# L'appendice iléo-cæcal intègre la mystérieuse équation des déterminants de la longévité chez les mammifères

Maxime K. Collard, Jérémie Bardin, Michel Laurin, Éric Ogier-Denis

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Maxime K. Collard, Jérémie Bardin, Michel Laurin, Éric Ogier-Denis. L'appendice iléo-cæcal intègre la mystérieuse équation des déterminants de la longévité chez les mammifères. Médecine/Sciences, 2022, 38 (4), pp.343-345. 10.1051/medsci/2022034. hal-03655732

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L'appendice iléo-cæcal intègre
la mystérieuse équation des
déterminants de la longévité
chez les mammifères

Maxime K. Collard<fnref n="1" />, Jérémie Bardin<fnref n="2" />, Michel Laurin<fnref n="2" />,
Éric Ogier-Denis<fnref n="1" />,<fnref n="3" />,<fnref n="4" />

> Dans son ouvrage intitulé *La des-
cendance de l'Homme et la sélection
sexuelle*, publié en 1871 (1re édition en
Français en 1872), Charles Darwin écri-
vait : «Je n'ai rencontré qu'un seul cas
de rudiment dans le canal digestif, à
savoir l'appendice vermiforme du cæcum
[...] Il est non seulement inutile, mais il
peut devenir aussi une cause de mort ».
En première lecture, les données bio-
médicales récentes semblent conforter
cette affirmation du père de la biologie
evolutive moderne, puisqu'on connaît la
fréquence et la gravité de l'appendicite
aiguë, qui peut conduire au décès du
patient en l'absence d'une intervention
médico-chirurgicale rapide. Autour de
10 % des individus des pays industria-
lisés subissent une appendicectomie au
cours de leur existence [1], et, à ce
jour, aucune conséquence grave de la
suppression de l'appendice iléo-cæcal
n'a été rapportée dans la population
générale. Il est donc tentant de soute-
nir l'hypothèse, historiquement ancrée
dans la pensée commune, de l'inutilité
de cet appendice, tout en évoquant le
caractère vestigial d'une structure vouée
à disparaître. Pourtant, en 2009, les
résultats d'une étude de biologie évo-
lutive ont remis en cause ce point de
vue historique [2]. Cette étude est par-
tie du constat que divers mammifères,
dispersés sur l'arbre évolutif, comme
le koala, l'ornithorynque, le castor ou
encore l'orang-outan, possèdent tous
un appendice iléo-cæcal et l'auraient
acquis indépendamment. Ce phénomène
d'apparitions multiples de l'appendice

au cours de l'évolution des mammi-
fères et sa conservation depuis plusieurs
dizaines de millions d'années témoignent
d'un phénomène de convergence évolu-
tive suggérant l'existence d'un avantage
sélectif conféré par la présence de cette
structure anatomique. Mais quelle pour-
rait donc être la nature de cet avantage,
qui surpasserait le désavantage sélectif
lié au risque d'appendicite ?

Nous avons émis l'hypothèse que la pré-
sence de l'appendice iléo-cæcal pour-
rait influencer la longévité des individus
appartenant aux espèces de mammi-
fères le possédant. Nous avons collecté,
chez 258 espèces de mammifères, les
informations suivantes : leur longévité
maximale, leur poids moyen, la pré-
sence ou l'absence d'un appendice, ainsi
que l'arbre évolutif reliant toutes ces
espèces. Nous avons ainsi identifié 39
espèces possédant un appendice et 219
espèces n'en possédant pas. À partir de
ces données, nous avons évalué la perti-
nence de plusieurs modèles, incluant les
effets du poids et de la présence d'un
appendice, ainsi que leur interaction, sur
la longévité maximale des espèces par
une approche de régression phylogéné-
tique généralisée<fnref n="1" /> utilisant la méthode
des moindres carrés, une approche sta-
tistique permettant d'intégrer la cova-

riance des organismes due à leur histoire
evolutive commune. Nous avons alors
constaté que la meilleure modélisa-
tion de la longévité était obtenue en
considérant conjointement les variables
poids et présence de l'appendice, sans
interaction entre elles [3]. Dans cette
analyse, la présence d'un appendice
augmentait significativement, d'envi-
ron 60 %, la longévité des mammifères
considérés. Nous avons ensuite cherché
à quantifier le nombre d'apparitions et
de disparitions de l'appendice au cours
de l'histoire évolutif des mammifères.
En résolvant systématiquement en défa-
veur de notre hypothèse les ambigüités
evolutives, c'est-à-dire en considé-
rant chaque fois la perte de la struc-
ture plutôt que son gain, nous avons
montré que l'appendice serait apparu
au moins 17 fois, tandis qu'il aurait
disparu au maximum cinq fois. Cette
asymétrie évolutif, très en faveur du
gain, confirme l'existence d'un avantage
sélectif apporté par la présence de cette
structure anatomique au regard des lois
de la sélection naturelle.

Ainsi, l'appendice iléo-cæcal a été
sélectionné positivement chez les mam-
mifères, tout en permettant un allonge-
ment de la longévité des espèces qui le
possèdent. Dans le cadre de la question
posée précédemment, l'interprétation
de ce résultat double n'est cependant
pas évidente. En effet, un caractère
n'est généralement pas privilégié par
la sélection naturelle parce qu'il aug-
mente la longévité. Diverses théories

<footnote n="1">1 Cette approche repose sur une méthode statistique permettant de quantifier l'effet de variables explicatives (ici, la présence de l'appendice et le poids) sur une variable expliquée (ici la longévité), tout en prenant en compte la cova-riance des taxons liée à leur parenté évolutif. En effet, les données de différentes espèces ne sont pas statistiquement indépendantes car les espèces étroitement apparentées se ressemblent généralement plus que les autres.</footnote>

<footnote n="1">¹Université Paris Cité, Centre de recherche sur l'inflammation, Inserm U1149, CNRS ERL8252, Équipe Inflammation intestinale, Paris, France.</footnote>

<footnote n="2">²Centre de recherches sur la paléobiodiversité et les paléoenvironnements (CR2P), UMR 7207, CNRS/MNHN, Sorbonne université, Muséum national d'histoire naturelle, Paris, France.</footnote>

<footnote n="3">³Inserm U1242, Université de Rennes 1, Rennes, France.</footnote>

<footnote n="4">⁴Centre de lutte contre le cancer Eugène Marquis (CLCC), Rennes, France.
michel.laurin@mnhn.fr
eric.ogier-denis@inserm.fr</footnote>
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**Figure 1.** Les deux fonctions soupçonnées de l'appendice iléo-cæcal pouvant expliquer le lien entre sa présence et le bénéfice sur la mortalité extrinsèque.

sur le vieillissement viennent à l'appui de ce constat, que ce soit la théorie de la mort programmée, qui considère que le vieillissement des individus d'une espèce compromet le succès reproductif de leur population, ou bien la théorie de l'accumulation des mutations, qui professe que l'effet néfaste sur la survie de l'individu de l'accumulation des mutations délétères avec l'âge s'exerce après la période de procréation, ou encore la théorie de la pléiotropie antagoniste, qui repose sur l'idée que certaines mutations nuisibles à la longévité sont sélectionnées positivement au cours de l'évolution, car elles confèrent un avantage sélectif important aux individus au début de la vie, avant la période de procréation [4]. Il est difficile alors de comprendre le lien entre la présence de l'appendice et l'augmentation de la longévité. C'est la théorie du vieillissement énoncée par George C Williams qui apporte la clé de lecture la plus pertinente [5]. Cette théorie, vérifiée expérimentalement [6], ainsi que par les résultats d'études réalisées dans le monde sauvage [7], affirme qu'une diminution de la mortalité extrinsèque<fnref n="2" /> retarde la sénescence et augmente la longévité des espèces. Il a, par

exemple, été montré que les espèces de mammifères vivant dans les arbres présentent une longévité supérieure à celle des mammifères exclusivement termines, et ce constat s'explique par une diminution de la mortalité extrinsèque conférée par le mode de vie arboricole : moins de prédations, moins de contaminations infectieuses [7]. Ainsi, les résultats de notre étude suggèrent que la présence de l'appendice iléo-cæcal permet de réduire la mortalité extrinsèque. Mais comment ?

Deux hypothèses principales sont actuellement considérées. La première est celle du sanctuaire bactérien. Par sa forme vermiculaire et en cul-de-sac, l'appendice hébergerait un échantillon du microbiote colique qui serait épargné en cas de diarrhée infectieuse. Cela permettrait la recolonisation rapide du côlon au décours de l'épisode infectieux, diminuant ainsi le risque de décès. Le résultat d'une étude récente réalisée chez l'homme montrant que l'appendicectomie est associée à une sévérité accrue des diarrhées infectieuses à Salmonella corrobore cette hypothèse [8]. Le bénéfice, à l'échelle de l'espèce, d'une réduction de la mortalité infectieuse par diarrhée ne doit pas être sous-estimé. Il a en effet été rapporté que cette cause de mortalité représenterait environ 11 % des causes de mortalité chez les primates [9]. La seconde hypothèse est que l'appendice iléo-cæcal, une structure

lymphoïde secondaire, pourrait être un site de présentation antigénique aux cellules de l'immunité adaptative [10]. Cela permettrait de réduire la mortalité due à des maladies impliquant l'immunité adaptative : maladies infectieuses (en renforçant cette immunité), mais aussi maladies auto-immunes (en améliorant le profil de tolérance immunitaire), ou encore maladies cancéreuses (en optimisant la réponse immunitaire anti-tumorale). Cette hypothèse est déjà étayée par les résultats de plusieurs travaux de recherche [11]<fnref n="3" />. Enfin, il convient de noter que ces deux hypothèses ne sont pas mutuellement exclues (Figure 1).

Une question demeure : pourquoi n'avons-nous pas constaté, chez l'homme, de surmortalité précoce après une appendicectomie, alors qu'elle est réalisée chez près d'une personne sur dix ? Si un rôle de l'appendice iléo-cæcal est de réduire la mortalité par diarrhée infectieuse, il est certain que l'hygiène moderne, incluant la chaîne agro-alimentaire, l'eau potable, et le progrès médical (notamment l'antibiothérapie), permet, à elle seule, de réduire cette cause de mortalité qui nous menaçait auparavant. Si l'appendice a pour fonction d'optimiser le système immuni-

<footnote n="2">² La mortalité extrinsèque est la somme des effets de facteurs environnementaux (prédation, parasitisme, polluants, etc.) qui contribuent à la sénescence et à la mort. Elle s'oppose à la mortalité intrinsèque, qui est la somme des effets de facteurs internes (mutations, erreurs de réplication de l'ADN, etc.).</footnote>

<footnote n="3">³ Collard MK, Tourneur-Marsille J, Uzzan M, et al. The appendix orchestrates T-cell mediated immunosurveillance in colitis-associated cancer. medRxiv 2021.05.25.21257681.</footnote>
taire adaptatif, il est envisageable que l'appendicite confère à ce système une éducation immunitaire « optimisée », et, dans cette hypothèse, l'appendicectomie en cas d'appendicite (qui est, de très loin, le principal motif de l'appendicectomie) neuirait pas à l'éducation du système immunitaire déjà mise en place. Les habitants des pays industrialisées ayant subi une appendicectomie peuvent donc se tranquilliser, tout en gardant à l'esprit que l'appendice iléo-cæcal n'est pas un vestige évolutif, mais plutôt une structure sélectionnée positivement au cours de l'histoire évolutive, qui prolonge la longévité des individus appartenant aux espèces qui en sont pourvues, probablement par une diminution de la mortalité extrinsèque. ◊

The cæcal appendix integrates the
mysterious equation of the determi-
nants of longevity in mammals

LIENS D'INTÉRÊT

Les auteurs déclarent n'avoir aucun lien d'intérêt concernant les données publiées dans cet article.

RÉFÉRENCES

1. Anderson JE, Bickler SW, Chang DC, Talamini MA. Examining a common disease with unknown etiology: trends in epidemiology and surgical management of appendicitis in California, 1995-2009. *World J Surg* 2012; 36: 2787-94.

2. Smith HF, Fisher RE, Everett ML, et al. Comparative anatomy and phylogenetic distribution of the mammalian cecal appendix. *J Evol Biol* 2009; 22: 1984-99.

3. Collard MK, Bardin J, Laurin M, Ogier-Denis E. The cecal appendix is correlated with greater maximal longevity in mammals. *J Anat* 2021; 239: 1157-69.

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5. Williams GC. Pleiotropy, natural selection, and the evolution of senescence. *Evolution* 1957; 11: 398-411.

6. Stearns SC, Ackermann M, Doebeli M, Kaiser M. Experimental evolution of aging, growth, and reproduction in fruitflies. *Proc Natl Acad Sci USA* 2000; 97: 3309-13.

7. Shattuck MR, Williams SA. Arboreality has allowed for the evolution of increased longevity in mammals. *Proc Natl Acad Sci USA* 2010; 107: 4635-9.

8. Wu DK, Yang KS, Wei JC, et al. Appendectomy and non-typhoidal salmonella infection: A population-based matched cohort study. *J Clin Med* 2021; 10: 1466.

9. Hird DW, Anderson JH, Bielitzki JT. Diarrhea in nonhuman primates: a survey of primate colonies for incidence rates and clinical opinion. *Lab Anim Sci* 1984; 34: 465-70.

10. Gebbers JO, Laisse JA. Bacterial translocation in the normal human appendix parallels the development of the local immune system. *Ann NY Acad Sci* 2004; 1029: 337-43.

11. Lee S, Jang EJ, Jo J, et al. Long-term impacts of appendectomy associated with increased incidence of inflammatory bowel disease, infection, and colorectal cancer. *Int J Colorectal Dis* 2021; 36: 1643-52.

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