# Association entre épaisseur des trois couches des cellules nerveuses rétiniennes maculaires et maladies d'Alzheimer et à corps de Lewy

Mathilde Singlas

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Mathilde Singlas. Association entre épaisseur des trois couches des cellules nerveuses rétiniennes maculaires et maladies d'Alzheimer et à corps de Lewy. Organes des sens. 2022. dumas-04001850

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UNIVERSITE DE PICARDIE JULES VERNE

Année 2022

THESE

POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE
FACULTE DE MEDECINE D'AMIENS

Spécialité : OPHTALMOLOGIE

N° de thèse. : 2022-130

Association entre épaisseur des trois couches des cellules nerveuses rétiniennes maculaires et maladies d'Alzheimer et à corps de Lewy

Présentée et soutenue publiquement
le 07 octobre 2022 à 10h00

Par Mme Mathilde SINGLAS

JURY :

Monsieur le Professeur Olivier GODEFROY

Monsieur le Professeur Jean Claude QUINTYN

Monsieur le Professeur Frédéric BLOCH

Madame le Professeur Chau TRAN

Monsieur le Docteur Benjamin JANY

Monsieur le Docteur William BOUCENNA

Président du jury

Membre du jury

Membre du jury

Membre du jury

Membre du jury

Directeur de thèse
Remerciements

A mon président du jury,

Monsieur le Professeur Olivier GODEFROY,

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier (Neurologie)

Directeur du Laboratoire de Neurosciences Fonctionnelles et Pathologies (UR UPJV 4559).

Chef du Service de Neurologie CHU Amiens Picardie

Pôle "Autonomie"

Chevalier de l'Ordre des Palmes Académiques

Cher Professeur, Cher Président,

Vous me faites l'honneur de présider cette thèse et de juger mon travail.

Merci pour le temps et pour le travail que vous m'avez consacrés tout au long de cette thèse,

Elle n'aurait jamais été possible sans vous.

Merci pour votre aide et votre bienveillance à chaque étape,

Soyez assuré cher Professeur, de ma profonde reconnaissance.
Au membre du jury,

Monsieur le Professeur Jean Claude QUINTYN

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier (Ophtalmologie)

Chef du service d'Ophtalmologie CHU Caen

Professeur Jean Claude QUINTYN,

Vous me faites l'honneur de juger ce travail et de faire partie de ce jury,
Soyez assuré de ma reconnaissance et de mon plus profond respect.
Au membre du jury,

Monsieur le Professeur Frédéric BLOCH

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier (Gériatrie)

Chef du service de Gériatrie CHU Amiens Picardie

Professeur Frédéric BLOCH,

Vous me faites l'honneur de juger ce travail et de faire partie de ce jury,
Soyez assuré de ma reconnaissance et de mon plus profond respect.
Au membre du jury,

Madame le Professeur TRAN Thi Ha Chau

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier CHU Amiens Picardie

Membre du laboratoire Lille Neuroscience & Cognition, Unité Inserm 1172

Chère Professeur,

Bien que notre collaboration soit encore récente,
Je tenais à vous remercier pour votre éclairage
et pour tous les précieux conseils que vous m'avez apportés.
Merci pour l'intérêt que vous avez porté à mon travail cela m'honore,
Votre passion pour la recherche et l'ophtalmologie force l'admiration.
C'est avec grande humilité que je vous présente cette thèse.
Soyez assuré Professeur de toute ma gratitude et de mon plus profond respect.
Au membre du jury,

Monsieur le Docteur Benjamin JANY,

Praticien Hospitalier
Chef du Service d'Ophtalmologie du CHU d'Amiens Picardie
Pôle des 5 sens

Cher Docteur JANY,

Merci de me faire l'honneur de juger ce travail et de faire partie de ce jury.

Outre vos qualités de chirurgien,

J'admire votre implication auprès des patients,

Votre calme, votre empathie et surtout, votre humanité.

Depuis ma première année d'internat vous avez su vous rendre disponible et être à l'écoute,

Je vous en serai toujours reconnaissante.

Vous êtes un modèle à suivre et c'est un véritable privilège que de vous compter parmi les

jurys aujourd'hui.

Veuillez accepter mes sincères considérations et mon plus profond respect.
A mon directeur de thèse,

Monsieur le Docteur William BOUCENNA,
Chef de clinique du Service d'Ophtalmologie du CHU d'Amiens Picardie
Pôle des 5 sens

Cher William,

Tout d'abord, je tenais à te remercier d'avoir accepté de diriger cette thèse,
Merci pour ton aide, tes conseils et pour tout le temps que tu y as consacrés,
Ta soif d'entreprendre et ton implication, indéfectible,
Dans chacun de tes projets, inspirent le respect.
C'est un honneur que de finir mes années d'internat à tes côtés,
Merci pour ta rigueur, ta franchise et ton enseignement.
Soit assuré, William, de mon plus profond respect.
Au Dr Chaab, Cheima, Feriel, Imen et l'ensemble du service d'ophtalmologie du service de Beauvais. Merci de m'avoir initié et d'avoir pris le temps de m'apprendre les bases de l'ophtalmologie.

A tous les chefs du service d'ophtalmologie au CHU d'Amiens actuels et passés, Dr El Amali, Dr Bitar, Dr Cretu, Dr Blin, Erwan, Maxime, Camille merci pour tout votre enseignement.

Au Dr Sophie Bryselbout, merci pour toute ton aide et du temps que tu m'as consacré à la mise en place de cette thèse et à la rédaction du protocole.

A la team Ophtalmiens Julien, Laurie, Thibaut et à tous mes co internes, Marie, Cyrille, Martin, Simon, Antoine, Chloé, Yacine, Quentin, Florent, Daria, Paul, Mathis et Arnaud, merci pour tous ces bons moments, ces cafés et débriefings passés et à venir.

Mention spéciale à Frédéric, merci pour toute ton aide et pour tous ces débats, pour apprécier mon humour tout comme mon caractère bien sûr (chausson). Je sais que tu seras un excellent ophtalmologiste et te souhaite le meilleur, tu le mérites.

A mes anciennes co externes de Tours et amies, Marion, Amandine, Maëllia, Esther, Cloé et Juliette, je suis heureuse de vous connaitre et d'avoir partagé tant de souvenirs avec vous. Je sais que vous êtes et que vous serez d'excellents médecins dans chacune de vos spécialités.

A Pauline, future consœur chartraine et sans laquelle mon année beauvaisienne n'aurait pas eu la même saveur.

A toutes les infirmières, aides-soignantes, secrétaires du CHU d'Amiens, merci pour toutes ces belles années passées à vos côtés.

Aux orthoptistes et élèves orthoptistes, merci pour toute l'aide que vous m'avez apportée en consultation et pour tous vos conseils avisés en pédiatrie. Merci encore à Doryan, pour toute son aide et sa participation à ce projet.

Au membre du service de la DRCI : Mr Mattough, Mr Picard et Mr Diouf, merci de m'avoir guidée dans la mise en place de cette étude et tout au long de celle-ci. Merci pour votre aide dans les démarches administratives, les calculs statistiques et pour mes premiers pas dans le monde universitaire !

Merci à Mr Munos, pour son aide et ses conseils avisés sur l'Heidelberg, encore toutes mes félicitations pour votre nouveau statut de Papa !
A ma famille,

A mes grands-parents, merci pour votre soutien, sans faille, indéfectible depuis toutes ces années. Merci d'avoir toujours été présents et pour tous vos sacrifices. Vous êtes mes racines, je ne l'oublie pas.

A ma Bà Ngoai, merci pour ta présence et pour m'avoir aidée à comprendre d'où je venais.
Merci de t'être toujours battue, j'espère avoir été à la hauteur de tes combats.

A mon frère, malgré nos divergences, tu es sûrement une des personnes qui me connaît le mieux. Je sais que tu seras un excellent médecin et je te souhaite le meilleur.

A ma tante Catherine et à mes tontons Henry Paul et Jean Loup, merci à vous tous d'avoir été présents depuis toutes ces années et d'avoir toujours cru en moi.

A Céline et Olivier, amis de toujours, véritable famille. Je sais que je peux toujours compter sur vous. Vous êtes un modèle de vie pour appréhender et construire les choses. Merci pour vos soutiens et pour m'avoir aidée à toujours apprécier la première gorgée de bière.

A Stéphanie et Teddy, sportifs de l'extrême, vous êtes plus que des amis. Merci pour ces escapades et ces fous rires, passés et à venir, merci pour votre aide, je suis heureuse de vous connaître et de vous compter parmi nous aujourd'hui.

A celles qui je sais, seront toujours présentes à mes côtés, Denise, Jeannine et Marraine.

Et à Rita bien sûr...

Enfin, à mes parents,

Merci d'apaiser mes craintes, de comprendre mes doutes et d'éclairer mon chemin,
Merci de m'avoir appris le goût de l'effort,
Merci de me porter chaque jour malgré et pour ce que je suis,
Mes chers parents je vous dédis cette thèse.
Serment d'Hippocrate

Au moment d'être admise à exercer la médecine, je promets et je jure d'être fidèle aux lois de l'honneur et de la probité.

Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir la santé dans tous ses éléments, physiques et mentaux, individuels et sociaux.

Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune discrimination selon leur état ou leurs convictions. J'interviendrai pour les protéger si elles sont affaiblies, vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l'humanité.

J'informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences.

Je ne tromperai jamais leur confiance et n'exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances pour forcer les consciences.

Je donnerai mes soins à l'indigent et à quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire.

Admise dans l'intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés. Reçue à l'intérieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à corrompre les mœurs.

Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort délibérément.

Je préserverai l'indépendance nécessaire à l'accomplissement de ma mission. Je n'entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me seront demandés.

J'apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu'à leurs familles dans l'adversité.

Que les hommes et mes confrères m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ; que je sois déshonorée et méprisée si j'y manque.
# Sigles

**AICD** Amyloide Precursor Protein Intracellular Domain

**ANSM** Agence Nationale de la Santé et du Médicament

**APP** Amyloide Precursor Protein

**ARS** Agence Régionale de Santé

**CGL** Corps Genouillé Latéral

**CHU** Centre Hospitalo Universitaire

**CHUAP** Centre Hospitalo Universitaire Amiens Picardie

**CPP** Comité de Protection des Personnes

**DCP** Deep Capillar Plexus

**DLB** Dementia with Lewy Bodies

**FAZ** Foveal Avascular Zone

**GCL** Ganglion Cell Layer

**IPL** Inner Plexiform Layer

**IRM** Imagerie par Résonance Magnétique

**LCS** Liquide Cerebro Spinal

**MA** Maladie d'Alzheimer

**MCL** Maladie à Corps de Lewy

**MMSE** Mini-Mental State Examination

**OCT** Optical Coherence Tomography

**OCTA** Optical Coherence Tomography Angiography

**OMS** Organisation Mondiale de la Santé

**RNFL** Retinal Nerve Fibre Layer

**SB** Substance Blanche

**SCP** Superficial Capillar Plexus

**SG** Substance Grise

**SPECT** Single Photon Emission Computed Tomography

**TEMP** Tomographie par Emission Monophotonique

**TEP** Tomographie par Emission de Positrons

**ZAC** Zone Avasculaire Centrale
# Sommaire

<table><tr><td>Remerciements</td><td>2</td></tr><tr><td>Serment d'Hippocrate</td><td>10</td></tr><tr><td>Sigles</td><td>11</td></tr><tr><td>Sommaire</td><td>12</td></tr><tr><td>Introduction</td><td>15</td></tr><tr><td>1 La maladie d'Alzheimer : présentation générale</td><td>15</td></tr><tr><td>2 Rappels anatomiques et physiologiques</td><td>17</td></tr><tr><td>2.1 Anatomie générale</td><td>17</td></tr><tr><td>2.2 De la rétine au cerveau</td><td>17</td></tr><tr><td>3 Modifications ophtalmologiques chez les patients atteints de maladie d'Alzheimer</td><td>18</td></tr><tr><td>4 Imagerie OCT</td><td>19</td></tr><tr><td>4.1 OCT et maladie d'Alzheimer</td><td>19</td></tr><tr><td>4.2 Individualisation des trois couches rétiniennes internes</td><td>20</td></tr><tr><td>4.3 Imagerie cérébrale</td><td>21</td></tr><tr><td>4.4 OCT angiographie et maladie d'Alzheimer</td><td>21</td></tr><tr><td>4.5 Association avec le déclin cognitif</td><td>23</td></tr><tr><td>5 Maladie à Corps de Lewy</td><td>23</td></tr><tr><td>5.1 Définition et épidémiologie</td><td>23</td></tr><tr><td>5.2 OCT et MCL</td><td>24</td></tr><tr><td>6 Temps d'inspection visuelle</td><td>24</td></tr><tr><td>7 Objectifs</td><td>25</td></tr><tr><td>7.1 Contexte</td><td>25</td></tr><tr><td>7.2 Objectifs principal et secondaires</td><td>26</td></tr><tr><td>7.3 Critères de jugements :</td><td>26</td></tr><tr><td>Population et méthodes</td><td>27</td></tr><tr><td>1 Population</td><td>27</td></tr><tr><td>1.1 Patients</td><td>27</td></tr><tr><td>1.2 Contrôles</td><td>28</td></tr><tr><td>1.3 Critères d'exclusion</td><td>28</td></tr><tr><td>2 Examen ophtalmologique</td><td>29</td></tr><tr><td>2.1 Examen général clinique</td><td>29</td></tr><tr><td>2.2 Examen OCT</td><td>29</td></tr><tr><td>2.3 Temps d'inspection visuelle</td><td>31</td></tr></table>
<table>
  <tbody>
    <tr>
      <td>2.4</td>
      <td>Analyses IRM et extraction des volumes</td>
      <td>32</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>3</td>
      <td>Analyse statistique</td>
      <td>33</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>3.1</td>
      <td>Analyse du critère principal :</td>
      <td>33</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>3.2</td>
      <td>Analyse des critères secondaires :</td>
      <td>33</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>4</td>
      <td>Cadre réglementaire</td>
      <td>34</td>
    </tr>
    <tr>
      <td></td>
      <td>Résultats</td>
      <td>35</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>5</td>
      <td>Caractéristiques cliniques et démographiques des sujets à l'inclusion</td>
      <td>35</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>6</td>
      <td>OCT</td>
      <td>36</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>6.1</td>
      <td>OCT- B patients vs contrôle</td>
      <td>36</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>6.1.1</td>
      <td>MA et contrôles</td>
      <td>36</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>6.1.2</td>
      <td>MCL et contrôles</td>
      <td>38</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>6.2</td>
      <td>Corrélations OCT B, MMSE, acuité visuelle et TIV chez les MA</td>
      <td>39</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>6.3</td>
      <td>Corrélation OCT B et TIV chez les MCL</td>
      <td>40</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>6.4</td>
      <td>Corrélations OCT-A chez les MA</td>
      <td>40</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>6.5</td>
      <td>Corrélations entre épaisseur rétinienne et atrophie cérébrale</td>
      <td>41</td>
    </tr>
    <tr>
      <td></td>
      <td>Discussion</td>
      <td>42</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1</td>
      <td>Objectif principal</td>
      <td>42</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2</td>
      <td>Objectifs secondaires</td>
      <td>47</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.1</td>
      <td>MCL</td>
      <td>47</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.2</td>
      <td>MMSE</td>
      <td>48</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.3</td>
      <td>Acuité visuelle et temps d'inspection visuel</td>
      <td>49</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.4</td>
      <td>IRM cérébrale</td>
      <td>51</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.5</td>
      <td>OCTA</td>
      <td>52</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.6</td>
      <td>Avantages et limites</td>
      <td>54</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.6.1</td>
      <td>Avantages de l'étude</td>
      <td>54</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.6.2</td>
      <td>Limites de l'objectif principal</td>
      <td>55</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.6.3</td>
      <td>Limites des objectifs secondaires</td>
      <td>56</td>
    </tr>
    <tr>
      <td></td>
      <td>Conclusion</td>
      <td>57</td>
    </tr>
    <tr>
      <td></td>
      <td>Liste des tables et figures</td>
      <td>58</td>
    </tr>
    <tr>
      <td></td>
      <td>Références</td>
      <td>60</td>
    </tr>
    <tr>
      <td></td>
      <td>Annexe 1 : Épidémiologie, Incidence et Mortalité des démences</td>
      <td>75</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.1</td>
      <td>Épidémiologie</td>
      <td>75</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.2</td>
      <td>Incidence et prévalence</td>
      <td>75</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.2.1</td>
      <td>Des démences</td>
      <td>75</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.2.2</td>
      <td>De la Maladie d'Alzheimer</td>
      <td>75</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.3</td>
      <td>Mortalité</td>
      <td>76</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.4</td>
      <td>Coût et dépenses</td>
      <td>76</td>
    </tr>
  </tbody>
</table>
<table>
  <tbody>
    <tr>
      <td>Annexe 2 : Physiopathologie et Facteurs de risque de la MA</td>
      <td>78</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.1 Hypothèses physiopathologiques</td>
      <td>78</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.1.1 Amyloïdogenèse</td>
      <td>78</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.1.2 Protéine tau et Dégénérescence neurofibrillaire (DNF)</td>
      <td>80</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.1.3 Liens entre protéine Aβ et DNF</td>
      <td>81</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.2 Facteurs de risque de la MA</td>
      <td>84</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.2.1 Facteurs de risque génétiques</td>
      <td>84</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.2.2 Facteurs de risque non génétiques</td>
      <td>85</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Annexe 3 : Symptômes et Démarche diagnostique de la MA</td>
      <td>86</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.1 Manifestations cliniques</td>
      <td>86</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.1.1 Troubles cognitifs</td>
      <td>86</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.1.2 Troubles psycho-comportementaux</td>
      <td>88</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.2 Diagnostic</td>
      <td>88</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.2.1 Trouble neurocognitif majeur</td>
      <td>88</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.2.2 Maladie d'Alzheimer</td>
      <td>88</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Annexe 4 : Anatomie oculaire</td>
      <td>95</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.1 Topographie</td>
      <td>95</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.1.1 Le contenu</td>
      <td>95</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.1.2 Le contenant</td>
      <td>96</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.2 La rétine</td>
      <td>97</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.2.1 Anatomie macroscopique</td>
      <td>97</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.2.2 Anatomie microscopique</td>
      <td>98</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.2.3 Vascularisation</td>
      <td>102</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Annexe 5 : Etudes anatomopathologiques dans la MA</td>
      <td>106</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Annexe 6 : OCT Principes et Techniques</td>
      <td>107</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.1 La technique OCT</td>
      <td>107</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.2 OCT Time Domain</td>
      <td>108</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.3 OCT Spectral Domain</td>
      <td>109</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.4 L'OCT Angiographie</td>
      <td>110</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Annexe 7 : MCL : caractéristiques et diagnostic</td>
      <td>111</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.1 Symptômes</td>
      <td>111</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.2 Examens complémentaires</td>
      <td>111</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>1.3 Diagnostic</td>
      <td>112</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Abstract</td>
      <td>115</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Résumé</td>
      <td>116</td>
    </tr>
  </tbody>
</table>
# Introduction

## 1 La maladie d'Alzheimer : présentation générale

Le trouble neurocognitif majeur (ou démence) peut se définir selon la classification DMS V comme une réduction acquise, et significative des capacités dans un ou plusieurs domaines cognitifs, suffisamment importante pour ne plus être capable d'effectuer seul les activités de la vie quotidienne [1].

La maladie d'Alzheimer (MA) est actuellement la principale cause de démence dégénérative dans le monde et la maladie à corps de Lewy (MCL) en constitue la seconde [2-4]. La MA représente un véritable fléau sur le plan médical, elle est source de souffrance pour les patients mais aussi leur famille [5]. Elle constitue également un enjeu de santé publique majeur sur le plan médico économique et social (voir Annexe 1). Leur diagnostic, souvent tardif et difficile, nécessite une évaluation neurologique spécialisée ainsi que des examens longs, coûteux voire invasifs.

Sur le plan anatomopathologique, la MA se caractérise par l'agrégation de peptide β amyloïdes (Aβ) responsable de la formation de plaques amyloïdes extracellulaires et de l'agrégation intra neuronale de protéines Tau hyper et anormalement phosphorylées responsables de la formation de dégénérescence neurofibrillaire (DNF) intracellulaire (Figure 1). Si plusieurs facteurs de risques ont pu être identifiés (mutation des gènes APP, PS1, PS2, sexe féminin, âge, diabète...), la physiopathologie exacte de la MA reste encore incomplètement comprise, l'activation de la tauopathie par la cascade amyloïde constitue le mécanisme le mieux connu et fait encore l'objet d'investigation (voir Annexe 2).
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 1. Hypothèse de la cascade amyloïde d'après (Lehmann, Gabelle, et Delaby 2014)</figcaption></figure>

L'ensemble de la démarche diagnostique avec l'identification d'un déclin cognitif, sa répercussion sur la vie quotidienne du patient et de son entourage, la réalisation des examens biologiques et d'imagerie complémentaires est un cheminement long, coûteux, parfois invasif et nécessitant l'intervention de nombreux professionnels de santé (voir **Annexe 3**). L'identification de nouveaux biomarqueurs ou d'aides diagnostiques s'avère donc être un véritable enjeu sanitaire, sociétal et financier pour la maladie d'Alzheimer.

Un des challenges actuels apparaît être la mise au point d'un examen simple, rapide, non invasif et reproductible aidant le clinicien à détecter et diagnostiquer ces maladies à un stade prodromal.

L'œil, organe d'origine et d'organisation similaire au système nerveux central (SNC) est une fenêtre directe sur le cerveau et ses pathologies. Ainsi, son étude, d'accès direct, semble être une idée séduisante pour fournir un outil simple et rapide et non invasif dans la démarche diagnostique de la MA.
# 2 Rappels anatomiques et physiologiques

## 2.1 Anatomie générale

L'œil est un organe sensoriel complexe dédié à la réception, au traitement puis à la transmission d'une information visuelle au cerveau. Après avoir reçu puis focalisé un signal lumineux, il le transforme en signal électrochimique et le transmet à l'encéphale via le nerf optique permettant à chaque individu d'appréhender, d'interagir et d'évaluer son environnement (voir **Annexe 4** - **Anatomie oculaire**).

## 2.2 De la rétine au cerveau

L'œil et le cerveau ont une origine embryologique commune. La rétine neurosensorielle et le nerf optique se développent à partir du diencéphale et sont donc considérés comme une **extension du SNC**. Non protégée par l'os, et de par la transparence relative de l'œil, la rétine est le seul tissu du SNC accessible de manière non invasive.

Comme détaillée dans l'Annexe 4, la rétine est composée de plusieurs couches de cellules interconnectées entre elles via des synapses. Les **photorécepteurs**, situés dans la partie externe de la rétine, capturent l'information visuelle et la transmettent, via des interneurones, aux cellules ganglionnaires rétiniennes (**CGRs**). Les axones de ces cellules forment la couche des fibres nerveuses rétiniennes (**RNFL**) qui convergent vers la papille pour former le **nerf optique** à leur sortie du globe oculaire. Le signal est ensuite transmis au corps géniculé latéral (**CGL**) dans le thalamus d'où partiront les informations vers les différentes aires visuelles situées dans le **cortex occipital** (Figure2). A noter que, juste avant d'atteindre le CGL, certaines fibres se détachent vers le noyau prétectal (voie impliquée dans le reflexe pupillaire), d'autres vers le colliculus supérieur (voie coordonnant les mouvements de la tête et des yeux) et d'autres vers le noyau supra chiasmatique de l'hypothalamus (impliqué dans le rythme circadien).
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 2 Organisation fonctionnelle des voies visuelles centrales (d'après Marshansky 2021).</figcaption></figure>

Vue du dessous du cerveau, coupé au niveau du mésencéphale. Les nerfs optiques et les tractus optiques sont formés par les axones de cellules rétiniennes qui relaient l'information visuelle vers le CGL (en rouge) et le colliculus supérieur (en vert). Les radiations optiques sont formées par les axones de cellules du CGL qui projettent au cortex strié. (NSC : noyau supra chiasmatique)

## 3 Modifications ophtalmologiques chez les patients atteints de maladie d'Alzheimer

Les plaintes visuelles sont rarement un symptôme précoce de la MA, contrairement à la MCL où elles peuvent initier la symptomatologie [7]. Elles peuvent cependant faire partie intégrante du tableau clinique de la maladie et pourraient contribuer à son diagnostic [8]. Bien qu'elles aient d'abord été assimilées à une des nombreuses conséquences du mécanisme neurodégénératif observé au niveau cérébral, de récentes études suggèrent qu'un processus neurodégénératif similaire, voire indépendant, se produit également dans la rétine des patients atteints de MA [9–13].

Sur le plan anatomopathologique, les résultats restent pour l'heure controversés. Plusieurs études ont pu retrouver un amincissement maculaire interne [13], des dépôts β amyloïdes [14] et l'accumulation de protéines tau phosphorylées au sein des rétines des MA [15]. Toutefois,
d'autres auteurs viennent contredire ces résultats ne retrouvant pas d'accumulation significative de protéines Aβ [15-18] de protéines tau phosphorylées [17] ou de DNF [15,16]. Ces contradictions pourraient notamment s'expliquer par des méthodologies diverses (utilisation de plusieurs type d'anticorps et méthode de préparation des échantillons rétiniens différents selon les études) [15] et laissent donc en suspens une altération structurelle rétinienne (voir **Annexe 5 Etudes anatomopathologiques dans la MA**).

# 4 Imagerie OCT

## 4.1 OCT et maladie d'Alzheimer

Depuis peu, plusieurs équipes ont tenté de savoir si l'étude de la rétine et du nerf optique pouvait constituer des cibles de détection de la MA. En effet, comme exposé précédemment, les divers examens actuellement utilisés pour le diagnostic sont longs, coûteux et invasifs pour les patients et leur famille. Par ailleurs, les altérations anatomopathologiques, également décrites plus haut, soutiennent l'hypothèse d'une atteinte rétinienne et potentiellement détectable chez les MA. L'expansion croissante des technologies étudiant la rétine, véritable fenêtre du SNC, pourrait donc permettre d'établir une aide diagnostique précieuse.

La Tomographie par Cohérence Optique ou OCT (Optical Coherence Tomography) est une technique d'imagerie récente permettant d'étudier les différentes couches rétiniennes de manière rapide et non invasive. Elle permet notamment d'étudier les cellules nerveuses rétinienne situées dans la partie interne de la rétine. Son principe de fonctionnement ainsi que les différents modèles existant son détaillés dans l'**Annexe 6 : OCT : principes et techniques**.

C'est à travers l'OCT que de nombreuses études ont, ces 30 dernières années, montré une atrophie des couches RNFL péripapillaires chez les MA [19-29].

La plupart des études se sont intéressées aux fibres péripapillaires ou à l'épaisseur globale de la région maculaire, leurs appareils d'OCT ne leur permettant pas d'aller plus loin dans le détail des couches rétiniennes.

L'essor d'un nouveau type d'OCT, le OCT Spectral Domain (SD OCT), permet désormais une analyse plus fine de ces couches rétiniennes. D'une résolution axiale de moins de 5 µm, il
permet de délimiter de façon plus précise les couches rétiniennes maculaires dont la couche GCL (le corps cellulaire de la cellule nerveuse rétinienne), RNFL maculaire (son axone) et IPL (sa dendrite).

Ainsi, plusieurs études ont trouvé un amincissement significatif de la couche GCL-IPL(ces deux couches ne pouvant être distinguées dans les premières générations de SD-OCT) chez les MA comparativement aux patients témoins [29-35]. **Etant donné que la macula contient plus de 50% de CGRs dont la taille des corps cellulaires est 10 à 20 fois le diamètre de leur axone (axones qui constituent couche RNFL)**, l'amincissement de cette couche s'avérerait plus sensible par rapport à l'amincissement de l'épaisseur RNFL péripapillaire [31].

## 4.2 Individualisation des trois couches rétiniennes internes

L'utilisation de l'OCT Heidelberg Spectralis (figure 3) permet désormais d'aller encore plus loin dans la précision des coupes OCT. Il permet en effet une segmentation et une mesure automatique des 10 couches rétiniennes détaillées plus haut (voir Annexe 4 Anatomie oculaire).

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 3. Exemple de segmentation automatique OCT des 10 couches rétiniennes par l'Heidelberg Spectralis d'après (Heidelberg Engineering Academy s. d.)</figcaption></figure>
A notre connaissance, **seulement 4 études** ont pour le moment utilisé ce nouvel outil pour l'étude détaillée des épaisseurs rétiniennes chez les patients atteints de MA mais elles trouvent des résultats discordants [36-39].

Les effectifs de ces différentes études étaient faibles (variant de 32 à 150 sujets selon les études) et les caractéristiques des MA différentes (den Haan et al. 2018 n'étudiait par exemple que les MA à un stade précoce) rendant discutable toute conclusion claire et solide à propos de cette éventuelle atrophie rétinienne interne chez les MA.

Une nouvelle étude détaillée de ces différentes couches chez les MA, et donc d'un potentiel nouveau biomarqueur rétinien, semble donc manquer à ce jour.

## 4.3 Imagerie cérébrale

La MA se caractérise à l'IRM cérébrale par une atrophie cérébrale et ce dès les stades précoces de la maladie [40]. C'est un examen long, coûteux, invasifs voir inaccessible pour certains patients ayant des contre-indications (claustrophobie, pace maker non compatible...). Si des altérations structurelles rétiniennes étaient corrélées aux altérations cérébrales, leur étude à travers l'OCT permettrait de disposer d'un outil d'aide diagnostique fiable, rapide, peu coûteux et non invasif.

Si plusieurs études ont retrouvé un lien entre épaisseur rétinienne et volumes cérébraux dans la population générale [41-44], très peu se sont intéressées aux patients atteints de MA [37,45,46].

Le lien entre structure rétinienne et atteinte cérébrale chez les MA mérite donc d'être approfondi.

## 4.4 OCT angiographie et maladie d'Alzheimer

La dysfonction vasculaire est une caractéristique pathologique largement étudiée dans la MA. Ainsi, il a été montré qu'il existait des lésions et une dysfonction vasculaire, (notamment des anomalies de substance blanche, une pathologie amyloïde des petits vaisseaux avec un rétrécissement des calibres vasculaires ainsi qu'une diminution de la densité capillaire cérébrale) et ce dès les premiers stades de la maladie [47-49].
Toujours en considérant la rétine comme une expansion du SNC, et en prenant en considération
les similarités existantes entre la vascularisation cérébrale et rétinienne, elle pourrait également
être un potentiel biomarqueur vasculaire de la MA [50].

L'OCTA est un nouvel outil, basé sur la technologie de l'OCT, permettant d'avoir accès à la vascularisation rétinienne et choroïdienne de manière rapide, non invasive et sans aucune injection de colorant. Son fonctionnement est également détaillé dans l'**Annexe 6 : OCT : Principes et Techniques**.

Grâce à cela, différentes études ont ainsi montré qu'il existait des altérations vasculaires rétiniennes dans la MA [51-53]. Dans ce cadre, les chercheurs se sont intéressés à plusieurs paramètres tels que la densité vasculaire du plexus vasculaire superficiel ou profond, mais peu se sont penchés sur la **zone avasculaire centrale** (ZAC) ou FAZ (Foveal Avascular Zone) (Figure 4). Cette zone est corrélée au degré d'ischémie rétinienne dans diverses pathologies et pourrait donc également être affectée dans la MA [54,55]. Parmi ces études, les effectifs étaient faibles (allant de 2 à 165 sujets), les critères d'inclusions différents et les résultats contradictoires : 6 ont retrouvé une corrélation, [56-58,58-60] et 4 n'en ont retrouvé aucune [61-64].

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 4. Mesure manuelle de la ZAC du SCP (A) et DCP (B) via l'OCTA
Heidelberg selon Lee et al. (Lee et al., 2020)</figcaption></figure>
## 4.5 Association avec le déclin cognitif

La performance cognitive évaluée par des tests neuropsychologiques, ou un test de repérage comme le MMSE, est un critère d'évaluation et de suivi essentiel chez les MA. Malgré les nombreuses études citées précédemment, il persiste à ce jour un cruel manque de connaissance d'un éventuel lien entre performance cognitive des MA et les différents paramètres OCT et OCTA. En effet les quelques études s'y étant intéressées donnent des résultats contradictoires et peu comparables au vu des différents critères étudiés : absence de corrélation pour certaines études [24,65,66] et association pour d'autres [30,32,67-69].

# 5 Maladie à Corps de Lewy

Jusqu'à présent, très peu d'études ont étudié les atteintes rétiniennes dans d'autres types de démences [70,71]. La spécificité d'une éventuelle altération rétinienne chez les MA n'est donc pas établie.

## 5.1 Définition et épidémiologie

La maladie à corps de Lewy (MCL) a été décrite pour la première fois par Kosaka en 1984 [72].

Après la MA, et la démence vasculaire, la MCL représente la troisième cause de démence [73] et la deuxième cause de démence neurodégénérative [4].

Sur le plan neuropathologique, elle est associée à des corps de Lewy principalement observés dans la substance noire de la voie nigrostriatale, tout comme dans la maladie de Parkinson, mais également dans les régions corticales et limbiques [74].

Les différentes manifestations cliniques sont détaillées dans l'**Annexe 7 : symptômes et diagnostic de la MCL**. Les hallucinations visuelles constituent une caractéristique clinique importante de la MCL. Parallèlement une étude a montré une atteinte du traitement d'information visuelle rapide, évaluée par le test d'inspection visuel (TIV) [75] atteinte qui est corrélée aux hallucinations visuelles. L'origine, cérébral ou rétinienne, de ce ralentissement du traitement d'information visuelle reste méconnue.
## 5.2 OCT et MCL

A l'heure actuelle, et malgré les diverses altérations visuelles précédemment décrites, très peu de données existent sur les épaisseurs et éventuelles altérations rétiniennes des MCL [70,76]. La première a retrouvé une tendance à une diminution du RNFL péripapillaires chez les MCL comparativement aux témoins (résultats non significatifs néanmoins). La deuxième quant à elle a mis en évidence une diminution significative du complexe maculaire GCL-IPL parafoveolaire chez les MCL.

Ainsi il parait pertinent de nous intéresser aux données OCT maculaires des MCL afin de déterminer l'éventuelle présence d'anomalies et une éventuelle spécificité par comparaison à la MA.

## 6 Temps d'inspection visuelle

Bien que les plaintes mnésiques soient souvent au premier plan, les MA tout comme les MCL présentent un ralentissement psychomoteur significatif comparativement aux patients témoins [77-79].

Ce ralentissement n'est cependant pas exactement identique dans ces deux types de démences et présentent certaines spécificités. Parmi elles, le temps de réaction et plus particulièrement le TIV semble différent. Ce test consiste à mesurer le temps d'exposition minimale de 2 barres verticales sur un écran nécessaire pour discriminer celle qui est la plus courte. Bien qu'allongé dans les deux types de démences évoquées, le TIV est significativement plus altéré chez les MCL et corrélé à leurs hallucinations visuelles [75].

Une éventuelle association entre atteinte rétinienne et temps d'inspection visuelle dans ces deux populations n'a cependant jamais été étudiée et pourrait apporter de plus amples informations sur les liens sous tendant les altérations constatées.
# 7 Objectifs

## 7.1 Contexte

De nombreux aspects de l'atteinte rétinienne chez les patients atteints de MA restent à éclaircir.
En effet, bien qu'il semble exister une altération de la structure rétinienne et papillaire
(diminution d'épaisseur) ainsi qu'une atteinte de la vascularisation rétinienne aucune
conclusion tranchée n'a encore pu être établie. De plus, la spécificité des particularités
observées et leurs liens avec l'acuité visuelle et le déclin cognitif de ces patients reste en
suspens.

Il existe de nombreuses limites aux publications actuelles : population hétérogène, effectifs souvent petits, analyse post hoc...et surtout un nombre très limité d'études quant aux paramètres, récemment accessibles, que nous souhaitons étudier (SD-OCT maculaire, FAZ, corrélation avec l'acuité visuelle, les volumes cérébraux et les atteintes neurocognitives).
Enfin, la spécificité des différentes altérations retrouvée et leur comparaison à un autre type de démence n'a quasiment pas été étudiée.

L'objectif global de cette thèse est d'étudier les altérations structurelles de la rétine chez la MA en comparaison à une population de témoins mais également de définir leur lien avec la fonction visuelle et cognitive de ces sujets.

Nos hypothèses sont les suivantes :

- Il existerait une atrophie spécifique des cellules nerveuses rétiniennes chez les patients atteints de MA et MCL quantifiable à l'OCT-SD.

- Cette atrophie serait associée à un défaut de vascularisation maculaire visible à l'OCT-A chez les MA.

- Cette atrophie permettrait d'expliquer une partie des troubles de la fonction visuelle chez les patients atteints de MA et MCL.

- Cette atrophie serait associée aux performances cognitives et à l'atrophie cérébrale des patients.
## 7.2 Objectifs principal et secondaires

L'objectif principal était de comparer l'épaisseur des fibres nerveuses rétiniennes (RNFL), des cellules ganglionnaires (GCL) et de la plexiforme interne (IPL) dans la région maculaire de patients atteints de MA par rapport à une population témoin appariée.

Les objectifs secondaires de cette thèse étaient les suivants :
(1) comparer l'épaisseur des fibres nerveuses rétiniennes (RNFL), des cellules ganglionnaires (GCL) et de la plexiforme interne (IPL) dans la région maculaire de patients atteints de MCL versus témoins ;
(2) Évaluer l'association de l'épaisseur moyenne des trois couches des cellules nerveuses rétiniennes à la fonction visuelle chez les MA : mesure de l'AV avec l'échelle décimale chez les MA ;
(3) Analyser l'association de l'épaisseur moyenne des trois couches des cellules nerveuses rétiniennes aux perturbations cognitives chez les MA : mesure du MMSE chez les MA ;
(4) Évaluer l'association de l'épaisseur moyenne des trois couches des cellules nerveuses rétiniennes avec le TIV chez les MA : mesure du TIV chez les MA et MCL ;
(5) Explorer l'association de l'épaisseur moyenne des trois couches des cellules nerveuses rétiniennes à l'atrophie cérébrale chez les MA et MCL : mesure de la fraction parenchymateuse chez les MA et MCL ;
(6) Évaluer l'association de l'épaisseur moyenne des trois couches des cellules nerveuses rétiniennes avec la mesure de la zone avasculaire centrale (ZAC) chez les MA : mesure de la ZAC moyenne, mesure dans la couche des GCL et couche des IPL chez les MA.

## 7.3 Critères de jugements :

Le critère de jugement principal était l'épaisseur des fibres nerveuses rétiniennes (RNFL), des cellules ganglionnaires (GCL) et de la plexiforme interne (IPL) dans la région maculaire chez les MA.

Les critères de jugement secondaires étaient :
(1) la mesure de l'épaisseur des fibres nerveuses rétiniennes (RNFL), des cellules ganglionnaires (GCL) et de la plexiforme interne (IPL) dans la région maculaire de patients atteints de MCL ;
(2) La mesure de l'AV grâce à l'échelle décimale chez les MA ;
(3) L'évaluation neurocognitive à l'aide du MMSE chez les MA ;
(4) La mesure du TIV chez les MA et MCL ;
(5) La mesure des volumes cérébraux à l'IRM chez les MA et MCL ;
(6) La mesure de la zone avasculaire centrale (ZAC) moyenne, de la ZAC dans la couche des GCL et de la ZAC dans la couche des IPL chez les MA.
# Population et méthodes

## 1 Population

Nous avons réalisé une étude transversale et prospective de patients atteints de MA et MCL comparativement à des contrôles appariés pour l'âge et le sexe recrutés au sein du CHU d'Amiens Picardie entre avril 2021 et octobre 2021.

### 1.1 Patients

Les patients étaient recrutés par un neurologue spécialisé en MA et MCL parmi les patients adultes consultant au Centre Mémoire Ressources et Recherche (CMRR) du CHU d'Amiens Picardie d'Amiens (CHUAP) entre janvier 2018 et octobre 2021.

Le diagnostic de MA et de démence à MCL basé sur les critères NIAA-AA pour la MA et les critères révisés de McKeith et al 2020 pour la MCL.

Tous les patients ont bénéficié d'un bilan neuropsychologique complet au sein du CMRR. Chaque patient devait avoir un score MMSE ≥ 18/30 afin d'assurer une bonne homogénéité du groupe et d'assurer une qualité suffisante des examens ophtalmologiques qui nécessitent une certaine coopération des patients.

Les patients devaient pouvoir être accompagnés par une tierce personne (du fait de la dilatation au Mydriaticum 2mg/0,4 ml 1 à 2 gouttes 15 minutes avant l'examen pouvant éventuellement entrainer un défaut transitoire en vision rapprochée).

Chaque patient était affilié au régime de sécurité sociale et devait ne pas avoir de critères d'exclusion (cf infra).

Un consentement écrit a été signé avant tout examen par l'ensemble des participants de l'étude.
## 1.2 Contrôles

Les sujets témoins étaient recrutés au sein du service d'ophtalmologie du CHU d'Amiens à la suite d'une consultation (programmée ou dans le cadre d'une urgence ophtalmologique). Ils ont été appariés aux patients selon l'âge et le sexe.

Ils devaient être indemnes de toute affection neurologique déclarée ou suspecte, y compris de trouble cognitif, être accompagnés par une tierce personne et être affiliés au régime de la sécurité sociale et devait ne pas avoir de critères d'exclusion (cf infra).

Un consentement écrit a été signé avant tout examen par l'ensemble des participants de l'étude.

## 1.3 Critères d'exclusion

Les critères d'exclusion comprenait tout type de neuropathie optique y compris le glaucome ou tout symptôme évoquant un glaucome non diagnostiqué, tout type de rétinopathie préexistante (rétinopathie diabétique, DMLA, pigmentaire...), meilleure acuité visuelle corrigée ≤ 5/10, une réfraction sphérique > 5D, un astigmatisme > 3D et une PIO > 22mmHg à l'aplanation, l'hypersensibilité à la substance active (tropicamide), à l'atropine ou ses dérivés ou à l'un des excipients, la prise d'autres médicaments atropiniques (antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, antiparkinsoniens anticholinergiques, antispasmodiques atropiniques, disopyramide, neuroleptiques phénothiaziniques ainsi que la clozapine), la présence d'un diabète ou d'une HTA non équilibrée, toute opacité oculaire empêchant une mesure fiable de l'OCT, trouble des milieux,, la présence de troubles cognitifs sévères ou avec une symptomatologie (agitation, fixation oculaire instable) empêchant tout examen ophtalmologique fiable, ainsi que tout sujet sous tutelle ou curatelle ou privé de droit public.
# 2 Examen ophtalmologique

## 2.1 Examen général clinique

Chaque participant a bénéficié d'un examen ophtalmologique comprenant une mesure de l'acuité visuelle corrigée selon l'échelle décimale, une mesure de la pression intra oculaire à l'aplanation, un examen biomicroscopique du segment antérieur ainsi qu'un examen du fond d'œil après dilatation (instillation de Tropicamide 0,5% 1 à 2 gouttes 15 minutes avant l'examen).

## 2.2 Examen OCT

Un OCT maculaire a été réalisé à l'ensemble des sujets inclus par un opérateur entraîné afin de mesurer l'épaisseur des trois couches rétiniennes internes étudiées.

Chaque sujet avait reçu une dilatation au Tropicamide 0,5% avant la réalisation de l'OCT. Pour chaque sujet, un seul œil a été étudié : celui présentant la meilleure acuité visuelle. Si les deux yeux présentaient la même acuité visuelle, un œil était choisi de façon aléatoire.

Les coupes OCT ont été réalisées avec le Spectralis SD-OCT (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany, version du logiciel 6.12) par un utilisateur entraîné. Les images analysées ont été obtenues via le protocole d'analyse du pôle postérieur (« Posterior Pole » dans les préréglages de l'appareil) et en utilisant le système du eye-tracking (TruTrack; Heidelberg Engineering, Inc) permettant de minimiser les mouvements oculaires et ainsi d'améliorer la qualité et la reproductibilité des images obtenues. Selon ce protocole, la grille maculaire est définie par un anneau elliptique d'un diamètre intérieur de 0,618 mm sur l'axe horizontal et de 0,531 mm sur l'axe vertical et d'un diamètre extérieur de 1,857 mm horizontalement et de 1,590 mm verticalement. La surface est divisée en 6 parties angle de 60° chacun. La grille maculaire est automatiquement centrée sur la focale et ajustée à l'axe focale-centre de l'ouverture de la membrane de Bruch du sujet étudié. Au total 61 coupes B scans espacées chacune de 12 µm parallèle à cet axe ont ainsi été obtenues pour chaque nouvelle acquisition.

La grille maculaire est divisée selon la région maculaire correspondante en 6 secteurs : « S » pour supérieur, « I » pour inférieur, « TS » pour temporal-supérieur, », « TI » pour temporal-inférieur, « NS » pour nasal-supérieur et « NI » pour nasal-inférieur. « G » correspond à la moyenne globale de l'épaisseur de l'ensemble de la coupe.
Le nouveau logiciel du Spectralis permet une délimitation automatique des 10 couches rétiniennes (de la couche RNFL à celle de l'EP). Nous avons utilisé cette segmentation automatique afin de mesurer l'épaisseur rétiniennes des couches RNFL, GCL et IPL dans les 6 régions sus mentionnées (Figure 6) ; Une relecture des coupes OCTs a été effectuée afin de vérifier leur bonne segmentation.

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 5. Exemple d'acquisition de l'épaisseur des couches RNFL, GCL et IPL obtenu avec le Spectralis SD-OCT</figcaption></figure>
Seuls les scans de bonne qualité définis comme ayant une qualité de signal > 25 (celle-ci pouvant varier de 0 (mauvaise qualité) à 40 (excellente qualité)), sans signal de discontinuité ou mauvais alignement, sans mauvaise illumination, mouvement d'yeux saccadiques ou artefacts de clignement étaient sélectionnés pour l'analyse.

Tous les sujets ont bénéficié d'un OCTA via le module OCT-Angiographie du Spectralis mesurant 512 B scans avec une distance de 5 µm entre chaque B scan.

La vitesse d'acquisition est de 85000 A scan et la longueur d'onde est de 870 nm.

La ZAC a ensuite été mesurée manuellement par deux opérateurs entraînés et indépendants. En cas de différence supérieure à 20% un troisième évaluateur devait réaliser la mesure. L'OCT Spectralis nous permettant de sélectionner chaque couche de manière indépendante y compris dans le module OCTA, la ZAC a été mesurée dans la couche GCL, dans la couche IPL puis dans celle regroupant la couche RNFL-GCL et IPL.

## 2.3 Temps d'inspection visuelle

L'examen du temps d'inspection visuelle était réalisé avant toute dilatation pupillaire par le même orthoptiste.

Après explication de la procédure, le patient était placé à 50 cm d'un écran d'ordinateur, main dominante placé sur un boitier avec l'index et le majeur posés sur un bouton. Au centre d'un écran blanc apparaissait d'abord un point de fixation centrale (durée : 500 ms) suivi du stimulus cible représenté par deux lignes verticales (taille angulaire : 2,9°) reliées par une barre horizontale à leur sommet réalisant la lettre Pi. Ce stimulus cible était présenté avec une durée variable et était remplacé par un masque (durée : 360 msec). Une des deux lignes verticales du stimulus cible était plus courte que l'autre. Le sujet devait identifier quelle était la barre la plus courte en appuyant sur le bouton du même côté que la ligne la plus courte.

Le patient réalisait d'abord une session d'entrainement avec une temps de présentation de l'image de 500 ms (TIV 500) puis de 200 ms (TIV 200). A l'issu de cet entrainement venait la phase de test d'une durée de 15s. Durant cette phase l'algorithme de Taylor [80] permettait de rechercher le seuil de durée d'exposition permettant de discriminer correctement 80% des stimuli cibles (Figure 6).
<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 6. Séquence chronologique du temps d'inspection visuelle d'après (Vahle, Unger, et Tomasik 2021)</figcaption></figure>

## 2.4 Analyses IRM et extraction des volumes

Chez les patients avec une IRM en séquence 3DT1 haute résolution disponible dans le PAC du CHUAP, nous avons effectué des analyses complémentaires visant à extraire le volume cérébral et à effectuer des analyses Voxel Based Morphometry.

Ces analyses ont été effectuées au Laboratoire de Neurosciences Fonctionnelles et Pathologies selon une procédure bien standardisée avec le logiciel SPM version 12 (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/), opérant sous Matlab version 2018b (https://fr.mathworks.com/products/matlab.html) et les boites à outils DARTEL [81] et CAT. [82] Après avoir recentré l'IRM 3 DT1 sur la commissure blanche antérieure, la segmentation (substance grise (SG), substance blanche (SB) et LCR) était effectuée en utilisant des mesures correctives afin de diminuer l'exclusion de régions atrophiées [83] ; cette analyse permettait de calculer le degré d'atrophie cérébrale avec la fraction parenchymateuse cérébrale (FPC=volumes de SG +SB/volume intracrânien total). Ensuite l'alignement des masques segmentés était effectué, suivi de leur normalisation dans l'espace Montréal Neurological Institute permettant l'obtention de masques de SG lissés normalisés modulés (déterminant Jacobien). L'homogénéité des masques de SG a été vérifiée avec la procédure proposée par Gaser [82]. Le volume intracrânien total (i.e., somme des volumes de SG+SB+LCR) a été calculé avec l'utilitaire de SPM12. Les images ont été analysées sur le logiciel MRICRon [84] et leurs localisations structurales, avec l'atlas AAL. [85]

Une IRM de qualité satisfaisante et incluant une séquence 3DT1 permettant une segmentation de qualité a été trouvée dans le PAC du CHU chez 16 patients (12 MA et 4 MC) qui ont donc
été analysées selon cette méthode. Dans la mesure où l'analyse Voxel Based Morphometry ne montrait pas de cluster significativement associé à la diminution d'épaisseur rétinienne, cette analyse n'est pas rapportée et nous indiquerons seulement les corrélations entre fraction parenchymateuse cérébrale et les épaisseurs rétiniennes (RNFL globale, GCL globale et IPL globale) Compte tenu de l'absence de covariance entre les 3 épaisseurs rétiniennes, il n'a pas été appliqué de correction de seuil.

# 3 Analyse statistique

## 3.1 Analyse du critère principal :

L'épaisseur des fibres nerveuses rétiniennes, cellules ganglionnaires et plexiforme interne a été comparée entre les patients MA et les témoins avec un test Student pour échantillons indépendants ou avec un test de Mann-Whitney (en fonction des conditions de normalité) au seuil $\alpha$ bilatéral de 5%.

## 3.2 Analyse des critères secondaires :

* L'association entre l'épaisseur des trois couches des cellules nerveuses rétiniennes et la fonction visuelle chez les MA a été étudiée avec un test de corrélation de Pearson ou de Spearman (en fonction des conditions de normalité).

* L'association entre l'épaisseur des trois couches des cellules nerveuses rétiniennes et les performances cognitives chez les MA a été étudiée avec un test de corrélation de Pearson ou de Spearman (en fonction des conditions de normalité).

* L'association de l'épaisseur moyenne des trois couches des cellules nerveuses rétiniennes à l'atteinte cérébrale des voies visuelles chez les MA et les MCL (analyse des volumes cérébraux à l'IRM) a été étudiée avec un test de corrélation de Pearson ou de Spearman (en fonction des conditions de normalité).

* L'association de l'épaisseur moyenne des trois couches des cellules nerveuses rétiniennes dans la zone maculaire et l'aire de la ZAC chez les MA (dans la couche GCL, IPL et moyenne) a été étudiée de Pearson ou de Spearman (en fonction des conditions de normalité).
L'ensemble de l'analyse statistique a été réalisée avec le logiciel SAS® version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Les tests statistiques étaient bilatéraux. Les p valeurs étaient considérées comme significatives au seuil de 5%. Les intervalles de confiance étaient calculées à 95%.

Sur la base d'un travail antérieur utilisant la technique OCT Spectralis [87], l'écart-type moyen a été estimé à 24,5µm même si le critère principal de notre étude n'était pas tout à fait le même. L'inclusion de 100 MA, et 60 contrôles aurait permis de montrer une différence d'au moins 15,6 µm avec un risque α ajusté bilatéral de 1.7% et une puissance de 80%. Ainsi notre étude aurait pu mettre en évidence un effect size de Cohen de 0,64 (effet moyen à grand selon la classification de Cohen [88].

# 4 Cadre réglementaire

Le protocole de l'étude a été approuvé par le Comité de Protection des Personnes (n° ID-RCB : 2021-A00027-34 (Dossier 2-21-001 id11017) 1°HPS), eu l'accord de l'Agence Nationale du Médicament (ANSM) et a été réalisé en accord des principes de la Déclaration d'Helsinki.
# Résultats

## 5 Caractéristiques cliniques et démographiques des sujets à l'inclusion

Les caractéristiques cliniques et démographiques des participant du groupe MA, MCL et contrôle sont résumés dans le Tableau 1.

Au total, nous avons inclus 16 MA (7 hommes et 9 femmes) et 6 MCL (4 hommes et 2 femmes) et 22 témoins appariés sur l'âge et le sexe (11 hommes et 11 femmes). Pour rappel, un seul œil était étudié pour chaque participant.

Il n'y avait pas de différence significative concernant l'âge, le sexe, l'acuité visuelle et le nombre d'année de scolarité.

Concernant les caractéristiques neurologiques des patients, la majorité des MA présentait une dominance cognitive amnésique au dernier examen d'évaluation neuropsychologique (81 %) tandis que les troubles visuels prédominaient chez les MCL (33%).

La proportion des patients sous inhibiteurs de l'acétylcholine estérase était comparable (31% chez les MA et 33% chez les MCL). 25% des MA étaient sous antidépresseur contre 83% chez les MCL.

Aucun participant n'était sous antagoniste de la NMDA et seul un MA sous anxiolytique.
<table><thead><tr><th>Caractéristiques</th><th>Témoins, N = 22</th><th>Alzheimer, N = 16</th><th>Corps de Lewy, N = 6</th><th>p-value<sup>4</sup></th></tr></thead><tbody><tr><td>Age en années<sup>1</sup></td><td>72,95 ± 6,94 (62-87)</td><td>77,06 ans ± 7,21 (65-87)</td><td>73,42 ± 4,65 (67-79)</td><td>0,2</td></tr><tr><td>Sexe<sup>2</sup></td><td></td><td></td><td></td><td>0,7</td></tr><tr><td>Femme</td><td>11,00 (50,00%)</td><td>9,00 (56,25%)</td><td>2,00 (33,33%)</td><td></td></tr><tr><td>Homme</td><td>11,00 (50,00%)</td><td>7,00 (43,75%)</td><td>4,00 (66,67%)</td><td></td></tr><tr><td>MMSE<sup>3</sup></td><td></td><td>23,00 (21,00 - 24,50)</td><td>23,00 (20,75 - 24,50)</td><td>0,7</td></tr><tr><td>Acuité visuelle décimale<sup>1</sup></td><td>9,5 ± 0,80 (8 - 10)</td><td>9,18 ± 1,33 (5 - 10)</td><td>8,86 ± 0,69 (8 - 10)</td><td>0,2</td></tr><tr><td>Nombre d'année de scolarité<sup>3</sup></td><td>10,00 (8,00 - 10,75)</td><td>12,00 (8,00 - 14,00)</td><td>10,50 (8,00 - 13,75)</td><td>0,4</td></tr><tr><td>Niveau scolaire<sup>2 †</sup></td><td></td><td></td><td></td><td>0,14</td></tr><tr><td>1</td><td>12,00 (55%)</td><td>3,00 (19%)</td><td>2,00 (33%)</td><td></td></tr><tr><td>2</td><td>8,00 (36%)</td><td>10,00 (3%)</td><td>2,00 (33%)</td><td></td></tr><tr><td>3</td><td>2,00 (9%)</td><td>3,00 (19%)</td><td>2,00 (33%)</td><td></td></tr><tr><td>TROUBLE PREDOMINANT<sup>2</sup></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Dominance cognitive amnésique</td><td></td><td>13 (81%)</td><td>1 (17%)</td><td></td></tr><tr><td>Trouble visuel</td><td></td><td>0 (0%)</td><td>2 (33%)</td><td></td></tr><tr><td>Trouble du langage</td><td></td><td>1 (6%)</td><td>0 (0%)</td><td></td></tr><tr><td>Syndrome dysexécutif ou comportemental</td><td></td><td>1 (6%)</td><td>2 (33%)</td><td></td></tr><tr><td>Présentation diffuse</td><td></td><td>1 (6%)</td><td>1 (17%)</td><td></td></tr><tr><td>TRAITEMENTS<sup>2</sup></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Inhibiteurs de l'acétylcholinestérase</td><td></td><td>5 (31%)</td><td>2 (33%)</td><td></td></tr><tr><td>Antagonistes de NMDA</td><td></td><td>0 (0%)</td><td>0 (0%)</td><td></td></tr><tr><td>Antidépresseurs</td><td></td><td>4 (25%)</td><td>5 (83%)</td><td></td></tr><tr><td>PIO<sup>3</sup> (mmHg)</td><td>15,00 (14,00 - 17,00)</td><td>15,00 (11,00 - 16,00)</td><td>17,00 (16,25 - 17,00)</td><td>0,2</td></tr></tbody></table>

<caption>Tableau 1. Caractéristiques cliniques et démographiques des MA, MCL et témoins appariés</caption>

# 6 OCT

## 6.1 OCT- B patients vs contrôle

### 6.1.1 MA et contrôles

Le tableau 2 et la figure 7 présente les résultats des épaisseurs de la couche RNFL, GCL et IPL dans les différents secteurs étudiés chez les MA et chez les témoins. Aucune différence significative n'a pu être établie dans l'ensemble des secteurs entre les deux groupes.

<footnote n="1">¹ moyenne ± ET (Min-Max)</footnote>

<footnote n="2">² n (%) : nombre (pourcentage)</footnote>

<footnote n="3">³ Median (IQR);</footnote>

<footnote n="4">⁴ Kruskal-Wallis rank sum test; Fisher's exact test</footnote>

<footnote>MMSE : Mini Mental State Examination</footnote>

<footnote>† Niveau scolaire 1 : de 1 à 8 ans de scolarité inclus avec ou sans certificat d'étude primaire ; Niveau scolaire 2 : plus de 9 ans de scolarité sans obtention du baccalauréat ; Niveau scolaire 3 : plus de 9 ans de scolarité avec obtention du baccalauréat.</footnote>
La diminution de 0,5 µm d'épaisseur de la couche RNFL globale chez les MA par rapport aux témoins n'était pas significative (p = 0,9) ; il en est de même pour la couche GCL globale diminuée de 2 µm (p = 0,5) ni de la couche IPL globale augmentée de 1 µm (p = 0,8).

<table><thead><tr><th>Couches rétiniennes</th><th>Témoins, N = 16<sup>1</sup></th><th>Alzheimer, N = 16<sup>1</sup></th><th>p-value<sup>2</sup></th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>RNFL</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Supérieure</td><td>24,50 (23,00, 26,00)</td><td>23,50 (22,00, 31,50)</td><td>&gt; 0,9</td></tr><tr><td>Temporale supérieure</td><td>18,00 (17,00, 19,25)</td><td>18,50 (16,75, 20,25)</td><td>0,7</td></tr><tr><td>Temporale inférieure</td><td>20,00 (18,00, 22,25)</td><td>19,00 (17,75, 22,00)</td><td>0,3</td></tr><tr><td>Inférieure</td><td>27,50 (24,75, 28,50)</td><td>26,00 (22,50, 29,00)</td><td>0,4</td></tr><tr><td>Nasale inférieure</td><td>23,00 (21,75, 25,00)</td><td>23,00 (20,75, 30,00)</td><td>0,7</td></tr><tr><td>Nasale supérieure</td><td>24,00 (23,00, 25,25)</td><td>24,50 (22,75, 30,25)</td><td>&gt;0,9</td></tr><tr><td>Globale</td><td>22,50 (21,00, 23,50)</td><td>22,00 (20,00, 26,50)</td><td>0,9</td></tr><tr><td><strong>GCL</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Supérieure</td><td>49,50 (47,00, 52,25)</td><td>50,50 (45,00, 52,00)</td><td>0,5</td></tr><tr><td>Temporale supérieure</td><td>45,00 (41,75, 49,25)</td><td>43,50 (41,75, 49,50)</td><td>0,8</td></tr><tr><td>Temporale inférieure</td><td>49,00 (45,00, 50,75)</td><td>48,00 (44,75, 50,25)</td><td>0,6</td></tr><tr><td>Inférieure</td><td>50,00 (46,00, 51,50)</td><td>49,00 (44,00, 52,25)</td><td>0,9</td></tr><tr><td>Nasale inférieure</td><td>49,00 (46,75, 52,25)</td><td>49,00 (43,00, 53,00)</td><td>0,7</td></tr><tr><td>Nasale supérieure</td><td>49,00 (47,00, 51,25)</td><td>47,50 (43,50, 54,00)</td><td>0,6</td></tr><tr><td>Globale</td><td>48,50 (45,75, 52,00)</td><td>46,50 (43,25, 52,00)</td><td>0,5</td></tr><tr><td><strong>IPL</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Supérieure</td><td>38,50 (37,00, 40,25)</td><td>39,00 (36,75, 41,00)</td><td>0,9</td></tr><tr><td>Temporale supérieure</td><td>40,50 (38,00, 42,25)</td><td>41,00 (38,00, 42,25)</td><td>0,9</td></tr><tr><td>Temporale inférieure</td><td>38,50 (37,75, 41,50)</td><td>41,50 (37,75, 42,25)</td><td>0,4</td></tr><tr><td>Inférieure</td><td>38,00 (37,00, 42,25)</td><td>39,50 (35,75, 40,25)</td><td>0,7</td></tr><tr><td>Nasale inférieure</td><td>39,00 (38,00, 42,25)</td><td>39,50 (35,50, 43,00)</td><td>0,8</td></tr><tr><td>Nasale supérieure</td><td>39,00 (38,00, 42,00)</td><td>40,50 (36,75, 43,00)</td><td>&gt;0,9</td></tr><tr><td>Globale</td><td>39,00 (38,00, 41,25)</td><td>41,00 (37,75, 42,00)</td><td>0,8</td></tr></tbody></table>

¹Median (IQR)

²Wilcoxon rank sum test

<caption>Tableau 2. Mesures OCT SD des épaisseurs RNFL, GCL, IPL chez les MA et témoins appariés</caption>
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 7 Épaisseurs rétiniennes en fonction du secteur maculaire étudié chez les MA et les contrôles</figcaption></figure>

6.1.2 MCL et contrôles

Le **tableau 3** présente les résultats des épaisseurs de la couche RNFL, GCL et IPL dans les différents secteurs étudiés chez les MCL et les témoins.

La médiane de l'épaisseur moyenne de RNFL est de 25.00 µm (23.50, 26.50) chez les MCL contre 22,00 µm (21,00-23.00) chez les témoins, p = 0,2. La médiane de l'épaisseur moyenne de GCL est de 49,50 µm (47,50-51,50) chez les MCL contre 49,00 µm (46,25-53,25) chez les témoins p > 0,9. La médiane de l'épaisseur moyenne de la couche IPL est de 40,50 µm (39,25-41,00) chez les MCL contre 40,50 µm (38,50-42,50) p = 0,7 chez les témoins. Nous n'observons aucune différence significative de l'épaisseur entre le groupe patients et le groupe témoins.
<table><caption>Tableau 3. Mesures OCT SD des épaisseurs RNFL, GCL, IPL chez les MCL et témoins appariés</caption><thead><tr><th>Couches rétiniennes</th><th>Témoins, N = 6<sup>1</sup></th><th>Corps de Lewy, N = 6<sup>1</sup></th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>RNFL</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Supérieure</td><td>24,00 (24,00, 27,75)</td><td>27,50 (26,25, 30,25)</td></tr><tr><td>Temporale supérieure</td><td>17,50 (16,25, 18,75)</td><td>18,00 (18,00, 18,00)</td></tr><tr><td>Temporale inférieure</td><td>20,00 (19,00, 21,00)</td><td>20,00 (19,00, 21,75)</td></tr><tr><td>Inférieure</td><td>26,50 (24,50, 28,50)</td><td>28,00 (26,50, 28,75)</td></tr><tr><td>Nasale inférieure</td><td>24,00 (21,75, 24,00)</td><td>25,50 (25,00, 27,50)</td></tr><tr><td>Nasale supérieure</td><td>24,50 (21,00, 25,00)</td><td>27,50 (27,00, 29,50)</td></tr><tr><td>Globale</td><td>22,00 (21,00, 23,00)</td><td>25,00 (23,50, 26,50)</td></tr><tr><td><strong>GCL</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Supérieure</td><td>51,00 (48,25, 53,75)</td><td>51,00 (50,25, 52,50)</td></tr><tr><td>Temporale supérieure</td><td>47,00 (43,00, 49,50)</td><td>48,50 (45,50, 52,25)</td></tr><tr><td>Temporale inférieure</td><td>49,50 (47,50, 51,50)</td><td>50,00 (47,75, 51,50)</td></tr><tr><td>Inférieure</td><td>50,50 (48,25, 54,25)</td><td>48,00 (47,00, 50,50)</td></tr><tr><td>Nasale inférieure</td><td>50,00 (45,75, 55,75)</td><td>48,50 (48,00, 49,75)</td></tr><tr><td>Nasale supérieure</td><td>49,50 (45,50, 54,25)</td><td>51,00 (49,25, 52,75)</td></tr><tr><td>Globale</td><td>49,00 (46,25, 53,25)</td><td>49,50 (47,50, 51,50)</td></tr><tr><td><strong>IPL</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Supérieure</td><td>40,00 (38,25, 41,75)</td><td>40,50 (39,25, 41,75)</td></tr><tr><td>Temporale supérieure</td><td>40,00 (39,00, 43,25)</td><td>41,00 (39,50, 41,75)</td></tr><tr><td>Temporale inférieure</td><td>41,00 (39,50, 41,00)</td><td>41,00 (40,25, 41,00)</td></tr><tr><td>Inférieure</td><td>40,00 (39,25, 41,50)</td><td>38,50 (37,25, 39,75)</td></tr><tr><td>Nasale inférieure</td><td>41,50 (41,00, 42,75)</td><td>39,50 (38,00, 41,00)</td></tr><tr><td>Nasale supérieure</td><td>40,50 (38,25, 43,50)</td><td>40,00 (40,00, 40,75)</td></tr><tr><td>Globale</td><td>40,50 (38,50, 42,50)</td><td>40,50 (39,25, 41,00)</td></tr><tr><td><sup>1</sup>Median (IQR)</td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

## 6.2 Corrélation OCT B, MMSE, acuité visuelle et TIV chez les MA.

<table><caption>Tableau 4. Corrélation épaisseurs rétiniennes et AV, MMSE et TIV chez les MA</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="2">RNFL GLOBALE</th><th colspan="2">GCL GLOBALE</th><th colspan="2">IPL GLOBALE</th></tr><tr><th>R</th><th>p</th><th>R</th><th>p</th><th>R</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Acuité visuelle</td><td>-0.50</td><td>0.05</td><td>-0.01</td><td>0.988</td><td>-0.38</td><td>0.1493</td></tr><tr><td>MMSE</td><td>0.12</td><td>0.6686</td><td>0.13</td><td>0.6334</td><td>0.03</td><td>0.9227</td></tr><tr><td>Temps d'Inspection Visuelle</td><td>0.22</td><td>0.4056</td><td>-0.48</td><td>0.0571</td><td>-0.25</td><td>0.3429</td></tr></tbody></table>
Le **tableau 5** présente les corrélations entre les épaisseurs rétiniennes globales des MA de la couche maculaire RNFL, GCL et IPL (cf **Figure 7**) et l'acuité visuelle, le score MMSE et le temps d'inspection visuelle.

Il existe une corrélation entre l'épaisseur RNFL globale et l'acuité visuelle chez les MA (r = - 0,50 , p = 0,0474).

## 6.3 Corrélation OCT B et TIV chez les MCL

Le **tableau 6** présente les corrélations entre les épaisseurs rétiniennes globales et le TIV chez les MCL. Aucune association significative n'a été retrouvée.

<table><caption>Tableau 5. Corrélation épaisseurs rétiniennes et TIV chez les MCL</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="2">RNFL GLOBALE</th><th colspan="2">GCL GLOBALE</th><th colspan="2">IPL GLOBALE</th></tr><tr><th>R</th><th>p</th><th>R</th><th>p</th><th>R</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><th>Temps d'Inspection Visuelle</th><td>-0.47</td><td>0.3481</td><td>0.15</td><td>0.7741</td><td>-0.09</td><td>0.8618</td></tr></tbody></table>

## 6.4 Corrélation OCT-A chez les MA

Le **tableau 4** présente les corrélations entre les épaisseurs rétiniennes globales des MA et les ZAC GCL, IPL et globale.

Il existait une relation entre la vascularisation des couches rétiniennes (GCL et IPL) et leur épaisseur chez les patients. Plus la zone avasculaire centrale était large, plus la couche rétinienne correspondante était fine (p < 0,05). .

<table><caption>Tableau 6. Corrélation épaisseur rétiniennes et ZAC chez les MA</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="2">RNFL GLOBALE</th><th colspan="2">GCL GLOBALE</th><th colspan="2">IPL GLOBALE</th></tr><tr><th>R</th><th>p</th><th>R</th><th>p</th><th>R</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><th>ZAC TOTALE</th><td>-0.16</td><td>0.5437</td><td><strong>-0.70</strong></td><td><strong>0.0024</strong></td><td><strong>-0.54</strong></td><td><strong>0.0310</strong></td></tr><tr><th>ZAC GCL</th><td>-0.26</td><td>0.3232</td><td><strong>-0.54</strong></td><td><strong>0.0321</strong></td><td><strong>-0.50</strong></td><td><strong>0.0470</strong></td></tr><tr><th>ZAC IPL</th><td>-0.29</td><td>0.2845</td><td><strong>-0.61</strong></td><td><strong>0.0119</strong></td><td><strong>-0.52</strong></td><td><strong>0.0409</strong></td></tr></tbody></table>
<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 8. Exemple d'épaisseur maculaire de la couche RNFL, GCL et IPL obtenu avec l'Heidelberg Spectralis.</figcaption></figure>

## 6.5 Corrélation entre épaisseur rétinienne et atrophie cérébrale

Les analyses d'association effectuées ne se sont pas avérées concluantes raison pour laquelle
nous ne les présenteront pas ici.
# Discussion

Nous n'avons pas retrouvé de différence entre les épaisseurs rétiniennes internes entre MA et groupe contrôle.

Nous n'avons pas retrouvé de différence entre les épaisseurs rétiniennes entre MCL et groupe contrôle.

Nous n'avons pas retrouvé de corrélation significative entre les épaisseurs rétiniennes et la fonction visuelle, les troubles cognitifs, études comportementales et volumes cérébraux.

Nous avons retrouvé une corrélation significative entre épaisseurs rétiniennes et vascularisation rétinienne chez les MA.

## 1 Objectif principal

Dans cette étude, nous avons comparé les épaisseurs maculaires des couches rétiniennes internes (RNFL, GCL et IPL) chez les MA avec des témoins appariés sur l'âge et le sexe à l'aide de l'OCT SD. Aucune différence significative n'a pu être retrouvée dans les différents secteurs maculaires étudiés.

De par leurs similarités embryologiques, anatomiques et fonctionnelles, la rétine et le cortex cérébral jouissent d'un lien particulier.

Depuis les années 1990s, l'essor de la technologie OCT nous permet d'avoir un accès rapide, fiable et non invasif aux différentes strates de la rétine. L'étude de ces dernières chez les patients atteints de MA est alors devenue envisageable et n'a cessé d'être explorées.

L'épaisseur moyenne globale de la **couche RNFL** péripapillaire fut le premier paramètre OCT étudié chez les patients atteints de MA. Initialement décrite par Parisi et al. [89], de nombreuses études et plusieurs méta analyses ont ainsi pu démontrer une réduction significative de ce paramètre plus particulièrement dans les **quadrants supérieurs et inférieurs**, régions les plus denses en fibres nerveuses rétiniennes [22,25-29,32,65].
Cette atteinte des segments supérieurs et inférieurs serait due à une perte préférentielle des plus gros axones, suggérant une atteinte primitive des **CGRs** de type magnocellulaire, (principalement responsable du cycle circadien très souvent altéré chez les patients MA), car elles apportent des fibres de gros calibres au nerf optique [10,12].

Localisées dans la rétine interne, les CGRs sont les cellules chargées de collecter l'information visuelle afin de la transmettre à l'encéphale. Ces cellules neuronales sont constituées d'une dendrite (contenue dans la **couche IPL**), d'un corps cellulaire (contenu dans la **couche GCL**) et d'un axone (représenté par la **couche RNFL**). Ces axones convergent vers la papille pour former le nerf optique.

**La macula contient plus de 50% de ces CGRs dont la taille des corps cellulaires est 10 à 20 fois le diamètre de leur axone (c'est-à-dire de la couche RNFL).**

Ainsi, après avoir montré un **amincissement significatif de la région maculaire chez les patients MA comparativement à des sujets sains** [11,26,32,35], plusieurs auteurs ont, grâce à l'apparition du SD-OCT et de la segmentation des couches maculaires, retrouvé un **amincissement significatif de la couche GCL-IPL des patients atteints de MA** (ces deux couches ne pouvant être distinguées dans les premières générations de SD-OCT)[29-35].

En outre, Cheung et al. ont montré que l'amincissement de la couche **GCL-IPL maculaire** était plus sensible par rapport à l'amincissement de l'épaisseur **RNFL péripapillaire** pour discriminer les MA comparativement aux contrôles (aire sous la courbe de 0,685 pour la couche GCL-IPL contre 0,601 pour la couche RNFL péripapillaire) [31].

Plus récemment, plusieurs études ont montré que l'amincissement des couches rétiniennes dans la région maculaire était plus fortement corrélé au déficit cognitif comparé à l'amincissement de la couche RNFL péripapillaire chez les patients atteint de déficit cognitifs léger ou de démence [90-93]. Enfin, dans une large étude allemande de 3000 adultes non déments, les auteurs ont pu conclure que le volume des CGRs maculaires était plus significativement corrélé aux fonctions cognitives que l'épaisseur du RNFL péripapillaire [94].
Au regard de l'ensemble de ces observations, l'étude des CGRs à travers les couches rétiniennes internes vues à l'OCT, semble être une option plus pertinente que l'étude de la couche RNFL péripapillaire chez les patients atteints de MA.

Bien que ces études donnent des résultats convergents, elles ne donnent pas l'accès à une analyse fine des différentes couches rétiniennes localisatrices de l'atrophie contrairement à notre étude.

Ainsi, afin d'essayer de caractériser plus précisément les épaisseurs des couches rétiniennes internes, nous avons utilisé l'OCT SD Heidelberg Spectralis. Cet OCT SD permet aujourd'hui une segmentation et une **mesure automatique des 10 couches rétiniennes détaillées plus haut**.

Notre étude s'est intéressée aux **trois couches internes de la rétine** en faisant la distinction de chaque couche. Nous n'avons retrouvé aucune différence significative entre la couche RNFL, GCL, IPL maculaire des patients atteints de MA et du groupe contrôle.

A notre connaissance, **seulement 4 études** [36-39] ont mesuré de manière distincte les trois couches rétiniennes internes.

Les critères des patients inclus, le type d'OCT ainsi que leurs résultats respectifs sont résumés dans le **tableau 7**.
<table><thead><tr><th>Étude</th><th>Types et nombres de sujet</th><th>Age moyen (années) ± ET</th><th>Critères des patients</th><th>Type d'OCT</th><th>Critères OCT d'intérêt</th><th>Résultats</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">Garcia Martin[36]</td><td>MA : 150</td><td>79,3 ± 5,7</td><td rowspan="2">NINCDS-ADRDA et DSMIV</td><td rowspan="2">Heidelberg Spectralis</td><td>- épaisseurs des couches rétiniennes maculaires</td><td>- ↓ RNFL, GCL, IPL, OPL maculaires globales chez les MA</td></tr><tr><td>Contrôles : 75</td><td>77,0 ± 4,2</td><td>- épaisseur du RNFL péripapillaire</td><td>- ↓ RNFL péripapillaire chez les MA</td></tr><tr><td rowspan="2">Den Haan [37]</td><td>EOAD : 15</td><td>62,2 ± 3,67</td><td rowspan="2">NIA-AA</td><td rowspan="2">Heidelberg Spectralis</td><td>- épaisseurs des couches rétiniennes maculaires et EMT</td><td rowspan="2">Résultats NS</td></tr><tr><td>Contrôles : 15</td><td>62,00 ± 6,27</td><td>- épaisseur RNFL péripapillaire</td></tr><tr><td rowspan="2">Janez-Escalada[38]</td><td>MA : 19</td><td>79,16 ± 3,93</td><td rowspan="2">NINCDS-ADRDA</td><td rowspan="2">3D OCT-1000 Topcon</td><td>- épaisseurs des couches rétiniennes maculaires et EMT</td><td>- ↓ focale de toutes les couches rétiniennes et de l'EMT chez les MA</td></tr><tr><td>Contrôles : 24</td><td>75,71 ± 2,83</td><td>- épaisseur des couches rétiniennes maculaires et EMT</td><td>- ↓ focale des couches RNFL, GCL, IPL, GCC maculaires et de l'EMT chez les MA</td></tr><tr><td rowspan="3">Querques [39]</td><td>MA : 12</td><td>72,9 ± 7,2</td><td rowspan="3">NIA-AA (MA et MCI)</td><td rowspan="3">Heidelberg Spectralis</td><td>- épaisseur des couches RNFL, GCL, IPL, GCC maculaires et EMT</td><td>- ↓ focale des couches RNFL, GCL, IPL, GCC maculaires et de l'EMT chez les MA</td></tr><tr><td>MCI : 12</td><td>76,3 ± 6,9</td><td>- ↓ focale de la couche RNFL chez les MCI</td></tr><tr><td>Contrôles : 32</td><td>71,6 ± 5,9</td><td>- ↓ focale de la couche RNFL chez les MCI</td></tr></tbody></table>

↓: diminution

EOAD: Early Onset Alzheimer Disease

NS: Non Significatif

GCC: Ganglion Cell Complex (GCL + IPL)

EMT: Epaisseur Maculaire Totale

<caption>Tableau 7. Résumé des études sur les épaisseurs rétiniennes internes maculaires existantes</caption>

Comme nous pouvons l'observer dans ce tableau, les critères, tout comme les résultats de ces différentes études sont difficilement comparables.

Trois de ces études retrouvent une diminution globale ou focale des couches rétiniennes internes, tandis qu'une autre n'en retrouve aucune.
**Les effectifs variables** allant de 12 [39] à 150 MA inclus [36], **les différents critères diagnostiques de MA** (NINCDS-ADRDA pour certains [36,38]et NIA-AA pour d'autres [34,36]) **ainsi que les différents types d'OCT utilisés** (Heidelberg Spectralis pour trois d'entre elle, [33,34,36] et Topcon pour la dernière [38]) sont autant de sources de d'hétérogénéité pouvant expliquer la discordance de ces résultats.

Si nous regardons plus en détails ces résultats, plusieurs points semble discutables. **Les résultats bruts des épaisseurs rétiniennes** tout d'abord qui, pour Garcia Martin et al. [36], sont nettement inférieures aux mesures habituelles. Cet article reste donc controversé à ce jour quant à la validité de ses résultats [95].

Par ailleurs, Janez Escalada et al. ont pu retrouver une diminution significative **uniquement focale** des épaisseurs rétiniennes, les épaisseurs moyenne n'étant pas diminuées (couche OSL mise à part). Leurs résultats restent donc à nuancer et sont en parti concordant avec les nôtres.

Nous n'avons retrouvé aucune différence significative dans les épaisseurs moyennes des couches rétiniennes internes chez les MA.

Ces résultats sont donc en accord avec ceux de Den Haan et al. [37] et en partie avec ceux de Janez Escalada [38]. Par ailleurs, ils confortent les résultats de l'étude de Sanchez et al. qui n'ont pas retrouvé de différence significative dans les épaisseurs des couche RNFL et GCL maculaire de 324 MA (les auteurs n'ont malheureusement pas étudié la couche IPL) [96]. De prime abord étonnant, nos résultats semblent donc finalement concordants avec plusieurs études ayant réussi à détailler les différentes couches maculaires.

Ils viennent cependant contredire les résultats de Garcia-Martin et al. [36] (aux résultats discutables comme énoncé précédemment) ainsi que ceux de Querques et al. [39]. La discordance avec cette dernière étude pourrait s'expliquer par un MMSE plus avancé chez leur MA (20,7 en moyenne versus 23,00 dans la nôtre), ainsi que par des mesures différentes. En effet, leurs résultats étaient significatifs uniquement dans la zone centrale de 1mm ou dans la zone temporale de 3mm sur leur mapping maculaire (les auteurs ayant utilisé l'échelle ETDRS). N'ayant pas utilisé la même échelle de sectorisation, nous pouvons difficilement comparer nos résultats.
Ainsi, de futures études uniformisant leurs critères diagnostiques, stade de la maladie, et protocole d'acquisition OCT s'avèrent nécessaire avant de conclure clairement quant à la présence ou l'absence d'une différence dans les épaisseurs rétiniennes internes chez les MA. Par ailleurs, des études longitudinales permettraient de connaitre le lien entre une éventuelle évolutivité de la maladie et épaisseurs rétiniennes rendant ce paramètre d'autant plus intéressant dans la classification et la prise en charge des malades.

# 2 Objectifs secondaires

## 2.1 MCL

Notre étude n'a retrouvé aucune différence significative des épaisseurs maculaires des couches rétiniennes internes chez les MCL en comparaison à des témoins appariés.

S'agissant de la deuxième cause de démence neurodégénérative après la MA [4], il nous paraissait intéressant de les étudier afin de relever une éventuelle spécificité comparativement à la MA. En effet, bien que nombres d'étude aient démontré une atrophie maculaire chez les MA, très peu de données existent sur les épaisseurs des autres démences.

Morenos et al ont retrouvé une **altération du RNFL péripapillaire** plus importante chez les patients déments (atteints de MA, MCL ou de démence parkinsonienne) par rapport à une population témoins [70]. Cette altération semblait plus marquée chez les MCL comparativement aux MA et aux Parkinsoniens. Ces derniers résultats n'étaient pas significatifs cependant, probablement du fait d'un trop faible effectif (10 patients par groupe). Il s'agit de la seule et unique étude que nous ayons retrouvé comparant à ce jour les OCT de MA et de MCL.

Notre étude portait sur les épaisseurs maculaires et n'est donc pas comparable à celle de Moreno-Ramos et al. [70] qui ont étudié la couche RNFL péripapillaire. Par ailleurs, leur critères diagnostiques étaient différents des nôtres (McKeith de 1996 versus Mckeith 2017) tout comme l'appareil OCT utilisé (OCT Topcon versus OCT Heidelberg Spectralis).
Plus récemment, Murueta-Goyena et al. se sont intéressés aux paramètres maculaires et ont pu mettre en évidence une **atrophie des couches rétiniennes internes (GCL-IPL)** parafovéolaires chez les patients MCL comparativement aux témoins et maladies parkinsoniennes idiopathiques [76].

A notre connaissance, il s'agit de la première étude ayant analysé les couches RNFL, GCL et IPL maculaires de patients MCL comparativement à un groupe témoins. Nous n'avons retrouvé aucune différence significative entre les deux groupes. Notre étude ne fait donc pas écho aux deux seules autres publications s'étant intéressées aux épaisseurs rétiniennes des MCL. La première, [70] peu comparable à la nôtre, retrouvant une altération du RNFL péripapillaire et la seconde, [76] une atrophie des couches rétiniennes internes (GCL-IPL non distinctes) chez les MCL bien qu'aucune hypothèse physiopathologique n'ait été formulée pour expliquer ces éventuelles altérations rétiniennes.

De futures études sur les altérations rétiniennes chez les MCL semblent donc cruellement nécessaires afin de caractériser au mieux cette démence voir de la comparer à la MA.

## 2.2 MMSE

Le MMSE est un outil d'évaluation globale des fonctions cognitives dont le but est d'évaluer l'intensité des troubles cognitifs. Il permet notamment d'évaluer la progression du déclin cognitif et la sévérité de la démence [97].

La corrélation entre le degré d'atrophie des couches rétiniennes et le déclin neurocognitif des MA (fréquemment évalué par le MMSE) est également peu connu du fait de résultats contradictoires dans la littérature : absence de corrélation pour certaines études [24,65,66] et association pour d'autres [30,32,67-69]. Ces dernières sont cependant difficiles à comparer car elles ne portent pas exactement sur les mêmes paramètres OCT (épaisseur maculaire globale pour certaines [67], RNFL péri papillaires [68], RNFL maculaire ou encore GCL pour d'autres [32,69]).

Dans notre étude, nous n'avons pas retrouvé de corrélation significative entre les épaisseurs rétiniennes moyennes mesurées et le score MMSE des patients MA inclus.
A notre connaissance, **nous sommes la première étude à avoir analysé la corrélation entre les différentes couches maculaires internes, chacune analysée de manière distincte, avec le score MMSE chez des MA.**

Ces résultats sont en accord avec une récente étude s’intéressant à l’association entre paramètres OCT et évolution des troubles cognitifs entre MA, MCI et patients témoins sur une période de 2 ans [33]. En effet, à l’examen initial, alors que l’épaisseur maculaire totale était associée à une diminution du MMSE, il n’existait aucune association significative avec l’épaisseur de la couche GCL-IPL chez les MA ou MCI. Ce constat était relativement stable à 2 ans où l’association avec l’épaisseur maculaire totale persistait et à laquelle s’ajoutait une association avec le secteur supéro-nasal de la couche GCL-IPL uniquement.

Ainsi, les épaisseurs des couches rétiniennes internes ne semblent pas être associées au déclin cognitif chez les MA.

## 2.3 Acuité visuelle et temps d'inspection visuel

Outre les altérations neurologiques et psychiatriques, diverses plaintes visuelles ont déjà été observées au cours de la maladie. Parmi elles figurent notamment une perte de la sensibilité au contraste et de la discrimination des couleurs, une diminution de l'acuité visuelle dans des conditions de faibles luminances, des déficits dans la perception du mouvement, de la profondeur et de la stéréopsie ou encore un champs visuel limité [98-103].

De manière plus surprenante, si certaines études retrouvent une baisse significative chez les MA [34, 35, 104, 105], d'autres n'en retrouvent aucune [106-109].

**Notre étude est la première à s'intéresser à la corrélation entre les épaisseurs rétiniennes internes et l'acuité visuelle des MA.**

Nous n'avons retrouvé aucune corrélation entre l'acuité visuelle et l'épaisseur globale des couches rétiniennes internes chez les MA.
Ces résultats sont en accord avec l'étude de Polo et al. qui n'ont retrouvé aucune association entre les épaisseurs maculaires et les acuités visuelles à différents niveaux contraste chez les patients atteints de MA.

Ces résultats étoffent donc l'idée d'une relation entre structure rétinienne et fonction visuelle chez les MA.

Outre ces diverses altérations visuelles et neurocognitives précédemment décrites, il a été montré que les MA et MCL présentent un ralentissement psychomoteur significatif comparativement aux patients témoins [77-79].

Ce ralentissement peut être évalué par le temps de réaction qui se décompose en quatre processus : la perception, le processus moteur, la décision et l'attention [75,110].

Dans la MA et la MCL, le temps de réaction est ralenti avec des profils différents, la MCL entrainant une atteinte attentionnelle marquée contrairement à la MA [75] ainsi qu'un ralentissement important de la perception visuelle.

Ce dernier s'évalue notamment par le TIV que nous avons précédemment décrit. Bien qu'allongé dans les deux types de démences évoquées, le TIV est significativement plus altéré chez les MCL et corrélat à leurs hallucinations visuelles [75].

**Notre étude est la première à s'être intéressée à l'association entre couches rétiniennes internes et TIV chez les MA et les MCL.** Nous n'avons pas retrouvé d'association significative entre TIV et épaisseur des couches rétiniennes internes chez les MA comme chez les MCL. Ainsi, cette spécificité observée dans les TIV semble être plus en lien avec des altérations cérébrales et fonctions psychomotrices plutôt qu'avec des altérations rétiniennes.

Encore une fois, ces résultats sont à nuancer et restent à confirmer par des études de plus larges effectifs. Par ailleurs, d'autres corrélations telles que la sensibilité aux contrastes, la vision des couleurs ou encore le champ visuel pourraient également constituer des champs d'étude intéressant afin de mieux caractériser les troubles visuels de ces patients.
## 2.4 IRM cérébrale

La MA et la MCL sont caractérisées par des zones d'atrophie cérébrale mises en évidence à l'IRM [40,111]. Un éventuel lien entre ces zones d'atrophie et les épaisseurs rétiniennes n'a cependant pas encore été établi.

Quelques études ont examiné les relations entre les cellules nerveuses rétiniennes et les volumes cérébraux [41,42,43,44,112,113]. Elles ont toutes retrouvé une association entre l'épaisseur rétinienne et une atteinte des voies visuelles cérébrales mais la majorité ne s'intéressaient qu'à une population générale excluant les personnes démentes.

Dans notre étude, nous n'avons pas retrouvé d'association significative entre les épaisseurs maculaires de la couche RNFL, CGL et IPL globale avec la fraction parenchymateuse cérébrale.

Ces résultats sont en désaccord avec les rares études effectuées sur ce sujet dans les populations démentes [37,45,46]. Leurs résultats restent à nuancer aux vu des différentes populations étudiées (MA précoces pour den Hann et al. [37], MA et MCI pour Tao et al. [45], MA, MCL, démence vasculaire, démence mixte, ischémie et de dégénérescence lobaire front-temporale pour Ueda et al. [46]) ainsi que des différents OCT utilisés (Heidelberg Spectralis [37], Optovue AngioVue Système [45] et Topcon [46] respectivement). Bien que ces sources d'hétérogénéité desservent une comparaison de bonne qualité, elles semblent tout de même s'accorder sur une éventuelle corrélation entre épaisseur rétinienne et atrophie cérébrale chez des sujets atteints de démence. Nos résultats négatifs peuvent s'expliquer par l'étude d'IRMs cérébrales trop anciennes par rapport à l'évaluation ophtalmologique et à la mesure des épaisseurs rétiniennes.

Ainsi, de futures études prospectives, de plus large ampleur, portant sur des sujets déments ayant passé une IRM cérébrale concomitante à leur inclusion, permettrait une meilleure caractérisation des liens entre les différentes couches rétiniennes et les fractions parenchymateuses cérébrales.
## 2.5 OCTA

Comme énoncé dans l'introduction, la rétine et le cortex cérébral partagent également de nombreuses similitudes vasculaires [50].

L'angiopathie amyloïde cérébrale est considérée comme un des changements majeurs dans la MA. Elle se caractérise notamment par l'accumulation de peptide β amyloïde dans la paroi artériolaire [114] et par l'accumulation de fibrilles de collagène dans les parois capillaires et veineuses [115,116] qui altèrent l'intégrité des vaisseaux et entraînent une diminution de leur calibre [117,118]. Sur le plan oculaire, des études ont pu mettre en évidence une perte des péricytes associée à un dépôt de protéines Aβ dans les vaisseaux rétiniens entravant la barrière hémato rétinienne [14,119]. Bien qu'une altération vasculaire semble donc exister chez les MA, il est difficile d'y avoir accès in vivo. Ainsi, leur étude au travers la rétine semble être une solution séduisante.

La vascularisation rétinienne se compose d'un **complexe vasculaire superficiel** (Superficial Vascular Complex ou SVC) constitué des capillaires radiaires péripapillaires et du plexus capillaire superficiel (Superficial Capillary Plexus ou SVP) et d'un **complexe vasculaire profond** (Deep Vascular Complex ou DVC) composé du plexus capillaire intermédiaire (Intermediary Capillary Plexus ou ICP) et du plexus capillaire profond (Deep Capillary Plexus ou DCP). Tous deux sont situés dans la partie interne de la rétine et alimentent cette région jusqu'à la rétine externe dont la vascularisation est essentiellement choroïdienne (Voir Annexe 4: Anatomie oculaire, Vascularisation). Dans la région foveale, ces deux réseaux sont interconnectés et forment une zone libre de tout capillaire appelée **Zone Avasculaire Centrale** (ZAC).

Les artérioles et veinules composant ces complexes mesurent entre 60 et 300 µm de diamètre. Leur étude peut se faire à travers des photographies ou, de manière plus invasive, par des angiographies rétiniennes. Les chercheurs ont ainsi pu montrer un réseau vasculaire plus clairsemé [120,121] ainsi que des veinules rétiniennes plus étroites chez les MA [121,122].

Parallèlement à cela, une étude beaucoup plus fine des capillaires rétiniens (dont le diamètre varie de 5 à 15 µm) peut désormais être faite grâce à l'OCTA. Cette innovation technologique décrite plus haut, est une nouvelle fonctionnalité de l'OCT (incluse dans le Spectralis). Son fonctionnement est détaillé dans l'**Annexe 6 : OCT : Principes et Techniques**. Elle permet
d'étudier l'architecture vasculaire de la rétine et ce, de manière rapide, fiable et aucune injection de colorant [64].

Ainsi, l'OCTA a pu montrer une diminution de la perfusion et de la densité vasculaire dans le SCP ou dans le DCP à travers de nombreuses études chez les patients atteints de MA [57,58,62,63,123]. Dernièrement, l'équipe de Chua et ses collègues ont mis en lumière une progression dans l'atteinte des plexus capillaires : le SCP serait affecté chez les patients atteint de MCI tandis que le SCP et le DCP seraient tous deux atteints chez les MA [64].

L'OCTA permet également d'étudier la ZAC. Cette zone est corrélée au degré d'ischémie rétinienne dans diverses pathologies (comme la rétinopathie diabétique et les occlusions veineuses centrales de la rétine) [54,55].

Plusieurs études ont ainsi pu retrouver un élargissement significatif de la ZAC chez les MA par rapport au groupe témoins, [56-58,58-60] tandis que d'autres n'en retrouvaient aucun [61-64]. La ZAC a une forte variabilité inter individuelle, y compris chez les sujets sains [124,125]. Elle dépend de plusieurs facteurs tel que l'âge, le sexe, la longueur axiale ou encore la dépression foveolaire [126-128]. Si le suivi de la ZAC au cours du temps d'un même individu pourrait s'avérer utile, sa comparaison entre différents individus semble trop fragile. Dans cet optique, nous n'avons pas cherché une comparaison entre la ZAC des témoins et des MA mais une éventuelle association entre celle-ci et l'épaisseur des couches rétiniennes mesurées.

L'Heidelberg Spectralis nous permet de mesurer cette zone au sein des différentes couches rétiniennes détaillées plus haut (notamment GCL et IPL) et donc de corréler de façon précise le degré d'atrophie de chaque couche rétinienne avec la surface de la FAZ correspondante (hormis la couche RNFL). Notre but n'était pas d'étudier un éventuel élargissement de la ZAC chez les MA mais de s'intéresser à une association avec les différentes épaisseurs rétiniennes. Nous avons pu démontrer qu'il existait une corrélation entre l'épaisseur des couches internes (GCL et IPL) et la taille de la ZAC. En effet plus la taille de la ZAC est large (totale, GCL ou IPL), plus la couche rétinienne GCL et IPL sont fines. Cette corrélation ne s'applique pas à la couche RNFL.

A notre connaissance, ce paramètre n'avait encore jamais été étudié. Ces résultats pourraient donc faire le lien entre une atteinte vasculaire déjà retrouvée chez les MA (indirectement représenté par la largeur de la ZAC) et une éventuelle diminution des épaisseurs des couches rétiniennes internes.
Comme discuté en amont, plusieurs études ont déjà retrouvé une diminution des épaisseurs rétiniennes internes chez les MA. D'autres ont également montré une altération de leur vascularisation rétinienne (diminution de la densité du SCP et DCP notamment) [57,58,62,63,123]. Notre étude retrouve une corrélation entre ZAC et épaisseur rétinienne interne (couche GCL et IPL). Cette constatation pourrait ainsi faire le lien entre vascularisation et épaisseur rétinienne chez les MA et engendre deux hypothèses. Tout d'abord, une altération du système vasculaire rétinien pourrait engendrer un phénomène d'hypoxie au sein de la rétine, responsable de son atrophie. Inversement, une altération primitive de la rétine pourrait également être à l'origine d'une baisse de demande vasculaire et donc d'une diminution de densité vasculaire.

## 2.6 Avantages et limites

### 2.6.1 Avantages de l'étude

Tout d'abord, nous avons utilisé les critères NIA-AA afin d'intégrer les biomarqueurs à notre démarche clinique et ainsi améliorer la qualité du diagnostic des patients à l'inclusion.

Par ailleurs, la MA et le glaucome partagent des mécanismes physiopathologiques similaires [129,130]. De ce fait, nous avons exclu tout patient suivi pour cette pathologie ou présentant une PIO élevée à l'aplanation.

En outre, nous avons choisi d'utiliser le module glaucome de notre OCT pour la mesure des épaisseurs rétiniennes.

Cette segmentation a initialement été conçue afin d'optimiser la mesure de l'épaisseur des GCL dans le glaucome [131,132]. Il nous semblait donc d'autant plus pertinent de l'utiliser. La grille de mesure est orientée selon un axe dirigé de la fovéa au centre du disque optique (correspondant à la distribution topographique du raphé médian).

Afin d'optimiser les mesures de notre étude, nous avons utilisé le système du eye tracking minimisant les artéfacts de mouvement oculaire ainsi que le système de positionnement anatomique (Anatomic Positionning System). Ce dernier permet de prendre en compte l'anatomie rétinienne de chaque individu garantissant que tous les scans soient anatomiquement alignés avec la base de données de référence et tiennent compte de la configuration individuelle
des axones de chaque œil. Ainsi, l'alignement du centre de la povéa et du centre du nerf optique permet de s'affranchir de toute rotation involontaire de l'œil ou de la tête, garantissant que tous les balayages et point d'analyse se situent au même point anatomique chez tous les patients.

De plus, la réalisation d'une OCT de bonne qualité nécessite une bonne coopération du patient afin d'éviter tout artéfact lié au mouvement oculaire. L'inclusion de patients ayant un MMSE > 20/30 et l'utilisation du système de Eye Tracking nous a permis de limiter au maximum les pertes de fixations oculaires.

Par ailleurs, l'épaisseur rétinienne étant également influencée par le diabète [133] et des facteurs vasculaires comme l'HTA [134,135] nous avons exclu cette population afin d'éviter tout biais de confusion.

Notre étude présente également plusieurs **limites**.

## 2.6.2 Limites de l'objectif principal

Premièrement, il s'agit d'une étude préliminaire toujours en cours actuellement, ces résultats sont donc à interpréter avec prudence. La différence propre à chaque couche rétinienne pourrait être trop fine pour être mise en évidence compte tenu de notre faible effectif (celui-ci étant initialement prévu de 100 MA et 60 contrôles) et donc de notre manque de puissance. En effet, malgré une large base de données initiale, l'inclusion des patients est apparue très laborieuse. Nombreux sujets étaient diabétiques, glaucomateux ou avaient une rétinopathie préexistante. Beaucoup n'avaient pas les moyens de se déplacer jusqu'à l'hôpital ou n'avaient pas d'accompagnant disponible. Par ailleurs, notre recrutement s'étant fait sous la période COVID, plusieurs patients ont refusé de participer de peur d'une contamination au CHU.

Deuxièmement, afin de pouvoir effectuer des mesures OCT de bonne qualité, nous avons décidé de n'inclure que des MA avec un MMSE > 20/30. Il se peut donc que les modifications rétiniennes s'observent à des stades plus avancés de la MA, non représentés ici, expliquant également les divergences entre certaines études post mortem et notre étude clinique.
Troisièmement, nos sujets contrôles n'ont fait l'objet d'aucune **évaluation neuro cognitive** ni d'imagerie cérébrale entrainant une potentielle sous-estimation de la différence retrouvée.

Quatrièmement, nous ne sommes intéressés qu'aux couches rétiniennes internes des sujets. Des études de plus larges effectifs, s'intéressant également aux **couches rétiniennes externes** et totale de la rétine semblent donc nécessaires.

Enfin, il s'agit ici d'une **étude transversale**, nous ne sommes donc pas en mesure d'analyser un éventuel changement des épaisseurs rétiniennes chez les MA au cours du temps.

### 2.6.3 Limites des objectifs secondaires

Parmi les limites de l'étude déjà citées, il semble que le manque d'effectif soit ici la plus pertinente à souligner notamment pour notre analyse chez les MCL. N'ayant inclus que 6 patients MCL, notre absence de différence significative peut en effet s'expliquer par un manque de puissance.

A propos de nos analyses sur les évaluations neurocognitives, bien que le MMSE soit un outil d'évaluation courante, rapide et sensible chez les MA, il présente certaines limites. En effet, ce score est impacté par le niveau d'éducation des sujets. En outre, il ne permet pas d'évaluer l'ensemble des fonctions cognitives d'un individu et doit souvent être complété par d'autres tests [136-138].

Enfin, concernant notre étude sur la vascularisation rétinienne, une des limites principales à reste la mesure manuelle de la ZAC, l'Heidelberg Spectralis n'en permettant pas une mesure automatique. Par ailleurs, nous n'avons pas fait d'ajustement sur le sexe, l'âge ou la longueur axiale, facteurs pouvant influencer la ZAC.
Conclusion

A travers cette étude transversale, nous n'avons pas retrouvé de diminution significative des couches internes rétiniennes chez les patients atteints de MA. De même, nous n'avons pas retrouvé d'association significative entre les épaisseurs rétiniennes internes des patients atteints de MA et leur fonction visuelle ou neurocognitive. En outre, nous n'avons pas retrouvé de diminution significative des couches internes rétiniennes chez les patients atteint de la MCL. A l'inverse, nous avons retrouvé une association significative entre les épaisseurs globales des couches GCL et IPL avec les ZAC.

Si ces résultats dénotent avec plusieurs études antérieures, ils renforcent l'idée d'un lien entre
structure et vascularisation rétinienne chez les MA.

Ainsi, nous pouvons émettre l'hypothèse que l'OCT pourrait constituer un nouvel outil diagnostique dans la MA non pas en étudiant un seul paramètre, mais en englobant un ensemble de marqueurs rétiniens (structure, épaisseur, vascularisation...).

L'OCT est un outil fiable, rapide, simple et non invasif qui pourrait donc se révéler plus qu'attrayant dans le diagnostic de la MA.

De futures études de plus larges effectifs permettraient de définir quelle combinaison de marqueurs OCT serait donc la plus pertinente dans l'aide au diagnostic de la MA. Des études longitudinales permettraient d'évaluer si certains de ces marqueurs pourraient également être utilisés dans l'étude de la progression de la maladie. Par ailleurs, l'inclusion d'autres types de démence telle que la MCL s'avèrerait également nécessaire afin d'étudier la spécificité de toute altération retrouvée à l'OCT.

Ainsi, l'étude de l'OCT dans la MA s'avère encore longue mais pleine de promesses et nous laisse entrevoir d'attrayantes perspectives dans son aide au diagnostic et au suivi de la MA.
Figure 8. Schéma de la métabolisation de la protéine APP, d'après (Lehmann, Gabelle, et Delaby 2014). 79

Figure 9. Représentation du mécanisme de la formation des DNF d'après (Bălașa, Chircov, et Grumezescu 2020) Les protéines tau sont hyper et anormalement phosphorylées ce qui entraînera une diminution de l'affinité de la protéine aux microtubules et favorisera leur agrégation sous formes de neurofibrilles puis de DNF (neurofibrillary tangles). La perte de la stabilisation neuronale et la toxicité des neurofibrilles vont conduire au dysfonctionnement puis à la destruction du neurone. 81

Figure 9. Modèle hypothétique de la dynamique des biomarqueurs dans les différentes phases de la maladie d'Alzheimer. D'après (Sperling et al. 2011). 93

Figure 10. Critères diagnostiques de la MA de l'IWG2 d'après (Dubois et al. 2014). La MA est considérée comme une entité clinico biologique. 94

Figure 11. Macula anatomique aussi appelée area centralis ou pôle postérieur d'après (rapport SFO Rétine et Vitré 2018). La fovea anatomique et la foveola sont continues dans la macula anatomique. Les lettres indiquent les limites de : a = umbo ; b = foveola ; c = fovea ; c à d = macula parafovéolaire ; d à e = macula périfovéolaire ; e = macula. 98

Figure 12. Couches rétiniennes et distribution des principales cellules rétiniennes d'après (Caputo et al. 2011). 101

Figure 13. Schéma de la configuration des plexus vasculaire rétinien d'après (Nesper et Fawzi 2018). Le SCP, MCP et DCP reçoivent leur propre alimentation artériolaire des artériolaire du SCP et présentent un drainage veinulaire distinct vers les veinules du SCP. Des connexions anastomotiques directes entre chacune des couches sont observées à la fois sur les côtés artériolaires et veinulaires. A gauche, la structure tridimensionnelle complexe du SCP et MCP est comparé) la structure plane du DCP. A droite, le SCP se situe dans la couche des GCL tandis que le MCP et le DCP sont respectivement de part et d'autre de la couche IPL. SCP: Superficial Capillary Complex, MCP: Middle Capillary Complex (équivalent à l'ICP), DCP: Deep Capillary Complex. 104

Figure 14 Acquisition d'une image OCT (Heidelberg Spectralis). 107

Figure 15. Principe de fonctionnement de l'OCT Time Domain d'après (Akman, Bayer, et Nouri-Mahdavi 2018). 108

Figure 16. Principe de fonctionnement de l'OCT Spectral Domain d'après (Akman, Bayer, et Nouri-Mahdavi 2018). 109
Références

1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th edn.

2. alzheimers-facts-and-figures.pdf [Internet]. [cité 5 sept 2022]. Disponible sur :
https://www.alz.org/media/Documents/alzheimers-facts-and-figures.pdf

3. S.L.U 2022 Viguera Editores. Epidemiología de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias: Neurología.com [Internet]. [cité 5 sept 2022]. Disponible sur: http://neurologia.com/articulo/2017519

4. McKeith I. Dementia with Lewy bodies. Dialogues Clin Neurosci. sept 2004;6(3):333-41.

5. Haut conseil de la santé publique. Préventtion de la maladie d'Alzheimer et des maladies apparentées. 2017.

6. Marshansky S. Analyse des réponses neuronales du cortex visuel primaire du chat à la fréquence spatiale suite à des adaptations répétées. 21 nov 2021;

7. McKeith IG, Boeve BF, Dickson DW, Halliday G, Taylor JP, Weintraub D, et al. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: Fourth consensus report of the DLB Consortium. Neurology. 4 juill 2017;89(1):88-100.

8. Tzekov R, Mullan M. Vision function abnormalities in Alzheimer disease. Surv Ophthalmol. 1 juill 2014;59(4):414-33.

9. Hinton DR, Sadun AA, Blanks JC, Miller CA. Optic-nerve degeneration in Alzheimer's disease. N Engl J Med. 21 août 1986;315(8):485-7.

10. Sadun AA, Bassi CJ. Optic nerve damage in Alzheimer's disease. Ophthalmology. janv 1990;97(1):9-17.

11. Blanks JC, Schmidt SY, Torigoe Y, Porrello KV, Hinton DR, Blanks RH. Retinal pathology in Alzheimer's disease. II. Regional neuron loss and glial changes in GCL. Neurobiol Aging. juin 1996;17(3):385-95.

12. La Morgia C, Ross-Cisneros FN, Koronyo Y, Hannibal J, Gallassi R, Cantalupo G, et al. Melanopsin retinal ganglion cell loss in Alzheimer disease. Ann Neurol. janv 2016;79(1):90-109.

13. Asanad S, Ross-Cisneros FN, Nassisi M, Barron E, Karanjia R, Sadun AA. The Retina in Alzheimer's Disease: Histomorphometric Analysis of an Ophthalmologic Biomarker. Invest Ophthalmol Vis Sci. avr 2019;60(5):1491-500.

14. Koronyo-Hamaoui M, Koronyo Y, Ljubimov AV, Miller CA, Ko MK, Black KL, et al. Identification of amyloid plaques in retinas from Alzheimer's patients and noninvasive in vivo optical imaging of retinal plaques in a mouse model. NeuroImage. janv 2011;54 Suppl 1:S204-217.

15. den Haan J, Morrema THJ, Verbraak FD, de Boer JF, Scheltens P, Rozemuller AJ, et al. Amyloid-beta and phosphorylated tau in post-mortem Alzheimer's disease retinas. Acta Neuropathol Commun. 28 déc 2018;6:147.

16. Schön C, Hoffmann NA, Ochs SM, Burgold S, Filser S, Steinbach S, et al. Long-term in vivo imaging of fibrillar tau in the retina of P301S transgenic mice. PloS One. 2012;7(12):e53547.

17. Ho C, Troncoso JC, Knox D, Stark W, Eberhart CG. Beta-Amyloid, Phospho-Tau and Alpha-Synuclein Deposits Similar to Those in the Brain Are Not Identified in the Eyes of Alzheimer's and Parkinson's Disease Patients. Brain Pathol. 28 juin 2013;24(1):25-32.
18. Williams EA, McGuone D, Frosch MP, Hyman BT, Laver N, Stemmer-Rachamimov A. Absence of Alzheimer Disease Neuropathologic Changes in Eyes of Subjects With Alzheimer Disease. J Neuropathol Exp Neurol. mai 2017;76(5):376-83.

19. Paquet C, Boissonnot M, Roger F, Dighiero P, Gil R, Hugon J. Abnormal retinal thickness in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Neurosci Lett. 13 juin 2007;420(2):97-9.

20. Berisha F, Feke GT, Trempe CL, McMeel JW, Schepens CL. Retinal abnormalities in early Alzheimer's disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. mai 2007;48(5):2285-9.

21. Chi Y, Wang Y hua, Yang L. [The investigation of retinal nerve fiber loss in Alzheimer's disease]. Zhonghua Yan Ke Za Zhi Chin J Ophthalmol. févr 2010;46(2):134-9.

22. Ascaso FJ, Cruz N, Modrego PJ, Lopez-Anton R, Santabárbara J, Pascual LF, et al. Retinal alterations in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease: an optical coherence tomography study. J Neurol. août 2014;261(8):1522-30.

23. Thomson KL, Yeo JM, Waddell B, Cameron JR, Pal S. A systematic review and meta-analysis of retinal nerve fiber layer change in dementia, using optical coherence tomography. Alzheimers Dement Diagn Assess Dis Monit. 23 avr 2015;1(2):136-43.

24. Gao L, Liu Y, Li X, Bai Q, Liu P. Abnormal retinal nerve fiber layer thickness and macula lutea in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Arch Gerontol Geriatr. 1 janv 2015;60(1):162-7.

25. Güneş A, Demirci S, Tök L, Tök Ö, Demirci S. Evaluation of retinal nerve fiber layer thickness in Alzheimer disease using spectral-domain optical coherence tomography. Turk J Med Sci. 2015;45(5):1094-7.

26. Coppola G, Di Renzo A, Ziccardi L, Martelli F, Fadda A, Manni G, et al. Optical Coherence Tomography in Alzheimer's Disease: A Meta-Analysis. PLoS ONE [Internet]. 7 août 2015 [cité 5 juill 2020];10(8). Disponible sur: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4529274/

27. Kwon JY, Yang JH, Han JS, Kim DG. Analysis of the Retinal Nerve Fiber Layer Thickness in Alzheimer Disease and Mild Cognitive Impairment. Korean J Ophthalmol KJO. déc 2017;31(6):548-56.

28. den Haan J, Verbraak FD, Visser PJ, Bouwman FH. Retinal thickness in Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis. Alzheimers Dement Diagn Assess Dis Monit. 25 janv 2017;6:162-70.

29. Chan VTT, Sun Z, Tang S, Chen LJ, Wong A, Tham CC, et al. Spectral-Domain OCT Measurements in Alzheimer's Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Ophthalmology. 2019;126(4):497-510.

30. Bayhan HA, Aslan Bayhan S, Celikbilek A, Tanık N, Gürdal C. Evaluation of the chorioretinal thickness changes in Alzheimer's disease using spectral-domain optical coherence tomography. Clin Experiment Ophthalmol. mars 2015;43(2):145-51.

31. Cheung CY lui, Ong YT, Hilal S, Ikram MK, Low S, Ong YL, et al. Retinal ganglion cell analysis using high-definition optical coherence tomography in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis JAD. 2015;45(1):45-56.

32. Cunha LP, Lopes LC, Costa-Cunha LVF, Costa CF, Pires LA, Almeida ALM, et al. Macular Thickness Measurements with Frequency Domain-OCT for Quantification of Retinal Neural Loss and its Correlation with Cognitive Impairment in Alzheimer's Disease. PLoS ONE [Internet]. 22 avr 2016 [cité 4 juill 2020];11(4). Disponible sur: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4841530/

33. Choi SH, Park SJ, Kim NR. Macular Ganglion Cell -Inner Plexiform Layer Thickness Is Associated with Clinical Progression in Mild Cognitive Impairment and Alzheimers Disease. PLoS ONE. 6 sept 2016;11(9):e0162202.

34. Liu S, Ong YT, Hilal S, Loke YM, Wong TY, Chen CLH, et al. The Association
Between Retinal Neuronal Layer and Brain Structure is Disrupted in Patients with Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis JAD. 6 sept 2016;54(2):585-95.

35. Salobrar-García E, de Hoz R, Ramírez AI, López-Cuenca I, Rojas P, Vazirani R, et al. Changes in visual function and retinal structure in the progression of Alzheimer's disease. PLoS ONE. 15 août 2019;14(8):e0220535.

36. Garcia-Martin E, Bambo MP, Marques ML, Satue M, Otin S, Larrosa JM, et al. Ganglion cell layer measurements correlate with disease severity in patients with Alzheimer's disease. Acta Ophthalmol (Copenh). sept 2016;94(6):e454-459.

37. den Haan J, Janssen SF, van de Kreeke JA, Scheltens P, Verbraak FD, Bouwman FH. Retinal thickness correlates with parietal cortical atrophy in early-onset Alzheimer's disease and controls. Alzheimers Dement Amst Neth. 2018;10:49-55.

38. Jáñez-Escalada L, Jáñez-García L, Salobrar-García E, Santos-Mayo A, de Hoz R, Yubero R, et al. Spatial analysis of thickness changes in ten retinal layers of Alzheimer's disease patients based on optical coherence tomography. Sci Rep. 10 2019;9(1):13000.

39. Querques G, Borrelli E, Sacconi R, De Vitis L, Leocani L, Santangelo R, et al. Functional and morphological changes of the retinal vessels in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Sci Rep [Internet]. 11 janv 2019 [cité 4 juill 2020];9. Disponible sur: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6329813/

40. Frisoni GB, Fox NC, Jack CR, Scheltens P, Thompson PM. The clinical use of structural MRI in Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. févr 2010;6(2):67-77.

41. Ong YT, Hilal S, Cheung CY, Venketasubramanian N, Niessen WJ, Vrooman H, et al. Retinal neurodegeneration on optical coherence tomography and cerebral atrophy. Neurosci Lett. 1 janv 2015;584:12-6.

42. Mutlu U, Bonnemaijer PWM, Ikram MA, Colijn JM, Cremers LGM, Buitendijk GHS, et al. Retinal neurodegeneration and brain MRI markers: the Rotterdam Study. Neurobiol Aging. 2017;60:183-91.

43. Casaletto KB, Ward ME, Baker NS, Bettcher BM, Gelfand JM, Li Y, et al. Retinal thinning is uniquely associated with medial temporal lobe atrophy in neurologically normal older adults. Neurobiol Aging. 2017;51:141-7.

44. Mutlu U, Ikram MK, Roshchupkin GV, Bonnemaijer PWM, Colijn JM, Vingerling JR, et al. Thinner retinal layers are associated with changes in the visual pathway: A population-based study. Hum Brain Mapp. 2018;39(11):4290-301.

45. Tao R, Lu Z, Ding D, Fu S, Hong Z, Liang X, et al. Perifovea retinal thickness as an ophthalmic biomarker for mild cognitive impairment and early Alzheimer's disease. Alzheimers Dement Diagn Assess Dis Monit. 6 juin 2019;11:405-14.

46. Ueda E, Hirabayashi N, Ohara T, Hata J, Honda T, Fujiwara K, et al. Association of Inner Retinal Thickness with Prevalent Dementia and Brain Atrophy in a General Older Population: The Hisayama Study. Ophthalmol Sci. 1 juin 2022;2(2):100157.

47. Smith EE, Greenberg SM. Beta-amyloid, blood vessels, and brain function. Stroke. juill 2009;40(7):2601-6.

48. Gommer ED, Martens EGHJ, Aalten P, Shijaku E, Verhey FRJ, Mess WH, et al. Dynamic cerebral autoregulation in subjects with Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, and controls: evidence for increased peripheral vascular resistance with possible predictive value. J Alzheimers Dis JAD. 2012;30(4):805-13.

49. Lin YF, Smith AV, Aspelund T, Betensky RA, Smoller JW, Gudnason V, et al. Genetic overlap between vascular pathologies and Alzheimer's dementia and potential causal mechanisms. Alzheimers Dement J Alzheimers Assoc. janv 2019;15(1):65-75.

50. Patton N, Aslam T, Macgillivray T, Pattie A, Deary IJ, Dhillon B. Retinal vascular image analysis as a potential screening tool for cerebrovascular disease: a rationale based on homology between cerebral and retinal microvasculatures. J Anat. avr 2005;206(4):319-48.
51. Rifai OM, McGrory S, Robbins CB, Grewal DS, Liu A, Fekrat S, et al. The application of optical coherence tomography angiography in Alzheimer's disease: A systematic review. Alzheimers Dement Diagn Assess Dis Monit. 3 mars 2021;13(1):e12149.

52. Wang X, Zhao Q, Tao R, Lu H, Xiao Z, Zheng L, et al. Decreased Retinal Vascular Density in Alzheimer's Disease (AD) and Mild Cognitive Impairment (MCI): An Optical Coherence Tomography Angiography (OCTA) Study. Front Aging Neurosci [Internet]. 2021 [cité 11 juin 2022];12. Disponible sur: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fnagi.2020.572484

53. Yeh TC, Kuo CT, Chou YB. Retinal Microvascular Changes in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. Front Aging Neurosci [Internet]. 2022 [cité 11 juin 2022];14. Disponible sur: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fnagi.2022.860759

54. Parodi MB, Visintin F, Della Rupe P, Ravalico G. Foveal avascular zone in macular branch retinal vein occlusion. Int Ophthalmol. 1995;19(1):25-8.

55. Bates NM, Tian J, Smiddy WE, Lee WH, Somfai GM, Feuer WJ, et al. Relationship between the morphology of the foveal avascular zone, retinal structure, and macular circulation in patients with diabetes mellitus. Sci Rep. 29 2018;8(1):5355.

56. O'Bryhim BE, Apte RS, Kung N, Coble D, Van Stavern GP. Association of Preclinical Alzheimer Disease With Optical Coherence Tomographic Angiography Findings. JAMA Ophthalmol. 01 2018;136(11):1242-8.

57. Bulut M, Kurtuluş F, Gözkaya O, Erol MK, Cengiz A, Akıdan M, et al. Evaluation of optical coherence tomography angiographic findings in Alzheimer's type dementia. Br J Ophthalmol. 2018;102(2):233-7.

58. Grewal DS, Polascik BW, Hoffmeyer GC, Fekrat S. Assessment of Differences in Retinal Microvasculature Using OCT Angiography in Alzheimer's Disease: A Twin Discordance Report. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 1 juin 2018;49(6):440-4.

59. Zabel P, Kaluzny JJ, Wilkosc-Debczynska M, Gebska-Toloczko M, Suwala K, Zabel K, et al. Comparison of Retinal Microvasculature in Patients With Alzheimer's Disease and Primary Open-Angle Glaucoma by Optical Coherence Tomography Angiography. Invest Ophthalmol Vis Sci. 13 août 2019;60(10):3447-55.

60. Wu J, Zhang X, Azhati G, Li T, Xu G, Liu F. Retinal microvascular attenuation in mental cognitive impairment and Alzheimer's disease by optical coherence tomography angiography. Acta Ophthalmol (Copenh). 2020;98(6):e781-7.

61. Haan J den, van de Kreeke JA, van Berckel BN, Barkhof F, Teunissen CE, Scheltens P, et al. Is retinal vasculature a biomarker in amyloid proven Alzheimer's disease? Alzheimers Dement Amst Neth. déc 2019;11:383-91.

62. Zhang YS, Zhou N, Knoll BM, Samra S, Ward MR, Weintraub S, et al. Parafoveal vessel loss and correlation between peripapillary vessel density and cognitive performance in amnestic mild cognitive impairment and early Alzheimer's Disease on optical coherence tomography angiography. PLoS ONE [Internet]. 2 avr 2019 [cité 4 juill 2020];14(4). Disponible sur: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6445433/

63. van de Kreeke JA, Nguyen HT, Konijnenberg E, Tomassen J, den Braber A, ten Kate M, et al. Optical coherence tomography angiography in preclinical Alzheimer's disease. Br J Ophthalmol. févr 2020;104(2):157-61.

64. Chua J, Hu Q, Ke M, Tan B, Hong J, Yao X, et al. Retinal microvasculature dysfunction is associated with Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Alzheimers Res Ther. 4 déc 2020;12:161.

65. Polo V, Garcia-Martin E, Bambo MP, Pinilla J, Larrosa JM, Satue M, et al. Reliability and validity of Cirrus and Spectralis optical coherence tomography for detecting retinal atrophy in Alzheimer's disease. Eye Lond Engl. juin 2014;28(6):680-90.
66. Kesler A, Vakhapova V, Korczyn AD, Naftaliev E, Neudorfer M. Retinal thickness in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Clin Neurol Neurosurg. 1 sept 2011;113(7):523-6.

67. Iseri PK, Altinaş O, Tokay T, Yüksel N. Relationship between cognitive impairment and retinal morphological and visual functional abnormalities in Alzheimer disease. J Neuro-Ophthalmol Off J North Am Neuro-Ophthalmol Soc. mars 2006;26(1):18-24.

68. Oktem EO, Derle E, Kibaroglu S, Oktem C, Akkoyun I, Can U. The relationship between the degree of cognitive impairment and retinal nerve fiber layer thickness. Neurol Sci. 1 juill 2015;36(7):1141-6.

69. Ferrari L, Huang SC, Magnani G, Ambrosi A, Comi G, Leocani L. Optical Coherence Tomography Reveals Retinal Neuroaxonal Thinning in Frontotemporal Dementia as in Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis JAD. 2017;56(3):1101-7.

70. Moreno-Ramos T, Benito-León J, Villarejo A, Bermejo-Pareja F. Retinal nerve fiber layer thinning in dementia associated with Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, and Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis JAD. 2013;34(3):659-64.

71. Pillai JA, Bermel R, Bonner-Jackson A, Rae-Grant A, Fernandez H, Bena J, et al. Retinal Nerve Fiber Layer Thinning in Alzheimer's Disease: A Case-Control Study in Comparison to Normal Aging, Parkinson's Disease, and Non-Alzheimer's Dementia. Am J Alzheimers Dis Dementiasr. 1 août 2016;31(5):430-6.

72. Kosaka K, Yoshimura M, Ikeda K, Budka H. Diffuse type of Lewy body disease: progressive dementia with abundant cortical Lewy bodies and senile changes of varying degree-a new disease? Clin Neuropathol. oct 1984;3(5):185-92.

73. Desai U, Chandler J, Kirson N, Georgieva M, Cheung HC, Westermeyer B, et al. Epidemiology and economic burden of Lewy body dementia in the United States. Curr Med Res Opin. 3 juill 2022;38(7):1177-88.

74. Krolak-Salmon P. Maladie à corps de Lewy. Wwwem-Premiumcomdatatraitesne17-942766 [Internet]. 9 janv 2020 [cité 3 juill 2022]; Disponible sur: https://www-em-premium-com.merlin.u-picardie.fr/article/1344157/resultatrecherche/4

75. Bailon O, Roussel M, Boucart M, Krystkowiak P, Godefroy O. Psychomotor slowing in mild cognitive impairment, Alzheimer's disease and lewy body dementia: mechanisms and diagnostic value. Dement Geriatr Cogn Disord. 2010;29(5):388-96.

76. Murueta-Goyena A, del Pino R, Reyero P, Galdós M, Arana B, Lucas-Jiménez O, et al. Parafoveal thinning of inner retina is associated with visual dysfunction in Lewy body diseases. Mov Disord. sept 2019;34(9):1315-24.

77. Pate DS, Margolin DI. Cognitive slowing in Parkinson's and Alzheimer's patients: distinguishing bradyphrenia from dementia. Neurology. avr 1994;44(4):669-74.

78. Simard M, van Reekum R, Cohen T. A review of the cognitive and behavioral symptoms in dementia with Lewy bodies. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2000;12(4):425-50.

79. Andriuta D, Diouf M, Roussel M, Godefroy O. Is Reaction Time Slowing an Early Sign of Alzheimer's Disease? A Meta-Analysis. Dement Geriatr Cogn Disord. 2019;47(4-6):281-8.

80. Taylor MM, Creelman CD. PEST: Efficient Estimates on Probability Functions. J Acoust Soc Am. avr 1967;41(4A):782-7.

81. Ashburner J, Friston KJ. Diffeomorphic registration using geodesic shooting and Gauss-Newton optimisation. Neuroimage. 1 avr 2011;55(3-3):954-67.

82. Gaser C, Dahnke R. CAT-a computational anatomy toolbox for the analysis of structural MRI data. Hbm, 336-348. 2016. [Internet]. Neuroscience; 2016 [cité 25 août 2022]. Disponible sur: http://biorxiv.org/lookup/doi/10.1101/2022.06.11.495736

83. Ridgway GR, Omar R, Ourselin S, Hill DLG, Warren JD, Fox NC. Issues with threshold masking in voxel-based morphometry of atrophied brains. NeuroImage. 1 janv
2009;44(1):99-111.

84. Rorden C, Bonilha L, Fridriksson J, Bender B, Karnath HO. Age-specific CT and MRI templates for spatial normalization. NeuroImage. 16 juill 2012;61(4):957-65.

85. Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, Delcroix N, et al. Automated anatomical labeling of activations in SPM using a macroscopic anatomical parcellation of the MNI MRI single-subject brain. NeuroImage. janv 2002;15(1):273-89.

86. Marciniak E, Leboucher A, Caron E, Ahmed T, Tailleux A, Dumont J, et al. Tau deletion promotes brain insulin resistance. J Exp Med. 7 août 2017;214(8):2257-69.

87. Marziani E, Pomati S, Ramolfo P, Cigada M, Giani A, Mariani C, et al. Evaluation of Retinal Nerve Fiber Layer and Ganglion Cell Layer Thickness in Alzheimer's Disease Using Spectral-Domain Optical Coherence Tomography. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1 sept 2013;54(9):5953-8.

88. Cohen J. A power primer. Psychol Bull. juill 1992;112(1):155-9.

89. Parisi V, Restuccia R, Fattapposta F, Mina C, Bucci MG, Pierelli F. Morphological and functional retinal impairment in Alzheimer's disease patients. Clin Neurophysiol Off J Int Fed Clin Neurophysiol. oct 2001;112(10):1860-7.

90. Ferrari L, Huang SC, Magnani G, Ambrosi A, Comi G, Leocani L. Optical Coherence Tomography Reveals Retinal Neuroaxonal Thinning in Frontotemporal Dementia as in Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis JAD. 2017;56(3):1101-7.

91. Almeida ALM, Pires LA, Figueiredo EA, Costa-Cunha LVF, Zacharias LC, Preti RC, et al. Correlation between cognitive impairment and retinal neural loss assessed by swept-source optical coherence tomography in patients with mild cognitive impairment. Alzheimers Dement Diagn Assess Dis Monit. 25 sept 2019;11:659-69.

92. Ito Y, Sasaki M, Takahashi H, Nozaki S, Matsuguma S, Motomura K, et al. Quantitative Assessment of the Retina Using OCT and Associations with Cognitive Function. Ophthalmology. janv 2020;127(1):107-18.

93. Sen S, Saxena R, Vibha D, Tripathi M, Sharma P, Phuljhele S, et al. Detection of structural and electrical disturbances in macula and optic nerve in Alzheimer's patients and their correlation with disease severity. Semin Ophthalmol. 17 févr 2020;35(2):116-25.

94. Ward DD, Mauschitz MM, Bönniger MM, Merten N, Finger RP, Breteler MMB. Association of retinal layer measurements and adult cognitive function: A population-based study. Neurology. 1 sept 2020;95(9):e1144-52.

95. den Haan J, Balk LJ, Verbraak FD. Ganglion cell layer measurements correlate with disease severity in patients with Alzheimer's disease. Acta Ophthalmol (Copenh). 2018;96(2):e265-6.

96. Sánchez D, Castilla-Martí M, Marquié M, Valero S, Moreno-Grau S, Rodríguez-Gómez O, et al. Evaluation of macular thickness and volume tested by optical coherence tomography as biomarkers for Alzheimer's disease in a memory clinic. Sci Rep. 31 janv 2020;10(1):1580.

97. Principales echelles cognitives globales utilisables par le neurologue dans le diagnostic des demences EMC.pdf [Internet]. [cité 5 août 2022]. Disponible sur: http://association.gens.free.fr/NEUROLOGIA/EMC%20neurologie/AFECTIONS%20ENCE PHALE/$Principales%20echelles%20cognitives%20globales%20utilisables%20par%20le%20neurologue%20dans%20le%20diagnostic%20des%20demences%20EMC.pdf

98. Chang LYL, Lowe J, Ardiles A, Lim J, Grey AC, Robertson K, et al. Alzheimer's disease in the human eye. Clinical tests that identify ocular and visual information processing deficit as biomarkers. Alzheimers Dement J Alzheimers Assoc. mars 2014;10(2):251-61.

99. Cormack FK, Tovee M, Ballard C. Contrast sensitivity and visual acuity in patients with Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry. juill 2000;15(7):614-20.

100. Gilmore GC, Wenk HE, Naylor LA, Koss E. Motion perception and Alzheimer's disease. J Gerontol. mars 1994;49(2):P52-57.
101. Rizzo M, Anderson SW, Dawson J, Nawrot M. Vision and cognition in Alzheimer's disease. Neuropsychologia. 2000;38(8):1157-69.

102. Trick GL, Trick LR, Morris P, Wolf M. Visual field loss in senile dementia of the Alzheimer's type. Neurology. janv 1995;45(1):68-74.

103. Lee CN, Ko D, Suh YW, Park KW. Cognitive functions and stereopsis in patients with Parkinson's disease and Alzheimer's disease using 3-dimensional television: a case controlled trial. PloS One. 2015;10(3):e0123229.

104. Uhlmann RF, Larson EB, Koepsell TD, Rees TS, Duckert LG. Visual impairment and cognitive dysfunction in Alzheimer's disease. J Gen Intern Med. avr 1991;6(2):126-32.

105. Larrosa JM, Garcia-Martin E, Bambo MP, Pinilla J, Polo V, Otin S, et al. Potential New Diagnostic Tool for Alzheimer's Disease Using a Linear Discriminant Function for Fourier Domain Optical Coherence Tomography. Invest Ophthalmol Vis Sci. 8 mai 2014;55(5):3043-51.

106. Polo V, Rodrigo MJ, Garcia-Martin E, Otin S, Larrosa JM, Fuertes MI, et al. Visual dysfunction and its correlation with retinal changes in patients with Alzheimer's disease. Eye. juill 2017;31(7):1034-41.

107. Lad EM, Mukherjee D, Stinnett SS, Cousins SW, Potter GG, Burke JR, et al. Evaluation of inner retinal layers as biomarkers in mild cognitive impairment to moderate Alzheimer's disease. PLoS ONE. 8 févr 2018;13(2):e0192646.

108. López-de-Eguileta A, Lage C, López-García S, Pozueta A, García-Martínez M, Kazimierczak M, et al. Ganglion cell layer thinning in prodromal Alzheimer's disease defined by amyloid PET. Alzheimers Dement Transl Res Clin Interv. 9 oct 2019;5:570-8.

109. Lee ATC, Richards M, Chan WC, Chiu HFK, Lee RSY, Lam LCW. Higher Dementia Incidence in Older Adults with Poor Visual Acuity. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 15 oct 2020;75(11):2162-8.

110. Godefroy O, Roussel M, Despretz P, Quaglino V, Boucart M. Age-related slowing: perceptuomotor, decision, or attention decline? Exp Aging Res. avr 2010;36(2):169-89.

111. Oppedal K, Ferreira D, Cavallin L, Lemstra AW, Ten Kate M, Padovani A, et al. A signature pattern of cortical atrophy in dementia with Lewy bodies: A study on 333 patients from the European DLB consortium. Alzheimers Dement J Alzheimers Assoc. mars 2019;15(3):400-9.

112. Holroyd S, Shepherd ML, Downs JH. Occipital Atrophy Is Associated With Visual Hallucinations in Alzheimer's Disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1 févr 2000;12(1):25-8.

113. Mauschitz MM, Lohner V, Koch A, Stöcker T, Reuter M, Holz FG, et al. Retinal layer assessments as potential biomarkers for brain atrophy in the Rhineland Study. Sci Rep. 17 févr 2022;12(1):2757.

114. Blaise R, Mateo V, Rouxel C, Zaccarini F, Glorian M, Béréziat G, et al. Wild-type amyloid beta 1-40 peptide induces vascular smooth muscle cell death independently from matrix metalloprotease activity. Aging Cell. juin 2012;11(3):384-93.

115. Kalaria RN, Pax AB. Increased collagen content of cerebral microvessels in Alzheimer's disease. Brain Res. 24 déc 1995;705(1-2):349-52.

116. Brown WR, Moody DM, Thore CR, Challa VR. Cerebrovascular pathology in Alzheimer's disease and leukoaraiosis. Ann NY Acad Sci. avr 2000;903:39-45.

117. Vinters HV, Wang ZZ, Secor DL. Brain parenchymal and microvascular amyloid in Alzheimer's disease. Brain Pathol Zurich Switz. avr 1996;6(2):179-95.

118. Tian J, Shi J, Smallman R, Iwatsubo T, Mann DMA. Relationships in Alzheimer's disease between the extent of Abeta deposition in cerebral blood vessel walls, as cerebral amyloid angiopathy, and the amount of cerebrovascular smooth muscle cells and collagen. Neuropathol Appl Neurobiol. juin 2006;32(3):332-40.
119. Shi H, Koronyo Y, Rentsendorj A, Regis GC, Sheyn J, Fuchs DT, et al. Identification of early pericyte loss and vascular amyloidosis in Alzheimer's disease retina. Acta Neuropathol (Berl). 2020;139(5):813-36.

120. Frost S, Kanagasingam Y, Sohrabi H, Vignarajan J, Bourgeat P, Salvado O, et al. Retinal vascular biomarkers for early detection and monitoring of Alzheimer's disease. Transl Psychiatry. 26 févr 2013;3:e233.

121. Cheung CYL, Ong YT, Ikram MK, Ong SY, Li X, Hilal S, et al. Microvascular network alterations in the retina of patients with Alzheimer's disease. Alzheimers Dement J Alzheimers Assoc. mars 2014;10(2):135-42.

122. Williams MA, McGowan AJ, Cardwell CR, Cheung CY, Craig D, Passmore P, et al. Retinal microvascular network attenuation in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement Amst Neth. juin 2015;1(2):229-35.

123. Jiang H, Wei Y, Shi Y, Wright CB, Sun X, Gregori G, et al. Altered macular microvasculature in mild cognitive impairment and Alzheimer disease. J Neuro-Ophthalmol Off J North Am Neuro-Ophthalmol Soc. sept 2018;38(3):292-8.

124. Curcio CA. Viewing Retinal Vasculature in Alzheimer Disease. JAMA Ophthalmol. 1 nov 2018;136(11):1249-50.

125. Linderman RE, Muthiah MN, Omoba SB, Litts KM, Tarima S, Visotcky A, et al. Variability of Foveal Avascular Zone Metrics Derived From Optical Coherence Tomography Angiography Images. Transl Vis Sci Technol. 24 oct 2018;7(5):20.

126. Dubis AM, Hansen BR, Cooper RF, Beringer J, Dubra A, Carroll J. Relationship between the Foveal Avascular Zone and Foveal Pit Morphology. Invest Ophthalmol Vis Sci. mars 2012;53(3):1628-36.

127. Linderman R, Salmon AE, Strampe M, Russillo M, Khan J, Carroll J. Assessing the Accuracy of Foveal Avascular Zone Measurements Using Optical Coherence Tomography Angiography: Segmentation and Scaling. Transl Vis Sci Technol. 9 juin 2017;6(3):16.

128. Gómez-Ulla F, Cutrin P, Santos P, Fernandez M, Abraldes M, Abalo-Lojo JM, et al. Age and gender influence on foveal avascular zone in healthy eyes. Exp Eye Res. déc 2019;189:107856.

129. Ghiso JA, Doudevski I, Ritch R, Rostagno AA. Alzheimer's Disease and Glaucoma: Mechanistic Similarities and Differences. J Glaucoma. juill 2013;22:S36.

130. Mancino R, Martucci A, Cesareo M, Giannini C, Corasaniti MT, Bagetta G, et al. Glaucoma and Alzheimer Disease: One Age-Related Neurodegenerative Disease of the Brain. Curr Neuropharmacol. 2018;16(7):971-7.

131. Cesareo M, Ciuffoletti E. Automatic Segmentation of Posterior Pole Retinal Layers In Patients with Early Stage Glaucoma Using Spectral Domain Optical Coherence Tomography. J Clin Exp Ophthalmol [Internet]. 2016 [cité 3 juill 2022];07(02). Disponible sur: https://www.omicsonline.org/open-access/automatic-segmentation-of-posterior-pole-retinal-layers-in-patients-with-early-stage-glaucoma-using-spectral-domain-optical-cohere-2155-9570-1000538.php?aid=72539

132. Casado A, Cerveró A, López-de-Eguileta A, Fernández R, Fonseca S, González JC, et al. Topographic correlation and asymmetry analysis of ganglion cell layer thinning and the retinal nerve fiber layer with localized visual field defects. PloS One. 2019;14(9):e0222347.

133. De Clerck EEB, Schouten JSAG, Berendschot TTJM, Goezinne F, Dagnelie PC, Schaper NC, et al. Macular thinning in prediabetes or type 2 diabetes without diabetic retinopathy: the Maastricht Study. Acta Ophthalmol (Copenh). 2018;96(2):174-82.

134. Akay F, Gündoğan FC, Yolcu U, Toyran S, Tunç E, Uzun S. Retinal structural changes in systemic arterial hypertension: an OCT study. Eur J Ophthalmol. 4 août 2016;26(5):436-41.

135. Bursali Ö, Altintaş Ö, Ağir A, Yüksel N, Özkan B. Optical coherence tomography measurements in patients with systemic hypertension. Scott Med J. août 2021;66(3):115-21.
136. Crum RM, Anthony JC, Bassett SS, Folstein MF. Population-Based Norms for the Mini-Mental State Examination by Age and Educational Level. JAMA. 12 mai 1993;269(18):2386-91.

137. Simard M. Mini-Mental-State-Examination: Strengths and Weaknesses of a Cognitive Instrument. Can Alzheimer's Dis Rev. 1 janv 1999;2:10-2.

138. Carnero-Pardo C. Should the mini-mental state examination be retired? Neurol Barc Spain. oct 2014;29(8):473-81.

139. Helmer C, Pérès K, Pariente A, Pasquier F, Auriacombe S, Poncet M, et al. Primary and secondary care consultations in elderly demented individuals in France. Results from the Three-City Study. Dement Geriatr Cogn Disord. 2008;26(5):407-15.

140. ADI - Dementia statistics [Internet]. [cité 12 mars 2021]. Disponible sur: https://www.alzint.org/about/dementia-facts-figures/dementia-statistics/

141. Prevalence of dementia in Europe. [cité 2 sept 2022]; Disponible sur: https://www.alzheimer-europe.org/dementia/prevalence-dementia-europe

142. Alzheimer Europe - Dementia in Europe Yearbook - 2019 [Internet]. [cité 22 juill 2021]. Disponible sur: https://www.alzheimer-europe.org/Beta/E-Shop/Dementia-in-Europe-Yearbook/2019-Dementia-in-Europe-Yearbook

143. GALLEZ C. N° 2454 - Rapport sur la maladie d'Alzheimer et les maladies apparentées au nom de l'Office parlementaire d'évaluation des politiques de santé (Mme Cécile Gallez) [Internet]. [cité 22 juill 2021]. Disponible sur: https://www.assemblee-nationale.fr/12/rap-off/i2454.asp

144. Helmer C, Pasquier F, Dartigues JF. [Epidemiology of Alzheimer disease and related disorders]. Med Sci MS. mars 2006;22(3):288-96.

145. Lopez OL, Kuller LH. Epidemiology of aging and associated cognitive disorders: Prevalence and incidence of Alzheimer's disease and other dementias. Handb Clin Neurol. 2019;167:139-48.

146. Grasset L, Brayne C, Joly P, Jacqmin-Gadda H, Peres K, Foubert-Samier A, et al. Trends in dementia incidence: Evolution over a 10-year period in France. Alzheimers Dement J Alzheimers Assoc. mars 2016;12(3):272-80.

147. Prince M, Ali GC, Guerchet M, Prina AM, Albanese E, Wu YT. Recent global trends in the prevalence and incidence of dementia, and survival with dementia. Alzheimers Res Ther [Internet]. 30 juill 2016 [cité 9 mars 2021];8. Disponible sur: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4967299/

148. 2021 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement J Alzheimers Assoc. mars 2021;17(3):327-406.

149. maladie d'alzheimer suivi medical des aidants naturels argumentaire 2010-03-31 [Internet]. [cité 22 août 2021]. Disponible sur: https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2010-03/maladie_dalzheimer_-_suivi_medical_des_aidants_naturels_-_argumentaire_2010-03-31_15-38-54_749.pdf

150. Nhan HS, Chiang K, Koo EH. The multifaceted nature of amyloid precursor protein and its proteolytic fragments: friends and foes. Acta Neuropathol (Berl). janv 2015;129(1):1-19.

151. Zhou Z dong, Chan CH shan, Ma Q hong, Xu X hong, Xiao Z cheng, Tan EK. The roles of amyloid precursor protein (APP) in neurogenesis. Cell Adhes Migr. 1 juill 2011;5(4):280-92.

152. Burdick D, Soreghan B, Kwon M, Kosmoski J, Knauer M, Henschen A, et al. Assembly and aggregation properties of synthetic Alzheimer's A4/beta amyloid peptide analogs. J Biol Chem. 5 janv 1992;267(1):546-54.

153. Lehmann S, Gabelle A, Delaby C. Protéine tau et peptides amyloïdes. Wwwem-Premiumcomdatatraitesbioemb-59083 [Internet]. 6 févr 2014 [cité 28 juill 2021]; Disponible sur: https://www-em-premium-com.merlin.u-picardie.fr/article/870005/resultatrecherche/1

154. Walsh DM, Selkoe DJ. Aβ Oligomers – a decade of discovery. J Neurochem.
2007;101(5):1172-84.

155. Lacor PN, Buniel MC, Furlow PW, Clemente AS, Velasco PT, Wood M, et al. Aβ Oligomer-Induced Aberrations in Synapse Composition, Shape, and Density Provide a Molecular Basis for Loss of Connectivity in Alzheimer's Disease. J Neurosci. 24 janv 2007;27(4):796-807.

156. Drubin DG, Kirschner MW. Tau protein function in living cells. J Cell Biol. 1 déc 1986;103(6):2739-46.

157. Delacourte A, Buée L. Normal and pathological Tau proteins as factors for microtubule assembly. Int Rev Cytol. 1997;171:167-224.

158. Blennow K, de Leon MJ, Zetterberg H. Alzheimer's disease. Lancet Lond Engl. 29 juill 2006;368(9533):387-403.

159. Buée L, Delacourte A. La maladie d'Alzheimer : une tauopathie parmi d'autres ? médecine/sciences. 1 juin 2002;18(6-7):727-36.

160. Bălașa AF, Chircov C, Grumezescu AM. Body Fluid Biomarkers for Alzheimer's Disease—An Up-To-Date Overview. Biomedicines. 15 oct 2020;8(10):421.

161. Bekris LM, Yu CE, Bird TD, Tsuang DW. Genetics of Alzheimer Disease. J Geriatr Psychiatry Neurol. déc 2010;23(4):213-27.

162. Bateman RJ, Aisen PS, De Strooper B, Fox NC, Lemere CA, Ringman JM, et al. Autosomal-dominant Alzheimer's disease: a review and proposal for the prevention of Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther. 6 janv 2011;3(1):1.

163. Winblad B, Amouyel P, Andrieu S, Ballard C, Brayne C, Brodaty H, et al. Defeating Alzheimer's disease and other dementias: a priority for European science and society. Lancet Neurol. avr 2016;15(5):455-532.

164. Goldgaber D, Lerman MI, McBride OW, Saffiotti U, Gajdusek DC. Characterization and chromosomal localization of a cDNA encoding brain amyloid of Alzheimer's disease. Science. 20 févr 1987;235(4791):877-80.

165. Kang J, Lemaire HG, Unterbeck A, Salbaum JM, Masters CL, Grzeschik KH, et al. The precursor of Alzheimer's disease amyloid A4 protein resembles a cell-surface receptor. Nature. 19 févr 1987;325(6106):733-6.

166. Delacourte A. Physiopathologie de la maladie d'Alzheimer. Wwwem-Premiumcomdatatraitesne17-26511 [Internet]. [cité 30 juill 2021]; Disponible sur: https://www-em-premium-com.merlin.u-picardie.fr/article/2438/references/#bib28

167. Hardy JA, Higgins GA. Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis. Science. 10 avr 1992;256(5054):184-5.

168. Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science. 19 juill 2002;297(5580):353-6.

169. McKee AC, Kosik KS, Kowall NW. Neuritic pathology and dementia in alzheimer's disease. Ann Neurol. 1991;30(2):156-65.

170. Arriagada PV, Growdon JH, Hedley-Whyte ET, Hyman BT. Neurofibrillary tangles but not senile plaques parallel duration and severity of Alzheimer's disease. Neurology. 1 mars 1992;42(3):631-631.

171. Duyckaerts C, Bennecib M, Grignon Y, Uchihara T, He Y, Piette F, et al. Modeling the Relation Between Neurofibrillary Tangles and Intellectual Status. Neurobiol Aging. 1 mai 1997;18(3):267-73.

172. Braak H, Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol (Berl). 1991;82(4):239-59.

173. Duyckaerts C, Hauw JJ. Prevalence, Incidence and Duration of Braak's Stages in the General Population: Can We Know? Neurobiol Aging. 1 juill 1997;18(4):362-9.

174. Reitz C. Alzheimer's Disease and the Amyloid Cascade Hypothesis: A Critical Review. Int J Alzheimers Dis. 2012;2012:369808.
175. Castellani RJ, Plascencia-Villa G, Perry G. The amyloid cascade and Alzheimer's disease therapeutics: theory versus observation. Lab Invest. juill 2019;99(7):958-70.

176. Herrup K. The case for rejecting the amyloid cascade hypothesis. Nat Neurosci. juin 2015;18(6):794-9.

177. Selkoe DJ, Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years. EMBO Mol Med. juin 2016;8(6):595-608.

178. Sultzer DL, Lim AC, Gordon HL, Yarns BC, Melrose RJ. Cholinergic receptor binding in unimpaired older adults, mild cognitive impairment, and Alzheimer's disease dementia. Alzheimers Res Ther. 7 févr 2022;14(1):25.

179. Craig LA, Hong NS, McDonald RJ. Revisiting the cholinergic hypothesis in the development of Alzheimer's disease. Neurosci Biobehav Rev. mai 2011;35(6):1397-409.

180. Linard M, Letenneur L, Garrigue I, Doize A, Dartigues JF, Helmer C. Interaction between APOE4 and herpes simplex virus type 1 in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement J Alzheimers Assoc. janv 2020;16(1):200-8.

181. Fang EF, Hou Y, Palikaras K, Adriaanse BA, Kerr JS, Yang B, et al. Mitophagy inhibits amyloid-β and tau pathology and reverses cognitive deficits in models of Alzheimer's disease. Nat Neurosci. mars 2019;22(3):401-12.

182. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Small GW, et al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families. Science. 13 août 1993;261(5123):921-3.

183. Strittmatter WJ, Roses AD. Apolipoprotein E and Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci. 23 mai 1995;92(11):4725-7.

184. Kim J, Basak JM, Holtzman DM. The Role of Apolipoprotein E in Alzheimer's Disease. Neuron. 13 août 2009;63(3):287-303.

185. Mahley RW, Huang Y. Apolipoprotein E Sets the Stage: Response to Injury Triggers Neuropathology. Neuron. 6 déc 2012;76(5):871-85.

186. Serrano-Pozo A, Qian J, Monsell SE, Betensky RA, Hyman BT. APOEε2 is associated with milder clinical and pathological Alzheimer disease. Ann Neurol. juin 2015;77(6):917-29.

187. Shinohara M, Kanekiyo T, Yang L, Linthicum D, Shinohara M, Fu Y, et al. APOE2 eases cognitive decline during Aging: Clinical and preclinical evaluations. Ann Neurol. mai 2016;79(5):758-74.

188. Maitre M, Klein C, Mensah-Nyagan AG. Mécanismes, facteurs de risque et stratégies thérapeutiques dans la maladie d'Alzheimer. NPG Neurol - Psychiatr - Gériatrie. 1 déc 2017;17(102):352-64.

189. Mosconi L, Berti V, Quinn C, McHugh P, Petrongolo G, Varsavsky I, et al. Sex differences in Alzheimer risk. Neurology. 26 sept 2017;89(13):1382-90.

190. Scheyer O, Rahman A, Hristov H, Berkowitz C, Isaacson RS, Brinton RD, et al. Female Sex and Alzheimer's Risk: The Menopause Connection. J Prev Alzheimers Dis. 2018;5(4):225-30.

191. Serrano-Pozo A, Growdon JH. Is Alzheimer's Disease Risk Modifiable? J Alzheimers Dis JAD. 2019;67(3):795-819.

192. Godefroy O, Martinaud O, Narme P, Joseph PA, Mosca C, Lhommée E, et al. Dysexecutive disorders and their diagnosis: A position paper. Cortex J Devoted Study Nerv Syst Behav. déc 2018;109:322-35.

193. Jacus JP, Gély-Nargeot MC. [Impact of dysexecutive syndrome on autonomy in early Alzheimer's disease and Mild cognitive impairment]. Geriatr Psychol Neuropsychiatr Vieil. mars 2014;12(1):101-12.

194. Godefroy O, Azouvi P, Robert P, Roussel M, LeGall D, Meulemans T, et al. Dysexecutive syndrome: diagnostic criteria and validation study. Ann Neurol. déc 2010;68(6):855-64.
195. Godefroy O, Martinaud O, Verny M, Mosca C, Lenoir H, Bretault E, et al. Cross-validation of a Shortened Battery for the Assessment of Dysexecutive Disorders in Alzheimer Disease. Alzheimer Dis Assoc Disord. juin 2016;30(2):140-4.

196. Baudic S, Barba GD, Thibaudet MC, Smagghe A, Remy P, Traykov L. Executive function deficits in early Alzheimer's disease and their relations with episodic memory. Arch Clin Neuropsychol Off J Natl Acad Neuropsychol. janv 2006;21(1):15-21.

197. Kramer JH, Nelson A, Johnson JK, Yaffe K, Glenn S, Rosen HJ, et al. Multiple cognitive deficits in amnestic mild cognitive impairment. Dement Geriatr Cogn Disord. 2006;22(4):306-11.

198. Espinosa A, Alegret M, Boada M, Vinyes G, Valero S, Martínez-Lage P, et al. Ecological assessment of executive functions in mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. J Int Neuropsychol Soc JINS. sept 2009;15(5):751-7.

199. Gomar JJ, Bobes-Bascaran MT, Conejero-Goldberg C, Davies P, Goldberg TE, Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Utility of combinations of biomarkers, cognitive markers, and risk factors to predict conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer disease in patients in the Alzheimer's disease neuroimaging initiative. Arch Gen Psychiatry. sept 2011;68(9):961-9.

200. Fryer-Morand M, Delsol R, Nguyen DBH, Rabus MT. Le syndrome dysexécutif dans la maladie d'Alzheimer : à propos de 95 cas. NPG Neurol - Psychiatr - Gériatrie. 1 juin 2008;8(45):23-9.

201. Mega MS, Cummings JL, Fiorello T, Gornbein J. The spectrum of behavioral changes in Alzheimer's disease. Neurology. janv 1996;46(1):130-5.

202. Bond J, Stave C, Sganga A, O'Connell B, Stanley RL. Inequalities in dementia care across Europe: key findings of the Facing Dementia Survey. Int J Clin Pract Suppl. mars 2005;(146):8-14.

203. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. Neurology. juill 1984;34(7):939-44.

204. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. mars 2001;69(3):89-95.

205. Tapiola T, Alafuzoff I, Herukka SK, Parkkinen L, Hartikainen P, Soininen H, et al. Cerebrospinal fluid {beta}-amyloid 42 and tau proteins as biomarkers of Alzheimer-type pathologic changes in the brain. Arch Neurol. mars 2009;66(3):382-9.

206. Seppälä TT, Nerg O, Koivisto AM, Rummukainen J, Puli L, Zetterberg H, et al. CSF biomarkers for Alzheimer disease correlate with cortical brain biopsy findings. Neurology. 15 mai 2012;78(20):1568-75.

207. Herukka SK, Simonsen AH, Andreasen N, Baldeiras I, Bjerke M, Blennow K, et al. Recommendations for cerebrospinal fluid Alzheimer's disease biomarkers in the diagnostic evaluation of mild cognitive impairment. Alzheimers Dement. 1 mars 2017;13(3):285-95.

208. Ah S, Sk H, N A, I B, M B, K B, et al. Recommendations for CSF AD biomarkers in the diagnostic evaluation of dementia. Alzheimers Dement J Alzheimers Assoc [Internet]. mars 2017 [cité 7 sept 2021];13(3). Disponible sur: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28341065/

209. Barnes J, Bartlett JW, van de Pol LA, Loy CT, Scahill RI, Frost C, et al. A meta-analysis of hippocampal atrophy rates in Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 1 nov 2009;30(11):1711-23.

210. Valotassiou V, Sifakis N, Papatriantafyllou J, Angelidis G, Georgoulias P. The Clinical Use of SPECT and PET Molecular Imaging in Alzheimer's Disease [Internet]. The Clinical Spectrum of Alzheimer's Disease -The Charge Toward Comprehensive Diagnostic and Therapeutic Strategies. IntechOpen; 2011 [cité 7 sept 2021]. Disponible sur:
https://www.intechopen.com/chapters/19243

211. Mosconi L. Brain glucose metabolism in the early and specific diagnosis of Alzheimer's disease. FDG-PET studies in MCI and AD. Eur J Nucl Med Mol Imaging. avr 2005;32(4):486-510.

212. Klunk WE, Engler H, Nordberg A, Wang Y, Blomqvist G, Holt DP, et al. Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B. Ann Neurol. 2004;55(3):306-19.

213. Schöll M, Ossenkoppele R, Strandberg O, Palmqvist S, Swedish BioFINDER study, Jögi J, et al. Distinct 18F-AV-1451 tau PET retention patterns in early- and late-onset Alzheimer's disease. Brain J Neurol. 1 sept 2017;140(9):2286-94.

214. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR, Kawas CH, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement J Alzheimers Assoc. mai 2011;7(3):263-9.

215. Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, Dubois B, Feldman HH, Fox NC, et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement J Alzheimers Assoc. mai 2011;7(3):270-9.

216. Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, Bennett DA, Craft S, Fagan AM, et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement J Alzheimers Assoc. mai 2011;7(3):280-92.

217. Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Hampel H, Molinuevo JL, Blennow K, et al. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer's disease: the IWG-2 criteria. Lancet Neurol. juin 2014;13(6):614-29.

218. American Academy of Ophthalmology (AAO), Société Française d'Ophtalmologie (SFO), Marie-Noëlle Delyfer, Catherine Creuzot-Garcher, Laurent Kodjikian, Bahram Bodaghi, Ahmed Zayani. Rapport SFO 2018 - Rétine et vitré [Internet]. [cité 19 sept 2021]. Disponible sur: https://www.em-consulte.com/em/SFO/H2018/B9782294756399000012.html

219. Caputo GM Florence; Arndt, Carl; Conrath, John; Société Française d'Ophtalmologie (SFO); Soci T Fran Aise D'Ophtalmologie (Sfo), ; Societe Francaise D'Ophtalmologie (Sfo), Arndt C, Caputo G, Denion E, Hartnett ME, Metge F. Décollements de rétine. Elsevier Masson; 2011.

220. Behar-Cohen F, Gelizé E, Jonet L, Lassiaz P. Anatomie de la rétine. médecine/sciences. 1 juin 2020;36(6-7):594-9.

221. SFO | Rapport 2019 - OCT EN OPHTALMOLOGIE [Internet]. [cité 24 sept 2021]. Disponible sur: https://www.em-consulte.com/em/SFO/2019/HTML/sforender/B9782294760846500128.html

222. Campbell JP, Zhang M, Hwang TS, Bailey ST, Wilson DJ, Jia Y, et al. Detailed Vascular Anatomy of the Human Retina by Projection-Resolved Optical Coherence Tomography Angiography. Sci Rep. 10 févr 2017;7:42201.

223. Garrity ST, Paques M, Gaudric A, Freund KB, Sarraf D. Considerations in the Understanding of Venous Outflow in the Retinal Capillary Plexus. Retina Phila Pa. oct 2017;37(10):1809-12.

224. Nesper PL, Fawzi AA. Human Parafoveal Capillary Vascular Anatomy and Connectivity Revealed by Optical Coherence Tomography Angiography. Invest Ophthalmol Vis Sci. août 2018;59(10):3858-67.

225. Gaudric A, Coscas G. Physiologie de la choroïde. Wwwem-Premiumcomdatatraitesop21-02910 [Internet]. [cité 24 sept 2021]; Disponible sur: https://www-em-premium-com.merlin.u-picardie.fr/article/7608/resultatrecherche/1

226. Blanks JC, Hinton DR, Sadun AA, Miller CA. Retinal ganglion cell degeneration in
Alzheimer's disease. Brain Res. 6 nov 1989;501(2):364-72.

227. Alexandrov PN, Pogue A, Bhattacharjee S, Lukiw WJ. Retinal amyloid peptides and complement factor H in transgenic models of Alzheimer's disease. Neuroreport. 24 août 2011;22(12):623-7.

228. Tsai Y, Lu B, Ljubimov AV, Girman S, Ross-Cisneros FN, Sadun AA, et al. Ocular changes in TgF344-AD rat model of Alzheimer's disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 29 janv 2014;55(1):523-34.

229. Koronyo Y, Biggs D, Barron E, Boyer DS, Pearlman JA, Au WJ, et al. Retinal amyloid pathology and proof-of-concept imaging trial in Alzheimer's disease. JCI Insight. 17 août 2017;2(16).

230. Williams PA, Thirgood RA, Oliphant H, Frizzati A, Littlewood E, Votruba M, et al. Retinal ganglion cell dendritic degeneration in a mouse model of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. juill 2013;34(7):1799-806.

231. Charidimou A, Boulouis G, Gurol ME, Ayata C, Bacskai BJ, Frosch MP, et al. Emerging concepts in sporadic cerebral amyloid angiopathy. Brain J Neurol. 1 juill 2017;140(7):1829-50.

232. Jellinger KA. Alzheimer disease and cerebrovascular pathology: an update. J Neural Transm Vienna Austria 1996. mai 2002;109(5-6):813-36.

233. Keage HAD, Carare RO, Friedland RP, Ince PG, Love S, Nicoll JA, et al. Population studies of sporadic cerebral amyloid angiopathy and dementia: a systematic review. BMC Neurol. 13 janv 2009;9:3.

234. Podoleanu AG. Optical coherence tomography. Br J Radiol. 1 nov 2005;78(935):976-88.

235. Akman A, Bayer A, Nouri-Mahdavi K. Optical coherence tomography in glaucoma: a practical guide [Internet]. 2018 [cité 9 nov 2021]. Disponible sur: https://search.ebscohost.com/login.aspx?direct=true&scope=site&db=nlebk&db=nlabk&AN=1898251

236. van Velthoven MEJ, Faber DJ, Verbraak FD, van Leeuwen TG, de Smet MD. Recent developments in optical coherence tomography for imaging the retina. Prog Retin Eye Res. janv 2007;26(1):57-77.

237. Gao W, Wu X. Differences between time domain and Fourier domain optical coherence tomography in imaging tissues. J Microsc. 2017;268(2):119-28.

238. Coassin M, Ebrahimi KB, O'Brien JM, Stewart JM. Optical Coherence Tomography for Retinal Metastasis With Unknown Primary Tumor. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina [Internet]. nov 2011 [cité 15 juin 2021];42(6). Disponible sur: http://journals.healio.com/doi/10.3928/15428877-20111201-02

239. Jia Y, Tan O, Tokayer J, Potsaid B, Wang Y, Liu JJ, et al. Split-spectrum amplitude-correlation angiography with optical coherence tomography. Opt Express. 13 févr 2012;20(4):4710-25.

240. Kashani AH, Chen CL, Gahm JK, Zheng F, Richter GM, Rosenfeld PJ, et al. Optical coherence tomography angiography: A comprehensive review of current methods and clinical applications. Prog Retin Eye Res. sept 2017;60:66-100.

241. Spaide RF, Fujimoto JG, Waheed NK, Sadda SR, Staurenghi G. Optical coherence tomography angiography. Prog Retin Eye Res. mai 2018;64:1-55.

242. O'Brien JT, Paling S, Barber R, Williams ED, Ballard C, McKeith IG, et al. Progressive brain atrophy on serial MRI in dementia with Lewy bodies, AD, and vascular dementia. Neurology. 22 mai 2001;56(10):1386-8.

243. Burton EJ, Barber R, Mukaetova-Ladinska EB, Robson J, Perry RH, Jaros E, et al. Medial temporal lobe atrophy on MRI differentiates Alzheimer's disease from dementia with Lewy bodies and vascular cognitive impairment: a prospective study with pathological
verification of diagnosis. Brain. 1 janv 2009;132(1):195-203.

244. McKeith I, O'Brien J, Walker Z, Tatsch K, Booij J, Darcourt J, et al. Sensitivity and specificity of dopamine transporter imaging with 123I-FP-CIT SPECT in dementia with Lewy bodies: a phase III, multicentre study. Lancet Neurol. avr 2007;6(4):305-13.

245. Pao WC, Boeve BF, Ferman TJ, Lin SC, Smith GE, Knopman DS, et al. Polysomnographic Findings in Dementia With Lewy Bodies. The Neurologist. janv 2013;19(1):1-6.

246. McKeith IG, Boeve BF, Dickson DW, Halliday G, Taylor JP, Weintraub D, et al. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: Fourth consensus report of the DLB Consortium. Neurology. 4 juill 2017;89(1):88-100.
# Annexe 1 : Épidémiologie, Incidence et Mortalité des démences

## 1.1 Épidémiologie

Avant toute chose il convient de rappeler la difficulté de faire le diagnostic des démences et en particulier celui de la MA. En effet, cette pathologie est très souvent sous diagnostiquée et il semblerait que seulement un cas sur trois soit identifié tout stade confondu en France [139]. Par conséquent, les chiffres avancés sont probablement sous-estimés.

## 1.2 Incidence et prévalence

### 1.2.1 Des démences

En 2020, plus de 50 millions de personnes étaient atteintes de démence dans le monde. Ce chiffre devrait doubler presque tous les 20 ans pour s'élever à 82 millions de personnes en 2030 et 152 millions en 2050. [140]

En France, 1 227 558 de personnes étaient atteintes de démence en 2018 [141]

L'incidence des démences augmentent de façon exponentielle avec l'âge. En effet, elle double environ tous les 6 ans après 60 ans. De manière globale, plus de 9,9 millions de nouveaux cas de démence sont diagnostiqués chaque année dans le monde soit un cas toutes les 3,2 secondes [142]. Ainsi, on estime qu'en 2050, la France comptera 2 236 682 personnes atteintes de démence.

### 1.2.2 De la Maladie d'Alzheimer

La MA est aujourd'hui la cause la plus fréquente de démence et en représente 60 à 80% des cas [2].

Selon l'INSERM et la fondation recherche Alzheimer, la maladie touchait plus de 900000 personnes en France en 2019 et plus de 225 000 nouveaux cas sont recensés chaque année.
Ainsi, le nombre de cas devrait doubler tous les 20 ans pour atteindre **2,1millions de personnes en 2040** [143]. Rare avant 65 ans, la prévalence de la maladie s'élève de 2 à 4% après cet âge pour attendre 15% de la population de plus de 80 ans.

La maladie est plus souvent retrouvée chez la femme. En effet, chez les plus de 75 ans la prévalence globale est de 13,2% chez les hommes et 20,5% chez les femmes [144].

Ces dernières années, l'incidence des démences tend cependant à diminuer dans les pays développés. Cette tendance serait en partie secondaire à l'amélioration du système éducatif et à la prise en charge des différents facteurs de risques cardio-vasculaires [145-147].

## 1.3 Mortalité

Selon le dernier rapport annuel américain Alzheimer's Disease Facts and Figures, 121 499 personnes sont décédées de la MA en 2019 aux États Unis. La MA y est la cinquième cause de mortalité chez les plus de 65 ans.

La mortalité de la MA est cependant difficile à estimer. En effet, la MA peut engendrer de nombreuses complications et la distinction entre une mort secondaire à une de ces complications ou à la maladie elle-même peut s'avérer complexe. Malgré cela, le nombre de mort recensé ne cesse d'augmenter ces dernières années et a bondi de 145,2% entre 2000 et 2019 [148].

## 1.4 Coût et dépenses

Les coûts liés à la MA ne se limitent pas aux coûts liés aux soins. La MA, comme les autres démences, a un impact direct sur les aidants, la famille et la société de manière générale. Selon la fondation Mederic Alzheimer, le coût global de la prise en charge annuelle de la MA en France était de 32 milliards d'euros en 2015.

Ce chiffre peut être décomposé en trois types de coûts :

* Les coûts médicaux et paramédicaux du secteur sanitaire, qui correspondent à l'établissement du diagnostic, aux soins des personnes malades à leur domicile et à leur prise en charge en établissement de santé. Ils étaient estimés à 5,3 milliards d'euros.
* Les **coûts du médico-social**, comprennent la prise en charge des soins par les établissements d'hébergement pour personnes âgées dépendantes (EHPAD), les unités de soins de longue durée (USL, équipes spécialisées Alzheimer (ESA) et la prise en charge en charge professionnelle de la dépendance. Ils représentaient 13 milliards d'euros du coût global.

* Enfin, **les coûts de l'aide informelle** représentent le plus gros poste de dépense avec 14 milliards d'euros de dépense par an. Il s'agit de l'aide apportée par une personne de l'entourage du malade pour l'habillage, l'hygiène, la gestion du budget...

Ces chiffres mettent en lumière la part majoritaire des coûts non médicaux liés à la maladie. Par ailleurs, il est bon de souligner l'impact psychologique mais également financière que cette prise en charge peut avoir sur l'entourage proche du patient. En effet, les aidants naturels ou informels ont un rôle fondamental dans la vie du malade. Cette aide conséquente et quotidienne peut conduire à une fragilisation psychologique, un état dépressif voir une surmortalité mais également à une réduction du temps de travail professionnel et donc à une réduction directe de revenu pour la personne aidante (maladie d'alzheimer suivi medical des aidants naturels argumentaire 2010-03-31).
# Annexe 2 : Physiopathologie et Facteurs de risque de la MA

## 1.1 Hypothèses physiopathologiques

C'est en 1901 que le Dr Aloïs Alzheimer, neurologue allemand, reçoit une patiente de 51 ans du nom d'Augusta Deter, pour des troubles du comportement et de la mémoire. Pour lui, A. Deter souffre d'une forme grave de démence précoce. Après la mort de la patiente d'une infection généralisée en 1906, A. Alzheimer décide de pratiquer une autopsie cérébrale. Il fera alors la première description des deux lésions neuropathologiques caractéristiques de la MA : les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires (DNF).

En effet, la MA est caractérisée par deux types de lésions cérébrales :

* La formation de plaques amyloïdes, extracellulaires, secondaire à l'agrégation de peptide β amyloïdes (Aβ)

* La dégénérescence neurofibrillaire (DNF), intracellulaire, correspondant à l'agrégation intra neuronale de protéines Tau hyper et anormalement phosphorylées.

### 1.1.1 Amyloïdogenèse

Les peptides Aβ dérivent du métabolisme de la protéine amyloïde APP (Amyloide Precursor Protein).

La protéine APP est une protéine transmembranaire produites par plusieurs types de cellules. Au niveau cérébral, elle sera clivée selon deux voies distinctes :

* La voie non amyloïdogène :

* En condition physiologique, elle représente la **voie majoritaire de métabolisation de la protéine APP**. Elle implique un premier clivage par l'α sécrétase donnant naissance à la forme sécrétée sAPPα (secreted amyloid precursor protein α) et au fragment transmembranaire αCTF (C99). Le fragment αCTF, resté ancré à la membrane, est ensuite clivé
par la γ sécrétase libérant ainsi les peptides P83 et AICD (APP intracellular domain). Selon plusieurs études, le fragments sAPPα aurait des fonctions neurotrophiques et neuroprotectrices [150] tandis que l'AICD serait impliqué dans la potentialisation cellulaire à des stimulis toxiques et la régulation transcriptionnelle de plusieurs gènes [151].

* La voie amyloïdogène,

○ Dans cette voie minoritaire, la protéine APP est d'abord clivée par les β sécrétases pour donner une forme soluble sAPPβ ainsi qu'un fragment transmembranaire βCTF (C89). Ce dernier est ensuite clivé par la γ sécrétase pour générer les fragments Aβ et AICD. En réalité, cette voie aboutie à une multitude de peptides Aβ de tailles différentes selon leur site de clivage. Le peptide majoritairement produit est Aβ40 mais ce sera Aβ42, possédant la plus longue partie hydrophobe, qui aura le plus tendance à s'agréger [152].

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 9. Schéma de la métabolisation de la protéine APP, d'après [153]</figcaption></figure>
Ainsi, le peptide Aβ42 de nature hautement hydrophobe, aura tendance à s'agréger en oligomères puis en fibrilles insolubles extracellulaire. La présence des plaques amyloïdes est alors le reflet de cette accumulation de fibrilles.

De ce constat 2 conséquences :

* Les **oligomères**, synapto-toxiques, entraineront une altération des connexions neuronales puis une mort cellulaire par apoptosis [154,155].

* Les **plaques amyloïdes**, plus tardives, généreront une réaction inflammatoire locale aggravant la destruction des neurones adjacents et potentiellement responsables de la formation des DNF (voir ci-après « Cascade Amyloïde »)

## 1.1.2 Protéine tau et Dégénérescence neurofibrillaire (DNF)

La protéine Tau est une phosphoprotéine axonale qui se lie aux dimères de tubulines permettant la **polymérisation et la stabilité des microtubules au sein de la cellule**.

Les microtubules sont des composants du cytosquelette formés par l'assemblage de monomères de tubuline en équilibre dynamique constant à l'extrémité du microtubule. La constitution et la stabilisation de ces microtubules s'avèrent indispensables à la stabilisation cytoplasmique, au transport intracellulaire et à la croissance axonale au cours du développement (Drubin et Kirschner 1986; Delacourte et Buée 1997).

L'état de phosphorylation de Tau régule la stabilité des microtubules. En effet, la **protéine Tau hyperphosphorylée perd sa fonction stabilisatrice** entrainant une déstabilisation des microtubules compromettant alors le transport axonal et la fonction synaptique globale.

L'agrégation de cette protéine Tau pathologique au sein de la cellule aboutie également à la **formation de multimères puis des fibrilles pathologiques appelées PHF (paired helicoidal filaments)** caractérisant les DNF aux propriétés neurotoxiques [158].

C'est donc la désorganisation du cytosquelette cellulaire et l'accumulation de DNF qui entraîne in fine la mort neuronale [153].

Il est intéressant de noter que dans la MA, ces protéines apparaissent hyperphosphorylée d'une part et ce de façon anormale d'autre part. En effet, les sites de phosphorylation de
la protéine ne correspondent pas aux sites de phosphorylations « physiologiques »
[159].

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 10. Représentation du mécanisme de la formation des DNF d'après [160]</figcaption></figure>

Les protéines tau sont hyper et anormalement phosphorylées ce qui entrainera une diminution de l'affinité de la protéine aux microtubules et favorisera leur agrégation sous formes de neurofibrilles puis de DNF (neurofibrillary tangles). La perte de la stabilisation neuronale et la toxicité des neurofibrilles vont conduire au dysfonctionnement puis à la destruction du neurone.

1.1.3 Liens entre protéine Aβ et DNF

A partir des 2 lésions anapathologiques caractéristiques de la MA ont émergé 2 grandes hypothèses physiopathologiques : les partisans de la cascade amyloïde d'une part et les défenseurs de la taupathie d'autre part.
### 1.1.3.1 La cascade amyloïde

Il s'agit de l'hypothèse dominante de la MA. Elle suppose que le peptide Aβ s'accumule dans le cerveau par surproduction (dans les formes familiales) ou défaut d'élimination (dans les formes sporadiques). Cette accumulation, neurotoxique, serait à l'origine d'une réponse inflammatoire entrainant une altération de l'activité des phosphatases de la protéine Tau à l'origine des DNF. Comme vu précédemment, la DNF entrainerait la mort neuronale qui se traduirait cliniquement par des troubles mnésiques et cognitifs connus de la MA.

**La majorité des MA sont d'origine sporadiques et de cause multifactorielles. Moins de 1% seraient d'origine génétique à transmission autosomique dominante [161–163].**

L'apparition précoce des symptômes (entre 30 et 50 ans) ainsi que leur caractère héréditaire définissent bien ces formes de MA. Le gène APP est situé sur le chromosome 21 et a été le premier à être identifié [164,165]. L'ensemble de ces mutations concernent les gènes codant pour la protéine APP ou pour les protéines composant le complexe de la γ sécrétase : la préséniline 1 et la préséniline 2. Elles aboutissent à l'augmentation de la production de Aβ et entrainent presque toutes une augmentation du rapport Aβ42 sur Aβ 40 [166].

Bien que minoritaire, l'étude de ces formes génétiques a permis une meilleure compréhension de la MA. En effet, les patients atteints de Trisomie 21 présentent des formes précoces de MA. C'est en étudiant des sujets atteint de cette pathologie, exprimant donc 3 copies du gène APP que J.Hardy et G.Higgins ont déduit le rôle majeur de l'APP et ont ainsi pu formuler l'hypothèse de la cascade amyloïde [167].

Selon cette hypothèse, la pathologie amyloïde se présenterait donc **en amont de l'altération de la protéine Tau** [168].

Bien que séduisante, cette hypothèse présente plusieurs limites :

* Tout d'abord, les signes cliniques de la MA semblent être plus corrélés à la localisation des DNF dans les régions associatives et non pas à celle des plaques amyloïdes [169–171].

* Par ailleurs, la localisation des plaques amyloïdes et des DNF sont différentes. Alors que les plaques amyloïdes apparaissent au niveau des lobes frontaux, temporaux puis occipitaux avant de se propager à l'ensemble de l'isocortex. Les DNF quant à elles atteignent d'abord le cortex transentorhinal avant d'atteindre l'hippocampe, l'isocortex associatif et enfin l'ensemble de l'isocortex dans les stades très tardifs [172].
* Outre la localisation, la chronologie d'apparition des lésions cérébrales semble remettre en cause l'hypothèse de la cascade amyloïde. Une étude réalisée sur la population générale montre qu'il existerait une prévalence élevée des DNF chez les sujets jeunes précédant l'apparition des dépôts Aβ. En effet, l'âge auquel la moitié des sujets présentaient des DNF (47 ans) précédait de 27 ans l'âge auquel la moitié des sujets présentaient des dépôts Aβ (74 ans) [173]. Ainsi, il semblerait que le vieillissement cérébral normal implique la présence de DNF et qu'une perturbation du métabolisme du peptide Aβ soit responsable de la MA.

* Enfin, bien que certains essais soient encore en cours, les traitements développés contre le peptide Aβ n'ont pour le moment pas démontré de véritable efficacité dans la MA. Ils permettent une réduction des plaques amyloïdes mais sans bénéfice sur l'évolution de la maladie [174,175]

Ainsi, la causalité exclusivement amyloïde dans la MA semble remise en cause par toutes ces observations. Il conviendrait donc de repositionner la Tauopathie de la MA dans une théorie plus inclusive et non pas uniquement linéaire.

### 1.1.3.2 Vers une reconsidération de la cascade amyloïde et autres hypothèses

Chez le sujet jeune, la production de Aβ serait compensée par diverses mécanismes de résorption et d'élimination. Les DNF quant à elles apparaitraient de manière précoce et lente selon un chemin stéréotypé au cours du vieillissement cérébral normal au sein des populations neuronales les plus vulnérables. Puis, du fait d'une mutation génétique (en cas de forme familiale) ou de l'accumulation de plusieurs facteurs de risques (en cas de formes sporadique), le peptide Aβ s'accumule progressivement. Cette accumulation d'oligomères perturberait les fonctions neuronales, synaptiques et accélérerait également la genèse de DNF neurotoxiques [159,176,177].

Ainsi, les relations entre la protéine Tau et le peptide Aβ semblent être plus complexes qu'initialement évoquées et n'ont pas encore été complétement dévoilées à ce jour.

Un autre mécanisme, fondée sur un déficit en acétylcholine, a été à l'origine des premiers médicaments prescrits dans la MA. En effet, ce neurotransmetteur impliqué dans la mémoire,
l'apprentissage et l'attention est retrouvé diminué chez les MA[178]. Cependant, il ne s'agit pas du seul neurotransmetteur affecté au cours de la maladie et cela contribuerait à l'efficacité modeste des anticholinestérasiques. D'après Craig et al, le système cholinergique aurait aussi un rôle protecteur vis-à-vis des diverses agressions (inflammation, troubles vasculaires...) subies par l'hippocampe. Ainsi, ce serait l'accumulation de ces différents lésions hippocampiques secondaires et définitives qui contribueraient à l'apparition de la pathologie [179].

Récemment, plusieurs autres hypothèses tels qu'un lien entre MA et virus de l'herpès [180], un trouble dans le métabolisme mitochondrial des cellules cérébrales [181] ou encore une forme d'insulino-résistance neuronale ont également émergé [86].

## 1.2 Facteurs de risque de la MA

### 1.2.1 Facteurs de risque génétiques

Comme énoncé précédemment, la mutation des **gènes APP, PS1 et PS2** conduit inexorablement au développement de la MA dans les formes familiales à transmission autosomique dominante. Bien que très intéressante pour la recherche, cette catégorie ne représente que moins de 1% de l'ensemble des patients.

Les formes sporadiques quant à elles sont clairement majoritaires puisqu'elles représentent 99% des cas. Elles sont caractérisées par l'absence de caractère héréditaire et de mutation dans les trois gènes cités plus haut. Cependant, plusieurs facteurs de risques génétiques et environnementaux dont l'interaction semble aboutir au développement de la maladie ont été identifié.

Parmi ces facteurs génétiques, la présence de l'allèle ε4 du gène APOE est le plus clairement établi [182,183]. Il code pour une glycoprotéine, l'apoliproprotéine E qui joue un rôle clé dans le métabolisme lipidique des cellules gliales mais également dans le métabolisme, l'agrégation et l'élimination du peptide Aβ [184]. Les allèles les plus fréquents de ce gène sont ε2, ε3 et ε4. Comparativement au génotype le plus commun, APOEε3/APOEε3, le port d'un seul allèle de APOEε4 **multiplie par 4** le risque de MA et le port de 2 allèles le **multiplie par 12** [185]. En outre, le port de cet allèle avancerait l'âge d'apparition de la MA de manière dose dépendante et augmenterait le nombre de dépôts amyloïdes. Au contraire, le port de l'allèle APOEε2 semble diminuer de moitié de risque de développer la MA et retarderait son apparition [186,187].
De nombreux variants de gènes tels que les gène ABCA7, CLU, CR1 ou encore BIN1 ont également été identifiées comme facteurs de susceptibilité génétiques des formes sporadiques. Ils sont impliqués dans le métabolisme du cholestérol, la réponse inflammatoire et immunitaire ou encore le transport vésiculaire et l'endocytose cellulaire[188].

SI l'ensemble de ces gènes apparaissent comme des facteurs de risques, plus ou moins importants, ils ne sont ni nécessaires ni suffisant au développement de la maladie. D'autres facteurs de risque non génétique ont ainsi été identifiés comme participant à l'apparition des formes sporadiques.

### 1.2.2 Facteurs de risque non génétiques

Comme vu précédemment, **l'âge** reste le facteur de risque principal avec un nombre de cas qui double tous les 5 ans après 65 ans (cf. épidémiologie).

**Le sexe** est un autre facteur de risque majeur. Plus de 2/3 des patients atteints de MA âgés de plus de 65 ans sont des femmes. Cette prédominance pourrait s'expliquer en partie par une longévité plus avancée chez les femmes mais également par un rôle protecteur des œstrogènes qui déclinerait donc à partir de la ménopause [189,190].

De nombreux autres facteurs de risques ont également été identifié. Les troubles métaboliques et nutritionnels tels que le diabète de type 2, l'obésité, l'hypercholestérolémie augmentent le risque de MA. Les troubles cardiovasculaires, l'HTA, une faible activité physique, les troubles du sommeil, le tabac ou encore les traumatismes crâniens également [188,191]
# Annexe 3 : Symptômes et Démarche diagnostique de la MA

## 1.1 Manifestations cliniques

L'ensemble des manifestations de la MA se fait de manière progressive et sont souvent non perçus par le patient. En cela, l'implication de l'entourage proche et familial peut s'avérer d'une importance capitale.

### 1.1.1 Troubles cognitifs

* Les **plaintes mnésiques**, en lien avec l'atteinte hippocampique, initient la maladie. Il existe deux types de mémoire : la mémoire à court terme et la mémoire à long terme :

→ La mémoire à court terme permet la rétention temporaire des informations et a une capacité de stockage limitée dans le temps. Elle permet par exemple de retenir une série de lettres.

→ La mémoire à long terme est constituée d'une **mémoire non déclarative** (ou implicite) et d'une **mémoire déclarative** (ou explicite).

→ La mémoire implicite est la mémoire des processus inconscients tels que s'habiller, faire du vélo...

→ La mémoire explicite peut encore se subdiviser en **mémoire épisodique** source des évènements autobiographiques et en **mémoire sémantique** permettant de stocker ses connaissances générales sur le monde sans contexte particulier d'apprentissage.

C'est ce type de mémoire, notamment la mémoire épisodique, qui est détériorée dans la MA.

* Outre les troubles mnésiques, les patients développeront d'autres troubles neurocognitifs tels qu'une aphasie, une apraxie et une agnosie ainsi qu'une perturbation des fonctions exécutives.

→ **L'aphasie** (trouble du langage) se caractérise d'abord par un manque de mot et par l'utilisation de nombreuses périphrases. Par la suite, le sujet développera des troubles
plus prononcés de la compréhension. Le discours sera appauvri aussi bien sur le plan qualitatif que quantitatif majorant le repli sur soi du patient

→ **L'apraxie** (trouble gestuel) apparaît généralement plus tardivement dans la MA. Elle se définit par un trouble de l'exécution des mouvements sans atteinte motrice ni sensorielle. Elle peut être idéatoire (se manifeste par une perturbation sélective de l'utilisation d'objets courants. Le patient ne sait plus ce qu'il *doit* faire. Le patient reste capable d'identifier les objets, d'en préciser verbalement la fonction, mais se montre incapable de les utiliser correctement quand il est nécessaire de planifier une séquence d'actions), idéomotrice (réalisation de geste symbolique) ou constructive (difficultés à définir la relation des objets entre eux et à la construction 3D) ; Ces perturbations gestuels seront à l'origine d'une perte d'autonomie majeure du patient.

→ **L'agnosie** (trouble de la reconnaissance) se manifeste chez le patient par une difficulté à reconnaître ce qu'il voit. Il s'agit d'une perturbation dans la reconnaissance de l'espace mais également dans la reconnaissance des visages connus (prosopagnosie) participant à la désorientation temporo spatiale du patient.

→ **Les troubles des fonctions exécutives.** Les fonctions exécutives peuvent être définies comme des fonctions centrales de haut niveau contrôlant d'autres capacités cognitives et comportementales qui opèrent principalement dans des situations non routinières (nouvelles, conflictuelles ou complexes) ou des situations routinières dans lesquelles une auto stimulation est requise pour gagner en efficacité [192]. De manière plus générale, les processus exécutifs désignent les fonctions d'initiation, d'inhibition et de contrôle cognitif et comportemental indispensables à une bonne adaptation face aux situations nouvelles ou complexes [193]. Ce sont les capacités mentales nous permettant de formuler des objectifs, de planifier la façon de les atteindre et d'exécuter différentes tâches dans ce but. Les désordres de ces fonctions incluent des _atteintes cognitives_ (déduction, planification, initiation, inhibition, coordination) _et comportementales_ (hypoactivité avec apathie-aboulie, hyperactivité-distractibilité-instabilité psychomotrice, comportement stéréotypés, anosognosie, trouble du comportement social, sexuel, alimentaire et urinaire) [194,195]. Bien que classiquement associé à un stade avancé de la maladie, il semblerait qu'ils puissent survenir dès les stades légers voir pré-démentiel de la MA [196-199].

Résultantes directes de ces troubles, les difficultés à organiser ses repas, s'habiller ou simplement planifier sa journée auront un rôle majeur dans la perte d'autonomie des patients [200].
### 1.1.2 Troubles psycho-comportementaux

Les symptômes neuropsychiatriques sont observés chez près de 90% des patients atteints de MA [201]. Bien que souvent d'apparition plus tardive que les troubles cognitifs, ils sont une cause majeure de stress et de dépression chez les aidants. Ils augmentent en intensité et en fréquence avec l'évolution de la maladie et sont une des causes principales de mises en institution [198].

Parmi ces troubles nous pouvons citer l'anxiété, la dépression, l'apathie, les hallucinations et délires ou encore l'agressivité et la désinhibition.

Cet éventail de symptômes cognitifs et neuro-psychocomportementaux n'est bien sûr pas exhaustif. Il reflète cependant la complexité et la variabilité des troubles pouvant affecter le patient ainsi que son entourage.

## 1.2 Diagnostic

De manière générale, la démarche diagnostique s'effectue en deux temps : d'abord l'identification d'un trouble neurocognitif majeur puis la recherche d'arguments pour une MA.

### 1.2.1 Trouble neurocognitif majeur

Selon le DSM5, **le trouble neurocognitif majeur** (anciennement appelé démence) désigne une réduction acquise, significative et évolutive des capacités dans un ou plusieurs domaines cognitifs, suffisamment importante pour ne plus être capable d'effectuer seul les activités de la vie quotidienne : gérer son budget, ses traitements, faire ses courses, utiliser les transports, le téléphone[1] (American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th edn (American Psychiatric Association, 2013)).

### 1.2.2 Maladie d'Alzheimer

La MA, cause principale de trouble neurocognitif majeur, est très souvent sous diagnostiquée en France. Selon l'enquête européenne facing dementia survey, le délai diagnostique à partir de l'apparition des premiers symptômes est de près de 20 mois en Europe et peut s'allonger à 24
mois en France [202].

En effet, il est bon de rappeler qu'il s'agit avant tout d'un diagnostic de probabilité, le diagnostic de certitude ne pouvant être établi que sur des données anatomopathologiques cérébrales.

### 1.2.2.1 Démarche diagnostique globale et Critères NINCDS-ADRDA

La démarche diagnostique comprendra de façon systématique une évaluation neurocognitive, un entretien avec le patient et ses proches ainsi que des examens complémentaires tel qu'un bilan biologique et une imagerie cérébrale.

* L'entretien avec le patient et son entourage est primordial afin de connaître l'histoire familiale complète, les éventuels facteurs de risques associés, les différents symptômes exprimés ainsi que la progressivité du déclin cognitif.

* Le Mini-Mental State Examination (MMSE), test objectif de 30 questions, permet d'effectuer une **évaluation neurocognitive globale** du patient et d'évaluer la sévérité des troubles.

* L'examen biologique permettra d'éliminer les désordres hydro-électrolytiques, carences ou désordres endocriniens pouvant être responsables de symptômes similaires.

* Parallèlement, une imagerie cérébrale sera systématiquement demandée. L'IRM cérébrale permettra ainsi d'objectiver une atrophie cérébrale prédominante dans la région hippocampique et du cortex entorhinal. Outre son rôle diagnostique, elle permet également d'éliminer d'autres causes pouvant causer des troubles cognitifs telless que des séquelles d'AVC, un processus expansif....

* Afin d'évaluer l'impact des symptômes sur les activités quotidiennes une **évaluation fonctionnelle** pourra également être effectuée à l'aide d'échelles simplifiées telles que l'IADL (Instrumental Activities of Daily Living) pour les activités instrumentales ou l'ADL (Activities of Daily Living) pour les activités de la vie quotidienne. De même, une évaluation des troubles neuro-psychocomportementaux décrits plus hauts et de leur répercussion sur l'entourage pourra être faite via le questionnaire NPI (Neuropsychiatric Inventory) et l'échelle de Fardeau Zarit.
A la suite de cela, le médecin spécialiste pourra alors établir une **probabilité diagnostique** à l'aide notamment de différents critères comme celui du NINCDS-ADRDA.

## Critères NINCDS-ADRDA

Il s'agit des premiers critères diagnostiques de la MA publiés par le National Institute of Neurological and Communi- cative Disorders and Stroke (NINCDS-ADRDA) en 1984 [203].

Ils classent le diagnostic de MA comme _certain_ (avec confirmation neuro-pathologique), _probable_ (tableau clinique typique sans confirmation neuro-pathologique) et _possible_ (tableau clinique atypique sans autre diagnostic apparent ni confirmation neuro-pathologique).

Selon ces critères, le diagnostic de MA probable peut ainsi être établi devant un syndrome démentiel dominé par des troubles de la mémoire épisodique d'installation progressive associé à d'autres troubles cognitifs voir neuropsychiatriques, sans argument biologique ou d'imagerie orientant vers une cause autre que neurodégénérative.

La limite principale des critères sus cités réside dans le temps tardif du diagnostic. En effet, celui-ci ne peut être effectué qu'au stade de démence avérée. Le développement récent de **biomarqueurs** a permis de passer un cap en orientant le clinicien, de façon précoce, vers le diagnostic dès le stade de trouble cognitif léger de type amnésique précédent le stade de trouble cognitif majeur.

### 1.2.2.2 Les biomarqueurs

Le développement récent de biomarqueurs permet, dans des cas plus ou moins litigieux, d'aider au diagnostic. Leur programmation peut s'avérer longue et coûteuse et n'est donc pas systématique.

Les biomarqueurs sont des paramètres physiologiques, biochimiques ou anatomiques pouvant être mesurés de façon objective et évalués comme indicateurs d'un processus physiologique, pathologique ou répondant à une intervention thérapeutique [204].
Comme précédemment énoncé, ils s'avèrent particulièrement utiles dans les stades pré-
démentiels de la maladie. En effet, dans la phase de troubles cognitifs léger (dénommé MCI
pour Mild Cognitive Impairment), les symptômes peuvent être discrets et confondus avec
d'autres processus pathologiques. Les biomarqueurs se modifiant avant les premières
manifestations cliniques, leur identification permettrait de poser un diagnostic plus précoce et
donc d'optimiser la prise en charge du malade et de sa famille.
Nous pouvons les distinguer en 2 catégories : les biomarqueurs biologiques et ceux liées à
l'imagerie.

○ **Biomarqueurs biologiques**

Il s'agit du dosage du peptide Aβ , la protéine tau et la protéine tau phosphorylée
mesurées dans le liquide cérébrospinal (LCS).

✓ Les peptides Aβ1-42, formes les plus amyloïdogènes, s'agrègent de manière précoce au sein du parenchyme cérébral. Leur concentration est donc diminuée dans le LCS des MA [205]

✓ La protéine Tau totale (t-Tau) est le reflet indirect aspécifique de la lyse neuronale. La protéine tau phosphorylée (p -tau) reflète elle la formation des DNF et est donc plus spécifiquement reliée à la maladie [206]. Dans la MA, les concentrations de t-Tau et p- Tau sont augmentées.

L'utilisation de ces biomarqueurs dans la démarche diagnostique courante n'est pas
indispensable et les éventuelles contre-indications (augmentation de la pression intra
crânienne, coagulopathie, infection au point d'injection) doivent être prises en compte.

Chez les MCI, il est recommandé de les utiliser comme une aide à l'examen clinique afin de prédire le risque de MA et de guider au mieux la prise en charge des patients [207].

Chez les patients au stade de démence avérée leur utilisation peut s'avérer utile dans les cas atypiques [208].

○ **<u>Biomarqueurs d'imagerie</u>**
✓ **L'IRM cérébrale** pourra retrouver une atrophie hippocampique dès les premiers stades de la maladie. Cependant, cette atrophie n'est pas spécifique de la MA et peut s'observer au cours du vieillissement normal ou dans d'autres pathologies neurodégénératives. Le taux de progression de l'atrophie au cours du temps semble en réalité être un marqueur plus spécifique de la maladie (perte de 3 à 6% par an chez les Alzheimer) [209]. Par la suite, une atrophie corticale temporale, pariétale et frontale sera observable avec l'évolution de la maladie.

✓ **L'imagerie métabolique** : elle permet de détecter une altération dans le degré d'activité du cerveau et donc sur la topographie lésionnelle dès les stades précliniques. Pour ce faire, plusieurs types d'imagerie sont à notre disposition :

→ La tomographie par émission monophotonique (TEMP), (également nommé SPECT ou scintigraphie cérébrale) permet de mesurer le débit sanguin régional et reflète donc l'activité neuronale. Elle retrouve une hypoperfusion ou un hypométabolisme dans les régions temporo-pariéto-occipitales bilatérales sans atteintes des aires primaires, du cervelet et des ganglions de la base [210].

→ La tomographie par émission de positrons au fluorodésoxyglucose (TEP-FDG) mesure la consommation cérébrale régionale en glucose et reflète donc le métabolisme cérébral. Il pourra notamment retrouver un hypométabolisme des régions temporo pariétales et du cortex cingulaire postérieur[211].

→ **L'imagerie amyloïde en TEP** permet une analyse visuelle et quantitative in vivo du dépôt amyloïde intracérébral grâce à des radio ligands tel que le Pittsburgh Compound-BB (PiB). De même, **l'imagerie tau en TEP** permet la visualisation des DNF in vivo. Ces 2 derniers types d'imagerie restent cependant en cours d'étude et ne concerne, pour le moment, que le domaine de la recherche [212,213].

L'ensemble de ces biomarqueurs n'est pas encore utilisé de manière standard actuellement. Ils s'avèrent surtout utiles dans les phases précoces ou dans les cas atypiques. Ils ont mené à la publication de nouveaux critères diagnostiques, par l'International Working Group (IWG)en 2007 (révisés en 2014) et par le National Institute of Aging – Alzheimer's Association (NIA-AA) en 2011. Ces nouveaux critères ont une approche clinique,
biologique et de neuro-imagerie permettant d'améliorer la qualité diagnostique dès les stades précoces voir asymptomatiques.

### 1.2.2.3 Classification

La classification NIA-AA distingue 3 stades : un stade préclinique, celui de MCI et enfin celui de maladie d'Alzheimer avérée [214-216]. Dans les 2 premiers stades, les biomarqueurs permettent d'identifier l'étiologie. Au stade de démence, le diagnostic reste essentiellement clinique, les biomarqueurs augmentant le niveau de certitude. Chaque stade étant lui-même subdivisé en plusieurs catégories selon la symptomatologie et type de biomarqueur retrouvé.

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 11. Modèle hypothétique de la dynamique des biomarqueurs dans les différentes phases de la maladie d'Alzheimer. D'après [216]</figcaption></figure>

La classification IWG2 propose également une phase préclinique et une phase clinique symptomatique. La phase préclinique, asymptomatique, est divisée en deux catégories :
les patients *présymptomatiques* ayant une mutation autosomique dominante dans un des gènes impliqués dans la MA et les patients *asymptomatiques à risque* ayant une preuve d'amyloïdose cérébrale. Cette classification distingue les **marqueurs physiopathologiques statiques** (biomarqueurs du LCS, rétention du traceur au TEP amyloïde) nécessaires à l'identification de la MA et les **marqueurs topographiques dynamiques** (caractéristiques IRM, TEP FDG et SPECT) permettant uniquement le suivi de l'évolution de la maladie dans le temps. Ainsi, contrairement aux critères précédents, l'identification de marqueurs statiques s'avère nécessaire pour l'identification de la MA même au stade démentiel[217].

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Figure 12. Critères diagnostiques de la MA de l'IWG2 d'après [217].</figcaption></figure>
# Annexe 4 : Anatomie oculaire

## 1.1 Topographie

Le globe oculaire peut se diviser en 2 segments :

* **Le segment antérieur** : constitué de la cornée en avant, de la chambre antérieure située devant l'iris, de l'iris, de la chambre postérieure derrière l'iris, du cristallin et des corps ciliaires. Il est rempli d'un liquide appelé humeur aqueuse, secrétée de façon permanente par les corps ciliaires et permettant la nutrition de la cornée.

* **Le segment postérieur** : débutant à la face postérieure du cristallin, il comprend la sclère, la choroïde ainsi que la rétine. Tout comme le segment antérieur il est rempli d'un liquide appelé humeur vitrée.

L'œil est ainsi constitué de plusieurs sous unités fonctionnelles que nous pouvons distinguer comme appartenant au contenu ou au contenant du globe oculaire.

### 1.1.1 Le contenu

Il s'agit des milieux transparents de l'œil permettant la transmission mais également la focalisation ou défocalisation du signal lumineux sur la rétine. Il se compose de trois éléments :

✓ **L'humeur aqueuse** est produite en continu par les procès ciliaires, elle circule de la chambre postérieure vers la chambre antérieure à travers la pupille. Elle est ensuite résorbée dans l'ange irido-cornéen à travers le trabeculum puis le canal de Schlemm pour ensuite se drainer dans les veines épisclérales et rejoindre la circulation générale. Elle a un rôle dans le maintien de la pression intra oculaire et la nutrition de la cornée.

✓ **Le cristallin** est une lentille transparente biconvexe permettant la focalisation du signal sur la rétine. Il est relié aux muscles ciliaires par les ligaments suspenseurs du cristallin. La contraction ou le relâchement des muscles ciliaires permet ainsi de modifier la courbure du cristallin et le phénomène d'accommodation. C'est ce phénomène qui s'altère avec l'âge et est responsable de la presbytie.
✓ **L'humeur vitrée** est un gel transparent entouré d'une fine membrane appelée la hyaloïde. Le vitré tapisse ainsi la face postérieure du cristallin et la face antérieure de la rétine. Il permet le maintien de la rétine sur la face postérieure mais aussi la tension et la rigidité de l'œil.

## 1.1.2 Le contenant

Il correspond aux trois tuniques de l'œil :

✓ **La tunique sclérale** : tunique la plus externe, composée de la cornée en avant et de la sclère en arrière. La jonction entre la cornée et la sclère constitue le limbe sclérocornéen. Elle comprend :

→ **La cornée** est la première lentille de l'œil permettant la convergence des rayons lumineux vers le cristallin. Avasculaire mais richement innervée, elle puise son oxygène et ses nutriments dans les larmes et l'humeur aqueuse.

→ **La sclère** est composée de fibres de collagène lui permettant une grande résistance mécanique et assurant la protection des autres composants. La portion antérieure de la sclère est recouverte de la conjonctive jusqu'au limbe. Sa partie postérieure comporte un orifice où s'insère le nerf optique, l'artère et la veine centrale de la rétine.

✓ **La tunique uvéale** : elle est constituée de l'iris et des corps ciliaires pour le segment antérieur et de la choroïde pour le segment postérieur.

→ **L'iris** est un diaphragme percé en son centre par la pupille. Il permet, via ses différents muscles, de réguler la quantité de lumière pénétrant dans l'œil via des contractions et des dilatations réflexes.

→ **Les corps ciliaires** comprennent sur leur portion antérieure les muscles ciliaires permettant l'accommodation en modifiant la courbure du cristallin. Leur face postérieure se compose des procès ciliaires responsables de la sécrétion de l'humeur aqueuse.
→ **La choroïde** est un tissu vascularisé collé à la membrane de Bruch, elle permet la vascularisation et la nutrition de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) et des couches externes de la rétine.

✓ **La tunique nerveuse** : il s'agit de la rétine que nous détaillerons ci-dessous.

## 1.2 La rétine

La rétine est une fine tunique transparente de 100 à 500 µm tapissant le fond de l'œil. Elle s'étend de l'ora serrata (zone de jonction entre la rétine et les corps ciliaires) à la tête du nerf optique.

### 1.2.1 Anatomie macroscopique

La rétine peut être divisée en 2 grandes zones : la rétine centrale et la rétine périphérique.

✓ **La rétine centrale** : située au pôle postérieur de l'œil entre les branches temporales supérieures et inférieures de l'artère centrale de la rétine, elle mesure 5 à 6 mm de diamètre et comprend du centre vers la périphérie :

→ **La macula** : zone englobant la fovéa et les régions para et périfovéales qui l'entourent.

→ **La fovéa** : zone elliptique de 2 mm de large et 1 mm de haut, elle comprend la fovéola en son centre et apparaît légèrement jaunâtre du fait de la présence de pigments xanthophylles.

→ **La fovéola** : zone de dépression au centre de la fovéa elle-même centrée par l'umbo, elle est bordée par le clivus et mesure 200 à 300 µm de diamètre. Les capillaires rétiniens s'arrêtent à 300 µm du centre de la fovéola dessinant ainsi une zone avasculaire centrale (ZAC) de 500 à 600 µm de diamètre.
<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>Figure 13. Macula anatomique aussi appelée area centralis ou pôle postérieur d'après (rapport SFO Rétine et Vitré 2018). La fovéa anatomique et la fovéola sont contiguës dans la macula anatomique. Les lettres indiquent les limites de : a = umbo ; b = fovéola ; c = fovéa ; c à d = macula parafovéolaire ; d à e = macula périfovéolaire ; e = macula</figcaption></figure>

✓ La rétine périphérique : elle est constituée de la périphérie proche, au contact de la rétine centrale, elle mesure 1,5 mm ; de la périphérie moyenne mesurant 3 mm ; de la périphérie éloignée de 9 mm en temporal et de 16 mm en nasal et enfin, de l'ora serrata ou extrême périphérie mesurant 2,1 mm en temporal et 0,8 mm en nasal.

### 1.2.2 Anatomie microscopique

#### 1.2.2.1 Structure histologique

La rétine est composée de plusieurs types de cellules : des cellules neuronales (photorécepteurs et cellules ganglionnaires), des interneurones (cellules amacrines, horizontales et bipolaires), des cellules gliales (cellules gliales de Muller, astrocytes et cellules microgliales) et des cellules vasculaires.
Classiquement, la rétine se décompose en **10 couches différentes** allant de l'extérieur vers l'intérieur du globe :

* L'épithélium pigmentaire rétinien (EPR).

* Les segments externes et internes des photorécepteurs.

* La membrane limitante externe (MLE) : zone d'interaction entre les cellules gliales de Muller et les segments internes des photorécepteurs.

* La couche nucléaire externe (CNE) : composée des noyaux des photorécepteurs.

* La couche plexiforme externe (CPE) : zone de jonction entre les photorécepteurs, les cellules horizontales et les cellules bipolaires.

* La couche nucléaire interne (CNI) : composée des noyaux des cellules horizontales, bipolaires, amacrines et cellules gliales de Muller.

* La couche plexiforme interne (CPI ou IPL pour Inner Plexiform Layer) : zone de jonction entre les dendrites des cellules ganglionnaires et les cellules bipolaires.

* La couche des cellules ganglionnaires (GCL), ce sont les neurones qui collectent l'information visuelle pour la transmettre au niveau cérébral.

* La couche des fibres nerveuses rétiniennes (RNFL) : constituée des axones des cellules ganglionnaires.

* La membrane limitante interne (MLI) : expansion membraneuse composée des pieds internes de cellules gliales de Muller.

### 1.2.2.2 Organisation générale

Elle peut ainsi se composer de 2 parties : la rétine pigmentaire et la rétine neurosensorielle :

* **La rétine pigmentaire ou épithélium pigmentaire** : il s'agit d'une monocouche de cellules hexagonales contenant de la mélanine participant au bon fonctionnement du neuro-épithélium rétinien. Elle repose sur la membrane de Bruch, elle-même située en avant de la choroïde. La face apicale des cellules se situe quant à elle au contact direct des photorécepteurs.

L'épithélium pigmentaire présente de multiples fonctions : il joue un rôle essentiel dans le catabolisme rétinien et l'élimination des déchets. Les villosités présentes au pôle apicale des cellules s'enveloppent autour des photorécepteurs permettant la phagocytose et le renouvellement permanent de leurs segments externes. Les cellules sont unies entre elles par des jonctions étanches formant la barrière hémato