VOL 17 N°7

DÉCEMBRE 2023 - JANVIER 2024 - 7x par an
Bureau de dépôt - Charleroi X -
P801027

Oncohemato

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REVUE MULTIDISCIPLINAIRE D'ONCOLOGIE ET HÉMATOLOGIE

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www.oncohemato.be

Applications de l'auto-hypnose et
de l'auto-bienveillance en oncologie

Charlotte Grégoire, et al.

Indications de la radiothérapie dans le cancer
de la vesse avec envahissement musculaire

Flor Verghote, et al.

L'avenir de l'oncologie sera digital

Philippe A. Coucke

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Vectibix®
(panitumumab)

XGEVA®
(denosumab)

R.E. Amgen n.v./s.a., Telecomilaan 5-7, 1831 Diegem
BEL-954-0922-80001 (v1.0) - Date of creation: 26 September 2022

AMGEN
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# CALQUENCE TABLETS ARE AVAILABLE

NEW

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## NEW FORMULATION SAME CONFIDENCE

### PPI COADMINISTRATION

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CALQUENCE tablets can be coadministered with gastric acid-reducing agents such as PPIs, antacids, or H2ARs¹

### VOLUME 50% SMALLER

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CALQUENCE tablets are smaller

### SAME EFFICACY AND SAFETY EXPECTED

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The new tablet formulation has been demonstrated to be **bioequivalent to capsules¹**

**ESSENTIAL INFORMATION.**

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This medicinal product is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions. See section "Undesirable effects" for how to report adverse reactions. **1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT.** Calquence 100 mg film-coated tablets. **2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION.** Each film-coated tablet contains 100 mg of acalabrutinib (as acalabrutinib maleate). For the full list of excipients, see section "List of excipients" of the SmPC. **3. PHARMACEUTICAL FORM.** Film-coated tablet (tablet). Orange, 7.5 x 13 mm, oval, biconvex tablet, debossed with ACA 100" on one side and plain on the reverse. **4. CLINICAL PARTICULARS.** **4.1 Therapeutic indications.** Caqueance as monotherapy or in combination with obinutuzumab is indicated for the treatment of adult patients with previously untreated chronic lymphocytic leukaemia (LL). Caqueance as monotherapy is indicated for the treatment of adult patients with chronic lymphocytic leukaemia (LL) who have received at least one prior therapy. **4.2 Psology and method of administration.** Treatment with this medicinal product should be initiated and supervised by a physician experienced in the use of anticancer medicinal products. Psology. The recommended dose is 100 mg acalabrutinib twice daily (equivalent to a total daily dose of 200 mg). Refer to obinutuzumab prescribing information for recommended obinutuzumab dosing information. The dose interval is approximately 12 hours. Treatment with Caqueance should be continued until disease progression or unacceptable toxicity. Dose adjustments. **Adverse reactions.** Recommended dose modifications of Caqueance for Grade ≥ 3 adverse reactions are provided in Table 1. **Table 1. Recommended dose adjustments for adverse reactions.** **Adverse reaction:** Grade 3 thrombocytopenia with bleeding, Grade 4 thrombocytopenia or Grade 4 neutropenia lasting longer than 7 days. Grade 3 or greater non-haematological toxicities. **Adverse reaction occurrence:** First and second. Dose modification (Starting dose = 100mg approximately every 12 hours); Interrupt Caqueance. Once toxicity has resolved to Grade 1 or baseline, Caqueance may be resumed at 100mg approximately every 12 hours. **Adverse reaction occurrence:** Third. Dose modification (Starting dose = 100mg approximately every 12 hours); Interrupt Caqueance. Once toxicity has resolved to Grade 1 or baseline, Caqueance may be resumed at a reduced frequency of 100mg once daily. **Adverse reaction occurrence:** Fourth. Dose modification (Starting dose = 100mg approximately every 12 hours); Discontinue Caqueance. "Adverse reactions graded by the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.03. Interactions. Recommendations regarding use of Caqueance with CYP3A inhibitors or inducers are provided in Table 2 (see section 'Interaction with other medicinal products and other forms of interaction' of the SmPC). **Table 2. Use with CYP3A inhibitors or inducers.** CYP3A inhibitors: Co-administered medicinal product: Strong CYP3A inhibitor. **Recommended Caqueance use:** Avoid concomitant use. If these inhibitors will be used short-term (such as anti-infectives for up to seven days), interrupt Caqueance. Co-administered medicinal product: Moderate CYP3A inhibitor. **Recommended Caqueance use:** No dose adjustment. Monitor patients closely for adverse reactions if taking moderate CYP3A inhibitors. **Co-administered medicinal product:** Mild CYP3A inhibitor. **Recommended Caqueance use:** No dose adjustment.

**CYP3A inducers:** Co-administered Caqueance use: Strong CYP3A inducer. **Recommended Caqueance use:** Avoid concomitant use. Acalabrutinib tablets can be co-administered with gastric acid reducing agents (proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists, antacids), unlike acalabrutinib capsules which impaired uptake when given with acid reducing agents (see section 'Interaction with other medicinal products and other forms of interaction' of the SmPC). Missed dose. If a patient misses a dose of Caqueance by more than 3 hours, the patient should be instructed to take the next dose at its regularly scheduled time. Double dose of Caqueance should not be taken to make up for a missed dose. Special populations: Elderly. No dose adjustment is required for elderly patients (aged ≥ 65 years) (see section "Pharmacokinetic properties" of the SmPC). Renal impairment. No specific clinical studies have been conducted in patients with renal impairment. Patients with mild or moderate renal impairment were treated in Caqueance clinical studies. No dose adjustment is needed for patients with mild or moderate renal impairment (greater than 30 ml/min creatinine clearance). Hydration should be maintained, and serum creatinine levels monitored periodically. Caqueance should be administered to patients with severe renal impairment (< 30 ml/min creatinine clearance) only if the benefit outweighs the risk and these patients should be monitored closely for signs of toxicity. There are no data in patients with severe renal impairment or patients on dialysis (see section "Pharmacokinetic properties" of the SmPC). Hepatic impairment. No dose adjustment is recommended in patients with mild or moderate hepatic impairment (Child-Pugh A, Child-Pugh B, or total bilirubin >3 times ULN and any AST) (see section "Pharmacokinetic properties" of the SmPC). Severe cardiac disease. Patients with severe cardiovascular disease were excluded from Caqueance clinical studies. Paeudiatric population. The safety and efficacy of Caqueance in children and adolescents aged 0 to 18 years have not been established. No data are available. Method of administration. Caqueance is for oral use. The tablets should be swallowed whole with water at approximately the same time each day, with or without food (see section 'Interaction with other medicinal products and other forms of interaction' of the SmPC). The tablets should not be chewed, crushed, dissolved or divided. **4.3 Contraindications.** Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients listed in section 'List of excipients' of the SmPC. **4.4 Undesirable effects.** Summary of the safety profile. Of the 1040 patients treated with Caqueance monotherapy, the most common (≥ 20%) adverse drug reactions (ADRs) of any grade reported in patients were infection (66.7%), headache (37.8%), diarrhoea (36.7%), bruising (34.1%), musculoskeletal pain (33.1%), nausea (21.7%), fatigue (21.3%), cough (21%), and rash (20.3%). The most commonly reported (≥ 5%) Grade ≥ 3 adverse drug reactions were infection (17.6%), leukopenia (14.3%), neutropenia (14.2%), and anaemia (7.8%). Of the 223 patients treated with Caqueance monotherapy, the most common (≥ 20%) ADRs of any grade reported in patients were infection (74%), musculoskeletal pain (44.8%), diarrhoea (43.9%), headache (43%), leukopenia (31.8%), neutropenia (31.8%), cough (30.5%), fatigue (30.5%), arthralgia (26.9%), nausea (26.9%), dizziness (23.8%), and constipation (20.2%). The most commonly reported (≥ 5%) Grade ≥ 3 adverse drug reactions were leukopenia (30%), neutropenia (30%), infection (21.5%), thrombocytopenia (9%) and anaemia (5.8%). **Tabulated list of adverse reactions.** The following adverse drug reactions (ADRs) have been identified in clinical studies with patients receiving Caqueance as treatment for haematological malignancies. The median duration of Caqueance treatment across the pooled dataset was 26.2 months. Adverse drug reactions are listed according to system organ class (SOC) in MedDRA. Within each system organ class, the adverse drug reactions are sorted by frequency, with the most frequent reactions first. In addition, the corresponding frequency category for each ADR is defined as: very common (≥ 1/10); common (&gt; 1/100 to &lt; 1/10); uncommon (≥ 1/1000 to &lt; 1/100); rare (≥ 1/10000 to &lt; 1/1000); very rare (&lt; 1/10000); not known (cannot be estimated from available data). Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness. **Table 3. Adverse drug reactions' of patients with haematological malignancies treated with acalabrutinib monotherapy (n=1040).** **MedDRA SOC: MedDRA Term: Overall Frequency (all CTCAE grades): Frequency of CTCAE Grade ≥ 3.** **Infections and infestations.** Upper respiratory tract infection: Very common (22%); 0.8%; Sinusitis: Very common (10.7%); 0.3%; Pneumonia: Common (8.7%); 5.1%; Urinary tract infection: Common (8.5%); 1.5%; Nasopharyngitis: Common (7.4%); 0%; Bronchitis: Common (7.6%); 0.3%; Herpes viral infections¹: Common (5.9%); 0.7%; Aspergillus infections¹: Uncommon (0.5%); 0.4%; Hepatitis B reactivation: Uncommon (0.1%); 0.1%; Neoplasms benign, malignant and unspecified¹: Second Primary Malignancy¹: Very common (12.2%); 4.1%; Non-melanoma skin malignancy¹: Common (6.6%); 0.5%; SPM excluding non-melanoma skin¹: Common (6.5%); 3.8%. **Blood and lymphatic system disorders.** Neutropenia¹: Very common (15.7%); 14.2%; Anaemia¹: Very common (13.8%); 7.8%; Thrombocytopenia¹: Common (8.9%); 4.8%; Lymphocytosis: Uncommon (0.3%); 0.2%; **Metabolism and nutrition disorders.** Tumour Lysis Syndrome¹: Uncommon (0.5%); 0.4%; Nervous system disorders: Headache: Very common (37.8%); 1.1%; Dizziness: Very common (13.4%); 0.2%; **Cardiac disorders.** Atrial fibrillation/Flutter¹: Common (4.4%); 1.3%; **Vascular disorders.** Bruising¹: Very common (34.1%); 0%; Contusion: Very common (21.7%); 0%; Petechiae: Very common (10.7%); 0%; Ecchymoses: Common (6.3%); 0%; Haemorrhage/haematoma¹: Very common (12.6%); 1.8%; Gastrointestinal haemorrhage: Common (2.3%); 0.6%; Intracranial haemorrhage: Common (1%); 0.5%; Epistaxis: Common (7%); 0.3%; Haemorrhage/haematoma¹: Very common (36.7%); 2.6%; Nausea: Very common (21.7%); 1.2%; Constipation: Very common (14.5%); 0.1%; Vomiting: Very common (13.3%); 0.9%; Abdominal pain¹: Very common (12.5%); 1%. **Skin and subcutaneous tissue disorders.** Rash¹: Very common (20.3%); 0.6%; **Musculoskeletal and connective tissue disorders.** Musculoskeletal Pain¹: Very common (33.1%); 1.5%; Arthralgia: Very common (19.1%); 0.7%; **General disorders and administration site conditions.** Fatigue: Very common (21.3%); 1.7%; Asthenia: Very common (5.3%); 0.8%; **Investigations¹** (Findings based on test results): Haemoglobin decreased¹: Very common (42.6%); 10.1%; Absolute neutrophil count decreased¹: Very common (41.8%); 20.7%; Platelets decreased¹: Very common (31.1%); 6.9%; "Per National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.03." Includes multiple ADR term. One case of drug-induced Tumour Lysis Syndrome was observed in acalabrutinib arm in the ASCEND Study. "Represents the incidence of laboratory findings, not of reported adverse events." Presented as CTCAE grade values. Description of selected adverse reactions, Discontinuation and dose reduction due to adverse reactions. Of the 1,040 patients treated with Caqueance monotherapy, discontinuation due to adverse reactions were reported in 9.3% of the patients. These main adverse reactions included pneumonia, thrombocytopenia and diarrhoea. Dose reductions due to adverse reactions were reported in 4.2% of patients. These main adverse reactions included hepatitis B reactivation, sepsis, and diarrhoea. Of the 223 patients treated with Caqueance combination, discontinuation due to adverse reactions were reported in 10.8% of the patients. These main adverse reactions included pneumonia, thrombocytopenia and diarrhoea. Dose reductions due to adverse reactions were reported in 6.7% of patients. These main adverse reactions included neutropenia, diarrhoea and vomiting. Elderly. Of the 1,040 patients in clinical studies of Caqueance monotherapy, 41% were greater than 65 years and less than 75 years of age or older. No clinically relevant differences in safety or efficacy were observed between patients ≥ 65 years and younger. Of the 223 patients in clinical studies of Caqueance in combination of obinutuzumab therapy, 47% were greater than 65 years and less than 75 years of age and 26% were 75 years of age or older. No clinically relevant differences in safety or efficacy were observed between patients and ≥ 65 years and younger. Reporting of suspected adverse reactions. Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via: Belgium: Federal Agency for Medicines and Products - FAMHP, Department Health, Postbus/Bôte Postale 97, 1000 BRUSSELS, Madou. Website: www.beijenwijkingmelden.be / www.notrefeuelfetdesirable.be. e-mail: adr@fagb.be / adr@afmps.be. Luxembourg: Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy or Division de la pharmacie et des médicaments de la Direction de la santé. Site internet: www.guichet.lu/pharmacovigilance. **5. MARKETING AUTHORISATION HOLDER.** AstraZeneca AB, SE-151 85 Söderlåne, Sweden. **6. MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S).** EU/1/2017/1493.003. EU/1/2017/1494.004. **7. LEGAL STATUS DELIVERY.** Medical product subject to medical prescription. **8. DATE OF REVISION OF THE TEXT.** 06/2023. Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu.

<table><thead><tr><th colspan="2">Ex-Manufacturing price (excl. VAT)</th><th>Reimbursed</th></tr></thead><tbody><tr><td>Caqueance* 100 mg 60 tablets</td><td>€ 5,740,20</td><td>100%</td></tr></tbody></table>

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<footnote>*Unlike Caqueance capsules for which concomitant use with PPIs should be avoided, and for which specified intervals are needed between administration with antacids/H2RAs and CALQUENCE capsule (See CALQUENCE capsule SmPC for full information).²</footnote>
Oncohemato

REVUE MULTIDISCIPLINAIRE D'ONCOLOGIE ET HÉMATOLOGIE

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The ESMO "Flower of Hope" award, designed by Marina Karella, is reproduced courtesy of the **European Society for Medical Oncology**.

Bimestriel - 7x par an

OncoHemato est une publication réservée aux spécialistes impliqués dans le traitement et le diagnostic du cancer.

Tirage

3.000 exemplaires

**Coordinateur de publication**

Dr Alex Van Nieuwenhove

**Secrétariat de rédaction**

Stéphanie Hérion

**Production**

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**Éditeur responsable**

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**Abonnement annuel**
(papier ou digital)

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de la Presse Pédiatrique

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Parait également en néerlandais.

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# Une convention pour la prise en charge des adolescents et jeunes adultes atteints d'un cancer: un soutien pour les enjeux psychosociaux

Chaque année, en Belgique, environ 1.700 adolescents et jeunes adultes (AJA) âgés de 16 à 35 ans reçoivent un diagnostic de cancer.

Depuis le milieu des années 1990, les AJA atteints de cancer sont reconnus comme ayant des besoins et des préoccupations spécifiques au niveau de leur prise en charge. Les besoins psychosociaux, émotionnels et médi- caux de ces patients sont différents de ceux des enfants ou des adultes plus âgés. La période de 16 à 35 ans est une phase de vie où les jeunes font face à des enjeux dans de nombreux domaines, tels que la construction de leur identité, l'acquisition de leur autonomie et de leur indépendance, les choix éducatifs et professionnels, le développement de relations interpersonnelles, la découverte de la sexualité, la construction de leur famille,... Le diagnostic de cancer et les traitements qui y sont associés peuvent altérer de manière durable leur santé physique et psychique, leurs relations avec leurs pairs, leur identité personnelle, leur image du corps, leur sexualité, leur perception de l'avenir et leurs perspectives existentielles (1, 2).

En Belgique, la plupart des centres hospitaliers proposaient principalement des prises en charge oncologiques pour les adultes ou les enfants. Il n'existait pas, structurellement, de prises en charge tenant compte des besoins spécifiques des AJA, à l'exception de quelques initiatives comme celle de l'UZ Gent.

À l'initiative du SPF Santé publique, une nouvelle convention concernant la prise en charge médicale et psychosociale des AJA atteints d'un cancer a été signée début décembre 2023 avec 6 centres hospitaliers. Cette convention soutient la mise en place d'une équipe de référence multidisciplinaire (médecin, infirmier, assis- tant social et psychologue). Les missions des équipes de référence sont de promouvoir une prise en charge oncologique des patients AJA en intégrant leurs besoins spécifiques, de diffuser les connaissances scientifiques, d'optimiser le système de soutien psychosocial, de sensibiliser les soignants de 1ère ligne et de participer au développement de la recherche et de l'innovation.

La recherche dans le domaine des patients AJA atteints de cancer ne cesse de croître. Elle se concentre sur plu- sieurs aspects, parmi lesquels l'impact du cancer sur la vie sociale, émotionnelle et professionnelle des jeunes patients, l'efficacité des traitements spécifiques pour cette tranche d'âge, et les moyens d'améliorer leur qua- lité de vie pendant et après le traitement. Au niveau psychologique, des enjeux majeurs persistent, tels que la construction d'intervention basées sur les preuves (les recommandations sont aujourd'hui principalement basées sur des preuves indirectes provenant de survivants du cancer plus jeunes et plus âgés ou d'avis d'experts [3]) ainsi que l'identification, la prévention et le traitement des séquelles physiques, émotionnelles et cognitives à court et à long terme du diagnostic et du traitement du cancer.

La mise en place d'une équipe de référence pour les soins psychosociaux aux AJA est une étape essentielle pour conduire à une prise en charge globale des patients, à de meilleurs résultats thérapeutiques, à des avancées en matière de recherche et à un continuum de soins.

Aurore Liénard¹,², Lucie Ponsard¹

1. Institut Jules Bordet (Hôpital Universitaire Bruxellois)

2. Unité de Recherche en Psychosomatique et Psycho-oncologie, ULB

**Références**

1. Janssen SHM, van der Graaf WTA, van der Meer DJ, Manten-Horst E, Husson O. Adolescent and young adult (AYA) cancer survivorship practices: an overview. Cancers 2021;13:4847.

2. Jim HSL, Jennewein SL, Quinn GP, Reed DR, Small BJ. Cognition in adolescent and young adults diagnosed with cancer: an understudied problem. JCO 2018;36:2752-4.

3. Coccia PF, Pappo AS, Beaupin L, et al. Adolescent and young adult oncology, Version 2.2018, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2018;16:66-97.
## Comité de rédaction

### Président

Vermorken Jan (Oncologie médicale, UZ Antwerpen)

### Vice-Présidents

Andry Guy (Chirurgie, Institut Jules Bordet, Bruxelles)

Coucke Philippe (Radiothérapie, CHU de Liège)

### Membres

Baurain Jean-François (Oncologie médicale, Clin. Univ. St-Luc, Bruxelles)

Benoit Dominique (Soins intensifs, UZ Gent)

Berlière Martine (Gynécologie, Clin. Univ. St-Luc, Bruxelles)

Berneman Zwi (Hématologie, UZ Antwerpen)

Bosly André (Hématologie, Clin. Univ. Montgodinne, Yvoir)

Canon Jean-Luc (Oncologie, Centre hospitalier Notre-Dame-Reine Fabiola, Charleroi)

Damas Pierre (Soins intensifs, CHU de Liège)

de Jonge Eric (Gynécologie-Obstétrique, Ziekenhuis Oost-Limburg)

De Neve Wilfried (Radiothérapie, UZ Gent)

De Wever Ivo (Chirurgie, UZ Leuven)

Decastecker Karel (Urologie, UZ Gent)

Dequanter Didier (Chirurgie, CHU St-Pierre, Bruxelles)

Deprijck Bernard (Hématologie, CHU de Liège)

Desmedt Marianne (Soins continus, Clin. Univ. St-Luc, Bruxelles)

Detroz Bernard (Chirurgie, CHU de Liège)

Devulder Jacques (Soins continus, UZ Gent)

D'Hondt Lionel (Oncologie médicale, Clin. Univ. Mont-Godinne, Yvoir)

D'Hondt Véronique (Oncologie médicale, Institut Jules Bordet, Bruxelles)

Dicato Mario (Oncologie médicale, CH Luxembourg)

Distelmans Willem (Soins continus, UZ Brussel)

Ferrant Augustin (Hématologie, Clin. Univ. St-Luc, Bruxelles)

Galdermans Danny (Pneumologie, ZN Antwerpen)

Geboes Karen (Gastro-entérologie, UZ Gent)

Germonpré Paul (Pneumologie, UZ Antwerpen)

Hendlisz Alain (Gastro-entérologie, Institut Jules Bordet, Bruxelles)

Hermans Cédric (Hématologie, Clin. Univ. St-Luc, Bruxelles)

Hoelx Lucien (Urologie, UZ Antwerpen)

Humblet Yves (Oncologie médicale, Clin. Univ. St-Luc, Bruxelles)

Jerusalem Guy (Oncologie médicale, CHU de Liège)

Jorens Philippe (Soins Intensifs, UZ Antwerpen)

Kentos Alain (Hématologie, Hôpital Erasme, Bruxelles)

Kerger Joseph (Oncologie médicale, Clin. Univ. Mont-Godinne, Yvoir)

Keuppens Franciscus (Urologie, UZ Brussel)

Kridelka Frédéric (Gynécologie, CHU de Liège)

Laterre Pierre-François (Soins Intensifs, Clin. Univ. St-Luc, Bruxelles)

Lossignol Dominique (Soins continus, Institut Jules Bordet, Bruxelles)

Mathys Raymond (Oncologie médicale, ZN Antwerpen)

Ninane Vincent (Pneumologie, CHU St Pierre, Bruxelles)

Nogaret Jean-Marie (Gynécologie, Institut Jules Bordet, Bruxelles)

Offner Fritz (Hématologie, UZ Gent)

Paulus Astrid (Pneumologie, CHU de Liège)

Peeters Marc (Oncologie médicale, UZ Antwerpen)

Polus Marc (Gastro-entérologie, CHU de Liège)

Razavi Darius (Psychiatrie, Institut Jules Bordet, Bruxelles)

Reynaert Christine (Psychiatrie, Clin. Univ. Mont-Godinne, Yvoir)

Rottey Sylvie (Oncologie médicale, UZ Gent)

Schallier Denis (Oncologie médicale, UZ Brussel)

Schrijvers Dirk (Oncologie médicale, ZN Antwerpen)

Stevens Dieter (Pneumologie, UZ Gent)

Tombal Bertrand (Urologie, Clin. Univ. St-Luc, Bruxelles)

Trinh Xuan Bich (Gynécologie, UZ Antwerpen)
Van Cutsem Eric (Gastro-entérologie, UZ Leuven)

Van den Weyngaert Danielle (Radiothérapie, UZ Antwerpen)

Van Droogenbroeck Jan (Hématologie, AZ St-Jan, Brugge)

Van Gestel Dirk (Radiothérapie, ZN Antwerpen)

Van Gossum André (Gastro-entérologie, Hôpital Erasme, Bruxelles)

Van Houtte Paul (Radiothérapie, Institut Jules Bordet, Bruxelles)

Van Laethem Jean-Luc (Gastro-entérologie, Hôpital Erasme, Bruxelles)

Van Poppel Hendrik (Urologie, UZ Leuven)

Verhaeghe Raymond (Maladies cardiovasculaires, UZ Leuven)

Verhoef Gregor (IG Hématologie, UZ Leuven)

Waltregny David (Urologie, CHU de Liège)

Wauters Isabelle (Pneumologie, UZ Leuven)

L'éditeur ne pourra pas être tenu pour responsable du contenu des articles signés, qui engagent la responsabilité de leurs auteurs. En raison de l'évolution rapide de la science médicale, l'éditeur recommande une vérification extérieure des attitudes diagnostiques ou thérapeutiques recommandées.

## AVANT-PROPOS

Une convention pour la prise en charge des adolescents et jeunes adultes atteints d'un cancer: un soutien pour les enjeux psychosociaux

Aurore Liénard, Lucie Ponsard (Institut Jules Bordet)

3

## ONCOLOGIE UROLOGIQUE

Indications de la radiothérapie dans le cancer de la vesse avec envahissement musculaire

Flor Verghote, Charles Van Praet, Daan De Maeseneer, et al. (UZ Gent)

6

## CONGRÈS

ESMO 2023 – Presidential session II: naissance de nouveaux standards

Dominique-Jean Bouilliez

14

## THÉRAPIE DE SOUTIEN

Applications de l'auto-hypnose et de l'auto-bienveillance en oncologie

Charlotte Grégoire, Marie-Elisabeth Faymonville, Martine Devos, et al. (ULiège)

21

Articles récents en oncologie

Claude Leroy

30

## EDITORIAL ESSAY

L'avenir de l'oncologie sera digital

Philippe A. Coucke (CHU de Liège)

37

Articles récents en hématologie

Claude Leroy

47

## TÊTE ET COU

La piste prometteuse des organoides de cancer de la tête et du cou dans la recherche en cancérologie: perspective d'avenir

Hannah Zaryouh, Hanne Verswyvel, Mauranne Bauwens, et al. (Universiteit Antwerpen)

54
# Indications de la radiothérapie dans le cancer de la vessie avec envahissement musculaire

Flor Verghote¹,², Charles Van Praet²,³, Daan De Maeseneer⁴,⁵, Camille Berquin²,³, Ben Vanneste¹,², Pieter De Visschere⁶, Sofie Verbeke⁷, Valérie Fonteyne¹,²

1. Service de radiothérapie-oncologie, UZ Gent • 2. UER Structuur en Herstel van de Mens, UGent • 3. Service d'urologie, UZ Gent

• 4. Service d'oncologie médicale, UZ Gent • 5. Service d'oncologie médicale, AZ Sint-Lucas, Bruges

• 6. Service de radiologie et de médecine nucléaire, UZ Gent • 7. Service de pathologie, UZ Gent

<figure><img src="image_14.png" /></figure>

Une enquête menée auprès d'urologues, d'oncologues médicaux et de radio-oncologues belges révèle que la radiothérapie est sous-utilisée dans le traitement du cancer de la vessie avec envahissement musculaire (CVEM). Dans cet article de synthèse, nous compilons les recommandations de plusieurs directives internationales relatives aux indications de la radiothérapie en tant que traitement de 1ère intention pour le CVEM, en tant que traitement préopératoire ou post-opératoire et en tant qu'option thérapeutique dans le contexte métastatique. Notre objectif est de sensibiliser davantage au rôle de la radiothérapie dans le CVEM.

## Introduction

En Belgique, le cancer de la vessie est la 5ᵉ forme de cancer la plus fréquemment diagnostiquée chez l'homme et la 13ᵉ chez la femme (Registre belge du Cancer, 2021). Chez environ un quart des patients, le cancer s'étend au muscle de la vessie. Chez ces patients atteints d'un cancer de la vessie avec envahissement musculaire (CVEM), le traitement consiste généralement en une ablation de la vessie avec dissection ganglionnaire, éventuellement précédée d'une chimiothérapie. Chez les patients à haut risque de maladie résiduelle, une immunothérapie adjuvante peut être instaurée (1). La radiothérapie (RT) est une autre option thérapeutique importante, mais moins utilisée dans le CVEM. Une étude ayant comparé le recours réel et optimal à la RT pour différents types de cancer en Belgique a montré qu'elle est sous-utilisée dans le traitement du cancer de la vessie (2).
De même, une enquête menée auprès d'urologues, d'oncolo-
gues médicaux et de radio-oncologues belges confirme qu'elle
est sous-exploitée dans le cadre du CVEM, et ce malgré les
recommandations des directives internationales. Cette enquête
révèle également qu'une présentation générale de ces recom-
mandations pourrait contribuer à une plus grande sensibilisa-
tion au rôle de la RT dans le CVEM (3). Récemment, nous
avons publié une revue donnant un aperçu des recommanda-
tions de plusieurs organisations internationales de premier plan
concernant les indications appropriées de la RT dans le traite-
ment du CVEM (4). Les directives incluses dans cette revue sont
celles de l'EAU (European Association of Urology), de l'ESMO
(European Society for Medical Oncology), du NCCN (National
Comprehensive Cancer Network) et du NICE (National Institute
for Health and Care Excellence) (5-8), ainsi que la directive rela-
tive au CVEM élaborée conjointement par l'AUA (American
Urological Association), l'ASCO (American Society of Clinical
Oncology), l'ASTRO (American Society for Radiation Oncology)
et la SUO (Society of Urologic Oncology) (9). Cet article de syn-
thèse comprend un résumé des caractéristiques des directives,
ainsi qu'un aperçu détaillé de leurs recommandations avec les
niveaux de recommandation associés. Dans le cadre de cette
 étude, nous avons également tenté de déterminer si une meil-
leure connaissance des indications de la RT se traduit effecti-
vement par un recours accru à cette modalité de traitement.
À cette fin, nous avons comparé l'utilisation de la RT pour le
CVEM à l'UZ Gent entre les périodes 2012-2016 et 2017-
2021 (4). Dans le présent article, nous évoquons les indications
de la RT dans le CVEM en nous basant, entre autres, sur la
revue mentionnée précédemment.

Chez les patients à haut risque de maladie résiduelle, une immunothérapie adjuvante peut être instaurée. La radiothérapie est une autre option thérapeutique importante, mais moins utilisée dans le cancer de la vessie envahissant le muscle.

Rôle de la radiothérapie
dans le traitement de la maladie
non métastatique

La radiothérapie en tant que
traitement de 1ère intention

Pour les patients pouvant prétendre à un traitement à visée cura-
tive, toutes les directives consultées préconisent un traitement
trimodal (trimodality therapy, TMT) comme option thérapeu-
tique. Cette thérapie multimodale consiste en une résection
transurétrale maximale de la tumeur vésicale, suivie d'une RT
externe associée à un radiosensibilisateur. Le schéma recom-
mandé pour la RT externe inclut 55Gy répartis sur 20 séances
quotidiennes. Un agent chimiothérapeutique (les plus couram-
ment utilisés sont la gemcitabine, le cisplatine, le fluorouracil ou
la mitomycine-C) ou du carbogène + du nicotinamide peuvent
être administrés en guise de radiosensibilisateur. La toxicité
aiguë causée par cette thérapie peut être traitée, et la majorité
des patients conservent une bonne fonction vésicale et intesti-
nale à long terme (10).

Certaines directives soulignent qu’un TMT peut être une
option appropriée pour certains patients qui ne peuvent pas
prétendre à une cystectomie ou qui recherchent une alter-
native à la chirurgie. Les critères de sélection des candidats
à un TMT diffèrent selon les directives consultées. Les cri-
tères couramment utilisés incluent notamment: un volume
tumoral limité, l’absence de maladie multifocale, d’hydroné-
phrose et de carcinome *in situ*, et une bonne fonction vési-
cale avant le début du traitement. La plupart de ces critères
sont également considérés comme des facteurs pronostiques.
Autrement dit, les patients qui ne remplissent pas ces cri-
tères de sélection ont également un pronostic moins favo-
rable lorsqu’ils sont traités par cystectomie. Le fait de ne pas
répondre à ces critères de sélection ne peut donc pas tou-
jours être considéré comme une contre-indication absolue à
un traitement par TMT. À ce jour, nous ne disposons d’au-
cun essai randomisé contrôlé ayant comparé les résultats du
TMT à ceux de la cystectomie.

Une récente analyse rétrospective multi-institutionnelle de
grande envergure apporte des preuves complémentaires de
la similarité des résultats oncologiques obtenus avec ces deux
modalités de traitement (11). Dès lors, les auteurs concluent
qu’un TMT doit être proposé, dans le cadre d’un processus de
prise de décision partagée (*shared decision-making*), à tous les
candidats appropriés, et pas seulement à ceux qui ne peuvent
pas prétendre à une intervention chirurgicale. La recommand-
dation des directives du NICE se rapproche le plus de cette
conclusion. Cette directive souligne que le choix entre la cystectomie et un TMT doit être le fruit d'une discussion approfondie entre le patient, l'urologue, le radio-oncologue et le spécialiste en soins infirmiers cliniques.

Les patients atteints d'un cancer de la vessie ont en moyenne plus de 70 ans (Registre belge du Cancer, 2021). Il n'est donc pas étonnant qu'une part considérable des patients souffrant d'un CVEM ne soient pas en assez bonne forme physique et/ou présentent des comorbidités qui compliquent une chirurgie majeure ou un traitement multimodal impliquant des séances de RT quotidiennes. Une option envisageable pour ces patients est le recours à la RT ultra-hypofractionnée, sans radiosensibilisateur complémentaire. Un schéma thérapeutique dans le cadre duquel les patients ont reçu 36Gy répartis en 6 fractions hebdomadaires a permis d'obtenir un bon contrôle local (taux de survie sans récidive locale invasive à 1 an: 86%) avec une toxicité limitée (toxicité aiguë de grade ≥ 3: 31,7%; toxicité tardive de grade ≥ 2: 10,6%) (suivi médian de 6 mois). Le taux de survie à 2 ans de 40% suggère que ce schéma peut être considéré comme une option plus que purement palliative (12).

Malgré ces résultats encourageants, les directives ne sont pas totalement uniformes en ce qui concerne l'utilisation de la RT en monothérapie chez ces patients. Les directives de l'AUA/ ASCO/ASTRO/SUO et de l'EAU déconseillent le recours à la RT en monothérapie comme traitement à visée curative. Néanmoins, les directives de l'EAU et du NCCN stipulent que la RT peut être envisagée en monothérapie pour les patients qui ne peuvent pas prétendre à une cystectomie ou à un traitement multimodal. Les directives de l'ESMO et du NICE évoquent la RT en monothérapie uniquement comme une stratégie thérapeutique palliative. À l'UZ Gent, nous avons constaté une multiplication par 6 (N = 7 pour la période 2012-2016, contre N = 44 pour la période 2017-2021) du nombre de patients atteints d'un CVEM non métastatique traités par RT en 1ère intention. Cette augmentation s'explique en partie par l'utilisation plus fréquente d'un TMT sur la base des préférences du patient. En outre, la mise en œuvre d'un schéma de traitement ultra-hypofractionné pour les patients ne pouvant pas prétendre à une cystectomie radicale ou à un TMT a également contribué à cette hausse (4).

## Radiothérapie post-opératoire

Les patients atteints d'une maladie localement avancée présentent un très haut risque de récidive locale. Ainsi, les patients souffrant d'une maladie de stade ≥ pT3 courent un risque > 30% de développer une récidive locale. Le recours

à une chimiothérapie préopératoire n'exerce aucun effet préventif sur le développement d'une récidive locale (13). Les patients qui développent une telle récidive ont un pronostic extrêmement mauvais. Baumann et al. rapportent que seul 1 patient victime d'une récidive locale sur 80 est toujours en vie après 5 ans (14). Par ailleurs, une récidive locale de la maladie peut également entraîner des symptômes invalidants, tels que des douleurs, une obstruction des uretères, une occlusion veineuse et un lymphœdème. Chez ces patients victimes d'une récidive locale, une RT ou une chirurgie de sauvetage est souvent impossible ou infructueuse (15). Les résultats d'une étude égyptienne et d'une étude belge de phase II sugèrent que la radio(chimio)thérapie post-opératoire est un moyen sûr de réduire le risque de récidive locale chez ces patients à haut risque (16, 17). Ainsi, après une RT adjuvante, le taux de survie sans récidive locorégionale à 2 ans atteint 83%, et le taux de toxicité gastro-intestinale de grade ≥ 3 à 2 ans est de 17% (17). Les directives de l'EAU et du NCCN indiquent qu'une RT post-opératoire peut être proposée aux patients présentant un haut risque pathologique de récidive locale (EAU: stade pT3b-4, ganglions lymphatiques positifs ou marges de résection positives; NCCN: stade pT3-4, ganglions lymphatiques positifs ou marges de résection positives). En revanche, la directive de l'ESMO indique que la RT post-opératoire n'a pas sa place dans le traitement des patients atteints d'un CVEM.

Elle précise par ailleurs que ces patients peuvent être inclus dans des études sur l'immunothérapie post-opératoire. À cet égard, il convient de noter que des patients présentant une marge de résection positive n'ont pas pu participer à des études sur l'immunothérapie post-opératoire. Les auteurs de l'étude belge de phase

> Pour les patients pouvant prétendre à un traitement à visée curative, toutes les directives consultées préconisent un traitement trimodal. Cette thérapie multimodale consiste en une résection transurétrale maximale de la tumeur vésicale, suivie d'une radiothérapie externe associée à un radiosensibilisateur.
Il ont rapporté que seuls 3 des 14 patients qui présentaient une marge de résection positive ont développé une récidive locorégionale après avoir subi une RT post-opératoire (suivi médian de 18 mois) (17). Cela suggère que la RT post-opératoire peut être importante chez les patients présentant une marge de résection positive. Son rôle est actuellement évalué de manière plus approfondie dans le cadre d'une étude française (NCT03333356) et d'une étude indienne (NCT02951325) de phase III, qui incluent toutes deux des patients avec une marge de résection positive. Les directives de l'AUA/ASCO/ASTRO/SUO et du NICE n'évoquent pas la place de la RT dans le contexte post-opératoire.

## Radiothérapie préopératoire

La RT préopératoire n'a actuellement qu'un rôle très limité dans le traitement du CVEM. La directive de l'EAU déconseille son utilisation sur la base d'une méta-analyse d'essais randomisés contrôlés plus anciens, qui ne montre aucun avantage lié à son utilisation systématique (18). Selon la directive du NCCN, l'administration d'une RT préopératoire à faible dose peut être envisagée avant une cystectomie partielle. Les autres directives n'évoquent pas son rôle. Les premiers résultats de l'essai RACE IT ('étude de phase II), présentés au congrès de l'ESMO 2022, ont montré qu'une combinaison de RT préopératoire et d'immunothérapie est faisable et sûre (19). Avant que cette stratégie thérapeutique ne puisse être appliquée dans la pratique quotidienne, des recherches complémentaires sur son efficacité sont nécessaires.

## Radiothérapie en cas de récidive locale de la maladie ou de maladie persistante

Les patients victimes d'une récidive locale de la maladie ont un pronostic défavorable et sont souvent confrontés à des symptômes invalidants tels qu'une hématurie, des troubles des voies urinaires inférieures et des douleurs pelviennes (14). La plupart des directives préconisent l'utilisation de la RT pour soulager un ou plusieurs de ces symptômes locaux.

Par rapport au non-traitement, le traitement d'une récidive locale de la maladie donne de meilleurs résultats en termes de survie (taux de survie à 1 an: 27% contre 2%) (20). Les directives de l'EAU et du NCCN recommandent la RT comme option thérapeutique en cas de récidive. Le panel d'experts de l'EAU indique que la thérapie définitive a principalement un rôle à jouer dans le soulagement des symptômes.

Le panel du NCCN affirme, quant à lui, que la RT ou la radiochimiothérapie peut être envisagée comme traitement en cas d'échec local après un traitement antérieur, à condition qu'aucune RT n'ait déjà été administrée au préalable.

> Par rapport au non-traitement, le traitement d'une récidive locale de la maladie donne de meilleurs résultats en termes de survie. Les directives de l'EAU et du NCCN recommandent la radiothérapie comme option thérapeutique en cas de récidive.

## Rôle de la radiothérapie dans la maladie métastatique

Au moment de la pose du diagnostic initial, environ 5% des patients atteints d'un CVEM présentent une maladie métastatique (21). Malgré un traitement local radical, jusqu'à près de la moitié des patients atteints d'un CVEM développent une récidive à distance (22). Toutes les directives (à l'exception de celles de l'AUA/ASCO/ASTRO/SUO, qui n'abordent pas le contexte métastatique) indiquent qu'une chimiothérapie combinée à base de platine est le traitement de l'ère intention recommandé pour les patients atteints d'un CVEM métastatique, à condition que leur forme physique le permette. Seules les directives du NCCN et de l'EAU abordent la question de l'utilisation de la RT dans le contexte métastatique. Pour certains patients avec des métastases primaires dans des ganglions lymphatiques non régionaux, qui présentent une réponse complète après le traitement initial, la directive du NCCN recommande d'envisager un traitement local de consolidation, tel qu'une radiochimiothérapie ou une cystectomie. Cette directive indique également qu'une métastasectomie et/ou une RT palliative peuvent être utiles chez certains patients.

Le score de performance, les comorbidités et la situation clinique générale sont cités dans la directive comme des critères de sélection des candidats à une métastasectomie. D'après la directive de l'EAU, une métastasectomie ou une RT peut être envisagée pour traiter une récidive à distance limitée. À ce jour, il n'existe que peu d'éléments probants indiquant que le traitement ciblé des métastases (métastasectomie et/ou RT à haute dose) permet d'obtenir un contrôle durable de la maladie chez certains patients présentant une maladie métastatique limitée (1-5 lésions métastatiques) (23). Le recours à un traitement ciblé des métastases dans le CVEM est donc actuellement limité et se fait de manière optimale dans le cadre d'essais cliniques.
En ce moment, le rôle du traitement ciblé et précoce des métastases est évalué de façon plus approfondie dans le cadre de l'étude belge EFFORT-MIBC (24). Il convient de noter qu'aucune directive n'aborde spécifiquement le rôle de la RT dans les métastases symptomatiques, et ce malgré son rôle bien établi dans le traitement des métastases osseuses douloureuses non compliquées (25).

## Conclusion

Toutes les directives consultées recommandent un TMT comme traitement d'épargne vésicale dans le cadre du CVEM. Chez les patients qui peuvent prétendre aux deux options thérapeutiques, le choix du traitement doit se faire sur la base d'une prise de décision partagée. Chez les patients qui ne sont pas candidats à la chirurgie ni à un TMT, une RT ultra-hypofractionnée constitue une option valable pour obtenir un contrôle local de la maladie. Chez les patients présentant des caractéristiques pathologiques défavorables, une RT post-opératoire semble être un moyen efficace et sûr de réduire le risque de récidive locale, mais cela doit encore être confirmé par des études cliniques de phase III en cours. La RT palliative peut être utilisée pour soulager les symptômes en cas de récidive locale et/ou de maladie persistante. Même si cette option n'est que très brièvement abordée dans les directives, la RT peut également être utilisée comme traitement palliatif des métastases symptomatiques. L'utilisation de la RT à haute dose dans le traitement ciblé des métastases reste au stade expérimental. Enfin, l'augmentation de l'utilisation de la RT comme traitement de 1ère intention dans notre centre souligne l'importance d'une concertation multidisciplinaire et d'une prise de décision partagée, dans le cadre de laquelle toutes les options thérapeutiques sont soigneusement prises en compte.

## Références

1. Compérat E, Amin MB, Cathomas R, et al. Current best practice for bladder cancer: a narrative review of diagnostics and treatments. Lancet 2022;400(10364):1712-21.

2. Lievens Y, De Schutter H, Stellamans K, Rosskamp M, Van Eycken L. Radiotherapy access in Belgium: How far are we from evidence-based utilisation? Eur J Cancer 2017;84:102-13.

3. Fonteyne V, Rammant E, Ost P, et al. Evaluating the current place of radiotherapy as treatment option for patients with muscle invasive bladder cancer in Belgium. Clin Genitourin Cancer 2018;16(6):e1159-e69.

4. Verghote F, Van Praet C, De Maeseneer D, et al. Radiotherapy use in muscle-invasive bladder cancer: review of the guidelines and impact of increased awareness in patient referral at a tertiary center in Belgium. Cancer Manag Res 2023;15:511-21.

5. Witjes JA, Bruins HM, Carrión A, Cathomas R, et al. EAU Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. Available from: https://d56bochluxqnz.cloudfront.net/documents/full-guideline/EAU-Guidelines-on-Muscle-Invasive-And-Metastatic-Bladder-Cancer-2022.pdf

6. Powles T, Bellmunt J, Comperat E, et al. Bladder cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2022;33(3):244-58.

7. Thomas W, Flaig PES, Michael Abern, Neeraj Agarwal, Rick Bangs, Stephen A. Boorjian. NCCN Guidelines Bladder Cancer 2022. 2.2022:[Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bladder.pdf.

8. 2019 surveillance of bladder cancer: diagnosis and management (NICE guideline NG2)2019. Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/ng2/resources/2019-surveillance-of-bladder-cancer-diagnosis-and-management-nice-guideline-ng2-pdf-8716335273925.

9. Chang SS, Bochner BH, Chou R, et al. Treatment of non-metastatic muscle-invasive bladder cancer: AUA/ASCO/ASTRO/SUO Guideline. J Urol 2017;198(3):552-9.

10. Choudhury A, Porta N, Hall E, et al. Hypofractionated radiotherapy in locally advanced bladder cancer: an individual patient data meta-analysis of the BC2001 and BCON trials. Lancet Oncol 2021;22(2):246-55.

11. Zlotta AR, Ballas LK, Niemierko A, et al. Radical cystectomy versus trimodality therapy for muscle-invasive bladder cancer: a multi-institutional propensity score matched and weighted analysis. Lancet Oncol 2023;24(6):669-81.

12. Huddart R, Hafeez S, Lewis R, et al. Clinical outcomes of a randomized trial of adaptive plan-of-the-day treatment in patients receiving ultra-hypofractionated weekly radiation therapy for bladder cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2021;110(2):412-24.

13. Herr HW, Faulkner JR, Grossman HB, et al. Surgical factors influence bladder cancer outcomes: a cooperative group report. J Clin Oncol 2004;22(14):2781-9.

14. Baumann BC, Guzzo TJ, He J, et al. Bladder cancer patterns of pelvic failure: implications for adjuvant radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;85(2):363-9.

15. Baumann BC, Zaghloul MS, Sargos P, Murthy V. Adjuvant and reoadjuvant radiation therapy for locally advanced bladder cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2021;33(6):391-9.

16. Zaghloul MS, Christodoules JP, Smith A, et al. Adjuvant sandwich chemotherapy plus radiotherapy vs adjuvant chemotherapy alone for locally advanced bladder cancer after radical cystectomy: a randomized phase 2 trial. JAMA Surg 2018;153(1):e174591.

17. Fonteyne V, Dirix P, Van Praet C, et al. Adjuvant radiotherapy after radical cystectomy for patients with high-risk muscle-invasive bladder cancer: results of a multicentric phase II trial. Eur Urol Focus 2022;8(5):1238-45.

18. Huncharek M, Muscat J, Geschwind JF. Planned preoperative radiation therapy in muscle invasive bladder cancer: results of a meta-analysis. Anticancer Res 1998;18(3b):1931-4.

19. Schmid SC, Koll FJ, Rödel C, et al. Radiation therapy before radical cystectomy combined with immunotherapy in locally advanced bladder cancer - study protocol of a prospective, single arm, multicenter phase II trial (RACE IT). BMC cancer 2020;20(1):8.

20. Ploeg M, Kums AC, Abhen KK, et al. Prognostic factors for survival in patients with recurrence of muscle invasive bladder cancer after treatment with curative intent. Clin Genitourin Cancer 2011;9(1):14-21.

21. Cancer Stat Facts: Bladder Cancer. NIH NCI: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program 2022. Available from: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/urinb.html.

22. Ghoneim MA, Abdel-Latif M, el-Mekresh M, et al. Radical cystectomy for carcinoma of the bladder: 2,720 consecutive cases 5 years later. J Urol 2008;180(1):121-7.

23. Longo N, Celentano G, Napolitano L, et al. Metastasis-directed radiation therapy with consolidative intent for oligometastatic urothelial carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Cancers (Basel) 2022;20(10):2373.

24. Verghote F, Poppe L, Verbeke S, et al. Evaluating the impact of 18F-FDG-PET-CT on risk stratification and treatment adaptation for patients with muscle-invasive bladder cancer (EFFORT-MIBC): a phase II prospective trial. BMC cancer 2021;21(1):1113.

25. Wu JS, Wong RK, Lloyd NS, Johnston M, Bezjak A, Whelan T. Radiotherapy fractionation for the palliation of uncomplicated painful bone metastases - an evidence-based practice guideline. BMC Cancer 2004;4:71.

Reçu: 04/09/2023 – Accepté: 21/09/2023
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<figure><img src="image_15.png" /></figure>

## DEFINE HIS DISEASE

mCRPC patients with BRCA mutations are a key population¹,²

Please consult the full prescribing information before prescribing or delivering the product.

mCRPC = metastatic Castration Resistant Prostate Cancer; BRCA = breast cancer susceptibility gene.

### References:

1. SMPC Lynparza

2. De Bono et al. Olaparib for metastatic castration resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2020; 382: 2091-102.

<figure><img src="image_16.png" /></figure>

<figure><img src="image_17.png" /></figure>
<table><thead><tr><th colspan="3">Effets indésirables</th></tr><tr><th>Classe de systèmes d'organes selon MedDRA</th><th>Fréquence des effets indésirables tout grade CTCAE</th><th>Fréquence des effets indésirables de grade CTCAE 3 et plus</th></tr></thead><tbody><tr><td>Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polyles)</td><td>Peu fréquent<br>Syndrome myélodysplasique / Leucémie aiguë myéloïde<sup>a</sup></td><td>Peu fréquent<br>Syndrome myélodysplasique / Leucémie aiguë myéloïde</td></tr><tr><td>Affections hématologiques et du système lymphatique<sup>b</sup></td><td>Très fréquent<br>Anémie<sup>c</sup>, Neutropénie<sup>c</sup>, Leucopénie: Fréquent: Lymphopénie<sup>d</sup>, Thrombocytopenie<sup>e</sup></td><td>Très fréquent<br>Anémie: Fréquent<br>Neutropénie<sup>f</sup>, Thrombocytopenie<sup>e</sup>, Leucopénie<sup>f</sup>, Lymphopénie<sup>e</sup></td></tr><tr><td>Affections du système immunitaire</td><td>Peu fréquent<br>Hypersensibilité: Rare: Angioïdème<sup>e</sup></td><td>Rare<br>Hypersensibilité<sup>e</sup></td></tr><tr><td>Affections hépatobiliaires</td><td>Fréquent<br>Augmentation des transaminases<sup>a</sup><br>Fréquence indéterminée<br>Lésion hépatique induite par un médicament (DILI)<sup>a</sup></td><td></td></tr><tr><td>Troubles du métabolisme et de la nutrition</td><td>Très fréquent<br>Diminution de l'appétit</td><td>Peu fréquent<br>Diminution de l'appétit</td></tr><tr><td>Affections du système nerveux</td><td>Très fréquent<br>Sensations vertigineuses, Céphalées, Dysgueusie<sup>a</sup></td><td>Peu fréquent<br>Sensations vertigineuses, Céphalées</td></tr><tr><td>Affections respiratoires, thoraciques et médias-tinales</td><td>Très fréquent<br>Toux<sup>a</sup>, Dyspnée<sup>a</sup></td><td>Peu fréquent<br>Dyspnée<sup>a</sup>, Toux<sup>a</sup></td></tr><tr><td>Affections gastro-intestinales</td><td>Très fréquent<br>Vomissements, Diarrhée, Nausées, Dyspepsie<br>Fréquent<br>Stomatite<sup>a</sup>, Douleur abdominale haute</td><td>Fréquent<br>Vomissements, Nausées: Peu fréquent<br>Stomatite<sup>a</sup>, Diarrhée: Rare: Dyspepsie, Douleur abdominale haute</td></tr><tr><td>Affection de la peau et du tissu sous-cutané</td><td>Fréquent<br>Eruption cutanée<sup>a</sup><br>Peu fréquent<br>Dermatite<sup>a</sup><br>Rare<br>Erythème noueux</td><td>Peu fréquent<br>Eruption cutanée<sup>a</sup><br>Rare<br>Dermatite<sup>a</sup></td></tr><tr><td>Troubles généraux et anomalies au site d'administration</td><td>Très fréquent<br>Fatigue (y compris asthénie)</td><td>Fréquent<br>Fatigue (y compris asthénie)</td></tr><tr><td>Investigations<sup>b</sup></td><td>Fréquent<br>Créatinine sanguine augmentée<br>Peu fréquent<br>Volume globulaire moyen augmenté</td><td>Rare<br>Créatinine sanguine augmentée</td></tr><tr><td>Troubles vasculaires</td><td>Fréquent<br>Thromboembolie veineuse<sup>a</sup></td><td>Fréquent<br>Thromboembolie veineuse<sup>a</sup></td></tr></tbody></table>

<footnote><sup>a</sup> SMD/LAM inclut les termes préférés (PT) suivants : leucémie aiguë myéloïde, syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde.</footnote>

<footnote><sup>b</sup> Anémie inclut les PT suivants : anémie, anémie macrocytaire, érythropénie, diminution de l'hématocrite, diminution de l'hémoglobine, anémie normocytaire et diminution du nombre de globules rouges.</footnote>

<footnote><sup>c</sup> Neutropénie inclut les PT suivants : neutropénie fébrile, neutropénie, infection neutropénique, sepsis neutropénique et diminution du nombre de neutrophiles.</footnote>

<footnote><sup>d</sup> Thrombocytopenie inclut les PT suivants : diminution du nombre de plaquettes et thrombocytopenie.</footnote>

<footnote><sup>e</sup> Leucopénie inclut les PT suivants : leucopénie et diminution du nombre de globules blancs.</footnote>

<footnote><sup>f</sup> Lymphopénie inclut les PT suivants : diminution du nombre de lymphocytes et lymphopénie.</footnote>

<footnote><sup>g</sup> Hypersensibilité inclut les PT suivants : hypersensibilité médicamenteuse et hypersensibilité.</footnote>

<footnote><sup>h</sup> L'augmentation des transaminases inclut les termes préférentiels (PT) suivants : alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, enzyme hépatique augmentée et hypertransaminasie.</footnote>

<footnote><sup>i</sup> Dysgueusie inclut les PT suivants : dysgueusie et altération du goût.</footnote>

<footnote><sup>j</sup> Toux inclut les PT suivants : toux et toux productive.</footnote>

<footnote><sup>k</sup> Dyspnée inclut les PT suivants : dyspnée et dyspnée d'effort.</footnote>

<footnote><sup>l</sup> Stomatite inclut les PT suivants : ulcère aphteux, ulcération buccale et stomatite.</footnote>

<footnote><sup>m</sup> Eruption cutanée inclut les PT suivants : érythème, éruption exfoliatée, éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse et éruption prurigeuse.</footnote>

<footnote><sup>n</sup> Dermatite inclut les PT suivants : dermatite et dermatite allergique.</footnote>

<footnote><sup>o</sup> Thromboembolie veineuse inclut les PT suivants : embolie, embolie pulmonaire, thrombose, thrombose veineuse profonde, thrombose de la veine cave et thrombose veineuse.</footnote>

<footnote><sup>p</sup> Les données de laboratoire enregistrées sont présentées ci-dessous dans les rubriques Toxicité hématologique et Autres résultats biologiques.</footnote>

<footnote><sup>q</sup> Comme observé en expérience post-commercialisation.</footnote>

<footnote><sup>r</sup> Description d'effets indésirables sélectionnés: Toxicité hématologique l'anémie et les autres toxiques hématologiques étaient généralement de bas grade (grade CTCAE 1 ou 2), toutefois, des événements indésirables de grade CTCAE 3 et plus ont également été rapportés. L'anémie a été leffet indésirable de grade CTCAE ≥3 le plus fréquemment rapporté dans les études cliniques. Le délai médian d'apparition de l'anémie était d'environ 4 semaines (environ 7 semaines pour les événements de grade CTCAE ≥3). L'anémie a été prise en charge par des interruptions de traitement et des réductions de dose (voir rubrique 'Posologie et mode d'administration'), et, le cas échéant, par des transfusions sanguines. Dans les études cliniques utilisant la formulation en comprimés, l'incidence de l'anémie était de 35,2 % (14,8 % de grade CTCAE ≥3) et les incidences des interruptions de traitement, des réductions de dose et des arrêts de traitement en raison de l'anémie étaient respectivement de 16,4 %, 11,1 % et 2,1 %; 15,6 % des patients traitées par l'olaparib ont eu besoin d'une ou plusieurs transfusions sanguines. Une relation exposition-réponse entre l'olaparib et la diminution de l'hémoglobine a été démontrée. Dans les études cliniques avec Lynparza, des variations (diminutions) des paramètres hématologiques ≥ 2 grades de toxicité CTCAE par rapport aux valeurs initiales ont été observées aux incidences suivantes : 21 % pour le taux d'hémoglobine, 17 % pour le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles, 5 % pour le nombre de plaquettes, 26 % pour le nombre de lymphocytes et 19 % pour le nombre de leucocytes (les % sont tous arrodis). Une augmentation du volume globulaire moyen (VGM) des érythrocytes, de valeurs initiales faibles ou normales jusqu'à la LSN a été observée à une incidence d'environ 51 %. A l'arrêt du traitement, ce paramètre semblait se normaliser. L'élevation du VGM ne semblait pas avoir de conséquence clinique. La détermination initiale de la numération formule sanguine complète suivie par une surveillance mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement puis périodiquement afin de rechercher des changements cliniquement significatifs de ces paramètres au cours du traitement qui pourraient nécessiter une interruption du traitement, une diminution de la dose et/ou un traitement supplémentaire (voir rubriques 'Posologie et mode d'administration' et 'Mises en garde spéciales et précautions d'emploi' du RCP). Syndrome myélodysplasique/Leucémie aiguë myéloïde: Les SMD/LAM sont des effets indésirables graves qui ont été rapportés peu fréquemment dans les études cliniques conduites en monothérapie à la dose thérapeutique, toutes indications confondues (0,9%). L'incidence était de 0,5%, y compris les événements rapportés au cours du suivi de tolérance à long terme (taux calculé sur la base de l'ensemble de la population évaluée pour l'innocuité de 18576 patients exposés à au moins une dose d'olaparib par voie orale dans les études cliniques). Tous les patients présentent des facteurs contributifs potentiels au développement d'un SMD et/ou d'une LAM ; ils avaient reçu un chimiothérapie antérieure à base de platine. Beaucoup de patients avaient également reçu d'autres agents endommagentant l'ADN et a radiothérapie. La majorité des cas concernaient des patients porteurs de mutation germinale du gène de prédisposition au cancer du sein (gBRCA 1/2). L'incidence des cas de SMD/LAM était similaire chez les patients présentant une mutation gBRCA1 et ceux présentant une mutation gBRCA2 (1,6% et 1,2%, respectivement). Certains patients avaient des antécédents de cancer ou de dysplasie de la moelle osseuse. Chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire BRCAc récidivant sensible au platine ayant reçu au moins deux lignes antérieures de chimiothérapie à base de platine et le traitement à l'étude jusqu'à progression de la maladie (étude SOLO2, formulation en comprimés, avec traitement par olaparib ≥2 ans chez 45% des patientes), l'incidence des SMD/LAM était de 8% chez les patientes recevant l'olaparib et de 4% chez les patientes recevant le placebo après un suivi de 5 ans. Dans le bras olaparib, 9 cas de SMD/LAM sur 16 sont survenus après l'arrêt de l'olaparib lors du suivi de la survie. L'incidence des SMD/LAM a été observée dans le contexte d'une survie globale prolongée dans le bras olaparib et d'une apparition tardive des SMD/LAM. Le risque de SMD/LAM reste bas en première intention lorsque le traitement d'entretien par l'olaparib est administré après une ligne de chimiothérapie à base de platine pendant une durée de 2 ans (1,5%) dans l'étude SOLO1 après 7 ans de suivi et 1,1% dans l'étude PAOLA-1 après 5 ans de suivi. Pour la réduction et la gestion des risques (voir la rubrique 'Mises en garde spéciales et précautions d'emploi' du RCP). Évènements Thromboemboliques Veineux: Chez les hommes ayant reçu de l'olaparib plus abiratérone en traitement de première ligne pour le CPRCm (étude PROpeL), l'incidence des événements thromboemboliques veineux était de 8% dans le bras olaparib plus abiratérone et de 3,3% dans le bras placebo plus abiratérone. Le délai médian d'apparition dans cette étude était de 170 jours (intervalle : de 12 à 906 jours). La majorité des patients se sont rétablis de l'évènement et ont pu poursuivre l'olaparib avec un traitement médical standard. Les patients présentant une maladie cardiovasculaire cliniquement significative ont été exclus. Se référer au résumé des caractéristiques du produit de l'abiratérone pour les critères d'exclusion cardiovasculaires (voir rubrique 'Mises en garde spéciales et précautions d'emploi' du RCP). Autres résultats biologiques: Dans les études cliniques avec Lynparza, l'incidence des variations (augmentations) de la créatininémie ≥2 grades de toxicité CTCAE par rapport à la valeur initiale était d'environ 11 %. Les données d'une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, ont montré une augmentation médiane de la créatininémie jusqu'à 23 % par rapport à la valeur initiale, restant stable dans le temps et revenant à la valeur initiale après l'arrêt du traitement, sans séquelles cliniques apparentes. À l'inclusion, 90 % des patients avaient des valeurs de créatinine de grade CTCAE 0 et 10 % avaient des valeurs de créatinine de grade CTCAE 1. Toxicités gastro-intestinales: Les nausées ont généralement été rapportées très tôt, avec une apportion au cours du premier mois de traitement par Lynparza chez la majorité des patients. Les vomissements ont été rapportés tôt, avec une apportion au cours des deux premiers mois de traitement par Lynparza chez la majorité des patients. Les nausées et les vomissements étaient intermittents chez la majorité des patients et peuvent être pris en charge par une interruption du traitement, une diminution de la dose et/ou un traitement antiémétique. Une prophylaxie antiémétique n'est pas requise. Dans le traitement d'entretien de première ligne du cancer de l'ovaire, les patientes ont présenté des nausées (77 % avec l'olaparib, 38 % avec le placebo), des vomissements (40 % avec l'olaparib, 15 % avec le placebo), une diarrhée (34 % avec l'olaparib, 25 % avec le placebo) et une dyspepsie (17 % avec l'olaparib, 12 % avec le placebo). Les nausées ont entraîné l'arrêt du traitement chez 2,3 % des patientes traitées par l'olaparib (grade CTCAE 2) et 0,8 % des patientes traitées par placebo (grade CTCAE 1); 0,8 % et 0,4 % des patientes traitées par l'olaparib ont interrompu le traitement en raison de vomissements et de dyspepsie de bas grade (grade CTCAE 2), respectivement. Aucune patiente traitée par olaparib ou placebo n'a arrêté son traitement en raison de diarrhée. Aucune patiente traitée par placebo n'a interrompu son traitement en raison de vomissements ou de dyspepsie. Les nausées ont entraîné une interruption de dose et des réductions de dose chez 14 % et 4 %, respectivement, des patientes traitées par l'olaparib. Les vomissements ont entraîné l'interruption du traitement chez 10 % des patientes traitées par l'olaparib ; aucune patiente traitée par l'olaparib n'a présenté de vomissements entraînant une réduction de la dose. Population pédiatrique: Aucune étude n'a été menée chez les patients pédiatriques. Autres populations particulières: Des données de sécurité limitées sont disponibles chez les patients non causants. Déclaration des effets indésirables suspectés: La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effect indésirable suspecté via: Belgique Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division VigilanceBoite Postale 971000 BRUXELLES MadouSite internet: www.notifieruneeffetindésirable.be e-mail: adr@afmps.be Luxembourg Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy ou Division de la pharmacie et des médicaments de la Direction de la santé Site internet: www.guichet.lu/pharmacovigilance 5. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ AstraZeneca ABSE-151 85 SödertäljeSuède 6. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EU/1/14/959/002 56 comprimés pelliculés (100 mg)EU/1/14/959/003 112 comprimés pelliculés (2 packs de 56) (100 mg)EU/1/14/959/004 56 comprimés pelliculés (150 mg)EU/1/14/959/005 112 comprimés pelliculés (2 packs de 56) (150 mg) 7. STATUT LEGAL DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale 8. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE 08/2023 Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.</footnote>
# Naissance de nouveaux standards

Dominique-Jean Bouilliez

Il n'est pas banal que l'ensemble de la salle se lève et applaudisse à tout rompre les résultats d'une étude présentée en session présidentielle. C'est pourtant le sort réservé à EV-302/KEYNOTE-A39, dont les résultats montrent une survie jamais atteinte en cas de carcinome urothélial de stade métastatique avec la combinaison d'une immunothérapie et d'un anticorps conjugué. Le cancer du col a également fait l'objet de résultats encourageants avec les études INTERLACE et innovaTV 301/ENGOT-cx12/GOG-3057. Enfin, CodeBreak 300 offre une nouvelle possibilité thérapeutique en cas de cancer colorectal métastatique portant la mutation KRAS<sup>G12C</sup>.

Le compte rendu de la session I a été publié dans l'édition précédente.

## Cancer urothélial: du jamais vu!
EV-302/KEYNOTE-A39: and the winner is... (1)

Les cancers urothéliaux entraînent 200.000 décès environ chaque année à travers le monde, et leur pronostic à 5 ans est mauvais (2). Les progrès thérapeutiques sont en outre au point mort depuis près de 30 ans, la chimiothérapie à base de platine restant le traitement de référence en 1<sup>ère</sup> ligne en cas de cancer urothélial de stade métastatique ou localement avancé (*locally advanced/ metastatic urothelial carcinoma*, la/mUC). L'avélumab est indiqué en 1<sup>ère</sup> ligne comme traitement de consolidation pour les patients qui n'ont pas progressé sous traitement à base de platine. En 2<sup>e</sup> ligne par contre, d'autres inhibiteurs des points de contrôle ont été approuvés chez les patients en progression sous chimiothérapie à base de platine (3), tandis que deux études combinant inhibiteurs de PD-1/PD-L1 et chimiothérapie n'ont pas amélioré la survie (4, 5).

Parallèlement, l'enfortumab vedotin (6), un anticorps conjugué ciblant la nectine-4 (une protéine fortement exprimée dans les cancers urothéliaux métastatiques et qui ne demande pas de dépistage), et le pembrolizumab (7) ont de manière individuelle démontré un bénéfice en survie chez des patients avec la/mUC déjà traités, ce qui a conduit la *Food and Drug Administration* à les approuver en combinaison en cas de la/mUC inéligible au cisplatine. C'est cette combinaison administrée pour 35 cycles maximum qui a été étudiée en comparaison à la chimiothérapie dans l'essai EV-302/KEYNOTE-A39 chez des patients avec la/mUC jamais traités, quelles que soient leur éligibilité au traitement par cisplatine et l'expression de PD-L1. Les 886 patients recrutés présentaient surtout un mUC de l'appareil urinaire inférieur et des métastases majoritairement viscérales. Le tiers environ des patients bénéficiant de la combinaison (32,6% des 442) étaient toujours sous traitement au terme de l'étude, ce qui n'était le cas pour aucun de 444 patients du groupe chimiothérapie.

Après un suivi médian de 17,2 mois, la combinaison a apporté un bénéfice majeur en survie sans progression (*progression-free survival*, PFS), avec une médiane de 12,5 mois (contre 6,3 mois; *hazard ratio* [HR]: 0,45; p < 0,00001), bénéfice que l'on retrouve dans tous les sous-groupes. Ce bénéfice s'est traduit par une amélioration substantielle de la survie globale (*overall survival*, OS), qui a quasi doublé, passant de 16,1 mois à 31,5 mois (HR: 0,47; p < 0,00001) (Figure 1).

Ce bénéfice se retrouve que les patients soient éligibles ou non au cisplatine et quelle que soit l'expression de PD-L1. Il se retrouve aussi dans tous les sous-groupes
<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>Figure 1: Survie globale dans l'étude EV-302/KEYNOTE-A39 (adapté de 1).</figcaption></figure>

N: number; EV: enfortumab vedotin; P: pembrolizumab;

prédéfinis et offre un taux de réponse objective de 67,7% (contre 44,4%; p < 0,00001), dont près d'un tiers de réponses complètes (29,1% contre 12,5%) et avec une durée de réponse non atteinte (contre 7,0 mois sous chimiothérapie). «Il est bon de préciser, pour apprécier ces chiffres à leur juste valeur, que 58,6% des patients du groupe chimiothérapie ont reçu ensuite un anti-PD-L1, alors qu'ils n'étaient que 1,6% dans l'autre groupe», signalaient Thomas Powles (Londres).

Côté tolérance, aucune surprise n'est apparue, l'enfortumab vedotin entraînant surtout des réactions cutanées et des neuropathies périphériques, le pembrolizumab ses effets secondaires classiques, de même que la chimiothérapie.

«Ces données, qui montrent pour la première fois une amélioration de la survie par rapport à la chimiothérapie à base de platinine en cas de la/mUC, font de la combinaison enfortumab vedotin

<figure><img src="image_19.png" /><figcaption>Figure 2 : Évolution de la survie globale dans l'étude CheckMate 901 (adapté de 8).</figcaption></figure>

Nivo: nivolumab; GC: gemcitabine + cisplatin; N.: number
+ pembrolizumab un solide candidat pour devenir le standard de référence», concluait Thomas Powles.

## CheckMate 901: un bénéfice avec le nivolumab combiné à la chimiothérapie (8)

Dans le contexte évoqué plus haut du manque de solutions en 1ère ligne pour le traitement des UC non résécables et des mUC, l'étude de phase III Checkmate 901, présentée par Michiel van der Heijden (Amsterdam), a inclus des patients avec UC non résécable ou mUC jamais traités pour recevoir le traitement de référence gemcitabine + cisplatine (9) avec (n = 304) ou sans nivolumab (n = 304). 72-77% des patients présentaient une tumeur vésicale et 36-37% avaient un taux de PD-L1 ≥ 1%. L'OS, objectif principal de l'étude, a été améliorée, passant de 18,9 à 21,7 mois (Figure 2).

Ce bénéfice, que l'on retrouve dans tous les sous-groupes prédefinis, est associé à un bénéfice en PFS (7,9 mois contre 7,6 mois; HR: 0,72; p = 0,012) et un taux de 23,5% (contre 9,6%) à 24 mois. Le taux de réponse objective a atteint 57,6% (contre 43,1%), avec une durée médiane de réponse de 9,5 mois (contre 7,3 mois). Quant aux réponses complètes, que l'on retrouve deux fois plus souvent (21,7% contre 11,8%), elles durent 3 fois plus longtemps (37,1 mois contre 13,2 mois). La tolérance a été sans surprise et la qualité de vie équivalente dans les deux groupes.

## A STANDARD IS BORN...

«Il est quelque peu dommage que l'étude CheckMate 901 ne puisse avoir plus de retentissement car c'est la première fois qu'une immunothérapie combinée à la chimiothérapie améliore la survie globale dans cette indication. Mais force est de reconnaître que le doublement de la survie observé dans EV-302/KEYNOTE-A39 est révolutionnaire et va probablement entraîner l'abandon des sels de platine en 1ère ligne métastatique. Mais il faut encore résoudre quelques inconnues à son propos: quel sera le traitement de 2e ligne? Pourra-t-on réduire sa toxicité en réduisant la dose d'enfortumab vedotin sans réduire son efficacité? Peut-on réduire le risque de résistance au traitement? Enfin, en dehors de la phase métastatique ou avancée des UC, serait-il intéressant de proposer cette combinaison plus tôt, au stade MIBC (musculo-invasive bladder cancer) ou NMIBC (non-musculo invasive bladder cancer)? Et à quel coût?»

Andrea Apolo (Bethesda)

# Cancer du col de stade avancé ou métastatique: on progresse

## INTERLACE: amélioration de la survie grâce à la chimiothérapie néoadjuvante (10)

Cancer dont la majorité des décès se produisent dans les pays à faible niveau économique, le cancer du col de stade avancé ou métastatique se traite par chimioradiothérapie. «Cependant, malgré l'amélioration des techniques et du contrôle local de la maladie, 30% de ces patientes rechutent ou décèdent au stade métastatique», remarque Mary McCormack (Londres). Alors que la chimiothérapie d'induction donnait des résultats inconstants, une méta-analyse concluait à l'absence de bénéfice en survie avec cette chimiothérapie, mais soulignait le bénéfice d'un raccourcissement des sessions (11), ce qui a conduit au développement d'un protocole basé sur du paclitaxel 80mg/m² hebdomadaire pour 6 cycles et du carboplatine AUC2 suivi endéans les 7 jours par une radio-chimiothérapie (cisplatine 40mg/m² hebdomadaire), un schéma qui s'est avéré réalisable dans une étude de phase II (12).

INTERLACE, un essai clinique anglais académique de phase III, a dès lors été mis sur pied afin d'évaluer l'utilité de faire précéder la radio-chimiothérapie par cette chimiothérapie hebdomadaire intensifiée pendant 6 semaines. Cette étude a randomisé 500 patientes atteintes d'un cancer du col (carcinome épidermoïde ou adénocarcinome) réparties de manière égale selon les deux bras. La randomisation était stratifiée sur le stade FIGO, l'envahissement ganglionnaire, le sous-type épidermoïde ou non, le volume tumoral, l'institution et un traitement par radiothérapie de type IMRT (intensity-modulated radiotherapy) ou non. Pratiquement, 9% des patientes avaient une maladie de stade IB1/2, 77% de stade II, 11% de stade IIIB et 3% de stade IVA. 57% des patientes n'avaient pas d'envahissement ganglionnaire et 90% avaient un sous-type épidermoïde. L'adhérence au traitement a été bonne, 84% des patientes achevant les 6 cycles de chimiothérapie adjuvante (93% à 5 cycles). Ensuite, 68% et 79% des patientes ont reçu la dose prévue de cisplatine (5 cycles), tandis que 92% et 97% ont eu accès à la radiothérapie. Quant aux effets secondaires, ils étaient logiquement plus fréquents dans le bras expérimental, mais sans réelle surprise.

INTERLACE a montré une supériorité du bras expérimental en termes de PFS à 5 ans: 73% contre 64% (HR: 0,65; p = 0,013), bénéfice qui s'est retrouvé en OS, celle-ci étant semblable dans le bras standard à ce que l'on retrouve dans la littérature récente (Figure 3), la réduction du risque impliquant essentiellement les rechutes à distance (12% contre 20%).
<figure><img src="image_20.png" /><figcaption>Figure 3: Survie globale observée dans l'étude INTERLACE (adapté de 10).</figcaption></figure>

Chemo: chemotherapy; CRT: chemoradiotherapy

## Tisotumab vedotin dans le cancer du col de l'utérus: positif, mais attention aux yeux! (13)

«En plus du contexte pronostique de ce cancer évoqué plus haut, il faut savoir que l'on ne dispose pas d'armes en cas de progression sous immunothérapie ou après la 1ère ligne», signalait le Pr Ignace Vergote (KU Leuven). Le tisotumab vedotin, un anticorps conjugué, pourrait être une solution, comme l'a suggéré l'étude de phase II innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6 (14). Il a été comparé dans la présente étude de phase III à la dose de 2,0mg/kg IV Q3W (n = 253) à une chimiothérapie d'induction à base de topotécan, vinorelbine, gemcitabine, irinotécan ou pémétrexed au choix du médecin (n = 249) chez des patientes avec cancer du col en récidive ou métastatique progressant après un doublet de chimiothérapie avec ou sans bévacizumab et anti-PD-L1. Ces patientes porteuses majoritairement d'un carcinome épidermoïde ont vu une amélioration significative de la PFS (4,2 mois contre 2,9 mois; HR: 0,67; p < 0,001) et de l'OS dans le bras expérimental (Figure 4), avec un bénéfice constant dans tous les sous-groupes pré-spécifiés. Le taux de réponse objective a été de 17,8% (contre 5,2%; HR: 4,0; p < 0,001).

La tolérance a été similaire dans les deux groupes, avec plus d'événements oculaires (conjonctivite, kératite, sécheresse), neurologiques (neuropathie périphérique), cutanés (alopécie) et de saignements (épistaxis surtout) dans le bras expérimental,

événements qui ont entraîné un arrêt thérapeutique chez 5,6% des patients, et une toxicité chimiothérapeutique sans surprise.

## CodeBreaK 300 positionne le sotorasib en cas de cancer colorectal métastatique porteur d'une mutation KRASG12C (15)

La mutation oncogène KRASG12C n'est présente que dans 3% des cancers colorectaux et est associée à un mauvais pronostic (16). Étant donné qu'il existe un rationnel biologique à prescrire un anti-EGFR avec un inhibiteur KRASG12C dans ce sous-groupe de patients (17) et que le sotorasib, spécifique contre cette mutation, associé au panitumumab a permis d'obtenir un taux de réponse objective de 30% cas de cancer colorectal de stade métastatique avec mutation KRASG12C dans l'étude de phase Ib CodeBreak 101, il devenait logique de mettre en route une étude de phase III.

CodeBreaK 300 a donc inclus 160 patients avec cancer colorectal de stade métastatique exprimant cette mutation en progression après au moins une ligne thérapeutique pour recevoir le sotorasib à la dose de 960mg (n = 53) ou 240mg/jour (n = 53) avec du panitumumab 6mg/kg Q2W, ou, au choix de l'investigateur, de la trifluridine/tipiracil ou du régorafenib (n = 54) jusqu'à progression, intolérance ou modification de traitement.
<figure><img src="image_21.png" /><figcaption>Figure 4: Évolution de la survie globale dans l'étude innovaTV 301/ENGOT-cx12/GOG-3057 (adapté de 13).</figcaption></figure>

L'objectif principal, la PFS évaluée par un comité indépendant, a été atteint, la combinaison permettant après un suivi médian de 7,8 mois une amélioration significative de celle-ci: 5,6 mois (p = 0,006) et 3,9 mois (p = 0,30) contre 2,2 mois dans le groupe comparateur. Ce bénéfice se retrouve dans tous les sous-groupes pré-spécifiés. Le taux de réponse objective a atteint 26 et 6% (contre 0%), avec une réduction significativement plus marquée des lésions. Les données d'OS ne sont pas encore matures, tandis qu'aucun nouveau signale de sécurité n'a été relevé.

Ces résultats font du sotorasib à la dose de 960mg/jour associé au panitumumab la nouvelle référence dans cette indication très limitée après échec de la chimiothérapie de 1ère ligne, concluent les auteurs.

<figure><img src="image_22.png" /></figure>

Retrouvez le compte rendu de la session présidentielle III de l'ESMO sur notre site: https://urlz.fr/oXK9

Références sur www.oncohemato.be

Reçu: 20/11/2023 – Accepté: 23/11/2023
NCCN recognizes
ribociclib + AI, a
**Category 1* preferred treatment**
**option in 1L treatment setting in**
patients with
HR+/HER2- aBC⁶

CHANGING
LIFE

Statistically significant overall survival
proven across all 3 phase III trials¹⁻³

MONALEESA 7⁴
premenopausal

FIRST LINE (KISQALI + AI)⁴

<figure><img src="image_23.png" /></figure>

Months increase in median OS
vs. placebo + AI
(HR=0.76 [95% CI: 0.61-0.96])⁴

MONALEESA 3²
postmenopausal

FIRST OR SECOND LINE ITT (KISQALI + FULVESTRANT)²

<figure><img src="image_24.png" /></figure>

Months increase in median OS
vs. placebo + Fulvestrant
(HR=0.73 [95% CI: 0.59-0.90])²

MONALEESA 2¹
postmenopausal

FIRST LINE ITT (KISQALI + AI)¹

<figure><img src="image_25.png" /></figure>

Months increase in median OS
vs. placebo + AI
(HR=0.76 [95% CI: 0.63-0.93])

Indications⁵

* KISQALI is indicated for the treatment of women with hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative locally advanced or metastatic breast cancer in combination with an aromatase inhibitor or fulvestrant as initial endocrine-based therapy, or in women who have received prior endocrine therapy

* In pre- or perimenopausal women, the endocrine therapy should be combined with a luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist

<figure><img src="image_26.png" /></figure>

NOVARTIS

Reimagining Medicine

OS, overall survival; ITT, intention to treat; AI, aromatase inhibitor; HR, hazard ratio; CI, confidence interval; HR+, hormone receptor positive; HER2-, human epidermal growth factor receptor 2 negative; aBC, advanced breast cancer; NCCN, National Comprehensive Cancer Network® *Category 1 Based upon high-level evidence, there is uniform NCCN consensus that the intervention is appropriate.⁶

References

1. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Overall survival results from the phase III MONALEESA-2 trial of postmenopausal patients with HR+/HER2- advanced breast cancer treated with endocrine therapy ± ribociclib. Presented at: European Society of Medical Oncology; September 16-21, 2021. 2. Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Ribociclib plus fulvestrant for postmenopausal women with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer in the phase III randomized MONALEESA-3 trial: updated overall survival. Ann Oncol. 2021;32(8):1015-1024. 3. Im S-A, Lu Y-S, Bardia A, et al. Overall survival with ribociclib plus endocrine therapy in breast cancer. N Engl J Med. 2019;381(4):307-316. 4. Tripathy et al. Updated overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-7 trial of pre- or perimenopausal patients with hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor 2 negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) ± ribociclib. Presented at: SABCS; December 8-12, 2020; San Antonio, TX. Poster PD2-04. 5. KISQALI [Summary of Product Characteristics]. Novartis Pharma AG; 2023. 6. NCCN Guidelines Version 2.2023 Breast Cancer.
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT. Kisqali 200 mg film-coated tablets. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION. Each film-coated tablet contains ribociclib succinate, equivalent to 200 mg ribociclib Excipients with known effect. Each film-coated tablet contains 0.344 mg soya lecithin. For the full list of excipients, see full leaflet. PHARMACEUTICAL FORM. Film-coated tablet. Light greyish white, unsочored, round, with curved edges (approximate diameter: 11.1 mm), debossed with "RIC" on one side and "NVR" on the other side. THERAPEUTIC INDICATIONS. Kisqali is indicated for treatment of women with hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative locally advanced or metastatic breast cancer in combination with an aromatase inhibitor or fulvestrant as initial endocrine-based therapy, or in women who have received prior endocrine therapy. In pre- or perimenopausal women, the endocrine therapy should be combined with a luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist. POLOGY AND METHOD OF ADMINISTRATION. Treatment with Kisqali should be initiated by a physician experienced in the use of anticancer therapies. Posology. The recommended dose is 600 mg (three 200 mg film-coated tablets) of ribociclib once daily for 21 consecutive days followed by 7 days off treatment, resulting in a complete cycle of 28 days. The recommended dose should be continued as long as the treatment derived clinical benefit from therapy or until unacceptable toxicity occurs. Kisqali should be used together with 2.5 mg letrozole or another aromatase inhibitor or with 500 mg fulvestrant. When Kisqali is used in combination with an aromatase inhibitor, the aromatase inhibitor should be taken orally once daily continuously throughout the 28-day cycle. Please refer to the Summary of Product Characteristics (SmPC) of the aromatase inhibitor for additional details. When Kisqali is used in combination with fulvestrant, fulvestrant is administered intramuscularly on days 1, 15 and 29, and once monthly thereafter. Please refer to the SmPC of fulvestrant for additional details. Treatment of pre- and perimenopausal women with the approved Kisqali combinations should also include an LHRH agonist in accordance with local clinical practice. Kisqali can be taken with or without food (see full leaflet). Patients should be encouraged to take the treatment at approximately the same time each day, preferably in the morning. If the patients vomit after taking the dose or misses a dose, an additional dose should not be taken that day. The next prescribed dose should be taken at the usual time. Dose modifications. Management of severe or intolerable reactions (ARs) may require temporary dose interruption, reduction or discontinuation of Kisqali. If dose reduction is required, the recommended dose reduction guidelines are listed in Table 1. Table 1 Recommended dose modification guidelines: Kisqali: Starting dose: 600 mg/day; Number of 200 mg tablets: 3. First dose reduction: 400 mg/day; Number of 200 mg tablets: 2. Second dose reduction: 200 mg/day; Number of 200 mg tablets: 1. Tables 2, 3, 4, 5 and 6 summarise recommendations for dose interruption, reduction or discontinuation of Kisqali in the management of specific ARs. The clinical judgement of the treating physician should guide the management plan of each patient based on individual benefit/risk assessment (see full leaflet). Complete blood counts (CBC) should be performed before initiating treatment with Kisqali. After initiating treatment CBC should be monitored every 2 weeks for the first 2 cycles, at the beginning of each of the subsequent 4 cycles, then as clinically indicated. Table 2: Dose modification and management - Neutropenia: Grade 1 or 2*(ANC 1000/mm³ ≤LLN); No dose adjustment is required. Grade 3*(ANC 500-1000/mm²); Dose interruption until recovery to grade ≤2. Resume Kisqali at the same dose level. If toxicity recurs at grade 3: dose interruption until recovery to grade ≤2, then resume Kisqali and reduce by 1 dose level. Grade 3* febrile neutropenia**: Dose interruption until recovery to grade ≤2. Resume Kisqali and reduce by 1 dose level. Grade 4*(ANC ≤500/mm³): Dose interruption until recovery to grade ≤2. Resume Kisqali and reduce by 1 dose level. **Grading according to CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events).** Grade 3 neutropenia with a single fever >38.3°C (or above 38°C for more than one hour and/or concurrent infection). ANC = absolute neutrophil count; LLN = lower limit of normal. Liver function tests (LFTs) should be performed before initiating treatment with Kisqali. After initiating treatment LFTs should be performed every 2 weeks for the first 2 cycles, at the beginning of each of the subsequent 4 cycles, then as clinically indicated. If grade ≥2 abnormalities are noted, more frequent monitoring is recommended. Table 3: Dose modification and management - Hepatotoxicity: AST and/or ALT elevations from baseline**, without increase in total bilirubin above 2 x ULN: Grade 1* (> ULN - 3 x ULN); No dose adjustment is required. Grade 2*(>3 to 5 x ULN): Baseline elevation <2: Dose interruption until recovery to ≤ baseline dose, then resume Kisqali at same dose level. If grade 2 recovers, resume Kisqali at next lower dose level. Baseline dose = 2: No dose interruption. Grade 3*(>5 to 20 x ULN): Dose interruption of Kisqali until recovery to ≤ baseline dose, then resume at next lower dose level. If grade 3 recovers, discontinue Kisqali. Grade 4*(>20 x ULN): Discontinue Kisqali. Combined elevations in AST and/or ALT together with total bilirubin increase, in the absence of cholestasis: If patients develop ALT and/or AST >3 x ULN along with total bilirubin >2 x ULN irrespective of baseline dose, discontinue Kisqali. **Grading according to CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events).** Baseline = prior to treatment initiation ULN = upper limit of normal. ECG should be assessed before initiating treatment with Kisqali. After initiating treatment, ECG should be repeated at approximately day 14 of the first cycle and at the beginning of the second cycle, then as clinically indicated. In case of QTcF prolongation during treatment, more frequent ECG monitoring is recommended. Table 4: Dose modification and management - QT prolongation: ECGs with QTcF >480 msec: 1. The dose should be interrupted. 2. If QTcF prolongation resolves to <481 msec, resume treatment at the next lower dose level. 3. If QTcF ≥481 msec recurs, interrupt dose until QTcF resolves to <481 msec and then resume Kisqali at the next lower dose level. ECGs with QTcF >500 msec: If QTcF is greater than 500 msec, interrupt Kisqali until QTcF is <481 msec then resume Kisqali at next lower dose level. If QTcF interval prolongation to greater than 500 msec or greater than 60 msec change from baseline occurs in combination with torsade de points or polymorphic ventricular tachycardia or signs/symptoms of serious arrhythmia, permanently discontinue Kisqali. Table 5 Dose modification and management - ILD/pneumonitis: Grade 1*(asymptomatic): No dose adjustment is required. Initiate appropriate medical therapy and monitor as clinically indicated. Grade 3**: Dose interruption until recovery to grade ≤1, then resume Kisqali at the next lower dose level. Grade 4**: No dose adjustment is required. Indicate appropriate medical therapy and monitor as clinically indicated. Grade 3**: Dose interruption until recovery to grade ≤1, then resume Kisqali at the same dose level. If grade 3 recovers, resume Kisqali at the next lower dose level. Grade 4**: Discontinue Kisqali. * Excluding neutropenia, hepatotoxicity, QT interval prolongation and ILD/pneumonitis. ** Grading according to CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events). Refer to the SmPC for the co-administered aromatase inhibitor, fulvestrant or LHRH agonist for dose modification guidelines and other relevant safety information in the event of toxicity. Dose modification for use of Kisqali with strong CYP3A4 inhibitors. Concomitant use of strong CYP3A4 inhibitors should be avoided and an alternative concomitant medicinal product with less potential to inhibit CYP3A4 inhibition should be considered. If patients must be given a strong CYP3A4 inhibitor concomitantly with ribociclib, the Kisqali dose should be reduced to 400 mg once daily (see full leaflet). In patients who have had their dose reduced to 400 mg ribociclib daily and in whom initiation of co-administration of a strong CYP3A4 inhibitor cannot be avoided, the dose should further be reduced to 200 mg. In patients who have had their dose reduced to 200 mg ribociclib and in whom initiation of co-administration of a strong CYP3A4 inhibitor cannot be avoided, Kisqali treatment should be interrupted. Due to inter-patient variability, the recommended dose adjustments may not be optimal in all patients, therefore close monitoring of signs of toxicity is recommended. If the strong inhibitor is discontinued, the Kisqali dose should be changed to the dose used prior to the initiation of the strong CYP3A4 inhibitor after at least 5 half-lives of the strong CYP3A4 inhibitor (see full leaflet). Special populations: Renal impairment. No dose adjustment is necessary in patients with mild or moderate renal impairment. A starting dose of 200 mg is recommended in patients with severe renal impairment. Kisqali has not been studied in breast cancer patients with severe renal impairment (see full leaflet). Hepatic impairment. No dose adjustment is necessary in patients with hepatic impairment (Child-Pugh B) and severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) can have increased (less than 2-fold) exposure to ribociclib and the starting dose of 400 mg Kisqali once daily is recommended (see full leaflet). Paediatric population. The safety and efficacy of Kisqali in children and adolescents aged below 18 years have not been established. No data are available. Elderly. Dose adjustment is required in patients over 65 years of age (see full leaflet). Method of administration. Kisqali should be taken orally once daily with or without food. The tablets should be swallowed whole and should not be chewed, crushed or split prior to swallowing. No tablet should be ingested if it is broken, cracked or otherwise not intact. CONTRA-INDICATIONS. Hypersensitivity to the active substance or to peanut, soya or any of the excipients listed in the full leaflet. UNDESIRABLE EFFECTS. Summary of the safety profile. The most common adverse reactions (ARs) (reported at a frequency ≥20%) in the pooled dataset for which the frequency for Kisqali plus any combination exceeds the frequency for placebo plus any combination were neutropenia, infections, nausea, fatigue, diarrhoea, leukopenia, vomiting, headache, constipation, alopecia, cough, rash, back pain, anaemia and normal liver function tests. The most common grade 3/4 ARs (reported at a frequency of ≥2%) in the pooled dataset for which the frequency for Kisqali plus any combination exceeds the frequency for placebo plus any combination were neutropenia, leukopenia, abnormal liver function tests, lymphopenia, infections, back pain, anaemia, fatigue, hypophosphataemia and vomiting. Dose reduction due to adverse events, regardless of causality, occurred in 39.5% of patients receiving Kisqali in the phase III clinical studies regardless of the combination and permanent discontinuation was reported in 8.7% of patients receiving Kisqali and any combination in the phase III clinical studies. Tabulated list of adverse reactions. The overall safety evaluation of Kisqali is based on the pooled dataset from 1,065 patients who received Kisqali in combination with endocrine therapy (N=582 in combination with an aromatase inhibitor and N=483 in combination with fulvestrant) and who were included in the randomised, double-blind, placebo-controlled phase III clinical studies (MONALEESA-2, MONALEESA-7 NSAI subgroup and MONALEESA-3) in HR-positive, HER2-negative advanced or metastatic breast cancer. Additional ADRs were identified post-marketing. The median duration of exposure to study treatment across the pooled phase III studies dataset was 19.2 months, with 61.7% patients exposed ≥12 months. Adverse reactions from the phase III clinical studies (Table 7) are listed by MedDRA system organ class. Within each system organ class, the adverse reactions are ranked by frequency, with the most frequent reactions first. Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness. In addition, the corresponding frequency category for each adverse reaction is based on the following convention (CIOMS III): very common (≥1/10); common (≥1/100 to <1/10); uncommon (≥1/1,000 to <1/100); rare (≥1/10,000 to <1/100); very rare (<1/10,000); and not known (cannot be estimated from the available data). Table 7: Adverse reactions observed in three phase III clinical studies and during postmarketing experience: Adverse reaction: Frequency. Infections and infestations: Infections:¹ Very common. Blood and lymphatic system disorders: Neutropenia, leukopenia, anaemia, lymphopenia. Very common. Thrombocytopenia, febrile neutropenia. Common. Metabolism and nutrition disorders: Decreased appetite. Very common. Hypocalcaemia, hypokalaemia, hypophosphataemia. Common. Nervous system disorders: Headache, dizziness. Very common. Vertigo. Common. Eye disorders: Lacrimation increased, dry eye. Common. Cardiac disorders: Syncope. Common. Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: Dyspnoea, cough, very common. Interstitial lung disease (ILD)/pneumonitis: Nausea, diarrhoea, vomiting, constipation, stomatitis, abdominal pain, dyspnea. Very common. Dysgeusia. Common. Hepatobiliary disorders: Hepatotoxicity:² Common. Skin and subcutaneous tissue disorders: Alopecia, rash, pruritus. Very common; Dry skin, erythema, vitiligo. Very common. Toxic epidermal necrolysis (TEN):³ Not known. Musculoskeletal and connective tissue disorders: Back pain. Very common. General disorders and administration site conditions: Fatigue, peripheral oedema, pyrexia, asthenia. Very common. Oropharyngeal pain, dry mouth. Common. Investigations: Abnormal liver function tests:⁴ Very common. Blood creatinine increased, electrocardiogram QT prolonged: Common. Adverse reactions reported during post-marketing experience.¹ Infections: urinary tract infections, respiratory tract infections, gastroenteritis, sepsis (<1%).⁵ Abdominal pain: abdominal pain, abdominal pain upper.⁵ Hepatotoxicity: hepatic cytology, hepatocellular injury, drug induced liver injury (<1%), hepatotoxicity, hepatic failure, autoimmune hepatitis (single case).⁴ Rash: rash, rash maculopapular, rash pruritic.⁵ Abnormal liver function tests: ALT increased. AST increased, blood bilirubin increased. Description of selected adverse reactions. Neutropenia. Neutropenia was the most frequently reported adverse reaction (75.4%) and a grade 3 or 4 decrease in neutrophil counts (based on laboratory findings) was reported in 62.0% of patients receiving Kisqali plus any combination in the phase III studies. Among the patients who had grade 2, 3 or 4 neutropenia, the median time to onset was 17 days, for those patients who had an event. The median time to resolution of grade ≥3 (to normalisation or grade <3) was 12 days in the Kisqali plus any combination arms following treatment interruption and/or reduction and/or discontinuation. Febrile neutropenia was reported in about 1.7% of patients exposed to Kisqali in the phase III studies. Patients should be instructed to report any fever promptly. Based on its severity, neutropenia was managed by laboratory monitoring, dose interruption and/or dose modification. Treatment discontinuation due to neutropenia was low (0.8%). Hepatotoxicity. In the phase III clinical studies, hepatotoxicity events occurred in a higher proportion of patients in the Kisqali plus any combination arms compared with the placebo plus any combination arms (27.3% versus 19.6%, respectively, with more grade 3/4 adverse events reported in the patients treated with Kisqali plus any combination (13.2% versus 6.1%, respectively). Increases in transaminases were observed. Grade 3 or 4 increases in ALT (11.2% versus 1.7%) and AST (7.8% versus 2.1%) were reported in the Kisqali and placebo arms, respectively. Concurrent elevations in ALT or AST greater than three times the upper limit of normal and total bilirubin greater than two times the upper limit of normal, with normal alkaline phosphatase, in the absence of cholestasis occurred in 6 patients (4 patients in Study A2301 [MONALEESA-2], whose levels recovered to normal within 154 days and 2 patients in Study F2301 [MONALEESA-3], whose levels recovered to normal in 121 and 532 days, respectively, after discontinuation of Kisqali). There were no such cases reported in Study E2301 (MONALEESA-7). Dose interruptions and/or adjustments due to hepatotoxicity events were reported in 12.3% of Kisqali plus any combination treated patients, primarily due to ALT increased (7.9%) and/or AST increased (7.3%). Discontinuation of treatment with Kisqali plus any combination due to abnormal liver function tests or hepatotoxicity occurred in 2.4% and 0.3% of patients respectively. In the phase III clinical studies, 70.9% (90/127) of grade 3 or 4 ALT or AST elevation events occurred within the first 6 months of treatment. Among the patients who had grade 3 or 4 ALT/AST elevation, the median time to onset was 92 days for the Kisqali plus any combination arms. The median time to resolution (to normalisation or grade ≤2) was 21 days in the Kisqali plus any combination arms. QT prolongation. In study E2301 (MONALEESA-7), the observed mean QTcF increase from baseline was approximately 10 msec higher in the tamoxifen plus placebo subgroup compared with the NSAI plus placebo subgroup, suggesting that tamoxifen alone had a QTcF prolongation effect which can contribute to the QTcF values observed in the Kisqali plus tamoxifen group. In the placebo arm, a QTcF interval increase of >60 msec from baseline occurred in 6/90 (6.7%) patients receiving tamoxifen and in no patients receiving a NSAI. A QTcF interval increase of >60 msec from baseline was observed in 14/87 (16.1%) patients receiving Kisqali plus tamoxifen and in 18/245 (7.3%) patients receiving Kisqali plus a NSAI. Kisqali is not recommended to be used in combination with tamoxifen. In the phase III clinical studies 9.3% of patients in the Kisqali plus aromatase inhibitor or fulvestrant arms and 3.5% in the placebo plus aromatase inhibitor or fulvestrant arms and the placebo plus aromatase inhibitor or fulvestrant arms, respectively. Amongst the patients who had QTcF prolongation >480 msec, the median time to onset was 15 days regardless of the combination and these changes were reversible with dose interruption and/or dose reduction. Patients with renal impairment. In the three pivotal studies, 341 patients with mild renal impairment and 97 patients with moderate renal impairment were treated with ribociclib. No patient with severe renal impairment was enrolled. There was a correlation between the degree of renal impairment at baseline and blood creatinine values during the treatment. Slightly increased rates of QT prolongation and thrombocytopenia were observed in patients with mild or moderate renal impairment. For monitoring and dose adjustment recommendations for these toxicities see full leaflet. Reporting of suspected adverse reactions. Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the national reporting system. MARKETING AUTHORISATION HOLDER. Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Ireland. MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S). EU1/17/1221/001-012. MODE OF DELIVERY. Medicinal product subject to medical prescription. DATE OF REVISION OF THE TEXT. 10 August 2023. Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu.

<table><thead><tr><th>KISQALI®</th><th></th><th>Ex Factory price</th><th>base of reimbursement</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="3">200 mg</td><td>63 tablets</td><td>€2.100,99</td><td>€1.673,16</td></tr><tr><td>42 tablets</td><td>€1.400,66</td><td>€1.115,44</td></tr><tr><td>21 tablets</td><td>€700,33</td><td>€557,72</td></tr></tbody></table>

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NOVARTIS

Reimagining Medicine

<figure><img src="image_28.png" /></figure>

ribociclib
# Applications de l'auto-hypnose et de l'auto-bienveillance en oncologie

Charlotte Grégoire¹, Marie-Elisabeth Faymonville¹,², Martine Devos², Claire Degée², Caroline Maréchal², Audrey Vanhaudenhuyse¹,³

1. Sensation and Perception Research Group, GIGA Consciousness, Université de Liège

2. Institut de Cancérologie Arsène Burny, CHU de Liège

3. Centre Interdisciplinaire d'Algologie, CHU de Liège

L'hypnose et l'auto-bienveillance ont montré leur intérêt dans le domaine des soins de santé, notamment en oncologie. Notre équipe a développé une intervention de groupe combinant ces deux approches: l'apprentissage de l'auto-hypnose et de l'auto-bienveillance (AH/AB). Initialement proposée aux patients souffrant de douleur chronique, cette intervention est maintenant également implémentée en oncologie adulte et pédiatrique. Elle se décline en 6 à 8 séances, espacées de 1 à 4 semaines. Durant chaque séance, des tâches liées à l'AB et un exercice d'hypnose sont proposés, et la pratique à domicile est encouragée. Plusieurs études ont été menées afin d'évaluer l'intérêt des patients envers cette intervention ainsi que ses bénéfices. En oncologie adulte, une première étude a montré les bénéfices supérieurs de l'AH/AB par rapport à une intervention basée sur le yoga et à une intervention basée sur la thérapie cognitivo-comportementale. Une étude contrôlée et randomisée a ensuite démontré les bénéfices de l'AH/AB notamment sur la fatigue, les difficultés de sommeil, l'anxiété, la dépression et les difficultés cognitives. L'AH/AB a également permis une amélioration de l'estime de soi, de la pleine conscience et des stratégies d'adaptation à la maladie. L'étude de l'utilité perçue des composantes de l'intervention et de son implémentation dans la vie quotidienne a mis en évidence différentes tâches d'AB particulièrement pertinentes et facilement implémentables pour les patients. En oncologie pédiatrique, une étude pilote a démontré la faisabilité et les bénéfices préliminaires de l'AH/AB proposée à des enfants malades et à leurs parents. Cela a donné lieu à la mise en place d'une étude quasi expérimentale, toujours en cours. Les résultats de ces différents travaux soulignent l'intérêt et les bénéfices de l'AH/AB en oncologie, et ouvrent la voie à l'exploration plus approfondie de ses mécanismes d'action et des applications cliniques d'autres états de conscience non ordinaires.

## Introduction: auto-hypnose et auto-bienveillance

L'hypnose peut être définie comme un état de conscience impliquant une attention focalisée et une réduction de la conscience de l'environnement, caractérisé par une augmentation de la capacité à répondre aux suggestions (1). Elle comprend 4 composantes principales:

- l'absorption: la capacité à s'impliquer totalement dans une expérience perceptive ou imaginaire;

- la dissociation: la séparation entre les perceptions ressenties et l'environnement extérieur;

- la suggestibilité: la tendance à se conformer aux suggestions données et à suspendre son jugement critique;

- l'automaticité: l'altération du sens de l'agentivité vécu comme une réponse involontaire aux suggestions (2, 3).

Durant cette procédure, un professionnel suggère à un patient des changements dans ses sensations, ses perceptions, ses pensées ou ses comportements (4). On distingue l'hétéro-hypnose, qui est accompagnée par un thérapeute, et l'auto-hypnose (AH), qui est une auto-induction de l'état hypnotique, sans l'aide d'un thérapeute (5). L'hypnose est utilisée depuis de nombreuses années dans différents domaines des soins de santé: anesthésie, algologie, oncologie et soins palliatifs notamment (6-9). L'auto-bienveillance (AB), quant à elle, peut être définie comme une attitude de support et de soutien envers soi-même face à la souffrance ou à la douleur (1). Diverses interventions basées sur l'AB ont été développées ces dernières années, avec pour objectif d'aider les participants à adopter une attitude moins jugeante et moins exigeante envers eux-mêmes (10).
Notre équipe, et tout particulièrement le Pr M.-E. Faymonville, a développé il y a une vingtaine d'années une intervention combinant l'apprentissage de l'auto-hypnose et de l'auto-bienveillance (AH/AB) (11). Initialement proposée aux patients souffrant de douleur chronique (12), elle a ensuite été étonnée aux patients adultes souffrant d'un cancer (13, 14), puis en oncologie pédiatrique (15). Concrètement, cette intervention est composée de 6 à 8 séances, espacées de 1 à 4 semaines, selon les protocoles utilisés, et proposées à des groupes d'approximativement 8 participants. Elle s'inspire de techniques issues de la thérapie cognitivo-comportementale (TCC) et de la thérapie d'acceptation et d'engagement, ainsi que des approches d'empowerment et de self-management du patient. L'AH/AB encourage le patient à redevenir un acteur, plutôt qu'un observateur, de sa vie, et favorise la prise de décision via différentes tâches spécifiques qui se focalisent sur le bien-être plutôt que sur la maladie en elle-même. Ces tâches se répartissent en 5 catégories:

- stratégies concrètes pour prendre soin de soi: par exemple, se faire plaisir chaque jour, écouter de la musique, faire de l'activité physique;

- connaissance de soi et support: par exemple, lister ses besoins personnels, identifier les règles que l'on s'impose, porter attention aux petits succès personnels;

- organisation: par exemple, définir ses priorités, faire une chose à la fois, adapter son activité professionnelle à ses besoins personnels;

- communication et relations: par exemple, apprendre à dire «non», être cohérent entre ce que l'on dit et ce que l'on fait, fréquenter des personnes qui font se sentir bien;

- stratégies concrètes pour gérer les situations difficiles: par exemple, identifier les situations qui provoquent une émotion négative intense et penser à une réponse alternative, écrire ses ruminations et les déposer dans un pot à chacune de leur apparition, identifier les pensées dites magiques (16).

Concrètement, une partie de la première séance est consacrée à une transmission d'informations scientifiques et standardisées au sujet de l'hypnose, des processus sous-jacents et de ses applications. Les premières tâches d'AB sont ensuite expliquées aux participants et ils sont invités à les mettre en place chez eux avant la prochaine séance. Un exercice d'hypnose d'une quinzaine de minutes est ensuite proposé par la thérapeute qui anime le groupe. Les participants reçoivent l'enregistrement audio de l'exercice du jour afin de s'entraîner à domicile. Toutes les séances suivantes se déroulent ensuite de la même manière: débriefing des tâches d'AB mises en place depuis la dernière séance, introduction aux nouvelles tâches à réaliser

pour la séance suivante et exercice d'hypnose. Les discussions et réflexions en groupe sont encouragées tout au long des séances, de même que la pratique à domicile. Celle-ci est essentielle pour expérimenter et s'approprier les thématiques et pistes évoquées, en vue d'introduire des changements durables dans le mode de vie, et pour parvenir à pratiquer l'AH (17).

En oncologie, on note un intérêt croissant des patients et des soignants envers les approches complémentaires, comme l'hypnose, afin de disposer d'outils non pharmacologiques pour gérer les effets secondaires de la maladie, en complément d'éventuels traitements. On sait par ailleurs que les interventions qui combinent plusieurs techniques ou un travail à plusieurs niveaux (c'est-à-dire les approches «multicomposantes», comme les interventions «mind-body», qui intègrent un travail physique et psychologique) sont particulièrement adaptées pour améliorer la qualité de vie en oncologie (18, 19). Depuis 2013, cette intervention AH/AB est donc proposée à des patients en oncologie, et ses bénéfices sont évalués dans le contexte de différentes études scientifiques. Ces études et leurs applications cliniques feront l'objet des sections suivantes.

## Applications de l'auto-hypnose/ auto-bienveillance auprès d'adultes en oncologie

Dans le cadre d'une première étude, l'AH/AB a été évaluée conjointement à deux autres interventions de groupe (le yoga et la TCC), ainsi qu'à un groupe contrôle qui ne recevait aucune intervention (13). Il a été proposé à 123 femmes souffrant ou ayant souffert d'un cancer du sein de choisir entre ces 4 conditions. Plus de la moitié des participantes (n = 68) ont choisi de participer au groupe AH/AB (yoga: n = 21; TCC: n = 10; contrôle: n = 24). Les résultats ont montré une diminution de l'anxiété, de la dépression et de la fatigue suite à l'AH/AB. Une diminution de l'anxiété a également été notée chez les femmes ayant participé au groupe de yoga. Aucun bénéfice n'est par contre ressorti dans le groupe ayant bénéficié de la TCC, ni dans le groupe contrôle. Les bénéfices observés dans les groupes AH/AB et yoga ont perduré jusqu'au dernier temps d'évaluation, 9 mois après l'intervention. Ces résultats doivent être considérés avec prudence en raison de la différence du nombre de participantes dans les 4 conditions, et du fait que celles-ci aient pu choisir l'intervention à laquelle elles ont participé. En effet, il est possible que des différences existaient entre les femmes des 4 conditions, par exemple en termes de motivation ou de personnalité. Néanmoins, ces résultats révèlent l'intérêt des patientes ayant un cancer du sein envers l'AH/AB, ainsi que les premiers bénéfices cliniques de cette approche.
L'AH/AB a ensuite été proposée à 25 hommes souffrant d'un
cancer de la prostate, en comparaison avec un groupe contrôle
qui ne recevait aucune intervention (n = 21) (20). Aucun béné-
fice de l'intervention n'a été rapporté pour cette population.
L'hypothèse principale pour expliquer cette absence de résul-
tat concerne le fait que les hommes ayant participé à cette étude
présentaient peu de symptômes physiques ou psychologiques
lors de leur inclusion dans l'étude. Il était donc peu probable
que ces difficultés s'améliorent significativement suite à l'inter-
vention. Une autre hypothèse concernait le fait que les hommes
pourraient être moins intéressés par ce type d'intervention
«mind-body» et que l'AH/AB n'était donc peut-être pas la mieux
adaptée pour améliorer leur qualité de vie. Cette étude a néan-
moins permis de formuler plusieurs recommandations, notam-
ment l'importance de porter attention aux symptômes existants
et au moment auquel le patient se situe dans son parcours de
soin, lors de l'inclusion dans une telle intervention, afin d'en
maximiser les bénéfices.

Enfin, l'intervention AH/AB a fait l'objet d'un essai contrôlé et
randomisé (17). Dans cette étude, 104 patients ayant des cancers
différents et ayant terminé leurs traitements ont été aléatoirement
répartis entre l'AH/AB et un groupe contrôle (qui a bénéficié de
l'intervention de façon différée). Seules les 95 femmes de l'échan-
tillon ont été incluses dans les analyses; 79% d'entre elles souf-
fraient d'un cancer du sein. Les résultats ont mis en évidence les

bénéfices de l'AH/AB sur la fatigue, les difficultés de sommeil,
l'anxiété, la dépression et le fonctionnement cognitif perçu (14),
ainsi que sur l'estime de soi, les stratégies d'adaptation à la mala-
die, les compétences de pleine conscience (21), et la pratique de la
relaxation et de l'hypnose (16). Certains de ces bénéfices (fatigue,
sommeil, dépression, anxiété) semblent maintenus 1 an après l'in-
tervention (22), bien que ces résultats doivent être considérés avec
prudence. Par ailleurs, la diminution de la dépression et de l'an-
xiété prédisait la diminution de la fatigue, suggérant l'importance
d'évaluer et de prendre en charge ces symptômes en oncologie
(14). Pour finir, nous avons également demandé aux participantes
d'évaluer, 1 an après l'intervention (n = 68), l'utilité perçue des
différentes composantes de l'AH/AB, ainsi que l'implémentation
dans leur quotidien des 48 tâches d'AB proposées lors des séances
de groupe (16). Le fait d'être en groupe, les exercices d'hypnose
en séance et à la maison, les tâches d'AB et les discussions et
réflexions en groupe ont été jugés utiles (moyenne oscillant entre
6,91 et 7,75/10). Les 10 tâches d'AB qui ont été les plus intégrées
dans le quotidien des patientes sont détaillées dans la figure 1.
Elles sont réparties dans les 5 catégories détaillées plus haut: stra-
tégies concrètes pour prendre soin de soi (n = 4), connaissance
de soi et support (n = 2), organisation (n = 1), communication
et relations (n = 2) et stratégies concrètes pour gérer les situations
difficiles (n = 1). Ces résultats suggèrent de potentiels leviers d'ac-
tion facilement mis en place afin de favoriser l'AB et le bien-être
chez les patients ayant un cancer.

<table><caption>Figure 1: Les 10 tâches d'auto-bienveillance les plus utilisées 1 an après l'intervention, par catégorie. Le pourcentage indique la proportion des participants qui ont indiqué utiliser la technique en question (n = 68) (adapté de 16).</caption>
   <tr>
    <td>
     Stratégies concrètes pour prendre soin de soi
    </td>
    <td>
     <ul>
      <li>
       Prendre du temps pour soi (91%)
      </li>
      <li>
       Définir des buts personnels, concrets, positifs et réalistes associés avec des signes observables d'amélioration (91%)
      </li>
      <li>
       Se faire plaisir chaque jour, avec des petites actions concrètes (90%)
      </li>
      <li>
       Écouter de la musique (87%)
      </li>
     </ul>
    </td>
   </tr>
   <tr>
    <td>
     Connaissance de soi et support
    </td>
    <td>
     <ul>
      <li>
       Porter attention aux cadeaux de la vie concernant son propre corps, faire une liste de toutes les parties du corps qui fonctionnent bien (88%)
      </li>
      <li>
       Porter attention aux petits succès (87%)
      </li>
     </ul>
    </td>
   </tr>
   <tr>
    <td>
     Organisation
    </td>
    <td>
     <ul>
      <li>
       Définir des priorités dans les tâches en les classant en fonction de leur urgence et de leur importance (88%)
      </li>
     </ul>
    </td>
   </tr>
   <tr>
    <td>
     Communication et relations
    </td>
    <td>
     <ul>
      <li>
       Être cohérent entre ce que l'on dit et ce que l'on fait (92%)
      </li>
      <li>
       Fréquenter des personnes qui font se sentir bien (85%)
      </li>
     </ul>
    </td>
   </tr>
   <tr>
    <td>
     Stratégies concrètes pour gérer les situations difficiles
    </td>
    <td>
     <ul>
      <li>
       Réfléchir à son pouvoir de changer ou non une situation. Si oui, agir pour modifier la situation désagréable. Si non, avoir la sagesse de l'accepter (88%)
      </li>
     </ul>
    </td>
   </tr>
  </table>
## Application de l'auto-hypnose/auto-bienveillance en oncologie pédiatrique

Les enfants atteints d'un cancer ainsi que leurs proches rapportent également de nombreuses difficultés, tant psychologiques que physiques ou sociales (23). L'hypnose est un outil particulièrement intéressant dans ce contexte car, de par sa capacité naturelle à vivre l'instant présent et à s'évader dans un monde imaginaire, l'enfant peut glisser rapidement dans le processus hypnotique (24). L'hypnose peut donc s'avérer utile pour diverses difficultés émotionnelles, relationnelles, scolaires et/ou somatiques rencontrées par les enfants, en oncologie ou non (25-27). Ainsi, depuis 2017, l'intervention AH/AB est également proposée en oncologie pédiatrique, au sein de l'hôpital du CHC MontLégia (Liège).

Lors d'une phase pilote, deux groupes ont été organisés en parallèle: un pour les enfants et les adolescents atteints d'un cancer (n = 9, âgés entre 11 et 17 ans) et un pour leurs parents. D'autres parents dont l'enfant avait un cancer, mais qui ne participait pas lui-même à l'intervention, étaient également inclus dans ce groupe (n total =13) (15, 28). Les deux groupes étaient organisés l'un à la suite de l'autre sur la même journée, à raison d'une séance par mois, pendant 6 mois. Le contenu des séances était similaire à celui détaillé plus haut pour les adultes, bien que certaines tâches et exercices d'hypnose aient été adaptés à l'âge des enfants, par exemple en proposant davantage d'activités ludiques et de jeux de rôle (15).

À la fin de l'intervention, tous les participants ont été interrogés oralement concernant les bénéfices perçus de l'AH/AB. Les principales réponses données par les enfants et les adolescents ainsi que par leurs parents sont synthétisées dans la figure 2. Le partage d'expériences et l'effet de l'intervention sur l'anxiété sont les thèmes qui ont été le plus rapportés par les deux groupes. Plus précisément, les parents ont particulièrement soulagné l'intérêt de partager leur vécu avec d'autres parents dont l'enfant était ou non dans la même situation que le leur. Par exemple, certains enfants étaient toujours en traitement, tandis que d'autres étaient en rémission, ce qui permettait à certains parents de garder espoir. Ils ont également rapporté utiliser les exercices d'hypnose pour se relaxer, mais aussi pour accompagner leur enfant, et ont noté une amélioration de leur bien-être et de celui de leur enfant. Les enfants soulignent aussi l'intérêt de ce partage d'expérience, et l'utilité des exercices de respiration pour réduire leur anxiété. Une recommandation commune concernait le fait de continuer à proposer l'AH/AB aux familles confrontées au cancer d'un enfant, mais également d'intégrer les fratries dans le processus. Cette recommandation a été prise en compte. En effet, depuis 2018, un protocole quasi expérimental est implémenté au MontLégia en collaboration avec le Centre Hospitalier Universitaire et l'Université de Liège, au cours duquel l'AH/AB est proposée d'une part aux enfants ayant un cancer et à leurs frères et sœurs, et d'autre part à leurs parents. Cette étude permettra d'évaluer les bénéfices de cette intervention de groupe de manière plus rigoureuse, au moyen de questions standardisés et d'interviews semi-structurées.

<figure><img src="image_29.png" /><figcaption>**Figure 2: Bénéfices perçus de l'auto-hypnose/auto-bienveillance par les enfants souffrant d'un cancer et leurs parents (adapté de 15).**</figcaption></figure>
Conclusion

Les différents projets de recherche détaillés dans
cet article démontrent l'intérêt important des
patients en oncologie envers l'AH/AB, qu'ils
soient adultes, adolescents ou enfants. Les parents
et fratries des enfants malades sont également
intéressés, bien que cela soit parfois motivé par
le souhait d'accompagner le patient plutôt que de
prendre réellement un temps pour soi (15). Les
résultats des études mentionnées soulignent les
bénéfices à court et à long terme de la combinai-
son AH/AB sur divers symptômes sévères et fré-
quents en oncologie, principalement la fatigue,
le sommeil et la détresse émotionnelle, surtout
auprès des femmes ayant ou ayant eu un cancer
du sein. Ces résultats sont en accord avec ceux
d'autres études soulignant les bénéfices de l'hyp-
nose et de l'AB, considérées séparément, en onco-
logie (29, 30). Les études détaillées plus haut ont
par ailleurs de nombreuses applications cliniques.
En effet, en plus de mettre en évidence l'effica-
cité d'une approche thérapeutique innovante,
elles soulignent l'importance de certains symp-
tômes particuliers (la dépression et l'anxiété) dans
le cadre de la réduction de la fatigue en oncologie.
Elles mettent également en évidence différentes
tâches d'AB particulièrement utiles et facilement
implémentables pour les patients. Néanmoins, les
mécanismes d'action, tant biologiques que psy-
chologiques ou sociaux, permettant à l'AH/AB
d'avoir tant de bénéfices sont encore peu explo-
rés. Ainsi, de futures études pourraient se centrer
davantage sur ceux-ci, afin de mieux comprendre
pourquoi et dans quelles conditions cette inter-
vention est bénéfique pour les patients. D'autres
études pourraient également évaluer les effets de
l'AH/AB sur des patients ayant un cancer diffé-
rent du cancer du sein. Enfin, de futures études
pourraient s'intéresser aux propriétés thérapeu-
tiques d'autres états de conscience non ordinaires
comme la transe cognitive auto-induite, tech-
nique héritée des pratiques chamaniques, ou la
méditation. C'est l'objet d'un projet de recherche
mené actuellement par notre équipe et impli-
quant 160 patients ayant eu un cancer (31).

1. Elkins GR, Barabasz AF, Council JR, Spiegel D. Advancing research and practice: the revised APA Division 30 definition of hypnosis. Int J Clin Exp Hypn 2015;63(1):1-9.

2. Spiegel D. Neurophysiological correlates of hypnosis and dissociation. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1991;3(4):440-5.

3. Weitzenhoffer AM. Scales, scales and more scales. Am J Clin Hypn 2002;44(3-4):209-19.

4. Green JP, Barabasz AF, Barrett D, Montgomery GH. Forging ahead: the 2003 APA Division 30 definition of hypnosis. Int J Clin Exp Hypn 2005;53(3):259-64.

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6. Vanhaudenhuyse A, Faymonville ME. Intérêt de l'hypnose dans le domaine du soin. La Revue Du Pratiquant 2015;65(4):457-9.

7. Bicego A, Delmal P, Ledoux D, et al. Self-hypnosis for phantom limb pain: a multiple-case study. OBM ICM 2022;7(3):1-1.

8. Grégoire C, Faymonville ME, Jerusalem G, Bragard I, Charland-Verville V, Vanhaudenhuyse A. Intérêt et utilisation de l'hypnose pour améliorer le bien-être physique et psychologique en oncologie. Hegel 2017;7(4):267-75.

9. Facco E, Casiglia E, Zanette G, Testoni I. On the way of liberation from suffering and pain: role of hypnosis in palliative care. Ann Palliat Med 2018;7(1):63-74.

10. Neff KD. Self-compassion: theory, method, research, and intervention. Annu Rev Psychol 2023;74:193-218.

11. Faymonville ME, Bejenke C, Hansen E. Hypnotic Techniques. In: Handbook of communication in anesthesia and critical care. Oxford University Press. Royaume-Uni: A.M. Cyna; 2010. p. 249-61.

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14. Grégoire C, Faymonville ME, Vanhaudenhuyse A, et al. Effects of an intervention combining self-care and self-hypnosis on fatigue and associated symptoms in post-treatment cancer patients: A randomized-controlled trial. Psycho-Oncology 2020;29(7):1165-73.

15. Grégoire C, Chantrain C, Faymonville ME, Marini J, Bragard I. A hypnosis-based group intervention to improve quality of life in children with cancer and their parents. Int J Clin Exp Hypn 2019;67(2):117-35.

16. Grégoire C, Faymonville ME, Vanhaudenhuyse A, Jerusalem G, Monseur J, Bragard I. A group intervention combining self-hypnosis and self-care in oncology: Implementation in daily life and perceived usefulness. Int J Clin Exp Hypn 2023;71(4):313-37.

17. Grégoire C, Faymonville ME, Vanhaudenhuyse A, Charland-Verville V, Jerusalem G, Bragard I. Randomized controlled trial of an 8-week intervention combining self-care and hypnosis for post-treatment cancer patients: study protocol. BMC Cancer 2018;18(1):1113.

18. Ma Y, He B, Jiang M, et al. Prevalence and risk factors of cancer-related fatigue: A systematic review and meta-analysis. Int J Nurs Stud 2020;111:103707.

19. Abrahams H, Gielissen M, Verhagen C, Knoop H. The relationship of fatigue in breast cancer survivors with quality of life and factors to address in psychological interventions: A systematic review. Clin Psychol Rev 2018;63:1-11.

20. Grégoire C, Nicolas H, Bragard I, et al. Efficacy of a hypnosis-based intervention to improve well-being during cancer: a comparison between prostate and breast cancer patients. BMC Cancer 2018;18(677):677.

21. Grégoire C, Faymonville ME, Vanhaudenhuyse A, Jerusalem G, Willems S, Bragard I. Randomized controlled trial of a group intervention combining self-hypnosis and self-care: secondary results on self-esteem, emotional distress and regulation, and mindfulness in post-treatment cancer patients. Qual Life Res 2020;30(2):425-36.

22. Grégoire C, Faymonville ME, Vanhaudenhuyse A, Jerusalem G, Willems S, Bragard I. Randomized, controlled trial of an intervention combining self-care and self-hypnosis on fatigue, sleep, and emotional distress in post-treatment cancer patients: 1-year follow-up. Int J Clin Exp Hypn 2022;70(2):136-55.

23. Vander Haegen M, Flahault C, Marioni G. Grand manuel de psycho-oncologie de l'enfant et de l'adolescent. Dunod; 2023. 768 p.

24. Céléstin-Lhópeiteau I, Mills J. L'hypnose pour les enfants. Paris: Josette Lyon; 2013. 236 p.

25. Gold JI, Kant AJ, Belmont KA, Butler LD. Practitioner Review: Clinical applications of pediatric hypnosis. J Child Psychol Psychiatry 2007;48(8):744-54.

26. Richardson J, Smith JE, McCall G, Pilkington K. Hypnosis for procedure-related pain and distress in pediatric cancer patients: a systematic review of effectiveness and methodology related to hypnosis interventions. J Pain Symptom Manage 2006;31(1):70-84.

27. Marini J, Faymonville ME, Chantrain C. L'hypnose, un outil pour accompagner l'enfant malade et sa famille tout au long de la maladie, y compris pendant les soins palliatifs. Médecine Palliative. 2019 Sep 1;18.

28. Marini J, Vanhaudenhuyse A, Lacasse M, et al. L'hypnose en oncologie pédiatrique. Psycho-Oncologie 2023;17(4).

29. Franch M, Alarcón A, Capafons A. Applications of hypnosis as an adjuvant in oncological settings: a systematic review. Int J Clin Exp Hypn 2023;71(1):1-24.

30. Klič A, Hudson J, McCracken LM, Ruparelia R, Fawson S, Hughes LD. A systematic review of the effectiveness of self-compassion-related interventions for individuals with chronic physical health conditions. Behav Ther 2021;52(3):607-25.

31. Grégoire C, Marie N, Sombrun C, et al. Hypnosis, meditation, and self-induced cognitive trance to improve post-treatment oncological patients' quality of life: study protocol. Front Psychol 2022;13:807741.
# CARCINOME UROTHÉLIAL:
aspects pratiques sous avélumab

Plusieurs études de vie réelle sur l'avélumab (Bavencio®) ont été présentées au cours de cette édition du congrès de l'ESMO. Elles ont été l'occasion d'une discussion à bâtons rompus avec le Dr Emmanuel Seront (oncologue aux Cliniques Universitaires Saint-Luc, UCLouvain), spécialisé entre autres dans les cancers urologiques, sur son expérience avec cet anti-PD-L1.

## AVENANCE: UNE ÉTUDE AMBISPECTIVE DE VIE RÉELLE (1)

Environ 10 % des cancers de la vésie ont une histologie de carcinome urologique équivoque. Ces tumeurs sont souvent sous-diagnostiquées et n'ont pas de traitement bien établi. AVENANCE a évalué de manière ambispective (rétro- et prospective) l'avélumab en 1ère ligne métastatique en France. Après avoir montré une activité clinique de l'avélumab dans une population hétérogène (n = 593), l'analyse des sous-groupes de patients avec des variantes histologiques au départ des données en vie réelle d'AVENANCE fournit des preuves de l'efficacité et de l'incocuité de l'avelumab en 1ère ligne métastatique d'un carcinome urologique de stade avancé, y compris pour ses variantes histologiques.

<figure><img src="image_30.png" /><figcaption>Dr Emmanuel Seront</figcaption></figure>

### La chimiothérapie la plus utilisée dans cette étude est le carboplatine (65,1%) (1). À raison?

**Dr Emmanuel Seront (ES):** Je n'utilise le carboplatine que lorsque je juge que mon patient ne pourra pas recevoir le cisplatine, ce qui représente environ 3 patients sur 10 si l'on se réfère à la définition standard qui tient compte de la fonction rénale. Chez ces patients, il arrive que, plutôt que de passer au carboplatine, je propose le cisplatine en hospitalisation de 24 heures pour assurer une bonne hydratation, ce qui évite aussi de générer une insuffisance rénale. Il arrive aussi que je fractionne le

cisplatine à 2 fois 35 mg à J1 et J8 car les taux de réponse sont meilleurs qu'avec le carboplatine. De cette manière, le taux d'éligibilité au cisplatine dans ma pratique atteint 8 sur 10.

Par ailleurs, comme l'immunothérapie a permis d'allonger la survie en situation métastatique, on peut être plus agressif au début pour tenter d'enrayer le processus cancéreux. Cela dit, dans ma pratique, j'arrive toujours à proposer un traitement, quelles que soient les comorbidités.

L'attitude mentionnée ici est probablement liée au fait que l'étude JAVELIN

Bladder 100 (2) a montré un pronostic similaire lorsque l'avélumab est donné après carboplatine ou cisplatine. Mais il ne faut pas placer la charrue avant les bœufs. Je préfère donc être agressif d'emblée.

### Cette étude fait état d'un nombre de cycles de chimiothérapie qui varie entre 3 et 10. Faut-il aller au-delà de 6 cycles (1)? Et si oui, dans quelle situation?

**Dr ES:** Personnellement, je ne suis pas persuadé que passer à 8 ou 10 cycles en cas de très bonne réponse soit une bonne chose. Je fais généralement un bilan après 3 cures, pour savoir si je vais jusque 6 cycles ou si l'on peut s'arrêter à 4. En cas de réponse complète, signifiant par là que mon patient est hypersensible à la chimiothérapie, je préfère aller jusqu'à 6 cycles car je ne peux pas prévoir si ce patient sera sensible à l'immunothérapie.

### On remarque par ailleurs que 20% de réponses complètes sont recensées, ce qui est beaucoup, même si ce pourcentage est observé aussi dans l'étude JAVELIN (2). Est-ce lié au fait qu'ils ont plus de chimiothérapie?

**Dr ES:** Ce pourcentage ne me paraît pas exagéré, mais je dirais plutôt qu'on va obtenir un bénéfice chez 7 patients sur 10. Parmi ces patients, 2, voire 3, obtiendront en effet une réponse complète, surtout lorsqu'ils ont reçu du cisplatine auparavant. Je ne crois donc pas que cela soit lié au nombre de cycles.
## La durée médiane de traitement par avélumab est de 5,1 mois (75% ont arrêté en raison d'une progression). Est-ce votre expérience aussi?

**Dr ES:** Le problème de toutes les immunothérapies est l'évaluation de la réponse, car il peut y avoir des réponses retardées, des réponses mixtes, des pseudo-progressions... Le fait que l'avélumab soit administré tous les 15 jours est à mon sens un avantage car cela me permet de voir comment le patient se sent physiquement. Dans ce cadre, en cas de doute sur un scanner, je n'arrêterai pas nécessairement le traitement mais re-proposerai un scanner le mois suivant tout en m'assurant dans les 15 jours qu'il reste cliniquement bien.

Par ailleurs, en cas d'apparition d'un ganglion au scanner, je ne m'inquieterai pas s'il est de taille réduite car on sait que des lymphadénopathies et des phénomènes sarcoïdosiques peuvent apparaître sous immunothérapie.

## La survie observée dans AVENANCE est en phase avec celle de JAVELIN Bladder et proche de 2 ans (1,2). Qu'en est-il dans votre expérience?

**Dr ES:** En général, à l'heure actuelle, la survie médiane est de l'ordre de 30 à 35 mois et va probablement augmenter avec les traitements qui viennent d'être approuvés en 3e ligne. Il n'est pas rare par ailleurs que mes patients aient de très nombreuses lignes de traitement car les rechallenges sont souvent possibles, et je n'hésite pas à chercher les meilleures synergies possibles.

## Et que pouvez-dire concernant la sécurité?

**Dr ES:** L'avélumab est administré habituellement aux patients qui ont bien répondu à la chimiothérapie, et il n'engendre dans mon expérience que très peu d'effets secondaires. Les seuls patients pour lesquels j'aurais des réticences à prescrire une immunothérapie sont les patients greffés.

## JAVELIN BLADDER 100: DONNÉES À LONG TERME CHEZ LA PERSONNE ÂGÉE (2)

Dans l'essai de phase III JAVELIN Bladder 100, le traitement d'entretien par avélumab en 1ère ligne associé aux meilleurs soins de soutien a significativement prolongé la survie globale et la survie sans progression par rapport aux meilleurs soins seuls en cas de carcinome urothélial sans progression après une chimiothérapie à base de platine (23,8 mois contre 15,0 mois). L'avélumab a également eu un impact minime sur la qualité de vie. Les résultats rapportés ici témoignent de l'efficacité et de l'innocuité à long terme dans des sous-groupes d'âge plus avancé: ≥ 65 ans à < 75 ans, ≥ 75 ans et ≥ 80 ans.

## Quelle est la proportion de patients atteints d'un carcinome urothélial dans ces tranches d'âge?

**Dr ES:** L'âge n'est pas pour moi un élément essentiel dans mon abord de ces patients. Je tiens beaucoup plus compte de l'état général.

## Ces patients âgés, principalement la tranche 65-75 ans, ont une meilleure survie sans progression et une survie globale semblable à celle de la population générale. Est-ce logique?

**Dr ES:** L'avantage observé dans la tranche 65-75 ans par rapport aux tranches d'âge plus élevées est probablement lié au fait qu'ils ont pu bénéficier de cisplatine et recevoir leur traitement à intervalles plus réguliers, alors qu'il est généralement adapté chez la personne plus âgée. Je ne vois pas ailleurs aucune contre-indication à proposer de l'avélumab aux personnes âgées et très âgées. Chez elles, je privilégierais par contre l'association carboplatine-gemcitabine par rapport au cisplatine parce que je pourrai adapter plus facilement les doses.

## CONVINCE RETROSPECTIVE GERMAN STUDY: INTÉRÊT DE LA SPLIT-DOSE DE CISPLATINE (3)

Étude en vie réelle portant sur 188 patients, CONVINCE a analysé rétrospectivement l'utilisation en 1ère ligne de la gemcitabine avec split-dose de carboplatine en Allemagne et a montré que le schéma à doses fractionnées offre des résultats comparables à ceux de la dose standard de cisplatine ou de carboplatine. Ceci suggère qu'il peut être une alternative viable chez les patients atteints de carcinome urothélial de stade métastatique pour lesquels la dose standard de cisplatine ne peut être administrée, sans compromettre l'efficacité du traitement.

## Quelle est votre expérience à propos des doses fractionnées?

**Dr ES:** Comme je le signalais plus tôt, je le fais régulièrement, sans problèmes et avec succès. Reste le problème des carcinomes urothéliaux de l'appareil urinaire supérieur qui sont, encore aujourd'hui, un unmet medical need.

## Pour conclure

**Dr ES:** Je dis aux patients que je ne vais pas les guérir, mais leur permettre de vivre le mieux possible et le plus longtemps possible avec leur maladie grâce notamment à l'immunothérapie. Je ne parle par ailleurs jamais avec eux de «médiane de survie» car je ne sais jamais à l'avance s'ils se situeront dans la médiane, avant ou après.

1. Barthélémy P, Loriot Y, Voog E, et al. Full analysis from AVENANCE: A real-world study of avelumab first-line (1L) maintenance treatment in patients (pts) with advanced urothelial carcinoma (aUC). J Clin Oncol 2023 Feb (41); 471-471

2. Powles T, Park S, Voog E, et al. Avelumab first-line (1L) maintenance for advanced urothelial carcinoma (UC): Long-term follow-up results from the JAVELIN Bladder 100 trial. J Clin Oncol 2023 Jul 1;41(19):3486-92.

3. Galsky MD, Hahn NM, Rosenberg J, et al. Treatment of patients with metastatic urothelial cancer "unfit" for cisplatin-based chemotherapy. J Clin Oncol 2011;29(17):2432-8.
<figure><img src="image_31.png" /></figure>

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TO PLATINUM-BASED CT IN 1L mUC<fnref n="1" />⁻⁷*

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<footnote>* JAVELIN Bladder regimen consists of 1L platinum-based chemotherapy followed by 1L BAVENCIO maintenance in those patients who are progression free; OS calculated from the start of chemotherapy in an exploratory, post hoc analysis.¹,³</footnote>

<footnote>1L=first-line; CT=chemotherapy; mOS=median overall survival; mUC=metastatic urothelial carcinoma; SOC=standard of care.</footnote>

<footnote>BAVENCIO® is trademark of Merck KGaA, Darmstadt, Germany. All the other trademarks are property of their respective owners.</footnote>

<footnote n="1">1. Powles T, Park SH, Voog E, et al. Avelumab maintenance therapy for advanced metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2020;383(13):1218-1230.
2. Powles T, Park SH, Caserta C, et al. Avelumab first-line maintenance for advanced urothelial carcinoma: results from the JAVELIN Bladder 100 trial after ≥2 years of follow-up. J Clin Oncol. 2023 Apr 18; JCO2201792. Online ahead of print.
3. Sridhar SS, Powles T, Gupta S, et al. Avelumab first-line (1L) maintenance for advanced urothelial carcinoma (UC): Long-term follow-up from the JAVELIN Bladder 100 trial in subgroups defined by 1L chemotherapy regimen and analysis of overall survival (OS) from start of 1L chemotherapy. Abstract No. 508. Presented at the 2023 ASCO Genitourinary Cancers Symposium, February 16–18, 2023; San Francisco, CA, USA.
4. BAVENCIO (avelumab) SMPC LATEST VERSION.
5. TECENTRIQ (atezolizumab) SMPC LATEST VERSION.
6. KEYTRUDA (pembrolizumab) LATEST VERSION.
7. OPDIVO (nivolumab) SMPC LATEST VERSION.
8. Powles T, Bellmunt J, Comperat E, et al. ESMO Guidelines Committee ESMO Guidelines Committee. Bladder cancer: ESMO clinical practice guideline for diagnosis, treatment and followup. Published November 30, 2021. Available at: https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(21)04827-4/fulltext. Accessed May 2023.
9. Witjes JA, Bruins HM, Carrion A, et al. EAU Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer. Available at: https://uroweb.org/guidelines/muscle-invasive-and-metastatic-bladder-cancer. Accessed May 2023.
10. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Bladder Cancer Guidelines Version 1.2023. Available at: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1417. Accessed May 2023.</footnote>
Claude Leroy

Dans cette rubrique, la rédaction présente brièvement des études significatives parues dans les grandes revues médicales internationales.

# La survie globale à 3 ans dans le mélanome uvéal métastatique traité par tébentafusp

Le mélanome uvéal représente jusqu'à 5% de l'ensemble des mélanomes. Une évolution métastatique se produit chez environ la moitié des patients atteints, abaissant à 1 an la médiane de survie globale (overall survival, OS). À l'inverse de ce qui s'observe dans le mélanome cutané, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire sont largement inefficaces dans le mélanome uvéal métastatique.

Le tébentafusp, une protéine de fusion bispécifique comprenant un récepteur des cellules T (spécifique pour la glycoprotéine 100 [gp100] et le CD3) qui redirige les cellules T pour qu'elles détruisent les cellules de mélanome positives à la gp100, est le seul traitement systémique approuvé pour les patients adultes HLA-A*02:01 positifs atteints de mélanome uvéal non résécable ou métastatique.

Dans l'analyse primaire de l'étude pivot de phase III IMCgp100-202, le traitement par tébentafusp a entraîné une OS significativement plus longue que le traitement par inhibiteurs de points de contrôle (pembrolizumab, ipilimumab ou dacarbazine en monothérapie, au choix de l'investigateur) dans le mélanome uvéal métastatique non précédemment traité, avec un hazard ratio (HR) pour le décès de 0,51 (intervalle de confiance [IC] 95%: 0,37-0,71; p < 0,001). Respectivement 73% et 59% des patients ont survécu à 1 an. Le tébentafusp avait déjà donné des résultats prometteurs en termes de survie dans les études de phase I et II portant sur le mélanome uvéal métastatique précédemment traité, avec une OS près de 2 fois supérieure aux valeurs de référence historiques.

Les auteurs de l'étude IMCgp100-202 ont publié récemment les résultats après un suivi d'au moins 36 mois. À ce moment, l'OS médiane s'élevait à 21,6 mois dans le groupe tébentafusp et à 16,9 mois dans le groupe témoin (HR pour le décès: 0,68; IC 95%: 0,54-0,87). Le pourcentage estimé de patients survivants à

3 ans était de 27% dans le groupe tébentafusp et de 18% dans le groupe témoin. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez 19% des patients traités par tébentafusp. Cependant, d'après les auteurs, cela n'a pas affecté l'efficacité du médicament.

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents, tous grades confondus, étaient les suivants dans le groupe tébentafusp: éruptions cutanées (83%), pyrexie (76%), prurit (70%) et hypotension artérielle (38%). La majorité des effets indésirables liés au tébentafusp sont survenus au début du traitement, et aucun nouvel effet indésirable n'a été observé lors d'une administration à long terme. Par ailleurs, le pourcentage de patients ayant interrompu le traitement en raison d'effets indésirables est resté faible dans les deux groupes (2% dans le groupe tébentafusp et 5% dans le groupe témoin). Enfin, aucun décès lié au traitement n'est survenu au cours de ce suivi.

Hassel JC, Piperno-Neumann S, Rutkowski P, et al. Three-year overall survival with tebentafusp in metastatic uveal melanoma. N Engl J Med 2023;389(24):2256-66.
Le durvalumab en péri-opératoire dans le
CBNPC résécable

Environ 25 à 30% des cas de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) sont résécables, cette proportion pouvant augmenter avec l'utilisation croissante des programmes de dépistage. La chirurgie reste le principal traitement curatif des stades précoces. Cependant, environ 30 à 55% des patients présentent une récidive tumorale dans les 5 ans suivant l'intervention, ce qui augmente le risque de décès lié à la maladie. La chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante n'offre qu'une modeste amélioration de 5% de la survie à 5 ans par rapport à la chirurgie seule.

Le durvalumab est un anticorps monoclonal IgG1 humain, sélectif et à haute affinité, qui se lie à PD-L1 et inhibe ainsi son interaction avec PD-1 et CD80. L'étude internationale de phase III AEGEAN s'intéressait à l'administration de durvalumab en péri-opératoire (c'est-à-dire en tant que traitement néoadjuvant et adjuvant) en association avec une chimiothérapie néoadjuvante, à base de platine, chez 802 patients atteints d'un CBNPC résécable (stade II à IIIB, stage ganglionnaire N2). Le durvalumab ou le placebo était administré par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 4 cycles avant l'intervention chirurgicale, qui était suivie par 12 cycles espacés de 4 semaines. La randomisation a été stratifiée en fonction du stade de la maladie (II ou III) et de l'expression du PD-L1 (≥ ou < 1%).

Les auteurs de l'étude ont rapporté récemment les analyses
primaires de la survie sans événement (**event-free survival**, EFS)
et de la réponse pathologique complète (**pathological complete
response**, pCR). La durée de survie sans événement était
significativement plus longue avec le durvalumab qu'avec le
placebo; le *hazard ratio* stratifié pour la progression de la maladie,
la récidive ou le décès s'élevait à 0,68 (intervalle de confiance
[IC] 95%: 0,53-0,88; p = 0,004) lors de la première analyse
intermédiaire. À 12 mois, une EFS a été observée chez 73,4%
des patients du groupe durvalumab (IC 95%: 67,9-78,1),
contre 64,5% des patients du groupe placebo (IC 95%: 58,8-
69,6). L'incidence de la pCR était significativement plus élevée
avec le durvalumab (17,2% versus 4,3% lors de l'analyse finale;
IC 95%: 8,7-17,6; p < 0,001 lors de l'analyse intermédiaire des

données provenant de 402 patients). Les bénéfices en termes
d'EFS et de pCR ont été observés indépendamment du stade
et de l'expression de PD-L1. Par ailleurs, des événements
indésirables de grade 3 ou 4 sont survenus chez 42,4% des
patients traités par le durvalumab et chez 43,2% des patients
traités par le placebo.

En résumé, chez les patients atteints de CBNPC résécable inclus
dans cette étude, la combinaison péri-opératoire de durvalumab
et d'une chimiothérapie néoadjuvante était associée à une
EFS et à une pCR significativement plus élevées qu'avec la
chimiothérapie néoadjuvante seule, sans détérioration de la
sécurité.

Heymach JV, Harpole D, Mitsudomi T, et al. Perioperative durvalumab for resectable non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2023 Nov 2;389(18):1672-84.
L'osimertinib avec ou sans chimiothérapie
dans le traitement du CBNPC avancé
et avec mutation de l'EGFR

L'osimertinib est un inhibiteur irréversible de la tyrosine kinase (ITK) de 3e génération dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (epidermal growth factor receptor, EGFR). Administré par voie orale, il inhibe fortement et sélectivement les mutations de résistance p.Thr790Met (T790M) de l'ITK-EGFR et les mutations de sensibilisation à l'EGFR.

L'osimertinib est le traitement de 1<sup>ère</sup> intention préféré chez les patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé avec mutation de l'EGFR, ayant montré des bénéfices supérieurs, en termes de survie sans progression (*progression-free survival*, PFS) et de survie globale, à ceux obtenus avec les ITK-EGFR de 1<sup>ère</sup> génération. Il n'empêche malheureusement pas la maladie de progresser dans la majorité des cas. Les données relatives à l'utilisation du géfitinib, un ITK-EGFR de 1<sup>ère</sup> génération, suggèrent que l'ajout d'un agent à base de platine et de pémétrexed à l'osimertinib pourrait renforcer le bénéfice apporté par l'osimertinib seul.

L'étude internationale et de phase III FLAURA2 a été conçue en deux phases pour vérifier cette hypothèse: une phase d'évaluation de l'innocuité et une phase randomisée. La première phase a montré que l'osimertinib associé au platine-pémétrexed présentait un profil d'innocuité cohérent avec ceux de ses composants, sans nouveaux effets toxiques, ce qui a justifié la poursuite de l'évaluation par la phase randomisée. Les résultats de cette dernière ont été publiés récemment dans le NEJM.

557 patients atteints d'un CBNPC avancé avec mutation de l'EGFR (délétion de l'exon 19 ou mutation L858R) et n'ayant jamais été traités pour cette maladie avancée ont été randomisés pour recevoir de l'osimertinib (80mg 1x/jr) associé à une chimiothérapie (pémétrexed 500mg/m² + cisplatine 75mg/m² ou carboplatine à dose guidée selon l'AUC) ou de l'osimertinib

en monothérapie (80mg 1x/j). La PFS était significativement plus longue dans le groupe osimertinib-chimiothérapie que dans le groupe osimertinib (hazard ratio [HR] pour la progression de la maladie ou le décès: 0,62; intervalle de confiance [IC] 95%: 0,49-0,79; p < 0,001). À 24 mois, 57% (IC 95%: 50-63) des patients du groupe osimertinib-chimiothérapie et 41% (IC 95%: 35-47) des patients du groupe osimertinib étaient en vie et sans progression de la maladie. La PFS était conforme à celle de l'analyse primaire (HR: 0,62; IC 95%: 0,48-0,80). Une réponse objective (complète ou partielle) a été observée chez 83% des patients du groupe osimertinib-chimiothérapie et chez 76% des patients du groupe osimertinib. La durée médiane de la réponse s'établissait à respectivement 24,0 mois (IC 95%: 20,9-27,8) et à 15,3 mois (IC 95%: 12,7-19,4).

L'incidence des effets indésirables de grade ≥ 3, toutes causes confondues, était plus élevée avec l'association qu'avec la monothérapie, ce qui est explicable par les effets indésirables de la chimiothérapie. Enfin, le profil de sécurité de l'association était cohérent avec les profils établis des agents individuels.

Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC. N Engl J Med 2023;389(21):1935-48.
La radiothérapie des ganglions régionaux
dans le cancer du sein au stade précoce est plus
efficace depuis les années 80

Parmi les études ayant montré une réduction de la mortalité due au cancer du sein grâce à une radiothérapie (RT) post-
chirurgicale, une partie ne concernait que l'irradiation du sein ou de la paroi thoracique, tandis que d'autres incluaient
également une irradiation de certains ganglions lymphatiques régionaux.

Actuellement, on ignore dans quelle mesure l'effet bénéfique de
la RT serait lié à cette irradiation ganglionnaire. Plusieurs études
ont cependant été menées dans lesquelles la seule différence
entre les deux groupes de traitement concernait l'irradiation des
ganglions régionaux dans un ou plusieurs des 3 sites suivants: la
chaîne mammaire interne, le creux sus-claviculaire et l'aisselle.

Une méta-analyse publiée récemment visait à y voir plus clair
sur cette question. Les auteurs ont recherché des données
provenant de toutes les études randomisées portant sur la RT
régionale des ganglions lymphatiques par rapport à l'abstention
chez les femmes atteintes d'un cancer du sein au stade précoce
(y compris une étude dans laquelle cette irradiation n'était
pratiquée que si le cancer était situé du côté droit). N'étant
éligibles que si elles avaient débuté avant le 1er janvier 2009,
les études retenues et avec des données disponibles étaient au
nombre de 16, incluant 14.324 cas.

Dans les 8 études les plus récentes (n = 12.167), qui ont
débuté entre 1989 et 2008, la RT des ganglions régionaux était
significativement associée à une réduction du taux de récidive
(*rate ratio* [RR]: 0,88; intervalle de confiance [IC] 95%: 0-81-
0-95; p = 0,0008). L'effet principal concernait la récidive à
distance, car peu de récidives ganglionnaires régionales ont été
signalées. La RT a réduit de manière significative la mortalité
due au cancer du sein (RR: 0,87; IC 95%: 0,80-0,94; p =
0,0010), sans effet significatif sur la mortalité non liée au cancer
du sein (RR: 0,97; IC 95%: 0,84-1,11; p = 0,63). Le résultat

global était une réduction significative de la mortalité toutes
causes confondues (RR: 0,90; IC 95%: 0,84-0,96; p = 0,0022).
Dans un calcul illustratif, les réductions absolues estimées de la
mortalité par cancer du sein à 15 ans étaient de 1 à 6% pour les
femmes n'ayant pas de ganglions axillaires positifs, de 2 à 7%
pour celles qui en avaient 1 à 3, et de 4 à 5% pour celles qui en
avaient ≥ 4.

Dans les 8 études plus anciennes (n = 2.157), qui ont débuté
entre 1961 et 1978, la RT des ganglions régionaux a eu peu
d'effet sur la mortalité par cancer du sein (RR: 1,04; IC 95%:
0,91-1,20; p = 0,55), mais a augmenté de manière significative
la mortalité non liée au cancer du sein (RR: 1,42; IC 95%:
1,18-1,71; p = 0,00023), le risque étant surtout présent après la
20e année, et la mortalité toutes causes confondues (RR: 1,17;
IC 95%: 1,04-1,31; p = 0,0067).

Pour les auteurs, ces résultats contrastés pourraient refléter les
améliorations apportées à la radiothérapie depuis les années
1980.

Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Radiotherapy to regional nodes in early breast cancer: an individual patient data meta-analysis of 14 324 women in 16 trials. Lancet 2023;402(10416):1991-2003.
# IMbrave050: atézolizumab + bévacizumab versus surveillance active dans le carcinome hépatocellulaire à haut risque de récidive

La résection chirurgicale ou l'ablation locale sont les pierres angulaires du traitement curatif du carcinome hépatocellulaire. Cependant, le taux de récidive post-opératoire après résection ou ablation dépasse 70% dans les 5 ans, et ce risque est encore amplifié chez les patients dont la tumeur est plus avancée.

La récidive précoce est généralement attribuée à des micrométastases occultes de la tumeur primitive, tandis que la récidive tardive, qui atteint son maximum d'incidence entre 4 et 5 ans après le traitement curatif, est liée à des tumeurs de novo associées à une maladie hépatique sous-jacente.

Aucun traitement adjuvant n'est actuellement reconnu pour les patients à risque élevé de récidive après résection ou ablation. Des chercheurs ont voulu évaluer l'efficacité d'un traitement adjuvant à base d'atézolizumab et de bévacizumab chez de tels patients en comparaison avec la surveillance active, dans le cadre de l'étude internationale de phase III IMbrave050. Les 668 participants ont été randomisés pour recevoir 1.200mg d'atézolizumab par voie intraveineuse + 15mg/kg de bévacizumab toutes les 3 semaines pendant 17 cycles (12 mois) ou pour bénéficier uniquement d'une surveillance active. Au moment de l'analyse intermédiaire préspécifiée, la durée médiane du suivi était de 17,4 mois (intervalle interquartile: 13,9-22,1). La combinaison atézolizumab + bévacizumab était associée à une amélioration significative de la survie sans récidive (médiane non évaluable [NE]; intervalle de confiance [IC] 95%: 22,1-NE) par rapport à la surveillance active (médiane NE; IC 95%: 21,4-NE; hazard ratio: 0,72 [IC 95% ajusté: 0,53-0,98]; p = 0,012).

Des événements indésirables de grade 3 ou 4 sont survenus chez 41% des patients du groupe traitement adjuvant versus 13% de ceux du groupe surveillance active. Des effets indésirables de grade 5 ont été observés chez respectivement 6 patients (2%, dont 2 liés au traitement) et 1 patient (< 1%).

Pour les auteurs, cette étude de phase III portant sur un traitement adjuvant à base d'atézolizumab associé au bévacizumab dans le carcinome hépatocellulaire est la première à rapporter des résultats positifs, mais ils estiment qu'un suivi plus long de la survie sans récidive ainsi que de la survie globale est nécessaire pour évaluer plus complètement le profil bénéfices-risques de cette stratégie thérapeutique.

Qin S, Chen M, Ann-Lii Cheng A-L, et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus active surveillance in patients with resected or ablated high-risk hepatocellular carcinoma (IMbrave050): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2023;402(10415):1835-47.

Reçu: 30/11/2023 – Accepté: 08/12/2023
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**SHORT SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT** Erbitux 5 mg/mL solution for infusion.
**QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION** Each mL of solution for infusion contains 5 mg cetuximab. Each vial of 20 mL contains 100 mg cetuximab. Each vial of 100 mL contains 500 mg cetuximab. Cetuximab is a chimeric monoclonal IgG1 antibody produced in a mammalian cell line (Sp2/0) by recombinant DNA technology.
**PHARMACEUTICAL FORM** Solution for infusion. Colourless solution.
**THERAPEUTICAL INDICATIONS** Erbitux is indicated for the treatment of patients with epidermal growth factor receptor (EGFR)-expressing, RAS wild-type metastatic colorectal cancer in combination with irinotecan-based chemotherapy, in first-line in combination with FOLFOX, as a single agent in patients who have failed oxaliplatin- and irinotecan-based therapy and who are intolerant to irinotecan. See section 5.1., *Pharmacodynamic properties* for details (see complete SPC). Erbitux is indicated for the treatment of patients with squamous cell cancer of the head and neck, in combination with radiation therapy for locally advanced disease, in combination with platinum-based chemotherapy for recurrent and/or metastatic disease.
**POSOLOGY AND METHOD OF ADMINISTRATION** Erbitux must be administered under the supervision of a physician experienced in the use of antineoplastic medicinal products. Close monitoring is required during the infusion and for at least 1 hour after the end of the infusion. Availability of resuscitation equipment must be ensured. *Posology* Prior to the first infusion, patients must receive premedication with an antihistamine and a corticosteroid at least 1 hour prior to administration of cetuximab. This premedication is recommended prior to all subsequent infusions. In all indications, Erbitux is administered once a week. The initial dose is 400 mg cetuximab per m2 body surface area. All subsequent weekly doses are 250 mg cetuximab per m² each. *Colorectal cancer* In patients with metastatic colorectal cancer, cetuximab is used in combination with chemotherapy or as a single agent. Evidence of wild-type RAS (KRAS and NRAS) status is required before initiating treatment with Erbitux. Mutational status should be determined by an experienced laboratory using validated test methods for detection of KRAS and NRAS [exons 2, 3, and 4] mutations. For the dosage or recommended dose modifications of concomitantly used chemotherapeutic agents, refer to the product information for these medicinal products. They must not be administered earlier than 1 hour after the end of the cetuximab infusion. It is recommended that cetuximab treatment be continued until progression of the underlying disease. *Squamous cell cancer of the head and neck* In patients with locally advanced squamous cell cancer of the head and neck, cetuximab is used concomitantly with radiation therapy. It is recommended to start cetuximab therapy one week before radiation therapy and to continue cetuximab therapy until the end of the radiation therapy period. In patients with recurrent and/or metastatic squamous cell cancer of the head and neck, cetuximab is used in combination with platinum-based chemotherapy followed by cetuximab as maintenance therapy until disease progression. Chemotherapy must not be administered earlier than 1 hour after the end of the cetuximab infusion. *Special populations* Only patients with adequate renal and hepatic function have been investigated to date. Cetuximab has not been studied in patients with pre-existing haematological disorders. No dose adjustment is required in older people, but the experience is limited in patients 75 years of age and above. *Pediatric population* There is no relevant use of cetuximab in the paediatric population in the granted indications. Method of administration Erbitux 5mg/mL is administered intravenously with an infusion pump, gravity drip or a syringe pump (for handling instructions, see section 6.6 'Special precautions for disposal and other handling' (see complete SPC)). The initial dose should be given slowly and speed of infusion must not exceed 5 mg/min. The recommended infusion period is 120 minutes. For the subsequent weekly doses, the recommended infusion period is 60 minutes. The infusion rate must not exceed 10 mg/min.
**CONTRAINDICATIONS** Erbitux is contraindicated in patients with known severe (grade 3 or 4) hypersensitivity reactions to cetuximab. The combination of Erbitux with oxaliplatin-containing chemotherapy is contraindicated for patients with mutant RAS metastatic colorectal cancer (mCRC) or for whom RAS mCRC status is unknown. Before initiation of combination treatment, contraindications for concomitantly used chemotherapeutic agents or radiation therapy must be considered.
**UNDESIRABLE EFFECTS** The main undesirable effects of cetuximab are skin reactions, which occur in more than 80% of patients, hypomagnesaemia which occurs in more than 10% of patients and infusion-related reactions, which occur with mild to moderate symptoms in more than 10% of patients and with severe symptoms in more than 1% of patients. The following definitions apply to the frequency terminology used hereafter: Very common (≥ 1/10), Common (≥ 1/100, < 1/10), Uncommon (≥ 1/1000, < 1/100), Rare (≥ 1/10000, < 1/1000). Very rare (< 1/10000), Frequency not known (cannot be estimated from the available data). An asterisk (*) indicates that additional information on the respective undesirable effect is provided below the table *Metabolism and nutrition disorders* Very common: Hypomagnesaemia. Common: Dehydration, in particular secondary to diarrhoea or mucositis; hypocalcaemia; anorexia which may lead to weight decrease. Nervous system disorders Common: Headache. Frequency not known: Aseptic meningitis. Eye disorders Common: Conjunctivitis. Uncommon: Blepharitis; keratitis. Vascular disorders Uncommon: Deep vein thrombosis. *Respiratory, thoracic and mediastinal disorders* Uncommon: Pulmonary embolism; interstitial lung disease, which may be fatal. *Gastrointestinal disorders* Common: Diarrhoea; nausea; vomiting. Hepatobiliary disorders Very common: Increase in liver enzyme levels (ASAT, ALAT, AP). Skin and subcutaneous tissue disorders Very common: Skin reactions*. Very rare: Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Frequency not known: Superinfection of skin lesions*. *General disorders and administration site conditions* Very common: Mild or moderate infusion-related reactions; mucositis, in some cases severe. Mucositis may lead to epistaxis. Common: Severe infusion-related reactions, in some cases with fatal outcome; fatigue. *Additional information* Overall, no clinically relevant difference between genders was observed. Skin reactions *Skin reactions* may develop in more than 80% of patients and mainly present as acne-like rash and/or, less frequently, as pruritus, dry skin, desquamation, hypertrichosis, or nail disorders (e.g. paronychia). Approximately 15% of the skin reactions are severe, including single cases of skin necrosis. The majority of skin reactions develop within the first three weeks of therapy. They generally resolve, without sequelae, over time following cessation of treatment if the recommended adjustments in dose regimen are followed. Skin lesions induced by cetuximab may predispose patients to superinfections (e.g. with *S. aureus*), which may lead to subsequent complications, e.g. cellulitis erysipelas, or – potentially with final outcome – a *staphylococcal scalded skin syndrome*, necrotizing fasciitis or sepsis. *Combination treatment* When cetuximab is used in combination with chemotherapeutic agents, also refer to their respective product information. In combination with platinum-based chemotherapy, the frequency of severe leukopenia or severe neutropenia may be increased, and thus may lead to a higher rate of infectious complications such as febrile neutropenia, pneumonia and sepsis compared to platinum-based chemotherapy alone. In combination with fluoropyrimidines, the frequency of cardiac ischaemia including myocardial infarction and congestive heart failure as well as the frequency of hand-foot syndrome (palmar-plantar erythrodysaesthesia) were increased compared to that with fluoropyrimidines. In combination with local radiation therapy of the head and neck area, additional undesirable effects were those typical of radiation therapy (such as mucositis, radiation dermatitis, dysphagia or leukopenia, mainly presenting as lymphocytopenia). In a randomised controlled clinical study with 424 patients, reporting rates of severe acute radiation dermatitis and mucositis as well as of late radiation-therapy-related events were slightly higher in patients receiving radiation therapy in combination with cetuximab than in those receiving radiation therapy alone. Reporting of suspected adverse reactions Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via **Belgium Federal Agency for Medicines and Health Products, Service Vigilance, Postbus 97, 1000 BRUSSEL, Madou, Website: www.eenbijwerkingmelden.be or www notifieruneffetindesirable.be, e-mail: adrf0 fagg.be** **Luxemburg** Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy, Bâtiment de Biologie Moléculaire et de Biopathologie (BBB), CHRU de Nancy – Hôpitaux de Brabois, Rue du Morvan, 54 511 VANDOEUVRE LES NANCY CEDEX, Tél: (+33) 3 83 65 60 85 / 87, e-mail: crpv@chru-nancy.fr or Direction de la Santé, Division de la Pharmacie et des Médicaments, 20, rue de Bitbourg, L-1273 Luxembourg-Hamm, Tél.: (+352) 2478 5592, e-mail: pharmacovigilance@ms.etat.lu, Link pour le formulaire : https://guichet public.lu/fr/entreprises/sectoriel/sante/medecins/notification-effets-indesirables-medicaments.html
**MARKETING AUTHORISATION HOLDER** Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, The Netherlands.
**MARKETING AUTHORISATION NUMBERS** EU/1/04/281/003, EU/1/04/281/005.
**LOCAL REPRESENTATIVE** Merck n.v./s.a., Ildefonse Vandammestraat 5/7B, 1560 Hoeilaart, België.
**PRESCRIPTION SCHEDULE:** on prescription.
**DATE OF REVISION OF THE TEXT** 05/2022.
# L'avenir de l'oncologie sera digital

Philippe A. Coucke

Professeur et Chef de Service, Service de Radiothérapie, CHU de Liège

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À l'ère du tout connecté (l'internet des objets), le patient lui-même devient un «objet connecté» dans un écosystème caractérisé par le cercle vertueux des «big data» et de l'intelligence artificielle. Les algorithmes s'améliorent effectivement continuellement par le flux de données ininterrompu, ce qui permet ainsi une analyse de plus en plus adéquate, et donc de meilleures décisions. Cet écosystème est uniquement possible dans le secteur des soins, si nous acceptons massivement la digitalisation des données. Compte tenu du déséquilibre entre l'offre et la demande de soins, les soignants se voient dans l'obligation de faire de plus en plus appel à la digitalisation et à l'automatisation des processus de soins et des décisions thérapeutiques. C'est bien entendu aussi le cas en oncologie. Nous allons illustrer ces concepts dans quelques domaines choisis.

## Introduction

À maintes reprises, nous avons déjà pu évoquer l'importance de la digitalisation dans tous les domaines d'activité, y compris dans le secteur des soins (1, 2). L'oncologie au sens large, regroupant toutes les différentes sous-spécialités, n'échappera bien entendu pas à cette mouvance universelle. Aujourd'hui, Il est déjà impossible de faire la revue exhaustive des applications et impacts possibles, tellement l'évolution est rapide, à vrai dire quasi exponentielle. Pour sensibiliser les soignants actifs dans le secteur de la cancérologie à ce nouvel écosystème, nous nous contenterons volontairement de quelques exemples parlants dans les domaines du

ON1408F
diagnostic (imagerie médicale et anatomopathologie), du suivi
digital à distance, de la médecine de précision en oncologie, des
changements en matière d'essais cliniques et du concept de real
world evidence.

Le diagnostic à l'ère du digital

Kai-Fu Lee (fondateur de la société capital-risque Sinovation Ventures), affirme que l'intelligence artificielle (IA) aura un impact sociétal qui dépassera – et de loin – celui que l'on a pu observer au cours des 4 autres révolutions industrielles précédentes (la 1ère est liée à la mécanisation, la 2ᵉ à l'électrification, la 3ᵉ à l'automatisation, la 4ᵉ à la digitalisation et la 5ᵉ – en cours – à l'IA). D'autres vont même jusqu'à affirmer qu'il est évident que nous devrions dès à présent envisager d'arrêter de former certains spécialistes, en particulier dans les domaines qui ont trait à l'analyse de l'image.

Dans le domaine de l'imagerie radiologique

L'IA se voit attribuer 3 rôles de plus en plus importants en image-
rie médicale. Elle est censée accélérer le processus d'imagerie lui-
même, et améliorer en même temps la qualité de l'image. À titre
d'exemple, la start-up américaine Ezra vient d'obtenir le pré-
cieux label FDA (Food and Drug Administration) pour un outil
d'IA qui permet d'acquérir une image corps entier en 30 minutes
seulement, sur un appareil d'imagerie à résonance magnétique
(3). Certains de ces nouveaux outils sont aussi capables d'accé-
lérer et d'automatiser l'analyse de l'image, comme ce logiciel qui
segmente sans intervention humaine un PET-CT corps entier
au FDG (4). Un troisième rôle est de découvrir de nouveaux
biomarqueurs (invisibles par l'œil humain), capables de prédire,
par exemple, la réponse à certains traitements. C'est le cas dans
cette étude, où l'utilisation du ⁶⁸Ga au PET-CT corps entier
permet d'estimer la surexpression en HER2 des cancers du sein
HER2-positifs et de prédire ainsi la réponse aux traitements qui
le ciblent spécifiquement (5, 6).

Si nous faisons un arrêt sur image dans le domaine du cancer
du sein, on a pu lire récemment que les algorithmes de détec-
tion semblent au minimum égaler les acteurs humains dans
les programmes de dépistage par mammographie (7, 8). Ces
deux études, publiées en septembre 2023, semblent bien clore
un débat houleux entre ceux qui prônent l'utilisation d'algo-
rithmes pour la lecture automatique des mammographies et ceux
qui sont encore très dubitatifs par rapport à leur éventuel intérêt
(9, 10). Pour autant, les problèmes liés à la responsabilité médi-
cale et à l'acceptabilité du grand public ne sont pas réglés. En juin
2023, un groupe privé en Suède (Capio St Göran) a pris la déci-
sion de soumettre toutes les mammographies (78.000 par an) à

l'algorithme Lunit Insight MMG développé et commercialisé par
une société sud-coréenne (11). Ce qui est interpellant, c'est que
dès le moment où on utilise de l'IA en parallèle avec des lecteurs
humains, très rapidement ces derniers sont biaisés par l'IA, quand
il s'agit par exemple de déterminer le score BI-RADS (Breast
Imaging Reporting And Data System) (12). Ce score permet d'éva-
luer la malignité potentielle d'une lésion mise en évidence lors de
la mammographie. Et ce biais est observé qu'il s'agisse de lecteurs
inexpérimentés ou expérimentés, voire chevronnés.

Le big data et
l'intelligence artificielle
se nourrissent mutuellement
dans un cercle vertueux.
Leur application en oncologie
devient tout simplement
incontournable.

L'IA optimise de façon significative la détection des nodules sur les radiographies pulmonaires (13). Les experts de la *Harvard Medical School* et de la *Stanford University* se sont attaqués au problème du manque d'étiquetage de données, en mettant à disposition du «*machine learning*» dans un contexte d'apprentissage auto-supervisé (14). Ils ont mis au point un logiciel capable de détecter des maladies sur des radiographies pulmonaires non étiquetées, à partir de l'analyse du contenu (non standardisé, en langage naturel) du dossier médical. Ce qui est impressionnant, c'est qu'in *fine*, le modèle est capable de détecter des anomalies pulmonaires aussi bien que les radiologues.

Le screening à la recherche d'un cancer pulmonaire se fait de préférence avec un scanner. Même le géant Google s'intéresse depuis quelques années à ce domaine puisqu'il a développé une IA capable de détecter automatiquement des nodules suggestifs de cancer (15, 16). Ils ont signé une licence avec RadNet pour la commercialisation de leur solution.

Un autre logiciel, Sybil, est pour sa part capable, et ce même si
aucune lésion pulmonaire n'est encore détectable sur le scanner,
de prédire dans quel région du poumon un éventuel cancer va
se développer dans l'année qui suit. La valeur AUC (Area Under
the Curve = aire sous la courbe) est de 0,92 (17). Cette valeur se réduit à 0,75 pour la prédiction à 6 ans. Dans un contexte de ressources financières et humaines limitées, on comprend immédiatement l'intérêt d'une telle approche pour la personnalisation des programmes de screening.

De façon plus étonnante encore, l'évaluation de la composition corporelle sur des examens tomodensitométriques (examens effectués dans le contexte d'une campagne de dépistage) semble corrélée avec la probabilité de survie pour les patients atteints de cancer pulmonaire, mais aussi en matière de prédiction de mortalité dans un contexte de pathologie cardiovasculaire et toutes causes confondues (18).

Ce qui nous intéresse aussi, c'est de déterminer quel patient peut bénéficier d'un traitement par un modulateur de la réponse immunitaire, connaissant les coûts engendrés par de tels traitements et la pléthore d'effets secondaires possibles (19). Une étude rétrospective fait état d'apprentissage profond (deep learning) pour prédire, de façon indépendante, la réponse tumorale au traitement immunomodulateur à partir d'un CT. Elle compare cette capacité prédictive aux biomarqueurs clinico-pathologiques habituels pour des cancers pulmonaires non à petites cellules (20). Cette étude est particulièrement intéressante à plus d'un titre. D'abord parce que les auteurs montrent que l'approche basée sur l'apprentissage profond est supérieure à une approche «radiomic» plus classique (apprentissage machine supervisé, avec sélection préalable des caractéristiques par l'homme). Ensuite, parce qu'ils ont utilisé le concept de «carte d'attention» (heat map) pour comprendre finalement sur quelles régions l'IA s'est focalisée pour obtenir ce résultat. Ils ont voulu expliquer visuellement les décisions prises par le réseau neural. Le but d'une telle approche est d'augmenter la transparence du modèle, et ainsi de réduire cette sensation désagréable qu'ont les cliniciens de se trouver en face d'une véritable boîte noire, mais aussi de mieux détecter d'éventuels biais dans l'échantillon choisi pour l'établissement du modèle.

Ce mouvement vers l'utilisation à large spectre de l'IA en radiologie ne va faire que s'accélérer. Plus de la moitié des radiologues en activité ont plus de 55 ans, et le nombre d'examens à lire va croître (augmentation de 78% en 10 ans) (21). Le travail du radiologue consiste donc à chercher une aiguille dans une botte de foin, et qui mieux que l'IA peut déterminer efficacement et rapidement si réellement il y a une aiguille?

Nous pourrions continuer cette liste longtemps tellement la littérature médicale s'enrichit au jour le jour de publications

soulignant clairement l'intérêt de la lecture automatique de données digitales en imagerie, tant au niveau diagnostique que prédictif et pronostique.

## Dans le domaine de l'anatomopathologie

La différence croissante entre l'offre et la demande (manque de ressources humaines et de plus en plus d'examens à analyser compte tenu, entre autres, de l'impact du vieillissement de la population, de la crise climatique et de la détérioration des conditions socio-économiques sur la santé des populations et individuelle), se fait de plus en plus sentir en anatomopathologie. Une étude a fait le point sur la distribution mondiale des spécialistes en anatomopathologie. La situation est catastrophique pour la plupart des pays (22). Sur le continent africain, par exemple, il faut se contenter de moins d'un pathologue par million d'habitants. Certains pays, autrement mieux dotés habituellement en structures de soins, prennent déjà des dispositions pour contrer la pénurie croissante en spécialistes. En 2020 déjà, le National Health Service au Royaume-Uni a pris la décision de dérouler au niveau national les solutions Ibex Medical Analytics et LDPath (applications d'IA déjà utilisées en pratique clinique), et ce afin d'absorber les retards de diagnostics anatomopathologiques qui pouvaient atteindre, voire dépasser 6 semaines (23).

Très rapidement, certains ont clamé que la non-utilisation de la pathologie digitalisée et de la lecture automatisée pourrait être taxée d'irresponsable (24). Il y a plusieurs avantages à la digitalisation de l'anatomopathologie. L'analyse automatique enlève pas mal d'incertitudes par rapport à l'analyse par un humain. L'IA est capable d'accélérer l'analyse, de réduire les coûts et d'affiner la prédiction concernant le devenir même du patient concerné. L'image digitale peut être aisément échantée, facilitant par conséquent les avis extérieurs (avant, il fallait envoyer les lames par la poste) et les collaborations entre différents sites. Par ailleurs, on s'oriente de plus en plus vers le co-enregistrement de données multi-omiques en pathologie (génome, transcriptome et protéome sur le même échantillon tissulaire, autant du tissu tumoral que du tissu avoisinant) (25, 26). Ceci débouche sur des mégadonnées complexes qui, de façon vertueuse, amélioreront encore plus les modèles d'IA.

Comme dans le domaine de la radiologie, il ne se passe pas une semaine sans nouvelle publication. Pour certains cancers, les algorithmes utilisés, éprouvés et validés sont déjà implémentés en routine clinique. C'est le cas pour la solution israélienne Ibex Medical Analytics, qui offre une sensibilité de 98% et une spécificité de 97% pour la détection des cancers de la prostate sur du matériel de biopsies à l'aiguille (27). Un autre logiciel, Paige,
développé par le *Memorial Sloan Kettering Cancer Centre* aux États-Unis, a obtenu le label FDA en 2021 pour le triage automatique en matière de cancer de la prostate: l'algorithme génère un message d'alerte adressé aux pathologues afin qu'ils revoient le cas (28). En Corée, 5 hôpitaux ont intégré DeepDx Prostate Pro dans leurs processus de travail en octobre 2022 (29). En France, la société Owkin lance un consortium (PortrAlt) pour concevoir 15 outils de pathologie dans les 5 prochaines années, projet doté de 33 millions d'euros (30).

> *Un virage vers une approche réellement individualisée nécessitera d'aller largement au-delà de la cascade «omics».*
> 
> *Il faudra s'intéresser de près aux déterminants socio-économiques et environnementaux.*

Pour clôturer ce sous-chapitre et pour, une fois de plus, démontrer la puissance de la digitalisation et de l'IA en anatomopathologie, signalons la possibilité de prédire des aberrations multi-omiques et le pronostic dans des cancers colorectaux (31, 32), ainsi que leur potentiel pour détecter des mutations dans les gliomes dif-fus en moins de 90 secondes (33). Ces études illustrent claire-ment que les images pathologiques contiennent des informations cachées, du moins pas visibles de façon simple et rapide par l'œil humain, utilisables pour la personnalisation des traitements.

## Le suivi à distance

La crise sanitaire liée au Covid-19 a fondamentalement changé l'organisation des soins. En une nuit, les soignants ont dû adop-ter la télémédecine et le suivi à distance (remote patient moni-toring, RPM). Une enquête a été menée par le *Moffitt Cancer Center* dans les centres anticancéreux aux États-Unis afin d'évaluer l'expérience patient pendant cette période particu-lière (39.268 patients atteints de cancer). Les conclusions sont claires: la télémédecine peut fournir autant de «connexion» qu'une visite en présentiel (34). Pour les patients, l'expérience des soins en télémédecine est systématiquement meilleure par rapport aux visites en présentiel. Les taux de satisfaction sont plus élevés pour l'accès (75,8 versus 62,5%) et l'implication des prestataires de soins (90,7% versus 84,2%).

Deux études présentées au congrès de l'ASCO (*American society of Clinical Oncology*) en 2017 méritent d'être signalées, car elles sont vraiment précurseurs et taxées «d'historiques» par le car-diologue mondialement connu Eric Topol (35). Des patients cancéreux ont été tirés au sort entre deux groupes: le premier bénéficiant d'un suivi classique, le deuxième ayant accès à un questionnaire sur une application smartphone. La première étude, française (faite à l'Institut Interrégional de Cancérologie Jean-Bernard au Mans), dont même le *Wall Street Journal* a fait état à l'époque, a conclu que le groupe expérimental bénéficie d'une amélioration de la survie médiane de 7 mois (36). La deux-ième étude randomisée provient du *Memorial Sloan Kettering Cancer Center* et a comparé les PROM (*Patient-Reported Outcome Measurements*) récoltés sur des applications web par rapport à l'approche classique (interrogatoire «rétrospectif» en présentiel). À nouveau, on observe dans ce collectif de 766 patients une amélioration significative de la survie médiane, qui est passée de 26 mois à 31,2 mois. Une revue récente fait le point sur l'intégration des *patient-generated data* et du PROM en routine clinique, et souligne le rôle central des méthodes issues de la sphère de l'IA et de l'apprentissage machine pour en distiller l'information essentielle (37). Le manque de ce type d'information est d'ailleurs taxé aujourd'hui de chaînon man-quant, car la santé existe aussi entre des visites médicales espa-cées dans le temps.

Pendant la crise du Covid-19, la start-up français Directosanté, en collaboration avec la société pharmaceutique Bayer, a lancé Directosuivi (38). Cette solution est basée sur l'envoi de ques-tionnaires par SMS. Elle est destinée à permettre l'échange d'in-formations entre patients cancéreux et personnel soignant. Il y a aujourd'hui une multitude de solutions à disposition mais, sou-vent, elles ne permettent pas un partage en temps réel. Par ail-leurs, l'intégration dans le dossier médical informatique personnel (DMIP) n'est pas forcément réalisable ni aisée. Une revue exhaus-tive à ce sujet met clairement l'accent sur 3 aspects clés: fonctionnalité, qualité et capacité d'intégration dans le DMIP (39).

Autant la téléconsultation que le RPM permettent des écono-mies, c'est du moins la conclusion qu'ont faite les chercheurs du *Moffitt Cancer Center* (40). Les changements du lieu de soins grâce à ces deux concepts permettent de réduire les coûts de la prise en charge, ne fût-ce que par les économies faites en matière de déplacements et de perte potentielle de productivité due aux visites médicales en présentiel (particulièrement quand il s'agit de patients plus jeunes) (40). Accessoirement, la planète nous en sera reconnaissante: par le changement du lieu de soins, on réduit l'empreinte carbone.
Le RPM ne se contente pas de la récolte de réponses à des questionsnaires. Les patients ont de plus en plus la possibilité technique de se doter de dispositifs qui permettent d'enregistrer de façon continue des paramètres physiologiques multiples. Le développement de tels systèmes s'est accéléré pendant la crise sanitaire. Certains d'entre eux sont capables de mesurer de façon synchrone plusieurs paramètres (par ex., les produits Vital Sign et Biofourmis). N'oublions pas que la simple mesure de l'activité journalière par un dispositif comme par exemple Fitbit est en soi déjà capable de prédire l'état général du patient cancéreux et son devenir (41).

Un développement fait par la *Mayo Clinic* est particulièrement élégant (42). Comme souvent en oncologie, nous sommes amenés à implanter un système «port-à-cath» (PAC) pour faciliter l'accès veineux. Ceci facilite grandement les multiples injections répétées de produits à activité systémique. Les cliniciens de la *Mayo Clinic* ont collaboré avec NXgenport pour mettre au point un PAC intelligent, doté de capteurs mesurant divers paramètres physiologiques. Ce PAC permet un suivi à distance et la détection précoce de signes cliniques avant-coureurs d'un risque de septicémie, par exemple.

Un troisième volet de RPM, c'est d'être capable de mesurer des paramètres biologiques en dehors des structures de santé classiques. Si l'on réfléchit vraiment à un shift vers le domicile pour la prise en charge des patients, il faudra adopter des solutions comme celle proposée par Siemens (Siemens epoc NXS Host Mobile Computer), qui permet une analyse sanguine au domicile du patient (43). Withings pour sa part, bien connu pour sa balance connectée, a développé un système appelé U-scan qui, une fois monté sur les toilettes, permet de récolter de l'urine et d'identifier certains biomarqueurs spécifiques (44). Les sèptiques parmi vous rétorqueront qu'il n'est pas possible de déterminer si l'urine ainsi récoltée provient vraiment du patient. Détrompez-vous, rien de plus facile! Il suffit pour cela d'incorporer une petit caméra qui avec une certitude absolue va définir qu'il s'agit de la bonne personne uniquement en analysant les plis cutanés de la marge anal.

En France, la Haute Autorité de Santé a, depuis plus d'un an, résolument pris le virage RPM (45). Elle a établi des règles en matière de remboursement. Depuis 2022, est déjà couverte la télésurveillance des patients avec une insuffisance respiratoire chronique, une insuffisance cardiaque chronique, une insuffisance rénale chronique et avec un diabète. D'autres indications sont en train d'être mises en place. La Belgique est nettement moins proactive. Le centre fédéral d'expertise (KCE), a conclu,

suite aux expériences menées pendant la crise du Covid-19, que «la télésurveillance est viable et qu'elle mérite d'être réfléchie et approfondie» (46). Rappelons qu'une convention existe pour l'antibiothérapie et la chimiothérapie orale à domicile, convention qui assure le financement de la démarche «dans l'attente de preuves supplémentaires de son efficacité».

## Les traitements digitaux en oncologie

Ce domaine assez récent recouvre deux concepts: l'utilisation d'outils digitaux en matière de traitement et la «gamification». La thérapie numérique vise à gérer le stress et les effets secondaires liés aux traitements, à promouvoir les changements comportementaux, à responsabiliser les patients par l'éducation et l'amélioration de la littératie médicale, à fournir un soutien et à faciliter le RPM (47-49). Certains auteurs font même état d'amélioration de survie quand on utilise de tels traitements digitaux (48). Plusieurs études sont en cours au niveau international pour en déterminer l'efficience.

La «gamification» consiste quant à elle à utiliser les jeux numériques pour promouvoir notamment l'adoption de la technologie mobile en santé et l'activité physique (50). À ce jour, les quelques études existantes pèchent par leur taille restreinte et une forte hétérogénéité méthodologique, soulignant la nécessite de conduire de plus larges essais randomisés

## La médecine oncologique de précision

Nous ne sommes pas encore parvenus à l'ère des traitements personnalisés. Rappelons qu'au départ, les traitements systémiques ont été sélectionnés simplement sur la base de l'organe atteint sans velléité aucune d'individualiser la prise en charge. Pendant la première décennie du 21e siècle, on a progressivement évolué vers des décisions thérapeutiques basées sur l'identification d'altérations dans le génome: on a donc sélectionné le traitement sur la base d'un ou de plusieurs biomarqueurs altérés. Depuis le début des années 2020, on évoque de plus en plus la possibilité de sélectionner le traitement adéquat pour chaque individu.

Nous sommes aujourd'hui rentrés de plain-pied dans l'ère du séquençage bon marché. La société Illumina vous propose de décodeur votre génome pour à peine 200 dollars. Ils ont d'ailleurs conclu des accords avec *Genomics England* pour séquencher 300.000 personnes en 5 ans. Ils sont apparemment plus rapides et moins chers qu'un concurrent, *Nebula Genomics*. Ce dernier vous demandera 299 dollars pour un séquençage complet. Si vous êtes intéressés, sachez qu'aux États-Unis, vous pouvez même acheter un kit de prélèvement buccal dans les grandes surfaces ou en ligne. Vous envoyez le matériel récolté chez
23ANDMe, qui vous renseignera sur votre pharmaco-génome et qui s'engage à faire des mises à jour régulièrement en fonction de l'évolution des connaissances.

On ne se contente plus de l'analyse du «simple» génome, forte-
ment facilitée, accélérée et démocratisée grâce à des techniques de
*Next Generation Sequencing*. Ce qui nous intéresse, c'est toute la
cascade «omics» (génome: ce qui peut arriver; transcriptome: ce
qui semble effectivement arriver; proteome: ce qui fait en sorte
que cela se passe; métabolome: ce qui est arrivé). Sans aucun
doute «l'omics» représente le futur de la cancérologie. Encore
faut-il rendre la technologie accessible et équitable pour tous.

Dès le moment où l'on approche le multi-omics, on voit mal
comment on pourra se passer de la digitalisation et de l'IA,
compte tenu de la quantité de données à analyser. Les applica-
tions sont multiples et particulièrement intéressantes quand il
s'agit de prédire la réponse au traitement. Pour le cancer du sein,
à titre d'exemple, l'apprentissage machine permet de prédire la
réponse au traitement sur la base de l'analyse «omics» de l'éco-
système tumoral (51-53).

En parallèle avec la cascade «omics» classique, on ferait bien de
s'intéresser de plus près au microbiome intestinal, tant en ce
qui concerne le risque de développer un cancer que la réponse
aux traitements (54). Ce microbiome pourrait bien devenir un
véritable couteau suisse (multifonction) en cancérologie: on y
voit un intérêt en matière de biomarqueur et de médecine de
précision, ainsi que pour la découverte de nouvelles approches
thérapeutiques. On évoque à ce propos la possibilité d'utiliser
des substances ou des modifications du régime alimentaire qui
ciblent le microbiome et, par ce biais, influencent la réponse
immunitaire. On réfléchit aussi à la possibilité d'administrer
des composants dérivés du microbiome, voire la possibilité de
transplantation microbienne fécale (55-57).

Si ce microbiome est effectivement tellement important en
oncologie, il faut bien entendu avoir la possibilité technique
de l'analyser. C'est chose faite aujourd'hui. Il existe déjà plu-
sieurs produits commerciaux disponibles, y compris pour le
grand public, qui permettent à chacun de mieux connaître son
microbiote intestinal (par ex., Nahibu, société renaise spéciali-
sée dans l'analyse du microbiote intestinal).

Des études à large échelle ont été lancées sur l'importance
du microbiome. En France, il y a le projet *French Gut*, lancé
par la *Microbiome Foundation*. Il s'agit d'un projet natio-
nal réalisé par l'INRAE (Institut National de Recherche pour

l'Agriculture, l'Alimentation et l'Environnement) en collabora-
tion avec l'AP-HP (Assistance Publique – Hôpitaux de Paris).
Ce projet s'inscrit dans une plus vaste initiative internationale
– *Million Microbiome from Humans Project* – dont les buts sont
les suivants:

- collecter 1 million d'échantillons microbiens des intestins, de la bouche, de la peau et de l'appareil reproducteur;

- dessiner une carte des microbiotes du corps humain;

- construire la plus grande banque de données au monde qui soit suffisamment solide pour la recherche;

- explorer le potentiel «thérapeutique» du microbiote.

L'intérêt d'aller au-delà du microbiote intestinal a été souligné
par les résultats récemment publiés sur l'impact du microbiome
oral et le risque de cancer pulmonaire (58, 59). À nouveau, pas
d'autres solutions possibles que l'utilisation de *machine learning*
et d'IA, compte tenu de la quantité des données.

> La digitalisation à marche forcée et ubiquitaire permet un changement du lieu des soins – le domicile – plébiscité par les patients eux-mêmes.

Il faut toutefois être bien conscient que l'omics et le micro-
biome ne forment qu'une partie de la solution pour approcher
la médecine de précision. On oublie trop souvent que la santé de
la population et de l'individu dépend seulement pour 20% des
interactions avec les systèmes de santé. Le reste, c'est-à-dire 80%,
dépend des facteurs socio-économiques (*Social Determinants Of
Health*, SDOH) (60). Les anglais résument ce constat par une
phrase lapidaire: «*genetic loads the gun, environment pulls the trig-
ger*». Faire abstraction des déterminants sociaux de la santé (fac-
teurs socio-économiques, environnement physique, attitudes et
comportements individuels) serait se priver de moyens d'inter-
ventions qui ciblent 80% des déterminants de la santé (61). Le
Covid-19, une fois de plus, à mis en lumière l'impact des dispa-
rités socio-économiques sur le devenir des patients atteints par
le virus (62, 63). On retrouve bien entendu ces disparités dans
le domaine de la cancérologie. On a pu observer, par exemple,