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Physiologie des neurones histaminergiques

Baptiste Andreani

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Baptiste Andreani. Physiologie des neurones histaminergiques. Physiologie [q-bio.TO]. Faculté de Pharmacie - Université de Paris, 2022. Français. NNT: . tel-03997699

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Submitted on 20 Feb 2023

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Public Domain
Année

2022

N°

# THÈSE

pour l'obtention du Diplôme d'État de

DOCTEUR EN PHARMACIE

présentée et soutenue publiquement par

Baptiste ANDREANI

le 19 juillet 2022

Titre :

**Physiologie des neurones histaminergiques**

JURY

Pr. Anne HÉRON, Présidente

Pr. Isabelle MARGAILL, Directrice

Dr. David DUBAYLE

Dr. Clara SIMATTI, Pharmacien
<figure><img src="image_2.png" /></figure>
# Sommaire

Liste des figures 4

Liste des tableaux 7

Liste des abréviations 7

Introduction 10

Remerciements 11

I - Histologie et biochimie des neurones histaminergiques 12

1. Introduction 12

2. Structure des neurones histaminergiques 14
Synthèse et stockage de l'histamine 16

3. Le contrôle de l'activation des neurones histaminergiques 17

3.1. Les afférences aspartatergiques, glutamatergiques et glycinergiques du NTM 18

3.2. Les afférences orexinergiques du noyau tubéro-mamillaire 19

3.3. Les afférences GABAergiques et galaninergiques du noyau tubéromamillaire 21

3.4. Les afférences cholinergiques du noyau tubéromamillaire 24

3.5. Les afférences catécholaminergiques du noyau tubéromamillaire 24

3.6. Les neurones histaminergiques et leur stimulation par le neuropeptide Y 25

3.8. La stimulation des neurones à histamine par voie endocrinienne 27

3.8. La réponse du noyau tubéromamillaire aux variations de concentrations en métabolites primaires 28

3.9. Les autres signaux reçus par le noyau tubéro-mamillaire 28

4. L'histamine dans la synapse et son devenir 31

4.1. Les efférences des neurones histaminergiques 31

4.2. La libération synaptique de l'histamine 35

5. Les récepteurs histaminergiques 35

5.1. Le récepteur H1 36

5.2. Le récepteur H2 37

5.3. Le récepteur H3 38

5.4. Le récepteur H4 39

5.5. La modulation de récepteurs ionotropiques par l'histamine 39

5.6. Le polymorphisme des récepteurs à l'histamine 41

6. La diversité constitutive des neurones histaminergiques 41

6.1. Diversité de réponse au stress 41

6.2. Diversité de réponse aux agonistes GABAergiques 41

6.3. Les neurones histaminergiques à double neurotransmission 43

6.5. Discrimination des neurones histaminergiques par la diversité de leurs transcriptomes 48
## II - Fonctions de la neurotransmission histaminergique 49

### 1. L'histamine et le cycle veille-sommeil 49

1.1. Mise en évidence du rôle des neurones histaminergiques dans le cycle veille-sommeil 49

1.2. L'histamine et le sommeil paradoxal 50

1.3. La plasticité de l'homéostasie du sommeil 51

1.4. L'afférence orexinergique en provenance de l'hypothalamus latéral 52

1.5. L'afférence GABAergiques en provenance du noyau préoptique 52

1.6. L'horloge interne des neurones histaminergiques 53

1.7 Rôle des efférences histaminergiques dans la physiologie du sommeil 54

### 2. L'histamine et la thermorégulation 54

### 3. L'histamine et l'équilibre 59

3.1 L'histamine et la cinétose 59

3.2 L'histamine et la crise vertigineuse 60

### 4 L'histamine et les troubles moteurs somatiques liés au cervelet 61

### 5. L'histamine et la nociception 62

5.1. L'histamine et la douleur protopathique 66

5.1.1 Noyau ventral postéro médial du thalamus 66

5.2. L'histamine et les composantes de la douleur 67

5.2.1. La composante sensori-discriminative de la douleur 69

5.2.1.1 Le cortex somatosensoriel primaire 69

5.2.2 La composante affective-émotionnelle de la douleur 70

5.2.2.1 Le cortex insulaire 70

5.2.3 La composante cognitive de la douleur 71

5.2.3.1 Le gyrus denté du cortex limbique 71

5.2.3.2 Le cortex cingulaire antérieur 72

### 6. L'histamine et la régulation de l'appétit 73

6.1. L'inhibition des récepteurs H1 dans l'encéphale est orexigène 73

6.2. L'injection bolus d'histamine est anorexigène et est médiée par le récepteur H1 74

6.3. Les agonistes inverses des récepteurs H3 sont anorexigènes 74

6.4. Les agonistes des récepteurs H3 sont aussi anorexigènes 76

6.5. Les antagonistes neutres du récepteurs H3 sont anorexigènes 78

6.6. Les pistes concernant les mécanismes qui font que la neurotransmission histaminergique influe sur la satiété 79

6.7. Il existe une accoutumance pharmacodynamique de la neurotransmission histaminergique qui peut surcompenser un knockout total du gène codant pour le récepteur H3 83

### 7. L'histamine et la mémoire 84

7.1. L'administration d'agonistes inverses des récepteurs H3 stimule la mémoire 84

7.2. La stimulation électrophysiologique du cortex périrhinal stimule la mémoire 86

7.3. La stimulation chimiogénétique de neurones du cortex périrhinal stimule la mémoire 88
<table><tr><td>7.4. L'histamine et la maladie d'Alzheimer</td><td>88</td></tr><tr><td>7.5. L'histamine et la consolidation mémorielle liée aux émotions</td><td>89</td></tr><tr><td>8. L'histamine et les émotions</td><td>90</td></tr><tr><td>9. L'histamine et le système de récompense</td><td>91</td></tr><tr><td>9.1. Les agonistes inverses au récepteur H3 modifient le comportement de sevrage aux substance psychoactive dans le cadre d'une dépendance physique</td><td>91</td></tr><tr><td>9.2. La neurotransmission histaminergique interfèrerait avec le système hédonique par l'intermédiaire du facteur de transcription nucléaire Fos</td><td>93</td></tr><tr><td>10. L'histamine et l'éthologie liée à la libido</td><td>94</td></tr><tr><td>11. L'histamine et la régulation de la neurogénèse</td><td>95</td></tr><tr><td>12. L'histamine et la toux</td><td>95</td></tr><tr><td>Conclusions</td><td>96</td></tr><tr><td>Annexe</td><td>98</td></tr><tr><td>Bibliographie</td><td>99</td></tr></table>
## Liste des figures

<table><tr><td>Figure 1</td><td>Dessin anatomique des corps mamillaires en coupe sagittale de l'encéphale chez l'humain.</td><td>12</td></tr><tr><td>Figure 2</td><td>Imagerie par résonance magnétique d'une coupe coronale du cerveau chez un sujet sain.</td><td>13</td></tr><tr><td>Figure 3</td><td>Imagerie par microscopie électronique à transmission de neurones histaminergiques se croisant dans une coupe dorso-médiale de noyau tubéro-mamillaire chez le rat.</td><td>14</td></tr><tr><td>Figure 4</td><td>Coupes de corps cellulaires de neurones histaminergiques observés au microscope électronique à transmission.</td><td>15</td></tr><tr><td>Figure 5</td><td>Varicosités d'un axone de neurone histaminergiques dans la couche pyramidale de l'hippocampe observées en autoradiographie (A) et bouton synaptique observé individuellement en microscopie électronique à transmission (B).</td><td>16</td></tr><tr><td>Figure 6</td><td>Synthèse de l'histamine par la décarboxylation de l'histidine par l'histidine décarboxylase en présence de phosphate de pyridoxal (E-PLP).</td><td>17</td></tr><tr><td>Figure 7</td><td>Mesure du potentiel électrique membranaire d'un neurone histaminergique.</td><td>17</td></tr><tr><td>Figure 8</td><td>Réponses électrophysiologiques d'un neurone histaminergique isolé en réponse à la stimulation par de la glycine et du GABA.</td><td>19</td></tr><tr><td>Figure 9</td><td>Schéma de l'action indirecte de l'orexine sur les neurones histaminergiques.</td><td>20</td></tr><tr><td>Figure 10</td><td>Schéma de l'activité de l'hormone thyérotrope (TRH) sur les neurones à histamine.</td><td>22</td></tr><tr><td>Figure 11</td><td>Schéma de l'interaction entre la nesfastin-1 et les neurones histaminergiques.</td><td>26</td></tr><tr><td>Figure 12</td><td>Schéma de la stimulation des neurones à histamine par la sécrétion paracrine de corticolibérine par les neurones orexinergiques.</td><td>27</td></tr><tr><td>Figure 13</td><td>Schéma des afférences des neurones à histamine chez l'humain.</td><td>30</td></tr><tr><td>Figure 14</td><td>Schéma des principales efférences histaminergiques chez le rat et chez l'humain.</td><td>33</td></tr><tr><td>Figure 15</td><td>Voies de signalisations liées aux récepteurs H1, H2 et H3.</td><td>36</td></tr><tr><td>Figure 16</td><td>Mise en évidence de sous-populations de neurones histaminergiques de part la différence de leurs réponses à l'injection in situ d'un antagoniste GABA<sub>A</sub>, la bicuculline.</td><td>42</td></tr><tr><td>Figure 17</td><td>Profil électrophysiologique des neurones histaminergiques.</td><td>45</td></tr><tr><td>Figure 18</td><td>Carte électrophysiologique des sous-populations des neurones histaminergiques.</td><td>47</td></tr></table>
<table><tr><td>Figure 19</td><td>Hypnogramme d'un adulte.</td><td>49</td></tr><tr><td>Figure 20</td><td>Rôle de l'hypothalamus dans la thermogénèse.</td><td>55</td></tr><tr><td>Figure 21</td><td>Mécanisme du rôle de l'hypothalamus dans la thermogénèse.</td><td>56</td></tr><tr><td>Figure 22</td><td>Stimulation endocrinienne au stress par l'hypothalamus.</td><td>56</td></tr><tr><td>Figure 23</td><td>Schéma d'efférences histaminergiques impliquées dans la thermorégulation.</td><td>58</td></tr><tr><td>Figure 24</td><td>Les trois circuits de la douleur chez l'humain.</td><td>62</td></tr><tr><td>Figure 25</td><td>Les trois efférences du thalamus impliquées dans la nociception : le cortex somatosensoriel primaire, le cortex insulaire et le cortex antérieur cingulaire.</td><td>65</td></tr><tr><td>Figure 26</td><td>L'hippocampe et la nociception.</td><td>66</td></tr><tr><td>Figure 27</td><td>Expérience de mécanocception des filaments de Von Frey.</td><td>70</td></tr><tr><td>Figure 28</td><td>Nombre de publications concernant l'histamine et l'appétit.</td><td>77</td></tr><tr><td>Figure 29</td><td>Principales voies de régulation de l'appétit.</td><td>78</td></tr><tr><td>Figure 30</td><td>Schéma du rôle des neurones à histamine dans l'homéostasie de l'appétit.</td><td>82</td></tr><tr><td>Figure 31</td><td>Dessin anatomique de la face ventrale du cerveau.</td><td>84</td></tr><tr><td>Figure 32</td><td>Pharmacostimulation de la mémoire chez le rat par injection intrapéritonéale de thiopéramide, agoniste inverse des récepteurs H3.</td><td>85</td></tr><tr><td>Figure 33</td><td>Pharmacostimulation de la mémoire chez la souris par injection intrapéritonéale de mésilate de bétahistine, agoniste des récepteurs H1 et agoniste inverse des récepteurs H3</td><td>85</td></tr><tr><td>Figure 34</td><td>Pharmacostimulation de la mémoire chez l'humain par bétahistine, agoniste H1 et antagoniste H3.</td><td>86</td></tr><tr><td>Figure 35</td><td>Résumé des fonctions de la neurotransmission histaminergique.</td><td>97</td></tr></table>
## Liste des tableaux

<table><tr><td>Tableau I</td><td>Histologie de l'expression du récepteur H3 chez le rat.</td><td>32</td></tr><tr><td>Tableau II</td><td>Effets d'injections de thiopéramide, agoniste inverse des récepteurs H3, sur l'appétit</td><td>75</td></tr><tr><td>Tableau III</td><td>Effets d'injections d'imetit, agoniste des récepteurs H3, sur l'appétit</td><td>77</td></tr><tr><td>Tableau IV</td><td>Influence des agonistes inverses H3 sur les effets comportementaux induits par le sevrage de stupéfiants</td><td>91</td></tr></table>
## Liste des abréviations

<table><tr><td>AMM</td><td>autorisation de mise sur le marché</td></tr><tr><td>AMPc</td><td>adénosine monophosphate cyclique</td></tr><tr><td>BHE</td><td>barrière hémato-encéphalique</td></tr><tr><td>CCDV</td><td>canaux calciques dépendants du voltage</td></tr><tr><td>CREB</td><td>cAMP response element-binding protein</td></tr><tr><td>EMA</td><td>European Medicines Agency</td></tr><tr><td>GABA</td><td>acide gamma-aminobutyrique</td></tr><tr><td>Gad1</td><td>glutamate décarboxylase 1</td></tr><tr><td>GLP-1</td><td>glucagon-like peptide-1</td></tr><tr><td>HDC</td><td>histidine décarboxylase</td></tr><tr><td>HNMT</td><td>histamine N-methyltransferase</td></tr><tr><td>iPSC</td><td>human Induced Pluripotent Stem Cell</td></tr><tr><td>KO</td><td>knockout</td></tr><tr><td>LPS</td><td>lipopolysaccharide</td></tr><tr><td>MAPK</td><td>protéine kinase activée par le mitogène</td></tr><tr><td>NAcc</td><td>noyau accumbens</td></tr><tr><td>NBM</td><td>nucleus basalis magnocellularis</td></tr><tr><td>NTM</td><td>noyau tubéro-mamillaire</td></tr><tr><td>NPY</td><td>neuropeptide Y</td></tr><tr><td>OEA</td><td>oleoylethanolamide</td></tr><tr><td>PI3K</td><td>phosphatidylinositol 3-kinase</td></tr><tr><td>RCPG</td><td>récepteur couplé à une protéine G</td></tr><tr><td>VMAT2</td><td>vesicular monoamine transporter 2</td></tr><tr><td>WT</td><td>wild type</td></tr></table>
Introduction

Les neurones histaminergiques représentent un peu moins d'un pourmille de nos neurones ¹. Ils sont néanmoins d'une importance capitale dans le bon fonctionnement naturel de notre corps et en médecine. L'alimémazine est hypnotique ², la doxylamine est à la fois hypnotique ³ et antiémétique ⁴, l'hydroxyzine est anxiolytique ⁵, le mésilate de bétahistine est antivertigineux ⁶, le pitolisant est anti-hypnotique ⁷,⁸ et l'oxomémazine est antitussif ⁹. Tous ces médicaments agissent principalement en modulant l'activité du système neurohistaminergique [Annexe].

La présente thèse expose le fonctionnement et le rôle des neurones histaminergiques. Y sont décrits dans une première partie l'anatomie du noyau tubéro-mamillaire, structure où siègent tous les soma des neurones histaminergiques, l'histologie de ces neurones, les clés biochimiques dans la synthèse, le stockage et la libération de l'histamine-neuromédiateur ainsi que le devenir de l'histamine synaptique et la réponse biochimique des neurones postsynaptiques de ces synapses histaminergiques. Y est également évoquée la diversité biochimique de sous-populations de neurones histaminergiques. La deuxième partie, plus conséquente, traite de la mise en évidence des différents rôles de la neurotransmission histaminergique. Y sont traités son implication dans les physiologies du sommeil, de la thermorégulation, de l'équilibrioception, de la coordination motrice, de la nociception, de la régulation de l'appétit, de la mémoire, de système hédonique et de la sexualité ainsi que son implication dans la neurogénèse et dans la toux.

Cette thèse tente de répondre à la question suivante : quels effets peut-on attendre d'une modulation pharmacologique des récepteurs histaminergiques neuronaux ?
Remerciements

Je tiens tout d'abord à remercier Madame Isabelle Margaill, Professeur à l'Université de Paris, qui m'a encadré et soutenu avec beaucoup de patience et de bienveillance durant ces quatre années. Merci aussi pour ses cours magistraux d'histologie et de physiologie et pour la transmission de ce savoir et cette passion sans lesquels je n'aurais pas réussi à venir à bout de ce parcours pédagogique.

J'aimerais ensuite remercier Monsieur Samir Nakib, Pharmacien à l'APHP, pour
m'avoir aiguillé dans la constitution de ma bibliographie et pour m'avoir appris à faire
une lecture critique des études cliniques.

Je souhaite aussi exprimer ma gratitude à Madame Anne Héron, à Monsieur David Dubayle et à Madame Clara Simatti pour avoir accepté de s'être portés jury pour l'examen de cette thèse d'exercice.

Je souhaite aussi remercier ma famille, mes grands-mères pour toutes les belles valeurs qu'elles m'ont enseigné, mes parents pour tous leurs encouragements et soutiens ainsi que mes frères Matthieu et Xavier pour l'exemple qu'ils me donnent.

Merci aussi à Magdaléna et Eliot pour ces moments ensemble et pour me rappeler ce qui compte vraiment.

J'aimerai enfin remercier Clara Rey pour tout son soutien, ses attentions et le bonheur que j'ai quand nous sommes ensemble ainsi que pour m'inspirer au quotidien par sa ténacité et son courage.
# I - Histologie et biochimie des neurones histaminergiques

## 1. Introduction

Le système histaminergique est très similaire chez les différentes espèces du vivant. On le retrouve aussi bien chez l'escargot¹⁰ et chez les abeilles¹¹ que chez l'humain. Les neurones histaminergiques ont tous leurs corps cellulaires dans une structure paire appelée corps mamillaires. Cette dernière se trouve dans l'hypothalamus postérieur, à la périphérie du troisième ventricule ¹² [Figure 1].

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 1. Dessin anatomique des corps mamillaires en coupe sagittale de l'encéphale chez l'humain. Modifié d'après une illustration libre de Mahdi LEMHAMDI ¹³. Echelle 1:1 ±0.3</figcaption></figure>

Chez l'humain, ces corps mamillaires prennent la forme de quatre sphères adjacentes, les deux sphères médiales ayant un diamètre de 5mm et les deux latérales un diamètre de 2,8mm ¹⁴ [Figure 2].
<figure><img src="image_4.png" /></figure>

Figure 2. Imagerie par résonance magnétique d'une coupe coronale du cerveau chez un sujet sain.

A et B : Emplacement des corps mamillaires médians. Les corps mamillaires latéraux n'apparaissent pas sur ce plan de coupe, ils sont situés en avant de ce plan ventral. D'après ¹⁴.

Les sphères médiales étant jointives chez l'humain, on peut aussi donner le com de noyau tubéromamillaire à l'ensemble de ces corps mamillaires. De cette structure émerge une constellation de 75 000 à 120 000 neurones qui se projettent du tronc cérébral au cortex cérébral ¹⁵ dont environ 64 000 sont histaminergiques ¹⁶.

Le noyau tubéro-mamillaire murin est le plus étudié. Chez le rat, une autre structure histaminergique apparaît à la deuxième semaine de développement embryonnaire à la frontière du mésencéphale et du métencéphale mais disparaît une semaine plus tard pour laisser place à une population de neurones sérotoninergiques ¹²,¹⁷,¹⁸. Ce système transitoire est préservé chez la lamproie ¹² mais il s'agit d'un cas isolé. En effet, pour tous les autres vertébrés, le système histaminergique est bien restreint à l'hypothalamus postérieur à l'âge adulte ¹².

L'histamine-neuromédiateur n'est pas la seule source d'histamine dans le système nerveux central. La microglie peut également produire de l'histamine-cytokine en réponse au lipopolysaccharide (LPS), endotoxine pyrogène des bactéries Gram- ¹⁹. De plus, environ la moitié de l'histamine cérébrale totale est produite par des mastocytes, répartis de façon diffuse dans tout l'encéphale, cervelet compris ²⁰.

Nous n'étudierons ici que la biochimie de l'histamine-neuromédiateur.
## 2. Structure des neurones histaminergiques

Au sein du noyau tubéro-mamillaire, on peut dénombrer cinq groupes histologiques distincts de neurones histaminergiques. Ils se nomment E1 à E5 <sup>21,22</sup>. Nous discuterons de ces sous-groupes dans la partie I-7. L'aspect des neurones histaminergiques est très similaire chez toutes les espèces du règne animal. Il s'agit de neurones à larges corps cellulaires, entre 20 et 30µm de diamètre <sup>23</sup>, et deux ou trois grands embranchements dendritiques qui croisent les dendrites des autres neurones histaminergiques [Figure 3].

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 3. Imagerie par microscopie optique de neurones histaminergiques se croisant dans une coupe dorso-médiale de noyau tubéro-mamillaire chez le rat <sup>12,24</sup>. Échelle : la barre en haut à droite mesure 50µm.</figcaption></figure>

Cependant, il n'y a pas d'interaction directe entre ces neurones, que ce soit par synapse ou par champ électrique <sup>12</sup>. Plusieurs dendrites vont au contact du liquide cérébrospinal du troisième ventricule et de l'espace sous-arachnoïdien <sup>12,25</sup>. Les axones ne partent pas directement du corps cellulaire mais sont un embranchement d'un tronc commun avec les dendrites <sup>12,25</sup>.
En comparaison avec les autres neurones de l'hypothalamus, les neurones histaminergiques apparaissent avoir un cytoplasme très volumineux où baignent un grand nombre de mitochondries et un appareil de Golgi particulièrement développé<sup>12,24</sup>. Le noyau est lui aussi très volumineux. Son nucléole est particulièrement marqué [Figure 4].

<figure><img src="image_6.png" /></figure>

Figure 4. Coupes de corps cellulaires de neurones histaminergiques observés au microscope électronique à transmission <sup>12</sup>. (A) Le grand noyau clair a un nucléole très marqué et n'a pas d'échancrures. (B) Le cytoplasme est riche en organites. La zone encadrée (B) montre l'appareil de Golgi (Ga) et des mitochondries (Mit).
Les axones des neurones histaminergiques établissent des synapses avec d'autres neurones par l'intermédiaire de varicosités. On parle également de boutons en passant [Figure 5].

<figure><img src="image_7.png" /></figure>

Figure 5. Varicosités d'un axone de neurone histaminergique dans la couche pyramidale de l'hippocampe observées en autoradiographie (A) ¹² et bouton synaptique observé individuellement en microscopie électronique à transmission (B) ¹². On y observe une forte densité de vésicules de stockage d'histamine. A : la barre mesure 10µm.

## Synthèse et stockage de l'histamine

Les neurones histaminergiques produisent l'histamine extemporanément à sa libération. L'histidine décarboxylase (HDC) permet la synthèse de l'histamine à partir d'un acide aminé, l'histidine, et d'un cosubstrat, le phosphate de pyridoxal ²⁶, qui est la forme biologique de la vitamine B6. L'histidine décarboxylase est présente à la fois dans les corps cellulaires et les terminaisons axonales des neurones histaminergiques ¹⁶. L'histidine forme dans un premier temps une base de Schiff avec le phosphate de pyridoxal. Les bases de Schiff sont le nom donné aux aldimines substituées par un carbone (ici aliphatique). Cette structure facilite la décarboxylation de l'histamine, qui est une réaction très exergonique. La tyrosine 334 de l'histidine décarboxylase protone ensuite le substrat et libère ainsi phosphate de pyridoxal et histamine [Figure 6].
<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 6. Synthèse de l'histamine par la décarboxylation de l'histidine par l'histidine décarboxylase en présence de phosphate de pyridoxal (E-PLP).</figcaption></figure>

L'histamine est ensuite prise en charge par VMAT2 (Vesicular Monoamine Transporter 2) qui la concentre dans des vésicules synaptiques <sup>27</sup> . Ces dernières sont alors transportées dans les axones et stockées à proximité des synapses.

3. Le contrôle de l'activation des neurones histaminergiques

L'excitation des neurones histaminergiques résulte d'une accumulation de signaux s'additionnant ou se soustrayant pour atteindre un seuil d'excitation, déclenchant un potentiel d'action [Figure 7].

<figure><img src="image_9.png" /></figure>

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 7. : Mesure du potentiel électrique membranaire d'un neurone histaminergique.</figcaption></figure>

A: Les neurones histaminergiques s'excitent spontanément à la fréquence de 5Hz.

B: Un unique potentiel d'action induit une excitation longue du neurone histaminergique suivie d'une hyperpolarisation de la membrane <sup>12</sup> . La durée de l'excitation suggère un rôle des ions Ca<sup>2+</sup> dans le potentiel de membrane.
Nous traiterons ici dans un premier temps des principales afférences synaptiques dépolarisantes du noyau tubéro-mamillaire, qui sont médiées par des acides aminés neurotransmetteurs et par un neurotransmetteur polypeptidique, l'orexine. Nous rechercherons dans cette partie si ces afférences innervent bien directement les neurones histaminergiques ou si elles se limitent aux autres neurones des corps mamillaires. Nous verrons ensuite les principales afférences synaptiques hyperpolarisantes des neurones histaminergiques, les afférences GABAergiques. Nous traiterons enfin des afférences cholinergiques, dépolarisantes mais n'innervant pas directement les neurones histaminergiques.

## 3.1. Les afférences aspartatergiques, glutamatergiques et glycinergiques du NTM

Le noyau tubéro-mamillaire reçoit des afférences aspartatergiques et glutamatergiques de plusieurs aires du cortex cérébral. Le gyrus cingulaire en est une des principales ²⁸. La fonction de ce dernier est entre autres associée au traitement des affects, à l'accès aux souvenirs, à la spatialisation des stimuli visuels et à la sélection des réponses à une question. Les neurones du gyrus cingulaire sont à la fois une afférence et une efférence pour le noyau tubéro-mamillaire ²⁸. Le noyau tubéro-mamillaire reçoit aussi une stimulation glutamatergique du reste de l'hypothalamus, et ce non seulement en tant que neurotransmetteur principal d'une synapse mais aussi dans certains cas en tant que neurotransmetteur secondaire dans des synapses par exemple à double neurotransmission orexinergique et glutamatergique. Une autre connexion glutamatergique importante du noyau tubéro-mamillaire est le subiculum, la partie basse de la formation hippocampique ²⁸, et en particulier le subiculum ventral. Ce dernier innerve de façon très hétérogène le noyau tubéromamillaire chez l'humain, en en délaissant les deux noyaux latéraux au profit des deux noyaux médiaux ²⁸. La transmission glutamatergique vers le noyau tubéro-mamillaire se fait par l'intermédiaire de deux classes de récepteurs ionotropes, d'une part le récepteur AMPA (du nom d'un ligand de synthèse qui lui est spécifique, le alpha-amino-3-hydroxy-5-méthylisoxazol-4-propionate) et d'autre part le récepteur NMDA (du nom d'un ligand de synthèse qui lui est spécifique, le N-méthyl-D-aspartate) ¹²,²⁹.
Le noyau tubéro-mamillaire ne reçoit pas d'afférence glycinergique, malgré la sensibilité d'une sous-population de neurones histaminergiques à la glycine. La glycine hyperpolarise les neurones histaminergiques exclusivement via des récepteurs-canaux sensibles à la strychnine<sup>12,30</sup> [Figure 8].

<figure><img src="image_11.png" /></figure>

Figure 8. Réponses électrophysiologiques des courants d'ions chlorures d'un neurone histaminergique isolé en réponse à la stimulation par de la glycine et du GABA<sup>30</sup>.

## 3.2. Les afférences orexinergiques du noyau tubéro-mamillaire

Les neurones orexinergiques dépolarisent à la fois directement<sup>31,32</sup>,<sup>31,32</sup> et indirectement<sup>33</sup> les neurones histaminergiques. La voie directe se fait par des synapses dans lesquelles l'élément présynaptique est un neurone à orexine et l'élément postsynaptique est un neurone histaminergique. Ce dernier exprime alors majoritairement le récepteur OX2R à l'orexine. Ce récepteur OX2R est indifféremment nommé OX2R ou Hcrt2 suivant les publications car l'orexine est aussi appelée hypocrétine dans l'hypothalamus. Les neurones histaminergiques expriment également le récepteur OX1R mais à des niveaux d'expression plus bas que le récepteur OX2R. Une fois lié à l'orexine, OX2R exerce une action dépolarisante sur le neurone à histamine par l'intermédiaire d'une protéine G. Les neurones orexinergiques sont également des efférences directes des neurones histaminergiques, c'est à dire qu'il existe des synapses à histamine où les neurones histaminergiques sont les éléments présynaptiques et les les neurones orexinergiques sont les éléments postsynaptiques<sup>31,32</sup>. Ces synapses seront décrites dans la partie I.4. Les neurones orexinergiques font également synapse avec des neurones GABAergiques originaires du noyau préoptique ventrolatéral et innervant les neurones histaminergiques<sup>33</sup>. Les neurones orexinergiques hyperpolarisent ces neurones par l'intermédiaire de synapses à
double-transmission orexinergique et dynorphinergique. Il s'agit d'une exception car les synapses à orexine ont communément une action dépolarisante sur l'élément postsynaptique. Hyperpolarisés, les neurones GABAergiques cessent alors d'eux-mêmes hyperpolariser les neurones histaminergiques [Figure 9].

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 9. Schéma de l'action indirecte de l'orexine sur les neurones histaminergiques. Hyperpolarisant les neurones GABAergiques, les neurones orexinergiques ont une action indirecte excitatoire sur les neurones histaminergiques.</figcaption></figure>

Les neurones orexinergiques cotransmettent également du glutamate et de la dynorphine. Ces cotransmissions seraient à l'origine d'une électrophysiologie complexe des neurones histaminergiques par la génération de motifs d'excitation neuronale atypiques ³⁴ mais le lien de causalité entre ces neurotransmetteurs cotransmis et la génération de ces motifs de dépolarisation est encore mal documenté.
### 3.3. Les afférences GABAergiques et galaninergiques du noyau tubéromamillaire

Le noyau tubéro-mamillaire reçoit aussi plusieurs afférences GABAergiques, principalement du reste de l'hypothalamus <sup>12,35-38</sup>. Il existe des sous-populations de neurones histaminergiques qui expriment beaucoup plus de récepteurs GABA<sub>A</sub> que d'autres <sup>12</sup>. La fréquence de dépolarisation de ces afférences GABAergiques est plus élevée durant les périodes de sommeil que d'éveil, ce qui induit une hyperpolarisation ciblée de certains neurones histaminergiques durant le sommeil. L'inactivation de ces neurones est directement associée à la perte de conscience <sup>12</sup>. Les synapses GABAergiques innervant le noyau tubéro-mamillaire expriment des récepteurs GABA<sub>A</sub> sur leurs éléments présynaptiques, à l'origine d'une particulièrement forte modulation de cette neurotransmission par le baclofène <sup>12,39</sup>. Les récepteurs GABA<sub>A</sub> les plus impliqués dans le sommeil sont pourvus de sous-unités α-2 et β-3 <sup>12,40</sup>. Ceux impliqués dans la perte de conscience associée au propofol sont dépourvus de sous-unité ε <sup>12,41</sup>.

Les neurones GABAergiques sont aussi les intermédiaires de plusieurs autres systèmes de modulation de la neurotransmission histaminergique. Par exemple, la thyréolibérine (TRH) est connue pour avoir une action propre anorexigène <sup>12,42</sup> et antinarcoleptique <sup>43</sup> et pour exciter deux tiers des neurones du noyau tubéro-mamillaire <sup>44</sup>. Son action sur les neurones histaminergiques est en fait indirecte : elle augmente ou diminue la fréquence de dépolarisation de l'excitation spontanée des neurones GABAergiques (en fonction des sous-populations neuronales <sup>44</sup>), ces derniers modulant à leur tour et cette fois-ci directement la neurotransmission histaminergique [Figure 10].
<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 10. Schéma de l'activité de l'hormone thyréotrope (TRH) sur les neurones histaminergiques. En hyperpolarisant le neurone GABAergique, la TRH contribue à l'excitation du neurone histaminergique.</figcaption></figure>
L'intensité de cette modulation indirecte par la TRH dépend de la concentration en opioïde κ⁴⁴. Il est intéressant de noter que la dynorphine, agoniste opioïde κ, n'a pas d'effet propre sur ces neurones GABAergiques¹² contrairement à la morphine, agoniste opioïde µ, qui inhibe fortement ces neurones ¹²,⁴⁵.

La galanine est un neuropeptide ubiquitaire qui contrôle de nombreuses fonctions biologiques comme la prise alimentaire, la nociception, l'apprentissage ou la mémoire. Ce peptide a particulièrement été étudié dans le système nerveux central où il joue un rôle dans l'évolution de certaines maladies neurodégénératives telles que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer. La galanine agit en se fixant sur 3 récepteurs connus, les récepteurs GalR1, GalR2 et GalR3, qui sont tous des récepteurs couplés à des protéines G (RCPG)⁴⁶. Elle a une action hyperpolarisante. Il n'existe pas de synapse exclusivement à galanine, cette dernière est présente dans des synapses à double-neurotransmission cholinergique, sérotoninergique et noradrénergique. La galanine est exprimée à particulièrement haut niveau dans l'hypothalamus. Nous avons vu que les neurones histaminergiques reçoivent aussi une afférence GABAergique du noyau préoptique ventrolatéral de l'hypothalamus ¹²; 85% de ces neurones cotransmettent également de la galanine⁴⁷.

La galanine hyperpolarise les neurones histaminergiques et diminue leur fréquence d'excitation spontanée⁴⁸. Cet effet n'étant pas inhibé par la tétrodotoxine, inhibiteur des canaux sodiques voltage-dépendants, il n'est donc pas lié à un potentiel d'action. Il est proposé que la galanine n'agirait pas sur les somas des neurones histaminergiques, mais uniquement directement sur leurs varicosités⁴⁹. Cette action ne concernerait certainement qu'une sous-population des neurones histaminergiques⁴⁹. Stimulée, la neurotransmission galaninergique serait neurotrophique, antiépileptique et sédative¹². Une expérience d'optogénétique nous montre que l'induction ciblée de la transcription d'ARNm codant pour la galanine dans les neurones GABAergiques de la voie noyau préoptique ventrolatéral - noyau tubéromamillaire augmente le temps de sommeil total⁴⁷. Si cette transcription est inhibée, elle ne diminue cependant que le temps de sommeil profond⁴⁷.
### 3.4. Les afférences cholinergiques du noyau tubéromamillaire

Les neurones cholinergiques ne font pas synapses avec les neurones histaminergiques ¹². Les neurones histaminergiques expriment cependant des récepteurs à l'acétylcholine de type α-7 ¹²,⁵⁰,⁵¹ bien qu'il ne s'agisse pas de synapses cholinergiques ¹². Les neurones histaminergiques exprimeraient également des récepteurs à l'acétylcholine M3 car ils répondent au carbachol (agoniste M1, M2 et M3), à l'atropine (antagoniste des récepteurs M1, M2 et M3) et au 4-diphenylacetoxy-N-methylpiperidine (antagoniste des récepteurs M3) ¹²,⁵².

### 3.5. Les afférences catécholaminergiques du noyau tubéromamillaire

Le noyau tubéro-mamillaire reçoit de plus des afférences noradrénergiques de plusieurs noyaux cérébraux comme le locus coeruleus mais celles-ci n'ont pas de connexion synaptique avec les neurones histaminergiques. Des neurones noradrénergiques font cependant synapse avec des neurones GABAergiques du noyau tubéro-mamillaire qui eux innervent directement les neurones histaminergiques ¹².
Les neurones histaminergiques expriment des récepteurs D2 et sont excités par la dopamine ¹²,⁵³. Ils ne reçoivent cependant pas d'afférence dopaminergique ¹².
Les neurones histaminergiques reçoivent par contre des afférences directes du groupe de cellules sérotoninergique B8 de la partie dorsale du noyau du raphé médian ²⁸. L'excitation des neurones histaminergiques par la sérotonine se fait par le biais des récepteurs 5-HT₃, qui sont des récepteurs-canaux à perméabilité cationique Na⁺/Ca²⁺ ¹²,⁵⁴⁻⁵⁶.
### 3.6. Les neurones histaminergiques et leur stimulation par le neuropeptide Y

Le neuropeptide Y (NPY) a été découvert par Tatemoto en 1982<sup>57</sup>. Il s'agit d'un neurotransmetteur présent dans les neurones des systèmes nerveux central et périphérique, dans le sang, ainsi que dans les plexus nerveux périvasculaires de nombreux organes. Il est localisé aussi bien dans le système sympathique que le parasympathique. Le NPY dispose de nombreux récepteurs métabotropiques tels que Y1, 2, 4, 5 et 6. Ils sont tous couplés à des protéines Gi. Dans le système nerveux central, le neuropeptide Y est synthétisé dans les corps cellulaires des neurones du noyau arqué de l'hypothalamus, juste à côté du noyau tubéro-mamillaire<sup>58</sup>. Il agit via des synapses qu'il partage avec un autre neurotransmetteur : l'agouti-related peptide ou AgRP<sup>58</sup>.

Les fibres des neurones véhiculant le neuropeptide Y stimulent directement les neurones histaminergiques<sup>12,59</sup>. Elles augmentent leur activité et ont ainsi une action sur l'appétit, qu'elles augmentent. Bien que ces deux groupes de neurones soient mitoyens, il existe un délai important entre la stimulation par le neuropeptide Y et l'effet attendu sur l'appétit des souris<sup>12,60</sup>; ceci suggère que le NPY n'agit pas sur la libération synaptique d'histamine mais sur sa synthèse<sup>60</sup>. Ce délai correspondrait au temps de migration des vésicules le long du neurone. De plus l' effet ne dure qu'une heure, ce qui pourrait s'expliquer par une déplétion en histidine, l'acide aminé indispensable à la synthèse d'histamine<sup>60</sup>.
## 3.7. Les neurones histaminergiques et leur stimulation par nesfatin-1

La nesfatin-1, neuromédiateur anorexigène, a aussi une action sur les neurones histaminergiques et cette dernière est également indirecte, faisant intervenir la corticolibérine et la thyréolibérine ⁶¹ [Figure 11].

<figure><img src="image_14.png" /></figure>

Figure 11. Schéma de l'interaction entre la nesfastin-1 et les neurones histaminergiques ⁶¹. Légende : CRH : corticolibérine ; TRH : hormone thyréotrope ; PVN : noyau paraventriculaire de l'hypothalamus, VMH : noyau ventromédian de l'hypothalamus ; TMN : noyau tubéromamillaire.

Les neurones à nesfatin-1 pilotent les neurones histaminergiques par l'intermédiaire des neurones à CRH et de ceux à TRH. La CRH et la TRH agissent ici comme des neurotransmetteurs et pas des neurohormones. Les neurones histaminergiques excitent alors des populations de neurones liés à la répression de la prise alimentaire dans le noyau ventromédian de l'hypothalamus. Il existe également un rétrocontrôle négatif de cette voie par une afférence histaminergique des neurones à nesfatin-1.
### 3.8. La stimulation des neurones à histamine par voie endocrinienne

Les neurones histaminergiques sont affectés par les concentrations extracellulaires en leptine ¹²,⁶² et en GLP-1, le *glucagon-like peptide-1*, qui est une incrétine ¹²,⁶³, des hormones promotrices de la satiété. Elles sont respectivement sécrétées par l'intestin et le tissu adipeux. Elles n'agissent cependant que de façon indirecte, par l'intermédiaire des neurones orexinergiques qui à leur tour communiquent avec les neurones histaminergiques par sécrétion paracrine de corticolibérine ¹²,⁶³ [Figure 12].

<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>Figure 12. Schéma de la stimulation des neurones histaminergiques par la sécrétion paracrine de corticolibérine par les neurones orexinergiques.</figcaption></figure>

Les neurones du noyau tubéro-mamillaire expriment également des récepteurs aux œstrogènes ¹²,⁶⁴⁻⁶⁷ et des récepteurs EP4 à la prostaglandine E2 ¹²,⁶⁸,⁶⁹ et ce à des taux particulièrement élevés, ce qui suggère une importante relation fonctionnelle entre ces stéroïdes et la neurotransmission histaminergique ¹²,⁶⁴⁻⁶⁷,¹²,⁶⁸,⁶⁹.
### 3.8. La réponse du noyau tubéromamillaire aux variations de concentrations en métabolites primaires

Les neurones histaminergiques répondent aux variations de concentrations aux nucléotides ¹²,⁷⁰. Parmi les six récepteurs aux nucléotides qui sont exprimés à leurs surfaces, le principal est le récepteur P2X₂ ¹²,⁷¹. L'ATP (Adénosine triphosphate), l'ADP (Adénosine diphosphate), l'UTP (Uridine triphosphate), les bicarbonates (HCO₃⁻) et le 2MeSATP (2-méthylthio-5'-adénosine triphosphate, un ligand de synthèse des récepteurs P2Y1, P2Y6, P2Y11 et P2Y13 ⁷² qui sont des récepteurs métabotropiques de l'ATP et de l'ADP extracellulaires *in vivo*) excitent aussi les neurones histaminergiques par le biais des récepteurs métabotropiques P2Y1 et P2Y4 ¹²,⁷³. Le système histaminergique semble donc en lien avec des indicateurs de fatigue métabolique, l'ATP, l'ADP et le HCO₃⁻ qui est du CO₂ dissous ayant des rôles majeurs dans le métabolisme énergétique. Ce signal est modulé par les concentrations intra et extracellulaires de Zn²⁺ ¹²,⁷⁴, l'augmentation de la concentration de Zn²⁺ augmentant l'affinité de l'ATP pour le récepteur P2X₂ jusqu'à un seuil où il l'inhibe complètement ¹²,⁷⁴.

### 3.9. Les autres signaux reçus par le noyau tubéro-mamillaire

Les neurones histaminergiques composent aussi avec des signaux indépendants d'hormones ou de neurotransmetteurs. Certaines sous-populations de neurones du noyau tubéro-mamillaire sont par exemple excitées en cas d'hypoglycorachie ¹²,²² et la concentration en apolipoprotéine E a une grande influence sur la transmission histaminergique ¹²,⁷⁵. Les neurones histaminergiques expriment également des récepteurs CB1R aux endocannabinoïdes ¹²,⁷⁶.

La neurotransmission histaminergique pourrait également être impliquée dans l'augmentation du niveau éveil lié à l'hypercapnie ¹²,⁷⁷,⁷⁸.
Plusieurs fonctions des neurones histaminergiques transparaissent dans la diversité des signaux auxquels ils sont sensibles. Ils sont en effet régulateurs du sommeil (afférences de neurones orexinergiques), régulateurs de l'appétit (récepteurs à la leptine, au GLP-1, et régulation de l'activité par les taux de glucose et le ratio ADP/ATP) mais aussi modulateurs de la douleur (synapses au NPY et récepteurs aux endocannabinoïdes), de la peur (afférences glutamatergiques de l'hippocampe) et régulateurs du *sexual arousal* (récepteurs aux stéroïdes sexuels et synapses des noyaux limbiques).
<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>Figure 13. Schéma des afférences des neurones à histamine chez l'humain.</figcaption></figure>
## 4. L'histamine dans la synapse et son devenir

### 4.1. Les efférences des neurones histaminergiques

Le noyau tubéro-mamillaire fait partie des structures cérébrales avec les efférences les plus vastes ⁷⁹. Les étudier nous est particulièrement précieux pour comprendre les rôles de la neurotransmission histaminergique. L'équipe du Professeur Schwartz à la Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Paris a cartographié en 2002 la distribution des efférences neurohistaminergiques chez le rat ⁸⁰ en combinant la méthode d'étude d'autoradiographie de [I¹²⁵]iodoproxyfan, un antagoniste des récepteurs H₃ très spécifique (il se fixe aussi aux récepteurs sérotoninergiques α₂ et α₅-HT₃ ⁸¹ mais à une affinité assez faible pour ne pas exercer trop de bruit parasite sur l'autoradiographie) à une autre méthode d'étude d'hybridation in situ d'ARNm de récepteurs H₃ ⁸⁰, [Tableau I], [Figure 14].

<table><caption>Tableau I : Histologie de l'expression du récepteur H₃ chez le rat ⁸⁰</caption><thead><tr><th>Brain structures</th><th>[I¹²⁵I]iodoproxyfan binding sites</th><th>H₃R mRNAs</th></tr></thead><tbody><tr><td>I. Neocortex</td><td>Cortical layers</td><td>Cortical layers</td></tr><tr><td>Primary motor cortex (M1)</td><td>I,II,III,V: 4+, VI: 3+</td><td>I,II,III: 1-2+, V: 4+, VI: 2+</td></tr><tr><td>Secondary motor cortex (M2)</td><td>I,II: 2-3+, III: 4+, V: 3+, VI: 2+</td><td>I,II: 1-2+, III: 4+, V: 3+, VI: 2+</td></tr><tr><td>Somatosensory cortex (S1, S2)</td><td>I,II,III,IV: 3-4+, V: 1-2+, VI: 2-3+</td><td>I,II,III,IV: 1-2+, V: 4+, VI: 3+</td></tr><tr><td>Auditory cortex (Au1)</td><td>I,II,III,IV: 4+, V: 2+, VI: 3+</td><td>I,II,III: 1-2+, IV,V: 4+, VI: 3+</td></tr><tr><td>Visual cortex (V1, V2)</td><td>I,II,III,IV: 3-4+, V: 2+, VI: 3-4+</td><td>I,II,III,IV: 1-2+, V: 4+, VI: 2+</td></tr><tr><td>II. Allo- and perallocortices</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Prefrontal:</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Cingulate cortex (Cg1, Cg2)</td><td>3-4+</td><td>4+ (I,II: 2+)</td></tr><tr><td>Agranular insular cortex (AI)</td><td>3-4+</td><td>4+</td></tr><tr><td>Orbitofrontal cortex (LO, MO, VLO, VO)</td><td>3-4+</td><td>4+</td></tr><tr><td>Retrosplenial cortex (RSA, RSGa,b)</td><td>1-2+</td><td>3+ (I,II: 1-2+)</td></tr><tr><td>Perirhinal cortex (PRh)</td><td>3-4+</td><td>3-4+</td></tr><tr><td>Piriform cortex (Pir)</td><td>2+</td><td>4+</td></tr><tr><td>III. Hippocampic formation</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Ammon's Horn</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Stratum oriens (so)</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Pyramidal cell layer</td><td>CA1: 1+, CA2/CA3: 0</td><td>CA1: 4+, CA2: 1+, CA3<sub>ventral</sub>: 3+</td></tr><tr><td>Stratum lucidum (sl) of CA3</td><td>0-1+</td><td>0</td></tr><tr><td>Stratum radiatum (sr)</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Stratum lacunosum moleculare (s l-m)</td><td>2+ (CA1)</td><td>0-1+ (CA1)</td></tr><tr><td>Dentate gyrus</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Granular layer (GrDG)</td><td>0</td><td>2+</td></tr><tr><td>Molecular layer (ml)</td><td>2+</td><td>0</td></tr><tr><td>Polymorph layer (PoDG)</td><td>0</td><td>1+</td></tr><tr><td>Subiculum (S)</td><td>2+ (molecular layer)</td><td>3+ (pyramidal cell layer)</td></tr><tr><td>Entorhinal cortex (Ent)</td><td>3-4+</td><td>I: 4+, II,III,IV: 2+, V,VI: 4+</td></tr><tr><td>Tenia tecta (TT)</td><td>3-4+</td><td>4+</td></tr></tbody></table>
<table><caption>Tableau I : Histologie de l'expression du récepteur H3 chez le rat (suite) ⁸⁰</caption><thead><tr><th>Brain structures</th><th>[<sup>125</sup>I]iodoproxyfan binding sites</th><th>H<sub>3</sub>R mRNAs</th></tr></thead><tbody><tr><td>I. Olfactory system</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Anterior olfactory nucleus (AOD, AOL, AOM, AOP, AOV)</td><td>4+</td><td>3+</td></tr><tr><td>II. Basal forebrain</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Septal areas</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Lateral septal nucleus (LSD, LSI)</td><td>1+</td><td>2+</td></tr><tr><td>Medial septal nucleus (MS)</td><td>0-1+</td><td>2+</td></tr><tr><td>Nucleus of the diagonal band (HDB)</td><td>1+</td><td>0-1+</td></tr><tr><td>Basal ganglia</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Nucleus accumbens (AcbC, AcbSh)</td><td>4+</td><td>3+</td></tr><tr><td>Caudate putamen (CPu)</td><td>3-4+</td><td>3+</td></tr><tr><td>Olfactory tubercle (Tu)</td><td>4+</td><td>4+</td></tr><tr><td>Globus pallidus ext. (Gpe)</td><td>3-4+</td><td>0-1+</td></tr><tr><td>Globus pallidus int. (Gpi)</td><td>3-4+</td><td>0-1+</td></tr><tr><td>Islands of Calleja (ICj, ICjM)</td><td>0-1+</td><td>0</td></tr><tr><td>Substantia innominata (SI)</td><td>1-2+</td><td>0-1+</td></tr><tr><td>Subthalamic nucleus (STh)</td><td>1+</td><td>2+</td></tr><tr><td>III. Amygdaloid complex</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Medial and central nuclei (Me, Ce)</td><td>2-3+</td><td>2+</td></tr><tr><td>Lateral and basolateral nuclei (La, BL)</td><td>2-3+</td><td>3-4+</td></tr><tr><td>Bed nucleus of the stria terminalis (BST)</td><td>1+</td><td>2-3+</td></tr></tbody></table>

<table><thead><tr><th>Brain structures</th><th>[<sup>125</sup>I]iodoproxyfan binding sites</th><th>H<sub>3</sub>R mRNAs</th></tr></thead><tbody><tr><td>Thalamic sensory nuclei</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Dorsolateral geniculate nucleus (DLG)</td><td>1+</td><td>2-3+</td></tr><tr><td>Ventral posterolateral nucleus (VPL)</td><td>0-1+</td><td>3+</td></tr><tr><td>Ventral posteromedial nucleus (VPM)</td><td>0-1+</td><td>3+</td></tr><tr><td>Posterior nuclear group (PO)</td><td>1-2+</td><td>3+</td></tr><tr><td>Medial geniculate nucleus, dorsal part (MGD)</td><td>1-2+</td><td>3+</td></tr><tr><td>Medial geniculate nucleus, ventral part (MGV)</td><td>1-2+</td><td>3+</td></tr><tr><td>Medial geniculate nucleus, medial part (MGM)</td><td>0-1+</td><td>1+</td></tr><tr><td>Thalamic motor nuclei</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Ventrolateral nucleus (VL)</td><td>0-1+</td><td>3+</td></tr><tr><td>Ventromedial nucleus (VM)</td><td>0-1+</td><td>3-4+</td></tr><tr><td>Thalamic association nuclei</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Mediodorsal nucleus (MD, MDC, MDL, MDM)</td><td>1-2+</td><td>3+</td></tr><tr><td>Anterodorsal nucleus (AD)</td><td>0-1+</td><td>3+</td></tr><tr><td>Anteroventral nucleus (AV)</td><td>0-1+</td><td>3+</td></tr><tr><td>Anteromedial nucleus (AM)</td><td>1-2+</td><td>3-4+</td></tr><tr><td>Lateral posterior nucleus (LP)</td><td>2-3+</td><td>2-3+</td></tr><tr><td>Laterodorsal nucleus (LD)</td><td>2-3+</td><td>3-4+</td></tr><tr><td>Thalamic midline and intralaminar nuclei</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Paraventricular nucleus (PV, PVA, PVP)</td><td>3+</td><td>3-4+</td></tr><tr><td>Paratenial nucleus (PT)</td><td>1+</td><td>2-3+</td></tr><tr><td>Intermediodorsal nucleus (IMD)</td><td>2-3+</td><td>3+</td></tr><tr><td>Central nucleus (CL)</td><td>0-1+</td><td>3+</td></tr><tr><td>Central medial nucleus (CM)</td><td>0-1+</td><td>3-4+</td></tr><tr><td>Paracentral nucleus (PC)</td><td>0-1+</td><td>3+</td></tr><tr><td>Parafascicular nucleus (PF)</td><td>0-1+</td><td>1-2+</td></tr><tr><td>Reuniens nucleus (Re)</td><td>2-3+</td><td>3+</td></tr><tr><td>Rhomboid nucleus (Rh)</td><td>2-3+</td><td>3+</td></tr><tr><td>Thalamic reticular nucleus (Rt)</td><td>0-1+</td><td>2-3+</td></tr><tr><td>Habenular nucleus (Hb)</td><td>0</td><td>1+</td></tr><tr><td>Zona incerta (ZI)</td><td>0-1+</td><td>1-2+</td></tr></tbody></table>
<figure><img src="image_17.png" /></figure>

<figure><img src="image_18.png" /></figure>

Figure 14. Schéma des principales efférences histaminergiques chez le rat (A) et chez l'humain (B) ¹². Y figurent en particulier les cortex cérébraux et cérébelleux, le striatum, le thalamus, l'hypophyse et l'hippocampe. Le tronc cérébral et la moitié proximale de la moelle épinière sont aussi innervés par des neurones histaminergiques. Bien que légendée dans le schéma, l'aire tegmentale ventrale n'est pas innervée bien que des fibres histaminergiques s'y dirigent mais en s'arrêtant cependant à mi-course ¹². Les voies histaminergiques sont très proches entre le rat et l'humain, à ceci près que le bulbe olfactif du rat en est innervé alors que ce n'est pas le cas pour l'humain et que le *locus niger* est innervé chez l'humain mais pas chez le rat ¹².
Parmi ses efférences, on compte notamment le reste de l'hypothalamus, en particulier ses noyaux préoptiques<sup>82</sup>, suprachiasmatiques<sup>12</sup>, supraoptiques<sup>12</sup>, paraventriculaires, arqués, ventro-médians et dorso-médians<sup>12</sup> mais pas les latéraux, dont les neurones orexinergiques ne sont qu'une afférence pour les neurones histaminergiques<sup>12,83</sup> . Le thalamus est également densément innervé par des fibres histaminergiques<sup>84</sup> . Plusieurs aires corticales sont aussi innervées par les neurones du noyau tubéro-mamillaire : le cortex périrhinal<sup>80</sup>, le cortex somatosensoriel primaire<sup>85,86</sup>, le gyrus denté de la région hippocampique du cortex limbique<sup>85</sup>, le cortex insulaire<sup>12</sup> et le cortex cingulaire antérieur<sup>87</sup>. Nous avons vu que les neurones du gyrus cingulaire sont à la fois une afférence et une efférence pour les neurones du noyau tubéro-mamillaire<sup>28</sup>, comme l'est le subiculum de l'hippocampe<sup>28</sup>. L'hippocampe est innervé par deux faisceaux de fibres histaminergiques, l'un passant par le fornix et l'autre par la région caudale de l'hippocampe [Figure 14]. Cette innervation apparaît peu dense, malgré l'importance fonctionnelle de la transmission histaminergique dans l'hippocampe<sup>12</sup>. Les fibres se poursuivent jusqu'à la couche granulaire du gyrus denté<sup>12</sup>. L'amygdale est aussi très densément innervée par les fibres histaminergiques<sup>12,88</sup> . Les axones des neurones du noyau-tubéro-mamillaire et du gyrus du cingulum convergent vers une zone restreinte ventro-médiale dans la partie rostrale des noyaux pontins<sup>89</sup>.

Le reste du tronc cérébral et la moitié proximale de la moelle épinière sont aussi densément innervés, c'est une spécificité des mammifères<sup>12,90</sup> . On distingue aussi des efférences histaminergiques dans les noyaux cholinergiques<sup>12,88</sup>, le *locus coeruleus*, les noyaux du raphé<sup>12,91</sup>, la substance grise périaqueducale<sup>12</sup>, le noyau du tractus solitaire<sup>12</sup>, le noyau trijumeau<sup>12</sup> et les noyaux vestibulaires et cochléaires<sup>12</sup> . Les ganglions de la base, et en particulier le *striatum*, sont aussi innervés par le noyau tubéro-mamillaire.
Les fibres histaminergiques innervent aussi la substance noire *pars compacta* [Figure 14]. Les neurones du *globus pallidus*<sup>92</sup> et du noyau rouge<sup>93</sup> sont stimulés par des agonistes H2 chez le rat mais aucune innervation histaminergique n'a pour l'instant été mise en évidence<sup>12</sup> . La substance noire *pars reticulata* reçoit une afférence histaminergique<sup>94</sup> mais pas l'aire tegmentale ventrale, bien que des fibres histaminergiques semblent la “pointer du doigt”<sup>12</sup> . Dernier mais pas des moindres, le cervelet est densément innervé sur toute sa surface sur ses couches corticales et
granulaires par des fibres histaminergiques, la couche granulaire en étant la plus densément innervée.

## 4.2. La libération synaptique de l'histamine

Lors d'une dépolarisation du neurone pré-synaptique, l'histamine est relarguée dans la fente synaptique. Les neurones histaminergiques ont un potentiel de repos d'environ -50mV et s'excitent spontanément à une fréquence comprise entre 1,5 et 2,7 Hz ⁹⁵, avec de plus basses fréquences pendant le sommeil que pendant l'éveil ¹⁶ et de plus basses fréquences pendant la marche calme que pendant les périodes d'activités plus intenses ⁹⁶. Bien que ces neurones expriment fortement des canaux ioniques contrôlés par les nucléotides cycliques (canaux CNG), ces derniers ne sont pas les responsables du maintien de cette activité neuronale spontanée. Cette dernière résulte d'un mécanisme complexe impliquant des canaux Na⁺, K⁺ et Ca²⁺ ¹²,⁹⁷.

Contrairement aux catécholamines, il n'existe pas de système de recapture de l'histamine à haute affinité. L'histamine peut néanmoins être recapturée en faible quantité par les astrocytes via le low-affinity organic cation transporter 3 ⁹⁸.

La plupart de l'histamine est en fait transformée dans la synapse en télé-methylhistamine, inactive. L'enzyme responsable de cette inactivation est l'histamine N-methyltransferase ¹². L'histamine synaptique peut aussi être dégradée par désamination oxydative par la diamine oxydase, à l'exception des synapses cérébelleuses, où cette enzyme est absente ⁹⁹.

## 5. Les récepteurs histaminergiques

L'histamine agit principalement via des récepteurs membranaires couplés à une protéine G (RCPG). Il en existe quatre types : les récepteurs H1, H2, H3 et H4. Dans les synapses histaminergiques, les récepteurs H1 et H2 sont post-synaptiques et les récepteurs H3 sont pré-synaptiques. Il existe cependant des exceptions.
## 5.1. Le récepteur H1

Le récepteur H1 a été beaucoup étudié pour son rôle dans le système immunitaire inné. Plusieurs antagonistes du récepteur H1 ont une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) pour le traitement symptomatique des allergies et des urticaires chroniques idiopathiques. Cependant, un effet secondaire fréquent de ces molécules est la somnolence. Cette propriété a d'ailleurs conduit à une spécialité à base de doxylamine avec une AMM dans la prise en charge des insomnies.

Le récepteur H1 est un récepteur couplé à une protéine Gq/11. Une fois lié au récepteur H1, l'histamine provoque la translocation de la protéine Gq vers la phospholipase Cβ ; cette dernière est de ce fait activée et catalyse alors la réaction suivante :

$PIP_2$ (phosphatidylinositol bisphosphate) → $IP_3$ (inositol triphosphate) + DAG (diacylglycerol) [Figure 15]

$IP_3$ et DAG jouent tous deux un rôle de second messager dans la transduction du signal. $IP_3$ s'associe à un canal du réticulum endoplasmique, ce qui provoque la libération d'ions $Ca^{2+}$ dans le cytoplasme. Le DAG quant à lui active la protéine kinase C (PKC).

<figure><img src="image_19.png" /></figure>
Figure 15. Voies de signalisations liées aux récepteurs H1, H2 et H3. Modifié d'après ¹⁰⁰.

Légende : HA : Histamine, H1R : récepteur à l'histamine H1, PLC : phospholipase C, PIP2 : phosphatidylinositol 4,5-biphosphate, IP3 : inositol-1,4,5-trisphosphate, DAG : diacylglycerol, PKC : protéine kinase C, H2R : récepteur à l'histamine H2, AC : adenylate cyclase, cAMP : AMP cyclique, PKA : protéine kinase A, H3R : récepteur à l'histamine H3, ICAN : courants cationiques non spécifiques aux ions calcium, I<sub>h</sub>: canaux cationiques non spécifiques à l'hyperpolarisation, GIRK : courant potassique rectifiant activé par les protéines G, K<sub>Ca2+</sub>: canaux potassiques activés par l'ion calcium, Ca<sub>v</sub>: canaux calciques voltage-dépendants, Na<sub>v</sub>: canaux sodiques voltage-dépendants, courants M: canaux potassiques activés par le récepteur muscarinique, K<sub>ATP</sub>: canaux potassiques sensibles à l'adénosine triphosphate.

Dans des cellules non-neuronales, le récepteur H1 peut également activer l'AMP kinase, le facteur de transcription nucléaire kappa B, des monoxyde d'azote (NO) synthases et la phospholipase A2 ¹⁰¹. Le récepteur H1 potentialise aussi la synthèse d'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) induite par la forskoline, un métabolite secondaire végétal du *Coleus forskohlii*, un lamiacée originaire d'Inde ¹⁰².

## 5.2. Le récepteur H2

Le récepteur H2 a été très étudié pour son rôle dans l'homéostasie du pH gastrique. Certains antagonistes des récepteurs H2 ont toujours une AMM comme antisécrétoire gastrique, malgré leur relative désuétude depuis l'arrivée des inhibiteurs de la pompe à protons et l'AMM de l'oméprazole en tant qu'anti-ulcéreux en 1987. Certains effets indésirables des antagonistes des récepteurs H2 comme des gynécomasties, des écoulements de lait et des épisodes de confusion sont dus à un rôle des récepteurs H2 dans le système nerveux central. Le récepteur H2 y est le plus souvent coexprimé avec le récepteur H1 à la surface d'éléments post-synaptiques.

Le récepteur H2 est un récepteur couplé à une protéine Gs. Une fois l'histamine liée au récepteur H2, la protéine Gs qui lui est couplée active l'adénylate cyclase et la concentration intracellulaire d'AMPc de l'élément postsynaptique augmente. Ce second messager active alors la protéine kinase A (PKA) et le facteur de transcription cAMP response element-binding protein (CREB). La PKA phosphoryle alors le canal ionique à calcium afférent, ce qui augmente la perméabilité cellulaire de l'élément postsynaptique aux ions Ca²⁺ ¹⁰¹,¹⁰³⁻¹⁰⁵ [Figure 15].
### 5.3. Le récepteur H3

Le récepteur H3 est majoritairement un auto-récepteur présent sur la membrane des éléments pré-synaptiques des synapses histaminergiques ¹⁰⁶. C'est un acteur de l'homéostasie de la neurotransmission histaminergique par rétrocontrôle négatif ¹⁶,¹⁰⁶. Il existe également des récepteurs H3 post-synaptiques. Ils n'ont cependant été observés que sur la membrane de quatre populations de neurones : les neurones épineux moyens inhibiteurs du striatum ¹⁰²,¹⁰⁷, ceux de la substance noire *pars reticulata* ⁹⁴,¹⁰¹, les neurones GABAergiques des noyaux antérieurs et préoptiques de l'hypothalamus ⁸² et les neurones à MCH (Melanin Concentrating Hormon) du noyau tubéral de l'hypothalamus ¹⁰⁸. Ces synapses sont de types axo-somatiques ou axo-axoniques et ne font donc pas intervenir les dendrites de l'élément post-synaptique ¹⁰¹. Le récepteur H3 est également présent sur les corps cellulaires et les dendrites des neurones histaminergiques, à distance de toute synapse ¹⁰¹; ces récepteurs sont donc activés par l'histamine-cytokine. Il existe donc un lien étroit entre la concentration d'histamine-cytokine dans l'encéphale et la neurotransmission histaminergique. En plus de moduler la libération synaptique d'histamine, le récepteur H3 module également sa synthèse ¹⁶,¹⁰⁹.

Le récepteur H3 est un récepteur lié à une protéine Gi/o. Une fois l'histamine liée au récepteur H3, la protéine Gi/o inhibe l'adénylate cyclase, la concentration en AMPc chute dans le cytosol, entraînant une baisse de l'activité de la PKA. La PKA ne phosphoryle alors plus le canal ionique à calcium afférent, ce qui empêche de ce fait l'entrée d'ions $Ca^{2+} ¹⁰¹,¹⁰³⁻¹⁰⁵$. Les récepteurs H3 activeraient également d'autres voies de signalisation par l'intermédiaire de la PKA comme l'inhibition d'échangeurs $Na^+/H^+ ¹⁰¹,¹¹⁰$, l'activation de canaux potassiques d'influx dépendants de protéines G ¹¹¹, l'activation de la phospholipase C ¹¹², et les activations des voies de signalisation de la protéine kinase activée par le mitogène (MAPK) ¹¹³ et de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) ¹¹⁴. La concentration intracellulaire de l'élément postsynaptique en adénosine monophosphate cyclique (AMPc) diminue alors. Ce phénomène contribue donc à maintenir inactive la PKA ou à la désactiver [Figure 15]. De cette façon, à l'échelle d'un neurone, les réponses à une stimulation H3 sont d'une nature opposée à
celles à une stimulation H1 ou H2. C'est parfois aussi le cas à plus grande échelle : la doxylamine, antagoniste des récepteurs H1, a une action hypnotique alors que le pitolisant, agoniste inverse des récepteurs H3, a une action anti-hypnotique. Une des caractéristiques du récepteur H3 est sa très forte activité constitutive ¹⁰⁷.

## 5.4. Le récepteur H4

Le récepteur H4 est chez l'humain majoritairement exprimé dans les cellules hématopoïétiques du système immunitaire mais il l'est aussi dans plusieurs structures du système nerveux central, parmi lesquelles la moelle épinière, le cortex cérébral (en particulier sa 6ème couche), l'amygdale, l'hippocampe, l'hypothalamus, le thalamus et le striatum ¹¹⁵⁻¹¹⁷, avec le niveau d'expression le plus élevé dans la moelle épinière ¹¹⁵. Le récepteur H4 a d'abord été suspecté d'avoir un rôle dans les phénomènes de peur et d'anxiété ¹¹⁸ mais l'injection d'un agoniste H4 n'a par exemple pas démontré cet effet chez le rat ¹¹⁹ malgré la forte expression des récepteurs H4 dans l'amygdale ¹¹⁵, structure cérébrale pivot du phénomène de peur ¹²⁰. Des études autour de son implication dans les phénomènes de nociception ont mis en évidence qu'il était très peu impliqué dans les phénomènes de douleurs mécaniques et thermiques mais qu'il avait un rôle dans les douleurs liées aux neuropathies périphériques ¹²¹. Son activation occasionne une réponse pro-inflammatoire et son inhibition aurait une activité presque exclusivement détectée lors d'inflammations comme une ischémie cérébrale ¹¹⁷ ou une polyarthrite rhumatoïde ¹²². Si le récepteur H4 est très fortement exprimé dans le cervelet des rongeurs ¹¹⁵,¹¹⁶, il l'est bien moins chez celui de l'humain et sa fonction semble y être anecdotique ¹²³,¹²⁴.

Le récepteur H4 est, comme le récepteur H3, couplé à une protéine Gi/o ¹²⁵ et son activation inhibe donc la production d'AMPc. Dans les polynucléaires éosinophiles et les mastocytes, il active en plus indirectement la PLC ¹²⁵,¹²⁶.

## 5.5. La modulation de récepteurs ionotropiques par l'histamine

En dehors de son action par l'intermédiaire des récepteurs H1, H2, H3 et H4, l'histamine ouvre des canaux chlorure dans l'hypothalamus ¹²,¹²⁷ et le thalamus ¹²,¹²⁸ sans médiation de protéines G. Si le mécanisme exact n'a pas été mis en évidence,
l'hypothèse proposée est la liaison allostérique de l'histamine sur les récepteurs GABA<sub>A</sub>, d'une façon analogue au mécanisme d'action des barbituriques et de benzodiazépines. L'histamine semble être un agoniste à part entière des récepteurs GABA<sub>A</sub> composés exclusivement de sous-unités β<sup>12,129</sup> et un potentialisateur du GABA dans les hétéromultimères α1β2 et α1β2γ2<sup>12</sup>. Une autre étude a mis en avant cette potentialisation du GABA dans un plus grand panel (α1-6, β1-3, γ1-3, δ) de combinaisons de sous-unités du récepteur GABA<sub>A</sub> avec une potentialisation bien plus forte de l'histamine dans toutes les combinaisons contenant la sous-unité α4<sup>130</sup>.

L'histamine a aussi une action directe sur les récepteurs glutamatergiques/glycinergiques de type NMDA. On connaissait déjà l'action indirecte d'ouverture de ce récepteur par l'histamine via le récepteur H1 par l'augmentation de la PKC et le dégagement du "bouchon" magnésium <sup>12,131</sup>. Elle se lie aussi directement à la sous-unité NR2B du récepteur NMDA et facilite son ouverture par allostérie <sup>12,132,133</sup>. Ce site n'est pas spécifique de l'histamine, la force de liaison est pH-dépendante <sup>12,134,135</sup> et la spermidine en est un inhibiteur <sup>133</sup>. Si la confusion a été faite pendant plusieurs années, le site de liaison de l'histamine n'est pas le site polyamine <sup>12</sup>, mais il s'agit d'un site différent, toujours sur la sous-unité NR2B <sup>136</sup>. Ce site est également inhibé par des doses micromolaires d'ifenprodil <sup>136</sup>.
## 5.6. Le polymorphisme des récepteurs à l'histamine

S'il existe un polymorphisme des récepteurs à l'histamine, il est mal documenté et ne semble pas avoir un rôle significatif dans la transmission histaminergique.

Une étude comparant la prédisposition à la prise de poids associée aux antipsychotiques de souris polymorphes des récepteurs H1 et H3 n'a pas mis en évidence de lien significatif entre polymorphisme H1 et H3 et prédisposition à la prise de poids associée aux antipsychotiques ¹³⁷.

# 6. La diversité constitutive des neurones histaminergiques

La diversité d'identité des cellules neuronales peut s'exprimer à plusieurs niveaux : leur développement cellulaire, leur morphologie, leur excitabilité intrinsèque, leur neurochimie et leur connectivité fonctionnelle ¹³⁸⁻¹⁴⁰. Les neurones histaminergiques forment cinq groupes histologiques distincts (E1-E5) qui correspondent à la localisation de leurs corps cellulaires dans le noyau tubéromamillaire ²¹,²². On leur reconnaît désormais une distinction fonctionnelle ²² et on distingue également des sous-groupes parmi eux. Les neurones histaminergiques sont cependant biochimiquement hétérogènes au sein de chaque sous-groupe histologique ¹⁴¹,¹⁴². Nous décrirons donc ici cette diversité.

## 6.1. Diversité de réponse au stress

Différents stress induits se sont avérés n'activer que certains sous-groupes histologiques de neurones histaminergiques. Une étude d'immunocytochimie de c-Fos, un marqueur de l'activation neuronale, couplée à l'hybridation *in situ* de l'HDC a par exemple entre autres montré que les groupes E4 et E5 s'activent bien plus lors d'hypoglycémies que les groupes E1, E2 et E3 ²².

## 6.2. Diversité de réponse aux agonistes GABAergiques

Des sous-populations de neurones histaminergiques ont semblé présenter différentes sensibilités aux agonistes GABAergiques. Leur existence a été confirmée par l'étude de leurs différentes expressions du récepteur GABA<sub>A</sub><sup>41,143</sup>. Ces populations en expriment
non seulement à un taux différent mais aussi avec de différentes sous-unités. Pour déterminer si ces sous-populations ont une signification histologique, Giannoni et son équipe ont perfusé tour à tour un agoniste inverse des récepteurs H3, le thiopéramide, et un antagoniste des récepteurs GABA<sub>A</sub>, la bicuculline, au niveau hypothalamique tout en mesurant les libérations d'histamine au niveau du nucleus basalis magnocellularis du télencéphale et du noyau tubéromamillaire. L'expérience a été faite chez des rats libres de mouvements et par la méthode de la microdialyse à double sonde [Figure 16].

<figure><img src="image_20.png" /></figure>

Figure 16. Mise en évidence de sous-populations de neurones histaminergiques de réponses différentes à l'injection *in situ* d'un antagoniste au récepteur GABA<sub>A</sub>, la bicuculline <sup>144</sup>. Malgré la similarité des neurones en provenance du noyau tubéromamillaire innervants le *nucleus basalis magnocellularis* (A et C) et de ceux ayant comme efférence le *noyau accumbens* (B et D), notamment concernant leurs réponses à un agoniste inverse histaminergique, le thiopéramide (A et B), les neurones innervants le *nucleus basalis magnocellularis* sont insensible à la bicuculline (C) alors que ceux ayant comme efférence le *noyau accumbens* y sont sensibles (D).
Les neurones histaminergiques ayant pour efférence le *nucleus basalis magnocellularis* ont été les seuls à répondre à la bicuculline <sup>144</sup>. Ces neurones, de par la localisation de leurs corps cellulaires au sein du noyau tubéro-mamillaire, font de plus tous partie des groupes histologiques E2 et E3 <sup>144</sup>.

## 6.3. Les neurones histaminergiques à double neurotransmission

Il existe des neurones qui expriment et libèrent plusieurs neurotransmetteurs. Il existe des sous-populations de neurones histaminergiques qui coexpriment des neuropeptides comme la galanine, la substance P, la met-enképhaline et le GABA. Cependant, ces coexpressions sont différentes d'une espèce animale à une autre <sup>145,146</sup>. La galanine est par exemple coexprimée dans les neurones histaminergiques des rongeurs <sup>12,146-148</sup> mais elle ne l'est pas chez l'humain adulte <sup>12,149</sup>. Certains neurones histaminergiques sont capables chez la souris, le rat et le cochon d'Inde de capturer la L-DOPA et de synthétiser la DOPA décarboxylase, ils pourraient donc synthétiser et colibérer de la dopamine <sup>147,150,151</sup>. Il est également démontré que chez certaines espèces, les neurones histaminergiques coexpriment aussi l'hormone thyréotrope (*thyrotropin releasing hormone*, TRH) <sup>12</sup>, qui peut être transmise au sein d'un d'une synapse et être un neurotransmetteur à part entière.

Chez l'humain, la coexpression histamine-GABA est la seule qui a été mise en évidence. Avant que l'histamine ne soit identifiée comme étant un neuromédiateur, il y avait déjà un consensus sur l'existence d'une population de neurones du noyau tubéro-mamillaire innervant le néocortex. Ces neurones synthétisant la GAD-67, une enzyme de synthèse du GABA, ils ont dans un premier temps été décrits comme GABAergiques <sup>152,153</sup>. Leur double-neurotransmission histaminergique/GABAergique n'a été décrite que plus tard <sup>154,155</sup>. Il a cependant été démontré que les neurones histaminergiques n'étaient pas tous GABAergiques <sup>140</sup>. Il a été également démontré que la photostimulation de neurones histaminergiques activait les récepteurs GABA<sub>A</sub> de l'élément postsynaptique <sup>156</sup>. Cette expérience a été faite en présence d'antagonistes des récepteurs à l'histamine, ce qui nous garantit qu'il n'y a pas de rôle intermédiaire d'interneurones GABAergiques.
Pour être véritablement GABAergiques, les neurones histaminergiques à double-neurotransmission ont besoin d'emmagasiner le GABA dans des vésicules de transport synaptique. Pour ce faire, deux mécanismes sont possibles. Le premier serait que VMAT2, qui emmagasine l'histamine, emmagasine aussi le GABA. Après tout, le GABA est lui aussi une monoamine. Nous avons déjà des preuves de l'existence de neurones utilisant VMAT2 pour stocker du GABA dans leurs vésicules en vue d'une double neurotransmission dopaminergique-GABAergique ¹⁵⁷,¹⁵⁸.

Cependant, une observation vient contrarier cette hypothèse : en culture, l'histamine et le GABA semblent empaquetés dans des vésicules distinctes au sein d'un même neurone ¹⁴⁸. Yu et son équipe ont donc cherché la présence de transporteurs très affins au GABA, capables de capter ce dernier avant VMAT2. Le seul transporteur connu en étant capable serait VGAT.

Yu et son équipe ont donc inhibé chez des souris le gène *Slc32a1* codant pour VGAT dans les neurones histaminergiques par *knockdown* sélectif par siARN ¹⁵⁶ et observé une hyperactivité significative chez ces souris. Ils ont ensuite cherché à confirmer cette expérience en stimulant par optogénétique le gène *Slc32a1* codant pour VGAT dans des terminaisons histaminergiques du noyau caudé et du néocortex.

Pour analyser les effets de cette stimulation, Yu et son équipe ont eu recours à l'électrophysiologie par la technique du patch-clamp. Yu et son équipe ont montré que cette stimulation optogénétique ouvrait des récepteurs GABA<sub>A</sub> sur certains éléments post-synaptiques des synapses histaminergiques ¹⁵⁶. Il s'agissait de neurones spinifères de taille moyenne et de neurones pyramidaux. Ces courants électrophysiologiques ainsi induits ont été supprimés en inhibant l'expression de VGAT dans le noyau tubéro-mamillaire ¹⁵⁶.

VGAT est donc bien le transporteur du GABA dans les vésicules synaptiques des neurones à double neurotransmission histamino-GABAergique.
Si la transmission GABAergique est liée dans tout l'encéphale à la promotion du sommeil et la réduction de la cognition, dans le néocortex en particulier elle est essentielle au traitement de l'information durant l'éveil ¹⁵⁹. Dans ce contexte, elle gouverne l'activation des neurones excitateurs pyramidaux. De façon similaire, il a été découvert que l'inhibition tonique du GABA pouvait améliorer la cognition en augmentant la précision de l'activation des neurones corticaux ¹⁶⁰⁻¹⁶². De par leur innervation étendue du néocortex, les neurones du noyau tubéro-mamillaire pourraient donc participer à la cognition par la double neurotransmission GABAergique et histaminergique. On ne sait cependant pas si l'histamine et le GABA sont relargués de façons coordonnés ou dans différentes zones de l'axone.

## 6.4. Discrimination des neurones histaminergiques par signature électrophysiologique

La signature électrophysiologique est une des méthodes d'étude les plus pertinentes pour distinguer une diversité fonctionnelle dans une population neuronale ¹⁶³. Les propriétés électrophysiologiques des neurones histaminergiques sont bien décrites chez plusieurs espèces animales. Ils s'activent constitutivement à la fréquence de 1 à 4 Hz. Les potentiels d'action sont de longue durée et il y a une longue latence à déclencher un potentiel d'action après une hyperpolarisation soutenue ¹⁶⁴⁻¹⁶⁷ [Figure 17]

<figure><img src="image_21.png" /><figcaption>Figure 17. Profil électrophysiologique des neurones histaminergiques.</figcaption></figure>

<figure><img src="image_22.png" /><figcaption>Dépolarisation spontanée (A). Potentiel d'action (B). Dépolarisation spontanée retardée suite à une hyperpolarisation (C)
¹².</figcaption></figure>

<figure><img src="image_23.png" /></figure>
Une autre étude électrophysiologique des neurones histaminergiques en a distingué deux sous-populations putatives : l'une présentant un seuil d'activation plus élevé, des potentiels d'actions plus brefs et des fréquences d'activations maximales plus hautes par rapport à l'autre ¹⁶⁸. On ne sait cependant pas si cette distinction de sous-population s'aligne avec celles qui ont pu être observées avec d'autres approches expérimentales. Une autre étude électrophysiologique a pu mettre en évidence 9 superclasses de sous-populations de neurones histaminergiques, aux réponses électrophysiologiques différentes. Ces sous-populations coïncident avec la signification histologique de ces neurones. Ainsi, les neurones histaminergiques qui sont des afférences par exemple du gyrus denté de l'hippocampe ont des réponses électrophysiologiques similaires, mais bien distinctes de celles des neurones histaminergiques qui sont des afférences cérébelleuses [Figure 18].
<figure><img src="image_24.png" /><figcaption>Figure 18. Carte électrophysiologique des sous-populations des neurones histaminergiques ¹⁶³. On peut distinguer 9 superclasses de neurones histaminergiques. Leur diversité électrophysiologique est en lien avec leur diversité histologique et fonctionnelle. Si les groupes de neurones associés à la cognition ont une importante fréquence de tir et un haut seuil d'activation en accord avec leurs rôles ponctuels lors de certains évènements bien délimités dans le temps (comme le *sexual arousal* par exemple), ceux associés aux fonctions sensorielles comme ceux du cervelet et du bulbe olfactif ont une importante activité intrinsèque et un seuil d'activation plus bas, en accord avec leurs fonctions de régulation tout au long de la journée.</figcaption></figure>
6.5. Discrimination des neurones histaminergiques par la diversité de leurs transcriptomes

Il est possible d'analyser le transcriptome d'une seule cellule parmi un tissu <sup>169,170</sup>. Les premières études de ce type concernant les neurones histaminergiques ont révélé que les neurones exprimant l'histidine décarboxylase (HDC) expriment des marqueurs spécifiques (Jackson and coworkers, unpublished data). Les neurones histaminergiques expriment des transcrits pour VMAT2 (gène Slc18a2) et la glutamate décarboxylase 1 (Gad1), une enzyme qui convertit le glutamate en GABA. S'il existe des études établissant la différence de transcription au sein de l'hypothalamus <sup>171</sup> , il n'y a pas encore d'étude établissant la distinction de sous-populations neuronales en fonction de leurs transcriptomes. Malgré certains biais concernant la transcription génomique comme par exemple la rythmicité circadienne (qui influe notamment sur l'expression d'HDC <sup>169,170,172</sup>), les études du transcriptome semblent une voie prometteuse pour l'étude de la diversité des neurones histaminergiques.
II - Fonctions de la neurotransmission histaminergique

Les neurones histaminergiques ont plusieurs rôles dans la physiologie animale.
Quels sont ces rôles et en particulier quels sont-ils chez l'humain ?

1. L'histamine et le cycle veille-sommeil

Le sommeil se divise en cycles qui durent en moyenne de 90 à 110 minutes chacun. On obtient habituellement 4 à 6 cycles de sommeil par nuit. Chaque cycle est composé de différents stades du sommeil. Les cycles commencent par les 4 stades du sommeil lent et se terminent habituellement par le stade de sommeil dit paradoxal ¹⁷³ [Figure 19].

<figure><img src="image_25.png" /><figcaption>Figure 19 Hypnogramme d'un adulte ¹⁷⁴.</figcaption></figure>

Légende : SP : Sommeil paradoxal.

1.1. Mise en évidence du rôle des neurones histaminergiques dans le cycle veille-sommeil

Les neurones histaminergiques s'activent à une fréquence plus élevée durant l'éveil actif et les concentrations extracellulaires d'histamine sont de même les plus élevées en éveil actif ¹⁷⁵⁻¹⁷⁸. A l'inverse, les neurones histaminergiques s'activent très peu durant le sommeil non-paradoxal et sont pour l'essentiel inactifs lors du sommeil
paradoxal <sup>175-177,179,180</sup> . L'activité histaminergique semble donc corrélée au niveau
d'éveil.

Trois approches expérimentales suggèrent de façon appuyée que la signalisation
histaminergique promeuve l'éveil et que l'inhibition de cette signalisation promeuve la
transition progressive vers le stade de sommeil profond.

Premièrement, le ciproxifan et le pitolisant, antagonistes des récepteurs de rétrocontrôle négatif H3 [Annexe], promeuvent directement des hauts niveaux d'éveil chez la souris et chez l'humain <sup>181-184</sup> . Le pitolisant a donc une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le traitement de la narcolepsie. L'antagonisme du récepteur H1 par la triprolidine augmente au contraire la durée du sommeil non-paradoxal <sup>181</sup> . La doxylamine, elle aussi antagoniste des récepteurs H1, a de ce fait une AMM dans la prise en charge d'insomnies <sup>3</sup> .

Deuxièmement, l'inhibition ciblée par optogénétique des neurones histaminergiques fait rapidement passer les souris de l'éveil au sommeil non-paradoxal <sup>168</sup>.

Enfin, l'activation chimiogénétique des neurones histaminergiques augmente significativement la locomotion, ce qui reflète de hauts niveaux d'éveil <sup>156</sup>.

1.2. L'histamine et le sommeil paradoxal

Quel est le lien entre le niveau de la neurotransmission histaminergique et la phase de sommeil paradoxal ?

Les antagonistes des récepteurs H1 passant la barrière hémato-encéphalique comme la
chlorphéniramine, la clémastine, la doxylamine, la diphenhydramine et le kétotifène
¹⁸⁵, [Annexe] sont des hypnotiques qui occasionnent un sommeil spécifiquement lent, au
détriment du paradoxal. La privation de sommeil paradoxal engendrée par des prises au
long-terme de ces derniers occasionnent d'ailleurs un syndrome-rebond à l'arrêt de
cette médication, le sommeil des patients était alors beaucoup plus riche en phases de
sommeil paradoxal. Ces phases sont décrites comme à la fois plus nombreuses et plus
longues que chez un sujet n'ayant jamais été exposé à des antagonistes des récepteurs
H1. Loin d'être anodine, cette dérégulation des cycles du sommeil causait arrhythmies,
hypoxie des tissus, apnée du sommeil, somnolence diurne ainsi que des troubles
importants des activités quotidiennes et de la fonction cognitive <sup>186-188</sup>.
Si les neurones histaminergiques sont promoteurs par leur activation de l'éveil et par leur inactivation du sommeil profond, le sommeil paradoxal est en fait promu par d'autres groupes de neurones, parmi lesquels les neurones hypothalamiques produisant l'hormone de concentration de la mélanine (MCH) ¹⁸⁹⁻¹⁹¹.

## 1.3. La plasticité de l'homéostasie du sommeil

Le cycle du sommeil peut avoir lieu indépendamment de la neurotransmission histaminergique.

Des rats avec une lyse sélective des neurones du noyau tubéro-mamillaire récupèrent une durée d'éveil normale en seulement une à deux semaines ¹⁹².

De façon similaire, les souris qui ont subi un *knockout* de l'histidine décarboxylase (HDC) et qui donc manquent constitutivement d'histamine ont des durées de veille à peu près normales ¹⁸¹,¹⁹³. C'est également le cas pour les souris dont on a réprimé l'expression des récepteurs H1 ¹⁸¹,¹⁹³. Cependant, légèrement stressées par la mise dans une nouvelle cage, les souris *wild-type* restent éveillées pendant 43 minutes alors que les souris qui sont dépourvues d'histidine décarboxylase HDC ne restent éveillées que pendant 18 minutes ¹⁹³. Les souris *HDC-knockout* sont aussi significativement plus somnolentes au début de la période active en comparaison avec les souris contrôle de la même cage ¹⁹³. Cette somnolence est décrite comme corticale et comportementale. Elle est à distinguer de l'endormissement directement paradoxal obtenu en inhibant la transmission orexinergique. Le co-déficit de ces deux neurotransmetteurs conduit non seulement à l'addition de tous ces phénotypes mais également au syndrome complet de narcolepsie, c'est à dire associée à des épisodes cataplexiques ¹⁹⁴ (la cataplexie est une perte brusque et soudaine du tonus musculaire sans altération de la conscience).

Si la transmission histaminergique a un rôle de premier plan dans l'endormissement et le réveil, cette dernière peut être compensée en presque-totalité, mais seulement en présence du système orexinergique.
## 1.4. L'afférence orexinergique en provenance de l'hypothalamus latéral

Le noyau tubéromamillaire est densément innervé par les neurones orexinergiques de l'hypothalamus latéral. L'injection d'orexine A directement dans le noyau tubéro-mamillaire induit de façon dose-dépendante une augmentation de la libération d'histamine et ainsi l'éveil chez le rat <sup>195</sup>. Le ratio sommeil profond / sommeil paradoxal n'a d'ailleurs pas varié de manière significative <sup>195</sup>. L'injection d'orexine a dans le noyau tubéro-mamillaire n'a cependant pas d'effet significatif sur les durées d'éveil, de sommeil profond et de sommeil paradoxal chez la souris H1-<i>knockout</i> <sup>195</sup>. L'afférence orexinergique en provenance de l'hypothalamus latéral semble piloter de façon importante l'activité du noyau tubéro-mamillaire dans le cadre de l'endormissement mais ne semble liée qu'à ce point de passage entre veille et sommeil.

## 1.5. L'afférence GABAergiques en provenance du noyau préoptique

La photoactivation des fibres neuronales GABAergiques de l'aire préoptique médiane dans le noyau tubéro-mamillaire induit une sédation <sup>196</sup>. Ces fibres GABAergiques font donc partie des pilotes des neurones histaminergiques, eux-mêmes moteurs de l'endormissement. Les synapses GABAergiques innervant le noyau tubéro-mamillaire expriment des récepteurs GABA<sub>A</sub> sur leurs éléments présynaptiques, à l'origine d'une particulièrement forte modulation de cette neurotransmission par le baclofène <sup>12,39</sup>. Les récepteurs GABA<sub>A</sub> les plus impliqués dans le sommeil sont pourvus de sous-unités α-2 et β-3 <sup>12,40</sup>. Les souris avec une mutation dans la sous-unité γ2 du récepteur GABA<sub>A</sub> ne sont pas sédatées par le zolpidem. Cependant, quand les chercheurs ont restauré la sous-unité γ2 normale aux seuls neurones histaminergiques, le zolpidem a significativement diminué le temps de passage à un sommeil non-paradoxal, ce qui démontre qu'une augmentation ciblée de la transmission GABAergique vers les neurones histaminergiques est suffisante pour induire un sommeil non-paradoxal <sup>197</sup>. Cette afférence neuronale semble plus déterminante pour le bon déroulement de l'endormissement que pour le maintien du sommeil. Les synapses GABAergiques innervant le noyau tubéro-mamillaire expriment des récepteurs GABA<sub>A</sub> sur leurs éléments présynaptiques, à l'origine d'une particulièrement forte modulation de cette
neurotransmission par le baclofène ¹²,³⁹. Les souris avec des récepteurs synaptiques GABA<sub>A</sub> retirés spécifiquement des neurones histaminergiques n'apparaissent pas avoir d'altération de leur rythme veille-sommeil, bien qu'elles mettent plus de temps à s'endormir dans un nouvel environnement ¹⁹⁸.

## 1.6. L'horloge interne des neurones histaminergiques

On peut observer *in vivo* une rythmicité dans l'expression d'ARNm transcrivant pour l'HDC sur une période de 24h, cette dernière atteignant un pic lorsque les souris sont les plus actives ¹⁷². Ce rythme journalier augmente le nombre de cellules HDC-immunoréactives durant la période d'activité ¹⁹⁹. Un *knock-out* ciblé du gène-horloge *Bmal1* des neurones histaminergiques annule l'oscillation journalière des niveaux d'expression du gène HDC. Ainsi, ces souris ont des niveaux anormalement élevés d'histamine durant les périodes de repos, ce qui perturbe leur cycle veille/sommeil et le fragmente ¹⁷². L'activité circadienne des neurones histaminergiques du noyau tubéro-mamillaire est pilotée par le noyau supra-chiasmatique ²⁰⁰. Une innervation histaminergique du noyau supra-chiasmatique a été mise en évidence chez le hamster syrien ²⁰⁰ ainsi que chez la souris et le rat ²⁰¹ par immunohistochimie. Si l'influence de la neurotransmission histaminergique sur la rythmicité circadienne n'avait pas pu être mise en évidence par électrophysiologie ²⁰⁰ en 1998, elle a pu être démontrée par technique d'imagerie calcique ²⁰² en 2015. L'équipe de Yoon Sik Kim a pour ce faire utilisé l'ester de Fura-2-acétoxyméthyle. Il s'agit d'un indicateur de calcium intracellulaire, de haute affinité, ratiométrique et excitable par la lumière ultraviolette. La voie de signalisation entre ces deux structures n'est cependant pas encore élucidée. On peut émettre l'hypothèse de la "mise à l'heure" de l'horloge biologique par le biais de l'adénylate cyclase plutôt que par celui de la phospholipase C car en clinique les hypnotiques les plus à même d'influer sur le *jet lag* sont ceux à base de mélatonine, dont les neurones sont majoritairement liés aux neurones histaminergiques par le biais de synapses H2, à protéine Gs. *A contrario*, les antihistaminiques antagonistes des récepteurs H1 comme la doxylamine agissent directement par protéine Gq et sont inefficaces pour traiter le *jet-lag* ²⁰³.
## 1.7 Rôle des efférences histaminergiques dans la physiologie du sommeil

L'histamine serait principalement impliquée dans les aspects qualitatifs de l'éveil cortical et des fonctions cognitives a distinguo du système orexinergique qui le serait davantage dans les aspects comportementaux de l'éveil tels que la locomotion <sup>204</sup>. Les interactions excitatrices réciproques entre ces deux populations neuronales pourraient donc être un mécanisme hypothalamique important pour le maintien de l'éveil et le co-déficit de ces deux neurotransmetteurs serait responsable de la narcolepsie avec cataplexie.

Les neurones histaminergiques promeuvent un haut niveau d'éveil cognitif non seulement en stimulant directement les neurones corticaux, mais aussi indirectement par l'intermédiaire d'autres neurones. Par exemple, l'activation du système neurohistaminergique inhibe de façon presque totale l'activité des neurones à MCH (Melanin-Concentrating Hormone) par l'intermédiaire de récepteurs H3 post-synaptiques <sup>108</sup>. Les neurones à MCH sont des promoteurs très complexes du sommeil qui agissent de multiples manières <sup>205</sup>.

Les neurones histaminergiques sont également responsables de l'effet sédatif d'anesthésiques généraux comme le propofol <sup>12,206</sup>, bien que leurs pharmacodynamies soient mal documentés.

## 2. L'histamine et la thermorégulation

La neurotransmission histaminergique contrôle la thermogénèse non seulement par une modulation directe des voies de signalisations neuroendocrines responsables de la régulation du métabolisme énergétique et de la thermogénèse d'origine autre que l'activité physique (Non-Exercise Activity Thermogenesis, NEAT) mais aussi indirectement par contrôle de l'activité comportementale, incluant l'alimentation et les activités motrices <sup>12,207,208</sup>.
Le thermorécepteur central des mammifères sied dans l'aire préoptique médiale. La thermorégulation est contrôlée par les noyaux paraventriculaire (ParaVentricular Nucleus, PVN) et dorso-médian (DorsoMedial Hypothalamic nucleus, DMH) de l'hypothalamus. Le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus et l'hypothalamus latéral promeuvent également la thermogénèse via le système nerveux autonome sympathique sur le tissu adipeux brun. Toutes ces structures cérébrales sont des efférences majeures du noyau tubéromamillaire, qui en module l'activité par transmission histaminergique ¹²,²⁰⁹ [Figure 20], [Figure 21], [Figure 22].

<figure><img src="image_26.png" /></figure>

Figure 20. Rôle de l'hypothalamus dans la thermogénèse ²¹⁰. Légende : DP/DTT : Dorsal Peduncular cortex / Dorsal Tenia Tecta; DMH : Dorsomedial Hypothalamic Nucleus; rMR : Rostral Medullary Raphe. L'hypothalamus promeut la thermogénèse non seulement par la promotion de la lipolyse des cellules adipeuses brunes et par son activation du système nerveux autonome sympathique, notamment sur le système cardio-vasculaire, mais aussi sur la thermogénèse liée à l'activité comportementale, ici illustrée par l'incitation à la fois à la mobilité et à l'alimentation du chat chassant sa proie.
Neural mechanism for driving stress-induced sympathetic and endocrine responses

<figure><img src="image_27.png" /></figure>

Figure 21. Mécanisme du rôle de l'hypothalamus dans la thermogénèse adapté de 211. Légende : dDMH : dorsal part of the DorsoMedial Hypothalamus; PVH : Paraventricular Hypothalamic Nucleus; vDMH : ventral part of the DorsoMedial Hypothalamus. Ce dernier est à la fois promoteur de la thermogénèse par voie endocrinienne (Figure 20) mais aussi par voie neuronale. La partie dorsale de l'hypothalamus dorsomédian excite des neurones glutamatergiques hypothalamo médullaires. Ceux-ci excitent des neurones prémoteurs sympathiques, excitant ainsi les neurones du noyau intermediolatéral (InterMedioLateral nucleus, IML). Il s'agit d'une région de matière grise d'une des trois colonnes grises de la moelle épinière, la colonne latérale grise. Par l'intermédiaire d'un ganglion sympathique, cette voie induit enfin la thermogénèse du tissu adipeux brun (Brown Adipose Tissue, BAT).

<figure><img src="image_28.png" /></figure>

Figure 22. Stimulation endocrinienne au stress par l'hypothalamus <sup>212</sup>. Sous l'influence du cycle circadien (noyaux préoptiques) et des émotions (système limbique), l'hypothalamus sécrète une neurohormone, la corticolibérine (Corticotropin-Releasing Hormone, CRH) qui stimulera l'adénohypophyse à produire l'hormone adrénocorticotrope (Adreno CorticoTropic Hormone, ACTH). Cette dernière va passer dans le sang, stimuler le cortex surrénalien, qui va ainsi sécréter du cortisol et de l'aldostérone. Ces hormones ont un rôle sur la thermogenèse en promouvant entre autres des vasoconstrictions et vasodilatations ciblées et du catabolisme. Au-delà d'une certaine concentration de cortisol dans le sang, on a un rétrocontrôle au niveau de l'hypophyse et de l'hypothalamus pour faire diminuer la CRF et donc l'ACTH.
L'hypothalamus antérieur préoptique, la structure responsable de la thermorégulation, est une afférence des neurones histaminergiques du noyau tubéro-mamillaire. Il a été montré que l'activité des neurones histaminergique est augmentée en réchauffant le corps, déclenchant ainsi une réponse homéostasique par l'intermédiaire des récepteurs H1 des neurones thermosensitifs de l'hypothalamus antérieur préoptique <sup>213, 214</sup> . La neurotransmission histaminergique est par exemple particulièrement dense chez les animaux hibernants; en particulier dans l'hypothalamus, les noyaux suprachasmatiques et les ganglions de la base <sup>215-217</sup> et la neurotransmission histaminergique est celle qui s'active au plus haut niveau parmi toutes les neurotransmissions en période d'hibernation <sup>218,219</sup> . L'injection d'histamine augmente également l'activité synaptique de façon très significative en période d'hibernation <sup>220</sup> . L'injection d'histamine dans l'hypothalamus de différents modèles animaux diminue aussi leurs températures corporelles <sup>221</sup> . Chez le rat, l'administration intraveineuse de d'antagonistes des récepteurs H1 prévient cet effet <sup>222</sup> . Lors de la plongée dans une eau à 15°C pendant 90 min, l'administration chez le rat de dimenhydrinate, antagoniste des récepteurs H1, a eu un effet significativement thermoprotecteur en comparaison aux modèles injectés avec la scopolamine, antagoniste aux récepteurs muscariniques, et à ceux injectés avec un placebo <sup>222,223</sup> .

Le mécanisme par lequel l'histamine apparaît jouer sur la thermorégulation est en
inhibant la thermogénèse par frissons. Pharmacologiquement, les neurones
histaminergiques agissent en activant les récepteurs postsynaptiques H3 à la surface
des neurones GABAergiques de l'hypothalamus antérieur préoptique. De ce fait, ils en
réduisent la fréquence de dépolarisation spontanée. En parallèle, une autre population
de neurones histaminergiques innerve d'autres neurones de l'hypothalamus antérieur
préoptique, cette fois-ci glutamatergiques <sup>224</sup> , et en activent des récepteurs H1 [Figure
23].
<figure><img src="image_29.png" /></figure>

Figure 23. Schéma d'efférences histaminergiques impliquées dans la thermorégulation. Les neurones GABAergiques de l'hypothalamus antérieur préoptique reçoivent une afférence histaminergique inhibitrice par le biais de synapses à récepteurs H3 et les neurones glutamatergiques de l'hypothalamus antérieur préoptique reçoivent une afférence histaminergique excitatoire par le biais de synapses à récepteur H1. L'excitation de chacune des deux populations de neurones histaminergiques aboutit in fine à une augmentation de la température corporelle. D'après ²²⁴.

Ces deux voies de signalisation induisent une thermogénèse prolongée, dose-dépendante et non accompagnée d'une augmentation des frissons ²²⁴. La voie histamino-GABAergique inhibant les neurones du raphé pallidus rostral aboutit à un catabolisme du tissu adipeux brun ²²⁵, la voie histamino-GABAergique inhibant les neurones du noyau dorso médian de l'hypothalamus induit une stimulation sympathique du tissu adipeux par le système nerveux autonome ainsi qu'une augmentation de l'appétit ²²⁶ et la voie histamino-glutamatergique excitant les neurones du noyau préoptique médian de l'hypothalamus potentialise les signaux en provenance des thermorécepteurs cutanés ²²⁷.
## 3. L'histamine et l'équilibre

Plusieurs médicaments du mal des transports et de la crise vertigineuse découverts par sérendipité se sont avérés être des médiateurs des récepteurs histaminergiques. Les fibres neuronales histaminergiques innervent de façon importante les centres de la coordination motrice et de l'équilibre, comme le cervelet. Quel est le lien entre la neurotransmission histaminergique et l'équilibre ?

### 3.1 L'histamine et la cinétose

Le mal des transports, motion sickness ou cinétose est un trouble qui associe plusieurs symptômes, dont le plus souvent des nausées, des troubles de la coordination motrice et d'un déséquilibre de la thermorégulation. Ce dernier semble médié par une perturbation des neurotransmissions cholinergiques et histaminergiques ²²⁸. Il touche le plus souvent les usagers de transport, a fortiori quand ceux-ci sont passagers, sont présents à l'arrière du véhicule, ne sont pas orientés dans le sens de la marche du véhicule et/ou n'ont pas de vue sur l'extérieur. Les pratiquants de sports nautiques, de jeux vidéo et de plongée peuvent eux aussi souffrir de cette perturbation du centre de l'équilibre. Le mal de transport est rare chez les nourrissons. Il devient plus courant chez les enfants de 2 à 12 ans, puis régresse à l'adolescence. A l'âge adulte, les femmes sont les plus touchées, notamment pendant la grossesse ou les règles, en particulier si celles-ci sont douloureuses. Le mal des transports commence par une sensation de malaise et un manque d'appétit. Surviennent ensuite des nausées, souvent accompagnées d'une transpiration abondante, de vertiges et d'une salivation plus ou moins importante. Des vomissements surviennent jusqu'à ce que l'estomac se vide, et même au-delà. À ce stade, le mal des transports ne disparaît pas forcément, et l'on peut continuer à ressentir des nausées. Dans les cas plus graves, il cause un épuisement total avec apathie et hébétude ²²⁹.

La diphénhydramine et le dimenhydrinate, antagonistes aux récepteurs H1 de première génération, sont des médicaments couramment indiqués dans le mal des transports. Leurs efficacités sont largement démontrées et documentées ²³⁰,²³¹.
Les médicaments les plus efficaces pour traiter la nausée due au mal des transports sont également les plus aptes à atténuer le déséquilibre thermique causé par ce dernier <sup>232</sup>CE, ce qui suggérerait un lien étroit entre thermorégulation et équilibrioception et la possible extrapolation du rôle de la transmission histaminergique dans la thermorégulation à celui de cette dernière dans le phénomène de cinétose.

## 3.2 L'histamine et la crise vertigineuse

La bétahistine, agoniste H1 et antagoniste H3<sup>233</sup>, est couramment utilisée comme anti-vertigineux. Il s'agit en particulier d'un médicament-clé dans le traitement de la Maladie de Ménière<sup>234</sup>. Elle augmente le débit sanguin au niveau de la cochlée et du vestibule<sup>235</sup> et diminue la sensibilité de ce dernier<sup>236</sup>. La méclozine, antagoniste H1 à activité secondaire anticholinergique passant la barrière hémato-encéphalique, est également prescrite dans le cas de crises vertigineuses. Elle a également des propriétés anticholinergiques<sup>237</sup>. La bétahistine et la méclozine sont très efficaces dans leurs propriétés anti-vertigineuses mais elles exposent à de nombreux effets secondaires, en particulier à cause de leurs perturbations sur l'ensemble du système neurohistaminergique. En particulier, la méclozine est orexigène et hypnotique<sup>238</sup>. Il s'agit d'une iatrogénie directement liée à son action sur le système neurohistaminergique. Si cette association de propriétés la rend prometteuse dans le cadre du traitement des vertiges liés à la privation de sommeil<sup>239</sup>, elle n'a pas encore d'AMM dans ce domaine. La bétahistine n'est ni orexigène ni hypnotique<sup>240</sup>.

Un problème est l'important phénomène de tolérance de l'organisme vis-à-vis de ce traitement. En effet, le vestibule et le flocculus font preuve d'une impressionnante plasticité vis-à-vis de leurs expressions de récepteurs à l'histamine<sup>241,242</sup>. Il faut ainsi augmenter les doses de médicament mois après mois pour garder une efficacité antivertigineuse. Une connaissance plus approfondie des mécanismes liés à cet effet d'échappement nous permettraient peut-être de concevoir un traitement à même de s'en émanciper. Dans l'attente de ces réponses, la recherche sur des traitements antivertigineux antihistaminiques est pour l'instant à l'arrêt.
4 L'histamine et les troubles moteurs somatiques liés au cervelet

Le cortex et les noyaux du cervelet sont parmi les principales efférences du noyau
tubéro-mamillaire <sup>243</sup> . Sa neurotransmission histaminergique en excite les cellules de
Purkinje, les cellules granulaires et les neurones des noyaux cérébelleux profonds <sup>244-247</sup>
. Cette innervation participe activement au maintien de l'équilibre médié par le cervelet
ainsi qu'à son rôle dans la coordination motrice. Les modulateurs pharmacologiques de
la transmission histaminergique ont de ce fait été étudiés dans l'espoir de mettre au
point des traitements pour l'ataxie cérébelleuse et d'autres maladies du cervelet <sup>248-251</sup>
<sup>252</sup> . Un exemple est celui de la méclozine, un antihistaminique antagoniste des
récepteurs H1, qui a suscité beaucoup d'espoirs dans la prise en charge de ces maladies.
Malheureusement si la méclozine est très efficace dans la prise en charge de vertiges
liés à des troubles labyrinthiques, elle ne l'est pas sur les troubles moteurs somatiques
liés au cervelet <sup>253</sup>.
## 5. L'histamine et la nociception

La nociception est un mécanisme assurant l'intégrité corporelle. Ce signal d'alarme se déclenche lorsque certains récepteurs membranaires de nos cellules détectent une menace dangereuse ou potentiellement dangereuse pour le corps. Le message nociceptif, aussi appelé sensibilité algique, est transmis via de multiples voies parallèles jusqu'au cerveau pour y être traité et analysé. Il y a trois circuits concernant la douleur [Figure 24] (Cours de l'Université McGill de Montréal).

<figure><img src="image_30.png" /><figcaption>Figure 24. Les trois circuits de la douleur chez l'humain. Ici représentés en bleu, rouge et vert.</figcaption></figure>
Le circuit archispinothalamique est le plus ancien dans l'évolution, très fragmenté avec de multiples synapses. Il véhicule une information rapide, vers le tronc cérébral, puis la thalamus, puis vers l'hypothalamus et vers les centres du cerveau émotionnel, contribuant ainsi à la réaction psychique à la douleur.

Le circuit paléospinothalamique est constitué de fibres lentes C et a une destination analogue dans le cerveau, mais est modulé par le tronc cérébral.

La voie nociceptive la plus récente d'un point de vue évolutif, n'existant que chez les mammifères supérieurs, est la voie néospinothalamique. Elle véhicule vers le thalamus un signal spécifique qui nous informe de la nature du stimulus douloureux (par exemple une piqûre ou une brûlure) et sa localisation précise sur notre corps. Après le thalamus, le signal douloureux est transmis au cortex somatosensoriel. Nous nous intéresserons ici en particulier à la douleur de la voie néospinothalamique.

La nociception est médiée par plusieurs cellules :

1. Un 1er neurone transforme un message thermique, chimique ou mécanique en un message nerveux. Celui-ci est en forme de T. Son soma se trouve dans un ganglion spinal. Il a une branche périphérique qui se termine par un nocicepteur et déclenche un potentiel d'action sous une stimulation par exemple thermique ou mécanique. L'autre branche est dite centrale, elle fait synapse avec un 2ème neurone au niveau de la corne postérieure de la moelle épinière [Figure 24]. Si plusieurs signaux sont acheminés simultanément au même segment de moelle épinière, il y a un système de priorisation de l'information douloureuse, aussi appelé contrôle segmentaires de l'information nociceptive, qu'on peut dépeindre avec l'image du goulet d'étranglement.

2. Un 2ème neurone achemine le signal du 1er jusqu'au noyau ventro-latéral postérieur du thalamus. Ce signal peut avoir été modulé ou non par un interneurone en amont. On parle de contrôle médullaire de l'information nociceptive. Des neurones du bulbe rachidien ou du tronc cérébral peuvent être excités au passage de ce 2ème neurone, à l'origine d'un autre rétrocontrôle négatif de la douleur.
3. Un troisième neurone récupère et traite une somme de signaux de 2ème neurones au niveau du thalamus. Ce 3ème neurone peut alors déclencher ou non un potentiel d'action, appelé "douleur protopathique". Ce dernier sera transmis au cortex somatosensoriel primaire, au cortex insulaire et au cortex antérieur cingulaire.

4. Au niveau du cortex somatosensoriel primaire, la douleur protopathique est modulée en fonction de sa provenance spatiale. Le signal est ensuite envoyé au cortex cérébral somesthésique secondaire, en vue d'une modulation plus fine.

5. La douleur protopathique est également transmise au cortex insulaire pour une réponse socio-émotionnelle immédiate à la douleur.

6. Cette perception douloureuse sera en parallèle acheminée vers le cortex cingulaire antérieur pour une perception cognitive de la douleur.

7. Il existe un contrôle de la douleur par anticipation cognitive du cortex préfrontal. Une douleur anticipée sera alors perçue comme moins forte.

8. L'hippocampe a un rôle d'intermédiaire dans la modulation de la douleur par anticipation du cortex préfrontal. Ce dernier innerve d'abord l'amygdale. L'amygdale envoie ensuite ce signal traité au tronc cérébral par deux voies neuronales. La première est directe et la deuxième se fait par l'intermédiaire de neurones de l'hippocampe. L'amygdale et l'hippocampe ayant des rôles dans la mémoire, on peut supposer que cette dernière participe activement à la modulation de la douleur. [Figure 25, Figure 26]²⁵⁴.
<figure><img src="image_31.png" /><figcaption>Figure 25. Les trois efférences du thalamus impliquées dans la nociception : le cortex somatosensoriel primaire (S1, S2), le cortex insulaire (Ins) et le cortex antérieur cingulaire (Acc).</figcaption></figure>

[https://www.burningnightscrps.org/wp-content/uploads/2015/07/Research-Studies-Explained-3-Thalamus.png]
<figure><img src="image_32.png" /><figcaption>Figure 26. L'hippocampe et la nociception <sup>254</sup>. Cette figure complète la Figure 25. en précisant que l'hippocampe est également une afférence de l'amygdale. A partir de souvenirs liés à un stimulus douloureux, l'hippocampe peut exacerber une douleur.</figcaption></figure>

## 5.1. L'histamine et la douleur protopathique

Le thalamus est responsable du ressenti brut de la douleur, aussi appelé douleur protopathique. Il ne faut pas confondre la douleur protopathique et la sensibilité tactile protopathique. Cette dernière est un signal abouti et perçu, bien qu'il s'agisse d'une sensation mal définie dans l'espace <sup>255</sup>. Au contraire, la douleur protopathique n'est qu'un signal intermédiaire qui aura besoin de post-traitements (par exemple sensori-discriminatif, affectivo-émotionnel, comportementalo-cognitif) pour être abouti et ressenti.

### 5.1.1 Noyau ventral postéro médial du thalamus

Tamaddonfard et son équipe ont cherché à évaluer l'effet de microinjections d'antagonistes des récepteurs H1, H2 et H3 en deux modèles de douleurs réalisées chez le rat. Le premier consiste à appliquer une solution de chlorure de sodium hypertonique sur leurs cornées, le nombre de frottements des yeux en 30 secondes à l'aide de la patte avant ipsilatérale servant alors à en évaluer l'intensité douloureuse <sup>84</sup>. Le deuxième
consiste à injecter de la capsaïcine, la molécule responsable du piquant du piment, en sous-cutané à la base d'une vibrisse. La durée de frottement de la face en secondes était alors le critère d'évaluation. Un agoniste H1 et un agoniste H2, respectivement le 2-pyridythéthylamine et le dimaprit, ont réduit significativement les douleurs dans les deux modèles à une dose de 4µg chacun ⁸⁴. La mépyramine et la ranitidine, respectivement antagonistes des récepteurs H1 et H2, n'ont eu aucun effet propre aux doses de 0,5, 2 et 8µg par site. Des injections préalables de mépyramine et de ranitidine ont respectivement annulé les effets anti-nociceptifs du 2-pyridythéthylamine et du dimaprit ⁸⁴. L'immepip, un agoniste des récepteurs H3, a augmenté les réponses nociceptives aux doses de 1 et 4µg par site, un effet réduit par l'administration préalable de thiopéramide, agoniste inverse des récepteurs H3, aux doses de 2 et 8µg par site. L'injection préalable de 8µg de thiopéramide a aussi empêché l'effet pro-nociceptif de l'injection de 4µg d'immepip ⁸⁴. On peut donc en déduire qu'il existe des neurones histaminergiques partant du noyau tubéro-mamillaire qui se projettent sur le noyau ventral postéromédial du thalamus et participent à la modulation de la douleur. L'auteur précise que ses résultats suggèrent que le récepteur H2 en est le plus impliqué, au dépens du récepteur H1. En effet l'effet du dimaprit étaient bien plus importants que ceux du 2-pyridythéthylamine sur l'expérience ophtalmologique ⁸⁴.

## 5.2. L'histamine et les composantes de la douleur

La douleur protopathique n'est pas directement ressentie. Elle est traitée par différentes aires cérébrales qui chacune agissent sur une de ses composantes. On peut en distinguer quatre principales :

- La composante sensori-discriminative de la douleur correspond à notre capacité d'analyser la nature (brûlure, piqûre), la localisation, l'intensité et la durée du stimulus. Elle provient du traitement de la douleur protopathique par le cortex somatosensoriel primaire.

- La composante affective-émotionnelle de la douleur affecte toute perception douloureuse d'un caractère désagréable. Cette composante peut se prolonger en anxiété et dépression. Cette composante est déterminée par le traitement du stimulus nociceptif par le cortex insulaire.
- La composante cognitive de la douleur est plus complexe. Le terme cognitif y désigne l'ensemble des processus mentaux susceptibles d'influencer la perception de la douleur et les réactions comportementales qu'elle détermine : attention, diversion de l'attention, interprétation et valeurs attribuées à la douleur, anticipation, références à des expériences douloureuses antérieures personnelles ou observées, décisions sur le comportement à adopter <sup>256</sup>. On attribue principalement cette composante du stimulus nociceptif au gyrus denté de la région hippocampique du cortex limbique et au cortex cingulaire antérieur mais aussi marginalement au cortex insulaire <sup>85,86</sup>.

En observant comparativement deux groupes de blessés, des militaires et des civils, présentant des lésions identiques, une équipe a observé que les militaires réclamaient deux fois moins d'analgésiques que les civils. Dans les deux cas, le traumatisme et son contexte revêtent des significations différentes, plutôt positives pour les militaires (vie sauve, fin des combats, des risques, bonne considération du milieu social), plutôt négatives pour les civils (perte d'emploi, pertes financières, désinsertion sociale) <sup>257</sup>.

- La composante comportementale de la douleur n'est pas de la même nature que les trois précédentes. Elle englobe l'ensemble des manifestations verbales et non verbales observables chez la personne qui souffre. Elle est réglée par les apprentissages antérieurs, l'environnement familial et ethnoculturel, les standards sociaux (âge, sexe). Elle est en aval des autres composantes de la douleur et nous n'en discuterons donc pas ici.

La douleur apparaît donc comme un phénomène multidimensionnel (multifactoriel) et non comme une réaction simple, univoque.
### 5.2.1. La composante sensori-discriminative de la douleur

#### 5.2.1.1 Le cortex somatosensoriel primaire

La composante sensori-discriminative de la douleur provient du traitement de la douleur protopathique par le cortex somatosensoriel primaire. Le cortex somatosensoriel primaire, aussi appelé *cortex somesthésique primaire* ou encore *circonvolution pariétale ascendante* est une aire cérébrale logée dans le gyrus post-central du lobe pariétal. Il centralise les informations proprioceptives, tactiles, thermiques et nociceptives. Il est bien connu pour avoir donné la représentation de l'homonculus somatosensoriel de Penfield. Il traite la douleur protopathique pour nous en informer de sa composante sensori-discriminative. Un stimulus est ainsi répertorié en fonction de sa nature (brûlure, piqûre), sa localisation, son intensité et sa durée.

Une étude a cherché les effets de l'histamine et d'antagonistes histaminergiques sur dans le cortex somatosensoriel primaire sur la perception nociceptive dans un modèle de douleur inflammatoire. Après injection sous-cutanée de 50µL d'une solution de formol à 2,5% sur la paume d'une patte avant de rat, Khalilzadeh et son équipe ont mesuré l'impact de différentes micro-injections d'histamine et d'antagonistes histaminergiques dans le cortex somatosensoriel primaire sur les phénomènes de léchage/mordillement induits par l'inflammation de la patte avant ⁸⁵. Les injections de 0,5, 1 et 2µg d'histamine seule ont diminué de manière dose-dépendante les mordillements. Les injections de chlorphéniramine et de ranitidine (respectivement antagonistes des récepteurs H1 et H2) seules n'ont eu aucun effet propre aux doses de 1 et 4µg. Les associations thiopéramide (antagoniste du récepteur H3) 4µg - histamine 1µg et thioperamide 1µg - histamine 0,25µg ont très significativement montré des effets antinociceptifs et ce sur les deux phases de la douleur (léchage et mordillement) ⁸⁵,⁸⁶. Le thiopéramide, agoniste inverse des récepteurs H3, potentialise donc ici l'effet de la neurotransmission histaminergique. Ces résultats montrent qu'au niveau du cortex somatosensoriel primaire, la transmission histaminergique joue un rôle dans la modulation de la douleur. La transmission synaptique histaminergique est antinociceptive et les récepteurs H3 en sont un rétrocontrôle négatif, certainement en tant qu'auto-récepteurs.
### 5.2.2 La composante affective-émotionnelle de la douleur

#### 5.2.2.1 Le cortex insulaire

La composante affective-émotionnelle de la douleur est médiée par le cortex insulaire $^{258}$. Le cortex insulaire est un lobe cérébral situé au fond du sillon latéral. On peut y répertorier une aire granulaire, une aire dysgranulaire et une aire agranulaire $^{259}$. L'aire agranulaire en particulier est supposée être impliquée dans les processus de discrimination sensorielle et de réponses affectives et motivationnelles à la douleur $^{258,260,261}$. Le cortex insulaire reçoit de très nombreuses projections axonales du noyau tubéro-mamillaire $^{12}$ et exprime très fortement des récepteurs H3 sur toutes ses couches $^{80}$. Une étude s'est donc intéressée à l'effet de l'injection d'agonistes et d'antagonistes H3 dans le cortex insulaire sur les réponses nociceptives à des stimulations mécaniques chez le rat et à la réponse affective à ces stimuli $^{262}$. Le test de nociception mécanique a été fait avec un jeu de filaments de Von Frey. Il s'agit de filaments de nylon de calibres déterminés qu'on utilise pour appliquer une poussée de force contrôlée, ici sur la plante des pattes arrières des rats. Le filament est appuyé à la force où le filament commence à ployer, cette dernière dépendant du diamètre de la fibre $^{263}$. L'expérience consiste à trouver la limite de force à laquelle le rat réagit à la poussée en retirant sa patte [Figure 27].

<figure><img src="image_33.png" /><figcaption>Figure 27. Expérience de mécanception des filaments de Von Frey $^{252}$.</figcaption></figure>
Le protocole utilisé, aussi basé sur la comparaison intra-individuelle avec une deuxième patte dont le nerf sciatique a été sectionné, est un protocole très utilisé et documenté ²⁶⁴-²⁶⁶. La réponse affective quant à elle a été mesurée grâce au protocole PEAP, acronyme de Place Escape/Avoidance Paradigm. Il s'agit de mesurer les comportements de fuite et d'évasion du rat avec un score éprouvé pour mesurer la réponse affective à la nociception ²⁶⁷,²⁶⁸. Plusieurs groupes de rats ont été constitués, avec différentes solutions injectées via des canules dans les cortex insulaires des deux hémisphères. Cette étude a montré un effet anti-hyperalgésiant et anti-aversif significatif et dose-dépendant de la stimulation histaminergique dans le cortex insulaire.

### 5.2.3 La composante cognitive de la douleur

Si le thalamus est responsable du ressenti brut de la douleur (ou douleur protopathique), cette douleur est modulée cognitivement avant d'être perçue. Ceci permet entre autres la prise en compte des souvenirs et de l'affect de la personne dans la pondération de la douleur. Des neurones thalamocorticaux connectent notamment le thalamus au gyrus denté de la région hippocampique du cortex limbique, au cortex cingulaire antérieur. Ces aires corticales expriment des récepteurs à l'histamine, dont le récepteur H3, spécifique de la neurotransmission histaminergique.

#### 5.2.3.1 Le gyrus denté du cortex limbique

Le gyrus denté du cortex limbique est une structure en forme de banane qui entoure l'hippocampe. Il s'agit d'un premier relais entre le cortex temporal médian et l'hippocampe. Il fait partie des cibles thérapeuthiques de plusieurs maladies, dont la Maladie d'Alzheimer et la dépression.

De façon analogue à ce que nous avons vu à propos du cortex somatosensoriel primaire, 50µL d'une solution à 2,5% de formol ont été injectés par voie sous-cutanée sur la paume de pattes avant de rats. Chez ces rats, l'injection d'histamine *in situ* dans le gyrus denté (1 et 2µg) a significativement diminué leurs réponses nociceptives. L'injection de doses de 1 et 4µg de chlorphéniramine et de ranitidine n'ont eu aucun effet. L'injection de 4µg de thiopéramide a supprimé les deux phases de la douleur. Les injections préalables de 4µg de chlorphéniramine et de 4µg de ranitidine ont toutes les
deux annulé l'effet anti-nociceptif d'une injection de 2µg d'histamine. Au contraire, l'injection préalable de 4µg de thiopéramide a potentialisé l'effet anti-nociceptif d'une injection de 2µg d'histamine ⁸⁵ . Il y a donc une voie histaminergique anti-nociceptive entre le noyau tubéro-mamillaire et le gyrus denté du cortex limbique qui compte des récepteurs post-synaptiques H1 et H2 et des auto-récepteurs H3.

5.2.3.2 Le cortex cingulaire antérieur

Le cortex cingulaire antérieur joue un rôle-clé dans plusieurs processus, parmi lesquels la perception de la douleur <sup>269-272</sup> . Une étude a recherché un éventuel effet de la microinjection d'histamine sur les comportements liés à la nociception chez le rat <sup>87</sup> . La nociception a été testée par injection à deux reprises de 50µL de solution aqueuse à 2,5% de formaldéhyde sur la paume de la patte avant-droite. Les données collectées étaient les comportements de léchage et de morsure (de médiations supra-spinales), de retrait de la patte (réflexe spinal) et la mobilité du rat en cage après l'injection <sup>273,274</sup> . Il est sorti de cette étude que l'injection bilatérale d'histamine avait un effet significatif et dose-dépendant de réduction des comportements de léchage, de retrait et de morsure sur une deuxième injection consécutive de la solution de formaldéhyde mais pas sur la première. Ce phénomène est prévenu de façon significative par injection de 8µg par hémisphère de mépiramine (antagoniste H1) mais pas par celle de 8µg par hémisphère de ranitidine (antagoniste H2). Un effet anti-nociceptif similaire à celui induit par l'histamine a pu aussi être obtenu par injection de 2 à 8µg de thiopéramide (un agoniste inverse des récepteurs H3), et ce également de façon significative et dose-dépendante <sup>87</sup> . En conclusion, les afférences histaminergiques de différentes structures associées à la nociception ont donc un effet global antalgique par l'intermédiaire de récepteurs H1 et H2 post-synaptiques. Si certaines structures comme le gyrus denté du cortex limbique semblent exprimer à la fois les récepteurs H1 et H2, d'autres comme le cortex cingulaire antérieur ne semblent exprimer que le récepteur H2 <sup>275</sup> et certaines comme le noyau ventral postéromédial du thalamus ne semblent exprimer que le récepteur H1. Les éléments pré-synaptiques expriment cependant tous le récepteur H3 comme autorécepteur.
# 6. L'histamine et la régulation de l'appétit

## 6.1. L'inhibition des récepteurs H1 dans l'encéphale est orexigène

La régulation de la prise alimentaire est très complexe. Le comportement alimentaire ne dépend pas seulement de l'appétit, mais aussi du système de récompense en général et peut aussi subir l'interférence de modulations de la coordination motrice (ataxie générale, réflexe de déglutition, péristaltisme) ou de la concurrence avec d'autres comportements (sommeil, activité sexuelle, jeu). L'appétit en lui-même implique l'acquisition et le traitement de nombreux signaux par l'hypothalamus <sup>276</sup>. Ces derniers peuvent lui être transmis par voie endocrinienne comme par voie neuronale. Le 1er janvier 2022, Le Quotidien du Pharmacien.fr titre *Attention au mésusage de Périactine, utilisé pour grossir* <sup>277</sup>. Périactine 4mg est un médicament dont le principe actif est la cyproheptadine, un antihistaminique de 1<sup>ère</sup> génération. La cyproheptadine passe la barrière hémato-encéphalique, est principalement un puissant antagoniste des récepteurs H1 mais est également anticholinergique, adrénolytique et antisérotoninergique <sup>278</sup>. Périactine 4mg n'a pas d'AMM comme orexigène et n'est indiqué que dans le traitement symptomatique des manifestations allergiques telles que la rhinite, la conjonctivite ou l'urticaire <sup>278</sup>. Il n'existe en fait pas d'antihistaminique ayant une AMM dans la recherche de prise de poids. L'augmentation de l'appétit et la prise de poids ne sont pas des effets indésirables renseignés dans le RCP des autres antihistaminiques de 1<sup>ère</sup> génération <sup>2,5,279-284</sup> à l'exception de Zaditen LP 2 mg, dont le principe actif est le kétotifène <sup>285</sup>. Cet effet indésirable est directement lié aux propriétés antihistaminiques de ces molécules et il est dose-dépendant <sup>286</sup>. Cette étude a été faite chez le rat en injection bolus intrapéritonéale. Les antihistaminiques utilisés étaient la cyproheptadine et la prométhazine <sup>286</sup>. L'injection d'antagonistes du récepteur H1 dans le noyau hypothalamique ventromédian de rats cause également une hyperphagie <sup>287</sup>.
## 6.2. L'injection bolus d'histamine est anorexigène et est médiée par le récepteur H1

A contrario, l'injection bolus intracérébroventriculaire d'histamine chez le rat est puissamment anorexigène ²⁷⁶. C'est également le cas pour l'injection bolus systémique d'histamine ²⁷⁶,²⁸⁸,²⁸⁹. L'histamine synaptique semble jouer un rôle de premier plan dans ce phénomène par rapport à l'histamine-cytokine car les ligands du récepteur H3 perturbent significativement la satiété ²⁷⁶. Les injections intracérébroventriculaires de 2-3-trifluoromethylphenyl histamine ²⁹⁰ et de bétahistine ²⁹¹,²⁹², deux agonistes des récepteurs H1, sont anorexigènes chez le rat alors que l'injection intracérébroventriculaire de dimaprit, agoniste des récepteurs H2, a échoué à montrer un effet anorexigène chez le rat ²⁹⁰. L'histamine médie donc davantage l'appétit par le récepteur H1 que par le récepteur H2.

## 6.3. Les agonistes inverses des récepteurs H3 sont anorexigènes

L'injection bolus intrapéritonéale de thiopéramide, un agoniste inverse des récepteurs H3, chez le rat a été démontrée comme puissamment anorexigène (diminution de 60% de la prise alimentaire en 24h) ²⁹³. Plusieurs études ont échoué à reproduire cet effet par injection intracérébroventriculaire sur l'appétit endogène ²⁹⁰ tout en démontrant un effet important de l'injection intracérébroventriculaire thiopéramide sur l'appétit induit pharmacologiquement par les injections d'α-fluoromethylhistidine (inhibiteur de la synthèse d'histamine) ²⁹⁴, de (R)-α-methylhistamine (agoniste des récepteurs H3) ²⁹⁰ et de neuropeptide Y (NPY) ²⁹⁵. Cependant, Toutefois l'appétit pharmacologiquement induit par la dynorphine n'est pas affecté par l'injection de thiopéramide ²⁹⁵. En injection bijournalière, le thiopéramide a un effet encore opposé : il est orexigène ²⁹⁶ [Tableau II].
<table><caption>Tableau II : Effets d'injections de thiopéramide, agoniste inverse des récepteurs H3, sur l'appétit</caption><thead><tr><td>Voie d'injection</td><td>Sujet</td><td>Appétit</td><td>Nature de l'appétit</td></tr></thead><tbody><tr><td>intrapéritonéale</td><td>Rat</td><td>↘ 293</td><td>appétit endogène</td></tr><tr><td>intracérébroventriculaire</td><td>Rat</td><td>→ 290</td><td>appétit endogène</td></tr><tr><td>intracérébroventriculaire</td><td>Rat</td><td>↘ 294</td><td>appétit pharmacologiquement induit par un inhibiteur de la synthèse d'histamine</td></tr><tr><td>intracérébroventriculaire</td><td>Rat</td><td>↘ 290</td><td>appétit pharmacologiquement induit par un agoniste des récepteurs H3</td></tr><tr><td>intracérébroventriculaire</td><td>Rat</td><td>↘ 295</td><td>appétit pharmacologiquement induit par le neuropeptide Y</td></tr><tr><td>intracérébroventriculaire</td><td>Rat</td><td>→ 295</td><td>appétit pharmacologiquement induit par la dynorphine</td></tr><tr><td>intracérébroventriculaire bijournalière</td><td>Souris</td><td>↗ 296</td><td>appétit endogène</td></tr></tbody></table>

Légende : ↗ : augmenté; → : non modifié; ↓ : diminué. Toutes les injections sont en bolus.

Le A-331440 {4c-[3-(3(R)-(dimethylamino)-pyrrolidin-1-yl)-propoxy]-biphenyl-4-carbonitrile}, un antagoniste des récepteurs H3 qui n'en est pas un agoniste inverse, est anorexigène en administration per os en prise unique chez la souris 297.

Il semble alors intéressant de comparer ces effets de la prise unique de modulateurs de la neurotransmission histaminergique avec ceux de la prise au long-court de tels modulateurs et de sortir du modèle expérimental animal pour se pencher sur les résultats d'études cliniques à ce sujet. La prise de poids est en effet un effet indésirable fréquent (14% des patients) du pitolisant, un agoniste inverse des récepteurs H3 298.
6.4. Les agonistes des récepteurs H3 sont aussi anorexigènes

Si les agonistes inverses des récepteurs H3 sont anorexigènes, on pourrait s'attendre a priori à ce que les agonistes des récepteurs H3 soient orexigènes. Paradoxalement, dans une étude publiée par Yoshimoto et al. En 2006 l'imétit a été montré comme puissamment anorexigène chez la souris en injections intracérébroventriculaires et intrapéritonéales <sup>296</sup> . Tout comme avec le thiopéramide, il est possible de définir des cadres expérimentaux où l'administration d'imétit est orexigène plutôt qu'anorexigène <sup>299-301</sup> . Une hypothèse à ces résultats qui semblent en contradiction est que les trois où l'imétit a eu un effet orexigène ont eu lieu dans un cadre diurne <sup>297,299,301</sup> alors que celle ou l'imétit a été orexigène l'a été dans l'obscurité <sup>296</sup> . Les rats et les souris ayant une forte intensité d'activation du système neuro-histaminergique la nuit et un plus faible le jour, ce paramètre aurait pû jouer comme facteur de confusion. Pour s'en assurer, ces quatres expériences (<sup>296,299-301</sup>) ont été reproduites dans le cadre d'une thèse de science <sup>276</sup> avec une confirmation de chacun de leurs résultats, indépendamment du cadre diurne ou nocturne [Tableau III].
<table><caption>Tableau III : Effets d'injections d'imetit, agoniste des récepteurs H3, sur l'appétit</caption><thead><tr><td>Injection</td><td>Sujet</td><td>Injection</td><td>Appétit</td><td>Source de l'appétit</td><td>Notes</td></tr></thead><tbody><tr><td>intracérébroventriculaire</td><td>Souris</td><td>nocturne</td><td>♀ 296</td><td>appétit endogène</td><td>sur des souris rendues obèses par l'appétit endogène à la suite d'un jeûn</td></tr><tr><td>intrapéritonéale</td><td>Souris</td><td>nocturne</td><td>♀ 296</td><td>appétit endogène</td><td>sur des souris rendues obèses par l'appétit endogène à la suite d'un jeûn</td></tr><tr><td>intrapéritonéale</td><td>Rat</td><td>diurne</td><td>♂ 299</td><td>appétit endogène</td><td></td></tr><tr><td>intrapéritonéale</td><td>Rat</td><td>diurne</td><td>♂ 302</td><td>appétit endogène</td><td>sur des souris rendues obèses par un régime riche en lipides</td></tr><tr><td>intrapéritonéale</td><td>Rat</td><td>diurne</td><td>♂ 301</td><td>appétit endogène</td><td></td></tr><tr><td>intracérébroventriculaire</td><td>Rat</td><td>diurne</td><td>♂ 276</td><td>appétit endogène</td><td>reproduction de l'expérience <sup>296</sup> sur un autre modèle animal, le rat</td></tr><tr><td>intrapéritonéale</td><td>Rat</td><td>diurne</td><td>♂ 276</td><td>appétit endogène</td><td>reproduction de l'expérience <sup>296</sup> sur un autre modèle animal, le rat</td></tr></tbody></table>

Légende : ♂ : augmenté; ♀ : non modifié; ♀ : diminué. Toutes les injections sont en bolus.
L'explication avancée ²⁷⁶ est que les trois expériences avec un une action orexigène de l'imétit avaient eu lieu chez le rat ²⁹⁹-³⁰¹ et la quatrième, où l'imétit est anorexigène avaient eu lieu chez la souris ²⁹⁶. Après une expérience supplémentaire, la scientifique a pu confirmer qu'il y a bien une opposition d'effet entre prise alimentaire et administration d'imétit chez le rat et la souris ²⁷⁶. Ainsi, si la structure du noyau tubéromamillaire et des efférences histaminergiques semblent histologiquement très bien conservées dans le règne animal, il existe néanmoins une diversité inter-espèce de réponse comportementale alimentaire à la perturbation neurohistaminergique.

La (R)-α-methylhistamine, un agoniste aux récepteurs H3 qui diffère chimiquement de l'imétit, est également anorexigène en prise *per os* chez la souris ²⁹⁶.

Le mésilate de bétahistine est un anti-vertigineux notamment prescrit chez les patients atteints de la maladie de Menière. Il agit à la fois comme agoniste H1 de faible activité et comme agoniste inverse H3. Ce médicament avait été soupçonné d'être un anorexigène efficace dans une étude de 2008 ³⁰³ mais les résultats de cette dernière n'ont pas pu être reproduits ³⁰⁴. Par exemple, une étude concernant les effets de la prise unique de ce médicament sur l'appétit de femmes obèses a échoué à en montrer une quelconque influence sur l'appétit ³⁰⁵. La modification de l'appétit n'est pas non plus un effet secondaire reporté du mésilate de bétahistine dans son Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP). Le mésilate de bétahistine est par contre anorexigène chez l'humain dans l'appétit induit par la prise d'olanzapine ³⁰⁶.

## 6.5. Les antagonistes neutres du récepteurs H3 sont anorexigènes

Les effets sur l'appétit du thiopéramide et de l'imétit sont bloqués par le proxyfan, qui est un antagoniste neutre des récepteurs H3 ²⁷⁶. Un antagoniste est dit neutre quand il est dépourvu d'action agoniste inverse. D'autres expériences confirment que l'injection d'agonistes du récepteur H3 ou d'agonistes inverses de ce dernier entraînent une anorexie chez la souris ²⁸⁷.
Plusieurs essais cliniques concernant des médicaments agonistes inverses, antagonistes neutres ou agonistes des récepteurs H3 contre l'obésité ont été entrepris mais aucun ne s'est montré concluant ³⁰⁷. La recherche s'est même essoufflée à ce sujet [Figure 28].

Nombre de publications concernant l'histamine et l'appétit

<figure><img src="image_34.png" /><figcaption>Figure 28. Nombre de publications concernant l'histamine et l'appétit. NCBI Pubmed, search query: histamine appetite/publications, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=histamine%26appetite, consulté le 29/08/2021</figcaption></figure>

## 6.6. Les pistes concernant les mécanismes qui font que la neurotransmission histaminergique influe sur la satiété

Quelle est notre compréhension actuelle du lien entre histamine et satiété ?

Nous savons que l'appétit est régulé par des hormones et des neurones [Figure 29].
<figure><img src="image_35.png" /><figcaption>Figure 29. Principales voies de régulation de l'appétit. D'après ²⁷⁶.</figcaption></figure>

Des hormones interagissent avec le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus, soit directement soit par l'intermédiaire d'autres noyaux hypothalamiques ou du tronc cérébral. Le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus centralise ces informations et les transmet ensuite à d'autres noyaux cérébraux comme le noyau accumbens qui est directement lié au système de récompense ainsi qu'à l'axe hypothalamo-hypophysaire qui peut à son tour émettre une réponse endocrinienne somatique. Légende : PVN : noyau paraventriculaire; 3V : 3ème ventricule; ARC : noyau arqué; VMN : noyau ventro-médial; BBB : barrière hémato-encéphalique; SNS : système nerveux sympathique; HPT axis : axe hypothalamo-hypophysaire; Y1-Y5 : récepteurs Y1 à Y5 au neuropeptide Y; MC4R : récepteur n°4 à la mélanocortine; NPY : neuropeptide Y; agRP : agouti-related protein; α-MSH : hormone alpha stimulant les mélanocytes; CCK : cholécystokinine; GLP-1 : glucagon-like peptide-1; PYY : peptide YY; T3 : triiodothyronine. Les flèches rouges représentent les voies d'inhibition et les vertes les voies d'activation. Les facteurs en bleu sont orexigènes et ceux en brun ou noir sont anorexigènes.

Les neurones histaminergiques sont absents de cette figure. On sait cependant qu'ils excitent au moins les neurones orexinergiques, ces derniers potentialisant la voie anorexigène leptine-NPY-PVN ²⁷⁶.
La seule modulation des voies de signalisation hypothalamiques H1R-NPY-PVN ne semble pas expliquer les effets observés quant à la régulation de l'appétit par l'administration de ligands des récepteurs H3, et en particulier l'opposition d'effets entre les injections d'une part des agonistes H3 et des agonistes inverses H3, anorexigènes; et d'autre part des antagonistes neutres H3, orexigènes. Des études ont donc cherché à préciser la manière dont répondent les neurones des centres cérébraux de l'appétit à la neurotransmission histaminergique.

Une étude électrophysiologique extracellulaire *in vitro* des neurones du noyau ventromédian de l'hypothalamus a montré que sur 197 neurones examinés, 62% montraient une réponse à l'histamine <sup>276</sup>. La neurotransmission histaminergique a donc une influence directe sur le noyau ventromédian de l'hypothalamus, indépendante du neuropeptide Y. Pour 97% des neurones montrant une réponse à l'histamine, cette dernière était de nature excitatoire <sup>276</sup>. La réponse excitatoire à l'histamine a été bloquée dans 90% des cas par la pyrilamine, un agoniste inverse des récepteurs H1 <sup>276</sup>. Les synapses histaminergiques du noyau hypothalamique ventromédian ont donc majoritairement le récepteur H1 comme élément postsynaptique. L'administration simultanée de thiopéramide, agoniste inverse des récepteurs H3, a potentialisé la réponse excitatoire des neurones du noyau hypothalamique ventromédian à l'histamine. Ces synapses ont donc des récepteurs H3 comme élément présynaptique de rétrocontrôle négatif. L'effet du thiopéramide a été sur chacun des neurones sensibles à l'histamine bloqué par la co-administration de pyrilamine, agoniste inverse des récepteurs H1, prouvant ainsi que les récepteurs H3 dans le noyau hypothalamique ventromédian sont exclusivement des autorécepteurs présynaptiques <sup>276</sup>. La protéine C-Fos est un facteur de transcription qui est un bon marqueur de l'activité neuronale par immunohistochimie. Une immunocoloration fonctionnelle C-Fos a révélé que les administrations systémiques d'imetit, agoniste des récepteurs H3, et de thiopéramide, agoniste inverse des récepteurs H3, augmentaient toutes deux l'activité neuronale dans les noyaux clés de l'hypothalamus dans la régulation de l'appétit, dont le noyau hypothalamique ventromédian <sup>276</sup>. Si l'imétit et le thiopéramide sont tous les deux anorexigènes dans la plupart des cadres expérimentaux alors qu'ils ont des effets contraires sur le récepteur H3, ceci passe donc
certainement majoritairement par une stimulation directe du noyau paraventriculaire de l'hypothalamus.

Le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus est également une efférence histaminergique du noyau tubéro-mamillaire par l'intermédiaire de synapses à récepteurs H1 ³⁰⁸,³⁰⁹ mais son implication dans l'homéostasie de l'appétit n'a pas encore été évaluée.

Si on sait que l'activation des neurones histaminergiques est dépendante du niveau d'éveil et du rythme circadien, elle est également influencée par plusieurs hormones.

Le *glucagon-like peptide-1* (GLP-1), une hormone de la satiété, inhibe par exemple directement certains neurones à histamine ³⁰⁹ [Figure 30].

<figure><img src="image_36.png" /><figcaption>Figure 30. Schéma du rôle des neurones à histamine dans l'homéostasie de la faim. D'après ³⁰⁹.
VMH : noyau ventromédian de l'hypothalamus; PVN : noyau paraventriculaire de l'hypothalamus; NTS : noyau du tractus solitaire; TMN : noyau tubéro-mamillaire; HA : histamine; GLP-1 : glucagon-like peptide-1.</figcaption></figure>

La cholécystokinine est une hormone peptidique gastro-intestinale sécrétée par la muqueuse du duodénum et relarguée dans la circulation sanguine. Elle est satiétogène. Attoub a montré que la neurotransmission histaminergique impacte également la régulation de la prise alimentaire en potentialisant l'effet satiétogène de la
cholecystokinine, cette dernière augmentant alors la sécrétion de leptine, une hormone satiétogène majoritairement secrétée par le tissu adipeux blanc, mais aussi à moindre mesure par d'autres tissus tel que le muscle strié squelettique, l'estomac et la moelle osseuse ³¹⁰.

6.7. Il existe une accoutumance pharmacodynamique de la neurotransmission histaminergique qui peut surcompenser un *knockout* total du gène codant pour le récepteur H3

Les souris qui ont subi un *knockout* du gène codant pour le récepteur H3 (H3-KO) sont viables, fertiles, de taille normale et ne montrent pas d'anomalies histologiques au niveau du cerveau et des autres tissus. La différence principale de ces souris par rapport aux souris WT est une hyperphagie, une diminution de la dépense énergétique et une obésité d'apparition tardive ³¹¹. Ce résultat est paradoxal dans le sens où il serait attendu que chez les souris H3-KO une augmentation de la neurotransmission histaminergique survienne et induise une anorexie. Takahashi et al. suggèrent que le défaut de récepteurs H3 durant le développement embryonnaire ou l'augmentation progressive de la transmission histaminergique auraient désensibilisé ou fait réguler négativement la réponse post-synaptique des récepteurs H1 et H2 et auraient ainsi atténué la neurotransmission histaminergique ³¹².
## 7. L'histamine et la mémoire

Le cortex périrhinal est la région du cerveau identifiée comme primordiale dans la reconnaissance de nouveaux objets ³¹³. [Figure 31]. Une étude de liaison de radioligands et d'expression d'ARNm suggère que cette région exprimerait des récepteurs H3 ⁸⁰. Il a été aussi montré que 30min après l'injection intrapéritonéale de thiopéramide, la concentration d'histamine dans le cortex périrhinal augmentait ³¹⁴.

<figure><img src="image_37.png" /></figure>

Figure 31. Dessin anatomique de la face ventrale du cerveau modifié d'après 315.

Y sont représentés les noyaux tubéro-mamillaires et le cortex périrhinal. Ce dernier serait selon ⁸⁰ une efférence neuro-histaminergique.

Cette région aurait un rôle dans la capacité du cerveau à se remémorer et reconnaître des objets fraîchement découverts.

### 7.1. L'administration d'agonistes inverses des récepteurs H3 stimule la mémoire

Le rôle central de la neurotransmission histaminergique dans les processus de remémorisation fait consensus ³¹⁶. Les modulateurs histaminergiques n'ont pas encore d'AMM pour le renforcement de la mémoire. L'injection intrapéritonéale d'agonistes inverses H3 (thiopéramide) et d'antagonistes H3 - agonistes H1 (mésilate de betahistine) pharmacostimulent la mémoire de reconnaissance d'objets de façon impressionnante ³¹⁴, [Figure 32], [Figure 33].

Un traitement par agoniste inverse du récepteur H3 a permis à des souris de se remémorer à J8 et J30 des événements survenus à Jo et oubliés à J3 ³¹⁴, [Figure 32]. L'expérience en question comparait la réaction face à un labyrinthe dont la souris avait déjà fait l'expérience lors d'une phase d'apprentissage à un labyrinthe nouveau pour elle. L'agoniste inverse des récepteurs H3 en question était le thiopéramide et il a été
administré à la dose de 10 et 20mg/kg en bolus intrapéritonéal 30min avant l'essai de
remémorisation [Figure 32].

<figure><img src="image_38.png" /></figure>

Figure 32. Pharmacostimulation de la mémoire chez la souris par injection intrapéritonéale de thiopéramide, agoniste inverse des récepteurs H3³¹⁴. (A) L'indice de réussite à l'épreuve diminue bien avec le temps, les rats oubliant leurs acquis de façon progressive en trois jours. (B),(C) et (D) On observe un effet dose-dépendant significatif sur les périodes de 3 jours, 1 semaine et 1 mois.

De façon similaire, l'injection de mésilate de bétahistine, qui est à la fois un agoniste des récepteurs H1 et un agoniste inverse des récepteurs H3, a montré une importante efficacité pro-mnésique à J7 de l'apprentissage chez la souris ³¹⁴ [Figure 33].

<figure><img src="image_39.png" /></figure>

Ces effets pro-mnésiques du thiopéramide et du mésilate de bétahistine sont tous bloqués par l'injection *in situ* de 250ng de muscimol (agoniste GABA<sub>A</sub>) ³¹⁴.
Un essai clinique du mésilate de bétahistine versus placebo a été fait chez trente-huit personnes, qui se sont statistiquement mieux souvenus de faits déroulés huit jours et trente jours auparavant ³¹⁴ [Figure 34].

<figure><img src="image_40.png" /></figure>

Figure 34. Pharmacostimulation de la mémoire chez l'humain par bétahistine, agoniste H1 et antagoniste H3 ³¹⁴. (A) l'épreuve est une reconnaissance d'objets après entraînement. (B) la bétahistine a un effet général positif sur le % de réponses correctes. (C) la bétahistine a un important effet pro-mnésique sur les participants ayant le moins réussi l'épreuve (OR3) mais a un effet opposé sur ceux ayant le mieux réussi l'épreuve. (D) la bétahistine a un effet pro-mnésique sur les épreuves les plus complexes mais a un effet antimnésique sur les plus triviales.

<figure><img src="image_41.png" /></figure>

Les synapses qui relient le cortex périrhinal au noyau tubéromamillaire semblent également plus fortement exprimer des récepteurs H2 que des H1. En effet, l'injection *in situ* de ranitidine, un antagoniste des récepteurs H2, bloque l'action pro-mnésique du thiopéramide mais celle de fexofénadin, un antagoniste des récepteurs H1, n'a pas cet effet ³¹⁴. Le cortex périrhinal est donc une efférence de neurone histaminergique par le biais d'une synapse comptant à la fois des récepteurs H2 et des récepteurs H3. Les récepteurs H3 sont certainement des récepteurs présynaptiques car leur inactivation a un effet opposé à celle d'antagonistes des récepteurs H2.

## 7.2. La stimulation électrophysiologique du cortex périrhinal stimule la mémoire

Dans la précédente partie au sujet des efférences des neurones histaminergiques, nous avons montré que le cortex périrhinal, la région du cerveau identifiée comme primordiale dans la reconnaissance de nouveaux objets ³¹³, est fortement dépendante de sa stimulation par l'histamine ⁸⁰ ³¹⁴. Pour en évaluer les caractéristiques électrophysiologiques, une étude de patch clamp sur cellule entière a été réalisée sur des neurones du cortex périrhinal dans des cultures de tranches de néocortex. Ces
cellules ont été traitées par fura-2-acetoxymethyl ester, un révélateur du calcium par
fluorescence. Ce dernier franchit les membranes plasmiques pour entrer dans les
cellules mais est empêché d'en sortir par les estérases intracellulaires. Certaines de ces
cultures ont été soumises à une solution d'histamine à 10µM, qui a dépolarisé les
membranes cellulaires. Les neurones ont ensuite été soumis à une stimulation
électrique. Les cultures baignées dans la solution d'histamine ont une une hausse
globale de la libération calcique ³¹⁴. Cet effet a été bloqué de manière très significative
par la supplémentation de 2µM de ranitidine, un antagoniste des récepteurs H2 ³¹⁴.
L'activité calcique a également été mesurée en stimulant la couche corticale II/III du
cortex périrhinal. La perfusion d'histamine n'a pas augmenté le nombre de neurones
répondant à la stimulation, mais elle a potentialisé la libération calcique des neurones
concernés ³¹⁴. La dimension des données a été réduite en utilisant un algorithme de
multidimensional scaling (MDS) pour former des graphes de dimension 2. Il est apparu
que la corrélation des réponses des neurones concernés au fil des différents essais s'est
vue renforcée sous perfusion d'histamine ³¹⁴. La population de neurones du cortex
périrhinal répondant à un signal histaminergique clairement identifiée, les chercheurs
ont cherché à identifier la population de neurones stimulés chez la souris lors de la
découverte de nouveaux objets. Ils ont donc utilisé une population de souris
transgéniques Arc-dVenus. Ces dernières ont la particularité d'exprimer une protéine,
Venus, qui est à la fois fluorescente et exprimée de façon plus prononcée lors de
l'activité neuronale. Il est apparu une fluorescence plus importante chez les souris
Arc-dVenus découvrant un nouvel objet que chez celles étant restées dans leurs cages ³¹⁴.
Les neurones responsables de cette augmentation de fluorescence ont été identifiés.
Nomura et son équipe ont reproduit les expériences précédentes d'électrophysiologie
avec pour indicateur supplémentaire cette fluorescence : les neurones fluorescents et
ceux ne l'étant pas répondent de façon similaire à une stimulation de la couche
corticale II/III mais les neurones qui fluorescent ont une réponse calcique bien
supérieure lors d'un bain de solution d'histamine à 20µM ³¹⁴. Cet effet est annulé par le
bain d'une solution de ranitidine à 2µM ³¹⁴. Les neurones s'activant lors de la
découverte d'un nouvel objet sont donc une population de neurones sensible à
l'histamine lors d'une stimulation électrophysiologique de la couche corticale II/III.
### 7.3. La stimulation chimiogénétique de neurones du cortex périrhinal stimule la mémoire

Pour évaluer si la stimulation de l'activité neuronale du cortex périrhinal était suffisante à la remémorisation de souvenirs, une expérience d'excitation neuronale ciblée a été faite chez la souris. Le récepteur hM3Dq, une protéine Gq transgénique exclusivement stimulée par réactifs de synthèse, a été cloné dans ces neurones du cortex périrhinal par le vecteur d'adeno-associated virus (AAV)-hSyn-hM3Dq-IRES-mCitrine, après injection préalable de clozapine-N-oxide, une molécule exogène, qui est l'unique substrat de ce récepteur. Des deux groupes de souris, l'un uniquement injecté de clozapine-N-oxyde et l'autre injecté de clozapine-N-oxide puis d'(AAV)-hSyn-hM3Dq-IRES-mCitrine, le deuxième a significativement mieux discriminé les objets vus pour la première fois de ceux découverts préalablement ³¹⁴. Une augmentation de l'activité neuronale du cortex périrhinal permet donc une augmentation des capacités mnésiques chez le rat et cette augmentation d'activité est permise par une stimulation histaminergique neuronale.

### 7.4. L'histamine et la maladie d'Alzheimer

Les déficits cognitifs des patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont traditionnellement attribués à la dégénération des neurones cholinergiques induite par l'accumulation de plaque extracellulaire A et de dépôts intracellulaires dits amyloïdes ³¹⁷. Cependant, il y a de plus en plus un consensus concernant la contribution de l'altération d'autres neurones, comme les neurones histaminergiques, aux troubles de la cognition et de la mémorisation dont sont frappés ces patients ³¹⁸⁻³²¹.

Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont des concentrations d'histamine intracérébrales altérées ⁹⁰,³²², des niveaux réduits de protéine HRF (histamine-releasing factor), une sous-expression des récepteurs H1 dans les cortex frontaux et temporaux ainsi qu'une neurodégénération du noyau tubéro-mamillaire ³²²⁻³²⁴. Phénomène remarquable, l'histaminémie est supérieure en début de maladie d'Alzheimer par rapport à la phase plus tardive ³²⁵⁻³²⁷. Les mécanismes qui sous-tendent cette augmentation restent incompris. Il pourrait s'agir d'une
surcompensation homéostatique de la part des polynucléaires basophiles, des mastocytes ou des neurones histaminergiques. Il pourrait également s'agir d'une perméabilité de la barrière hémato-encéphalique causée par l'allèle $ε_4$ du gène codant pour les apolipoprotéines 328,329.

La neurodégénération du noyau tubéro-mamillaire des patients atteints de la maladie d'Alzheimer est à la fois quantitative et qualitative. Elle est caractérisée par des altérations du cytosquelette et la diminution de l'activité métabolique 64. La libération d'histamine dans le cortex temporal est également diminuée 330. Il a aussi été démontré que la baisse d'activité des récepteurs H1 dans les cortex frontaux et temporaux des patients atteints de la maladie d'Alzheimer était corrélée avec la sévérité des symptômes cognitifs 331. L'histamine a également montré *in vitro* une capacité à inverser la neurotoxicité induite par A×42 sur des modèles de la maladie d'Alzheimer, cette action serait médiée par les récepteurs H2 et H3 332. Ces expériences confortent l'hypothèse d'un rôle important de l'histamine sur la mémoire.

## 7.5. L'histamine et la consolidation mémorielle liée aux émotions

Le cervelet est une importante efférence des neurones histaminergiques du noyau tubéro-mamillaire. Les couches granulaires et moléculaires en sont innervées sur toute la surface du cervelet mais c'est dans le vermis du cervelet et dans le flocculus que les densités de terminaisons synaptiques histaminergiques sont les plus importantes.

L'influence de la neurotransmission histaminergique dans la consolidation mémorielle liée à l'anxiété peut être évaluée de plusieurs façons. L'une d'elle est le recours à un modèle expérimental qui fait intervenir un labyrinthe cruciforme surélevé, qui lui donne d'ailleurs son nom (EPM comme *Elevated Plus Maze*) 333. Ce protocole a mis en évidence par injection *in situ* que la surstimulation histaminergique du cervelet avait un effet inhibiteur de la consolidation mémorielle liée à l'anxiété, et ce via chacun des récepteurs H1 334, H2 335, H3 336 et H4 119. Des effets opposés sont observés par injection selon le même protocole d'antagonistes histaminergiques 119,334-336. Si l'EPM est un excellent protocole d'évaluation de la consolidation mémorielle liée à l'anxiété, un autre modèle expérimental, l'IAT (acronyme d'Inhibitory Avoidance discrimination Task) mesure spécifiquement la consolidation mémorielle liée à la peur 337 338 339. Il s'agit de
mesurer la réticence de rongeurs à renouveler un essai expérimental, comme une stimulation nociceptive ou dans le cas présent l'épreuve du labyrinthe. La stimulation histaminergique H4 in situ a montré avoir un effet extrêmement important d'inhibition de la consolidation mémorielle liée à la peur, et ce de façon bien plus nette que celle liée à l'anxiété ¹¹⁹.

## 8. L'histamine et les émotions

Si l'activation de la neurotransmission histaminergique promeut la consolidation mémorielle liée à l'anxiété et celle liée à la peur, a-t-elle directement une influence sur ces émotions ?

Le test de sidération panique (ou freezing) a par exemple été utilisé pour évaluer le rôle de la neurotransmission histaminergique dans l'augmentation des phénomènes de peur lié à l'administration d'oleoylethanolamide (OEA) ³⁴⁰, un lipide endogène participant à la régulation de plusieurs phénomènes émotifs et comportementaux. Ce dernier est l'unique ligand connu à ce jour du récepteur cannabinoïde GPR119 ³⁴¹. Ce récepteur n'est pas ubiquitaire mais il est fortement exprimé par les neurones histaminergiques du noyau tubéro-mamillaire ³⁴². Administré, l'OEA induit une réponse émotionnelle dose-dépendante, qui peut aller de l'anxiété à la sidération panique ³⁴⁰. La sidération panique induite par l'administration intracérébroventriculaire d'OEA chez des rats a cependant été prévenue par l'administration intracérébroventriculaire d'α-fluoromethyl histidine, qui est un inhibiteur de la synthèse d'histamine ³⁴⁰. Cette sidération panique a également été prévenue par l'infusion intra-amygdalienne de mépyramine, un antagoniste du récepteur H1 ³⁴⁰. Cette action anti-panique a également été reproduite par l'infusion intra-amygdalienne de zolantidine, un antagoniste du récepteur H2 ³⁴⁰. La neurotransmission histaminergique est donc en jeu dans le phénomène émotionnel de sidération panique induit pharmacologiquement. Des études manquent cependant pour évaluer son implication dans les phénomènes de peur physiologiques.
# 9. L'histamine et le système de récompense

## 9.1. Les agonistes inverses au récepteur H3 modifient le comportement de sevrage aux substance psychoactive dans le cadre d'une dépendance physique

De par la forte présence du récepteur H3 dans les striatums ventraux et dorsaux et l'interaction de ces derniers avec les récepteurs D1 et D2 à la dopamine, la neurotransmission histaminergique a beaucoup été étudiée dans sa relation avec les phénomène d'addiction ¹⁰⁷,³⁴³, [Tableau IV].

<table><caption>Tableau IV : Influence des agonistes inverses H3 sur les effets comportementaux induits par le sevrage de stupéfiants</caption><thead><tr><th>Espèce</th><th>Essai</th><th>Drogue</th><th>Anti-H3</th><th>Critère</th><th>Résultat</th><th>Source</th></tr></thead><tbody><tr><td>Souris</td><td>DBA/2J</td><td>éthanol</td><td>ciproxifan</td><td>CPP</td><td>CPP↓</td><td>344</td></tr><tr><td>Souris</td><td>DBA/2J</td><td>éthanol</td><td>JNJ10181457</td><td>CPP</td><td>CPP↓</td><td>344</td></tr><tr><td>Souris</td><td>129Sv</td><td>éthanol</td><td>ciproxifan</td><td>CPP</td><td>CPP↑</td><td>344</td></tr><tr><td>Souris</td><td>DBA/2J</td><td>éthanol</td><td>ciproxifan</td><td>AL</td><td>AL↑</td><td>344</td></tr><tr><td>Souris</td><td>C57Bl/6J</td><td>éthanol</td><td>ciproxifan</td><td>SA</td><td>SA↓</td><td>344</td></tr><tr><td>Souris</td><td>H3KO</td><td>éthanol</td><td>Ø</td><td>CPP</td><td>CPP↓</td><td>344</td></tr><tr><td>Souris</td><td>H3KO</td><td>éthanol</td><td>Ø</td><td>SA</td><td>SA↓</td><td>344</td></tr><tr><td>Souris</td><td>H3KO</td><td>éthanol</td><td>Ø</td><td>AL</td><td>AL↓</td><td>344</td></tr><tr><td>Rats</td><td>Alc-P</td><td>éthanol</td><td>JNJ-39220675</td><td>SA</td><td>SA↓</td><td>345</td></tr><tr><td>Rats</td><td>Alc-P</td><td>éthanol</td><td>thioperamide</td><td>SA</td><td>SA↓</td><td>346</td></tr><tr><td>Rats</td><td>Alc-P</td><td>éthanol</td><td>clobenpropit</td><td>SA</td><td>SA↓</td><td>346</td></tr><tr><td>Souris</td><td>Swiss</td><td>amphétamines</td><td>thioperamide</td><td>AL</td><td>AL↓</td><td>347</td></tr><tr><td>Rats</td><td>SD</td><td>amphétamines</td><td>thioperamide</td><td>AL</td><td>AL→</td><td>348</td></tr><tr><td>Rats</td><td>Wistar</td><td>amphétamines</td><td>thioperamide</td><td>AL</td><td>AL↓</td><td>349</td></tr><tr><td>Rats</td><td>Wistar</td><td>amphétamines</td><td>thioperamide</td><td>AL</td><td>AL↓</td><td>349</td></tr><tr><td>Souris</td><td>C57Bl/6J</td><td>cocaïne</td><td>thioperamide</td><td>CPP</td><td>CPP↑</td><td>350</td></tr></tbody></table>

**Légende :**

↑ : augmente

↓ : diminue

→ : pas d'effet

Les parenthèses indiquent un effet moindre.

CPP : conditioned place preference, préférence de lieu conditionnée

AL : activité locomotrice

SA : self-administration, auto-administration.
<table><caption>Tableau V (suite) : Influence des agonistes inverses H₃ sur les effets comportementaux induits par le sevrage de stupéfiants</caption><thead><tr><th>Espèce</th><th>Essai</th><th>Drogue</th><th>Anti-H3</th><th>Critère</th><th>Résultat</th><th>Source</th></tr></thead><tbody><tr><td>Souris</td><td>C57Bl/6J</td><td>cocaïne</td><td>thioperamide</td><td>AL</td><td>sensibilisation →</td><td>351</td></tr><tr><td>Souris</td><td>C57Bl/6J</td><td>cocaïne</td><td>thioperamide</td><td>AL</td><td>AL↑</td><td>350</td></tr><tr><td>Souris</td><td>C57Bl/6J</td><td>cocaïne</td><td>A-331440</td><td>AL</td><td>AL →</td><td>352</td></tr><tr><td>Souris</td><td>H₃KO</td><td>méthamphétamine</td><td>Ø</td><td>CPP</td><td>CPP →</td><td>353</td></tr><tr><td>Souris</td><td>H₃KO</td><td>méthamphétamine</td><td>Ø</td><td>SA</td><td>sensibilisation (↓)</td><td>353</td></tr><tr><td>Souris</td><td>Swiss</td><td>méthamphétamine</td><td>ciproxifan</td><td>SA</td><td>AL ↓</td><td>354</td></tr><tr><td>Souris</td><td>Swiss</td><td>méthamphétamine</td><td>ciproxifan</td><td>SA</td><td>sensibilisation (↓)</td><td>354</td></tr><tr><td>Souris</td><td>CD-1</td><td>méthamphétamine</td><td>ABT-239</td><td>SA</td><td>AL ↓</td><td>355</td></tr><tr><td>Souris</td><td>Swiss</td><td>méthamphétamine</td><td>BF2.649 (pitolisant)</td><td>SA</td><td>AL ↓</td><td>356</td></tr><tr><td>Rats</td><td>SD</td><td>méthamphétamine</td><td>thioperamide</td><td>SA</td><td>AL ↑</td><td>357</td></tr><tr><td>Rats</td><td>SD</td><td>méthamphétamine</td><td>clobenpropit</td><td>SA</td><td>AL ↑</td><td>357</td></tr><tr><td>Souris</td><td>H₃KO</td><td>MDMA</td><td>Ø</td><td>CPP</td><td>CPP →</td><td>353,357</td></tr><tr><td>Souris</td><td>H₃KO</td><td>MDMA</td><td>Ø</td><td>AL</td><td>sensibilisation ↓</td><td>353,357</td></tr><tr><td>Rats</td><td>WT</td><td>morphine</td><td>thioperamide</td><td>CPP</td><td>CPP ↓</td><td>358</td></tr></tbody></table>

Légende :

↑ : augmente ↓ : diminue → : pas d'effet Les parenthèses indiquent un effet moindre.

CPP : conditioned place preference, préférence de lieu conditionnée

AL : activité locomotrice SA : self-administration, auto-administration.

Le tableau V montre qu'il est difficile de dégager une tendance de fond des antagonistes des récepteurs H₃ sur leurs effets dans la prise en charge des comportements d'addiction en modèle murin. En effet, les anti-histaminiques centraux semblent augmenter dans certaines expériences le syndrome de sevrage, comme chez les souris DBA/2J sevrées à l'éthanol et chez les rats C57Bl/6J sevrés à la cocaïne. Chez ces deux espèces, l'administration d'antagonistes des récepteurs H₃ augmentent l'hyperactivité locomotrice induite par le syndrome de sevrage.

Plusieurs essais ont été menés sur le pitolisant, un agoniste inverse des récepteurs H₃ qui a reçu une AMM en 2016 pour le traitement de la narcolepsie. Il avait été démontré
que son action sur le striatum modulait très fortement la transmission dopaminergique de la voie mésolimbique ³⁵⁹, cette dernière étant la principale actrice des phénomènes d'addiction ³⁴³. Huyts et son équipe ont donc cherché un lien entre le pitolisant et les comportements liés à l'addiction. Il a été montré que le pitolisant ne renforçait pas l'addictogènicité de la cocaïne chez la souris et qu'il ne présentait pas non plus d'addictogènicité propre lorsqu'il était utilisé seul ³⁵⁹. Il a été également démontré que la conessine, un autre antagoniste des récepteurs H₃, n'avait pas d'effet significatif sur l'addictogénicité de l'éthanol même s'il en avait certainement un sur sa capacité psychodysleptique ³⁶⁰. Le mécanisme d'action des voies histaminergiques dans les phénomènes d'addiction a été étudié dans le cadre d'une thèse de science mais est confidentiel jusqu'en 2032 ³⁶¹. La neurotransmission histaminergique ne semble pas une voie prometteuse dans la prise en charge médicamenteuse des addictions physiques car d'une part les doses demandées d'antagonistes des récepteurs H₃ pour avoir un effet sur ces addictions sont d'une part très proches des doses toxiques et d'autre part exposent à d'importants effets iatrogènes hypnotiques et orexigènes, ces derniers n'étant pas sans lien avec la voie striatale-mésolimbique d'intérêt.

## 9.2. La neurotransmission histaminergique interfèrerait avec le système hédonique par l'intermédiaire du facteur de transcription nucléaire Fos

Une étude portant sur la transmission histaminergique dans le cadre de la soif a mis en évidence l'inhibition de comportements de désir (libido, addiction aux amphétamines, soif) après lésions de neurones histaminergiques ³⁶². Cette étude a mis en avant l'action de la protéine Fos, un facteur de transcription nucléaire, comme effectrice de ces comportements liés aux désirs. L'expression de cette dernière augmente dans plusieurs systèmes d'éveil comme les neurones orexinergiques de l'hypothalamus latéral, le noyau dorsal du raphé, le locus coeruleus et les neurones du noyau tegmental dorsal durant les phases de conditionnement de désir pour du sexe, des amphétamines ou de l'eau. Ces structures d'éveil sont toutes des afférences ou des efférences histaminergiques, mais le lien de causalité entre ces comportements de désir et l'augmentation d'expression de la protéine Fos ne semble pas encore établi de façon certaine.
## 10. L'histamine et l'éthologie liée à la libido

Il est bien documenté que les effets centraux de l'histamine diffèrent entre souris mâles et femelles ³⁶³ et que plusieurs comportements et fonctions que l'on savait liés au sexe sont en fait dépendants de voies histaminergiques ³⁶⁴,³⁶⁵.

La transmission neuro-histaminergique aurait également un rôle de promoteur direct du sexual arousal, qu'on pourrait traduire par éveil lié à la libido. La présence de la souris femelle entraîne une induction de hauts niveaux d'éveil chez le mâle. Celle-ci n'est d'ailleurs pas significative si un autre mâle est présent. Les souris femelles ovariectomisées ou prétraitées par un antagoniste des récepteurs aux œstrogènes n'entraînent pas contre pas de hausse du niveau d'éveil chez les mâles. De même, les mâles prétraités par un antagoniste des récepteurs aux androgènes ne présentent pas non plus cette induction d'éveil, ce qui suggérerait que cette dernière dépendrait d'hormones sexuelles. La répression simultanée de la synthèse d'histamine et de l'expression du récepteur Ox1 à l'orexine abolit cette augmentation de l'éveil ³⁶⁶. Celle-ci est préservée chez la souris sans histamine ou sans orexine mais absente chez la souris sans les deux. Ainsi, les systèmes à histamine et à orexine, pilotés par les hormones sexuelles, jouent un rôle clé dans le sexual arousal. Un déficit chronique en histamine ou en orexine serait compensé par des mécanismes adaptatifs, qui deviennent insuffisants lors de la délétion des deux systèmes ³⁶⁶.

L'injection intracérébroventriculaire d'histamine induirait également l'activation de l'axe hypothalamo-pituito-gonadique chez le rat de façon très significative et cette action serait exclusivement médiée par les récepteurs H1 et H2, l'injection de thiopéramide (agoniste inverse des récepteurs H3) n'ayant aucun effet dans l'expérience au contraire de la chlorpheniramine (antagoniste des récepteurs H1) et de la ranitidine (antagoniste des récepteurs H2) ³⁶⁷. Le récepteur H3 semble plus globalement absent dans l'homéostasie des comportements liés à la sexualité. Cette absence a par exemple été très bien décrite dans le noyau arqué de l'hypothalamus médio basal, structure pivot des physiologies de la sexualité, de la fertilité et de la lactation ³⁶⁸. Ce rôle de la neurotransmission histaminergique dans le contrôle de la sécrétion de gonadolibérine (GnRH) est cohérent avec de nombreuses études plus
anciennes ³⁶⁵,³⁶⁹,³⁷⁰. Les œstrogènes sont aussi de grands promoteurs de l'expression des récepteurs H1, ce qui est cohérent avec la place de l'histamine en premier plan dans l'homéostasie de la sécrétion de LH ³⁷¹.

## 11. L'histamine et la régulation de la neurogénèse

Enfin, la transmission histaminergique semble aussi avoir une action de second plan sur la régulation de la neurogénèse. L'injection d'histamine dans des cultures de neurones dérivées des cellules souches humaines induites à être pluripotentes (human induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived neurons) augmente significativement leur multiplication et ce de façon dose-dépendante ¹⁷⁸,³⁷². Si on peut imaginer que cette neurogénèse serait davantage due à l'histamine-neurotransmetteur qu'à l'histamine-cytokine, cette dernière ayant une activité plutôt inhibitrice de la neurogénèse ³⁷³, des études manquent pour confirmer cette hypothèse.

## 12. L'histamine et la toux

L'oxomémazine est un antagoniste des récepteurs H1 de première génération qui a une AMM depuis 1964 dans la prise en charge des toux sèches aigües ³⁷⁴. Dans une étude non contrôlée sur 46 enfants de moins de 2 ans ³⁷⁵, l'efficacité de l'oxomémazine sur la toux d'irritation a été décrite comme "bonne" dans la moitié des cas. Chapuis et al ³⁷⁶ rapportent aussi des observations non contrôlées de l'oxomémazine sur la toux. Dans une étude de Pujet et al ³⁷⁷, l'oxomémazine et la guaifénésine ont été comparées dans une étude en simple aveugle au clobutinol chez 130 patients souffrant de "toux infectieuse". L'intensité de la toux a été rapidement réduite dans le groupe oxomémazine, bien qu'il n'y ait pas eu de différence sur la durée de résolution de la toux. Il n'existe cependant à ce jour aucun essai clinique randomisé et contrôlé en double-aveugle contre placebo qui appuie l'utilisation de l'oxomémazine dans la prise en charge de la toux sèche aigüe ³⁷⁸. Une méta-analyse de 2014 n'établit ni d'efficacité ni d'inefficacité significatives des antihistaminiques sur la toux ³⁷⁹. Le mécanisme d'action de l'action antitussive de l'oxomémazine sur la toux sèche n'est pas documenté.
Conclusions

La neurotransmission histaminergique, bien que provenant d'une zone très restreinte du cerveau, a un rôle de premier plan dans la régulation de nombreuses fonctions physiologiques [Figure 35].

Sa principale fonction est de réguler le niveau d'éveil. Les neurones histaminergiques agrègent les signaux de fatigue du cortex cérébral et les modèrent en fonction de stimuli hypothalamiques (par exemple sexuels) pour déterminer un niveau d'éveil et l'imposer à l'ensemble de l'encéphale. Activés, les neurones histaminergiques promeuvent un éveil cognitif, en contraste avec la neurotransmission orexinergique qui est plutôt promotrice d'un éveil locomoteur. Inhibés, les neurones histaminergiques déclenchent le début d'un cycle de sommeil. Leur réactivation sera nécessaire aux phases de sommeil paradoxal et au réveil. Certains neurones histaminergiques empêchent également les structures cérébrales d'éveil et du sommeil de s'activer simultanément. La neurotransmission histaminergique inhibe de plus la thermogénèse par frissons et stimule le catabolisme du tissu adipeux brun. Elle coordonne également l'équilibrioception et la motricité somatique. La stimulation des neurones histaminergique a également une action antalgique par l'intermédiaire de plusieurs structures cérébrales de la nociception. L'activation des neurones histaminergiques a aussi une action anorexigène bien que le noyau tubéro-mamillaire ne soit qu'un centre secondaire de régulation de l'appétit. La neurostimulation histaminergique promeut également fortement l'apprentissage et la remémorisation de savoirs préalables. Les neurones histaminergiques sont également impliqués dans le système hédonique, dans l'éthologie liée à la libido et dans la neurogénèse. Elle serait aussi impliquée dans des phénomènes réflexes, comme celui de toux.

La découverte de ces rôles très divers questionne sur la possibilité de les cibler spécifiquement en vue de développer de nouveaux médicaments. Si pour ceci il ne semble pas pertinent de cibler le polymorphisme des récepteurs à l'histamine, les neurones histaminergiques sont bien séparés en plusieurs sous-populations dont on pourrait peut-être cibler d'autres différences biochimiques constitutives en vue d'avoir une action ciblée sur une fonction spécifique du système nerveux histaminergique.
<figure><img src="image_42.png" /><figcaption>Figure 35. Résumé des fonctions de la neurotransmission histaminergique. Modifié d'après ¹².</figcaption></figure>
# Annexe

## Ligands pharmacologiques des récepteurs à l'histamine

<table><thead><tr><td>molécule</td><td>activité pharmacologique principale</td></tr></thead><tbody><tr><td>α-fluoromethylhistidine</td><td>inhibiteur de la synthèse d'histamine</td></tr><tr><td>2-pyridythéthylamine</td><td>agoniste des récepteurs H1</td></tr><tr><td>bétahistine</td><td>agoniste des récepteurs H1<br>agoniste inverse des récepteurs H3<br>antivertigineux</td></tr><tr><td>2-3-trifluoromethylphenyl histamine</td><td>agoniste des récepteurs H1</td></tr><tr><td>chlorphéniramine</td><td>antagoniste des récepteurs H1</td></tr><tr><td>clémastine</td><td>antagoniste des récepteurs H1</td></tr><tr><td>cyproheptadine</td><td>antagoniste des récepteurs H1<br>anticholinergique, adrénolytique, antisérotoninergique</td></tr><tr><td>dimenhydrinate</td><td>antagoniste des récepteurs H1</td></tr><tr><td>diphénhydramine</td><td>antagoniste des récepteurs H1</td></tr><tr><td>doxylamine</td><td>antagoniste des récepteurs H1<br>antagoniste muscarinique (atropinique)<br>hypnotique</td></tr><tr><td>furafénadine</td><td>antagonistes des récepteurs H1</td></tr><tr><td>kétotifène</td><td>antagoniste des récepteurs H1</td></tr><tr><td>méclozine</td><td>antagoniste des récepteurs H1<br>antivertigineux</td></tr><tr><td>triprolidine</td><td>antagoniste des récepteurs H1</td></tr><tr><td>pyrilamine (aussi appelé mepyramine)</td><td>agoniste inverse des récepteurs H1</td></tr><tr><td>dimaprit</td><td>agoniste des récepteurs H2</td></tr><tr><td>zolantidine</td><td>antagoniste du récepteur H2</td></tr><tr><td>conessine</td><td>antagonistes des récepteurs H3</td></tr><tr><td>imepip</td><td>agoniste des récepteurs H3</td></tr><tr><td>imetit</td><td>agoniste des récepteurs H3</td></tr><tr><td>proxyfan</td><td>antagoniste des récepteurs H3<br>strictement dépourvu d'activité agoniste inverse H3</td></tr><tr><td>[125]iodopropylam</td><td>antagoniste des récepteurs H3</td></tr><tr><td>JNJ10181457</td><td>antagoniste des récepteurs H3</td></tr><tr><td>JNJ-39220675</td><td>antagoniste des récepteurs H3</td></tr><tr><td>A-331440</td><td>antagoniste des récepteurs H3</td></tr><tr><td>ABT-239</td><td>agoniste inverse des récepteurs H3</td></tr><tr><td>ciproxifan</td><td>agoniste inverse des récepteurs H3</td></tr><tr><td>clobenpropit</td><td>agoniste inverse des récepteurs H3</td></tr><tr><td>pitolisant (aussi appelé : BF2.649)</td><td>agoniste inverse des récepteurs H3<br>anti-hypnotique</td></tr><tr><td>thiopéramide</td><td>agoniste inverse des récepteurs H3<br>antagoniste des récepteurs H4</td></tr></tbody></table>

les effets mineurs sont indiqués en italiques
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