# Perturbateurs endocriniens et survenue de cancers gynécologiques : revue de la littérature

Léa Scharschmidt

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Léa Scharschmidt. Perturbateurs endocriniens et survenue de cancers gynécologiques: revue de la littérature. Gynécologie et obstétrique. 2022. dumas-03866227

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THÈSE POUR LE DIPLÔME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE

Spécialité : Gynécologie Médicale

Présentée et soutenue publiquement le Vendredi 9 Septembre 2022

Par

Léa SCHARSCHMIDT

PERTURBATEURS ENDOCRINIENS ET SURVENUE DE CANCERS
GYNÉCOLOGIQUES : REVUE DE LA LITTÉRATURE

PRÉSIDENTE DU JURY : Madame le Professeur Rachel DESAILLOUD

MEMBRES DU JURY :
Monsieur le Professeur Moncef BEN KHALIFA
Madame le Docteur Florence SCHEFFLER
Monsieur le Docteur Pierrick THERET

DIRECTRICE DE THÈSE : Madame le Professeur Rosalie CABRY-GOUBET
# REMERCIEMENTS

À la présidente du Jury :

Madame le Professeur Rachel DESAILLOUD

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Endocrinologie, diabétologie, nutrition
Chevalier de l'ordre National du Mérite

Vous me faites l'honneur de présider ce jury. Veuillez trouver ici l'expression de mon respect
le plus profond.

Je vous remercie pour l'accueil chaleureux que vous m'avez fait et la confiance que vous
m'avez donnée pendant ce semestre au sein de l'Hôpital de Jour d'endocrinologie.

Vous m'avez permis de découvrir cette belle spécialité riche et complexe, malgré votre emploi
du temps très chargé vous avez toujours pris le temps de m'accompagner lorsque j'en avais
besoin.

Merci pour ces staffs du mardi pendant lesquels vous m'avez poussée à réfléchir aux
fondamentaux et à comprendre chaque aspect d'une pathologie endocrinienne, à « voir plus
grand et plus global ».

J'ai énormément appris grâce à vous et je vous en suis grandement reconnaissante.
Aux membres du Jury :

Monsieur le Professeur Moncef BEN KHALIFA

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Médecine et Biologie de la Reproduction et du Développement

Vous me faites l'honneur d'avoir accepté de juger mon travail. Veuillez trouver ici le témoignage de mon respect et de ma profonde reconnaissance.

Je vous remercie pour les conseils que vous avez pu me donner pendant mon semestre en Médecine de la Reproduction.
Madame le Professeur Rosalie CABRY-GOUBET

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Histologie et Embryologie
Médecine de la Reproduction et CECOS de Picardie
CHU Amiens Picardie, Centre de Biologie Humaine

Tu m'as fait l'honneur d'accepter de diriger ce travail de thèse et de m'accompagner dans cette aventure, je t'en suis profondément reconnaissante et te remercie de m'avoir fait confiance.

Merci Rosalie de m'avoir accueillie dans cette famille qu'est la gynécologie médicale à Amiens, le traditionnel dîner d'accueil annuel avec nouveaux internes m'a beaucoup aidée à m'acclimater à ma nouvelle région.

Je te remercie d'avoir partagé tes connaissances et ton humanité avec moi pendant mon semestre au CBH, de m'avoir épaulée et guidée dans ce long travail de thèse alors que je ne savais pas par où commencer, je mesure la chance que j'ai eue.
Madame le Docteur Florence SCHEFFLER

Praticien Hospitalier

Médecin et Biologie de la Reproduction et CECOS de Picardie

CHU Amiens Picardie, Centre de Biologie Humaine

Tu me fais l'honneur d'avoir accepté de juger mon travail et je t'en remercie. Sois assurée de mon plus grand respect.

Evoluer en tant qu'interne à tes côtés fut une chance, toi qui partages la même région natale que moi ! Je te remercie de m'avoir tant appris, encouragée dans mon travail de mémoire pour mon DIU de Maladies du Sein, tu m'as mis sur les rails du travail de recherche et de rédaction, tous tes conseils me sont très précieux.

Merci Florence d'avoir toujours été disponible quand j'en ai eu besoin et de m'avoir soutenue, je suis ravie que tu fasses partie de ce Jury.
Monsieur le Docteur Pierrick THERET

Praticien Hospitalier

Gynécologie – Obstétrique – Orthogénie

Tu me fais l'honneur de juger mon travail et je t'en suis profondément reconnaissante.

Je te remercie pour tout ce que tu m'as appris. Tu m'as donné goût à la cancérologie, la gestion de la RCP en premier semestre a parfois été douloureuse (la pêche aux infos dans toute la Picardie, les histoires médicales à rallonge, les listes interminables de patientes, les dossiers – seulement au début – mal ficelés...) mais elle fut tellement enrichissante. Merci de m'avoir épaulée pendant ce semestre.

Tu m'as appris la rigueur et je t'en remercie, chaque jour dans mon travail quand je prépare des dossiers ou rédige un courrier je pense à toi ! Je suis ravie que tu fasses partie de ce Jury.
REMERCIEMENTS

À toutes les personnes que j'ai croisées sur mon chemin personnel ou professionnel et qui ont participé, de près ou de loin, au chemin parcouru.

Au service de gynécologie du CH de Compiègne. Merci à Youssef, à Claire, à Laurent, à Yasmine, à Stéphanie, au Dr FAHD et au Dr BAALBAKY, à tous les sage-femmes, à toutes les AS et puer, et bien sûr au Dr Jennifer LEROUGE notre cheffe à tous qui tient le navire à flot. Merci de à tous de m'avoir si bien accueillie, de m'avoir fait découvrir l'obstétrique et d'avoir été tolérants à mes débuts, puis de m'avoir fait confiance sur mon deuxième passage. J'ai hâte de travailler à nouveau avec vous. Et un grand merci à celles qui m'ont offert mes premiers accouchements à 4 mains, je n'oublierai jamais.

Au service de médecine de la reproduction du CHU d'Amiens. Merci aux gynécologues, aux biologistes, aux techniciens, aux sage-femmes Florence et Nathalie, j'ai beaucoup appris avec vous tous dans ce domaine si riche et spécialisé. Merci à mes secrétaires préférées Audrey, Laure et Bénédicte, vous avez rendu ce semestre encore meilleur. Et surtout merci à Océane d'avoir partagé ce semestre avec moi, ensemble on a fait une belle équipe.

Au service de gynécologie du CH d'Abbeville. Merci à Souad, à Isabelle, à Sophie et au Dr DESWARTE de m'avoir fait confiance, merci à tous les sage-femmes vous m'avez accueillie comme une membre de l'équipe et j'ai adoré travailler avec vous, vous êtes géniales. Merci à Claire et Camille, apprendre avec vous en gynécologie et en obstétrique a été une super expérience. Merci à Gauthier pour toutes ces heures en écho. Merci à mes co-internes de semestre, petite mention pour Pierre et Marie, on a bien rigolé, vous serez de super médecins quoi que vous fassiez dans le futur.

Au service de gynécologie du CHU d'Amiens. Merci au Pr GONDRY de m'avoir accueillie pour ce premier semestre. Merci aux praticiens hospitaliers, aux assistants, aux chefs de clinique. Un grand merci à Sophie, Amaury, Guillaume, Inès, Ambre, Hélène et Manon de m'avoir tout appris dans ces premiers mois, vous avez été très, très patients avec moi (surtout toi Sophie, la RCP, tout ça...), vous avez toujours pris le temps même si vous étiez débordés. Merci aux infirmières du service de gynécologie, aux sage-femmes, aux AS, à Sandrine et Sophie les infirmières des urgences.

Au service d'endocrinologie du CHU d'Amiens. Merci à tous les médecins, vous m'apprenez les bases d'une spécialité si difficile avec passion. Merci à Sébastien de m'avoir permis de ne pas couler pendant les premiers mois. Merci à mes co-internes de semestre Nesrine, Aude, Edgardo, Elsa. Et surtout merci à toi Elisa mon acolyte de l'Hôpital de Jour, ensemble dans la galère, dans les bons moments et pour les diagnostics improbables, je suis tellement heureuse de faire ce semestre avec toi, je n'aurais pas pu rêver mieux (enfin si, que tu n'aies jamais à monter en hospitalisation et que tu puisses toujours rester en bas !)

À tous les internes avec qui j'ai eu la chance de travailler pendant ces 3 ans.

À mes co-internes de spécialité et futurs conseurs et confrères Anaïs, Albane, David, Alizée, et surtout Guillaume, au bel été qu'on a passé ensemble à l'internat de Compiègne avec tous les potes, autour de la piscine 4 étoiles.
À mes deux Julie, sans vous l'internat et surtout le premier semestre auraient été vraiment pourris, vous avez mis de la couleur dans ma vie, vous êtes mes soleils du Nord et de la Picardie, j'espère qu'on sera amies très longtemps.

À toutes celles et ceux que j'ai eu la chance de rencontrer pendant ces années à Amiens, merci d'avoir fait ce bout de chmin avec moi.

À mes amies et amis de la fac de médecine de Nancy Marie, Dorian, Amir, Katia, Céline, Alex et par extension Georges. L'externat avec vous a été une sacrée aventure, pas des plus saines sur le mode de vie mais ça valait le coup de faire la fête avec vous, on s'est bien marré et 8 ans après vous êtes toujours là.

À mes guiches, mes acolytes vosgiens depuis le post BAC Benjamin, Florent, Guillaume, Julien, et Raphaëlle, merci de faire partie de ma vie

À mes amies de toujours Héloïse et Léa, 25 ans qu'on se supporte. On a grandi ensemble, on ne s'est pas lâchées de la maternelle à aujourd'hui. Je suis admirative de vos parcours, de vos belles vies, des mères que vous êtes devenues et des 2 petites merveilles que vous avez mises au monde. Merci d'être celles que vous êtes. À Guillaume et Maxime, merci de les rendre heureuses.

À mes amies, mes sœurs, mes 2 phares dans la nuit Victoire et Justine. Merci de m'avoir soutenue et aidée de la première à la dernière année, vous avez grandement contribué à la place que j'ai aujourd'hui. Je ne listerai pas les milliers de fous rires, d'aventures, de voyages, de moments de communion, de larmes, de fêtes. Vous êtes mes âmes sœurs.

À mes parents, que dire. Je n'ai pas les mots. Merci pour tout l'amour et la sécurité émotionnelle que vous m'avez donnés, si j'en suis là c'est grâce à vous. Vous m'avez toujours soutenue, épaulée. Merci Papa d'avoir cru en moi, j'en avais besoin pour réussir. Merci Maman, pour absolument tout. Merci de m'avoir relevée à chaque fois et de toujours avoir ta cape de super-Maman à portée de main. Je sais que beaucoup le disent mais c'est moi qui ai raison, vous êtes les meilleurs parents du monde. J'espère que vous êtes fiers de moi. Je vous aime.

À mon frère Marc, merci pour ton soutien indéfectible, d'avoir été présent à chaque fois que j'en ai eu besoin. À Vanina, merci de le rendre heureux, tu fais entièrement partie de la famille.

À toute ma très, très grande famille, les Scharschmidt et les Savignac, à ma marraine adorée Béatrice, merci pour tout. À ma grand-mère Monique, je t'aime.

À Pierre, grâce à qui tout a commencé, éternellement merci.
TABLE DES MATIERES

LISTE DES ABREVIATIONS .................................................................................................................. 17

I. INTRODUCTION................................................................................................................................. 19

A. ÉPIDEMIOLOGIE DU CANCER DU SEIN .................................................................................... 19

B. ONCOGENESE ET CANCER DU SEIN................................................................................................. 20

C. PERTURBATEURS ENDOCRINIENS : DEFINITIONS ET IMPACT SUR LA SANTE HUMAINE ................ 22

D. OBJECTIFS.................................................................................................................................................... 27

II. MATERIEL ET METHODES ................................................................................................................ 28

III. RESULTATS – DISCUSSION ................................................................................................................ 29

A. LES PESTICIDES ORGANOCHLORES / RETARDATEURS DE FLAMME ET LE CANCER DU SEIN ........ 29

1. Etudes in vitro et organochlorés........................................................................................................ 30

2. Etudes in vivo et taux sériques pour une exposition à tout âge .................................................... 31

3. Études in vivo et taux sériques pour une exposition in utero ou à la puberté ................................. 36

4. Etudes in vivo et taux adipeux........................................................................................................ 39

B. LE BISPHENOL A, LES PHTALATES ET LE CANCER DU SEIN ................................................................ 43

B. LES PARABENES ET LE CANCER DU SEIN .................................................................................... 47

C. LES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS ET LES CANCERS DE L'ENDOMETRE ET DE L'OVAIRE........ 50

1. Perturbateurs endocriniens et cancer de l'endomètre................................................................ 51

2. Perturbateurs endocriniens et cancer de l'ovaire .................................................................... 53

IV. CONCLUSION ........................................................................................................................................ 54

BIBLIOGRAPHIE........................................................................................................................................ 56

ENDOCRINE DISRUPTORS AND WOMEN'S CANCERS .................................................................... 63

RESUME .................................................................................................................................................... 81

ABSTRACT.................................................................................................................................................... 82
LISTE DES ABRÉVIATIONS

ADN : Acide Désoxyribo Nucléique

BPA : Bisphénol A

BRCA1 : Breast Cancer 1

BRCA2 : Breast Cancer 2

CHDS : Child Health and Development Studies

DDE : Dichloro-Diphényl-dichloroÉthylène

DDT : Dichloro-Diphényl-Trichloroéthane

DES : Diethylstilbestrol

ERα : Estrogen Receptor Alpha

ERβ : Estrogen Receptor Beta

ERRγ : Estrogen Related Receptor Gamma

ERBB2 : Récepteur à HER 2

ESR1 : Récepteur aux Estrogènes 1

HCB : Hexa-Chloro-Benzène

HCH : Hexa-Chlorocyclo-Hexane

HER 2 : Human Epidermal growth factor Receptor 2

HR : Hazard Ratio

IC : Intervalle de Confiance

IGF1 : Insulin Growth Factor 1

IMC : Indice de Masse Corporelle

MBzP : Mono-Benzyl-Phtalate

MCF-7 : Michigan Cancer Foundation 7 (lignée de cellules tumorales mammaires)

MDA-MB-231 : MDAnderson Metastatic Breast 231 (lignée de cellules tumorales mammaires)

MOEHP : Mono-(2-Ethyl-5-Oxohexyl)-Phtalate

NC : Non Communiqué

NP : Nonyl-Phénol

NS : Non Significatif

OMS : Organisation Mondiale de la Santé

OP : Oxyl-Phénol

OR : Odds Ratio
PALB 2 : Partner And Localizer of BRCA 2

PCB : Poly-Chloro-Biphényl

PE : Perturbateurs Endocriniens

PFAS : Perfluoroalkylated Substances

PGR : Récepteur à la Progestérone

PPAR : Peroxyzome Proliferator Activated Receptor

RE : Récepteur aux Oestrogènes

PR : Récepteur à la Progestérone

RR : Risque Relatif

SHBG : Sex Hormone Binding Protein
# I. INTRODUCTION

## A. Épidémiologie du cancer du sein

Le cancer du sein est l'un des cancers les plus fréquents chez les femmes dans les pays industrialisés, et l'un des plus meurtriers. On dénombre 2,26 millions de nouveaux cas de cancer du sein dans le monde en 2020, ainsi que 685 000 décès [1]. On observe en France une augmentation régulière de l'incidence, de +1,1% chaque année entre 1990 et 2018. Cependant, à l'inverse du nombre de nouveaux cas annuels, on remarque une diminution progressive de la mortalité de -1,6% chaque année entre 2010 et 2018 [2]. Cette association d'augmentation de l'incidence couplée à une baisse de la mortalité entraîne de facto une élévation de la proportion de personnes vivant avec un cancer du sein.

L'épidémiologie des cancers gynécologiques s'est continuellement modifiée au cours de ces 30 dernières années, avec notamment une augmentation progressive de la fréquence des cancers du sein diagnostiqués à un stade avancé chez les femmes jeunes [3].

Ce changement de profil des patientes associé à une augmentation de l'incidence en a fait un enjeu majeur en santé publique à la fois pour la prise en charge spécialisée mais également pour le dépistage et la meilleure connaissance des facteurs de risque environnementaux, ce qui permettrait de développer de nouvelles stratégies en terme de prévention primaire.

Le Plan Cancer 2003-2007 lancé par le Président de la République Jacques Chirac a permis en l'occurrence de généraliser le dépistage organisé du cancer du sein sur l'ensemble du territoire en 2004 et de renforcer l'accès à des tests de prédisposition génétique au cancer du sein (recherche de mutation BRCA1 et BRCA2) et au réseau de consultations d'oncogénétique de manière équitable en France [4].

Cependant, la recherche et l'identification de possibles facteurs de risques environnementaux de cancer du sein n'évoluent que trop peu et certaines zones d'ombre persistent quant à leur impact sur notre santé.
## B. Oncogenèse et cancer du sein

De manière générale l'oncogenèse se divise en 3 étapes clés :

- L'initiation qui représente une lésion rapide, irréversible et transmissible de l'ADN, induite par un facteur carcinogène (physique, chimique, viral, etc) ;

- La promotion qui correspond à une exposition prolongée, répétée ou continue à une substance qui entretient et stabilise la lésion initiée (stimuli mitogènes comme des cytokines, des facteurs de croissance, hormones, etc). Elle aboutit à une expansion clonale des cellules pré-tumorales ;

- La progression, caractérisée par l'acquisition de capacités de prolifération.

Cette oncogenèse se développe par différents mécanismes au sein de cellules saines comme l'affranchissement des facteurs de croissance, l'échappement au phénomène des gènes suppresseurs de tumeurs, la facilitation de la capacité de déplacement cellulaire, l'induction de la néo-angiogenèse, la capacité à résister aux mécanismes d'apoptose.

Une fois modifiées, les cellules tumorales sont dédifférenciées, présentent des capacités de mobilité très développées, et répondent très sensiblement à des chémorécepteurs. Dans le cadre du cancer du sein chez la femme, ces cellules sont dans leur plus grande partie hormono-dépendantes avec une surexpression des récepteurs aux oestrogènes et à la progestérone ce qui entraine une grande sensibilité à ces dernières.

Plusieurs facteurs de risques ont été étudiés et sont reconnus comme augmentant, à différents degrés, la fréquence de survenue du cancer du sein comme par exemple l'âge, la parité, la consommation d'alcool, l'indice de masse corporelle, l'activité physique, l'utilisation d'un traitement hormonal de la ménopause, un antécédent personnel d'hyperplasie mammaire atypique, de carcinome lobulaire / canalaire in situ ou d'irradiation thoracique, la présence de mutations génétiques telles que BRCA 1, BRCA 2 ou PALB 2.

De nombreuses études se sont penchées sur l'effet cancérigène des perturbateurs endocriniens (PE), molécules présentes dans l'alimentation, l'eau, l'air ambiant, les produits industriels, les cosmétiques, et de nombreux objets du quotidien. L'effet cancérigène de certains PE a été prouvé chez l'humain concernant plusieurs organes comme la prostate, le foie, le sang, la thyroïde, le testicules [5][6][7]. Néanmoins très peu de PE ont été identifiés clairement comme facteurs de risque de cancers gynécologiques.
Pourtant, en s'intéressant à la physiopathologie et l'oncogenèse mammaire on en déduit le rôle majeur que peuvent jouer les oestrogènes à la fois endogènes et exogènes dans la prolifération tumorale.

En effet, certaines molécules de la famille des perturbateurs endocriniens appelées xéno-oestrogènes pourraient être responsables d'un effet promoteur sur les récepteurs hormonaux mammaires et de ce fait favoriser l'expansion clonale de cellules tumorales préalablement modifiées par des lésions de l'ADN (figure 1).

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 1 : Régulation hormonale exogène dans les cellules du cancer du sein par les perturbateurs endocriniens [8]</figcaption></figure>
C. Perturbateurs endocriniens : définitions et impact sur la santé humaine

Le système endocrinien humain est un système de communication complexe impliquant de
nombreux organes qui produisent différentes hormones.

Les hormones sont des substances chimiques médiatrices qui circulent dans le sang jusqu'à leurs organes cibles pour y exercer une action spécifique. Elles sont sécrétées par différentes glandes du corps humain tels que l'hypophyse, la thyroïde, le thymus, le foie, le pancréas, l'hypothalamus, l'estomac, les surrénales, les ovaires, les reins, les ovaires et les testicules.

Ces hormones circulent de façon systémique jusqu'à se fixer à leurs récepteurs spécifiques présents sur les cellules du tissu cible. Après liaison, le complexe hormone-récepteur est internalisé au sein du noyau de la cellule puis se fixe à une région spécifique du promoteur du gène hormono-dépendant, ce qui déclenche l'expression génique.

De cette définition d'une hormone découle la définition d'un perturbateur endocrinien. Selon l'OMS, les perturbateurs endocriniens sont des « substances chimiques d'origine naturelle ou synthétique, étrangères à l'organisme et susceptibles d'interférer avec le fonctionnement du système endocrinien, c'est-à-dire des cellules et organes impliqués dans la production des hormones et leur action sur les cellules cibles via les récepteurs » [9].

On définit les PE concernés par ce travail comme étant des xéno-oestrogènes, c'est-à-dire des « estrogen-like » étrangers à l'organisme car leur structure moléculaire proche de celle des oestrogènes (figure 2) (figure 3) leur permet de se fixer aux récepteurs hormonaux présents dans les organes cibles (action directe des PE), ou interférer avec les mécanismes de production ou de régulation des hormones ou de leurs récepteurs (action indirecte des PE).

Les différents perturbateurs endocriniens étudiés sont définis comme des xéno-oestrogènes car
ils peuvent avoir un impact sur le fonctionnement hormonal physiologique. En effet, ils
possèdent tous 1 ou plusieurs cycles phénoliques (cycle aromatique avec 1 ou plusieurs groupes
hydroxyles) lipophiles et d'autres composants hydrophobes. Cette propriété moléculaire
liposoluble proche de celle des oestrogènes permet au xéno-oestrogènes de se fixer sur les
récepteurs stéroïdiens, d'atteindre le noyau et d'agir comme modificateur transcriptionnel dans
les voies de métabolisation oestrogénique.
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 2 :** Structure moléculaire de l'oestradiol et de ses hormones conjuguées [10]</figcaption></figure>

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 3 :** Structure moléculaire de différents perturbateurs endocriniens [8]</figcaption></figure>

Lorsque les PE agissent directement sur les récepteurs hormonaux membranaires [11] ou nucléaires [12], ils peuvent entraîner soit une réaction agoniste en mimant les effets des hormones, soit une réaction antagoniste en bloquant ces effets.
Pour agir de manière indirecte les PE peuvent :

- Dégrader la structure moléculaire des hormones endogènes (interférence enzymatique, via le cytochrome P450 notamment) ;

- Envahir les récepteurs hormonaux sans pour autant les activer, ce qui diminue le taux de récepteurs disponibles à la fixation des hormones endogènes ;

- Court-circuiter la production ou le transport des hormones endogènes (interférence avec l'internalisation ou la liaison à l'ADN du complexe hormone-récepteur par exemple) ;

- Conserver un taux élevé d'hormones endogènes (interférence avec l'élimination par modification de la clairance plasmatique) ;

- Modifier l'expression des gènes, c'est-à-dire entraîner une modification épigénétique sans changer la séquence nucléotidique [13].

Les perturbateurs endocriniens actuellement recensés sont très nombreux. La Commission Européenne fait actuellement état de plus d'une centaine de substances dont l'effet perturbateur endocrinien est avéré [14], et la liste ne cesse d'augmenter. Ils peuvent être d'origine naturelle ou synthétique.

Les perturbateurs endocriniens de synthèse sont retrouvés dans les produits issus de l'industrie pharmaceutique comme composés principaux (éthinyl/oestradiol, dérivés pregnane, dérivés norstéroïdes, testostérone, diethylstilbestrol, etc), mais aussi comme excipients (phtalates utilisés pour certains enrobages gastro-résistants jusqu'en 2013 en France). On les retrouve également dans des produits utilisés au quotidien tels que les emballages alimentaires en plastique, les boîtes de conserve, les produits ménagers, le matériel de puériculture en plastique, les cosmétiques, dans l'alimentation issue d'une agriculture utilisant des pesticides, dans des produits issus de la sphère du bâtiment tels que les peintures, la moquette, les solvants, les retardateurs de flammes que l'on retrouve dans les canapés les peluches pour enfants, ou encore dans la pollution atmosphérique (Tableau 1).
<table><caption>Tableau 1 : Exemples de molécules à effets perturbateurs endocriniens et de leurs sources potentielles de diffusion dans l'environnement [15]</caption><thead><tr><td>Famille chimique</td><td>Exemples</td><td>Sources potentielles</td></tr></thead><tbody><tr><td>Phtalates</td><td>Dibutyl-phtalate, mono-benzyl-phtalate</td><td>Plastiques, cosmétiques</td></tr><tr><td>Bisphénol A</td><td></td><td>Plastiques, conserves, tickets de caisse, cosmétiques</td></tr><tr><td>Autres dérivés phénoliques</td><td>Parabènes, halogéno-phénols, oestradiol, diéthylstilbestrol, famille des alkylphénols</td><td>Plastiques, cosmétiques, industrie pharmaceutique, lubrifiants moteur, détergents, désinfectants</td></tr><tr><td>Retardateurs de flamme</td><td>Polybromodiphényle (PBD), polychlorobiphényle (PCB)</td><td>Tapis, peluches, mousses pour mobilier, eau</td></tr><tr><td>Hydrocarbures aromatiques polycycliques</td><td>Benzo(a)pyrène</td><td>Sources de combustion (fumée de cigarette, moteurs diesel, incendies)</td></tr><tr><td>Organochlorés</td><td>DDT, DDE, dieldrine, aldrine</td><td>Pesticides, résidus de stockage, pollution atmosphérique ou rémanente</td></tr><tr><td>Métaux lourds</td><td>Cadmium, mercure, plomb</td><td>Eau, alimentation, cosmétiques, tabac, engrais</td></tr></tbody></table>

Ces agents perturbateurs peuvent entrer dans l'organisme via la voie respiratoire, la voie cutanée ou muqueuse, ou encore la voie digestive. En effet, les PE ingérés car présents dans des médicaments ou dans l'alimentation via les pesticides sont métabolisés puis excrétés dans la nature sous une forme identique ou transformée et peuvent alors atteindre d'autres espèces, voire d'autres individus sans qu'ils en aient conscience.
Leur absorption peut s'effectuer à faible dose de manière chronique et répétée (accumulation dans l'organisme), ou de manière aiguë ce qui arrive principalement lors d'un accident d'utilisation, en l'occurrence dans la sphère industrielle.

Lors d'une exposition chronique et répétée à de faibles doses, les perturbateurs endocriniens intégrés peuvent se stocker dans l'organisme notamment au niveau du tissu graisseux de manière variable selon sa demi-vie d'élimination, allant de quelques jours à plusieurs années.

On observe 4 points clés sur le mode et la période d'action de ces perturbateurs endocriniens sur la santé humaine :

- La période d'exposition la plus critique semble être la vie embryonnaire mais les effets peuvent parfois ne se manifester qu'à l'âge adulte, c'est le **mécanisme de toxicité différée par programmation** ;

- Les effets se manifestent surtout sur la génération suivante et non sur les sujets exposés, c'est l'**effet transgénérationnel** ;

- La quantité d'hormones endogènes nécessaire au fonctionnement du système endocrinien étant extrêmement faible, la perturbation peut résulter d'une très faible quantité de substances perturbatrices. C'est une **relation dose/réponse non monotone** avec un seuil de toxicité difficile à définir ;

- Il existe des interactions entre différents perturbateurs endocriniens agissant par des mécanismes variés (synergiques, antagonistes), on peut donc suspecter de **possibles effets potentialisés**.

Un grand nombre de femmes atteintes d'un cancer du sein présentent une tumeur hormono-sensible donc potentiellement secondaire à une perturbation endocrinienne, ce qui renforce l'importance d'identifier et contrôler ses facteurs de risque, sa genèse, sa prise en charge thérapeutique.

Le Diethylstilbestrol, qui est un diphénol aux propriétés œstrogéniques puissantes, a été utilisé dans l'industrie pharmaceutique à partir de 1940 comme médicament chez la femme enceinte pour diminuer le risque de fausse couche spontanée au premier trimestre. Il fait partie des perturbateurs endocriniens dont l'effet cancérigène chez la femme est largement démontré depuis plusieurs années, notamment le risque de cancer du sein qu'il entraine chez les mères qui l'ont utilisé [16][17] ainsi que le risque de cancer du sein, d'adénocarcinome à cellules claires du vagin et/ou du col de l'utérus chez les filles exposées in utero [18].
Compte tenu du grand nombre d'études et de revues existant dans la littérature scientifique à ce sujet, ce perturbateur endocrinien n'a pas été retenu pour les recherches de ce travail.

## D. Objectifs

Cette revue de la littérature a pour objectif principal de recenser les travaux scientifiques ayant étudié les perturbateurs endocriniens et leur potentiel impact sur le risque de développer un cancer du sein.

Les objectifs secondaires sont d'étudier le potentiel impact des PE sur le risque de développer un cancer de l'endomètre ou un cancer de l'ovaire.

Notre équipe fut sollicitée en 2021 par le journal scientifique Springer Nature afin de participer à la rédaction d'un ouvrage intitulé « *Environment Impact on Reproductive Health: A Translational Approach* ». Le chapitre qui m'a été attribué fut « *Endocrine Disruptors and Women's Cancer* ».

Mon travail de thèse a donc été dans la continuité de la rédaction de cette revue, rédigée en anglais et actuellement en cours d'édition pour le journal Springer Nature. Le chapitre est disponible à la fin du manuscrit.
## II. MATÉRIEL ET MÉTHODES

Ce travail a pour objectif de recenser les études scientifiques qui ont exploré le potentiel impact de certaines familles de perturbateurs endocriniens sur les cancers gynécologiques, et en particulier le cancer du sein.

Par souci de clarté une liste de PE a été prédéfinie pour ce travail. Cette liste rassemble la famille des organochlorés (dioxine, DDE, DDT, PCB, HCB, dieldrine, lindane, heptachlore), les retardateurs de flamme, le Bisphénol A, la famille des phtalates et la famille des parabènes.

Les recherches d'articles ont été effectuées via le moteur de recherche informatique de données bibliographiques Pubmed à l'aide de mots clés. Les revues de la littérature, séries de cas, case reports et ouvrages ont été exclus. Seuls les articles publiés entre 2000 et 2022 ont été étudiés pour ce travail.

Une première recherche basée sur le cancer du sein a été faite avec les mots clés « endocrine disruptors » et « breast cancer ». Cette recherche a permis d'obtenir 469 articles au total. Après élimination des revues, séries de cas et articles ne correspondant pas à l'objectif principal, 71 ont été jugés pertinents. Les études présentes dans les méta-analyses ont été exclues pour éviter toute redondance, ce qui a permis d'en retenir 57 pour cette revue.

Une deuxième recherche a été effectuée avec les mots clés « endocrine disruptors » et « endometrial cancer » et a donné accès à 40 articles. Après élimination des revues, séries de cas et articles sans rapport direct avec le sujet, 5 articles ont été retenus.

La troisième recherche a été faite à l'aide des mots clés « endocrine disruptors » et « ovarian cancer », recensant 61 articles. Malheureusement, cette sélection contenait de nombreux articles et revues de la littérature sans rapport direct avec la question posée, comme des recherches sur les PE et le syndrome des ovaires polykysiques, l'impact des PE sur les hormones ovariennes et le cancer du sein, etc. Seuls 7 articles concernant l'étude de lignées cellulaires tumorales ont été retenus.
### III. RÉSULTATS – DISCUSSION

#### A. Les pesticides organochlorés / retardateurs de flamme et le cancer du sein

Les organochlorés composent une grande famille de molécules ayant un effet perturbateur endocrinien démontré depuis de nombreuses années. Ce sont également des toxiques neurotropes qui entraînent un déséquilibre entre les systèmes excitateurs et inhibiteurs du système nerveux central.

Les organochlorés ont été exploités à partir des années 1940 dans le milieu agricole comme pesticides, insecticides et fongicides, avec une utilisation massive dans de nombreux pays à partir des années 1960.

Ils ont également été utilisés comme réfrigérants, agents de dessiccation (élimination de l'eau), molécules intermédiaires de synthèse en chimie, ou encore dans l'industrie pharmaceutique.

En effet, ils pouvaient être administrés à des animaux à visée antiparasitaire, ou encore à des plantes en tant que régulateurs de la croissance.

Les organochlorés étaient même utilisés comme agents d'éclaircissage des fruits ou pour empêcher la chute prématurée de ces derniers.

Parmi ces composés, les plus étudiés sont le dichloro-diphényl-trichloroéthane (DDT), le dichloro-diphényl-dichloroéthylène (DDE), la dieldrine, l'hexachlorobenzène (HCB), le polychlorobiphényl (PCB) qui découle de la dioxine, le chlordécone, et l'exachlorocyclohexane (HCH).

Les premiers effets néfastes ont été remarqués chez les animaux dès 1965. Puis la toxicité, dans un premier temps neurologique, chez l'humain a été observée et les premières restrictions d'utilisation agricole des organochlorés ont débuté en 1971 en France, notamment pour le DDT.

Un grand nombre d'études in vitro et in vivo ont exploré l'impact potentiel des organochlorés sur la prolifération de cellules mammaires cancéreuses via leur effet estrogen-like, certaines sont recensées ci-après.
# 1. Etudes in vitro et organochlorés

L'étude de Montes-Crajales et Al de 2016 [19] a exploré l'effet estrogen-like en analysant in vitro l'affinité entre certains perturbateurs endocriniens et les récepteurs aux oestrogènes (ESR1), les récepteurs à la progestérone (PGR), mais également les récepteurs à la protéine human epidermal growth factor 2 appelés HER 2 (ERBB2), les protéines de susceptibilité BRCA de type 1 (BRCA 1), ainsi que les protéines de susceptibilité BRCA de type 2 (BRCA 2) et la sex hormone binding globulin (SHBG).

Cette étude a notamment ciblé l'affinité entre ces protéines et différentes formes de dioxine (appartenant à la famille des organochlorés) ainsi que différentes formes de bisphénol A via une technique de criblage virtuel à haut débit, suivie d'une validation expérimentale *in silico* par spectroscopie de l'affinité protéine / ligand suspectée lors du criblage.

Ce travail a mis en évidence la liaison de certains dérivés de la dioxine et du bisphénol A à des protéines associées au développement du cancer du sein, notamment des protéines formant des récepteurs hormonaux.

D'autres techniques d'études in vitro ont été mises en œuvre, dont l'analyse de lignées cellulaires mammaires humaines poussées en culture.

L'étude de MA.Garcia et Al de 2009 [20] a évalué les effets in vitro de différentes doses d'un pesticide de la famille des organochlorés appelé Hexa-Chloro-Benzène (HCB) sur des cultures cellulaires humaines MCF-7 et MDA-MB-231.

MCF-7 représente une des lignées de cellules tumorales mammaires à récepteurs aux oestrogènes (RE) positifs. C'est la lignée la plus utilisée dans les laboratoires de recherche sur le cancer du sein. MDA-MB-231 représente une lignée cellulaire tumorale à RE négatifs.

Cette étude a mis en évidence un impact de l'HCB sur la prolifération cellulaire MCF-7, mais pas sur la lignée MDA-MB-231. L'exposition à certaines doses d'HCB induit l'expression du gène du cytochrome P450 et stimule la voie de signalisation de l'IGF1, mais uniquement sur les cellules RE positives (MCF-7). On peut donc en conclure à un potentiel impact de ce pesticide sur la prolifération des cellules tumorales RE positives.

Les travaux de J.Payne et Al de 2001 [21] ont également étudié l'effet de plusieurs types d'organochlorés sur des lignées cellulaires, tels que le o,p'-DDT, le p,p'-DDE, le β-HCH et le p,p'-DDT qui sont des composés qui s'accumulent et qui persistent dans certains tissus
humains plusieurs mois voire plusieurs années après l'exposition [22] [23]. Cette étude a
analysé l'impact de ces perturbateurs endocriniens sur des cultures cellulaires humaines MCF-7
après une exposition standardisée d'un seul ou d'un mélange de plusieurs de ces composés, ce
qui permet d'éviter tout biais d'exposition que l'on retrouve dans la population générale à
cause des multiples sources d'exposition non contrôlables.

L'analyse de régression a mis en évidence des effets combinés, et ce même lorsque chaque composant du mélange était présent à des niveaux égaux ou inférieurs à sa concentration individuelle sans effet observé.

Les évaluations de la prolifération cellulaire induite par les composants individuels du mélange ont révélé que les effets de la combinaison de plusieurs composants étaient plus forts que les effets du composant le plus puissant de la combinaison.

De plus, les comparaisons avec les effets attendus tels que prédits par l'addition des concentrations et l'action indépendante ont montré une forte concordance entre la prédiction et l'observation. On peut donc qualifier les effets des organochlorés comme étant additifs et synergiques sur la prolifération des cellules tumorales.

L'analyse de ces différentes études in vitro permet de renforcer l'hypothèse du caractère
cancérigène des organochlorés via leur effet perturbateur endocrinien, mais les données sur des
cultures cellulaires ne sont pas suffisantes pour conclure à une relation probable entre ces
composants et le développement d'un cancer du sein chez une femme.

La preuve d'une augmentation du risque nécessite des études sur l'être humain, mais l'éthique
interdit bien sûr formellement toute étude interventionnelle randomisée dans ce contexte. La
meilleure manière d'explorer le sujet reste donc les études épidémiologiques avec l'analyse
rétrospective de cohortes de femmes victimes d'un cancer du sein, ou l'analyse prospective de
femmes déjà exposées à des perturbateurs endocriniens dans leur environnement.

## 2. Etudes in vivo et taux sériques pour une exposition à tout âge

Deux équipes danoise (Hoyer et Al) et norvégienne (Ward et Al) ont successivement exploré en 1998 (équipe danoise), en 2000 (équipe norvégienne) et en 2001 (équipe danoise) via des études cas témoins les taux sériques de certains composants organochlorés, notamment la Dieldrine, chez des femmes atteintes d'un cancer du sein, et ceux chez des femmes formant un groupe contrôle.
Ces 3 études semblent se répondre l'une à l'autre et ont mis en évidence des résultats discordants. Ces résultats sont présentés dans le tableau 2.

<table><caption>Tableau 2 : Comparaison de 3 études (création personnelle)</caption><thead><tr><th>Auteur (année)</th><th>Cas / témoins</th><th>Organochlorés</th><th>Taux sériques élevés chez les cas</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="4">Hoyer et Al<br>(1998) [24]</td><td rowspan="4">240 / 477</td><td>PCB :</td><td>OR 1,11 (IC 95% 0,70-1,77, p = 0,77)</td></tr><tr><td>DDT :</td><td>OR 0,84 (IC 95% 0,49-1,45, p = 0,65)</td></tr><tr><td>HCH :</td><td>OR 1,36 (IC 95% 0,79-2,33, p = 0,24)</td></tr><tr><td>Dieldrine :</td><td>OR 2,05 (IC 95% 1,17-3,57, p = 0,01)</td></tr><tr><td rowspan="2">Ward et Al<br>(2000) [25]</td><td rowspan="2">150 / 150</td><td>DDT :</td><td>OR 1,1 (IC 95% 0,5-2,5, p = NS)</td></tr><tr><td>Dieldrine :</td><td>OR 1,0 (IC 95% 0,4-2,6, p = NS)</td></tr><tr><td rowspan="6">Hoyer et Al<br>(2001) [26]</td><td rowspan="6">161 / 318</td><td>HCB :</td><td>RE+ : RR 1,2 (IC 95% 0,7-2,1, p > 0,2)<br>RE- : OR 0,4 (IC 95% 0,1-1,4, p > 0,2)</td></tr><tr><td>PCB :</td><td>RE+ : RR 1,3 (IC 95% 0,8-2,2, p > 0,2)<br>RE- : OR 0,8 (IC 95% 0,3-2,6, p > 0,2)</td></tr><tr><td>DDE :</td><td>RE+ : RR 0,9 (IC 95% 0,6-1,5, p > 0,2)<br>RE- : OR 0,6 (IC 95% 0,2-1,7, p > 0,2)</td></tr><tr><td>Dieldrine :</td><td>RE+ : RR 1,4 (IC 95% 0,8-2,5, p > 0,2)<br>RE- : OR 7,6 (IC 95% 1,3-46,1, p = 0,01)</td></tr><tr><td>Dieldrine :</td><td>RE- : OR 7,6 (IC 95% 1,3-46,1, p = 0,01)</td></tr></tbody></table>

La première étude de Hoyer et Al publiée en 1998 [24] a tout de même été citée dans ce travail car les 2 études ultérieures font écho à celle-ci.

Elle a mis en évidence une augmentation significative du nombre de femmes avec des taux sériques élevés de Dieldrine dans le groupe malade par rapport aux femmes du groupe contrôle, indépendamment du profil immuno-histochimique des cancers du sein chez les cas. Il n'a pas été retrouvé d'autre corrélation significative pour les autres composés organochlorés. Il est à noter que les intervalles pour les quartiles de taux sériques n'ont pas été fournis. Ce qui rend la comparaison avec d'autres études difficile.
La deuxième étude de Ward et Al [25] n'a mis en évidence aucune augmentation significative des taux sériques de composants organochlorés chez les patientes malades par rapport aux patientes du groupe contrôle, et ce malgré une stratification sur l'âge, la présence de RE et RP sur l'analyse immuno-histochimique des tumeurs mammaires, et le délai entre la mesure du taux sérique et le diagnostic de cancer du sein.

Enfin, dans sa deuxième étude en 2001, l'équipe de Hoyer et Al [26] a de nouveau exploré les taux sériques des organochlorés et le nombre de cancers du sein, cette fois-ci en tenant compte du statut hormonal des tumeurs chez les cas.

Aucune association significative n'a été retrouvée hormis un nombre plus élevé de femmes atteintes d'un cancer du sein RE- lors d'une exposition élevée à la dieldrine (Tableau 3).

<table><thead><tr><th rowspan="2">Organochlorines<br>in quartiles (ng/mL)</th><th rowspan="2"></th><th colspan="3">Estrogen receptor positive</th><th colspan="3">Estrogen receptor negative</th></tr><tr><th>Cases/controls</th><th>Adjusted RR (95% CI)<sup>a</sup></th><th>p trend<sup>b</sup></th><th>Cases/controls</th><th>Adjusted OR (95% CI)</th><th>p trend</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="4">HCB</td><td>I</td><td>&lt;206.50</td><td>36/56</td><td>1.0 ref.<sup>c</sup></td><td></td><td>19/23</td><td>1.0</td><td></td></tr><tr><td>II</td><td>206.50-269.75</td><td>20/55</td><td>1.1 (0.6-1.8)</td><td></td><td>8/23</td><td>0.5 (0.2-1.4)</td><td></td></tr><tr><td>III</td><td>269.75-335.75</td><td>22/56</td><td>1.0 (0.6-1.7)</td><td></td><td>11/23</td><td>0.8 (0.3-2.2)</td><td></td></tr><tr><td>IV</td><td>&gt;335.75</td><td>36/55</td><td>1.2 (0.7-2.1)</td><td>&gt;0.20</td><td>6/23</td><td>0.4 (0.1-1.4)</td><td>&gt;0.20</td></tr><tr><td rowspan="4">Dieldrin</td><td>I</td><td>&lt;12.01</td><td>27/57</td><td>1.0</td><td></td><td>6/23</td><td>1.0</td><td></td></tr><tr><td>II</td><td>12.01-28.30</td><td>28/56</td><td>1.3 (0.7-2.2)</td><td></td><td>5/23</td><td>1.2 (0.3-5.4)</td><td></td></tr><tr><td>III</td><td>28.30-57.11</td><td>33/57</td><td>1.5 (0.8-2.7)</td><td></td><td>13/23</td><td>4.9 (0.9-28.3)</td><td></td></tr><tr><td>IV</td><td>&gt;57.11</td><td>28/56</td><td>1.4 (0.8-2.5)</td><td>&gt;0.20</td><td>20/23</td><td>7.6 (1.3-46.1)</td><td>0.01</td></tr><tr><td rowspan="4">ΣPCB</td><td>I</td><td>&lt;811.11</td><td>36/57</td><td>1.0</td><td></td><td>14/23</td><td>1.0</td><td></td></tr><tr><td>II</td><td>811.11-1076.04</td><td>24/56</td><td>1.1 (0.6-1.7)</td><td></td><td>11/23</td><td>1.0 (0.4-2.7)</td><td></td></tr><tr><td>III</td><td>1076.04-1405.73</td><td>20/57</td><td>0.7 (0.4-1.2)</td><td></td><td>11/23</td><td>1.3 (0.4-3.9)</td><td></td></tr><tr><td>IV</td><td>&gt;1405.73</td><td>36/56</td><td>1.3 (0.8-2.2)</td><td>&gt;0.20</td><td>8/23</td><td>0.8 (0.3-2.6)</td><td>&gt;0.20</td></tr><tr><td rowspan="4">p,p'-DDE</td><td>I</td><td>&lt;741.04</td><td>33/57</td><td>1.0</td><td></td><td>14/23</td><td>1.0</td><td></td></tr><tr><td>II</td><td>741.04-1129.75</td><td>29/56</td><td>0.7 (0.4-1.2)</td><td></td><td>11/23</td><td>0.9 (0.3-2.5)</td><td></td></tr><tr><td>III</td><td>1129.75-1688.85</td><td>25/57</td><td>0.8 (0.5-1.3)</td><td></td><td>10/23</td><td>0.7 (0.2-2.0)</td><td></td></tr><tr><td>IV</td><td>&gt;1688.85</td><td>29/56</td><td>0.9 (0.6-1.5)</td><td>&gt;0.20</td><td>9/23</td><td>0.6 (0.2-1.7)</td><td>&gt;0.20</td></tr></tbody></table>

Tableau 3 : Risque de cancer du sein en fonction des concentrations sériques d'organochlorés par quartiles selon le statut des récepteurs aux oestrogènes [26]

<footnote><sup>a</sup> Odds ratio, 95% confidence interval, adjusted for age, weight, parity, and hormone replacement therapy; <sup>b</sup> two sided p-value for linear trend in OR's; <sup>c</sup> reference category. Cases with missing information on confounders were excluded.</footnote>
Les équipes de Millikan et Al (USA) [27] et de Charlier et Al (Belgique) [28] ont réalisé deux études cas-témoins regroupant de grandes cohortes et retrouvant également des résultats contradictoires.

L'étude de Millikan et Al publiée en 2000 [27] regroupe 748 cas (dont 292 afro-américaines et 456 femmes blanches) et 659 contrôles (dont 270 afro-américaines et 389 femmes blanches). Aucune association statistiquement significative n'a été retrouvée entre des taux sériques élevés de DDE ou PCB et la présence d'un cancer du sein dans cette étude, y compris lors de l'analyse en sous-groupe selon l'ethnicité avec ajustement sur l'âge, l'IMC, la parité, l'antécédent d'allaitement, le statut ménopausique, l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif, et les revenus annuels.

On n'observe qu'une discrète augmentation des OR concernent des taux sériques élevés de PCB et de DDE chez les femmes afro-américaines dans certains sous-groupes (dont l'IMC) mais sans calcul du p-value, ce qui en limite d'autant plus l'interprétation.

A l'inverse, l'étude de Charlier et Al publiée en 2004 [28] a comparé rétrospectivement la présence de DDE et d'HCB chez 231 cas et 290 témoins. Les variables sont renseignées à la fois de manière continue et de manière binaire (présence ou absence de DDE et d'HCB) selon un taux sérique inférieur ou supérieur à la limite fixée par l'équipe.

On observe dans cette étude une augmentation significative du nombre de patientes avec présence de DDE (OR 2,21, IC 95% 1,41-3,48, p = 0,0006) et d'HCB (OR 4,99, IC 95% 2,95-8,43, p < 0,0001) dans le groupe étudié par rapport au groupe contrôle. Cette différence est également significative lors de l'analyse du DDE et de l'HCB comme variables continues.

On remarque un biais de sélection avec un nombre significativement plus faible de patientes ménopausées dans le groupe contrôle.

Il existe en revanche un nombre significativement plus faible de patientes ayant bénéficié d'un traitement hormonal substitutif dans le groupe des cas, ce qui renforce le rôle suspecté des organochlorés étudiés.

Deux études de cohorte prospectives se sont intéressées à la dioxine et sont détaillées ci-après. Ces études contiennent cependant des cohortes de taille différente, ce qui en limite la comparaison.
L'équipe italienne de Warner et al de 2011 [29] a analysé les données de 833 femmes et a montré une augmentation non significative du risque de cancer du sein avec des taux sériques de dioxine (HR = 1,44, 95% CI 0,89-2,33).

L'équipe française de Danjou et al de 2015 [30] a travaillé sur la dioxine à travers une cohorte prospective rassemblant 63830 femmes. Cette étude de grande ampleur n'a pas mis en évidence d'augmentation significative du nombre de cancers du sein associée à une exposition à la dioxine (HR = 1,0, 95% CI 0,96-1,05). Il est à noter que la mesure d'exposition reste peu fiable puisqu'elle a été réalisée via un questionnaire sur l'alimentation, ce qui expose au risque de biais d'information par défaut de mémoire.

Une analyse récente de la cohorte française E3N a été conduite par l'équipe de Frenoy et al et publiée en 2022 [31]. Cette étude cas-témoins nichée a appareillé 194 patientes atteintes d'un cancer du sein après la ménopause à 194 contrôles. L'équipe a mesuré et analysé les taux sériques de plusieurs perturbateurs endocriniens industriels dont des polybromodiphényles (PBD) et des polybromobiphenyles (PBB) utilisés comme retardateurs de flamme et appartenant à la famille des organochlorés. Les taux sériques de substances polyfluoroalkylées (PFAS) ont également été mesurés. Il n'a pas été mis en évidence d'association significative mis à part à des concentrations très précises de certains PE (quintile 4 du composant n°3 : OR 2,47, IC 1,21-5,06, p = 0,04).

Les analyses statistiques en sous groupe ont même suggéré une association négative entre des taux sériques élevés de retardateurs de flamme et de PFAS et l'apparition d'un cancer du sein non hormono-dépendant.

Ces résultats doivent cependant être interprétés avec prudence compte tenu du très faible nombre de patientes présentant ce type de cancer dans cette cohorte. (26 patientes).

Enfin, on peut citer quelques études cas-témoins avec de petites cohortes donnant des résultats discordants à propos de plusieurs organochlorés. Ces études sont présentées dans le tableau suivant (Tableau 4).
<table><caption>Tableau 4 : Comparaison de 10 études (création personnelle)</caption><thead><tr><td>Auteur (année)</td><td>Cas/témoins</td><td>Substances</td><td>Résultats (substances et cancer du sein)</td></tr></thead><tbody><tr><td>Romieu et Al (2000) [32]</td><td>120 / 126</td><td>DDT / DDE</td><td>Augmentation significative avec taux élevés de DDT et DDE.</td></tr><tr><td>Pavuk et Al (2003) [33]</td><td>24 / 88</td><td>DDT / DDE / PCB / HCB</td><td>Résultats discordants selon les sous-groupes.</td></tr><tr><td>Ibarluzea et Al (2004) [34]</td><td>198 / 260</td><td>DDE / Aldrine / Lindane</td><td>Augmentation significative avec Aldrine et Lindane.</td></tr><tr><td>Gatto et Al (2007) [35]</td><td>355 / 327</td><td>DDE / PCB</td><td>Pas d'augmentation significative.</td></tr><tr><td>Itoh et Al (2008) [36]</td><td>403 / 403</td><td>DDT / DDE / PCB</td><td>Pas d'augmentation significative.</td></tr><tr><td>Recio-Vega et Al (2011) [37]</td><td>70 / 70</td><td>PCB</td><td>Augmentation significative avec certains groupes de PCB chez les femmes ménopausées.</td></tr><tr><td>Boada et Al (2012) [38]</td><td>121 / 103</td><td>DDD / DDE / Aldrine / Dieldrine / Lindane</td><td>Augmentation significative avec DDD.</td></tr><tr><td>Cohn et Al (2012) [39]</td><td>123 / 117</td><td>PCB</td><td>Résultats discordants selon les sous-groupes de PCB.</td></tr><tr><td>Arrebola et Al (2015) [40]</td><td>69 / 54</td><td>DDE / PCB / HCB / HCH / Heptachlore</td><td>Augmentation significative avec DDE et HCH, pas d'augmentation significative avec les autres.</td></tr><tr><td>Kaur et Al (2019) [41]</td><td>42 / 42</td><td>DDE / HCH / Heptachlore / Aldrine / Dieldrine</td><td>Augmentation significative avec DDE, β-HCH, heptachlore, dieldrine.</td></tr></tbody></table>

### 3. Études in vivo et taux sériques pour une exposition in utero ou à la puberté

Parmi les études les plus récentes sur le DDE et le DDT, on peut citer celles effectuées par Cohn et Al en 2007 [42], 2015 [43] et en 2019 [44]. Le Dr Cohn s'est penchée sur l'impact des organochlorés sur l'apparition d'un cancer du sein en fonction de l'âge à partir duquel l'exposition à ces composés a débuté.
En effet, elle part du principe que les risques sont plus élevés lorsque l'exposition a lieu alors que la glande mammaire est en plein développement, c'est-à-dire in utero et pendant la puberté. Pour ses recherches, elle utilise entre autres les données issues du Child Health and Development Studies (CHDS).

L'étude cas-témoins nichée de 2007 [42] a mesuré les taux sériques de 2 formes de DDT et de DDE chez des jeunes femmes américaines en les divisant dans 4 groupes selon leur âge lors du pic d'exposition.

On observe une augmentation significative du risque de cancer du sein lors d'une exposition au p,p'-DDT à tout âge, à fortiori à un âge inférieur à 14 ans (OR 5,4, IC 95% 1,7-17,1, p < 0,01). On n'observe en revanche pas de différence significative lors des analyses en sous-groupes selon l'âge (< 4 ans, 4 à 7 ans, 8 à 13 ans) (Tableau 5).

<table><caption>Table 4. p,p'-DDT association with breast cancer stratified by the age of each case-control pair in 1945, the year DDT became widely used in the United States.</caption><thead><tr><th rowspan="2">p,p'-DDT level</th><th colspan="2">All ages</th><th colspan="2">Age quartile 1<br/>&lt; 4 years</th><th colspan="2">Age quartile 2<br/>4-7 years</th><th colspan="2">Age quartile 3<br/>8-13 years</th><th colspan="2">Age quartile 4<br/>&ge; 14 years</th><th colspan="2">Age quartiles 1-3<br/>&lt; 14 years</th></tr><tr><th>OR</th><th>95% CI</th><th>OR</th><th>95% CI</th><th>OR</th><th>95% CI</th><th>OR</th><th>95% CI</th><th>OR</th><th>95% CI</th><th>OR</th><th>95% CI</th></tr></thead><tbody><tr><td>Tertile1</td><td>1.0</td><td>—</td><td>1.0</td><td>—</td><td>1.0</td><td>—</td><td>1.0</td><td>—</td><td>1.0</td><td>—</td><td>1.0</td><td>—</td></tr><tr><td>Tertile 2</td><td>1.9*</td><td>0.9-4.0</td><td>7.0*</td><td>0.9-55.5</td><td>4.1</td><td>0.6-29.3</td><td>1.4</td><td>0.4-5.4</td><td>0.7</td><td>0.1-3.3</td><td>2.8**</td><td>1.1-6.8</td></tr><tr><td>Tertile 3</td><td>2.8**</td><td>1.2-6.7</td><td>11.5*</td><td>1.0-138.9</td><td>9.6</td><td>0.7-137.2</td><td>3.9</td><td>0.8-19.2</td><td>0.6</td><td>0.1-3.2</td><td>5.4*</td><td>1.7-17.1</td></tr><tr><td colspan="14">p-Value for trend<sup>a</sup></td></tr><tr><td colspan="14">p-Value for interaction between p,p'-DDT and age in 1945<sup>b</sup></td></tr></tbody></table>

CI, confidence interval. All age groups include 258 subjects (129 case-control pairs) matched on year of birth. Categories of age in 1945 correspond to age quartiles in this sample. Quartiles 1-4 consist of 34 case-control pairs, 29 case-control pairs, 33 case-control pairs, and 33 case-control pairs, respectively. Uneven numbers by quartile result from the age distribution in the sample. ORs were estimated by conditional logistic regression models within subsets shown, matched on year of birth. Models included year of blood draw; p,p'-DDT represented as two indicator variables, tertile 2 and tertile 3, where tertile 1 was the reference category based on the distribution in the control population (tertile 1, < 8.09 µg/L; tertile 2, 8.09-13.90 µg/L; tertile 3, > 13.90 µg/L); and, o,p'-DDT was represented as a three category ordinal variable based on tertiles of the control population and coded at tertile medians of the control population (0.22 µg/L, 0.57 µg/L, and 0.98 µg/L for tertiles 1, 2, and 3, respectively.

Tableau 5 : Association entre cancer du sein et exposition au p,p'-DDT stratifié selon l'âge des cas et témoins [42]

L'étude cas-témoins nichée de 2015 [43] est très intéressante car c'est une des premières à étudier l'impact d'une exposition in utero à certains organochlorés, notamment le DDT.

En effet, 9300 filles ont été suivies de manière prospective depuis leur croissance in utero débutée dans les années 1960. Les mères éligibles ayant accepté de participer ont été prélevées à plusieurs reprises pendant la grossesse puis en post partum immédiat.

Ces prélèvements ont permis d'analyser les taux sériques maternels de perturbateurs endocriniens pendant la période du développement fœtal.

Parmi les filles, 103 cas ayant développé un cancer invasif et/ou non invasif du sein à l'âge de 52 ans ont été retenues et 354 témoins ont été appariés. Les taux sériques maternels périnataux de DDE et de 2 formes de DDT ont été mesurés et ont été classés en 4 quartiles.

<footnote><sup>a</sup>Based on p,p'-DDT coded as a continuous variable in a conditional logistic model, adjusted as described above. <sup>b</sup>Estimated by a product term between a dichotomous variable for age in 1945 (< 14 years vs. ≥ 14 years) and p,p'-DDT (continuous variable) in conditional logistic model adjusted as described above. <sup>*</sup>p < 0.10. <sup>**</sup>p < 0.05. <sup>#</sup>p < 0.01.</footnote>
Cette étude met en évidence une augmentation significative du risque de développer un cancer parmi le quartile le plus élevé de o,p'-DDT en comparaison au quartile le plus faible chez les filles exposées in utero (OR 3,7, IC 95% 1,5-9, p = 0,04), et ce indépendamment du statut cancérologique des mères.

Enfin, celle de 2019 [44] s'est penchée sur le risque de cancer du sein après une exposition au DDT, selon l'exposition avant ou après la puberté et selon l'apparition d'un cancer avant ou après la ménopause.

Cette étude a mis en évidence une augmentation significative du risque de cancer du sein après la ménopause chez les femmes exposées après la puberté, ainsi qu'une augmentation significative avant la ménopause en cas d'exposition avant la puberté.

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Figure 2.** p, p'-DDT associated breast cancer by age at first exposure and age at diagnosis. The y-axis corresponds to study birth cohorts. The x-axis corresponds to calendar year. The light grey area indicates years of DDT use showing that all birth cohorts were DDT-exposed but first exposure occurred at different ages. White boxes show age at first exposure for relevant birth cohorts. The black box corresponds to birth cohorts diagnosed with breast cancer before age 50 years who were first exposed to DDT from in utero to age 13 years. The dark grey area corresponds to birth cohorts diagnosed from ages 50-54 years who were first exposed after infancy. Findings support that intrauterine and early infant p, p'-DDT exposure increases risk of premenopausal breast cancer, whereas p, p'-DDT exposure after infancy increases breast cancer risk in the early menopausal years. ORs and 95% CIs were estimated from conditional logistic regression models as described in Table 2.</figcaption></figure>

<caption>**Tableau 6 : Odds Ratio selon l'âge au moment de l'exposition et selon l'âge au diagnostic de cancer [44]**</caption>
### 4. Etudes in vivo et taux adipeux

L'analyse des taux de perturbateurs endocriniens dans le tissu adipeux est intéressante car ces derniers restent stockés beaucoup plus longtemps que dans le sang avant d'être éliminés. La mesure du taux adipeux permet donc d'étudier de manière plus fiable l'accumulation des composés et les conséquences d'une exposition chronique à de faibles doses de pesticides.

De plus, le sein étant majoritairement composé de graisse, la glande mammaire est donc par proximité directement exposée aux perturbateurs endocriniens accumulés au fil des années dans les cellules graisseuses.

L'équipe de Laden et Al a publié en 2001 une méta-analyse [45] de 5 études américaines réalisées avant les années 2000 et présentant des résultats non significatifs, afin d'en augmenter la puissance.

Cette méta-analyse a rassemblé les données de 2042 patientes recueillies de manière prospective pour 2 études et rétrospective pour les 3 autres de 1974 à 1997.

Aucune association significative n'a été observée entre des taux adipeux élevés de DDE ou de PCB et la présence d'un cancer du sein (pour le DDE : OR 0,99 IC 95% 0,77-1,27, p = NS et pour le PCB : 0,94 IC 95% 0,73-1,21, p = NS). Une association inverse a même été suspectée mais les résultats ne sont pas significatifs.

Bien que certaines des études individuelles aient suggéré une augmentation du risque de cancer du sein associé au PCB dans certains sous-groupes stratifiés, ces conclusions ont été infirmées dans cette méta-analyse.

Quatre études cas-témoins publiées entre 2000 et 2005 ont été réalisées aux Etats-Unis, au Canada et au Danemark, et ont également présenté des résultats discordants.

L'étude de Stellman et Al (Etats-Unis) de 2000 [46] n'a pas montré d'association significative, ni sur l'analyse individuelle de chacune des 2 familles d'organochlorés étudiés (DDE et PCB). La seule association paraissant significative concerne un sous-groupe précis des PCB dénommé PCB-183 mais sans calcul de la p-value (OR ajusté 2, IC 95% 1,2-3,4, p = NC).

A l'inverse, l'étude canadienne d'Aronson et Al publiée en 2000 [47] met en évidence une association significative entre des taux adipeux élevés de certains groupes de PCB et la présence d'un cancer du sein (pour le PCB 105 : OR 3,17, IC 95% 1,15-6,68, p < 0,01 et pour
le PCB 118 : OR 2,31, IC 95% 1,11-3,18, p < 0,01). Cette association se retrouve également dans le sous-groupe des femmes non ménopausées, mais pas dans celui des femmes ménopausées. L'analyse des données concernant les autres organochlorés (DDE, DDT, HCB, β-HCH, *trans*-nonachlor, *cis*-nonachlor, oxychlordane, mirex) n'a pas montré d'association significative.

L'étude de Raashou-Nielsen et Al (Danemark) de 2005 [48] a construit son étude sur le même modèle que celle d'Aronson et Al et elle a montré des résultats très différents.

L'équipe s'est exclusivement intéressée aux femmes ménopausées avec 409 cas et 409 témoins.

Le risque relatif a été calculé selon les quartiles de taux adipeux d'organochlorés pour les cancers du sein RH+, les cancers du sein RH-, ainsi que tous les cancers du sein confondus.

Les résultats de cette études sont inattendus puisqu'ils mettent en évidence à la fois l'absence d'augmentation significative du risque de cancer du sein, mais également une diminution significative du risque relatif de cancer du sein RH- pour des taux élevés de certains organochlorés, notamment le DDE, le β-HCH, l'oxychlordane, le *trans*-nonachlor et l'HCB.

Cette diminution du RR s'est également retrouvée dans le groupe de tous les cancers confondus pour le β-HCH, l'oxychlordane et l'HCB (Tableau 7).
<table><thead><tr><th>Compound</th><th>Concentration (µg/kg lipids)</th><th>All breast cancers [RR (95% CI)]</th><th>Estrogen receptor positive breast cancer [RR (95% CI)]</th><th>Estrogen receptor negative breast cancer [RR (95% CI)]</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="5">p,p'-DDE</td><td>15-282</td><td>1.0</td><td>1.0</td><td>1.0</td></tr><tr><td>283-507</td><td>1.0 (0.7-1.5)</td><td>1.2 (0.7-1.9)</td><td>0.6 (0.2-1.8)</td></tr><tr><td>508-903</td><td>0.9 (0.6-1.4)</td><td>0.9 (0.6-1.6)</td><td>0.6 (0.2-1.6)</td></tr><tr><td>904-6,693</td><td>0.7 (0.5-1.2)</td><td>1.1 (0.6-1.8)</td><td>0.1 (0.0-0.5)</td></tr><tr><td>P for trend*</td><td>0.29</td><td>0.82</td><td>0.005</td></tr><tr><td rowspan="6">p,p'-DDT</td><td>n†</td><td>363</td><td>260</td><td>74</td></tr><tr><td>6-14</td><td>1.0</td><td>1.0</td><td>1.0</td></tr><tr><td>14-20</td><td>0.8 (0.5-1.3)</td><td>1.0 (0.5-1.9)</td><td>0.1 (0.0-0.6)</td></tr><tr><td>20-31</td><td>1.4 (0.9-2.3)</td><td>1.4 (0.8-2.5)</td><td>1.7 (0.4-6.9)</td></tr><tr><td>31-159</td><td>0.6 (0.3-1.0)</td><td>0.6 (0.3-1.1)</td><td>0.5 (0.1-2.1)</td></tr><tr><td>P for trend</td><td>0.19</td><td>0.18</td><td>0.85</td></tr><tr><td rowspan="5">β-Hexachlorocyclohexane</td><td>n</td><td>173</td><td>125</td><td>36</td></tr><tr><td>7-55</td><td>1.0</td><td>1.0</td><td>1.0</td></tr><tr><td>55-72</td><td>0.8 (0.5-1.2)</td><td>0.9 (0.5-1.5)</td><td>0.5 (0.1-2.0)</td></tr><tr><td>72-92</td><td>0.6 (0.4-0.9)</td><td>0.6 (0.3-1.0)</td><td>0.6 (0.2-1.7)</td></tr><tr><td>92-754</td><td>0.5 (0.3-0.9)</td><td>0.6 (0.3-1.0)</td><td>0.2 (0.1-0.8)</td></tr><tr><td rowspan="5">Oxychlordane</td><td>P for trend</td><td>0.007</td><td>0.08</td><td>0.02</td></tr><tr><td>n</td><td>343</td><td>244</td><td>71</td></tr><tr><td>6-21</td><td>1.0</td><td>1.0</td><td>1.0</td></tr><tr><td>21-27</td><td>0.6 (0.4-1.0)</td><td>0.6 (0.4-1.2)</td><td>0.4 (0.1-1.4)</td></tr><tr><td>27-37</td><td>0.8 (0.5-1.3)</td><td>0.8 (0.5-1.5)</td><td>0.7 (0.2-2.8)</td></tr><tr><td rowspan="5">cis-Nonachlor</td><td>37-142</td><td>0.5 (0.3-0.9)</td><td>0.6 (0.3-1.1)</td><td>0.1 (0.0-0.7)</td></tr><tr><td>P for trend</td><td>0.03</td><td>0.09</td><td>0.04</td></tr><tr><td>n</td><td>274</td><td>193</td><td>59</td></tr><tr><td>1.6-3.7</td><td>1.0</td><td>1.0</td><td>1.0</td></tr><tr><td>3.7-5.4</td><td>1.6 (0.9-2.9)</td><td>2.4 (1.1-5.2)</td><td>0.9 (0.1-5.9)</td></tr><tr><td>5.4-6.8</td><td>0.9 (0.5-1.6)</td><td>0.8 (0.4-1.7)</td><td>0.8 (0.1-5.3)</td></tr><tr><td>6.8-28.5</td><td>1.5 (0.8-2.7)</td><td>1.5 (0.7-3.0)</td><td>1.4 (0.2-9.9)</td></tr><tr><td>P for trend</td><td>0.82</td><td>0.94</td><td>0.29</td></tr><tr><td rowspan="5">trans-Nonachlor</td><td>n</td><td>150</td><td>112</td><td>33</td></tr><tr><td>3-26</td><td>1.0</td><td>1.0</td><td>1.0</td></tr><tr><td>26-36</td><td>0.7 (0.5-1.1)</td><td>0.8 (0.5-1.4)</td><td>0.4 (0.1-1.4)</td></tr><tr><td>36-50</td><td>0.7 (0.4-1.1)</td><td>0.8 (0.4-1.3)</td><td>0.3 (0.1-1.1)</td></tr><tr><td>50-172</td><td>0.7 (0.5-1.2)</td><td>0.9 (0.5-1.5)</td><td>0.2 (0.1-0.9)</td></tr><tr><td rowspan="5">Dieldrin</td><td>P for trend</td><td>0.05</td><td>0.29</td><td>0.02</td></tr><tr><td>n</td><td>351</td><td>250</td><td>74</td></tr><tr><td>4-12</td><td>1.0</td><td>1.0</td><td>1.0</td></tr><tr><td>12-15</td><td>1.0 (0.6-1.8)</td><td>1.2 (0.6-2.5)</td><td>0.3 (0.0-2.3)</td></tr><tr><td>15-23</td><td>1.4 (0.8-2.5)</td><td>1.4 (1.8-2.7)</td><td>0.6 (0.1-3.5)</td></tr><tr><td rowspan="5">Hexachlorobenzene</td><td>23-221</td><td>0.9 (0.5-1.6)</td><td>0.9 (0.5-2.0)</td><td>0.7 (0.1-5.7)</td></tr><tr><td>P for trend</td><td>0.99</td><td>0.55</td><td>0.42</td></tr><tr><td>n</td><td>166</td><td>119</td><td>37</td></tr><tr><td>8-58</td><td>1.0</td><td>1.0</td><td>1.0</td></tr><tr><td>58-74</td><td>0.6 (0.4-1.0)</td><td>0.7 (0.4-1.1)</td><td>0.6 (0.2-1.7)</td></tr><tr><td>74-91</td><td>0.7 (0.4-1.1)</td><td>0.7 (0.4-1.1)</td><td>0.5 (0.2-1.6)</td></tr><tr><td>91-704</td><td>0.5 (0.3-0.9)</td><td>0.6 (0.4-1.1)</td><td>0.2 (0.0-0.6)</td></tr><tr><td rowspan="2">P for trend</td><td>n</td><td>0.002</td><td>0.08</td><td>0.004</td></tr><tr><td>n</td><td>360</td><td>257</td><td>74</td></tr></tbody></table>

NOTE: Adjusted for education, BMI, alcohol intake, number of childbirths, age at first delivery, duration of lactation, years of use of HRT, and history of benign breast disease.

The exposure categories correspond to the four quartiles among controls; the lower quartile is the reference.

*Based on log-transformed concentrations analysed as a continuous variable in a linear model.

†Number of matched case-control pairs used in the analysis. Persons with missing value in any of the included variables could not be used; neither could the other person in the matched case-control pair.

Tableau 7 : Risque relatif ajusté pour le cancer du sein avec IC à 95% associé aux concentrations adipeuses d'organochlorés [48]

En parallèle, aucune association significative n'a été mise en évidence lors de l'analyse des données concernant les différentes molécules de la famille des PCB.

Ces résultats restent cependant difficiles à interpréter, étant donné l'analyse non exhaustive des perturbateurs endocriniens et de l'absence de données concernant la période d'exposition de chaque patiente.
L'étude de Muscat et Al (USA) de 2003 [49] s'est penchée sur les taux de certains organochlorés dans la graisse de pièces opératoires après tumorectomie ou mastectomie, et la potentielle corrélation avec une récurrence de la maladie. On observe une augmentation du risque relatif de récidive d'un cancer du sein chez les patientes présentant un taux adipeux élevé de PCB en général (RR 2,9, IC 95% 1,02-8,2, p = NS), mais aucun de ces résultats n'est significatif. De plus, certains biais ont été soulevés par l'équipe responsable du projet, notamment la cohorte contenant un faible effectif et le fait que les patientes présentant un cancer du sein de stade 3 ou 4 sont plus susceptibles de présenter une récidive, alors qu'aucune corrélation n'a été retrouvée entre les taux adipeux d'organochlorés et le stade de la maladie.

L'étude récente de Huang et Al (Chine) de 2019 [50] a également mis en évidence des résultats discordants.

En effet, elle montre une diminution non significative du risque selon l'odds ratio de cancer du sein chez les femmes présentant des concentrations adipeuses moyennes de certains organochlorés (PCB 28, PCB 52, PCB 101, et DDT selon l'odds ratio ajusté uniquement).

Elle a également démontré une augmentation significative du risque chez les femmes présentant des concentrations adipeuses élevées de PCB 188, PCB 138, PCB 153, PCB 180, lors du calcul avec la synthèse de tous les PCB, ainsi qu'avec des taux adipeux élevés de DDE.

Cette association significative est retrouvée à la fois avec l'OR non ajusté et l'OR ajusté.

Cependant, il est à noter que dans cette étude on retrouve significativement moins de femmes ménopausées dans le groupe témoin que dans le groupe étudié, ce qui représente un biais potentiel.

Enfin, on peut citer la méta-analyse effectuée par Lopez-Cervantes et Al et publiée en 2001 [51] qui rassemble 22 études, dont certaines sont sus-citées et de nombreuses autres ont été publiées avant les années 2000 et ne font de ce fait pas partie de cette revue. Les résultats statistiques de cette méta-analyse n'ont pas mis en évidence une augmentation significative du risque de cancer du sein associée à des taux sériques ou adipeux de DDT ou DDE (Figure 4). Les données issues de chacune de ces études restent tout de même difficiles à juger ensemble compte tenu des différentes méthodes de mesure de DDT et DDE (taux sérique dans 19 études et taux adipeux dans 4 études), et des périodes entre les prélèvements et le diagnostic de cancer différentes
<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>**Figure 1.** Accumulated meta-analysis; summary OR = 0.97 (95% CI, 0.87–1.09).</figcaption></figure>

*Figure 4 : Comparaison des Odds Ratio des différentes études et Odds Ratio global de la méta-analyse de Lopez-Cervantes et Al [51]*

**B. Le bisphénol A, les phtalates et le cancer du sein**

Le bisphénol A (BPA) est un composé organique de synthèse instable et lipophile que l'on retrouve principalement dans la fabrication de plastiques et de résines. Cette molécule a longtemps été utilisée pour créer du matériel utilisé dans la vie quotidienne, notamment dans les câbles et adhésifs, dans le monde de la puériculture et dans les emballages plastiques en contact avec des denrées alimentaires. Le BPA est également utilisé comme retardateur de flamme ou comme révélateur dans les papiers thermiques notamment pour l'impression de fax ou de tickets de caisse. Son utilisation variée expose indéniablement les individus au BPA de manière quasi quotidienne, sans même que l'on s'en aperçoive [52].

Reconnu comme toxique pour la reproduction et perturbateur endocrinien avec son action sur les REα et les REβ [53] [54], son utilisation est interdite en France dans la composition des contenants alimentaires depuis 2015 et des tickets de caisse à une concentration supérieure ou

<footnote>aBiologic samples taken in 1974. bBiologic samples taken in 1989. cControls are population based. dControls are clinical based.</footnote>
égale à 0,02% depuis le règlement de la Commission Européenne en 2016 [55]. Cette loi est entrée en vigueur en 2020 et a entraîné le remplacement progressif par les entreprises du Bisphénol A par le Bisphénol S. Hors l'innocuité du Bisphénol S n'est pourtant pas certaine et il est important de poursuivre les tests pour explorer ses effets sur la santé humaine [56].

Les phtalates forment une famille de composés chimiques dérivés de l'acide phtalique. Ils permettent la fabrication de revêtements du sol, câbles, tuyaux, films plastiques, rideaux de douche, mais également certains dispositifs médicaux et matériels de puériculture notamment pour assouplir le plastique auquel ils sont mélangés. Enfin, on les retrouve dans certains cosmétiques tels que le vernis à ongles et la laque pour leur propriété fixatrice.

Des explorations durant ces dix dernières années ont permis de classer certains phtalates comme toxiques pour la reproduction et PE par l'Agence Européenne des Produits Chimiques [57] [58]. Pourtant, contrairement au BPA, il existe encore à ce jour des incertitudes quant à l'effet perturbateur endocrinien des phtalates sur la voie oestro-progestative humaine. En effet, les travaux récents de Fiocchetti et Al publiés en 2021 [59] ne montrent pas de liaison du Diethyl phtalate aux REα mais suggèrent de multiples interactions en parallèle. Cette étude souligne l'importance de développer de nouvelles méthodes d'analyse appropriées qui incluraient des mécanismes moléculaires spécifiques impliqués dans la perturbation endocrinienne.

Contrairement aux organochlorés, il existe relativement peu d'études concernant l'exposition au bisphénol A ou aux phtalates et le risque de cancer du sein sur la population humaine. En revanche, de nombreuses études expérimentales sur la population animale ont été réalisées, certaines sont citées ci-dessous.

Six études réalisées par Durando et Al en 2007 [60], Vandenberg et Al en 2010 [61], Betancourt et Al en 2010 [62], Lozada et Al en 2011 [63], Lamartiniere et Al en 2011 [64] et Acevedo et Al en 2013 [65] ont étudié l'exposition au BPA à différentes périodes de vie et l'apparition de cancers du sein chez les rongeurs.

Ces études ont toutes présenté des résultats convergents avec une augmentation du risque de cancer du sein après une exposition in utero, en cours d'allaitement ou en période pré-pubertaire et ce même à de faibles concentrations dans les travaux de Durando et Al et Lamartiniere et Al.
Concernant la population humaine, une méta-analyse de l'équipe de Liu et Al a été publiée en 2021 et a rassemblé 9 études cas-témoins faites entre 1998 et 2019 permettant la création d'une cohorte de 7820 femmes américaines, polonaises, mexicaines ou originaires de l'Alaska. La majorité de ces études ont dosé les concentrations de phtalates ou de BPA dans les urines, et une étude contenant une petite cohorte de 50 femmes a réalisé des dosages dans le tissu adipeux mammaire [66].

Cette méta-analyse n'a pas mis en évidence d'association significative entre des taux urinaires ou adipeux élevés de BPA et l'apparition d'un cancer du sein chez les femmes de tous âges (OR 0,85, IC 95% 0,69-1,05).

Les auteurs se sont également intéressés aux taux urinaires et adipeux de phtalates, et l'analyse statistique sur cette cohorte n'a pas retrouvé d'augmentation significative du risque de cancer du sein. On note même une légère diminution significative du risque pour certains sous-groupes de phtalates tels que le Mono-Benzyl-phtalate (MBzP) (OR 0,73, IC 95% 0,60-0,90, p = NC). Cette association négative pourrait provenir de la capacité du MBzP à être agoniste des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxyzome (PPAR) notamment le sous-groupe gamma (γ). En effet le récepteur nucléaire PPARγ est présent en faible quantité dans la glande mammaire et inhibe la prolifération des cellules cancéreuses in vitro [67]. Ces conclusions sont toutefois à mettre en perspectives avec tous les autres effets néfastes des phtalates sur la santé humaine.

Une grande étude menée par Ahern et Al et publiée en 2019 [68] a réalisé un recueil prospectif sur une cohorte de 1 122 042 femmes. L'objectif est de comparer le risque de cancer du sein chez 161 737 femmes exposées à des phtalates présents dans des produits pharmaceutiques par rapport à 960 305 femmes considérées comme non exposées.

La proportion de femmes atteintes d'un cancer du sein parmi des non exposées a servi de référence avec un Hazard Ratio à 1,0. Après une analyse multivariée, seule l'exposition élevée au Dibutyl-phtalate apparaît comme associée à une augmentation du risque de cancer du sein (HR 2,0, IC 95% 1,1-3,6, p = NC).

Cette étude a également recherché une association entre une exposition élevée aux phtalates présents dans les produits pharmaceutiques et la présence de cancers du sein hormono-dépendants, mais aucun résultat n'est significatif.
Plus récemment, Salamanca-Fernández et Al ont publié en 2021 [69] une étude de cohorte prospective en mesurant les taux sériques de BPA chez 4812 participants espagnols, qui ont ensuite été suivis pendant plus de 16 ans afin de surveiller l'apparition d'un cancer du sein chez 2465 femmes ou d'un cancer de la prostate chez 2347 hommes. Cette étude n'a pas mis en évidence d'augmentation significative du nombre de cancers sur sein chez les femmes présentant des taux sériques élevés de BPA.

L'équipe de Yang et Al a également publié en 2022 [70] une étude de cohorte qui s'est intéressée aux taux urinaires de phtalates chez 45 patientes présentant un cancer du sein récidivant comparativement à 544 ayant eu un cancer du sein qui n'a pas récidivé. Cette étude n'a pas montré d'augmentation significative du risque, elle a même montré une diminution significative du risque de récidive de cancer du sein en cas de concentration élevée (3e quartile) de Mono-(2-ethyl-5-oxohexyl) phthalate (MOEHP) avec un HR ajusté de 0,15, IC 95% 0,04-0,51, p = 0,003. Hors les études en sous groupes confirment cette association négative en cas de cancer de profil plutôt luminal A (RE+, RP-, HER2-) alors que les cancers du sein les plus à risque de récidiver sont ceux de profil plutôt luminal B, HER2+ ou triple négatif. De plus, le petit effectif de cette étude en limite la puissance et la fiabilité.

Enfin, on peut citer des études cas-témoins avec de très petites cohortes ayant exploré les taux sériques, urinaires ou adipeux mammaires de ces perturbateurs endocriniens et le risque de cancer du sein (Tableau 8).

<table><caption>Tableau 8 : Comparaison de 2 études (création personnelle)</caption><thead><tr><td>Auteur (année)</td><td>Cas/témoins</td><td>Substances</td><td>Résultats (substances et cancer du sein)</td></tr></thead><tbody><tr><td>Yang et Al (2009) [71]</td><td>70 / 82</td><td>BPA</td><td>Résultats discordants</td></tr><tr><td>Keshavarz-Maleki et Al (2021) [72]</td><td>41 / 11</td><td>BPA</td><td>Association significative (taux urinaires et adipeux mammaires)</td></tr></tbody></table>
Ces résultats discordants sont difficiles à expliquer et suggèrent un certain polymorphisme dans l'effet cancérigène de ces PE.

C'est en ce sens que l'équipe de Zhang et Al a publié une étude en 2022 [73] dans laquelle elle a exploré l'impact des phtalates en fonction de la longueur des télomères des leucocytes. En effet, ces cellules ont un rôle primordial dans l'apoptose cellulaire et la gestion des cellules cancéreuses, et leur efficacité dépend de la longueur de leurs télomères. Les résultats suggèrent un impact plus marqué des phtalates mesurés dans des échantillons urinaires en cas de télomères des leucocytes plus allongés. Cette piste pourrait expliquer le fait que des études ne montrent pas d'impact sur l'apparition d'un cancer du sein et d'autres oui. Elle reste néanmoins à explorer avec des études à plus grande échelle afin de confirmer cette hypothèse.

## B. Les parabènes et le cancer du sein

Les parabènes sont des parahydroxybenzoates d'alkyle, ils appartiennent à la famille des esters. Ils sont très largement utilisés dans l'industrie pharmaceutique et alimentaire mais surtout cosmétique pour leurs propriétés antifongiques et antibactériennes donc conservatrices.

Plusieurs études in vitro et animales ont montré l'effet estrogen-like de certains parabènes (methylparaben, propylparaben, butylparaben) avec une affinité pour les REα et plus intensément pour les REβ [74] [75], notamment sur la lignée cellulaire tumorale mammaire MCF 7 dans l'étude de Byford et Al de 2002 [76].

On remarque cependant que dans l'étude de Darbre et Al de 2002 [77], l'impact tumoral d'une exposition in vitro à des parabènes est identique à l'impact tumoral d'une exposition in vitro à des doses bien moins élevées de 17β-oestradiol, hormone naturellement produite par le corps humain de manière cyclique. L'effet cancérigène de certains parabènes est donc avéré in vitro mais il faut rester prudent quant à l'interprétation de ces résultats. Il faudrait en effet réussir à mesurer de manière fiable les doses auxquelles la population humaine peut être exposée au quotidien, et les concentrations qu'elle accumule dans l'organisme.

Hors l'utilisation de ces composés dans des produits destinés à être appliqués de manière répétée sur la peau notamment dans la région mammaire et axillaire entraîne une exposition directe du tissu mammaire et du réseau lymphatique adjacent à ces produits.
En effet, les parabènes sont retrouvés dans de nombreux déodorants et anti-transpirants appliqués quotidiennement, voire parfois sur une peau abrasée par le rasage ou l'épilation ce qui augmente l'absorption des composés. Compte tenu de leur grande stabilité moléculaire, les parabènes s'accumulent donc sous la peau application après application et peuvent amener à des concentrations cumulées très élevées à proximité du sein, notamment de son quadrant supéro-externe qui est la zone mammaire la plus fréquemment touchée par un cancer [78].

Le potentiel effet cancérigène des parabènes est renforcé par l'étude de Dardre et Al de 2004 [79] qui a retrouvé des concentrations élevées de certains parabènes intacts dans 20 tumeurs mammaires humaines grâce à une analyse par chromatographie sur couche mince. Ces résultats sont cependant à interpréter avec prudence compte tenu du faible nombre de tumeurs analysées et de l'absence d'analyse comparative à un groupe contrôle.

L'équipe de Barr et Al a publié en 2012 [80] une étude qui a mesuré les concentrations de certains parabènes dans différents tissus mammaires allant de la région axillaire à la région sternale chez 40 femmes atteintes d'un cancer du sein. Ces échantillons ont été prélevés dans les pièces de mastectomie de chaque patiente et les analyses statistiques ont montré des concentrations significativement plus élevées dans la région axillaire par rapport à la région sternale (p = 0,004). Les concentrations des parabènes n'ont cependant pas été comparées à des concentrations intra-mammaires issues d'un groupe contrôle.

Enfin, 2 études ont analysé les taux urinaires de parabènes et la survenue d'un cancer du sein. La première est une étude cas-témoins publiée en 2019 et menée par Parada et Al [81], qui a comparé les taux urinaires de plusieurs PE dont certains parabènes entre 711 patientes atteintes d'un cancer du sein et 598 contrôles. Cette étude a montré un nombre significativement plus élevé de cancers du sein en présence de taux élevés (5e quintile) de Methylparaben (OR 1,50, IC 95% 1,03-2,18, p = 0,04) après ajustement sur des variables multiples. En revanche, on ne retrouve aucune association significative concernant les autres parabènes analysés individuellement et lors de l'analyse de tous les parabènes associés, ce qui remet en question le caractère potentiellement cancérigène de ces PE. De plus, cette étude ne montre pas non plus de résultat significatif concernant le Bisphénol A ainsi que les autres substances étudiées. Cependant un unique échantillon urinaire ne reflète pas de manière fiable une exposition ancienne au moment de la carcinogenèse.
La deuxième est une étude cas-témoins nichée dans une cohorte multiethnique américaine publiée en 2021 par l'équipe de Wu et al [82]. La cohorte contient 1032 patientes malades et 1030 contrôles chez qui des échantillons urinaires ont été prélevés avant le diagnostic mais après la ménopause. L'analyse des concentrations urinaires ne met en évidence aucune association significative concernant le Bisphénol A et on retrouve même une association négative concernant les parabènes (OR 0,77, IC 95% 0,62-0,97, p = 0,03). Ces résultats sont à interpréter avec prudence étant donné que les échantillons urinaires ont été prélevés après la ménopause soit relativement peu de temps avant le diagnostic, et ils ne représentent pas l'exposition antérieure aux parabènes.
C. Les perturbateurs endocriniens et les cancers de l'endomètre et de l'ovaire

L'endomètre représente la muqueuse tapissant l'intérieur de l'utérus, c'est un tissu très hormono-sensible puisqu'il se modifie à chaque cycle menstruel selon les vairations hormonales des femmes en âge de procréer. La majorité des tumeurs infiltrantes qui affectent l'endomètre sont les carcinomes de type I, dont le chef de file est le carcinome endométrioïde. Ce dernier est connu comme étant hormono-dépendant et parfois précédé d'une hyperplasie de l'endomètre [83] [84].

Très peu d'études sont disponibles concernant les perturbateurs endocriniens et le risque de
cancer de l'endomètre, malgré qu'il soit le 4e cancer le plus fréquent chez la femme en France
[85].

Une grande étude de cohorte prospective dirigée par Donat-Vargas et Al en 2016 [87] a inclus 36 777 femmes à partir de 1997. Cette surveillance a permis de recruter 1593 femmes atteintes d'un cancer du sein, 437 atteintes d'un cancer de l'endomètre et 195 atteintes d'un cancer de l'ovaire. La proportion de femmes atteintes a été comparée entre celles fortement exposées au PCB (taux sérique au 3e tertile) et celles faiblement exposées au PCB (taux sérique au 1er tertile).

Cette grande étude n'a pas montré d'augmentation significative du risque de cancer du sein (RR = 0,96, 95% CI 0,75-1,24), de l'endomètre (RR = 1,21, 95% CI 0,73-2,01) ou de l'ovaire (RR = 0,90, 95% CI 0,45-1,79) chez les femmes présentant des taux sériques plus élevés de PCB.

Contrairement à cette étude de cohorte à grande échelle, quelques études in vitro et cas-
témoins sur de petites cohortes ont mis en évidence des résultats en faveur du caractère
cancérigène des PE sur l'endomètre et l'ovaire.
# 1. Perturbateurs endocriniens et cancer de l'endomètre

Deux équipes ont récemment publié des recherches sur l'exposition in vitro de lignées cellulaires endométriales au bisphénol A, et les conséquences carcinologiques qui en découlent. Ces travaux montrent tous les 2 un effet cancérigène du BPA sur les différentes lignées cellules endométriales. Ces effets cancérigènes sont différents dans chaque étude (Tableau 9).

<table><caption>Tableau 9 : Comparaison de 2 études in vitro (création personnelle)</caption><thead><tr><td>Auteur (année)</td><td>Substances</td><td>Lignée cellulaire</td><td>Résultats</td></tr></thead><tbody><tr><td>Chou et Al (2017) [88]</td><td>BPA</td><td>RL-95-2</td><td>Diminution de l'expression de microARN permettant une action anti-oncogène (baisse du gène de réparation de l'ADN ARF6 et de la protéine p53).</td></tr><tr><td>Yaguchi (2019) [89]</td><td>BPA</td><td>HEC265 / Ishikawa</td><td>Augmentation de l'induction de la signalisation oestrogénique via le récepteur nucléaire ERRγ sur la lignée HEC265.<br>Augmentation de l'influx de calcium puis de la sécrétion de facteur de croissance activant la voie EGFR sur la lignée Ishikawa.</td></tr></tbody></table>

Hardell et Al a publié en 2004 [90] une étude cas-témoins qui a rassemblé 115 femmes ayant bénéficié d'une hystérectomie totale, dont 76 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre et 39 patientes contrôle présentant une hyperplasie endométriale bénigne. Un échantillon de tissu adipeux fut prélevé en per opératoire et congelé pour les mesures ultérieures de plusieurs organochlorés (HCB, PCB, DDE, chlordane). Les analyses statistiques n'ont pas mis en évidence d'augmentation significative du risque de cancer de l'endomètre. Cependant, ces résultats sont difficiles à interpréter puisque le groupe « contrôle » présente tout de même une hyperplasie de l'endomètre, qui est une pathologie hormono-dépendante et un facteur de risque de cancer de l'endomètre. Cette maladie pourrait donc être aussi être secondaire à une
exposition à des xénoestrogènes. La comparaison de femmes atteintes d'un cancer de l'endomètre à des femmes indemnes de toute pathologie homono-dépendante serait donc plus pertinente.

En ce sens, l'équipe de Wen et Al a publié en 2020 [91] une étude cas-témoins qui a comparé les taux urinaires d'alkylphénol chez 49 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre (EMCa), 247 porteuses de fibromes utérins (LM) et 101 femmes contrôles, indemnes de toute maladie. Les analyses statistiques ont montré des taux significativement plus élevés de Nonylphénol (PN) et d'Oxylphénol (OP) chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre (figure 4). On oserve également une augmentation significative du risque de cancer de l'endomètre en cas de taux urinaires élevés (3e tertile) d'Oxylphénol (OR 4,47, IC 95% 1,69-11,84, p < 0,01) après ajustement sur l'âge, le niveau d'éducation, le profil d'emploi et l'histoire gestationnelle. Cependant, ces résultats n'ont pas été ajustés sur l'IMC alors qu'il était significativement plus élevé chez les patientes du groupe cancer de l'endomètre et que le surpoids est connu comme étant un facteur de risque de cancer de l'endomètre, ce qui entraîne un biais de confusion.

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 4 : Comparaison des taux urinaires de nonylphénol et d'Oxylphénol dans les 3 groupes étudiés [91]</figcaption></figure>
## 2. Perturbateurs endocriniens et cancer de l'ovaire

3 articles publiés par les équipes de Ptak et Al en 2012 [92], 2013 [93] et 2014 [94] mettent en évidence un impact du BPA sur la lignée cellulaire tumorale ovarienne OVCAR-3. Cette prolifération cellulaire s'explique dans la première étude par l'activation de la voie MAPkinase/ERK après l'exposition croisée au BPA et à la leptine.

D'autres voies de signalisation peuvent être modifiées, notamment dans la 2ᵉ étude l'inhibition de caspase-3 (gène pro-apoptotique donc anti-tumoral), lorsque la lignée OVCAR-3 est encore une fois exposée à la fois au BPA et à la leptine. Cette prolifération a été comparée à la prolifération lors d'une exposition au 17-β-oestradiol et s'est montrée significativement plus importante.

De nombreuses autres études ont exploré d'autres voies de signalisation sur des lignées cellulaires et ont démontré une activtion après l'exposition à plusieurs PE dont le BPA, des alkylphénols, des phtalates, le methoxychlor et le triclosan. Ces conclusions sont retrouvées notamment dans les études de Kang et Al en 2012 [95], de Hall et Korach publiée en 2013 [96], de Kim et Al en 2014 [97], et enfin celle de Park et Al publiée en 2012 [98].

Hormis l'étude de cohorte sus-citée de Donat-Vargas et Al [87], il n'a pas été retorué d'étude clinique, sur la population humaine, qui a apporté des résultats à propos des PE et du cancer de l'ovaire.
## IV. CONCLUSION

Ce travail rassemble les données de 69 articles concernant l'impact des perturbateurs endocriniens sur les organes gynécologiques, via l'étude de lignées cellulaires, d'animaux ou de la population humaine.

Les quelques études à propos du cancer de l'endomètre suggèrent un rôle dans la carcinogenèse de la part des perturbateurs endocriniens, et les études in vitro concernant le cancer de l'ovaire tirent les mêmes conclusions. Cependant, la littérature scientifique manque de données fiables et d'études cliniques pour affirmer une quelconque relation entre les PE et les cancers diagnostiqués.

Les 31 études concernant les organochlorés et le cancer du sein sont majoritairement des études cas-témoins avec recueil de données prospectif et analyse rétrospective, et mettent en lumière des résultats hétérogènes. Les 2 méta-analyses ne montrent pas de résultats significatifs.

Il est tout de même important de souligner que 17 études, dont plusieurs bien exécutées et sur des cohortes conséquentes, montrent une augmentation significative du risque de cancer du sein en cas de taux élevés de certains organochlorés, notamment la dieldrine, le DDT, le DDE, le PCB. D'autres études suggèrent une augmentation du risque mais de manière non significative.

Les 26 études concernant les phtalates, le bisphénol A et les parabènes montrent également des résultats hétérogènes, ce qui ne permet pas de confirmer leur impact.

De rares études de cohorte prospectives permettent d'augmenter la puissance des résultats, mais les techniques de mesure de l'exposition et des taux accumulés restent moyennement fiables et disparates, et rendent les comparaisons de ces études limitées.

De nombreuses études se sont intéressées à des périodes d'exposition avant les années 80, lors de l'apogée de l'utilisation massive de nombreux composés industriels perturbateurs endocriniens et avant les réglementations qui ont permis d'en limiter l'usage et donc l'exposition. Une partie des études sont rétrospectives et mesurent les taux sériques des PE au moment du diagnostic, ce qui ne reflète pas fidèlement le niveau d'exposition lors des périodes critiques de la vie des patientes. De plus, de récentes études se sont intéressées à des composés qui étaient jusqu'alors non considérés comme des perturbateurs endocriniens notamment le Methiocarb (insecticide) et dont l'impact sur le système oestrogénique est seulement suspecté depuis peu [100].
Il apparaît alors intéressant de réaliser des études supplémentaires, prospectives et à grande échelle, afin d'étudier des perturbateurs endocriniens connus mais également récemment identifiés, et en développant des mesures fiables de la concentration dans l'organisme et représentatives d'une exposition ancienne qui concorde avec la période de carcinogenèse souvent bien antérieure au diagnostic.

Enfin, l'une des interrogations majeures sur l'effet cancérigène des perturbateurs endocriniens concerne leur impact transgénérationnel. Le scandale du DES des années 80 a mis en lumière les conséquences d'une exposition in utero à des perturbateurs endocriniens et des études ont également exploré l'impact de l'exposition in utero à d'autres composants tels que le DDT dans l'étude de Cohn et Al de 2015 citée précédemment [43]. A cette exposition in utero peut s'ajouter le potentiel effet des PE accumulés dans le tissu adipeux mammaire et qui sont ensuite retrouvés dans la graisse composant le lait transmis à l'enfant lors de l'allaitement [101]. Cette transmission de graisse chargée en PE pourrait avoir un effet double : diminuer le risque de cancer du sein chez la mère qui évacue les PE accumulés et donc l'exposition directe à ses propres cellules mammaires, et augmenter le risque de cancer du sein chez les filles allaitées qui accumulent à leur tour ces PE. Ces pistes sont cependant des hypothèses, et ne demandent qu'à être explorées.
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# Endocrine Disruptors and Women's Cancers

Scharschmidt L (a), Scheffler F (a), Vandecandelaere A (a), Bosquet D (a), Lefranc E (a), Bouquet De La Jolinière J (b), Benkhalifa M (a), Feki A (b), Cabry-Goubet R (a).

a. Medicine and Biology of Reproduction, CECOS Picardie, Amiens University Hospital, Amiens, France.

b. Gynaecology and obstetrics, Endocrinology and Medicine of Reproduction, HFR Fribourg, Fribourg, Switzerland.

**Corresponding author:**

Rosalie Cabry-Goubet

Phone: +33 (0)6 63 16 16 74

Email : cabry.rosalie@chu-amiens.fr

Address : Médecine et Biologie de la Reproduction, CECOS de Picardie,
Centre de biologie humaine
CHU Amiens Picardie, site sud
30 avenue de la Croix Jourdain
80000 Amiens, France

**Abstract**

Cancers of the female reproductive system are frequent in the general population and have been the subject of numerous studies for several years, which has made evident the existence of several risk factors with different degrees of impact.

The often hormone-sensitive nature of these cancers raises the question of the possible involvement of endocrine disruptors in the onset of the disease.

This work reviews the scientific studies that have questioned the potential promoting effect of certain families of endocrine disruptors on women's cancers, in particular breast cancer. Article research was carried out on PubMed and articles published from 2000 onwards were selected.

**Key words:** breast cancer, hormone, endocrine disruptor, organochlorine, phthalate, bisphenol A, female cancer

**Introduction**

Breast cancer is one of the most common cancers among women in industrialized countries and also one of the deadliest. 2.26 million new cases of breast cancer have been reported worldwide in 2020, as well as 685,000 deaths (1). In France, there has been a steady increase of +1.1% each year between 1990 and 2018 in the number of new cases diagnosed. However, in contrast to the number of new cases per year, there has been a progressive decrease of -1.6% per year between 2010 and 2018 (2) in the number of deaths.
The epidemiology of women's cancers has continuously changed over the last 30 years, including a progressive increase in the frequency of advanced breast cancer in young women (3).

This change in the profile of breast cancer patients has motivated the exploration of numerous avenues to identify new and previously unknown environmental risk factors.

Numerous studies have examined the potential carcinogenic effect of endocrine disruptors: molecules present in food, water, ambient air, industrial products, cosmetics, and many everyday objects.

This carcinogenic effect in humans has been proven for certain organs such as the prostate, liver and blood (4) (5).

Diethylstilbestrol is one of the endocrine disruptors whose carcinogenic effect in women has been widely demonstrated for several years, notably for breast cancer in mothers who used it, and vaginal cancer and cervical cancer in daughters exposed in utero (6). Considering the large number of studies and reviews on the subject, we have not retained this substance in this research.

The main objective of this review is to identify the scientific studies concerning other endocrine disruptors and their potential impact on the risk of developing breast cancer.

The secondary objectives are to study the potential increase in the risk of developing endometrial cancer or ovarian cancer in the presence of these disruptors.

## The Importance of Studying Endocrine Disruptors When Studying the Genesis of Breast Cancer

The human endocrine system is a complex communication system involving many organs producing different hormones.

Hormones are chemical mediators which circulate in the blood to their target organs to exert a specific function.

They are secreted by different glands in the human body such as the thyroid, thymus, liver, pancreas, pituitary, hypothalamus, stomach, adrenals, ovaries, kidneys and testes.

These hormones circulate systemically until they bind to their specific receptors present on the cells of the target tissue. After binding, the hormone-receptor complex is internalized within the cell nucleus and then binds to a specific region of the hormone-dependent gene promoter, triggering gene expression.

From this definition of a hormone comes the definition of an endocrine disruptor (ED). According to the WHO, endocrine disruptors are "chemical substances of natural or synthetic origin, foreign to the organism and likely to interfere with the functioning of the endocrine system, i.e. the cells and organs involved in the production of hormones and their effect on target cells via receptors" (7).

These endocrine disruptors are thus at risk of inducing harmful effects on the organism, or on its descendants.
Indeed, EDs can have an impact on physiological hormonal functioning in different ways. They can bind to
hormone receptors naturally present in the target organs (direct effect of EDs) or interfere with the mechanisms
of production or regulation of hormones or their receptors (indirect effect of EDs).

EDs can act directly via membrane or nuclear hormone receptors, resulting in either an agonist effect by mimicking the effects of hormones, or an antagonist effect by blocking these effects.

They can also act indirectly through different mechanisms:

- By degrading the molecular structure of natural hormones (enzymatic interference, via cytochrome P450 in particular).

- By invading hormone receptors, which reduces the number of receptors available to bind natural hormones.

- By short-circuiting the transport of natural hormones (interference with the internalisation or DNA binding of the hormone-receptor complex).

- By maintaining high levels of natural hormones (interference with elimination by altering plasma clearance).

- By modifying gene expression, i.e. by causing epigenetic modification without changing the nucleotide sequence.

The endocrine disruptors currently identified are very numerous, and their list is constantly growing. They can be of natural or synthetic origin (Table 1). Synthetic endocrine disruptors are found in products from the pharmaceutical industry (ethinylestradiol, diethylstilbestrol), in products used in everyday life such as food packaging, plastics, cosmetics (bisphenol A, phthalates, parabens), in food (dioxins), in products from the construction industry such as paints, carpets, solvents, flame retardants (organochlorines, polychlorinated biphenyls), in air pollution (polycyclic aromatic hydrocarbons), etc.

These disrupting agents can be absorbed by humans via the respiratory tract, the cutaneous or mucous membrane tract, or the digestive tract. They can be absorbed in low doses in a chronic and repeated manner (accumulation in the body), or in an acute manner, which occurs mainly during workplace accidents, namely in industrial settings.

During chronic and repeated exposure to low doses, integrated endocrine disruptors can be stored in the body in a variable manner depending on its elimination half-life, ranging from a few days to a few years.

There are four key points about the mode of action of these endocrine disruptors on human health:

- The most critical period of exposure seems to be during embryonic life, but effects may not manifest until adulthood; this is the **mechanism of delayed programmed toxicity**.

- The effects are mainly manifested in the next generation and not in the exposed subjects; this is the **transgenerational effect**.
- As the quantity of hormones necessary for the normal functioning of the endocrine system is extremely small, disruption can result from a very small quantity of disruptive substances; this is a **non-monotonic dose/response relationship** with a toxicity threshold that is difficult to define.

- There are interactions between different endocrine disruptors acting via various mechanisms (synergistic, antagonistic), therefore **possible potentiated effects** may be suspected.

<table><caption>Table 1 : Examples of families of molecules with endocrine disrupting effects and their potential sources of diffusion in the environment (INSERM)(8)</caption><thead><tr><td>Famille chimique</td><td>Sources potentielles</td><td>Exemples</td></tr></thead><tbody><tr><td>Phtalates</td><td>Plastiques, cosmétiques</td><td>Dibutyl phtalate</td></tr><tr><td>Alkylphénols</td><td>Détergents, plastiques, pesticides</td><td>Nonylphenol</td></tr><tr><td>Retardateurs de flamme</td><td>Mousses pour les mobiliers, tapis, équipements électroniques</td><td>Polybromodiphényls (PBDE)</td></tr><tr><td>Hydrocarbures aromatiques polycycliques</td><td>Sources de combustion : fumée de cigarette, émissions des moteurs diesels, incendies</td><td>Benzo(a)pyrène</td></tr><tr><td>Polychlorobiphényls</td><td>Transformateurs électriques</td><td>PCB, Arochlor</td></tr><tr><td>Anciens pesticides</td><td>Résiduels de stockage, pollution rémanente</td><td>DDT, dieldrine, chlordane</td></tr><tr><td>Pesticides actuels</td><td>Agriculture, nettoyages urbains, jardins particuliers</td><td>Voir liste tableau 56.1</td></tr><tr><td>Dérivés phénoliques</td><td>Désinfectants, plastiques, cosmétiques</td><td>Bisphénols A, parabens, halogéno-phénols</td></tr></tbody></table>

The large number of women affected by hormone-sensitive breast cancer has motivated many years of research into its risk factors, genesis and therapeutic management.

Classically, oncogenesis is divided into 3 key stages:

- Initiation, which represents a rapid, irreversible and transmissible lesion of the DNA, induced by a carcinogenic factor (physical, chemical, viral, etc).

- Promotion, which corresponds to prolonged, repeated or continuous exposure to a substance that maintains and stabilises the initiated lesion (mitogenic stimuli such as cytokines, growth factors, etc). This leads to clonal expansion of pre-tumour cells.

- Progression, characterised by the acquisition of proliferation capacities.

This oncogenesis develops through different mechanisms within healthy cells such as the release of growth factors, escape from tumour suppressor genes, facilitation of cell movement capacity, induction of neo-angiogenesis, as well as the ability to resist apoptosis mechanisms.

Once modified, tumour cells are dedifferentiated, have highly developed motility capabilities, and respond very sensitively to chemoreceptors. In female breast cancer, these cells are mostly hormone-dependent, with an overexpression of estrogen and progesterone receptors, resulting in a high sensitivity to the latter.
Several risk factors have been studied and are known to increase its occurrence, such as age, parity, alcohol consumption, body mass index, physical activity, use of menopausal hormone therapy, personal history of atypical breast hyperplasia, lobular/ductal carcinoma in situ or thoracic irradiation, presence of genetic mutations such as BRCA1, BRCA2 and PALB2. By looking at the pathophysiology and oncogenesis of the breast, it is inferred that both endogenous and exogenous oestrogens may play a major role in tumour proliferation.

Other factors remain poorly studied in terms of their involvement in the development of breast cancer, and endocrine disruptors are among them.

The search for a cause-and-effect relationship between a woman's exposure to endocrine disruptors during her life and the development of breast cancer seems coherent when we know their potential impact on the hormonal system.

Indeed, certain molecules of the endocrine disruptor family could be responsible for a promoter effect on mammary hormone receptors and thus favour the clonal expansion of tumour cells previously modified by DNA lesions.

## Endocrine Disruptors and Breast Cancer

### 1. Organochlorines (DDT, DDE and PCB)

Organochlorines are a large family of molecules with an endocrine disrupting effect. They are neurotropic toxins that alter the functioning of the sodium channels essential for the transmission of nerve impulses. They are synthetic organic compounds in which one or more hydrogen atoms are substituted by one or more chlorine atoms.

Organochlorines are used as solvents, pesticides, insecticides, fungicides, refrigerants, intermediary molecules in chemistry and in the pharmaceutical industry.

These molecules are therefore used in agriculture, where they are administered to animals or to plants as growth regulators. They are also used as defoliants (herbicides), desiccants (water removal), fruit thinners, or to prevent premature fall of fruit from their trees.

Among these compounds, the most studied are dichloro-diphenyl-trichloroethane (DDT), dichloro-diphenyl-dichloroethylene (DDE), dieldrin, hexachlorobenzene (HCB), polychlorinated biphenyls (PCBs) derived from dioxin, chlordcone, and hexachlorocyclohexane (HCH).

A large number of in vitro and in vivo studies have explored the potential impact of organochlorines on cancer cell proliferation, some of which are listed below.

One of the hypotheses of action of endocrine disruptors on breast cancer cell proliferation is the interaction of these compounds with membrane or intracellular proteins of breast cells, potentially responsible for tumour proliferation.
→ In vitro studies and organochlorines

Montes-Crajales et al's 2016 study explored this avenue by analysing in vitro the affinity between certain endocrine disrupting compounds and widely studied cellular proteins such as oestrogen receptors (ESR1), progesterone receptors (PGR) but also human epidermal growth factor 2 receptors called HER 2 (ERBB2), BRCA susceptibility proteins type 1 (BRCA1), as well as BRCA susceptibility proteins type 2 (BRCA 2) and sex hormone binding globulin (SHBG).

This study targeted the affinity between these proteins and different forms of dioxin (belonging to the organochlorine family) as well as different forms of bisphenol A via a high-throughput virtual screening technique, followed by an experimental validation in silico by spectroscopy of the protein/ligand affinity suspected during the screening.

This work highlighted the potential for several endocrine disruptors, including some dioxin and bisphenol A derivatives, to bind to breast cancer-associated proteins, not just hormone receptor proteins (9).

Other in vitro study techniques have been implemented, including the analysis of human breast cell lines grown in culture.

The 2009 study by MA Garcia et al evaluated the in vitro effects of different doses of an organochlorine pesticide called hexachlorobenzene (HCB) on human cell cultures MCF-7 and MDA-MB-231.

MCF-7 is one of the estrogen receptor (ER)-positive breast tumour cell lines and is the most widely used line in breast cancer research laboratories. MDA-MB-231 represents an ER negative tumour cell line.

This study showed an impact of HCB on MCF-7 cell proliferation, but not on the MDA-MB-231 line. It was also shown that exposure to certain doses of HCB induces cytochrome P450 gene expression and stimulates the IGF-1 signalling pathway, but only on ER positive cells (MCF-7).

This study raises the potential impact of this pesticide on the proliferation of ER positive tumour cells (10).

The work of J. Payne et al in 2001 also investigated the effect of several types of organochlorines on cell lines, such as o,p'-DDT, p,p'-DDE, β-HCH and p,p'-DDT, which are persistent compounds found in human tissues. The objective of this study is to analyse the impact of these endocrine disruptors on human MCF-7 cell cultures after a standardised exposure to one or a mixture of several of these compounds, thus avoiding any exposure bias found in the general population due to the multiple possible uncontrollable sources of exposure.

Regression analysis showed combined effects even when each component of the mixture was present at or below its individual no-effect concentration. Assessments of the proliferation induced by the individual components of the mixture revealed that the effects of the combination of several components were stronger than the effects of the most potent component of the combination. These combined effects of organochlorines can therefore be described as synergistic on human cells.

In addition, comparisons with the expected effects as predicted by summation of concentrations and independent action showed a strong agreement between prediction and observation. The effects of organochlorines can therefore be described as additive (11).
Analysis of these various in vitro studies supports the hypothesis that organochlorines are carcinogenic via their endocrine disrupting effect, but the data on cell cultures are not sufficient to conclude that there is a probable relationship between these compounds and the development of breast cancer in women.

Proof of a possible adverse effect requires human studies, but the ethical issue strictly prohibits any randomised interventional study.

The best way to explore the subject is therefore epidemiological studies with retrospective analysis of cohorts of women with breast cancer, or prospective analysis of women exposed to endocrine disruptors in their environment.

→ **In vivo studies and serum organochlorine levels**

Two Danish (Hoyer et al) and Norwegian (Ward et al) teams explored respectively in 1998 (Danish team (12)), in 2000 (Norwegian team (13)) and in 2001 (Danish team (14)) via case control studies the serum levels of certain organochlorine compounds in women with breast cancer and those in women forming a control group.

These 3 studies showed discordant results regarding the correlation between high serum levels of compounds and the presence of breast cancer, which are presented in Table 2.

<table><caption>Table 2 : Comparison of 3 studies (own creation)</caption><thead><tr><th>Author (year)</th><th>Cases / controls</th><th>Organochloride</th><th>High serum levels in cases</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="4">Hoyer et al (1998)</td><td rowspan="4">240 / 477</td><td>PCB :</td><td>OR 1,11 (95% CI 0,70-1,77, p = 0,77)</td></tr><tr><td>DDT :</td><td>OR 0,84 (95% CI 0,49-1,45, p = 0,65)</td></tr><tr><td>HCH :</td><td>OR 1,36 (95% CI 0,79-2,33, p = 0,24)</td></tr><tr><td>Dieldrin:</td><td><b>OR 2,05 (95% CI 1,17-3,57, p = 0,01)</b></td></tr><tr><td rowspan="2">Ward et al (2000)</td><td rowspan="2">150 / 150</td><td>DDT :</td><td>OR 1,1 (95% CI 0,5-2,5, p = NS)</td></tr><tr><td>Dieldrin:</td><td>OR 1,0 (95% CI 0,4-2,6, p = NS)</td></tr><tr><td rowspan="6">Hoyer et al (2001)</td><td rowspan="6">161 / 318</td><td>HCB :</td><td>RE+: RR 1,2 (95% CI 0,7-2,1, p > 0,2)<br>RE -: OR 0,4 (95% CI 0,1-1,4, p > 0,2)</td></tr><tr><td>PCB :</td><td>RE+: RR 1,3 (95% CI 0,8-2,2, p > 0,2)<br>RE -: OR 0,8 (95% CI 0,3-2,6, p > 0,2)</td></tr><tr><td>DDE :</td><td>RE+: RR 0,9 (95% CI 0,6-1,5, p > 0,2)<br>RE -: OR 0,6 (95% CI 0,2-1,7, p > 0,2)</td></tr><tr><td>Dieldrin:</td><td>RE+: RR 1,4 (95% CI 0,8-2,5, p > 0,2)<br><b>RE- : OR 7,6 (95% CI 1,3-46,1, p = 0,01)</b></td></tr><tr><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td></td></tr></tbody></table>

The first study by Hoyer et al found a significant increase in the number of women with elevated serum levels of Dieldrin in the study group compared to women in the control group, irrespective of the immunohistochemical
profile of the breast cancers in the cases. No other significant correlation was found for the other organochlorine compounds (12).

The second study by Ward et al found no significant increase in serum organochlorine levels in the study group compared to the control patients, despite stratification by age, presence of ER and PR on immunohistochemical analysis of breast tumours, and time between serum level measurement and diagnosis of breast cancer (13).

Finally, in their second study in 2001, the team of Hoyer et al explored the relationship between serum organochlorine levels and the presence of breast cancer, according to the amount of serum levels and according to the RE+ or RE- status of the breast tumours in the cases. No significant association was found except for a higher number of women with ER- breast cancer at high dieldrin exposure (14).

In the 1990s to 2000, several other US studies emerged that showed non-significant results for the association between organochlorines and breast cancer. However, it appeared that in several of these studies associations tended to be significant in certain subgroups, but the lack of power in each study limited interpretation. This is why the team of Laden et al, in 2001, published a meta-analysis of 5 of these American studies in order to increase their power (15).

This meta-analysis examined data from 2,042 retrospectively collected patients regarding DDE and PCB concentrations in adipose tissue in women with breast cancer compared to controls.

No significant association was observed between elevated adipose levels of DDE (OR 0.99, 95% CI 0.77-1.27, p = NS) or PCB (OR 0.94, 95% CI 0.73-1.21, p = NS) and the presence of breast cancer.

Although some of the individual studies suggested an increased risk of PCB-associated breast cancer in certain stratified subgroups, these findings were reversed in this meta-analysis.

The teams of Millikan et al (USA) in 2000 (16) and Charlier et al (Belgium) in 2004 (17) carried out two case-control studies with large cohorts and found contradictory results.

The Millikan et al study included 748 cases (292 African American and 456 white women) and 659 controls (270 African American and 389 white women). No statistically significant association was found between elevated serum DDE or PCB levels and the presence of breast cancer in this study, even when subgrouped by ethnicity with adjustment for age, BMI, parity, history of breastfeeding, menopausal status, use of hormone replacement therapy, and annual income.

The only slight increases in OR found were for elevated serum PCB and DDE levels in African American women in some subgroups (including BMI) and without p-value calculations, which further limits interpretation (16).

In contrast, the study by Charlier et al retrospectively compared the presence of DDE and HCB in 231 cases and 290 controls. The variables were reported both continuously and in a binary manner (presence or absence of DDE and HCB) according to a serum level below or above the limit of quantification set by the team.
In this study there was a significant increase in the number of patients with DDE (OR 2.21, 95% CI 1.41-3.48, p = 0.0006) and HCB (OR 4.99, 95% CI 2.95-8.43, p < 0.0001) in the study group compared to the control group. This difference is also significant when analysing DDE and HCB as continuous variables.

However, there is a potential selection bias due to the significant decrease in the number of postmenopausal patients in the control group. There is also a significant decrease in the number of patients receiving hormone replacement therapy in the case group, which reinforces the suspected role of the organochlorines studied (17).

Among the most recent studies on DDE and DDT are those conducted by Cohn et al in 2007, 2015 and 2019. Dr Cohn looked at the potential impact of organochlorines on the development of breast cancer depending on the age at which exposure to these compounds began. She assumed that the risks are higher when exposure occurs when the mammary gland is still developing. For this research, she used data from the Child Health and Development Studies (CHDS), among others.

The 2007 nested case-control study measured serum levels of two forms of DDT and DDE in young women, dividing them into four age groups at the time of peak exposure to these endocrine disruptors in the US.

Statistical analyses revealed a significant increase in the risk of breast cancer when exposed to p,p'-DDT at any age, especially at an age below 14 years (OR 5.4, 95% CI 1.7-17.1, p < 0.01). However, there was no significant difference in each age group (< 4 years, 4-7 years, 8-13 years) (18).

The 2015 nested case-control study is very interesting because it is one of the first to study the impact of in utero exposure to certain organochlorines, notably DDT.

Indeed, 9,300 girls were prospectively followed since their in utero growth started in the 1960s. Their mothers were given a blood sample for future analysis of serum levels of endocrine disruptors in the perinatal period. Of these, 103 cases who had developed invasive and/or non-invasive breast cancer by the age of 52 were selected and 354 controls were matched. Perinatal maternal serum levels of DDE and 2 forms of DDT were measured and classified into 4 groups according to 4 quartiles.

Statistical analysis showed a significant increase in the risk of developing cancer in the highest quartile of o,p'-DDT compared with the lowest quartile in girls exposed in utero (OR 3.7, 95% CI 1.5-9, p = 0.04), irrespective of the mothers' cancer status (19).

Finally, the 2019 study looked at the risk of breast cancer after DDT exposure according to exposure before or after puberty and according to the onset of cancer before or after menopause (20).

This study found a significant increase in breast cancer risk after menopause for post-pubertal exposure, and a significant increase before menopause for pre-pubertal exposure.

Two prospective cohort studies have analysed the potential link between dioxin exposure and the development of breast cancer. However, these 2 studies contain cohorts of different sizes, which limits their comparison.
The Italian team of Warner et al in 2011 analysed data from a cohort of 833 women and showed an increased risk of breast cancer with serum dioxin levels, but not significantly (HR = 1.44, 95% CI 0.89-2.33) (21).

The French team of Danjou et al in 2015 looked at the potential effect of dioxin through a prospective cohort of 63,830 women and found no significant increase in breast cancer risk associated with dioxin exposure (HR = 1.0, 95% CI 0.96-1.05). It should be noted that the degree of exposure is measured via a food questionnaire (22).

Finally, there are a few case-control studies with small cohorts giving discordant results for DDE, DDT or PCB (Table 3).

<table><caption>Table 3: Comparison of 9 studies (own creation)</caption><thead><tr><td>Author (Year)</td><td>Cases/Controls</td><td>Compounds</td><td>Results (compound and breast cancer)</td></tr></thead><tbody><tr><td>Romieu et Al (2000)</td><td>120 / 126</td><td>DDT, DDE</td><td>Significant increase with high levels of DDT and DDE (23)</td></tr><tr><td>Pavuk et Al (2003)</td><td>24 / 88</td><td>DDT, DDE, PCB, HCB</td><td>Discordant results between subgroups (24)</td></tr><tr><td>Ibarluzea et Al (2004)</td><td>198 / 260</td><td>DDE, aldrin, lindane</td><td>Significant increase with aldrin and lindane (25)</td></tr><tr><td>Gatto et Al (2007)</td><td>355 / 327</td><td>DDE, PCB</td><td>No significant increase (26)</td></tr><tr><td>Itoh et Al (2008)</td><td>403 / 403</td><td>DDT, DDE, PCB</td><td>No significant increase (27)</td></tr><tr><td>Recio-Vega et Al (2011)</td><td>70 / 70</td><td>PCB</td><td>Significant increase with some groups of PCBs in postmenopausal women (28)</td></tr><tr><td>Cohn et Al (2012)</td><td>123 / 117</td><td>PCB</td><td>Discordant results according to PCB subgroups (29)</td></tr><tr><td>Arrebola et Al (2015)</td><td>69 / 54</td><td>DDE, PCB, HCB, HCH, heptachlor</td><td>Significant increase with DDE and HCH, no significant increase with others (30)</td></tr><tr><td>Kaur et Al (2019)</td><td>42 / 42</td><td>DDE, HCH, heptachlor, aldrin, dieldrin</td><td>Significant increase with DDE, β-HCH, heptachlor, dieldrin (31)</td></tr></tbody></table>

→ **In vivo studies and fat levels of organochlorines**

The analysis of the levels of endocrine disruptors in fat tissue is interesting because they remain stored for a longer period without being eliminated. The measurement of this level therefore makes it possible to study more
reliably the cumulative exposure to certain compounds and their potential harmful effects long after the first exposure.

Furthermore, as the breast is predominantly composed of fat, the mammary gland is exposed locally to endocrine disruptors accumulated over the years in the fat cells.

Other studies published between 2000 and 2005 investigated the possible association between organochlorine fat levels and breast cancer through case-control studies in the USA, Canada and Denmark, and also presented conflicting results.

Of these 4 studies, the study by Stellman et al (USA) in 2000 concluded that there was no significant association between high organochlorine body fat levels and the presence of breast cancer. The same is true for the individual analysis of each of the two organochlorine families studied (DDE and PCBs). The only significant association found concerned a specific subgroup of PCBs called PCB-183 (adjusted OR 2, 95% CI 1.2-3.4, p = NC) (32).

In contrast, the Canadian study by Aronson et al in 2000 showed a significant association between high levels of certain groups of PCBs and the presence of breast cancer.

Indeed, high concentrations of PCB 105 (OR 3.17, 95% CI 1.15-6.68, p < 0.01) and PCB 118 (OR 2.31, 95% CI 1.11-3.18, p < 0.01) are significantly more frequent in patients in the study group than in the control group. This association was also found in the non-menopausal subgroup, but not in the menopausal subgroup. Analysis of data for other organochlorines (DDE, DDT, HCB, β-HCH, trans-nonachlor, cis-nonachlor, oxychlordane, mirex) did not show a significant association (33).

The 2005 study by Raashou-Nielsen et Al (Denmark) built its study on the same spectrum as Aronson et Al and showed very different results.

The team investigated the possible association between given fatty levels of organochlorines and the presence of breast cancer in exclusively postmenopausal women, using a study of 409 cases and 409 controls. Relative risk was calculated according to quartiles of organochlorine fat levels for HR+ breast cancer, HR- breast cancer, and all breast cancers combined. The results of this study are unexpected, as they show both the absence of a significant association between high levels and the presence of breast cancer, but also a decrease in the relative risk of HR- breast cancer for high levels of certain organochlorines, notably DDE, β-HCH, oxychlordane, trans-nonachlor and HCB. This decrease in RR was also found in the all-cancer group for β-HCH, oxychlordane and HCB (34).

At the same time, no significant association was found when analysing the data for the different molecules of the PCB family.

However, these results remain difficult to interpret, given the non-exhaustive analysis of endocrine disrupting compounds and the absence of data concerning the period of exposure of each patient.
The 2003 study by Muscat et al (USA) looked at the levels of certain organochlorines found in the fat of surgical specimens after lumpectomy or mastectomy, and the potential correlation with disease recurrence. There was an increased relative risk of breast cancer recurrence in patients with high levels of PCBs in fat in general (RR 2.9, 95% CI 1.02-8.2), but none of the results from this study are specified in the article. In addition, some biases were raised by the project team, including the small cohort size and the fact that patients with stage 3 or 4 breast cancer are more likely to have a recurrence, whereas no correlation was found between organochlorine fat levels and disease stage (35).

The recent study by Huang et al (China) in 2019 also found discordant results, with both a non-significant decrease in the odds ratio risk of breast cancer in women with average fat levels of certain organochlorines (PCB 28, PCB 52, PCB 101, and DDT by adjusted odds ratio only), but it also showed a significant increase in risk in women with high body fat concentrations of PCB 188, PCB 138, PCB 153, PCB 180, when calculated with the synthesis of all PCBs, as well as with high body fat levels of DDE. This significant association was found with both the unadjusted and the adjusted OR.

However, it should be noted that in this study there were significantly fewer postmenopausal women in the control group than in the study group, which represents a potential bias (36).

Finally, we can mention the meta-analysis carried out by Lopez-Cervantes et al and published in 2001 which brings together 22 studies, some of which are mentioned above, and many others published before the 2000s and therefore not included in this review. The statistical results of this meta-analysis did not show a significant increase in breast cancer risk associated with serum or adipose levels of DDT or DDE (37).

## 2. Bisphenol A and phthalates

Bisphenol A is a synthetic organic compound found primarily in the manufacture of plastics and resins. It is a molecule that has long been used to create materials used in everyday life, such as cables and adhesives, in the world of childcare and in plastic packaging in contact with foodstuffs. It is also used as a flame retardant or developer in thermal papers.

Bisphenol A is one of the compounds recognised as toxic for reproduction and endocrine disruptors, and its use has been banned in France in the composition of food containers since 2015 (38).

Phthalates are a family of chemical compounds derived from phthalic acid, used in the manufacture of floor coverings, cables, pipes, plastic films, shower curtains, but also certain medical devices and childcare equipment.

Finally, they are found in certain cosmetics such as nail polish and lacquer for their fixing properties.

Investigations over the last ten years have led to the classification of certain phthalates as reproductive toxicants and potential endocrine disruptors by the European Chemicals Agency (ECHA) (39).
Unlike organochlorines, there are relatively few studies on the effect of Bisphenol A and phthalates on the animal or human population.

Three studies by Vandenberg et al in 2010 (40), Lozada et al in 2011 (41) and Acevedo et al in 2013 (42) have explored the potential mammary carcinogenic risk of Bisphenol A in the animal population. All three studies showed consistent results with a significant increase in breast cancer risk in mice after in utero exposure and during lactation.

A meta-analysis by the team of Liu et al was published in 2021 and brought together nine case-control studies carried out between 1998 and 2019 allowing the creation of a cohort of 7820 women and the study of certain phthalates and Bisphenol A (43). This meta-analysis found no significant association between urinary or adipose levels of Bisphenol A and the development of breast cancer in women of all ages (OR 0.85, 95% CI 0.69-1.05). The study also looked at urine and fat levels of phthalates, and the statistical analysis of this cohort did not find a significant increase in breast cancer risk. There was even a slight significant decrease in risk for some phthalate subgroups such as mono-benzyl phthalate (OR 0.73, 95% CI 0.60-0.90, p = NC).

A large study by Ahern et al published in 2019 prospectively collected data from a cohort of 1,122,042 women. The aim was to compare the risk of breast cancer in 161,737 women exposed to phthalates in pharmaceuticals versus 960,305 women considered unexposed (44).

The proportion of women with breast cancer among the unexposed was used as a reference with a Hazard Ratio of 1.0. After multivariate analysis, only high exposure to dibutyl phthalate appeared to be associated with a significant increase in breast cancer risk (HR 2.0, 95% CI 1.1-3.6, p = NC).

This study also looked for a possible association between high exposure to phthalates in pharmaceuticals and the presence of hormone-dependent breast cancer, but no significant results were found.

Finally, there are four case-control studies that explored serum or urine levels of endocrine disruptors and breast cancer risk (Table 4).

<table><caption>Table 4 : Comparison of 4 studies (own creation)</caption><thead><tr><td>Author (year)</td><td>Cases/Controls</td><td>Compounds</td><td>Results (compound and breast cancer)</td></tr></thead><tbody><tr><td>Lopez-Carrillo et al (2010)</td><td>233 / 221</td><td>Phtalates</td><td>Significant association (44)</td></tr><tr><td>Reeves et al (2019)</td><td>2419 / 838</td><td>Phtalates</td><td>No significant association (45)</td></tr><tr><td>Yang et al (2009)</td><td>70 / 82</td><td>Bisphenol A</td><td>Discordant results (46)</td></tr><tr><td>Trabert et al (2015)</td><td></td><td>Bisphenol A</td><td>No significant association with postmenopausal breast cancer (47)</td></tr></tbody></table>
## Endocrine disruptors and endometrial/ovarian cancer

For endometrial cancer and ovarian cancer, very few studies are available in the scientific literature. One example is the large prospective cohort study led by Donat-Vargas et al in 2016, which included 36,777 women from 1997 (48). This surveillance recruited 1,593 women with breast cancer, 437 with endometrial cancer and 195 with ovarian cancer. The proportion of women with cancer was compared between those with high PCB exposure (serum levels in the 3rd tertile) and those with low PCB exposure (serum levels in the 1st tertile).

This large study showed no significant increase in breast (RR = 0.96, 95% CI 0.75-1.24), endometrial (RR = 1.21, 95% CI 0.73-2.01) or ovarian (RR = 0.90, 95% CI 0.45-1.79) cancer in women with higher serum PCB levels.

## Conclusion

The relationship between endocrine disruptors and female cancer in women is not clearly demonstrated and remains potential.

The various studies concerning organochlorines and breast cancer are mainly case-control studies with prospective data collection and retrospective analysis that highlight heterogeneous results which do not allow us to draw conclusions on the role played by these compounds.

Studies on phthalates, bisphenol A and breast cancer remain few, and their results are also heterogeneous, which does not allow them to be incriminated.

Rare prospective cohort studies increase the power of the results, but the methods for measuring exposure remain disparate and comparisons of these studies are limited.

Studies concerning endometrial cancer and ovarian cancer are rare, contain very small cohorts (49) or show non-significant results.

Finally, many studies have focused on old exposure periods, during the peak of the use of the compounds concerned and before the regulations limiting their use and exposure. It would therefore appear interesting to carry out additional studies with a more recent exposure period, large cohorts, and by developing reliable in vivo measurements of endocrine disruptors, representative of previous exposure.
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# RÉSUMÉ

**Introduction** : Les cancers gynécologiques, notamment le cancer du sein, sont fréquents dans la population générale et sont donc un enjeu majeur en santé publique à l'échelle mondiale. Ils ont fait l'objet de nombreuses études ayant permis en l'occurrence d'identifier plusieurs facteurs de risques. Le caractère parfois hormono-sensible de ces cancers soulève la question du rôle des perturbateurs endocriniens (PE) dans la carcinogenèse.

L'objectif de cette étude est de synthétiser l'état actuel des connaissances scientifiques concernant les perturbateurs endocriniens avérés et les cancers gynécologiques, afin d'éclaircir leur potentiel effet cancérigène chez la femme.

**Matériel et méthodes** : Le rassemblement des données scientifiques a été effectué via la recherche d'articles sur Pubmed, publiés entre 2000 et 2022, à l'aide des mots clés « endocrine disruptors », « breast », « endrometrial », « ovarian » et « cancer ». Par souci de clarté les PE sélectionnés pour ce travail sont la famille des organochlorés (dioxine, DDE, DDT, PCB, HCB, dieldrine, lindane, heptachlore), le Bisphénol A, la famille des phtalates et la famille des parabènes.

**Résultats** : 69 articles ont été jugés pertinents pour ce travail et ont été retenus.

**Résultats** : Les études concernant les lignées cellulaires et la population animale montrent une augmentation significative du risque de cancer du sein en cas d'exposition aux perturbateurs endocriniens étudiés. Les études concernant la population humaine sont discordantes et les méta-analyses sur le sujet ne montrent pas d'association significative.

**Conclusion** : En l'état actuel des connaissances il n'est pas possible d'affirmer avec certitude le caractère cancérigène de ces molécules via leur effet perturbateur endocrinien sur les organes gynécologiques. Néanmoins, d'autres études supplémentaires, prospectives et avec des plus grandes cohortes sont nécessaires compte tenu de la dangerosité démontrée des perturbateurs endocriniens sur les études cellulaires et animales, et des résultats montrant une association significative dans la moitié des études décrites dans ce travail.

**Mots clés** : cancer du sein, endomètre, ovaire, cancer gynécologique, femme, perturbateurs endocriniens, organochlorés, phtalates, bisphénol A, parabènes.
# ABSTRACT

**Introduction** : Gynecological cancers, particularly breast cancer, are common in the general population and are therefore a major public health issue worldwide. They have been the subject of numerous studies that have identified several risk factors. The sometimes hormonally sensitive character of these cancers raises the question of the role of endocrine disruptors (EDs) in carcinogenesis.

The objective of this study is to synthesize the current state of scientific knowledge concerning proven endocrine disruptors and gynecological cancers, in order to clarify their potential carcinogenic effect in women.

**Material and methods** : Scientific data were collected by searching articles on Pubmed, published between 2000 and 2022, using the key words "endocrine disruptors", "breast", "endometrial", "ovarian" and "cancer". For the sake of clarity, the EPs selected for this work are the organochlorine family (dioxin, DDE, DDT, PCB, HCB, dieldrin, lindane, heptachlor), Bisphenol A, the phthalate family and the paraben family.

Results: 69 articles were considered relevant for this work and were selected.

**Results** : The studies concerning cell lines and the animal population show a significant increase in the risk of breast cancer in case of exposure to the endocrine disruptors studied. The studies concerning the human population are discordant and the meta-analyses on the subject do not show a significant association.

**Conclusion** : In the current state of knowledge, it is not possible to affirm with certainty the carcinogenic character of these molecules via their endocrine disrupting effect on the gynecological organs. Nevertheless, other additional studies, prospective and with larger cohorts are necessary considering the demonstrated danger of endocrine disruptors on cellular and animal studies, and the results showing a significant association in half of the studies described in this work.

**Key words:** breast cancer, endometrium, ovary, gynecological cancer, women, endocrine disruptors, organochlorines, phthalates, bisphenol A, parabens.
## RÉSUMÉ

**Introduction** : Les cancers gynécologiques, notamment le cancer du sein, sont fréquents dans la population générale et sont donc un enjeu majeur en santé publique à l'échelle mondiale. Ils ont fait l'objet de nombreuses études ayant permis en l'occurrence d'identifier plusieurs facteurs de risques. Le caractère parfois hormono-sensible de ces cancers soulève la question du rôle des perturbateurs endocriniens (PE) dans la carcinogenèse.

L'objectif de cette étude est de synthétiser l'état actuel des connaissances scientifiques concernant les perturbateurs endocriniens avérés et les cancers gynécologiques, afin d'éclaircir leur potentiel effet cancérigène chez la femme.

**Matériel et méthodes** : Le rassemblement des données scientifiques a été effectué via la recherche d'articles sur Pubmed, publiés entre 2000 et 2022, à l'aide des mots clés « endocrine disruptors », « breast », « endrometrial », « ovarian » et « cancer ». Par souci de clarté les PE sélectionnés pour ce travail sont la famille des organochlorés (dioxine, DDE, DDT, PCB, HCB, dieldrine, lindane, heptachlore), le Bisphénol A, la famille des phtalates et la famille des parabènes.

**Résultats** : 69 articles ont été jugés pertinents pour ce travail et ont été retenus.

**Résultats** : Les études concernant les lignées cellulaires et la population animale montrent une augmentation significative du risque de cancer du sein en cas d'exposition aux perturbateurs endocriniens étudiés. Les études concernant la population humaine sont discordantes et les méta-analyses sur le sujet ne montrent pas d'association significative.

**Conclusion** : En l'état actuel des connaissances il n'est pas possible d'affirmer avec certitude le caractère cancérigène de ces molécules via leur effet perturbateur endocrinien sur les organes gynécologiques. Néanmoins, d'autres études supplémentaires, prospectives et avec des plus grandes cohortes sont nécessaires compte tenu de la dangerosité démontrée des perturbateurs endocriniens sur les études cellulaires et animales, et des résultats montrant une association significative dans la moitié des études décrites dans ce travail.

**Mots clés** : cancer du sein, endomètre, ovaire, cancer gynécologique, femme, perturbateurs endocriniens, organochlorés, phtalates, bisphénol A, parabènes.

## ABSTRACT

**Introduction** : Gynecological cancers, particularly breast cancer, are common in the general population and are therefore a major public health issue worldwide. They have been the subject of numerous studies that have identified several risk factors. The sometimes hormonally sensitive character of these cancers raises the question of the role of endocrine disruptors (EDs) in carcinogenesis.

The objective of this study is to synthesize the current state of scientific knowledge concerning proven endocrine disruptors and gynecological cancers, in order to clarify their potential carcinogenic effect in women.

**Material and methods** : Scientific data were collected by searching articles on Pubmed, published between 2000 and 2022, using the key words "endocrine disruptors", "breast", "endrometrial", "ovarian" and "cancer". For the sake of clarity, the EPs selected for this work are the organochlorine family (dioxin, DDE, DDT, PCB, HCB, dieldrin, lindane, heptachlor), Bisphenol A, the phthalate family and the paraben family.

**Results** : 69 articles were considered relevant for this work and were selected.

**Results** : The studies concerning cell lines and the animal population show a significant increase in the risk of breast cancer in case of exposure to the endocrine disruptors studied. The studies concerning the human population are discordant and the meta-analyses on the subject do not show a significant association.

**Conclusion** : In the current state of knowledge, it is not possible to affirm with certainty the carcinogenic character of these molecules via their endocrine disrupting effect on the gynecological organs. Nevertheless, other additional studies, prospective and with larger cohorts are necessary considering the demonstrated danger of endocrine disruptors on cellular and animal studies, and the results showing a significant association in half of the studies described in this work.

**Key words** : breast cancer, endometrium, ovary, gynecological cancer, women, endocrine disruptors, organochlorines, phthalates, bisphenol A, parabens.