Le dépistage des aneuploïdies a beaucoup évolué au cours des deux dernières décennies, en lien avec l’amélioration constante des échographes et des outils de biologie moléculaire. Jusqu’aux années 1990, le diagnostic de la trisomie 21 était proposé à toutes les patientes de plus de 38 ans (l’âge maternel représentant le principal facteur de risque), seuil qui avait été fixé comme le meilleur au regard du « rapport coût-économie » supportable pour la société. Un tel seuil apparaissait également acceptable au regard de la balance bénéfices-risques liée aux fausses couches induites par la réalisation d’un geste invasif pour l’obtention du caryotype (amniocentèse ou biopsie de trophoblaste).

La mise au point, dans les années 1990, d’un test de dépistage par les marqueurs sériques a représenté une première révolution dans le dépistage de la trisomie 21, qui n’intégrait jusqu’alors que l’âge maternel dans l’évaluation du risque. Ce test a ensuite connu des étapes successives, passant d’un dépistage séquentiel intégré (échographie du 1er trimestre puis marqueurs sériques du 2e trimestre) à un dépistage dit « combiné du 1er trimestre » (1). Cette évolution des stratégies, conséquence de l’amélioration progressive et constante des performances des différents outils, a engagé des enjeux majeurs impliquant tout à la fois professionnels prescripteurs (médecins ou sages-femmes) et patientes. En effet, le dépistage s’appuie sur la technicité des échographistes, dans l’obligation de maintenir un niveau de compétence optimal garanti, a minima, par la réalisation d’évaluation des pratiques professionnelles en vue de l’obtention d’un numéro d’agrément, sésame nécessaire pour la prescription d’un dépistage (2). L’évolution régulière des modalités du dépistage implique également pour le prescripteur (obstétriciens, médecins généralistes, sages-femmes…) la nécessité d’une formation continue afin de tenir à jour et maîtriser ses connaissances de l’ensemble des éléments qui conditionnent la bonne prescription d’un test de dépistage de la trisomie 21 : indications, non-indications, délais de prescription, limites du test (performance du dépistage définie par la sensibilité et la spécificité du test), interprétation des résultats (savoir référer la femme enceinte vers un centre de diagnostic prénatal lorsque nécessaire, etc.). Ce faisant, le temps incompressible lié à la diffusion des recommandations professionnelles et à la formation des praticiens, associé à la rapidité d’évolution des techniques, aboutit à un véritable défi : les recommandations évoluent avant même que les praticiens aient achevé de maîtriser les procédures antérieures, de sorte qu’ils sont continuellement en train de reconfigurer leurs pratiques. En ce sens, et de façon paradoxale, l’amélioration trop rapide de la qualité du dépistage pourrait entraver la qualité de l’information délivrée aux patientes.

Au-delà des marqueurs sériques, la stratégie de dépistage de la trisomie 21 a connu une seconde révolution constituée par le dépistage prénatal non invasif (DPNI). Ce dernier surpasse largement les performances de l’ensemble des outils de dépistage disponibles à ce jour (3) et ouvre également la possibilité de dépister d’autres aneuploïdies (dont, entre autres, les trisomies 18 et 13). Pour des raisons essentiellement médico-économiques, sa mise en oeuvre dans la stratégie de dépistage en France est subsidiaire : il n’y est recouru qu’en seconde intention, après la prescription d’un dépistage combiné du 1er trimestre (ou en 1re intention dans certaines indications bien définies) (4-5, p. 19). Si l’amélioration potentielle du service rendu aux patientes désireuses de s’engager dans le dépistage de la trisomie 21 est incontestable, encore faut-il pour qu’une information éclairée en ce sens puisse être délivrée aux couples, et donc que le prescripteur dispose de connaissances suffisantes sur la technologie employée, sur ses forces comme sur ses limites. Dès lors, l’enjeu est grand de s’interroger sur l’information qu’il semble indispensable de délivrer aux couples dans le cadre du dépistage de la trisomie 21, et des autres aneuploïdies qui peuvent aussi être détectées, en présupposant que les compétences techniques et non techniques du prescripteur sont optimales.

# Information et obtention du consentement à la réalisation d’un DPNI

En premier lieu, rappelons l’indication du DPNI. En France, il est actuellement le plus souvent utilisé comme test de dépistage de seconde intention pour des patientes ayant déjà bénéficié d’un dépistage par test combiné du 1er trimestre et présentant un niveau de risque estimé compris entre 1/51 et 1/1000. La patiente doit donc déjà avoir bénéficié d’une première information relative à la démarche de dépistage lors de la prescription des marqueurs sériques, après la réalisation de l’échographie du 1er trimestre. Malheureusement, il est fréquent que des femmes n’aient pas eu, à ce stade, une information suffisante, ou qu’elles n’aient pas compris ce que recouvrait le dépistage et comment il s’organisait (6-8). Il convient alors de reprendre de façon rétrospective, avant la prescription du DPNI, le parcours ayant abouti à la consultation actuelle : « À l’issue de l’échographie du 1er trimestre, vous avez souhaité bénéficier d’un dépistage de la trisomie 21. Le résultat du test que vous me présentez ce jour tient compte de votre âge, de la mesure de la clarté nucale du fœtus ainsi que du résultat de la prise de sang que vous avez effectuée au décours de l’échographie ». Cette contextualisation permet par la suite de rappeler que l’objectif du dépistage est de détecter une population de patientes dont le risque d’avoir un enfant atteint de trisomie 21 serait augmenté.

Avant d’informer la patiente qu’il est alors possible de recourir au DPNI, il est fondamental que le prescripteur en confirme l’indication. En cas de risque augmenté (dépistage à haut risque avec résultat du test combiné ≥ 1/50), le test DPNI sera présenté comme une alternative à la réalisation d’un prélèvement invasif pour obtention du caryotype (les patientes de ce groupe ayant un risque plus important d’anomalie du caryotype, hors trisomies 21, 18 et 13, non détectable par un DPNI conventionnel, il leur est proposé un prélevement invasif en première intention) (4). Une fois l’indication validée, la patiente se verra donc proposer la réalisation du test DPNI. Trois points doivent alors impérativement être mentionnés.

# En premier lieu, il convient de rappeler que le DPNI n’est pas un test obligatoire

Par définition, subordonner un acte médical au consentement éclairé suppose la possibilité, pour la patiente, de ne pas consentir. Dans la pratique courante, il apparaît que certaines patientes se sont engagées dans une démarche de dépistage sans en avoir perçu les tenants et aboutissants. En consultation, certaines affirment parfois ne jamais avoir voulu s’engager dans une procédure de dépistage alors même que leur signature est apposée sur un formulaire de consentement à la réalisation des marqueurs sériques. Le prescripteur a donc l’obligation d’expliquer à la patiente que le dépistage est une option, ouverte mais non imposée, et de préciser quelles sont les modalités de sa mise en œuvre. La patiente peut choisir, à tout moment, de sortir de la démarche de dépistage. Certaines patientes et certains prescripteurs pensent, à tort, que le dépistage de la trisomie 21 est un examen obligatoire (9-10). Il est de la responsabilité, tout autant morale que légale, du prescripteur de rappeler que le recours au dépistage est une démarche qui n’est ni obligatoire, ni indiquée, ni recommandée, mais simplement proposée.

Trois situations cliniques peuvent justifier de proposer la prescription d’un DPNI.

D’une part, la connaissance de l’existence d’une anomalie chromosomique révélée par le DPNI permettrait à la patiente de se préparer à l’accueil d’un enfant atteint d’une pathologie en lien avec une anomalie chromosomique.

D’autre part, la patiente mentionne qu’un résultat défavorable motiverait une demande d’interruption de grossesse.

Enfin, l’existence d’un résultat défavorable serait susceptible d’augmenter le risque malformatif imposant une prise en charge spécifique à la naissance (par exemple une cardiopathie congénitale ou une malformation digestive dans le cadre d’une trisomie 21). Le cas échéant, une surveillance échographique renforcée par un échographiste de référence serait organisée pour améliorer la qualité du dépistage et la prise en charge de l’enfant à la naissance.

Si la patiente mentionne qu’un résultat défavorable ne modifierait en rien la poursuite de sa grossesse, la prescription d’un DPNI n’est pas justifiée. En effet, certaines patientes ne souhaitent pas disposer, durant la période prénatale, de l’information concernant le statut chromsomique de l’enfant à naître. Il convient donc de vérifier avec la patiente si elle souhaite poursuivre le dépistage dans lequel elle est engagée et qui peut dès lors passer par la réalisation d’un DPNI.

# En deuxième lieu, il revient au prescripteur de mentionner que le DPNI reste un test de dépistage et non un test diagnostique

Le temps de la consultation préalable implique la présentation globale des indices de performance du DPNI. Il paraît convenable de rappeler que, malgré d’excellentes performances, le test n’est pas infaillible et qu’il est possible qu’il existe des résultats faussement positifs ou négatifs. On considère que le DPNI conserve un statut de test de dépistage (et non de diagnostic) car le susbtrat moléculaire étudié est l’ADN dit « libre circulant », issu de la dégradation de cellules trophoblastiques (placentaires) et non directement fœtales. Dans la majorité des cas, le patrimoine génétique placentaire est similaire à celui du fœtus, à l’exception des situations de mosaïcisme placentaire (la prévalence des mosaïques confinées au placenta est plus importante concernant les trisomies 18 et 13 que pour la trisomie 21) (11). En conséquence, il faut informer la patiente qu’un résultat positif conduira à lui proposer la réalisation d’un caryotype par prélèvement invasif pour confirmer le résultat du test DPNI. Pour autant, un résultat négatif impliquera le maintien d’une démarche de dépistage par la poursuite d’une surveillance échographique, comme recommandée, aux 2e et au 3e trimestres. Bien évidemment, un résultat négatif permettra de rassurer la patiente, avec une grande marge de sécurité, sur le risque que le fœtus soit atteint de trisomie 21.

Aujourd’hui, la majorité des laboratoires réalisant des tests de DPNI fournissent de façon systématique un résultat concernant, outre la trisomie 21, les trisomies 18 et 13. Les patientes doivent en être informées par avance et la loyauté doit aussi conduire à les prévenir de la moins bonne performance globale du DPNI dans la détection de ces autres trisomies par comparaison avec la trisomie 21, notamment en raison de leur incidence plus faible (3). Un résultat positif pour les trisomies 18 et 13 impliquera également que le prescripteur réfère la patiente vers un Centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CPDPN) qui discutera ensuite de la stratégie de confirmation diagnostique (échographie morphologique précoce et amniocentèse pour confirmation ou infirmation diagnostique). La même stratégie doit être envisagée en cas de positivité d’un DPNI pour une anomalie chromosomique atypique (ACA), à savoir une trisomie rare et une anomalie dite « de structures » de plus de 7 mégabases). Il apparaît ainsi évident qu’aucune demande d’interruption médicale de grossesse ne pourrait être acceptée sur le seul résultat positif de DPNI.

La possibilité que le DPNI débouche sur un résultat non interprétable doit également être évoquée. Cette situation, bien que rare (entre 0,1 et 4 % des prescriptions de DPNI) peut être favorisée par divers facteurs maternels (comme un surpoids) ou fœtaux (comme n’importe quelle anomalie chromosomique) (12). Un résultat non interprétable pourra conduire à proposer un second prélèvement ou la réalisation d’emblée d’un prélèvement invasif. La prise en charge des résultats non interprétables est réalisée lors d’une consultation dans le cadre d’un CPDPN.

Enfin, il convient également de préciser à la femme enceinte les délais usuels d’obtention d’un résultat de DPNI qui peuvent varier selon les centres d’analyse, mais dont le délai (acheminement des prélèvements, manipulation technique par le centre qui réalisera le DPNI) est incompressible. Ce point importe car l’engagement d’une patiente dans un test de seconde ligne est pour elle une source systématique d’anxiété (13) (temps d’attente du résultat, éventuelle réalisation d’une interruption de grossesse en cas de DPNI positif confirmé). Certes, le nombre de faux positifs générés par le DPNI est bien moindre comparé à ceux du dépistage combiné du 1er trimestre. Le nombre de prélèvements invasifs à visée diagnostique a diminué de plus de 20 % entre 2015 et 2019 : cette diminution correspond aux progrès du dispositif de dépistage et de diagnostic de la trisomie 21 (14). Une information complète relative à la démarche et aux délais du DPNI n’en est pas moins due aux couples.

# En troisième lieu, il est indispensable d’expliquer aux couples quelles sont les anomalies chromosomiques recherchées et ce que l’on en sait en l’état des données de la science

Si, en France, seul le dépistage de la trisomie 21 fait l’objet d’un texte de loi encadrant l’utilisation du DPNI, de nombreux laboratoires effectuant ce test rendent aujourd’hui un résultat qui concerne d’autres trisomies et aneuploïdies puisqu’il est désormais possible de bénéficier d’un DPNI « whole genome » ou « tous chromosomes » qui permet l’analyse d’autres trisomies rares (2, 8, 9, 12, 14, 15, 16 et 22) et anomalies déséquilibrées (duplications/délétions) de plus de 7 mégabases. On peut parler, de façon générique, d’anomalies chromosomiques atypiques (ACA) qui sont beaucoup moins fréquentes que les trisomies 21, 18 et 13. L’Association des cytogénéticiens de langue française (ACLF) a décidé, dans le cadre d’un consensus, de recommander la communication aux patientes des résultats concernant certaines trisomies rares malgré leur très faible incidence et leur possible caractère confiné au placenta, sans conséquence certaine sur le développement du fœtus. Inversement, l’ACLF a en revanche décidé que les anomalies des gonosomes (chromosomes sexuels) ne devaient pas être rapportées. Elle ne s’est en revanche pas prononcée sur le dépistage des anomalies déséquilibrées, mais il semble possible légalement de le réaliser dès lors que ces anomalies constituent une affection susceptible d’avoir un impact sur le devenir du fœtus ou de l’enfant à naître (article 2131-1 du Code de la santé publique).

Il convient dès lors d’informer les patientes de la possibilité d’opter pour ces nouveaux tests au large spectre, et de leur préciser que la recherche d’ACA expose de facto à une augmentation de la probabilité d’un résultat de DPNI positif qu’il conviendra de confirmer ou d’infirmer par un test invasif (15). Dans le cas d’une étude hollandaise dite TRIDENT-2, 73 239 patientes ont bénéficié d’un DPNI, dont près de 80 % ont demandé que soient recherchées les ACA, anomalies autres qu’une trisomie 21, 18 ou 13.

La recherche d’ACA grâce au DPNI fait encore l’objet d’un débat car les avantages d’un tel dépistage large doivent être mis en balance avec les risques qu’il engendre, en termes de résultats (faux positifs en raison de la présence d’une mosaïque placentaire), en terme d’augmentation théorique du nombre de prélèvements invasifs (l’étude TRIDENT-2 rapporte 0,4 % d’anomalies chromosomiques supplémentaires détectées par le DPNI « tous chromosomes »), aussi bien qu’en ce qui concerne l’anxiété des couples auxquels sont rendus les résultats. De tous ces aspects aussi, il convient de les informer avant de recueillir le consentement de la femme enceinte.

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Le recueil d’un consentement éclairé des patientes dans le cadre d’une prescription de DPNI n’est pas une gageure, mais reste un challenge important pour le prescripteur. Il impose la délivrance d’informations exhaustives et régulièrement actualisées concernant, d’une part, le principe même du dépistage des aneuploïdies conventionnelles et atypiques (en cas de recherche d’ACA) et la confirmation diagnostique par un examen invasif en cas de positivité du DPNI, d’autre part, la performance de ce dépistage pour les différentes anomalies recherchées, enfin ce par quoi se traduit médicalement chaque anomalie ciblée – sa gravité, la stratégie thérapeutique disponible, etc.

Le respect d’une telle information permet ainsi aux patientes de conserver une autonomie de décision quant à la démarche de dépistage. En ce sens, il est fondamental que les médecins prescripteurs puissent se tenir régulièrement informés des évolutions en matière de dépistage. Cette obligation, qui incombe aux prescripteurs, doit être facilitée par l’intervention des différents acteurs impliqués dans le dépistage prénatal que sont les sociétés savantes, les réseaux de périnatalité, les laboratoires agréés, l’Agence de la biomédecine, les CPDPN et la Haute Autorité de santé. En l’absence de formation régulière, le risque est d’une approximation de l’information des femmes enceintes et, du même coup, un affaiblissement du caractère « éclairé » de leur consentement.