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# Actualités de 2024 sur les troubles neurologiques du sommeil

Laure Peter-Derex, Armelle Rancillac

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Laure Peter-Derex, Armelle Rancillac. Actualités de 2024 sur les troubles neurologiques du sommeil. Médecine du sommeil, 2025, 22 (1), pp.12-15. 10.1016/j.msom.2025.01.219. hal-04953143

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Submitted on 17 Feb 2025

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# Actualités de 2024 sur les troubles neurologiques du sommeil

## New 2024 Insights into Neurological Sleep Disorders

Présentée par Laure Peter-Derex (Hôpital de la Croix-Rousse, Centre de recherche en Neurosciences de Lyon, Lyon).

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Laure Peter-Derex a divisé sa revue de la littérature 2024 en quatre parties.

### 1. Trouble du comportement en SP : enjeux et diagnostics

Le trouble du comportement en sommeil paradoxal (RBD) se manifeste par une perte de l'atonie musculaire physiologique lors du sommeil paradoxal, accompagnée de comportements moteurs anormaux. Le RBD, lorsqu'il n'est pas associé à une maladie neurologique avérée, est souvent considéré comme un prodrome de maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson (MP), la démence à corps de Lewy (DCL) ou l'atrophie multisystématisée. Évaluer ce trouble est crucial, à la fois sur le plan du diagnostic et du traitement symptomatique, mais aussi pour comprendre sa progression et anticiper une conversion en maladie neurodégénérative susceptible de bénéficier à l'avenir de stratégies de neuroprotection.

Une avancée récente réside dans la validation d'échelles de sévérité spécifiques aux RBD. L'échelle IRBD-SSS, développée par le Groupe International d'Études sur les RBD et publiée dans ses versions française et italienne dans *Journal of Neurology* [1], évalue quatre dimensions des symptômes : vocalisations, mouvements corporels, blessures et contenu des rêves. Elle a démontré une forte acceptabilité et reproductibilité, tant chez les patients que chez leurs partenaires de lit, avec une bonne corrélation entre les deux versions. Une étude

<footnote n="1">¹Centre de Médecine du Sommeil, Hôpital de la Croix-Rousse, Hospices Civils de Lyon - Université Lyon 1 ;
Centre de Recherche en Neuroscience de Lyon, INSERM U1028/CNRS UMR5292, 69500 Lyon, France.</footnote>

<footnote n="2">²Neuroglial Interactions in Cerebral Physiology and Pathologies, CIRB, Collège de France, Université PSL, CNRS/Inserm, Paris, France.</footnote>
parallèle de la version en anglais, menée dans une cohorte nord-américaine et publiée dans *Neurology* [2], a confirmé ces résultats en mettant en avant la validité de l’échelle. La sensibilité au changement, et donc l’utilité de cet outil pour un suivi longitudinal des symptômes et une évaluation objective de l’efficacité des traitements devront être testées.

Au-delà des échelles, les différences entre l'atonie du sommeil paradoxal isolée (iRWA) sans comportement moteur anormal et le RBD « complet » posent des questions importantes sur la physiopathologie et les implications cliniques de ces troubles. Une étude longitudinale publiée dans *Movement Disorders* a suivi pendant quatre ans 159 patients atteints de MP précoce [3]. Elle a révélé que les caractéristiques cliniques et neuroradiologiques initiales, ainsi que les trajectoires évolutives des patients avec iRWA (~25 % des patients) différaient significativement de celles des patients avec RBD (~25 % des patients), avec en particulier des signes non-moteurs et des anomalies de signal IRM du complexe locus coeruleus/subcoeruleus plus marquées dans le groupe RBD, ainsi qu'un pronostic évolutif plus péjoratif notamment sur le plan cognitif. Ceci suggère que l'iRWA n'est pas une forme plus légère de RBD mais un phénomène distinct dont le phénotype se rapproche davantage de celui des patients sans anomalie du sommeil paradoxal (~50 % des patients). Cela remet en question l'interprétation classique de ces anomalies dans la MP et souligne la nécessité de distinguer iRWA et RBD dans les protocoles cliniques. La question de la signification du iRWA en dehors de la MP restant ouverte.

De nombreux marqueurs de phénoconversion ont été étudiés dans le contexte du RBD isolé (iRBD), mais nombre d'entre eux ne sont pas accessibles facilement en routine clinique (DAT scan, ponction lombaire) et ne permettent pas de distinguer le sous-type de synucléinopathie (MP ou DCL). Des biomarqueurs innovants tels que les altérations du langage, précocement observées dans de nombreuses atteintes cognitives neurodégénératives, pourraient être pertinents dans ce contexte. Une étude multicentrique portant sur 156 patients suivis pendant 5 ans, rapportée dans le journal *Annals of Neurology*, a démontré que des anomalies linguistiques, telles qu'une richesse lexicale réduite, et des anomalies acoustiques (troubles de l'articulation, pauses prolongées), étaient fortement prédictives de cette conversion, en particulier vers une DCL ou une forme de MP associée à un déficit cognitif léger [4]. Ces résultats suggèrent que l'analyse du langage pourrait devenir un outil accessible, peu coûteux, et non invasif prédictif de la phénoconversion.
Si la grande majorité des iRBD constitue une phase prodromale de synucléinopathie, avec un enjeu de prédiction et de neuroprotection, le RBD peut également être un symptôme d'autres maladies neurologiques éventuellement curables ce qui pourrait justifier d'étendre le bilan étiologique lors du diagnostic. Parmi ces maladies, les encéphalites auto-immunes, rares mais graves et souvent associées à des troubles du sommeil, restent sous-diagnostiquées. Ainsi, une étude publiée dans *Neurology - Neuroimmunology & Neuroinflammation* [5] a révélé que près de 1 % des patients atteints de RBD présentait des autoanticorps dirigés contre la protéine IGLON5. Cette dernière est une molécule d'adhésion neuronale impliquée dans le maintien de la structure synaptique et la régulation des interactions cellulaires dans le système nerveux central. Les patients identifiés dans cette étude présentaient non seulement des symptômes de RBD, mais aussi des signes cliniques neurologiques plus sévères bien que non spécifiques (troubles cognitifs, une dysautonomie, ou des symptômes moteurs avec ataxie, troubles bulbaires). Ces observations suggèrent que, dans certains cas, le RBD pourrait être le reflet d'un processus auto-immun sous-jacent. Cette découverte soulève des questions essentielles sur l'opportunité d'intégrer systématiquement des tests de détection des autoanticorps, notamment anti-IGLON5, dans les protocoles de dépistage des patients présentant des RBD, en particulier lorsque des signes cliniques atypiques ou des réponses inhabituelles aux traitements standards sont observés.

Enfin, au-delà du traitement symptomatique, les ressources thérapeutiques restent très limitées dans le RBD. Une voie thérapeutique prometteuse basée sur l'acétyl-DL-leucine, un acide aminé impliqué dans le métabolisme énergétique cellulaire [6], a récemment été rapportée dans *Nature Communication*. Ce traitement a été évalué chez deux patients pendant une période d'environ deux ans. Les résultats rapportés montrent une amélioration du score de sévérité du RBD, une diminution des cauchemars et aucune conversion vers une synucléinopathie pendant la durée du suivi avec une globale stabilité des symptômes neurologiques et surtout une réversibilité de l'atteinte dopaminergique mise en évidence sur le DAT scan. Ces données, bien qu'encourageantes, ne portent que sur deux patients. Elles soulignent l'urgence de conduire des essais cliniques à plus grande échelle pour évaluer la robustesse et la durabilité de ces effets, tout en explorant son impact potentiel sur d'autres indicateurs cliniques et biologiques.

Ces avancées, combinant diagnostic, biomarqueurs et nouvelles approches thérapeutiques, renforcent l'importance d'une gestion multidimensionnelle et individualisée des RBD. Elles
ouvrent la voie à des interventions précoces et ciblées, tout en éclairant les mécanismes sous-
jacents des maladies neurodégénératives associées.

## 2. Troubles neurologiques du sommeil

Le sommeil, indispensable au bon fonctionnement des fonctions cérébrales et extracérébrales, se révèle souvent altéré dans des pathologies neurologiques telles que les démences et les accidents vasculaires cérébraux (AVC), mais aussi dans des maladies extra-neurologiques (cancers, maladies cardiométaboliques) et des troubles liés à l'environnement (insuffisance de sommeil, horaires décalés). Ces perturbations du sommeil peuvent constituer des marqueurs de ces pathologies sous-jacentes, mais peuvent également s'avérer être des facteurs de risque, contribuant à l'aggravation d'autres conditions (Figure 1).

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1 - Le sommeil comme marqueur ou facteur de risque, aussi bien dans des maladies neurologiques, qu'extraneurologiques.</figcaption></figure>

Pour étudier la morbi-mortalité associée aux caractéristiques et perturbations du sommeil, il est essentiel de disposer de grandes cohortes. Ainsi, de nombreuses études se sont appuyées sur la UK Biobank, portant sur plus de 500 000 Britanniques recrutés entre 2006 et 2010 et suivis longitudinalement. Cette cohorte inclut des données génétiques, biologiques, de santé, de mode de vie et d'environnement. Elle a permis en particulier d'évaluer le lien entre les
caractéristiques spécifiques du sommeil et des pathologies incidentes comme les AVC, les
démences, les cancers ou encore la mortalité.

Par exemple, l'insomnie, les siestes fréquentes et la somnolence diurne sont associées à une augmentation du risque d'AVC, tandis que presque tous les paramètres du sommeil (évalués par questionnaires) montrent un lien avec un risque accru de démence [7]. Cependant, lorsque les analyses prennent en compte les facteurs de risque cardiovasculaire, qui jouent un rôle médiateur clé dans la relation entre sommeil et démence, seule la somnolence conserve une association significative avec cette dernière. Ces résultats mettent en lumière l'impact des facteurs confondants et des relations de causalité inverse, soulignant la nécessité d'une approche prudente avant de considérer les troubles du sommeil comme des cibles thérapeutiques pour la prévention de la démence. Ils soulignent aussi l'intérêt des approches génétiques par randomisation mendélienne (basée sur la présence de polymorphismes associés aux caractéristiques du sommeil identifiés par des études d'association pangénomiques) permettant de s'affranchir en partie de ces facteurs confondants.

Concernant la régularité du sommeil, mesurée à travers des outils comme les actimètres, une faible régularité est associée à une mortalité accrue (totale, de cause cardiovasculaire et par cancer), même après ajustement pour divers facteurs confondants [8]. Par ailleurs, la courbe en U observée entre la régularité du sommeil et le risque de démence, suggère que des durées de sommeil trop courtes ou trop longues peuvent être délétères [9].

En 2018 a été lancée aux États-Unis par le NIH la cohorte All of Us, à laquelle plus de
1200 000 Américains se sont inscrits dont la moitié a débuté le partage de données de santé.
À partir de cette cohorte, les données obtenues chez près de 7 000 participants,
principalement des femmes d'une cinquantaine d'années ayant porté pendant plus de 6 mois
un dispositif de type bracelet connecté, ont permis d'explorer plus spécifiquement les stades
du sommeil et les pathologies incidentes. Les résultats montrent que l'irrégularité du sommeil
est associée à diverses pathologies, notamment métaboliques, cardiovasculaires, digestives et
psychiatriques [10]. De plus, cette étude montre qu'une augmentation du sommeil lent
profond est associée à une réduction du risque de troubles anxiodépressifs et de troubles du
rythme cardiaque, ces derniers étant également inversement corrélés à la quantité de sommeil
paradoxal. Cependant, cette association soulève une problématique méthodologique, car le
sommeil est détecté principalement dans cette étude via l'analyse de la fréquence cardiaque,
ce qui constitue un biais potentiel. Par ailleurs, une relation en forme de courbe en J a été
observée entre la durée du sommeil et l'apparition d'hypertension artérielle, d'anxiété et de
troubles dépressifs [10]. Bien que cette cohorte ne soit pas nécessairement représentative de
la population générale, ces données apportent des informations intéressantes et méritent
d'être approfondies.

Enfin, une étude menée auprès d'une cohorte prospective de 346 personnes ayant bénéficié
de 2 polysomnographies à 5 ans d'intervalle, a montré qu'une diminution au cours du temps
de la quantité du sommeil lent profond est associée à un sur-risque de démence [11]. Plus
largement, le développement d'un modèle prédictif fondé uniquement sur les signaux EEG
du sommeil — intégrant plus de soixante-dix paramètres spectraux et temporels, sans recourir
à d'autres données physiologiques — a permis de prédire le risque futur de multiples
pathologies, tant neurologiques qu'extra-neurologiques [12]. Ces résultats suggèrent que
l'EEG du sommeil pourrait constituer un biomarqueur particulièrement prometteur pour la
détection précoce des individus à risque de développer ces pathologies.

Ces résultats renforcent l'idée que les caractéristiques fines du sommeil, telles que sa
structure et sa régularité, pourraient fournir des biomarqueurs précieux pour identifier et
prédire le développement de maladies chroniques, notamment neurologiques. Dans un
contexte où les dispositifs portables permettent désormais une mesure plus objective,
écologique et sur des durées prolongées de ces différentes caractéristiques du sommeil, ces
biomarqueurs offrent des perspectives prometteuses pour mieux comprendre les liens entre le
sommeil et la santé et proposer à l'avenir des approches interventionnelles.

3. Syndrome des jambes sans repos

Dans cette troisième partie, Laure Peter-Derex a souligné l'évolution constante de la
compréhension physiopathologique du syndrome des jambes sans repos (SJSR). Sur le plan
génétique, une méta-analyse réunissant trois études pangénomiques a récemment identifié
161 loci associés au SJSR, alors que seulement 22 étaient connus auparavant [13]. Cette
analyse, illustrée par la distribution des loci sur les 22 paires d'autosomes et le chromosome
sexuel, montre une héritabilité plus marquée chez les femmes, suggérant une interaction
génome-environnement spécifique selon le sexe. Les gènes identifiés, principalement
impliqués dans le neurodéveloppement et exprimés dans le tissu neuronal, incluent non
seulement des cibles déjà connues, mais aussi de nouveaux gènes potentiellement utiles pour
développer de nouvelles approches thérapeutiques, en particulier autour de la voie du
glutamate.

Du point de vue thérapeutique, une étude pilote randomisée contre placebo en cross-over
avec un antagoniste des récepteurs à l'orexine – le suvorexant- menée chez une quarantaine
de patients présentant un SJSR associé à une insomnie avec court temps de sommeil objectif
a démontré une bonne tolérance et une amélioration significative du sommeil (augmentation
de la durée du sommeil et réduction de la veille intra-sommeil) ainsi qu'une diminution du
score de sévérité à l'International Restless Legs Syndrome Study Group Rating Scale
(IRLSS), de l'inconfort lors du test multiple d'immobilité suggérée et de l'index de
mouvements périodiques au cours du sommeil [14]. Par ailleurs, l'administration
intraveineuse de fer, testée dans le cadre d'une stratégie de décroissance thérapeutique chez
des patients déjà traités, suggère un bénéfice global bien que non significatif pour le critère de
jugement principal (sévérité), et surtout diminue la nécessité de reprendre un traitement à plus
long terme (critère secondaire) [15]. Enfin, les résultats à six mois d'une étude en ouvert de
stimulation des rameaux auriculaires du nerf vague en auto-administration à domicile ont
montré une amélioration maintenue du score IRLSS, de la qualité de vie, ainsi que des
symptômes anxieux et dépressifs [16]. Un essai randomisé contre placebo (PHRC) est
d'ailleurs en cours pour confirmer ces données.

4. Narcolepsie et syndrome de Kleine-Levine

Dans cette dernière partie, l’accent a été mis sur les hypothèses inflammatoires dans le
déterminisme de la narcolepsie et du syndrome de Kleine-Levin (KLS), à travers deux études
ayant utilisé une technique d’imagerie métabolique de haute précision : la tomographie par
émission de positons (TEP) [17,18] utilisant le ligand [18F]DPA-714, un marqueur de la
microglie activée. L’objectif était de comparer la fixation de ce traceur chez des patients
présentant une narcolepsie de début récent ou un KLS (en crise et hors crise), par rapport à
des sujets témoins sains.

Les résultats obtenus n'ont pas mis en évidence d'augmentation de fixation du traceur dans
les groupes de patients comparativement aux contrôles, que ce soit dans la narcolepsie
d'apparition récente (avec même une réduction de la densité microgliale à l'échelle du
cerveau entier chez les patients) ou dans le KLS. Cette absence de signal inflammatoire
distinct suggère deux pistes d'interprétation : soit la neuroinflammation n'intervient pas de manière prédominante dans la physiopathologie de ces maladies du sommeil, soit le marqueur utilisé n'est pas suffisamment sensible ou spécifique pour détecter le type précis d'inflammation potentiellement à l'œuvre. Ces conclusions soulèvent ainsi la nécessité d'approfondir les recherches. Des études futures, utilisant d'autres biomarqueurs, pourraient aider à mieux cerner le rôle éventuel de l'inflammation dans la narcolepsie et du syndrome de Kleine-Levin.

## Déclaration de liens d'intérêts

L.P.-D. Essais cliniques en qualité d'investigateur pour Takeda, Bioprojet

Interventions ponctuelles : activités de conseil pour Emeis

Conférences : invitations en qualité d'intervenant pour Bioprojet, Jazz, Eisai, Zogenix
A.R. déclare ne pas avoir de liens d'intérêts.

## Références

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[3] Dodet P, Houot M, Leu-Semenescu S, Gaurav R, Mangone G, Corvol JC, et al. Isolated REM Sleep without Atonia Is Not Equivalent to REM Sleep Behavior Disorder in Early-Stage Parkinson's Disease. Movement Disorders 2024;39:1190-202. https://doi.org/10.1002/mds.29813.

[4] Šubert M, Novotný M, Tykalová T, Hlavnička J, Dušek P, Růžička E, et al. Spoken Language Alterations can Predict Phenoconversion in Isolated Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder: A Multicenter Study. Ann Neurol 2024;95:530-43. https://doi.org/10.1002/ana.26835.
[5] Postuma R, Vorasoot N, St Louis EK, Pelletier A, Lim MM, Elliott J, et al. IGLON5 Frequency in Idiopathic REM Sleep Behavior Disorder. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2024;11. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000200311.

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[18] Barateau L, Krache A, Da Costa A, Lecendreux M, Debs R, Chenini S, et al. Microglia Density and Its Association With Disease Duration, Severity, and Orexin Levels in Patients With Narcolepsy Type 1. Neurology 2024;102. https://doi.org/10.1212/WNL.00000000000209326.