que les patients touchés par le cancer et vivant seul ont une sur-
vie moindre par rapport à ceux qui vivent en couple (64). Il y
a bien entendu différentes explications possibles. L'une d'entre
elles tient à la différence de compliance en matière de traitement.
D'autres ont pu mettre en exergue des taux plus élevés de fac-
teurs pro-inflammatoires (CRP, IL-6, TNFα) quand on vit seul
(65). Si l'on veut y voir plus clair dans le chapitre des SDOH, il
va falloir enrichir nos dossiers médicaux d'une multitude de fac-
teurs socio-économiques (de préférence récoltés de façon standar-
disée), afin de permettre à l'IA d'établir d'éventuelles corrélations,
même si ceci n'est pas la preuve absolue d'une relation causale.
Par contre, le constat d'une corrélation ouvre au moins la voie
vers une hypothèse à tester et offre une possibilité d'intervention.

Le concept Real World Evidence et
les nouveaux essais cliniques

Soyons conscients que beaucoup de traitements en oncologie
médicale n'apportent pas vraiment grand-chose en matière de
survie, certainement quand ces composants sont appliqués en
dehors du contexte très sélectionné d'essais randomisés. On a
effectivement la fâcheuse tendance à confondre validité interne
et externe: on ne peut raisonnablement extrapoler l'efficacité
d'un traitement éprouvé sur une sélection de patients (répon-
dant à des critères très précis) à une population générale. Il serait
donc plus qu'utile d'avoir une vue objective sur l'effet de ces
traitements sur la population générale, puisqu'ils sont adminis-
trés de facto sans preuve réelle d'efficience en routine clinique.

En avril 2023 a été lancée la *Pragmatica-lung Study* (66). Il s'agit d'une étude de phase III qui recrute des patients porteurs de cancer pulmonaire non à petites cellules. Ce qui rend l'étude particulière, c'est qu'elle recrute largement dans la population générale. Les règles d'inclusion sont nettement moins strictes que d'habitude. On collectera un maximum de données sur les effets secondaires des traitements, et on se focalisera uniquement sur la survie.

En août 2023, des acteurs industriels comme par exemple AstraZeneca ont conclu des accords avec PicnicHealth (qui par ailleurs a aussi signé des accords avec Roche et Genentech dans d'autres domaines comme la neurologie) pour enrichir les données en oncologie, en collectant un maximum de données structurées issues du monde réel (67). Devant une telle quantité de données, les seuls mots clés sont une fois de plus le big data et l'IA.

La médecine de précision requiert une approche scientifique différente qui se focalise sur les réponses individuelles, et pas

sur une réponse globale d'une population. Il faut donc inventer
de nouveaux modèles d'essais cliniques. On voit de plus en plus
3 nouveaux types d'essais cliniques faire surface:

- les *umbrella trials*: on y recrute des patients avec un type de cancer (par exemple un cancer pulmonaire), mais différentes formes de mutation génétique (on les met toutes sous le même «parapluie»). Pour chacune de ces mutations, il y a par contre un traitement spécifique;

- les *basket trials*: on y teste l'efficacité d'une substance quels que soient le type de cancer et la localisation (on met tous les patients dans le même «panier»);

- les essais cliniques adaptatifs, qui évoluent en fonction de la réponse des patients au décours de l'essai lui-même.

Certains toutefois avancent que ces solutions ne sont pas encore assez personnalisées, car on n'y évoque pas la multitude de facteurs qui – en dehors d'une mutation génétique spécifique – peuvent influencer la réponse au traitement.

C'est l'une des raisons pour lesquelles finalement certains auteurs commencent à plaider pour le concept d'essais cliniques N-sur-1 (68). Il y a une limite à cette approche: elle est concevable uniquement s'il s'agit de maladies pas trop rapidement évolutives, car il faut être en mesure d'effectuer des croisements thérapeutiques multiples. On y applique le principe de cycles thérapeutiques différents (utilisant successive-ment plusieurs composants A-B-A-B, où A est le composant testé et B la référence). En clair, il s'agit d'un essai croisé mul-ticycles sur un seul patient. On compare l'effet de A par rap-port à B, le patient fonctionnant comme son propre contrôle dans ce type d'essai (69).

Il y a aussi la possibilité de tester certains concepts thérapeu-
tiques in silico. C'est le principe des essais sur des jumeaux digi-
taux (70, 71). Pour cela, il faut une entité physique existante dans
le monde réel, c'est-a-dire un patient et ses données, une repré-
sentation de ce patient dans un monde virtuel et un échange
d'informations entre les deux. Le principe appliqué est le suiv-
vant: «que se passe-t-il si...? » On utilise des modèles mathéma-
tiques pour simuler par exemple l'évolution d'un biomarqueur
sous un traitement lambda. Il faut donc suffisamment de don-
nées pour pouvoir faire tourner les différentes simulations sur
différentes versions du jumeau digital (70). L'avènement du
métavers ouvre des nouvelles perspectives, pour autant que l'on
s'occupe d'abord des challenges techniques, réglementaires et
éthiques (71). Pour la conduite des essais cliniques, quelle qu'en
soit la modalité, l'IA jouera un rôle essentiel ne fût-ce qu'en
matière de recrutement des patients potentiels
## Conclusions

Le big data et l'IA se nourrissent mutuellement dans un cercle vertueux. Leur application en oncologie devient tout simplement incontournable. L'irruption est massive dans tous les domaines, en particulier en imagerie pour le diagnostic, la classification, la détection, la segmentation, la caractérisation et le monitoring automatisé.

Il y a indéniablement un potentiel énorme en matière de prédiction (de la tolérance au traitement, de la réponse, de la survie et de la rechute). Si, en plus, nous faisons l'effort de structurer et de standardiser les données médicales dans nos dossiers, et les rendons interopérables, nous contribuerons de façon efficace à l'élaboration d'algorithmes qui nous aideront dans la prise de décision thérapeutique personnalisée. Il ne s'agit pas là d'un défi technologique, mais d'un défi culturel. La digitalisation à marche forcée et ubiquitaire permet un changement du lieu des soins – le domicile – plébiscité par les patients eux-mêmes. De nouveaux concepts apparaissent, comme les traitements digitaux et la gamification, dont l'utilité est analysée en particulier dans le domaine de l'accompagnement et du changement des habitudes de vie.

La recherche se doit d'être optimisée parce qu'elle coûte très cher. Il est inconcevable aujourd'hui de l'aborder sans l'aide de l'IA, que ce soit pour le développement de substances thérapeutiques ou la réassignation de substances déjà largement utilisées au niveau clinique à d'autres fins, pour l'optimisation de la sélection et du

recrutement des patients pour des essais cliniques (dont le dessin même va devoir être adapté rapidement), pour l'individualisation des différentes stratégies thérapeutiques et pour l'utilisation d'avatars afin de conduire de multiples essais in silico.

Un virage vers une approche réellement individualisée nécessitera d'aller largement au-delà de la cascade «omics». Il faudra s'intéresser de près aux déterminants socio-économiques et environnementaux. Combiner plusieurs sources de données aussi multiples, variées et dynamiques dans le temps, qui ne se côtoient du moins pas aujourd'hui et ne sont souvent pas interopérables, ne pourra se faire que grâce à la digitalisation et à la puissance analytique de l'IA. Nous avons tous été déçus par la tentative avortée d'IBM (Watson for oncology), qui nous promettait monts et merveilles en matière de décisions thérapeutiques en oncologie. Ce modèle n'a pas percé pour différentes raisons, en particulier à cause du modèle économique (beaucoup trop onéreux). Heureusement, d'autres solutions se dessinent, (xDECIDE, par exemple), qui font appel aux données élargies issues du concept de real world evidence, de la connaissance d'experts, des publications scientifiques et cliniques, et des données individuelles (72).

Références sur www.oncohemato.be

## EN DIRECT DE L'INDUSTRIE

### KITE'S CAR-T CELL THERAPIES DEMONSTRATE HIGH RESPONSE RATES IN DESCAR-T REAL-WORLD REGISTRY

Kite, a Gilead Company, announced real-world evidence from the DESCAR-T registry, led and sponsored by the multi-national collaborative groups LYSA/LYSARC and GRAALL, which explore the use of its chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapies for patients living with advanced blood cancers. These findings (abstracts #5138 and #3498)

were presented during the 2023 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting in San Diego, USA.

Analysis from the French nationwide DESCAR-T registry, which collects data of all patients treated with approved CAR T-cell therapies across 22 centres, demonstrated 52 patients with early relapsed/refractory (R/R) large B-cell lymphoma (< 1 year) treated with axicabtagene ciloleucel after at least one month of follow-up, had an overall response rate of 76.9% and complete response rate (CR) of 57.7%. Axicabtagene ciloleucel was associated with less than 5% grade ≥ 3 cytokine release syndrome (CRS) and 9% grade ≥ 3 neurotoxicity, respectively. Inclusion in the DESCAR-T registry is ongoing and further follow-up data will be presented (1).

The Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukaemia (GRAALL) analysed findings from 64 patients with BCP-ALL treated with brexucabtagene autoleucel from the DESCAR-T registry. Findings from the study showed that brexucabtagene autoleucel demonstrated a CR of 77% at a median follow-up of 13 months and a median relapse-free survival and overall survival of 12.9 months and 15.6 months, respectively. Brexucabtagene autoleucel was associated with 6% grade ≥ 3 CRS and 8% grade ≥ 3 immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, respectively, and were reversible. Inclusion in the DESCAR-T registry is ongoing and further follow-up data will be presented (2).

<footnote n="1">1. Brisou G, et al. Real-World Data of Axicabtagene Ciloleucel as Second Line Therapy for Patients with Large B-Cell Lymphoma (LBCL). Presented at the 65th ASH Annual Meeting and Exposition, 9-12 December 2023, San Diego, US</footnote>

<footnote n="2">2. Rabian F, et al. Efficacy and Tolerance of Brexucabtagene Autoleucel in Adults with Relapsed/Refractory (R/R) B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic (BCP-ALL) Leukaemia. Presented at the 65th ASH Annual Meeting and Exposition, 9-12 December 2023, San Diego, US</footnote>
<figure><img src="image_36.png" /></figure>

# BLENREP
belantamab
mafodotin

<table><thead><tr><th></th><th>Ex-Factory<br>(excl. VAT)</th></tr></thead><tbody><tr><td>BLENREP 100 mg</td><td>€ 6.974,48</td></tr></tbody></table>

<figure><img src="image_37.png" /><figcaption>Prof. Michel Delforge</figcaption></figure>

<figure><img src="image_38.png" /><figcaption>Dr. Natalie Put</figcaption></figure>

## BLENREP (the only anti-BCMA Antibody-Drug Conjugate in Multiple Myeloma)

## HEAR THE EXPERTS' REAL-LIFE EXPERIENCE ON EFFICACY AND QOL

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<figure><img src="image_40.png" /></figure>

## INDICATION

BLENREP is indicated as monotherapy for the treatment of multiple myeloma in adult patients, who have received at least four prior therapies and whose disease is refractory to at least one proteasome inhibitor, one immunomodulatory agent, and an anti-CD38 monoclonal antibody, and who have demonstrated disease progression on the last therapy.¹

**ABRIDGED SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS** ▼ This medicinal product is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions.

See section "Undesirable effects" for how to report adverse reactions. Please refer to the Summary of Product Characteristics for a complete description on the use of this product. **NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT** BLENREP 100 mg powder for concentrate for solution for infusion - EU/1/201474/001. **Pharmacotherapeutic group**: antineoplastic agents, monoclonal antibodies and antibody drug conjugates, ATC code: L01FX15 **QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION** One vial of powder contains 100 mg of belantamab mafodotin. After reconstitution, the solution contains 50 mg belantamab mafodotin per mL. Belantamab mafodotin is an antibody-drug conjugate that contains belantamab, an afucosylated humanised monoclonal IgG1k antibody specific for B cell maturation antigen (BCMA), produced using recombinant DNA technology in a mammalian cell line (Chinese Hamster Ovary) that is conjugated with maleimidocaproyl monomethyl arsurtin F (mcMMAF). For the full list of excipients, see section 6.1 of the complete SPEC **PHARMACEUTICAL FORM** Powder for concentrate for solution for infusion (powder for concentrate). Lyophilised white to yellow powder. **CLINICAL PARTICULARS** **Therapeutic indications** BLENREP is indicated as monotherapy for the treatment of multiple myeloma in adult patients, who have received at least four prior therapies and whose disease is refractory to at least one proteasome inhibitor, one immunomodulatory agent, and an anti-CD38 monoclonal antibody, and who have demonstrated disease progression on the last therapy. **Psology** The recommended dose is 2.5 mg/kg of BLENREP administered as an intravenous infusion once every 3 weeks. It is recommended that treatment should be continued until disease progression or unacceptable toxicity (see section 4.4 of the complete SPEC). **Dose modifications** Recommended dose modifications for corneal adverse reactions are provided in Table 1. Table 2 provides dose modifications recommended for other adverse reactions. **Management of corneal adverse reactions** Corneal adverse reactions may include findings upon eye examination and/or changes in visual acuity (see section 4.4 of the complete SPEC and section "Undesirable effects"). The treating physician should review the patient's ophthalmic examination report before dosing and should determine the dose of BLENREP based on the highest category from the report in the most severely affected eye as both eyes may not be affected to the same degree (Table 1). During the ophthalmic examination, the eye care professional should assess the following: • The corneal examination finding(s) and the decline in best corrected visual acuity (BCVA). • If there is a decline in BCVA, the relationship of corneal examination findings to BLENREP should be determined. • The highest category grading for these examination findings and BCVA should be reported to the treating physician. **Table 1. Dose modifications for corneal adverse reactions Category* Eye examination findings / Recommended dose modifications:** **Mild Corneal examination finding(s)** / **Mild superficial keratopathy* Change in BCVA Decline from baseline of 1 line on Snellen Visual Acuity / Continue treatment at current dose. **Moderate Corneal examination finding(s)** / **Moderate superficial keratopathy* Change in BCVA Decline from baseline of 2 or 3 lines (and Snellen Visual Acuity not worse than 20/200) / Withhold treatment until improvement in examination findings and BCVA to mild severity or better. Consider resuming treatment at a reduced dose of 1.9 mg/kg. **Severe Corneal examination finding(s)** / **Severe superficial keratopathy* Corneal epithelial defect* Change in BCVA Decline from baseline of more than 3 lines on Snellen Visual Acuity / Withhold until improvement in examination findings and BCVA to mild severity or better. For worsening symptoms that are unresponsive to appropriate management, consider discontinuation.⁴ The severity category is defined by the most severely affected eye as both eyes may not be affected to the same degree.⁴ **Mild superficial keratopathy (documented worsening from baseline), with or without symptoms.**⁴ **Moderate superficial keratopathy** – with or without patchy microcyst-like deposits, sub-epithelial haze (peripheral), or a new peripheral stromal opacity.⁴ **Severe superficial keratopathy with or without diffuse microcyst-like deposits involving the central cornea, sub-epithelial haze (central), or a new central stromal opacity.**⁴ A corneal defect may lead to corneal ulcers. These should be managed promptly and as clinically indicated by an eye care professional. **Table 2. Dose modifications for other adverse reactions Adverse reaction - Severity - Recommended dose modifications:** **Thrombocytopenia (see section 4.4 of the complete SPEC) Grade 2-3:** Platelet count 25,000 to less than 75,000/microlitres Consider withholding BLENREP and/or reducing the dose of BLENREP to 1.9 mg/kg. **Grade 4:** Platelet count less than 25,000/microlitres Withhold BLENREP until platelet count improves to Grade 3 or better. Consider resuming at a reduced dose of 1.9 mg/kg. **In infusion-related reactions (see section 4.4 of the complete SPEC) Grade 2 (moderate)** Intermittent infusion and provide supportive treatment. Once symptoms resolve, resume at lower infusion rate by at least 50%. **Grade 3 or 4 (severe)** Intermittent infusion and provide supportive treatment. Once symptoms resolve, resume at lower infusion rate reduced by at least 50%. If anaphylactic or life-threatening infusion reaction, permanently discontinue the infusion and institute appropriate emergency care. Adverse reactions were graded according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). **Special populations** **Elderly** No dose adjustment is required for elderly patients (see section 5.2 of the complete SPEC). **Renal impairment** No dose adjustment is required in patients with moderate renal impairment (eGFR ≤30 mL/min). There are insufficient data in patients with severe renal impairment to support a dose recommendation (see section 5.2 of the complete SPEC). **Hepatic impairment** No dose adjustment is required in patients with mild hepatic impairment (biliurin greater than ULN to less than or equal to 1.5 × ULN or aspartate transaminase (AST) greater than ULN). There are insufficient data in patients with moderate hepatic impairment and no data in patients with severe hepatic impairment to support a dose recommendation (see section 5.2 of the complete SPEC). **Body weight** BLENREP has not been studied in patients with body weight < 40 kg or > 130 kg (see section 5.2 of the complete SPEC). **Paediatric population** The safety and efficacy of BLENREP in children and adolescents below 18 years of age have not been established. No data are available. **Method of administration** BLENREP is for intravenous use. BLENREP must be reconstituted and diluted by a healthcare professional prior to administration as an intravenous infusion. BLENREP should be infused over a minimum of 30 minutes (see section 6.6 of the complete SPEC). **Contraindications** Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients listed in section 6.1 of the complete SPEC. **Undesirable effects** Summary of the safety profile. The safety of BLENREP was evaluated in 95 patients who received BLENREP 2.5 mg/kg in study 205678. The most frequent adverse reactions (≥30%) were keratopathy (71%) and thrombocytopenia (38%). The most commonly reported serious adverse reactions were pneumonia (7%), pyrexia (7%) and IRRs (3%). Permanent discontinuation due to an adverse reaction occurred in 9% of patients who received BLENREP with 3% related to ocular adverse reactions. Tabulated list of adverse reactions Table 3 summarises adverse drug reactions that occurred in patients receiving the recommended dose of BLENREP 2.5 mg/kg once every 3 weeks. Frequencies are defined as very common (≥ 1/10), common (≥ 1/100 to < 1/10), uncommon (≥ 1/1000 to < 1/100), rare (≥ 1/10000 to < 1/1000), very rare (< 1/10000) and not known (cannot be estimated from the available data). Within each frequency grouping, where relevant, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness. **Table 3. Adverse reactions reported in multiple myeloma patients treated with BLENREP System Organ Class / Adverse reactions* / Frequency / Incidence (%):** **Infections and infestations** **Pneumonia* Very common Any Grade 4** **Upper respiratory tract infection** Common Any Grade 9** **Blood and lymphatic system disorders** **Thrombocytopenia* Very common Any Grade 38** **Anemia* Very common Any Grade 27** **Lymphopenia* Very common Any Grade 20** **Red白 cell anemia* Very common Any Grade 17** **Leukopenia* Very common Any Grade 15** **Eye disorders** **Keratopathy* Very common Any Grade 71** **Blurred vision events* Very common Any Grade 25** **Dry eye events** Any Grade 15** **Photophobia Common Any Grade 3-4** **Eye irritation** Any Grade 3** **General disorders and administration site conditions** **Pyrexia Very common Any Grade 23** **Fatigue Any Grade 16** **Diarrhoea** Very common Any Grade 2** **Investigations Increased aspartate aminotransferase Very common Any Grade 21** **Gastrointestinal disorders** **Nausea Very common Any Grade 25** **Diarrhoea Any Grade 13** **Vomiting Common Any Grade 7** **Renal and urinary Disorders Albuminuria* Common Any Grade 2** **General disorders and administration site conditions** **Pyrexia Very common Any Grade 23** **Fatigue Any Grade 16** **Diarrhoea** 2** **Investigations Increased gamma glutamyltransferase Any Grade 11** **General disorders** **Increased creatine phosphokinase Common Any Grade 5** **Injury, poisoning and procedural complications** **Infection-related reactions* Very common Any Grade 21** **Injury, poisoning and procedural complications** **Infection-related reactions* Very common Any Grade 21** **NA** not applicable.⁴ Adverse reactions coded using MedDRA and graded for severity based CTCAE v4.03.⁴ Includes pneumonia and herpes simplex pneumonia.⁴ Includes thrombocytopenia and decreased platelet count.⁴ Includes leukopenia and decreased leucocyte count.⁴ Includes neutropenia and decreased neutrophil count.⁴ Based on eye examination, characterised as corneal epithelium changes with or without symptoms.⁴ Includes diplopia, vision blurred, visual acuity reduced, and visual impairment.¹ Includes dry eye, ocular discomfort, and eye pruritus.¹ Preferred term is hypoesthesia eye.⁴ Includes events determined by investigators to be related to infusion. Infusion reactions may include, but are not limited to, pyrexia, chills, diarrhea, nausea, asthenia, hypertension, lethargy, tachycardia.¹ Identified from patients across the BLENREP clinical program including study 205678. The frequency is based on the program-wide exposure. **Description of selected adverse reactions** **Corneal adverse reactions** Corneal adverse reactions were assessed in Study 205678 from the safety population (n = 218) which included patients treated with 2.5 mg/kg (n=95). Eye disorder events occurred in 74% patients and the most common adverse reactions were keratopathy or microcyst-like epithelial changes in corneal epithelium (identified on eye exam, with or without symptoms) (71%), blurred vision (25%), and dry eye symptoms (15%). Decreased vision (Snellen Visual Acuity worse than 20/50) in the better eye was reported in 18% and severe vision loss (20/200 or worse) in the better seeing eye was reported in 1% of patients treated with belantamab mafodotin. The median time to onset of Grade 2 or above corneal findings (best corrected visual acuity or keratopathy on eye examination) was 36 days (range: 19 to 143 days). The median time to resolution of these corneal findings was 91 days (range: 21 to 201 days). Corneal findings (keratopathy) led to dose delays in 47% of patients, and dose reductions in 27% of patients. Three percent of patients discontinued treatment due to ocular events. **Infection-related reactions** In clinical studies, the incidence of infusion-related reactions (IRR) with belantamab mafodotin 2.5 mg/kg was 21%, and most (90%) occurred during the first infusion. Most IRRs were reported as Grade 1 (6%) and Grade 2 (12%) while 3% experienced Grade 3 IRRs. Serious IRRs were reported by 4% of patients and included symptoms of pyrexia and lethargy. Median time to onset and the median duration of the first occurrence of an IRR was 1 day. One patient (1%) discontinued treatment due to IRRs, experiencing Grade 3 IRRs at first and second infusion. No Grade 4 or 5 IRRs were reported. **Thrombocytopenia** Thrombocytopenic events, (thrombocytopenia and platelet count decreased) occurred in 38% of patients treated with belantamab mafodotin 2.5 mg/kg. Grade 2 thrombocytopenic events occurred in 3% of patients, Grade 3 in 9%, and Grade 4 in 13%. Grade 3 bleeding events occurred in 2% of patients and no Grade 4 or 5 events were reported. **Infections** Upper respiratory tract infections were commonly reported across the belantamab mafodotin clinical programme and were mostly mild to moderate (Grade 1 to 3), occurring in 9% of patients treated with belantamab mafodotin 2.5 mg/kg. There were no SAEs of upper respiratory tract infections reported. Pneumonia was the most frequent infection reported in 11% of patients treated with belantamab mafodotin 2.5 mg/kg. Pneumonia was also the most frequent SAE, reported in 7% of patients. Infection with a fatal outcome were primarily due to pneumonia (1%). **Reporting of suspected adverse reactions** Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the national reporting system: **Belgium** Federal Agency for Medicines and Health Products Division Vigilance Boite Postale 97 1000 Brussels Madou Website: **www.notifierneffetindesirable.be** e-mail: **adr@fmps.be** **Luxembourg** Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy ou Division de la pharmacie et des médicaments de la Direction de la santé Site internet: **www.guichet.lu/pharmacovigilance**

BCMA: B-cell maturation antigen; QOL: quality of life; RRM: relapsed/refractory multiple myeloma - Reference: 1. BLENREP (belantamab mafodotin) Summary of Product Characteristics

PM-BE-BLM-ADT-230007 – July 2023 – RE: GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Site Apollo Avenue Pascal, 2-4-6 1300 Wavre Belgium
Claude Leroy

Dans cette rubrique, nous présentons un bref résumé d'études significatives
publiées dans des revues médicales internationales de premier plan.

ZUMA-5: analyse positive à 3 ans d'axi-cel
dans le lymphome non hodgkinien indolent
récidivant ou réfractaire

Les lymphomes non hodginiens indolents (LNHi) récidivants ou réfractaires (R/R), parmi lesquels le lymphome folliculaire (LF) et le lym-
phome de la zone marginale (LZM), sont considérés comme largement incurables, la plupart des patients subissant à terme d'autres rechutes
de la maladie.

Chez les patients atteints de LF, les rémissions sont progressivement plus courtes et la survie est réduite après les traitements de 2ᵉ ligne et ultérieurs. En outre, les patients dont le LF évolue dans les 24 mois suivant le début de la première chimio-immunothérapie contenant un anti-CD20 ont un pronostic défavorable, avec une survie réduite malgré les traitements disponibles pour le stade R/R.

Les progrès récents dans les options thérapeutiques pour le LNHi, y compris les cellules CAR-T, ont amélioré les résultats dans la maladie R/R. L'axicabtagène ciloleucel (axi-cel) est un traitement à base de cel- lules CAR-T autologues anti-CD19. Il comprend un domaine de costi- mulation CD28 afin de provoquer une expansion rapide et robuste, qui entraîne une cytotoxicité spécifique et aide à surmonter les limites du système immunitaire. L'axi-cel est approuvé chez les adultes souffrant d'un LF R/R. Cette autorisation a été soutenue par l'analyse primaire de ZUMA-5, une étude internationale de phase II monobras réalisée chez 104 patients atteints de LNHi, dans laquelle le taux de réponse globale était de 92% (74% de taux de réponse complète) après un suivi médian de 17,5 mois. Les auteurs de ZUMA-5 ont rapporté récemment les résul- tats après 3 ans de suivi.

Dans cette étude, les patients éligibles atteints de LNHi R/R après ≥ 2 lignes de traitement avaient subi une leucaphérèse suivie d'une chimio- thérapie de déplétion lymphocytaire et d'une perfusion d'axi-cel (2 × 10⁶ cellules CAR-T/kg). Après un suivi médian de 41,7 mois pour le LF et de

31,8 mois pour le LZM, les taux de réponse globale étaient comparables à ceux de l'analyse primaire (94% pour le LF et 77% pour le LZM). La sur- vie médiane sans progression s'élevait à 40,2 mois dans le LF et n'a pas encore été atteinte dans le LZM. Par ailleurs, les médianes de survie glo- bale n'ont été atteintes dans aucun des deux types de maladie.

Les effets indésirables de grade ≥ 3 survenus depuis l'analyse précé-
dente concernaient principalement des patients récemment traités. Les
résultats cliniques et pharmacocinétiques présentaient une corrélation
négative avec une exposition récente à la bendamustine et un volume
tumoral métabolique élevé.

En conclusion, après 3 ans de suivi chez ces patients atteints de LNHi
R/R, l'axi-cel a démontré des réponses durables, avec très peu de
rechutes au-delà de 2 ans et une sécurité gérable.

Neelapu SS, Chavez J, Sehgal A, et al. Three-year follow-up analysis of axicabtagene ciloleucel in relapsed/refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5). Blood 2023 Oct 25;blood.2023021243. doi: 10.1182/blood.2023021243.
# AML18: fractionnement versus dose unique de gemtuzumab ozogamicine dans la LMA chez le patient âgé

Environ trois quarts des patients de plus de 60 ans qui souffrent d'une leucémie myéloïde aiguë (LMA) et qui ont répondu à l'association daunorubicine/cytosine arabinoside (ara-C) rechutent dans les 3 ans.

L'étude AML16 a montré, chez des patients plus âgés (médiane: 67 ans), que l'ajout d'une dose unique de gemtuzumab ozogamicine (GO) à un traitement d'induction soit par daunorubicine/ara-C [DA], soit par daunorubicine/clofarabine améliorait la survie globale (overall survival, OS) (20% versus 15% à 4 ans; hazard ratio [HR]: 0,82 [0,72-1,0]; p = 0,05) en raison d'une réduction du risque de rechute, sans augmentation de la toxicité.

Les auteurs d'une autre étude, ALFA 0701, ont rapporté que l'ajout d'un schéma fractionné de 3 doses de GO à la chimiothérapie d'induction DA chez des patients âgés entre 50 et 70 ans a également amélioré de manière significative la survie sans événement. Ils n'ont pas observé d'augmentation du nombre de décès à l'induction, mais la toxicité hématologique était augmentée, en particulier sur le plan de la récupération plaquettaire. Bien qu'il soit difficile de comparer directement les deux essais en raison des différentes tranches d'âge, il semble que le schéma fractionné utilisé dans ALFA 0701 ait apporté un plus grand bénéfice en termes de survie que la dose unique utilisée dans AML16, malgré la toxicité accrue.

Pour y voir plus clair, l'étude AML18 a randomisé 852 patients (âge médian: 68 ans) atteints de LMA/myélodysplasie à haut risque pour se voir administrer du GO soit au jour 1 (G01), soit aux jours 1 et 4 (G02) de la première phase d'induction. La période médiane de suivi était de 50,2 mois. Le schéma fractionné à 2 doses administrées aux jours 1 et 4 a été préféré au schéma à 3 doses utilisé dans ALFA 0701 en raison des préoccupations concernant la toxicité. De plus, un profilage moléculaire et un test de la maladie résiduelle mesurable (measurable residual

disease, MRD) par cytométrie de flux ont été réalisés afin d'évaluer toute différence d'efficacité entre les schémas de GO dans les sous-groupes moléculaires. Les auteurs ont présenté les résultats à 5 ans. Bien que les taux de rémission complète (RC) après la première phase d'induction ne différaient pas significativement entre les bras (G02: 63%; G01: 57%; odds ratio [OR]: 0,78; p = 0,08), il y a eu dans le groupe G02 significativement plus de RC avec MRD < 0,1% (50% vs 41%; OR: 0,72; p = 0,027). Cette réduction différentielle de la MRD avec G02 variait selon les sous-types moléculaires et était plus importante pour les mutations IDH. La survie globale à 5 ans était de 29% dans le groupe G02 et de 24% dans le groupe G01 (HR: 0,89; p = 0,14). Dans une analyse de sensibilité excluant les patients présentant une cytogénétique défavorable ou des mutations TP53, l'OS à 5 ans était de 33% pour G02 et de 26% pour G01 (HR: 0,83; p = 0,045). Au total, 228 (27%) patients ont reçu une greffe allogénique en première rémission. L'OS post-transplantation était supérieure dans le groupe G02 (HR: 0,67; p = 0,033).

En conclusion, le schéma fractionné était associé à une plus grande réduction de la MRD et à une amélioration de la survie chez les adultes plus âgés sans facteurs de risque cytogénétique défavorables.

Freeman SD, Abin Thomas A, Thomas I, et al. Fractionated vs single-dose gemtuzumab ozogamicin with determinants of benefit in older patients with AML: the UK NCRI AML18 trial. Blood 2023;142(20):1697-707.
# Des réponses durables grâce au vaccin DCP-001 dans le syndrome myélodysplasique à haut risque et la LMA

Les réponses durables au traitement sont malheureusement rares chez les patients âgés atteints du syndrome myélodysplasique à haut risque (SMD-HR) et de leucémie myéloïde aiguë (LMA). Des options thérapeutiques d'entretien sont nécessaires de toute urgence, en particulier pour ceux qui ne sont pas éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (GCSH).

Une étude clinique de phase I (NCT01373515) a administré du DCP-001, un vaccin à cellules dendritiques dérivé d'une lignée cellulaire leucémique allogène, à des patients atteints de SMD-HR ou de LMA, qui n'étaient pas éligibles pour une GCSH. Les premières données ont montré que le vaccin était sûr, biologiquement actif et capable d'induire des réponses immunitaires humorales et cellulaires.

Les auteurs ont rapporté récemment une actualisation du suivi clinique, y compris des caractéristiques de base supplémentaires telles que le nombre de blastes, la cytogénétique, la charge mutationnelle et les thérapies pré- et post-vaccinales. Tous les patients avaient reçu une chimiothérapie d'induction à haute dose conformément aux protocoles de la Fondation d'hémato-oncologie pour adultes des Pays-Bas (HOVON), avec un schéma conventionnel standard 7+3 composé de cytarabine et d'une antracycline avec ou sans nouveaux médicaments émergents dans les bras expérimentaux. Trois patients ont reçu des lignes de traitement supplémentaires, en l'occurrence de l'azacitidine.

Les auteurs ont inclus les résultats du séquençage ciblé de nouvelle génération et de la cytogénétique pour déterminer les facteurs de risque moléculaires. La population étudiée comprenait 12 patients: 6 patients atteints de LMA, 3 patients atteints de LMA avec un SMD antérieur et 3 patients atteints de SMD avec excès de blastes. Sept patients sur 12 ont répondu au traitement, tandis que la maladie a progressé chez 5 d'entre eux. Chez les 7 répondants, la médiane de survie sans rechute et celle de survie globale s'élevaient à respectivement 420 jours et à 1.090 jours, chiffres à comparer à une médiane de survie globale de 144 jours

pour les 5 non-répondeurs (p = 0,03). Les variables discriminantes en faveur de la réponse étaient un pourcentage plus faible de blastes dans la moelle osseuse au début de l'étude (p = 0,022) et une rémission complète et/ou un état stable de la maladie (p = 0,003).

Ensuite, les auteurs ont déterminé le potentiel clinique du DCP-001 en tant que thérapie de maintenance/consolidation en comparant les 5 répondeurs DCP-001 en rémission complète à l'entrée de l'étude à une cohorte historique de l'étude HOVON97 (EudraCT 2008-001290-15) et de l'étude QUAZAR (QUAZAR AML-001, NCT01757535).

En conclusion, les données collectées et l'analyse *post hoc* de HOVON97 et de QUAZAR suggèrent que le DCP-001 suivi par l'administration d'azacitidine peut ré-induire des rémissions durables après une progression de la maladie.

Janssen LL6. Westers TM, Rovers J, et al. Durable responses and survival in high-risk myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia patients receiving the allogeneic leukemia-derived dendritic cell vaccine DCP-001. Hemasphere 2023;7(11):e968.
# ADVANCE IV: efficacité et innocuité de l'efgartigimod dans la thrombopénie immunitaire primaire

La thrombopénie immunitaire (TI) primaire est une maladie auto-immune acquise, médiée en partie par des auto-anticorps ciblant les anti-gènes plaquettaire et caractérisée par une thrombopénie isolée (< 100 x 10⁹ plaquettes/l). Les personnes touchées souffrent d'hémorragies (rarement mortelles) et de fatigue.

Les traitements initiaux réduisent la clairance plaquettaire et entraînent souvent une augmentation précoce – quoique transitoire – du nombre de plaquettes, mais leur utilisation à long terme est compliquée par des problèmes de toxicité, la tolérance individuelle et l'absence de réponse continue. Les traitements de 2ᵉ ligne comprennent les agonistes des récepteurs de la thrombopoïétine (avatrombopag, eltrombopag, hetrombopag, romiplostim et thrombopoïétine humaine recombinante), l'anticorps anti-CD20 rituximab et le fostamatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase. Quant à la splénectomie, elle n'est recommandée qu'aux personnes atteintes de TI chronique (= depuis plus d'un an) et qui répondent mal à ces traitements médicamenteux.

Le récepteur néonatal FcRn est un régulateur clé de l'homéostasie des IgG. Les traitements qui appauvrissent la quantité d'IgG, comme l'immunoadsorption et la plasmaphérèse, ont historiquement été utilisés pour traiter la TI, ce qui justifie l'utilisation de l'inhibition du FcRn dans cette

affection. Premier d'une nouvelle classe thérapeutique, l'efgartigimod est un fragment de Fc dérivé d'IgG1 humaine et qui présente une affinité pour le FcRn supérieure à celle des IgG endogènes, réduisant ainsi le recyclage des IgG et augmentant la dégradation d'autoanticorps IgG. L'un des avantages procurés par l'efgartigimod est qu'il n'affecte pas la production d'IgG normales, ni la fonction lymphocytaire T.

L'étude de phase III ADVANCE IV, randomisée, d'une durée de 24 semaines et incluant 131 patients, a évalué l'efgartigimod IV (10mg/kg/semaine, en 1h) versus placebo dans la TI chronique (nombre de plaquettes < 30.000), y compris chez des patients qui avaient déjà suivi plusieurs traitements. Le critère d'évaluation primaire était une réponse soutenue en termes de numération plaquettaire (≥ 50 × 10⁹ pendant au moins 4 des 6 dernières semaines). 22% des patients du groupe efgartigimod ont atteint le critère d'évaluation primaire, contre 5% de ceux du groupe placebo p = 0,032; différence ajustée de la réponse: 16%; intervalle de confiance à 95%: 2,6-26,4). Le nombre médian de semaines de contrôle de la maladie s'élevait à 2,0 (intervalle interquartile: 0,0-11,0) avec l'efgartigimod contre 0,0 (0,0-1,0) avec le placebo (p = 0,0009).

L'efgartigimod était bien toléré, la majorité des événements indésirables étant de gravité légère à modérée. Les effets indésirables les plus fréquents dans les deux groupes étaient les maux de tête (16% dans le groupe efgartigimod et 13% dans le groupe placebo), l'hématurie (16% dans les deux groupes) et les pétéchies (15% versus 27%).

Notant les résultats positifs obtenus, les auteurs de l'étude ajoutent que son suivi pourrait être étendu et que l'efgartigimod est actuellement évalué en administration sous-cutanée dans l'étude ADVANCE SC+.

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AbbVie SA/V - BE-VNCLY-220004 (v2.0) - Sept. 2022

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Broome CM, McDonald V, Miyakawa Y, et al. Efficacy and safety of the neonatal Fc receptor inhibitor efgartigimod in adults with primary immune thrombocytopenia (ADVANCE IV): a multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2023;402(10413):1648-59.
# Anémie associée à un infarctus aigu du myocarde: quel seuil idéal pour transfuser?

On sait que l'anémie est fréquente chez les patients souffrant d'un infarctus aigu du myocarde. L'indication de leur transfuser du sang reste controversée, en raison d'un manque de preuves suffisantes malgré les nombreuses études déjà réalisées sur cette question.

D'un point de vue mécanistique, une transfusion sanguine peut réduire les lésions ischémiques en améliorant l'apport d'oxygène aux tissus myocardiques et en réduisant ainsi le risque de récidive ou de décès. À l'inverse, l'administration d'un supplément sanguin, qui augmente la charge liquidienne, pourrait avoir comme conséquence une plus grande fréquence de survenue d'insuffisance cardiaque, ainsi qu'une augmentation du risque infectieux par immunosuppression, des thromboses liées à une viscosité sanguine plus élevée et un état inflammatoire aggravé.

Les études randomisées qui ont comparé une stratégie de transfusion restrictive à une stratégie moins restrictive, pour un total de 21.433 patients, ont montré une diminution de 50% des transfusions sans différence de morbidité ou de mortalité. Pour tenter d'y voir plus clair, l'étude interventionnelle et randomisée de phase III MINT (Myocardial Ischemia and Transfusion) visait à préciser si le risque de décès ou de récidive d'infarctus dans les 30 jours différait entre une stratégie de transfusion restrictive (seuil d'hémoglobine: 7-8g/dl) et une stratégie de transfusion moins restrictive (seuil d'hémoglobine: < 10g/dl) chez 3.504 patients anémiques ayant présenté un infarctus aigu du myocarde avec anémie. Le nombre moyen (± déviation standard) d'unités de globules rouges transfusées était de 0,7 ± 1,6 dans le groupe stratégie restrictive et de 2,5 ± 2,3 dans le groupe stratégie moins restrictive. Le taux moyen d'hémoglobine était de 1,3 à 1,6g/dl plus bas dans le groupe stratégie restrictive que dans le groupe stratégie non restrictive les jours 1 à 3 après la randomisation.

Un événement primaire est survenu chez 16,9% des patients du premier groupe et chez 14,5% des patients du second groupe (risk ratio [RR] modélisé avec imputation multiple pour le suivi incomplet: 1,15; intervalle de confiance [IC] 95%: 0,99-1,34; p = 0,07). Plus précisément, le décès est survenu chez 9,9% des patients du premier groupe et chez 8,3%

des patients du second groupe (RR: 1,19; IC 95%: 0,96-1,47), et une récidive d'infarctus s'est produite chez respectivement 8,5% et 7,2% des patients (RR: 1,19; IC 95%: 0,94-1,49).

Les auteurs de MINT concluent que la stratégie transfusionnelle moins restrictive n'a pas réduit de manière significative le risque de récidive d'infarctus ou de décès à 30 jours dans l'étude MINT. Ils ajoutent cependant qu'il n'est pas possible d'exclure les inconvénients potentiels d'une stratégie restrictive. Cette étude ne permet donc pas de clore une controverse en cours depuis de nombreuses années.

Carson JL, Brooks MM, Hébert PC, et al. Restrictive or liberal transfusion strategy in myocardial infarction and anemia. N Engl J Med. 2023 Nov 11. doi: 10.1056/NEJMoa2307983

Reçu: 04/12/2023 – Accepté: 10/12/2023
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INREBIC®

(fedratinib) capsules
100mg

INREBIC® Belgium

100 mg - 120 capsules [3788,40 €]
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**ESSENTIAL INFORMATION**▼ This medicinal product is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions. See section 4.8 for how to report adverse reactions.
**1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT** Inrebic 100 mg hard capsules **2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION** Each hard capsule contains fedratinib dihydrochloride monohydrate equivalent to 100 mg fedratinib. For the full list of excipients, see section 6.1. **3. PHARMACEUTICAL FORM** Hard capsule. Reddish brown opaque capsules, 21.4 - 22.0 mm (size 0), printed with "FEEDR" on the cap and "100 mg" on the body in white ink. **4. CLINICAL PARTICULARS** **4.1. Therapeutic indications** Inrebic is indicated for the treatment of disease-related splenomegaly or symptoms in adult patients with primary myelofibrosis, post polycythaemia vera myelofibrosis or post essential thrombocythaemia myelofibrosis who are Janus Associated Kinase (JAK) inhibitor naïve or have been treated with ruxolitinib. **4.2. Posology and method of administration** Treatment with Inrebic should be initiated and monitored under the supervision of physicians experienced in the use of anti-cancer medicinal products. **Posology** Patients who are on treatment with ruxolitinib, prior to starting treatment with Inrebic, must taper and discontinue ruxolitinib according to the ruxolitinib prescribing information. Baseline testing of thiamine (vitamin B1) levels, complete blood count, hepatic panel, amylase/lipase, blood urea nitrogen (BUN) and creatinine should be obtained prior to starting treatment with Inrebic, periodically during treatment and as clinically indicated. Inrebic treatment should not be started in patients with thiamine deficiency, until thiamine levels have been corrected (see section 4.4). Initiating treatment with Inrebic is not recommended in patients with a baseline platelet count below 50 x 10⁹/L and ANC < 1.0 x 10⁹/L. It is recommended that prophylactic anti-emetics be used according to local practice for the first 8 weeks of treatment and continued thereafter as clinically indicated (see section 4.4). Administration of Inrebic with a high fat meal may reduce the incidence of nausea and vomiting. The recommended dose of Inrebic is 400 mg once daily. Treatment may be continued for as long as patients derive clinical benefit. Dose modifications should be considered for haematologic and non-haematologic toxicities (Table 1). Inrebic should be discontinued in patients who are unable to tolerate a dose of 200 mg daily. If a dose is missed, the next scheduled dose should be taken the following day. Extra capsules should not be taken to make up for the missed dose. **Dose modifications** Dose modifications for haematologic toxicities, non-haematologic toxicities and management of Wernicke's encephalopathy (WE) are shown in Table 1. **Dose management of thiamine levels** Before treatment initiation and during treatment, thiamine levels should be replenished if they are low. During treatment, thiamine levels should be assessed periodically (e.g. monthly for the first 3 months and every 3 months thereafter) and as clinically indicated (see section 4.4). **Dose modifications with concomitant use of strong CYP3A4 inhibitors** If concomitant strong CYP3A4 inhibitors cannot be avoided, the dose of Inrebic should be reduced to 200 mg. Patients should be carefully monitored (e.g. at least weekly) for safety (see section 4.4 and 4.5). In cases where coadministration with a strong CYP3A4 inhibitor is discontinued, the Inrebic dose should be increased to 300 mg once daily during the first two weeks after discontinuation of the CYP3A4 inhibitor and then 400 mg once daily thereafter as tolerated. Additional dose adjustments should be made as needed, based upon monitoring of Inrebic-related safety and efficacy. **Dose re-escalation** If the adverse reaction due to Inrebic that resulted in a dose reduction is controlled with effective management and the toxicity is resolved for at least 28 days, the dose level may be re-escalated to one dose level higher per month up to the original dose level. **Dose re-escalation** is not recommended if the dose reduction was due to a Grade 4 non-haematologic toxicity. ≥ Grade 3 alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), or total bilirubin elevation, or reoccurrence of a Grade 4 haematologic toxicity. **Table 1: Dose reductions for haematologic, non-haematologic treatment emergent toxicities and management of Wernicke's encephalopathy.** Haematologic toxicity. Dose reduction. Grade 3 thrombocytopenia with active bleeding (platelet count < 50 x 10⁹/L) or Grade 4 thrombocytopenia (platelet count < 25 x 10⁹/L). Interrupt Inrebic dose until resolved to ≤ Grade 2 (platelet count < 75 x 10⁹/L) or baseline. Restart dose at 100 mg daily below the last given dose. Grade 4 neutropenia (absolute neutrophil count [ANC] < 0.5 x 10⁹/L). Interrupt Inrebic dose until resolved to ≤ Grade 2 (ANC < 1.5 x 10⁹/L) or baseline. Restart dose at 100 mg daily below the last given dose. Granulocyte growth factors may be used at the physician's discretion (see sections 4.4 and 4.5). Grade 3 and higher anaemia, transfusion indicated (haemoglobin level < 8.0 g/dL). Interrupt Inrebic dose until resolved to ≤ Grade 2 (haemoglobin level < 10.0 g/dL) or baseline. Restart dose at 100 mg daily below the last given dose. Recurrence of a Grade 4 haematologic toxicity. Inrebic discontinuation as per physician's discretion. **Non-haematologic toxicity.** **Dose reduction.** ≥ Grade 3 nausea, vomiting or diarrhoea not responding to supporting measures within 48 hours. Interrupt Inrebic dose until resolved to ≤ Grade 1 or baseline. Restart dose at 100 mg daily below the last given dose. ≥ Grade 3 ALT/ AST (≥ 5.0 to 20.0 x upper limit of normal [ULN]) or bilirubin (≥ 3.0 to 10.0 ULN). Interrupt Inrebic dose until resolved to ≤ Grade 1 (AST/ ALT > ULN - 3.0 x ULN) or bilirubin (≥ ULN - 1.5 x ULN)) or baseline. Restart dose at 100 mg daily below the last given dose. Monitor ALT, AST and bilirubin (total and direct) every 2 weeks for at least 3 months following the dose reduction. If re-occurrence of a Grade 3 or higher elevation, discontinue treatment with Inrebic. ≥ Grade 3 amylase / lipase (≥ 2.0 to 5.0 x ULN). Interrupt Inrebic dose until resolved to Grade 1 (> ULN - 1.5 x ULN) or baseline. Restart dose at 100 mg daily below the last given dose. Monitor amylase / lipase every 2 weeks for at least 3 months following the dose reduction. If re-occurrence of a Grade 3 or higher elevation, discontinue treatment with Inrebic. ≥ Grade 3 other non-haematologic toxicities. Interrupt Inrebic dose until resolved to ≤ Grade 1 or baseline. Restart dose at 100 mg daily below the last given dose. **Management of thiamine levels and Wernicke's encephalopathy.** **Dose reduction.** For thiamine levels < normal range (74 to 222 nmol/L)* but ≥ 30 nmol/L without signs or symptoms of WE. Interrupt Inrebic treatment. Dose with daily 100 mg oral thiamine until thiamine levels are restored to normal range*. Consider re-starting Inrebic treatment when thiamine levels are within normal range*. For signs or symptoms of WE regardless of thiamine levels. Discontinue Inrebic treatment and immediately administer parenteral thiamine at therapeutic dosages. *The normal thiamine range may differ depending on the methods used by the laboratory. **Special populations: Renal impairment** For patients with severe renal impairment (creatinine clearance [CLcr] 15 mL/min to 29 mL/min by Cockcroft-Gault [C-G]), the dose should be reduced to 200 mg. No modification of the starting dose is recommended for patients with mild to moderate renal impairment (CLcr 30 mL/min to 89 mL/min by C-G). Due to potential increase of exposure, patients with pre-existing moderate renal impairment may require at least weekly safety monitoring and if necessary, dose modifications based on adverse reactions. **Hepatic impairment** Inrebic pharmacokinetics have not been evaluated in patients with severe hepatic impairment. Use of Inrebic in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C or total bilirubin >3 times ULN and any AST increase) should be avoided. No modification of the starting dose is required for patients with mild to moderate hepatic impairment. **Elderly** No additional dose adjustments are required in elderly patients (> 65 years of age). **Paediatric population** The safety and efficacy of Inrebic in children and adolescents aged up to 18 years have not been established. No data are available. **Method of administration** Inrebic is for oral use. The capsules should not be opened, broken or chewed. They should be swallowed whole, preferably with water, and may be taken with or without food. Administration with a high fat meal may reduce the incidence of nausea and vomiting, therefore it is recommended to be taken with food. **4.3. Contraindications** Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients listed in section 6.1. Pregnancy (see section 4.6). **4.8. Undesirable effects** Summary of the safety profile. The overall safety information of Inrebic was assessed in 608 patients who received continuous doses of Inrebic in Phase 1, 2 and 3 clinical studies. Primary or secondary myelofibrosis (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936) In clinical studies of patients with primary myelofibrosis (MF), post polycythaemia vera myelofibrosis (post-PV MF), or post essential thrombocythaemia myelofibrosis (post-ET MF), treated with Inrebic 400 mg (N=203), including patients previously exposed to ruxolitinib (N=97; JAKARTA2), the median exposure was 35.6 weeks (range 0.7 to 114.6 weeks) and the median number of cycles (1 cycle = 28 days) initiated was 9 cycles. Sixty-three percent of 203 patients were exposed for 6 months or longer and 38% were exposed for 12 months or longer. Among the 203 patients with MF treated with 400 mg dose of Inrebic in the clinical studies, the most frequent non-haematologic adverse reactions were diarrhoea (67.5%), nausea (61.6%), and vomiting (44.8%). The most frequent haematologic adverse reactions were anaemia (99.0%) and thrombocytopenia (68.5%) based on laboratory values (Table 2). The most frequent serious adverse reactions in MF patients treated with 400 mg were anaemia (2.5% based on reported adverse events and not laboratory values) and diarrhoea (1.5%). Permanent discontinuation due to adverse event regardless of causality occurred in 24% of patients receiving 400 mg of Inrebic. **Tabulated list of adverse reactions** Adverse reactions from clinical studies for entire treatment duration (Table 2) are listed by MedDRA system organ class. Within each system organ class, the adverse reactions are ranked by frequency, with the most frequent reactions first. Frequencies are defined as: very common (≥ 1/10); common (≥ 1/100 to < 1/100); uncommon (≥ 1/1000 to < 1/100); very rare (≥ 1/10,000 to < 1/1000); and not known (cannot be estimated from available data). **Table 2: All adverse reactions by system organ class and preferred term** System organ class **All grades frequency reactions** **Infections and infestations** Urinary tract infection Very common **Blood and lymphatic system disorders** Anaemia* Very common **Thrombocytopenia** Very common **Neutropenia** Very common **Bleeding** Very common **Metabolism and nutrition disorders** Lipase increased* Very common **Amylase increased** Very common **Nervous system disorders** Headache Very common **Wernicke's encephalopathy** Common Dizziness Common **Vascular disorders** Hypertension Common **Gastrointestinal disorders** Diarrhoea Very common **Vomiting** Very common **Nausea** Common **Constipation** Common Dyspepsia Common **Herbalistic disorders** Alanine aminotransferase increased* Very common **Aspartate aminotransferase increased** Very common **Musculoskeletal and connective tissue disorders** Bone pain Common **Muscle spasms** Very common **Pain** In extremity **Renal and urinary disorders** Blood creatinine increased* Very common **Dysuria** Common **General disorders and administration site conditions** Fatigue/ Asthenia Very common **In investigations** Weight increased **Common MedDRA** = Medical dictionary of regulatory activities SMQ = Standardized MedDRA Query (a grouping of several MedDRA preferred terms to capture a medical concept). * Frequency is based on laboratory value. † Bleeding includes any type associated with thrombocytopenia requiring clinical intervention. Bleeding is evaluated using the MedDRA SMQ haemorrhage terms (broad scope). Description of selected adverse reactions **Encephalopathy, including Wernicke's** Serious cases of encephalopathy, including 1 established case of Wernicke's, were reported in 1.3% (8/608) of patients treated with Inrebic in clinical studies; 7 patients were taking Inrebic at 500 mg daily prior to the onset of neurologic findings and had predisposing factors such as malnutrition, gastrointestinal adverse events, and other risk factors that could lead to thiamine deficiency. One patient treated with Inrebic at 400 mg was determined to have hepatic encephalopathy. Most events resolved with some residual neurological symptoms including memory loss, cognitive impairment and dizziness, except for one fatal case (1/608; 0.16%). This was a patient with head and neck cancer, brain metastasis, difficulty eating, and weight loss who received fedratinib 500 mg in a study for another indication (see sections 4.2 and 4.4 for monitoring and management guidance and section 4.9). **Gastrointestinal toxicity** Nausea, vomiting, and diarrhoea are among the most frequent adverse reactions in Inrebic-treated patients. In MF patients treated with 400 mg of Inrebic, diarrhoea occurred in 68% of patients, nausea in 62% of patients, and vomiting in 45% of patients. Grade 3 diarrhoea, nausea, and vomiting occurred in 5%, 0.5% and 2% of patients, respectively. The median time to onset of any grade nausea, vomiting, and diarrhoea was 2 days, with 75% of cases occurring within 3 weeks of starting treatment. Dose interruptions and reductions due to gastrointestinal toxicity were reported in 11% and 9% of patients, respectively. Permanent discontinuation of 400 mg Inrebic occurred due to gastrointestinal toxicity in 4% of patients (see sections 4.2 and 4.4 for monitoring and management guidance). **Anaemia** In patients with primary or secondary myelofibrosis treated with 400 mg of Inrebic, 52% of patients developed Grade 3 anaemia. The median time to first onset of Grade 3 anaemia event was approximately 60 days with 75% of cases occurring within 4 months of starting treatment. Red blood cell transfusions were received by 58% of 400 mg Inrebic treated patients and permanent discontinuation of 400 mg Inrebic occurred due to anaemia in 1.5% of patients (see sections 4.2 and 4.4 for monitoring and management guidance). **Thrombocytopenia** In patients with primary or secondary myelofibrosis treated with 400 mg of Inrebic, 14% and 9% of patients developed Grade 3 and Grade 4 thrombocytopenia, respectively. The median time to first onset of Grade 3 or 4 thrombocytopenia was approximately 70 days with 75% of cases occurring within 7 months of starting treatment. Platelet transfusions were received by 9% of 400 mg Inrebic-treated patients. Bleeding (associated with thrombocytopenia), that required clinical intervention occurred in 11% of patients. Permanent discontinuation of treatment due to thrombocytopenia occurred in 3% of patients (see sections 4.2 and 4.4 for monitoring and management guidance). **Neutropenia** Grade 4 neutropenia occurred in 3.5% of patients and dose interruption due to neutropenia were reported in 0.5% of patients (see sections 4.2 and 4.4 for monitoring and management guidance). **Hepatic toxicity** Elevations of ALT and AST (all Grades) occurred in 52% and 59%, respectively, with Grade 3 or 4 in 3% and 2%, respectively. of 400 mg Inrebic-treated patients. The median time to onset of any Grade transaminase elevation was approximately 1 month, with 75% of cases occurring within 3 months of starting treatment (see sections 4.2 and 4.4 for monitoring and management guidance). **Elevated amylase/lipase** Elevations of amylase and/or lipase (all Grades) occurred in 24% and 40%, respectively, of Inrebic treated MF patients. Most of these events were Grade 1 or 2, with Grade 3/4 in 2.5% and 12%, respectively (see section 4.2). The median time to onset of any Grade amylase or lipase elevation was 16 days, with 75% of cases occurring within 3 months of starting treatment. Permanent discontinuation of treatment due to elevated amylase and/or lipase occurred in 1.0% of patients receiving 400 mg of Inrebic (see sections 4.2 and 4.4 for monitoring and management guidance). **Elevated creatinine** Elevations of creatinine (all Grades), occurred in 74% of MF patients taking 400 mg of Inrebic. These elevations were generally asymptomatic Grade 1 or 2 events, with Grade 3 elevations observed in 3% of patients. The median time to onset of any Grade creatinine elevation was 27 days, with 75% of cases occurring within 3 months of starting treatment. Dose interruptions and reductions due to elevated creatinine were reported in 1% and 0.5% of patients, respectively. Permanent discontinuation of treatment due to elevated creatinine occurred in 1.5% of 400 mg Inrebic-treated patients (see sections 4.2 and 4.4). **Reporting of suspected adverse reactions** Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the national reporting system listed in Appendix V. **7. MARKETING AUTHORISATION HOLDER** Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Ireland **8. MARKETING AUTHORISATION NUMBER** EU/1/2015/1401/001 **9. MODE OF DELIVERY** Medicinal product subject to medical prescription. **10. DATE OF REVISION OF THE TEXT** 23/02/2023 Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu.
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# La piste prometteuse des organoïdes de cancer de la tête et du cou dans la recherche en cancérologie: perspective d'avenir

Hannah Zaryouh¹*, Hanne Verswyvel¹,²*, Mauranne Bauwens¹,², Gilles Van Haesendonck³, Christophe Deben¹, Abraham Lin¹,², Jorrit De Waele¹, Jan B. Vermorken¹,⁴, Senada Koljenovic⁵, Annemie Bogaerts², Filip Lardon¹, Evelien Smits¹†, An Wouters¹†

1. Center for Oncological Research (CORE), Integrated Personalized & Precision Oncology Network (IPPON), Universiteit Antwerpen

2. PLASMANT, Département de chimie, Universiteit Antwerpen

3. Département d'otorhinolaryngologie et Chirurgie de la tête et du cou, UZ Antwerpen

4. Département d'oncologie médicale, UZ Antwerpen

5. Département de pathologie, UZ Antwerpen

Avec près de 900.000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année et une incidence annuelle qui continue d'augmenter, les cancers de la tête et du cou (CTC) représentent un énorme défi. Souvent, ils ne sont diagnostiqués qu'à un stade tardif et nécessitent par conséquent des traitements complexes. Les récidives constituent malheureusement un problème courant. La durée moyenne de survie est limitée à quelques mois. Il est donc urgent de mettre au point de nouveaux traitements prometteurs pour ces cancers. Pour progresser dans ce domaine, il est essentiel d'avoir recours à des modèles d'étude innovants.

Le développement de ces nouveaux traitements commence par des recherches en laboratoire, dans lesquelles les cultures cellulaires traditionnelles en deux dimensions ont leurs limites. C'est pourquoi les chercheurs s'intéressent de plus en plus à des modèles tridimensionnels plus sophistiqués, notamment aux organoïdes de CTC. Ce nouveau modèle prometteur préserve à la fois le profil génétique et les caractéristiques morphologiques de la tumeur d'origine du patient. Les organoïdes du CTC permettent donc de tester des traitements innovants, et peut-être même de prédire la réponse d'un patient à certaines thérapies. Bien que les organoïdes tumoraux soient prometteurs en tant que moyen «d'amener les patients dans le laboratoire», il reste un certain nombre de difficultés à surmonter, comme le temps de développement et l'applicabilité à tous les types de tumeurs, ainsi que l'absence de cellules immunitaires et d'autres composantes du micro-environnement. Nous avons donc ardemment besoin de protocoles standardisés pour la mise au point des organoïdes et la réduction du temps de développement.

En conclusion, les organoïdes tridimensionnels de CTC offrent des perspectives d'avenir prometteuses pour les traitements anticancéreux. Ils pourraient contribuer à la mise au point de traitements personnalisés et, par conséquent, à l'amélioration des taux de survie des patients cancéreux. Il importe toutefois d'étudier leur capacité prédictive et leurs possibilités d'application de manière plus approfondie avant de les mettre en œuvre à grande échelle.

## Cancers de la tête et du cou: impact sur le patient et sur la pratique clinique

Avec près de 900.000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année dans le monde, les cancers de la tête et du cou (CTC) arrivent à la 7ᵉ place au classement des cancers les plus fréquents, et malheureusement, ils font

partie des types de cancer dont l'incidence annuelle ne cesse d'augmenter (1). La maladie consiste en un groupe hétérogène de tumeurs se développant dans la cavité buccale et le pharynx. En raison de cette localisation vulnérable d'un point de vue fonctionnel, les patients présentent souvent des troubles associés à la maladie et au traitement (p. ex., problèmes d'élocution,

<footnote>*Co-premier auteur</footnote>

<footnote>† Co-dernier auteur</footnote>
de déglutition, de salivation, de respiration, etc.) qui nuisent de manière significative à leur qualité de vie. Par ailleurs, il convient de noter que chez 60% des patients, les tumeurs de la tête et du cou ne sont diagnostiquées qu'à un stade avancé et nécessitent par conséquent un traitement complexe qui consiste souvent en une combinaison de plusieurs thérapies. Cependant, la moitié de ces patients finissent par être victimes d'une récidive ou par développer des métastases, de sorte que la durée moyenne de survie n'est que de quelques mois (2). Il est donc urgent de mieux répondre aux besoins des patients atteints d'un CTC et d'améliorer leur prise en charge.

## Des modèles d'étude innovants sont essentiels pour faire progresser les traitements anticancéreux

Ces dernières années, les chercheurs n'ont pas ménagé leurs efforts pour mieux comprendre les causes et les possibilités de traitement des CTC. Dans le cadre de ces recherches, il est essentiel de disposer de modèles de laboratoire fiables qui optimisent la transposition aux animaux d'expérience et l'utilisation clinique chez les patients cancéreux. Bien que les cultures cellulaires en monocouche bidimensionnelles (2D) conventionnelles soient encore largement utilisées, elles ne permettent pas de reproduire les composantes essentielles du cancer et de son environnement tumoral, de sorte que les taux de développement de nouvelles stratégies thérapeutiques efficaces sont décevants (3). Dans ce contexte, la recherche s'est focalisée ces 10 dernières années sur des modèles de culture tridimensionnels (3D) plus complexes, tels que les sphéroïdes tumoraux et le modèle de la membrane chorioallantoïque de l'embryon de poulet. Ces microtumeurs en 3D présentent une communication intracellulaire et intercellulaire, des gradients de nutriments et d'oxygène et un comportement invasif qui ressemblent davantage au phénotype d'un cancer humain (4). L'hétérogénéité tumorale est toutefois l'une des principales caractéristiques qui rendent la maladie si difficile à traiter et qui font que les traitements ne fonctionnent souvent que partiellement ou temporairement (5). Cette diversité de profil malin n'est reflétée ni dans ces modèles de cancer en 2D, ni dans les modèles en 3D conventionnels, car ils sont dérivés d'une seule lignée cellulaire. L'utilisation d'organoïdes tumoraux pour remédier à ces lacunes est une approche prometteuse dans ce domaine de recherche. Il s'agit de tumeurs microscopiques en 3D, cultivées à partir de tissu tumoral prélevé directement chez des patients. Récemment, des modèles de ce type ont également été développés pour les CTC, et leur similitude avec les cancers d'origine est pleinement validée. À cet égard, il a déjà été démontré que les organoïdes de CTC conservent non seulement le profil moléculaire et génétique,

mais aussi les propriétés morphologiques de la tumeur d'origine (6), ce qui permet de tester de nouveaux traitements dans un cadre beaucoup plus réaliste (Figure 1).

## État de la recherche avec les organoïdes de cancer de la tête et du cou et perspectives

Tanaka et al. ont été parmi les premiers à publier un article sur les organoïdes de cancer de CTC, dans lequel ils ont introduit la méthode des «sphéroïdes dérivés de tissu cancéreux» (cancer tissue-originated spheroids, CTOS) (7). Cette méthode reposait sur un protocole mis au point par Kondo et al., lesquels avaient décrit que le tissu du patient dissocié en petits amas cellulaires pouvait se développer efficacement dans des sphéroïdes dérivés du patient pour le cancer colorectal (8). Dans le domaine de recherche émergent des organoïdes de CTC, les autres articles ont été publiés essentiellement par des chercheurs de l'Hubrecht Institute (6, 9, 10).

Tant le groupe de recherche de Tanaka et al. que celui de l'Hubrecht Institute utilisent du tissu primaire de patients, mais ont recours à des méthodes différentes pour mettre au point les organoïdes. Même si les deux méthodes font appel à une matrice extracellulaire pour soutenir la croissance de structures tumorales tridimensionnelles, la méthode CTOS applique une étape intermédiaire au cours de laquelle les cellules tumorales primaires sont d'abord cultivées dans des plaques à adhérence ultra faible, avant d'être transférées dans un gel nutritif. En revanche, la méthode de l'Hubrecht Institute repose sur une approche plus directe, puisqu'après le traitement du tissu tumoral, les cellules sont immédiatement mélangées à la matrice de croissance extracellulaire «Cultrex» pour former des organoïdes (4). Ces différentes techniques de culture sont également associées à des taux de réussite différents. En effet, la méthode CTOS a un taux de réussite de 30,2%, ce qui est inférieur à celui de la méthode de l'Hubrecht Institute, qui rapporte un taux de réussite de 60% dans son premier article sur la génération d'organoïdes de CTC (11). Cela dit, il convient de noter que dans son article le plus récent, l'institut fait état d'un taux de réussite de seulement 32,6%, ce qui est comparable à celui de la méthode CTOS (9). Au Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE) de l'Universiteit Antwerpen, nous utilisons la méthode de l'Hubrecht Institute; nous nous concentrerons donc sur les résultats obtenus avec cette méthode.

L'Hubrecht Institute est un centre de recherche internationale-ment reconnu pour ses travaux novateurs dans le domaine de la technologie des organoïdes. L'équipe travaillant sur les organoïdes a été dirigée par le Pr Hans Clevers (12) de 2002 à mars
2022. Son groupe de recherche a joué un rôle majeur dans le développement et l'application des organoïdes, notamment pour les CTC. En effet, en 2019, ces chercheurs ont réussi pour la première fois à cultiver à long terme des organoïdes de CTC à plus grande échelle (pour 31 patients) (6, 13). Il s'agit d'un accomplissement notable, car il permet aux chercheurs de multiplier les cellules tumorales d'un patient cancéreux en laboratoire et de les utiliser pour diverses applications. Autrement dit, les patients ne doivent fournir un échantillon de tissu qu'une seule fois, après quoi cet échantillon peut être utilisé pendant longtemps pour plusieurs études et expériences. Avec une biobanque comptant aujourd'hui 65 organoïdes de CTC, des chercheurs ont déjà mené plusieurs études qui mettent clairement en évidence l'utilité de ce modèle dans la recherche sur ce type de cancer. En plus de conserver les caractéristiques génotypiques et phénotypiques, les organoïdes tumoraux peuvent également être utilisés pour prédire la réponse aux traitements anticancéreux. Des chercheurs ont, par exemple, suivi la réponse de patients qui avaient reçu une radiothérapie adjuvante, et il s'est avéré que les organoïdes cultivés à partir des tumeurs de ces

patients présentaient la même réponse que celle observée dans le contexte clinique (6, 9, 13, 14). L'effet de la radiochimiothérapie a également déjà été étudié sur des organoïdes de CTC. Dans ce cadre, il a été constaté que la chimiothérapie rend les organoïdes plus sensibles à la radiothérapie, ce qui correspond aux observations cliniques (9, 14). Ces résultats montrent que les organoïdes de CTC peuvent constituer un précieux modèle d'étude pour prédire la réponse aux thérapies et tester de nouvelles stratégies de traitement (Figure 1).

## Applications des organoïdes de cancer de la tête et du cou au CORE

En raison des propriétés uniques et novatrices des organoïdes tumoraux, ce modèle est de plus en plus utilisé pour soutenir un large éventail d'études sur le cancer, y compris dans notre centre de recherche.

Au CORE, nous évaluons notamment de nouveaux traitements combinés pour lutter contre les CTC. L'un de nos domaines de recherche consiste à élucider les mécanismes de résistance

**Figure 1:** Transformation de tissu tumoral en organoïdes de cancer de la tête et du cou: validation et applications. Une petite partie du tissu du patient est conservée pour l'analyse histologique et génétique, après quoi l'échantillon est traité et cultivé dans une matrice extracellulaire et un milieu de culture spécifiques (partie gauche, partie centrale supérieure). Le profil morphologique et génétique des cultures d'organoïdes réussies est également analysé, afin de le relier à celui du matériel d'origine du patient. Le modèle organoïde peut être appliqué pour plusieurs domaines de recherche (partie droite, partie centrale inférieure).

<figure><img src="image_47.png" /></figure>
au cétuximab, une thérapie ciblée actuellement utilisée dans la pratique clinique pour traiter les patients atteints d'un CTC. Nous étudions de manière approfondie la base moléculaire de cette résistance, dans le but d'identifier de nouveaux traitements ciblés qui, en association avec le cétuximab, pourraient accroître l'efficacité de cette thérapie (15-18). Ces traitements combinés potentiels sont ensuite testés et validés sur des organoïdes de CTC cultivés en laboratoire, dont la sensibilité au cétuximab a déjà été déterminée.

Un autre aspect sur lequel nous nous concentrons concerne les possibilités d'application de thérapies plus innovantes, parmi lesquelles le plasma non thermique, dans le traitement des cancers. Le plasma non thermique est un gaz ionisé présentant une composition complexe de particules réactives (p. ex., radicaux d'oxygène). La recherche a montré que ces particules réactives provoquent localement un stress cellulaire très sévère au niveau du site d'application. Cela donne lieu à plusieurs réactions biologiques, notamment la destruction des cellules cancéreuses (19, 20). La capacité de ce traitement à également stimuler le système immunitaire du patient fait actuellement l'objet de recherches intensives.

sur la base d'images microscopiques (21, 22). Cette plateforme innovante d'analyse d'images et de données sera commercialisée par une spin-off de l'Universiteit Antwerpen. En testant des traitements à grande échelle sur ce modèle complexe d'organoïdes de CTC, nous pouvons mieux comprendre la réponse potentielle des patients aux nouvelles thérapies et stratégies thérapeutiques combinées.

Par ailleurs, les organoïdes tumoraux, combinés à une plate-forme de criblage fonctionnel, pourraient renforcer l'interaction entre le laboratoire et la pratique clinique, et faciliter la médecine personnalisée. À l'avenir, des décisions thérapeutiques pourraient ainsi être prises sur la base des résultats expérimentaux obtenus avec les organoïdes: une série de thérapies potentielles seront testées sur des organoïdes cultivés à partir d'un échantillon prélevé chez un patient atteint d'un CTC, et le traitement auquel les organoïdes de ce patient auront le mieux répondu pourra ensuite lui être administré à l'hôpital. Mais tout d'abord, il est important d'évaluer encore davantage la capacité prédictive des organoïdes pour divers traitements avant de pouvoir introduire les organoïdes tumoraux à grande échelle dans la pratique clinique.

<figure><img src="image_48.png" /><figcaption>Figure 2: Organoïdes de cancer de la tête et du cou cultivés avec succès dans notre laboratoire, le Centrum voor Oncologisch Onderzoek.</figcaption></figure>

À ce jour, nous avons réussi à constituer une biobanque d'organoïdes de CTC dérivés de 6 patients, ce qui permet d'évaluer de nouvelles thérapies de manière approfondie sur un panel de caractéristiques variées de patients (Figure 2). Au CORE, toutes les analyses avec des organoïdes sont effectuées avec le programme de criblage de médicaments «Orbits», une plate-forme entièrement mise au point dans notre laboratoire qui permet de réaliser les analyses les plus avancées pour une évaluation complète de la réponse tumorale aux thérapies au fil du temps

Une autre piste intéressante consiste à vérifier les corrélations entre des mutations génétiques spécifiques (présentes dans les organoïdes tumoraux et donc aussi dans la tumeur d'origine) et la réponse aux traitements. Cela pourrait également conduire à l'élaboration de stratégies thérapeutiques plus personnalisées, qui permettraient de traiter de façon ciblée les patients porteurs de mutations spécifiques associées à une réponse favorable à un traitement particulier. Une telle approche permet d'accroître l'efficacité du traitement et de réduire les effets secondaires
inutiles. Dans ce contexte, des chercheurs ont procédé à une analyse génétique complète d'organoïdes de CTC et ont notamment constaté que les organoïdes présentant une perte du gène CDKN2A réagissaient positivement au traitement par inhibiteur de PRMT5 (*protein arginine methyltransferase 5*) (9, 14). Ces résultats laissent penser que l'inhibition ciblée de l'activité de PRMT5 chez les patients porteurs de cette mutation de CDKN2A pourrait constituer une stratégie thérapeutique prometteuse. D'autres recherches et essais cliniques sont nécessaires pour confirmer ces résultats et évaluer l'efficacité de ce traitement dans des populations de patients. Cela pourrait contribuer au développement de thérapies ciblées, ainsi qu'à la personalisation des traitements pour les patients atteints d'un CTC qui sont porteurs de mutations génétiques spécifiques.

## Les modèles tumoraux complexes posent des défis

Les organoïdes dérivés de patients présentent des avantages évidents par rapport aux cultures de lignées cellulaires en 2D et 3D, mais ils ont également certaines limites. À l'heure actuelle, il n'existe encore aucun protocole standardisé pour l'élaboration d'organoïdes tumoraux, et le procédé de développement n'est pas toujours aussi efficace pour toutes les tumeurs solides (23). Des études ont montré que les organoïdes de cancer du poumon, par exemple, ont un faible taux de réussite en raison de la prolifération fréquente de cellules pulmonaires saines (24). Des observations similaires ont été faites pour des organoïdes de cancer du foie (25), de la prostate (26) et de l'endomètre (27). Cela souligne d'emblée l'importance de valider les caractéristiques tumorales des organoïdes cultivés avec succès en laboratoire. De même, pour les organoïdes de CTC, il est important de confirmer dans un premier temps les caractéristiques tumorales conservées et le sous-type de CTC des organoïdes. Les caractéristiques tumorales communes entre le tissu d'origine et les organoïdes peuvent être confirmées par l'analyse de la variation du nombre de copies et/ou par une analyse génétique complète, tandis que le caractère épidermoïde est vérifié à l'aide de colorations immunohistochimiques spécifiques avec des marqueurs de cellules épidermoïdes (6). En dépit de leur complexité et de la charge de travail qu'elles représentent, ces analyses sont nécessaires pour garantir l'authenticité des résultats expérimentaux (Figure 1).

Une autre limite réside dans le fait que le temps de développement de la plupart des organoïdes tumoraux varie encore de quelques semaines à quelques mois. Ce délai serait toutefois trop long si les organoïdes tumoraux, en raison de leur capacité potentielle à prédire la réponse thérapeutique, devaient à

l'avenir être incorporés comme pilier indicatif dans le plan de traitement du patient. C'est pourquoi des recherches intensives sont actuellement menées pour réduire considérablement ce temps de développement à quelques jours, afin d'obtenir une véritable valeur clinique.

Enfin, il n'est pas toujours possible (d'un point de vue anatomique) de réaliser une ou plusieurs biopsies de la tumeur primitive et/ou des métastases, ce qui peut limiter l'utilisation des organoïdes tumoraux à certains types de tumeurs et localisations spécifiques (23).

Bien que les organoïdes reproduisent mieux le micro-environnement tumoral que les cultures en 2D, ils sont dépourvus non seulement de réseaux vasculaires et neuronaux, mais aussi de cellules immunitaires. Ce dernier aspect limite l'application des organoïdes dans les études sur l'immunothérapie, alors qu'elles sont aujourd'hui à l'avant-plan. Pour surmonter partiellement cette dernière limitation, des cellules immunitaires peuvent être ajoutées aux organoïdes en ayant recours à des techniques de coculture. L'ajout de cellules immunitaires, telles que des macrophages, des cellules *natural killer*, des lymphocytes T ou des cellules dendritiques, permet de mieux étudier l'interaction entre les cellules cancéreuses et le système immunitaire (28). Cette approche permet d'étudier les réponses immunitaires, de tester des immunothérapies et de comprendre l'interaction entre le système immunitaire et la tumeur dans le modèle organoïde.

## Conclusion

Les organoïdes tumoraux constituent un modèle sans précédent de «patient en laboratoire», qui préserve de manière unique les propriétés du cancer primaire. Malgré un certain nombre de difficultés à surmonter avant de pouvoir exploiter le plein potentiel de ces organoïdes, ce modèle est en mesure de réduire la distance entre le laboratoire et la clinique, ainsi que de renforcer les interactions. Les traitements anticancéreux s'éloignent de plus en plus du concept «un pour tous», ce qui signifie que la médecine personnalisée sera de plus en plus au premier plan dans les années à venir. Là encore, les organoïdes tumoraux, par le biais d'études prédictives et de criblage approfondies, peuvent jouer un rôle majeur, dans le but ultime d'améliorer les taux de survie des patients cancéreux.

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Reçu: 18/11/2023 – Accepté: 20/11/2023
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**Therapeutic indications¹:** Early Breast Cancer: Verzenios in combination with endocrine therapy is indicated for the adjuvant treatment of adult patients with hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative, node-positive early breast cancer at high risk of recurrence. High risk of recurrence in Cohort 1 was defined by clinical and pathological features: either ≥ 4 pALN (positive axillary lymph nodes), or 1-3 pALN and at least one of the following criteria: tumor size ≥ 5 cm or histological grade 3. In pre- or perimenopausal women, aromatase inhibitor endocrine therapy should be combined with a luteinising hormone-releasing hormone (LHRH) agonist. Advanced or Metastatic Breast Cancer: Verzenios is indicated for the treatment of women with hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative locally advanced or metastatic breast cancer in combination with an aromatase inhibitor or fulvestrant as initial endocrine-based therapy, or in women who have received prior endocrine therapy. In pre- or perimenopausal women, the endocrine therapy should be combined with a LHRH agonist.

**References:** 1. Verzenios® SmPC, available on https://www.famhp.be/en. 2. Harbeck, Nadia. ESMO Congress, oral presentation on 20 Oct. 2023. Madrid. Available online: https://lillyscience.lilly.com/congress/monarcheos5yr

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Film-coated tablet (tablet). Verzenios 50 mg film-coated tablets Beige, oval tablet of 5.2 x 9.5 mm, debossed with "Lilly" on one side and "50" on the other. Verzenios 100 mg film-coated tablets White, oval tablet of 6.6 x 12.0 mm, debossed with "Lilly" on one side and "100" on the other. Verzenios 150 mg film-coated tablets Yellow, oval tablet of 7.5 x 13.7 mm, debossed with "Lilly" on one side and "150" on the other. 4. **CLINICAL PARTICULARS**
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**Early breast cancer** Verzenios in combination with endocrine therapy is indicated for the adjuvant treatment of adult patients with hormone receptor (HR)positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)negative, nodepositional early breast cancer at high risk of recurrence (see section 5.1). In pre or perimenopausal women, aromatase inhibitor endocrine therapy should be combined with a luteinising hormone releasing hormone (LHRH) agonist. Advanced or metastatic breast cancer Verzenios is indicated for the treatment of women with hormone receptor (HR)positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)negative locally advanced or metastatic breast cancer in combination with an aromatase inhibitor or fulvestrant as initial endocrine-based therapy, or in women who have received prior endocrine therapy. In pre- or perimenopausal women, the endocrine therapy should be combined with a LHRH agonist. 4.2 **Posology and method of administration**
Verzenios therapy should be initiated and supervised by physicians experienced in the use of anticancer therapies. Posology. The recommended dose of abemacizumab is 150 mg twice daily when used in combination with endocrine therapy. Please refer to the summary of product characteristics of the endocrine therapy combination partner for the recommended posology. *Duration of treatment Early breast cancer* Verzenios should be taken continuously for two years, or until disease recurrence or unacceptable toxicity occurs. *Advanced or metastatic breast cancer* Verzenios should be taken continuously as long as the patient is deriving benefit from therapy or until unacceptable toxicity occurs. If a patient vomits or misses a dose of Verzenios, the patient should be instructed to take the next dose at its scheduled time; an additional dose should not be taken. *Dose adjustments* Management of some adverse reactions may require dose interruption and/or dose reduction as shown in Tables 1-7. **Table 1. Dose adjustment recommendations for adverse reactions.**
Recommended dose: 150 mg twice daily. First dose adjustment: 100 mg twice daily. Second dose adjustment: 50 mg twice daily. **Table 2. Management recommendations for haematologic toxicities** Complete blood counts should be monitored prior to the start of Verzenios therapy, every two weeks for the first two months, monthly for the next two months, and as clinically indicated. Before treatment initiation, absolute neutrophil counts (ANC ≥ 1 500 / mm³, platelets ≥ 100 000 / mm³, and haemoglobin ≥ 8 g/dL are recommended. **Toxicity**<sup>a,b</sup> Grade 1 or 2 **Management recommendations** No dose adjustment required. **Toxicity**<sup>a,b</sup> Grade 3 **Management recommendations** Suspend dose until toxicity resolves to Grade 2 or less. Dose reduction is not required. **Toxicity**<sup>a</sup> Grade 3, recurrent; or Grade 4 **Management recommendations** Suspend dose until toxicity resolves to Grade 2 or less. Resume at next lower dose. **Toxicity**<sup>a,b</sup> Patient requires administration of blood cell growth factors **Management recommendations** Suspend abemacizumab dose for at least 48 hours after the last dose of blood cell growth factors was administered and until toxicity resolves to Grade 2 or less. Resume at next lower dose unless the dose was already reduced for the toxicity that led to the use of the growth factor. <sup>*NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)*</sup> ANC: < 1 LLN - 1 500 / mm³; Grade 2: ANC 1 000 - < 1 500 / mm³; Grade 3: ANC 500 - < 1 000 / mm³; Grade 4: ANC < 500 / mm³
LLN = lower limit of normal Table 3. **Management recommendations for diarrhoea** Treatment with anti diarrhoeal agents, such as loperamide, should be started at the first sign of loose stools. **Toxicity**<sup>a</sup> Grade 1 **Management recommendations** No dose adjustment required. **Toxicity**<sup>a</sup> Grade 2 **Management recommendations** If toxicity does not resolve within 24 hours to Grade 1 or less, suspend dose until resolution. Dose reduction is not required. **Toxicity**<sup>a</sup> Grade 2 that persists or recurs after resuming the same dose despite maximal supportive measures **Management recommendations** Suspend dose until toxicity resolves to Grade 1 or less. Resume at next lower dose. **Toxicity**<sup>a</sup> Grade 3 or 4 or requires hospitalisation Suspend dose until toxicity resolves to Grade 1 or less. Resume at next lower dose. <sup>*NCI CTCAE Table 4. Management recommendations for increased aminotransferases*</sup> Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) should be monitored prior to the start of Verzenios therapy, every two weeks for the first two months, monthly for the next two months, and as clinically indicated. **Toxicity**<sup>a</sup> Grade 1 (&gt; ULN - 3.0 x ULN) Grade 2 (&gt; 3.0 - 5.0 x ULN) **Management recommendations** No dose adjustment required. **Toxicity**<sup>a</sup> Persistent or Recurrent Grade 2, or Grade 3 (&gt; 5.0 - 20.0 x ULN) **Management recommendations** Suspend dose until toxicity resolves to baseline or Grade 1. Resume at next lower dose. **Toxicity**<sup>a</sup> Elevation in AST and/or ALT &gt; 3 x ULN WITH total bilirubin &gt; 2 x ULN, in the absence of cholestasis **Management recommendations** Discontinue abemacizumab. **Toxicity**<sup>a</sup> Grade 4 (&gt; 20.0 x ULN) **Management recommendations** Discontinue abemacizumab. <sup>*NCI CTCAE*</sup> upper limit of normal Table 5. **Management recommendations for interstitial lung disease (ILD)/pneumonitis.**
**Toxicity**<sup>a</sup> Grade 1 or 2 **Management recommendations** No dose adjustment required. **Toxicity**<sup>a</sup> Persistent or recurrent Grade 2 toxicity that does not resolve with maximal supportive measures within 7 days to baseline or Grade 1 **Management recommendations** Suspend dose until toxicity resolves to baseline or Grade 1. Resume at next lower dose. **Toxicity**<sup>a</sup> Grade 3 or 4 **Management recommendations** Discontinue abemacizumab. <sup>*NCI CTCAE Table 6. Management recommendations for venous thromboembolic events (VTEs).*</sup> **Toxicity**<sup>a</sup> Early breast cancer All Grades (1, 2, 3, or 4) **Management recommendations** Suspend dose and treat as clinically indicated. Abemacizumab may be resumed when the patient is clinically stable. **Toxicity**<sup>a</sup> Advanced or metastatic breast cancer Grade 1 or 2 **Management recommendations** No dose modification is required. Grade 3 or 4 **Management recommendations** Suspend dose and treat as clinically indicated. Abemacizumab may be resumed when the patient is clinically stable. <sup>*NCI CTCAE Table 7. Management recommendations for non-haematologic toxicities (excluding diarrhoea, increased aminotransferases, and ILD/pneumonitis and VTEs).*</sup> **Toxicity**<sup>a</sup> Grade 1 or 2 **Management recommendations** No dose adjustment required. **Toxicity**<sup>a</sup> Persistent or recurrent Grade 2 toxicity that does not resolve with maximal supportive measures to baseline or Grade 1 within 7 days **Management recommendations** Suspend dose until toxicity resolves to Grade 1 or less. Resume at next lower dose. **Toxicity**<sup>a</sup> Grade 3 or 4 **Management recommendations** Suspend dose until toxicity resolves to Grade 1 or less. Resume at next lower dose. <sup>*NCI CTCAE CYP3A4 inhibitors*</sup> Concomitant use of strong CYP3A4 inhibitors should be avoided. If strong CYP3A4 inhibitors cannot be avoided, the abemacizumab dose should be reduced to 100 mg twice daily. In patients who have had their dose reduced to 100 mg abemacizumab twice daily and in whom coadministration of a strong CYP3A4 inhibitor cannot be avoided, the abemacizumab dose should be further reduced to 50 mg twice daily. In patients who have had their dose reduced to 50 mg abemacizumab twice daily and in whom coadministration of a strong CYP3A4 inhibitor cannot be avoided, the abemacizumab dose may be continued with close monitoring of signs of toxicity. Alternatively, the abemacizumab dose may be reduced to 50 mg once daily or discontinued. If the CYP3A4 inhibitor is discontinued, the abemacizumab dose should be increased to the dose used prior to the initiation of the CYP3A4 inhibitor (after 3 to 5 half-lives of the CYP3A4 inhibitor). *Special populations Elderly* No dose adjustment is required based on age (see section 5.2). *Renal impairment* No dose adjustments are necessary in patients with mild or moderate renal impairment. There are no data regarding abemacizumab administration in patients with severe renal impairment, end stage renal disease, or in patients on dialysis (see section 5.2). Abemacizumab should be administered with caution in patients with severe renal impairment, with close monitoring for signs of toxicity. *Hepatic impairment* No dose adjustments are necessary in patients with mild (Child Pugh A) or moderate (Child Pugh B) hepatic impairment. In patients with severe (Child Pugh C) hepatic impairment, a decrease in dosing frequency to once daily is recommended (see section 5.2). *Paediatric population* The safety and efficacy of abemacizumab in children and adolescents aged less than 18 years has not been established. No data are available. *Method of administration* Verzenios is for oral use. The dose can be taken with or without food. It should not be taken with grapefruit or grapefruit juice (see section 4.5). Patients should take the doses at approximately the same times every day. The tablet should be swallowed whole (patients

<table><thead><tr><th></th><th>Hospital price</th><th>Patient price</th></tr></thead><tbody><tr><td>MBC / EBC</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Verzenios* 150 mg (56 tablets)</td><td>€ 1984,44</td><td>€ 0</td></tr><tr><td>Verzenios* 100 mg (56 tablets)</td><td>€ 1984,44</td><td>€ 0</td></tr><tr><td>Verzenios* 50 mg (56 tablets)</td><td>€ 1984,44</td><td>€ 0</td></tr></tbody></table>

should not chew, crush, or split tablets before swallowing. **4.3 Contraindications** Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients listed in section 6.1. **4.8 Undesirable effects** Summary of the safety profile The most commonly occurring adverse reactions are diarrhoea, infections, neutropenia, leukopenia, anaemia, fatigue, nausea, vomiting, alopecia and decreased appetite. Of the most common adverse reactions, Grade ≥ 3 events were less than 5 % with the exception of neutropenia, leukopenia, and diarrhoea. Tabulated list of adverse reactions. In the following table, adverse reactions are listed in order of MedDRA body system organ class and frequency. Frequency grades are: very common (≥1 / 10), common (≥1 / 100 to &lt; 1 / 10), uncommon (≥1 / 1000 to &lt; 1 / 100), rare (≥1 / 10000 to &lt; 1 / 1000), very rare (&lt; 1 / 10000), and not known (cannot be estimated from the available data). Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness. **Table 8. Adverse reactions reported in the phase 3 studies of abemacizumab in combination with endocrine therapy* (N = 3 559) Infections and infestations **Very common** Infections<sup>a</sup>, Blood and lymphatic system disorders **Very common** Neutropenia Leukopenia Anaemia Thrombocytopenia Lymphopenia<sup>a</sup> **Uncommon** Febrile neutropenia<sup>a</sup> Metabolism and nutrition disorders **Very common** Decreased appetite Nervous system disorders **Very common** Headache<sup>a</sup> Dysgeusia<sup>a</sup> Dizziness<sup>a</sup> Eye disorders **Common** Lacrimation increased Vascular disorders **Common** Venous thromboembolism<sup>a</sup> Respiratory, thoracic and mediastinal disorders **Common** ILD/pneumonitis<sup>a</sup> Gastrointestinal disorders **Very common** Diarrhoea Vomiting Nausea Stomatitis<sup>a</sup> **Common** Dyspepsia<sup>a</sup> Skin and subcutaneous tissue disorders **Very common** Alopecia<sup>a</sup> Pruritus<sup>a</sup> Rash<sup>a</sup> Common Nail disorder<sup>a</sup> Dry skin<sup>a</sup> Musculoskeletal and connective tissue disorders **Common** Muscular weakness<sup>a</sup> General disorders and administration site conditions **Very common** Pyrexia<sup>a</sup> Fatigue Investigations **Very common** Alanine aminotransferase increased<sup>a</sup> Aspartate aminotransferase increased<sup>a</sup>

<sup>a</sup>Abemacizumab in combination with anastrozole, letrozole, exemestane, tamoxifen, or fulvestrant. <sup>a</sup>Infections include all reported preferred terms that are part of the system organ class infections and infestations. Venous thromboembolic events include deep vein thrombosis (DVT), pulmonary embolism, cerebral venous sinus thrombosis, subclavian, axillary vein thrombosis, DVT inferior vena cava and pelvic venous thrombosis. <sup>a</sup>LDV/ pneumonia for early breast cancer (EBC) include all reported preferred terms that are part of the MedDRA SMO interstitial lung disease. For metastatic breast cancer (mBC) preferred terms include interstitial lung disease, pneumonitis, organising pneumonia, pulmonary fibrosis and bronchiolitis obliterans. <sup>*Considered ADRs in the mBC setting only (MONARCH 2 and MONARCH 3).*</sup> Considered ADRs in the EBC setting only (monarchE).

<sup>a</sup>Common frequency in the EBC setting (monarchE), very common in the MBC setting (MONARCH 2 and MONARCH 3). <sup>a</sup>Common frequency in MBC setting (MONARCH 2 and MONARCH 3), very common in the EBC setting (monarchE). Description of selected adverse reactions *Neutropenia* Neutropenia was reported frequently across studies. In the monarchE study, neutropenia was reported in 45.8 % of patients. Grade 3 or 4 decrease in neutrophil counts (based on laboratory findings) was reported in 19.1 % of patients receiving abemacizumab in combination with endocrine therapy with a median time to onset of 30 days, and median time to resolution of 16 days. Febrile neutropenia was reported in 0.3 % patients. In MONARCH 2 and MONARCH 3 studies, neutropenia was reported in 45.1 % of patients. Grade 3 or 4 decrease in neutrophil counts (based on laboratory findings) was reported in 28.2 % of patients receiving abemacizumab in combination with aromatase inhibitors or fulvestrant. The median time to onset of Grade 3 or 4 neutropenia was 29 to 33 days, and median time to resolution was 11 to 15 days. Febrile neutropenia was reported in 0.9 % patients. Dose modification is recommended for patients who develop Grade 3 or 4 neutropenia (see section 4.2). *Diarrhoea* Diarrhoea was the most commonly reported adverse reaction (see Table 8). Incidence was greatest during the first month of abemacizumab treatment and was lower subsequently. In the monarchE study, the median time to onset of the first diarrhoea event of any grade was 8 days. The median duration of diarrhoea was 7 days for Grade 2 and 5 days for Grade 3. In MONARCH 2 and MONARCH 3 studies, the median time to onset of the first diarrhoea event of any grade was approximately 6 to 8 days. The median duration of diarrhoea was 9 to 12 days for Grade 2 and 6 to 8 days for Grade 3. Diarrhoea returned to baseline or lesser grade with supportive treatment such as loperamide and/or dose adjustment (see section 4.2). *Increased aminotransferases* In the monarchE study, ALT and AST elevations were reported frequently (12.3 % and 11.8 %, respectively) in patients receiving abemacizumab in combination with endocrine therapy. Grade 3 or 4 ALT or AST elevations (based on laboratory findings) were reported in 2.6 % and 1.6 % patients. The median time to onset of Grade 3 or 4 ALT elevation was 118 days, and median time to resolution was 14.5 days. The median time to onset of Grade 3 or 4 AST elevation was 90.5 days, and median time to resolution was 11 days. In MONARCH 2 and MONARCH 3 studies, ALT and AST elevations were reported frequently (15.1 % and 14.2 %, respectively) in patients receiving abemacizumab in combination with aromatase inhibitors or fulvestrant. Grade 3 or 4 ALT or AST elevations (based on laboratory findings) were reported in 6.1 % and 4.2 % patients. The median time to onset of Grade 3 or 4 ALT elevation was 57 to 61 days, and median time to resolution was 14 days. The median time to onset of Grade 3 or 4 AST elevation was 71 to 185 days, and median time to resolution was 13 to 15 days. Dose modification is recommended for patients who develop Grade 3 or 4 ALT or AST increase (see section 4.2). *Creatinine* Although not an adverse reaction, abemacizumab has been shown to increase serum creatinine. In the monarchE study, 99.3 % of patients had serum creatinine elevations (based on laboratory findings), and of these, 0.5 % of patients had Grade 3 or 4 elevations. In patients receiving endocrine therapy alone, 91.0 % reported an increase in serum creatinine (all laboratory grades). Abemacizumab has been shown to increase serum creatinine due to inhibition of renal tubular secretion transporters without affecting glomerular function (as measured by hexol clearance) (see section 4.5). In clinical studies, increases in serum creatinine occurred within the first month of abemacizumab dosing, remained elevated but stable through the treatment period, were reversible upon treatment discontinuation, and were not accompanied by changes in markers of renal function, such as blood urea nitrogen (BUN), cystatin C, or calculated glomerular filtration rate based on cystatin C. *Reporting of suspected adverse reactions Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via: Belgium: Agence fédérale des médicaments et des produits de santé, Division Vigilance, Boire Postale 97, B- 1000 Bruxelles Madou, Site internet: www.notifierunefetindesirable.be, e-mail: adr@fmps.be. Luxembourg: Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy ou Division de la pharmacie et des médicaments de la Direction de la santé Site internet: www.guichet.lu/pharmacovigilance. **7. MARKETING AUTHORISATION**
**HOLDER** Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpswege 83, 3528BJ Utrecht, The Netherlands. **8. MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)** EU/1/18/1307/001 EU/1/18/1307/002 EU/1/18/1307/003 EU/1/18/1307/004 EU/1/18/1307/005 EU/1/18/1307/006 EU/1/18/1307/007 EU/1/18/1307/008 EU/1/18/1307/009 EU/1/18/1307/010 EU/1/18/1307/011 EU/1/18/1307/012 EU/1/18/1307/013 EU/1/18/1307/014 EU/1/18/1307/015 EU/1/18/1307/016 EU/1/18/1307/017 EU/1/18/1307/018 EU/1/18/1307/019 EU/1/18/1307/020 EU/1/18/1307/021 **9. DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION** Date of first authorisation: 27 September 2018 **10. DATE OF REVISION OF THE TEXT** 9 November 2023. Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency: http://www.ema.europa.eu METHOD OF DELIVERY Medicinal product subject to restricted medical prescription.
# CANCER DU SEIN TRIPLE NÉGATIF: des réponses positives en faveur du pembrolizumab à 60 mois dans l'étude KEYNOTE-522

Lors du congrès de l'ESMO de cette année, les données de l'étude KEYNOTE-522 ont été actualisées. Au moment de sa publication (1), cette étude avait établi le rôle du pembrolizumab dans le traitement du cancer du sein triple négatif (TNBC) à un stade précoce après plus d'un an et à 3 ans, en démontrant que l'ajout du pembrolizumab à un schéma thérapeutique à base de platine-taxane-anthracycline en néoadjuvant améliorait les taux de réponses pathologiques complètes puis, après continuation du pembrolizumab en monothérapie en adjuvant, en montrant une amélioration significative de la survie sans événement (EFS). Ce sont les résultats à plus de 60 mois qui ont été présentés.

Lors du congrès de l'ESMO 2023 (Madrid, Espagne), l'étude KEYNOTE-522 a fait l'objet de toutes les attentions. Pour mémoire, il s'agit d'une étude prospective randomisée contrôlée contre placebo de phase III incluant des patientes présentant un TNBC de stade précoce à haut risque de récidive. Les participantes ont été randomisées 2:1 dans deux groupes pour recevoir un traitement néoadjuvant soit par pembrolizumab + chimiothérapie (n = 784), soit par placebo + chimiothérapie (n = 390), puis après l'intervention chirurgicale, pour poursuivre le traitement par pembrolizumab ou par placebo. L'objectif primaire était de comparer les taux de réponses pathologiques complètes (pCR) et l'EFS entre les deux groupes.

## Avantages maintenus à long terme

Après un suivi médian de 63,1 mois, le pembrolizumab associé à la chimiothérapie en tant que traitement

néoadjuvant, suivi du pembrolizumab en monothérapie en traitement adjuvant continue de montrer une amélioration de l'EFS par rapport à la chimiothérapie seule en situation néoadjuvante (81,3% contre 72,3%; HR: 0,63; IC 95%: 0,49-0,81) chez 1.174 patientes atteintes d'un TNBC précoce, indépendamment de la pCR. De plus, cet avantage en termes d'EFS s'est maintenu, quel que soit le sous-groupe considéré notamment en termes de pCR, d'expression du PD-L1 par la tumeur, de taille de la tumeur, de statut ganglionnaire, d'âge ou de statut de performance ECOG.

En fait, ces données actualisées montrent une amélioration continue de l'EFS grâce à l'ajout du pembrolizumab à la chimiothérapie, avec un rapport de risque assez cohérent avec la présentation initiale, bien que les données de survie globale ne soient pas encore disponibles. Ces résultats sont conformes aux attentes, puisque le TNBC
est un cancer qui récidive précocement. La robustesse des résultats présentés est donc rassurante.

## Une réponse qui s'améliore

En comparant les résultats d'EFS des deux groupes en fonction de la pCR, on constate que le traitement par pembrolizumab demeure plus efficace que la chimiothérapie seule. Par ailleurs, en comparant les données des patientes avec pCR sous pembrolizumab + chimiothérapie et sous placebo + chimiothérapie, les auteurs ont constaté que les taux d'EFS, qui différaient déjà à 3 ans, se séparent encore plus à 5 ans (Figure 1).

Les chercheurs ont également observé une amélioration des chances de survie sans progression ou sans récidive métastatique chez les patientes du groupe pembrolizumab par rapport au groupe placebo (84,4% contre 76,8%; HR: 0,64; IC 95%: 0,49-0,84). Enfin, aucune nouvelle alerte concernant la sécurité d'emploi n'a été constatée au bout de ces 5 ans de suivi.

## Recommandations européennes

En conclusion, le bénéfice obtenu avec le pembrolizumab pour l'EFS est similaire à travers tous les groupes pré-spécifiés, quel que soit par exemple le statut PD-L1 ou l'envahissement ganglionnaire. De plus, la réduction des événements s'est produite dans les groupes traités par pembrolizumab indépendamment de la réponse pathologique.

Ceci justifie probablement la place du pembrolizumab dans les nouvelles recommandations européennes mises à jour cette année au congrès de l'ESMO. Les experts européens estiment que le pembrolizumab constitue aujourd'hui le nouveau standard de soins pour les patientes présentant un TNBC précoce à partir de T2 ou avec un N+. Ils ajoutent qu'il est important de traiter les patientes par pembrolizumab pour 9 cycles en adjuvant, qu'elles aient bénéficié ou non d'une réponse complète après avoir reçu un traitement par pembrolizumab en

néoadjuvant, comme le montre l'arbre décisionnel publié dans les nouvelles recommandations de l'ESMO 2023 (Figure 2) (3).

Ceci est une communication des laboratoires MSD. Cet article reflète l'opinion de ses auteurs et pas nécessairement celle de MSD et est proposé comme un service au corps médical. Pour de plus amples informations concernant les produits cités dans ces articles, veuillez consulter la notice scientifique du fabricant.

AC: doxorubicin-cyclophosphamide; ChT: chemotherapy; cT: clinical tumor; EC: epirubicin-cyclophosphamide; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; EFS: event-free survival; ESMO: European Society for Medical Oncology; gBRCA1/2m: germline BRCA1/2 mutation; gBRCA1/2-WT: germline BRCA 1/2 wild type; HR: hazard ratio; IC: intervalle de confiance; N: node; pCR: pathological complete response; PD-L1: programmed death-ligand 1; pN: pathological lymph node; pT: primary tumor; RT: radiotherapy; TNBC: triple negative breast cancer

<figure><img src="image_58.png" /><figcaption>Figure 2: Prise en charge du TNBC (adapté de 3).</figcaption></figure>

## Références

1. Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. KEYNOTE-522 Investigators. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2020;382(9):810-21.

2. Schmid P, et al. Pembrolizumab or placebo plus chemotherapy followed by pembrolizumab or placebo for early-stage TNBC: Updated EFS results from the phase 3 KEYNOTE-522 study. ESMO Congress 2023, LBA18

3. Breast Cancer Pocket ESMO Guideline 2023.

<figure><img src="image_59.png" /><figcaption>Figure 1: Comparaison des EFS dans les différents groupes de traitement en tenant compte de la pCR.</figcaption></figure>