<figure><img src="image_1.png" /><figcaption></figcaption></figure>

L’auteur de cet article sera présent au Forum du CNRS 2017 dont The Conversation France est partenaire. Il interviendra le dimanche 26 novembre de 16h30 à 18h à la Cité internationale universitaire de Paris.

Entre l’espoir d’immortalité et la fatalité de la mortalité, l’humain a de tout temps cherché à contrer le vieillissement et la défectuosité de parties fonctionnelles de son corps.

Ainsi, le mythe de Prométhée montre que les Grecs anciens connaissaient déjà la potentialité de certaines parties du corps à se réparer tout seul. Ce Dieu, attaché sur un rocher pour avoir donné le feu aux hommes, voyait chaque jour son foie dévoré en partie par un aigle. Lequel foie se régénérait le jour suivant pour que la litanie de la punition s’accomplisse. Si les anciens avaient choisi le foie plutôt que d’autres organes pour illustrer le mythe, c’est parce qu’ils savaient le foie capable de se régénérer en grande partie.

Plus récemment, la symbolique des sorcières a souvent été associée à la salamandre, capable de régénérer ses membres. L’humain et les vertébrés supérieurs n’ont pas la même capacité que la salamandre, le poisson-zèbre ou l’axolotl et encore moins celle de régénération totale des végétaux. Mais les études récentes démontrent que cette capacité pourrait exister, ou à minima, être localement stimulée.

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>L’axolotl est un amphibien capable de régénérer ses membres. Scazon/Flickr, CC BY</figcaption></figure>

## Les cellules souches : la clé de la régénération ?

La capacité de régénération est principalement portée par des cellules du corps qui vont se reprogrammer pour remplacer le tissu ou l’organe lésé. Certaines de ces cellules dites « souches » sont générées par la moelle osseuse et peuvent circuler dans le corps. D’autres cellules souches sont générées par les tissus eux-mêmes, comme ces cellules souches des bulbes cutanés dont la mission est de permettre la croissance des cheveux et des poils tout au long de la vie.

Quelle que soit leur origine, ces cellules ont la potentialité de se transformer pour réparer et faire croître toute sorte de tissus. Cette potentialité de devenir différente, qu’on appelle la différenciation cellulaire, suscite de nombreux espoirs, notamment depuis qu’on les a aussi identifiées dans le système nerveux central (le cerveau) et périphérique (la moelle osseuse et les nerfs).

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Cellules souches embryonnaires de souris en culture. Wikipedia, CC BY</figcaption></figure>

Si le phénomène de régénération est peu évident chez l’humain, il existe un mécanisme que tout le monde connaît. Il s’agit de la cicatrisation. Tout est dans le mot, c’est une réparation qui laisse une cicatrice. La régénération n’est donc que partielle et ne permet pas une reproduction à l’identique. Il n’est qu’à voir la peau régénérée des grands brûlés dont l’aspect cartonné n’est qu’une pâle reproduction de la belle élasticité du tissu cutané d’origine. Il faut donc comprendre le pourquoi de cette insuffisance, même s’il est bien compris que la cicatrisation est essentielle, voire vitale.

## Les acteurs de la réparation des corps

Les acteurs œuvrant à la régénération du corps sont au croisement de nombreux mécanismes intrinsèques du vivant, ce qui inclut en première ligne les biologistes et le corps médical, évidemment, mais aussi les physiciens et les mathématiciens ingénieurs ou théoriciens, les chimistes, les ingénieurs, les psychologues et de nombreux acteurs des sciences humaines et sociales.

Ces acteurs de la régénération humaine peuvent orienter leurs travaux vers la régénération d’une fonction, en cherchant à remplacer cette fonction déficiente, par exemple le genou, la peau ou le cœur, ou en incitant le corps à participer lui-même à cette régénération, par exemple en conduisant la repousse de canaux nerveux lésés. L’option actuelle est certainement un mélange des deux approches, par une ingénierie corporelle inclusive et incitative. Ainsi les prothèses de nouvelle génération remplacent et respectent la fonction à recréer, en reproduisant l’organe lésé de façon personnalisée, et en même temps, elles se doivent d’être biocompatibles, en s’intégrant dans le corps sans générer de mécanismes de défense ou de rejet.

Le Graal de cette recherche est de considérer l’élément inséré comme le point de départ de la régénération en incitant et orientant les propres mécanismes de réparation et de régénération du corps. Il s’agit alors de créer une niche pour que les mécanismes de cette régénération soient dûment incités à s’orienter vers une dynamique complète de reconstitution, et non seulement de cicatrisation.

En d’autres termes, les chercheurs, ingénieurs et médecins considèrent le site de réparation/régénération comme un écosystème cohérent. Il doit être connecté ou doit pouvoir se connecter lui-même même, c’est-à-dire être vascularisé et innervé. Il doit retenir les cellules souches circulantes et informer les cellules souches résidantes en leur donnant les informations nécessaires pour les orienter vers une croissance différenciée. Il devra fournir un environnement mécanique précis, tant les cellules sont sensibles aux propriétés mécaniques des tissus environnants ; ceci est illustré par la cicatrisation de la peau qui s’effectue dans l’environnement plastique formé par des mailles rigidifiées de collagène qui n’a plus rien à voir avec l’élasticité de la peau de jouvenceaux servant de référence au discours du cosmétique.

## Après l’imprimante 3D, voici l’impression 4D !

Ces considérations théoriques sont celles de l’ingénierie tissulaire moderne qui s’inscrit dans une approche globale où la chimie des matériaux, la pharmacologie cellulaire, l’embryologie et la biomécanique, entre autres, se combinent pour proposer aux tissus lésés des niches cellulaires et tissulaires, à la fois prothèse fonctionnelle et matrice de régénération. Dans ce contexte, le facteur temps est un élément essentiel.

Il est bien connu du chirurgien qui suit les évolutions/involutions en direct sur le corps des personnes soignées. Il devient un élément complexe à prendre en compte pour les chercheurs. Le temps ajoute une quatrième dimension à la modélisation de prothèses et orthèses, qu’elles soient synthétisées classiquement avec un matériau unique ou par l’addition orchestrée de plusieurs matériaux séquentiellement ajoutés sous le contrôle d’un logiciel lors de l’impression tridimensionnelle. Cette « impression 4D » (l’impression 3D et le facteur temps) est certainement une clé pour optimiser la personnalisation des prothèses et orthèses et favoriser l’hybridation avec le corps. Ses potentialités sont à la base de l’ingénierie de ces niches propices à la régénération de tissus, voire à terme, d’organes.

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Imprimante 4D développée par la société russe 3D Bioprinting Solutions, capable d’imprimer des organes vivants. Wikipedia, CC BY</figcaption></figure>

L’introduction systématique du temps introduit un dernier concept qui caracole au front de nos connaissances. Il s’agit du destin des tissus régénérés. On voit que le destin des tissus cicatrisés n’est souvent pas optimal, au regard de leur fonction initiale, même si le corps a dûment fait son travail d’urgence. La croissance des tissus doit être rapide sous peine que d’autres mécanismes se mettent en place (inflammation, infection). La croissance des tissus doit être objectivée : un nerf doit redonner un nerf. La croissance doit être limitée : des cellules doivent mourir ou arrêter de croître au front de la plaie, souvent en invoquant ce mécanisme de mort programmé que l’on appelle l’apoptose. La croissance doit être évolutive : les informations initiales transmises aux cellules doivent soit évoluer soit être interprétées différemment par les cellules. C’est là où les mécanismes épigénétiques vont intervenir. Il s’agit de faire en sorte que le bout de tissu ou d’organe en construction évolue vers un ensemble complet et fonctionnel.

Si l’information initiale de la niche fournie est traduite par les gènes en un programme initial de croissance et de différenciation cellulaire, l’évolution de l’environnement va réguler cette action au fil du temps. Cette épigénétique, autour de la génétique, fait appel à des mécanismes qui sont loin d’être compris et qui font l’objet d’excitantes recherches. Un moteur important de la régulation épigénétique est l’environnement mécanique des tissus. La mollesse d’un foie n’a rien à voir avec l’élasticité des vaisseaux sanguins et de la peau ni avec la dureté d’un ligament ou d’un os. Ce facteur biomécanique est devenu essentiel dans la modélisation des prothèses, orthèses voire des niches environnementales favorables à la régénération.

En résumé, la régénération partielle du corps est l’objet de nombreuses études se traduisant déjà cliniquement. Il y a cependant beaucoup à faire tant les espoirs sont importants, comme celui de régénérer les nerfs chez le tétraplégique. Mais ce qui était inenvisageable il y a quelques décennies devient un objectif réaliste. Le futur seulement dira si cela est réalisable. Le foie pourrait perdre sa singularité régénératrice inscrite dans le mythe de Prométhée. Quant à la régénération de l’Humain dans son entièreté, même la salamandre n’en est pas capable. Pour le moment.