Comptes Rendus
Biologies

Guillaume Cogan et Alexis Brice

La maladie de Parkinson : de la génétique aux thérapies ciblées

Volume 348 (2025), p. 21-34

En ligne depuis le 13 février 2025

https://doi.org/10.5802/crbiol.174

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Article de synthèse

# La maladie de Parkinson : de la génétique aux thérapies ciblées

Guillaume Cogan<sup>●,*,a,b</sup> et Alexis Brice<sup>●,a</sup>

<sup>a</sup> Sorbonne Université, Institut du Cerveau - Paris Brain Institute - ICM, Institut National de la Recherche Médicale-U1127, Centre National de la Recherche Scientifique-UMR7225, APHP, Paris, France

<sup>b</sup> AP-HP Sorbonne Université, Département de génétique médicale, UF de Neurogénétique Moléculaire et Cellulaire, Hôpital Pitié-Salpétrière, Paris, France

Courriel: guillaume.cogan@icm-institute.org (G. Cogan)

**Résumé.** La maladie de Parkinson (MP) est une maladie multifactorielle impliquant des facteurs génétiques et environnementaux. Cependant, l'âge de début, l'étendue des lésions et la rapidité de la progression peuvent varier de façon considérable, ce qui conduit à s'interroger sur l'unicité de la MP. L'identification de formes monogéniques, dont certaines semblent impliquer des mécanismes différents, renforce l'hypothèse de formes distinctes qui partagent la présence d'un syndrome parkinsonien. Alors que le gène *SNCA* fût le premier identifié dans les formes rares, les variants pathogènes dans les gènes *GBA1* et *LRRK2* représentent les causes génétiques ou facteurs de risque de MP les plus communs, et *PRKN* est le gène le plus souvent impliqué dans les formes autosomiques récessives de MP. Les patients présentant des variants *SNCA*, *GBA1*, *LRRK2* ou *PRKN* diffèrent par certaines de leurs caractéristiques cliniques, anatomopathologiques et biochimiques. Ainsi, ces quatre gènes associés à la MP sont d'un intérêt tout particulier pour le développement de thérapeutiques spécifiques, d'autant que les approches thérapeutiques actuelles restent symptomatiques. Cependant, des essais cliniques fondés sur la nature du gène impliqué débutent. Dans cette revue, nous présentons les principales caractéristiques génétiques et physiopathologiques des gènes *SNCA*, *GBA1*, *LRRK2* et *PRKN* avant de discuter des nouvelles approches thérapeutiques qui les ciblent spécifiquement.

**Mots-clés.** Génétique, Maladie de Parkinson, Thérapeutiques, *SNCA*, *LRRK2*, *GBA1*, *PRKN*.

Manuscrit reçu le 2 novembre 2024, révisé le 6 janvier 2025, accepté le 15 janvier 2025.

## 1. Introduction

La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente après la maladie d'Alzheimer. Le nombre d'individus atteints dans le monde a doublé de 1990 à 2016 pour atteindre 6 millions d'individus aujourd'hui (GBD 2016 NEUROLOGY COLLABORATORS, 2019), et il est anticipé que 12 millions d'individus seront atteints en 2040, du fait du vieillissement de la population (DORSEY et

al., 2018). Le coût économique de la maladie est estimé à 23 milliards de dollars par an aux États-Unis (21 milliards d'euros), et les projections tablent sur un doublement à 50 milliards en 2040 (46 milliards d'euros) (DODEL et al., 1998). Sur le plan clinique, la MP se caractérise par des symptômes moteurs (bradykinésie, rigidité extra-pyramidale et tremblement de repos) ainsi que par des symptômes non moteurs (constipation, hyposmie, dépression, troubles cognitifs et du sommeil principalement) d'évolution progressive. Les symptômes moteurs débutent typiquement après 60 ans et l'espérance de vie au diagnostic est d'environ 15-20 ans (POORTVLIET et al., 2021). Elle touche plus les hommes que les femmes, avec

<footnote>*Auteur correspondant</footnote>
un ratio de 1,5. La maladie est caractérisée neuropa-
thologiquement par une perte progressive qui touche
préférentiellement les neurones dopaminergiques de
la substance noire, et qui s'accompagne de corps
de Lewy dont un composant majeur est l'alpha-
synucléine.

Dans de nombreux cas l'étiologie de la MP est
multifactorielle associant facteurs génétiques et
environnementaux, il s'agit de la maladie de Par-
kinson idiopathique. Une des plus récentes études
d'association pangénomique a identifié plus de
90 locus génétiques de susceptibilité à la mala-
die (NALLS et al., 2019)), dont chacun a un ef-
fet très faible. Dans d'autres cas, il existe une
cause majeure à la maladie : intoxication aux
pesticides comme rare cause environnementale
ou forme monogénique dans laquelle un variant
pathogène dans un seul gène suffit à causer la
maladie.

À ce jour, une douzaine de gènes sont respon-
sables de formes monogéniques de MP (LUNATI et
al., 2018). L'existence de formes familiales dans les-
quelles des mutations dans ces gènes sont exclues in-
dique que d'autres gènes restent encore inconnus.

Les caractéristiques cliniques et physiopatholo-
giques des patients avec une cause génétique dif-
ferent généralement de ceux avec une cause mul-
tifactorielle. Par exemple, les patients avec un va-
riant pathogène du gène *Leucine-rich repeat kinase
2* (*LRRK2*) ont une progression plus lente, une sur-
vie plus longue et moins de symptômes moteurs
que les MP classiques (KMIECIK et al., 2024), tandis
que les patients porteurs d'un variant pathogène du
gène *Glucosidase, beta, acid 1* (*GBA1*) ont une évo-
lution plus rapide avec des troubles cognitifs plus
précoces (ZHANG et al., 2018). Les patients avec des
variants pathogènes bi-alléliques du gène *Parkin*
(PRKN) ont un début précoce (en moyenne autour
de 25-35 ans), une évolution très lente et une très
bonne réponse à la L-dopa (MENON et al., 2024). La
fréquence de mutations dans ces gènes parmi les pa-
tients atteints de MP varie. Elle est faible pour *Synu-
clein alpha* (SNCA) et PRKN (de 1 pour 1000 à 1 pour
100 patients parkinsoniens), modérée pour *LRRK2*
et élevée pour GBA1 dans les populations d'origine
européenne (environ 2,5 % et de 7 à 12 %, respective-
ment) (WESTENBERGER et al., 2024; COOK et al., 2024;
TOWNS et al., 2023) et élevée pour *LRRK2* chez les Juifs
Ashkénazes et Nords Africains (20 à 40 %) (HASSIN-

BAER et al., 2009; LESAGE et al., 2006). En population
générale d'origine européenne, la fréquence cumu-
lée des porteurs de mutations de variants à risque de
GBA1 est d'environ 4 %, contre 4/10 000 pour le va-
riant de loin le plus fréquent de LRRK2 (G2019S). Elle
est extrêmement faible pour SNCA et PRKN. Il est im-
portant de noter ici que la pénétrance (i.e. le risque
de développer la maladie au cours de la vie chez un
individu porteur) varie selon le gène. Elle est com-
plète pour SNCA et PRKN, mais seulement de l'ordre
de 10 à 30 % pour LRRK2 et GBA1 (MENOZZI, SCHAPIRA
et al., 2023; BALESTRINO et al., 2020; TROIANO et al.,
2010). Ainsi, même si la fréquence des variants dans
ces deux derniers gènes est relativement élevée en
population générale, seule une minorité de ces indi-
vidus développeront une maladie de Parkinson. Il est
donc plus précis de considérer les individus porteurs
de variants dans ces gènes comme étant à « haut
risque » de développer la maladie de Parkinson, ce
qui pose des difficultés en termes thérapeutiques
comme nous le verrons plus loin.

À ce jour, il n'existe aucun traitement disponible
qui permette de ralentir l'évolution naturelle de la
maladie, encore moins de traitement curatif. La stra-
tégie thérapeutique principale vise à compenser la
perte des neurones dopaminergiques par l'adminis-
tration du précurseur de la dopamine, la L-dopa, ou
encore d'agonistes dopaminergiques. L'intensité des
symptômes augmentant progressivement, les poso-
logies doivent être augmentées avec des effets indé-
sirables fréquents. Il est donc urgent de trouver des
traitements capables de ralentir, voire stopper, l'évo-
lution naturelle de la MP. Les mécanismes physio-
pathologiques qui sous-tendent le rôle de certains
gènes responsables de formes monogéniques consti-
tuent des cibles thérapeutiques intéressantes. Fon-
dées sur la compréhension des mécanismes en jeu
dans les formes génétiques, de nouvelles approches
thérapeutiques sont déjà à l'essai qui pourraient ou-
vrir la voie à la médecine de précision dans la MP.

Les gènes connus de MP n'ont pas tous la même
fonction et leurs mutations les mêmes consé-
quences, ce qui explique des phénotypes différents.
Par exemple, les variants pathogènes du gène PRKN
affectent principalement la mitochondrie, notam-
ment les voies de sa dégradation (mitophagie), tandis
que les variants pathogènes du gène GBA1 altèrent
essentiellement le fonctionnement du lysosome (cf.
infra). Il s'agit donc d'aller vers une médecine de pré-
cision fondée sur le mécanisme de la pathologie. De plus, elle devra être personnalisée, car l'idée sera de la délivrer aussi au meilleur moment au cours de la maladie, voire avant l'apparition des symptômes. Enfin, les différents mécanismes physiopathologiques en lien avec un gène spécifique peuvent aussi jouer un rôle dans la MP idiopathique (patients sans cause génétique) avec l'espoir qu'à terme, une thérapie ciblée efficace pour une forme de MP génétique particulière puisse bénéficier plus largement aux autres patients.

Nous nous proposons de centrer cette revue sur les quatre gènes majeurs de MP qui sont la cible de thérapeutiques en cours d'évaluation : SNCA, GBA1, LRRK2 et PRKN.

## 2. SNCA et l'alpha-synucléine

SNCA a été le premier gène de MP monogénique découvert dès 1997 (POLYMEROPOULOS et al., 1997). Il a permis de comprendre le rôle central joué par l'alpha-synucléine dans la physiopathologie de la maladie (SINGLETON et al., 2017). En effet l'alpha-synucléine est la protéine majoritaire des corps de Lewy, principaux marqueurs anatomo-pathologiques de la maladie.

Les variants faux-sens pathogènes de SNCA pré-disposent à l'accumulation et à l'agrégation d'alpha-synucléine (Figure 1). Il existe également une propagation de cellule en cellule de l'alpha-synucléine pathologique dans la MP (Xu and Pu, 2016) qui pourrait rendre compte de l'extension spatiale des lésions. Les duplications et les triplications de SNCA augmentent l'expression de l'allèle sauvage avec un effet de dosage génique (BOOK et al., 2018). Ces observations démontrent que la simple surexpression de la protéine normale est suffisante pour produire la maladie de Parkinson. Si la toxicité de l'alpha-synucléine est établie, il n'est pas encore démontré sous quelle forme (monomère, oligomère ou fibrille) celle-ci se manifeste. De plus, il est important de préciser que les corps de Lewy dont le composant majoritaire est l'alpha-synucléine sont présents chez la majorité des patients avec une MP idiopathique. Ainsi, les thérapeutiques présentées ci-dessous ne concernent pas uniquement les MP liées à des variants pathogènes de SNCA mais pourraient également s'appliquer aux MP idiopathique.

Une première stratégie consiste à utiliser des thérapeutiques capables de prévenir l'agrégation des molécules d'alpha-synucléine mal conformées sans altérer les fonctions normales de l'alpha-synucléine en amont. Les inhibiteurs de la conformation anormale de l'alpha-synucléine NPT100-18A et NPT200-11 ont montré une efficacité dans des modèles transgéniques murins de MP surexprimant l'alpha-synucléine (PRICE, KOIKE et al., 2018) (Figure 1). Le Minzasolmin (UBC0599), un dérivé de ces molécules, est capable de ramener à une forme monomérique les alpha-synucléines oligomériques liées à la membrane en les détachant de celle-ci (PRICE, KHAN et al., 2023). Cette molécule est actuellement en essai thérapeutique de phase 2 (NCT04658186) après un essai de phase 1 encourageant (NCT04875962) (Tableau 1).

Une seconde stratégie repose sur l'utilisation d'anticorps anti alpha-synucléine avec pour objectif de diminuer le taux de la protéine (Figure 1). Il s'agit d'anticorps monoclonaux ciblant différentes parties de la protéine. L'objectif est d'augmenter, via un processus d'immunité, l'élimination des formes oligomériques et/ou fibrillaires d'alpha-synucléine, et donc in fine de réduire sa toxicité cellulaire et sa diffusion pathologique (SANCHEZ-GUAJARDO et al., 2013; CHEN et al., 2013). Deux approches coexistent : une immunisation active contre la forme agrégée par vaccination (PD01A et PD03A, SCHNEEBERGER et al., 2016)) et une immunisation passive par l'injection d'anticorps monoclonaux (BIIB054, BAN0805, PRX002, BERGSTRÖM et al., 2016)). Les premiers résultats ont montré un engagement de la cible ainsi qu'une sécurité suffisante (NCT02267434, NCT02459886), ce qui a permis la réalisation de deux essais de phase 2 contrôlés et randomisés (NCT03318523 et NCT03100149) (Tableau 1). Néanmoins, ces approches par anticorps visant essentiellement les agrégats d'alpha-synucléine extracellulaire sont probablement inefficaces dans le ciblage de l'alpha-synucléine intracellulaire (SANO et al., 2024). Une autre approche permettant de surmonter cet inconvénient consiste à utiliser des oligonucléotides antisens. Les oligonucléotides antisens ont la propriété d'induire la dégradation de l'ARN messager cible intracellulaire et, ainsi, de réduire le niveau de la protéine correspondante. Leur efficacité dans l'initiation de l'agrégation et dans la progression spatiale des inclusions d'alpha-synucléine a été démontrée in vivo dans des modèles animaux de MP (BOUTROS
<table><caption>TABLE 1. Essais thérapeutiques ciblés passés et présents</caption><thead><tr><th>Substance active</th><th>Sponsor</th><th>Gène cible</th><th>Mécanisme d'action</th><th>Identifiant de l'essai clinique</th><th>Phase</th><th>Objectif primaire</th><th>Début</th><th>Résultats</th><th>Fin de l'essai</th></tr></thead><tbody><tr><td>PD03A</td><td>Affiris AG</td><td></td><td>Immunisation active</td><td>NCT02267434</td><td>1</td><td>Sécurité et tolérance</td><td>2014</td><td>Bonne tolérance, réponse immune dose dépendante</td><td>2017</td></tr><tr><td>BIIB054</td><td>Biogen</td><td></td><td>Immunisation passive</td><td>NCT02459886</td><td>1</td><td>Sécurité et tolérance</td><td>2015</td><td>Bonne tolérance</td><td>2017</td></tr><tr><td>BIIB054</td><td>Biogen</td><td>SNCA</td><td>Immunisation passive</td><td>NCT03318523</td><td>2</td><td>Evolution du score total MDS-UPDRS à 72 semaines</td><td>2018</td><td>Pas d'efficacité clinique comparativement au groupe contrôle</td><td>2021</td></tr><tr><td>Prasinezumab/PRX002</td><td>Hoffmann-La Roche</td><td></td><td>Immunisation passive</td><td>NCT03100149</td><td>2</td><td>Evolution du score total MDS-UPDRS à 52 semaines</td><td>2017</td><td>ND</td><td>2026</td></tr><tr><td>Minzasolmin/UCB0599</td><td>UCB Biopharma SRL</td><td></td><td>Désoligomérisation</td><td>NCT04658186</td><td>2</td><td>Sécurité, tolérance, évolution du score totale MDS-UPDRS à 18 mois</td><td>2020</td><td>ND</td><td>11/2024</td></tr><tr><td>Venglustat</td><td>Genzyme</td><td></td><td>Molécule chaperone</td><td>NCT02906020</td><td>2</td><td>Sécurité, tolérance, évolution du score total MDS-UPDRS à 52 semaines</td><td>2016</td><td>Détérioration de la fonction motrice dans le groupe traité</td><td>2022</td></tr><tr><td>Ambroxol</td><td>Lawson Health Research Institute</td><td></td><td>Molécule chaperone</td><td>NCT02914366</td><td>2</td><td>Evolution des scores ADAS-cog et CGIC à 26 et 52 semaines</td><td>2015</td><td>ND</td><td>2025</td></tr><tr><td>Ambroxol</td><td>University College London</td><td>GBA1</td><td>Molécule chaperone</td><td>NCT02941822</td><td>2</td><td>Niveau de Gcase dans le LCR à 186 jours comparé à la baseline</td><td>2016</td><td>Ambroxol détecté dans le LCR, augmentation de l'activité de la Gcase</td><td>2018</td></tr></tbody></table>

(continued on next page)
<table><caption>TABLE 1. (continued)</caption><thead><tr><th>Substance active</th><th>Sponsor</th><th>Gène cible</th><th>Mécanisme d'action</th><th>Identifiant de l'essai clinique</th><th>Phase</th><th>Objectif primaire</th><th>Début</th><th>Résultats</th><th>Fin de l'essai</th></tr></thead><tbody><tr><td>Ambroxol</td><td>Fondazione I.R.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta</td><td>Molécule chaperone</td><td>NCT05287503</td><td>2</td><td>Evolution du score MOCA et des troubles cognitifs à 52 semaines</td><td>2022</td><td>ND</td><td>2024</td><td>2024</td></tr><tr><td>Ambroxol</td><td>University College London</td><td>Molécule chaperone</td><td>NCT05778617</td><td>3</td><td>Evolution du score total MDS-UPDRS à 104 semaines</td><td>2023</td><td>ND</td><td>2028</td><td>2028</td></tr><tr><td>LY3884961</td><td>Prevail Therapeutics</td><td>Thérapie génique</td><td>NCT04127578</td><td>1/2a</td><td>Sécurité, tolérance, immunogénicité</td><td>2020</td><td>ND</td><td>2029</td><td>2029</td></tr><tr><td>BIIB094</td><td>Biogen</td><td>Oligonucléotide antisens</td><td>NCT03976349</td><td>1</td><td>Sécurité et tolérance</td><td>2019</td><td>ND</td><td>08/2024</td><td>08/2024</td></tr><tr><td>DNL151/ BIIB122</td><td>Biogen</td><td>Inhibition de la Kinase LRRK2</td><td>NCT04056689</td><td>1</td><td>Sécurité et tolérance, pharmacocinétique et pharmacodynamique</td><td>2020</td><td>Bonne tolérance et meilleure pharmacocinétique que DNL201</td><td>2020</td><td>2020</td></tr><tr><td>DNL151/ BIIB122</td><td>Biogen</td><td>Inhibition de la Kinase LRRK2</td><td>NCT05348785</td><td>2</td><td>Sécurité et évolution du score MDS-UPDRS parties II et III à 144 semaines</td><td>2022</td><td>ND</td><td>2025</td><td>2025</td></tr><tr><td>DNL201</td><td>Denali Therapeutics Inc.</td><td>Inhibition de la Kinase LRRK2</td><td>NCT03710707</td><td>1</td><td>Sécurité et tolérance, pharmacocinétique et pharmacodynamique</td><td>2018</td><td>Bonne tolérance et sécurité, inhibition de LRRK2</td><td>2019</td><td>2019</td></tr><tr><td>DNL201</td><td>Denali Therapeutics Inc.</td><td>Inhibition de la Kinase LRRK2</td><td>NCT04551534</td><td>1</td><td>Sécurité et tolérance, pharmacocinétique et pharmacodynamique</td><td>2017</td><td>Bonne tolérance et sécurité, inhibition de LRRK2</td><td>2018</td><td>2018</td></tr></tbody></table>

MDS UPDRS Movement Disorder Society — Unified Parkinson's Disease Rating Scale; ADAS-cog Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale; CGIS Clinical Global Impression Scale; LCR: Liquide Céphalo-Rachidien; MOCA: Montréal Cognitive Assessment Scale; ND: Non Disponible.
<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>**FIGURE 1.** Représentation de la physiopathologie associée à l'alpha-synucléine (SNCA) et des stratégies thérapeutiques à l'essai.</figcaption></figure>

et al., 2021; COLE et al., 2021; UEHARA et al., 2019). Aucun essai clinique utilisant des oligonucléotides antisens ciblant les ARN messagers de SNCA n'est en cours. Néanmoins, un essai clinique a débuté dans l'atrophie multisystématisée, une maladie proche de la MP sur le plan physiopathologique (NCT04165486) (Figure 1).

### 3. GBA1

Les variants bialléliques pathogènes du gène *GBA1* sont à l'origine de la maladie de Gaucher (STIRNEMANN et al., 2017), une maladie rare affectant le lysosome. Plusieurs auteurs ont observé que certains patients avec une maladie de Gaucher présentent un syndrome parkinsonien et que les patients de patients avec une maladie de Gaucher ont une MP plus fréquemment qu'attendu (NEIL et al., 1979). L'association entre variants responsables de maladie de Gaucher et MP a été démontrée dans une étude internationale (SIDRANSKY et al., 2009). De nombreux variants rares ont été observés dans le gène *GBA1* dont certains, associés à la maladie de Gaucher, sont qualifiés de sévères alors que les autres ont un effet modéré. Sur le plan clinique, les patients MP-GBA1 ont une maladie plus sévère avec un début plus précoce, une plus grande fréquence de symptômes non moteurs et une évolution plus

rapide des symptômes moteurs et non moteurs que dans la MP idiopathique (ZHANG et al., 2018). De plus, ils ont un déclin cognitif plus important et une plus grande fréquence de troubles psychiatriques (anxiété, dépression et hallucination, etc. (CREESE et al., 2018)). Ces différences sont d'autant plus marquées que les patients sont porteurs de mutations dites sévères. Par ailleurs, la stimulation cérébrale profonde, efficace chez les patients MP-PRKN, semble aggraver les troubles cognitifs chez les patients MP-GBA1 (MANGONE et al., 2020).

GBA1 code pour la Beta-glucocérébrosidase (Gcase), une enzyme située au niveau de la membrane lysosomale et responsable de la dégradation de plusieurs glycolipides, principalement le glucosylcéramide (Figure 2). La Gcase est synthétisée dans le réticulum endoplasmique et ensuite transportée jusqu'au lysosome où elle va exercer son activité enzymatique (RECZEK et al., 2007). Globalement, deux mécanismes physiopathologiques sont décrits lorsqu'un variant pathogène hétérozygote est présent dans GBA1 : soit il entraîne une perte de la fonction enzymatique, soit il diminue l'adressage de la Gcase du réticulum endoplasmique jusqu'à la membrane du lysosome. Les deux mécanismes aboutissent à une accumulation toxique des substrats de la Gcase (SARDI et al., 2017; TAGUCHI et al., 2017), et le second mécanisme produirait également une altération du
fonctionnement global du réticulum endoplasmique (SENKEVICH and GAN-OR, 2020). Compte tenu de ces différents mécanismes, il existe actuellement trois stratégies pour restaurer la fonction de GBA1 : les thérapies de remplacement enzymatique, les thérapies de réduction du substrat et enfin les thérapies géniques.

### 3.1. Les thérapies de remplacement enzymatique

Les thérapies de remplacement enzymatique visent à délivrer la forme active de l'enzyme non fonctionnelle. À ce jour, elles sont principalement utilisées dans la maladie de Gaucher non neuropathique (type 1), car l'enzyme administrée en périphérie ne pénètre pas dans le système nerveux (SHEMESH et al., 2015). Elles ne sont pas efficaces dans la MP-GBA1 en raison de l'absence de passage au travers de la barrière hémato-encéphalique (CYSKE et al., 2024), il faudrait donc envisager de délivrer l'enzyme directement dans le système nerveux pour atteindre la cible de la pathologie.

### 3.2. Les thérapies de réduction du substrat

#### 3.2.1. Deux options sont à l'essai

La première option consiste à diminuer la quantité de glucosylcéramide (le principal substrat toxique) au moyen d'inhibiteurs de la glucosylcéramide synthase tels que le venglustat (SARDI et al., 2017) (Figure 2). Après des essais précliniques et de phase 1 encourageants, un essai de phase 2 du venglustat a montré une diminution de la quantité de glucosylcéramide (NCT02906020) (PETERSCHMITT et al., 2022). Malheureusement, les patients sous venglustat se sont détériorés plus rapidement sur le plan moteur, cognitif et psychiatrique que le groupe placebo, ce qui a interrompu le développement de cette molécule dans la MP (Tableau 1).

La deuxième option consiste à restaurer la fonction GCase en facilitant son adressage à la membrane lysosomale. Cette stratégie s'appuie sur des molécules chaperonnes qui ont la propriété de faciliter la conformation correcte d'enzymes anormalement repliées et leur transport. Parmi les molécules chaperonnes à l'essai pour la maladie de Gaucher, on peut citer l'isofagomine, le miglustat, l'éliglustat, le NN-DNJ et l'ambroxol (THIRUMAL KUMAR et al., 2019).

Ces molécules ont la capacité de traverser la barrière hémato-encéphalique, de se lier à la Gcase dans le réticulum endoplasmique et de faciliter son repliement et son transport jusqu'au lysosome (Figure 2). Les études sur modèles animaux et cliniques ont montré que la plus efficace est l'ambroxol (MENOZZI, TOFFOLI et al., 2023). Elle augmente l'activité et le niveau de GCase, réduit la quantité de substrat, augmente la translocation au lysosome et agit comme un concurrent des inhibiteurs de GCase dans différents modèles animaux ainsi que chez l'humain. Une étude de phase 2 a montré la sécurité et la bonne tolérance de l'ambroxol chez les patients Parkinsoniens (NCT02941822) (Tableau 1). Deux autres essais de phase 2 sont en cours (NCT02914366, NCT05287503) et un essai de phase 3 est en cours d'initiation (NCT05778617) (Tableau 1).

#### 3.3. Les thérapies géniques

Les thérapies géniques, c'est-à-dire l'administration directe du gène fonctionnel, sont à un stade plus expérimental pour GBA1. L'administration du gène GBA1 se fait par un vecteur viral, ce qui a montré une certaine efficacité chez les modèles murins via des administrations intracérébrales (ROCHA et al., 2015) et systémiques (MORABITO et al., 2017; MASSARO et al., 2020) (Figure 2). Sur ce principe, un essai multicentrique de phase 1/2a est en cours avec administration intracisternale de différentes doses de la molécule nommée LY3884961 chez des MP-GBA1 (NCT04127578) (Tableau 1). Les premiers résultats sont attendus pour 2029.

Contrairement à LRRK2 (cf. plus bas), l'activité de GBA1 ne semble pas être diminuée chez les patients parkinsoniens sans variant GBA1 comparativement à des individus sains (ALCALAY et al., 2020). Les traitements ciblant l'activité GCase concerneront donc, probablement, uniquement les patients avec des variants GBA1, qui représentent néanmoins un continent important de patients parkinsoniens (entre 7 % et 12 % selon les études réalisées en population européenne) (TOWNS et al., 2023; COOK et al., 2024; WESTENBERGER et al., 2024).

### 4. LRRK2

Les variants pathogènes du gène LRRK2 sont la cause la plus fréquente de forme monogénique de la maladie de Parkinson. Le variant pathogène G2019S de
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>FIGURE 2. Représentation de la physiopathologie associée à la Beta-glucocérébrosidase (GBA1) et des stratégies thérapeutiques à l'essai.</figcaption></figure>

LRRK2 rend compte de plus de 1 % des cas avec MP dans les populations européennes et de 20 à 40 % des cas chez les Juifs Ashkenazes et les Nord-Africains en raison d'un effet fondateur (HASSIN-BAER et al., 2009; LESAGE et al., 2006). Néanmoins, la pénétrance est incomplète et varie beaucoup selon les études et les populations, de 14 à plus de 80 % à 80 ans (KMIECIK et al., 2024; TROIANO et al., 2010). Six autres variants pathogènes du gène LRRK2 sont décrits, tous localisés dans les domaines catalytiques kinase ou GTPase de LRRK2. Ces variants ont pour point commun d'entraîner une augmentation de l'activité kinase de LRRK2 et donc son autophosphorylation et celle de ses substrats, dont des protéines de la famille des Rab GTPases (par exemple Rab10 et Rab8). Cette augmentation est soit directe, soit indirecte via une augmentation de l'activité GTPase qui elle-même va augmenter l'activité Kinase (TSIKA and MOORE, 2013; WOJEWSKA and KORTHOLT, 2021). Les altérations de protéines Rab en lien avec les mutations de LRRK2 sont variées et dépendent du type de protéine Rab. Elles vont de la phosphorylation de sites aberrants (RAB8A, RAB7L1) à l'augmentation de la phosphorylation (RAB10, RAB35, RAB123, RAB129) en passant par leur dysfonctionnement médié par la diminution de l'activité protéique (RAB7) (BELLUCCI et al., 2022). Les protéines Rab contrôlent l'agrégation, la toxicité et la sécrétion d'alpha-synucléine (Rab8b, Rab11a, Rab13 et Rab39b (GONÇALVES et al.,

2016)). Elles promeuvent l'élimination des inclusions d'alpha-synucléine et réduisent la toxicité induite par cette protéine. L'expression de Rab11a et Rab13 améliore aussi la sécrétion d'alpha-synucléine et son recyclage endocytique dans les cellules en réponse à une accumulation d'alpha-synucléine.

Des traitements visant à réduire l'activité kinase de LRRK2 de manière directe ou indirecte sont ainsi à l'essai (voir par exemple le tableau 2 dans (WOJEWSKA and KORTHOLT, 2021)). Les essais précliniques d'inhibiteurs du domaine kinase (DNL151/BIIB122, DNL201, GNE-7915) indiquent qu'ils ont une bonne capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique et une fonction neuroprotectrice *in vitro* sur des modèles cellulaires et *in vivo* chez le rongeur (LEE et al., 2010; WEST, 2017). Bien que les premières études cliniques de phase 1 des inhibiteurs de LRRK2 aient été limitées par une toxicité pulmonaire, la tolérance des essais suivants a été bonne (NCT04056689, NCT04551534, NCT03710707) (Figure 3, Tableau 1). Le DNL151/BIIB122 est actuellement en essai de phase 2 (NCT05348785). La difficulté rencontrée pour ces inhibiteurs de l'activité kinase ciblés sur LRRK2 reste leur spécificité, étant donné que les kinases ont en général un haut degré d'homologie de séquence et de structure.

En plus du ciblage direct de l'activité kinase, les inhibiteurs de la liaison du GTP agissant sur la fonction GTPase (elle-même favorisant l'activité kinase)
LRRK2

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**FIGURE 3.** Représentation de la physiopathologie associée à LRRK2 et des stratégies thérapeutiques à l'essai.</figcaption></figure>

pourraient être une méthode efficace d'inhibition de LRRK2. Trois molécules inhibitrices font actuellement l'objet d'essais précliniques (L1 et al., 2014).

Au-delà du ciblage de la fonction de LRRK2, les récents progrès en médecine de précision et en thérapie génique offrent la possibilité d'inactiver directement la production de la protéine LRRK2 mutée et donc de réduire son activité kinase excessive. Différentes stratégies sont à l'œuvre : le clivage de l'ARN messager par un petit ARN en épingle à cheveux (hairpin RNA) (YÑIGO-MOJADO et al., 2011), la dégradation de l'ARN messager par un oligonucléotide antisens (H. T. ZHAO et al., 2017), la modification de l'épissage pour exclure l'exon portant le site actif par un oligonucléotide antisens ciblant l'épissage de cet exon (KORECKA et al., 2020), ou encore la dégradation directe de la protéine synthétisée par des petites molécules chargées d'adresser la protéine dysfonctionnelle à la machinerie de dégradation protéique de la cellule via le recrutement d'une ubiquitine ligase E3 (KARGBO, 2020). Les résultats précliniques, réalisés à la fois dans des modèles *in vitro* (ibid.) et *in vivo* chez des rongeurs (H. T. ZHAO et al., 2017; KORECKA et al., 2020) sont encourageants, et à notre connaissance, seule une de ces pistes thérapeutiques a atteint le stade clinique (BIIB094, NCT03976349) (Figure 3, Tableau 1).

Par ailleurs, il a été démontré que dans la MP idiopathique, c'est à dire sans variant pathogène de LRRK2 ou d'un autre gène connu, une augmentation de l'activité kinase de la protéine LRRK2 est également présente (DI MAIO et al., 2018). Ainsi, ces théra-

pies ciblant LRRK2 pour les MP-LRRK2, si elles s'avéraient efficaces, pourraient avoir un effet bénéfique dans la MP idiopathique (WOJEWSKA and KORTHOLT, 2021).

## 5. PRKN

Les variants bialléliques du gène PRKN sont la cause principale des MP de début précoce (âge moyen de début entre 25 et 35 ans). Le phénotype est assez spécifique, avec une bonne réponse à la L-dopa, une évolution lente, des dyskinésies et/ou des fluctuations motrices importantes, peu de troubles cognitifs et de symptômes non moteurs (MENON et al., 2024). La protéine Parkin est une ubiquitine ligase E3. En association avec la kinase PINK1 (dont les variants bialléliques sont aussi responsables d'une forme précoce de MP), elle joue un rôle crucial dans la mitophagie en initiant la dégradation des mitochondries dysfonctionnelles (HAN et al., 2023). L'accumulation d'espèces réactives à l'oxygène (ROS) étant le principal déclencheur de la mitophagie, le dysfonctionnement de ce mécanisme de dégradation aboutit à des niveaux anormalement élevés de ROS qui deviennent cytotoxiques, en particulier vis-à-vis des neurones dopaminergiques (KOLODKIN et al., 2020). Au-delà de la perte de la fonction mitophagique de Parkin, sa diminution d'expression augmente la vulnérabilité des neurones dopaminergiques à la neuro-inflammation (FRANK-CANNON et al., 2008). Parkin a de plus un rôle neuroprotecteur contre la toxicité de l'alpha-synucléine (T.-W. LIU et al., 2022).
À ce stade, aucun traitement qui cible spécifiquement et directement la Parkin ou son gène n'a atteint le stade d'essai clinique. Néanmoins, de multiples petites molécules sont en phase préclinique, avec pour objectif principal de rétablir la fonction mitophagique. L'une des approches en cours d'évaluation est l'activation directe de la Parkin par l'alération des mécanismes d'auto-inhibitions. En effet, en condition basale, la Parkin adopte une conformation autoinhibitrice qui peut être ciblée et modifiée par certaines molécules (MILLER and MUQIT, 2019). Les premiers essais ont montré cet effet *in vitro* (ibid.), mais il reste à confirmer *in vivo*. Une autre stratégie thérapeutique visant au rétablissement de la fonction mitophagique de la Parkin est l'inhibition du système ubiquitine protéasome 30S dont le rôle à l'état physiologique est de cliver l'ubiquitine des substrats de Parkin et ainsi contrebalancer l'action mitophagique médiée par la Parkin (KOMANDER et al., 2009). L'inhibition de cette enzyme pourrait potentiellement compenser la réduction de l'activité mitophagique de la Parkin. Deux composés (MF-094 et MF-095) ont montré une inhibition efficace et sélective de l'ubiquitine protéasome 30S *in vitro* (KLUGE et al., 2018). Ces stratégies ont pour objectif d'améliorer l'efficience de la protéine Parkin produite.

Théoriquement, pour les variants conduisant à une perte de fonction, il serait possible d'exprimer la Parkin qui fait défaut par des approches de thérapie génique par exemple. Néanmoins, un certain nombre d'obstacles (perte neuronale déjà massive, difficulté à cibler les neurones dysfonctionnels et à contrôler précisément le niveau d'expression de la Parkin, etc.) rendraient difficile sa mise en œuvre. Aucune approche de thérapie génique n'est actuellement à l'essai pour PRKN.

## 6. Challenges, stratégies et directions futures

Depuis la découverte de l'implication du gène *SNCA* dans la MP en 1997, de nombreux gènes responsables de formes monogéniques ont été décrits (LUNATI et al., 2018; BLAUWENDRAAT et al., 2020). Ces découvertes ont fourni de nouvelles connaissances sur les mécanismes biologiques sous-jacents de la maladie et ont été intégrées dans la stratégie diagnostique

mise en œuvre devant des formes précoces et/ou familiales. Dès lors, la stratification des patients selon leurs variants génétiques est possible, ouvrant la voie aux essais thérapeutiques ciblant des gènes, voire des variants précis (SENKEVICH, RUDAKOU et al., 2022). Alors que de nombreux essais précliniques sont en cours, les essais cliniques sont plus rares et ne concernent qu'un nombre limité de gènes (SNCA, GBA1 et LRRK2), et aucun n'a encore franchi le stade d'une approbation par une agence du médicament.

En effet, plusieurs difficultés coexistent :

* Les formes génétiques sont individuellement assez rares d'où la difficulté de constituer des cohortes suffisamment grandes, étape nécessaire pour atteindre une puissance statistique suffisante. C'est surtout vrai pour SNCA, un peu moins pour LRRK2 et GBA1 dont les mutations sont plus fréquentes. Dans cette perspective, les collaborations internationales, la création de registres de données longitudinales ainsi que leur partage sont précieux et indispensables pour la réalisation d'essais cliniques d'envergure.

* L'évaluation de l'efficacité d'un traitement est difficile dans une maladie d'évolution relativement lente. Ce dernier point est d'autant plus vrai pour les MP-PRKN qui ont une évolution s'étalant généralement sur de nombreuses décennies. Il est important de pouvoir connaître l'histoire naturelle de ces formes génétiques de MP et de les modéliser à l'échelle individuelle.

* L'absence de biomarqueurs complique également l'évaluation de l'efficacité. La vérification de l'engagement de la cible au niveau biologique n'est pas encore possible pour SNCA, GBA1 et PRKN. Néanmoins, pour LRRK2, il a été montré que le taux urinaire de RAB10 phosphorylé sur la thréonine 73 est associée positivement à la progression de la MP, permettant de suivre partiellement l'activité LRRK2 (S. WANG et al., 2022; ATASHRAZM et al., 2019). Certains tests récemment développés permettent également de mesurer le niveau et l'activité de LRRK2 dans le sang (X. WANG et al., 2021).

* Certaines molécules ne passent pas la barrière hémato-encéphalique (BHE) et ainsi n'atteignent pas leur cible biologique. Des
équipes de recherche élaborent de nouvelles stratégies pour augmenter le passage de la barrière hémato-encéphalique, notamment par l'utilisation de nouveaux récepteurs, de nouveaux transporteurs, d'ultrasons ou核心 core par la création de nanomatériaux (Qu et al., 2024; QIAO et al., 2024).

* L'identification du moment opportun pour débuter le traitement dans une maladie où les mutations génétiques s'expriment dès le développement du système nerveux donc bien avant le début des signes cliniques reste difficile.

* La dégénérescence neuronale débute au moins une dizaine d'années avant le début des symptômes cliniques. L'utilisation de traitements pendant cette phase pré symptomatique pourrait donc à l'avenir permettre de retarder, voire de prévenir, la survenue de la maladie. L'identification des individus à risque, notamment via la génétique, serait alors essentielle pour débuter un traitement en phase pré symptomatique. Néanmoins, rappelons que la majorité des individus porteurs de variants à risque *LRRK2* et *GBA1* ne développeront pas la maladie malgré un risque largement accru comparé au reste de la population générale (BALESTRINO et al., 2020; MENOZZI, SCHAPIRA et al., 2023). Ainsi, comment déterminer quel individu à risque développera la maladie et donc lequel traiter de manière pré symptomatique? La réponse à cette question est complexe et dépasse le cadre de cette revue. Il est probable que, chez les individus porteurs à risque, la prise en compte de biomarqueurs et de données cliniques, associés aux données génétiques et environnementales, sera nécessaire pour distinguer ceux qui développeront la maladie des autres et pour choisir la meilleure fenêtre d'intervention.

* L'administration du traitement doit être simple, sécurisée et acceptable pour les patients, car elle sera probablement prolongée du fait de l'évolution relativement lente de la maladie.

Néanmoins, les progrès réalisés ces dernières décennies montrent qu'il est possible d'espérer que la MP entre dans l'ère de la médecine de pré-

cision grâce aux connaissances générées par les découvertes faites dans les formes monogéniques et à la possibilité de stratifier les patients selon leur cause génétique. La question majeure sera alors celle de l'applicabilité de ces thérapies ciblées aux autres patients atteints de MP idiopathique. Cette avancée majeure pourrait changer complètement l'évolution de cette maladie qui, plus de 200 ans après sa découverte, reste à ce jour incurable (PARKINSON, 2002).

## Déclaration d'intérêts

Les auteurs ne travaillent pas, ne conseillent pas, ne possèdent pas de parts, ne reçoivent pas de fonds d'une organisation qui pourrait tirer profit de cet article, et n'ont déclaré aucune autre affiliation que leurs organismes de recherche.

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