<figure><img src="image_1.png" /></figure>

HAL
open science

# Analogues du GLP-1 et perte de poids : évaluation des mécanismes d'action, de l'efficacité clinique, des risques et des usages détournés

Amine Hassani

► To cite this version:

Amine Hassani. Analogues du GLP-1 et perte de poids : évaluation des mécanismes d'action, de l'efficacité clinique, des risques et des usages détournés. Sciences pharmaceutiques. 2024. dumas-05317322

HAL Id: dumas-05317322

https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-05317322v1

Submitted on 16 Oct 2025

HAL is a multi-disciplinary open access
archive for the deposit and dissemination of sci-
entific research documents, whether they are pub-
lished or not. The documents may come from
teaching and research institutions in France or
abroad, or from public or private research centers.

L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est
destinée au dépôt et à la diffusion de documents
scientifiques de niveau recherche, publiés ou non,
émanant des établissements d'enseignement et de
recherche français ou étrangers, des laboratoires
publics ou privés.

<figure><img src="image_2.png" /></figure>

Distributed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License
Année 2024

N°

THESE D'EXERCICE
POUR LE
DIPLÔME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement le

Par Amine Hassani

Analogues du GLP-1 et perte de poids : évaluation des mécanismes d'action, de l'efficacité clinique, des risques et des usages détournés.

JURY

**Président du Jury** : Pr Catherine Demailly-Mullié - Enseignant - chercheur - Laboratoire AGIR - Université de Picardie Jules Vernes.

**Directeur de thèse** : Jean-Daniel Lalau - Professeur de nutrition - Service d'endocrinologie-diabétologie-nutrition - CHU Amiens Picardie.

**Membres du jury** : Dr Romain Jacquillat - Pharmacien d'officine.
« Impose ta chance, serre ton bonheur et va vers ton risque. A te regarder, ils s'habitueront. », René Char
Année 2024

N°

THESE D'EXERCICE
POUR LE
DIPLÔME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement le

Par Amine Hassani

Analogues du GLP-1 et perte de poids : évaluation des mécanismes d'action, de l'efficacité clinique, des risques et des usages détournés.

JURY

**Président du Jury** : Pr Catherine Demailly-Mullié - Enseignant-
chercheur - Laboratoire AGIR - Université de Picardie Jules
Vernes.

**Directeur de thèse** : Pr Jean-Daniel Lalau - Professeur de
nutrition - Service d'endocrinologie-diabétologie-nutrition - CHU
Amiens Picardie.

**Membres du jury** : Dr Romain Jacquillat - Pharmacien d'officine.
REMERCIEMENTS

A mon président de jury, Madame Catherine Demailly-Mullié

Enseignant chercheur - Université de Picardie Jules Verne - Laboratoire AGIR
Pharmacien - Praticien Hospitalier, CHU Amiens Picardie

Vous m'accordez l'immense honneur d'évaluer mon travail et de présider le jury de ma thèse.
Je tiens à vous témoigner ma profonde reconnaissance pour le temps et l'attention que vous
consacrez à cette tâche importante dans la dernière étape de mes études.

A mon directeur de thèse, Monsieur Jean-Daniel Lalau

Enseignant chercheur - Université de Picardie Jules Verne
Médecin - philosophe - Praticien Hospitalier, CHU Amiens Picardie

Je tiens à exprimer ma profonde gratitude pour la confiance et l'honneur que vous m'avez accordé en dirigeant ma thèse. Merci pour votre disponibilité et votre facilité d'accès durant mon stage d'externat à l'hôpital ainsi que dans le cadre de ce travail universitaire. Vos conseils éclairés m'ont été d'une grande aide pour la rédaction de cette thèse.

A l'ensemble des professeurs de la faculté de pharmacie d'Amiens

Vos enseignements et votre passion pour la pharmacie ont enrichi mon parcours universitaire
et m'ont inspiré tout au long de mes études.

A mes titulaires, Monsieur Christophe Jacquillat et Monsieur Romain Jacquillat

Docteurs en Pharmacie,
Pharmaciens titulaires de la pharmacie de la Boissière,

Je vous remercie pour l'accueil et la confiance que vous m'avez témoignée, jalonnant mon
parcours professionnel depuis mes années étudiantes jusqu'à ce jour.

A mes collègues de travail passés et actuels
Je vous remercie pour tout ce que vous m'avez appris, tant sur le plan professionnel qu'humain. Je remercie particulièrement toute l'équipe de la pharmacie de la Boissière : votre accueil, vos enseignements et le partage de votre expérience professionnelle ont été important pour ma formation pratique.

## À mes amis de la faculté

Hind et Noémie : votre amitié et votre soutien ont été inestimables pendant ce parcours académique. Ces longues années d'études n'auraient pas été les mêmes sans vous. Je suis convaincu que vous deviendrez d'excellentes pharmaciennes.

Mes sincères remerciements vont également à Amel, Michael et Nicolas dont les encouragements m'ont grandement aidé dans l'élaboration de cette thèse.

## À mon frère et à ma sœur, Elias et Salma

Votre soutien fraternel et vos encouragements ont été une source constante de motivation et de réconfort.

## À mes chers parents

Ce travail vous est dédié, en témoignage de ma reconnaissance pour votre soutien et vos encouragements sans faille tout au long de mon parcours.

Je tiens également à remercier tous les membres de ma famille qui m'ont soutenu et encouragé au cours de mes études.

Je garde aussi une pensée émue pour mes grands-parents qui auraient, j'en suis sûr, été fiers de ce chemin parcouru. Ils demeurent pour moi un modèle de courage, de travail et de réussite.
TABLE DES MATIÈRES

<table><tr><td>INTRODUCTION</td><td>1</td></tr><tr><td>Objectifs de la thèse</td><td>3</td></tr><tr><td>Méthodologie de la revue bibliographique</td><td>4</td></tr><tr><td>PARTIE 1 : Rappels sur les analogues du GLP-1 et implication dans la perte de poids</td><td>5</td></tr><tr><td>I Généralités</td><td>5</td></tr><tr><td>1.1 Le GLP-1 : définition et rôle physiologique</td><td>5</td></tr><tr><td>1.2 GLP-1 endogène versus analogue de synthèse</td><td>6</td></tr><tr><td>1.3 Autorisation de mise sur le marché (AMM) et indication</td><td>7</td></tr><tr><td>1.4 Une même molécule pour plusieurs spécialités</td><td>8</td></tr><tr><td>1.5 Réflexion sur la stratégie de diversification des médicaments</td><td>8</td></tr><tr><td>1.6 Classification des analogues du GLP-1</td><td>9</td></tr><tr><td>1.7 Effets indésirables et contre-indications</td><td>10</td></tr><tr><td>1.7.1 Principaux effets indésirables</td><td>10</td></tr><tr><td>1.7.2 Contre-indications</td><td>12</td></tr><tr><td>II Mécanismes d'action impliqués dans la perte de poids</td><td>14</td></tr><tr><td>2.1 Mode d'action central : effets sur le système nerveux</td><td>14</td></tr><tr><td>2.2 Influence sur la récompense alimentaire et le comportement associé</td><td>15</td></tr><tr><td>2.3 Mode d'action périphérique : effets sur l'appareil digestif</td><td>17</td></tr><tr><td>2.3.1 Ralentissement de la vidange gastrique</td><td>17</td></tr><tr><td>2.3.2 Augmentation de la sécrétion d'insuline en fonction de la glycémie</td><td>18</td></tr><tr><td>2.3.3 Réduction de la sécrétion de glucagon et diminution de la production hépatique de glucose</td><td>20</td></tr><tr><td>2.3.4 Augmentation de la dépense énergétique : stimulation de la thermogenèse dans les adipocytes bruns</td><td>20</td></tr><tr><td>2.3.5 Amélioration de la lipolyse et réduction du stockage des lipides</td><td>21</td></tr><tr><td>2.4 Effet protecteurs cardiaques</td><td>22</td></tr><tr><td>III État des lieux de la recherche clinique sur la perte de poids</td><td>25</td></tr><tr><td>3.1 Essais cliniques randomisés (ECR)</td><td>25</td></tr><tr><td>3.1.1 Définition</td><td>25</td></tr><tr><td>3.1.2 Méthodologie et critères d'inclusion</td><td>25</td></tr><tr><td>3.1.3 Caractéristiques principales des essais</td><td>27</td></tr><tr><td>3.1.4 Résultats liés à la perte de poids</td><td>28</td></tr><tr><td>3.1.5 Paramètres sériques liés au poids</td><td>31</td></tr><tr><td>3.1.6 Résultats liés à d'autre paramètres étudiés</td><td>32</td></tr><tr><td>3.2 Méta-analyses et revue systématiques</td><td>34</td></tr><tr><td>3.2.1 Définition</td><td>34</td></tr><tr><td>3.2.2 Méthodologie et critères d'inclusion</td><td>35</td></tr><tr><td>3.2.3 Critères de sélection des études des méta-analyses sélectionnées</td><td>35</td></tr><tr><td>3.2.4 Résultats liés à la perte de poids et paramètres associés</td><td>37</td></tr><tr><td>3.2.5 Paramètre sérique associé au poids</td><td>40</td></tr><tr><td>3.3 Profil de sécurité</td><td>41</td></tr><tr><td>3.4 Analyse transversale des résultats des études</td><td>43</td></tr><tr><td>3.4.1 Analyse transversale des essais randomisés sélectionnés</td><td>43</td></tr></table>
<table><tr><td>3.4.2</td><td>Analyse transversale des revues systématiques et méta-analyses</td><td>45</td></tr><tr><td>3.5</td><td>Synthèse globale et discussion</td><td>46</td></tr><tr><td colspan="2">PARTIE 2 : État des lieux et conséquences du mésusage des analogues du GLP-1 en 2023.</td><td>47</td></tr><tr><td>IV</td><td>Le mésusage avec les analogues du GLP-1</td><td>47</td></tr><tr><td>4.1</td><td>Contexte</td><td>47</td></tr><tr><td>4.2</td><td>Médiatisation et engouement pour les analogues du GLP-1</td><td>48</td></tr><tr><td>4.3</td><td>Profils et motivations des utilisateurs</td><td>50</td></tr><tr><td>4.4</td><td>L'attrait pour les analogues du GLP-1 face à un défaut d'alternative pharmacologique</td><td>50</td></tr><tr><td>4.5</td><td>Plusieurs niveaux de mésusage</td><td>53</td></tr><tr><td>4.6</td><td>Modalités d'approvisionnement dans le contexte du mésusage</td><td>55</td></tr><tr><td>4.7</td><td>Cadre législatif</td><td>56</td></tr><tr><td>4.7.1</td><td>Pour le prescripteur prescrivant hors AMM</td><td>56</td></tr><tr><td>4.7.2</td><td>Pour le pharmacien délivrant hors AMM</td><td>57</td></tr><tr><td>4.7.3</td><td>Ordonnance frauduleuse</td><td>58</td></tr><tr><td>4.7.4</td><td>Sanctions associées à la contrebande de médicament</td><td>59</td></tr><tr><td>V</td><td>Conséquences liées aux mésusages</td><td>60</td></tr><tr><td>5.1</td><td>Risques associés au mésusage</td><td>60</td></tr><tr><td>5.2</td><td>La jurisprudence Médiator®</td><td>61</td></tr><tr><td>5.3</td><td>Comment répondre aux pratiques de mésusage des analogues du GLP-1 ?</td><td>62</td></tr><tr><td>5.3.1</td><td>Rôle du pharmacien dans la lutte contre le mésusage</td><td>63</td></tr><tr><td>5.3.2</td><td>Collaboration avec les prescripteurs</td><td>64</td></tr><tr><td>5.3.3</td><td>Interactions avec les autorités sanitaires</td><td>65</td></tr><tr><td>5.3.4</td><td>Nécessité d'une régulation sur les réseaux sociaux</td><td>66</td></tr><tr><td>5.4</td><td>Responsabilités et implications des laboratoires</td><td>67</td></tr><tr><td>5.4.1</td><td>Dans la gestion des ruptures de stock</td><td>67</td></tr><tr><td>5.4.2</td><td>Un double discours ?</td><td>68</td></tr><tr><td>5.4.3</td><td>Des pratiques marketing controversées</td><td>68</td></tr><tr><td>5.4.4</td><td>Des enjeux économiques majeurs</td><td>70</td></tr><tr><td>5.5</td><td>Proposition de conduite à tenir en cas de ruptures de disponibilité</td><td>72</td></tr><tr><td colspan="2">Conclusion générale</td><td>75</td></tr><tr><td colspan="2">BIBLIOGRAPHIE</td><td>78</td></tr><tr><td colspan="2">ANNEXES</td><td>85</td></tr></table>
LISTE DES FIGURES

<table><tr><td>FIGURE 1: SCHEMA STRUCTURAL DU GLP-1 ENDOGENE AVEC SES SITES FONCTIONNELS (12)</td><td>5</td></tr><tr><td>FIGURE 2: VARIATIONS DE STRUCTURE ENTRE LES DIFFERENTS ANALOGUES DU GLP-1(14)</td><td>7</td></tr><tr><td>FIGURE 3: CHANGEMENTS DE RECOMPENSE APRES MODULATION DES RECEPTEURS GLP-1 DU CERVEAU</td><td>16</td></tr><tr><td>FIGURE 4: CASCADE DE SIGNALISATION DE LA SECRETION D'INSULINE EN REPONSE AU GLUCOSE ET AU GLP-1</td><td>19</td></tr><tr><td>FIGURE 5: POURCENTAGE DE TROUBLES GASTRO-INTESTINAUX POUR CHAQUE MOLECULE DES 3 ESSAIS RANDOMISES ETUDIES</td><td>42</td></tr><tr><td>FIGURE 6: PERTE DE POIDS EN POURCENTAGE PAR TRAITEMENT ET ETUDE</td><td>44</td></tr></table>

LISTE DES TABLEAUX

<table><tr><td>TABLEAU I: CLASSIFICATION DES ANALOGUES DU GLP-1 EN FONCTION DE LEUR FORMULATION, DE LEUR VOIE D'ADMINISTRATION (ORALE OU SOUS-CUTANEE) ET DE LEURS INDICATIONS PRINCIPALES (DIABETE DE TYPE 2 OU OBESITE)</td><td>10</td></tr><tr><td>TABLEAU II: PRINCIPALES CARACTERISTIQUES DES ESSAIS RANDOMISES SELECTIONNES</td><td>27</td></tr><tr><td>TABLEAU III: CARACTERISTIQUES DEMOGRAPHIQUES ET DONNEES DE BASE CONCERNANT LES PARTICIPANTS DES TROIS DIFFERENTES ETUDES</td><td>28</td></tr><tr><td>TABLEAU IV: COMPARAISON DES EFFETS DU SEMAGLUTIDE 2,4 MG ET DU PLACEBO SUR LA PERTE DE POIDS ET LES INDICATEURS METABOLIQUES ASSOCIES, A LA SEMAINE 68 DE L'ETUDE. ÉTUDE STEP 1 (2021)</td><td>28</td></tr><tr><td>TABLEAU V: COMPARAISON DES EFFETS DU SEMAGLUTIDE 2,4 MG, DU LIRAGLUTIDE 3 MG ET DU PLACEBO SUR LA PERTE DE POIDS ET LES INDICATEURS METABOLIQUES A LA SEMAINE 68 DE L'ETUDE. ÉTUDE STEP 8 (2022)</td><td>30</td></tr><tr><td>TABLEAU VI: COMPARAISON DE LA REDUCTION MOYENNE DU POIDS ENTRE LES GROUPES TRAITES AVEC SEMAGLUTIDE 2.4 MG ET PLACEBO. ÉTUDE DE FRIEDRICHSEN ET AL. (2020)</td><td>31</td></tr><tr><td>TABLEAU VII: EFFETS DU SEMAGLUTIDE, DU LIRAGLUTIDE ET DU PLACEBO SUR LES PARAMETRES GLYCEMIQUES CHEZ LES PARTICIPANTS DE L'ETUDE. ÉTUDE STEP 8 (2022)</td><td>31</td></tr></table>
TABLEAU VIII: CHANGEMENTS OBSERVES DANS LES DIFFERENTS PARAMETRES LIPIDIQUES, POUR LES GROUPES TRAITES AVEC LE SEMAGLUTIDE, LE LIRAGLUTIDE, ET UN PLACEBO A LA SEMAINE 68. ÉTUDE STEP 8 (2022). 32

TABLEAU IX: COMPARAISON DE LA VIDANGE GASTRIQUE ENTRE LES GROUPES SEMAGLUTIDE 2,4 MG ET PLACEBO, MESUREE PAR L'ETR (ESTIMATED TREATMENT RATIO). ÉTUDE DE FRIEDRICHSEN ET AL. (2020). 32

TABLEAU X: COMPARAISON DE L'APPORT ENERGETIQUE "AD LIBITUM" ENTRE LES GROUPES SEMAGLUTIDE 2,4 MG ET PLACEBO SUR UNE PERIODE DE 20 SEMAINES. ÉTUDE DE FRIEDRICHSEN ET AL. (2020). 34

TABLEAU XI : CRITERES D'INCLUSION POUR LES ETUDES PRISES EN COMPTE. META-ANALYSE DE GUO ET AL. (2022). 36

TABLEAU XII: CRITERES D'INCLUSION POUR LES ETUDES PRISES EN COMPTE. META ANALYSE D'IQBAL ET AL. (2021). 36

TABLEAU XIII: COMPARAISON DE LA PERTE DE POIDS MOYENNE OBTENUE AVEC DIFFERENTS ANALOGUES DU GLP-1 VS PLACEBO ET METFORMINE. META ANALYSE DE GUO ET AL. (2022). 37

TABLEAU XIV: COMPARAISON DE LA REDUCTION MOYENNE DE L'IMC AVEC DIFFERENTS ANALOGUES DU GLP-1 VS PLACEBO ET METFORMINE. META ANALYSE DE GUO ET AL. (2022). 38

TABLEAU XV: COMPARAISON DE LA REDUCTION MOYENNE DU TOUR DE TAILLE AVEC DIFFERENTS ANALOGUES DU GLP-1 VS PLACEBO ET METFORMINE. META ANALYSE DE GUO ET AL. (2022). 38

TABLEAU XVI: COMPARAISON DE LA PERTE DE POIDS MOYENNE OBTENUE AVEC DIFFERENTS ANALOGUES DU GLP-1 VS PLACEBO (GROUPE TEMOIN). META ANALYSE D'IQBAL ET AL. (2021). 39

TABLEAU XVII: CHANGEMENTS OBSERVES DANS LES DIFFERENTS PARAMETRES LIPIDIQUES, POUR LES GROUPES TRAITES AVEC ANALOGUE DU GLP-1 ET PLACEBO. META ANALYSE D'IQBAL ET AL. (2021). 40

TABLEAU XVIII: COMPARAISON DES VARIATIONS GLYCEMIQUES OBTENUE AVEC DIFFERENTS ANALOGUES DU GLP-1 VS PLACEBO (GROUPE TEMOIN). META ANALYSE D'IQBAL ET AL. (2021). 41

TABLEAU XIX: COMPARAISON DES PRIX DES ANALOGUES DU GLP-1 INDIQUE DANS LE TRAITEMENT DU DIABETE VS DE L'OBESITE. 52

TABLEAU XX: COMPARAISON DES EVENEMENTS INDESIRABLES ENTRE SEMAGLUTIDE ET PLACEBO. ÉTUDE STEP 1 (2021). 85
<table><thead><tr><th></th><th></th></tr></thead><tbody><tr><td>TABLEAU XXI: COMPARAISON DES EVENEMENTS INDESIRABLES SOUS SEMAGLUTIDE, LIRAGLUTIDE ET PLACEBO.<br>ÉTUDE STEP 8 (2022)</td><td>85</td></tr><tr><td>TABLEAU XXII: INCIDENCE DES EVENEMENTS INDESIRABLES AVEC SEMAGLUTIDE 2,4MG VERSUS PLACEBO. ÉTUDE DE FRIEDRICHSEN ET AL. (2020)</td><td>85</td></tr><tr><td>TABLEAU XXIII: EFFETS SECONDAIRES DES ANALOGUES GLP-1 : COMPARAISON DES ODDS RATIOS AJUSTES AVEC LES INTERVALLES DE CONFIANCE POUR EXENATIDE, LIRAGLUTIDE ET SEMAGLUTIDE. META-ANALYSE GUO ET AL. (2022)</td><td>86</td></tr><tr><td>TABLEAU XXIV: COMPARAISON DES RISQUES RELATIFS D'EVENEMENTS INDESIRABLES ASSOCIES AUX AGONISTES DU RECEPTEUR GLP-1 PAR RAPPORT AU GROUPE TEMOIN (PLACEBO). META-ANALYSE DE GUO ET AL. (2022)</td><td>86</td></tr></tbody></table>

LISTE DES ANNEXES

<table><thead><tr><th></th><th></th></tr></thead><tbody><tr><td>ANNEXE I: TABLEAUX REGROUPANT LES EFFETS INDESIRABLES RELEVES DANS LES DIFFERENTES ETUDES ANALYSEES.</td><td>85</td></tr><tr><td>ANNEXE II: EXEMPLES DE FAUSSES ORDONNANCES FREQUEMMENT RENCONTREES A LA PHARMACIE.</td><td>88</td></tr><tr><td>ANNEXE III: PHOTO COMPARANT STYLO D'OZEMPIC® FALSIFIE VERSUS ORIGINAL (ANSM, 2023).</td><td>89</td></tr><tr><td>ANNEXE IV: PHOTOGRAPHIE DE PUBLICITE POUR WEGOVY® DANS LE METRO DE NEW-YORK, DR VIRGINIE SASSOON BOUCHER, PHARMACIEN, MAI 2023.</td><td>90</td></tr><tr><td>ANNEXE V: GUIDE D'AIDE A LA SUBSTITUTION DES ANALOGUES DU GLP-1.</td><td>91</td></tr></tbody></table>
LISTE DES ABRÉVIATIONS

**ABPI** : Association of the British Pharmaceutical Industry

**ACC** : Acétyl-CoA Carboxylase

**ALD** : Affection de Longue Durée

**AMM** : Autorisation de Mise sur le Marché

**AMPc** : Adénosine Monophosphate cyclique

**ANSM** : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé

**ATP** : Adénosine Triphosphate

**CNAM** : Caisse Nationale d'Assurance Maladie

**CoEQ** : Control of Eating Questionnaire

**DP** : Dossier Pharmaceutique

**DPP-4** : Dipeptidyl Peptidase-4

**ECR** : Essai Clinique Randomisé

**EIG** : Évènements Indésirables Graves

**EMA** : Agence Européenne des Médicaments

**ETP** : Éducation thérapeutique du patient

**FDA** : Food and Drug Administration

**GLP-1** : Peptide-1 glucagon-like

**GLP-1R** : Récepteur du peptide-1 de type glucagon

**GLP-1s** : Ensembles des peptides-1 glucagon-like

**GPAT** : Glycérol-3-Phosphate Acyltransférase

**HAS** : Haute Autorité de Santé

**HbA1c** : Glycated haemoglobin

**HDL** : High Density Lipoprotein

**HSL** : Hormone-Sensitive Lipase
**IMC** : Indice de Masse Corporelle

**LDL** : Low Density Lipoprotein

**MITM** : Médicament d'intérêt thérapeutique majeur

**NHS** : National Health Service

**NPY/AgRP** : Neuropeptide Y/Agouti-related protein

**NTS** : Noyau du tractus solitaire

**OMS** : Organisation Mondiale de la Santé

**OR** : Odds Ratios

**PGP** : Plan de Gestion des Pénuries

**PIB** : Produit Intérieur Brut

**PKA** : Protéine Kinase A

**PMCPA** : Prescription Medicines Code of Practice Authority

**POMC** : Proopiomélanocortine

**PRAC** : Pharmacovigilance Risk Assessment Committee

**RR** : Risque Relatif

**SOPK** : Syndrome des Ovaires Polykystiques

**SS** : Stock de Sécurité

**UCP1** : Uncoupling Protein 1

**VLD** : Very Low Density Lipoprotein

**VRR** : Volume de Recherche Relatif
# INTRODUCTION

Selon un rapport publié dans *The Lancet* en juin 2023, 90% des cas de diabète dans le monde sont des diabètes de type 2, également connu sous le nom de diabète non insulinodépendant (1). En France où la prévalence de cette maladie est de 5%, on recense environ 3,5 millions de patients adultes atteints de ce type de diabète (2).

Diabète et obésité sont étroitement liés et en 2023, la France compte environ 8,6 millions de personnes obèses, soit 17% de la population contre 8,5% en 1997 (3). Cette augmentation est davantage marquée chez les plus jeunes : 34 % des 2 à 7 ans et 21 % des 8 à 17 ans, en 2022 (4).

Selon l'OMS, « le surpoids et l'obésité sont définis comme une accumulation anormale ou excessive de graisse, qui nuit à la santé. On considère qu'une personne est en surpoids lorsque son indice de masse corporelle (IMC)<fnref n="1" /> est supérieur à 25 et qu'elle est obèse lorsque celui-ci est supérieur à 30» (6).

Considérée comme une maladie chronique, l'obésité résulte de certaines pratiques : la sédentarité, une alimentation hypercalorique, l'une et l'autre liées pouvant induire des troubles sévères sur le plan métabolique et cardiovasculaire.

Dans ce contexte, la prévention et la prise en charge des patients en situation de surpoids atteints ou non d'un diabète de type 2 constituent des enjeux de santé publique majeurs.

Actuellement, les médicaments analogues du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ou agonistes des récepteurs du GLP-1 apportent une réponse efficace pour le traitement du diabète de type 2, entraînant une diminution du poids d'environ 2 à 3 kg par an (7). Compte tenu du bénéfice en termes de poids, chez les patients traités par analogue du GLP-1 dans le cadre d'un diabète de type 2, on a pu observer une augmentation de l'utilisation de ces médicaments à des fins anorexigènes, chez des patients non diabétiques. La promotion de ce mésusage de médicaments est notamment observée sur les réseaux sociaux. Cela provient à la fois de personnes anonymes, mais également de personnalités influentes comme Elon Musk (8) . Ce phénomène alerte les autorités de santé en France. Selon l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM), la « part de patients considérés comme en

<footnote n="1">¹ L'indice de masse corporelle (IMC) est « une mesure simple du poids par rapport à la taille couramment utilisée pour estimer le surpoids et l'obésité chez l'adulte. Il correspond au poids divisé par le carré de la taille, exprimé en kg/m2 » (5).</footnote>
mésusage parmi ceux ayant perçu un remboursement d'Ozempic » est passé de 0,7% en mai 2022, 1% en septembre 2022 à 1,4% fin mai 2023(9). Ainsi, sur les 215 000 patients bénéficiaires d'Ozempic®, 2185 ne seraient pas diabétiques.

En date du 31 juillet 2023, l'ANSM rappelle que « ce mésusage se fait au détriment des personnes diabétiques qui peuvent avoir des difficultés d'accès à leur traitement » sachant que la demande pour ces médicaments a fortement augmenté à un niveau international, provoquant une pénurie de certains analogues du GLP-1 dans les pharmacies (10).

L'étude des bénéfices thérapeutiques de ces médicaments dans la perte de poids est essentielle pour évaluer leur pertinence en tant que traitement pour l'obésité et pour guider les professionnels de santé dans leurs choix thérapeutiques. Il est également crucial d'identifier les risques associés à leur utilisation, tels que les effets indésirables notamment sur le long terme et dans la population générale afin d'assurer une prise en charge sécuritaire et efficace des patients.

En outre, il existe un intérêt croissant pour l'étude des mésusages de ces médicaments. Il s'agit de comprendre l'ampleur et les caractéristiques des usages détournés des analogues du GLP-1 afin de développer des stratégies de prévention et de gestion adaptées.

La présente thèse s'articule en deux parties. **La première section** établit les généralités sur les analogues du GLP-1, incluant leur définition, rôle physiologique, classification, indications etc.

A la suite de cela, nous aborderons les mécanismes d'action impliqués dans la perte de poids puis nous passerons en revue l'état de la recherche clinique sur l'effet de ces médicaments, sur la perte de poids chez les sujets non diabétiques, en analysant des essais cliniques, des méta-analyses et revues systématiques.

Dans la **deuxième partie** de la thèse, nous dresserons un état des lieux des mésusages associés aux analogues du GLP-1, en mettant en lumière les contextes, les risques associés, les conséquences et les responsabilités des acteurs impliqués.

Cette étude vise à fournir une compréhension approfondie de ces médicaments et des enjeux qui les entourent.
## Objectifs de la thèse

La thèse vise à explorer les bénéfices thérapeutiques, les risques associés et les usages détournés des analogues du GLP-1 dans la perte de poids. Pour ce faire, elle se fixe les sous-objectifs suivants :

1) Examiner chez les analogues du GLP-1 les mécanismes d'action impliqués dans la perte de poids.

2) Évaluer l'efficacité de ces médicaments en termes de perte de poids chez les sujets non diabétiques en s'appuyant sur des études cliniques, des méta-analyses et des revues systématiques.

3) Analyser les risques liés à l'utilisation de ces médicaments dans la perte de poids, notamment les effets indésirables et les contre-indications.

4) Étudier l'ampleur et les caractéristiques des usages détournés des analogues du GLP-1 dans la perte de poids, en identifiant les profils des utilisateurs, leurs motivations et les conséquences potentielles sur la santé.

5) Évaluer les stratégies de prévention et de gestion des usages détournés des analogues du GLP-1, en mettant l'accent sur le rôle des professionnels de la santé, des patients et des autorités réglementaires.

6) Proposer des recommandations pour aider les professionnels de santé en cas de rupture de stock d'analogue du GLP-1.

7) Identifier les lacunes dans la recherche existante et proposer des pistes pour des études futures sur les analogues du GLP-1 et leur utilisation dans le contexte de la perte de poids.
Méthodologie de la revue bibliographique

Cette **thèse bibliographique** s'appuie sur une recherche systématique de documents, à partir des bases de données PubMed, Google Scholar (moteur de recherche académique) et Zotero (logiciel de gestion de références bibliographiques), afin d'identifier les articles de revues scientifiques en relation avec le sujet de l'étude. Les mots clés utilisés étaient les suivants : « diabète type 2 », « analogues du GLP-1 », « perte de poids », « obésité » ; « détournement analogue du GLP-1 » ; « analogue du GLP-1 perte de poids » « GLP-1 hors AMM », « off-label use GLP-1 agonist » ou encore « GLP-1 agonist in weight loss ».

Pour assurer la pertinence des données analysées dans l'ensemble de la thèse, une sélection rigoureuse des sources a été effectuée. Des études couvrant la décennie 2010-2020 ont été consultées pour étayer les connaissances générales. En complément, des **sources d'actualité**, telles que des articles de presse, des rapports de nouvelles, ainsi que des données institutionnelles et des directives professionnelles, ont été intégrées pour enrichir et contextualiser l'ensemble des données.

Des **critères d'exclusion** ont été appliqués à travers la thèse pour éliminer tout biais potentiel : exclusion des articles hors de la période définie, rédigés dans une langue autre que le français ou l'anglais, concernant des essais précliniques sur des sujets animaux, ou ne traitant pas spécifiquement des analogues du GLP-1.

Se concentrant spécifiquement sur la **section III, dédiée aux études cliniques**, les critères étaient encore plus spécifiques. Les articles retenus pour cette section devaient impérativement être publiés **entre janvier 2020 et août 2023** et aborder de manière spécifique l'utilisation des **analogues du GLP-1 dans le contexte de la perte de poids**. Les études qui incluaient des **sujets diabétiques ont été exclues** pour maintenir la précision de l'étude sur la population cible.

Cette approche méthodologique permet de renforcer la pertinence et la fiabilité des articles sélectionnés pour répondre à la question de recherche de manière approfondie et cohérente.
# PARTIE 1 : Rappels sur les analogues du GLP-1 et implication dans la perte de poids.

## I Généralités

### 1.1 Le GLP-1 : définition et rôle physiologique

Le peptide-1 glucagon-like (GLP-1) est une hormone incrétine, c'est-à-dire produite dans l'intestin. Elle est sécrétée par des cellules entéroendocrines (cellules L) du tractus gastro-intestinal, notamment au niveau de l'iléon et du côlon, mais également par le jéjunum et le duodénum. Cette sécrétion se fait essentiellement en réponse à l'ingestion de nutriments pendant un repas. Cette hormone joue un rôle essentiel dans la régulation de la glycémie, du métabolisme énergétique et de la satiété. Elle est synthétisée sous forme de proglucagon et est ensuite clivée en plusieurs peptides actifs (GLP-1 (7-37) et le GLP-1 (7-36) NH2) par la prohormone convertase 2 (11).

Les **analogues** du GLP-1, en mimant l'action de l'incrétine endogène, stimulent la sécrétion d'insuline de manière glucose-dépendante, retardent la vidange gastrique et diminuent l'appétit, offrant ainsi une approche thérapeutique ciblée pour le traitement du diabète de type 2.

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 1: Schéma structural du GLP-1 endogène avec ses sites fonctionnels (12).</figcaption></figure>
## 1.2 GLP-1 endogène versus analogue de synthèse

Les analogues ou agonistes du récepteur du GLP-1 sont des médicaments conçus pour mimer l'action physiologiques du GLP-1 endogène. En effet, l'hormone GLP-1 endogène est rapidement dégradée par une enzyme appelée dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). Cela réduit sa demi-vie à seulement 1 à 2 minutes, limitant ainsi son utilisation comme médicament.

L'enjeu a donc été de créer des molécules structurellement proches du GLP-1 endogène pour que celles-ci puissent se fixer aux récepteurs du GLP-1 et mimer l'action de cette hormone, sans pour autant être dégradée par l'enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4).

La première génération d'analogues du GLP-1, telle que l'exénatide (Byetta®), voit le jour en 1995 suite à la découverte par le Dr John Eng de l'exendin-4, un peptide présent dans le venin d'un lézard (Gila) du Sud-Ouest américain, qui contient un peptide similaire au GLP-1 humain, mais résiste à la dégradation par la DPP-4 (12).

La structure commune de tous les analogues du GLP-1 comprend deux régions clés :

- **N-terminale** : Cette région contient deux acides aminés consécutifs, l'alanine et la glutamine, qui sont essentiels pour l'interaction avec le récepteur GLP-1R et l'activation subséquente de l'activité biologique.

- **C-terminale** : Cette région peut varier entre les différents analogues du GLP-1 et est généralement le site où des modifications structurelles sont faites pour augmenter la résistance de l'analogue à la dégradation enzymatique et pour prolonger sa demi-vie.

Les analogues du GLP-1 présentent donc une structure semblable à celle du GLP-1 endogène, tout en possédant une demi-vie plus longue, permettant une administration moins fréquente et une efficacité thérapeutique prolongée.
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 2: Variations de structure entre les différents analogues du GLP-1 (14).</figcaption></figure>

1.3 Autorisation de mise sur le marché (AMM) et indication

L'AMM ou autorisation de mise sur le marché est délivrée en France par l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM). Cette autorisation est un prérequis pour qu'un médicament soit commercialisé sur le territoire français. Elle prend en compte les indications thérapeutiques pour lesquelles le médicament est destiné.

Parmi les médicaments appartenant à la famille des analogues du GLP-1 ayant une autorisation de mise sur le marché en France, on distingue **deux indications** :

- Les analogues du GLP-1 ayant obtenu une **AMM pour le traitement du diabète de type 2** chez les adultes insuffisamment contrôlés en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique, en association avec d'autres médicaments destinés au traitement du diabète, en bithérapie avec la metformine ou trithérapie (13). On peut citer les spécialités suivantes : Ozempic® (Sémaglutide), Victoza®, (Liraglutide), Byetta® et Bydureon® (Exénatide) ou encore Trulicity® (Dulaglutide).
- Les analogues ayant une **AMM pour la perte de poids** chez des patients obèses ou en surpoids avec au moins une comorbidité (pathologie cardiovasculaire, diabète...).
  Ici, nous pouvons citer les médicaments Saxenda® (Liraglutide) ou encore le Wegovy® (sémaglutide) qui a obtenu une autorisation d'accès précoce en septembre 2022 (14).

## 1.4 Une même molécule pour plusieurs spécialités

Saxenda® et Victoza® sont deux médicaments développés par le laboratoire danois Novo Nordisk. Ils contiennent la même molécule active, le liraglutide, mais sont utilisés et commercialisés pour des indications différentes.

Victoza® est prescrit pour le diabète de type 2 et vise à améliorer le contrôle glycémique. Son dosage initial recommandé est de 0,6 mg par jour pendant au moins une semaine puis peut augmenter progressivement pour atteindre jusqu'à 1,8 mg par jour. Par ailleurs, Saxenda® est destiné aux adultes présentant une obésité. Il est prescrit à une dose initiale de 0,6 mg par jour et augmente progressivement pour atteindre une dose fixe ne devant pas dépasser 3 mg par jour. Les deux médicaments, malgré la similitude de leur molécule active, sont commercialisés différemment en raison des variations de dosages et d'indications.

La situation est identique pour Ozempic® et Wegovy®, où deux noms de marque différents sont utilisés pour distinguer les produits malgré la similitude de leur composant actif : le sémaglutide. Ozempic® est centré sur l'amélioration du contrôle glycémique dans le diabète de type 2, avec un dosage qui peut s'étendre jusqu'à 1 mg par semaine. En revanche, Wegovy®, bien qu'utilisant la même molécule, est conçu pour la gestion du poids, avec un dosage augmentant progressivement jusqu'à 2,4 mg par semaine.

## 1.5 Réflexion sur la stratégie de diversification des médicaments

La décision de Novo Nordisk de créer des médicaments distincts pour différentes indications, avec une molécule similaire, révèle une stratégie axée sur le ciblage précis des marchés thérapeutiques spécifiques. Ces choix ont de multiples objectifs :

- **Clarté pour les professionnels de santé et les patients** : utiliser des marques distinctes s'avère stratégique pour minimiser la confusion et les erreurs médicamenteuses, particulièrement lorsque les médicaments se différencient par leurs indications, dosages ou recommandations d'utilisation. Par ailleurs,
l'attribution de noms de marques différents pour des indications spécifiques sert à faciliter l'identification rapide et sûre du médicament approprié par les professionnels de la santé et les patients.

- **Aspects réglementaires** : l'introduction d'une nouvelle posologie ou indication peut demander une approbation réglementaire distincte, comme une nouvelle AMM, en raison des lois en vigueur. C'est le cas lorsque les nouvelles données cliniques se démarquent suffisamment des précédentes, rendant l'extension d'une AMM existante moins appropriée que la création d'une nouvelle (15).

- **Procédure longue et couteuse** : les laboratoires pharmaceutiques montrent généralement un faible intérêt pour la révision des autorisations de mise sur le marché (AMM) existantes pour inclure de nouvelles indications thérapeutiques. Cette réticence s'explique principalement par le processus bureaucratique associé, qui est non seulement long et onéreux (16).

## 1.6 Classification des analogues du GLP-1

Durant longtemps, les analogues du GLP-1 ont été classés en fonction de leur structure. On distinguait ceux **dérivés de l'exendin-4** (peptide de lézard) de ceux **dérivés du GLP-1 humain** (17). Cependant, cette classification ne facilitait pas la prise de décisions cliniques. Récemment, l'usage des analogues du GLP-1 s'est étendu : initialement destinés au traitement du diabète, ils sont maintenant prescrits aussi pour la perte de poids dans le traitement de l'obésité (associé à une autre comorbidité).

Face à cette évolution, on suggère un nouveau système plus contemporain de classification des analogues du GLP-1. Cette méthode prend en compte l'usage du médicament, son mode et sa fréquence d'administration. Elle est pensée pour être plus pratique pour le prescripteur, « *se calquant mieux sur le dialogue habituel entre patient et médecin* » (18).
<table><caption>Tableau I: Classification des analogues du GLP-1 en fonction de leur formulation, de leur voie d'administration (orale ou sous-cutanée) et de leurs indications principales (diabète de type 2 ou obésité).</caption><thead><tr><th></th><th>Diabète de type 2</th><th>Obésité</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="3"><strong>Mono formulations</strong></td></tr><tr><td><strong>Oral</strong></td><td>Sémaglutide 3 ; 7 ; 14 mg (Rybelus®)</td><td></td></tr><tr><td><strong>Sous-cutané quotidien</strong></td><td>-Lixisenatide 10µg-20µg (Lyxumia®)<br/>-Liraglutide 1,8 mg (Victoza®)<br/>-Exenatide BD 5µg-10µg (Byetta®)</td><td>Liraglutide 3,0 mg (Saxenda®)</td></tr><tr><td><strong>Sous-cutané hebdomadaire</strong></td><td>-Exenatide LAR (Bydureon®)<br/>-Dulaglutide 0,75-4,5mg (Trulicity®)<br/>-Sémaglutide 0,25-1,0 mg (Ozempic®)</td><td>Sémaglutide 2,4 mg (Wegovy®)</td></tr><tr><td colspan="3"><strong>Co-formulations</strong></td></tr><tr><td><strong>Voie/contenu</strong></td><td>GLP-1 + insuline</td><td>GLP-1 + autre agoniste</td></tr><tr><td><strong>Sous-cutané quotidien</strong></td><td>-IDegLira (Xultophy®)<br/>-LixiLan 100/33 (Soliqua®)</td><td></td></tr><tr><td><strong>Sous-cutané hebdomadaire</strong></td><td></td><td>Tirzepatide 5, 10, 15 mg (Mounjaro®)</td></tr></tbody></table>

Les noms commerciaux des médicaments sont également mentionnés entre parenthèses pour une référence facile. Certaines molécules figurant dans ce tableau ne sont pour le moment pas commercialisées sur le marché français.

## 1.7 Effets indésirables et contre-indications

Les analogues du GLP-1, comme tout médicament, peuvent présenter des effets indésirables. La prise en compte de ces derniers et des contre-indications est essentielle pour garantir un traitement sûr et adapté aux patients.

### 1.7.1 Principaux effets indésirables

Les symptômes gastro-intestinaux sont les plus couramment rapportés, avec la nausée touchant jusqu'à 50% des patients, mais également les vomissements, la diarrhée, la constipation, la dyspepsie et les douleurs abdominales. Ces médicaments ont aussi été associés à la gastroparésie, qui est un retard de la vidange gastrique (effet indésirable bénéfique ici, cf. section 2.3.1).
En ce qui concerne **l'hypoglycémie**, le risque est généralement faible chez les patients prenant des GLP-1s. Cependant, lorsqu'ils sont combinés avec des sulfonylurées (glipizide, gliclazide...), l'incidence de l'hypoglycémie augmente. Les **réactions au site d'injection**, telles que le prurit et l'érythème, sont courantes, en particulier avec les GLP-1s à action prolongée (dulaglutide, sémaglutide, liraglutide, exenatide LP). Enfin, ces médicaments peuvent entraîner la formation d'anticorps, ce qui peut affecter leur efficacité (19).

Si on les compare au placebo, les GLP-1s semblent associés à un risque plus élevé d'événements indésirables graves (EIG). Le sémaglutide 2,4 mg en particulier augmenterait le risque d'EIG par rapport au placebo. Les EIG les plus fréquents avec les GLP-1s sont la **pancréatite** et la **maladie aiguë de la vésicule biliaire**. De plus, la majorité des GLP-1s sont associés à des chances plus élevées d'arrêt de traitement dû à des événements indésirables par rapport à un traitement placebo. L'exénatide 10ug, le liraglutide 3,0 mg et le sémaglutide 2,4 mg sont particulièrement associés à ce risque (20).

Une étude basée sur les données du système de déclaration des effets indésirables de la FDA américaine (Food and Drug Administration), couvrant la période de janvier 2018 à septembre 2022, a révélé que sur 81 752 rapports d'événements indésirables, 21 281 étaient liés à la toxicité gastro-intestinale. Le sémaglutide était particulièrement associé à un risque élevé de nausées, diarrhées, vomissements et constipation. Le liraglutide, quant à lui, présentait le risque le plus élevé de douleurs abdominales et de pancréatite. De manière intéressante, la majorité des effets indésirables gastro-intestinaux apparaissaient dans le mois suivant le début du traitement et s'estompent à la poursuite de celui-ci (26).

Par ailleurs, la prise d'analogue du GLP-1 semble être à l'origine de **troubles de la thyroïde**. Même si cela n'a pas encore été clairement identifié, une étude a exploré le lien entre la prise d'analogues du GLP-1, et le cancer de la thyroïde en utilisant la base EudraVigilance<fnref n="2" />. Sur 11 243 cas de cancer de la thyroïde identifiés, 236 étaient chez des patients ayant pris des analogues du GLP-1 au moment du diagnostic ou précédemment (22).

En outre, les analogues du GLP-1, présentent un éventail d'effets indésirables qui nécessitent une attention particulière. Les symptômes gastro-intestinaux et l'hypoglycémie sont

<footnote n="2">² Base de données européenne des rapports d'effets indésirables susceptibles d'être liés à l'utilisation de médicaments</footnote>
les plus couramment rapportés, mais d'autres préoccupations telles que, la pancréatite et les
troubles de la thyroïde, ont également été identifiées.

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour établir des liens définitifs et
établir pleinement le profil de sécurité de ces médicaments.

1.7.2 Contre-indications

- **Antécédents de pancréatite** : en raison du risque de pancréatite précédemment évoqué, la prise d'analogue du GLP-1 est généralement contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents de cette affection (1).

- **Hypersensibilité** : tout patient ayant une hypersensibilité connue à l'analogue du GLP-1 ne devrait pas le recevoir.

- **Grossesse et allaitement** : bien que les données soient limitées, ces médicaments sont généralement évités pendant la grossesse. Selon une étude, chez les animaux, ces médicaments peuvent réduire la croissance fœtale et retarder l'ossification. De plus, cette étude a révélé un faible transfert de l'exénatide au fœtus. En conséquence, et compte tenu du faible recul dont on dispose sur l'effet de ces médicaments durant la grossesse et l'allaitement, il est recommandé d'éviter la prise de ces derniers (23).

- **Antécédents de maladies thyroïdiennes** : comme évoqué précédemment, la prise d'agonistes du GLP-1 pourrait être préoccupante en raison de leur impact potentiel sur la glande thyroïde. Des recherches sur les modèles animaux ont montré que le liraglutide peut stimuler la libération de calcitonine, ce qui pourrait conduire à l'hyperplasie des cellules C de la thyroïde et au développement de tumeurs. Étant donné les résultats préliminaires et le manque de données concluantes chez l'homme, les agonistes du GLP-1 ne sont pas recommandés pour les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de néoplasie endocrinienne multiple de type 2A ou 2B, ou de cancer médullaire de la thyroïde (1).

- **Maladies gastro-intestinales graves** : en raison de leurs effets sur le tractus gastro-intestinal, ils peuvent ne pas être appropriés pour les patients ayant des affections gastro-intestinales graves.

Il convient de rappeler que la prise en compte des effets indésirables et contre-
indications des analogues du GLP-1 est essentielle pour garantir un traitement sûr et adapté aux
patients. Les médecins doivent être conscients de ces risques lorsqu'ils prescrivent ces
médicaments et assurer une surveillance attentive des patients.
## II Mécanismes d'action impliqués dans la perte de poids

Dans cette section, nous explorerons les mécanismes par lesquels les analogues du GLP-1 induisent une perte de poids. Pour des raisons de focalisation thématique et de brièveté, les mécanismes d'action fondamentaux des analogues du GLP-1, notamment les interactions moléculaires de base, ne seront pas détaillés ici, étant déjà largement couverts par d'autres études.

### 2.1 Mode d'action central : effets sur le système nerveux

L'activation des récepteurs GLP-1R dans le cerveau joue un rôle central dans la régulation de l'appétit. Les analogues du GLP-1 traversent la barrière hématoencéphalique et interagissent avec les récepteurs GLP-1R situés sur les neurones de l'hypothalamus et du tronc cérébral. C'est une action clé pour influencer la sensation de faim.

- **Hypothalamus** : Dans le noyau arqué de l'hypothalamus, le GLP-1 et ses analogues stimulent deux groupes principaux de neurones : les NPY/AgRP et les neurones POMC. Ces deux groupes sont essentiels dans la régulation de l'appétit via le système mélanocortine.

**Les neurones POMC** sont des neurones **anorexigènes** trouvés principalement dans le noyau arqué. Une fois activés, ils libèrent la proopiomélanocortine qui devient l'α-MSH. L'α-MSH interagit avec les récepteurs MC3-R et MC4-R, diminuant l'appétit et augmentant la dépense énergétique.

**Les neurones NPY/AgRP**, situés également dans le noyau arqué, sont **orexigènes**. Ils produisent le neuropeptide Y (NPY) et l'agouti-related protein (AgRP). Tandis que le NPY stimule l'appétit, l'AgRP inhibe les effets anorexigènes des neurones POMC. **Une fois inhibés**, les neurones NPY/AgRP libèrent moins de peptides orexigènes, tel que le NPY et l'AgRP. Cela a pour conséquence la suppression de l'appétit.

En conséquence, l'action du GLP-1 dans le noyau arqué implique une régulation bicéphale de deux populations de neurones qui ont des effets opposés sur l'appétit : activation des neurones POMC et inhibition des neurones NPY/AgRP. Ces deux mécanismes combinés conduisent à une diminution globale de l'appétit (24).
- **Tronc cérébral** : Le tronc cérébral, et notamment les noyaux du tractus solitaire (NTS), situé dans la partie bulbaire du tronc cérébral, est également impliqué dans la régulation de l'appétit par le GLP-1 et ses analogues. Le NTS est le premier relais du système nerveux central qui reçoit des informations provenant du système digestif.

Les informations concernant l'état de plénitude de l'estomac et l'intestin sont transmises principalement par le nerf vague (ou dixième nerf crânien) au NTS. Cette transmission d'informations est essentielle pour réguler l'appétit et assurer l'homéostasie énergétique. Lorsque le système digestif est rempli, le nerf vague envoie des signaux de satiété au NTS, qui à son tour communique avec d'autres régions du cerveau pour induire la sensation de satiété.

Les peptides tels que le GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et ses analogues peuvent influencer cette voie de signalisation. Ils agissent en augmentant la sensibilité des neurones du NTS aux signaux de satiété, renforçant ainsi la réponse de l'organisme face à l'ingestion de nourriture. En stimulant les neurones du NTS, le GLP-1 et ses analogues peuvent efficacement induire une sensation de satiété précoce, ce qui conduit à une diminution de la prise alimentaire et contribue potentiellement à la gestion du poids et au traitement de l'obésité (24).

## 2.2 Influence sur la récompense alimentaire et le comportement associé

Les analogues du GLP-1 ont également un effet marqué sur le système de récompense du cerveau lié à la nourriture. Ce système, qui implique des régions comme le noyau accumbens (nucleus accumbens (NAc)) et le cortex préfrontal, est associé au plaisir ressenti lors de la consommation d'aliments, en particulier ceux qui sont riches en calories et « *en saveurs* ». La modification de ce système par les analogues du GLP-1 peut expliquer certains changements dans les préférences et comportements alimentaires.

- **Modulation des circuits neuronaux du plaisir** : Les analogues du GLP-1 peuvent influencer la libération de neurotransmetteurs tels que la dopamine, un composant clé du système de récompense. Les mécanismes impliqués comprennent : « L'augmentation des niveaux de dopamine-B-hydroxylase, la diminution de la libération extracellulaire de la dopamine, l'augmentation de l'expression de surface du DAT (Transporteur de la Dopamine), et la modulation du turnover de la dopamine ».
Ces mécanismes conduisent
à une diminution du signal dopaminergique phasique dans les zones liées à la récompense, réduisant ainsi le comportement de consommation conditionné (25).

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 3: Changements de récompense après modulation des récepteurs GLP-1 du cerveau.</figcaption></figure>

Les effets des agonistes du GLP-1 ont été étudiés dans différentes zones du cerveau pour la nourriture savoureuse, l'alcool, l'amphétamine, la cocaïne et la nicotine. Ces zones sont basées sur l'Atlas du cerveau de la souris Allen (par exemple, NAc représente le noyau accumbens, LS le septum latéral, etc)(25).

En modulant la libération de la dopamine dans des régions cérébrales liées au plaisir et à la récompense, les analogues du GLP-1 peuvent diminuer la sensation de plaisir associée à certains aliments (mais également à certaines substances et comportements), conduisant à une diminution de l'envie de ces aliments (27).

- **Réduction de l'envie d'aliments très caloriques** : Conséquence directe de la modulation du système de récompense, l'action des analogues du GLP-1 peut réduire l'attirance pour les aliments très caloriques. Cette modification des préférences alimentaires peut conduire à une consommation réduite d'aliments riches en graisses et en sucres, et à une préférence accrue pour des aliments moins caloriques et plus sains.
  « Des niveaux plasmatiques plus élevés de GLP-1 avant une prise alimentaire ad libitum
(sans restriction) étaient associés à une moindre consommation de carbohydrate et de sucres simples » (26).

Ainsi, en associant la régulation de l'appétit par l'interaction avec l'hypothalamus et le tronc cérébral et l'influence sur le système de récompense, les analogues du GLP-1 offrent une approche multiple pour gérer la prise alimentaire et favoriser la perte de poids.

## 2.3 Mode d'action périphérique : effets sur l'appareil digestif

En plus de leurs actions sur le cerveau, les analogues du GLP-1 ont également une action sur le système intestinal. En effet, ces molécules ont des effets notables sur l'appareil digestif. Ces mécanismes périphériques contribuent de manière significative à la réduction de l'appétit et à la perte de poids (28).

### 2.3.1 Ralentissement de la vidange gastrique

Les analogues du GLP-1 peuvent influencer la vitesse à laquelle l'estomac se vide après un repas. Pour cela, ils exercent une action sur le péristaltisme intestinal ou « motilité gastrique » qui correspond à « des mouvements contractiles coordonnés de l'estomac qui permettent la digestion et le transit des aliments vers l'intestin grêle ».

L'inhibition de la motilité gastro-intestinale par le GLP-1 et ses analogues est médiée par les récepteurs GLP-1 au niveau des neurones myentériques, avec une signalisation en aval liée à des mécanismes dépendant du nitregic et du monophosphate cyclique d'adénosine, inhibant l'activité vagale. Cela entraîne une réduction des contractions phasiques de l'estomac, un retard de la vidange gastrique et une diminution de la sécrétion d'acide gastrique. Le GLP-1 et ses analogues augmentent également les volumes gastriques à jeun et après les repas (29). Cet effet est probablement l'une des causes de la perte de poids des patients, mais il est aussi responsable d'effets indésirables comme la constipation ou les nausées (chez env. 40 à 50% des patients, surtout en début de traitement)(30).

Ce ralentissement du processus de vidange gastrique a des répercussions importantes sur la manière dont le corps réagit à la nourriture.

- Augmentation de la sensation de plénitude : un retard dans la vidange gastrique signifie que la nourriture reste dans l'estomac plus longtemps. Cela peut prolonger la
sensation de satiété, empêchant ainsi une consommation excessive de nourriture et réduisant la sensation de faim entre les repas (31). Dans une étude récente combinant méta-analyse et revue systématique menée pour évaluer l'effet des analogues du GLP-1 sur plusieurs paramètres, y compris l'appétit, chez des patients obèses non diabétiques, le liraglutide, présente dans quatre études, a démontré son efficacité à augmenter la satiété et à réduire la faim. De même pour le sémaglutide qui s'est distinguée par sa capacité à réduire significativement l'appétit tout en améliorant la sensation de satiété. Ces découvertes mettent en lumière le potentiel thérapeutique des analogues du GLP-1 comme outils pour réguler l'appétit des patients obèses non diabétiques (32).

- **Réduction de l'absorption postprandiale des glucides** : lorsque la vidange gastrique est ralentie, le passage des glucides dans l'intestin grêle, où ils sont principalement absorbés, est également retardé. Cela permet une absorption plus progressive des glucides, évitant ainsi les pics rapides de glucose dans le sang. Cette modération de l'absorption des glucides peut avoir des bénéfices pour les personnes diabétiques en aidant à réguler les niveaux de glycémie (29).

### 2.3.2 Augmentation de la sécrétion d'insuline en fonction de la glycémie

L'une des fonctions primordiales du GLP-1 et de ses analogues est d'augmenter la sécrétion d'insuline des cellules β des îlots pancréatiques de manière dépendante de la glycémie. C'est ce qu'on appelle l'effet incrétine.

- **Amélioration de la régulation du glucose** : en temps normal, après un repas, la glycémie augmente, entraînant une sécrétion d'insuline par les cellules β du pancréas. Cette insuline aide les cellules du corps à absorber le glucose et à le stocker, ce qui réduit la glycémie.

Lorsque le GLP-1 ou ses analogues sont présents, ils augmentent la capacité des cellules β à sécréter de l'insuline en réponse à une élévation de la glycémie. Cela est dû à une augmentation de la synthèse d'ATP dans les cellules β, qui conduit à la fermeture des canaux potassium dépendants de l'ATP, déclenchant une dépolarisation cellulaire qui ouvre les canaux calciques, permettant l'afflux de calcium et la sécrétion subséquente d'insuline (33) (34).
<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 4: Cascade de signalisation de la sécrétion d'insuline en réponse au glucose et au GLP-1.</figcaption></figure>

Le glucose déclenche la cascade décrite à la figure 1. Le GLP-1 renforce cette action, influençant plusieurs canaux et récepteurs, facilitant ainsi la sécrétion d'insuline (34).

- **Réduction des pics de glucose postprandiaux** : Les pics de glucose après les repas (glycémie postprandiale) peuvent être nuisibles et sont associés à un risque accru de diabète ou de maladies cardiovasculaires (35). Grâce à l'augmentation de la sécrétion d'insuline induite par le GLP-1, le glucose est plus rapidement absorbé et stocké par les tissus périphériques, en particulier le muscle squelettique et le tissu adipeux. Cela conduit à une réduction rapide des niveaux de glucose postprandiaux. De plus, comme mentionné précédemment, le GLP-1 ralentit également la vidange gastrique, ce qui réduit la vitesse à laquelle les glucides sont absorbés, contribuant également à atténuer les pics de glucose postprandiaux.
### 2.3.3 Réduction de la sécrétion de glucagon et diminution de la production hépatique de glucose

Le glucagon est une hormone sécrétée par les cellules alpha des îlots de Langherans (situé au niveau pancréatique) en réponse à une faible glycémie. Son rôle principal est d'augmenter la glycémie en stimulant la production hépatique de glucose.

Sous l'influence du glucagon, le foie convertit le glycogène en glucose (glycogénolyse) et augmente également la production de glucose à partir de sources non glucidiques (néoglucogenèse). Ces deux mécanismes augmentent la quantité de glucose dans le sang.

Cependant, le GLP-1 et ses analogues exercent un effet inhibiteur sur la sécrétion de glucagon. En effet, lorsqu'il se lie à son récepteur GLP-1R sur les cellules du pancréas, il provoque, comme pour la sécrétion d'insuline, une cascade d'événements intracellulaires, entraînant une augmentation de l'AMPc. Ce changement réduit l'entrée du calcium dans les cellules, ce qui diminue la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas. En conséquence, la stimulation du foie pour produire du glucose est réduite, ce qui conduit à une diminution de la production hépatique de glucose et donc à une réduction globale de la glycémie (33).

Ainsi, l'effet du GLP-1 sur le glucagon complète son action sur l'insuline pour obtenir une régulation optimale de la glycémie. En stimulant la sécrétion d'insuline et en inhibant la sécrétion de glucagon, le GLP-1 assure que le glucose est stocké lorsque sa concentration est élevée et que sa production est limitée, contribuant ainsi à un meilleur contrôle de la glycémie.

### 2.3.4 Augmentation de la dépense énergétique : stimulation de la thermogenèse dans les adipocytes bruns

Les analogues du GLP-1 ont montré un effet sur l'augmentation de la dépense énergétique, en particulier à travers la stimulation de la thermogenèse dans les adipocytes bruns. Les adipocytes bruns, contrairement aux adipocytes blancs qui stockent l'énergie sous forme de graisse, sont spécialisés dans la dissipation de l'énergie sous forme de chaleur. Ils sont riches en mitochondries qui contiennent une protéine appelée UCP1 (Uncoupling Protein 1). L'UCP1 découple la phosphorylation oxydative de la production d'ATP, générant ainsi de la chaleur.

Lorsque les analogues du GLP-1 stimulent les adipocytes bruns, cela augmente l'activité de l'UCP1, ce qui conduit à une augmentation de la thermogenèse. Cela signifie que plus de calories sont brûlées sous forme de chaleur, ce qui contribue à la perte de poids (36).
### 2.3.5 Amélioration de la lipolyse et réduction du stockage des lipides

La lipolyse est le processus de dégradation des lipides (graisses) en acides gras et en glycérol. Les analogues du GLP-1 se sont montrés efficaces pour améliorer la lipolyse, ce qui signifie qu'ils favorisent la dégradation des graisses stockées dans l'organisme.

- **Lipolyse accrue** : la lipolyse est le processus par lequel les triglycérides stockés dans les adipocytes (cellules graisseuses) sont décomposés en acides gras libres et glycérol, qui peuvent ensuite être utilisés comme source d'énergie (37).

Lorsque les analogues du GLP-1 se lient à leurs récepteurs GLP-1R sur les adipocytes, une cascade de signalisation est déclenchée, entraînant une augmentation de l'AMPc intracellulaire. L'AMPc active ensuite la protéine kinase A (PKA) qui, en phosphorylant la lipase hormono-sensible (HSL), augmente son activité. Une HSL plus active signifie une lipolyse accrue et une libération augmentée d'acides gras (38).

- **Réduction du stockage des lipides** : simultanément à la promotion de la lipolyse, les analogues du GLP-1 semblent également diminuer la capacité des cellules adipeuses à stocker de nouvelles graisses. En effet, ces médicaments réduisent l'expression et/ou l'activité de certaines enzymes clés impliquées dans la lipogenèse, le processus de formation de nouveaux triglycérides. Notamment, des études ont montré une inhibition de l'acétyl-CoA carboxylase (ACC) et de la glycérol-3-phosphate acyltransférase (GPAT), deux enzymes majeures impliquées dans la synthèse des triglycérides (39).

Ainsi, de nombreuse étude récente sur l'impact des analogues du GLP-1 chez les patients diabétiques indiquent une amélioration notable du bilan lipidique grâce à ces traitements.

Dans l'étude SCALE, le liraglutide, administré pendant plus d'un an, a amélioré le poids et le métabolisme des lipides, en particulier en réduisant le cholestérol total et les triglycérides et en augmentant le HDL.

Une méta-analyse de 35 essais a montré que les GLP-1s réduisent le LDL et le cholestérol total sans augmenter significativement le HDL L'exénatide, le liraglutide et le taspoglutide ont spécifiquement réduit le cholestérol total de -0,16 à -0,27 mmol/L et le LDL
de -0,08 à -0,24 mmol/L (40). Par ailleurs, des études comme DURATION-6 et LEAD-6 ont également mis en évidence des bénéfices similaires.

Dans l'essai SUSTAIN-1, la prise de sémaglutide en dose hebdomadaire, a aussi montré des améliorations notables des paramètres lipidiques avec une réduction significative du cholestérol total, des acides gras libres et du LDL. Par rapport à l'insuline glargine et à l'exénatide, le sémaglutide a montré de meilleures réductions des triglycérides, du LDL et du cholestérol total.

Des méta-analyses, comme celle de Liu et al., soutiennent l'efficacité des thérapies à base de GLP-1 pour améliorer le profil lipidique (41).

Des résultats semblables sont observés dans les études menées chez les personnes obèses non diabétiques (Cf. partie III).

Ainsi, l'efficacité des agonistes des récepteurs du GLP-1 dans l'amélioration du profil lipidique chez les patients est solidement appuyée par les données scientifiques actuelles.

## 2.4 Effet protecteurs cardiaques

Les agonistes du récepteur du GLP-1 suscitent un intérêt grandissant pour leur efficacité potentielle en matière de réduction des risques cardiovasculaires. De nombreuses études ont mis en évidence que les GLP-1s pourraient significativement diminuer l'incidence d'événements cardiovasculaires chez les patients atteints de diabète de type 2, mais également chez les patients obèses non diabétiques ainsi que ceux présentant une maladie cardiovasculaire (athérosclérose, insuffisance cardiaque).

Des essais tels que LEADER et SUSTAIN-6 ont mis en évidence les bénéfices potentiels de médicaments spécifiques comme liraglutide et sémaglutide dans la réduction des événements cardiovasculaires à hauteur de 14% chez les patients diabétiques avec des antécédents de pathologies cardiovasculaires. Des investigations complémentaires ont également permis d'observer une amélioration de la fonction ventriculaire gauche chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde avec élévation du segment ST et traités au liraglutide (19).

Publiée en avril 2022, une méta-analyse visait à évaluer les impacts des analogues du GLP-1 sur le risque d'événements cardiovasculaires chez les individus obèses sans diabète. Cette recherche incluait plusieurs essais cliniques randomisés. Des 847 articles analysés, 9
étaient jugés pertinents, regroupant 11 430 participants. Parmi eux, 67% étaient traités avec des GLP-1s. Les données ont révélé que les patients traités par GLP-1s avaient un risque diminué d'événements cardiovasculaires par rapport à ceux sous placebo. Pour être précis, 8,7% des individus sous GLP-1s ont été confrontés à un incident cardiovasculaire, contre 11,2% pour le groupe placebo. Ces résultats soutiennent l'hypothèse que les GLP-1s pourraient contribuer positivement à la prévention des complications cardiovasculaires chez les adultes diabétiques et/ou obèses (42).

Sur le plan du mécanisme d'action, plusieurs hypothèses ont été avancées pour justifier ces bénéfices sur la santé cardiovasculaire :

- Les GLP-1s ont montré des améliorations dans plusieurs **facteurs de risque cardiaque**, notamment la pression artérielle, le poids et le profil lipidique.

- D'autre part, les GLP-1s semblent également **interférer directement avec les processus athérogènes**. Des études sur les animaux et sur les cellules humaines montrent que les GLP-1s interfèrent avec le processus d'athérogenèse grâce aux récepteurs GLP-1R exprimés par diverses populations cellulaires impliquées dans le développement et la rupture des plaques, notamment les cellules endothéliales, les monocytes, les macrophages et les cellules musculaires lisses vasculaires. Le résultat global est une progression plus lente de la plaque et une stabilisation de celle-ci. Des mécanismes épigénétiques pourraient aussi jouer un rôle pertinent, car les GLP-1s pourraient inverser l'hypométhylation de l'ADN induite par l'hyperglycémie, conduisant de nouveau à une diminution de l'activation des voies pro-inflammatoires et pro-athérogènes. Ces mécanismes, impliquant des effets anti-inflammatoires et anti-athérogènes et conduisant à une stabilisation de la plaque avec le temps, pourraient potentiellement expliquer la réduction du risque cardiovasculaire.

- La **durée du traitement** par GLP-1s semble également influencer les résultats métaboliques, en particulier dans la prévention primaire des maladies cardiovasculaires. Un contrôle glycémique rigoureux peut prévenir le développement initial de l'athérosclérose. Des études ont également associé une réduction plus importante de l'HbA1c à une diminution du risque d'événements cardiovasculaires majeurs, soulignant ainsi l'importance du contrôle glycémique dans la protection cardiovasculaire (43).

En outre, les analogues du GLP-1 semblent montrer un effet bénéfique dans la prévention des maladies cardiovasculaires chez les patients diabétiques. Néanmoins, il est
essentiel d'approfondir les recherches pour confirmer leur efficacité dans la prévention des événements cardiovasculaires chez les personnes non diabétiques et/ou obèses.
# III État des lieux de la recherche clinique sur la perte de poids

Ce chapitre est consacré à la présentation d'essais cliniques randomisés (ECR) et d'articles regroupant méta-analyses et revues systématiques, permettant l'exploration des recherches actuelles sur l'efficacité et la sécurité des analogues du GLP-1 dans la perte de poids, chez des sujets non diabétiques.

## 3.1 Essais cliniques randomisés (ECR)

### 3.1.1 Définition

Les essais cliniques randomisés (ECR) constituent un type d'étude scientifique très souvent utilisé en médecine fondée sur les preuves. Ces études sont considérées comme le « gold standard »<fnref n="3" /> pour évaluer les bénéfices et les risques liés à des approches thérapeutiques (médicaments, soins, pansements, dispositifs médicaux, chirurgie, etc)(44).

Lors d'un ECR, les participants évalués comme éligibles à l'étude, sont répartis de manière aléatoire dans différents groupes afin d'évaluer l'efficacité d'un traitement spécifique. Cela permet d'établir des preuves solides et fiables.

Dans le cadre de la thèse, 3 ECR ont été sélectionnés. Ils visent à affirmer le rôle des analogues du GLP-1 dans la perte de poids chez les sujets non diabétiques.

### 3.1.2 Méthodologie et critères d'inclusion

La sélection des ECR s'est faite selon des critères d'inclusion spécifiques et déterminés de manière à garantir la pertinence des essais inclus. Ainsi, les ECR inclus dans notre méta-analyse ont été sélectionnés selon les critères préétablis suivants :

1. **Le type d'étude** : seuls les **essais cliniques randomisés** ont été inclus. Les autres types d'études, tels que les études observationnelles, ont été exclus de notre analyse.

2. **La population cible** : nous avons sélectionné des essais portant sur des populations spécifiques telles que les **patients adultes (plus de 18 ans) atteints d'obésité ou de surpoids et non diabétiques**.

<footnote n="3">³ « Le meilleur test disponible à un moment donné, notamment en médecine (diagnostic) ou en statistique (test d'hypothèse), pour établir la validité d'un fait ».</footnote>
3. **Molécules et comparateurs** : nous avons inclus des essais évaluant l'utilisation d'analogues du GLP-1 en comparaison avec un **placebo**, à **d'autres traitements antidiabétiques** ou à des **modifications de style de vie**.

4. **Mesures de résultats** : nous avons sélectionné des essais qui utilisaient des mesures de résultats pertinentes pour notre méta-analyse, telles que la perte de poids, la réduction de l'IMC, la réduction du tour de taille, les taux de glycémie à jeun, l'hémoglobine glyquée, les variations lipidiques (HDL, LDL, cholestérol) ou encore la vidange gastrique etc.

5. **Durée d'étude** : dans notre sélection d'essais cliniques randomisés, nous avons pris en compte la durée de l'étude (au moins 12 semaines) pour nous assurer que les données disponibles couvraient une période suffisante pour évaluer l'efficacité des analogues du GLP-1 dans la perte de poids.

Ces critères d'inclusion nous ont permis de sélectionner les trois ECR suivant pour notre méta-analyse :

- **Essai 1** : Effets du sémaglutide hebdomadaire sur l'obésité : étude STEP 1, John P.H. Wilding & al (2021) (45).

- **Essai 2** : Comparaison du sémaglutide hebdomadaire et du Liraglutide quotidien sur la perte de poids : étude STEP 8, Domenica M. Rubino & al (2022) (46).

- **Essai 3** : Effets du sémaglutide 2.4 mg sur l'obésité : étude de Friedrichsen & al (2020) (47).
### 3.1.3 Caractéristiques principales des essais

<table><caption>Tableau II: Principales caractéristiques des essais randomisés sélectionnés.</caption><thead><tr><th>Paramètre</th><th>Essai 1</th><th>Essai 2</th><th>Essai 3</th></tr></thead><tbody><tr><td>Molécules et comparateur</td><td>Sémaglutide vs placebo</td><td>Sémaglutide et Liraglutide vs placebo</td><td>Sémaglutide vs placebo</td></tr><tr><td>Dosage</td><td>2,4 mg (avec escalade de dose sur 16 semaines : 0,25 ; 0,5 ; 1,0 et 1,7 mg)</td><td>Sémaglutide : 2,4 mg (avec escalade de dose sur 16 semaines : 0,25 ; 0,5 ; 1,0 et 1,7 mg)<br>Liraglutide : Commencé à 0,6 mg, augmenté à 3,0 mg sur 4 semaines.</td><td>2,4 mg (avec escalade de dose sur 16 semaines : 0,25 ; 0,5 ; 1,0 et 1,7 mg)</td></tr><tr><td>Mode d'administration</td><td>Sous-cutané (stylo injecteur pré-rempli)<br>Une fois par semaine</td><td>Sous-cutané via stylo injecteur :<br>-Sémaglutide : 1 fois par semaine<br>-Liraglutide : 1 fois par jour</td><td>Sous-cutané (stylo injecteur pré-rempli)<br>Une fois par semaine</td></tr><tr><td>Durée d'étude</td><td>68 semaines + 7 semaines sans traitement/intervention</td><td>68 semaines + 7 semaines de suivi</td><td>20 semaines de traitement + 7 semaines de suivi</td></tr><tr><td>Critère d'inclusion</td><td>-Adultes (≥18 ans)<br>-IMC ≥ 30 ou IMC ≥ 27 avec conditions liées au poids</td><td>-Adultes (≥18 ans)<br>-IMC ≥ 30 ou IMC ≥ 27 avec au moins une comorbidité liée au poids</td><td>-Adultes (8-65 ans)<br>- IMC de 30,0 à 45,0 kg/m²</td></tr><tr><td>Critère d'exclusion</td><td>Diabète, hémoglobine glyquée ≥ 6,5%, antécédents de pancréatite, traitement chirurgical de l'obésité, médicaments anti-obésité 90 jours avant l'inscription</td><td>Diabète, HbA1c ≥ 6,5%, ou variation du poids corporel de plus de 5 kg durant les 90 jours ou moins précédant le dépistage</td><td>Changement de poids significatif, utilisation de certains médicaments, présence de troubles gastro-intestinaux, HbA1c ≥48 mmol/mol, etc.</td></tr><tr><td>Procédure</td><td>Essai randomisé, double aveugle, contrôlé par placebo</td><td>Essai randomisé, en ouvert pour la randomisation aux molécules actives et en double aveugle contre les groupes placebo</td><td>Randomisation équitable vers sémaglutide ou placebo</td></tr><tr><td>Lieu de l'étude</td><td>129 sites dans 16 pays (Asie, Europe, Amérique du Nord, Amérique du Sud)</td><td>19 sites aux États-Unis</td><td>Allemagne</td></tr></tbody></table>
<table><caption>Tableau III: Caractéristiques démographiques et données de base concernant les participants des trois différentes études.</caption><thead><tr><th>Caractéristiques</th><th>Sémaglutide et Placebo (Essai 1)</th><th>Sémaglutide, Liraglutide et Placebo (Essai 2)</th><th>Sémaglutide et Placebo (Essai 3)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Participants</td><td>1306 / 655</td><td>126 / 127 / 85</td><td>36 / 36</td></tr><tr><td>Femmes (%)</td><td>74,1%</td><td>78,4%</td><td>38,9%</td></tr><tr><td>Hommes (%)</td><td>25,9%</td><td>21,6%</td><td>61,1%</td></tr><tr><td>Blancs (%)</td><td>75,1%</td><td>73,7%</td><td>98,6%</td></tr><tr><td>Âge moyen (année)</td><td>46 ans</td><td>49 ans</td><td>42,8 ans</td></tr><tr><td>Poids moyen (kg)</td><td>105,3</td><td>104,5</td><td>105,5</td></tr><tr><td>IMC moyen</td><td>37,9</td><td>37,5</td><td>34,4</td></tr><tr><td>Tour de taille (cm)</td><td>114,7</td><td>113,3</td><td>-</td></tr><tr><td>Prédiabètes (%)<sup>4</sup></td><td>43,7%</td><td>36,1%</td><td>-</td></tr></tbody></table>

### 3.1.4 Résultats liés à la perte de poids

<table><caption>Tableau IV: Comparaison des effets du sémaglutide 2,4 mg et du placebo sur la perte de poids et les indicateurs métaboliques associés, à la semaine 68 de l'étude. Étude STEP 1 (2021).</caption><thead><tr><th>Changement</th><th>Sémaglutide 2,4 mg</th><th>Placebo</th></tr></thead><tbody><tr><td>Perte de poids (%)</td><td>-14,9%</td><td>-2,4%</td></tr><tr><td>Perte de poids (kg)</td><td>-15,3</td><td>-2,6</td></tr><tr><td>Perte de 5% ou plus (%)</td><td>86,4%</td><td>31,5%</td></tr><tr><td>Perte de 10% ou plus (%)</td><td>69,1%</td><td>12,0%</td></tr><tr><td>Perte de 20% ou plus (%)</td><td>32,0%</td><td>1,7%</td></tr><tr><td>Changement de tour de taille (cm)</td><td>-13,54</td><td>-4,13</td></tr><tr><td>Changement d'IMC (kg/m<sup>2</sup>)</td><td>-5,54</td><td>-0,92</td></tr><tr><td>Réversion prédiabète à normoglycémie (%)</td><td>84,1%</td><td>47,8%</td></tr></tbody></table>

- **Changement moyen (%)** : modification moyenne en pourcentage du poids corporel initial à la semaine 68 pour chaque groupe de traitement.

- **Changement moyen (kg)** : perte moyenne de poids en kilogrammes à la semaine 68 pour chaque groupe de traitement.

- **Perte de 5%; 10% et 20% ou plus (%)** : pourcentage de participants ayant perdu ce pourcentage ou plus de leur poids corporel initial à la semaine 68.

<footnote n="4">⁴ « Pré-diabète » : état intermédiaire entre une homéostasie du glucose normale et le DT2. Il signale un haut risque de diabète de type 2 ultérieur. La glycémie à jeun se situe entre 1,10 g/L et 1,25 g/L (une glycémie normale à jeun est inférieure à 1,10 g/L) (48).</footnote>
- Changement de tour de taille (cm) : réduction moyenne de la circonférence de la taille en centimètres dans chaque groupe de traitement.

- Changement d'IMC : réduction moyenne de l'indice de masse corporelle (IMC) dans chaque groupe de traitement.

- Réversion prédiabète à normoglycémie (%) : pourcentage de participants dans chaque groupe de traitement qui avaient un prédiabète au départ et qui sont revenus à des niveaux normaux de glycémie à la semaine 68.

Le groupe traité avec le sémaglutide a montré une réduction moyenne de poids de 14,9%, tandis que le groupe placebo a montré une réduction de seulement 2,4% soit respectivement - 15,3 kg pour le groupe traité par sémaglutide contre -2,6 kg pour le groupe placebo.

Dans le groupe traité avec sémaglutide, une proportion significativement plus élevée de participants a atteint les seuils de perte de poids. Plus précisément, 86,4% ont perdu au moins 5% de leur poids, 69,1% ont perdu au moins 10%, et 32,0% ont perdu 20% ou plus.

Comparativement, dans le groupe placebo, ces chiffres sont beaucoup plus bas, avec 31,5% ayant perdu au moins 5% de leur poids, 12,0% ayant perdu au moins 10%, et 1,7% ayant perdu 20% ou plus. Par ailleurs, le groupe traité par sémaglutide a montré une réduction moyenne du tour de taille de 13,54 cm, contre une réduction de 4,13 cm avec le placebo.

De même pour l'IMC avec respectivement des réductions de 5,54 et 0,92 pour chacun de ces groupes. 84,1% des participants dans le groupe sémaglutide sont revenus à une glycémie normale depuis un état de pré-diabète, comparé à 47,8% dans le groupe placebo.

Ces chiffres indiquent **une efficacité plus marquée du sémaglutide** dans la perte de poids, avec des résultats nettement supérieurs au placebo pour tous les paramètres étudiés.
<table><caption>Tableau V: Comparaison des effets du sémaglutide 2,4 mg, du Liraglutide 3 mg et du placebo sur la perte de poids et les indicateurs métaboliques à la semaine 68 de l'étude. Étude STEP 8 (2022).</caption><thead><tr><th>Paramètres</th><th>Sémaglutide 2,4 mg (n=126)</th><th>Liraglutide 3,0 mg (n=127)</th><th>Placebo (N=85)</th><th>Différence pour le sémaglutide vs le liraglutide (IC 95%)</th><th>P value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Perte de poids (%)</td><td>-15,8 %</td><td>-6,4 %</td><td>-1,9 %</td><td>-9,4</td><td>&lt;.001</td></tr><tr><td>Perte de poids, (kg)</td><td>-15,3</td><td>-6,8</td><td>-1,6</td><td>-8,5</td><td>-</td></tr><tr><td>Tour de taille (cm)</td><td>-13,2</td><td>-6,6</td><td>-2,0</td><td>-6,6</td><td>-</td></tr><tr><td>Participants ayant perdu ≥10% du poids corporel (%)</td><td>70,9 %</td><td>25,6 %</td><td>15,4 %</td><td>Odds ratio : 6,3</td><td>&lt;.001</td></tr><tr><td>Participants ayant perdu ≥15% du poids corporel (%)</td><td>55,6 %</td><td>12,0 %</td><td>6,4 %</td><td>Odds ratio : 7,9</td><td>&lt;.001</td></tr><tr><td>Participants ayant perdu ≥20% du poids corporel (%)</td><td>38,5 %</td><td>6,0 %</td><td>2,6 %</td><td>Odds ratio : 8,2</td><td>&lt;.001</td></tr></tbody></table>

- La colonne différence pour le sémaglutide 2,4 mg, vs le liraglutide 3,0 mg (IC 95%) : indique la différence statistique entre les deux traitements.

- **P value** : fournit la valeur p associée aux différences observées, indiquant la signification statistique de ces différences. P value < .001 : signifie que la probabilité que les résultats observés (comme la perte de poids) soient dus au hasard est inférieure à 0,1% (moins d'une chance sur mille). En d'autres termes, il est très peu probable que ces résultats soient une coïncidence, et on peut donc dire qu'ils sont statistiquement significatifs.

- **L'odds ratio** montre combien de fois plus probable un événement est dans un groupe par rapport à un autre.

Les résultats du tableau V démontrent clairement que le sémaglutide à une dose de 2,4 mg est beaucoup plus efficace dans la réduction du poids corporel avec une baisse significative du poids de 15,8%, comparé au liraglutide 3mg à 6,4% et au placebo à 1,9%. La différence entre le sémaglutide et le liraglutide était de 9,4%, avec une valeur de p inférieure à 0,001, indiquant une différence statistiquement significative.

De même, la réduction de la circonférence du tour de taille a été plus prononcée avec le sémaglutide (-13,2 cm) par rapport au liraglutide (-6,6 cm) et au placebo (-2,0 cm), avec une différence de 6,6 cm entre le sémaglutide et le liraglutide.

Enfin, une proportion plus élevée de participants dans le groupe sémaglutide a atteint ces jalons de perte de poids par rapport aux autres groupes. Les odds ratios indiquent que les chances de perdre au moins 10%, 15% ou 20% du poids corporel étaient respectivement 6,3
fois, 7,9 fois et 8,2 fois plus élevées avec le sémaglutide qu'avec le liraglutide, chaque comparaison ayant une valeur de p inférieure à 0,001.

<table><caption>Tableau VI: Comparaison de la réduction moyenne du poids entre les groupes traités avec sémaglutide 2.4 mg et placebo. Etude de Friedrichsen et al. (2020).</caption><thead><tr><td>Groupe</td><td>Sémaglutide 2,4 mg</td><td>Placebo</td></tr></thead><tbody><tr><td>Réduction moyenne du poids (kg)</td><td>-10,4</td><td>-0,4</td></tr><tr><td>Réduction relative (%)</td><td>-9,9 %</td><td>-0,4 %</td></tr></tbody></table>

Le tableau montre une réduction moyenne du poids significative dans le groupe traité avec sémaglutide 2.4 mg, avec une baisse de 10,4 kg ou 9,9%, comparée à une réduction minime de 0,4 kg ou 0,4% dans le groupe placebo. Cette différence souligne une nouvelle fois l'efficacité du sémaglutide dans la réduction du poids par rapport au placebo.

### 3.1.5 Paramètres sériques liés au poids :

<table><caption>Tableau VII: Effets du sémaglutide, du liraglutide et du placebo sur les paramètres glycémiques chez les participants de l'étude. Étude STEP 8 (2022).</caption><thead><tr><td>Paramètre</td><td>Sémaglutide 2,4 mg</td><td>Liraglutide 3 mg</td><td>Placebo</td></tr></thead><tbody><tr><td>HbA1c (%)</td><td>-0,2 %</td><td>-0,1 %</td><td>0,1 %</td></tr><tr><td>Glucose plasmatique à jeun (mg/dL)</td><td>-8,3</td><td>-4,3</td><td>3,3</td></tr><tr><td>Insuline sérique à jeun (%)</td><td>-27,8 %</td><td>-15,4 %</td><td>-5 %</td></tr></tbody></table>

Les médicaments sémaglutide et liraglutide ont démontré des améliorations dans le contrôle glycémique lors des essais cliniques. Plus précisément, le sémaglutide a réduit le glucose plasmatique à jeun de 8,3 mg/dL et l'insuline sérique à jeun de 27,8%, tandis que le liraglutide a montré des réductions respectives de 4,3 mg/dL et 15,4%. En comparaison, le groupe placebo a enregistré une légère augmentation du glucose plasmatique à jeun de 3,3 mg/dL. Bien que les changements dans l'HbA1c aient été minimes, avec une réduction de 0,2% pour le sémaglutide et de 0,1% pour le liraglutide, ces résultats indiquent néanmoins une amélioration dans le contrôle du glucose à long terme, particulièrement notable avec le sémaglutide.
<table><caption>Tableau VIII: Changements observés dans les différents paramètres lipidiques, pour les groupes traités avec le sémaglutide, le liraglutide, et un placebo à la semaine 68. Étude STEP 8 (2022).</caption><thead><tr><th>Paramètre</th><th>Sémaglutide 2,4 mg</th><th>Liraglutide 3 mg</th><th>Placebo</th></tr></thead><tbody><tr><td>Cholestérol Total (%)</td><td>-7,1 %</td><td>-0,1 %</td><td>-3,3 %</td></tr><tr><td>HDL (%)</td><td>-0,3 %</td><td>1,9 %</td><td>-0,9 %</td></tr><tr><td>LDL (%)</td><td>-6,5 %</td><td>0,9 %</td><td>-1,1 %</td></tr><tr><td>VLDL (%)</td><td>-20,7 %</td><td>-10,9 %</td><td>-4,1 %</td></tr><tr><td>Acides gras libres (%)</td><td>-12,6 %</td><td>-8,8 %</td><td>2,6 %</td></tr><tr><td>Triglycérides (%)</td><td>-20,7 %</td><td>-11,0 %</td><td>-3,2 %</td></tr></tbody></table>

Concernant les paramètres lipidiques, le sémaglutide a démontré une efficacité notable, réduisant le cholestérol total de 7,1%, le LDL de 6,5%, et les VLDL et triglycérides de façon significative (- 20,7%), ainsi que les acides gras libres de 12,6%. Par ailleurs, le liraglutide a exposé des impacts plus modérés, mais a augmenté légèrement les HDL de 1,9%. En comparaison, le placebo a réduit légèrement certains paramètres tout en augmentant d'autres.

Ces données soulignent un impact potentiellement plus prononcé du sémaglutide dans la gestion des lipides sanguins, ce qui fait de cette molécule un choix potentiel pour les individus nécessitant un contrôle accru de leurs niveaux lipidiques.

### 3.1.6 Résultats liés à d'autre paramètres étudiés :

<table><caption>Tableau IX: Comparaison de la vidange gastrique entre les groupes sémaglutide 2,4 mg et placebo, mesurée par l'ETR (Estimated Treatment Ratio). Étude de Friedrichsen et al. (2020).</caption><thead><tr><th>Mesure</th><th>Sémaglutide 2,4 mg (ETR)</th><th>Placebo (ETR)</th><th>P-value (non ajustée)</th></tr></thead><tbody><tr><td>AUC0-5h,para</td><td>1,08</td><td>1,00</td><td>0,0054</td></tr><tr><td>AUC0-1h,para</td><td>0,99</td><td>1,00</td><td>0,8474</td></tr><tr><td>Cmax,para</td><td>0,94</td><td>1,00</td><td>0,3299</td></tr><tr><td>tmax,para</td><td>1,02</td><td>1,00</td><td>0,7540</td></tr></tbody></table>

* **Première colonne** : paramètres pharmacocinétiques mesurés :

- **AUC0-5h,para** : Aire sous la courbe de 0 à 5 heures après administration, qui est une mesure de la concentration du médicament dans le sang au fil du temps.

- **AUC0-1h,para** : Aire sous la courbe de 0 à 1 heure après administration.

- **Cmax,para** : La concentration maximale du médicament dans le sang.

- **tmax,para** : Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale du médicament dans le sang.
* **La deuxième colonne**, "Sémaglutide 2,4 mg (ETR)", montre les valeurs de ces paramètres pour le médicament sémaglutide à une dose de 2,4 mg.

* **La troisième colonne**, "Placebo (ETR)", montre les valeurs pour le groupe placebo.

* **La quatrième colonne**, "P-value (non ajustée)", fournit les valeurs de P pour la comparaison statistique entre les groupes sémaglutide et placebo. Une valeur de P est une mesure de la probabilité qu'une différence observée ait pu se produire par hasard. Plus la valeur de P est basse, plus la signification statistique de la différence observée est grande. Dans ce tableau, une valeur de P inférieure à 0,05 (comme on le voit pour AUC0-5h,para) suggère une différence statistiquement significative entre les deux groupes pour ce paramètre.

**La vidange gastrique** est la vitesse à laquelle les aliments quittent l'estomac et entrent dans l'intestin grêle. Le paracétamol est souvent utilisé comme marqueur pour mesurer ce taux de vidange gastrique, car son absorption dans le sang dépend de la vitesse à laquelle les aliments sont déplacés de l'estomac à l'intestin. Si on administre à deux groupes de personnes (un groupe traité avec sémaglutide et un groupe placebo) un repas standardisé contenant une quantité connue de paracétamol :

- **Si la vidange gastrique est rapide** : Le paracétamol sera rapidement déplacé vers l'intestin grêle, où il sera absorbé dans le sang. On mesurera une quantité plus importante de paracétamol dans le sang pendant les premières heures après le repas.

- **Si la vidange gastrique est lente** : Le paracétamol sera déplacé plus lentement vers l'intestin grêle, et son absorption dans le sang sera plus lente. On mesurera une quantité moins importante de paracétamol dans le sang pendant les premières heures après le repas.

On peut tracer une courbe (AUC) de la concentration de paracétamol dans le sang au fil du temps. L'AUC donne une idée de la quantité totale de paracétamol qui a été absorbée dans le sang sur une période donnée. Si l'AUC est plus grande dans le groupe traité avec le sémaglutide, cela signifie que la vidange gastrique est plus lente dans ce groupe.

L'ETR (Estimated Treatment Ratio) est le ratio estimé entre les traitements et peut être utilisé pour comparer l'effet d'un traitement par rapport à un autre (comme le placebo dans cette étude).

Ici, l'ETR (Estimated Treatment Ratio) près de 1 suggère que les différences entre les groupes ne sont pas significatives, sauf pour AUC0-5h,para, où l'ETR de 1.08 indique une vidange gastrique plus lente dans le groupe sémaglutide. La valeur de P de 0,0054 est inférieure à 0,05, indiquant que cette différence est statistiquement significative.
<table><caption>Tableau X: Comparaison de l'apport énergétique "ad libitum" entre les groupes sémaglutide 2,4 mg et placebo sur une période de 20 semaines. Étude de Friedrichsen et al. (2020).</caption><thead><tr><td>Groupe</td><td>Sémaglutide 2,4 mg</td><td>Placebo</td></tr></thead><tbody><tr><td>Semaine 20 (kJ)</td><td>1736</td><td>2676</td></tr><tr><td>Réduction à la Semaine 20 (kJ)</td><td>1577</td><td>637</td></tr><tr><td>Réduction (%)</td><td>47,1%</td><td>18,6%</td></tr><tr><td>P-value</td><td>&lt;0.0001</td><td>-</td></tr></tbody></table>

- Semaine 20 (kJ) : mesure de l'apport énergétique en kilojoules à la 20e semaine de l'étude.

- Réduction à la Semaine 20 (kJ) : la diminution de l'apport énergétique en kilojoules entre le début et la 20e semaine.

- Réduction (%) : le pourcentage de réduction de l'apport énergétique entre le début et la 20e semaine.

- P-value : valeur statistique qui indique la significativité des différences entre les groupes. Une p-value de moins de 0.0001 suggère une différence hautement significative dans l'apport énergétique entre les groupes sémaglutide et placebo.

Dans le contexte de l'étude « Ad libitum » signifie «à volonté» ou «comme on le souhaite». Cela fait référence à un repas où les participants peuvent manger autant qu'ils le souhaitent (pas de restriction).

Dans cette étude, un repas ad libitum est servi environ 5 heures après le repas du petit déjeuner standardisé. Les participants ont pour consigne de manger jusqu'à ce qu'ils se sentent agréablement rassasiés. L'objectif ici, est de mesurer l'apport énergétique et évaluer l'effet du traitement sur la satiété et l'appétit. Si le médicament étudié supprime l'appétit, les participants traités pourraient manger moins pendant le repas ad libitum que ceux du groupe placebo.

La consommation énergétique (=consommation de nourriture) est mesurée ici en Kilojoules ou calories.

L'usage du sémaglutide a entraîné une baisse notable de l'apport énergétique à la semaine 20, avec une consommation de 1736 kJ, comparativement au placebo à 2676 kJ. La réduction de l'apport était également plus marquée avec le sémaglutide, soit 1577 kJ, contre 637 kJ pour le placebo. En pourcentage, cela correspond à une réduction de 47,1% avec le sémaglutide contre 18,6% avec le placebo. Les données indiquent que le traitement avec sémaglutide 2,4 mg est associé à une réduction significative de l'apport énergétique ad libitum à la semaine 20, tant en termes absolus (kJ) qu'en pourcentage, par rapport au placebo. Cette réduction est statistiquement très significative (p < 0.0001), ce qui suggère que le sémaglutide peut avoir un effet réel sur la réduction de la consommation alimentaire.

## 3.2 Méta-analyses et revue systématiques

### 3.2.1 Définition
Dans cette partie, nous allons explorer deux publications qui combinent des méta-analyses et des revues systématiques.

Les méta-analyses fournissent une vue d'ensemble en agrégeant les résultats de différentes études, tandis que les revues systématiques offrent une analyse complète et détaillée de la littérature existante. L'examen de ces publications a pour objectif principal d'interroger le rôle des analogues du GLP-1 dans la perte de poids.

### 3.2.2 Méthodologie et critères d'inclusion

La sélection des articles a respecté des critères d'inclusion spécifiques afin de garantir la pertinence des résultats. Ces critères sont déclinés ci-dessous :

- **Le type d'étude** : les études sélectionnées devaient être des méta-analyses et/ou des revues systématiques.

- **La population cible** : nous avons sélectionné des articles portant uniquement sur des patients adultes (plus de 18 ans) atteints d'obésité ou de surpoids et non diabétiques.

- **Molécules et comparateurs** : les études retenues visent à évaluer les effets de l'utilisation des analogues du GLP-1 dans le traitement de l'obésité en comparaison à un placebo ou à une autre molécule antidiabétique.

- **Mesures de résultat** : les études sélectionnées utilisent des mesures de résultat centrées sur la perte de poids mais aussi les taux de glycémie, la réduction du tour de taille, ou encore l'hémoglobine glyquée.

- **Durée d'étude** : dans notre sélection de méta analyse, nous avons pris en compte la durée de l'étude (au moins 12 semaines) pour nous assurer que les données disponibles couvraient une période suffisante pour évaluer l'efficacité des analogues du GLP-1 dans la perte de poids.

Ces critères d'inclusion nous ont permis de sélectionner deux articles pertinents pour notre étude :

* **Article 1** : Effets anti-obésité des analogues du GLP-1 chez les patients en surpoids : Étude de Guo et al. (2022) (49).

* **Article 2** : Effets des analogues du GLP-1 sur la perte de poids chez les adultes obèses sans diabète : Iqbal et al. (2021) (50).

### 3.2.3 Critères de sélection des études des méta-analyses sélectionnées
<table><caption>Tableau XI : Critères d'inclusion pour les études prises en compte. Méta-analyse de Guo et al. (2022).</caption><thead><tr><td>Critères d'Inclusion</td><td>Description</td></tr></thead><tbody><tr><td>Type d'étude</td><td>Essais cliniques Randomisés (RCTs) : participants assignés au hasard à différents groupes de traitement.</td></tr><tr><td>Traitements</td><td>Analogues du GLP-1 incluant : liraglutide, exenatide, sémaglutide, lixisenatide, albiglutide, dulaglutide.</td></tr><tr><td>Groupe témoin</td><td>Traitement avec placebo ou metformine.</td></tr><tr><td>Critères d'inclusions</td><td>Surpoids et/ou obésité*</td></tr><tr><td>Critères d'exclusions</td><td>Patient diabétique, études non-humaines.</td></tr><tr><td>Résultats principaux</td><td>Perte de poids, changements de l'IMC, perte de taille, variation de la glycémie, évolutions des profils lipidiques, survenue d'évènements indésirables.</td></tr><tr><td>Nombre d'essais évalués</td><td>1933 identifiés, 24 inclus dans la méta-analyse.</td></tr><tr><td>Nombre total de participants</td><td>5867 (3241 avec liraglutide, 227 avec exenatide, 2399 avec sémaglutide)</td></tr><tr><td>Durée du traitement</td><td>Au moins 12 semaines.</td></tr><tr><td>Stratégie de recherche</td><td>Recherches dans Medline, Embase, Cochrane Library, Web of Science, et Scopus jusqu'au 31 août 2021. Utilisation de termes MeSH.<sup>5</sup>.</td></tr></tbody></table>

Les critères incluent des paramètres liés aux patients, au type d'étude, au traitement administré, au groupe témoin, aux principaux résultats observés et à la durée du traitement.

<table><caption>Tableau XII : Critères d'inclusion pour les études prises en compte. Méta analyse d'Iqbal et al. (2021).</caption><thead><tr><td>Critères d'Inclusion</td><td>Description</td></tr></thead><tbody><tr><td>Type d'étude</td><td>Essais cliniques randomisés.</td></tr><tr><td>Traitements</td><td>Analogues du GLP-1 incluant : sémaglutide, liraglutide, exenatide, efpeglenatide.</td></tr><tr><td>Groupe témoin</td><td>Placebo</td></tr></tbody></table>

<footnote>*Selon les critères de l'OMS : surpoids : IMC ≥ 25 kg/m², obésité : IMC ≥ 30 kg/m².</footnote>

<footnote n="5">⁵ Le MeSH est un thésaurus biomédical publié et mis à jour par la National Library of Medicine (US), et utilisé notamment pour l'indexation des références bibliographiques de MEDLINE/PubMed.</footnote>
<table><tr><td>Critères d'inclusions</td><td>Adultes obèses sans autres maladies (18-75 ans).</td></tr><tr><td>Critères d'exclusion</td><td>-Participants diagnostiqués avec le diabète de type 1 ou 2.<br/>-Participants avec obésité induite par médicament.</td></tr><tr><td>Résultats principaux</td><td>Perte de poids, changements de l'IMC, perte de taille, variation de la glycémie, évolutions des profils lipidiques, survenue d'évènements indésirables.</td></tr><tr><td>Nombre d'Essais Évalués</td><td>36 évalués et 12 inclus dans la méta-analyse.</td></tr><tr><td>Nombre Total de Participants</td><td>11459</td></tr><tr><td>Durée du traitement</td><td>De 14 semaines à 3 ans.</td></tr><tr><td>Stratégie de Recherche</td><td>Recherche dans PubMed et Embase jusqu'au 1er septembre 2021 sans restriction linguistique.</td></tr></table>

### 3.2.4 Résultats liés à la perte de poids et paramètres associés

<table><caption>Tableau XIII: Comparaison de la perte de poids moyenne obtenue avec différents analogues du GLP-1 vs placebo et metformine. Méta analyse de Guo et al. (2022).</caption><thead><tr><th>Traitement</th><th>Comparaison</th><th>Nombre d'Études</th><th>Perte de poids moyenne (kg)</th><th>Intervalle de confiance à 95%</th></tr></thead><tbody><tr><td>GLP-1s total</td><td>Placebo</td><td>17</td><td>-5,39</td><td>(-6,82 à -3,96)</td></tr><tr><td>Sémaglutide 0,3mg ; 1mg ; 2,4mg</td><td>Placebo</td><td>5</td><td>-8,12</td><td>(-12,44 à -3,80)</td></tr><tr><td>Liraglutide 1,8mg ; 2mg ; 3mg</td><td>Placebo</td><td>8</td><td>-5,45</td><td>(-5,88 à -5,02)</td></tr><tr><td>Exenatide 20 µg et 2mg</td><td>Placebo</td><td>4</td><td>-3,23</td><td>(-3,71 à -2,75)</td></tr><tr><td>GLP-1s total</td><td>Metformine</td><td>7</td><td>-1,75</td><td>(-2,21 à -1,28)</td></tr><tr><td>Liraglutide 10 µg, 1,2 mg et 3mg</td><td>Metformine 1000mg</td><td>5</td><td>-1,63</td><td>(-2,82 à 0,44)</td></tr><tr><td>Exenatide 20 µg</td><td>Metformine 2000mg</td><td>2</td><td>-1,60</td><td>(-1,70 à 1,50)</td></tr></tbody></table>

Les GLP-1s ont montré une efficacité plus importante que la metformine ou le placebo dans la perte de poids chez les patients en surpoids ou obèses sans diabète. Lorsqu'ils sont comparés au placebo, ils ont entraîné une perte de poids moyenne de 5,39 kg. En examinant les médicaments individuellement, le sémaglutide s'est avéré le plus efficace avec une perte de poids de 8,12 kg, suivi du liraglutide et de l'exenatide. En comparaison avec la metformine, les analogues du GLP-1 ont montré une réduction moyenne du poids de 1,75 kg, avec le Liraglutide montrant une légère supériorité sur l'exenatide.
Les tests d'Egger et de Begg ont tous deux montré une valeur p < 0,001, ce qui suggère une absence significative de biais de publication pour les deux comparaisons.

<table><caption>Tableau XIV: Comparaison de la réduction moyenne de l'IMC avec différents analogues du GLP-1 vs placebo et metformine. Méta analyse de Guo et al. (2022).</caption><thead><tr><th>Comparaison</th><th>Réduction moyenne de l'IMC (kg/m²)</th><th>Intervalle de Confiance à 95%</th></tr></thead><tbody><tr><td>GLP-1s vs. Placebo</td><td>-2,60</td><td>(-3,25 à -1,94)</td></tr><tr><td>Sémaglutide 0,3mg ; 1mg ; 2,4mg</td><td>-4,18</td><td>(-4,97 à -3,38)</td></tr><tr><td>Liraglutide 1,8mg ; 2mg ; 3mg</td><td>-1,99</td><td>(-3,07 à -0,92)</td></tr><tr><td>Exenatide 20 µg et 2mg</td><td>-1,08</td><td>(-1,92 à -0,23)</td></tr><tr><td>GLP-1s vs. Metformine</td><td>-0,79</td><td>(-1,58 à -0,01)</td></tr><tr><td>Liraglutide 10 µg, 1,2 mg et 3mg</td><td>-1,02</td><td>(-1,92 à -0,11)</td></tr><tr><td>Exenatide 20 µg</td><td>Non significatif</td><td>(-0,86 à -0,23)</td></tr></tbody></table>

IMC : Indice de Masse Corporelle (IMC) en kilogrammes par mètre carré (kg/m²).

Les patients traités avec GLP-1s ont montré une réduction significative de l'IMC par rapport au placebo, avec une moyenne de -2,60. En comparaison avec la metformine, les analogues du GLP-1 ont montré une réduction moyenne de l'IMC de -0,79. Cela suggère que les GLP-1s semblent être plus efficaces pour réduire l'IMC chez les patients en surpoids/obèses sans diabète que le placebo et la metformine. En particulier, le sémaglutide a montré les résultats les plus prometteurs.

Les tests d'Egger et de Begg ont tous deux montré une valeur p < 0,001, ce qui suggère une absence significative de biais de publication pour les deux comparaisons.

<table><caption>Tableau XV: Comparaison de la réduction moyenne du tour de taille avec différents analogues du GLP-1 vs placebo et metformine. Méta analyse de Guo et al. (2022).</caption><thead><tr><th>Comparaison</th><th>Réduction moyenne du tour de taille (cm)</th><th>Intervalle de Confiance à 95%</th></tr></thead><tbody><tr><td>GLP-1s vs. Placebo</td><td>-5,26</td><td>(-6,41 à -4,12)</td></tr><tr><td>Sémaglutide</td><td>-8,76</td><td>(-10,48 à -7,05)</td></tr><tr><td>Liraglutide</td><td>-4,48</td><td>(-4,92 à -4,04)</td></tr><tr><td>Exenatide</td><td>-2,63</td><td>(-4,39 à -0,87)</td></tr><tr><td>GLP-1s vs. Metformine</td><td>-3,39</td><td>(-3,80 à -2,98)</td></tr><tr><td>Liraglutide</td><td>-3,48</td><td>(-3,89 à -3,06)</td></tr><tr><td>Exenatide</td><td>-2,63</td><td>(-4,39 à -0,87)</td></tr></tbody></table>

D'après les résultats de cette méta-analyse, les GLP-1s montrent une réduction significative du tour de taille chez les patients en surpoids ou obèses sans diabète par rapport
au placebo et à la metformine. Parmi les GLP-1s, le sémaglutide semble une nouvelle fois être l'option thérapeutique la plus efficace, en montrant la plus grande réduction du tour de taille suivi du liraglutide et de l'exenatide.

Lors de la comparaison entre GLP-1s et le placebo, il y a une très forte hétérogénéité dans les résultats des études, avec une valeur I^2 de 97,8%. En revanche, la comparaison entre GLP-1s et la metformine montre une hétérogénéité modérée avec une valeur I^2 de 28,3%. Dans les deux cas, les tests Egger et Begg indiquent un risque significatif de biais de publication.

<table><caption>Tableau XVI: Comparaison de la perte de poids moyenne obtenue avec différents analogues du GLP-1 vs placebo (groupe témoin). Méta analyse d'Iqbal et al. (2021).</caption><thead><tr><th rowspan="2">Médicament / Dosage</th><th colspan="2">Perte de poids moyenne (kg)</th><th rowspan="2">Différence moyenne de perte de poids (kg)</th><th rowspan="2">Intervalle de confiance (95% CI)</th></tr><tr><th>Groupe GLP-1 (n= 6248)</th><th>Groupe témoin (n= 3790)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Sémaglutide (2.4mg/semaine)</td><td>-15,55</td><td>-4,4</td><td>-11,65</td><td>(-13,1 à -10,25)</td></tr><tr><td>Sémaglutide (0.4mg/ jours)</td><td>-16,25</td><td>-2,48</td><td>-13,775</td><td>(-14 à -13,55)</td></tr><tr><td>Moyenne Sémaglutide</td><td>-15,9</td><td>-3,44</td><td>-12,725</td><td>-</td></tr><tr><td>Liraglutide (3.0mg/jours)</td><td>-7,7</td><td>-2,4</td><td>-5,3</td><td>(-5,86 à -4,74)</td></tr><tr><td>Liraglutide (1.8mg/jours)</td><td>-7,8</td><td>-3,3</td><td>-3,5</td><td>(-4,7 à -2,3)</td></tr><tr><td>Moyenne Liraglutide</td><td>-7,75</td><td>-2,85</td><td>-4,4</td><td>-</td></tr><tr><td>Exenatide</td><td>-3,8</td><td>-0,59</td><td>-3,2</td><td>(-3,5 à -2,9)</td></tr><tr><td>Efpeglenatide</td><td>-7,3</td><td>-0,1</td><td>-7,2</td><td>(-8,9 à -5,5)</td></tr><tr><td>Moyenne globale</td><td>-8,92</td><td>-1,745</td><td>-6,89</td><td>-</td></tr></tbody></table>

Le tableau présente les données moyennes de perte de poids des patients traités avec différents analogues à différent dosages par rapport à un groupe témoin sous placebo. Les intervalles de confiance à 95% (95%CI) offrent une estimation de la précision des moyennes présentées.

- **Groupe témoin**: Groupe contrôle qui n'a pas reçu de traitement actif (traitement par placebo)

- **95%CI**: Intervalle de confiance à 95%, représentant la plage dans laquelle la vraie valeur est susceptible de se situer 95% du temps.

Ce tableau comparatif présente les effets de plusieurs analogues du GLP-1 sur la perte de poids par rapport à un placebo. Les données montrent la perte de poids moyenne chez les patients traités avec chaque médicament et le groupe témoin (placebo), ainsi que la différence
entre les deux avec son intervalle de confiance associé. Globalement, les analogues du GLP-1 montrent comme dans la méta-analyse précédente, une perte de poids significativement plus importante que le placebo, avec le sémaglutide ayant les effets les plus prononcés.

### 3.2.5 Paramètre sérique associé au poids

Les études de la méta analyse de Guo et al. portant sur le traitement par GLP-1s chez les patients en surpoids ou obèses sans diabète ont montré des résultats mixtes en ce qui concerne l'amélioration des profils lipidiques. Selon 14 ECR, les GLP-1s ont réduit de manière significative le taux de LDL cholestérol par rapport au placebo, avec une diminution de -0.04 mg/dL. Cependant, aucune différence significative n'a été observée pour les autres marqueurs lipidiques comme le TC, le TG, et le HDL cholestérol, ni lors de la comparaison avec la metformine.

<table><caption>Tableau XVII: Changements observés dans les différents paramètres lipidiques, pour les groupes traités avec analogue du GLP-1 et placebo. Méta analyse d'Iqbal et al. (2021).</caption><thead><tr><td>Mesure</td><td>Résultats</td></tr></thead><tbody><tr><td>Nombre d'essais</td><td>4</td></tr><tr><td>Participants groupe GLP-1</td><td>n=4 458</td></tr><tr><td>Participants groupe témoin</td><td>n=2 492</td></tr><tr><td>Concentrations de HDL (mg/dL) (groupe GLP-1 vs groupe témoin)</td><td>+13 (IC 75% (+0,04 à +2,50))</td></tr><tr><td>Concentrations de LDL (mg/dL) (groupe GLP-1 vs groupe témoin)</td><td>-40 (IC 95% (-54 à -2,5))</td></tr><tr><td>Concentrations de triglycérides (mg/dL) (groupe GLP-1 vs groupe témoin)</td><td>-124 (IC 75% (-165 à -88))</td></tr></tbody></table>

- IC : Intervalle de Confiance

- HDL : Lipoprotéine de haute densité

- LDL : Lipoprotéine de basse densité

Sur 4 essais comprenant 4 458 participants dans le groupe GLP-1 et 2 492 dans le groupe témoin, on observe une augmentation des concentrations de **HDL cholestérol** (« bon cholestérol ») de 13 mg/dL dans le groupe GLP-1 par rapport au groupe témoin. Les concentrations de **LDL cholestérol** (« mauvais cholestérol ») ont quant à elles diminué de 40 mg/dL dans le groupe GLP-1 comparé au groupe témoin. Concernant les **triglycérides**, dans le groupe GLP-1, les concentrations ont diminué de 124 mg/dL par rapport au groupe témoin.

Dans l'ensemble, ce tableau montre que l'intervention des analogues du GLP-1 a eu des effets positifs sur les profils lipidiques des participants par rapport au groupe témoin, avec des
augmentations des niveaux de HDL et des diminutions des niveaux de LDL et de triglycérides.

<table><caption>Tableau XVIII: Comparaison des variations glycémiques obtenues avec différents analogues du GLP-1 vs placebo (groupe témoin). Méta analyse d'Iqbal et al. (2021).</caption><thead><tr><td>Groupe</td><td>Variation moyenne de la glycémie (mg/dL)</td><td>Intervalle de confiance à 95%</td></tr></thead><tbody><tr><td>Groupe GLP-1s (n=5885)</td><td>-</td><td>(-8,35 à -3,6)</td></tr><tr><td>Sémaglutide</td><td>-7,9</td><td>(-9,1 à -6,6)</td></tr><tr><td>Liraglutide</td><td>-6,9</td><td>(-7,4 à -6,4)</td></tr><tr><td>Groupe témoin (n=3409)</td><td>-</td><td>(-0,65 à +3,6)</td></tr></tbody></table>

Variations moyennes de la glycémie à jeun observées dans des essais cliniques pour le groupe global GLP-1, le groupe témoin, ainsi que pour deux médicaments spécifiques du groupe GLP-1 RA : le sémaglutide et le liraglutide. Les valeurs sont données en mg/dL et, le cas échéant, avec un intervalle de confiance à 95% (IC 95%).

L'analyse démontre que les traitements avec les GLP-1s, en particulier le sémaglutide, entraînent une réduction plus significative de la glycémie à jeun par rapport au groupe témoin. Le sémaglutide s'est avéré légèrement plus efficace que le liraglutide dans la diminution de la glycémie.

## 3.3 Profil de sécurité

L'essai STEP 1 a montré que près de 89,7% des participants sous sémaglutide ont rencontré des événements indésirables, une proportion légèrement supérieure aux 86,4% observés chez les participants sous placebo. Plus spécifiquement, les troubles gastro-intestinaux se sont avérés plus prévalents dans le groupe sémaglutide, touchant 74,2% des participants, comparativement à 47,9% dans le groupe placebo. Bien que la majorité des événements aient été modérés, l'étude a signalé des cas de pancréatite aiguë légère chez trois participants traités avec le sémaglutide. L'étude STEP 8 a comparé les effets du sémaglutide au liraglutide et au placebo. Les résultats ont indiqué que les participants des groupes sémaglutide et liraglutide ont montré des taux d'effets secondaires similaires, avoisinant 95%, mais avec une incidence plus élevée de troubles gastro-intestinaux par rapport au groupe placebo. Notamment, l'arrêt du traitement en raison d'effets secondaires était plus fréquent chez les participants sous liraglutide. Enfin, dans l'étude menée par Friedrichsen et al. 80,6% des participants ont signalé des effets
indésirables, principalement des troubles gastro-intestinaux, comparativement à 91,7% sous placebo. Les troubles les plus couramment signalés étaient ici aussi les nausées et les diarrhées.

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 5: Pourcentage de troubles gastro-intestinaux pour chaque molécule des 3 essais randomisés étudiés.</figcaption></figure>

Dans la méta-analyse de Guo et al. basée sur 13 essais cliniques, il a été démontré que les patients obèses non diabétiques traités avec des GLP-1s présentent plus fréquemment des effets secondaires gastro-intestinaux tels que des nausées, des vomissements, des diarrhées et des constipations comparativement à ceux traités avec un placebo ou la metformine. En particulier, l'exénatide se distingue par un risque plus élevé de ces symptômes avec un OR de 3,23 (IC 95% : 1,91-5,46) comparé au placebo.

Dans la méta-analyse conduite par Iqbal et al. en 2021, le traitement par GLP-1s augmente significativement le risque de nausées, de diarrhées, de vomissements, de constipation, de douleurs abdominales et de dyspepsie par rapport à un groupe témoin. De plus, une légère augmentation du risque de néoplasie a été observée. L'étude a également mis en évidence que certains patients étaient plus susceptibles de cesser le traitement en raison des effets secondaires.

Ainsi, cette série d'études menées sur l'action des agonistes du récepteur du GLP-1 chez les patients obèses et non diabétiques a montré une occurrence élevée d'effets secondaires, en
particulier des troubles gastro-intestinaux. Bien que la majorité de ces effets soient modérés, des événements préoccupants, tels que la pancréatite aiguë, ont été signalés.

Les données regroupant les effets indésirables collectés dans les différentes études mentionnées figures dans les tableaux 20 ; 22 ; 23 et 24 en annexe I.

## 3.4 Analyse transversale des résultats des études

Les essais randomisés ainsi que les méta-analyses et revue systématique exposer précédemment donnent lieu à présent à un croisement des données recueillies ou analyse transversale.

### 3.4.1 Analyse transversale des essais randomisés sélectionnés

Les trois études sélectionnées avaient pour objectif d'évaluer l'effet des analogues du GLP-1 chez des patients non diabétiques (notamment en termes de perte de poids). Les participants aux trois études étaient en surcharge pondérale ou obèses.

Dans les différentes études, le traitement par analogue du GLP-1 s'est avéré efficace dans la réduction pondérale. Le sémaglutide particulièrement a prouvé son efficacité, surpassant d'autres alternatives, ou un placebo. L'étude STEP 1 indique un avantage marqué du sémaglutide face au placebo. De même, l'étude STEP 8 montre de meilleur résultat avec le sémaglutide par rapport au liraglutide. Les travaux de Friedrichsen et al. soulignent également les bénéfices considérables du sémaglutide en termes de réduction de poids.
<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 6: Perte de poids en pourcentage par traitement et étude.</figcaption></figure>

Outre la réduction pondérale, les analogues du GLP-1 et notamment le sémaglutide se sont avérés bénéfiques pour réguler la glycémie, diminuer le tour de taille, et améliorer les indicateurs lipidiques. Ces progrès pourraient s'avérer essentiels pour minimiser les complications liées à des problématiques métaboliques et d'obésité.

Les conclusions de l'étude de Friedrichsen et al. indiquent que le sémaglutide pourrait fonctionner en modérant le processus de digestion et en diminuant la sensation de faim, ce qui pourrait expliquer sa performance en matière de réduction de poids.

Par ailleurs, les trois études ont évalué la survenue d'effets indésirable induit par les traitements. Ainsi les analogues du GLP-1 et notamment le sémaglutide sont associés à certains effets indésirables, surtout d'ordre digestif. L'étude STEP 8 note un taux d'abandon plus important à cause d'effets secondaires pour le liraglutide que pour le sémaglutide.

**Autrement dit,** le sémaglutide se profile comme une option intéressante pour gérer l'obésité, offrant des progrès notables en matière de réduction pondérale et de régulation métabolique. Néanmoins, même s'ils sont mineurs, il est important de prêter attention à ses effets secondaires, notamment les désagréments digestifs. Son efficacité par rapport à d'autres traitements, comme le liraglutide, demande une approche personnalisée, en tenant compte du profil et des préférences de chaque patient. De plus, des investigations sur du plus long terme
et sur la population générale sont requises pour juger de la constance de ses effets et de sa sécurité sur la durée.

### 3.4.2 Analyse transversale des revues systématiques et méta-analyses

Deux articles regroupant à la fois revue systématique et méta-analyse ont été étudiés. Leur objectif commun était, entre autres, de confirmer l'effet réducteur pondéral des analogues du GLP-1 sur les patients obèses non diabétiques.

L'examen des revues systématiques et des méta-analyses a permis de consolider les données issues des essais randomisés, en augmentant la puissance statistique et en renforçant la fiabilité des conclusions.

Premièrement, les deux articles concordent sur l'effet des analogues du GLP-1 en termes de réduction du poids corporel, avec le sémaglutide se distinguant particulièrement. Ce médicament émerge comme le plus efficace de sa classe, surpassant d'autres analogues tels que le liraglutide et l'exenatide, et offrant des avantages supérieurs en comparaison au placebo et à la metformine. En particulier, l'étude de Iqbal et al., offre des données quantitatives, montrant des pertes de poids variant de 3,8 kg avec l'exénatide à 16,25 kg avec le sémaglutide à des dosages spécifiques, soulignant l'impact dose-dépendant de ces médicaments.

En outre, l'analyse de Guo et al. indique une réduction significative de l'indice de masse corporelle (IMC) et du tour de taille par rapport au placebo ou à d'autres molécules. Ces résultats sont corroborés par des diminutions des niveaux de glycémie à jeun, suggérant des améliorations du métabolisme glucidique.

La comparaison des profils lipidiques révèle une image plus nuancée. Alors que l'étude de Guo et al. n'a pas montré de changements notables pour la plupart des marqueurs lipidiques, à l'exception d'une réduction modeste du LDL-C, l'étude de Iqbal et al. met en évidence des améliorations significatives dans les concentrations de HDL et une réduction des LDL et triglycérides, suggérant des bénéfices potentiels sur le risque cardiovasculaire.

Par ailleurs, les deux études rapportent une incidence accrue d'effets secondaires gastro-intestinaux, tels que nausées, vomissements et diarrhées, en particulier avec l'exénatide selon Guo et al. L'étude d'Iqbal et al. souligne, quant à elle, un risque légèrement augmenté de néoplasie et une probabilité plus élevée d'abandon du traitement en raison des effets secondaires, ce qui nécessite une considération clinique attentive.
3.5 Synthèse globale et discussion

Les agonistes du récepteur GLP-1 comme le sémaglutide et le liraglutide, montrent une efficacité dans le traitement de l'obésité chez les individus en surpoids ou obèses sans diabète. Ces médicaments ont démontré leur capacité à induire une perte de poids notable, à améliorer la satiété et à optimiser le profil métabolique des patients. Les études suggèrent que ces agonistes pourraient offrir des avantages tels que la régulation de la glycémie, la diminution du poids, de l'IMC, du tour de taille, une amélioration du profil lipidique et en outre, une réduction des risques cardiovasculaires. Parmi les agonistes, le sémaglutide semble se détacher particulièrement, offrant des résultats supérieurs aux autres molécules de sa classe.

Toutefois, l'apparition d'effets secondaires, en particulier gastro-intestinaux, suggère la nécessité d'un suivi attentif lors de l'administration de ces traitements. Il est primordial d'équilibrer les bénéfices potentiels avec les effets indésirables possibles pour chaque patient. Les recherches futures devraient se concentrer sur l'évaluation de l'efficacité à long terme et de la sécurité des GLP-1s dans la population générale. Dans l'ensemble, ces médicaments présentent une opportunité non négligeable dans la lutte contre l'obésité, mais une approche personnalisée et prudente est recommandée pour leur prescription.
# PARTIE 2 : État des lieux et conséquences du mésusage des analogues du GLP-1 en 2023.

## IV Le mésusage avec les analogues du GLP-1

### 4.1 Contexte

L'usage détourné ou mésusage fait référence à « une utilisation intentionnelle et inappropriée d'un produit, non conforme à l'autorisation de mise sur le marché pour l'indication, la voie d'administration, la posologie ou la durée de traitement, ainsi qu'aux recommandations de bonnes pratiques » (51).

Notre étude se concentre sur le mésusage des analogues du GLP-1 indiqués pour le traitement du diabète de type 2. Si certains analogues du GLP-1, comme Saxenda® (Liraglutide) et Wegovy® (Sémaglutide), ont récemment été autorisés pour le traitement de l'obésité (associé à une comorbidité), ce sont principalement les thérapeutiques destinées au traitement du diabète qui sont considérées à risque d'usage détourné par les autorités sanitaires françaises, telles que la HAS et l'ANSM (52).

Cet usage détourné consiste essentiellement en l'injection par des personnes non diabétiques de ces médicaments en vue d'obtenir une perte de poids ; mais aussi, dans une moindre mesure, à une prise en charge thérapeutique en l'absence d'alternative (médecine de l'obésité, insulinorésistance, syndrome des ovaires polykystiques).

Ce phénomène a notamment pris de l'importance en raison de la médiatisation importante de ce mésusage. C'est ainsi que l'on a pu observer récemment sur les réseaux sociaux des vidéos et témoignages d'usagers anonymes ou d'influenceurs suivis par des milliers voire des millions de personnes faisant la promotion de l'utilisation de ces médicaments, au premier rang desquels l'Ozempic® et le Trulicity® en vue d'obtenir une perte de poids.

Dans ce contexte, des questions se posent sur l'intérêt marqué pour ces médicaments spécifiques, l'identité des individus qui recourent à l'usage détourné de ceux-ci et leurs motivations. Il est pertinent de se demander si tous les analogues du GLP-1 sont sujets à ce mésusage, ainsi que l'origine de ces médicaments lorsqu'ils sont utilisés en dehors de leur indication initiale. La réglementation encadrant leur utilisation est également un sujet d'examen, de même que les conséquences potentielles sur la santé des patients et le risque de pénuries.
Enfin, il est crucial d'analyser les réactions et interactions des différents acteurs concernés, incluant les autorités sanitaires (HAS, l'ANSM, ARS etc), les entreprises pharmaceutiques, les patients et les professionnels de la santé. Ces interrogations sont à l'origine de l'analyse qui suit.

## 4.2 Médiatisation et engouement pour les analogues du GLP-1

L'usage détourné des analogues du GLP-1 a gagné en notoriété, principalement sous l'effet d'une médiatisation croissante venant des **réseaux sociaux**.

Ce phénomène est observé à l'échelle internationale. A cet effet, le hashtag <fnref n="6" /> « #Ozempic » a dépassé les **600 millions de vues** en juillet 2023 sur le réseau social TikTok, et ne cesse d'augmenter. La même situation existe sur le réseau Facebook, où des groupes d'utilisateurs du médicament Ozempic® revendiquent des résultats satisfaisants en matière de perte de poids.

Une étude publiée en juillet 2023, s'est intéressée à l'intérêt des utilisateurs du moteur de recherche Google pour l'usage des analogues du GLP-1 comme Ozempic® pour la « **perte de poids esthétique** » (donc hors AMM). Ainsi, le terme « Ozempic » a été analysé en utilisant l'outil Google Trends<fnref n="7" />. La popularité de la recherche a été évaluée en termes de Volume de Recherche Relatif (VRR)<fnref n="8" /> sur une période de 5 ans. Les changements de VRR ont ensuite été comparés à ceux d'autres agonistes du GLP-1, « Wegovy » et « Mounjaro ». Ainsi, entre mars et février 2023, le VRR global d'Ozempic a augmenté de façon exponentielle aux États-Unis (augmentation significative du VRR au fil du temps avec un R² de 0,915 et un coefficient de régression de 0,957 (p < 0,001)).

En d'autres termes, « Ozempic » est un terme devenu de plus en plus populaire dans les recherches Google. De même, « Ozempic » a été plus recherché que « Wegovy » et « Mounjaro » entre décembre 2021 et février 2023, avec une forte certitude statistique (8).

<footnote n="6">⁶ Mot-clé cliquable, précédé du signe dièse (#), permettant de faire du référencement sur les réseaux sociaux.</footnote>

<footnote n="7">⁷ Google Trends permet de visualiser à quel moment et dans quelle mesure un mot clé donné a été recherché par rapport à la fréquence des recherches à d'autres moments de l'année.</footnote>

<footnote n="8">⁸ Le volume de recherche relatif sur Google Trends représente l'intérêt de recherche pour un terme donné par rapport au volume total des recherches effectuées sur Google, sur une échelle de 0 à 100 (ou 100 représente le pic de popularité), au cours d'une période et dans une région géographique spécifiques.</footnote>
Si les autorités de santé confirment un intérêt public significatif et croissant pour « Ozempic » et les agonistes du GLP-1 connexes, nous manquons, en France à ce jour, de statistiques qui permettraient d'évaluer l'ampleur du phénomène de détournement.

Dans une étude transversale publiée en septembre 2023, des chercheurs se sont intéressés au contenu des vidéos TikTok associées au médicament Ozempic®, spécifiquement à travers le hashtag #Ozempic. Pour cette étude, les 100 premières vidéos portant ce hashtag ont été analysées. Il est apparu que la majorité de celles-ci, ayant cumulé près de 70 millions de vues, étaient des publications de **consommateurs (86%) plutôt que de professionnels**, principalement mises en avant par des **présentatrices féminines (80%)**.

Le contenu majoritaire de ces vidéos se focalisait sur des personnes parlantes de leurs prises d'Ozempic® ou prévoyant d'en prendre (69% des vidéos). Plus de la moitié des vidéos (57%) parlaient d'Ozempic® comme d'un **moyen de perdre du poids**, même s'il est initialement conçu pour traiter le diabète et environ un tiers des vidéos (35%) promouvaient Ozempic, le présentant comme un médicament souhaitable ou le mettant en lumière de manière positive : « encourages/entices other people to try/presents Ozempic as a coveted drug/puts it in a positive light ». Cependant, seulement 29 % des vidéos ont mentionné les **possibles effets secondaires**, « ce qui est préoccupant étant donné l'importance de l'information pour un usage médicamenteux responsable ». Par ailleurs, moins de 5 % des vidéos abordaient des sujets cruciaux comme l'utilisation d'Ozempic® hors de son autorisation de mise sur le marché (AMM) (3%), les questions liées à la chirurgie bariatrique (3%) ou la potentielle pénurie de médicaments en cas de mésusage (1%).

L'étude se base sur 100 vidéos TikTok analysées à un instant donné, ce qui pourrait circonscrire la portée des résultats sur le long terme. Cependant, elle révèle clairement la popularité du médicament sur les réseaux sociaux. En d'autres termes, on peut affirmer que **l'influence de TikTok** sur la perception publique d'un médicament comme Ozempic® est indéniable. De manière générale, cette tendance sur TikTok et sur les réseaux sociaux est préoccupante, en particulier parce que la majorité des vidéos proviennent de **non-professionnels**, remettant ainsi en question la fiabilité de l'information transmise.

Il est donc essentiel d'instaurer une régulation sur ces plateformes afin d'assurer la diffusion d'informations fiables et sécuritaires pour le grand public (53). Cela implique une collaboration étroite entre les professionnels de la santé, les organismes de réglementation et les plateformes de médias sociaux pour répondre à une situation pressante.
## 4.3 Profils et motivations des utilisateurs

L'utilisation détournée des analogues du GLP-1 est un phénomène qui émerge progressivement, et les données scientifiques concernant les profils des utilisateurs et leurs motivations sont encore limitées. Néanmoins, certaines études ont commencé à explorer cette question. Par exemple, une étude récente menée aux États-Unis a révélé que les personnes sans diabète qui se voient prescrire des analogues du GLP-1 sont généralement plus jeunes que celles qui souffrent de diabète, avec une moyenne d'âge de 45,9 ans contre 53,1 ans. De plus, il a été observé que ces utilisateurs sont plus susceptibles d'être des femmes, représentant 75 % des cas, comparées à 50 % chez les patients atteints de diabète (54).

Ces résultats confirment d'autres études qui suggèrent que les **femmes blanches d'âge moyen** constituent le groupe principal utilisant les analogues du GLP-1 dans le but de perdre du poids (45). Ces utilisatrices sont souvent préoccupées par leur apparence corporelle et insatisfaites des méthodes de perte de poids traditionnelles.

Il est toutefois important de souligner que ces données proviennent d'études limitées et que des recherches supplémentaires sont nécessaires afin de mieux comprendre les profils des utilisateurs et leurs motivations.

En outre, la motivation principale des utilisateurs d'analogues du GLP-1 non diabétiques est de bénéficier d'une perte de poids, de façon rapide et non contraignante. Celle-ci est souvent motivée par des normes de beauté diffusées par les médias et les réseaux sociaux. On parle ici de perte de poids à des fins cosmétiques : « *cosmetic weight loss* » (55).

## 4.4 L'attrait pour les analogues du GLP-1 face à un défaut d'alternative pharmacologique

Les principales stratégies de traitement de l'obésité comprennent les mesures hygiéno-diététiques et la chirurgie bariatrique. Alors que ces deux approches dominent le paysage thérapeutique, l'offre en termes de traitement médicamenteux est plus restreinte.

En France, seulement deux médicaments se distinguent : l'Orlistat (Xenical®) et le liraglutide (Saxenda®) :

- L'Orlistat® agit comme un inhibiteur des lipases pancréatiques, limitant ainsi l'absorption des graisses par l'intestin, ce qui réduit l'absorption des calories sans affecter
l'appétit. Cependant, sa **prescription est modeste en raison de potentiels effets secondaires et d'une tolérance parfois réduite chez les patients** (56).

- **Saxenda®** et récemment **Wegovy®** quant à eux, font partie des analogues du GLP-1, qui sont devenus particulièrement pertinents ces dernières années dans le traitement de l'obésité et de la réduction du risque cardiovasculaire. Ces molécules sont de plus en plus reconnues pour leur efficacité, faisant d'eux une option thérapeutique privilégiée pour de nombreux praticiens et patients.

Ainsi et comme vu précédemment, certains analogues du GLP-1 bénéficient d'une AMM dans la prise en charge de l'obésité. Face à ce constat, une interrogation se pose : Pourquoi parle-t-on de mésusage des analogues alors que certaines molécules bénéficient d'une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) spécifiquement pour la perte de poids dans le cadre de l'obésité ? A cette question, on peut avancer plusieurs raisons :

- **Profil des patients** : Certains utilisateurs de ces médicaments ne remplissent pas les critères médicaux de l'obésité justifiant la prescription de ces médicaments : IMC ≥ 30 kg/m2 (obésité), ou ≥ 27 kg/m2 et < 30 kg/m2 (surpoids) en présence d'au moins un facteur de comorbidité lié au poids tels qu'une dysglycémie (prédiabète ou diabète de type 2), une hypertension artérielle, une dyslipidémie ou un syndrome d'apnée obstructive du sommeil. Ils pourraient être en surpoids ou souhaiter perdre quelques kilos pour des motifs esthétiques ou personnels. Ils ne sont donc pas éligibles au traitement par analogue du GLP-1 indiqué dans l'obésité (comme le Saxenda®).

- **Notoriété** : Comme vu précédemment, les analogues du GLP-1, notamment Ozempic® et Trulicity® bénéficient d'une popularité importante. Cette popularité et la reconnaissance de ces médicaments dans le traitement du diabète les rendent plus familiers aux patients ainsi qu'aux professionnels de santé.

- **Rupture de stock** : Les analogues du GLP-1 destinés spécifiquement au traitement de l'obésité sont régulièrement en rupture de stock, en raison de difficultés d'approvisionnement dû à une très forte demande mondiale. Cette situation conduit les patients à chercher des alternatives. En France, en décembre 2022, le Wegovy a reçu un avis favorable de la Haute Autorité de santé (HAS) pour traiter les patients très obèses souffrant d'une pathologie associée. D'après le journal Le Monde en date du 01.03.2023, Wegovy serait délivré au compte-gouttes, « **contrairement à l'Ozempic, qui**
est disponible avec une ordonnance normale », constate le professeur Jean-Luc Faillie, de l'université de Montpellier.

- **Accessibilité** : Du fait que ces médicaments soient couramment prescrits pour le diabète de type 2, ils ont déjà une place établie dans le marché pharmaceutique et sont disponibles immédiatement dans la plupart des officines françaises, ce qui facilite leur acquisition.

- **Coût** : Les médicaments bénéficiant d'une AMM pour le traitement du diabète sont soumis à un prix régulé par l'État (comité économique des produits de santé), rendant leur coût plus abordable. En revanche, ceux destinés au traitement de l'obésité, qui ne sont pas remboursés, sont vendus à un prix libre et tendent à être nettement plus onéreux.

<table><caption>Tableau XIX: Comparaison des prix des analogues du GLP-1 indiqué dans le traitement du diabète vs de l'obésité.</caption><thead><tr><td>Médicaments</td><td>Indications</td><td>Prix</td></tr></thead><tbody><tr><td>Ozempic® (0,25 ; 0,5 ; 1mg)</td><td rowspan="3">Diabète de type 2</td><td>76,58 euros<br>Médicament remboursé par la sécurité social, prix fixé par le comité économique des produits de santé.</td></tr><tr><td>Trulicity® (0,75 ; 1,5 ; 3 ; 4,5mg)</td><td>80,12 euros<br>Médicament remboursé par la sécurité social, prix fixé par le comité économique des produits de santé.</td></tr><tr><td>Victoza® 6 mg/ml</td><td>87,49 €<br>Médicament remboursé par la sécurité social, prix fixé par le comité économique des produits de santé.</td></tr><tr><td>Saxenda® 6 mg/ml</td><td rowspan="2">Obésité (IMC > 30 kg/m²) ou surcharge pondérale (IMC > 27 kg/m²) avec au moins une comorbidité</td><td>Entre 190 et 240 euros/mois<sup>9</sup><br>Médicament non remboursé par la sécurité social, prix libre.</td></tr><tr><td>Wegovy®</td><td>Médicament avec autorisation d'accès précoce, disponible uniquement en PUI pour le moment.<br>Prix non disponible.</td></tr></tbody></table>

<footnote n="9">⁹ Calcul du prix final du médicament : médicament avec une TVA de 10%, vendu initialement à 132,5 euros par le grossiste répartiteur, auquel s'ajoute le coefficient de marge appliqué par le pharmacien, généralement compris entre 1,5 et 1,7.</footnote>
- **Remboursement** : Les médicaments ayant une AMM pour le traitement du diabète sont couverts par l'assurance maladie. De ce fait, certains patients peuvent être enclins à utiliser ces médicaments pour des usages hors AMM, comptant sur un remboursement, même si celui-ci n'est normalement pas pris en charge par l'Assurance maladie.

**Remarque** : Tous les analogues du GLP-1 ne semblent pas concernés par ce mésusage, ce phénomène étant a priori limité à des molécules spécifiques telles que le sémaglutide, le liraglutide et le dulaglutide, possiblement en raison de leur popularité ou de leur effet plus marqué sur la perte de poids.

## 4.5 Plusieurs niveaux de mésusage

L'utilisation des analogues du GLP-1 dans l'unique but de perdre du poids, chez des patients ne présentant pas de réel problème de santé, relève d'un usage hédoniste. Il y a ici une quête d'une satisfaction immédiate liée à l'image corporelle, souvent dictée par des pressions sociales et culturelles plutôt que par des besoins médicaux justifiés (57). On peut parler d'un usage consumériste des médicaments. Les analogues du GLP-1 ne sont alors pas utilisés par nécessité médicale, mais comme un moyen d'atteindre un idéal physique. Cet usage est fortement déconseillé en raison du rapport bénéfice-risque défavorable.

La prise de médicaments sans une réelle indication médicale peut entraîner des risques sanitaires. Les effets secondaires potentiels et les complications qui peuvent surgir rendent ce choix non seulement imprudent, mais aussi potentiellement dangereux. Cela dit, il est essentiel que les professionnels de santé comprennent et accompagnent ces patients, sans pour autant les encourager à suivre cette direction.

Parallèlement à cela, d'autres motifs d'usage détourné plus « légitimes » que ceux cités précédemment existent. Ceux-ci sont souvent dictés par des impératifs médicaux lorsqu'il n'y a pas d'alternative disponible. Plusieurs exemples peuvent illustrer une telle situation :

- **Médecine de l'obésité** : bien que certains analogues du GLP-1 soient spécifiquement indiqués pour le traitement de l'obésité (Saxenda®, Wegovy®), comme expliqué précédemment, ils ne sont pas remboursés par l'Assurance maladie en France. Or, ces médicaments peuvent être chers et hors de portée pour de nombreux patients, dont certains sont issus de milieux modestes, ce qui accentue le problème d'accessibilité : « L'obésité est près de deux fois plus répandue au sein des catégories les plus
modestes » (Observatoire des inégalités, octobre 2022) (58). Ainsi, le prix du médicament peut constituer un frein et mener à un échec thérapeutique. Face à cela, on peut comprendre que certains professionnels de santé soient tentés de prescrire de l'Ozempic® ou du Victoza® à leurs patients plutôt que le Saxenda®, en optant pour un analogue du GLP-1 indiqué pour le diabète au lieu de l'obésité. Ils rendent ainsi le traitement plus accessible au patient, bien qu'ils contournent le système en prescrivant un médicament hors AMM.

- **Pré et post chirurgie de l'obésité** : Avant une chirurgie bariatrique, il est crucial pour les patients de suivre un régime alimentaire strict pour assurer le succès de l'opération et éviter les complications (diète hyperprotéique, régime cétogène). Cependant, respecter un tel régime peut être un défi pour certains patients. Dans de tels cas, les analogues du GLP-1 peuvent être utilisés comme aides à la perte de poids, facilitant ainsi le processus préopératoire (57). Une étude parue en septembre 2023 a examiné l'efficacité et la sécurité des analogues du GLP-1 pour faciliter la perte de poids préopératoire chez les patients présentant un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 50 kg/m², un groupe à risque élevé de complications et de mortalité en chirurgie bariatrique. L'étude a révélé que les patients traités avec analogue du GLP-1 ont perdu significativement plus de poids (réduction de l'IMC de 5,5 points) par rapport aux patients qui n'ont pas reçu ce traitement (réduction de l'IMC de 2,9 points). Aucune complication due au GLP-1 n'a été signalée. Les résultats suggèrent que les agonistes du GLP-1 peuvent aider à la perte de poids préopératoire sans augmenter les risques chirurgicaux pour les patients à haut risque (59).

- **SOPK (Syndrome des Ovaires Polykystiques)** : Le SOPK est un désordre hormonal couramment observé chez les femmes en âge de procréer. Il est caractérisé par des cycles menstruels irréguliers, une hyper-androgénie, des difficultés de fertilité et la présence de kystes sur les ovaires (60). Environ 70 % des patientes avec SOPK présentent une résistance à l'insuline et 80 % d'entre elles sont en surpoids ou obèses. La prise en charge actuelle de cette affection est limitée et englobe une intervention diététique, des traitements hormonaux, notamment une contraception anti-androgénique et la prescription de metformine (prescription hors AMM). Bien que la metformine soit prescrite pour améliorer la sensibilité à l'insuline, ses bénéfices concernant la perte de poids sont limités. Récemment, l'utilisation des analogues du GLP-1, en raison de leurs bénéfices sur la perte de poids et l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, a suscité un intérêt croissant pour la prise en charge des patientes. Bien que les analogues du GLP-
1 ne soient pas indiqués pour le traitement du SOPK, ils peuvent être utilisés dans certains cas pour aider à la gestion de troubles associés à cette condition (gestion du surpoids et de la résistance à l'insuline). Une étude récente analysant sept ECR, incluant 464 femmes en surpoids ou obèses atteintes de SOPK, a montré que les analogues du récepteur GLP-1 étaient plus efficaces que la metformine en réduisant l'IMC et en améliorant la résistance à l'insuline (61). De surcroît, l'exénatide, a montré des avantages notables par rapport à la metformine, notamment en améliorant la sensibilité à l'insuline, divers paramètres métaboliques et la fertilité (19). L'ajout des analogues du GLP-1 à l'arsenal thérapeutique ouvre de potentielles nouvelles perspectives pour une prise en charge plus complète du SOPK.

Ainsi, tout en reconnaissant les dangers inhérents à l'utilisation hors indication des analogues, il ne faut pas oublier les situations où la déviation de l'usage standard répond à un besoin médical réel et pressant. L'objectif final doit toujours rester le bien-être et la sécurité des patients.

## 4.6 Modalités d'approvisionnement dans le contexte du mésusage

L'approvisionnement en analogue du GLP-1 se fait généralement par des voies officielles, mais aussi par des canaux détournés :

- **Prescriptions médicales originales mais hors AMM** : l'une des façons les plus courantes d'obtenir ces médicaments passe par une prescription médicale officielle. Le patient se rend en officine muni d'une ordonnance établie par un médecin. Ces utilisations hors autorisation de mise sur le marché (AMM), signifient qu'elles ne correspondent pas aux indications approuvées par les autorités réglementaires. Cette prescription hors AMM établie par le médecin peut être la résultante de facteurs médicaux, telle que l'efficacité prouvée des analogues du GLP-1 dans le contrôle du poids ou dans certains troubles métaboliques. Cependant d'autres facteurs, comme la pression exercée par les patients influencés par les tendances des médias et réseaux sociaux, peuvent également jouer un rôle.

- **Prescriptions frauduleuses** : Une autre méthode, de plus en plus répandue et illégale, est l'approvisionnement via de fausses ordonnances. Ces prescriptions sont souvent accompagnées d'une attestation de droits à l'Assurance maladie. Ce stratagème est
utilisé pour éviter tout suivi ou toute consultation possible du dossier pharmaceutique (DP) via la carte vitale. Exemples disponibles en annexe II.

- **Plateformes en ligne** : Des sites web apparaissant sur les premières pages des moteurs de recherche offrent également une méthode d'approvisionnement. Par exemple, le site "https://acheter-ozempic.com", basé aux États-Unis mais rédigé entièrement en français, propose « d'Acheter de l'Ozempic en ligne sans ordonnance expédié depuis la France ». Un autre site, "https://www.dokteronline.com/fr-fr/", dont la société est associée au nom de domaine et située à Hong Kong, propose l'achat de Saxenda et sa livraison en France.

- **Marché noir et réseaux sociaux** : Un canal inquiétant émergeant est le marché noir. De nombreuses annonces, notamment sur Facebook et des groupes WhatsApp, proposent des médicaments comme Ozempic® à la vente. Ces groupes, facilement accessibles via une simple recherche internet, constituent une préoccupation majeure pour la santé publique, car la qualité et l'authenticité du médicament ne peuvent pas être garanties. Le trafic de faux médicaments s'avère particulièrement alarmant lorsqu'ils parviennent à infiltrer le circuit pharmaceutique légitime, mettant ainsi en péril la sécurité des patients.

Dans ce contexte, l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) a émis, en octobre 2023, une alerte destinée aux pharmaciens d'officine et hospitaliers à la suite d'une notification de l'Agence européenne des médicaments (EMA) sur la circulation de faux médicaments. Des stylos pré-remplis faussement étiquetés comme de l'Ozempic® (sémaglutide, 1mg, solution injectable), ont été identifiés chez certains grossistes de l'Union européenne et au Royaume-Uni. Bien qu'à ce stade, aucun cas n'a été signalé en France, l'ANSM incite à une vigilance accrue. Les contrefaçons, identifiables par des codes data matrix inactifs au scannage, diffèrent physiquement des originaux. L'agence de sécurité des médicaments allemande a publié une photographie à cet effet (62). Photographie disponible en annexe III.

## 4.7 Cadre législatif

### 4.7.1 Pour le prescripteur prescrivant hors AMM

La prescription hors autorisation de mise sur le marché (AMM) en France est encadrée par une réglementation stricte, avec un focus primordial sur l'intérêt du patient. Les médecins
peuvent recourir à cette pratique dans des cas où les médicaments autorisés ne sont pas efficaces ou en l'absence de traitement disponible, à condition que le médicament hors AMM offre un rapport bénéfice-risque favorable (63). Le médecin assume une grande responsabilité en informant le patient des risques et en documentant sa décision dans le dossier médical. Par ailleurs, il a l'obligation d'apposer la mention « Non Remboursable » ou « Prescription hors AMM » sur l'ordonnance (64), en corollaire des articles L.162-4 CSS et R.162-1-7 CSS. Les médicaments prescrits hors AMM ne sont pas remboursés par l'Assurance maladie (à l'exception de circonstances exceptionnelles), ce qui implique une charge financière pour le patient.

Par ailleurs, le principe de liberté de prescription du médecin, au-delà des termes de l'AMM, doit être exercé avec prudence, car il engage la responsabilité disciplinaire et civile du praticien. En effet, prescrire hors AMM sans respecter les obligations déontologiques, comme la « dispensation de soins consciencieux et fondés sur les données scientifiques, ou proposer des traitements illusoires ou insuffisamment éprouvés », peut entraîner des sanctions, y compris la radiation de l'ordre des médecins. La prescription hors AMM est jugée sur le risque injustifié qu'elle fait courir au patient, et non sur la pratique elle-même. De plus, elle doit se conformer à la loi du 4 mars 2002, qui stipule le droit à des thérapeutiques reconnues efficaces et sécuritaires, en adéquation avec les connaissances médicales avérées (65).

Concernant Ozempic® et les autres analogues du GLP-1 à risque de mésusage, il est impératif de préciser qu'en dépit des alternatives disponibles, les autorités sanitaires, notamment l'ANSM, demande aux médecins de prescrire exclusivement dans le cadre de leur AMM, particulièrement dans un contexte de pénurie et au regard des enjeux de santé publique impliqués (66). Cela signifie que, malgré leur liberté de prescription, dans le contexte actuel, les médecins sont fortement encouragés, voire requis, de prescrire ces médicaments uniquement dans le cadre des indications validées par l'AMM. Il est donc crucial pour les médecins de se tenir informés des directives des autorités sanitaires et de respecter les recommandations officielles pour éviter les risques juridiques et déontologiques associés à la prescription hors AMM.

### 4.7.2 Pour le pharmacien délivrant hors AMM

En tant que pharmacien en France, il est primordial de comprendre les implications de la délivrance de médicaments hors de leur autorisation de mise sur le marché (AMM). Lorsqu'un médecin prescrit un tel médicament, le pharmacien a le droit de le dispenser, mais il
doit tenir compte des responsabilités et des conditions qui encadrent cette pratique. Il est essentiel d'informer et de conseiller le patient sur l'usage du médicament, ses effets secondaires éventuels, et les justifications de son utilisation hors AMM. La responsabilité du pharmacien est engagée sur le plan civil, disciplinaire et pénal, en particulier si la délivrance présente un risque pour le patient.

Par ailleurs, le pharmacien a le droit de refuser de dispenser un médicament s'il estime que cela pourrait nuire à la santé du patient ou à la santé publique. Dans ce cas, une concertation avec le médecin prescripteur est recommandée pour discuter des risques et des alternatives possibles, et le patient doit être informé des raisons qui sous-tendent le refus de délivrance (65).

Ce dernier point est vivement encouragé par l'Ordre national des pharmaciens qui dans un courrier adressé à ces derniers en mars 2023 insiste sur l'importance de la vigilance lors de la délivrance d'Ozempic® afin d'identifier toute ordonnance potentiellement falsifiée **ou toute prescription hors AMM** : « Les pharmaciens sont encouragés à signaler toute ordonnance qui leur semble suspecte à l'agence régionale de santé (ARS) de leur région. Cela comprend les ordonnances qui pourraient provenir d'une plateforme ou d'une application de téléconsultation présentant des signes de falsification, l'ajout injustifié d'un médicament, des fautes d'orthographe, ou toute autre anomalie. En cas de doute ou face à une prescription hors AMM, ils ont également le droit de refuser de délivrer le médicament » (67).

### 4.7.3 Ordonnance frauduleuse

En France, la production ou l'utilisation d'une fausse ordonnance est considérée comme un acte grave, pouvant entraîner des conséquences légales importantes pour le patient (63). Sur le plan pénal, l'usage d'une fausse ordonnance est qualifié de falsification, un délit sérieux aux yeux de la loi. Le Code pénal français prévoit des sanctions sévères pour de tels actes, incluant une peine d'emprisonnement pouvant atteindre trois ans ainsi qu'une amende allant jusqu'à 75 000 euros.

Outre les répercussions pénales, le patient risque également d'être tenu responsable sur le plan civil. Cela signifie qu'il peut être contraint de réparer les dommages résultant de l'utilisation de la fausse ordonnance, notamment si celle-ci a causé un préjudice à des tiers, comme un pharmacien par exemple.

Enfin, l'usage de fausses ordonnances dans le but d'obtenir un remboursement de la part de la Sécurité sociale ou d'une mutuelle est perçu comme une fraude à l'Assurance. Les conséquences d'une telle fraude sont lourdes : elles peuvent mener à des sanctions pénales, à
l'obligation de rembourser les sommes indûment perçues et potentiellement à l'exclusion des régimes d'assurance concernés. La gravité de ces actes est donc à considérer avec la plus grande attention.

Récemment, une multitude d'articles de presse ont évoqué une montée en puissance du trafic d'ordonnances frauduleuses et de médicaments. Pour illustrer cela, Le Courrier Picard rapportait fin 2022 que dans l'Oise, des individus venant d'Europe de l'Est avaient tenté d'acquérir de l'Ozempic® avec des ordonnances falsifiées. Au Puy-en-Velay, mi-avril 2023, deux Moldaves ont été interceptés en train de tenter la même manœuvre, comme le mentionnait Le Progrès. Ou encore, le 24 mai, à Coutances, un homme de 26 ans comparaissait devant le tribunal pour avoir pris part à un trafic de médicaments entre la Manche et Paris, impliquant notamment du Doliprane et de l'Ozempic®, comme l'a révélé La Manche Libre. Ces exemples illustrent bien l'ampleur du problème qui préoccupe de plus en plus les autorités.

### 4.7.4 Sanctions associées à la contrebande de médicament

Le trafic et la revente illégale de médicaments en France sont considérés comme des infractions pénales sévèrement sanctionnées. En effet, seule la vente de médicaments par des pharmaciens agréés est autorisée.

Ainsi, toute personne se livrant à la vente hors circuit légal peut encourir jusqu'à 5 ans d'emprisonnement et une amende de 375 000 euros. Les peines sont encore plus lourdes pour la distribution de médicaments contrefaits, avec des sanctions pouvant atteindre 7 ans de prison et 750 000 euros d'amende (68).
# V Conséquences liées aux mésusages

## 5.1 Risques associés au mésusage

Sur un plan individuel, le mésusage des analogues du GLP-1 révèle divers dangers et complications qui pourraient compromettre la santé des utilisateurs. Cela inclut un possible mauvais emploi du médicament, avec notamment un dosage inapproprié, ainsi qu'une administration incorrecte. Un non-respect des protocoles d'augmentation progressive de dose présente également un risque susceptible d'entraîner des réactions indésirables ou de diminuer l'efficacité du traitement (Par exemple, d'abord initié à 0,25 mg une fois par semaine pendant 4 semaines, le dosage d'Ozempic® peut ensuite être augmenté à 0,5 mg, et après un autre délai, si nécessaire, porté à 1,0 mg une fois par semaine pour un contrôle glycémique accru).

De plus, une mauvaise gestion de la chaîne du froid, notamment par un achat en dehors des circuits pharmaceutiques conventionnels, pose un risque supplémentaire quant à l'efficacité et la sûreté de ces médicaments. Enfin, l'absence d'un suivi médical rigoureux ajoute une couche supplémentaire de danger pour l'individu.

Par ailleurs, et comme évoqué précédemment, l'utilisation des analogues du GLP-1 est associée à une multitude d'effets indésirables et contre-indications potentiellement graves. Ces effets sont généralement légers et tendent à se résorber avec le temps, mais ils peuvent parfois être plus graves et mettre en jeu la vie des patients. Bien que ces effets secondaires soient également observés chez les patients diabétiques, les avantages de ces médicaments dans le traitement du diabète et la réduction du risque cardiovasculaire qu'ils peuvent apporter surpassent le risque de pancréatite pour nombre d'entre eux. Cependant, cette évaluation diffère pour ceux qui ne sont pas réellement malades.

Enfin, en ce qui concerne l'utilisation de ces médicaments au-delà des groupes étudiés (personnes obèses ou diabétiques), les données manquent pour assurer un rapport bénéfice-risque favorable dans la population générale et sur le long terme.

Du point de vue de la santé publique, le mésusage des analogues du GLP-1 entraîne des répercussions notables. Il engendre un coût économique significatif pour les pouvoirs publics. Ce coût englobe des aspects tels que les coûts médicaux directs, qui couvrent les soins hospitaliers et ambulatoires liés aux effets secondaires ou complications, les consultations médicales supplémentaires, et les tests de laboratoire. De plus, si les analogues du GLP-1 sont surprescrits ou utilisés de manière inappropriée, cela pourrait signifier que l'Assurance maladie
rembourserait davantage de médicaments, augmentant ainsi les dépenses globales pour le système de santé.

Plus encore, le mésusage induit un impact direct sur la disponibilité de ces médicaments, occasionnant des **tensions dans l'approvisionnement** et privant ainsi les patients diabétiques d'un traitement essentiel. Par exemple, sans ce traitement, ces patients pourraient faire face à une instabilité de leur glycémie, augmentant le risque d'hyperglycémie, situations qui peuvent être potentiellement dangereuses. Par ailleurs, certains patients se voient contraints de faire plusieurs pharmacies avant de réussir à trouver leur traitement.

Cette problématique est exacerbée par une augmentation significative de la demande mondiale pour ces médicaments, face à laquelle les laboratoires peinent à répondre. En mars 2023, **Novo Nordisk France**, en collaboration avec l'Agence Européenne des Médicaments (EMA) et l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM), a adressé aux professionnels de santé une communication alertant sur des tensions d'approvisionnement concernant Ozempic® en précisant que ces tensions, renforcées par une demande mondiale en hausse, devraient persister tout au long de l'année 2023. Il précise par ailleurs que cette situation ne découle d'aucun problème relatif à la sécurité ou à la qualité d'Ozempic®. Malgré une accélération constante de la production, il demeure incertain de déterminer à quel moment elle répondra entièrement à la demande actuelle. Enfin, il rappelle qu'il est essentiel de prescrire ce médicament en respectant strictement l'indication pour lequel il dispose d'une AMM (69). Un courrier semblable a été émis en septembre par le laboratoire Lilly France concernant les ruptures de stock de Trulicity® (70).

Cette situation met en exergue la nécessité d'une gestion prudente et régulée des ressources médicamenteuses.

## 5.2 La jurisprudence Médiator®

L'usage d'un médicament antidiabétique en dehors de son autorisation de mise sur le marché n'est pas sans rappeler certains scandales passés. Le scandale du Mediator® demeure parmi les plus marquants en France. Mis sur le marché en 1976 par le laboratoire Servier, le Mediator®, initialement présenté comme destiné à traiter le diabète de type 2, a été largement prescrit comme coupe-faim jusqu'à son retrait en 2009. Malheureusement, ce médicament a été à l'origine de nombreux effets secondaires graves causant notamment des lésions cardiaques, pulmonaires et entraînant plusieurs centaines de décès. Ce scandale a mis en lumière les risques induits par l'utilisation d'un médicament hors de ses indications prescrites et en dehors de sa
population cible mais aussi les défaillances du système de pharmacovigilance et les conflits d'intérêts au sein du monde médical (71). Dans une moindre mesure, on peut établir un parallèle avec l'usage détourné des analogues du GLP-1. Ces médicaments, destinés à traiter le diabète de type 2 eux aussi, sont de plus en plus sollicités en dehors de leur AMM notamment pour leurs effets sur la perte de poids.

Même si les analogues du GLP-1 n'ont pas provoqué un scandale similaire à celui du Médiator®, le mésusage de ceux-ci illustre les dangers d'une utilisation inappropriée des médicaments et soulignent l'importance cruciale du respect des indications thérapeutiques. Ainsi, les erreurs du passé doivent constituer des repères indispensables pour éviter de nouvelles fautes et garantir la sécurité des patients.

Dans ce contexte, il convient de signaler que dans un communiqué publié en juillet 2023, l'Agence Européenne des Médicaments (EMA) et son comité de sécurité, le PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee), ont annoncé un examen approfondi des agonistes du récepteur GLP-1, y compris des médicaments spécifiques tels que Ozempic®, Saxenda® et Wegovy®, en réponse à des préoccupations liées à des risques de pensées suicidaires et d'automutilation chez les utilisateurs.

Cet examen a été déclenché par l'Agence des médicaments islandaise à la suite de la collecte et de l'analyse de quelque 150 rapports sur des incidents potentiels de pensées suicidaires et d'automutilation. Bien que les médicaments, qui sont largement utilisés dans le traitement du diabète de type 2 et de la gestion du poids, aient une exposition substantielle de plus de 20 millions de patients-années, les liens directs entre eux et les incidents rapportés restent indéterminés. L'EMA vise à déterminer si ces cas sont directement attribuables aux médicaments ou s'ils sont liés à d'autres facteurs, tels que les conditions médicales sous-jacentes des patients.

Au vu de cette situation, l'EMA encourage les professionnels de la santé et les patients à signaler tout effet secondaire suspect et à utiliser ces médicaments conformément à leur utilisation de mise sur le marché (72).

## 5.3 Comment répondre aux pratiques de mésusage des analogues du GLP-1 ?

Le collège des pharmaciens rappelle que « Détenteur du monopole de distribution au détail des médicaments à usage humain, le pharmacien d'officine joue un rôle important dans la lutte contre le mésusage et les abus de consommation de ces produits » (73). Ainsi, grâce à
son expertise et à sa proximité avec les patients, il est le premier rempart pour garantir une
utilisation sécuritaire et appropriée des médicaments tout en assurant une surveillance constante
pour prévenir tout mésusage et risque associés.

5.3.1 Rôle du pharmacien dans la lutte contre le mésusage

L'une des responsabilités essentielles du pharmacien est la **vérification des prescriptions**. Il est impératif pour le pharmacien de s'assurer que les prescriptions d'analogues du GLP-1 sont non seulement appropriées pour le patient, mais également conformes à la législation et aux recommandations thérapeutiques actuelles (74). A ce rôle de vérification de conformité des ordonnances, s'ajoutent d'autres missions :

- **Conseil et éducation du patient** : un élément central du rôle du pharmacien est l'éducation thérapeutique du patient (ETP) (75) qui vise à offrir des conseils éclairés aux patients. Ceci comprend la fourniture d'informations détaillées sur la manière correcte d'utiliser l'an analogue du GLP-1, les potentiels effets secondaires associés aux médicaments, et la nécessité d'une surveillance régulière pour surveiller l'efficacité et la sécurité du traitement.

- **Détection et signalement** : au-delà de la simple délivrance de médicaments, le pharmacien se doit d'être vigilant aux signes de mésusage ou d'abus. Cela nécessite une formation continue, permettant d'identifier les signes révélateurs de prescriptions inappropriées ou frauduleuses. Les suspicions ou confirmations de mésusage doivent être signalées aux prescripteurs originels mais également aux autorités sanitaires (76).

L'éducation du pharmacien et des équipes en pharmacie, incluant les préparateurs et les étudiants en pharmacie, est essentielle pour détecter les ordonnances frauduleuses. Cette formation repose sur la connaissance de plusieurs signes d'alerte révélateurs d'une possible falsification de prescriptions ou ordonnances inappropriées.

Les signaux d'alerte courants incluent :

* Une ordonnance émanant d'un prescripteur éloigné de la pharmacie.

* La présence d'un patient qui effectue sa première visite à la pharmacie sans être un client régulier.

* Un patient qui ne peut présenter sa carte vitale ou qui fournit une attestation provisoire de sécurité sociale (impossibilité de consulter le dossier pharmaceutique (77)).
* La prescription d'un analogue du GLP-1 sans autre traitement antidiabétique associé (78).

* L'absence d'affection de longue durée (ALD) sur le logiciel de délivrance, alors que le diabète constitue une ALD.

De plus, il est important de noter que si un capteur de détection de glycémie est prescrit en parallèle d'un analogue du GLP-1, cela devrait susciter des questions. En effet, contrairement à l'insuline, les analogues du GLP-1 ne nécessitent pas une surveillance glycémique constante.

Ainsi, il est indispensable de distinguer les analogues du GLP-1 de l'insuline. Cette confusion est courante puisque les deux types de médicaments sont indiqués dans le traitement du diabète, nécessitent pour la plupart une conservation au frais et sont administrés par injection. Toutefois, les analogues du GLP-1, tels qu'Ozempic® ou Trulicity®, diffèrent nettement de l'insuline. Exemples de fausses ordonnances disponibles en annexe II.

Dans ce contexte, l'Ordre national des pharmaciens a adressé une note en août 2023, rappelant aux professionnels leur rôle clé dans la détection et la prévention, dans laquelle il recommande (52) :

- D'être vigilant lors de la délivrance d'Ozempic® pour repérer les ordonnances falsifiées ou hors AMM.

- De signaler toute ordonnance suspecte à l'agence régionale de santé, y compris celles provenant de téléconsultations.

- En cas de doute, de contacter, si possible, le médecin prescripteur.

- De déclarer tout effet indésirable grave ou inattendu sur le portail du ministère : signalement.social-sante.gouv.fr.

Cependant, le pharmacien, bien qu'acteur essentiel, ne peut à lui seul combattre le mésusage des analogues du GLP-1. Cela nécessite en effet une collaboration étroite avec les prescripteurs et autorités sanitaires compétentes.

### 5.3.2 Collaboration avec les prescripteurs

La collaboration étroite entre pharmaciens et médecin est fondamentale pour assurer une prise en charge optimale des patients.

Dans un premier temps, la communication est au cœur de cette collaboration. Il est impératif de dialoguer ouvertement afin de dissiper toute ambiguïté qui pourrait entourer une
prescription. Les détails d'une ordonnance, que ce soit la posologie ou la durée du traitement, doivent être clairement compris. Si une incertitude persiste, il est nécessaire pour le pharmacien de prendre contact avec le prescripteur pour s'assurer de la véracité de la prescription, et, le cas échéant, s'assurer que c'est bien lui qui l'a rédigée. Il est essentiel de souligner que le pharmacien ne doit jamais hésiter à joindre le médecin par crainte de le contrarier ou de paraître en désaccord avec sa prescription. Lors de la délivrance d'un médicament, la responsabilité du pharmacien est également engagée, rendant cette communication non seulement pertinente, mais aussi indispensable pour la sécurité du patient.

Ensuite, les échanges d'informations renforcent cette relation de confiance. Les pharmaciens, étant en contact direct avec les patients, peuvent fournir aux prescripteurs des retours pertinents sur l'adhésion du patient à son traitement. Ils peuvent également signaler tout effet indésirable observé ou évoqué par le patient, ainsi que tout autre problème ou préoccupation lié à la médication. Ces informations peuvent ensuite aider le prescripteur à adapter le traitement en conséquence.

### 5.3.3 Interactions avec les autorités sanitaires

L'interaction du pharmacien avec les autorités sanitaires est essentielle dans la lutte contre le mésusage des analogues du GLP-1. En effet, les agences sanitaires jouent un rôle prépondérant dans la régulation, la surveillance et la promotion d'un usage sécurisé des médicaments, notamment en ce qui concerne les analogues du GLP-1.

- L'ANSM, en tant qu'organe directeur dans la sécurisation médicamenteuse, émet régulièrement des alertes et recommandations. Dans ce contexte, les pharmaciens sont en première ligne, étant appelés à déclarer tout effet indésirable auprès des Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV), tout en veillant scrupuleusement à la mise en œuvre des directives de l'ANSM. Ils sont également invités à être particulièrement vigilants lors de la délivrance de médicaments sensibles comme l'Ozempic.

En juin 2023, le Bulletin de pharmacovigilance de la région Aquitaine (Bordeaux, Poitiers, Limoges) publie une note du Dr Nassir Mirfendereski, CRPV Poitiers qui rapporte les résultats d'une enquête menée à un niveau national par l'Assurance Maladie : du 1er octobre 2021 au 30 septembre 2022, 600 000 patients ont reçu un médicament de la classe des
analogues du GLP-1 dont 215 000 patients la spécialité Ozempic®<fnref n="10" />. Parmi ces patients, 2 185 bénéficiaires d'Ozempic® peuvent être considérés comme non diabétiques (79).

- **La Caisse Nationale d'Assurance Maladie (CNAM)** surveille les tendances de remboursement pour identifier les possibles mésusages et interagit étroitement avec les pharmaciens pour échanger sur ces tendances et élaborer des stratégies adaptées.

Ainsi, Jean-Marc Vandendriessche, à la tête du service médical de l'Assurance maladie des Hauts-de-France, a confirmé que l'institution a repéré près de 200 prescriptions « atypiques » d'Ozempic pour lesquelles un examen de conformité est en cours (80).

- **La Haute Autorité de Santé (HAS)**, dans sa mission de promouvoir les bonnes pratiques médicales, émet également des directives pour guider les professionnels de santé. À titre illustratif, la HAS a récemment (octobre 2023) mis en place un « Système d'aide à la décision indexée par médicament » dédié au bon usage d'Ozempic®. Cet outil, classé comme « outil d'amélioration des pratiques professionnelles » (81) fournit une référence pour les professionnels lors de leurs interactions quotidiennes avec les patients et lors de la délivrance d'Ozempic®.

### 5.3.4 Nécessité d'une régulation sur les réseaux sociaux

Comme évoqué précédemment dans cette thèse, le mésusage des analogues du GLP-1, notamment l'Ozempic®, pour la perte de poids est exacerbé par les réseaux sociaux. De nombreux influenceurs et utilisateurs anonymes font la promotion de ces médicaments sans considérer les risques pour la santé que cela peut engendrer. Cette tendance alarmante, qui soulève des questions de santé publique et d'éthique, a poussé la France à adopter des mesures législatives nécessaires.

En réponse, la loi n° 2023-451 du 9 juin 2023 a été promulguée, visant à réguler l'influence des réseaux sociaux dans le domaine de la santé. Cette loi cible spécifiquement les activités des influenceurs en ligne, en réponse à la propagation de contenus potentiellement dangereux ou trompeurs sur l'usage de produits de santé. Cette législation s'inscrit dans un cadre réglementaire européen plus large, imposant des obligations de transparence accrues pour les communications commerciales en ligne et interdisant la promotion de médicaments sur ordonnance ou remboursables par l'Assurance maladie. Les infractions entraînent des sanctions sévères, renforçant ainsi la responsabilité des influenceurs et des plateformes. Cette loi marque

<footnote n="10">¹⁰ A cela, il faut ajouter les médicaments vendus par le pharmacien hors tiers payants (donc non transmis à l'assurance maladie) et l'utilisation détournée des autres analogues du GLP-1 comme le Trulicity® ou Victoza®.</footnote>
un pas nécessaire vers la protection du public contre les risques de désinformation et les pratiques préjudiciables en santé sur les réseaux sociaux (82).

Au terme de cette section, nous pouvons voir qu'en travaillant en synergie avec ces agences sanitaire et avec les prescripteurs, les pharmaciens assurent un rôle de garde-fou, garantissant que les médicaments prescrits, ne sont pas issu de prescription frauduleuse et soient délivrés de manière sécurisée et conforme aux besoins réels des patients.

## 5.4 Responsabilités et implications des laboratoires

### 5.4.1 Dans la gestion des ruptures de stock

Les laboratoires pharmaceutiques tels que Novo Nordisk ou Lilly, portent une **responsabilité morale** envers les patients. A ce titre, ils se doivent de minimiser autant que possible, les conséquences négatives sur leur santé et leur bien-être en prenant des mesures proactives pour limiter les ruptures de stock et fournir des alternatives lorsque cela est possible. Cette responsabilité morale découle du fait que les patients dépendent de ces médicaments pour leur traitement et leur qualité de vie.

En plus de leur responsabilité morale, les laboratoires pharmaceutiques sont également soumis à une **responsabilité légale** envers les patients et les autorités sanitaires en ce qui concerne les ruptures de médicament. Jusqu'à présent, l'ANSM a souvent fait l'objet de critiques concernant son action « plus que modéré » envers les industriels en ce qui concerne les ruptures d'approvisionnement et le niveau des sanctions imposées, en raison de son pouvoir de régulation limité (83). Cependant, la loi de financement de la sécurité sociale adopté en 2020, a prévu un renforcement du pouvoir de régulation de l'ANSM (84).

Cette loi a établi des exigences spécifiques pour les entreprises pharmaceutiques afin de prévenir les ruptures de stock de médicaments. Les entreprises doivent non seulement maintenir un stock de sécurité pour tous les médicaments destinés au marché français, mais elles doivent aussi élaborer des **plans de gestion des pénuries** pour les médicaments figurant dans la **liste des Médicaments d'Intérêt Thérapeutique Majeur (MITM)**. On retrouve notamment dans cette liste plusieurs analogues du GLP-1 : Ozempic®, Trulicity® ou encore Victoza® (85).

En termes de stock minimum, les règles varient selon l'importance des médicaments. Pour les MITM, un stock minimum de deux mois est requis et peut être étendue à quatre mois pour les médicaments qui ont déjà connu des ruptures de stock ou qui sont susceptibles d'en
connaître. Maintenir un stock de sécurité est crucial pour prévenir les ruptures de stock, en particulier pour des médicaments vitaux.

Des sanctions, notamment financières, sont imposées aux entreprises qui ne respectent pas ces obligations (86). Les entreprises doivent informer l'ANSM au moins un an à l'avance si elles prévoient d'arrêter la commercialisation d'un MITM ou si elles rencontrent des difficultés qui pourraient conduire à une rupture de stock. De plus, elles doivent inclure des mesures adéquates dans leurs plans de gestion des pénuries (PGP) et les mettre en œuvre efficacement. Le non-respect de ces directives peut entraîner des sanctions financières sévères.

Ces mesures soulignent la responsabilité des entreprises pharmaceutiques dans la gestion des stocks de médicaments et la conformité avec les réglementations sanitaires.

### 5.4.2 Un double discours ?

On peut constater un paradoxe dans l'approvisionnement en médicaments du laboratoire Novo Nordisk, où une pénurie de sémaglutide pour Ozempic®, nécessaire pour les personnes diabétiques, coexiste avec une forte augmentation des ventes de Wegovy®, contenant la même molécule, mais vendu en moyenne entre une fois et demie et deux fois plus cher que le précédent. Rappelons que Wegovy® est un traitement contre l'obésité qui a été lancé aux États-Unis il y a deux ans. Cependant, il est actuellement commercialisé uniquement au Danemark, en Norvège, au Royaume-Uni et en Allemagne. Malgré sa disponibilité limitée, il enregistre une croissance spectaculaire de ses ventes, avec une augmentation de 344 % au cours du premier semestre de l'année 2023(1).

Cette situation suscite des questions quant aux priorités de Novo Nordisk et à la gestion de la disponibilité de ses médicaments. D'autant plus que le laboratoire fait activement la promotion du médicament Wegovy® auprès des professionnels de santés dans les pays où il est commercialisé, mais également du grand public avec des publicités dans le métro de New York par exemple (Photographie disponible en annexe IV).

### 5.4.3 Des pratiques marketing controversées

L'examen des pratiques commerciales du laboratoire Novo Nordisk, fabricant des médicaments Wegovy® et Ozempic®, révèle des controverses émergentes quant à leurs
méthodes de marketing et de promotion. Des rapports, notamment celui de STAT<fnref n="11" /> datant de
juillet 2023, révèlent que Novo Nordisk a dépensé 11 millions de dollars en 2022 pour des repas
et voyages destinés à des milliers de médecins prescripteurs aux États-Unis (88). Ces
informations, mettent en lumière un conflit d'intérêt potentiel, où l'influence des fabricants de
médicaments sur les décisions de prescription des professionnels de santé est questionnée.

Bien que Novo Nordisk affirme « adhérer aux normes éthiques et réglementaires les plus strictes » ces pratiques de marketing intensif soulèvent des inquiétudes. Les experts s'interrogent sur l'impact de telles stratégies sur l'objectivité des médecins et la confiance entre ces derniers et leurs patients. La crainte est que l'influence des entreprises pharmaceutiques puisse primer sur les besoins réels des patients, brouillant ainsi la frontière avec la légalité.

En outre, une enquête de l'Observer au Royaume-Uni révèle que Novo Nordisk a investi 21,7 millions de livres sterling dans divers paiements à des acteurs du secteur de la santé entre 2019 et 2021, certains ayant loué les médicaments de la firme sans déclarer leur lien financier. Ces actions comprennent le ciblage de personnalités influentes du milieu médical et des contributions à des organisations caritatives, des trusts du NHS (National Health Service), et des institutions éducatives. Cette approche de Novo Nordisk fait l'objet d'une surveillance accrue par le régulateur pharmaceutique britannique après des allégations de violation du code de l'industrie via des campagnes promotionnelles déguisées. L'analyse des bénéficiaires des paiements a mis en évidence que plusieurs ont promu les médicaments de Novo Nordisk sans révéler clairement leurs liens financiers, soulevant une nouvelle fois des questions sur l'intégrité des conseils médicaux dispensés. L'enquête attire l'attention sur les implications potentielles de ces financements sur le débat public et les recommandations de santé (89).

De même, L'Association of the British Pharmaceutical Industry (ABPI)<fnref n="12" /> a suspendu l'adhésion de Novo Nordisk pour deux ans après que des irrégularités aient été identifiées dans une campagne de marketing à la suite d'une enquête menée par la Prescription Medicines Code of Practice Authority (PMCPA)<fnref n="13" />, le régulateur britannique du marketing pharmaceutique.

<footnote n="11">¹¹ STATnews : Média en ligne spécialisé dans l'analyse approfondie de l'industrie biopharmaceutique et des sciences de la vie ; Réputé pour son expertise dans le domaine de la santé et des sciences de la vie.</footnote>

<footnote n="12">¹² Association de l'Industrie Pharmaceutique Britannique. Il s'agit d'une association professionnelle au Royaume-Uni qui représente l'industrie pharmaceutique. Équivalent du LEEM en France</footnote>

<footnote n="13">¹³ Autorité indépendante au Royaume-Uni qui surveille le respect du Code de déontologie des entreprises pharmaceutiques en ce qui concerne la promotion des médicaments sur ordonnance.</footnote>
Cette campagne proposait une formation sur LinkedIn à l'intention des pharmaciens sur les médicaments contre l'obésité, et notamment le Saxenda®, sans divulguer clairement l'implication de l'entreprise (90).

En France, les informations disponibles sur les tactiques de « marketing d'influence » employées par Novo Nordisk sont limitées, ce qui contraste avec la transparence exigée dans d'autres pays. Rappelons que la législation française, à travers la loi **transparence en santé**, impose aux entreprises de la santé de déclarer publiquement les avantages et les rémunérations versés aux acteurs de santé. Cette réglementation vise à garantir que les décisions de prescription médicale restent indépendantes et ne soient pas influencées par des intérêts financiers occultes, assurant ainsi une relation de confiance entre les professionnels de santé et leurs patients.

### 5.4.4 Des enjeux économiques majeurs

Le laboratoire pharmaceutique danois Novo Nordisk, grâce à ses analogues du GLP-1 tels que Ozempic®, Wegovy® et Saxenda®, exerce une influence économique notable. Ces médicaments ont contribué à une **hausse remarquable de 1,7 % du PIB danois** lors du premier semestre de l'année, « dynamisant l'économie du pays contre une tendance qui aurait pu être défavorable ».

La demande accrue pour ces traitements a généré une impressionnante croissance des ventes de Wegovy® de 344 % et a renforcé la notoriété d'Ozempic®. Ces succès ont amené Novo Nordisk à anticiper une augmentation de son chiffre d'affaires de 30 % pour l'année 2023, s'élevant à quelque 23,7 milliards d'euros. La valorisation boursière de Novo Nordisk a ainsi surpassé le PIB du Danemark ; L'excédent de la balance courante du Danemark a atteint un niveau record de 13 % du PIB en 2022, dopé par un doublement des exportations sur dix ans, essentiellement porté par le secteur pharmaceutique (91).

Parallèlement, l'impact de ces médicaments est tel qu'il affecte désormais de grands groupes américains dans des domaines variés tels que la restauration rapide, les boissons gazeuses et la mode. Des entreprises comme Mondelez International (détenant des marques telles qu'Oreo®, Toblerone® et Côte d'Or®), PepsiCo® et Coca Cola® ont vu leur valeur
boursière diminuer à la suite des déclarations du PDG de Walmart<sup>14</sup> qui, à travers des sondages et des questionnaires<sup>15</sup>, recueille des données précises sur les comportements d'achat, lui permettant ainsi de prédire les tendances de consommation, notamment en analysant les habitudes médicamenteuses de ses clients.

Il a ainsi évoqué une baisse de la vente de produits alimentaires caloriques en lien avec l'utilisation de l'Ozempic®, indiquant une mutation potentielle des habitudes de consommation. Cette déclaration a eu un effet immédiat sur les marchés financiers, qui « voient en Walmart un baromètre des changements de comportement des consommateurs », entraînant ainsi des répercussions sur les actions de grandes entreprises alimentaires américaines, anticipant un impact à long terme du médicament sur la consommation globale (92).

Le laboratoire Lilly, n'est pas en reste et connait lui aussi une forte évolution économique, grâce à la commercialisation de ces analogues du GLP-1. Parmi eux, le Trulicity® et le Mounjaro® tous-deux indiqués dans la prise en charge du diabète de type 2 se distinguent particulièrement (93). Mounjaro® a déjà atteint le statut de « blockbuster » avec des ventes dépassant le milliard de dollars. Rien que pour le deuxième trimestre, il a rapporté 979 millions de dollars, et plus de 1,5 milliard de dollars depuis le début de l'année. Lancé en 2022, le Mounjaro® a bénéficié d'un démarrage impressionnant, au point de devenir le deuxième produit le plus vendu de Lilly à la fin de l'année, juste derrière le Trulicity® (94).

De plus, l'introduction sur le marché de Zepbound®, surnommé la « petite sœur » de Mounjaro® et contenant également du tirzepatide (agonistes du récepteur du GLP1 et du GIP (glucose-dépendant insulinotropic polypeptide)), laisse entrevoir un immense succès économique. Ce médicament, destiné au traitement de l'obésité, vient d'être approuvé pour la commercialisation par les autorités sanitaires américaines.

Cette section met en évidence le fait que les laboratoires pharmaceutiques, tout en jouant un rôle crucial dans la fourniture de médicaments essentiel, font face à des défis éthiques et

<footnote n="14"><sup>14</sup> Walmart : Plus grande chaîne américaine d'hypermarchés avec espace pharmacie, d'épiceries et de grands magasins discount</footnote>

<footnote n="15"><sup>15</sup> Walmart propose des sondages et de questionnaires spécifiques aux clients lors de leurs achats en magasin ou en ligne. Ces sondages posent des questions détaillées sur les médicaments que les clients prennent, leur fréquence d'utilisation et d'autres informations pertinentes. De plus, Walmart peut également analyser les données des programmes de fidélisation de ses clients, qui peuvent inclure des informations sur les médicaments achetés. En croisant ces données, Walmart est en mesure de créer un profil détaillé des habitudes médicamenteuses de ses clients, ce qui lui permet de prévoir les tendances de consommation et d'anticiper les changements économiques.</footnote>
réglementaires importants. Leurs responsabilités comprennent la gestion des ruptures de stock
mais aussi la conduite de pratiques marketing éthiques et transparentes. Ces constatations
suggèrent une réflexion sur les pratiques des entreprises pharmaceutiques et leurs interactions
avec le corps médical, interrogeant directement l'impact que peut avoir le financement industriel
sur les décisions médicales et l'opinion publique. La situation incite à un appel à la transparence
et à l'éthique dans la promotion des traitements médicaux pour préserver l'intégrité des
prescriptions et la confiance du public dans les recommandations de santé.

Ainsi, il est essentiel de trouver un équilibre entre la recherche de rentabilité associé à
des enjeux économiques considérables, tout en respectant une obligation légale et morale envers
la santé des patients.

5.5 Proposition de conduite à tenir en cas de ruptures de disponibilité

En collaboration avec le prescripteur :

- **Utilisation appropriée** : s'assurer que l'analogue du GLP-1 est utilisé uniquement pour les indications officiellement autorisées.

- Nouveaux patients : éviter d'initier de nouveaux patients à l'analogue du GLP-1 concerné jusqu'à ce que l'approvisionnement soit pleinement restauré.

- **Ajustement du dosage** : collaborer avec les prescripteurs pour envisager un ajustement du dosage en fonction des réserves. Ceci pourrait inclure :

> La prolongation de l'intervalle de dosage pour les patients sans réserve suffisante, en fonction des stocks disponibles. Par exemple, envisager une administration tous les 10 jours plutôt que chaque semaine.

> Si cette stratégie ne convient pas, discuter de la possibilité de réduire la dose, comme passer d'Ozempic® 1 mg à 0,5 mg, en attendant le réapprovisionnement de la concentration de 1 mg.

- **Alternative thérapeutique** : suggérer la prescription d'un autre analogue du GLP-1 disponible si le traitement habituel n'est pas accessible.

- **Combinaison avec d'autres médicaments** : pour les patients également sous d'autres traitements, comme l'insulinothérapie, évaluer si la dose d'insuline peut être augmentée pour compenser la période sans traitement par l'analogue du GLP-1.

En échange avec le patient :
- **Communication avec les patients** : entrer en contact avec les patients ayant des prescriptions dues pendant la période de rupture pour vérifier s'ils ont des réserves suffisantes jusqu'à la date estimée de réapprovisionnement. Si c'est le cas, envisager de retarder la délivrance de la prescription jusqu'à cette date.

- **Éducation et suivi du patient** : encourager le patient à ne jamais arrêter brutalement le traitement par analogue du GLP-1 sans consultation et avis médical. Si une dose ne peut être administrée le jour habituel faute de disponibilité, elle doit être administrée dès que possible et dans les 5 jours suivants. Si plus de 5 jours se sont écoulés, la dose suivante doit être administrée le jour normalement prévu. Les patients peuvent ensuite reprendre leur schéma posologique hebdomadaire habituel.

- **Changement de traitement** : lors du changement de traitement, s'assurer que le patient est correctement informé des modalités de dosage, d'utilisation de tout nouvel injecteur, et vérifier toute intolérance potentielle aux excipients.

- **Consultation avec des spécialistes** : en cas d'incertitude sur le choix du traitement le plus approprié ou sur le dosage, il est conseillé de solliciter l'avis de spécialistes.

**Gestion interne au sein de la pharmacie :**

- **Gestion optimale des stocks** : maintenir un stock minimum de sécurité sans pour autant surstocker, ce qui pourrait aggraver les ruptures.

Proposition de formule simplifiée pour calculer le Stock de Sécurité (SS), incluant un stock tampon exprimé en pourcentage :

$$SS = (\text{Consommation Moyenne par Jour} \times \text{Délai de Livraison Moyen}) \times (1 + \text{Pourcentage de Stock Tampon})$$

Cette formule intègre la consommation quotidienne moyenne (en nombre d'unités), le délai moyen de livraison (en nombre de jours) et un pourcentage supplémentaire pour le stock tampon (20% par exemple), permettant de couvrir les fluctuations inattendues de la demande, les ruptures de stocks ou les retards potentiels de livraison.

- **Collaboration inter-pharmacies** : collaborer avec d'autres pharmacies locales pour évaluer la disponibilité des différents médicaments. En cas de besoin, orienter les patients vers ces pharmacies ou obtenir des médicaments par rétrocession.
Pour les grossistes répartiteur et laboratoires pharmaceutique :

- **Gestion des stocks** : maintenir un stock minimum de sécurité et utiliser un système de suivi en temps réel (Cf. plan de gestion des pénuries évoqué dans la partie 5.6.1).

- **Optimisation de la production** : garantir la fiabilité des chaînes d'approvisionnement, améliorer l'efficacité de la production et adopter des technologies avancées pour minimiser les temps d'arrêt et optimiser les rendements.

- **Veille stratégique** : surveiller les tendances mondiales de consommation de médicaments, les innovations technologiques, les réglementations en constante évolution et d'autres facteurs externes qui pourraient influencer la demande ou la production.

- **Partenariats et communication** : établir des relations solides avec les grossistes répartiteurs, les autorités sanitaires et les autres parties prenantes pour anticiper les besoins, partager des informations pertinentes et collaborer en cas de risque de rupture.

Ces recommandations sont basées en partie sur celles des autorités sanitaires anglaises (95), belges (96) et françaises (69). Il importe de rappeler que ces recommandations sont générales et doivent toujours être adaptées en fonction des besoins cliniques spécifiques de chaque patient et de la disponibilité locale des médicaments.

Dans le cadre de cette thèse, un **guide d'aide à la substitution des analogues du GLP-1** a été réalisé, afin d'aider les pharmaciens et médecins en cas de nécessité de substitution pour cause de rupture de stock. Guide disponible en annexe V.
Conclusion générale

Cette thèse porte sur l'évaluation des mécanismes d'action et de l'efficacité clinique des analogues du GLP-1 dans la perte de poids. Ces médicaments, initialement développés pour traiter le diabète de type 2, ont démontré des avantages significatifs en termes de réduction du poids corporel chez les patients, qu'ils soient diabétiques ou non. Dans l'ensemble des études analysées, la sémaglutide s'est révélée particulièrement efficace dans la réduction pondérale mais également dans l'amélioration de paramètres métaboliques liés au poids. Par ailleurs, les effets indésirables associés à la prise de ces médicaments dans les populations étudiées (sujets obèses non diabétiques), étaient pour la plupart sans gravité.

De plus, cette recherche a mis en lumière des défis majeurs liés à l'utilisation détournée de ces traitements, un phénomène exacerbé par leur exposition médiatique et leur promotion sur les réseaux sociaux. Cette situation a engendré des pénuries de ces médicaments pour les patients diabétiques. Pour comprendre cette problématique nouvelle liée au détournement des analogues du GLP-1, une situation face à laquelle le pharmacien est en première ligne, cette thèse bibliographique a tenté de s'appuyer sur de nombreuses publications pour estimer l'ampleur de ce phénomène ainsi que la part des risques en matière de santé publique. La thèse a également cherché à apprécier les moyens d'action du pharmacien et de ses partenaires dans ce contexte très particulier.

Points forts de l'étude :

À ce jour, il apparaît que la thèse est la première en France consacrée au détournement des analogues du GLP-1. Ainsi, cette thèse aborde un sujet d'actualité, soulignant sa pertinence dans le contexte actuel et s'inscrit donc dans un axe de recherche à développer.

Par ailleurs, le fait que la thèse soit de type bibliographique a permis de sélectionner 3 essais cliniques randomisés ainsi que 2 méta-analyses publiées entre 2020 et 2023. La thèse prend donc en compte les données les plus récentes publiées à un niveau international concernant la problématique étudiée.

Enfin, de manière concrète, elle donne également des recommandations sur la conduite à tenir en cas de rupture d'analogue du GLP-1 et propose un guide d'aide à la substitution de ces médicaments.
## Points faibles :

Les points faibles identifiés incluent le manque de données chiffrées, dû à la nouveauté du sujet, ainsi qu'un nombre limité d'études disponibles en lien avec le mésusage de ces médicaments.

De plus, la dépendance aux sources médiatiques, qui peuvent manquer de rigueur académique peut présenter des biais.

Enfin, cette étude a mis en évidence plusieurs implications à court ou moyen termes de l'utilisation de ces médicaments chez des groupes de patients sélectionnés mais il est important de souligner que l'impact à long terme de ces substances sur la population générale reste encore mal connu. Cette incertitude appelle à une surveillance continue et à des recherches approfondies pour suivre l'évolution de leur profil de sécurité et d'efficacité sur le long terme. De même, nous n'avons pas exploré les conséquences d'un arrêt soudain de ces médicaments et les risques de reprise de poids ou de trouble glycémique qui peuvent y être associés.

## La thèse ouvre plusieurs perspectives intéressantes :

Elle interroge le potentiel considérable des analogues du GLP-1 sur la santé publique. En prenant en compte leur effet protecteur cardiaque et leur efficacité dans la perte de poids, l'utilisation de ces médicaments pourrait entraîner une réduction significative du nombre de personne en surpoids, obèse ou diabétique, améliorant ainsi la santé globale des individus avec une diminution des maladies chroniques et des complications qui en découlent. En plus d'apporter une meilleure qualité de vie aux patients, cela pourrait engendrer des économies importantes pour l'assurance maladie. Ainsi, on pourrait envisager une prise en charge de ces médicaments et même un élargissement des populations cible.

En outre, le potentiel de ces médicaments pourrait s'étendre bien au-delà de la santé avec des répercussions dans de nombreux secteurs de l'économie tels que l'alimentation, l'habillement ou les transports. Le sémaglutide a été reconnue comme l'une des **200 meilleures inventions de l'année 2023** par le Time magazine (97).

En parallèle, une autre perspective cruciale est le renforcement des mesures de lutte contre le mésusage des analogues du GLP-1. Cette démarche nécessite une coordination étroite entre les professionnels de santé, les autorités réglementaires et les acteurs de la santé publique.
Les stratégies pourraient inclure l'élaboration de directives plus strictes pour la prescription et la délivrance de ces médicaments, une surveillance renforcée pour détecter et prévenir les pratiques abusives, et des campagnes de sensibilisation ciblées pour informer le public sur les risques associés à l'utilisation non conforme de ces traitements.

Par ailleurs, il est essentiel que l'industrie pharmaceutique fasse preuve de plus de transparence dans ses activités et augmente sa production pour répondre à la demande mondiale croissante. La nécessité d'une surveillance rigoureuse de ces médicaments dans la population et d'une veille sanitaire est d'autant plus pressante avec l'arrivée sur le marché de nouveaux analogues comme Rybelsus®, Mounjaro® ou Zepbound®.
BIBLIOGRAPHIE

1. The Lancet. Diabetes: a defining disease of the 21st century. The Lancet. juin 2023;401(10394):2087.

2. Inserm [Internet]. [cité 11 nov 2023]. Diabète de type 2 · Inserm, La science pour la santé. Disponible sur: https://www.inserm.fr/dossier/diabete-type-2/

3. Obésité et surpoids : près d'un Français sur 2 concerné [Internet]. 2023 [cité 14 juin 2023]. Disponible sur: https://www.ameli.fr/somme/assure/actualites/obesite-et-surpoids-pres-d-un-francais-sur-2-concerne

4. Forte progression de l'obésité en France en 2020. [Internet]. [cité 14 juin 2023]. Disponible sur: https://liguecontrelobesite.org/actualite/forte-progression-de-lobesite-en-france-en-2020/

5. Obésité et surpoids [Internet]. [cité 11 nov juin]. Disponible sur: https://www.who.int/fr/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight

6. Obésité [Internet]. [cité 11 nov 2023]. Disponible sur: https://www.who.int/fr/health-topics/obesity#tab=tab_1

7. Obésité [Internet]. 2021 [cité 21 nov juin]. Traitement de l'obésité, un espoir avec le Sémaglutide. Disponible sur: https://www.obesite.com/semaglutide-un-espoir-dans-le-traitement-de-lobesite/

8. Public Interest in the Off-Label Use of Glucagon-like Peptide 1 Agonists (Ozempic) for Cosmetic Weight Loss: A Google Trends Analysis | Aesthetic Surgery Journal | Oxford Academic [Internet]. [cité 16 aout 2023]. Disponible sur: https://academic.oup.com/asj/advance-article-abstract/doi/10.1093/asj/sjad211/7218900

9. Actualité - Ozempic (sémaglutide) : un médicament à utiliser uniquement dans le traitement du diabète de type 2 - ANSM [Internet]. [cité 1 juil 2023]. Disponible sur: https://ansm.sante.fr/actualites/ozempic-semaglutide-un-medicament-a-utiliser-uniquement-dans-le-traitement-du-diabete-de-type-2

10. ANSM [Internet]. [cité 14 nov 2023]. Actualité - Ozempic (sémaglutide) : un médicament à utiliser uniquement dans le traitement du diabète de type 2. Disponible sur: https://ansm.sante.fr/actualites/ozempic-semaglutide-un-medicament-a-utiliser-uniquement-dans-le-traitement-du-diabete-de-type-2

11. Baggio LL, Drucker DJ. Biology of Incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology. 1 mai 2007;132(6):2131-57.

12. Bailey CJ. The origins of type 2 diabetes medications. Br J Diabetes. 21 déc 2022;22(2):112-20.

13. Diabète de type 2 : OZEMPIC, nouvel analogue du GLP1 en injection hebdomadaire souscutanée [Internet]. [cité 11 sept 2023]. Disponible sur: https://www.vidal.fr/actualites/23196-diabete-de-type-2-ozempic-nouvel-analogue-du-glp-1-en-injection-hebdomadaire-sous-cutanee.html

14. put-rd-wegovy-vcellule-08082022.

15. Anses - Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail [Internet]. 2022 [cité 16 sept 2023]. Procédures d'autorisation de mise sur le marché. Disponible sur: https://www.anses.fr/fr/content/proc%C3%A9dures-d%E2%80%99autorisation-de-mise-sur-le-march%C3%A9

16. Recueil_Dalloz_-_Anne_Laude_-_Dans_la_tourmente_du_Mediator_R_prescription_hors_AMM_et_responsabilites (1).pdf.

17. Gupta V. Glucagon-like peptide-1 analogues: An overview. Indian J Endocrinol Metab. 2013;17(3):413-21.
18. Kalra S, Bhattacharya S, Kapoor N. Contemporary Classification of Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists (GLP1RAs). Diabetes Ther. août 2021;12(8):2133-47.

19. Xu D, Nair A, Sigston C, Ho C, Li J, Yang D, et al. Potential Roles of Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists (GLP-1 RAs) in Nondiabetic Populations. Cardiovasc Ther. 16 nov 2022;2022:6820377.

20. Ma H, Lin YH, Dai LZ, Lin CS, Huang Y, Liu SY. Efficacy and safety of GLP-1 receptor agonists versus SGLT-2 inhibitors in overweight/obese patients with or without diabetes mellitus: a systematic review and network meta-analysis. BMJ Open. 7 mars 2023;13(3):e061807.

21. Liu L, Chen J, Wang L, Chen C, Chen L. Association between different GLP-1 receptor agonists and gastrointestinal adverse reactions: A real-world disproportionality study based on FDA adverse event reporting system database. Front Endocrinol. 2022;13:1043789.

22. Glucagon-like peptide-1 analogues and thyroid cancer: An analysis of cases reported in the European pharmacovigilance database - Mali - 2021 - Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics - Wiley Online Library [Internet]. [cité 22 juil 2023]. Disponible sur: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jcpt.13259

23. Collins L, Costello RA. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 [cité 15 déc 2023]. Disponible sur: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551568/

24. Muller DRP, Stenvers DJ, Malekzadeh A, Holleman F, Painter RC, Siegelaar SE. Effects of GLP-1 agonists and SGLT2 inhibitors during pregnancy and lactation on offspring outcomes: a systematic review of the evidence. Front Endocrinol [Internet]. 2023 [cité 11 nov 2023];14. Disponible sur: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2023.1215356

25. Benyaich A, Benyaich K. Les peptides orexigènes et anorexigènes impliqués dans la régulation centrale et périphérique du comportement alimentaire. Prat En Nutr Santé Aliment [Internet]. nov 2017 [cité 4 aout 2023]; Disponible sur: https://hal.science/hal-01646930

26. Eren-Yazicioglu CY, Yigit A, Dogruoz RE, Yapici-Eser H. Can GLP-1 Be a Target for Reward System Related Disorders? A Qualitative Synthesis and Systematic Review Analysis of Studies on Palatable Food, Drugs of Abuse, and Alcohol. Front Behav Neurosci. 2020;14:614884.

27. Jensen ME, Galli A, Thomsen M, Jensen KL, Thomsen GK, Klausen MK, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor regulation of basal dopamine transporter activity is species-dependent. Neurochem Int. 1 sept 2020;138:104772.

28. Mori H, Verbeure W, Schol J, Carbone F, Tack J. Gastrointestinal hormones and regulation of gastric emptying. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. avr 2022;29(2):191.

29. Maselli DB, Camilleri M. Effects of GLP-1 and Its Analogs on Gastric Physiology in Diabetes Mellitus and Obesity. Adv Exp Med Biol. 2021;1307:171-92.

30. Yki-Järvinen H. Antidiabétiques oraux et analogues du GLP-1.

31. Association of gastric emptying with postprandial appetite and satiety sensations in obesity - Gonzalez-Izundegui - 2021 - Obesity - Wiley Online Library [Internet]. [cité 11 nov 2023]. Disponible sur: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/oby.23204

32. The Efficacy of GLP-1 Analogues on Appetite Parameters, Gastric Emptying, Food Preference and Taste Among Adults with Obesity: Systematic Review of Randomized Controlled Trials - PMC [Internet]. [cité 3 aout nov 2023]. Disponible sur: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9987242/

33. Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metab. 3 avr 2018;27(4):740-56.

34. Meloni AR, DeYoung MB, Lowe C, Parkes DG. GLP-1 receptor activated insulin secretion from pancreatic β-cells: mechanism and glucose dependence. Diabetes Obes Metab. janv 2013;15(1):15-27.
35. Hanssen NMJ, Kraakman MJ, Flynn MC, Nagareddy PR, Schalkwijk CG, Murphy AJ. Postprandial Glucose Spikes, an Important Contributor to Cardiovascular Disease in Diabetes? Front Cardiovasc Med. 18 sept 2020;7:570553.

36. Beiroa D, Imbernon M, Gallego R, Senra A, Herranz D, Villarroya F, et al. GLP-1 agonism stimulates brown adipose tissue thermogenesis and browning through hypothalamic AMPK. Diabetes. oct 2014;63(10):3346-58.

37. Zhao X, Wang M, Wen Z, Lu Z, Cui L, Fu C, et al. GLP-1 Receptor Agonists: Beyond Their Pancreatic Effects. Front Endocrinol [Internet]. 2021 [cité 6 déc 2023];12. Disponible sur: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2021.721135

38. Zeigerer A, Sekar R, Kleinert M, Nason S, Habegger KM, Müller TD. Glucagon's Metabolic Action in Health and Disease. Compr Physiol. 1 avr 2021;11(2):1759-83.

39. Taher JA. Novel Roles of GLP-1 and GLP-2 in the Regulation of Hepatic Lipid/Lipoprotein Homeostasis and the Involvement of BAT Activation.

40. Sun F, Wu S, Wang J, Guo S, Chai S, Yang Z, et al. Effect of Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists on Lipid Profiles Among Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Clin Ther. 1 janv 2015;37(1):225-241.e8.

41. Piccirillo F, Mastroberardino S, Nusca A, Frau L, Guarino L, Napoli N, et al. Novel Antidiabetic Agents and Their Effects on Lipid Profile: A Single Shot for Several Cardiovascular Targets. Int J Mol Sci. 15 juin 2023;24(12):10164.

42. Effect of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on cardiovascular events in overweight or obese adults without diabetes: A meta-analysis of placebo-controlled randomized trials - Leite - 2022 - Diabetes, Obesity and Metabolism - Wiley Online Library [Internet]. [cité 11 nov 2023]. Disponible sur: https://dom-pubs.pericles-prod.literatumonline.com/doi/10.1111/dom.14707

43. Piccini S, Favacchio G, Panico C, Morenghi E, Folli F, Mazziotti G, et al. Time-dependent effect of GLP-1 receptor agonists on cardiovascular benefits: a real-world study. Cardiovasc Diabetol. 25 mars 2023;22(1):69.

44. Granholm A, Alhazzani W, Derde L, Angus D, Zampieri F, Hammond N, et al. Randomised clinical trials in critical care: past, present and future. Intensive Care Med. 2 déc 2021;48.

45. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity | NEJM [Internet]. [cité 11 nov 2023]. Disponible sur: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2032183

46. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes: The STEP 8 Randomized Clinical Trial - PubMed [Internet]. [cité 11 nov 2023]. Disponible sur: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35015037/

47. Friedrichsen M, Breitschaft A, Tadayon S, Wizert A, Skovgaard D. The effect of semaglutide 2.4 mg once weekly on energy intake, appetite, control of eating, and gastric emptying in adults with obesity. Diabetes Obes Metab. mars 2021;23(3):754-62.

48. Krempf M. CHU de Nantes. [cité 29 nov 2023]. prédiabète. Disponible sur: https://www.chu-nantes.fr/prediabete

49. Guo X, Zhou Z, Lyu X, Xu H, Zhu H, Pan H, et al. The Antiobesity Effect and Safety of GLP-1 Receptor Agonist in Overweight/Obese Patients Without Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Horm Metab Res. juill 2022;54(07):458-71.

50. Iqbal J, Wu HX, Hu N, Zhou YH, Li L, Xiao F, et al. Effect of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on body weight in adults with obesity without diabetes mellitus—a systematic review and meta-analysis of randomized control trials. Obes Rev. 2022;23(6):e13435.

51. RFCRPV [Internet]. [cité 11 nov 2023]. Le mésusage des médicaments. Disponible sur: https://www.rfcrpv.fr/le-mesusage-des-medicaments/