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97. Time [Internet]. 2023 [cité 21 nov 2023]. Novo Nordisk Semaglutides: The 200 Best Inventions of 2023. Disponible sur: https://time.com/collection/best-inventions-2023/6327239/novo-nordisk-semaglutides/
98. BILH-GLP1RA-Conversion-Guide.pdf [Internet]. [cité 15 nov 2023]. Disponible sur: https://www.nepho.org/wp-content/uploads/2023/01/BILH-GLP1RA-Conversion-Guide.pdf

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# ANNEXES

## Annexe I: Tableaux regroupant les effets indésirables relevés dans les différentes études analysées.

<table><caption>Tableau XX: Comparaison des événements indésirables entre sémaglutide et placebo. Etude STEP 1 (2021).</caption><thead><tr><td>Effet Secondaire</td><td>Sémaglutide</td><td>Placebo</td></tr></thead><tbody><tr><td>Événements indésirables</td><td>89,7%</td><td>86,4%</td></tr><tr><td>Troubles gastro-intestinaux</td><td>74,2%</td><td>47,9%</td></tr><tr><td>Événements graves</td><td>9,8%</td><td>6,4%</td></tr><tr><td>Troubles liés à la vésicule biliaire</td><td>2,6%</td><td>1,2%</td></tr><tr><td>Pancreatite aigue légère</td><td>3 participants</td><td>0 participants</td></tr><tr><td>Arrêt du traitement</td><td>7,0%</td><td>3,1%</td></tr></tbody></table>

<table><caption>Tableau XXI: Comparaison des événements indésirables sous sémaglutide, liraglutide et placebo. Étude STEP 8 (2022).</caption><thead><tr><td>Catégorie</td><td>Sémaglutide</td><td>Liraglutide</td><td>Placebo</td></tr></thead><tbody><tr><td>Participants signalant des effets secondaires (%)</td><td>95,2%</td><td>96,1%</td><td>95,3%</td></tr><tr><td>Troubles gastro-intestinaux (%)</td><td>84,1%</td><td>82,7%</td><td>55,3%</td></tr><tr><td>Événements gastro-intestinaux sévères (% et nombre)</td><td>3,2% (n = 4)</td><td>2,4% (n = 3)</td><td>3,5% (n = 3)</td></tr><tr><td>Événements indésirables graves (% et nombre)</td><td>7,9% (n = 10)</td><td>11,0% (n = 14)</td><td>7,1% (n = 6)</td></tr><tr><td>Arrêt permanent du traitement dû à des effets secondaires (% et nombre)</td><td>3,2% (n = 4)</td><td>12,6% (n = 16)</td><td>3,5% (n = 3)</td></tr><tr><td>Troubles liés à la vésicule biliaire (% et nombre)</td><td>0,8% (n = 1)</td><td>3,1% (n = 4)</td><td>1,2% (n = 1)</td></tr></tbody></table>

<table><caption>Tableau XXII: Incidence des événements indésirables avec sémaglutide 2,4mg versus placebo. Étude de Friedrichsen et al. (2020).</caption><thead><tr><td>Catégorie</td><td>Sémaglutide 2,4 mg</td><td>Placebo</td></tr></thead><tbody><tr><td>Participants signalant des Effet indésirables (%)</td><td>80,6%</td><td>91,7%</td></tr><tr><td>Sévérité des Effets indésirable</td><td>Tous légers ou modérés</td><td>Un effet indésirable grave (abcès colique)</td></tr><tr><td>Diminution de l'appétit</td><td>Plus fréquent</td><td>Moins fréquent</td></tr></tbody></table>
<table><caption>Tableau XXIII: Effets secondaires des analogues GLP-1 : comparaison des Odds Ratios ajustés avec les intervalles de confiance pour exenatide, liraglutide et sémaglutide. Méta-analyse Guo et al. (2022).</caption><tr><td>Troubles gastro-intestinaux (%)</td><td>69,4%</td><td>38,9%</td></tr><tr><td>Troubles les plus courant (gastro-intestinaux)</td><td>Nausées et diarrhées</td><td>-</td></tr></table>

<table><thead><tr><th>Effets secondaires</th><th>Comparaison avec le placebo</th><th>Comparaison avec la metformine</th></tr></thead><tbody><tr><td>Nausées, vomissements, diarrhées, constipation</td><td>OR = 1,46 (IC 95 % : 1,20-1,77)</td><td>OR = 2,45 (IC 95 % : 1,54-3,90)</td></tr><tr><td>Sous-groupe Exenatide</td><td>OR = 3,23 (IC 95 % : 1,91-5,46)</td><td>OR = 1,90 (IC 95 % : 0,58-6,21)</td></tr><tr><td>Sous-groupe Liraglutide</td><td>OR = 1,50 (IC 95 % : 1,12-2,01)</td><td>OR = 2,54 (IC 95 % : 1,38-4,67)</td></tr><tr><td>Sous-groupe Sémaglutide</td><td>Pas de différence significative (OR = 1,18)</td><td>-</td></tr></tbody></table>

L'Odds Ratio mesure à quel point la probabilité d'un certain événement (comme un effet secondaire) est plus grande avec un traitement par rapport à un groupe témoin (par exemple, un placebo ou un autre traitement).

<table><caption>Tableau XXIV: Comparaison des risques relatifs d'événements indésirables associés aux agonistes du récepteur GLP-1 par rapport au groupe témoin (placebo). Méta-analyse de Guo et al. (2022).</caption><thead><tr><th>Événements indésirables</th><th>Résultats</th><th>Intervalle de Confiance (IC) 95%</th></tr></thead><tbody><tr><td>Nausée (GLP-1s vs témoin)</td><td>RR de 3,5</td><td>(3,3-3,4)</td></tr><tr><td>Diarrhée (GLP-1s vs témoin)</td><td>RR de 2,8</td><td>(2,4-2,8)</td></tr><tr><td>Vomissements (GLP-1s vs témoin)</td><td>RR de 5,2</td><td>(4,6-8,0)</td></tr><tr><td>Constipation (GLP-1s vs témoin)</td><td>RR de 2,3</td><td>(2,1-2,4)</td></tr><tr><td>Douleurs abdominales (GLP-1s vs témoin)</td><td>RR de 1,8</td><td>(1,5-2,2)</td></tr><tr><td>Dyspepsie (GLP-1s vs témoin)</td><td>RR de 3,0</td><td>(2,5-3,6)</td></tr><tr><td>Incidence de néoplasie (GLP-1s vs témoin)</td><td>RR de 1,3</td><td>(0,7-2,3)</td></tr><tr><td colspan="3">Autres Informations</td></tr><tr><td>Retrait dû à des événements indésirables (GLP-1s)</td><td>RR de 1,7</td><td>(1,3-2,2)</td></tr><tr><td>Hypoglycémie (GLP-1s vs témoin)</td><td>RR de 0,8</td><td>(0,6-1,0)</td></tr><tr><td colspan="3">Comparaison Sémaglutide vs Liraglutide</td></tr><tr><td>Événements indésirables variés</td><td>RR varie de 1,2 à 1,9</td><td>Selon l'événement</td></tr><tr><td>Retrait dû à des événements indésirables</td><td>RR de 1,4</td><td>(0,8-2,5)</td></tr><tr><td>Hypoglycémie</td><td>RR de 0,2</td><td>(0,01-0,03)</td></tr></tbody></table>
Le risque relatif (RR) compare la fréquence d'un événement (tel qu'un effet secondaire) dans le groupe de traitement par rapport à un groupe témoin, indiquant combien de fois cet événement est plus ou moins probable dans le groupe de traitement.
Annexe II: Exemples de fausses ordonnances fréquemment rencontrées à la pharmacie.

<figure><img src="image_9.png" /></figure>

<figure><img src="image_10.png" /></figure>
Annexe III: Photo comparant stylo d'Ozempic® falsifié versus original (ANSM, 2023).

<figure><img src="image_11.png" /></figure>

<figure><img src="image_12.png" /></figure>
<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Annexe IV: Photographie de publicité pour Wegovy® dans le métro de New-York, Dr Virginie Sassoon Boucher, Pharmacien, Mai 2023.</figcaption></figure>
Annexe V: Guide d'aide à la substitution des analogues du GLP-1.

Guide destiné aux Médecins et Pharmaciens pour faciliter la substitution des analogues du GLP-1, notamment en cas de rupture de stock.

Ce guide est destiné aux Médecins et Pharmaciens **pour accompagner la substitution des analogues du GLP-1, notamment en cas de rupture de stock.** Il convient de souligner que ce guide est un outil d'aide à la décision et ne se substitue en aucun cas au jugement clinique professionnel.

Tableau d'équivalence des doses :

<table><thead><tr><th>Molécule</th><th>Fréquence</th><th>Intervalle d'ajustement</th><th colspan="5">Doses équivalentes</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">Dulaglutide</td><td rowspan="2">Hebdomadaire</td><td rowspan="2">4 semaines</td><td>0,75 mg</td><td>1,5 mg</td><td>3-4,5 mg</td><td>4,5 mg</td></tr><tr><td>0,25 mg</td><td>0,5 mg</td><td>1 mg</td><td>2 mg</td></tr><tr><td>Semaglutide</td><td>Hebdomadaire</td><td>4 semaines</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Liraglutide</td><td>Quotidienne</td><td>1 semaine</td><td>0,6 mg</td><td>1,2 mg</td><td>1,8 mg</td><td></td></tr><tr><td>Semaglutide orale</td><td>Quotidienne</td><td>4 semaines</td><td>3 mg</td><td>7 mg</td><td>14 mg</td><td></td></tr><tr><td>Exenatide (Bydureon)</td><td>Hebdomadaire</td><td></td><td></td><td>2 mg</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Exenatide (Byetta)</td><td>Bi-quotidienne</td><td></td><td>5 µg</td><td>10 µg</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Lixisenatide</td><td>Quotidienne</td><td></td><td>10 µg</td><td>20 µg</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Tirzepatide</td><td>Hebdomadaire</td><td>4 semaines</td><td></td><td></td><td>2,5 mg</td><td>5 mg</td><td>7,5 mg-15mg</td></tr></tbody></table>

La détermination des doses équivalentes repose à la fois sur les données issues d'essais cliniques comparatifs, lorsque disponibles, et sur l'expertise clinique accumulée.

<figure><img src="image_14.png" /></figure>

(98) ; (99) ; (100) ; (101) ; (102)
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### Concernant l'utilisation d'une dose plus faible de médicament :

* De nombreuses pharmacies ont des ruptures de stock d'analogue du GLP-1 à des doses plus élevées, mais des doses plus faibles sont souvent disponibles.

* De nombreux patients peuvent tolérer une dose plus basse de médicament et continuer à avoir un bon contrôle glycémique.

* Veillez à surveiller attentivement le contrôle glycémique lors de l'utilisation d'une dose plus faible de médicament.

<table><caption>Aide à la prise de décision selon la situation clinique</caption><thead><tr><th>Déclencheur</th><th>Substitution possible</th><th>Bénéfice</th></tr></thead><tbody><tr><td>Cible HbA<sub>1c</sub> non atteinte et/ou perte du contrôle glycémique</td><td>Dulaglutide ou liraglutide ou semaglutide hebdomadaire</td><td>Amélioration du contrôle glycémique</td></tr><tr><td>Souhait de perte de poids supplémentaire</td><td>Liraglutide ou semaglutide hebdomadaire</td><td>Perte de poids accrue</td></tr><tr><td>Maladie CV</td><td>Dulaglutide ou liraglutide ou semaglutide hebdomadaire</td><td>Amélioration des résultats CV</td></tr><tr><td>Multiples facteurs de risque CV</td><td>Dulaglutide</td><td>Amélioration des résultats CV</td></tr><tr><td>Mauvaise observance</td><td>Dulaglutide ou exenatide journalier ou semaglutide hebdomadaire</td><td>Amélioration de l'observance</td></tr><tr><td>Diminution de la fonction rénale au stade 4 MRC*</td><td>Dulaglutide ou liraglutide ou semaglutide hebdomadaire</td><td>Continuer à recevoir un GLP-1RA</td></tr><tr><td>Effets indésirables gastro-intestinaux (GI)</td><td>Changer pour un autre GLP-1RA</td><td>Tolérance accrue</td></tr></tbody></table>

Critères de remplacement des agonistes des récepteurs du GLP-1, options suggérées et avantages anticipés du changement. Les traitements sont énumérés alphabétiquement et l'ordre ne signifie pas une recommandation particulière.
## SERMENT DE GALIEN

En présence des Maîtres de la Faculté,
je fais le serment :

D'honorer ceux qui m'ont instruit dans les préceptes de mon art et de leur témoigner ma reconnaissance en restant fidèle aux principes qui m'ont été enseignés et d'actualiser mes connaissances.

D'exercer, dans l'intérêt de la santé publique, ma profession avec conscience et de respecter non seulement la législation en vigueur, mais aussi les règles de déontologie, de l'honneur, de la probité et du désintéressement.

De ne jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers la personne humaine et sa dignité.

En aucun cas, je ne consentirai à utiliser mes connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et favoriser des actes criminels.

De ne dévoiler à personne les secrets qui m'auraient été confiés ou dont j'aurais eu connaissance dans l'exercice de ma profession.

De faire preuve de loyauté et de solidarité envers mes collègues pharmaciens.

De coopérer avec les autres professionnels de santé.

Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses.

Que je sois couvert d'opprobre et méprisé de mes confrères si j'y manque.
UFR de Pharmacie

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HASSANI AMINE

TITRE DE LA THESE

Analogues du GLP-1 et perte de poids : évaluation des mécanismes d'action, de l'efficacité clinique, des risques et des usages détournés.

RESUME DE LA THESE

Les analogues du GLP-1 sont des médicaments largement utilisés dans le traitement du diabète de type 2. Ces agents thérapeutiques ont également montré une efficacité significative concernant la perte de poids chez les patients diabétiques. Ce dernier effet est à l'origine de mésusages de ces médicaments par des patients non diabétiques notamment dans un objectif d'amaigrissement.

Cette thèse bibliographique vise à réaliser une évaluation des mécanismes d'action, de l'efficacité clinique, des risques associés et des usages détournés de ces médicaments en vue d'une perte de poids et aux implications pour la pratique pharmaceutique. Elle combinera l'examen des données scientifiques disponibles sur les mécanismes impliqués dans la régulation de l'appétit, des comportements alimentaires, la digestion des nutriments et le métabolisme énergétique par les analogues du GLP-1, ainsi que leur efficacité clinique en termes de perte de poids chez les patients atteints d'obésité. Cette analyse approfondira notre compréhension des caractéristiques du mésusage de ces médicaments, en évaluant son ampleur et les acteurs impliqués, et proposera aux professionnels de santé des directives concrètes pour une meilleure gestion et prise en charge.

GLP-1 agonists are widely used medications in the treatment of type 2 diabetes. These therapeutic agents have also demonstrated significant effectiveness in terms of weight loss in diabetic patients. This effect has led to the misuse of these drugs by non-diabetic patients, particularly with the goal of weight loss.

This bibliographic thesis aims to assess the mechanisms of action, clinical efficacy, associated risks, and misuses of these medications for the purpose of weight loss and the implications for pharmaceutical practice. It will combine the review of available scientific
data on the mechanisms involved in the regulation of appetite, eating behaviors, nutrient digestion, and energy metabolism by GLP-1 analogs, as well as their clinical efficacy in terms of weight loss in patients with obesity. This study will enhance our insight into the misuse patterns of these drugs, gauging their prevalence and identifying the involved parties, while providing healthcare professionals with actionable guidance for better patient care.

## MOTS-CLES

Analogue du GLP-1, obésité, perte de poids, mésusage, hors AMM, off-label, sémaglutide, Ozempic®, liraglutide.

## JURY

PRESIDENT DU JURY: Pr Catherine Demailly-Mullié

DIRECTEUR DE THESE : Pr Jean-Daniel Lalau

MEMBRES DU JURY : Dr Romain Jacquillat

## DATE ET LIEU DE SOUTENANCE

Le vendredi 12 janvier 2024.

UFR de pharmacie - Université de Picardie Jules Vernes - Amiens