# Impact de l'exposition environnementale aux pesticides sur la survenue de grossesses arrêtées précoces chez les couples suivis en FIV au CHU d'Amiens-Picardie: une étude basée sur la zone d'habitation géographique

Bérénice Lemazurier

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Bérénice Lemazurier. Impact de l'exposition environnementale aux pesticides sur la survenue de grossesses arrêtées précoces chez les couples suivis en FIV au CHU d'Amiens-Picardie: une étude basée sur la zone d'habitation géographique. Gynécologie et obstétrique. 2025. dumas-05505409

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ANNÉE 2025

THÈSE n°2025-161

THÈSE POUR LE DIPLÔME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE

SPÉCIALITÉ : GYNÉCOLOGIE MÉDICALE

Impact de l'exposition environnementale aux pesticides sur la survenue de grossesses arrêtées précoces chez les couples suivis en FIV au CHU d'Amiens-Picardie : une étude basée sur la zone d'habitation géographique.

Présentée et soutenue publiquement le vendredi 10 octobre 2025

Par Bérénice LEMAZURIER

Née le 30 novembre 1995, à Caen.

PRÉSIDENT DU JURY : Madame le Professeur Rosalie CABRY-GOUBET

MEMBRES DU JURY : Madame le Professeur Rachel DESAILLOUD
Monsieur le Docteur Sylvain CHAMOT

DIRECTEUR DE THÈSE : Monsieur le Docteur Dorian BOSQUET
ANNÉE 2025

THÈSE n°2025-161

THÈSE POUR LE DIPLÔME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE

SPÉCIALITÉ : GYNÉCOLOGIE MÉDICALE

Impact de l'exposition environnementale aux pesticides sur la survenue de grossesses arrêtées précoces chez les couples suivis en FIV au CHU d'Amiens-Picardie : une étude basée sur la zone d'habitation géographique.

Présentée et soutenue publiquement le vendredi 10 octobre 2025

Par Bérénice LEMAZURIER

Née le 30 novembre 1995, à Caen.

PRÉSIDENT DU JURY : Madame le Professeur Rosalie CABRY-GOUBET

MEMBRES DU JURY : Madame le Professeur Rachel DESAILLOUD
Monsieur le Docteur Sylvain CHAMOT

DIRECTEUR DE THÈSE : Monsieur le Docteur Dorian BOSQUET
# REMERCIEMENTS

A ma présidente de jury,

Madame le Professeur Rosalie CABRY-GOUBET

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier

Gynécologie Médicale, Histologie et Embryologie, Cytogénétique

Assesseur responsable de l'accès aux Études de Santé (PASS et LAS)

Responsable de la mission Égalité, UFR de Médecine, Université de Picardie

Jules Verne

Chef du service de Médecine et Biologie de la Reproduction, CECOS de Picardie

CHU d'Amiens-Picardie, Centre de Biologie Humaine

Vous me faites le grand honneur de juger mon travail et de présider le jury de ma thèse. Je vous remercie pour votre accueil chaleureux dès mon arrivée en Picardie et pour votre accompagnement tout au long de l'internat.

Veuillez trouver ici la marque de mon profond respect et de ma reconnaissance.
A mon jury,

Madame le Professeur Rachel DESAILLOUD

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier

Endocrinologie, Diabétologie et Maladies Métaboliques

Chef du service d'Endocrinologie, Diabétologie et de l'HDJ mutualisé, CHU

d'Amiens-Picardie

Chevalier de l'Ordre National du Mérite

Je vous remercie d'avoir accepté de faire partie de mon jury de thèse.

Votre expertise en endocrinologie n'en sera que plus enrichissante.

Veuillez trouver ici la marque de mon profond respect et de ma reconnaissance.
Monsieur le Docteur Sylvain CHAMOT

Maitre de Conférences des Universités – Praticien Hospitalier

Service de Médecine et Santé au Travail

Centre Régional de Pathologies Professionnelles et Environnementales des

Hauts-de France, site d'Amiens, CHU d'Amiens-Picardie

Laboratoire Péritox – UMR-I-01

Tu me fais l'honneur de juger mon travail.

Merci pour ton aide et ta sympathie lors de nos différents échanges dans l'élaboration
de ce travail. Ton expertise sur les pesticides nous sera très enrichissante.

Tu trouveras ici la marque de mon profond respect et de ma reconnaissance.
A mon directeur de thèse,

Monsieur le Docteur Dorian BOSQUET

Praticien Hospitalier – Médecin Biologiste de la Reproduction

Service de Médecine et Biologie de la Reproduction, CECOS de Picardie CHU
d'Amiens-Picardie, Centre de Biologie Humaine

Tu me fais l'honneur de diriger ce travail.

On m'a dit une fois « plus que le sujet de thèse, choisis bien ton directeur de thèse »
et je te remercie très sincèrement d'avoir accepté de m'accompagner ces derniers
mois. Merci d'avoir su être le directeur de thèse dont j'avais besoin. Ta disponibilité, ta
patience, ton investissement et ta bonne humeur ont permis la réalisation de ce travail.

Je te remercie aussi pour ton enseignement tout au long de mes stages, notamment
pour la lecture des embryons et des spermogrammes, j'ai aimé passer du temps au
laboratoire. Et pour les moments plus légers qui rendent le travail plus chaleureux, les
déjeuners, les tournois de baby, les pauses café et le chant des cigales dans ton
bureau pour donner des airs du Sud à la Picardie. Je te souhaite le meilleur vers de
nouveaux horizons.
A mes **parents**, qui m'ont appris qu'avec de la motivation et de la persévérance, rien n'est impossible et que je pouvais réaliser tous mes rêves, car je crois que c'en est bien un que je réalise aujourd'hui. Votre amour m'a porté toutes ces années, aujourd'hui c'est grâce à vous. Merci, je vous aime tant. J'espère vous rendre fiers.

A ma **Maman**, tu es mon phare, capable de guider toutes mes tempêtes et de comprendre mes tourments. Merci pour ton soutien sans faille depuis le premier jour, tu as toujours cru en moi, même quand parfois j'en doutais. Merci pour toutes les petites (et grandes) attentions chaque jour, pour les heures à m'écouter débriefer ma journée ou une garde et pour avoir sécher mes larmes quand c'était parfois trop dur.

A mon **Papa**, mon étoile qui brille fort dans le ciel. Tu me manques à chaque instant mais je sais que partout où je vais, tu es tout près de moi.

A ma petite sœur, **Audeline**, qui pour une fois me laisse faire une chose en deuxième : être docteure après elle (grande sœur fière). Merci d'être toi, intense, haute en couleurs, ne change jamais, la vie serait bien triste sans t'avoir à mes côtés. J'aime voir notre relation grandir avec nous. J'espère te rendre fière, je t'aime.

A mes oncles et tantes, mes cousins et cousines, **ma famille**, de sang comme de cœur : on dit qu'il faut un village pour élever un enfant, vous êtes mon village, mon refuge. Merci d'avoir toujours veillé sur nous, pour les petits plats réconfortants, pour les confidences, les histoires rigolotes et votre soutien sans faille. Je vous aime tant.

A mon **grand-père**, **Papy**, pour la fierté que je sais lire dans tes yeux depuis nos premiers bulletins de notes.

A **Alexandre**, mon Alex, mon frère de cœur, on a grandi ensemble depuis le collège en suivant chacun notre chemin mais toujours là l'un pour l'autre. Je mesure la chance de t'avoir dans ma vie, merci d'être là depuis tout ce temps dans les bons et les moins bons moments.

A mon **Romain**, il s'en est passé des choses depuis notre première rencontre en seconde et quelle chance de t'avoir à mes côtés aujourd'hui. J'adore nous voir grandir au fil des ans et voir que notre amitié ne prend pas une ride.
A **Marie, Nicolas et Dylan**, merci d'être ces amis si chers à mon cœur, j'adore voir notre amitié vieillir comme le bon vin. La distance me fait chérir chaque moment passé à vos côtés. A Marie, mon ti caenneton, quelle chance que nos chemins se soient croisés en PACES et de t'avoir eu comme partenaire de révisions, de soirées et de ski depuis toutes ces années. Tu es de ces amis où un regard suffit pour se comprendre. A Nicolas, mon VPG du love, à toutes nos folies associatives, nos confidences, et nos plans A, B, C ... en D4 (je crois que d'ailleurs on s'en sort plutôt pas mal). A Dylan, notre chauffeur préféré, ton rire qui réchauffe le cœur, merci d'être un ami si loyal.

A **Camille**, mon poulet, tu fais partie de ces rencontres qui sonnent comme une évidence, très vite tu es devenue cette amie chère à mon cœur. A nos voyages à l'IFMSA, nos séjours clermontois et caennais puis à Tours et Amiens pour enfin passer 6 mois parisiens ensemble. J'ai hâte de voir la suite de nos aventures.

*A ces belles rencontres qui illuminent l'internat, et deviennent de belles amitiés.*

A **Camille**, ma co-interne de promo, je me souviens encore de ton tout premier message juste après les choix puis de notre premier séjour à Amiens pour la rentrée des internes. Le temps est passé à toute allure, riche de congrès, DU, journées formations et petits restos, depuis tu es devenue une véritable amie.

A mes **copains de Compiègne** : Camille, Anthéa, Amélie, Alexandre, Marie, Evita, Charlotte, Edgardo, Jean, et Léo, merci d'avoir réussi à transformer l'internat comme une 2ᵉ maison, j'ai adoré vivre avec vous ces 6 mois. Je chéris tous nos souvenirs et ceux à venir. Les moments passés à vos côtés réchauffent mon cœur, votre amitié est un cadeau. Une tendre pensée à Pascal et Valérie.

A **Julie**, quelle chance d'avoir passé presque tout mon internat à tes côtés, ma co-interne puis ma cheffe, tu es devenue une amie précieuse, merci pour tous nos moments passés ensemble à refaire le monde avec un café ou un verre de vin (et pour les potins), pour ton soutien sans faille, et tes encouragements.
A **Léa**, il y a ces rencontres qui arrivent passé la vingtaine et qui finalement compte tout autant. Merci d'être cette amie précieuse, toujours là pour les coups de mou et pour fêter toutes nos petites (et grandes) victoires. (Merci de prendre bien soin de mon petit chat).

A **Philippine**, ma co-interne du premier jour, 3 semestres ensemble, deux petites piou-pioux devenues grandes, merci d'avoir rendu l'internat plus joyeux, avec ton sourire et tes histoires palpitantes.

A **Océane**, j'admire ta rigueur dans tes dossiers et ton empathie avec les patientes, tu m'inspires dans la façon dont j'aimerai exercer. Merci pour ton amitié sincère, les conseils déco et de prendre soin de mon petit chat pendant les vacances.

A mes **cointernes de gynéco-med**, Alizée, Anaïs, Agathe, Aurore, Guillaume, et **de gynéco-obst**, Théo, Cathlyn, Eloise, Camille, Basile, Idrisse, Cristina, Lise, Antoine, j'ai adoré et j'adore toujours travailler avec vous, votre bonne humeur a égayé chaque semestre passé à vos côtés. Une pensée particulière à Aurore, Idrisse, Basile et Nadejda, pour ce dernier semestre, à nos pauses café et déjeuners au soleil (option nappe blanche), au bar à skyr, merci de m'avoir supportée et soutenue pendant l'écriture de cette thèse.

A **Lucie**, merci pour ces 3 semestres passés ensemble dans le service de PMA, rythmés par les révisions de FST et la joie des grossesses de nos patientes. A mes cointernes des semestres en PMA, **Luana**, **Marianne**, **Aurélien et Jeff**, merci pour votre bonne humeur qui a ajouté du soleil dans notre bureau (pourtant sans fenêtre), j'ai adoré vous avoir à mes côtés. A **Benjamin et Mathilde**, j'ai adoré travailler à vos côtés et j'ai hâte de retrouver notre trio dès cet hiver.

A **Margaux**, merci pour cette année passée à tes côtés à la maison, pour les soirées réconfort, pilâtes, bons petits plats, et Netflix (et quelques soirées thèse). Tu as été d'un grand soutien pour la rédaction de cette thèse. La maison va paraitre bien vide sans toi, tu vas nous manquer avec Moumou.
Aux **copains de l'internat à Amiens**, et surtout Cyrille, Amaury, Antoine, Marie. Merci pour votre bonne humeur et vos sourires qui réchauffent le cœur, vous avez transformé nos soirées en fêtes et rendu les débuts de l'internat plus légers, je vous adore.

A mes **co-internes parisiennes**, Lucie, Charlotte, Marie, Yaël, Zaynab, Aude-Elodie, et Ariane, je n'aurai rêvé meilleure équipe pour ce semestre parisien.

Au **service de Gynécologie-Obstétrique du CH de Compiègne**, son équipe médicale : Jennifer, Claire, Stéphanie, Yasmine, Youssef, Laurent, Idrisse, Mr Fahd, Mr Baalbaky, et à l'équipe de sage-femmes, d'infirmières et d'auxiliaires : vous m'avez accueillie dès mon premier semestre, une petite interne arrivée tout fraichement de Normandie, et m'avez tant appris au cours de ces 3 semestres à vos côtés. Merci d'être cette équipe chaleureuse et bienveillante et de m'y avoir fait une place, j'ai pris beaucoup de plaisir à apprendre et travailler auprès de vous. Merci pour votre soutien lors de ce dernier semestre rythmé par la rédaction de cette thèse.

Au **service de Médecine et Biologie de la Reproduction du CHU d'Amiens**, à l'équipe médicale : Rosalie, Emmanuelle, Camille, Claire, Albane, Elodie, Dorian, Pr Ben Khalifa, aux sage-femmes, aux techniciens, aux secrétaires ; merci pour votre accueil chaleureux et votre pédagogie tout au long de ces semestres, j'ai tant appris. Merci à Emmanuelle pour son accompagnement au bloc lors des ponctions et qui m'a aidé à prendre confiance en moi.

Au **service de Diabétologie et Endocrinologie de la Reproduction de St Antoine** du Pr Christin-Maitre, merci à toute l'équipe pour votre accueil chaleureux et m'avoir fait me sentir comme à la maison à Paris, j'ai beaucoup appris à vos côtés, et notamment un grand merci à Nathalie (je garde précieusement mon diplôme de pompe à insuline), Daphné (pour les conseils love), Camille et Fanny.

Une tendre pensée à toutes les personnes que j'ai eu le plaisir de rencontrer tout au long de l'internat et qui ont rendu ces années d'internat plus douces.
# ABBRÉVIATIONS

**AMH** Hormone anti-mullérienne

**AMP** Assistance Médicale à la Reproduction

**BNV-D** Bureau National des Ventes par Distributeur

**CFA** Compte des Follicules Antraux

**CHU** Centre Hospitalier Universitaire

**CMR** Cancérigène, Mutagène et toxique pour la Reproduction

**DRCI** Direction de la Recherche Clinique et de l'Innovation

**FC** Fausse couche

**FCP** Fausse Couche Précoce

**FCT** Fausse Couche Tardive

**FIV** Fécondation in-vitro

**FSH** Hormone Folliculo-Stimulante

**ICSI** Injection Intra-Cytoplasmique de Spermatozoïde

**IFT** Indice de Fréquence de Traitement

**IMC** Indice de Masse Corporelle

**INSEE** Institut National des Statistiques et des Etudes Economiques

**PCS** Catégories Socio-Profesionnelles

**PE** Perturbateur Endocrinien

**QSA** Quantité de Substance Active

**SA** Semaine d'Aménorrhée

**SAU** Surface Agricole Utile

**TEF** Transfert d'Embryon Frais

**TMS** Test de Migration et Survie des spermatozoïdes
# SOMMAIRE

<table><tr><td>REMERCIEMENTS</td><td>2</td></tr><tr><td>ABBREVIATIONS</td><td>10</td></tr><tr><td>SOMMAIRE</td><td>11</td></tr><tr><td>INTRODUCTION</td><td>12</td></tr><tr><td>MATERIELS ET METHODE</td><td>21</td></tr><tr><td>1. Design de l'étude</td><td>21</td></tr><tr><td>2. Parcours en AMP</td><td>21</td></tr><tr><td>3. Exposition aux pesticides</td><td>24</td></tr><tr><td>4. Analyses de données</td><td>26</td></tr><tr><td>5. Analyses statistiques</td><td>27</td></tr><tr><td>6. Cadre Réglementaire</td><td>28</td></tr><tr><td>RÉSULTATS</td><td>29</td></tr><tr><td>DISCUSSION</td><td>36</td></tr><tr><td>1. Principaux résultats</td><td>36</td></tr><tr><td>2. Forces et limites</td><td>38</td></tr><tr><td>3. Perspectives</td><td>39</td></tr><tr><td>CONCLUSION</td><td>40</td></tr><tr><td>LISTE DES TABLEAUX</td><td>41</td></tr><tr><td>LISTES DES FIGURES</td><td>42</td></tr><tr><td>RÉFÉRENCES</td><td>43</td></tr><tr><td>ANNEXES</td><td>47</td></tr></table>
# INTRODUCTION

L'infertilité de couple est définie comme l'incapacité d'obtenir une grossesse clinique après 12 mois de rapports sexuels non protégés et réguliers. Elle touche entre 8 et 12% des couples en âge de procréer dans le monde. Il est retrouvé une étiologie féminine dans environ 30% des cas, une étiologie masculine dans environ 30% des cas et une cause mixte dans environ 30% des cas (1). Malgré un bilan étiologique initial complet, l'infertilité reste inexplicuée chez environ 10% des couples, et peut même monter jusque 30% dans certaines études (2). Le nombre de couples infertiles ayant recours à l'aide médicale à la procréation (AMP) est en constante augmentation, par exemple en France en 2022 : 158 000 tentatives de FIV (fécondation in-vitro) ont été réalisées et il est recensé 27 000 naissances soit 3,7% des enfants nés au cours de l'année (3). Une méta-analyse publiée en 2024 par Aitken RJ. et al., s'est intéressée à cette augmentation de prise en charge et a tenté d'expliquer pour quelles raisons les couples sont plus nombreux à avoir recours à l'AMP pour concevoir. Plusieurs hypothèses sont avancées : le recul de l'âge de la première maternité, l'accès à la contraception, les contraintes socio-économiques et politiques et l'urbanisation de nos modes de vie avec une augmentation de l'exposition aux facteurs environnementaux toxiques (4). Dans l'étude de Rolland et al., (2012) il est également mis en évidence une diminution importante de la concentration des spermatozoïdes dans le sperme des hommes en France entre 1989 et 2005. Cette diminution d'environ 2% par an est majeure et témoigne d'une altération de la qualité du sperme. Cette diminution pourrait s'expliquer par une exposition aux perturbateurs endocriniens et à l'exposition environnementale, entre autre aux pesticides (5).

Malgré des tentatives d'assistance médicale à la procréation bien menées, il est observé un taux moyen de grossesse après transfert d'embryon de 23% par ponction et un taux de naissance vivante d'environ 19% par ponction selon le rapport d'activité de l'Agence de Biomédecine de 2022 dans les centres français.

Une grossesse arrêtée précoce est un arrêt de développement, observé par une stagnation de la taille du sac gestationnel et/ou de la longueur cranio-caudale embryonnaire et/ou de la disparition de l'activité cardiaque avant 14 semaines d'aménorrhée. La fausse couche est définie comme l'expulsion spontanée de la
grossesse avant 14 semaines d'aménorrhée (6). Les grossesses arrêtées précoces concernent environ 12% des grossesses spontanées. Différents facteurs de risque sont retrouvés notamment l'impact de l'âge maternel supérieur à 35 ans, un indice de masse corporelle supérieur à 25 kg/m², la consommation de café, de tabac et d'alcool, l'exposition aux champs magnétiques et aux irradiations ionisantes, un antécédent de fausse couche précoce, d'interruption volontaire de grossesse et certains troubles de la fertilité. Il est défini le terme de fausse couche à répétition après au moins 2 à 3 fausses couches au sein du couple, il concerne entre 1 et 3% des couples infertiles. Dans ce cas il est proposé au couple de réaliser un bilan complet, cependant bien qu'exhaustif ce bilan ne retrouve pas d'étiologie dans 50 à 75 % des cas (7). D'ailleurs, l'AMP et notamment la prise en charge en FIV ne semble pas un facteur de risque de survenue de grossesses arrêtées précoces comparée aux grossesses spontanées (8,9). Néanmoins les grossesses arrêtées marquent l'échec d'une tentative et peuvent souvent entrainer des conséquences psychologiques et physiques pour les couples, ainsi qu'un coût pour la sécurité sociale.

Devant ce nombre de fausse couche inexpliquées mettant en échec les tentatives d'AMP, des auteurs se sont questionnés quant à la problématique de l'exposition aux pesticides. Dans une étude cas-contrôle, Akgol et al., (2023) ont comparé l'exposition aux pesticides entre un groupe de femmes présentant un ou plusieurs antécédent(s) de fausse couche et un groupe contrôle, dit indemne de fausse couche. Les résultats mettent en évidence que le groupe présentant des antécédents de fausse couche habite plus dans des zones à proximité immédiate de surfaces agricoles comparé au groupe contrôle (10). Une autre étude, portée par Akancha et al., (2018), s'est intéressée à l'exposition aux pesticides des patientes présentant des fausses couches à répétition en Inde, en fonction du taux sérique de résidus de pesticides. Il est retrouvé des taux sériques de résidus de pesticides supérieurs dans le groupe des cas pour plusieurs molécules (11).

Les pesticides sont principalement utilisés dans les domaines de l'agriculture et de l'industrie, notamment depuis la Seconde Guerre Mondiale et l'essor de la chimie. Ils sont définis comme des substances chimiques utilisées pour prévenir, détruire, repousser ou atténuer tout organisme nuisible, allant des insectes (les insecticides), des rongeurs et des mauvaises herbes (herbicides) jusqu'aux micro-organismes
(comme par exemple les fongicides ou bactéricides) (12). On distingue plusieurs familles de pesticides, selon leur composant, présentées dans la Figure 1 (13).

<table><caption>Figure 1 : familles de pesticides avec les principales molécules. (13)</caption><tr><td>Organophosphorés</td><td>Le malathion, le parathion, le glyphosate, le cypermethrin</td></tr><tr><td>Organochlorés</td><td>Le methoxychlor (MXC), le 2,3,7,8-tetrachlorodibenzodioxin (TCDD), le dichlorodiphenyldichloroethane (DDD), dichlorodiphenyldichloroethylene (DDE), le dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT), le polychlorinated biphenyls (PCBs), le dieldrin, l'endosulfane, l'hexachlorobenzene (HCB), l'hexachlorocyclohexane (HCH), et le lindane.</td></tr><tr><td>Carbamates</td><td>Le carbofurane, le benomyl, le mancozeb</td></tr><tr><td>Pyréthroïdes</td><td>Le perméthrine</td></tr><tr><td>Triazines</td><td>L'atrazine</td></tr></table>

Les pesticides font partie des nombreuses substances chimiques identifiées comme des perturbateurs endocriniens (PE), en raison de leur capacité à interférer avec le système hormonal humain (14). Un perturbateur endocrinien est défini par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) comme une substance exogène (ou un mélange de substances), qui altère une ou plusieurs fonctions du système endocrinien et, par conséquent, cause un effet délétère sur la santé d'un individu, de sa descendance et de certaines sous-populations (15). L'impact néfaste des pesticides sur la fertilité est suspecté depuis plus de 50 ans, d'abord observé chez l'animal puis chez l'homme. Dès les années 1960, Rachel Carson dénonçait dans son livre « Silent Spring » les conséquences de l'utilisation du dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT) sur la population des aigles dans la région des Grands Lacs aux États-Unis avec notamment des troubles de la reproduction. Puis en 1985, dans une population d'alligators en Floride, sont observées des anomalies du développement gonadique et des troubles de sécrétions hormonales suite à l'usage du dichlorodiphényldichloroéthylène (DDE), un métabolite actif du DDT (16). Selon l'article de Green et al., (2021), plusieurs pesticides par leur propriété de perturbateur endocrinien, sont capable d'interagir avec les œstrogènes, les androgènes ou les hormones thyroïdiennes chez l'Homme. Cette interférence peut perturber la régulation hormonale cruciale pendant la période péri-conceptionnelle, période particulièrement sensible pour la fertilité et le développement embryonnaire (14). Les auteurs soulignent que l'exposition aux pesticides pendant cette période peut entrainer une altération de la qualité des gamètes, une modification de l'axe hypothalamo-
hypophyso-gonadique ainsi que des effets épigénétiques susceptibles d'affecter la
descendance.

Plusieurs mécanismes sont impliqués et responsables de perturbations hormonales
(17) :

- Des molécules actives sont capables de se lier aux récepteurs hormonaux, (comme aux récepteurs des œstrogènes ou des androgènes par exemple), en agissant soit comme agoniste (en imitant l'hormone naturelle), soit comme antagoniste (en bloquant son action). Plusieurs études ont notamment montré que ce type d'interaction pouvait induire des troubles du cycle menstruel (spanioménorrhée ou aménorrhée dans certains cas), une ovulation altérée et une réduction de la production d'œstradiol et de progestérone, suggérant une perturbation directe de la signalisation endocrine féminine (18,19).

- Certains pesticides peuvent interférer avec la synthèse hormonale. Uwamahoro et al., (2024) décrivent des effets inhibiteurs sur des enzymes clés de la stéroïdogenèse, en particulier l'aromatase, essentielle à la conversion des androgènes en œstrogènes. Une altération de cette enzyme peut conduire à un déséquilibre du profil hormonal sexuel et affecter la fertilité, notamment en perturbant la maturation des gamètes ou le développement folliculaire (20).

- L'exposition aux pesticides peut affecter le transport, le métabolisme et la biodisponibilité des hormones. Comme le soulignent Green et al., (2021), ces molécules peuvent modifier l'expression de protéines de liaison hormonale ou d'enzymes métaboliques, entraînant des variations dans les niveaux hormonaux circulants et compromettant ainsi la régulation fine du système reproducteur, en particulier pendant la période péri-conceptionnelle (14).

- Des modifications épigénétiques ont également été rapportées. Uwamahoro et al., (2024) insistent sur le fait que certains pesticides peuvent induire des changements durables dans l'expression génique, via la méthylation de l'ADN ou la modification des histones. Ces altérations peuvent avoir des conséquences à long terme sur la fertilité, avec des effets potentiellement transmissibles à la descendance (20).

On compte plus d'études sur l'impact de l'exposition aux pesticides sur la fertilité masculine, cela peut s'expliquer par plusieurs hypothèses : l'accès à des reliquats de
spermatozoïdes plus facile que pour les ovocytes ; et les hommes sont exposés plus directement aux pesticides dans la mesure où ce sont ceux en majorité qui vont les utiliser dans le cadre de leur profession (18). Des études se sont intéressées à l'effet de molécules spécifiques. Chez l'homme, il est observé une diminution de la concentration de spermatozoïdes dans le sperme et une diminution des taux hormonaux, notamment de testostérone et de LH dans un contexte d'exposition à l'atrazine ou au malathion. Les mécanismes moléculaires touchés dans la spermatogenèse ne sont pas précisément connus, bien que certaines voies d'activation protéiques aient été étudiées (14,20). Chez la femme, les études sont moins nombreuses et il est souvent analysé la régularité des cycles ou l'âge de la ménopause. Quelques études ont mis en évidence une diminution de la réserve ovarienne et des taux d'implantation ainsi qu'une augmentation des fausses couches en cas de taux sériques de pesticides plus importants (14,18). Bien qu'on puisse réduire une étude à un type de pesticide, il est à noter que l'exposition aux pesticides reste souvent multiple à plusieurs composants (18). Les perturbateurs endocriniens semblent également jouer un rôle délétère dans les issues en AMP notamment dans le développement embryonnaire : les pesticides interagissent avec le métabolisme embryonnaire, en augmentant le stress oxydatif qui vient altérer l'intégrité des cellules et par conséquent permet l'obtention de blastocystes de moins bonne qualité (13). Dans une étude rétrospective Merviel et al., (2017) ont décrit un taux de granulation ovocytaire plus important chez les femmes vivants dans des zones dites de forte exposition aux pesticides, pour lesquelles il était observé un taux de grossesse inférieur, un taux de fausse couche précoce et tardive plus important et un nombre de naissance plus faible (21). Dans une méta-analyse, Albadrani et al., (2024) se sont intéressés à l'association entre l'exposition aux pesticides et le risque de fausse couche. Leur analyse a mis en évidence une possible augmentation de 41% de risque de fausse couche chez les femmes exposées aux pesticides comparées aux femmes non exposées. On note que les populations de femmes exposées sont composées de femmes travaillant dans l'agriculture ou dans des industries polluantes, ou dont les conjoints sont exposés par le biais de leur profession ou habitant dans des zones définies comme polluées à certains pesticides, données recueillies de façon déclarative par le biais de questionnaire (22). La temporalité de l'exposition aux pesticides, en péri ou post-conceptionnel pourrait avoir un impact sur l'issue des grossesses. Il semblerait que l'exposition pré-conceptionnelle soit plus à risque de
fausse couche et notamment de fausse couche précoce (23). L'exposition aux pesticides est également observée par les habitudes alimentaires, Chiu et al. (2018) se sont donc intéressés à l'impact de l'exposition aux pesticides par la consommation de fruits et légumes, estimée par des questionnaires chez des patientes suivies en AMP. Ils ont mis en évidence qu'une forte consommation de fruits et légumes avec un taux de résidus de pesticides important diminue les chances de grossesse et le taux de naissance vivantes et augmente le taux de fausse couches (24).

La France est l'un des plus gros consommateurs de pesticides en Europe : elle consomme environ 70 000 tonnes de pesticides soit près ¼ de la consommation européenne devant l'Espagne, l'Allemagne et l'Italie. Ces chiffres s'expliquent aussi car la France compte parmi les plus grands producteurs agricoles avec une grande surface agricole utilisée (SAU). Bien que la consommation reste importante, il est à noter une tendance à la baisse, puisqu'en 2023 on observe une diminution de 9% des ventes de pesticides en Europe (25). L'utilisation des pesticides n'est pas homogène sur le territoire français comme l'illustre la carte Adonis proposée par le groupe Solagro, Figure 2 (26). Solagro est une entreprise associative composée d'agriculteurs et de chercheurs afin de favoriser le développement de pratiques et de procédés permettant une gestion économe, solidaire et de long terme des ressources naturelles, dans les domaines de l'environnement, de l'énergie, de l'agriculture et de la gestion de forêts. La carte Adonis a pour but d'informer sur les données d'utilisation des pesticides, en utilisant l'Indice de Fréquence de Traitement (IFT), à échelle des communes. L'IFT est calculé à partir des pratiques déclarées des agriculteurs, c'est-à-dire du nombre de doses de référence utilisées par hectare au cours d'une campagne culturale. Il peut être calculé pour un ensemble de parcelles, une exploitation ou un territoire. Il peut également être décliné selon le type de produits utilisés et selon la culture, permettant d'estimer la dépendance de celle-ci vis-à-vis des traitements phytosanitaires (27). Cet indice est une estimation du niveau et des pratiques d'utilisation des pesticides pour chaque commune française sur la base de son assolement (rotation des cultures) et du type de pratique (conventionnelle ou biologique). L'indice obtenu représente le risque de pollution de l'eau, de l'air, des aliments liés à l'usage des produits phytosanitaires. La carte proposée est une carte de chaleur, illustrant les IFT moyens de chaque commune, en partant du vert = IFT minimal soit 0 ; vers le rouge foncé avec un IFT maximal à 21,56.
<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 2 : carte Adonis illustrant l'IFT moyen de chaque commune en France en 2022 (26)</figcaption></figure>

Le service de Médecine et Biologie de la Reproduction du Centre Hospitalier Universitaire (CHU) d'Amiens-Picardie se situe dans l'ancienne région Picardie, désormais dans les Hauts de France qui est une région connue pour son activité agricole, illustrée sur la Figure 3. En effet, 70% de son territoire correspond à des surfaces agricoles utilisées (SAU) quand la moyenne nationale en France est autour de 50% de son territoire. Ses cultures sont principalement des terres arables permettant la culture de céréales, de betteraves industrielles, d'oléagineux, de pommes de terre, de légumes et légumineuses (28). Ces cultures sont des cultures fragiles et motivent une forte utilisation de pesticides pour obtenir de bons rendements (29).
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 3: carte des surfaces agricoles utilisées dans la Région Haut de France en 2021 (28)</figcaption></figure>

L'indice de fréquence des traitements (IFT) moyen des communes en France est de 2,37 en 2022, quand l'IFT moyen en Picardie est de 3,4, avec des communes ayant un IFT allant jusqu'à 6. La SAU consacrée aux cultures biologiques en Picardie est d'environ 1,3% et la moyenne des Hauts de France est de 2,7%. A noter, que la moyenne nationale est de 10,5% (26). Conscient de l'exposition de sa population par sa localisation en zone agricole, le CHU d'Amiens-Picardie est le premier CHU de France à avoir ouvert une consultation dédiée à l'association entre les pesticides et les pathologies pédiatriques (30).

On remarque qu'une majorité des études sur les conséquences de l'exposition aux pesticides s'intéressent à des populations exposées soit par leur profession soit pour vivre dans des zones connues pour être polluées par des pesticides. Ces données sont le plus souvent recueillies de façon déclarative par le biais de questionnaire et les études utilisent rarement des indices objectifs. L'utilisation des pesticides variant d'une région à l'autre tant dans les molécules utilisées que les concentrations ou la fréquence des traitements, il est difficile de généraliser les résultats. De plus, il existe peu d'études s'intéressant à l'exposition de la population générale selon son lieu d'habitation. L'objectif principal de ce travail est d'évaluer l'association entre l'exposition environnementale aux pesticides de la population générale, estimée par l'IFT et la quantité de substance active (QSA) : des indicateurs objectifs, et la survenue de fausses couches précoces chez les patientes prises en charge en FIV en Picardie.
Les objectifs secondaires visent à explorer les relations entre ces indicateurs d'exposition et les différents paramètres de la prise en charge en FIV.
# MATERIELS ET METHODE

## 1. Design de l'étude

Nous avons réalisé une étude observationnelle, rétrospective, monocentrique dans le service de Médecine et Biologie de la Reproduction du CHU d'Amiens-Picardie en France.

Ont été inclus les couples dont les patientes sont âgées de 18 à 35 ans inclus, pris en charge en fécondation in-vitro en intra-couple dans le service de Médecine et Biologie de la Reproduction du CHU d'Amiens-Picardie ont été inclus. Ces couples ont effectué une ou plusieurs tentatives de FIV entre le 1er janvier 2022 et le 31 décembre 2023, cette étude inclut aussi toutes les tentatives de transfert d'embryon issus de ces tentatives jusqu'au 1er avril 2024 inclus.

Nous avons exclu les couples ayant recours au don de gamètes ou don d'embryon. Les patientes âgées de plus de 35 ans n'ont pas été inclues. En effet il est démontré dans la littérature une diminution de la quantité et de la qualité des ovocytes chez les femmes âgées de plus de 35 ans ainsi qu'une augmentation du taux d'aneuploïdie embryonnaire : ces phénomènes augmentent les risques de fausse couche précoce (31,32).

## 2. Parcours en AMP

Lors de leur ouverture de dossier dans le centre de Médecine et Biologie de la Reproduction, les couples ont bénéficié d'une consultation avec un(e) gynécologue et un(e) biologiste, et il leur a été proposé de réaliser un bilan initial complet de fertilité comprenant :

- Chez la femme, une prise de sang est réalisée entre le 2e et 5e jour du cycle folliculaire et mesure notamment le taux de FSH, d'œstradiol et d'AMH. Il est également réalisé une échographie pelvienne pour bilan cavitaire des annexes avec mesure du compte des follicules antraux (CFA).

- Chez l'homme, il est réalisé un spermogramme avec test de migration et survie (TMS).
Nous avons recueilli les professions des couples, et les avons classées selon la classification des professions et catégories socio-professionnelles (PCS) 2003 proposée par l'INSEE (Institut National de la Statistique et des Études Economiques). 8 catégories socio-professionnelles sont définies : 1 = agriculteur exploitant, 2 = artisans, commerçants, chefs d'entreprise ; 3 = cadres et professions intellectuelles supérieures ; 4 = professions intermédiaires ; 5 = employés ; 6 = ouvriers ; 7 = retraités et 8 = autres personnes sans activité professionnelle (y compris les étudiants).

L'infertilité est définie comme primaire pour les couples n'ayant pu obtenir de grossesse clinique spontanée après 12 mois de rapports sexuels réguliers et non protégés.

Une fois les examens réalisés et les différentes démarches complétées, les dossiers sont présentés en commission médicale multidisciplinaire afin de définir une prise en charge personnalisée et adaptée ; puis le couple est revu en consultation par son médecin référent pour remise des ordonnances et explications du protocole.

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 4 : illustration des étapes d'une tentative en AMP, figure empruntée au Dr SONIGO Charlotte.</figcaption></figure>

Une tentative de fécondation in-vitro est composée de plusieurs étapes : stimulation ovarienne contrôlée, ponction ovocytaire, fécondation in-vitro et culture embryonnaire, transfert embryonnaire et test de grossesse. Un protocole de stimulation et une dose initiale de FSH ont été définis selon les paramètres de la réserve ovarienne de chaque patiente. La stimulation ovarienne est monitorée par la réalisation d'une échographie pelvienne (compte folliculaire, mesure de la taille folliculaire et mesure épaisseur endométriale) et de dosages biologiques (dosage de l'œstradiol, LH et progestérone). Une fois les critères de maturité folliculaire retenus (au moins 3 follicules mesurant plus de 16mm), l'ovulation est déclenchée et la ponction ovocytaire est organisée 36
heures ensuite. Les ponctions ovocytaires sont réalisées au bloc opératoire par voie endovaginale par l'équipe de gynécologues du service puis la fécondation est réalisée au laboratoire du service d'AMP. Au laboratoire, l'équipe de techniciens de laboratoire et de biologistes comptabilisent le nombre total d'ovocytes ponctionnés et déterminé le nombre d'ovocytes matures afin de réaliser la fécondation in-vitro avec ou sans micro-injection de spermatozoïdes. Les embryons sont ensuite mis en culture selon les protocoles du service, une surveillance quotidienne est effectuée afin de noter les différents stades de développement embryonnaire, avec pour objectif une culture jusqu'au jour 5 pour obtenir un ou plusieurs blastocyste(s). A J5, les embryons sont évalués par l'équipe et le ou les embryon(s) considéré(s) comme utile(s) est(sont) transféré(s) ou vitrifié(s). Le transfert d'embryon dit frais intervient 3 à 5 jours après la ponction ovocytaire et le temps de culture embryonnaire si les conditions cliniques le permettent et sous condition d'obtenir un embryon transférable. En cas d'impossibilité de réaliser le transfert d'embryon en frais et/ou s'il existe des embryons surnuméraires, celui(ceux)-ci est(sont) vitrifié(s) afin d'être transféré(s) au cours d'un prochain cycle.
Un test de grossesse par dosage quantitatif de bHCG sanguin est réalisé 10 à 15 jours après le transfert d'embryon et est contrôlé 7 jours plus tard si ce dernier est positif.
Une échographie pelvienne précoce est proposée aux patientes en cas de grossesse, 6 à 8 semaines après le transfert. Le suivi de grossesse est ensuite réalisé selon les recommandations nationales.

Les issues de transfert sont définies comme suivant :

- Pas de grossesse : bHCG sanguin négatif

- Grossesse survenue : bHCG sanguin positif, supérieur à 5 UI/L

- Fausse couche précoce (FCP) : arrêt de développement de la grossesse, observé par une stagnation de la taille du sac gestationnel et/ou de la longueur cranio-caudale embryonnaire et/ou de la disparition de l'activité cardiaque avant 14 SA, avec ou sans expulsion spontanée.

- Fausse couche tardive (FCT) : arrêt de l'activité cardiaque après 14 SA avec expulsion spontanée ou non.

- Naissance vivante.
Nous avons défini dans cette étude :

- FC tentative : perte de grossesse précoce incluant les grossesses arrêtées et les fausses couches spontanées avant 14 SA pour une tentative de FIV soit une ponction incluant le transfert de tous les embryons de la tentative.

- FC en AMP : perte de grossesse précoce incluant les grossesses arrêtées et les fausses couches spontanées avant 14 SA pour toutes les tentatives de FIV et transferts d'embryon réalisés.

- FC AMP et hors AMP : perte de grossesse précoce incluant les grossesses arrêtées et les fausses couches spontanées avant 14 SA pour toutes les tentatives de FIV et transferts d'embryon réalisés et antécédent de fausse couche.

## 3. Exposition aux pesticides

Pour étudier l'exposition aux pesticides de notre population, nous avons recueilli le code postal ainsi que la ville d'habitation pour chacun des couples. Parallèlement, nous avons effectué une demande via formulaire directement à Solagro pour obtenir une base de données nationale contenant pour l'année 2022 (26) : l'IFT total, l'IFT herbicides selon le code INSEE de la commune d'habitation. Ensuite nous avons fait matcher notre base de données avec la base Solagro (scripts Python exécutés en ligne de commande) en convertissant les codes postaux de notre base en code INSEE (données obtenues sur le site du gouvernement data.gouv.fr).

L'indice de fréquence de traitement correspond au nombre de doses de référence utilisées par hectare au cours d'une campagne culturale sur déclaration de l'agriculteur. On distingue l'IFT total, l'IFT pour les produits considérés comme herbicides (IFT herbicides) et nous avons complété par l'IFT pour l'ensemble des produits considérés comme pesticides hors herbicides via la formule IFT hors herbicide = IFT total - IFT herbicide.

Nous avons défini 4 groupes d'exposition selon les IFTs totaux de notre population, en accord avec les études similaires dans la littérature :

- Aucune exposition : correspond à des zones totalement urbaines, dépourvues de SAU

- Exposition faible : 1er quartile correspond aux IFTs les plus faibles
- Exposition modérée : correspond aux 2ᵉ et 3ᵉ quartiles, quartiles intermédiaires

- Exposition élevée : 4ᵉ quartile correspondant aux IFTs les plus importants.

Nous avons également utilisé l'indicateur de la quantité de substance active (QSA). La quantité de substance active est exprimée en kilogrammes par hectare. Elle est calculée à partir des données déclarées du bureau national de vente par distributeur (BNV-D) (en kilogrammes) divisées par la surface utile agricole (en hectares, données obtenues à partir de la base de données Solagro 2022). C'est l'indicateur dit « historique » et très largement utilisé en France.

$$QSA = \frac{\text{BNVD (quantité de substance active en kg)}}{\text{SAU (Surface Agricole Utile en hectares)}}$$

<caption>Figure 5 : illustration de la formule de calcul de la quantité de substance active (QSA)</caption>

Les données BNV-D pour 2022 ont été directement téléchargées sur le site du « Ministères des Aménagement du territoire de la Transition écologique ». Pour chaque code INSEE nous avons additionné l'ensemble de substances actives vendues pour déterminer une quantité de substance active totale en kg.

Dans notre étude, nous nous sommes également intéressés aux quantités de substances actives dont les substances sont classées cancérigènes, mutagènes et toxiques pour la reproduction (CMR). Pour ce faire, nous avons récupéré la base de données CMR sur le site du l'INRS et avons fait matcher notre base de données BNV-D (scripts Python exécutés en ligne de commande) pour identifier les molécules ayant les codes :

- H360 correspondant aux substances pouvant nuire à la reproduction et/ou au fœtus

- et H361 pour les substances susceptibles de nuire à la reproduction et/ou au fœtus.
- H360 : peut nuire à la fertilité ou au fœtus

- H360F : peut nuire à la fertilité

- H360D : peut nuire au fœtus

- H360FD : peut nuire à la fertilité. Peut nuire au fœtus

- H360Fd : peut nuire à la fertilité. Susceptible de nuire au fœtus

- H360Df : peut nuire au fœtus. Susceptible de nuire à la fertilité

- H361 : susceptible de nuire à la fertilité ou au foetus

- H361f : susceptible de nuire à la fertilité

- H361d : susceptible de nuire au fœtus

- H361fd : susceptible de nuire à la fertilité. Susceptible de nuire au fœtus

<caption>Figure 6 : codes des substances classées cancérigène, mutagène et toxiques pour la reproduction.</caption>

Cela nous a permis de déterminer les QSA uniquement pour les substances ayant ces codes CMR afin d'affiner l'analyse :

- QSA H360 : QSA dont la substance peut nuire à la fertilité et au fœtus

- QSA H361 : QSA dont la substance est susceptible de nuire à la fertilité ou au fœtus

- QSA H360+361 : QSA dont la substance peut nuire ou est susceptible de nuire à la fertilité ou au fœtus.

## 4. Analyses de données

Le recueil de données a été réalisé via le logiciel Médifirst®, support informatique du dossier médical informatisé du service de Médecine et Biologie de la Reproducion du CHU d'Amiens-Picardie, de façon anonyme.

Notre critère de jugement principal est la survenue d'une grossesse arrêtée précoce après un transfert d'embryon. Les critères de jugement secondaires sont :

- Les caractéristiques du couple ainsi que leurs paramètres de fertilité : âge, IMC, consommation de tabac, profession, gestité, parité, antécédent de grossesses arrêtées précoces, concentration spermatique, mobilité spermatique, type d'infertilité, étiologie de l'infertilité, durée d'infertilité, date d'ouverture du dossier, code postal et commune d'habitation.

- Les paramètres de fertilité des patientes : taux de FSH (hormone folliculostimulante) et œstradiol à J3 du cycle folliculaire, taux d'AMH (hormone anti-mullérienne), mesure du compte des follicules antraux (CFA).
- Les paramètres de stimulation ovarienne : type de protocole, dose de FSH initiale, taux d'œstradiol et épaisseur endométriale au déclenchement de l'ovulation.

- Les paramètres de fécondation in-vitro : nombre total d'ovocytes ponctionnés, nombre d'ovocytes matures obtenus, réalisation de micro-injection intracytoplasmique ou non, taux de fécondation, taux de clivage, nombre de blastocystes obtenus, nombre de blastocystes utiles obtenus.

- Les paramètres et issues de transfert embryonnaire : réalisation transfert frais, taux de grossesse, taux de grossesses arrêtées précoces, taux de naissance vivante.

# 5. Analyses statistiques

Les analyses statistiques ont été réalisées via les logiciels Excel et GraphPad Prism 8. Les remodelages et fusions des bases de données ont été réalisés par scripts Python exécutés en ligne de commande.

Les variables qualitatives ou binaires sont exprimées en effectifs et pourcentages. Les variables quantitatives sont exprimées en moyenne et écart type (SD). La relation entre deux variables quantitatives sur l'ensemble de l'effectif est analysée à l'aide du test de nullité du coefficient de corrélation de Pearson. Nous avons utilisé le test de Student pour la comparaison des données quantitatives inter-groupes. Le test de Chi2 a été utilisé pour les données qualitatives. Nous avons utilisé le modèle de Kaplan Meier inversé pour définir le délai moyen de conception en jour entre les différents groupes d'exposition.

Les intervalles de confiance sont calculés à 95% et le seuil de significativité est défini comme $p \le 0,05$ soit 5%.
## 6. Cadre Réglementaire

Les dossiers inclus ont été anonymisés. Le protocole de l'étude a été validé par la cellule de la Direction de la Recherche Clinique et de l'Innovation (DRCI) et est enregistré sous l'acronyme « PESTI FC » et le numéro PI2025_843_0149.
# RÉSULTATS

Nous avons inclu 441 tentatives de fécondation in-vitro réalisées entre le 1er janvier 2022 et le 31 décembre 2023 dans le service d'AMP du CHU d'Amiens-Picardie.

Les caractéristiques démographiques et cliniques de notre population sont présentées dans l'annexe 1. Dans notre population, les patientes ont un âge moyen de 29,7 ± 3,3 ans, elles présentent un IMC moyen de 26 ± 5,4 kg/m² et un tabagisme actif est retrouvé chez 24,7%. 15,4% d'entre elles présentent un antécédent de fausse couche.

Les paramètres de fertilité retrouvés au bilan initial à J3 du cycle retrouvent un taux moyen de FSH de 7 ± 2,1 UI/L, un œstradiol à 41,7 ± 18 pg/mL, une AMH à 3,8 ± 3,7 ng/mL et un CFA à 18,5 ± 12,8. Les étiologies d'infertilité féminine se répartissent comme suit : 36% d'idiopathique, 20% de dysovulation, 19% de baisse de réserve ovarienne, 13% d'endométriose, et 12% de cause tubaire. L'âge moyen de nos patients est de 32,7 ± 5 ans et un IMC moyen de 27,5 ± 5,7 kg/m². 36,3% d'entre eux déclarent un tabagisme actif. La durée moyenne d'infertilité à la première consultation est de 31 ± 18 mois et 77,6% des couples présentent une infertilité primaire. L'étiologie de l'infertilité de couple est d'origine féminine dans 38,3% des cas, 23,9% d'origine masculine, 24,7% d'origine mixte et 13,1% d'origine idiopathique.

Concernant l'exposition aux pesticides, la surface agricole utile moyenne est de 619 ± 349 hectares, l'IFT moyen total est de 5,1 ± 1,5, et la QSA totale atteint 5154 ± 11 118 kg/ha dont 766 ± 1192 pour des substances classées H360 et/ou H361.

Les paramètres des tentatives de fécondation in vitro, avec ou sans micro-injection de spermatozoïdes ont été réalisées, sont exposés dans le tableau 1. 81,4% des protocoles étaient des protocoles antagonistes, 13,2% de protocoles agoniste long, 4,7% de protocole Varnoline et 0,7% de protocole agoniste courts. La dose moyenne de FSH au démarrage est de 230 ± 107 UI. Au déclenchement de l'ovulation, le taux moyen d'œstradiol est de 2479 ± 1297 pg/mL en regard d'un endomètre présentant une épaisseur moyenne de 10 ± 2,4 mm. 65,3% des tentatives ont bénéficié de micro-injection cytoplasmique de spermatozoïde.

Les ponctions ovocytaires ont permis de prélever 11 ± 6 ovocytes dont 8 ± 5 d'ovocytes matures, soit un taux de maturité ovocytaire de 0,74 ± 0,24. Il est obtenu 3,2 ± 2,7
blastocystes à J5 dont 1,8 ± 1,9 blastocystes dits utiles soit un taux de blastulation total de 0,52 ± 0,3.

<table><caption>Tableau 1 : description des tentatives de fécondation in-vitro réalisées.</caption><thead><tr><th>Variable</th><th>Moyenne</th><th>Écart-type</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>TENTATIVE</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Type de protocole</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Antagoniste (%)</td><td>81,4</td><td>—</td></tr><tr><td>Agoniste long (%)</td><td>13,2</td><td>—</td></tr><tr><td>Varnoline (%)</td><td>4,7</td><td>—</td></tr><tr><td>Agoniste court (%)</td><td>0,7</td><td>—</td></tr><tr><td>Dose de FSH au démarrage (UI)</td><td>230</td><td>107</td></tr><tr><td>Taux d'oestradiol au déclenchement (pg/mL)</td><td>2479</td><td>1297</td></tr><tr><td>Endomètre au déclenchement (mm)</td><td>10</td><td>2,4</td></tr><tr><td>ICSI (%)</td><td>65,3</td><td>—</td></tr><tr><td>Nombre d'ovocytes ponctionnés (n)</td><td>11</td><td>6</td></tr><tr><td>Nombre d'ovocytes matures (n)</td><td>8</td><td>5</td></tr><tr><td>Taux de maturité ovocytaire (%)</td><td>0,74</td><td>0,2</td></tr><tr><td>Taux de fécondation ICSI (%)</td><td>0,85</td><td>0,21</td></tr><tr><td>Taux de fécondation FIV (%)</td><td>0,66</td><td>0,28</td></tr><tr><td>Taux de clivage (%)</td><td>0,82</td><td>0,24</td></tr><tr><td>Nombre de blastocyste total (n)</td><td>3,2</td><td>2,7</td></tr><tr><td>Nombre de blastocystes utiles (n)</td><td>1,8</td><td>1,9</td></tr><tr><td>Taux de blastulation (%)</td><td>0,52</td><td>0,3</td></tr><tr><td>Taux de blastulation utile (%)</td><td>0,31</td><td>0,29</td></tr><tr><td>Réalisation TEF (%)</td><td>48</td><td>—</td></tr><tr><td>Taux de grossesse (%)</td><td>23</td><td>—</td></tr><tr><td>Taux de fausse couche précoce (%)</td><td>8,1</td><td>—</td></tr><tr><td>Taux de naissance (%)</td><td>22</td><td>—</td></tr></tbody></table>
<table><caption>Tableau 2 : corrélation entre les fausses couches (par tentative d'AMP, en AMP et en AMP et hors AMP cumulé) et l'IFT total, l'IFT hors herbicide ou l'IFT herbicide. p ≤ 0,05</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="3">IFT TOTAL</th><th colspan="3">IFT HORS HERBICIDE</th><th colspan="3">IFT HERBICIDE</th></tr><tr><th>r</th><th>IR</th><th>p</th><th>r</th><th>IR</th><th>p</th><th>r</th><th>IR</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>FC par tentative</td><td>-0,02</td><td>-0,12 - 0,08</td><td>0,68</td><td>-0,02</td><td>-0,12 - 0,07</td><td>0,67</td><td>-0,05</td><td>-0,15 - 0,04</td><td>0,28</td></tr><tr><td>FC en AMP</td><td>-0,08</td><td>-0,18 - 0,01</td><td>0,09</td><td>-0,09</td><td>-0,18 - 0,01</td><td>0,07</td><td>-0,11</td><td>-0,2 - -0,01</td><td><u>0,026*</u></td></tr><tr><td>FC en AMP et hors AMP</td><td>0,02</td><td>-0,07 - 0,12</td><td>0,63</td><td>0,01</td><td>-0,08 - 0,11</td><td>0,78</td><td>0,04</td><td>-0,06 - 0,13</td><td>0,48</td></tr></tbody></table>

<table><caption>Tableau 3 : corrélation entre les fausses couches (par tentative d'AMP, en AMP et en AMP et hors AMP cumulé) et la quantité de substance active totale et pour les substances classées H360 et H361. p ≤ 0,05</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="3">QSA totale</th><th colspan="3">QSA H360</th><th colspan="3">QSA H361</th><th colspan="3">QSA H360+H361</th></tr><tr><th>r</th><th>IR</th><th>p</th><th>r</th><th>IR</th><th>p</th><th>r</th><th>IR</th><th>p</th><th>r</th><th>IR</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>FC par tentative</td><td>-0,04</td><td>-0,13 - 0,06</td><td>0,47</td><td>-0,04</td><td>-0,14 - 0,05</td><td>0,37</td><td>-0,03</td><td>-0,12 - 0,07</td><td>0,56</td><td>-0,03</td><td>-0,13 - 0,06</td><td>0,52</td></tr><tr><td>FC en AMP</td><td>-0,03</td><td>-0,13 - 0,06</td><td>0,53</td><td>-0,03</td><td>-0,12 - 0,07</td><td>0,55</td><td>-0,02</td><td>-0,12 - 0,07</td><td>0,63</td><td>-0,03</td><td>-0,12 - 0,07</td><td>0,61</td></tr><tr><td>FC AMP et hors AMP</td><td>-0,02</td><td>-0,12 - 0,07</td><td>0,65</td><td>-0,02</td><td>-0,11 - 0,08</td><td>0,72</td><td>-0,03</td><td>-0,12 - 0,07</td><td>0,60</td><td>-0,03</td><td>-0,12 - 0,07</td><td>0,61</td></tr></tbody></table>

Les tableaux 2 et 3 ainsi que la Figure 7 présentent les indices de corrélation entre les fausses couches et l'exposition aux pesticides : selon les différents IFTs dans le tableau 2 et selon les quantités de substance actives dans le tableau 3. Il est retrouvé une corrélation négative significative seulement entre les fausses couches en AMP pour un couple et l'IFT concernant les herbicides avec r = - 0,11 et p = 0,026. Il n'est pas retrouvé d'autre indice de corrélation avec une différence significative.

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 7 : répartition des grossesses arrêtées précoces selon l'IFT total, l'IFT hors herbicide, et l'IFT herbicide.</figcaption></figure>
<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 8 : carte de chaleur illustrant les p-values du test de Student comparant l'exposition selon les différents IFT et les QSA et la survenue d'une fausse couche précoce, tardive, d'une grossesse ou d'une naissance vivante. $p \le 0,05$.</figcaption></figure>

Dans le test de Student, il n'est pas retrouvé de résultat significatif pour le groupe fausse couche précoce seule qui est le critère de jugement principal. Aucune différence significative n'a été observée entre les groupes fausse couche (précoce et tardive), survenue de grossesse et naissance vivante selon l'exposition aux pesticides (IFT total, IFT pesticides hors herbicides, IFT herbicides, QSA totale, QSA H360, QSA H361 et QSA H360+H361).
<table><caption>Tableau 4 : corrélation entre paramètres cliniques et IFT total, hors pesticide et herbicide. *p ≤ 0,05</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="2">IFT TOTAL</th><th colspan="2">IFT HORS HERBICIDE</th><th colspan="2">IFT HERBICIDE</th></tr><tr><th>r</th><th>p</th><th>r</th><th>p</th><th>r</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>FEMME</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>FSH à J3 (UI/L)</td><td>0,03</td><td>0,50</td><td>0,03</td><td>0,54</td><td>-0,02</td><td>0,75</td></tr><tr><td>Oestradiol à J3 (pg/mL)</td><td>-0,01</td><td>0,77</td><td>-0,03</td><td>0,53</td><td>-0,11</td><td><strong>0,02*</strong></td></tr><tr><td>AMH (ng/mL)</td><td>0,005</td><td>0,92</td><td>-0,01</td><td>0,85</td><td>0,01</td><td>0,77</td></tr><tr><td>CFA (n)</td><td>-0,02</td><td>0,71</td><td>-0,04</td><td>0,46</td><td>0,03</td><td>0,52</td></tr><tr><td>ATCD de FC (n)</td><td>0,17</td><td><strong>0,002*</strong></td><td>0,15</td><td><strong>0,008*</strong></td><td>0,14</td><td><strong>0,009*</strong></td></tr><tr><td><strong>HOMME</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Concentration sperm. (mill/mL)</td><td>0,04</td><td>0,46</td><td>0,02</td><td>0,63</td><td>0,08</td><td>0,13</td></tr><tr><td>Mobilité spz a+b (%)</td><td>-0,01</td><td>0,88</td><td>-0,02</td><td>0,74</td><td>0,01</td><td>0,79</td></tr><tr><td><strong>TENTATIVE</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>FSH au démarrage (UI)</td><td>0,10</td><td><strong>0,04*</strong></td><td>0,11</td><td><strong>0,024*</strong></td><td>0,03</td><td>0,54</td></tr><tr><td>Oestradiol au décl. (pg/mL)</td><td>0,03</td><td>0,60</td><td>0,02</td><td>0,69</td><td>0,07</td><td>0,16</td></tr><tr><td>Ép. endomètre au décl. (mm)</td><td>0,03</td><td>0,49</td><td>0,04</td><td>0,39</td><td>-0,03</td><td>0,59</td></tr><tr><td>Nb d'ovocytes ponctionnés (n)</td><td>-0,10</td><td><strong>0,03*</strong></td><td>-0,09</td><td>0,05</td><td>-0,05</td><td>0,27</td></tr><tr><td>Nb d'ovocytes matures (n)</td><td>-0,10</td><td>0,09</td><td>-0,08</td><td>0,20</td><td>-0,04</td><td>0,48</td></tr><tr><td>Taux de maturité (%)</td><td>0,09</td><td>0,14</td><td>0,08</td><td>0,20</td><td>0,03</td><td>0,68</td></tr><tr><td>Taux de fécondation FIV (%)</td><td>0,04</td><td>0,50</td><td>0,02</td><td>0,76</td><td>-0,01</td><td>0,81</td></tr><tr><td>Taux de fécondation ICSI (%)</td><td>0,09</td><td>0,25</td><td>0,11</td><td>0,19</td><td>0,07</td><td>0,42</td></tr><tr><td>Taux de clivage (%)</td><td>-0,04</td><td>0,44</td><td>-0,05</td><td>0,37</td><td>-0,04</td><td>0,43</td></tr><tr><td>Nb de blastocyste (n)</td><td>-0,07</td><td>0,15</td><td>-0,07</td><td>0,19</td><td>-0,10</td><td><strong>0,04*</strong></td></tr><tr><td>Taux de blastulation (%)</td><td>0,09</td><td>0,09</td><td>0,09</td><td>0,07</td><td>-0,02</td><td>0,72</td></tr><tr><td>Nb de blastocyste utile (n)</td><td>-0,11</td><td><strong>0,03*</strong></td><td>-0,12</td><td><strong>0,015*</strong></td><td>-0,15</td><td><strong>0,002*</strong></td></tr><tr><td>Taux de blastulation utile (%)</td><td>0,02</td><td>0,72</td><td>0,02</td><td>0,71</td><td>0,01</td><td>0,84</td></tr></tbody></table>

Le tableau 4 s'intéresse aux corrélations entre les paramètres de fertilité féminins, masculins, les résultats de la tentative de fécondation in-vitro et les différents indices de fréquence de traitement. Concernant les paramètres de fertilité féminins, il est retrouvé une corrélation positive significative entre l'antécédent de fausse couche et l'IFT total (r = 0,17 et p = 0,002), l'IFT hors herbicide (r = 0,15 et p = 0,008) et l'IFT herbicide (r = 0,14 et p = 0,009). Il est également retrouvé une corrélation négative significative entre le taux d'œstradiol à J3 et l'IFT herbicide (r = -0,11 et p = 0,02). Il n'est pas retrouvé de corrélation significative sur les autres paramètres étudiés. Il n'est pas retrouvé de corrélation significative entre les différents IFTs et les paramètres de fertilité chez l'homme.

Il est observé une corrélation positive significative entre le taux de FSH au démarrage de la stimulation ovarienne et l'IFT total (r = 0,1 et p = 0,04) et l'IFT hors pesticide (r = 0,11 et p = 0,024). Il y a une corrélation négative significative entre le nombre total d'ovocytes ponctionnés et l'IFT total avec r = -0,1 et p = 0,03. Il est également observé une corrélation négative significative entre le nombre de blastocystes utiles à J5 et l'IFT total (r = -0,11 et p = 0,03), l'IFT hors herbicide (r = 0,12 et p = 0,015) et l'IFT
herbicide (r = -0,15 et p = 0,002). Il n'est pas retrouvé de corrélation significative sur les autres paramètres étudiés.

<table><caption>Tableau 5 : corrélation entre paramètres cliniques et les quantités de substances actives totales et les quantités de substances actives classées H360 et H361. $p \le 0,05$.</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="2">QSA TOTALE</th><th colspan="2">QSA H360+H361</th><th colspan="2">QSA H360</th><th colspan="2">QSA H361</th></tr><tr><th>r</th><th>p</th><th>r</th><th>p</th><th>r</th><th>p</th><th>r</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>FEMME</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>FSH à J3 (UI/L)</td><td>-0.03</td><td>0.56</td><td>-0.07</td><td>0.16</td><td>-0,12</td><td>0,018*</td><td>-0,06</td><td>0,21</td></tr><tr><td>Oestradiol à J3 (pg/mL)</td><td>0.08</td><td>0.12</td><td>0.1</td><td><strong>0.037*</strong></td><td>0,09</td><td>0,06</td><td>0,1</td><td><strong>0.041*</strong></td></tr><tr><td>AMH (ng/mL)</td><td>-0.05</td><td>0.32</td><td>-0.07</td><td>0.15</td><td>-0,078</td><td>0,11</td><td>-0,07</td><td>0,17</td></tr><tr><td>CFA (n)</td><td>0.02</td><td>0.75</td><td>0.0</td><td>0.99</td><td>-0,02</td><td>0,69</td><td>0,002</td><td>0,98</td></tr><tr><td>ATCD de FC (n)</td><td>0.09</td><td>0.12</td><td>0.12</td><td><strong>0.028*</strong></td><td>0,08</td><td>0,14</td><td>0,12</td><td>0,03</td></tr><tr><td><strong>HOMME</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Concentration spz (mill/mL)</td><td>0.02</td><td>0.76</td><td>0.03</td><td>0.57</td><td>0,08</td><td>0,12</td><td>0,02</td><td>0,64</td></tr><tr><td>Mobilité spz a+b (%)</td><td>0.05</td><td>0.3</td><td>0.09</td><td>0.09</td><td>0,14</td><td>0,01</td><td>0,08</td><td>0,12</td></tr><tr><td><strong>TENTATIVE</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>FSH au démarrage (UI)</td><td>-0.001</td><td>0.98</td><td>0.02</td><td>0.66</td><td>0,07</td><td>0,15</td><td>0,02</td><td>0,75</td></tr><tr><td>Oestradiol au décl (pg/mL)</td><td>0.02</td><td>0.67</td><td>-0.01</td><td>0.81</td><td>-0,05</td><td>0,3</td><td>-0,01</td><td>0,89</td></tr><tr><td>Épaisseur endom. décl. (mm)</td><td>0.09</td><td>0.06</td><td>0.06</td><td>0.19</td><td>-0,01</td><td>0,86</td><td>0,07</td><td>0,15</td></tr><tr><td>Nb d'ovocytes ponctionnés (n)</td><td>-0.01</td><td>0.80</td><td>-0.05</td><td>0.35</td><td>-0,01</td><td>0,04</td><td>-0,04</td><td>0,44</td></tr><tr><td>Nb d'ovocytes matures (%)</td><td>-0.003</td><td>0.97</td><td>-0.04</td><td>0.56</td><td>-0,09</td><td>0,14</td><td>-0,03</td><td>0,64</td></tr><tr><td>Taux de maturité (%)</td><td>-0.04</td><td>0.48</td><td>-0.07</td><td>0.28</td><td>-0,11</td><td>0,08</td><td>-0,06</td><td>0,31</td></tr><tr><td>Taux fécondation FIV (%)</td><td>-0.06</td><td>0.33</td><td>-0.06</td><td>0.35</td><td>-0,03</td><td>0,66</td><td>-0,06</td><td>0,35</td></tr><tr><td>Taux fécondation ICSI (%)</td><td>0.01</td><td>0.9</td><td>-0.02</td><td>0.85</td><td>-0,01</td><td>0,90</td><td>-0,02</td><td>0,85</td></tr><tr><td>Taux de clivage (%)</td><td>-0.04</td><td>0.44</td><td>-0.03</td><td>0.50</td><td>0,01</td><td>0,87</td><td>-0,04</td><td>0,48</td></tr><tr><td>Nombre de blastocystes (n)</td><td>0.02</td><td>0.64</td><td>0.003</td><td>0.95</td><td>-0,06</td><td>0,25</td><td>0,01</td><td>0,84</td></tr><tr><td>Taux de blastulation (%)</td><td>-0.02</td><td>0.67</td><td>-0.01</td><td>0.82</td><td>-0,02</td><td>0,73</td><td>-0,01</td><td>0,83</td></tr><tr><td>Blastocystes utiles (n)</td><td>0.05</td><td>0.29</td><td>0.03</td><td>0.51</td><td>-0,05</td><td>0,30</td><td>0,04</td><td>0,40</td></tr><tr><td>Taux blastulation utile (%)</td><td>-0.01</td><td>0.8</td><td>-0.01</td><td>0.84</td><td>0,01</td><td>0,82</td><td>-0,01</td><td>0,82</td></tr></tbody></table>

Le tableau 5 présente les corrélations entre les paramètres de fertilité féminins, masculins, les résultats de la tentative de fécondation in-vitro et la quantité de substance active totale ainsi que les quantités de substances actives classées H30+H361. Il est retrouvé une corrélation positive significative entre la QSA H360+H361 et l'antécédent de fausse couche (r = 0,12 et p = 0,028) et entre le taux d'œstradiol à J3 (r = 0,1 et p = 0,037). Il y a une corrélation négative significative entre la QSA H360 et le taux de FSH à J3 (r = -0,12 et p = 0,018). Pour finir, on note une corrélation positive significative entre l'œstradiol à J3 et la QSA H361 avec r = 0,1 et p = 0,041. Les autres paramètres étudiés n'ont pas mis en évidence d'indice de corrélation significatif.
Délai pour obtenir une naissance vivante en fonction des groupes d'exposition

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 9 : courbes de Kaplan Meier illustrant le délai d'obtention d'une naissance vivante en FIV en fonction du groupe d'exposition aux pesticides.</figcaption></figure>

La Figure 9 présente les courbes de Kaplan-Meier illustrant le délai cumulé en jours entre l'ouverture de dossier et l'obtention d'une naissance vivance selon différents niveaux d'exposition. Il n'est pas retrouvé de différence entre les groupes d'exposition.
# DISCUSSION

L'exposition aux pesticides devient un enjeu de santé publique tant leurs effets néfastes sont suspectés sur la santé, et notamment dans la fertilité. Notre étude s'est intéressée à l'impact de l'exposition environnementale des pesticides sur la survenue de fausse couche précoce chez des couples suivis en infertilité et pris en charge par fécondation in-vitro au CHU d'Amiens-Picardie.

## 1. Principaux résultats :

Notre étude ne retrouve pas d'association significative entre la survenue de grossesses arrêtées précoces à l'issue des tentatives de transferts d'embryon et l'exposition environnementale aux pesticides selon l'IFT ou la QSA. Il est seulement observé une corrélation négative significative entre le taux de fausse couche au cours d'une tentative et l'IFT hors herbicide. Celui-ci est sûrement une conséquence de variation d'échantillonnage. Dans l'étude de Liu et al., (2024), il a été réalisé le dosage de néonicotinoïdes dans le liquide folliculaire et le sérum de patientes suivies en AMP et analysé les issues de transfert d'embryon. Il n'a pas été retrouvé d'association significative entre le taux de résidus de pesticides dans le liquide folliculaire et la survenue de grossesses arrêtées précoces (33). A l'inverse, dans l'étude de Chiu et al., (2018), l'exposition aux pesticides a été estimée à partir de questionnaires évaluant les résidus de pesticides selon la consommation de fruits et légumes de patientes suivies en AMP, il est retrouvé une augmentation du taux de fausses couches dans le groupe de taux de résidus de pesticides importants (24).

Les antécédents de fausse couches et l'exposition aux pesticides estimée par les différents IFTs : total, hors herbicide, herbicide, présentent une corrélation positive significative, respectivement $r = 0,17 – r = 0,15 – r = 0,14$ avec un $p = 0,02 – p = 0,008 – p = 0,009$ ; de même avec la QSA H360+H361 avec $r = 0,12$ et $p = 0,028$. Ces résultats semblent s'accorder avec les données de la littérature ayant étudié l'association entre exposition aux pesticides et fausse couche chez des populations connues pour leur forte exposition (22,23). Ces résultats semblent se confirmer dans la population dans le cadre de l'exposition environnementale habitationnelle.
Bien qu'il n'est pas mis en évidence d'association significative entre les paramètres de réserve ovarienne et les différents IFTs, il est observé une corrélation positive significative entre la dose de FSH au démarrage et l'IFT total ainsi que l'IFT hors herbicide, laissant suspecter une altération de la réserve ovarienne ou de la réponse ovarienne à la stimulation. Ce qui peut être en lien avec l'association positive significative entre le taux d'œstradiol à J3 et la QSA H361 et QSA H360+H61.

L'étude de Li et al., (2025), a dosé les dérivés de néonicotinoïdes dans le liquide folliculaire et le sérum de patientes suivies en AMP et a analysé les paramètres de réserve ovarienne selon les résidus de pesticides retrouvés. Ils montrent une corrélation négative significative entre certains métabolites et le taux d'AMH et le CFA des patientes. Il n'est pas retrouvé d'association significative sur les autres paramètres de la réserve ovarienne comme le taux de FSH ou d'œstradiol en début de phase folliculaire (34).

Il est observé une corrélation négative significative entre les différents IFTs (total, hors herbicide, et herbicide) et le nombre de blastocystes utiles : r = - 0,11 ; r = - 0,12 ; r = - 0,15 et p = 0,03 ; p = 0,015 et p = 0,002. Ces résultats s'accordent avec ceux de l'étude de Liu et al., (2024), où l'impact des pesticides est analysé via le dosage de néonicotinoïdes notamment dans le liquide folliculaire, où il est retrouvé une diminution du nombre obtenu d'embryons de bonne qualité ainsi que du nombre de zygotes et d'ovocytes ponctionnés (33). De même qu'il a été montré que l'augmentation du taux de granulation ovocytaire, qui peut être un reflet de l'exposition aux pesticides, était un facteur négatif sur le nombre d'embryons vitrifiés (21). Dans notre étude, il n'est pas montré d'association significative pour les paramètres intermédiaires de fécondation in-vitro, comme dans l'étude de Hu et al., (2020) (35) bien que les effets délétères des pesticides soient suspectés comme le souligne l'étude de Cabry et al., (2020)(13).

Nous n'avons pas observé de différence entre les groupes de l'analyse de Kaplan Meier, les effectifs des groupes étant faibles cela explique un potentiel manque de puissance. Le délai d'obtention d'une grossesse a été étudié chez une population d'agriculteurs par De Cock et al., (1994). Leur étude met en évidence que l'utilisation des pesticides allonge le temps d'obtention d'une grossesse et les types d'utilisation des pesticides également (36).
Notre population a une répartition principalement urbaine, comme l'illustre l'Annexe 3. Les surfaces agricoles utilisées sont moins importantes dans les zones urbaines, nous pouvons suspecter une exposition moins importante aux pesticides qu'une population rurale. Nous remarquons également que notre population est principalement composée d'actifs exerçant des métiers classés « employés » et « ouvriers » : il est recensé 37,4% d'employées chez les femmes et 42,2% d'ouvriers chez les hommes dans l'Annexe 2. D'après le rapport publié en 2022 sur le site de l'INSEE intitulé « Portrait des professions en France en 2022 », les moyennes nationales identifient de façon mixte 26% d'employés et 19% d'ouvriers (37). Les chiffres de notre population semblent être plus importants et il pourrait potentiellement exister une part d'exposition professionnelle. Plusieurs études ont analysé les conséquences de l'exposition professionnelle sur les issues de grossesse et la fertilité. Une étude menée par Bonde et al., (2013), s'intéressant aux conditions de travail et au risque de fausse couche, a observé que la position debout prolongée, le port de charges lourdes, les horaires décalés semblaient augmenter le risque de fausse couche (38). Les employés et ouvriers issus de différents types d'industrie peuvent être exposés à différents types de nuisances : des nuisances physiques comme le bruit, la chaleur, les vibrations, ou les radiofréquences et des nuisances chimiques comme les pesticides et autres produits toxiques. Ces différentes expositions peuvent être délétères sur la fertilité avec notamment une altération qualitative et quantitative des paramètres spermatiques, altération du cycle menstruel, augmentation des taux d'infertilité notamment (39).

## 2. Forces et limites :

Notre étude est à notre connaissance la première étude à étudier l'impact de l'exposition environnementale aux pesticides avec des indices objectifs que sont l'IFT et la QSA sur la survenue de grossesses arrêtées précoces. Les indicateurs comme l'IFT et la QSA des communes d'habitation sont des indicateurs objectifs, les données ont été collectées à partir de registres nationaux du monde agricole et ne sont pas soumis aux biais dus aux questionnaires comme le biais de mémorisation.

Nous avons inclus tous les couples pris en charge sur la période définie, hors don de gamètes soit 441 tentatives de ponctions et 488 transferts d'embryon au total. Notre recueil s'est concentré sur la période de janvier 2022 à décembre 2023 pour la
réalisation des tentatives de fécondation in-vitro afin de coïncider avec les données
les plus récentes publiées sur le site Solagro, les données les plus récentes ont été
actualisées pour l'année 2022. Les dossiers d'AMP étant souvent exhaustifs, nous
avons peu de données manquantes à relever.

Cette étude présente également des limites. Notre population s'intéresse aux couples
pris en charge en AMP donc présentant une infertilité, nos résultats ne peuvent donc
être généralisés à la population générale. Notre population vit presque exclusivement
en Picardie, dans la région des Hauts de France, qui est connue pour être fortement
exposée sur tout son territoire, et ce de façon plutôt homogène. Il y a donc
potentiellement peu de différences d'exposition entre nos patients. De plus, l'utilisation
des types de pesticides peut varier d'une région à l'autre. Nous ne disposons pas des
informations concernant le délai d'habitation dans la région des patients donc peu
d'informations sur la durée d'exposition.

3.Perspectives :

Afin de mieux définir l'impact de l'association entre exposition aux pesticides et
survenue de grossesse arrêtée précoce, il serait pertinent de mener une étude
prospective et surtout multicentrique de plus grand effectif. L'idéal serait de définir un
groupe contrôle non exposé en incluant des couples dont le code INSEE à une SAU
nul. Des analyses de recherche et dosage de métabolite de pesticides dans le sang,
les urines, le sperme ou le liquide folliculaire pourraient également sembler
intéressantes pour évaluer l'impact de l'exposition environnementale sur les couples à
l'instant T de la réalisation de la tentative. Il pourrait également être pertinent de
comparer l'exposition aux pesticides selon deux populations : une population dite
fertile et une population suivie en AMP.
CONCLUSION

Notre étude s'est portée sur l'impact de l'exposition aux pesticides sur la survenue de grossesses arrêtées précoces selon les zones d'habitation géographiques de patients pris en charge en FIV. Il n'est pas retrouvé d'association significative entre l'exposition aux pesticides et la survenue de grossesse arrêtée précoce chez les couples pris en charge en fécondation in-vitro. L'impact des pesticides sur la fertilité féminine et les paramètres de tentative de fécondation in-vitro est fortement suspecté mais reste difficile de mettre en évidence étant données les nombreuses covariables.
LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1 : description des tentatives de fécondation in-vitro réalisées. 30

Tableau 2 : corrélation entre les fausses couches (par tentative d'AMP, en AMP et en AMP et hors AMP cumulé) et l'IFT total, l'IFT hors herbicide ou l'IFT herbicide. 31

Tableau 3 : corrélation entre les fausses couches (par tentative d'AMP, en AMP et en AMP et hors AMP cumulé) et la quantité de substance active totale et pour les substances classées H360 et H361. 31

Tableau 4 : corrélation entre paramètres cliniques et IFT total, hors pesticide et herbicide. 33

Tableau 5 : corrélation entre paramètres cliniques et les quantités de substances actives totales et les quantités de substances actives classées H360 et H361. 34
LISTES DES FIGURES

Figure 1 : familles de pesticides avec les principales molécules. (13) ____________ 14

Figure 2 : carte Adonis illustrant l'IFT moyen de chaque commune en France en 2022 (26) ____ 18

Figure 3: carte des surfaces agricoles utiles dans la Région Haut de France en 2021 (28) ____ 19

Figure 4 : illustration des étapes d'une tentative en AMP ____________ 22

Figure 5 : illustration de la formule de calcul de la quantité de substance active (QSA) ____ 25

Figure 6 : codes des substances classées cancérigène, mutagène et toxiques pour la reproduction. 26

Figure 7 : répartition des grossesses arrêtées précoces selon l'IFT total, l'IFT hors herbicide, et l'IFT herbicide. ____________ 31

Figure 8 : carte de chaleur illustrant les p-values du test de Student comparant l'exposition selon les différents IFT et les QSA et la survenue d'une fausse couche précoce, tardive, d'une grossesse ou d'une naissance vivante. p < 0,05. ____________ 32

Figure 9 : courbes de Kaplan Meier illustrant le délai d'obtention d'une naissance vivante en FIV en fonction du groupe d'exposition aux pesticides. ____________ 35
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# ANNEXES

## ANNEXE 1 : description de la population de l'étude

<table><thead><tr><th>Variable</th><th>Moyenne</th><th>Écart-type</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>FEMME</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Age (années)</td><td>29,7</td><td>3,3</td></tr><tr><td>IMC (kg/m²)</td><td>26,0</td><td>5,4</td></tr><tr><td>Tabagisme actif (%)</td><td>24,7</td><td>—</td></tr><tr><td>ATCD de grossesse arrêtée (%)</td><td>15,4</td><td>—</td></tr><tr><td>FSH à J3 (UI/L)</td><td>7,0</td><td>2,1</td></tr><tr><td>Estradiol à J3 (pg/mL)</td><td>41,7</td><td>18,0</td></tr><tr><td>AMH (ng/mL)</td><td>3,8</td><td>3,7</td></tr><tr><td>CFA (n)</td><td>18,5</td><td>12,8</td></tr><tr><td>Type d'infertilité féminine (%)</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Idiopathique</td><td>36</td><td>—</td></tr><tr><td>Ovulatoire</td><td>20</td><td>—</td></tr><tr><td>Baisse de réserve</td><td>19</td><td>—</td></tr><tr><td>Endométriose</td><td>13</td><td>—</td></tr><tr><td>Tubaire</td><td>12</td><td>—</td></tr><tr><td><strong>HOMME</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Age (années)</td><td>32,7</td><td>5</td></tr><tr><td>IMC (kg/m²)</td><td>27,5</td><td>5,7</td></tr><tr><td>Tabagisme actif (%)</td><td>36,3</td><td>—</td></tr><tr><td>Concentration spz (million/mL)</td><td>55,8</td><td>65</td></tr><tr><td>Mobilité spz a+b (%)</td><td>37,6</td><td>16,4</td></tr><tr><td><strong>COUPLE</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Durée infertilité (mois)</td><td>31</td><td>18</td></tr><tr><td>Infertilité primaire (%)</td><td>77,6</td><td>—</td></tr><tr><td>Etiologie d'infertilité (%)</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Féminine</td><td>38,3</td><td>—</td></tr><tr><td>Masculine</td><td>23,9</td><td>—</td></tr><tr><td>Mixte</td><td>24,7</td><td>—</td></tr><tr><td>Idiopathique</td><td>13,1</td><td>—</td></tr><tr><td>SAU (hectare)</td><td>619</td><td>349</td></tr><tr><td>SAU bio (hectare)</td><td>8</td><td>9</td></tr><tr><td>IFT total</td><td>5,1</td><td>1,5</td></tr><tr><td>IFT pesticides hors herbicide</td><td>3,5</td><td>1,2</td></tr><tr><td>IFT herbicides</td><td>1,6</td><td>0,4</td></tr><tr><td>QSA totale (kg/hectare)</td><td>5154</td><td>11118</td></tr><tr><td>QSA H360+H361 (kg/hectare)</td><td>766</td><td>1192</td></tr></tbody></table>
**ANNEXE 2** : description des professions des patients de l'étude.

<table><thead><tr><td>Variable (%)</td><td>FEMME</td><td>HOMME</td></tr></thead><tbody><tr><td>1 - Agriculteurs exploitants</td><td>0,5</td><td>2</td></tr><tr><td>2 - Artisans, commerçants et chefs d'entreprise</td><td>1,8</td><td>3,2</td></tr><tr><td>3 - Cadres et professions intellectuelles supérieures</td><td>6,9</td><td>11,8</td></tr><tr><td>4 - Professions intermédiaires</td><td>30,8</td><td>20,2</td></tr><tr><td>5 - Employés</td><td>37,4</td><td>13,8</td></tr><tr><td>6 - Ouvriers</td><td>5,6</td><td>42,2</td></tr><tr><td>8 - Personnes sans activité professionnelle</td><td>17</td><td>6,8</td></tr></tbody></table>

**ANNEXE 3** : répartition géographique de notre population à l'échelle régionale.

<figure><img src="image_8.png" /></figure>
**ANNEXE 4** : 5 substances les plus utilisées par département en Picardie selon les quantités de substances actives vendues.

<figure><img src="image_9.png" /></figure>
**AUTEUR** : LEMAZURIER Bérénice

**Titre de la thèse** : Impact de l'exposition environnementale aux pesticides sur la survenue de grossesses arrêtées précoces chez les couples suivis en FIV au CHU d'Amiens-Picardie : une étude basée sur la zone d'habitation géographique.

**Thèse de Médecine** – Amiens 2025 – Cadre de classement : Médecine

**DES + FST** : Gynécologie Médicale – FST Médecine et Biologie de la Reproduction

**Mots clés** : pesticides – grossesse arrêtée – fausse couche – infertilité – fécondation in vitro – Assistance Médicale à la Procréation

**Résumé** :

**Contexte** : L'exposition aux pesticides semble devenir un problème de santé publique, notamment dans le domaine de la santé reproductive : il est estimé que 10% des couples présentent une infertilité à travers le monde. Les grossesses arrêtées précoces sont une complication fréquente des grossesses et touchent environ 12% des grossesses, pouvant mettre en échec les tentatives d'AMP. Malgré un bilan complet bien conduit, il n'est pas retrouvé d'étiologie dans la majorité des cas. Plusieurs études suggèrent un impact de l'exposition aux pesticides sur la survenue de grossesses arrêtées précoces ainsi que sur les paramètres de fertilité et résultats de tentatives de FIV.

**Matériels et Méthodes** : Nous avons réalisé une étude descriptive, rétrospective, monocentrique incluant 441 tentatives de FIV réalisées entre le 1 janvier 2022 et le 31 décembre 2023, dont les patientes sont âgées de 18 à 35 ans inclus. Nous avons exclu les patients bénéficiant d'un don de gamètes. Afin d'estimer l'exposition environnementale selon le lieu d'habitation des patients, nous avons utilisé les marqueurs objectifs que sont l'indice de fréquence de traitement (IFT) et la quantité de substance active (QSA) de substances classées CMR H360 et H361.

**Résultats** : Il n'est pas retrouvé de corrélation significative entre la survenue de grossesse arrêtée précoce et l'exposition aux pesticides estimée par les différents IFT et QSA. Il est retrouvé une corrélation positive significative entre les antécédents de fausse couche et les différents IFT (p = 0,002 pour l'IFT total, p = 0,008 pour l'IFT hors herbicide et p = 0,009 pour l'IFT herbicide) ainsi qu'une corrélation négative significative entre le nombre de blastocystes utiles obtenus et les différents IFT (p = 0,03 pour l'IFT total, p = 0,015 pour l'IFT hors herbicide et p = 0,002 pour l'IFT herbicide).

**Conclusion** : Il parait important de sensibiliser la population générale quant à l'exposition aux pesticides selon le lieu d'habitation.

**Background** : pesticide exposure is increasingly recognized as a public health concern, particularly in reproductive health. Infertility affects around 10% of couples worldwide, and early pregnancy loss occurs in about 12% of pregnancies, and can jeopardize assisted reproduction techniques. Despite complete examination, no specific etiology is identified in most cases. Several studies suggest that pesticide exposure may contribute to early pregnancy loss, as well as impact on fertility parameters and in vitro fertilization outcomes.

**Materials and Methods** : we conducted a descriptive, retrospective, single-center study, including 441 IVF attempts between January 1, 2022 and December 31, 2023 at the ART unit of Amiens-Picardy hospital, in which female patients were aged 18 to 35 years. To estimate environmental exposure based on patients' place of residence, we used objective markers : the Treatment Frequency Index (TFI) and the Quantity of Active Substance (QAS) of compounds classified as CMR H360 and H361.

**Results** : no significant correlation was found between the occurrence of early pregnancy loss and pesticide exposure as estimated by TFI and QAS. However, we observed a significant positive correlation between a history of miscarriage and the different TFI measures (p = 0,02 for total TFI, p = 0,08 for TFI excluding herbicides and p = 0,009 for herbicid TFI). And a significative negative correlation between the number of good quality blastocyst and different TFI (p = 0,03 for total TFI, p = 0,015 for TFI excluding herbicides and p = 0,002 for herbicid TFI).

**Conclusion** : it seems essential to raise public awareness about pesticide exposure depending on residential location.

**Composition du Jury** :

**Présidente** : Pr Rosalie CABRY-GOUBET

**Assesseurs** : Pr Rachel DESAILLOUD
Dr Sylvain CHAMOT

**Directeur** : Dr Dorian BOSQUET