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# Évaluation de la radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée "extrême" du cancer de la prostate localisé: étude rétrospective monocentrique du Centre O. Lambret

Maxime Galienne

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To cite this version:

Maxime Galienne. Évaluation de la radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée "extrême" du cancer de la prostate localisé : étude rétrospective monocentrique du Centre O. Lambret. Médecine humaine et pathologie. 2023. dumas-04329580

HAL Id: dumas-04329580

https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-04329580

Submitted on 7 Dec 2023

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UNIVERSITÉ DE PICARDIE JULES VERNE

UNITE DE FORMATION ET DE RECHERCHE DE MEDECINE

Année : 2023

N° de thèse : 2023 -128

Evaluation de la radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée « extrême »
du cancer de la prostate localisé : étude rétrospective monocentrique du
Centre O. Lambret

THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE

Spécialité : Oncologie-Radiothérapie

Présentée et soutenue publiquement le 6 octobre 2023

Par

Monsieur GALIENNE Maxime

Né le 10/11/1994 à Juvisy sur Orge

DEVANT LE JURY COMPOSE DE :

Président de jury :

Monsieur le Professeur Denis CHATELAIN

Membres du jury :

Monsieur le Docteur David PASQUIER, directeur de thèse

Monsieur le Docteur Alexandre COUTTE

Monsieur le Docteur Adrien LAVILLE

Monsieur le Docteur Thomas FORZINI
REMERCIEMENTS

A mon président de jury,

Monsieur le Professeur Denis CHATELAIN,

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier
(Anatomie et cytologie pathologique)

Chef du Service d'Anatomie et Cytologie Pathologiques du CHU d'Amiens Picardie

Vous me faîtes l'honneur de présider ce jury et de juger mon travail. Veuillez trouver ici
l'expression de mon profond respect et de ma sincère gratitude.
A mon Maître, et directeur de thèse,

Monsieur le Docteur David PASQUIER,

Maître de conférences des universités-praticien hospitalier

(Département de radiothérapie)

Centre Oscar Lambret

Vous me faites l'honneur d'avoir accepté de me confier et d'encadrer ce travail. Je vous remercie pour votre bienveillance, votre gentillesse, vos conseils et le temps que vous m'avez consacré durant ce projet. Recevez à cette occasion ma plus profonde considération et ma sincère gratitude.
A mon Maître,

Monsieur le Docteur Alexandre COUTTE

Praticien Hospitalier

Service d'Oncologie - Radiothérapie

Chef du Service d'Oncologie radiothérapeutique

CHU Sud AMIENS

Vous me faîtes l'honneur de participer à mon jury de thèse. Je vous remercie
chaleureusement pour vos enseignements, votre disponibilité et votre bienveillance, ainsi que
votre sens de l'humour qui rend agréable chaque moment passé à vos côtés. Recevez à cette
occasion ma plus profonde considération.
A mon Maître,

Monsieur le Docteur Adrien LAVILLE

Chef de Clinique

Service d'Oncologie - Radiothérapie

CHU AMIENS PICARDIE

Adrien, tu me fais l'honneur de participer à mon jury de thèse et de juger mon travail. Je te remercie pour ce dernier semestre passé avec toi. Merci pour ces bons moments passés ensemble et ta bonne humeur dans et en dehors du service. Tu trouveras ici l'expression de mes sincères remerciements.
A mon Maître,

Monsieur le Docteur Thomas FORZINI

Praticien hospitalier

Service d'Urologie – Transplantation

CHU AMIENS PICARDIE

Vous me faites l'honneur de juger ce travail. Je vous témoigne ma plus grande reconnaissance ainsi que mes sincères remerciements.
A l'équipe de biostatistique du centre Oscar Lambret,

Maël BARTHOULOT, Séverine RISBOURG,

Je vous remercie énormément pour le temps que vous m’avez accordé ainsi que la
bonveillance avec laquelle vous m’avez aidé à mener à bien ce projet. Je vous en suis
extrêmement reconnaissant.
## A ma famille :

**A ma mère, Maman**, merci d'avoir toujours été présente à mes côtés tout au long de ma vie. Merci d'avoir donné tout ton temps et ton amour pour nous élever, William et moi. Je n'en serais certainement pas là sans ton soutien. A tous ces moments partagés de rire, de joie, et aux instants ou la musique t'envahit et où tu enflammes la piste de danse.

**A mon père, Papa**, merci d'avoir toujours cru en moi. Merci d'avoir tout mis en œuvre pour qu'on puisse atteindre nos objectifs. Je me souviendrai toujours des petits trains et des fameuses bagarres. Merci de m'avoir appris la valeur du travail. Je suis admiratif de ton parcours et de ta détermination dans la vie de tous les jours à tous les niveaux, sportif accompli, « un esprit sain dans un corps sain ». Merci pour tous ces moments et de nous avoir transmis quelques-unes de tes passions, l'océan, les cocktails, le sport...

**A tous les deux**, merci d'avoir rendu notre famille si unie, vous êtes un véritable exemple pour moi. Merci de nous avoir transmis vos valeurs et merci pour tous ces beaux souvenirs de voyages et de magnifiques moments passés tous ensemble. Je vous aime !

**A mon petit frère, William, mon petit Luma**, merci pour tout, merci pour ta joie de vivre constante et ta bonne humeur. Merci pour tous ces souvenirs qu'on a ensemble, les concours de châteaux de sable ou de déguisements, les courses au ski, mon principal partenaire de jeu à l'époque où nos chambres ne faisaient qu'une, et encore aujourd'hui. Je suis si fier de toi, de ton accomplissement professionnel et personnel. A tous ces moments de complicités et à encore bien d'autres, je t'aime fort !

**A mes grands-parents, Papi et Mamie, Papeu et Nanou**, merci pour votre bienveillance et votre tendresse. Papi et Mamie, merci pour ces moments si importants passés tous ensemble autour d'une paëlla ou d'un coq au vin, merci pour le bel exemple d'amour que vous vous portez mutuellement. Papeu et Nanou, merci infiniment pour votre gentillesse et votre générosité, je me souviendrai toujours des bonbons sous nos oreillers à la Petite Bénaterie, Sidonie, le sirop de violette, les partis de foot ou les tours de quads dans les champs, merci pour le Club des As. J'espère que vous pouvez me voir de là-haut.

**A ma grande tante, mon grand-oncle et mon cousin, Ninic, Phiphi et Julien**, merci pour votre bonté, vous êtes comme des grands parents à mes yeux. Merci pour votre joie de vivre, vos regards pétillants. Merci pour ces souvenirs dans votre si belle maison à l'île de ré avec tous vos chiens, Falkir, Bali, Reggae, Isis, Océane, Osiris. Ces soirées de nouvel an, ces sauts
à la piscine. Julien j'aurais souhaité que tu puisses être parmi nous également, à tous ces souvenirs qu'on a ensemble.

**A mes oncles et tantes, Sébastien et Christelle, Franck et Carole, Stéphanie et Pierre, Natacha,** merci d'avoir toujours été présents pour moi, merci pour vos accueils chaleureux. A tous les moments autour d'un bon mojito ou d'un bon repas.

**A mes cousins, Morgane, Aymerick, Gabin, Jules, Hugo.** A tous les moments qu'on a passés ensemble, aux nombreuses bastons sur terre ou en mer où je sors bien évidemment toujours vainqueur. Merci de rendre ces moments en famille plus légers.

## A ma nouvelle famille :

**A Marine, mon doudou,** merci tout simplement d'être là, merci pour ton soutien sans faille depuis ces 6 dernières années. Merci pour tous ces moments simples passés ensemble, merci de rendre la vie au quotidien beaucoup plus douce et agréable. A tous ces beaux souvenirs de voyage qu'on a tous les deux. A tous ces moments de lâcher prise et aux dossiers qu'on accumule l'un sur l'autre, à ton second degré et à ton humour bien trempé. Je suis si admiratif de toi et de tout ce que tu réussis à faire. Merci d'avoir été là, même dans les moments les plus compliqués ces dernières années. Je n'en serais pas là sans toi. Hâte de voir ce que nous réserve l'avenir. Une pensée pour ces kinders partis trop vite. Je t'aime.

**A mes beaux-parents, Gilles et Véronique,** merci de m'avoir si bien accueilli chez vous et dans votre famille. Merci Vero pour ta gentillesse et ton authenticité. Merci Gilles pour tes blagues et jeux de mots. Merci pour ce si bon miel et ces moments de franche rigolade.

**A mes belles sœurs et mon beau-frère, Aurélia et Amandine, Guillaume,** merci pour votre gentillesse. Merci à toi Aurélia pour ton franc parler et tes convictions, les débats avec toi sont toujours plus animés. Bravo pour tout ce que tu fais et entreprends. Merci Amandine et Guillaume pour votre accueil dans vos familles. Merci pour votre gentillesse et votre bienveillance.
### A mes amis du Lycée :

**A Nicolas**, mon chien, merci pour ta bonne humeur et ton sens de l'humour si proche du mien.
Merci pour ta sincérité et pour le fait que je puisse compter sur toi dans toutes situations.
Merci également pour tous ces de moments de rage intense. Je ne te remercierai pas
cependant pour ces dizaines de milliers de kills que tu m'as volé tout au long de ta vie. Toutes
mes pensées à Nikki.

**A Cyprien**, liiieeeeen, mon partenaire de nage synchronisée au sol, je n'oublierai pas toutes
ces soirées passées à tes côtés, merci d'avoir conduit dans des situations extrêmes pour
récupérer mon frère, grosse pensée pour la Baleine. Un grand merci pour la Novotna.

**A Jonas**, copropriétaire des Sables, merci pour les délires et tous ces moments de détente
passés ensemble. Merci pour les astuces au casino et la motivation sportive. Une pensée aux
thaïlandaises. Un grand merci pour la Novotna.

**A Thomas**, compagnon de beuverie, merci pour ses soirées à la plage jusqu'à l'aube et ses
fins de soirées dans la piscine. C'est toujours un plaisir de te revoir. Un grand merci pour la
Novotna.

### A mes compagnons de faculté :

**A Pierre Etienne**, mon pilier de bar, merci d'avoir rendu ces années plus faciles et agréables.
Merci pour ta bonne humeur, content de pouvoir compter sur toi. A nos souvenirs en
Thaïlande et au Laos. Ce voyage restera inoubliable et je ne me lasserai pas d'y replonger
dedans. Vivement le prochain ! A la full moon, la waterfall, à mister P et au couple anglais, au
ping pong show.

**A Lucie**, cuisinière en chef, merci pour ta gentillesse et ton savoir vivre. C'est toujours un
plaisir de discuter avec toi.

**A Diane**, merci pour tous ces souvenirs de vacances ou soirées, au ski fac, en Thaïlande.
Merci pour l'escape game Saw.

**A Steeven**, merci pour ta bonne humeur et ton sourire communicatif. Au plaisir de te revoir !
**A Hortense, Louise, Alena, Sarah, Maxime,** merci pour ces souvenirs de vacances et de soirées qui resteront gravés dans l'album photo. Merci pour ce road trip mémorable et ce trek dans la jungle. Une pensée aux chauves-souris qui ne nous ont pas laissés tranquille.

**A Danny, Oscar, Rithya, Camille,** aux nombreuses soirées qu'on a pu passer ensemble que ce soit au ski fac ou à Quiberon chez Sarah, et à tous ces moments de bonheur, merci.

**A mes cointernes :**

**A Virginie, vivi,** merci pour ta bonne humeur constante et ton rire qui drift communicatif. Merci de rendre ces journées beaucoup plus agréables, hâte de pouvoir continuer de travailler avec toi les années à venir.

**A Cyriaque, alias Msieur Cyriacus,** quelle rencontre que ce fut ! Merci pour ton humour que j'affectionne tout particulièrement. Si content d'avoir pu partager ces 6 mois avec toi à St Quentin, merci pour HS et Keyser Söze, merci pour la WD40. Merci pour ces discussions profondes entrecoupées d'épistaxis à répétition. Merci pour ces moments de minage intense parfois bien arrosés. A tous ces moments trop bruyants pour Marine. Je suis heureux de savoir que je peux compter sur toi dans n'importe quelle situation.

**A Rebecca, la parisienne,** merci pour ces premiers semestres passés ensemble et d'avoir été mon compagnon de galère à ce moment-là. A ton rire et tes chaussures si uniques.

**A Anthony,** merci d'avoir rendu ce 1er semestre beaucoup plus drôle et léger, au plaisir de te revoir dans le futur.

**A Vincent, le sportif,** quel bon choix tu as fait en rejoignant la radiothérapie, content d'avoir fait ta rencontre et au plaisir de travailler avec toi.

**A Alice, la marseillaise,** content de t'avoir rencontré et de pouvoir continuer à te découvrir aux différents congrès et soirées.

**A Ryan, le roi des PCR,** merci pour ta bonne humeur, le contourage des cœurs n'a plus de secret pour toi. Ce fut un plaisir de travailler avec toi.

**A Amaury, le niçois,** c'est carré le S. Un plaisir de t'avoir rencontré et hâte de pouvoir enfin travailler avec quelqu'un qui tient la baraque.
A Jihane, mon éternelle externe, merci de m'avoir fait découvrir les coulisses de DxCARE, au plaisir de se voir en RCP.

A Leslie, merci pour ton initiation au crossfit, mon dos s'en souviendra encore un moment.
Au plaisir de te revoir dans les calanques !

A mes cointernes de Gustave Roussy, Valentine, Marion, Lola, Karine, Ryan, Xavier, Soukayna, merci d'avoir rendu ce semestre plus agréable à vos côtés.

A mes cointernes de radiologie, notamment Thomas qui aura été un vrai binôme pendant ces 6 mois.

Aux cointernes avec qui je n'ai pas eu la chance de travailler, Marine, Yuedan, Nicolas, Mahiedine, Julie, Sukeïna, Jérémie

## Au personnel du service de radiothérapie du CHU d'Amiens :

A Etienne, merci pour avoir pris le temps de me transmettre ton savoir et d'avoir su m'aider à mes débuts. J'ai hâte de pouvoir continuer à travailler à tes côtés.

Au Dr Henry, merci pour votre bienveillance et votre sens de l'humour, merci pour les connaissances que vous avez pu me transmettre.

A Lili, Claire, Lola, Audrey, Mathieu, Thomas, Alex, Kelly, et à tous les manipulateurs radio, merci de rendre les plateaux plus gais. Merci pour les tournois de hockey sur glace que vous m'avez fait découvrir.

A Vanina, Pauline, Emeline, Manu, merci pour votre sourire et votre disponibilité.

## Au personnel du service de radiothérapie de Saint Quentin :

Monsieur Farid, fradi, merci pour tes qualités humaines et ton empathie à toute épreuve, à ton amour pour le foot et la musique.

A Nicolas, merci pour nos discussions intéressantes lors des pauses déjeuners sur divers sujets de société qui font polémique.
Au personnel du service d'oncologie médicale du CHU d'Amiens :

A **Aline**, merci d'avoir été là et d'avoir su me guider à mes débuts. Merci pour les connaissances que tu as su me transmettre. A tous les patients qui nous enregistrent à notre insu.

A **Aurélie**, merci pour ta bienveillance et ton rire si communicatif. Merci pour ton aide si précieuse à mes débuts également. Au plaisir de se revoir.

Aux **infirmières, Cory, Alice, Céline, à Sylvie**, merci pour votre bienveillance et votre bonne humeur.
# TABLE DES MATIERES

<table><tr><td>1</td><td>INTRODUCTION</td><td>20</td></tr><tr><td>1.1</td><td>Epidémiologie</td><td>20</td></tr><tr><td>1.2</td><td>Facteurs de risque</td><td>21</td></tr><tr><td>1.3</td><td>Traitements des formes localisées</td><td>21</td></tr><tr><td>1.3.1</td><td>Prostatectomie totale</td><td>21</td></tr><tr><td>1.3.2</td><td>Radiothérapie externe</td><td>22</td></tr><tr><td>1.3.2.1</td><td>Hypofractionnement modéré</td><td>26</td></tr><tr><td>1.3.2.2</td><td>Hypofractionnement « extrême »</td><td>26</td></tr><tr><td>1.4</td><td>But de l'étude</td><td>28</td></tr><tr><td>2</td><td>MATERIELS ET METHODES</td><td>29</td></tr><tr><td>2.1</td><td>Population de l'étude</td><td>29</td></tr><tr><td>2.2</td><td>Objectif de l'étude</td><td>29</td></tr><tr><td>2.3</td><td>Procédures</td><td>29</td></tr><tr><td>2.4</td><td>Critères de jugement</td><td>30</td></tr><tr><td>2.4.1</td><td>Critère de jugement principal</td><td>30</td></tr><tr><td>2.4.2</td><td>Critères de jugements secondaires</td><td>30</td></tr><tr><td>2.5</td><td>Plan d'analyses statistiques</td><td>30</td></tr><tr><td>2.5.1</td><td>Analyses descriptives</td><td>30</td></tr><tr><td>2.5.2</td><td>Analyses d'efficacité</td><td>31</td></tr><tr><td>2.5.3</td><td>Recherche de facteurs associés à une toxicité tardive</td><td>32</td></tr><tr><td>3</td><td>RESULTATS ET ANALYSES STATISTIQUES</td><td>33</td></tr><tr><td>3.1</td><td>Analyses descriptives</td><td>33</td></tr><tr><td>3.1.1</td><td>Flow chart</td><td>33</td></tr><tr><td>3.1.2</td><td>Caractéristiques initiales</td><td>33</td></tr><tr><td>3.1.3</td><td>Caractéristiques de la maladie</td><td>34</td></tr><tr><td>3.1.4</td><td>Prise en charge thérapeutique</td><td>35</td></tr><tr><td>3.1.5</td><td>Volume de radiothérapie</td><td>35</td></tr><tr><td>3.2</td><td>Devenir oncologique</td><td>36</td></tr><tr><td>3.2.1</td><td>Suivi médian des patients et exhaustivité du suivi</td><td>36</td></tr><tr><td>3.2.2</td><td>Récidives biochimiques</td><td>36</td></tr><tr><td>3.2.2.1</td><td>Estimation de la survie sans récidive biochimique</td><td>36</td></tr><tr><td>3.2.2.2</td><td>Incidence cumulée de la récidive biochimique et du décès</td><td>37</td></tr><tr><td>3.2.3</td><td>Récidives cliniques</td><td>38</td></tr></table>
<table><tr><td>3.2.3.1</td><td>Détail des récidives cliniques survenues au cours du suivi</td><td>38</td></tr><tr><td>3.2.3.2</td><td>Incidence cumulée de la récidive locale</td><td>38</td></tr><tr><td>3.2.4</td><td>Décès toutes causes</td><td>39</td></tr><tr><td>3.3</td><td>Toxicités</td><td>39</td></tr><tr><td>3.3.1</td><td>Dysfonction érectile</td><td>39</td></tr><tr><td>3.3.2</td><td>Toxicités aiguës</td><td>40</td></tr><tr><td>3.3.3</td><td>Toxicités tardives</td><td>40</td></tr><tr><td>3.3.4</td><td>Etude de la toxicité urinaire tardive</td><td>40</td></tr><tr><td>3.3.4.1</td><td>Incidence cumulée de la toxicité urinaire tardive</td><td>41</td></tr><tr><td>3.3.4.2</td><td>Recherche de facteurs pronostiques associés à une toxicité urinaire tardive</td><td>41</td></tr><tr><td>3.4</td><td>Evolution du taux de PSA</td><td>42</td></tr><tr><td>4</td><td>DISCUSSION</td><td>43</td></tr><tr><td>5</td><td>CONCLUSION</td><td>45</td></tr><tr><td>6</td><td>REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES</td><td>46</td></tr><tr><td>7</td><td>ANNEXES</td><td>51</td></tr><tr><td>7.1</td><td>Tableaux et données complémentaires</td><td>51</td></tr></table>
# LISTE DES ABBREVIATIONS

BRFS : Biochemical recurrence free survival (survie sans récidive biochimique)

CTV : Clinical target volume (volume cible clinique)

CTCAE : Common terminology criteria for adverse events (critères de terminologie commune pour les événements indésirables)

DM : Données manquantes

FIR : Favorable intermediate risk (risque intermédiaire favorable)

GI : Gastro intestinal

GU : Génito-urinaire

Gy : Gray

HIFU : High-intensity focused ultrasound (ultrasons focalisés de haute intensité)

IC : Intervalle de confiance

ICRB : Incidence cumulée de récidive biochimique

ICRU : International commission on radiation units and measurements (commission internationale des unités et mesures radiologiques)

IGRT : Image-guided radiation therapy (radiothérapie guidée par l'image)

INSEE : Institut national de la statistique et des études économiques

IPSS : International Prostate Symptom Score

IRM : Imagerie par résonnance magnétique

MD : Missing data (donnée manquante)

Ng/mL : Nanograms per millilitre (nanogrammes par millilitre)

OR : Odds ratio

OS : Overall survival (survie globale)
PSA : Prostate-specific antigen (antigène spécifique de la prostate)

PTV : Planning target volume (volume cible de planification)

SA : Surveillance active

SBRT : Stereotactic body radiation therapy (radiothérapie stéréotaxique)

SG : Survie globale

SSRb : Survie sans récidive biochimique

TPS : Treatment planning systems (Système de planification de traitement)

RTUP : Résection transurétrale de prostate

RTUV : Résection transurétrale de vessie

UIR : Unfavorable intermediate risk (risque intermédiaire défavorable)

VMAT : Volumetric modulated arc therapy (archérapie volumétrique par modulation d'intensité)
# 1 INTRODUCTION

## 1.1 Epidémiologie

A l'échelle mondiale, le cancer de la prostate représente le second cancer le plus fréquent chez l'homme, avec 1.41 millions de cas par an. C'est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez plus de la moitié des pays du globe (Figure A). Il se place au 5ème rang des décès par cancer chez l'homme en 2020, avec 375 000 décès par an.

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure A** : Cancer le plus fréquent par pays, taux d'incidence chez les hommes en 2020.</figcaption></figure>

En France métropolitaine il est au 2ème rang en terme d'incidence, avec 50 430 cas par an, derrière le cancer du sein. L'âge médian au diagnostic est de 68 ans. Son incidence est actuellement en diminution, elle fait suite à une forte augmentation qui a eu lieu entre 1990 et 2005 du fait de la large utilisation du dosage du prostate-specific antigen (PSA) (Figure B). Il représente la 3ème cause de mortalité par cancer chez l'homme avec 8 115 décès par an. La mortalité est globalement en diminution depuis 1990 mais augmente avec l'âge [1,2].
<figure><img src="image_5.png" /></figure>

**Figure B** : Taux d'incidence et de mortalité du cancer de la prostate en France selon l'année (taux standardisés monde TSM). Échelle logarithmique.

## 1.2 Facteurs de risque

Les facteurs de risques établis de cancer de la prostate se limitent à l'âge avancé, l'origine ethnique, les antécédents familiaux de cancer de la prostate avec certaines mutations génétiques (BRCA1 et BRCA2) et pathologies (Syndrome de Lynch).

Parmi les facteurs environnementaux, les perturbateurs endocriniens sont considérés comme des facteurs de risques potentiels du cancer de la prostate en raison de leur mécanisme d'action. On peut citer notamment la chlordécone (classé « cancérogène possible » selon le CIRC), un pesticide qui est associé à un risque augmenté de cancer de la prostate. Ces facteurs ainsi que des facteurs nutritionnels, l'excès de poids et le tabac nécessitent des preuves plus solides pour être considérés comme des facteurs de risque avérés [1, 2].

## 1.3 Traitements des formes localisées

Dans sa forme localisée, les conduites à tenir reposent sur plusieurs alternatives différentes, à savoir, la chirurgie par prostatectomie radicale, la radiothérapie externe associée ou non à une hormonothérapie, la curiethérapie, et enfin la surveillance active [3,4].

### 1.3.1 Prostatectomie totale

Il s'agit d'un des traitements standards du cancer de la prostate localisé. En France, il est réalisé un peu plus de 20 000 interventions par an. Elle peut se faire par voie ouverte, voie laparoscopique ou voie robot-assistée. La voie robot-assistée est devenue la technique
chirurgicale la plus fréquente avec 52,6% des prostatectomies radicales réalisées selon cette étude en 2019 [5]. Des essais contrôlés et randomisés de forte puissance ont démontré son bénéfice en survie globale, en survie spécifique et en survie sans métastases par rapport à une stratégie d'abstention-surveillance [6,7].

Les dernières données actualisées de l'étude PIVOT rapportent une différence faible, mais présente, en survie globale à 18 ans de suivi médian, entre la prostatectomie radicale et une stratégie d'abstention-surveillance pour les cancers de la prostate localisés tous risques confondus. Les auteurs rapportent également une diminution du risque relatif de décès de 8% avec une survie moyenne augmentée d'une année [6].

L'étude SPCG-4 montre de son côté, après un suivi médian de 23,6 ans, un bénéfice en survie globale, en survie spécifique et en survie sans métastases en faveur de la prostatectomie radicale en comparaison à une stratégie d'abstention-surveillance dans le traitement du cancer de la prostate localisé tous risques confondus. Ce bénéfice est davantage marqué chez les patients de moins de 65 ans. La survie moyenne est augmentée de 2,9 ans dans le groupe prostatectomie totale en comparaison à l'abstention-surveillance [7].

### 1.3.2 Radiothérapie externe

La radiothérapie représente un des traitements standards du cancer de la prostate localisé tous risques confondus [3,4].

L'étude ProtecT est, à ce jour, le seul essai randomisé ayant comparé directement la surveillance active (SA), la chirurgie, et la radiothérapie à la dose de 74 Gy associée à une hormonothérapie courte de 3 à 6 mois. 1643 patients ont été inclus et randomisés entre ces trois approches. La grande majorité des patients étaient à risque faible ou intermédiaire selon d'Amico. La radiothérapie était sous forme conformationnelle 3D, sans modulation d'intensité. Cet essai ne retrouve pas de différence en survie spécifique ou survie globale entre les trois groupes de traitements. De même, la survie sans progression et la survie sans métastases étaient similaires entre le groupe chirurgie et le groupe radiothérapie, et significativement supérieures à celles des patients dans le groupe SA. On ne retrouve pas de différence entre chirurgie et radiothérapie sur tous les paramètres testés [8].

Des données concernant la qualité de vie et les toxicités ont été analysées au sein de cette série. Il est rapporté significativement plus d'incontinence urinaire et de dysfonction érectile dans le
groupe chirurgie en comparaison à la radiothérapie ou la surveillance active (Figure C et D). Les patients ayant été traités par radiothérapie ont présenté davantage de nycturie, de symptômes irritatifs mictionnels à 6 mois, de rectorragies, ainsi qu’un moins bon confort digestif (Figure E). La qualité de vie globale et la santé mentale des patients étaient quant à elles similaires entre les 2 groupes [9].

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Figure C :** Scores fonctionnels urinaires</figcaption></figure>

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>**Figure D :** Scores fonctionnels sexuels</figcaption></figure>
<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>**Figure E:** Scores fonctionnels digestifs</figcaption></figure>

Des essais contrôlés et randomisés de phase 3 ont montré l'intérêt de la radiothérapie externe dans la prise en charge des cancers de prostate localement avancés en complément d'une hormonothérapie par rapport à une hormonothérapie seule avec un bénéfice en survie globale, en survie spécifique et en survie sans progression [10,11]. Les doses délivrées au volume cible sont légèrement inférieures dans ces essais en comparaison avec les recommandations actuelles.

Plusieurs essais randomisés ont également mis en évidence qu'une augmentation de la dose délivrée à la prostate jusqu'à un seuil s'étalant de 74 à 80 Gy était systématiquement associée à une amélioration de la survie sans récidive biochimique, au prix de toxicités aiguë et tardive majorées mais acceptables [12–15]. L'escalade de dose n'a néanmoins pas montré son intérêt dans la survie sans progression, la survie sans métastases et la survie spécifique avec des résultats discordants au sein de ces études.
Les avancées technologiques que nous avons connues ces dernières années nous ont permis d'améliorer progressivement la précision de nos différentes techniques en radiothérapie, en passant de la radiothérapie conformationnelle 3D, à la modulation d'intensité statique puis dynamique VMAT (Illustration A et B), avec imagerie embarquée (IGRT).

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>**Illustration A :** Comparaison entre un plan conformationnelle 3D et un plan en modulation d'intensité par Tomothérapie® pour une radiothérapie de loge prostatique</figcaption></figure>

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>**Illustration B :** Plan de traitement en modulation d'intensité de type VMAT pour une radiothérapie de loge prostatique</figcaption></figure>
#### 1.3.2.1 Hypofractionnement modéré

L'hypofractionnement modéré consiste à délivrer des doses par fraction > 2 Gy mais < 6 Gy. Des études de non infériorité de phase 3, telles que CHHiP et PROFIT, ont permis de montrer la non infériorité d'un hypofractionnement modéré de 60 Gy en 20 fractions de 3Gy par rapport au fractionnement classique, en termes de survie sans récidive et de toxicité [16-18].

#### 1.3.2.2 Hypofractionnement « extrême »

L'arrivée de nouveaux équipements sophistiqués comme le Cyberknife® ont permis l'essor de la radiothérapie en conditions stéréotaxique (Illustration C). Cette dernière permet de délivrer des doses élevées par fractions, supérieur à 6 Gy, avec une précision millimétrique en prenant en compte les mouvements inter, voire intra fractions selon les équipements. L'accélérateur linéaire de particules délivre un très grand nombre de faisceaux de rayons X qui vont converger vers le volume cible induisant d'une part une distribution de dose hétérogène au sein de celui-ci et d'autre part un fort gradient de dose avec les tissus sains environnants (Illustration D). Dans le traitement du cancer de la prostate par exemple, les repositionnements inter et intra-fraction sont réalisés au moyen de fiduciaires implantés dans la prostate.

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Illustration C : Présentation du Cyberknife® et de ses composants</figcaption></figure>
<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>**Illustration D :** Plan de traitement d'une radiothérapie stéréotaxique au Cyberknife® d'un adénocarcinome prostatique</figcaption></figure>

Ces avancées technologiques ont permis de poursuivre une escalade de dose, le rationnel de cette dernière a tout son sens dans la prostate en raison d'un rapport α/β faible qui présume d'une bonne radiosensibilité aux doses élevées par fraction [19,20].

Néanmoins, il a longtemps été notion de toxicités tardives plus accrues avec ce type de traitement, notamment génito-urinaires [21–23].

Des études plus récentes portant sur l'hypofractionnement extrême utilisant ou non des techniques de radiothérapie stéréotaxique nous ont apporté des données supplémentaires sur ce point. L'étude de phase 3, HYPO-RT-PC, a montré pour des cancers de risque intermédiaire que le schéma de 42,7 Gy en 7 fractions était non inférieur en terme de survie sans récidive à une radiothérapie normofractionnée de 78 Gy en 39 fractions ; à noter une légère augmentation des toxicités aiguës de grade ≥ 2, mais des toxicités tardives similaires [24]. L'étude de phase 3, PACE-B, comparant un schéma standard (normo ou hypofractionné modéré) à un schéma de 36,25Gy en 5 fractions, ne retrouve pas de différence sur les toxicités aigues selon la classification RTOG [25].

Enfin Kishan et al ont colligé des études prospectives incluant au total plus de 2000 patients ; ils ont montré un excellent contrôle local à 7 ans, associé à un faible risque de complications tardives [26]. De plus, à terme, l'hypofractionnement pourrait permettre un avantage
économique [27] et une meilleure observance/applicabilité dans la population gériatrique.
Cependant, le schéma par hypofractionnement extrême n'est pas encore considéré comme un
standard, mais comme une option thérapeutique pour les formes à bas risque ou à risque
intermédiaire favorable.

1.4 But de l'étude

L'objectif principal de notre étude rétrospective porte sur l'analyse de la survie sans récidive
biochimique liée à ce schéma thérapeutique.
# 2 MATERIELS ET METHODES

## 2.1 Population de l'étude

Il s'agit d'une étude rétrospective monocentrique du Centre Oscar Lambret. Les patients répondant aux critères d'éligibilité ont été successivement inclus de manière rétrospective. Les critères d'inclusion étaient les suivants : âge ≥ 18 ans, avec un diagnostic anatomopathologique d'un adénocarcinome prostatique localisé, traités par radiothérapie stéréotaxique en 5 fractions de 2010 à 2020 en primo irradiation au Centre Oscar Lambret. Les critères d'exclusion étaient une opposition du patient à l'utilisation de ses données médicales à des fins de recherche.

## 2.2 Objectif de l'étude

L'objectif principal de cette étude était d'évaluer la survie sans récidive biochimique selon les critères Phœnix (nadir des PSA + 2 ng/mL).

Les objectifs secondaires étaient d'estimer la survie sans récidive (SSR), estimer la survie globale (SG), évaluer les toxicités et les caractériser, identifier les facteurs pronostiques associés à la toxicité tardive et étudier l'évolution du PSA.

## 2.3 Procédures

Tous les patients ont bénéficié d'une pose de fiduciels intraprostatiques ainsi que d'une IRM de planification avant initiation du traitement. Une préparation du rectum et de la vessie a été effectuée avant le scanner de centrage et avant chaque séance. Un recalage scanner IRM basé sur les fiduciels était réalisé avant définition des volumes cibles.

Le TPS utilisé était Raystation. La prescription était de 36.25 Gy en 5 fractions, un jour sur deux, sur l'isodose 80%. Le volume cible de planification (PTV) était de 3mm en arrière vers le rectum et de 5mm dans les autres directions, de façon similaire au protocole PACE B. Les contraintes de doses de ce protocole ont été appliquées aux organes à risque. Les données dosimétriques ont été rapportées conformément à l'ICRU 91. La dosimétrie a été réalisée sur Precision. Le calcul de la dose finale s'est fait via un algorithme de type Raytracing C. Le traitement a été réalisé par un Cyberknife.
## 2.4 Critères de jugement

### 2.4.1 Critère de jugement principal

La récidive biochimique est définie selon les critères de Phoenix soit un dosage sérique de PSA dépassant le nadir de 2ng/ml (nadir + 2), confirmé par un autre dosage en ascension. Le nadir étant la valeur la plus basse observée après le traitement local.

### 2.4.2 Critères de jugements secondaires

Les critères de jugements secondaires sont la récidive locale, le décès quel que soit sa cause, les toxicités d'intérêt gradées selon la classification internationale NCI CTCAE v.5 en distinguant les toxicités aiguës (< 3 mois après la fin de la radiothérapie) et les toxicités chroniques (> 3 mois après la fin de la radiothérapie). Les effets secondaires ont été recueillis jusqu'à la date des dernières nouvelles.

## 2.5 Plan d'analyses statistiques

Les estimations sont accompagnées de leurs intervalles de confiance à 95%. Le niveau de significativité est fixé à p<0.05.

Le logiciel utilisé pour l'analyse statistique est Stata v17.0 (StataCorp. 2017. Stata Statistical Software: Release 17. College Station, TX: StataCorp LP).

Les données ont été collectées rétrospectivement jusqu'en décembre 2020. L'étude est conforme à la "méthodologie de référence" MR004 adoptée par la Commission Nationale de l'Informatique et des Libertés (CNIL), et le Centre Oscar Lambret était chargé de vérifier que les patients ne s'opposaient pas à l'utilisation de leurs données cliniques à des fins de recherche. Il n'y a pas eu de source de financement.

### 2.5.1 Analyses descriptives

L'ensemble des données recueillies a été analysé par les méthodes classiques de la statistique descriptive. Les variables catégorielles étaient présentées sous forme de fréquence et de pourcentage. Les variables continues étaient présentées sous forme de médiane avec leurs extrêmes ou interquartiles, et sous forme de moyenne avec écart type. Le nombre de données manquantes (DM) était précisé pour chaque variable.
Les patients ont été classés en différents groupes de risque selon la classification d'Amico. Le groupe à risque intermédiaire a été subdivisé en groupe à risque intermédiaire favorable (FIR) ou défavorable (UIR) selon Zumsteg. Pour être classés FIR, les patients ne devaient avoir qu'un seul facteur de risque intermédiaire (PSA entre 10 et 20 ng/mL, toucher rectal T2b-T2c, score de Gleason biopsique égal à 3 + 4), moins de 50 % de biopsies positives et pas de grade 4 majoritaire sur les biopsies. Tous les autres patients de risque intermédiaire ne répondant pas à ces critères ont été classés UIR [28].

### 2.5.2 Analyses d'efficacité

Le suivi médian des patients a été estimé par la méthode de Kaplan-Meier inversée (méthode de Schemper) de la date de fin de la radiothérapie jusqu'à la date de dernier suivi pour tous les patients vivants au dernier suivi (clinique ou biologique).

La survie sans récidive biochimique, définie comme le délai entre la date de fin de la radiothérapie et la récidive biochimique ou le décès quelle que soit la cause, a été estimée à l'aide de la méthode de Kaplan Meier. Les évènements (récidive biochimique et/ou décès) pris en compte seront ceux survenus au cours du suivi médical « documenté », c'est-à-dire avant la dernière date disponible témoignant d'un suivi médical. Les situations suivantes seront donc traitées ainsi : Absence de récidive biochimique mais décès à distance (>24 mois) du dernier suivi médical documenté : le décès sera censuré. Absence de récidive biochimique et décès dans les 24 mois du dernier suivi médical documenté : le décès n'est pas censuré, et la date de l'évènement est la date de décès. Absence de récidive biochimique et absence de décès à la date du dernier suivi médical : le suivi est censuré à cette date.

L'incidence cumulée de récidive biochimique et l'incidence cumulée du décès ont été estimées séparément en utilisant la méthode de Kalbfleisch et Prentice, en considérant comme évènement compétitif respectivement les décès sans récidive préalable et les récidives biochimiques.

La survie globale (SG), définie comme le délai entre la date de fin de la radiothérapie et le décès quelle que soit la cause, a été estimée à l'aide de la méthode de Kaplan Meier. L'analyse principale a utilisé toute l'information sur les décès : y compris celle obtenue automatiquement grâce aux fichiers de décès de l'INSEE et même en cas de décès survenu à distance du suivi médical documenté. De plus, la durée de survie des patients vivants a été imputée à la date de consultation du fichier INSEE (15 janvier 2023).
Les observations des patients vivants ont été censurées à la date des dernières nouvelles.

L'incidence cumulée de récidive locale a été estimée par la méthode de Kalbfleisch et Prentice, en considérant comme événement compétitif les récidives régionales ou métastatiques sans rechute locale associée, ainsi que les décès sans rechute locale préalable. Cette estimation a été réalisée sans prendre en compte les décès relevé grâce à l'INSEE mais se situant à distance du dernier suivi clinique (>24 mois).

### 2.5.3 Recherche de facteurs associés à une toxicité tardive

La recherche de facteurs pronostiques associés à une toxicité tardive a été réalisée au moyen de modèles de régression logistique univariés puis multivariés afin d'estimer l'Odds Ratio (OR). Les caractéristiques étudiées étaient les suivantes : traitements anticoagulants, antécédent de résection transurétrale de prostate et de vessie, âge, hormonothérapie, prise d'alpha bloquants, volume du CTV (prostate), facteurs dosimétriques liés à la toxicité urinaires ou vésicales. Toutes ces caractéristiques ont été testées dans des modèles univariés. Les variables significatives au seuil p<0.20 ont ensuite été inclues dans un premier modèle multivarié. Les variables intégrées dans le modèle final étaient celles expliquant significativement le risque de toxicité tardive au seuil p<0.05.

Une recherche des facteurs associés à une toxicité urinaire tardive a été réalisée suivant le même principe. Les toxicités prises en compte étaient les toxicités urinaires (pollakiurie et dysurie) de grade ≥ 2.

L'incidence cumulée de la toxicité urinaire tardive a été estimée en utilisant la méthode de Kalbfleisch et Prentice. L'incidence cumulée de toxicité urinaire tardive a été estimée, en considérant comme événement compétitif les décès sans toxicité urinaire préalable.
# 3 RESULTATS ET ANALYSES STATISTIQUES

## 3.1 Analyses descriptives

### 3.1.1 Flow chart

141 patients du Centre Oscar Lambret ayant un adénocarcinome prostatique localisé et ayant reçu une primo irradiation par radiothérapie stéréotaxique en 5 fractions au COL entre janvier 2010 et décembre 2020, ont été inclus et analysés. 19 patients ont été exclus (Figure 1).

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 1 : Flow chart</figcaption></figure>

### 3.1.2 Caractéristiques initiales

Les caractéristiques de la population sont précisées en **Table 1**.

L'âge médian au diagnostic était de 73 ans (54 – 91). Le score OMS était de OMS 0 ou 1 chez 99.3% des patients. Un antécédent de résection transurétrale de prostate (RTUP) ou de résection transurétrale de vessie (RTUV) a été retrouvé respectivement chez 13,5% et 2,1% des patients. Une dysfonction érectile pré traitement a été mise en évidence chez 49.1% des patients. On a retrouvé des symptômes urinaires légers et modérés chez 68.8% (IPSS entre 0 et 7) et 31,2% (IPSS entre 8 et 19) des patients respectivement. Un alpha bloquant était déjà en cours chez 24.8% des patients. Une anticoagulation curative ou une antiagrégation plaquettaire étaient également en cours chez 11.4% et 42.6% des patients respectivement. Des consommations tabagiques actives ou anciennes étaient connues chez 12.1% et 45.5% des patients respectivement.
<table><caption>Table 1 : Caractéristiques de la population</caption><thead><tr><th>Characteristics</th><th></th><th>N = 141</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Age at end of RT</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>73</td><td>(54 ; 91)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>73</td><td>6.7</td></tr><tr><td><strong>Watchful waiting output</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>120</td><td>85.10%</td></tr><tr><td>Yes</td><td>21</td><td>14.90%</td></tr><tr><td><strong>Previous TURV</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>138</td><td>97.90%</td></tr><tr><td>Yes</td><td>3</td><td>2.10%</td></tr><tr><td><strong>Previous TURP</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>122</td><td>86.50%</td></tr><tr><td>Yes</td><td>19</td><td>13.50%</td></tr><tr><td><strong>Baseline IPSS (MD = 93)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Mild symptoms (0-7)</td><td>33</td><td>68.80%</td></tr><tr><td>Moderate symptoms (8-19)</td><td>15</td><td>31.20%</td></tr><tr><td>Severe symptoms (20-35)</td><td>0</td><td>0%</td></tr><tr><td><strong>Previous erectile dysfunction (MD = 29)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>57</td><td>50.90%</td></tr><tr><td>Yes</td><td>55</td><td>49.10%</td></tr><tr><td><strong>Inflammatory bowel disease</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>140</td><td>99.30%</td></tr><tr><td>Yes</td><td>1</td><td>0.70%</td></tr><tr><td><strong>Anticoagulant therapy (MD = 1)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>124</td><td>88.60%</td></tr><tr><td>Yes</td><td>16</td><td>11.40%</td></tr><tr><td><strong>Antiplatelet therapy</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>81</td><td>57.40%</td></tr><tr><td>Yes</td><td>60</td><td>42.60%</td></tr><tr><td><strong>Alpha-blocker therapy</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>106</td><td>75.20%</td></tr><tr><td>Yes</td><td>35</td><td>24.80%</td></tr><tr><td><strong>Smoking (MD = 42)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Non-smoker</td><td>42</td><td>42.40%</td></tr><tr><td>Former smoker</td><td>45</td><td>45.50%</td></tr><tr><td>Current smoker</td><td>12</td><td>12.10%</td></tr><tr><td><strong>Cumulative smoking pack-years</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>median (range)</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Former smoker (MD=31)</td><td>33.5</td><td>(3 ; 80)</td></tr><tr><td>Current smoker (MD=5)</td><td>38.8</td><td>(13 ; 80)</td></tr><tr><td><strong>ECOG score (MD= 1)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Fully active</td><td>99</td><td>70.70%</td></tr><tr><td>Restricted in physically strenuous activity</td><td>40</td><td>28.60%</td></tr><tr><td>Ambulatory and capable of all self-care</td><td>1</td><td>0.70%</td></tr></tbody></table>

### 3.1.3 Caractéristiques de la maladie

Les caractéristiques de la maladie sont précisées en **Table 2**.

Le PSA pré thérapeutique médian était de 7,7 ng/ml. Selon la classification d'Amico et de Zumsteg, 32% des patients présentaient un cancer de risque faible, 33% un cancer de risque intermédiaire favorable, 30% un cancer de risque intermédiaire défavorable et 5% un cancer à haut risque.
<table><caption>Table 2 : Caractéristiques de la maladie</caption><thead><tr><th>Disease characteristics</th><th colspan="2">N=141</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Baseline PSA (ng/ml)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>7.7</td><td>(2.2 ; 24)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>8.4</td><td>3.7</td></tr><tr><td><strong>ISUP grade</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>1</td><td>64</td><td>45.40%</td></tr><tr><td>2</td><td>61</td><td>43.30%</td></tr><tr><td>3</td><td>13</td><td>9.20%</td></tr><tr><td>4</td><td>1</td><td>0.70%</td></tr><tr><td>5</td><td>2</td><td>1.40%</td></tr><tr><td><strong>Positive biopsies (MD=9)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>4</td><td>(1 ; 12)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>4.1</td><td>2.3</td></tr><tr><td><strong>Number of biopsies (MD=12)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>12</td><td>(4 ; 24)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>13</td><td>2.2</td></tr><tr><td><strong>% of positive biopsies (MD = 12)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>31.3</td><td>(7.1 ; 100)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>31.9</td><td>18.7</td></tr><tr><td><strong>Clinical T stage</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>T1c</td><td>84</td><td>59.60%</td></tr><tr><td>T2a</td><td>38</td><td>27.00%</td></tr><tr><td>T2b</td><td>14</td><td>9.90%</td></tr><tr><td>T2c</td><td>3</td><td>2.10%</td></tr><tr><td>T3b</td><td>2</td><td>1.40%</td></tr><tr><td><strong>M Stage</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>M0</td><td>83</td><td>58.90%</td></tr><tr><td>Mx</td><td>58</td><td>41.10%</td></tr><tr><td><strong>D'Amico risk classification</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Low</td><td>45</td><td>31.90%</td></tr><tr><td>Favourable intermediate</td><td>47</td><td>33.30%</td></tr><tr><td>Unfavourable intermediate</td><td>42</td><td>29.80%</td></tr><tr><td>High</td><td>7</td><td>5.00%</td></tr></tbody></table>

### 3.1.4 Prise en charge thérapeutique

Les données concernant le traitement sont présentées en **Table 1 et 2** (Annexe).

La durée moyenne d'irradiation était de 12 jours, la dose prescrite était de 36,2 Gy en 5 fractions avec une isodose de prescription médiane de 81%. Une hormonothérapie concomitante a été prescrite chez 13,5% des patients pour une durée moyenne de 15,2 mois.

### 3.1.5 Volume de radiothérapie

Les D98%, D50% et D2% médians du CTV étaient respectivement de 37.4 Gy (32.7 – 40.6), 40.8 Gy (36.4 – 44.6), 43.3 Gy (38.8 – 48.2). Les D98%, D50% et D2% médians du PTV étaient respectivement de 35.6 Gy (26.9 – 36.9), 39.9 Gy (36.8 – 42.3), 43.3 Gy (38.8 – 47.9).
Le volume médian du CTV était de 53.4cc (20.3 – 182.8). La dose médiane reçue par 50% de la vessie était de 10.9 Gy (1.2 ; 20.3), la dose médiane reçue par 50% du rectum était de 12.5 Gy (5.6 ; 21.4).

La médiane du volume de la vessie qui recevait 37 Gy était de 1.9cc (0 ; 25.3). La médiane du volume du rectum qui recevait 36 Gy était de 0.7cc (0 ; 9). La médiane du volume de l'urètre qui recevait 42 Gy était de 35.9% du volume total de l'urètre (0 ; 88.7). La moyenne du volume du bulbe pénien qui recevait 29.5 Gy était de 5.7% du volume total.

## 3.2 Devenir oncologique

### 3.2.1 Suivi médian des patients et exhaustivité du suivi

Le suivi médian des patients calculé par la méthode de Schemper était de 47.7 mois (extrêmes parmi les patients vivants : 3.4 – 144.9 mois, figures 1 et 2 en annexe).

### 3.2.2 Récidives biochimiques

#### 3.2.2.1 Estimation de la survie sans récidive biochimique

Au temps de l'analyse, 32 événements ont été rapportés, correspondant à 22 décès et 10 récidives biochimiques dont 8 récidives cliniques comprenant 3 récidives locales, une loco régionale, une régionale, une loco régionale et métastatique, une régionale et métastatique. Tous en vie en date des dernières nouvelles.

La survie sans récidive biochimique est montrée **Figure 2 ci-dessous**.

La SSRb à 1 an post SBRT était de 97.8% (IC95% : 93.5-99.3), 94.1% à 2 ans (IC95% : 88.5-97) et 72.1% à 5 ans (IC95% : 61-81).
<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Figure 2 : Survie sans récidive biochimique</figcaption></figure>

### 3.2.2.2 Incidence cumulée de la récidive biochimique et du décès

L'incidence cumulée de récidive biochimique et de décès sont représentées **Figures 3 ci-dessous et Figure 3 en annexe.**

L'incidence cumulée de la récidive biochimique rapportée à 1 an était de 0.7% (0.1-3.6), 2.2% à 2 ans (0.6-5.9) et 7.3% à 5 ans (3-14). Les 22 évènements compétitifs comprenaient les décès toutes causes.

L'incidence cumulée de décès rapportée à 1 an était de 1.4% (0.3-4.6), 3.7% à 2 ans (1.4-7.9) et 20.7% à 5 ans (12.5-30.3). Les 10 évènements compétitifs comprenaient les récidives biochimiques.
<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>Figure 3 : Incidence cumulée de récidive biochimique</figcaption></figure>

### 3.2.3 Récidives cliniques

#### 3.2.3.1 Détail des récidives cliniques survenues au cours du suivi

Au cours du suivi, parmi les 140 patients, on retrouve 8 récurrences, dont 3 récurrences locales, une loco régionale, une régionale, une loco régionale et métastatique, une régionale et métastatique (table 10).

#### 3.2.3.2 Incidence cumulée de la récidive locale

L'incidence cumulée de la récidive locale est présentée **Figure 4 (Annexe)**.

L'incidence cumulée de la récidive locale rapportée était de 2.9% à 5 ans. Les 25 évènements compétitifs comprenaient les décès et toutes les récidives autres que locales / locorégionales ou loco-métastatiques.
### 3.2.4 Décès toutes causes

La survie globale est représentée **Figure 4 ci-dessous**.

La survie globale à 1 an était de 98.6% (IC95% : 94.5-99.6), 96.5% à 2 ans (IC95% : 91.7-98.5), 82.3% à 5 ans (IC95% : 73-89) et de 71.5% à 8 ans (IC95% : 60.7-79.8). Un total de 36 décès a été rapporté.

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>Figure 4 : Survie Globale – Analyse Kaplan Meier</figcaption></figure>

## 3.3 Toxicités

### 3.3.1 Dysfonction érectile

L'étude de la toxicité sur la fonction érectile a été réalisée chez les 57 patients qui ne présentaient pas de dysfonction érectile antérieure. Parmi eux, 22 ont souffert de dysfonction érectile post SBRT et 24 ne présentaient pas de dysfonction post SBRT. L'information post-SBRT était manquante pour 11 patients.
### 3.3.2 Toxicités aiguës

Une toxicité aigüe génito-urinaire de grade ≥ 2 était rapportée chez 52 (36.9%) des patients. Une toxicité aigüe gastro-intestinale de grade ≥ 2 était rapportée chez 12 (8.5%) des patients.

### 3.3.3 Toxicités tardives

Une toxicité tardive de grade ≥ 2 a été rapportée chez 29 (20.6%) des patients. Une toxicité tardive génito-urinaire de grade ≥ 2 a été rapportée chez 29 patients, dont 3 hématuries chroniques. Une toxicité tardive gastro-intestinale de grade ≥ 2 a été rapportée chez un (0.7%) seul patient dont une seule rectorragie tardive de grade ≥ 2. Aucune toxicité gastro intestinale de grade 3 n'a été rapportée. (Table 3 ci-dessous).

<table><caption>Table 3 : Toxicités</caption><thead><tr><th>Characteristics (N=141)</th><th>Grade 1</th><th>Grade 2</th><th>Grade 3</th><th>All grade</th></tr></thead><tbody><tr><td>At least one event, n (%)</td><td>56 39.70%</td><td>66 46.80%</td><td>4 2.80%</td><td>126 89.40%</td></tr><tr><td>Acute toxicities</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>At least one event, n (%)</td><td>51 22.70%</td><td>56 36.20%</td><td>2 1.40%</td><td>109 77.30%</td></tr><tr><td>Acute urinary disorders</td><td>49 28.40%</td><td>52 36.90%</td><td>0</td><td>101 71.60%</td></tr><tr><td>Acute proctitis</td><td>26 18.40%</td><td>10 7.10%</td><td>2 1.40%</td><td>38 27.00%</td></tr><tr><td>Acute mictionnal burn</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>50 35.50%</td></tr><tr><td>Late toxicities</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>At least one event, n (%)</td><td>65 46.10%</td><td>27 19.20%</td><td>2 1.40%</td><td>94 68.60%</td></tr><tr><td>Chronic urinary disorders (MD = 4)</td><td>56 40.90%</td><td>25 18.30%</td><td>1 0.70%</td><td>82 59.90%</td></tr><tr><td>Chronic hematuria (MD = 6)</td><td>9 6.70%</td><td>2 1.50%</td><td>1 0.70%</td><td>12 8.90%</td></tr><tr><td>Chronic proctitis (MD=6)</td><td>15 11.10%</td><td>1 0.70%</td><td>0</td><td>16 11.90%</td></tr><tr><td>Late hemorrhagic rectitis (MD = 6)</td><td>13 9.60%</td><td>1 0.70%</td><td>0</td><td>14 10.40%</td></tr><tr><td>Late mictionnal burn (MD = 6)</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>20 14.80%</td></tr><tr><td>Erectile dysfunction (MD = 40)</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>22 21.80%</td></tr></tbody></table>

### 3.3.4 Etude de la toxicité urinaire tardive

L'analyse suivante est réalisée sur une population de 137 patients pour lesquels les données de toxicités urinaires tardives ont été recueillies. Au total 26/137 patients ont présenté une toxicité tardive mictionnelles de grade ≥ 2.
### 3.3.4.1 Incidence cumulée de la toxicité urinaire tardive

L'incidence cumulée de toxicité urinaire tardive de grade 2 et plus était de 10% à 1 an (IC95% : 5.9-16.1), 15.6% à 2 ans (IC95% : 10-22.2), 20.6% à 5 ans (IC95% : 13.9-28.1). Les 14 évènements compétitifs comprennent les décès toutes causes. On observe un plateau atteint à 3 ans sans nouvel évènement, même au-delà des 72 mois. **Figure 5.**

<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>Figure 5 : Incidence cumulée de toxicités urinaires tardives</figcaption></figure>

### 3.3.4.2 Recherche de facteurs pronostiques associés à une toxicité urinaire tardive

On retrouve dans l'analyse univariée par le modèle de Cox une association significative liée à la toxicité urinaire tardive de grade ≥ 2 et l'antécédent de RTUP (p=0.04) au seuil p<0.20.
<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>Figure 6 : Forest plot (Analyse univariée de la toxicité urinaire tardive)</figcaption></figure>

En analyse multivariée, l'antécédent de RTUP reste significativement associé à une toxicité urinaire tardive de grade ≥ 2 avec un OR=3.06 (IC95% : 1.05-8.86, p=0.04), au seuil p<0.05.

**Table 3 (Annexe).**

L'analyse univariée par le modèle de Cox rapporte une association significative liée à la toxicité tardive de grade ≥ 2 et l'antécédent de RTUP (p=0.02) ainsi que le volume du CTV (p=0.18) au seuil p<0.20.

En analyse multivariée, l'antécédent de RTUP reste le seul facteur significativement associé à une toxicité tardive de grade ≥ 2 après ajustement sur le CTV avec un OR=3.33 (IC95% : 1.18-9.43, p=0.02), au seuil p<0.05. **Table 4 (Annexe).**

Le volume du CTV sélectionné en univarié n'apparaissait plus significatif au seuil p<0.05.

## 3.4 Evolution du taux de PSA

L'évolution moyenne du PSA dans le temps est montrée **Figure 5 (Annexe).**

L'interprétation de cette courbe est difficile en raison d'effectifs hétérogènes entre les temps, rendant ces temps peu comparables. On retrouve un rebond du PSA à 6-12 mois qui ne s'explique pas par la récidive biochimique. Les délais jusqu'à la récidive biochimique sont étendus dans le temps (range : 10.7-93.9 mois).
Cette étude conforte la bonne efficacité du traitement par radiothérapie stéréotaxique avec un hypofractionnement extrême du cancer de la prostate localisé, en vie réelle, associé à une faible toxicité tardive.

A notre connaissance, nous avons mené la plus grande cohorte rétrospective française de patients traités par radiothérapie stéréotaxique pour un cancer de prostate localisé, avec un suivi médian important de 4 ans.

La survie sans récidive biochimique est à 72.1% à 5 ans, celle-ci est dominée par les décès non liés au cancer. L'incidence cumulée de récidive biochimique reste excellente avec un taux de 7.3% à 5 ans

Cette SSRb est légèrement plus faible que dans la littérature, probablement en lien avec l'inclusion de 35% de patients avec un cancer de risque intermédiaire défavorable et de haut risque. Ces groupes de risque sont peu ou pas représentés dans les séries de radiothérapie stéréotaxique [25,29,30].

Les évènements toxiques sévères restent rares en aigüe et en tardif. Les toxicités aigüe génito-
urinaires (GU) et gastro intestinales (GI) de grade ≥ 2 rapportées sont semblables aux données
de la littérature. Concernant les toxicités tardives de grade ≥ 2, celles-ci sont essentiellement
d'ordre urinaire, de type pollakiurie et dysurie, ayant nécessité l'instauration d'un traitement
alpha bloquant. On rapporte une incidence cumulée de toxicité tardive GU de grade ≥ 2 à 15.6%
à 2 ans et 20.6% à 5 ans, avec un plateau atteint à 3 ans et sans aucun nouvel évènement au-
delà. Nous n'avons observé que très peu d'hématuries et de rectite radique de grade 2 et plus
(2.2% et 0.7% respectivement). Ces données sont comparables à celles décrites dans la
littérature [24-26,30-32]. Dans l'étude PACE B, les symptômes rapportés par les patients
(PROMS) concernant la toxicité génito-urinaire ne retrouvaient pas de différence significative
entre les différents schémas de fractionnement. Cependant, il a été rapporté une différence dans
la toxicité génito-urinaire CTCAE de grade ≥ 2 selon le mode de délivrance de la dose, en
faveur du Cyberknife vs VMAT. [25]. L'actualisation de PACE B nous apportera des données
supplémentaires sur la toxicité tardive et la SSRb.

En analyse multivariée, l'antécédent de RTUP est associé significativement à une augmentation
des toxicités GU de grade ≥ 2 avec un OR=3.06, point qui est discuté dans la littérature. On ne
rapporte pas d'association significative avec la dose médiane reçue à la vessie, ni le volume du CTV, ni l'âge, en comparaison avec d'autres études [32-34]. En effet, plusieurs études, dont l'étude de Murthy et al avec l'utilisation d'un score de propension, ne retrouvent pas de différence significative entre la hausse des toxicités tardives et l'antécédent de RTUP [35-37]. Néanmoins d'autres études, dont la revue systématique d'Ishiyama sur la radiothérapie externe et la curiethérapie [38], ainsi que l'étude de Huck et al [39], sur la SBRT selon le même schéma de fractionnement que notre étude, rapportent une association significative entre l'antécédent de RTUP et l'apparition de toxicités génito-urinaire plus importantes. On rapporte par exemple une augmentation significative de l'hématurie post SBRT dans l'étude de Gurka et al, qui suggère qu'une attente de 6 mois entre la RTUP et le début du traitement diminuerait les toxicités liées à l'antécédent de RTUP [40].

L'analyse combinée de 23 études prospectives de Leeman et al, a rapporté une association significative entre la dose maximale reçue par l'urètre et les toxicités urinaires tardives de grade ≥ 2. Avec une dose < 107% de la dose prescrite, le taux attendu de toxicités urinaires tardives de grade ≥ 2 était à 5.2% [41]. L'étude prospective multicentrique de Zilli et al, ont mené une étude d'épargne de l'urètre en SBRT et ont montré un bon profil toxicité et d'efficacité [42].

Notre étude a comme principale limite qu'elle est rétrospective et monocentrique. Concernant l'analyse multivariée, les données dosimétriques de l'urètre n'ont pu être correctement analysées en raison d'un trop faible nombre d'urètre délinéées.

On peut discuter de la probable future place des schémas hypofractionnés extrêmes chez les risques intermédiaires défavorable et les hauts risques. Des données sont déjà disponibles avec un consortium de 7 essais de phase 2 et de registres prospectifs (SHARP), regroupant 344 patients, qui est en faveur d'un profil d'efficacité et de toxicité favorable la SBRT avec un suivi médian de près de 50 mois. 19% ont reçu une irradiation ganglionnaire. La SSRb estimée à 4 ans était de 81.7%. L'incidence cumulée de toxicités urinaire et gastro-intestinales tardives de grade ≥ 3 étaient de 2.3% et 0.9% [43].

L'étude de Glicksman et al, une étude de phase 2 regroupant des patients de 4 séries prospectives, rapporte des données sur l'irradiation ganglionnaire de 25 Gy en 5 fractions de 165 patients dont 85% avec une hormonothérapie, avec un suivi médian de 38 mois. L'incidence cumulée à 3 ans des toxicités génito-urinaires et gastro-intestinales tardives de grade ≥ 2 était de 58% et 11.3% respectivement. L'incidence cumulée de grade ≥ 3 était de 1% et 0%. La SSRb à 3 ans était de 98% [44].
Des études de phase 3 sont en cours pour s'assurer du bon profil d'efficacité et de tolérance. On peut citer PACE-NODES qui compare l'irradiation ganglionnaire en 5 fractions avec l'irradiation prostatique seule [45]. De plus, PACE C, une étude randomisée, est en cours, elle inclut des patients à risque intermédiaire défavorable et à haut risque, elle autorise l'hormonothérapie concomitante ainsi qu'un volume de prostate plus large.

Enfin l'arrivée des IRM Linac avec la possibilité d'une meilleure IGRT et d'un temps de traitement plus court (12 min environ) pourrait permettre d'améliorer encore la tolérance au traitement. Les premières données de l'étude de phase 3 MIRAGE retrouve en analyse multivariée, après ajustement, une réduction du risque de toxicités aigües urinaires avec un OR à 0.4 (IC95% 0.19-0.84, p=0.02) [46], probablement en lien avec la réduction des marges.

Finalement, au vu de la bonne efficacité et de la bonne tolérance de l'hypofractionnement extrême ainsi que de l'arrivée de la SBRT guidée par la résonnance magnétique, HERMES, une étude de phase 2 monocentrique est en cours et compare un schéma de 36.25 Gy en 5 fractions vs un schéma de 24 Gy en 2 fractions avec boost intégré à 27 Gy sur la lésion prostatique principale [47].

# 5 CONCLUSION

Nous présentons des données en vie réelle du traitement par radiothérapie stéréotaxique, avec un hypofractionnement extrême, du cancer de la prostate localisé avec un suivi à long terme montrant que la SBRT est associée à un profil de sécurité et de contrôle de la maladie favorable. Le suivi à long terme n'a pas révélé d'augmentation inattendue des événements toxiques tardifs ou de compromis dans le contrôle de la maladie par rapport aux études antérieures. Nous avons mis en évidence une association signification entre l'antécédent de RTUP et la toxicité tardive notamment génito-urinaire de grade ≥ 2. Une épargne de surdosage au niveau de l'urètre est probablement souhaitée au vu de la littérature. Au vu des données des différentes études, la SBRT va s'installer comme un standard dans le traitement des cancers de prostate localisés à risque faible et intermédiaire favorable, et voir également dans les formes à risque intermédiaire défavorable et haut risque dans les années à venir.
# 6 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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# 7 ANNEXES

## 7.1 Tableaux et données complémentaires

<table><caption>Table 1 : Traitement</caption><thead><tr><th>Treatment</th><th colspan="2">N = 141</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="3"><strong>Stereotaxic body radiotherapy</strong></td></tr><tr><td><strong>Radiotherapy duration</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>12</td><td>(9;41)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>12.8</td><td>3.7</td></tr><tr><td><strong>Total dose delivered (Gy)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>36.3</td><td>(34.6;36.5)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>36.2</td><td>0.3</td></tr><tr><td><strong>Prescription isodose (%) (MD=4)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>81</td><td>(73;90)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>81.8</td><td>3.5</td></tr><tr><td><strong>Radiotherapy fractions received (Gy)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>7.3</td><td>(6.9;7.3)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>7.2</td><td>0.1</td></tr><tr><td colspan="3"><strong>Hormone therapy</strong></td></tr><tr><td><strong>Received hormone therapy</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>19</td><td>13.50%</td></tr><tr><td><strong>Hormone therapy type (MD = 2)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>LH-RH agonist</td><td>13</td><td>76.40%</td></tr><tr><td>LH-RH Antagonist</td><td>2</td><td>11.80%</td></tr><tr><td>Other</td><td>2</td><td>11.80%</td></tr><tr><td><strong>Hormono therapy delivered (MD = 5)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>10.9</td><td>(2.1;44.1)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>15.2</td><td>14.4</td></tr></tbody></table>

<table><caption>Table 2 : Stereotactic Body Radiation Therapy</caption><thead><tr><th>SBRT</th><th colspan="2">N = 141</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>CTV</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Clinical target volume (MD=3)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>53.4</td><td>(20.3;182.8)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>58.7</td><td>23.7</td></tr><tr><td><strong>D98% (MD = 3)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>37.4</td><td>(32.7;40.6)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>37.7</td><td>1.5</td></tr><tr><td><strong>D95% (&gt; 40) (MD = 3)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>38</td><td>(35.3;41.2)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>38.2</td><td>1.5</td></tr><tr><td><strong>D50% (MD = 3)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>40.8</td><td>(36.4;44.6)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>40.9</td><td>1.8</td></tr><tr><td><strong>D2% (MD = 3)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>43.3</td><td>(38.8;48.2)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>43.3</td><td>2</td></tr><tr><td><strong>PTV</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>D98% (MD = 3)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>35.6</td><td>(26.9;36.9)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>35.3</td><td>1.4</td></tr><tr><td><strong>D95% (&gt; 36,25) (MD = 3)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>36.3</td><td>(31.3;40)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>36.1</td><td>1</td></tr><tr><td><strong>D50% (MD = 3)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>39.9</td><td>(36.8;42.3)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>39.9</td><td>1.3</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>SBRT</th><th>N = 141</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>D2% (MD = 3)</strong></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>43.3 (38.8 ; 47.9)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>43.2 1.9</td></tr><tr><td><strong>Bladder</strong></td><td></td></tr><tr><td><strong>Dmin 98% (MD = 3)</strong></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>2.1 (0.3 ; 11.3)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>3 2.4</td></tr><tr><td><strong>D50% (MD = 3)</strong></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>10.9 (1.2 ; 20.3)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>10.9 4</td></tr><tr><td><strong>Dmax 2% (MD = 3)</strong></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>35.9 (26.7 ; 41.6)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>35.4 2.6</td></tr><tr><td><strong>V37 Gy (&lt; 5-10 cc) (MD=4)</strong></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>1.9 (0 ; 25.3)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>2.5 3</td></tr><tr><td><strong>V18.1 Gy (&lt; 40%) (MD=4)</strong></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>23.5 (3.8 ; 62)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>25 11.9</td></tr><tr><td><strong>Rectum</strong></td><td></td></tr><tr><td><strong>Dmin 98% (MD = 3)</strong></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>3.2 (0.6 ; 15)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>3.6 2.3</td></tr><tr><td><strong>D50% (MD = 3)</strong></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>12.5 (5.6 ; 21.4)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>12.6 3.5</td></tr><tr><td><strong>Dmax 2% (MD = 3)</strong></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>35.5 (29.4 ; 38.3)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>35.1 1.4</td></tr><tr><td><strong>V36 Gy (&lt; 1-2cc) (MD=4)</strong></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>0.7 (0 ; 9)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>0.8 1</td></tr><tr><td><strong>V29 Gy (&lt; 20%) (MD=4)</strong></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>11.6 (2.1 ; 30.6)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>11.7 4.4</td></tr><tr><td><strong>V18.1 Gy (&lt; 50%) (MD=4)</strong></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>32.3 (7.4 ; 73.5)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>32.2 11.4</td></tr><tr><td><strong>Urethra</strong></td><td></td></tr><tr><td><strong>Contoured urethra (MD = 3)</strong></td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>37 26.80%</td></tr><tr><td><strong>V42 Gy (&lt; 50%)</strong></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>35.9 (0 ; 88.7)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>30.3 23.1</td></tr><tr><td><strong>D50%</strong></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>41.2 (33.1 ; 44.7)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>40.6 2.1</td></tr><tr><td><strong>D0.035cc</strong></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>43.9 (37.3 ; 49)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>43.4 2.4</td></tr><tr><td><strong>Dvol - 0.035cc</strong></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>36.6 (3.5 ; 40.8)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>31.5 10.7</td></tr><tr><td><strong>Penile bulb</strong></td><td></td></tr><tr><td><strong>Contoured penile bulb (MD=3)</strong></td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>61 44.20%</td></tr><tr><td><strong>V29.5 Gy (&lt; 50%)</strong></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>0 (0 ; 61.5)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>5.7 11.8</td></tr><tr><td><strong>Femoral head</strong></td><td></td></tr></tbody></table>
<table><caption>Figure 1: Suivi (Patients vivants)</caption><thead><tr><th>SBRT</th><th></th><th>N = 141</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Contoured femoral head (MD=3)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>133</td><td>96.40%</td></tr><tr><td><strong>Right V14.5 Gy (&lt;5%) (MD =1)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>0</td><td>(0 ; 12.6)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>1.2</td><td>2.5</td></tr><tr><td><strong>Left V14.5 Gy (&lt;5%)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>0.1</td><td>(0 ; 52.5)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>2.1</td><td>5.8</td></tr><tr><td><strong>Intestine</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Bowel bag (MD=3)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>110</td><td>79.70%</td></tr><tr><td><strong>V30 Gy (&lt;1cc) (MD = 31)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>0</td><td>(0 ; 2.8)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>0</td><td>0.3</td></tr><tr><td><strong>V18.1 Gy (&lt;5cc) (MD = 31)</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Median - (Range)</td><td>0</td><td>(0 ; 23.3)</td></tr><tr><td>Mean - SD</td><td>0.7</td><td>2.6</td></tr></tbody></table>

<figure><img src="image_19.png" /></figure>
<figure><img src="image_20.png" /><figcaption>Figure 3 : Incidence cumulée de décès</figcaption></figure>

<figure><img src="image_21.png" /></figure>
<figure><img src="image_22.png" /><figcaption>Figure 4 : Incidence cumulée de récidive locale</figcaption></figure>
<table><caption>Table 3 : Facteurs pronostiques – Toxicité urinaire tardive de grade ≥ 2</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th rowspan="2">Events/N</th><th colspan="4">Late urinary toxicities – grade maximum ≥ 2</th><th rowspan="2">OR</th><th rowspan="2">95% CI</th><th rowspan="2">p-value</th></tr><tr><th colspan="3">Univariable analysis</th><th colspan="3">Multivariable analysis</th></tr><tr><th></th><th></th><th>OR</th><th>95% CI</th><th>p-value</th><th>OR</th><th>95% CI</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age</td><td></td><td></td><td></td><td>0.42</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>≤ 70</td><td>7/40</td><td>1</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>(71-79]</td><td>17/76</td><td>1.36</td><td>(1.51-3.61)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>≥ 80</td><td>2/21</td><td>0.50</td><td>(0.09-2.64)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Previous TURV</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>25/134</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>1/3</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Previous TURP</td><td></td><td></td><td></td><td>0.04</td><td></td><td></td><td></td><td>0.04</td></tr><tr><td>No</td><td>19/118</td><td>1</td><td></td><td></td><td>1</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>7/19</td><td>3.04</td><td>(1.06-8.72)</td><td></td><td>3.06</td><td>(1.05-8.86)</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Anticoagulant therapy<br>(N = 136)</td><td></td><td></td><td></td><td>0.48</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>24/120</td><td>1</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>2/16</td><td>0.57</td><td>(0.12-2.69)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Alpha-blocker therapy</td><td></td><td></td><td></td><td>0.88</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>18/104</td><td>1</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>8/33</td><td>1.53</td><td>(0.59-3.93)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Hormonotherapy</td><td></td><td></td><td></td><td>0.13</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>25/118</td><td>1</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>1/19</td><td>0.21</td><td>(0.03-1.62)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>CTV (N= 134)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>OR/10 cm3</td><td>29/108</td><td>0.91</td><td>(0.74-1.12)</td><td>0.37</td><td>0.92</td><td>(0.74-1.13)</td><td>0.43</td><td></td></tr><tr><td>Bladder Dmin 98%<br>(N= 134)</td><td>25/134</td><td>0.92</td><td>(0.75-1.11)</td><td>0.38</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Bladder D50% (N= 134)</td><td>25/134</td><td>0.94</td><td>(0.84-1.04)</td><td>0.24</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Bladder Dmax 2%<br>(N= 134)</td><td>25/134</td><td>1.07</td><td>(0.89-1.28)</td><td>0.45</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Bladder V37 Gy (N= 134)</td><td>25/134</td><td>1.07</td><td>(0.94-1.22)</td><td>0.29</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Bladder V18.1 Gy (N= 134)</td><td>25/134</td><td>0.98</td><td>(0.94-1.01)</td><td>0.22</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Contoured urethra<br>(N= 134)</td><td></td><td></td><td></td><td>0.53</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>19/99</td><td>1</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>6/35</td><td>0.87</td><td>(0.32-2.39)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>
<table><caption>Table 4 : Facteurs pronostiques de toxicités tardives de grade ≥ 2</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th rowspan="2">Events/N</th><th colspan="4">Late toxicities – grade maximum ≥ 2</th><th rowspan="2">OR</th><th rowspan="2">95% CI</th><th rowspan="2">p-value</th></tr><tr><th>OR</th><th>95% CI</th><th>p-value</th><th>OR</th><th>95% CI</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Previous TURV<sup>(1)</sup></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>28/134</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>1/3</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Previous TURP</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td>0.02</td><td></td><td></td><td>0.02</td></tr><tr><td>No</td><td>21/118</td><td>1</td><td></td><td></td><td></td><td>1</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>8/19</td><td>3.36</td><td>(1.20-9.37)</td><td></td><td></td><td>3.33</td><td>(1.18-9.43)</td><td></td></tr><tr><td>Anticoagulant therapy<br>(N = 136)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td>0.79</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>26/120</td><td>1</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>3/16</td><td>0.83</td><td>(0.22-3.15)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>CTV (N= 134)</td><td>29/108</td><td>0.99</td><td>(0.96-1.01)</td><td>0.18</td><td></td><td></td><td></td><td>NS</td></tr><tr><td>Bladder Dmin 98%<br>(N= 134)</td><td>29/134</td><td>0.92</td><td>(0.77-1.11)</td><td>0.38</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Bladder D50% (N= 134)</td><td>29/134</td><td>0.94</td><td>(0.85-1.05)</td><td>0.28</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Bladder Dmax 2%<br>(N= 134)</td><td>29/134</td><td>1.06</td><td>(0.90-1.26)</td><td>0.48</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Bladder V37 Gy (N= 134)</td><td>29/134</td><td>1.06</td><td>(0.93-1.20)</td><td>0.39</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Bladder V18.1 Gy<br>(N= 134)</td><td>29/134</td><td>0.98</td><td>(0.94-1.01)</td><td>0.24</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Contoured urethra<br>(N= 133)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td>0.53</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>22/99</td><td>1</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>6/35</td><td>0.72</td><td>(0.27-1.97)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>
<figure><img src="image_23.png" /><figcaption>Figure 5 : Variation du PSA</figcaption></figure>
# ABSTRACT

## Introduction et but de l'étude :

L'hypofractionnement extrême n'est pas encore considéré comme un standard, mais comme une option thérapeutique pour la radiothérapie du cancer de la prostate localisé de risque faible ou intermédiaire. Nous avons conduit une étude en vie réelle afin de mesurer l'efficacité et les toxicités liées à ce schéma thérapeutique.

## Matériel et méthodes :

Il s'agit d'une étude rétrospective monocentrique. Les patients présentant un adénocarcinome prostatique localisé, traités par radiothérapie stéréotaxique par CyberKnife en 5 fractions, en primo irradiation, au Centre Oscar Lambret entre 2010 et 2020 ont été inclus successivement. Les toxicités aiguës et tardives, ont été gradées selon la classification internationale NCI CTCAE v.5. La survie sans récidive biochimique (SSRb) et la survie globale (SG) ont été estimées par la méthode de Kaplan-Meier. L'incidence cumulée de récidive biochimique (ICRb) a été estimée par la méthode de Kalbfleisch et Prentice. La recherche de facteurs pronostiques de toxicité urinaire tardive de grade ≥2 a été réalisée au moyen d'un modèle de régression logistique.

## Résultats

141 patients ont été inclus. La dose prescrite était de 36.2Gy en 5 fractions. 13.5% des patients ont été traités avec une hormonothérapie concomitante. Le suivi médian était de 48 mois. A 5 ans, la SSRb était de 72% (IC95%: 61-81), l'ICRb de 7% (IC95%: 3-14) et la SG de 82% (IC95%: 73-89). 29 patients ont présenté au moins une toxicité tardive de grade ≥2: génito-urinaire (N=29) dont 3 hématuries chroniques, et/ou gastro-intestinale (N=1). En analyse multivariée, l'antécédent de résection transurétrale de prostate était significativement associé à une toxicité urinaire tardive de grade ≥2 après ajustement sur le volume du CTV avec un OR=3.06 (IC95%: 1.05-8.86, p=0.04).

## Conclusion :

Cette étude conforte la bonne efficacité du traitement par radiothérapie stéréotaxique par hypofractionnement extrême du cancer de la prostate localisé, associé à une faible toxicité tardive. Un antécédent de résection transurétrale de prostate semble être associé à un risque de toxicité urinaire tardive plus importante.

## Mots clés :

Radiothérapie stéréotaxique, Cyberknife, Cancer de la prostate, Toxicités tardives, Survie sans récidive biochimique (SSRb), Résection transurétrale de prostate (RTUP).
# SUMMARY

## Introduction and Purpose of the Study :

Extreme hypofractionation is not yet considered as a standard, but as a therapeutic option for radiotherapy of low or intermediate-risk localized prostate cancers. We conducted a real-life study to measure the efficacy and toxicities associated with this treatment regimen.

## Materials and Methods :

This was a single-center retrospective study. Patients with localized prostate adenocarcinoma treated by stereotactic radiotherapy with CyberKnife in 5 fractions, in primary irradiation, at the Oscar Lambret Center since 2010 to 2020 were successively included. Acute and late toxicities were measured according to the NCI CTCAE v.5 international classification. Biochemical recurrence-free survival (bRFS) and overall survival (OS) were estimated by the Kaplan-Meier method. Cumulative incidence of biochemical recurrence (ICRb) was estimated by the Kalbfleisch and Prentice method. Investigation of prognostic factors for genito-urinary late toxicity grade ≥2 was performed using a logistic regression model.

## Results :

141 patients were included. The prescribed dose was 36.2Gy in 5 fractions. 13.5% of patients were treated with concomitant androgen deprivation therapy. The median follow-up was 48 months. At 5 years, bRFS was 72% (CI95%: 61-81), ICRb 7% (CI95%: 3-14), and OS 82% (CI95%: 73-89). Twenty-nine patients had at least one late toxicity grade ≥2: genitourinary (N=29) including 3 chronic hematuria, and/or gastrointestinal (N=1). In multivariate analysis, history of transurethral resection of prostate was significantly associated with late genitourinary toxicity grade ≥2 after adjustment for CTV volume with an OR=3.06 (CI95%: 1.05-8.86, p=0.04).

## Conclusion :

This study supports the good efficacy of extreme hypofractionated radiation regimen of localized prostate cancer, associated with low rate of late toxicity. A history of transurethral resection of the prostate appears to be associated with greater late urinary toxicity.

## KEYWORDS :

Stereotactic body radiotherapy (SBRT), Cyberknife, Prostate cancer, Biochemical recurrence-free survival (bRFS), Late toxicities, Transurethral resection of the prostate (TURP).