La toxicité des phénicolés a conduit à une réduction drastique de leur utilisation depuis les années 1960. Cependant, leur large spectre et leur diffusion dans le système nerveux central font des phénicolés un traitement des abcès cérébraux de choix. Nous rapportons ici quatre cas d’abcès cérébraux traités par thiamphénicol ou chloramphénicol compliqués d’acidose lactique et d’anoxie digestive. La gravité de ces complications et leur potentielle létalité invitent à effectuer le suivi quotidien de la lactatémie et du pH sanguin pendant l’administration des antibiotiques phénicolés.

Phenicol antibiotics toxicity has led to drastically reduce their use since the 60's. However, their large spectrum and diffusion into the central nervous system make phenicols an appropriate treatment in bacterial brain abscess. We report four cases of brain abscess treated with thiophenicol or chloramphenicol and complicated with lactic acidosis and anoxic colitis. We therefore recommend daily monitoring of lactatemia and blood pH during phenicols administration.

# Introduction

La toxicité des phénicolés est bien connue depuis leur introduction dans les années 1950. Une myélo-suppression réversible avec une diminution du tnombre de leucocytes, de globules rouges et de plaquettes est l’effet secondaire le plus fréquemment rapporté [1]. Le syndrome du bébé gris est une complication sévère et dramatique de l’utilisation du chloramphénicol chez les nouveau-nés et les jeunes enfants [2]. Ce syndrome se caractérise par une cyanose, des symptômes digestifs, une altération de la fonction respiratoire, un choc et une hypothermie et conduit le plus souvent au décès. Divers effets secondaires ont également été rapportés dans des cas cliniques : névrite optique [3], neuropathie périphérique, encéphalopathie, collapsus cardiovasculaire et acidose métabolique [4]. La cause de ces effets secondaires n’est que partiellement comprise. En raison de la disponibilité de nouveaux antibiotiques présentant une toxicité moindre et un spectre d’action plus étroit, le chloramphénicol a été progressivement abandonné dans les années 1960 malgré sa diffusion tissulaire excellente et son large spectre, à l’exception de certaines indications particulières telles que les infections cérébroméningées ou la fièvre typhoïde. Cela explique probablement pourquoi la littérature sur la toxicité clinique des phénicolés est particulièrement pauvre, contrairement aux nombreuses études expérimentales. En raison de sa diffusion extrêmement bonne dans le système nerveux central, le chloramphénicol reste une alternative pour le traitement des cas graves d’abcès cérébral. Nous rapportons ici quatre cas de toxicité dramatique associée à l’utilisation de phénicolés, compliqués par une défaillance multi-organique. L’exploration, notamment les études anatomopathologiques, nous permet de proposer une explication physiopathologique de la toxicité des phénicolés et certaines restrictions d’utilisation afin de prévenir ce type de complications.

# Présentation des cas

Voir Tableau 1
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## Cas 1

Il s’agit d’un homme de 53 ans admis en unité de soins intensifs (USI) pour un abcès cérébral frontal gauche. À l’admission, il présentait un coma (échelle de Glasgow à 3) sans mydriase, secondaire à un œdème péri-lésionnel majeur. La ponction chirurgicale a permis d’identifier une flore polymorphe comprenant : Haemophilus aphrophilus, Gemella morbillorum, Fusobacterium nucleatum et Streptococcus intermedius. Outre les soins de support (ventilation mécanique, sédation pour contrôler la pression intracrânienne élevée, drainage externe du liquide céphalorachidien, osmothérapie et corticoïdes), un traitement antimicrobien intraveineux a été initié avec de l’amoxicilline (12g/j) et du chloramphénicol (3g/j). L’évolution initiale a été favorable avec retour à la conscience et fonctionnement cognitif normal. Après 42 jours de réanimation et de poursuite de l’antibiothérapie, le patient a été transféré en service de rééducation. Le même traitement antibiotique a été poursuivi. Deux jours après le transfert, sont survenus des vomissements et des douleurs abdominales et 4 jours plus tard un syndrome délirant associé à un état de choc avec hypothermie à 35°C et détresse respiratoire polypnéique. De nouveaux prélèvements biologiques ont révélé une acidose métabolique : pH=6,90 ; PaO2
                        =85mmHg en air ambiant, PaCO2
                        =10mmHg, réserve alcaline à 2mmol/L et taux de lactate à 17mmol/L (Fig. 1
                        ). Le patient a été mis sous ventilation mécanique et de la noradrénaline a été introduite. La tomodensitométrie a révélé une dilatation gastrique et une pancolite avec un œdème sous-muqueux du cæcum au rectum, sans aucun rehaussement de contraste ni densification de la graisse péri-colique. Aucun indice n’a été trouvé en faveur d’une ischémie mésentérique. La coloscopie a révélé une lésion ulcéreuse suspendue entre 5 et 15cm de la marge anale. Cette lésion érythémateuse, purpurique, saignant au contact, avec une muqueuse œdémateuse, était compatible avec une colite ischémique de stade II. Le chloramphénicol a été interrompu. La défaillance multiviscérale a été attribuée à une infection d’origine digestive et un traitement par ceftriaxone et métronidazole IV a été instauré. L’acidose métabolique a été traitée par épuration extrarénale (48 heures d’hémodiafiltration et 4 séances d’hémodialyse conventionnelle). L’évolution contrôlée par tomodensitométrie, a été favorable sans recours à la chirurgie.

## Cas 2

Le deuxième cas est celui d’un homme de 56 ans arrivé du Cameroun pour une altération de l’état général avec une perte de poids ayant débuté neuf mois plus tôt et récemment associée à une paralysie faciale périphérique et une paralysie hémipharyngo-laryngée gauche. L’imagerie cérébrale (scanner et IRM) a confirmé une mastoïdite chronique étendue aux tissus mous et au cavum, et des abcès multiples depuis les espaces prévertébraux droits jusqu’au clivus. Le diagnostic de mastoïdite bilatérale compliquée d’une ostéomyélite de la base du crâne associée à une paralysie des VIe, VIIe, VIIIe et Xe nerfs crâniens a été retenu. La ponction chirurgicale des abcès a permis l’identification de plusieurs germes : Staphylococcus aureus résistant à la méticilline, Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae à spectre étendu et Candida albicans. Un traitement antibactérien a été initié par voie intraveineuse avec du méropénème, du chloramphénicol, de l’acide fusidique et du fluconazole. Malgré l’absence de signe clinique de choc, les taux plasmatiques de lactates sont restés élevés au sixième jour sans acidose métabolique. Au 45e jour, le patient a présenté des douleurs abdominales avec vomissements. Les symptômes abdominaux se sont aggravés et une distension abdominale a été observée, suivie d’une défaillance multiviscérale. Le patient a été mis sous ventilation mécanique, a reçu une expansion volémique et de la noradrénaline. Le pH artériel était de 7,16, la PCO2 à 35mmHg, la PO2 à 130mmHg sous 60 % de FiO2, la réserve alcaline à 12mmol/L et la lactatémie à 17mmol/L (Fig. 1). La tomodensitométrie n’a révélé aucun indice en faveur d’une péritonite ou d’une ischémie mésentérique. L’état clinique s’est aggravé, de même que l’acidose, avec une augmentation du lactate jusqu’à 24mmol/L. Le patient est décédé dans un tableau de défaillance multiviscérale réfractaire. Le traitement antimicrobien avec méropénème, chloramphénicol, acide fusidique et fluconazole avait été maintenu pendant toute la durée de la prise en charge.

## Cas 3

Il s’agit d’une femme de 74 ans admise en USI pour un abcès cérébral compliqué d’un drainage spontané dans les ventricules. Ses comorbidités incluaient une bronchiectasie, une polyarthrite rhumatoïde et une hypertension artérielle. Elle avait été traitée un mois auparavant pour un abcès pulmonaire. Un drainage externe du liquide cérébrospinal (LCS) a été réalisé. Le LCS contenait des cocci anaérobies Gram-positif. Un traitement antimicrobien associant amoxicilline et chloramphénicol a été instauré. Une amélioration neurologique est rapidement survenue. Cependant, au bout de deux jours, la lactatémie a augmenté à 2,7mmol/L (Fig. 1), sans acidose métabolique, et la patiente présentait une distension abdominale. L’identification bactérienne a révélé un streptocoque anaérobie, permettant une stratégie de désescalade avec un passage à l’amoxicilline et à la rifampicine au sixième jour. Au septième jour, la distension abdominale s’est aggravée et la lactatémie a augmenté jusqu’à 3,5mmol/L. La tomodensitométrie abdominale a montré une distension colique avec une pneumatose pariétale iléale et une collection intra-abdominale. Le diagnostic d’ischémie mésentérique a été suspecté, et la patiente a été opérée. Un infarctus iléocolique a été constaté en peropératoire. Une colectomie complète associée à une résection iléale partielle avec iléostomie terminale a été réalisée. L’analyse anatomopathologique de l’iléon et du côlon a montré un aspect nécrotique de la muqueuse et de la sous-muqueuse avec des modifications inflammatoires séreuses et des abcès superficiels, en faveur d’une ischémie mésentérique sans aucun signe en faveur d’une occlusion vasculaire (Fig. 2
                        ). Les suites postopératoires se sont compliquées d’une insuffisance rénale aiguë nécessitant une dialyse. L’évolution a été favorable. L’amoxicilline et la rifampicine ont été poursuivies pour une durée totale de traitement de six semaines.

## Cas 4

Le dernier cas est celui d’une femme de 42 ans admise en USI après la résection chirurgicale d’un méningiome sous-dural. Les suites postopératoires ont été compliquées par un abcès cérébral postopératoire situé dans la loge temporale droite. La ponction chirurgicale de l’abcès a permis d’identifier un Propionibacterium acnes sensible à la méthicilline et un Staphylococcus epidermidis sensible à la méthicilline. Un traitement antimicrobien par thiophénicol et rifampicine a été instauré en association avec un drainage externe du LCS. Une amélioration rapide de l’état neurologique a été observée, et le traitement a été bien toléré. Cependant, au 30e jour de traitement, la patiente a présenté des vomissements accompagnés de douleurs abdominales, mais sans diarrhée. Le bilan biologique a montré une acidose métabolique (pH=6,84) avec un taux de lactate de 22mmol/L (Fig. 1), sans trouble électrolytique majeur ni insuffisance hépatique ou rénale. La tomodensitométrie abdominale a révélé une distension colique sans signe d’ischémie mésentérique. Le traitement antimicrobien a été interrompu, et la patiente a été mise sous ventilation mécanique et noradrénaline. L’acidose a été traitée avec succès par une épuration extrarénale. L’évolution clinique a été favorable, et la patiente a pu être transférée de l’USI après 14 jours.

# Discussion

Les caractéristiques communes de ces 4 cas de patients traités par chloramphénicol pour des abcès cérébraux, sont des symptômes digestifs apparus après plusieurs semaines de traitement associés à une hyperlactatémie. Ces patients ne présentaient pas de myélotoxicité complication connue des traitements phénicolés. L’élévation du lactate sanguin précédant les défaillances d’organes plaide en faveur d’une altération de la chaîne respiratoire cellulaire et donc d’un dysfonctionnement mitochondrial [5].

L’élévation initiale des lactates était accompagnée de symptômes abdominaux : vomissements, douleurs abdominales et distension abdominale qui ont précédé l’aggravation rapide du tableau clinique avec acidose métabolique, choc, dysfonction cognitive et insuffisance rénale. Cette présentation séquentielle est proche de ce qui a été décrit dans le « syndrome du bébé gris » [2,6]. Nous avons pu observer chez 2 des 4 patients des signes objectifs de lésions ischémiques non expliqué par une maladie athéromateuse. Ces lésions pourraient être potentiellement réversibles si le traitement était immédiatement arrêté.

La toxicité du chloramphénicol pourrait être liée à la dose administrée, mais des preuves existent également pour une mettre en cause la durée du traitement [7,8]. Dans le syndrome du bébé gris, des concentrations plasmatiques supérieures à 50mg/L ont été fréquemment rapportées, tandis qu’il était admis qu’un pic plasmatique supérieur à 25mg/L était associé à un risque accru de toxicité. Nous recommandons donc de surveiller la concentration plasmatique des phénicolés et de viser un pic plasmatique entre 15 et 25mg/L et une concentration résiduelle entre 5 et 10mg/L, car le risque de toxicité semble augmenter avec la durée du traitement.

La présentation clinique de nos patients suggère fortement une maladie mitochondriale acquise. Des études histopathologiques pourraient montrer que les mitochondries stressées par le chloramphénicol présentaient à la fois des altérations fonctionnelles et morphologiques. [9,10]. Le chloramphénicol pourrait inhiber de manière réversible la synthèse protéique bactérienne et mitochondriale en bloquant l’activité de la peptidyltransférase ribosomique. Le chloramphénicol entraîne une déplétion en ATP par le stress mitochondrial, une inhibition de la cytochrome et de la NADH oxydase [4,5,9], ce qui conduit à un passage au métabolisme anaérobie, une augmentation des taux de lactate et enfin à une insuffisance multi-organique. Le tractus digestif semble particulièrement sensible à ce processus.

# Conclusion

Les phénicolés sont un traitement efficace des abcès cérébraux en raison de leur large spectre et de leur diffusion dans le système nerveux central. En plus de leurs effets secondaires déjà connus, nos observations suggèrent que la toxicité des phénicolés pourrait induire une dysfonction mitochondriale entraînant une acidose lactique et une anoxie digestive, évoluant rapidement vers une défaillance multi-organe et le décès sans l’interruption du traitement. Ce risque semble être associé à une concentration plasmatique élevée en phénicolés et augmente avec la durée du traitement. Nous recommandons donc un suivi quotidien de l’acide lactique et du pH, ainsi qu’une interruption du traitement dès l’apparition de l’acidose lactique.

# Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.