# La tolazoline comme antagoniste de la sedation par la xylazine chez le mouton.

M.R. Zingoni, Rafael Garcia Villar, P.L. Toutain

► To cite this version:

M.R. Zingoni, Rafael Garcia Villar, P.L. Toutain. La tolazoline comme antagoniste de la sedation par la xylazine chez le mouton.. Revue de Médecine Vétérinaire, 1982, 133 (5), pp.335-339. hal-02727993

HAL Id: hal-02727993

https://hal.inrae.fr/hal-02727993

Submitted on 2 Jun 2020

HAL is a multi-disciplinary open access
archive for the deposit and dissemination of sci-
entific research documents, whether they are pub-
lished or not. The documents may come from
teaching and research institutions in France or
abroad, or from public or private research centers.

L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est
destinée au dépôt et à la diffusion de documents
scientifiques de niveau recherche, publiés ou non,
émanant des établissements d'enseignement et de
recherche français ou étrangers, des laboratoires
publics ou privés.

<figure><img src="image_1.png" /></figure>

Distributed under a Creative Commons Attribution - ShareAlike 4.0 International License
# LA TOLAZOLINE COMME ANTAGONISTE DE LA SÉDATION PAR LA XYLAZINE CHEZ LE MOUTON

M. R. ZINGONI, R. GARCIA-VILLAR et P. L. TOUTAIN

Institut National de la Recherche Agronomique, Station de Pharmacologie-Toxicologie, 180, chemin de Tournefeuille, F-31300 Toulouse.

La xylazine (*) est une substance très largement utilisée en médecine vétérinaire pour ses propriétés sédative, analgésique, myorelaxante et anesthésique. Parmi les différentes espèces domestiques, il apparaît que les ruminants offrent une plus grande susceptibilité aussi bien aux effets pharmacologiques que toxiques [1] ; c'est ainsi qu'une posologie de 0,3 mgkg⁻¹ chez la vache entraîne une sédation profonde permettant des interventions chirurgicales [2].
En revanche, une posologie 10 fois supérieure est recommandée chez le chat [3].

Chez les ruminants, la xylazine entraîne de nombreux effets latéraux : bradycardie, hypotension et diminution de l'inotropisme cardiaque [4], réduction de la fréquence respiratoire [5] et stimulation de la motricité utérine [6] expliquant l'occurrence d'avantage lorsque le produit est administré en fin de gestation [7].
L'effet secondaire le plus contraignant est l'inhibition de la motricité des pré-estomacs avec, pour conséquence, des risques de météorisation [8].

Lors de surdosage, une issue fatale peut être observée ; bien que la dose létale n'ait pas été établie chez les ruminants, on estime que la dose minimale mortelle est de l'ordre de 1 mgkg⁻¹ chez les bovins, soit 3 fois la dose intra-musculaire recommandée [9], ce qui fait de la xylazine un sédatif ayant une marge de sécurité relativement étroite. Le plus souvent, une dose excessive n'entraîne qu'une dépression très prolongée ; c'est ainsi qu'après une administration de

2 mgkg⁻¹ chez une vache, un délai de récupération de 36 heures a été observé [1].

Ces différentes données suggèrent que la possibilité d'antagoniser les effets de la xylazine pourrait être d'un réel intérêt pratique ; outre les cas de surdosage, l'utilisation d'un antagoniste permettrait, dès la fin de l'intervention chirurgicale, de supprimer les effets latéraux, l'animal pouvant se relever et se déplacer par ses propres moyens.

Sur un plan pharmacologique, il est clairement établi que la xylazine est un agoniste des récepteurs α 2 centraux dont la mise en jeu est responsable de la sédation et de plusieurs des effets latéraux précités [10].

Pour cette classe de récepteurs, il existe plusieurs antagonistes spécifiques dont les deux plus affines sont la yohimbine et la tolazoline [11]. À la suite d'essais préliminaires, il s'est avéré que la tolazoline, contrairement à la yohimbine, ne présentait pas d'effet secondaire apparent chez les petits ruminants.

Le but de ce travail est de démontrer que la tolazoline développe instantanément une puissante action antagoniste vis-à-vis de la xylazine et, partant, l'intérêt de ce produit en pratique vétérinaire dans le cas d'un surdosage ou par commodité.

## I. — MATERIEL ET METHODES

Vingt-deux brebis de race Lacaune, pesant entre 42 et 61 kg et cliniquement saines, ont été utilisées. Les animaux sont entretenus dans des boxes individuels ou dans des cages à métabolisme. Ils reçoivent, à volonté, une ration d'entretien à base d'un foin de pré.

<footnote>(*) ROMPUN N.D. - Bayer, Puteaux, France.</footnote>
Trois types d'essais ont été entrepris : physiologiques, cliniques et toxicologiques.

1) Les effets physiologiques de la tolazoline (*), de la xylazine et de leurs interactions sur la motricité des préestomacs, les fréquences cardiaque et respiratoire ont été évalués sur 8 brebis préparées chirurgicalement à cet effet.

Sous anesthésie générale (penthobarbital sodique 20 mgkg⁻¹ IV et fluothane 2-4 p. 100), des électrodes ont été mises en place sur le réticulum selon la technique décrite par RUCKENBUSCH [12] afin de pouvoir enregistrer l'électromyogramme correspondant à chaque contraction réticulaire.

Après un délai minimum de 15 jours, pendant lesquels les animaux sont entretenus en permanence dans des cages à métabolisme, l'électromyogramme du réseau et les fréquences cardiaque et respiratoire ont été enregistrés sur un polygraphe (Minihuit Alvar, Paris).

La fréquence cardiaque a été évaluée à partir d'un électrocardiogramme (dérivation type DII de DUBOIS) et la fréquence respiratoire a été enregistrée à partir des variations d'impédance survenant à chaque mouvement respiratoire entre 2 électrodes fixées sur chacun des côtés de la cage thoracique.

Avant toute administration de substances pharmacologiques, un tracé témoin de 3 heures a été enregistré. Les injections de xylazine et de tolazoline ont été effectuées par voie intra-veineuse (veine jugulaire) et les effets appréciés pendant les 5 heures suivant l'administration.

La lecture des résultats a été faite par inspection visuelle des tracés ; la fréquence des contractions réticulaires et cardiaques et celle des mouvements respiratoires étaient comptabilisées par périodes de 1 minute.

Les effets de la tolazoline seule (2 mgkg⁻¹), de la xylazine seule (0,2 ; 0,4 et 1 mgkg⁻¹) et de la tolazoline (2 mgkg⁻¹) injectée 4 mn après une dose fixe de xylazine (0,4 mgkg⁻¹) ont été envisagés.

2) Les essais cliniques ont été menés sur 10 brebis entretenues dans des boxes individuels.

Pour les différentes administrations, les effets suivants ont été

appréciés selon les critères proposés par HOPKINS [9] : séduction - analgésie - et action myorelaxante.

Ainsi, 4 niveaux de sédation ont été reconnus à partir de réactions comportementales évoquées par une stimulation consistant à effrayer l'animal.

La sédation est nulle lorsque l'animal réagit normalement en s'effuyant ; légère, lorsque la réponse est diminuée, l'animal ayant des difficultés à s'échapper ; moyenne, lorsque l'animal debout continue de percevoir la stimulation, ce qui se traduit par des tentatives infructueuses d'échappement ; forte, lorsque l'animal, couché, ne présente plus aucune réaction de défense.

Le degré d'analgésie a été apprécié par la réponse à une piqûre appliquée sur la peau des canons avec une aiguille. L'analgésie est nulle, lorsque le retrait du membre est normal ; moyenne, lorsque plusieurs piqûres sont nécessaires pour obtenir une réponse amoindrie ; forte, en cas d'absence de réponse.

De même, 3 niveaux de myorelaxation ont été distingués. La myorelaxation est nulle, lorsque l'animal est debout et se déplace normalement ; moyenne lorsque l'animal présente des difficultés à maintenir sa position quadrupédale et présente une démarche ataxique ; forte, lorsque l'animal est en décubitus.

Avec ces critères, les effets de la tolazoline seule (2 mgkg⁻¹), de la xylazine seule (0,2 ; 0,4 ; 1 mgkg⁻¹) et les effets de la xylazine, aux mêmes posologies, administrée 5 minutes après 2 mgkg⁻¹ de tolazoline, ont été évalués.

3) Les effets toxiques de la xylazine et la capacité de la tolazoline à s'y opposer immédiatement ont été testés sur 4 brebis.

Dans un premier temps, les animaux reçoivent de la tolazoline (2 mgkg⁻¹) ; 5 minutes plus tard, une perfusion de xylazine est effectuée à raison de 1 mgkg⁻¹ mn⁻¹. La perfusion est arrêtée après 15 minutes, soit après une administration totale de 15 mgkg⁻¹ de xylazine.

Une nouvelle expérience a été effectuée 15 jours plus tard. Les mêmes brebis ont alors reçu directement la xylazine selon le même protocole.

Dans tous les cas, la perfusion est stoppée dès qu'un animal présente une apnée de plus de 1 minute, ce qui entraîne la mort. La dose injectée pour obtenir ce résultat était alors calculée.

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>FIGURE 1 : Effet de la xylazine (0,4 mgkg⁻¹, I.V.) et/ou de la tolazoline (2 mgkg⁻¹, I.V.) sur l'électromyogramme du réseau chez une même brebis.</figcaption></figure>

A) La xylazine exerce une action inhibitrice immédiate vis-à-vis des contractions réticulaires.

B) La tolazoline seule est sans effet.

C) La tolazoline administrée 4 mn après la xylazine lève l'inhibition du réseau.

<footnote>(*) TOLAZOLINE SIGMA-SERLABO, Paris, France.</footnote>
## II. — RESULTATS

### — Données physiologiques

* La xylazine aux doses de 0,2, 0,4 et 1 mgkg⁻¹ arrête immédiatement les contractions du réseau ; l'effet de la dose intermédiaire est illustré par la figure 1 A. La durée de l'inhibition (mn) est fonction de la dose et elle est respectivement de 31,50 ± 4,58 ; 41,30 ± 4,88 et 62,23 ± 3,97 pour les doses précitées (valeurs moyennes ± écarts-types calculés pour 1 injection par animal et par dose chez les 8 brebis utilisées).

La tolazoline seule, à 2 mgkg⁻¹, n'a aucun effet significatif sur la motricité du réseau (Figure 1 B).

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>FIGURE 2: Evolution de la fréquence des contractions réticulaires, de la fréquence cardiaque et de la fréquence respiratoire chez la brebis après administration intraveineuse (I.V.) de xylazine.</figcaption></figure>

L'injection I.V. de tolazoline 4 mn après celle de xylazine antagonise les effets du sédatif : arrêt des contractions du réseau, bradycardie et tachypnée (valeurs moyennes ± écarts-types pour une injection par animal et par traitement dans un lot de 4 brebis).

L'injection de tolazoline 4 minutes après l'administration de 0,4 mgkg⁻¹ de xylazine lève immédiatement l'inhibition réticulaire (Figure 1 C).

* Pour la fréquence cardiaque, la xylazine entraîne, pour toutes les posologies testées, une bradycardie. La tolazoline seule (2 mgkg⁻¹) est sans effet. Lorsque la tolazoline est administrée 5 minutes après 0,4 mgkg⁻¹ de xylazine, la fréquence cardiaque retrouve immédiatement les valeurs témoins (Figure n° 2).

* Pour la fréquence respiratoire, la xylazine entraîne une importante tachypnée ; cette dernière est réduite de façon significative par la tolazoline bien que le retour aux valeurs témoins ne soit pas immédiat (Figure n° 2).

La tolazoline seule (2mgkg⁻¹) est également sans effet sur la respiration.

### — Essais cliniques

Le tableau n° 1 précise les résultats obtenus avec des doses croissantes de xylazine sur la sédation, l'analgésie et la myorelaxation. Lorsque les mêmes effets sont recherchés après une administration préalable de tolazoline (2 mgkg⁻¹), il apparaît, pour toutes les doses testées de xylazine, que les effets sont nuls ou légers.

C'est ainsi qu'à 1 mgkg⁻¹, toutes les brebis sont restées couchées pendant un intervalle de temps compris entre 20 et 60 mn ; en revanche, avec la même dose et après un traitement par la tolazoline, aucune brebis ne s'est couchée (décubitus sterno-abdominal).

### — Essais de toxicité

Aucune brebis ayant reçu jusqu'à 15 mgkg⁻¹ de xylazine après un traitement à la tolazoline (2 mgkg⁻¹) n'est morte.

En revanche, la dose mortelle de xylazine administrée seule, pour les mêmes brebis, est comprise entre 1 et 4,5 mgkg⁻¹.

## III. — DISCUSSION

Sur la base de critères physiologiques, cliniques et toxicologiques, il apparaît que la tolazoline est un antagoniste puissant et immédiat vis-à-vis de la xylazine. Une telle action était prévisible à partir des résultats de pharmacologie fondamentale obtenus aussi bien *in vitro* qu'in vivo [10].

De même, la clonidine (*), une substance très proche de la xylazine et utilisée en médecine humaine comme

<footnote>(*) CATAPRESSAN N.D., Boehringer Ingelheim, Reims, France.</footnote>
<table><caption>TABLEAU 1: Effets cliniques provoqués par l'administration de doses croissantes de xylazine chez 10 brebis, à raison d'une injec- tion par dose et par animal. Les effets sont estimés entre 4 et 6 minutes après administration de xylazine. Lorsque ces mêmes effets sont estimés après injection préalable de tolazoline 2 mgkg⁻¹-I.V.), ils apparaissent tous nuls ou légers, quelle que soit la dose de xylazine.</caption><thead><tr><th rowspan="2">EFFET CLINIQUE</th><th rowspan="2">DEGRE</th><th colspan="3">DOSE DE XYLAZINE</th></tr><tr><th>0,2 mg.kg<sup>-1</sup> (I.V.)</th><th>0,4 mg.kg<sup>-1</sup> (I.V.)</th><th>1 mg.kg<sup>-1</sup> (I.V.)</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="4">Sedation</td><td>nulle</td><td>1</td><td>1</td><td>0</td></tr><tr><td>légère</td><td>6</td><td>2</td><td>2</td></tr><tr><td>moyenne</td><td>3</td><td>8</td><td>6</td></tr><tr><td>forte</td><td>0</td><td>0</td><td>2</td></tr><tr><td>durée totale (minutés)</td><td></td><td>5 à 10</td><td>10 à 30</td><td>20 à 60</td></tr><tr><td rowspan="4">Analgésie</td><td>nulle</td><td>8</td><td>3</td><td>0</td></tr><tr><td>moyenne</td><td>2</td><td>7</td><td>3</td></tr><tr><td>forte</td><td>0</td><td>0</td><td>7</td></tr><tr><td>durée totale (minutes)</td><td></td><td>3 à 10</td><td>6 à 20</td><td>10 à 35</td></tr><tr><td rowspan="4">Myorelaxation</td><td>nulle</td><td>9</td><td>2</td><td>0</td></tr><tr><td>moyenne</td><td>1</td><td>7</td><td>2</td></tr><tr><td>forte</td><td>0</td><td>1</td><td>8</td></tr><tr><td>durée totale (minutes)</td><td></td><td>2 à 6</td><td>10 à 25</td><td>15 à 40</td></tr></tbody></table>

antihypertenseur, voit ses effets antagonisés par la tolazoline [13].

La tolazoline est un dérivé de l'imidazoline, voisin de la phentholamine qui fut utilisée autrefois chez l'homme dans les syndromes d'hypertension artérielle sous le nom déposé de PRISCOL (Ciba, France) : la dose préconisée chez l'homme était de l'ordre de 75 mg par jour. La posologie retenue dans cette expé- rience, légèrement supérieure, s'est révélée sans effet secondaire apparent, notamment pour les paramètres contrôlés. Les effets rapportés pour la xylazine seule sont similaires à ceux qui sont décrits dans la litté- rature, exception faite de la tachypnée ; ainsi, Aziz et CARLYLE [5] décrivaient une dépression respira- toire et des apnées allant de 3 à 5 minutes chez le mouton.

L'inhibition immédiate de la motricité des pré-esto- macs est suffisamment longue, chez un animal rece- vant une forte dose de xylazine, pour entraîner des phénomènes de météorisation [8] [9]. Dans ces con- ditions, la possibilité de relancer la motricité rumino- réticulaire dès la fin d'une intervention doit offrir un réel intérêt pratique. La bradycardie, consécutive à l'injection de xylazine, est la conséquence de l'activa- tion des récepteurs α2 centraux et non d'une stimu- lation vagale et elle s'accompagne de troubles de la conduction et d'arythmies chez le mouton [5]. En outre, il a été montré, chez le veau, que la xylazine déprimait le myocarde et diminuait le débit cardia- que [4]. Bien que les conséquences de ces effets

n'aient guère été évaluées en clinique, on peut con- sidérer ces derniers comme nocifs et l'utilisation de la tolazoline, notamment chez des sujets débilités, devrait faciliter la récupération post-anesthésique.

Les résultats cliniques indiquent clairement que la tolazoline à 2 mgkg⁻¹ peut antagoniser immédiatement les effets de doses thérapeutiques de xylazine. Outre l'effet psychologique favorable auprès du propriétaire créé par le rétablissement immédiat de l'animal en fin d'intervention chirurgicale, il peut être d'un intérêt réel que des animaux, capturés à distance avec de la xylazine, puissent se déplacer rapidement par leurs propres moyens.

Les essais de toxicité ont montré que les doses léta- les de xylazine étaient très largement augmentées après un traitement avec de la tolazoline. De même, il est apparu une très grande hétérogénéité des sujets quant à leur susceptibilité aux effets pharmacologi- ques et toxiques de la xylazine, puisque des cas de mortalité ont été observés avec des doses faibles (1 mgkg⁻¹) alors que, pour la même posologie, cer- tains animaux ne présentent pas une sédation et une myorelaxation satisfaisantes pour une petite inter- vention chirurgicale.

Le fait de disposer d'un antagoniste à action immé- diate devrait donner plus de souplesse aux posologies utilisées. Chez un animal résistant, il devrait être pos- sible d'augmenter de façon importante les posologies recommandées sans risque majeur puisque, en cas
d'accident, la tolazoline aurait la capacité de contrôler les effets secondaires.

Pour des raisons techniques et économiques, nos essais ont porté sur les petits ruminants, espèces pour lesquelles la xylazine est relativement peu employée. Des essais préliminaires, en cours sur des bovins, permettent d'envisager l'extension de ces résultats aux ruminants de gros format.

## IV. — RESUME

Des critères physiologiques, cliniques et toxicologiques ont été retenus pour décrire l'antagonisme de la tolazoline (α-2-bloquant) vis-à-vis de la xylazine (ROMPUN N.D.). Les auteurs suggèrent l'utilisation de la tolazoline en pratique clinique vétérinaire où, du fait de grandes variations interindividuelles de sensibilité à la xylazine, des accidents sont à craindre : en cas de surdosage, la tolazoline serait à même de contrôler les effets indésirables du sédatif.

**MOTS-CLÉS** : xylazine - tolazoline - antagonisme - brebis.

## REMERCIEMENTS

Les auteurs expriment leurs plus vifs remerciements à M. M. CAUS SETTE pour l'iconographie et pour sa participation aux essais.

Tolazoline as an antagonist of xylazine-induced sedation in the ewe, by M. R. ZINGONI, R. GARCIA-VILLAR and P. L. TOUTAIN.

By a serie of physiological, clinical and toxicological trials in ewes, the authors describe the antagonistic effect of tolazoline (α-2-blocker) on xylazine (ROMPUN(R)). They suggest the use of tolazoline in daily veterinary practice; indeed great interindividual variations in the sensitivity to xylazine have been reported which may lead to overdosage accidents. In the latter cases tolazoline would be able to control the undesirable respiratory, cardiovascular and digestive, side-effects.

**KEY-WORDS** : xylazine - tolazoline - antagonism - ewe.

Das Tolazolin als Gegenmittel der Linderung durch das Xylazin beim Schaf, von M. R. ZINGONI, R. GARCIA-VILLAR und P. L. TOUTAIN.

Physiologische, klinische und toxikologische Kriterien wurden betrachtet um den Antagonismus des Tolazolins (α²-Rezeptorenblocker) mit dem Xylazin (ROMPUN) zu bechreiben. Die Autoren empfehlen den Verbrauch des Tolazolins in der tierärztlichen Praxis, weil die grosse individuelle Schwankung der Empfindlichkeit mit dem Xylazin Störungen vorbringen kann: wenn es sich um eine Überdosierung handelt, könnte das Tolazolin sogar die ungewünschten Linderungseffekte kontrollieren.

**STICHWÖRTER** : Xylazin - Tolazolin - Antagonismus - Schaf.

La tolazolina como antagonista de la sedacion producida por la xylazina en la oveja, por M. R. ZINGONI, R. GARCIA-VILLAR y P. L. TOUTAIN.

Sobre la base de criterios fisiológicos, clínicos y toxicológicos, los autores describen el antagonismo de la tolazolina (α-2-bloqueante) en relación a la xylazina (ROMPUN(R)). Indican también que la tolazolina tendría la capacidad de controlar los efectos colaterales indeseables de la xylazina y por eso sugieren su utilización en practica clínica veterinaria en casos de sobredosis accidentales en animales que presentan una gran sensibilidad hacia el sedativo.

**PALABRAS-CLAVES** : xylazina - tolazolina - antagonismo - oveja.

## BIBLIOGRAPHIE

[1] CLARKE (K. W.) et HALL (L. W.) : « Xylazine » - A new sedative for horses and cattle. *Vet. Rec.*, 1969, **85**, 512-517. — [2] DE MOOR (A.) et DESMET (P.) : Effect of Rompun (R) on Acid-Base equilibrium and arterial oxygen pressure in cattle. *Vet. Med. Rev.*, 1971, **2**, 163-169. — [3] MULLER (A.), KEIBEL (K.) et FURUKAWA (R.) : Rompun (R) als sedativum bei der katze. *Berl. Münch. tierärztl. Wschr.*, 1969, **20**, 396-397. — [4] CAMPBELL (K. B.), KLAVANO (P. A.), RICHARDSON (P.) et ALEXANDER (J. E.) : Hemodynamic effects of xylazine in the calf. *Am. J. vet. Res.*, 1979, **40**, 1774-1776. — [5] AZIZ (M. A.) et CARLYLE (S. S.) : Cardiovascular and respiratory effects of xylazine in sheep. *Zentbl. Vet Med.*, 1978, **25**, 173-180. — [6] MITOLO-CHIEPPA (D.) et MINOIA (P.) : Azione della xilazina sulla musculatura uterina del bovino. *Atti Soc. ital. Sci. vet.*, 1975, **29**, 362-364. — [7] AHLERS (D.), FRERKING (H.) et TREU (H.) : Examination of the new anaesthetic Rompun (R) in gynecology and udder-surgery in cattle. *Dt. tierärztl. Wschr.*, 1968, **75**, 14-18. — [8] ROSENBERGER (G.) : Neuroleptanalgesie. In : « Examen clinique des bovins. Méthodes, résultats, interprétations », Paris, Ed. du Point Vétérinaire, 1979, 44-47. — [9] HOPKINS (T. J.) : The clinical pharmacology of xylazine in cattle. *Aust. vet. J.*, 1972, **48**, 109-112. — [10] HEDLER (L.), STAM (G.), WEITZELL (R.) et STARKE (K.) : Functional characterization of central α-adrenoreceptors by yohimbine diastereomers. *Eur. J. Pharmac.*, 1981, **70**, 43-52. — [11] MELCHIORRE (C.) : Selectivity of α₁ and α₂ adrenergic agonists and antagonists. *Il Farmaco*, 1980, **7**, 535-550. — [12] RUCKE-BUSCH (Y.) : L'électromyographie globale des muscles lisses à partir d'électrodes chroniques intrapariétales souples. *Revue Méd. vét.*, 1973, **124**, 1407-1434. — [13] HUCHET (A. M.), CHELLY (J.) et SCHMITT (H.) : Interactions clonidine et alpha-bloquants. *Nouv. Press. méd.*, 1980, **9**, 613-614.