Les parasites peuvent former de véritables kystes tissulaires, comportant une/des cavité(s) délimitée(s) par une paroi, elle-même recouverte d’un revêtement spécialisé d’origine parasitaire. Chez l’homme, ces kystes tissulaires sont causés par des cestodes (vers plats segmentés) en impasse parasitaire (exemples : dans l’hydatidose, l’échinococcose alvéolaire, ou la cysticercose). Les parasites peuvent également former des pseudo-kystes tissulaires, dont la paroi est constituée d’une réaction granulomateuse résorptive en réaction à la présence du parasite dans les tissus. Chez l’homme, ces pseudo-kystes sont causés aussi bien par des nématodes (vers ronds) que des cestodes. Ces agents pathogènes sont rarement rencontrés par les pathologistes, et leurs diagnostics peuvent être difficiles, avec de nombreux pièges morphologiques. Ceci peut engendrer des difficultés diagnostiques majeures, avec pour conséquence une errance et/ou des erreurs diagnostiques, et ainsi impacter négativement la prise en charge des patients. En cas de doute diagnostique, une relecture histopathologique infectieuse et/ou confrontation avec un parasitologue habitué au diagnostic sur coupes est nécessaire, et doit, si possible, être complétée par un diagnostic intégré histo-moléculaire de certitude. L’objectif de ce chapitre est de détailler les caractéristiques histopathologiques des principaux pathogènes responsables de lésions kystiques/pseudo-kystiques tissulaires, observables par le pathologiste. Nous verrons successivement la morphologie des agents de l’hydatidose, de l’échinococcose alvéolaire, de la cysticercose dans les tissus, ainsi que quelques pseudo-kystes tissulaires d’origine parasitaire.

Parasites can form true tissular cysts, with cavity(ies) delimited by a wall, covered by a specialized parasitic epithelium. In humans, these tissue cysts are caused by cestodes (segmented flatworms), which cannot complete their full cycle (e.g., in hydatidosis, alveolar echinococcosis or cysticercosis). Parasites can also form tissue pseudocysts, the wall of which consists of a resorptive granulomatous reaction to the presence of the parasite. In humans, these pseudocysts are caused by both nematodes (roundworms) and cestodes. These pathogens are rarely encountered by pathologists, and their diagnosis can be difficult, with many morphological pitfalls. This can lead to major diagnostic difficulties, resulting in misdiagnosis, and a negative impact on patient care. In case of diagnostic difficulties, a histopathological review of the slides by an infectious disease pathologist and/or confrontation with a parasitologist accustomed to diagnosis ontissue sections is necessary, and shouldbe completed, if possible, by an integrated histo-molecular diagnosis. The aim of this chapter is to detail the histopathological features of the main pathogens responsible for cysts/pseudocysts observed by the pathologist. The morphology of different infectious diseases forming cysts within tissues (hydatidosis, alveolar echinococcosis, and cysticercosis) and pseudocysts will be detailed.

# Introduction : les kystes en pathologie infectieuse : de quoi parle-ton ?

Le terme de kyste en infectiologie peut prêter à confusion, puisqu’il peut s’agir :
                        
                           •
                           de la forme de résistance/de contamination de certains parasites unicellulaires (protozoaires ; exemples : kystes microscopiques de Giarda intestinalis, Entamoeba histolytica, ou encore Acanthamoeba spp.) [1] ;
                        
                        
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                           de cavités ou cavernes, souvent identifiées en radiologie, peu spécifiques, et dont l’origine étiologique peut être variée (exemples : mycobactériose, infections fongiques) [2] ;
                        
                        
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                           de véritables kystes tissulaires, définis par une cavité délimitée par une paroi, elle-même recouverte d’un revêtement spécialisé (exemples : hydatidose, cysticercose) ;
                        
                        
                           •
                           de pseudo-kystes parasitaires, dont la paroi est formée d’un tissu de granulation constitué par l’hôte (nématodes [vers ronds] ou cestodes [vers plats segmentés] tissulaires) [1–3].

Les abcès bactériens (pyogènes) et amibiens [2] sont exclus de cette définition. Au total, en pathologie infectieuse, les kystes tissulaires sont essentiellement causés par les parasites, et notamment les cestodes [1–3]. Cependant, leur identification sur coupe tissulaire peut être délicate, entraînant des erreurs diagnostiques. Cette situation est préjudiciable au patient, notamment lorsqu’il n’existe que le prélèvement fixé en formol pour faire le diagnostic. Ce diagnostic conditionne ensuite la prise en charge thérapeutique (médicale et/ou chirurgicale), différente en fonction des parasitoses diagnostiquées, mais également la prescription d’examens complémentaires pour suivre l’évolution de l’infection sous traitement (sérologies spécifiques notamment).

L’objectif de ce travail est de présenter les caractéristiques histopathologiques des principaux pathogènes responsables de véritables lésions kystiques/pseudo-kystiques tissulaires, observables par le pathologiste en pratique. Nous verrons successivement, la morphologie des agents de l’hydatidose, de l’échinococcose alvéolaire, de la cysticercose dans les tissus, ainsi que les pseudo-kystes tissulaires d’origine parasitaire.

# Le kyste hydatique (Echinococcus granulosus) : le kyste parasitaire par excellence

L’hydatidose est la « star » des maladies kystiques parasitaires. L’agent de l’hydatidose est Echinococcus granulosus. Ce pathogène est essentiellement rencontré en Afrique du Nord, en Amérique du Sud et au Moyen-Orient [1–3]. Le cycle naturel s’effectue entre le chien (hôte définitif), et de façon classique le mouton (ovins, caprins, ou bovins plus largement ; hôtes intermédiaires). Le parasite est le tænia du chien, et ce dernier va émettre des œufs dans ses selles, qui vont être libérés dans le milieu extérieur. Les végétaux contaminés vont ensuite être ingérés par l’hôte intermédiaire. La larve va être libérée dans l’estomac de ce dernier, puis va traverser la paroi intestinale, pour enfin s’enkyster dans le foie, le poumon, ou le cerveau essentiellement. L’hôte définitif va ensuite se nourrir sur les cadavres d’hôtes intermédiaires et ingérer les kystes parasitaires tissulaires : le cycle se perpétue. La contamination de l’homme survient de façon accidentelle : l’homme prend la place de l’hôte intermédiaire dans le cycle parasitaire, en ingérant des œufs émis par le chien. L’hydatidose est une impasse parasitaire chez l’homme, ce qui signifie que le cycle du parasite s’arrête avec l’homme. La Fig. 1
                      détaille le cycle de E. granulosus.

Cliniquement, chez l’homme, l’hydatidose est majoritairement de localisation hépatique (85 %) ou pulmonaire/autres localisation (15 %) [4]. Cette maladie est souvent asymptomatique, de découverte fortuite [1–3], se traduisant par une hépatomégalie simple, car de développement très lent. Les formes compliquées sont parlantes cliniquement (compression des structures de voisinage, fissuration, rupture pouvant causer un choc anaphylactique rarement rencontré en pratique ou des vomiques, surinfections bactériennes). Le diagnostic repose sur l’imagerie, la sérologie, l’examen parasitologique direct à l’état frais, l’examen macroscopique de la pièce opératoire et l’examen histopathologique.

En macroscopie (Fig. 2A), le kyste hydatique est en général un kyste unique, bien limité, souvent uniloculaire mais pouvant parfois être multiloculaire. Le kyste mesure de quelques millimètres à plusieurs dizaines de centimètres. Il contient une membrane lamellaire blanchâtre, épaisse, enfermant un liquide dit « hydatique » et du « sable hydatique », composé de protoscolex et parfois de vésicules filles (kystes hydatiques de deuxième génération ou « kystes filles »). Les protoscolex correspondent aux scolex (extrémités antérieures des tænias) invaginés.

En microscopie (Fig. 2B), l’organisation classique est la suivante, de l’extérieur vers l’intérieur du kyste [1–3] : le parenchyme de l’organe atteint comprimé avec une réaction inflammatoire souvent peu marquée/chronique (Fig. 2C), un tissu fibro-scléreux pauci-cellulaire témoin de la chronicité de la lésion (Fig. 2D), la membrane lamellaire colorée par le Periodic Acid Schiff (PAS) souvent épaisse et constituée de lamelles parallèles (Fig. 2E), la membrane proligère/germinative comportant les noyaux basophiles des cellules souches du parasite (Fig. 2F), les vésicules filles délimitées par une extension de la membrane proligère/germinative (Fig. 2G), et enfin les protoscolex comportant des crochets et des cellules parasitaires. Les protoscolex peuvent également être trouvés en dehors des vésicules filles. Il est rare de visualiser l’ensemble de ces éléments en pratique, puisqu’il existe souvent des remaniements granulomateux épithélioïdes parfois gigantocellulaires et nécrotiques en périphérique du kyste (Fig. 2H), voire des aspects de protoscolex nécrotiques (Fig. 2B), notamment après traitement antiparasitaire. Dans ce cas, retirer le condenseur du microscope permet de souligner les crochets réfringents non dégradés. Le PAS ne doit pas être systématique, notamment si toutes les composantes du kyste sont présentes. Il peut en revanche être utile en cas de kyste siège de remaniements nécrotiques majeurs, afin de souligner la membrane lamellaire dans la nécrose.

Il est nécessaire de préciser dans le compte rendu pathologique : la localisation et la taille de la lésion, la présence ou non de membrane proligère/germinative et de protoscolex, la présence de remaniements, le caractère complet ou incomplet de l’exérèse chirurgicale, et si la lésion est adressée rompue ou non. L’aspect de kyste « vivace » et fertile doit être également précisé par les critères suivants car importants dans le suivi post-chirurgical : la présence de protoscolex bien conservés, d’une membrane proligère/germinative constituée de cellules aux noyaux basophiles (versusperte de la basophilie, aspect nécrotique), une membrane lamellaire basophile/bleutée (versusune membrane lamellaire très éosinophile) [4,5]. En effet, la présence d’un kyste « vivace », une exérèse incomplète, ou une rupture pré/peropératoire sont considérés comme des facteurs de risque de récidive [4–7]. Il faut cependant être prudent car si la présence de vésicules/kystes filles, de protoscolex ou de crochets signent le caractère fertile du kyste, seul l’examen parasitologique de la pièce opératoire non fixée permet d’affirmer son caractère « vivace ».

Le principal diagnostic différentiel est l’échinococcose alvéolaire (cf. paragraphe 3). Ce diagnostic différentiel est important puisque les modalités de traitement et le pronostic sont différents. En effet, le traitement de l’hydatidose repose, en fonction des caractéristiques radiologiques de la lésion (taille, stade de développement) et de l’infrastructure médicale disponible, soit sur des techniques thérapeutiques percutanées (ponction, aspiration, injection, ré-aspiration [P.A.I.R.]), soit sur la chirurgie, soit sur des traitements médicamenteux anti-parasitaires (albendazole) [6]. En revanche, pour l’échinococcose alvéolaire, une prise en charge radicale est la règle par hépatectomie (segmentaire ou lobaire), suivie d’une prophylaxie anti-parasitaire (albendazole), voire la transplantation hépatique dans certains cas [6]. Le pronostic de l’échinococcose alvéolaire est moins bon que celui du kyste hydatique, et l’Organisation mondiale de la santé recommande d’ailleurs une prise en charge se rapprochant de celle des cancers. Par exemple, à l’instar de la classification « TNM » pour les tumeurs, il existe une classification clinique « PNM » pour l’échinococcose alvéolaire (P : masse parasitaire, N : envahissement des organes voisins, et M : métastase à distance), ce qui témoigne de l’importance de définir le stade de développement et l’agressivité clinique des lésions au diagnostic [7]. Chez certains patients diagnostiqués à un stade avancé d’une échinococcose alvéolaire, si la chirurgie palliative n’est pas accompagnée d’un traitement anti-parasitaire bien conduit et efficace, des récidives/localisations secondaires peuvent survenir [6]. En dehors de l’épidémiologie, de la présentation clinique, de la radiologie et de la sérologie, des critères histopathologiques existent pour différencier les deux maladies. Ils sont présentés dans le Tableau 1
                      
                     [1–5]. La cœnurose, causée par Multiceps spp., est une parasitose beaucoup plus rare essentiellement rencontrée en Afrique, et dont le cycle est superposable à celui de E. granulosus. Les kystes sont localisés dans le système nerveux central, sous la conjonctive ou en sous-cutanée, et contiennent plusieurs scolex [1].

# L’échinococcose alvéolaire (Echinococcus multilocularis) : une multitude de kystes

L’agent de l’échinococcose alvéolaire est Echinococcus multilocularis. Ce pathogène est essentiellement rencontré en Europe et dans les régions froides de l’hémisphère nord [1–3]. Le cycle naturel s’effectue entre le renard (hôte définitif), et de façon classique le campagnol (ou autres rongeurs ; hôtes intermédiaires). Le parasite est le tænia du renard, et ce dernier va émettre des œufs dans ses selles, qui vont être libérés dans le milieu extérieur. Les végétaux, baies/fruits (exemple : mûres) contaminés vont ensuite être ingérés par l’hôte intermédiaire. Comme pour l’hydatidose, la larve va être libérée dans l’estomac de l’hôte intermédiaire, puis va traverser la paroi intestinale, pour s’enkyster dans le foie ou le poumon essentiellement. L’hôte définitif va ensuite se nourrir d’hôtes intermédiaires, ingérer les kystes parasitaires tissulaires et ainsi perpétuer le cycle. La contamination de l’homme survient de façon accidentelle également, puisque ce dernier va prendre la place de l’hôte intermédiaire dans le cycle parasitaire, en ingérant des œufs émis par le renard (sur les végétaux, les produits du potager, les baies cueillies à moins de 50cm du sol, contaminés par les fèces du renard). L’échinococcose alvéolaire est également une impasse parasitaire chez l’homme. La Fig. 3
                      détaille le cycle de E. multilocularis. Du fait des changements climatiques et environnementaux actuels, l’incidence de cette zoonose pourrait être amenée à augmenter dans les prochaines années [8].

Chez l’homme, l’échinococcose alvéolaire est de localisation hépatique, avec des localisations secondaires péritonéales possibles au cours de l’évolution [1–3]. Après une latence clinique prolongée, cette maladie se traduit plusieurs années après la contamination par des douleurs abdominales hautes, un ictère cholestasique et une hépatomégalie pseudo-tumorale. En imagerie, les lésions carcinomateuses hépatiques (cholangiocarcinome et hépatocarcinome) sont des diagnostics différentiels. Le diagnostic repose sur l’imagerie, la sérologie, l’examen macroscopique de la pièce opératoire, et l’examen histopathologique.

En macroscopie, il existe un aspect pseudo-tumoral, multi-kystique, mal limité, infiltrant le parenchyme hépatique. Les kystes sont de plus petite taille que dans l’hydatidose et sont plus nombreux. L’aspect classique est celui dit « en pain bis » ou « pain de campagne » (Fig. 4A). Des macrokystes, trompeurs, peuvent exister, mais sont plus rarement rencontrés (Fig. 4B et C).

En microscopie, les kystes sont beaucoup moins bien limités que pour l’hydatidose, avec un envahissement franc du parenchyme hépatique, parfois en « doigt de gant » (Fig. 4D), et l’absence de tissu fibro-scléreux à leur contact. L’aspect invasif s’apprécie mieux au faible grandissement (Fig. 4E), et est souvent associé à une réaction inflammatoire plus marquée que dans l’hydatidose. Ces aspects invasifs sont dus à la prolifération des membranes lamellaire et proligère de façon anarchique. La membrane lamellaire est plus fine que dans l’hydatidose et moins lamellée (Fig. 4F–H), la membrane proligère est moins souvent observée (61 % des cas [5]) et la présence de protoscolex est exceptionnelle (Fig. 4I) [1–3]. Le PAS (Fig. 4H) peut être particulièrement utile sur biopsies péritonéales, notamment pour différencier la fibrine/nécrose de la membrane lamellaire de E. multilocularis (Fig. 5
                     ).

Les mêmes critères histopathologiques de viabilités que pour l’hydatidose sont à préciser dans le compte rendu [1–5].

Récemment, l’anticorps mAbEMG11 utilisé en immunohistochimie a été décrit comme spécifique de E. multilocularis (marquage positif sur les cellules parasitaires et sur la membrane lamellaire) [4]. Cet anticorps est intéressant pour différencier l’échinococcose alvéolaire de l’agent de l’hydatidose, notamment lorsqu’il n’existe pas de cellule parasitaire (et donc pas de possibilité d’identification par biologie moléculaire, la membrane lamellaire ne comportant pas d’ADN parasitaire). De même, l’expression de l’anticorps mAbEM18 pourrait être un reflet de la viabilité en cas de positivité [5]. Cependant, ces techniques restent peu utilisées en pratique en dehors des centres de référence pour ces parasitoses.

Si possible, une identification du parasite par biologie moléculaire doit être réalisée, d’autant plus en cas de présentation clinique/histopathologique ou d’épidémiologie atypique, ou d’ambiguïté de la sérologie. Il est à noter que d’autres espèces d’Echinococcus peuvent avoir le même aspect histopathologique que E. multilocularis, avec parfois une agressivité clinique plus importante (exemple : E. vogeli, rencontré en Amérique du Sud) [1–3]. Un diagnostic intégré histo-moléculaire est particulièrement utile dans ces situations, et peut être réalisé sur tissus fixés en formol.

# La cysticercose (Taenia solium)

L’agent de la cysticercose est Taenia solium. Ce pathogène est rencontré en Afrique et Amérique du Sud/Centrale essentiellement [1], et plus généralement dans les pays à bas niveau d’hygiène où il existe des élevages de porcs non ou peu contrôlés. Le cycle naturel s’effectue entre l’homme (hôte définitif), et le porc (hôte intermédiaire). L’homme se contamine en mangeant de la viande de porc pas/peu cuite comportant les larves cysticerques. Chez l’homme, le parasite adulte intestinal correspond au ver solitaire, et va émettre des anneaux (contenant des œufs) dans les selles. Ces œufs peuvent contaminer des végétaux qui vont ensuite être ingérés par l’hôte intermédiaire. La larve va être libérée dans l’estomac de l’hôte intermédiaire, puis va traverser la paroi intestinale, pour s’enkyster dans les muscles, le foie, le poumon, ou le cerveau. Le cycle se perpétue via l’ingestion de viande de porc peu/pas cuite par l’être humain. Cependant, parfois, l’homme prend la place de l’hôte intermédiaire dans le cycle parasitaire, notamment en cas d’ingestion directe d’œufs (contamination oro-fécale) ou par flux rétrograde d’anneaux remontant le tube digestif, et se lysant dans l’estomac. Dans ce cas, la/les larves va/vont être libérée(s) dans l’estomac, puis traverser la paroi intestinale pour s’enkyster (larve cysticerque) dans les parties molles (peau, muscles), le cerveau (neurocysticercose), ou l’œil. La Fig. 6
                      détaille le cycle de T. solium avec l’humain en tant qu’hôte définitif (A) ou intermédiaire (cysticercose, impasse parasitaire ; B).

Chez l’homme, la clinique de la cysticercose dépend de la localisation des larves cysticerques. Cette maladie peut être très parlante en cas de neuro-cysticercose, se révélant par des crises convulsives, crises d’épilepsie, et/ou des signes d’hypertension intracrânienne en fonction de la localisation de la larve [1,2]. Les formes oculaires peuvent être responsables d’uvéite [1,2]. Le diagnostic repose sur l’imagerie (larves/kystes calcifiés), la sérologie, l’hyperéosinophilie sanguine/dans le liquide cérébro-spinal souvent présente et l’examen histopathologique lorsque le diagnostic différentiel avec une lésion tumorale kystique n’est pas évident en imagerie.

En macroscopie, il s’agit d’un kyste bien limité comportant une larve (de 0,5 à 2cm ; Fig. 7A).

En microscopie, bien que les tissus autour du kyste soient comprimés, il n’y a en général peu/pas de réaction inflammatoire s’il n’existe pas de fissuration du kyste, mais une capsule fibreuse (capsule absente dans les milieux transparents de l’œil, les méninges ou les ventricules cérébraux). En revanche, en cas de rupture, après une réaction inflammatoire aiguë (polynucléaires neutrophiles et éosinophiles), une évolution granulomateuse puis fibro-scléreuse est la règle. Sous la capsule fibreuse, le kyste est revêtu d’un véritable tégument parasitaire éosinophile et comporte des cellules parasitaires aux noyaux basophiles (Fig. 7B). Lorsque la larve est visible (Fig. 7C ; des plans de coupe peuvent être nécessaires pour la faire apparaître), un unique scolex est observé, avec les crochets et deux paires de ventouses (Fig. 7D). Cependant, elle peut également être nécrotique/calcifiée : dans ce cas, les crochets restent en général observables et doivent être recherchés. La larve est constituée d’un tissu mésenchymateux abondant (Fig. 7E), racémeux, comportant de nombreux corps calcaires/calcaroïdes (sphériques, en cocarde), comme cela est habituellement observé, en quantité variable, chez les cestodes. La larve est dite « invaginée » car la membrane éosinophile (épithélium festonné/convoluté) observée au centre de la larve est destinée à constituer le tégument du parasite adulte [1–3].

# Les pseudokystes

Les helminthes tissulaires peuvent former des structures pseudo-kystiques/nodulaires, résultant de la réaction granulomateuse macrophagique résorptive autour du parasite. Plusieurs exemples, non exhaustifs, peuvent être cités :
                        
                           •
                           
                              Dirofilaria spp. (Fig. 8A–C), agent de la dirofilariose, qui est un nématode/ver rond cosmopolite, transmis par piqûre de moustique, en impasse parasitaire chez l’homme, et reconnaissable par sa cuticule striée longitudinalement donnant un aspect « festonné » en coupe transversale [3,9] ;
                        
                        
                           •
                           
                              Onchocerca volvulus (Fig. 8C–E), agent de l’onchocercose, qui est également un nématode/ver rond transmis par piqûre de simulie en Afrique essentiellement, formant de façon classique des nodules sous-cutanés.

La classification histopathologique des nématodes sur coupes tissulaires est complexe et ne sera pas détaillée dans ce chapitre. Elle repose sur l’étude des vers en coupe transversale, et la description des principaux constituants du parasite : cuticule, musculature, chordes latérales, utérus, présence ou non de microfilaires dans la/les cavités utérines du ver femelle [3].

D’autres cestodes, plus exceptionnels, peuvent former des pseudo-kystes dans les tissus, ou des réactions pseudotumorales (agents de la sparganiose notamment) [1–3].

# Conclusion

Pour conclure, la majorité des véritables kystes tissulaires infectieux rencontrés chez l’être humain sont causés par des cestodes en impasse parasitaire (hydatidose, échinococcose alvéolaire, cysticercose). Il est nécessaire de bien différencier l’hydatidose de l’échinococcose alvéolaire puisque les modalités de traitement et le pronostic sont différents. Concernant les pseudo-kystes, ils sont causés par la réaction granulomateuse résorptive autour des vers/helminthes tissulaires, qu’ils soient en impasse parasitaire (dirofilariose) ou non (onchocercose). Comme pour les infections fongiques, une identification erronée de l’agent pathogène peut avoir des conséquences cliniques et thérapeutiques majeures, notamment lorsque seuls les prélèvements adressés dans le service de pathologie ont permis le diagnostic [10–12]. Pour les helminthes, l’épidémiologie et la localisation anatomique des lésions sont d’une grande aide diagnostique. En cas de doute, une relecture histopathologique infectieuse et/ou confrontation avec un parasitologue habitué au diagnostic sur coupes tissulaires est nécessaire, et doit, si possible, être complétée par un diagnostic intégré histo-moléculaire de certitude.