# Variabilité de méthode de prescription de dose en radiothérapie stéréotaxique par Cyberknife des cancers bronchiques non à petites cellules localisés : expérience monocentrique à propos de 100 cas et retour d'expérience nationale

Virginie Delgrange

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Virginie Delgrange. Variabilité de méthode de prescription de dose en radiothérapie stéréotaxique par Cyberknife des cancers bronchiques non à petites cellules localisés : expérience monocentrique à propos de 100 cas et retour d'expérience nationale. Médecine humaine et pathologie. 2022. dumas-03933322

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UNIVERSITE DE PICARDIE JULES VERNE

Année 2022

UFR de Médecine d'Amiens

Thèse N°2022-106

Variabilité de méthode de prescription de dose en radiothérapie stéréotaxique par Cyberknife des cancers bronchiques non à petites cellules localisés : expérience monocentrique à propos de 100 cas et retour d'expérience nationale

THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR

EN MEDECINE

Spécialité : Oncologie-Radiothérapie

Présentée et soutenue publiquement le 30 septembre 2022

Par

Madame DELGRANGE Virginie

Née le 22/04/1994 à Amiens

PRESIDENT DU JURY : Madame le Professeur Claire ANDREJAK

MEMBRES DU JURY : Monsieur le Professeur Pascal BERNA

Monsieur le Professeur Thierry YZET

Monsieur le Docteur Alexandre COUTTE

DIRECTEUR DE THESE : Monsieur le Docteur Etienne FESSART
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REMERCIEMENTS

A mon Maître,

Madame le Professeur Claire ANDREJAK

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
(Pneumologie)
Chevalier dans l'Ordre National du Mérite

Vous me faites l'honneur de présider ce jury et de juger mon travail.

Veuillez trouver ici l'expression de mon profond respect et de ma sincère gratitude.
A mon Maître,

Monsieur le Professeur Pascal BERNA

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier

Chef de Service de Chirurgie Thoracique et des Soins Continus Vasculaires et Thoraciques

Coordinateur Adjoint du Pôle "Thorax - Coeur - Vaisseaux"

Je vous remercie de participer à ce jury, et de juger mon travail.

Veuillez trouver l'expression de mes sincères remerciements et de ma gratitude.
A mon maître,

Monsieur le Professeur Thierry YZET

Professeur Associé de Radiologie

CHU AMIENS

Vous me faîtes l'honneur de juger mon travail.

Je vous remercie pour l'accueil chaleureux dans votre service, lors de mon semestre en radiologie, que j'ai tant apprécié.

Veuillez trouver ici l'expression de mon profond respect et de ma gratitude.
A mon maître,

Monsieur le Docteur Alexandre COUTTE

Praticien Hospitalier

Service d'Oncologie-Radiothérapie

CHU Sud AMIENS

Vous me faîtes l'honneur de participer à mon jury de thèse.

Je vous remercie de la qualité de la formation en tant qu'interne de radiothérapie que vous m'avez apporté par votre savoir, votre disponibilité et votre écoute pour m'éclairer dans l'apprentissage de ce métier, et me guider dans mes choix professionnels comme personnels.

Je vous remercie d'avoir rendu le travail à vos côtés si agréable par votre humour, votre sens de la dérision, et votre répartie à toute épreuve. Je suis admirative des qualités humaines et empathiques qui font de vous un médecin autant apprécié et respecté par vos confères et vos patients.

A Jean Marie toujours aussi doux, Didier des Wampas, Didier le merle, Arielle Dombasle, la reine Elisabeth (qui un jour sera dans mon jardin), les champions, Tarantino, nos discussions sur Jean Luc qui finira par vous convaincre, et tant d'autres souvenirs, et je l'espère qui restent à venir.

Je suis heureuse de travailler à vos côtés dans ce service que vous affectionnez tant.

Veuillez trouver ici l'expression de mon profond respect.
A mon maître, et directeur de thèse,

Monsieur le Docteur Etienne FESSART

Praticien Hospitalier

Service d'Oncologie-Radiothérapie

CHU Sud AMIENS

Etienne, je te remercie de m'avoir confié ce sujet et de m'avoir accompagnée dans ce travail
par tes conseils avisés, et le temps que tu y as consacré.

Je te remercie pour ta disponibilité tout au long de mon internat, ta pédagogie, le savoir que
tu m'as transmis (les contours c'est grâce à toi !).

A toutes les fois où je suis venue frapper à ta porte, et où tu as toujours répondu présent pour
m'aider, relire mes présentations et me conseiller. Ce travail en est encore une fois la preuve.

Je me souviendrais toujours de mes premiers pas d'interne à tes côtés, de ton soutien, mais
aussi des repas à l'internat qui rendaient nos journées plus agréables et légères.

Je te remercie aussi pour ta gentillesse et ta bonne humeur permanente qui rend le travail à
tes cotés si agréable.

C'est avec joie, que je poursuivrai le travail dans le service à tes côtés.

Tu trouveras ici l'expression de mes sincères remerciements et de ma gratitude.
### A ma famille :

**A ma mère**, Maman, Minette, toujours présente et dévouée pour ses trois nounous, dans tous les moments de vie : les goûters, les sorties scolaires, les soirées ou les retours de soirées.
Merci de m'avoir toujours aidé (et encore pour ce travail !), d'avoir rendu notre vie plus facile par toutes tes attentions. Merci d'avoir été une aussi bonne conseillère de vie. Merci d'avoir fait en sorte qu'on puisse tout te dire et y trouver tant de réconfort. Tu n'aurais pas pu mieux remplir ton rôle de mère. Tu es un exemple pour moi : business women, mère de trois enfants, épouse, je ne t'arriverai jamais à la cheville ! A tous les moments de complicité, les fous rires par ton franc-parler, les moments déco à la maison, les sorties shopping, qui nous rendent si proche.

**A mon père**, Papa, Papinou, toujours présent pour ses trois enfants. Merci d'avoir rendu la vie plus sereine, de m'avoir appris à toujours relativiser par ton éternel « ce n'est pas grave ».
Merci de nous avoir toujours rappelé qu'on obtient ce qu'on veut par la force du travail et de la détermination. Ce travail est la preuve que j'ai suivi tes conseils. Tu es un exemple pour moi, en tant que père de famille si rassurant, et médecin si dévoué. J'aimerai te ressembler par ta sagesse, et ton sens de la modération, car comme tu le dis souvent « il faut être modéré dans la vie ». Merci d'avoir toujours veiller sur nous, même sur la route des examens. A tous les fous rires lorsque tu sors de ta tombe, ou que tu choisis toujours la bonne chaise. A la petite montre porte bonheur, qui m'a permis d'arriver jusqu'ici.

**A tous les deux** : merci d'avoir rendu notre famille si soudée, et d'avoir fait de nous votre priorité. Merci pour votre générosité, et les nombreux voyages. Je n'en serai pas là sans vous.

**A mon frère**, Geogeo, Harry, merci d'avoir débroussaillé le chemin pour moi en tant qu'aîné de la famille ! Merci d'avoir toujours veillé sur tes petites sœurs, pour nos premières soirées.
Merci pour ta folie, ton humour, ta simplicité et ta bonne humeur qui auront rendu notre enfance, les voyages et les repas de famille si drôles et agréables. Sans oublier les péages et « Koennen sie meine fuss lecken ? ».
Je suis fière de ce que tu es, pharmacien accompli, et mari comblé.

**A ma sœur**, Hélène, madame la moche, Lenou, Chucky, Ron : deux ans d'écart seulement, tu as toujours été comme une sœur jumelle pour moi. Merci pour toutes ces années de vie qu'on peut appeler « commune », dans notre chambre, ou le studio, sans presque jamais nous disputer (je ne te remercie pas, cependant, pour toutes les fois où j'ai éteint ton réveil, et les habits volés à jamais !). Merci pour tous les moments de complicité, de fous rires lorsque je lavais la
vaisselle (et qu'on sait comment ça se terminait), les micounis, et les dentiers sur la tête. Merci de m'avoir toujours conseillé, car tu sais que je ne peux pas vivre sans ton avis, toi la personne qui me connaît probablement le mieux ! Merci pour ton humour et ton sens de la repartie qui auront égayé ma vie. Je suis fière du chemin que tu as empreinté et de la détermination et motivation dont tu fais preuve, pour devenir cardiologue. Si un jour tu veux redevenir vendeuse de carambars à Valmorel, je serai là !

*A Bouboul, mon chien, reposes en paix. Tu auras rempli notre enfance de tant de bonheur, et de souvenirs.*

*A Faustine, ma belle-sœur, ma turkey, madame Delgrange (profites de ce noble titre !). Si j'avais dû inventer une femme pour mon frère, je n'aurais pas imaginé mieux que toi. Merci pour ta gentillesse, ta folie, tes blagues, ta bonne humeur, qui rendent les moments passés avec toi décontractants et uniques. Je suis heureuse que tu fasses partie intégrante de la famille, et je te considère comme une grande sœur pour moi.*

*A Lucien, mon beau-frère, Lulu. Merci de veiller sur ma sœur depuis toutes ces années, et de la rendre si heureuse à tes côtés. J'apprécie toujours les moments avec toi à discuter et rigoler de la vie, de la médecine, de l'anesthésie. Ton sens de l'observation et la justesse dont tu fais preuve, m'impressionne. Être lié à ta belle-sœur folle, est pour toi, je le sais un honneur !*

*A mes grands-parents, Pépère et mémère, Papi et Mamie, merci pour votre bienveillance depuis la plus tendre enfance. Merci pour le temps consacré à nous amener à l'école, à s'occuper de nous comme de vos propres enfants. Pour Pépère et Mémère, aux lapins dépouillés dans la cuisine, aux poussins qui furent mes premiers animaux de compagnie, aux œufs cocottes que j'avais l'impression de pas avoir mangé, à votre accueil si chaleureux quand je viens chez vous, et votre générosité. Pour Papi et Mamie, aux vacances entre cousins à Auxi, à la caravane, à tes repas mamie qui ne furent pas des moindres, et à votre générosité.*

*A mes oncles et tantes, Jean Philippe et Corinne, Didier et Florence, Christine et Dominique, Merci de m'avoir toujours accueillie chez vous si chaleureusement, comme à la maison. Merci d'avoir toujours été là dans les moments importants de ma vie, de mon enfance. A tous les souvenirs à Auxi, et en vacances avec vous.*
**A mes cousins, Yoann, Antoine, Ségolène, William, Maxime.** A tous les dimanches en famille, les tournois de foot, les tournois de ping-pong, et les parties de cache-cache ou nous devions toucher les pieds des grands-parents, et les séjours à Valmorel ! Vous avez sans nul doute, contribué à rendre mon enfance si heureuse.

## A ma nouvelle famille

**A Thibaut, mon amour**, une première rencontre sur les bancs de la fac en P1, puis 7 ans plus tard nos chemins se sont croisés à nouveau, à quelques minutes près, pour le meilleur et pour le pire ! Merci de rendre ma vie au quotidien si simple, si agréable, si drôle et si unique. Merci pour ton sens de l'humour, ta folie dans tes idées, tes nombreux compliments toujours si bien trouvés (Peter pan et les abat-jours !). Merci pour ton soutien dans la vie quotidienne (sauf pour la peinture !) comme dans ce travail. Merci de tant me ressembler ; notre amour pour les animaux, notre fils, et nos idées de vie, de politique et d'écologie ! Je suis fière des projets que nous avons accompli ensemble, et j'espère que tant d'autres restent à venir. La vie est tellement plus belle à tes côtés.

**A mon fils, Zouzou.** Merci de nous combler de bonheur, et de tendresse. La vie ne serait pas la même sans toi.

**A mes beaux-parents, Micheline et Dominique**, pour votre accueil chaleureux dans votre famille. Je me suis sentie chez vous comme à la maison, et je vous en remercie. Merci à micheline pour ta bienveillance, et à Dominique pour ses nombreuses blagues qui rendent l'atmosphère plus décontractée, et pour l'aide dans les travaux qui auront rendu notre maison plus belle.

**A Romain, Roro, mon beau-frère.** Toujours un plaisir de te voir, de rigoler, et de partager des moments avec toi. Merci de m'avoir accueilli dans la famille comme une sœur que tu aimes charrier ! Je me suis tout de suite sentie à l'aise. Merci pour nos discussions qui m'ouvrent à d'autres domaines que sont les tiens. Je suis heureuse de te compter comme partie intégrante de ma nouvelle famille.

**Aux amis de Thibaut, devenus mes amis : Timbert, Mathieu, Mélanie, Victor, Ferté, Ségolène.** C'est toujours un plaisir de passer des moments en votre compagnie.
## A la famille que j'ai rencontré en médecine : LES DSK

> Merci d'avoir rendu les années de médecine plus faciles. En souvenir de Valmorel ou tout a commencé....

> A notre famille DSK si soudée comme si nous étions frères et sœurs, nos vacances qui continuent encore et je l'espère continueront...

**A Chloé, Chlochlo,** mon pilier dans cette aventure ! Comment ne pas commencer par toi, puisque tout à commencer à tes côtés ! Un modèle de vivacité, de détermination à toute épreuve, d'humour si juste, de repartie si bien placée. Notre rencontre en est la preuve. Ma partenaire, qui a franchi chaque étape à mes côtés, et les as rendu plus légers, par tes blagues contre toute attente, et nos fous-rires. Binôme aussi dans les moments moins drôles, de cours, d'examens (où ne pas dormir été notre règle) ! Je n'en serai pas là sans toi. Merci d'avoir toujours su me conseiller avec les mots justes et me rassurer ! Tu me connais si bien, que tu es plus clairvoyante que moi sur ma propre vie ! Je suis heureuse de te compter comme une sœur, que je sais toujours à mes côtés. Tu as égayé mes années d'études, tu égayes mon quotidien, je me mesure la chance que j'ai de t'avoir dans ma vie.

**A Claire, mon clairon.** Merci pour ta bonne humeur perpétuelle, ta sincérité, ta douceur qui m'apaise tant, tes blagues placées en toute discrétion, si drôles, ton lâcher-prise qui me fait tant rire ! J'aime tellement les moments et les discussions de vie que je partage avec toi, où j'ai l'impression d'avoir toujours vécu à tes côtés, comme une sœur. Tu es un exemple pour moi de justesse, et de délicatesse. Ma belle Pocahontas, un jour nous ouvrirons nos chambres d'hôtes.

**A Léa, Lélé, Oh Jaja, ma striige.** Je suis si heureuse que nos chemins se soient croisés grâce à Renaud. Je ne compte plus les innombrables fous-rires, les délires, les épisodes de « The Witcher », les parties de tennis, le séjour à Valmorel qui nous a tant uni. Un modèle de bonne humeur et de joie, mais aussi de sincérité, de franchise, et de douceur. Tu égayes ma vie au quotidien par ton rire si communicatif. Merci d'être toujours si attentive à moi (sans même que je te le dise, tu sais), et à tes amis. Tu es un peu comme notre mère qui veille sur nous, et comme une sœur pour moi.

**A morgane, ma Momo.** Une première rencontre inattendue pendant le concours, puis en p2, j'ai tout de suite su que tu serais une amie proche. Tant de souvenirs partagés à tes côtés, de dîners, de fous rires, de films, d'apéros, de soirées, les vacances à Biarritz, et de notre team blanche qui défiait la team noire et bleue ! Un exemple de femme accomplie par la famille que tu as fondé, et le chemin de la médecine esthétique qui te plait tant ! Je n'ai aucun doute sur l'accomplissement de tes projets, grâce à ta détermination. Merci pour ton soutien, nos
messages sur nos déboires quotidiens, qui permettent de rendre la vie plus légère. Merci d'être toujours une oreille attentive pour moi, et toujours présente. Je suis heureuse que tu sois à mes côtés, et que nous soyons encore plus unies par Thibaut et Océan.

**A Emilie, ma mimie.** Tant de gentillesse et de joie de vivre réuni en une seule personne. Merci pour tous les moments passés à Paris en ta compagnie, tu auras égayé mon semestre. Merci aussi pour tous ceux passés pendant nos études, nos vacances. Je suis heureuse que tu sois épanouie dans ta vie de dermatologue parisienne.

**A Chatou,** cette femme pleine de vie, si naturelle et spontanée. Merci pour tous les fous-rires, nos discussions sur tout sans aucun complexe, les nuits sans dormir à cause de mon nez, ton accueil à la réunion qui m'aura laissé un si bon souvenir.

**A Anne Cécile,** ton humour décalé me fait tant rire. J'aime tellement les moments passés à tes côtés à parler de n'importe quoi, de choses n'ayant aucun sens pourtant si drôles, mais aussi de choses plus profondes. A tous nos délires : nous nous retrouverons en enfer !

**A popi,** toujours de bonne humeur, vivant à milles à l'heure. Merci pour ta joie de vivre si communicative, ton amour pour les animaux que nous partageons. J'ai l'impression de te connaître depuis toujours ! A toutes nos discussions sur la vie, les amours. Au voyage à la Réunion que tu auras égayé, et j'espère au futur voyage à la Réunion où je te retrouverai pour de nouvelles aventures !

**A Paupau,** une femme de caractère qui sait lancer des éponges, pourtant si douce. Merci pour tous les souvenirs partagés, ceux à Valmorel où nous dormions sur notre petit canapé en discutant jusque pas d'heure, nos coiffures capables de détruire des murs, et nos discussions sur le fait d'être devenue mère de chat ; seul toi est capable de me comprendre !

**A Mylène, mymy,** tu me fais tellement rire. Ta bonne humeur permanente, tes blagues, ta sincérité, ta folie, font de toi une personne unique. A tous nos massages ma mymy.

**A Julia, mon nino,** pour ta gentillesse, ta bienveillance à tout épreuve, ta façon d'apprécier chaque moment de vie. A tous les souvenirs depuis le lycée qui nous lient.

**A Margaux,** merci de m'avoir tant soutenue pendant cette année si difficile et de l'avoir rendue plus agréable. A tous nos délires, et aux renards morts derrières nos amygdales.

**A Geoffroy,** tant de délires depuis notre rencontre. From waterloo, to juliette Binoche, to "jai un anévrisme à clipper", to le télébourg, to Gaspard. Chaque moment passé avec toi est un souvenir à part entière. Vous me manquez, même si je vous sais épanouis à Nice (où promis je viendrai vous voir plus souvent !)
**A Franck, franckouille, francky.** Merci pour tes attentions discrètes mais efficaces, et ton sens de l'amitié. Merci pour tous tes conseils précieux au cours des années de médecine. A tous les bons moments partagés, à Valmorel, au mariage de la sœur de claire, pendant les vacances. A nos réflexions sur la vie, surtout lorsqu'on tient la rose et qu'on doit dire la vérité ! Aux prochains câlins que tu devras supporter.

**A Etienne, mon tiennou.** Merci pour ton soutien au cours de notre année d'ECN, au cours de l'internat ou nous nous sommes croisés (même dans les couloirs) ! Tes jeux de mots, ton humour, ta bonne humeur, ta façon simple d'appréhender les choses, me font sentir chez moi lorsque je suis chez toi et Claire. Nos discussions radioactives sont toujours un plaisir.

**A Alban, mon second mari,** merci pour tous les bons moments partagés, notamment à Nice avec nos discussions sur la vie et l'amour. Sans nul doute tu l'auras trouvé. Merci pour ton humour sarcastique et tes blagues sorties toujours au bon moment. A Didier que un jour tu rencontrais, et au sous-marin qui t'auras immergé à Nice.

**A Renaud, notre papa,** toujours là pour veiller sur nous. Merci pour ta gentillesse, ta bienveillance, ton humour si sincère, ton franc parler, tes conseils toujours précieux sur la vie, les travaux et le carburant.

**A Arnaud, naunus,** pour tous les bons moments passés à tes côtés à rigoler de choses si simples, de parler de notre amour pour les animaux (coco et zouzou), et couper des planches dans mon garage.

**A maxime,** véritable mine de blagues permanentes rendant l'atmosphère plus détendue. Merci d'avoir égayé les années de médecine par ta dérision, et ton humour.

**A Valentin,** pour tous les doigts dans le nez que tu nous as mis, et le voyage en Thaïlande où nous avons partagé de bons moments.

**A Fabien,** pour ta bonne humeur communicative et ta bienveillance.

**A Bitchy,** pour tes conseils en matière statistique, les délires et nos discussions sur n'importe quoi qui nous font tant rire.

**A Antoine,** qui veille sur ma sœur comme si c'était la sienne. Merci pour ta bonne humeur légendaire et ta vivacité, qui font qu'on passe de bons moments à tes côtés. Hélène ne doit pas s'ennuyer !

**A Océan,** pour tous les bons moments partagés, les repas chez vous, le rhum arrangé de fin de repas.

**A Alexis, père castor,** toujours une blague à faire, et une histoire à raconter.
### A mes amis de Lycée :

A Julie, juju, ma map, tant d'années à tes côtés au lycée, à être soudées. Tant de souvenirs, dont ceux à valmorel. Tu manqueras toujours à mon quotidien, même si je suis heureuse que tu t'épanouisses à Toulouse. N'oublie pas ta belle tête, tu as pris la moche.

A Emma, emmaus, tant de souvenirs à rigoler avec toi, à l'aqualud, de nos correspondantes allemandes, des 18 ans d'Hélène. Tu as toujours le mot pour rire, et tu me manques.

A Adeline, Doulinis, spontanée et drôle, toujours souriante, ton parcours m'impressionne ! Merci d'être toujours là, même à Paris et de faire en sorte que les moments de retrouvailles soient comme si nous nous sommes étions jamais quittées.

A Florine, toutes ces années à tes côtés, à s'épauler au lycée et en p1. C'est toujours un plaisir de te revoir. A auguste qui fait ton bonheur.

A Cacaille, tant de délires, de souvenirs de soirées à Bruxelles. Ton rire communicative et tes idées folles me manquent.

### Aux membres de l'écurie et notamment :

A Valérie, valou, toujours présente et dévouée pour rendre l'écurie plus belle. Merci de veiller sur Thibaut et moi, comme si nous étions tes enfants. Merci pour tes conseils avisés, et ta bonne humeur permanente. Merci d'être la fidèle gardienne de Zouzou. A tous les moments passés à l'écurie, à bavarder, où j'apprécie même balayer (avec mon balai préféré bien sûr). Merci de m'avoir fait découvrir le monde équestre, avec tant de passion et d'amour.

A Elise, ta bonne humeur permanente même lorsqu'il faut peindre les poteaux de la carrière, porter le foin, ou visser les lices, ton sens du dévouement pour l'écurie m'impressionne ! Tu es sans nul doute une cavalière au top ! Puisses mes enfants avoir tes gènes...
Aux pépettes devenues amiénoises

*A Leslie, ma Lesliche, pépette mi marseillaise mi amiénoise (c'est dire le mélange), et co-
interne de choc. J'ai tout de suite compris que nous allions former un beau duo. Merci pour tous
les bons moments partagés avec toi, que ce soit en radiothérapie à rigoler, mais aussi dans tous
les sports que tu m'auras fait découvrir et qui m'auront tant convaincu (comme le crossfit
ahah) ! Merci pour ta bienveillance, ton écoute attentive, ton humour si spontané et naturel, ton
envie de toujours découvrir plus et de faire milles choses à la fois. A toutes les sorties piscine
cochon pendu, les running, les soirées. A Jason qui fera ton bonheur.*

*A Albane, ma Boubouze.* Première rencontre de l'internat, et pas des moindres ! Ta joie, ta bonne humeur, ton altruisme, et ta façon de penser si juste, sont exemplaires. Merci pour tes bonnes idées toujours précieuses et originales, qui font de toi une personne en or. A tous les moments passés avec toi ou il fait si bon vivre (même lorsque l'on peint des poteaux !). Tu vas me manquer, même si c'est le but que tu sois à Lille.

Aux co internes que j’ai eu la chance de rencontrer :

*A Rebecca, mon frèrreeeee.* Je suis si heureuse de t'avoir rencontré. Ton rire me fait rire, à partir de ce moment-là.... La roue tourne a tourné ! A tous nos fous rires dans le bureau des internes de radiothérapie, nos discussions au self de saint Quentin n'ayant ni queue ni tête pourtant si drôles, notre lâcher-prise même dans les situations les moins propices, ton soutien permanent même quand il faut se lever après une soirée bien arrosée, ta bonne humeur et ta façon de voir et d'apprécier la vie que j'aime tant ! Je suis heureuse de t'avoir à mes côtés.

*A Adrien.* Merci pour les deux semestres partagés avec toi, les discussions politiques à n'en plus finir, les allers retours à Saint Quentin qui m'ont semblé nettement moins longs, et tout ce que tu m'appris en radiothérapie ! Le travail à tes côtés est toujours un plaisir, et je suis heureuse que nous puissions le poursuivre à l'avenir.

*A Chloé, la moche,* rayon de soleil hollandais, merci pour ces deux semestres partagés avec toi, qui n'auraient pas été les mêmes sans toi ! Ton sens du dévouement pour le travail bien fait, et ton sens de la justice m'impressionne. Mention spéciale à ton rire qui me fait tant rire, aux journées HDJ, aux choux de Bruxelles, aux blagues à Véro et Manu. Tu vas me manquer.

*A Rim,* qui n'est pas seulement ma co-interne, mais véritable valeur ajoutée chez les DSK. Je suis heureuse que nos chemins se soient croisés grâce à Maxime et l'Oncologie. Un véritable modèle de douceur, si empathique, si bienveillante. Les moments passés avec toi sont toujours uniques. J'ai hâte de pouvoir travailler avec toi.
**A Zaineb, zainou**, véritable démon de minuit, toujours prête à trouver une occasion pour faire la fête ! Le travail à tes côtés à Saint Quentin a été un vrai moment de plaisir, de fous rires, de discussion et de partage. A tous les futurs congrès et soirées que nous ferons ensemble.

**A Maxime, maxou**, pour ton éternel désarroi, et ta bonne humeur même lorsqu'il faut décrouter le nez des patients. Merci pour tous ces bons moments en stage. J'ai hâte de pouvoir en vivre d'autres prochainement, et notamment à 3 avec Rébecca, si tu vois ce que je veux dire.

**A Pauline, Tabernacle**, une fille si douce mais à la repartie et l'humour si juste ! Le semestre passé à tes côtés a été un véritable plaisir. Merci pour les fous-rires et les sorties running. Tu seras sans nul doute une pneumologue exceptionnelle et dévouée.

**A Nicolas, mon nico, monsieur mollet**. Les discussions à la cafétaria, ou assis sur un banc dans l'hôpital à parler de nos vies, de nos choix, de la médecine, et de tout, sont toujours un véritable plaisir ! Merci pour le semestre passé avec toi, pour ta bonne humeur même quand le boulot nous assomme, et tes blagues mêmes dans les pires moments. A nos bavardages à ne plus avoir de salive à la fin de la journée. Tu manqueras à l'oncologie.

**A Clémence**, co-externe et voisine. Je suis heureuse de t'avoir retrouvé à Paris. Merci pour ta gentillesse, ta bienveillance. A tous les souvenirs qu'on a partagé au Carré Royal, toutes les soirées et journées passées à s'épauler pour l'ECN, mais aussi les soirées détentes qui nous faisaient oublier.

**Aux autres co-internes, avec qui j'ai eu la chance de travailler : Monique, Lucien, Ines, Hélène, Agnès** (le café faut le faire, faut le boire !), **Virgile** (les virginiels), **Monsieur Houssem, Léa** (et nos discussions de filles), **Dan**.

**Aux co-internes de Gustave Roussy, qui auront rendu le semestre plus agréable :**

*Bachir*, pour nos discussions culturelles, politiques, et religieuses (Je trouverai peut-être le chemin un jour !). *Amandine*, pour nos délires, nos fous rires, nos discussions de filles, qui font tant rire Bachir. Ce qui est sûr, c'est qu'on y aura perdu nos poils.

**A mes co-internes de radiologie**, qui auront égayé mon passage, l'équipe des Jean : **Jean Reuhhh** (l'ostéopathe et les bruits de tes organes), **Jean Eude** (toujours en train de rigoler), **Jean Eustache**, **Jean n'ai rien à foutre**, sans oublier **Véro** !

**Aux co-internes avec qui je n'ai pas encore eu la chance de travailler : Ryan** (petit qatari), **Alice**, **Amaury**, **Jihanne**, **Cyriaque**.
## Au personnel du service de radiothérapie du CHU d'Amiens :

Dr Henry, pour votre bienveillance, et le savoir que vous m'avez transmis, dans l'humour et la bonne humeur. J'ai hâte de pouvoir encore apprendre à vos côtés.

Lili, une petite étoile, pleine de vivacité, à la bonne humeur légendaire, l'humour et la répartie si juste. Merci pour tous les moments au cours de l'internat, qui auront rendu le travail plus léger et drôle. Je suis heureuse de travailler par la suite à tes côtés, et de te compter parmi mes amis. Si tu n'avais pas existé, il aurait fallu t'inventer !

Audrey, un modèle de vie, d'humour et de vivacité, puisses mon corps et mon esprit ressemblaient au tien dans le futur !

Alicia, Claire, Kelly, Thomas, Alex, Jérôme, Mathieu, et à tous manipulateurs qui me font vivre des plateaux plus drôles et détente !

A Manu, Pauline, Vanina, Aicha, Lucile, pour votre disponibilité, vos sourires. Manu tu es qui ?

Aux radiophysiciens : Justine, Rahima, Robin, Antoine, Mr Nassiri, pour vos conseils, votre savoir, votre disponibilité pour toujours tout nous expliquer dans la bonne humeur. C'est toujours un plaisir de se rendre en radiophysique et discuter avec vous.

## Au personnel du service de radiothérapie de Saint Quentin :

Monsieur Farid, pour tes conseils et ta pédagogie, tes qualités humaines, et aux radiophysiciens pour leur accueil et leur disponibilité.

## Au personnel du service d'oncologie du CHU d'Amiens :

A Aurélie, pour ta bienveillance, ton sens du dévouement pour tes patients. Merci pour le semestre partagé avec toi en tant que co-interne et les fous rires dans le service jusqu'à 22h, (seule source de réconfort), celui sur le parking ou tu me faisais peur, et aux virées nocturnes en curiethérapie.

A Aline, pour ton humour sarcastique à toute épreuve, ta répartie, ton savoir que tu aimes transmettre. You're so delpouve !

Aux infirmières, Alice, Audrey, Fabienne, Céline, Marie, avec qui j'aurai fait mes premiers pas, toujours pleines de bienveillance.
# 1 INTRODUCTION.................................................................................................................. 21

## 1.1 Épidémiologie .................................................................................................................. 21

1.1.1 Mortalité.................................................................................................................... 21

1.1.2 Ordre de Fréquence.................................................................................................... 22

1.1.3 Épidémiologie en fonction du stade .................................................................... 22

## 1.2 Facteurs de risque........................................................................................................ 23

1.2.1 Le tabac.................................................................................................................... 23

1.2.2 Tabagisme passif........................................................................................................ 24

1.2.3 Facteurs de risque exogènes ................................................................................ 25

1.2.4 Facteurs de risques professionnels........................................................................ 25

## 1.3 Différents types histologiques.................................................................................. 25

## 1.4 Bilan diagnostique ........................................................................................................ 27

## 1.5 Bilan d'extension ........................................................................................................ 29

## 1.6 Classification.................................................................................................................. 29

## 1.7 Principes de prise en charge au stade localisé ................................................................. 30

1.7.1 Chirurgie .................................................................................................................... 30

1.7.2 Radiothérapie stéréotaxique .................................................................................... 32

1.7.2.1 Radiothérapie stéréotaxique versus Radiothérapie conventionnelle.................... 32

1.7.2.2 Radiothérapie stéréotaxique des patients inopérables ........................................ 33

1.7.2.3 Radiothérapie stéréotaxique des patients opérables ........................................ 34

1.7.2.4 Radiothérapie stéréotaxique versus chirurgie .................................................... 34

1.7.3 Recommandations actuelles.................................................................................... 35

## 1.8 Radiothérapie stéréotaxique par Cyberknife ................................................................. 36

1.8.1 Définition de la radiothérapie stéréotaxique ................................................................ 36

1.8.2 Présentation du Cyberknife .................................................................................... 37

1.8.3 Gestion, sécurité et modalités de délivrance de dose en radiothérapie stéréotaxique par Cyberknife 38

1.8.3.1 Techniques de gestion du positionnement ................................................................ 38

1.8.3.2 Planification du traitement .................................................................................... 41

1.8.3.3 Variabilité des méthodes de prescription de dose................................................ 43

# 2 PROBLEMATIQUE DE L'ETUDE.................................................................................. 44
<table><tr><td>3</td><td>MATERIELS ET METHODES</td><td>46</td></tr><tr><td>3.1</td><td>Population d'étude</td><td>46</td></tr><tr><td>3.2</td><td>Modalités de traitement</td><td>47</td></tr><tr><td>3.2.1</td><td>Préparation</td><td>47</td></tr><tr><td>3.2.2</td><td>Planification de traitement</td><td>47</td></tr><tr><td>3.2.3</td><td>Délivrance du traitement</td><td>48</td></tr><tr><td>3.3</td><td>Suivi et évaluation</td><td>48</td></tr><tr><td>3.4</td><td>Statistiques</td><td>49</td></tr><tr><td>4</td><td>RESULTATS</td><td>50</td></tr><tr><td>4.1</td><td>Caractéristiques de la population</td><td>50</td></tr><tr><td>4.1.1</td><td>Caractéristiques de l'ensemble de la population</td><td>50</td></tr><tr><td>4.1.2</td><td>Caractéristiques du sous-groupe sans histologie</td><td>52</td></tr><tr><td>4.2</td><td>Contrôle de la maladie</td><td>53</td></tr><tr><td>4.2.1</td><td>Contrôle local</td><td>53</td></tr><tr><td>4.2.2</td><td>Contrôle loco-régional</td><td>53</td></tr><tr><td>4.2.3</td><td>Contrôle métastatique</td><td>54</td></tr><tr><td>4.2.4</td><td>Contrôle de la maladie à 1 an</td><td>54</td></tr><tr><td>4.3</td><td>Survie</td><td>55</td></tr><tr><td>4.3.1</td><td>Survie sans progression</td><td>55</td></tr><tr><td>4.3.2</td><td>Survie globale</td><td>58</td></tr><tr><td>4.3.3</td><td>Survie spécifique par cancer</td><td>59</td></tr><tr><td>4.4</td><td>Toxicités</td><td>60</td></tr><tr><td>4.5</td><td>Enquête nationale sur les méthodes de prescription, d'optimisation et de calcul final de dose, en radiothérapie stéréotaxique par Cyberknife pour le traitement des CBNPC localisés</td><td>61</td></tr><tr><td>4.5.1</td><td>Résultats de l'enquête</td><td>64</td></tr><tr><td>5</td><td>DISCUSSION</td><td>65</td></tr><tr><td>6</td><td>CONCLUSION</td><td>70</td></tr><tr><td>7</td><td>ANNEXES</td><td>71</td></tr><tr><td>8</td><td>BIBLIOGRAPHIE</td><td>74</td></tr></table>
## Liste des abréviations

CBNPC : Cancer bronchique non à petites cellules

CBPC : Cancer bronchique à petites cellules

VATS: video-assisted-thoracoscopic surgery

SBRT: Stereotactic Body Radiation Therapy

SABR: Stereotactic Ablative Body Radiation therapy

MLC: Multi Leaf Collimator

GTV: Gross Tumor Volume

CTV: Clinical Target Volume

ITV: Internal Target Volume

PTV: Planning Target Volume

LOT: Lung Optimization Treatment

TPS: Treatment Planning System

ESTRO: European Society Radiation Oncology

BED: Biological Equivalent Dose

OAR: Organ at Risk

CTCAE: Common Toxicities Criteria of Adverse Events

IGRT: Image Guided Radiation Therapy

DIBH: Deep Inspiration Breath Hold

ICRU : International Commission on Radiation Units
# 1 INTRODUCTION

## 1.1 Épidémiologie

### 1.1.1 Mortalité

Le cancer broncho-pulmonaire, connu pour être le cancer le plus meurtrier, a vu apparaitre de nombreux progrès ces dernières décennies grâce à l'avènement de l'immunothérapie, du dépistage par TDM low-dose chez les fumeurs, de la biologie moléculaire, et de la prévention tabagique. Ceci permettant d'augmenter de 11% la survie nette à 5 ans entre 1990 et 2015, bien qu'elle reste seulement de l'ordre de 20% à 5 ans, tous stades et sexes confondus en 2018. [1] Pourtant, il reste la première cause de mortalité par cancer en France avec 33 000 décès par an, et dans le monde, avec 1,8 millions de décès, selon l'étude Globocan de 2020.[2]

En effet, si le tabagisme stagne chez l'homme dans les pays développés avec un recul de la mortalité de -0,1% entre 1990 et 2018, la femme, elle, augmente sa consommation tabagique et explique une mortalité augmentant de +5,2% entre 1990 et 2018. Le ratio hommes/femmes est ainsi passé de 9,6 en 1990 à 2,2 en 2018. L'incidence du cancer du poumon reste toutefois encore deux fois plus élevée chez l'homme.[3]

<figure><img src="image_3.png" /></figure>

**Figure 1** : Évolution de l'incidence et de la mortalité (taux standardisé monde par 100 000 personnes) par cancer pulmonaire selon le sexe de 1990 à 2015 (Échelle logarithmique)[4]
### 1.1.2 Ordre de Fréquence

Le cancer du poumon représente le 3ème cancer le plus fréquent tous sexes confondus, avec une incidence d'environ 46 000 nouveaux cas par an en France et 2 millions 200 000 dans le monde.

Chez la femme, il se place au 3ème rang de cancer le plus fréquent, avec une incidence de 15 000 cas par an, derrière le cancer du sein (58 000), et le cancer colo-rectal (20 000).

Chez l'homme, il se hisse au 2ème rang de cancer le plus fréquent, avec 31200 nouveaux cas par an, derrière le cancer de prostate (50 000).[5]

### 1.1.3 Épidémiologie en fonction du stade

Selon la SEER, 21,5% des cancers pulmonaires sont localisés au diagnostic, 21,4 % localement avancés (avec extension ganglionnaire), et 50,7% métastatiques. [6]

Une base de données de 94000 cas, a permis d'établir une survie à 5 ans en fonction du stade TNM pour le cancer bronchique non à petites cellules de la 8ème édition de 2017 (CBNPC) (Figure 2 ci-dessous).

Les stades localisés (IA à IIA) présentent la meilleure survie, avec un taux de survie à 5 ans allant de 89% pour les stades IA (T1aN0M0 selon la classification TNM) à 64% pour les stades IIA (T2bN0M0). Les stades localement avancés (stades IIB à IIIC) présentent un taux de survie à 5 ans allant de 55% pour les stades IIB, à 11% pour les stades IIIC. Pour les stades métastatiques (stade IV), la survie baisse à 6%

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 2 : Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC) : Survie globale à 5 ans par stade pTNM [7]</figcaption></figure>
## 1.2 Facteurs de risque

### 1.2.1 Le tabac

Historiquement, la relation entre le tabac et le cancer du poumon a été suspectée dès 1930[4], mais c'est en 1950, que les études de Doll et Hill [9] et Wynder et Graham [10] affirment cette relation.

Les enjeux de santé publique se sont alors tournés vers la prévention du tabagisme, et a fait réduire son taux chez l'homme au cours des décennies suivantes (52% des hommes aux États-Unis étaient fumeurs en 1965 contre 15,8% en 2017 [11]). Malheureusement, c'est l'inverse chez la femme, avec au contraire une nette tendance à l'augmentation à partir des années 1990 [5].

Le tabac est un facteur de risque prouvé de tous les types histologiques du cancer du poumon [12]. Cependant, il apparaissait un lien plus étroit avec le carcinome épidermoïde avant 1990, tendance qui s'est inversée par la suite [13], comme nous pouvons le voir sur la figure 3 aux USA, liée à deux phénomènes :

- D'une part, l'introduction des filtres des cigarettes qui serait responsable d'une inhalation plus profonde dans l'arbre respiratoire de petites particules carcinogènes entraînant des adénocarcinomes

- D'autre part, la composition des cigarettes avec l'augmentation de la concentration en nitrosamines (famille de composés chimiques dangereux)

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Illustration 1 : Diagramme explicatif des mécanismes toxiques liés au filtre sur cigarette [14]</figcaption></figure>
<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Figure 3** : Incidence du cancer pulmonaire aux États-Unis par année et par type histologique, à gauche chez les hommes, à droite chez les femmes [14]</figcaption></figure>

L'exposition au tabac dépend de sa durée, et de son nombre de paquets années. On retiendra que la quantité augmente le risque de développer un cancer avec un facteur à la puissance 2, alors que la durée d'exposition le multiplie avec un facteur à la puissance 4. On retiendra également qu'après arrêt de l'exposition, le risque ne revient jamais à celui du non-fumeur.[4] Environ 25% des cancers du poumon surviennent chez des non-fumeurs, amenant alors à rechercher d'autres facteurs de risque.

### 1.2.2 Tabagisme passif

Plusieurs études dans les années 1990, ont montré un lien entre le tabagisme passif et la survenue de cancer pulmonaire, notamment chez les femmes mariées à des fumeurs, et montrent un surrisque de 24%, qui augmente avec les années depuis le mariage et le nombre de paquets années [15,16]. L'adénocarcinome serait le type histologique le plus fréquemment développé. Cependant, d'autres études montrent un lien plus discutable [17–20], étant donné des facteurs confusionnels ne permettant pas d'établir de façon certaine un lien entre tabagisme passive et cancer du poumon.
### 1.2.3 Facteurs de risque exogènes

Le radon est un gaz invisible, provenant de la désintégration du radium, qui se trouve naturellement dans les roches volcaniques (en France, en Bretagne, dans les Vosges, dans les Alpes, en Corse). Il est classé cancérogène avéré en 1987, et selon une étude épidémiologique de 2018 est responsable d'environ 10% des cancers du poumon en Europe, soit environ 4000 cas par an.[21]

La pollution de l'air extérieur est classée comme facteur de risque de cancer du poumon depuis 2013 par l'agence internationale de recherche contre le cancer. En effet, deux cohortes (Europe et Etats-Unis) dont l'exposition à la pollution de l'air était mesurée et connue au long cours, ont permis d'estimer un surrisque d'environ 8 à 10 % pour les PM2,5, PM10, NOx, le NO2. [22]

La consommation d'opium a été classée par le CIRC comme cancérogène avéré pour le cancer du poumon en septembre 2020. Il s'agit d'opium brut (ou naturel), les déchets d'opium (résidus goudronneux formés après que de l'opium brut a été fumé) et l'opium raffiné ou sève d'opium (déchets d'opium bouillis, avec ou sans ajout d'opium brut). Ces trois formes sont habituellement fumées ou ingérées. [23]

### 1.2.4 Facteurs de risques professionnels

Environ 15% des cancers du poumon seraient d'origine professionnelle, avec comme exposition la plus fréquente l'amiante. D'autres expositions sont reconnues comme facteur de risque professionnel, telles que : les rayonnements ionisants (rayons X et Gamma), la silice cristalline (verrerie, cristallerie), le benzoapyrène, le gaz moutarde (moutarde soufrée), le cadmium, les composés du nickel, l'arsenic, le béryllium, les gaz d'échappement des moteurs diesel, l'industrie de production d'aluminium, fonderie de fer et d'acier, l'industrie du caoutchouc, la peinture, le chrome, la production de coke, le goudron de houille, le plutonium, les suies, les vapeurs de soudage. [24]

## 1.3 Différents types histologiques

Les cancers bronchiques sont divisés en deux grands groupes : le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), qui représente actuellement le type histologique majoritaire (85%), et le cancer bronchique à petites cellules (CBPC) (15%).

Les CBNPC regroupent plusieurs sous types histologiques, différant par l'âge, le statut fumeur, le stade TNM, la localisation de la tumeur, l'immunohistochimie, et la survie :
* Les adénocarcinomes bronchiques, constituant le sous-type le plus fréquent. Leur diagnostic repose sur l'analyse morphologique (architecture glandulaire) souvent aidé de l'immunohistochimie (Thyroid Transcription Factor-1 (TTF1) positif). Les anomalies moléculaires sont fréquentes, telles que les mutations de KRAS, de l'EGFR (29% et 11% respectivement). D'autres anomalies sont plus rares : réarrangements de ALK (5%), mutations de PIK3CA (2%), de BRAF (2%) et de HER2 (1%)[25] La localisation est périphérique dans la plupart des cas. Ce sous type histologique est plus fréquent chez les non-fumeurs. La survie à 5 ans pour le stade I est de 79%, de 50% pour le stade II, de 27% pour le stade III, de 6% pour le stade IV.

* Les carcinomes épidermoïdes, moins fréquent, avec une localisation plus fréquemment centrale. Leur morphologie est malpighienne, typique en histologie standard, et ils expriment p40 en immunohistochimie. La survie à 5 ans est de 47% au stade I, 32% au stade II, 13% au stade III, et 2% au stade IV. [26]

* Les carcinomes bronchiques à grandes cellules

* Les carcinomes NOS (Not otherwise specified), n'exprimant ni TFF1, ni p40 en immunohistochimie.

* D'autres sous types plus rares (tumeurs carcinoïdes typiques et atypiques)

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Illustration 2 : Distribution des types histologiques de cancer pulmonaire, inspiré de l'article de Gridelli et al[27]</figcaption></figure>
L'étude de la biologie moléculaire des cancers du poumon chez les non-fumeurs suggère un taux de mutations plus important, notamment pour les mutations EGFR, HER2, EML4-ALK, RET et ROS1. Ces mutations sont principalement retrouvées chez les femmes, asiatiques, non fumeuses, et pour le type histologique adénocarcinome. [28-30]

L'OMS a proposé une nouvelle classification en 2021, introduisant les tumeurs thoraciques indifférenciées déficientes en SMARCA4. Il s'agit d'une tumeur de haut grade de malignité, et présentant un déficit en SMARCA4. [31]

Voici l'illustration d'un arbre décisionnel, lorsqu'en histologie standard il n'y a pas de morphologie typique permettant le diagnostic des carcinomes non à petites cellules :

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>**Illustration 3** : Arbre décisionnel de diagnostic des CBNPC indifférenciés en histologie standard [32]</figcaption></figure>

## 1.4 Bilan diagnostique

Le cancer pulmonaire est en général suspecté sur la radiographie pulmonaire, ou le scanner thoracique. Il peut avoir été découvert fortuitement, ou par un dépistage individuel par TDM. Il n'existe pas de dépistage organisé car la HAS estime en décembre 2021, que l'état actuel des connaissances scientifiques ne permet pas la mise en place d'un programme de dépistage du cancer bronchique en France. Pourtant, plusieurs méta-analyses fondées sur des essais randomisés [33-35] comparant le dépistage par TDM low dose versus l'absence d'intervention, a montré la diminution de la mortalité spécifique, et la diminution du taux de cancer dépistés au stade avancé. De futures investigations avec des études pilotes devraient prochainement permettre l'élaboration d'un dépistage organisé.
Le diagnostic positif repose sur l'anatomopathologie obtenue par diverses techniques en fonction de la localisation anatomique. Si la lésion est centrale on réalise préférentiellement une fibroscopie bronchique souple qui permet d'accéder aux lésions endoluminales médiastinales, par ponction trans-bronchique à l'aiguille de Wang. Si la lésion est médiastinale péri-trachéale, il peut être utilisé une échographie endo-bronchique pour la ponction des adénopathies des aires 2, 3, 4, 7, 10, 11, ou par échographie endo-œsophagienne pour l'exploration d'adénopathies sous-carénaires (aire 7), para-œsophagiennes (aire 8) ou dans la fenêtre aorto-pulmonaire de manière inconstante (aire 5). Nous pouvons nous référer dans l'espace au schéma des aires ganglionnaires proposé par l'IASLC. Si la lésion est périphérique, on peut utiliser la technique de ponction transpariétale sous TDM.[32]

Il est également possible d'utiliser des techniques chirurgicales telles que la médiastinoscopie pour les ganglions latéro-trachéaux, ou la vidéo-thoracoscopie pour les épanchements pleuraux exsudatifs. [4] Nous pouvons nous référer dans l'espace à l'illustration 4.

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>**Illustration 4** : Anatomie descriptive des ganglions médiastinaux selon l'IASLC[36]</figcaption></figure>
La TEP TDM est nécessaire pour évaluer l'extension ganglionnaire avant radiothérapie, ou avant chirurgie, avec une meilleure sensibilité ou spécificité que le scanner. Elle est donc réalisée dans les stades localisés ou loco-régionaux, car elle peut modifier la classification du cancer et donc la thérapeutique. En effet, l'étude de Prévost et al en 2009, a montré qu'elle modifie le stade de la maladie dans 28% des cas, et change l'indication chirurgicale dans 19%, comparativement au scanner [37]. D'autres études ont confirmé son impact sur le staging ganglionnaire modifiant alors la thérapeutique [38,39]. Elle est également utilisée en radiothérapie pour la définition des volumes à traiter [40]. En plus de l'évaluation ganglionnaire, elle permet de déterminer la malignité des nodules pulmonaires menant au diagnostic probable de CBNPC localisé, lorsqu'elle ne retrouve pas d'extension ganglionnaire. Dans une étude de 2016 menée sur 100 nodules [41], on retrouve une sensibilité de 84% et une spécificité de 95% pour la classification en tumeur maligne. Cet examen présente cependant, un risque de faux négatifs pour les nodules mesurant moins de 8 à 10 mm, les adénocarcinomes mucineux, les carcinomes lépidiques et les adénocarcinomes bien différenciés. [42]

## 1.5 Bilan d'extension

Il est nécessaire à tous les stades de cancer pulmonaire de réaliser un bilan d'extension par IRM cérébrale (préférée au scanner). [32]

## 1.6 Classification

La dernière et 8ème classification TNM date de 2018. Le statut T est déterminé en fonction de la taille tumorale de la plus grande dimension. Elle se trouve en annexe.

<table><caption>Tableau 1 : Classification par stade en fonction de la 8ème classification TNM [43]</caption><thead><tr><th>Carcinome occulte</th><th>Tx N0 M0</th><th>Tis N0 M0</th><th>T1a(ml) N0 M0</th><th>T1a N0 M0</th><th>T1b N0 M0</th><th>T1c N0 M0</th><th>T2a N0 M0</th><th>T2b N0 M0</th><th>T1,2 N1 M0</th><th>T3 N0 M0</th><th>Stade IIIA</th><th>T1,2 N2, M0</th><th>T3 N1 M0</th></tr></thead><tbody><tr><th scope="row">Stade 0</th><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><th scope="row">Stade IA-1</th><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><th scope="row">Stade IA-2</th><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><th scope="row">Stade IA-3</th><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><th scope="row">Stade IB</th><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><th scope="row">Stade IIA</th><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><th scope="row">Stade IIB</th><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table><table><thead><tr><th></th><th>N0</th><th>N1</th><th>N2</th><th>N3</th><th>M1a-b<br>Tout N</th><th>M1c<br>Tout N</th></tr></thead><tbody><tr><th scope="row">T1a</th><td>IA-1</td><td>IIB</td><td>IIIA</td><td>IIIB</td><td>IV-A</td><td>IV-B</td></tr><tr><th scope="row">T1b</th><td>IA-2</td><td>IIB</td><td>IIIA</td><td>IIIB</td><td>IV-A</td><td>IV-B</td></tr><tr><th scope="row">T1c</th><td>IA-3</td><td>IIB</td><td>IIIA</td><td>IIIB</td><td>IV-A</td><td>IV-B</td></tr><tr><th scope="row">T2a</th><td>IB</td><td>IIB</td><td>IIIA</td><td>IIIB</td><td>IV-A</td><td>IV-B</td></tr><tr><th scope="row">T2b</th><td>IIA</td><td>IIB</td><td>IIIA</td><td>IIIB</td><td>IV-A</td><td>IV-B</td></tr><tr><th scope="row">T3</th><td>IIB</td><td>IIIA</td><td>IIIB</td><td>IIIC</td><td>IV-A</td><td>IV-B</td></tr><tr><th scope="row">T4</th><td>IIIA</td><td>IIIA</td><td>IIIB</td><td>IIIC</td><td>IV-A</td><td>IV-B</td></tr></tbody></table>
## 1.7 Principes de prise en charge au stade localisé

Comme cité précédemment, en France, environ 20% des cancers sont localisés au diagnostic.
Les référentiels considèrent comme localisés le stade I-II.

La chirurgie a toujours été le traitement de référence du traitement des CBNPC au stade localisé,
mais depuis l'avènement de la stéréotaxie, le traitement des tumeurs de <5cm a évolué ces
dernières années. La chirurgie n'intervient donc pas exactement dans la même population
d'intérêt, mais se recoupe sur les statuts T1-T2N0M0 de la classification TNM soit les stades
I-IIA, pour lesquels est indiqué soit une chirurgie, soit une radiothérapie stéréotaxique en
fonction du statut opératoire.

### 1.7.1 Chirurgie

La lobectomie associée systématiquement au curage médiastinal est le traitement de référence, du fait de la fréquence des atteintes ganglionnaires pN1 et pN2, chez des patients initialement classés cN0. Celle-ci est notamment recommandée depuis les résultats d'une étude prospective rendue par le « Lung Cancer Study Group » en 1995[44], comparant la lobectomie à la résection limitée (de type wedge) et montrant une récurrence loco-régionale plus élevée en cas de résection limitée.

En effet, il existe comme alternatives à la lobectomie : la segmentectomie, la pneumonectomie, et la résection atypique limitée de type WEDGE. Le choix du type de résection se fait selon le bilan pré- et per-opératoire. Il dépend des limitations fonctionnelles respiratoires du patient, de la taille de la lésion et de sa topographie (proximité de la carène, d'une scissure, des vaisseaux et des bronches).

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Illustration 5 : Types de résections chirurgicales possibles [45]</figcaption></figure>

Plusieurs études rétrospectives se sont attardées à comparer les diverses résections chirurgicales, mais plus récemment ont été publiés les résultats d'une étude de phase III, comparant la segmentectomie à la lobectomie. Il s'agit de l'étude japonaise JCOG0802 [46], incluant les tumeurs <2cm, et démontrant la non-infériorité de la segmentectomie en survie
globale et survie sans progression à 5 ans, et ceci dans tous les sous-groupes. Ces résultats publiés le 23 avril 2022, pourraient modifier les futures recommandations.

Dans la pratique, la réalisation de lobectomie a déjà chuté passant de 55% en 1998 à 50% en 2012, et les résections sub-lobaires augmentant de 12% à 17% durant cette même période, selon une base de données américaines. [47]

Il existe deux principales techniques pour réaliser ces résections, qui concernent la voie d'abord. La thoracotomie nécessite une incision large afin d'obtenir un accès direct au poumon. La thoracoscopie (VATS pour video-assisted-thoracoscopic surgery), moins invasive, ne nécessite pas d'écartement costal, mais uniquement la mise en place d'en moyenne 3 trocarts nécessaires à la caméra et aux instruments chirurgicaux.

Une étude rétrospective de 2010 [48], a montré qu'il y avait moins de complications post opératoires avec la VATS que la thoracotomie (notamment une moins longue persistance de douleurs post opératoires, moins d'arythmies cardiaques, moins de transfusions). L'étude de phase III VIOLET en 2019 [49], viendra conforter les résultats des études rétrospectives, en montrant également qu'il y a une diminution des complications post opératoires en faveur de la VATS avec notamment une durée de séjour inférieure, tout en maintenant une qualité d'exérèse ganglionnaire et locale (R0).

L'efficacité de la chirurgie, toutes résections ou techniques confondues, permet donc le traitement des tumeurs pulmonaires localisées de stade I-IIA avec une survie globale d'environ 70% à 3 ans, et 50% à 60% (voir 70%) à 5 ans selon les études [50-53]

Concernant la morbi-mortalité post opératoire ; la morbidité est d'environ 9%, et la mortalité de 2%, toutes deux comparables entre lobectomie et segmentectomie [54]. Le taux de réadmission post opératoire varie entre 4 à 11% à 30 jours, et 19% à 90 jours [55].

Ce taux de morbi-mortalité faible, mais non négligeable, amène à considérer l'alternative qu'est la radiothérapie. Une étude de 2018 [56] a comparé la mortalité entre la chirurgie et la radiothérapie stéréotaxique, et a montré un taux plus élevé de mortalité post chirurgie à 30 jours et 90 jours. Après score de propension, cette différence est encore plus importante. Il est montré que la mortalité augmente avec l'âge notamment au-dessus de 70 ans, nous permettant donc d'établir une limite pour laquelle la radiothérapie stéréotaxique est préférable, en prenant aussi en compte d'autres facteurs telles que les comorbidités.
## 1.7.2 Radiothérapie stéréotaxique

### 1.7.2.1 Radiothérapie stéréotaxique versus Radiothérapie conventionnelle

Avant l'avènement de la radiothérapie stéréotaxique, la radiothérapie traditionnelle dite conformationnelle (fractionnement standard de 2 Gy par fraction, avec une approche balistique en 3D ou IMRT) intervenait dans le cadre d'une approche multimodale, et permettait de compléter le geste chirurgical en post opératoire. Elle maintient aujourd'hui son indication en cas de R1, et est discutée au cas par cas si pN2, du fait des résultats négatifs mais controversés de l'étude LUNG ART [57]. Elle avait aussi été utilisée avant l'apparition de la radiothérapie stréréotaxique, dans la même indication qu'actuellement, soit en cas d'inopérabilité pour les stades localisés. Cependant, le taux de récidive local d'environ 40% [58], amenait à penser qu'il faudrait augmenter la dose biologique équivalente reçue par la tumeur.

L'apparition de la radiothérapie stéréotaxique a permis de répondre à cette attente. Depuis son apparition, la radiothérapie stéréotaxique a démontré son efficacité dans les tumeurs de stade I, mais il n'y avait aucune étude comparative des deux techniques jusqu'à l'étude SPACE [59] en 2016. Cet essai comparait la radiothérapie stéréotaxique (SBRT) en 66 Gy en 3 fractions sur une semaine, contre la radiothérapie conformationnelle 3D en 70 Gy en 7 semaines, pour les tumeurs localisées de stade I inopérables. Les résultats montrent que la survie sans progression, ainsi que la survie globale ne diffèrent pas significativement. Cependant, les techniques de radiothérapie étaient anciennes et non optimales, avec notamment l'absence de scanner 4D. Tout de même, 70% de la population SBRT était contrôlés, contre 59% de la population radiothérapie conformationnelle (p=0,26). La SBRT semblait induire une meilleure de qualité de vie avec moins de douleur thoracique et de dyspnée que la radiothérapie conformationnelle. Si les résultats de SPACE étaient mitigés, l'essai australien de phase III CHISEL de 2019 [60], et les deux méta-analyses [61,62] (une de 2018 avec 491 patients, et une de 2020 avec 17000 patients) ont conclu sur la supériorité de la radiothérapie stéréotaxique en montrant à 3 ans, significativement une meilleure survie globale (53% vs 38%), une meilleure survie sans progression, et un meilleur contrôle local (passant de 66% pour la radiothérapie conformationnelle à 87% pour la SBRT). La radiothérapie stéréotaxique devient alors une alternative face à la chirurgie pour les patients inopérables en premier lieu.
1.7.2.2 Radiothérapie stéréotaxique des patients inopérables

Historiquement, la radiothérapie stéréotaxique a d'abord débuté avec l'emploi du Gammaknife en intracrânien dans les années 1960. Avec un recul de plus de 40 ans, une équipe suédoise a testé l'utilisation de la radiothérapie stéréotaxique ou SBRT (Stereotactic Body Radiation Therapy) dans les localisations extra-crâniennes dans les années 1995. Les résultats étaient prometteurs en termes de contrôle local à 3 ans. [63]

Elle a donné naissance à de multiples études rétrospectives, et de phase II avec pour la plupart, entre 70 et 100 patients, pour le traitement des tumeurs pulmonaires.

Pour les études rétrospectives [64–66], elles obtiennent un taux de contrôle local autour de 90% à 3 ans. Une étude sur plus de 500 patients de 2012 [67], a confirmé un taux de contrôle local similaire à 1 an de 94%. A noter que les schémas de doses (60 Gy en 3 fractions, 54 Gy en 3 fractions, 44 à 52 Gy en 4 fractions, 50 Gy à 55 Gy en 5 fractions), isodoses, et calculs de dose, utilisés différaient selon les études.

Concernant les études de phase II, celle du RTOG0236 [68], dont les résultats à 5 ans sont sortis en 2018, montre sur 59 patients une récurrence locale de 20%, une récurrence régionale de 10%, et une dissémination métastatique de 23%. La dissémination métastatique était plus élevée dans le sous-groupe T2, que T1 (45% vs 18%), et pour le sous-groupe non épidermoïde qu'épidermoïde (31% vs 6%). Les toxicités étaient faibles de l'ordre de 16% au total, avec majoritairement une dégradation respiratoire qui était multifactorielle. Des toxicités de grade 5 étaient retrouvées dans certaines études, notamment dans la phase II de Timmerman et al, avec 20% de grade 3 à 5[69].

Les autres études de phase II [70–73] confirment les résultats du RTOG0236, et présentent un contrôle local de l'ordre de 90% en moyenne à 3 ans, avec une survie globale variant de 40 à 60%.

Le RTOG 0813 [74] a évalué l'efficacité et le risque concernant les tumeurs centrales, les définissant ainsi a moins de 2cm des axes trachéo-bronchiques, et permettant sans dépasser le schéma de 5 fractions de 10 à 12 Gy, de limiter le risque de toxicité de grade 5, sans réduire le contrôle local.

Du fait de la possible méconnaissance d'un envahissement médiastinal lié à l'absence de curage pratiqué lorsqu'on traite en SBRT (pratique unique d'un Tep scanner +/- confirmation par EBUS si doute), il apparaît légitime de penser qu'au long cours le taux de rechute loco-régionale ainsi que de dissémination métastatique pourrait être plus élevé. Le taux de rechute loco-régionale est uniforme dans les différentes études de 10%. Les résultats sont discordants concernant les rechutes métastatiques ; si l'étude de Fakiri [72] montre 10% de dissémination,
celle de Baumann et Ricardi [71] appuie les 25% retrouvés dans le RTOG0236. L'étude de Sun et Al [75] en 2017, permet d'affirmer au long terme à 7 ans, un taux de rechute local de 8%, de rechute loco-régionale de 13% et de rechute à distance de 13%. Il était, par ailleurs, rare de développer une récurrence loco-régionale sans récurrence à distance. La récurrence locale apparaissait en médiane à 14 mois.

### 1.7.2.3 Radiothérapie stéréotaxique des patients opérables

Si les résultats des études concernant les patients inopérables montrent de très bon taux de contrôle de la maladie, des essais se sont alors intéressés aux patients opérables.

Tout d'abord, les essais rétrospectifs [76,77], ont permis d'extraire les patients qui étaient opérables mais ont préféré la radiothérapie à la chirurgie. Ils montrent un taux de contrôle local aussi fort que chez les inopérables de l'ordre de 90%, avec, sans surprise du fait de leurs moindres comorbidités, un meilleur taux de survie globale de 74% à 4 ans. Ces résultats sont soulignés par une étude rétrospective de 2019 [78], qui compare une cohorte de 500 patients opérables contre 400 patients inopérables traités par SBRT et montre des résultats similaires en termes de survie sans progression, mais une survie globale meilleure chez les opérables.

Puis, le premier essai de phase II JCOG0403 [79], est une étude japonaise de 2004, incluant 100 patients inopérables et 64 opérables, de stade cT1 avec preuve anatomopathologique, montrant à 3 ans pour les opérables, un taux de contrôle local de 87%, et 77% de survie globale. L'essai de phase II du RTOG 0618 a confirmé sur 26 patients des taux similaires.

### 1.7.2.4 Radiothérapie stéréotaxique versus chirurgie

L'efficacité de la SBRT entre patients opérables et inopérables, semble différer uniquement sur la survie globale qui était améliorée par le statut opérable. Il était donc primordial de comparer la chirurgie à la SBRT de façon randomisée chez ces patients de même statut.

Sur la base de ces observations, entre 2008 et 2011, des essais de phase III ont vu le jour, avec notamment l'essai ROSEL, STARS et du RTOG 1021/ACOSOG, randomisant la radiothérapie stéréotaxique à la chirurgie (lobectomie et résection sub-lobaire) chez les patients opérables. Elles ont été fermées prématurément en raison d'inclusions insuffisantes. Une méta-analyse de Chang et Al en 2015 [80], a regroupé les résultats de ROSEL et STARS permettant de montrer sur 58 patients, une tendance en faveur de la SBRT à une meilleure survie globale (95% SBRT vs 79% chirurgie) et une meilleure survie sans récidive à 3 ans (86% vs 80%), de façon non significative. En 2021, le même auteur a publié des résultats plus tardifs en réactualisant les
données de l'essai STARS [81], montrant toujours une non infériorité de la SBRT versus la chirurgie. Ces études sont à interpréter avec précaution étant donné le faible nombre de patients, mais montrent néanmoins une probable équivalence en termes d'efficacité.

En effet, deux méta-analyses récentes de 2020 [82] et 2022 [83], incluant environ 30 000 patients, ont montré la supériorité de façon significative de la chirurgie face à la radiothérapie stéréotaxique, en survie globale et survie spécifique par cancer, en utilisant un score de propension. Cependant, le contrôle local ne différait pas significativement.

Au total, toutes ces études confirment donc une équivalence entre les deux techniques en termes d'efficacité, chez les inopérables comme les opérables, avec malgré tout une meilleure survie globale et survie par cancer en faveur de la chirurgie. Celles-ci sont probablement liées à un taux de récurrence loco-régional et métastatique plus élevé en radiothérapie stéréotaxique du fait de la méconnaissance d'un envahissement loco-régional initial. En effet, le staging médiastinal est réalisé à l'aide du TEP scanner qui sous estimerait de 10% les métastases occultes dans les séries chirurgicales [84]. En outre, dans les études ROSEL et STARS, le taux de récidive loco-régionale passe de 4% en chirurgie à 10% en SBRT. Ceci met également l'accent sur la nécessité d'une histologie préalable (l'essai CALGB/Alliance 140503 [85] a démontré 16% de tumeurs bénignes malgré une malignité suspectée à l'imagerie).

### 1.7.3 Recommandations actuelles

Sur la base de littérature précédemment citée, les recommandations les plus récentes concernant la prise en charge des CBNPC localisés, datent de 2017, par les sociétés américaines de radiothérapie et d'oncologie, l'ASTRO et l'ASCO [86], et également par les sociétés européennes de radiothérapie [87].

Lorsque le patient est opérable, elles recommandent en première intention, la lobectomie avec curage médiastinal, sinon l'utilisation de la radiothérapie stéréotaxique uniquement dans le cadre d'un essai clinique.

Pour les patients avec un risque opératoire élevé, il est alors recommandé l'utilisation de la radiothérapie stéréotaxique. En effet, les études précédentes n'ont pas clairement établi une équivalence stricte entre la chirurgie et la SBRT, du fait d'un manque de puissance des essais, et/ou d'un manque de résultats supérieurs à 3 ans en survie globale.

Le risque opératoire doit être défini de façon pluridisciplinaire par des chirurgiens thoraciques, des oncologues médicaux, et oncologues-radiothérapeutes spécialisés.
L'histologie doit être obtenue dans la mesure du possible. Étant donné la contre-indication d'anesthésie générale, elle n'est pas obtenue majoritairement. On retient alors une indication devant une lésion suspecte au scanner, évolutive (dans les 3 mois) et hyper métabolique au TEP FDG (après élimination d'une cause infectieuse respiratoire).[32]

Si la capacité respiratoire est un facteur limitant pour la chirurgie, il n'existe pas de contre-indication spécifique à la radiothérapie stéréotaxique.

# 1.8 Radiothérapie stéréotaxique par Cyberknife

## 1.8.1 Définition de la radiothérapie stéréotaxique

La radiothérapie stéréotaxique est définie selon l'ICRU 91[88] par :

* Un système de coordonnées dans les 3 plans de l'espace permettant de localiser une cible

* Associé à la délivrance de multiples faisceaux de photons de petites dimensions à destination de cette cible, en un faible nombre de fractions de hautes doses, amenant à une dose délivrée conformée précisément, avec des gradients de doses élevés.

L'ASTRO définit en plus une caractéristique dosimétrique, à savoir 5 fractions de minium 6 Gy.

En effet, en opposition à la radiothérapie conformationnelle qui délivre traditionnellement 2 Gy par séance selon une balistique moins précise du fait de portes d'entrée moins nombreuses, elle permet par sa précision, de délivrer une dose biologique équivalente supérieure à 100 Gy à la cible tumorale tout en minimisant les effets toxiques sur les tissus normaux. Le gradient de dose est ainsi très élevé. [89]

Il existe plusieurs dénominations : SBRT pour Stereotactic Body Radiation Therapy, qui est l'appellation la plus commune pour les stéréotaxies extra-cérébrales, ou SABR pour Stereotactic Ablative Body Radiation therapy (non recommandée par l'ICRU). L'appellation SRS pour Stereotactic Radiosurgery, est utilisée pour la radiothérapie intracrânienne en une fraction.
1.8.2 Présentation du Cyberknife

En 1987, le neurochirurgien John Adler, en collaboration avec Lars Leskell le fondateur de
la radiochirurgie, a développé une machine entièrement dédiée à la stéréotaxie [90], le
Cyberknife®, qui par la suite a été développé par Accuray, reposant sur la mobilité de son
accélérateur linéaire miniaturisé monté sur un robot, permettant ainsi d'optimiser le nombre de
portes d'entrée vers la cible traitée. Le robot est capable de bouger dans 6 degrés de liberté, et
la table patient dans 5 degrés de liberté, afin de délivrer des faisceaux non coplanaires, et de
multiplier les portes d'entrée pour permettre un traitement submillimétrique.

Chaque Cyberknife® est équipé du système Synchrony®, système d'intelligence artificielle, permettant le déplacement du bras du robot pour synchroniser la délivrance de dose en temps réel au mouvement de la cible. Ce système fonctionne grâce à deux sources de rayons X diagnostiques montées au plafond, avec détecteurs dans le sol, permettant d'acquérir en direct, des images radiographiques numériques, et ainsi de se repositionner grâce à des repaires osseux ou des marqueurs fiduciaires implantés.

Afin d'augmenter sa conformité à la cible, il peut être équipé en option d'un collimateur multi-
lame (MLC) permettant de mieux définir la dose en fonction de la forme de la cible.

La caméra Synchrony permet d'enregistrer les mouvements respiratoires du patient, permettant de prédire la position de la tumeur en fonction du cycle respiratoire du patient. [91]

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Illustration 6 : Présentation du Cyberknife et de ses composants [92]</figcaption></figure>
Le Cyberknife n'est pas l'unique machine permettant de réaliser une radiothérapie stéréotaxique pulmonaire. Les constructeurs ont développé d'autres machines pour permettre la stéréotaxie à partir d'accélérateurs linéaires classiques, tel que le Novalis TX® (Varian / Brainlab), le TrueBeam STX® (Varian), le Edge® (Varian), le Versa HD® (Elekta), le Vero® (Brainlab / Mitsubishi), le MRIdian® (ViewRay). Ces machines ont la possibilité de traiter également en radiothérapie conventionnelle.

### 1.8.3 Gestion, sécurité et modalités de délivrance de dose en radiothérapie stéréotaxique par Cyberknife

Du fait des fortes doses délivrées par fraction, la radiothérapie stéréotaxique se doit d'être délivrée dans des conditions optimales de qualité et de sécurité, incluant une reproductibilité de positionnement de la cible. Or, concernant les tumeurs pulmonaires, elles représentent un véritable challenge par leur mobilité liée aux mouvements respiratoires.

#### 1.8.3.1 Techniques de gestion du positionnement

Il a donc été développé des techniques permettant d'assurer une synchronisation des mouvements de la cible à la délivrance de dose.

Pour limiter les incertitudes liées aux mouvements externes du patient, il existe des systèmes passifs tels que les systèmes de contention. Pour les tumeurs de l'apex pulmonaire, il peut être utilisé un masque thermoformé 5 points, attachant la tête et les épaules du patient à la table. Il est possible aussi d'utiliser des matelas sous vide. Puis, il existe comme vu précédemment, un système actif d'IGRT (Image Guided Radiation Therapy) [93], le système Synchrony, couplé aux sources de rayons X 2D, permettant de s'adapter en temps réel aux mouvements du patient et de la cible.

Pour limiter les incertitudes liées aux mouvements respiratoires, il existe des systèmes d'asservissement respiratoire.

* Tout d'abord, le scanner de dosimétrie, réalisé en 4D permet de prendre en compte ces mouvements pour la délinéation des volumes cibles. Il est permis par exemple grâce au système Real-Time Position Management (RPM) de Varian. Il s'agit d'un boitier posé sur le thorax du patient pendant le scanner, qui enregistre 10 phases respiratoires, grâce à l'association à une caméra infra-rouge qui détecte son mouvement. Puis ces phases donnent lieu à une reconstruction en scanner 4D. Il permet alors de dessiner un GTV sur les différentes phases de scanner, la somme de ces derniers donnant un ITV [94].
Ce système est illustré ci-dessous.

Rappelons la définition des volumes cibles en radiothérapie, afin de faciliter la compréhension.

Le GTV (pour Gross Tumor Volume) correspond au volume tumoral macroscopique (ce qui est palpable ou visible à l'imagerie).

Le CTV (pour Clinical Target Volume) correspond aux extensions tumorales microscopiques non visibles sur l'imagerie. Ce volume n'est pas utilisé en stéréotaxie pulmonaire, car il est supposé que la marge prise de PTV et les fortes doses utilisées permettent une irradiation suffisante de la tumeur.

L'ITV (pour Internal Target Volume) comprend le CTV et une marge pour prendre en considération les mouvements internes de la lésion à traiter.

Le PTV (pour Planning Target Volume) comprend le CTV (ou l'ITV) et une marge supplémentaire de sécurité pour tenir compte des incertitudes de repositionnement, des organes mobiles, des erreurs liées à l'appareil de radiothérapie et à la technique d'irradiation.

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Illustration 7 : Définition des volumes cibles en radiothérapie</figcaption></figure>

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Illustration 8: Real-Time Position Management (RPM)- Varian</figcaption></figure>
* Outre le système de scanner 4D, il est possible également de réaliser un blocage respiratoire, appelé « DIBH », qui signifie en anglais « Deep Inspiration Breath Hold ». Le scanner est alors réalisé en inspiration forcée, plus rapide, permettant aussi de délinéer un ITV plus limité [95]. Le patient est aidé par un système de spirométrie et de coaching vocal. Il existe même des systèmes d'inspiration forcée, sur d'autres machines, développés par Elekta. Ce système est difficile à mettre en œuvre devant la fragilité respiratoire fréquente des patients et la longueur du traitement.

* La délinéation de l'ITV sur des reconstructions Mid-Ventilation (MidV) et la Mid-Position (MidP), définies par Wolthaus et al [96]. La MidV correspond à la sélection d'une des phases du cycle respiratoire qui représente le mieux la position moyenne de la tumeur dans le temps. Cette méthode semble donner un très bon taux de contrôle local [97]. La MidP est une image artificielle permettant de s'affranchir du mouvement de la tumeur entre l'inspiration et l'expiration [98].

* Une méthode plus passive, de sangle de compression abdominale, notamment pour les lobes inférieurs permet de réduire l'amplitude thoracique et donc les mouvements de la tumeur. Son effet n'est pas probant pour les autres lobes [99], et n'améliore pas le contrôle local [100].

* Le traitement en « Gating » consiste à traiter la tumeur à un moment donné du cycle respiratoire (classiquement en fin d'expiration). Cette technique nécessite l'utilisation du RPM (vu ci-dessus). Le traitement est réalisé en respiration libre, avec un déclenchement et un arrêt de l'irradiation en fonction de la position indiquée par le RPM.

* Enfin, le système de Tracking consiste à traiter la tumeur, sans interruption, en suivant la respiration du patient. Ceci est permis grâce au système Synchrony, couplé aux sources de rayons X permettant des images orthogonales en 2D, et à la caméra Synchrony enregistrant les mouvements respiratoires du patient. Il existe trois modes de tracking sur le Cyberknife. Lorsque la lésion n'est pas directement visible sur les images, on peut utiliser le « Spine tracking » qui consiste à se recaler sur une vertèbre adjacente à la tumeur. Il nécessite l'ajout d'un ITV

On peut aussi utiliser le tracking appelé « Synchrony », qui se repère à un fiduciel (marqueur radio-opaque) directement implanté proche de la tumeur, par un abord vasculaire (préférentiel) ou trans-thoracique.
Le dernier mode de tracking est utilisé lorsque la lésion est directement visible. Il se décline en deux modes : soit la lésion est visible sur les deux vues orthogonales et on utilise le « Lung Optimization Treatment » (LOT) ou le « X-Sight Lung Tracking » (pas de nécessité d'un ITV) ; soit la lésion n'est visible que sur une vue, et nécessite donc un ITV en direction de la « non-vue », on nomme ceci le « 1-View Tracking ».[91]

Voici une illustration ci-dessous qui résume les différents modes d'asservissement respiratoire.

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Illustration 9 : Différentes techniques d'asservissement respiratoire</figcaption></figure>

### 1.8.3.2 Planification du traitement

Une fois la délinéation des volumes cibles réalisée par l'oncologue radiothérapeute, intervient la création d'un plan pour déterminer la balistique et la simulation de dose déposée aux organes. Ce système est appelé le « Treatment Planning System » (TPS). Il correspond à un logiciel couplé au Cyberknife, appelé « Multiplan » sur Accuray. La dose déposée est dépendante de plusieurs facteurs : de la nature et l'intensité du faisceau d'irradiation, des portes d'entrées, et de la nature du tissu traversé. Dans notre cas, le poumon est un organe hétérogène, du fait de la présence d'air en son sein.

Il existe plusieurs types d'algorithmes permettant de calculer la dose reçue, qui ont évolués au fil du temps. Les caractéristiques sont résumées dans le tableau 2.
<table><caption>Tableau 2 : Différents algorithmes de calcul de dose existants</caption><thead><tr><td>Algorithmes</td><td>Exemples</td><td>Prise en compte des hétérogénéités</td><td>Prise en compte des petits faisceaux</td><td>Recommandations d'utilisation</td></tr></thead><tbody><tr><td>Type A</td><td>Pencil Beam (PB) Ray tracing</td><td>Correction 1D longitudinal Pas de prise en compte du parcours latéral des électrons</td><td>Limités pour la simulation correcte de la pénombre des petits faisceaux</td><td>Milieu homogène Non recommandé pour la SBRT (RTOG 0236) Précision 20-30%</td></tr><tr><td>Type B</td><td>Collapsed Cone (CC)</td><td>Correction 2D Prise en compte du parcours latéral et longitudinal des électrons</td><td>Simulation correcte de la pénombre des petits faisceaux</td><td>Milieu homogène Recommandé pour la SBRT (RTOG 0813) Précision 10%</td></tr><tr><td>Type C</td><td>Monte Carlo</td><td>Correction 3D Très bonne prise en compte des hétérogénéités (3D)</td><td>Simulation exacte des systèmes de collimation (MLC0 et de la pénombre des petits faisceaux</td><td>Milieu homogène et hétérogène Recommandé pour la SBRT Précision 5%</td></tr></tbody></table>

Historiquement, les algorithmes de type A (type Ray Tracing ou Pencil Beam) ont été proposés par Knöös et al en 2006 [101]. Ils permettent une correction longitudinale des hétérogénéités mais ne prennent pas en compte les hétérogénéités latérales (modifications du parcours des électrons secondaires). Dans le cas des poumons, ils entraînent une surestimation de la dose dans le PTV car le tissu traversé est alors hétérogène, entre la densité de l'air et celle de la tumeur. Ces algorithmes sont donc robustes dans le traitement des tumeurs du foie ou cérébrales, puisque la densité est plus homogène. Sont alors développés les algorithmes de type B (type Collapsed Cone) qui ont été proposés par Ojala et al. en 2014 [102]. Ils prennent en compte le transport des électrons secondaires et calculent mieux la dose dans des organes de faible densité comme le poumon. Puis, les algorithmes les plus récents de type C (type Monte Carlo ou Accuros) permettent la meilleure prise en compte de toutes les hétérogénéités, c'est-à-dire que pour chaque voxel qu'un photon traverse, la probabilité de chaque interaction est prise en compte, et chaque énergie déposée par voxel est évaluée.

Avec le logiciel Précision, il est possible d'utiliser pour le calcul final, soit l'algorithme de type A Raytracing, soit l'algorithme de type C Monte Carlo. Les études ont montré que le calcul avec l'algorithme Monte Carlo de Précision était en meilleure adéquation avec les valeurs théoriques, que ceux issus du calcul avec l'algorithme Raytracing pour la planification de traitement des tumeurs pulmonaires [103,104].

Des études dosimétriques se sont en effet attachées à comparer les algorithmes de type A avec ceux de type B et C dans le traitement des tumeurs pulmonaires. Il ressort de façon constante qu'avec les algorithmes de type A, la dose réellement reçue est surestimée, notamment pour les tumeurs petites et périphériques, du fait de l'air et donc de la faible densité des tissus qui les
entoure [105,106]. Si la dose réellement reçue est moindre que celle envisagée, une étude de
2018 a comparé le taux de contrôle local entre les algorithmes de type A (Pencil Beam) et de
type C (Monte Carlo) et a permis de montrer à 2 ans, un taux de 89% de contrôle local avec le
PB contre 96% avec le MC [107]. Une autre étude de 2014 confirme les mêmes résultats [108].
Bien qu'il n'y ait pas de lien évident ou mathématique pour passer d'une prescription d'un
algorithme de type A, à un algorithme de type C, la dose prescrite doit être moindre avec le
Monte Carlo puisqu'elle ne suretime pas la dose réellement reçue [109,110].

1.8.3.3 Variabilité des méthodes de prescription de dose

Pour rappel, en radiothérapie stéréotaxique, le principe retenu par l'ICRU 91 est de délivrer
la dose à l'enveloppe en périphérie, sur ce qu'on appelle alors « l'isodose de prescription »,
plutôt qu'à l'isocentre de la tumeur (en radiothérapie conformationnelle). Cette façon de
prescrire engendre une hétérogénéité de dose avec une dose maximale au centre de la tumeur.
Ceci est un effet recherché en radiothérapie stéréotaxique. L'isodose de prescription correspond
alors à un pourcentage de la dose maximale reçue par la tumeur.

<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>Illustration 10 : Prescription de la dose en radiothérapie stéréotaxique et conformationnelle</figcaption></figure>

Comme vu précédemment, l'algorithme Monte Carlo est l'algorithme le plus approprié pour le traitement des tumeurs pulmonaires avec le Cyberknife. Si habituellement, la dose est prescrite sur le PTV avec les anciens algorithmes, les études ont évalué si cette façon de prescrire est adaptée au Monte Carlo.
En effet, une étude de 2015 [111], a montré que l'isodose de prescription en fonction de l'algorithme utilisé, influence la couverture du PTV. Plus l'isodose utilisée est élevée, plus la taille du faisceau est élevée pour la délivrer, et plus il y a d'air traversé donc, plus la couverture du PTV décroit en utilisant le Monte Carlo. Cette étude met l'accent sur le fait que prescrire sur le PTV ne serait donc pas véridique de la dose réellement reçue lorsqu'on utilise cet algorithme. Une étude de 2014 de l'équipe du Centre Oscar Lambret de Lille [112], a confirmé ce résultat. Il s'agit d'une étude dosimétrique sur fantômes. Ils ont réalisé, pour une même lésion avec la même prescription de dose sur le PTV, un plan de traitement en algorithme de type A, puis en algorithme de type C (Monte Carlo peut être assimilé à un algorithme de type B). Puis, ils ont comparé la dose reçue au GTV. Ceci pour différentes tumeurs, différentes localisations et différentes tailles. Il en résulte qu'avec l'algorithme de type C, en prescrivant sur le PTV, il existe une grande variabilité entre la dose que l'on espère donner au GTV et celle qu'il reçoit réellement (28% de différence de dose moyenne reçue au GTV entre les cas). Ceci est moindre avec l'algorithme de type A. En effet, prescrire sur le PTV revient à prescrire sur une partie périphérique autour de la tumeur (du GTV) remplie d'air, sans savoir ou la tumeur se situe réellement en son sein, et ne prédit donc pas la dose réellement reçue par celle-ci, surtout lorsque l'algorithme utilisé prend en compte les différences de densité traversées. Le GTV serait alors une grandeur plus fiable pour la prescription en utilisant le Monte Carlo, puisqu'il ne contient pas d'air. Ils recommandent donc une prescription de sorte que 50% du GTV reçoive la dose prescrite. Lorsqu'ils appliquent cette façon de prescrire, il y a en effet moins de variabilité à travers les cas sur la dose reçue par 98% du GTV (D98% GTV).

D'autres études sont venues appuyer ces conclusions. [113–115]

## 2 PROBLEMATIQUE DE L'ETUDE

L'algorithme Monte Carlo a montré une meilleure adéquation avec le Cyberknife, permettant, notamment pour les tumeurs pulmonaires, de prendre en compte l'hétérogénéité de tissu traversé. Or, son apparition a engendré un questionnement autour de la façon de prescrire la dose. En effet, en pratique clinique et historiquement avec les anciens algorithmes, la prescription en stéréotaxie se réalise généralement sur le PTV. Cette grandeur semble peu prédictive de la dose réellement reçue par la tumeur, lorsqu'on utilise le Monte Carlo, puisqu'elle contient de l'air et représente une zone où l'équilibre électronique n'est pas atteint, prise en compte dans le calcul de cet algorithme. Il existe donc une incertitude lorsqu'on prescrit de cette façon avec cet algorithme. La prescription sur la médiane du volume du GTV
semblerait plus pertinente selon la littérature. Or, le but étant le contrôle tumoral, dépendante de la dose reçue, il est légitime de se demander si la façon de prescrire pourrait indirectement influencer celui-ci. [116]

Les études plus anciennes citées précédemment, utilisant une prescription sur le PTV avec un algorithme de type A, ont montré un excellent taux de contrôle local. Il s'agit alors de vérifier qu'il existe un taux de contrôle de la maladie aussi important en utilisant cette façon de prescrire.

S'il existe dans la littérature, des études évaluant l'impact clinique de l'algorithme Monte Carlo [117], ou le comparant à d'autres algorithmes (de type A) [118,119] sur des critères de contrôle local ; il n'existe, à ce jour, qu'une seule étude rapportant des résultats cliniques et utilisant la prescription au GTV à la médiane en Monte Carlo [120].

Ceci constitue donc la première partie de notre étude. Elle visera à évaluer des critères cliniques d'efficacité tel que le contrôle local et de la maladie (contrôle loco-régional, à distance, survie sans progression, survie globale), ainsi que des critères de sécurité tels que les toxicités, d'une cohorte de 100 CBNPC localisés, traités en radiothérapie stéréotaxique par Cyberknife, selon une prescription à la médiane du GTV en Monte Carlo.

D'autre part, il n'existe aucun consensus strict sur la méthode de prescription de dose qui devrait être utilisée en radiothérapie stéréotaxique pulmonaire, ce qui engendre une variabilité de pratique. Le dernier consensus date de 2017 par l'ESTRO [87] (Groupe Européen d'Oncologie-Radiothérapie) et s'appuie sur un questionnaire de pratiques cliniques envoyé à 11 de ses membres. Ce consensus montre que les pratiques inter-centres sont très hétérogènes, avec un seul centre prescrivant sur le GTV. Il en ressort finalement une recommandation de prescription de sorte qu'entre 95 et 99% du volume du PTV reçoive la dose prescrite. De Jong et al. ont précisé ce consensus en 2019 [121], et introduisent la notion de prescription sur la médiane du GTV, comme une grandeur plus fiable et reproductible de la dose réellement reçue.

En plus d'une variabilité de méthodes de prescription, il existe une variabilité de schémas de dose de prescription. En effet, le dernier consensus de l'ESTRO montre à travers les 11 centres interrogés, des schémas semblables mais différents. Il recommande, pour les tumeurs périphériques, l'utilisation d'une dose de 45 Gy en 3 fractions, ou 54 Gy en 3 fractions si l'état général est préservé ou encore 48 Gy en 4 fractions si contact de la tumeur avec la plèvre.

Ceci constitue la deuxième partie de notre étude, qui s'est intéressée à la variabilité inter-centres des méthodes de prescription de dose en radiothérapie stéréotaxique des CBNPC localisés, grâce à un questionnaire d'évaluation de pratique envoyé aux 20 centres de France traitant les CBNPC de stade localisé par Cyberknife.
# 3 MATERIELS ET METHODES

## 3.1 Population d'étude

Notre étude est monocentrique, rétrospective et a inclus des patients traités en radiothérapie au CHU d'Amiens, entre mai 2020 et janvier 2022.

Les critères d'inclusion étaient les suivants : cancer bronchique non à petites cellules primitif, suspecté à l'imagerie et/ou par l'histoire clinique (lésion avec caractéristiques morphologiques d'une tumeur primitive, hypermétabolique, évolutive en 3 à 6 mois) ou prouvé histologiquement ; traité en radiothérapie stéréotaxique par Cyberknife au CHU d'Amiens avec une prescription à la médiane du GTV avec un calcul de dose grâce à l'algorithme Monte Carlo ; stade I à IIA selon la 8ème classification TNM ; âge > 18 ans

Les critères d'exclusion étaient les suivants : présence d'envahissement médiastinal suspecté au TEP scanner ou prouvé par EBUS ; maladie métastatique au diagnostic prouvé histologiquement ou suspecté à l'imagerie ; histoire clinique et caractéristique radiologique faisant suspecter une métastase pulmonaire synchrone ou métachrone d'un autre cancer, et non un primitif ; histologie retrouvant un carcinome bronchique à petites cellules ; prescription en radiothérapie stéréotaxique réalisée sur le PTV, et/ou avec un algorithme de type A.

Les patients ayant un antécédent de radiothérapie pulmonaire n'ont pas été exclus de l'analyse. Uniquement les antécédents de cancer de moins de 5 ans étaient recueillis.

Le bilan d'extension par TDM thoraco-abdomino-pelvien et TEP scanner, permettant ainsi d'exclure ceux présentant une maladie métastatique au diagnostic.

Les tumeurs centrales étaient définies comme les tumeurs dont le PTV était situé à 2 cm ou moins des structures médiastinales (cœur, bronches souches, vaisseaux, œsophage, et trachée)[74]. Les tumeurs ultra-centrales étaient définies, selon les critères de l'essai SUNSET [122], comme les tumeurs dont le PTV était au contact des structures médiastinales « à risque» (trachée, bronches souches, artère pulmonaire, veines pulmonaires, et œsophage).

La règlementation en lien avec cette étude rétrospective, selon le principe de non-opposition des patients à utilisation de leurs données, a été obtenue.
## 3.2 Modalités de traitement

### 3.2.1 Préparation

Tous les patients ont réalisé un scanner dosimétrique en expiration forcée, puis en 4D à l'aide du dispositif Real Time Position Management de Varian, permettant d'enregistrer les phases respiratoires (10 phases). Un masque thermoformé était réalisé si la tumeur était apicale. Le scanner était injecté si la tumeur était centrale ou ultra-centrale.

### 3.2.2 Planification de traitement

Une fois le scanner dosimétrique réalisé, l'oncologue-radiothérapeute effectuait la délinéation des volumes cibles avec notamment un GTV, un ITV réalisé à partir des différents GTV des phases respiratoires, et un PTV. Les marges utilisées pour créer le PTV sont les suivantes et varient selon le mode de tracking :

* En tracking Spine, le PTV est une expansion de l'ITV de 5mm

* En tracking « Synchrony » avec fiduciaires, le PTV est une expansion du GTV de 3mm

* En tracking LOT, le PTV est une expansion du GTV de 3mm en cas de « 2-vues » ou en cas « d'une vue » avec également une expansion de l'ITV de 5mm dans la direction non vue.

Ensuite, le plan de traitement était réalisé sur le logiciel Précision. L'optimisation était réalisée avec l'algorithme Raytracing, de sorte que le PTV soit couvert à 95% par la dose prescrite. Puis le calcul final était réalisé avec l'algorithme Monte Carlo, l'objectif final étant que la dose prescrite recouvre la médiane du volume du GTV, pour toutes les tumeurs traitées.

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>Illustration 11 : Couverture de la cible avec les différents algorithmes de calcul de dose final (à gauche en Raytracing, et à droite en Monte Carlo)</figcaption></figure>
### 3.2.3 Délivrance du traitement

Le traitement a été délivré par Cyberknife, réceptionné en septembre 2016 dans le service de radiothérapie du CHU d'Amiens. Il a été réalisé selon les protocoles propres au service. Le fractionnement dépendait de la localisation de la tumeur, et de la proximité aux organes à risque (OAR). Il était utilisé un schéma de : 3 fractions de 15 Gy, 16 Gy, ou 18 Gy pour les tumeurs périphériques ; 8 fractions de 7,5 Gy pour les tumeurs ultra-centrales ; 5 fractions de 10 Gy pour les tumeurs centrales, et 5 fractions de 11 Gy pour les tumeurs accolées à la plèvre. Le schéma de 6 fractions de 6 Gy a été utilisé pour une réirradiation. Le tracking était réalisé par fiduciaires implantés par voie endo-vasculaire (tracking par Synchrony) pour les lobes inférieurs.

## 3.3 Suivi et évaluation

La réévaluation par scanner thoraco-abdomino-pelvien avait lieu à 3 mois post traitement, puis tous les 3 mois pendant 1 an, et enfin tous les 6 mois pendant 5 ans. Un TEP scanner était réalisé en cas de doute à propos d'une récidive. Les comptes rendus d'examen permettaient de définir le critère de jugement principal qui était le contrôle local. Les critères de jugements secondaires tels que le contrôle loco-régional ou à distance, étaient également définis par l'imagerie. Les récidives ont été prouvées histologiquement.

Concernant le contrôle local, les radiologues utilisaient les critères RECIST. Or, ces derniers ne prennent pas en compte les modifications tomodensitométriques post-thérapeutiques spécifiques à la radiothérapie, et ne sont donc pas prédictifs d'une récidive locale. En revanche, les critères HRF (High Risk Feature) ont été définis par la littérature comme prédictifs de la récurrence locale en intégrant les modifications radiologiques induites par la radiothérapie, et intègrent même les référentiels de 2022 sur la surveillance des CBNPC. Ces critères sont les suivants : opacité avec croissance séquentielle après 12 mois post traitement ; croissance cranio-caudale ; croissante séquentielle et persistante ; marge bombée ; perte de marge linéaire et perte de bronchogramme aérien [123-125]. Lorsque l'imagerie était suspecte de récidive selon RECIST, elle a été réévaluée par un radiologue spécialisé dans les pathologies pulmonaires, utilisant les critères HRF, afin d'affirmer ou non la récurrence locale.

Le rythme des consultations de suivi était corrélaté à celui des examens paracliniques de réévaluation, et elles permettaient de recueillir les toxicités post-radiques, classées à l'aide de l'échelle CTCAE version 5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events) [126].
Les modifications radiologiques étaient définies par Dahele et Al en 2011. Pour les modifications aigües, il s'agissait de condensations focales ou diffuses, verre dépoli diffus ou focal. Pour les modifications radiologiques tardives il s'agissait de fibrose cicatricielle, ou masse fibrosante bien définie, ou image condensante[127]. La pneumopathie radique était gradée à l'aide de l'échelle du RTOG[128].

## 3.4 Statistiques

Les statistiques ont été réalisées à l'aide du logiciel SPSS (version 28.0.1.1).

Les survies sans progression, globale, et spécifique par cancer, ont été estimées selon la méthode de Kaplan Meier. Le temps jusqu'à progression était déterminé par le premier jour de traitement jusqu'à l'évènement progression, décès ou décès par cancer.

Pour déterminer les facteurs influençant la survie sans progression, une régression univariée, et multivariée selon le modèle de Cox a été utilisée. Les facteurs étudiés pour la survie sans progression portaient sur les caractéristiques des patients, les caractéristiques de la tumeur, et les caractéristiques dosimétriques. Pour la survie globale ou spécifique par cancer, seul les facteurs liés aux caractéristiques des patients ont été évalués. L'analyse multivariée n'a été effectuée que pour la survie sans progression, devant le peu d'évènements concernant la survie globale ou la survie spécifique par cancer. Seuls les résultats significatifs de l'analyse univariée, ont été inclus dans l'analyse multivariée.

Une analyse en sous-groupe des patients sans histologie a été réalisée et était prévue à priori. La comparaison des caractéristiques entre le groupe sans et avec histologie a été réalisée avec le test du Khi deux de Pearson pour les variables qualitatives, ou un test d'ANOVA pour les variables quantitatives. Une analyse univariée a également été réalisée dans ce sous-groupe.

Des tests du Logrank ont été réalisés afin de comparer les données de survie des sous-groupes répartis selon les facteurs significatifs en analyse univariée ou multivariée, avec utilisation de seuils connus dans la littérature [129].

Une régression logistique binaire a été utilisée pour déterminer les facteurs associés à la survenue de toxicités.

Le seuil de significativité utilisé était un petit $p < 0,05$.
# 4 RESULTATS

## 4.1 Caractéristiques de la population

### 4.1.1 Caractéristiques de l'ensemble de la population

Notre population était représentative du cancer bronchique non à petites cellules, avec une majorité d'hommes, tabagiques. Elle était également représentative de l'indication de radiothérapie stéréotaxique concernant les comorbidités contre-indiquant la chirurgie, tels que les antécédents pulmonaires dans 55% des cas, et antécédents cardiaques dans 30% des cas. La médiane d'âge de 74 ans constituait une population fragile, bien que seuls 8% présentaient un OMS 3-4. 80% des patients ne possédaient pas d'anatomopathologie, probablement du fait de leur contre-indication chirurgicale.

Plus de 50% des tumeurs étaient au stade T1, soit < 2 cm, avec une médiane de diamètre de 16mm.

Le délai de prise en charge médian était de 3,2 mois, et la médiane de suivi de 10,2 mois.

<table><caption>Tableau 3 : Caractéristiques des CBNPC traités</caption><tbody><tr><td><strong>Lobe (N=%)</strong></td><td></td></tr><tr><td>Lobe supérieur gauche</td><td>14</td></tr><tr><td>Lobe inférieur gauche</td><td>31</td></tr><tr><td>Lobe supérieur droit</td><td>29</td></tr><tr><td>Lobe moyen droit</td><td>12</td></tr><tr><td>Lobe inférieur droit</td><td>14</td></tr><tr><td><strong>TNM (N=%)</strong></td><td></td></tr><tr><td>T1aN0M0</td><td>10</td></tr><tr><td>T1bN0M0</td><td>49</td></tr><tr><td>T1cN0M0</td><td>26</td></tr><tr><td>T2aN0M0</td><td>11</td></tr><tr><td>T2bN0M0</td><td>4</td></tr><tr><td><strong>Diamètre tumoral en mm médiane (min-max)</strong></td><td>16 (5-48)</td></tr><tr><td><strong>SUV max pré thérapeutique moy (min-max)</strong></td><td>8.76 (1.10-43.90)</td></tr><tr><td><strong>Localisation N=%</strong></td><td></td></tr><tr><td>Périphérique</td><td>49</td></tr><tr><td>Périphérique accolée à la plèvre</td><td>39</td></tr><tr><td>Centrale</td><td>4</td></tr><tr><td>Ultra centrale</td><td>8</td></tr><tr><td><strong>Délai de prise en charge en mois=découverte au TEP ou scanner jusqu'à 1er jour d'irradiation. Médiane (min-max)</strong></td><td>3.23 (1.23-20.5)</td></tr><tr><td><strong>Délai de prise en charge en radiothérapie en jour=scanner de centrage au 1er jour de traitement Médiane (min-max)</strong></td><td>19 (3-37)</td></tr></tbody></table>
<table><caption>Tableau 4 : Caractéristiques de la population (N=100)</caption><tbody><tr><td>Age médiane (min-max)</td><td>73 (43-90)</td></tr><tr><td>Sexe (N=%)</td><td></td></tr><tr><td>Femme</td><td>27</td></tr><tr><td>Homme</td><td>73</td></tr><tr><td>Tabagisme (N=%)</td><td></td></tr><tr><td>Oui</td><td>85</td></tr><tr><td>Non</td><td>15</td></tr><tr><td>OMS (N=%)</td><td></td></tr><tr><td>0</td><td>17</td></tr><tr><td>1</td><td>50</td></tr><tr><td>2</td><td>25</td></tr><tr><td>3</td><td>7</td></tr><tr><td>4</td><td>1</td></tr><tr><td>Antécédent de cancer (N=%)</td><td></td></tr><tr><td>Oui</td><td>56</td></tr><tr><td>• Pulmonaire</td><td>• 34</td></tr><tr><td>• ORL</td><td>• 10</td></tr><tr><td>• Autres</td><td>• 19</td></tr><tr><td>Non</td><td>44</td></tr><tr><td>Antécédent pulmonaire (N=%)</td><td></td></tr><tr><td>Oui</td><td>55</td></tr><tr><td>• BPCO</td><td>• 38</td></tr><tr><td>• IR</td><td>• 2</td></tr><tr><td>• Fibrose pulmonaire idiopathique</td><td>• 6</td></tr><tr><td>• Pneumopathie interstitielle diffuse</td><td>• 2</td></tr><tr><td>• COVID</td><td>• 3</td></tr><tr><td>• Tuberculose</td><td>• 5</td></tr><tr><td>• Asthme</td><td>• 1</td></tr><tr><td>Non</td><td>45</td></tr><tr><td>Antécédent de radiothérapie pulmonaire (N=%)</td><td></td></tr><tr><td>Oui</td><td>17</td></tr><tr><td>Non</td><td>83</td></tr><tr><td>Antécédent de chirurgie pulmonaire (N=%)</td><td></td></tr><tr><td>Oui</td><td>23</td></tr><tr><td>• Segmentectomie</td><td>• 1</td></tr><tr><td>• Lobectomie</td><td>• 21</td></tr><tr><td>• Pneumonectomie</td><td>• 1</td></tr><tr><td>Non</td><td>77</td></tr><tr><td>Antécédents cardiaques (N=%)</td><td></td></tr><tr><td>Oui</td><td>29</td></tr><tr><td>• Coronaropathie</td><td>• 12</td></tr><tr><td>• Anévrysme aorte</td><td>• 3</td></tr><tr><td>• Troubles du rythme</td><td>• 11</td></tr><tr><td>• Insuffisance cardiaque</td><td>• 3</td></tr><tr><td>Non</td><td>71</td></tr><tr><td>Type Histologique (N=%)</td><td></td></tr><tr><td>Adénocarcinome</td><td>13</td></tr><tr><td>Carcinome épidermoïde</td><td>6</td></tr><tr><td>NOS</td><td>1</td></tr><tr><td>Sans histologie</td><td>80</td></tr><tr><td>Suivi (mois) médiane (min-max)</td><td>10.2 (21-2,3)</td></tr><tr><td>Suivi radiologique (mois) médiane (min-max)</td><td>8.3 (2-20)</td></tr></tbody></table>
Concernant les caractéristiques dosimétriques, ils sont rassemblés dans le tableau 5. Le tracking était réalisé majoritairement par Spine tracking, les fiduciels (tracking par Synchrony) étant réservés pour les lobes inférieurs, et les tumeurs étant souvent invisibles du fait de leur petite taille pour réaliser un tracking en X-Sight Lung ou LOT (Lung Optimization Treatment).

<table><caption>Tableau 5 : Caractéristiques dosimétriques</caption><tbody><tr><td>Étalement (jours) médiane (min-max)</td><td>5 (3-19)</td></tr><tr><td>Schéma de fractionnement (N=%)</td><td></td></tr><tr><td>3x15 Gy</td><td>2</td></tr><tr><td>3x16 Gy</td><td>1</td></tr><tr><td>3x18 Gy</td><td>44</td></tr><tr><td>5x10 Gy</td><td>4</td></tr><tr><td>5x11 Gy</td><td>40</td></tr><tr><td>8x7,5 Gy</td><td>8</td></tr><tr><td>6x6 Gy</td><td>1</td></tr><tr><td>Dose totale prescrite (Gy) moy (min-max)</td><td>54 (33-60)</td></tr><tr><td>Volume du GTV (mm3) moy (min-max)</td><td>7.52 (0.32-52.66)</td></tr><tr><td>Volume du PTV (mm3) moy (min-max)</td><td>28.84 (3.71-102.5)</td></tr><tr><td>Volume du PTV/ GTV (mm3) moy (min-max)</td><td>7,3 (2-21)</td></tr><tr><td>Tracking (N=%)</td><td></td></tr><tr><td>Spine</td><td>89</td></tr><tr><td>Synchrony</td><td>5</td></tr><tr><td>LOT (X-Sight Lung)</td><td>4</td></tr><tr><td>Gradient moy (min-max)</td><td>4.55 (3.04-8.17)</td></tr><tr><td>Optimisation Raytracing moy (min-max)</td><td></td></tr><tr><td>PTV</td><td></td></tr><tr><td>• D2% (Gy)</td><td>• 63.89 (38.94-78.88)</td></tr><tr><td>• D98% (Gy)</td><td>• 52.6 (28.24-58.74)</td></tr><tr><td>Calcul final Monte Carlo moy (min-max)</td><td></td></tr><tr><td>Isodose prescription (%)</td><td>91 (66-97.2)</td></tr><tr><td>GTV</td><td></td></tr><tr><td>• Dose moyenne (Gy)</td><td>• 54.26 (33-69.56)</td></tr><tr><td>• Couverture (%)</td><td>• 50.4 (49-70)</td></tr><tr><td>• BED 98% GTV (Gy)</td><td>• 114.84 (49.8-141.9)</td></tr><tr><td>• BED moy GTV (Gy)</td><td>• 129.5 (57.2-166.3)</td></tr><tr><td>PTV</td><td></td></tr><tr><td>• D2% (Gy)</td><td>• 56.77 (33.73-66.51)</td></tr><tr><td>• D98% (Gy)</td><td>• 41.8 (24.92-54.97)</td></tr><tr><td>• BED 98% PTV (Gy)</td><td>• 86.6 (35.3-115.4)</td></tr><tr><td>Temps d'irradiation en minutes médiane(min-max)</td><td>37 (18-85)</td></tr></tbody></table>

### 4.1.2 Caractéristiques du sous-groupe sans histologie

Une étude comparative a permis de retrouver les caractéristiques différant significativement entre le sous-groupe avec et sans histologie, à savoir les antécédents de cancer (p=0.02) et le tabac (p=0.03). L'ensemble des caractéristiques étudiées sont détaillées en annexe 2.
## 4.2 Contrôle de la maladie

### 4.2.1 Contrôle local

Le contrôle local était de 100% durant toute la durée du suivi.

Cependant, il est intéressant de noter que deux patients étaient classés en progression selon RECIST, mais lorsqu'on se fiait aux critères HRF, la progression était infirmée. Voici l'exemple de l'un des patients : en haut le scanner pré-radiothérapie, et en bas le scanner de réévaluation à 6 mois. Il a été classé comme en progression selon RECIST, mais pas selon les critères HRFs. Ceci a été confirmé par une biopsie qui a retrouvé l'absence de cellules malignes.

<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>Illustration 12 : TDM baseline (en haut) et à 6 mois de réévaluation (en bas) d'un patient classé progression selon RECIST mais pas selon les critères HRFs</figcaption></figure>

### 4.2.2 Contrôle loco-régional

A 6 mois et à 12 mois, le taux de rechute loco-régionale était de 5% (1-10 IC95%).

Durant toute la durée du suivi, on retient un taux de rechute loco-régionale de 7% (2-12.9 IC95%). Le délai d'apparition médian d'adénopathies loco-régionales était de 4,6 mois.

Dans 75% des cas de progression loco-régionale, elle est associée à une progression métastatique.
### 4.2.3 Contrôle métastatique

- A 6 mois, le taux de rechute métastatique est de 16% (9.6-24 IC95%)

- A 12 mois le taux de rechute métastatique est de 24% (16.6-36 IC95%)

- Le délai d'apparition médian de métastase est de 7,6 mois

- Durant toute la durée du suivi, le taux de rechute métastatique est de 28% (19.1-34 IC95%).

- Les sites de progression métastatiques sont représentés par le diagramme suivant, avec notamment une majorité de progression pulmonaire pour 71% de l'ensemble des sites de progression.

<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>Figure 4 : Sites de progression métastatique</figcaption></figure>

Parmi ces progressions métastatiques, 44% ont eu comme traitement d'échappement une chimiothérapie, 32% une radiothérapie seule, 13% une radio-chimiothérapie concomitante, 6% ont bénéficié de soins palliatifs exclusifs, et 3% d'une chirurgie seule.

### 4.2.4 Contrôle de la maladie à 1 an

En résumé, voici le contrôle de la maladie à 1 an présenté sous forme de graphique.

<figure><img src="image_19.png" /><figcaption>Figure 5 : Contrôle de la maladie à 1 an</figcaption></figure>
## 4.3 Survie

### 4.3.1 Survie sans progression

<figure><img src="image_20.png" /><figcaption>Figure 6 : Survie sans progression</figcaption></figure>

Au cours du suivi, 34 patients rencontrent une progression de leur maladie (loco-régionale ou à distance). La médiane de survie sans progression est de 16 mois. A 1 an 70% des patients n'ont pas eu de progression.

Concernant l'analyse univariée, les trois facteurs ressortant comme significativement associés à la survie sans progression sont : le mode de tracking (HR 2.89 IC(1.1-5.9), p=0,04), la couverture du GTV lors du calcul en Monte Carlo (HR=1.12 IC(1.01-1.2), p=0.03), la dose totale prescrite (HR 0.9 IC(0.86-0.98), p=0,01), le statut OMS (HR 0.12 IC(0.01-1.02), p=0,02).

Le lien entre les facteurs suivants et la survie sans progression étaient à la limite de la significativité : le BED moyen du GTV (HR 0.99 IC(0.97-1.2), p=0.05), et l'anatomopathologie (HR 0,8 (0.4-1,2), p=0,05). Les autres facteurs détaillés dans la partie matériels et méthodes, n'étaient pas significativement associés et les résultats complets se trouvent en Annexe 2. Le seul facteur ressortant comme à la limite de la significativité en analyse multivariée est le BED moyen du GTV (HR 0.97 IC (0.94-1), p=0.05).

Lorsqu'on scinde la population en sous-groupes : OMS 0-1-2 et OMS 3-4, le test du Log rank revient significatif (p=0.03). Il revient à la limite de la significativité pour un BED moyen du GTV > 105 Gy ou < 105 Gy (p=0.05), et significatif (p=0,04) une dose totale > 50 Gy ou <50
Gy. A 1 an, la survie passe de 75% pour le groupe BED >105 Gy à 45% pour le groupe BED <105 Gy. Les figures 7 et 8 illustrent ce test.

Concernant le mode de tracking, après séparation de la population selon les 3 modes, la différence était à la limite de la significativité (p=0,05) et le tracking par Synchrony avec fiduciaires, avait une meilleure survie sans progression que les deux autres.

<figure><img src="image_21.png" /><figcaption>Figure 7 : Survie sans progression en fonction du BED Moyen du GTV</figcaption></figure>

<figure><img src="image_22.png" /><figcaption>Figure 8 : Survie sans progression en fonction de la dose totale prescrite</figcaption></figure>
Pour l'analyse dans le sous-groupe sans histologie, 25 patients progressent au cours du suivi, sur les 34 observés au total. Si l'on effectue un test du log rank comparant la survie sans progression entre le groupe ayant une histologie et celui n'en ayant pas, on obtient un test à la limite de la significativité (p=0.05)

Il était intéressant de constater en analyse univariée dans ce sous-groupe, que l'antécédent de
cancer ressortait de façon significatif (p=0.04 (HR 1,2 IC(1,01-1,45))). Lorsqu'on effectuait un
test du log rank, la différence était à la limite de la significativité (p=0,06) entre la population
ayant un antécédent de cancer et celle n'en ayant pas, avec une moins bonne survie sans
progression chez celle ayant un antécédent de cancer. Le statut OMS était également
significativement associé à une meilleure survie sans progression dans ce sous-groupe (p=0.03,
HR 0.03 IC(0.003-0.563))

<figure><img src="image_23.png" /><figcaption>**Figure 9 :** Survie sans progression pour les tumeurs sans anatomopathologie en fonction de l'antécédent de cancer</figcaption></figure>
4.3.2 Survie globale

Au cours du suivi, 9 patients sont décédés. On observe un plateau de survie jusqu'à 15 mois suivi d'une diminution, puis d'un nouveau plateau jusqu'à la fin du suivi. A 12 mois, 10% de la population est décédée. Le temps médian jusqu'au décès est de 6,5 mois.

En analyse univariée, le délai de prise en charge est associé significativement à la survie globale (HR 1.17 (1.1-1.36), p=0,04). Lorsqu'on estime un seuil à 3 mois de délai de prise en charge, et que la population est divisée selon ce critère, le test du Log Rank confirme une différence significative (p=0,04). A noter, que les antécédents cardio-vasculaires étaient à la limite de la significativité (p=0,06). Les autres facteurs détaillés dans la partie matériels et méthodes n'étaient pas significatifs.

Pour le sous-groupe sans histologie, 8 décès sur les 9 constatés sont intervenus au cours du suivi dans ce sous-groupe. La différence n'est pas significative sur la survie globale entre le groupe avec et sans histologie (p=0.65). Aucun facteur n'est associé significativement en analyse univariée.

<figure><img src="image_24.png" /><figcaption>Figure 10 : Survie globale</figcaption></figure>
4.3.3 Survie spécifique par cancer

Sur les 9 décès au cours du suivi, 5 décès sont liés à une évolution du cancer. A 12 mois, 5% des patients sont décédés par cancer. Le temps médian jusqu'au décès par cancer est de 5 mois. En analyse univariée, seul le délai de prise en charge (p=0.03 (HR 1.21 (IC 1.02-1.46)), était associé significativement à la survie spécifique par cancer.

Dans le sous-groupe sans histologie, on observe également 5 décès ce qui signifie que tous les décès par cancer prennent place dans le groupe sans histologie. La différence n'est pas significative entre les deux groupes avec et sans histologie (p=0.31). En analyse univariée du sous-groupe sans histologie, seul le délai de prise en charge ressortait à la limite de la significativité (p=0.05, HR 1.1 IC (0.99-1.43))

<figure><img src="image_25.png" /><figcaption>Figure 12 : Survie spécifique par cancer</figcaption></figure>
## 4.4 Toxicités

Seules trois toxicités ont été retrouvées : les modifications radiologiques, la pneumopathie radique, et la fracture costale. Il n'existait aucune toxicité de grade 5.

Concernant les modifications radiologiques, 5% de l'ensemble des fibroses observées ont reçu une dose sur le poumon homolatéral supérieure aux contraintes. A noter que 57% des patients présentant une fibrose radique présentaient un antécédent de pathologie pulmonaire.

Concernant la pneumopathie radique, pour un seul patient, les contraintes à risque sur le poumon homolatéral à la tumeur étaient dépassées, et 55% présentaient un antécédent pulmonaire. Un patient a subi une hospitalisation pour troubles ventilatoires un mois après la radiothérapie stéréotaxique. Il présentait un antécédent d'insuffisance respiratoire pré-radiothérapie.

A noter qu'il n'a pas été retrouvé d'association significative pour la pneumopathie radique, et la fibrose pulmonaire radique, avec les facteurs suivants : la taille de la tumeur (p=0.47), la localisation (p=0.48), les antécédents pulmonaires (p=0.76), ou le non-respect des contraintes de doses (p=0.55).

Concernant les fractures costales, la contrainte sur la paroi thoracique n'a pas été respectée pour un des deux patients ayant présenté cet événement, et la D1cc de la paroi thoracique était de 51, 54 Gy (soit > 35 Gy qui est la limite).

Elles sont détaillées dans le tableau suivant.

<table><caption>Tableau 6 : Toxicités post radiques</caption><thead><tr><th></th><th>Précoces &lt;ou =6 mois</th><th>Tardives &gt;6 mois</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Modifications radiologiques N (%)</strong></td><td>52 (52%)</td><td>33(64%)</td></tr><tr><td><strong>Pneumopathie radique N (%)</strong></td><td>6 (6%)</td><td>3 (6%)</td></tr><tr><td>Grade 2</td><td>86%</td><td>100%</td></tr><tr><td>Grade 4</td><td>17%</td><td>-</td></tr><tr><td><strong>Fracture costale N (%)</strong></td><td>2 (2%)</td><td>-</td></tr><tr><td>Grade 2</td><td>100%</td><td>-</td></tr></tbody></table>
## 4.5 Enquête nationale sur les méthodes de prescription, d'optimisation et de calcul final de dose, en radiothérapie stéréotaxique par Cyberknife pour le traitement des CBNPC localisés

<table><thead><tr><th rowspan="2">Centres</th><th colspan="2">Activité</th><th colspan="3">Traitement</th><th colspan="3">Optimisation</th><th colspan="3">Calcul final</th></tr><tr><th>Nombre de SBRT pour CBNPC localisés annuel</th><th>% SBRT sans biopsie</th><th>Marges de PTV</th><th>1 jour sur deux ou cont inu ?</th><th>Mode de tracking majoritaire ?</th><th>Quels schémas selon les localisations ?</th><th>Quel algorithme ? Quelle résolution ?</th><th>Volume cible pour l'optimisation ?</th><th>Couverture des volumes cibles ?</th><th>Quel algorithme ? Résolution et incertitude ?</th><th>Quelle prescription ?</th><th>Quels volumes pour la validation ?</th><th>Quelle valeur pour ce volume ?</th></tr></thead><tbody><tr><td>1</td><td>-</td><td>-</td><td>-CTV + 2mm en Synchrony et LOT 2 vues<br/>-ITV +5 mm Spine et LOT 1-vue direction non vue</td><td>1 / 2</td><td>Spine</td><td>-Périphérie :3x20 Gy<br/>-Paroi : 3x 12 Gy / 5 x 5 Gy</td><td>VOLO, séquentiel ou FSPB</td><td>PTV</td><td>D98%</td><td>Ray Tracing Moyenne résolution</td><td>Isodose 80% couvre 100% du PTV</td><td>PTV</td><td>-</td></tr><tr><td>2</td><td>-</td><td>75%</td><td>-ITV + 5mm Spine et LOT 1-vue direction non vue<br/>-GTV +3 mm si Synchrony ou LOT 2 vues</td><td>1 / 2</td><td>Spine</td><td>-Périphérie :3x18 Gy<br/>-Paroi : 5x 11 Gy<br/>-Ultra centrale : 8x7,5 Gy</td><td>Ray Tracing Moyenne résolution</td><td>PTV</td><td>D98%</td><td>Ray Tracing</td><td>Isodose 80% couvre 100% du PTV</td><td>PTV</td><td>Dépend des OAR</td></tr><tr><td>3</td><td>220</td><td>50%</td><td>-ITV+ 5 mm Spine et LOT 1-vue direction non vue<br/>-GTV+ 3mm LOT 2 vues ou Synchrony</td><td>1 / 2</td><td>Spine</td><td>-Périphérie : 3x20 Gy<br/>-Centrale : 5x 12 Gy<br/>-Ultra centrale : 8x7,5 Gy</td><td>FSBP (Finite Size Pencil Beam) high</td><td>PTV</td><td>D98%</td><td>FSBP (Finite Size Pencil Beam) Haute résolution</td><td>D95% du PTV = dose prescrite</td><td>PTV</td><td>D95%</td></tr><tr><td>4</td><td>50-70</td><td></td><td>-GTV +5mm</td><td>1 / 2</td><td>LOT (jamais de spine)</td><td>-Périphérie : 3x18 Gy<br/>-Centrale ou proximité OAR : 5x10 Gy</td><td>Ray Tracing</td><td>PTV</td><td>D95%</td><td>Ray Tracing</td><td>Isodose 80% couvre 100% du PTV</td><td>Pas de critère</td><td></td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>5</td><td>170</td><td>40%</td><td>-CTV = GTV + 3mm<br/>-PTV = CTV +3mm</td><td>1/2</td><td>LOT</td><td>-Périphérie : 3 x 20 Gy<br/>-Paroi : 5 x 12 Gy/ 4 x 12 Gy /5 x11 Gy<br/>-Centrale : 5 x 10 Gy<br/>-Ultra centrale : 8 x 7,5 Gy / 7 x 7 Gy</td><td>Ray Tracing<br/>Haute ou<br/>moyenne<br/>résolution</td><td>PTV</td><td>D95%</td><td>Monte Carlo<br/>Incertitude 2%</td><td>D95% du<br/>PTV = dose<br/>prescrite</td><td>GTV</td><td>D50%</td></tr><tr><td>6</td><td>60</td><td>80%</td><td>-GTV+3mm<br/>Synchrony ou LOT 2<br/>vues<br/>-ITV +5mm Spine et<br/>LOT 1-vue direction<br/>non vue</td><td>1/2</td><td>Spine</td><td>-Périphérie : 3x18 Gy<br/>/3x16 Gy<br/>-Paroi : 5x11 Gy /5x10 Gy<br/>-Ultra centrale : 8x7,5 Gy</td><td>Ray tracing<br/>Haute<br/>résolution</td><td>PTV</td><td>D98% ou<br/>D95%</td><td>Monte Carlo<br/>Haute résolution<br/>Incertitude 1%</td><td>D50%<br/>GTV= dose<br/>prescrite</td><td>GTV</td><td>D50%</td></tr><tr><td>7</td><td>-</td><td>-</td><td>-GTV +4mm</td><td></td><td>LOT</td><td>-Périphérie : 3x18 Gy<br/>-Paroi : 5x11 Gy<br/>-Ultra centrale : 8x7.5 Gy</td><td>Ray Tracing<br/>Haute<br/>résolution</td><td>PTV</td><td>D95%</td><td>Monte Carlo<br/>Incertitude 1%</td><td>Isodose<br/>80%<br/>recouvre<br/>100% du<br/>PTV</td><td>PTV</td><td>D95%</td></tr><tr><td>8</td><td>80</td><td>35%</td><td>-GTV + 4 mm</td><td>1/2</td><td>Synchrony</td><td>-Périphérie : 3x18 Gy<br/>-Paroi : 5x10Gy<br/>-Ultra centrale :8x7,5 Gy</td><td>Monte Carlo<br/>Incertitude<br/>2%</td><td>PTV</td><td>D95%</td><td>Monte Carlo<br/>Haute résolution<br/>Incertitude 2%</td><td>D95% du<br/>PTV = dose<br/>prescrite</td><td>PTV</td><td>D95%</td></tr><tr><td>9</td><td>170</td><td>15%</td><td>-GTV + 4mm</td><td>1/2</td><td>LOT</td><td>-Périphérique : 3x18Gy</td><td>Ray Tracing<br/>Haute<br/>résolution</td><td>ITV</td><td>D98%</td><td>Monte Carlo<br/>Incertitude 1,5%</td><td>D98% ITV= dose<br/>prescrite</td><td>ITV</td><td>D98%</td></tr><tr><td>10</td><td></td><td></td><td>-GTV +3 mm LOT 2-<br/>vues<br/>-ITV + 5mm LOT 1-<br/>vue direction non vue</td><td>1/2<br/>ou<br/>cont<br/>inu</td><td>LOT</td><td>-Périphérique : 3x16 Gy, 3x18 Gy, 3x20 Gy<br/>-Paroi : 5x11 Gy<br/>-Ultra centrale : 8 x7,5 Gy</td><td>Ray tracing<br/>Haute<br/>résolution</td><td>PTV</td><td>D95%</td><td>Monte Carlo<br/>Haute<br/>résolution,<br/>Incertitude 0,5%</td><td>D50% du<br/>GTV = dose<br/>prescrite</td><td>GTV</td><td>D50%</td></tr><tr><td>11</td><td>200</td><td></td><td>-GTV +4mm</td><td>1j/2<br/>ou<br/>cont<br/>inu</td><td>Synchrony</td><td>-Périphérique : 3x18 Gy /3x20 Gy / 1x 30 Gy si < 2-3 cm et à > 1 cm des côtes<br/>- Centrale : 4x12 Gy<br/>-Ultra centrale :5x10 Gy</td><td>VOLO/RT,<br/>haute<br/>résolution</td><td>PTV</td><td>D98%</td><td>Monte Carlo</td><td>Isodose<br/>80% couvre<br/>100% du<br/>PTV</td><td>PTV</td><td>D98%</td></tr><tr><td>12</td><td>300</td><td></td><td>-ITV +5mm</td><td>1/2</td><td>Spine</td><td>-Périphérique : 3x18Gy<br/>-Paroi : 5x11Gy<br/>-Ultra centrale : 8x7.5 Gy</td><td>MC<br/>moyenne<br/>résolution</td><td>PTV</td><td>D98%</td><td>Monte Carlo<br/>Incertitude 2%<br/>Moyenne<br/>résolution</td><td>D50% du<br/>GTV =<br/>Dose<br/>prescrite</td><td>GTV</td><td>D50%</td></tr></table>
<table><tr><td>13</td><td></td><td></td><td>-ITV +5 mm</td><td>1 //2</td><td>Spine</td><td>-Périphérique : 3x20 Gy<br/>-Ultra-centrale : 8x7,5Gy</td><td>Ray Tracing<br/>Moyenne<br/>résolution</td><td>PTV</td><td>D95%</td><td>Ray Tracing<br/>Haute résolution</td><td>D95% du<br/>PTV = dose<br/>prescrite</td><td>PTV</td><td></td></tr><tr><td>14</td><td>100</td><td>-</td><td>-ITV + 5mm LOT 1<br/>vue direction non vue<br/>-GTV +3mm LOT 2<br/>vues ou Synchrony</td><td>1//2</td><td>LOT<br/>(jamais de<br/>Spine)</td><td>-Périphérique : 3x 20<br/>Gy<br/>- Paroi : 5x 10 Gy ou 5<br/>x12 Gy<br/>-Ultra centrale : 5x8 Gy</td><td>Ray<br/>Tracing-<br/>Haute<br/>résolution</td><td>PTV</td><td>D98%</td><td>Ray Tracing<br/>Haute résolution</td><td>Isodose<br/>80% couvre<br/>100% du<br/>PTV</td><td>PTV</td><td>D98%</td></tr><tr><td>15</td><td>-</td><td>-</td><td>-ITV + 5mm LOT 1<br/>vue direction non vue<br/>-GTV +3mm LOT 2<br/>vues ou Synchrony</td><td>Cont<br/>inu</td><td>Synchrony</td><td>-Périphérique : 3x20 Gy<br/>-Ultra centrale : 8x7,5Gy</td><td>Ray Tracing<br/>Haute<br/>résolution<br/>ou PB</td><td>PTV</td><td>D95%</td><td>Ray Tracing<br/>Haute résolution</td><td>D98% du<br/>PTV = dose<br/>prescrite</td><td>PTV</td><td>D98%</td></tr><tr><td>16</td><td>-</td><td>-</td><td>-GTV +5mm</td><td>1/2</td><td>LOT<br/>(jamais<br/>spine)</td><td>Périphérie : 3x18 Gy<br/>-Paroi : 5x11 Gy<br/>-Ultra centrale : 8x7.5<br/>Gy</td><td>Ray Tracing<br/>Haute<br/>résolution</td><td>PTV</td><td>D98%</td><td>Ray Tracing<br/>Haute résolution</td><td>Isodose<br/>80% couvre<br/>100% du<br/>PTV</td><td>PTV</td><td>D98%</td></tr><tr><td>17</td><td>-</td><td>-</td><td>-GTV +3mm</td><td>1/2</td><td>LOT</td><td>Périphérie : 3x18 Gy<br/>-Paroi : 5x11 Gy<br/>-Ultra centrale : 8x7.5<br/>Gy</td><td>Ray Tracing<br/>Haute<br/>résolution</td><td>PTV<br/>ITV</td><td>D95%<br/>D100%</td><td>Ray Tracing<br/>haute résolution</td><td>D95% du<br/>PTV = dose<br/>prescrite</td><td>GTV</td><td>D50%</td></tr><tr><td>18</td><td>-</td><td>-</td><td>-GTV +3mm en LOT<br/>-GTV + 2mm en<br/>Synchrony</td><td>1/2</td><td>LOT</td><td>-Périphérie : 3x 18 Gy<br/>-Paroi : 5x 11 Gy ou 4x<br/>16 Gy<br/>-Ultra centrale : 8x 7,5<br/>Gy ou 5x11 Gy</td><td>Monte Carlo<br/>Haute<br/>résolution<br/>Incertitude<br/>2%</td><td>PTV</td><td>D95%</td><td>Monte Carlo<br/>Haute résolution<br/>Incertitude 2%</td><td>D99% du<br/>GTV = dose<br/>prescrite</td><td>PTV</td><td>D50%</td></tr><tr><td>19</td><td>250</td><td>10%</td><td>-GTV + 5mm</td><td>1/2</td><td>Synchrony</td><td>-Périphérie : 3x20 Gy<br/>-Central : 5x 10 Gy</td><td>Ray Tracing<br/>Haute<br/>résolution</td><td>PTV</td><td>D95%</td><td>Ray Tracing<br/>Haute résolution</td><td>D95% du<br/>PTV= dose<br/>prescrite</td><td>PTV</td><td>D95%<br/>ou<br/>Dmax<br/>=119%-<br/>130%<br/>dose<br/>prescrite</td></tr></table>
### 4.5.1 Résultats de l'enquête

Dix-neuf centres interrogés sur les vingt ont répondu à notre enquête de pratique concernant les modalités de prescription, d'optimisation, et de calcul de dose dans le traitement des CBNPC de stade localisé.

Les schémas de prescription de dose selon les localisations étaient globalement homogènes, et dépendent également de l'algorithme utilisé :

* Pour les tumeurs périphériques : 36% prescrivent 3x20 Gy en utilisant pour l'ensemble un algorithme de type A pour le calcul final. 64% prescrivent 3x18 Gy, dont 66% utilisant un algorithme de type C Monte Carlo pour le calcul final.

* Pour les tumeurs accolées à la paroi : 70% prescrivent 5x11 Gy

* Pour les tumeurs centrales : 4 centres seulement ont renseigné leur pratique. 3 centres prescrivent 5x10 Gy et un centre 4x12 Gy.

* Pour les tumeurs ultra-centrales : parmi les 15 centres indiquant leur pratique, la prescription 8x 7,5 Gy ressort comme majoritaire. Seul un centre prescrit 5x8 Gy et un autre 5 x10 Gy.

Les marges prises pour la délinéation du PTV étaient homogènes et dépendaient surtout de la méthode de tracking utilisée dans le centre.

Concernant la méthode de tracking, presque la moitié utilise majoritairement le tracking par LOT (47%), suivi du Spine tracking (32%), et enfin le tracking par Synchrony le moins représenté (21%). A noter que 3 centres ont répondu ne jamais utiliser le Spine tracking.

Concernant l'optimisation, on note que seuls 3 centres utilisent l'algorithme de type C (Monte Carlo), le reste utilisant un algorithme de type A (principalement le Ray Tracing). Seuls deux centres optimisent sur l'ITV, le reste des centres optimisent sur le PTV, et de sorte que 95% ou 98% du volume reçoive la dose prescrite.

Pour le calcul final, 47% des centres utilisent l'algorithme Monte Carlo, qui reste donc minoritaire par rapport autres centres (53%) utilisant un algorithme de type A notamment le Ray Tracing. Parmi les 9 centres utilisant l'algorithme Monte Carlo, seuls 3 centres utilisent la méthode de prescription au GTV à la médiane. Les autres prescriptions utilisant le Monte Carlo reposent sur le PTV (prescription sur l'isodose 80% ou sur la D95%). Parmi les 10 centres utilisant l'algorithme de type A, la prescription porte toujours sur le PTV, de façon hétérogène : sur l'isodose 80%, la D98%, ou la D95%.
# 5 DISCUSSION

A l'heure actuelle, il n'y aucun consensus exprimant clairement la façon de prescrire la dose. Notre étude s'est basée sur une méthode de prescription de dose, qui lors des études dosimétriques sur fantômes [112,113,130], apparaissait plus adéquate avec l'algorithme Monte Carlo utilisé avec le Cyberknife, et plus prédictive de la dose réellement reçue. En effet, l'incertitude de la dose réellement reçue à la tumeur, pourrait peut-être indirectement influencer le contrôle tumoral.

Nos résultats concernant le contrôle local de l'ordre de 100% sont excellents sous réserve d'une médiane de suivi de seulement 10.2 mois. Ils sont en accord à ceux de la littérature, et semble même supérieurs. En effet, deux cohortes ont rapporté des résultats cliniques en prescrivant à la médiane du GTV avec l'algorithme Monte Carlo. En 2015, la première cohorte de Bibault et al [119] retrouvait un taux de contrôle local de 93% à 1 an, et 79% à 2 ans. Ce taux rassemblait les tumeurs traitées par les deux algorithmes. En effet, une deuxième cohorte [120] appuyait nos résultats avec un taux de contrôle local de 100% pour une médiane de suivi de 14 mois.

Ces études retrouvaient comme facteurs prédictifs du contrôle local, en analyse univariée : la dose totale prescrite, le diamètre tumoral, le BED(α/β=10) moyen du GTV, le volume du GTV et du PTV. Dans notre étude, nous n'avons pas pu réaliser d'analyse univariée concernant le contrôle local étant donné l'absence d'évènement. Cependant, ces facteurs sont pour la plupart dosimétriques, et semblent donc être en lien avec la méthode de prescription de dose, venant appuyer notre hypothèse sur sa possible influence sur le contrôle local.

Concernant le contrôle loco-régional et le contrôle de la maladie à distance, engendrant la survie sans progression, notre étude est également en accord avec l'étude de Baumann et al précédemment citée [120], retrouvant un taux faible de progression loco-régionale de 7%, et un taux de rechute métastatique de 28% pour une médiane de suivi de 10 mois. Ces taux étaient également retrouvés dans les études de phase III comparant la radiothérapie à la chirurgie avec cependant une prescription sur le PTV et l'utilisation d'un algorithme de type A [80].

Concernant la survie globale, elle est identique à la cohorte de Bibault et al [119], et aux essais de phase III, de l'ordre de 80% à un an. Le seul facteur ressortant de l'analyse univariée est le délai de prise en charge, avec une limite de 3 mois, retrouvé aussi dans la littérature [131,132]. Ce facteur est également retrouvé prédictif de la survie spécifique par cancer, appuyant la nécessité de traiter rapidement, bien qu'il ne ressorte pas comme associé à la survie sans progression. Il est également intéressant de noter que les antécédents cardio-vasculaires étaient
à la limite de la significativité (p=0,06) concernant l'association avec la survie globale, indiquant une population avec comorbidités pouvant influencer celle-ci.

En effet, l'analyse de la survie spécifique par cancer corrobore cette hypothèse, puisque plus de la moitié des décès ne sont pas liés à l'évolution du cancer dans notre étude, et donc possiblement aux comorbidités des patients.

Si les résultats de notre étude sont parfaitement corrélés avec ceux des études utilisant la même méthode de prescription, ils sont également non inférieurs, voir supérieurs, en terme de contrôle local, aux études utilisant une autre méthode de prescription se basant sur le PTV(100% contre 90-95%) [117,133-136]. Ceci est également montré dans l'étude de Baumann et al [120], puisqu'elle compare une cohorte traitée avec l'algorithme Raytracing et une traitée par l'algorithme Monte Carlo, et ne retrouve pas de différence significative sur le contrôle local et la survie globale.

On pourrait alors penser qu'il n'est pas nécessaire d'adapter la prescription devant des taux de contrôle local rapportés déjà excellents avec un algorithme de type A et une prescription sur le PTV. Mais délivrer la dose avec certitude, en utilisant l'algorithme Monte Carlo, et permettre ainsi une augmentation de la dose à la tumeur en réduisant possiblement les toxicités, constitue un avantage dosimétrique et probablement clinique.

En effet concernant les toxicités dans notre cohorte, leur taux est similaire à ceux retrouvés dans la littérature avec une prescription sur le PTV en algorithme de type A [137-139], et se situe même dans la fourchette basse. Dans la littérature, il est retrouvé que les toxicités pulmonaires sont plus en lien avec la localisation et la taille tumorale [140], qu'avec les contraintes de doses aux poumons. Ces facteurs ne sont pas retrouvés comme significatifs dans notre étude.

Dans notre étude, l'analyse univariée a montré que certains facteurs sembleraient prédictifs de la survie sans progression : le statut OMS avec une différence significative à partir du statut OMS 3, le mode de tracking, la BED moyenne du GTV avec une limite prise à 105 Gy comme significative d'une différence en sous-groupe, la dose totale prescrite, la couverture du GTV en Monte Carlo, et le statut anatomopathologique. Hormis le statut OMS et le statut anatomopathologique, il s'agit de facteurs dosimétriques qui devraient influencer le contrôle local plus directement que le contrôle à distance, or aucun évènement n'est survenu. Ceci est peut-être le biais d'un suivi trop court ayant pour résultat une progression à distance, avant une progression locale.

D'autres études ont attesté de ce lien entre ces facteurs et le contrôle de la maladie. Notamment une étude de 2016 [141], incluant rétrospectivement 747 patients, répartis en deux groupes, l'un > 105 Gy BED₁₀, et l'autre >105 Gy BED₁₀, qui a montré une différence significative entre ces
deux groupes sur la survie globale, même lors de l'utilisation d'un score de propension sur le sexe, le statut T du TNM, l'histologie. Cette même limite a été utilisée dans notre étude, et a retrouvé une différence significative lors de l'analyse en sous-groupe BED < ou =105 Gy contre BED > 105 Gy. Lorsque la dose biologique est moindre, il s'agit soit d'une ré irradiation et apparait alors un biais de sélection avec une maladie d'emblée moins contrôlée. Il peut également s'agir de tumeurs ultra-centrales ou centrales, associées souvent à couverture de la tumeur par la dose moindre du fait de la proximité aux organes à risque.

Considérant ce résultat, la topographie ultra-centrale aurait pu influencer le contrôle de la maladie. Néanmoins, dans notre étude, la topographie ultra-centrale, n'était pas corrélée significativement à la survie sans progression ou métastatique, ce qui concorde avec la littérature [142,143].

De façon contradictoire, la dose totale prescrite semblerait être également prédictive de la survie sans progression, et montre l'influence du fractionnement, qui n'est pas corrélé à la dose biologique équivalente du GTV (BED moyen du GTV). Par exemple, un schéma de 8 fractions de 7,5 Gy correspond à une dose biologique équivalente de 105 Gy, et une dose physique de 60 Gy, le classant alors dans deux catégories différentes. Lors de l'analyse multivariée, seul la BED moyenne du GTV est ressortie comme significative, montrant qu'il s'agit alors d'un facteur de confusion plus que prédictif. En effet, les études ne retrouvent pas d'influence du fractionnement de la dose[139].

La couverture du GTV en Monte Carlo était prédictive de la survie sans progression, et appui le lien possible entre la méthode de prescription et le contrôle de la maladie à distance. En effet, notre méthode de prescription de dose de sorte que la médiane du volume du GTV reçoive la dose prescrite, permet de centraliser le dépôt de dose dans la tumeur et est plus véridique de la dose équivalente biologique (BED) moyenne du GTV reçue réellement par la tumeur. Ceci rejoint alors le facteur prédictif de la survie sans progression qu'est la BED moyenne du GTV. La dose reçue par le GTV est en effet un facteur prédictif retrouvé dans de nombreuses études[119,120,133-135].

Le mode de tracking apparaît dans notre étude comme significatif, avec une meilleure survie sans progression en tracking par Synchrony avec fiduciels. La littérature est débattue à ce sujet, puisque le mode de tracking n'apparaît pas significatif dans certaines cohortes [144,145], et dans d'autres, le Spine tracking semble engendrer un moins bon contrôle local [146]. Le mode de tracking avec fiduciels apparaît effectivement plus fiable, étant donné le repère crée par la pose de ces derniers. Cependant, le manque d'opérateur formé et le risque pris pour les poser en
radiologie interventionnelle (pneumothorax, lésion vasculaire) limite ce recours, d'autant plus
dans un contexte de patients avec comorbidités inopérables.

Le statut OMS est également retrouvé comme prédictif de la survie sans progression dans
l'étude de Baumann et al [120], appuyant ce résultat dans notre étude.

Concernant l'analyse en sous-groupe « sans histologie », lorsque 80% de notre population n'en
possède pas, ceci peut être responsable d'un sous traitement d'une tumeur en réalité secondaire
métachrone d'un autre cancer, et conduit alors à une progression de la maladie plus importante.
En effet, il existe une différence significative sur l'antécédent de cancer entre la population sans
et avec histologie. La division de la population sans histologie en fonction de celui-ci, conduit
à une différence presque significative sur la survie sans progression. Ceci est renforcé par une
survie spécifique par cancer montrant que tous les décès par cancer surviennent dans ce sous-
groupe. En outre, s'il s'avère que l'on traite une tumeur secondaire métachrone d'un autre
cancer, plutôt qu'une tumeur primaire, la prise en charge sera associée à un traitement
systémique considérant alors que le patient est devenu oligo-métastatique. Ceci est largement
débattu, puisque la prise en charge de la maladie oligo-métastatique n'utilise parfois qu'un
traitement local de la métastase, même si dans le cancer pulmonaire, l'immunothérapie couplée
à la radiothérapie a montré son efficacité[147]. Ceci met l'accent sur la nécessité d'obtenir une
histologie, bien que le critère d'inopérabilité constitue l'indication de la radiothérapie
stéréotaxique et donc suivant la même logique, la limitation d'obtention de preuve
anatomopathologique. Pourtant, la littérature contredit nos résultats, puisque certaines études
ne retrouvent pas de différence significative sur la survie sans progression entre une cohorte
avec anatomopathologie prouvée et sans [148], et notamment l'étude de Verstegen et al portant
sur 591 patients [149], qui retrouve des taux de contrôle local, régional et métastatique
similaires.

Il y a donc une probable nécessité d'élaborer des critères de haut risque de récidive loco-
régionale et à distance chez les CBNPC traités en SBRT[150], afin d'y associer un traitement
systémique pour ce sous-groupe. En effet, si on compare à la chirurgie, celle-ci permet un
meilleur contrôle loco-régional et à distance, probablement du fait de la possibilité de rajouter
un traitement systémique post curage ganglionnaire lorsque la tumeur est classée pT2b ou N+,
ou R1-R2. Comme pour la chirurgie, la taille tumorale ressort dans plusieurs études [120,151–
153]comme significativement associée à la survie sans progression, et ajouter un traitement
systémique pour une taille >5cm l'améliorerait [153]. Pourtant dans notre étude, ce résultat
n'est pas retrouvé. Les recommandations parlent de possibilité de rajouter un traitement
systémique si T2b après radiothérapie stéréotaxique.
Une revue de la littérature a également retrouvé le SUV max pré-thérapeutique comme facteur prédictif de la survie sans progression [154], non retrouvé comme prédictif dans notre étude. Des scores prédictifs à l'aide d'éléments radiologiques [155-157] et notamment le développement de la radiomic [158] pourraient prochainement aider la décision thérapeutique.

La méthode de prescription de dose sur la médiane du volume du GTV avec l'algorithme Monte Carlo, apparait donc une alternative fiable et efficace, non inférieure à la méthode de prescription au PTV avec l'algorithme de type A, sur les critères dosimétriques et cliniques. L'ICRU 91 [88] paru en 2014, précisait déjà la notion de prescription sur un volume, plutôt que sur une isodose, du fait de l'hétérogénéité de dose délivrée. Une enquête à propos de 11 centres des membres de l'ESTRO avait abouti aux premières recommandations européennes en 2017 [87] et avaient déjà décrit une hétérogénéité avec une nécessité d'harmonisation des pratiques. Il n'en résultait pas moins que la recommandation restait de prescrire sur le PTV. De Jong et al avaient précisé ce consensus en 2020 en demandant à 8 centres membres de l'ESTRO, d'analyser 15 plans de traitements [121]. L'analyse de la variance de la dose moyenne au GTV en fonction de la variance de la dose reçue par 98% du PTV, montre une variabilité plus forte de la dose moyenne reçue par le GTV lors de la prescription au PTV. La notion de prescription sur le GTV est alors introduite. Notre étude montre de même que les pratiques inter-centres sont très variables. Environ la moitié des centres interrogés, utilisent le Monte Carlo pour le calcul final de dose avec le Cyberknife, et parmi ces derniers la prescription repose majoritairement sur une prescription au PTV. Ceci montre la nécessité d'études ultérieures pour affirmer des résultats cliniques satisfaisants avec une prescription à la médiane du GTV, afin que les recommandations de bonne pratique puissent être modifiées. Les schémas de fractionnement varient peu car la plupart des centres suivent la logique déjà proposée par l'essai ROSEL, passant de 3 fractions de 20 Gy avec l'algorithme de type A à 3 fractions de 18 Gy avec l'algorithme de type B. Le mode de tracking est différent d'un centre à l'autre, avec une majorité de tracking en LOT, et des centres ne réalisant jamais un tracking par Spine, étant donné le manque de fiabilité de cette technique selon certaines publications [146]. Cependant l'absence d'opérateurs formés à la pose de fiduciaires, les risques inhérents à celle-ci, et les petites tumeurs périphériques représentant une majorité d'indications, ne permettent pas toujours le tracking en Synchrony ou LOT.

Les limitations de notre étude sont inhérentes à sa nature rétrospective, malgré l'absence de perdus de vue et un suivi trimestriel correctement mené pour tous les patients de notre cohorte. On peut également citer, un suivi médian d'uniquement 10 mois, limitant les données pour l'efficacité au long cours, et les toxicités tardives. De plus, l'absence de preuve
anatomopathologique dans 80%, bien que liée à l'indication même de la stéréotaxie pulmonaire, est un facteur de confusion pour l'analyse des données sur le contrôle de la maladie à distance, considérant qu'il est possible que l'on traite des tumeurs secondaires en pensant traiter des tumeurs primaires. Du fait du peu d'évènements survenus, l'analyse multivariée est à prendre en compte avec précautions.

# 6 CONCLUSION

L'apparition de l'algorithme Monte Carlo, en adéquation avec le Cyberknife, permet une planification du traitement plus robuste en radiothérapie stéréotaxique pulmonaire, prenant en compte les hétérogénéités de tissu traversé. La prescription en radiothérapie stéréotaxique repose habituellement sur le PTV, grandeur fictif contenant de l'air, prise en compte comme hétérogénéité en Monte Carlo. Les études dosimétriques ont alors montré que la méthode la plus fiable consiste à prescrire sur la médiane du volume du GTV, plus représentatif de la dose réellement reçue par la tumeur.

Notre étude consistait en une vérification de l'innocuité et l'efficacité clinique de cette méthode de prescription. La comparaison extrinsèque avec les études utilisant une autre méthode de prescription, montre que cette méthode est aussi efficace en termes de contrôle local, loco-régional et à distance, et que les toxicités sont faibles. L'étude inter-centres montre une variabilité importante de méthode de prescription, en lien également avec l'utilisation de différents algorithmes pour le calcul de dose. D'autres études, notamment cliniques, seront nécessaires pour appuyer la robustesse de la méthode de prescription à la médiane du GTV, et en élaborer une recommandation de bonne pratique ultérieure, afin d'harmoniser les pratiques. L'indication même de la radiothérapie stéréotaxique dans le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules, à savoir chez les patients inopérables, engendre souvent l'absence de preuve histologique, menant probablement à un sous traitement de certaines tumeurs en réalité secondaires. Dans ce cas précis, l'avènement de la Radiomic permettra d'aider la décision thérapeutique, sans nécessité de biopsie.
# 7 ANNEXES

## ANNEXE 1 : 8ème classification TNM du cancer pulmonaire

<table><tbody><tr><td></td><td>Tx</td><td>Tumeur primaire non connue ou tumeur prouvée par la présence de cellules malignes dans les sécrétions broncho-pulmonaires mais non visible aux examens radiologiques et endoscopiques.</td></tr><tr><td></td><td>T0</td><td>Absence de tumeur identifiable.</td></tr><tr><td></td><td>Tis</td><td>Carcinome in situ.</td></tr><tr><td></td><td>T1</td><td>Tumeur de 3 cm ou moins dans ses plus grandes dimensions, entourée par du poumon ou de la plèvre viscérale, sans évidence d'invasion plus proximale que les bronches lobaires à la bronchoscopie (c'est-à-dire pas dans les bronches souches).</td></tr><tr><td></td><td>T1a(mi)</td><td>Adénocarcinome minimalement-invasif</td></tr><tr><td></td><td>T1a</td><td>≤ 1cm</td></tr><tr><td></td><td>T1b</td><td>> 1 cm et ≤ 2 cm</td></tr><tr><td></td><td>T1c</td><td>> 2 cm et ≤ 3 cm</td></tr><tr><td></td><td>T2</td><td>Tumeur de plus de 3 cm, mais de moins de 5 cm<br>OU avec un quelconque des éléments suivants<br>-envahissement d'une bronche souche quelle que soit sa distance par rapport à la carène mais sans envahissement de la carène,<br>-envahissement de la plèvre viscérale,<br>-existence d'une atélectasie ou pneumonie obstructive</td></tr><tr><td rowspan="2">T - Tumeur</td><td>T2a</td><td>> 3 cm mais ≤ 4 cm</td></tr><tr><td>T2b</td><td>> 4 cm mais ≤ 5 cm</td></tr><tr><td></td><td>T3</td><td>Tumeur de plus de 5 cm et de moins de 7 cm,<br>OU associée à un(des) nodule(s) tumoral(aux) distinct(s) dans le même lobe,<br>OU envahissant directement:<br>-la paroi thoracique (incluant les tumeurs du sommet),<br>-le nerf phrénique,<br>-la plèvre pariétale ou le péricarde pariétal.</td></tr><tr><td></td><td>T4</td><td>Tumeur de plus de 7 cm<br>OU associée à des nodules tumoraux séparés dans deux lobes différents du même poumon,<br>OU envahissant directement:<br>-le médiastin,<br>-le cœur ou les gros vaisseaux,<br>-la trachée, ou la carène<br>-le diaphragme,<br>-le nerf récurrent,<br>-l'œsophage,<br>-un(des) corps vertébral(ux).</td></tr><tr><td rowspan="5">N - Adénopathies</td><td>Nx</td><td>Envahissement locorégional inconnu.</td></tr><tr><td>N0</td><td>Absence de métastase dans les ganglions lymphatiques régionaux.</td></tr><tr><td>N1</td><td>Métastases ganglionnaires péri-bronchiques homolatérales et/ou hilaires homolatérales incluant une extension directe.</td></tr><tr><td>N2</td><td>Métastases dans les ganglions médiastinaux homolatéraux ou dans les ganglions sous-carénaires</td></tr><tr><td>N3</td><td>Métastases ganglionnaires médiastinales controlatérales ou hilaires controlatérales ou scaléniques, sus-claviculaires homo- ou controlatérales.</td></tr><tr><td rowspan="5">Métastases</td><td>M0</td><td>Pas de métastase à distance.</td></tr><tr><td>M1</td><td>Existence de métastases:</td></tr><tr><td>M1a</td><td>Nodule(s) tumoral(ux) séparés dans un lobe controlatéral, ou nodules pleuraux ou pleurésie maligne ou péricardite maligne</td></tr><tr><td>M1b</td><td>Une seule métastase extra-thoracique dans un seul organe</td></tr><tr><td>M1c</td><td>Plusieurs métastases extrathoraciques dans un seul ou plusieurs organes</td></tr></tbody></table>
ANNEXE 2 : Caractéristiques du sous-groupe sans histologie

Test du Khi deux montrant la différence entre le sous-groupe avec et sans histologie

<table><thead><tr><th></th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Antécédent de cancer</td><td><strong>0.002</strong></td></tr><tr><td>Antécédents cardiaques</td><td>0.73</td></tr><tr><td>Statut OMS</td><td>0.24</td></tr><tr><td>Tabac</td><td><strong>0.03</strong></td></tr><tr><td>Taille tumorale</td><td>0.14</td></tr><tr><td>Antécédents pulmonaires</td><td>0.87</td></tr><tr><td>Age</td><td>0.54</td></tr><tr><td>Antécédents cardiaques</td><td>0.73</td></tr><tr><td>Traitements chirurgicaux antérieurs</td><td>0.08</td></tr></tbody></table>
ANNEXE 3 : Analyse univariée selon le modèle de Cox

<table><thead><tr><th></th><th>PFS</th><th>PFS sous-groupe sans histologie</th><th>OS</th><th>OS sous-groupe sans histologie</th><th>OS spécifique par cancer</th><th>OS spécifique par cancer sous-groupe sans histologie</th></tr></thead><tbody><tr><td>Statut OMS</td><td>0.02 (HR 0.12 IC(0.01-1.02))</td><td>0.03 (HR 0.03 IC(0.003-0.563))</td><td>0.66</td><td>0.96</td><td>0.99</td><td>0.99</td></tr><tr><td>Tabac</td><td>0.65</td><td>0.31</td><td>0.67</td><td>0.83</td><td>0.77</td><td>0.42</td></tr><tr><td>Antécédents pulmonaires</td><td>0.47</td><td>0.77</td><td>0.98</td><td>0.69</td><td>0.17</td><td>0.11</td></tr><tr><td>Antécédents cardiaques</td><td>0.16</td><td>0.18</td><td>0.06</td><td>0.56</td><td>0.67</td><td>0.66</td></tr><tr><td>Traitements chirurgicaux précédents</td><td>0.81</td><td>0.55</td><td>0.49</td><td>0.92</td><td>0.84</td><td>0.72</td></tr><tr><td>Antécédent de radiothérapie</td><td>0.18</td><td>0.23</td><td>0.16</td><td>0.24</td><td>0.20</td><td>0.25</td></tr><tr><td>Antécédents de cancer</td><td>0.15</td><td>0.04 (HR 1.2 IC(1.01-1.45))</td><td>0.27</td><td>0.42</td><td>0.32</td><td>0.43</td></tr><tr><td>Age</td><td>0.98</td><td>0.91</td><td>0.87</td><td>0.48</td><td>0.81</td><td>0.38</td></tr><tr><td>Taille de la tumeur</td><td>0.86</td><td>0.53</td><td>0.22</td><td>0.20</td><td>0.77</td><td>0.95</td></tr><tr><td>TNM</td><td>0.7</td><td>0.82</td><td>0.74</td><td>0.28</td><td>1</td><td>1</td></tr><tr><td>Délai de prise en charge</td><td>0.47</td><td>0.42</td><td>0.04 (HR 1.17 IC(1.1-1.3))</td><td>0.13</td><td>0.03 (HR 1.21 (IC 1.02-1.46))</td><td>0.05 (HR 1.1 IC (0.99-1.43))</td></tr><tr><td>Anatomopathologie</td><td>0.05 (HR 0.8 (0.4-1.2))</td><td>-</td><td>0.66</td><td>-</td><td>0.52</td><td>-</td></tr><tr><td>Lobe</td><td>0.38</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Tracking</td><td>0.04 (HR 2.89 IC(1.1-5.9))</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Volume du GTV</td><td>0.8</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Volume du PTV</td><td>0.79</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>SUV max préthérapeutique</td><td>0.4</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>BED D98% GTV</td><td>0.14</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>BED D98% PTV</td><td>0.26</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>BED Moyen du GTV</td><td>0.05 (HR 0.99 IC(0.97-1.2))</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Couverture GTV MC</td><td>0.03 (HR1.12 IC (1.01-1.2))</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Couverture PTV MC</td><td>0.13</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Dose totale prescrite</td><td>0.01 (HR 0.9 IC(0.86-0.98))</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Étalement</td><td>0.91</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Topographie</td><td>0.74</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr></tbody></table>
# 8 BIBLIOGRAPHIE

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# Variabilité de méthode de prescription de dose en radiothérapie stéréotaxique par Cyberknife des cancers bronchiques non à petites cellules localisés : expérience monocentrique à propos de 100 cas et retour d'expérience nationale

## Introduction

D'après les études dosimétriques, prescrire sur la médiane du GTV avec l'algorithme Monte Carlo, en radiothérapie stéréotaxique pulmonaire, serait une méthode plus robuste et plus fiable de la dose réellement reçue par la tumeur. Notre étude évalue l'efficacité et l'innocuité de cette méthode de prescription, pour le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules localisés. Dans un second temps, une enquête nationale de pratique a été réalisée afin de recueillir la variabilité de méthode de prescription, d'optimisation, et de calcul de dose.

## Matériels et méthodes

Étude rétrospective de patients traités en radiothérapie stéréotaxique par Cyberknife, au CHU d'Amiens, entre mai 2020 et janvier 2022, pour cancer bronchique non à petites cellules de stade localisé. Questionnaire de pratique envoyé aux vingt centres de radiothérapie réalisant de la radiothérapie stéréotaxique pulmonaire par Cyberknife.

## Résultats

Cent patients ont été inclus dans l'analyse. Le taux de contrôle local était de 100% sous réserve d'un suivi médian de 10 mois. Le taux de rechute loco-régionale était de 7%, et de rechute à distance de 28%. Les toxicités étaient faibles (6% de pneumopathie radique, et 2% de fracture costale), et aucune toxicité de grade 5 n'était observée.

## Conclusion

Prescrire sur la médiane du GTV en utilisant l'algorithme Monte Carlo pour le traitement par radiothérapie stéréotaxique des cancers bronchiques non à petites cellules localisés, est une méthode fiable, efficace, et sécuritaire. Les variabilités de pratique inter-centres nécessitent une harmonisation.

**Mots-clés :** Cancer bronchique non à petites cellules localisés, Radiothérapie stéréotaxique, Cyberknife, Méthode de prescription de dose, Retour d'expérience nationale

# Variability of dose prescription method in stereotactic radiotherapy by Cyberknife of localized non-small cell lung cancers: single-center experience about 100 cases and national feedback

## Introduction

According to dosimetric studies, prescribing on the median of the GTV with the Monte Carlo algorithm, in pulmonary stereotactic radiotherapy, would be a more robust and reliable method of the dose received by the tumor. Our study evaluates the efficacy and safety of this prescription method for the treatment of localized non-small cell lung cancer. In a second step, a national survey of practice was carried out in order to collect the variability of prescription method, optimization, and dose calculation.

## Materials and methods

Retrospective study of patients treated in stereotactic radiotherapy by Cyberknife, at the University Hospital of Amiens, between May 2020 and January 2022, for localized non-small cell lung cancer. Practice questionnaire has been sent to the twenty radiotherapy centers performing stereotactic lung radiotherapy by Cyberknife.

## Results

One hundred patients were included in the analysis. The local control rate was 100% with a median follow-up of 10 months. The locoregional relapse rate was 7%, and the distant relapse rate was 28%. Toxicity was low (6% radiation pneumonitis, and 2% costal fracture), and no grade 5 toxicity was observed.

## Conclusion

Prescribing on median GTV using the Monte Carlo algorithm for stereotactic radiotherapy treatment of localized non-small cell lung cancer is a reliable, effective, and safe method. Inter-center practice variability requires harmonization.

**Keywords:** Localized non-small cell lung cancers, Stereotactic radiotherapy, Cyberknife, Dose prescription method, National feedback