Une déclaration d'un comité consultatif (DCC)
Comité consultatif national de l'immunisation (CCNI)†

# Mise à jour sur les vaccins contre le virus du papillome humain (VPH)

## Avant-propos

Le Comité consultatif national de l'immunisation (CCNI) donne à l'Agence de la santé publique du Canada des conseils constants et à jour liés à l'immunisation dans le domaine de la médecine, des sciences et de la santé publique. L'Agence de la santé publique du Canada reconnaît que les conseils et les recommandations figurant dans le présent document reposent sur les connaissances scientifiques les plus récentes et diffuse ce dernier à des fins d'information. Les vaccinateurs doivent également connaître le contenu des monographies de produit pertinentes et des notices. Les recommandations d'utilisation et les autres renseignements qui figurent dans le présent document peuvent différer du contenu des monographies de produit établies par le(s) fabricant(s) autorisé(s) du vaccin au Canada. Les fabricants ont fait approuver leurs vaccins et en ont démontré l'innocuité et l'efficacité uniquement lorsqu'ils sont utilisés conformément à la monographie du produit. Les membres du CCNI et les agents de liaison doivent se conformer à la politique de l'Agence de la santé publique du Canada régissant les conflits d'intérêts, notamment déclarer chaque année les conflits d'intérêts possibles.

<footnote>† Membres : D° J. Langley (président), D° B. Warshawsky (vice-président), D° S. Ismail (secrétaire de direction), D° N. Crowcroft, Mme A. Hanrahan, D° B. Henry, D' D. Kumar, D° A. McGeer, D° S. McNeil, D° B. Seifert, D° C. Quach-Thanh, D° D. Skowronski, D' B. Tan, D' C. Cooper</footnote>

<footnote>**Agents de liaison** : D' B. Bell (Centre de contrôle et de prévention des maladies), D' J. Brophy (Association canadienne pour la recherche et l'évaluation en immunisation), A. Mawle, Ph. D. (Centre de contrôle et de prévention des maladies), D' H. Morrison (Conseil des médecins hygiénistes en chef), D' S. Pelletier (Association pour la prévention des infections à l'hôpital et dans la communauté-Canada), Mme K. Pielak (Canadian Nursing Coalition for Immunization), D' P. Plourde (Comité consultatif de la médecine tropicale et de la médecine des voyages), D° S. Rechner (Collège des médecins de famille du Canada), D° M. Salvadori (Société canadienne de pédiatrie), D° V. Senikas (Société des obstétriciens et gynécologues du Canada), D° N. Sicard (Association canadienne de santé publique), D' R. Warrington (Département de médecine et d'immunologie de l'Université du Manitoba), D' P. Van Bunder (Conseil des médecins hygiénistes en chef), D° W. Vaudry (Département de pédiatrie, Université de l'Alberta),</footnote>

<footnote>**Membres d'office** : Mme M. FarhangMehr (Centre de l'immunisation et des maladies respiratoires infectieuses), D° S. Desai (Centre de l'immunisation et des maladies respiratoires infectieuses), D° B. Law (Centre de l'immunisation et des maladies respiratoires infectieuses), LCol (D') J. Anderson (ministère de la Défense nationale), D° E. Farzad (Direction générale de la santé des Premières nations et des Inuits – Bureau de médecine communautaire), D' F. Hindieh (Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques), D° J. A. Laroche (Centre de l'immunisation et des maladies respiratoires infectieuses), J. Xiong (Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques).</footnote>

<footnote>†Cette déclaration a été préparée par le D' M. Dawar, Mme T. Harris et D° S. McNeil et approuvée par le CCNI. Le CCNI souligne avec reconnaissance la contribution de, D° S. Ismail, D° S. Deeks, D° G. Ogilvie, D° Julie Laroche, J. Onysko et Mme E. Russell</footnote>
# I. Introduction

En juillet 2006, un vaccin quadrivalent contre le virus du papillome humain (HPV4) (Gardasil® Merck Frosst Canada, Inc.) a été homologué au Canada pour utilisation chez les femmes de 10 à 25 ans pour la prévention de l'infection par le VPH des types 6, 11, 16 et 18 et des maladies suivantes causées par ces types du VPH :

* cancer du col de l'utérus;

* cancer de la vulve et cancer du vagin;

* verrues génitales (condylomes acuminés);

* adénocarcinome *in situ* (AIS) du col de l'utérus;

* néoplasies intraépithéliales cervicales (NIC) de grade 1, 2 et 3;

* néoplasies intraépithéliales vulvaires (NIV) de grade 2 et 3;

* néoplasies intraépithéliales vaginales (VaIN) de grade 2 et 3.

En février 2010, le fabricant a été autorisé à étendre les indications de Gardasil® pour inclure les hommes âgés de 9 à 26 ans pour la prévention des infections causées par les types 6, 11, 16 et 18 du VPH et des verrues génitales (condylomes acuminés) (1).

En avril 2011, le Gardasil® a été autorisé pour l'utilisation chez les femmes jusqu'à l'âge de 45 ans.

En mai 2011, le Gardasil® a été indiqué pour les sujets de sexe féminin et masculin âgés de 9 à 26 ans pour la prévention :

* du cancer de l'anus causé par les types 16 et 18 du VPH

* de la néoplasie intraépithéliale anal (NIA) de grade 1, 2 ou 3 causée par les types 6, 11, 16 et 18 du VPH

Également en février 2010, un vaccin bivalent contre le VPH (HPV2), CervarixMD (GlaxoSmithKline Inc.), a été homologué au Canada pour utilisation chez les femmes de 10 à 25 ans. CervarixMD est indiqué chez les filles et les femmes de 10 à 25 ans pour la prévention du cancer du col de l'utérus, car il confère une protection contre les lésions dysplasiques suivantes causées par les types oncogènes 16 et 18 du VPH(2):

* néoplasies intraépithéliales cervicales (NIC) de grade 1, 2 et 3;

* adénocarcinomes cervicaux *in situ* (AIS).

Cet avis suppose l'application des mesures suivantes :

* examiner les recommandations existantes du Comité consultatif national de l'immunisation (CCNI) concernant les vaccins contre le VPH;

* examiner l'épidémiologie du VPH chez les femmes et les hommes, y compris le fardeau des verrues anogénitales et des cancers liés au VPH;

* fournir de l'information sur le vaccin bivalent contre le VPH (CervarixMD) et des recommandations concernant son utilisation;

* fournir des renseignements à jour sur l'utilisation du vaccin quadrivalent contre le VPH (Gardasil®), ainsi que de nouveaux renseignements particuliers à son utilisation chez les hommes.

## Aperçu des recommandations antérieures du Comité consultatif national de l'immunisation sur le vaccin contre le VPH

Dans une déclaration publiée en 2007(3), le CCNI a recommandé l'utilisation du vaccin contre le VPH4 chez :

* les filles de 9 à 13 ans;

* les femmes de 14 à 26 ans (même si elles sont déjà sexuellement actives et présentent ou non des anomalies au test de Papanicolaou (Pap), notamment le cancer du col de l'utérus, ou ont déjà eu des verrues génitales ou une infection à VPH connue).

Pour ce qui est des femmes de plus de 26 ans, des études sur l'utilisation du vaccin Gardasil® étaient en cours au moment de la publication en 2007. Il a été indiqué lors de la précédente déclaration que l'utilisation du vaccin chez les femmes de plus de 26 ans pouvait être envisagée dans certaines circonstances.
## II. Méthodes

En résumé, les grandes lignes de la préparation d'une déclaration de recommandation du CCNI sont :

1. la synthèse des connaissances (extraction et résumé des études individuelles, cotation du niveau et de la qualité des données probantes);

2. la synthèse de l'ensemble des données probantes sur les avantages et les dommages, ainsi que la prise en compte de la qualité des données probantes et de l'ampleur des effets observés;

3. la transposition des données probantes en recommandation.

Pour obtenir plus de détails sur ce processus, consulter :
Recommandations pour l'immunisation fondées sur des données probantes : Méthodes du Comité consultatif national de l'immunisation, janvier 2009, RMTC à l'adresse :
http://www.phac-aspc.gc.ca/publicat/ccdr-rmtc/09vol35/acs-1/index-fra.php)

Le CCNI a étudié l'ébauche du plan de travail du Groupe de travail sur le VPH, ainsi que les principaux points qui seront pris en compte lors de l'analyse documentaire proposée,

notamment le fardeau de la maladie à prévenir ainsi que les populations cibles, l'innocuité, l'immunogénicité, l'efficacité des vaccins, les calendriers de vaccination et d'autres aspects de la stratégie globale d'immunisation. La synthèse des connaissances a été effectuée par la docteure Meena Dawar, spécialiste en médecine communautaire, Tara Harris, infirmière épidémiologiste principale à l'Agence de la santé publique du Canada, et la Dre Shelly McNeil, spécialiste des maladies infectieuses, et a été supervisée par le groupe de travail. Après une évaluation critique de chacune des études, des tableaux sommaires assortis de cotes de qualité des preuves s'inspirant de la hiérarchie méthodologique du CCNI (tableau 17) ont été dressés et des recommandations relatives à l'utilisation des vaccins ont été proposées. Le 6 octobre 2010, le président du groupe de travail et un médecin spécialiste de l'ASPC ont présenté les données probantes et proposé des recommandations au CCNI. Après un examen approfondi des preuves et une consultation des membres lors de la réunion du CCNI d'octobre 2010, le Comité a adopté certaines recommandations précises. Une description des considérations pertinentes, les raisons sous-tendant certaines décisions et les lacunes dans les connaissances sont présentées ci-après.

## III. Épidémiologie

### III.1. Sujets de sexe féminin

L'épidémiologie du VPH chez les sujets de sexe féminin a été traitée en détail dans la déclaration du CCNI sur le vaccin contre le VPH en 2007(3). Les données pertinentes depuis cette déclaration sont résumées ici.

Moore et coll. ont évalué la prévalence de l'infection à VPH chez les filles et les femmes au moyen d'une étude fondée sur le plus vaste échantillon de la population canadienne à ce jour(4). La prévalence et la répartition par type d'ADN du VPH ont été déterminées à partir d'un échantillon (n = 4 821) de filles et de femmes âgées de 13 à 86 ans participant au programme provincial de dépistage du cancer du col utérin de la Colombie-Britannique (C.-B.). Les résultats globaux ont permis d'établir la prévalence du VPH à 16,8 % (IC à 95 % : 15,8 - 17,9). La prévalence des infections au VPH des types 6, 11, 16 et 18 s'élève à 4,0 % (IC à 95 % : 3,5 - 4,6), 0,2 % (IC à 95 % : 3,7-0,1 - 4, 8),

10,7 % (IC à 95 % : 9,8 - 11,6) et 3,5 % (IC à 95 % : 3,1 - 4,1), respectivement. La positivité à l'égard du VPH (pour les types à risque élevé et à faible risque) était surtout prévalente chez les femmes âgées de moins de 20 ans avec une tendance significative à une réduction de la prévalence (pour tous les types de VPH, tant à risque élevé qu'à risque faible) observée jusqu'à l'âge de 60 ans (P < 0,0001 pour chacun). Ces estimations de la prévalence globale se comparent à celles d'autres études.

Une étude de séroprévalence fondée sur 1 020 sérum s anonymes triés par catégories d'âge et provenant de femmes de la C.-B. âgées de 15 à 39 ans ayant passé des tests de dépistage prénatal(5) a révélé la présence d'anticorps des types 16 et 18 du VPH dans 17,9 % et 9,5 % des échantillons, respectivement, et 3,9 % de ces échantillons comportaient des anticorps des deux types. En se basant sur les données triées par catégorie d'âge, les auteurs ont conclu que
l'exposition aux types 16 et 18 du VPH avait eu lieu à un jeune âge. Les titres d'anticorps neutralisants s'étaient maintenus dans l'ensemble pour tous les groupes d'âge, ce qui pourrait être dû à une infection persistante, à une réinfection ou à une persistance des anticorps à long terme.

La période au cours de laquelle le risque d'infection par le VPH est à son maximum se situe entre les cinq et dix années suivant la première expérience sexuelle. Une récente méta-analyse de plus de 44 études réalisées dans le monde a révélé l'existence d'un second pic de prévalence d'infection à VPH chez les femmes ≥ 45 ans dans toutes les régions à l'exception de l'Asie, où les taux continuent de diminuer après 45 ans(6). L'importance de ce second pic est réduite par comparaison aux taux élevés chez les femmes plus jeunes. Dans une cohorte de 1 610 femmes colombiennes, les risques cumulatifs d'infection du col de l'utérus par le VPH après cinq ans, définis par la présence de l'ADN du VPH de tout type, s'élevaient à 22,0 % pour les femmes âgées de 30 à 44 ans et à 12,5 % pour celles âgées de plus de 45 ans, par comparaison à 42,5 % pour celles de 15 à 19 ans(7). Le second pic d'infection par le VPH pourrait être dû à la réactivation d'une infection latente, à de nouvelles infections se produisant en raison d'une modification du comportement ou d'un changement social liés à l'âge, ou à un effet de cohorte. La mesure dans laquelle les infections se produisant plus tard dans la vie sont associées à un risque ultérieur de cancer ou d'état précancéreux n'est pas encore connue.

## III.2. Sujets de sexe masculin

L'épidémiologie du VPH a été traitée en profondeur dans la déclaration du CCNI sur le vaccin contre le VPH en 2007(3). Bien que les données disponibles sur l'histoire naturelle, l'épidémiologie et le fardeau des maladies associées au VPH chez les hommes soient limitées, plusieurs études ont été publiées depuis la déclaration de 2007 et des études supplémentaires sont en cours(8). Les données pertinentes sur l'épidémiologie du VPH chez les hommes recueillies depuis cette déclaration sont résumées ici, particulièrement celles concernant les verrues et les cancers anogénitaux associés au VPH chez les hommes.

### Histoire naturelle de l'infection à VPH chez les hommes

Comme chez les femmes, la plupart des infections au VPH chez les hommes sont asymptomatiques. Les verrues anogénitales (VAG) sont attribuables dans la plupart des cas (> 90 %) aux types 6 et 11 du VPH et dans 20 à 50 % des cas, il y a co-infection par des types oncogènes du VPH(8-10).

Le VPH cause des affections anogénitales bénignes et malignes, ainsi que des lésions à la tête et au cou. Les types 16 et 18 du VPH sont également reconnus comme des types à risque élevé (RE) et sont associés aux cancers du pénis, de l'anus(11), de la bouche et de l'oropharynx.

Les mécanismes d'oncogénicité des cancers associés au VPH touchant les hommes et des cancers autres que ceux du col utérin liés au VPH chez les femmes restent mal compris, mais on présume qu'ils sont similaires à ceux du col de l'utérus. Par exemple, environ 90 % des carcinomes malpighien anaux sont associés au VPH et surviennent dans la zone de transformation, une région pathologiquement similaire à celle du col de l'utérus où l'épithélium rencontre la muqueuse cylindrique. On croit que le cancer de l'anus est précédé d'une néoplasie intraépithéliale anal (NIA) de grade 2 ou 3(11).

### Prévalence et incidence des infections au VPH chez les hommes

Le VPH n'est pas une maladie à déclaration obligatoire au Canada. Les estimations du fardeau de l'infection à VPH et des effets connexes chez les hommes sont principalement fondées sur des études sur la prévalence et l'incidence chez les cohortes choisies, dont plusieurs pourraient avoir tendance à montrer des taux plus élevés d'infection parce qu'ils ont de nombreux partenaires sexuels. Des données relatives au fardeau de l'infection sont nécessaires pour comprendre l'épidémiologie de l'infection et évaluer les répercussions éventuelles des programmes de vaccination. Les tests de dépistage de l'ADN du VPH dans la région génitale ne détectent que les infections présentes qui sont habituellement transitoires et qui peuvent varier fortement, en partie en raison des différences au niveau du type et du nombre de sites anatomiques ayant fait l'objet d'un prélèvement (p. ex. un seul site ou plusieurs), l'utilisation de méthodes d'analyse différentes et les critères de sélection des populations étudiées(8).

Un examen systématique de plus de 40 études effectué par Dunne et coll. a révélé des taux de prévalence entre 1,3 % et 72,9 % pour les études portant sur plusieurs sites anatomiques, alors que 56 % des études faisaient état d'une prévalence ≥ 20 %(12). De façon constante, le type 16 du VPH reste parmi les types les plus courants signalés.

L'étude HPV in Men (HIM) est une étude permanente visant à évaluer des aspects variés de l'infection à VPH chez des hommes de 18 ans ou plus, recrutés dans trois pays différents (le Brésil, le Mexique et les États-Unis), en utilisant un protocole commun pour l'échantillonnage et la détection
du VPH. Une prévalence globale de 65,2 % a été observée dans la population étudiée (n = 1 160). La prévalence globale était plus élevée au Brésil (72,3 %) qu'aux États-Unis (É.-U.) (61,3 %) et au Mexique (61,9 %). Plusieurs types ont été décelés chez 25,7 % de tous les participants, alors que le type oncogénique le plus couramment détecté (6,5 %) est le type 16, suivi du type 51 (5,3 %) et du type 59 du VPH (5,3 %)(13).

Peu d'études canadiennes ont été publiées sur la prévalence du VPH ou sur son incidence chez les hommes. Ogilvie et coll. font état d'une prévalence du VPH de tout type dans tous les sites (prélèvements au gland, pénis, prépuce, corps pénien et scrotum) de 69,8 % dans une population fréquentant une clinique d'infections transmises sexuellement (ITS) pour hommes hétérosexuels de Vancouver, en Colombie-Britannique(14).

Les études de séroprévalence peuvent aider à comprendre l'épidémiologie de l'infection, et l'exposition cumulative au fil du temps a été évaluée dans un nombre limité d'études chez les hommes(15-17). Deux études axées sur la population de l'Australie et des É.-U. ont été récemment publiées. Une étude basée sur un vaste échantillon d'une population d'Australiens âgée de 0 à 69 ans a démontré que la séroprévalence globale du VPH était considérablement plus élevée chez les femmes (23,8 % (IC à 95 % : 21,8 - 25,8)) que chez les hommes (17,8 % (IC à 95 % : 15,7 - 20,0 %)). Ces conclusions rejoignent celles des études précédentes. Chez les hommes, la séropositivité selon le type varie en fonction de l'âge, et on observe des pics dans le groupe d'âge 40 à 49 ans pour les types 6 et 11 (15,4 % et 9,1 %, respectivement) et dans le groupe d'âge 50 à 59 ans pour les types 16 et 18 (14,3 % et 8,2 %, respectivement)(18). Les pics surviennent approximativement dix années plus tard chez les hommes que chez les femmes. Les estimations de la séroprévalence du VPH basées sur une population des États-Unis dans le cadre de l'étude National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) réalisée en 2003-2004(19) ont indiqué une séroprévalence globale du VPH chez les hommes de 14 à 59 ans (n = 2 128) de 12,2 %. Ce résultat était considérablement moins élevé que pour les femmes (32,5 %), comme il a été observé ailleurs(12, 16, 17, 20, 21). Selon les auteurs, la séroprévalence plus faible chez les hommes est probablement due aux différences au niveau de la réponse immunitaire induite par l'infection à VPH chez les hommes, plutôt que par des taux d'infection plus faibles(19).

Aucune vaste étude en population n'a été effectuée sur l'incidence des infections au VPH chez les hommes au fil du temps. Dans une étude de cohorte prospective portant sur 290 Américains âgés de 18 à 44 ans, l'incidence cumulative d'une nouvelle infection après 12 mois était de 29,2 % et de 42,3 % pour toute infection par le VPH. L'incidence selon le type était évaluée à 2,8, 0,5, 4,8 et 0,8 cas pour 1 000 mois-personnes pour les types 6, 11, 16 et 18 du VPH, respectivement(22). Dans une autre étude portant sur 290 hommes diplômés universitaires, l'incidence cumulative de toute infection à VPH après 24 mois était de 62,4 %(23).

## Facteurs de risque d'une infection à VPH chez les hommes

Le facteur le plus couramment associé à l'augmentation du risque de contracter une infection à VPH chez les hommes est le nombre de partenaires sexuels au cours de la vie(24-26). Selon Lu et coll., les hommes qui ont indiqué avoir eu ≥ 16 partenaires sexuels au cours de leur vie par comparaison à ceux qui en ont eu de zéro à quatre présentaient un risque élevé d'avoir contracté une infection à VPH (taux de risque ajusté [TRA] = 2,8 [IC à 95 % : 1,1 - 7,1]), d'infection par des types oncogènes du VPH (TRA, 9,6 [IC à 95 % : 2,4 - 37,8]) et d'infection par des types non oncogènes du VPH (TRA, 3,6 [IC à 95 % : 1,3 - 9,9]). Un effet protecteur important associé à la circoncision a été rapporté de source digne de foi dans la documentation(23-27).

Dans un essai contrôlé randomisé récent portant sur les circoncisions mené par Auvert et ses collaborateurs en Afrique du Sud, un risque élevé de VPH a été reconnu chez 14,8 % des hommes circoncis et 22,3 % des hommes non circoncis (groupe témoin) (taux de risque ajusté = 0,68 [IC à 95 % : 0,52 - 0,89])(27). Selon Nielson et coll., chez les participants à l'étude HIM, l'utilisation du condom durant moins de la moitié de tous les rapports sexuels a été associée à l'augmentation du risque de contracter le VPH par comparaison à l'utilisation du condom durant plus de la moitié de tous les rapports sexuels (rapport de cotes [RC] ajusté = 2,03; IC à 95 % : 1,07 - 3,84)(28). Aucune association significative entre l'âge et la prévalence, l'incidence ou la durée de l'infection par le VPH n'a été découverte(13, 22).

## Verrues anogénitales (VAG) chez les hommes et les femmes

Les VAG constituent un problème de santé publique considérable en raison du fardeau économique et de la détérioration de la qualité de vie qu'elles imposent, tant aux hommes qu'aux femmes. Deux publications récentes ont fourni des données de base importantes sur l'épidémiologie des VAG au Canada. Kleiwer et coll.(29) et Marra et coll.(30)
ont lié les bases de données sur la population des services hospitaliers et médicaux afin d'évaluer l'incidence et la prévalence des VAG au Manitoba et en C.-B., respectivement. Marra et coll. ont présenté des données supplémentaires concernant le fardeau de la maladie et ses coûts(30).

Selon ces deux études, les VAG sont un fardeau important avec des taux d'incidence de 154 cas pour 100 000 personnes chez les hommes et de 120 cas par 100 000 personnes chez les femmes (Manitoba, 2004) et de 131 cas pour 100 000 personnes chez les hommes et de 121 cas pour 100 000 personnes chez les femmes (C.-B., 2006). Les évaluations relatives à la prévalence étaient également comparables avec 146,4/100 000 (165,2/100 000 pour les hommes et 128,4/100 000 pour les femmes) au Manitoba au 31 décembre 2004 et 148/100 000 (157/100 000 chez les hommes et 140/100 000 chez les femmes) en C.-B. au 31 décembre 2006. Dans les deux études, la prévalence et l'incidence des VAG étaient toujours plus élevées chez les hommes que chez les femmes, et l'incidence atteignait un sommet dans le groupe d'âge 20 à 24 ans pour les femmes et 25 à 29 ans pour les hommes.

Une analyse évolutives des tendances sur 20 ans au Manitoba révèle un pic dans l'incidence des VAG en 1992 suivi d'un déclin, ainsi que des taux en légère augmentation au cours des dernières années, particulièrement chez les hommes. Le ratio du taux d'incidence hommes:femmes a augmenté avec le temps, passant de 0,76 en 1985 à 1,25 en 2004(29).

En C.-B., la durée moyenne d'un épisode de VAG est estimée à 69 jours (2,5 mois), et la durée moyenne de l'épisode est beaucoup plus longue chez les hommes que chez les femmes (76 jours par comparaison à 61 jours, p < 0,001). Le coût moyen du traitement par épisode s'élève à 190 dollars canadiens, ce qui se traduit par une estimation des coûts annuels et des coûts médicaux directs en C.-B. d'environ un million de dollars canadiens(30).

Des estimations similaires de la prévalence des VAG (130 cas pour 100 000 personnes) ont été signalées au Royaume-Uni, où les VAG constituent une maladie à déclaration obligatoire(31). Les évaluations provenant des É.-U. sont légèrement plus élevées, entre 150 et 205 cas pour 100 000 chez les personnes assurées dans le secteur privé(32-34). La prévalence cumulative (diagnostic de VAG déclaré par le patient et signalé par le professionnel de la santé) est de 5,6 % parmi les 18 à 59 ans selon les données du NHANES américain(35).

En plus de leurs conséquences directes sur la santé, les VAG ont également des répercussions importantes sur la qualité de vie. Une étude par Marra et coll. a utilisé des questionnaires uniformisés pour évaluer la qualité de vie liée à la santé (QVLS) de 75 sujets de Vancouver, C.-B. ayant des antécédents de VAG(36). On a relevé un indice de QVLS faible associé aux VAG, d'une importance et d'une ampleur comparables à celui de certaines maladies chroniques bien définies telles que l'herpès génital. Un résumé récent présenté par Drolet et coll. mesure la QVLS chez 131 personnes ayant reçu un nouveau diagnostic de VAG. L'indicateur de la QVLS a été converti en valeur utilisable pour l'évaluation de l'année de vie pondérée par la qualité (AVPQ). Les résultats préliminaires suggèrent que le premier épisode de VAG produit une perte d'AVPQ équivalant à de 9 à 40 jours de vie en santé perdus(37).

### Cancers liés au VPH chez les hommes

Le fardeau total des cancers liés au VPH chez les deux sexes est estimé à 5,2 % de tous les cancers à l'échelle mondiale(38). Le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) a mené une évaluation de la cancérogénicité des papillomavirus. Le CIRC conclut qu'en plus fournir des preuves convaincantes que plusieurs types de VPH, y compris les types 16 et 18, causent presque tous les cancers du col de l'utérus, les données montrent que le VPH de type 16 joue un rôle causal dans le cancer de la vulve, du vagin, du pénis, de l'anus, de la cavité buccale et de l'oropharynx et qu'il a un certain lien avec le cancer du larynx et le cancer péri-unguéal, et qu'il existe une association entre le VPH de type 18 et le cancer à la plupart de ces sites. Les types 6 et 11 ne sont pas en cause dans le développement du cancer du col de l'utérus, mais ils sont associés aux cancers épidermoïdes du larynx et aux tumeurs de Buschke-Lowenstein plutôt rares du pénis et de l'anus(39).

Chez les hommes, on estime que l'infection à VPH est associée à de 80 à 90 % des cancers de l'anus, de 40 à 50 % des cancers du pénis, à 35 % des cancers de l'oropharynx et à 25 % des cancers de la cavité buccale(38, 40-42). Parmi les cancers liés au VPH, environ 92 % des cancers de l'anus, 63 % du pénis et 89 % de la cavité buccale et de l'oropharynx sont attribuables aux types de VPH à risque élevé 16 et 18(38).

Les taux d'incidence annuels suivants de cancers liés au VPH ont été calculés en utilisant l'outil en ligne Surveillance du cancer en direct de l'Agence de la santé publique du Canada, qui fournit des données cumulatives provenant des registres provinciaux et territoriaux sur le cancer et de la Division de la statistique de la santé de Statistique Canada(43).
<table><caption>Tableau 1 : Nombre de cas moyen par an et incidence des cancers liés au VPH ajustée en fonction de l'âge chez les personnes de 15 ans ou plus au Canada (1997-2006) et estimation de la part imputable au VPH</caption><thead><tr><th rowspan="2">Sexe</th><th rowspan="2">Site anatomique*</th><th rowspan="2">Incidence annuelle moyenne (pour 100 000)<sup>(42)</sup></th><th rowspan="2">Nombre annuel moyen de cas</th><th colspan="2">Proportion estimative attribuable (%)<sup>(38, 41, 42)</sup></th></tr><tr><th>Tout type de VPH</th><th>Types 16 et 18 de VPH (% de tous les types de VPH)</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="4">Hommes</td><td>Pénis</td><td>1,0</td><td>127,4</td><td>50</td><td>63</td></tr><tr><td>Anus</td><td>1,6</td><td>208,2</td><td>90</td><td>92</td></tr><tr><td>Cavité buccale</td><td>6,5</td><td>853,1</td><td>25</td><td>89</td></tr><tr><td>Oropharynx</td><td>0,64</td><td>84,3</td><td>35</td><td>89</td></tr><tr><td rowspan="5">Femmes</td><td>Col de l'utérus</td><td>10,1</td><td>1356,8</td><td>100</td><td>70</td></tr><tr><td>Vagin et vulve</td><td>4,2</td><td>651,8</td><td>40</td><td>80</td></tr><tr><td>Anus</td><td>1,7</td><td>267,0</td><td>90</td><td>92</td></tr><tr><td>Cavité buccale</td><td>3,3</td><td>501,2</td><td>25</td><td>89</td></tr><tr><td>Oropharynx</td><td>0,18</td><td>27,2</td><td>35</td><td>89</td></tr></tbody></table>

Des estimations similaires de l'incidence ont été obtenues à partir des données d'un registre du cancer fondé sur la population des É.-U. L'incidence annuelle moyenne des cancers liés au VPH chez les hommes est estimée à 7,0 cas pour 100 000 personnes; 5,2 cas pour 100 000 personnes pour les cancers de la cavité buccale / de l'oropharynx, 1,0 cas pour 100 000 personnes pour les cancers de l'anus et 0,8 pour les cancers du pénis(40).

### Cancer de l'anus

En 2006 (année la plus récente pour laquelle des données nationales sont disponibles), l'incidence du cancer de l'anus chez les hommes (âgés de 15 ans ou plus) au Canada s'élevait à 1,5 cas pour 100 000 personnes (222 cas). Bien que les taux de cancer de l'anus soient légèrement inférieurs chez les hommes que chez les femmes, les données canadiennes et américaines indiquent que l'incidence globale de cancer de l'anus a augmenté tant pour les femmes que pour les hommes au cours des dernières décennies(43, 44). Aux É.-U., on a observé entre 1973 et 2000 une augmentation deux fois plus élevée chez les hommes (160 %) que chez les femmes (78 %). En plus du VPH, le cancer de l'anus chez les hommes est associé au nombre de partenaires sexuels au cours de la vie, aux relations sexuelles anales passives, à l'infection par le virus d'immunodéficience humain (VIH) et à la consommation de cigarettes(45).

Dans l'ensemble, les taux de survie à cinq ans relatifs au cancer anal décroissent en fonction du stade d'avancement de la maladie, et les hommes ont un taux de survie global moindre que celui des femmes pour tous les stades d'avancement de la maladie(44, 45). Selon une étude réalisée au Québec, la probabilité de survie à cinq ans des hommes atteints d'un cancer anal est passée de 57 % en 1984 à 46 % en 1995, alors que celle des femmes est passée de 56 % à 65 %(46). En utilisant des données tirées du programme *Surveillance Epidemiology and End Results* (SEER), un registre des tumeurs observées dans la population des États-Unis, Johnson et coll. font état d'un taux de survie à cinq ans de 58 % par comparaison à 64 % pour les femmes. Parmi ceux dont l'atteinte est localisée, le taux de survie à 5 ans après le diagnostic est de 78 %, par comparaison à 56 % chez les personnes souffrant de la forme régionale de la maladie et à 18 % pour celles dont la maladie est distante(44,45).

### Cancer du pénis

Le cancer du pénis est rare et représente moins de 1 % de tous les cancers masculins(38). Le taux de cancers du pénis au Canada en 2005 s'élevait à 0,68 pour 100 000 (119 cas)(43). Les taux de cancers augmentent régulièrement avec l'âge. En plus de l'infection à VPH, les facteurs de risque associés au cancer du pénis sont le tabagisme, l'absence de circoncision, le phimosis, l'inflammation chronique du pénis et l'immunosuppression(47, 48). Il y a également une

<footnote>* Le site anatomique est basé sur la liste des causes figurant dans le document « International Classification Internationale des Maladies pour l'Oncologie. Troisième édition (CIM-O-3) », à l'exception de la cavité buccale, qui comprend les cancers du « plancher buccal », des « gencives et autres parties de la bouche » et de la « langue »)(43).</footnote>
grande variation de l'incidence de la maladie observée à l'échelle internationale ainsi qu'entre les groupes ethniques qui pourrait être liée en partie à l'état de circoncision(38, 48). La circoncision permet de réduire trois fois plus le risque de cancer du pénis(49, 50). Comme pour le cancer de l'anus, Louchini et coll. ont découvert qu'au Québec la probabilité de survie après un diagnostic de cancer du pénis a diminué de 75 % en 1984 à 59 % en 1995(46).

### Cancers de l'oropharynx et de la cavité buccale

En 2005, l'incidence des cancers de l'oropharynx et de la cavité buccale chez les hommes s'élevait à 0,54 cas pour 100 000 personnes et à 5,2 cas pour 100 000 personnes, respectivement(43).

Bien que la plupart des cancers du pharynx et de la cavité buccale soient associés à l'usage du tabac et de l'alcool, des données récentes indiquent qu'il existe une association entre l'infection à VPH et un sous-ensemble de ces cancers(51). Les sites anatomiques particulièrement associés aux cancers bucaux causés par le VPH sont la base de la langue, l'anneau de Waldeyer, les amygdales linguales et palatines et l'oropharynx(47). Un examen systématique de plus de 60 études par Kreimer et coll., signale la détection de l'ADN du VPH dans 26 % de tous les carcinomes squameux (CS) de la tête et du cou (35,6 % des CS de l'oropharynx, 23,5 % des CS de la cavité buccale et 24,0 % des CS du larynx) (41). Le VPH de type 16 était le type le plus courant détecté et représentait respectivement 86,7 %, 68,2 % et 69,2 % de tous les CS de l'oropharynx, de la cavité buccale et du larynx où la présence de l'ADN du VPH avait été détectée(51). Parmi les cancers de l'oropharynx et de la cavité buccale, le carcinome squameux des amygdales est celui qui est le plus fortement et régulièrement associé à l'infection à VPH de type 16(51).

### Lien entre le VPH et les hommes ayant des rapports sexuels avec d'autres hommes (HARSAH)

L'infection à VPH et les maladies de l'anus connexes sont très courantes chez les HARSAH, particulièrement ceux qui sont séropositifs pour le VIH. Dans le cadre de la *San Francisco Men's Health Study* (SFMHS), l'ADN du VPH a été détecté dans l'anus de 93 % des séropositifs pour le VIH (sans égard à la numération des CD4) et chez 61 % des HARSAH séronégatifs pour le VIH(52). Les participants séropositifs étaient nettement plus à risque d'obtenir un résultat positif au test de détection de l'ADN du VPH (risque relatif [RR] = 1,5, IC à 95 % : 1,4 - 1,7) que les participants séronégatifs.

La prévalence des types de VPH à risque élevé 16 et 18 était de 38 % et 28 % pour les participants séropositifs pour le VIH et à 19 % et 3 % pour les participants séronégatifs pour le VIH, respectivement. L'infection par les types de VPH à risque élevé est associée à la néoplasie intraépithélialerale anal (NIA) et pourrait avoir un lien avec la persistance de l'infection en raison de l'interaction entre le VIH et le VPH(53-56).

L'augmentation globale des cancers de l'anus chez les HARSAH observée au cours des dernières décennies pourrait être liée à l'allongement de l'espérance de vie des hommes séropositifs qui ont désormais accès à un traitement antirétroviral hautement actif (TAHA). Selon trois études récentes, il y a augmentation des cancers de l'anus chez les HARSAH infectés par le VIH(55, 57, 58). D'Souza et coll. (57) font état d'une augmentation de 4,6 de l'incidence des cancers de l'anus chez les hommes séropositifs pour le VIH depuis l'ère du TAHA (1996-2006; 137 cas pour 100 000 personnes-années, IC à 95 % : 84 - 224) par comparaison à l'ère pré-TAHA (1984-1995; 30 pour 100 000 personnes-années, IC à 95 % : 13 - 66). Les taux de cancers anal chez les hommes séropositifs pour le VIH sont d'environ 70 cas pour 100 000 personnes-années, ce qui dépasse les taux de cancers du col de l'utérus chez les femmes, même dans les régions du monde où ceux-ci sont les plus élevés(59).

### Contribution de l'infection des hommes par le VPH à l'infection et à la maladie des femmes

Les rapports sexuels avec des hommes infectés par le VPH sont associés avec un risque accru de lésions précancéreuses et de cancer du col de l'utérus chez les femmes(60-66). Selon une étude cas/témoins portant sur des femmes atteintes d'un cancer du col de l'utérus et leurs partenaires masculins menée par Bosch et coll., le risque d'être atteinte d'un cancer du col de l'utérus est quintuplé chez les femmes dont le partenaire a reçu un résultat positif au test de dépistage de l'ADN du VPH (RC ajusté = 4,9, IC à 95 % : 1,9 - 12,6)(61). Le risque d'un cancer du col de l'utérus est également étroitement lié à l'absence de circoncision chez les partenaires masculins, facteur qui est connu comme contribuant de manière significative au risque d'infection par le VPH. Dans une étude par Castellsague et al, les femmes monogames dont les partenaires masculins avaient eu au moins six partenaires sexuels et qui étaient circoncis présentaient un risque moins élevé de cancer du col de l'utérus que celles dont les partenaires n'étaient pas circoncis et qui avaient eu au moins six partenaires sexuels (RC ajusté = 0,42; IC à 95 % : 0,23 - 0,79)(63).
Une étude récente visant à évaluer l'influence du statut infectieux vis-à-vis du VPH et des pratiques sexuelles du partenaire sur la prévalence de l'infection chez les nouveaux couples a révélé que le statut du partenaire actuel était le plus important facteur de risque pour la prévalence de l'infection<sup>(67)</sup>. Burchell et coll. ont évalué les participants à l'étude de cohorte HITCH (HPV Infection and Transmission among Couples through Heterosexual activity) dont les principaux participants étaient des femmes fréquentant l'université, le collège ou le cégep à Montréal, au Québec, et leurs partenaires. Dans l'ensemble, chez 263 couples, la prévalence de l'infection à VPH était de 56 % avec une prévalence plus élevée chez ceux dont les partenaires étaient infectés (83 %) par comparaison à ceux dont les partenaires n'étaient pas infectés (19 %). Selon une autre publication fondée sur l'étude de cohorte HITCH, il y avait une forte concordance relative au type chez les couples nouvellement formés (41 %), près de quatre fois plus que s'il n'y avait pas de corrélation entre le statut VPH des partenaires<sup>(68)</sup>.

Il n'existe actuellement pas d'étude démontrant directement de réduction dans la transmission du VPH des hommes aux femmes pour les types visés par le vaccin, ni de réduction du nombre de cas de cancers du col de l'utérus par suite de l'immunisation des hommes<sup>(69)</sup>. Les études de modélisation qui ont permis d'évaluer les répercussions de l'immunisation contre le VPH chez les hommes ont produit des résultats variés. Un modèle dynamique de la transmission élaboré par Elbasha et coll., indique qu'un programme de vaccination à l'intention des filles de moins de 12 ans utilisant le vaccin quadrivalent contre le VPH entraînerait une réduction de l'incidence des verrues génitales de 83 % et du cancer du col de l'utérus de 78 %, et que l'intégration des hommes à ce programme entraînerait une faible réduction supplémentaire, ce qui produirait une réduction totale de 97 % des verrues anogénitales et de 91 % des cancers du col de l'utérus<sup>(70)</sup>. Un autre modèle dynamique fondé sur la transmission servant à évaluer l'efficacité en termes de coûts du vaccin quadrivalent contre le VPH au Mexique a permis de déterminer qu'une stratégie qui inclurait l'immunisation des sujets de 12 ans (garçons et filles) ainsi qu'un programme de rattrapage temporaire pour les sujets de 12 à 24 ans (des deux sexes) permettrait d'élargir le nombre de cas d'infection à VPH évités de plus de 30 % (800 000 cas supplémentaires évités) et le nombre de décès à la suite des cancers du col de l'utérus évités par 23 % (1 165 décès supplémentaires évités) par comparaison à une stratégie à laquelle ne participeraient que les femmes<sup>(71)</sup>.

Deux modèles prédisent les répercussions de la vaccination sur les infections par le VPH de type 16 et sur le cancer du col de l'utérus. Le premier indique que la vaccination de 80 % des filles de 12 ans en Australie permettrait éventuellement de réduire la prévalence de l'infection à VPH de type 16 de 60 à 100 % chez les filles vaccinées et de 7 à 31 % chez les filles non vaccinées, tandis qu'en vaccinant également 80 % des garçons, cette réduction s'élèverait entre 74 et 100 % chez les filles vaccinées et entre 86 et 96 % chez les filles non vaccinées<sup>(72)</sup>. Le second modèle cherche à établir l'âge optimal pour la vaccination et le meilleur modèle d'introduction du vaccin en Finlande<sup>(73)</sup>. Les auteurs ont découvert qu'une fois que l'effet complet de la vaccination est atteint, la proportion annuelle de cas de cancers du col de l'utérus liés au VPH de type 16 évités devrait être de 67 % si la vaccination des filles est effectuée à l'âge de 15 ans, et de 68 % si elle est effectuée à l'âge de 12 ans, en tenant pour acquis une couverture de 70 %. Si la vaccination a lieu à l'âge de 12 ans et qu'elle s'applique aux sujets des deux sexes, cela permettra de prévenir une proportion supplémentaire de 15 % des cas chaque année, si la couverture des garçons est de 30 %.

Deux modèles supplémentaires sont basés sur la distribution du vaccin bivalent contre le VPH (types 16 et 18). Taira et coll. indiquent que l'ajout des garçons au programme des filles de 12 ans permettrait de réduire de 2,2 % de plus les cas de cancer du col de l'utérus, outre la réduction de 61,8 % lorsque seules les filles sont vaccinées<sup>(74)</sup>. Une analyse de l'efficacité en termes de coûts par Kim et coll. a révélé que l'ajout des garçons au programme de vaccin bivalent contre le VPH fournissait une réduction supplémentaire de 4 % des cas de cancer en plus de la réduction de 63 % prévue en ne vaccinant que les filles<sup>(75)</sup>.

### III.3. Sommaire des programmes de vaccination contre le VPH au Canada

Depuis l'automne 2008, toutes les provinces et les territoires ont instauré ou annoncé des programmes de vaccination contre le VPH à l'intention des filles préadolescentes et adolescentes dans leur calendrier d'immunisation systématique. Tous ces programmes n'incluent que les filles.
<table><caption>Tableau 2 : Programmes de vaccination contre le virus du papillome humain par province/territoire (septembre 2010)</caption><thead><tr><td>Province/Territoire</td><td>Calendrier régulier (0, 2 et 6 mois)</td><td>Date de mise en œuvre du programme courant</td><td>Programmes de rattrapage (Date de mise en œuvre)</td></tr></thead><tbody><tr><td>Colombie-Britannique</td><td>Sixième année</td><td>Septembre 2008</td><td>Neuvième année (2008-2011)</td></tr><tr><td>Alberta</td><td>Cinquième année</td><td>Septembre 2008</td><td>Neuvième année (2009-2012)</td></tr><tr><td>Saskatchewan</td><td>Sixième année</td><td>Septembre 2008</td><td>Septième année (2008-2009)</td></tr><tr><td>Manitoba</td><td>Sixième année</td><td>Septembre 2008</td><td></td></tr><tr><td>Ontario</td><td>Huitième année</td><td>Septembre 2007</td><td></td></tr><tr><td>Québec</td><td>Quatrième année (doses 1 et 2), en troisième année du secondaire (dose 3)</td><td>Septembre 2008</td><td>Entre 9 et 13 ans (risque élevé d'infection attribuable au VPH); de 14 à 17 ans; entre 9 et 17 ans dans les collectivités des Premières nations, troisième année du secondaire (2008-2013)</td></tr><tr><td>Nouveau-Brunswick</td><td>Septième année</td><td>Septembre 2008</td><td>Huitième année (2008-2009)</td></tr><tr><td>Nouvelle-Écosse</td><td>Septième année</td><td>Septembre 2007</td><td>Dixième année (2009-2010 seulement); huitième année (2010-2011 seulement)</td></tr><tr><td>Île-du-Prince-Édouard</td><td>Sixième année</td><td>Septembre 2007</td><td>Neuvième année (2009-2010 seulement)</td></tr><tr><td>Terre-Neuve-et-Labrador</td><td>Sixième année</td><td>Septembre 2007</td><td>Neuvième année (2008-2010)</td></tr><tr><td>Territoires du Nord-Ouest</td><td>Quatrième année</td><td>Septembre 2009</td><td>Onzième et douzième année (2009-2010); dixième et onzième année (2010-2011); neuvième et dixième année (2011-2012); neuvième année (2012-2014)</td></tr><tr><td>Yukon</td><td>Sixième année</td><td>Septembre 2009</td><td>Septième et huitième année</td></tr><tr><td>Nunavut</td><td>Sixième année</td><td>Mars 2010</td><td></td></tr></tbody></table>

# IV. Vaccin

## IV.1. Préparations homologuées au Canada

VPH4

Le vaccin quadrivalent contre le VPH, Gardasil®, est composé des protéines de la capside L1 de chacun des quatre types du VPH (types 6, 11, 16 et 18). Un gène codant la protéine L1 de chaque type est exprimé dans la levure *Saccharomyces cerevisiae*. Le produit protéique s'auto-assemble en une pseudoparticule virale (PPV) non infectieuse identique au virus naturel, mais dans laquelle aucun génome viral n'est présent. Le vaccin est administré en dose de 0,5 mL et renferme les composants suivants :

* VPH de type 6 : 20 µg de protéine L1;

* VPH de type 11 : 40 µg de protéine L1;

* VPH de type 16 : 40 µg de protéine L1;

* VPH de type 18 : 20 µg de protéine L1.

Les PPV de chaque type sont purifiées et adsorbées dans un adjuvant à base d'aluminium (225 µg de sulfate d'hydroxyphosphate d'aluminium amorphe). La préparation contient aussi du chlorure de sodium, de la L-histidine, du polysorbate 80, du borate de sodium et de l'eau pour l'injection. Le produit ne renferme aucun agent de conservation ni antibiotique et il n'y a pas de latex dans l'emballage(3).
## VPH2

Le vaccin bivalent contre le VPH, Cervarix<sup>MC</sup>, est composé des protéines de la capside L1 de deux des génotypes du VPH, le VPH de type 16 et le VPH de type 18. Ces protéines L1 sont produites à l'aide d'un vecteur d'expression baculovirus dans des cultures cellulaires contenant deux composantes : une lignée cellulaire d'insecte, *Trichoplusia ni* Hi-5, et une souche du baculovirus génétiquement modifiée pour porter le gène L1<sup>(76)</sup>. Le produit protéique s'auto-assemble en une pseudoparticule virale (PPV) identique au virus naturel, mais dans laquelle aucun génome viral n'est présent. Cervarix<sup>MC</sup> est administré en dose de 0,5 mL et renferme les composants suivants :

* VPH de type 16 : 20 µg de protéine L1;

* VPH de type 18 : 20 µg de protéine L1.

Le VPH2 contient un nouvel adjuvant propriétaire, l'AS04, composé de 500 µg d'hydroxyde d'aluminium et de 50 µg de 3-O-désacyl-4'-monophosphoryl lipide A (MPL). Le MPL est un dérivé de la lipopolysaccharide neutralisée provenant de la paroi cellulaire de *Salmonella minnesota*, une bactérie omniprésente dans l'environnement. L'AS04 active les mécanismes immunitaires innés et adaptatifs. La stimulation de l'immunité innée par l'activation de récepteurs Toll 4<sup>(77)</sup> et l'induction de niveaux élevés de facteurs de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha)<sup>(78)</sup> ont été démontrées. Par comparaison à l'hydroxyde d'aluminium, l'AS04 induit également une plus forte réponse immunitaire adaptative, des niveaux d'anticorps plus élevés et des cellules B mémoire propres à chaque génotype à la suite de la vaccination<sup>(78)</sup>. L'AS04 est présent dans deux autres vaccins de GSK : Fendrix<sup>MD</sup>, un vaccin contre l'hépatite B à l'intention des patients sous hémodialyse homologué dans l'Union européenne, et un vaccin candidat contre le virus génital Herpès simplex (HSV) qui n'est plus évalué. Plus de 40 000 doses d'AS04 ont été administrées dans le cadre d'études sur ces deux produits de vaccination et 19 000 doses supplémentaires ont été administrées dans la conduite de l'essai du vaccin bivalent contre le VPH <sup>(79, 80)</sup>. La préparation vaccinale comprend également 4,4 mg de chlorure de sodium, 623 µg de dihydrate de phosphate de sodium dihydrogéné et de l'eau pour les injections<sup>(2)</sup>.

## IV.2. Efficacité des vaccins

Le tableau 18 contient les tableaux des preuves résumant les études individuelles citées ici.

### Vaccin quadrivalent contre le VPH (VPH4) : Gardasil®

#### Efficacité du VPH4 chez les femmes de 16 à 26 ans

L'efficacité de Gardasil® chez des femmes âgées de 16 à 26 ans a été étudiée au cours de quatre essais cliniques des phases II et III et les résultats ont été présentés en détail dans la déclaration publiée par le CCNI en 2007. Dans l'ensemble, la prévention des marqueurs de substitution du cancer du col de l'utérus dû aux VPH de type 16 et VPH de type 18 (NIC 2/3 ou AIS) était de 100 % (IC à 95 % : 93 -100) dans les analyses selon le protocole pour le paramètre « efficacité » (PPE) de ces études et de 99 % (IC à 95 % : 93 -100) dans l'analyse en intention de traiter modifiée (ITTm) portant sur des sujets naïfs pour le VPH. Dans les ensembles de données combinés des études de phase II et de phase III, l'efficacité contre les lésions génitales externes (LGE) dues aux types 6, 11, 16 ou 18 du VPH, y compris les verrues génitales, les NIV et les VaIN, était de 99 % (IC à 95 % : 95 -100) dans l'analyse selon le PPE et de 95 % dans l'analyse en intention de traiter modifiée (IC à 95 % : 90 - 98)<sup>(3)</sup>.

Depuis la publication de la déclaration du CCNI en 2007, d'autres données sur les répercussions du VPH4 sur les taux d'anomalies au test de Pap et les procédures relatives au col de l'utérus ont été publiées<sup>(81)</sup>. Chez les femmes naïfs au VPH (séronégatives et présentant une amplification par la polymérase (PCR) négative pour 14 types à risque élevé du VPH), âgées de 15 à 26 ans, participant aux essais FUTURE I et FUTURE II et ayant eu un suivi moyen de 3,6 ans, l'administration du VPH4 a eu pour résultat de réduire globalement les taux d'anomalies au test de Pap de 17,1 %, sans égard au type de VPH, (réduction des colposcopies de 19,8 %, réduction des biopsies du col de l'utérus de 22 % et réduction des traitements définitifs du col de l'utérus de 42,3 %). Cette population étudiée est probablement plus représentative de la population adolescente du Canada immunisée dans le cadre des programmes scolaires. Parmi les femmes appartenant à la population en ITT des études FUTURE I et II, une population plus représentative de la population sexuellement active, des réductions statistiquement significatives ont été observées au niveau des résultats anormaux au test Pap (11,3 %; IC à 95 % : 6,5 -15,9), traitements définitifs du col de l'utérus (23,0 %; IC à 95 % : 14,2 -31), et procédures concernant les lésions génitales externes (28,3 %; IC à 95 % : 14,5 - 45), sans égard au type du VPH.
Des données supplémentaires sur l'efficacité du VPH4 à prévenir l'apparition de nouvelles lésions NIC 2 ou plus sévères chez les femmes qui avaient précédemment suivi un traitement pour des anomalies du col de l'utérus liées au VPH ont également été rendues publiques(81). Joura et coll. ont récemment présenté les résultats d'une analyse secondaire effectuée dans le cadre des études FUTURE I(82) et FUTURE II(84) visant à évaluer l'efficacité de ce vaccin chez les femmes âgées de 16 à 26 ans ayant précédemment suivi un traitement pour une affection du col de l'utérus (technique d'excision électrochirurgicale à l'anse (LEEP) ou conisation) (n = 1 350) ou eu des verrues génitales, des NIV ou des VaIN (n = 704). Chez les femmes précédemment traitées pour une affection du col de l'utérus, l'administration du VPH4 était associée à la réduction de l'incidence de nouvelle affection NIC 2+ liée à tout type du VPH de 65 % (IC à 95 % : 20 - 86) et de verrues génitales, néoplasies intraépithéliales vulvaires (NIV) ou néoplasies intraépithéliales vaginales (VaIN) causées par un des types du VPH de 47 % (IC à 95 % : 4 - 71). Chez les femmes ayant des antécédents de verrues génitales, de NIV ou de VaIN, on a observé une tendance statistiquement non significative à la réduction de l'incidence de nouvelle affection NIC 2+ causée par un des types du VPH de 41 % (IC à 95 % : -15 - 71), ainsi que de VAG, de NIV ou de VaIN de 23 % (IC à 95 % : -12 - 48) associée à l'administration du VPH4.

## Efficacité du VPH4 chez les femmes de plus de 26 ans

L'efficacité du VPH4 chez les femmes âgées de 24 à 45 ans (n = 3 819) a été examinée lors d'une étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo dans 38 sites internationaux, pour laquelle 2,2 années (sur quatre années) de données sur le suivi étaient disponibles(85). L'analyse a été effectuée chez une population se conformant exactement au protocole d'étude (cohorte conforme au protocole / CCP) de même que chez deux populations supplémentaires : les cohortes naïve au type pertinent et cohortes ITT (consultez le tableau 3 ci-après pour connaître les définitions). Le paramètre co-primaire (composite) a été défini comme l'incidence d'infection d'une durée d'au moins six mois, avec affection du col de l'utérus et des parties génitales externes (y compris les néoplasies intraépithéliales du col de l'utérus, de la vulve ou du vagin; les adénocarcinomes in situ; le cancer du col de l'utérus, de la vulve ou du vagin; et les verrues génitales).

L'efficacité dans la CCP par rapport au paramètre co-primaire était de 90,5 % (IC à 95 % : 73,7 - 97,5) pour les types 6/11/16 et 18 du VPH et de 83,1 % (IC à 95 % : 50,6 - 95,8) pour les types 16 et 18 seulement. L'efficacité dans la population en ITT par rapport au paramètre co-primaire était de 30,9 % (IC à 95 % : 11,1 - 46,5) et de 22,6 % (IC à 95 % : -2,9 - 41,9) pour les types 6/11/16 et 18 du VPH et pour les types 16 et 18 respectivement (tableau 3).
<table><caption>**Tableau 3 : Efficacité du VPH4 (Gardasil®) contre l'incidence combinée d'une infection liée aux types visés par le vaccin d'une durée d'au moins six mois, de néoplasies intraépithéliales cervicales et de lésions génitales externes chez les femmes âgées de 24 à 45 ans (n = 3 819) (85)**</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="3">Vaccin (n = 1 910)</th><th colspan="3">Placebo (n = 1 907)</th><th rowspan="2">Efficacité (%)<br>(IC à 95 %)</th><th rowspan="2">Valeur<br>prédictive</th></tr><tr><th>n</th><th>Cas</th><th>Taux<sup>‡</sup></th><th>n</th><th>Cas</th><th>Taux</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="9"><strong>Cohorte conforme au protocole*</strong></td></tr><tr><td>VPH des types<br>6/11/16 et 18</td><td>1 615</td><td>4</td><td>0,1</td><td>1 607</td><td>41</td><td>1,5</td><td>90,5<br>(73,7 - 97,5)</td><td>&lt; 0,0001</td></tr><tr><td>VPH des types<br>16 et 18</td><td>1 601</td><td>4</td><td>0,1</td><td>1 579</td><td>23</td><td>0,9</td><td>83,1<br>(50,6 - 95,8)</td><td>0,0001</td></tr><tr><td colspan="9"><strong>Cohorte naïve au type pertinent**</strong></td></tr><tr><td>VPH des types<br>6/11/16 et 18</td><td>1 841</td><td>20</td><td>0,5</td><td>1 833</td><td>77</td><td>2,0</td><td>74,6<br>(58,1 - 85,3)</td><td></td></tr><tr><td>VPH des types<br>16 et 18</td><td>1 823</td><td>14</td><td>0,4</td><td>1 803</td><td>48</td><td>1,2</td><td>71,6<br>(47,6 - 85,5)</td><td></td></tr><tr><td colspan="9"><strong>Cohorte en intention de traiter<sup>†</sup></strong></td></tr><tr><td>VPH des types<br>6/11/16 et 18</td><td>1 886</td><td>108</td><td>2,7</td><td>1 883</td><td>154</td><td>3,9</td><td>30,9<br>(11,1 - 46,5)</td><td></td></tr><tr><td>VPH des types<br>16 et 18</td><td>1 886</td><td>90</td><td>2,2</td><td>1 883</td><td>115</td><td>2,9</td><td>22,6<br>(-2,9 - 41,9)</td><td></td></tr></tbody></table>

### Efficacité du VPH4 contre les génotypes oncogènes du VPH non inclus dans le vaccin

Au total 18 types de VPH sont estimés oncogènes selon les données épidémiologiques et génétiques. Alors que les types 16 et 18 du VPH sont en cause dans 70 % de tous les cancers envahissants du col de l'utérus, les types oncogènes appartenant aux espèces A7 (18, 39, 45 et 59) et A9 (16, 31, 33, 35, 52 et 58) autres que les types 16 et 18 sont responsables de plus de 20 % de tous les cancers du col de l'utérus, de même que d'une large proportion des lésions du col de l'utérus de haut et de bas grade. Dans une étude combinant les bases de données de deux essais cliniques aléatoires et contrôlés (n = 17 622) par Brown et coll. (86), l'administration du VPH4 (Gardasil®) à des femmes pour la plupart naïves au VPH et âgées de 16 à 26 ans a entraîné une réduction significative de l'incidence de l'infection

par les types 31/45 du VPH (les types oncogènes les plus courants après 16 et 18) et des NIC1-3/AIS (néoplasie intraépithéliale cervicale de tout grade / adénocarcinome *in situ*) associée aux types VPH-31/45 de 40,3 % (IC à 95 % : 13,9 - 59,0) et de 43,6 % (IC à 95 % : 12,9 - 64,1), respectivement, après 3,6 années de suivi. L'efficacité pour les NIC2-3/AIS associés aux 10 types ne faisant pas l'objet du vaccin (31/33/35/39/45/51/52/56/58/59) s'élevait à 32,5 % (IC à 95 % : 6,0 - 51,9). Dans une étude similaire menée par Wheeler et coll. (87) utilisant les mêmes données d'essais cliniques que précédemment, mais incluant à la fois des femmes naïves au VPH et des femmes qui avaient déjà contracté une infection à VPH et/ou une affection liée au VPH au moment de l'adhésion, on fait état d'une réduction significative du taux d'infection à VPH des types 31, 33, 45, 52 et 58 de 17,7 % (IC à 95 % : 5,1 - 28,7) et des NIC1-3/

<footnote>* La cohorte conforme au protocole (CCP) comprenait des participantes séronégatives le jour 1 à l'égard du type de VPH pertinent et qui présentaient une PCR négative pour ce type du jour 1 jusqu'au 7e mois, comme le prouvaient des frottis cervicovaginal ou des échantillons de biopsies, et qui avaient reçu toutes les trois vaccinations au cours d'une année et subi au moins une visite de suivi après le 7e mois.</footnote>

<footnote>** La population naïve au type pertinent était une CCP modifiée qui comprenait des femmes naïves à un type du PVH visé par le vaccin au jour 1 (détection par PCR et épreuve sérologique), qui avaient reçu au moins une dose du vaccin ou d'un placebo et qui avaient eu une visite de suivi et plus après le jour 1.</footnote>

<footnote>† La population en intention de traiter (ITT) comprenait toutes les femmes qui avaient reçu au moins une dose de vaccin ou de placebo et assisté à au moins une visite de suivi après le jour 1 (y compris celles qui avaient fait des écarts au protocole et celles qui avaient des infections au VPH préexistantes).</footnote>

<footnote>‡ Taux = taux d'incidence par 100 000 personnes-années à risque</footnote>
AIS causés par ces types de 18,8 % (IC à 95 % : 7,4 - 28,9) du fait de la vaccination. Une réduction dans le taux des NIC1-3/AIS liés au VPH des types 31, 58, 59 de 26,0 % (IC à 95 % : 6,7 - 41,4), 28,1 % (IC à 95 % : 5,3 - 45,6) et 37,6 % (IC à 95 % : 6,0 - 59,1), respectivement, a également été relevée.

## Efficacité du VPH4 chez les hommes

Une récente étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo<sup>(88)</sup> visant à évaluer l'efficacité, l'immunogénicité et l'innocuité de Gardasil® chez les hommes a porté sur 4 065 jeunes hommes âgés de 16 à 26 ans, dont 602 avaient déclaré avoir des rapports sexuels avec d'autres hommes (HARSAH) (n = 602). Les participants avaient reçu le vaccin quadrivalent contre le VPH ou un placebo au moment de l'inscription, au 2<sup>e</sup> mois et au 6<sup>e</sup> mois et étaient suivis durant

36 mois au total. L'analyse du paramètre primaire d'efficacité a été effectuée dans une cohorte conforme au protocole, séronégative au jour 1 et présentant une PCR négative au premier jour et au 7<sup>e</sup> mois pour le type pertinent du VPH. Le VPH4 a été efficace contre l'infection incidente et persistante par les types 6/11/16 et 18, de même que pour la réduction de l'incidence des lésions génitales externes liée au VPH dans la cohorte étudiée (tableau 4)<sup>(88)</sup>. L'efficacité de Gardasil® chez les garçons de 9 à 15 ans est inférée de données comparables sur l'immunogénicité tirées d'une étude de pré-homologation (protocole 016) publiée par Block et coll. démontrant la non-infériorité de la réponse immunitaire comparée à celles des femmes de 16 à 26 ans, de même que d'une analyse menée par Merck combinant les résultats de pré-homologation et d'une étude portant sur des hommes seulement<sup>(89, 90)</sup>. (Voir Immunogénicité)

<table><caption>Tableau 4 : Efficacité du VPH4 conforme au protocole de population contre les infections au VPH et les affections liées au VPH chez les jeunes hommes âgés de 16 à 26 ans (n = 4 065) après un suivi moyen de 2,9 ans<sup>(88)</sup></caption><thead><tr><th rowspan="2">Résultat</th><th colspan="2">VPH4 Gardasil®<br>(n = 1 397)</th><th rowspan="2">Efficacité (%)</th><th rowspan="2">IC à 95 %</th><th rowspan="2">Valeur<br>prédictive</th></tr><tr><th>Cas</th><th>Placebo<sup>‡</sup><br>(n = 1 408)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Toutes les lésions génitales externes (LGE)*</td><td>3</td><td>31</td><td>90,4 (tous types)<br>84,3 (type 6)<br>90,9 (type 11)<br>100 (type 16)<br>100 (type 18)</td><td>69,2 - 97,9<br>46,5 - 97,0<br>37,7 - 99,8<br>0 - 100<br>0 - 100</td><td>&lt; 0,001</td></tr><tr><td>Condylomes</td><td>3</td><td>28</td><td>89,4</td><td>65,5 - 97,9</td><td></td></tr><tr><td>Néoplasies intraépithéliales péniennes/périanales/ périnéales (NIEPPP)</td><td>0</td><td>3</td><td>100</td><td>0 - 100</td><td></td></tr><tr><td>Infection persistante (liée au VPH des types 6, 11, 16, 18)**</td><td>15</td><td>101</td><td>85,6</td><td>73,4 - 92,9</td><td>&lt; 0,001</td></tr><tr><td>Liée au VPH de type 6</td><td>4</td><td>33</td><td>88,8</td><td>66,3 - 96,9</td><td></td></tr><tr><td>Liée au VPH de type 11</td><td>1</td><td>15</td><td>93,4</td><td>56,8 - 99,8</td><td></td></tr><tr><td>Liée au VPH de type 16</td><td>9</td><td>41</td><td>78,7</td><td>55,5 - 90,0</td><td></td></tr><tr><td>Liée au VPH de type 18</td><td>1</td><td>25</td><td>96,0</td><td>75,6 - 99,9</td><td></td></tr><tr><td>Détection de l'ADN†</td><td>136</td><td>241</td><td>44,7</td><td>31,5 - 55,6</td><td>&lt; 0,001</td></tr></tbody></table>

<footnote>* Les LGE comprennent les condylomes (verrues génitales externes), les néoplasies intraépithéliales (NIE) péniennes, périanales et périnéales; les cancers péniens, périanaux, périnéaux; le compte des cas a débuté après le 7<sup>e</sup> mois.</footnote>

<footnote>** Détection de l'ADN du VPH dans des spécimens anogénitaux prélevés au cours de ≥ 2 examens consécutifs espacés d'au moins 6 mois (fenêtre de ±1 mois pour chaque consultation) ou affections liées aux types 6/11/16 et 18 du VPH avec positivité à l'égard du même type lors de la visite connexe.</footnote>

<footnote>† Détection de l'ADN du VPH dans des spécimens anogénitaux prélevés au cours d'un examen ou plus.</footnote>

<footnote>‡ Placebo de sulfate d'hydroxyphosphate d'aluminium amorphe (SHAA)</footnote>
L'efficacité du vaccin chez les hommes hétérosexuels (n = 3 463) et les HARSAH (n = 602) est également constatée(91). L'efficacité du vaccin à prévenir les LGE causées par les types 6/11/16 et 18 du VPH chez les hommes hétérosexuels et les HARSAH s'élevait à 92,4 % (IC à 95 % : 69,6 - 99,1) et 79,0 % (IC à 95 % : -87,9 - 99,6) respectivement; 83,7 % (IC à 95 % : 71,1 - 91,5) et 94,4 % (IC à 95 % : 64,4 - 99,9) respectivement, pour les infections persistantes au VPH des types 6/11/16 et 18. Parmi la cohorte des HARSAH, l'efficacité du vaccin pour le paramètre primaire mixte qui est la néoplasie intraépithéliale anal (NIA) et le cancer anal de tous les grades liés aux types 6, 11, 16, 18 du VPH s'élevait à 77,5 % (IC à 95 % : 39,6 - 93,3). L'efficacité était de 74,9 % (IC à 95 % : 8,8 - 95,4) pour le grade 2 ou plus élevé des NIA liés aux types 6, 11, 16, 18 du VPH et de 86,6 % (IC à 95 % : 0,013 - 100) pour les NIA liés aux types 16 et 18 du VPH. Il n'y a pas eu de cas de cancer anal invasif dans cette étude(92, 93).

## Surveillance post-commercialisation

En 2007, l'Australie a lancé un programme de vaccination par le vaccin quadrivalent contre le VPH pour toutes les femmes âgées de 12 à 26 ans, ainsi qu'un programme national de surveillance sentinelle pour le dépistage des verrues génitales; la couverture est estimée à environ 65 %. Une diminution de 59 % du nombre de diagnostics de verrues génitales chez les femmes résidantes de 26 ans et moins a été observée, mais aucun changement n'a été constaté chez les femmes de plus de 26 ans, chez les femmes non résidentes, ou chez les hommes qui avaient des rapports sexuels avec d'autres hommes. Proportionnellement, moins d'hommes hétérosexuels ont reçu un diagnostic de verrues génitales depuis 2007 (28 %)(94).

## Protection indirecte

En ce moment, il n'existe pas d'étude qui démontre directement que la vaccination des hommes contre le VPH entraîne une réduction dans la transmission par voie sexuelle du VPH des hommes aux femmes pour les types visés par le vaccin ou une réduction de l'incidence de cancer du col de l'utérus. Les données de surveillance australienne suggèrent que la vaccination des femmes peut avoir un effet sur la transmission aux hommes (voir ci-dessus). Les résultats préliminaires d'une analyse du statut de vaccination dans le cadre de l'étude de cohorte HITCH sur l'infection et la transmission du VPH chez les couples par l'activité hétérosexuelle suggèrent que la vaccination des femmes prévient la transmission aux hommes. Dans cette analyse, un effet protecteur de 2,7 contre l'infection entre les partenaires

masculins a été démontré (RC = 0,37; IC à 95 % 0,083 - 1,6) bien que la confirmation au moyen d'un vaste échantillon soit requise en raison de la précision inadéquate de l'estimation(95).

Les modèles hypothétiques prédisent que l'ajout des hommes au programme régulier de vaccination contre le VPH permettrait de prévenir les cas supplémentaires de verrues génitales et de cancers du col de l'utérus chez les femmes à divers degrés, en se basant sur les hypothèses relatives à la transmission du VPH des hommes aux femmes(69).

## Vaccin bivalent contre le VPH (VPH2) : efficacité de Cervarix<sup>MC</sup>

### Efficacité du VPH2 chez les femmes de 15 à 25 ans

Des données sur l'efficacité sont disponibles concernant les femmes âgées de 15 à 25 ans ayant participé aux essais de phase II et III menés sur ce vaccin. Deux essais cliniques de la phase II(96-98) et deux essais cliniques de la phase III(99-101) sur l'efficacité du VPH2 ont eu comme principaux résultats des infections incidentes aux types 16 et 18 du VPH (phase II) et des néoplasies intraépithéliales cervicales de grade 2 ou plus élevé (phase III) par suite d'infections aux types 16 et 18 du VPH. Les deux essais cliniques de la phase III comprenaient PATRICIA, une étude parrainée par l'entreprise pharmaceutique, et un essai clinique parrainé par un institut national du cancer du Costa Rica (Costa Rica Vaccine Trial [CVT]). Les résultats complets de l'essai clinique du CVT n'ont pas été publiés; les données sur l'efficacité du vaccin contre l'infection persistante après moins de trois doses du vaccin sont maintenant disponibles sous forme de résumé et ont été incluses dans cet examen.

Les participantes à l'étude sont des femmes en bonne santé âgées de 15 à 25 ans ayant eu six partenaires sexuels ou moins durant leur vie(97, 100). L'inscription à la phase II des essais était limitée aux femmes n'ayant pas d'antécédents d'anomalies au test Pap, n'ayant pas subi de traitement par ablation au col de l'utérus ou de verrues actives, qui étaient séronégatives pour les types 16 et 18 du VPH et qui avaient obtenu un résultat négatif au test de détection de l'ADN du VPH par PCR pour les 14 types à risque élevé du VPH. Les critères d'admissibilité pour la phase III des essais cliniques avec l'étude PATRICIA étaient plus larges, puisque seules des femmes ayant subi une colposcopie étaient exclues. Les participantes à la phase III ont été inscrites, peu importe leur statut VPH au départ (détecté par sérologie ou PCR). Les femmes enceintes ou allaitantes ont également été exclues de ces essais(97, 100).
L'efficacité du vaccin a été examinée selon deux perspectives : ITT et cohorte conforme au protocole (CCP). L'analyse en ITT des essais de la phase II comprenait des femmes naïves aux 14 génotypes à risque élevé du VPH au mois 0, qui avaient reçu une ou plusieurs doses du vaccin et pour lesquelles des données sur les résultats étaient disponibles(97). L'analyse de la cohorte en ITT de la phase III de l'étude PATRICIA comprenait trois populations étudiées, provenant toutes de l'ensemble de la cohorte vaccinée (ECV).

* L'ECV comprenait toutes les femmes ayant fait l'objet d'une randomisation dans l'étude, qui avaient reçu au moins une dose du vaccin et pour lesquelles on disposait de données sur les paramètres d'efficacité. L'évaluation des résultats ou la comptabilisation des cas a débuté le jour suivant la première vaccination. Cette population représentait la population en général des femmes pouvant présenter une cytologie anormale au départ ou une infection par le VPH au moment de la vaccination.

* L'efficacité sur la cohorte de l'ECV (E-ECV) a été évaluée en utilisant le plus vaste sous-groupe (99 %) de l'ECV, en incluant les participantes qui présentaient une cytologie normale ou de bas grade lors du recrutement; l'évaluation des résultats a débuté le jour suivant la première vaccination. Les participantes qui étaient séropositives ou positives selon la PCR pour le type 16 ou 18 au départ étaient exclues de l'évaluation des résultats pour ce génotype.

* La cohorte naïve de l'ECV (N-ECV) était formée d'un sous-groupe (62 %) de l'ECV qui présentait une cytologie normale lors du recrutement de l'étude, était négatif au test de l'ADN du VPH pour tous les 14 génotypes et séronégatif pour les types 16 et 18 du VPH. L'évaluation des résultats a débuté le jour suivant la première vaccination(100).

L'analyse de l'efficacité sur la cohorte conforme au protocole évalue approximativement l'efficacité du vaccin chez les femmes qui ont reçu la série complète du VPH2 avant d'être exposées au risque d'acquérir une infection à VPH.

## Mesure des résultats sur l'efficacité du VPH2

Le vaccin bivalent contre le VPH est efficace pour les critères suivants : infections incidentes, infections persistantes, anomalies cytologiques, adénocarcinomes *in situ* (AIS) du col de l'utérus et un critère mixte appelé NIC2+ qui comprend des NIC2, des NIC3, des AIS et des carcinomes invasifs. Les données sur l'efficacité concernant les autres cancers gynécologiques ne sont pas disponibles. Ces résultats sont disponibles et proviennent d'un suivi de 6,4 ans des participantes à la phase II des essais cliniques et du suivi de trois ans des participantes à la phase III de l'étude clinique PATRICIA.

Une infection est dite persistante lorsque deux résultats positifs ou plus sont obtenus sur des prélèvements cervico-vaginaux(97) ou au col de l'utérus (tous les essais) pour le même type de VPH lors de deux évaluations consécutives, sans qu'il y ait eu de résultats négatifs entre les deux. Les infections persistantes ayant duré de 6 à 12 mois ont été évaluées. Les résultats relatifs aux NIC ont été évalués à partir de spécimens histologiques, puis confirmés de manière indépendante par un groupe d'experts externe en histopathologie auquel l'insu a été imposé concernant les antécédents de vaccination. Les spécimens cytologiques et les spécimens prélevés par biopsie ont été évalués par la PCR afin de détecter l'ADN du VPH. Les biopsies des lésions ayant produit des résultats positifs aux tests de dépistage de plusieurs types du VPH ont été soumises à une analyse ultérieure visant à déterminer le type de VPH le plus susceptible d'être associé au résultat défavorable observé. L'hypothèse retenue relative à la causalité indique que bien que les infections incidentes au VPH soient courantes, seule une infection persistante peut entraîner une cancérogenèse(102). La causalité a par conséquent été attribuée aux types du VPH qui avaient également été reconnus dans au moins un des spécimens cytologiques précités. Si les spécimens cytologiques précités contenaient à la fois le génotype du vaccin (VPH de type 16 ou 18) et un autre génotype du VPH, la causalité était attribuée au génotype du vaccin même si la durée de la persistance pourrait avoir été plus longue en raison des génotypes qui n'ont pas fait l'objet du vaccin contre le VPH(99).
## Efficacité du VPH2 : résultats des essais de la phase II

La phase II de l'analyse CCP a révélé que l'efficacité du VPH2 contre des infections du col de l'utérus aux types 16 et 18 du VPH avec persistance de 6 à 12 mois était de 96,0 % (IC à 95 % : 75,2 - 99,9) et de 100,0 % (IC à 95 % : 52,2 - 100)⁽⁹⁶⁾. À 6,4 années de suivi après l'administration du vaccin VPH2, l'efficacité du vaccin contre les NIC2+ liées aux types 16 et 18 du VPH était de 100 % (IC à 95 % : 51,3 -100), ce qui a donné un résultat de zéro cas chez les sujets vaccinés et de neuf cas chez les témoins⁽¹⁰³⁾ (voir le tableau 5). L'efficacité du vaccin contre toutes les lésions NIC2+ sans égard au génotype était de 71,9 % (IC à 95 % : 21 - 92)⁽¹⁰³⁾.

## Efficacité du VPH2 : résultats des essais de la phase III

L'analyse finale, dirigée par les événements de la phase III de l'essai PATRICIA et effectuée après trois années de suivi a indiqué que l'efficacité du VPH2 sur la CCP contre l'infection persistante après 6 et 12 mois par les types 16 et 18 du VPH était de 93,8 % (IC à 95 % : 91,0 - 95,9) et de 91,2 % (IC à 95 % : 85,9 - 94,8), respectivement⁽⁹⁹⁾ (voir le tableau 5). L'efficacité du vaccin sur la CCP contre les NIC2+ liées aux types 16 et 18 du VPH était de 92,9 % (IC à 95 % :

79,9 - 98,3). Quatre cas de NIC2+ liées aux types 16 et 18 du VPH ont été relevés chez les personnes vaccinées et 56 cas chez les témoins. L'analyse ITT de l'efficacité du vaccin sur la cohorte de l'ECV (E-ECV) contre les lésions liées aux types 16 et 18 du VPH était de 94,5 % (IC à 95 % : 86,2 - 98,4). Le résultat provient des cinq cas de NIC2+ associés au VPH des types 16 et 18 chez les personnes vaccinées par comparaison à 91 cas dans le groupe témoin.

Puisque plusieurs personnes avaient été infectées par plusieurs types oncogènes du VPH, une analyse supplémentaire a été menée ultérieurement afin d'évaluer la causalité en utilisant l'algorithme d'attribution du type du VPH. L'efficacité du vaccin sur la cohorte E-ECV pour les types 16 et 18 du VPH s'élevait à 97,7 % après cet exercice.

L'analyse finale effectuée après 4 ans de suivi a indiqué une l'efficacité du vaccin CCP VPH2 contre le NIC2+ attribuable au types 16 et 18 du VPH de 94,9 % (95 % IC : 87,7-98,4)⁽¹⁰⁴⁾. Après l'attribution du type du VPH, l'efficacité du VPH2 contre le NIC2+ attribuable au types 16 et 18 du VPH était de 98,9 % (95 % IC : 93,8-100)⁽¹⁰⁴⁾.
<table><caption>Tableau 5 : Efficacité du VPH2 (Cervarix<sup>MD</sup>) contre l'incidence combinée d'infection liée aux types du vaccin d'une durée allant de 6 à 12 mois et de néoplasie intraépithéliale cervicale chez les femmes de 15 à 25 ans<sup>(98, 99)</sup></caption><thead><tr><th colspan="8">I. Essais de la phase II, après 6,4 années de suivi<sup>(98)</sup></th></tr><tr><th rowspan="2">Résultats</th><th colspan="3">Vaccinés (n = 560)</th><th colspan="3">Témoins (n = 553)</th><th rowspan="2">Efficacité (%)<br>(IC à 95 %)</th><th rowspan="2">Valeur<br>prédictive</th></tr><tr><th>n</th><th>Cas</th><th>Taux*</th><th>N</th><th>Cas</th><th>Taux*</th></tr></thead><tbody><tr><th colspan="9">Ensemble de la cohorte vaccinée - naïve (ECV-N)</th></tr><tr><td>NIC2+ types 16 et 18 du VPH</td><td>481</td><td>0</td><td>S/O</td><td>470</td><td>9</td><td>S/O</td><td>100<br>(51,3 - 100)</td><td>S/O</td></tr><tr><td>Tous les NIC2+</td><td>505</td><td>5</td><td>S/O</td><td>497</td><td>17</td><td>S/O</td><td>71,9 (20,6 -91,9)</td><td>S/O</td></tr></tbody></table><table><thead><tr><th colspan="8">II. Essais de la phase III, après un suivi moyen de 34.9 mois (n = 18 644)<sup>(99)</sup></th></tr><tr><th colspan="8">Cohorte conforme au protocole (CCP)</th></tr><tr><th rowspan="2">Résultats</th><th colspan="3">Vaccinés (n = 8 093)</th><th colspan="3">Témoins (n = 8 069)</th><th rowspan="2">Efficacité (%)<br>(IC à 95 %)</th><th rowspan="2">Valeur<br>prédictive</th></tr><tr><th>n</th><th>Cas</th><th>Taux*</th><th>n</th><th>Cas</th><th>Taux*</th></tr></thead><tbody><tr><td>Infection par les types 16 et 18 du VPH persistante à 6 mois</td><td>7 177</td><td>32</td><td>S/O</td><td>7 122</td><td>497</td><td>S/O</td><td>93,8<br>(91,0 - 95,9)</td><td>&lt; 0,0001</td></tr><tr><td>Infection par les types 16 et 18 du VPH persistante à 12 mois</td><td>7 035</td><td>21</td><td>S/O</td><td>6 984</td><td>233</td><td>S/O</td><td>91,2<br>(85,9 - 94,8)</td><td>&lt; 0,0001</td></tr><tr><td>NIC2+ types 16 et 18 du VPH</td><td>7 344</td><td>4</td><td>0,02</td><td>7 312</td><td>56</td><td>0,32</td><td>92,9<br>(79,9 - 98,3)</td><td>&lt; 0,0001</td></tr><tr><td>NIC2+ types 16 et 18 du VPH après attribution du type de VPH</td><td>7 344</td><td>1</td><td>0,01</td><td>7 312</td><td>53</td><td>0,30</td><td>98,1<br>(88,4 - 100)</td><td>&lt; 0,0001</td></tr><tr><td>NIC3+ types 16 et 18 du VPH</td><td>7 344</td><td>2</td><td>0,01</td><td>7 312</td><td>10</td><td>0,06</td><td>80,0<br>(0,3 - 98,1)</td><td>0,0221</td></tr><tr><td>NIC3+ types 16 et 18 du VPH après attribution du type de VPH</td><td>7 344</td><td>0</td><td>0,00</td><td>7 312</td><td>8</td><td>0,05</td><td>100<br>(36,4 -100)</td><td>0,0038</td></tr></tbody></table><table><thead><tr><th colspan="8">Efficacité sur l'ensemble de la cohorte vaccinée (E-ECV)</th></tr><tr><th rowspan="2">Résultats</th><th colspan="3">Vaccinés (n = 9 258)</th><th colspan="3">Témoins (n = 9 267)</th><th rowspan="2">Efficacité (%)<br>(IC à 95 %)</th><th rowspan="2">Valeur<br>prédictive</th></tr><tr><th>n</th><th>Cas</th><th>Taux*</th><th>n</th><th>Cas</th><th>Taux*</th></tr></thead><tbody><tr><td>NIC2+ types 16 et 18 du VPH</td><td>8 040</td><td>5</td><td>0,02</td><td>8 080</td><td>91</td><td>0,39</td><td>94,5<br>(86,2 - 98,4)</td><td>&lt; 0,0001</td></tr><tr><td>NIC2+ types 16 et 18 du VPH après attribution du type de VPH</td><td>8 040</td><td>2</td><td>0,01</td><td>8 080</td><td>87</td><td>0,37</td><td>97,7<br>(91,0 - 99,8)</td><td>&lt; 0,0001</td></tr><tr><td>NIC3+ types 16 et 18 du VPH</td><td>8 040</td><td>2</td><td>0,01</td><td>8 080</td><td>22</td><td>0,09</td><td>90,9<br>(60,8 - 99,1)</td><td>&lt; 0,0001</td></tr><tr><td>NIC3+ types 16 et 18 du VPH après attribution du type de VPH</td><td>8 040</td><td>0</td><td>0,00</td><td>8 080</td><td>20</td><td>0,09</td><td>100<br>(78,1 - 100)</td><td>&lt; 0,0001</td></tr></tbody></table><table><thead><tr><th colspan="8">Ensemble de la cohorte vaccinée (ECV)</th></tr><tr><th rowspan="2">Résultats</th><th colspan="3">Vaccinés (n = 9 319)</th><th colspan="3">Témoins (n = 9 325)</th><th rowspan="2">Efficacité (%)<br>(IC à 95 %)</th><th rowspan="2">Valeur<br>prédictive</th></tr><tr><th>n</th><th>Cas</th><th>Taux*</th><th>n</th><th>Cas</th><th>Taux*</th></tr></thead><tbody><tr><td>NIC2+ types 16 et 18 du VPH</td><td>8 667</td><td>82</td><td>S/O</td><td>8 682</td><td>174</td><td>S/O</td><td>52,8<br>(37,5 - 64,7)</td><td>&lt; 0,0001</td></tr><tr><td>NIC3+ types 16 et 18 du VPH</td><td>8 667</td><td>43</td><td>S/O</td><td>8 682</td><td>65</td><td>S/O</td><td>33,6<br>(-1,1 - 56,9)</td><td>0,0422</td></tr></tbody></table>

<footnote>*Le taux est exprimé en termes de nombre de cas pour 100 personnes-années.</footnote>
## Efficacité du VPH2 après moins de trois doses du vaccin

Lors de l'essai vaccinal du Costa Rica, dans lequel 7 466 femmes âgées de 18 à 25 ans ont été réparties aléatoirement pour recevoir le vaccin CervarixMD ou le vaccin témoin, l'efficacité du vaccin (EV) contre l'infection persistante d'une durée d'un an par les types 16 et 18 du VPH après moins de trois doses a été évaluée. Le nombre de femmes ayant reçu une, deux ou trois doses du vaccin à l'étude était respectivement de 384, 802 et 5 967. Les femmes incluses présentaient une PCR négative pour les types 16 et 18 du VPH lors de leur recrutement, et des données sur leurs résultats étaient disponibles. Après 4,2 années de suivi moyen, l'EV pour une dose était de 100 % (IC à 95 % : 67 - 100), pour deux doses de 84 % (IC à 95 % : 50 - 96), et pour trois doses de 81 % (IC à 95 % : 71 - 88)⁽¹⁰⁵⁾.

## Efficacité du VPH2 contre les génotypes oncogènes du VPH non inclus dans le vaccin

Les essais de la phase III ont été analysés afin de déterminer l'existence d'une protection croisée contre les infections persistantes et la possibilité d'affections causées par les génotypes oncogènes du VPH autres que les types 16 et 18, bien que les essais n'étaient pas orientés vers ces résultats. À l'analyse finale, dans la cohorte naïve de l'ECV, l'efficacité du VPH2 contre les NIC2+ était de 100 % (IC à 96,1 % : 82,2 - 100) pour les deux principaux types oncogènes non visés par le vaccin, à savoir les types 31 et 45, de 68,2 % (IC à 96,1 % : 40,5 - 84,1) pour les cinq principaux types oncogènes du VPH non visés par le vaccin, à savoir les types 31, 33, 45, 52 et 58, et de 66,1 % (IC à 96,1 % : 37,3 - 82,6) pour les dix principaux types oncogènes du VPH non visés par le vaccin, à savoir les types 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 et 59⁽¹⁰⁶⁾. À l'analyse finale (suivi après 34,9 mois en moyenne, é.-t. de 6,4 après la troisième dose), l'efficacité vaccinale globale du VPH2, sans égard au type de VPH présent dans la lésion chez la population naïve de l'ECV, était de 70,2 % (IC à 96,1 % : 54,7 - 80,9) contre les NIC2+ et de 87,0 % (54,9 - 97,7) contre les NIC3+⁽⁹⁹⁾.

## Efficacité du VPH2 pour combattre les infections prévalentes ou prévenir leurs séquelles

Trois doses du VPH2 n'ont pas été efficaces pour combattre les infections causées par le VPH des types 16 et 18 existantes avant l'immunisation. L'EV contre les NIC2+ causées par les types 16 et 18 du VPH chez les femmes qui étaient positives selon la PCR au départ, sans égard à l'état sérologique, était de 5,8 % (IC à 95 % : -34,3 - 33,9)⁽⁹⁹⁾. De manière similaire, dans l'essai du CVT, l'EV à éliminer l'infection virale était de 2,6 % (IC : -10,1 - 13,8) après 6 mois et de -7,0 % (IC : -31,7 - 13,0) après 12 mois de suivi⁽¹⁰¹⁾. Le VPH2 était également inefficace à éliminer les infections causées par les génotypes 16 et 18 du VPH⁽¹⁰¹⁾.

Des données supplémentaires sur l'efficacité du VPH2 à prévenir l'apparition de nouvelles lésions NIC2+ chez les femmes qui avaient précédemment suivi un traitement pour des anomalies du col de l'utérus liées au VPH ont également été rendues publiques. Dans une analyse secondaire de l'étude PATRICIA, l'administration du VPH2 à des femmes qui avaient précédemment suivi un traitement pour une atteinte cervicale a été associée à une diminution de 88,2 % (IC à 95 % : 14,8 - 99,7) de l'apparition de nouvelles lésions NIC2+ dues à l'un ou l'autre type du VPH⁽¹⁰⁷⁾.

En résumé, des preuves tirées d'essais contrôlés aléatoires de qualité démontrent que le VPH2 est un vaccin prophylactique extrêmement efficace contre l'infection persistante causée par les types 16 et 18 du VPH ainsi que contre les carcinomes in situ (NIC) de grade 2 et 3 et les adénocarcinomes in situ (AIS) qui en découlent.

Comme l'indique la monographie de produit de CervarixMD, ce vaccin n'est pas conçu pour un usage thérapeutique.
IV.3. Immunogénicité

Contexte

Les corrélats immunitaires de protection contre les
infections et les affections au VPH sont actuellement
inconnus. Chaque vaccin est examiné ci-après et les tests de
détection des anticorps effectués dans le cadre des études
d'immunogénicité sont décrits. Les données relatives à
l'immunogénicité provenant des études de rapprochement
menées chez des adolescents et des femmes plus âgées sont
également présentées. Au cours des études sur les vaccins,
une fois que l'efficacité est établie pour une cohorte de
l'étude, les études sur l'efficacité sont fréquemment mises de
côté pour les autres cohortes similaires (p. ex. les femmes
d'une catégorie d'âge différente). La prémisse sous-jacente
dans les études d'immunogénicité de rapprochement est que
si la cohorte étudiée atteint des niveaux d'anticorps similaires
à ceux de la cohorte pour laquelle l'efficacité a déjà été
établie, les résultats relatifs à l'efficacité peuvent être inférés
et appliqués à la nouvelle cohorte. De plus, les études sur
l'efficacité du VPH ne sont pas effectuées sur des sujets plus
jeunes, parce qu'il est jugé contraire à l'éthique de mener
des examens du col de l'utérus chez des adolescentes et de
jeunes enfants.

Vaccin quadrivalent contre le VPH (VPH4) : immunogénicité de Gardasil®

Femmes de 16 à 26 ans

L'immunogénicité du VPH4 dans cette cohorte a été
examinée en détail dans la déclaration de 2007 du CCNI. Un
mois après la troisième dose, 99,5 % des sujets qui avaient
reçu le VPH4 sont devenus séropositifs pour les quatre types
du VPH4 et ont démontré des titres d'anticorps de 10 à 100
fois supérieurs à ceux produits par une infection naturelle.

Des écarts sont constatés entre les résultats des tests de
détection des anticorps anti-VPH. Même si environ 40 %
des vaccinés étaient séronégatifs pour le type 18 du VPH à
la fin des visites d'étude de la phase III (suivi moyen de 44
mois), l'efficacité décrite précédemment contre les NIC et les
AIS associées au type 18 du VPH s'est poursuivie à plus de
98 %, quel que soit le niveau d'anticorps(108). L'immuno-essai
compétitif spécifique au type Luminex (cLIA) ne mesure
qu'un seul anticorps monoclonal anti-VPH neutralisant,
par conséquent les niveaux d'anticorps protecteurs totaux

pourraient être sous-représentés(109). Afin d'évaluer cette
possibilité, un dosage d'IgG par liaison directe adapté aux
types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 du VPH et à 58 types de
PPV a été mis au point. En utilisant ce dosage, l'immunisation
au moyen du VPH4 a entraîné des niveaux élevés d'IgG
spécifique à la PPV qui pourraient être mesurés chez 100 %
des sujets quatre années après la vaccination(110). Plus
important encore, l'administration d'une dose de rappel du
VPH4 a également induit une réponse anamnestique 60 mois
après la vaccination avec un rebondissement rapide des
niveaux d'anticorps suivant la dose de rappel robuste(111), pour
atteindre des niveaux similaires ou plus élevés que ceux
observés peu après la série de trois doses du vaccin(112).

Immunogénicité du VPH4 chez les femmes de plus de 24 ans

L'immunogénicité du VPH4 chez les femmes âgées de 24 à 45 ans a été évaluée lors d'une étude clinique randomisée, contrôlée par placebo. Au mois 7, après trois doses du VPH4 au jour 1, au mois 2 et au mois 6, les résultats étaient les suivants : taux de séropositivité de 98 % (n = 1 242) pour les anticorps anti-VPH de type 6; de 98 % (n = 1 238) pour les anticorps anti-VPH de type 11; de 99 % (n = 1 264) pour les anticorps anti-VPH de type 16 et de 97 % (n = 1 406) pour les anticorps anti-VPH de type 18(85). Comparativement aux femmes âgées de 16 à 23 ans qui ont participé aux études précédentes, les réponses anticorps des femmes plus âgées recrutées pour cette étude sont comparables pour le type 16 du VPH et légèrement plus faibles pour les types 6, 11 et 18 du VPH.

Immunogénicité du VPH4 chez les hommes

L'immunogénicité du VPH4 (Gardasil®) chez les hommes âgés de 16 à 26 ans (n = 2 025) a été évaluée lors d'un essai clinique chez les hommes (protocole 020)(88) au moyen de l'immunodosage Luminex par compétition (cLIA) spécifique au type(113). Les taux de séroconversion et la moyenne géométrique du titre des anticorps sont résumés au tableau 6; il faut noter qu'ils sont cohérents uniquement au sein de chaque type du VPH et qu'ils ne peuvent être comparés entre les types. Des taux de séroconversion de 97 % à 99 % ont été observés à 7 mois, et ces taux ont persisté jusqu'à 24 mois pour les sérotypes 6, 11 et 16, avec un déclin du taux de séroconversion observé pour le sérotype 18.
<table><caption>Tableau 6 : Immunogénicité du VPH4 (Gardasil®) chez les hommes âgés de 16 à 26 ans (n = 2 025)⁽¹¹⁴⁾</caption><thead><tr><th rowspan="2">Essai<br>(cLIA v. 2,0)</th><th colspan="4">VPH4 (N = 2 025)</th></tr><tr><th>Moyenne géométrique<br>des titres (MGT)</th><th>IC à 95 %</th><th>Taux de<br>séroconversion</th><th>IC à 95 %</th></tr></thead><tbody><tr><td>Anti-VPH type 6</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Jour 1</td><td>&lt; 7</td><td>&lt; 7 - &lt; 7</td><td>0,0</td><td>0 - 0,3</td></tr><tr><td>Mois 7</td><td>446,0</td><td>422 - 474</td><td>98,9</td><td>98 - 99</td></tr><tr><td>Mois 24</td><td>80,3</td><td>76 - 85</td><td>90,8</td><td>89 - 93</td></tr><tr><td>Anti-VPH type 11</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Jour 1</td><td>&lt; 8</td><td>&lt; 8 - &lt; 8</td><td>0,0</td><td>0 - 0,3</td></tr><tr><td>Mois 7</td><td>624,2</td><td>594 - 656</td><td>99,2</td><td>98 - 100</td></tr><tr><td>Mois 24</td><td>94,5</td><td>90 - 100</td><td>95,6</td><td>94 - 97</td></tr><tr><td>Anti-VPH type 16</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Jour 1</td><td>&lt; 11</td><td>&lt; 11 - &lt; 11</td><td>0,0</td><td>0 - 0,3</td></tr><tr><td>Mois 7</td><td>2 402,5</td><td>2 271 - 2 542</td><td>98,8</td><td>98 - 99</td></tr><tr><td>Mois 24</td><td>347,8</td><td>329 - 367</td><td>99,3</td><td>99 - 100</td></tr><tr><td>Anti-VPH type 18</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Jour 1</td><td>&lt; 10</td><td>&lt; 10 - &lt; 10</td><td>0,0</td><td>0 - 0,3</td></tr><tr><td>Mois 7</td><td>402,2</td><td>380 - 426</td><td>97,4</td><td>96 - 98</td></tr><tr><td>Mois 24</td><td>38,7</td><td>36 - 41</td><td>62,3</td><td>59 - 65</td></tr></tbody></table>

Chez les garçons âgés de 10 à 15 ans (n = 508; protocole 016)⁽⁸⁹⁾ et de 9 à 15 ans (n = 838; protocole 018)⁽¹¹⁵⁾ des taux élevés de séroconversion ont été observés (tableau 7).

Le protocole 016 a également permis d'établir la non-infériorité de la réponse immunitaire chez les jeunes garçons et les jeunes filles par comparaison à celle des femmes plus âgées.

De plus, l'analyse combinée des données sur les participants masculins des trois études (016, 018 et 020) a démontré la non-infériorité de la réponse immunitaire (par inférence avec des données comparables sur l'immunogénicité) des jeunes garçons (de 9 à 15 ans) par comparaison aux hommes plus âgés (de 16 à 26 ans) chez lesquels l'efficacité avait été démontrée⁽⁹⁰⁾.

<table><caption>Tableau 7 : Taux de séroconversion anti-VPH* chez les garçons de 9 à 15 ans par comparaison avec ceux des hommes de 16 à 26 ans⁽⁹⁰⁾</caption><thead><tr><th rowspan="2">Essai</th><th colspan="3">Garçons de 9 à 15 ans</th><th colspan="3">Hommes de 16 à 26 ans</th></tr><tr><th>N**</th><th>%</th><th>IC à 95 %</th><th>N**</th><th>%</th><th>IC à 95 %</th></tr></thead><tbody><tr><td>Type 6 du VPH</td><td>885</td><td>99,9</td><td>99,4-100</td><td>1 093</td><td>99,8</td><td>98,1-99,4</td></tr><tr><td>Type 11 du VPH</td><td>886</td><td>99,9</td><td>99,4-100</td><td>1 093</td><td>99,2</td><td>98,4-99,6</td></tr><tr><td>Type 16 du VPH</td><td>883</td><td>99,8</td><td>99,2-100</td><td>1 136</td><td>98,8</td><td>97,9-99,3</td></tr><tr><td>Type 18 du VPH</td><td>888</td><td>99,8</td><td>99,2-100</td><td>1 175</td><td>97,4</td><td>96,3-98,2</td></tr></tbody></table>

<footnote>* La séroconversion est définie comme le dosage des anticorps contre le type 6 du VPH par la méthode cLIA (immunodosage Luminex par compétition) ≥ 20 mMU (milli-unités Merck)/mL, au type 11 du VPH par la méthode cLIA ≥ 16 mMU/mL, au type 16 du VPH par la méthode cLIA ≥ 20 mUM/mL et au type 18 du VPH par la méthode cLIA ≥ 24 mUM/mL au mois 7.</footnote>

<footnote>** N est défini comme étant le nombre de sujets dans la cohorte conforme au protocole pertinente selon le paramètre d'immunogénicité (garçons âgés de 9 à 15 ans du protocole 016 et 018 et hommes âgés de 16 à 26 ans du protocole 020).</footnote>
## Immunogénicité avec calendriers de vaccination du VPH4 flexibles

Les études comparatives sur l'immunogénicité examinées précédemment, comme l'étude par Block et coll., ont observé une formation plus importante d'anticorps neutralisants au VPH4 chez les adolescents par comparaison aux jeunes femmes adultes. Une récente étude canadienne par Dobson et coll. (116) visant à déterminer si la réponse immunitaire aux types 6, 11, 16 et 18 du VPH est non inférieure à sept mois après la mise en œuvre d'un schéma de vaccination à deux doses du VPH4 chez les enfants/adolescents comparativement à un schéma de vaccination à trois doses

des adultes. Des filles en bonne santé âgées de 9 à 13 ans ont été vaccinées selon un schéma de deux doses (0, 6 mois) ou de trois doses (0, 2 et 6 mois) et des femmes âgées de 16 à 26 ans (non gravides, < 5 partenaires sexuels, sans antécédent de verrues génitales ou de NIC et qui n'avaient pas été vaccinées précédemment) ont reçu trois doses (0, 2 et 6 mois). La formation d'anticorps chez celles qui ont suivi le schéma de vaccination à deux doses était non inférieure à 7 mois pour les quatre types du VPH, par comparaison à celles qui ont suivi le schéma de vaccination à trois doses, comme l'indique le tableau ci-après.

<table><caption>**Tableau 8 : Immunogénicité du vaccin quadrivalent contre le VPH : comparaison des schémas de vaccination à deux doses et à trois doses chez les filles âgées de 9 à 13 ans.**</caption><thead><tr><th rowspan="2">Essai (cLIA v. 2,0)</th><th colspan="3">Ratio des MGT (IC à 95 %)</th></tr><tr><th>Comparaison du groupe 1 avec le groupe 3*</th><th>Comparaison du groupe 1 avec le groupe 2*</th><th>Comparaison du groupe 2 avec le groupe 3*</th></tr></thead><tbody><tr><td>Anti-VPH de type 6</td><td>2,37 (1,78 - 3,14)</td><td>1,17 (0,88 - 1,56)</td><td>2,02 (1,52 - 2,67)</td></tr><tr><td>Anti-VPH de type 11</td><td>1,86 (1,53 - 2,25)</td><td>1,11 (0,92 - 1,35)</td><td>1,67 (1,38 - 2,02)</td></tr><tr><td>Anti-VPH de type 16</td><td>2,10 (1,62 - 2,73)</td><td>0,96 (0,74 - 1,24)</td><td>2,20 (1,69 - 2,85)</td></tr><tr><td>Anti-VPH de type 18</td><td>1,84 (1,47 - 2,31)</td><td>0,70 (0,56 - 0,88)</td><td>2,62 (2,09 - 3,29)</td></tr></tbody></table>

L'évaluation en continu est prévue aux mois 18, 24 et 36, et comprend les essais relatifs aux lymphocytes T et aux cellules B mémoire et l'évaluation clinique concernant les infections au VPH et les dysplasies du col de l'utérus.

## Vaccin bivalent contre le VPH (VPH2) : immunogénicité de Cervarix<sup>MD</sup>

La réponse immunitaire au VPH2 lors des phases II et III des essais a été mesurée au moyen d'un essai immunoenzymatique fondé sur la fixation d'un anticorps (ELISA) propre à chaque type, mis au point à l'interne par le manufacturier. ELISA mesure le total des anticorps IgG induits par le vaccin. Les études comparent la réponse immunitaire induite par le vaccin au seuil de séropositivité du test, et aux niveaux d'anticorps induits par une infection naturelle.

Le test de neutralisation basé sur le pseudovirion est un nouveau test mis au point par le National Cancer Institute des É.-U., qui a par la suite été reproduit par de nombreux laboratoires, notamment ceux de GSK. Il sert à mesurer les anticorps neutralisants induits par le vaccin qui semblent en

corrélé avec l'effet de protection fonctionnelle du vaccin contre le VPH. Il a été utilisé pour comparer la réponse immunitaire induite par les vaccins bivalent et quadrivalent lors d'un essai de comparaison directe(117). Ce sujet sera abordé ultérieurement. L'épreuve ELISA se corrèle bien (r ≥ 0,89 tant pour le type 16 du VPH que pour le type 18 du VPH) avec les anticorps neutralisants mesurés par l'épreuve interne de neutralisation du pseudovirion mise au point par le manufacturier(118).

On a également analysé la réponse immunitaire dans un sous-groupe de participants à cet essai de comparaison directe entre les deux vaccins au moyen d'essais internes (ELISA et cLIA) appartenant aux deux fabricants. Une corrélation significative a été observée entre ces deux essais(119); par conséquent l'utilisation de particules similaires au virus spécifiques au vaccin produites à l'interne ne semble pas fausser la mesure de la réponse immunitaire induite par le vaccin.

<footnote>*Groupe 1 (N = 259) : filles en bonne santé âgées de 9 à 13 ans, deux doses du vaccin à 0, 6 mois; groupe 2 (N = 261) : filles en bonne santé âgées de 9 à 13 ans, trois doses du vaccin à 0, 2 et 6 mois; groupe 3 (N = 310) : femmes âgées de 16 à 26 ans, trois doses du vaccin à 0, 2 et 6 mois.</footnote>
## Immunogénicité du VPH2 chez les femmes

Les données relatives à l'immunogénicité d'approximativement 2 200 femmes âgées de 15 à 25 ans tirées d'un certain nombre de protocoles des phases II et III(97, 100, 120) à 7 mois et à 7,3 années de suivi (n = 304 femmes)(121) sont disponibles. Plus de 99 % des femmes étaient séroconverties aux deux génotypes du vaccin, et les moyennes géométriques des titres (MGT) d'anti-HPV de type 16 au 7e mois étaient de 9 341,5 UE/mL (IC à 95 %, 8 760 - 9 961) et les MGT d'anti-VPH de type 18 étaient de 4 769,6 UE/mL (IC à 95 %, 4 491 - 5 065)(99). Les titres d'anticorps au mois 7 étaient 300 fois (type 16 du VPH) et 200 fois (type 18 du VPH) plus élevés que ceux induits par une infection naturelle(99).

Les données complémentaires relatives à l'immunogénicité provenant d'études menées chez les filles âgées de 9 ans(122) et de 10 à 14 ans(2, 123), et chez des femmes âgées de 26 à 55 ans(124), peuvent être consultées au tableau 8. Le vaccin a induit une réponse immunitaire inversement corrélée avec l'âge. Les MGT les plus élevés ont été observés chez les adolescentes et ils correspondaient à plus du double du niveau mesuré chez les femmes âgées de 15 à 25 ans. Toutes les participantes de tous les groupes d'âge étaient séropositives à 7 mois après trois doses du VPH2.

<table><caption>Tableau 9 : MGT d'anti-VPH des types 16 et 18 (UE/mL) observés chez les femmes âgées de 9 à 55 ans</caption><thead><tr><th rowspan="2">Essai (ELISA)<br>Cohortes d'étude</th><th colspan="2">Anti-VPH type 16</th><th colspan="2">Anti-VPH type 18</th></tr><tr><th>Moyenne géométrique des titres</th><th>IC à 95 %</th><th>Moyenne géométrique des titres</th><th>IC à 95 %</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>9 ans</strong><br>Mois 7 (122)</td><td>31 252,5</td><td>25 463,6 - 38 357,4</td><td>12 628,5</td><td>10 142,6 - 15 723,8</td></tr><tr><td><strong>10 à 14 ans</strong><br>Mois 7 (123)<br>Mois 18 (123)<br>Mois 36 (125)<br>Mois 48</td><td>19 882,0<br>3 888,8<br>2 675,5<br>2 374,9</td><td>18 626,7 - 21 221,9<br>3 605,0 - 4 195,0<br>2 484,9 - 2 880,8<br>2 205,7 - 2 557,0</td><td>8 262,0<br>1 539,0<br>972,0<br>864,8</td><td>7 725,0 - 8 836,2<br>1 418,8 - 1 670,3<br>896,5 - 1 054,0<br>796,9 - 938,4</td></tr><tr><td><strong>15 à 25 ans</strong><br>Mois 7 (99)<br>Mois 24 (124)<br>Mois 36 (126)<br>Mois 83 (127)</td><td>9 341,5<br>1 730,7<br>1 491,5<br>383,4</td><td>8 760,4 - 9 961,1<br>1 462,3 - 2 048,5<br>1 260,9 - 1 764,1<br>S/O</td><td>4 769,6<br>673,6<br>485,1<br>251,0</td><td>4 491,2 - 5 065,3<br>568,3 - 798,4<br>406,6 - 578,7<br>S/O</td></tr><tr><td><strong>26 à 45 ans</strong><br>Mois 7 (120)<br>Mois 24 (127)<br>Mois 36 (127)</td><td>4 029,2<br>733,0<br>607,2</td><td>3 402,7 - 4 771,0<br>603,7 - 890,1<br>502,8 - 733,3</td><td>1 837,3<br>280,8<br>220,1</td><td>1 602,1 - 2 107,0<br>235,3 - 335,1<br>184,5 - 262,5</td></tr><tr><td><strong>46 à 55 ans</strong><br>Mois 7 (120)<br>Mois 24<br>Mois 36 (127)</td><td>2 566,8<br>472,9<br>363,9</td><td>2 181,2 - 3 020,6<br>396,8 - 563,6<br>301,6 - 439,1</td><td>1 313,0<br>185,7<br>136,9</td><td>1 145,6 - 1 504,9<br>156,3 - 220,6<br>114,9 - 163,0</td></tr></tbody></table>

S/O, les intervalles de confiance n'ont pas été déclarés.

## Durabilité de la réponse anamnestique au VPH2 chez les femmes

Approximativement 300 femmes âgées de 15 à 25 ans ont été suivies durant 8,4 années(128); chez celles-ci, 100 % sont demeurées séropositives pour les deux anticorps avec des niveaux respectivement 13 fois et 11 fois plus élevés que ceux induits par une infection naturelle par les types 16 et 18 du VPH. La réponse anamnestique des types 16 et 18 du

VPH persiste également fortement sept ans après les séries initiales(129). La réponse spécifique des lymphocytes T-CD4 aux antigènes des types 16 et 18 du VPH était présente chez 89 % et 63 % des participantes et la réponse des cellules B mémoire des types 16 et 18 du VPH était présente chez 74 % et 78 % des participantes.
Chez les adolescentes, à la suite de l'immunisation au moyen du VPH2, 100 % des participantes sont demeurées séropositives pour les anticorps anti-VPH des types 16 et 18 à 4 ans de suivi(130). Les MGT connexes étaient beaucoup plus élevés que le niveau plateau observé pour les femmes âgées de 15 à 25 ans. Les données disponibles portent sur 36 mois de suivi de femmes de 26 à 45 ans et de 46 à 55 ans; 100 % des femmes sont demeurées séropositives et l'on fait état de titres d'anticorps pour le groupe le plus âgé ≥ 8 fois plus élevés que ceux observés lors d'une infection naturelle(124).

### Réponses immunitaires suivant une dose de rappel du VPH2

Un sous-groupe des participantes à la phase II de l'étude a reçu une dose de rappel, ou quatrième dose, du VPH2 environ sept ans après la série de vaccins initiale(129). Une semaine après la vaccination, on a observé une augmentation significative et rapide des niveaux d'anticorps tant au type 16 qu'au type 18 du VPH (tableau 10). Un mois après la vaccination de rappel, les MGT relatifs aux types 16 et 18 du VPH étaient 21 fois et 17 fois plus élevés que les niveaux précédant la dose de rappel. On a également remarqué une augmentation de la réponse immunitaire des cellules T et B. De plus, la quatrième dose a également entraîné un titre d'anticorps contre les types 31 et 45 du VPH tel que mesuré par ELISA(129).

<table><caption>Tableau 10 : Réponse anamnestique à une dose de rappel de CervarixMD chez des filles, sept ans après une série initiale de trois doses du vaccin(129).</caption><thead><tr><th></th><th>Anti-VPH type 16</th><th>Anti-VPH type 18</th><th>Anti-VPH type 31</th><th>Anti-VPH type 45</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="5"><strong>MGT (EI.U/mL)</strong></td></tr><tr><td>Avant</td><td>720,7</td><td>502,9</td><td>209,4</td><td>192,9</td></tr><tr><td>Jour 7</td><td>5 894,9</td><td>3 916,2</td><td>2 228,2</td><td>2 530,5</td></tr><tr><td>Mois 1</td><td>15 410,7</td><td>8 362,7</td><td>3 630,8</td><td>4 253,8</td></tr><tr><td colspan="5"><strong>Cellules T (% de répondantes)*</strong></td></tr><tr><td>Avant</td><td>88,9</td><td>63,0</td><td>78,3</td><td>59,1</td></tr><tr><td>Mois 1</td><td>100</td><td>96,9</td><td>95,2</td><td>95,2</td></tr><tr><td colspan="5"><strong>Cellules B (% de répondantes)**</strong></td></tr><tr><td>Avant</td><td>74,1</td><td>77,8</td><td>45,8</td><td>45,8</td></tr><tr><td>Mois1</td><td>100</td><td>100</td><td>95,8</td><td>95,8</td></tr></tbody></table>

### Réponse immunitaire au col de l'utérus chez les femmes après trois doses du VPH2

Des anticorps sécrétoires ont été détectés dans le liquide cervico-vaginal jusqu'à 24 mois après le vaccin dans les cohortes de femmes âgées de 15 à 55 ans(127); on a observé une bonne corrélation entre le niveau d'anticorps sécrétoires et le niveau d'anticorps du sérum(131).

### Réponse immunitaire des hommes après trois doses du VPH2

Durant les phases I/II d'une étude effectuée auprès de 270 Finlandais âgés de 10 à 18 ans auxquels le VPH2 avait été administré à 0, 1 et 6 mois(132), 100 % des participants à l'étude étaient séroconvertis après deux doses. La troisième dose du vaccin avait produit des niveaux d'anticorps contre les types 16 et 18 du VPH, respectivement de quatre fois et deux fois plus élevés par rapport aux niveaux obtenus avec deux doses.

La réponse immunitaire au VPH2 observée chez les hommes est plus élevée que chez les femmes. Les MGT maximums chez les sujets de sexe masculin âgés de 10 à 18 ans étaient de 22 639,7 (IC à 95 % : 19 825,5 - 25 853,4) pour le type 16 du VPH et 8 416,1 (IC à 95 % : 7 215,0 - 9 817,1) pour le type 18 du VPH. Dans le sous-groupe de garçons âgés de 10 à 14 ans, les niveaux d'anticorps s'élevaient à 27 891,6 (IC à 95 % : 23 975,6 - 32 447,2) pour le type 16 du VPH et 10 593,7 (95 % CI : 8 875,8 - 12 644,0) pour le type 18 du VPH. Ces réponses étaient également plus élevées que celles observées chez les sujets de sexe masculin âgés de 15 à 18 ans(132) ou chez les filles âgées de 10 à 14 ans (133).

<footnote>* > 500 cellules T CD4 spécifiques exprimant > 2 des 4 marqueurs immunologiques.</footnote>

<footnote>** > 0 cellule B mémoire spécifique par million de cellules.</footnote>
### Réponses immunitaires chez les femmes suite à l'administration du VPH2 à 0, 1 et 12 mois

Les réponses immunitaires au VPH2 (taux de séroconversion et taux de MGT pour les types 16 et 18 du VPH) administré selon le calendrier standard 0, 1, 6 par comparaison au calendrier 0, 1, 12 ont été jugées non inférieures dans un essai randomisé et contrôlé mené auprès de 804 jeunes femmes en bonne santé âgées de 15 à 25 ans en Italie, en Roumanie et en Slovaquie(134).

### Réponse immunitaire chez les femmes après deux doses du VPH2

Lors d'un essai randomisé et contrôlé, stratifié par catégories d'âge, comparant le schéma de vaccination standard à trois

doses du VPH2 à un schéma de vaccination à deux doses à 0 et à 6 mois chez des sujets de sexe féminin en bonne santé âgés de 9 à 25 ans, tous les sujets des deux groupes étaient séropositifs au mois 7 et au mois 24(98, 135). Les taux de MGT sont présentés au tableau 11. Le calendrier à trois doses n'était pas inférieur au calendrier à deux doses dans ce groupe d'âge. Un sous-groupe de participantes âgées de 9 à 14 ans qui avait reçu la vaccination selon le calendrier à deux doses avait également eu une réponse immunitaire non inférieure par comparaison aux femmes âgées de 15 à 25 ans au mois 24(135).

<table><caption>Tableau 11 : MGT d'anticorps contre les types 16 et 18 du VPH (UE/mL) observés chez les sujets de sexe féminin âgés de 9 à 25 ans à la suite de deux et trois doses de Cervarix<sup>MD(98, 135)</sup></caption><thead><tr><th rowspan="2">Essai (ELISA)<br>Cohortes d'étude</th><th colspan="2">Anti-VPH type 16</th><th colspan="2">Anti-VPH type 18</th></tr><tr><th>MGT</th><th>IC à 95 %</th><th>MGT</th><th>IC à 95 %</th></tr></thead><tbody><tr><td>9 à 25 ans, 2 doses, mois 7</td><td>8 093</td><td>7 275 - 9 002</td><td>4 639</td><td>4 154 - 5 180</td></tr><tr><td>9 à 25 ans, 3 doses, mois 7</td><td>13 165</td><td>11 834 - 14 645</td><td>5 089</td><td>4 567 - 5 671</td></tr><tr><td>9 à 25 ans, 2 doses, mois 24</td><td>1326</td><td>1168-1506</td><td>684</td><td>591-791</td></tr><tr><td>9 à 25 ans, 3 doses, mois 24</td><td>2390</td><td>2007-2847</td><td>852</td><td>721-1007</td></tr></tbody></table>

### Comparaison de l'immunogénicité après trois doses du VPH4 (Gardasil®) et du VPH2 (Cervarix<sup>MD</sup>)

Einstein et ses collaborateurs ont mené une comparaison directe des deux vaccins au cours d'un essai contrôlé randomisé auquel participaient 1 106 femmes réparties en trois groupes par catégories d'âge, soit de 18 à 26 ans, 27 à 35 ans et 36 à 45 ans(117, 136). Il s'agissait d'une étude longitudinale avec un suivi de la réponse immunitaire pouvant aller jusqu'à 60 mois. Au mois 7, les personnes de tous les groupes d'âge auxquelles le VPH2 avait été administré affichaient des MGT plusieurs fois plus élevés d'anticorps neutralisants tant pour le type 16 que pour le type 18 du VPH (tableau 12). Les taux de séropositivité pour la souche virale d'épreuve étaient également élevés au mois 7 chez les personnes auxquelles le VPH2 avait

été administré. Bien que la réponse des cellules mémoire B spécifiques au type 16 du VPH ait été similaire dans les deux groupes de vaccinés, la réponse au type 18 du VPH était plus forte au mois 7 chez les personnes auxquelles le VPH2 avait été administré mais n'était plus élevée au mois 36(137). On a également évalué les titres d'anticorps au mois 7 d'un sous-ensemble de personnes vaccinées, dans le cadre des essais ELISA de GSK et cLIA de Merck. Les personnes auxquelles le VPH2 avait été administré affichaient des titres d'anticorps anti-VPH des types 16 et 18 plus élevés dans les deux études(119). Les différences au niveau des réponses immunitaires humorales et cellulaires entre les deux vaccins ont persisté durant la période de suivi de 24 mois (tableau 12).
<table><caption>Tableau 12 : Réponse immunitaire aux vaccins bivalent et quadrivalent contre le VPH chez les femmes âgées de 18 à 45 ans(117, 136)</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="2">VPH2 (Cervarix<sup>MD</sup>)</th><th colspan="2">VPH4 (Gardasil<sup>®</sup>)</th></tr><tr><th>Anti-VPH type 16</th><th>Anti-VPH type 18</th><th>Anti-VPH type 16</th><th>Anti-VPH type 18</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="5">Ratio des MGT dans le sérum (N)* (ratio de réponse immunitaire propre à chaque type pour Cervarix<sup>MD</sup>/Gardasil<sup>®</sup>)</td></tr><tr><td>Mois 7</td><td>2,3 - 4,8 x plus élevées†</td><td>6,8 - 9,1 x plus élevées†</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Mois 18</td><td>2,4 - 5,1 x plus élevées†</td><td>7,9 - 9,8 x plus élevées†</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Mois 24</td><td>2,4 - 5,8 x plus élevées†</td><td>7,7 - 9,4 x plus élevées†</td><td></td><td></td></tr><tr><td colspan="5">Cellules T sériques (% de répondantes)**</td></tr><tr><td>Mois 7</td><td>S/O</td><td>S/O</td><td>S/O</td><td>S/O</td></tr><tr><td>Mois 18</td><td>92,5†</td><td>78,6†</td><td>40,0</td><td>42,4</td></tr><tr><td>Mois 24</td><td>90,9†</td><td>74,3†</td><td>60,0</td><td>40,0</td></tr><tr><td colspan="5">Cellules B sériques (% de répondantes)***</td></tr><tr><td>Mois 7</td><td>89,8</td><td>88,7†</td><td>94,3</td><td>66,1</td></tr><tr><td>Mois 18</td><td>86,7†</td><td>74,5†</td><td>58,6</td><td>45,2</td></tr><tr><td>Mois 24</td><td>83,3</td><td>76,3†</td><td>66,7</td><td>52,9</td></tr><tr><td colspan="5">Anticorps neutralisants de la souche virale d'épreuve*</td></tr><tr><td>Mois 7</td><td>81,3†</td><td>33,3†</td><td>50,9</td><td>8,8</td></tr><tr><td>Mois 18</td><td>20,9</td><td>7,0</td><td>14,9</td><td>0,0</td></tr><tr><td>Mois 24</td><td>24,4</td><td>2,2</td><td>11,6</td><td>0,0</td></tr></tbody></table>

## IV.4. Administration du vaccin et calendrier

Les deux vaccins contre le VPH doivent être administrés par voie intramusculaire en trois doses séparées de 0,5 mL, en utilisant des calendriers légèrement différents.

* Cervarix<sup>MD</sup> doit être injecté dans le muscle deltoide selon un calendrier de 0, 1 et 6 mois. La seconde dose peut être administrée jusqu'à 2,5 mois après la première et la troisième de 5 à 12 mois après la seconde.

* Gardasil<sup>®</sup> doit être administré dans le muscle deltoide ou dans la partie supérieure de la face antérolatérale de la cuisse, selon un calendrier de 0, 2 et 6 mois. Il devrait y avoir un intervalle d'au moins 1 mois entre la première et la seconde dose et un intervalle d'au moins 12 semaines entre la seconde et la troisième dose(1).

* Le calendrier de vaccination et le dosage de Gardasil<sup>®</sup> sont les mêmes chez les hommes et chez les femmes.

### Interruption du calendrier vaccinal

Si le calendrier de vaccination de l'un ou l'autre des vaccins est interrompu, la série vaccinale n'a pas besoin d'être recommencée. Si la série est interrompue après la première dose, la deuxième dose devrait être administrée le plus tôt possible. Si seulement la troisième dose est retardée, elle devrait être administrée dès que possible.

### Doses de rappel et revaccination

En ce moment, l'administration de doses de rappel n'est pas indiquée pour l'un ou l'autre des vaccins contre le VPH.

<footnote>* mesuré au moyen d'un test de neutralisation basé sur le pseudovirion (PBNA)</footnote>

<footnote>** > 500 cellules T CD4 spécifiques exprimant > 2 des 4 marqueurs immunologiques; essai effectué sur un sous-groupe de participants.</footnote>

<footnote>*** > 0 cellule B mémoire spécifique par million de cellules; essai effectué sur un sous-groupe de participants.</footnote>

<footnote>† Les résultats sont statistiquement significatifs.</footnote>
## IV.5. Tests avant ou après l'immunisation

Aucun test n'est recommandé avant ou après l'immunisation. Aucune méthode de test n'est couramment disponible.

## IV.6. Exigences en matière d'entreposage

Les vaccins VPH2 et VPH4 doivent tous deux être entreposés à des températures se situant entre +2 °C et +8 °C. Les vaccins devraient être jetés au rebut s'ils ont été congelés.

## IV.7. Administration simultanée avec d'autres vaccins

Des études ont démontré la non-infériorité du VPH4 (Gardasil®) en matière d'innocuité et d'immunogénicité lorsqu'il est administré avec le vaccin contre l'hépatite B (Recombivax HB®, Merck Research Laboratories) ou le DTCa-VPI (Repevax®, Sanofi Pasteur)(138 139). De manière similaire, la réponse immunitaire à l'administration concomitante de Gardasil® et du vaccin conjugué contre le méningocoque (Menactra®, Sanofi Pasteur) et autres formulations pour adultes/adolescents de vaccins contre le tétanos, la diphtérie et la coqueluche (dcaT) (Adacel®, Sanofi Pasteur) s'est avérée non inférieure à celle obtenue par l'administration non concomitante(140).

Cinq études sur l'administration simultanée du VPH2 (CervarixMD) avec d'autres vaccins pour adolescents ont été menées à ce jour (GSK111567, GSK110886, GSK 108464, GSK107682, (120, 141). Ces études ont démontré que le vaccin n'est pas inférieur pour ce qui est de l'innocuité et de l'immunogénicité lorsqu'il est administré avec le vaccin contre l'hépatite B (EngerixMD, GSK) (GSK110886), le vaccin contre l'hépatite A/B (TwinrixMD), le DTCa (BoostrixMD), le Tdap-IPV (BoostrixMD-Polio) ou le vaccin conjugué quadrivalent contre le méningocoque, MCV4 (MenactraMD).

Le VPH4 et le VPH2 ne sont pas des vaccins vivants et ne comportent pas de composant considéré comme ayant des effets indésirables sur l'innocuité et l'efficacité des autres vaccins. Par conséquent, le vaccin Gardasil® peut être administré lors de la même visite que d'autres vaccins adaptés à l'âge, notamment les formulations pour adolescents/adultes de dcaT, le vaccin contre l'hépatite B et le vaccin conjugué contre le méningocoque. L'administration

combinée de tous les vaccins indiqués lors d'une même visite augmente la probabilité que les adolescents et les jeunes adultes recevront chacun des vaccins selon le calendrier. Chaque vaccin devrait être administré au moyen d'une seringue distincte à un site anatomique différent.

## IV.8. Effets secondaires

### Vaccin quadrivalent contre le VPH (VPH4) : effets secondaires de Gardasil®

Slade et coll.(142) ont publié un rapport portant sur 2,5 années de données post-homologation relativement à l'innocuité dans le VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) des É.-U. Le VAERS partage les limites inhérentes à plusieurs systèmes de surveillance passive. Ses données doivent être interprétées avec prudence, parce que ce ne sont pas tous les effets qui sont déclarés, que ce ne sont pas tous les effets déclarés qui sont systématiquement validés, et que certains effets peuvent n'avoir accompagné l'immunisation que de manière accidentelle.

Les effets secondaires (ES) pouvant survenir à la suite de l'administration du VPH4 signalés au VAERS étaient conformes aux données de pré-homologation. Des ES ont été signalés à la suite de l'administration du VPH4 à un taux de 53,9 par 100 000 doses (total de 12 424 signalements) entre juin 2006 et décembre 2008. Les taux de déclaration par 100 000 doses utilisées se répartissent comme suit : 8,2 pour des syncopes, 7,5 pour des réactions locales au point d'injection, 6,8 pour des étourdissements, 5,0 pour de la nausée, 4,1 pour des maux de tête, 3,1 pour des réactions d'hypersensitivité, 2,6 pour de l'urticaire et $\leq 0,2$ pour des thromboembolies veineuses, des troubles auto-immuns, des cas de syndrome de Guillain-Barré, des anaphylaxies, des décès, des myélites transverses, des pancréatites et des maladies des motoneurones. Au total, 772 signalements (6,2 %) concernaient des ES décrits comme sérieux, notamment 32 décès. L'examen par des experts des ES graves et des décès faisant suite à l'administration du VPH4 n'ont pas permis de découvrir un schéma médical commun ou un regroupement d'incidents suggérant l'existence d'un lien de causalité avec le vaccin, et le rapport proportionnel des mortalités ne suggère pas d'association causale(142).
Agorastos et coll. ont examiné les données de surveillance de l'innocuité après commercialisation internationales disponibles, publiées et non publiées, figurant dans les rapports sur les vaccins quadrivalent et bivalent contre le VPH. En s'appuyant sur cet examen, ils ont conclu que les deux vaccins semblaient sûrs, puisque la majorité des effets secondaires suivant l'immunisation (ESSI) signalés par toutes les autorités responsables étaient des réactions locales au point d'injection. Aucun modèle d'ESSI sérieux suggérant une relation causale avec la vaccination n'a été observé(143).

Un rapport d'Australie indique un taux d'anaphylaxie de 2,6 par 100 000 doses de vaccin contre le VPH, selon les critères rigoureux de Brighton(144). Bien que ce résultat soit plus élevé que les taux signalés pour les autres vaccins, cela reste tout de même en deçà de la catégorie des ES « très rare » (1 sur 10 000) de l'OMS. Les renseignements sur le produit Gardasil® ont été mis à jour afin d'inclure une recommandation à l'intention des professionnels de la santé de se préparer à la possibilité d'anaphylaxie suivant l'administration du VPH4.

Une mise à jour de l'analyse sur l'innocuité du VPH4(145) a récemment été publiée. Elle combine les données de cinq essais cliniques (3,6 années de suivi moyen) chez 21 480 filles/femmes (âgées de 9 à 26 ans) et garçons (âgés de 9 à 16 ans) ayant reçu au moins une dose du vaccin ou un placebo. Dans le cadre de cette étude, la plupart des ES au point d'injection étaient d'intensité faible à modérée (78 %). L'effet secondaire au point d'injection le plus souvent observé chez les vaccinés était la douleur (81,3 %), l'enflure (24,2 %) et l'érythème (23,6 %). Dans l'ensemble, la proportion d'ES au point d'injection était considérablement plus élevée chez les vaccinés que chez ceux qui avaient reçu un placebo contenant de l'aluminium (83 % par rapport à 77 %, p< 0,05) ou n'en contenant pas (83 % par rapport à 49 %, p< 0,05). Les ES systémiques étaient comparables entre les

groupes qui avaient été vaccinés et ceux qui avaient reçu un placebo : maux de tête (26 % par rapport à 28 %), fièvre (13 % par rapport à 11 %) et nausées (6 % par rapport à 6 %). Huit sujets ont connu un effet secondaire lié au traitement, dont six faisant partie du groupe des vaccinés et deux du groupe ayant reçu un placebo. Parmi les 18 décès, aucun n'était lié au traitement à l'étude.

Lors de l'essai chez les femmes plus âgées (de 24 à 45 ans) par Munoz et coll., des ES liés au vaccin ont été signalés, mais ils n'ont pas été soumis à une comparaison statistique(85). Parmi les participants à l'étude, la proportion ayant déclaré un ou plusieurs ES suivant l'administration du VPH4 était de 86,9 % (76,8 % au point d'injection, 59,2 % systémiques) par comparaison à 81,2 % suivant l'administration du placebo (64,3 % au point d'injection, 60,0 % systémiques). Des ES sérieux ont été déclarés dans une proportion de 0,2 % (n = 3) après l'administration du vaccin et de 0,4 % (n = 7) après l'administration du placebo(85).

Les données combinées sur l'innocuité provenant des essais cliniques sur le VPH4 (016, 018 et 020)(90) chez les hommes démontrent une prévalence des ES après l'administration du vaccin de 74 % (64 % au point d'injection, 18 % systémiques liés au vaccin), par comparaison à 64 % chez les personnes ayant reçu le placebo (53 % au point d'injection, 15 % systémiques liés au vaccin). Parmi les ES déclarés au point d'injection (64 %), la douleur (62 %), l'érythème (17 %) et l'enflure (14 %) étaient les plus courants. Parmi les ES systémiques déclarés (18 %), les maux de tête (12 %) et la fièvre (8 %) étaient les ES le plus fréquemment déclarés. Des effets secondaires sérieux se sont produits chez 0,3 % (n = 9) des personnes ayant reçu le vaccin par comparaison à 0,0 % (n = 1) des personnes ayant reçu un placebo. Aucun de ces effets secondaires n'a pu être attribué au vaccin. Aucun décès n'a été signalé.
<table><caption>Tableau 13 : Résumé des effets secondaires signalés chez les garçons/hommes de 9 à 26 ans (jours 1 à 15 après l'administration d'une dose du VPH4. Protocoles 016, 018 et 020(90))</caption><thead><tr><th rowspan="2">Sujets</th><th colspan="2">Gardasil® (N = 3 002)</th><th colspan="2">Placebo** (N = 2 219)</th></tr><tr><th>n</th><th>%</th><th>n</th><th>%</th></tr></thead><tbody><tr><td>Avec un ou plusieurs ES</td><td>2 216</td><td>74</td><td>1 417</td><td>64</td></tr><tr><td>ES au point d'injection*</td><td>1 927</td><td>64</td><td>1 177</td><td>53</td></tr><tr><td>ES systémiques</td><td>1 118</td><td>37</td><td>723</td><td>33</td></tr><tr><td>ES systémiques liés au vaccin</td><td>527</td><td>18</td><td>338</td><td>15</td></tr><tr><td>Avec ES sérieux</td><td>9</td><td>0,3</td><td>1</td><td>0</td></tr><tr><td>ES sérieux liés au vaccin</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Décès</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Discontinué en raison des ES</td><td>6</td><td>0,2</td><td>4</td><td>0,2</td></tr><tr><td>Discontinué en raison des ES liés au vaccin</td><td>4</td><td>0,1</td><td>3</td><td>0,1</td></tr></tbody></table>

En plus des données des essais cliniques combinées (précédentes), les résultats d'essais d'évaluation pré-homologation chez des garçons plus jeunes (de 9 à 15 ans, protocoles 016 et 018) ont été publiés. Block et coll. font état d'effets secondaires suite à l'administration du VPH4 dans le cadre d'une étude de non-infériorité en matière d'immunogénicité chez les garçons et les filles âgés de 10 à 15 ans par comparaison avec les femmes âgées de 16 à 23 ans(89). Chez les garçons ayant reçu au moins une dose du vaccin, 79,2 % ont fait état d'effets secondaires suivant l'immunisation (74,0 % au point d'injection, 27,2 % systémiques). La proportion de vaccinés ayant fait état d'au moins un effet secondaire systémique ou au point d'injection était nettement inférieure chez les garçons (71,4 %) et les filles (79,4 %) que chez les femmes plus âgées (86,3 %) (p < 0,001, p = 0,004 respectivement), tandis qu'une proportion beaucoup plus forte de garçons (13,8 %) et de filles (12,8 %) âgés de 10 à 15 ans que de femmes âgées de 16 à 23 ans (7,3 %) ont déclaré avoir eu de la fièvre ≥ 37,8 °C dans les 5 jours suivant la vaccination (p < 0,001, p = 0,004 respectivement). La prévalence d'effets secondaires sérieux chez les garçons s'élevait à 0,2 % (n = 1) et il a été déterminé que ces effets secondaires n'étaient pas associés au vaccin.

## Vaccin bivalent contre le VPH (VPH2) : effets secondaires de CervarixMD

Petaja et coll. ont évalué l'immunogénicité et l'innocuité du VPH2 sur des sujets de sexe masculin en bonne santé âgés de 10 à 18 ans(132). Les effets secondaires locaux (douleur, rougeur et enflure au point d'injection) et systémiques (fièvre) étaient plus couramment signalés chez les personnes ayant reçu le VPH2 que chez celles appartenant au groupe témoin du vaccin contre le virus de l'hépatite B. Ces ES étaient bénins et la conformité en matière de vaccination était élevée (97 %) tant dans le groupe des personnes vaccinées que dans le groupe témoin(132).

Les résultats de trois études mises en commun afin d'examiner les effets secondaires liés au CervarixMD ou au vaccin contenant l'adjuvant AS04 sont maintenant disponibles(80, 146, 147). Ces études ont été conçues pour permettre d'évaluer les risques d'effets secondaires graves (ESG)(146), d'états pathologiques graves (EPG)(146), de maladies chroniques d'apparition récente (MCAR)(146), de maladies auto-immunes d'apparition récente (MAAR)(80, 146) et d'issues défavorables de la grossesse(146, 147).

<footnote>* Tous les effets secondaires au point d'injection sont considérés comme étant liés au vaccin.</footnote>

<footnote>N = nombre de sujets avec suivi; n = nombre de sujets dans chaque catégorie</footnote>

<footnote>** SHAA (placebo de sulfate d'hydroxyphosphate d'aluminium amorphe) utilisé pour le protocole 020 (hommes de 16 à 26 ans); placebo de solution saline utilisé pour les protocoles 016 et 018 (garçons de 9 à 15 ans)</footnote>
Le tableau 14 fournit l'incidence des effets secondaires de Cervarix<sup>MD</sup> sur les personnes vaccinées de plus de 9 ans. L'administration du vaccin Cervarix<sup>MD</sup> a entraîné un taux plus élevé de réactions locales (douleur, rougeur et enflure) et systémiques (fatigue, arthralgie et myalgie) sollicitées dans les sept jours qui ont suivi l'administration du vaccin. La

majorité des réactions locales étaient d'intensité bénigne à modérée. Le taux de réactions locales graves était faible chez tous les groupes d'âge. Il n'y a pas eu d'augmentation des effets secondaires lors de doses successives du vaccin (notice d'accompagnement, É.-U.).

<table><caption>**Tableau 14 : Incidence (%) d'effets secondaires systémiques et au point d'injection chez les participantes aux essais ayant reçu le VPH2 (Cervarix<sup>MD</sup>).**</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="2">9 ans<sup>(120)</sup></th><th colspan="2">10 à 14 ans<sup>(146)</sup></th><th colspan="2">15 à 25 ans<sup>(146)</sup></th><th colspan="2">&gt; 25 ans<sup>(146)</sup></th></tr><tr><th>VPH2</th><th>Vaccin HAB</th><th>VPH2</th><th>HAV 360</th><th>VPH2</th><th>HAV 720</th><th>AI(OH)3</th><th>VPH2</th><th>AI(OH)3</th></tr></thead><tbody><tr><th colspan="10" style="text-align: center;">Réactions locales</th></tr><tr><td>N<sup>bre</sup> de doses</td><td>256</td><td>267</td><td>3 528</td><td>3 059</td><td>15 020</td><td>8 747</td><td>1 567</td><td>4 258</td><td>2 918</td></tr><tr><td>Douleur</td><td>74,2*</td><td>52,1</td><td>71,9*</td><td>41,3</td><td>82,8*</td><td>58,9</td><td>72,9</td><td>66,2*</td><td>41,5</td></tr><tr><td>Rougeur</td><td>43,4*</td><td>15,0</td><td>28,8*</td><td>13,7</td><td>31,4*</td><td>16,0</td><td>12,8</td><td>23,9*</td><td>9,5</td></tr><tr><td>Enflure</td><td>36,7*</td><td>12,4</td><td>24,8*</td><td>8,6</td><td>27,2*</td><td>10,1</td><td>10,8</td><td>21,7*</td><td>6,8</td></tr><tr><th colspan="10" style="text-align: center;">Réactions systémiques</th></tr><tr><td>N<sup>bre</sup> de doses</td><td>256</td><td>267</td><td>3 529</td><td>3 058</td><td>15 015</td><td>8 748</td><td>1 565</td><td>4 258</td><td>2 916</td></tr><tr><td>Fatigue</td><td>23,4</td><td>22,1</td><td>29,2*</td><td>24,6</td><td>37,0*</td><td>35,3</td><td>31,7</td><td>22,6*</td><td>18,0</td></tr><tr><td>Fièvre</td><td>4,3</td><td>1,9</td><td>7,3</td><td>6,8</td><td>4,8</td><td>4,6</td><td>5,5</td><td>4,5</td><td>5,1</td></tr><tr><td>Gastro-intestinal</td><td>6,3</td><td>10,1</td><td>12,4</td><td>11,3</td><td>14,3</td><td>14,0</td><td>15,9</td><td>8,4</td><td>9,4</td></tr><tr><td>Maux de tête</td><td>19,5</td><td>16,9</td><td>28,8</td><td>25,4</td><td>31,9</td><td>30,8</td><td>36,5</td><td>21,6</td><td>20,2</td></tr><tr><td>Éruption cutanée</td><td>2,3</td><td>2,6</td><td>4,6*</td><td>2,6</td><td>4,1</td><td>3,6</td><td>4,2</td><td>2,3</td><td>1,9</td></tr><tr><td>Arthralgie</td><td>4,7</td><td>6,7</td><td>11,7*</td><td>9,3</td><td>10,1*</td><td>8,6</td><td>-</td><td>9,3</td><td>7,6</td></tr><tr><td>Myalgie</td><td>17,6</td><td>11,2</td><td>29,2*</td><td>17,1</td><td>31,5*</td><td>26,5</td><td>-</td><td>16,7*</td><td>9,9</td></tr><tr><td>Urticaire</td><td>1,6</td><td>2,2</td><td>2,5</td><td>2,1</td><td>3,6</td><td>3,7</td><td>-</td><td>2,1</td><td>2,6</td></tr></tbody></table>

HAB = vaccin combiné contre l'hépatite A et B, HAV = vaccin contre l'hépatite A (720 ou 360 U/mL), Al(OH)<sub>3</sub> = hydroxyde d'aluminium

**Nouvelles pathologies : EPG, MCAR, MAAR, EIG**

Le tableau 15 présente les taux liés aux résultats tirés des bases de données mises en commun; il n'y a aucune différence dans l'apparition de ces effets secondaires (EPG,

MCAR, MAAR, EIG et décès) entre les personnes ayant reçu le VPH2 et celles du groupe de contrôle.
<table><caption>Tableau 15 : Données sur l'incidence des EPG, MCAR, MAAR et EIG triées par catégorie d'âge chez le groupe ayant reçu le vaccin CervarixMD et le groupe témoin [(AI(OH)3 ou chez les personnes ayant reçu le vaccin contre l'hépatite A (720 ou 360 U/mL)](146).</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="2">10 à 14 ans</th><th colspan="3">15 à 25 ans</th><th colspan="2">&gt; 25 ans</th></tr><tr><th>VPH2</th><th>HAV 360</th><th>VPH2</th><th>HAV 720</th><th>AI(OH)3</th><th>VPH2</th><th>AI(OH)3</th></tr></thead><tbody><tr><td>N<sup>bre</sup> de femmes</td><td>1 194</td><td>1 032</td><td>11 508</td><td>9 315</td><td>553</td><td>1 449</td><td>984</td></tr><tr><td>EPG</td><td>21,3</td><td>24,8</td><td>20,0</td><td>21,8</td><td>-</td><td>13,4</td><td>14,6</td></tr><tr><td>MCAR</td><td>3,3</td><td>3,0</td><td>1,7</td><td>1,7</td><td>1,1</td><td>1,0</td><td>1,0</td></tr><tr><td>MAAR</td><td>0,3</td><td>0,6</td><td>0,4</td><td>0,3</td><td>0,7</td><td>0,2</td><td>0,2</td></tr><tr><td>EIG</td><td>2,3</td><td>2,4</td><td>3,4</td><td>3,5</td><td>8,4</td><td>1,1</td><td>0,9</td></tr></tbody></table>

HAV = vaccin contre l'hépatite A (720 ou 360 U/mL), AI(OH)₃ = hydroxyde d'aluminium

Puisque CervarixMD utilise un nouvel adjuvant, une des études mises en commun a examiné à fond le risque de développer une maladie auto-immune(80). L'analyse s'est penchée sur les personnes auxquelles CervarixMD avait été administré (n = 39 160) ou qui avaient reçu un vaccin contenant l'AS04 (n = 68 512). La durée du suivi pour les personnes vaccinées a varié selon le protocole de l'essai. Le risque global de développer une maladie auto-immune chez les participants ayant reçu un vaccin contenant l'AS04 ou un vaccin témoin était de 0,5 %. Le risque relatif de développer une nouvelle maladie auto-immune après avoir reçu le vaccin CervarixMD était de 0,92 (IC à 95 % : 0,7 - 1,22) et de 0,98 (IC à 95 % : 0,80 - 1,21) après avoir reçu un vaccin contenant l'AS04. Cinq décès ont été signalés lors de l'analyse des données mises en commun sur l'innocuité, soit un dans le groupe vacciné et quatre dans les groupes témoins. Les causes des décès sont : accidents de la route (2), ostéosarcome (1), acidocétose diabétique (1) et noyade (1). Aucun décès n'était lié à l'étude.

### Comparaison des effets secondaires après trois doses du VPH4 (Gardasil®) et du VPH2 (CervarixMD)

L'analyse par Einstein et coll. a comparé la proportion de femmes ayant déclaré au moins un symptôme spontané dans les 30 jours après avoir reçu une dose d'un vaccin contre le VPH(117). Des 553 femmes ayant reçu le vaccin CervarixMD, 42,5 % (IC à 95 % : 38,3 - 46,7) ont déclaré des effets secondaires par comparaison à 36,5 % (IC à 95 % : 32,5 - 40,7) des 553 femmes du groupe ayant reçu le vaccin

Gardasil®. Les taux d'états pathologiques graves (EPG) s'élevaient à 29,7 % [IC à 95 % : 25,9 - 33,7] et à 26,8 % (IC à 95 % : 23,1 - 30,7] dans les groupes ayant reçu le vaccin CervarixMD et le vaccin Gardasil®, respectivement. Les femmes faisant partie du groupe ayant reçu le CervarixMD ont le plus souvent signalé la fatique et la myalgie(117).

### Effets secondaires graves (ESG)

Des effets secondaires graves (ESG) ont été déclarés par six femmes du groupe ayant reçu CervarixMD et par sept femmes du groupe ayant reçu Gardasil®; deux de ces cas ont été jugés possiblement liés à la vaccination (un cas de convulsions épileptiques une journée après l'administration de la troisième dose de CervarixMD et un cas d'avortement spontané qui s'est produit 47 jours après la première dose de Gardasil®). Il est important de répéter que les décisions relatives aux ES faisant suite à la vaccination étaient basées sur le jugement de l'enquêteur au lieu de l'étude où l'incident a été déclaré. Les retraits en raison d'ES étaient peu fréquents (cinq femmes du groupe ayant reçu CervarixMD et quatre femmes du groupe ayant reçu Gardasil®).

### Vaccination durant la grossesse

L'utilisation des vaccins contre le VPH n'est pas recommandée durant la grossesse. Bien qu'aucune relation causale n'ait été établie entre le vaccin et des issues défavorables de la grossesse ou des effets indésirables sur le fœtus en développement, les données sur la vaccination au cours de la grossesse sont limitées.
Une récente étude par Garland et coll. (148) portant sur les grossesses survenues chez les sujets durant la phase III des essais cliniques a permis de constater que l'administration du VPH4 n'a pas entraîné d'issue défavorable de la grossesse. De plus, une étude sur les issues de grossesse tirée du registre des grossesses de Gardasil® (basé sur des rapports post-commercialisation volontaires) a indiqué que le taux d'issue défavorable comme l'avortement spontané et les malformations congénitales importantes n'était pas plus élevé que dans la population non exposée au vaccin (149).

Bien que CervarixMD ne doive pas être administré aux femmes enceintes ou aux femmes qui planifient une grossesse dans les deux mois de la vaccination, les données indiquent l'innocuité du vaccin chez les femmes enceintes. La génotoxicité et la toxicité reproductive du MPL, une

composante de l'adjuvant du VPH2, ont été évaluées au moyen d'essais in vitro et d'études expérimentales sur animal (150). Aucun effet anormal n'a été démontré.

Les études épidémiologiques ont également porté sur les issues de grossesse chez les participantes aux essais sur CervarixMD(146, 147). Le tableau 16 présente les données relatives à 1 737 grossesses chez des femmes ayant reçu au moins une dose du vaccin VPH2, ou un des trois vaccins de référence [(Al(OH)3 ou le vaccin contre l'hépatite A (720 ou 360 U/mL)], recueillies dans le cadre de 11 essais (146). Dans l'ensemble, il n'y avait aucune différence entre les issues de grossesse dans les groupes de personnes vaccinées contre le VPH et dans les groupes témoins (HAV360, HAV720 et Al(OH)3).

<table><caption>**Tableau 16 : Issues de grossesse (adapté de Descamps (146))**</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="2">10 à 14 ans</th><th colspan="3">15 à 25 ans</th><th colspan="3">&gt; 25 ans</th></tr><tr><th>VPH2</th><th>HAV 360</th><th>VPH2</th><th>HAV 720</th><th>Al(OH)<sub>3</sub></th><th>VPH2</th><th>HAV 720</th><th>Al(OH)<sub>3</sub></th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="9">Toutes les grossesses</td></tr><tr><td>N<sup>bre</sup> de grossesses</td><td>9</td><td>9</td><td>833</td><td>683</td><td>152</td><td>28</td><td>3</td><td>20</td></tr><tr><td>Avortements spontanés (%)</td><td>-</td><td>-</td><td>9,5</td><td>7,6</td><td>11,8</td><td>7,1</td><td>-</td><td>20,0</td></tr><tr><td colspan="9">Grossesses pour lesquelles la dernière menstruation a eu lieu entre 30 jours avant et 45 jours après une dose du vaccin</td></tr><tr><td>N<sup>bre</sup> de grossesses</td><td>1</td><td>1</td><td>200</td><td>173</td><td>12</td><td>9</td><td>2</td><td>17</td></tr><tr><td>Bébés normaux/ grossesses en cours</td><td>100</td><td>-</td><td>64,0</td><td>69,4</td><td>83,3</td><td>77,8</td><td>100</td><td>52,9</td></tr><tr><td>Prématurés</td><td>-</td><td>100</td><td>3,5</td><td>2,3</td><td>8,3</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Avortements spontanés (%)</td><td>-</td><td>-</td><td>11,0</td><td>5,8</td><td>8,3</td><td>11,1</td><td>-</td><td>17,6</td></tr></tbody></table>

HA = vaccin contre l'hépatite A (720 ou 360 U/mL), Al(OH)<sub>3</sub> = hydroxyde d'aluminium
Une analyse des données mises en commun provenant de deux études de la phase III (PATRICIA et CVT) a examiné le taux d'avortement spontané de 3 599 grossesses observé chez 26 130 femmes âgées de 15 à 25 ans(147). Le taux d'avortement spontané chez les femmes ayant reçu le VPH2 et chez les femmes ayant reçu le vaccin de référence était de 11,5 % et de 10,2 %. Une analyse secondaire des grossesses ayant débuté dans les trois mois suivant la vaccination a révélé un taux d'avortement spontané de 14,7 % et de 9,1 % dans le groupe ayant reçu le vaccin contre le VPH et dans le groupe témoin, respectivement. Ces différences de taux ne sont pas statistiquement significatives. Dans l'ensemble, il n'y a pas d'association entre la vaccination avec CervarixMD et le taux d'avortements spontanés.

Jusqu'à ce qu'on dispose de plus d'informations, on devrait attendre la fin de la grossesse avant de commencer la série vaccinale. Si on découvre qu'une femme est enceinte après le début de la série vaccinale, on devrait reporter le reste de la série de trois doses à la fin de la grossesse. Si une dose du vaccin a été administrée au cours de la grossesse, rien n'indique qu'on devrait intervenir de quelque façon que ce soit.

### Vaccination durant l'allaitement maternel

Les données sur les effets de la vaccination contre le VPH sur les femmes allaitantes et leurs bébés ne sont pas disponibles.

## IV.9. Contre-indications et précautions

Ni Gardasil®, ni CervarixMD ne devraient être administrés aux personnes ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'une ou l'autre des composantes du vaccin. Le vaccin bivalent contre le VPH en seringues pré-remplies est contre-indiqué pour les personnes souffrant d'anaphylaxie au latex.

## IV.10. Autres considérations

### Administration du vaccin

En général, des évanouissements peuvent survenir après toute vaccination, le plus souvent chez les adolescents et les jeunes adultes. Afin d'éviter des blessures sérieuses liées à une réaction de syncope, les personnes vaccinées contre le VPH doivent demeurer en observation durant une période de 15 minutes après l'administration du vaccin.

### Dépistage du cancer du col de l'utérus chez les femmes ayant reçu le vaccin contre le VPH

Alors qu'il a été démontré que les vaccins contre le VPH sont très efficace contre certains précurseurs du cancer causés par les types 16 et 18 du VPH, ces deux types de VPH sont responsables d'environ 70 % des cancers du col de l'utérus. Les femmes vaccinées demeurent à risque d'être infectées par d'autres types de VPH à risque élevé et celles qui étaient sexuellement actives avant de recevoir le vaccin contre le VPH peuvent avoir déjà été infectées par les types 16 ou 18 du VPH. Toutes les femmes devraient continuer de prendre part aux programmes de dépistage du cancer de col de l'utérus actuellement recommandés. Au fur et à mesure que les femmes recevront le vaccin, les programmes de dépistage pourront être modifiés au niveau du type et/ou de la fréquence du dépistage. Ce domaine requiert de la recherche et une surveillance permanentes avant que les lignes directrices soient changées.

### Interchangeabilité des vaccins

Autant que possible, la même marque de vaccin doit être utilisée pour compléter une série vaccinale. Si l'on ignore la marque des doses précédentes reçues, on peut utiliser l'un ou l'autre des vaccins pour compléter la série. Les deux vaccins procurent une protection contre les types 16 et 18 du VPH, par conséquent il est probable que les patients obtiendront les niveaux d'anticorps protecteurs requis contre ces types du VPH. Si moins de trois doses du VPH4 sont administrées, la protection contre les types 6 et 11 du VPH ne peut être assurée.
# V. Recommandations

## Contexte

Santé Canada a autorisé l'utilisation des vaccins VPH4 et VPH2 dans les populations féminines particulières suivantes :

* Le VPH4 (Gardasil®) a été homologué pour utilisation chez les sujets de sexe féminin âgés de 9 à 45 ans pour la prévention de l'infection dûe aux types 6, 11, 16 et 18 du VPH et des maladies causées par le VPH de ces types, notamment les cancers du col de l'utérus, de la vulve et du vagin et leurs précurseurs, les adénocarcinomes cervicaux *in situ* (AIS) ainsi que les verrues génitales (condylomes acuminés).

* Le VPH4 (Gardasil®) a également été homologué pour utilisation chez les sujets de sexe masculin âgés de 9 à 26 ans pour la prévention des infections causées par les types 6, 11, 16 et 18 du VPH et des verrues anogénitales (VAG).

* Le VPH4 (Gardasil®) est également indiqué pour les sujets de sexe féminin et masculin âgés de 9 à 26 ans pour la prévention du cancer de l'anus causé par les types 16 et 18 du VPH et de la néoplasie intraépithéliale anal (NIA) de grade 1, 2 ou 3 causée par les types 6, 11, 16 et 18 du VPH.

* Le VPH2 (CervarixMD) a été homologué pour utilisation chez les sujets de sexe féminin âgés de 10 à 25 ans pour la prévention des NIC de grade 1, 2, 3 et des adénocarcinomes cervicaux *in situ* (AIS) causés par les types 16 et 18 du VPH.

* Le choix du vaccin pour les programmes de santé individuels et publics dépend de l'importance accordée à la protection contre les verrues génitales externes (VGE). Si une protection contre les verrues est désirée, le vaccin VPH4 doit être utilisé. Si le but de la vaccination est de prévenir les cancers liés aux types 16 et 18 du VPH, leurs précurseurs et les AIS, les deux vaccins peuvent être utilisés. Comme pour toute autre recommandation relative aux vaccins, il convient de préciser que les provinces et les territoires doivent examiner des critères supplémentaires tels les facteurs économiques, les facteurs programmatiques et opérationnels locaux

ainsi que les facteurs sociaux lorsqu'ils envisagent d'inclure les recommandations suivantes aux programmes de vaccination subventionnés par l'État.

**1. Le vaccin contre le VPH (CervarixMD ou Gardasil®) est recommandé pour les filles âgées de 9 à 13 ans (recommandation du CCNI de catégorie A).**

Cet âge est celui qui précède le début de l'activité sexuelle pour la plupart des filles et c'est à cet âge que les avantages potentiels sont les plus grands. Bien que l'efficacité du vaccin n'ait pas été démontrée pour ce groupe d'âge, les preuves indirectes en matière d'immunogénicité indiquent que l'efficacité sera élevée.

**2. Le vaccin contre le VPH (CervarixMD ou Gardasil®) est recommandé pour les femmes âgées de 14 à 26 ans (recommandation du CCNI de catégorie A).**

L'efficacité de CervarixMD et de Gardasil® dans la prévention des AIS et des NIC2+ pour ce groupe d'âge a été démontrée. La prévention des lésions génitales externes a également été démontrée pour ce groupe avec le VPH4. Les femmes peuvent également tirer des bienfaits de CervarixMD ou Gardasil®, même si elles sont déjà sexuellement actives, car elles peuvent ne pas encore être atteintes d'une infection à VPH et les données épidémiologiques indiquent qu'il est fort peu probable qu'elles aient été infectées par tous les types du VPH contenus dans le vaccin. Il est par conséquent recommandé que les femmes faisant partie de ce groupe d'âge reçoivent le vaccin contre le VPH.

**3. Le vaccin contre le VPH (CervarixMD ou Gardasil®) est recommandé pour les femmes âgées de 14 à 26 ans qui ont déjà présenté des anomalies au test de Pap, y compris le cancer du col de l'utérus et les VGE (recommandation du CCNI de catégorie B).**

Bien que ces femmes peuvent ne pas avoir contracté une infection par les types de VPH contenus dans le vaccin, elles pourraient tout de même bénéficier de recevoir le vaccin contre les types auxquels elles n'ont pas été exposées. Les femmes devraient être avisées qu'il n'existe aucune donnée permettant de supposer que le vaccin aura un effet thérapeutique sur les infections au VPH ou les lésions cervicales existantes.
### 4. Le vaccin contre le VPH (VPH2 ou VPH4) peut être administré aux femmes âgées de plus de 26 ans (recommandation du CCNI de catégorie A (Gardasil®) et de catégorie B (CervarixMD)).

Le CCNI a déterminé qu'il existe des preuves suffisantes pour recommander l'utilisation de Gardasil® chez les femmes âgées de 27 à 45 ans. Gardasil® s'est avéré immunogène et sans danger pour les femmes âgées de 24 à 45 ans. L'efficacité a été démontrée dans le même groupe chez les personnes qui n'étaient pas infectées par les types pertinents du VPH au moment de la vaccination. L'efficacité de CervarixMD n'a pas été démontrée pour ce groupe d'âge, mais les données indirectes sur l'immunogénicité suggèrent que l'efficacité du vaccin serait élevée chez les femmes naïves aux types 16 et 18 du VPH.

Au moyen d'un paramètre composite (affection du col de l'utérus / affection des parties génitales externes / infection selon le type ayant persisté 6 mois) permettant d'évaluer plus rapidement l'efficacité du VPH4, on peut établir un lien concernant l'efficacité du vaccin par rapport au paramètre composite d'une protection à cinq ans contre les NIC de grade 2 ou 3 observée lors des essais chez les femmes âgées de 16 à 23 ans, en inférant qu'il existe une protection similaire contre les NIC de grade 2 ou 3 chez les femmes plus âgées (de 24 à 45 ans) par comparaison aux femmes plus jeunes (soit de 16 à 23 ans).

Les femmes âgées de 24 à 45 ans qui sont probablement déjà sexuellement actives et qui ont déjà eu ou non un résultat anormal au test de Pap, y compris un cancer du col de l'utérus, ou des verrues génitales ou toute autre infection connue au VPH, tireraient tout de même des avantages de l'administration du VPH4. Ces femmes ne sont pas nécessairement infectées par un des types du VPH visés par le vaccin et il est très peu probable qu'elles soient infectées par les quatre types concernés. Parmi la population de l'étude clinique, 67 % des femmes recrutées étaient naïves aux quatre types du VPH visés par le vaccin (6, 11, 16 et 18), selon la PCR et l'épreuve sérologique, et 90 % d'entre elles étaient susceptibles d'être infectées par trois ou quatre des

types du vaccin. Bien que les données sur la séroprévalence au Canada ne soient pas disponibles, les estimations des essais cliniques sont similaires à une récente étude sur la séroprévalence dans la population australienne dans laquelle la proportion de femmes âgées de 30 à 49 ans susceptibles d'être infectées par les types 16 et 18 du VPH s'élèverait entre 61,3 % et 70,0 %.

Les études épidémiologiques ont démontré que bien que le pic de risque pour les infections au VPH se situe dans les 5 à 10 premières années qui suivent la première expérience sexuelle, un second pic de prévalence de l'ADN du VPH est observé chez les femmes de 45 ans ou plus. Bien que le second pic soit réduit par comparaison au sommet élevé chez les femmes plus jeunes, le risque n'est pas négligeable. Même si la raison de ce second pic n'est pas entièrement comprise, la vaccination de femmes adultes non-immunisées contre le VPH pourrait réduire le risque de contracter une infection à VPH plus tard dans la vie.

Puisque ces femmes pourraient être infectées par un type du VPH contenu dans le vaccin et qu'il n'existe actuellement pas de moyen de dépistage disponible pour le déterminer, elles devraient être averties de la possibilité qu'elles soient déjà infectées par un type du VPH visé par le vaccin. Les femmes doivent être avisées qu'il n'existe aucune donnée permettant de supposer que le vaccin aura quelque effet thérapeutique que ce soit sur les infections par les types 16 et 18 du VPH et les lésions cervicales préexistantes.

Comme pour toutes les femmes qui reçoivent la vaccination contre le VPH, les femmes appartenant à ce groupe d'âge devraient être averties qu'elles doivent continuer de participer aux programmes de dépistage du cancer du col de l'utérus.

### 5. Le vaccin contre le VPH (VPH2 ou VPH4) n'est pas recommandé chez les filles de moins de 9 ans (recommandation du CCNI de catégorie I).

Aucune donnée sur l'immunogénicité ou l'efficacité n'est disponible pour les filles de moins de 9 ans.
## 6. Le VPH4 (Gardasil®) est recommandé chez les sujets de sexe masculin âgés de 9 à 26 ans pour la prévention du cancer de l'anus, de la néoplasie intraépithéliale anal (NIA) de grade I, 2 ou 3 et des verrues anogénitales (recommandation du CCNI de catégorie A).

Le CCNI a déterminé qu'il existe des preuves suffisantes (catégorie A) pour recommander l'utilisation de Gardasil® chez les sujets de sexe masculin âgés de 9 à 26 ans. Il a été établi que Gardasil® est aussi immunogénique et sûr chez les adolescents qu'il l'est chez les adolescentes<sup>(89, 115)</sup>. Les études cliniques ont démontré que Gardasil® réduit l'incidence d'infection, de la NIA, du cancer de l'anus et de lésions génitales externes chez les jeunes hommes âgés de 16 à 26 ans<sup>(88,92)</sup>. Comme pour les filles âgées de 9 à 13 ans, l'inférence des données sur l'immunogénicité permet de déduire que l'efficacité de Gardasil® chez les garçons du même âge serait élevée<sup>(89)</sup>. Comme pour les filles, la vaccination au moyen de Gardasil® entre les âges de 9 et 13 ans, avant le début de l'activité sexuelle, est recommandée afin de maximiser l'efficacité du vaccin.

Les hommes âgés de 14 à 26 ans peuvent également tirer des bienfaits de Gardasil® même s'ils sont déjà sexuellement actifs, puisqu'ils n'ont peut-être pas encore contracté une infection à VPH et qu'il est très peu probable qu'ils aient déjà été infectés par les quatre types visés par le vaccin. Toutefois, les hommes déjà sexuellement actifs peuvent être infectés par un ou plusieurs des types visés par le vaccin et il n'existe actuellement aucune méthode de dépistage pour le déterminer. Par conséquent, ces hommes devraient être avertis de la possibilité qu'ils soient déjà infectés.

Lorsqu'ils évalueront la possibilité d'inclure les sujets de sexe masculin à leurs programmes de vaccination systématique contre le VPH existants qui s'adressent exclusivement aux sujets de sexe féminin, les provinces et territoires souhaiteront peut-être examiner les points suivants :

* Le fardeau que représentent les VAG au Canada est considérable, tant sur le plan de la santé publique que de l'économie, particulièrement chez les hommes dont les taux d'incidence et les ratios des taux d'incidence par comparaison aux femmes sont en augmentation depuis les dernières années<sup>(29, 30)</sup>.

* Les répercussions de la vaccination chez les hommes, par comparaison à celles d'une augmentation de la vaccination chez les femmes ou à la vaccination de cohortes supplémentaires de femmes.

* L'ajout des hommes aux programmes de vaccination systématique facilite la vaccination des sujets de sexe masculin à un âge où les avantages potentiels du vaccin sont les plus grands.

* En ce moment, aucune étude ne démontre directement que la vaccination contre le VPH des hommes entraîne une réduction de la transmission par voie sexuelle du VPH des hommes aux femmes pour les types visés par le vaccin ou une réduction de l'incidence du cancer du col de l'utérus. Cependant, les résultats post-commercialisation préliminaires d'une analyse de la protection vaccinale dans le cadre de l'étude de cohorte HITCH sur l'infection et la transmission du VPH chez les couples par l'activité hétérosexuelle suggèrent que la vaccination des femmes prévient la transmission aux hommes. Dans cette analyse, un effet protecteur de 2,7 contre l'infection entre les partenaires masculins a été démontré (RC 0,37; IC à 95 % : 0,083 - 1,6), bien que la confirmation au moyen d'un vaste échantillon soit requise en raison de la précision inadéquate de l'estimation<sup>(95)</sup>.

* Bien que les modèles actuels prédisent que l'ajout des hommes aux programmes de vaccination systématique contre le VPH préviendrait les cas supplémentaires de verrues génitales et de cancer du col de l'utérus chez les femmes à divers degrés<sup>(70-72, 74, 75, 148)</sup>, ces prédictions restent basées sur l'hypothèse qu'une telle transmission des hommes aux femmes serait alors réduite, plutôt que sur des données observationnelles<sup>(69)</sup>.

* De plus, l'efficacité en termes de coûts doit être prise en compte. Les provinces et les territoires doivent comparer les répercussions de la vaccination chez les hommes avec la vaccination de cohortes supplémentaires de femmes.
* Bien que cela ne soit pas directement comparable, il faudrait envisager de tenir compte des leçons apprises sur le ciblage selon le sexe effectué dans d'autres programmes de vaccination. Par exemple, comme pour la rubéole, le contrôle du VPH chez les femmes peut n'être possible qu'en appliquant une politique de vaccination basée sur le sexe (femmes seulement) si la couverture vaccinale chez les femmes est extrêmement élevée. Des facteurs tels que le refus de la vaccination, ainsi que le coût et les lacunes des systèmes de livraison des vaccins pourraient appuyer une politique sans distinction de sexe (universelle) afin de contrôler adéquatement la maladie(70, 151).

De plus, si les effets de l'immunité collective sont significatifs, cela pourrait améliorer l'effet du programme sur l'équité en santé qui est un facteur important dans l'épidémiologie du cancer du col de l'utérus.

Les coûts supplémentaires qu'entraînerait l'application d'un programme de vaccination contre le VPH qui comprendrait les hommes pourraient être considérables. On a constaté que l'estimation des ratios coût-efficacité peut augmenter entre 5 et 20 fois par année de vie pondérée par la qualité (AVPQ) pour un programme incluant les hommes et les femmes par comparaison à un programme ciblant les femmes seulement. Une récente analyse coût-efficacité effectuée par Kim et Goldie a révélé que l'ajout des garçons préadolescents à un programme de vaccination systématique aux États-Unis produisait des ratios coût-efficacité dépassant 100 000 $ par AVPQ en utilisant un éventail d'hypothèses relatives aux maladies, aux vaccins et à la sélection(152). Les provinces et les territoires pourraient vouloir entreprendre des analyses coût-efficacité en utilisant des paramètres particuliers au contexte canadien/juridictionnel afin d'évaluer plus précisément les coûts marginaux.

## 7. Le VPH4 (Gardasil®) est recommandé chez les sujets de sexe masculin âgés de 9 à 26 ans (recommandation du CCNI de catégorie B) pour la prévention des néoplasies intraépithéliales péniennes, périanales et périnéales et des cancers connexes.

Bien que Gardasil® ne soit pas actuellement indiqué pour la prévention des néoplasies intraépithéliales péniles, périnéales ou périanales, les résultats des études cliniques indiquent une bonne efficacité (85,6 %) contre l'infection persistant plus de 6 mois, un important précurseur du développement

de la maladie(153). Alors que le fardeau total des cancers liés au VPH chez les hommes est estimé à 5,2 % de tous les cancers dans le monde(38), l'augmentation des taux du cancer anal chez les hommes a été observée, en même temps qu'un taux de survie inférieur à celui des femmes(43, 44).

## 8. Le VPH4 (Gardasil®) est recommandé chez les hommes ayant des rapports sexuels avec d'autres hommes (HARSAH) âgés de 9 ans ou plus (recommandation du CCNI de catégorie A).

Le CCNI a déterminé qu'il existe des preuves suffisantes pour recommander l'utilisation de Gardasil® chez les HARSAH. En comparaison avec la population générale, les HARSAH présentent un fardeau d'infection à VPH démesurément supérieur, particulièrement concernant les infections causées par les types à risque élevé 16 et 18 qui sont évitables par la vaccination(52). L'infection par les types à risque élevé du VPH en particulier augmente le risque de néoplasie intraépithéliale anal (NIA) et est associée aux cancers de l'anus, particulièrement chez les HARSAH séropositifs pour le VIH. L'administration précoce du vaccin Gardasil® conférerait des avantages maximum, particulièrement puisque les HARSAH pourraient devenir infectés par le VPH plus rapidement en raison du taux élevé d'infection dans la population.

Les HARSAH peuvent également tirer des bienfaits de Gardasil® même s'ils sont déjà sexuellement actifs, puisqu'ils n'ont peut-être pas encore contracté d'infection à VPH et qu'il est très peu probable qu'ils aient déjà été infectés par les quatre types visés par le vaccin. Cependant, il n'existe pas de méthode de dépistage permettant de déterminer si ceux qui sont actifs sexuellement ont déjà été infectés par un des types du VPH visés par le vaccin. Par conséquent, ces hommes devraient être avertis de la possibilité qu'ils soient déjà infectés.

## 9. CervarixMD n'est pas recommandé chez les hommes en ce moment (recommandation du CCNI de catégorie I)

Bien qu'il y ait des données sur l'immunogénicité et l'innocuité de CervarixMD chez les adolescents, les données sur l'efficacité contre les paramètres d'infection et de maladie chez les hommes sont insuffisantes à ce stade. Une recommandation relative à l'utilisation de ce vaccin chez les hommes sera faite lorsque les données sur les paramètres d'efficacité seront disponibles.
10. À l'heure actuelle, on ne dispose pas de données suffisantes pour recommander un calendrier de vaccination de deux doses de l'un ou l'autre des vaccins contre le VPH chez les filles âgées de 9 à 13 ans (recommandation du CCNI de catégorie I).

Le CCNI a déterminé qu'il n'existe pas de preuves suffisantes (catégorie I) pour recommander un calendrier de vaccination de deux doses de CervarixMD ou de Gardasil® chez les filles âgées de 9 à 13 ans.

Tandis que la non-infériorité de la réponse immunitaire aux types du vaccin quadrivalent a été démontrée à 7 mois suivant l'instauration d'un schéma posologique pour enfants/adolescents de deux doses par comparaison à un schéma posologique pour adultes de trois doses du vaccin quadrivalent contre le VPH, l'évaluation des participants à l'étude aux mois 18, 24 et 36 (y compris les essais relatifs aux lymphocytes T et aux cellules B mémoire et l'évaluation clinique concernant les infections au VPH et les dysplasies du col de l'utérus) est toujours en cours. Les données supplémentaires seront évaluées lorsqu'elles seront disponibles.

La réponse immunitaire [ou titres d'anticorps] obtenue après un calendrier de vaccination de deux doses de CervarixMD semble également prometteuse, puisqu'elle est non inférieure à la réponse immunitaire obtenue après un calendrier de vaccination de trois doses chez les femmes âgées de 9 à 25 ans. La durabilité de cette réponse immunitaire après deux doses n'a pas été examinée. Les résultats préliminaires concernant l'efficacité suggèrent que moins de trois doses du vaccin confèrent une protection contre l'infection persistante; toutefois, la protection contre les affections du col de l'utérus n'a pas été examinée. Des études supplémentaires sont encouragées.

11. Puisque CervarixMD et Gardasil® ne sont pas des vaccins vivants, ils peuvent tous deux être administrés à des personnes immunodéprimées par suite d'une maladie ou d'un traitement médicamenteux. Toutefois, l'immunogénicité et l'efficacité de ces vaccins n'ont pas été entièrement déterminées dans cette population, par conséquent ces personnes pourraient ne pas tirer avantage de ces vaccins (recommandation du CCNI de catégorie I). Des études supplémentaires sont requises.

12. CervarixMD et Gardasil® ne sont pas recommandés pour utilisation lors de la grossesse (recommandation du CCNI de catégorie I).

Jusqu'à ce qu'on dispose de plus d'informations, on devrait attendre la fin de la grossesse avant de commencer la série vaccinale. Si on découvre qu'une femme est enceinte après le début de la série vaccinale, on devrait reporter le reste de la série de trois doses à la fin de la grossesse. Si une dose du vaccin a été administrée au cours de la grossesse, rien n'indique qu'on devrait intervenir de quelque façon.

13. CervarixMD et Gardasil® peuvent être administrés simultanément avec d'autres vaccins pour adolescents (recommandation du CCNI de catégorie A).

Des preuves obtenues lors d'essais contrôlés aléatoires indiquent que les deux vaccins contre le VPH sont sûrs et immunogènes lorsqu'ils sont administrés en même temps que d'autres vaccins pour adolescents. L'administration combinée de tous les vaccins indiqués lors d'une même visite augmente la probabilité que les adolescents et les jeunes adultes recevront chacun des vaccins selon le calendrier. Chaque vaccin devrait être administré au moyen d'une seringue distincte à un site anatomique différent.
# VI. Priorités en matière de recherche

Les lacunes dans les connaissances et l'infrastructure au Canada en ce qui concerne la meilleure utilisation possible du vaccin anti-VPH ont fait l'objet d'un atelier sur les priorités de recherche sur le vaccin VPH au Canada à la fin de 2005. Les résultats de cet atelier ont été publiés dans le RMTC à l'adresse : http://www.phac-aspc.gc.ca/publicat/ccdr-rmtc/06vol32/32s1/index.html

Les 10 questions de recherche les plus pressantes sont :

1. La façon de la plus efficace de mettre en œuvre un programme de vaccination contre le VPH;

2. Les connaissances, attitudes et croyances et acceptabilité des programmes de vaccination contre le VPH chez les vaccinés, les vaccinateurs et les parents;

3. Les coûts de mise en œuvre du programme de vaccination;

4. L'immunogénicité du calendrier de vaccination à deux doses contre le VPH;

5. Les répercussions des programmes de vaccination sur les programmes de dépistage du cancer du col utérin;

6. La façon de promouvoir le vaccin anti-VPH d'une manière acceptable et efficace;

7. L'administration simultanée d'autres vaccins et effets sur l'innocuité et l'immunogénicité;

8. Le fardeau économique des maladies et des pathologies liées au VPH au Canada;

9. L'efficacité réelle et théorique d'un calendrier de vaccination à deux doses contre le VPH;

10. Les observations qui seront réalisées dans le cadre des programmes de dépistage du cancer du col utérin à mesure que ceux-ci progresseront.

Depuis 2005, des efforts sont déployés pour traiter plusieurs de ces questions de recherche. Des réponses à ces questions permettraient à régler certains points en suspens concernant plus particulièrement la déclaration du CCNI, notamment les suivants :

* L'épidémiologie et le fardeau économique des maladies et des pathologies liées au VPH chez les hommes au Canada;

* Les répercussions de la vaccination contre le VPH chez les hommes sur la transmission sexuelle des hommes aux femmes des types du VPH visés par le vaccin et sur l'incidence du cancer du col de l'utérus;

* Les mécanismes en cause dans le second pic d'incidence chez les femmes plus âgées et risque subséquent de cancer du col de l'utérus.

* L'efficacité réelle et théorique, ainsi que l'immunogénicité à long terme d'un calendrier de vaccination à deux doses contre le VPH pour les adolescents (hommes et femmes); détermination de la durabilité de la réponse immunitaire (titres d'anticorps et réponse anamnestique) et de l'efficacité du calendrier à deux doses contre l'infection et la maladie.

* La portée clinique des différences entre les profils immunitaires de CervarixMD et de Gardasil® est inconnue. Une comparaison directe de ces deux produits de vaccination ayant pour principal résultat la protection contre le cancer est recommandée.

* La répercussion à long terme d'une protection croisée sur les résultats de la maladie suivant la vaccination par l'un ou l'autre des vaccins.

* La détermination de l'efficacité des vaccins contre le VPH dans la prévention des cancers de la tête et du cou.

Des questions supplémentaires, comme l'efficacité par rapport au coût et la possibilité de mettre en œuvre les recommandations du CCNI dans le cadre des programmes de vaccination subventionnés par l'État, doivent être examinées par les provinces et les territoires.
## VII. Questions relatives à la surveillance

Le CCNI encourage l'amélioration de la surveillance dans les domaines suivants afin d'appuyer la collecte, l'analyse, l'interprétation et la diffusion opportune des données de manière continue et systématique en matière de planification, de mise en œuvre et évaluation et de prise de décision basée sur des faits probants. Une surveillance de haute qualité pour l'évaluation des programmes de vaccination contre le VPH pourrait répondre à plusieurs des questions de recherche soulignées précédemment.

### Épidémiologie

* Incidence et prévalence des infections et des maladies;

* Répartition chez des populations à risque élevé (p. ex., répartition socioéconomique et considérations d'équité);

* Détermination des possibilités d'apporter des changements aux recommandations relatives au dépistage du cancer du col de l'utérus (p. ex. intervalles de dépistage plus long, changements au niveau de l'âge lors de l'initiation / du retrait, etc.), nécessitant des efforts de surveillance coordonnés et des liens entre les registres de vaccination et de dépistage, ainsi que la surveillance des ITS.

### Laboratoire

* Répartition du VPH par type (p. ex. surveillance pour le remplacement de type, répartition des types dans les groupes ethniques, notamment les communautés d'Autochtones et d'immigrés).

### Vaccin

* Couverture vaccinale

* Effets secondaires

### Attitudes et comportements

* Perceptions de la vulnérabilité à la maladie;

* Attitudes à l'égard de la vaccination;

* Comportement sexuel;

* Comportement à l'égard du dépistage du cancer du col de l'utérus.
# Sommaire de l'information contenue dans la présente déclaration du CCNI

Le tableau suivant souligne l'information importante pour les vaccinateurs. Veuillez consulter le reste de la déclaration pour obtenir plus de détails.

## 1. Objet

* Information de base au sujet de la maladie

* Information de base au sujet du vaccin

Le virus du papillome humain (VPH) est un virus courant qui infecte de nombreuses parties du corps. Il existe plus de 100 différents types du VPH. Certains types du VPH se transmettent principalement lors des activités sexuelles et peuvent causer des verrues anales et génitales, tandis que d'autres ont des conséquences plus sérieuses, notamment des cancers du col de l'utérus, du pénis et de l'anus, de même que certains cancers de la tête et du cou.

En l'absence de vaccination, on estime que 75 % des Canadiens actifs sexuellement contracteront une infection à VPH transmise sexuellement à un point ou un autre de leur vie. La plupart des infections au VPH se produisent sans qu'il n'y ait de symptômes et disparaissent sans traitement au bout de quelques années. Cependant, chez certaines personnes, les infections au VPH peuvent persister. L'infection persistante par un type oncogène du VPH est la cause principale du cancer du col de l'utérus.

Il existe deux vaccins contre le VPH homologués pour utilisation au Canada. Gardasil® et CervarixMD sont indiqués pour la prévention des adénocarcinomes cervicaux in situ (AIS) et du cancer du col de l'utérus, car ils protègent contre les lésions dysplasiques causées par les types oncogènes 16 et 18 du VPH.

Gardasil® (VPH4) est homologué au Canada depuis 2006 pour la prévention des cancers de la vulve et du vagin et leurs précurseurs causés par les types 6, 11, 16 et 18 du VPH ainsi que des verrues génitales, chez les sujets de sexe féminin âgés de 9 à 26 ans. Depuis février 2010, le fabricant est autorisé à étendre les indications de Gardasil® pour inclure :

* les sujets de sexe masculin âgés de 9 à 26 ans, pour la prévention de l'infection due aux types 6, 11, 16 et 18 du VPH et des verrues génitales (condylomes acuminés) causées par les types 6 et 11 du VPH;

* les sujets de sexe féminin, jusqu'à l'âge de 45 ans, pour la prévention de l'infection due aux types 6, 11, 16 et 18 du VPH et des maladies causées par le VPH de ces types, notamment les cancers du col de l'utérus, de la vulve et du vagin et leurs précurseurs, l'adénocarcinome in situ (AIS) du col de l'utérus, ainsi que les verrues génitales (condylomes acuminés);

* les sujets de sexe masculin et de sexe féminin âgés de 9 à 26 ans, pour la prévention des néoplasies intraépithéliales anales (NIA) de grade 1, 2 ou 3 et du cancer de l'anus.

En février 2010, CervarixMD (VPH2) a été homologué pour utilisation chez les sujets de sexe féminin âgés de 10 à 25 ans pour la prévention du cancer du col de l'utérus causé par les types 16 et 18 du VPH.

CervarixMD contient un nouvel adjuvant, l'AS04, conçu pour renforcer l'immunité. L'efficacité à long terme a été observée jusqu'à 8,4 ans après la première dose. Des études sont en cours afin d'établir la durée de la protection. L'innocuité du vaccin a été démontrée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires sur le VPH, veuillez consulter le site http://www.phac-aspc.gc.ca/std-mts/faq-fra.php#vph.
<table><tr><td><b>2. Sujets</b><br>• Groupes qu'il est recommandé d'immuniser</td><td>Gardasil® et Cervarix<sup>MD</sup> sont recommandés pour la prévention du cancer du col de l'utérus et de l'AIS du col de l'utérus chez :<br>• les sujets de sexe féminin âgés de 9 à 26 ans;<br>• les sujets de sexe féminin âgés de 15 à 26 ans ayant déjà présenté des anomalies au test de Pap, y compris le cancer du col de l'utérus et des verrues génitales externes.<br>Gardasil® est recommandé pour la prévention du cancer de la vulve, du vagin et de l'anus et leurs précurseurs, ainsi que des verrues anogénitales, chez :<br>• les sujets de sexe féminin âgés de 9 à 26 ans.<br>Gardasil® est recommandé pour la prévention des néoplasies intraépithéliales anales (NIA), du cancer de l'anus et des verrues anogénitales chez :<br>• les sujets de sexe masculin âgés de 9 à 26 ans;<br>• les sujets de sexe masculin âgés de 9 ans ou plus ayant des rapports sexuels avec d'autres hommes.<br>Cervarix<sup>MD</sup> n'est pas recommandé pour les sujets de sexe masculin en ce moment.<br>Gardasil® et Cervarix<sup>MD</sup> peuvent être administrés aux :<br>• femmes âgées de plus de 26 ans.<br>Les vaccins contre le VPH ne sont pas recommandés pour :<br>• les filles de moins de 9 ans.</td></tr><tr><td><b>3. Processus</b><br>• Dose, calendrier<br>• Précautions, contre-indications<br>• Administration simultanée avec d'autres vaccins</td><td>Les deux vaccins doivent être administrés par voie intramusculaire dans le muscle deltoide en trois doses séparées de 0,5 ml, selon des calendriers légèrement différents.<br>Gardasil® est administré aux mois 0, 2 et 6; Cervarix<sup>MD</sup> est administré aux mois 0, 1 et 6.<br>Afin d'éviter des blessures sérieuses liées à une réaction de syncope, les personnes vaccinées doivent demeurer en observation durant une période de 15 minutes après l'administration du vaccin.<br>Aucun des deux vaccins ne devrait être administré aux personnes ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'une ou l'autre des composantes du vaccin. Le VPH2 (Cervarix<sup>MD</sup>) en seringues pré-remplies est contreindiqué pour les personnes souffrant d'anaphylaxie au latex.<br>Gardasil® peut être administré lors de la même visite que d'autres vaccins adaptés à l'âge, notamment les formulations pour adultes/adolescents du vaccin contre l'hépatite B, et les autres formulations pour adulte/adolescent contre la diphtérie, le tétanos et le vaccin anticoquelucheux acellulaire.<br>Le vaccinCervarix<sup>MD</sup> peut être administré lors de la même visite que d'autres vaccins adaptés à l'âge, notamment les formulations pour adolescents/adultes de dcaT, l'hépatite B et le vaccin conjugué contre le méningocoque.<br>Chaque vaccin devrait être administré au moyen d'une seringue distincte à un site anatomique différent.</td></tr><tr><td><b>4. But</b><br>« Points-conseils » que les vaccinateurs doivent souligner aux patients lors des recommandations</td><td>Gardasil® et Cervarix<sup>MD</sup> aident à protéger les femmes contre l'infection et le cancer du col de l'utérus causés par le VPH. Les types 16 et 18 du VPH causent approximativement 70 % des cancers du col de l'utérus.<br>Les vaccins contre le VPH ne traitent pas les maladies liées au VPH déjà présentes au moment de la vaccination, et ils ne protègent pas contre les maladies qui sont causées par des types du VPH non visés par les vaccins. Si vous avez déjà été infectée par l'un des types du vaccin, le vaccin ne pourra vous protéger que contre les autres types qu'il contient.<br>Les vaccins contre le VPH, tout comme les autres vaccins, pourraient ne pas protéger complètement toutes les personnes vaccinées. Les femmes doivent consulter leur médecin pour subir des tests de dépistage du cancer du col de l'utérus réguliers (p. ex. Pap) qu'ils aient reçu ou non le vaccin contre le VPH.</td></tr></table>
Tableau 17. Sommaire des preuves à l'appui des recommandations du CCNI

Preuve de l'efficacité chez les femmes âgées de 24 à 45 ans

<table><thead><tr><th colspan="4">DÉTAILS DE L'ÉTUDE</th><th colspan="2">SOMMAIRE</th></tr><tr><th>Étude</th><th>Vaccin</th><th>Modèle de l'étude</th><th>Participantes</th><th>Sommaire des principaux résultats</th><th>Niveau de preuve</th><th>Qualité</th></tr></thead><tbody><tr><td>Munoz et coll. (85)</td><td>Gardasil®</td><td>Éssai randomisé, à double insu, contrôlé par placebo</td><td>N = 3 819<br>Agées de 24 à 45 ans;<br>38 sites internationaux</td><td>Conforme au protocole :<br>Efficacité à l'égard du paramètre co-primaire (infection à VPH ou affection liée aux types 6/11/16 et 18 du VPH) 90,5 % (IC à 95 % : 73,7 -97,5)<br>Efficacité à l'égard du second paramètre co-primaire (infection ou affection liée aux types 16 et 18 du VPH) de 83,1 % (IC à 95 % : 50,6 - 95,8)<br>Intention de traiter :<br>Efficacité à l'égard du paramètre co-primaire (infection à VPH ou affection liée aux types 6/11/16 et 18 du VPH) de 30,9 % (IC à 95 % : 11,1 - 46,5)<br>Efficacité à l'égard du second paramètre co-primaire (infection ou affection liée aux types 16 et 18 du VPH) de 22,6 % (IC à 95 % : -2,9 - 41,9)</td><td>Niveau I</td><td>Bonne</td></tr></tbody></table>

Preuve de l'immunogénicité chez les femmes âgées de 24 à 45 ans

<table><thead><tr><th colspan="4">DÉTAILS DE L'ÉTUDE</th><th colspan="2">SOMMAIRE</th></tr><tr><th>Étude</th><th>Vaccin</th><th>Modèle de l'étude</th><th>Participantes</th><th>Sommaire des principaux résultats</th><th>Niveau de preuve</th><th>Qualité</th></tr></thead><tbody><tr><td>Munoz et coll. (85)</td><td>Gardasil®</td><td>Éssai randomisé, à double insu, contrôlé par placebo</td><td>N = 3 819<br>Agées de 24 à 45 ans;<br>38 sites internationaux</td><td>Taux de séropositivité de 98 % (n = 1 242) pour les anticorps anti-VPH de type 6; de 98 % (n = 1 238) pour les anticorps contre le VPH de type 11; de 99 % (n = 1 264) pour les anticorps contre le VPH de type 16 et de 97 % (n = 1 406) pour les anticorps contre le VPH de type 18 au mois 7 après trois doses du vaccin quadrivalent contre le VPH (Gardasil®) au jour 1, au mois 2 et au mois 6.</td><td>Niveau I</td><td>Bonne</td></tr></tbody></table>
## Preuve de l'innocuité chez les femmes âgées de 24 à 45 ans

<table><thead><tr><th colspan="4">DÉTAILS DE L'ÉTUDE</th><th colspan="3">SOMMAIRE</th></tr><tr><th>Étude</th><th>Vaccin</th><th>Modèle de l'étude</th><th>Participantes</th><th>Sommaire des principaux résultats</th><th>Niveau de preuve</th><th>Qualité</th></tr></thead><tbody><tr><td>Munoz et coll. (85)</td><td>Gardasil®</td><td>Éssai randomisé, à double insu, contrôlé par placebo</td><td>N = 3 819<br>Agées de 24 à 45 ans;<br>38 sites internationaux</td><td>Un ou plusieurs effets secondaires liés au vaccin ont été déclarés dans une proportion de 86,9 % (76,8 % au point d'injection et 59,2 % systémiques) et de 81,2 % après l'administration d'un placebo (64,3 % au point d'injection et 60,0 % systémiques).<br>Des effets secondaires graves ont été déclarés suite à la vaccination dans une proportion de 0,2 % (3) et de 0,4 % (7) suite à l'administration du placebo.</td><td>Niveau I</td><td>Bonne</td></tr><tr><td>Block et coll. (145)</td><td>Gardasil®</td><td>Éssai randomisé, à double insu, contrôlé par placebo<br>3 doses aux mois 0, 2 et 6<br>Méta-analyse des pro-tocoles 016, 018</td><td>N = 21 480<br>filles/ femmes (âgées de 9 à 26 ans) et garçons/ hommes (âgés de 9 à 16 ans) qui avaient reçu au moins une dose du vaccin ou du placebo.</td><td>ES au point d'injection<br>-D'intensité faible à modérée (78 %).<br>-Les ES les plus souvent signalés chez les vaccinés étaient la douleur (81,3 %), l'enflure (24,2 %) et l'érythème (23,6 %).<br>- La proportion d'ES était considérablement plus élevée chez les vaccinés que chez ceux ayant reçu un placebo contenant de l'aluminium (83 % par rapport à 77 %, p&lt; 0,05) ou n'en contenant pas (83 % par rapport à 49 %, p&lt; 0,05).<br>ES systémiques<br>-comparables entre les groupes ayant reçu le vaccin et ayant reçu le placebo : maux de tête (26 % par rapport à 28 %), fièvre (13 % par rapport à 11 %) et nausées (6 % par rapport à 6 %).<br>On fait état de huit effets secondaires liés au traitement (six dans le groupe des vaccinés et deux dans le groupe ayant reçu le placebo).<br>Il y a eu 18 décès, sans lien avec le vaccin.</td><td>Niveau I</td><td>Bonne</td></tr></tbody></table>
## Preuve de l'efficacité de la protection croisée contre les types non visés par le vaccin chez les femmes âgées de 16 à 26 ans

<table><thead><tr><th colspan="4">DÉTAILS DE L'ÉTUDE</th><th colspan="2">SOMMAIRE</th></tr><tr><th>Étude</th><th>Vaccin</th><th>Modèle de l'étude</th><th>Participantes</th><th>Sommaire des principaux résultats</th><th>Niveau de preuve</th><th>Qualité</th></tr></thead><tbody><tr><td>Brown et coll. (86)</td><td>Gardasil®</td><td>Éssai randomisé, à double insu, contrôlé par placebo<br>Base de données com- binée de deux essais d'efficacité de phase III (FUTURE I et II)</td><td>N = 17 622<br>Exclusions : antécé- dents d'anomalies au test de Pap ou de traitement pour des verrues génitales</td><td>Réduction de 40,3 % de l'incidence d'infection aux types 31/45 du VPH dans le groupe des vaccinés (IC à 95 % : 13,9 - 59,0); réduction des C1N1-3/AIS de 43,6 % (IC à 95 % : 12,9 - 64,1).<br>Réduction de 25,0 % de l'incidence d'infection aux type 31/33/45/52/58 du VPH dans le groupe des vaccinés (IC à 95 % : 5,0 - 40,9); réduction des C1N1-3/AIS de 29,2 % (IC à 95 % : 8,3 - 45,5).<br>L'efficacité pour les C1N2-3 et les AIS as- sociés aux 10 types non visés par le vaccin (31/33/35/39/45/51/52/ 56/58/59) s'élevait à 32,5 % (IC à 95 % : 6,0 - 51,9).</td><td>Niveau I</td><td>Bonne</td></tr><tr><td>Wheeler et coll. (87)</td><td>Gardasil®</td><td>Éssai randomisé, à double insu, contrôlé par placebo<br>Base de données com- binée de deux essais d'efficacité de phase III (FUTURE I et II)</td><td>N = 17 622</td><td>Réduction significative du taux d'infection aux types 31, 33, 45, 52 et 58 du VPH de 17,7 % (IC à 95 % : 5,1 - 28,7) et des C1N1-3/AIS de 18,8 % (IC à 95 % : 7,4 - 28,9).<br>Réduction du taux des C1N1-3/AIS liés aux types 31, 58, 59 du VPH de 26,0 % (IC à 95 % : 6,7 - 41,4), 28,1 % (IC à 95 % : 5,3 - 45,6) et 37,6 % (IC à 95 % : 6,0 - 59,1), respectivement.</td><td>Niveau I</td><td>Bonne</td></tr></tbody></table>
## Preuve de l'efficacité du calendrier à 2 doses chez les filles âgées de 9 à 13 ans

### DÉTAILS DE L'ÉTUDE

<table><thead><tr><th>Étude</th><th>Vaccin</th><th>Modèle de l'étude</th><th>Participantes</th><th>Sommaire des principaux résultats</th><th>Niveau de preuve</th><th>Qualité</th></tr></thead><tbody><tr><td>Dobson et coll. (116)</td><td>Gardasil®</td><td>Éssai randomisé, à double insu, contrôlé par placebo</td><td>Filles en bonne santé âgées de 9 à 13 ans, deux doses de vaccin (N = 259);<br/>Filles en bonne santé âgées de 9 à 13 ans trois doses de vaccin (N = 261);<br/>Femmes âgées de 16 à 26 ans, trois doses de vaccin (N = 310)</td><td>Le ratio des MGT (IC à 95 %) était :<br/>(Groupe 1/Groupe 3, Groupe 1/Groupe 2, Groupe 2/ Groupe 3)<br/>Anti-VPH de type 16 : 2,10 (1,62 - 2,73);<br/>0,96 (0,74 - 1,24);<br/>2,20 (1,69 - 2,85);<br/>Anti-VPH de type 18 :<br/>1,84 (1,47 - 2,31);<br/>0,70 (0,56 - 0,88);<br/>2,62 (2,09 - 3,29);<br/>Anti-VPH de type 6 : 2,37 (1,78 - 3,14);<br/>1,17 (0,88 - 1,56);<br/>2,02 (1,52 - 2,67);<br/>Anti-VPH de type 11 : 1,86 (1,53 - 2,25);<br/>1,11 (0,92 - 1,35);<br/>1,67 (1,38 - 2,02).</td><td>Niveau I</td><td>Éval. en attente de la publication d'articles soumis à l'examen des pairs</td></tr><tr><td>HPV048</td><td>Cervarix<sup>MD</sup></td><td>Étude randomisée<br/>Pour comparer l'immunogénicité et l'innocuité d'un calendrier à 2 doses et d'un calendrier à 3 doses.</td><td>Sujets de sexe féminin âgés de 9 à 25 ans<br/>n = 479</td><td>Après 24 mois, l'administration de 2 doses des types 16 et 18 du VPH à des filles de 9 à 14 ans était non inférieure à l'administration de 3 doses des types 16 et 18 du VPH à de jeunes femmes de 15 à 25 ans, les MGT correspondants (IC à 95 %) étant de 1 702 (1 416 - 2 045) vs 1 865 (1 505 - 2 311) dans le cas du type 16 et de 702 (563 - 876) vs 728 (588 - 900) dans le cas du type 18.<br/>Le profil d'innocuité du vaccin était cliniquement acceptable dans tous les groupes jusqu'au 24<sup>e</sup> mois.</td><td>Niveau I</td><td>Éval. en attente de la publication d'articles soumis à l'examen des pairs</td></tr></tbody></table>
## Preuve de l'efficacité chez les sujets de sexe masculin âgés de 9 à 26 ans

<table><thead><tr><th colspan="4">DÉTAILS DE L'ÉTUDE</th><th colspan="2">SOMMAIRE</th></tr><tr><th>Étude</th><th>Vaccin</th><th>Modèle de l'étude</th><th>Participantes</th><th>Sommaire des principaux résultats</th><th>Niveau de preuve</th><th>Qualité</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="5">Guiliano et coll. (88)</td><td rowspan="5">Gardasil®</td><td>Éssai randomisé, à double insu, contrôlé par placebo</td><td>N = 4 065 sujets de sexe masculin</td><td>Efficacité contre les LGE (lésions génitales externes) de 90,4 % (IC à 95 % : 69,2 - 97,9).</td><td rowspan="5">Niveau I</td><td rowspan="5">Bonne</td></tr><tr><td>3 doses aux mois 0, 2 et 6</td><td>Hétérosexuels âgés de 16 à 23 ans (n = 3 463);</td><td>Efficacité contre les LGE propre à un type donné : Type 6 : 84,3 % (IC à 95 % : 46,5 - 97,0), Type 11 : 90,9 % (IC à 95 % : 37,7 - 99,8), Type 16 : 100 % (IC à 95 % : 0,0 - 100), Type 18 : 100 % (IC à 95 % : &lt; 0 - 100).</td></tr><tr><td>Suivi de 36 mois (30,1 mois en moyenne pour ces résultats)</td><td>HARSAH âgés de 16 à 26 ans (n = 602)</td><td>Efficacité contre les condylomes et les néoplasies intraépithéliales péniennes, périanales et périnéales (NIPPP) : 89,4 % (IC à 95 % : 65,5 - 97,9).</td></tr><tr><td>Protocole 020</td><td></td><td>Efficacité contre les infections persistantes : 85,6 % (IC à 95 % : 75,1 - 92,2).</td></tr><tr><td></td><td></td><td>L'efficacité contre les infections persistantes par les types 6, 11, 16 et 18 du VPH était de : Type 6 : 88,0 % (IC à 95 % : 66,3 - 96,9); Type 11 : 93,4 % (IC à 95 % : 56,8 -99,8); Type 16 : 78,7 % (IC à 95 % : 55,5 - 90,9); Type 18 : 96,0 % (IC à 95 % : 75,6 - 99,9)</td></tr><tr><td>Palefsky et coll. (153)</td><td>Gardasil®</td><td></td><td></td><td>Efficacité contre l'infection à la 1<sup>re</sup> visite ou après : 44,7 % (IC à 95 % : 31,5 -55,6).</td><td>Niveau I</td><td>Éval. en attente de la publication d'articles soumis à l'examen des pairs</td></tr></tbody></table>
## Préuve de l'immunogénicité chez les sujets de sexe masculin âgés de 9 à 26 ans

<table><thead><tr><th colspan="4">DÉTAILS DE L'ÉTUDE</th><th colspan="3">SOMMAIRE</th></tr><tr><th>Étude</th><th>Vaccin</th><th>Modèle de l'étude</th><th>Participants</th><th>Sommaire des principaux résultats</th><th>Niveau de preuve</th><th>Qualité</th></tr></thead><tbody><tr><td>Mansi, J. A. <sup>(90)</sup></td><td>Gardasil®</td><td>Éssai randomisé, à double insu, contrôlé par placebo<br/>Trois doses aux mois 0, 2 et 6<br/>Méta-analyse des protocoles 016, 018 et 020</td><td>Hommes âgés de 16 à 26 ans (protocole 020); N = 2 025<br/>Garçons âgés de 10 à 15 ans (protocole 016); N = 508<br/>Garçons âgés de 9 à 15 ans (protocole 018); N = 839</td><td>Protocole 020<br/>Séroconversion (au mois 7) :<br/>Anti-VPH type 6<br/>98,9 % (98 - 99)<br/>Anti-VPH type 11<br/>99,2 % (98 - 100)<br/>Anti-VPH type 16<br/>98,8 % (98 - 99)<br/>Anti-VPH type 18<br/>97,4 % (96 - 98)<br/><br/>MGT (au mois 7) :<br/>Anti-VPH type 6<br/>446,0 (422 - 474)<br/>Anti-VPH type 11<br/>624,2 (594 - 656)<br/>Anti-VPH type 16<br/>2 402,5 (2 271 - 2 542)<br/>Anti-VPH type 18<br/>402,2 (380 - 426)<br/><br/>Protocoles 016 et 018<br/>Séroconversion (au mois 7) :<br/>Anti-VPH type 6<br/>99,9 % (99,4 - 100)<br/>Anti-VPH type 11<br/>99,9 % (99,4 - 100)<br/>Anti-VPH type 16<br/>99,8 % (99,2 - 100)<br/>Anti-VPH type 18<br/>99,8 % (99,2 - 100)</td><td>Niveau I</td><td>Éval. en attente de la publication d'articles soumis à l'examen des pairs</td></tr><tr><td>Block et coll. <sup>(89)</sup></td><td>Vaccin contre le VPH (types 6, 11, 16 et 18) à base de PPV de L1 (Gardasil®)</td><td>Étude de non-infériorité de la réponse immunitaire sur des sujets triés par tranche d'âge et sexe (étude secondaire randomisée, à double insu, à doses multiples)<br/>Protocole V501-016</td><td>N = 1 529 (n = 506, filles âgées de 10 à 15 ans;<br/>n = 510, garçons âgés de 10 à 15 ans;<br/>n = 513, femmes âgées de 16 à 23 ans)</td><td>Séroconversion ≥ 99 % pour les 4 types dans chaque groupe au mois 7.<br/><br/>Les MGT étaient non inférieurs et de 1,7 à 2,7 fois plus élevés chez les sujets de sexe féminin et les sujets de sexe masculin plus jeunes par comparaison aux femmes plus âgées.</td><td>Niveau I</td><td>Bonne</td></tr><tr><td>Reisinger et coll. <sup>(115)</sup></td><td>Vaccin contre le VPH (types 6, 11, 16 et 18) à base de PPV de L1 (Gardasil®)</td><td>Étude multi-centrique randomisée, à double insu, contrôlée par placebo par tranche d'âge et sexe<br/>Protocole V501-018</td><td>N = 1 781 garçons et filles en bonne santé âgés de 9 à 15 ans n'ayant jamais eu de relations sexuelles,</td><td>Séroconversion ≥ 99 % pour les 4 types dans chaque groupe au mois 7.<br/><br/>Les MGT et la séroconversion étaient non inférieurs chez les sujets de sexe masculin (p < 0,001).<br/><br/>Séropositivité à 18 mois ≥ 91,5 %.</td><td>Niveau I</td><td>Bonne</td></tr></tbody></table>
## Preuve de l'innocuité chez les sujets de sexe masculin âgés de 9 à 26 ans

<table><thead><tr><th colspan="4">DÉTAILS DE L'ÉTUDE</th><th colspan="2">SOMMAIRE</th></tr><tr><th>Étude</th><th>Vaccin</th><th>Modèle de l'étude</th><th>Participantes</th><th>Sommaire des principaux résultats</th><th>Niveau de preuve</th><th>Qualité</th></tr></thead><tbody><tr><td>Mansi <sup>(90)</sup></td><td>Gardasil®</td><td>Essai randomisé, à double insu, contrôlé par placebo<br/>Trois doses aux mois 0, 2 et 6<br/>Méta-analyse des protocoles 016, 018 et 020</td><td>Hommes âgés de 16 à 26 ans (protocole 020); N = 4 055<br/>Garçons âgés de 10 à 15 ans (protocole 016); N = 508<br/>Garçons âgés de 9 à 15 ans (protocole 018); N = 839</td><td>Ensemble des effets secondaires (ES) associés aux vaccins de 74 %;<br/>64 % au point d'injection : douleur (62 %), érythème (17 %) et enflure (14 %);<br/>18 % systémiques liés à l'administration du vaccin : maux de tête (12 %) et fièvre (8 %).<br/>ES après l'administration du placebo 64 %;<br/>53 % au point d'injection, 15 % systémiques liés à l'administration du placebo.<br/>0,3 % effets secondaires graves (N = 9) (Aucun lié au vaccin.)</td><td>Niveau I</td><td>Éval. en attente de la publication d'articles soumis à l'examen des pairs</td></tr><tr><td>Block et coll. <sup>(89)</sup></td><td>Vaccin contre les types 6, 11, 16 et 18 du VPH (à base de PPV de L1 (Merck))</td><td>Étude de non-infériorité de la réponse immunitaire sur des sujets triés par tranche d'âge et sexe (étude secondaire randomisée, à double insu, à doses multiples)<br/>Protocole 016</td><td>N = 1 529 (N = 506, filles âgées de 10 à 15 ans;<br/>N = 510, garçons âgés de 10 à 15 ans;<br/>N = 513, femmes âgées de 16 à 23 ans)</td><td>&gt; 97 % des effets secondaires au point d'injection chez les garçons étaient d'intensité faible à modérée.<br/>Une proportion beaucoup plus forte de garçons (13,8 %) [et de filles (12,8 %)] que de femmes (7,3 %) ont dit avoir fait de la fièvre ≥ 37,8 °C dans les 5 jours suivant la vaccination.</td><td>Niveau I</td><td>Bonne</td></tr><tr><td>Block et coll. <sup>(145)</sup></td><td>Gardasil®</td><td>Essai randomisé, à double insu, contrôlé par placebo<br/>Trois doses aux mois 0, 2 et 6<br/>Méta-analyse des protocoles 016, 018</td><td>N = 21 480 sujets de sexe féminin (âgées de 9 à 26 ans) et garçons (âgés de 9 à 16 ans) qui avaient reçu au moins une dose du vaccin ou du placebo.</td><td>ES au point d'injection<br/>-D'intensité faible à modérée (78 %).<br/>-Les ES les plus souvent déclarés chez les vaccinés étaient la douleur (81,3 %), l'enflure (24,2 %) et l'érythème (23,6 %).<br/>-La proportion d'ES était considérablement plus élevée chez les vaccinés que chez ceux ayant reçu un placebo contenant de l'aluminium (83 % par rapport à 77 %, p &lt; 0,05) ou n'en contenant pas (83 % par rapport à 49 %, p &lt; 0,05).<br/>ES systémiques<br/>-comparables entre les groupes ayant reçu le vaccin et ceux ayant reçu un placebo : maux de tête (26 % par rapport à 28 %), fièvre (13 % par rapport à 11 %) et nausées (6 % par rapport à 6 %).<br/>On fait état de huit cas d'effets secondaires liés au traitement (six dans le groupe des vaccinés et deux dans le groupe ayant reçu le placebo).<br/>Il y a eu 18 décès, sans lien avec le vaccin.</td><td>Niveau I</td><td>Bonne</td></tr></tbody></table>
## Prévue de l'efficacité et de l'immunogénicité chez des sujets de sexe féminin âgés de 15 à 25 ans

<table><thead><tr><th colspan="5">STUDY DETAILS</th><th colspan="2">SUMMARY</th></tr><tr><th>Study</th><th>Vaccine</th><th>Study Design</th><th>Participants</th><th>Summary of Key Findings</th><th>Level of Evidence</th><th>Quality</th></tr></thead><tbody><tr><td>HPV001<sup>(97)</sup></td><td>Cervarix<sup>MD</sup></td><td>Pour évaluer l'efficacité du vaccin contre les infections incidentes et persistantes</td><td>Sujets de sexe féminin âgés de 15 à 25 ans<br>n = 1 113</td><td>Dans les analyses en CCP, l'efficacité vaccinale était :<br>- de 91,6 % (IC à 95 % : 64,5 - 98,0) contre les infections incidentes par les types 16 et 18 du VPH;<br>- de 100 % (IC à 95 % : 47,0 - 100) contre les infections persistantes par les types 16 et 18 du VPH.<br><br>Dans les analyses en ITT, l'efficacité vaccinale était :<br>- de 95,1 % (IC à 95 % : 63,5 - 99,3) contre les infections cervicales persistantes par les types 16 et 18 du VPH;<br>- de 92,9 % (IC à 95 % : 70,0 - 98,3) contre les anomalies cytologiques associées à l'infection par les types 16 et 18 du VPH.</td><td>Niveau I</td><td>Bonne</td></tr><tr><td>HPV007<sup>(103)</sup></td><td>Cervarix<sup>MD</sup></td><td>Étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo<br><br>Pour évaluer l'efficacité, l'immunogénicité et l'innocuité jusqu'à 6,4 ans</td><td>Sujets de sexe féminin âgés de 15 à 25 ans<br><br>Étude initiale<br>n = 1 113<br><br>Étude de suivi<br>n = 776</td><td>Efficacité vaccinale :<br>95,3 % (IC à 95 % : 87,4 - 98,7) contre les infections incidentes par les types 16 et 18 du VPH;<br>100 % (81,8 - 100) contre les infections persistantes après 12 mois;<br>100 % (51,3 - 100) contre les lésions NIC2+ associées aux infections par les types 16 et 18 du VPH.<br><br>Les titres d'anticorps associés à l'administration des types 16 et 18 du VPH sont demeurés 12 fois plus élevés que les titres d'anticorps observés après l'infection naturelle.<br><br>Sujets signalant un ESG :<br>30 (8 %) dans le groupe ayant reçu le vaccin;<br>37 (10 %) dans le groupe placebo.</td><td>Niveau I</td><td>Bonne</td></tr></tbody></table>
## Preuve de l'efficacité et de l'immunogénicité chez des sujets de sexe féminin âgés de 15 à 25 ans

### STUDY DETAILS

<table><thead><tr><th>Study</th><th>Vaccine</th><th>Study Design</th><th>Participants</th><th>Summary of Key Findings</th><th>Level of Evidence</th><th>Quality</th></tr></thead><tbody><tr><td>HPV023 <sup>(128)</sup></td><td>Cervarix<sup>MD</sup></td><td>Étude à double insu.<br/>Pour étudier l'efficacité<br/>et l'immunogénicité<br/>du vaccin jusqu'à<br/>8,4 ans</td><td>Sujets de sexe<br/>féminin âgés de 15<br/>à 25 ans<br/>n = 433</td><td>Toutes les femmes étaient séropositives selon les analyses ELISA et PBNA et présentaient des anticorps contre le type 16 et le type 18 du VPH; un plateau était atteint environ 18 mois après la première vaccination, et les titres d'anticorps étaient de plusieurs fois supérieurs aux titres observés après une infection naturelle.<br/>Après 8,4 ans, l'efficacité vaccinale (IC à 95 %) contre l'infection par les types 16 et 18 du VPH était :<br/>de 95,1 % (84,6 - 99,0) dans le cas des infections incidentes;<br/>de 100 % (79,8 - 100) dans le cas des infections persistantes après 6 mois;<br/>de 100 % (56,1 - 100) dans le cas des infections persistantes après 12 mois;<br/>de 94,6 % (65,7 - 99,9) pour les lésions malpighiennes intra-épithéliales de bas grade histologique (> LSIL);<br/>de 100 % (< 0 - 100) pour les NIC2+.</td><td>Niveau I</td><td>Éval. en attente de la publication d'articles soumis à l'examen</td></tr><tr><td>HPV008<br/>PATRICIA <sup>(99)</sup></td><td>Cervarix<sup>MD</sup></td><td>Étude randomisée<br/>menée à double insu<br/>Évaluer l'efficacité du<br/>vaccin à l'aide d'une<br/>analyse finale, dirigée<br/>par les événements.</td><td>Sujets de sexe<br/>féminin<br/>15 à 25 ans<br/>n = 18 644</td><td>L'efficacité du vaccin contre les NIC2+ liées aux types 16 et 18 du VPH était de 92,9 % (IC à 96,1 % [79,9 - 98,3]) dans la première analyse.<br/>L'efficacité du vaccin contre les NIC2+, peu importe la présence ou l'absence d'ADN du VPH dans les lésions, était de 30,4 % (16,4 - 42,1) dans l'ECV et de 70,2 % (54,7 - 80,9) dans la cohorte naïve de l'ECV.<br/>L'efficacité du vaccin contre les CIN3+ était de 33,4 % (9,1 - 51,5) dans l'ECV et de 87,0 % (54,9 - 97,7) dans la cohorte naïve de l'ECV.</td><td></td><td></td></tr></tbody></table>
## Prévue de l'immunogénicité et de l'innocuité chez des filles de 10 à 14 ans

<table><thead><tr><th colspan="5">STUDY DETAILS</th><th colspan="2">SUMMARY</th></tr><tr><th>Study</th><th>Vaccine</th><th>Study Design</th><th>Participants</th><th>Summary of Key Findings</th><th>Level of Evidence</th><th>Quality</th></tr></thead><tbody><tr><td>HPV012 (133)</td><td>Cervarix<sup>MD</sup></td><td>Essai randomisé<br> comparer l'immunogénicité et l'innocuité chez des jeunes filles, et des jeunes femmes âgées de 15 à 25 ans pour lesquelles on a démontré l'efficacité du vaccin.</td><td>Sujets de sexe féminin<br>10 à 25 ans<br>n = 773</td><td>Les participantes de 10 à 14 ans et celles de 15 à 25 ans ont obtenu une séroconversion de 100 % à l'égard des types 16 et 18 du VPH.<br> Le taux de séroconversion des participantes de 10 à 14 ans n'était pas inférieur à celui des participantes de 15 à 25 ans pour ce qui est des types 16 et 18 du VPH et présentait une MGT presque double.</td><td>Niveau II—1</td><td>Bonne</td></tr><tr><td>HPV013 (Medina et coll.)</td><td>Cervarix<sup>MD</sup></td><td>Essai contrôlé et randomisé mené à simple insu<br> Évaluer l'innocuité et l'immunogénicité chez les adolescentes.</td><td>Sujets de sexe féminin<br>10 à 14 ans<br>n = 2 067</td><td>Jusqu'au 7<sup>e</sup> mois, 11 jeunes filles faisant partie du groupe des vaccinées contre les types 16 et 18 du VPH ont signalé 14 ESG, et 13 filles du groupe témoin ont déclaré 15 ESG. L'écart entre la fréquence des ESG entre les groupes était de 0,20 % (IC à 95 %, 0,78 - 1,20). Jusqu'au 7<sup>e</sup> jour après la vaccination, après avoir questionné le sujet, on a obtenu une fréquence modérément élevée de symptômes locaux et systémiques induits par le vaccin contre les types 16 et 18 du VPH, par rapport au témoin.<br> Toutes les jeunes filles ont subi une séroconversion aux deux antigènes après avoir reçu trois doses du vaccin contre les types 16 et 18 du VPH.<br> Les MGT étaient de 19 882,0 et de 8 262,0 UE/ml pour ce qui est des anticorps contre les types 16 et 18 du VPH, respectivement, chez les jeunes filles séronégatives au préalable.</td><td>Niveau I</td><td>Bonne</td></tr><tr><td>HPV013</td><td>Cervarix<sup>MD</sup></td><td>Étude multicentrique, randomisée, contrôlée et menée à double insu.<br> Évaluer l'innocuité et l'immunogénicité. Havrix (VHA) était le vaccin témoin.</td><td>Sujets de sexe féminin<br>10 à 14 ans<br>n = 741</td><td>Entre le mois 0 et le 12<sup>e</sup> mois, des EIS ont été signalés chez 22 (2,1 %) et 23 (2,2 %) sujets dans les groupes VPH et HAV, respectivement. Entre le 12<sup>e</sup> mois et le 18<sup>e</sup> mois, des ESG ont été déclarés chez 7 (1,1 %) et 2 (0,3 %) sujets dans les groupes VPH et HAV, respectivement; du 18<sup>e</sup> mois au 24<sup>e</sup> mois, on a signalé des ESG chez 8 (1,3 %) et 5 (0,9 %) sujets dans les groupes VPH et VHA, respectivement. Du 24<sup>e</sup> au 36<sup>e</sup> mois, on a déclaré des ESG chez 10 (1,7 %) sujets et du 36<sup>e</sup> au 48<sup>e</sup> mois, on a signalé des ESG chez 15 (2,6 %) sujets dans le groupe VPH.<br> Dans le groupe VPH, au 7<sup>e</sup> mois, tous les sujets étaient séropositifs et présentaient des anticorps aux types 16 et 18 du VPH dont les MGT étaient de 20 018,1 et 8 359,4, respectivement; au 48<sup>e</sup> mois, tous les sujets étaient séropositifs et présentaient des anticorps aux types 16 et 18 du VPH dont les MGT étaient de 2 395,8 et 885,6, respectivement.</td><td>Niveau I</td><td>Évaluation en attente de la publication d'articles soumis à un examen des pairs</td></tr></tbody></table>
## Prévue de l'immunogénicité et de l'innocuité chez des femmes de 26 à 55 ans.

### STUDY DETAILS

<table><thead><tr><th>Study</th><th>Vaccine</th><th>Study Design</th><th>Participants</th><th>Summary of Key Findings</th><th>Level of Evidence</th><th>Quality</th></tr></thead><tbody><tr><td>HPV014<br>(120)</td><td>Cervarix<sup>MD</sup></td><td>Étude non randomisée, ouverte et stratifiée en fonction de l'âge<br><br>Évaluer l'immunogénicité et l'innocuité d'un vaccin chez des femmes de 26 à 55 ans par rapport à des femmes de 15 à 25 ans.</td><td>Sujets de sexe féminin<br>15 à 55 ans<br>n = 666</td><td>Au 2<sup>e</sup> mois, toutes les femmes séronégatives au début de l'étude sont devenues séropositives à l'égard des types 16 et 18 du VPH.<br>Au 7<sup>e</sup> mois, la MGT contre le type 16 du VPH (IC à 95 %) avait la valeur suivante :<br>chez les 15 à 25 ans : 7 908,4<br>(6 874,0 – 9 098,5)<br>chez les 26 à 45 ans : 4 029,2<br>(3 402,7 – 4 771,0)<br>chez les 46 à 55 ans : 2 566,8 (2 181,2 – 3 020,6)<br><br>Au 7<sup>e</sup> mois, la MGT contre le type 18 du VPH (IC à 95 %) était :<br>chez les 15 à 25 ans : 3 499,3 (3 098,7 – 3 951,6)<br>chez les 26 à 45 ans : 1 837,3<br>(1 602,1 – 2 107,0)<br>chez les 46 à 55 ans : 1 313,0<br>(1 145,6 – 1 504,9)<br><br>La fréquence des symptômes locaux (à l'intérieur de 30 jours) était plus faible dans le groupe des 46 à 55 ans (69,2 % vs 81,6 % [26 à 45] et 85,7 % [15 à 25])</td><td>Niveau II-1</td><td>Bonne</td></tr></tbody></table>

## Prévue de l'immunogénicité et de l'innocuité chez des hommes

### STUDY DETAILS

<table><thead><tr><th>Study</th><th>Vaccine</th><th>Study Design</th><th>Participants</th><th>Summary of Key Findings</th><th>Level of Evidence</th><th>Quality</th></tr></thead><tbody><tr><td>HPV011<br>(132)</td><td>Cervarix<sup>MD</sup></td><td>Étude randomisée menée à simple insu<br><br>Évaluer l'immunogénicité et l'innocuité chez les hommes.</td><td>Sujets de sexe masculin<br>10 à 18 ans<br>n = 270</td><td>Tous les sujets séronégaïfs au début de l'étude ont subi une séroconversion à l'égard des types 16 et 18 du VPH au 2<sup>e</sup> mois. Au 7<sup>e</sup> mois, tous les sujets étaient séropositifs, et les concentrations d'anticorps anti-VPH-16 et anti-VPH-18 étaient quatre et deux fois plus élevées qu'au 2<sup>e</sup> mois.<br><br>Les profils de réactogénicité des vaccins Cervarix<sup>MD</sup> et anti-VHB (témoin) étaient semblables, à l'exception de la douleur et de l'œdème au point d'injection qui étaient plus fréquents dans le groupe Cervarix<sup>MD</sup>.</td><td>Niveau I</td><td>Bonne</td></tr></tbody></table>