# Pattern de récidive chez les patients avec un glioblastome non opérable récusés initialement de la radiothérapie ayant eu du Bevacizumab en néoadjuvant permettant la réalisation d'une radio chimiothérapie

Ismael Nejjar

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Ismael Nejjar. Pattern de récidive chez les patients avec un glioblastome non opérable récusés initialement de la radiothérapie ayant eu du Bevacizumab en néoadjuvant permettant la réalisation d'une radio chimiothérapie. Médecine humaine et pathologie. 2023. dumas-04215028

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# Pattern de récidive chez les patients avec un GLIOBLASTOME non opérable récusés initialement de la radiothérapie ayant eu du BEVACIZUMAB en néoadjuvant permettant la réalisation d'une radio-chimiothérapie

Présenté et soutenu publiquement le 05 juillet 2023

Par Ismael NEJJAR

En vue de l'obtention du

Diplôme d'Etat de Docteur en Médecine

Spécialité : Neurologie

Sous la direction de Monsieur le Docteur Mathieu BOONE.

Devant le Jury composé de :

Monsieur le Professeur Olivier GODEFROY

Président du Jury

Monsieur le Professeur Jean-Marc CONSTANS

Rapporteur

Monsieur le Docteur Alexandre COUTTE

Rapporteur

Monsieur le Docteur Mathieu BOONE

Directeur de thèse
A mon maître,

Monsieur le Docteur Matthieu BOONE,

Praticien Hospitalier
Service d'Oncologie-Radiothérapie
CHU Sud AMIENS

Je vous remercie de m'avoir confié ce travail, de m'avoir accompagné avec disponibilité et bienveillance. Mais surtout de m'avoir pris sous votre aile, m'avoir fait découvrir et aimer cette belle discipline qu'est la neuro-oncologie. Avoir eu le courage d'accepter de diriger mon travail malgré mes talents très incertains de rédaction.
À mon maître,

Monsieur le Professeur Olivier GODEFROY

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier (Neurologie)

Directeur du Laboratoire de Neurosciences Fonctionnelles et Pathologies (UR UPJV 4559).

Chef du Service de Neurologie

Pôle "Autonomie"

Chevalier dans l'Ordre des Palmes Académiques

Je vous remercie de me faire l'honneur de présider ce jury, de m'avoir accompagnée durant ces trois dernières années. D'avoir toujours été disponible pour nous quand on en avait besoin. Je vous témoigne ma profonde et respectueuse gratitude.
A mon maître,

Monsieur le Professeur Jean-Marc CONSTANS

Responsable du centre d'activité de Neuroradiologie

Coresponsable de l'équipe Universitaire CHIMERE

Coordonnateur du DES d'Imagerie Médicale

Responsable Médical et de la recherche clinique sur l'IRM de recherche du GIE Faire Faces

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier

(Radiologie et Imagerie médicale)

Pôle Imagerie

Je vous remercie de votre disponibilité, vous prenez toujours de votre temps pour nous aider avec des discussions enrichissantes à la fois concernant le domaine médical que non médical.
Je vous remercie de me faire l'honneur de faire partie de ce jury. Je vous témoigne ma profonde et respectueuse reconnaissance.
A mon maître,

Monsieur le Docteur Alexandre COUTTE

Praticien Hospitalier

Chef du Service d'Oncologie-Radiothérapie

CHU Sud AMIENS

Je vous remercie pour votre accueil en RCP, cette leçon accélérée du fonctionnement d'ARIA ainsi que
pour toutes les connaissances que vous m'avez transmises. Je vous remercie de me faire l'honneur de
faire partie de ce jury. Je vous témoigne ma profonde et respectueuse reconnaissance.
Remerciements

*A Zaïneb*, tu as toujours été une évidence, avec toi j'ai beaucoup ris, beaucoup appris, beaucoup aimé, beaucoup voyagé, beaucoup cuisiné. Je n'en serai pas là sans toi. Je t'aime.

*A ma famille,*

*A mes parents, Maman*, toi qui as toujours tout fait pour moi, toi qui préférais faire deux heures de routes pour aller me voir jouer 5 minutes, toi qui m'as déjà donné tant d'amour que j'en ai encore pour 2-3 vies supplémentaires. *Papa*, je crois que les chiens ne font pas des chats, sache que je suis fier de tout ce que tu m'a transmis, ton esprit de compétition, ton gout du sport, ta franchise, ton engagement au quotidien à 100% dans tout ce que tu fais, je crois même que j'ai hérité de ta mauvaise foi dans les jeux de société mais ça c'est maman qui le dit je n'y crois pas. Je vous aime.

A mes sœurs, *Lina*, malgré tes 18 mois de moins (Et oui ! Je te fais plaisir mais c'est presque 2 ans quand même) que moi, je te remercie d'avoir pris le rôle de l'aîné de la famille, d'avoir toujours été là quand il le fallait ou qu'il le faudra. *Inès*, le sergent-chef, la fêtarde, la kiné, la grosse dormeuse, la toujours de bonne humeur, la sportive, reste comme tu es. *Aya*, l'intrépide, toi qui fais toujours les choses a fond quoi que tu fasses je serai derrière toi. Et hâte que tu déménages aux Etats-Unis comme ca on pourra partir en vacances la bas.

A *Maëlan*, toi qui m'as mis à la retraite sportive au ping-pong, a nos combats de Taekwondo, matchs de baskets, footing, foot sur la plage au Maroc, nos discussions interminables sur les nouveaux rappeurs, la draft NBA, les concerts à l'INSA. Sache que c'est ce qui me manque le plus en Picardie.

A la famille Servant-Ayel-Jany : *Papi, Manou, Philippe, Marie-Pascale, Emmanuel, Nico, Alex, Mathis, Clara, Pauline, Julie* pour ces noëls, anniversaire, ramassage de bois et tous ces moments importants passés à vos côtés.

A ma famille marocaine, *jdatti, jdi, 3mi Taoufik, Tata Hind, Tata Samira, Tata Rachida, Sami, Sara, Maha Islam, wassim, Suleyman* et tous ceux que je n'ai pas cité, pour tous ces étés passés avec vous, je vous promets de revenir plus souvent ces prochaines années, vous me manquez !
A mes amis d'enfance (#teamMorton), vous qui avez su rendre ma vie si bien, Yann et Cécé, on en a vécu des aventures et je sais qu'on en vivra d'autres, du GR à la Raf jusqu'au banc de développé couché de mon appart' à Sainté, ces moments magiques ça ne s'oublie pas.

**Dub**, à ton humour incroyable, à ton ski tracker légèrement bugué, à ton déhanché incroyable et ta conduite en descente millimitré, si je pouvais te dire qu'une seule chose ca serait : "CLUB CLUB CLUB".

**Manon**, pour ces soirées, ce savoir faire de cocktails sans faille et ces descentes de skis et ces parties de tarots interminables.

**Noémie**, à ta joie de vivre, à tous les films que tu m'as fait découvert (ou qui sont sur le mémo de mon téléphone mais que je vais voir promis), ces discussions "philosophiques".

**Faf**, depuis 17 ans maintenant. On referra d'autre course ensemble c'est sûr. Maintenant que t'es à Lyon avec Loïc, c'est sûr qu'on se verra plus souvent

**Pauline**, cette défense des inégalités sans faille et pour ce grain de folie qui fait passer une bonne journée à toutes les personnes qui te côtoie.

**Joceran**, pour cet amour du blackjack, du T dansant, et du sport.

Après ces années dans la ville de la Praluline (ce n'est pas Lyon) et de la gastronomie, 6 années sont passés dans la ville de Johnny Rep et Dub Inc ou j'ai pu faire la connaissance d'amis incroyable :

**Mesbah**, la machine, pour tes une deux au soccer, les baptêmes ou on ne se rappelait que du chemin aller, ces voyages à Majorque et Barcelone.

**Jacquin**, aussi fort en connaissances animalières, sur l'histoire du Conté ou la biographie complète de François Ruffin, on a encore plein de choses à faire, notamment un marathon si je ne m'abuse.

Chalalalala Allez **Govi**, pour ces soirées au temple (GG), ces parties de LOL, et maintenant ces randos en montagne.

**Arthur**, même si l'on ne se voit plus, tu as grandement participé à ces belles années.

Arrivé à Amiens,

A la team Saint-Quentin avec qui tout à débuté et plus particulièrement à Bryan, le frérot avec qui on a visité les coins sombres de la Picardie, ensemble depuis le début, l'internat aurait été
différent sans toi. **Alex**, le coloc, l'ami, qui m'en aura fait baver avec ces burpees et ses tractions,
mais qui est toujours la quand j'en ai besoin. **Damien** pour cet amour du sport et du dépassement
de soi et cette touche niçoise si importante en Picardie. Basile, tu m'auras fait aimer la danse et
la poésie et c'est quand même un exploit. **Toto**, pour ta technique de danse inimitable et ces
traquenards dans le Pas de Calais. **Cha**, malgré tes origines mafieuses, un vrai rayon de soleil,
**Mélanie, Amélie, Pierre, Benji, Lulu, Quentin, Clément, JB**.

A **Laulau**, heureux de ton arrivé à Amiens.

Au cardonette FC : LV et Robin

A la seconde team Saint Q que j'ai rejoint par procuration mais qui ont été un vrai coup de cœur : **Riadh, Corentin, Eugénie, Hermès, Céline, Grégoire, Anne-Laure, Vincent, leslie.**

La team Compiègne pour ce semestre riche en rencontre : **Alizée, Cristina, Claire, Clémence, Cyril, Galdéric, Lionel, Morgane, Shaan et Sophie.**

A tous mes co-internes :

A **VS**, la volcanique, comment ne pas s'attacher au petit démon que tu es.

A **Alexis, Elisa, Carole, Lydia, Marine et Cherifa**, pour ce semestre en Neuro G et vasculaire des plus sympas.

**Julia, Cédric, Niels, PA, Grégoire, Gabish, Célia, Tristan, Jérémie, Billel, Carine** et ceux que je connais moins, on se verra bientôt.

A **Marine, Alice, Charlotte, Mahieddine, Julie**, pour cette découverte de l'oncologie médicale, ces prévals, ces pizza Rosa au café et cette bonne ambiance.

Au PH/PU/CCA qui m'ont transmis leur savoir et plus particulièrement à :

- **Inès**, pour cette hyperactivité, ces contre-visites au sous-sol de SVP, et cette motivation à toute épreuve, merci d'être toi.

- **Audrey et Eva** (thrombolyse pas sans moi ne l'oublie pas) pour cette soirée karaoké

- **Mélanie** pour ces discussions et pour ce savoir que tu m'as transmis.

- **Mickael**, pour cet amour de la neuro

- **Aurélie** pour ton rire contagieux

- **Yann**, toi qui a tout compris et qui vit dans la meilleure ville au monde.

- **Alexandre**, malgré mes 3 heures de retard le premier jour de travail ensemble,
A **Aline**, au Dr Leclercq, au Dr Lamy, au Dr Canaple, à Daniela, au Dr Tir, Dr Pottecher, Dr Al Khedr pour ces connaissances transmises.

A l'équipe de Saint Quentin, Compiègne, Abbeville pour leur accueil.

A mon super inter-CHU à Lyon ou j'ai fait des rencontres incroyables :

**Flo**, pour ces 6 mois court mais très intense, content de toutes ces discussions ultra philosophiques qui ont changé ma vie, Axel, Ziad, Carole, Rosalie, Aurélie, Antoine, Marie, Pr Ducray, Inès.

Aux infirmières, infirmiers, aides-soignant(e)s qui ont croisé ma route pendant ces années, merci pour tout ce que vous m'avez appris et tout ce que vous continuez de m'apprendre!
Abréviation

OMS : Organisation Mondiale de la Santé

GBM Glioblastome

VEFGA : voie du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire

IDH : enzyme de l'isocitrate déshydrogénase

5-ALA : acide 5-aminolévulinique

IRM : Imagerie par résonnance magnétique

BEV : Bevacizumab

TMZ : Temozolomide

FDA: Food and Drug Administration

ANOCEF : Association des Neuro-Oncologues d'Expression Française

ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament

RTOG: Radiation Therapy Oncology Group

IG: Immunoglobuline

GTV: Gross tumor volume

CTV: Clinical Tumor Volume

PTV: Planning Tumor Volume

EORTC: European Organisation For Research And Treatment Of Cancer

CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events

SVZ: zone subventriculaire

PFS: Survie sans progression

OS: Survie globale
Table des matières

<table><tr><td>REMERCIEMENTS</td><td>9</td></tr><tr><td>ABREVIATION</td><td>13</td></tr><tr><td>INTRODUCTION</td><td>15</td></tr><tr><td>GLIOBLASTOME ET EPIDEMIOLOGIE</td><td>15</td></tr><tr><td>CLASSIFICATION</td><td>15</td></tr><tr><td>STANDART THERAPEUTIQUE</td><td>16</td></tr><tr><td style="padding-left: 2em;">Chirurgicale</td><td>16</td></tr><tr><td style="padding-left: 2em;">Médicale</td><td>17</td></tr><tr><td>MATERIELS ET METHODES</td><td>20</td></tr><tr><td>POPULATION</td><td>20</td></tr><tr><td>STRATEGIE THERAPEUTIQUE</td><td>21</td></tr><tr><td style="padding-left: 2em;">Traitement médical</td><td>21</td></tr><tr><td style="padding-left: 2em;">Radiothérapie</td><td>21</td></tr><tr><td>ANALYSE DE LA RECIDIVE</td><td>22</td></tr><tr><td>SUIVI</td><td>23</td></tr><tr><td>ANALYSE DE DONNEES</td><td>24</td></tr><tr><td>RESULTATS</td><td>26</td></tr><tr><td>CARACTERISTIQUE DES PATIENTS</td><td>27</td></tr><tr><td>PATTERN DE PROGRESSION</td><td>28</td></tr><tr><td>TRAITEMENT</td><td>32</td></tr><tr><td style="padding-left: 2em;">Avant la radiothérapie</td><td>32</td></tr><tr><td style="padding-left: 2em;">Durant la radiothérapie</td><td>33</td></tr><tr><td style="padding-left: 2em;">Après la radiothérapie</td><td>34</td></tr><tr><td>EVOLUTION RADIOLOGIQUE LIE AU BEV</td><td>34</td></tr><tr><td>SURVIE GLOBALE (OS) ET SURVIE SANS PROGRESSION (PFS)</td><td>35</td></tr><tr><td>DISCUSSION</td><td>36</td></tr><tr><td>ANALYSE DE L'ETUDE</td><td>36</td></tr><tr><td>ANALYSE DES DONNEES DE LA LITTERATURE (TABLEAU 8)</td><td>36</td></tr><tr><td>COMPARAISON AUX COHORTES HISTORIQUE</td><td>39</td></tr><tr><td>LES LIMITATIONS</td><td>40</td></tr><tr><td>CONCLUSION</td><td>41</td></tr><tr><td>BIBLIOGRAPHIE</td><td>42</td></tr><tr><td>ANNEXES</td><td>48</td></tr><tr><td>RESUME</td><td>50</td></tr><tr><td>ABSTRACT</td><td>51</td></tr></table>
## Introduction :

### Glioblastome et épidémiologie

Le glioblastome est la tumeur maligne la plus fréquente du système nerveux central, avec une incidence de 2000 cas par an en France (1). L'incidence augmente avec l'âge jusqu'à 75 ans, puis diminue par la suite. L'âge médian au moment du diagnostic est d'environ 64 ans (2). Le pronostic reste sombre, avec un taux de survie global à 5 ans de seulement 6,8%, variant en fonction du sexe et de l'âge au moment du diagnostic (3).

Les facteurs de risque sont rares, seuls deux ont été validés pour l'ensemble des tumeurs cérébrales : l'exposition à des radiations ionisantes au niveau de la tête et du cou, et les antécédents de maladies atopiques (allergies, eczéma, asthme. La transmission génétique est très rare et est évaluée à 5% (4). Elles peuvent être suspectées devant une présentation tumorale inhabituelle, une histoire familiale ou personnelle évocatrice. De plus, il existe des syndromes génétiques prédisposant aux gliomes (représentant 1% des gliomes). Les 4 plus fréquents sont : la sclérose tubéreuse de Bourneville, le syndrome de Li-Fraumeni, la neurofibromatose de type 1 et le syndrome de Turcot (5).

### Classification

La classification a évolué en parallèle des avancées obtenues par les analyses en biologie moléculaire complémentaire de l'examen histologique, aboutissant à une classification plus précise des gliomes. Classification davantage en adéquation avec une tumorogénèse progressive et dans l'objectif d'ajuster le pronostic des populations de patients atteints de glioblastome et ainsi définir une meilleure prise en charge

La classification des glioblastomes par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a évolué au fil des années au gré des progrès. En 2000 (6), l'OMS distinguait les glioblastomes en deux catégories primaire ou secondaire. Le diagnostic était basé principalement sur les critères histologiques et radiologiques.

En 2007 (7), la classification reposait principalement sur des critères histo-génétique en comparant directement les tissus malades avec le tissu sain environnant.
C'est à partir de 2016 que le concept de "diagnostique intégré" est apparu. Avec l'émergence de la biologie moléculaire ajouté aux critères morphologiques, une classification plus précise est mis en place. L'apport le plus significatif est celui du statut mutationnel des gènes *IDH1* et 2 codant pour deux isoformes de l'enzyme isocitrate déshydrogénase (*IDH*). (8)

La dernière classification (figure 1 (9)) est celle de l'OMS 2021, qui repose sur un diagnostic "intégré" histomoléculaire. On note un rôle beaucoup moins important de l'imagerie, et l'apport indispensable des données moléculaires.

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1 – Algorithme diagnostique devant un gliome diffus d'après Horbinski C (9)</figcaption></figure>

## Standart thérapeutique

### Chirurgicale

Malgré le pronostic sombre de cette pathologie et son caractère incurable, de nombreuses avancées ont permis une meilleure compréhension de la physiopathologie et une meilleure prise en charge thérapeutique.
Tout d'abord, la procédure chirurgicale d'exérèse complète permet d'obtenir les meilleurs résultats en termes de survie globale et de survie sans progression avec une survie globale de l'ordre de 18 mois (10).

L'objectif principal de la chirurgie est d'enlever le volume tumoral maximal le plus précocement après le diagnostic. La difficulté opératoire majeure est liée au caractère infiltrant de la tumeur au sein du parenchyme cérébrale. La délimitation entre cellule saine et tumorale est difficile à différencier. C'est pour cela que les limites fonctionnelles individuelles sont prises en compte plus que la limite visible sur l'imagerie par résonnance magnétique.

De plus, il existe une variabilité importante entre les patients de la structure cérébrale anatomique et fonctionnelle du fait d'une neuroplasticité induite par la croissance tumorale, ce qui complique le geste chirurgical.

C'est pour cela que de nombreuses techniques chirurgicales ont vu le jour et ont permis une diminution du risque de déficits neurologiques tout en majorant les indications chirurgicales.

Les différentes techniques utilisées sont : la chirurgie éveillée avec ou sans l'utilisation d'imagerie par résonnance magnétique (IRM) fonctionnelle durant l'opération, l'utilisation d'une imagerie avec tenseur de diffusion et de tractographie, l'échographie, l'utilisation de la fluorescence par 5-ALA (acide 5-aminolévulinique) (11)

Néanmoins l'exérèse complète est rarement réalisable et une biopsie à but diagnostique est souvent réalisée.

## Médicale

Depuis 2005, suite à l'étude de Stupp et al. (12), la radiochimiothérapie concomitante avec 6 cycles de cycles adjuvant de Temozolomide (TMZ) est devenue le traitement de référence pour les patients atteints de glioblastomes nouvellement diagnostiqués. Des facteurs pronostiques, comme l'âge ou l'indice de Karnofsky peuvent inciter à retenir des schémas de radiothérapie hypofractionnée toujours en association avec le Temozolomide (13).

Les recommandations européennes (14) ne précisent pas de traitement de référence en cas de récidive. Tenant compte de l'état général, du handicap neurologique éventuel et des lignes thérapeutiques antérieures, il se discute les traitements médicaux (chimiothérapie incluant les agents alkylants et/ou le Bevacizumab (BEV) et de manière plus sélectionnée des traitements focaux (nouvelle exérèse chirurgicale ou (ré)irradiation).
La gliogenèse est étroitement liée au mécanisme d'angiogenèse. Une masse tumorale de quelques millimètres doit développer ses propres vaisseaux sanguins pour s'alimenter en substances nutritives et en oxygène, ce qui permet sa croissance exponentielle. À partir d'une taille de 2 mm, la diffusion passive de l'oxygène et des nutriments devient insuffisante (15). Ce mécanisme est appelé commutation angiogénique. Plusieurs voies sont impliquées dans ce mécanisme, notamment la voie du facteur de croissance vasculo-endothélial (VEGF).

L'histologie du GBM est caractérisée par une prolifération microvasculaire ainsi qu'une perturbation de la barrière hémato-encéphalique, comme en témoigne les prises de contraste à l'IRM après l'injection de gadolinium. Cela est associé à une surexpression du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFA). Le BEV est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1 qui neutralise l'effet du VEGF-A et a un effet anti-gliomateux. Il permet également une diminution de l'œdème vasogénique péri-tumoral (16).

Des progrès significatifs ont été réalisés après la découverte du BEV. Il s'agit de la première thérapie anti-angiogénique à être approuvée pour une utilisation chez les patients atteints de cancer, initialement pour le cancer du côlon (17). Actuellement, il est largement utilisé dans le traitement des GBM malgré l'absence d'Autorisation de Mise sur le Marché.

Selon les recherches de C. Escorial et al. en 2021, le BEV est largement utilisé en Europe. Seulement 17% des récidives initialement traitées par le témozolomide (TMZ) reçoivent du TMZ en deuxième ligne, tandis que le BEV est utilisé dans 59% des cas en deuxième ligne, notamment à hauteur de 73% en Espagne et 90% en France (18).

D'autres études ont montré que le BEV permet la diminution à la fois du volume FLAIR et de la zone de contraste (19), ce qui permet à certains patients présentant un volume tumoral très important de bénéficier d'une radiothérapie après quelques séances de BEV (20).

Dans la stratégie thérapeutique face aux glioblastomes, le BEV a été étudié initialement pour des pathologies récurrentes avec notamment des travaux de Vredenburgh et al. (21) en 2007. Sa place en première ligne n'a pu aboutir en conséquence des analyse de la cohorte du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) n°0825 et de l'essai industriel AVAGLIO(22). La première étude portant sur 637 patients dirigée par Gilbert et al. (23) et celle coordonnée par Chinot et al rassemblant 920 patients concluent à :
- Une augmentation de la survie sans progression mais sans augmentation de la survie globale. Ces deux données sont les deux objectifs primaires de ces études.

Une récente méta-analyse a également montré une augmentation de la survie sans progression et du pourcentage de réponse, sans augmentation de la survie globale (24). Le BEV a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) dès 2009 pour les glioblastomes en rechute, mais pas par l'Agence européenne des médicaments, en raison du manque de preuves concernant la survie. Cependant, cette molécule présente probablement un intérêt autre que l'augmentation de la survie sans progression, comme l'a déjà relevé l' Association des Neuro-Oncologues d'Expression Française (ANOCEF) dès 2009 (25).

L'étude AVAGLIO (22) a montré une augmentation de la survie sans progression sans augmentation de la survie en utilisant le BEV en concomitance avec la radiochimiothérapie.

Ces études pivots ont écartés l'idée de l'utilisation du BEV en première ligne pour les patients atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué. Cependant l'utilisation du BEV en association avec une chimiothérapie peut s'entrevoir pour une population restreinte souvent exclue des essais cliniques thérapeutiques industriels ou institutionnel d'ampleur. En effet, des patients ayant un volume tumoral important ou un handicap sévère sont considérée comme non éligible à la radiothérapie, pierre angulaire du standard thérapeutique. Observant notre pratique (20,26) des améliorations importantes sous BEV, en association avec une chimiothérapie, pour cette catégorie particulière de patients, la question de caractéristiques de la récidive reste insuffisamment étayée. Dans cette étude, nous étudierons les caractéristiques et la topographie des récidives chez les patients dont la prise en charge initiale par BEV en association avec une chimiothérapie a permis de réaliser dans un second temps une radiochimiothérapie concomitante en réduisant le volume tumorale.

Les rechutes chez les patients traités uniquement par BEV ont montré des résultats variés, mais une tendance à une dissémination plus diffuse, plus éloignée et multifocale a été observée. De plus, des récidives plus malignes et plus invasives sont constatées lors de l'administration de BEV, en accord avec une adaptation tumorale dont l'origine n'a pas encore été identifiée (27–31). Une autre étude s'est montrée plus réservée en raison de cette récidive (32).

Il est important de noter que l'utilisation du BEV permet une amélioration de la qualité de vie (33), une réduction de l'utilisation des corticoïdes (34), une diminution de la taille de la tumeur ainsi que de son œdème.
## Matériels et méthodes :

### Population :

Il s'agit d'une étude rétrospective préliminaire monocentrique incluant les patients adultes suivis sur le CHU d'Amiens et atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqués entre mars 2011 et juillet 2021 avec une prise en charge initiale par BEV, avec une thérapie ciblée en amont d'une phase de radiochimiothérapie. La prise en charge des patients s'effectuant selon les recommandations de bonnes pratiques cliniques.

La cohorte étudiée concernes des patients majeurs présentant une tumeur multifocale, volumineuse ou un déficit neurologique important ne permettant pas la réalisation initiale d'une radio-chimiothérapie concomitante selon les recommandations de l'ANOCEF(35).

Le diagnostic de glioblastome correspond aux critères de la classification de 2016. En l'absence d'accès à une preuve histologique (contre-indication à des biopsies), le diagnostic est établi sur la base d'une IRM multimodale et après avis collégial de spécialistes, un expert en neuroradiologie.

Tous les patients inclus présentaient également une récidive de leur glioblastome selon les critères RANO. Pour distinguer progression et pseudo-progression nous considérons toute lésion apparemment asymptomatique qui s'aggrave lors des IRM de suivi comme une progression. L'IRM initiale étant retenue comme l'examen de référence de la récidive.(36,37).

Cette étude a fait l'objet d'une demande hors loi Jardé. Les patients en vie, ont donné leur consentement au recueil de données. Accord de la DRCI avec numéro d'enregistrement du projet : PI2023_843_0098.
# Stratégie thérapeutique

## Traitement médical

Pour cette catégorie de patient, le schéma thérapeutique se résuma par du BEV (10 mg/kg/15 jours) et usuellement du TMZ, 5 jours consécutifs tous les 28 jours 150 mg/m2/jour pour le premier cycle, puis 200 mg/m2/jour lors des prochains cycles selon la tolérance. En cas de trouble de la déglutition, le TMZ peut être remplacé par un autre agent cytotoxique par voie parentérale (FOTEMUSTINE ; 80mg/m2/21 jours). Une première IRM de réévaluation est entreprise entre 6 et 8 semaines.

Durant la phase de radiothérapie, le TMZ est prescrit à la dose de 75 mg/m2/jour du premier jour au dernier jour de la radiothérapie (incluant les week-end) avec poursuite du BEV (10 mg/kg/15 jours).

En phase adjuvante, la dose de TMZ est reprise (150 à 200 mg/m2 pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours), accompagnée du BEV (10 mg/kg/15 jours), en fonction de la tolérance du patient. Les traitements étaient poursuivis jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Ces indications et posologies sont en accord avec la fiche de résumé caractéristique du produit publiée par l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) (annexe 2).

## Radiothérapie

En cas d'amélioration significative et de respect des contraintes de doses, une irradiation est débutée selon les schémas usuels normo (60 Gy en 30 fractions de 2 Gy) ou hypofractionné (40,05 Gy en 15 fractions de 2,67 Gy) en cas de patients âgés ou de fragilité importante..

Le protocole utilisé dans le service de radiothérapie du CHU d'Amiens reprend celui du protocole de l'European Organisation For Research And Treatment Of Cancer (EORTC) (38), réalisé pour la radiothérapie initiale avec un Gross tumor volume (GTV), Le Clinical tumor volume (CTV) et le Planning Tumor Volume(PTV) réalisé comme expliqué dans le tableau 1.
<table><caption>Tableau 1 : volume de traitement d'après l'EORTC</caption><thead><tr><td>Dose et fractions</td><td>60 Gy en 30 fractions</td></tr></thead><tbody><tr><td>GTV</td><td>Cavité d'exérèse + prises de contrastes résiduelles</td></tr><tr><td>CTV</td><td>GTV + une marge de 2 cm</td></tr><tr><td>PTV</td><td>CTV + une marge de 3-5 mm</td></tr></tbody></table>

## Analyse de la récidive :

Les patients ont été suivis par des IRM régulières et trimestrielles jusqu'à la rechute. Afin de s'assurer qu'aucune imagerie de pseudo-progression n'était incluse dans les données, l'imagerie de suivi réalisée après la déclaration de récidive selon les critères RANO a également été revue pour chaque patient.

Les images de séquence T1 avec gadolinium des IRM « de rechute » ont été introduites dans le logiciel Varian Eclipse. Le contourage de la zone cible de la rechute a été créée manuellement en prenant la prise de contraste de Gadolinium. Nous appellerons ce volume GTVr. Le logiciel utilisé est Varian Eclipse version 17.00.00.

Après fusion avec le scanner pré-radiothérapie initiale incluant les volumes issues de l'étude de dosimétrie, la relation spatiale entre le GTVr et le CTV du scanner de fusion a été décrite. Ceci est possible en fusionnant sur une même imagerie le CTV avec le GTVr.

Ensuite, la surface du GTVr présente dans le CTV a été déterminé en cm3 grâce à l'opérateur booléens (image1)

En comparant cette surface avec celle du GTVr total nous obtenons la proportion (%) du volume de la récidive comprise dans le champ d'irradiation initial.
<figure><img src="image_3.png" /></figure>

### Image 1 – Exemple d'utilisation de l'opérateur booléen afin de déterminer le volume présent dans le champ d'irradiation initial

Dans notre étude, les schémas de récurrence ont été classés en quatre catégories : récidive centrale, récidive dans le champ, récidive marginale et récidive à distance. Les critères, selon l'étude de Zhu et al. (30) pour chaque catégorie sont :

- Récidive centrale : plus de 95 % du volume de la récidive est inclus dans le CTV initial.

- Récidive dans le champ : entre 80 % et 95 % du volume de la récidive est inclus dans le CTV initial.

- Récidive marginale : entre 20 % et 80 % du volume de la récidive est inclus dans le CTV initial.

- Récidive à distance : moins de 20 % du volume de la récidive est inclus dans le CTV initial.

## Suivi :

Dans notre étude, la survie globale et la survie sans progression ont été calculées à partir de la date du diagnostic initial, qui correspond à la date de la biopsie ou de la première IRM si la biopsie n'a pas été réalisée jusqu'à la date de décès ou date des dernières nouvelles pour la survie globale et date de l'IRM objectivant la rechute pour la survie sans progression.

La toxicité liée au traitement a été évaluée en utilisant le CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 6.0. Le CTCAE est un système de classification et de notation des effets indésirables associés aux traitements médicaux.
Le statut OMS (Organisation Mondiale de la Santé) des patients a été obtenu à partir des dossiers médicaux. Le statut OMS est une mesure qualitative de l'état de santé globale d'un patient, qui prend en compte des paramètres tels que les symptômes, le fonctionnement physique et la capacité d'activité.

Nous avons pris en compte lors de notre étude l'état de méthylation du gène *MGMT*, le *ki67* ainsi que la mutation *IDH R132H* qui sont des mesures et analyses permettant d'évaluer la réponse au traitement, la toxicité associée et d'identifier des facteurs pronostiques potentiels chez les patients atteints de glioblastome.

La mesure semi-quantitative de l'état de méthylation de l'exon 1 du gène *MGMT* a été réalisée par pyroséquençage. La méthylation de la zone promotrice de ce gène est un marqueur pronostique prépondérant.(39)

Les données concernant *l'IDH R132H* et le *ki67* ont été obtenues par immunohistochimie. *L'IDH R132H* est une mutation génétique fréquemment observée dans les glioblastomes, et le *ki67* est un marqueur de la prolifération cellulaire.

## Analyse de données :

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer les topographies de récidive chez les patients atteints de glioblastome, en les classant en récidive centrale, dans le champ, marginale et à distance.

Les objectifs secondaires de l'étude sont les suivants :

1. Évaluation de la tolérance des différentes thérapies : L'étude vise à évaluer la tolérance des thérapies utilisées, à savoir le BEV et le TMZ. Cela comprendra l'évaluation des effets indésirables et des complications liés à ces traitements selon les grades CTCAE.

2. Evaluation de l'impact sur le volume tumoral représenté par le volume de la prise de contraste radiologique liée au BEV. L'étude évaluera cette diminution de taille de la prise de contraste radiologique après l'administration de BEV en comparaison de l'IRM diagnostique.

3. Évaluation de la survie globale : La survie globale des patients sera évaluée à partir de la date du diagnostic initial jusqu'au décès ou la fin de l'étude. Cela permettra d'estimer la durée de survie moyenne de la cohorte de patients.
4. Évaluation de la survie sans progression : La survie sans progression, également appelée survie sans progression de la maladie, sera évaluée pour déterminer la durée pendant laquelle les patients restent sans progression de la maladie. Cela permettra d'évaluer l'efficacité des traitements utilisés dans la cohorte.
Résultats :

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 2 : Flow chart</figcaption></figure>

IRM : imagerie par résonnance magnétique

Pts : patients
Caractéristique des patients :

La population initiale de patients traitées par BEV pour un GBM nouvellement diagnostiqué durant la période de l'étude comprend 374 sujets. Pour seulement 99, il est observé une utilisation de BEV en première ligne. Les critères de notre étude pour permettent une analyse spatiale de la récidive permet de retenir une cohorte de 24 patients.

Les caractéristiques de cette population sont résumées dans le tableau 2. L'âge médian des patients inclus dans notre étude est compatible avec ce qui a été rapporté dans la littérature, et la majorité des patients sont des hommes. Avant le traitement par radiothérapie, le statut de performance (PS) des patients était généralement bas, et il a été observé une diminution du PS par rapport à celui avant le traitement ciblé par BEV.

Toutes les lésions tumorales étaient supratentorielles. En raison probablement de l'importance des lésions, une ventriculite était présente chez la majorité des patients initialement. De plus, une proportion importante de patients présentait des lésions multifocales et bilatérales.

La plupart des patients ont subi une biopsie pour établir le diagnostic de GBM. Dans les cas où la biopsie n'était pas réalisable, le diagnostic a été posé sur la base des données radiologiques. Aucun des patients inclus n'a bénéficié d'une exérèse chirurgicale de la tumeur. L'indication de l'instauration du BEV en première ligne était principalement liée à la présence d'une lésion tumorale de grande taille ou à un état clinique qui ne permettait pas initialement la radiothérapie (tableau 2).

Les données moléculaires, telles que les mutations *IDH*, ont été recueillies pour certains patients, en se basant principalement sur les critères diagnostiques de la classification de l'OMS 2016. Cependant, ces données ne sont pas disponibles pour tous les patients. Les principales données exploitées à partir des dossiers médicaux comprennent, en plus de l'*IDH*, le *ki67* et la méthylation de *MGMT*.
<table><caption>Table 2. Démographie des patients et caractéristiques initiales</caption><tbody><tr><td>Sexe n (%)</td><td></td></tr><tr><td>Homme</td><td>16 (67%)</td></tr><tr><td>Femme</td><td>8 (33%)</td></tr><tr><td>Age median (min-max)</td><td>59,9 (31-84)</td></tr><tr><td>&lt; 60 Ans</td><td>13 (54%)</td></tr><tr><td>&gt;60 Ans</td><td>11 (46%)</td></tr><tr><td>Statut de performance OMS</td><td></td></tr><tr><td>0</td><td>4 (17%)</td></tr><tr><td>1</td><td>12 (50%)</td></tr><tr><td>2</td><td>6 (25%)</td></tr><tr><td>3</td><td>2 (8%)</td></tr><tr><td>Localisation n(%)</td><td></td></tr><tr><td>Bi hémisphérique</td><td>6 (25%)</td></tr><tr><td>Ventriculite</td><td>19 (79.2%)</td></tr><tr><td>Multifocale</td><td>4 (16.7%)</td></tr><tr><td>Biopsie n(%)</td><td></td></tr><tr><td>Oui</td><td>18 (75%)</td></tr><tr><td>Non</td><td>6 (25%)</td></tr><tr><td>Indication du BEV n(%)</td><td></td></tr><tr><td>Taille *</td><td>8 (33%)</td></tr><tr><td>Clinique **</td><td>16 (67%)</td></tr><tr><td>IDH muté n(%)</td><td></td></tr><tr><td>Oui</td><td>2 (8%)</td></tr><tr><td>Non</td><td>14 (59%)</td></tr><tr><td>Inconnue</td><td>8 (33%)</td></tr><tr><td>MGMT n(%)</td><td></td></tr><tr><td>Méthylé</td><td>6 (25%)</td></tr><tr><td>Non méthylé</td><td>9 (37,5%)</td></tr><tr><td>Inconnue</td><td>7 (29,1%)</td></tr><tr><td>Ki67 n(%)</td><td>30 (15-50%)</td></tr></tbody></table>

## Pattern de progression

Après évaluation des volumes de récidives par rapport au champ d'irradiation CTV, on retrouve chez 14 patients un volume de récidive entièrement compris dans le champ d'irradiation à 60 Gy (CTV). Pour les autres patients, les récidives sont comprises entre 0% et 96% dans le CTV. Parmi les récidives dans le champ d'irradiation, on observe 5 patients sur 6 avec un volume supérieur à 90% du champ d'irradiation.

<footnote>*tumeur volumineuse ou multifocale</footnote>

<footnote>**handicap sévère</footnote>
<table><caption>Table 7 – Pourcentage de récidive dans le champ d'irradiation chez les 10 patients présentant une récidive dépassant le CTV initial.</caption><thead><tr><td>Patient</td><td>% de récidive dans le CTV</td></tr></thead><tbody><tr><td>1</td><td>69,5</td></tr><tr><td>2</td><td>96,4</td></tr><tr><td>3</td><td>94,2</td></tr><tr><td>4</td><td>0</td></tr><tr><td>5</td><td>77,1</td></tr><tr><td>6</td><td>94,1</td></tr><tr><td>7</td><td>89,7</td></tr><tr><td>8</td><td>92,13</td></tr><tr><td>9</td><td>92</td></tr><tr><td>10</td><td>77,45</td></tr></tbody></table>

Si l'on classe les récidives en tant que récidives locales, comprenant les récidives centrales et in Field, et récidives non locales (marginale et à distance), on constate que 83% des récidives sont locales et 17% sont non locales.
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 3 : Pattern de récidive.**</figcaption></figure>

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Image 2-A Exemple d'une récidive centrale</figcaption></figure>
<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Image 2-B : Exemple d'une récidive dans le champ</figcaption></figure>

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Image 2-C : Exemple d'une récidive marginale</figcaption></figure>
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Image 2D - Exemple d'une récidive à distance</figcaption></figure>

### Image 2 : Volume rouge plein : GTVr

Volume liseré rouge, on retrouve le champ d'irradiation à 60 Gy (CTV). On retrouve de gauche à droite l'exemple d'une récidive centrale, dans le champ, marginal et à distance.

## Traitement :

### Avant la radiothérapie :

Les patients inclus dans l'étude ont reçu une médiane de 7 cycles de BEV, ainsi que 2 cycles de TMZ (table 3). Avant le début de la radiothérapie, le score OMS médian était de 1. Les données concernant l'OMS lors de l'IRM diagnostique avant l'introduction du BEV n'ont pas pu être obtenues pour un nombre significatif de patients, mais on observe une amélioration d'au moins un point pour chacun d'entre eux.

<table><thead><tr><th colspan="2">Table 3 – Traitement néoadjuvant</th></tr></thead><tbody><tr><td>Nombre BEV médiane (range)</td><td>7 (3-11)</td></tr><tr><td>Nombre TMZ médiane (range)</td><td>2 (1-4)</td></tr><tr><td>Temps entre dgc et RT (range)</td><td>132,5 (63 – 255)</td></tr><tr><td colspan="2">Radiothérapie</td></tr><tr><td>Normo fractionné</td><td>20</td></tr><tr><td>Hypofractionné</td><td>4</td></tr><tr><td>RT-TMZ concomitante</td><td>21</td></tr></tbody></table>
Parmi les patients, 7 ont présenté une toxicité liée au BEV nécessitant l'arrêt définitif de la molécule pour 3 d'entre eux. Les types de toxicités observées étaient les suivants :

* Épistaxis (2 patients)

* Hypertension artérielle de grade 2 (1 patient)

* Hypertension artérielle de grade 3 (1 patient)

* Ulcère perforé (2 patients)

* Retard de cicatrisation (1 patient)

En ce qui concerne le TMZ, 9 patients ont présenté une toxicité nécessitant l'arrêt du traitement pour 5 d'entre eux. Les principales toxicités étaient d'ordre hématologique :

* Thrombopénie de grade 4 (3 patients)

* Neutropénie de grade 4 (1 patient)

* Thrombopénie de grade 2 (5 patients)

* Cytolyse de grade 2 (1 patient)

* Neutropénie de grade 2 (1 patient)

Chaque toxicité évoquée dans les dossiers médicaux ont pu être quantifiés selon l'échelle de CTCAE (table 4)

<table><thead><tr><th colspan="2">Table 4 – Toxicité des traitements néoadjuvants</th></tr></thead><tbody><tr><td>TMZ : patient (n)</td><td>9</td></tr><tr><td>Grade 2</td><td>7</td></tr><tr><td>Grade 3</td><td>0</td></tr><tr><td>Grade 4</td><td>3</td></tr><tr><td>TMZ arrêté pour toxicité</td><td>5</td></tr><tr><td>BEV patient (n)</td><td>7</td></tr><tr><td>Grade 1</td><td>2</td></tr><tr><td>Grade 2</td><td>2</td></tr><tr><td>Grade 3</td><td>1</td></tr><tr><td>Grade 4</td><td>2</td></tr><tr><td>BEV arrêté par toxicité</td><td>3</td></tr></tbody></table>

Durant la radiothérapie
La grande majorité des patients ont suivi un schéma de traitement classique. Les 4 patients ayant reçu un schéma hypofractionné étaient âgés de plus de 70 ans, avec des états cliniques différents (OMS 0 pour 1 patient, OMS 1 pour 2 patients et OMS 2 pour le dernier).

Le délai médian entre le diagnostic et le début de la radiothérapie était supérieur à 4 mois. Parmi les 24 patients, 23 ont pu bénéficier d'une radiochimiothérapie concomitante. Seul 2 patients n'ont pas bénéficié de BEV durant la radiochimiothérapie concomitante.

## Après la radiothérapie

Dans la phase adjuvante, la plupart des patients ont reçu une combinaison de TMZ et BEV. Cependant, pour certains patients, il n'a pas été possible de poursuivre le traitement en raison d'une mauvaise tolérance lors de la phase néoadjuvante. Un patient a reçu un traitement à base de MUPHORAN® en association avec le BEV en raison d'une neutropénie de grade 4 pendant la phase néoadjuvante.

En ce qui concerne le TMZ, les principales toxicités observées étaient les suivantes : thrombopénie chez 2 patients, neutropénie chez 1 patient, toxidermie chez 1 patient et asthénie chez 2 patients.

En ce qui concerne le BEV adjuvant, on observe moins de toxicités. Cependant, les 3 effets indésirables signalés avaient un grade égal ou supérieur à 3 : microangiopathie thrombotique, tubulopathie rénale et hémorragie digestive.

<table><thead><tr><th colspan="2">Table 5 – Traitement adjuvant et toxicité</th></tr></thead><tbody><tr><td>Bevacizumab adjuvant n(%)</td><td>19 (79%)</td></tr><tr><td>Toxicité n(%)</td><td>3 (16%)</td></tr><tr><td>Nombre de Bevacizumab médiane (range)</td><td>7,5 (2-19)</td></tr><tr><td>Temozolomide adjuvant n(%)</td><td>16 (67%)</td></tr><tr><td>Toxicité n(%)</td><td>6 (37%)</td></tr><tr><td>Nombre de TMZ médiane (range)</td><td>4 (2-9)</td></tr></tbody></table>

## Evolution radiologique lié au BEV
Lors de la comparaison de la prise de contraste, il a été observé une efficacité volumétrique du BEV. Chez 21 patients, une diminution de la prise de contraste a été constatée, avec une diminution médiane d'environ 50%.

<table><caption>Tableau 6 – Comparaison GTV avant et après le traitement néoadjuvant</caption><tr><td>GTV initial (cm3)</td><td>77,7</td></tr><tr><td>GTV post chimio (cm3)</td><td>44,01</td></tr><tr><td>CTV post chimio (cm3)</td><td>228,45</td></tr><tr><td>DeltaGTVpostchimio/GTVinitial (mediane, range)</td><td>-48,07 %(-73 – 11)</td></tr></table>

GTV : Gross tumor volume

CTV : Clinical tumor volume

On observe chez 3 patients une absence de diminution de la prise de contraste, la réalisation de l'irradiation cérébrale est rendue possible grâce à l'amélioration clinique du patient.

## Survie globale (OS) et survie sans progression (PFS) :

La PFS médiane ainsi que l'OS médian chez les patients traités dans cette étude est respectivement de 319 jours et de 471 jours.
Discussion :

Analyse de l'étude :

Cette étude précise que la topographies de récidives à distances est en majorité locale (n=20, 83%) avec dans le détail 58% (n= 14) au niveau central et 25% (n= 6) dans les champs d'irradiation correspondant en totalité ou en majorité à une zone cérébrale irradié avec une dose optimale (80 à 100% du CTV initial). En corrélation avec la littérature, il est observé peu de récidive à distance (4% ; n=1). Finalement, cette étude confirme l'absence de répercussion significative par la réduction des volumes d'irradiation obtenue par l'introduction précoce du BEV avec peu de patient (n=3 ; 13%) présentant une récidive en zone marginale du champ d'irradiation

Analyse des données de la littérature (tableau 8) :

En comparant nos résultats avec ceux de la littérature (tableau 5), nous observons des
proportions similaires que des patients traités selon le schéma de références Stupp (40), ou
issues de l'étude pivot associant les TT-Field à la radiochimiothérapie. (41). De la même
manière, dans une étude incluant de la radiothérapie pour des glioblastomes multifocaux (42),
les répartition sur le zones de rechutes sont semblables. Ces données suggèrent que la réalisation
de BEV en amont de la radiothérapie ne modifie pas les patterns de rechute.

Il est constaté que chez les patients non MGMT méthylés, 91% des récidives sont centrales,
tandis que chez les patients MGMT méthylés, ce chiffre est de seulement 64% (43-45). Une
distinction sur le profil évolutif et la topographie du site de la récurrence ont aussi été reporté
par Brandes et al.(39) avec des récidives plus à distance chez les patients porteurs d'un
glioblastome présentant une hyperméthylation MGMT avec cependant des mécanismes encore
imprécis. L'influence du temps à la récidive plus conséquent dans cette population est une
hypothèse de ces récidives plus distante.

Notre étude n’inclut pas certains éléments dont la littérature suggère une influence sur le pattern
de la récidive. On sait depuis quelques années l’existence de cellule souche tumorale du
glioblastome qui ont une capacité d’auto-renouvellement et sont responsable de l’agressivité et
de la radiorésistance de la tumeur (46,47). Ces cellules se situent au niveau de la zone
subventriculaire (SVZ) qui est proche de la paroi latérale du ventricule latéral et la couche sous granulaire du gyrus dentelé. Ainsi, une étude menée par Adeberg et al. (48) a montré que les glioblastomes situés près de la SVZ sont associés à un risque plus élevé de progression à distance ou de progression multifocale. Cette corrélation n'a pas été retrouvée dans notre étude.

D'après une étude menée par De Bonis et al. (49), une résection chirurgicale extensive de la lésion est également associée à une plus grande probabilité de récidive à distance. En raison des caractéristiques de notre population de patients, cette distinction ne peut être établi. Tejada et al. (50) ont également observé une probabilité plus élevée de récidive à distance chez les patients opérés avec l'administration préalable de 5-ALA. Ces résultats issus de cette étude rétrospective s'observent dans une unique cohorte.
<table><caption>Tableau 8 – Comparaison de cette étude avec les principales études de la littérature</caption><thead><tr><th>Etude</th><th>Ali, 2022</th><th>Dobelbower, 2011</th><th>Jiang 2020</th><th>Tejada, 2014</th><th>Adeberg, 2014</th><th>Brandes, 2009</th><th>Notre étude</th></tr></thead><tbody><tr><td>Nombre</td><td>20</td><td>20</td><td>247</td><td>77</td><td>607</td><td>32</td><td>24</td></tr><tr><td>Inclusion</td><td>TT-Field</td><td>GBM multifocal</td><td>Stupp</td><td>5-ALA</td><td>Stupp</td><td>MGMT méthylat ion +</td><td>Avastin avant RT</td></tr><tr><td>Radiothérapie</td><td>60 Gy</td><td>60 Gy, NABTT guidelines</td><td>60 Gy</td><td>60 Gy</td><td>60 Gy</td><td>60 Gy</td><td>60 Gy ou 40,05 Gy</td></tr><tr><td>Chimiothérapie</td><td>Concomitant TMZ et TMZ et TT Field</td><td>Concomitant TMZ</td><td>Concomitant TMZ</td><td>Concomitant TMZ</td><td>Concomitant TMZ</td><td>Concomitant TMZ</td><td>Concomitant TMZ et BEV</td></tr><tr><td>Locale (%)</td><td>78</td><td>75</td><td>75,3</td><td>65,5</td><td>SV Z + SV Z – 56, 70, 2 4</td><td>56</td><td>84</td></tr><tr><td>Non Locale (%)</td><td>22</td><td>25</td><td>24,7</td><td>34,5</td><td>44, 8</td><td>30, 6</td><td>42</td><td>16</td></tr></tbody></table>

Gy : gray, TMZ : Temozolomide, SVZ : zone subventriculaire, GBM : glioblastome, BEV : Bevacizumab

Dans les suites de l'élaboration du standard thérapeutique (schéma de Stupp), une première cohorte prospective précisent que la majorité (95%) de récidives locales dans les marges de 1 cm de la prise de contraste initiale (37). Depuis, de nombreuses publication (51–53) ont conforté une récidive plutôt proximale vis-à-vis de la topographie tumorale au diagnostic. Ainsi, la
dernière mise à jour des recommandations de l'ESTRO-EANO (54) propose une diminution du champs d'irradiation avec un CTV abaissé à 15 mm.

Dans cette étude notre cohorte se distingue du standard thérapeutique par l'influence du BEV sur les champs d'irradiation réduits en comparaison des volumes évalués à la prise en charge diagnostique. Nous n'observons pas de tendance à des récidives plus à distance ou en zone marginale.

## Comparaison aux cohortes historique

Concernant l'impact sur la survie, la cohorte initiale de Stupp et al. (12) rapporte une médiane de 14,6 mois tandis que les principales études pivots évaluant l'apport du BEV en première ligne en association avec la radiochimiothérapie (22,38) oscille entre 14,6 et 15,7 mois. La médiane de survie dans cette population est de 471 jours (15,5 mois). Sans comparaison statistiquement valable, ces données suggèrent qu'au-delà du bénéfice clinique, que la stratégie thérapeutique rapportée dans notre étude, permet un "rattrapage" sur l'espérance de vie pour ces patients initialement exclus de toute possibilité d'une radiothérapie.

La médiane de survie sans progression (PFS) est de 319 jours (10,6 mois), en accord avec l'allongement de la PFS attribué à l'AVASTIN, tel qu'observé dans l'étude AVAGLIO qui était de 10,6 mois et de 10,7 mois pour l'étude du RTOG (23).

On peut supposer que les patients de cette étude présentent des facteurs de mauvais pronostic, avec des glioblastomes qui en raison de leur taille importante ou de l'état clinique du patient excluaient la possibilité d'une radiothérapie initialement. Le fait que la survie soit similaire à celle des études principales est plutôt encourageant. Il convient de noter que les patients décédés avant même la récidive ont été exclus de l'étude.

Dans cette population, la qualité de vie est une préoccupation majeure compte tenu de la durée de vie limitée et des symptômes fréquemment invalidants. Le BEV et le TMZ sont généralement bien tolérés, considérant l'ensemble des traitements médicaux en cancérologie. Une amélioration clinique est observée chez la quasi-totalité des patients de cette étude, permettant la réalisation de la radiothérapie. Ainsi 67% des patients présentent même un score OMS inférieur ou égal à 1 avant la radiothérapie.
Cette étude confirme la tendance à une forte diminution de la prise de contraste tumorale, en accord avec l'étude précédente de Darmon et al. (20), et que cela permet la réalisation de la radiothérapie avec un respect des contraintes selon les recommandations de l'EORTC.

La prise en charge des glioblastomes volumineux, inopérables et non éligibles à une radio-chimiothérapie est peu étudiée mais fréquente lors des consultations de neuro-oncologie. Cette étude vient enrichir les précédentes (26,55-57) qui ont mis en évidence l'intérêt de l'administration précoce d'un agent anti-angiogénique dans des populations sélectionnées.

À notre connaissance, cette étude est la première à évaluer le pattern de récidive chez les patients ayant bénéficié d'une radiochimiothérapie précédé d'une chimiothérapie avec BEV et TMZ.

De nombreuses études ont étudié l'intérêt du BEV dans la prise en charge thérapeutique du glioblastome. Une étude japonaise l'a étudié dans une population âgée ou avec des tumeurs non résécables (58), en l'utilisant en première ligne. Certaines études ont également montré que l'utilisation du BEV dans certaines populations permettait une réduction de l'utilisation de corticoïdes et une épargne cortisonique (22). En pratique, le BEV est souvent utilisé en dehors de la phase de rechute dans de nombreux centres.

## Les limitations

La limitation majeure de cette étude est son caractère rétrospectif. Étant une étude monocentrique avec un faible nombre de patients, il est difficile de généraliser les résultats. De plus, les critères diagnostiques du glioblastome utilisés dans cette étude ne correspondent pas aux critères de l'OMS 2021 et sont principalement basés sur les critères de l'OMS 2016, qui incluent encore certains gliomes diffus IDH mutés.

Il est également important de noter que tous les patients inclus dans cette étude ont montré une bonne réponse au BEV, ce qui n'est pas le cas chez tous les patients dans la littérature (31) (59). Sur la période étudiée, la moitié des patients ayant débuté la prise en charge thérapeutique par du BEV n'ont pu poursuivre par une radiothérapie.

Une autre question concerne les références pour les délinéations des volumes tumoraux avec des différences entre celles de l'EORTC (38) et du RTOG (60). Une étude chinoise menée par Zheng et al. (44) a comparé ces deux protocoles ainsi qu'un protocole avec un CTV1 réduit à 1
centimètre. Cette étude n'a pas montré de différence significative en termes de récidives à distance entre les trois protocoles. Les récidives à distance restent rares et la réduction du champ d'irradiation n'est pas significative. Cela nous rassure quant à la réalisation d'une irradiation théorique moins importante que celle qui aurait été réalisée sur l'IRM initiale.

Depuis plus de vingt ans, le protocole Stupp est la seule proposition thérapeutique pour les patients atteints de glioblastome. Bien que récemment un nouveau dispositif des champs électriques alternatifs (TT Fields) s'ajoutant à la phase adjuvante ait montré son efficacité, cela n'augmente pas le nombre de patients éligibles à une radio-chimiothérapie. Cependant, de nombreux patients sont exclus d'emblée en raison d'un état clinique fragile ou d'une taille tumorale très importante. Ces patients ne peuvent donc pas bénéficier de la radiothérapie qui a démontré ses bénéfices en termes de survie globale et de survie sans progression.

Conclusion

Le schéma de récidive observé dans cette petite cohorte de patients ne semble pas différent de celui rapporté dans la littérature pour les patients traités selon le protocole Stupp habituel. Cependant, il est important de noter que cette étude nécessite d'être complétée par des recherches incluant un plus grand nombre de patients provenant de différents centres.

L'utilisation précoce d'un agent anti-angiogénique tel que le BEV en amont du protocole Stupp pourrait offrir la possibilité de réaliser l'intégralité du traitement de radiochimiothérapie concomitante chez les patients fragiles sur le plan clinique ou présentant une tumeur de grande
taille. Le BEV, connu depuis de nombreuses années, est principalement utilisé en deuxième ligne, mais il peut également être utilisé en première ligne dans certaines situations, principalement pour atténuer les symptômes.

Cette approche précoce en combinaison avec le protocole Stupp pourrait potentiellement améliorer les résultats en permettant à davantage de patients de bénéficier du traitement complet. Cependant, des études supplémentaires impliquant un plus grand nombre de patients provenant de différents centres sont nécessaires pour confirmer ces observations et évaluer l'efficacité et la sécurité de cette approche. Limite expliquant l'absence de cette option thérapeutique dans les référentiels (14) malgré un usage connu dans la pratique clinique au sein de la communauté neuro-oncologique.

En conclusion, l'utilisation précoce du BEV représente une approche prometteuse pour permettre à un plus grand nombre de patients atteints de glioblastome initialement non éligible à la radiothérapie, de bénéficier de cette arme thérapeutique. De plus, elle ne s'associe pas avec une modification des caractéristiques de la récidive notamment par l'impact des réductions de volume des champs d'irradiation. Champs d'irradiation voués à se réduire de plus en plus.

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Annexes

<table><thead><tr><th colspan="7">Blood and lymphatic system disorders</th></tr><tr><th>CTCAE Term</th><th>Grade 1</th><th>Grade 2</th><th>Grade 3</th><th>Grade 4</th><th>Grade 5</th></tr></thead><tbody><tr><td>Anemia</td><td>Hemoglobin (Hgb) &lt;LLN - 10.0 g/dL; &lt;LLN - 6.2 mmol/L; &lt;LLN - 100 g/L</td><td>Hgb &lt;10.0 - 8.0 g/dL; &lt;6.2 - 4.9 mmol/L; &lt;100 - 80 g/L</td><td>Hgb &lt;8.0 g/dL; &lt;4.9 mmol/L; &lt;80 g/L; transfusion indicated</td><td>Life-threatening consequences; urgent intervention indicated</td><td>Death</td></tr><tr><td>Definition: A disorder characterized by a reduction in the amount of hemoglobin in 100 ml of blood. Signs and symptoms of anemia may include pallor of the skin and mucous membranes, shortness of breath, palpitations of the heart, soft systolic murmurs, lethargy, and fatigability.</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Navigational Note: -</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Bone marrow hypocellular</td><td>Mildly hypocellular or &lt;=25% reduction from normal cellularity for age</td><td>Moderately hypocellular or &gt;25 - &lt;50% reduction from normal cellularity for age</td><td>Severely hypocellular or &gt;50 - &lt;=75% reduction cellularity from normal for age</td><td>Aplastic persistent for longer than 2 weeks</td><td>Death</td></tr><tr><td>Definition: A disorder characterized by the inability of the bone marrow to produce hematopoietic elements.</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Navigational Note: -</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Disseminated intravascular coagulation</td><td>-</td><td>Laboratory findings with no bleeding</td><td>Laboratory findings and bleeding</td><td>Life-threatening consequences; urgent intervention indicated</td><td>Death</td></tr><tr><td>Definition: A disorder characterized by systemic pathological activation of blood clotting mechanisms which results in clot formation throughout the body. There is an increase in the risk of hemorrhage as the body is depleted of platelets and coagulation factors.</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Navigational Note: -</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Eosinophilia</td><td>&gt;ULN and &gt;Baseline</td><td>-</td><td>Steroids initiated</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Definition: A disorder characterized by laboratory test results that indicate an increased number of eosinophils in the blood.</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Navigational Note: -</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Febrile neutropenia</td><td>-</td><td>-</td><td>ANC &lt;1000/mm3 with a single temperature of &gt;38.3 degrees C (101 degrees F) or a sustained temperature of &gt;38 degrees C (100.4 degrees F) for more than one hour</td><td>Life-threatening consequences; urgent intervention indicated</td><td>Death</td></tr><tr><td>Definition: A disorder characterized by an ANC &lt;1000/mm3 and a single temperature of &gt;38.3 degrees C (101 degrees F) or a sustained temperature of &gt;38 degrees C (100.4 degrees F) for more than one hour.</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Navigational Note: -</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Hemolysis</td><td>Laboratory evidence of hemolysis only (e.g., direct antiglobulin test; DAT; Coombs'; schistocytes; decreased haptoglobin)</td><td>Evidence of hemolysis and &gt;2 g decrease in hemoglobin</td><td>Transfusion or medical intervention indicated (e.g., steroids)</td><td>Life-threatening consequences; urgent intervention indicated</td><td>Death</td></tr><tr><td>Definition: A disorder characterized by laboratory test results that indicate widespread erythrocyte cell membrane destruction.</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Navigational Note: -</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

Annexe 1 : Tableau récapitulatif des toxicités et hématologique d'après le CTCAE v6.0
## Posologie

### Patients adultes avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostique

Temodal est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante), suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu'à 6 cycles (phase de monothérapie).

### Phase concomitante

TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/m² quotidiennement pendant 42 jours, en association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n'est recommandée, mais le report ou l'interruption de l'administration de TMZ doit être décidé de manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique. L'administration de TMZ peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42 jours (jusqu'à 49 jours) si toutes les conditions suivantes sont satisfaites :

- taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue ≥ 1,5 x 10⁹/l

- taux de plaquettes ≥ 100 x 10⁹/l

- toxicité non hématologique selon la classification « Common Toxicity Criteria » (CTC) ≤ Grade 1 (excepté pour l'alopécie, les nausées et les vomissements).

Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée chaque semaine. L'administration de TMZ doit être interrompue temporairement ou arrêtée définitivement pendant la phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique tels que décrits dans le Tableau 1.

<table><caption>Tableau 1. Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par TMZ pendant la phase concomitante par radiothérapie et TMZ</caption><thead><tr><td>Toxicité</td><td>Interruption temporaire du TMZ<sup>a</sup></td><td>Arrêt définitif du TMZ</td></tr></thead><tbody><tr><td>Taux de neutrophiles en valeur absolue</td><td>≥ 0,5 et &lt; 1,5 x 10<sup>9</sup>/l</td><td>&lt; 0,5 x 10<sup>9</sup>/l</td></tr><tr><td>Taux de plaquettes</td><td>≥ 10 et &lt; 100 x 10<sup>9</sup>/l</td><td>&lt; 10 x 10<sup>9</sup>/l</td></tr><tr><td>Toxicité non hématologique CTC (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements)</td><td>Grade 2 CTC</td><td>Grade 3 ou 4 CTC</td></tr></tbody></table>

a : Le traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont rencontrées : taux de neutrophiles en valeur absolue ≥ 1,5 x 10⁹/l ; taux de plaquettes ≥ 100 x 10⁹/l ; toxicité non hématologique CTC ≤ Grade 1 (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements).

### Phase de monothérapie

Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement par TMZ + RT, TMZ est administré jusqu'à 6 cycles de traitement en monothérapie. La dose pendant le cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg/m² une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/m² si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est de Grade ≤ 2 (excepté pour l'alopécie, les nausées et les vomissements), le taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue est ≥ 1,5 x 10⁹/l, et le taux de plaquettes est ≥ 100 x 10⁹/l. Si la dose n'est pas augmentée au cycle 2, l'augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois augmentée, la dose demeure à 200 mg/m² par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à moins qu'une toxicité apparaisse. Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase de monothérapie doivent être effectués selon les tableaux 2 et 3.

Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose de TMZ). La dose doit être réduite ou l'administration interrompue selon le Tableau 3.

# Annexe 2 : Partie posologie de la fiche résumé des caractéristiques du produit (RCP) du Temozolomide
Résumé :

**Introduction** : Le protocole Stupp est la principale approche thérapeutique en cas de glioblastome nouvellement diagnostiqués. Cependant, de nombreux patients ne peuvent pas bénéficier de ce traitement en raison d'un volume tumoral important ou d'un état clinique défavorable. Par l'utilisation précoce du Bevacizumab (BEV) dans cette population sélectionnée et permettant d'accéder à une radiochimiothérapie concomitante, nous avons évaluer son influence sur le pattern de la 1ère récidive.

**Matériel et méthode** : étude rétrospective préliminaire monocentrique incluant les patients adultes suivis sur le CHU d'Amiens et atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqués entre mars 2011 et juillet 2021 non éligible initialement la radio-chimiothérapie concomitante. en raison d'une tumeur multifocale ou volumineuse et/ou un déficit neurologique important . Les patients ont suivi un protocole de traitement comprenant du témozolomide (TMZ) et du BEV, suivi d'une radiochimiothérapie concomitante. Les récidives ont été analysées en classant les schémas de récidive en quatre catégories selon la proportion du volume de la récidive inclus dans le volume initial de traitement : centrale, dans le champ, marginale et à distance soit respectivement plus de 95%, entre 80 et 95%, entre 20 et 80% et moins de 20% du volume de récidive compris dans le CTV initial.

**Résultat:** Cette étude a inclus 24 patients. Le traitement préalable à la radiochimiothérapie comprenait entre 3 et 11 cycles de BEV (médiane 7) et entre 1 et 4 cycles de TMZ (médiane 2). On observe 14 récidive centrale (58%), 6 récidives dans le champ (25%), 3 récidives marginales (13%) et 1 récidive à distance (4%).

**Discussion:** Dans cette étude, la majorité des récidives chez les patients atteints de glioblastome étaient centrales. En comparant nos résultats avec ceux de la littérature, nous avons constaté des proportions similaires de récidives locales (récidives centrales et marginales) chez les patients traités selon le protocole Stupp. Malgré l'utilisation du BEV dans notre étude, qui pourrait rendre la tumeur plus agressive, nous n'avons pas observé de tendance à des récidives à distance plus fréquentes que ce qui est rapporté dans la littérature.

**Conclusion:** Le pattern de récidive observé dans cette petite cohorte de patients ne semble pas différent de celui rapporté dans la littérature pour les patients traités selon le protocole Stupp.
Abstract

**Title:** Preceding Bevacizumab Use in Newly Diagnosed Glioblastoma Patients prior to Concurrent Radiochemotherapy: A Retrospective Study.

**Introduction:** Glioblastoma is a malignant brain tumor for which the Stupp protocol is the main therapeutic approach. However, many patients cannot benefit from this treatment due to a significant tumor volume or a high OMS score. Early use of Bevacizumab (BEV) allows for both a decrease in tumor volume and clinical improvement. In this study, we evaluate the early use of the anti-angiogenic agent Bev prior to concurrent radiochemotherapy.

**Materials and methods:** This is a preliminary retrospective monocentric study including adult patients followed at the University Hospital of Amiens and diagnosed with newly diagnosed glioblastoma between March 2011 and July 2021. Inclusion criteria included multifocal or large tumors, as well as significant neurological deficit initially preventing concurrent radiochemotherapy. Patients underwent a treatment protocol consisting of temozolomide (TMZ) and BEV, followed by concurrent radiochemotherapy. Recurrences were analyzed by categorizing recurrence patterns into four categories based on the proportion of recurrent volume included in the initial treatment volume: central, in-field, marginal, and distant, representing more than 95%, between 80% and 95%, between 20% and 80%, and less than 20% of recurrent volume within the initial CTV, respectively.

**Results:** This study included 24 patients. The patients were predominantly males with supratentorial localized tumors, with a significant proportion of multifocal and bilateral lesions. None of the patients underwent surgical tumor resection. Pre-radiochemotherapy treatment included between 3 and 11 cycles of BEV (median 7) and between 1 and 4 cycles of TMZ (median 2). There were 14 central recurrences (58%), 6 in-field recurrences (25%), 3 marginal recurrences (13%), and 1 distant recurrence (4%).

**Discussion:** In this study, the majority of recurrences in glioblastoma patients were central. When comparing our results with those from the literature, we found similar proportions of local recurrences (central and marginal recurrences) in patients treated according to the Stupp protocol. Despite the use of BEV in our study, which could make the tumor more aggressive, we did not observe a tendency for more frequent distant recurrences than what is reported in the literature.

**Conclusion:** The recurrence pattern observed in this small cohort of patients does not appear to differ from that reported in the literature for patients treated according to the standard STUPP protocol.