# Etude de l'association entre les valeurs d'angiopoïetine 2 circulantes et le diamètre aortique, chez des patients atteints de sténose valvulaire aortique

Salim Bencheqroun

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Salim Bencheqroun. Etude de l'association entre les valeurs d'angiopoïetine 2 circulantes et le diamètre aortique, chez des patients atteints de sténose valvulaire aortique. Médecine humaine et pathologie. 2024. dumas-04886519

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DIPLÔME D'ÉTUDES
SPÉCIALISÉES DE BIOLOGIE MÉDICALE

THÈSE D'EXERCICE 2024-189

Soutenue publiquement le 22 octobre 2024

Par Salim BENCHEQROUN

DIPLÔME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN MEDECINE

Conformément aux dispositions de l'Arrêté du 12 avril 2017

ETUDE DE L'ASSOCIATION ENTRE LES VALEURS
D'ANGIOPOÏETINE 2 CIRCULANTES ET LE
DIAMETRE AORTIQUE, CHEZ DES PATIENTS
ATTEINTS DE STENOSE VALVULAIRE AORTIQUE

JURY

Président : Monsieur le Professeur Youssef Bennis

Membres : Docteur Yohann Bohbot

Monsieur le Professeur Eric Durand

Directeur : Monsieur le Professeur Saïd KAMEL
Remerciements

A mon Président de jury,

Monsieur le Professeur Youssef BENNIS

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier

Pharmacologie clinique et fondamentale

Merci de me faire l'honneur de présider ce jury de thèse. Merci beaucoup pour votre implication
dans ce projet et pour la confiance que vous m'avez accordé. Votre expertise et vos conseils
ont été essentiels tout au long de mon travail. Veuillez trouver ici la marque de ma gratitude et
de mon profond respect.
A mon Directeur de thèse,

Monsieur le Professeur Saïd KAMEL

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier

CHU Amiens

Merci d'avoir accepté d'encadrer cette thèse. Vous m'avez fait l'honneur ces derniers mois d'encadrer mon travail et vous me faites l'honneur aujourd'hui de le juger.

Votre engagement et vos conseils ont été un guide précieux tout au long de mon travail.

Merci pour votre disponibilité et pour vos précieux conseils. Merci de votre patience et votre
écoute à mon égard lors de ce travail. J'espère avoir été à la hauteur de vos attentes.
A mon juge et maître,

Monsieur le Docteur Yohann Bohbot

Maître de Conférences des Universités- Praticien Hospitalier

Cardiologie

Je vous remercie de siéger à mon jury de thèse et de juger mon travail.

Soyez assuré de ma profonde gratitude.
A mon juge et maître,

Monsieur le Professeur Eric DURAND

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier
Cardiologie
CHU Rouen

Merci d'avoir accepté de participer à ce jury.

Très sensible à cet honneur, je vous témoigne toute ma reconnaissance.
À mes parents, que j’aiment fort. Merci d’être toujours là pour moi. Merci pour votre soutien tout au long de cet interminable parcours. Depuis mes premiers pas dans le monde de la médecine jusqu’à ce moment décisif, vous avez toujours cru en moi, même lorsque les doutes semblaient prendre le dessus. Vous m’avez transmis la valeur du travail, de la rigueur et de la persévérance, mais aussi celle de l’humilité et de l’empathie, qualités essentielles dans notre domaine.

Vous avez été des soutiens inestimables, tant sur le plan émotionnel que pratique, et vos encouragements constants m’ont permis de traverser les moments difficiles. Plus encore, votre amour inconditionnel a été ma source de force tout au long de ce parcours. C’est à vous que je dois cette réussite, et je vous dédie ce travail avec tout mon respect et ma reconnaissance. Je suis honoré de vous avoir comme parents, et je vous remercie du fond du cœur pour tout ce que vous avez fait pour moi.

À mon frère, Reda, qui a toujours été une épaule sur laquelle je peux me reposer. Merci pour ton soutien indéfectible et ton encouragement tout au long de ce parcours. Tu es sans aucun doute un des piliers de ma vie. Ton soutien, tant moral que pratique, a été essentiel pour traverser cette aventure avec sérénité. Nous avons partagé des moments de joie, de doute, mais aussi des instants de complicité qui m’ont permis de trouver l’équilibre dans cette épreuve. Merci d’avoir été à mes côtés

À ma femme parfaite, Soukayna, dont le soutien inébranlable et l’amour constant ont été des sources inestimables de force tout au long de cette aventure. Ta patience, ta compréhension et ton encouragement inconditionnel m’ont permis de traverser les moments les plus exigeants de cette thèse. Tu as su être une complice fidèle, m’apportant un équilibre essentiel entre les exigences de mon travail et la vie personnelle, et cela dans les moments de doute comme dans ceux de réussite. Tu as non seulement supporté les heures interminables consacrées à la recherche, mais a également su rendre ces moments plus supportables par ton optimisme, ta bienveillance et ta présence. Sans toi, ce parcours n’aurait pas été aussi riche en émotions et en apprentissages.
À toute ma famille, ma belle-famille, mes cousins, cousines... Une grande famille soudée qui a toujours su être là pour moi. Je vous suis profondément reconnaissant pour votre amour, votre soutien et votre patience. Votre présence à mes côtés a été une source constante de motivation, et sans vous, cette réussite n'aurait pas eu la même signification.

À mes amis de toujours qui se reconnaitront, merci pour votre belle énergie et votre bonne humeur.

À tous mes co-internes, que j'ai connu durant mon parcours d'internat.

À Thomas, Yasmine et Arnaud que j'ai rencontré durant mon externat qui ont été des soutiens inestimables tout au long de cette aventure. Votre amitié sincère, vos encouragements constants et vos moments de réconfort ont été des sources de motivation et de force dans les moments de doute ou de fatigue. À chacun d'entre vous, je vous remercie non seulement pour vos conseils avisés et votre écoute attentive, mais aussi pour les moments de distraction, de rires et de complicité qui m'ont permis de respirer et de garder mon équilibre au cours de ce parcours exigeant. Vos présences et votre soutien sans faille ont rendu cette étape de ma vie bien plus supportable et enrichissante.
Table des matières

<table><tr><td>Index des Tables</td><td>10</td></tr><tr><td>Index des figures</td><td>11</td></tr><tr><td>I. Rétrécissement aortique calcifié</td><td>13</td></tr><tr><td>1. Définition et Épidémiologie</td><td>13</td></tr><tr><td>2. Symptomatologie</td><td>15</td></tr><tr><td>3. Physiopathologie du RAC</td><td>15</td></tr><tr><td>II. Bicuspidie</td><td>17</td></tr><tr><td>A. Définition et épidémiologie</td><td>17</td></tr><tr><td>B. Symptomatologie</td><td>18</td></tr><tr><td>C. Diagnostic et Traitement de la bicuspidie</td><td>19</td></tr><tr><td>III. Dilatation aortique</td><td>22</td></tr><tr><td>A. Définition</td><td>22</td></tr><tr><td>B. Symptomatologie</td><td>25</td></tr><tr><td>C. Diagnostic et traitement</td><td>26</td></tr><tr><td>D. Pronostic de la dilatation aortique</td><td>27</td></tr><tr><td>IV. Les Angiopoietines</td><td>28</td></tr><tr><td>A. Rôle physiologique</td><td>28</td></tr><tr><td>B. Rôle physiopathologique de l'Angiopoietine-2</td><td>32</td></tr><tr><td>C. Ang-2 : Biomarqueur de la dilatation aortique ?</td><td>33</td></tr><tr><td>V. Étude clinico-biologique de l'association des Ang2 circulantes avec le diamètre aortique</td><td>35</td></tr><tr><td>A. Matériels de l'étude</td><td>35</td></tr><tr><td>B. Méthodes de l'étude</td><td>36</td></tr><tr><td>2-1 Mesures échocardiographiques</td><td>36</td></tr><tr><td>2-2 Mesures biologiques</td><td>36</td></tr><tr><td>2-3 Recueil des données et Analyse statistique</td><td>37</td></tr><tr><td>2-4 Éthique</td><td>38</td></tr><tr><td>C. RESULTATS</td><td>39</td></tr><tr><td>D. DISCUSSION ET CONCLUSION</td><td>49</td></tr><tr><td>BIBLIOGRAPHIE</td><td>52</td></tr></table>
## Liste des abréviations

ANG Angiopoietine

ATCD Antécédents

DFG. Débit de Filtration Glomérulaire

HTA Hypertension artérielle

IC Insuffisance cardiaque

OAP Œdème aigu pulmonaire

PA Pression artérielle

RA Rétrécissement aortique

RAC Rétrécissement aortique calcifie

RVA Remplacement valvulaire aortique

TAVI Implantation de valve aortique par transcathéter

TDM Scanner

Tie Tyrosine Kinase
# Index des Tables

<table><tr><td>Tableau 1: Diamètre des différents segments du culot aortique chez des sujets contrôles, comparés avec 167 cas de bicuspidie (tous), avec et sans insuffisance aortique (I Ao) ;D'après (10)</td><td>21</td></tr><tr><td>Tableau 2 Description de la cohorte étudiée</td><td>40</td></tr><tr><td>Tableau 3: Corrélations univariées entre les caractéristiques démographiques et clinico-biologiques de la cohorte et le diamètre aortique mesuré à l'échographie à l'inclusion</td><td>41</td></tr><tr><td>Tableau 4 : Corrélations multivariées entre les caractéristiques démographiques et clinico-biologiques de la cohorte et le diamètre aortique au niveau du sinus de Valsalva</td><td>42</td></tr><tr><td>Tableau 4 : Corrélations multivariées entre les caractéristiques démographiques et clinico-biologiques de la cohorte et le diamètre aortique au niveau du sinus de Valsalva</td><td>43</td></tr><tr><td>Tableau 5 : Corrélations multivariées entre les caractéristiques démographiques et clinico-biologiques de la cohorte et le diamètre aortique au niveau du tubule aortique</td><td>43</td></tr><tr><td>Tableau 6: Corrélations univariées entre les caractéristiques démographiques et clinico-biologiques de la cohorte et la progression annualisée du diamètre aortique mesuré à l'échographie</td><td>44</td></tr><tr><td>Tableau 7 : Corrélations multivariées entre les caractéristiques démographiques et clinico-biologiques de la cohorte et la progression annualisée du diamètre aortique au niveau du sinus de Valsalva</td><td>45</td></tr><tr><td>Tableau 8 Corrélations multivariées entre les caractéristiques démographiques et clinico-biologiques de la cohorte et la progression annualisée diamètre aortique au niveau du tubule aortique</td><td>45</td></tr><tr><td>Tableau 9: Analyse multivariée d'incidence de progression du diamètre aortique au niveau du sinus de Valsalva par modèle de régression de Cox</td><td>47</td></tr><tr><td>Tableau 10 : Analyse multivariée d'incidence de progression du diamètre aortique au niveau du sinus du tubule aortique par modèle de régression de Cox</td><td>48</td></tr></table>
Figure 15: courbes d'incidence de progression du diamètre aortique au niveau du sinus de Valsalva en fonction de la concentration d'ang-2.................................................................................... 48

Figure 16: courbes d'incidence de progression rapide du diamètre aortique au niveau du tubule aortique en fonction de la concentration d'Ang-2.................................................................................... 49
# Introduction

# I. Rétrécissement aortique calcifié

## 1. Définition et Épidémiologie

Le rétrécissement aortique (RA) est une pathologie valvulaire qui se définit comme un obstacle à l'éjection du ventricule gauche vers l'aorte, le plus souvent situé au niveau de la valve aortique. (1)Différentes étiologies sont mises en cause dans le RA qui peut être dû à une cause congénitale ou acquise. Une valve native bicuspide (composée de 2 feuillets) est la cause congénitale la plus fréquente de RA chez l'adulte jeune.

Pour les causes acquises, les deux étiologies principales sont l'origine post-rhumatisme (devenue rare dans les pays développés) due à une complication de l'angine à Streptococcus pyogènes et l'origine dégénérative, aussi connue sous le nom de maladie de Mönckeberg, qui est la plus fréquente chez le patient âgé (patients de plus de 65 ans). La prévalence de cette dernière, qui en fait la cause la plus fréquente de RA, augmente avec l'âge. Le RA d'origine dégénérative se caractérise par des dépôts sous-endothéliaux ainsi qu'une calcification des feuillets de la valve aortique, qui se rigidifie et perd ses propriétés élastiques. (2)

Les modifications histologiques et morphologiques de la valve entraînent des phénomènes hémodynamiques qui aggravent l'atteinte valvulaire, conduisant à une phase symptomatique du rétrécissement aortique (RA). Le Rétrécissement Aortique Calcifié (RAC), forme la plus courante du RA, est une pathologie dégénérative, lente et progressive, caractérisée par un remodelage fibrocalcique de la valve native, accompagné d'un souffle méso-systolique et des symptômes associés.

Plusieurs facteurs de risque sont identifiés dans la littérature. L'âge, le sexe, le tabac, l'hypertension artérielle (HTA), l'hypercholestérolémie, l'obésité, le diabète ainsi qu'une concentration sérique élevée en lipoprotéine a, Lp(a), sont tous des facteurs de risque du RAC. Par ailleurs, certains facteurs génétiques prédisposant au RAC existent également. Les mutations du gène NOTCH1, par exemple, seraient impliquées dans la calcification de la valve aortique et sont associées à un développement valvulaire anormal et notamment au développement des valves bicuspides. D'autres facteurs génétiques prédisposant sont évoqués dans la littérature tels que l'allèle B du récepteur à la vitamine D, le récepteur α des œstrogènes (ERα), l'apolipoprotéine E (ApoE) ainsi que le TGF-β ou transforming growth factor β. (3)
## Épidémiologie

Dans les pays développés, le rétrécissement aortique (RA) est la troisième pathologie cardiovasculaire la plus fréquente, après les coronaropathies et l'hypertension artérielle, et la valvulopathie la plus significative en termes d'impact clinique.(4) Le rétrécissement aortique calcifié (RAC) est l'évolution naturelle de la sclérose valvulaire aortique, qui se manifeste par des modifications histologiques sans obstruction majeure du flux sanguin. Environ 25-30% des personnes de plus de 65 ans et 50% de celles de plus de 85 ans présentent cette sclérose, et jusqu'à 9% développeront un RAC symptomatique dans les 5 ans. Le RAC, bien que moins fréquent (0,4% de la population générale, 2% des plus de 65 ans), affecte surtout les hommes. Par ailleurs, en raison du vieillissement de la population et d'une stratégie de prévention primaire jugée insuffisante, l'importance du RAC en pathologie humaine dans ces pays devrait considérablement augmenter au cours des prochaines décennies. Une estimation de l'évolution sur les 50 prochaines années de la prévalence du RAC dans les prochaines années, basée sur les données épidémiologiques actuelles et les prévisions démographiques, prévoit une multiplication par 2 voire 3 de la prévalence actuelle chez les patients de plus de 70 ans. (1) Lorsque le RAC évolue en RAC sévère ou « serré », le pronostic est mauvais et les spécialistes estiment le risque d'évènement indésirable à 5 ans d'environ 80% (Insuffisance cardiaque (IC), remplacement de valve aortique (RVA), décès). En effet, aucun traitement pharmacologique n'a démontré d'efficacité. La chirurgie de RVAP reste le seul traitement à ce jour. La fréquence de ces chirurgies devrait donc vraisemblablement augmenter dans les prochaines années, constituant un coût socio-économique important et posant un problème de santé publique. En 2016, le Rétrécissement Aortique (RA) était responsable de près de 26 000 hospitalisations en France, dont 98,5% étaient non-rhumatoïdes. L'âge moyen des patients hospitalisés pour RA était de 77 ans, avec une surreprésentation des milieux sociaux défavorisés. Environ 12% des patients avaient déjà été hospitalisés pour la même pathologie, et 40% des patients d'une étude nationale ont été ré hospitalisés pour RA, avec une mortalité de 11% toutes causes confondues dans l'année suivant leur sortie.

Parmi les patients hospitalisés, 78% ont bénéficié d'un remplacement de valve aortique (RVA), soit par chirurgie classique, soit par TAVI (implantation de valve aortique transcathéter), dont la proportion est en augmentation au détriment de la chirurgie classique. L'incidence annuelle des hospitalisations pour RA est estimée à 38,7/100 000 personnes, avec un taux de décès
annuel de 8,5/100 000. L'augmentation des hospitalisations liées au RA est due à la croissance de sa prévalence, au vieillissement de la population, et à l'introduction du TAVI, qui permet désormais de traiter des patients comorbidés, initialement inéligibles à la chirurgie de remplacement valvulaire.(5)

## 2. Symptomatologie

Le RAC évolue naturellement en débutant par une phase asymptomatique durant laquelle la progression est lente. Les différents symptômes de la pathologie sont principalement des conséquences des modifications valvulaires et cardiaques associées au RA ainsi qu'à l'insuffisance cardiaque, les premiers symptômes apparaissant le plus souvent à l'effort. En effet, le RAC présentant un obstacle à l'éjection systolique, la pression intérieure du ventricule gauche (VG) augmente. Ainsi, un effort plus important est nécessaire pour réaliser l'éjection. Afin de le permettre, on observe une hypertrophie myocardique. Les symptômes incluent :

* Une dyspnée d'effort, symptôme initial

* Des syncopes, ou perte de conscience transitoire, à l'effort le plus souvent

* L'angor, ou angine de poitrine, symptôme inaugural pour environ 35% des patients, et se définissant par une insuffisance coronaire. (2)

D'autres signes d'insuffisance cardiaque peuvent également se manifester, tels que l'œdème aigu pulmonaire (OAP), bien que ceux susmentionnés restent les plus fréquents. (4)

## 3. Physiopathologie du RAC

La valve aortique est une des valves cardiaques située à la sortie du ventricule gauche du cœur, entre celui-ci et l'aorte. Elle régule le flux sanguin en permettant au sang de passer du ventricule gauche vers l'aorte lors de la contraction cardiaque (systole) et en empêchant le reflux sanguin dans le ventricule lors de la phase de relaxation (diastole). (3)

Elle est constituée de trois feuillets (ou cuspides) qui s'ouvrent pendant l'éjection du sang et se ferment pour éviter tout retour de sang dans le ventricule gauche. Elle joue un rôle essentiel dans le maintien de la circulation unidirectionnelle du sang à travers le cœur.
<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>**Figure 1** : "Fonctionnement des valves cardiaques normales" Issue de "Société française de cardiologie"</figcaption></figure>

La valve aortique fait partie de la racine aortique, structure composée de l'anneau aortique ou viennent s'insérer les feuillets, séparés des triangles inter-commissuraux, des sinus de Valsalva, dilatations aortiques donnant naissance aux artères coronaires, ainsi que de la jonction sino-tubulaire, séparant la racine aortique de l'aorte ascendante.(4)

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>**Figure 2** : Anatomie de la racine aortique, issue d'Identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans le rétrécissement aortique » (3)</figcaption></figure>

La valve aortique a une surface d'ouverture normale de 3 à 4 cm² lors de la systole. Elle est soumise à différentes forces lors de cette dernière, de frottement avec les éléments figurés du sang, ainsi que de cisaillement, laminaire ou oscillatoire, avec les différents flux sanguins. Ces forces de cisaillement, ou shear stress, sont responsables de modifications structurales des
feuillets valvulaires. Le feuillet non-coronarien est le plus soumis à ces contraintes mécaniques, et le plus susceptible au développement d'un épaississement valvulaire causant un rétrécissement aortique.(3)

Le Rétrécissement Aortique Calcifié (RAC) est une pathologie dégénérative, évolutive et progressive affectant la valve aortique. Les altérations physiopathologiques qui conduisent à un RAC serré suivent une séquence chronologique bien définie. Bien que longtemps considéré comme un processus essentiellement passif, des études récentes indiquent l'implication de mécanismes actifs dans le processus de calcification. Ces mécanismes incluent des phénomènes inflammatoires, des dysfonctionnements des cellules valvulaires (notamment des cellules endothéliales et des myofibroblastes) et des changements dans la matrice extracellulaire, qui accélèrent le dépôt de calcium et la rigidification des feuillets, entraînant une obstruction hémodynamique progressive. Une perte d'intégrité de l'endothélium valvulaire est à l'origine de ce processus.

En l'absence de biomarqueurs, le diagnostic et le suivi de la maladie du RAC sont réalisés uniquement sur des critères cliniques et échographiques. L'ang-2 est un facteur de croissance produit par les cellules endothéliales valvulaires jouant un rôle clé dans des processus tels que la perméabilité vasculaire, l'inflammation, la néo-angiogenèse ou encore la fibrose. Tous ces mécanismes étant impliqués dans la physiopathologie du RAC, de nouvelles études ont proposé d'évaluer l'intérêt potentiel de l'angiopoiétine-2 (ang-2) comme biomarqueur du RAC et de sa progression.

Une étude récente retrouve des concentrations d'ang-2 significativement plus élevées chez les patients atteints d'un RAC comparativement à des contrôles sains. Une association significative entre les valeurs de concentrations d'ang-2 et le degré de sévérité du RAC a également été retrouvée. L'ang-2 pourrait donc être un acteur important dans la physiopathologie du RAC.(6)

## II. Bicuspidie

### A. Définition et épidémiologie

Une valve aortique normale comporte trois cuspides, ou feuillets. La malformation cardiaque congénitale la plus fréquente est la valve aortique bicuspide. Lorsque la valve aortique est bicuspide, elle peut ne pas s'ouvrir normalement (sténose aortique) ou ne pas se fermer normalement, ce qui permet au sang de refluer dans le cœur au
lieu d'aller dans l'organisme (ce que l'on appelle régurgitation aortique). La cause la plus fréquente de sténose aortique est une valve aortique bicuspide. Les personnes présentant une valve aortique bicuspide sont également exposées à un risque d'hypertrophie de l'aorte et d'infection des valves cardiaques (endocardite infectieuse). Une valve aortique bicuspide peut fonctionner normalement et ne pas causer de problèmes chez les nourrissons, les enfants plus âgés et les adolescents, mais elle peut causer des problèmes à l'âge adulte. Les symptômes spécifiques dépendent des complications qui se développent.

La bicuspidie aortique est l'anomalie cardiovasculaire congénitale la plus courante. Elle est observée dans 0,5 à 2% des naissances vivantes (7).Les patients présentant une bicuspidie aortique sont prédisposés au développement d'une endocardite infectieuse, d'une insuffisance aortique, et/ou d'une sténose aortique. La bicuspidie de la valvule aortique peut également être associée à une dilatation de la racine aortique ou de l'aorte ascendante et à une coarctation de l'aorte. Il existe une prédilection génétique pour les valvules aortiques bicuspides avec une prévalence familiale de 9%, les parents au premier degré des patients porteurs d'une valvule aortique bicuspide doivent donc subir une échocardiographie de dépistage. Le diagnostic d'une valvule bicuspide, y compris chez un patient qui a une fonction valvulaire normale, est importante pour le suivi en raison de l'association des valvules bicuspides à une aortopathie qui entraîne une dilatation progressive de la racine aortique ou de l'aorte ascendante et la formation d'un anévrisme. La prévalence rapportée de cette complication varie considérablement selon les études, mais, en général, une dilatation se produira chez jusqu'à 56% des personnes âgées de < 30 ans (8).

## B. Symptomatologie

Les enfants porteurs d'une valvule aortique bicuspide peuvent être asymptomatiques s'il y a peu ou pas de dysfonctionnement de la valvule. Les symptômes dépendent du type de complication et peuvent comprendre une fièvre en cas d'endocardite infectieuse ou une dyspnée, une fatigue, une syncope, des palpitations et une intolérance à l'exercice en raison d'une insuffisance ou d'une sténose valvulaire.(8)

L'examen clinque révèle un clic systolique précoce, un souffle d'éjection systolique et, en cas d'insuffisance aortique, un souffle diastolique decrescendo.
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 3** : Schéma d'une valve aortique bicuspide vs tricuspide ; Issue de la société française de cardiologie</figcaption></figure>

**C. Diagnostic et Traitement de la bicuspidie**

Le diagnostic repose sur l'examen clinique et l'échocardiographie. L'examen clinique révèle habituellement un bruit d'éjection systolique précoce (clic) à l'apex et à la base du cœur. Ce signe est souvent mieux entendu lorsque le patient est assis ; l'examenateur écoute à l'apex un clic juste après le premier bruit cardiaque (B1), simulant un dédoublement important de B1.

On peut avoir un souffle basal systolique dû à une sténose aortique ou un souffle diastolique aigu en cas de régurgitation aortique.(9)

L'échocardiographie montre le signe caractéristique de la fusion de deux des trois feuillets de la valvule aortique. La fusion des feuillets coronaire droit et coronaire gauche correspond à la morphologie la plus fréquente. Les enfants présentant une fusion des valves coronaires droites et non coronaires droites sont plus susceptibles de présenter une progression du dysfonctionnement de la valvule et de nécessiter une intervention au cours de l'enfance.(7)
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 4 : Forme commune de bicuspidie (71 % des cas), incidence parasternale transverse (A) comparée à une pièce anatomique (B). La présence d'un seul raphé situé entre les sigmoïdes coronaires gauche(L) et droite (R) associée à une sténose aortique lâche ; Issue de Bicuspidie et pathologie de l'aorte ascendante du service de cardiologie du CHU Henri Mondor</figcaption></figure>

Le traitement de la valvule aortique bicuspidie est indiqué si un dysfonctionnement grave de la
valve se développe et si des symptômes apparaissent. Le traitement consiste en une dilatation
par ballonnet ou en une réparation chirurgicale des valvules sténosées. Les valvules
insuffisantes sont traitées chirurgicalement.

Le remplacement de l'aorte ascendante ou de la racine de l'aorte peuvent être indiqués en cas d'augmentation sévère ou évolutive du volume de ces structures.

La bicuspidie s'accompagne dans la plupart des cas d'une dilatation de l'ensemble du culot aortique, ce qui a laissé supposer la présence de déficiences dans la synthèse des protéines microfibrillaires de la média (10). L'hypothèse actuellement retenue par la plupart des auteurs serait une anomalie de l'ARN transcripteur (pas d'anomalie de l'ADN) contrôlant la synthèse de la fibrilline et/ou de la NO synthase (10).

Une étude italienne portant sur 20000 conscrits âgés de 18 ans en moyenne a permis de diagnostiquer 167 cas de bicuspidie à l'échocardiographie (0,8 % de l'ensemble de la cohorte) dont la moitié présentaient une insuffisance aortique minime à modérée et 12 % une fuite moyenne à sévère (11). En cas de bicuspidie, l'ensemble du culot aortique est dilaté par rapport aux sujets contrôles du même âge, d'autant plus qu'il existe une fuite aortique (fig. 5 et tableau I). Dans ce cas, le mécanisme de la fuite est la dilatation des sinus de Valsalva qui réduit la
surface de coaptation de sigmoïdes; l'insuffisance aortique est donc la conséquence et non la cause de la dilatation (11).

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 5: Différents sites de mesure du culot aortique : échographie transthoracique en incidence parasternale longitudinale et schéma correspondant. A = anneau ; 1 = sinus de Valsalva ; 2 = jonction sino-tubulaire ; 3 = portion ascendante ; Issue de Bicuspidie et pathologie de l'aorte ascendante du service de cardiologie du CHU Henri Mondor</figcaption></figure>

<table><caption>**Tableau 1:** Diamètre des différents segments du culot aortique chez des sujets contrôles, comparés avec 167 cas de bicuspidie (tous), avec et sans insuffisance aortique (I Ao) ; D'après (11)</caption><thead><tr><th>Diamètre (mm)</th><th>Contrôle<br>(n = 87)</th><th>Bicuspidie<br>Tous<br>(n = 167)</th><th>Bicuspidie<br>sans I Ao<br>(n = 48)</th><th>Bicuspidie<br>avec I Ao<br>(n = 110)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Anneau</td><td>22 ± 2</td><td>25 ± 3</td><td>23 ± 2</td><td>26 ± 3</td></tr><tr><td>Sinus de Valsalva</td><td>27 ± 3</td><td>33 ± 4</td><td>32 ± 3</td><td>34 ± 4</td></tr><tr><td>Jonction<br>sino-tubulaire</td><td>25 ± 2</td><td>30 ± 4</td><td>28 ± 3</td><td>31 ± 4</td></tr><tr><td>Portion ascendante</td><td>25 ± 2</td><td>30 ± 4</td><td>28 ± 3</td><td>31 ± 4</td></tr></tbody></table>
Les risques évolutifs d'une bicuspidie sont d'ordre valvulaire ou aortique. Par ordre de fréquence, la survenue d'une sténose aortique est le premier risque. La bicuspidie représente actuellement entre 30 et 50 % des causes de rétrécissement aortique opérés dans les pays occidentaux (12,13), l'âge moyen à l'intervention étant de 67 ± 11 ans en cas de bicuspidie contre 74 ± 8 ans en cas de valve à 3 sigmoïdes (12). Une bicuspidie a été retrouvée dans 22 % des cas d'insuffisance aortique et 33 % des endocardites aortiques opérées au Baylor University Medical Center (Dallas, Texas) entre 1993 et 2005(14). Le diagnostic et le suivi de ces valvulopathies reposent sur les mêmes règles qu'en cas d'orifice aortique à 3 sigmoïdes (15,16).

La spécificité de la bicuspidie est liée à la forte prévalence de complications aortiques aiguës : en effet, le risque de dissection aortique et 5 à 9 fois plus élevé que dans la population générale(10). De ce fait, les recommandations européennes insistent particulièrement sur les modalités de surveillance de la taille du culot aortique (échographie, scanner ou IRM annuel en cas de diamètre > 40 mm ou > 21 mm/m2) et recommandent une chirurgie prophylactique de l'aorte ascendante lorsque son diamètre dépasse 50 mm (ou 25 mm/m2) ou en cas de progression annuelle > 0,5 mm(16).

La prise en charge efficace des patients atteints de bicuspidie passe par un diagnostic précis reposant quasi exclusivement sur l'échographie transthoracique

La prise en charge d'un rétrécissement ou d'une insuffisance aortique ne diffère pas de celle des patients sans anomalie congénitale valvulaire. Cependant, les différentes formes anatomiques doivent être identifiées compte tenu d'un potentiel évolutif variable en fonction de l'anatomie.

La spécificité de cette maladie réside dans la fragilisation de la média avec dilatation progressive du culot aortique exposant au risque de dissection aiguë. De ce fait, la surveillance des diamètres du culot aortique par échocardiographie, scanner ou IRM est primordiale dans le but de prévenir la survenue d'un syndrome aortique aigu.

# III. Dilatation aortique

## A. Définition

L'aorte prend son origine à partir du ventricule gauche au-dessus de la valvule aortique, a un trajet ascendant (aorte thoracique ascendante) jusqu'à la première branche aortique (tronc artériel brachiocéphalique), forme un arc au-dessus et en arrière du cœur (crosse de l'aorte), puis a un trajet descendant au-delà de la naissance de l'artère sous-clavière gauche (aorte
descendante) dans le thorax (aorte thoracique), puis dans l'abdomen (aorte abdominale). L'aorte abdominale se termine en se divisant en les artères iliaques communes droites et gauches.

La paroi de l'aorte est composée de trois couches :

* Intima : une fine couche bordée d'endothélium

* Média : une épaisse couche de fibres élastiques disposées en spirale

* Adventice : une fine couche fibreuse contenant les nutriments pour les médias

Les anévrismes aortiques sont des dilatations anormales de l'aorte définis comme une augmentation ≥ 50% du diamètre artériel par rapport aux segments normaux. Ils sont causés par l'affaiblissement de la paroi artérielle, en particulier, la média. Un vrai anévrisme se défini par une atteinte des 3 couches de l'artère (intima, moyenne et l'adventice). La maladie anévrysmale n'est habituellement pas un problème focal (résultant souvent de facteurs multiples) et peut s'étendre tout le long de l'aorte avec le temps.

Un pseudo-anévrisme (faux anévrisme) est une communication entre la lumière artérielle et le tissu conjonctif adjacent consécutif à une rupture artérielle ; une cavité remplie de sang se forme en dehors de la paroi artérielle et arrête le saignement grâce au thrombus.

Les anévrismes sont classés comme suit :

* Fusiforme : élargissement circonférentiel de l'artère

* Sacculaire : localisé, typiquement asymétrique, hernie de la paroi artérielle

Les anévrismes de l'aorte thoracique représentent un quart des anévrismes aortiques. L'homme est autant touché que la femme. Les sites des anévrismes de l'aorte thoracique (17) comprennent :

* Aorte thoracique ascendante (entre la racine aortique et le tronc brachiocéphalique) : 46%

* Arc aortique (incluant le tronc brachiocéphalique, les carotides et les sous-clavières) : 21%

* Aorte thoracique descendante (distale par rapport à l'artère sous-clavière gauche) : 35%

La plupart des anévrismes de l'aorte thoracique sont dus à l'athérosclérose dont les facteurs de risque comprennent l'hypertension, prolongée, les dyslipidémies et le tabagisme.

Les facteurs de risque supplémentaires de la formation des anévrismes de l'aorte thoracique comprennent les anévrismes ailleurs dans l'organisme, l'infection, les aortites et un âge avancé (incidence maximale entre 65 et 70 ans).(17)

Les troubles congénitaux du tissu conjonctif (par exemple., syndrome de Marfan, syndrome d'Ehlers-Danlos, syndrome de Loeys-Dietz) entraînent une médianécrose kystique, une
modification dégénérative qui induit des anévrismes de l'aorte thoracique se compliquant
d'une dissection aortique et d'une dilatation de l'aorte proximale et de la valvule aortique
(ectasie annuloaortique), qui entraîne une insuffisance aortique.

Le syndrome de Marfan est la cause de 50% des cas d'ectasie annuloaortique, mais la médianécrose kystique et ses complications peuvent survenir chez le patient jeune même en l'absence de trouble congénital du tissu conjonctif.

Les anévrismes infectieux de l'aorte thoracique (mycotiques) résultent d'une dissémination hématogène d'infections systémiques ou locales (par exemple un sepsis ou une pneumopathie), d'une lymphangite (par exemple, dans la tuberculose) ou d'une extension directe (par exemple, dans l'ostéomyélite ou la péricardite). L'endocardite bactérienne et la syphylis tertiaire sont des causes rares.(17)

Des anévrismes de l'aorte thoracique apparaissent dans certains troubles vasculitiques (par exemple, artérite à cellules géantes, artérite de Takayasu, granulomatose avec polyangéite).

Un traumatisme thoracique contondant peut provoquer un pseudo-anévrisme (faux anévrisme) du fait d'une lésion de la paroi aortique entraînant une communication entre la lumière artérielle et le tissu conjonctif sus-jacent et un écoulement de sang à l'extérieur de l'aorte ; une cavité remplie de sang se forme en dehors de la paroi artérielle et arrête le saignement par thrombose.

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 6: schéma de différents phénotypes de dilatation aortique ; Issue de Mechanisms of Aortic Dilation in Patients With Bicuspid Aortic Valve, Rodriguez-Palomares et al, 2023</figcaption></figure>
## B. Symptomatologie

La plupart des anévrismes de l'aorte thoracique restent asymptomatiques jusqu'à ce que des complications (par exemple, insuffisance aortique, rupture, dissection) se développent. Cependant, la compression des structures adjacentes peut entraîner des douleurs dorsales (dues à une compression vertébrale), une toux ou un wheezing (dus à la compression de l'arbre bronchique), une dysphagie (due à la compression de l'œsophage), une raucité de la voix (due à une compression du nerf laryngé récurrent gauche ou du vague), des douleurs angineuses (dues à la compression d'une artère coronaire) et un syndrome cave supérieur (due à la compression des veines centrales ou de la veine cave supérieure).(17) L'érosion des anévrismes dans les voies broncho-pulmonaires entraîne une hémoptysie ou une pneumonie; l'érosion dans l'œsophage (fistule aorto-œsophagienne) provoque une hématémèse massive.

La dissection se manifeste par des douleurs importantes irradiant souvent dans le dos entre les omoplates.

Les accidents thrombo-emboliques peuvent entraîner un accident vasculaire cérébral, des douleurs abdominales (dues à une ischémie mésentérique) ou des douleurs des membres. Une rupture d'anévrisme de l'aorte thoracique qui n'est pas immédiatement mortelle se manifeste par une douleur sévère dans la poitrine ou une douleur du dos et une hypotension ou un état de choc. L'exsanguination due à la rupture se produit le plus souvent dans l'espace pleural ou péricardique.(17)

Des signes supplémentaires sont le syndrome de Claude Bernard Horner (myosis, ptosis, anhidrose) dû à une compression du ganglion sympathique cervical inférieur, la traction vers le bas de la trachée à chaque contraction cardiaque (traction trachéale) et la déviation trachéale. Des pulsations au niveau de la paroi thoracique, parfois plus importantes que la pulsation ventriculaire apicale normale, sont rarement palpables ou visibles.(18)

Les anévrismes syphilitiques de la racine de l'aorte conduisent habituellement à une insuffisance aortique et à une sténose inflammatoire des ostia des artères coronaires, qui peut se manifester par une douleur thoracique due à l'ischémie myocardique. Les anévrismes syphilitiques ne sont pas disséquants.
C. Diagnostic et traitement

Les anévrismes de l'aorte thoracique sont habituellement initialement suspectés fortuitement sur une radiographie de thorax lors de la découverte d'un élargissement du médiastin ou d'une augmentation de la taille du bouton aortique. Cependant, la radiographie thoracique est peu sensible à l'anévrisme de l'aorte thoracique et n'est pas un outil de diagnostic fiable (par exemple, chez les patients souffrant de douleur thoracique et d'anévrisme aortique présumé). Des signes radiologiques thoraciques ou une symptomatologie évoquant un anévrisme justifient la réalisation d'une imagerie test d'imagerie transversale ; le choix de ces tests est basé sur la disponibilité et l'expérience locale.

Si une rupture est suspectée, une échocardiographie transœsophagienne (dans la dissection ascendante) ou l'angio-TDM, selon la disponibilité, doivent être effectuées immédiatement. L'angio-TDM thoracique peut caractériser plus précisément la taille et l'extension proximale ou distale, détecter une fuite, et identifier une pathologie concomitante. L'angio-IRM peut fournir ces informations avec une précision similaire. L'échocardiographie transthoracique permet de déterminer la taille et l'extension de l'anévrisme et de détecter une fuite d'un anévrisme de l'aorte ascendante mais pas de l'aorte descendante. L'échocardiographie transœsophagienne ne peut pas montrer l'intégralité de l'aorte thoracique, mais peut être extrêmement utile pour détecter le point d'entrée de la dissection aortique.

L'angiographie de contraste fournit la meilleure image de la lumière artérielle, mais elle n'est plus l'examen d'imagerie préféré. Elle ne fournit aucune information sur les structures extraluminales (c'est-à-dire, en tant qu'alternative diagnostique), elle est invasive et présente un risque important d'athéro-embolie rénale et des extrémités, et de néphropathie due aux produits de contraste.

Une dilatation de la racine de l'aorte ou un anévrisme de l'aorte ascendante inexpliqués justifient un test sérologique de la syphilis. Si l'on suspecte un anévrisme mycotique il faut demander des hémocultures bactériennes et fongiques.

Le traitement des anévrismes de l'aorte comprend un traitement endovasculaire par endoprothèse ou un traitement chirurgical à ciel ouvert et un contrôle strict de l'HTA et d'autres comorbidités.

Une prise en charge médicale avec un contrôle optimal de l'hypertension, de la dyslipidémie, du diabète et des maladies respiratoires est le traitement approprié jusqu'à ce que la chirurgie soit indiquée. Le traitement par endoprothèse (stent) est à privilégier lorsque l'anatomie est compatible, et la chirurgie à ciel ouvert est indiquée dans les formes plus complexes.
Les anévrismes de l'aorte thoracique rompus, non traité, sont toujours mortels. Ils nécessitent une intervention en urgence, de même qu'une rupture contenue ou une dissection aiguë ou une insuffisance aortique valvulaire aiguë.

Les endoprothèses (stents) placés par transcathéters pour les anévrismes de l'aorte thoracique descendante et les anévrismes thoracoabdominaux sont moins invasives que la chirurgie à ciel ouvert.

La chirurgie nécessite une sternotomie médiane (pour les anévrismes de l'aorte ascendante et de la crosse) ou une thoracotomie gauche ou un abord thoraco-rétropéritonéal (pour les anévrismes de l'aorte descendante et thoracoabdominaux) et son remplacement par une prothèse.

En cas de chirurgie à ciel ouvert en urgence, la mortalité à 1 mois est d'environ 40 à 50%. Chez les patients qui survivent, l'incidence des complications graves (par exemple, une insuffisance rénale, une défaillance respiratoire, des séquelles neurologiques sévères) est élevée.

La chirurgie élective est indiquée pour les anévrismes qui ont les caractéristiques suivantes :

* Grands

* Augmentant rapidement de volume (> 0,5 cm/an)

* Causant une compression bronchique

* Provoquant des fistules aorto-bronchiques ou aorto-œsophagiennes

* Symptomatiques

* Traumatiques

* Mycotiques

Les anévrismes de l'aorte ascendante sont généralement considérés comme grands si le diamètre est > 5,5 cm ou 2 fois la taille native de l'aorte ascendante ou si l'indice de taille de l'aorte (diamètre de l'aorte par rapport à la surface corporelle) est ≥ 2,75 cm/m².

## D. Pronostic de la dilatation aortique

Bien que la réparation chirurgicale à ciel ouvert de l'anévrisme de l'aorte thoracique au stade non compliqué améliore les résultats, la mortalité peut encore dépasser 7% à 30 jours (19).

La mortalité est plus faible avec les endoprothèses endovasculaires, bien qu'une surveillance à vie reste nécessaire (20). Le risque de décès augmente beaucoup si les anévrismes sont compliqués (localisés à la crosse de l'aorte ou à l'aorte thoracoabdominale) ou si le patient est âgé ou à une maladie coronarienne, des symptômes, ou à une insuffisance rénale préexistante.

Des complications périopératoires (accident vasculaire cérébral, lésions médullaires, insuffisance rénale) se produisent dans environ 10 à 20% des cas.
Les anévrismes asymptomatiques qui ne remplissent pas les critères indiquant un traitement chirurgical ou endovasculaire réglé sont traités par un contrôle de la PA, utilisant si nécessaire, un bêta-bloqueur ou d'autres antihypertenseurs. Le sevrage tabagique est fondamental. La dyslipidémie, le diabète et les maladies respiratoires doivent toutes être traitées.

Les patients doivent être suivis de manière fréquente, pour évaluer les symptômes et par des contrôles TDM ou des échographies en série tous les 6 à 12 mois. La fréquence de l'imagerie dépend de la taille de l'anévrisme.

Les anévrismes abdominaux thoraciques augmentent en moyenne de 3 à 5 mm/an. Les facteurs de risque d'accroissement rapide sont une grande taille de l'anévrisme, la topographie à l'aorte descendante et la présence de thrombi muraux.

Le risque de rupture semble augmenter brusquement lorsque les anévrismes de l'aorte thoracique atteignent 6 cm de diamètre. Le diamètre médian des anévrismes au moment de la rupture est d'environ 6 cm pour les anévrismes ascendants et de 7 cm pour les anévrismes descendants (21,22), mais des anévrismes plus petits peuvent aussi se rompre notamment en cas de maladie du tissu conjonctif ou d'anévrismes sacculaires.

Le taux de survie des patients qui ont de grands anévrismes de l'aorte thoracique non traités est de 54% à 5 ans. La mortalité de la rupture des anévrismes thoracoabdominaux est de 97%.(21)

# IV. Les Angiopoietines

## A. Rôle physiologique

Les Angiopoietines (Ang) constituent une famille de facteurs de croissance identifiés dans les années 1990, dont les principaux sont l'angiopoietine-1 (Ang-1) et l'angiopoietine-2 (Ang-2). Ce sont des glycoprotéines d'environ 500 acides aminés, ayant une structure similaire et un poids moléculaire d'environ 75 kDa. Elles se caractérisent par trois domaines distincts : un domaine superclustering à l'extrémité N-terminale, suivi d'un domaine coiled-coil à la même extrémité, facilitant l'homo-oligomérisation nécessaire à l'activation du récepteur, et un domaine fibrinogen-like à l'extrémité C-terminale, qui permet l'interaction avec le récepteur. L'Ang-1 est principalement exprimée par les cellules musculaires lisses et les péricytes, tandis que l'Ang-2 est presque exclusivement produite par les cellules endothéliales, où elle est stockée dans les corps de Weibel-Palade. Ces facteurs se lient à leurs récepteurs spécifiques via les domaines Ig-like et EGF-like.
Les récepteurs spécifiques des angiopoiétines, appelés Tie (tyrosine kinase receptors with immunoglobulin (Ig) and epidermal growth factor (EGF) domains), sont des récepteurs transmembranaires d'environ 150 kDa. Ils possèdent des domaines Ig-like et EGF-like sur leur portion extracellulaire, ainsi que trois répétitions de domaines de fibronectine de type III. (23) Leur domaine tyrosine kinase est localisé dans la partie intracellulaire, où il est impliqué dans la signalisation cellulaire via la phosphorylation des résidus tyrosine. (23,24)

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>**Figure 7:** « Représentation schématique des structures des angiopoiétines (A) et du récepteur des angiopoiétines (B)». Issue de « Structure, fonction biologique et utilité clinique des angiopoiétines 1 et 2 dans l'exploration de la dysfonction endothéliale »</figcaption></figure>

Les angiopoiétines se lient aux récepteurs Tie-1 et Tie-2 après multimérisation, en se fixant sur leurs domaines Ig-like et EGF-like. Leur effet se manifeste principalement à travers le récepteur Tie-2, où elles induisent une activation par phosphorylation via la voie de signalisation PI3K/Akt.

Sur le plan physiologique, l'angiopoiétine-1 (Ang-1) agit en tant qu'agoniste du récepteur Tie-2, tandis que l'angiopoiétine-2 (Ang-2) peut jouer un rôle d'agoniste partiel ou d'antagoniste, selon les contextes biologiques. Plusieurs facteurs influencent le type d'action de l'Ang-2, tels que le type cellulaire, la confluence de l'endothélium, la durée du contact, la concentration d'angiopoiétine, ainsi que la présence du co-récepteur Tie-1.

D'un point de vue expression, l'Ang-1 est habituellement produite par les cellules mésenchymateuses, les péricytes, les plaquettes et les cellules musculaires lisses dans l'endothélium, exerçant une action paracrine. En revanche, l'Ang-2 est exprimée dans des zones de remodelage vasculaire et exerce une action principalement autocrine. (24,25)
La voie Ang-1/Tie-2 joue un rôle crucial dans la survie des cellules endothéliales en inhibant l'apoptose, principalement via la voie de signalisation PI3K/Akt. Elle contribue également à la stabilité de l'endothélium par plusieurs mécanismes, notamment en augmentant la synthèse des molécules de jonction intercellulaire, telles que les VE-cadhérines, ce qui réduit la perméabilité vasculaire. En outre, l'Ang-1 active la protéine Abin-2, qui inhibe le facteur de transcription pro-inflammatoire NF-κB, réduisant ainsi l'expression des molécules d'adhésion ICAM et VCAM, et limitant ainsi la diapédèse leucocytaire. Par ailleurs, l'Ang-1 induit la phosphorylation et l'inactivation du facteur de transcription FOXO1, ce qui diminue la production d'angiopoïétine-2.

Le récepteur Tie-1, ainsi que la VE-PTP (vascular endothelial protein tyrosine phosphatase), régulent respectivement à la hausse et à la baisse l'expression de Tie-2, modifiant ainsi la réponse endothéliale en fonction du contexte vasculaire.(23,26)

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>**Figure 8:** « principales voies de signalisation activées par la liaison de l'angiopoietine 1 sur son récepteur Tie2», Issue de «Structure, fonction biologique et utilité clinique des angiopoietines 1 et 2 dans l'exploration de la dysfonction endothéliale»(23)</figcaption></figure>

L'angiopoïétine-2 (Ang-2), agissant comme antagoniste de l'Ang-1, joue un rôle opposé en favorisant la migration cellulaire, l'apoptose et la perméabilité vasculaire. Elle est principalement sécrétée en réponse à un stress cellulaire et participe au remodelage vasculaire ainsi qu'à l'angiogenèse, bien qu'elle soit majoritairement exprimée dans des contextes pathologiques. En inhibant les effets de l'Ang-1 sur FOXO1, elle crée une boucle
d'auto-amplification de sa propre synthèse(23). La liaison d'Ang-2 au récepteur Tie-2 favorise la survie cellulaire, la prolifération et le chimiotactisme, tandis que son interaction avec les intégrines, via l'activation de la focal adhésion kinase (FAK), induit la migration cellulaire.

Les angiopoïétines (Ang) jouent un rôle crucial dans le développement embryonnaire et sont essentielles lors de l'angiogenèse. Des études sur modèles animaux ont montré que la délétion des gènes codant pour Ang-1 ou son récepteur Tie-2 entraîne la létalité embryonnaire entre le 10e et 12e jour de développement, soulignant l'importance vitale de cette voie de signalisation pour la formation du réseau vasculaire. Ces modèles révèlent également un réseau vasculaire moins dense, moins complexe et fonctionnel, avec un nombre réduit de cellules endothéliales. Par ailleurs, Tie-1 est impliqué dans le développement du réseau vasculaire lymphatique(27). De son côté, Ang-2 intervient dans l'angiogenèse de manière indépendante du récepteur Tie-2. Elle peut activer la focal adhésion kinase (FAK) en se fixant sur certaines intégrines des membranes des cellules endothéliales exprimant faiblement Tie-2, ainsi que sur des cellules tumorales. La liaison d'Ang-2 à l'intégrine β1 pourrait ainsi constituer une voie de signalisation favorisant la néo-angiogenèse, contribuant à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans des contextes physiopathologiques tels que le cancer.(27)

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>**Figure 9:** Schématisation des principales voies de signalisation activées lors de la fixation de l'ang-2 à ses récepteurs : Issue de «Rôle of angiopoietin-2 in vascular physiology and pathophysiology.</figcaption></figure>
## B. Rôle physiopathologique de l'Angiopoietine-2

Les angiopoiétines, et en particulier Ang-2, sont impliquées dans divers processus physiopathologiques, notamment ceux associés à la dysfonction endothéliale, la perturbation vasculaire et l'inflammation. Elles sont associées à plusieurs pathologies, telles que le sepsis, le cancer et certaines maladies cardiovasculaires. Le rôle physiopathologique d'Ang-2 se manifeste principalement par ses effets promoteurs de perméabilité vasculaire, son influence sur l'angiogenèse et ses propriétés pro-inflammatoires. L'activité d'Ang-2 dépend largement du microenvironnement, en particulier de la co-expression avec d'autres facteurs de croissance angiogéniques, tels que le VEGF. En l'absence de VEGF, Ang-2 favorise l'apoptose des cellules endothéliales et la régression vasculaire, tandis qu'en présence de VEGF, elle induit la prolifération et la migration cellulaire.(28)

Ces processus sont particulièrement pertinents dans la néo-angiogenèse tumorale, où Ang-2 contribue à la formation de nouveaux vaisseaux dans les cancers. Son rôle dans la cancérogenèse est bien documenté, avec une surexpression d'Ang-2 observée dans des cancers tels que les tumeurs neuroendocrines, les cancers hépatocellulaires, gastriques et le sarcome de Kaposi. En outre, d'autres mécanismes physiopathologiques incluent l'élargissement du calibre des vaisseaux et le recrutement de monocytes exprimant le récepteur Tie-2(29,30).

Ces caractéristiques font d'Ang-2 une cible thérapeutique potentielle dans les traitements anti-cancéreux.(31)

Ang-2 est également impliquée dans diverses pathologies inflammatoires, notamment les maladies infectieuses et auto-immunes. Dans le contexte du sepsis, des études ont montré que l'administration intraveineuse d'Ang-1 améliore les lésions multi-organiques dans des modèles animaux de sepsis abdominal induit. Par ailleurs, l'inhibition de l'expression d'Ang-2 améliore la survie, et l'administration d'anticorps anti-Ang-2, formant un complexe antigène-anticorps incapable de se lier au récepteur Tie-2, améliore également la survie dans plusieurs modèles de sepsis(25). Ces résultats sont corroborés par des études cliniques, où une augmentation des concentrations d'Ang-2 semble constituer un marqueur précoce de l'évolution vers le sepsis(32)

En outre, Ang-2 est surexprimée dans de nombreuses pathologies auto-immunes, telles que le lupus érythémateux systémique, la polyarthrite rhumatoïde et les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI)(33,34)
Ang-2 joue donc un rôle crucial dans les pathologies cardiovasculaires, notamment en favorisant la dysfonction endothéliale et en contribuant au remodelage vasculaire. Des concentrations élevées d'Ang-2 ont été observées chez les patients atteints de diverses maladies cardiovasculaires, telles que l'insuffisance coronarienne et l'insuffisance cardiaque. De plus, Ang-2 a été identifiée comme un facteur impliqué dans la réadaptation post-AVC, où elle participe à des processus de réparation et de remodelage vasculaire après un accident vasculaire cérébral.(28)

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Fig. 1. Schematic overview of the noxious Ang2-dependent signaling pathways involved in the progression of cardiovascular disease and tumor. The putative role of low T3 state (LowT3S) is indicated. (Akt = Protein kinase B; Ang = angiopoietin; EC = endothelial cells; EMT = Endothelial to mesenchymal transition; Erk = Extracellular signal-regulated kinase; Fak = Focal adhesion kinase; Foxo1 = Forkhead box O1; M = macrophages; PI3K = Phosphatidylinositol 3-kinase; Tie2 = Thyrosine kinase 2).</figcaption></figure>

**Figure 10:** Résumé schématique du rôle délétère des voies de signalisation de l'ang-2 impliquées dans la progression de la maladie cardiovasculaire et la progression tumorale.Issue de« Angiopoietin 2 signal complexity in cardiovascular disease and cancer »(29)

### C. Ang-2 : Biomarqueur de la dilatation aortique ?

Bien que les biomarqueurs ne soient pas systématiquement utilisés en routine clinique dans le diagnostic de la dilatation aortique, certains sont testés et peuvent offrir des informations utiles sur la progression de la pathologie, la surveillance de l'évolution de la dilatation aortique, et le risque de rupture ou de dissection. Les biomarqueurs les plus fréquemment étudiés ou utilisés dans ce contexte sont la CRP (marqueur de l'inflammation systémique), des niveaux élevés peuvent indiquer une inflammation associée à des conditions telles que l'anévrisme aortique ou la dissection, la fibrilline-1 qui est une protéine clé de la matrice extracellulaire qui maintient l'intégrité des tissus vasculaires (des mutations dans le gène FBN1 (fibrilline-1) sont
associées à des syndromes comme le Marfan et la dilatation aortique) ou encore le BNP et le Nt-proBNP qui sont des marqueurs de stress cardiaque et de dysfonction ventriculaire (utilisés pour évaluer la fonction cardiaque globale, notamment en cas d'insuffisance cardiaque associée à une dilatation aortique avancée).(35)

Comme mentionné précédemment, l'Ang-2 est impliquée dans la dysfonction endothéliale, le remodelage vasculaire, la perméabilité des vaisseaux et l'angiogenèse. L'augmentation de l'ang-2 et le déséquilibre du ratio ang-1 / ang-2 en faveur de l'ang-2 sont à l'origine de multiples processus pathologiques impliqués dans les pathologies cardiovasculaires comme l'augmentation de la perméabilité vasculaire par la diminution de synthèse des VE-cadhérines, la désorganisation de l'endothélium vasculaire ainsi que l'inflammation locale (29) entrainant une déstabilisation de l'endothélium.(36)

Les angiopoietines, facteurs de croissance endothéliaux, jouent également un rôle clé dans l'angiogenèse, tant dans les processus embryologiques que physiopathologiques.(37) Leur principale voie de signalisation, médiée par le récepteur Tie-2, est impliquée dans la néo-angiogenèse, l'homéostasie vasculaire, la quiescence des vaisseaux et leur stabilité. Ce système angiopoietine-Tie est également central dans l'angiogenèse pathologique, notamment dans les processus tumoraux. Lorsqu'il y a un contact entre les cellules endothéliales et la tumeur, une surexpression d'angiopoietine-2 (Ang-2) est induite, ce qui entraîne l'apoptose des cellules endothéliales et la dissociation des vaisseaux. Cette dynamique est amplifiée par l'hypoxie, qui devient un signal de switch angiogénique, activant une angiogenèse exacerbée, médiée par le VEGFα et l'Ang-2.(38)

L'Ang-2 semble donc jouer un rôle direct ou indirect dans plusieurs processus physiopathologiques comme la perméabilité vasculaire, l'angiogenèse, l'inflammation et la fibrose, tous impliqués à différents stades dans la progression de la dilatation aortique.

L'utilisation de biomarqueurs dans le diagnostic et le suivi de la dilatation aortique reste à ce jour limité, et l'évaluation clinique et échographique demeure la principale approche. En raison du rôle potentiel de l'angiopoiétine 2 dans les différents processus physiopathologiques de la dilatation aortique et de son potentiel intérêt comme marqueur biologique, il nous a semblé important de tester l'association entre les concentrations circulantes d'ang2 et le diamètre aortique dans une population de patients souffrant d'une sténose valvulaire aortique à l'inclusion et au cours d'un suivi annuel.
# V. Étude clinico-biologique de l'association des Ang2 circulantes avec le diamètre aortique

## A. Matériels de l'étude

Une étude monocentrique, rétrospective et non-interventionnelle sur les angiopoietines dans la progression du diamètre aortique analyse les données et la sérothèque de patients présentant différentes valeurs de diamètre aortique, issues de deux cohortes prospectives : COFRASA (NCT00338676) et GENERAC (NCT00647088). Ces deux cohortes ont été mises à notre disposition par le professeur David Messika-Zeitoun.

L'étude s'intéresse aux patients souffrant d'une sténose de la valve aortique inclus entre novembre 2006 et mars 2015 au sein de ces cohortes et ayant une durée moyenne de suivi de 3,8 ans.(39)Tous les patients ont bénéficié d'un examen clinique minutieux, d'une échographie transthoracique à l'inclusion, et une fois par an ensuite. Toutes les mesures d'imagerie ainsi que le recueil des prélèvements sanguins déterminants les bilans biologiques ont été réalisés les mêmes jours.

Les critères d'inclusion des patients étaient :

- Une sténose aortique asymptomatique de sévérité légère

- Patients exemptés de dyspnée, d'angine de poitrine et de douleurs thoraciques

Les critères d'exclusion des patients étaient : une sténose aortique due :

- Maladie rhumatismale ou radiothérapie

- Endocardite infectieuse antérieure

- Régurgitation aortique coexistante

- Maladie valvulaire associée

- Insuffisance rénale sévère
# B. Méthodes de l'étude

## 2-1 Mesures échocardiographiques

Toutes les mesures ont été effectuées lors d'une échocardiographie transthoracique couplée au Doppler à l'inclusion, puis annuellement lors du suivi, par un opérateur unique, expert en échocardiographie, utilisant des systèmes commerciaux (Vivid 7® de General Electric ou iE33/Epic® de Phillips). L'évaluation systématique du diamètre aortique a été réalisée en mesurant les paramètres échocardiographiques standards. Le diamètre aortique a été mesuré au sinus de Valsalva et au niveau du tubule aortique, conformément aux recommandations en vigueur à l'époque des mesures. De plus, ces mesures ont été réalisées en aveugle.

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 11: Schéma d'une aorte avec le sinus de Valsalva et le tubule aortique ; Issue de Centre de Référence National-Hôpital Bichat</figcaption></figure>

## 2-2 Mesures biologiques

Tous les échantillons sanguins ont été prélevés à l'inclusion par ponction veineuse périphérique à jeun, le matin. Les analyses biologiques ont été réalisées selon les procédures habituelles du laboratoire de biologie médicale du centre d'étude, incluant un bilan lipidique, un dosage de la créatinine, ainsi qu'un dosage des ions calcium et phosphore.
Les sérum ont été obtenus par centrifugation dans l'heure, avec des aliquots stockés à -80°C
sur site et une limitation des cycles de décongélation-recongélation.

Les dosages des angiopoietines 1 et 2 ont été réalisés dans le même laboratoire, sans
connaissance préalable des données clinico-biologiques des patients, en utilisant la méthode
immuno-enzymatique ELISA de type sandwich (Quantikine™ ELISA Human angiopoietin
immunoassay, R&D Systems, Inc, USA), à l'aide d'anticorps monoclonaux spécifiques pour
chaque angiopoietine, conformément aux recommandations du fabricant.

## 2-3 Recueil des données et Analyse statistique

Les données démographiques et clinico-biologiques ont été recueillies de manière prospective
dans une base de données anonymisée. Ces données incluaient des informations telles que l'âge,
le sexe, le type de valve (bicuspide ou tricuspide), les antécédents médicaux, les comorbidités,
ainsi que les traitements habituels des patients. Les paramètres cliniques et biologiques ont
également été enregistrés, comprenant la taille, le poids, l'IMC, la créatinine, la clairance rénale,
ainsi que les différents dosages biologiques effectués au cours de l'étude.

Les mesures échocardiographiques finales ont été intégrées à la base de données à la fin du
suivi des patients, permettant ainsi d'évaluer la progression annualisée, calculée selon la
formule : [(mesure finale – mesure initiale) / durée de suivi].

### Analyse statistique

Pour décrire la population d'étude, les variables quantitatives ont été exprimées en moyenne ±
écart-type, tandis que les variables qualitatives ont été exprimées par l'effectif et la fréquence
(en pourcentage).

La variabilité des diamètres aortiques (diamètre du sinus de Valsalva et diamètre de la jonction
sino-tubulaire) dans la cohorte a été décrite par le coefficient de variation défini comme l'écart-
type de la mesure rapporté à la moyenne, en pourcentage. Une analyse de corrélation de
Spearman a été réalisée afin d'identifier les facteurs pouvant expliquer cette variabilité. Un
modèle de régression linéaire multiple a ensuite été construit en incluant les variables
significativement corrélées aux diamètres aortiques.
De façon similaire, une analyse de corrélation de Spearman a été réalisée afin d'identifier les facteurs pouvant expliquer la progression des diamètres aortiques (Valsalva et tube) au cours du suivi des patients. La progression a été définie comme la différence de diamètre entre la valeur à l'inclusion et la valeur au moment du suivi rapportée au nombre d'années entre l'inclusion et le suivi (delta annualisé). Un modèle de régression linéaire multiple a ensuite été construit en incluant les variables significativement corrélées à la progression des diamètres aortiques.

Partant du principe que la durée de suivi variait de façon importante d'un patient à l'autre (entre 1 et 8 ans), l'analyse de la progression des diamètres a également été effectuée par régression de Cox permettant de tenir compte du temps sur l'ensemble de la cohorte. L'augmentation du diamètre aortique au niveau du sinus de Valsalva a été considérée rapide si le delta annualisé était supérieur à 0,5 mm/an. Cette valeur de vitesse de progression est reconnue comme significative cliniquement.(40) L'augmentation du diamètre aortique au niveau de la jonction sino-tubulaire a été considérée rapide si le delta annualisé était supérieur à la médiane de l'ensemble de la cohorte, en l'absence de seuil consensuel. Par ailleurs, la courbe représentant le risque de progression rapide au cours du temps a été tracée et un test des logarithmes de rangs a été effectué afin de comparer les patients selon qu'ils avaient une concentration sérique d'angiopoiétine à l'inclusion inférieure ou supérieure à la valeur médiane de l'ensemble de la cohorte.

Le seuil de significativité fixé a été à p<0.05. Les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide des logiciels GraphPad Prism v.9.5.1 et SPSS, version 26.

## 2-4 Éthique

Cette étude utilise des données et échantillons issus d'une étude prospective préalablement approuvée par un comité d'éthique. Son objectif reste aligné avec celui de l'étude initiale, à savoir l'identification de marqueurs et de facteurs pronostiques associés au risque de progression de la dilatation aortique. Les patients avaient donné leur consentement éclairé par écrit lors de leur inclusion dans l'étude.
# C. RESULTATS

## 1 - Description de la cohorte

La cohorte finale avec l'inclusion des patients souffrant d'une sténose de la valve aortique asymptomatique sans insuffisance rénale sévère et chez qui ont été mesurés les diamètres aortiques par échographie à l'inclusion et au cours du suivi est composée de 195 patients.

La moyenne d'âge était de 72,5 ans avec une prédominance masculine (75%).

Parmi les antécédents notables et les comorbidités, 66% sont atteints d'une Hypertension Artérielle, 60% d'une hypercholestérolémie, 35 % d'une coronaropathie, 23 % sont atteints d'un diabète et 49 % ont un antécédent de tabagisme.

La durée de suivi moyenne des patients était de 3,8 ans.

Toutes les caractéristiques clinico-biologiques générales de la cohorte sont présentées dans le tableau 2.
<table><thead><tr><th colspan="2">Cohorte (N=195)</th></tr><tr><th></th><th>Moyenne (écart-type)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Âge (ans)</td><td>72,5 (9,3)</td></tr><tr><td>IMC (kg/m²)</td><td>28,3 (4,9)</td></tr><tr><td>Fréquence cardiaque (B/min)</td><td>64,2 (11,9)</td></tr><tr><td>Hémoglobine (g/dL)</td><td>13,8 (1,31)</td></tr><tr><td>Plaquettes (G/L)</td><td>227,7 (59,1)</td></tr><tr><td>Cholesterol total (mM)</td><td>4,7 (1,1)</td></tr><tr><td>Triglycérides (mM)</td><td>1,32 (0,7)</td></tr><tr><td>HDL cholesterol (mM)</td><td>1,45 (0,44)</td></tr><tr><td>LDL cholesterol (mM)</td><td>2,65 (0,90)</td></tr><tr><td>Glycémie à jeun (mM)</td><td>6,1 (1,8)</td></tr><tr><td>Calcémie (mM)</td><td>2,36 (0,11)</td></tr><tr><td>Ang 2 (ng/mL)</td><td>3,45 (1,32)</td></tr><tr><td>Durée de suivi (ans)</td><td>3,8 (2)</td></tr><tr><td></td><td>Effectif (%)</td></tr><tr><td>Sexe masculin</td><td>75% [69-81]</td></tr><tr><td>Coronaropathie</td><td>35% [28-42]</td></tr><tr><td>Antécédents d'AVC</td><td>8,5% [4-12]</td></tr><tr><td>Insuffisance respiratoire chronique</td><td>18% [13-24]</td></tr><tr><td>Pathologie thyroïdienne</td><td>7% [3-11]</td></tr><tr><td>Tabac</td><td>49% [42-56]</td></tr><tr><td>HTA</td><td>66% [42-56]</td></tr><tr><td>Diabète</td><td>23% [17-29]</td></tr><tr><td>Hypercholestérolémie</td><td>60% [53-67]</td></tr></tbody></table>

Tableau 2 Description de la cohorte étudiée ; (AVC : Accident vasculaire ischémique ; HTA : Hypertension artérielle ; IMC : Indice de masse corporelle)

## 2 – Etude de l'association entre les concentrations circulantes d'angioipoiétine et le diamètre aortique à l'inclusion
## 2-1 Variabilité des diamètres aortiques (Sinus de Valsalva et tubule aortique) à l'inclusion.

Les valeurs de diamètre aortique mesurés à l'inclusion au niveau du Valsalva et du tube dans la population étudiée sont très variables (figure 12), les moyennes sont de 35,34 mm et 36,17 mm respectivement pour les mesures au niveau Valsalva et au niveau de la jonction sinotubulaire. Les valeurs s'étendent de 25 mm à 48 mm pour les mesures au niveau Valsalva et de 25 mm à 48 mm pour les mesures au niveau du tube. 44 patients sur les 195 (soit 22,6%) ont un diamètre aortique ≥40mm au niveau du tubule contre seulement 26 (13,3%) au niveau du sinus valsalva.

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 12: distribution des valeurs individuelles de diamètre aortique mesurés au niveau du Valsalva et au niveau du tube</figcaption></figure>
## 2-2 Description des facteurs associés au diamètre aortique à l'inclusion

<table><caption>Tableau 3 : Corrélations multivariées entre les caractéristiques démographiques et clinico-biologiques de la cohorte et le diamètre aortique au niveau du sinus de Valsalva</caption><thead><tr><th></th><th></th><th>Diamètre VALSALVA</th><th>Diamètre TUBE</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="3">Age</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>0,051</td><td>0,029</td></tr><tr><td>Sig. (Bilatéral)</td><td>0,492</td><td>0,698</td></tr><tr><td>N</td><td>187</td><td>187</td></tr><tr><td rowspan="3">Sexe masculin</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>0,480</td><td>0,252</td></tr><tr><td>Sig. (Bilatéral)</td><td>&lt;0,001</td><td>&lt;0,001</td></tr><tr><td>N</td><td>187</td><td>187</td></tr><tr><td rowspan="3">Surface corporelle</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>0,347</td><td>0,175</td></tr><tr><td>Sig. (Bilatéral)</td><td>&lt;0,001</td><td>0,016</td></tr><tr><td>N</td><td>187</td><td>187</td></tr><tr><td rowspan="3">Débit de Filtration<br>Glomérulaire</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>0,117</td><td>0,038</td></tr><tr><td>Sig. (Bilatéral)</td><td>0,111</td><td>0,603</td></tr><tr><td>N</td><td>187</td><td>187</td></tr><tr><td rowspan="3">ATCD Cardio<br>Vasculaire</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>-0,052</td><td>-0,005</td></tr><tr><td>Sig. (Bilatéral)</td><td>0,472</td><td>0,944</td></tr><tr><td>N</td><td>194</td><td>194</td></tr><tr><td rowspan="3">HTA</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>0,014</td><td>-0,020</td></tr><tr><td>Sig. (Bilatéral)</td><td>0,853</td><td>0,785</td></tr><tr><td>N</td><td>187</td><td>187</td></tr><tr><td rowspan="3">Diabètes</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>-0,064</td><td>-0,082</td></tr><tr><td>Sig. (Bilatéral)</td><td>0,383</td><td>0,265</td></tr><tr><td>N</td><td>187</td><td>187</td></tr><tr><td rowspan="3">Cancer</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>0,011</td><td>0,087</td></tr><tr><td>Sig. (Bilatéral)</td><td>0,885</td><td>0,240</td></tr><tr><td>N</td><td>185</td><td>185</td></tr><tr><td rowspan="3">Sévérité Sténose<br>aortique</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>-0,117</td><td>-0,091</td></tr><tr><td>Sig. (Bilatéral)</td><td>0,112</td><td>0,215</td></tr><tr><td>N</td><td>187</td><td>187</td></tr><tr><td rowspan="3">Bicuspidie</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>0,189</td><td>0,280</td></tr><tr><td>Sig. (Bilatéral)</td><td>0,011</td><td>&lt;0,001</td></tr><tr><td>N</td><td>181</td><td>181</td></tr><tr><td rowspan="3">Ang1</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>-0,003</td><td>-0,045</td></tr><tr><td>Sig. (Bilatéral)</td><td>0,971</td><td>0,541</td></tr><tr><td>N</td><td>187</td><td>187</td></tr><tr><td rowspan="3">Ang2</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>-0,184</td><td>-0,121</td></tr><tr><td>Sig. (Bilatéral)</td><td>0,012</td><td>0,098</td></tr><tr><td>N</td><td>187</td><td>187</td></tr><tr><td rowspan="3">Ang2/Ang1</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>-0,117</td><td>-0,053</td></tr><tr><td>Sig. (Bilatéral)</td><td>0,112</td><td>0,469</td></tr><tr><td>N</td><td>187</td><td>187</td></tr></tbody></table>

Les mesures échographiques du diamètre aortique au niveau du sinus de Valsalva et au niveau du tubule aortique sont significativement corrélées au sexe masculin, à la surface corporelle, à la bicuspidie et à l'Angiopoietine-2 (p < 0,05) (Tableau 3).
## 2-3 Facteurs associés aux diamètres aortiques (Sinus de Valsalva et tubule aortique) à l'inclusion en analyse multivariée.

Dans le but de sélectionner les facteurs confondants potentiels à inclure dans un modèle multivarié pour s'en affranchir et confirmer l'association indépendante de l'Ang-2 à la progression du diamètre aortique, nous avons réalisé une analyse univariée sur tous les paramètres démographiques et clinico-biologiques qui ont été recueillis.

Tout caractère clinico-biologique présentant une différence significative ou proche de la significativité en analyse univariée a été inclus dans le modèle multivarié.

En analyse multivariée (Tableaux 4 et 5), nous remarquons que les mesures de diamètres aortiques sont significativement corrélées au sexe Masculin et à la bicuspidie (p<0,05 en fond rouge) sans pour autant avoir une corrélation significative pour l'Angiopoietine-2.

<table><caption>**Tableau 3** : Corrélations multivariées entre les caractéristiques démographiques et clinico-biologiques de la cohorte et le diamètre aortique au niveau du sinus de Valsalva</caption><thead><tr><th rowspan="2">Modèle</th><th colspan="2">Coefficients non standardisés</th><th rowspan="2">Coefficients standardisés<br>Bêta</th><th rowspan="2">t</th><th rowspan="2">p</th><th colspan="2">Intervalle de confiance à 95,0% pour B</th></tr><tr><th>B</th><th>Érreur standard</th><th>Borne inférieure</th><th>Borne supérieure</th></tr></thead><tbody><tr><td>(Constante)</td><td>26,012</td><td>2,36</td><td></td><td>11,024</td><td>&lt;0,001</td><td>21,355</td><td>30,668</td></tr><tr><td>Sexe H</td><td>3,177</td><td>0,663</td><td>0,352</td><td>4,792</td><td><span style="color:red;">&lt;0,001</span></td><td>1,868</td><td>4,485</td></tr><tr><td>Surface Corp.</td><td>3,895</td><td>1,369</td><td>0,211</td><td>2,844</td><td><span style="color:red;">0,005</span></td><td>1,192</td><td>6,597</td></tr><tr><td>Bicuspidie</td><td>1,693</td><td>0,606</td><td>0,181</td><td>2,793</td><td><span style="color:red;">0,006</span></td><td>0,497</td><td>2,89</td></tr><tr><td>Ang2</td><td>-0,269</td><td>0,192</td><td>-0,094</td><td>-1,405</td><td>0,162</td><td>-0,648</td><td>0,109</td></tr></tbody></table>

<table><caption>**Tableau 4** : Corrélations multivariées entre les caractéristiques démographiques et clinico-biologiques de la cohorte et le diamètre aortique au niveau de la jonction sino-tubulaire</caption><thead><tr><th rowspan="2">Modèle</th><th colspan="2">Coefficients non standardisés</th><th rowspan="2">Coefficients standardisés<br>Bêta</th><th rowspan="2">t</th><th rowspan="2">p</th><th colspan="2">Intervalle de confiance à 95,0% pour B</th></tr><tr><th>B</th><th>Érreur standard</th><th>Borne inférieure</th><th>Borne supérieure</th></tr></thead><tbody><tr><td>(Constante)</td><td>26,012</td><td>2,36</td><td></td><td>11,024</td><td>0</td><td>21,355</td><td>30,668</td></tr><tr><td>Sexe H</td><td>2,014</td><td>0,833</td><td>0,194</td><td>2,419</td><td><span style="color:red;">0,017</span></td><td>0,371</td><td>3,658</td></tr><tr><td>Surface Corporelle</td><td>1,632</td><td>1,72</td><td>0,077</td><td>0,949</td><td>0,344</td><td>-1,763</td><td>5,028</td></tr><tr><td>Bicuspidie</td><td>3,217</td><td>0,762</td><td>0,299</td><td>4,223</td><td><span style="color:red;">&lt;0,001</span></td><td>1,714</td><td>4,72</td></tr><tr><td>Ang2</td><td>-0,061</td><td>0,241</td><td>-0,018</td><td>-0,252</td><td>0,801</td><td>-0,536</td><td>0,415</td></tr></tbody></table>

## 3- Étude de l'association des concentrations circulantes d'angiopoiétines avec la progression de la dilatation aortique
### 3 – 1 Facteurs associés à la progression annualisée des diamètres aortiques

Nous avons, dans un premier temps, étudié la corrélation entre les angiopoiétines et le taux moyen de progression annuel des diamètres mesurés par échographie au niveau du Valsalva et au niveau du tube aortique (Tableau 6).

<table><caption>**Tableau 5:** Corrélations univariées entre les caractéristiques démographiques et clinico-biologiques de la cohorte et la progression annualisée du diamètre aortique mesuré à l'échographie</caption><thead><tr><th></th><th></th><th>Prog Echo Valsalva</th><th>Prog Echo TUBE</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="3">Age</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>0,168</td><td>-0,006</td></tr><tr><td>Sig. (bilatéral)</td><td>0,022</td><td>0,937</td></tr><tr><td>N</td><td>187</td><td>187</td></tr><tr><td rowspan="3">Sexe</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>0,027</td><td>-0,006</td></tr><tr><td>Sig. (bilatéral)</td><td>0,716</td><td>0,932</td></tr><tr><td>N</td><td>187</td><td>187</td></tr><tr><td rowspan="3">DFG</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>-0,088</td><td>-0,044</td></tr><tr><td>Sig. (bilatéral)</td><td>0,233</td><td>0,554</td></tr><tr><td>N</td><td>187</td><td>187</td></tr><tr><td rowspan="3">ATCD Cardiovasculaire</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>0,125</td><td>0,051</td></tr><tr><td>Sig. (bilatéral)</td><td>0,083</td><td>0,484</td></tr><tr><td>N</td><td>194</td><td>194</td></tr><tr><td rowspan="3">Hypertension Artérielle</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>-0,062</td><td>0,042</td></tr><tr><td>Sig. (bilatéral)</td><td>0,403</td><td>0,573</td></tr><tr><td>N</td><td>187</td><td>187</td></tr><tr><td rowspan="3">Diabètes</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>-0,070</td><td>-0,117</td></tr><tr><td>Sig. (bilatéral)</td><td>0,338</td><td>0,112</td></tr><tr><td>N</td><td>187</td><td>187</td></tr><tr><td rowspan="3">Cancer</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>0,031</td><td>0,019</td></tr><tr><td>Sig. (bilatéral)</td><td>0,679</td><td>0,797</td></tr><tr><td>N</td><td>185</td><td>185</td></tr><tr><td rowspan="3">Sévérité Sténose aortique</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>-0,044</td><td>0,038</td></tr><tr><td>Sig. (bilatéral)</td><td>0,552</td><td>0,605</td></tr><tr><td>N</td><td>187</td><td>187</td></tr><tr><td rowspan="3">Bicuspidie</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>0,025</td><td>-0,029</td></tr><tr><td>Sig. (bilatéral)</td><td>0,736</td><td>0,694</td></tr><tr><td>N</td><td>181</td><td>181</td></tr><tr><td rowspan="3">Ang1</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>-0,094</td><td>-0,177</td></tr><tr><td>Sig. (bilatéral)</td><td>0,201</td><td>0,015</td></tr><tr><td>N</td><td>187</td><td>187</td></tr><tr><td rowspan="3">Ang2</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>0,052</td><td>-0,108</td></tr><tr><td>Sig. (bilatéral)</td><td>0,478</td><td>0,140</td></tr><tr><td>N</td><td>187</td><td>187</td></tr><tr><td rowspan="3">Ang2/Ang1</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>0,147</td><td>0,102</td></tr><tr><td>Sig. (bilatéral)</td><td>0,044</td><td>0,166</td></tr><tr><td>N</td><td>187</td><td>187</td></tr><tr><td rowspan="3">Echo Valsalva Baseline</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>-0,183</td><td>-0,060</td></tr><tr><td>Sig. (bilatéral)</td><td>0,010</td><td>0,401</td></tr><tr><td>N</td><td>195</td><td>195</td></tr><tr><td rowspan="3">Echo TUBE Baseline</td><td>Coefficient de corrélation</td><td>0,100</td><td>-0,176</td></tr><tr><td>Sig. (bilatéral)</td><td>0,165</td><td>0,014</td></tr><tr><td>N</td><td>195</td><td>195</td></tr></tbody></table>

Les mesures échographiques de la progression annualisée du diamètre aortique au niveau du sinus de Valsalva sont significativement corrélées à l'âge, aux antécédents cardiovasculaires, au rapport Ang2/Ang1 et à la valeur du diamètre aortique à l'inclusion (p < 0,05). Au niveau du tube aortique, nous retrouvons une corrélation significative pour l'Angiopoietine 1 et pour la valeur du diamètre à l'inclusion (p < 0,05).

Dans le but de sélectionner les facteurs confondants potentiels et confirmer l'association indépendante de l'Ang-2 avec la progression du diamètre aortique, nous avons réalisé une
analyse multivariée incluant les paramètres clinico-biologiques présentant une corrélation significative ou proche de la significativité avec la progression annualisée en analyse univariée.

<table><caption>**Tableau 6** : Corrélation multivariée entre les caractéristiques démographiques et clinico-biologiques de la cohorte et la progression annualisée du diamètre aortique au niveau du sinus de Valsalva</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="2">Coefficients non standardisés</th><th colspan="2">Coefficients standardisés</th><th colspan="2">Intervalle de confiance à 95,0% pour B</th></tr><tr><th>B</th><th>Errore standard</th><th>Bêta</th><th>t</th><th>p</th><th>Borne inférieure</th><th>Borne supérieure</th></tr></thead><tbody><tr><td>(Constante)</td><td>0,417</td><td>0,484</td><td></td><td>0,863</td><td>0,389</td><td>-0,537</td><td>1,372</td></tr><tr><td>Age</td><td>0,006</td><td>0,005</td><td>0,096</td><td>1,243</td><td>0,215</td><td>-0,003</td><td>0,015</td></tr><tr><td>ATCD_CV</td><td>0,121</td><td>0,083</td><td>0,108</td><td>1,454</td><td>0,148</td><td>-0,043</td><td>0,285</td></tr><tr><td>Ang2/Ang1</td><td>0,025</td><td>0,237</td><td>0,008</td><td>0,104</td><td>0,917</td><td>-0,442</td><td>0,491</td></tr><tr><td>Echo Valsalva Baseline</td><td>-0,026</td><td>0,010</td><td>-0,177</td><td>-2,453</td><td>0,015</td><td>-0,046</td><td>-0,005</td></tr></tbody></table>

Nous remarquons que les mesures de progression annualisée des diamètres aortiques au niveau du Valsalva (tableau 7) sont significativement corrélées uniquement avec les mesures de diamètre à l'inclusion (p<0,05). Dans cette analyse multivariée, nous perdons donc toute association significative des valeurs d'angiopoiétine avec la progression.

<table><caption>**Tableau 7** : Corrélation multivariée entre les caractéristiques démographiques et clinico-biologiques de la cohorte et la progression annualisée diamètre aortique au niveau du tubule aortique</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="2">Coefficients non standardisés</th><th colspan="2">Coefficients standardisés</th><th rowspan="2">t</th><th rowspan="2">p</th><th colspan="2">Intervalle de confiance à 95,0% pour B</th></tr><tr><th>B</th><th>Errore standard</th><th>Bêta</th><th>t</th><th>Borne inférieure</th><th>Borne supérieure</th></tr></thead><tbody><tr><td>(Constante)</td><td>1,372</td><td>0,402</td><td></td><td>3,415</td><td>0,001</td><td>0,579</td><td>2,164</td></tr><tr><td>Ang1</td><td>-0,006</td><td>0,003</td><td>-0,147</td><td>-2,043</td><td>0,042</td><td>-0,012</td><td>0,000</td></tr><tr><td>Echo Tube Baseline</td><td>-0,025</td><td>0,010</td><td>-0,168</td><td>-2,339</td><td>0,020</td><td>-0,045</td><td>-0,004</td></tr></tbody></table>

En analyse multivariée, nous remarquons que les mesures de progression des diamètres aortiques au niveau de la jonction sino tubulaire sont significativement corrélées à la valeur du diamètre à l'inclusion et à l'angiopoiétine 1 (p<0,05).(Tableau8).
### 3-2 Facteurs associés à la progression annualisée des diamètres aortiques en fonction du temps

Dans la cohorte étudiée, on note une certaine disparité dans les durées de suivi des patients. Bien que la durée moyenne de suivi était de 3,8 ans (Tableau 2), de nombreux patients ont été évalués avant ou après ce délai (Figure 13).

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Figure 13: Distribution des patients en fonction de la durée de suivi.</figcaption></figure>

Or, nous remarquons à travers les deux courbes de la figure 14 que la progression n'est pas linéaire mais variable au cours du temps. En d'autres termes, la vitesse de progression n'est probablement pas constante et pourrait être différente chez un même patient qui aurait été évalué à 2 ans ou à 6 ans par exemple. Il apparaît donc important de prendre en compte ce facteur temps dans l'analyse de la vitesse de progression. La régression de Cox est adaptée dans ce contexte puisqu'elle intègre la dimension temporelle et permet de s'affranchir des différences de vitesse de progression à différents moments de la maladie.
<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>**Figure 14:** Progression des diamètres aortiques au niveau du sinus de Valsalva (gauche) et au niveau du tubule aortique (à droite) en fonction du temps</figcaption></figure>

Nous avons donc procédé à une étude de l'association des valeurs d'angiopoiétine 2 avec la progression de la dilatation mesurée par échographie selon un modèle de Cox.

Pour la progression du diamètre aortique au niveau du sinus de Valsalva, nous avons choisi de dichotomiser la population en progression < ou > à 0,5 mm. Les résultats présentés dans le tableau 9 montrent une association statistiquement significative entre l'ang-2 et le risque de progression du diamètre aortique au niveau du sinus de Valsalva > 0,5 mm (p < 0,05). Cette association est indépendante des principaux facteurs potentiellement confondants (âge, bicuspidie, valeur de diamètre à l'inclusion).

<table><caption>**Tableau 8:** Analyse multivariée d'incidence de progression du diamètre aortique au niveau du sinus de Valsalva par modèle de régression de Cox.</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th rowspan="2">B</th><th rowspan="2">Erfour standard</th><th rowspan="2">Wald</th><th rowspan="2">df</th><th rowspan="2">Sig.</th><th rowspan="2">Exp (B)</th><th colspan="2">95,0% CI pour Exp(B)</th></tr><tr><th>Plus bas</th><th>Supérieur</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age</td><td>0,036</td><td>0,022</td><td>2,658</td><td>1</td><td>0,103</td><td>1,037</td><td>0,993</td><td>1,083</td></tr><tr><td>Bicuspidie</td><td>-1,078</td><td>0,504</td><td>4,572</td><td>1</td><td>0,032</td><td>0,34</td><td>0,127</td><td>0,914</td></tr><tr><td>Echo VALS Baseline</td><td>-0,082</td><td>0,057</td><td>2,078</td><td>1</td><td>0,149</td><td>0,921</td><td>0,824</td><td>1,03</td></tr><tr><td>Ang2</td><td>0,273</td><td>0,114</td><td>5,763</td><td>1</td><td>0,016</td><td>1,313</td><td>1,051</td><td>1,641</td></tr></tbody></table>

Pour la progression du diamètre aortique au niveau de la jonction sino-tubulaire, nous avons choisi de dichotomiser la population en progression < ou > à la médiane de progression de la cohorte (0,13 mm/an). Les résultats présentés dans le tableau 10 montrent une association à la
limite de la significativité (p = 0,054) entre l'ang-2 et le risque de progression du diamètre aortique > à la médiane de progression de la cohorte. Cette association est indépendante des principaux facteurs potentiellement confondants (âge, bicuspidie, valeur échographique à Baseline).

<table><caption>**Tableau 9** : Analyse multivariée d'incidence de progression du diamètre aortique au niveau du sinus du tubule aortique par modèle de régression de Cox</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th rowspan="2">B</th><th rowspan="2">Erfour standard</th><th rowspan="2">Wald</th><th rowspan="2">df</th><th rowspan="2">Sig.</th><th rowspan="2">Exp(B)</th><th colspan="2">95,0% CI pour Exp(B)</th></tr><tr><th>Plus bas</th><th>Supérieur</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age</td><td>0,008</td><td>0,012</td><td>0,437</td><td>1</td><td>0,509</td><td>1,008</td><td>0,984</td><td>1,033</td></tr><tr><td>Bicuspidie</td><td>0,284</td><td>0,299</td><td>0,901</td><td>1</td><td>0,342</td><td>1,328</td><td>0,739</td><td>2,386</td></tr><tr><td>Echo Tube Baseline</td><td>-0,055</td><td>0,024</td><td>5,511</td><td>1</td><td>0,019</td><td>0,946</td><td>0,904</td><td>0,991</td></tr><tr><td>Ang2</td><td>0,149</td><td>0,077</td><td>3,713</td><td>1</td><td>0,054</td><td>1,161</td><td>0,997</td><td>1,351</td></tr></tbody></table>

Les courbes de probabilité cumulée de progression rapide (> 0,5 mm/an pour le sinus Valsalva, et > à la médiane de la cohorte pour la jonction sino-tubulaire) en fonction du temps ont été tracées en distinguant les patients ayant une concentration sérique d'Ang2 inférieure ou supérieure à la médiane (3.3 ng/mL) (figures 15-16).

A partir de 2 ans de suivi, nous mettons en évidence une fréquence plus élevée de patients présentant une progression rapide du diamètre aortique au niveau du sinus de Valsalva lorsque la valeur d'Ang2 à l'inclusion était supérieure à 3,3 ng/ml par rapport aux cas où la valeur était inférieure à 3,3 ng/ml. (Figure 15). Le test de logarithme des rangs (log rang test) indique une différence statiquement significative entre les courbes (p=0,043).

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>**Figure 15** : courbes d'incidence de progression du diamètre aortique au niveau du sinus de Valsalva en fonction de la concentration d'ang-2.</figcaption></figure>
Des résultats similaires sont également mis en évidence pour la progression du diamètre aortique mesurée au niveau de la jonction sino-tubulaire, avec cependant une différence non significative (figure 16) (p=0,391).

<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>Figure 16 : courbes d'incidence de progression rapide du diamètre aortique au niveau du tubule aortique en fonction de la concentration d'Ang-2.</figcaption></figure>

Cela traduit donc une probabilité significativement plus importante d'avoir des valeurs de progression du diamètre aortique pour les patients aux concentrations d'Ang-2 > 3,3 ng/mL comparativement aux patients aux concentrations d'Ang-2 < 3,3 ng/mL.

## D. DISCUSSION ET CONCLUSION

Les patients étudiés dans cette cohorte sont des patients atteints d'une sténose valvulaire aortique asymptomatique avec un suivi moyen de 3,8 ans. La dilatation de l'aorte ascendante est un des risques associés à la sténose valvulaire et parmi les facteurs associés à la progression du diamètre aortique figurent l'âge, le sexe avec une fréquence plus élevée chez les hommes, la surface corporelle et la bicuspidie. La surveillance et le suivi de ces patients nécessitent une mesure régulière du diamètre aortique qui peut s'effectuer par échographie au niveau du sinus du valsalva et dans la portion tubulaire.

A ce jour, il n'existe pas de paramètres biologiques mesurables au niveau sanguin capables de prédire la progression de la dilatation aortique permettant ainsi le suivi des patients avec une sténose valvulaire aortique. L'angiogenèse étant un des facteurs susceptibles d'être impliqué
dans la pathogenèse de la dilatation aortique, nous nous sommes intéressés dans cette étude à
des facteurs endothéliaux pro-angiogénique : les angiopoiétines 1 et 2.

Bien que la progression des diamètres aortiques dans la population étudiée reste globalement
faible, nos résultats ont permis de mettre en évidence une association indépendante entre les
concentrations circulantes d'ang2 et la progression du diamètre aortique mesurée au niveau du
sinus du Valsalva. Une fréquence plus importante de progression rapide du diamètre aortique
au niveau du sinus de Valsalva (> 0,5 mm/an) a été mise en évidence chez des patients ayant
une concentration sérique d'Ang-2 > à la médiane de la population soit 3,3 ng/mL A notre
connaissance, c'est la première fois qu'un lien est démontré entre l'Ang 2 circulante et la
progression du diamètre aortique.

Kessler et al, (41) ont analysé l'adventice et la média d'aorte prélevées chez des patients avec un anévrisme de l'aorte ascendante survenu soit après un syndrome de Marfan, soit après un rétrécissement aortique sur des valves bicuspides et tricuspides. Ils ont ainsi pu démontrer une augmentation de la densité des micro-vaisseaux dans l'adventice et la média de ces tissus aortiques comparativement au tissu aortique sain. Ces données confirment l'importance de la néoangiogenèse dans l'étiologie de la dilatation aortique. Dans cette même étude, il est démontré que l'augmentation de la densité des micro-vaisseaux s'accompagne d'une augmentation de la production, dans les tissus aortiques, de facteurs pro-angiogéniques et plus particulièrement de l'Ang-2. Ces données supportent donc nos résultats pointant une possible implication de l'Ang-2 dans le remodelage de l'aorte ascendante au cours de l'évolution de la sténose valvulaire aortique. Les mécanismes par lesquels l'Ang-2 stimulent l'angiogenèse ne sont pas encore clairement établi. L'Ang-2 est un facteur protéique sécrété par les cellules endothéliales sous l'effet de divers stimuli comme l'inflammation. Il peut exercer des effets délétères sur l'endothélium en antagonisant les effets de l'angiopoiétine 1 via le récepteur Tie2 sur les cellules endothéliales mais peut aussi exercer des effets pro-angiogénique en agissant directement sur les intégrines.

Dans la cohorte Cofrasa-Générac qui a été utilisée pour réaliser cette étude, les taux
d'élargissement de l'aorte ascendante sont restés faibles, plus importants au niveau tubulaire
qu'au niveau de Valsalva, ce qui a constitué une limite dans cette étude. Un seuil de 3,3 ng/ml
correspondant à la médiane de la population pour l'Ang-2 a été utilisé. Ce seuil avait pour seul
but de dichotomiser la cohorte entre concentrations élevées et faibles d'Ang-2. La définition
d'un seuil clinique pertinent nécessitera d'autres études sur des cohortes plus larges.

En conclusion cette étude est la première à mettre en évidence une association entre l'Ang-2
circulante et la progression des diamètres aortiques dans une cohorte prospective de patients
présentant une sténose valvulaire aortique à différents stades. L'utilité clinique de ce marqueur biologique devra être confirmée dans d'autres études incluant plus de patients avec une progression plus importantes des diamètres aortiques au cours du suivi.
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