réalisée par voie laparotomique médiane. La randomisation a été faite en 1:1 avec 62 patientes dans le bras classe I et 63 dans la classe III. La taille tumorale était comparable dans les deux bras. Cependant, plus de cas de stade FIGO IIA ont été observés dans le bras classe I. Quarante-trois patientes (69 %) ont bénéficié de la radiothérapie adjuvante dans le bras classe I et 35 patientes (55 %) dans le bras classe III (p = 0,11). Pour les tumeurs ≤ 3 cm et > 3 cm la proportion des patientes traitées par radiothérapie adjuvante était comparable, respectivement 61 % et 60 %. Le suivi minimum était de 280 mois. La survie globale à 5 ans était à 85 % et 95 % respectivement dans les bras classe I et classe III (p = 0,11). La survie globale à 15 ans était à 74 % et 81 % et la survie sans récidive à 70 % et 86 % dans les bras classe I et III respectivement. Pour les tumeurs ≤ 3 cm la survie globale à 15 ans était comparable à 76 % et 80 % (p = 0,88). Cependant, pour les tumeurs entre 3 et 4 cm, une différence de la survie globale était observée en défaveur de la classe I, 74 % vs 97 % (p = 0,03). En analyse univariée, le facteur pronostic majeur était la résection *in sano* (p = 0,0001). En analyse multivariée, les facteurs impactant la survie globale étaient la taille tumorale, résection pathologique [*cut-through*], type histologique et envahissement ganglionnaire [293].

**Synthèse** : compte tenu de l'insuffisance des données de la littérature, chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus de stade IB2 (P), il n'y a pas d'argument pour sursoir à la réalisation d'une hystérectomie élargie aux paramètres au profit de l'hystérectomie simple.

**5.1.4. Question 48 :** Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus bénéficiant d'un traitement chirurgical exclusif par hystérectomie (P), la conservation ovarienne (I) comparée à l'ovariectomie (C) modifie-t-elle le pronostic (O) ? (PICO 48)

**Recommandation 48**

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus bénéficiant d'un traitement chirurgical exclusif par hystérectomie, il est recommandé de réaliser une conservation ovarienne plutôt qu'une ovariectomie pour les patientes présentant un cancer épidermoïde et les patientes présentant un adénocarcinome afin d'en améliorer la survie.

**RECOMMANDATION FORTE QUALITÉ DE LA PREUVE ÉLEVÉE**

**Introduction**

Lors de la réalisation d'une hystérectomie pour le traitement d'un cancer du col de l'utérus, la question de la préservation ovarienne se pose. À la fois pour préserver la fonction hormonale ovarienne et éviter le vieillissement prématuré chez des femmes souvent jeunes. Mais aussi pour ne pas prendre le risque d'une extension ovarienne (métastase) de la maladie initiale. Ce risque varie en fonction du type histologique et du stade FIGO.

**Argumentaire**

*Analyse du taux de métastases ovariennes selon le type histologique*

La cohorte unicentrique (en Chine) de Lu et al. en 2016 [296] portait sur 101 patientes ayant présenté un adénocarcinome du col utérin traité par colpohystérectomie élargie avec salpingo-ovariectomie bilatérale et lymphadénectomie pelvienne sans traitement adjuvant. Le taux de métastases ovariennes était de 4,95 % pour la population globale versus 2 % pour les stades IB1 L'analyse en régression logistique sur les métastases ovariennes retrouvait comme facteurs de risque significativement associés à tous les stades FIGO : la présence d'emboles lymphovasculaires (HR 14 759 [1381–157 756] *p* = 0,026) et les métastases ganglionnaires (HR 17 879 [1682–190 052] *p* = 0,017). L'analyse en régression logistique sur les métastases ovariennes des patientes présentant un stade IB retrouvait

comme seul facteur de risque indépendant l'envahissement de la jonction col-corps utérin (HR 13 385 [1,58–16 945] *p* = 0,019).

L'étude cas-témoins rétrospective de Hu et al. en 2013 [297] comportant une étude en Chine et une méta-analyse de 9 études cas-témoins, regroupait 1889 patientes ayant eu une colpohystérectomie élargie avec salpingo-ovariectomie bilatérale avec ou sans chimiothérapie néoadjuvante pour des maladies FIGO IB1-IIB (FIGO 2009), adénocarcinome, carcinome épidermoïde et adénosquameux, entre 01/2002 et 12/2008. Le taux de métastases ovariennes était de 0,7 % pour le type épidermoïde et 2,7 % pour le type adénocarcinome (p < 0,001). Il était de 5,6 % pour le type adénosquameux et de 7,7 % pour les carcinomes à petites cellules. Pour le type épidermoïde, le taux de métastases ovariennes était de 0,5 % pour le stade FIGO IB, 0,8 % pour le stade FIGO IIA et 1,5 % pour le stade FIGO IIB (différence significative non précisée). Pour le type adénocarcinome, le taux de métastases ovariennes était de 0,8 % pour le stade FIGO IB, 7,7 % pour le stade FIGO IIA et 7,1 % pour le stade FIGO IIB (différence significative non précisée). L'analyse multivariée pour le type histologique épidermoïde retrouvait comme facteurs associés aux métastases ovariennes : l'invasion paramétriale, l'envahissement du corps utérin et l'atteinte ganglionnaire. L'analyse multivariée pour le type histologique adénocarcinome retrouvait comme facteurs associés aux métastases ovariennes : le stade FIGO IIB versus IB, l'invasion paramétriale, l'envahissement du corps utérin. L'analyse multivariée dans la méta-analyse retrouvait comme facteurs associés aux métastases ovariennes : l'atteinte ganglionnaire, l'envahissement du corps utérin, l'invasion paramétriale et le type histologique adénocarcinome versus épidermoïde, une taille tumorale importante (> 4 cm) et LVSI.

Les études de Yamamoto et al. en 2001 [298] et de Nakanishi et al. en 2001 [299], regroupant tous les types histologiques avec des stades FIGO IB à IIIB, retrouvaient les mêmes résultats avec des taux plus élevés de métastases ovariennes dans le groupe adénocarcinome (10,2 % versus 0,4 % pour Yamamoto et 6,3 % versus 1,3 % pour Nakanishi et al., avec *p* < 0,001 pour les deux études. L'analyse multivariée réalisée dans l'étude de Yamamoto et al. retrouvait comme facteurs associés aux métastases ovariennes le type histologique adénocarcinome (versus épidermoïde) avec *p* = 0,0014 et la présence d'emboles lymphovasculaires avec *p* = 0,0433.

La méta-analyse de Jiao et al. en 2016 [300] regroupait 2627 patientes (5 études) dont 422 types adénocarcinomes et 2205 types épidermoïdes en stade précoce et retrouvait significativement plus de métastases dans le groupe adénocarcinome (OR 5,27 [2,14–13,45]).

L'étude rétrospective monocentrique observationnelle en Chine de Xie et al. [301] en 2017, comparant 622 types épidermoïdes à 128 types adénocarcinomes, stade IA-IIA, ayant eu une hystérectomie première entre 2003 et 2015, ne retrouvait pas de différence significative entre les deux types histologiques en termes de survie cumulée à 5 ans (p = 0,211) ou en termes de taux de métastases ovariennes après ovariectomie (1,7 % pour les épidermoïdes et 0,88 % pour les adénocarcinomes, *p* = 0,528).

**Stade I :** 3 études rétrospectives récentes

La cohorte rétrospective multicentrique américaine de Matsuo et al. [302] de 2017 comparait la conservation ovarienne à l'ovariectomie pour les patientes < 50 ans avec un stade IA sans radiothérapie. Cinq-mille-cinq-cent-vingt-six patientes ont été incluses. La survie globale à 20 ans était significativement supérieure dans le groupe conservation ovarienne (HR 0,66 [0,49–0,88] *p* = 0,005) sans différence sur la survie spécifique liée au cancer à 20 ans (p = 0,42). Le risque cumulé de décès pour cause de maladie cardiovasculaire à 20 ans était plus élevé dans le groupe ovariectomie (HR 0,53 [0,28–0,99] *p* = 0,043), comme le risque cumulé de décès pour une autre maladie chronique à 20 ans (HR 0,3 [0,1–0,91] *p* = 0,024).

Xu et al. en 2017 [303], ont inclus dans leur étude rétrospective multicentrique 1370 patientes < 46 ans, avec un adénocarcinome,
stade IA-IB entre 1973 et 2013, dont 1086 patientes avec ovariectomie et 284 patientes avec conservation ovarienne. La survie spécifique à 5 ans était significativement plus élevée dans le groupe conservation ovarienne (p = 0,037), tout comme la survie spécifique à 10 ans (p = 0,037), la survie globale à 5 ans (p = 0,0025) et la survie globale à 10 ans (p = 0,0025). L'analyse stratifiée de la survie spécifique retrouvait un effet protecteur de la conservation ovarienne pour les stades IB (HR 0,23 [0,06-0,89] p = 0,033).

L'étude rétrospective de Lyu et al. en 2014 [304] sur 1639 patientes (1062 ovariectomies et 577 conservations ovariennes) < 46 ans présentant un adénocarcinome ou carcinome adénosquameux de stade I (entre 1988 et 2007) ne retrouvait pas de différence significative sur la survie spécifique à 5 ans (p = 0,071). Cependant, dans le sous-groupe des tumeurs de plus de 2 cm et moins de 4 cm, la survie spécifique au cancer était significativement plus élevée dans le groupe conservation ovarienne (p = 0,029). Pour les tumeurs ≤ 2 cm et celles ≥ 4 cm, la différence sur la survie à 5 ans n'était pas statistiquement significative.

**Stade I et II confondus : 3 études rétrospectives**

L'étude de Bizarri et al. en 2021 [305], cas-témoin rétrospective multicentrique en Italie, a inclus 310 patientes (155 par groupe) < 50 ans, présentant un stade FIGO 2009 IA1-IB1-IIA1 entre 2007 et 2009. Elle retrouvait une survie sans récidive à 5 ans significativement plus élevée dans le groupe conservation ovarienne (p = 0,028), sans différence significative sur la survie globale à 5 ans (p = 0,157).

La cohorte rétrospective multicentrique japonaise (JCOG) de Matsuo et al. de 2017 [306] comparait la conservation ovarienne à l'ovariectomie pour les patientes < 50 ans avec un stade IB-IIB entre 2004 et 2008. Trois-mille-cent-quatre-vingt-seize patientes ont été incluses (3165 ovariectomies et 31 conservations ovariennes). Il n'a pas été mis en évidence de différence significative sur la survie sans récidive à 5 ans (p = 0,29) ni la survie spécifique au cancer à 5 ans (p = 0,850). Cependant, les deux populations n'étaient pas parfaite-ment comparables : les patientes du groupe conservation ovarienne étaient significativement plus jeunes (71 % avaient moins de 40 ans versus 49,9 % dans l'autre groupe), présentaient un stade clinique plus bas et regroupaient significativement plus de types histologiques épidermoides.

L'étude de Chen et al. en 2016 [307], rétrospective multicentrique en Chine, incluait 159 patientes présentant un adénocarcinome de stade I ou II entre 1999 et 2013 : 33 patientes avec une conservation ovarienne et 126 patientes avec une ovariectomie. Il n'a pas été mis en évidence de différence significative sur la survie sans récidive ni la survie globale (respectivement p = 0,423 et p = 0,33). Une analyse en sous-groupe des patientes de moins de 46 ans a été réalisée et ne retrouvait pas de différence significative sur la survie sans récidive ni la survie globale (respectivement p = 0,478 et p = 0,429).

**Stade I et II confondus : 1 revue de la littérature**

L'étude de Touhami et al. en 2015 [308] proposait des critères de sélection pour la préservation ovarienne pour les types adénocarcinomes (2 % de risque de métastases ovariennes pour les adénocarcinomes de stade IB FIGO 2009). Elle proposait ainsi des critères préopératoires basés sur les caractéristiques des patientes (âge ≤ 45 ans, souhait de la patiente de préserver sa fonction ovarienne et absence de prédisposition familiale au cancer de l'ovaire), des critères préopératoires basés sur les caractéristiques tumorales (FIGO ≤ IB, taille tumorale ≤ 4 cm, absence d'invasion des paramètres, absence d'invasion du corps utérin, absence d'invasion stromale profonde, absence d'atteinte ganglionnaire à l'imagerie par IRM et TEP et absence d'emboles lymphovasculaires) et enfin des critère peropératoires (absence de propagation extra-utérine, absence d'atteinte ganglionnaire et ovaires visuellement normaux).

**Synthèse** : du fait du taux faible de métastase ovarienne dans la littérature concernant les cancers épidermoïde (< 1 %), la conservation ovarienne des femmes non ménopausées est généralement proposée. Pour le type adénocarcinome, la revue de la littérature

retrouvait un taux de métastases faible pour les stades FIGO IB. Une aide à la prise de décision sur la conservation ovarienne a été proposée par Touhami et al. à l'aide de facteurs de risque épidémiologiques et des caractéristiques pré- et peropératoires des adénocarcinomes.

Au total, chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus de stades IA ou IB1-2 bénéficiant d'un traitement chirurgical exclusif par hystérectomie (P) la conservation ovarienne (I) permet d'améliorer le pronostic pour les patientes présentant un cancer épidermoïde et les patientes présentant un adénocarcinome, comparativement à l'ovariectomie (C).

**5.1.5. Question 49 :** Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus de stade IB1 à IB3 (P), la réalisation d'une hystérectomie élargie (I) par rapport à une radio-chimiothérapie concomitante (C) permet-elle d'améliorer le pronostic (O) ? (PICO 49)

**Recommandation 49**

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus de stade IB1 à IB3, les données actuelles ne permettent pas de recommander la réalisation d'une chirurgie seule plutôt qu'une radio-chimiothérapie concomitante, afin d'améliorer la survie.

**ABSENCE DE RECOMMANDATION**

**Introduction**

L'intérêt d'une chirurgie élargie par rapport à une radio-chimiothérapie concomitante se pose pour les patientes ayant un cancer du col localisé. Si ces deux techniques exposent à des complications différentes, elles n'offrent pas exactement les mêmes performances thérapeutiques en fonction des caractéristiques initiales de la maladie. Les données actuelles, ont été explorées pour apporter des éléments de réponse.

**Argumentaire**

L'étude la plus récente, rétrospective, de Park et al. en 2021 [309], s'intéressait aux stades IB sans distinction de taille avec une atteinte ganglionnaire pelvienne en comparant radio-chimiothérapie concomitante versus colpohystérectomie élargie suivie d'un traitement adjuvant adapté. Entre 2001 et 2014, 262 patientes ont été incluses et appariées en 1 :1 (âge, type histologique). Il n'a pas été mis en évidence de différence significative en termes de survie globale à 5 ans (89,2 % vs 89 % ; p = 0,366) ni en termes de survie sans récidive à 5 ans (80,6 % vs 82,7 % ; p = 0,491).

>= Stade IB1 : pas d'étude comparative sur le stade IB1 FIGO 2018 seul dans la littérature.

>= Stade IB2 : trois études rétrospectives dans la littérature, concernant les stades IB1-IIA FIGO 2009 :

L'étude de cas-témoins rétrospective de Liu et al. en 2020 [310] s'intéressait à 1070 patientes stade IB1 à IIA2 FIGO 2009 appariées en 1 :1, entre 2004 et 2016. L'analyse du sous-groupe IB1-IIA1 comportant 300 patientes dans chaque sous-groupe a mis en évidence une survie globale à 5 ans plus élevée (p < 0,01) dans le groupe hystérectomie, comme pour la survie sans récidive (p < 0,001).

L'étude de Wu et al. en 2017 comparait 116 paires appariées (stade FIGO, taille tumorale, âge, ethnie, statut ganglionnaire) de patientes présentant un cancer du col IB1-IIA1 entre 1990 et 2010. Il n'a pas été mis en évidence de différence significative sur la survie globale à 8 ans (p = 0,205) ou sur la survie spécifique au cancer à 8 ans (p = 0,382) [311].

L'étude rétrospective monocentrique de Jang et al. en 2017 s'intéressait à 113 patientes IB1-IIA entre 2002 et 2011 : 64 hystérectomies et 49 radio-chimiothérapies concomitantes. Elle a mis en évidence une survie globale à 5 ans plus élevée dans le groupe
hystérectomie (p = 0,044), comme pour la survie sans progression à 5 ans (p = 0,048) [312].

= > **Stade IB3 FIGO 2018 (= IB2 FIGO 2009)** : une revue de la Cochrane, 1 méta-analyse et 5 études rétrospectives :

* la revue de la Cochrane en 2018, réalisée par Nama et al., comparant radio-chimiothérapie concomitante et chirurgie pour les tumeurs de plus de 4 cm entre 1946 et avril 2018, n'a pas retrouvé d'essai randomisé et a inclus une étude rétrospective, qui combine les stades IB2 à IIA FIGO 2009, l'étude de Park et al. en 2012 [313], considérée par Nama et al. comme à très haut risque de biais. Cette étude réalisée entre 2001 et 2010 a inclus 215 patientes, 147 colpohystérectomies radicales avec traitement adjuvant adapté et 68 radio-chimiothérapies concomitantes. Elle n'a pas mis en évidence de différence significative sur le taux de récurrence (p = 0,068) ou de décès (p = 0,101) ; mais la survie sans progression à 5 ans et la survie globale à 5 ans étaient significativement plus élevées dans le groupe chirurgie première (respectivement p = 0,047 et p = 0,048). L'analyse multivariée a mis en évidence que la radio-chimiothérapie concomitante était associée à un risque plus élevé de récurrence (OR 2,26 [1,24-4,14] p = 0,008) et un risque plus élevé de décès (OR 3,02 [1,53-5,98] p = 0,001) ;

* la méta-analyse de Yan et al. en 2020, comportait 7 études rétrospectives (dont 5 citées ici, et 2 plus anciennes) comparant l'hystérectomie à la radio-chimiothérapie concomitante pour les stades IB2 à IIA FIGO 2009 (soit IB3 à IIA FIGO 2018). Elle incluait 683 patientes : 411 hystérectomies et 272 radio-chimiothérapies concomitantes. Elle mettait en évidence une survie globale plus élevée (HR 0,49 [0,36-0,67] p < 0,001) ainsi qu'une survie sans progression plus élevée (p = 0,005) dans le groupe hystérectomie [314] ;

* l'étude rétrospective de Hsieh et al. en 2018 menée entre janvier 2002 et juillet 2016 comparait 27 patientes ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et 25 patientes ayant bénéficié d'une hystérectomie (et 39 d'une chimiothérapie néoadjuvante) [315]. Il n'a pas été mis en évidence de différence significative sur la survie globale à 5 ans (p = 0,197), la survie sans récidive à 5 ans (p = 0,401), la survie sans récidive locorégionale à 5 ans (p = 0,253) ou la survie sans métastase à distance à 5 ans (p = 0,422) ;

* l'étude rétrospective de Bradbury et al. en 2015 comparant 36 hystérectomies à 25 radio-chimiothérapies concomitantes/radiothérapies (21 patientes avec radio-chimiothérapie concomitante après 1999 et 4 patientes avec radiothérapie avant 1999), entre janvier 1991 et juillet 2013, mettait en évidence une réduction des récurrences locales (p = 0,03), une augmentation de la survie globale (p = 0,0004) et une augmentation de la survie sans récidive (p = 0,005) dans le groupe de l'hystérectomie [316] ;

* l'étude de Zivanovic et al. en 2008, sur 47 patientes, 27 hystérectomies et 20 radio-chimiothérapies concomitantes, entre janvier 1982 et septembre 2006, n'a pas mis en évidence de différence significative sur la survie globale à 3 ans (p = 0,161) ni sur la survie sans récidive à 3 ans (p = 0,977) [317] ;

* l'étude rétrospective multicentrique de Ryu et al. en 2007, qui comparait 304 hystérectomies et 52 radio-chimiothérapie concomitantes entre 1995 et 2005 n'a pas permis de mettre en évidence de différence significative sur la survie à 5 ans [318] ;

* l'étude de cas-témoins rétrospective de Liu et al. en 2020 s'intéressait à 1070 patientes stade IB1 à IIA2 FIGO 2009 appariées en 1 :1, entre 2004 et 2016. L'analyse du sous-groupe IB2-IIA2 comportant 235 patientes dans chaque sous-groupe, a mis en évidence une survie globale à 5 ans plus élevée (p = 0,039) dans le groupe colpohystérectomie élargie avec traitement adjuvant adapté, sans différence significative sur la survie sans récidive (p = 0,151) [310].

= > Le rapport de la FIGO de 2021 (CANCER REPORT 2021) par Bhatla et al. proposait comme recommandations [319] :

* stade IB1 : chirurgie ;

* stade IB2-IIA1 : chirurgie ;

* stade IB3-IIA2 : radio-chimiothérapie concomitante à préférer à une hystérectomie avec radiothérapie adjuvante.

**Synthèse** : au total, du fait de l'absence d'études comparant stricto sensu la chirurgie seule et la radio-chimiothérapie concomitante, il n'est pas possible de recommander la réalisation d'une chirurgie seule plutôt qu'une radio-chimiothérapie concomitante, afin d'améliorer la survie, chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus de stade IB1 à IB3.

5.1.6. **Question 50 :** Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus de stade IB1 à IB3 (P), la réalisation d'une hystérectomie élargie (I) par rapport à une radio-chimiothérapie concomitante (C) permet-elle de réduire la morbidité (O) ? (PICO 50)

**Recommandation 50**

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus de stade IB1 à IB3, les données actuelles ne permettent pas de recommander la réalisation d'une chirurgie seule plutôt qu'une radio-chimiothérapie concomitante, afin de réduire la morbidité.

**ABSENCE DE RECOMMANDATION**

**Introduction**

L'intérêt d'une chirurgie élargie par rapport à une radio-chimiothérapie concomitante se pose pour les patientes ayant un cancer du col localisé. Si ces deux techniques exposent à des complications différentes, elles n'offrent pas exactement les mêmes performances thérapeutiques en fonction des caractéristiques initiales de la maladie. Les données actuelles, bien que limitées, apportent des éléments de réponse contrastés.

**Argumentaire**

= > **Stade IB1** : pas d'étude comparative sur le stade IB1 FIGO 2018 seul dans la littérature.

= > **Stade IB2** : une étude rétrospective dans la littérature, concernant les stades IB1-IIA FIGO 2009 :

L'étude rétrospective monocentrique de Jang et al. en 2017 s'intéressait à 113 patientes IB1-IIA entre 2002 et 2011 : 64 hystérectomies et 49 radio-chimiothérapies concomitantes). Le taux de complication de grade III-IV était significativement plus élevé dans le groupe radio-chimiothérapie concomitante (p = 0,047), sans différence significative à l'analyse des sous-groupes de complications [312].

= > **Stade IB3 FIGO 2018 (= IB2 FIGO 2009)** : pas de données dans la littérature pour les stades IB3 seuls.

= > **Stade IB3 FIGO 2018 (= IB2 FIGO 2009)** : 1 revue Cochrane, 1 méta-analyse et 1 étude récente traitant des stade IB3 et IIA de façon indifférenciée :

La revue de la Cochrane en 2018, réalisée par Nama et al., comparant radio-chimiothérapie concomitante et chirurgie pour les tumeurs de plus de 4 cm entre 1946 et avril 2018, n'a pas retrouvé d'essai randomisé et a inclus une étude rétrospective, qui combinait les stades IB2 à IIA FIGO 2009, l'étude de Park et al. en 2012 [313]. Cette étude réalisée entre 2001 et 2010 a inclus 215 patientes. 147 hystérectomies et 68 radio-chimiothérapies concomitantes. Le taux de complication aiguë était significativement plus élevé dans le groupe radio-chimiothérapie concomitante (p < 0,001), sans différence significative sur le taux de complication chronique tardive.
La méta-analyse de Yan et al. en 2020, comportait 7 études rétrospectives (dont 5 citées ici, et 2 plus anciennes) comparant l'hystérectomie à la radio-chimiothérapie concomitante pour les stades IB2 à IIA FIGO 2009 (soit IB3 à IIA FIGO 2018) [314]. Elle incluait 683 patientes : 411 hystérectomies et 272 radio-chimiothérapies concomitantes. Le taux de complication génito-urinaire de grade III/IV était significativement plus élevé dans le groupe hystérectomie (OR 2,3 [1,42-3,87] *p* = 0,021) sans différence significative sur le taux de complication hématologique ni sur le taux de complication gastro-intestinale.

**Synthèse** : au total, compte tenu des données contradictoires de la littérature, il n'y a pas d'argument pour proposer, chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus de stade IB1 à IB3, préférentiellement une hystérectomie élargie ou une radio-chimiothérapie concomitante pour permettre de réduire la morbidité.

5.1.7. **Question 51 :** Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus de stade IB1 à IB3 (P), la réalisation d'une hystérectomie élargie par laparotomie (I) par rapport à une hystérectomie élargie par abord cœlioscopique (C) permet-elle d'améliorer le pronostic (O) ? (PICO 51)

**Recommandation 51**

Chez les patientes ayant un cancer du col de l'utérus pour lesquelles une hystérectomie élargie est indiquée, il est recommandé de réaliser ce geste par laparotomie afin d'améliorer la survie.

RECOMMANDATION FORTE
QUALITÉ DE LA PREUVE MODÉRÉE

Introduction

La réalisation d'une hystérectomie pour le traitement d'un cancer du col de l'utérus de stade précoce peut être réalisée classiquement par voie abdominale ou bien par laparoscopie, éventuellement robot-assistée. Si chaque voie d'abord a ses avantages et ses limites, la question de l'impact de celle-ci sur le pronostic des patientes se pose.

Argumentaire

L'étude d'Odetto et al. en 2019, avait inclus des patientes avec
cancer du col utérin de type épidermoïde, adénocarcinome ou
adénosquameux) de stade IA1 avec emboles à IB1 (< 4 cm) (FIGO
2009) avec une chirurgie radicale par voie cœlioscopique de 2010 à
2015 [320]. Cent-huit patientes avaient été incluses : 99 patientes
avaient un stade IB1 dont 58 < 2 cm. Le taux de récidive locale était
de 15 %, 12 % pour les tumeurs de ≤ 2 cm et 18 % pour les tumeurs
de > 2 cm.

L'étude rétrospective multicentrique de Chen et al. publiée en
2019, en Chine, entre janvier 2010 et décembre 2018, tous types
histologiques confondus, taille inférieure ou égale à 2 cm (IB1 < 2 cm
FIGO 2009) comprenait 325 patientes (196 laparotomies et
129 cœlioscopies pour hystérectomie élargie type II ou III avec
lymphadénectomie exclusion IA1 et IA2 et traitements néoadjuvants)
[321]. La survie sans récidive à 5 ans était significativement plus
élevée dans le groupe laparotomie (97,7 % vs 90,4 % ; p = 0,016) sans
différence significative sur la survie globale à 5 ans (99,4 % vs
96,4 %). Dans le sous-groupe histologique épidermoïde, il n'était pas
mis en évidence de différence significative ni sur la survie globale à
5 ans ni sur la survie sans récidive à 5 ans selon la voie chirurgicale. A
contrario, dans le sous-type non épidermoïde ou les tumeurs de grade
II-III, la survie globale à 5 ans (p = 0,044) et la survie sans récidive à
5 ans (p = 0,011) étaient plus élevées dans le groupe laparotomie.
L'analyse multivariée des facteurs associés à la survie sans récidive
retrouvait la chirurgie par cœlioscopie comme un facteur de risque :
HRa = 4,64 (IC à 95 % : 1,26-17,06) et p = 0,02.

L'étude rétrospective multicentrique de Li et al. de 2021, en Chine,
entre janvier 2004 et décembre 2016, tous types histologiques
confondus, taille inférieure à 2 cm, comprenait 1484 patientes
(899 laparotomies et 585 cœlioscopies) [322]. Il n'était pas mis en
évidence de différence significative sur la survie sans progression à
5 ans et la survie globale à 5 ans entre les deux voies d'abord
(*p* = 0,997 et *p* = 0,351 respectivement). Les analyses multivariées
des survies globales et sans progression à 5 ans ne retrouvaient pas une
voie d'abord comme facteur associé (*p* = 0,409 et *p* = 0,871,
respectivement).

La revue de Nasioudis et al. avait pour objectif d'étudier les résultats oncologiques des patientes atteintes d'un carcinome cervical de stade précoce et d'une taille de tumeur < 2 cm qui ont subi une hystérectomie radicale par voie ouverte ou mini-invasive [323]. Au total, 10 études répondant aux critères d'inclusion ont été retenues, englobant 4935 patientes. Parmi celles-ci, 2394 (48,5 %) patientes ont subi une hystérectomie radicale mini-invasive et 2541 (51,5 %) patientes ont subi une hystérectomie radicale ouverte. Les patientes qui ont subi une hystérectomie mini-invasive avaient une survie sans progression plus faible que celles qui ont subi une chirurgie ouverte (HR : 1,68 ; IC à 95 % : 1,20-2,36). Sur la base de cinq études, les patientes ayant subi une hystérectomie mini-invasive (n = 1808) avaient une tendance à une survie globale plus faible que celles ayant subi une chirurgie ouverte (n = 1853) (HR : 1,64 ; IC à 95 % : 1,00-2,68). D'après cette étude qui tient compte des facteurs de confusion, chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus et dont la taille de la tumeur est inférieure à 2 cm, l'hystérectomie radicale mini-invasive était associée à une survie sans progression plus faible que la laparotomie.

La cohorte rétrospective multicentrique de Rodriguez et al. en
2021, qui concernait les stades IA1 avec emboles à IB1 (FIGO 2009,
adénocarcinome – adénocarcinome épidermoïde – carcinome adénos-
quameux, entre janvier 2006 et décembre 2017, incluait 1379 patien-
tes de 7 centres de 6 pays différents [324]. Six-cent-quatre-vingt-une
cœlioscopies (49,4 %) et 698 laparotomies (50,6 %), avec réalisation
d'une pondération par probabilité inverse selon l'âge, le stade,
l'histologie, le grade et la taille tumorale) étaient étudiées. Les
patientes opérées par cœlioscopie avaient une moins bonne survie
sans récidive à 4 ans : 88,7 % vs 93 %. HR pour récidive ou décès
1,64 (IC à 95 % : 1,09-2,46). Pour les tumeurs de moins de 2 cm, il n'y
avait pas de différence significative sur la survie sans récidive
(*p* = 0,18) mais le risque de décès était significativement plus élevé
après cœlioscopie (HR : 2,44 ; IC à 95 % : 1,05-5,67 ; *p* = 0,04). Pour
les tumeurs supérieures à 2 cm, le risque de récidive est plus élevé
dans le groupe cœlioscopie (HR : 2,44 ; IC à 95 % : 1,25-4,76 ;
*p* = 0,009), sans différence significative sur la survie globale.

L'étude de cohorte rétrospective multicentrique de Wenzel et al. en 2020, concernait les stades FIGO 2009 IA2 avec emboles, IB1 et IIA1 (classification de 2009), adénocarcinome – carcinome épidermoïde – carcinome adénosquameux, entre 2010 et 2017 et incluait 1109 patientes, 740 laparotomies et 369 cœlioscopies avec ajustement par pondération sur l'âge, l'IMC, l'année de diagnostic, le stade FIGO, l'histologie, la taille tumorale [325]. Il n'y avait pas de différence significative sur la survie sans récidive à 5 ans ni sur la survie globale à 5 ans pour le sous-groupe inférieur à 2 cm et supérieur ou égal à 2 cm.

L'étude cas témoins 1 :1 multicentrique de He et al. de 2020 (37 hôpitaux en Chine) incluait 3202 patientes, FIGO 2009 IA1-IB1, adénocarcinome – carcinome épidermoïde – carcinome adénosquameux, entre janvier 2004 et décembre 2016 [326]. L'appariement a été réalisé sur l'âge, le stade FIGO, l'année de diagnostic, l'histologie, l'invasion stromale, l'atteinte ganglionnaire et l'atteinte paramétriale. Les patientes étaient réparties en 1601 cœlioscopies et 1601 laparotomies avec 739 patientes dans chaque groupe pour les tumeurs inférieures à 2 cm et 898 patientes dans chaque groupe pour les tumeurs de 2 à 4 cm. Il n'y avait pas de différence significative sur la survie globale et la survie sans récidive à 5 ans entre les deux voies
d'abord, pour les tumeurs inférieures à 2 cm. Pour les tumeurs de 2 à 4 cm, la survie sans récidive à 5 ans était plus élevée dans le groupe laparotomie (p = 0,001) sans différence significative sur la survie globale. Dans l'analyse multivariée de la survie sans récidive à 5 ans, pour les tumeurs de 2 à 4 cm, la voie cœlioscopique apparaissait comme un facteur de risque de récidive HR 1,81 [1,29-2,51] avec p < 0,001.

L'étude rétrospective de Paik et al. en 2019, cohorte multicentrique 1 :3 regroupant 9 paiks affiliés KCG (Kansai clinical oncology group), incluait les stades FIGO IB-IIA (FIGO 2014), adénocarcinome – carcinome épidermoïde, entre janvier 2000 et décembre 2008 [327]. Étaient inclus 476 patientes avec un sous-groupe de 248 patientes présentant une tumeur inférieure à 2 cm : 62 cœlioscopies et 186 laparotomies. Les patientes traitées par cœlioscopie avaient une survie sans récidive significativement plus faible (HR : 12 987 ; IC à 95 % : 1451-166 244 ; p = 0,003) sans différence significative sur la survie globale. Le taux de récidive pelvienne et de récidive hématogène étaient plus élevé dans le groupe traité par cœlioscopie (p = 0,016 et p = 0,011, respectivement) sans différence significative sur le taux de récidive ganglionnaire.

La cohorte observationnelle rétrospective de Chiva et al. en 2020, étude SUCCOR, multicentrique européenne, s'intéressait aux patientes IB1, présentant un adénocarcinome – carcinome épidermoïde – carcinome adénosquameux, $\leq 4$ cm, entre 01/01/2013 et le 31/12/2014 et comparait la voie mini-invasive à la laparotomie [328]. Six-cent-quatre-vingt-treize patientes ont été incluses, 402 dans le groupe laparotomie et 291 dans le groupe voie mini-invasive. On retrouvait une survie sans récidive à 4,5 ans plus élevée dans le groupe laparotomie (p = 0,003) avec un risque de récurrence plus élevé dans le groupe chirurgie mini-invasive (HR : 2,07 ; IC à 95 : 1,35-3,15 ; p = 0,001) d'autant plus que la taille est supérieure à 2 cm (non significatif pour une taille $\leq 2$ cm). On retrouvait une survie globale à 4,5 ans plus élevée dans le groupe laparotomie (p = 0,003) avec un risque de décès plus élevé dans le groupe chirurgie mini-invasive (HR : 2,42 ; IC à 95 % : 1,34-4,39 ; p = 0,0004) d'autant plus que la taille est supérieure à 2 cm (non significatif pour une taille $\leq 2$ cm).

L'étude rétrospective monocentrique de Brandt et al. en 2020, aux États-Unis, comparait 196 patientes (117 patientes dans le groupe chirurgie mini-invasive et 79 patientes dans le groupe laparotomie) présentant un stade IA1-IA2-IB1, un adénocarcinome – adénocarcinome épidermoïde – carcinome adénosquameux, entre janvier 2007 et décembre 2017 [329]. Elle ne mettait pas en évidence de différence significative sur la survie sans récidive à 5 ans, la survie spécifique à 5 ans ni la survie globale à 5 ans, que ce soit pour les tumeurs inférieures ou égales à 2 cm ou les tumeurs supérieures à 2 cm.

L'étude de cohorte multicentrique des États-Unis de Melamed et al. en 2018 incluait les patientes présentant un stade IA2-IB1, avec un adénocarcinome, un carcinome épidermoïde ou un carcinome adénosquameux entre 2010 et 2013 et comparait 1225 patientes dans le groupe chirurgie mini-invasive et 1236 patientes dans le groupe laparotomie [330]. On retrouvait un risque de décès significativement plus élevé dans le groupe chirurgie mini-invasive pour les tumeurs supérieures ou égales à 2 cm (HR : 1,66 ; IC à 95 % : 1,19-2,3), ce qui n'était pas le cas pour les tumeurs de moins de 2 cm (HR : 1,46 ; IC à 95 % : 0,7-3,02).

Dans l'essai randomisé de Ramirez et al., portant sur des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus de stade IA1 (invasion lymphovasculaire), IA2 ou IB1 et d'un sous-type histologique carcinome épidermoïde, adénocarcinome ou de carcinome adénosquameux, les patientes ont été randomisées entre une chirurgie mini-invasive ou une chirurgie ouverte. Le résultat principal était le taux de survie sans maladie à 4,5 ans [263]. Au total, 319 patientes ont été affectées à la chirurgie mini-invasive et 312 à la chirurgie ouverte. Parmi les patientes qui ont été assignées à la chirurgie mini-invasive, 84,4 % ont subi une laparoscopie et 15,6 % une chirurgie assistée par

robot. Dans l'ensemble, l'âge moyen des patientes était de 46,0 ans. La plupart des patientes (91,9 %) présentaient une maladie de stade IB1. Les deux groupes étaient similaires en ce qui concerne les sous-types histologiques, le taux d'invasion lymphovasculaire, les taux d'atteinte des paramètres et des ganglions lymphatiques, la taille de la tumeur, le grade de la tumeur et le taux d'utilisation d'un traitement adjuvant. Le taux de survie sans maladie à 4,5 ans était de 86,0 % avec la chirurgie mini-invasive et de 96,5 % avec la chirurgie ouverte, soit une différence de -10,6 points de pourcentage (IC à 95 % : -16,4 à -4,7). La chirurgie mini-invasive a été associée à un taux de survie sans maladie plus faible que la chirurgie ouverte (taux à 3 ans, 91,2 % contre 97,1 % ; rapport des risques de récidive de la maladie ou de décès par cancer du col de l'utérus, 3,74 ; IC à 95 %, 1,63 à 8). La chirurgie mini-invasive était également associée à un taux de survie globale plus faible (taux à 3 ans, 93,8 % contre 99,0 % ; rapport des risques de décès toutes causes confondues, 6,00 ; IC 95 %, 1,77 à 20,30). Les résultats finaux de l'essai publiés récemment confirment ces résultats initiaux [331].

La méta-analyse de Hwang et Kim, avait pour objectif de comparer les données de survie incluant la survie sans récidive de l'hystérectomie radicale voie cœlioscopique vs laparotomie. Ils ont inclus les études publiées entre décembre 2004 et mai 2020 [332]. Trente-six essais randomisés ont été inclus. Le HR DFS associé à la voie cœlioscopique était à 1,24 (IC à 95 % : 1,09-1,41) et le HR survie globale associé à la voie cœlioscopique était à 1,27 (IC à 95 % : 1,04-1,56). Cependant, la voie laparoscopique n'affectait pas la survie sans récidive (HR : 1,04 ; IC à 95 % : 0,59-1,81 ; p = 0,89) ou la survie globale (HR : 0,57 ; IC à 95 % : 0,31-1,05 ; p = 0,73) des patientes avec tumeurs < 2 cm.

La revue de Nitecki et al. avait pour but de quantifier le risque de récidive et de décès associé à l'hystérectomie radicale mini-invasive par rapport à l'hystérectomie radicale par laparotomie pour le cancer du col de l'utérus à un stade précoce [333]. Quarante-neuf études ont été identifiées, dont 15 ont été incluses dans la méta-analyse. Sur les 9499 patientes ayant subi une hystérectomie radicale, 49 % (n = 4684) ont bénéficié d'une chirurgie mini-invasive ; parmi celles-ci, 57 % (n = 2675) ont bénéficié d'une laparoscopie robot-assistée. Cinq-cent-trente récidives et 451 décès ont été signalés. Le risque combiné de récidive ou de décès était 71 % plus élevé chez les patientes ayant subi une hystérectomie radicale mini-invasive que chez celles ayant subi une chirurgie ouverte (HR : 1,71 ; IC à 95 % : 1,36-2,15 ; p < 0,001), et le risque de décès était 56 % plus élevé (HR : 1,56 ; IC à 95 % : 1,16-2,11 ; p = 0,004). L'hétérogénéité des associations était faible à modérée. Aucune association significative n'a été trouvée entre la prévalence de la chirurgie robot-assistée et le risque de récidive ou de décès (augmentation de 2,0 % du HR pour chaque augmentation de 10 points de pourcentage de la prévalence de la chirurgie robot-assistée (IC à 95 % : -3,4 % à 7,7 %) ou la mortalité toutes causes confondues (augmentation de 3,7 % du HR pour chaque augmentation de 10 points de pourcentage de la prévalence de la chirurgie assistée par robot (IC à 95 % : -4,5 % à 12,6 %)).

La revue de Smith et al., regroupait des études de 1990 à 2020 incluant des patientes avec un cancer du col stade I ou plus traité par chirurgie élargie et comparait les récidives et/ou PFS et survie globale entre chirurgie élargie par voie mini-invasive vs laparotomie [334]. Quarante études de cohortes et un essai randomisé concernaient 22 593 patientes. Vingt pour cent des études avaient un suivi < 36 mois et 24 % > 60 mois. La PFS était moins bonne en cas de chirurgie par voie mini-invasive (HR : 1,54 ; IC à 95 % : 1,24-1,94). Lorsqu'on se limitait aux études avec un suivi long, le HR s'aggravait progressivement pour la voie mini-invasive 1,48 > 36 mois 1,21-1,82 ; > 48 mois HR 1,69 1,26-2,27 ; > 60 mois HR 2,02 (1,36-3,00). Il n'y avait pas de différence significative pour la survie globale.

Sun et al. ont exploré les possibles facteurs associés aux mauvais résultats de la chirurgie mini-invasive [335]. Soixante et une études ont été analysées incluant 63 369 patientes (26 956 cœlioscopies vs
36 049 laparotomies). L'analyse globale a révélé des risques plus élevés en cas de chirurgie mini-invasive en comparaison à la laparotomie : récidive (HR : 1209 ; IC à 95 % : 1102-1327) et de décès (HR : 1124 ; IC à 95 % : 1013-1248) à l'exception des patientes avec des tumeurs IB1 (FIGO 2009) < 2 cm. Les analyses en sous-groupes ont montré des survies similaires entre les deux voies d'abord dans les études publiées avant le LACC trial, dans les études publiées dans des journaux européens, et dans les centres à haut volume de patientes avec cancer du col.

Levine D. et al. incluaient les patientes présentant un stade IA1 avec emboles, IA2 et IB1, avec un adénocarcinome, un carcinome épidermoïde ou un carcinome adénosquameux entre 2007 et 2018 et comparaient 82 patientes (dont 51 % de chirurgie robotique) dans le groupe chirurgie mini-invasive et 44 patientes dans le groupe laparotomie [336]. Bien que la différence ne fût pas significative, la survie sans récidive à 3 ans était supérieure dans le groupe laparotomie (95 % vs 87 %, *p* = 0,15) ainsi que la survie globale (97 % vs 92 %, *p* = 0,25).

L'étude multicentrique rétrospective de Leitao et al. incluait les patientes présentant un stade IA1 avec emboles à IB1 (FIGO 2009), avec un adénocarcinome, un carcinome épidermoïde ou un carcinome adénosquameux entre 2007 et 2016 et comparait 715 patientes (dont 558 chirurgies robotique) à 378 laparotomies [337]. Les patientes du groupe laparotomie avaient plus de tumeurs > 2 cm et plus de traitements adjuvants. Il n'y avait pas de différences à 3 ans en termes de survie globale et de survie sans récidive.

La méta-analyse de Yu et al. s'est intéressée à la différence en termes de récidive et de décès entre la voie mini-invasive et la laparotomie pour la prise en charge des cancers du col de stade précoce [338]. Jusqu'à octobre 2020, 22 études ont été incluses avec 14 894 patientes (7213 chirurgies mini-invasives). La survie globale ainsi que la survie sans récidive étaient réduites en cas de chirurgie mini-invasive HR 1,23, IC 95 % 1,03-1,43) et (HR 1,25, IC 95 % 1,07-1,42) respectivement. Ces résultats étaient accentués en cas d'analyse en sous-groupe pour les tumeurs ≥ 2 cm, survie globale (HR : 1,42 ; IC à 95 % : 1,10-1,74) et survie sans récidive (HR : 1,46 ; IC à 95 % : 1,18-1,74).

La méta-analyse de Zhang et al. s'intéressait aussi à la différence en termes de récidive et de décès entre la voie mini-invasive et la laparotomie pour la prise en charge des cancers du col de stade précoce [339]. Jusqu'à mars 2021, 48 études ont été incluses avec 23 346 patientes (dont 11 220 chirurgies mini-invasives). Le groupe chirurgie mini-invasive avait une DFS à moyen terme (3 ans) plus faible (HR : 1,08 ; IC à 95 % : 1,01-1,16 ; *p* = 0,031) que le groupe laparotomie, sans différence significative dans la SG à moyen terme ainsi que dans la DFS et la SG à long terme (5 ans). L'analyse en sous-groupe du pronostic à 3 ans a révélé que, bien que les patientes des pays occidentaux ayant eu une chirurgie mini-invasive aient eu une DFS plus courte que celles ayant eu une laparotomie (HR : 1,10 ; *p* = 0,024), aucune différence n'a été observée dans la DFS parmi celles des pays asiatiques. De plus, la chirurgie mini-invasive était liée à une moins bonne DFS à 3 ans chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus de stade I (HR = 1,07, *p* = 0,020). Une analyse de sous-groupe du pronostic à 5 ans a notamment révélé que les patientes dont la taille de la tumeur était ≥ 2 cm et qui avaient une chirurgie mini-invasive présentaient une DFS plus courte que celles qui avaient eu une laparotomie (HR = 1,65, *p* = 0,041).

La méta-analyse de Kampers et al. évaluait les résultats de l'hystérectomie robotique et laparoscopique par rapport à l'hystérec- tomie par laparotomie. Des groupes de risque incluant l'utilisation de manipulateurs utérins ou la colpotomie ont été créés. Trente études répondaient aux critères d'inclusion [340]. Cinq essais prospectifs, randomisés et contrôlés ont été inclus. Les patientes ont été analysées en fonction de l'approche chirurgicale (chirurgie ouverte [AH], chirurgie laparoscopique [LH], chirurgie robotique [RH]). De plus, trois sous-groupes ont été créés à partir du groupe LH : le groupe LH à

haut risque (manipulateur), le groupe à risque intermédiaire (pas de manipulateur, colpotomie intracorporelle) et le groupe LH à faible risque (pas de manipulateur, colpotomie vaginale). Concernant la SG, la méta-analyse a montré l'infériorité de la LH au total par rapport à l'AH (0,97 [0,96 ; 0,98]). La SG était significativement plus élevée dans le cas de la LH à faible risque (0,96 [0,94 ; 0,98]) par rapport à la LH à risque intermédiaire (0,93 [0,91 ; 0,94]). Les taux de SG étaient comparables dans le groupe AH et LH à faible risque. La DFS était plus élevée dans le groupe AH par rapport au groupe LH en général (0,92 [IC 95 % 0,88 ; 0,95] vs 0,87 [0,82 ; 0,91]), alors que l'application de mesures de protection (pas de manipulateur utérin en combinaison avec une colpotomie vaginale) était associée à une DFS accrue en laparoscopie (0,91 [0,91 ; 0,95]).

**Synthèse** : au total, chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus de stade IB1 ou plus pour lequel un traitement chirurgical est indiqué (P), la réalisation d'une hystérectomie élargie par laparotomie (I) par rapport à une hystérectomie élargie par abord cœlioscopique (C) permet d'améliorer le pronostic (O) quelle que soit la taille de la tumeur.

5.1.8. **Question 52 :** Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus pour laquelle une hystérectomie est indiquée (P), la réalisation de celle-ci par voie mini-invasive (I) par rapport à une laparotomie (C) permet-elle de diminuer la morbidité (O) ? (PICO 52)

**Recommandation 52**

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus pour laquelle une hystérectomie est indiquée, la voie mini-invasive n'est pas recommandée par rapport à la laparotomie pour réduire la morbidité.

RECOMMANDATION FAIBLE
QUALITÉ DE LA PREUVE MODÉRÉE

**Introduction**

La réalisation d'une hystérectomie pour le traitement d'un cancer du col de l'utérus de stade précoce peut être réalisée classiquement par voie abdominale ou bien par laparoscopie, éventuellement robot-assistée. Si chaque voie d'abord a ses avantages et ses limites, la question de la morbidité est essentielle et pèse dans le choix thérapeutique.

**Argumentaire**

Une étude randomisée multicentrique (avec un article sur la morbidité et un article sur la qualité de vie) et 2 études rétrospectives comparant la voie mini-invasive à la laparotomie sont disponibles.

L'essai randomisé de phase 3 de non-infériorité (LACC trial) de Obermair et al. en 2020 comparait la voie mini-invasive à la laparotomie pour les stades IA1-IA2-IB1, adénocarcinome – carcinome épidermoïde – carcinome adénosquameux nécessitant une hystérec- tomie radicale type II ou III entre juin 2008 et juin 2017 [341]. Cinq- cent-trente-six patientes ont été incluses dans l'essai, dans 33 centres et 24 pays ; dont 279 patientes opérées par chirurgie mini-invasive et 257 patientes opérées par laparotomie. On retrouvait une durée d'intervention significativement plus élevée dans le groupe chirurgie mini-invasive (*p* < 0,001) avec des pertes sanguines significativement plus élevées dans le groupe laparotomie (*p* < 0,001) et une durée d'hospitalisation significativement plus courte dans le groupe chirurgie mini-invasive (*p* = 0,002). Il n'a pas été mis en évidence de différence significative sur le taux de complications peropératoires, postopératoires ou de grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) supérieur ou égal à 3.

La cohorte observationnelle rétrospective de Chiva et al. en 2020, SUCCOR study, multicentrique européenne, s'intéressait aux patientes
IB1, présentant un adénocarcinome – carcinome épidermoïde – carcinome adénosquameux, ≤ 4 cm, entre janvier 2013 et décembre 2014 et comparait la voie mini-invasive à la laparotomie [328]. Six-cent-quatre-vingt-treize patientes ont été incluses, 402 dans le groupe laparotomie et 291 dans le groupe voie mini-invasive. On retrouvait une survie sans récidive à 4,5 ans plus élevée dans le groupe laparotomie (p = 0,003) avec un risque de récurrence plus élevé dans le groupe chirurgie mini-invasive (HR 2,07 [1,35-3,15] p = 0,001) d'autant plus que la taille est supérieure à 2 cm (non significatif pour une taille ≤ 2 cm). On retrouve une survie globale à 4,5 ans plus élevée dans le groupe laparotomie (p = 0,003) avec un risque de décès plus élevé dans le groupe chirurgie mini-invasive (HR 2,42 [1,34-4,39] p = 0,0004) d'autant plus que la taille est supérieure à 2 cm (non significatif pour une taille ≤ 2 cm). Les risques de récidive (HR 2,76 [1,75-4,33] p < 0,001) et de décès (HR 3,00 [1,60-5,63] p = 0,001) étaient significativement plus élevés dans le sous-groupe de chirurgie mini-invasive avec manipulateur comparativement à la laparotomie. Il n'y a pas de différence significative dans la comparaison du risque de récidive entre le groupe chirurgie mini-invasive sans manipulateur et le groupe laparotomie.

L'étude rétrospective de Zaccarini et al. en 2021 incluait les patientes présentant un stade IA2-IB2-IIA1 (FIGO 2009), entre janvier 1996 et décembre 2017 et comparait, après score de propension 2 :1, 61 patientes dans le groupe chirurgie mini-invasive et 32 patientes dans le groupe laparotomie [342]. On retrouvait une durée d'hospitalisation significativement plus courte dans le groupe chirurgie mini-invasive (p < 0,01), sans différence significative sur la durée d'intervention ni sur le taux de complications peropératoires et postopératoires.

L'étude rétrospective monocentrique de Brandt et al. en 2020, aux États-Unis, comparait 196 patientes (117 patientes dans le groupe chirurgie mini-invasive et 79 patientes dans le groupe laparotomie) présentant un stade IA1-IA2-IB1, un adénocarcinome – carcinome épidermoïde – carcinome adénosquameux, entre janvier 2007 et décembre 2017 [329]. Elle ne mettait pas en évidence de différence significative sur la durée opératoire. Cependant, la durée d'hospitalisation était plus courte dans le groupe chirurgie mini-invasive (p < 0,001). Les pertes sanguines étaient significativement moins importantes dans le groupe chirurgie mini-invasive (p < 0,001) avec un taux de transfusion plus bas (p = 0,008).

Un article de Frumovitz et al. en 2020 concernant l'étude de la qualité de vie dans le LACC trial, ne retrouvait pas de différence significative sur les scores FACT-Cx, EQ-5D body state, MDASI symptom score, SF-12 MCS [343]. Il existait une différence significative en faveur de la voie mini-invasive, uniquement pour le score SF-12 PCS à 6 semaines.

Dans la revue de Kampers et al., 5 essais prospectifs, randomisés et contrôlés ont été inclus [340]. La méta-analyse n'a montré aucune différence significative entre l'hystérectomie radicale robotisée (RH) et l'hystérectomie laparoscopique (LH) en ce qui concerne les complications per- et périopératoires. La durée de l'opération était plus longue dans le cas de l'hystérectomie radicale robotisée (différence moyenne de 44,79 min [IC 95 % : 38,16 ; 51,42]) et de l'hystérectomie laparoscopique (différence moyenne de 20,96 min [IC 95 % : 1,30 ; 43,22]) que dans le cas de l'hystérectomie ouverte (AH), mais n'a pas entraîné une augmentation des complications per- et postopératoires. La morbidité peropératoire était plus faible dans le cas de la LH que dans celui de l'AH (RR 0,90 [0,80 ; 1,02]) ainsi que dans le cas de la RH par rapport à l'AH (0,54 [0,33 ; 0,88]). La morbidité peropératoire n'a pas montré de différence entre LH et RH (RR 1,29 [0,23 ; 7,29]). La morbidité postopératoire n'était pas différente selon l'approche. La perte de sang estimée était plus faible pour la LH (différence moyenne – 114,34 [–122,97 ; –105,71]) et la RH (différence moyenne – 287,14 [–392,99 ; –181,28]) par rapport à l'AH, respectivement. La durée du séjour hospitalier était plus courte

pour la LH (différence moyenne – 3,06 [–3,28 ; –2,83]) et la RH (différence moyenne – 3,77 [–5,10 ; –2,44]) par rapport à l'AH.

**Synthèse** : au total, chez les patientes ayant un cancer du col de l'utérus pour lesquelles une hystérectomie est indiquée (P), la réalisation de celle-ci par voie mini-invasive (I) par rapport à la laparotomie (C) ne permet pas de diminuer la morbidité en termes de taux de complications.

5.1.9. **Question 53 :** Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus pour laquelle une hystérectomie est indiquée (P), la réalisation de celle-ci par voie mini-invasive (I) par rapport à une laparotomie (C) permet-elle d'améliorer le pronostic (O) ? (PICO 53)

**Recommandation 53**

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus pour laquelle une hystérectomie est indiquée, il est recommandé de ne pas réaliser une voie mini-invasive (robot-assistée ou cœlioscopie conventionnelle) par rapport à une laparotomie afin d'en améliorer la survie.

RECOMMANDATION FORTE
QUALITÉ DE LA PREUVE ÉLEVÉE

Introduction

La réalisation d'une hystérectomie pour le traitement d'un cancer du col de l'utérus de stade précoce peut être réalisée classiquement par voie abdominale ou bien par laparoscopie, éventuellement robot-assistée. Si chaque voie d'abord a ses avantages et ses limites, la question de l'impact de celle-ci sur le pronostic des patientes se pose.

Argumentaire

L'essai randomisé de phase 3 de non-infériorité (LACC trial) de Ramirez et al. en 2018 comparait la voie mini-invasive à la laparotomie pour les stades IA1-IA2-IB1, adénocarcinome – carcinome épidermoïde – carcinome adénosquameux nécessitant une hystérectomie radicale type II ou III entre juin 2008 et juin 2017. Six-cent-trente-et-une patientes ont été incluses dans l'essai, dans 33 centres et 24 pays : 631 patientes dont 319 patientes opérées par chirurgie mini-invasive et 312 patientes opérées par laparotomie. On retrouvait une survie sans récidive à 3 ans (HR : 3,74 ; IC à 95 % : 1,63-8,58), une survie sans récidive locorégionale à 3 ans (HR : 4,26 ; IC à 95 % : 1,44-12,60) et une survie globale à 3 ans (HR : 6,00 ; IC à 95 % : 1,77-20,30) plus élevée dans le groupe laparotomie. Le taux de décès spécifique au cancer du col était significativement plus élevé dans le groupe chirurgie mini-invasive (HR : 6,56 ; IC à 95 % : 1,48-29,0). Ces résultats sont confirmés par la publication définitive de l'essai [263].

La cohorte observationnelle rétrospective de Chiva et al. en 2020, SUCCOR study, multicentrique européenne, s'intéressait aux patientes IB1, présentant un adénocarcinome – carcinome épidermoïde – carcinome adénosquameux, ≤ 4 cm, entre janvier 2013 et décembre 2014 et comparait la voie mini-invasive à la laparotomie [331]. Six cent quatre-vingt-treize patientes ont été incluses, 402 dans le groupe laparotomie et 291 dans le groupe voie mini-invasive. On retrouvait une survie sans récidive à 4,5 ans plus élevée dans le groupe laparotomie (p = 0,003) avec un risque de récurrence plus élevé dans le groupe chirurgie mini-invasive (HR : 2,07 ; IC à 95 % : 1,35-3,15 ; p = 0,001) d'autant plus que la taille est supérieure à 2 cm (non significatif pour une taille ≤ 2 cm). On retrouvait une survie globale à 4,5 ans plus élevée dans le groupe laparotomie (p = 0,003) avec un risque de décès plus élevé dans le groupe chirurgie mini-invasive (HR : 2,42 ; IC à 95 % : 1,34-4,39 ; p = 0,0004) d'autant plus que la taille est supérieure à 2 cm (non significatif pour une taille ≤ 2 cm). Les risques de récidive (HR : 2,76 ; IC à 95 % : 1,75-4,33 ; p < 0,001) et de décès (HR : 3,00 ; IC 0 95 % : 1,60-5,63 ; p = 0,001) étaient significativement plus élevés dans le sous-groupe de chirurgie mini-invasive.
invasive avec manipulateur comparativement à la laparotomie. Il n'y avait pas de différence significative dans la comparaison du risque de récidive entre le groupe chirurgie mini-invasive sans manipulateur et le groupe laparotomie.

L'étude de cohorte multicentrique des États-Unis de Melamed et al. en 2018 incluait les patientes présentant un stade IA2-IB1, avec un adénocarcinome - carcinome épidermoïde - carcinome adéno스qualmeux entre 2010 et 2013 et comparait 1225 patientes dans le groupe chirurgie mini-invasive et 1236 patientes dans le groupe laparotomie [330]. On retrouvait un risque de décès à 4 ans significativement plus élevé dans le groupe chirurgie mini-invasive (HR : 1,65 ; IC à 95 % : 1,22-2,22 ; *p* = 0,002), comme pour le risque de décès toutes causes confondues (HR : 1,62 ; IC à 95 % : 1,20-2,19).

Deux études rétrospectives, de Brandt et al. en 2020 et de Zaccarini et al. en 2021, de plus faible puissance (respectivement 196 patientes et 93 patientes), ne retrouvaient pas de différence significative sur la survie globale ou la survie sans récidive [329,342].

La revue de Nasioudis et al. avait pour objectif d'étudier les résultats oncologiques des patientes atteintes d'un carcinome cervical de stade précoce et d'une taille de tumeur < 2 cm ayant subi une hystérectomie radicale ouverte et mini-invasive [323]. Au total, 10 études répondant aux critères d'inclusion ont été retenues, englobant 4935 patientes. Parmi celles-ci, 2394 (48,5 %) patientes ont subi une hystérectomie radicale mini-invasive et 2541 (51,5 %) patientes ont subi une hystérectomie radicale ouverte respectivement. Les patientes qui ont subi une hystérectomie mini-invasive avaient une survie sans progression plus faible que celles qui ont subi une chirurgie ouverte (HR : 1,68 ; IC à 95 % : 1,20-2,36). Sur la base de cinq études, les patientes ayant subi une hystérectomie mini-invasive (n = 1808) avaient une tendance à une survie globale plus faible que celles ayant subi une chirurgie ouverte (n = 1853) (HR : 1,64 ; IC à 95 % : 1,00-2,68). D'après cette étude qui tient compte des facteurs de confusion, chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus et dont la taille de la tumeur est inférieure à 2 cm, l'hystérectomie radicale mini-invasive était associée à une survie sans progression plus faible que la laparotomie.

La méta-analyse de Hwang et al. avait pour objectif de comparer les données de survie incluant la survie sans récidive de l'hystérectomie radicale voie cœlioscopique vs voie laparotomique [332]. Ils ont inclus les études publiées entre décembre 2004 et mai 2020. Trente-six essais randomisés ont été inclus. Le HR DFS associé à la voie cœlioscopique était 1,24 (IC à 95 % : 1,09-1,41) et le HR survie globale associé à la voie cœlioscopique était 1,27 (IC à 95 % : 1,04-1,56). Cependant, la voie laparoscopique n'affectait pas la survie sans récidive (HR : 1,04 ; IC à 95 % : 0,59-1,81 ; *p* = 0,89) ou la survie globale (HR : 0,57 IC à 95 % : 0,31-1,05 ; *p* = 0,73) des patientes avec tumeurs < 2 cm.

La revue de Nitecki et al. avait pour but de quantifier le risque de récidive et de décès associé à l'hystérectomie radicale mini-invasive par rapport à l'hystérectomie radicale laparotomique pour le cancer du col de l'utérus à un stade précoce [333]. Quarante-neuf études ont été identifiées, dont 15 ont été incluses dans la méta-analyse. Sur les 9499 patientes ayant subi une hystérectomie radicale, 49 % (n = 4684) ont bénéficié d'une chirurgie mini-invasive ; parmi celles-ci, 57 % (n = 2675) ont bénéficié d'une laparoscopie robot-assistée. Cinq-cent-trente récidives et 451 décès ont été signalés. Le risque combiné de récidive ou de décès était 71 % plus élevé chez les patientes ayant subi une hystérectomie radicale mini-invasive que chez celles ayant subi une chirurgie ouverte (HR : 1,71 ; IC à 95 % : 1,36-2,15 ; *p* < 0,001), et le risque de décès était 56 % plus élevé (HR : 1,56 ; IC à 95 % : 1,16-2,11 ; *p* = 0,004). L'hétérogénéité des associations était faible à modérée. Aucune association significative n'a été trouvée entre la prévalence de la chirurgie robot-assistée et le risque de récidive ou de décès (augmentation de 2,0 % du HR pour chaque augmentation de 10 points de pourcentage de la prévalence de la chirurgie robot-assistée [IC 95 %, -3,4 % à 7,7 %]) ou la mortalité

toutes causes confondues (augmentation de 3,7 % du HR pour chaque augmentation de 10 points de pourcentage de la prévalence de la chirurgie assistée par robot [IC 95 %, -4,5 % à 12,6 %]).

La revue de Smith et al. regroupait des études de 1990 à 2020 incluant des patientes avec un cancer du col stade I ou plus traités par chirurgie élargie et comparait les récidives et/ou PFS et survie globale entre chirurgie élargie par voie mini invasive vs laparotomie [334]. Quarante études de cohortes et un essai randomisé concernaient 22 593 patientes. Vingt pour cent des études avaient un suivi < 36 mois et 24 % > 60 mois. La PFS était moins bonne en cas de chirurgie par voie mini-invasive (HR : 1,54 ; IC à 95 % : 1,24-1,94). Lorsqu'on se limitait aux études avec un suivi long le HR s'aggravait progressivement pour la voie mini-invasive 1,48 > 36 mois 1,21-1,82 ; > 48 mois (HR : 1,69 ; IC à 95 % : 1,26-2,27) ; > 60 mois (HR : 2,02 ; IC à 95 % : 1,36-3,00). Il n'y avait pas de différence significative pour la survie globale.

Sun et al. ont exploré les possibles facteurs associés aux mauvais résultats de la chirurgie mini-invasive. Soixante-et-unées études ont été analysées incluant 63 369 patientes (26 956 cœlioscopies vs 36 049 laparotomies) [335]. L'analyse globale a révélé des risques plus élevés en cas de chirurgie mini-invasive en comparaison à la laparotomie : récidive : HR : 1209 ; IC 95 % (1102-1327) et de décès HR : 1124 ; IC 95 % (1013-1248) à l'exception des patientes avec des tumeurs IB1 (FIGO 2009) < 2 cm. Les analyses en sous-groupes ont montré des survies similaires entre les deux voies d'abord dans les études publiées avant le LACC trial, dans les études publiées dans des journaux européens, et dans les centres à haut volume de patientes avec cancer du col.

Dans la méta-analyse de Yu et al. qui s'intéressait à la différence en termes de récidive et de décès entre la voie mini-invasive et la voie laparotomique pour la prise en charge des cancers du col de stade précoce. Jusqu'à octobre 2020, 22 études ont été incluses avec 14 894 patientes (7213 chirurgies mini-invasives [338]. La survie globale ainsi que la survie sans récidive étaient réduites en cas de chirurgie mini-invasive (HR : 1,23 ; IC à 95 % : 1,03-1,43) et (HR : 1,25 ; IC à 95 % : 1,07-1,42) respectivement. Ces résultats étaient accentués en cas d'analyse en sous-groupe pour les tumeurs ≥ 2 cm, survie globale (HR : 1,42 ; IC à 95 % : 1,10-1,74) et survie sans récidive (HR : 1,46 ; IC à 95 % : 1,18-1,74).

La méta-analyse de Zhang et al. s'intéressait aussi à la différence en termes de récidive et de décès entre la voie mini-invasive et la voie laparotomique pour la prise en charge des cancers du col de stade précoce [339]. Jusqu'à mars 2021, 48 études ont été incluses avec 23 346 patientes (dont 11 220 chirurgies mini-invasives). Le groupe chirurgie mini-invasive avait une DFS à moyen terme (3 ans) plus faible (HR = 1,08, IC 95 % : 1,01-1,16, *p* = 0,031) que le groupe laparotomie, sans différence significative dans la SG à moyen terme ainsi que dans la DFS et la SG à long terme (5 ans). L'analyse en sous-groupe du pronostic à 3 ans a révélé que, bien que les patientes des pays occidentaux ayant eu une chirurgie mini-invasive aient eu une DFS plus courte que celles ayant eu une laparotomie (HR = 1,10, *p* = 0,024), aucune différence n'a été observée dans la DFS parmi celles des pays asiatiques. De plus, la chirurgie mini-invasive était liée à une moins bonne DFS à 3 ans chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus de stade I (HR = 1,07, *p* = 0,020). Une analyse de sous-groupe du pronostic à 5 ans a notamment révélé que les patientes dont la taille de la tumeur était ≥ 2 cm et qui avaient une MIS présentaient une DFS plus courte que celles qui avaient eu une laparotomie (HR = 1,65, *p* = 0,041).

La méta-analyse de Kampers et al. évaluait les résultats de l'hystérectomie robotique et laparoscopique par rapport à l'hystérectomie laparotomique. Des groupes de risque incluant l'utilisation de manipulateurs utérins ou la colpotomie ont été créés. Trente études répondaient aux critères d'inclusion. Cinq essais prospectifs, randomisés et contrôlés ont été inclus. Les patientes ont été analysées en fonction de l'approche chirurgicale (chirurgie ouverte [AH], chirurgie
laparoscopique [LH], chirurgie robotique [RH]). De plus, trois sous-
groupes ont été créés à partir du groupe LH : le groupe LH à haut risque
(manipulateur), le groupe à risque intermédiaire (pas de manipula-
teur, colpotomie intracorporelle) et le groupe LH à faible risque (pas
de manipulateur, colpotomie vaginale). Concernant la SG, la méta-
analyse a montré l'infériorité de la LH au total par rapport à l'AH (0,97
[0,96 ; 0,98]). La SG était significativement plus élevée dans le cas de
la LH à faible risque (0,96 [0,94 ; 0,98]) par rapport à la LH à risque
intermédiaire (0,93 [0,91 ; 0,94]). Les taux de SG étaient comparables
dans le groupe AH et LH à faible risque. La DFS était plus élevée dans le
groupe AH par rapport au groupe LH en général (0,92 [IC 95 % 0,88 ;
0,95] vs 0,87 [0,82 ; 0,91]), alors que l'application de mesures de
protection (pas de manipulateur utérin en combinaison avec une
colpotomie vaginale) était associée à une DFS accrue en laparoscopie
(0,91 [0,91 ; 0,95]).

Synthèse : au total, chez les patientes ayant un cancer du col de l'utérus pour lesquelles une hystérectomie est indiquée (P), la réalisation de celle-ci par voie mini-invasive (I) par rapport à la laparotomie (C) ne permet pas d'améliorer le pronostic (O).

5.2. Curiethérapie

5.2.1. Question 54 : Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus de stade IB1 à IB2 (P), la réalisation d'une curiethérapie utéro-vaginale néoadjuvante suivie d'une chirurgie (I) par rapport à une hystérectomie d'emblée (C) permet-elle d'améliorer le pronostic (O) (PICO 54)

Recommandation 54

Chez les patientes porteuses d'un cancer du col de l'utérus au stade IB1 à IB2, les données actuelles de la littérature ne permettent pas d'émettre de recommandation quant à la possibilité d'une curiethérapie utéro-vaginale suivie d'une chirurgie par rapport à une chirurgie d'emblée en vue d'améliorer le pronostic.

ABSENCE DE RECOMMANDATION

Introduction

Le traitement des cancers du col de l'utérus de stade IB1 à
IB3 repose historiquement sur un traitement chirurgical par une
hystérectomie élargie avec stadification ganglionnaire pelvienne
[283,344,345]. Il existe différentes stratégies de traitement disponi-
bles. Après quoi – selon les facteurs de risque de récidive – un
traitement adjuvant tel que l'EBRT et/ou chimiothérapie est appliqué.
L'autre stratégie de traitement de ces cancers repose sur la réalisation
d'une curiethérapie préopératoire après stadification ganglionnaire
pelvienne suivie d'une hystérectomie radicale [283,344,345]. Cette
option a été développée dans le but essentiel de limiter les traitements
adjuvants, d'obtenir des marges saines lors de la chirurgie et de limiter
la radicalité de la chirurgie [346,347].

Ce chapitre des recommandations vise à préciser la place de la
curiethérapie néoadjuvante dans les cancers du col de stade IB1 à
IB3.

En préambule, aucune étude randomisée, ni contrôlée, n'a évalué l'efficacité, la tolérance, ni la survie associée à l'utilisation de la curiethérapie préopératoire. L'ensemble des recommandations émises reposera donc sur des données de cohortes rétrospectives.

Argumentaire

Treize séries rétrospectives ont été retenues pour répondre à cette
question. Les critères d'inclusion étaient hétérogènes [348-360]. La
population ne se limitait pas au stade IB1 à IB3 mais aussi aux stades
IIA dans la plupart des études sélectionnées. Ces études ont également
été publiées dans un intervalle de temps long (1998 à 2022). Durant
cette période, au fil des améliorations techniques, les équipes ont

réalisé des traitements selon différents protocoles (curiethérapie
haute dose, dose basse, dose pulsée), en utilisant des moules de
curiethérapie différents. Les modalités diagnostiques (performance de
l'IRM), les modalités de planification et de monitoring du traitement
ont également évolué, (2D/3D, tomodensitométrie/imagerie par
résonance magnétique). Enfin la chirurgie effectuée après curie-
thérapie n'est pas ou peu décrite s'agissant de la voie d'abord, de la
radicalité de l'hystérectomie et des éventuels gestes ganglionnaires. Le
taux de réponse complète observé dans ces différentes études s'étale
de 25,7 à 88,5 % avec une moyenne de 69 %. Les données de survie
n'étaient disponibles que dans 12 des 13 études sélectionnée et seules
8 études présentaient des données de survie globale et de survie sans
progression à 5 ans. Dans celles-ci la survie sans progression à 5 ans
s'étendait de 80,9 à 94,3 % et la survie globale à 5 ans de 83 à 97,3 %.
Ces résultats bruts semblent comparables aux taux de survie observés
dans les études évaluant la stratégie chirurgicale première. Pour
autant aucune conclusion statistique ne peut être tirée de ces résultats.

Synthèse : en l'absence de données de la littérature, notamment en l'absence de groupe contrôle, il n'y a pas d'argument pour proposer de manière systématique une curiethérapie utéro-vaginale suivie d'une chirurgie par rapport à une chirurgie d'emblée chez les patientes porteuses d'un cancer du col de l'utérus au stade IB1 à IB2 en vue d'améliorer le pronostic.

Pour autant, il n'est pas recommandé de réaliser une curiethérapie
utéro-vaginale néoadjuvante suivie d'une chirurgie en cas de taille
tumorale supérieure à 3 cm, d'envahissement ganglionnaire, et si le
délai entre la curiethérapie et la chirurgie est supérieur à 10 semaines
par rapport à la réalisation d'une hystérectomie d'emblée sous peine
de réduire la survie.

5.2.2. Question 55 : Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus de stade IB1 à IB2 (P), la réalisation d'une curiethérapie utéro-vaginale néoadjuvante suivie d'une chirurgie (I) par rapport à une hystérectomie d'emblée (C) augmente-t-elle la morbidité (O) ? (PICO 55)

Recommandation 55

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus de stade IB1 à IB3, les données actuelles ne permettent pas d'émettre de recommandation concernant la place de la curiethérapie utéro-vaginale néoadjuvante suivie d'une chirurgie par rapport à une hystérectomie d'emblée pour diminuer la morbidité de la prise en charge.

ABSENCE DE RECOMMANDATION

Introduction

Le traitement des cancers du col de l'utérus de stade IB1 à
IB3 repose historiquement sur un traitement chirurgical par une
hystérectomie élargie avec stadification ganglionnaire pelvienne
[283,344,345]. Il existe différentes stratégies de traitement disponi-
bles. Après quoi – selon les facteurs de risque de récidive – un
traitement adjuvant tel que l'EBRT et/ou chimiothérapie est appliqué.
L'autre stratégie de traitement de ces cancers repose sur la réalisation
d'une curiethérapie préopératoire après stadification ganglionnaire
pelvienne suivie d'une hystérectomie radicale [283,344,345]. Cette
option a été développée dans le but essentiel de limiter les traitements
adjuvants, d'obtenir des marges saines lors de la chirurgie et de limiter
la radicalité de la chirurgie [346,347].

Ce chapitre des recommandations vise à préciser la place de la
curiethérapie néoadjuvante dans les cancers du col de stade IB1 à IB3.

En préambule, aucune étude randomisée, ni contrôlée, n'a évalué l'efficacité, la tolérance, ni la survie associée à l'utilisation de la curiethérapie préopératoire. L'ensemble des recommandations émises reposera donc sur des données de cohortes rétrospectives.
## Argumentaire

Treize séries rétrospectives ont été retenues pour répondre à cette question. En l'absence de groupe contrôle dans la quasi-totalité des études ayant évalué la curiethérapie préopératoire l'émission de recommandations est rendue difficile [348-360]. L'étude de Lacorre et al. [357], ayant inclus 74 patientes, est l'unique étude ayant comparé le taux de complications entre les deux stratégies de traitement. Seules des patientes avec une tumeur de moins de 2 cm (IA1 : 1 IA2 : 6 IB1 : 64 IIA : 3) étaient incluses. Dans cette étude, le taux de complication rapporté était de 12,2 % dans le groupe curiethérapie utéro-vaginale néoadjuvante suivie d'une chirurgie vs 44,2 % dans le groupe hystérectomie élargie seule. Des toxicités génito-urinaires de grade 3-4, étaient présentées par 2,7 % des patientes, 1,3 % des toxicités gastro-intestinales de grade 3-4 et aucune des toxicités vaginales. Ces résultats semblent montrer que la morbidité est peut-être même diminuée en cas de curiethérapie néoadjuvante. Ceci est bien sûr à tempérer avec le fait que les patientes ayant eu une curiethérapie préopératoire dans cette étude avaient une hystérectomie simple. Les données des autres études les plus récentes, utilisant les dernières technologies disponibles, rapportent des taux de complications semblant relativement faibles. Les toxicités de grade 3 ou 4 étaient représentées par des toxicités urinaires dans 1,8 à 3,7 %, des toxicités digestives dans 0,6 à 2,6 %, et des toxicités vaginales de 0 à 7,1 %.

**Synthèse** : chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus de stade IB1 à IB3, la réalisation d'une curiethérapie utéro-vaginale néoadjuvante suivie d'une chirurgie par rapport à une hystérectomie d'emblée ne semble pas augmenter la morbidité de la prise en charge.

### 5.2.3. Question 56 : Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une curiethérapie utéro-vaginale néoadjuvante et devant avoir une hystérectomie (P), la réalisation de celle-ci dans un délai de moins de 3-6 semaines (I) par rapport à un délai plus long (C) améliore-t-elle le pronostic (O) ? (PICO 56)

**Recommandation 56**

En l'absence des données de la littérature, il n'y a pas d'argument pour proposer un délai préférentiel à la réalisation de la chirurgie après curiethérapie néoadjuvante chez des patientes porteuses d'un cancer du col de l'utérus au stade IB1 à IB2 en vue d'améliorer le pronostic.

**ABSENCE DE RECOMMANDATION**

Il n'existe aucune étude permettant de répondre à cette PICO.

### 5.2.4. Question 57 : Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une curiethérapie utéro-vaginale néoadjuvante et devant avoir une hystérectomie (P) la réalisation de celle-ci dans un délai de moins de 3-6 semaines (I) par rapport à un délai plus long (C) diminue-t-elle la morbidité (O) ? (PICO 57)

**Recommandation 57**

En l'absence des données de la littérature, il n'y a pas d'argument pour proposer un délai préférentiel pour la réalisation de la chirurgie après curiethérapie néoadjuvante chez des patientes porteuses d'un cancer du col de l'utérus au stade IB1 à IB2 en vue de diminuer la morbidité.

**ABSENCE DE RECOMMANDATION**

Il n'existe aucune étude permettant de répondre à cette PICO.

### 5.2.5. Question 58 : Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une curiethérapie utéro-vaginale néoadjuvante et devant avoir une hystérectomie (P), la réalisation d'une hystérectomie élargie (I) par rapport à une hystérectomie simple (C) modifie-t-elle le pronostic (O) ? (PICO 58)

**Recommandation 58**

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une curiethérapie utéro-vaginale néoadjuvante pour un cancer du col de stade IB1 et devant avoir une hystérectomie il est recommandé de réaliser une hystérectomie simple (extraasciale).

**ABSENCE DE RECOMMANDATION**

## Introduction

Le traitement des cancers du col de l'utérus de stade IB1 à IB3 repose historiquement sur un traitement chirurgical par une hystérectomie élargie avec stadification ganglionnaire pelvienne [283,344,345]. Il existe différentes stratégies de traitement disponibles. Après quoi – selon les facteurs de risque de récidive – un traitement adjuvant tel que l'EBRT et/ou chimiothérapie est appliqué. L'autre stratégie de traitement de ces cancers repose sur la réalisation d'une curiethérapie préopératoire après stadification ganglionnaire pelvienne suivie d'une hystérectomie radicale [283,344,345]. Cette option a été développée dans le but essentiel de limiter les traitements adjuvants, d'obtenir des marges saines lors de la chirurgie et de limiter la radicalité de la chirurgie [346,347].

Ce chapitre des recommandations vise à préciser la place de la curiethérapie néoadjuvante dans les cancers du col de stade IB1 à IB3. La question traitée vise spécifiquement à identifier un rôle potentiel de la curiethérapie en vue de diminuer la radicalité de l'hystérectomie. En effet, l'hystérectomie radicale est pourvoyeuse de plus de complications notamment urinaires.

En préambule, aucune étude randomisée, ni contrôlée, n'a évalué l'efficacité, la tolérance, ni la survie associée à l'utilisation de la curiethérapie préopératoire. L'ensemble des recommandations émises reposera donc sur des données de cohortes rétrospectives.

## Argumentaire

Il n'existe pas de données dans la littérature pour répondre de manière directe à cette question pour l'ensemble des cancers du col de stade IB1 à IB3. Lacorre et al. ont étudié spécifiquement la survie sans progression et la survie globale dans une population avec cancer du col de moins de 2 cm sans atteinte ganglionnaire. Les données de survie étaient comparables avec une atteinte paramétriale dans le groupe hystérectomie radicale de 1,3 % [357]. Cette étude a néanmoins inclus des stades IA et IIA, ce qui limite l'extrapolation des résultats.

Concernant les tumeurs de tailles plus importantes, Uzan et al. ont rapporté en 2013, dans leur étude ayant porté sur la curiethérapie préopératoire pour les tumeurs de stade IB1 et IB2, une atteinte paramétriale après curiethérapie néoadjuvante de 0,6 % sur pièce d'hystérectomie radicale [355]. Ce faible taux pourrait justifier de la réalisation d'une hystérectomie simple mais aucune donnée de survie n'est disponible dans la littérature sur ce sujet.

**Synthèse** : les données dans la littérature sont en faveur de la réalisation d'une hystérectomie simple chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une curiethérapie utéro-vaginale néoadjuvante pour un cancer du col de moins de 2 cm sans atteinte ganglionnaire.

En l'absence des données de la littérature, il n'y a pas d'argument pour proposer préférentiellement une hystérectomie élargie ou une hystérectomie simple pour le traitement d'un cancer du col de stade IB2 après curiethérapie néoadjuvante.
**5.2.6. Question 59 :** Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus de stade IB1 à IB2 (P), la réalisation d'une radiothérapie externe (I) comparée à une curiethérapie isolée (C) permet-elle d'améliorer le pronostic (O) ? (PICO 59)

**Recommandation 59**

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus de stade IB1 à IB2, les données actuelles de la littérature ne permettent pas d'émettre de recommandation quant à la possibilité de réaliser une radiothérapie externe plutôt qu'une curiethérapie isolée pour améliorer le pronostic.

**ABSENCE DE RECOMMANDATION**

**Introduction**

Le traitement de première intention des cancers du col utérin de stade IB1-IB2 est le plus souvent chirurgical. La curiethérapie préopératoire est une option en cas de facteurs de mauvais pronostic et l'association d'une radiothérapie et d'une curiethérapie se discute également.

**Synthèse** : il n'existe aucune donnée dans la littérature sur le traitement par curiethérapie seule d'un cancer du col utérin.

**5.3. Radio-chimiothérapie concomitante**

**5.3.1. Question 60 :** Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante (P), la réalisation d'une curiethérapie complémentaire (I) par rapport à une radio-chimiothérapie concomitante seule avec boost RT (C) permet-elle d'améliorer le pronostic (O) ? (PICO 60)

**Recommandation 60**

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante, il est recommandé de ne pas remplacer la curiethérapie utéro-vaginale de complément par une surimpression en radiothérapie externe (y compris en conditions stéréotaxiques).

**RECOMMANDATION FORTE QUALITÉ DE LA PREUVE ÉLEVÉE**

**Introduction**

Le bénéfice de l'escalade de dose dans la prise en charge des cancers du col utérin a été largement documenté, avec de nombreuses données montrant une corrélation entre la dose délivrée et le contrôle local. La question de la meilleure modalité d'irradiation permettant une augmentation de la dose s'est posée.

**Argumentaire**

Il n'y a pas de comparaison randomisée entre curiethérapie et radiothérapie externe. Deux larges études de cohorte rétrospectives ont cependant clairement démontré la perte de chance à ne pas réaliser de curiethérapie, avec un bénéfice significatif en survie [361,362]. Il existe par ailleurs de très nombreuses études rétrospectives montrant une corrélation entre la dose délivrée au niveau du volume cible anatomoclinique à haut risque (col utérin et lésions résiduelles post-radio-chimiothérapie) et la probabilité de contrôle local. Les comparaisons dosimétriques montrent sans ambiguïté que la curiethérapie, et en particulier la curiethérapie guidée par imagerie, permet une augmentation nettement supérieure de la dose, et une meilleure épargne des organes à risque [363]. Les taux de contrôle local obtenus après curiethérapie dépassent 90 %, tous stades confondus [364]. Les données publiées sur la surimpression par radiothérapie externe ne permettent pas de conclure à son

efficacité, les effectifs étant très faibles, sans standardisation de la modalité de prescription ou de définition des volumes, et avec des résultats qui semblent inférieurs à ceux de l'escalade de dose par curiethérapie (comparaison indirecte). Une étude prospective de phase II a testé l'administration d'une surimpression par radiothérapie externe. Cette étude a été interrompue devant la survenue d'un taux de complications et de rechutes inacceptable [365].

**Synthèse** : aucune donnée ne permet de conclure à l'équivalence d'une surimpression par radiothérapie externe (y compris en conditions stéréotaxiques) à une curiethérapie. Les données dosimétriques montrent la supériorité de la curiethérapie en termes de possibilité d'escalade de dose et d'épargne des organes à risque. La curiethérapie constitue donc, en complément d'une radio-chimiothérapie, le standard de prise en charge des cancers du col utérin non opérés. Elle est la seule technique qui permet une augmentation de la dose suffisante et son utilisation est associée à une amélioration significative de la survie des patientes. Les patientes avec cancer du col utérin localement évolué doivent être adressées à un centre qui dispose d'une expertise en curiethérapie.

**5.3.2. Question 61 :** Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus en prise en charge initiale présentant une hémorragie génitale importante (P), la réalisation d'une radiothérapie externe à visée hémostatique (I) comparée à la radio-embolisation (C) permet-elle un meilleur contrôle des saignements et améliore-t-elle le pronostic (O) ? (PICO 61)

**Recommandation 61**

En l'absence des données de la littérature, il n'est pas possible d'émettre une recommandation pour proposer préférentielle-ment la réalisation d'une radiothérapie externe à visée hémostatique comparée à la radioembolisation chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus en prise en charge initiale présentant une hémorragie génitale importante.

**ABSENCE DE RECOMMANDATION**

**Introduction**

L'incidence de l'hémorragie génitale des patientes ayant un cancer du col localement avancé varie entre 0,7 et 100 % ; et serait responsable de 6 % des décès. La prise en charge adaptée de cette situation clinique est importante. Actuellement il n'existe pas de standard de traitement. Classiquement, les données de radiothérapie hémostatique dans cette situation ont été associées avec des effets secondaires gastro-intestinaux sévères comme des diarrhées, des coliques, des émissions de glaires, un ténesme, des douleurs ou une incontinence. Il existe un intérêt à comparer les différentes modalités de prise en charge d'une hémorragie cataclysmeque chez une patiente atteinte d'un cancer du col telles la radiothérapie ou la radio-embolisation en termes d'efficacité et de sécurité.

**Argumentaire**

En 2018, une méta-analyse actualisée [366] (première méta-analyse publiée en 2015 [367]) a comparé l'efficacité et la sécurité de l'acide tranexamique, du packing vaginal (avec ou sans packs imbibés de formol), de la radiologie interventionnelle ou d'autres interventions par rapport aux techniques de radiothérapie pour le traitement palliatif des saignements vaginaux chez les femmes atteintes d'un cancer du col de l'utérus avancé (avec ou sans métastases). Dans cette méta-analyse, il n'y avait aucune étude randomisée ou non ayant comparé deux à deux les différentes modalités de traitement. Dans les 22 articles retenus, il y avait uniquement des rapports d'une seule technique de traitement sans comparaison aux autres techniques, donc aucune étude ni papier n'a été sélectionné pour l'analyse. La conclusion de cette méta-analyse est : actuellement, il n'y a pas d'évidence pour l'utilisation d'une
radiothérapie ou autre technique (incluant la radioembolisation) pour le traitement palliatif des saignements vaginaux chez les femmes atteintes d'un cancer du col de l'utérus avancé. Cela demanderait la réalisation d'un essai randomisé dans les situations ou la radiothérapie n'est pas possible ; si la radiothérapie est possible, elle reste le standard en comparaison aux autres techniques hémostatiques. Le taux de contrôle est entre 90-100 %, le traitement bien toléré (notamment grâce aux nouvelles techniques de traitement (RCMI).

En 2021, Ping et al. [368] ont publié une série de 1022 patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus de stade IB-IIA FIGO 2009 ayant subi une hystérectomie radicale et une lymphadénectomie. Parmi elles, 121 ont nécessité une intervention préopératoire pour des saignements vaginaux de différents degrés. Les deux modalités hémostatiques utilisées étaient la curiethérapie préopératoire ou packing vaginal traditionnel. Les traitements ont été choisis en fonction de la préférence des patientes. Critères d'inclusion : patientes entre 18 à 70 ans, avec le diagnostic d'un carcinome squameux ou d'un adénocarcinome, qui ont subi une hystérectomie radicale et une lymphadénectomie (par laparotomie ou laparoscopie) avec un traitement par curiethérapie (HDR 8 Gy à la tumeur + 5 mm de marge) préopératoire ou packing vaginal traditionnel avec gaze, et qui ont présenté des saignements avant le traitement (perte de sang totale : ≤ 200 mL). Les résultats confirment que la curiethérapie arrête les saignements de manière plus précoce que le packing vaginal (3,5 h vs 8,1 h (p < 0,001).

Concernant la radiothérapie et le fractionnement, en 2022 Moradi et al. [369] confirment que la radiothérapie hypo-fractionnée arrête plus précocement le saignement (5 jours) que la radiothérapie normofractionnée (16 jours) (p < 0,001).

**Synthèse** : en l'absence des données de la littérature, il n'y a pas d'argument pour proposer préférentiellement la réalisation d'une radiothérapie externe à visée hémostatique comparée à la radioembolisation chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus en prise en charge initiale présentant une hémorragie génitale importante. Il faut garder à l'esprit qu'une telle radiothérapie peut compromettre le traitement par RCC et curiethérapie ultérieure.

### 5.3.3. Question 62 : Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus de stade IB1 à IB3 (P), la réalisation d'une radio-chimiothérapie concomitante (I) comparée à une hystérectomie (C) permet-elle d'améliorer le pronostic (O) ? (PICO 62)

**Recommandation 62**

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus de stade IB1 à IB2, il est recommandé de ne pas réaliser de chirurgie d'emblée lorsque les éléments anatomopathologiques et/ou radiologiques suggèrent qu'une irradiation sera indiquée, pour ne pas additionner les morbidités de la chirurgie et de la radiothérapie.

**RECOMMANDATION FORTE QUALITÉ DE LA PREUVE ÉLEVÉE**

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus de stade IB3, il est recommandé de ne pas réaliser d'hystérectomie et d'indiquer en première intention une radio-chimiothérapie complétée par une curiethérapie guidée par imagerie.

**RECOMMANDATION FORTE QUALITÉ DE LA PREUVE ÉLEVÉE**

**Introduction**

La réalisation d'un traitement initial approprié en cas de cancer du col utérin de stade IB1 à IB3 est un prérequis pour permettre une

probabilité élevée de survie tout en minimisant les séquelles du traitement.

**Argumentaire**

Le traitement de référence des cancers du col utérin de stade IB1 à IB2 est chirurgical, éventuellement précédé d'une curiethérapie préopératoire en cas de facteurs de risque locaux. Pour les patientes présentant un cancer de stade IB3, quelques données rétrospectives suggèrent la faisabilité d'une stratégie chirurgicale première. Cependant, même lorsque les patientes sont prises en charge par des équipes expertes, le taux de radiothérapie postopératoire reste très élevé et dépasse les 55 %. Ainsi, dans une cohorte de 127 patientes traitées par chirurgie radicale, une taille tumorale ≥ 4 cm restait un facteur pronostique majeur [370]. L'irradiation postopératoire reste associée à un risque de complication significative et l'association d'une chirurgie et d'une radiothérapie postopératoire est à éviter au maximum en raison du risque majoré de complications [371].

Un essai randomisé a comparé radiothérapie exclusive et chirurgie chez les patientes prises en charge pour un cancer de stade IB-IIA. Il était observé une survie comparable, mais moins de complications chez les patientes traitées par radiothérapie et curiethérapie. Il faut souligner que près de deux tiers des patientes traitées par chirurgie ont nécessité une radiothérapie adjuvante, alors réalisée selon des modalités technologiques désormais dépassées [372]. L'étude a été conduite avant l'utilisation du TEP scanner, dans un contexte de probable sous-estimation fréquente du stade tumoral. Cependant, cette étude montre que l'association d'une chirurgie et d'une radiothérapie doit être évitée, et qu'une sélection rigoureuse des patientes est nécessaire avant d'envisager une chirurgie. Dans cette étude, la chimiothérapie n'était pas administrée. Des méta-analyses montrent le bénéfice de la chimiothérapie concomitante délivrée en association à une radiothérapie pour les cancers du col utérin, et ce bénéfice est le plus important pour les stades I-II [373].

Des études rétrospectives montrent que l'administration d'une radiothérapie et d'une curiethérapie 3D permet des taux de contrôle élevés en cas de tumeur de stade IB. Ainsi, une étude rétrospective montre chez 123 patientes traitées pour un cancer de stade IB et après un suivi médian de 43 mois un contrôle pelvien de 96 % et une survie spécifique de 90 %, au prix d'une toxicité intestinale de grade ≥ 3 de 8 % [374]. Une large étude prospective confirme les excellents résultats de la radio-chimiothérapie suivie d'une curiethérapie guidée par imagerie, tous stades confondus (incluant donc des tumeurs de stade IB mais également des stades plus avancés) [364].

**Synthèse** : le traitement de référence des cancers du col utérin de stade IB1-IB2 est en priorité chirurgical, mais il faut éviter les situations où une irradiation postopératoire sera nécessaire. Lorsque la patiente n'est pas opérable (comorbidités) ou lorsqu'il est anticipé qu'une radiothérapie adjuvante sera indiquée, l'association d'une radio-chimiothérapie et d'une curiethérapie guidée par imagerie constitue un traitement curatif de référence pour limiter les séquelles du traitement.

Il n'y a pas de donnée permettant de conclure à la supériorité d'une radio-chimiothérapie sur la chirurgie pour les stades IB1-IB2 en termes de survie.

Compte tenu du fait que la plupart des patientes traitées pour un stade IB3 par chirurgie nécessiteront une irradiation adjuvante, et compte tenu de la valeur pronostique péjorative de la taille tumorale, il n'y a pas de place hors essai thérapeutique pour un traitement chirurgical en première intention dans ce sous-groupe de patientes. Les données publiées sur la chirurgie exclusive des cancers du col utérin sont par ailleurs limitées.
### 5.3.4. Question 63 : Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus de stade IIA (P), la réalisation d'une radio-chimiothérapie concomitante (I) comparée à une hystérectomie (C) permet-elle d'améliorer le pronostic ? (PICO 63)

**Recommandation 63**

Chez une patiente ayant un cancer du col utérin de stade IIA1, en présence de facteurs radiologiques ou histopronostiques suggérant qu'une radiothérapie postopératoire sera indiquée, il est recommandé de ne pas réaliser d'hystérectomie et d'indiquer plutôt en première intention une radio-chimiothérapie complétée d'une curiethérapie guidée par imagerie.

**RECOMMANDATION FORTE**
**QUALITÉ DE LA PREUVE ÉLEVÉE**

Chez une patiente ayant un cancer du col utérin de stade IIA2, il est recommandé de ne pas réaliser d'hystérectomie et d'indiquer une radio-chimiothérapie complétée d'une curiethérapie guidée par imagerie.

**RECOMMANDATION FORTE**
**QUALITÉ DE LA PREUVE ÉLEVÉE**

**Introduction**

La réalisation d'un traitement approprié en cas de cancer du col utérin de stade IIA (atteinte vaginale) est un prérequis pour permettre une probabilité élevée de survie tout en minimisant les séquelles du traitement.

**Argumentaire**

Un essai randomisé a comparé radiothérapie exclusive et chirurgie chez les patientes prises en charge pour un cancer de stade IB-IIA. Il était observé une survie comparable, mais moins de complications chez les patientes traitées par radiothérapie et curiethérapie. Il faut souligner que près de deux tiers des patientes traitées par chirurgie ont nécessité une radiothérapie adjuvante, alors réalisée selon des modalités de radiothérapie désormais dépassées [372]. L'étude a été conduite avant l'utilisation du TEP scanner, dans un contexte de probable sous-estimation fréquente du stade tumoral. Cependant, cette étude montre que l'association d'une chirurgie et d'une radiothérapie doit être évitée (surcroît de toxicité digestive), et qu'une sélection rigoureuse des patientes est nécessaire avant d'envisager une chirurgie. La plupart des patientes présentant une tumeur de stade IIA traitée par chirurgie nécessiteront une irradiation (± chimiothérapie) adjuvante en raison de la présence de facteurs histopronostiques péjoratifs (taille tumorale, présence d'emboles, atteinte profonde du stroma, marges atteintes, atteinte ganglionnaire, atteinte paramétriale). Dans l'essai randomisé de Landoni et al., la chimiothérapie n'était pas administrée [372]. Des méta-analyses montrent le bénéfice de la chimiothérapie concomitante délivrée en association à une radiothérapie pour les cancers du col utérin, et ce bénéfice est le plus important pour les stades I-II [373]. Les données récentes rapportent par ailleurs des taux de contrôle local proches de 95 % dans cette population de patientes lorsqu'une escalade de la dose est réalisée par curiethérapie, en particulier avec implémentation de techniques modernes guidées par imagerie 3D et intégrant les implantations interstitielles pour les tumeurs les plus avancées [364].

**Synthèse** : il n'y a pas de donnée permettant de conclure à la supériorité d'une radio-chimiothérapie sur la chirurgie pour les stades IIA en termes de survie. Cependant, la plupart des patientes traitées par chirurgie première pour un cancer de stade IIA nécessiteront une irradiation adjuvante qui augmente le risque de complication.

**Conclusion** : il n'est pas possible de conclure à un impact pronostique.

### 5.3.5. Question 64 : Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus de stade IIB (P), la réalisation d'une radio-chimiothérapie concomitante (I) comparée à une hystérectomie (C) permet-elle d'améliorer le pronostic ? (PICO 64)

**Recommandation 64**

Chez les patientes prises en charge pour un cancer du col utérin de stade IIB, il est recommandé de ne pas réaliser d'hystérectomie, même précédée d'une chimiothérapie néoadjuvante.

**RECOMMANDATION FORTE**
**QUALITÉ DE LA PREUVE ÉLEVÉE**

Chez les patientes présentant un cancer du col utérin de stade IIB, il est recommandé de réaliser une radio-chimiothérapie complétée d'une curiethérapie utérovaginale guidée par imagerie.

**RECOMMANDATION FORTE**
**QUALITÉ DE LA PREUVE ÉLEVÉE**

**Introduction**

La réalisation d'un traitement de première intention approprié en cas de cancer du col utérin de stade IIB (atteinte paramétriale) est un prérequis pour améliorer la survie des patientes et de minimiser les séquelles du traitement.

**Argumentaire**

Il n'y a aucune donnée prospective randomisée comparant le standard (radio-chimiothérapie/curiethérapie) versus hystérectomie seule. Par contre, l'atteinte paramétriale est un critère de haut risque qui impose une radio-chimiothérapie postopératoire, selon les données de l'étude du RTOG publiée par Peters et al. [375]. Compte tenu de la morbidité de l'association chirurgie/radiothérapie, il n'y a donc aucune place pour une chirurgie première dans le traitement des cancers de stade IIB.

Deux études randomisées ont comparé chimiothérapie néoadjuvante suivie de chirurgie à une radio-chimiothérapie suivie de curiethérapie. L'essai publié montre que la stratégie de chimiothérapie néoadjuvante est associée à une survie sans maladie inférieure à 5 ans (hazard ratio : 1,38 ; IC 95 %, 1,02-1,87 ; p = 0,038) [376]. L'essai EORTC55994 confirme l'absence de bénéfice d'une stratégie de chimiothérapie néoadjuvante sur le standard associant radio-chimiothérapie/curiethérapie, avec davantage de complications dans le bras chirurgical et 36 % des patientes nécessitant une radiothérapie adjuvante.

À ce jour, les meilleurs résultats oncologiques ont été rapportés dans cette population de patientes après traitement associant radio-chimiothérapie concomitante et curiethérapie guidée par imagerie [364].

**Synthèse** : il n'y a aucune donnée permettant de conclure à l'équivalence entre le traitement standard de radio-chimiothérapie suivie de curiethérapie et un traitement par hystérectomie, même précédée d'une chimiothérapie néoadjuvante (2 essais randomisés). L'association d'une radio-chimiothérapie et d'une curiethérapie demeure le standard de prise en charge des stades IIB du col utérin.

### 5.3.6. Question 65 : Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus localement avancé pour laquelle une radio-chimiothérapie concomitante est indiquée (P), la réalisation d'une chimiothérapie d'induction avant la radio-chimiothérapie concomitante (I) comparée à la radio-chimiothérapie concomitante seule (C) permet-elle d'améliorer le pronostic ? (PICO 65)
## Recommandation 65

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus localement avancé pour laquelle une radio-chimiothérapie concomitante est indiquée, les données actuelles de la littérature ne permettent pas d'émettre une recommandation sur la possibilité d'une chimiothérapie d'induction avant la radio-chimiothérapie concomitante afin d'en améliorer le pronostic.

# ABSENCE DE RECOMMANDATION

## Introduction

La radio-chimiothérapie concomitante est le traitement de référence pour le cancer du col localement avancé [377-379]. Mais si ce traitement offre les meilleurs résultats oncologiques en termes de survie, jusqu'à 30 % des patientes récidivent et décèdent dans les 5 ans [373]. L'amélioration du pronostic de ces patientes reste un enjeu. Dans cet objectif, l'essai de phase 3 OUTBACK a évalué l'impact de la chimiothérapie adjuvante par association de carboplatine et paclitaxel après une radio-chimiothérapie concomitante et a montré qu'une telle approche ne permet pas d'améliorer la survie sans progression ni la survie globale de ces patientes [380]. La question de l'intérêt d'une éventuelle chimiothérapie d'induction avant la radio-chimiothérapie concomitante dans le but de réduire le volume tumoral et de prendre en charge la maladie micro-métastatique reste débattue.

## Argumentaire

Les données concernant l'apport de la chimiothérapie avant la radio-chimiothérapie concomitante sont peu nombreuses et très hétérogènes. Une méta-analysis regroupant 18 essais prospectifs randomisés publiée en 2003 ayant comparé la chimiothérapie néoadjuvante avant radiothérapie avec la radiothérapie seule n'a pas retrouvé d'effet significatif global [381]. Elle montre cependant que l'effet de la chimiothérapie d'induction dépend directement de ses modalités d'administration, en particulier du rythme et des doses. Elle suggère ainsi la capacité de la chimiothérapie d'induction à base de sels de platines à améliorer la survie globale lorsqu'elle est réalisée sur des intervalles de temps courts ≤ 14 jours (HR = 0,83 ; IC à 95 % : 0,69-1,00 ; *p* = 0,046). Alors que la survie globale est significativement diminuée pour une dose hebdomadaire ≤ 25 mg/m² (HR = 1,35 ; IC à 95 % : 1,11-1,64 ; *p* = 0,002). Mais cette méta-analyse n'a comparé que l'effet de la chimiothérapie réalisée avant une radiothérapie exclusive ou bien avant une chirurgie et pas avant une radio-chimiothérapie concomitante. De plus, elle souffre d'une hétérogénéité extrêmement importante, aussi bien dans les modalités d'administration de la chimiothérapie que dans les effets étudiés, rendant ses résultats difficilement interprétables.

Une étude de faisabilité de phase II a évalué la faisabilité de la chimiothérapie administrée avant une radio-chimiothérapie concomitante dans un groupe de 46 patientes ayant un cancer du col de l'utérus localement avancé [382]. Les patientes ont reçu une chimiothérapie intensifiée à base de carboplatine (AUC2) et de paclitaxel (80 mg/m²) administrée de manière hebdomadaire pendant six cycles, suivie d'une radio-chimiothérapie (cisplatine à 40 mg/m² hebdomadaire, 50,4 Gy en 28 fractions, complétée par une curiethérapie). Les résultats montrent un taux de réponse satisfaisant, même si l'absence de groupe contrôle n'autorise aucune comparaison. Ainsi, le taux de réponse complète au terme des 6 semaines de chimiothérapie d'induction était de 4 % (2/46) avec un taux de réponse partielle de 65 % (30/46). À 12 semaines de la fin du schéma thérapeutique complet, une réponse complète a été observée pour 29 patientes (63 %) et une réponse partielle pour 10 (22 %). La tolérance était marquée par une morbidité de grade 3 ou 4 dans 20 % des cas pendant la chimiothérapie d'induction et dans 52 % des cas pendant la radio-chimiothérapie.

Récemment, l'essai randomisé INTERLACE a évalué l'impact de la chimiothérapie avant une radio-chimiothérapie concomitante [383]. Un total de 500 patientes avec un cancer du col de l'utérus localement avancé (IB2-IVA, FIGO 2008), sur les 700 initialement prévues, ont été incluses et ont été randomisées entre une chimiothérapie d'induction suivie d'une radio-chimiothérapie (n = 250) et une radio-chimiothérapie exclusive (n = 250). Le protocole reposait sur l'administration d'une chimiothérapie intensifiée à base de carboplatine (AUC2) et du paclitaxel à 80 mg/m², administrés une fois par semaine pendant 6 semaines, suivis d'une chimio-radiothérapie débutant à la semaine 7. Dans les deux groupes, la radio-chimiothérapie associait une radiothérapie externe conformationnelle et une administration hebdomadaire de Cisplatine à 40 mg/m² pendant 5 semaines et une curiethérapie. La dose administrée était de 40,0 à 50,4 Gy délivrée en 20 à 28 fractions sur un volume pelvien planifié, en utilisant une radiothérapie conformationnelle 3D ou une radiothérapie à modulation d'intensité. La curiethérapie était administrée selon une approche bi ou tridimensionnelle, avec une préférence pour la curiethérapie adaptative guidée par imagerie tridimensionnelle. La dose totale minimale équivalente à 2 Gy, combinant EBRT et curiethérapie, était de 78 Gy au point cible. Les résultats de cet essai randomisé rapportent une meilleure survie pour les patientes ayant bénéficié d'une chimiothérapie d'induction avant la radio-chimiothérapie concomitante au prix d'une morbidité plus élevée. La survie sans récidive à 5 ans était de 72 % dans le groupe de patientes ayant reçu une chimiothérapie d'induction contre 64 % dans le groupe témoin (HR = 0,65 ; IC à 95 % : 0,46-0,91 ; *p* = 0,013). La survie globale à 5 ans était de 80 % et 72 % (HR = 0,60 ; IC à 95 % : 0,40-0,91 ; *p* = 0,015), respectivement. La morbidité de grade 3 ou 4 était de 59 % vs 48 %, respectivement. On soulignera que les patientes ayant un stade IB1N + à IIB selon la FIGO 2009, qui représentaient 86 % de la population, étaient celles qui tiraient le plus de bénéfice d'une telle prise en charge. Bien qu'il s'agisse d'un essai prospectif randomisé, il faut tenir compte des nombreux biais limitant la validité de cette étude : inclusion de stades précoces, qualité de la curiethérapie très basse, 8 % des patientes du bras standard traitées hors protocole, biais statistiques (puissance calculée pour 700 pts, mais 500 seulement incluses dans l'étude), pas de définition des time points pour le suivi imagerie, pas de standardisation de la définition des atteintes ganglionnaires (IRM, TEP, CT scan). À ceci s'ajoute une période d'inclusion très longue (10 ans), ne permettant pas de garantir l'homogénéité des prises en charge réalisées. D'autant que la comparaison (indirecte) avec les résultats de l'étude EMBRACE suggère qu'un traitement optimal par radio-chimiothérapie concomitante associée à une curiethérapie serait équivalent à une chimiothérapie d'induction précédant une radio-chimiothérapie concomitante associée à une curiethérapie mal faites [169,384].

**Synthèse** : selon les résultats de l'essai INTERLACE, la chimiothérapie d'induction par combinaison hebdomadaire de carboplatine et de paclitaxel sur 6 semaines réalisée avant une radio-chimiothérapie concomitante débutée la 7ᵉ semaine permettrait d'améliorer la survie des patientes ayant un cancer du col localement avancé. Mais ces résultats ne reposent que sur un seul essai prospectif randomisé. De plus, le niveau de preuve de cet essai est limité par de très nombreux biais méthodologiques qui ne permettent pas de se baser sur ces résultats pour émettre une recommandation.

5.3.7. Question 66 : Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus localement avancé pour laquelle une radio-chimiothérapie concomitante est indiquée (P), l'administration d'une immunothérapie en complément de la radio-chimiothérapie concomitante (I) comparée à la radio-chimiothérapie concomitante seule (C) permet-elle d'améliorer le pronostic ? (PICO 66)
### Recommandation 66

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus de stade FIGO 2018 IIIA, IIIB, IIIC (si stade T3 de la TNM) et IVA pour laquelle une radiochimiothérapie concomitante est indiquée, il est recommandé d'administrer une immunothérapie par PEM-BROLIZUMAB en complément de la radiochimiothérapie concomitante afin d'en améliorer le pronostic.

## RECOMMANDATION FAIBLE QUALITÉ DE LA PREUVE MODÉRÉE

### Introduction

La radio-chimiothérapie concomitante est le traitement de référence pour le cancer du col localement avancé [377-379]. Même si ce traitement offre les meilleurs résultats oncologiques en termes de survie, jusqu'à 30 % des patientes récidivent et décèdent dans les 5 ans [373]. L'amélioration du pronostic de ces patientes reste un enjeu thérapeutique. Dans cet objectif, l'essai de phase 3 OUTBACK a évalué l'impact de la chimiothérapie adjuvante par association de carboplatine et paclitaxel après une radio-chimiothérapie concomitante et a montré qu'une telle approche ne permet pas d'améliorer la survie sans progression ni la survie globale de ces patientes [380]. Récemment, l'essai INTERLACE a montré la capacité de la chimiothérapie néoadjuvante par combinaison hebdomadaire de carboplatine et de paclitaxel avant une radio-chimiothérapie concomitante et une curiethérapie d'améliorer la survie des patientes ayant un cancer du col localement avancé [383]. L'utilisation d'une immunothérapie pourrait également être un moyen d'améliorer le pronostic de ces patientes. L'utilisation d'anti-PD-L1 a déjà fait la preuve de son efficacité pour le traitement de première et de seconde ligne des patientes ayant un cancer du col PD-L1 + en récidive ou un cancer du col métastatique [385,386]. La question de leur utilisation en complément de la radio-chimiothérapie adjuvante dans le but d'améliorer son efficacité est de ce fait légitime.

### Argumentaire

Nous disposons de deux essais randomisés multicentriques récents.

Le premier a évalué l'apport du durvalumab (1500 mg administré par voie intraveineuse toutes les 4 semaines) en complément et après la radio-chimiothérapie concomitante, pour une durée allant jusqu'à 24 cycles [387]. La radio-chimiothérapie comprenait une radiothérapie externe (45 Gy) délivrée en 5 fractions par semaine, associée à une administration hebdomadaire de cisplatine intraveineux (40 mg/m²) ou de carboplatine (AUC2) pendant 5 semaines, suivie d'une curiethérapie guidée par imagerie (dose élevée, 27,5-30 Gy ou dose faible/pulsée, 35-40 Gy). Ont été incluses des patientes atteintes d'un cancer du col de type histologique classique de stade IB2-IIB N + et de stade III quel que soit le statut ganglionnaire (FIGO 2009). Il n'a pas été mis en évidence de bénéfice de ce traitement sur la survie sans progression (HR : 0,84 (IC à 95 % : 0,65-1,08 ; *p* = 0,17), ni sur la survie globale HR : 0,78 (IC à 95 % : 0,55-1,10).

Le deuxième essai a évalué l'apport du pembrolizumab (200 mg toutes les 3 semaines) pendant la radio-chimiothérapie concomitante suivie de 15 cycles (400 mg) toutes les 5 semaines [388,389]. Un total de 1060 patientes atteintes d'un cancer du col de type histologique classique de stade IB2-IIB N + et stade III-IVA quel que soit le statut ganglionnaire (FIGO 2014) ont été incluses. Mille patientes (91,3 %) étaient PD-L1 + (score CPS ≥ 1). Cet essai a fait l'objet de deux publications successives au fil du suivi des patientes incluses. La première publication a rapporté les données de survie sans progression (les données de survie globale étaient immatures à ce stade) et de morbidité avec un suivi médian de 17,9 mois (IQR : 11,3-22,3) [389]. Le second avait un suivi plus long avec un suivi médian de 29,9 mois permettant l'évaluation de la survie globale [388]. La première publication a montré un bénéfice significatif sur la survie avec un hazard ratio (HR) pour la progression de la maladie ou le décès

de 0,70 (IC à 95 % : 0,55-0,89 ; *p* = 0,0020). Le hazard ratio pour le décès était de 0,73 (IC à 95 % : 0,49-1,07). Cet effet bénéfique du pembrolizumab en complément de la radio-chimiothérapie concomitante a été confirmé par la seconde publication avec un hazard ratio pour le décès de 0,67 (IC à 95 % : 0,50-0,90 ; *p* = 0,0040) [388]. Mais le bénéfice sur la survie sans récidive et sur la survie globale a été surtout observé pour les stades III-IVA qui représentaient plus de la moitié de la population étudiée.

**Synthèse** : l'immunothérapie par pembrolizumab administrée en complément d'une radio-chimiothérapie concomitante permet d'améliorer la survie des patientes ayant un cancer du col de haut-risque, localement avancé de stade III-IVA (selon la FIGO 2014). Rappelons que ces stades correspondent à une tumeur atteignant le tiers inférieur du vagin sans extension à la paroi pelvienne, à une tumeur s'étendant jusqu'à la paroi pelvienne et/ou avec hydronéphrose ou rein non fonctionnel et à une atteinte de la muqueuse rectale ou vésicale, soit aux stades IIIA, IIIB et IVA de la classification FIGO 2018, respectivement. La classification FIGO 2014 ne tenant pas compte d'une éventuelle atteinte ganglionnaire, la transposition à la classification FIGO 2018 inclut donc les stades IIIC1 et IIIC2 à la condition unique qu'il s'agisse d'un stade T3 de la classification TNM. Les seuls stades IIIC1 et IIIC2 ne doivent pas faire indiquer ce traitement.

## 5.4. Chirurgie post-radio-chimiothérapie concomitante

### 5.4.1. Question 67 : Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante complétée d'une curiethérapie (P) la réalisation d'une chirurgie de clôture (I) par rapport à l'absence de celle-ci (C) permet-elle d'améliorer le pronostic (O) ? (PICO 67)

### Recommandation 67

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus de type carcinome épidemoïde ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et curiethérapie, il est recommandé de ne pas réaliser une chirurgie de clôture en cas de réponse complète post-radio-chimiothérapie concomitante et curiethérapie, celle-ci n'améliorant pas le pronostic.

## RECOMMANDATION FAIBLE QUALITÉ DE LA PREUVE BASSE

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus de type adénocarcinome ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et curiethérapie, les données actuelles de la littérature ne permettent pas d'émettre de recommandation sur l'intérêt de réaliser une chirurgie de clôture.

## ABSENCE DE RECOMMANDATION

### Introduction

La place de la chirurgie de clôture post-radio-chimiothérapie concomitante chez les patientes présentant un cancer du col de l'utérus est un sujet controversé notamment en termes de pronostic.

### Argumentaire

Les données actuelles de la littérature concernant l'impact sur le pronostic de la chirurgie de clôture associée à la RCC par rapport à la RCC seule sont issues de 15 études rétrospectives et 1 étude randomisée. L'étude randomisée a inclus 61 patientes en RC post-RCC et ne retrouvait aucun bénéfice sur la SSR et sur la SG à la réalisation d'une RCC + chirurgie de clôture vs RCC seule [390]. Une des 15 études rétrospectives a inclus 121 patientes en RC post-RCC et ne retrouvait non plus aucun bénéfice sur la SSR et sur la SG à la réalisation d'une RCC + chirurgie de clôture vs RCC seule [391]. Sept études rétrospectives n'ont pas retrouvé de bénéfice sur le pronostic à la réalisation d'une RCC + chirurgie de clôture vs RCC seule [392-398]
et 5 études rétrospectives ont retrouvé un bénéfice sur le pronostic à la réalisation d'une RCC + chirurgie de clôture vs RCC seule mais dans ces 13 études aucune information n'était donnée sur la réponse tumorale post-RCC [399-403]. Cette question PICO a été étudiée dans deux études rétrospectives pour les adénocarcinomes exclusivement et celle-ci retrouvait une SSR et SG significativement augmentées après RCC + chirurgie de clôture vs RCC seule [404,405].

**Synthèse** : chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et curiethérapie, la réalisation d'une chirurgie de clôture n'améliore pas le pronostic en cas de réponse complète. Dans le cas du type histologique adénocarcinome, le bénéfice pronostic de la chirurgie de clôture ne peut être établi en absence d'information sur la réponse complète post-radio-chimiothérapie concomitante et curiethérapie.

**5.4.2. Question 68 :** Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante (P), la réalisation d'une chirurgie de clôture (I) augmente-t-elle la morbidité (O) ? (PICO 68)

**Recommandation 68**

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et curiethérapie, il est recommandé de ne pas réaliser une chirurgie de clôture, celle-ci augmentant significativement la morbidité.

### RECOMMANDATION FAIBLE QUALITÉ DE LA PREUVE TRÈS BASSE

#### Introduction

La place de la chirurgie de clôture post-radio-chimiothérapie concomitante chez les patientes présentant un cancer du col de l'utérus est un sujet controversé notamment en termes de morbidité.

#### Argumentaire

Les données actuelles de la littérature concernant l'impact sur la morbidité de la chirurgie de clôture associée à la RCC par rapport à la RCC seule sont issues d'études rétrospectives. Les 3 études retrouvent un taux de complication significativement augmenté après chirurgie de clôture + RCC [392,395,397] en défaveur de la réalisation systématique de celle-ci.

**Synthèse** : chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante, la réalisation d'une chirurgie de clôture en systématique augmente la morbidité.

**5.4.3. Question 69 :** Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et pour laquelle une chirurgie de clôture est indiquée (P), la réalisation de celle-ci dans un délai de 6-8 semaines (I) par rapport à sa réalisation dans un délai plus long (C) permet-elle d'améliorer le pronostic (O) ? (PICO 69)

**Recommandation 69**

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et pour laquelle une chirurgie de clôture est indiquée, il n'existe pas de données permettant de savoir s'il existe un délai dans lequel cette chirurgie doit être réalisée afin d'en améliorer le pronostic.

### ABSENCE DE RECOMMANDATION

#### Introduction

Le délai de réalisation de la chirurgie de clôture, 6-8 semaines ou plus, par rapport à la fin de la radio-chimiothérapie concomitante chez les patientes présentant un cancer du col de l'utérus est un sujet controversé notamment en termes de pronostic.

**Synthèse** : il n'existe pas de littérature permettant de répondre à cette question.

**5.4.4. Question 70 :** Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et curiethérapie et pour laquelle une chirurgie de clôture est indiquée (P) la réalisation de celle-ci dans un délai de 6-8 semaines (I) par rapport à sa réalisation dans un délai plus long (C) permet-elle de diminuer la morbidité (O) ? (PICO 70)

**Recommandation 70**

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et d'une curiethérapie et pour laquelle une chirurgie est indiquée, il est recommandé de la réaliser à plus de 6-8 semaines de la fin de la radio-chimiothérapie concomitante plutôt qu'à moins de 6-8 semaines, afin d'en diminuer la morbidité.

### RECOMMANDATION FAIBLE QUALITÉ DE LA PREUVE TRÈS BASSE

#### Introduction

Le délai de réalisation de la chirurgie de clôture, 6-8 semaines ou plus, par rapport à la fin de la radio-chimiothérapie concomitante chez les patientes présentant un cancer du col de l'utérus est un sujet controversé notamment en termes de morbidité.

#### Argumentaire

Les données actuelles de la littérature concernant l'impact sur la morbidité de la chirurgie de clôture après RCC en termes de délai sont issues d'études rétrospectives. Les 2 études s'accordent à retrouver un taux plus important de complications et de pertes sanguines lorsque la chirurgie de clôture est réalisée à moins de 6 semaines/2 mois de la fin de la RCC, dont une seule présente des résultats significatifs [406,407].

**Synthèse** : chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et pour laquelle une chirurgie de clôture est indiquée, un délai de 6-8 semaines plutôt qu'à moins de 6-8 semaines de la fin de la radio-chimiothérapie concomitante permet de diminuer la morbidité.

**5.4.5. Question 71 :** Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et d'une curiethérapie pour laquelle une chirurgie de rattrapage est indiquée (P) une chirurgie élargie (I) par rapport à une hystérectomie simple (C) permet-elle d'améliorer le pronostic (O) ? (PICO 71)

**Recommandation 71**

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et d'une curiethérapie et pour laquelle une chirurgie de rattrapage est indiquée, il est recommandé de ne pas réaliser une hystérectomie élargie systématique, cette dernière n'améliorant pas le pronostic.

### RECOMMANDATION FAIBLE QUALITÉ DE LA PREUVE TRÈS BASSE

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et d'une curiethérapie et pour laquelle une chirurgie de rattrapage est indiquée, le type de chirurgie doit être adapté au reliquat pour obtenir une exérèse complète.

### RECOMMANDATION FAIBLE QUALITÉ DE LA PREUVE TRÈS BASSE

#### Introduction

Le type de chirurgie de clôture, chirurgie élargie ou hystérectomie simple, devant être réalisée post-radio-chimiothérapie concomitante
chez les patientes présentant un cancer du col de l'utérus est un sujet controversé notamment en termes de pronostic.

### Argumentaire

Les données actuelles de la littérature concernant l'impact sur le pronostic de la chirurgie de clôture après RCC en termes de radicalité de celle-ci sont largement issues d'études rétrospectives (1/6 prospective) [397,402,407-410]. Les 6 études s'accordent à ne pas retrouver de bénéfice sur le pronostic à la réalisation d'une chirurgie radicale par rapport à la réalisation d'une hystérectomie simple [397,402,407-410].

**Synthèse** : chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et pour laquelle une chirurgie est indiquée, la réalisation d'une chirurgie élargie par rapport à une hystérectomie simple n'améliore pas le pronostic.

5.4.6. **Question 72** : Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et pour laquelle une chirurgie est indiquée (P) une hystérectomie élargie (I) par rapport à une hystérectomie simple (C) augmente-t-elle la morbidité (O) ? (PICO 72)

### Recommandation 72

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et pour laquelle une chirurgie est indiquée, il est recommandé de réaliser une hystérectomie simple plutôt qu'une chirurgie élargie, cette dernière augmentant la morbidité.

## RECOMMANDATION FAIBLE QUALITÉ DE LA PREUVE TRÈS BASSE

### Introduction

Le type de chirurgie de clôture, chirurgie élargie ou hystérectomie simple, devant être réalisée post-radio-chimiothérapie concomitante chez les patientes présentant un cancer du col de l'utérus est un sujet controversé notamment en termes de morbidité.

### Argumentaire

Les données actuelles de la littérature concernant l'impact sur la morbidité de la chirurgie de clôture après RCC en termes de radicalité de celle-ci sont largement issues d'études rétrospectives (1/7 prospective) [396,397,402,407-410]. Quatre études sur sept retrouvent un taux de complications et un risque de complications significativement augmentés après HT/chirurgie radicale [396,402,409,410].

**Synthèse** : chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et pour laquelle une chirurgie est indiquée, la réalisation d'une chirurgie élargie par rapport à une hystérectomie simple augmente la morbidité.

5.4.7. **Question 73** : Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et pour laquelle une chirurgie de rattrapage est indiquée (P) une chirurgie par voie mini-invasive (I) par rapport à une laparotomie (C) permet-elle d'améliorer le pronostic (O) ? (PICO 73)

### Recommandation 73

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et pour laquelle une chirurgie de rattrapage est indiquée, les données actuelles de la littérature ne permettent pas d'émettre une recommandation sur la place de la voie chirurgicale à privilégier (chirurgie mini-invasive ou laparotomie) afin d'améliorer le pronostic.

## ABSENCE DE RECOMMANDATION

### Introduction

La gestion chirurgicale des cancers du col de l'utérus après radio-chimiothérapie continue de susciter des débats quant à l'optimalité des voies d'abord. Nous avons évalué la littérature comparant les techniques mini-invasives et la laparotomie.

### Argumentaire

Trois études rétrospectives ne retrouvent pas de différence significative sur la survie : 2 études comparant la voie mini-invasive à la laparotomie et 1 étude comparant la cœlioscopie à la laparotomie sont disponibles.

L'étude rétrospective de Miller et al. en 2021 [411], s'intéressait aux patientes ayant eu une hystérectomie après radio-chimiothérapie concomitante, FIGO IA2 à IIA2, type histologique épidermoïde, adénocarcinome ou carcinome adénosquameux. Tente patientes ont eu une hystérectomie par voie mini-invasive (cœlioscopie et cœlioscopie robot-assistée) et 24 patientes ont été opérées par laparotomie entre 08/2006 et 06/2018. Il n'était pas retrouvé de différence significative sur la survie sans progression (HR 1,71 [0,64-4,61] $p$ = 0,29) ni sur la survie globale à 5 ans (HR 1,89 [0,55-6,49] $p$ = 0,31).

L'étude de cohorte rétrospective multicentrique de Ferrandina et al. en 2021 [412] concernait les patientes du stade IB > 4 cm au stade IVA, ayant eu une radio-chimiothérapie concomitante entre juin 1996 et novembre 2019 : 462 patientes après score de propension (231 patientes par groupe) ; comparant la voie mini-invasive (cœlioscopie et cœlioscopie robot-assistée) et l'abord par laparotomie. Il n'était pas retrouvé de différence significative sur la survie sans progression à 5 ans (HR 1,03 [0,708-1,512] $p$ = 0,861) ni sur la survie spécifique à la maladie à 5 ans (HR 0,731 [0,438-1,22] $p$ = 0,228), ni sur le taux de récurrence locorégionale à 5 ans (HR 1,174 [0,656-2,104] $p$ = 0,588).

L'étude rétrospective monocentrique de Colombo et al. en 2009 [413] comparait la voie cœlioscopique à l'abord par laparotomie pour les stades IB-IIA-IIB proximal après radio-chimiothérapie concomitante : 46 patientes par voie cœlioscopique et 56 patientes par abord par laparotomie. Il n'était pas retrouvé de différence significative sur la survie globale à 3 ans ($p$ = 0,93) ni sur la survie sans récidive à 3 ans ($p$ = 0,69).

**Synthèse** : en l'absence de données suffisantes avec un niveau de preuve élevé dans la littérature, il n'y a pas d'argument pour proposer préférentiellement, chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante pour laquelle une chirurgie de rattrapage est indiquée (P), une chirurgie par voie mini-invasive (I) par rapport à une laparotomie (C) pour permettre d'améliorer le pronostic (O).

5.4.8. **Question 74** : Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante pour laquelle une chirurgie de rattrapage est indiquée (P), une chirurgie par voie mini-invasive (I) par rapport à une laparotomie (C) permet-elle de diminuer la morbidité (O) ? (PICO 74)

### Recommandation 74

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et pour laquelle une chirurgie de rattrapage est indiquée, les données actuelles de la littérature ne permettent pas d'émettre une recommandation sur la place de la voie chirurgicale à privilégier (chirurgie mini-invasive ou laparotomie) afin d'en réduire la morbidité.

## ABSENCE DE RECOMMANDATION
## Introduction

Le traitement du cancer du col de l'utérus, en particulier après une radio-chimiothérapie concomitante, demeure un défi complexe dans le domaine de l'oncologie chirurgicale. L'une des principales questions cliniques concerne le choix de la voie d'abord chirurgicale pour la chirurgie de rattrapage lorsque celle-ci est indiquée, notamment la sécurité de l'usage des techniques mini-invasives, telles que la cœlioscopie, en comparaison à la laparotomie.

## Argumentaire

Trois études rétrospectives ne retrouvent pas de différence significative sur la survie : 2 études comparant la voie mini-invasive à la laparotomie et 1 étude comparant la cœlioscopie à la laparotomie sont disponibles.

L'étude rétrospective de Miller et al. en 2021, s'intéressait aux patientes ayant eu une hystérectomie après radio-chimiothérapie concomitante, FIGO IA2 à IIA2, type histologique carcinome épidémoïde, adénocarcinome ou carcinome adénosquameux [411]. Trente patientes ont eu une hystérectomie par voie mini-invasive (cœlioscopie et cœlioscopie robot-assistée) et 24 patientes ont été opérées par laparotomie entre août 2006 et juin 2018. On retrouve significativement moins de pertes sanguines (p < 0,001) et une durée d'hospitalisation moins longue (p < 0,001) dans le groupe chirurgie mini-invasive. Il n'est pas retrouvé de différence significative sur les complications opératoires ≥ grade 2 (OR 1,82 [0,5-7] p = 0,52).

L'étude de cohorte rétrospective multicentrique de Ferrandina et al. en 2021 concerne les patientes du stade IB > 4 cm au stade IVA, ayant eu une radio-chimiothérapie concomitante entre juin 1996 et novembre 2019 : 462 patientes après score de propension (231 patientes par groupe) ; comparant la voie mini-invasive (cœlioscopie et cœlioscopie robot-assistée) et l'abord par laparotomie [412]. On retrouve significativement une durée d'intervention plus courte (p = 0,0351) dans le groupe laparotomie. Les pertes sanguines sont significativement plus faibles (p < 0,001) et la durée d'hospitalisation est significativement plus courte (p < 0,001) dans le groupe chirurgie mini-invasive. Il n'est pas retrouvé de différence significative sur les complications peropératoires (p = 0,492), les complications postopératoires précoces (p = 0,332) et les complications postopératoires tardives (p = 0,668).

L'étude rétrospective monocentrique de Colombo et al. en 2009 compare la voie cœlioscopique à l'abord par laparotomie pour les stades IB-IIA-IIB proximal après radio-chimiothérapie concomitante : 46 patientes par voie cœlioscopique et 56 patientes par abord par laparotomie [413]. On retrouve significativement moins de pertes sanguines (p < 0,01), une durée d'hospitalisation plus courte (p < 0,01) et moins de complications postopératoires (p = 0,04) dans le groupe chirurgie par voie cœlioscopique. Il n'est pas retrouvé de différence significative sur les complications peropératoires (p = 0,80).

**Synthèse** : en l'absence de données suffisantes avec un niveau de preuve élevé dans la littérature, il n'y a pas d'argument pour proposer préférentiellement, chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante pour laquelle une chirurgie de rattrapage est indiquée (P) une hystérectomie par voie mini-invasive (I) par rapport à une laparotomie (C) pour permettre de diminuer la morbidité (O).

### 5.4.9. Question 75 : Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et pour laquelle une chirurgie de clôture est indiquée (P), une chirurgie par abord cœlioscopique robot-assistée (I) par rapport à une cœlioscopie standard (C) permet-elle d'améliorer le pronostic (O) ? (PICO 75)

**Recommandation 75**

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante pour laquelle une chirurgie de rattrapage est indiquée, les données actuelles de la littérature ne permettent pas d'émettre une recommandation sur la place de la chirurgie robotique dans l'objectif d'améliorer le pronostic.

## ABSENCE DE RECOMMANDATION

## Introduction

La place de la chirurgie robotique dans l'éventualité d'une chirurgie de clôture est une question importante pour la pratique clinique courante.

## Argumentaire

Il n'existe aucune étude ayant évalué spécifiquement cette question.

**Synthèse** : en l'absence de données de la littérature, il n'y a pas d'argument pour proposer préférentiellement une hystérectomie par voie cœlioscopique robot-assistée par rapport à une cœlioscopie standard pour permettre d'améliorer le pronostic.

### 5.4.10. Question 76 : Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante pour laquelle une chirurgie de clôture est indiquée (P), une chirurgie par abord cœlioscopique robot-assistée (I) par rapport à une cœlioscopie standard (C) permet-elle de diminuer la morbidité (O) ? (PICO 76)

**Recommandation 76**

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et pour laquelle une chirurgie de rattrapage est indiquée, les données actuelles de la littérature ne permettent pas d'émettre une recommandation sur la place de la chirurgie cœlioscopique robot assistée par rapport à la cœlioscopie standard dans l'objectif de diminuer la morbidité.

## ABSENCE DE RECOMMANDATION

## Introduction

La place de la chirurgie robotique dans l'éventualité d'une chirurgie de clôture est une question importante pour la pratique clinique courante.

## Argumentaire

Il n'existe aucune étude ayant évalué spécifiquement cette question.

**Synthèse** : en l'absence de données de la littérature, il n'y a pas d'argument pour proposer préférentiellement une hystérectomie par voie cœlioscopique robot-assistée par rapport à une cœlioscopie standard pour permettre de diminuer la morbidité de la chirurgie.

### 5.5. Traitements adjuvants

#### 5.5.1. Question 77 : Chez une femme ayant un cancer du col ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et d'une curiethérapie (P), la réalisation d'une chimiothérapie adjuvante systématique (I) par rapport à l'absence de celle-ci (C) permet-elle d'améliorer le pronostic (O) ? (PICO 77)
## Recommandation 77

Chez une femme ayant un cancer du col ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et d'une curiethérapie, les données actuelles de la littérature ne permettent pas de recommander la réalisation d'une chimiothérapie adjuvante systématique dans le but d'améliorer le pronostic.

# ABSENCE DE RECOMMANDATION

## Introduction

Il est légitime de s'interroger sur la place de la chimiothérapie proposée en adjuvant chez certaines patientes ayant été traitées par radio-chimiothérapie concomitante et curiethérapie et ayant été identifiées comme ayant un mauvais pronostic.

## Argumentaire

Les articles sélectionnés portent sur des séries randomisées ou non randomisées, prospectives ou rétrospectives, évaluant la chimiothérapie adjuvante réalisée après une radio-chimiothérapie (RTCT) suivie de curiethérapie (CT) et la comparant à un traitement standard par RTCT suivie de CT, et publiées à partir de 2000 pour des raisons d'homogénéité des traitements. Ces séries ont toutes inclus des carcinomes épidermoïdes, représentant de 53 à 100 % des patientes, des adénocarcinomes et des carcinomes adénosquameux.

Seulement 2 essais randomisés ont été publiés. Un 3e essai, l'étude OUTBACK [414], portant sur 919 patientes, a été présenté au congrès de la Société américaine de cancérologie clinique en 2021, mais n'a toujours pas été publié à ce jour, ce qui ne permet pas de l'intégrer pour l'instant dans ces recommandations.

L'étude de phase 3 randomisée ouverte de Dueñas-González et al. [415] s'adresse à des cancers du col de stade FIGO IIB à IV, les patientes présentant une atteinte ganglionnaire para-aortique supracentimétrique prouvée par cytoponction sont exclues. Le traitement de référence par RTCT avec cisplatine hebdomadaire suivi de curiethérapie, est comparé à un schéma utilisant une combinaison cisplatine-gemcitabine, selon un schéma hebdomadaire en combinaison avec la radiothérapie, puis toutes les 3 semaines pour 2 cycles en adjuvant. L'objectif principal initial était la survie globale, qui a été modifiée à la fin du recrutement pour la survie sans progression à 3 ans, du fait d'un nombre d'évènements moindre que celui attendu pour le calcul statistique. Ont été inclus 515 patientes, et les résultats sont statistiquement en faveur du bras expérimental pour la survie sans progression à 3 ans, la survie sans progression, la survie globale et la survie sans métastase. Dans le bras expérimental, les toxicités hématologique et digestive sont plus importantes, avec 3 décès dont 2 possiblement imputables au traitement, et seulement 76,5 % des patientes ont pu recevoir l'ensemble du traitement.

ACTLACC [416] est un essai randomisé multicentrique thaïlandais, incluant des cancers du col de stade FIGO (2009) IIB à IVA. Les patientes présentant une atteinte ganglionnaire lombo-aortique supracentimétrique sont exclues. Le traitement standard par RTCT avec cisplatine hebdomadaire suivi de CT, est comparé au même traitement suivi de 3 cycles de carboplatine-paclitaxel toutes les 3 semaines, avec une stratification sur le stade et le type anatomopathologique. L'objectif principal était la survie sans progression à 3 ans. L'étude a été interrompue lors de l'analyse intermédiaire, puisqu'avec un suivi médian de 27,4 mois, aucune différence n'a été démontrée entre les 2 bras, ni pour la survie sans progression à 3 ans, ni pour la survie globale, et l'actualisation avec un recul supérieur de 40 mois n'a pas changé les conclusions [417]. La seule différence statistiquement significative entre les 2 bras, en faveur de la chimiothérapie adjuvante, est le taux de rechute à distance.

Ving-trois pour cent des patientes n'ont pas reçu de chimiothérapie dans le bras expérimental et seulement 65 % des patientes ont pu

recevoir les 3 traitements prévus. Seule la toxicité hématologique sur les globules blancs est supérieure dans le bras avec chimiothérapie adjuvante.

Les résultats des 2 essais randomisés sont donc contradictoires.

Dans une importante série rétrospective, Wu et al. [418] ont colligé les dossiers de 695 patientes traitées pour un cancer du col de stade FIGO IB2 à IVA, dans 6 hôpitaux en Chine entre 2007 et 2016. Toutes ont reçu une RTCT avec cisplatine hebdomadaire et une CT à haut débit de dose, et les patientes présentant une atteinte ganglionnaire pelvienne et/ou para-aortique ou une tumeur résiduelle ont reçu une chimiothérapie par sel de platine (carbo ou cisplatine) et paclitaxel. Les patientes ont été appariées en utilisant un score de propension, et ont ainsi pu être comparées 406 patientes ayant reçu une irradiation seule et 203 patientes ayant reçu une irradiation suivie de chimiothérapie. Avec un suivi médian de 56,4 mois, il n'existe aucune différence entre les 2 groupes en survie sans progression, survie globale, survie sans maladie et survie sans métastases à distance pour l'ensemble de la population. Les patientes ayant une atteinte ganglionnaire ou ayant un carcinome de type épidermoïde ont une survie sans métastases significativement meilleure lorsqu'elles reçoivent une chimiothérapie, sans impact du nombre de cycles reçus (≤ 2 versus > 2). Les toxicités digestives et urinaires tardives, de grade 3-4, sont supérieures dans le bras avec chimiothérapie, et les patientes rapportent davantage de persistance de diarrhée au long cours.

Cinq autres séries rétrospectives de plus petite taille rapportent des résultats contradictoires.

Deux d'entre elles ne rapportent aucun bénéfice à l'adjonction d'une chimiothérapie après RTCT. Il s'agit de séries monocentriques, une nord-américaine [419], une japonaise [420], portant sur des patientes présentant une extension ganglionnaire, soit exclusivement para-aortique [419] soit pelvienne et/ou para-aortique [420]. L'effectif est faible, 44 [419] et 37 [420] patientes, et avec un suivi médian de 12,6 [419] à 21,5 [420] mois, les auteurs ne rapportent aucun bénéfice à l'adjonction d'une chimiothérapie par sels de platine (carbo ou cisplatine) et paclitaxel après RTCT avec cisplatine et CT, ni en survie sans progression, ni en survie sans rechute. Dans la série japonaise [420], un bénéfice de la chimiothérapie pourrait être observé pour les patientes ayant une atteinte ganglionnaire para-aortique, sur un effectif de 15 femmes, mais la toxicité hématologique de cette chimiothérapie est importante, avec 94 % de neutropénies grade 3-4, 82 % de report de cycles ou réduction de dose et 5 % d'arrêt de traitement.

À l'inverse, les trois autres études suggèrent un possible bénéfice d'une chimiothérapie adjuvante par carboplatine-paclitaxel. Il s'agit toujours de séries mono-institutionnelles, une turque [421] portant sur 109 patientes, dont 46 ayant reçu une chimiothérapie, avec un suivi médian de 24,5 mois, une japonaise [422] comparant 30 patientes ayant reçu une chimiothérapie par carboplatine-paclitaxel, hebdomadaire durant l'irradiation puis toutes les 3 semaines, à un groupe historique (52 patientes traitées par RTCT avec nédaplatine hebdomadaire, 74 traitées par irradiation seule) avec un suivi médian de 35 mois. La troisième, chinoise [423], porte sur 84 patientes sans engravissement ganglionnaire au scanner, ayant reçu une chimiothérapie par carboplatine-paclitaxel durant l'irradiation, et pouvant choisir ensuite de la recevoir en adjuvant (46 patientes) ou pas, le suivi médian est de 34 mois. Le bénéfice de la chimiothérapie est significatif aussi bien sur la survie sans progression que sur la survie globale dans les 2 premières études [421,422], uniquement sur la survie globale dans la troisième [423].

Une méta-analyse de la Cochrane [424], publiée en 2019, avait pour objectif d'évaluer l'impact sur la survie d'une chimiothérapie adjuvante après RTCT pour des patientes traitées pour un cancer du col localement avancé, en comparaison avec une RTCT. Seulement 2 essais randomisés ont pu être retenus, ne permettant pas de faire une méta-analyse. La conclusion des auteurs est qu'avec des données très
limitées, il n'y a pas d'argument permettant de soutenir l'indication d'une chimiothérapie adjuvante.

L'essai randomisé ACTLACC [416], les six études rétrospectives [418-423], ainsi que l'essai randomisé non encore publié [1] ont fait l'objet d'une méta-analyse [425], ayant pour objectif de déterminer si l'adjonction d'une chimiothérapie adjuvante à un RTCT apporte un bénéfice en survie. Incluant un total de 2150 patientes, cette méta-analyse ne montre pas de bénéfice significatif en survie globale (HR 0,78 (IC 95 % 0,45-1,33), p = 0,36) ou en survie sans progression (HR 0,85 (IC 95 % 0,65-1,10), p = 0,22). Les conclusions sont les mêmes pour une sous-analyse ne prenant en compte que les essais randomisés. L'analyse poolée des études rétrospectives est affectée par une hétérogénéité significative, et montre un bénéfice non significatif pour la survie globale, mais pas pour la survie sans progression. La conclusion est donc que l'adjonction d'une chimiothérapie par sels de platine et paclitaxel après RTCT et CT ne permet d'améliorer ni la survie globale ni la survie sans progression et qu'une chimiothérapie adjuvante ne peut pas être recommandée pour la prise en charge des cancers du col localement avancés.

**Synthèse** : au total, les données actuelles de la littérature ne permettent pas de démontrer de bénéfice à l'adjonction d'une chimiothérapie adjuvante par sels de platine et paclitaxel après radio-chimiothérapie suivie d'une curiethérapie pour une population non sélectionnée de patientes. Elles ne permettent pas non plus d'individualiser des critères prédictifs qui pourraient permettre de sélectionner une sous-population de patientes qui pourrait en tirer bénéfice.

### 5.5.2. Question 78 : Chez une femme ayant un cancer du col localement avancé ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante, dont le contrôle local de la maladie est incomplet et ayant bénéficié d'une chirurgie de rattrapage (P), la réalisation d'une chimiothérapie adjuvante (I) par rapport à l'absence de celle-ci (C) permet-elle d'améliorer le pronostic (O) ? (PICO 78)

**Recommandation 78**

Chez une femme ayant un cancer du col ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et d'une curiethérapie, dont le contrôle local de la maladie est incomplet et ayant bénéficié d'une chirurgie de rattrapage, les données actuelles de la littérature ne permettent pas de recommander la réalisation d'une chimiothérapie adjuvante systématique dans le but d'améliorer le pronostic.

## ABSENCE DE RECOMMANDATION

### Introduction

Il est légitime de s'interroger sur la place de la chimiothérapie proposée en adjuvant chez certaines patientes ayant été traitées par radio-chimiothérapie concomitante et curiethérapie ayant été identifiées comme ayant un mauvais pronostic. Cette question est d'autant plus légitime chez les patientes ayant un contrôle local incomplet et ayant bénéficié d'une chirurgie de rattrapage.

### Argumentaire

La chirurgie dans cette situation se fait souvent sous forme d'une exentération pelvienne, et les séries publiées s'intéressent surtout aux complications de cette chirurgie et à ses résultats.

Graves at al. [426] rapportent dans une analyse rétrospective de la National Cancer Database 517 exentérations pour cancer du col de l'utérus. Les données cliniques ne sont pas disponibles dans cette base, l'indication de l'exentération n'est donc pas connue. Dans cette large population, l'information de la réalisation ou pas d'une chimiothérapie post-exentération est disponible pour seulement 11 patientes.

Dans une autre série rétrospective de plus petite taille [427], concernant 167 patientes, l'exentération pelvienne a été réalisée pour maladie persistante dans 20,4 % des cas. Après 80 exentérations pelviennes 80 patientes ont eu de la chimiothérapie, mais il n'est pas précisé laquelle, ni pour quelles patientes. Enfin, dans la série rétrospective monocentrique de Stanca et al. [428], dont l'objectif principal était d'évaluer la qualité de vie après exentération pelvienne, il est précisé que parmi les 47 patientes, 10,6 % ont eu une exentération pour maladie persistante. Une chimiothérapie par cisplatine ± 5 fluorouracil était proposée en cas de marges positives, ce qui a concerné 13 patientes, mais aucune analyse en sous-population n'est présentée.

**Synthèse** : au total, il n'existe pas de données dans la littérature permettant de répondre à la question de la place d'une chimiothérapie adjuvante après chirurgie de clôture pour contrôle local incomplet de la maladie après radio-chimiothérapie concomitante.

### 5.5.3. Question 79 : Chez une femme ayant un cancer du col non contrôlé par le traitement initial (P), la réalisation d'un traitement par bévacizumab (I) par rapport à une chimiothérapie adjuvante (C) permet-elle d'améliorer la survie (O) ? (PICO 79)

**Recommandation 79**

Chez une femme ayant un cancer du col localement avancé et ayant bénéficié d'une radio-chimiothérapie concomitante et curiethérapie et ayant bénéficié d'une chirurgie de rattrapage les données actuelles de la littérature ne permettent pas d'émettre de recommandation concernant la réalisation d'un traitement par bévacizumab dans le but d'améliorer le pronostic de ces patientes.

## ABSENCE DE RECOMMANDATION

Chez une femme ayant un cancer du col non contrôlé par le traitement initial, les données actuelles de la littérature ne permettent pas d'émettre de recommandation concernant la réalisation d'un traitement par bévacizumab par rapport à une chimiothérapie dans le but d'améliorer le pronostic de ces patientes.

## ABSENCE DE RECOMMANDATION

### Introduction

La place du traitement par bévacizumab en complément du traitement par radio-chimiothérapie concomitante et de la curiethérapie est légitimement discutée.

### Argumentaire

L'étude GOG 240 [429] est la seule étude randomisée ayant évalué la place du bévacizumab dans la prise en charge des cancers du col de l'utérus. Pouvaient être inclus dans cette étude des patientes ayant une maladie métastatique, persistante ou récidivante. Parmi les 452 patientes incluses, 11 % l'ont été en situation de maladie persistante, mais cette sous-population a ensuite été analysée avec la population de patientes en récidive, représentant 72 % des patientes incluses.

**Synthèse** : au total, il n'existe pas de données dans la littérature permettant de répondre à la question de la place du bévacizumab en association avec une chimiothérapie adjuvante ou après chirurgie de clôture pour contrôle local incomplet de la maladie après radio-chimiothérapie concomitante.
### 5.5.4. Question 80 : Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus en carcinose péritonéale ayant bénéficié d'une chimiothérapie première ayant permis la régression de la carcinose (P), la réalisation d'une radio-chimiothérapie concomitante adjuvante (I) par rapport à la chimiothérapie seule (C) permet-elle d'améliorer le pronostic ? (O) (PICO 80)

**Recommandation 80**

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus en carcinose péritonéale ayant bénéficié d'une chimiothérapie première ayant permis la régression de la carcinose, les données actuelles ne permettent pas d'émettre de recommandation concernant la possibilité de réaliser une radio-chimiothérapie concomitante adjuvante en complément de la chimiothérapie seule dans le but d'améliorer le pronostic.

**ABSENCE DE RECOMMANDATION**

**Introduction**

La prise en charge des patientes ayant bénéficié d'une chimiothérapie première pour un cancer du col en carcinose péritonéale reste non définie en cas de réponse complète de la carcinose.

**Argumentaire**

La présence d'une carcinose péritonéale au primo-diagnostic d'un cancer du col est exceptionnelle : 1 % des cas, avec un risque plus élevé en cas d'adénocarcinome [430]. Il n'existe pas d'étude permettant de répondre à la question posée.

**Synthèse** : la question posée est celle de l'optimisation du traitement locorégional en situation de maladie métastatique contrôlée par la chimiothérapie, elle relève d'une discussion au cas par cas en réunion de concertation pluridisciplinaire, les données de la littérature ne permettant pas d'apporter de réponse.

### 5.6. Patientes métastatiques d'emblée

#### 5.6.1. Question 81 : Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus métastatique d'emblée (P), un délai de mise en route du traitement de 6-8 semaines (I) par rapport à une prise en charge plus longue (C) modifie-t-il le pronostic de la patiente (O) ? (PICO 81)

**Recommandation 81**

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus métastatique d'emblée, les données actuelles de la littérature ne permettent pas d'émettre une recommandation sur un délai optimal sous lequel le traitement doit être mis en route.

**ABSENCE DE RECOMMANDATION**

**Introduction**

Le cancer du col de l'utérus touche les femmes à 53 ans en moyenne. Les cancers du col métastatiques d'emblée, sont classés FIGO IVB. Le pronostic du cancer du col de l'utérus est sombre avec une survie à 5 ans comprise entre 0 % et 15 %, et une survie globale située entre 8 et 24 mois [431]. Les formes métastatiques d'emblée sont rares et le plus souvent la tumeur primaire est localement avancée, avec 50 % des maladies cervicales classées T3 ou T4 [432]. Les métastases sont le plus souvent uniques (63,7 % selon l'étude de registre américaine de Zhou et al.) et le pronostic est donc à l'avancement local de la maladie. La rapidité de mise en place thérapeutique doit donc tenir compte des comorbidités souvent majeures liées à cet envahissement local. Leur prise en charge peut retarder l'instauration du traitement. L'objectif de cette question est de déterminer s'il existe un délai tolérable entre le premier contact et l'instauration du traitement.

**Argumentaire**

Il peut être intéressant de séparer deux populations :

* les patientes FIGO IVB avec une maladie localement peu avancée et une métastase unique ;

* les patientes FIGO IVB avec soit une maladie localement avancée soit avec des métastases d'organes associées à des défaillances viscérales au diagnostic, notamment l'insuffisance rénale, respiratoire ou hépatique.

Dans le premier groupe, il n'y a pas de restriction temporelle à l'introduction du traitement en dehors du diagnostic histologique du cancer et éventuellement confirmation histologique de son site métastatique. Le traitement du cancer du col métastatique repose sur l'association cisplatine – paclitaxel ± bévacizumab avec une survie globale de l'ordre de 8-24 mois d'après les essais de Kitagawa et al. [433] et Tewari et al. [431].

D'après l'étude de Williams et al., il n'y a aucune différence d'efficacité du traitement selon le type histologique (adénocarcinome vs carcinome épidermoïde) [434]. Pas d'intérêt donc, à attendre le diagnostic histologique spécifique avant de débuter le traitement car il n'y a pas de différence de survie selon le type histologique.

La seule donnée existante apportant une notion temporelle de l'introduction du traitement, est donnée par l'essai de Kitagawa et al. [433], essai en faveur d'une chimiothérapie par carboplatine + paclitaxel chez des patientes en récidive ou métastatiques d'emblée, toute histologie confondue. Le délai de mise en place du traitement se faisait dans la semaine suivant le diagnostic et l'introduction du traitement pouvait être décalée de 3 semaines maximum, portant à 4 semaines le délai tolérable avant que la patiente soit exclue de l'étude. À noter qu'il n'y a pas de délai d'instauration du traitement dans l'essai de Tewari et al., seul essai de phase III randomisé ayant démontré un bénéfice de survie [431].

Dans le second groupe, de moins bon pronostic, la limitation de l'accès au traitement médical sera associée aux comorbidités lors du diagnostic. Il n'existe aucune donnée dans la littérature permettant de stratifier le délai d'introduction du traitement en fonction des comorbidités.

Au total, il n'existe pas de donnée permettant de recommander un délai minimum d'instauration du traitement.

#### 5.6.2. Question 82 : Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus d'emblée métastatique (P), la réalisation d'une chimiothérapie à base de sels de platine associée à une immunothérapie (I) ± bévacizumab par rapport à la même chimiothérapie seule (C) améliore-t-elle le pronostic (O) ? (PICO 82)

**Recommandation 82**

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus d'emblée métastatique, score CPS ≥ 1, il est recommandé de réaliser une chimiothérapie à base de sels de platine associée à une immunothérapie (pembrolizumab) ± bévacizumab.

**RECOMMANDATION FORTE
QUALITÉ DE LA PREUVE ÉLEVÉE**

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus d'emblée métastatique, score CPS < 1 ou présentant des contre-indications à l'immunothérapie, il est recommandé de réaliser une chimiothérapie à base de sels de platine ± bévacizumab.

**RECOMMANDATION FORTE
QUALITÉ DE LA PREUVE ÉLEVÉE**

Concernant le rôle du bévacizumab
## Introduction

Le cancer du col de l'utérus d'emblée métastatique est rare et de pronostic péjoratif. L'arsenal thérapeutique reste limité et les bénéfices de survie des différentes molécules de chimiothérapie testées demeurent modérés. L'importante néoangiogénese associée au cancer du col de l'utérus confirmée par la valeur pronostic du VEGF plasmatique [435] constitue un espoir thérapeutique chez ces patientes dont la survie globale est faible.

## Argumentaire

Le bévacizumab a montré un bénéfice de survie dans de nombreux cancers épithéliaux. Les résultats d'essais thérapeutiques évaluant un anti-angiogénique, le premier de phase II (Pazopanib) [436] et le second de phase I (Tnp-470) [437] étaient encourageants.

Les résultats de l'analyse finale des données de survie de l'essai GOG 240 de Tewari et al. [438], essai randomisé contrôlé de phase III, publiés en 2017, portant sur des patientes métastatiques au diagnostic (17 %), en progression, ou en rechute, concluent en un gain de survie globale dans le groupe avec bévacizumab de 16,5 mois versus 13,3 mois. L'analyse du sous-groupe des patientes n'ayant pas bénéficié de radiothérapie ne rapporte pas de bénéfice significatif du bévacizumab : 24,5 mois versus 16,8 mois (HR : 0,64, IC 95 % : 0,37-1,10) ; p = 0,11.

Une étude rétrospective de Chu et al. [439], portant uniquement sur une population de patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus FIGO IVB d'emblée, comparait l'ajout de bévacizumab à un schéma cisplatine + paclitaxel. Les auteurs présentent un bénéfice en survie globale : (HR 0,69, IC 95 %, 0,49-0,99) ; p = 0,001, en faveur du bévacizumab ; et en survie sans récidive (HR 0,62, IC 95 %, 0,47-0,82) ; p < 0,001, en faveur du bévacizumab.

Les éléments en défaveur de l'ajout de bévacizumab sont liés à la morbidité associée au traitement :

* hypertension artérielle : (données du GOG 240) : l'incidence globale d'hypertension artérielle de Grade 3 et 4 (NCI-CTC) a varié de 0,4 % à 17,9 % chez les patientes recevant le bévacizumab. Une hypertension artérielle de Grade 4 (crise hypertensive) est survenue jusqu'à 1,0 % des patientes traitées par bévacizumab + chimiothérapie comparée à une incidence jusqu'à 0,2 % des patientes traitées par la même chimiothérapie seule ;

* hémorragie : (données du GOG 240) des effets hémorragiques de grade 3-5 ont été rapportés chez jusqu'à 8,3 % des patientes traitées par bévacizumab en association au paclitaxel et au topotécan en comparaison jusqu'à 4,6 % des patientes traitées avec le paclitaxel et le topotécan ;

* thromboembolie : (données du GOG 240) l'incidence globale des effets thromboemboliques artériels allait jusqu'à 3,8 % dans les groupes contenant bévacizumab comparé à 2,1 % maximum dans les groupes témoins avec chimiothérapie. Des évènements thromboemboliques veineux de grade 3-5 ont été rapportés jusqu'à 15,6 % chez des patientes traitées par bévacizumab en association au paclitaxel et au cisplatine, en comparaison jusqu'à 7,0 % chez des patientes traitées avec le paclitaxel et le cisplatine ;

* risque de fistule/perforation digestive mais chez les patientes non opérées ou non irradiées il n'y a pas plus de fistule qu'en l'absence de traitement.

Concernant les données de coût/efficacité du bévacizumab aucune étude n'est réalisée dans le système de santé français. Toutefois, une étude dans le système de santé Indien de Gupta et al., de 2022 utilisant un modèle de Markov, ne montrait pas de bénéfice à l'utilisation du bévacizumab en terme coût/efficacité [440]. Deux autres études de coût/efficacité dans le système de santé américain de Phippen et al. [441] et Minion et al. [442] ne montraient pas de supériorité bévacizumab.

**Synthèse** : dans la mesure ou le pronostic des patientes présentant un cancer du col de l'utérus d'emblée métastatique

(FIGO IVB) est péjoratif, que la morbidité associée au bévacizumab est essentiellement observée chez des patientes ayant eu de la radiothérapie et/ou une chirurgie (ce qui n'est pas le cas des patientes métastatiques d'emblée), il semble légitime au regard du gain en survie globale de proposer l'ajout du bévacizumab en combinaison avec un sel de platine et paclitaxel. La balance bénéfice/risque du bévacizumab devra être évaluée tenant compte des comorbidités et des toxicités prévisibles, en particulier le risque de fistule.

## Concernant le rôle de l'immunothérapie

### Introduction

Les traitements faisant intervenir le système PD-1, PDL-1 pourraient constituer une avancée significative pour la survie de ces patientes.

### Argumentaire

La détection de PD-L1 dans les tumeurs du col de l'utérus permet de faire l'hypothèse que PD-1 serait une cible thérapeutique. L'essai de phase Ib Keynote 028 [443] mené chez 24 patientes atteintes d'une maladie évolutive ou récidivante après radiothérapie ou chimiothérapie à base de sels de platine ± bévacizumab a permis de rapporter une réponse tumorale pour 17 % des patientes traitées (IC 95 %, 5 % à 37 %).

L'étude du sous-groupe des patientes atteintes d'une cancer du col en progression après au moins une ligne de chimiothérapie, de l'essai de phase II Keynote 158 [444], a montré une réponse tumorale chez 12 des 98 patientes traitées (12,2 %, IC 95 %, 6,5 % à 20,4 %), toujours sur des tumeurs PD-L1 positives.

Une étude rétrospective coréenne avait en 2020 présenté des résultats plus contrastés avec une réponse objectivée chez 9,4 % des patientes, retenant également des évènements indésirables pour plus de la moitié des patientes bien que sévères pour seulement 6,8 % [445]. Il faut noter que pour les auteurs, les patientes en bon état général (ECOG ≤ 1) répondaient plus fréquemment au traitement.

L'essai Keynote-826 [386] publié en septembre 2021, est un essai randomisé comparant l'ajout du pembrolizumab contre un placebo en plus d'un sel de platine associé ou non à du bévacizumab sur des patientes présentant un cancer du col de l'utérus en échec de première ligne de chimiothérapie, ou en récidive, ou d'emblée métastatique (20 %). Pour les patientes dont la tumeur avait un score CPS ≥ 1, il existait un bénéfice en termes de survie sans récidive médiane de 10,4 mois [IC 95 %, 9,7 à 12,3] contre 8,2 mois [IC à 95 %, 6,3 à 8,5]. L'ajout du bévacizumab était également associé à une meilleure survie sans récidive HR = 0,61 (0,47-0,79) et en survie globale HR = 0,63 (0,47-0,87). Il faut noter que pour le sous-groupe de patientes métastatiques au diagnostic, il n'y avait pas de bénéfice démontré de l'ajout du pembrolizumab sur la survie sans récidive ou le décès HR 0,92 (0,64-1,30) ou la survie globale 0,84 (0,56-1,26). Les effets secondaires associés à la prise du pembrolizumab étaient une hypothyroïdie (18,2 % contre 9,1 %) et une leucopénie (12,1 % contre 7,1 %).

**Synthèse** : dans la mesure ou le pronostic des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus d'emblée métastatique (FIGO IVB) est péjoratif, que les effets secondaires associés au pembrolizumab semblent modérés, il semble logique de proposer l'ajout du pembrolizumab en combinaison avec une chimiothérapie et du bévacizumab à condition de sélectionner les patientes sur le score CPS, l'état général, et en tenant compte des comorbidités.

5.6.3. **Question 83** : Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus métastatique à site unique (P), la réalisation de l'exérèse chirurgicale de la métastase associée au traitement locorégional de son cancer du col (I) par rapport à la chimiothérapie exclusive à base de sels de platine (C) améliore-t-elle le pronostic (O) ? (PICO 83)
### Recommandation 83

Chez une femme ayant un cancer du col de l'utérus métastatique à site unique, les données actuelles de la littérature ne permettent pas d'émettre de recommandation sur la réalisation préférentielle de l'exérèse chirurgicale de la métastase associée au traitement locorégional du cancer du col par rapport à la réalisation d'une chimiothérapie exclusive à base de sels de platine dans le but d'améliorer le pronostic.

## ABSENCE DE RECOMMANDATION

### Introduction

Théoriquement comme dans d'autres cancers épithéliaux, le cancer oligo-métastatique semble avoir un meilleur pronostic, d'autant plus s'il est possible d'atteindre une résection complète de la lésion métastatique [446].

### Argumentaire

L'étude observationnelle sur registre américain (SEER) de Zhou et al. [432] (GRADE = 1) portait sur 1347 patientes ayant eu un cancer du col métastatique entre 2010 et 2016. Les patientes étaient métastatiques à site unique à 63,7 %. Les sites les plus fréquemment atteints de métastases étaient les poumons (37,9 %) puis, l'os (16,7 %), le foie (12,5 %), le cerveau (1,6 %). La survie des patientes multi métastatiques était significativement plus faible que celles à site unique mais le site de la métastase n'influençait pas la survie avec des survies médianes de 9 mois pour le poumon, 7 mois pour le foie, 6 mois pour le cerveau et 8 mois pour l'os. La chirurgie était un facteur pronostic indépendant pour les patientes, sans qu'il soit précisé si cette chirurgie concernait la métastase ou le site tumoral premier.

Les autres données présentes dans la littérature sont constituées de case reports ou de séries de cas.

Notons tout de même une étude japonaise portant sur 133 patientes [447] (GRADE = 1) ayant eu une ou plusieurs métastasectomies pulmonaires pour un cancer d'origine gynécologique. Soixante-seize des 133 patientes présentaient un cancer du col de l'utérus. La survie globale des CCME après une ou plusieurs métastasectomies pulmonaires était de 45,7 % (IC 95 %, 33,2-58,2 %) à 5 ans.

**Synthèse** : en l'absence de données de la littérature, il n'y a pas d'argument pour proposer préférentiellement un traitement chirurgical des métastases, même à site unique.

## 6. Champ 3 : préservation de la fertilité

6.1. Question 84 : Chez une femme ayant un cancer du col de stade IA1 à IA2 sans embole (P), la réalisation d'une trachélectomie simple (I) par rapport à une conisation en marges saines (C) permet-elle une amélioration du pronostic (O) ? (PICO 84)

### Recommandation 84

Chez une femme ayant un cancer du col de stade IA1 à IA2 de type carcinome épidermoïde ou adénocarcinome sans embole, il est recommandé de réaliser une conisation en marges saines plutôt qu'une trachélectomie simple pour le traitement conservateur de la fertilité.

## RECOMMANDATION FAIBLE QUALITÉ DE LA PREUVE BASSE

### Introduction

Les stratégies sur le cancer du col de stade précoce (stade IA1, IA2, IB1) permettent d'avoir une attitude avec possibilité de chirurgie conservatrice. Il s'agit de :

* la conisation (au bistouri froid, à l'anse diathermique ou électro-résection, au laser) ;

* la trachélectomie simple ;

* la trachélectomie élargie par voie vaginale, cœlioscopique ou abdominale.

Concernant la conisation, différentes techniques sont décrites (bistouri froid, électrorésection à l'anse ou au courant monopolaire, laser) avec pour but de réaliser l'exérèse de l'ensemble des lésions cervicales [448]. Il n'est pas possible dans la littérature de privilégier une stratégie plus qu'une autre. Une étude est retrouvée concernant la comparaison entre conisation à l'anse et au bistouri froid et n'a pas retrouvé de différence significative entre les 2 groupes, en termes de marges saines (p = 0,18) ou de récidive (p = 0,13) en sachant que seuls 5 cas de cancers de stades IA1 et IB1 étaient diagnostiqués [449].

Pour la trachélectomie simple, il s'agit d'une technique emportant l'ensemble du col utérin jusqu'à l'isthme sans emporter le paramètre utérin et le paracervix. Celle-ci est réalisée par voie vaginale comme une hystérectomie vaginale [450,451].

La trachélectomie élargie peut se réaliser par voie vaginale et par voie abdominale (laparotomie, et plus récemment cœlioscopie ou voire robot-assistée). Elle a été initialement décrite par Dargent en 1994, puis ensuite réalisée par voie haute [452-456].

Concernant le pronostic, sont à distinguer :

* le pronostic de la maladie : récidive, décès, les comparateurs attendus sont donc le taux de récidive, la survie (sans récidive ou globale), et la mortalité (souvent non connue car population de patientes jeunes) ;

* le pronostic obstétrical (taux de grossesse, taux de grossesse vivante).

Concernant les stades IA1 à IA2, il s'agit des stades comprenant tous les cancers micro-invasifs dont l'invasion va de 0 à 3 mm pour le stade IA1 jusqu'à 5 mm pour le stade IA2.

La présence ou non d'emboles lymphovasculaires (LVSI) n'est pas souvent rapportée et la comparaison n'est pas forcément faite sur ce critère.

Les études rétrospectives rapportant des séries de femmes traitées par conisation ou trachélectomie dans les cas de cancer de stade IA1 ou IA2 sont nombreuses. Plusieurs méta-analyses ou revues systématiques de la littérature permettent de synthétiser les résultats.

### Argumentaire

Il n'existe pas d'essai contrôlé randomisé comparant la conisation en marges saines à la trachélectomie dans ces indications. Plusieurs séries rétrospectives sont cependant publiées.

La revue systématique de Zhang et al. permet de prendre l'ensemble des données des séries rétrospectives publiées jusqu'en 2015 [457]. On sait qu'il y a eu 176 cas de stades IA1 et 30 cas de stades IA2 initiaux. Sur l'ensemble des femmes traitées par conisation de stade IA soit 191 sur 11 études (quel que soit le stade, l'histologie ou le statut sur les emboles, ou le statut vis-à-vis des marges), il y a eu 1 cas de récidive soit un taux de 0,005 %. Il n'y avait pas d'hétérogénéité entre les études sur ce point (I² = 0 p > 0,005).

Sur les types histologiques les détails sont donnés seulement pour quelques études :

* Fanfani et al. [458] : 11 carcinomes épidermoïdes, 11 adénocarcinomes, 1 à cellules vitreuses, marges saines, pas de récidive, stade IA2 (n = 7) à IB1 (n = 16) ;

* Min et al. [459] : traitement par conisation photo-modulation, 9 carcinomes épidermoïdes stades IA1, 1 adénocarcinome stade IA2, 1 à cellules vitreuses stades IA1, 8 marges atteintes, pas de récidive ;

* Andikyan et al. [460] : 7 IA1 LVSI+, 3 IB1, 8 carcinomes épidermoïdes, 1 adénocarcinome, 1 cellules claires. marges saines pas de récidive ;
* Fagotti et al. [461] : 4 stades IA2, marges saines aucune récidive ;

* Baalbergen et al. [462] : 15 stades IA1 et 7 stades IA2 en marges saines, pas de récidive avec adénocarcinomes majoritairement (sur la population totale stades IA1 à IB1 traitée, 52 adénocarcinomes, 6 adénosquameux, 1 cellules claires) ;

* Yahata et al., 2010 [463] : 10 adénocarcinomes stades IA1 en marges saines, absence de récidive ;

* Lee et al., 2009 [464] : 85 carcinomes épidermoïdes stades IA1, LVSI neg, 19 en marges atteintes et 66 en marges saines, 1 récidive sur une conisation en marges saines ;

* Bisseling et al., 2007 [465] : 20 adénocarcinomes stades IA1 et 2 stades IA2 (dont 1 LVSI+) absence de récidive, marges non précisées ;

* Istukaichi et al. [466] : 7 carcinomes épidermoïdes stade IA1, marges atteintes mais traitement laser, aucune récidive ;

* Tseng et al. [467] : 12 carcinomes épidermoïdes stades IA1, marges saines aucune récidive ;

* Morris et al. [468] : 14 carcinomes épidermoïdes stade IA1, marges saines, pas de récidive.

L'étude de Hruda et al. en 2021, ne rapporte qu'un cas de récidive (stade IA1 LVSI+) après large conisation (marges de 5 mm) dans les cas de stades IA1 LVSI+ et IA2 (quel que soit le statut LVSI) traités par conisation large. Celle-ci comportait 9 stades IA1 LVSI+, 14 stades IA2 dont 6 LVSI°+, et 68 stades IB1 dont 26 LVSI+ Parmi celles-ci 66 carcinomes épidermoïdes, 20 adénocarcinomes et 4 adénosquameux [469].

L'étude de Schmeler et al. (essai CONCERV) évaluant les résultats oncologiques sur les patientes traitées de façon prospective par chirurgie conservatrice, montre une seule récidive chez les femmes traitées par conisation seule, avec stades IA2 (n = 33) et IB1 (n = 67) LVSI-. La conisation devait être en marges saines pour l'adénocarcinome in situ ou la dysplasie de haut grade. Les types histologiques étaient 48 carcinomes épidermoïdes et 52 adénocarcinomes. Pour la seule récidive, Il s'agit d'une patiente présentant un stade IB1 qui présentait une conisation en marges non saines qui a eu une 2e reprise sans résidu mais avec du CIN3. À 3 mois une récidive est diagnostiquée avec un cancer invasif nécessitant une trachélectomie élargie puis une hystérectomie élargie [288].

La revue de Nhezat et al. permet de faire la synthèse des études sur le plan oncologique et sur les taux de grossesses décrites [470]. Celle-ci ne permet pas de distinguer les différents stades entre les patientes puisque tous les stades de IA1 à IB1 sont inclus quel que soit le statut LVSI. Pour les patientes traitées par conisation simple ou trachélectomie simple, le taux de récidive est de 1,4 % ± 2,1. Le taux de grossesse dans cette situation est évalué à 65 % ± 20. Celui-ci est supérieur à celui des trachélectomies élargies quelle que soit leur voie d'abord (vs trachélectomie radicale p = 0,04, vs trachélectomie radicale par cœlioscopie et/ou robot p = 0,029).

L'étude de Bogani et al. permet d'évaluer la possibilité d'une conisation, en marges saines de 2 mm comme traitement conservateur de stades IA2 et IB1, ainsi que le taux de grossesse (9 stades IA2, 21 stades IB1, 2 stades IB2 avec 14 LVSI+ ; type histologique 20 carcinomes épidermoïdes, 11 adénocarcinomes, 1 adénosquameux). Il n'y a eu aucune récidive décrite, parmi les patientes ayant conservé la fertilité et le taux de grossesse est, parmi celles qui en souhaitaient une, de 69 % avec 36 % de grossesse vivante [471].

La revue de Zhang et al., qui ne permet pas de séparer les stades IA1 et 2 et les stades IB1 et 2 et IIA évalue le taux de grossesse vivante à 37 % pour les patientes traitées par conisation [457].

**Synthèse** : chez une femme ayant un cancer du col de stade IA1 à IA2 sans embole et N- (P) la réalisation d'une trachélectomie simple (I) par rapport à une conisation en marges saines en cas de carcinome épidermoïde ou d'adénocarcinome (C) semble avoir le même impact en termes de pronostic qu'il soit oncologique ou obstétrical (O).

Par ailleurs, la réalisation d'une conisation est associée à une morbidité plus faible qu'une trachélectomie simple, de surcroît, lorsqu'elle est élargie [458], faisant ainsi préférer un geste plus facilement réalisable.

## 6.2. Question 85 : Chez une femme ayant un cancer du col de stade IA1 à IA2 avec emboles (P), la réalisation d'une trachélectomie simple (I) par rapport à une conisation en marges saines (C) permet-elle une amélioration du pronostic (O) ? (PICO 85)

### Recommandation 85

Chez une femme ayant un cancer du col de stade IA1 de type carcinome épidermoïde ou adénocarcinome avec embole, il est recommandé de réaliser une conisation en marges saines plutôt qu'une trachélectomie simple dans le but d'une préstation de la fertilité.

### RECOMMANDATION FAIBLE QUALITÉ DE LA PREUVE BASSE

Chez une femme ayant un cancer du col de stade IA2 de type carcinome épidermoïde ou adénocarcinome avec embole, les données actuelles de la littérature ne permettent pas de recommander une trachélectomie simple plutôt qu'une conisation dans le but d'en améliorer le pronostic.

### ABSENCE DE RECOMMANDATION

#### Introduction

Les emboles lymphatiques sont considérés comme un facteur de mauvais pronostic. Actuellement les recommandations NCCN ou ESGO préconisent de traiter les stades IA1 avec emboles et les stades IA2 avec emboles de la même façon que les stades IB1 avec une trachélectomie élargie [232].

Le rôle des emboles semble néanmoins discuté notamment dans leur évaluation ou s'il s'agit d'un facteur isolé ou non [472]. Les différentes revues et synthèses de la littérature ne rapportent pas de façon systématique l'ensemble des données sur le statut de l'envahissement des espaces lymphovasculaires (LVSI), les résultats sont donc hétérogènes.

#### Argumentaire

La plupart des études ne rapportent pas de façon précise le statut LVSI en fonction des différents types histologiques.

Pour l'ESGO en 2018, la réalisation d'une trachélectomie simple ou d'une conisation était considérée comme une option (grade B) dans les cas de stades IA1 et IA2 LVSI+ [232].

Dans la méta-analyse de Zhang et al. ce statut n'est par exemple pas rapporté de façon spécifique [457]. L'étude de Bogani et al. rapportait un statut LVSI+ pour 48 % des patientes traitées de façon conservatrice (14 patientes) avec des marges saines de plus de 2 mm. Parmi les stades IA2 traités 5 des 9 cas de stades IA2 étaient LVSI+. Aucune récidive n'a été décrite [471]. Sur les histologies stades IB1 et IA2 mélangés, on trouvait 20 carcinomes épidermoïdes, 11 adénocarcinomes et 1 carcinome adénosquameux.

Lindsay et al. décrivent dans leur étude sur le traitement conservateur des cancers de stade précoce (stades IA1 jusqu'à IB1) que le taux de LVSI+ était de 37 % alors que 2 stades IA1I étaient LVSI+ et qu'il y avait 4 stades IA2. La récidive était survenue sur 2 patientes parmi les 40 suivies, dont l'une sur une patiente de stade IA2 dont le statut LVSI n'était pas précisé, et 1 récidive sur un stade IB1. Les marges d'exérèse n'étaient pas précisées bien que 29 patientes n'avaient pas de tumeur résiduelle ou de dysplasie sur une 2e conisation. Sur l'ensemble des cas traités (2 stades IA1, 4 stades IA2, 37 stades IB1), les histologies correspondantes étaient 28 carcinomes
épidermoïdes, 11 adénocarcinomes, 4 carcinomes adénosquameux [473].

Dans l'étude de Hruda et al., la conisation était réalisée pour les stades IA1 et IA2, avec une marge décrite de 5 mm. Sur les histologies définitives, (rappel 9 IAI LVSI +, 14 IA2 dont 6LVSI + et 68 IB1 dont 26 LVSI +), les histologies étaient du carcinome épidermoïde chez 66, de l'adénocarcinome chez 20 et du carcinome adénosquameux chez 4 patientes. Sur les 4 récidives, 1 seule était suite à un stade IA1 LVSI + [469].

Shim et al. en 2018 ont retrouvé dans leur revue de littérature à partir de 5 études que le taux de récidive entre une conisation (34 patientes) et une trachélectomie simple (59 cas) était nul pour les stades IA1 avec emboles [474]. Les histologies présentées étaient respectivement 75 carcinomes épidermoïdes, 21 adénocarcinomes, 2 adénosquameux, 2 cellules claires et 1 indifférencié. Le taux de grossesse était d'ailleurs calculé à 73 % avec un taux de grossesse vivante de 64 % pour les 2 techniques.

Sur l'ensemble des cas présentés ici, 104 cas de stades IA1 LVSI +, et 13 cas de stades IA2 LVSI +, une seule récidive est rapportée concernant un stade IA1 et 1 concernant un stade IA2 mais dont le statut LVSI n'est pas précisé.

**Synthèse** : chez une femme ayant un cancer du col de stade IA1 à IA2 N- avec embole (P) la réalisation d'une trachélectomie simple (I) par rapport à une conisation en marges saines (C) semble avoir le même impact en termes de pronostic qu'il soit oncologique ou obstétrical (O). Cela est particulièrement vrai pour les stades IA1 LVSI + pour lesquels des résultats détaillés sont bien documentés, contrairement aux stades IA2 N- LVSI + dont peu sont rapportés dans la littérature avec un traitement par conisation ou trachélectomie simple.

Par ailleurs, la réalisation d'une conisation est associée à une morbidité plus faible que celle d'une trachélectomie simple, de surcroît lorsqu'elle est élargie [458], faisant ainsi préférer un geste plus facilement réalisable.

**6.3. Question 86 :** Chez une femme ayant un cancer du col de stade IB1 sans embole (P), la réalisation d'une trachélectomie élargie (I) par rapport à une trachélectomie simple (C) permet-elle une amélioration du pronostic (O) ? (PICO 86)

### Recommandation 86

Chez une femme ayant un cancer du col de stade IB1 de type carcinome épidermoïde ou adénocarcinome sans embole, il est recommandé de réaliser une trachélectomie simple plutôt qu'une trachélectomie élargie pour le traitement conservateur de la fertilité.

### RECOMMANDATION FAIBLE QUALITÉ DE LA PREUVE BASSE

Lors de la réalisation d'une trachélectomie simple pour le traitement d'un cancer du col IB1 de type carcinome épidermoïde ou adénocarcinome sans embole, il est recommandé de privilégier la voie vaginale.

### RECOMMANDATION FAIBLE QUALITÉ DE LA PREUVE BASSE

### Introduction

Actuellement le seul traitement conservateur possible de la fertilité pour les cancers du col de stade IB1 est la trachélectomie élargie qu'elle soit réalisée par voie vaginale ou par voie abdominale, ouverte ou par voie mini-invasive (coelioscopie ou robot-assistée). La trachélectomie simple est une alternative moins invasive.

Aucune étude comparative n'a été réalisée dans le cadre de cette investigation. Seules des études descriptives et le plus souvent rétrospectives sont disponibles.

### Argumentaire

Dans la revue systématique de Zhang et al., le taux de récidive dans les stades IB1 traités par trachélectomie radicale (43 études soit 1987 patientes) était de 2,3 % [1,3,4] avec une grande hétérogénéité, et calculée à 0,7 % (0,3-1,1 %) lorsque celle-ci est prise en compte. Le taux de grossesse dans cette étude est calculé à 24 % pour les stades IB1. Dans cette même méta-analyse 148 patientes ont été traitées par conisation pour un stade IB1 (marges non communiquées) avec 3 récidives rapportées [457].

Dans une revue récente, Morice et al. ont colligé l'ensemble des données récentes de traitements conservateurs sur les stades IB1 [475]. Parmi les patientes traitées pour un stade IB1, le taux de récidive pour les patientes traitées par trachélectomie simple est de 4,2 %. Pour l'ensemble des patientes traitées par une trachélectomie radicale (quelle que soit sa voie d'abord), le taux de récidive est à 3,9 % (81/2023). Cependant, le taux de récidive semble moins élevé avec une trachélectomie par voie abdominale avec un taux de récidive de 2,4 %. Il n'y a pas de différence significative calculée a posteriori (p = 0,797 si trachélectomie simple vs trachélectomie élargie [quelle que soit sa voie d'abord] et p = 0,133 si trachélectomie simple vs trachélectomie par laparotomie). De même, le nombre de patientes traitées par conisation ou trachélectomie simple pour des stades IB1 était de 436 dont environ 191 patientes LVSI + et 18 récidives soit un taux de récidive de 4,1 %. Dans cette étude les patientes avec des marges positives étaient exclues.

Dans l'essai de Plante et al. reprenant 42 trachélectomies vaginales simples et 8 conisations avec des marges > 5 mm, 1 patiente avait des marges positives. Il y avait 11 stades IA1 LVSI +, 13 stades IA2 et 26 stades IB1. Seulement, 7 patientes de stades supérieurs à IA2 étaient LVSI +. Les histologies concernaient 26 carcinomes épidermoïdes, 20 adénocarcinomes, 1 adénosquameux, 2 cellules claires et 1 indifférencié. Avec un suivi médian de 76 mois, la survie sans récidive et la survie globale était de 97,9 et 97,6 %. Une seule récidive est décrite dans cette série rétrospective [476]. En termes d'événements obstétricaux, le taux de grossesses menées à terme est évalué à 75 %.

Dans l'essai de Hruda et al., 91 femmes sont incluses dont 68 stades IB1 et 26 LVSI +. Il s'agissait majoritairement d'adénocarcinomes et de carcinomes épidermoïdes. Une paramétrectomie sélective était réalisée avant la chirurgie de trachélectomie vaginale pour les stades IB1 avec des marges > 5 mm. Après un suivi médian de 149 mois, 4 récidives étaient diagnostiquées dont 3 sur des stades IB1, et 2 LVSI + [469].

Tseng et al. ont comparé le pronostic des patientes de stades IB1 traitées par trachélectomie ou conisation vs chirurgie radicale (le statut des marges ou statut LVSI n'était pas connu). Concernant les stades IB1 de moins de 2 cm, 87 ont été traités de façon conservatrice (19 conisations, 68 trachélectomies simples) vs 1390 traitements radicaux. La survie était respectivement de 96,8 % vs 96,3 % (p = 0,683) [477].

Salvo et al., lors de l'essai multicentrique rétrospectif IRTA, colligent tous les cas de cancers de stades précoces traités par voie mini-invasive vs par voie ouverte. Celui-ci comprend, 288 cas de trachélectomie par voie mini-invasive (46 stades IA2 et 242 stades IB1, dont 168 carcinomes épidermoïdes 115 adénocarcinomes et 4 carcinomes adénosquameux) et 358 cas de trachélectomie par voie ouverte (51 stades IA2, 307 stades IB1, dont 234 carcinomes épidermoïdes et 108 adénocarcinomes et 16 carcinomes adénosquameux). Le taux de récidive ne montrait pas de différence significative avec 17 cas dans le groupe chirurgie ouverte vs 18 cas dans le groupe chirurgie par voie mini-invasive. Il n'y avait pas non plus de différence sur la survie globale avec respectivement 99,2 % vs 99 % à 4,5 ans [478]. Les patientes avec un carcinome adénosquameux avait une
survie sans récidive plus faible que les autres mais une survie globale sans différence significative. Seulement 12 patientes avaient des marges positives.

La revue systématique de Nhezat et al. montre qu'en termes d'événements obstétricaux la conisation est meilleure que l'ensemble des techniques de trachélectomie radicale (vaginale ou abdominale) avec un taux de grossesse vivante de 86,4 % vs 63 % et 65 % (trachélectomie abdominale et mini-invasive). Concernant la trachélectomie radicale, la trachélectomie par voie vaginale semble donner les meilleurs résultats en termes de fertilité (67,5 %) vs (41,9 %). Le taux de grossesse vivante est lui aussi supérieur en cas de trachélectomie simple (86,4 %) vs trachélectomie élargie toute voie d'abord confondue (63,4 %) [470].

Enfin, les données récentes de l'essai prospectif randomisé SHAPE ont montré la non-infériorité de l'hystérectomie non élargie par rapport à l'hystérectomie élargie (de type II) pour les patientes ayant un cancer du col de l'utérus de stade précoce de bon pronostic (type histologique classique, moins de 2 cm de une invasion en profondeur de moins de 10 mm ou de moins de 50 % du stroma cervical) [291]. S'il est tentant d'extrapoler ces résultats aux patientes ayant un cancer du col de caractéristiques équivalentes pour lesquelles une chirurgie de préservation de la fertilité est décédée, l'essai SHAPE n'a concerné que des patientes ayant une hystérectomie. Il est donc impossible d'appliquer ces résultats aux patientes devant avoir une trachélectomie, qui est un geste opératoire différent. Ces données viennent cependant renforcer les données actuellement disponibles.

**Synthèse** : chez une femme ayant un cancer du col de stade IB1 sans embole de type carcinome épidermoïde ou adénocarcinome (P) la réalisation d'une trachélectomie élargie (I) par rapport à une trachélectomie simple (C) semble avoir le même impact en termes de pronostic oncologique (O).

Chez une femme ayant un cancer du col de stade IB1 sans embole (P) la réalisation d'une trachélectomie élargie (I) par rapport à une trachélectomie simple (C) semble donner de moins bons résultats dans le cas de l'impact obstétrical (O).

En cas de réalisation d'une trachélectomie radicale (P), la trachélectomie par voie vaginale et par voie mini-invasive (I) donne de meilleurs résultats par rapport à une trachélectomie par laparotomie (C) sur le plan obstétrical (O) (survenue d'une grossesse).

**6.4. Question 87** : Chez une femme ayant un cancer du col de stade IB1 avec emboles (P), la réalisation d'une trachélectomie élargie (I) par rapport à une trachélectomie simple (C) permet-elle une amélioration du pronostic (O) ? (PICO 87)

**Recommandation 87**

Chez une femme ayant un cancer du col de stade IB1 avec emboles, les données actuelles de la littérature ne permettent pas de recommander la réalisation d'une trachélectomie élargie par rapport à une trachélectomie simple dans le but d'en améliorer le pronostic.

**ABSENCE DE RECOMMANDATION**

**Introduction**

Comme pour les stades IA1 et IA2, le statut LVSI n'est pas toujours accessible dans les études et leur impact pronostic est débattu dans cette situation ou un traitement radical mais conservateur était le plus souvent décidé [472].

**Argumentaire**

Dans une revue systématique de la littérature, Bentivegna et al. ont recherché la valeur pronostique du statut LVSI dans la récidive. Sur les

473 cas identifiés de tumeurs de 2 cm et moins, le statut LVSI était connu avec 311 LVSI-. Le taux de récidive était calculé à 4 % en cas de LVSI-et 7 % en cas de LVSI + sans différence significative ($p = 0,15$) [479].

Sur l'étude rétrospective de Morice et al. qui a synthétisé les patientes traitées par conisation ou trachélectomie simple pour un stade IB1 soit 590 femmes analysées, le nombre de LVSI + est évalué à 191 bien qu'il y ait probablement des stades IA2 ou des stades IA1 du fait de l'absence de détail pour certaines séries [475]. Dans cette même série sur les 436 cas de stades IB1 analysés, 18 récidives avec notamment 6 LVI + 6LVSI- et 6 LVSI de statut inconnu. Pour les autres voies d'abord, il n'est pas possible de différencier les stades LVSI+ ou non concernant la survie ou la récidive. Les patientes avec des marges non saines n'étaient pas incluses dans cette étude.

Bogani et al. décrivent aussi que 38 % de leur population de stades IB1 était LVSI + soit a priori 8 patientes. Il n'y a eu aucune récidive après traitement par conisation simple, avec des marges de plus de 2 mm sur les 21 cas de stades IB1. L'effectif reste cependant faible [471]. Sur l'ensemble de la série, la survie sans récidive et la survie globale à 5 ans étaient respectivement de 94 % et de 97 %.

Concernant l'étude de Hruda et al., sur les 68 cas de stades IB1 diagnostiqués et traités par trachélectomie simple après stadification ganglionnaire première avec des marges de 5 mm, 26 étaient LVSI +. Seulement 3 récidives étaient de stades IB1 dont 2 stades LVSI + (taux de récidive de 7,7 %). Cependant, une paramétrectomie sélective était réalisée au préalable [469]. Pour mémoire, l'effectif était représenté par 72,5 % de carcinomes épidermoïdes, 22 % d'adénocarcinomes et 4,4 % de carcinomes adénosquameux.

Pour Fagotti et al. sur 13 patientes traitées par conisation en marges saines avec 9 stades IB1 et 4 stades IA2 (avec 23 % LVSI + sur l'ensemble soit environ 2 patientes), il n'y a eu aucune récidive [461].

Pour Maneo et al., sur 36 stades IB1 traités par conisation en marges saines (marges >3 mm), avec 24 carcinomes épidermoïdes, 12 adénocarcinomes, et parmi ces cas 5 LVSI +. Certains cas étaient des stades IA2 actuels avec une extension de 25 mm. Une récidive était retrouvée sur un stade IB1 de type carcinome épidermoïde LVSI +. Une autre récidive est retrouvée sous forme de carcinome micro-invasif sur une pièce d'hystérectomie chez une patiente ayant présenté un adénocarcinome LVSI [480].

En cas de réalisation d'une trachélectomie élargie, se pose la question de la voie d'abord.

Dans l'étude rétrospective multicentrique IRTA, la voie d'abord mini-invasive (cœlioscopie et robot) ne montre pas de différence en termes de survie sans récidive en comparaison à la laparotomie (respectivement 91,5 % vs 94,3 %, $p = 0,37$) [478]. De même, dans la revue systématique de Nhezat et al. en 2021, le taux de grossesse par voie vaginale est estimé à 67,5 % vs 41,9 % par laparotomie avec une différence statistiquement significative ($p = 0,005$). Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les autres voies d'abord (vaginale vs voie mini-invasive) sur les évènements obstétricaux [470].

**Synthèse** : les données sont hétérogènes et pauvres concernant les patientes de stades IB1 LVSI + traitées par trachélectomie simple ou conisation (3 récidives sur 40 cas environ de IB1 LVSI + soit 7,5 % sans prendre en compte la synthèse de Morice et 6/191 selon Morice et al soit 3,1 %). Cependant, il ne semble pas y avoir de différence en termes de récidive entre une trachélectomie simple et une trachélectomie élargie.

En cas de réalisation d'une trachélectomie, la trachélectomie par voie vaginale et par voie mini-invasive donnent de meilleurs résultats par rapport à une trachélectomie par laparotomie sur le plan obstétrical, sans différence sur les taux de récidive.
**6.5. Question 88 :** Chez une femme ayant un cancer du col pour laquelle une trachélectomie est indiquée (P), la réalisation d'un cerclage systématique (I) par rapport à l'absence de cerclage (C) permet-elle d'améliorer le pronostic obstétrical en cas de grossesse ultérieure ? (PICO 88)

**Recommandation 88**

Chez une femme ayant un cancer du col pour laquelle une trachélectomie est indiquée, les données actuelles de la littérature ne permettent pas d'émettre de recommandation sur la réalisation d'un cerclage systématique pour améliorer le pronostic obstétrical en cas de grossesse ultérieure.

**ABSENCE DE RECOMMANDATION**

**Introduction**

Si la trachélectomie permet de traiter un cancer du col de stade précoce de type histologique habituel tout en préservant la fertilité, elle expose néanmoins à des complications obstétricales incluant en particulier le risque de fausse-couche tardive et d'accouchement prématuré. Pour ces patientes, il est légitime de s'interroger sur l'intérêt de la réalisation d'un cerclage prophylactique systématique réalisé au moment de la trachélectomie afin d'en limiter la morbidité obstétricale.

**Argumentaire**

Une revue de la littérature sur les issues de grossesse chez des femmes opérées de chirurgie pour cancer du col avec préservation de la fertilité rapporte que plus de 95 % des chirurgies sont réalisées avec cerclage systématique [481]. Il s'agit d'une population à très haut risque de morbidité périnatale puisque parmi 2777 femmes opérées par de telles procédures, seulement 55 % ont pu obtenir une grossesse et parmi les femmes ayant obtenu une grossesse les taux de naissance vivante et celui de naissance prématurée sont de 70 % et 38 %, respectivement. En l'absence d'essai randomisé comparant ces deux stratégies, il n'est pas possible d'émettre de recommandations.

**Synthèse :** les données actuelles de la littérature ne permettent pas de connaître l'impact de la réalisation d'un cerclage systématique lors de la réalisation d'une trachélectomie pour prévenir le risque de complications obstétricales.

**Cancer du col et grossesse**

**Rappels**

* Les métrorragies ne doivent pas être banalisées en cours de grossesse. Ce symptôme doit conduire à un examen du col sous spéculum à n'importe quel terme.

* En dehors de contextes spécifiques, la réalisation de prélèvement cervico-utérin de dépistage, d'une colposcopie avec colorants et des biopsies du col de l'utérus sont réalisables à tous termes.

**Accord professionnel**

Soixante-dix pour cent des lésions cancéreuses du col pendant la grossesse sont de stade I [482]. L'enjeu est de ne pas sous-traiter les femmes en raison de leur grossesse. Le bilan doit comprendre un examen clinique qui doit être réalisé de façon identique que chez les femmes non enceintes. Il doit comprendre un toucher vaginal et un toucher rectal et peut être réalisé sous anesthésie générale si nécessaire. Les examens complémentaires doivent comprendre au minimum une IRM lombo-pelvienne [483,484]. Un PET-scanner au 18FDG peut être réalisé si indiqué [485,486].

La prise en charge sera décidée en réunion pluridisciplinaire en centre expert (RCP). Elle impliquera chirurgiens, oncologues, radio-thrapeutes, obstétriciens et pédiatres ainsi qu'un réseau des cancers associés à la grossesse.

La prise en charge dépendra de facteurs liés à la lésion,

* le type histologique ;

* la taille de la lésion ;

* l'extension aux ganglions de facteurs liés à la grossesse ;

* l'âge gestationnel et enfin de facteurs liés à la femme ;

* son souhait de poursuivre la grossesse ;

* son éventuel projet de grossesse ultérieur.

En cours de grossesse, la prise en charge pourra être chirurgicale, locale et ganglionnaire [233,487]. Si l'indication d'une chimiothérapie néoadjuvante est décidée, elle est possible au 2ᵉ et 3ᵉ trimestre [488]. La radiothérapie et la curiethérapie sont contre-indiquées pendant la grossesse.

Le terme et la voie d'accouchement devront également être décidés en cours de RCP.

**6.6. Question 89 :** Chez une femme ayant un cancer du col dont les caractéristiques initiales ne permettent pas d'indiquer un traitement conservateur de la fertilité (P), la réalisation d'une chimiothérapie néoadjuvante (I) par rapport à l'absence de celle-ci (C) permet-elle de préserver la fertilité sans modifier le pronostic (O) ? (PICO 89)

**Recommandation 89**

Chez une femme ayant un cancer du col dont les caractéristiques initiales ne permettent pas d'indiquer un traitement conservateur de la fertilité, il est recommandé de ne pas proposer de chimiothérapie néoadjuvante dans le but de permettre une préservation de la fertilité.

**RECOMMANDATION FAIBLE**
**QUALITÉ DE LA PREUVE BASSE**

**Introduction**

Les différentes options thérapeutiques du cancer du col de l'utérus regroupent des traitements qui, s'ils sont efficaces, impliquent le sacrifice de la fertilité, voire de la fonction ovarienne (hystérectomie totale extrafasciale, colpohystérectomie totale élargie, radio-chimiothérapie concomitante et curiethérapie). Avec près de 40 % des femmes âgées de moins de 45 ans au moment du diagnostic, la question de la possibilité d'un traitement efficace permettant de préserver la fertilité est essentielle. Un traitement chirurgical exclusif permettant de préserver la fertilité peut classiquement être envisagé pour les cancers du col de stade précoce, dans certaines situations bien définies : type histologique classique, taille tumorale maximale de moins de 2 cm et absence d'atteinte ganglionnaire [470,479,489]. La présence d'emboles est aussi un élément décisionnel même si leur signification réelle et leur impact pronostique reste largement débattu, en partie du fait d'une absence de définition précise [479]. Les options chirurgicales sont : une conisation en marges saines (pour les cancers de stade IA1 et IA2), une trachélectomie simple ou une trachélectomie élargie pour les stades plus avancés. La trachélectomie peut être réalisée par voie vaginale, par cœlioscopie simple ou robot-assistée ou encore par laparotomie.

La question de la sécurité d'une chirurgie de préservation de la fertilité se pose pour les patientes présentant un cancer du col utérin de forme histologique classique (épidermoïde ou glandulaire) de plus de 2 cm et sans atteinte ganglionnaire. La littérature identifie deux options pour préserver la fertilité dans cette population : soit la réalisation exclusive d'une trachélectomie élargie par voie abdominale, soit la réalisation d'une chimiothérapie néoadjuvante suivie d'un geste conservateur utérin : essentiellement une trachélectomie radicale par voie vaginale (VRT) ou par voie abdominale (ART). Le seuil de 5 cm serait la limite à partir de laquelle ces deux options ne