Les maladies cardiovasculaires (CV) représentent environ 40 % des décès chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), constituant la première cause de mortalité. Ce surrisque, estimé 1,5 à 2 fois supérieur à celui de la population générale, ne s’explique pas uniquement par la surreprésentation des facteurs de risque traditionnels. L’athérosclérose est la pathologie la plus fréquente, mais des atteintes telles que l’insuffisance cardiaque diastolique, les valvulopathies, les péricardites ou la dysfonction microvasculaire coronarienne sont également observées. L’inflammation systémique joue un rôle central : une forte activité de la PR ou des taux élevés de CRP sont associés à une augmentation significative du risque d’évènements CV et à des altérations cardiaques structurelles et fonctionnelles. Sur le plan physiopathologique, les cytokines pro-inflammatoires favorisent l’inflammation endothéliale, l’athérogenèse et la déstabilisation des plaques. Les traitements de fond (DMARDs) réduisent indirectement le risque CV en contrôlant l’inflammation et en limitant l’usage de corticoïdes/anti-inflammatoires. Le méthotrexate et les anti-TNF sont associés à une diminution d’environ 30 % des évènements CV. Les données concernant les inhibiteurs de JAK sont plus nuancées, en lien avec l’étude ORAL surveillance suggérant un minime surrisque d’évènements CV, en comparaison aux anti-TNF. Globalement, la rémission clinique rapide et durable constitue l’élément majeur de prévention CV. Les données épidémiologiques récentes suggèrent une diminution de la mortalité CV dans la PR, avec une possible normalisation du risque chez les patients en rémission précoce. Toutefois, le risque CV reste multifactoriel et impose une prise en charge globale intégrant la prévention classique (tabac, HTA, dyslipidémie, obésité).

Cardiovascular diseases (CVD) account for about 40% of deaths in patients with rheumatoid arthritis (RA), making them the leading cause of mortality. This excess risk, estimated to be 1.5 to 2 times higher than in the general population, cannot be fully explained by the overrepresentation of traditional risk factors. Atherosclerosis is the most frequent manifestation, but other conditions such as diastolic heart failure, valvular disease, pericarditis, and coronary microvascular dysfunction are also observed. Systemic inflammation plays a central role: high RA activity and elevated CRP levels are strongly associated with increased CVD risk and with structural and functional cardiac changes. Pro-inflammatory cytokines promote endothelial inflammation, atherogenesis, and plaque destabilization. Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) reduce CVD risk indirectly by controlling inflammation and limiting corticosteroid and NSAID exposure. Methotrexate and TNF inhibitors are associated with roughly 30% fewer cardiovascular events. Data on JAK inhibitors are more nuanced, with the ORAL Surveillance trial suggesting a slightly increased CVD risk compared with TNF inhibitors. Overall, achieving early and sustained clinical remission remains the most important preventive strategy. Recent epidemiological data suggest a decline in CVD-related mortality among RA patients, with possible normalization of risk in those achieving early remission. Nevertheless, CVD risk remains multifactorial, requiring comprehensive management including traditional prevention strategies such as smoking cessation, blood pressure and lipid control, and weight management.

# Introduction

Responsables d’environ 40 % des décès, les maladies cardiovasculaires (CV) sont la première cause de mortalité chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR). Ce surrisque CV n’est pas totalement expliqué par une fréquence plus importante des facteurs de risque CV traditionnels comme le tabagisme ou l’obésité. Ainsi, après ajustement sur les facteurs de risque CV habituels, le risque CV dans la PR est estimé entre 1,5 à 2 fois plus important que pour la population générale [1–3].

Les pathologies CV surreprésentées dans la PR sont variées. L’athérosclérose est fréquente et concerne la majorité des évènements CV survenant chez les patients atteints de PR. Il existe également un risque augmenté de développer d’autres pathologies telles que l’insuffisance cardiaque diastolique (fraction d’éjection du ventricule gauche [VG] préservée), les valvulopathies ou des péricardites [4]. Une dysfonction microvasculaire coronarienne, responsable de coronaropathies à coronaires saines, est observée chez près de la moitié des patients, notamment chez des patients présentant un faible risque CV estimé à l’aide des facteurs de risque habituels [5,6].

Dans la PR, le surrisque CV semble largement attribuable à l’inflammation systémique [7]. Au cours des dernières décennies, cette inflammation a pu être significativement réduite grâce à l’enrichissement de l’arsenal thérapeutique et l’établissement de recommandations encourageant une prise en charge précoce et intensive de la PR (initiation rapide d’un traitement de fond dès le diagnostic de PR et stratégies de type treat-to-target). Il est donc raisonnable d’espérer que ces différentes améliorations thérapeutiques vont permettre de diminuer le surrisque CV des patients atteints de PR.

Dans cette revue, nous aborderons :
                        
                           •
                           les relations entre pathologies CV et inflammation dans la PR ;
                        
                        
                           •
                           les mécanismes physiopathologiques favorisant les évènements CV dans la PR ;
                        
                        
                           •
                           les données récentes évaluant l’impact des traitements de fond sur le risque CV dans la PR.

# Risque cardiovasculaire et inflammation au cours de la polyarthrite rhumatoïde

Dans la PR, plusieurs publications ont identifié une association entre une forte activité de la PR et les pathologies CV. Une étude suédoise comparant 138 patients PR présentant un syndrome coronarien aigu (SCA) à 624 témoins PR sans SCA appariés sur le sexe et l’année de diagnostic de la PR identifiait une association entre la survenue d’un SCA et le « disease activity score-28 » [DAS28] moyen au cours du suivi (odds ratio [OR] 1,32 par unité de DAS28 ; IC 95 % [1,03–1,64]) [8]. Alors que, dans cette étude, le délai médian entre le diagnostic de PR et le SCA était de 4,8 ans (min 0,4–max 11), l’association persistait dans une analyse restreinte au DAS28 moyen au cours de la première année suivant le diagnostic de PR (OR pour le DAS28 moyen au cours de la première année 1,38 par unité de DAS28 ; IC 95 % [1,10–1,79]). Dans une étude de cohorte américaine incluant 24 989 patients atteints de PR (suivi médian de 2,7 ans), comparativement aux patients présentant une activité clinique forte (Clinical Disease Activity Index [CDAI] moyen au cours du suivi>22,0), les patients en rémission (CDAI moyen au cours du suivi≤2,8) présentaient un risque réduit de 53 % de développer un évènement CV ; IC 95 % [30–68 %] [9].

L’association entre l’activité de la PR et le risque CV est en partie expliquée par l’inflammation systémique. Une étude réalisée dans une cohorte de 37 568 vétérans américains atteints de PR, une C-reactive protein (CRP) moyenne au cours du suivi>21,7mg/dL était associée à un risque majoré d’infarctus du myocarde (IM) ou d’accident vasculaire cérébral (AVC) par rapport à ceux chez qui elle restait<2,6mg/L (hazard ratio [HR] 2,02 ; IC 95 % [1,32–3,08]) [10]. Dans une étude de cohorte espagnole incluant 182 patients PR, après ajustement sur l’âge et le sexe, la mortalité CV était associée à la CRP moyenne au cours du suivi (HR 1,14 ; IC 95 % [1,06–1,23]) [1].

L’activité de la PR est également fortement corrélée à la fonction cardiaque. Ainsi, une forte activité de la PR a été associée à des mesures réduites du strain ventriculaire gauche (paramètre échographique évaluant la fonction contractile ventriculaire) et un épaississement pariétale du VG [11,12]. Une échographie réalisée chez 119 patients atteints de PR et 46 témoins, une moins bonne fonction systolique du VG était observée chez les patients avec une activité forte de la maladie [13]. Dans une étude incluant 244 patients PR et 1448 témoins sans PR, après ajustement sur le sexe et l’âge, une dysfonction diastolique était plus fréquemment observée dans la PR (OR 1,6 ; IC 95 % [1,2–2,1]). Chez les patients PR, elle était corrélée aux taux d’interleukine (IL)-6 circulants plus élevés [14].

# Mécanismes physiopathologiques impliqués

Les mécanismes par lesquels les différents acteurs du système immunitaire favorisent la survenue de pathologies CV sont de mieux en mieux connus. La plupart de ces mécanismes ne sont pas spécifiques à la PR et impliquent différentes cytokines pro-inflammatoires et cellules de l’immunité innée ou adaptative.

En facilitant le recrutement des cellules immunitaires circulantes dans l’endothélium vasculaire, les cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1 et IL-6) contribuent à l’inflammation vasculaire qui permet la formation des plaques d’athéromes [7]. Elles favorisent la différenciation des monocytes en macrophages spumeux, ainsi que l’activation et la prolifération des cellules musculaires lisses qui enrichissent la matrice extracellulaire en lipides et la rendent plus fibreuse [7]. Au cours de l’inflammation, les modifications du profil qualitatif du LDL et du HDL cholestérol favorisent leur absorption par les macrophages spumeux [7]. Enfin, la déstabilisation des plaques d’athérome pourrait être favorisée par l’IL-6 [7].

La dysfonction endothéliale regroupe un ensemble d’anomalies du tonus et de l’homéostasie vasculaire qui favorisent la survenue de nombreuses maladies CV : athérosclérose, insuffisance cardiaque, hypertension artérielle (HTA)… Elle est plus fréquemment observée dans la PR et participe au surrisque CV [15]. L’inflammation contribue à cette dysfonction endothéliale en amplifiant le stress oxydatif qui perturbe l’homéostasie vasculaire [16]. Dans la PR, l’inflammation a aussi été associée à une diminution des cellules progénitrices endothéliales et des lymphocytes T angiogéniques, nécessaires à l’homéostasie vasculaire [17,18].

Indépendamment de l’inflammation systémique, les anticorps anti-peptides citrullinés (ACPA) pourraient favoriser l’émergence de pathologies CV. Dans l’étude MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) incluant plus de 6000 hommes et femmes aux États-Unis, la positivité pour le facteur rhumatoïde (FR) ou les anticorps anti-peptides citrullinés (ACPA) étaient associés à un risque CV élevé, même en l’absence de PR [19,20]. Les ACPA ont également été associés à une dysfonction du VG (relaxation altérée, dysfonction diastolique du VG …) [12,21,22]. Du tissu myocardique obtenu au cours d’autopsies a permis d’identifier une quantité plus importante de peptides citrullinés chez les patients PR comparativement aux témoins [23]. Ces peptides pourraient être une cible antigénique des ACPA dont le caractère pathogène sur le myocarde reste à élucider.

# Traitement de la PR et modification du risque CV

Les traitements de fond immunomodulateurs (DMARDs) influencent le risque CV de plusieurs façons. En contrôlant l’inflammation systémique, ils vont indirectement réduire le surrisque CV. Ils limitent également la prise de corticoïdes et d’anti-inflammatoires non-stéroïdiens qui favorisent la survenue d’évènements CV. Une action directe de certains DMARD sur le risque CV a été suggérée. Indépendamment de son action sur l’inflammation, le MTX régulerait directement le métabolisme lipidique et la fonction endothéliale, notamment par l’induction d’enzymes antioxydantes mitochondriales.

Une réduction d’environ 30 % du risque d’évènements CV a été observée sous MTX et anti-TNF-α, avec un effet particulier sur les maladies liées à l’athérosclérose pour les anti-TNF-α (risques relatifs à 0,70 ; IC 95 % 0,54–0,90 pour les infarctus du myocarde et à 0,57 ; IC 95 % 0,35–0,92 pour les AVC) [24]. L’essai randomisé contrôlé CIRT (NCT01594333) n’a cependant pas confirmé l’action du MTX en l’absence de rhumatisme inflammatoire [25]. Dans cette étude, son utilisation en prévention secondaire chez des patients coronariens ne diminuait pas la survenue de nouveaux évènements CV. Dans la PR, les anti-TNF-α ont été associés au risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et à une surmortalité, sans établissement du lien de causalité [26]. Le tocilizumab a également été suspecté de majorer le risque CV en perturbant le bilan lipidique, sans confirmation clinique [27,28]. Les inhibiteurs de JAK (JAKi) ont fait l’objet d’une attention particulière avec l’essai randomisé contrôlé ORAL surveillance dont un des objectifs était d’étudier les répercussions cliniques de l’augmentation transitoire des taux sanguin de HDL et LDL cholestérols observée à 3 mois de traitement par tofacitinib [29]. Cette étude incluait des patients atteints de PR en échec du MTX avec risque CV élevé (≥50 ans et au moins un autre facteur de risque CV). Après un suivi médian de 4 ans, les évènements CV étaient numériquement plus fréquents sous tofacitinib que sous adalimumab sans différence statistique (3,4 % contre 2,5 % ; HR 1,33 ; IC 95 % 0,91–1,94). Par la suite, le taux d’incidence des évènements CV majeurs a été comparé dans le registre allemand RABBIT en fonction du type de DMARD (21 218 patients/années) [30]. Chez les patients avec risque CV élevé, en comparaison aux anti-TNF-α, aucune différence n’était observée pour les JAKi (HR 0,74 ; IC 95 % 0,41–1,31), les autres biothérapies (HR 0,75 ; IC 95 % 0,45–1,27) et les DMARD conventionnels (HR 1,21 ; IC 95 % 0,74–1,98). Ces résultats doivent être interprétés avec précaution, même si les auteurs ont utilisé plusieurs méthodes statistiques limitant certains biais inhérents aux études observationnelles (biais de prescription, consommation en corticoïdes…). Même si une différence modeste sur la survenue d’évènements CV en fonction du type de DMARD est suggérée par les études, à l’échelon individuel, les bénéfices de la mise en rémission restent majeurs.

La réduction du risque CV dans la PR, permise par l’amélioration de la prise en charge, a été observée par quelques études épidémiologiques. Ainsi, aux États-Unis, le taux de mortalité CV associée à la PR a diminué de 3,50/100 000 individus en 1999 à 2,79 en 2020 [31]. Dans une étude de registre qui comparait des hommes « vétérans » américains atteints de PR à des hommes sains d’âge identique, une surmortalité CV était observée en cas de PR active au diagnostic, mais aucune différence n’était observée pour les patients en rémission au diagnostic (rapport standardisé de mortalité à 0,97 [IC 95 % 0,55–1,70]) [32]. Ces derniers résultats plaident en faveur de la normalisation du risque CV en cas du contrôle rapide et précoce de la PR. Ces données sont cependant préliminaires et nécessitent confirmation.

# Conclusion

La PR contribue au risque CV, en grande partie par l’inflammation chronique associée. Les mécanismes impliqués ne sont pas spécifiques à la PR et impliquent différentes cytokines pro-inflammatoires, le stress oxydatif… [7]. En modulant l’inflammation, les différents DMARDs permettent de réduire indirectement le risque CV.

La réduction du risque CV dans la PR nécessite toutefois une prise en charge optimale : diagnostic rapide, introduction rapide d’un traitement de fond, rémission rapidement obtenue et maintenue tout au long du suivi. Le surrisque CV persiste donc chez les patients pour lesquels l’inflammation systémique a perduré (retard diagnostic, échappement secondaire…).

Pour les patients chez qui l’activité a été minimale, la littérature actuelle ne permet pas de confirmer la normalisation de leur risque CV. En effet, plusieurs paramètres doivent être pris en compte :
                        
                           •
                           l’existence éventuelle, dans la PR, de mécanismes indépendants de l’inflammation favorisant les évènements CV (rôle pathogène des ACPA ?) ;
                        
                        
                           •
                           les conséquences d’une inflammation minime résiduelle chez des patients considérés en rémission ;
                        
                        
                           •
                           l’impact direct des différents DMARDs.

Enfin, le risque CV reste multifactoriel et le patient doit être considéré dans sa globalité. En plus de cibler la rémission articulaire, le dépistage et la prise en charge des facteurs de risque CV habituels (tabac, HTA, dyslipidémie, obésité…) sont indispensables.
                        
                           
                              Points essentiels
                           
                           
                              
                                 
                                    
                                       
                                          •
                                          La PR est associée à un surrisque cardiovasculaire, en grande partie lié à l’inflammation systémique chronique.
                                       
                                       
                                          •
                                          Les stratégies thérapeutiques visant la rémission précoce et prolongée de la PR ont permis de réduire la survenue d’évènements cardiovasculaires chez ces patients.
                                       
                                       
                                          •
                                          Le dépistage et la prise en charge des facteurs de risque et des maladies cardiovasculaires ne doivent pas être négligés dans la PR, même en cas de rémission.