# Modélisation mécano-biologique de l'hyperplasie intimale induite par les vibrations transmises au système main-bras

## Modélisation mécano-biologique de l'hyperplasie intimale induite par les vibrations transmises au système main-bras

Maha Reda

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Maha Reda. Modélisation mécano-biologique de l'hyperplasie intimale induite par les vibrations transmises au système main-bras Modélisation mécano-biologique de l'hyperplasie intimale induite par les vibrations transmises au système main-bras. Mécanique [physics.med-ph]. Université Bourgogne-Franche-Comté, 2022. Français. NNT: 2022UBFCK037. tel-03900000

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Institut National de Recherche et de Sécurité

Modélisation mécano-biologique
de l'hyperplasie intimale induite
par les vibrations transmises
au système main-bras
# Modélisation mécano-biologique de l'hyperplasie intimale induite par les vibrations transmises au système main-bras

Maha Reda

Département Ingénierie des équipements de travail (IET)
Laboratoire Électromagnétisme vibrations optique (EVO)

NS 379
juillet 2022
THÈSE DE DOCTORAT

DE L'ÉTABLISSEMENT UNIVERSITÉ BOURGOGNE FRANCHE-COMTÉ

PRÉPARÉE À L'UNIVERSITÉ DE FRANCHE-COMTÉ

École doctorale n°37
Sciences Pour l'Ingénieur et Microtechniques

Doctorat de Mécanique

par

MAHA REDA

Modélisation mécano-biologique de l'hyperplasie intimale induite par les vibrations transmises au système main-bras

Thèse présentée et soutenue à Vandoeuvre-lès-Nancy, le 05/07/2022

Composition du Jury :

<table><tr><td>SANSALONE VITTORIO</td><td>Professeur des universités, Université Paris Est<br/>Créteil</td><td>Président</td></tr><tr><td>GANGHOFFER JEAN-FRANÇOIS</td><td>Professeur des universités, Université de Lorraine</td><td>Rapporteur</td></tr><tr><td>SALSAC ANNE-VIRGINIE</td><td>Directrice de recherche, Université de technologie de<br/>Compiègne</td><td>Examinatrice</td></tr><tr><td>TURCOT ALICE</td><td>Praticienne hospitalière, Institut national de santé<br/>publique du Québec</td><td>Examinatrice</td></tr><tr><td>JACQUET EMMANUELLE</td><td>Maîtresse de conférences, Université Bourgogne<br/>Franche-Comté</td><td>Directrice de thèse</td></tr><tr><td>NOËL CHRISTOPHE</td><td>Docteur, Institut national de recherche et de sécurité</td><td>Co-directeur de thèse</td></tr><tr><td>SETTEMBRE NICLA</td><td>Médecin, Université de Lorraine</td><td>Invitée</td></tr><tr><td>LANG CHRISTOPHE</td><td>Maître de conférences, Université Bourgogne<br/>Franche-Comté</td><td>Invité</td></tr></table>
<figure><img src="image_1.png" /></figure>
REMERCIEMENTS

Je témoigne d'abord ma profonde reconnaissance à mon co-directeur de thèse, Christophe Noël, pour ses précieux conseils, pour sa participation active au cheminement de cette thèse, pour ses réponses à mes interrogations et la confiance qu'il m'a accordée tout au long de ces trois ans et demi.

Je tiens à remercier également ma directrice de thèse, Emmanuelle Jacquet, pour l'accueil qu'elle m'a réservé dans son équipe de recherche, pour avoir partagé avec moi son expérience et ses compétences, ainsi que pour le soutien et le temps qu'elle m'a accordés.

Je remercie ensuite l'ensemble des membres du jury, qui m'ont fait l'honneur de bien vouloir étudier avec attention mon travail : Monsieur Vittorio Sansalone et Monsieur Jean-François Ganghoffer pour avoir accepté d'être rapporteurs de cette thèse ; Madame Anne-Virginie Salsac et Docteure Alice Turcot pour avoir accepté d'examiner cette thèse ; Monsieur Christophe Lang et Docteure Nicla Set-tembre pour avoir accepté mon invitation à participer à ce jury ; et enfin Monsieur Vittorio Sansalone pour m'avoir fait l'honneur d'accepter de présider ce jury.

Cette thèse s'inscrit dans le cadre des études et recherches du département Ingénierie des Équipements de Travail (IET) de l'Institut national de recherche et de sécurité pour la prévention des accidents du travail et des maladies professionnelles (INRS), en partenariat avec le Département de Mécanique Appliquée (DMA) de l'Institut FEMTO-ST de l'Université de Bourgogne Franche-Comté. Ainsi, je voudrais remercier Messieurs Michel Pourquet et Louis Laurent respectivement directeur du centre de Lorraine de l'INRS et directeur des Études et Recherches de l'INRS pour m'avoir autorisée à effectuer cette thèse au sein de leur Institut. J'adresse aussi mes remerciements à Monsieur Jacques Chatillon, chef du département IET pour m'avoir ouvert les portes de son département et m'avoir fait confiance pour investiguer des pistes de recherches nouvelles dans son département. Je remercie également Messieurs Patrice Donati et Gérard Fleury de m'avoir accueillie dans le laboratoire Électromagnétisme, Vibrations, Optique (EVO) du département IET et de m'avoir associée aux activités du laboratoire.

Je voudrais aussi remercier Messieurs Jérôme Chambert et Arnaud Lejeune du DMA d'avoir participé aux réunions de travail et de suivi de thèse. Leurs expertises scientifiques et la qualité des échanges ont également contribué à améliorer mon travail de thèse.

J'adresse mes sincères remerciements à tous mes collègues de travail pour leur soutien et l'excellente ambiance de travail au sein des laboratoires EVO de l'INRS et DMA de FEMTO-ST.

*"For small creatures such as we, the vastness is bearable only through love."* - Carl Sagan

J'exprime mes chaleureux remerciements à mes amis, Nibal, Rosy, Maha, Manuella... et tous ceux qui m'ont soutenue et encouragée durant ce travail de thèse. C'est grâce à nos échanges quotidiens
que j'ai pu surmonter toutes les difficultés durant ces trois ans et demi. Jana, je te remercie pour l'aide que tu m'as apportée durant les périodes nuageuses. Merci pour ta présence dans ma vie, durant la joie et les *breakdowns* également. Je t'adresse également tous mes encouragements pour ton propre travail de thèse déjà bien engagé.

J'exprime mon immense gratitude à mes parents pour leur soutien et leur amour inconditionnel. C'est grâce à vos encouragements et votre présence permanente à mes côtés que j'ai pu entamer ce projet de recherche et de le mener jusqu'au bout. J'adresse également mes chaleureux remerciements à mes sœurs Lamis, Mayssoun, Soha, et mes beaux-frères Kamal et Miassar pour leur support et leurs encouragements. Je tiens à accorder un remerciement particulier aux rayons de soleil de ma vie, mes neveux, Nadim et Rayan. Je vous dédie ce travail, en vous espérant un avenir brillant dans un monde que vous méritez.

Finalement, j'exprime une profonde reconnaissance à Ehsan pour sa présence à mes côtés, son soutien, son encouragement, son amour, sa patience et sa gentillesse qui réchauffaient mon cœur malgré les milliers de kilomètres qui nous séparaient. Merci de m'avoir donné de l'espoir et de la confiance en moi-même pendant les périodes de doutes.
# SOMMAIRE

## I Contexte et Problématique 1

## 1 Introduction 3

1.1 Contexte 3

1.2 La maladie de Raynaud 4

1.3 Objectifs de la thèse 6

1.4 Plan de la thèse 6

## 2 État de l'art 9

2.1 Anatomie de l'artère saine 9

2.1.1 Structure multi-couches de l'artère 9

2.1.2 Constituants cellulaires 11

2.1.3 La matrice extracellulaire 13

2.2 Sollicitations biomécaniques des artères 13

2.3 Comportement mécanique de la paroi artérielle 15

2.4 Modélisation mécanique des tissus mous artériels 16

2.4.1 Lois de comportements hyperélastiques isotropes 17

2.4.2 Lois de comportements hyperélastiques anisotropes 19

2.4.2.1 Modèles phénoménologiques 19

2.4.2.2 Modèles structuraux 20

2.4.3 Lois de comportement actif : contraction des cellules musculaires lisses 23

2.5 Physiologie du remodelage et de la croissance artériels 24

2.5.1 Rôle de l'hémodynamique 24

2.5.1.1 Sollicitations hémodynamiques induites par les vibrations main-bras 25

2.5.1.2 Effets des vibrations main-bras sur le remodelage et la croissance artériels 26

2.5.2 Rôle de la pression et des contraintes mécaniques 27

2.5.3 Mécanismes du remodelage et de la croissance artériels 28
<table><tbody><tr><td>2.5.3.1</td><td>Activité sécrétoire des cellules endothéliales et cellules musculaires lisses</td><td>28</td></tr><tr><td>2.5.3.2</td><td>Mécanismes cellulaires impliqués dans le phénomène de l'hyperplasie intimale</td><td>30</td></tr><tr><td>2.6</td><td>Modèles de croissance de la paroi artérielle</td><td>33</td></tr><tr><td>2.6.1</td><td>Modèles cinématiques</td><td>34</td></tr><tr><td>2.6.2</td><td>Méthode des mélanges</td><td>36</td></tr><tr><td>2.6.3</td><td>Méthode des systèmes multi-agents</td><td>37</td></tr><tr><td>2.6.3.1</td><td>Systèmes multi-agents basés sur une grille spatiale (on-lattice models)</td><td>39</td></tr><tr><td>2.6.3.2</td><td>Systèmes multi-agents sans grille spatiale (off-lattice models)</td><td>41</td></tr><tr><td>2.6.3.3</td><td>Modèle hybride : couplage des modèles continus avec des systèmes multi-agents</td><td>41</td></tr><tr><td>2.7</td><td>Synthèse</td><td>43</td></tr><tr><td>II</td><td>Élaboration du modèle mécano-biologique de l'hyperplasie intimale</td><td>45</td></tr><tr><td>3</td><td>Système multi-agents</td><td>47</td></tr><tr><td>3.1</td><td>Introduction générale</td><td>47</td></tr><tr><td>3.2</td><td>Modèle de l'hyperplasie intimale induite par les vibrations</td><td>48</td></tr><tr><td>3.3</td><td>Implémentation du modèle de l'hyperplasie intimale</td><td>50</td></tr><tr><td>3.3.1</td><td>Agents et géométrie</td><td>51</td></tr><tr><td>3.3.2</td><td>Initialisation du système multi-agents</td><td>53</td></tr><tr><td>3.3.3</td><td>Formulations mathématiques des phénomènes biologiques</td><td>55</td></tr><tr><td>3.3.3.1</td><td>Essais sur cellules sous flux</td><td>56</td></tr><tr><td>3.3.3.2</td><td>Règles implémentées pour la sécrétion des médiateurs biochimiques</td><td>59</td></tr><tr><td>3.3.3.3</td><td>Règles implémentées pour la description de la dynamique des agents</td><td>65</td></tr><tr><td>3.3.4</td><td>Diffusion du PDGF-BB et du TGF-β sécrétés par les CE</td><td>72</td></tr><tr><td>3.3.5</td><td>Algorithmes numériques qui décrivent la dynamique des CML et de la MEC</td><td>74</td></tr><tr><td>3.4</td><td>Synthèse</td><td>79</td></tr><tr><td>4</td><td>Couplage système multi-agents — Éléments finis</td><td>81</td></tr><tr><td>4.1</td><td>Introduction générale</td><td>81</td></tr><tr><td>4.2</td><td>Implémentation de la formulation variationnelle dans FEniCS</td><td>82</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>4.2.1 Cas général</td><td>82</td></tr><tr><td>4.2.2 Condition d'incompressibilité</td><td>82</td></tr><tr><td>4.3 Application à des lois hyperélastiques incompressibles</td><td>83</td></tr><tr><td>4.3.1 Géométrie et conditions limites</td><td>84</td></tr><tr><td>4.3.2 Isotropie</td><td>84</td></tr><tr><td>4.3.3 Anisotropie</td><td>85</td></tr><tr><td>4.4 Algorithmes du couplage système multi-agents – Éléments finis</td><td>87</td></tr><tr><td>4.5 Synthèse</td><td>89</td></tr><tr><td><strong>III Simulation de l'hyperplasie intimale</strong></td><td><strong>91</strong></td></tr><tr><td><strong>5 Simulation par la méthode des systèmes multi-agents seule</strong></td><td><strong>93</strong></td></tr><tr><td>5.1 Hyperplasie intimale induite par les vibrations : effet du WSS</td><td>93</td></tr><tr><td>5.1.1 Nombre de simulations</td><td>94</td></tr><tr><td>5.1.2 Simulation de l'hyperplasie intimale</td><td>97</td></tr><tr><td>5.1.3 Influence des médiateurs sécrétés par les cellules en fonction du WSS</td><td>100</td></tr><tr><td>5.1.4 Influence des paramètres de la diffusion du PDGF-BB</td><td>105</td></tr><tr><td>5.2 Mécanorégulation des phénomènes biologiques</td><td>109</td></tr><tr><td>5.2.1 Influence des contraintes circonférentielles</td><td>109</td></tr><tr><td>5.2.2 Influence du taux de dégradation du MMP-2</td><td>112</td></tr><tr><td>5.3 Discussion</td><td>113</td></tr><tr><td>5.3.1 Étude de la sensibilité du modèle à certains paramètres</td><td>113</td></tr><tr><td>5.3.2 Épaississement fibro-cellulaire de l'intima</td><td>115</td></tr><tr><td>5.3.3 Effets des contraintes circonférentielles sur l'hyperplasie intimale</td><td>115</td></tr><tr><td>5.4 Synthèse</td><td>116</td></tr><tr><td><strong>6 Simulation par couplage système multi-agents – Éléments finis</strong></td><td><strong>117</strong></td></tr><tr><td>6.1 Pas de temps du couplage</td><td>118</td></tr><tr><td>6.2 Influence de la loi de comportement mécanique de l'artère</td><td>119</td></tr><tr><td>6.3 Influence du milieu environnant de l'artère</td><td>122</td></tr><tr><td>6.4 Influence de la valeur limite minimale des contraintes circonférentielles</td><td>124</td></tr><tr><td>6.5 Discussion</td><td>125</td></tr></table>
<table><tr><td>6.6 Synthèse</td><td>127</td></tr></table>

<table><tr><td>IV Conclusion</td><td>129</td></tr></table>

<table><tr><td>7 Conclusion générale</td><td>131</td></tr></table>

<table><tr><td>7.1 Conclusion</td><td>131</td></tr></table>

<table><tr><td>7.2 Limitations et perspectives</td><td>133</td></tr></table>

<table><tr><td>V Annexes</td><td>159</td></tr></table>

<table><tr><td>A Tests des HUVEC sous flux</td><td>161</td></tr></table>

<table><tr><td>A.1 Dosage protéique pour l'identification du nombre de cellules</td><td>161</td></tr></table>

<table><tr><td>A.2 Calcul de la valeur de WSS en fonction de la géométrie de la lame Luer utilisée dans nos tests</td><td>162</td></tr></table>

<table><tr><td>A.3 Montée graduelle appliquée durant l'application du flux sur les cellules</td><td>163</td></tr></table>

<table><tr><td>A.4 Corrélation de la densité optique et la concentration du PDGF-BB</td><td>163</td></tr></table>

<table><tr><td>B Règles implémentées dans le SMA</td><td>165</td></tr></table>
LISTE DES ACRONYMES

**SMA** Système Multi-Agents

**EF** Éléments Finis

**WSS** Wall Shear Stress

**ET** Endothéline

**EDRF** Endothelium-Derived Relaxing Factor

**LEI** Limitante Élastique Interne

**LEE** Limitante Élastique Externe

**CE** Cellules Endothéliales

**CML** Cellules Musculaires Lisses

**MEC** Matrice ExtraCellulaire

**MMP** Matrix MetalloProteinases

**PDGF** Platelet Derived Growth Factor

**TGF** Transforming Growth Factor

**bFGF** Fibroblasts Growth Factor

**IL** Interleukin

**CPM** Cellular Potts Models

**LGCA** Lattice Gaz Cellular Automaton

**CBM** Center-Based Models

**DCM** Deformable Cell Models

**HUVEC** Human Umbilical Vein Endothelial Cells

**EC** Endothelial Cells

**SMC** Smooth Muscle Cells

**ECM** Extracellular Matrix
<figure><img src="image_2.png" /></figure>
I

CONTEXTE ET PROBLÉMATIQUE
<figure><img src="image_3.png" /></figure>
# INTRODUCTION

## 1.1/ CONTEXTE

Les vibrations main-bras sont des perturbations mécaniques qui se propagent d'une machine vibrante tenue ou portée à la main vers les membres supérieurs du corps (la main, le poignet, l'avant-bras et les épaules). Elles proviennent de machines rotatives (meuleuse, ponceuse), percutantes (marteau piqueur, burineur) voire roto-percutantes. Ces machines sont utilisées dans de nombreux secteurs d'activité comme l'agriculture, l'industrie ou bien encore l'entretien des espaces verts. Les machines percutantes génèrent généralement des vibrations de fréquences fondamentales inférieures à 50 Hz alors que les machines rotatives possèdent une fréquence de fonctionnement le plus souvent supérieure ou égale à une centaine de hertz.

En France, 11 % des salariés sont exposés à des vibrations transmises au membre supérieur. 17 % de ces salariés ont un temps d'exposition de plus de 10 heures par semaine (Matinet et al., 2020). Or une exposition régulière et prolongée aux vibrations main-bras peut engendrer des pathologies connues sous le nom générique de syndrome des vibrations main-bras (en anglais Hand-Arm Vibration Syndrome) (Bovenzi, 2010). Parmi ces pathologies, on distingue les troubles ostéo-articulaires, principalement liés à l'utilisation régulière de machines percutantes (< 50) Hz, et les troubles musculaires ou vasculaires engendrés par une exposition régulière aux vibrations induites par des machines rotatives ou roto-percutantes à hautes fréquences (> 50 Hz). Afin de protéger les salariés contre le syndrome des vibrations main-bras, la dose vibratoire quotidienne est réglementée. Cette dose est évaluée à partir des valeurs efficaces des accélérations pondérées en fréquence et mesurées sur la zone de préhension de la machine selon les trois axes d'un repère orthonormé normalisé. La pondération en fréquence pour le filtrage de l'accélération est définie et imposée par la norme ISO 5349-2 (NF EN ISO 5349-2:2001, 2001). Le filtre de pondération de la norme actuelle protège contre les troubles ostéo-articulaires engendrés par des machines émettant des vibrations de fréquences inférieures à 50 Hz. Malheureusement, il sous-estime l'impact pathologique des vibrations de fréquences supérieures à 50 Hz (Brammer et Pitts, 2012; Pitts et al., 2012; Walker et al., 1985). Or plus de trois quart des salariés français utilisent des machines portatives rotatives générant des vibrations de fréquences supérieures ou égales à une centaine de hertz (Matinet et al., 2020). Par conséquent, la protection des travailleurs contre les vibrations dans cette gamme de fréquences n'est pas garantie. Ainsi, ces salariés sont susceptibles
de développer des troubles vasculaires comme le syndrome de Raynaud d'origine vibratoire appelé également maladie des doigts blancs (en anglais Vibration White Finger) (Figure 1.1).

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>FIGURE 1.1 – Une exposition régulière et prolongée aux vibrations induites par des machines tenues ou portées à la main à hautes fréquences (> 50 Hz) mène potentiellement à l'apparition de la maladie des doigts blancs. Photo de droite issue de Gayraud (2007).</figcaption></figure>

Ce travail de recherche s'inscrit dans un projet d'études mené à l'Institut national de recherche et de sécurité (INRS) visant à établir une stratégie de modélisation multi-échelles et multi-physiques pour la prédiction de certains effets des vibrations sur le réseau vasculaire digital. Plus particulièrement, l'un des buts de ce projet est la prévention de l'apparition du syndrome de Raynaud d'origine vibratoire chez les salariés. L'objectif à terme est l'amélioration de la norme actuelle dans le sens d'une meilleure protection des salariés contre les troubles vasculaires engendrés par les vibrations main-bras de hautes fréquences (> 50 Hz).

## 1.2/ LA MALADIE DE RAYNAUD

La maladie de Raynaud se caractérise par un trouble de la circulation sanguine périphérique qui se manifeste cliniquement par un engourdissement et un picotement des extrémités, le plus souvent les doigts et les orteils. Ces symptômes sont déclenchés généralement par une exposition au froid. En effet, quand on est exposé au froid, les vaisseaux situés aux extrémités se contractent légèrement pour assurer un maintien de la température qui assure le bon fonctionnement des organes vitaux. C'est le phénomène de vasoconstriction périphérique. Dans le cas de la maladie de Raynaud, la contraction des vaisseaux est complète et la circulation est alors interrompue au niveau des extrémités. Par conséquent, les doigts ou les orteils deviennent pâles, froids et insensibles pendant quelques minutes et parfois quelques heures (Figure 1.1) (Suter et al., 2005; Gayraud, 2007). La maladie de Raynaud n'a pas de cause parfaitement connue (elle est dite idiopathique). Le syndrome de Raynaud, caractérisé par les mêmes symptômes, a quant à lui des causes identifiables, comme par exemple, l'exposition aux vibrations.
### Le syndrome de Raynaud d'origine vibratoire.
Les salariés exposés régulièrement à de forts niveaux de vibrations (dont la fréquence dépasse 50 Hz) sont susceptibles d'être atteints du syndrome de Raynaud d'origine vibratoire (Ashe, 1964; Brammer et al., 1987). Le syndrome de Raynaud d'origine vibratoire est un trouble vasculaire chronique et multifactoriel induit par des effets directs ou indirects des vibrations sur le réseau vasculaire digital. Des biopsies menées sur les doigts des salariés atteints de ce syndrome montrent des modifications pathologiques dans la structure des artères digitales qui se caractérisent généralement par un épaississement des parois artérielles (Takeuchi et al., 1985). De plus, un rétrécissement du calibre interne de l'artère (c'est-à-dire une sténose artérielle) peut aussi être observé. Dans certains cas, il conduit même à une occlusion complète de l'artère (Okada et al., 1987). La sévérité de la pathologie vasculaire dépend de plusieurs facteurs, comme par exemple la durée d'exposition journalière aux vibrations, la durée totale de travail, l'âge des travailleurs et le niveau des vibrations auxquelles les salariés sont exposés (Bovenzi et al., 1985).

Ainsi, afin de mieux protéger les salariés contre les vibrations main-bras, il est nécessaire de mieux comprendre le lien entre les facteurs cités précédemment et l'émergence du syndrome de Raynaud d'origine vibratoire.

La physiopathologie du syndrome de Raynaud est complexe et multifactorielle. Noël et Settembre (2022) ont proposé une analyse simplifiée du lien entre les vibrations et la pathologie. En effet, les vibrations transmises au système main-bras provoquent une réponse nerveuse qui se traduit par une vasoconstriction digitale dans les doigts vibrés et non vibrés (Noël et Settembre, 2022). Par conséquent, le débit sanguin est réduit dans les artères digitales ce qui entraîne une diminution des contraintes de cisaillement (Wall Shear Stress (WSS)) exercées par le sang sur l'endothélium (paroi interne de l'artère en contact directe avec le sang) (Noël et Settembre, 2022; Noël, 2015). Or, une diminution régulière et prolongée du WSS entraîne un dysfonctionnement endothélial et un déséquilibre dans la vasorégulation des artères digitales (Hastings et al., 2007; Chatzizisis et al., 2007). À long terme, ce déséquilibre provoque une réponse vasculaire adaptative régulée par des mécanismes cellulaires dans le but de rétablir un niveau de WSS normal, appelé basal. La conséquence de cette adaptation vasculaire est une croissance (épaississement des parois artérielles) et un remodelage (par exemple, modification des propriétés d'isotropie) artériels (Wentzel et al., 2003) dont les mécanismes sont encore mal connus (Melo et al., 2007). Au niveau tissulaire, une sténose artérielle est alors observée, caractérisée par un épaississement des couches de l'artère et un rétrécissement de son calibre. Plusieurs études ont montré que la sténose artérielle est régulée par des facteurs biochimiques et aussi mécaniques et hémodynamiques (Wentzel et al., 2003; Cheng et al., 1993). La sténose artérielle peut-être potentiellement engendrée par un phénomène d'hyperplasie intimale, c'est-à-dire un épaississement de la paroi la plus interne de l'artère (intima) essentiellement en raison d'une migration et d'une multiplication excessive de certaines cellules vasculaires entre les différentes parois de l'artère. C'est l'hypothèse admise dans notre travail.
## 1.3/ OBJECTIFS DE LA THÈSE

Ce travail vise à établir un modèle mécano-biologique qui permet de prédire la croissance et le remodelage artériels induits par les vibrations transmises au système main-bras. À cet effet, l'objectif principal de cette thèse peut être scindé en quatre sous-objectifs intermédiaires.

Premièrement, notre hypothèse suggère que la sténose artérielle observée chez les salariés atteints du syndrome de Raynaud vibratoire est induite par un processus d'hyperplasie intimale. Ce processus d'hyperplasie intimale est supposé être piloté par la diminution des valeurs de WSS suite à l'exposition aux vibrations (Noël et Settembre, 2022). Le premier objectif de notre travail consiste ainsi à identifier et décrire les phénomènes biologiques qui interviennent dans le processus de l'hyperplasie intimale et qui sont régulés par les champs de grandeurs mécaniques. Ces champs mécaniques peuvent être le champ des contraintes de cisaillement exercées par le sang sur l'endothélium ainsi que le champ des contraintes circonférentielles dans les parois de l'artère induit par la pression sanguine.

Notre deuxième objectif consiste à élaborer un modèle numérique qui décrit les phénomènes biologiques et leur régulation par les valeurs des champs mécaniques précédemment cités. Pour atteindre ce but, une étude bibliographique doit être menée sur les méthodes de modélisation de la croissance et du remodelage artériels déjà existantes. La méthode de modélisation doit décrire le comportement biologique au niveau cellulaire en modélisant des entités discrètes des systèmes biologiques.

De plus, la prise en compte de la contribution des champs de contraintes circonférentielles dans la mécanorégulation des phénomènes biologiques impliqués dans l'hyperplasie intimale nécessite le couplage du modèle biologique avec un modèle mécanique du comportement hyperélastique anisotrope de l'artère à l'échelle macroscopique. Par conséquent, le troisième objectif vise à élaborer une stratégie de modélisation multi-échelles et multi-physiques qui décrit l'évolution de l'hyperplasie intimale induite par les vibrations transmises au système main-bras et pilotée par les grandeurs mécaniques précédemment citées. Le modèle doit également être prédiktif et capable de déterminer le taux de sténose artérielle en fonction de différentes durée d'exposition et différents niveaux de vibrations.

Finalement, afin de mieux comprendre la contribution de chaque facteur prise en compte dans le modèle, le dernier objectif est d'étudier l'influence de chaque phénomène biologique pris en compte dans notre modèle de la croissance artérielle et de mener une étude de sensibilité afin de quantifier les paramètres du modèle les plus influents sur l'hyperplasie intimale.

## 1.4/ PLAN DE LA THÈSE

Après ce premier chapitre qui évoque le contexte, le deuxième chapitre de ce document concerne l'état de l'art. Dans ce chapitre, nous présenterons l'anatomie et la structure d'une artère saine, les sollicitations biomécaniques auxquelles celle-ci est soumise ainsi que les caractéristiques de
son comportement mécanique. Nous rappellerons quelques éléments clefs de la modélisation mécanique des milieux continus en grandes déformations. Nous citerons aussi les lois de comportement généralement utilisées dans la modélisation des tissus mous artériels, sans que cela soit exhaustif. Puis, nous aborderons les phénomènes de remodelage et de croissance artériels induits par les sollicitations mécaniques et hémodynamiques. Plus spécifiquement, nous présenterons certains effets des vibrations transmises au système main-bras sur l'hémodynamique artérielle (WSS). Ensuite, nous décrirons l'effet du WSS sur certains mécanismes cellulaires au niveau de l'artère et nous expliciterons leur rôle dans le processus de l'hyperplasie intimale. Enfin, nous présenterons les différentes approches possibles pour la modélisation de la croissance et du remodelage artériel et nous finirons par une synthèse et une description de notre stratégie de modélisation.

Dans le troisième chapitre, l'élaboration d'un modèle mécano-biologique de l'hyperplasie intimale sera abordée. Nous commencerons par décrire certains mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans le développement de l'hyperplasie intimale. Nous décrirons les essais expérimentaux sur cellules que nous avons menés afin d'identifier les paramètres des modèles de certains de ces mécanismes. Certains autres paramètres ont, quant à eux, été identifiés directement à partir des données de la littérature. Ensuite, la modélisation de ces mécanismes par la méthode des Systèmes Multi-Agents (SMA) sera présentée. La description géométrique, l'implémentation des équations régissant les comportements biologiques des agents modélisés et leur dynamique au sein du système seront détaillés dans ce chapitre. Finalement, nous décrirons les algorithmes numériques appliqués dans ce modèle et qui permettent de piloter le mouvement des agents au sein du système.

Dans le quatrième chapitre de ce document, nous aborderons la modélisation du comportement mécanique de l'artère par la méthode des Éléments Finis (EF). Nous décrirons l'implémentation des modèles du comportement hyperélastique isotrope et anisotrope dans le logiciel open source FEniCS (le solveur éléments finis utilisés dans notre thèse) et leur validation avec des données expérimentales de la littérature. Nous présenterons ensuite la modélisation d'une section 2D d'une artère digitale. Les conditions limites prises en compte dans le modèle et qui décrivent l'environnement entourant l'artère digitale seront également présentées. Enfin, nous aborderons le couplage Système Multi-Agents (SMA) - Éléments Finis (EF) ainsi que son implémentation numérique. Nous décrirons l'organigramme du modèle mécano-biologique et les différentes étapes du couplage ainsi que les données échangées entre les deux modèles. Enfin, nous finirons par une synthèse de ce chapitre.

Le cinquième chapitre comporte l'étude paramétrique développée et l'application du modèle du système multi-agents sans couplage avec le modèle élément finis. Dans ce chapitre, dans un premier temps, les résultats du modèle d'agents qui décrivent l'état basal (sans vibration) seront présentés. Ensuite, nous montrerons le développement de l'hyperplasie intimale, prédite par le modèle, suite à une exposition journalière aux vibrations. L'étude de l'influence des phénomènes biologiques pilotés par les valeurs de WSS sur l'évolution de la croissance et du remodelage artériels lors de l'exposition aux vibrations sera également présentée. Nous montrerons aussi l'étude de sensibilité effectuée sur certains paramètres du modèle. Nous finirons par une discussion des résultats et une synthèse.

Le chapitre six contient les résultats du couplage du SMA avec le modèle EF. Nous présenterons
d'abord l'influence du pas du couplage entre les deux modèles sur la croissance et le remodelage artériels. Ensuite, l'effet du type de loi de comportement mécanique de l'artère digitale ainsi que l'influence de la présence de la chaire autour de l'artère sur le développement de l'hyperplasie intimale seront présentés. Nous finirons par une discussion des résultats et une synthèse.

Enfin, nous finirons ce document par une conclusion générale, les limitations du modèle et les perspectives qui suivront ce travail de recherche.
## 2.1/ ANATOMIE DE L'ARTÈRE SAINE

Dans ce chapitre, nous présentons d'abord l'anatomie et le comportement mécanique d'une artère saine. Ensuite, les effets des vibrations sur le champ des contraintes de cisaillement dans l'artère digitale seront présentés. Nous détaillerons ensuite les effets des contraintes de cisaillement et ceux des contraintes circonférentielles sur les phénomènes biologiques impliqués dans l'hyperplasie intimale. Enfin, l'état de l'art des différentes méthodes de modélisation de la croissance et du remodelage artériels sera présenté.

### 2.1.1/ STRUCTURE MULTI-COUCHES DE L'ARTÈRE

Les artères font partie du système cardio-vasculaire comprenant le cœur, les artères, les artérioles, les capillaires, les veinules, et les veines. Elles forment les vaisseaux qui transportent le sang du cœur vers les tissus et assurent un apport continu d'oxygène et de nutriments vers les organes du corps. La diffusion du gaz et des nutriments vers les organes est assurée par les capillaires alors que le retour sanguin est assuré par les veinules et les veines. Une artère saine est généralement constituée de trois couches (Figure 2.1) :

- l'intima : elle est l'interface entre le sang et la paroi artérielle. L'intima est constituée d'une monocouche de cellules endothéliales (appelée aussi endothélium) adhérant à une couche sous-endothéliale (lame basale) de tissus conjonctifs fibro-élastiques contenant des fibres de collagènes et d'élastine et de molécules d'adhésion comme les protéoglycanes (laminine et la fibronectine). Une des activités métaboliques de l'endothélium est la sécrétion de substances vasoactives (vasodilatateurs ou vasoconstricteurs) comme par exemple l'Endothéline (ET) et l'Endothelium-Derived Relaxing Factor (EDRF) vers les autres couches artérielles ou le sang. La Limitante Élastique Interne (LEI), composée de tissu élastique, sépare l'intima et la media. Elle permet le passage des nutriments et des facteurs biochimiques et assure ainsi la communication entre l'endothélium et la couche media.

- la media : c'est la couche la plus épaisse de la paroi artérielle. Pour l'aorte par exemple, son épaisseur peut atteindre 500 µm. Elle est constituée essentiellement de cellules musculaires
lisses empilées de façon concentrique en sous-couches appelées unités lamellaires. Les cellules musculaires lisses reposent dans une matrice extra-cellulaire constituée de collagènes (principalement de type I, III, V), d'élastine et de protéoglycanes. Ces cellules sont responsables de l'activité vasomotrice (vasoconstriction, vasodilatation) des artères grâce à leur phénotype contractile. Une Limitante Élastique Externe (LEE) sépare la media de l'adventice.

- l'adventice : c'est la couche externe de l'artère. Elle est composée de fibres de collagènes, d'élastine et de fibroblastes. Elle comprend également un réseau de nerfs vasomoteurs qui rejoint les cellules musculaires lisses dans la media. La nutrition de l'adventice est assurée par le sang et les vasa vasorum qui sont des capillaires traversant cette couche. L'adventice joue essentiellement un rôle protecteur contre l'élévation des contraintes mécanique liée à l'augmentation de la pression artérielle.

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>FIGURE 2.1 – Schéma des trois couches de l'artère et des limitantes élastiques qui les séparent. Construit à partir d'images issues de Servier Medical Art (www.smart.servier.com)</figcaption></figure>

La structure anatomique décrite ci-dessus, peut légèrement varier selon les différents types d'artères. Selon leur calibre et leur composition, les artères peuvent être classées en deux groupes (Humphrey et Na, 2002a) :

- les artères élastiques (de diamètre ≥ 25 mm) : elles se situent proche du cœur comme l'aorte ou les carotides communes. Ce sont les artères de grand diamètre qui supportent des valeurs importantes de pression (120 à 140 mmHg). Leur richesse en élastine permet une déformation élastique qui s'oppose à l'éjection cardiaque lors de la systole.
- les artères musculaires (de diamètre ≤ 4 mm) : ce sont les artères de petit et moyen calibres ayant une épaisseur des parois de l'ordre de 150 µm. Elles contiennent davantage de cellules musculaires lisses et moins d'élastine. Il s'agit principalement des artères coronaires, cérébrales et des artères des membres supérieurs et inférieurs. Leur rôle principal est de conduire le sang en périphérie. Les artères digitales, étudiées dans notre travail, sont alors des artères musculaires.

## 2.1.2/ CONSTITUANTS CELLULAIRES

Dans cette sous-section, nous présentons les différents types et fonctions des cellules vasculaires constituant la majorité des artères :

- Cellules Endothéliales (CE) : ces cellules, de forme aplatie, tapissent les vaisseaux sanguins et interviennent essentiellement dans le maintien du tonus vasculaire (c'est-à-dire l'état contractile des cellules musculaires lisses qui assure la vasoconstriction ou la vasodilatation (Figure 2.2 (b)). Le rôle primaire des CE est d'émettre des facteurs vasoactifs vers les couches artérielles adjacentes. Ces facteurs émis activent la vasodilatation (augmentation de la lumière) ou la vasoconstriction (diminution de la lumière) de l'artère (Figure 2.2 (b)) dans le but de réguler le débit sanguin et de maintenir un tonus vasculaire normal. Ainsi, l'endothélium, composé d'une monocouche de CE, est considéré comme un organe thérapeutique très important et préventif contre certaines pathologie vasculaires (Ait-Oufella et al., 2008). Cependant, sous l'influence du vieillissement et des facteurs de risque vasculaire, l'endothélium peut se détériorer et ainsi subir des modifications fonctionnelles. Ce phénomène s'appelle la dysfonction endothéliale et se caractérise par une activation accentuée des CE (par exemple augmentation des quantités des facteurs émis par les CE). En conséquence, l'endothélium perd sa capacité de régulation du tonus vasculaire et commence à libérer des facteurs qui se diffusent ensuite vers les parois artérielles et activent des processus biologiques de nature potentiellement pathologique au niveau des autres composants de l'artère. La dysfonction endothéliale peut apparaître quand les CE sont dégradées, lors d'une intervention chirurgicale par exemple, ou quand elles subissent des sollicitations mécaniques ou hémodynamiques induites par le flux sanguin.

- Cellules Musculaires Lisses (CML) : les cellules musculaires lisses sont des cellules fusiformes de diamètre compris entre 3 et 10 µm et une longueur comprise entre 50 et 80 µm. Elles sont généralement situées dans la couche *media* de l'artère et reposent sur la matrice extracellulaire. Les récepteurs transmembranaires (intégrines) relient les CML et la matrice extracellulaire et assurent un transfert moléculaire rapide et une communication intercellulaire efficace. Dans les artères saines, les CML sont distribuées d'une façon hélicoïdale ou circonférentielle dans la couche *media* et exhibent un phénotype contractile (c'est-à-dire elles contiennent des quantités abondantes de microfilaments contractiles qui assurent la contraction et inhibent la prolifération des CML). Les CML pilotent la vasorégulation (vasodilatation
ou vasocontriction) grâce aux unités contractiles présentes dans leurs cytoplasmes. L'unité contractile, composée de filaments de myosine et d'actine qui glissent les uns par rapport aux autres durant la contraction, est le constituant actif des CML (Figure 2.2 (a)). De plus, la vasorégulation est modulée par des vasorégulateurs comme le calcium intracellulaire (Ca²⁺) qui est considéré comme un facteur primaire de la contraction ou l'oxyde d'azote (NO) qui est l'un des vasodilatateurs sécrété par les CE. Un rôle important des CML est de réguler le débit sanguin et la pression en réponse à des stimulus perturbateurs (mécaniques, chimiques, etc.).

Les CML à phénotype contractile sont principalement dans un état quiescent, c'est-à-dire qu'elles sont majoritairement capables de rester dans un stade non prolifératif hors du cycle cellulaire. Le nombre de CML dans la media reste stable tant que l'homéostasie artérielle est maintenue, c'est-à-dire lorsque les grandeurs mécaniques s'équilibrent autour de valeurs nécessaires au bon fonctionnement de l'artère. Cependant, suite à des sollicitations mécaniques qui perturbent l'état homéostatique, les CML sont susceptibles de perdre leurs caractéristiques contractiles et de changer leur phénotype en un phénotype synthétique où elles sont alors capables de proliférer, migrer ou sécréter de la matrice extracellulaire. En effet, les stimulus mécaniques sont transformés en signaux intracellulaires par les intégrines. Ce processus appelé mécanotransduction est responsable de la modulation du phénotype de CML, c'est-à-dire la perte de leur phénotype contractile pour un phénotype migratoire ou sécrétoire.

- fibroblastes : ces cellules sont présentes dans le tissu conjonctif et ce sont l'un des constituants de la couche adventice des artères. Elles jouent un rôle important dans les processus de réparation tissulaire et dans l'entretien des réactions inflammatoires.

<figure><img src="image_6.png" /></figure>

FIGURE 2.2 – Schéma multi-échelles montrant les cellules musculaires lisses (CML) situées dans la couche media de l'artère et l'unité contractile qui les composent (schéma (a), issu de Murtada et al. (2010a)). L'unité contractile est composée de filaments d'actine glissant sur des filaments de myosine. Les unités contractiles sont responsables de la vasodilatation et la vasoconstriction de l'artère (schéma (b), construit à partir d'images issues de Servier Medical Art (www.smart.servier.com))
### 2.1.3/ LA MATRICE EXTRACELLULAIRE

La Matrice ExtraCellulaire (MEC) est l'un des composants principaux des artères saines. Dans les artères élastiques la MEC constitue environ 70 % du volume de la *media* alors qu'elle constitue environ 35 % de ce volume dans les artères musculaires (Todd et al., 1983). La MEC assure un support aux cellules et aide à la cohésion de l'ensemble de la paroi artérielle. Elle est principalement constituée de collagènes (types I et III), d'élastine et de protéoglycanes :

- **collagène** : le collagène est la protéine la plus abondante dans le corps humain. Il soutient la structure des artères et il se trouve principalement dans la couche *media*, orienté d'une façon hélicoïdale dans la direction longitudinale de la paroi artérielle. La synthèse du collagène est assurée par les CML et les fibroblastes. Les fibres de collagène sont faiblement extensibles et résistantes à la traction. Elles présentent aussi un comportement mécanique non linéaire (Humphrey, 2008).

- **élastine** : c'est une protéine présente dans de nombreux tissus et organes. La présence de l'élastine dans la *media*, surtout dans les artères élastiques (environ 40 % du volume de la *media*), leur assure une grande extensibilité. Ainsi, elle permet le retour des tissus artériels à leur état initial après les étirements subis durant le cycle cardiaque. L'élastine est synthétisée et sécrétée par les fibroblastes durant la période de croissance. À long terme, l'élastine diminue et est remplacée par du collagène ce qui rend les artères plus rigides au cours du vieillissement.

- **protéoglycanes** : les protéoglycanes sont caractérisés par leur richesse en glucides. Ils sont produits par les fibroblastes et contrôlent le flux moléculaire entre le sang et les cellules. Ils jouent un rôle important dans la régulation de la croissance cellulaire et confèrent des propriétés rhéologiques à la matrice extracellulaire notamment pour la résistance aux forces de compression.

La MEC joue un rôle principal dans les processus homéostatiques vasculaires. Les CML peuvent dégrader et sécréter de la MEC afin de conserver une structure saine des parois artérielles. En outre, les perturbations mécaniques au niveau des CML peuvent stimuler ces dernières à sécréter ou à dégrader de la MEC d'une manière excessive. Par conséquent, une réorganisation de la MEC peut se produire ce qui peut conduire à un changement du comportement mécanique de l'artère et éventuellement à l'apparition des pathologies vasculaires comme l'athérosclérose (Doran et al., 2008), par exemple.

## 2.2/ SOLLICITATIONS BIOMÉCANIQUES DES ARTÈRES

**Hémodynamique** : les artères assurent la circulation sanguine du cœur vers les organes. L'écoulement sanguin exerce des efforts de cisaillement sur la paroi artérielle au niveau de l'interface sang-endothélium (Figure 2.3). Ces contraintes de cisaillement (WSS) sont directement liées au gra-
dient de la vitesse du sang et à sa viscosité. Dans l'état homéostatique, c'est-à-dire en l'absence de conditions pathologiques ou de sollicitations externes, la valeur du WSS (noté $\tau$) est de l'ordre de 1,5 Pa dans les artères de grands diamètres (Reneman et Hoeks, 2008) et de 3 Pa dans les artères de faibles diamètres (Noël, 2015).

Le WSS joue un rôle fondamental dans la modulation de certains troubles vasculaires. En effet, une modification de la valeur de WSS par rapport à sa valeur basale est considérée comme une stimulation hémodynamique qui entraîne des modifications dans la morphologie et la fonction des Cellules Endothéliales (CE). Par exemple, une diminution de la valeur de WSS est associée à des lésions intimales qui participent, au développement de certaines pathologies vasculaires comme l'athérosclérose, ou à l'activation de certains mécanismes comme l'hyperplasie intimale (Wentzel et al., 2003; Jiang et al., 1999).

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>FIGURE 2.3 – Schéma montrant le champ de contraintes circonférentielles ($\sigma_{\theta}$) dans les parois artérielles engendrées par la pression et les contraintes de cisaillement ($\tau$) exercées par le sang sur l'endothélium. $u$ est la vitesse de l'écoulement sanguin.</figcaption></figure>

**Pression transmurale :** la pression sanguine exercée par le sang sur l'endothélium engendre des contraintes circonférentielles (notées $\sigma_{\theta}$) dans les parois artérielles (Figure 2.3). La valeur physiologique moyenne de la pression artérielle est estimée à environ 99,7 mmHg (13,3 kPa) (Holzapfel et al., 2017). Toutefois, cette valeur varie pendant le cycle cardiaque. Elle augmente durant la systole jusqu'à atteindre environ 120 mmHg et atteint son minimum à environ 80 mmHg au cours de la diastole. L'opposition de l'artère à ces grandes variations de pression est possible grâce à la présence des fibres d'élastine qui lui offrent une extensibilité et une élasticité.

Le champ de contraintes circonférentielles est également considéré comme un facteur important pour le maintien de l'homéostasie artérielle ; toute variation de sa valeur basale peut engendrer des processus biologiques capables de modifier la fonction des cellules vasculaires. Par exemple, quand les valeurs de $\sigma_{\theta}$ atteignent des niveaux élevés suite à une hypertension artérielle, l'artère a tendance à augmenter son épaisseur afin de regagner les valeurs de contraintes basales.

En première approximation, afin d'estimer une valeur moyenne de $\sigma_{\theta}$, la loi de Laplace peut être appliquée en considérant l'artère comme un cylindre à paroi mince et en utilisant l'expression suivante :

$$ \sigma_{\theta} = \frac{Pr}{h} \qquad (2.1) $$
où P est la pression, r le rayon de l'artère et h son épaisseur.

Par exemple, pour une artère de diamètre 1 mm, la valeur moyenne des contraintes peut être estimée à 67 kPa à partir de l'équation 2.1. Toutefois, cette estimation simplifiée ne donne qu'une valeur moyenne constante et ignore l'anisotropie et la non linéarité du comportement mécanique de l'artère. En plus, elle ne permet pas d'évaluer la distribution des contraintes dans l'épaisseur artérielle qui peut jouer un rôle important dans certaines pathologies (Cheng et al., 1993). Par conséquent, une estimation plus adaptée des contraintes circonférentielles est nécessaire en employant des lois de comportement mécanique qui prennent en considération l'anisotropie et la non linéarité comportementale et géométrique de l'artère.

### 2.3/ COMPORTEMENT MÉCANIQUE DE LA PAROI ARTÉRIELLE

Les artères, comme beaucoup de tissus mous, suivent une loi de comportement hyperélastique qui se caractérise par la non-linéarité de la courbe qui relie les déformations du tissu aux contraintes engendrées. Dans la plupart des études, le comportement mécanique de l'artère est décrit par un modèle hyperélastique anisotrope et incompressible à cause de sa structure fibreuse et sa richesse en eau.

**Anisotropie** : la présence de directions privilégiées de déformation de l'artère a été mise en évidence dans plusieurs études (Fung et al., 1979; Weiss et al., 1996). Les études issues de Roach et Burton (1957) ont montré la contribution mécanique des fibres de collagène pour des niveaux élevés de pression. Les fibres de collagène sont faiblement extensibles et empêchent la distension du vaisseau lorsqu'elles sont sollicitées. Plus spécifiquement, l'anisotropie est associée aux orientations, des fibres de collagènes, d'élastine et à celles des cellules musculaires lisses. La plupart des études utilisent des modèles anisotropes à deux familles de fibres orientées de façon hélicoïdale par rapport à la direction circonférentielle (Holzapfel et al., 2000). Il existe également des modèles plus complets qui prennent en considération la dispersion des fibres dans la paroi artérielle (Holzapfel et al., 2005). Cependant, l'étude de Roach et Burton (1957) a montré que les fibres de collagène n'ont pas d'influence sur le comportement mécanique de l'artère pour des petites valeurs de pression.

**Incompressibilité** : Carew et al. (1968) ont montré que l'artère subit des déformations isochores sous l'action d'un nombre de chargements différents due à sa richesse en eau (connue pour son incompressibilité). Par conséquent, le tissu artériel est souvent modélisé comme incompressible ou quasi incompressible.

**Contraintes résiduelles** : une des caractéristiques importante de l'artère est la présence de contraintes résiduelles (Humphrey, 2002). Ce sont les contraintes présentes dans les vaisseaux même en l'absence d'un chargement extérieur. Elles ont été mises en évidence pour la première
fois par Chuong et Fung (1984) qui ont découvert que les artères de lapin s'ouvrent quand elles sont coupées le long de leur axe de symétrie. Holzapfel et al. (2007) ont également montré l'existence de ces contraintes dans toutes les directions, notamment dans les directions circonférentielles et axiales. L'artère s'ouvre après une excision radiale et s'enroule naturellement sur elle-même après une excision longitudinale. D'après Humphrey (2002) et Skalak et al. (1982), les contraintes résiduelles sont associées au comportement de l'élastine sécrétée par les fibroblastes lors de la croissance du tissu.

**Comportement actif** : le phénotype contractile des cellules musculaires lisses confère la propriété d'un comportement actif à la couche *media* artérielle. Cette vasoactivité est associée directement à la concentration en calcium intracellulaire $Ca^{2+}$, cation responsable de la contraction des CML (Humphrey et Na, 2002b). Rachev et Hayashi (1999) ont été les premiers à montrer l'effet de l'activité musculaire des vaisseaux sur les gradients de contraintes. Cette vasoactivité assure le rétablissement de l'homéostasie vasculaire (retour à l'état d'équilibre).

## 2.4/ MODÉLISATION MÉCANIQUE DES TISSUS MOUS ARTÉRIELS

Nous rappelons premièrement quelques éléments de mécanique des milieux continus en grandes déformations. Un milieu continu est assimilé à un ensemble de particules de matière ayant une configuration donnée dans le temps. Étudier un tel milieu, c'est être capable d'identifier la position de chaque particule de matière en fonction du temps.

Une correspondance univoque permet d'établir une relation entre la position $X$ d'une particule de matière dans la configuration de référence, et sa position $x$ dans la configuration actuelle. On peut donc exprimer la position $x$ d'une particule en fonction de sa position initiale $X$ et du temps $t$ :

$$x = x(X, t) \qquad (2.2)$$

Considérons ensuite deux particules voisines de position $X$ et $X + dX$ dans la configuration de référence. En différentiant l'équation 2.2 par rapport à $X$, on obtient :

$$dX = \frac{\partial x(X, t)}{\partial X} \cdot dX \qquad (2.3)$$

L'opérateur "·" représente le produit contracté simple de deux tenseurs. Le gradient de déformation apparaît dans l'équation 2.3 et s'écrit comme :

$$F = \frac{\partial x(X, t)}{\partial X} \qquad (2.4)$$

Dans ce qui suit, nous citons les différents tenseurs utilisés dans la modélisation de la mécanique des milieux continus.

* Tenseur de Cauchy Green droit :

$$C = F \cdot F^T \qquad (2.5)$$
où $\mathbf{F}^T$ est le transposé du tenseur gradient de déformation $\mathbf{F}$.

* Tenseur de Cauchy Green gauche :

$$ \mathbf{B} = \mathbf{F}^T \cdot \mathbf{F} \qquad (2.6) $$

* Le tenseur de déformation de Green Lagrange :

$$ \mathbf{E} = \frac{1}{2}(\mathbf{C} - \mathbf{I}) \qquad (2.7) $$

où $\mathbf{I}$ représente le tenseur unité d'ordre 2.

* Le tenseur des petites déformations :

$$ \epsilon = \frac{1}{2}((\mathbf{F} - \mathbf{I}) + (\mathbf{F} - \mathbf{I})^T) \qquad (2.8) $$

Enfin, la variation du volume est définit comme le déterminant du tenseur de déformation $\mathbf{F}$ :

$$ J = \det(\mathbf{F}) \qquad (2.9) $$

$J$ s'interprète comme le changement de volume entre la configuration de déformation et celle de référence.

### 2.4.1/ LOIS DE COMPORTEMENTS HYPERÉLASTIQUES ISOTROPES

Pour les modèles hyperélastiques, la relation contrainte-déformation dérive d'une densité d'énergie de déformation $\Psi$ selon :

$$ \sigma = 2J^{-1}\mathbf{F} \cdot \frac{\partial\Psi}{\partial\mathbf{C}} \cdot \mathbf{F}^T \qquad (2.10) $$

Le second tenseur des contraintes de Piola-Kirchhoff est définit par :

$$ \mathbf{S} = 2 \frac{\partial \Psi}{\partial \mathbf{C}} = \frac{\partial \Psi}{\partial \mathbf{E}} \qquad (2.11) $$

La densité d'énergie $\Psi$ des matériaux isotropes est souvent exprimée en fonction des trois invariants du tenseur de Cauchy Green $\mathbf{C}$ :

$$ I_1 = \operatorname{tr} \mathbf{C} \qquad (2.12) $$

$$ I_2 = \frac{1}{2}[(I_1)^2 - \operatorname{tr}(\mathbf{C}^2)] \qquad (2.13) $$

$$ I_3 = \det \mathbf{C} \qquad (2.14) $$

Dans le cas des matériaux compressibles, $\Psi$ peut être divisée en deux composantes : une composante isochore $\overline{\Psi}$ et une autre volumétrique $\Psi_{vol}$ qui décrit la variation du volume après déformation. En introduisant le tenseur isochore de Cauchy Green droit selon :
$$ \overline{C} = J^{-2/3}C \qquad (2.15) $$

L'équation générale de la densité d'énergie de déformations pour les tissus compressibles s'écrit alors :

$$ \Psi(\mathbf{C}) = \overline{\Psi}(\overline{\mathbf{C}}) + \Psi_{\text{vol}}(J) \qquad (2.16) $$

La composante volumétrique $\Psi_{vol}$ peut prendre plusieurs formes dont l'une est la suivante :

$$ \Psi_{\text{vol}} = \frac{K}{4}((J-1)^2 + (\ln J)^2) \qquad (2.17) $$

où K est le module de compressibilité exprimé en Pa et ln désigne la fonction logarithme népérien.

La forme de la composante isochore $\overline{\Psi}$ de l'équation de la densité d'énergie dépend largement du tissu étudié et de ses propriétés matérielles. Dans ce qui suit, les modèles les plus utilisés dans la modélisation des artères sont cités. Nous présentons uniquement la composante isochore de ces modèles.

### Modèle Néo-Hookéen

Proposé par Rivlin en 1948, c'est le modèle le plus simple pour la modélisation des tissus hyperélastiques isotropes. La forme de son équation d'énergie de déformation est la suivante (Rivlin, 1948) :

$$ \overline{\Psi}(\overline{I}_1) = c_{10}(\overline{I}_1 - 3) \qquad (2.18) $$

où $c_{10} = \frac{\mu}{2}$ est une constante matérielle assimilée à une pression, $\mu$ est la deuxième constante de Lamé et $\overline{I}_1 = J^{-2/3}I_1$.

Ce modèle est utilisé par Keshavarzian et al. (2018) dans l'étude du remodelage et de la croissance de l'artère dus à l'hypertension.

### Modèle de Rivlin

C'est la forme générale du modèle Néo-Hookéen proposée par Rivlin et Saunders (1951) :

$$ \overline{\Psi}(\overline{I}_1, \overline{I}_2) = \sum_{i=1, j=0}^{\infty} c_{ij}(\overline{I}_1 - 3)^i (\overline{I}_2 - 3)^j \qquad (2.19) $$

où $c_{ij}$ sont des constantes matérielles assimilées à des pressions et $\overline{I}_2 = J^{-4/3}I_2$. En utilisant seulement le paramètre $c_{10}$, le modèle de Néo-Hook est obtenu, alors que les deux paramètres $c_{10}$ et $c_{01}$ correspondent au modèle de Mooney (1940).
Ce modèle a été utilisé par (Salman et al., 2019) et (Pichamuthu et al., 2019) pour la modélisation des anévrismes aortiques et cérébraux respectivement.

### Modèle de Demiray (1972)

Afin de représenter le comportement raidissant des artères au cours du vieillissement, Demiray (1972) a proposé un modèle exponentiel de la forme :

$$ \bar{\Psi}(\bar{I}_1) = \frac{a}{2b}(\exp[b(\bar{I}_1 - 3)] - 1) \quad (2.20) $$

où a et b sont deux constantes matérielles, homogène à une pression et sans unité respectivement.

Ce modèle est utilisé dans Cañas et al. (2018) pour la caractérisation mécanique des artères porcines.

### Modèle d'Ogden

Ce modèle s'écrit en fonction des trois déformations longitudinales principales $\lambda_{i,i=1,2,3}$ (Ogden et al., 2004) :

$$ \bar{\Psi}(\lambda_i) = \sum_{i=1}^{n} \frac{\mu_i}{a_i} [\lambda_1^{a_i} + \lambda_2^{a_i} + \lambda_3^{a_i} - 3] \quad (2.21) $$

avec $\mu_i$ et $a_i$ des paramètres matériau, homogènes à une pression et sans unité respectivement. Ce modèle est utilisé par Zahedmanesh et Lally (2012) dans leur étude portant sur l'ingénierie vasculaire.

### 2.4.2/ LOIS DE COMPORTEMENTS HYPERÉLASTIQUES ANISOTROPES

Il a été établi que les artères exhibent un comportement anisotrope (Fung et al., 1979; Weiss et al., 1996). Les premiers modèles anisotropes développés sont des modèles phénoménologiques qui font intervenir le tenseur de déformation isochore de Green Lagrange $\bar{E}$, défini par $\bar{E} = J^{-2/3}\bar{E}$. D'autres modèles sont basés sur une approche dite structurale. Dans ce qui suit, nous citons quelques modèles phénoménologiques et structuraux utilisés dans la modélisation du comportement mécanique anisotrope de l'artère.

#### 2.4.2.1/ MODÈLES PHÉNOMÉNOLOGIQUES

##### Modèle de Fung

C'est le premier modèle anisotrope développé pour décrire le comportement des artères (Fung et al., 1979). Il s'exprime comme :
$$ \bar{\Psi}(\bar{E}) = a(\exp[Q(\bar{E})] - 1) \qquad (2.22) $$

avec a une constante matérielle homogène à une pression, exp désigne la fonction exponentielle et $Q(\bar{E})$ une fonction des composantes du tenseur de déformations isochore de Green Lagrange $\bar{E}$ qui s'écrit comme :

$$ Q(\bar{E}) = b_1 \bar{E}_{RR}^2 + b_2 \bar{E}_{\theta\theta}^2 + b_3 \bar{E}_{ZZ}^2 + 2b_4 \bar{E}_{RR} \bar{E}_{\theta\theta} + b_5 \bar{E}_{\theta\theta} \bar{E}_{ZZ} + 2b_6 \bar{E}_{RR} \bar{E}_{ZZ} \qquad (2.23) $$

où $b_{i,i=1,...,6}$ représentent six constantes matérielles sans unité et $\bar{E}_{ij}$ pour $i, j = R, \theta, Z$ sont les composantes du tenseur de déformation isochore de Green Lagrange exprimés en coordonnées cylindriques $(R, \theta, Z)$. Ce modèle est adapté pour les artères subissant une pression interne et une elongation longitudinale dans la gamme physiologique (Fung et al., 1979). Une autre forme de $Q(\bar{E})$ est proposée par Humphrey et Na (2002a) où les composantes de cisaillement $\bar{E}_{R\theta}$, $\bar{E}_{\theta Z}$ et $\bar{E}_{RZ}$ sont ajoutées au modèle précédent :

$$ Q(\bar{E}) = b_1 \bar{E}_{RR}^2 + b_2 \bar{E}_{\theta\theta}^2 + b_3 \bar{E}_{ZZ}^2 + 2b_4 \bar{E}_{RR} \bar{E}_{\theta\theta} + b_5 \bar{E}_{\theta\theta} \bar{E}_{ZZ} + 2b_6 \bar{E}_{RR} \bar{E}_{ZZ} \\ + 2b_7 \bar{E}_{R\theta}^2 + 2b_8 \bar{E}_{\theta Z}^2 + 2b_9 \bar{E}_{RZ}^2 \qquad (2.24) $$

### Modèle de Holzapfel et Weizsäcker (1998)

L'ajout d'une composante isotrope de type Néo-Hookéen à la composante anisotrope a été proposé par Holzapfel et Weizsäcker (1998). En conséquence, l'énergie de déformation isochore peut être exprimée par ses deux parties isotrope $\bar{\Psi}_{iso}$ et anisotrope $\bar{\Psi}_{aniso}$ :

$$ \bar{\Psi} = \bar{\Psi}_{iso} + \bar{\Psi}_{aniso} \qquad (2.25) $$

Dans le modèle de Holzapfel et Weizsäcker (1998) la contribution isotrope correspondait à la forme de l'énergie de déformation du modèle Néo-Hookéen (Eq. 2.18). L'équation d'énergie s'exprime alors par :

$$ \bar{\Psi}(\bar{E}) = c_{10}(\bar{I}_1 - 3) + a(\exp[Q(\bar{E})] - 1) \qquad (2.26) $$

L'ajout de la composante isotrope a servi à reproduire le comportement de l'aorte abdominale des rats à basses pressions (Holzapfel et Weizsäcker, 1998).

### 2.4.2.2/ MODÈLES STRUCTURAUX

Une autre approche pour modéliser l'anisotropie est basée sur l'utilisation des tenseurs dits structuraux $M_i$ exprimés en fonction des directions de familles de fibres de collagènes $a_{0i}$ présentes dans la paroi artérielle dans la configuration de référence (Figure 2.4), $i = 1, ..., N$; N est le nombre de familles de fibres considérées.
respectivement. Le paramètre $i = 1, 2$ correspond aux deux directions de deux familles de fibres de collagène croisées ayant un angle $\beta$ et $-\beta$ respectivement dans le plan orthogonal (Figure 2.4 et 2.5). Cet angle est noté $\beta_M$ dans la media et $\beta_A$ dans l'adventice (Figure 2.5). Ce modèle a été utilisé par Keshavarzian et al. (2019) dans leur étude sur l'ingénierie tissulaire afin de déterminer l'effet du type de chargement sur le comportement des CML et celui des orientations des fibres de collagène dans les greffes vasculaires.

## Modèle de Gasser et al. (2006)

Gasser et al. (2006) ont remplacé $\bar{I}_{\alpha 0i}$ par $\bar{I}_{\alpha 0i}^*$ pour prendre en considération la dispersion des fibres dans la paroi artérielle :

$$ \bar{I}_{\alpha 0i}^* = \kappa \bar{I}_1 + (1 - 3\kappa) \bar{I}_{\alpha 0i} \quad (2.31) $$

où $\kappa \in [0, 1/3]$ représente un paramètre de dispersion des fibres de collagène dans la paroi artérielle. Le cas de $\kappa = 0$ illustre un alignement idéal des fibres dans un plan comme dans le modèle de Holzapfel et al. (2000) (Eq. 2.30). Le cas de $\kappa = 1/3$ correspond à une distribution isotrope des fibres de collagène (Gasser et al., 2006).

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>FIGURE 2.5 – Schéma montrant les deux familles croisées des fibres de collagène séparés d'un angle $\beta_M$ dans la media et $\beta_A$ dans l'adventice. Pris de (Holzapfel et al., 2000).</figcaption></figure>

## Modèle de Holzapfel et al. (2005)

Dans leur étude sur l'identification des propriétés mécaniques spécifiques à chaque couche de l'artère, Holzapfel et al. (2005) ont utilisé la forme suivante de la composante anisotrope de l'énergie de déformation :

$$ \bar{\Psi}_{\text{aniso}}(\bar{I}_1, \bar{I}_{\alpha 0i}) = \sum_{i=1}^{2} \frac{k_1}{k_2} [\exp(k_2[(1-\rho)(\bar{I}_1 - 3)^2 + \rho(\bar{I}_{\alpha 0i} - 1)^2]) - 1] \quad (2.32) $$

avec $\rho \in [0, 1]$, un facteur qui permet de régler le degré d'anisotropie. En effet, lorsque $\rho = 0$ on retrouve la forme exponentielle de la loi isotrope de Demiray (1972) (Eq. 2.20) et quand $\rho = 1$ on obtient le modèle anisotrope de Holzapfel et al. (2000) défini par l'équation 2.30.
2.4.3/ LOIS DE COMPORTEMENT ACTIF : CONTRACTION DES CELLULES MUSCULAIRES LISSES

La vasoactivité de l'artère est liée à la présence des vasoconstricteurs dont la sécrétion est régulée en partie par les grandeurs mécaniques comme la pression et le champ de cisaillement. Ces vasoconstricteurs, comme par exemple le calcium intracellulaire Ca²⁺, sont responsables de la contraction des cellules musculaires lisses. Ainsi, la modélisation du comportement actif de l'artère est souvent basée sur l'ajout d'une composante active au tenseur des contraintes de Cauchy passif de telle sorte que le tenseur de Cauchy total soit $\overline{\sigma} = \overline{\sigma}_p + \overline{\sigma}_a$, où $\overline{\sigma}_p$ désigne la composante passive du tenseur du Cauchy et $\overline{\sigma}_a$ sa composante active (Rachev et Hayashi, 1999; Humphrey et Na, 2002b). Dans ce qui suit, nous présentons certains modèles utilisés dans la modélisation du comportement actif des artères.

* Modèle de Humphrey et Na (2002a)

$$ \sigma_a = T(\lambda_\theta)\mathbf{m} \otimes \mathbf{m} \qquad (2.33) $$

$$ T(\lambda_{\theta}) = \lambda_{\theta} T_{0} \left(1 - \left[ \frac{\lambda_{m} - \lambda_{\theta}}{\lambda_{m} - \lambda_{0}} \right]^{2}\right) \qquad (2.34) $$

où $\mathbf{m}$ est le vecteur unitaire dans la direction des Cellules Musculaires Lisses (CML), $\lambda_{\theta}$ est l'élongation principale dans la direction des cellules musculaires lisses, $\lambda_{m}$ est l'élongation principale pour laquelle la contraction est maximale, $\lambda_{0}$ l'élongation principale pour laquelle le taux de contraction est nul et $\otimes$ représente le produit tensoriel. La fonction d'activation $T_0$ est homogène à une contrainte et elle s'exprime comme :

$$ T_0 = T_B + T_M(P - P^h)^p - T_S(\tau_w - \tau_w^h)^q \qquad (2.35) $$

où $T_B$ représente la tension basale (qui est égale à 50 kPa dans le cas d'un tonus basal), $T_M$ la valeur associée à la réponse du tonus myogénique, $P$ et $P^h$ sont la pression sanguine courante et homéostatique respectivement, $T_S$ un paramètre associé aux variations du tonus régulé par le champ de cisaillement $\tau_w$ et $\tau_w^h$ le champ de cisaillement homéostatique. Les constantes $p$ et $q$ sont des paramètres du modèle. Ce modèle a été utilisé par Alford et al. (2008) lors d'une étude sur la croissance et le remodelage des parois artérielles.

Une autre expression pour $T_0$ a été développée par Valentín et al. (2009). Elle est une fonction explicite d'un facteur $C$ qui représente le ratio de la quantité de vasoconstricteurs par rapport aux vasodilatateurs (responsables de la relaxation de l'artère). L'expression de $T_0$ s'écrit ainsi comme :

$$ T_0(C) = T_m[1 - \exp(-C^2)] \quad \text{avec} \quad C = C_B - C_S \left( \frac{\tau_w - \tau_w^h}{\tau_w^h} \right) \qquad (2.36) $$

avec $T_m$ la tension maximale générée par la contraction, $C_B$ est le ratio basal entre les vaso-constricteurs et les vasodilatateurs et $C_S$ la valeur associée à la régulation de la vasoactivité pilotée par le champ de cisaillement.
• Modèle de Murtada et al. (2010a)

Dans ce modèle, Murtada et al. (2010a) ont développé une équation d'énergie de déformation qui décrit le comportement actif. Elle est basée sur le glissement de l'actine sur la myosine et les contraintes ainsi engendrées. La forme active de l'énergie $\Psi_a$ est ajouté à l'énergie du comportement passif $\Psi_p$ (dont les formes ont été développées précédemment) de telle sorte que l'énergie totale soit $\Psi = \Psi_p + \Psi_a$
L'équation de l'énergie $\Psi_a$ s'écrit comme :

$$ \Psi_a = \frac{\mu_a}{2}(n_C + n_D)(\lambda_f + \bar{u}_{rs} - 1)^2 \quad (2.37) $$

avec $n_C$ et $n_D$ les fractions de filaments de myosine activés durant le cycle de formation du pont d'union myosine-actine (Figure 2.2 (a)) (Murphy, 1990), $\bar{u}_{rs}$ le glissement relatif entre la myosine et l'actine dans la configuration initiale, $\lambda_f$ l'élongation de l'unité contractile composée d'actine et de myosine et $\mu_a$ un paramètre du tissu actif. Des études plus récentes (Murtada et al., 2012; Murtada et Holzapfel, 2014; Murtada et al., 2017, 2010b) se sont appuyées sur ce modèle pour en développer d'autres plus complexes traduisant l'activité des CML.

## 2.5/ PHYSIOLOGIE DU REMODELAGE ET DE LA CROISSANCE ARTÉRIELS

L'artère est soumise à des champs mécaniques dûs à la pression sanguine et à des efforts hémodynamiques engendrés par le flux sanguin. Dans l'état homéostatique, ces champs mécaniques et ces efforts hémodynamiques s'équilibrent autour des valeurs basales qui permettent le bon fonctionnement de l'artère. Cet environnement biomécanique permet à l'artère d'exercer ses fonctions normales et de garder une structure saine. Or, toute modification de ces grandeurs provoque une réponse adaptative compensatoire dans le but de rétablir la valeur d'équilibre des champs mécaniques perturbés : c'est-à-dire rétablir l'homéostasie artérielle. En effet, l'artère peut modifier sa structure et son fonctionnement suite aux sollicitations mécaniques ou hémodynamiques qu'elle subit, c'est par exemple ce qui se passe dans l'hypertension due à l'augmentation de la pression sanguine (Melo et al., 2007). L'épaisseur de la paroi artérielle peut, ainsi, augmenter ou diminuer afin de rééquilibrer les champs mécaniques perturbés. Cela peut-être accompagné par un remodelage de la matrice extracellulaire, et en particulier un changement des orientations des fibres de collagène et d'élastine dans les parois artérielles.

### 2.5.1/ RÔLE DE L'HÉMODYNAMIQUE

L'endothélium est soumis à un champ de cisaillement induit par le flux sanguin (Figure 2.3). Ce champ de cisaillement joue un rôle pivot dans l'adaptation de l'artère aux variations du flux sanguin. Ainsi, toute modification de la valeur de WSS engendre une réponse adaptative de l'artère afin de rétablir l'homéostasie vasculaire. À titre d'exemple, la resténose après l'emploi d'une endo-
prothèse vasculaire (stent) est attribuée à une diminution des valeurs de WSS induite par un flux sanguin réduit ou oscillatoire dans les zones de positionnement du dispositif (Evans et al., 2008). La resténose est considérée comme une croissance artérielle interne puisque le calibre est diminué et la lumière de l'artère est donc réduite partiellement à cause d'une hyperplasie intimale induite par une prolifération pathologique des CML dans la couche *intima*. Par ailleurs, une augmentation du WSS peut contribuer à une croissance externe où l'épaisseur de la paroi augmente ainsi que le diamètre externe de l'artère.

### 2.5.1.1/ SOLLICITATIONS HÉMODYNAMIQUES INDUITES PAR LES VIBRATIONS MAIN-BRAS

Plusieurs études ont montré que l'exposition aux vibrations transmises par des machines vibrantes peut engendrer des modifications du champ de cisaillement au niveau de l'artère digitale (Noël et Settembre, 2022; Noël, 2015). En effet, une réponse du système nerveux central et périphérique entraîne une diminution du débit sanguin dans les artères digitales des doigts vibrés et non vibrés. Cela provoque une diminution des valeurs de WSS exercé par le sang sur l'endothélium artériel.

Les effets des vibrations main-bras sur l'hémodynamique circulatoire dans les artères digitales ont été étudiés par Noël et Settembre (2022) dans le cadre d'un projet réalisé à l'INRS et portant sur l'étude des effets des vibrations main-bras sur le réseau vasculaire. L'objectif était de quantifier la baisse des valeurs de WSS dans les artères digitales après exposition aux vibrations main-bras.

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>FIGURE 2.6 – La configuration expérimentale réalisée par Noël et Settembre (2022). (a) le banc d'essai ; (b) schéma illustratif de la position du doigt non vibré et de la sonde ultrasonore ; (c) la zone de mesure sur le doigt non vibré (l'artère palmaire digitale propre). (D'après Noël et Settembre (2022))</figcaption></figure>

La configuration expérimentale utilisée dans l'étude est décrite figure 2.6. Vingt-quatre sujets d'âge moyen 25,1 ans, non-fumeurs et sans aucun trouble cardiovasculaire ou neurologique, ont été exposés aux vibrations en serrant une poignée vibrante. L'accélération de cette poignée était harmo-nique et d'amplitude efficace $40 \text{ m·s}^{-2}$. Trois conditions expérimentales successives de 10 secondes
chacune ont été testées : i) condition initiale en absence de vibration, ii) exposition aux vibrations, iii) retour au calme (l'absence de vibration). Les images ultrasonores ont été réalisées sur la main non vibrée (Figure 2.6 (a)) où la sonde a imagé une zone qui correspond à un voisinage de l'artère palmaire digitale propre entre les phalanges distales et médiales de l'index gauche (Figure 2.6 (c)). Huit fréquences ont été testées variant de 31 à 400 Hz. Les valeurs du WSS ont été calculées à l'aide du modèle de flux sanguin pulsatile de Womersley alimenté par le rayon de l'artère et la vitesse maximum du sang. Les résultats ont montré que la valeur du WSS dans l'artère digitale est en moyenne de 3 Pa en l'absence de vibration. Après exposition aux vibrations, la valeur du WSS diminue pour atteindre en moyenne 1 Pa. Quand la vibration s'arrête le WSS augmente de nouveau mais sans atteindre son niveau initial (Figure 2.7). Les résultats ont également montré que la fréquence des vibrations n'avait pas d'effet statistiquement significatif sur la valeur du WSS.

L'hypothèse adoptée dans notre travail s'appuie sur les résultats de l'étude de Noël et Settembre (2022). Nous considérons qu'une exposition chronique aux vibrations main-bras engendre des perturbations chroniques de l'hémodynamique circulatoire dans l'artère digitale. À long terme, une diminution régulière et répétée du WSS provoque une réponse vasculaire adaptative qui se traduit par une hyperplasie intimale conduisant ensuite à une sténose artérielle (observée chez des sujets atteints de syndrome du Raynaud d'origine vibratoire).

<figure><img src="image_10.png" /></figure>

FIGURE 2.7 – Variation des valeurs de WSS avant, durant et après l'exposition aux vibrations main-bras. > * * * désigne une p-value < 0.0001 (Issu de Noël et Settembre (2022)).

### 2.5.1.2/ EFFETS DES VIBRATIONS MAIN-BRAS SUR LE REMODELAGE ET LA CROISSANCE ARTÉRIELS

Les changements histologiques dans les artères périphériques des travailleurs atteints du syndrome de Raynaud d'origine vibratoire ont été montrés dans plusieurs études (Ashe, 1964; Takeuchi et al., 1985). Ces modifications histologiques peuvent prendre divers degrés en fonction des individus. Ils consistent essentiellement en un épaississement fibro-cellulaire des couches *media* et *intima* des
artères périphériques (Takeuchi et al., 1985).

Par ailleurs, Chen et al. (2016) ont observé les caractéristiques morphologiques du réseau capillaire digital chez trois groupes différents : des travailleurs exposés aux vibrations main-bras et atteints de syndrome de Raynaud d'origine vibratoire, des travailleurs exposés aux vibrations main-bras mais sains, et finalement chez des personnes saines et non exposées aux vibrations. Leur étude montre la présence de zones avasculaires (absence d'un débit sanguin) chez 74,3 % des travailleurs atteints du syndrome de Raynaud contre 43,6 % et 25 % chez les travailleurs sains et les personnes non exposées, respectivement.

D'autre part, des essais ont été menés pour étudier l'effet des vibrations sur les artères chez les animaux, notamment sur les artères des queues des rats, en raison de leur similitude structurale avec les doigts humains (Okada et al., 1987; Curry et al., 2002; Krajnak et al., 2007, 2012). Le protocole expérimental consistait à faire vibrer les queues de rats pendant 4 heures par jour et comparer les changements histologiques dans l'artère de la queue vibrée avec un groupe contrôle non exposé aux vibrations. Les résultats de ces études montrent une croissance des parois artérielles avec une réduction de la surface de la lumière dans les artères exposées aux vibrations. Le dysfonctionnement endothélial a été mis évidence également dans Curry et al. (2002) où les auteurs ont montré l'activation des CE dans les artères chez les rats exposés aux vibrations.

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>FIGURE 2.8 – Des changements morphologiques observés sur les artères des queues de rats vibrés 4 heures par jours pendant 90 jours. La figure (a) montre un épaississement fibro-cellulaire de l'intima et la figure (b) montre une occlusion complète de l'artère. Issue de Okada et al. (1987)</figcaption></figure>

Les études précédentes montrent qu'une sténose artérielle caractérisée par un épaississement fibro-cellulaire pourrait être impliquée dans le syndrome de Raynaud d'origine vibratoire. Nous faisons l'hypothèse, dans notre travail, que cet épaississement fibro-cellulaire est dû à un phénomène d'hyperplasie intimale.

## 2.5.2/ RÔLE DE LA PRESSION ET DES CONTRAINCES MÉCANIQUES

L'artère est soumise à une pression sanguine qui engendre un champ de contraintes circonférentielles dans les parois ($\sigma_\theta$) (Figure 2.3). Une pression physiologique moyenne de 13,3 kPa
engendre un champ de contraintes circonférentielles dont les valeurs varient entre 10 et 150 kPa en fonction du diamètre de l'artère et de son épaisseur (Guo et Kassab, 2004). Plusieurs études ont montré que la perturbation des valeurs de contraintes circonférentielles peut contribuer à l'apparition de certaines pathologies vasculaires comme l'athérosclérose (Cheng et al., 1993; Chen et al., 2011). Par exemple, l'accroissement de la pression artérielle dû à l'hypertension fait augmenter les valeurs $σ_θ$ dans les parois. Il est en effet établi que les contraintes circonférentielles interviennent dans la régulation des processus biologiques au niveau des CML et donc toute modification de leur valeur peut activer des mécanismes cellulaires qui contribuent à un changement structural et géométrique de l'artère (Guo et Kassab, 2004). Dans le cas de l'hypertension, un épaississement des parois est observé dans le but de réduire les valeurs de $σ_θ$ et rétablir ainsi l'homéostasie vasculaire (Humphrey, 2008).

La diminution des valeurs des contraintes circonférentielles entraîne, elles-aussi, une atrophie dans les parois artérielles qui se caractérise par une diminution de l'épaisseur de la *media*. Les contraintes circonférentielles augmentent ainsi, ce qui permet le rétablissement de l'homéostasie (Bayer et al., 1999).

### 2.5.3/ MÉCANISMES DU REMODELAGE ET DE LA CROISSANCE ARTÉRIELS

Le remodelage et la croissance artériels sont des réponses adaptatives suite à des stimuli mécaniques subis par l'artère. Ce phénomène d'adaptation vasculaire est causé par des mécanismes biologiques au niveau des cellules de l'artère ou de la matrice extracellulaire (prolifération, apoptose et migration des cellules ou dégradation et sécrétion des fibres de collagène). Ces phénomènes sont régulés par des médiateurs biochimiques sécrétés dans les parois artérielles suite à ces stimuli mécaniques. En effet, les perturbations des champs mécaniques sont transformées en signaux intercellulaires qui permettent aux cellules de réguler leurs fonctions face à ces stimuli. Ces réponses adaptatives surviennent à court terme mais elles peuvent également engendrer des conséquences pathologiques à long terme qui se manifestent sous la forme d'un remodelage artériel (réorganisation de la MEC et des CML) ou une variation dans l'épaisseur des parois artérielles (Boutouyrie et Laurent, 2004). Dans ce qui suit, nous présentons quelques mécanismes cellulaires et extracellulaires activés suite à des stimuli mécaniques ou hémodynamiques.

#### 2.5.3.1/ ACTIVITÉ SÉCRÉTOIRE DES CELLULES ENDOTHÉLIALES ET CELLULES MUSCULAIRES LISSES

L'endothélium qui tapisse la surface interne des artères et qui est, donc, en contact direct avec le sang semble être essentiel dans le processus de l'adaptation de l'artère au flux sanguin (Hsieh et al., 1991; Palumbo et al., 2002; Wentzel et al., 2003). En effet, l'un des rôles de l'endothélium est de détecter les variations du flux sanguin et d'envoyer des messages aux Cellules Musculaires Lisses (CML) à l'aide de médiateurs sécrétés par les Cellules Endothéliales (CE) et diffusés ensuite vers la couche *media* de l'artère ; c'est la communication paracrine entre les CE et les CML. Le remodelage et la croissance artériels sont ainsi pilotés par les CML qui passent d'un phénotype
contractile à un phénotype sécrétoire (Hsieh et al., 1991). Les CML sont ainsi impliquées dans le remodelage et la croissance artériels par l'intermédiaire des CE. Néanmoins, les CML sont aussi capables de sécréter, elles-mêmes, des facteurs qui interviennent donc d'une manière autocrine dans la régulation des phénomènes biologiques déclenchant la prolifération des CML.

Au niveau cellulaire, les valeurs du WSS régulent la fonction biologique et chimique des CE. Un champ de cisaillement non homéostatique appliqué sur les CE peut modifier leur comportement biologique et les conduire à sécréter des facteurs biochimiques impliqués dans les processus biologiques de l'hyperplasie intimale. Plusieurs études ont tenté de déterminer le type et les concentrations de ces facteurs sécrétés par les CE en fonction des valeurs du WSS (Hsieh et al., 1991; Palumbo et al., 2002; Dardik et al., 2005; Mitsumata et al., 1993; Ziegler et al., 1998). L'identification de ces facteurs s'appuie sur des tests ex-vivo de monocouches de CE ou de bicouches CE-CML sous flux. En général, un flux laminaire ou oscillatoire, dont la valeur du WSS est connue, est appliqué sur la couche de CE pendant un certain temps. Ensuite, la concentration des facteurs sécrétés est mesurée dans le milieu cellulaire en fonction des valeurs du WSS appliquées (Hsieh et al., 1991; Ohno et al., 1995). Le type de facteurs sécrétés ainsi que leur concentrations en fonction du WSS permet d'avoir un aperçu sur les phénomènes biologiques qu'ils modulent. Parmi les facteurs sécrétés par les CE, les plus impliqués dans l'hyperplasie intimale sont : les facteurs de croissance, les vasorégulateurs et les cytokines pro-inflammatoires.

Par ailleurs, l'activité sécrétoire des CML est également modulée par les contraintes circonférentielles ($\sigma_θ$) s'appliquant sur ces CML. En effet, en réponse à cette sollicitation mécanique, les CML sécrètent principalement des facteurs de croissance dont le rôle principal est la régulation de leur prolifération. Les CML sécrètent aussi des métalloprotéases matricielles (en anglais Matrix MetalloProteinases (MMP)) qui sont responsables de la dégradation de la MEC.

Dans ce qui suit, nous citons, d'une manière non exhaustive, les différents types et fonctions de facteurs sécrétés par les CE et les CML. Le tableau 2.1 montre les liens entre la sécrétion des facteurs émis par les CE et les CML, le WSS ($\tau$), et les contraintes circonférentielles ($\sigma_θ$).

**Facteurs de croissance** : les facteurs de croissance comme le Platelet Derived Growth Factor (PDGF), Transforming Growth Factor (TGF)-β et Fibroblasts Growth Factor (bFGF) sont des protéines capables d'activer des processus vasculaires comme la prolifération et la migration des CML (Hsieh et al., 1991; Palumbo et al., 2002). Dans ce travail, seuls le PDGF et le TGF-β seront pris en compte.

**Vasorégulateurs** : ce sont les vasoconstricteurs comme l'Endothéline (ET)-1 et les vasodilatateurs comme l'oxyde d'azote (NO), qui ont pour rôle le maintien du tonus vasculaire de l'artère (Ziegler et al., 1998). Les vasoconstricteurs visent à rétrécir la lumière de l'artère afin d'accroître la pression sanguine ou réduire le flux sanguin alors que les vasodilatateurs permettent de dilater les vaisseaux sanguins et d'augmenter la surface de leur lumière. Ils peuvent être synthétisés chimiquement. Ils sont utilisés dans ce cas comme médicaments pour le traitement de l'hypertension artérielle par exemple.

**Cytokines pro-inflammatoires** : ce sont les médiateurs de l'inflammation comme l'Interleukin (IL)-1 qui augmentent la production des cellules et des molécules de l'immunité (Dardik et al., 2005).
**Les enzymes protéolytiques** : ce sont les MMP sécrétés par les CML, leur rôle principal est la dégradation de la MEC favorisant ainsi la migration des CML de la media vers l'intima (Bayer et al., 1999).

<table><caption>TABLE 2.1 – L'effet du WSS ($\tau$) et des contraintes circonférentielles ($\sigma_{\theta}$) sur la sécrétion des facteurs par les CE et les CML. ↑ : lien croissant, ↓ : lien décroissant.</caption><thead><tr><th>Facteurs</th><th>Sources</th><th>τ</th><th>σ<sub>θ</sub></th><th>Références</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">PDGF-BB</td><td>CE</td><td>τ ↑ ⇒ PDGF-BB ↑<br>τ ↓ ⇒ PDGF-BB ↑</td><td>-</td><td>(Hsieh et al., 1991)</td></tr><tr><td>CML</td><td>-</td><td>σ<sub>θ</sub> ↑ ⇒ PDGF-BB ↑<br>σ<sub>θ</sub> ↓ ⇒ PDGF-BB ↓</td><td>(Bayer et al., 1999)</td></tr><tr><td>PDGF-AA</td><td>CE</td><td>τ ↑ ⇒ PDGF-AA ↑<br>τ ↓ ⇒ PDGF-AA ↓</td><td>-</td><td>(Hsieh et al., 1991)</td></tr><tr><td rowspan="2">TGF-β</td><td>CE</td><td>τ ↑ ⇒ TGF-β ↑<br>τ ↓ ⇒ TGF-β ↓</td><td>-</td><td>(Qi et al., 2011)</td></tr><tr><td>CML</td><td>-</td><td>σ<sub>θ</sub> ↑ ⇒ TGFβ ↑<br>σ<sub>θ</sub> ↓ ⇒ TGF-β ↓</td><td>(Bayer et al., 1999)</td></tr><tr><td>NO</td><td>CE</td><td>τ ↑ ⇒ NO ↑<br>τ ↓ ⇒ NO ↓</td><td>-</td><td>(Ziegler et al., 1998)</td></tr><tr><td>IL-1</td><td>CE</td><td>τ ↑ ⇒ IL-1 ↑<br>τ ↓ ⇒ IL-1 ↓</td><td>-</td><td>(Dardik et al., 2005)</td></tr><tr><td>ET-1</td><td>CE</td><td>τ ↑ ⇒ ET-1 ↓<br>τ ↓ ⇒ ET-1 ↑</td><td>-</td><td>(Ziegler et al., 1998)</td></tr><tr><td>bFGF</td><td>CE</td><td>τ ↑ ⇒ bFGF ↑<br>τ ↓ ⇒ bFGF ↓</td><td>-</td><td>(Gosgnach et al., 2000)</td></tr><tr><td>MMP-2</td><td>CML</td><td>-</td><td>σ<sub>θ</sub> ↑ ⇒ MMP-2 ↑<br>σ<sub>θ</sub> ↓ ⇒ MMP-2 ↑</td><td>(Bayer et al., 1999)</td></tr><tr><td>MMP-9</td><td>CML</td><td>-</td><td>σ<sub>θ</sub> ↑ ⇒ MMP-9 ↑<br>σ<sub>θ</sub> ↓ ⇒ MMP-9 ↓</td><td>(Bayer et al., 1999)</td></tr></tbody></table>

### 2.5.3.2/ MÉCANISMES CELLULAIRES IMPLIQUÉS DANS LE PHÉNOMÈNE DE L'HYPERPLASIE INTIMALE

L'hyperplasie intimale a pour effet une diminution progressive de la lumière de l'artère entraînant même parfois son obstruction totale. Elle intervient par exemple lors d'une resténose artérielle après la pose d'une endoprothèse vasculaire (stent). Notre étude bibliographique (section 2.5.1.2) a montré
<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>FIGURE 2.9 – Illustration schématique de l'hyperplasie intimale. (a) artère saine dont l'intima est composée d'une seule couche de Cellules Endothéliales (CE) ; (b) épaississement de l'intima, due à la migration des Cellules Musculaires Lisses (CML), à leur prolifération, et à la sécrétion de la Matrice ExtraCellulaire (MEC). LEI : Limitante élastique interne, LEE : limitante élastique externe.</figcaption></figure>

qu'elle pouvait aussi intervenir dans la sténose artérielle observée chez les travailleurs atteints du syndrome de Raynaud vibratoire.

Les CML ont un rôle primordial dans l'hyperplasie intimale. En effet, suite à des sollicitations mécaniques ou hémodynamiques, les CE sécrètent des facteurs de croissance comme le PDGF et le TGF-β qui induisent ensuite la prolifération des CML et activent leur migration de la media vers l'intima. Dans l'intima, les CML continuent à proliférer et sécrètent aussi de la MEC. À long terme, ce processus entraîne un rétrécissement de la lumière artérielle et un épaississement de l'intima. L'intima, composée uniquement d'une monocouche de CE (Figure 2.9) pour une artère saine, contiendra alors également des CML. De plus, la dégradation de la MEC dans la media par les MMP, sécrétés par les CML, facilitent la migration des CML de la media vers l'intima.

L'hyperplasie intimale est généralement induite par une agression mécanique au niveau de l'endothélium. Cette agression peut être déclenchée après une intervention chirurgicale qui détériore, puis stresse les CE (Chen et al., 2011; Newby et Zaltsman, 2000). En outre, l'hyperplasie intimale peut aussi être déclenchée dans des zones dans l'artère où le flux sanguin est réduit. En effet, une diminution des valeurs de WSS au niveau de l'endothélium peut activer la sécrétion de facteurs biochimiques par les CE. Ces facteurs, comme le PDGF et le NO, régulent des processus biologiques au niveau des CML impliqués dans l'hyperplasie intimale.

Or, l'exposition aux vibration main-bras fait diminuer les valeurs de WSS dans l'artère digitale (Noël, 2015; Noël et Settembre, 2022). Par conséquent, nous postulons qu'une exposition prolongée et régulière aux vibrations pourrait déclencher des processus biologiques impliqués dans l'apparition de l'hyperplasie intimale chez les salariés exposés aux vibrations main-bras.

Dans ce qui suit, nous détaillerons les différentes étapes et phénomènes biologiques principaux de l'hyperplasie intimale.

**Sécrétion des facteurs régulés par les CE et les CML** : les phénomènes biologiques impliqués dans l'hyperplasie intimale sont modulés par des facteurs sécrétés par l'endothélium suite aux stimuli hémodynamiques ou par les CML suite à la variation des contraintes mécaniques dans les parois artérielles. Les facteurs principaux impliqués dans l'hyperplasie intimale sont les facteurs de
croissance mitogène et chimiotactique comme le PDGF et le TGF-β qui activent la prolifération et la migration des CML de la *media* vers l'intima. En outre, le vasodilateur NO joue un rôle important dans le processus de l'hyperplasie intimale. En effet, la diminution du WSS inhibe la sécrétion de NO par les CE, un facteur indispensable dans le maintien du tonus vasculaire ainsi que dans le maintien d'un niveau homéostatique d'apoptose des CML dans la *media* (Andrews et al., 2010; Nishio et al., 1996). Les MMP sécrétés par les CML agissent principalement sur la dégradation de la MEC qui favorise la migration des CML de la *media* vers l'intima. De plus, ils contribuent aussi au remodelage artériel car ils réorganisent la MEC dans la *media*.

**Prolifération/Apoptose des CML** : la prolifération des Cellules Musculaires Lisses (CML) est régulée principalement par des facteurs de croissance. Ces facteurs peuvent agir d'une façon autocrine, c'est-à-dire qu'ils sont sécrétés par les CML elles-mêmes, ou paracrine, c'est-à-dire qu'ils sont sécrétés par les CE et diffusés vers les CML dans la couche *media* (Dardik et al., 2005). Dans l'état normal (non pathologique), la prolifération et l'apoptose des CML s'équilibrent. L'épaisseur de la *media* est ainsi conservée. Par contre, quand l'environnement biochimique et mécanique basal des CML change à cause de la présence des facteurs de croissance comme le PDGF ou bien après une perturbation des champs mécaniques, les CML sont stimulées et leur phénotype contractile se transforme en un phénotype synthétique. Les CML synthétiques sont capables de proliférer avec un taux plus élevé que le taux de prolifération basal (Li et al., 2011; Wolf et al., 2005). Ainsi, leur nombre augmente ce qui entraîne un épaississement des parois artérielles.

**Migration des CML** : dans une artère musculaire saine, la couche *intima* de l'artère est composée d'une monocouche de CE exclusivement. Les CML sont présentes uniquement dans la couche *media*. Dans le processus de l'hyperplasie intimale, un épaississement de la couche *intima* est observé, due à la présence des CML dans cette couche. Les CML migrent donc de la couche *media* vers la couche *intima* et ce processus de migration est une étape fondamentale de l'hyperplasie intimale. Cela nécessite une différenciation des CML qui changent de phénotype pour devenir mobiles et migrer de la *media* vers l'intima. Cette migration est sous la dépendance d'un certain nombre de facteurs de croissance dits chimiotactiques, comme le PDGF.

**Sécrétion/Dégradation de la MEC** : la dégradation et la sécrétion de la MEC jouent un rôle très important dans le remodelage vasculaire et aussi dans la migration des CML (Sakamoto et al., 2006). En effet, durant le processus de l'hyperplasie intimale, la MEC est dégradée par les MMP afin de faciliter la migration des CML de la *media* vers l'intima. En conséquence, une réorganisation de la structure de la MEC peut se produire dans la *media* ce qui peut entraîner un changement du comportement mécanique de l'artère. En outre, les CML arrivées dans l'intima exhibent un phénotype sécrétoire et synthétique. Elles sont, alors, capables de sécréter des fibres de collagène d'une façon excessive dans l'intima dans le but de créer un support extracellulaire. Par conséquent, l'épaississement de l'intima durant l'hyperplasie intimale est due à la prolifération et migration des CML ainsi qu'à la sécrétion de la MEC par les CML.

Le tableau 2.2 synthétise les effets de quelques facteurs influençant la dynamique des CML et la composition de la MEC.
<table><caption>TABLE 2.2 – Influence des facteurs régulant la dynamique des CML et de la MEC. p : prolifération CML, a : apoptose CML, m : migration CML, s : sécrétion MEC, d : dégradation MEC, ↑ : augmentation, ↓ : diminution, - : pas d'effets.</caption><thead><tr><th>Facteurs</th><th>p</th><th>a</th><th>m</th><th>s</th><th>d</th><th>Références</th></tr></thead><tbody><tr><td>↑ PDGF-BB</td><td>↑</td><td>-</td><td>↑</td><td>-</td><td>-</td><td>Dardik et al. (2005),</td></tr><tr><td>↓ PDGF-BB</td><td>↓</td><td>-</td><td>↓</td><td>-</td><td>-</td><td>Li et al. (2011)</td></tr><tr><td>↑ PDGF-AA</td><td>↑</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>Li et al. (2011)</td></tr><tr><td>↓ PDGF-AA</td><td>↓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>Li et al. (2011)</td></tr><tr><td>↑ PDGF-AB</td><td>↑</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>Li et al. (2011)</td></tr><tr><td>↓ PDGF-AB</td><td>↓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>Li et al. (2011)</td></tr><tr><td>↑ TGF-β</td><td>↓</td><td>-</td><td>-</td><td>↑</td><td>-</td><td>Axel et al. (1997),</td></tr><tr><td>↓ TGF-β</td><td>↑</td><td>-</td><td>-</td><td>↓</td><td>-</td><td>Kona et al. (2009)</td></tr><tr><td>↑ NO</td><td>-</td><td>↑</td><td>↓</td><td>-</td><td>-</td><td>Qiu et al. (2014),</td></tr><tr><td>↓ NO</td><td>-</td><td>↑</td><td>↑</td><td>-</td><td>-</td><td>Sakamoto et al. (2006)</td></tr><tr><td>↑ bFGF</td><td>↑</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>Jawien et al. (1992),</td></tr><tr><td>↓ bFGF</td><td>↓</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>Sterpetti et al. (1996)</td></tr><tr><td>↑ IL-1</td><td>-</td><td>-</td><td>↑</td><td>-</td><td>-</td><td>Dardik et al. (2005)</td></tr><tr><td>↓ IL-1</td><td>-</td><td>-</td><td>↓</td><td>-</td><td>-</td><td>Dardik et al. (2005)</td></tr><tr><td>↑ MMP-2</td><td>-</td><td>-</td><td>↑</td><td>-</td><td>↑</td><td>Qiu et al. (2014)</td></tr><tr><td>↓ MMP-2</td><td>-</td><td>-</td><td>↓</td><td>-</td><td>↓</td><td>Qiu et al. (2014)</td></tr><tr><td>↑ NMMP-9</td><td>-</td><td>-</td><td>↑</td><td>-</td><td>↑</td><td>Qiu et al. (2014)</td></tr><tr><td>↓ NMMP-9</td><td>-</td><td>-</td><td>↓</td><td>-</td><td>↓</td><td>Qiu et al. (2014)</td></tr></tbody></table>

## 2.6/ MODÈLES DE CROISSANCE DE LA PAROI ARTÉRIELLE

Une des première descriptions mathématiques de la croissance de la paroi artérielle a été donnée par Skalak et al. (1982). Plusieurs autres auteurs ont ensuite tenté de formaliser cette description par des modèles mécaniques décrivant la croissance (Rodriguez et al., 1994; Humphrey et Na, 2002b; Zahedmanesh et Lally, 2012).

Il existe trois formalismes de la croissance. Le premier se base sur la méthode cinématique et consiste en un modèle mécanique à l'échelle macroscopique traduisant la capacité des tissus à s'adapter aux sollicitations mécaniques pour rétablir l'état homéostatique (Rodriguez et al., 1994). La deuxième méthode est la méthode de mélange. Appliquée initialement dans le domaine de la mécanique des fluides, elle consiste à définir plusieurs constituants des tissus dans différentes échelles et à décrire leurs interactions (Gleason et al., 2004). D'autre part, la croissance des tissus biologiques peut être modélisée par la méthode des Système Multi-Agents (SMA) qui permet de
modéliser les mécanismes impliqués à l'échelle cellulaire (Zahedmanesh et Lally, 2012; Keshavarzian et al., 2018; Corti et al., 2020).

Dans ce qui suit, nous détaillons ces trois méthodes de modélisation.

## 2.6.1/ MODÈLES CINÉMATIQUES

Cette méthode a été introduite premièrement par Rodriguez et al. (1994). Elle consiste à décomposer le gradient de la transformation F en une composante élastique $F_e$ et une composante de croissance $F_g$ (Figure 2.10) tel que :

$$F = F_e \cdot F_g \qquad (2.38)$$

L'idée générale est de faire croître le système sans contraintes puis de le reconstituer (figure 2.10). D'après l'équation 2.38, le tenseur de Cauchy-Green s'écrit :

$$C = F^T \cdot F = F_g^T \cdot F_e^T \cdot F_e \cdot F_g \qquad (2.39)$$

$$C_e = F_e^T \cdot F_e \qquad (2.40)$$

$$C_g = F_g^T \cdot F_g \qquad (2.41)$$

où $C_e$ et $C_g$ représentent les composantes élastique et de croissance du tenseur de Cauchy-Green respectivement.

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>FIGURE 2.10 – Schéma du processus de croissance proposé par Rodriguez et al. (1994)</figcaption></figure>

Il existe deux types de modèles de croissance cinématiques (Mesnier, 2011). Le premier est basé sur le principe d'homéostasie vasculaire, c'est-à-dire de la minimisation de la différence entre un état courant $\phi$ et un état homéostatique supposé $\phi^h$. La variation temporelle de $F_g$ est alors régie par une équation différentielle faisant intervenir une fonction $f$ d'argument $(\phi - \phi^h)$. En d'autres termes, ces lois de croissance sont toutes du type :

$$\dot{F}_g = f(\phi - \phi^h) \qquad (2.42)$$
avec $\dot{\mathbf{F}}_g = \partial_t \mathbf{F}_g$, la dérivée temporelle de $\mathbf{F}_g$.

Le deuxième type s'inscrit dans le cadre de la thermomécanique. Nous citons dans ce qui suit quelques modèles de chaque type.

Modèles de croissance vers un état homéostatique

• Modèle de Rodríguez et al. (2007)

En se basant sur le modèle de Taber (1998), Rodríguez et al. (2007) ont ajouté le mécanisme de la croissance contrôlé par la contrainte du champ de cisaillement entre le sang et la paroi de l'artère. En ignorant la croissance dans la direction longitudinale, la loi de croissance s'écrit sous la forme :

$$
\dot{\mathbf{F}}_g = \begin{pmatrix} \dot{\lambda}_{gr} & 0 & 0 \\ 0 & \dot{\lambda}_{g\theta} & 0 \\ 0 & 0 & 1 \end{pmatrix} \qquad (2.43)
$$

$$
\dot{\lambda}_{gr} = \frac{1}{T_r} \frac{\sigma_{\theta} - \sigma_{\theta}^{h}}{\sigma_{\theta}^{h}} \qquad (2.44)
$$

$$
\dot{\lambda}_{g\theta} = \frac{1}{T_{\theta}} \left( \frac{\sigma_{\theta} - \sigma_{\theta}^{h}}{\sigma_{\theta}^{h}} \right) + \frac{1}{T_{\tau}} \frac{\tau - \tau^{\tau}}{\tau^{\tau}} \exp\left(-\alpha\left(\frac{R}{R_{\text{int}}} - 1\right)\right) \quad (2.45)
$$

$\sigma_{\theta}$ est la contrainte circonférentielle, $\tau$ la contrainte de cisaillement sur la paroi intérieure de l'artère, $\sigma_{\theta}^{h}$ et $\tau^{h}$ les valeurs homéostatiques de la contrainte circonférentielle et de cisaillement respectivement, $T_{r}$, $T_{\theta}$ et $T_{\tau}$ des constantes du modèle sans unité contrôlant le taux de croissance et $\alpha$ un paramètre du modèle sans unité. $R_{\text{int}}$ et $R$ sont les positions radiales non-déformées du point matériel considéré et de la lumière de l'artère respectivement.

• Modèle de Alford et al. (2008)

Le modèle de Alford et al. (2008) est similaire au modèle de Taber sur lequel est ajouté un
terme qui prend en considération l'activation des cellules musculaires lisses :

$$
\dot{\lambda}_{gr} = \frac{\lambda_{gr} \sigma_{\theta} - \sigma_{\theta}^{h}}{T_{r} \sigma_{\theta}^{h}} \qquad (2.46)
$$

$$
\dot{\lambda}_{g\theta} = \frac{\lambda_{g\theta}(\sigma_{\theta} - \sigma_{\theta}^{h})}{T_{\theta}\sigma_{\theta}^{h}} + \frac{\lambda_{g\theta}(\tau - \tau^{h})}{T_{\tau}\tau^{h}} + \frac{\lambda_{g\theta}(\lambda_{\text{act}} - \lambda_{\text{act}}^{h})}{T_{\text{act}}\lambda_{\text{act}}^{h}} \quad (2.47)
$$

et $\dot{\lambda}_z = 0$. $\lambda_{\text{act}}^h$ correspond à une valeur homéostatique associée au niveau d'activation des cellules musculaires lisses.

Dans l'étude des effets vasculaires des vibrations main-bras, ces modèles présentent un avantage
puisqu'ils permettent d'établir un lien entre les valeurs de champ de cisaillement et la croissance ce
qui n'est pas le cas dans d'autres modèles cinématiques phénoménologiques qui ne sont pas cités
ici (Taber, 1998; Rachev et al., 2000).
Modèle de croissance cinématique de type plasticité

• Modèle de Kuhl et al. (2007)

Kuhl et al. (2007) ont fait l'hypothèse d'une croissance isotrope modélisée en fonction d'un facteur de croissance scalaire $\vartheta_g$ et de la trace du tenseur de Mandel ($M_e = C_e \cdot S_e$; où $C_e$ représente la composante élastique du tenseur de Cauchy droite et $S_e$ représente la composante élastique du second tenseur des contraintes de Piola Kirchoff). La composante de croissance du tenseur de déformation s'écrit alors :

$$F_g = \vartheta_g I \qquad (2.48)$$

$\vartheta_g$ est lié au tenseur de Mandel par l'équation différentielle suivante :

$$\frac{\partial \vartheta_g}{\partial t} = k_{\vartheta}(\vartheta_g) \mathrm{tr}(M_e) \qquad (2.49)$$

La trace de la contrainte de Mandel représente une contribution volumique des contraintes sous la forme d'un scalaire. Le paramètre $k_\vartheta$ dépend de l'état actuel de la variable $\vartheta_g$ et prend la forme suivante :

$$k_{\vartheta}(\vartheta) = \begin{cases} k_{\vartheta}^{+} \left( \frac{\vartheta^{+} - \vartheta}{\vartheta^{+} - 1} \right)^{m_{\vartheta}^{+}}, & \text{si } \mathrm{tr}(M_e) > 0 \\ k_{\vartheta}^{-} \left( \frac{\vartheta^{-} - \vartheta}{\vartheta^{-} - 1} \right)^{m_{\vartheta}^{-}}, & \text{si } \mathrm{tr}(M_e) < 0 \end{cases} \qquad (2.50)$$

avec $\vartheta^+ > 1$ et $\vartheta^- < 1$ la valeur maximale de dilatation de croissance et la valeur minimale de résorption respectivement. $k_\vartheta^+, k_\vartheta^-, m_\vartheta^+$ et $m_\vartheta^-$ sont des paramètres matériau constant. Dans une étude récente, Liu et al. (2019) ont utilisé ce modèle de croissance avec une loi anisotrope hyperélastique pour la modélisation des contraintes résiduelles de la paroi de l'aorte.

Ce modèle de croissance isotrope a été amélioré par Menzel (2007) qui a développé un modèle de croissance orthotrope basé sur la colinéarité des deux familles de fibres de collagène.

2.6.2/ MÉTHODE DES MÉLANGES

L'artère est constituée de plusieurs éléments jouant chacun un rôle dans la croissance et ayant un comportement mécanique différent. Parmi ces éléments, les plus impliqués sont les fibres de collagène, les fibres d'élastine et les cellules musculaires lisses (Figure 2.11).

Principalement utilisée dans la mécanique des fluides, la théorie des mélanges permet d'écrire les tenseurs des contraintes de Cauchy $\sigma_i(s)$, (l'indice $i = \theta, z$ désigne les directions circonferentielle et axiale des contraintes respectivement) en fonction des fractions de masse $\phi^k(s)$ des constituants $k$ (Gleason et al., 2004) :

$$\sigma_i(s) = \sum_k \phi^k(s) \sigma_i^k(\lambda_\theta^k(s), \lambda_z^k(s)) \qquad (2.51)$$

$s$ est le temps de croissance et $\sigma_i^k(\lambda_\theta^k, \lambda_z^k)$ sont les contraintes de Cauchy des constituants $k$ en fonction des élongations $\lambda_\theta^k(s)$ et $\lambda_z^k(s)$.
<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>FIGURE 2.11 – Illustration montrant l'approche de la méthode de mélange. Le collagène, l'élastine et les cellules musculaires lisses modélisés séparément, contribuent au comportement global de l'artère soumise à une pression interne P. Issue de (Gleason et al., 2004).</figcaption></figure>

Une description plus détaillée de la théorie peut être trouvée dans Humphrey et Na (2002a). Cette méthode a été utilisée par Gleason et Humphrey (2004) dans l'étude de remodelage causée par l'hypertension. Dans une étude plus récente, Horvat et al. (2019) ont intégré cette méthode dans un modèle éléments finis dans l'étude des anévrismes aortiques abdominaux.

### 2.6.3/ MÉTHODE DES SYSTÈMES MULTI-AGENTS

Un Système Multi-Agents (SMA) est constitué d'un ensemble d'agents situés dans un environnement commun, partageant des ressources communes et communicant entre eux. Les SMA sont utilisés dans la modélisation des phénomènes complexes sur différentes échelles spatiales et pour des domaines divers : propagation des virus dans une société (agent = humain) ou bien encore l'émergence des pathologies au niveau cellulaire (agent = cellule) par exemple.

Généralement, un agent possède les caractéristiques suivantes :

- autonome : capable d'agir sans l'intervention d'un tiers, contrôle ses propres actions ainsi que son état interne,

- social : capable d'interagir avec d'autres agents,

- réceptif : capable d'agir en fonction des entrées sensorielles qu'il reçoit de son environnement. L'environnement constitue tout ce qui est extérieur à l'agent (Figure 2.12). Il peut comprendre d'autres systèmes, des variables globales et des lois spécifiques aux agents. D'autres propriétés (intelligent, cognitif..) peuvent être attribuées aux agents selon le domaine d'application.

L'évolution globale d'un système complexe peut être déterminée en simulant les interactions entre des agents autonomes et leurs réactions aux sollicitations de leur environnement. L'un des avantages des SMA est la possibilité d'expérimenter des scénarios qui ne sont pas facilement réalisables dans des populations réelles comme par exemple le suivi du développement d'une pathologie chronique au niveau cellulaire. Le comportement global des SMA résulte de la définition des interactions entre les agents et leurs actions avec l'environnement. En général, le comportement individuel de chaque agent et son interaction avec les autres agents est gouverné par des lois spécifiques à
sa nature et à son environnement externe. Le SMA est capable de combiner ces comportements individuels afin de prédire un comportement émergent global.

<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>FIGURE 2.12 – Structure d'un système multi-agents</figcaption></figure>

Les SMA sont de plus en plus utilisés dans la modélisation des systèmes biologiques complexes (Boyle et al., 2010; Zahedmanesh et Lally, 2012; Keshavarzian et al., 2018). La modélisation multi-agents peut être appliquée sur différentes échelles spatiale et temporelle. Les agents peuvent être des molécules au sein d'une cellule individuelle, les cellules au sein d'un tissu ou bien les organes au sein d'un organisme (Pogson et al., 2006). L'échelle temporelle peut être de l'ordre de la nanosecondes ou de l'ordre du jour ou du mois (Corti et al., 2021). Les SMA permettent de modéliser certaines pathologies au niveau tissulaire résultantes de mécanismes biologiques au niveau cellulaire. Cette approche de modélisation permet de développer ou d'améliorer des stratégies de thérapie ou de diagnostic en mimant la nature multi-échelles et discrète des systèmes biologiques. Ainsi, la modélisation SMA semble adaptée à la modélisation des différents processus biologiques comme par exemple l'angiogénèse (Walpole et al., 2015), la régénération osseuse (Byrne et al., 2011) ou bien la fibrose hépatique (Dutta-Moscato et al., 2014).

Dans la modélisation des systèmes biologiques par les SMA, les agents obéissent à des lois, stochastiques ou déterministes, qui décrivent leur comportement envers l'environnement et leur interaction avec d'autres agents, en fonction des différents stimuli qu'ils subissent. Les paramètres de ces lois peuvent être identifiés en se basant sur des données expérimentales de la littérature ou bien des expériences in-vitro couplées avec le SMA. Par exemple, afin d'implémenter une loi de prolifération des cellules en fonction de la concentration d'un facteur de croissance donné, des tests ex-vivo peuvent être effectués. Ces tests consistent à suivre le nombre de cellules soumises à différentes concentrations de ce facteur durant le temps. À partir des données expérimentales, une loi de prolifération adaptée au cas d'application du SMA peut être construite. Par ailleurs, les lois du SMA peuvent être obtenues à partir d'une méthode heuristique qui consiste à calibrer les valeurs des paramètres d'une manière à ce que le résultat final du système corresponde aux cas réels considérés (Thorne et al., 2007; Corti et al., 2020).

Dans certains processus cellulaires impliqués dans la croissance artérielle, les cellules sont capables de se déplacer au sein de leur milieu. Ce déplacement peut être décrit par une équation différentielle de mouvement continu ou bien par un mouvement discret. Cela dépend de la manière dont l'environnement des cellules est modélisé.

Nous notons la distinction entre deux approches de modélisation des Systèmes Multi-Agents (SMA) : systèmes sur réseau (on-lattice) où les agents se déplacent avec des pas discrets dans une grille spatiale, et systèmes sans réseau (off-lattice) où le mouvement des agents est continu et la position
de chaque cellule est obtenue à partir des équations différentielles du mouvement (Van Liedekerke et al., 2015).

### 2.6.3.1/ SYSTÈMES MULTI-AGENTS BASÉS SUR UNE GRILLE SPATIALE (ON-LATTICE MODELS)

Dans ce cadre de modélisation, l'environnement est maillé et les agents sont créés au sein des mailles. Selon Van Liedekerke et al. (2015), parmi les voies de modélisation sur réseau (on-lattice) on peut distinguer deux sous-catégories. La première est la sous-catégorie dite des automates cellulaires, où un seul agent peut occuper une seule maille (SMA de type B) ou bien plusieurs agents peuvent occuper la même maille (SMA de type A, une forme plus générale de l'automate cellulaire de type B). Parmi les automates cellulaires, il existe aussi des systèmes appelés SMA de type D (ou Lattice Gaz Cellular Automaton (LGCA)), où les agents peuvent occuper plusieurs mailles et sont en plus définis par une variable de vitesse. Une deuxième sous-catégorie est définie par les SMA de type C (ou Cellular Potts Models (CPM)) où un agent peut occuper plusieurs mailles dans le réseau.

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>FIGURE 2.13 – Différents type de modélisation multi-agents. (a) modèle sur réseau (type A ou B); (b) Cellular Potts model (type C); (c) modèle sans réseau.</figcaption></figure>

Nous présentons tout d'abord les automates cellulaires de type B où une maille peut être occupée par un seul agent et donc la superposition des agents dans une maille est interdite (Figure 2.13 (a)). Le maillage de la grille spatiale peut être régulier (carré, hexagonal) ou irrégulier (diagramme de Voronoi). Dans le cas des maillages réguliers, la symétrie du maillage peut avoir une répercussion sur la répartition géométrique des agents lorsque le système évolue (Drasdo, 2005) (Figure 2.14). Cela est dû au mouvement des agents au sein du système qui correspond à un mouvement discret vers des sites de maillage bien définis. Ainsi, la forme géométrique qui émerge après l'accroissement d'une population donnée d'agents, par exemple, est influencée par la symétrie des sites disponibles pour les nouveaux agents créés (Van Liedekerke et al., 2015; Yates et Baker, 2013; Paiva et Ferreira, 2007). Par conséquent, les automates cellulaires type B confèrent au mouvement des agents une anisotropie intrinsèque relative à la symétrie du maillage utilisé.
<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>FIGURE 2.14 – Les formes géométriques engendrées après la croissance cellulaire modélisée sur différents types de grilles. (a) grille carrée où la division cellulaire se fait suivant les axes $x$ et $y$; (b) grille carrée où la division cellulaire se fait suivant les axes $x$, $y$ et les diagonales (voisinage de Moore); (c) grille hexagonale; (d) diagramme de Voronoi. Issue de Van Liedekerke et al. (2015)</figcaption></figure>

Dans les automates cellulaires de type A plusieurs agents peuvent occuper la même maille. Ces automates cellulaires sont considérés comme une forme plus générale des automates cellulaires de type B.

Les SMA de type C, appelés également Cellular Potts Models (CPM), sont des modèles Potts appliqués sur des systèmes cellulaires. Dans ce type de SMA, une cellule peut occuper plusieurs sites du maillage (Figure 2.13). Les CPM sont souvent utilisés dans la modélisation des processus de la morphogénèse (Graner et Glazier, 1992) et l'angiogenèse (Merks et al., 2008).

Les automates cellulaires de type D (ou LGCA) permettent la superposition des cellules au sein d'une seule maille. De plus, outre sa position, l'agent dans ce type d'automates est défini par sa vitesse et est capable de se déplacer dans des directions données par cette vitesse. Ces modèles permettent, par exemple, de reproduire le comportement des équations de Navier-Stokes incompressbiles (Frisch et al., 1986).

Les méthodes d'agents sur grille spatiale ont été utilisées pour modéliser des phénomènes biologiques par plusieurs chercheurs. Par exemple, Drasdo (2005) a étudié la croissance d'une monocouche de cellules et les formes émergentes dans des automates cellulaires de type B où une maille peut être occupée par une cellule unique. En effet, dans les populations cellulaires denses modélisées par les SMA de type B, les cellules situées sur les couches limites seront les plus aptes à proliférer en raison de l'existence des mailles vides dans leur voisinage. Or, en réalité, une cellule qui subit une division ou qui migre dans le système, peut exercer une force sur les cellules voisines et les pousser afin de créer un site vide adjacent. Drasdo (2005) a montré que ce phénomène peut être pris en compte dans les automates cellulaires de type B, en définissant une distance $\Delta L$ suivant laquelle la cellule peut pousser ses cellules voisines afin de créer une place vide. Cette méthode a permis également d'éviter les effets de la symétrie du maillage sur les formes globales des popula-
tion cellulaires (Yates et Baker, 2013; Van Liedekerke et al., 2015; Dardik et al., 2005) (Figure 2.14). Thorne et al. (2011) ont élaboré une approche multi-agents pour la modélisation de l'adaptation artérielle à l'hypertension en utilisant un automate cellulaire de type A. Les agents modélisés étaient les Cellules Musculaires Lisses (CML) et les Cellules Endothéliales (CE). Les paramètres des mécanismes biologiques étaient issus de la littérature. De plus, Bailey et al. (2007) ont développé un modèle d'automates cellulaires de type B pour étudier la dynamique des cellules inflammatoires dans les parois microvasculaires. Bhui et Hayenga (2017) ont étudié la migration des leucocytes transendothéliales durant l'athérogénèse en utilisant un modèle de type A dans lequel plusieurs leucocytes occupaient un site de maillage. Le modèle de type C (Cellular Potts model) a été utilisé par Tahir et al. (2015) dans une investigation sur le rôle de la migration des cellules musculaires lisses dans le processus de l'hyperplasie intimale après la pause d'une endoprothèse vasculaire (stent) dans l'artère coronaire. Les SMA de type D (LGCA) ont été utilisés par Böttger et al. (2012); Tektonidis et al. (2011) pour la modélisation de la prolifération et de la migration des cellules cancéreuses dans les gliomes.

### 2.6.3.2/ SYSTÈMES MULTI-AGENTS SANS GRILLE SPATIALE (OFF-LATTICE MODELS)

Dans les modèles Système Multi-Agents (SMA) sans réseau (sans grille spatiale), les agents sont représentés comme des particules capables de se déplacer d'une manière continue dans l'espace. Les forces d'interactions (comme les forces de répulsion ou d'adhésion) et les équations de mouvement peuvent être appliquées sur les centres géométriques des agents (comme dans les Center-Based Models (CBM), où les agents possèdent généralement des formes géométriques simples), ou bien sur des nœuds discrétisant la surface des agents (comme dans les Deformable Cell Models (DCM), où des géométries plus complexes peuvent être modélisées).

Comme pour les modèles sur réseau (on-lattice), il est possible de modéliser la prolifération, la migration ou l'apoptose des cellules dans les SMA sans réseau. Par exemple, Martin et al. (2015) ont utilisé ce type de systèmes pour modéliser l'atrophie musculaire. Les équations de prolifération, de migration et d'apoptose ont été exprimées en fonction des concentrations de facteurs solubles présents dans l'environnement biologique simulé. De même, Walker et al. (2004) ont modélisé l'épithélium et les interactions des cellules épithéliales avec la concentration du calcium par le biais d'équations d'énergie et de mouvement.

### 2.6.3.3/ MODÈLE HYBRIDE : COUPLAGE DES MODÈLES CONTINUS AVEC DES SYSTÈMES MULTI-AGENTS

L'un des avantages des modèles multi-agents dans le domaine de la biologie est la possibilité de les coupler avec des modèles continus à une échelle macroscopique du comportement mécanique des tissus ou des fluides biologiques (Corti et al., 2021). Les sollicitations mécaniques au niveau tissulaire jouent un rôle important dans la régularisation des mécanismes cellulaires. Par conséquent, l'utilisation d'un modèle mécanique peut apporter des informations complémentaires et permettre de modéliser le comportement cellulaire en prenant en considération les facteurs les plus influents.
Ces modèles mécaniques continus sont souvent basés sur la méthode Éléments Finis (EF) à partir de laquelle les valeurs des champs mécaniques comme les contraintes circonférentielles ou les contraintes de cisaillement peuvent être calculées et réintroduites dans le Système Multi-Agents (SMA) afin de moduler le comportement des agents.

Boyle et al. (2010) ont modélisé la resténose après la pause d'une endoprothèse artérielle (stent) dans une artère coronaire. Leur modèle était basé sur une couplage SMA-EF. Le choix des paramètres des équations décrivant le comportement biologique des cellules comme la prolifération et la migration des CML et la synthèse de la MEC résultait des résultats expérimentaux. Le comportement mécanique de l'artère coronaire a été simulé par un modèle hyperélastique de Mooney-Rivlin (eq 2.19). Dans cette étude, le changement de phénotype de CML était piloté par la concentration de la MEC (ce n'était pas un agent). Le phénotype des CML passait de contractile à synthétique quand la concentration de MEC diminuait. De même, quand la concentration de la MEC augmentait les CML récupéraient leur phénotype contractile. Les phénomènes de l'hyperplasie intimale ont été activés dans le modèle de Boyle et al. (2010) quand les contraintes circonférentielles dépassaient une valeur critique qui était la valeur homéostatique fixée à 35 kPa. Le modèle permettait de prédire les zones de resténose dans l'artère coronaire et l'évolution de l'hyperplasie intimale pour une simulation de 350 jours.

Dans une étude portant sur l'ingénierie tissulaire vasculaire, Zahedmanesh et Lally (2012) ont développé un cadre de modélisation mécano-biologique multi-échelles basé sur un couplage SMA-EF afin d'étudier l'effet des déformations cycliques des endoprothèses vasculaires sur la dynamique des CML (figure 2.15). Le modèle d'Ogden (eq 2.21) a été utilisé pour décrire le comportement mécanique des endoprothèses vasculaires soumis à des déformations cycliques. La figure 2.15 montre le schéma de couplage entre les modèles SMA et EF. La déformation et la vitesse du fluide étaient simulées par un modèle EF et étaient ensuite introduites dans le modèle SMA où elles modulaient la dynamique des CML. Les données de sortie du modèle SMA étaient le nombre de CML et la concentration de MEC. Ce modèle a montré que le type d'écoulement hémodynamique jouait un rôle important dans l'apparition de l'hyperplasie intimale. L'hyperplasie intimale était, en effet, moins sévère et la synthèse de collagène était plus importante lorsque le flux sanguin était laminaire pulsatile que lorsqu'il était non pulsé.

Pour étudier les infarctus du myocarde, Rouillard et Holmes (2014) ont également élaboré un modèle multi-échelles en couplant un système multi-agents à un modèle éléments finis afin de trouver la relation entre la formation des infarctus et les champs mécaniques. Parmi les données échangées entre les deux modèles, les plus pertinents dans cette étude étaient le champ de déformation issu du modèle EF et l'angle de distribution des fibres de collagène résultant du SMA.

Par ailleurs, Keshavarzian et al. (2018) ont aussi utilisé un modèle mécano-biologique multi-échelles pour la modélisation de la croissance de la paroi artérielle due à l'hypertension. En se basant sur des tests biologiques concernant les effets des champs mécaniques sur les facteurs de la croissance, des équations ont été développées reliant la mécanique aux mécanismes cellulaires comme la sécrétion des facteurs de croissance et la prolifération des cellules musculaires lisses.

Corti et al. (2020) ont modélisé le développement de l'athérosclérose par hyperplasie intimale induite
<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>FIGURE 2.15 – Schéma d'un couplage SMA-EF. Le changement de la géométrie due à la croissance artérielle est récupéré du système SMA et introduit dans le modèle EF afin de simuler la déformation cyclique de l'endoprothèse et la vitesse du fluide. issu de Zahedmanesh et Lally (2012)</figcaption></figure>

par la diminution du champ des contraintes de cisaillement. Dans leur étude, un SMA a été couplé
à un modèle de mécanique des fluides afin d'identifier le champ des contraintes de cisaillement
appliquées à la paroi artérielle qui ensuite module les mécanismes cellulaires implémentés dans le
SMA. La resténose après l'application d'une endoprothèse vasculaire a été également étudiée en
utilisant des modèles multi-échelles couplant SMA et EF (Boyle et al., 2010; Nolan et Lally, 2018;
Tahir et al., 2011; Caiazzo et al., 2011; Li et al., 2019).

2.7/ SYNTHÈSE

L'objectif de notre étude consiste à développer un modèle mécano-biologique de la croissance et du remodelage artériel induits par les vibrations main-bras. Notre hypothèse repose sur le fait que l'exposition aux vibrations main-bras fait diminuer la valeur du champ de cisaillement (Wall Shear Stress (WSS)) entre le sang et l'endothélium.

Dans le cadre du projet dans lequel s'intègre notre étude, la variation de la valeur de WSS induite
par l'exposition aux vibrations main-bras a été estimée à partir de données ultrasonores mesurées
dans les artères digitales d'une cohorte de vingt-quatre sujets d'essais. Les mesures ont été ef-
fectuées durant des périodes d'exposition aux vibrations et des périodes de repos. Le WSS passe
de 3 Pa dans l'état de repos à 1 Pa pendant la période d'exposition aux vibrations. Or, il est bien
établi qu'une diminution des valeurs de WSS induite par une exposition aux vibrations main-bras,
provoque une activation des Cellules Endothéliales (CE) de l'endothélium digital qui libèrent des fac-
teurs biologiques vers les Cellules Musculaires Lisses (CML) dans le but de réguler leurs fonctions
face aux stimuli mécaniques. À long terme, ces modifications peuvent engendrer une croissance et
un remodelage artériel, se manifestant potentiellement par une hyperplasie intimale au niveau de
l'artère digitale (Stoyneva et al., 2003).
Nous avons montré, en nous basant sur la littérature que les mécanismes cellulaires impliqués dans l'hyperplasie intimale peuvent être régulés par le WSS ainsi que par les contraintes circonférentielles dans les parois artérielles induites par la pression sanguine. À cet effet, nous avons détaillé les lois de comportement hyperélastiques isotropes et anisotropes les plus utilisées dans la modélisation du comportement mécanique des artères. Le champ de contraintes circonférentielles est calculé suivant ces lois de comportement. Il intervient ensuite dans la régulation de certains mécanismes cellulaires impliqués dans l'hyperplasie intimale. Notre recherche bibliographique nous a permis de comprendre les effets de WSS ainsi que celui des contraintes circonférentielles sur la dynamique des cellules vasculaires impliquées dans les processus de l'hyperplasie intimale. Ensuite, nous avons identifié les mécanismes biologiques clés de l'hyperplasie intimale. Cette recherche bibliographique va nous permettre d'identifier les facteurs et les phénomènes les plus influents.

Finalement, nous avons présenté un état de l'art des méthodes utilisées dans la modélisation du remodelage et de la croissance artérielle. Nous avons cité les avantages et les limitations de chaque méthode en présentant des cas d'application. Cela vous nous permettre de choisir la méthode la plus adaptée pour la modélisation de l'hyperplasie intimale induite par les vibrations.
II

ÉLABORATION DU MODÈLE MÉCANO-BIOLOGIQUE DE L'HYPERPLASIE INTIMALE
<figure><img src="image_19.png" /></figure>
# SYSTÈME MULTI-AGENTS

## 3.1/ INTRODUCTION GÉNÉRALE

Dans ce chapitre, nous présentons la modélisation par la méthode des Systèmes Multi-Agents (SMA) de certains phénomènes biologiques impliqués dans le processus de l'hyperplasie intimale induite par les vibrations transmises au système main-bras. Nous citerons d'abords les phénomènes pris en compte dans notre modèle, identifiés en se basant sur la littérature. Ces phénomènes comprennaient principalement des mécanismes cellulaires comme l'activité sécrétoire des Cellules Musculaires Lisses (CML) et des Cellules Endothéliales (CE), la prolifération, l'apoptose et la migration des CML ainsi que la synthèse et la dégradation de la Matrice ExtraCellulaire (MEC).

Nous détaillerons ensuite l'élaboration du SMA basé sur un automate cellulaire de type B qui décrit une géométrie bidimensionnelle d'une artère digitale musculaire saine et dont les agents constituent les différents types des cellules vasculaires composant les couches artérielles modélisées. La modélisation des phénomènes biologiques par des règles implémentées dans le SMA à l'échelle cellulaire sera également présentée. Ces règles basées sur des formulations mathématiques stochastiques et déterministes, régissent le comportement des cellules en fonction du temps et des sollicitations mécaniques et chimiques qu'elles subissent. Les paramètres de ces règles ont été identifiés à partir des mesures issues d'essais que nous avons menés durant notre étude, que nous détaillerons dans ce qui suit, et des données expérimentales issues de la littérature.

De plus, un couplage du SMA avec un modèle de diffusion est présenté. Ce couplage a permis de modéliser l'effet paracrine des médiateurs sécrétés par les CE sur les CML en fournissant le champ des masses des médiateurs sécrétés par les CE dans les couches artérielles.

Enfin, nous présenterons des algorithmes de régularisation développés pour simuler le mouvement des cellules au sein du SMA. Ces algorithmes permettent d'éviter les anisotropies indésirables liées au choix d'un SMA de type B où la superposition des agents dans une seule maille est interdite (section 2.6.3.1).
## 3.2/ MODÈLE DE L'HYPERPLASIE INTIMALE INDUITE PAR LES VIBRATIONS

Dans notre étude, nous nous intéressons uniquement aux couches *media* et *intima* de l'artère et nous ne prenons donc pas en considération la couche *adventice*. Les cellules prises en compte sont ainsi les CE et les CML. Dans le modèle proposé, la MEC est composée de fibres de collagène et d'élastine, uniquement, sans prendre en considération les protéoglycanes. Par conséquent, les phénomènes biologiques modélisés concernent uniquement les CE, les CML, et les fibres de collagène et d'élastine et leurs effets sur l'épaississement des couches *media* et *intima* de l'artère.

Le modèle de l'hyperplasie intimale prend en compte certains phénomènes biologiques régulés par les valeurs du Wall Shear Stress (WSS) appliquées sur l'endothélium et les valeurs du champ des contraintes circonférentielles engendré par la pression sanguine dans la paroi artérielle. Les phénomènes biologiques modélisés sont : la sécrétion des médiateurs par les CE et les CML, la prolifération, l'apoptose et la migration des CML et la synthèse et la dégradation des fibres de collagène et d'élastine. Les médiateurs pris en compte sont les facteurs de croissance comme le Platelet Derived Growth Factor (PDGF)-BB et le Transforming Growth Factor (TGF)-β, le vasodilateur NO (oxyde d'azote) et les enzymes protéolytiques comme le MMP-2 et le MMP-9. Dans ce qui suit, nous détaillons l'effet des sollicitations mécaniques et hémodynamiques sur chacun des phénomènes pris en compte dans notre modèle.

D'abord, dans l'état non vibré (basal), les valeurs du WSS ($\tau$) et des contraintes circonférentielles ($\sigma_{\theta}$) se situent dans les limites de leurs valeurs homéostatiques, ce qui assure donc un état d'équilibre (pas de changement dans la géométrie de l'artère). Dans cet état basal, le WSS ($\tau_{basal}$) et la pression ($P_{basal}$) sont donnés par :

$$ \tau_{basal} = 3 \text{ Pa} $$

$$ P_{basal} = 13,3 \text{ kPa} $$

Dans l'état basal, les CML possèdent un phénotype contractile et ont des taux de prolifération et d'apoptose égaux, ce qui permet le maintien d'un nombre constant de CML ainsi qu'une épaisseur constante de la *media*. De même, les fibres de collagène sont synthétisées et dégradées continuellement par les CML. Elles maintiennent une quantité constante dans l'état basal. Les CE sécrètent continuellement du TGF-$\beta$ et du NO qui se diffusent vers la couche *media*. Le TGF-$\beta$ basal assure le maintien du phénotype contractile des CML et donc inhibe leur prolifération. De plus, le NO permet de maintenir un taux d'apoptose des CML égal à celui de leur prolifération dans l'état basal.

Toutefois, dans l'état vibré, la diminution du WSS au niveau de l'endothélium, induite par l'exposition aux vibrations, peut perturber l'activité sécrétoire des CE dans l'intima. Premièrement, la diminution du WSS peut provoquer la sécrétion d'autres facteurs de croissance par les CE. Dans notre modèle, nous considérons uniquement la sécrétion du PDGF-BB induite par la diminution du WSS. Le PDGF-BB se diffuse ensuite vers la *media* où il peut avoir un effet mitogénique et chimiotactique sur les CML. En effet, le PDGF-BB induit la prolifération des CML et active leur migration de la *media* vers l'intima. La migration des CML vers l'intima constitue l'étape fondamentale de l'hyperplasie intimale. La migration et la prolifération des CML contribuent à la croissance artérielle par un épaississement de la *media* et de l'intima. De plus, nous considérons que les CML présentes
dans l'intima après migration exhibent un phénotype sécrétoire caractérisé par une sécrétion excessive de fibres de collagène ; ce qui contribue davantage à l'épaississement fibro-cellulaire de l'intima.

<figure><img src="image_20.png" /></figure>

**FIGURE 3.1** – Schéma montrant les phénomènes biologiques pris en compte dans notre modèle de l'hyperplasie intimale et leur relation avec l'épaississement de la paroi artérielle. Les flèches vertes représentent une augmentation ; les flèches rouges représentent une diminution. EC-secretion et SMC-secretion signifient les médiateurs sécrétés par les CE (en anglais Endothelial Cells—CE) et les CML (en anglais Smooth Muscle Cells—SMC) respectivement.

Par ailleurs, la diminution du WSS durant l'exposition aux vibrations réduit la sécrétion du TGF-β par les CE. La quantité de TGF-β diffusée vers les CML est plus faible que celle diffusée dans l'état basal et donc le phénotype contractile des CML n'est plus assuré. Par conséquent, le taux de prolifération des CML augmente. De même, suite à la diminution du WSS, les CE sécrètent moins de NO. La
diminution du NO diffusé dans la *media* inhibe l'apoptose des CML et engendre donc un déséquilibre entre le taux de prolifération et le taux d'apoptose des CML. Les CML prolifèrent alors d'une manière excessive ce qui fait épaissir les couches artérielles.

Dans notre modèle, nous avons pris en considération la sécrétion des MMP-2 par les CML modulée par les valeurs du WSS appliquées sur l'endothélium. Les MMP-2 contribuent à la dégradation des fibres de collagène et d'élastine dans la *media*, ce qui facilite la migration des CML vers l'intima.

De surcroît, la diminution des contraintes circonférentielles peut avoir un effet atrophique sur la *media*. Cette diminution engendrée par l'épaississement des parois de l'artère, lorsque la pression sanguine est constante, peut stimuler l'activité sécrétoire des CML. Cette baisse des contraintes active la sécrétion de MMP-2 et MMP-9 par les CML contribuant ainsi à la dégradation des fibres de collagène et d'élastine dans la *media*. De plus, la diminution des contraintes peut réduire l'effet mitogénique du PDGF-BB présent au voisinage des CML. Par conséquent, les CML prolifèrent moins quand elles sont soumises à des faibles niveaux de contraintes circonférentielles.

D'autre part, l'augmentation des contraintes circonférentielles induite par un rétrécissement des parois artérielles, induit la sécrétion du PDGF-BB par les CML, qui agit d'une manière autocrine et active leur prolifération, favorisant de ce fait la croissance artérielle. Elle peut induire également la sécrétion du TGF-β qui stimule les CML à synthétiser des fibres de collagène.

La figure 3.1 montre une synthèse des phénomènes biologiques que nous avons pris en compte dans la modélisation de l'hyperplasie intimale induite par les vibrations. Le schéma montre : i) l'effet des sollicitations mécaniques et hémodynamiques sur l'activité sécrétoire des CE et des CML ; ii) l'effet des médiateurs sécrétés par les CE et les CML sur le comportement des CML et de la MEC, et enfin ; iii) l'effet sur la variation des épaisseurs de la *media* et de l'intima.

## 3.3/ IMPLÉMENTATION DU MODÈLE DE L'HYPERPLASIE INTIMALE

Le Système Multi-Agents (SMA) a été implémenté dans le logiciel open source NetLogo® (Wilensky et al., 1999). NetLogo est un environnement dédié à la modélisation multi-agents des systèmes complexes. Nous définissons trois types d'entités qui peuvent être incorporés dans un SMA implémenté dans NetLogo :

- l'environnement : il s'agit d'un espace rectangulaire basé sur une grille spatiale avec un maillage carré régulier de dimension <n × m>. Les mailles (appelées *patches*) sont caractérisées par des variables prédéfinies (comme la couleur ou les coordonnées) auxquelles d'autres variables peuvent être ajoutées par l'utilisateur ;

- les agents : ce sont les agents qui peuvent se déplacer dans les *patches* en interagissant avec l'environnement et entre eux. Ils sont dotés de comportements de base comme la fonction *move* par exemple, qui fait déplacer un agent vers une direction donnée, ou la fonction *hatch* qui fait dupliquer un agent en créant un autre de même type. En plus, l'utilisateur peut classer les agents en plusieurs types ayant des caractéristiques différentes ;
— l'observateur : c'est l'entité externe à l'espace de la simulation. Il peut envoyer des instructions aux agents et assure le lien entre l'utilisateur et les entités implémentées dans le SMA.

La programmation du SMA dans NetLogo est basée sur le langage Logo. L'utilisateur crée les agents, leur attribue des variables et des règles de comportement en fonction des sollicitations qu'ils peuvent subir de leur environnement ou des autres agents. Enfin, la simulation du modèle est effectuée par des itérations qui peuvent être définies par l'utilisateur comme des intervalles de temps d'une durée constante.

### 3.3.1/ AGENTS ET GÉOMÉTRIE

Une géométrie 2D qui correspond à une section d'artère musculaire digitale a été créée dans une grille spatiale avec un maillage carré. Les dimensions de l'artère sont issues des mesures effectuées par Noël et Settembre (2022) sur l'artère digitale. Les rayons interne ($r_i$) et externe ($r_e$) de la section sont alors fixés à 400 µm et 500 µm respectivement. L'artère comprend la couche *intima* et la couche *media* séparées par la Limitante Élastique Interne (LEI). Nous avons considéré que l'*intima* contient une monocouche de mailles qui se situent à une distance $r_i$ du centre de l'artère. La couche *media*, quant à elle, est constituée de plusieurs couches de CML et de MEC. D'après Todd et al. (1983), la couche *media* d'une artère musculaire est constituée majoritairement de CML. En effet, les CML constituent 65 % du volume de la *media*, alors que le reste est occupé par la MEC. Les mailles qui correspondent à la couche *media* ont été créées entre $r_i$ et $r_e$. Une monocouche de mailles qui correspond à la LEI a été créée entre l'*intima* et la *media*. Nous avons attribué des caractéristiques aux mailles selon leurs positions dans la géométrie artérielle et leurs types. Quatre types de mailles sont ainsi considérés : les mailles de l'*intima*, celles de la *media*, les mailles de la LEI, et finalement les mailles constituant la lumière artérielle (Figure 3.2 (a)).

Les agents modélisés sont : les CE créées sur les mailles de l'*intima*, les CML et les agents de la MEC (fibres de collagène et d'élastine) créés sur les mailles de la *media*. Nous avons choisi une dimension de 10 µm pour chaque maille qui correspond aux diamètres des CE et des CML, d'après les données expérimentales de Todd et al. (1983). Ainsi, le SMA est basé sur une grille carrée, composée de <110 × 110> mailles, ce qui correspond à un carré de longueur 1100 µm sur 1100 µm. Les mailles de l'*intima* sont toutes occupées par des CE. Le nombre, $N_{EC}$, de CE utilisé est alors de :

$$N_{EC} = 228$$

Le pourcentage de volume entre les CML et la MEC, précédemment explicité, est appliqué aux mailles de la *media*. Ainsi, les nombres, $N_{CML}$, de CML et celui, $N_{MEC}$ d'agents de MEC sont donnés par :

$$N_{CML} = 1770$$

$$N_{MEC} = 834$$
<figure><img src="image_21.png" /><figcaption>(b)</figcaption></figure>

<figure><img src="image_22.png" /></figure>

FIGURE 3.2 – Schéma montrant la section 2D d'une artère musculaire digitale implémentée dans NetLogo ; (a) représente les couches *media* et *intima* séparées par la Limitante Élastique Interne (LEI) ainsi que les types de mailles (*patch*); (b) montre les différents types d'agents pris en compte dans notre modèle.

Les agents de la MEC ont été classés en deux types : les agents de fibres de collagène (au nombre de $N_{MEC}^C$) et ceux d'élastine (au nombre de $N_{MEC}^E$ tel que $N_{MEC} = N_{MEC}^C + N_{MEC}^E$). Dans une artère musculaire, le ratio volumique des fibres de collagène et d'élastine (C/E) est égale à $r_{C/E} = 3,12$.
(Todd et al., 1983). En appliquant ce ratio sur le nombre d'agents de la MEC nous avons obtenu :

$$N_{\text{MEC}}^{\text{C}} = 625$$

et

$$N_{\text{MEC}}^{\text{E}} = 209$$

Enfin, les agents et les mailles (patches) ont été dotés de règles spécifiques à leur type et qui régissent leur comportement aux sollicitations mécaniques ou biochimiques qu'ils subissent. Ces règles seront détaillées dans la suite de ce chapitre.

### 3.3.2/ INITIALISATION DU SYSTÈME MULTI-AGENTS

Les règles implémentées dans le SMA correspondent aux mécanismes cellulaires et moléculaires que nous avons sélectionnés (Figue 3.1) pour expliquer l'hyperplasie intimale induite par les vibrations.

En partant d'une artère saine ayant une géométrie circulaire, un WSS basal et uniforme a été appliqué sur l'endothélium. L'hyperplasie intimale a été induite par une diminution des valeurs du WSS correspondant à une exposition aux vibrations. Le SMA a été implémenté dans un processus itératif ($k = 0, 1, ..., K$) comme suit : i) une durée constante $T$ a été choisie pour une itération $k$ où le WSS a été maintenu à une valeur constante et qui correspond à la présence ou à l'absence de vibrations ; ii) les mécanismes biologiques implémentés dans la SMA ont été appliqués pour cette durée $T$ ; iii) la géométrie de l'artère et l'état des agents et des mailles sont mis à jour à chaque itération $k$.

Ce processus est itéré $K$ fois de telle sorte que :

$$K \times T = T_{\text{end}}$$

où $T_{\text{end}}$ correspond au temps total de la simulation (Figure 3.3). Cette durée totale de simulation correspondait à la durée moyenne de la carrière des travailleurs exposés aux vibrations main-bras (plusieurs décennies). Par conséquent, à chaque itération $k = 0, 1, ..., K$ de durée $T$, l'interaction entre les agents est simulée à partir de règles explicitées dans la suite de ce chapitre. Ces règles sont appliquées à chaque agent et sont modulées par la valeur du WSS (correspondant à l'absence ou à la présence des vibrations) ainsi que par les valeurs du champ de contraintes circonférentielles. Nous avons choisi une durée de $T = 1$ heure pour chaque itération $k$.

La première étape de l'organigramme consiste à appliquer les valeurs de WSS correspondant à l'état vibré ou non vibré, sur l'endothélium, et les valeurs des contraintes circonférentielles induite par une pression sanguine basale sur la paroi artérielle. Dans un premier temps, nous appliquons un WSS uniforme, c'est-à-dire la même valeur de WSS est appliquée sur toutes les CE composant l'endothélium. La pression sanguine induit un champ de contraintes circonférentielles dont la valeur varie dans l'épaisseur de l'artère. Ce champ de contraintes peut être issu des équations de Lamé pour le cas de l'élasticité linéaire ou bien du couplage avec un modèle éléments finis pour un comportement mécanique non-linéaire. Par conséquent, chaque CE et chaque CML sont soumises à
une valeur de contraintes qui dépend de leur position dans l'artère.

<figure><img src="image_23.png" /><figcaption>FIGURE 3.3 – Organigramme de la simulation effectuée au sein du SMA.</figcaption></figure>

Les CE et les CML sécrètent ensuite des médiateurs impliqués dans l'hyperplasie intimale en fonction des valeurs de ces grandeurs mécaniques. Chaque CE et CML est dotée de règles qui régissent le taux de production de chaque médiateur en fonction du temps et des valeurs de $τ$ et de $σ_θ$. L'effet paracrine des médiateurs sécrétés par les CE sur les CML et la MEC dans la media nécessite un modèle de diffusion qui permet de fournir les champs de masses des médiateurs diffusés dans la paroi artérielle. Par ailleurs, les médiateurs sécrétés par les CML agissent, eux, d'une manière autocrine sur les CML et la MEC dans la media.

Ensuite, les médiateurs sécrétés par les cellules régulent les phénomènes biologiques des CML et de la MEC dans la media. Ces phénomènes sont basés sur des formulations mathématiques probabilistes qui attribuent à chaque CML une probabilité de subir un phénomène donné en fonction de la masse du médiateur présente dans la même maille contenant la CML.

De plus, le mouvement des agents s'effectue au sein du SMA de manière à ce que les mailles de la media et intima soient toujours occupées par un agent et à ce que les mailles de la LEI soient vides, sauf lors de la migration des CML de la media vers l'intima. Après chaque itération, une régularisation géométrique est appliquée pour limiter l'anisotropie numérique induite par le choix du SMA basé sur une grille spatiale (étape des lissages des frontières —Boundary smoothing— Figure 3.3). Enfin, chaque maille a la possibilité d'actualiser son type en fonction de sa position dans l'artère lorsque la géométrie évolue. Par exemple, une maille de la lumière peut devenir une maille de l'intima après
un épaississement intimal.

3.3.3/ FORMULATIONS MATHÉMATIQUES DES PHÉNOMÈNES BIOLOGIQUES

Les phénomènes biologiques que nous avons décrits dans la section 3.2 ont été traduits en des règles déterministes ou stochastiques et ont été implémentés dans le SMA. Les règles déterministes décrivent l'activité sécrétoire des CE et des CML en donnant à chaque cellule un taux de production de masse de chaque médiateur pris en compte dans notre modèle. Les règles stochastiques régissent le comportement des CML suite aux sollicitations biochimiques induites par les médiateurs de l'hyperplasie intimale sécrétés par les CE et les CML.

Ces règles sont exprimées par des formulations mathématiques :

— issues des essais sur des cellules ex-vivo que nous avons menés durant notre étude;

— issues de la littérature dont les paramètres ont été adaptés à notre cas d'application;

— décrivant certains phénomènes que nous avons pris en compte dans notre modèle et qui n'étaient pas modélisés dans les modèles existants et dont les paramètres ont été identifiés à partir des données expérimentales issues de la littérature.

Dans notre modèle, l'activité sécrétoire des CE et des CML est à la base de l'apparition de l'hyperplasie intimale induite par les vibrations. Les médiateurs sécrétés par les CE et les CML régulent des mécanismes responsables de l'épaississement intimal comme la prolifération des CML et leur migration de la *media* vers l'intima. En effet, dans une artère saine, la couche intima de l'artère ne contient pas des CML. La migration des CML vers l'intima est donc une étape préliminaire et fondamentale pour le développement de l'hyperplasie intimale. Comme montré dans la figure 3.1, la migration des CML est modulée par le PDGF-BB sécrété par les CE qui s'est diffusé dans la media. Afin de modéliser ce phénomène, nous avons mené des essais sur des CE soumises à un flux, pour deux valeurs de WSS correspondant à l'absence ou à la présence des vibrations, afin de calculer le taux de production du PDGF-BB par les CE en fonction du WSS et du temps.

En se basant sur les données issues de ces tests (section 3.3.3.1) et d'autres issues de la littérature (Hsieh et al., 1991; Dardik et al., 2005; Andrews et al., 2010), nous avons identifié les paramètres des règles qui expliquent les phénomènes biologiques impliqués dans l'apparition de l'hyperplasie intimale et qui sont pris en compte dans notre modèle (Figure 3.1). Les paramètres de ces modèles mathématiques ont été identifiés en appliquant la méthode des moindres carrés et par lissage des courbes avec des données expérimentales. Ces règles ont été ensuite implémentées dans le SMA où elles décrivent le comportement individuel de chaque agent en fonction de son type, de sa position et des grandeurs mécaniques auxquelles il est soumis. Par conséquent, à chaque itération *k* (Figure 3.3), les règles sont appliquées à chaque agent durant une durée *T*.

Dans ce qui suit, nous détaillons ces essais expérimentaux et nous présentons ensuite les formula-
tions mathématiques de chacun des phénomènes biologiques pris en compte dans notre modèle.

### 3.3.3.1/ ESSAIS SUR CELLULES SOUS FLUX

Le PDGF-BB sécrété par les CE est l'élément fondamental dans notre modèle, puisqu'il est le seul médiateur qui active la migration des CML de la media vers l'intima, l'étape préliminaire de l'hyperplasie intimale. La sécrétion du PDGF-BB par les CE est régulée par les valeurs du WSS auxquelles elles sont soumises. Ainsi, afin de modéliser l'évolution de la sécrétion de PDGF-BB par les CE en présence ou en absence de vibration, nous avons mené des essais ex-vivo sur des CE soumises à un flux dans le but de quantifier la masse de PDGF-BB sécrétée par les CE en fonction de deux valeurs du Wall Shear Stress (WSS) : $τ = 3$ Pa décrivant l'état non vibré (état basal) et $τ = 1$ Pa qui est la valeur estimée dans l'artère digitale durant l'exposition aux vibrations (Noël et Settembre, 2022). Le protocol des tests a été construit en collaboration avec le laboratoire CRN 1098 RIGHT de l'UBFC. Les essais biologiques ont été effectués par l'entreprise Bioexigence et nous avons mené l'analyse des données. Dans ce qui suit, nous décrivons le protocole expérimental utilisé ainsi que les résultats obtenus.

**Culture des CE** Les CE utilisées dans l'étude ont été isolées à partir de 10 veines ombilicales humaines (Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVEC)). Les HUVEC ont été cultivées dans des flasques F75 cm² à une densité de $2 \times 10^4$ cellules/cm² et placées dans un incubateur à 37°C – 5 % CO₂. Le milieu de culture des HUVEC (Cellovations Easy Endothelial cell growth medium (PELOBiotech)) était combiné avec 2 % de SVF (Sérum de Veau Foetal), de l'EndoCGS/Héparine, du Fibroblasts Growth Factor (bFGF), de l'EGF (Epidermal Growth Factor), de l'hydrocortisone, de la glutamine, de la gentamicine et de l'amphotéricine. Le milieu de culture a été changé 2 fois par semaine. Lorsque la confluence est atteinte, les cellules sont trypsinées et amplifiées et/ou congelées. 100 µl d'une suspension de HUVEC à $5 \times 10^5$ cellules/ml ont été déposés dans le canal des lames Luer 0.4 (Figure 3.4), préalablement couvert par du collagène. Les lames ont été incubées pendant 3 jours à 37°C – 5 % CO₂ et le milieu de culture a été changé tous les jours.
<figure><img src="image_24.png" /><figcaption>FIGURE 3.4 – Schéma de la pompe Ibidi® utilisé dans les essais des cellules sous flux. À droite, une représentation de la lame Luer qui contient les HUVEC (zone rouge). Les flèches montrent la direction du flux passant sur les cellules.</figcaption></figure>

**Application du flux** Un système de pompe Ibidi® a été utilisé pour l'application du flux sur les HUVEC (Figure 3.4). Une lame Luer 0.4 µ-Slide contenant les cellules était connectée à l'unité fluidique et l'ensemble a été placé dans l'incubateur 37°C – 5 % CO2.

Le shear stress a été calculé par l'équation suivante :

$$ \tau = \eta \times f \times \Phi \qquad (3.1) $$

où $\tau$ est la valeur du shear stress en [dyn·cm⁻²], $\eta$ = 1,15 ± 0,314 mPa·s⁻¹ correspond à la viscosité dynamique du fluide en [dyn·s·cm⁻²], $\Phi$ désigne le débit du fluide en [ml·min⁻¹] et $f$ est un facteur qui dépend de la géométrie de la lame utilisée. L'équation qui permet de calculer $f$ est détaillée dans Annexe A.

Ainsi, un débit qui correspond à une valeur donnée de WSS, calculée par l'équation 3.1, a été imposé à la lame contenant les HUVEC pendant deux heures. Après l'application du flux, les HUVEC ont été laissées au repos pendant deux heures supplémentaires avant le dosage du PDGF-BB.

Trois configurations ont été testées : HUVEC soumises à un flux de WSS = 3 Pa, HUVEC soumises à un flux de WSS = 1 Pa et HUVEC sans flux (témoin, WSS = 0 Pa). Chaque configuration comprenant n=10 échantillons.

**Dosage du PDGF-BB** Le PDGF-BB a été dosé par la méthode immuno enzymatique ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay). 100 µl de standard (de 0 à 1000 pg/ml de PDGF-BB) et 100 µl de microdialysat sont déposés dans les puits d'une plaque de 96 puits. La plaque est incubée 2h30 à température ambiante. Après une série de lavages, 100 µl d'une solution contenant l'anticorps bio-tinylé anti-PDGF-BB sont ensuite ajoutés dans chaque puits. La plaque est de nouveau incubée 1h à température ambiante. Une deuxième série de lavages est réalisée, 100 µl de streptavidine-HRP sont déposés dans les puits et la plaque est incubée 45 min à température ambiante. Une dernière
série de lavages est réalisée et 100 µl du substrat colorimétrique TMB (tétraméthylbenzidine) sont introduits dans chaque puits. Après 30 min, la réaction colorée est stoppée par l'ajout de 100 µl d'H<sub>2</sub>SO<sub>4</sub>. La plaque est immédiatement placé dans le photomètre pour microplaques (Thermo Multiskan™ FC). L'intensité de fluorescence est lue à une longueur d'onde λ = 450 nm.

L'intensité de fluorescence est proportionnelle à la concentration de PDGF-BB connue présente dans les standards. Ainsi, une gamme d'étalonnage a été établie qui permet de calculer la concentration de PDGF-BB en fonction de la densité optique lue par le photomètre.

Enfin, 100 µl de solution ont été prélevés des milieux des HUVEC pour chaque configuration et la concentration du PDGF-BB a été déterminée. Une analyse statistique ANOVA a été réalisée et la significativité statistique était fixée à p<0,05.

**Effets du flux sur la sécrétion du PDGF-BB par les CE** Les concentrations de PDGF-BB sécrétées par les CE pour chaque configuration sont représentées sur la figure 3.5. Les résultats montrent que les HUVEC sécrètent plus de PDGF-BB quand elles sont soumises à un WSS de valeur τ = 1 Pa par rapport à un WSS de valeur τ = 3 Pa. De plus, la concentration de PDGF-BB était la plus élevée dans le témoin où il n'y avait pas d'application de flux. Cela peut être dû à la présence du SVF (Sérum de Veau Foetal) dans le milieu de culture des CE qui peut activer et inciter les CE à sécréter du PDGF-BB (Dardik et al., 2005).

<figure><img src="image_25.png" /><figcaption>FIGURE 3.5 – Concentrations de PDGF-BB sécrétés pour différentes valeurs de WSS après 2 heures d'exposition et deux heures de repos. Les résultats sont exprimés par la moyenne ± écart-type de n = 10 échantillons. (*p<0,05, ANOVA test)</figcaption></figure>

En se basant sur ces résultats, nous postulons que durant l'exposition aux vibrations (τ = 1 Pa), les CE sont susceptibles de sécréter plus de PDGF-BB que durant l'état basal (τ = 3 Pa). Ces résultats expérimentaux sont combinés avec d'autres issus de la littérature afin d'identifier les paramètres des lois implémentées dans le SMA que nous détaillerons dans ce qui suit.
3.3.3.2/ RÈGLES IMPLÉMENTÉES POUR LA SÉCRÉTION DES MÉDIATEURS BIOCHIMIQUES

Ces règles décrivent la sécrétion des médiateurs par les CE et les CML en fonction du WSS et des contraintes circonférentielles (Figure 3.1). Ces médiateurs sont le PDGF-BB, le TGF-β, le NO, le MMP-2 et le MMP-9. La règle de sécrétion du PDGF-BB et celle du TGF-β par les CE sont modélisées comme des taux de production de masse ayant comme unité [fg·s⁻¹]. Ces taux de production sont introduits comme donnée d'entrée dans le modèle de diffusion (présenté dans la suite de ce chapitre). La sécrétion des autres médiateurs est modélisée comme une masse en [fg] (pour les MMP-2 et MMP-9) ou une concentration molaire en [nM] (pour le NO) sécrétée par chaque cellule pendant une durée T, correspondant à la durée d'une itération k au sein du SMA.

Taux de production de masse de PDGF-BB pour une CE en fonction du WSS : $\dot{m}_{\text{PDGF-BB}}^{\text{CE}}(\tau)$
$[\text{fg} \cdot \text{s}^{-1}]$

D'après les tests menés sur des HUVEC soumises à un flux, nous avons déterminé la masse de PDGF-BB sécrétée par cellule endothéliale par seconde pour chaque valeurs du WSS testées :
$\tau = 0$ Pa, $\tau = 1$ Pa et $\tau = 3$ Pa.

<figure><img src="image_26.png" /><figcaption>FIGURE 3.6 – Taux de production de PDGF-BB en fonction du WSS. Données expérimentales issues de Hsieh et al. (1991) et obtenues des tests des HUVEC sous flux.</figcaption></figure>

$$
\begin{align*}
\dot{m}_{\text{PDGF-BB}}^{\text{CE}}(\tau) ={}& \alpha Q_{\text{PDGF-BB}}^{1} \left(1 - \exp\left(-\frac{(\tau - \tau_{\text{phys}})}{\kappa_{\text{PDGF-BB}}^{1}}\right)\right) \\
& + Q_{\text{PDGF-BB}}^{2} \left(1 - \exp\left(\frac{(\tau - \tau_{\text{phys}})}{\kappa_{\text{PDGF-BB}}^{2}}\right)\right) \\
& + q_{\text{PDGF-BB}}(\tau - \tau_{\text{phys}})
\end{align*}
$$

$\tau_{\text{phys}} = 3 \text{ Pa}$

si $0 \le \tau \le 3$ Pa :

$$
\alpha = -1, Q_{\text{PDGF-BB}}^{1} = 5,44 \times 10^{-5} \text{ fg} \cdot \text{s}^{-1},
$$

$$
\kappa_{\text{PDGF-BB}}^{1} = 1 \text{ Pa}, Q_{\text{PDGF-BB}}^{2} = 5,15 \times 10^{-4} \text{ fg} \cdot \text{s}^{-1},
$$

$$
\kappa_{\text{PDGF-BB}}^{2} = 1 \text{ Pa}, q_{\text{PDGF-BB}} = 2,94 \times 10^{-4} \text{ fg} \cdot \text{s}^{-1} \cdot \text{Pa}^{-1}
$$

si $3 \le \tau \le 8$ Pa :

$$
\alpha = 1, Q_{\text{PDGF-BB}}^{1} = 2,54 \times 10^{-4} \text{ fg} \cdot \text{s}^{-1},
$$

$$
\kappa_{\text{PDGF-BB}}^{1} = 0,6746 \text{ Pa}, Q_{\text{PDGF-BB}}^{2} = 0 \text{ fg} \cdot \text{s}^{-1},
$$

$$
\kappa_{\text{PDGF-BB}}^{2} = 1 \text{ Pa}, q_{\text{PDGF-BB}} = 0 \text{ fg} \cdot \text{s}^{-1} \cdot \text{Pa}^{-1} \qquad (3.2)
$$

Afin d'établir la règle de taux de production de masse de PDGF-BB en fonction de plusieurs autres valeurs du WSS, des données expérimentales issues de Hsieh et al. (1991) ont été également utilisées. Ces données représentent l'évolution de l'expression de l'ARN messager du PDGF-BB en fonction du WSS. En utilisant les masses de PDGF-BB issues de nos tests expérimentaux, les valeurs issues de Hsieh et al. (1991) ont été recalibrées pour qu'elles puissent s'exprimer en [fg·s⁻¹] (Eq 3.2).
De plus, Sjölund et al. (1986) ont montré que dans l'état basal ($\tau$ = 3 Pa), les CE in-vivo ne sécrètent pas de PDGF-BB et que les concentrations mesurées à $\tau$ = 3 Pa sont dues à l'environnement ex-vivo des cellules. Ainsi, la courbe a été recalée pour que la masse par seconde de PDGF-BB sécrétée à $\tau$ = 3 Pa soit nulle.

Cette méthodologie a permis de tracer le taux de production de masse de PDGF-BB en fonction de sept valeurs du WSS (Figure 3.6). Les valeurs expérimentales ont été interpolées selon la loi exponentielle proposée dans l'équation 3.2 dont les paramètres ont été identifiés par la méthode des moindres carrés. Dans la figure 3.6, (*) correspondent aux données expérimentales et la ligne continue correspond à la loi établie.

### Taux de production de masse de TGF-$\beta$ pour une CE en fonction du WSS : $\dot{m}_{TGF-\beta}^{CE}(\tau)$ [fg·s$^{-1}$]

Ohno et al. (1995) ont montré que les CE sécrètent moins de TGF-$\beta$ quand le WSS diminue. À notre connaissance, aucun modèle existant de l'hyperplasie intimale n'a pris en compte la sécrétion du TGF-$\beta$ modulé par le WSS (Boyle et al., 2010; Thorne et al., 2011; Corti et al., 2020). Or, dans notre modèle, nous postulons que la diminution du TGF-$\beta$ peut avoir un effet sur la prolifération des CML. Par conséquent, nous avons établi une règle qui décrit le taux de production du TGF-$\beta$ par les CE en fonction du WSS. Les paramètres de cette loi linéaire 3.3, ont été identifiés à partir des données expérimentales issues de Ohno et al. (1995) et Cucina et al. (1998).

<figure><img src="image_27.png" /><figcaption>FIGURE 3.7 – Taux de production de masse de TGF en fonction des valeurs du WSS. Données expérimentales issues de Ohno et al. (1995); Cucina et al. (1998).</figcaption></figure>

$$ 
\begin{gathered}
\dot{m}_{TGF-\beta}^{CE}(\tau) = Q_{TGF-\beta} + q_{TGF-\beta} \times \tau \\
Q_{TGF-\beta} = 4,26 \times 10^{-4} \text{ fg} \cdot \text{s}^{-1} \\
q_{TGF-\beta} = 4,26 \times 10^{-4} \text{ fg} \cdot \text{s}^{-1} \cdot \text{Pa}^{-1}
\end{gathered}
\qquad (3.3) $$

### Concentration molaire du NO sécrétées par les CE en fonction du WSS : $C_{NO}^{CE}(\tau, T)$ [nM]

Andrews et al. (2010) ont montré qu'une diminution du WSS engendre une diminution de la sécrétion du NO par les CE.

Le taux de production de concentration molaire de NO par les CE en fonction du WSS a été pris en compte dans d'autres modèles (Donadoni et al., 2017; Keshavarzian et al., 2018). Le NO, comme d'autres médiateurs sécrétés par les CE, se diffuse dans la media, et crée ainsi un champ de
concentration dans la paroi artérielle. Or, Andrews et al. (2010) ont montré que le NO se diffuse rapidement dans l'artère et que la concentration molaire atteint un équilibre après 120 secondes. Par conséquent, dans notre étude, la sécrétion du NO par les CE a été modélisée comme l'évolution de la concentration molaire du NO correspondant à l'état d'équilibre après une durée T d'une heure et en fonction des valeurs de WSS (Eq. 3.4).

En choisissant une évolution exponentielle de la concentration $C_{NO}^{EC}(\tau)$, les paramètres ont été identifiés (Eq. 3.4) à partir des données expérimentales issues de Andrews et al. (2010).

<figure><img src="image_28.png" /><figcaption>FIGURE 3.8 – Concentration molaire du NO sécrétée par les CE en fonction du WSS. Données expérimentales issues de Andrews et al. (2010).</figcaption></figure>

$$C_{NO}^{EC}(\tau, T) = C_1(1 - \exp(-\tau/\kappa_{NO})) + C_2$$

$$C_1 = 51,7 \times T \text{ [nM]}, \kappa_{NO} = 0,95 \text{ Pa} \quad (3.4)$$

$$C_2 = 20.22 \times T \text{ [nM]}$$

$$T \text{[h]}$$

### Masse de MMP-2 sécrétée par une CML en fonction du WSS : $m_{MMP-2}^{CML}(\tau, T)$ [fg]

Un niveau basal de WSS inhibe l'activation de MMP-2 sécrété par les CML (Sakamoto et al., 2006). Par contre, quand les valeurs du WSS diminuent, la quantité de MMP-2 activée par les CML augmente. D'après les données expérimentales issues de Sakamoto et al. (2006); Garanich et al. (2005), nous avons modélisé l'activation de MMP-2 par les CML comme une sécrétion d'une masse de MMP-2 par les CML en fonction du WSS et pour une durée T. La règle proposée et les paramètres identifiés sont donnés dans l'équation (Eq. 3.5).
<figure><img src="image_29.png" /><figcaption>FIGURE 3.9 – Masse de MMP-2 sécrétée par les CML en fonction du WSS. Données expérimentales issues de Sakamoto et al. (2006); Garanich et al. (2005).</figcaption></figure>

$$ 
\begin{align*}
& m_{\text{MMP-2}}^{\text{CML}}(\tau, T) = M_{\text{MMP-2}}^{1}(\exp(-(\tau - \tau_{\text{phys}})/\kappa_{\text{MMP-2}}^{1}) - 1) \\
& \tau_{\text{phys}} = 3 \text{ Pa} \\
& M_{\text{MMP-2}}^{1} = 2,656 \times 10^{-5} \times T \text{ [fg]} \\
& \kappa_{\text{MMP-2}}^{1} = 1 \text{ Pa} \\
& T \text{ [h]} \tag{3.5}
\end{align*}
$$

Masse du PDGF-BB sécrétée par une CML en fonction des contraintes circonférentielles :

$m_{\text{PDGF-BB}}^{\text{CML}}(\sigma_{\theta}, T)$ [fg]

Dans leur étude sur la croissance artérielle induite par l'hypertension, Keshavarzian et al. (2018) ont proposé une règle qui décrit une augmentation de la sécrétion de PDGF-BB quand les contraintes circonférentielles ($\sigma_{\theta}$) dépassent une certaine valeur limite, considéré comme valeur homéostatique des contraintes. Cette valeur correspond à la contrainte maximale $\sigma_{\max}$ dans la paroi artérielle dans l'état basal. Nous avons modélisé la sécrétion du PDGF-BB par les CML en fonction des contraintes circonférentielles en utilisant la règle issue de Keshavarzian et al. (2018).

<figure><img src="image_30.png" /><figcaption>FIGURE 3.10 – Masse de PDGF-BB sécrétée par les CML en fonction de $\sigma_{\theta}$ (Keshavarzian et al., 2018).</figcaption></figure>

si $\sigma_{\theta} \le \sigma_{\max}$ :

$$ m_{\text{PDGF-BB}}^{\text{CML}}(\sigma_{\theta}, T) = 0 $$

si $\sigma_{\theta} > \sigma_{\max}$ :

$$ m_{\text{PDGF-BB}}^{\text{CML}}(\sigma_{\theta}, T) = m_{\text{PDGF-BB}} \times \sigma_{\theta} - M_{\text{PDGF-BB}} $$

$$ m_{\text{PDGF-BB}} = 7,98 \times 10^{-5} \times T \text{ [fg} \cdot \text{kPa}^{-1}\text{]} $$

$$ M_{\text{PDGF-BB}} = \sigma_{\theta}^{\max} \times m_{\text{PDGF-BB}} \times T \text{ [fg]} $$

$$ T \text{ [h]} \tag{3.6} $$

La valeur $\sigma_{\theta}^{\max}$ est définie comme la valeur maximale du champ de contraintes dans l'artère. Elle est calculée via un modèle mécanique et dépend donc de la loi de comportement mécanique de l'artère.
Masse de TGF-β sécrétée par une CML en fonction des valeurs des contraintes circonférentielles : $m_{\text{TGF-β}}^{\text{CML}}(\sigma_{\theta}, T)$ [fg]

D'après Keshavarzian et al. (2018), les CML sécrètent du TGF-β quand elles sont soumises à des contraintes circonférentielles plus élevées que les valeurs basales. La règle régissant ce phénomène a été issue du modèle de Keshavarzian et al. (2018) en calibrant les paramètres à la valeur limite maximale des contraintes prise dans notre modèle (Eq. 3.7).

<figure><img src="image_31.png" /><figcaption>FIGURE 3.11 – Masse de TGF-β sécrétée par les CML en fonction de $\sigma_{\theta}$ Keshavarzian et al. (2018).</figcaption></figure>

$$ 
\begin{array}{l}
\textbf{si } \sigma_{\theta} \le \sigma_{\max} : \\
\quad m_{\text{TGF-}\beta}^{\text{CML}}(\sigma_{\theta}, T) = 0 \\
\\
\textbf{si } \sigma_{\theta} > \sigma_{\max} : \\
\quad m_{\text{TGF-}\beta}^{\text{CML}}(\sigma_{\theta}, T) = m_{\text{TGF-}\beta} \times \sigma_{\theta} - M_{\text{TGF-}\beta} \qquad (3.7) \\
\\
m_{\text{TGF-}\beta} = 2,76 \times 10^{-4} \times T \text{ [fg} \cdot \text{kPa}^{-1}\text{],} \\
\\
M_{\text{TGF-}\beta} = \sigma_{\theta}^{\max} \times m_{\text{TGF-}\beta} \times T \text{ [fg]} \\
\\
T \text{ [h]}
\end{array}
$$

Masse de MMP-9 sécrétée par une CML en fonction des valeurs des contraintes circonférentielles : $m_{\text{MMP-9}}^{\text{CML}}(\sigma_{\theta}, T)$ [fg]

De même, les CML sécrètent du MMP-9 lorsque les contraintes circonférentielles augmentent. La règle régissant ce phénomène est issue du modèle de Keshavarzian et al. (2018) en calibrant les paramètres à la valeur limite maximale des contraintes prise dans notre modèle (Eq. 3.8).

<figure><img src="image_32.png" /><figcaption>FIGURE 3.12 – Masse de MMP-9 sécrétée par les CML en fonction de $\sigma_{\theta}$ (Keshavarzian et al., 2018).</figcaption></figure>

$$ 
\begin{array}{l}
\textbf{si } \sigma_{\theta} \le \sigma_{\max} : \\
\quad m_{\text{MMP-9}}^{\text{CML}}(\sigma_{\theta}, T) = 0 \\
\\
\textbf{si } \sigma_{\theta} > \sigma_{\max} : \\
\quad m_{\text{MMP-9}}^{\text{CML}}(\sigma_{\theta}, T) = M_{\text{MMP-9}}(1 - \exp(-((\sigma_{\theta} - \sigma_{\theta}^{\max})/\kappa_{\text{MMP-9}}))) \\
\\
M_{\text{MMP-9}} = 2,118 \times 10^{-4} \times T \text{ [fg],} \\
\\
\kappa_{\text{MMP-9}} = 26 \text{ kPa} \\
\\
T \text{ [h]} \qquad (3.8)
\end{array}
$$
Masse de MMP-2 sécrétée par une CML en fonction des valeurs des contraintes cir-conférentielles : $m_{MMP-2}^{CML}(\sigma_{\theta}, T)$ [fg]

Nous avons modélisé la sécrétion du MMP-2 induite par une augmentation des contraintes cir-conférentielles en utilisant le modèle mathématique proposé par Keshavarzian et al. (2018) (Eq. 3.9 cas $\sigma_{\theta} > \sigma_{max}$). Peu d'informations existaient sur le cas où les contraintes diminuent. Or, Bayer et al. (1999) ont montré qu'une diminution des contraintes circonférentielles induit également l'activation du MMP-2 par les CML et engendre une atrophie dans la couche media caractérisée par une diminution de son épaisseur en raison de la dégradation du collagène et d'élastine dans la media. Nous avons donc pris en compte ce phénomène, qui à notre connaissance ne l'est pas dans les modèles existants. D'après l'équation 3.9, nous avons identifié les paramètres de la règle qui décrit la sécrétion de MMP-2 par les CML quand les contraintes circonférentielles diminuent, en considérant que l'évolution de la masse de MMP-2 suit la même tendance pour une diminution que pour une augmentation des contraintes. Dans ce cas, la masse de MMP-2 sécrétée par les CML en fonction des contraintes circonférentielles s'écrit :

$$m_{MMP-2}^{CML}(\sigma_{\theta}, T) = M_{MMP-2}^{2}(1 - \exp(\alpha((\sigma_{\theta} - \sigma_{\theta}^{\text{phys}})/\kappa_{MMP-2}^{2})))$$

si $\sigma_{min} \le \sigma_{\theta} \le \sigma_{max}$ :

$$m_{MMP-2}^{CML}(\sigma_{\theta}, T) = 0$$

si $\sigma_{\theta} < \sigma_{min}$ :

$$\alpha = 1, \sigma_{\theta}^{\text{phys}} = \sigma_{\text{min}} \text{ kPa}$$

$$M_{MMP-2}^{2} = 7,347 \times 10^{-2} \times T \text{ [fg],}$$

$$\kappa_{MMP-2}^{2} = 56,28 \text{ kPa, } T \text{ [heures]}$$

si $\sigma_{\theta} > \sigma_{max}$ kPa :

$$\alpha = -1, \sigma_{\theta}^{\text{phys}} = \sigma_{\text{max}} \text{ kPa}$$

$$M_{MMP-2}^{2} = 7,347 \times 10^{-2} \times T \text{ [fg],}$$

$$\kappa_{MMP-2}^{2} = 56,28 \text{ kPa, } T \text{ [h]}$$

(3.9)

<figure><img src="image_33.png" /><figcaption>FIGURE 3.13 – Masse de MMP-2 sécrétée par les CML en fonction de $\sigma_{\theta}$ (Keshavarzian et al., 2018).</figcaption></figure>

Le taux de dégradation naturelle du MMP-2 est également pris en compte dans notre modèle et est égale à 1 % de dégradation par heure (Zahedmanesh et Lally, 2012).

La valeur $\sigma_{min}$ est définie comme la valeur maximale du champ de contraintes dans l'artère. Elle est calculée via un modèle mécanique et dépend donc de la loi de comportement mécanique de l'artère.
3.3.3.3/ RÈGLES IMPLÉMENTÉES POUR LA DESCRIPTION DE LA DYNAMIQUE DES AGENTS

Ces règles décrivent les phénomènes cellulaires subis par les agents, c'est-à-dire la prolifération, l'apoptose et la migration des CML et la synthèse et la dégradation de la MEC. Elles sont basées sur des probabilités pour tenir compte de la stochasticité des phénomènes biologiques.

En effet, en raison de la complexité de certains phénomènes biologiques, il devient difficile de déterminer des lois déterministes qui décrivent les observations expérimentales. Ainsi, les lois stochastiques sont appropriées pour décrire l'ensemble des données observées expérimentalement (Reid, 1953).

**Probabilité de prolifération des CML : $P(T)$ [-]**

Dans notre modèle, les agents CML sont dotés d'une probabilité de prolifération appliquée à chaque CML pour chaque itération $k$ d'une durée $T$. Premièrement, nous avons considéré que les CML possèdent une probabilité de prolifération basale ($P_{basal}(T)$) dont la valeur a été identifiée à partir des données expérimentales issues de (Chapman et al., 2013). Cette probabilité décrit l'évolution pendant une durée $T$ du nombre de CML dans l'état basal quand les CML ne sont pas soumises à des sollicitations externes.

$$P_{basal}(T) = 1,46 \times 10^{-4} \times T \quad (3.10)$$

Par ailleurs, la présence du PDGF-BB dans la media peut augmenter la probabilité de prolifération des CML. Ce phénomène a été pris en compte dans plusieurs modèles existants (Keshavarzian et al., 2018, 2019; Donadoni et al., 2017).

<figure><img src="image_34.png" /><figcaption>FIGURE 3.14 – Probabilité de prolifération d'une CML en fonction de la masse de PDGF-BB. Données expérimentales issues de Wolf et al. (2005).</figcaption></figure>

$$ 
\begin{align*}
\mathcal{P}_{\text{PDGF-BB}}(\tau, \sigma_{\theta}, T) &= A_{\text{PDGF-BB}}^{1} \left(1 - \exp\left(-m_{\text{PDGF-BB}}(\tau, \sigma_{\theta}, T) / \omega_{\text{PDGF-BB}}^{1}\right)\right) \\
&\quad + \alpha A_{\text{PDGF-BB}}^{2} \times m_{\text{PDGF-BB}}(\tau, \sigma_{\theta}, T) \\
A_{\text{PDGF-BB}}^{1} &= 2,323 \times 10^{-2} \\
m_{\text{PDGF-BB}}(\tau, \sigma_{\theta}, T) &= m_{\text{PDGF-BB}}^{\text{CML}}(\sigma_{\theta}, T) + m_{\text{PDGF-BB}}^{\text{EC}}(\tau, T) \\
&\quad + C_{f}(\sigma_{\theta}, T) \times m_{\text{unit}} \text{ [fg],} \\
\omega_{\text{PDGF-BB}}^{1} &= 4,33 \text{ fg, } \alpha = -1, \\
A_{\text{PDGF-BB}}^{2} &= 3,35 \times 10^{-6}, m_{\text{unit}} = 1 \text{ fg} \tag{3.11}
\end{align*}
$$

Dans notre modèle, nous avons implémenté une règle qui décrit la prolifération des CML en fonction de la masse totale de PDGF-BB ($m_{\text{PDGF-BB}}(\tau, \sigma_{\theta}, T)$) qui correspond à la masse de PDGF-BB
sécrétée par la CML elle-même ($m_{\text{PDGF-BB}}^{\text{CML}}(\sigma_{\theta}, T)$) et celle diffusée par les CE jusqu'au voisinage des CML ($m_{\text{PDGF-BB}}^{\text{EC}}(\tau, T)$). Cette dernière masse est déduite du modèle de diffusion. Les paramètres de l'équation ont été identifiés d'après les données expérimentales issues de Wolf et al. (2005), consis- tant à compter le nombre de CML en fonction du temps et pour différentes masses de PDGF-BB. Le facteur $C_f(\sigma_{\theta}, T)$ de l'équation 3.11 correspond à la modélisation du phénomène de l'atrophie de la media induit par la diminution des contraintes circonférentielles. Le calcul de ce facteur est détaillé ci-après.

De plus, nous avons modélisé la prolifération des CML en fonction de la masse de TGF-$\beta$. En effet, la diminution de TGF-$\beta$ modifie le phénotype contractile des CML et induit leur prolifération (Cucina et al., 1998). À notre connaissance, la prolifération induite par la diminution de TGF-$\beta$ n'est pas prise en compte dans les modèles de l'hyperplasie intimale existants. Nous avons simulé la proba- bilité ($P_{\text{TGF-}\beta}(\tau, \sigma_{\theta}, T)$) de prolifération des CML induite par le TGF-$\beta$ en se basant sur les données expérimentales issues de Cucina et al. (1998) (Eq. 3.12). Cette probabilité dépend de la masse totale de TGF-$\beta$ autour de la CML qui est la somme de la masse de TGF-$\beta$ sécrétée par la CML elle- même ($m_{\text{TGF-}\beta}^{\text{CML}}(\sigma_{\theta}, T)$) et celle diffusée par les CE jusqu'au voisinage de la CML et issue du modèle de la diffusion ($m_{\text{TGF-}\beta}^{\text{CE}}(\tau, T)$).

<figure><img src="image_35.png" /><figcaption>FIGURE 3.15 – Probabilité de prolifération d'une CML en fonction de la masse de TGF-$\beta$. Données expérimentales issues de Cucina et al. (1998).</figcaption></figure>

$$
\begin{align}
\mathcal{P}_{\text{TGF-}\beta}(\tau, \sigma_{\theta}, T) &= A_{\text{TGF-}\beta} \exp(-m_{\text{TGF-}\beta}(\tau, \sigma_{\theta}, T)/\omega_{\text{TGF-}\beta}), \nonumber \\
A_{\text{TGF-}\beta} &= 2,936 \times 10^{-4}, \nonumber \\
m_{\text{TGF-}\beta}(\tau, \sigma_{\theta}, T) &= m_{\text{TGF-}\beta}^{\text{CML}}(\sigma_{\theta}, T) + m_{\text{TGF-}\beta}^{\text{EC}}(\tau, T) \text{ [fg]} \nonumber \\
\omega_{\text{TGF-}\beta} &= 10^{-3} \text{ fg} \tag{3.12}
\end{align}
$$

Enfin, la probabilité totale de prolifération des CML était égale à la probabilité basale ($P_{\text{basal}}$), celle induite par le PDGF-BB ($P_{\text{PDGF-BB}}(\tau, \sigma_{\theta}, T)$), et celle induite par le TGF-$\beta$ ($P_{\text{TGF-}\beta}(\tau, \sigma_{\theta}, T)$) :

$$ \mathcal{P}(\tau, \sigma_{\theta}, T) = \mathcal{P}_{\text{basal}}(T) + \mathcal{P}_{\text{PDGF-BB}}(\tau, \sigma_{\theta}, T) + \mathcal{P}_{\text{TGF-}\beta}(\tau, \sigma_{\theta}, T) \quad (3.13) $$

**Diminution de la prolifération des CML suite à une diminution des contraintes circonférentielles ($\sigma_{\theta}$) : $C_f(\sigma_{\theta}, T)$ [-]**

Bayer et al. (1999) ont montré que la diminution des contraintes circonférentielles induit une atrophie dans la media. Cette atrophie est caractérisée par une diminution de l'épaisseur de la media due à la dégradation du collagène et de l'élastine, ainsi qu'à l'apoptose excessive des CML.
Ce phénomène a été pris en compte dans le modèle de Keshavarzian et al. (2018) où une valeur négative de PDGF-BB a été associée à la diminution des contraintes et qui a induit une diminution de la prolifération des CML. Dans notre modèle, nous avons caractérisé ce phénomène par un facteur attribué aux CML qui réduit l'effet prolifératif du PDGF-BB diffusé par les CE sur les CML (Eq. 3.14). Ce facteur est appliqué lorsque les valeurs des contraintes diminuent en dessous de la valeur limite minimale du champ des contraintes basal ($\sigma_{min}$). Par manque des données expérimentales, les paramètres de la loi mathématique correspondante ont été identifiés en supposant que celle-ci suit la même tendance que la loi évoquée dans l'équation 3.6.

<figure><img src="image_36.png" /><figcaption>FIGURE 3.16 – Le facteur $C_f(\sigma_\theta, T)$ correspondant à chaque valeur de $\sigma_\theta$ pour chaque CML (Keshavarzian et al., 2018).</figcaption></figure>

si $\sigma_\theta \ge \sigma_{min}$ kPa :

$$C_f(\sigma_\theta, T) = 0$$

si $\sigma_\theta < \sigma_{min}$ kPa :

$$C_f(\sigma_\theta, T) = \beta_{\text{PDGF-BB}}^1 \times \sigma_\theta + \beta_{\text{PDGF-BB}}^2 \quad (3.14)$$

$$\beta_{\text{PDGF-BB}}^1 = 7,98 \times 10^{-5} \times T \text{ [kPa}^{-1}\text{],}$$

$$\beta_{\text{PDGF-BB}}^2 = -\sigma_\theta \times \beta_{\text{PDGF-BB}}^1 \times T \text{ [-]}$$

$T$ [heures]

### Probabilité d'apoptose des CML : $\mathcal{A}$ [-]

Afin de maintenir un état d'équilibre dans l'état non vibré, nous avons supposé que les CML possèdent une probabilité d'apoptose basale ($\mathcal{A}_{basal}(T)$) égale à la probabilité de prolifération basale :

$$\mathcal{A}_{\text{basal}}(T) = 1,46 \times 10^{-4} \times T \quad (3.15)$$

Cette probabilité est assurée par la présence de la concentration molaire basale du NO sécrétée par les CE. Quand la concentration molaire du NO est réduite, la probabilité d'apoptose des CML diminue. La probabilité d'apoptose des CML ($\mathcal{A}_{NO}$) est alors la somme de la probabilité basale ($\mathcal{A}_{basal}$) et la probabilité modulée par la concentration molaire du NO ($\mathcal{A}_{NO}(\tau, T)$) :

$$\mathcal{A}(\tau, T) = \mathcal{A}_{\text{basal}}(T) + \mathcal{A}_{\text{NO}}(\tau, T) \quad (3.16)$$

L'équation 3.17 montre l'évolution de la probabilité d'apoptose en fonction de la concentration molaire du NO. Les paramètres ont été identifiés à partir des données expérimentales issues de Krick et al.
(2002).

<figure><img src="image_37.png" /><figcaption>FIGURE 3.17 – Probabilité d’apoptose dune CML en fonction de la concentration molaire du NO. Données expérimentales issues de Krick et al. (2002).</figcaption></figure>

$$
\begin{align}
\mathcal{A}_{\text{NO}}(\tau, T) &= \gamma_{\text{NO}} \times (C_{\text{NO}}^{\text{CE}}(\tau) - \text{phys} C_{\text{NO}}^{\text{EC}}) \nonumber \\
\gamma_{\text{NO}} &= 7,317 \times 10^{-7} \text{nM}^{-1} \tag{3.17} \\
\text{phys} C_{\text{NO}}^{\text{CE}} &= 69,7 \text{nM} \nonumber
\end{align}
$$

Probabilité de migration des CML : M(τ, T) [-]

Une probabilité de migration a été attribuée aux CML en fonction de la masse de PDGF-BB sécrétée par les CE et diffusée dans la media. En effet, la migration des CML est activée uniquement par le champ de masse de PDGF-BB créé après par sa diffusion dans la media (Dardik et al., 2005). La masse de PDGF-BB sécrétée par les CML n'intervient pas ici.

Nous avons fait l'hypothèse qu'en absence de PDGF-BB, la probabilité de migration était nulle et
que la migration des CML constitue l'étape préliminaire de l'hyperplasie intimale puisque la couche
intima d'une artère saine contient uniquement des CE. La présence des CML dans l'intima est donc
la conséquence de leur migration de la media.

D'après les données expérimentales issues de Bornfeldt et al. (1994) nous avons identifié la règle
d'évolution de la probabilité de migration des CML en fonction de la masse de PDGF-BB sécrétée
par les CE et diffusée jusqu'au voisinage des CML ($m_{\text{PDGF-BB}}^{\text{CE}}(\tau, T)$) (Eq. 3.18).
<figure><img src="image_38.png" /><figcaption>FIGURE 3.18 – Probabilité de migration d'une CML en fonction de la masse de PDGF-BB. Données expérimentales issues de Bornfeldt et al. (1994).</figcaption></figure>

$$
\begin{align*}
\mathcal{M}(\tau, T) &= A_{\text{PDGF-BB}}(1 - \exp(-m_{\text{PDGF-BB}}^{\text{EC}}(\tau, T)/\omega_{\text{PDGF-BB}})) \\
A_{\text{PDGF-BB}} &= 7,913 \times 10^{-4}, \\
m_{\text{PDGF-BB}}^{\text{CE}}(\tau, T) \text{ [fg]} \\
\omega_{\text{PDGF-BB}} &= 4,9 \times 10^{-2} \text{ fg}
\end{align*}
$$

(3.18)

Probabilité de sécrétion de collagène par les CML : S<sup>C</sup>(σ<sub>θ</sub>, T) [-]

Les CML sont responsables de la synthèse du collagène en sécrétant continuellement un
taux de collagène constant dans la media (Zahedmanesh et Lally, 2012). Dans notre modèle, la
sécrétion de collagène par les CML a été exprimée par une probabilité de synthèse d'un agent de
collagène pour chaque CML.

Pour calculer cette probabilité, la première étape consiste à déterminer la masse de collagène contenue initialement dans chacun des N<sup>C</sup><sub>MEC</sub> agent de la MEC. D'après Zahedmanesh et Lally (2012), chaque CML contenue dans l'artère saine a créé, depuis sa naissance, une masse de collagène m<sup>CML</sup><sub>c</sub> telle que :

$$
m_c^{\text{CML}} = 3,1 \times 10^5 \text{ fg} \cdot \text{cellule}^{-1} \quad (3.19)
$$

D'après l'équation 3.19, la masse totale $m_c^{\text{total}}$ de collagène présente dans la section de l'artère à l'état initial pour $N_{\text{CML}}$ CML est :

$$
m_c^{\text{total}} = m_c^{\text{CML}} \times N_{\text{CML}} = 0,54 \times 10^9 \text{ fg} \quad (3.20)
$$

La masse totale a été ensuite distribuée uniformément sur les agents de collagène présents dans la *media* dans l'état initial. Par conséquent, chaque agent de collagène a été doté d'une masse égale à :

$$
m_c = m_c^{\text{total}} / N_{\text{MEC}}^{\text{C}} = 0,86 \times 10^6 \text{ fg} \quad (3.21)
$$

D'après Zahedmanesh et Lally (2012), le taux de production de masse de collagène *ṁ*<sub>c</sub> sécrétée continuellement par une CML dans l'état basale est donnée par :

$$
\dot{m}_c = 8,99 \, \text{fg} \cdot \text{h}^{-1} \cdot \text{cellule}^{-1} \quad (3.22)
$$
Afin de calculer la probabilité d'une CML à synthétiser un agent de collagène, nous avons calculé la durée en nombre d'heures ($T_0 = \frac{m_c}{\dot{m}_c}$) pour qu'une CML crée la masse de collagène présente dans un agent de collagène à l'état initial. La probabilité de synthèse d'un agent de collagène pendant une heure (la durée d'une itération $k$ du SMA) est alors l'inverse de cette durée. La probabilité basale de synthèse de collagène dans la media ($mS_{basal}^c(T)$) pendant une durée $T$ est alors égale à :

$$mS_{basal}^c(T) = 1,04 \times 10^{-5} \times T \qquad (3.23)$$

De plus, le TGF-$\beta$ sécrété par les CML module la synthèse du collagène par les CML. Nous avons ajouté une probabilité de synthèse de collagène modulée par la masse de TGF-$\beta$. Les paramètres ont été identifiés à partir de l'équation utilisée dans Keshavarzian et al. (2018) qui donne la masse de collagène synthétisée par une CML en fonction de la masse de TGF-$\beta$ pendant une heure. Cette masse de collagène synthétisée par une CML pendant une durée $T$ en fonction de la masse de TGF-$\beta$ a été traduite en une probabilité de synthèse d'un agent de collagène en suivant la même méthodologie que celle expliquée précédemment. Ainsi, la probabilité totale de synthèse de collagène par une CML pendant une heure est la somme de la probabilité basale $mS_{basal}^c(T)$ et celle modulée par la masse de TGF-$\beta$ ($S_{TGF-\beta}(\sigma_\theta, T)$) :

$$mS^c(\sigma_\theta, T) = mS_{basal}^c(T) + S_{TGF-\beta}(\sigma_\theta, T) \qquad (3.24)$$

avec

$$S_{TGF-\beta}(\sigma_\theta, T) = \gamma_{TGF-\beta} \times m_{TGF-\beta}^{CML}(\sigma_\theta, T) \qquad (3.25)$$

où $\gamma_{TGF-\beta} = 2,27 \times 10^{-5} \text{ fg}^{-1}$ et $m_{TGF-\beta}^{CML}$ en [fg].

D'autre part, Okada et al. (1987) ont montré que les CML possédant un phénotype sécrétoire synthétisent deux fois plus du collagène que les CML de phénotype contractile. Nous avons fait l'hypothèse que les CML qui ont migré vers l'intima perdent leur phénotype contractile et exhibent un phénotype sécrétoire. Dans les modèles existants de l'hyperplasie intimale, l'épaississement du à la synthèse du collagène dans l'intima est souvent négligé, ce qui peut sous-estimer la sténose artérielle résultante. Ainsi, dans notre modèle, les agents de CML dans l'intima sont dotés d'une probabilité de synthèse de collagène dans l'intima plus élevée que celle dans la media. Cette probabilité $^iS_{basal}^c(T)$ est alors donnée par :

$$^iS_{basal}^c(T) = 2 \times mS_{basal}^c(T) = 2,08 \times 10^{-5} \times T \qquad (3.26)$$

La synthèse de collagène dans l'intima est également modulée par le TGF-$\beta$ sécrété par les CML suivant l'équation 3.25. La probabilité totale de synthèse du collagène dans l'intima ($^iS(T, \sigma_\theta)$) est alors définie par :

$$^iS(T, \sigma_\theta) = ^iS_{basal}^c(T) + S_{TGF-\beta}(T, \sigma_\theta) \qquad (3.27)$$
**Probabilité de dégradation du collagène : $D^c(\tau, \sigma_\theta, T)$ [-]**

Dans l'état basal, les CML dans la media sécrètent continuellement des MMP-1 qui sont des enzymes comme les MMP-2, responsables de la dégradation du collagène (Keshavarzian et al., 2018). La synthèse basale du collagène dans l'état basal est donc équilibré par une dégradation basale qui assure la maintien d'une quantité de collagène constante. Nous avons considéré que les probabilités basales de dégradation ($mD_{basal}^c(T)$) et de synthèse ($mS_{basal}^c(T)$) de collagène dans la media sont alors égales.

$$mD_{basal}^c(T) = mS_{basal}^c(T) = 1,04 \times 10^{-5}. \qquad (3.28)$$

De plus, le MMP-2 sécrété par les CML contribue à la dégradation du collagène dans la media. Ce phénomène est modélisé par une probabilité de dégradation en fonction de la masse de MMP-2. D'après la masse de collagène dégradée par une masse de MMP-2, nous avons calculé la probabilité de dégradation d'un agent de collagène par une CML en fonction de la masse de MMP-2. La formulation mathématique a été établie à partir de l'équation issue de Zahedmanesh et Lally (2012) et qui décrit la masse de collagène dégradée par une unité de masse de MMP-2. Finalement, la probabilité de dégradation du collagène était la somme de la probabilité basale ($mD_{MMP-2}^c(T)$) et la probabilité modulée par la masse de MMP-2 ($mD_{MMP-2}^c(\tau, \sigma_\theta, T)$):

$$mD^c(\tau, \sigma_\theta, T) = mD_{basal}^c(T) + mD_{MMP-2}^c(\tau, \sigma_\theta, T) \qquad (3.29)$$

$$mD_{MMP-2}^c(\tau, \sigma_\theta, T) = \gamma_{MMP-2}^1 \times m_{MMP-2}(\tau, \sigma_\theta, T) \qquad (3.30)$$

où $\gamma_{MMP-2}^1 = 3,5 \times 10^{-4} \text{ fg}^{-1}$ et $m_{MMP-2}(\tau, \sigma_\theta, T) = m_{MMP-2}^{CML}(\tau, T) + m_{MMP-2}^{CML}(\sigma_\theta, T)$ en [fg].

**Probabilité de dégradation de l'élastine : $D^e(\tau, \sigma_\theta, T)$ [-]**

La dégradation basale de l'élastine n'a pas été prise en compte dans notre modèle, en raison de sa longue demi-vie (Humphrey et Na, 2002a). Ainsi, la dégradation de l'élastine dans la media a été activée uniquement en présence du MMP-2 et du MMP-9 sécrétés par les CML (Zahedmanesh et Lally, 2012). Les règles régissant les probabilités de dégradation de l'élastine en fonction des masses de MMP-2 et MMP-9 ($D_{MMP-2}^e$ et $D_{MMP-9}^e$) ont été identifiées à partir des équations issues de Zahedmanesh et Lally (2012) qui donnent la masse de l'élastine dégradée par une unité de masse de MMP-2 et de MMP-9 en suivant la même méthodologie décrite précédemment. La probabilité totale de la dégradation de l'élastine est ainsi donnée par :

$$D^e(\tau, \sigma_\theta, T) = D_{MMP-2}^e(\tau, \sigma_\theta, T) + D_{MMP-9}^e(\sigma_\theta, T) \qquad (3.31)$$

$$D_{MMP-2}^e(\tau, \sigma_\theta, T) = \gamma_{MMP-2}^2 \times m_{MMP-2}(\tau, \sigma_\theta, T) \qquad (3.32)$$

$$D_{MMP-9}^e(\sigma_\theta, T) = \gamma_{MMP-9} \times m_{MMP-9}(\sigma_\theta, T) \qquad (3.33)$$

avec $\gamma_{MMP-2}^2 = 3,14 \times 10^{-6} \text{ fg}^{-1}$, $\gamma_{MMP-9} = 1,036 \times 10^{-6} \text{ fg}^{-1}$, $m_{MMP-2}(\tau, \sigma_\theta, T) = m_{MMP-2}^{CML}(\tau, T) + m_{MMP-2}^{CML}(\sigma_\theta, T)$ en [fg] et $m_{MMP-9}(\sigma_\theta, T) = m_{MMP-9}^{CML}(\sigma_\theta, T)$ en [fg].
### 3.3.4/ DIFFUSION DU PDGF-BB ET DU TGF-β SÉCRÉTÉS PAR LES CE

Dans notre SMA, les CE peuvent se déplacer quand elles sont mises en mouvement par les agents CML et les agents de la MEC. Les CE possèdent également des probabilité de prolifération et d'apoptose basales et sont susceptibles d'être détériorées suite à des sollicitations mécaniques. Néanmoins, nous n'avons pas pris en compte ces phénomènes dans notre modèle et nous avons considéré que le nombre des CE reste constant durant le temps et que l'endothélium reste intact.

Les CE sont capables de sécréter des médiateurs de l'hyperplasie intimale comme le PDGF-BB, le TGF-β et le NO en fonction des valeurs du WSS. Ces médiateurs sont ensuite diffusés dans la paroi artérielle. Ils agissent donc d'une manière paracrine et peuvent activer des phénomènes cellulaires dans la media comme la prolifération et la migration des CML.

Notons que dans notre modèle, la sécrétion des médiateurs par les CE n'aurait pas d'effet sur les CML si leur diffusion dans la paroi artérielle n'était pas prise en compte. Par conséquent, nous avons effectué un couplage du SMA avec un modèle de diffusion, appliqué à chaque itération $k$ (Figure 3.3), qui simule la diffusion des médiateurs par les CE durant la durée $T$ de chaque itération $k$.

Nous avons modélisé la diffusion des deux facteurs de croissance, PDGF-BB et du TGF-β, sécrétés par les CE. Nous n'avons pas pris en compte la diffusion du NO en raison de sa rapidité à atteindre un état d'équilibre (section 3.3.3.2).

Nous considérons que chaque CE correspond à une source ponctuelle continue qui diffuse un taux de masse constant durant le temps ($\dot{m}_{\text{PDGF-BB}}^{\text{CE}}$ et $\dot{m}_{\text{TGF-β}}^{\text{CE}}$ donnés par les équations 3.2 et 3.3). Dans le cadre de la diffusion radiale, la distribution de la masse de ces facteurs de croissance dans la paroi de l'artère correspondait à la somme des masses diffusées par chaque CE.

L'équation de diffusion (deuxième loi de diffusion de Fick) est résolue pour chaque facteur de croissance comme suit :

$$ \frac{\partial m_{\text{PDGF-BB}}^{\text{CE}}(\mathbf{x}, t)}{\partial t} = D_{\text{PDGF-BB}} \nabla^2 m_{\text{PDGF-BB}}^{\text{CE}}(\mathbf{x}, t) + f_{\text{PDGF-BB}}(\mathbf{x}, t) \quad (3.34) $$

$$ \frac{\partial m_{\text{TGF-β}}^{\text{CE}}(\mathbf{x}, t)}{\partial t} = D_{\text{TGF-β}} \nabla^2 m_{\text{TGF-β}}^{\text{CE}}(\mathbf{x}, t) + f_{\text{TGF-β}}(\mathbf{x}, t) \quad (3.35) $$

avec $m_{\text{PDGF-BB}}^{\text{CE}}(\mathbf{x}, t)$ et $m_{\text{TGF-β}}^{\text{CE}}(\mathbf{x}, t)$ la masse de PDGF-BB et TGF-β respectivement à $\mathbf{x} = (x,y)$ dans l'artère et au temps $t \in [0, T]$, $T$ représente la durée de chaque itération $k$ dans le SMA, $\nabla^2$ représente le Laplacien par rapport à $\mathbf{x}$, $D_{\text{PDGF-BB}}$ et $D_{\text{TGF-β}}$ les coefficients de diffusion de PDGF-BB et TGF-β respectivement, et $f_{\text{PDGF-BB}}(\mathbf{x}, t)$ et $f_{\text{TGF-β}}(\mathbf{x}, t)$ correspondent aux termes sources. Ces termes sources sont définis à partir des taux de production de masse de PDGF-BB et du TGF-β, qui sont indépendants du temps dans notre modèle ($\dot{m}_{\text{PDGF-BB}}^{\text{CE}}(\tau)$ et $\dot{m}_{\text{TGF-β}}^{\text{CE}}(\tau)$). Les positions des CE $\xi_{i,1}, \dots, \xi_{i,N_{\text{CE}}}$ de $N_{\text{CE}}$ sources et les taux de masse sécrétés sont ensuite utilisés pour définir les termes sources de l'équation de diffusion comme suit :

$$ f_{\text{PDGF-BB}}(\mathbf{x}) = \dot{m}_{\text{PDGF-BB}}^{\text{CE}}(\tau) \sum_{i=1}^{N_{\text{CE}}} \delta(\mathbf{x} - \xi_i) \quad (3.36) $$
$$f_{\text{TGF-}\beta}(\mathbf{x}) = \dot{m}_{\text{TGF-}\beta}^{\text{CE}}(\tau) \sum_{i=1}^{N_{\text{CE}}} \delta(\mathbf{x} - \xi_i) \qquad (3.37)$$

où $\delta(\mathbf{x} - \xi_i)$ correspond à la fonction de distribution de Dirac en 2D.

Le maillage utilisé dans la discrétisation de l'équation de diffusion correspond à celui de la grille spatiale du SMA. Le maillage est récupéré du SMA à chaque itération $k$ et contient les positions des CE et leurs taux de production de masse en fonction de la valeur du WSS appliqué dans le SMA. L'équation de diffusion est donc résolue à chaque itération $k$ du SMA pour $0 \le t \le T$. Ensuite, à $t = T$, la distribution finale des masses de PDGF-BB et TGF-$\beta$ sont introduites dans le SMA. Dans notre modèle, les patches possèdent une variable décrivant la masse des facteurs qu'ils contiennent. Par conséquent, le nouveau champ des masses des facteurs de croissance est attribué aux mailles à chaque itération et correspond aux nouvelles valeurs de masse initiales. Ainsi, à chaque itération $k = 1, ..., K$, les conditions initiales introduites à $t = 0$ dans le modèle de diffusion ($k m_{\text{PDGF-BB}}^{\text{CE}}(\mathbf{x}, 0)$ et $k m_{\text{TGF-}\beta}^{\text{CE}}(\mathbf{x}, 0)$) correspondent à la distribution de la masse finale ($t = T$) obtenue par le modèle de diffusion à l'itération précédente ($k^{-1} m_{\text{PDGF-BB}}^{\text{CE}}(\mathbf{x}, T)$ et $k^{-1} m_{\text{TGF-}\beta}^{\text{CE}}(\mathbf{x}, T)$):

$$k m_{\text{PDGF-BB}}^{\text{CE}}(\mathbf{x}, 0) = k^{-1} m_{\text{PDGF-BB}}^{\text{CE}}(\mathbf{x}, T) \quad k = 1, ..., K \quad \forall \mathbf{x} \qquad (3.38)$$

$$k m_{\text{TGF-}\beta}^{\text{CE}}(\mathbf{x}, 0) = k^{-1} m_{\text{TGF-}\beta}^{\text{CE}}(\mathbf{x}, T) \quad k = 1, ..., K \quad \forall \mathbf{x} \qquad (3.39)$$

Le terme source était également mis à jour par les nouvelles coordonnées des CE ($\xi_i$) qui ont été modifiées suite à la simulation des mouvements des agents au sein du SMA.

Par ailleurs, à $k = 0$, première itération du SMA, et $t = 0$, le temps initial de la diffusion, les conditions initiales du PDGF-BB et TGF-$\beta$ correspondent à :

$$0 m_{\text{PDGF-BB}}^{\text{CE}}(\mathbf{x}, 0) = 0 \qquad (3.40)$$

$$0 m_{\text{TGF-}\beta}^{\text{CE}}(\mathbf{x}, 0) = \text{phys} m_{\text{TGF-}\beta}^{\text{CE}}(\mathbf{x}) \qquad (3.41)$$

avec $0 m_{\text{PDGF-BB}}^{\text{CE}}(\mathbf{x}, 0)$ représente la distribution de la masse de PDGF-BB à $k = 0$ et $\text{phys} m_{\text{TGF-}\beta}^{\text{CE}}(\mathbf{x})$ correspond à la distribution de la masse de TGF-$\beta$ dans l'état basal obtenue d'un calcul préliminaire de la diffusion de TGF-$\beta$.

En outre, nous avons considéré que les facteurs de croissance qui se diffusent dans la lumière de l'artère ($\|\mathbf{x}\| \le r_i$, $\|\mathbf{x}\|$ est la norme euclidienne de $\mathbf{x}$) sont immédiatement évacués par le sang. Afin de modéliser ce phénomène, nous avons appliqué la condition $m_{\text{PDGF-BB}}^{\text{CE}}(\mathbf{x}, t) = 0$ et $m_{\text{TGF-}\beta}^{\text{CE}}(\mathbf{x}, t) = 0$ sur $\|\mathbf{x}\| \le r_i$.

Par manque de données expérimentales sur la diffusion des facteurs de croissance in-vivo, deux cas de conditions limites ont été testés —milieu fermé au niveau du rayon externe de la media (considéré comme le cas de référence dans nos simulations) et milieu infini— dans le but d'étudier leur influence sur l'évolution du système.
### 3.3.5/ ALGORITHMES NUMÉRIQUES QUI DÉCRIVENT LA DYNAMIQUE DES CML ET DE LA MEC

Les phénomènes subits par les agents au sein du SMA sont souvent accompagnés par des mouvements d'agents dans la grille spatiale. Par exemple, durant la migration, une CML se déplace de la media vers l'intima par des pas discrets. Le déplacement des agents au sein de notre SMA est contraint par la forme du maillage utilisé. Ainsi, nous avons développé des algorithmes qui décrivent le mouvement subi par les agents lors de leur interaction au sein du SMA. Ces algorithmes permettent également de conserver la symétrie cylindrique de l'artère dans le cas d'une croissance uniforme et éviter les anisotropies indésirables liées à la forme du maillage (section 2.6.3.1). Les phénomènes biologiques appliqués aux CML dans le modèle sont la prolifération, l'apoptose, la migration ainsi que la dégradation et la sécrétion des fibres de collagène. Les algorithmes développés décrivent le mouvement des agents au cours de l'évolution du système.

Premièrement, nous définissons le voisinage de Moore d'un agent au sein du SMA. Ce voisinage correspond aux huit mailles (*patches*) voisines entourant l'agent, positionné au centre (figure 3.19).

<figure><img src="image_39.png" /><figcaption>FIGURE 3.19 – Schéma illustrant les huit voisins d'une CML constituant le voisinage de Moore.</figcaption></figure>

La prolifération et l'apoptose des CML sont basées sur des probabilités ($\mathcal{P}$ et $\mathcal{A}$ respectivement) et sont exécutées consécutivement. En effet, une évaluation a été effectuée à chaque itération pour déterminer quel événement une CML doit subir. À chaque itération $k$, un nombre $0 \le p \le 1$ est généré suivant une loi uniforme.

Si $p \le \mathcal{P}$ alors la CML (cellule mère) subit une prolifération et crée un nouvel agent de type CML (cellule fille). La cellule fille est placée dans l'un des *patches* vides, choisi aléatoirement, au voisinage de Moore de la cellule mère. Si tous les *patches* voisins sont occupés, un algorithme a été développé pour créer un *patch* vide voisin vers lequel la cellule fille puisse se déplacer (Algorithme 1 et figure 3.20).
<figure><img src="image_40.png" /><figcaption>FIGURE 3.20 – Schéma illustrant le mouvement des CML dans la media lors de la prolifération.</figcaption></figure>

**Algorithm 1** Pseudocode de l'algorithme suivi par une CML lors de la prolifération

**Require:** $p \le \mathcal{P}$
1: **neighbor-empty-patches** ← l'ensemble des places vides au voisinage de Moore de la CML en prolifération
2: **if** neighbor-empty-patches $\ne$ Ø **then**
3:     Créer une CML-fille
4:     Déplacer la CML-fille vers un patch des neighbor-empty-patches ▸ Le patch est choisi aléatoirement
5:     **else if** neighbor-empty-patches= Ø **then**
6:     **while** neighbor-empty-patches= Ø **do**
7:         closest-empty-patch ← le patch vide le plus proche de la CML en prolifération
8:         closest-non-empty-patch ← le patch voisin de closest-empty-patch le plus proche de la CML en prolifération
9:         Déplacer closest-non-empty-patch vers le closest-empty-patch
10:        **end while**
11:        Créer une CML-fille
12:        Déplacer la CML-fille vers le patch vide des neighbor-empty-patches.
13:        **end if**

L'évaluation de l'apoptose est effectuée avec le même tirage $p$ que celui de la prolifération, et pour $pp \ge (1 - \mathcal{A})$ comme condition de déclenchement de l'apoptose, afin d'éviter qu'une cellule subisse
à la fois une prolifération et une apoptosis durant une même itération.

Ainsi, si $p \ge (1 - \mathcal{A})$, la CML subit une apoptosis et sera éliminée du système. Un algorithme est alors appliqué afin de remplacer le *patch* vide de la CML apoptotique (Algorithme 2 et figure 3.20). Notons que cette évaluation n'est valable que lorsque les conditions $\mathcal{P} < (1 - \mathcal{A})$ et $\mathcal{P}, \mathcal{A} \ll 1$ soient vérifiées, ce qui est le cas dans notre modèle.

<figure><img src="image_41.png" /><figcaption>FIGURE 3.21 – Schéma illustrant le mouvement des CML dans la *media* lors de la prolifération.</figcaption></figure>

**Algorithm 2** Pseudocode de l'algorithmme suivi par une CML lors de l'apoptose

**Require:** $p \ge (1 - \mathcal{A})$
1: Éliminer la CML apoptotique du SMA et créer un *patch* vide à sa place
2: *closest-non-empty-patch-on-boundary* ← le *patch* non vide le plus proche de la CML apoptotique et situé sur les limites de l'artère.
3: *empty-patch* ← le *patch* vide de la CML éliminée
4: **while** le *patch* de *closest-non-empty-patch-on-boundary* $\ne$ vide **do**
5:     *closest-neighbor-to-boundary* ← l'agent voisin de *empty-patch* le plus proche de *closest-non-empty-patch-on-boundary*
6:     Déplacer *closest-neighbor-to-boundary* vers *empty-patch*
7:     *empty-patch* ← nouveau *patch* vide libéré par le déplacement de *closest-neighbor-to-boundary*
8: **end while**

La synthèse et la dégradation des fibres de collagène, et la dégradation des fibres d'élastine par les CML suivent les mêmes algorithmes que ceux de la prolifération et de l'apoptose. Un nombre
$0 \le p \le 1$ est généré et comparé avec les probabilités d'une CML à synthétiser ou dégrader des agents de la MEC. Si $p \le mS^c$, une CML crée un nouvel agent de type MEC (collagène) suivant l'algorithme 1. En revanche, si $p \ge (1 - mD^c)$, l'agent de collagène le plus proche de la CML est éliminé de la media suivant l'algorithme 2. D'autre part, une nouvelle évaluation est effectuée pour la dégradation de l'élastine. Si $p \ge (1 - mD^e)$, l'agent d'élastine le plus proche de la CML est éliminé suivant l'algorithme 2. Dans l'intima, il n'y a pas de dégradation de la MEC, seule la synthèse de collagène par les CML présentes dans l'intima ($iS^c$) est prise en compte suivant l'algorithme 1.

Une autre évaluation est effectuée en générant un nombre $0 \le p \le 1$ aléatoire pour évaluer la probabilité de migration d'une CML. Si $p \le M$, la migration de la CML est activée. Lorsqu'une CML subit une migration, elle se déplace suivant les patches vides dans la direction de l'intima. Si aucun patch vide voisin existe, la cellule en migration pousse l'un des agents se trouvant sur les patches ayant des distances plus proches de l'intima, vers le patch vide le plus proche. La CML peut alors se déplacer vers le patch devenu vide (Figure 3.22 et Algorithme 3). La CML possède une vitesse de migration $V_{mig} = 10 \ \mu m/h$, par conséquent, à chaque itération $k$, la CML se déplace d'un seul patch (de dimension $10 \ \mu m$) jusqu'à ce qu'elle arrive dans l'intima où elle arrête de migrer. Le patch vide créé est ensuite rempli suivant l'algorithme 2.

<figure><img src="image_42.png" /><figcaption>FIGURE 3.22 – Schéma illustrant le mouvement des CML dans la media lors de la migration.</figcaption></figure>