Les thérapies ciblant HER2 et les inhibiteurs de checkpoints immunitaires ont permis des améliorations de survie des patients atteints d’adénocarcinome œsogastriques métastatiques, mais le pronostic associé à ces cancers reste sombre. La claudine 18.2 est une protéine des jonctions serrées, exprimée par les cellules épithéliales de la muqueuse gastrique. Cette protéine est surexprimée dans certains adénocarcinomes gastriques, de la jonction œsogastrique et de l’œsophage, mais aussi pancréatiques, ovariens et pulmonaires. Son épitope est exprimé à la surface des cellules par délocalisation au cours de la carcinogenèse et devient alors une cible thérapeutique. Le zolbetuximab, anticorps monoclonal ciblant la claudine 18.2 a montré une amélioration de la survie en première ligne métastatique chez les patients atteints de cancers œsogastriques claudine 18.2-positifs, dans deux études de phase III. Les CAR-T cell ciblant spécifiquement cette protéine ont également montré une certaine efficacité à partir de la deuxième ligne de traitement. Compte tenu de l’évolution probable des pratiques et des algorithmes de traitement selon le statut d’expression de la claudine 18.2, cette revue a pour objectifs de présenter la physiopathologie, les données d’efficacité et de toxicité des médicaments ciblant la claudine 18.2, et de discuter les futurs défis pour la prise en charge des patients atteints des adénocarcinomes gastriques et de la jonction œsogastriques claudine 18.2-positifs.

Therapies targeting HER2 and immune checkpoint inhibitors have improved survival in patients with metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma, but the prognosis associated with these cancers remains poor. Claudin 18.2 is a tight junction protein expressed in the oeso-gastric mucosa. Some gastric and gastro-oesophageal junction adenocarcinoma overexpress this protein, as well as some pancreatic, ovarian and pulmonary cancers. In pathological context, its epitope may be exposed at the surface of cells and therefore makes it an interesting therapeutic target. Zolbetuximab, a monoclonal antibody targeting claudin 18.2, showed a survival benefit in first line metastatic treatment in patients with claudin 18.2 positive gastric and gastro-oesophageal junction adénocarcinoma, in two phase III studies. CAR T-cells specifically targeting this protein have also shown promising efficacy from the second line of treatment. Considering the probable impact of the expression status of claudin 18.2 in future treatment algorithms, this review aims to present the pathophysiology underlying the targeting of claudin 18.2, summarize state of the art results of anti-claudin 18.2 therapies and discuss future challenges for the management of patients with claudin 18.2 positive gastric and gastro-oesophageal junction adenocarcinoma.

# Introduction

Les adénocarcinomes œsogastriques représentent la quatrième cause de mortalité par cancer en France chez l’homme et la cinquième chez la femme. Ils sont souvent découverts à un stade avancé, non opérable, et sont donc de mauvais pronostic. Néanmoins de nombreux progrès thérapeutiques et théranostiques sont en cours, avec de rapides évolutions des algorithmes de prise en charge.

Le standard thérapeutique au stade localement avancé non accessible à une chirurgie ou métastatique est actuellement une chimiothérapie de première ligne à base de sel de platine et une fluoropyrimidine, associée éventuellement à une thérapie anti-HER2 et/ou anti-PD1 selon le niveau d’expression d’HER2 et celui de PD-L1 selon le score combiné positif CPS, respectivement. Pour les patients avec une tumeur surexprimant HER2 (HER2 3+ en IHC ou 2+ avec amplification génique en hybridation in situ), le traitement de première ligne est un doublet à base de platine, plus trastuzumab, combiné au pembrolizumab en cas de score CPS PD-L1≥1 depuis la publication en 2023 de l’étude KEYNOTE 811 (AMM européenne obtenue ; remboursement en attente) [1,2]. Pour les patients avec une tumeur sans surexpression de HER2, le traitement repose sur un doublet à base de platine, plus un anti-PD1 en cas de score CPS PD-L1≥1 (pembrolizumab ; AMM européenne obtenue, remboursement en France pour CPS≥10) ou ≥ 5 (nivolumab ; AMM européenne avec remboursement en France) [2,3]. Pour les patients avec une tumeur sans surexpression de HER 2 et score CPS PD-L1<1, une intensification par trichimiothérapie par TFOX (docetaxel, cisplatine, 5-fluouracil) est également possible [4].

Deux études de phase III ont récemment montré une amélioration significative du pronostic des patients avec l’ajout à la chimiothérapie de première ligne d’un anticorps monoclonal ciblant une protéine des jonctions serrées, la claudine 18.2 (CLDN 18.2), pour les patients dont la tumeur surexprimait ce marqueur [5,6]. L’objectif de cette revue est d’apporter le rationnel biologique sous-jacent à cette nouvelle cible thérapeutique, de synthétiser les résultats des études ayant évalué des molécules anti-claudine-18.2 et de présenter les perspectives et défis à venir pour l’intégration de ces nouvelles molécules dans l’arsenal thérapeutique pour les patients atteints d’adénocarcinome œsogastrique localement avancé non opérable ou métastatique.

# Jonctions serrées et familles de claudines

Les jonctions serrées sont un complexe de protéines présentes au domaine apical des cellules épithéliales de l’organisme [7]. Elles ont pour rôles principaux : l’adhérence des cellules entre elles, permettant l’étanchéité de l’épithélium ; la régulation du passage des ions, macromolécules et cellules immunitaires ; le transport paracellulaire pour de nombreux ions ; et la polarisation des cellules épithéliales en distinguant le domaine apical du domaine basolatéral. Ces jonctions serrées sont intimement liées au cytosquelette, notamment à l’actine, et sont composées de plusieurs protéines parmi lesquelles les claudines.

Vingt-sept sous-types de claudine ont été identifiés chez l’homme. Certaines claudines ont une distribution ubiquitaire tandis que d’autres se retrouvent de manière spécifique dans certains épithéliums. C’est le cas de la claudine 18 qui possède deux variants distincts via leur première boucle extra-cellulaire et leur branche N-terminale. Le variant 18.1 prédomine dans l’épithélium pulmonaire tandis que le variant 18.2 (CLDN18.2) est exprimé uniquement au sein de l’épithélium fovéolaire de surface de la muqueuse gastrique en situation physiologique [8].

En situation pathologique, la CLDN18.2 peut subir une perte d’expression, notamment via l’infection à Helicobacter pylori, ce qui provoque un blocage du transport paracellulaire de H+ aboutissant à une gastrite chronique favorisant le développement de cancer gastrique. Inversement, la CLDN18.2 peut être surexprimée dans certains adénocarcinomes gastriques mais également de manière ectopique dans certains adénocarcinomes du pancréas, adénocarcinomes mucineux de l’ovaire et adénocarcinomes non à petites cellules du poumon. Son gain d’expression est retrouvé aussi bien dans la tumeur primitive que dans les métastases ganglionnaires et à distance. Les mécanismes de régulation de l’expression de la CLDN18.2 sont variés, mais impliquent la voie de signalisation PKC ainsi que ERK/MAPK. Le rôle de la méthylation du promoteur de la CLDN18.2 a également été mis en évidence, une hyperméthylation étant associée à un blocage de transcription et une diminution de l’expression de la protéine [9]. L’architecture cellulaire et les jonctions serrées sont donc modifiées et la CLDN18.2 dévoile son épitope à la surface de la cellule. Elle est également responsable de l’activation des voies de signalisations MAPK et PI3K/AKT (figure 1
                     ).

# Expression de la claudine 18.2 dans les cancers digestifs

L’étude de l’expression de la CLDN18.2 est réalisée par immunohistochimie (IHC) (figure 2
                     ). Pour les cancers œsogastriques, le marquage attendu est membranaire, et évalué de façon semi-quantitative en tenant compte à la fois de l’intensité du marquage (faible, modéré, intense) et du pourcentage de cellules tumorales marquées à chaque niveau d’intensité. Cette expression est hétérogène dans la tumeur. Plusieurs anticorps plus ou moins spécifiques de l’isoforme 18.2 existent, dans la plupart des études il s’agit d’anticorps dirigés contre le site C-ter, et également différents types d’automates, mais il n’y a actuellement pas de standard établi. De plus, il n’existe pas de recommandation sur la zone de la tumeur à tester. Enfin, il n’y a pas de définition claire du pourcentage de cellules tumorales permettant de parler de surexpression, les seuils utilisés ainsi que les kits d’anticorps varient selon les études (tableau I
                     ). Les niveaux d’expression de la CLDN 18.2 parmi les tumeurs pour les deux études de phase III GLOW et SPOTLIGHT s’illustrent par une courbe de prévalence en U, avec peu de tumeurs présentant des niveaux d’expression intermédiaire [10] ; il s’agit là d’un élément important car il suggère que le risque d’effet seuil est faible lors de l’analyse théranostique [5,6].

À l’heure actuelle, il n’existe pas d’argument pour une association entre la surexpression de la CLDN18.2 dans les adénocarcinomes gastriques et de la jonction œsogastrique et la survie globale quel que soit le stade TNM, la localisation, le statut HER2 ou le score CPS [11,12]. Une étude récente conduite sur 4000 patients a montré une association significative entre la surexpression de la CLDN18.2 (> 75 % des cellules avec expression 2+ et 3+ soit un marquage « intense » à « modéré ») et le type histologique diffus, la population caucasienne, l’âge inférieur) 65 ans ainsi que le sexe féminin [10]. Une autre étude a montré une association entre la surexpression de la CLDN18.2 et l’absence d’amplification d’HER 2 dans les adénocarcinomes de l’œsophage [13]. L’étude la plus récente, sur 408 cas, retrouvait 24 % de tumeurs CLDN18.2-positives, parmi lesquelles 15 % étaient HER2-positives, et 74 % étaient CPS PD-L1≥1 [12].

# Développement du zolbetuximab, anticorps spécifique de la claudine 18.2

## Efficacité et tolérance

Le zolbetuximab est un anticorps monoclonal chimérique anti-IgG1 ciblant spécifiquement la CLDN18.2. En se liant à son épitope alors découvert à la surface de la cellule en situation pathologique, il active les complexes Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) et complement-dependent cytotoxicity (CDC), ce qui mène à l’apoptose de la cellule. Des études in vitro et in vivo chez la souris ont retrouvé une activité antitumorale sélective de cet anticorps sur les cellules tumorales surexprimant la CLDN18.2 [14].

Les résultats principaux des études cliniques sont présentés dans le tableau I. L’étude de phase 2, MONO, s’est intéressée à l’activité antitumorale du zolbetuximab en monothérapie dans les adénocarcinomes œsogastriques métastatiques en deuxième ligne [15]. La tumeur des patients sélectionnés devait exprimer la CLDN 18.2 de manière modérée à intense dans au moins 50 % des cellules tumorales. Le critère de jugement principal était la réponse objective à onze semaines. Le taux de réponse objective (ORR) était de 9 % et le taux de contrôle de la maladie (DCR) à 23 %. Ces chiffres étaient supérieurs dans le sous-groupe de patients exprimant la CLDN18.2 dans plus de 70 % des cellules tumorales (ORR à 14 % et DCR à 31 %). Les toxicités liées au zolbetuximab étaient principalement gastro-intestinales avec 15 % de nausées et 22 % de vomissements de grade 3 ou 4.

Un second essai de phase 2, FAST, contrôlé, randomisé et multicentrique international a évalué l’ajout du zolbetuximab ou d’un placebo à une chimiothérapie de première ligne associant l’epi-rubicine, l’oxaliplatine et la capecitabine (EOX) dans les adénocarcinomes œsogastriques inopérables ou métastatiques [16]. Le seuil d’expression de la CLDN18.2 était de 40 %, avec une stratification entre 40–70 % et > 70 %. Le critère de jugement principal était la survie sans progression (PFS). Les résultats ont montré un gain significatif de PFS dans la population incluse, avec un gain absolu de 2,3 mois en médiane et un HR à 0,44 IC 95 % (0,29–0,67) (tableau I). L’amélioration de la PFS était plus importante dans la sous-population exprimant la CLDN 18.2>70 % (gain absolu de 3,3 mois en PFS médiane [PFSm], HR 0,38 IC 95 % [0,23–0,62]) et était non significatif dans le sous-groupe exprimant la CLDN entre 40 % et 70 % (HR 0,71 IC 95 % [0,32–1,57], p
                        =0,49). Un troisième groupe de patients, traité avec une dose augmentée de zolbetuximab (1000mg/m2), n’avait pas d’amélioration d’efficacité et par contre était associé à une augmentation de la toxicité digestive.

L’étude de phase 3 SPOTLIGHT a étudié l’ajout du zolbetuximab (800mg/m2 au premier cycle, puis 600mg/m2 toutes les trois semaines), versus placebo, au FOLFOX6m (toutes les deux semaines) en première ligne de traitement [5]. Le seuil d’expression de la CLDN18.2 était à 75 % ; les tumeurs HER2-positives étaient exclues de l’étude. Les résultats montrent un gain significatif en PFS (PFSm 8,67 versus 10,61 dans le groupe expérimental, HR 0,75 IC 95 % [0,59–0,94], p
                        <0,01), et en survie globale (OS ; 15,5 versus 18,2 mois dans le bras zolbetuximab, HR 0,75 IC 95 % [0,60–0,93], p
                        <0,01). Les effets secondaires les plus fréquents étaient gastro-intestinaux avec 81 % de nausées et 75 % de vomissements dans le groupe d’étude dont 16,1 % de grade ≥3. Ces effets secondaires de grade≥3 ont été diminués avec un traitement antiémétique adapté, avec un taux inférieur à 10 % après le deuxième cycle de traitement.

La seconde étude de phase III, GLOW, a évalué l’ajout du zolbetuximab, versus placebo, à l’association capecitabine et oxaliplatine (CAPOX), dans la même population et avec le même seuil d’expression de la CLDN 18.2 que SPOTLIGHT. Les résultats sont similaires, avec un gain de PFS de deux mois (PFSm 8,2 versus 6,8 en faveur du zolbetuximab, HR 0,69 IC 95 % [0,54–0,87], p
                        <0,01). Le gain était également significatif en OS (14,4 versus 12,2 mois en faveur du zolbetuximab), HR 0,77 IC 95 % (0,61–0,96, p
                        =0,01). De manière similaire, la toxicité digestive était rapidement contrôlable avec traitement antiémétique adapté, inférieure à 2 % de nausées et vomissements de grade 3 et 4 à partir du deuxième cycle.

Ces deux dernières études retrouvent un gain significatif de PFS et d’OS mais ne retrouvent pas d’amélioration significative du taux de réponse objective (ORR 61 %, IC 95 % 54–67 versus 62 %, IC 55–69 en faveur du groupe placebo dans SPOTLIGHT et 42,5 %, IC 36–48 versus 40,4 %, IC 34–46 en faveur du groupe zolbetuximab+CAPOX dans GLOW). Il semblerait que le zolbetuximab prolonge donc la stabilisation de la maladie sans induire de réponse mesurable plus importante. Il n’y a pour le moment pas d’explication claire à cette constatation, mais le taux de réponse n’est pas nécessairement corrélé à la PFS ni à l’OS.

De plus, le gain de PFS et d’OS n’était pas retrouvé dans le sous-groupe des localisations de la jonction œsogastrique dans les études GLOW et SPOTLIGHT. Néanmoins, devant la petite taille de l’échantillon de ce sous-groupe, l’impact de la localisation tumorale sur l’efficacité du zolbetuximab reste à évaluer.

## Mécanismes d’échappement

À ce jour, peu de mécanismes de résistances au zolbetuximab et aux autres thérapies ciblant CLDN18.2 ont été décrits. L’efficacité du zolbetuximab est principalement liée à l’ADCC et au CDC et non à une inhibition des voies de signalisation. Néanmoins, le profil d’expression de la CLDN 18.2 reste hétérogène au sein de la tumeur, ce qui pourrait expliquer certaines progressions sous ce traitement. Dans l’étude FAST, deux patients ont développé des anticorps anti-médicaments (anti-zolbetuximab) à la suite de son administration, pouvant expliquer certaines résistances.

## Intégration dans l’arsenal thérapeutique

Les modalités d’intégration du zolbetuximab (dont l’autorisation de mise sur le marché européenne est en cours d’étude) à l’algorithme de prise en charge de première ligne restent inconnues. En particulier, le bénéfice de l’association du zolbetuximab par rapport aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires reste inconnu. Il existe en effet un chevauchement entre expression de PD-L1 et de CLDN18.2. Un score CPS≥5 était retrouvé chez 13,2 % des patients inclus dans l’étude SPOTLIGHT et chez 21,9 % des patients de l’étude GLOW. Une étude de cohorte de phase II, ILLUSTRO, s’intéresse à l’efficacité du zolbetuximab chez quatre groupes différents (zolbetuximab seul, zolbetuximab+FOLFOX6m, zolbetuximab+FOLFOX6m+nivolumab ou zolbetuximab+FOLFOX6m+pembrolizumab) et pourrait permettre d’avoir des éléments de réponse (NCT03505320).

# CAR-T cell ciblant la claudine 18.2

Les thérapeutiques évaluant les CAR T-cell ont fait la preuve de leurs efficacités en hématologie, notamment pour les leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant et certains lymphomes réfractaires [17]. Il repose sur le principe de prélever chez le patient ses lymphocytes T par cytaphérèse, puis, de les modifier génétiquement en laboratoire en introduisant un gène d’intérêt dans leur noyau. Ce gène va, par la suite, produire des récepteurs antigéniques chimériques spécifiques : le Chimeric Antigen receptor (CAR). Après une chimiothérapie d’induction, ces lymphocytes sont administrés au patient et vont cibler spécifiquement les cellules tumorales.

Une étude chinoise de phase I, multicentrique, prospective en ouvert a étudié l’action des CAR-T cell spécifiques de la CLDN 18.2 [18]. Cette étude comprenait deux phases, une première d’escalade de dose selon un schéma 3+3 modifié et une seconde d’expansion de dose. Les patients sélectionnés avaient un cancer digestif (gastrique ou pancréatique) avancé non opérable avec une expression de CLDN 18.2≥2+ dans plus de 40 % des cellules tumorales. Les patients devaient avoir reçu au moins une ligne de traitement systémique par chimiothérapie. Le critère de jugement principal était la sécurité à 28jours de la première injection de CAR-T cell. Les auteurs ont publié leurs résultats préliminaires avec un total de 37 patients ayant reçu au moins une injection de CAR-T cell après une chimiothérapie d’induction (fludarabine, cyclophosphamide ou nab paclitaxel+gemcitabine). Les résultats montrent un profil de toxicité spécifique des CAR-T cell avec une hématotoxicité de grade 3 chez 100 % des patients liés au pré-conditionnement. Il y avait également 94,6 % de syndrome de relargage cytokinique de grade 1 à 2 sans grade≥3. Comme lors des études précédentes, les autres toxicités étaient majoritairement digestives avec 83,8 % de nausées grade 1 à 2 et 48,6 % de vomissements de grade 1–2. L’ORR dans la population d’adénocarcinome gastrique était de 57,1 % (IC 95 % 37,2–75,5) et un contrôle de la maladie à 75 % (IC 95 % 55,1–89,3) avec une PFSm à 4,2 mois (IC 95 % 3,7–9,2). Les résultats pour les autres localisations (pancréatique ou autre gastro-intestinale) étaient un ORR à 22,2 % (IC 95 % 2,8–60) avec une PFSm à 2,6 mois (IC 95 % 1,8–3,5).

Une autre étude de phase 1 multicentrique aux États-Unis a également étudié des CAR-T cell spécifiques de la CLDN 18.2 chez onze patients avec un cancer gastrique ou pancréatique avancé inopérable ou métastatique ayant reçu au moins deux lignes de traitements [19]. Les patients recevaient après pré-conditionnement par fludarabine, cyclophosphamide et nab paclitaxel, une injection de CT041 (CAR-T cell ciblant la claudine 18.2) à la dose de 2,5 à 4×10^8 cellules. La toxicité était une hématotoxicité de grade 4 lié au pré-conditionnement. Il n’y avait pas d’effet indésirable de grade 3 spécifiques des CAR-T cell. Les résultats préliminaires montrent un ORR de 37,5 %.

L’injection de CAR-T cell spécifiques de la CLDN 18.2 semble donc être une modalité thérapeutique d’intérêt potentiel dans cette population. Cependant, elle comprend certaines limitations, premièrement un profil de toxicité lié au pré-conditionnement discutable chez une population fragile ayant reçu plusieurs lignes de chimiothérapie et deuxièmement un coût économique important pour un gain en PFS qu’il reste à confirmer par des études de phase 3.

# Autres développements

Devant cette nouvelle cible d’intérêt dans les cancers œsogastriques métastatiques en première ligne de traitement, de nombreuses études sont en cours (tableau II
                     ).

D’autres anticorps ciblant la claudine 18.2 sont en cours de développement. L’ASKB589 est développé avec une affinité pour la CLDN18.2 et une activité cytotoxique via l’ADCC supérieures à celui du zolbetuximab [20]. Une étude de phase 1/2 évalue la sécurité et l’efficacité en monothérapie toutes les trois semaines puis, dans un second groupe, associé à une chimiothérapie pour tout type de tumeur solide exprimant la CLDN 18.2 dans plus de 40 % des cellules. L’étude de sécurité montre un profil de toxicité gastro-intestinale similaire au zolbetuximab avec 17 % d’effets indésirables de grade≥3 en monothérapie, dont 5 % de nausées et retrouve également 20 % d’anémie tout grade confondu dont 5 % de grade≥3. Les résultats préliminaires de l’activité antitumorale sur 24 patients du groupe ASKB589 associé à une chimiothérapie, qui comprenait 91 % de cancers œsogastriques, montre un taux ORR à 75 % avec un contrôle tumoral chez 100 % des patients.

L’amélioration de l’efficacité pourrait également être obtenue par le développement d’anticorps conjugué. Ainsi, le CMG901/AZD0901 (first-in-class pour ce qui concerne les anticorps conjugués ciblant CLDN18.2) a montré un taux d’ORR de 32 % parmi 89 patients traités [21].

La surexpression de la CLDN 18.2 concerne également d’autres types de cancers et pourrait donc devenir une cible thérapeutique en particulier dans le cancer du pancréas. Une étude de phase 1/2 est en cours afin d’étudier la sécurité et l’efficacité de l’ajout du zolbetuximab à une chimiothérapie de première ligne par nab paclitaxel+gemcitabine dans les adénocarcinomes du pancréas métastatiques exprimant dans plus de 75 % des cellules tumorales la CLDN 18.2 (NCT03816163).

# Conclusion

La CLDN18.2 est une nouvelle cible thérapeutique ayant montré son efficacité dans deux études de phase III distinctes, en première ligne, pour les patients atteints d’adénocarcinome gastriques ou de la jonction œsogastrique métastatique CLDN18.2-positif (seuil respectivement à 40 et 50 % des cellules tumorales). La tolérance des anticorps anti-CLDN18.2, notamment du zolbetuximab, est surtout une toxicité de type nausée et vomissement, qui requiert un traitement antiémétique personnalisé.

Différentes problématiques restent non résolues, au premier rang desquelles la standardisation des méthodes diagnostiques anatomopathologiques : seuils de surexpression de la CLDN 18.2, technique à utiliser (anticorps, plateforme), contrôles qualité, etc. Par ailleurs, le point essentiel pour le développement de ces médicaments concerne leur positionnement dans l’arsenal thérapeutique puisque pour le moment nous ne disposons pas de données de combinaison avec les immunes checkpoint inhibiteurs pour les patients ayant une indication à recevoir une combinaison de chimiothérapie plus anti-PD1. Nonobstant les cancers non-œsogastriques surexprimant CLDN18.2, le développement en deuxième ligne de médicaments anti-CLDN18.2 (anticorps de type zolbetuximab, anticorps conjugués, CAR-T cells) semble donc important pour une approche multi-lignes des patients atteints de cancers œsogastriques métastatiques CLDN18.2-positifs.

# Déclaration de liens d’intérêts

B.C. : perception d’honoraires pour BMS, Merck.

F.R. : Amgen, Astellas, BMS, GSK, MSD, Owk.

R.C. : perception d’honoraires pour Bristol Myers Squibb, MSD Oncology, Mylan Medical, Pierre Fabre, Servier, Sanofi, Exeliome Biosciences, Enterome.

Participation aux congrès pour Amgen, Bristol Myers Squibb, MSD Oncology, Mylan Medical, Servier, Amgen.

T.A. : participation aux conseils (Advisory board et ou consultant) et la perception d’honoraires pour Abbvie, Astellas, Aptitude Health, Bristol Myers Squibb, Gritstone Oncology, Gilead, GlaxoSmithKline, Merck & Co. Inc., Nordic Oncology, Seagen, Servier, Takeda et honoraires de Bristol Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Merck & Co. Inc., Merck Serono, Roche, Sanofi, Seagen and Servier ; et membre d’un comité de surveillance d’étude pour Inspirna et soutien pour participation à des congrès par Bristol Myers Squibb, Merck & Co. Inc.

T.S. : frais de congrès et activité d’expertise pour Merck Serono.