**Algorithm 3** Pseudocode de l'algorithme suivi par une CML lors de la migration pendant une itération *k*.

**Require:** $p \le M$

1. $d_{\text{self}}$ ← la distance de la CML en migration par rapport au centre de l'artère

2. **empty-neighbors-closer-to-center** ← l'ensemble des patches voisins vides de la CML en migration ayant une distance $d < d_{\text{self}}$. ► *d* est la distance d'un patch par rapport au centre de l'artère

3. **if** empty-neighbors-closer-to-center $\ne$ Ø **then**

4. Déplacer la CML en migration vers l'un des empty-neighbors-closer-to-center

5. **else if** empty-neighbors-closer-to-center = Ø **then**

6. **while** empty-neighbors-closer-to-center = Ø **do**

7. **closest-empty-patch** ← le patch vide le plus proche de la CML en migration

8. **closest-non-empty-patch** ← l'agent voisin de **closest-empty-patch** le plus proche de la CML en migration

9. Déplacer **closest-non-empty-patch** vers **closest-empty-patch**

10. **end while**

11. **end if**

12. Déplacer la CML en migration vers l'un des empty-neighbors-closer-to-center ► Le patch est choisi aléatoirement

Outre des algorithmes de production et d'élimination des agents au sein du SMA, nous avons développé des algorithmes de régularisation qui assure le lissage des couches limites de la media et de l'intima de l'artère durant le mouvement des agents. En effet, le mouvement des agents est susceptible de créer des pics géométriques sur les couches limites, en particulier à l'interface de la lumière, ce qui peut compromettre la géométrie axisymétrique du modèle et produire des formes non biologiques (Corti et al., 2020). Par conséquent, un algorithme de lissage a été appliqué sur les interfaces après chaque itération *k*. Celui-ci permet de lisser les couches limites en augmentant la surface de contact entre les agents. Il consiste à : i) calculer un rayon moyen des interfaces internes et externes, ii) rechercher des agents situés sur des rayons inférieurs (pour les limites internes) ou supérieurs (pour les limites externes) au rayon moyen de l'interface, iii) réorganiser les agents en les déplaçant vers le *patch* vide le plus proche situé sur le rayon moyen de l'interface, iv) mis à jour des types de *patches* selon la nouvelle configuration (Figure 3.23).

<figure><img src="image_43.png" /><figcaption>FIGURE 3.23 – Schéma illustrant le mouvement des agents lors du lissage des frontières de la media.</figcaption></figure>
3.4/ SYNTHÈSE

Dans ce chapitre, nous avons d'abord décrit les phénomènes biologiques que nous avons pris en compte dans notre modèle biologique pour simuler l'apparition de l'hyperplasie intimale induite par les vibrations. Nous avons présenté un modèle au niveau cellulaire qui peut être défini selon quatre niveaux : i) l'application des sollicitations mécaniques sur les cellules vasculaires, ii) l'activité sécrétoire des Cellules Endothéliales (CE) et des Cellules Musculaires Lisses (CML) régulée par les valeurs des grandeurs mécaniques, iii) la modulation du comportement biologique des CML et de la Matrice ExtraCellulaire (MEC) suite aux sollicitations biochimiques induites par les médiateurs sécrétés par les CE et les CML et finalement, iv) les effets sur la croissance et la géométrie de l'artère. Ensuite, nous avons présenté le modèle Système Multi-Agents (SMA) élaboré sur le logiciel NetLogo. Nous avons décrit la géométrie de l'artère, les différents types d'agents et des mailles ainsi que le nombre des cellules utilisés dans le SMA. Les formulations mathématiques qui décrivent les phénomènes biologiques impliqués dans l'hyperplasie intimale ont été présentés. Nous avons détaillé les tests expérimentaux sur des CE sous flux que nous avons menés afin de déterminer l'évolution du PDGF-BB en fonction du Wall Shear Stress (WSS). Les données expérimentales issues de ces tests ont permis d'identifier les paramètres de la loi de sécrétion de PDGF-BB par les CE implémentées dans le SMA. Les données expérimentales issues de la littérature qui nous ont permis d'identifier les paramètres des règles implémentées dans le SMA qui régissent les phénomènes biologiques ont été présentés. De plus, nous avons détaillé le modèle de diffusion qui a été couplé avec le SMA afin de résoudre la diffusion des facteurs de croissance sécrétés par les CE en fonction de WSS. Finalement, des algorithmes numériques qui décrivent le mouvement des CML au sein du SMA ont été détaillés. Ces algorithmes permettent d'éviter les anisotropies numériques de mouvement engendré par l'utilisation d'un SMA basé sur une grille spatiale de maillage régulier.
<figure><img src="image_44.png" /></figure>
# COUPLAGE SYSTÈME MULTI-AGENTS — ÉLÉMENTS FINIS

## 4.1/ INTRODUCTION GÉNÉRALE

Dans ce chapitre, nous présentons l'approche multi-échelles et multi-physiques adoptée dans notre étude pour la modélisation de l'hyperplasie intimale induite par les vibrations transmises au système main-bras. Le champ de contraintes circonférentielles engendré par la pression sanguine dans la paroi artérielle, et dont les valeurs varient au cours de la croissance, est responsable de la modulation de certains mécanismes cellulaires impliqués dans l'apparition de l'hyperplasie intimale. En effet, par exemple, comme montré dans l'équation 3.9, la sécrétion des métalloprotéases matricielles (Matrix MetalloProteinases —MMP—), enzymes responsables de la dégradation du collagène et d'élastine, peut être stimulées quand les valeurs des contraintes circonférentielles sont perturbées. De plus, une diminution des contraintes circonférentielles due à l'épaississement de la paroi artérielle peut induire une inhibition de la prolifération des CML conduisant à une atrophie de la media (Eq. 3.14).

Par conséquent, la prise en compte de la mécanorégulation des phénomènes biologiques implémentés dans le SMA, nécessite la simulation du champ des contraintes cironférentielles lorsque la géométrie change au cours de la croissance. À cet effet, notre approche consiste en un couplage du Système Multi-Agents (SMA), décrivant les phénomènes biologiques au niveau cellulaire, à un modèle Éléments Finis (EF) qui décrit le comportement mécanique de l'artère à l'échelle tissulaire. Ce couplage permet de simuler un nouveau champ de contraintes circonférentielles quand la géométrie de l'artère évolue dans le SMA durant la croissance. Ce champ de contraintes, réintroduit ensuite dans le SMA, permet alors la mécanorégulation des phénomènes biologiques.

Nous présentons d'abord l'élaboration du modèle EF qui permet de simuler le champ de contraintes circonférentielles résultant de l'application d'une pression sanguine basale sur l'endothélium artériel. Nous détaillons l'implémentation de différentes lois de comportement mécanique dans le modèle EF afin d'étudier ensuite leur influence sur l'évolution de l'hyperplasie intimale. Enfin, les différentes étapes de la communication entre les deux modèles ainsi que l'organigramme de la simulation du couplage SMA-EF seront présentés.
## 4.2/ IMPLÉMENTATION DE LA FORMULATION VARIATIONNELLE DANS FE-NICS

### 4.2.1/ CAS GÉNÉRAL

Le logiciel FEniCS a été utilisé comme outil pour l'élaboration du modèle EF et l'implémentation des lois de comportement mécanique. FEniCS est une collection de composants de logiciels libres et 'open source', programmée dans Python et en C++, ayant chacun la particularité de résoudre des équations aux dérivées partielles. Les composants fournissent des outils de calcul scientifique pour travailler avec des maillages de calcul, des formulations variationnelles d'éléments finis et d'équations aux dérivées ordinaires ou partielles.

Ainsi, l'élaboration du modèle mécanique dans FEniCS nécessite l'implémentation des formulations variationnelles qui permettent de trouver la solution des équations aux dérivées partielles par la méthode des éléments finis.

La résolution du problème mécanique revient à résoudre l'équation d'équilibre statique qui permet de trouver la position des particules suite à un chargement externe donné. Ceci revient à trouver la position stationnaire d'un potentiel d'énergie totale par rapport à un déplacement $\phi$. Dans le cas de l'hyperélasticité, une fonction de l'énergie potentielle totale ($\Pi(\phi)$, où $\phi$ est le vecteur de déplacement) peut être exprimée en fonction de la densité d'énergie de déformation $\Psi(C)$ dans un domaine $V$ comme suit :

$$ \Pi(\phi) = \int_V \Psi(C) dV - \int_V \mathbf{f}_0 \cdot \phi \, dV - \int_{\partial V} \mathbf{t}_0 \cdot \phi \, dA \quad (4.1) $$

Le principe variationnel de Hill exprime que, parmi toutes les configurations admissibles de $\phi$, la solution exacte doit minimiser l'équation 4.1. Cette solution représente la configuration qui rend nulle la dérivée directionnelle de $\Pi(\phi)$ ($D\Pi(\phi)[\nu]$) dans une direction donnée $\nu$ :

$$ D\Pi(\phi)[\nu] = \int_V \frac{\partial \Psi}{\partial C} : DC[\nu] \, dV - \int_V \mathbf{f}_0[\nu] \, dV - \int_{\partial V} \mathbf{t}_0[\nu] \, dA = 0 \quad (4.2) $$

En termes du second tenseur de Piola-Kirchoff, l'équation 4.2 peut être exprimée comme :

$$ D\Pi(\phi)[\nu] = \int_V \mathbf{S} : DE[\nu] \, dV - \int_V \mathbf{f}_0[\nu] \, dV - \int_{\partial V} \mathbf{t}_0[\nu] \, dA = 0 \quad (4.3) $$

$$ \text{où } \mathbf{S} = 2 \frac{\partial \Psi}{\partial C}. $$

La solution de l'équation 4.3 est alors la configuration de $\phi$ qui minimise $\Pi(\phi)$.

### 4.2.2/ CONDITION D'INCOMPRESSIBILITÉ

Plusieurs méthodes existent pour la modélisation de l'incompressibilité : méthode du multiplicateur de Lagrange, méthode de pénalisation ou le principe variationnel de Hu-Washizu. Dans les cas des matériaux hyperélastiques, la formulation variationnelle facilite l'introduction de ces méthodes qui sont capables de limiter le verrouillage volumique relatif à la modélisation de l'incompressibilité par
la méthode des éléments finis.

Dans notre démarche, une formulation variationnelle qui fait introduire un multiplicateur de Lagrange, assimilée à une pression interne, a été utilisée. Une formulation mixte à deux champs, un champ de déplacement et un champ de pression interne p, a été implémentée dans FEniCS.

Cette démarche consiste à ajouter le terme du multiplicateur de Lagrange à l'énergie potentielle totale déjà établie dans l'équation 4.1. L'énergie potentielle totale devient alors la suivante :

$$ \Pi_L(\phi, p) = \Pi(\phi) + \int_V p(J-1)dV \quad (4.4) $$

où p est le multiplicateur de Lagrange assimilée à la pression hydrostatique interne et Π(φ) est donnée par l'équation 4.1.

Par conséquent, la recherche de la condition stationnaire revient à trouver φ et p qui minimisent l'équation 4.4. Les solutions φ et p représentent alors les solutions qui rendent nulles les dérivées directionnelles de l'équation 4.4 dans des directions données v et δp (DΠ_L(φ, p)[δp] et DΠ_L(φ, p)[v]) tel que :

$$ D\Pi_L(\phi, p)[\delta p] = \int_V \delta p(J-1) = 0 \quad (4.5) $$

Ainsi, si cette condition est satisfaite (Eq. 4.5) pour toutes les fonctions δp, la condition d'incompressibilité (J = 1) est alors assurée.

Le second tenseur de Piola-Kirchoff dans le cas incompressible est donné par :

$$ S = 2 \frac{\partial \Psi}{\partial C} - p \mathbf{F}^{-1} \quad (4.6) $$

## 4.3/ APPLICATION À DES LOIS HYPERÉLASTIQUES INCOMPRESSIBLES

Le but de l'élaboration du modèle mécanique dans FEniCS est de simuler les contraintes circonférentielles induites dans l'artère suite à une application d'une pression sanguine sur la paroi artérielle interne.

La première étape de l'élaboration de ce modèle consiste à valider la formulation variationnelle implémentée en utilisant des lois de comportements hyperélastiques où l'énergie potentielle Ψ(C) est attribuée à une forme donnée correspondant à la loi hyperélastique modélisée.

Afin d'étudier l'influence du comportement mécanique de l'artère sur l'apparition de l'hyperplasie inimale, trois lois de comportement hyperélastiques, isotropes et anisotropes, utilisées souvent dans la modélisation du comportement mécanique de l'artère, ont été testées. Les deux lois isotropes sont le modèle Néo-Hookéen et le modèle de Yeoh (Rivlin et Saunders, 1951). La loi anisotrope est celle de (Gasser et al., 2006) qui prend en considération les orientations de deux familles de fibres de collagène croisées dans la paroi artérielle. Un test d'inflation sur une artère coronaire a été mené afin de valider le modèle avec les données expérimentales issues de (Holzapfel et al., 2005).
### 4.3.1/ GÉOMÉTRIE ET CONDITIONS LIMITES

La géométrie de l'artère était assimilée à un cylindre creux (Figure 4.1), d'épaisseur $H = 0,1$ cm, de rayon interne $R = 0,4$ cm et de longueur $L = 2$ cm. Ces dimensions sont issues de Schiavone et Zhao (2015) et correspondent aux dimensions géométriques d'une artère coronaire.

<figure><img src="image_45.png" /><figcaption>FIGURE 4.1 – Modèle du cylindre simulant l'artère. $R = 0,4$ cm, $H = 0,1$ cm et $L = 2$ cm.</figcaption></figure>

Le maillage, créé dans FEniCS, correspond à un maillage non structuré comprenant 6800 éléments (Figure 4.2).

Un champ de déplacement nul a été imposé aux deux extrémités $L = 0$ cm et $L = 2$ cm. Un test d'inflation a été mené en appliquant une pression interne ($p_i$) variant entre $0 \le p_i \le 13,3$ kPa où $p_i = 13,3$ kPa correspond à la pression sanguine basale (Holzapfel et al., 2000).

<figure><img src="image_46.png" /><figcaption>FIGURE 4.2 – Le maillage du cylindre créé dans FEniCS.</figcaption></figure>

### 4.3.2/ ISOTROPIE

Les deux lois hyperélastiques isotropes implémentées que nous avons implémentées dans FEniCS sont la loi de Néo-Hooke et celle de Yeoh exprimée respectivement comme (Rivlin et Saunders, 1951) :
$$ \Psi(I_1) = c_{10}(I_1 - 3) \quad (4.7) $$

$$ \Psi(I_1) = c_{10}(I_1 - 3) + c_{20}(I_1 - 3)^2 + c_{30}(I_1 - 3)^3 + c_{40}(I_1 - 3)^4 + c_{50}(I_1 - 3)^5 + c_{60}(I_1 - 3)^6 \quad (4.8) $$

où $c_{i0,i=1,...,6}$ sont des paramètre matériaux et $I_1 = \text{trC}$ c'est le premier invariant du tenseur de Cauchy droite C.

En raison d'un manque de données expérimentales sur les paramètres matériaux qui régissent le comportement des artères digitales, les paramètres utilisés dans notre modèle de l'artère digitale correspondent au comportement des artères coronaires. En effet, les artères digitales possèdent les mêmes propriétés mécaniques que les artères coronaires puisqu'elles appartiennent à la même famille d'artères musculaires. Ces paramètres ont été issus de Schiavone et Zhao (2015) pour la loi de Yeoh et de Noble et al. (2020) pour la loi Néo-hookéenne (Tableau 4.1).

Le déplacement suite à l'application de la pression interne sur la paroi artérielle est ensuite calculé en utilisant la formulation variationnelle décrite dans la section précédente.

Finalement, le tenseur des contraintes de Cauchy est calculé par :

$$ \sigma = -p\mathbf{I} + 2\psi_1\mathbf{B} \quad (4.9) $$

avec $\psi_1 = \partial\Psi/\partial I_1$ et **B** correspond au tenseur de Cauchy Green gauche (Eq. 2.6).

La variation des contraintes circonférentielles en fonction des élongations circonférentielles est montrée dans la figure 4.4.

<table><caption>TABLE 4.1 – Paramètres matériaux utilisés pour les lois hyperélastique isotropes implémentées dans FEniCS.</caption><thead><tr><th></th><th>c<sub>10</sub> [kPa]</th><th>c<sub>20</sub> [kPa]</th><th>c<sub>30</sub> [kPa]</th><th>c<sub>40</sub> [kPa]</th><th>c<sub>50</sub> [kPa]</th><th>c<sub>60</sub> [kPa]</th><th>Références</th></tr></thead><tbody><tr><td>Néo-Hooke</td><td>21,62</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>Noble et al. (2020)</td></tr><tr><td>Yeoh</td><td>6,52</td><td>48,9</td><td>9,26</td><td>760</td><td>-430</td><td>87</td><td>(Schiavone et Zhao, 2015)</td></tr></tbody></table>

### 4.3.3/ ANISOTROPIE

La loi anisotrope considérée est celle développée par Gasser et al. (2006), nommée également la loi HGO. Cette loi décrit la dispersion des fibres de collagène dans la paroi artérielle. Elle est exprimée par :

$$ \Psi(I_1, I_{\alpha 04}) = c_{01}(I_1 - 3) + \sum_{i}^{n} \frac{k_1}{2k_2} [\exp\{k_2[\kappa I_1 + (1 - 3\kappa)I_{\alpha i} - 1]^2\} - 1] \quad (4.10) $$

avec $n$ le nombre de familles de fibres de collagène considérées et $\kappa$ le paramètre décrivant la dispersion des fibres.

Cette loi décrit une anisotropie à deux familles de fibres ($n = 2$) dans les directions $\mathbf{a}_{01}$ et $\mathbf{a}_{02}$
(Figure 4.3) telle que :

$$ \mathbf{a}_{01} = \begin{bmatrix} 0 \\ \cos \beta \\ \sin \beta \end{bmatrix}, \qquad \mathbf{a}_{02} = \begin{bmatrix} 0 \\ \cos \beta \\ -\sin \beta \end{bmatrix} \qquad (4.11) $$

Les équations de $I_{\alpha_4}$ et $I_{\alpha_6}$ s'expriment alors par :

$$ I_{\alpha_4}(\mathbf{C}, \mathbf{a}_{01}) = \mathbf{C} : \mathbf{M}_1 = \mathbf{a}_{01} \cdot \mathbf{C} \cdot \mathbf{a}_{01} \qquad (4.12) $$

$$ I_{\alpha_6}(\mathbf{C}, \mathbf{a}_{02}) = \mathbf{C} : \mathbf{M}_2 = \mathbf{a}_{02} \cdot \mathbf{C} \cdot \mathbf{a}_{02} \qquad (4.13) $$

<figure><img src="image_47.png" /><figcaption>FIGURE 4.3 – Les deux familles de fibres de collagène prise en compte dans le modèle HGO.</figcaption></figure>

Les paramètres utilisés pour notre modèle sont issus de Schiavone et Zhao (2015) et donnés dans le tableau 4.2.

Le tenseur des contraintes de Cauchy du modèle Gasser et al. (2006) dépend des invariants $I_1$, $I_{\alpha_4}$ et $I_{\alpha_6}$ et est calculé comme suit :

$$ \sigma = -p\mathbf{I} + 2\psi_1\mathbf{B} + 2\psi_4\mathbf{m} \otimes \mathbf{m} + 2\psi_6\mathbf{m} \otimes \mathbf{m} \qquad (4.14) $$

avec $\psi_4 = \partial\Psi/\partial I_{\alpha_4}$ et $\psi_6 = \partial\Psi/\partial I_{\alpha_6}$.

<table><caption>TABLE 4.2 – Paramètres matériaux utilisés pour la loi anisotrope (Gasser et al., 2006) implémentée dans FEniCS.</caption><thead><tr><th></th><th>c<sub>10</sub> [kPa]</th><th>k<sub>1</sub> [kPa]</th><th>k<sub>2</sub> [-]</th><th>κ [-]</th><th>β</th><th>Référence</th></tr></thead><tbody><tr><td>Modèle HGO</td><td>1,4</td><td>180</td><td>100</td><td>0,314</td><td>49,98°</td><td>(Schiavone et Zhao, 2015)</td></tr></tbody></table>
<figure><img src="image_48.png" /><figcaption>FIGURE 4.4 – L'élongation circonférentielle en fonction des contraintes circonférentielles obtenues pour un test d'inflation pour les trois lois hyplerélastiques. Les données expérimentales sont issues de Holzapfel et al. (2005).</figcaption></figure>

## 4.4/ ALGORITHMES DU COUPLAGE SYSTÈME MULTI-AGENTS – ÉLÉMENTS FINIS

Le couplage SMA-EF consiste en un échange de données entre les deux modèles, d'une part pour construire le modèle EF et simuler les contraintes circonférentielles et d'autre part pour simuler la mécanorégulation des phénomènes biologiques implémentés dans le SMA.

Premièrement, la géométrie de l'artère est issue du modèle SMA implémenté dans NetLogo. La géométrie est ensuite introduite dans le logiciel FEniCS où le modèle EF sera créé afin de simuler les contraintes circonférentielles dans la paroi de l'artère. Les valeurs de contraintes obtenues sont de nouveau introduites dans le SMA comme variables spécifiques à chaque maille (Figure 4.5). Un nouveau champ de contraintes est simulé à chaque pas de couplage en fonction de la nouvelle géométrie modifiée dans le SMA au cours de la croissance.

Les algorithmes de communication entre NetLogo et FEniCS ont été implémentés dans Python en utilisant les librairies PyNetlogo, pour la communication entre NetLogo et Python, et d'autres librairies comme pandas et numpy pour le stockage des données issues des deux modèles. Cette étape a été effectuée automatiquement sans l'intervention de l'utilisateur, en définissant un temps de couplage $t_c$, ou de manière équivalente un indice de couplage $k_c$ tel que $t_c = k_c \times T$, où T est la durée d'une itération. Par conséquent, quand k est un multiple de $k_c$ ($\frac{k}{k_c} \in \mathbb{N}$, $\mathbb{N}$ ensemble des entiers naturels) le couplage entre les deux modèles est activé.
<figure><img src="image_49.png" /><figcaption>FIGURE 4.5 – Schéma qui montre la simulation du champ de contraintes circonférentielles dans FEniCS à partir de la géométrie issue de NetLogo.</figcaption></figure>

Les différentes étapes du couplage SMA-EF sont les suivantes :

1. les coordonnées des mailles appartenant à la géométrie artérielle sont récupérés du logiciel NetLogo (mailles SMA),

2. les contours interne et externe de la géométrie artérielle sont ensuite identifiés. Ces contours correspondent respectivement aux coordonnées des mailles situées sur l'endothélium et au rayon externe de la media,

3. les coordonnées des mailles des contours sont introduites dans le modèle EF où une géométrie circulaire est créée puis maillée. Les conditions limites sont ensuite appliquées,

4. le champ des contraintes circonférentielles est alors simulé en appliquant une pression interne qui correspond à la pression sanguine basale sur l'endothélium artériel,

5. les coordonnées du maillage du modèle EF ainsi que les valeurs de contraintes circonférentielles correspondantes sont récupérées de FEniCS,

6. une interpolation sur les coordonnées du maillage de la géométrie artérielle du SMA est effectuée. Une valeur de contrainte $\sigma_{\theta}$ est assignée à chaque maille selon sa position à l'intérieur de l'artère,

7. le maillage SMA contenant les valeurs de contraintes circonférentielles dans chaque maille est réintroduit dans NetLogo.

L'organigramme de la simulation contenant le couplage complet est montré sur la figure 4.6. La boucle sur les itérations *k* est implémentée dans Python.

Le SMA et le modèle de diffusion sont simulés à chaque itération. La communication entre les deux modèles peut être établie à chaque itération ou bien toutes les $k_c$ itérations. Les nouvelles contraintes circonférentielles sont alors réintroduites dans le SMA où elles régulent des phénomènes biologiques comme la sécrétion des facteurs de croissance et des MMP par les Cellules Musculaires Lisses (CML).

Pour les itérations *k* pour lesquelles le couplage n'est pas mis en oeuvre ($\frac{k}{k_c} \notin \mathbb{N}$), les valeurs de $\sigma_{\theta}$ seront identiques à celles de l'itération *k* – 1. De plus, les valeurs du WSS varient en fonction des
itérations. Des cycles d'exposition aux vibrations seront donnés pour alimenter le modèle mécanobiologique.

<figure><img src="image_50.png" /><figcaption>FIGURE 4.6 – Schéma de couplage entre le SMA et la simulation EF afin de simuler les contraintes circonférentielles</figcaption></figure>

## 4.5/ SYNTHÈSE

Dans ce chapitre, la stratégie adoptée pour la modélisation de l'hyperplasie intimale a été présentée. Cette stratégie consiste en un couplage entre un système multi-agents qui décrit les phénomènes biologiques et un modèle éléments finis qui simule le comportement mécanique de l'artère.

D'abord, le modèle EF a été décrit. La géométrie et le maillage ainsi que les conditions limites ont été présentés. De plus, l'implémentation et la validation des deux lois de comportement hyperélastique isotropes (Néo Hook et Yeoh (Rivlin et Saunders, 1951)) et une loi anisotrope ((Gasser et al., 2006)) dans FEniCS ont été détaillées. Ces différentes lois de comportement qui sont souvent utilisées dans la modélisation du comportement mécanique de l'artère permettent de développer une étude portant sur l'influence du comportement mécanique de l'artère sur l'évolution de l'hyperlasie intimale. Cette analyse sera détaillée dans la partie résultats.

Ensuite, nous avons présenté les algorithmes de l'étape de couplage entre les modèles SMA et EF. Cette étape consiste à récupérer la géométrie de l'artère du SMA implémenté dans NetLogo, puis la communiquer à FEniCS où les contraintes circonférentielles sont simulées dans la paroi artérielle
en appliquant une pression sanguine basale. L'étape de couplage à chaque $k$ tel que $\frac{k}{k_c} \in \mathbb{N}$ permet de calculer un champ de contraintes circonférentielles pour la nouvelle géométrie engendrée par NetLogo au cours de l'évolution du SMA.

Finalement, le schéma de couplage complet a été présenté. Ce schéma montre l'approche multi-échelles et multi-physiques qui permet de simuler les phénomènes biologiques dans le SMA implémenté dans NetLogo en fonction des valeurs de WSS qui correspondent à la présence ou à l'absence de vibrations et les valeurs des contraintes circonférentielles qui sont issues d'un modèle EF où des lois de comportement complexes de l'artère peuvent être modélisées.

Dans le chapitre suivant, nous présenterons la mise en œuvre du modèle mécano-biologique en appliquant un cycle d'exposition aux vibrations correspondant à une exposition professionnelle réaliste.
III

SIMULATION DE L'HYPERPLASIE INTIMALE
<figure><img src="image_51.png" /></figure>
# SIMULATION PAR LA MÉTHODE DES SYSTÈMES MULTI-AGENTS SEULE

Dans la première section de ce chapitre, nous présentons les résultats du système multi-agents implémenté dans NetLogo, en étudiant uniquement l'effet du WSS sur le développement de l'hyperplasie intimale, sans prendre en considération les effets des contraintes circonférentielles. Nous décrivons l'approche adoptée pour choisir le nombre de simulations qui permet de maintenir l'écart des résultats dans un intervalle connu. Nous présentons aussi les résultats de l'étude de sensibilité du modèle aux différents phénomènes biologiques implémentés dans le SMA ainsi que la sensibilité aux paramètres du modèle de diffusion comme le coefficient de diffusion du PDGF-BB et les conditions limites du modèle.

Dans la deuxième section, nous présentons les résultats du modèle qui prend en considération les effets du WSS ainsi que la variation du champ de contraintes circonférentielles durant la croissance. Ce champ a été calculé en utilisant les équations de Lamé appliquée à une géométrie d'un cylindre épais parfait et en considérant une loi de comportement mécanique élastique linéaire. Nous présentons également la sensibilité du modèle au paramètre qui décrit le taux de la dégradation naturelle du MMP-2, ainsi qu'aux paramètres de la règle de production de masse du PDGF-BB par les cellules endothéliales.

## 5.1/ HYPERPLASIE INTIMALE INDUITE PAR LES VIBRATIONS : EFFET DU WSS

Dans notre étude, nous considérons que la diminution du WSS, induite par une exposition aux vibrations transmises au système main-bras, est le facteur déclencheur de l'hyperplasie intimale chez les travailleurs atteints du syndrome de Raynaud vibratoire. Comme nous l'avons déjà détaillé, l'artère est soumise à d'autres champs mécaniques qui peuvent également influencer les mécanismes cellulaires. Ainsi, les phénomènes biologiques implémentés dans le SMA, sont modulés d'une part par les valeurs du WSS qui décrivent la présence ou l'absence des vibrations et d'autre part par les valeurs des contraintes circonférentielles ($\sigma_{\theta}$) qui varient dans l'épaisseur durant la croissance.

Dans un premier temps, le système multi-agents a été testé en considérant un champ de contraintes
circonférentielles basal et constant dans le temps, sans la prise en compte de la variations de $\sigma_{\theta}$ au cours de l'épaississement de l'artère. La formation de l'hyperplasie intimale a été simulée alors en appliquant un cycle temporel du WSS qui décrit une exposition journalière aux vibrations chez les travailleurs exposés aux vibrations main-bras. En considérant un champ de contraintes circonférentielles basal, nous avons ainsi ignoré la mécanorégulation des phénomènes biologiques implémentés dans le SMA. Par conséquent, l'évolution du système était induite uniquement par la variation du WSS selon le cycle d'exposition considéré.

## 5.1.1/ NOMBRE DE SIMULATIONS

Le système multi-agents développé comprend des règles probabilistes qui décrivent des phénomènes biologiques comme la prolifération, l'apoptose et la migration des Cellules Musculaires Lisses (CML) et la dégradation et la synthèse de la Matrice ExtraCellulaire (MEC). Ces règles confèrent au système une stochasticité où chaque simulation peut engendrer un résultat légèrement différent mais uniformément distribué autour d'une moyenne. Par conséquent, l'évolution du nombre des agents ainsi que l'évolution des épaisseurs des couches artérielles au cours du temps ont été quantifiées par leurs moyennes issues d'un nombre $N_{sim}$ de simulations. Nous détaillons ci-après la méthode adoptée pour identifier la valeur de $N_{sim}$ retenue dans la suite des simulations.

Premièrement, le modèle a été testé dans l'état basal, c'est-à-dire en absence de vibrations. La valeur du WSS dans cette configuration est maintenue constante. Cette valeur correspond à la valeur du WSS basal mesurée dans l'artère digitale ($\tau = 3$ Pa). Nous considérons ainsi que le nombre d'agents de CML et celui des agents de la MEC restent constants au cours du temps en absence des vibrations. Dans notre SMA, les agents CML subissent des probabilités basales de prolifération, d'apoptose, de synthèse et de dégradation de collagène. Par conséquent, dans l'état basal non vibré, le nombre d'agents de CML et d'agents de collagène oscillent autour de leurs valeurs basales peut être observée (Figure 5.1).

<figure><img src="image_52.png" /><figcaption>FIGURE 5.1 – La variation du nombre d'agents des Cellules Musculaires Lisses et des agents du collagène en fonction du temps pour une simulation dans l'état basal.</figcaption></figure>

Afin de quantifier la précision du système en fonction du nombre de simulations et du temps,
l'évolution du système dans l'état basal a été calculée pour 60 simulations. Les moyennes du nombre d'agents de CML et ceux du collagène sont ensuite calculées en fonction du nombre de simulations et en fonction du temps en appliquant la technique de rééchantillonnage de bootstrap. Cette technique consiste à tirer *n*-uplets *B* fois, où *B* est le nombre d'échantillons bootstrap, par tirage aléatoire avec remise, à partir de 60 simulations.

La valeurs de *n* correspond alors au un nombre donné de simulations. La moyenne pour chaque valeur de *n* est alors estimée comme la moyenne des moyennes de *B* échantillons bootstrap et s'effectue suivant l'algorithme 4. Cet algorithme est répété pour chaque valeur de *n* ainsi que pour trois durées de simulations différentes (*T*<sub>end</sub>) : 5 ans, 7,5 ans et 10 ans. Ensuite, les moyennes du

<table><caption>**Algorithm 4** Algorithme de l'échantillonnage bootstrap.</caption><tr><td>1:</td><td><i>B</i> &leftarrow; 30</td></tr><tr><td>2:</td><td><b>while</b> <i>b</i> &le; <i>B</i> <b>do</b></td></tr><tr><td>3:</td><td><i>x</i> &leftarrow; n-uplets</td></tr><tr><td>4:</td><td><i>&theta;</i>(<i>b</i>) &leftarrow; moyenne(<i>x</i><sup><i>b</i></sup>)</td></tr><tr><td>5:</td><td><i>b</i> &leftarrow; <i>b</i> + 1</td></tr><tr><td>6:</td><td><b>end while</b></td></tr><tr><td>7:</td><td><i>&theta;</i> &leftarrow; <sup>1</sup>&frasl;<sub><i>B</i></sub> &sum;<sub><i>b</i>=1</sub><sup><i>B</i></sup> (<i>&theta;</i>(<i>b</i>))</td></tr><tr><td>&nbsp;</td><td>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;► <i>&theta;</i> est la moyenne des moyennes <i>&theta;</i>(<i>b</i>) pour <i>B</i> échantillons bootstrap.</td></tr></table>

nombre d'agents de CML et celui de collagène ont été normalisées par rapport à leurs valeurs basales à *k* = 0. Ces valeurs basales sont les valeurs attendues à la fin de chaque simulation dans l'état basal. Ainsi, l'écart entre le nombre final moyen des agents et la valeur attendue a été quantifié en écart relatif et représente la variation basale du nombre d'agents de CML et de collagène.

La figure 5.2 montre que les variations des moyennes se stabilisent en augmentant le nombre de simulations. À *n* ≥ 10 simulations le nombre de CML et de collagène moyen normalisé se stabilise autour de 0,8 % et 2,5 % respectivement. Nous considérons alors que ces écarts représentent l'état basal et que toutes variations qui dépassent ces valeurs peuvent être associées à des sollicitations pathologiques.

Pour simuler l'hyperplasie intimale induite par les vibrations main-bras, nous avons choisi un temps de simulation de $T_{end} = 10$ ans. Par conséquent, nous avons pris un nombre $N_{sim} = 10$ comme nombre de simulations minimales permettant d'obtenir une erreur < 0,8 % pour le nombre de CML et 2,5 % pour celui du collagène. Sachant que le temps de calcul augmente avec *N*, cette méthode a permis d'identifier un nombre de simulations qui permet d'obtenir une estimation précise de l'évolution du système et assurer un temps de calcul raisonnable, sachant que le calcul d'une simulation peut prendre une vingtaine d'heures.
<figure><img src="image_53.png" /><figcaption>FIGURE 5.2 – Les moyennes des nombres d'agent de CML et de collagène à $t = T_{end}$ en fonction du nombre de simulations et pour trois durées de simulation $T_{end}$. Les moyennes ont été normalisées aux valeurs basales des nombres de CML et de collagène à $k = 0$.</figcaption></figure>

Nous avons tracé l'évolution des agents de CML et du collagène ainsi que l'évolution des surfaces de la *media* et la surface de la lumière pour une durée $T_{end} = 10$ ans et pour $N = 10$ simulations (Figure 5.3). Nous remarquons que les surfaces de la lumière et la *media* restent constants durant la simulation. Dans la figure 5.3 ainsi que dans tous les résultats présentés ci-après, la ligne continue représente la moyenne de la valeur considérée et la zone ombrée représente l'intervalle de confiance à 95 % pour $N_{sim} = 10$ simulations.

<figure><img src="image_54.png" /><figcaption>FIGURE 5.3 – La variation des nombres normalisés des CML et des agents collagène ainsi que les surfaces normalisées de la lumière et de la *media* en fonction du temps dans l'état basal non vibré.</figcaption></figure>
5.1.2/ SIMULATION DE L'HYPERPLASIE INTIMALE

Afin de simuler l'hyperplasie intimale induite par les vibrations, une condition d'exposition journalière aux vibrations a été appliquée au modèle. Les vibrations ont été représentées indirectement par la valeur du WSS ($\tau=1$ Pa) obtenue dans l'artère digitale lors de l'exposition aux vibrations. Ainsi, cette condition est décrite par un cycle temporel où les valeurs du WSS varient durant le temps de $\tau=3$ Pa pour décrire l'état basal de repos sans vibration et $\tau=1$ Pa pour décrire l'exposition aux vibrations. La durée de la simulation est égale à dix ans, et correspond à un nombre moyen des années de travail des salariés exposés aux vibrations main-bras. La durée d'exposition journalière choisie ($T_{exp}$) est quatre heures par jour (Figure 5.4). Le choix de cette condition est basé sur des conditions de travail réelles des travailleurs exposés plus de 20 heures par semaine.

<figure><img src="image_55.png" /><figcaption>FIGURE 5.4 – La variation des valeurs du WSS durant le temps pour simuler une condition de travail des travailleurs exposés aux vibrations main-bras. $T_{exp}$ correspond à la durée d'exposition par jour en heures.</figcaption></figure>

Au sein du système multi-agents, à chaque itération $k$, la valeur du WSS est appliquée uniformément sur les mailles de l'endothélium et contenant des cellules endothéliales. Ainsi, les phénomènes biologiques implémentés au sein du SMA sont simulés en fonction de la valeur du WSS appliquée.

<figure><img src="image_56.png" /><figcaption>FIGURE 5.5 – Représentation qualitative de l'évolution du modèle de l'artère dans l'état basal et dans l'état vibré durant le temps.</figcaption></figure>

Dans l'état vibré, notre modèle a prédit la formation d'une hyperplasie intimale qui devient évidente après 2 ans (CML > 0,8 %—Figure 5.6). Une comparaison qualitative avec le modèle à l'état basal
non vibré, montre l'apparition d'un épaississement intimal qui s'aggrave durant le temps (Figure 5.5). Les résultats montrent une diminution de la surface de la lumière au cours temps qui atteint 42 % après 10 ans (Figure 5.6 (d)). Cette diminution est due à l'épaississement fibro-cellulaire de l'intima. En effet, à $k = 0$, l'intima ne contenait uniquement des cellules endothéliales. En raison de la diminution répétée du WSS au cours du temps, le PDGF-BB sécrété par les cellules endothéliales active la migration des CML de la media vers l'intima (Figure 5.7 (a)). Une augmentation du nombre total de CML est également observée due à l'effet mitogénique du PDGF-BB sécrété, à l'activation de la prolifération induite par la dimunition du TGF-β (Figure 5.7 (b)) et à l'inhibition de l'apoptose causée par la diminution de la concentration molaire du NO (Figure 5.7 (c)). De plus, le nombre total d'agents de collagène a doublé après 10 ans. Cette augmentation est due à la synthèse du collagène par les CML qui ont migré vers l'intima (Figure 5.8).

<figure><img src="image_57.png" /><figcaption>FIGURE 5.6 – Les nombres normalisés des agents de CML et des agents de collagène et d'élastine ainsi que les surface normalisées de la lumière, de la media et de l'intima en fonction du temps dans l'état vibré et dans l'état basal.</figcaption></figure>
<figure><img src="image_58.png" /><figcaption>FIGURE 5.7 – Variation de la masse totale des deux facteurs de croissance PDGF-BB et TGF-β pour $t = 72$ heures. Ce cycle est répété durant le temps pour dix ans.</figcaption></figure>

Dans l'intima, nous observons une augmentation du nombre de CML due à leur migration de la media et leur prolifération dans l'intima. L'augmentation du nombre d'agents de CML est accompagnée par une augmentation du nombre d'agents de collagène synthétisés dans l'intima. En effet, les CML dans l'intima synthétisent deux fois plus de collagène que les CML dans la media. Bien que le nombre de CML commence à augmenter dans l'intima dès la première année d'exposition, le nombre d'agents de collagène commence à augmenter peu après 2 ans afin qu'un nombre suffisant de CML soient présents dans l'intima pour synthétiser du collagène.

<figure><img src="image_59.png" /><figcaption>FIGURE 5.8 – Les nombres normalisés des agents de CML et des agents de collagène dans la media et dans l'intima et dans l'état basal.</figcaption></figure>

Le nombre d'agents d'élastine reste constant durant les 10 ans de simulation pour les deux états vibré et non vibré (Table 5.2). En effet, la dégradation de l'élastine dans notre modèle est modulé uniquement par les contraintes circonférentielles et donc les valeurs de WSS n'ont pas d'influence
sur la dégradation d'élastine durant le temps.

<table><caption>TABLE 5.1 – Les nombres d'agents du SMA ainsi que les surfaces des différentes couches de l'artère à l'état initial $k=0$.</caption><tr><td>Nombre d'agents de CML</td><td>1770 agents</td></tr><tr><td>Nombre d'agents de collagène</td><td>625 agents</td></tr><tr><td>Nombre d'agents d'élastine</td><td>209 agents</td></tr><tr><td>Surface de la lumière</td><td>49,57×10<sup>4</sup> µm<sup>2</sup></td></tr><tr><td>Surface de la media</td><td>26,4×10<sup>4</sup> µm<sup>2</sup></td></tr><tr><td>Surface de l'intima</td><td>2,28×10<sup>4</sup> µm<sup>2</sup></td></tr></table>

<table><caption>TABLE 5.2 – Les nombres normalisés aux valeurs initiales à $k = 0$ (Table 5.1) des agents du SMA ainsi que les surfaces normalisées des différentes couches de l'artère à $T_{end}$ dans les états vibré et non vibré. Les valeurs sont représentées par la moyenne ± écart-type pour $N_{sim} = 10$ simulations.</caption><thead><tr><th></th><th>État basal</th><th>État vibré</th></tr></thead><tbody><tr><td>CML</td><td>1,01 ± 0,05</td><td>1,93 ± 0,25</td></tr><tr><td>Collagène</td><td>0,94 ± 0,08</td><td>2,05 ± 0,14</td></tr><tr><td>Élastine</td><td>1,00 ± 0,00</td><td>0,99 ± 0,002</td></tr><tr><td>Lumière</td><td>0,99 ± 0,01</td><td>0,58 ± 0,05</td></tr><tr><td>Media</td><td>0,99 ± 0,05</td><td>1,07 ± 0,15</td></tr><tr><td>Intima</td><td>1,00 ± 0,00</td><td>10,2 ± 2,14</td></tr></tbody></table>

### 5.1.3/ INFLUENCE DES MÉDIATEURS SÉCRÉTÉS PAR LES CELLULES EN FONCTION DU WSS

Afin d'étudier l'influence de chaque médiateur sécrété par les CE en fonction du WSS sur la formation de l'hyperplasie intimale, nous avons testé le modèle en l'absence de chacun de ces médiateurs. Ainsi, nous avons testé trois configurations : absence de l'effet de TGF-β scérété par les CE, absence de l'effet du NO sécrété par les CE et l'absence de l'effet du MMP-2 sécrété par les CML.
La sécrétion du PDGF-BB est toujours prise en compte puisque le PDGF-BB est le seul médiateur chimiotactique responsable de la migration des CML de la *media* vers l'*intima*, l'étape préliminaire de l'hyperplasie intimale dans notre modèle. Les résultats de chaque configuration ont été comparés avec les résultats du modèle complet où tous les médiateurs sont pris en compte.

Premièrement, nous avons testé le modèle sans prendre en considération l'effet mitogénique de la diminution de sécrétion du TGF-β sur les CML quand les valeurs du WSS diminuent. Nous observons que dans cette configuration, les CML ont moins proliféré par rapport au modèle complet (Figure 5.9). Ainsi, une formation moins sévère de la sténose (22 % après 10 ans au lieu de 42 %) et une diminution de la surface de la *media* ont été observées (Figure 5.9).

<figure><img src="image_60.png" /><figcaption>FIGURE 5.9 – Influence de la sécrétion du TGF-β par les CE sur l'évolution du SMA durant le temps.</figcaption></figure>

L'absence des effets de TGF-β engendre également moins de synthèse de collagène dans l'intima, due à un nombre plus petit de CML dans l'intima (Figure 5.10).
<figure><img src="image_61.png" /><figcaption>FIGURE 5.10 – Influence la sécrétion du TGF-β par les CE sur l'évolution du SMA durant le temps dans chacune des couches media et intima.</figcaption></figure>

La suppression des effets du NO sur l'apoptose des CML n'a pas affecté la sévérité de la sténose artérielle après 10 ans (Figure 5.11). Cependant, le nombre final de CML était plus faible par rapport au modèle complet (Figure 5.11 (a)) et n'a donc pas conduit à la même augmentation de l'épaisseur de la média observée dans le modèle complet (Figure 5.12 (d)).

<figure><img src="image_62.png" /><figcaption>FIGURE 5.11 – Influence de la sécrétion du NO par les CE sur l'évolution du SMA durant le temps.</figcaption></figure>
<figure><img src="image_63.png" /><figcaption>FIGURE 5.12 – Influence la sécrétion du NO par les CE sur l'évolution du SMA durant le temps dans chacune des couches media et intima.</figcaption></figure>

Enfin, l'élimination de la sécrétion de MMP-2 régulée par le WSS n'a eu aucun effet sur l'évolution du système (Figure 5.13).

<figure><img src="image_64.png" /><figcaption>FIGURE 5.13 – Influence la sécrétion du MMP-2 par les CML en fonction du WSS sur l'évolution du SMA durant le temps.</figcaption></figure>

Nos résultats ont montré que le MMP-2 modulée par le WSS n'avait aucun effet statistiquement significatif sur les sorties du modèle ($p > 0,05$) (Table 5.3). La MMP-2 est une enzyme qui, lorsqu'elle est présente dans le milieu, est responsable de la dégradation du collagène et de l'élastine. Par conséquent, dans le cas de la suppression de la MMP-2, nous devrions nous attendre à un nombre final de collagène dans le milieu supérieur à celui du modèle complet. Cependant, les taux
de dégradation du collagène et de l'élastine entre le modèle complet et le modèle sans MMP-2 n'étaient pas significativement différents (Tableau 5.3).

<figure><img src="image_65.png" /><figcaption>FIGURE 5.14 – La masse totale de MMP-2 sécrétée par les CML au cours du temps.</figcaption></figure>

Cela démontre que les niveaux de MMP-2 modulés par le WSS n'ont pas induit un taux de dégradation qui conduirait à une perte d'agents de la MEC. En effet, la dégradation de l'élastine et du collagène dans notre modèle ne serait visible que si les quantités de MMP-2 dégradaient une masse de collagène équivalente à la masse d'un agent (m_c). Par conséquent, toute variation de la masse de la MEC inférieure à la masse d'un agent ne serait pas visible dans notre modèle. La masse totale de MMP-2 sécrétée par les CML est montrée dans la figure 5.14. La figure droite montre les variation cycliques de la masse de MMP-2 durant les cycles d'exposition aux vibrations. La diminution de la masse de MMP-2 après l'arrêt des vibrations est due à la dégradation naturelle du MMP-2. Nous remarquons que pour un cycle d'exposition de quatre heures par jour, la masse de MMP-2 ne s'élimine pas totalement du système et elle ne dépasse pas la masse de MMP-2 nécessaire pour dégrader plus de masse de collagène contenu dans un agent MEC. Notons que ce résultat dépend de la masse de collagène attribuée à chaque agent à $k = 0$.
<table><caption>TABLE 5.3 – Le nombre final des agents ainsi que les surfaces des couches de l’artère à $T_{end}$ dans les configuration suivantes : i) en absence de l’effet du TGF-$\beta$ sécrété par les CE, ii) en absence de l’effet du NO sécrété par les CE et iii) en absence de l’effet du MMP-2 sécrété par les CML en fonction du WSS. Les valeurs sont normalisées par rapport à leurs valeurs basales et sont représentées par la moyenne $\pm$ écart-type pour N = 10 simulations. * représente une p-value p < 0.05.</caption><thead><tr><th></th><th>Modèle complet</th><th>Sans l'effet de TGF-β</th><th>Sans l'effet de NO</th><th>Sans l'effet de MMP-2 (τ)</th></tr></thead><tbody><tr><td>CML</td><td>1,93 ± 0,25</td><td>1,35 ± 0,11*</td><td>1,60 ± 0,14*</td><td>1,96 ± 0,11</td></tr><tr><td>Collagène</td><td>2,05 ± 0,14</td><td>1,72 ± 0,11*</td><td>1,98 ± 0,18</td><td>2,22 ± 0,28</td></tr><tr><td>Élastine</td><td>0,99 ± 0,002</td><td>1,00 ± 0,00</td><td>0,99 ± 0,002</td><td>1,00 ± 0,00</td></tr><tr><td>Lumière</td><td>0,58 ± 0,05</td><td>0,72 ± 0,03*</td><td>0,63 ± 0,05</td><td>0,52 ± 0,09</td></tr><tr><td>Media</td><td>1,07 ± 0,15</td><td>0,85 ± 0,07*</td><td>0,91 ± 0,11*</td><td>1,00 ± 0,12</td></tr><tr><td>Intima</td><td>10,2 ± 2,14</td><td>7,14 ± 1,63*</td><td>9,14 ± 2,12</td><td>11,7 ± 2,94</td></tr></tbody></table>

Les résultats finaux des comptages des différents types d'agents ainsi que les surfaces des couches de l'artère sont présentées dans le tableau 5.3. Nous remarquons que l'effet prolifératif de TGF-$\beta$ est prépondérant sur l'évolution du système. Il y a un effet statistiquement significatif ($*p$ < 0,05) sur toutes les données de sortie en comparant avec le modèle complet. L'effet du NO était significatif sur le nombre de CML et la surface de la media. Finalement, l'élimination de la sécrétion du MMP-2 par les CML en fonction du WSS n'a eu aucun effet significatif sur l'évolution du SMA. L'évolution de l'élastine n'a été affecté par aucun médiateurs testés.

### 5.1.4/ INFLUENCE DES PARAMÈTRES DE LA DIFFUSION DU PDGF-BB

Le PDGF-BB était le facteur fondamental de notre modèle, qui déclenche l'apparition de l'hyperplasie intimale. Le PDGF-BB est sécrété par les CE lorsque celles-ci sont exposées à des faibles valeurs de WSS. L'effet paracrine du PDGF-BB sur les CML est assuré par la diffusion de ce dernier dans les couches de l'artère. Notre SMA a été couplé avec un modèle de diffusion qui permet d'obtenir la distribution du champ de masses de PDGF-BB dans la media. Ainsi, il était possible de modéliser la modulation du comportement des CML par les masses locales du PDGF-BB présentes dans chaque maille contenant des CML. Or, la quantité de masse de PDGF-BB diffusée dans la media dépend du coefficient de diffusion du PDGF-BB ainsi que des conditions limites du modèle. Par conséquent, nous avons étudié l'influence du coefficient de diffusion de PDGF-BB ($D_{PDGF-BB}$) ainsi que le choix des conditions limites du modèle de la diffusion sur l'évolution du SMA.

Trois valeurs du coefficient de diffusion ont été testées pour le modèle complet : $D_1 = D_{PDGF-BB} = 1,26 \times 10^{-7} \text{cm}^2 \cdots \text{s}^{-1}$, $D_2 = D_{PDGF-BB} \times 0,1$ et $D_3 = D_{PDGF-BB} \times 10$.
Une valeur $D_2 = D_{\text{PDGF-BB}} \times 0,1$ a déclenché une prolifération et une migration excessives des CML, qui dans certains cas de simulations, ont conduit à l'occlusion complète de l'artère après 4 ans (Figure 5.15 (d)). Nous remarquons aussi que la surface de la *media* a diminué (Figure 5.15 (e)) tandis que la couche de l'intima s'est considérablement épaissie après 4 ans (Figure 5.15 (f)). D'autre part, lorsque $D_3 = D_{\text{PDGF-BB}} \times 10$ est prise en compte, une croissance artérielle externe a été observée. Cette croissance est caractérisée par une augmentation de la surface de la *media* (Figure 5.15). La surface de la lumière est légèrement réduite après dix ans et un léger épaississement de l'intima est observé. Un coefficient de diffusion plus élevé entraîne une diminution de la masse locale de PDGF-BB autour des CML (Figure 5.16), entraînant une diminution des taux de migration et de prolifération des CML induits par le PDGF-BB. Nos résultats montrent que cette diminution de la masse de PDGF-BB diffusée a eu un effet mineur sur le nombre de CML alors qu'une augmentation de l'épaisseur de la *media* a été observée.

En effet, avec une masse de PDGF-BB plus faible, moins de CML migreraient de la *media* vers l'intima tout en continuant à proliférer grâce à d'autres facteurs (TGF-β et NO), ce qui conduirait à une augmentation de l'épaisseur de la *media*. En outre, seule une légère diminution de la surface de la lumière a été observée. Cela indique que quelques CML ont migré de la média vers l'intima, soulignant ainsi que les effets du PDGF-BB sur la migration chimiotactique des CML étaient crutiaux pour le processus d'hyperplasie intimale. Le contenu en élastine était insensible à la variation du $D_{\text{PDGF-BB}}$.

<figure><img src="image_66.png" /><figcaption>FIGURE 5.15 – Sensibilité du modèle au coefficient de diffusion du PDGF-BB ($D_{\text{PDGF-BB}}$).</figcaption></figure>
<figure><img src="image_67.png" /><figcaption>FIGURE 5.16 – La masse totale du PDGF-BB pour les deux coefficients de diffusion testés.</figcaption></figure>

De plus, dans le cas de conditions limites d'un milieu infini, une augmentation du nombre total des CML de l'ordre de 15 % a été observée par rapport à une condition limite de milieu fermé (Figure 5.18 (a)). De plus, un épaississement de la surface de la *media* a été observé après 5 ans de simulation (Figure 5.17 (e)) accompagnée par une augmentation des CML dans la *media* (Figure 5.18 (a)). En revanche, le choix des conditions limites n'a pas affecté le nombre des autres agents après 5 ans (Figure 5.17).

<figure><img src="image_68.png" /><figcaption>FIGURE 5.17 – Effets des conditions limites du modèle de la diffusion sur l'évolution du SMA.</figcaption></figure>

La seule différence observée entre les deux cas de conditions limites était le nombre de CML et l'épaisseur de la *media* (Figure 5.17 (a) et (e)). Dans le cas de la modélisation d'un milieu infini, les quantités de PDGF-BB et de TGF-β sont plus petites que celles dans un milieu fermé (Figure
5.19). Une diminution de la masse de TGF-β a conduit à une prolifération plus importante des CML, puisque la prolifération des CML augmente avec la diminution du TGF-β. Les conditions limites n'ont pas d'influence sur la migration des CML. Le nombre de CML dans l'intima (Figure 5.18 (d)) est en effet presque inchangé quelle que soit la condition limite simulée.

<figure><img src="image_69.png" /><figcaption>FIGURE 5.18 – Influence du choix des conditions limites du modèle de diffusion sur l'évolution des nombres de CML et de collagène dans la media et dans l'intima.</figcaption></figure>

<figure><img src="image_70.png" /><figcaption>FIGURE 5.19 – La masse des deux facteurs de croissance PDGF-BB et TGF-β pour les deux conditions limites : infinie et fermée.</figcaption></figure>
# 5.2/ MÉCANORÉGULATION DES PHÉNOMÈNES BIOLOGIQUES

## 5.2.1/ INFLUENCE DES CONTRAINTE CIRCONFÉRENTIELLES

Afin d'étudier l'influence de la mécanorégulation (influence de $\sigma_{\theta}$) des phénomènes biologiques au cours de la croissance sur l'évolution du SMA, nous avons calculé, à chaque itération $k$, le champ de contraintes circonférentielles induit par la pression sanguine interne $p_i = 13,3$ Pa. Ce champ de contraintes a été calculé, dans un premier temps, en utilisant les équations de Lamé et en considérant l'artère comme un cylindre épais ayant un comportement mécanique élastique linéaire. Les équations de Lamé permettent de calculer les contraintes circonférentielles et radiales dans l'épaisseur, due à l'application des pressions interne et externe sur les parois du cylindre. Ces équations sont données par :

$$ \sigma_r(r) = A - \frac{B}{r^2} \qquad (5.1) $$

$$ \sigma_{\theta}(r) = A + \frac{B}{r^2} \qquad (5.2) $$

avec A et B des constantes à déterminer en fonction des conditions limites du modèle.

<figure><img src="image_71.png" /><figcaption>FIGURE 5.20 – La géométrie de l'artère utilisée dans NetLogo.</figcaption></figure>

Dans notre cas, l'artère est soumise uniquement à une pression interne $p_i = 13,3$ kPa. Ainsi, les valeurs des contraintes radiales sur les rayons interne et externe ($r_i$ et $r_e$) sont les suivantes :

$$ r = r_i, \quad \sigma_r = -p_i \qquad (5.3) $$

$$ r = r_e, \quad \sigma_r = 0 \qquad (5.4) $$

Ces conditions limites permettent de calculer les constantes A et B. La valeur de $\sigma_{\theta}$ est alors calculée pour chaque maille du SMA en fonction de sa position dans l'artère :

$$ \sigma_{\theta} = \frac{p_i r_i^2}{r_e^2 - r_i^2} + \frac{r_i^2 r_e^2}{r_e^2 - r_i^2} \qquad (5.5) $$

En appliquant un champ de contraintes circonférentielles calculé par les équations précédentes, nous avons pris en compte la mécanorégulation des mécanismes cellulaires implémentés dans notre SMA.
<figure><img src="image_72.png" /><figcaption>FIGURE 5.21 – Évolution du SMA en prenant en compte la mécanorégulation des mécanismes cellulaires implémentés.</figcaption></figure>

La figure 5.21 montre l'évolution du SMA où les phénomènes biologiques sont modulés par les valeurs du WSS ($\tau$) et celles des contraintes circonférentielles ($\sigma_{\theta}$). Le modèle prédit également une hyperplasie intimale induite par un épaississement fibro-cellulaire après une durée de simulation de 10 ans. Le sténose est de l'ordre de 30 % au bout de 10 ans (Figure 5.21 (e)).

<figure><img src="image_73.png" /><figcaption>FIGURE 5.22 – Évolution des nombres d'agents CML et de collagène dans la media et dans l'intima en prenant en compte la mécanorégulation des mécanismes cellulaires implémentés dans le SMA.</figcaption></figure>
De plus, une dégradation importante du collagène dans la *media* a été observée (Figure 5.22 (b)). Comme le montre la figure 5.21 (b), l'évolution du nombre total d'agents de collagène représente deux phases : une première phase qui correspond à la dégradation du collagène dans la *media* et une deuxième phase représentant la synthèse du collagène dans l'intima.

La figure 5.23 montre la variation du champ de contraintes circonférentielles dans la paroi artérielle durant le temps. Nous constatons une diminution des valeurs de $\sigma_{\theta}$ durant le temps. En effet, l'hyperplasie intimale induite par la diminution du WSS fait croître l'épaisseur de l'intima en diminuant la surface de la lumière. De plus, la pression sanguine appliquée sur l'endothélium a été supposée constante durant le temps. Par conséquent, cet épaississement engendre une diminution des contraintes circonférentielles (Eq. 5.5).

<figure><img src="image_74.png" /><figcaption>FIGURE 5.23 – Évolution du des valeurs du champ de contraintes circonférentielles durant le temps.</figcaption></figure>

<table><caption>TABLE 5.4 – Le nombre final d'agents et des surfaces des couches de l'artère à $T_{end} = 10$ ans dans le cas où : i) les phénomènes biologiques sont modulés par $\tau$ uniquement ; ii) les phénomènes biologiques sont régulés par $\tau$ et $\sigma_{\theta}$).</caption><thead><tr><th></th><th>τ</th><th>τ + σ<sub>θ</sub></th></tr></thead><tbody><tr><td>CML</td><td>1,93 ± 0,25</td><td>1,87 ± 0,15</td></tr><tr><td>Collagène</td><td>2,05 ± 0,14</td><td>0,80 ± 0,09</td></tr><tr><td>Élastine</td><td>0,99 ± 0,002</td><td>0,75 ± 0,04</td></tr><tr><td>Lumière</td><td>0,58 ± 0,05</td><td>0,70 ± 0,02</td></tr><tr><td>Media</td><td>1,07 ± 0,15</td><td>0,95 ± 0,10</td></tr><tr><td>Intima</td><td>10,2 ± 2,14</td><td>7,41 ± 1,48</td></tr></tbody></table>
D'après les règles implémentées dans notre SMA, la diminution des contraintes circonférentielles induit la sécrétion du MMP-2 par les CML, enzyme responsable de la dégradation de la MEC dans la *media*. La diminution des contraintes circonférentielles au cours de la croissance est ainsi accompagnée par une augmentation de la masse de MMP-2 sécrétée par les CML dans la *media*. Par conséquent, les agents de collagène et d'élastine dans la *media* ont été dégradés, complètement après 5 ans concernant le collagène, puisque la probabilité de dégradation de collagène par le MMP-2 est plus élevée que celle de l'élastine.

## 5.2.2/ INFLUENCE DU TAUX DE DÉGRADATION DU MMP-2

La dégradation complète du collagène dans la *media* durant la croissance artérielle est due à la sécrétion du MMP-2 par les CML suite à la diminution des contraintes circonférentielles dans l'épaisseur de l'artère. Dans notre SMA, nous avons également modélisé la dégradation naturelle du MMP-2 durant le temps. C'est-à-dire, le MMP-2 sécrété par les CML est éliminé du système avec un taux de dégradation égal à 1 % chaque heure. Nous supposons que ce paramètre joue un rôle essentiel dans l'accumulation du MMP-2 sécrété par les CML et donc dans la dégradation du collagène. La valeur considérée dans notre modèle a été issue du modèle de la croissance artérielle élaboré par Zahedmanesh et Lally (2012). Cependant, une autre valeur du taux de dégradation du MMP-2 issue de la littérature égale à 50 % par heure a été utilisée dans d'autres modèles de croissance (Keshavarzian et al., 2018).

<figure><img src="image_75.png" /><figcaption>FIGURE 5.24 – Influence du paramètre de la dégradation naturelle du MMP-2 sur l'évolution du système.</figcaption></figure>
Afin d'étudier la sensibilité du modèle à ce paramètre, nous avons choisi de tester le modèle avec un taux de dégradation de MMP-2 de 50 % chaque heure. Les résultats montrent que pour les deux valeurs, la dégradation du collagène était importante dans la *media*. Par contre, pour une dégradation naturelle de MMP-2 plus lente (1 % chaque heure), la dégradation du collagène a été plus rapide et a eu un effet plus observable sur l'épaisseur de la *media*. De plus, la dégradation de l'élastine a été plus importante pour le taux de dégradation plus lent de 1 %.

Cela est en accord avec la masse totale sécrétée du MMP-2 durant le temps. En effet, pour un taux de dégradation plus lent, l'accumulation du MMP-2 durant le temps est plus importante et donc la dégradation du collagène et de l'élastine sont plus importantes. Néanmoins, la masse de MMP-2 présente dans l'artère avec un taux de dégradation plus rapide, est suffisante pour engendrer une dégradation observable du collagène dans la *media*.

<figure><img src="image_76.png" /><figcaption>FIGURE 5.25 – Masse de MMP-2 sécrétée pendant 10 ans de simulation pour deux valeurs différentes de paramètres d'élimination de MMP-2.</figcaption></figure>

## 5.3/ DISCUSSION

### 5.3.1/ ÉTUDE DE LA SENSIBILITÉ DU MODÈLE À CERTAINS PARAMÈTRES

La plupart des SMA dépendent des règles de comportement empiriques qui nécessitent une paramétrisation en se basant sur des données expérimentales. Dans certaines études, une approche heuristique a été utilisée pour identifier les paramètres de ces règles. Cette approche consiste à effectuer des cycles de calibration et de vérification en comparant la sortie du modèle avec des caractéristiques histologiques des données expérimentales (Corti et al., 2020). D'autres auteurs ont obtenu leurs paramètres à partir des données expérimentales issues de la littérature (Keshavarzian et al., 2018; Thorne et al., 2011; Martin et al., 2015).
Notre approche consiste à combiner des tests expérimentaux avec notre SMA afin de calibrer
les paramètres du SMA en fonction des résultats expérimentaux in-vitro. En plus de son effet mi-
togénique, le PDGF-BB est également un agent chimiotactique qui active la migration des SMCs de
la media vers l'intima, ce qui est un phénomène clé dans le processus d'hyperplasie intimale. Par
conséquent, la paramétrisation de la règle de sécrétion de PDGF-BB par les CE était une étape
clé dans notre approche de modélisation. Nous avons mené des tests des HUVEC soumis à un
flux afin d'identifier les paramètres de la règle qui donne la masse de PDGF-BB sécrétée par les
CE en fonction du WSS. Nos résultats expérimentaux ont montré un rapport similaire des niveaux
de PDGF-BB entre 1 et 3 Pa par rapport aux données de la littérature (Hsieh et al., 1991). Cette
approche a augmenté la confiance dans notre SMA et a aidé à calibrer les autres paramètres is-
sus de la littérature en fonction de nos résultats expérimentaux. Cependant, dans certains cas,
les données expérimentales étaient rares et les modèles numériques ont été construits avec peu
de points d'ajustement. Par exemple, la concentration molaire du NO sécrétée par les cellules en-
dothéliales a été modélisée pour une valeur de la concentration estimée dans l'artère après l'atteint
de l'état d'équilibre après la diffusion du NO dans l'artère. Cette règle pourra être améliorée quand
la quantité du NO sécrétée par chaque CE sera connue. Ainsi, nous pourrions également modéliser
la diffusion du NO dans l'artère.

L'étude de la sensibilité du modèle à chaque médiateurs sécrétés par les CE a permis de conclure
que le TGF-β présente le plus d'influence sur l'évolution du système. Par conséquent, la prise en
compte du TGF-β est crucial pour avoir une estimation plus précise de l'évolution de l'hyperplasie in-
timale durant le temps. L'étude de la sensibilité du modèle au coefficient de la diffusion du PDGF-BB
a montré que ce paramètre contribue largement à la formation de l'hyperplasie intimale. Une estima-
tion plus exacte de ce paramètre est indispensable pour la calibration du SMA. Bien que cette étude
paramétrique ait permis d'identifier certains paramètres et médiateurs pertinents de l'hyperplasie
intimale, une étude paramétrique plus détaillée qui prendrait en considération la variation de chaque
paramètre des règles implémentées dans le SMA peut être envisagée afin d'identifier d'autres pa-
ramètres plus pertinents et les effets potentiellement synergiques entre les différents paramètres.

D'autre part, la plupart des données expérimentales proviennent de tests à court terme et ont été
appliquées à des simulations à long terme dans notre modèle. Ainsi, les comportements à long
termes de l'artère ont été ignorés pendant la période de 10 ans de la simulation au cours de la-
quelle les paramètres des mécanismes cellulaires modélisés sont maintenus constants. De plus,
nous avons modélisé les effets de cinq facteurs qui affectent la dynamique des CML (PDGF-BB,
TGF-β et NO) et de la MEC (MMP-2 et MMP-9). Le choix de ces facteurs a été basé sur une étude
bibliographique concernant les effets de l'hémodynamique et les contraintes circonférentielles sur
les cellules vasculaires. Notre objectif était d'identifier les facteurs les plus pertinents impliqués dans
l'hyperplasie intimale. Cependant, au cours de ce processus, d'autres mécanismes cellulaires in-
duits par l'hémodynamique ont été ignorés, tels que les effets du PDGF-AA et du PDGF-AB sur la
prolifération et la migration des CML (Li et al., 2011).
### 5.3.2/ ÉPAISSISSEMENT FIBRO-CELLULAIRE DE L'intima

Dans notre modèle, nous avons modélisé la synthèse du collagène par les CML qui ont migré de la media vers l'intima. Ce mécanisme, souvent ignoré dans les modèles de la croissance artérielle existants dans la littérature, joue un rôle très important dans la formation de l'hyperplasie intimale. En effet, des observation histologiques montrent un épaississement intimal formé de CML et de la MEC (Schwartz et al., 1992). De plus, des auteurs ont prouvé que les CML ayant un phénotype synthétique sont capables de synthétiser du collagène avec un taux plus élevé que celles ayant un phénotype contractile (Sjölund et al., 1986). Ainsi, le fait de ne pas prendre en compte la synthèse de collagène dans l'intima peut engendrer une sous-estimation de la sténose artérielle. Notons également que dans notre modèle la synthèse du collagène provenait uniquement des CML qui ont migré dans l'intima et que d'autres mécanismes sont possibles qui activent la synthèse de collagène et d'autres éléments de la MEC.

### 5.3.3/ EFFETS DES CONTRAINCES CIRCONFÉRENTIELLES SUR L'HYPERPLASIE INTIMALE

Les effets des contraintes circonférentielles ont été significativement observables sur la dégradation du collagène et de l'élastine dans l'artère. Cela est dû à la sécrétion du MMP-2 induite par la diminution des contraintes circonférentielles durant la croissance. De plus, le collagène de la media était entièrement dégradé après 5 ans et le contenu en élastine a diminué de 25 % après 10 ans.

Durant les premières années de simulation, la dégradation du collagène dans la media était plus importante que la prolifération des CML induite par la diminution du WSS. Cela a entraîné une diminution de l'épaisseur de la media jusqu'à ce que tout le collagène soit dégradé (Figure 5.22). Ces observations suggèrent que la dégradation de la MEC dans la media peut être considérée comme marqueur de la formation de l'hyperplasie intimale chez les travailleurs susceptibles d'être atteints du syndrome de Raynaud vibratoire.

De plus, ces résultats sont cohérents avec les conclusions de Bayer et al. (1999) sur la réponse atrophique d'une artère dans le cas d'une diminution des contraintes. Ces auteurs ont observé une diminution du contenu en collagène et une réduction de l'épaisseur de la média due à la diminution des contraintes circonférentielles. Cependant, nous n'avons pas observé de diminution des CML dans la média, comme le suggèrent les résultats expérimentaux. Ceci est dû à la diminution répétée du WSS induite par les vibrations qui a provoqué la prolifération des CML; un mécanisme qui n'était pas pris en compte dans l'étude de Bayer et al. (1999).

Cependant, dans cette étude, une loi élastique linéaire a été utilisée pour décrire la comportement mécanique de l'artère. C'est une hypothèse forte puisque le comportement mécanique de l'artère est non-linéaire anisotrope.
5.4/ SYNTHÈSE

Nous avons présenté dans ce chapitre les résultats du SMA qui décrit l'hyperplasie intimale in-
duite par la diminution du WSS après exposition aux vibrations. Nous avons étudié l'influence des
médiateurs modulés par le WSS, à l'exception du PDGF-BB (le facteur clé dans notre modèle pour
le déclenchement de l'hyperplasie intimale), sur la formation de l'hyperplasie intimale. Parmi les trois
médiateurs testés (le TGF-β, le NO et le MMP-2), le TGF-β a eu les effets les plus significatifs sur
la prolifération des CML, l'épaisseur de la media et la formation de l'hyperplasie intimale. De plus,
les effets du NO étaient clairement visibles sur la prolifération des CML dans la media alors que les
surfaces de la lumière et de l'intima n'étaient pas statistiquement différentes (p > 0,05) de celles du
modèle complet.

L'analyse de sensibilité sur le coefficient *D*<sub>PDGF-BB</sub> a montré qu'une diminution d'un ordre de grandeur peut engendrer une occlusion de la lumière après 4 ans. Cependant, en augmentant la valeur de *D*<sub>PDGF-BB</sub>, le modèle tend vers une croissance vers l'extérieur caractérisée par une augmentation de la surface de la média avec une légère diminution de la surface de la lumière. De plus, nous avons montré que l'effet les conditions limites du modèle de diffusion avaient une influence sur l'épaisseur de la media.

Notre modèle a été capable prédire la variation de MMP-2 et la dégradation de la MEC dans le
cas d'une baisse des contraintes circonférentielles dans la paroi artérielle. Dans notre modèle, la
réponse atrophique liée à la baisse de ces contraintes s'est manifestée par une croissance moins im-
portante de l'intima dans le cas où les mécanismes cellulaires mécanorégulés sont pris en compte en
plus de ceux régulés par le WSS uniquement. En outre, nous avons mis en évidence que le contenu
en MEC dans la media était principalement régulé par le champ de contraintes circonférentielles.
Cela correspond aux observations expérimentales issues de la littérature (Keshavarzian et al., 2018).
SIMULATION PAR COUPLAGE SYSTÈME
MULTI-AGENTS — ÉLÉMENTS FINIS

Dans ce chapitre, nous présentons les résultats du modèle mécano-biologique qui consiste en un couplage complet entre le modèle SMA présenté précédemment et le modèle EF qui décrit le comportement mécanique de l'artère. Le couplage des deux modèles s'effectue par une étape de communication entre le SMA implémenté dans NetLogo et le modèle EF élaboré dans FEniCS. Le modèle EF permet de simuler le champ de contraintes circonférentielles à partir de la géométrie récupérée de NetLogo.

Dans la section précédente, le champ de contraintes circonférentielle a été estimé au sein du SMA en utilisant les équations de Lamé pour un comportement mécanique linéaire. Or, l'artère exhibe un comportement mécanique hyperélastique anisotrope, et donc une estimation simple des contraintes circonférentielles en faisant l'hypothèse d'un comportement élastique linéaire représente une hypothèse forte. Ainsi, le couplage du SMA avec un modèle d'EF présente un avantage de modélisation du comportement mécanique de l'artère par des lois qui reflètent plus la réalité biologique.

Nous étudions en premier temps l'effet du temps de couplage $t_c$ sur l'évolution du modèle. Ensuite, nous présentons l'influence du comportement mécanique de l'artère sur la formation de l'hyperplasie intimale. De plus, nous étudions l'effet du milieu environnant de l'artère, en considérant un cas idéal où l'artère est libre et un autre cas où l'artère est entourée par les tissus mous de la chair. Enfin, nous présentons l'influence de la valeur $\sigma_{min}$ qui est la valeur limite minimale des contraintes qui déclenche la sécrétion du MMP-2 par les CML.
## 6.1/ PAS DE TEMPS DU COUPLAGE

Le temps d'exécution de l'étape de communication entre le modèle SMA et le modèle EF est approximativement égal à deux minutes. Si le couplage est effectué à chaque itération la durée d'exécution de chaque simulation augmente énormément par rapport au cas sans couplage. En effet, chaque itération du SMA sans couplage est exécutée en quelques millisecondes seulement. Nous avons d'abord étudié l'effet du temps de couplage avec le modèle de l'élasticité linéaire.

<figure><img src="image_77.png" /><figcaption>FIGURE 6.1 – La variation des nombres normalisés des agents de collagène et d'élastine pour les deux valeurs de $t_c$.</figcaption></figure>

Nous avons considéré un temps de couplage égal à une semaine. Ce choix du temps de couplage a été basé sur l'hypothèse que dans notre SMA, nous considérons que les variations du nombre des agents sont minimales pendant une semaine de temps de simulation et donc n'engendrent pas un changement de la géométrie. Nous comparais l'évolution du système dans les deux cas : $t_c = 1$ heure et $t_c = 168$ heures.

Les résultats montrent que les variations du nombre d'agents de collagène et d'élastine sont identiques pour les deux cas considérés (Figure 6.1). La figure 6.2 montre que pour les deux valeurs de $t_c$, le modèle prédit 10 % de sténose artérielle après 5 ans. Cela signifie qu'un pas de couplage d'une semaine a peu d'effets sur l'évolution du système. Dans notre cas, puisque nous prenons $T_{end} = 5$ ans, nous considérons qu'un pas de couplage d'une semaine permet de prédire un taux de sténose artérielle comparable avec le pas de couplage d'une heure.
<figure><img src="image_78.png" /><figcaption>FIGURE 6.2 – Variation de la surface de la lumière artérielle pour les deux valeurs de $t_c$.</figcaption></figure>

La figure 6.3 montre que la diminution des contraintes circonférentielles pour les deux valeurs était similaire jusqu'à 4 ans de temps de simulation. Cependant, cela ne peut pas être prédit pour un temps de simulation plus long, et donc une autre étude doit être effectuée pour un temps de simulation plus long.

<figure><img src="image_79.png" /><figcaption>FIGURE 6.3 – La variation de la valeur minimale des contraintes circonférentielles $\sigma_{min}$ pour les deux valeurs de $t_c$.</figcaption></figure>

### 6.2/ INFLUENCE DE LA LOI DE COMPORTEMENT MÉCANIQUE DE L'ARTÈRE

L'influence du comportement mécanique de l'artère sur l'évolution du système pendant 5 ans a été étudiée. Nous avons testé deux lois de comportement mécanique isotrope (Néo-Hooke) et anisotrope (HGO), souvent utilisée pour la modélisation du comportement mécanique de l'artère (Keshavarzian et al., 2018, 2019). En effet, un modèle mécanique plus complexe nécessite le couplage avec un modèle EF et augmente le temps de calcul, mais reflète mieux la réalité biomécanique. L'objectif de cette étude est de quantifier l'erreur commise sur la prédiction du système utilisant des lois de comportement mécanique plus simples et moins coûteuse en temps de calcul.
<figure><img src="image_80.png" /><figcaption>FIGURE 6.4 – Distribution des contraintes circonférentielles dans l'épaisseur de l'artère pour une loi élastique linéaire et la loi néo-hookéenne au premier pas de calcul $k = 0$.</figcaption></figure>

D'abord, la figure 6.4 montre que la distribution du champ de contraintes dans l'épaisseur de l'artère à $k = 0$ varie selon la loi de comportement employée. De plus, nous remarquons que les valeurs minimales ($\sigma_{min}$) et maximales ($\sigma_{max}$) des contraintes circonférentielles dans la paroi artérielle varient également en fonction de la loi de comportement mécanique et des paramètres associés. Pour une loi élastique linéaire nous obtenons $\sigma_{min} = 47,5$ kPa et $\sigma_{max} = 62,5$ kPa alors que pour une loi néo-hookéenne les valeurs sont $\sigma_{min} = 78$ kPa et $\sigma_{max} = 98$ kPa.

D'autre part, la figure 6.5 montre la distribution des contraintes circonférentielles dans l'épaisseur de l'artère pour la loi anisotrope HGO (Table 4.2). Contrairement aux lois isotropes, la distribution des contraintes dans l'épaisseur d'une artère anisotrope n'est pas uniforme selon l'angle $\theta$. Les valeurs minimale et maximale des contraintes dans le cas d'un comportement mécanique anisotrope sont données par : $\sigma_{min} = 38$ kPa et $\sigma_{max} = 190$ kPa.

<figure><img src="image_81.png" /><figcaption>FIGURE 6.5 – Distribution du champ de contraintes circonférentielles dans l'épaisseur de l'artère pour la loi hyperélastique anisotrope à $k = 0$.</figcaption></figure>
Ensuite, le modèle mécano-biologique a été simulé en couplant le modèle SMA avec le modèle EF selon l'organigramme de la figure 4.6. Les deux cas de comportement mécanique isotrope (Néo-Hooke) et anisotrope (HGO) ont été étudiés et comparés avec le modèle de l'élasticité linéaire. Le couplage entre les deux modèles s'effectue chaque semaine. D'autre part, les valeurs des contraintes $\sigma_{min}$ et $\sigma_{max}$ ont été modifiées dans les règles du SMA qui dépendent des contraintes circonférentielles, selon la loi de comportement utilisée. Ainsi, en fonction de la loi mécanique utilisée, $\sigma_{min}$ et $\sigma_{max}$ sont recalculées et deux valeurs différentes sont alors prises en compte dans le modèle SMA.

Les résultats de la figure 6.6 montrent que l'emploi d'une loi élastique linéaire ou une loi néo-hookéenne entraîne des prédictions similaires. Les variations des nombres des agents durant le temps est similaire pour les deux lois considérées. De plus, le taux de sténose artérielle prédite (Figure 6.6 (d)) par le modèle est quasi-identique pour les deux lois élastique linéaire et hyperélastique (Néo-Hooke).

<figure><img src="image_82.png" /><figcaption>FIGURE 6.6 – Variations du nombre d'agents ainsi que de l'épaisseur des couches artérielles durant le temps pour la loi élastique linéaire et la loi hyperélastique de Néo-Hooke.</figcaption></figure>

D'autre part, l'emploi d'une loi anisotrope peut modifier l'évolution du nombre des agents de collagène dans la media. En effet, d'après la figure 6.7 (b), nous observons que l'emploi d'une loi hyperélastique anisotrope n'engendre pas le même taux de dégradation du collagène durant le temps que dans le cas d'une loi élastique linéaire. Cela a eu un effet également sur l'évolution de l'épaisseur de la media durant le temps (Figure 6.7 (e)). En raison d'une dégradation mois importante du collagène pour un comportement HGO, l'épaisseur de la media n'a pas diminué avec la même tendance que dans le cas de la loi élastique. Cependant, le taux de la sténose artérielle prédite (Figure 6.7
(d)) par le modèle est le même pour les deux lois de comportement mécanique considérées.

<figure><img src="image_83.png" /><figcaption>FIGURE 6.7 – Variations du nombres d'agents ainsi que de l'épaisseur des couches artérielles durant
le temps pour la loi élastique linaire et la loi hyperélastique anisotrope (HGO).</figcaption></figure>

6.3/ INFLUENCE DU MILIEU ENVIRONNANT DE L'ARTÈRE

En réalité, l'artère digitale est entouré des tissus mous qui sont ceux de la chair. Cela peut modifier le champ de contraintes engendré dans l'artère. Ainsi, la présence des tissus mous autour de l'artère a été prise en compte afin d'étudier son influence sur le développement de l'hyperplasie intimale.

Le modèle EF de l'artère a été intégré alors dans un modèle de la chair qui modélise la présence
des tissus mous. La présence de l'os à une distance L = 2 × D du centre de l'artère, où D est le
diamètre de l'artère, a été modélisée par une condition de déplacement nul sur l'une des frontières
(Γ<sub>os</sub>) du modèle (Figure 6.8).
<figure><img src="image_84.png" /><figcaption>FIGURE 6.8 – Le maillage EF et les conditions limites montrant la chair et la frontière avec un déplacement nul imposé pour représenter la présence de l'os dans le doigt (supposé indéformable) (à partir de Noël et Settembre (2022)).</figcaption></figure>

Dans un premier temps, nous avons choisi une loi élastique linéaire pour modéliser l'artère et la chair. Le module de Young de l'artère digitale est considéré identique à celui d'une artère coronaire et est égal à $E_{artère} = 454,7$ kPa (Noble et al., 2020). Le module de Young de la chair du doigt a été obtenu à partir de mesures effectuées à l'INRS et est égal à $E_{chair} = 13$ kPa (Noël, 2018).

La figure 6.9 (a) montre la distribution des contraintes dans l'épaisseur pour l'artère seule et l'artère entourée par la chair. Nous remarquons que les valeurs des contraintes varient entre les deux cas de conditions limites, où elles sont plus faibles dans le cas où la chair entourant l'artère est prise en compte. De plus, la distribution des contraintes n'est pas uniforme en fonction de l'angle de rotation $\theta$. Ce qui montre une anisotropie engendrée par la présence du milieu environnant.

<figure><img src="image_85.png" /><figcaption>FIGURE 6.9 – Distribution du champ de contraintes circonférentielles dans l'épaisseur de l'artère entourée par la chair à $k = 0$ en fonction de $r$ pour plusieurs orientations.</figcaption></figure>

Nous avons alors simulé l'hyperplasie intimale en prenant en considération ces deux choix de condi-
tions limites : une artère seule et l'artère entourée par la chair. Les valeurs des contraintes minimales et maximales sont également modifiées selon le cas testé. Les simulations montrent que le comportement du système est similaire dans les deux cas et donc que la présence de la chair n'a pas d'influence sur l'évolution du système durant les 5 ans de calcul (Figure 6.10).

<figure><img src="image_86.png" /><figcaption>FIGURE 6.10 – Variation du nombre d'agents ainsi que des surfaces des couches de l'artère normalisées en fonction de temps dans le cas où l'artère est seule (Ideal condition) et entourée par la chair (Confined artery).</figcaption></figure>

## 6.4/ INFLUENCE DE LA VALEUR LIMITE MINIMALE DES CONTRAINTES CIRCONFÉRENTIELLES

Dans notre modèle, les règles des phénomènes biologiques mécanorégulés sont implémentées en fonction des deux valeurs limites minimales ($\sigma_{min}$) et maximales ($\sigma_{max}$) du champ de contraintes circonférentielles. Ces valeurs sont issues du champ de contraintes obtenu dans la paroi artérielle. Ces contraintes dépendent de la loi de comportement mécanique appliquée. Par exemple, pour une loi élastique linéaire, nous avons pris $\sigma_{min} = 47,5$ kPa et $\sigma_{max} = 62,5$ kPa. Puisque dans notre application du modèle, il y a une diminution des contraintes circonférentielles durant la croissance, nous avons choisi d'étudier l'influence de $\sigma_{min}$ sur l'évolution du système. Le modèle a été simulé alors en prenant en compte une autre valeur de la contrainte minimale limite égal à $\sigma_{min} = 35$ kPa. Cette valeur est utilisée par Boyle et al. (2010) dans leur modèle de la resténose artérielle. La figure 6.11 montre l'influence de cette valeur surtout sur l'évolution des sorties du modèle. En particulier, le choix de $\sigma_{min}$ a un effet très important sur la dégradation du collagène au cours du temps (Figure 6.11). En effet, pour une valeur de $\sigma_{min} = 35$ kPa plus petite à la valeur minimale calculée à $k = 0$,
la baisse des contraintes durant la croissance n'atteint pas tout de suite la valeur de déclenchement des phénomènes biologiques mécanorégulés et le système reste plus longtemps dans les valeurs basales des contraintes circonférentielles pour laquelle il n'y a pas de dégradation du collagène.

<figure><img src="image_87.png" /><figcaption>FIGURE 6.11 – Influence de la valeur de $\sigma_{min}$ sur l'évolution du système au cours du temps.</figcaption></figure>

### 6.5/ DISCUSSION

L'élaboration d'un modèle mécanique élément-finis présente l'avantage de pouvoir utiliser des lois de comportement plus adaptées aux propriétés hyperélastiques et anisotropes de l'artère que la loi simple élastique linéaire. Le couplage du système multi-agents avec ce modèle mécanique permet alors de fournir un champ de contraintes circonférentielles issue de la loi de comportement considérée plus ou moins proche de la réalité.

L'ajout d'une étape de communication entre le SMA et le modèle mécanique engendre une augmentation du temps de calcul pour une simulation du modèle mécano-biologique. En réalité, le champ des contraintes circonférentielles est engendré dans la paroi artérielle suite à la pression sanguine dans une échelle temporelle de millisecondes. Par conséquent, une variation de la géométrie de l'artère engendre instantanément une variation dans le champ de contraintes. Dans notre modèle, la durée de chaque itération du modèle est fixée à $T = 1$ heure. Idéalement, une mise à jour du champ de contraintes circonférentielles à chaque itération sera la plus réaliste. Néanmoins, un couplage SMA-EF à chaque itération est très coûteux en terme de temps de calcul (deux minutes de temps de calcul de plus pour chaque itération).

De plus, les valeurs de probabilités (Eq. 3.10, 3.15) qui décrivent la dynamique des agents utilisées
dans notre modèle permet de postuler que le changement de géométrie à chaque itération est minimale. Ainsi, nous avons considéré que pendant une semaine ($t_c = 168$ h) les variations au sein du SMA n'engendrent pas une variation du champ de contraintes, comme le montrent les résultats du modèle pour les deux valeurs $t_c$ ($t_c = 1$ h et $t_c = 168$ h). Cependant, cette conclusion est valable pour les paramètres utilisés dans le SMA, et donc elle peut changer si les paramètres varient. De plus, l'étude d'autre valeurs de $t_c$ sera envisagée afin de quantifier l'évolution du système en fonction de cette valeur et pour des durées de simulation ($T_{end}$) qui correspondent à des périodes de travail plus longues.

Ensuite, les simulations ont montré que la loi de comportement considérée pour la modélisation du comportement mécanique de l'artère n'influence pas le développement de la sténose artérielle pendant les 5 ans de calcul. Dans cette étude, pour toutes les lois testées, la valeur de la pression appliquée sur l'endothélium pour la simulation du champ de contraintes a été inchangée et fixée à sa valeur basale homéostatique $P = 13,3$ kPa. C'est une forte hypothèse qui postule que la pression sanguine est constante durant le temps et ne varie même pas avec la variation de la géométrie de l'artère. À court terme, la pression sanguine subit des variations durant le cycle cardiaque entre les phases systole ($P = 16$ kPa) et diastole ($P = 10,6$ kPa) et cela peut éventuellement modifier les valeurs du champ de contraintes en fonction du cycle cardiaque. De plus, la pression sanguine change avec le changement de la géométrie et avec l'âge (Pinto, 2007). Cela n'est pas pris en compte dans notre modèle. Ainsi, l'application d'une pression sanguine constante durant la croissance a généré une diminution des contraintes circonférentielles avec l'augmentation de l'épaisseur. Les résultats du modèle mécano-biologique ont montré que cette diminution a eu le plus d'effets sur la dégradation du collagène dans l'artère. Cela a également été mis en évidence dans l'étude de Bayer et al. (1999) sur l'effet atrophique de la diminution des contraintes circonférentielles sur la *media*. D'ailleurs, ces résultats sont susceptibles de changer si une valeur de pression qui change durant le temps est prise en compte.

Nous avons montré également que la prise en compte du milieu environnant de l'artère, constitué des tissus mous de la chair, n'a pas d'effet sur le développement de l'hyperplasie intimale. Par contre, nous remarquons que la présence des tissus mous avec la condition limite qui décrit la présence de l'os, confère à l'artère une anisotropie dans la distribution du champ de contraintes. Par conséquent, ces résultats montrent que la prise en compte de ce milieu environnant est indispensable pour des études futures d'une croissance non uniforme.

Finalement, nous avons postulé que l'indifférence du modèle aux lois de comportement mécanique ainsi les conditions limites utilisées est due aux règles implémentées dans notre SMA, qui dépendent des valeurs limites, minimales et maximales, des contraintes circonférentielles pour le déclenchement des phénomènes liés à l'atrophie. Par manque de données expérimentales sur ces deux valeurs limites, nous avons supposé que ces deux valeurs correspondent aux deux valeurs minimales et maximales du champ de contraintes engendré dans l'artère pour chaque loi de comportement utilisée. Ainsi, ces valeurs limites ont été modifiées en fonction du champ de contraintes obtenues pour chaque loi de comportement. Afin d'étudier l'influence de la valeur limite minimale $\sigma_{min}$ sur l'évolution du système, nous avons simulé le modèle de l'hyperplasie intimale en utilisant
une valeur issue du modèle de croissance de Boyle et al. (2010) qui est égale à P = 35 kPa. Les résultats numériques montrent une dégradation de collagène dans l'artère durant le temps moindre pour une limite $\sigma_{min}$ plus faible. Cette étude montre que cette valeur limite a une influence sur le remodelage artériel modélisé en réponse à une diminution des contraintes circonférentielles. L'estimation de cette valeur nécessite une étude expérimentale qui permettrait de déterminer une valeur minimale des contraintes à laquelle les CML peuvent être soumises avant leur modulation en phénotype sécrétoire. De plus, il faut noter que les lois de comportement mécanique ne prennent pas en considération les contraintes résiduelles dans l'artère ni le comportement actif des CML. Cela peut également avoir un effet sur la valeur minimale ou maximale prise en considération dans la modélisation de l'hyperplasie intimale.

### 6.6/ SYNTHÈSE

Dans ce chapitre, nous avons montré les résultats issus du modèle mécano-biologique basé sur un couplage du SMA avec un modèle EF qui décrit le comportement mécanique de l'artère. D'abord, nous avons étudié l'effet du pas de couplage sur les résultats du modèle. Cette étude a permis de fixer un pas de couplage qui permet de minimiser le temps de calcul sans avoir des effets sur résultats des simulations durant le temps.

Ensuite, nous avons étudié l'effet de la loi de comportement mécanique sur le développement de l'hyperplasie intimale en testant une loi élastique linéaire, une loi néo-hookéenne et la loi anisotrope HGO. Nous avons constaté que les lois élastiques linéaire et hyperélastique prédisent les mêmes variations du système durant le temps. La loi hyperélastique anisotrope engendre moins de dégradation de collagène par rapport aux deux autres lois testées. Cela est dû à une diminution moins importante des contraintes circonférentielles durant l'épaississement. La même conclusion a été obtenue pour le choix des conditions limites où on a testé deux cas : artère seule et artère entourée de la chair. Le comportement du système était le même. Enfin, nous avons montré que la valeur des contraintes circonférentielles minimales influence le taux de dégradation du collagène dans l'artère durant le développement de l'hyperplasie intimale. Cela montre que l'identification de cette valeur par des données expérimentales est nécessaire pour avoir une prédiction plus exacte du modèle.
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# IV

## CONCLUSION
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# CONCLUSION GÉNÉRALE

## 7.1/ CONCLUSION

Au cours de cette thèse, nous avons développé un modèle mécano-biologique qui permet de prédire le développement de l'hyperplasie intimale chez les travailleurs exposés aux vibrations transmises au système main-bras. Notre modèle consiste en un couplage entre un système multi-agents, qui décrit les phénomènes biologiques impliqués dans le processus de l'hyperplasie intimale, avec un modèle éléments finis, qui décrit le comportement mécanique de l'artère digitale. La contribution principale de notre travail est la mise en œuvre d'une approche de modélisation de la croissance et du remodelage artériels à différentes échelles temporelle et spatiale. Notre modèle est ainsi capable de décrire la sécrétion des médiateurs biochimiques par les cellules vasculaires à l'échelle moléculaire, la dynamique des cellules vasculaires régulée par ces médiateurs et le comportement mécanique de l'artère à l'échelle tissulaire.

Notre hypothèse de départ postule que la diminution du WSS, suite à une exposition chronique et répétée aux vibrations, contribue au développement de l'hyperplasie intimale, qui est l'une des manifestations pathologiques du syndrome de Raynaud vibratoire.

Tout d'abord, nous avons construit un modèle mécano-biologique qui décrit les interactions entre les différents phénomènes biologiques impliqués dans l'hyperplasie intimale. Ces phénomènes, régulés par les valeurs du WSS ($\tau$) et les valeurs des contraintes circonférentielles ($\sigma_{\theta}$), ont été identifiés d'après la littérature. Ce modèle a été ensuite implémenté dans un système multi-agents élaboré dans NetLogo. Une géométrie 2D de l'artère a été considérée contenant les cellules endothéliales (CE), les cellules musculaires lisses (CML) et les agents de collagène et d'élastine de la matrice extracellulaire (MEC). Les phénomène biologiques ont été traduits en des règles de comportement, basées sur des lois mathématiques dont les paramètres ont été identifiés à partir de nos tests menés sur cellules sous flux, et à partir des données expérimentales issues de la littérature.

Nous avons mené des essais expérimentaux afin de mesurer la concentration du PDGF-BB sécrétée par les cellules endothéliales soumises à un flux pour deux valeurs du WSS décrivant un état vibré et un état non vibré ($\tau = 3$ Pa et $\tau = 1$ Pa respectivement). Nos résultats ont montré que les CE sécrètent plus de PDGF-BB quand elles sont soumises à un WSS de $\tau = 1$ Pa (27,93 $\pm$ 5,13 pg·ml$^{-1}$) par rapport à $\tau = 3$ Pa (18,50 $\pm$ 7,97 pg·ml$^{-1}$). Ces données expérimentales, combinés avec d'autres
issues de la littérature ont permis d'identifier les paramètres de la loi qui régit la sécrétion du PDGF-BB par les CE en fonction des valeurs du WSS.

D'autres données expérimentales issues de la littérature ont été également utilisées dans notre modèle et recalées selon notre cas d'application. Ces données ont permis de définir des lois et d'en extraire les paramètres. Ces lois, déterministes et probabilistes, régissent les phénomènes biologiques implémentés dans notre modèle. De plus, nous avons couplé le SMA avec un modèle de diffusion pour prendre en considération l'effet paracrine des médiateurs sécrétés par les CE sur la dynamique des CML dans la media. L'avantage que présente notre modèle est de pouvoir simuler simultanément des phénomènes biologiques régulés d'une part par les valeurs du WSS, introduites comme données d'entrée, et d'autre part par les valeurs des contraintes circonférentielles ($\sigma_{\theta}$), calculées au sein du SMA en supposant un comportement mécanique simplifié de l'artère digitale et une pression sanguine constante durant le temps.

Ensuite, un modèle mécanique d'éléments finis a été élaboré dans le logiciel open source FEniCS, programmé en langage Python. L'objectif était de simuler un nouveau champ de contraintes circonférentielles en fonction des variations des épaisseurs des couches artérielles issues du SMA et pour des lois de comportement mécanique plus réaliste et plus complète. Ainsi, le maillage de la géométrie artérielle et la formulation variationnelle du problème mécanique ont été implémentés dans FEniCS. Trois lois hyperélastiques, isotropes (Néo-Hooke et Yeoh) et anisotrope (HGO), ont été ensuite implémentées et validées sur un cas test de gonflement en utilisant les libraires de résolution dans FEniCS.

Finalement, la communication entre le SMA et le modèle EF a été pilotée par la routine du couplage programmées dans Python. La variation des épaisseurs des couches artérielles durant la croissance est issue du SMA et communiquée au modèle EF où un nouveau champ de contraintes circonférentielles est simulé et réintroduit ensuite dans le SMA.

Le modèle mécano-biologique élaboré a été capable de maintenir un état d'équilibre dans l'état non vibré et de prédire le développement de l'hyperplasie intimale dans un état vibré décrivant un cycle d'exposition journalière aux vibrations. La modélisation de l'activité sécrétoire des CE à l'échelle moléculaire a permis d'étudier l'effet de chaque médiateur sécrété par les CE sur la croissance artérielle. Cette étude a mis en évidence l'effet prolifératif du TGF-$\beta$ et du NO sur le développement de l'hyperplasie intimale. De plus, l'étude de la sensibilité du modèle au coefficient de la diffusion du PDGF-BB a souligné l'influence de ce paramètre sur le développement de l'hyperplasie intimale. Les résultats ont montré également que les conditions limites du modèle de diffusion influent également sur la prolifération des CML durant le temps puisqu'elles modifient les masses totales des médiateurs sécrétés par les CE.

La prise en compte des contraintes circonférentielles ($\sigma_{\theta}$), souvent ignorées dans les modèles existants de l'hyperplasie intimale induite par l'hémodynamique, a mis en évidence la mécanorégulation (influence de $\sigma_{\theta}$) des phénomènes biologiques impliqués dans l'hyperplasie intimale. Le modèle a prédit un taux de sténose artérielle égal à 30 % après dix ans de simulation et quatre heures d'exposition aux vibrations par jour. La dégradation de la MEC dans la media a été mise en évidence par la diminution des valeurs de $\sigma_{\theta}$ au cours de la croissance artérielle. Cette étude a montré également
l'influence du taux de dégradation naturelle de l'enzyme MMP-2, responsable de la dégradation de la MEC sur l'accumulation de sa masse totale durant le temps.

De plus, nous avons étudié la sensibilité du modèle à la loi de comportement mécanique considérée pour le comportement mécanique de l'artère digitale. Pour se faire, le couplage avec le modèle EF a été effectué chaque semaine pendant le temps de simulation de cinq ans. Notre étude a montré que bien que la distribution du champ de contraintes circonférentielles change selon la loi de comportement considérée, ce changement n'a pas d'effets sur la prédiction du modèle mécanobiologique durant les cinq ans de simulations. Cela est dû à la calibration des paramètres ($\sigma_{min}$ et $\sigma_{max}$) des phénomènes biologiques mécanorégulés en fonction du champ de contraintes obtenu pour chaque loi de comportement. Dans le cas de la diminution des contraintes circonférentielles au cours de la croissance, une connaissance plus exacte de la valeur limite ($\sigma_{min}$) peut engendrer des résultats différents, comme cela est montré dans nos résultats, et permet d'augmenter la confiance dans la prédiction du modèle.

Finalement, notre modèle mécano-biologique a permis de prédire le taux de la sténose artérielle pour une condition de travail correspondant à quatre heures d'exposition par jour pendant dix ans. D'autre conditions de travail pourront être également simulées afin de quantifier le taux de la sténose en fonction de la durée d'exposition journalière.

### 7.2/ LIMITATIONS ET PERSPECTIVES

Bien que notre modèle soit capable de simuler le développement de l'hyperplasie intimale induite par les vibrations transmises au système main-bras, il a été construit sur des hypothèses fortes et a ignoré certains aspects qui auraient pu affecter le résultat final du modèle.

D'abord, les valeurs du WSS prises en compte pour décrire la présence ou l'absence des vibrations ($\tau = 1$ Pa et $\tau = 3$ Pa) ont été imposées comme deux valeurs constantes et uniformes sur l'endothélium. Ainsi, on a supposé que la croissance artérielle simulée par notre modèle est uniforme. En réalité, des histologies des artères après croissance montrent une anisotropie dans l'épaississement intimal où le taux de croissance est plus important dans certaines zones que dans d'autres (Corti et al., 2020). En effet, une section d'une géométrie réelle d'une artère présentent des non-uniformités pouvant affecter le flux sanguin et éventuellement le contour des valeurs du WSS sur l'endothélium. Cette réalité peut conférer une anisotropie de croissance où la croissance est plus observable dans les zones ayant des valeurs du WSS plus faibles. Pour surmonter ces limitations, un couplage de notre modèle avec un modèle de dynamique des fluides est envisagé. Le modèle de la mécanique de fluides permettrait de fournir un profil de WSS adapté à une géométrie réelle de l'artère. Le couplage avec notre modèle permettrait de réactualiser ce profil en fonction de la variation de la géométrie durant la croissance. De plus, cela peut contribuer à la possibilité de décrire l'état de la croissance dans différentes sections de l'artère digitale et d'identifier les zones les plus susceptibles au déclenchement de l'hyperplasie intimale.

D'autre part, l'hypothèse d'une géométrie 2D présente une forte limitation du modèle. En effet, l'élaboration du modèle avec une géométrie 3D apporte plus d'informations sur l'évolution du
système. Par exemple, la diffusion des médiateurs dans les couches artérielles dans une géométrie 3D correspond plus à la réalité biologique et permet d'étudier le comportement des cellules dans la direction longitudinale. De plus, dans notre modèle actuel, la couche *adventice* a été ignorée et on a considéré l'artère comme un milieu fermé au niveau de la *media*. En réalité, un échange entre la couche *adventice* et la couche *media* peut se produire. Par ailleurs, l'ajout de la couche *adventice* peut influencer le champ de contraintes circonférentielles dans la paroi artérielle. La prise en compte de la couche *adventice* et l'identification des phénomènes biologiques impliqués dans l'hyperplasie intimale au niveau de cette couche peuvent être l'objectif d'un futur travail visant à l'amélioration de la prédiction du modèle actuel.

De surcroît, dans notre étude nous avons ignoré les mécanismes biologiques décrivant le vieillissement naturel de l'artère, comme par exemple l'augmentation du taux de la dégradation basale du collagène au cours du temps. Nos paramètres ont été maintenus constants durant le temps de la simulation puisqu'on a considéré qu'entre cinq et dix ans, les changements dus au vieillissement sont négligeables. D'ailleurs, pour des durées de simulation plus longues, la prise en compte de ces mécanismes de vieillissement permettent d'obtenir des prédictions plus précises et plus réelles.

L'un des avantages de notre modèle est la possibilité d'intégrer d'autres mécanismes biologiques à différentes échelles qui prennent en considération des caractéristiques patient-spécifique, comme par exemple l'âge, la consommation du tabac ou bien le taux de cholestérol, tous des facteurs susceptibles d'influer sur la croissance artérielle (Wang et al., 2021; Hao et Friedman, 2014).

Finalement, la création d'une base de données qui permettrait de prédire un taux de sténose artérielle en fonction de la durée d'exposition journalière et de la valeur du WSS est envisagée. L'objectif ultime serait de redéfinir une dose vibratoire journalière visant à protéger les salariés contre les pathologies vasculaires engendrées par l'utilisation des machines produisant des vibrations de haute fréquence.
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<table>
  <tbody>
    <tr>
      <td>2.9</td>
      <td>Illustration schématique de l'hyperplasie intimale. (a) artère saine dont l'intima est composée d'une seule couche de Cellules Endothéliales (CE) ; (b) épaississement de l'intima, due à la migration des Cellules Musculaires Lisses (CML), à leur prolifération, et à la sécrétion de la Matrice ExtraCellulaire (MEC). LEI : Limitante élastique interne, LEE : limitante élastique externe.</td>
      <td>31</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.10</td>
      <td>Schéma du processus de croissance proposé par Rodriguez et al. (1994)</td>
      <td>34</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.11</td>
      <td>Illustration montrant l'approche de la méthode de mélange. Le collagène, l'élastine et les cellules musculaires lisses modélisés séparément, contribuent au comportement global de l'artère soumise à une pression interne P. Issue de (Gleason et al., 2004).</td>
      <td>37</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.12</td>
      <td>Structure d'un système multi-agents</td>
      <td>38</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.13</td>
      <td>Différents types de modélisation multi-agents. (a) modèle sur réseau (type A ou B) ; (b) Cellular Potts model (type C) ; (c) modèle sans réseau.</td>
      <td>39</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.14</td>
      <td>Les formes géométriques engendrées après la croissance cellulaire modélisée sur différents types de grilles. (a) grille carrée où la division cellulaire se fait suivant les axes x et y ; (b) grille carrée où la division cellulaire se fait suivant les axes x, y et les diagonales (voisinage de Moore) ; (c) grille hexagonale ; (d) diagramme de Voronoi. Issue de Van Liedekerke et al. (2015)</td>
      <td>40</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>2.15</td>
      <td>Schéma d'un couplage SMA-EF. Le changement de la géométrie due à la croissance artérielle est récupéré du système SMA et introduit dans le modèle EF afin de simuler la déformation cyclique de l'endoprothèse et la vitesse du fluide. issu de Zahedmamesh et Lally (2012)</td>
      <td>43</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>3.1</td>
      <td>Schéma montrant les phénomènes biologiques pris en compte dans notre modèle de l'hyperplasie intimale et leur relation avec l'épaississement de la paroi artérielle. Les flèches vertes représentent une augmentation ; les flèches rouges représentent une diminution. EC-secretion et SMC-secretion signifient les médiateurs sécrétés par les CE (en anglais Endothelial Cells—CE) et les CML (en anglais Smooth Muscle Cells—SMC) respectivement.</td>
      <td>49</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>3.2</td>
      <td>Schéma montrant la section 2D d'une artère musculaire digitale implémentée dans NetLogo ; (a) représente les couches media et intima séparées par la Limitante Élastique Interne (LEI) ainsi que les types de mailles (patch) ; (b) montre les différents types d'agents pris en compte dans notre modèle.</td>
      <td>52</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>3.3</td>
      <td>Organigramme de la simulation effectuée au sein du SMA.</td>
      <td>54</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>3.4</td>
      <td>Schéma de la pompe Ibidi® utilisé dans les essais des cellules sous flux. À droite, une représentation de la lame Luer qui contient les HUVEC (zone rouge). Les flèches montrent la direction du flux passant sur les cellules.</td>
      <td>57</td>
    </tr>
  </tbody>
</table>
<table>
  <tbody>
    <tr>
      <td>3.5</td>
      <td>Concentrations de PDGF-BB sécrétés pour différentes valeurs de WSS après 2 heures d'exposition et deux heures de repos. Les résultats sont exprimés par la moyenne ± écart-type de n = 10 échantillons. (*p&lt;0,05, ANOVA test)</td>
      <td>58</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>3.6</td>
      <td>Taux de production de PDGF-BB en fonction du WSS. Données expérimentales issues de Hsieh et al. (1991) et obtenues des tests des HUVEC sous flux.</td>
      <td>59</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>3.7</td>
      <td>Taux de production de masse de TGF en fonction des valeurs du WSS. Données expérimentales issues de Ohno et al. (1995); Cucina et al. (1998).</td>
      <td>60</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>3.8</td>
      <td>Concentration molaire du NO sécrétée par les CE en fonction du WSS. Données expérimentales issues de Andrews et al. (2010).</td>
      <td>61</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>3.9</td>
      <td>Masse de MMP-2 sécrétée par les CML en fonction du WSS. Données expérimentales issues de Sakamoto et al. (2006); Garanich et al. (2005).</td>
      <td>62</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>3.10</td>
      <td>Masse de PDGF-BB sécrétée par les CML en fonction de σ<sub>θ</sub> (Keshavarzian et al., 2018).</td>
      <td>62</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>3.11</td>
      <td>Masse de TGF-β sécrétée par les CML en fonction de σ<sub>θ</sub> Keshavarzian et al. (2018).</td>
      <td>63</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>3.12</td>
      <td>Masse de MMP-9 sécrétée par les CML en fonction de σ<sub>θ</sub> (Keshavarzian et al., 2018).</td>
      <td>63</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>3.13</td>
      <td>Masse de MMP-2 sécrétée par les CML en fonction de σ<sub>θ</sub> (Keshavarzian et al., 2018).</td>
      <td>64</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>3.14</td>
      <td>Probabilité de prolifération d'une CML en fonction de la masse de PDGF-BB. Données expérimentales issues de Wolf et al. (2005).</td>
      <td>65</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>3.15</td>
      <td>Probabilité de prolifération d'une CML en fonction de la masse de TGF-β. Données expérimentales issues de Cucina et al. (1998).</td>
      <td>66</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>3.16</td>
      <td>Le facteur C<sub>f</sub>(σ<sub>θ</sub>, T) correspondant à chaque valeur de σ<sub>θ</sub> pour chaque CML (Keshavarzian et al., 2018).</td>
      <td>67</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>3.17</td>
      <td>Probabilité d'apoptose d'une CML en fonction de la concentration molaire du NO. Données expérimentales issues de Krick et al. (2002).</td>
      <td>68</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>3.18</td>
      <td>Probabilité de migration d'une CML en fonction de la masse de PDGF-BB. Données expérimentales issues de Bornfeldt et al. (1994).</td>
      <td>69</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>3.19</td>
      <td>Schéma illustrant les huit voisins d'une CML constituant le voisinage de Moore.</td>
      <td>74</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>3.20</td>
      <td>Schéma illustrant le mouvement des CML dans la media lors de la prolifération.</td>
      <td>75</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>3.21</td>
      <td>Schéma illustrant le mouvement des CML dans la media lors de la prolifération.</td>
      <td>76</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>3.22</td>
      <td>Schéma illustrant le mouvement des CML dans la media lors de la migration.</td>
      <td>77</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>3.23</td>
      <td>Schéma illustrant le mouvement des agents lors du lissage des frontières de la media.</td>
      <td>78</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>4.1</td>
      <td>Modèle du cylindre simulant l'artère. R = 0,4 cm, H = 0,1 cm et L = 2 cm.</td>
      <td>84</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>4.2</td>
      <td>Le maillage du cylindre créé dans FEniCS.</td>
      <td>84</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>4.3</td>
      <td>Les deux familles de fibres de collagène prise en compte dans le modèle HGO.</td>
      <td>86</td>
    </tr>
  </tbody>
</table>
<table>
  <tbody>
    <tr>
      <td>4.4</td>
      <td>L'élongation circonférentielle en fonction des contraintes circonférentielles obtenues pour un test d'inflation pour les trois lois hyplerélastiques. Les données expérimentales sont issues de Holzapfel et al. (2005).</td>
      <td>87</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>4.5</td>
      <td>Schéma qui montre la simulation du champ de contraintes circonférentielles dans FEniCS à partir de la géométrie issue de NetLogo.</td>
      <td>88</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>4.6</td>
      <td>Schéma de couplage entre le SMA et la simulation EF afin de simuler les contraintes circonférentielles</td>
      <td>89</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>5.1</td>
      <td>La variation du nombre d'agents des Cellules Musculaires Lisses et des agents du collagène en fonction du temps pour une simulation dans l'état basal.</td>
      <td>94</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>5.2</td>
      <td>Les moyennes des nombres d'agent de CML et de collagène à t = T<sub>end</sub> en fonction du nombre de simulations et pour trois durées de simulation T<sub>end</sub>. Les moyennes ont été normalisées aux valeurs basales des nombres de CML et de collagène à k = 0.</td>
      <td>96</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>5.3</td>
      <td>La variation des nombres normalisés des CML et des agents collagène ainsi que les surfaces normalisées de la lumière et de la media en fonction du temps dans l'état basal non vibré.</td>
      <td>96</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>5.4</td>
      <td>La variation des valeurs du WSS durant le temps pour simuler une condition de travail des travailleurs exposés aux vibrations main-bras. T<sub>exp</sub> correspond à la durée d'exposition par jour en heures.</td>
      <td>97</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>5.5</td>
      <td>Représentation qualitative de l'évolution du modèle de l'artère dans l'état basal et dans l'état vibré durant le temps.</td>
      <td>97</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>5.6</td>
      <td>Les nombres normalisés des agents de CML et des agents de collagène et d'élastine ainsi que les surface normalisées de la lumière, de la media et de l'intima en fonction du temps dans l'état vibré et dans l'état basal.</td>
      <td>98</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>5.7</td>
      <td>Variation de la masse totale des deux facteurs de croissance PDGF-BB et TGF-β pour t = 72 heures. Ce cycle est répété durant le temps pour dix ans.</td>
      <td>99</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>5.8</td>
      <td>Les nombres normalisés des agents de CML et des agents de collagène dans la media et dans l'intima et dans l'état basal.</td>
      <td>99</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>5.9</td>
      <td>Influence de la sécrétion du TGF-β par les CE sur l'évolution du SMA durant le temps.</td>
      <td>101</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>5.10</td>
      <td>Influence la sécrétion du TGF-β par les CE sur l'évolution du SMA durant le temps dans chacune des couches media et intima.</td>
      <td>102</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>5.11</td>
      <td>Influence de la sécrétion du NO par les CE sur l'évolution du SMA durant le temps.</td>
      <td>102</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>5.12</td>
      <td>Influence la sécrétion du NO par les CE sur l'évolution du SMA durant le temps dans chacune des couches media et intima.</td>
      <td>103</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>5.13</td>
      <td>Influence la sécrétion du MMP-2 par les CML en fonction du WSS sur l'évolution du SMA durant le temps.</td>
      <td>103</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>5.14</td>
      <td>La masse totale de MMP-2 sécrétée par les CML au cours du temps.</td>
      <td>104</td>
    </tr>
  </tbody>
</table>
<table>
  <tbody>
    <tr>
      <td>5.15 Sensibilité du modèle au coefficient de diffusion du PDGF-BB (D<sub>PDGF-BB</sub>).</td>
      <td>106</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>5.16 La masse totale du PDGF-BB pour les deux coefficients de diffusion testés.</td>
      <td>107</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>5.17 Effets des conditions limites du modèle de la diffusion sur l'évolution du SMA.</td>
      <td>107</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>5.18 Influence du choix des conditions limites du modèle de diffusion sur l'évolution des nombres de CML et de collagène dans la media et dans l'intima.</td>
      <td>108</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>5.19 La masse des deux facteurs de croissance PDGF-BB et TGF-β pour les deux conditions limites : infinie et fermée.</td>
      <td>108</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>5.20 La géométrie de l'artère utilisée dans NetLogo.</td>
      <td>109</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>5.21 Évolution du SMA en prenant en compte la mécanorégulation des mécanismes cellulaires implémentés.</td>
      <td>110</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>5.22 Évolution des nombres d'agents CML et de collagène dans la media et dans l'intima en prenant en compte la mécanorégulation des mécanismes cellulaires implémentés dans le SMA.</td>
      <td>110</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>5.23 Évolution du des valeurs du champ de contraintes circonférentielles durant le temps.</td>
      <td>111</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>5.24 Influence du paramètre de la dégradation naturelle du MMP-2 sur l'évolution du système.</td>
      <td>112</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>5.25 Masse de MMP-2 sécrétée pendant 10 ans de simulation pour deux valeurs différentes de paramètres d'élimination de MMP-2.</td>
      <td>113</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>6.1 La variation des nombres normalisés des agents de collagène et d'élastine pour les deux valeurs de t<sub>c</sub>.</td>
      <td>118</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>6.2 Variation de la surface de la lumière artérielle pour les deux valeurs de t<sub>c</sub>.</td>
      <td>119</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>6.3 La variation de la valeur minimale des contraintes circonférentielles σ<sub>min</sub> pour les deux valeurs de t<sub>c</sub>.</td>
      <td>119</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>6.4 Distribution des contraintes circonférentielles dans l'épaisseur de l'artère pour une loi élastique linéaire et la loi néo-hookéenne au premier pas de calcul k = 0.</td>
      <td>120</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>6.5 Distribution du champ de contraintes circonférentielles dans l'épaisseur de l'artère pour la loi hyperélastique anisotrope à k = 0.</td>
      <td>120</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>6.6 Variations du nombre d'agents ainsi que de l'épaisseur des couches artérielles durant le temps pour la loi élastique linéaire et la loi hyperélastique de Néo-Hooke.</td>
      <td>121</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>6.7 Variations du nombres d'agents ainsi que de l'épaisseur des couches artérielles durant le temps pour la loi élastique linéaire et la loi hyperélastique anisotrope (HGO).</td>
      <td>122</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>6.8 Le maillage EF et les conditions limites montrant la chair et la frontière avec un déplacement nul imposé pour représenter la présence de l'os dans le doigt (supposé indéformable) (à partir de Noël et Settembre (2022)).</td>
      <td>123</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>6.9 Distribution du champ de contraintes circonférentielles dans l'épaisseur de l'artère entourée par la chair à k = 0 en fonction de r pour plusieurs orientations.</td>
      <td>123</td>
    </tr>
  </tbody>
</table>
LISTE DES TABLES

2.1 L'effet du WSS ($\tau$) et des contraintes circonférentielles ($\sigma_{\theta}$) sur la sécrétion des facteurs par les CE et les CML. $\uparrow$: lien croissant, $\downarrow$: lien décroissant. 30

2.2 Influence des facteurs régulant la dynamique des CML et de la MEC. p: prolifération CML, a: apoptose CML, m: migration CML, s: sécrétion MEC, d: dégradation MEC, $\uparrow$: augmentation, $\downarrow$: diminution, $-$: pas d'effets. 33

4.1 Paramètres matériaux utilisés pour les lois hyperélastique isotropes implémentées dans FEniCS. 85

4.2 Paramètres matériaux utilisés pour la loi anisotrope (Gasser et al., 2006) implémentée dans FEniCS. 86

5.1 Les nombres d'agents du SMA ainsi que les surfaces des différentes couches de l'artère à l'état initial $k=0$. 100

5.2 Les nombres normalisés aux valeurs initiales à $k=0$ (Table 5.1) des agents du SMA ainsi que les surfaces normalisées des différentes couches de l'artère à $T_{end}$ dans les états vibré et non vibré. Les valeurs sont représentées par la moyenne $\pm$ écart-type pour $N_{sim} = 10$ simulations. 100

5.3 Le nombre final des agents ainsi que les surfaces des couches de l'artère à $T_{end}$ dans les configuration suivantes: i) en absence de l'effet du TGF-$\beta$ sécrété par les CE, ii) en absence de l'effet du NO sécrété par les CE et iii) en absence de l'effet du MMP-2 sécrété par les CML en fonction du WSS. Les valeurs sont normalisées par rapport à leurs valeurs basales et sont représentées par la moyenne $\pm$ écart-type pour $N = 10$ simulations. * représente une p-value $p < 0.05$. 105

5.4 Le nombre final d'agents et des surfaces des couches de l'artère à $T_{end} = 10$ ans dans le cas où: i) les phénomènes biologiques sont modulés par $\tau$ uniquement; ii) les phénomènes biologiques sont régulés par $\tau$ et $\sigma_{\theta}$. 111

A.1 Les durées des montées graduelles du WSS appliquées sur la lame pour chaque valeur cible. 163

B.1 Les médiateurs sécrétés par les CE en fonction des valeurs du WSS. 166

B.2 Médiateurs sécrétés par les CML en fonction des contraintes circonférentielles ($\sigma_{\theta}$). 167
<table><tr><td>B.3 Dynamique des CML.</td><td>168</td></tr><tr><td>B.4 Dynamiques des agents de la MEC</td><td>169</td></tr><tr><td>B.5 Coefficients de diffusion et d'élimination des médiateurs.</td><td>170</td></tr></table>
# V

## ANNEXES
<figure><img src="image_90.png" /></figure>
# TESTS DES HUVEC SOUS FLUX

## A.1/ DOSAGE PROTÉIQUE POUR L'IDENTIFICATION DU NOMBRE DE CELULES

Afin d'identifier la masse de PDGF-BB sécrétée par chaque CE en fonction des valeurs du WSS, il fallait connaître le nombre de cellules sur lesquelles les tests ont été menés. La méthode d'identification du nombre de cellules est basée sur un dosage protéique dont la concentration est en lien directe avec le nombre de cellules. Le protocole de l'identification du nombre de cellules est alors le suivant : 20 µl de chaque échantillon sont placés dans 3 puits d'une plaque 96 puits. 4 µg et 8 µg de BSA (Bovine Serum Albumin) sont ajoutés aux puits, le dernier étant le contrôle (sans BSA). 200 µl de réactif de Pierce sont ajoutés aux puits et incubés 30 min à 37°C. L'absorbance est mesurée immédiatement à la longueur d'onde $λ = 550$ nm (Spectrophotomètre Multiskan FC, Thermo). Une droite représentant l'absorbance en fonction de la quantité de BSA incorporée aux puits est tracée. La concentration protéique en mg de protéine/ml peut donc être déterminée. Le nombre de cellules est déterminé en fonction de la concentration protéique obtenue.

<figure><img src="image_91.png" /><figcaption>FIGURE A.1 – Corrélation comptage cellulaire et concentration protéique</figcaption></figure>
## A.2/ CALCUL DE LA VALEUR DE WSS EN FONCTION DE LA GÉOMÉTRIE DE LA LAME LUER UTILISÉE DANS NOS TESTS

L'équation 3.1 permet de calculer la valeur du WSS appliquée sur les cellules dans la lame Luer 0,4 en fonction de la viscosité dynamique η, d'un paramètre de forme *f* et du débit *Φ*. Cette viscosité dynamique du milieu des cellules a été mesurée par un viscosimètre au sein du département de mécanique appliquée. La valeur calculée de la viscosité dynamique est égale à η = 1,15 ± 0,314 mPa·s⁻¹ (pente de la courbe bleue en pointillée de la figure A.2).

<figure><img src="image_92.png" /><figcaption>FIGURE A.2 – Nuage de points reflétant la contrainte de cisaillement (τ) (Pa) en fonction du taux de cisaillement (s⁻¹) mesuré avec un viscosimètre.</figcaption></figure>

La valeur de *f* de l'équation 3.1 utilisée dans nos tests est égale à *f* = 131,6 et elle est propre à la lame Luer 0,4 utilisée dans nos tests. L'équation qui donne la valeur de *f* en fonction des dimensions d'une lame (Figure A.3) est donnée par :

$$f = \frac{\left\{ \sum_{n=0}^{\infty} \frac{(-1)^n b \pi}{(2n+1)^2} \left(\frac{2}{\pi}\right)^3 \tanh \left[ (2n+1) \frac{\pi h}{2b} \right] \right\}}{\left\{ \frac{4}{3} h b^3 - 8 b^4 \left(\frac{2}{\pi}\right)^5 \sum_{n=0}^{\infty} \frac{1}{(2n+1)^5} \tanh \left[ \frac{(2n+1)\pi h}{2b} \right] \right\}} \quad (A.1)$$

<figure><img src="image_93.png" /><figcaption>FIGURE A.3 – Géométrie de la lame</figcaption></figure>
## A.3/ MONTÉE GRADUELLE APPLIQUÉE DURANT L'APPLICATION DU FLUX SUR LES CELLULES

Durant l'application du flux sur les cellules, des montées graduelles du WSS ont été appliquées avant l'atteinte de la valeur cible du WSS; ceci pour éviter l'arrachement des cellules présentes dans la lame Luer 0,4.

<table><caption>TABLE A.1 – Les durées des montées graduelles du WSS appliquées sur la lame pour chaque valeur cible.</caption><thead><tr><td>WSS (Pa)</td><td>Temps pour atteindre 1 Pa</td><td>Temps pour atteindre 3 Pa</td></tr></thead><tbody><tr><td>0.359</td><td>150(s)</td><td>50(s)</td></tr><tr><td>0.659</td><td>150(s)</td><td>50(s)</td></tr><tr><td>1</td><td>2(h)</td><td>50(s)</td></tr><tr><td>1.5</td><td></td><td>50(s)</td></tr><tr><td>2</td><td></td><td>50(s)</td></tr><tr><td>2.5</td><td></td><td>50(s)</td></tr><tr><td>3</td><td></td><td>2(h)</td></tr></tbody></table>

## A.4/ CORRÉLATION DE LA DENSITÉ OPTIQUE ET LA CONCENTRATION DU PDGF-BB

La densité optique (Figure A.4) mesurée par le photomètre (Spectrophotomètre Multiskan FC, Thermo) a été corrélée avec les concentrations connues du PDGF-BB présentes dans la documentation du protocole ELISA. Cette relation a permis de calculer la concentration de PDGF-BB présente dans les essais pour différentes valeurs du WSS.
<figure><img src="image_94.png" /><figcaption>FIGURE A.4 – Relation entre la densité optique obtenue par le photomètre et la concentration du PDGF-BB.</figcaption></figure>
B

RÈGLES IMPLÉMENTÉES DANS LE SMA
<table><caption>TABLE B.1 – Les médiateurs sécrétés par les CE en fonction des valeurs du WSS</caption><thead><tr><th>Médiateurs</th><th>Équations</th><th>Graphes et Références</th></tr></thead><tbody><tr><td>Taux de production de masse de PDGF-BB d'une CE<br>ṁ<sup>CE</sup><sub>PDGF-BB</sub>(τ) [fg·s<sup>-1</sup>]</td><td>ṁ<sup>CE</sup><sub>PDGF-BB</sub>(τ) = αQ<sup>1</sup><sub>PDGF-BB</sub>(1 - exp(-(τ - τ<sub>phys</sub>)/κ<sup>1</sup><sub>PDGF-BB</sub>))<br>+ Q<sup>2</sup><sub>PDGF-BB</sub>(1 - exp((τ - τ<sub>phys</sub>)/κ<sup>2</sup><sub>PDGF-BB</sub>))<br>+ q<sub>PDGF-BB</sub>(τ - τ<sub>phys</sub>)<br>τ<sub>phys</sub> = 3 Pa<br><br>si 0.6 ≤ τ ≤ 3 Pa :<br>α = -1,<br>Q<sup>1</sup><sub>PDGF-BB</sub> = 5.44 × 10<sup>-5</sup> fg·s<sup>-1</sup>,<br>κ<sup>1</sup><sub>PDGF-BB</sub> = 1 Pa, Q<sup>2</sup><sub>PDGF-BB</sub> = 5.15 × 10<sup>-4</sup> fg·s<sup>-1</sup>,<br>κ<sup>2</sup><sub>PDGF-BB</sub> = 1 Pa,<br>q<sub>PDGF-BB</sub> = 2.94 × 10<sup>-4</sup> fg·s<sup>-1</sup>·Pa<sup>-1</sup><br><br>si τ ≥ 3 Pa :<br>α = 1,<br>Q<sup>1</sup><sub>PDGF-BB</sub> = 2.54 × 10<sup>-4</sup> fg·s<sup>-1</sup>,<br>κ<sup>1</sup><sub>PDGF-BB</sub> = 0.6746 Pa, Q<sup>2</sup><sub>PDGF-BB</sub> = 0 fg·s<sup>-1</sup>,<br>κ<sup>2</sup><sub>PDGF-BB</sub> = 1 Pa,<br>q<sub>PDGF-BB</sub> = 0 fg·s<sup>-1</sup>·Pa<sup>-1</sup></td><td>Hsieh et al. (1991),<br>Cellular tests</td></tr><tr><td>Taux de production de masse de TGF-β d'une CE<br>ṁ<sup>EC</sup><sub>TGF-β</sub>(τ) [fg·s<sup>-1</sup>]</td><td>ṁ<sup>CE</sup><sub>TGF-β</sub>(τ) = Q<sub>TGF-β</sub> + q<sub>TGF-β</sub> × τ<br>Q<sup>1</sup><sub>TGF-β</sub> = 4.26 × 10<sup>-4</sup> fg·s<sup>-1</sup><br>q<sub>TGF-β</sub> = 4.26 × 10<sup>-4</sup> fg·s<sup>-1</sup>·Pa<sup>-1</sup></td><td>Ohno et al. (1995),<br>Cucina et al. (1998)</td></tr><tr><td>Concentration molaire du NO<br>C<sup>NO</sup><sub>NO</sub>(τ, T) [nM]</td><td>C<sup>EC</sup><sub>NO</sub>(τ, T) = C<sub>1</sub>(1 - exp(-τ/κ<sub>NO</sub>)) + C<sub>2</sub><br>C<sub>1</sub> = 51.7 × T [nM], κ<sub>NO</sub> = 0.95 Pa<br>C<sub>2</sub> = 20.22 × T [nM]<br>T [h]</td><td>Andrews et al. (2010)</td></tr><tr><td>Masse de MMP-2 sécrétée par une CML<br>m<sup>CML</sup><sub>MMP-2</sub>(τ, T) [fg]</td><td>m<sup>CML</sup><sub>MMP-2</sub>(τ, T) = M<sup>1</sup><sub>MMP-2</sub>(exp(-(τ - τ<sub>phys</sub>)/κ<sup>1</sup><sub>MMP-2</sub>) - 1)<br>τ<sub>phys</sub> = 3 Pa<br>M<sup>1</sup><sub>MMP-2</sub> = 2.656 × 10<sup>-5</sup> × T [fg]<br>κ<sup>1</sup><sub>MMP-2</sub> = 1 Pa<br>T [h]</td><td>Sakamoto et al. (2006),<br>Garanich et al. (2005)</td></tr></tbody></table>
<table><caption>TABLE B.2 – Médiateurs sécrétés par les CML en fonction des contraintes circonférentielles ($\sigma_{\theta}$)</caption><thead><tr><th>Médiateurs</th><th>Équations</th><th>Graphes et Références</th></tr></thead><tbody><tr><td>Masse de PDGF-BB<br>sécrétée par<br>une CML<br><i>m</i><sup>CML</sup><sub>PDGF-BB</sub> (<i>σ</i><sub>θ</sub>, <i>T</i>) [fg]</td><td><b>si σ<sub>θ</sub> ≥ σ<sub>max</sub> kPa :</b><br><i>m</i><sup>CML</sup><sub>PDGF-BB</sub> (<i>σ</i><sub>θ</sub>, <i>T</i>) = <i>m</i><sub>PDGF-BB</sub> × σ<sub>θ</sub> - <i>M</i><sub>PDGF-BB</sub><br><i>m</i><sub>PDGF-BB</sub> = 7.98 × 10<sup>-5</sup> × <i>T</i> [fg·kPa<sup>-1</sup>],<br><i>M</i><sub>PDGF-BB</sub> = <i>m</i><sub>PDGF-BB</sub> × σ<sub>max</sub> × <i>T</i> [fg]<br><i>T</i> [h]</td><td>Keshavarzian et al. (2018)</td></tr><tr><td>Facteur correcteur de<br>PDGF-BB<br><i>C</i><sub>f</sub>(<i>σ</i><sub>θ</sub>, <i>T</i>) [-]</td><td><b>si σ<sub>θ</sub> ≤ σ<sub>min</sub> kPa :</b><br><i>C</i><sub>f</sub>(<i>σ</i><sub>θ</sub>, <i>T</i>) = β<sup>1</sup><sub>PDGF-BB</sub> × σ<sub>θ</sub> + β<sup>2</sup><sub>PDGF-BB</sub><br><i>β</i><sup>1</sup><sub>PDGF-BB</sub> = 7.98 × 10<sup>-5</sup> × <i>T</i> [kPa<sup>-1</sup>],<br><i>β</i><sup>2</sup><sub>PDGF-BB</sub> = β<sup>1</sup><sub>PDGF-BB</sub> × σ<sub>min</sub> × <i>T</i> [-]<br><i>T</i> [h]</td><td>Keshavarzian et al. (2018),<br>Bayer et al. (1999)</td></tr><tr><td>Masse de TGF-β<br>sécrétée par<br>une CML<br><i>m</i><sup>SMC</sup><sub>TGF-β</sub>(<i>σ</i><sub>θ</sub>, <i>T</i>) [fg]</td><td><b>si σ<sub>θ</sub> ≥ σ<sub>max</sub> kPa :</b><br><i>m</i><sup>CML</sup><sub>TGF-β</sub>(<i>σ</i><sub>θ</sub>, <i>T</i>) = <i>m</i><sub>TGF-β</sub> × σ<sub>θ</sub> - <i>M</i><sub>TGF-β</sub><br><i>m</i><sub>TGF-β</sub> = 2.76 × 10<sup>-4</sup> × <i>T</i> [fg·kPa<sup>-1</sup>],<br><i>M</i><sub>TGF-β</sub> = <i>m</i><sub>TGF-β</sub> × σ<sub>max</sub> × <i>T</i> [fg]<br><i>T</i> [h]</td><td>Keshavarzian et al. (2018)</td></tr><tr><td>Masse de MMP-2<br>sécrétée par<br>une CML<br><i>m</i><sup>MMP-2</sup>(<i>σ</i><sub>θ</sub>, <i>T</i>) [fg]</td><td><b>si σ<sub>θ</sub> ≥ σ<sub>max</sub> kPa :</b><br><i>α</i> = -1<br><i>σ</i><sup>phys</sup><sub>θ</sub> = σ<sub>max</sub> kPa<br><i>M</i><sup>2</sup><sub>MMP-2</sub> = 7.347 × 10<sup>-2</sup> × <i>T</i> [fg],<br><i>κ</i><sup>2</sup><sub>MMP-2</sub> = 56.28 kPa<br><i>T</i> [h]<br><b>si σ<sub>θ</sub> ≤ σ<sub>min</sub> kPa :</b><br><i>α</i> = 1<br><i>σ</i><sup>phys</sup><sub>θ</sub> = σ<sub>min</sub> kPa<br><i>M</i><sup>2</sup><sub>MMP-2</sub> = 7.347 × 10<sup>-2</sup> × <i>T</i> [fg],<br><i>κ</i><sup>2</sup><sub>MMP-2</sub> = 56.28 kPa<br><i>T</i> [h]</td><td>Keshavarzian et al. (2018)<br>Bayer et al. (1999)</td></tr><tr><td>Masse de MMP-9<br>sécrétée par<br>une CML<br><i>m</i><sup>CML</sup><sub>MMP-9</sub>(<i>σ</i><sub>θ</sub>, <i>T</i>) [fg]</td><td><b>si σ<sub>θ</sub> ≥ σ<sub>max</sub> kPa :</b><br><i>m</i><sup>CML</sup><sub>MMP-9</sub>(<i>σ</i><sub>θ</sub>, <i>T</i>) = <i>M</i><sub>MMP-9</sub>(1 - exp(-(<i>σ</i><sub>θ</sub> - σ<sup>phys</sup><sub>θ</sub>)/<i>κ</i><sub>MMP-9</sub>))<br><i>σ</i><sup>phys</sup><sub>θ</sub> = σ<sub>max</sub> kPa<br><i>M</i><sub>MMP-9</sub> = 2.118 × 10<sup>-4</sup> × <i>T</i> [fg],<br><i>κ</i><sub>MMP-9</sub> = 26 kPa<br><i>T</i> [h]</td><td>Keshavarzian et al. (2018)</td></tr></tbody></table>
<table><caption>TABLE B.3 – Dynamique des CML.</caption><thead><tr><th>Règle</th><th>Équation</th><th>Graphes et Références</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="10">Probabilité de<br>prolifération d'une CML<br>P(τ, σ<sub>θ</sub>, T) [-]</td><td>P(τ, σ<sub>θ</sub>, T) = P<sub>basal</sub>(T) + P<sub>PDGF-BB</sub>(τ, σ<sub>θ</sub>, T) + P<sub>TGF-β</sub>(τ, σ<sub>θ</sub>, T)</td><td></td></tr><tr><td>P<sub>basal</sub>(T) = 1.46 × 10<sup>-4</sup> × T</td><td></td></tr><tr><td>P<sub>PDGF-BB</sub>(τ, σ<sub>θ</sub>, T) = A<sup>1</sup><sub>PDGF-BB</sub>(1 - exp(-m<sub>PDGF-BB</sub>(τ, σ<sub>θ</sub>, T)/ω<sup>1</sup><sub>PDGF-BB</sub>)) + αA<sup>2</sup><sub>PDGF-BB</sub> × m<sub>PDGF-BB</sub>(τ, σ<sub>θ</sub>, T)</td><td></td></tr><tr><td>A<sup>1</sup><sub>PDGF-BB</sub> = 2.323 × 10<sup>-2</sup></td><td></td></tr><tr><td>m<sub>PDGF-BB</sub>(τ, σ<sub>θ</sub>, T) = m<sup>CML</sup><sub>PDGF-BB</sub>(σ<sub>θ</sub>, T) + m<sup>CE</sup><sub>PDGF-BB</sub>(τ) + C<sub>f</sub>(σ<sub>θ</sub>, T) × m<sub>unit</sub> [fg],</td><td></td></tr><tr><td>ω<sup>1</sup><sub>PDGF-BB</sub> = 4.33 fg</td><td></td></tr><tr><td>α = -1</td><td></td></tr><tr><td>A<sup>2</sup><sub>PDGF-BB</sub> = 3.35 × 10<sup>-6</sup></td><td></td></tr><tr><td>m<sub>unit</sub> = 1 fg</td><td></td></tr><tr><td></td><td>P<sub>TGF-β</sub>(τ, σ<sub>θ</sub>, T) = A<sub>TGF-β</sub> exp(-m<sub>TGF-β</sub>(τ, σ<sub>θ</sub>, T)/ω<sub>TGF-β</sub>),<br>A<sub>TGF-β</sub> = 2.936 × 10<sup>-4</sup>,<br>m<sub>TGF-β</sub>(τ, σ<sub>θ</sub>, T) = m<sup>CML</sup><sub>TGF-β</sub>(σ<sub>θ</sub>, T) + m<sup>CE</sup><sub>TGF-β</sub>(τ) [fg]<br>ω<sub>TGF-β</sub> = 10<sup>-3</sup> fg</td><td>Wolf et al. (2005),<br>Cucina et al. (1998)</td></tr><tr><td rowspan="4">Probabilité<br>d'apoptose<br>pour une CML<br>A(τ, T) [-]</td><td>A(τ, T) = A<sub>basal</sub>(T) + A<sub>NO</sub>(τ, T)</td><td></td></tr><tr><td>A<sub>basal</sub> = 1.46 × 10<sup>-4</sup> × T</td><td></td></tr><tr><td>A<sub>NO</sub>(τ, T) = γ<sub>NO</sub> × (C<sup>CE</sup><sub>NO</sub>(τ, T) - C<sup>CE</sup><sub>NO</sub>)</td><td></td></tr><tr><td>γ<sub>NO</sub> = 7.317 × 10<sup>-7</sup> nM<sup>-1</sup></td><td></td></tr><tr><td></td><td>C<sup>CE</sup><sub>NO</sub> = 69.7 nM</td><td>Krick et al. (2002)</td></tr><tr><td rowspan="3">Probabilité de<br>migration pour une CML<br>M(τ) [-]</td><td>M(τ) = A<sub>PDGF-BB</sub>(1 - exp(-m<sup>CE</sup><sub>PDGF-BB</sub>(τ)/ω<sub>PDGF-BB</sub>))</td><td></td></tr><tr><td>A<sub>PDGF-BB</sub> = 7.913 × 10<sup>-4</sup>,</td><td></td></tr><tr><td>m<sup>CE</sup><sub>PDGF-BB</sub>(τ) [fg]</td><td></td></tr><tr><td></td><td>ω<sub>PDGF-BB</sub> = 4.9 × 10<sup>-2</sup> fg</td><td>Dardik et al. (2005),<br>Bornfeldt et al. (1994)</td></tr></tbody></table>
<table><caption>TABLE B.4 – Dynamiques des agents de la MEC</caption><thead><tr><th>Règles</th><th>Équations</th><th>Graphes et Références</th></tr></thead><tbody><tr><td>Probabilité de sécrétion du collagène dans la media par une CML<br><sup>m</sup>S<sup>c</sup>(σ<sub>θ</sub>, T) [-]</td><td><sup>m</sup>S<sup>c</sup>(σ<sub>θ</sub>, T) = <sup>m</sup>S<sup>c</sup><sub>basal</sub>(T) + <sup>m</sup>S<sup>c</sup><sub>TGF-β</sub>(sigma<sub>θ</sub>, T)<br><sup>m</sup>S<sup>c</sup><sub>basal</sub>(T) = 1.04 × 10<sup>-5</sup> × T<br><sup>m</sup>S<sup>c</sup><sub>TGF-β</sub>(σ<sub>θ</sub>, T) = γ<sub>TGF-β</sub> × m<sup>CML</sup><sub>TGF-β</sub>(σ<sub>θ</sub>, T)<br>γ<sub>TGF-β</sub> = 2.27 × 10<sup>-5</sup> fg<sup>-1</sup><br>m<sup>CML</sup><sub>TGF-β</sub>(σ<sub>θ</sub>, T) [fg]</td><td>Keshavarzian et al. (2018),<br>Zahedmanesh et Lally (2012)</td></tr><tr><td>Probabilité de sécrétion de collagène dans l'intima par une CML<br><sup>i</sup>S<sup>c</sup>(σ<sub>θ</sub>, T) [-]</td><td><sup>i</sup>S<sup>c</sup>(σ<sub>θ</sub>, T) = <sup>i</sup>S<sup>c</sup><sub>basal</sub>(T) + <sup>i</sup>S<sup>c</sup><sub>TGF-β</sub>(σ<sub>θ</sub>, T)<br><sup>i</sup>S<sup>c</sup><sub>basal</sub>(T) = 2.08 × 10<sup>-5</sup> × T<br><sup>i</sup>S<sup>c</sup><sub>TGF-β</sub>(σ<sub>θ</sub>, T) = <sup>m</sup>S<sup>c</sup><sub>TGF-β</sub>(σ<sub>θ</sub>, T)</td><td>Okada et al. (1987)</td></tr><tr><td>Probabilité de dégradation de collagène par une CML dans la media<br><sup>m</sup>D<sup>c</sup>(τ, σ<sub>θ</sub>, T) [-]</td><td><sup>m</sup>D<sup>c</sup>(σ<sub>θ</sub>, T) = <sup>m</sup>D<sup>c</sup><sub>basal</sub>(T) + <sup>m</sup>D<sup>c</sup><sub>MMP-2</sub>(τ, σ<sub>θ</sub>, T)<br><sup>m</sup>D<sup>c</sup><sub>basal</sub>(T) = 1.07 × 10<sup>-5</sup> × T<br><sup>m</sup>D<sup>c</sup><sub>MMP-2</sub>(τ, σ<sub>θ</sub>, T) = γ<sup>i</sup><sub>MMP-2</sub> × m<sub>MMP-2</sub>(τ, σ<sub>θ</sub>, T)<br>γ<sup>i</sup><sub>MMP-2</sub> = 3.5 × 10<sup>-4</sup> fg<sup>-1</sup><br>m<sub>MMP-2</sub>(τ, σ<sub>θ</sub>, T) = m<sup>CML</sup><sub>MMP-2</sub>(τ, T) + m<sup>CML</sup><sub>MMP-2</sub>(σ<sub>θ</sub>, T) [fg]</td><td>Zahedmanesh et Lally (2012)</td></tr><tr><td>Probabilité de dégradation d'élastine par une CML dans la media<br><sup>m</sup>D<sup>e</sup>(τ, σ<sub>θ</sub>, T) [-]</td><td><sup>m</sup>D<sup>e</sup>(τ, σ<sub>θ</sub>, T) = <sup>m</sup>D<sup>e</sup><sub>MMP-2</sub>(τ, σ<sub>θ</sub>, T) + <sup>m</sup>D<sup>e</sup><sub>MMP-9</sub>(σ<sub>θ</sub>, T)<br><sup>m</sup>D<sup>e</sup><sub>MMP-2</sub>(τ, σ<sub>θ</sub>, T) = γ<sup>2</sup><sub>MMP-2</sub> × m<sub>MMP-2</sub>(τ, σ<sub>θ</sub>, T)<br><sup>m</sup>D<sup>e</sup><sub>MMP-9</sub>(σ<sub>θ</sub>, T) = γ<sub>MMP-9</sub> × m<sub>MMP-9</sub>(σ<sub>θ</sub>, T)<br>γ<sup>2</sup><sub>MMP-2</sub> = 3.1429 × 10<sup>-6</sup> fg<sup>-1</sup><br>γ<sub>MMP-9</sub> = 1.036 × 10<sup>-6</sup> fg<sup>-1</sup><br>m<sub>MMP-2</sub>(τ, σ<sub>θ</sub>, T) = m<sup>CML</sup><sub>MMP-2</sub>(τ, T) + m<sup>CML</sup><sub>MMP-2</sub>(σ<sub>θ</sub>, T) [fg]<br>m<sub>MMP-9</sub>(σ<sub>θ</sub>, T) = m<sup>CML</sup><sub>MMP-9</sub>(σ<sub>θ</sub>, T) [fg]</td><td>Zahedmanesh et Lally (2012)</td></tr></tbody></table>
<table><caption>TABLE B.5 – Coefficients de diffusion et d'élimination des médiateurs.</caption><thead><tr><th>Paramètre</th><th>Valeur</th><th>Références</th></tr></thead><tbody><tr><td>Coefficient de diffusion du PDGF-BB<br>D<sub>PDGF-BB</sub></td><td>1.26 × 10<sup>-7</sup> cm<sup>2</sup>·s<sup>-1</sup></td><td>Cóndor et al. (2018)</td></tr><tr><td>Coefficient de diffusion du TGF-β<br>D<sub>TGF-β</sub></td><td>2.13 × 10<sup>-7</sup> cm<sup>2</sup>·s<sup>-1</sup></td><td>Albro et al. (2013)</td></tr><tr><td>Demi-vie du PDGF-BB</td><td>2.5 h</td><td>Gay et Winkles (1991)</td></tr><tr><td>Demi-vie du TGF-β</td><td>1.6 h</td><td>Wakefield et al. (1990)</td></tr><tr><td>Taux d'élimination du MMP-2</td><td>1 % par heure</td><td>Zahedmanesh et Lally (2012)</td></tr></tbody></table>
**Titre :** Modélisation mécano-biologique de l'hyperplasie intimale induite par les vibrations transmises au système main-bras

**Mots-clés :** Systèmes multi-agents, hyperplasie intimale, éléments finis

**Résumé :**

L'exposition aiguë du système main-bras aux vibrations mécaniques peut diminuer les contraintes de cisaillement (Wall Shear Stress - WSS) exercées par le sang sur l'endothélium de l'artère. Or une modification chronique de ces contraintes hémodynamiques peut entrainer une croissance et un remodelage artériels induits par un phénomène d'hyperplasie intimale. Dans cette thèse, un modèle mécano-biologique de l'hyperplasie intimale, basé sur un couplage entre un système multi-agents (SMA) et un modèle éléments finis, a été élaboré. Le SMA décrit les phénomènes biologiques au niveau cellulaire et moléculaire, comme par exemple, la sécrétion des médiateurs biochimiques par les cellules endothéliales (CE) et les cellules musculaires lisses (CML), la prolifération, l'apoptose et la migration des CML, ainsi que la synthèse et la dégradation de la matrice extracellulaire (MEC). Ces phénomènes sont régulés d'une part par les valeurs du WSS, introduites comme données d'entrée, et d'autre part par les contraintes circonférentielles, simulées par le modèle élément finis. De plus, des tests ex-vivo sur des cellules endothéliales sous flux ont été menés afin de quantifier la sécrétion, par ces cellules, du facteur de croissance Platelet-Derived Growth Factor BB (PDGF-BB) en fonction des valeurs du WSS. Les paramètres du modèle biologique sont alors issus, soit de nos propres résultats expérimentaux précédents, soit de la

littérature. L'hyperplasie intimale a été simulée en appliquant un WSS de 3 Pa, ce qui correspond à l'état non vibré et un WSS de 1 Pa s'agissant de l'état vibré. Le modèle mécano-biologique est capable de maintenir un état basal, dans la condition non vibrée, et de prédire 30 % de sténose après 10 ans d'exposition aux vibrations pendant 4 heures par jour. Les analyses de l'étude paramétrique ont montré que le taux de sténose artérielle est influencé par les effets chimiotactique et mitogenique du PDGF-BB et du Transforming Growth Factor β (TGF-β) sur les CML. Le coefficient de diffusion du PDGF-BB a un impact majeur sur le développement de l'hyperplasie intimale. L'atrophie de la media due à la dégradation de la MEC a été prédite par le modèle mécano-biologique lorsque les contraintes circonférentielles ont diminué en raison de l'épaississement des parois artérielles lors de la croissance. Enfin, nos simulations ont montré que la loi de comportement utilisée pour décrire le comportement mécanique de l'artère digitale a peu d'influence sur l'évolution de la sténose artérielle durant cinq ans de simulation. Notre modèle mécano-biologique pourra servir de base à une nouvelle définition de la dose d'exposition vibratoire permettant de mieux protéger les salariés contre le risque vibratoire vasculaire.

**Title:** Mechanobiological modeling of vibration-induced intimal hyperplasia

**Keywords:** Agent-based modeling, intimal hyperplasia, finite elements model

**Abstract:**

Acute exposure to hand-arm transmitted vibrations (HAVs) may decrease the Wall Shear Stress (WSS) exerted by the blood flow on the arterial endothelium. In the case of chronic exposure to HAVs, these WSS changes can lead to arterial growth and remodeling potentially induced by an intimal hyperplasia phenomenon. Accordingly, a mechanobiological framework of an agent-based model (ABM) coupled with a finite elements model (FEM) was elaborated. The ABM captures the hemodynamics-driven and mechanoregulated cellular and molecular mechanisms involved in vibration-induced intimal hyperplasia, such as the secretion of mediators by the endothelial cells (ECs) and the smooth muscle cells (SMCs), the proliferation/apoptosis and migration of the SMCs and the synthesis/degradation of the extracellular matrix (ECM). The input data of the model are the WSS values varying during time according to the presence or absence of vibration during a long-term working condition. The circumferential stress values were simulated in the FEM that describes the mechanical behavior of digital artery. The mechanobiological model was combined with flow loop experiments that investigated

the WSS-modulated secretion of the Platelet-Derived Growth Factor BB (PDGF-BB) by the ECs. The model rules parameters were obtained using our experimental findings and literature data. The model was able to replicate the basal state (no vibration) as well as predict a 30 % stenosis resulting from a chronic drop of WSS values mimicking exposure to vibration during a timeframe of 10 years. The study of the influence of different WSS-modulated phenomena on the model has shown that the magnitude of stenosis largely depends on the migratory and mitogenic effects of PDGF-BB and Transforming Growth Factor β (TGF-β) on SMCs. A parametric study was conducted to study the effects of some parameters, such as diffusion coefficient of PDGF-BB for example, on the onset of intimal hyperplasia. The results also proved that the fall in circumferential stress due to arterial layer thickening to a great extent accounts for the degradation of the ECM in the media. Fully coupled simulations of five years duration has suggested that the mechanical behavior employed in the FEM for the digital artery had no effects on the arterial stenosis rate.