UNIVERSITE DE PICARDIE JULES VERNE

Année 2024

UFR de Médecine d'Amiens

Thèse N° 2024 – 014

Évaluation de la planimétrie 4D vs 3D des doses cardiaques chez des patientes traitées pour un cancer du sein gauche. *Une étude monocentrique.*
Titre abrégé : Étude R3D4D

Spécialité : Oncologie-Radiothérapie

Présentée publiquement le 05 avril 2024

par

Monsieur Vincent KOWALSKI

Né le 06/01/1996 à ARRAS

**PRESIDENT DU JURY :**

Monsieur le Professeur Jean-Marc CONSTANS

**MEMBRES DU JURY :**

Monsieur le Professeur Denis CHATELAIN

Monsieur le Docteur Alexandre COUTTE

DIRECTEUR DE THESE : Monsieur le Docteur Farid BELKHIR
REMERCIEMENTS

A mon président de jury,

Monsieur le Professeur Jean-Marc CONSTANS,

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier

(Radiodiagnostic et imagerie médicale)

Responsable du centre d'activité de Neuroradiologie

Coordonnateur du DES d'imagerie Médicale

Coresponsable de l'équipe Universitaire CHIMERE

Responsable Médical et de la recherche clinique sur l'IRM de recherche du GIE Faire Faces

Pôle Imagerie

Vous me faites l'honneur de présider ce jury et de juger mon travail. Je vous suis reconnaissant pour l'enseignement que vous m'avez apporté lors de ma venue au sein de votre service. Veuillez trouver ici l'expression de mon profond respect et de ma sincère gratitude.
A mon Maître, et directeur de thèse,

Monsieur le Docteur Farid BELKHIR,

Praticien Hospitalier

Service d'Oncologie - Radiothérapie

Chef du Service d'Oncologie Radiothérapie de CH Saint-Quentin

Tu m'as fait l'honneur de me confier ce travail de thèse et de l'encadrer. Je te remercie de tout mon cœur pour tes enseignements, ta disponibilité, ta bienveillance, ainsi que tout ce que tu as pu m'apprendre à cette occasion. Reçois à cette occasion ma plus profonde gratitude, ma considération en tant qu'ami et tout mon respect envers toi.
A mon Maître,

Monsieur le Professeur Denis CHATELAIN

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier

(Anatomie et cytologie pathologique)

Chef du Service d'Anatomie et Cytologie Pathologiques du CHU d'Amiens Picardie

Vous me faites l'honneur de faire partie de mon jury juger ce travail. Je vous témoigne ma
plus grande reconnaissance, mon respect ainsi que ma sincère gratitude.
A mon Maître,

Monsieur le Docteur Alexandre COUTTE

Praticien Hospitalier

Service d'Oncologie - Radiothérapie

Chef du Service d'Oncologie-Radiothérapie CHU Sud AMIENS

Vous me faites l'honneur de participer à mon jury de thèse. Je vous remercie grandement pour vos enseignements, votre disponibilité et votre bienveillance envers moi. J'apprécie beaucoup travailler au sein de votre service. Recevez à cette occasion ma plus profonde considération.
### A ma famille :

**A ma mère, Maman**, tu m'as vu grandir, merci des valeurs essentielles que tu m'as transmises jusqu'alors et des nombreux conseils que j'obtiens de ta part. Je te suis reconnaissant pour ton soutien passé et à venir ainsi que pour ta patience à toute épreuve pour moi.

**A mon père, Papa**, merci de croire en moi, tu es un modèle pour moi. Tu m'as appris le sens et l'importance du travail. Merci d'avoir toujours été là pour moi.

**A mes frères, Matt et Sam**, trop cool et tellement fier que vous soyez mes frères, fiers de vos parcours à tous les deux et de pouvoir tout partager avec vous, merci de m'accompagner et de courir encore plus vite que moi tous les deux!

**A mon troisième frère, Fab**, mon meilleur ami et mon troisième frère, tu es un exemple pour moi. On se comprend pour tout. Hâte de reprendre les voyages ensemble !

**A mes grands-parents, Papi Gilbert, Mamie Jeannette,**

Papi, merci depuis mon enfance pour les nombreux souvenirs que je garde depuis précieusement.

Mamie Jeanette, merci d'être là, je suis très fier d'être ton petit-fils.

**A mes oncles et tantes, Pierre et Francine, Thierry et Justine, Laeticia et Laurent**

Merci pour votre bienveillance envers moi, je me sens grandi grâce à votre présence depuis l'enfance jusqu'à maintenant et suis très fier de vous compter parmi ma famille. Vous comptez beaucoup pour moi.

**A mes oncles et tantes, Vincent et Joëlle, Jean-Luc et Valérie**

Merci pour tous ces moments passés et souvenirs en votre présence dans les moments qui comptent. Merci de faire partie de ma famille.

**A mes cousins, Théo et Marie**, j'admire vos parcours à tous les deux et ce que vous devenez.

**A mes cousins, Adrien et Lilian**, je suis très heureux d'avoir grandi avec vous jusqu'alors et de vous revoir.

**A ma cousine, Amandine**, je te souhaite tout le meilleur à venir ainsi qu'à vous 5.

### A ceux que je considère comme la famille

**A Thierry et Mathilde**

**A Jacky et Magalie**

**A Laurent et Mathilde**

**A mon amie d'enfance Chiara**
## A mes co-internes de radiothérapie :

**A Zaineb**, Zazou, Un modèle. Je sais que tu n'es plus interne, clairement une chef, mais je te considère quand même comme une des meilleures amies et cointerne que j'ai. On se souviendra du moment où la vitre de ma voiture s'est cassée.. Merci pour les bonnes décisions que j'ai pu prendre grâce à toi, J'espère avoir l'occasion de travailler avec toi à un moment pour la suite !

**A Leslie**, Lilou, Un modèle pour moi ex aequo avec Zazou, j'aurais bien aimé faire plus de semestres en même temps que toi mais ce n'est que partie remise. On va les choper les sneakers Jacquemus. Tu fais rêver, Hâte de se faire des courses dans le SUUUD.

**A Virginie**, Vivi, le bro tout court. Je ne ferai pas de commentaire sur ton rire merveilleux. Ca manque les discussions quand t'étais en semestre de radio ! Hâte de travailler avec toi d'ici peu de temps, la curie tout ça tout ça et d'enfin voir Zouzou prochainement !

**A Maxime**, le vrai bro de la radiothérapie, qui aurait cru qu'on serait cointerne au début de l'internat ? Vraiment motivant de pouvoir travailler avec toi prochainement, hâte des prochains congrès et de se recaler en même temps sur la salle de sport ! + tester le drone quand je serai de retour sur Amiens.

**A Alice**, le S, jamais fatchiguée, on a pas fini nos bons plans ensemble, toi-même tu sais. On a fait pas mal de temps de l'internat ensemble, on avance en même temps et c'est pas prêt de s'arrêter. Hâte de te voir passer ta thèse juste après moi !

**A Amaury**, Amau, El president, Monsieur Paggetti, le vrai, celui qui tient les services de plusieurs villes, le vrai challenger sur la course à pied. Un vrai frère de la radiothérapie et plus que ça. Pour l'instant je ne gagne pas aux échecs contre toi mais ça pourrait venir prépare toi ! Hâte de te revoir plus souvent quand je reviens!

**A Ryan**, le seul le vrai, j'ai beaucoup à apprendre toi encore, j'espère avoir l'occasion de refaire au moins un semestre en même temps que toi. PS : je viens de me rendre compte en écrivant le message que je ne t'ai toujours pas ajouté sur le groupe ahah

**A Rim**, on a fait à peu près le même parcours depuis des autres spé, je sais que tu es quelqu'un de vraiment très douée en médecine et en radiothérapie mais pas dans le sens d'orientation des trains.. Vraiment trop trop cool qu'on fasse le prochain semestre ensemble avant d'autres futurs !

**A Sukeïna**, très content de t'avoir rencontré sur le semestre à Saint-Quentin et des quelques gardes qu'on avait fait ensemble, j'espère te revoir sur d'autres semestres et congrès bien sûr !

**A Mahiedine**, pas encore eu la chance de travailler avec toi mais j'espère que ça sera bientôt le cas!

**A Yuedan**, dédicace spéciale pour toi Dan, t'es un exemple pour moi sur le plan de la recherche et des publications et merci pour tout ce que tu as pu m'apprendre. J'ai été très heureux de te rencontrer ainsi que Liam. I hope to see you again very soon !

## A mes cointernes d'oncologie:
**A Nicolas**, El Reanimator, El señor Mollet, Meilleur ex-co interne d'oncologie parti trop tôt. Tu vends du rêve! On retiendra que ma thèse tombe le même jour que ton anniv

**A Marine**, même si tu n'es plus interne, c'est toi la première que j'avais rencontrée durant notre stage commun en pneumologie, merci pour ce que tu m'as appris, ta bienveillance et d'autres qualités qui ont pu m'inspirer. Content d'avoir l'occasion de travailler avec toi-même si le service est différent.

**A Rebecca**, Rebs, Content de t'avoir rencontré dès le début de l'internat et de partager certains amis en commun, selon moi tu es déjà et seras une grande médecin.

**A Jihane**, On n'a pas encore eu l'occasion de travailler ensemble mais j'espère que ça sera le cas ! Je retiens ta bienveillance, continue d'avoir autant d'énergie et de bonne humeur !

**A Jérémie**, Msieur Jérémie, très content d'avoir passé ce semestre en commun avec toi sur Saint-Quentin où on a beaucoup parlementé. J'aime beaucoup tes convictions et les patients ont de la chance de t'avoir.

**A Julie**, on s'est croisé quelques fois, en espérant avoir la chance de plus te connaître !

Aux nouveaux internes en oncologie, avec qui je n'ai pas encore eu la chance de travailler : **Juliette, Mayorice, Maxence, Clifford.**

## Au service de pneumologie d'Amiens

**A Pauline**, je ne vais pas faire trop long mais une des meilleures rencontres possibles de tout mon internat. Merci d'être toi, de m'avoir soutenu et de m'avoir appris tant de choses ! Sûrement la meilleure onco-pneumo que je connaisse (désolé Lola). Il est temps de reprendre les sessions running, J'espère partager encore beaucoup d'autres moments avec toi et avec vous 3 évidemment !

**A Lola**, Merci pour ton soutien, ton encadrement lors de mes semestres et après l'avoir répété il est temps qu'on s'organise une session running sur Amiens ! J'espère aussi avoir l'occasion de te voir jouer un match un de ces jours ! Tout le meilleur pour vous 3 et hâte de te revoir souvent en RCP !

**A Hortense**, je te suis très reconnaissant de ce que tu as pu m'apprendre au tout début de mon internat et de ton humour distingué, en espérant se recroiser !

**A Florence, Ugo**, merci pour tout, mes semestres ont été encore plus agréables avec vous.

**Au Pr JOUNIEAUX**, merci pour tout votre soutien. Un imprévu fait qu'on ne se verra pas le jour de ma thèse mais j'espère vous revoir souvent !

## A mes cointernes de la team Pneumologie :

**A Kelly**, best co-interne ever, fan de toi, merci de m'avoir transmis un peu de la vibe de la Bretonnie, j'utilise encore tes expressions comme « pêter une pile ». Je retiens ton merveilleux gâteau à la mangue également. La plus grande des pneumo-cardiologues, on commence le DJ en même temps, hâte de te revoir souvent !
A **Nicolas**, un des meilleurs co-internes que j'ai pu avoir dès le début de l'internat, j'admire tes compétences en médecine et ta force tranquille à toute épreuve. PS : moment tuning, je retiens que tu es un des rares à avoir une voiture plus puissante que la mienne...

A **Julia**, après avoir passé plusieurs semestres de pneumologie et ton semestre préféré en radiothérapie, je suis heureux de t'avoir rencontré Julia ! Surement une des meilleures médecins que je connaisse, je suis ravi de voir qu'on a désormais une passion commune pour les voyages et la rando !

A **Lucas**, Msieur Lucas, pas vraiment un cointerne à proprement parler en pneumologie, mais surement une des meilleures rencontres surtout en radiothérapie. Merci de m'avoir fait découvrir pas mal de choses notamment cinématographiques ainsi que ton film préféré qui est aussi dans mon top. Un des meilleurs challengers pour la course à pied, faut qu'on y retourne !

A **Marie**, content d'avoir eu l'occasion de te rencontrer lors de mes semestres en pneumologie, j'espère que tout va bien pour toi sur Paris et qu'on se reverra sur Amiens !

A **Raph**, meilleure rencontre en pneumologie après mon départ de la pneumo, je kiffe ta bonne humeur et ton humour ! On retient les allers-retours vers Saint Quentin et tous les faux plans qu'on ne rappellera pas ahah J'ai trouvé quelqu'un qui fait des voyages encore plus loin que moi !

A **Louis, MAM**, heureux de vous avoir rencontré tous les deux durant mon passage en pneumo et de ce que vous avez pu m'y apprendre !

A **Coretin**, très content de t'avoir rencontré durant ces derniers semestres et de savoir que tu feras un grand pneumologue. A des nombreuses prochaines soirées !

A **Sarah**, tellement dommage de ne pas t'avoir rencontrée plus tôt avant que tu ne partes de la pneumo ! Je kiffe les discussions avec toi (et tes mêmes of course) en espérant qu'on réussisse à se capter en vrai un de ses quatre !

*Et à tous les autres membres de la pneumo d'Amiens*

**Au service de radiothérapie de Bordeaux :**

A mes cointernes de Bordeaux Matéo, Sarah, Marie, Claire merci d'avoir rendu ce semestre plus agréable et tellement fun à vos côtés.

Aux assistants/chefs de clinique de Bordeaux, Rita, Pierre et Nicolas. Merci de m'avoir appris tellement de choses ce semestre qui n'est pas encore fini d'ailleurs ! Je retiens dans l'ordre nos passions en commun : les voyages et le drone, la salle et les boots en cuir, l'amour du poker avec plus ou moins de réussite et du sport en général.

A mes cointernes de radiologie, surtout Dalila, Safiya, Maxence, Celia, de la team Neuro ! J'ai adoré ce semestre avec vous !
## Au service de radiothérapie du CHU d'Amiens :

A **Adrien**, quasiment cointerne à un moment de mon internat, tu es un des chefs que j'apprécie le plus. J'espère apprendre de toi sur le plan de la curiethérapie et je te remercie pour ta grande aide jusqu'alors notamment sur le plan du DES. Je n'oublie pas qu'on vient de Caen tous les deux !

A **Etienne**, merci pour tout ce que tu as pu m'apprendre jusqu'alors. Je me souviens encore quand tu m'apprenais à contouruer en prenant le temps de reprendre mes contours ! J'ai hâte de pouvoir continuer à travailler à tes côtés. Je te souhaite le meilleur pour toute ta famille aussi bien sûr!

A **Mme Henry**, merci pour votre bienveillance, vos grandes compétences en tant que médecin qui m'ont été partagées, votre humour et vos goûts musicaux que je partage aussi bien entendu. J'espère vous revoir un de ces jours !

A **Au Dr Grigoriu**, merci de m'avoir partagé vos compétences et votre rigueur sur le plan médical lors de mes semestres passés dans le service.

A **Lili, Claire, Lola, Audrey, Mathieu, Thomas, Alex, Kelly, Corentin** et à tous les manipulateurs radio, vous êtes le cœur du service et j'ai passé de très bons moments avec vous, en espérant en ajouter plein d'autres ! Dédicaces à Claire, Lili et Lola pour le hockey bien sûr !

A **Vanina, Pauline, Émeline, Manu**, merci pour votre immense patience malgré toutes mes sollicitations et ravi d'avoir la chance de travailler avec vous toutes.

## Au du service de radiothérapie de Saint Quentin :

A **Hanène**, tu es une incroyable médecin pour les patients, que j'ai eu la chance de rencontrer. J'ai beaucoup appris de toi, en espérant te revoir par la suite !

A **Nicolas**, ravi d'avoir pu te rencontre lors de mes semestres sur place. Ravi d'avoir des passions en commun avec toi pour l'aéronautique, les voyages et la plongée et tellement d'autres sujets !

## Au service d'oncologie médicale du CHU d'Amiens :

A **Aline, Aurélie, Mathieu**, merci de m'avoir encadré lors de mon passage en oncologie médicale et de tout ce que vous avez pu m'y transmettre. Content d'avoir l'occasion de travailler avec des médecins aussi brillant(e)s que vous.

Aux **infirmières du service, Cory, Alice, Sylvie**, merci pour votre bienveillance et votre bonne humeur il y a un certain temps maintenant et à un de ces jours à la salle de sport pour Cory !

## A mes amis chers,

A **Hyun**, dédicace spéciale pour toi mon ami. Hâte de pouvoir partager nos nombreuses passions en commun à l'avenir. Meilleure pote pour les choix de musique bien entendu.

A mes amis de la Fac de Caen, **Simon, Gabriel, Inès** en particulier.
A Rui

A Mitch

A May, je te compte parmi mes meilleures rencontres, pardonne moi encore pour mon temps de réponse abusé.. J'admire tes valeurs et te souhaite tout le meilleur pour la suite Mademoiselle, d'ici qu'on se revoit !

A celle qui compte le plus,

A Juliette, hâte de voir ce que l'avenir nous réserve... « Cerise »
# LISTE DES ABREVIATIONS

**AVERAGE:** Image moyennée reconstruite à partir d'un TDM 4D, obtenue en moyennant les images pixel par pixel. Aussi notée UNTAG dans notre étude.

**4D TDM :** Tomodensitométrie réalisée avec un monitoring/asservissement des mouvements respiratoires

**3D TDM :** Tomodensitométrie conventionnelle, sans monitoring

**D2% :** Dose en Grays délivrée dans 2% du volume de l'organe en question, considérée similaire à la dose maximale.

**D95 :** Dose en Grays délivrée dans 95% du volume de l'organe en question

**Dmoy :** Dose moyenne exprimée en Grays

**DVH :** Histogramme Dose-Volume

**Gy :** Gray

**IMRT :** Intensity-Modulated Radiotherapy: Radiothérapie en modulation d'intensité

**IVA :** Artère interventriculaire antérieure (branche principale de l'artère coronaire gauche).

**MIP :** Maximum Intensity Projection

**OG :** Oreillette gauche

**PRV :** Volume cible prévisionnel d'organe à risque

**PTV :** Planning Target Volume

**VG :** Ventricule gauche

**Vx :** Volume en % recevant une dose de x Gy pour un organe en question

**V15 :** Volume en % recevant une dose de 15 Gy pour l'organe en question

**RIHD :** Radiation induced heart disease / Cardiopathie post radique

**VMAT :** Volumetric Modulated Arc Therapy: Arcthérapie volumétrique modulée
# TABLE DES MATIERES

## Table des matières

<table><tr><td>I. INTRODUCTION</td><td>15</td></tr><tr><td>1. Epidémiologie</td><td>15</td></tr><tr><td>2. Classification des cancers du sein</td><td>16</td></tr><tr><td>3. Traitements recommandés des formes localisées.</td><td>18</td></tr><tr><td>a) Chirurgie</td><td>18</td></tr><tr><td>b) Radiothérapie</td><td>19</td></tr><tr><td>4. Complications de la radiothérapie sur le plan cardiaque :</td><td>23</td></tr><tr><td>II. MATERIEL ET METHODES</td><td>27</td></tr><tr><td>1. Mise en place de l'étude et règlementations</td><td>27</td></tr><tr><td>2. Participants</td><td>27</td></tr><tr><td>3. Critères de jugement</td><td>28</td></tr><tr><td>a) Critère de jugement principal</td><td>28</td></tr><tr><td>b) Critères de jugement secondaires</td><td>28</td></tr><tr><td>4. Déroulement de la recherche</td><td>28</td></tr><tr><td>5. Schéma de l'étude</td><td>28</td></tr><tr><td>6. Matériel et procédures</td><td>30</td></tr><tr><td>a) Acquisition</td><td>30</td></tr><tr><td>b) Contourage</td><td>30</td></tr><tr><td>c) Dosimétrie</td><td>31</td></tr><tr><td>7. Analyses</td><td>32</td></tr><tr><td>a) Taille de l'effectif</td><td>32</td></tr><tr><td>b) Méthodes statistiques</td><td>32</td></tr><tr><td>8. Recueil et gestions des données</td><td>32</td></tr><tr><td>a) Données dosimétriques</td><td>32</td></tr><tr><td>b) Données cliniques</td><td>33</td></tr><tr><td>c) Gestion des données</td><td>33</td></tr><tr><td>III. RESULTATS</td><td>33</td></tr><tr><td>1. Caractéristiques des patientes</td><td>33</td></tr><tr><td>2. Comparaisons dosimétriques</td><td>35</td></tr><tr><td>a) Etude des différents volumes</td><td>47</td></tr><tr><td>b) Étude par phase</td><td>49</td></tr><tr><td>IV. DISCUSSION</td><td>52</td></tr><tr><td>a) Recommandations existantes</td><td>52</td></tr><tr><td>b) Comparaison à la littérature</td><td>53</td></tr><tr><td>c) Impact clinique du traitement</td><td>55</td></tr><tr><td>V. CONCLUSION</td><td>57</td></tr><tr><td>VI. REFERENCES</td><td>58</td></tr><tr><td>VII. ANNEXES</td><td>64</td></tr></table>
# I. INTRODUCTION

## 1. EPIDÉMIOLOGIE

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent dans le monde puisqu'une femme sur 12 présentera un cancer du sein au cours de sa vie selon les statistiques de l'OMS en 2021.

On dénombrait ainsi 2,3 millions de nouveaux cas diagnostiqués la même année.

Ainsi, comme représenté sur l'illustration 1 et 2, il figure en première position parmi l'ensemble des cancers dans la majorité des pays du globe tous sexes confondus, mais également en termes de mortalité spécifique par cancer chez les femmes.

<figure><img src="image_1.png" /><figcaption>**Illustration 1 :** Cancers les plus fréquemment rencontrés tout sexe confondu, par pays.
Cancer du sein en rose. (Source : OMS 2022).</figcaption></figure>

Il figure par ailleurs à la 5ème place tous cancers confondus en termes de mortalité, à raison de 685 000 décès chaque année.

Son incidence reste croissante avec plus de 61 000 cas répertoriés en 2023, avec néanmoins une diminution sur le plan de la mortalité en lien avec un dépistage plus précoce ainsi que des progrès sur le plan thérapeutique (Source : Santé Publique France, INCA).
<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Illustration 2 : Taux d'incidence (courbe rouge) et de mortalité (courbe bleu) pour 100 000 personnes-années de 1990 à 2018 en France, données issues de l'INCA</figcaption></figure>

Le dépistage organisé en France pour la population générale de femmes âgées entre 50 et 74 ans repose sur la réalisation de mammographie bilatérale (éventuellement d'une échographie mammaire complémentaire), ainsi que d'un examen clinique au niveau mammaire tous les deux ans.

Sa réalisation serait associée à une réduction du taux de mortalité estimée entre 38 et 48% au sein des pays de l'Europe Occidentale [1].

Le taux d'incidence en augmentation de cancers du sein dans les pays développés résulte à la fois de la prévalence importante de facteurs de risques liés au mode de vie (consommation alcoolique, surpoids et obésité, sédentarité) ainsi que d'imprégnation hormonale (âge précoce des ménarches, ménopause tardive, grossesse tardive, traitement hormonal substitutif, diminution de l'allaitement entre autres). Enfin, des formes héréditaires liées à une prévalence importante de mutations génomiques à pénétrance importante comme BRCA1 et BRCA2 sont observées de façon conséquente parmi certaines sous-populations d'Europe [2].

## 2. CLASSIFICATION DES CANCERS DU SEIN

La 8ème classification TNM de l'AJCC (2018) est utilisée afin de classer par stades les différents cancers du sein de façon clinique et histo-pathologique.
<table><thead><tr><th>TUMEUR PRIMAIRE T</th><th>GANGLION N</th><th>MÉTASTASES M</th></tr></thead><tbody><tr><td>Tx : tumeur primitive ne peut pas être évaluée<br>T0 : tumeur primitive non palpable<br>Tis : carcinome in situ<ul><li>Tis : carcinome in situ</li><li>Tis (Paget) : maladie de Paget du mamelon sans tumeur sous-jacente</li></ul>T1 : tumeur ≤ 2 cm<ul><li>T1mic : ≤ 1 mm</li><li>T1a : 1 mm &lt; T ≤ 5 mm</li><li>T1b : 5 mm &lt; T ≤ 1 cm</li><li>T1c : 1 cm &lt; T ≤ 2 cm</li></ul>T2 : 2 cm &lt; T ≤ 5 cm<br>T3 : T &gt; 5 cm<br>T4 : quelle que soit sa taille, avec une extension directe soit - à la paroi thoracique (a), soit à la peau (b)<ul><li>T4a : extension à la paroi thoracique en excluant le muscle pectoral</li><li>T4b : œdème (y compris peau d'orange) ou ulcération de la peau du sein, ou nodules de perméation situés sur la peau du même sein</li><li>T4c : T4a + T4b</li><li>T4d : cancer inflammatoire</li></ul></td><td>Nx : l'envahissement des ganglions régionaux ne peut pas être évalué<br>N0 :<ul><li>N0(i-) : absence d'envahissement régional histologique, étude immunohistochimique négative (IHC)</li><li>N0(i+) : absence d'envahissement régional histologique, IHC positive, avec des amas cellulaires ≤ 0,2 mm (sans métastase ganglionnaire)</li><li>N0(mol-) : absence d'envahissement régional histologique, biologie moléculaire négative (RT-PCR)</li><li>N0(mol+) : absence d'envahissement régional histologique, biologie moléculaire positive (RT-PCR)</li></ul>N1mi : micrométastases &gt; 0,2 mm et ≤ 2 mm<br>N1 :<ul><li>N1a : 1 à 3 ganglions axillaires</li><li>N1b : ganglions de la CMI détecté sur ganglion sentinelle sans signe clinique</li><li>N1c : 1 à 3 ganglions axillaires et envahissement des ganglions de la CMI détecté sur ganglion sentinelle sans signe clinique (pN1a + pN1b)</li></ul>N2 :<ul><li>N2a : 4 à 9 ganglions axillaires + un amas cellulaire &gt; 2 mm</li><li>N2b : ganglions mammaires internes homolatéraux suspects, en l'absence d'envahissement ganglionnaire axillaire</li></ul>N3 :<ul><li>N3a : au moins 10 ganglions axillaires (avec au moins un amas</li></ul></td><td>Mx : présence de métastases à distance ne peut être évaluée<br>M0 : pas de métastases à distance<br>M1 : métastases à distance (cellules tumorales dans les ganglions sus-claviculaires = métastase)</td></tr></tbody></table>
cellulaire > 2 mm) ou envahissement des ganglions sous-claviculaires

* N3b : ganglions mammaires internes homolatéraux suspects avec envahissement ganglionnaire axillaire ou envahissement > 3 ganglions axillaires et envahissement des ganglions de la CMI détecté sur ganglion sentinelle sans signe clinique

* N3c : ganglions sus-claviculaires homolatéraux

## Illustration 3 : tableau résumant la classification des cancers du sein TNM 2018 de l'AJCC

Sont ensuite précisés pour chaque tumeur opérée des éléments recueillis via la pièce opératoire guidant la prise en charge thérapeutique et à visée pronostique. On note sur le plan histopathologique : (sources : INCA, SENORIF, référentiel de l'APHP)

La taille microscopique de la composante infiltrante et de l'ensemble de la tumeur (infiltrant + CCIS+ nodules satellites), en cas de tumeur multifocale : la distance entre les différents foyers, le type histologique (les plus fréquents étant les carcinomes canalaires infiltrants, carcinomes canalaires in situ puis lobulaires), le grade histopronostique SBR modifié par Ellis et Elston avec les différents éléments du grade (différenciation, anisonucléose, nombre de mitoses par mm2).

Sont également détaillés le pourcentage de composante intracanalaire – grade nucléaire, la quantification de l'infiltrat lymphoïde suivant les recommandations internationales, la présence ou absence d'emboles tumoraux vasculaires et les limites d'exérèse (c'est-à-dire : les côtés situés à moins de 2 mm pour le carcinome infiltrant et à moins de 5 mm des berges pour le carcinome in situ).

Des éléments immunohistochimiques sont également notifiés : taux d'expression des récepteurs hormonaux aux œstrogènes et à la progestérone, Ki67, expression d'HER2.

### 3. TRAITEMENTS RECOMMANDES DES FORMES LOCALISEES.

#### a) Chirurgie

La chirurgie reste le traitement fondamental des formes localisées du cancer du sein.
Les techniques chirurgicales et leurs indications ont grandement évolué au cours des dernières
30 années [3,4].

On distingue aujourd'hui d'une part la chirurgie conservatrice par tumorectomie [3], consistant
en la résection de la tumeur avec marge de tissu mammaire sain au niveau du sein opéré tout en
préservant le sein ainsi que le fascia du muscle grand pectoral.

Son indication consensuelle, basée sur les données de l'essai NSABP B-06 [3-5] comparant la
chirurgie conservatrice à la mastectomie totale, correspond aux tumeurs de stades précoces,
classées cT1 à cT2 permettant d'avoir un bon résultat sur le plan esthétique tout en obtenant
des marges de résection suffisantes et en étant au moins équivalente en termes de contrôle
tumoral à une mastectomie totale. Le seuil de 5cm en termes de taille tumorale semblant être
un cut-off devant faire proposer une chirurgie non conservatrice au-delà [3].

Ce type de chirurgie devant être suivi par une séquence de radiothérapie adjuvante au niveau
du sein opéré dans son intégralité, sauf contre-indication à la radiothérapie [3,4].

D'autre part, est recommandée une chirurgie par mastectomie totale, c'est-à-dire avec résection
de la glande mammaire dans sa totalité ainsi que du fascia du muscle grand pectoral en cas de
tumeur de stade supérieur à cT2, de cancer multifocal localisé sur plus de deux quadrants, de
maladie de Paget sous-jacente, d'antécédent d'irradiation homolatérale ainsi qu'en cas de
persistance de marges atteintes (R1) malgré reprise chirurgicale après chirurgie conservatrice
[3-5].

Cette dernière pouvant être réalisée avec reconstruction mammaire immédiate.

Une radiothérapie au niveau de la paroi thoracique étant indiquée en cas d'âge inférieur à 40
ans avec stade supérieur ou égal à pT2 ou présence d'emboles ou de grade III histologique ; et
sans tenir compte de l'âge en cas de stade supérieur ou égal à pT3, de marges latérales atteintes
(R1) [3,4] ou d'atteinte ganglionnaire clinique, paraclinique ou histologique (Source :
SENORIF).

b) Radiothérapie

Un traitement par radiothérapie post-opératoire est recommandé dans la plupart des cas et
diminue de manière significative le risque de récidive locale [3-7].
Bien que différents essais (PRIME III, CALGB 9343) et recommandations (NCCN par exemple) proposent à titre optionnel d'omettre une radiothérapie post-opératoire dans des conditions bien déterminées et chez des patientes bien sélectionnées (sujets agés, stade I, faible grade, expression importante des récepteurs hormonaux), la radiothérapie reste un traitement adjuvant quasi indispensable de l'efficacité globale du traitement et ce dans la grande majorité des cas.

Dans le cadre des cancers du sein localisés sans indication d'irradiation au niveau des relais ganglionnaires, différents schémas sont proposés [6-8] :

### i. A l'issue d'une chirurgie conservatrice :

Le volume-cible correspond ici à la glande mammaire restante dans son intégralité comprenant également les éventuels prolongements axillaires avec exclusion des 5 premiers mm de peau selon les recommandations RECORAD 2021 et selon les recommandations de l'ESTRO.

Sont possibles les schémas d'irradiation suivants :

* Irradiation normofractionnée à raison de 50 Gy en 25 fractions de 2 Gy au niveau du sein opéré [3,8].

* Schéma hypofractionné selon les essais START A et START B à raison respectivement de 41,6 Gy en 13 fractions et de 40,05 Gy en 15 fractions [6].

* Schéma hypofractionné accéléré ou très hypofractionné selon FAST FORWARD à raison de 26 Gy en 5 fractions de 5,2 Gy par fraction ou 28,5 Gy en 5 fractions de 5,7 Gy par fractions selon UK FAST dans le cadre de cancers de stade débutant pT0-pT2 [7,8].

### ii. Après mastectomie totale :

Le volume-cible correspond ici à la paroi thoracique sans marge de 5 mm à la peau systématique cette fois devant l'épaisseur de la paroi pouvant être davantage fine qu'en cas de sein en place également selon l'ESTRO.

Sont possibles les schémas d'irradiation suivants :

* Irradiation normofractionnée à raison de 50 Gy en 25 fractions de 2 Gy au niveau de la paroi thoracique [3,9].

* Schéma hypofractionné selon les essais START A ET START B à raison respectivement de 41,6 Gy en 13 fractions et de 40,05 Gy en 15 fractions [6,9,10].
La technique d'irradiation préférentielle est la radiothérapie conformationnelle 3D afin de limiter l'irradiation au niveau du sein controlatéral ainsi qu'au niveau pulmonaire par rapport à la radiothérapie conformationnelle avec modulation d'intensité (qu'elle soit statique en IMRT ou dynamique en Arcthérapie) [9,12,13].

L'illustration 4 permettant d'objectiver ce constat notamment au niveau du sein et du poumon controlatéral est tirée d'un essai comparant différents plans dosimétriques [14].

<figure><img src="image_3.png" /></figure>

**Illustration 4** : Comparaison de 3 différents plans dosimétriques de radiothérapie au niveau de la paroi thoracique gauche, respectivement en radiothérapie conformationnelle 3D avec faisceaux tangentiels, radiothérapie conformationnelle par modulation d'intensité et Arcthérapie à modulation volumétrique (Volumetric- modulated arc therapy, VMAT). Le volume en bleu foncé correspond à l'isodose recevant 5 Gy.

Les techniques par modulation d'intensité peuvent néanmoins être indiquées en cas d'anatomie complexe, de volume mammaire important, d'irradiation bilatérale ou d'irradiation ganglionnaire associée [9].

D'autres techniques d'irradiation sont possibles conformément aux résultats des essais RAPID ou NSABP B-39/RTOG 0413, comme l'irradiation partielle du sein (de préférence en radiothérapie conformationnelle avec modulation d'intensité) ou la curiethérapie interstitielle [9].
La radiothérapie intra opératoire est une dernière alternative pour des patientes très sélectionnées avec un niveau de preuve faible pour recommander cette dernière technique [9].

Ces dernières techniques étant moins fréquemment réalisées.
## 4. COMPLICATIONS DE LA RADIOTHERAPIE SUR LE PLAN CARDIAQUE :

Dans le cas des cancers du sein gauche, il existe une proximité importante entre le champ de traitement et le cœur ainsi que des différentes cavités cardiaques. La dose reçue par le cœur dans ce cas peut ainsi être jusqu'à trois fois plus élevée que dans le cas d'une irradiation du côté droit [15].

La cardiopathie post radique (RIHD) ainsi que la coronaropathie post radique (CAD) sont deux entités bien définies résultant de l'irradiation involontaire du tissu cardiaque, et notamment de l'artère interventriculaire antérieure (IVA) [15-17].

<figure><img src="image_4.png" /></figure>

**Illustration 5 :** Schéma simplifié et modifié des composantes liées à la cardiopathie post radique (RIHD). En rouge, les facteurs biologiques et cellulaires. En vert, les facteurs préventifs primaires et secondaires.

Source : International Journal of Biological Science
Il a été ainsi établi d'une part un risque d'évènement cardiaque global augmenté de 16,5% par Gy reçu par le cœur dans les 10 ans suivant la radiothérapie concernant la Dose moyenne Cardiaque (Dmoy cardiaque)[15,18], et d'autre part, une augmentation de 7,4% de risque d'événement coronarien majeur pour chaque Gy supplémentaire reçu au cœur concernant la Dmoy cardiaque avec une attention particulière à porter pour celle de l'IVA selon Darby et al [15].

Wennstig et al. ainsi que Taylor et al. ont respectivement montré que les taux d'angioplasties coronaires et de lésions ischémiques étaient fortement reliés aux Doses moyennes de l'IVA (notamment lorsqu'elles sont supérieures à 5 Gy) reçues [19,20].

Van den Bogaard et al. ont pour leur part montré que les liens entre RIHD et $V_5$ pour l'IVA et au Ventricule gauche (VG) sont autant importants que la Dmoy cardiaque [21].

La Dmoy et la Dmax à l'IVA étaient des facteurs indépendants d'événement cardiaque majeur dans l'étude de Zureick et al [22].

L'ensemble soulignant encore davantage l'intérêt de la meilleure estimation dosimétrique au niveau de cette sous-structure cardiaque au-delà de la dose moyenne cardiaque seule.

Ensuite, la radiothérapie en IMRT et en respiration libre est une technique couramment utilisée permettant de réduire le risque de toxicité cardiaque comparativement à la radiothérapie tangentielle conformationnelle 3D [23,44,45], en particulier lorsque la largeur maximale du cœur dépassant à l'intérieur des champs tangentiels est importante [23,24]. Cela au prix d'une augmentation des faibles doses reçues au niveau du poumon ou du sein controlatéral par exemple [25].

Différentes techniques existent comme la radiothérapie par gating en inspiration bloquée (DIBH), l'irradiation partielle du sein gauche, le gating respiratoire ou encore l'irradiation en décubitus latéral afin de réduire davantage ce risque ; mais présentent plusieurs contraintes comme la nécessité d'une bonne compliance des patientes, une durée de traitement plus longue ou encore l'absence d'indication à une irradiation ganglionnaire [26,27].
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Illustration 6 : Avantage dosimétrique sur le plan cardiaque de la radiothérapie en inspiration bloquée (DIBH) par rapport à la respiration libre [28]. Comparaisons de 6 plans dosimétriques deux à deux avec respectivement de haut en bas : techniques par radiothérapie conformationnelle 3D, VMAT par faisceaux avec cônes égalisateurs et sans cônes égalisateurs. A gauche, plans en respiration libre (FB) et à droite avec gating en inspiration bloquée (DIBH).</figcaption></figure>

D'autant plus que ces techniques présentent une efficacité incertaine, avec par exemple une absence d'amélioration sur le plan des défects de perfusion cardiaque lorsqu'une irradiation avec gating respiratoire était réalisée lors d'une étude de phase III chez 43 patientes [29].

Enfin, considérer les changements de position intra-fraction semble primordial, compte-tenu du déplacement important lié aux mouvements respiratoires d'une sous-structure cardiaque comme l'IVA [30,31].
Or, le scanner 3D (3D TDM) habituellement réalisé pour la planification du traitement dans la plupart des traitements en respiration libre ne prend pas en compte ces mouvements respiratoires.

C'est pourquoi, il semble particulièrement intéressant d'établir si la planification d'un traitement sur un scanner 3D est reproductible sur un scanner 4D, et si les histogrammes dose-volume (DVH) sont quasiment identiques, ou si à l'inverse on observe une grande variation [31].

L'objectif principal de cette étude consistera donc à déterminer si la Dose moyenne au niveau de l'IVA est statistiquement différente sur le scanner en 3D par rapport au scanner 4D avec suivi du cycle respiratoire.

Les objectifs secondaires consisteront à évaluer la Dose moyenne au cœur, la D<sub>2%</sub> de l'IVA la Dose moyenne du Ventricule Gauche, la Dose moyenne de l'Oreillette Gauche ainsi que la V<sub>15</sub> et V<sub>20</sub> à l'IVA ; le tout entre le scanner 3D par rapport au scanner 4D avec suivi du cycle respiratoire. Un objectif supplémentaire sera de comparer la dose de l'ensemble des séquences du scanner 4D par rapport aux séquences pondérées reconstruites MIP et AVERAGE (aussi appelée UNTAG dans notre étude).
## II. MATERIEL ET METHODES

### 1. MISE EN PLACE DE L'ETUDE ET REGLEMENTATIONS

Cette étude interventionnelle à risques minimes (RIPH2 HPS), non randomisée, prospective, monocentrique ; a été réalisée au sein du Centre Hospitalier de Saint-Quentin en France.

L'étude a été approuvée par le Comité de Protection des Personnes SUD EST I le 03 février 2023 (22.04797.000232) et enregistrée sur clinicaltrials.gov en février 2023 (NCT05726604).

Du fait de l'utilisation d'un dispositif médical avec marquage CE, une information puis une autorisation a été obtenue auprès de l'ANSM en janvier 2023 (2022-A02337-36).

Cette recherche était réalisée en conformité avec la loi n°2012-300 du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la personne humaine (dite loi Jardé), modifiée par l'ordonnance n° 2016-800 du 16 juin 2016, ainsi qu'en accord avec les Bonnes Pratiques Cliniques (I.C.H. version 4 du 9 novembre 2016 et décision du 24 novembre 2006) et la déclaration d'Helsinki.

### 2. PARTICIPANTS

La population de l'étude éligible était composée de femmes, âgées de plus de 18 ans, présentant un cancer du sein gauche chez qui un traitement par radiothérapie post-opératoire du sein seul avait été retenu en RCP. Le traitement devait être réalisé au CH de Saint-Quentin. Les patientes devaient avoir la capacité de comprendre et de donner librement leur consentement. Elles devaient être affiliées à la sécurité sociale ou ayant droit.

Toute patiente dont l'ensemble des critères d'inclusions n'était pas réuni ne pouvait être incluse. Toute patiente présentant une grossesse ou un allaitement en cours ne devait pas être incluse. Les patientes ne devaient pas participer à une autre recherche comprenant une période d'exclusion toujours en cours.

Un consentement éclairé par écrit et signé était nécessaire et a été recueilli pour chaque participante.

Chaque patiente était couverte par la police d'assurance souscrite par le CH de Saint-Quentin.
### 3. CRITERES DE JUGEMENT

#### a) Critère de jugement principal

On retient l'évaluation des doses moyennes reçues par l'IVA entre le scanner 3D et le scanner 4D et leur significativité statistique.

#### b) Critères de jugement secondaires

Il s'agit de l'évaluation des différentes doses moyennes reçues au niveau cardiaque, du ventricule gauche, de l'oreillette gauche ainsi que la différence des doses maximales et de la V15 reçues au niveau de l'IVA entre les différents scanners 3D et 4D. Une comparaison entre la Dose moyenne reçue à l'IVA entre scanner 4D et les séquences reconstruites MIP et AVERAGE était également réalisée. Elles sont évaluées à titre exploratoire.

### 4. DEROULEMENT DE LA RECHERCHE

Les patientes éligibles avaient reçu des informations détaillées concernant le but de l'étude, ses caractéristiques ainsi que la nécessité d'effectuer un examen irradiant supplémentaire de façon orale de la part d'un investigateur ainsi qu'à travers une fiche d'information.

En cas d'accord et au terme d'un délai de réflexion de 7 jours, les patientes qui étaient d'accord pour participer à l'étude remplissaient et signaient un consentement écrit.

La durée de la période d'inclusion correspondait à 4 mois, entre mars 2023 et mai 2023.

Le suivi des participantes est résumé dans le **Tableau supplémentaire 1.** (voir section IX. ANNEXES).

### 5. SCHEMA DE L'ETUDE

L'ensemble des patientes incluses ont eu les deux procédures (scanner 3D puis acquisition tomodensitométrique supplémentaire avec séquences 4D) de façon consécutive sans délai entre les deux procédures.
Les deux procédures relatives étaient comparées entre elles pour chacune des patientes et chaque patiente était donc son propre témoin, incluse à la fois dans le bras standard (3D TDM) et le bras expérimental (4D TDM).

Le traitement des patientes en radiothérapie était réalisé comme habituellement sans aucune modification, avec un plan de dosimétrie propre, différent de ceux de l'étude.

Le schéma de l'étude est résumé dans la **Figure 1**.

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 1, résumant le schéma de l'étude</figcaption></figure>
# 6. MATERIEL ET PROCEDURES

## a) Acquisition

Les acquisitions tomodensitométriques sans injection de produit de contraste 3D et 4D étaient réalisées à l'aide d'un scanner Big Bore Brillance de la marque Philips Healthcare. L'épaisseur de coupe était de 2 mm.

Les acquisitions étaient réalisées successivement avec le délai le plus faible possible afin de ne pas avoir de décalage positionnel entre les différents examens.

Le scanner 4D était réalisé via le Real time position Management (RPM) de Varian.

Le champ d'acquisition comprenait l'ensemble du thorax étendu du cartilage cricoïde jusqu'au bas des coupoles diaphragmatiques pour chaque patiente.

Dix phases respiratoires distinctes étaient obtenues couvrant l'ensemble du cycle respiratoire.

Deux phases supplémentaires, reconstruites à partir de l'ensemble, MIP et AVERAGE étaient obtenues pour chaque patiente.

Les différentes phases étaient obtenues via une reconstruction par phase.

Afin de limiter la différence de répartition intra cyclique de chaque phase, une pondération temporelle était réalisée pour chaque phase avec des coefficients de pondération propres à chaque patiente établis à partir des courbes respiratoires disponibles.

De plus, étant donné le risque d'un décalage lors de l'établissement des phases d'un cycle à l'autre, les coefficients étaient moyennés sur trois cycles représentatifs successifs selon les parties supérieures, moyennes et inférieures du thorax.

## b) Contourage

Les contourages de l'IVA, du cœur, du ventricule gauche et de l'oreillette gauche étaient réalisés selon les recommandations de l'atlas de Feng et al [32] ainsi que celui de Duane et al [33] afin d'assurer une bonne reproductibilité.

Un fenêtrage de 500 UH avec un niveau de 50 UH étaient utilisés selon les recommandations de Feng et al [32].

Le contourage de l'IVA était réalisé avec un pinceau d'épaisseur de 4 mm établi à partir du point central de l'IVA, afin de prendre en compte les incertitudes de mouvements liés au déplacement du cœur, et selon les recommandations de Duane et al [33] et de l'ESTRO.

Les CTV pour le sein gauche étaient établis selon les guidelines de l'ESTRO.
Les poumons bilatéraux, la moelle épinière, le cœur, l'IVA et le sein controlatéral étaient définis comme organes à risque.

L'ensemble des structures étaient contourées successivement sur le scanner 3D puis sur chaque phase du scanner 4D par un seul investigateur désigné entrainé afin de limiter toute variabilité inter-observateur. Les contours étaient ensuite comparés et vérifiés avec deux oncologues-radiothérapeutes confirmés du même service.

### c) Dosimétrie

Pour chaque patiente de l'étude, un plan de traitement dosimétrique a été réalisé sur le scanner 3D en utilisant le système de planification de traitement Eclipse de Varian version 15.6, avec l'algorithme ACUROS dans l'eau. La dose prescrite, D95% (50 Gy), devait couvrir au moins 95 % du volume de la zone cible (PTV).

Une marge de 5 mm était appliquée au volume cible clinique (CTV) afin d'obtenir un volume cible prévisionnel (PTV), ainsi qu'une marge de 3 mm à la peau. La technique utilisée était la modulation d'arc volumétrique (VMAT) avec une planification inverse.

Les paramètres de couverture requis pour le PTV étaient normalisés avec une dose de 95% couvrant au moins 95% du PTV (D95% >= 95%) et une dose de 2% ne dépassant pas 107% du PTV (D2% < 107%).

L'énergie des photons utilisée était de 6 MV.

Les plans de dosimétrie ne comprenaient pas d'irradiation des régions ganglionnaires pendant l'étude, ni de traitement complémentaire par surimpression au niveau de la zone tumorale.

Les plans de dosimétrie étaient projetés sur chaque phase du scanner 4D TDM, ce qui permettait d'obtenir un plan distinct pour chaque phase.

Finalement, des paramètres de dosimétrie étaient calculés en combinant tous les plans de chaque phase et en les pondérant en fonction des coefficients attribués à chaque phase. Ces paramètres correspondaient aux différentes doses attribuées dans le cadre du scanner 4D.
# 7. ANALYSES

## a) Taille de l'effectif

Afin de calculer le nombre de patientes nécessaires pour notre étude, nous avons pris en compte plusieurs paramètres.

La dose moyenne estimée pour l'IVA à partir des données de notre centre était de 4 Gy avec un écart type de 1 Gy.

La différence minimale pertinente retenue à mettre en évidence était de 1 Gy, compte-tenu qu'un Gy supplémentaire reçu au niveau cardiaque augmente de 7,4% le risque d'événement majeur cardiaque⁸.

En tenant compte d'un risque α de 5% et d'une puissance du test 1-β= 90% ainsi qu'un nombre de perdus de vue nul compte-tenu du design de l'étude, le nombre de sujets nécessaires était estimé à 15 sujets.

## b) Méthodes statistiques

Des analyses descriptives étaient utilisées pour décrire la population de l'étude.

L'hypothèse statistique envisage que la différence des doses moyennes à l'IVA est différente entre scanner 3D et scanner 4D par rapport au seuil de 1 Gy retenu.

Afin de répondre à cette hypothèse, un test t de Student pour échantillons appariés était réalisé pour chaque donnée (la normalité de la distribution des doses était vérifiée au préalable à l'aide de test de Shapiro-Wilk). En cas de non-normalité, un test non paramétrique des rangs de Wilcoxon était utilisé.

Des diagrammes de Bland-Altman étaient ensuite réalisés afin d'établir la concordance des mesures entre scanner 3D et 4D.

Une valeur de p<0,05 était retenue comme significative.

Les estimations étaient accompagnées de leurs intervalles de confiance à 95%.

L'ensemble des analyses étaient réalisées avec le logiciel R version 4.0.2 et R studio version 2023.03.0.

# 8. RECUEIL ET GESTIONS DES DONNEES

## a) Données dosimétriques

Les données recueillies pour chaque patiente et chaque examen correspondaient à la Dmoy de l'IVA, D2 de l'IVA, Dmoy du cœur, Dmoy du ventricule gauche, Dmoy de l'oreillette gauche, V₁₅ pour l'IVA, D95% relatives aux PTV.
Les volumes des structures contourées étaient également recueillis.

**b) Données cliniques**

L'IMC, le volume mammaire, la présence de tabagisme actif, les antécédents d'hypertension artérielle, de comorbidités cardiaques, de chimiothérapie par anthracyclines, de diabète étaient recueillis lors des consultations initiales.

**c) Gestion des données**

Les données ont été recueillies par les investigateurs puis étaient centralisées et codifiées selon
le plan de gestion des données établi.

Le recueil des consentements était également centralisé.

### III. RESULTATS

#### 1. CARACTERISTIQUES DES PATIENTES

19 patientes étaient éligibles à l'étude dont 15 participantes ont été incluses.

Les motifs de non-participation des 4 patientes étaient les suivants :

refus de participation au-delà du délai de réflexion (n=1 patiente), non inclusion en raison du
délai de réalisation du scanner hors délai par rapport à la période d'inclusion (n=2 patientes),
exclusion en lien avec champ d'acquisition du scanner insuffisant en lien avec particularité
anatomique (n=1 patiente).

Les caractéristiques des patientes sont indiquées dans le **Tableau 1**.

Une patiente sur deux présentait au moins un facteur de risque cardiovasculaire et l'âge médian était de 59,9 ans.

Aucune patiente n'avait reçu de chimiothérapie par anthracyclines et aucune ne présentait de tabagisme actif.
<table><caption>Tableau 1 : Description des variables générales concernant les 15 patientes de l'échantillon.</caption><thead><tr><th>Caractéristiques</th><th>n=15<br>(%)</th><th>Moyenne</th><th>Écart-type</th><th>Médiane</th><th>Q1-Q3</th><th>Min</th><th>Max</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age (en années)</td><td></td><td>59.0</td><td>10.3</td><td>59.9</td><td>51.6-64.3</td><td>40.7</td><td>75.7</td></tr><tr><td>Volume mammaire (cm³)</td><td></td><td>715.5</td><td>406.0</td><td>637.0</td><td>424-869.5</td><td>203</td><td>1468</td></tr><tr><td>IMC (kg/m²)</td><td></td><td>27.2</td><td>5.5</td><td>28.0</td><td>22.8-31.5</td><td>20.0</td><td>36.4</td></tr><tr><td><strong>Mastectomie totale</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Oui</td><td>2 (13,3)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Non</td><td>13<br>(86,7)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Si tumorectomie (n=13) :</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Marges</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Saines initialement</td><td>8 (62)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Saines après Reprise</td><td>5 (38)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Stade pT</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>T1</td><td>6 (40)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>T1b</td><td>2</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>T1c</td><td>4</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>T2</td><td>6 (40)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>T3</td><td>0</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>T4</td><td>2 (13,3)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Grade</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>I</td><td>6 (40)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>II</td><td>8 (53,3)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>III</td><td>1 (6,7)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Statut immunohistochimique</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Luminal A</td><td>11 (73)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Luminal B</td><td>3 (20)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Luminal C</td><td>1 (7)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Comorbidités vasculaires</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Non</td><td>7 (46,7)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Hypertension artérielle (HTA)</td><td>8 (53,3)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Dont HTA et cardiopathie<br>ischémique non stentée</td><td>1 (6,7)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Dont HTA et Diabète</td><td>2 (13)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Durée cycle respiratoire<br>moyen scanner 4D (en ms)</td><td></td><td>3295.7</td><td>882.4</td><td>2999</td><td>2779-3476.5</td><td>2391</td><td>5756</td></tr><tr><td>Fréquence respiratoire<br>scanner 4D (cycles / minute)</td><td></td><td>16.2</td><td>3.8</td><td>17</td><td>14.0-18.5</td><td>9</td><td>21</td></tr></tbody></table>
## 2. COMPARAISONS DOSIMETRIQUES

On notait d'emblée des valeurs plus éloignées pour l'IVA par rapport aux autres structures entre 3D TDM et 4D TDM.

Ainsi, les doses moyenne à l'IVA étaient de 7,7±2,9 Gy sur le 3DTDM contre 9,6±3,8 Gy pour le 4DTDM, soit 1,9±2,4 Gy de différence moyenne (p=0,0026).

Les D₂% à l'IVA étaient de 14,4±4,9 Gy sur le 3DTDM vs 22,6±9,6 Gy sur le 4DTDM soit 7,7±8,1 Gy de différence moyenne (p= 0,0025) comme visualisées sur la **Figure 2** et le **Tableau 3**.

Dans le même temps, l'écart semblait beaucoup plus restreint entre les Dmoy au cœur, au VG et à l'OG. En effet, la Dmoy au cœur était de 3,9±1 Gy sur 3D TDM vs 4,1±1 Gy sur le 4DTDM.

La dose moyenne à l'OG était de 2,4±0,4 Gy sur 3D TDM vs 2,4±0,4 sur 4D TDM.

La dose moyenne au VG était de 4,33±1,03 sur 3D TDM vs 4,39±1,06 sur 4D TDM.

Ces différences de valeurs peuvent avant tout s'expliquer du fait du déplacement de l'IVA davantage lié aux mouvements respiratoires comparativement au cœur et au ventricule gauche [29,34].

Concernant les résultats initiaux, la **Figure 3** permet d'objectiver des différences significatives au seuil retenu de 1 Gy pour notre étude concernant la Dmoy de l'IVA (IC95%=[0,51 ;2,79] (p=0,0026))et la D₂% de l'IVA (IC95%=[3,22 ;12,20] (p=0,0025)).

La Dmoy du cœur bien que différente entre les deux examens n'est pas retenue significative par rapport au seuil de 1 Gy avec IC95%=[0,02 ;0,29].

Il n'y avait pas de différence significative concernant la Dmoy du VG et de l'OG. (IC95%=[0,07 ;0,18] et IC95%=[0,02 ;0,04]). Les phases MIP et AVERAGE (UNTAG) étaient ici indiquées à titre comparatif.
<figure><img src="image_7.png" /></figure>

<figure><img src="image_8.png" /></figure>
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>**Figure 2** : 5 Diagrammes en boîte pour 5 doses en Gy selon les différentes méthodes d'estimation.</figcaption></figure>

Chaque dose est décrite pour l'ensemble des 15 patientes de l'échantillon. Pour chaque méthode la moyenne et l'écart-type sont également donnés sur les graphiques.
<table><thead><tr><th rowspan="2">Doses en Gy</th><th colspan="2">3D</th><th colspan="3">Différence (4D - 3D)</th><th rowspan="2">p-valeur</th></tr><tr><th>Moy (ET)</th><th>4D</th><th>Moy (ET)</th><th>Med (Q1-Q3)</th><th>Min-Max</th></tr></thead><tbody><tr><td>Dmoy IVA</td><td>7.7 (2.3)</td><td>9.6 (3.8)</td><td>1.9 (2.4)</td><td>1.2 (0.1-2.6)</td><td>-0.2-8.8</td><td><strong>0.0026<sup>a</sup></strong></td></tr><tr><td>D2% IVA</td><td>14.9 (4.4)</td><td>22.6 (9.6)</td><td>7.7 (8.1)</td><td>5.5 (1.9-13.1)</td><td>-2.7-28.7</td><td><strong>0.0025<sup>b</sup></strong></td></tr><tr><td>Dmoy CŒUR</td><td>3.9 (0.9)</td><td>4.1 (1.1)</td><td>0.2 (0.2)</td><td>0.08 (0.2-0.3)</td><td>-0.08-0.8</td><td><strong>0.0151<sup>a</sup></strong></td></tr><tr><td>Dmoy VG</td><td>4.3 (1.0)</td><td>4.4 (1.1)</td><td>0.06 (0.2)</td><td>-0.04 (-0.1-0.2)</td><td>-0.2-0.6</td><td>0.3575<sup>b</sup></td></tr><tr><td>Dmoy OG</td><td>2.4 (0.4)</td><td>2.4 (0.4)</td><td>0.01 (0.06)</td><td>0.01 (-0.01-0.1)</td><td>-0.1-0.09</td><td>0.4060<sup>b</sup></td></tr></tbody></table>

**Tableau 3 :** Comparaison entre l'estimation des 5 doses en Gy par le scanner 3D et 4D et test de la différence entre ces deux mesures (n = 15).

<figure><img src="image_10.png" /></figure>

<footnote><sup>a</sup> P-valeur du test non paramétrique des rangs de Wilcoxon</footnote>

<footnote><sup>b</sup> P-valeur du test de Student pour échantillon appariés (quand p-valeur du test de Shapiro-Wilk > 0,05)</footnote>
<figure><img src="image_11.png" /></figure>

<figure><img src="image_12.png" /></figure>
<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>**Figure 3** : 5 diagrammes de Bland-Altman montrant la concordance pour les 5 doses en Gy entre l'estimation par le scanner 3D et 4D. A chaque patiente est attribuée un point dont les coordonnées sont :en abscisse, la moyenne de la dose correspondante à chaque patiente entre scanner 3D et 4D et en ordonnée, la différence entre ces deux doses.</figcaption></figure>

La ligne noire représente la différence moyenne et les lignes rouge représentent l'intervalle de confiance à 95 % de la différence moyenne. (n = 15).
Deux patientes présentaient des patterns respiratoires différents entre le scanner 3D et le 4DTDM avec un scanner 3D davantage en phase expiratoire que la phase la plus expiratoire (phase 50%) du 4DTDM.

La **Figure supplémentaire 2** objective une coupe représentative des différences dosimétriques au niveau de l'IVA en raison de ces patterns différents.

Ces deux mêmes patientes présentaient des valeurs importantes pour la V20 à l'IVA (1,6% et 9%) alors qu'on présentait des V20 à 0% pour le reste des patientes.

Un des objectifs secondaires de notre étude était par ailleurs d'évaluer à titre exploratoire la correspondance entre les différentes dosimétries établies via l'ensemble des séquences du 4DTDM, de façon comparée aux séquences pondérées MIP ainsi que AVERAGE.

Sur **Tableau 4** et la **Figure 4** on retrouve des valeurs significativement différentes entre 3D vs MIP pour la Dmoy et la D2%de l'IVA avec respectivement 1,7±2,7 Gy (IC95%=[0,23 ;2,79] (p=0,0084)) et 6,8±8,4 Gy (IC95%=[2,2 ;10,54](p=0,0034)) de différence moyenne.

Pour la séquence AVERAGE également avec 1,6±2,7 (p=0,022) (IC95%=[0,13 ;2,54]) et 7,6±9,6 Gy (p=0,0083) (IC95%=[2,3 ;12,85]).

<table><thead><tr><th rowspan="2">Doses en Gy</th><th colspan="2">Moy (ET)</th><th colspan="2">Différence (MIP - 3D)</th><th rowspan="2">p-valeur</th></tr><tr><th>3D</th><th>MIP</th><th>Moy (ET)</th><th>Med (Q1-Q3)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Dmoy IVA</td><td>7.7 (2.3)</td><td>9.4 (4.0)</td><td>1.7 (2.7)</td><td>0.7 (0.1-2.6)</td><td>-2.3-9.0</td><td>0.0084<sup>a</sup></td></tr><tr><td>D2% IVA</td><td>14.9 (4.4)</td><td>21.7 (10.2)</td><td>6.8 (8.4)</td><td>5.5 (0.4-9.9)</td><td>-3.2-29.5</td><td>0.0034<sup>a</sup></td></tr><tr><td></td><td>3D</td><td>AVERAGE</td><td colspan="2">Différence (AVERAGE - 3D)</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Dmoy IVA</td><td>7.7 (2.3)</td><td>9.4 (3.8)</td><td>1.6 (2.7)</td><td>0.98 (-0.03-2.5)</td><td>-0.99-9.9</td><td>0.0216<sup>a</sup></td></tr><tr><td>D2% IVA</td><td>14.9 (4.4)</td><td>22.5 (10.2)</td><td>7.6 (9.6)</td><td>3.6 (0.7-13.6)</td><td>-3.4-30.3</td><td>0.0083<sup>b</sup></td></tr></tbody></table>

**Tableau 4 :** Comparaison entre l'estimation des doses en Gy par le scanner 3D par rapport aux séquences MIP et AVERAGE et test de la différence entre ces mesures (n = 15).

<footnote>a P-valeur du test non paramétrique des rangs de Wilcoxon</footnote>

<footnote>b P-valeur du test de Student pour échantillon appariés (quand p-valeur du test de Shapiro-Wilk > 0,05)</footnote>
<figure><img src="image_14.png" /></figure>

<figure><img src="image_15.png" /></figure>
<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>**Figure 4 :** Diagrammes de Bland-Altman montrant la concordance pour les D2% et Dmoy à l'IVA en Gy entre l'estimation par le scanner 3D et MIP ou AVERAGE. La ligne noire représente la différence moyenne et les lignes rouge représente l'intervalle de confiance à 95 % de la différence moyenne. (n = 15).</figcaption></figure>
Par ailleurs, la différence entre la moyenne des Dmoy de l'IVA sur les différentes phases du 4DTDM vs MIP et 4D TDM vs AVERAGE n'était pas significative.

Les valeurs respectives représentées sur le **Tableau 5** et la **Figure 5** étaient de -0,15±1,03 Gy (IC95%=[-0,72 ;0,42] (p=0,59)) et -0,2±1,0 Gy (IC95%=[-0,77 ;0,32] (p=0,39)).

Par contre, pour la différence entre la moyenne des D₂% sur les différentes phases du 4DTDM vs MIP et 4DTDM vs AVERAGE, on obtenait une valeur de -0,9±2,6 Gy (IC95%=[-1,94 ;0,43] (p=0,42)) et -0,14±3,4 Gy (IC95%=[-1,38 ;0,75] (p=0,72)). On ne pouvait donc pas conclure formellement à une absence de différence significative dans ce cas présent. Enfin, les D₉₅% au PTV étaient similaires pour l'ensemble des patientes entre la moyenne des doses sur l'ensemble des séquences 4D et les séquences MIP et AVERAGE.

<table><thead><tr><th>Doses en Gy</th><th>Moy (ET)</th><th>Moy (ET)</th><th>Moy (ET)</th><th>Med (Q1-Q3)</th><th>Min-Max</th><th>p-valeur</th></tr></thead><tbody><tr><td></td><td colspan="2" style="text-align:center;"><strong>Différence (MIP - 4D)</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Dmoy IVA</strong></td><td>9.6 (3.8)</td><td>9.45 (4.05)</td><td>-0.15 (1.03)</td><td>0.04 (-0.4-0.3)</td><td>-2.8-1.6</td><td>0.5902<sup>b</sup></td></tr><tr><td><strong>D2% IVA</strong></td><td>22.6 (9.6)</td><td>21.7 (10.2)</td><td>-0.9 (2.6)</td><td>-0.4 (-1.1-0.7)</td><td>-8.5-1.5</td><td>0.4212<sup>a</sup></td></tr><tr><td></td><td colspan="2" style="text-align:center;"><strong>Différence (AVERAGE - 4D)</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Dmoy IVA</strong></td><td>9.6 (3.8)</td><td>9.4 (3.8)</td><td>-0.2 (1,0)</td><td>-0.2 (-0.8-0.2)</td><td>-1.98-1.9</td><td>0.3855<sup>b</sup></td></tr><tr><td><strong>D2% IVA</strong></td><td>22.64 (9.6)</td><td>22.5 (10.2)</td><td>-0.14 (3.4)</td><td>0.1 (-1.2-0.7)</td><td>-7.5-9.2</td><td>0.7197<sup>a</sup></td></tr></tbody></table>

**Tableau 5** : Comparaison entre l'estimation des Dmoy et D2% à l'IVA doses en Gy par le scanner 4D et via MIP et AVERAGE et test de la différence entre ces mesures (n = 15)

<footnote><sup>a</sup> P-valeur du test non paramétrique des rangs de Wilcoxon</footnote>

<footnote><sup>b</sup> P-valeur du test de Student pour échantillon appariés (quand p-valeur du test de Shapiro-Wilk > 0,05</footnote>
<figure><img src="image_17.png" /></figure>
<figure><img src="image_18.png" /></figure>

<figure><img src="image_19.png" /></figure>
<figure><img src="image_20.png" /><figcaption>**Figure 5 :** 4 Diagrammes de Bland-Altman montrant la concordance pour les Dmoy et D2% à l'IVA en Gy entre l'estimation par le scanner 4D et MIP ou UNTAG. La ligne noire représente la différence moyenne et les lignes rouges représentent l'intervalle de confiance à 95 % de la différence moyenne. (n = 15).</figcaption></figure>

### a) Étude des différents volumes

Le **Tableau 6** présente la moyenne des valeurs de volume pour l'ensemble des patientes attribuées à l'IVA, le VG ainsi qu'au cœur pour les différentes séquences 3D, MIP et AVERAGE.

On observe sur le **Tableau 7** des valeurs statistiquement différentes entre les volumes de l'IVA pour la séquence 3D et la séquence MIP, respectivement 3,5 et 4,6 cm³ (p=0,0228).

Cependant, il n'existe pas de différence significative entre les volumes de l'IVA pour la séquence 3D comparée à la séquence AVERAGE, respectivement 3,5 et 4,0 cm³ (p=0,1061).

Les moyennes des volumes du cœur et du VG pour la séquences 3D comparée à la séquence MIP et 3D comparée à AVERAGE sont pour leur part toutes statistiquement significativement différentes.
Enfin, les valeurs de V20 à l'IVA, et de V30 au cœur, exprimées en %, sont données à titre indicatif. (Tableau 6).

<table><caption>Tableau 6 : Description des volumes en cm³ pour 3 méthodes d'estimation et description de deux variables (V20 à l'IVA et V30 au cœur) pour le scanner 3D.</caption><thead><tr><th></th><th>n</th><th>Moyenne</th><th>Ecart-type</th><th>Médiane</th><th>Q1-Q3</th><th>Min</th><th>Max</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="8"><strong>Volumes en cm³</strong></td></tr><tr><td colspan="8"><strong>IVA</strong></td></tr><tr><td>3D</td><td><strong>15</strong></td><td>3.5</td><td>1.4</td><td>3.1</td><td>2.5-4.0</td><td>1.6</td><td>6.3</td></tr><tr><td>MIP</td><td><strong>15</strong></td><td>4.6</td><td>1.6</td><td>4.1</td><td>3.5-4.8</td><td>2.9</td><td>8.1</td></tr><tr><td>AVERAGE</td><td><strong>15</strong></td><td>4.0</td><td>1.3</td><td>3.6</td><td>3.3-4.5</td><td>2.4</td><td>7.2</td></tr><tr><td colspan="8"><strong>Ventricule Gauche</strong></td></tr><tr><td>3D</td><td><strong>15</strong></td><td>195.7</td><td>36.4</td><td>196.5</td><td>174.8-225.3</td><td>135.8</td><td>266.3</td></tr><tr><td>MIP</td><td><strong>15</strong></td><td>231.8</td><td>43.1</td><td>229.8</td><td>209.1-257.4</td><td>152.8</td><td>310.9</td></tr><tr><td>AVERAGE</td><td><strong>15</strong></td><td>216.0</td><td>40.6</td><td>219.7</td><td>188.3-243.6</td><td>150.4</td><td>295.8</td></tr><tr><td colspan="8"><strong>Cœur</strong></td></tr><tr><td>3D</td><td><strong>15</strong></td><td>715.9</td><td>144.0</td><td>658.9</td><td>610.3-834.9</td><td>517.4</td><td>991.2</td></tr><tr><td>MIP</td><td><strong>15</strong></td><td>766.9</td><td>148.9</td><td>750.4</td><td>666.0-861.3</td><td>534.9</td><td>1086.7</td></tr><tr><td>AVERAGE</td><td><strong>15</strong></td><td>735.4</td><td>147.0</td><td>706.7</td><td>633.6-834.3</td><td>507.6</td><td>1053.6</td></tr><tr><td colspan="8"><strong>V20 IVA (en %)</strong></td></tr><tr><td></td><td><strong>15</strong></td><td>0.8</td><td>2.3</td><td>0.0</td><td>0.0-0.0</td><td>0.0</td><td>9.0</td></tr><tr><td colspan="8"><strong>V30 CŒUR (en %)</strong></td></tr><tr><td></td><td><strong>15</strong></td><td>0.03</td><td>0.08</td><td>0.00</td><td>0.00-0.00</td><td>0.00</td><td>0.30</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th rowspan="2"></th><th>3D</th><th>MIP</th><th>AVERAGE</th><th>3D vs MIP</th><th>3D vs AVERAGE</th></tr><tr><th>Moy (ET)*</th><th>Moy (ET)</th><th>Moy (ET)</th><th>p-valeur</th><th>p-valeur</th></tr></thead><tbody><tr><td>IVA</td><td>3.5 (1.4)</td><td>4.6 (1.6)</td><td>4.0 (1.3)</td><td><strong>0.0228<sup>a</sup></strong></td><td>0.1061<sup>a</sup></td></tr><tr><td>Ventricule gauche</td><td>195.7 (36.4)</td><td>231.8 (43.1)</td><td>216.0 (40.6)</td><td><strong>0.0001<sup>b</sup></strong></td><td><strong>0.0023<sup>a</sup></strong></td></tr><tr><td>Cœur</td><td>715.9 (144,0)</td><td>766.9 (148.9)</td><td>735.4 (147,0)</td><td><strong>&lt; 0.0001<sup>a</sup></strong></td><td><strong>0.0130<sup>a</sup></strong></td></tr></tbody></table>

**Tableau 7 : Comparaison des moyennes des différents volumes (IVA, VG et Cœur) pour l'ensemble des patientes (n=15).**

## b) Étude par phase

Si on regarde de façon globale pour l'ensemble des patientes au niveau de chacune des phases respiratoires, on observe que les Dmoy pour l'IVA étaient croissantes entre la phase la plus inspiratoire (0%) jusqu'à la phase expiratoire maximale (50%). D'après nos observations et de façon similaire dans la littérature [34], les phases expiratoires correspondaient à la position du cycle respiratoire la plus proche du volume de la zone cible (PTV) dans le plan axial concernant les portions proximales et médianes de l'IVA.

On notait une tendance de distribution inverse par rapport aux Dmoy du cœur.

La distribution des D₂% de l'IVA en fonction des séquences respiratoires semblait quant à elle aléatoire.

L'ensemble de ces résultats sont représentés à travers la **Figure 6**.

<footnote>* Moy (ET) : moyenne (écart-type)</footnote>

<footnote>a Test de Student pour échantillon apparié (données normales selon le test de Shapiro-Wilk)</footnote>

<footnote>b Test exact des rangs signés de Wilcoxon pour échantillon apparié (données non normales selon le test de Shapiro-Wilk)</footnote>
<figure><img src="image_21.png" /></figure>

<figure><img src="image_22.png" /></figure>
<figure><img src="image_23.png" /><figcaption>**Figure 6 :** Description des doses moyennes en fonction des phases du scanner 4D pour les 3 doses dont l'estimation de la différence moyenne avec le scanner 3D est statistiquement significative. (n = 15). La ligne rouge représente la moyenne de la dose correspondante estimée par le scanner 4D. Le nombre écrit au niveau de chaque point correspond à l'écart-type pour la phase en question.</figcaption></figure>
# IV. DISCUSSION

Cette étude est à notre connaissance la première étude prospective évaluant sur une population homogène l'impact des mouvements respiratoires en respiration libre sur la dosimétrie cardiaque et notamment de l'IVA.

## a) Recommandations existantes

Les recommandations du QUANTEC préconisent une contrainte $V_{25} < 10\%$ au niveau du cœur pour réduire la mortalité cardiaque à long terme [34]. Darby et al recommandent une Dmoy au cœur < 3 à 5 Gy [15].

Beaton et al montraient dans une étude de 5300 patientes que ces différentes contraintes étaient habituellement respectées et que bien qu'ayant un quart de patientes dépassaient une dose moyenne de 3 Gy au niveau du cœur, l'impact clinique semblait moindre qu'au niveau de l'IVA et des sous-structures cardiaques [34]. Garg et al¹¹ émettaient des recommandations dans le même sens.

Enfin, les paramètres dosimétriques cardiaques et notamment la Dmoy cardiaque semblent corrélés à ceux de l'IVA puisque pour chaque augmentation de 1 Gy au niveau de la Dmoy au cœur, une augmentation de 4,82 Gy était rapportée chez 50 patientes selon Evans, S et al.[35]. Pour chaque pourcent augmenté au niveau de la $V_{25}$ au cœur était liée une augmentation de 5,6% concernant la $V_{20}$ à l'IVA. Ceci soulignant encore les recommandations préconisées concernant la dosimétrie au niveau de cette sous-structure cardiaque.

Les recommandations du DEGRO proposent la contrainte Dmoy à l'IVA < 10 Gy [27].

L'équipe Danoise de Nielsen et al préconise pour l'IVA une contrainte $V_{20}=0\%$ [36].

Cette contrainte était théoriquement respectée pour l'ensemble des patientes hormis les deux patientes présentant une ampliation thoracique ayant varié sur le scanner 4D par rapport au scanner 3D ; entraînant des changements de positions majorés au niveau de l'IVA par rapport au reste des patientes (Tableau 6).
Ces patientes semblent les plus à même de bénéficier de la réalisation d'un scanner de repérage en 4D du fait de la sous-estimation plus importante des valeurs sur le scanner 3D.

Les valeurs de déplacement de l'IVA dans l'espace liées aux mouvements respiratoires et cardiaques observées chez ces patientes étaient dans les limites supérieures des écarts-types de valeurs observées dans une étude comportant 50 patientes, notamment en antéro-postérieur ainsi qu'en cranio-caudal [37]. L'impact dosimétrique d'une délinéation élargie avec un pinceau de diamètre 10 mm comme suggéré dans une étude récente pourrait être intéressant [38].

La contrainte $V_{15} < 10\%$ pour l'IVA semble être un facteur de risque indépendant de survenue de toxicité cardiaque, dans le cadre d'irradiation thoracique de cancers du poumon non à petites cellules [39]. Ce paramètre semble particulièrement lié aux mouvements respiratoires dans notre cas sur la *Figure supplémentaire 1*. (voir section ANNEXES).

Au-delà de la meilleure évaluation possible des différentes doses au niveau du cœur et de ses sous-structures, la réduction de la dose reçue lors du traitement reste l'objectif recherché. Alors que les séquences en inspiration bloquée (DIBH) semblent optimales [40], différentes études récentes [23,26] pointent l'intérêt des traitements en respiration libre. Ceci lorsque la DIBH n'est pas réalisable ou lors d'irradiation des aires ganglionnaires, l'intérêt provenant du fait d'une meilleure homogénéité et conformité au niveau du volume tumoral mais surtout pour la possibilité d'optimiser davantage les doses reçues à l'IVA [26,41].

La couverture tumorale reste semblable au niveau des deux procédures dans notre étude comme rapportée sur la *Figure supplémentaire 1*.

b) Comparaison à la littérature

Les résultats de notre étude coïncidaient avec les quelques études récentes traitant du même sujet.

Ainsi, Omar El Sherif et al étudiaient de façon rétrospective chez 30 patientes les différences dosimétriques entre scanner conventionnel et 4DCT pour le cœur, l'IVA et le ventricule gauche [42]. Les changements dosimétriques liés à la respiration au niveau de la Dmoy du cœur étaient du même ordre de grandeur que notre étude pour les intervalles
de confiance à 95%. Cependant, on notait des différences augmentées concernant les Dmoy du VG et de l'IVA (8,7 Gy vs 2,79 pour notre étude).

Ces différences peuvent s'expliquer dans leur étude du fait d'erreurs de délinéation liées à l'algorithme d'auto propagation des contours, de la marge de 5mm qui avait été appliquée du fait de ces mêmes erreurs ; ainsi que du recours à un algorithme de déformation de la dose. Enfin, leur population d'étude semblait davantage hétérogène avec certaines de leurs patientes traitées au niveau des aires ganglionnaires et de la chaîne mammaire interne, certaines recevant un boost de 10 Gy tandis que d'autres non. Les techniques étaient également différentes (VMAT contre radiothérapie 3D avec champs tangentiels dans leur cas).

Il n'y avait pas d'injection de produit de contraste tout comme dans notre étude.

Une autre des propositions de notre étude consiste en l'intérêt des séquences MIP ou AVERAGE pour estimer la Dose moyenne ainsi que la D2% à l'IVA par rapport à la moyenne des doses de l'ensemble des séquences 4D.

Su et al [43] concluaient dans une étude de 15 participantes sur la possibilité d'utiliser les phases MIP pour estimer les doses 4D relatives au VG mais pas pour l'IVA cependant [43]. Le seuil retenu dans cette étude était une différence de 5% entre les divers paramètres dosimétriques. Leurs valeurs de Dmoy étaient légèrement supérieures à ce seuil entre dose-accumulée du scanner 4D par rapport à la séquence MIP. Leurs valeurs de Dmax pour l'IVA étaient inférieures à ce seuil mais considérées significatives. (A titre d'information les différences de la Dmoy entre MIP et 4DTDM dans notre étude étaient de l'ordre de 2%). Les différences avec notre étude étaient un design fondamentalement différent puisque comparant uniquement des séquences reconstruites entre elles. Les plans de dosimétrie réalisés en IMRT comprenaient les aires sus/sous-claviculaires et axillaires, un gating ECG par 20 phases était réalisé à la suite d'une séquence en inspiration bloquée. On notait également une variation beaucoup plus importante des volumes de l'IVA entre 4D et MIP (plus de 100% dans leur cas contre 30% dans notre étude, au niveau du Tableau 6).

Enfin, il est fort notable que les valeurs significativement différentes des Dmoy et D2% à l'IVA entre les séquences 3D et MIP ainsi que 3D et AVERAGE s'observent respectivement pour des valeurs de volume de l'IVA significativement différentes sur le plan statistique entre 3D et MIP mais similaires entre les séquences 3D et AVERAGE (p=0,0228 et p=0,106).
Ainsi, la séquence AVERAGE semble présenter un intérêt encore plus marqué que la séquence MIP dans le cadre de l'estimation de la dose à l'IVA correspondant à l'ensemble des séquences 4D.

En effet, l'utilisation de la séquence AVERAGE permet de lever l'incertitude d'une différence statistique en partie expliquée par une éventuelle variation des volumes délinéés de l'IVA en comparaison de la séquence 3D (ce qui est le cas pour la phase MIP). Cette différence semble donc pour la comparaison avec cette séquence précise avant tout attribuée aux mouvements de la structure en lien avec la respiration.

### c) Impact clinique du traitement

Le risque de 7,4% d'événement cardiaque par Gy supplémentaire reçu concernant la dose moyenne cardiaque était déterminé chez des patientes ayant reçu des traitements en radiothérapie en champ tangentiels datant d'avant l'ère de la radiothérapie 3D [15].

Il serait intéressant de savoir si une dose reçue supplémentaire de 1 Gy établie à partir d'une dosimétrie 4D aboutit au même risque clinique.

Kataria et al proposaient d'établir un PRV allant de 7 à 13 mm concernant les traitements en respiration libre par radiothérapie en région thoracique ou mammaire bien que l'impact dosimétrique n'ait pas clairement été déterminé [37].

Zureick et al avaient identifié 375 patientes traitées entre 2012 et 2018 dont 36, soit 10%, avaient présenté des événements cardiaques significatifs (23 majeurs) avec un suivi médian de 48 mois [22]. La Dmoy à l'IVA et la Dmax à l'IVA étaient des facteurs indépendants d'événement cardiaque majeur ou mineur. Une Dmoy à l'IVA de 2,8 Gy (EQD₂) et une Dmax de 6,7 Gy (EQD₂) étaient les seuils retenus après analyse des courbes ROC.

Les limites de notre étude correspondaient à l'absence d'injection de produit de contraste, occasionnant une incertitude de contourage notamment pour l'OG et le VG. Une autre limite était l'effectif relativement modéré de notre étude. Les résultats sont également applicables à une population bien sélectionnée de patientes recevant un traitement uniquement au niveau du sein gauche sans boost associé et sans irradiation
au niveau ganglionnaire. Enfin, il existe relativement peu de données dans la littérature établissant de façon claire l'impact clinique des différences dosimétriques concernant les sous-structures cardiaques.
V. CONCLUSION

Notre étude rapporte la sous-estimation des doses que recevrait l'IVA lors de la planification de la dosimétrie sur un scanner statique 3D par rapport à un examen 4D avec suivi respiratoire. Les doses en lien avec le cœur, le ventricule gauche et l'oreillette gauche sont quant à elles correctement estimées sur les scanners 3D habituels comparées à celles obtenues sur le scanner 4D.

Une des recommandations de notre étude pourrait également être de s'intéresser à la séquence AVERAGE afin d'estimer la Dose moyenne reçue par l'IVA sur l'ensemble des différentes phases respiratoires du scanner 4D.

La sous-estimation de la dose reçue par l'IVA est rapportée à volume similaire de la structure de l'IVA entre les séquences AVERAGE et le scanner 3D habituel.

Bien que toutes les patientes puissent en tirer un potentiel bénéfice, les patientes présentant des comorbidités cardiovasculaires ou sujettes à un important déplacement médiastinal lié à la respiration devraient être sélectionnées.

Des études ultérieures restent nécessaires afin d'évaluer formellement l'impact clinique de ces différences dosimétriques.
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# VII. ANNEXES

<table><caption>Tableau supplémentaire 1, résumant le suivi des participants à l'étude</caption><thead><tr><th></th><th>Visite 1<br>Inclusion<br>J 0</th><th>Délai de réflexion<br>de 7 jours</th><th>Visite 2<br>J7 - J15</th><th>Visite de suivi<br>J 30</th></tr></thead><tbody><tr><td>Consentement éclairé</td><td>✓</td><td>✓</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Consultation</td><td></td><td></td><td>✓</td><td>✓</td></tr><tr><td>Scanner D4</td><td></td><td></td><td>✓</td><td></td></tr></tbody></table>

<figure><img src="image_24.png" /><figcaption>Figure supplémentaire 1 : Diagrammes en boîte pour V₁₅ à l'IVA en % et concernant la couverture du PTV selon les différentes méthodes d'estimation. Chaque dose est décrite pour l'ensemble des 15 patientes de l'échantillon. Pour chaque méthode la moyenne et l'écart-type sont également donnés sur les graphiques.</figcaption></figure>
<figure><img src="image_25.png" /></figure>

**Figure supplémentaire 2** : Comparaison entre scanner 3D et phase 50% du scanner 4D pour la patiente présentant le changement de pattern respiratoire le plus significatif au niveau des deux examens sur les deux images. (En orange : le cœur, en jaune :le VG, en blanc : IVA).
# RESUME DE LA RECHERCHE

## Introduction

La radiothérapie réalisée dans le cancer du sein gauche expose à des incertitudes dosimétriques en relation avec les mouvements respiratoires. Notre étude visait à évaluer cette incertitude dosimétrique au niveau cardiaque et de ses sous-structures en réalisant en plus du scanner 3D (3DTDM) un scanner 4D (4DTDM).

## Méthodes

Quinze patientes bénéficiant d'un traitement par radiothérapie du sein gauche sans irradiation ganglionnaire ont été incluses dans l'étude de façon prospective. Chaque patiente a eu à la fois un scanner 3DTDM puis 4DTDM de façon consécutive. Une planification dosimétrique a été réalisée sur le scanner 3D de façon propre à notre étude et ne servant pas au traitement des patientes. Le plan dosimétrique réalisé sur le scanner 3D était projeté sur chacune des 10 phases respiratoires. La répartition de chaque phase dans le cycle respiratoire était prise en compte. L'objectif principal était de comparer les différences dosimétriques des histogrammes dose-volume (DVH) entre les deux types de scanners, à savoir le scanner 4D (4D TDM) et le scanner 3D (3D TDM), pour différents paramètres concernant l'artère interventriculaire antérieure (IVA) et de façon secondaire pour le cœur, le ventricule gauche et l'oreillette gauche.

## Résultats

On obtenait pour l'IVA une différence au niveau de la dose moyenne (Dmoy) de $1,9±2,4$ Gy (IC95%=[0,51 ;2,79] (p=0,0026)), et pour la D$_2$% de $7,7±8,1$ Gy (IC95%=[3,22 ;12,20] (p=0,0025)). La différence au niveau de la Dmoy au cœur était de $0,16±0,2$ Gy (IC95%=[0,02 ;0,29]) mais n'était pas retenue comme significative tout comme celles au VG et à l'OG. Les séquences AVERAGE et MIP présentaient un intérêt significatif pour estimer les Dmoy reçues au niveau de l'IVA. La couverture du PTV était satisfaisante.

## Conclusion

La réalisation de traitement par radiothérapie au niveau du sein gauche à partir d'un scanner statique 3DTDM sous-estime de façon significative les doses moyennes et D2% de l'IVA. Cette structure présente une grande variabilité liée aux mouvements respiratoires et est la plus à même de bénéficier de la réalisation d'un 4DTDM. Les doses reçues au niveau du cœur, du VG, et de l'OG sont correctement évaluées sur le scanner statique habituel. L'impact clinique avant tout théorique jusqu'alors reste à démontrer avec des traitements réalisés à partir de cette procédure.

**Mots-clés** : Sein gauche, IVA, Cœur, RIHD, Scanner 4D
# ABSTRACT

## Introduction

Radiotherapy for left breast cancer poses dosimetric uncertainties related to respiratory motion. Our study aimed to evaluate this dosimetric uncertainty at the cardiac level and its substructures by performing both 3D computed tomography scan (3DCT) and 4D computed tomography scan (4DCT).

## Methods

Fifteen patients undergoing radiotherapy for left breast cancer without lymph node irradiation were prospectively included in the study. Each patient underwent consecutive 3DCT and 4DCT scans. Dosimetric planning was performed on the 3DCT scan specifically for our study and not used for patient treatment. The dosimetric plan created on the 3DCT scan was projected onto each of the 10 respiratory phases. Various cumulative doses weighted according to their contribution in the respiratory cycle were obtained. A comparison between the dose-volume histograms (DVHs) was then performed.

The primary objective was to compare the dosimetric differences in the DVHs between two types of scanners, namely 4DCT and 3DCT, for different parameters related to the left anterior descending artery (LAD), heart, left ventricle, and left atrium.

## Results

For the LAD, there was a difference in mean dose (Dmean) of 1.9±2.4 Gy (95% CI=[0.51; 2.79], p=0.0026), and regarding the D2% a difference of 7.7±8.1 Gy (95% CI=[3.22; 12.20], p=0.0025) was observed.

The difference in mean heart dose was 0.16±0.2 Gy (IC95%=[0,02;0,29]), but was not statistically significant, as were the differences for the left ventricle and left atrium.

The AVERAGE and maximum intensity projection (MIP) sequences were substantially useful for estimating the mean doses received at the level of the LAD. The planning target volume (PTV) coverage was satisfactory.

## Conclusion

The use of static 3DCT significantly underestimates the mean doses and D2% of the LAD in radiotherapy treatment for left breast cancer. This structure exhibits significant variability due to respiratory motion and would benefit the most from 4DCT. The doses received by the heart, left ventricle, and left atrium are accurately assessed using the standard static scanner. The clinical impact, primarily theoretical until now, remains to be demonstrated with treatments performed using this procedure.

**Key-words:** Left-side breast, heart, LAD, RIHD, 4D computed tomography