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# Maintien du traitement immunosuppresseur au cours des vascularites systémiques nécrosantes

Charlotte Leleux

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## To cite this version:

Charlotte Leleux. Maintien du traitement immunosuppresseur au cours des vascularites systémiques nécrosantes. Médecine humaine et pathologie. 2023. dumas-04315995

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Submitted on 14 Dec 2023

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UNIVERSITÉ DE PICARDIE JULES VERNE

FACULTÉ DE MÉDECINE D'AMIENS

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Année 2023

Thèse N°2023 - 125

THÈSE POUR LE DIPLOME D'ÉTAT
DE DOCTEUR EN MÉDECINE

Médecine interne et immunologie clinique

MAINTIEN DU TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR
AU COURS DES VASCULARITES SYSTÉMIQUES
NÉCROSANTES

Présentée et soutenue publiquement le 5 octobre 2023 par

Charlotte Marie-Ange LELEUX

Née le 02 Mai 1994 à Aix-en-Provence

Le Président du jury,

**Monsieur le Professeur Pierre DUHAUT**

Les membres du jury,

**Madame la Professeure Brigitte GUBLER**

**Monsieur le Docteur Yoann ZERBIB**

Le directeur de thèse,

**Monsieur le Professeur Jean SCHMIDT**
Remerciements

Au président du jury,

Monsieur le Professeur Pierre DUHAUT

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier (Médecine Interne)

Chef du service de Médecine interne et maladies systémiques

Pôle "Médico-chirurgical digestif, rénal, infectieux, médecine interne et endocrinologie" (D.R.I.M.E)

Cher Professeur, vous me faites l'honneur de présider mon jury de thèse.

Je vous remercie pour votre enseignement lors de mon internat de médecine interne.

Soyez assuré de ma reconnaissance et de mon profond respect.
Aux membres du jury,

Monsieur le Professeur Jean SCHMIDT

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier

Médecine interne

Cher Professeur, je vous remercie infiniment pour votre encadrement et votre écoute tout au long de ce travail. Votre transmission de savoir, votre gentillesse et vos précieux conseils ont été inestimables.

Veuillez trouver ici l'expression de ma profonde reconnaissance et de mon plus grand respect.
Madame la Professeure Brigitte GUBLER

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier

Chef de Service "Laboratoire d'Immunologie"

Chef de Service "Laboratoire d'Oncobiologie moléculaire"

Pôle « Biologie et pharmacie »

Chère Professeure, vous me faites l'immense honneur d'accepter de juger mon travail.

Veuillez trouver ici le témoignage de mon profond respect et de ma plus haute considération.
Monsieur le Docteur Yoann ZERBIB

Praticien Hospitalier Universitaire

Médecine intensive – Réanimation.

Cher Yoann, tu me fais l'honneur d'être membre de mon jury.

Je te remercie infiniment pour ce semestre passé en réanimation, qui a été un véritable tournant dans ma formation d'interniste. Ces six mois ont été pour moi d'une grande richesse intellectuelle et j'espère sincèrement avoir l'opportunité de collaborer de nouveau avec toute votre équipe.

Reçoit ici l'expression de ma profonde reconnaissance et de mon plus grand respect.
A l'équipe de Médecine interne du CHU d'Amiens, Valéry, Amandine, Jean-Denis et Xavier. Je vous remercie pour votre encadrement, et d'avoir partagé vos précieuses connaissances dans des domaines de prédilection qui vous sont propres. Je vous suis reconnaissante de m'avoir permis d'apprendre à vos côtés.

A l'équipe du service de Néphrologie du CHU d'Amiens, Monsieur le Doyen le Professeur CHOUKROUN, Docteur WESTEEL, Gauthier, Pauline, Coralie, Ophélie, Marianne, François, Pierre, Dimitri mais surtout à Maïté. Merci pour cette belle année passée avec vous, qui restera la plus marquante de mon internat. Merci de m'avoir accueillie avec toute cette bienveillance, vous avez tous contribué à faire naître en moi ce vif intérêt pour la néphrologie.

A l'équipe d'Hématologie du CHU d'Amiens, Professeur MAROLLEAU, Professeur MOREL, Lydia, Caroline, Clément, Etienne, Delphine, Magalie. Merci pour votre accueil, et de m'avoir fait découvrir le monde obscur du lymphoïde durant ce semestre particulièrement mouvementé.

A l'équipe de Réanimation du CHU d'Amiens, Professeur MAIZEL, Professeur SLAMA, Docteur DE CAGNY, Matthieu, Alexis, Marion. Je vous remercie pour toute votre bienveillance à mon arrivée dans ce monde difficile qu'est la réanimation. Ce semestre a véritablement été un tournant dans ma formation.

A l'équipe de Médecine interne de l'APHM, Professeur KAPLANSKI, Professeure GRANEL, Audrey, Marie, Coline et Nabil. Je vous remercie de m'avoir accueillie dans votre service et de toute la confiance que vous m'avez accordée. Ces six mois ont été une véritable transition vers mon année de docteur Junior et je vous en suis extrêmement reconnaissante.
A ma famille,

**A ma Juju**, mon mentor, mon ange gardien, mon rayon de soleil. Toi qui m'a toujours protégée, guidée et soutenue, dans cette voie comme dans la vie. Tu as toujours été mon modèle, une source d'inspiration qui m'a permis d'arriver là où je suis. Merci pour tout, je n'y serais jamais arrivée sans toi.

**A Marie-Aude**, ma grande-sœur d'amour, ma confidente, ma deuxième maman. A notre complicité et nos moments bien à nous en musique (Wham ! Madonna et j'en passe). Merci d'être toujours là pour tes petites sœurs.

**A mes parents**, à qui je dédie ce travail. Mes véritables piliers, à qui je dois absolument tout. A votre soutien et votre bienveillance sans faille. Merci de nous avoir prouvé chaque jour que rien n'est plus important que notre famille. Aucun mot ne sera assez fort pour vous exprimer tout ce que je pense, alors simplement et sincèrement : Mille mercis !

**A mes neveux et nièces**, ma Carlou (Carlito, Franklin, Pam', le Valet, et j'en passe...), ma Elsa, mes 3 filleuls / filleule d'amour Julo, Jojo Lapin et petit Loulou (digne fils de sa mère), avec qui j'aimerais partager plus de moments. A ma Sarouh, ma « presque fille adoptive », qui m'a supportée, nourrie et reboostée pendant ces 6 derniers mois.

**A mes oncles et tantes**, Pié (marraine la fée), Titi, Lolo, Valérie et Didier, Pascal et Christine, qui sont venus de loin et me font le plaisir d'être présents aujourd'hui.

**A mes cousins adorés**, Chouch' (et oui ça sera toujours Chouch' pour moi !), Claire, Lycia (bien frais bien gazeux), Hannah et Gaby.

**A mes beaux-frères**, Yo et JB qui ont survécu à l'immersion dans la famille Farina-Leleux !

**A mes grands-parents**, Marie et Ange, qui me manquent terriblement.
A mes amis,

**A Lara**, mon amie de toujours, chez qui l'évolution capillaire est aussi improbable que ses cocktails. **A Thibaud**, ma Brenda, mon antidépresseur, à nos soirées mémorables (pétanque en Birk, Nadiya et jambon cru) et notre rituel « lasagnes » !

**A Charlotte**, ma meilleure amie, qui ne m'a jamais lâchée depuis ce fameux cours de chimie, et 12 ans après, (presque) rien n'a changé. A tous les projets et les belles choses à venir, mais surtout à notre maison Berlinoise qui nous attend !

**A mon Barthou**, toujours haut en couleur et en perspicacité. A ces années lycées pleines de doutes (Bouarthélémy... !) qui nous semblent si loin maintenant. Mais surtout à cette belle amitié qui a su traverser les années (2 juillet of course !)

**A mes amis de Marseille** (#Carly RPZ) : Rodrigue et nos sessions apéro à Lourmarin, à notre guide de la quiche qui j'espère verra bientôt le jour, Saroushka (Coatch !!) qui n'a toujours pas finie dans la soute (je vous aime mes Indian Girls !), à Momo notre vachette préférée, à ton grain de folie et ta bonne humeur à toute épreuve, à AbibiAli notre rayon de soleil, à Béa, Lucas, Marine, Claire. Merci d'avoir rendu ces années Marseillaises inoubliables !

A ma nouvelle vie Amiénoise,

**A Marine**, mon acolyte de toujours. Parce que Mamour n'est rien sans sa Mémère... Merci à toi et Cyril de m'avoir fait confiance et de m'avoir donné ce rôle pour Jojo. Promis, elle dira pas trop de « Oh Fada ! » et « Sert moi un pastaga ! ».

**A la team Saint Q avec qui cet internat a commencé**, Bryou qui nous a enseigné que 3 heures de sommeil... c'est largement suffisant. A Basile, Quentin, JB, Clément et ces apéros / barbecue « confinés », à Damien et Mélanie bientôt plus Marseillais que moi ! A mon Benji, et ta gentillesse infinie, merci d'être toujours là pour nous ! Par contre si tu dors encore dehors ca va mal se passer ... !

**A Amélie** ou VodkaAmélie pour les intimes ... mais pour quelques privilégiés de ce monde, celle qui dit « pont à linge », une véritable amie sur qui je peux toujours compter. **A Pierre**, qui nous a montré que VodkaAmélie était en fait une petite joueuse.
**A Isma**, pour ta joie de vivre communicative et ta bienveillance, mais surtout à tes
expériences culinaires parfois douteuses (200g ou 2000g ?).

**A Zaïneb**, ma Zaza, qui est la preuve vivante que les amis peuvent devenir la famille.
Merci d'avoir pensé que Saint Quentin se trouvait dans l'Oise... et d'avoir finalement débarqué
dans l'Aisne ! Tu as donné un gout différent à ces années (celui du Mojito peut-être ?) qui a fait
que je n'ai jamais regretté d'avoir quitté mon soleil natal.

**A la team Médecine Interne**, Ma petite Morgane d'amour et notre inséparable trio (#les
best <3), Marco notre daron cool toujours partant pour festoyer, Maude, Hortense, Morgane,
Hugo, Brigitte, Claire et Léonie.

**A Dihia** (aka « la twerkeuse ») celle qui m'a tout appris. Merci pour ton soutien depuis
qu'on s'est rencontrées, merci d'avoir illuminé mes journées et moments de down avec ton
(petit) grain de folie. La vraie Pasta Queen, c'est toi ! (Ingriiidientzzzz)

**A Audrey** (10/10 forever), mon double version hémato. A ce duo de choc formé en
réanimation, qui a terminé de souder notre amitié née en néphrologie ! **A Lydia** et nos fou-rires
en visite (#KD2A), **A Caroline** pour m'avoir fait autant rire que courir !

**A mes co-internes rencontrés durant ces semestres**, Arthur (1 an d'affilé c'était quand
même trop ...), Hugo, Martin, Romain, Marie, et ce fou semestre en réanimation, Petit Pierre,
Caroline, Louis, Maxime, Grand Pierre (#legratteur aux répliques cinglantes !), à Jérémie,
Floriane et Lucie.

**Et enfin à Thomas**, mon pilier, mon meilleur ami.

A notre incroyable complicité depuis le tout premier jour. Merci d'avoir croisé mon
chemin il y a 4 ans maintenant ... et de m'avoir fait aimer Boulogne-sur-Mer ! .... Non ça par
contre, c'est pas crédible ! Plus sérieusement, merci d'être celui que tu es, celui sur lequel je
peux me reposer (et ronfler). Merci d'avoir véritablement illuminé mon quotidien... Puissent
les prochaines années être aussi belles et drôles et que ces premières passées ensemble !
# SOMMAIRE

## SOMMAIRE .................................................................................................................. 17

## ABBREVIATIONS........................................................................................................ 19

## INTRODUCTION ........................................................................................................ 21

### I. Définition des vascularites systémiques................................................................ 21

### II. Nomenclature ........................................................................................................ 21

### III. Définition des vascularites systémiques nécrosantes ........................................ 23

### IV. Epidémiologie des vascularites systémiques nécrosantes .................................... 23

### V. Physiopathologie .................................................................................................... 24

### VI. Clinique ................................................................................................................ 26

### VII. Traitement des vascularites systémiques nécrosantes ........................................ 27

#### A. Traitement d'induction.................................................................................. 28

#### B. Traitement d'entretien.................................................................................. 29

### VIII. Pronostic............................................................................................................ 30

### IX. Problématique........................................................................................................ 31

## MATERIELS ET METHODE.................................................................................... 33

### I. Population de l'étude........................................................................................ 33

#### A. Critères d'inclusion.................................................................................... 33

#### B. Critères de non-inclusion ............................................................................ 33

#### C. Critères d'exclusion .................................................................................... 33

### II. Collection et gestion des données ........................................................................ 34

### III. Les critères de jugement.................................................................................... 34

#### A. Critère de jugement principal............................................................................ 34

#### B. Critères de jugement secondaires.................................................................... 34

### IV. Analyse statistique.................................................................................................... 35
RÉSULTATS .................................................................................................................. 37

I. Diagramme de flux.................................................................................................... 37

II. Caractéristiques démographiques, cliniques et biologiques à l'inclusion......... 38

III. Traitement d'induction................................................................................................ 40

IV. Traitement d'entretien................................................................................................ 42

A. Les immunosuppresseurs .................................................................................... 42

B. Les corticoïdes et autres molécules........................................................................ 43

V. Rechutes ........................................................................................................................ 44

VI. Données aux dernières nouvelles et complications................................................ 47

DISCUSSION.................................................................................................................. 49

I. Caractéristiques démographiques et cliniques des patients.................................... 49

II. Traitement d'induction................................................................................................ 50

III. Traitement d'entretien................................................................................................ 51

A. Les immunosuppresseurs .................................................................................... 51

B. Les corticoïdes et molécules d'épargne .................................................................... 53

IV. Rechute et survie ........................................................................................................ 55

V. Complications aux cours du suivi ............................................................................ 56

A. Les complications infectieuses ................................................................................ 56

B. Les complications néoplasiques................................................................................ 57

VI. Les limites et forces de l'étude................................................................................ 58

A. Les limites.................................................................................................................... 58

B. Les forces.................................................................................................................... 59

CONCLUSION.................................................................................................................. 61

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ........................................................................ 62

SOMMAIRE DES FIGURES.......................................................................................... 73

SOMMAIRE DES TABLEAUX .................................................................................... 73
ABBREVIATIONS

ACR : American College of Rheumatology

ANCA : Anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles

CHU : Centre hospitalier universitaire

CIM : Classification internationale des maladies

DIM : Département d'information médicale

EULAR : European Alliance of Associations for Rheumatology

FFS : Five Factor Score

GEPA : Granulomatose éosinophilique avec polyangéite

GFEV : Groupe Français d'Etude des Vascularites

GNRP : Glomérulonéphrite rapidement progressive

GPA : Granulomatose avec polyangéite

HIA : Hémorragie intra-alvéolaire

MMF : Mycophénolate Mofétil

MPO : Myélopéroxydase

ORL : Oto-rhino-laryngologie

PAM : Polyangéite microscopique

PAN : Périartérite noueuse

PNE : Polynucléaires éosinophiles

PNN : Polynucléaires neutrophiles

PR3 : Protéinase 3

VAA : Vascularites associées aux ANCA

VHB : Virus de l'hépatite B

VSN : Vascularite systémique nécrosante
# INTRODUCTION

## I. Définition des vascularites systémiques

Le terme de vascularite caractérise un vaste champ de pathologies systémiques, définies par une réaction cellulaire inflammatoire intéressant la paroi des vaisseaux artériels, capillaires et/ou veineux. Cette inflammation peut être transmurale, et se traduire au niveau endothélial par des lésions prolifératives et thrombotiques (1). Les lésions peuvent alors aboutir à des phénomènes de sténose, d'occlusion et de nécrose, à l'origine d'une souffrance des organes d'aval (2).

Les vascularites systémiques sont des affections rares et hétérogènes. Elles peuvent être secondaires à une maladie auto-immune, à un processus infectieux, néoplasique (3), allergique ou iatrogène (4), et affecter simultanément des vaisseaux de différents calibres (5). Parfois, aucune cause n'est retrouvée, et l'atteinte est le plus souvent localisée à un même type de vaisseau : On parle alors de vascularite primitive.

## II. Nomenclature

Les vascularites systémiques sont des pathologies complexes. Le polymorphisme de présentation clinique ainsi que les différents mécanismes pathogéniques ont rendu difficile leur individualisation en groupes homogènes. Plusieurs classifications se sont succédées et ont tenté de définir une terminologie commune. Le but premier était d'uniformiser des groupes de patients afin de standardiser la réalisation d'essais cliniques et les protocoles thérapeutiques (6).

La première classification historique des vascularites primitives a été réalisée par l'American College of Rheumatology (ACR) en 1990 (7)(8). Celle-ci a été établie sur l'observation de similitudes clinico-histo-biologiques entre les patients. Or, cette classification était imparfaite notamment parce qu'elle ne permettait pas de particulariser la polyangéite microscopique (9).
La nomenclature s'est donc précisée au fil des années, jusqu'à celle établie par la conférence de consensus de Chapel Hill de 1994. Cette dernière a été révisée en 2012 et sert actuellement de référence. Elle permet de s'affranchir des appellations éponymes et d'illustrer les mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent les vascularites. Elle distingue trois groupes principaux en fonction du calibre des vaisseaux touchés (10) (Figure 1) :

* Les vascularites des gros vaisseaux touchent l'aorte et ses premières branches de division. Elles sont représentées par l'artérite à cellules géantes ou maladie de Horton, et la maladie de Takayasu.

* Les vascularites des moyens vaisseaux prédominent sur les vaisseaux destinés aux organes. Elles comprennent la périartérite noueuse (PAN) et la maladie de Kawasaki.

* Enfin, les vascularites des petits vaisseaux touchent les vaisseaux intra-parenchymateux, les capillaires, les veinules et les artérioles. Elles sont représentées par la maladie de Goodpasture avec anticorps anti-membrane basale glomérulaire, les vascularites à IgA, les vascularites cryoglobulinémiques et hypocomplémentémiques, ainsi que les vascularites associées aux anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA).

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 1** : Localisation préférentielle des vascularites primitives selon la classification de Chapel Hill, d'après Jeannette 2013.</figcaption></figure>
### III. Définition des vascularites systémiques nécrosantes

Au sein d'un même groupe, les vascularites peuvent également être définies selon des caractéristiques histologiques communes. Les vascularites systémiques nécrosantes (VSN) présentent habituellement trois types de lésions structurelles : un infiltrat de polynucléaires neutrophiles aboutissant à une nécrose fibrinoïde focale de la média des vaisseaux (11), une réaction inflammatoire périvasculaire et des phénomènes de thrombose, et l'évolution vers une fibrose cicatricielle (12).

Les VSN sont composées de quatre entités distinctes :

* La **périartérite noueuse** (PAN) dépourvue d'anticorps, avec une atteinte chevauchante des vaisseaux de moyens et petits calibres (13).

* Les **vascularites associées aux ANCA (VAA)** dont il existe trois formes : La granulomatose avec polyangéite (GPA) anciennement maladie de Wegener, la granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA) anciennement syndrome de Churg et Strauss, et la polyangéite microscopique (PAM). Les VAA touchent préférentiellement les vaisseaux de petits calibres.

Parallèlement à ces lésions nécrosantes communes, d'autres éléments permettent de distinguer les VSN entre elles, notamment la présence de granulomes épithélioïdes que l'on retrouve dans GPA et GEPA, ou d'un infiltrat éosinophilique présent dans la GEPA (14). Une atteinte vasculaire segmentaire combinée à des microanévrysmes et des lésions d'âges différents sont caractéristiques de PAN (15).

### IV. Epidémiologie des vascularites systémiques nécrosantes

Les VSN sont des pathologies rares, mais leur incidence est en constante augmentation depuis plusieurs décennies. Cela est probablement partiellement expliqué par l'identification des ANCA dans les années 1980 ainsi que la sensibilisation des praticiens à leur utilisation en routine. De plus, l'élaboration de critères de classification standardisés et l'évolution des tests de détection ont permis d'augmenter les performances diagnostiques (16). La pandémie de 2019 au Coronavirus a vu réascensionner le nombre de cas de vascularites de tout type, directement lié à la virose ou peut-être secondaire à la vaccination (17).
Actuellement, les VSN touchent entre 1 et 65 patients par million d'habitants et par an. L'âge moyen au diagnostic se situe entre 40-60 ans avec un sex ratio de un, mais les formes pédiatriques existent (18)(19). La GPA reste le type de VSN le plus représenté, devant la GEPA et la PAM. Cependant, la PAN est devenue beaucoup plus rare et prédomine désormais dans sa forme idiopathique (20). Les formes secondaires notamment liées au virus de l'hépatite B (VHB) sont minoritaires depuis l'avènement des thérapeutiques antivirales spécifiques et de la vaccination de la population générale. La PAN touche entre 4 et 6 patients par million d'habitant et par an, à un âge médian de 50 ans (21).

L'incidence des VSN est soumise à un gradient Européen Nord – Sud avec une plus grande fréquence des cas de GPA dans les pays nordiques. A l'inverse, les cas de PAM apparaissent plus fréquents dans le Sud de l'Europe (22).

## V. Physiopathologie

Les ANCA sont des auto-anticorps de type immunoglobuline G, dirigés contre la protéinase 3 (PR3) ou la myélopéroxydase (MPO), composants des granules azurophiles des polynucléaires neutrophiles (PNN). Ils ont été identifiés pour la première fois en 1982 dans le sérum de patients présentant un tableau inexpliqué de glomérulonéphrite nécrosante et d'arthro-myalgies (23). Par la suite, la fréquente positivité de ces auto-anticorps chez les patients présentant une GPA a été soulignée et a mis en lumière leur implication dans les vascularites des petits vaisseaux (24).

Bien que leur origine reste indéterminée, il semble que les ANCA préexistent à l'état inactif chez certains patients prédisposés. L'activation des polynucléaires neutrophiles est la résultante d'une exposition environnementale ou infectieuse sur un terrain génétiquement favorable (25). Leur activation entraînerait la translocation de la protéinase 3 à la membrane des polynucléaires, véritable site catalytique reconnu par les ANCA circulants. Une fois reconnus puis activés, les polynucléaires normaux libèrent des enzymes protéolytiques et des radicaux libres oxygénés à l'origine des dommages tissulaires. Ce burst oxydatif est amplifié par le rôle propre de la myélopéroxydase de PNN activés, elle-même capable de libérer des substances cytotoxiques (26). Cette augmentation de molécules oxydatives dans le sérum de patients positifs aux ANCA de type MPO et PR3 a été montrée par les travaux de Flak et al. en 1990 (27).
Les ANCA ont également la capacité d'activer les PNN, qui vont eux-mêmes induire la production de cytokines pro-inflammatoires et recruter les cellules de l'immunité innée et adaptative (28). Le rôle pathogénique propre des ANCA est surtout bien démontré in vivo avec le modèle anti-MPO notamment par les travaux de Xia et al (29). Chez la souris immunodéprimée (Rag-/-), l'injection directe d'IgG anti-MPO murine et de splénocytes de souris immunisées MPO induisaient dans les deux cas des lésions de glomérulonéphrite nécrosante extra-capillaire. En revanche, le modèle anti-PR3 est moins décrit et reste controversé (30). Plus récemment, l'intervention du complément par la voie du C5a a été démontrée, agissant comme un facteur d'amplification de l'activation des PNN et de recrutement des cellules inflammatoires (31).

Les lymphocytes B sont désormais au centre des modèles physiopathologiques des vascularites systémiques. Leur rôle s'établit tout d'abord par leur production spécifique d'ANCA, par la présentation d'antigènes aux lymphocytes T et par le recrutement de médiateurs inflammatoires. D'autre part, l'efficacité du RITUXIMAB (anti-CD20) dans la mise en rémission a conforté leur rôle dans la physiopathologie des VSN (32). Dans la GEPA, l'hyperéosinophilie n'est pas la résultante d'une anomalie clonale, mais est réactionnelle à une hyperproduction d'interleukine 5 qui régule la croissance, la maturation mais aussi la survie cellulaire des PNE (33).

**La physiopathologie de la PAN a principalement été décrite dans sa forme post-infectieuse liée au VHB :** La réaction immunitaire engendre la production d'anticorps de type IgG se liant à l'antigène spécifique pour s'agréger et créer des complexes immuns. Ces complexes antigènes - anticorps vont ensuite se déposer dans les tissus, et recruter le complément et les PNN, à l'origine des lésions tissulaires (34). Le modèle pathogénique de la PAN non infectieuse est plus incertain, mais impliquerait des mutations constitutionnelles de l'Adénosine Déaminase 2, mais également des mutations somatiques de *l'Ubiquitin like modifier activating enzyme 1* (UBA1) récemment décrites dans le VEXAS syndrome (35).

**Parallèlement au terrain génétique, plusieurs facteurs d'exposition ont probablement un rôle dans le développement des VSN :**

* La silice est le principal agent environnemental impliqué dans le développement des VAA, avant les solvants organiques et autres substances toxiques (36)(37).
* L'hypothèse infectieuse est bien connue notamment dans la PAN induite par le VHB. L'implication d'autres virus tels que le virus de l'hépatite C, le virus de l'immunodéficience humaine, le cytomégalovirus et le parvovirus a aussi été décrite (38). Dans la GPA, le portage nasal du *Staphylocoque aureus* est connu pour être pourvoyeur de rechute (39). Cela expliquerait la prédominance de la pathologie dans les régions du Nord de l'Europe, plus humides et exposant d'autant plus les sujets prédisposés aux infection hivernales.

Ces différentes voies illustrent bien les complexités physiopathologiques des maladies auto-immunes dont il subsiste de nombreuses interrogations.

# VI. Clinique

La présentation clinique des VSN est extrêmement polymorphe : La vascularite peut être limitée à un seul organe, mais peut également se manifester par une atteinte multi viscérale engageant le pronostic vital (40).

* La GPA affecte principalement la sphère ORL, les poumons et les reins. Le tableau est volontiers celui d'une sinusite ou d'une rhinite crouteuse trainante, allant parfois jusqu'à la destruction des cartilages sous-jacents. Elle peut parfois prendre la forme menaçante de pseudo tumeurs inflammatoires orbitaires ou sous-glottiques (41). Un syndrome pneumo-rénal avec hémorragie intra-alvéolaire (HIA) et glomérulonéphrite rapidement progressive (GNRP) est un mode de présentation bien connu de cette pathologie.

* La GEPA se manifeste généralement par un asthme tardif et corticodépendant précédant l'apparition d'une hyper éosinophilie plasmatique et tissulaire. Les infiltrats interstitiels pulmonaires ainsi que les manifestations neurologiques de type multinévrite sont fréquents (42)(43). L'atteinte rénale est en revanche beaucoup plus rare.

* La PAM a un tropisme pulmonaire et rénal préférentiel à type de pneumopathie interstitielle fibrosante et de GNRP, pouvant aller jusqu'au syndrome pneumo-rénal (44).
* La PAN se présente par des arthro-myalgies inflammatoires et des atteintes du système nerveux périphérique souvent inaugurales et prédominantes (12). L'atteinte rénale est de type vasculaire par formation de microanévrysmes.

A côté de ce polymorphisme clinique, les manifestations générales et cutanéo-articulaires sont un mode de présentation commun à l'ensemble des VSN (45). Or, ces signes sont peu spécifiques expliquant largement les difficultés et le retard diagnostique de ces pathologies.

Le diagnostic des VSN repose sur un faisceau d'arguments cliniques et biologiques et il n'existe pas, à ce jour, de critères diagnostiques validés. L'apport d'une preuve histologique est important mais souvent insuffisant, et aucun signe n'est pathognomonique. Des critères de classification ont été développés en 2022 afin de proposer une aide à la classification des patients dans un sous-groupe spécifique (46)(47)(48). De plus, la corrélation entre le sérotype (MPO ou PR3) et le type vascularite est imparfaite mais reste un élément d'orientation précieux : En effet, on retrouve des anti-PR3 ou c-ANCA chez près de 90% des patients avec GPA, et des anti-MPO ou p-ANCA chez 75% des patients avec PAM (49). Les ANCA ne sont présents que dans un tiers des cas de GEPA. Leur présence n'est donc ni suffisante ni obligatoire pour retenir le diagnostic de VAA.

## VII. Traitement des vascularites systémiques nécrosantes

La prise en charge thérapeutique des VSN s'organise en deux temps : En premier lieu, le traitement d'induction permet la mise en rémission de la vascularite dans les 3 à 6 mois. Il est systématiquement suivi d'un traitement dit d'entretien, permettant de maintenir durablement la rémission et éviter les rechutes. Les schémas thérapeutiques sont établis selon la sévérité de l'atteinte initiale, définie par le Five Factor Score (FFS). Les recommandations dans la prise en charge des VSN ont été actualisées et publiées par le groupe European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) en 2022 (50).
## A. Traitement d'induction

Le traitement d'induction de VAA repose sur l'association d'un traitement immunosuppresseur et d'une corticothérapie systémique à forte dose. Dans la GPA et la PAM, quel que soit le FFS, deux molécules sont validées en induction : Le CYCLOPHOSPHAMIDE et le RITUXIMAB. Le CYCLOPHOSPHAMIDE historiquement utilisé depuis les années 1971 dans la GPA (51) partage ses indications avec le RITUXIMAB depuis 2010, où la molécule a fait la preuve de sa non-infériorité (52). Le choix de l'une ou l'autre de ces deux molécules dépend de plusieurs facteurs notamment de l'âge du patient, des antécédents néoplasiques, et s'il s'agit d'une première ligne ou d'une rechute (53). Le RITUXIMAB sera préféré en cas de récidive, de positivité des anti-PR3 ou de GPA (54). Le METHOTREXATE et le MYCOPHENOLATE MOFETIL (MMF) sont des molécules alternatives dans les formes peu sévères.

La GEPA sans atteinte sévère initiale est traitée par une corticothérapie exclusive (55). En cas de signe de gravité ou d'atteinte menaçante d'organe, un traitement par CYCLOPHOSPHAMIDE doit être associé. Le RITUXIMAB et le MEPOLIZUMAB (anti-interleukine 5) sont des alternatives possibles (56). Le traitement de la PAN suit les mêmes recommandations hormis pour le MEPOLIZUMAB.

La corticothérapie est administrée à la posologie de 50 à 75 milligrammes par jour d'équivalent de PREDNISONE, adaptée au poids corporel du patient. Des bolus supplémentaires de METHYLPREDNISOLONE peuvent être administrés sur 3 jours consécutifs en cas de tableau clinique menaçant le pronostic vital ou fonctionnel (57). Certains patients peuvent bénéficier d'une réduction de doses notamment dans le cas d'un âge avancé ou d'une comorbidité majeure, mais cela ne fait pas l'objet d'un consensus.

Les échanges plasmatiques ont des indications restreintes : Ils ont montré leur intérêt dans la prise en charge des PAN avec atteinte rénale par épuration des dépôts de complexes immuns, mais également dans les GPA et PAM avec tableau de glomérulonéphrite active sévère. En revanche leur utilisation dans les hémorragies intra-alvéolaires n'est plus recommandée (58).

Il n'existe à ce jour pas de critère de rémission clairement défini, mais l'efficacité du traitement peut être évaluée par des scores d'activité cliniques tels que le *Birmingham Vasculitis Activity Score* ou le *Vasculitis Damage Index*. Ces scores sont également utiles pour le suivi des patients (59).
## B. Traitement d'entretien

Le traitement d'entretien permet quant à lui de maintenir le patient en rémission durable et éviter la survenue d'une rechute.

Le RITUXIMAB est désormais le traitement préférentiellement validé en entretien de tout cas de GPA et PAM et ce depuis les résultats des études MAINRITSAN 1 et 2 qui l'ont placé comme référence (60). Sa supériorité est maintenant bien établie par rapport aux molécules historiquement utilisées, l'AZATHIOPRINE et le METHOTREXATE, qui restent à l'heure actuelle des alternatives possibles dans ces deux types de VAA (61). Le CYCLOPHOSPHAMIDE, pourtant indispensable en induction, a rapidement été abandonné des protocoles d'entretien du fait d'une toxicité hématologique, infectieuse et néoplasique trop importante. Les formes granulomateuses localisées de GPA et PAM peuvent justifier, en l'absence de critère de gravité, d'un traitement par corticothérapie exclusive.

Le traitement d'entretien de la GEPA et de la PAN dépend une nouvelle fois du FFS : En cas de forme localisée, les corticoïdes peuvent être utilisés seuls. L'association à un traitement par AZATHIOPRINE ou METHOTREXATE est préférée en cas de forme sévère (62). Le MEPOLIZUMAB (anti-interleukine 5) a aussi sa place dans le traitement de la GEPA en rechute ou réfractaire aux traitements conventionnels (56).

La corticothérapie systémique suit un modèle de décroissance par paliers progressifs avec pour objectif l'obtention d'une posologie de 5 milligrammes par jour dans les 4 à 5 mois à partir du diagnostic. Les durées arbitraires de traitement au long cours ne sont pas définies, et aucune étude n'a pour l'instant apporté la réponse. La plupart des auteurs s'accordent cependant sur une durée d'entretien comprise entre 12 et 18 mois pour la GEPA et la PAN, et rallongée entre 24 et 48 mois pour la GPA et le PAM (56). Certaines formes plus à risque de rechute nécessitent probablement un allongement de ce traitement. On parle notamment des formes granulomateuses plus localisées, qui s'opposent aux formes diffuses dites « vascularitiques », moins récidivantes mais engageant souvent le pronostic vital.
# VIII. Pronostic

En l'absence de traitement spécifique, le pronostic des VSN est effroyable avec une mortalité quasi systématique survenant dans la première année. A l'époque des premières descriptions des VSN en 1940, la mortalité était de 90% dans les 2 ans d'évolution. L'arrivée des immunosuppresseurs a considérablement modifié le pronostic des patients avec une survie globale augmentée de 73% à 94% à 5 ans (63).

Le Five Factor Score (FFS) un score proposé par le groupe français d'étude des vascularites (GFEV), établi en 1996 à partir de l'observation de 342 patients suivis dans le cadre d'une PAN ou d'une GEPA. Ce score a été révisé en 2009 pour la PAM et la GPA (Figure 2). Il permet d'identifier les items présentant un impact négatif sur la survie, et de distinguer les formes sévères associées à une plus grande mortalité (FFS ≥ 1), des formes localisées de meilleur pronostic (FFS égal à 0). L'utilisation de ce score en routine permet d'orienter la stratégie thérapeutique (64).

<table><caption>**Figure 2 :** Five Factor Score original et révisé.</caption><thead><tr><th>Original 1996 FFS</th><th>Revised 2011 FFS</th></tr></thead><tbody><tr><td>Cardiac involvement</td><td>Age &gt; 65 years</td></tr><tr><td>Gastrointestinal disease (bleeding, perforation, infarction, or pancreatitis)</td><td>Cardiac insufficiency</td></tr><tr><td>Renal insufficiency (plasma creatinine concentration &gt;1.6 mg/dL [141 mmol/L])</td><td>Renal insufficiency (stabilized peak creatinine 1.7 mg/dL [150 micromol/L])</td></tr><tr><td>Proteinuria (&gt;1 g/day)</td><td>Gastrointestinal involvement</td></tr><tr><td>Central nervous system involvement</td><td>Absence of ENT manifestations (presence is associated with a better prognosis)</td></tr></tbody><tfoot><tr><td colspan="2">Comparison of 1996 and 2011 five factor score (FFS) items.</td></tr></tfoot></table>

Les rechutes restent un problème majeur dans l'histoire naturelle des VSN. Bien que la fréquence fluctue selon le type de vascularite. On considère que plus d'un patient sur deux suivi pour une GPA présentera une rechute dans les cinq ans. Chaque rechute augmente ainsi la morbi-mortalité avec un risque d'évolution vers une défaillance terminale d'organe (65). Plusieurs facteurs à risque de rechute ont été identifiés tels que la positivité des anti-PR3, leur persistance sous traitement ou le type GPA (66).

De plus, les immunosuppresseurs sont à l'origine d'une iatrogénie non négligeable, notamment infectieuse, pouvant survenir à n'importe quel stade de la prise en charge (61)(62). Les progrès thérapeutiques ont transformé la mortalité auparavant précoce liée à la vascularite, à une mortalité plus tardive due aux complications des traitements prolongés.
# IX. Problématique

Les vascularites associées aux ANCA sont des entités rares dont le pronostic global reste sévère, principalement lié aux rechutes fréquentes et à la iatrogénie. Bien que le traitement d'induction soit aujourd'hui bien codifié, il existe un manque de données concernant les modalités de poursuite puis d'arrêt du traitement immunosuppresseur au long cours. Ce dernier a pour objectif de maintenir le patient en rémission durable, mais n'est pas dénué de risques puisqu'à l'origine d'effets indésirables multiples notamment infectieux et néoplasiques, impactant largement la survie des patients. La durée optimale de traitement permettant une rémission tout en limitant les effets adverses reste inconnue, et les essais randomisés même prolongés n'apportent pas la réponse.

Il s'agit donc dans cette étude de faire un état des lieux des pratiques courantes concernant le traitement à long terme des VSN, de décrire les schémas thérapeutiques usuellement prescrits, en première ligne ou après une rechute, ainsi que leur temps d'utilisation. Nous décrirons également la survie sans rechute, ainsi que la survenue de complications infectieuses et néoplasiques au cours du suivi.
# MATERIELS ET METHODE

## I. Population de l'étude

Il s'agissait d'une étude d'épidémiologie descriptive, rétrospective et monocentrique, menée chez les patients suivis au Centre Hospitalier Universitaire (CHU) Amiens-Picardie entre 2005 et 2022. Les patients étaient suivis dans le cadre d'une VSN de type VAA ou d'une PAN, dans les services de médecine interne et de néphrologie.

### A. Critères d'inclusion

* La liste des patients atteints d'une vascularite associée aux ANCA ou d'une PAN, et suivis dans les services de médecine interne et de néphrologie du CHU Amiens-Picardie était établie en croisant 3 sources de données : (i) patients inclus dans la base de donnée maladie rare (BAMARA), le service de médecine interne étant labellisé centre de compétence maladies auto immunes et auto inflammatoires rares, (ii) listing des patients suivis en consultation, (iii) liste des patients après requête au Département d'Information Médicale (DIM) à partir des codes de la classification internationale des maladies (CIM-10) M300, M301, M308, M313, M317, M318, M319.

* L'ensemble des patients remplissait les critères de classification ACR/EULAR 2022 pour les VAA, et les critères ACR 1990 pour les PAN. Tous les dossiers étaient révisés de façon individuelle à l'inclusion afin de vérifier que les critères de classification étaient remplis pour chacun.

* Les patients dont au moins une première rémission a pu être obtenue ont été inclus.

* Les patients étaient âgés de 18 ans et plus.

* Les patients étaient suivis au CHU Amiens-Picardie entre 2005 et 2022.

### B. Critères de non-inclusion

* Opposition à l'utilisation des données personnelles par le patient.

* Dossiers incomplets avant informatisation des dossiers patients (< 2008 surtout).

### C. Critères d'exclusion

* Perdus de vue avec suivi inférieur à un an à partir du diagnostic.

* Patients dont le suivi était réalisé en dehors du CHU d'Amiens.
* Patients dont le codage CIM-10 était approprié, mais dont le diagnostic de VSN était incertain ou non retenu, soit par le clinicien en charge, soit après vérification individuelle des dossiers selon les critères de classifications précédemment énoncés.

* Patients dont le diagnostic était finalement alternatif (erreurs de codage).

## II. Collection et gestion des données

La collecte des données a été réalisée à partir des dossiers informatisés disponibles sur le logiciel DxCare. Chaque dossier a été revu de façon individuelle. Les données ont ensuite été colligées dans une base de données Epi-info à l'aide d'un formulaire de recueil pré établi. L'anonymisation des données était réalisée avec attribution pour chaque patient d'un code selon un procédé de pseudonymisation.

## III. Les critères de jugement

### A. Critère de jugement principal

* Modalités de maintien du traitement d'entretien après 1 an de prise en charge.

* Survie sans rechute en phase d'entretien selon les modalités de traitement immunosuppresseur.

### B. Critères de jugement secondaires

* Pourcentage et cause de décès durant le suivi.

* Fréquence des complications infectieuses : Elles étaient considérées comme sévères si elles nécessitaient une hospitalisation, et non sévères si la prise en charge était ambulatoire.

* Survenue d'un cancer solide ou d'une hémopathie.

* Rechute rénale chez les patients qui nécessitaient une épuration extra-rénale au long cours.

* Rechute sur greffon après une transplantation rénale.
#### IV. Analyse statistique

Les analyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Une analyse descriptive de la population a été réalisée. Les variables catégorielles sont exprimées en valeur absolue et en pourcentage. Les variables quantitatives normales sont décrites par leur moyenne et écart type, tandis que les variables de répartition non gaussienne le sont par la médiane et intervalle interquartile. Nous n'avons pas utilisé de technique d'imputation de données, et les données manquantes ont été traitées comme telles. Les variables quantitatives étaient comparées par un test de Wilcoxon ou de Kruskal-Wallis, et les variables qualitatives par un test de chi2 ou de Fisher exact. Le seuil de significativité a été fixé à p< 0.05. La survie sans rechute est présentée selon Kaplan Meier.
# RÉSULTATS

## I. Diagramme de flux

L'ensemble des 3 sources de données a permis de récupérer 213 patients suivis pour une VSN au CHU d'Amiens dans les services de médecine interne et de néphrologie, sur la période 2005-2022 (Figure 3). Parmi ces patients, 111 n'ont pas été inclus dans l'analyse : (i) les patients dont les diagnostic était alternatif (erreur de codage), (ii) les patients dont les dossiers informatisés comportaient trop de données manquantes (surtout les patients diagnostiqués avant 2008 dont les comptes rendus de prise en charge initiale n'étaient pas disponibles) ou avec un suivi de moins d'un an, (iii) les patients dont le diagnostic était incertain ou non retenu, (iiii) les patients dont le suivi n'avait pas été effectué au sein du CHU d'Amiens.

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Figure 3 :** Diagramme de flux des patients.</figcaption></figure>

Au total, 102 patients ont été inclus dans notre étude. Cinquante-quatre patients étaient suivis dans le service de médecine interne, les 48 autres patients étaient suivis dans le service de néphrologie.
## II. Caractéristiques démographiques, cliniques et biologiques à l'inclusion

Parmi les 102 patients inclus dans notre étude, 48 % étaient des hommes et l'âge moyen au diagnostic était de 61,2 ans (± 14,6) avec des extrêmes allant de 19 et 89 ans. Les vascularites étaient principalement représentées par les GPA à 49 %, puis par les PAM à 38 %, puis par les GEPA à 9 % et enfin par les PAN qui représentaient 4 % des patients.

Les données disponibles concernant l'activité professionnelle exposant à des substances potentiellement toxiques ont dénombré 6 agriculteurs, 13 ouvriers (maçons, peintres en bâtiment, travailleurs du bois) et 2 chimistes, possiblement exposés. Cela représentait environ 20 % des patients de notre cohorte, mais 20 autres pour cent des données étaient manquantes.

Concernant les facteurs de risque cardio-vasculaires, 53 patients étaient fumeurs, mais seulement 17% l'étaient de façon active au moment du diagnostic. Cinq patients étaient diabétiques et 44 patients étaient hypertendus. Les données sont résumées dans le tableau 1.

<table><caption>**Tableau 1 :** Facteurs de risque cardiovasculaires dans la population étudiée.</caption><thead><tr><td></td><td>Fréquence (%) ou ±SD</td></tr></thead><tbody><tr><td>Sexe masculin</td><td>49 (48)</td></tr><tr><td>Antécédent de tabagisme</td><td>53 (52)</td></tr><tr><td>Tabagisme actif</td><td>17 (17)</td></tr><tr><td>Hypertension artérielle</td><td>44 (43)</td></tr><tr><td>Diabète</td><td>5 (4,9)</td></tr><tr><td>IMC en kg/m2</td><td>26 ± 4,9</td></tr></tbody></table>

Les données sont présentées sous forme de nombre (pourcentage), ou de moyenne ± écart type

Parmi les autres antécédents notables, les patients asthmatiques étaient logiquement plus largement représentés dans les vascularites de type GEPA avec 67 % des patients atteints. Trente-trois patients avaient un antécédent de polypose nasale dont 21 appartenant au groupe des GPA. Près d'un quart des patients avait reçu un traitement immunosuppresseur avant le diagnostic. Pour la grande majorité (73 %), ce traitement était une corticothérapie orale ou inhalée, en raison d'arthralgies, d'un asthme ou de symptômes ORL trainants. Les caractéristiques cliniques et biologiques au diagnostic sont référencées dans le tableau 2.
<table><caption>**Tableau 2 : Caractéristiques cliniques et biologiques au diagnostic.**</caption><thead><tr><th>Caractéristiques</th><th>GPA<br>n = 50 (49)</th><th>PAM<br>n = 39 (38)</th><th>GEPA<br>n = 9 (9)</th><th>PAN<br>n = 4 (4)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Âge</td><td>57,4 ±13,6</td><td>67 ± 14</td><td>61,3 ±13</td><td>53,2 ±17,6</td></tr><tr><td>Antécédent d'asthme</td><td>6 (12)</td><td>2 (5)</td><td>6 (67)</td><td>0 (0)</td></tr><tr><td>Antécédent polypose nasale</td><td>21 (42)</td><td>7 (18)</td><td>5 (56)</td><td>0 (0)</td></tr><tr><td>Traitement<br>immunosuppresseur d'épreuve</td><td>8 (16)</td><td>8 (21)</td><td>5 (56)</td><td>2 (50)</td></tr><tr><td><strong>Signes généraux</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Asthénie</td><td>28 (56)</td><td>21 (54)</td><td>6 (67)</td><td>2 (50)</td></tr><tr><td>Fièvre</td><td>18 (36)</td><td>4 (10)</td><td>1 (11)</td><td>0 (0)</td></tr><tr><td>Amaigrissement</td><td>23 (46)</td><td>11 (28)</td><td>5 (56)</td><td>2 (50)</td></tr><tr><td>Perte de poids (kgs)</td><td>8,2 ± 5,5</td><td>6,4 ± 4,4</td><td>10,3 ± 9,5</td><td>7,5 ± 3,5</td></tr><tr><td><strong>Biologiques</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Anti-MPO</td><td>2 (4)</td><td>38 (97)</td><td>6 (67)</td><td>0 (0)</td></tr><tr><td>Anti-PR3</td><td>42 (84)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td></tr><tr><td>Absence d'anticorps</td><td>6 (12)</td><td>0 (0)</td><td>3 (33)</td><td>4 (100)</td></tr><tr><td>CRP (mg/l)</td><td>126 [56;210]</td><td>61 [16;141]</td><td>85 [42;138]</td><td>157 [102;165]</td></tr><tr><td>Taux PNE (/mm3)</td><td>200 [100;576]</td><td>100 [0;250]</td><td>6800<br>[5000;10000]</td><td>0 [0;400]</td></tr><tr><td>Taux de créatinine (µmol/l)</td><td>92 [60;143]</td><td>221 [102;506]</td><td>68 [60;72]</td><td>70 [49;102]</td></tr><tr><td>Protéinurie (g/g)</td><td>0,6 [0,2;1,2]</td><td>1,5 [0,5;3,0]</td><td>0,2 [0,2;0,3]</td><td>0,2 [0,1;0,9]</td></tr><tr><td>Hématurie</td><td>27 (54)</td><td>27 (69)</td><td>3 (33)</td><td>2 (50)</td></tr><tr><td><strong>Phénotype</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Atteinte ORL</td><td>36 (72)</td><td>9 (23)</td><td>6 (67)</td><td>0 (0)</td></tr><tr><td>Atteinte pulmonaire</td><td>31 (62)</td><td>18 (46)</td><td>8 (89)</td><td>1 (25)</td></tr><tr><td>Atteinte neurologique</td><td>16 (32)</td><td>8 (21)</td><td>6 (67)</td><td>2 (50)</td></tr><tr><td>Atteinte articulaire</td><td>21 (42)</td><td>7 (18)</td><td>2 (22)</td><td>3 (75)</td></tr><tr><td>Atteinte cutanée</td><td>18 (36)</td><td>4 (10)</td><td>3 (33)</td><td>4 (100)</td></tr><tr><td>Atteinte cardiaque</td><td>7 (14)</td><td>3 (8)</td><td>3 (33)</td><td>1 (25)</td></tr><tr><td>Epuration extra-rénale</td><td>6 (12)</td><td>11 (28)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td></tr><tr><td><strong>FFS au diagnostic</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>FFS = 0</td><td>31 (62)</td><td>8 (21)</td><td>7 (78)</td><td>2 (50)</td></tr><tr><td>FFS ≥ 1</td><td>19 (38)</td><td>31 (79)</td><td>2 (22)</td><td>2 (50)</td></tr></tbody></table>

Les données sont présentées sous forme de nombre (pourcentage), de moyenne ± écart type ou de médiane [intervalles interquartiles].

Dans le groupe des VAA, les anticorps de type anti-MPO étaient prédominants dans la PAM et la GEPA, alors que les anti-PR3 étaient exclusivement retrouvés chez les patients avec GPA. Enfin, les anticorps étaient absents chez tous les cas de PAN et aucun cas n'était secondaire à une infection par le VHB.
Parmi les données anatomo-pathologiques nous disposions de :

* **Quarante-huit biopsies rénales** : Les lésions étaient majoritairement de type glomérulonéphrites extra-capillaires, tubulo-interstitielles et fibrosantes. Les lésions nécrosantes étaient rares et une seule biopsie retrouvait des granulomes.

* **Vingt-cinq biopsies ORL** : Les lésions identifiées étaient le plus souvent des remaniements inflammatoires non spécifiques avec un infiltrat riche en PNE et PNN. Trois biopsies montraient des lésions granulomateuses et nécrosantes.

* **Quatre biopsies musculaires chez les patients avec PAN** : Elles retrouvaient différentes lésions à type d'artérite thrombosante, de remaniements fibreux, d'infiltrats inflammatoires polymorphes riches en lymphocytes et PNE, et des lésions de nécrose fibrinoïde.

### III. Traitement d'induction

Au sein de notre cohorte, la répartition des formes sévères (FFS ≥ 1) et des formes non sévères (FFS à 0) au diagnostic était équilibrée (tableau 2).

Les traitements immunosuppresseurs d'induction, résumés dans le tableau 3, étaient :
Le CYCLOPHOSPHAMIDE pour 51% des patients et le RITUXIMAB pour 10.8%. Parmi les autres molécules disponibles, leur utilisation en phase d'induction était minoritaire avec 6,9% d'AZATHIOPRINE, 2.9% de MYCOPHENOLATE MOFETIL (MMF), 2 % de MÉTHOTREXATE. Plus de la moitié des patients (soit 55.9%) recevaient un traitement par BACTRIM. Ce traitement était utilisé soit à visée prophylactique associée à un autre traitement, soit en monothérapie d'une vascularite de forme localisée. Les échanges plasmatiques concernaient 15% des patients. Enfin, deux patients ne recevaient aucune molécule en induction.
<table><caption>**Tableau 3 :** Traitements utilisés en induction de la rémission et en entretien après le diagnostic.</caption><thead><tr><th></th><th>INDUCTION</th><th>ENTRETIEN</th></tr></thead><tbody><tr><td>Corticoïdes</td><td>98 (96)</td><td>94 (92,2)</td></tr><tr><td>Bolus</td><td>70 (69)</td><td>0 (0)</td></tr><tr><td>CYCLOPHOSPHAMIDE</td><td>52 (51)</td><td>4 (3,9)</td></tr><tr><td>RITUXIMAB</td><td>11 (10,8)</td><td>21 (20,6)</td></tr><tr><td>AZATHIOPRINE</td><td>7 (6,9)</td><td>25 (24,5)</td></tr><tr><td>MMF</td><td>3 (2,94)</td><td>18 (17,7)</td></tr><tr><td>METHOTREXATE</td><td>2 (2)</td><td>7 (6,9)</td></tr><tr><td>Echanges plasmatiques</td><td>15 (14,7)</td><td>0 (0)</td></tr><tr><td>BACTRIM</td><td>57 (55,9)</td><td>45 (44,1)</td></tr><tr><td>MEPOLIZUMAB</td><td>0 (0)</td><td>2 (2)</td></tr><tr><td>Corticoïdes inhalées / bronchodilatateurs</td><td>0 (0)</td><td>5 (4,9)</td></tr><tr><td>AVACOPAN</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td></tr><tr><td>Aucun</td><td>2 (2)</td><td>2 (2)</td></tr></tbody></table>

Les données correspondent aux nombres de patients, avec entre parenthèses le pourcentage.

La quasi-totalité des patients, soit 96%, recevait une corticothérapie systémique en phase d'induction, dont 69% sous forme de bolus initialement. On observait que plus le FFS était élevé, plus la tendance était à la réalisation de bolus de SOLUMEDROL, mais cette différence n'était pas statiquement significative (tableau 4). La posologie journalière des corticoïdes était généralement d'un milligramme par kilo d'équivalent de PREDNISONE. Quatre patients n'ont jamais reçu de corticoïdes en induction : Deux patients du fait d'une atteinte ORL prédominante et peu sévère traitée par BACTRIM seul, et deux autres du fait d'une atteinte rénale d'emblée terminale.
<table><caption>**Tableau 4 :** Bolus de corticoïdes en fonction du FFS.</caption><thead><tr><th rowspan="2">FFS</th><th colspan="2">BOLUS</th><th rowspan="2">TOTAL, n</th><th rowspan="2">Valeur p</th></tr><tr><th>Non</th><th>Oui</th></tr></thead><tbody><tr><td>0</td><td>13 (13.98)</td><td>33 (35.48)</td><td><strong>46 (49.46)</strong></td><td rowspan="2">p = 0.435</td></tr><tr><td>≥ 1</td><td>10 (10.75)</td><td>37 (39.78)</td><td><strong>47 (50.54)</strong></td></tr><tr><td>TOTAL</td><td><strong>23 (24.73)</strong></td><td><strong>70 (75.27)</strong></td><td><strong>93 (100)</strong></td><td></td></tr></tbody></table>

Les données correspondent aux nombres de patients, avec entre parenthèses le pourcentage. p-value < 0,05 : seuil de significativité.

Les données concernant le titre d'ANCA étaient disponibles pour 70 patients avec VAA. Parmi ces patients, 71 % avaient négativés leurs anticorps à la fin du traitement d'induction (tableau 6).

# IV. Traitement d'entretien

## A. Les immunosuppresseurs

Les molécules utilisées en entretien étaient l'AZATHIOPRINE pour 24,5 % des patients, suivi du RITUXIMAB pour 20,6 % des patients. Venaient ensuite les traitements par MMF (17,7%) et par MÉTHOTREXATE (6.9%). Le CYCLOPHOSPHAMIDE était poursuivi chez quatre patients (tableau 3). La durée moyenne d'usage du traitement immunosuppresseur toutes vascularites confondues était de 34,2 mois (± 38). Ces informations sont résumées dans le tableau 5.

<table><caption>**Tableau 5 :** Durée moyenne du traitement d'entretien en fonction du type de vascularite.</caption><thead><tr><th></th><th>TOTAL</th><th>GPA</th><th>PAM</th><th>GEPA</th><th>PAN</th><th>Valeur p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Durée moyenne traitement immunosuppresseur, mois ± SD</td><td>34,2 ±38</td><td>45,1 ±49</td><td>23,5 ±13,8</td><td>27,7 ±21,6</td><td>31</td><td>0,160</td></tr><tr><td>Durée moyenne corticothérapie, mois ± SD</td><td>33,2 ±34,3</td><td>45,6 ±44,1</td><td>17,3 ±10,9</td><td>28 ±15,2</td><td>31,4 ±19,9</td><td>0,131</td></tr></tbody></table>

Les données correspondent aux nombres de patients ± écart-type. p-value < 0,05 : seuil de significativité.
Certaines molécules prédominaient en fonction de la spécialité de prise en charge : Sur les 18 patients entretenus au MMF, 15 étaient suivis par les néphrologues (soit 83,3%), alors que l'AZATHIOPRINE était prescrite par les internistes chez 23 patients des 25 traités avec cette molécule (soit 92%). La différence était statistiquement significative (p<0,005). Ces données sont rapportées dans le **tableau 6**.

<table><caption>**Tableau 6 :** Traitement d'entretien selon le service d'origine.</caption><thead><tr><td></td><td>MMF</td><td>AZATHIOPRINE</td><td>Valeur p</td></tr></thead><tbody><tr><td>Médecine interne</td><td>3 (16,8)</td><td>23 (92)</td><td></td></tr><tr><td>Néphrologie</td><td>15 (83,3)</td><td>2 (8)</td><td>&lt; 0,005</td></tr><tr><td>Total</td><td>18</td><td>25</td><td></td></tr></tbody></table>

Les données correspondent aux nombres de patients, avec entre parenthèses le pourcentage. p-value < 0,05 : seuil de significativité.

## B. Les corticoïdes et autres molécules

La corticothérapie systémique orale était poursuivie en entretien chez 92,2% des patients, pendant 33,2 mois en moyenne (± 34,3). Les 8 patients non traitées étaient les dialysés chroniques et les GPA de forme ORL pure. Pour 2 patients, la raison de l'absence de corticoïdes n'était pas connue. Quarante-quatre pour cent des patients recevaient un traitement par BACTRIM, en prophylaxie ou en monothérapie. D'autres traitements étaient employés, tels que des corticoïdes inhalés ou bronchodilatateurs à longue durée d'action. Le MEPOLIZUMAB était prescrit chez deux patients qui présentaient un trouble ventilatoire obstructif réfractaire dans le cadre d'une GEPA. Le recul de suivi par rapport à l'introduction du MEPOLIZUMAB était de 2 ans pour les deux patients. La corticothérapie n'a pu être sevrée pour aucun d'eux mais diminuée à 5 milligrammes par jour ou moins, sans rechute ultérieure.
V. Rechutes

Une première rechute a été observée chez 52 patients, ce qui représentait 51 % de l'ensemble des patients inclus. Le délai moyen avant la première rechute, toutes vascularites confondues était de 29,7 mois (± 33). **Ce délai était particulièrement court dans la GPA** avec 26,5 mois en moyenne. Il était de 45 mois pour la PAM, de 35,3 mois pour la GEPA et de pour PAN. Dans le groupe des PAM, les rechutes concernaient 35 % des patients, dans le groupe **GPA elles concernaient 61 % des patients**. Soixante-sept pour cent des patients suivis pour une GEPA rechutaient au moins une fois. Mais ce nombre était étonnamment dominé par les **PAN avec 75 % de rechute pour un délai moyen de 24 mois**.

<table><caption>**Tableau 7 :** Délais et nombre de rechute selon le type de vascularite.</caption><thead><tr><th></th><th>GPA</th><th>PAM</th><th>GEPA</th><th>PAN</th></tr></thead><tbody><tr><td>Délai de rechute</td><td>26,5 ±19,9</td><td>45 ±41,3</td><td>35,3 ±21,2</td><td>24</td></tr><tr><td>Nombre de patients première rechute</td><td>30 (60)</td><td>13 (33)</td><td>6 (66)</td><td>3 (75)</td></tr></tbody></table>

Les données correspondent aux nombres de patients ± écart-type ou pourcentages entre parenthèses.

La courbe de survie (figure 4) montrait qu'à 51 mois la moitié des patients de notre cohorte avait rechuté.
<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>**Figure 4 :** Survie sans rechute au cours du suivi.</figcaption></figure>

La proportion de rechute chez les patients dont les ANCA persistaient après l'induction était de 60%, contre 46% chez les patients qui les avaient négativés sans différence statistiquement significative (tableau 8).

<table><caption>**Tableau 8 :** Rechutes en fonction de la négativation ou la persistance des ANCA chez les VAA.</caption><thead><tr><th></th><th>Total</th><th>Rechutes</th><th>Pas de rechute</th><th>Valeur p</th></tr></thead><tbody><tr><td>ANCA négativés</td><td>50</td><td>22 (46)</td><td>28 (54)</td><td></td></tr><tr><td>ANCA persistants</td><td>20</td><td>12 (60)</td><td>8 (40)</td><td>0,226</td></tr></tbody></table>

Les valeurs sont exprimées en nombre et pourcentages entre parenthèses. p-value < 0,05 : seuil de significativité.

Soixante-trois pour cent des patients étaient toujours traités par corticoïdes lors de la première rechute, avec une posologie moyenne de 7 milligrammes par jour (±11). Un seul patient recevait du RITUXIMAB. Les caractéristiques des rechutes successives sont rapportées dans le tableau 9.
<table><caption>**Tableau 9 :** Délais et traitements au cours des différentes rechutes.</caption><thead><tr><th></th><th>Nombre patients, n</th><th>Délai moyen en mois (SD)</th><th>Patients sous corticoïdes, n (%)</th><th>Dose moyenne de corticoïdes en mg</th><th>Patients avec autre traitement, n (%)</th><th>Patients sans traitement, n (%)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Rechute n° 1</td><td>52</td><td>29,7 ±33</td><td>33 (63)</td><td>7 ±11</td><td>40 (77)</td><td>12 (23)</td></tr><tr><td>Rechute n° 2</td><td>23</td><td>47,8 ±42</td><td>14 (61)</td><td>6,3 ±8</td><td>21 (91)</td><td>2 (9)</td></tr><tr><td>Rechute n° 3</td><td>11</td><td>80,3 ±40</td><td>9 (82)</td><td>11,3 ±13</td><td>10 (91)</td><td>1 (9)</td></tr><tr><td>Rechute n° 4</td><td>7</td><td>101 ±46</td><td>4 (57)</td><td>4,7 ±4</td><td>6 (86)</td><td>1 (14)</td></tr></tbody></table>

Les données sont exprimées s en moyenne ± écart type ou nombre et pourcentages entre parenthèses

Pour chaque rechute, les patients avec GPA étaient largement dominants par rapport aux autres sous-groupes. Les molécules de fond utilisées au moment de la rechute étaient principalement l'AZATHIOPRINE, le METHOTREXATE et les corticoïdes. La majorité des patients était encore sous BACTRIM. En revanche, les rechutes sous RITUXIMAB étaient extrêmement rares, et concernaient moins de 1% des patients, et uniquement dans les rechutes n°1 et n°4.

**Trois patients des 4 atteints de PAN ont présenté au moins une première rechute :** Deux des trois patients avaient été traités par une corticothérapie seule en entretien, l'un présentait une forme sévère, et l'autre une forme non sévère. Au moment de la rechute, deux patients étaient sevrés de tout traitement, le dernier était encore sous corticothérapie à la posologie de 7 milligrammes par jour. Le délai de survenue de la première rechute était en moyenne de 24 mois mais l'un avait rechuté très précocement à 4 mois d'une corticothérapie seule. Deux patients ont expérimenté une seconde rechute en cours de traitement par AZATHIOPRINE et corticoïdes entre 7 et 10 milligrammes par jour.

Les durées de traitements immunosuppresseurs et de la corticothérapie entre les rechuteurs et les non rechuteurs sont rapportées dans le **tableau 10**. On observait dans le groupe des rechuteurs une durée de corticoïdes allongée par rapport aux non rechuteurs, alors que l'inverse était décrit pour les immunosuppresseurs. **Ces différences n'étaient pas statistiquement significatives.**
<table><caption>**Tableau 10 :** Durées des traitements d'entretien entre les rechuteurs et non rechuteurs.</caption><thead><tr><th></th><th>Rechute</th><th>Pas de rechute</th><th>Valeur p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Durée de la corticothérapie, mois</td><td>41,2 ±33,1</td><td>23,9 ±34,3</td><td>0,018</td></tr><tr><td>Durée du traitement immunosuppresseur, mois</td><td>28,9 ±20,8</td><td>45,3 ±60,3</td><td>0,660</td></tr></tbody></table>

Les données sont exprimées en moyenne ± écart type. p-value < 0,05 : seuil de significativité.

Parmi les 9 patients greffés, un seul a présenté une rechute sur greffon à 9 ans de la transplantation. La rechute était exclusivement rénale et a abouti à la perte du greffon et la remise en dialyse chronique. Concernant les patients qui étaient dialysés de façon chronique et non greffés (soit 7 patients de la cohorte), 3 patients ont présenté une rechute soit 43%. Deux de ces patients étaient des PAM, le dernier était une GPA, et tous avaient un FFS ≥ 1.

## VI. Données aux dernières nouvelles et complications

Les patients inclus ont été suivis pendant 80 mois en moyenne (±52) et 55 patients ont été suivis plus de 5 ans. Quatre-vingt-dix patients étaient vivants aux dernières nouvelles et la majorité des décès concernaient les patients avec PAM (8 patients sur 12 décès) ce qui représentait 20% des PAM. Vingt-deux pour cent des GEPA étaient décédés aux dernières nouvelles. Les causes de décès étaient dominées par les infections à 67 %. Un patient était décédé d'une cardiomyopathie terminale, un autre d'un glioblastome. Pour les 2 derniers patients, la cause n'était pas renseignée.

Au cours du suivi, 34 patients ont présenté au moins un épisode infectieux non sévère, et 35 patients un épisode caractérisé de sévère, c'est-à-dire nécessitant une prise en charge en milieu hospitalier. Un tiers des patients n'a jamais été infecté. Les complications infectieuses survenaient dans un délai moyen de 31,6 mois. Ces infections étaient principalement pulmonaires et bactériennes. Trois patients ont présenté une pneumocystose et 8 patients une pneumopathie au Coronavirus. La survenue des cas de pneumocystose était précoce dans les 2 premiers mois de traitements. Deux patients recevaient en plus du RITUXIMAB, et le dernier du CYCLOPHOSPHAMIDE. Deux patients n'étaient pas couverts par une prophylaxie spécifique et aucun n'était décédé de cette infection. Quinze patients ont développé une
néoplasie au cours du suivi, soit 15% de la cohorte. Les primitifs étaient divers sans prédominance notable. Les effets métaboliques n'ont pas été recueillis du fait d'un trop grand nombre de données manquantes. L'ensemble des complications infectieuses et néoplasiques sont résumées dans le **tableau 11**.

<table><caption>**Tableau 11:** Décès, complications infectieuses et néoplasiques au cours du suivi.</caption><thead><tr><th>Complications</th><th>Causes et fréquence</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Décès</strong><br>11,9%<br>(2 GPA ; 2 GEPA ; 8 PAM ; 0 PAN)</td><td><strong>Infections</strong> : 8<br><strong>Autres</strong> : Cardiomyopathie (1), Gliobastome (1)<br><strong>Inconnue</strong> : 2</td></tr><tr><td><strong>Infectieuses</strong><br>35% sévères<br>34% non sévères</td><td><strong>Délai de survenue</strong> : 31,6 mois ± 41,3<br><br><strong>Bactériennes</strong><br>- Pulmonaires : 16<br>- Digestives : 8 (colite, diverticulite)<br>- Urinaires : 4<br>- Cutanées : 5 (abcès, dermo-hypodermite)<br>- ORL : 6<br>- Autres : Fièvre non documentée (2)<br><br><strong>Virales</strong><br>- Zona : 5<br>- Récurrence herpétique : 2<br>- Coronavirus : 8<br>- Grippe : 2<br>- Bronchite : 4<br>- Autres : Primo infection CMV (2), Virémie BK (2)<br><br><strong>Parasitaires et fongiques</strong><br>- Pneumocystose : 3<br>- Aspergillose : 1</td></tr><tr><td><strong>Néoplasiques</strong><br>15%</td><td><ul><li>Carcinome canalaire infiltrant : 2</li><li>Gliobastome : 2</li><li>Carcinome urothélial : 2</li><li>Méningiome : 1</li><li>Dysplasie colique : 1</li><li>Syndrome myélodysplasique : 1</li><li>Carcinome basocellulaire : 1</li><li>Carcinome épidermoïde pulmonaire : 1</li><li>Néoplasie thyroïdienne : 2</li><li>Tumeur neuroendocrine : 1</li><li>Tumeur du col utérin : 1</li></ul></td></tr></tbody></table>
# DISCUSSION

Notre étude a permis d'observer la prise en charge thérapeutique à long terme et en situation de vie réelle des patients atteints d'une VSN. La durée de suivi par rapport au diagnostic s'étendait sur une période allant de 1 à 18 ans, avec une moyenne de 80 mois (± 52) soit 6,7 ans.

## I. Caractéristiques démographiques et cliniques des patients

Notre population semblait représentative des données actuellement disponibles dans la littérature : L'âge moyen au diagnostic était de 61 ans avec une répartition identique d'hommes et de femmes. Les cas de GPA étaient sans surprise majoritaires. Les signes généraux étaient fréquents et les patients très inflammatoires. Certaines atteintes d'organes prédominaient en fonction du type de vascularite, par exemple l'asthme et l'hyperéosinophilie dans la GEPA, les atteintes ORL dans la GPA et la GEPA, l'atteinte rénale dans la PAM et GPA (22). On remarquait une forte prévalence des patients avec une hématurie au diagnostic, ce qui pouvait laisser suggérer la présence d'une glomérulonéphrite pauci-immune même en l'absence d'atteinte rénale avérée. Enfin, les PAN étaient peu représentées.

Une exposition professionnelle potentiellement toxique était retrouvée chez 20% des patients, mais la proportion des données manquantes avaient possiblement sous-estimé ce risque. L'importance des facteurs environnementaux dans les VSN, par rapport aux facteurs génétiques et hormonaux, peut être suspectée notamment par le fait que ces pathologies surviennent plutôt en seconde partie de vie et sans prédominance de sexe.

La proportion de formes localisées et de formes sévères définies par le FFS était équilibrée. Les PAM étaient généralement plus sévères que les autres vascularites. Cela pouvait être rapporté au fait que les atteintes rénales sévères étaient plus fréquentes. De plus, les patients étaient généralement plus âgés que dans les autres sous-groupes, dépassant les 65 ans en moyenne et ajoutant un point au score pronostic (44). Enfin, on notait qu'un quart des patients recevait un traitement immunosuppresseur d'épreuve en amont du diagnostic, ce qui renforçait le caractère non spécifique des symptômes initiaux, à l'origine du retard diagnostic.
## II. Traitement d'induction

Le RITUXIMAB et le CYCLOPHOSPHAMIDE restaient les deux molécules d'utilisation préférentielle en phase d'induction, avec une prédominance pour le CYCLOPHOSPHAMIDE. Plusieurs études prospectives, dont l'étude RAVE (2010), ont ouvert la voie au RITUXIMAB pour la mise en rémission de certaines formes de PAM et de GPA, avec un profil de sécurité similaire par rapport au traitement de référence (52). Néanmoins, ces résultats ne s'appliquaient pas aux patients qui présentaient une GNRP ou une HAI, de fait de leur exclusion de l'étude. Le CYCLOPHOSPHAMIDE était donc préféré chez ces patients, bien que cela soit de plus en plus débattu (67). Il existait une large proportion de patients avec atteinte rénale ce qui expliquerait que le CYCLOPHOSPHAMIDE arrivait en première position.

L'utilisation du METHOTREXATE concernait deux patients atteints de GPA non sévère, dont l'un présentait un tableau articulaire dominant. L'AZATHIOPRINE était surtout prescrite en cas de PAM et GEPA non sévères ce qui concordait avec les données disponibles de la littérature. Enfin, toutes les PAN étaient traitées par corticoïdes, exclusive dans la moitié des cas, et associée à l'AZATHIOPRINE ou le CYCLOPHOSPHAMIDE pour les deux autres patients. Dans notre étude, le choix d'une association de molécules ne dépendait pas du FFS, témoignant des pratiques individuelles des cliniciens en charge.

D'une façon attendue, la corticothérapie systémique était quasi-systématique en induction. Utilisée en bolus, elle permettait en phase aigüe de passer le cap d'une atteinte menaçante d'organe (68)(69). Bien que cette attitude n'ai jamais fait l'objet d'études dédiées, elle reste à ce jour une pratique courante recommandée (57). Un peu plus de la moitié des patients présentait une forme sévère (FFS ≥ 1), et les données montraient que plus le FFS était élevé, plus la tendance était à la réalisation de bolus de corticoïdes. Cependant, la différence n'était pas statistiquement significative. En effet, certaines atteintes menaçantes telles que les HIA, les masses ORL ou orbitaires, n'étaient pas des items comptés dans le FFS et pouvaient donc justifier l'administration de bolus de SOLUMEDROL supplémentaires (70). La persistance des auto-anticorps concernait 22% des patients avec VAA. Par ailleurs, on observait que ce paramètre ne limitait pas le passage au traitement d'entretien.
### III. Traitement d'entretien

#### A. Les immunosuppresseurs

Le traitement d'entretien était poursuivi durant une très longue période dépassant largement les 2 années de traitement. En observant les sous-groupes de vascularites, on remarquait que les patients avec GPA étaient traités presque 2 fois plus longtemps que les PAM, mais sans différence statiquement significative.

La durée de traitement d'entretien optimale reste encore aujourd'hui empreinte à de nombreuses interrogations. Avant l'ère du RITUXIMAB, le traitement d'entretien par AZATHIOPRINE ou METHOTREXATE dans les VAA était poursuivi entre 12 et 24 mois (71). Certains auteurs suggéraient le bénéfice d'une utilisation plus prolongée pour le maintien de la rémission, notamment dans la GPA. Les recommandations thérapeutiques des VAA ont été actualisées au fil des années, notamment en 2016 par l'ACR / EULAR qui préconisait déjà un allongement du temps de traitement au-delà de 24 mois (72).

Par la suite, plusieurs études ont tenté de répondre à la question de la durée de traitement optimale : L'étude Européenne REMAIN de 2016 montrait un bénéfice à un traitement prolongé par AZATHIOPRINE et corticoïdes pendant 30 mois dans le VAA, avec une nette diminution du taux de rechute (73). Un traitement par RITUXIMAB au-delà de 28 mois dans l'étude phase III MAINRITSAN 3 (2020) et a significativement montré qu'un entretien prolongé administré de façon semestrielle jusqu'à 46 mois permettait un meilleur maintien en rémission par rapport au schéma standard. Le taux de survie sans rechute, avec ou sans prolongation, était respectivement de 96% et 74%. Actuellement, les sociétés savantes recommandent une injection semestrielle de RITUXIMAB pendant 24 à 48 mois.

Toutes ces études incitaient donc à une utilisation prolongée du traitement au-delà de deux ans, et les résultats de notre travail concordent avec cette attitude. Cela est d'autant plus intéressant que les dernières actualisations thérapeutiques de 2022 ont également statué sur cette durée de traitement. Cela montre que la tendance des pratiques thérapeutiques au CHU d'Amiens était déjà à l'usage plus prolongé des immunosuppresseurs au-delà de 2 ans.
Les durées de traitement variaient en fonction du type de vascularite : Les GPA étaient traitées plus longtemps, probablement du fait de leur risque particulièrement élevé de rechute (74). Le traitement des PAN n'était pas spécialement prolongé malgré la proportion de formes sévères. Cela pouvait s'expliquer par la fréquence de l'atteinte rénale terminale et irréversible avec 28% des patients mis en dialyse chronique. Chez ces patients, la littérature montrait un faible intérêt d'une immunosuppression au long cours dans la prévention des rechutes alors que le risque d'infection était particulièrement accru (75)(76). De plus, la grande moyenne d'âge des PAN incitait probablement à un usage précautionneux des traitements chez ces patients fragiles. Ces différences thérapeutiques montraient donc qu'au-delà des recommandations standardisées, la durée de traitement était modulée en fonction de l'évaluation du risque individuel de chaque patient.

Pour la GEPA, le traitement était administré 27 mois en moyenne, ce qui était supérieur aux données actuelles de la littérature certainement en lien avec un asthme incontrôlé. La durée de traitement des PAN était de 31 mois en moyenne. Un cas recevait de l'AZATHIOPRINE et le deuxième du METHOTREXATE pendant respectivement 3 mois et 4 ans. La moitié des PAN était des formes sévères qui devaient normalement être traitées jusqu'à 12 à 18 mois (77), mais ces données ne portaient que sur deux patients et étaient donc difficilement interprétables.

La répartition d'utilisation des immunosuppresseurs était attendue, avec une prédominance d'AZATHIOPRINE et de RITUXIMAB, respectivement à 25% et 21% d'utilisation. Depuis l'étude de supériorité MAINRITSAN 1 (2014), comparant l'efficacité de ces deux molécules dans le traitement d'entretien, il a été établi que le RITUXIMAB était désormais le traitement d'entretien de choix dans les GPA et PAM (78). Toutefois, l'AMM du RITUXIMAB dans cette indication n'a été accordée qu'en 2018 ce qui pourrait expliquer que ce traitement n'apparaissait pas en première position dans nos résultats. De plus, l'AZATHIOPRINE restait, tout comme le METHOTREXATE, une molécule de première intention dans les GEPA et les PAN sévères, et une alternative thérapeutique dans les GPA et les PAM. Seulement 44% des patients bénéficiaient d'un traitement par BACTRIM, montrant que la sensibilisation à la prévention des infections pouvait être améliorée.

Le MMF arrivait en troisième position des biothérapie prescrites, avec 17 % de patients traités. Son effet cytostatique lymphocytaire était particulièrement intéressant dans la prévention du rejet après une greffe d'organe, ou dans le traitement du lupus systémique, qui sont des indications actuellement validées. Utilisé hors AMM dans les VVA, le MMF n'a
pourtant pas fait la preuve de son efficacité dans le maintien de la rémission bien que des rapports des cas aient suggéré son intérêt (79)(80). Dans notre étude, ce résultat pouvait s'expliquer par le fait que cette molécule était plus largement prescrite par les néphrologues, habitués à le monitorer dans le cadre de la greffe rénale. **En parallèle, on remarquait que l'AZATHIOPRINE était principalement prescrite par les internistes. Notre travail reflétait également les différences de pratiques cliniques en fonction de la spécialité en charge du patient.**

## B. Les corticoïdes et molécules d'épargne

Nos résultats ont rapporté que la corticothérapie systémique occupait toujours une grande place dans le traitement d'entretien des VSN, et quel que soit le FFS (81). Quatre-vingt-douze pour cent des patients recevaient une corticothérapie en entretien, qui était poursuivie pendant presque 3 ans (soit 33 mois ± 34) avant arrêt complet. **Cela était superposable à la durée d'usage des immunosuppresseurs, mais supérieur aux schémas usuellement établis par les sociétés savantes** (82). Plusieurs facteurs pouvaient l'expliquer :

* Tout d'abord, la décroissance pouvait être ralentie ou stabilisée à un palier du fait de la réapparition de symptômes mineurs ne nécessitant pas de nouvelle ligne dite d'induction.

* De plus, les GPA étaient en moyenne traitées plus longtemps que les autres types de VSN, probablement du fait de leur plus haut risque de chute qui pouvait justifier un traitement plus prolongé.

Malgré la prédominance d'asthmatique dans le groupe GEPA, le temps de traitement par corticoïdes n'était pas supérieur.

**La tendance était donc à la poursuite des corticoïdes au-delà de 2 ans,** avec une décroissance plus prudente et une fois de plus adaptée à chaque patient. Walsh et al. avait montré en 2010 qu'une durée raccourcie de la corticothérapie était le principal facteur responsable de rechutes chez les patients avec VAA. Ainsi, une dose réduite mais prolongée en glucocorticoïdes, supérieure à 12 mois semblait bénéfique et limitait la fréquence des récidives (83). Or ces résultats reposaient sur une méta analyse et pouvaient donc être discutés.
Cette notion de corticothérapie prolongée était en accord avec nos résultats, mais discordantes avec la réactualisation des recommandations de 2022, qui proposaient une posologie réduite en corticoïdes sur la base des résultats de l'étude PEXIVAS (2020) (84). La question de la durée de la corticothérapie fait encore débat, notamment entre les protocoles Européens et Américains. Ces derniers l'emploient généralement moins de 6 mois afin de limiter la survenue d'effets adverses infectieux et métaboliques. La réduction de l'exposition aux corticoïdes est un enjeu majeur et les essais thérapeutiques des dernières années n'ont jamais cessé de vouloir décroître leur durée. **Le parallélisme souhaité et encouragé entre une courte corticothérapie et un usage prolongé des immunosuppresseurs n'était pas représenté dans notre étude.** Ceci met en lumière la réticence des praticiens à l'arrêt rapide des corticoïdes. Des études prospectives sont nécessaires, et l'étude MAINEPSAN actuellement en cours pourrait permettre de répondre à cette question en partie.

Dans la PAN non infectieuse, les recommandations concernant la corticothérapie suivaient aussi cette règle avec une durée optimale de 18 à 24 mois ce qui était retrouvé dans notre travail. La moitié des patients était une fois encore traitée par corticoïdes seuls, et sans influence du FFS. Devenues rares, les PAN sont actuellement traitées sur la base des résultats d'études menées il y a 20 ans, ce qui montre l'importance de réactualiser les données avec leur nouveau profil idiopathique.

**Les molécules d'épargne étaient rarement utilisées, car plus récemment introduites sur le marché :** Le MEPOLIZUMAB (anti-interleukine 5) en entretien était anecdotique dans notre cohorte et ne concernait que 2 patients sur les 102 inclus. Bien qu'aucun patient n'ai pu être sevré en corticoïdes, aucune rechute n'a été observée. Les anti-interleukine 5 ont en effet montré une efficacité chez les patients avec GEPA présentant un asthme réfractaire, avec diminution des posologies de corticoïdes, régression des symptômes propres à la vascularite mais aussi du taux de rechute (85)(86). Cependant du fait d'une faible proportion de patients traités, notre cohorte ne permettait pas d'étudier l'effet de ce traitement. Aucun patient n'avait reçu d'AVACOPAN car la molécule n'a fait la preuve de sa non infériorité qu'en 2021 avec l'étude ADVOCATE (87).
#### IV. Rechute et survie

La moitié des patients de notre cohorte a présenté au moins une rechute au cours du suivi, avec un délai à la première rechute de 29,7 mois (±33) soit environ 2,5 ans. L'arrivée des immunosuppresseurs a révolutionné le pronostic vital des VSN, mais a aussi démasqué le caractère particulièrement récidivant de ces pathologies devenues chroniques.

Les GPA étaient plus fréquemment concernées par les rechutes, non seulement du fait de leur plus grand effectif, mais aussi car ce sous-type était évidemment à plus haut risque de récidive avec un délai raccourci (66)(88). Les antécédents de rechute et la présence d'anti-PR3 sont également des facteurs de risque identifiés dans la littérature (89). Dans notre travail, les anti-PR3 étaient exclusivement retrouvés dans la GPA ce qui coïncidait avec ces données.

Malgré leur plus faible fréquence, les autres groupes de VSN étaient concernés par ces rechutes. On remarquait qu'autour de 51 mois de suivi, la moitié de l'ensemble des patients avait rechuté. La majorité de ces patients bénéficiait toujours d'un traitement immunosuppresseur et d'une corticothérapie au moment de la rechute. Les patients non rechuteurs étaient traités quasiment deux fois plus longtemps par immunosuppresseurs que les patients ayant rechuté. Bien que ces résultats n'étaient pas statistiquement significatifs, cela confortait l'idée qu'un traitement prolongé semblait bénéfique dans le maintien de la rémission. Les corticoïdes étaient prescrits pendant plus de 2 ans, reflétant une nouvelle fois nos attitudes Européennes à sa poursuite prolongée, sans bénéfice sur le maintien de la rémission (90)(91). Les corticoïdes étaient maintenus plus longtemps chez les rechuteurs possiblement du fait d'un mauvais contrôle de la vascularite, alors que les non rechuteurs pouvaient être sevrés plus rapidement. Une certaine catégorie de patients pourrait donc peut-être trouver un bénéfice à cet usage prolongé, mais tout l'enjeu reste encore d'identifier cette population particulière.

Les données montraient que le proportion de rechutes entre les patients qui avaient négativés ou non les ANCA après l'induction était proche, comprise entre 45 et 60% respectivement. La négativation des ANCA sous traitement ne permettait donc pas de garantir l'absence de rechute ultérieure.
Les délais entre les autres rechutes étaient compris entre 20 et 30 mois, et la proportion de rechuteurs diminuait au fil des années. Les rechutes sous RITUXIMAB étaient devenues rares (inférieures à 1%) ce qui confortait son efficacité dans les cas réfractaires (92).

Concernant les patients transplantés, un seul patient avait rechuté. Le maintien d'une immunosuppression efficace au cours de la greffe pouvait être un facteur limitant la survenue de rechute dans cette population (93). De plus, les rechutes chez les patients dialysés chroniques étaient plus fréquentes dans notre cohorte par rapport aux données de la littérature (43%). La récidive de la vascularite chez les patients dialysés fait actuellement l'objet d'une étude prospective marseillaise (MASTER ANCA) qui s'intéresse à l'intérêt de poursuivre le traitement immunosuppresseur chez ces patients.

Enfin, les données étaient surprenantes concernant les rechutes de PAN : Des différences en termes de morbi-mortalité entre les PAN infectieuses et idiopathiques sont en effet décrites. Ces dernières ont tendance à rechuter plus fréquemment mais avec une mortalité plus faible alors que l'inverse était décrit dans les PAN infectieuses (94). Le fort taux de rechute dans notre cohorte se rapprochait donc de celui des autres vascularites primitives des petits vaisseaux et confortait ces notions. Les cas secondaires à des mutations de l'UBA1 (VEXAS syndrome) aurait également le même profil, mais l'identification de ce syndrome était récente et non retrouvée dans notre étude (95).

# V. Complications aux cours du suivi

Les décès étaient majoritairement de causes infectieuses et aucun n'a été répertorié comme imputable à la vascularite. La mortalité directement liée aux VSN survient généralement dans les premières années à partir du diagnostic avec des formes multi viscérales gravissimes (91).

## A. Les complications infectieuses

Les complications infectieuses étaient fréquentes au cours du suivi : Les infections ORL et broncho-pulmonaires étaient largement dominantes, suivies par les infections urinaires, cutanées et digestives. Tous les patients qui ont manifesté une pneumocystose étaient en phase d'induction et recevaient de fortes posologies de corticostéroïdes, supérieures ou égales à
**20 milligrammes par jour.** Cela confortait l'intérêt d'une prophylaxie anti-infectieuse par BACTRIM, non seulement au long cours, mais aussi en phase d'induction où les posologies d'immunosuppresseurs sont maximales (96).

**Les complications infectieuses sont, avec les rechutes, l'une des principales problématiques dans la prise en charge des VSN :** L'imprégnation en immunosuppresseurs est à l'origine d'une morbi-mortalité infectieuse importante quel que soit le stade de prise en charge. **L'âge supérieur à 65 ans, le FFS élevé et l'atteinte pulmonaire initiale ont été identifiés comme des facteurs de risque infectieux indépendants** (97). Les tabagisme actif a également été suggéré (98).

**Toutes les molécules reçues pouvaient exposer à ce risque :** Les doses cumulées de CYCLOPHOSPHAMIDE ont largement prouvé leur rôle dans la survenue d'infections. Son efficacité identique par voie orale ou intraveineuse en induction a été apportée par l'étude CYCLOPS de 2009 et a entraîné une réduction des posologies et donc de la dose cumulée (99). Le RITUXIMAB a montré que son utilisation en entretien constituait un facteur de risque d'infection sévère (100). L'exposition au corticoïdes est également à risque et la réduction des posologies en phase d'induction a permis de limiter la survenue d'évènement infectieux, sans incidence sur le taux de rémission chez les sujets de plus de 65 ans (101). Le développement de molécules alternatives est une voie d'avenir dans la prise en charge des VSN.

## B. Les complications néoplasiques

Dans notre cohorte, 15% des patients ont développé un cancer au cours du suivi, avec un délai moyen de 4,8 ans à partir du diagnostic. **Un seul décès était lié à la survenue d'un cancer.** L'exposition cumulée au CYCLOPHOSPHAMIDE augmente le risque de carcinome urothélial avec des délais extrêmement variables (102). La réduction des posologies de CYCLOPHOSPHAMIDE depuis 2009 a permis d'observer ultérieurement une diminution du taux d'incidence des cancers de vessie (99)(103). Dans notre étude, aucun des patients ayant reçu du CYCLOPHOSPHAMIDE n'avait développé de cancer urothélial, ce qui pouvait interpeller. Mais de façon générale, le recul pouvait être insuffisant pour mettre en évidence la survenue de complications néoplasiques (104). Concernant les autres cancers recensés, ils étaient divers (cutanés, mammaires, neuroméningés, thyroïdiens) mais aucun type n'était prédominant.
Ces résultats montrent finalement que depuis plus de 15 ans, les décès chez les patients atteints de VSN ne sont plus liés à la vascularite elle-même, mais plutôt aux complications résultant de leur prise en charge. Le GFEV s’était intéressé en 2018 aux différentes causes de mortalité selon différentes périodes historiques notamment avant et après les années 2000. Cette étude avait mis en lumière l’évolution du profil de mortalité, particulièrement depuis 2010, avec des causes dorénavant dominées par les infections et les néoplasies dans une population de patients âgée de plus de 60 ans (63). La survenue d'un cancer au cours de l'histoire naturelle des VSN reste supérieure à celle de la population générale et appelle donc à la plus grande vigilance chez ces patients.

# VI. Les limites et forces de l'étude

## A. Les limites

Notre étude comporte plusieurs biais notamment :

**Des biais de sélection** : Dans la constitution de l'échantillon, du fait du recrutement monocentrique et uniquement en CHU. Cela risquait de sélectionner les patients les plus graves et donc notre échantillon pouvait ne pas être représentatif de la population réelle atteinte d'une vascularite nécrosante. Cependant, ce biais pouvait être minimisé par le fait que les vascularites nécrosantes sont des pathologies rares et multi viscérales dont la prise en charge relève le plus souvent de l'hyperspecialisation. Les patients étaient donc fréquemment orientés dans les centres hospitaliers universitaires disposant de services et d'un plateau technique adaptés, et d'un service de réanimation. Cela était montré dans le diagramme de flux qui objectivait l'exclusion de seulement 12 patients sur le 213 initiaux, du fait de leur suivi en dehors du CHU.

**Des biais de classement** : Le caractère rétrospectif conférait évidement un biais de mémorisation avec un risque d'oubli d'une exposition, d'un antécédent, d'une condition pathologique surajoutée. Pour cela, les dossiers comportant trop de données manquantes, ou les patients diagnostiqués avant l'informatisation des dossiers médicaux n'étaient pas inclus dans l'analyse. Il existait également un risque d'erreur de codage des patients. Le diagnostic pouvait être erroné ou attribué à tort. De ce fait, les dossiers étaient vérifiés de façon individuelle afin de s'assurer que les critères de classification EULAR 2022 et ACR 1990 étaient bien remplis pour chacun. Les patients qui ne répondaient pas à ces critères étaient exclus de l'analyse.
## B. Les forces

Notre étude a permis d'observer la prise en charge thérapeutique des VSN en conditions de vie réelle mais surtout avec un suivi prolongé des patients au-delà de 2 ans de traitement. En effet, peu d'études se sont intéressées au devenir de ces patients en dehors des indications thérapeutiques protocolisées. Ces données sont pourtant importantes à évaluer et à définir, afin de pouvoir guider l'attitude thérapeutique des cliniciens après 4 années de traitement d'entretien.

De plus, la période d'inclusion de notre travail s'étendait sur 17 ans, et a permis d'apprécier l'évolution des recommandations thérapeutiques ainsi que leur impact au fil des années. Nous avons pu observer les différentes pratiques cliniques, non seulement de façon générale au sein du CHU Amiens Picardie, mais également entre les différents spécialistes intervenant dans le suivi des patients. Il était intéressant d'observer les disparités entre les néphrologues et les internistes notamment dans le choix de la molécule immunosuppressive.

Les pratiques observées dans notre étude étaient concordantes avec les dernières recommandations, mais montraient que la crainte d'une récidive à l'arrêt des traitements de fond subsiste.
CONCLUSION

Les vascularites systémiques nécrosantes sont des pathologies rares dont le profil de
morbi-mortalité a considérablement évolué depuis leur première description il y a plus de 50
ans. L’arrivée des immunosuppresseurs et l’accélération récente des essais a révolutionné leur
pronostic. Ce ne sont plus des pathologies fatales en elles-mêmes, et leur profil est désormais
celui des maladies chroniques nécessitant un traitement maintenu durant plusieurs années. La
fréquence des rechutes au cours de l’histoire naturelle incite à la plus grande prudence
concernant l’arrêt des thérapeutiques spécifiques.

Notre travail a permis d'observer que les pratiques courantes en situation de vie réelle
s'attachaient à poursuivre un traitement d'entretien sur une longue période, proche des dernières
recommandations. Il témoigne également de l'évolution des prises en charge depuis plus de 15
ans, ainsi que des habitudes de prescription entre les différents spécialistes impliqués. L'enjeu
thérapeutique tient également au fait que l'exposition prolongée à ces molécules confère un
nouveau risque de mortalité d'ordre infectieux, survenant chez des patients fragiles.

Malgré une volonté toujours croissante de standardiser le traitement, la grande variabilité
individuelle des VSN rend complexe leur prise en charge, qui tend à être de plus en plus
personnalisée. Le traitement d'entretien idéal permettant de traiter efficacement les VSN tout
en limitant la survenue d'évènements indésirables n'est pas encore connu. La physiopathologie
complexe laisse encore planer de nombreuses interrogations, et il convient de préciser les
biomarqueurs et profils cliniques à risque afin d'améliorer nos pratiques cliniques courantes.
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## SOMMAIRE DES FIGURES

<table><tr><td>Figure 1 : Localisation préférentielle des vascularites primitives selon la classification de Chapel Hill, d'après Jeannette 2013.</td><td>22</td></tr><tr><td>Figure 2 : Five Factor Score original et révisé.</td><td>30</td></tr><tr><td>Figure 3 : Diagramme de flux des patients.</td><td>37</td></tr><tr><td>Figure 4 : Survie sans rechute au cours du suivi.</td><td>45</td></tr></table>

## SOMMAIRE DES TABLEAUX

<table><tr><td>Tableau 1 : Facteurs de risque cardiovasculaires dans la population étudiée.</td><td>38</td></tr><tr><td>Tableau 2 : Caractéristiques cliniques et biologiques au diagnostic.</td><td>39</td></tr><tr><td>Tableau 3 : Traitements utilisés en induction de la rémission et en entretien après le diagnostic.</td><td>41</td></tr><tr><td>Tableau 4 : Bolus de corticoïdes en fonction du FFS.</td><td>42</td></tr><tr><td>Tableau 5 : Durée moyenne du traitement d'entretien en fonction du type de vascularite.</td><td>42</td></tr><tr><td>Tableau 6 : Traitement d'entretien selon le service d'origine.</td><td>43</td></tr><tr><td>Tableau 7 : Délais et nombre de rechute selon le type de vascularite.</td><td>44</td></tr><tr><td>Tableau 8 : Rechutes en fonction de la négativation ou la persistance des ANCA chez les VAA.</td><td>45</td></tr><tr><td>Tableau 9 : Délais et traitements au cours des différentes rechutes.</td><td>46</td></tr><tr><td>Tableau 10 : Durées des traitements d'entretien entre les rechuteurs et non rechuteurs.</td><td>47</td></tr><tr><td>Tableau 11 : Décès, complications infectieuses et néoplasiques au cours du suivi.</td><td>48</td></tr></table>
# Maintien du traitement immunosuppresseur au cours des vascularites systémiques nécrosantes : Etude rétrospective menée au sein du CHU Amiens-Picardie.

**Mots clefs** : Vascularites systémiques nécrosantes, vascularites associées aux ANCA, périartérite noueuse, traitement d'entretien, rechute.

**Introduction** : Les vascularites systémiques nécrosantes sont des pathologies rares dont le pronostic a été révolutionné par l'arrivée des immunosuppresseurs. Le traitement d'entretien prolongé permet de limiter la survenue des rechutes, mais sa durée optimale n'est pas définie. L'enjeu thérapeutique tient également au fait que la prolongation du traitement est à l'origine d'une iatrogénie majeure.

**Matériels et Méthode** : Nous avons mené une étude rétrospective, descriptive et monocentrique au sein des services de médecine interne et de néphrologie du CHU Amiens-Picardie. Les patients suivis dans le cadre d'une vascularite nécrosante (type ANCA ou périartérite noueuse) et chez qui une rémission a été obtenue ont été inclus. Nous avons recueilli les caractéristiques initiales, les traitements d'induction et d'entretien ainsi que leur modalité d'emploi sur un suivi minimal d'un an. Le critère de jugement principal était la survie sans rechute. Les complications infectieuses et néoplasiques ont été recensées.

**Résultats** : De janvier 2005 à décembre 2021, 102 ont été inclus. Les immunosuppresseurs d'entretien étaient principalement l'Azathioprine et le Rituximab, avec une durée moyenne de prescription de 34,2 mois (±38). Les corticoïdes étaient utilisés chez plus de 90% des patients et pour une durée minimale de 33 mois (± 34). Les rechutes concernaient 50% des patients et il n'existait pas de différence significative entre les durées de traitement des rechuteurs et des non rechuteurs. Les complications infectieuses sévères et non sévères survenaient dans 35 et 34% des cas.

**Discussion** : Nos résultats ont montré que les pratiques thérapeutiques courantes s'attachaient à maintenir le traitement d'entretien pendant plus de 2 ans. La corticothérapie était également prolongée, ce qui diffère des dernières recommandations de l'ACR / EULAR actualisées en 2022. La proportion de rechute était superposable aux données de la littérature, et les complications restaient fréquentes au cours du suivi.

**Conclusion** : Notre étude a permis d'observer les pratiques thérapeutiques en situation de vie réelle chez les patients suivis pour une vascularite nécrosante. Malgré la prolongation de traitement, les rechutes restent fréquentes. L'identification des biomarqueurs et profils cliniques à risque doit être préciser afin d'améliorer la prise en charge de ces patients.

# Maintenance of immunosuppressive therapy during necrotizing systemic vasculitis : A retrospective study conducted at Amiens-Picardie University Hospital

**Keywords** : Necrotizing systemic vasculitides, ANCA-associated vasculitides, periarteritis nodosa, maintenance therapy, relapse.

**Introduction** : Necrotizing systemic vasculitides are rare diseases whose prognosis has been revolutionized by the advent of immunosuppressive drugs. Prolonged maintenance therapy can limit the occurrence of relapses, but its optimal duration has not yet been defined. The therapeutic challenge is also linked to the fact that prolonged treatment is the source of major iatrogenicity.

**Material and Method** : We conducted a retrospective, descriptive, single-center study in the internal medicine and nephrology departments of the Amiens-Picardie University Hospital. Patients with necrotizing vasculitis (ANCA type or periarteritis nodosa) in whom remission had been achieved were included. We collected data on initial characteristics, induction and maintenance treatments and their modality of use over a minimum follow-up of one year. The primary endpoint was relapse-free survival. Infectious and neoplastic complications were recorded.

**Results** : From January 2005 to December 2021, 102 patients were included. Maintenance immunosuppressants were mainly Azathioprine and Rituximab, with a mean prescription duration of 34.2 months (±38). Corticosteroids were used in over 90% of patients, and for a minimum duration of 33 months (±34). Relapses affected 50% of patients, and there was no significant difference between the treatment durations of relapsers and non-relapsers. Severe and non-severe infectious complications occurred in 35 and 34% of cases respectively.

**Discussion** : Our results showed that standard practice was to maintain maintenance therapy for more than 2 years. Corticosteroid therapy was also prolonged, which differs from the latest ACR / EULAR recommendations updated in 2022. The proportion of relapses was similar to that reported in the literature, and infectious complications occurred frequently.

**Conclusion** : Our study observed therapeutic practices in real-life situations, in patients with necrotizing vasculitis. Despite prolonged treatment, relapses remain frequent. We need to identify biomarkers and clinical profiles at risk, in order to improve the management of these patients.