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# Efficacité du BUROSUMAB® sur la qualité de vie des patients adultes souffrant de rachitisme vitamino-résistant lié à l'X

Marylis Pecquet

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Marylis Pecquet. Efficacité du BUROSUMAB® sur la qualité de vie des patients adultes souffrant de rachitisme vitamino-résistant lié à l'X. Rhumatologie et système ostéo-articulaire. 2024. dumas-04695421

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Submitted on 12 Sep 2024

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THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE

SPECIALITE : RHUMATOLOGIE

# Efficacité du BUROSUMAB® sur la qualité de vie des patients adultes souffrant de rachitisme vitamino-résistant lié à l'X.

Présentée et soutenue publiquement le 24 juin 2024 à 18h00 à AMIENS

Par Madame Marylis PECQUET

MEMBRES DU JURY

Président :

Monsieur le Professeur Vincent GOEB

Assesseurs :
Madame le Professeur Rachel DESAILLOUD
Madame le Docteur Clara FLORES

Directeur de thèse :

Monsieur le Professeur Patrice FARDELLONE
Avertissement

La Faculté n'entend donner aucune approbation aux opinions émises dans les thèses : celles-ci sont propres à leurs auteurs.
Remerciements

A mon Président de jury et Chef de service,

Monsieur le Professeur Vincent GOEB

Professeur des Universités,
Rhumatologie – Immunologie clinique – Médecine du sport Faculté de Médecine d'Amiens
Université Jules Verne

Praticien Hospitalier, Chef de service Service de Rhumatologie
CHU Amiens Picardie – Pôle autonomie

Chef du Pôle Autonomie (Chirurgie Orthopédique, Chirurgie Plastique, Gériatrie, Médecine
Physique et de Réadaptation, Neurophysiologie Clinique, Neurochirurgie, Neurologie,
Psychiatrie, Rhumatologie)

CHU Amiens Picardie

Vous me faites l'honneur et le plaisir de présider le jury de cette thèse.

Je vous adresse mes sincères remerciements pour votre leadership, votre patience et vos qualités humaines.

Votre attention au bien-être de vos internes ainsi que vos conseils précieux ont été fortement appréciés.

Veuillez trouver ici la marque de ma gratitude et de mon profond respect.
A mon Mentor, Sensei et Directeur de Thèse,

Monsieur le Professeur Patrice FARDELLONE

Professeur des Universités, Rhumatologie
Faculté de Médecine d'Amiens Université Jules Verne

Praticien Hospitalier, Ancien Chef de service
Service de rhumatologie
CHU Amiens Picardie – Pôle autonomie

Spécialité d'Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Capacité de Gériatrie
Qualification de Santé Publique
Diplôme d'Étude Approfondies en Santé Publique
Doctorat des Universités en Epidémiologie

Membre de l'American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR)
Membre de la Société Française de Rhumatologie (SFR) : Section épidémiologie, Section Os

Vous m'avez fait l'immense honneur de diriger mon travail et permis la réalisation de cette
thèse avec une présence bienveillante et un accompagnement tout au long de ces années.

J'adore vous entendre conter vos anecdotes, merci pour les kilos de connaissances apportées depuis mon externat, merci pour votre grande gentillesse qui fait de vous une figure de motivation à laquelle me rattacher.

Veuillez trouver ici la marque de ma gratitude et de mon profond respect.
A mes jurys,

Madame le Professeur Rachel DESAILLOUD

Professeur des Universités, Endocrinologie

Faculté de Médecine d'Amiens Université Jules Verne

Cheffe de service de l'hôpital de jour Mutualisé -CHUAP

Cheffe de service d'Endocrinologie-diabétologie-Nutrition-CHUAP

Chevalier de l'ordre national du mérite,

Je tiens à vous exprimer ma profonde gratitude pour avoir accepté de rejoindre mon jury de thèse, merci pour votre expertise et vos connaissances approfondies dans le domaine de l'endocrinologie.

Vos commentaires et suggestions auront un impact sur ma carrière professionnelle.

J'espère que nous aurons l'occasion de collaborer à nouveau à l'avenir.

Veuillez trouver ici la marque de ma gratitude et de mon profond respect.
A mon jury, A mon amie,

Madame le Docteur Clara Flores

Praticien Hospitalier, Ancienne assistante spécialiste au CHU d'Amiens.

Neurologue, service de Neurologie au CH Compiègne- Noyon.

Je voulais te dire combien je te suis reconnaissante pour avoir accepté de faire partie de mon jury de thèse malgré le stress accumulé.

Merci pour ton calme, ta pondération, ton sourire, ton sens de l'humour et ta pointe d'excentricité toujours appréciée.

Ton soutien indéfectible m'a été d'une aide précieuse tout au long de ma formation. Tu as été une première interne exemplaire et une véritable source d'inspiration pour moi.

J'ai tellement appris à tes côtés et travailler avec toi a été et sera une expérience inoubliable.

J'ai hâte de te rejoindre bientôt et de continuer cette belle collaboration. Encore merci pour tout.

Avec toute mon amitié et ma reconnaissance,
Je tiens également à exprimer ma reconnaissance :

## A ma Famille ;

A mes parents que je chéris, merci pour votre éducation, votre amour et votre temps. Merci Maman de t'être laissée de côté lorsque je suis née pour m'élever, merci pour ton écoute à toute heure. Merci Papa de m'avoir appris la valeur du travail et l'importance de la persévérance.

A Nicolas (Poulpi) : Merci pour ton soutien sans faille pendant plus de 8 ans, je n'en serais pas là sans toi. Tu es mon pilier. Si hâte de poursuivre notre vie ensemble et de mener à bien nos projets. Je ne vais pas m'épancher sur le sujet (tu noteras le jeu de mots de rhumatologue), tu es mon confident, mon meilleur ami et mon cœur. Je t'aime.

A mes grands-parents d'amour, j'ai une chance immense de vous avoir encore à mes côtés. A toi Papy, merci d'être ce grand-père idéal, d'avoir toujours répondu présent depuis ma petite enfance et de m'avoir transmis la joie du jardinage, je serais toujours ton lapin-sauterelle.
A ma Mamy, tu as su créer un cocon où je me sens aimée, soutenue et comprise à chaque instant.
Je me souviens du jour où tu m'as dit (à 5-6 ans) que je pourrais toujours tout te confier. Je suis consciente que chaque fois que je compose ton numéro, tu réponds du premier coup. Je t'aime.

A ma sœur, je suis fière de la femme que tu es devenue. Merci de me forcer à sortir même lorsque je n'en ai pas envie, merci pour égayer les journées avec tes jeux de société et tes bricks.
Plein de bonheur à venir avec Erwane surtout et également pour ta fin d'études et ton futur travail, tu seras brillante c'est sûr.

A mes beaux-parents, dès le premier jour où je vous ai rencontrés, vous m'avez accueillie sur votre terrasse autour d'un rafraichissement alors même que je n'étais pas avec Nicolas. Votre jardin est l'un des endroits les plus apaisants, et l'été la saison que j'attends le plus pour les planchas en famille (et la piscine !) Merci pour votre gentillesse, les repas-banquets et d'accepter que je n'aime pas la crème pâtissière. Je vous adore.

A mes beaux-frères,
Sébastien, j'ai toujours voulu un grand frère, bonheur que mon chéri en ait un, je te considère comme tel. Merci pour ton écoute attentive et de prendre soin des autres.
Benjamin, que j'ai connu petit (presque) et qui est tellement grand, félicitations pour ton parcours professionnel, je suis si fière de toi, je te souhaite plein de bonheur à titre personnel.

Erwane, tu as été tellement bienvenu pour nous aider à régler nos déboires juridiques avec notre première acquisition. Merci pour ton intelligence, le temps investi, tes conseils et surtout merci d'être ce compagnon si gentil pour ma sœur.

A Tonton Lionel, je n'aurai pas souhaité d'autre parrain que toi. Tu es un exemple de courage et de résilience.

A Sylvie, tu es un rayon de soleil avec du caractère, tu seras toujours de ma famille.
À ma cousine, Marie (dit couette-couette) : talentueuse chanteuse et amie des animaux, ta beauté intérieure illumine notre famille de bienveillance, de folie et de gentillesse.

A mon cousin Loïc (dit Nono), j'ai vécu une enfance heureuse grâce à notre complicité inébranlable. Tu es mon frère de cœur. Je crois que nous ne nous sommes jamais disputés. J'ai hâte d'être au mois d'aout pour fêter votre bonheur. A Mathilde, ma future cousine, je tiens à exprimer ma gratitude pour ta présence et ta force de caractère qui sont des qualités précieuses pour mon cousin. Merci pour ton aide en couture et chirurgies, ton accueil digne d'une chambre d'hôte à Orléans, et tes cours d'histoire géo.

A Tata Anne et Tonton Didier, à ma marraine, pleine d'éclat et d'humour, qui chérit chaque créature à sa manière. Merci pour ta présence depuis ma naissance. A toi, Tonton, et ton humour de l'armée douteux qui permet une adaptation à l'humour hospitalier. Merci pour ta joie de vivre, ton rire et vos bons petits plats. J'espère que tu me feras l'honneur le jour J de rejouer le magnifique morceau que tu as joué il y a 26 ans.

A ma tante Jacqueline (dite Tacline), avoir ma grand-mère comme petite sœur n'a pas dû être de tout repos, elle t'admirait beaucoup. Je te remercie de m'avoir transmis l'amour de la musique, j'avoue avoir mis de côté le piano pour la médecine, et ce totalement depuis ton départ. La douleur est toujours présente, mais la gratitude de t'avoir eue dans ma vie l'emporte. Tu étais une précieuse confidente, je te considérais comme une deuxième grand-mère. Je t'aime.

À Moumou, mon adorable chat peluche, douce et bavarde, merci pour ta présence réconfortante et constante à la maison. Tu rends chaque jour plus chaleureux et rempli d'amour.

A Tonton Dany, Tata Cyrille, Corentin, Antonin, merci d'être présents à mes côtés aujourd'hui, cela me touche énormément !

A Nours,

A mes amis proches, mes amis, mes co-internes,

A Axelle, je commencerai par merci d'être toi. Dès que je t'ai rencontré la première fois au lycée j'ai eu la certitude qu'avec toi je ne m'ennuierais jamais. Merci pour nos nombreux fous-rires, nos escapades, ton soutien constant. Tu es la meilleure. Love you. Merci énormément pour ton aide dans ce travail et pour tes encouragements permanents.
A Marianne, merci de prendre soin de moi lorsque toi-même tu en as besoin. Merci pour ton soutien indéfectible. Tu es l'une des plus belles personnes que je connaisse, merci pour ta compassion, ton aide en aquarelle, et de m'avoir transmis la pratique de la méditation.

A Jérôme (dit doc), mon meilleur ami, parfois éloigné mais toujours aimé, ton bon cœur est un trésor que je protégerai toujours. Notre amitié est inébranlable, je serai toujours là pour toi.

A Julien (dit Boogie), complice fidèle de Nicolas depuis le lycée. Ta générosité et ton attention, symbolisées par la veste prêtée dès notre première rencontre, font de toi un ami précieux. Prends soin de toi.

A Harold, à notre année de PACES à la prépa, grâce à toi j'ai pu rencontrer Nicolas, à notre amitié qui perdure. Merci pour tous les moments partagés et aux suivants qui seront sans doute plus fréquents si tu déménages sur Amiens.

A Antoine.C, à ton côté excentrique qui me fait beaucoup penser à mon cousin, merci d'être un aussi bon copain pour Nico mais également pour moi, merci pour ton naturel, ta gentillesse et ton soutien avec tes blagues et les jeux de société, ta compagnie est toujours un réel plaisir.

A ma Neurologie,

A Julia, (et Cédric), quel dommage que vous ne soyez pas là, je me sens toujours à l'aise et heureuse en votre compagnie, merci de votre accueil, hâte de vous voir plus souvent par la suite. Tu es une personne rigoureuse qui m'a beaucoup faite progresser, je t'admire énormément que aussi bien pour ton intelligence, ta pédagogie que pour ta gentillesse.

A Manu, ton côté clownesque, ta gentillesse et tes blagues font de Compiègne un havre de paix. Quel plaisir de travailler avec toi !

A Clara, I love you, merci encore.

A Lydia, ton sérieux, ton professionnalisme et ton sourire font de toi une adorable collègue de travail, j'aimerai te connaître davantage !

A Pierre-Yves, tu es le meilleur sur la piste de danse, et un très bon chef de service. J'ai hâte de travailler avec toi.

A Imène, tu me manques beaucoup, tu es brillante intellectuellement, humainement et culturellement. J'aurais adoré travailler avec toi. Merci infiniment d'être là si tu l'es ce jour, cela me touche énormément.

A Sirine, ma bébé co-interne, j'ai adoré nos 6 mois ensemble et j'espère qu'il y en aura d'autres !
A Chérifa, merci pour ta gentillesse, ta franchise, ton écoute.

Au service de neurologie du CH de Compiègne ; à Dali, Virginie, Emma, Lou, Caroline, Béatrice, Hélène ; votre accueil, votre spontanéité et votre gentillesse me font me sentir chez moi. Hâte de travailler à vos cotés

Au Dr Husein, Dr Landgraf, Dr Pol, merci pour votre accueil, vos connaissances et votre sympathie.

A la Gériatrie de Compiègne,

Au Dr Martis Antoine, je ne te remercierai jamais assez pour toutes les connaissances que tu m'as apportée. J'ai débuté mon internat avec toi, et c'était vraiment agréable d'avoir un chef compétent, détendu et disponible. Je te dois toute la base de mes connaissances médicales.

Au Dr Bernasinski Stéphane, merci pour tes connaissances, ton bon stress et ta gentillesse.

A William, Théo, Camille, notre petit groupe d'internes compiégnois, le plaisir de votre compagnie et les parties de baby-foot endiablées. Je vous adore.

A Ambra, c'était un plaisir de partager mon externat par deux fois et mon internat avec toi, ton aide m'a toujours été précieuse. Tu es une personne adorable.

Au service de gériatrie du CH de Compiègne Iulia, Pierre, Cassandre, Mélissa, Lucie, Mélanie, Elise, Amélie, Valérie.

Au service des urgences des CH. D'Abbeville, Compiègne et Amiens, plus particulièrement aux Dr Maxime Zammit, Dr Fanny Morcant, Dr Marianne Wissart. Merci pour votre confiance et votre aide.

A Marine C., merci pour ta gentillesse, ta bienveillance, ton humour, ainsi que ton soutien. Tu es un médecin compétent et humain. Je te souhaite plein de bonheur et de joies à venir !

A Téa (dit Tété) : Je te remercie de tout cœur pour ton écoute, ta gentillesse, ton humour et ta bonne humeur contagieuse.

Aux docteurs Fred Duchemin, Isa Leduc, Sarah Dinomais, merci pour toutes les connaissances que vous m'avez apportées surtout en diabétologie et hématologie. Vous êtes des bourreaux du travail, compétents, j'ai eu beaucoup de plaisir à travailler avec vous.

Au Dr Sébastien Jurion, et Au Dr Corina Iederan, merci pour votre confiance, votre professionnalisme et votre gentillesse. Merci Sébastien de m'avoir aidée en endocrinologie (avec patience) pendant tout mon internat.
A Jihane, Alexandre, Kévin, merci pour les fous rires, les discussions existentielles, votre sourire, votre écoute.

**A ma Rhumatologie**, Magalie (dit Mag), Christina, Corinne, Marie, Margaux, Dalila, Michelle (dit Mich-Mich), Clémence (dit Clém), Emilie, Naomi, Martine, Léonie, Aude (dit Audette), Héloïse, Amélie, Sophie, Christophe, Helloise (dit la nouvelle IDE), Sybille et Pauline. Si je me sens bien dans le service c'est surtout par votre présence. Merci pour votre gentillesse, votre professionnalisme et votre écoute. Quel plaisir de travailler dans ces conditions.

A Pierre-Antoine (dit P.A), Merci pour ta gentillesse et ton sourire constant, qui rendent le travail à tes côtés si agréable. Ta nature rêveuse et ta candeur apportent une belle légèreté et beaucoup de positivité à notre équipe. Merci d'être toi-même et de créer un environnement de travail aussi chaleureux et convivial.

A Yannis, merci pour ton dynamisme, ta gentillesse et ton humour qui rendent nos journées de travail bien plus agréables. Ta fiabilité et ton soutien sont vraiment précieux pour l'équipe. Travailler avec toi est un véritable plaisir.

A Vanessa, merci pour ta nature bienveillante et ta présence attachante, ta douceur et ton sourire sont un bonheur au quotidien.

A Marie, merci pour ton aide précieuse, ta gentillesse, ta patience, ton support. Merci d'être toi et d'être toujours dans une position bienveillante. Mille merci pour les statistiques de cette thèse, si je l'ai finie c'est grâce à toi.

Au Docteur Franck Grados, je tiens à t'exprimer ma profonde gratitude pour tout ce que tu m'as appris (et m'apprends encore) en rhumatologie. Ton œil de lynx pour l'imagerie et ta rigueur exceptionnelle ont été d'une grande valeur. Bien que tu puisses sembler froid au premier abord, ta gentillesse, ton intégrité et ta conscience professionnelle se manifestent rapidement. A tes cartons jaunes, cartons rouges et mes défaites au baby-foot. Au syndrome de Gardner.

Au Dr Henri Desailly, je voulais t'exprimer ma reconnaissance pour ta présence bienveillante et tes conseils tout au long de ces années. Je te souhaite le meilleur dans ce nouveau chapitre de ta vie que tu t'apprêtes à entamer.

A Raphael, merci pour ta disponibilité et les présentations que tu m'as corrigée sans que j'aie besoin de demander. Tu as été un « papa poule » exemplaire au début de mon internat alors que je ne te connaissais pas. Merci pour ta rigueur en gestes de rhumatologie et tout ce que tu m'apprends au quotidien.

A Jimmy, merci pour ta jovialité et pour ta charmante timidité, ta réactivité chromatique est aussi rapide que ta réponse à une question embarrassante : admirable, mais parfois difficile à dissimuler !
A Laure, merci pour ton apprentissage en geste, particulièrement en médecine du sport, je me sens en confiance. A ton rire reconnaissable entre tous.

A Camille, mon binôme de premier semestre en rhumatologie, j'ai hâte de partager la prochaine année avec toi. A ton côté « pierre richard » qui est bien trop mignon.

A Laetitia, tu es la bonté même. J'ai toujours ce souvenir de toi lorsque tu étais en 5ème semestre et que je croyais que tu étais déjà docteur tellement tu m'impressionnais. Félicitations pour ton concours et plein de bonheur à venir dans ton charmant chez toi.

A Philippe (dit Phiphi), merci d'avoir été présent pour mon externat ainsi que mon internat, ce fut un plaisir de travailler avec toi, j'adore tes mimiques, on peut lire sur ton visage comme un livre ouvert, à tes gâteaux incroyables.

A Sarah S ; c'est un plaisir de te revoir et de faire plus ample connaissance, j'ai hâte de passer du temps avec toi, le fait que tu sois une pipelette toujours souriante est très agréable.

A mes séniors ; aux docteurs Claire Jesson, Joe (dit Jojoba), Jean Marc Sobhy Danial (dit JM), Maxime Aboudiab, Maxime Boistelle Marine Damiens, Xavier Boulu ; merci pour tout ce que vous m'avez apportée toutes ces années, merci pour votre accompagnement, votre partage de connaissances, votre gentillesse, vos blagues.

A Estelle, tu es et étais un rayon de soleil pour notre service, merci pour ta bienveillance rare, ton immense sourire, tes cours et ton accompagnement en tant que CCA, je serais toujours ton bébé interne.

A Marine.M ; dommage que tu ne sois pas là aujourd'hui, la semaine prochaine on boira à ta santé ! Ton âme d'enfant et tes blagues ont enchanté mon semestre avec toi. Ton rire est communicatif.

A Lucile, j'ai trouvé quelqu'un de plus bisounours que moi, merci pour ta gentillesse et ton investissement de tous les jours. Ta capacité à voir le positif, même dans les moments difficiles, a été une véritable inspiration pour moi.

A Clémence, j'espère que tu seras là ce jour et que j'entendrais des petits cris de bébé, je te souhaite plein de bonheur avec ta petite merveille.

A Célia, Laurine, Lara, Antoine, Camille L., j'ai hâte d'apprendre à mieux vous connaître ! Merci à Antoine et Lara d'avoir vu les patients en HDJ le dernier mois.

A Marc, ta propension à me bombarder de questions pendant ma première semaine d'internat m'a certes causé du stress, mais elle a aussi beaucoup contribué à mon apprentissage. Collaborer avec un collègue externe qui est également parent a été à la fois perturbant et
instructif. Je te suis reconnaissant pour tes conseils avisés sur la parentalité. Ta capacité à refaire
complètement un parcours médical est toujours aussi impressionnante. Tu excelles vraiment
dans ton rôle de médecin.

A mes externes : Anais, Nour, Noé, Thibault, Fabien, Julie.D, vous m'avez marquée, j'aurai
grand plaisir à travailler avec vous.

A Hugo, Nagui, Thomas, Marie, Aurélien, Roxane, Floriane, Dara, Mélissa, Margot, Elodie,
Axel, Julie, Romain, Charles, Alexandre, Clémentine, ça a été un plaisir de vous avoir comme
co externes et copains. Merci pour votre écoute et votre gentillesse, tous les moments passés
ensemble, merci d'être là.
# Sommaire

AVERTISSEMENT 2

REMERCIEMENTS 3

SOMMAIRE 14

ABREVIATIONS UTILISEES 17

INTRODUCTION 18

CONTEXTE 18

1. LE RACHITISME VITAMINO-RESISTANT LIE A L'X 19

1.1. GENERALITES 19

1.1.1. Fréquence 19

1.1.2. Transmission génétique 19

1.1.3. Manifestions cliniques 21

1.1.4. Radiologie 23

1.1.5. Aspects biologiques 24

1.1.6. Histologie 25

1.2. ROLE DU FGF23 25

2. PRISES EN CHARGE CHIRURGICALE ET THERAPEUTIQUE 28

2.1. TRAITEMENT MEDICAL 28

2.2. TRAITEMENT CHIRURGICAL 33

3. LE BUROSUMAB 36

3.1. HISTORIQUE 36

3.2. AMM ET REMBOURSEMENTS 37

3.2.1. Essais thérapeutiques clefs 38

3.3. ÉTAT DE LA LEGISLATION FRANÇAISE 40

3.3.1. Profil de sécurité 42

4. JUSTIFICATION DE L'ETUDE 42

MATERIEL ET METHODE 43

1. OBJECTIF 43

2. POPULATION D'ETUDE 43

3. DUREE ET STRUCTURE DE L'ETUDE 43

4. RECUEIL DES DONNEES 47

5. ANALYSE STATISTIQUE 47

RESULTATS 48

1. DESCRIPTION DES CARACTERISTIQUES DEMOGRAPHIQUES DES PATIENTS INCLUS DANS L'ETUDE 48

1.1. CARACTERISTIQUES SOCIO-DEMOGRAPHIQUES 48

1.2. CARACTERISTIQUES OSTEO-FRACTURAIRES 48

2. DESCRIPTION DES RESULTATS 49
2.1. CRITERE DE JUGEMENT PRINCIPAL 49

2.2. CRITERES SECONDAIRES 50

2.2.1. Tolérance du traitement 50

2.2.2. Paramètres biologiques 50

2.2.3. Marqueurs osseux 51

2.2.4. Densitométrie osseuse 51

2.2.5. Survenue de fractures 51

TABLE I 52

DISCUSSION 53

1. A PROPOS DU CRITERE DE JUGEMENT PRINCIPAL 53

2. COMPARATIVEMENT A LA LITTERATURE 54

3. CONCERNANT LES BIAIS EXISTANTS 55

3.1. BIAIS DE CLASSEMENT 55

3.2. PARAMETRES DE L'ETUDE 55

4. FORCES DE L'ETUDE 55

5. INTERPRETATION DES RESULTATS 56

5.1. BIOLOGIE 56

5.1.1. Bilan phosphocalcique 56

5.1.2. Vitamine D 56

5.2. CONCERNANT LES MARQUEURS OSSEUX 56

5.2.1. FGF23 terminal 56

5.2.2. PAO 57

5.2.3. P1NP 57

5.2.4. CTXs 57

5.3. OSTEODENSITOMETRIE 58

CONCLUSION 59

BIBLIOGRAPHIE 60

ANNEXES 63

1. QUESTIONNAIRES 63

1.1. RAPID 3 64

1.2. HAQ 65

1.3. WOMAC 66

1.4. FACIT F 67

1.5. SF 36 70

1.6. EQ 5D5L 73

2. RADIOGRAPHIES 75

2.1. FRACTURE DIAPHYSAIRE FEMORALE DROITE CHRONIQUE DEPUIS 2013 (DECEMBRE 2022) CHEZ UNE PATIENTE XLH 75

2.2. STIGMATES D'OSTEOTOMIE FEMORALE GAUCHE ET FRACTURE FIBULA GAUCHE (DECEMBRE 2022) CHEZ LE MEME PATIENT ATTEINT D'XLH. 76

2.3. ENCLOUAGE COMPLET DES MEMBRES INFERIEURS CHEZ LE PLUS JEUNE DES PATIENTS XLH (38 ANS), AVEC FRACTURE BILATERAL DIAPHYSE FEMORAL 77

2.4. PANORAMIQUES DENTAIRES D'UNE PATIENTE EDENTEE ET DU PATIENT LE PLUS JEUNE AVEC GRANULOMES APICAUX 78
Abréviations utilisées

<table><thead><tr><td>ABRÉVIATION</td><td>DÉFINITION DU TERME</td></tr></thead><tbody><tr><td>25OHD/ 1,25OHD</td><td>25-HYDROXYVITAMINE D, 1,25-DIHYDROXYVITAMINE D</td></tr><tr><td>AD</td><td>AUTOSOMIQUE DOMINANT</td></tr><tr><td>ADN</td><td>ACIDE DESOXYRIBONUCLEIQUE</td></tr><tr><td>CHU</td><td>CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE</td></tr><tr><td>CRP</td><td>PROTÉINE C REACTIVE</td></tr><tr><td>CTX</td><td>TELOPEPTIDE C-TERMINAL DU COLLAGENE DE TYPE 1 SERIQUE OU CROSSLAPS SERIQUE</td></tr><tr><td>DMO</td><td>DENSITÉ MINÉRALE OSSEUSE</td></tr><tr><td>DLX</td><td>DOMINANT LIE A L'X</td></tr><tr><td>EQ-5D5L</td><td>5-LEVEL EQ-5D</td></tr><tr><td>FACIT</td><td>FUNCTIONAL ASSESSMENT OF CHRONIC ILLNESS THERAPY - FATIGUE</td></tr><tr><td>FGF23</td><td>FIBROBLAST GROWTH FACTOR</td></tr><tr><td>FGF23 C-TERMINAL</td><td>PORTION CARBOXYL TERMINAL (C-TERMINAL) DU FGF-23</td></tr><tr><td>HAQ</td><td>HEALTH ASSESSMENT QUESTIONNAIRE</td></tr><tr><td>IGG1</td><td>IMMUNOGLOBULINE G DE SOUS CLASSE IG1</td></tr><tr><td>NFS</td><td>NUMÉRATION FORMULE SANGUINE</td></tr><tr><td>PAO</td><td>PHOSPHATASES ALCALINES OSSEUSES</td></tr><tr><td>PAL</td><td>PHOSPHATASES ALCALINES</td></tr><tr><td>P1NP</td><td>PROPEPTIDE N-TERMINAL DU PROCOLLAGENE DE TYPE 1</td></tr><tr><td>PTH</td><td>PARATHYROÏD HORMONE</td></tr><tr><td>RAPID 3</td><td>ROUTINE ASSESSMENT OF PATIENT INDEX DATA</td></tr><tr><td>RVRH (XLH)</td><td>RACHITISME VITAMINO RESISTANT LIE A L'X</td></tr><tr><td>SF36</td><td>36-ITEM SHORT-FORM HEALTH SURVEY</td></tr><tr><td>TIO</td><td>TUMEUR INDUCTRICE D'OSTEOMALACIE</td></tr><tr><td>TRAP 5 B</td><td>ISOFORME 5B DE LA PHOSPHATASE ACIDE TARTRATE-RESISTANTE</td></tr><tr><td>WOMAC</td><td>WESTERN ONTARIO AND MCMASTER UNIVERSITIES OSTEOARTHRITIS INDEX</td></tr><tr><td>XLH</td><td>X-LINKED HYPOPHOSPHATEMIA</td></tr></tbody></table>
# Introduction

## Contexte

Les rachitismes correspondent à des anomalies de minéralisation de l'os d'un squelette en croissance, par opposition à l'ostéomalacie, anomalie de la minéralisation d'un os adulte.<fnref n="1" />

Il est désigné sous le terme de rachitisme vitamino-résistant tout rachitisme n'étant pas prévenu par la prophylaxie habituelle en vitamine D, qui nécessite une posologie élevée de vitamine D ou bien des formes particulières de vitamine D comme le calcitriol.

Les pertes rénales de phosphates sont la principale cause de rachitismes/ostéomalacies vitamino-résistants.

Dans l'hypophosphatémie liée à l'X (XLH), des mutations héréditaires de perte de fonction dans le gène PHEX provoquent des niveaux circulants excessifs du facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23)<fnref n="2" />, entraînant une perte de phosphate rénal et une hypophosphatémie tout au long de la vie. Les adultes atteints de XLH présentent des douleurs et des raideurs musculosquelettiques chroniques, une petite taille, des déformations des membres inférieurs, des fractures et des pseudofractures dues à l'ostéomalacie, une arthrose accélérée, des abcès dentaires et une enthésopathie<fnref n="3" />

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 1: Haffner D Nature Review Nephrology 2019</figcaption></figure>

<footnote n="1">¹ Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 19 juill 2007;357(3):266-81.</footnote>

<footnote n="2">² Jonsson KB, White KE, Yamamoto T, Ljunggren Ö, Miyauchi A, Jüppner H. Fibroblast Growth Factor 23 in Oncogenic Osteomalacia and X-Linked Hypophosphatemia. N Engl J Med. 2003.</footnote>

<footnote n="3">³ Insogna KL, Briot K, Imel EA, Kamenický P, Ruppe MD, Portale AA, et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial Evaluating the Efficacy of Burosumab, an Anti-FGF23 Antibody, in Adults With X-Linked Hypophosphatemia: Week 24 Primary Analysis. J Bone Miner Res. 1 août 2018;33(8): 1383-93.</footnote>
# 1. Le rachitisme vitamino-résistant lié à l'X

## 1.1. Généralités

Le rachitisme vitamino résistant lié à l'X fut décrit pour la première fois en 1937 par Albright et al.<fnref n="4" />, et se caractérise par un déséquilibre de la phosphatémie constituant ainsi la forme héréditaire la plus fréquente de rachitisme/ostéomalacie.

### 1.1.1. Fréquence

Cette pathologie est la principale étiologie de rachitisme héréditaire.

Elle représente effectivement 80% de tous les rachitismes hypophosphatémiques. On observe une prévalence de 1,7/100.000 à 4,8/100.000 sujets.<fnref n="5" />

### 1.1.2. Transmission génétique

Cette pathologie est de transmission dominante liée à l'X.

Dans la transmission DLX l'allèle morbide se comporte comme un caractère dominant et se manifeste aussi bien chez les garçons hémizygotes que chez les filles hétérozygotes.

La transmission est verticale (puisque la maladie est compatible avec la fécondité, il y a des malades à toutes les générations).

Les deux sexes peuvent être touchés par la maladie. En général, les filles hétérozygotes sont moins sévèrement malades que les garçons. Les femmes atteintes peuvent transmettre leur maladie aux enfants des deux sexes avec un risque d'un sur deux.

Dans la descendance d'un homme atteint, toutes les filles reçoivent le gène muté ; en revanche, il n'y a jamais de garçon atteint (pas de transmission père-fils) ce qui diffère de l'hérédité autosomique dominante.<fnref n="6" />

Comme pour l'hérédité AD, la pénétrance peut être incomplète et l'expressivité peut varier.

<footnote n="4">⁴ Albright F, Butler Am, Bloomberg E, Rickets Resistant To Vitamin D Therapy. Am J Dis Child. 1 sept 1937;54:529-47. Am J Dis Child. 1 sept 1937;54(3):529-47.</footnote>

<footnote n="5">⁵ Rafaelsen S, Johansson S, Ræder H, Bjerknes R. Hereditary hypophosphatemia in Norway: a retrospective population-based study of genotypes, phenotypes, and treatment complications. Eur J Endocrinol. 1 févr 2016; 174(2):125-36.</footnote>

<footnote n="6">⁶ Manuels MSD pour le grand public [Internet]. [Cité 20 avr 2024]. Transmission des maladies monogéniques - Fondamentaux. Disponible sur : https://www.msdmanuals.com/fr/accueil/fondamentaux/génétique/transmission-des-maladies-monogéniques</footnote>
Une inactivation du gène PHEX (Phosphate regulating gene with Homologies to Endopeptidases on the X chromosome) est en cause dans cette maladie, celle-ci induit par conséquent une accumulation de FGF-23 sérique par défaut de clivage et ainsi de sa dégradation. Il existe plus de 200 mutations décrites au niveau des 22 exons de ce gène situé dans la région Xp22.11 sans corrélation entre le génotype et le phénotype.

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 2 Schémas issus du site XLH LINKS</figcaption></figure>

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 3 Schémas issus du site XLH LINKS</figcaption></figure>
<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 4 Schémas issus du site XLH LINKS<fnref n="7" /></figcaption></figure>

### 1.1.3. Manifestations cliniques

Les manifestations cliniques sont en rapport avec un défaut de minéralisation de la plaque de croissance (rachitisme), de l'os (ostéomalacie) et de la dent (odontomalacie)<fnref n="8" />.

#### 1.1.3.1. Chez l'enfant :

On peut observer des déformations des membres inférieurs, à savoir un genu varum ou valgum, un retard d'acquisition de la marche avec une démarche dandinante caractéristique, un ralentissement ou un retard de croissance. Pour les pathologies dentaires, on retrouve majoritairement des abcès dentaires à répétition sur des dents a priori saines. Une craniosténose peut également se rencontrer, celle-ci peut exister en raison d'une altération de la croissance du crâne en lien avec une craniosténose secondaire à la fermeture prématurée de la suture sagittale. La suture coronale est rarement atteinte. Ces formes de craniosténoses peuvent survenir tardivement, de telle sorte qu'elles ne se voient qu'à l'imagerie et non pas de façon morphologique<fnref n="9" /> <fnref n="10" />.

<footnote n="7">⁷ XLH educational patient resource [Internet]. [cité 20 avr 2024]. Disponible sur: https://www.xlhlink.com/</footnote>

<footnote n="8">⁸ Audran M, Chappard D. Rachismes et ostéomalacies à l'âge adulte. Rev Rhum Monogr. sept 2012;79(4):248-52.</footnote>

<footnote n="9">⁹ Linglart A, Imel EA, Whyte MP, Portale AA, Högler W, Boot AM, et al. Sustained Efficacy and Safety of Burosumab, a Monoclonal Antibody to FGF23, in Children With X-Linked Hypophosphatemia. J Clin Endocrinol Metab. 12 oct 2021;107(3):813-24.</footnote>

<footnote n="10">¹⁰ Vakharia JD, Matlock K, Taylor HO, Backeljauw PF, Topor LS. Craniosynostosis as the Presenting Feature of X-linked Hypophosphatemic Rickets. Pediatrics. avr 2018;141(Suppl 5):S515-9.</footnote>
1.1.3.2. Chez l'adulte :

Si le diagnostic n'a pas été posé dans l'enfance, celui-ci est évoqué devant des signes cliniques aspécifiques. Par conséquent, les patients peuvent avoir un squelette de petite taille, des déformations des membres inférieurs datant de l'enfance, des fractures ou même des fissures osseuses mais également des douleurs osseuses en rapport avec une ostéomalacie.

On peut également retrouver des gonalgies, des douleurs du bassin et des rachialgies en rapport avec une arthrose et/ou des ossifications des enthèses (enthésophytes ou ostéophytes) associées à une raideur et à une diminution du périmètre de marche.

Les symptômes dentaires sont nombreux et, par conséquent les dents sont fréquemment dévitalisées, notamment celles du bloc incisivo-canin mandibulaire. Les parodontites modérées à sévères ou encore les lésions péri-apicales asymptomatiques sont d'autres manifestations cliniques connues.<fnref n="11" /> <fnref n="12" />

La caractéristique dominante est l'apparition d'infections spontanées du tissu pulpaire dentaire, entraînant des abcès dentaires. Contrairement aux infections endodontiques courantes, ces abcès se développent spontanément sans la présence d'un traumatisme ou de carie pré-existante, affectant à la fois la dentition temporaire et permanente<fnref n="13" />.

Le traitement de ces abcès dentaires spontanés peut impliquer des méthodes endodontiques classiques telles que le nettoyage du canal radiculaire pour éliminer les tissus pulpaires infectés. Toutefois, les abcès, en particulier ceux qui se développent sur les dents primaires, ont tendance à se propager rapidement dans l'os de la mâchoire, rendant souvent l'extraction de la dent nécessaire.

<footnote n="11">¹¹ Skrinar A, Dvorak-Ewell M, Evins A, Macica C, Linglart A, Imel EA, et al. The Lifelong Impact of X-Linked Hypophosphatemia: Results From a Burden of Disease Survey. J Endocr Soc. 1 juill 2019;3(7):1321-34.</footnote>

<footnote n="12">¹² Che H, Roux C, Etcheto A, Rothenbuhler A, Kamenicky P, Linglart A, et al. Impaired quality of life in adults with X-linked hypophosphatemia and skeletal symptoms. Eur J Endocrinol. mars 2016;174(3):325-33.</footnote>

<footnote n="13">¹³ Chaussain-Miller C, Sinding C, Wolikow M, Lasfargues JJ, Godeau G, Garabédian M. Dental abnormalities in patients with familial hypophosphatemic vitamin D-resistant rickets: Prevention by early treatment with 1-hydroxyvitamin D. J Pediatr. 1 mars 2003;142(3):324-31.</footnote>
En raison de leur mobilité réduite, les patients atteints de XLH sont davantage sujets au développement de l'obésité et du syndrome métabolique. Bien que la sévérité des symptômes soient variables, il persiste une incapacité fonctionnelle et une altération de leur qualité de vie<fnref n="14" />.

La plupart des patients hypophosphatémiques ont une augmentation de la longueur de la face avec une bosse frontale. La craniosynostose et les malformations de Chiari, entraînent des complications, dont de simples céphalées et vertiges, et nécessitant dans certains cas une intervention neurochirurgicale s'il existe une compression de la moelle épinière cervicale.

Malgré le défaut de minéralisation, les adultes atteints de XLH présentent des ossifications hétérotopiques paradoxales au niveau des sites d'insertion des tendons et des ligaments. Cela conduit à la formation d'enthésophytes dans les tissus fibrocartilagineux, souvent douloureux et entraînant une dysfonction articulaire.

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 5 Illustration extraite de l'article de Beck-Nielsen et al<fnref n="15" /></figcaption></figure>

### 1.1.4. Radiologie

#### 1.1.4.1. Chez l'enfant :

<footnote n="14">¹⁴ Carpenter TO, Imel EA, Holm IA, Jan de Beur SM, Insogna KL. A clinician's guide to X-linked hypophosphatemia. J Bone Miner Res Off J Am Soc Bone Miner Res. juill 2011;26(7):1381-8.</footnote>

<footnote n="15">¹⁵ Beck-Nielsen SS, Mughal Z, Haffner D, Nilsson O, Levtchenko E, Ariceta G, et al. FGF23 and its role in X-linked hypophosphatemia-related morbidity. Orphanet J Rare Dis. 26 févr 2019;14(1): 58.</footnote>
Il existe des signes de rachitisme visibles à la radiographie standard comme des déformations osseuses, des bordures floues des zones métaphysaires ou un élargissement des métaphyses justement. On peut aussi observer une hypominéralisation des noyaux épiphysaires et des bordures métaphysaires.

#### 1.1.4.2. Chez l'adulte

On peut observer des fractures, des pseudo-fractures, des fissures statistiquement plus élevées dans les localisations fémorales et tibiales. On remarque également des signes d'arthrose ainsi que des ossifications ou calcifications des enthèses principalement situées au rachis, au pelvis et/ou au tendon d'Achille.

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Fig. 1a</figcaption></figure>

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Fig. 1b</figcaption></figure>

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Fig. 1c</figcaption></figure>

Figure 6 Radiographs of a 33-years-old patient showing severe deformity of the lower limb - Fig.1a: anteroposterior view of the femur - Fig.1b: lateral view of the femur - Fig.1c: anteroposterior view of the tibia.

### 1.1.5. Aspects biologiques<fnref n="16" />

Les phosphatases alcalines sont toujours augmentées quel que soit l'âge du patient (PAL totales chez l'enfant, PAL osseuses chez l'adulte).

Cette hausse des PAL est associée à une hypophosphatémie chronique ainsi qu'à une fuite rénale isolée de phosphate, puisqu'il existe une baisse de la capacité rénale à réabsorber le phosphate. L'excrétion urinaire de phosphate est trop élevée ou inadaptée à la phosphatémie.

<footnote n="16">¹⁶ Briot K. Physiopathologie et diagnostic des rachitismes/ostéomalacies vitamino-résistants. Rev Rhum Monogr. févr 2019;86(1):46-54.</footnote>
Les valeurs de calcitriol plasmatique sont normales ou basses, c'est à dire inadaptées à l'hypophosphatémie.

Les taux de FGF-23 sont élevés (par un facteur multiplicatif de cinq comparativement aux témoins sains) ou anormalement normaux (non adaptés à la phosphorémie).

Les indications du dosage du FGF-23 et du diagnostic génétique relèvent du spécialiste du centre de référence et confirment le diagnostic.

Plusieurs dosages du FGF-23 ont été rendu disponibles en France ces dernières années : depuis 2016 le dosage Liaison en ng/L (valeurs de référence : 23-93 ng/mL), qui est le plus fiable et est actuellement recommandé.

Au préalable, il faut avoir évincé certains diagnostics différentiels pour pouvoir interpréter les résultats ; entre autres les autres causes d'hyperparathyroïdie secondaire, l'hyperparathyroïdie primitive normocalcémique.

### 1.1.6. Histologie

La biopsie osseuse trans-iliaque après double marquage aux tétracyclines<fnref n="17" /> peut mettre en évidence un volume de tissu ostéoïde non minéralisé représentant plus de 5 à 10 % du volume osseux ; plus de 70 % de surfaces non minéralisées ; des bordures ostéoïdes très épaissies, dépassant 15 micromètres, sur au moins quatre coupes<fnref n="8" />.

Il peut s'y associer d'autres signes histologiques notamment un aspect de hook resorption (activité des ostéoclastes) dans un contexte d'hyperparathyroïdie secondaire.

## 1.2. Rôle du FGF23

Le phosphate est un anion indispensable au fonctionnement cellulaire et à une minéralisation osseuse correcte.

Le phosphore intervient dans la majorité des processus biologiques des organismes vivants, notamment dans l'intégrité de la membrane cellulaire, le maintien et l'héritage de l'information génétique, le métabolisme énergétique, la transduction du signal et la minéralisation du squelette chez les vertébrés. Les résultats d'une étude sur des cadavres publiée en 1945 ont

<footnote n="17">¹⁷ Chapurlat R. Biopsies osseuses et ostéo-médullaires. Rev Rhum Monogr. avr 2020;87(2):101-4.</footnote>

<footnote n="8">⁸ Audran M, Chappard D. Rachismes et ostéomalacies à l'âge adulte. Rev Rhum Monogr. sept 2012;79(4):248-52.</footnote>
montré qu'un corps d'homme adulte pesant 70,55 kg contenait 544 g de phosphore, dont environ
90 % étaient présents dans le squelette. La majeure partie du phosphore restant était distribuée
dans les tissus mous, avec moins de 1 % dans le liquide extracellulaire.<fnref n="18" />

Contrairement aux taux sériques de calcium, qui sont maintenus dans une plage étroite, les taux sériques de Pi sont influencés par divers facteurs, notamment l'heure de la journée, l'âge, l'apport alimentaire et le pH sérique<fnref n="19" /> <fnref n="20" />.

Un excès de phosphate circulant est responsable de l'apparition de calcifications tissulaires et vasculaires qui diminuent l'espérance de vie.

Une minéralisation osseuse correcte nécessite des concentrations optimales de calcium, de phosphore et est contrôlée par trois hormones (vitamine D, parathormone PTH et FGF23) avec trois organes centraux (os, rein, tube digestif).

Pour maintenir un équilibre neutre, la quantité de phosphate absorbée doit être égale à la quantité excrétée dans l'urine. Environ 75 à 85 % du phosphore filtré par les glomérules est réabsorbé dans le tubule proximal. Cette réabsorption du Pi filtré est réalisée par des cotransporteurs de phosphate couplés au sodium (NaPi) localisés au niveau de la membrane apicale des cellules tubulaires<fnref n="21" />.

NaPi-IIb permet l'absorption du phosphate par l'intestin grêle et NaPi IIa et IIc, par la réabsorption des phosphates par le rein.

Le métabolisme des phosphates est régulé par des phosphatonines dont la plus connue est le FGF-23 découverte au début des années 2000. C'est un peptide circulant de 251 acides aminés qui peut être clivé sous l'action de peptidases en deux (2) fragments (C-terminal et N-terminal). Le FGF-23 est sécrété principalement par les ostéocytes, ostéoblastes et odontoblastes.

<footnote n="18">¹⁸ Michigami T. Advances in understanding of phosphate homeostasis and related disorders. Endocr J. 2022;69(8):881-96</footnote>

<footnote n="19">¹⁹ Peters JP, Wakeman AM, Lee C. TOTAL ACID-BASE EQUILIBRIUM OF PLASMA IN HEALTH AND DISEASE: XI. Hypochloremia and Total Salt Deficiency in Nephritis. J Clin Invest. févr 1929;6(4):551</footnote>

<footnote n="20">²⁰ Yamazaki Y, Imura A, Urakawa I, Shimada T, Murakami J, Aono Y, et al. Establishment of sandwich ELISA for soluble alpha-Klotho measurement: Age-dependent change of soluble alpha-Klotho levels in healthy subjects. Biochem Biophys Res Commun. juill 2010;398(3):513-8</footnote>

<footnote n="21">²¹ Fuente R, Gil-Peña H, Claramunt-Taberner D, Hernández O, Fernández-Iglesias A, Alonso-Durán L, et al. X-linked hypophosphatemia and growth. Rev Endocr Metab Disord. mars 2017;18(1):107-15.</footnote>
Le clivage du FGF-23 aboutit à son inactivation totale. Le fragment intact circulant du FGF-23 se lie au récepteur de type 1 des FGF (FGFR1) lorsque son co-récepteur KLOTHO est présent. La liaison du FGF-23 au FGFR1 se fait majoritairement dans le tubule rénal distal et peu dans le tubule rénal proximal, alors que son effet biologique majeur s'effectue au niveau proximal.<fnref n="22" /> L'activation du complexe FGFR-KLOTHO par le FGF-23 dans le rein diminue l'expression des canaux transporteurs de phosphate (NaPi IIa et IIc) et induit une baisse de la réabsorption du phosphate par le tubule proximal. Autrement dit dans le tubule proximal rénal, le FGF23 inhibe le transport du sodium-phosphate à travers les canaux ioniques NPT2a et NPT2c et empêche la production de 1,25-diOH-vitamine D.

Le FGF23 inhibe l'enzyme CYP27B1 et stimule CYP24A1, réduisant ainsi les taux circulants de 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25(OH)2D), le métabolite actif de la vitamine D.³²³

Ces effets entraînent la diminution de l'absorption intestinale et la réabsorption rénale des phosphates et du calcium et conduit à une hypophosphatémie et un rachitisme/ ostéomalacie. La sécrétion de FGF-23 est stimulée par la PTH ; à l'inverse la sécrétion de FGF-23 freine la synthèse de PTH par les parathyroïdes.<fnref n="16" /> ²⁴

Divers processus moléculaires, tels que la surproduction de FGF-23 par les tumeurs à l'origine de l'ostéomalacie oncogénique, la formation d'une forme mutante de FGF-23 résistante au clivage par les enzymes de type furine, ainsi que l'altération de la dégradation de la FGF-23 causée par une réduction ou une perte d'activité du PHEX, peuvent conduire à une concentration accrue de FGF-23 et, par conséquent, à une fuite urinaire de phosphate.<fnref n="2" /> ²⁵

Hormis le cas des TIO, les défauts de minéralisation impliquant les os et les dents sont causés par l'hypophosphatémie et l'excès de FGF23, et, en plus, par un effet direct de l'absence de PHEX fonctionnel (ou DMP1) sur la minéralisation de la matrice extracellulaire (ECM) des os ou des dents.

<footnote n="22">²² Martin A, David V, Quarles LD. Regulation and Function of the FGF23/Klotho Endocrine Pathways. Physiol Rev. janv 2012;92(1):131-55.</footnote>

<footnote n="3">³ Insogna KL, Briot K, Imel EA, Kamenický P, Ruppe MD, Portale AA, et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial Evaluating the Efficacy of Burosumab, an Anti-FGF23 Antibody, in Adults With X-Linked Hypophosphatemia: Week 24 Primary Analysis. J Bone Miner Res. 1 août 2018;33(8):1383-93</footnote>

<footnote n="16">¹⁶ Briot K. Physiopathologie et diagnostic des rachitismes/ostéomalacies vitamino-résistants. Rev Rhum Monogr. févr 2019;86(1):46-54.</footnote>

<footnote n="2">² Jonsson KB, White KE, Yamamoto T, Ljunggren Ö, Miyauchi A, Jüppner H. Fibroblast Growth Factor 23 in Oncogenic Osteomalacia and X-Linked Hypophosphatemia. N Engl J Med. 2003</footnote>
<figure><img src="image_11.png" /></figure>

Figure 7 Schéma de démarche diagnostique devant une hypophosphatémie. En gras souligné : anomalie à explorer ; en gras : paramètres biologiques ; cases grisées : diagnostics ou propositions d'explorations complémentaires. Ca corr/Alb : calcémie totale corrigée par l'albuminémie ; DFGe : débit de filtration glomérulaire estimé ; IRC : insuffisance rénale chronique ; PTH : hormone parathyroïdienne ; 25OHD : 25-hydroxy vitamine D ; 1,25OH2D ; 1,25 di-hydroxy vitamine D ; TmP/DFG : seuil de réabsorption des phosphates sur débit de filtration glomérulaire ; PTHrP : « PTH-related protein » ; HPP : hyperparathyroïdie primitive ; ADHR : rachitisme hypophosphatémique autosomique dominant ; ADHR : rachitisme hypophosphatémique oncogénique ; RVR : rachitisme vitamino-resistant pseudo-carenciel de type I et de type II. GNAS : gène codant pour la sous unité alpha de la protéine G associée au récepteur de type 1 de la PTH.

## 2. Prises en charge chirurgicale et thérapeutique

Hormis les troubles acquis, la plupart des affections entraînant un gaspillage de phosphate sont congénitales et persisteront tout au long de la vie du patient.

### 2.1. Traitement médical

À ce jour, la thérapie médicamenteuse a principalement été évaluée chez les enfants. Des progrès importants ont été réalisés depuis la disponibilité des analogues de la vitamine D, tels que le calcitriol et l'alfacalcidol, au milieu des années 1970, et l'évolution des procédures chirurgicales
Depuis plus de 40 ans<fnref n="24" /> le traitement conventionnel de l'hypophosphatémie liée au chromosome X consiste en l'administration de doses quotidiennes multiples de sels de phosphate et des analogues actifs de la vitamine D (Alfacalcidol ou Calcitriol) comme traitement de substitution. Cette approche est souvent difficile à maintenir dans le temps, particulièrement chez les jeunes patients, en raison d'un supplément oral de phosphore en plusieurs prises quotidiennes, de la surveillance parentale et des dosages sous optimales des préparations de phosphore.

Jusque 2018, le traitement substitutif a pour objectif de lutter contre les effets néfastes de l'excès de FGF23 en constituant un apport de phosphore par voie orale, en plusieurs prises quotidiennes, afin de compenser la perte rénale de phosphate. Les doses quotidiennes de suppléments de phosphore varient entre 40 mg/kg (pour les adolescents) et 60 mg/kg (pour les enfants). (Figure 8).<fnref n="25" />

<table><caption>Figure 8 Fourchettes de doses de suppléments de phosphate et d'analogues de la vitamine D tout au long de la vie</caption><thead><tr><th>Period</th><th>Phosphate supplements</th><th>Vitamin D analogs (alfacalcidol only*)</th><th>Surveillance for efficacy and safety</th><th>Frequency</th></tr></thead><tbody><tr><td>Infancy (dose) divided into</td><td>55-70 mg/kg per day<br>four times/day</td><td>1.5-2.0 µg/day<br>once/day</td><td>Clinical: height, weight, cranial circumference<br>Blood: alkaline phosphatases, total calcium, PTH, creatinine<br>Urines (spot): calcium/creatinine</td><td>Every 3 months</td></tr><tr><td>Childhood (dose) divided into</td><td>45-60 mg/kg per day<br>three times/day</td><td>1.0-2.0 µg/day<br>once/day</td><td>Clinical: height, weight, leg bowing, teeth<br>Blood: alkaline phosphatases, total calcium, PTH, creatinine<br>Urines (24-h): calciuria, phosphaturia<br>Renal ultrasound</td><td>Every 6 months<br>Every 6 months<br>Every 3 months<br>Every year</td></tr><tr><td>Puberty (dose) divided into</td><td>35-50 mg/kg per day<br>three times/day</td><td>1.5-3.0 µg/day<br>once/day</td><td>Clinical: height, weight, leg bowing, teeth<br>Blood: alkaline phosphatases, total calcium, PTH, creatinine<br>Urines (24-h): calciuria, phosphaturia<br>Renal ultrasound</td><td>Every 6 months<br>Every 3 months<br>Every year</td></tr><tr><td>Adulthood (dose) divided into</td><td>0-2000 mg/day<br>two times/day</td><td>0-1.5 µg/day<br>once/day</td><td>Clinical: weight, mobility, pain, teeth<br>Blood: bone alkaline phosphatases, total calcium, PTH, creatinine<br>Urines (24-h): calciuria<br>Renal ultrasound</td><td>Every year<br>Every 6 months<br>Every other year</td></tr><tr><td>Pregnancy (dose) divided into</td><td>2000 mg/day<br>two times/day</td><td>1-1.5 µg/day<br>once/day</td><td>Clinical: weight, mobility, pain<br>Blood: total calcium, PTH, creatinine, 25-OH vitamin D<br>Urines (24-h): calciuria<br>Clinical: weight, mobility, pain, teeth</td><td>Every 3 months<br>Every 3 months<br>Every year</td></tr><tr><td>Menopause (dose) divided into</td><td>0-2000 mg/day<br>two times/day</td><td>0-1.5 µg/day<br>once/day</td><td>Clinical: weight, mobility, pain, teeth<br>Blood: bone alkaline phosphatases, total calcium, PTH, creatinine<br>Urines (24-h): calciuria<br>Renal ultrasound</td><td>Every year<br>Every 6 months<br>Every other year</td></tr></tbody></table>

<footnote n="24">²⁴ Glorieux FH, Marie PJ, Pettifor JM, Delvin EE. Bone response to phosphate salts, ergocalciferol, and calcitriol in hypophosphatemic vitamin D-resistant rickets. N Engl J Med. 30 oct 1980;303(18):1023-31.</footnote>

<footnote n="25">²⁵ Linglart A, Biosse-Duplan M, Briot K, Chaussain C, Esterle L, Guillaume-Czitrom S, et al. Therapeutic management of hypophosphatemic rickets from infancy to adulthood. Endocr Connect. mars 2014;3(1):R13-30</footnote>
Ce traitement, qui est prescrit depuis quatre décennies environ, augmente transitoirement les taux de phosphore sérique ; cependant, il ne permet qu'une guérison partielle du rachitisme, et s'associe à des déformations résiduelles du squelette, à une petite taille persistante, à des effets secondaires gastro-intestinaux et à des risques d'anomalies métaboliques et endocriniennes telles que l'hypercalciurie engendrant une néphrocalcinose ou une hyperparathyroïdie.<fnref n="14" />

Les analogues de la vitamine D 1α-hydroxylés constituent la deuxième partie du traitement conventionnel. Leur demi-vie plus longue permet l'administration de doses per os d'une à deux fois par jour d'Alfacalcidol et de Calcitriol respectivement.

La posologie initiale des analogues de la vitamine D varie de 1 à 2 mg par jour d'Alfacalcidol ou 0,5 à 1 mg par jour de calcitriol, en fonction de la vitesse de croissance staturale. Pour les périodes de croissance importante comme la petite enfance et l'adolescence, des doses plus élevées entre 1 à 3 mg par jour d'Alfacalcidol ou 0,5 à 1,5 mg par jour de calcitriol sont recommandées.<fnref n="25" />

La substitution en vitamine D est adaptée de sorte à atteindre une efficacité maximale en se basant sur des seuils biologiques comme les PAL mais aussi sur des paramètres cliniques comme la courbure/l'axe des jambes et la vitesse de croissance, tout en évitant le risque de toxicité que représente l'hypercalciurie.

Il est recommandé de surveiller régulièrement la calciurie et la créatinurie sur échantillon chez les jeunes enfants et une protéïnurie avec calciurie des 24 heures chez l'enfant plus âgé.

L'hypercalciurie est caractérisée par un rapport calcium urinaire/créatinine urinaire supérieur à 1 mmol/mmol chez les nourrissons et une excrétion urinaire de calcium sur 24 heures supérieure à 5 mg/kg par jour chez les enfants plus âgés.²⁴

<footnote n="14">¹⁴ Carpenter TO, Imel EA, Holm IA, Jan de Beur SM, Insogna KL. A clinician's guide to X-linked hypophosphatemia. J Bone Miner Res Off J Am Soc Bone Miner Res. juill 2011;26(7):1381-8.</footnote>

<footnote n="25">²⁵ Linglart A, Biosse-Duplan M, Briot K, Chaussain C, Esterle L, Guillaume-Czitrom S, et al. Therapeutic management of hypophosphatemic rickets from infancy to adulthood. Endocr Connect. mars 2014;3(1):R13-30.</footnote>

<footnote n="26">²⁶ Glorieux FH, Marie PJ, Pettifor JM, Delvin EE. Bone response to phosphate salts, ergocalciferol, and calcitriol in hypophosphatemic vitamin D-resistant rickets. N Engl J Med. 30 oct 1980;303(18):1023-31.</footnote>
<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 8 Images provenant de la figure 1 de l'article « Therapeutic management of hypophosphatemic rickets from infancy to adulthood » de Linglart et al.<fnref n="25" /></figcaption></figure>

Le patient 1 est une jeune fille de deux ans (panneaux gauche t du milieu) récemment diagnostiquée avec un XLH et une mutation de novo du gène PHEX. La même patiente est représentée à l'âge de cinq ans avec des jambes droites (panneau de droite). Le patient 2 est un garçon de quatorze ans qui a été traité depuis l'âge de quatre ans.

Le patient 3 est une fille de treize ans qui présente une courbure persistante des jambes malgré un traitement commencé à l'âge de trois ans (XLH et une mutation de novo du gène PHEX). Le patient 4 est une fille de deux ans qui a commencé le traitement à l'âge de quatre mois.

<footnote n="25">²⁵ Linglart A, Biosse-Duplan M, Briot K, Chaussain C, Esterle L, Guillaume-Czitrom S, et al. Therapeutic management of hypophosphatemic rickets from infancy to adulthood. Endocr Connect. mars 2014;3(1):R13-30.</footnote>
Après les nombreuses années de prise de traitements substitutifs au cours de l'enfance, les jeunes adultes cessent souvent leur traitement en raison de l'arrêt de la surveillance parentale, de la mauvaise appétence des préparations de phosphate et de l'absence de preuve convaincante de l'efficacité thérapeutique chez les individus asymptomatiques. A cela se rajoute les effets secondaires digestifs, contribuant in facto à l'inobservance thérapeutique.

Chez les adultes, le traitement de substitution est indiqué si le patient est symptomatique et donc en cas de signes d'ostéomalacie que sont les douleurs osseuses, fissures, pseudo-fractures et dans certaines situations particulières comme la grossesse. L'objectif étant d'assurer une minéralisation adéquate du squelette fœtal, ou pour permettre une galactopoïèse suffisante pendant la lactation. Les patients devant subir des interventions chirurgicales planifiées (c'est-à-dire une ostéotomie corrective, des implants dentaires) doivent également être temporairement traités pour favoriser la minéralisation osseuse<fnref n="14" /> <fnref n="26" /> <fnref n="27" />

Dans une enquête multinationale en ligne, 49 % des adultes atteints de XLH étaient traités par du phosphate oral et 64 % par des métabolites actifs de la vitamine D, 47 % recevait les deux.<fnref n="28" />

Le traitement conventionnel associant les analogues de la vitamine D et les suppléments de phosphate a pour but de diminuer les symptômes ostéoarticulaires et d'améliorer la fonction physique. Toutefois, il existe peu de données soutenant son efficacité chez les adultes confrontés à ces complications. De plus, les douleurs osseuses et articulaires peuvent avoir diverses origines telles que l'ostéomalacie, les fractures par insuffisance, l'arthrose et l'enthésopathie. Il est donc primordial d'identifier la cause de la douleur en tant que première étape pour une gestion optimale des symptômes ostéoarticulaires. Les cas d'ostéomalacie et de fractures par insuffisance spontanées, siégeant préférentiellement dans les membres inférieurs portant le poids du corps, devraient inciter à un traitement chez les adultes. Une étude en open-label réalisée sur 16 patients adultes symptomatiques atteints de XLHR par Sullivan et al. a

<footnote n="14">¹⁴ Carpenter TO, Imel EA, Holm IA, Jan de Beur SM, Insogna KL. A clinician's guide to X-linked hypophosphatemia. J Bone Miner Res Off J Am Soc Bone Miner Res. juill 2011;26(7):1381-8.</footnote>

<footnote n="26">²⁶ Sullivan W, Carpenter T, Glorieux F, Travers R, Insogna K. A prospective trial of phosphate and 1,25-dihydroxyvitamin D3 therapy in symptomatic adults with X-linked hypophosphatemic rickets. J Clin Endocrinol Metab. 1 sept 1992;75(3):879-85.</footnote>

<footnote n="27">²⁷ Mitchell DM, Jüppner H. Regulation of calcium homeostasis and bone metabolism in the fetus and neonate. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. févr 2010;17(1):25.</footnote>

<footnote n="28">²⁸ Briot K, Portale AA, Brandi ML, Carpenter TO, Cheong HI, Cohen-Solal M, et al. Burosumab treatment in adults with X-linked hypophosphataemia: 96-week patient-reported outcomes and ambulatory function from a randomised phase 3 trial and open-label extension. RMD Open. sept 2021;7(3):e001714.</footnote>
montré que l'association de calcitriol et de suppléments de phosphate réduisait la douleur osseuse, augmentait le taux de phosphate sérique et réduisait l'étendue de l'ostéomalacie, évaluée par des biopsies osseuses avant et après traitement.<fnref n="26" />

## 2.2. Traitement chirurgical

Le chirurgien orthopédique est souvent consulté en première intention du fait des déformations des membres inférieurs chez l'enfant. Un certain degré de varus est physiologique chez le nourrisson, ce qui amène souvent à banaliser la déformation des enfants de moins de deux ans et à retarder le diagnostic de rachitisme.

L'hypophosphatémie induit une courbure progressive des jambes devenant apparente avec l'apparition de la marche et le poids du corps, la bipédie vient aggraver celle-ci<fnref n="29" />.

Ces désaxements se caractérisent par une courbure des os longs des membres inférieurs au niveau des régions diaphysaires-métaphysaires dans le plan frontal, avec un varus ou un valgus combiné à un certain degré de flexion.

La torsion interne du tibia et du péroné est fréquente, de même que le col fémoral antéversé.

En conséquence, les patients signalent des douleurs aux membres inférieurs ; ils peuvent également développer une dysplasie patellaire comprenant une chondromalacie, une subluxation fémoro-patellaire latérale et des problèmes de démarche.

Les patients qui ont des déformations des membres inférieurs résiduelles à la fin de la croissance, ou qui menacent les articulations, ont une/des chirurgie(s) orthopédique(s) correctrice(s).

Les clichés EOS sont utiles pour analyser les déformations osseuses car cette technique permet la reconstruction en 3D des os des membres inférieurs en position debout, on peut coupler l'EOS à la tomodensitométrie (scanner) pour évaluer le degré de torsion des membres.

La chirurgie pendant l'enfance doit être évitée. En raison des épiphyses ouvertes, les patients présentent un risque significatif de récidive de la courbure au niveau de l'ostéotomie.

La technique chirurgicale utilisée est celle des ostéotomies fémorale(s) et/ou tibiale(s).

<footnote n="26">²⁶ Sullivan W, Carpenter T, Glorieux F, Travers R, Insogna K. A prospective trial of phosphate and 1,25-dihydroxyvitamin D3 therapy in symptomatic adults with X-linked hypophosphatemic rickets. J Clin Endocrinol Metab. 1 sept 1992;75(3):879-85.</footnote>

<footnote n="29">²⁹ Bipédie humaine. In: Wikipédia [Internet]. 2023 [cité 7 avr 2024]. Disponible sur : https://fr.wikipedia.org/w/index.php?title=Bip%C3%A9die_humaine&oldid=204693228</footnote>
Le véritable objectif de la chirurgie est la correction des déformités résiduelles à la fin de la croissance (Fig. 10). La contribution de la chirurgie au redressement des membres inférieurs pendant la croissance doit être le fruit d'une discussion multidisciplinaire. La chirurgie correctrice en fin de croissance reste l'option la plus sûre et qui a le moins de risque de récidive.

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 9 Images tirées de la figure 2 de l'article « Therapeutic management of hypophosphatemic rickets from infancy to adulthood » de Linglart et al.<fnref n="25" /></figcaption></figure>

Image (A) Désalignement malformatif bilatéral des membres inférieurs incluant un valgus du fémur droit distal et un varus du tibia gauche proximal - aspects pré- et post-opératoires (ostéotomies de varisation distale du fémur droit et de valgisation proximale du tibia gauche).

Image (B) Aspect radiologique pré- et post-opératoire du patient présenté dans l'image (A).

L'obtention d'articulations du genou horizontales nécessite souvent des ostéotomies métaphyso-diaphysaires bifocales des fémurs et des tibias. L'ostéosynthèse est réalisée par des plaques de verrouillage ou des clous intramédullaires<fnref n="30" />. Le varus des tibias distaux avec une obliquité

<footnote n="25">²⁵ Linglart A, Biosse-Duplan M, Briot K, Chaussain C, Esterle L, Guillaume-Czitrom S, et al. Therapeutic management of hypophosphatemic rickets from infancy to adulthood. Endocr Connect. mars 2014;3(1): R13-30.</footnote>

<footnote n="30">³⁰ Kocaoglu M, Bilen FE, Sen C, Eralp L, Balci HI. Combined technique for the correction of lower-limb deformities resulting from metabolic bone disease. J Bone Joint Surg Br. 1 janv 2011; 93-B(1):52-6.</footnote>
significative des articulations de la cheville doit être opéré avec une ostéotomie en dôme supramalléolaire<fnref n="31" />.

Depuis l'avènement des traitements substitutifs, les opérations ont significativement chuté en faveur du traitement médical. Le recours à la chirurgie a diminué de 89 à 11 % chez les patients nés après 1975²⁵.

Cependant, deux problèmes majeurs persistent :

1) Le retard de croissance et les infections dentaires récurrentes chez les enfants ; et ;

2) La nécessité de stratégies thérapeutiques adéquates chez les adultes.

En effet, la maladie reste physiquement apparente et l'objectif global des thérapies (médicales, dentaires et chirurgicales) devrait être de limiter, et dans les meilleurs cas d'éviter, les séquelles en corrigeant les déformations des jambes, en favorisant la croissance et en préservant la dentition<fnref n="25" />.

L'objectif prioritaire dans le traitement du rachitisme chez les enfants est de normaliser les niveaux de phosphatase alcaline sérique (PAL) ainsi que les résultats radiologiques. Ce traitement favorisera la croissance, aidera à corriger progressivement les déformations des jambes et améliorera la minéralisation dentaire.

Pour les nourrissons identifiés avant l'apparition de symptômes de rachitisme, l'objectif du traitement est de prévenir le développement de la maladie. Des études ont montré que la précocité du traitement conduit à de meilleurs résultats<fnref n="32" />.

Le CRYSVITA® administré par voie sous-cutanée (tous les 14 jours chez l'enfant, tous les 28 jours chez l'adulte) permet d'obtenir une phosphatémie dans les limites de la normale, et une synthèse endogène de la forme active de la vitamine D.

Le burosumab est le premier traitement qui cible de manière spécifique la pathophysiologie du XLH : l'hypophosphatemie chronique causée par des taux circulants élevés de FGF23.

<footnote n="31">³¹ Dilawaiz Nadeem R, Quick TJ, Eastwood DM. Focal dome osteotomy for the correction of tibial deformity in children: J Pediatr Orthop B. sept 2005;14(5):340-6.</footnote>

<footnote n="25">²⁵ Linglart A, Biosse-Duplan M, Briot K, Chaussain C, Esterle L, Guillaume-Czitrom S, et al. Therapeutic management of hypophosphatemic rickets from infancy to adulthood. Endocr Connect. mars 2014;3(1):R13-30.</footnote>

<footnote n="25">²⁵ Ibid.</footnote>

<footnote n="32">³² Mäkitie O, Doria A, Kooh SW, Cole WG, Daneman A, Sochett E. Early Treatment Improves Growth and Biochemical and Radiographic Outcome in X-Linked Hypophosphatemic Rickets. J Clin Endocrinol Metab. 1 août 2003;88(8):3591-7.</footnote>
L'administration répétée d'un supplément de phosphate tout au long de la journée, comme c'est le cas avec le traitement conventionnel, entraîne de grandes variations quotidiennes du phosphate sérique et une charge importante de phosphore délivrée aux reins.

### 3. Le Burosumab

De nouvelles stratégies visant à inhiber la signalisation en aval du FGF23 ont été développées pour manipuler efficacement les effecteurs moléculaires du métabolisme minéral, incluant la génération d'anticorps monoclonaux neutralisant l'action du FGF23. Ces anticorps, lorsqu'administrés à des souris Hyp, ont démontré la normalisation de la phosphatémie, l'augmentation des niveaux de 1,25-dihydrovitamine D et l'amélioration de l'expression du cotransporteur Npt2a, ainsi que la réduction de la surexpression de la 24-hydroxylase, favorisant la croissance et améliorant la minéralisation et le développement du cartilage chez les souris juvéniles et améliorant l'activité motrice spontanée ainsi que la force musculaire chez les souris adultes.33 34 35

#### 3.1. Historique

Le BUROSUMAB est un anticorps IgG1 monoclonal humain recombinant anti FGF 23. Il est produit grâce à la technologie de l'ADN recombinant en culture de cellules de mammifères (cellules d'ovaire de hamster chinois).

La technologie de l'ADN recombinant est une manipulation en laboratoire d'ADN dans laquelle de l'ADN, ou des fragments d'ADN de différentes sources, sont coupés puis recombinés au moyen d'enzymes.

Cet ADN recombinant est ensuite inséré dans un organisme vivant.

La technologie de l'ADN recombinant est souvent utilisée comme synonyme de génie génétique.

<footnote n="33">33 Aono Y, Hasegawa H, Yamazaki Y, Shimada T, Fujita T, Yamashita T, et al. Anti-FGF-23 neutralizing antibodies ameliorate muscle weakness and decreased spontaneous movement of Hyp mice. J Bone Miner Res. 1 avr 2011;26(4):803-10.</footnote>

<footnote n="34">34 Yamazaki Y, Tamada T, Kasai N, Urakawa I, Aono Y, Hasegawa H, et al. Anti-FGF23 Neutralizing Antibodies Show the Physiological Role and Structural Features of FGF23. J Bone Miner Res. 1 sept 2008;23(9):1509-18.</footnote>

<footnote n="35">35 Therapeutic Effects of Anti-FGF23 Antibodies in Hypophosphatemic Rickets/Osteomalacia1* | Journal of Bone and Mineral Research | Oxford Academic [Internet]. [cité 14 avr 2024]. Disponible sur: https://academic.oup.com/jbmr/article/24/11/1879/7599776</footnote>
Le BUROSUMAB (CRYSVITA®) a été créé et développé par Kyowa Kirin et est un anticorps IgG1 monoclonal entièrement humain recombinant dirigé contre l'hormone phosphaturique, le facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23).

La perte de phosphate et l'hypophosphatémie qui en résulte dans l'hypophosphatémie liée à l'X (XLH) sont causées par un excès de FGF23. Ce bio-médicament est conçu pour se lier à l'activité biologique du FGF23 et ainsi l'inhiber. En bloquant l'excès de FGF23 chez les patients, le CRYSVITA® est destiné à augmenter la réabsorption du phosphate par le rein et à accroître la production de vitamine D active, qui améliore l'absorption intestinale du phosphate et du calcium.

Il bénéficie de deux indications<fnref n="36" /> :

- L'hypophosphatémie liée au X (XLH) chez les patients adultes et pédiatriques âgés de six mois et plus.

- L'hypophosphatémie liée au FGF23 dans l'ostéomalacie induite par les tumeurs (TIO) associée à des tumeurs mésenchymateuses phosphaturiques qui ne peuvent être réséquées ou localisées à titre curatif chez les patients adultes et pédiatriques âgés de deux ans et plus.

Le traitement du rachitisme vitamine-résistant lié à l'X par BUROSUMAB (CRYSVITA®) a plusieurs bénéfices. Il permet de guérir l'ostéomalacie, d'améliorer la mobilité des patients, de diminuer leurs douleurs.

L'enjeu majeur de ce travail est de prouver que le BUROSUMAB améliore la qualité de vie des patients traités.

## 3.2. AMM et Remboursements

En France, le BUROSUMAB (CRYSVITA®) a été approuvé en 2018 pour le traitement de l'hypophosphatémie liée à l'X (XLH) chez les enfants et les adolescents, avec remboursement en 2019 (Haute Autorité de Santé).

En 2021, son remboursement a été étendu aux adultes atteints de XLH sévère (Haute Autorité de Santé).

En 2023, il a également été remboursé pour les tumeurs induisant une ostéomalacie (TIO) chez les adultes.

<footnote n="36">³⁶ Lamb YN. Burosumab: First Global Approval. Drugs. 1 avr 2018;78(6):707-14.</footnote>
Les conditions de remboursement ont été mises à jour en 2024 pour inclure de nouvelles données sur l'efficacité et la sécurité du BUROSUMAB.<fnref n="37" /> <fnref n="38" />

<figure><img src="image_14.png" /></figure>

Figure 11 Étapes clés dans le développement du Burosumab, en se concentrant sur son utilisation dans l'XLH. AMC autorisation de mise sur le marché conditionnelle, FDA Administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments, DAM demande d'autorisation de mise sur le marché, pts patients, XLH hypophosphatémie liée à l'X

### 3.2.1. Essais thérapeutiques clefs

- Burosumab treatment in adults with X-linked hypophosphataemia: 96-week patient-reported outcomes and ambulatory function from a randomised phase 3 trial and open-label extension, Karine Briot, Anthony A Portale, [...], and Erik A Imel NCT02526160 (Septembre 2021)<fnref n="28" />

<footnote n="37">³⁷ Carpenter TO, Whyte MP, Imel EA, Boot AM, Högler W, Linglart A, et al. Burosumab Therapy in Children with X-Linked Hypophosphatemia. N Engl J Med. 24 mai 2018;378(21):1987-98.</footnote>

<footnote n="38">³⁸ Kyowa Kirin announces the presentations about Crysvita® (burosumab) at American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 2021 Annual Meeting - Kyowa Kirin [Internet]. [cité 1 avr 2024]. Disponible sur: https://www.kyowakirin.com/media_center/news_releases/2021/e20211001_01.html</footnote>

<footnote n="28">²⁸ Briot K, Portale AA, Brandi ML, Carpenter TO, Cheong HI, Cohen-Solal M, et al. Burosumab treatment in adults with X-linked hypophosphataemia: 96-week patient-reported outcomes and ambulatory function from a randomised phase 3 trial and open-label extension. RMD Open. sept 2021;7(3):e001714.</footnote>
- Sustained Efficacy and Safety of Burosumab, a Monoclonal Antibody to FGF23, in Children With X-Linked Hypophosphatemia, Agnès Linglart, Erik A Imel, [...], and Thomas O Carpenter. (Février 2022) NCT02163577 <fnref n="37" />

- A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial Evaluating the Efficacy of Burosumab, an Anti-FGF23 Antibody, in Adults With X-Linked Hypophosphatemia: Week 24 Primary Analysis, Karl L Insogna, Karine Briot. (aout 2018) DOI: 10.1002/jbmr.3475³

Initialement, il existe deux essais ouverts de phase 2 chez des enfants atteints de XLH d'un à quatre ans (NCT02750618)<fnref n="39" /> et de cinq à douze ans (NCT02163577)<fnref n="37" />, pour lesquels l'administration de Burosumab pendant soixante-quatre semaines a amélioré l'homéostasie du phosphate, la gravité du rachitisme, les déformations des membres inférieurs, la croissance et les fonctions physiques.

De plus, il a été mené un essai randomisé, contrôlé par traitement actif, de phase 3, ouvert chez des enfants d'un à douze ans (NCT02915705)<fnref n="40" /> atteints de XLH et ayant un score total de gravité du rachitisme (RSS) de Thacher ≥ 2,0. Cette étude a montré que soixante-quatre (64) semaines de traitement au Burosumab amélioraient significativement l'homéostasie du phosphate, le rachitisme, les déformations des membres inférieurs, la croissance et la mobilité par rapport à l'administration de phosphate oral et de vitamine D active.

Un autre essai ouvert de phase 2 (NCT02163577)<fnref n="9" /> a étudié le profil de sécurité chez des enfants de cinq à douze ans atteints de XLH et traités avec du Burosumab pendant plus de trois ans, la durée de traitement la plus longue rapportée à ce jour dans cette population de patients.

<footnote n="37">³⁷ Carpenter TO, Whyte MP, Imel EA, Boot AM, Högler W, Linglart A, et al. Burosumab Therapy in Children with X-Linked Hypophosphatemia. N Engl J Med. 24 mai 2018;378(21):1987-98.</footnote>

<footnote n="3">³ Insogna KL, Briot K, Imel EA, Kamenický P, Ruppe MD, Portale AA, et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial Evaluating the Efficacy of Burosumab, an Anti-FGF23 Antibody, in Adults With X-Linked Hypophosphatemia: Week 24 Primary Analysis. J Bone Miner Res. 1 août 2018;33(8):1383-93.</footnote>

<footnote n="39">³⁹ Whyte MP, Carpenter TO, Gottesman GS, Mao M, Skrinar A, San Martin J, et al. Efficacy and safety of burosumab in children aged 1–4 years with X-linked hypophosphataemia: a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. mars 2019;7(3):189-99.</footnote>

<footnote n="37">³⁷ Carpenter TO, Whyte MP, Imel EA, Boot AM, Högler W, Linglart A, et al. Burosumab Therapy in Children with X-Linked Hypophosphatemia. N Engl J Med. 24 mai 2018;378(21):1987-98.</footnote>

<footnote n="40">⁴⁰ Ward LM, Glorieux FH, Whyte MP, Munns CF, Portale AA, Högler W, et al. Effect of Burosumab Compared With Conventional Therapy on Younger vs Older Children With X-linked Hypophosphatemia. J Clin Endocrinol Metab. 14 juill 2022;107(8):e3241-53.</footnote>

<footnote n="9">⁹ Linglart A, Imel EA, Whyte MP, Portale AA, Högler W, Boot AM, et al. Sustained Efficacy and Safety of Burosumab, a Monoclonal Antibody to FGF23, in Children With X-Linked Hypophosphatemia. J Clin Endocrinol Metab. 12 oct 2021;107(3):813-24.</footnote>
### 3.3. État de la législation française

D'après les deux arrêtés à savoir : arrêté du 6 mai 2021⁴¹ relatif à la prise en charge précoce d'une spécialité pharmaceutique en application du II de l'article L. 162-16-5-2 du code de la sécurité sociale et du II de l'article R. 163-32-1 du même code.

Arrêté du 1er mars 2022⁴² modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux

Médicament sur Liste I, soumis à prescription initiale hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en pédiatrie, en endocrinologie, diabète et nutrition, en néphrologie ou en rhumatologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement :

Il faut s'assurer de la traçabilité du produit, il faudra noter le nom et le numéro de lot administré et que cela soit enregistré dans le dossier du patient.

Le phosphate oral ainsi que les analogues de la vitamine D active doivent être arrêtés au moins une semaine avant le début du traitement par le BUROSUMAB pour éviter des cas de minéralisation ectopique se manifestant par une néphrocalcinose.

Une échographie rénale est conseillée au début du traitement puis tous les six (6) mois pendant la première année du traitement puis une fois par an.

Il faut également surveiller les taux de phosphatases alcalines, de calcium, de PTH et de créatinine tous les six mois ou en fonction de la symptomatologie.

Il faudra également surveiller la calciurie et la phosphaturie tous les trois mois.

Les valeurs de la phosphatémie à jeun doivent être surveillée en raison du risque d'hyperphosphatémie. Il est recommandé de cibler une phosphatémie à jeun à la limite inférieure de l'intervalle de référence pour l'âge.

Une surveillance du site de l'injection est nécessaire : 12% des patients, respectivement dans les groupes Burosumab et Placebo dans l'étude UX023-CL303 ont présenté une réaction au site

<footnote n="41">⁴¹ Arrêté du 6 mai 2021 relatif à la prise en charge précoce d'une spécialité pharmaceutique en application du II de l'article L. 162-16-5-2 du code de la sécurité sociale et du II de l'article R. 163-32-1 du même code - Légifrance [Internet]. [cité 1 avr 2024]. Disponible sur: https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/id/JORFTEXT000043492651</footnote>

<footnote n="42">⁴² Arrêté du 1er mars 2022 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux.</footnote>
d'injection (érythème, rash, ecchymose, douleur, prurit et hématome) d'intensité légère, apparaissant en 24 heure et s'estompant en un à trois jours<fnref n="3" /> <fnref n="39" /> <fnref n="43" /> <fnref n="44" />.

Arrêt de l'administration chez tout patients présentant des réactions sévères.

Le médicament peut être injecté dans le haut du bras, l'abdomen, la fesse ou la cuisse.

Le volume maximal de médicament par site d'injection est de 1,5 mL. Si un jour donné, le volume à administrer est supérieur à 1,5 mL le volume doit être fractionné et administré à deux sites d'injection différents.

L'administration de BUROSUMAB avec le phosphate oral et les analogues de la vitamine D active est contre-indiquée car cela augmente le risque d'hyperphosphatémie et hypercalcémie.

Prudence en cas d'association du BUROSUMAB avec des médicaments calcimimétiques.

Il faut prévenir les patients que des sensations vertigineuses peuvent exister après l'administration et ainsi exercer une influence jugée mineure pour la conduite des véhicules et des machines.

Le BUROSUMAB ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale.

Remboursement par la sécurité sociale à 65 % dans le traitement de l'hypophosphatémie liée à l'X :

- Avec signes radiographiques d'atteinte osseuse chez les enfants âgés d'un an et plus et les adolescents en phase de croissance osseuse, atteints de forme sévère réfractaire au traitement conventionnel ou de forme sévère compliquée ;

<footnote n="3">³ Insogna KL, Briot K, Imel EA, Kamenický P, Ruppe MD, Portale AA, et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial Evaluating the Efficacy of Burosumab, an Anti-FGF23 Antibody, in Adults With X-Linked Hypophosphatemia: Week 24 Primary Analysis. J Bone Miner Res. 1 août 2018;33(8):1383-93.</footnote>

<footnote n="39">³⁹ Whyte MP, Carpenter TO, Gottesman GS, Mao M, Skrinar A, San Martin J, et al. Efficacy and safety of burosumab in children aged 1–4 years with X-linked hypophosphataemia: a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. mars 2019;7(3):189-99.</footnote>

<footnote n="43">⁴³ crysvita-epar-product-information_fr-2.pdf.</footnote>

<footnote n="44">⁴⁴ rcp_notice_crysvita.pdf [Internet]. [cité 3 mars 2024]. Disponible sur : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2022-08/rcp_notice_crysvita.pdf</footnote>
- Chez les adolescents ayant des signes radiographiques d'atteinte osseuse ayant terminé leur croissance osseuse et chez les adultes atteints de forme sévère réfractaire au traitement conventionnel ou de forme sévère compliquée ;

- Et chez les patients pédiatriques et les adolescents ayant débuté un traitement par CRYSVITA (burosumab) en période de croissance osseuse et pour lesquels une poursuite de traitement est nécessaire au-delà de la fin de cette période.

### 3.3.1. Profil de sécurité

Chez les enfants atteints de XLH, le traitement avec Burosumab pendant 160 semaines a aidé à réguler le niveau de phosphate et à améliorer les symptômes du rachitisme, tout en étant bien toléré. Les effets secondaires à long terme étaient similaires à ceux déjà rapportés pour le burosumab<fnref n="9" />.

## 4. Justification de l'étude

Une étude publiée en 2016 intitulée "Impaired quality of life in adults with X-linked hypophosphatemia and skeletal symptoms" a été la première à étudier la qualité de vie des patients atteints de rachitisme lié à l'X. cinquante-deux patients ont été inclus, parmi eux, 84,6% avaient une qualité de vie altérée. L'âge avancé et la présence de lésions structurelles étaient significativement associés à une qualité de vie plus mauvaise. (HAQ et Rapid 3 p<0,05)<fnref n="12" />.
Il n'y a malheureusement très peu de sujets sur la qualité de vie au sein de la population traitée, c'est pourquoi nous avons choisi ce critère de jugement principal.

<footnote n="9">⁹ Linglart A, Imel EA, Whyte MP, Portale AA, Högler W, Boot AM, et al. Sustained Efficacy and Safety of Burosumab, a Monoclonal Antibody to FGF23, in Children With X-Linked Hypophosphatemia. J Clin Endocrinol Metab. 12 oct 2021;107(3):813-24.</footnote>

<footnote n="12">¹² Che H, Roux C, Etcheto A, Rothenbuhler A, Kamenicky P, Linglart A, et al. Impaired quality of life in adults with X-linked hypophosphatemia and skeletal symptoms. Eur J Endocrinol. mars 2016;174(3):325-33.</footnote>
# Matériel et Méthode

## 1. Objectif

L'étude BUREVIX a pour objectif d'évaluer la qualité de vie des patients adultes atteints de rachitisme vitamino-résistant lié à l'X après introduction d'un traitement par BUROSUMAB mensuel en voie sous cutanée.

L'élaboration du protocole initial a été réalisée le 05/07/2022, finalisé le 17/09/2022.

La structure de cette étude monocentrique en soins réels, hors loi Jardé, a été élaborée pour être de type prospectif longitudinale à caractère interventionnel en ouvert sans groupe témoin.

Le consentement éclairé a été recueilli par un accord oral auprès des participants.

Le critère de jugement principal est l'amélioration de la qualité de vie au bout d'un an de traitement grâce à l'étude des six questionnaires sur la qualité de vie.

Le critère de jugement secondaire étudie l'amélioration des paramètres biologiques, l'évolution de la DMO ainsi que la tolérance du traitement.

## 2. Population d'étude

Le calcul du nombre de sujets nécessaires (NSN) n'a pas été réalisé en raison de la rareté de cette maladie orpheline.

Les critères d'inclusion étaient les suivant : patient adulte, suivi dans le cadre d'un rachitisme vitamino-résistant lié à l'X et présentant des signes de complications osseuses (fissures, fractures, abcès) résistants aux traitements conventionnels.

Les critères de non-inclusion étaient un âge < 18 ans et la présence d'un cancer actif connu. Les critères d'exclusion retenus ont été les suivants ; hyperphosphorémie, une prise concomitante de phosphore/vitamine D, insuffisance rénale sévère.

Le recrutement a été finalisé en décembre 2022.

Sur huit (8) patients initialement éligibles, deux (2) patients ont été exclus (présence d'un cancer de l'œsophage chez une patiente, et absence de réponse pour une participante).

## 3. Durée et structure de l'étude

Le début de l'étude a commencé le 9 décembre 2022 et s'est terminé le 26 janvier 2024.
Nous avons suivi six patients sur une durée d'un an avec plusieurs consultations de suivi à intervalle régulier soit J0, M3, M6, M9 et M12.

L'étude est prévue pour une durée de vingt-quatre mois afin d'obtenir des données complémentaires sur le long terme.
Déroulé de l'étude de l'effet du Burosumab® sur la qualité de vie des patients adultes atteints de rachitisme vitamino-résistant lié à l'X

<figure><img src="image_15.png" /></figure>
Un bilan initial à J0 a été réalisé en Hôpital de jour comprenant une consultation spécialisée en présence de l'auteure, un bilan biologique exhaustif avec dosage des marqueurs osseux, une ostéodensitométrie osseuse, un panoramique dentaire, une échographie rénale et cardiaque afin d'éliminer une néphrocalcinose et des calcifications préalables des valves cardiaques.

Six questionnaires de qualité de vie standardisés et validés en version française avec une autorisation des sites référents ont été distribués aux patients en amont de la consultation de J0.

Nous avons utilisé les questionnaires HAQ, Rapid 3, SF36, EQ5D5L, FACIT-F et WOMAC (Annexe).

Des radiographies standards ont été prescrites et réalisées le jour même pour les articulations douloureuses.

Le traitement par BUROSUMAB 1 mg/kg par voie sous cutanée a été initié à J0 en hôpital de jour puis administré de façon mensuelle au domicile à M1, M2, M4, M5, M7, M8, M10, M11 et M12. L'administration du traitement a également été réalisée en consultation pour M3, M6 et M9.

Recueil de la survenue de fractures sous traitement.

A M3, réalisation d'une consultation de suivi et du même bilan biologique qu'à J0 : NFS CRP VS Plaquettes bilan hépatique créatininémie plasmatique bilan phosphocalcique avec PTH, PAL, PaO, CTXs, P1NP, FGF23 terminal ; bilan urinaire phosphaturie et calciurie des 24 heures dans un laboratoire de ville. Les questionnaires ont été préalablement remplis par les patients au cours de la dernière semaine avant la consultation du M3 et récupérés en consultation.

A M6, en plus du bilan suscité, une échographie rénale de contrôle a été réalisée.

A M9, le bilan était similaire à celui de M3. Nous avons également vérifié la bonne consolidation des différentes fractures observées lors de la consultation initiale.

A M12, le bilan était similaire à celui de J0.

A M12, trois questions ont été posées aux patients, « trouvez-vous que le Burosumab améliore votre qualité de vie, pourquoi ? Souhaitez-vous prolonger le traitement ? »
### 4. Recueil des données

Les données ont été intégrées sur le logiciel Excel de façon anonyme et protégées par un mot de passe. Les bilans biologiques ont été récupérés sur le logiciel DxCare du CHU d'AMIENS et les bilans urinaires réalisés en laboratoire de ville ont été transmis par les patients. Les différents questionnaires de qualité de vie ont été calculés par l'auteure puis intégrés dans le logiciel Excel.

### 5. Analyse statistique

Le seuil de significativité au risque alpha a été établi pour un p < 0,05. Le logiciel de statistique GraphPad Prism a été utilisé. L'étude de ces variables non paramétriques a été réalisée grâce au test de Friedman, sauf pour l'analyse des valeurs de l'ostéocalcine et des DMO (test de Wilcoxon).
# RESULTATS

## 1. Description des caractéristiques démographiques des patients inclus dans l'étude

### 1.1. Caractéristiques socio-démographiques

L'âge moyen est de 59 ans (+/-10,98) avec un minimum de 38 ans et un maximum de 69 ans.

Le poids médian des patients est de 60 kg (+/- 10,13), avec un minimum à 46 kg et un maximum à 74 kg. La taille médiane est de 149,5 cm (+/- 8,02) avec une taille minimum de 138 cm et une taille maximale de 160 cm. L'IMC médian est de 29,38 kg/m2.

Concernant leur situation familiale, 50 % sont mariés soit trois patients.

Un tiers d'entre eux ont des enfants, soit deux patients (enfants non atteints de la pathologie).

Aucun patient ne fume de tabac, aucun ne consomme d'alcool de façon quotidienne.

### 1.2. Caractéristiques ostéo-fracturaires

Cinq patients ont des antécédents fracturaires spontanés soit 83,3 % des patients.

Au total, quinze fractures ont été documentées dans leur dossier médical chez ces cinq patients, dont neuf étaient sévères, touchant les os longs et principalement le fémur.

Ils présentaient de nombreux autres antécédents fracturaires non documentés, mais décrits oralement par les patients, car pris en charge en dehors du CHU.

La totalité des patients ont de nombreux antécédents d'interventions de chirurgie orthopédique, le nombre moyen d'interventions est de 7,5 opérations/personne. La plus fréquente reste l'ostéotomie bilatérale des fémurs et des tibias.

Le plus grand nombre d'interventions se situe entre vingt-cinq et vingt-huit chez le plus jeune sujet inclus.

Il a dû bénéficier d'un enclouage bilatéral complet des membres inférieurs avec multiples ostéotomies de ré-axation pour fractures et déformations. (Radiographies Annexe)
## 2. Description des résultats

### 2.1. Critère de jugement principal

Parmi les six questionnaires de qualité de vie, aucun n'a montré d'amélioration significative de la qualité de vie à douze mois.

Le HAQ est stable au début de notre étude à 1,31 pour diminuer ensuite à 1,06. Même si l'on constate une amélioration de la qualité de vie au niveau des aides à la marche par exemple, celui-ci n'est pas encore significatif à M12. (p = 0,10.)

Il est intéressant de noter dans ce test que l'on observe une franche amélioration de l'autonomie et de la marche.

L'expérience clinique auprès des patients suggère que ces améliorations s'accompagnent également d'une amélioration de la qualité de vie.

Initialement, la moitié des patients requérait une aide à la marche, que ce soit une béquille, des cannes anglaises ou un fauteuil roulant. Une patiente se déplaçait en cannes anglaises puis en fauteuil roulant et ne bénéfice plus actuellement d'aucune aide à la marche au M15. Le plus jeune des patients se déplaçait avec des cannes anglaises et peut actuellement marcher en randonnée plusieurs kilomètres et faire de la moto alors qu'il avait bénéficié, il y a plusieurs années d'une ténotomie des adducteurs qui n'avait été que peu efficace.

L'EQ-5D-5L avait montré une amélioration à neuf mois, passant de 14,5 à J0 à 47,5 à M9 mais diminution à nouveau de celui-ci à M12 à 14. Ce score n'est pas significatif dans l'étude (p à 0.53) à un an.

Le RAPID 3 retrouve des valeurs stables au cours des douze premiers mois de l'étude.

Le WOMAC diminue discrètement de 54,5 à M3 jusque 48,5 à M9.

Le SF 36 augmente jusqu'au M6 progressivement puis diminue à nouveau jusque M12.

Le FACIT reste stable tout au long de l'étude.
Concernant les réponses aux questions : « trouvez-vous que le BUROSUMAB améliore votre qualité de vie, pourquoi ? Souhaitez-vous prolonger le traitement ? »

Cent pour cent des patients ont trouvé une amélioration de leur qualité de vie depuis la prise de BUROSUMAB, les arguments relevés étaient l'arrêt de la supplémentation quotidienne de phosphore et la suppression des effets secondaires digestifs associés (100 %) ainsi qu'une amélioration de leur autonomie et de leur mobilité, tous les patients souhaitaient poursuivre leur traitement après un an.

## 2.2. Critères secondaires

### 2.2.1. Tolérance du traitement

La tolérance rénale a été évaluée de manière objective par l'échographie qui ne met pas de néphrocalcinose en évidence à J0, M6 et M12.

Absence de colique néphrétique ou de complications d'éventuelles lithiases retrouvées.

Sur le plan cardiaque, les échographies à J0 et M12 ne retrouvent pas de calcifications valvulaires.

Une patiente doit réaliser un contrôle de son échographie transthoracique à six (6) mois en raison d'un prolapsus de la valve mitrale grade II évoluant de façon indépendante du rachitisme.

Absence d'autre évènement cardio-vasculaire survenu pendant l'année.

Parmi les effets secondaires rapportés par les patients, 83,3 % ont présenté des effets indésirables considérés légers et retrouvé dans l'AMM du traitement.

On constate une hypersensibilité avec éruption papuleuse prurigineuse chez la moitié des patients de l'étude, des dorsalgies inflammatoires initiales et résolutives au troisième mois de traitement chez deux patients soit pour un tiers d'entre eux.

Par ailleurs, un patient a présenté des arthralgies inflammatoires de cheville d'une durée de cinq jours lors de la première injection.

### 2.2.2. Paramètres biologiques

Tous les patients étaient hypophosphatémiques avec minimum de 0,38 mmol/L et maximum de 0,62 mmol/L à J0.

Après l'instauration du BUROSUMAB on constate une augmentation de la phosphorémie, non signitative et qui reste en dessous des valeurs usuelles.

La phosphatémie varie de 0,55mmol/L au J0 à 0,70 mmol/L à M12 soit une augmentation de 0,15 mmol/L, p à 0,14.

Les patients sont normo-calcémiques avant le traitement et le sont restés après l'introduction du traitement.
La PTH oscille entre 110,2 pg/mL à J0 jusque 117 pg/mL à M12, *p* à 0,16.

La 25 OH D diminue significativement de 26 ng/mL à 17,3 ng/mL avec un *p* à 0,0031.

La 1,25 OH D ne varie que peu sur les douze premiers mois du traitement avec un *p* à 0,056.

### 2.2.3. Marqueurs osseux

Les PAL sont dosées à 120 U/L à J0 et à 113,5 U/L à M12 soit une diminution discrète et non significative.

Les PaO sont stables entre 25,55 et 33,15 ug/mL.

Les CTX augmentent fortement jusqu'au M3, se stabilisent et décroient par la suite (p à 0,078).

L'ostéocalcine augmente de manière non significative (p à 0,0625) de 36,55 ng/mL à J0 jusque 51,45 ng/mL à M12.

Le FGF 23 terminal augmente de façon très significative (p= 0,0004) dès le M3 avec un maximum de 211540 RU/mL à M9 et décroit par la suite à partir du M12.

Le P1NP diminue de façon significative (p=0,004) diminuant de 255 ng/mL au M3 à 144 à M12.

### 2.2.4. Densitométrie osseuse

Les chiffres de la densitométrie varient d'une densité de masse osseuse à 1,087g/cm2 au rachis lombaire total à J0 jusque 1,140 g/cm2 au rachis lombaire total à M12, soit une augmentation légère du Tscore qui augmente de + 0,65 à 0,85 DS en un an, p=0,125.

Au niveau du col fémoral, la densité de masse minérale osseuse varie de 0,765 g/cm2 à 0,795g/cm2 (p=0,31), ce qui permet l'augmentation discrète du Tscore de -0,8 à -0,5 DS.

### 2.2.5. Survenue de fractures

Aucun patient n'a présenté de nouvelle fracture après l'instauration du traitement par Burosumab.
<table><caption>TABLE I. Analyse des variations des paramètres biologiques, densitométriques et de la qualité de vie (médiane)</caption><thead><tr><th></th><th>J0</th><th>M3</th><th>M6</th><th>M9</th><th>M12</th><th>P</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Biologie phosphocalcique</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Phosphatémie (mmol/l)</td><td>0,55</td><td>0,81</td><td>0,705</td><td>0,675</td><td>0,705</td><td>0,1418</td></tr><tr><td>PTH (pg/mL)</td><td>110,2</td><td>100,3</td><td>89,75</td><td>100,65</td><td>117,7</td><td>0,1633</td></tr><tr><td>25OHD (ng/mL)</td><td>26</td><td>22,8</td><td>20,15</td><td>17,95</td><td>17,3</td><td><strong>0,0031</strong></td></tr><tr><td>1-25OHD (pg/mL)</td><td>manquant</td><td>48,9</td><td>47,65</td><td>41,45</td><td>41,45</td><td><strong>0,0558</strong></td></tr><tr><td><strong>Enzymes osseuses</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>PAL (U/L)</td><td>120</td><td>129</td><td>130</td><td>126,5</td><td>113,5</td><td>0,1450</td></tr><tr><td>PaO (ug/mL)</td><td>27,25</td><td>33,15</td><td>29,9</td><td>28,35</td><td>25,55</td><td>0,3226</td></tr><tr><td>CTX (ng/mL)</td><td>978,2</td><td>1906,0</td><td>1305,45</td><td>1506,35</td><td>1171,5</td><td>0,0780</td></tr><tr><td>Osteocalcine (ng/mL)</td><td>36,55</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>51,45</td><td>0,0625</td></tr><tr><td>FGF23 C terminal(RU/mL)</td><td>117,15</td><td>93275,5</td><td>20985</td><td>211540</td><td>17170,5</td><td><strong>0,0004</strong></td></tr><tr><td>P1NP (ng/mL)</td><td>manquant</td><td>255,0</td><td>167,5</td><td>178</td><td>144</td><td><strong>0,0040</strong></td></tr><tr><td><strong>Ostéodensitométrie</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Rachis total</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>DMO (g/cm2)</td><td>1,087</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>1,140</td><td>0,5887</td></tr><tr><td>T-score</td><td>0,65</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>0,85</td><td>0,1250</td></tr><tr><td>Col fémoral</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>DMO (g/cm2)</td><td>0,765</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>0,795</td><td>0,3125</td></tr><tr><td>T-score</td><td>-0,8</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-0,5</td><td>0,6250</td></tr><tr><td><strong>Qualité de vie</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>EQ5D52L</td><td>14,5</td><td>14</td><td>13,5</td><td>47,5</td><td>14</td><td>0,5342</td></tr><tr><td>SF36</td><td>32,5</td><td>35</td><td>40</td><td>35</td><td>30</td><td>0,2608</td></tr><tr><td>RAPID3</td><td>18,5</td><td>17,5</td><td>17,85</td><td>18,8</td><td>16,8</td><td>0,4199</td></tr><tr><td>WOMAC</td><td>54,5</td><td>54,5</td><td>56</td><td>48,5</td><td>53</td><td>0,9947</td></tr><tr><td>FACIT</td><td>24</td><td>21</td><td>24</td><td>25,5</td><td>23</td><td>0,6943</td></tr><tr><td>HAQ</td><td>1,3125</td><td>1,3125</td><td>1,06</td><td>1,125</td><td>1,0625</td><td>0,1027</td></tr></tbody></table>
# Discussion

## 1. A propos du critère de jugement principal

Notre étude n'a pas montré que l'instauration du BUROSUMAB dans une population de patients adultes augmentait leur qualité de vie de façon significative à partir de questionnaires.

Cependant, les patients expriment une satisfaction notable et une amélioration significative de leur mobilité. Toutefois, l'évaluation de la qualité de vie à l'aide de questionnaires peut s'avérer contre-productive.

En effet, les questionnaires sur la qualité de vie (EQ-5D-5L, SF-36, FACIT-F, HAQ, RAPID3, et WOMAC) révèlent une grande concordance, notamment dans l'évaluation de la fonction physique et de la douleur<fnref n="45" />.

L'EQ-5D-5L et le SF-36 évaluent tous deux l'état de santé général mais de manière différente. L'EQ-5D-5L se concentre sur cinq dimensions (mobilité, soins personnels, activités habituelles, douleur/inconfort, et anxiété/dépression) avec cinq niveaux de gravité, tandis que le SF-36 couvre huit domaines incluant le bien-être émotionnel et la douleur. Le FACIT-F cible spécifiquement la fatigue mais chevauche le SF-36 et l'EQ-5D-5L dans les domaines du fonctionnement physique et du bien-être émotionnel. Le HAQ, utilisé pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, et le RAPID3, une version simplifiée du HAQ, se concentrent sur la fonction physique et la douleur, partageant des similitudes avec l'EQ-5D-5L.

Le WOMAC, conçu pour l'arthrose, évalue la douleur, la raideur et la fonction physique des articulations, chevauchant ainsi l'EQ-5D-5L et le SF-36 en termes d'évaluation de la douleur et de la fonction physique. Presque tous ces questionnaires incluent des items relatifs à la fonction physique et à la douleur, entraînant des redondances qui peuvent conduire à une fatigue des patients. Le choix de l'instrument doit être guidé par les aspects spécifiques de la santé les plus concernés pour éviter la répétitivité.

<footnote n="45">⁴⁵ Cole S, Sanchez-Santos MT, Kolovos S, Javaid MK, Pinedo-Villanueva R. Patient-reported outcomes measures of X-linked hypophosphataemia participants: findings from a prospective cohort study in the UK. Orphanet J Rare Dis. 8 févr 2023;18(1):26.</footnote>
Une étude espagnole<fnref n="46" /> présente des modifications spécifiques au Questionnaire d'Évaluation de la Santé (HAQ) pour le rendre plus adapté aux besoins actuels de l'évaluation de la santé. Ces modifications incluent l'ajout de nouveaux domaines de fonctionnement pertinents pour les patients, tels que la mobilité, la dextérité, la cognition et la santé mentale afin refléter de manière plus complète l'impact de la maladie sur la vie quotidienne. De plus, le questionnaire est révisé pour inclure des questions plus sensibles aux changements et aux progrès des patients, permettant ainsi une évaluation plus précise de l'efficacité des interventions thérapeutiques. En intégrant ces ajustements, le HAQ devient un outil plus holistique et sensible pour évaluer la santé des individus, améliorant ainsi sa pertinence clinique et sa capacité à répondre aux besoins variés des patients dans différents contextes médicaux.

## 2. Comparativement à la littérature

Très peu d'études ont étudié la qualité de vie en tant que critère de jugement principal dans la vie réelle.

Effectivement, les principales études portent sur l'amélioration de la phosphorémie et de la disparition des fractures.

Des études randomisées contre placebo de phase 3 ont montré que l'anticorps anti-FGF-23 (Burosumab) améliore les paramètres cliniques, biologiques et radiologiques de rachitisme chez l'enfant, diminue les douleurs d'ostéomalacie, et accélère la consolidation des fractures/fissures de l'adulte<fnref n="37" />.

L'article de Mughal et al.<fnref n="47" /> examine l'utilisation précoce du BUROSUMAB pour le XLH chez les enfants et les adolescents dans sept pays européens.

<footnote n="46">⁴⁶ Muñoz A, Bautista-Molano W, Castrejón I, Hernández-Cruz B, Martín JM, Pinedo C, et al. Proposal for updating the Health Assessment Questionnaire. Reumatol Clin. mai 2023;19(5):266-72.</footnote>

<footnote n="37">³⁷ Carpenter TO, Whyte MP, Imel EA, Boot AM, Högler W, Linglart A, et al. Burosumab Therapy in Children with X-Linked Hypophosphatemia. N Engl J Med. 24 mai 2018;378(21):1987-98.</footnote>

<footnote n="47">⁴⁷ Mughal MZ, Baroncelli GI, de Lucas-Collantes C, Linglart A, Magnolato A, Raimann A, et al. Burosumab for X-linked hypophosphatemia in children and adolescents: Opinion based on early experience in seven European countries. Front Endocrinol [Internet]. 31 janv 2023 [cité 22 mai 2024];13. Disponible sur: https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2022.1034580/full</footnote>
Les auteurs de l'article ont utilisé diverses mesures, telles que l'évaluation de la douleur, de la mobilité, de la fatigue, de la capacité à effectuer des activités quotidiennes, de la qualité du sommeil et de l'impact psychologique de la maladie, ainsi que des évaluations globales de la satisfaction des patients et de leur perception de leur santé, pour évaluer la qualité de vie des patients atteints d'XLH. Cependant, aucun critère de jugement principal spécifique n'est mentionné.

Effets indésirables du BUROSUMAB vie réelle/études cliniques :

Les effets indésirables à l'initiation du traitement et au troisième mois au sein de notre étude sont concordants avec l'AMM du traitement sur le site de la HAS, à savoir : hypersensibilité, rash, dermatite, dorsalgies, céphalées, infections dentaires, vitamine D diminuée<fnref n="44" />.

### 3. Concernant les biais existants

#### 3.1. Biais de classement

L'un de nos patients souffrait d'un psoriasis sévère traité par COSENTYX dès le 2eme mois de notre étude, sans qu'il n'existe toutefois de rhumatisme inflammatoire associé, vérifié en 2023 par une IRM dorso lombaire et des sacro iliaques en raison de dorsalgies inflammatoires en effet secondaire du traitement initial par BUROSUMAB.

#### 3.2. Paramètres de l'étude

Notre étude est en ouvert.

Nous avons un petit effectif donc sans doute un défaut de puissance.

Il existe un biais de confusion potentiel dans notre étude quant aux caractéristiques intrinsèques des patients. L'âge moyen des patients de l'étude est de cinquante-huit ans, à cet âge, les complications arthrosiques sont d'ores et déjà d'actualité avec le plus souvent un canal lombaire rétréci/acquis et des enthésites mécaniques. En outre, deux patients sont déjà édentés.

### 4. Forces de l'étude

<footnote n="44">⁴⁴ rcp_notice_crysvita.pdf [Internet]. [cité 3 mars 2024]. Disponible sur : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2022-08/rcp_notice_crysvita.pdf</footnote>
Notre étude porte sur un traitement novateur remboursé depuis 2022 pour les adultes dans la
prise en charge du rachitisme vitamino résistant lié à l'X réfractaire aux traitements
conventionnels A ce titre, il n'existe aucune étude portant sur la qualité de vie des patients à
l'aide de questionnaires validés. Ces questionnaires permettent de s'affranchir de la subjectivité
et constituent un outil de mesure reproductible et fiable. Le nombre important de questionnaires
permet d'améliorer la cohérence des résultats. De même, la répétition dans le temps des
questionnaires permet d'éviter un biais de mémorisation.

Un autre atout de notre étude provient de son caractère prospectif et interventionnel. En ce sens,
il n'existe que peu de données manquantes. La durée d'un an améliore la validité interne de
notre étude.

**5. Interprétation des résultats**

**5.1. Biologie**

**5.1.1. Bilan phosphocalcique**

A propos de la phosphorémie, à M15 la grande majorité des patients est normophosphorémique avec une moyenne de 0,86 mmol/L. La dose de BUROSUMAB a été augmentée à 90mg/mois chez l'un des patients pour qui la phosphorémie était encore à 0,51 mmol/L.

**5.1.2. Vitamine D**

La 25 OH D évolue de sens contraire à la 1,25 OH D par rétrocontrôle. En effet, grâce au
BUROSUMAB les patients synthétisent à nouveau de la vitamine D endogène.

La 1,25 OH D diminue au début du traitement par BUROSUMAB, étant donné que nous
cessons quelques semaines avant la consommation exogène de vitamine D, celle-ci se stabilise
autour du 9ème mois. Le contrôle de la 1,25 OH D au 15ème mois de suivi montre une
augmentation importante à 74 pg/mL en moyenne.

**5.2. Concernant les marqueurs osseux**

**5.2.1. FGF23 terminal**

**Augmentation Initiale (M3-M9) du FGF 23 C terminal :**
**Phénomène attendu** : L'augmentation initiale du FGF23 terminal est un phénomène connu et attendu avec le traitement BUROSUMAB. Ce médicament inhibe l'activité du FGF23 sans nécessairement réduire sa production. Par conséquent, la concentration de FGF23 circulant peut augmenter considérablement.

**Valeurs Extrêmes** : Un maximum de 211540 RU/mL à M9 est exceptionnellement élevé, mais peut être observé sous traitement par BUROSUMAB. Cela indique une forte réponse biologique au médicament.

## Diminution Progressive du FGF 23 terminal (à partir de M12) :

**Adaptation Physiologique** : La diminution progressive du FGF23 terminal à partir de M12 pourrait refléter une adaptation physiologique du corps au traitement. Les mécanismes régulateurs du métabolisme du phosphate pourraient s'ajuster, entraînant une réduction de la production ou de la libération de FGF23.

**Réponse au Traitement** : Une baisse des niveaux de FGF23 après une période de traitement prolongé pourrait également indiquer une réponse positive du métabolisme osseux et une amélioration des symptômes du rachitisme.

### 5.2.2. PAO

**Stabilité des phosphatases alcalines osseuses :**

La stabilité des PaO suggère que le traitement par BUROSUMAB permet de maintenir une activité osseuse normale, sans fluctuations importantes.

### 5.2.3. P1NP

La diminution significative du marqueur de formation osseuse P1NP de 255 ng/mL à M3 à 144 ng/mL à M12 sous traitement par burosumab (p=0,004) suggère une réduction de l'activité ostéoblastique, normalisant ainsi le métabolisme osseux dans le rachitisme hypophosphatémique lié à l'X. Ceci reflète l'effet régulateur du BUROSUMAB, réduisant la formation osseuse excessive associée au XLH et contribuant à une amélioration progressive du métabolisme osseux, soulignant ainsi une réponse positive au traitement.

### 5.2.4. CTXs

L'augmentation initiale des CTX suivie de leur stabilisation et diminution ultérieures sous BUROSUMAB suggère une réponse positive au traitement dans le rachitisme lié à l'X. Cette
évolution reflète potentiellement une régulation améliorée de la résorption osseuse, contribuant ainsi à la normalisation du métabolisme osseux. Bien que la p-value soit légèrement supérieure à 0,05, indiquant une tendance vers la signification statistique, elle suggère tout de même une certaine tendance à la diminution des CTX après la stabilisation post-M3.

### 5.3. Ostéodensitométrie

A un an, tous les patients ont eu une augmentation de leur DMO sur l'ostéodensitométrie confirmant l'efficacité du BUROSUMAB sur le gain de masse osseuse.

Nous n'avons pas observé de fractures spontanées pendant un an suite à l'instauration du traitement, il serait intéressant de suivre les patients sur le long terme afin de déterminer si le BUROSUMAB a une efficacité anti fracturaire.
CONCLUSION

Cette étude sur l'amélioration de la qualité de vie chez des patients atteints de rachitisme vitamino-résistant après introduction du BUROSUMAB a révélé des progrès significatifs, notamment une amélioration notable de la densité minérale osseuse et de la mobilité sur une période de douze mois.

Bien que les patients aient signalé une amélioration de leur qualité de vie, les questionnaires standardisés n'ont pas confirmé de différence significative après un an de traitement.

Cette divergence soulève des interrogations sur la sensibilité des outils de mesure de la qualité de vie, incitant à une exploration plus approfondie des aspects subjectifs de l'amélioration perçue.

Dans le but d'approfondir notre compréhension des effets à long terme du BUROSUMAB sur la qualité de vie, nous avons l'intention de continuer à suivre les patients selon les mêmes protocoles que ceux utilisés dans cette étude pendant une période étendue de vingt-quatre mois.

En conclusion, bien que les résultats initiaux montrent des améliorations prometteuses en termes de densité osseuse et de mobilité, l'impact complexe du BUROSUMAB sur la qualité de vie nécessite une investigation approfondie.

Ces travaux futurs permettront de mieux comprendre les avantages cliniques et la pertinence de ce traitement innovant pour le rachitisme vitamino-résistant.
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10.Vakharia JD, Matlock K, Taylor HO, Backeljauw PF, Topor LS. Craniosynostosis as the Presenting Feature of X-linked Hypophosphatemic Rickets. Pediatrics. avr 2018;141:S515-9.

11.Skrinar A, Dvorak-Ewell M, Evins A, Macica C, Linglart A, Imel EA, et al. The Lifelong Impact of X-Linked Hypophosphatemia: Results From a Burden of Disease Survey. J Endocr Soc. 1 juill 2019;3:1321-34.

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13.Chaussain-Miller C, Sinding C, Wolikow M, Lasfargues JJ, Godeau G, Garabédian M. Dental abnormalities in patients with familial hypophosphatemic vitamin D-resistant rickets: Prevention by early treatment with 1-hydroxyvitamin D. J Pediatr. 1 mars 2003;142:324-31.

14.Carpenter TO, Imel EA, Holm IA, Jan de Beur SM, Insogna KL. A clinician's guide to X-linked hypophosphatemia. J Bone Miner Res Off J Am Soc Bone Miner Res. juill 2011;26:1381-8.

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32.Mäkitie O, Doria A, Kooh SW, Cole WG, Daneman A, Sochett E. Early Treatment Improves Growth and Biochemical and Radiographic Outcome in X-Linked Hypophosphatemic Rickets. J Clin Endocrinol Metab. 1 août 2003;88:3591-7.

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34.Yamazaki Y, Tamada T, Kasai N, Urakawa I, Aono Y, Hasegawa H, et al. Anti-FGF23 Neutralizing Antibodies Show the Physiological Role and Structural Features of FGF23. J Bone Miner Res. 1 sept 2008;23:1509-18.

35.Therapeutic Effects of Anti-FGF23 Antibodies in Hypophosphatemic Rickets/Osteomalacia1* | Journal of Bone and Mineral Research | Oxford Academic [Internet]. [cité 14 avr 2024]. Disponible sur: https://academic.oup.com/jbmr/article/24/11/1879/7599776
36.Lamb YN. Burosumab: First Global Approval. Drugs. 1 avr 2018;78:707-14.

37.Carpenter TO, Whyte MP, Imel EA, Boot AM, Högler W, Linglart A, et al. Burosumab Therapy in Children with X-Linked Hypophosphatemia. N Engl J Med. 24 mai 2018;378:1987-98.

38.Kyowa Kirin announces the presentations about Crysvita® at American Society for Bone and Mineral Research 2021 Annual Meeting - Kyowa Kirin [Internet]. [cité 1 avr 2024]. Disponible sur:

https://www.kyowakirin.com/media_center/news_releases/2021/e20211001_01.html

39.Whyte MP, Carpenter TO, Gottesman GS, Mao M, Skrinar A, San Martin J, et al. Efficacy and safety of burosumab in children aged 1–4 years with X-linked hypophosphataemia: a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. mars 2019;7:189-99.

40.Ward LM, Glorieux FH, Whyte MP, Munns CF, Portale AA, Högler W, et al. Effect of Burosumab Compared With Conventional Therapy on Younger vs Older Children With X-linked Hypophosphatemia. J Clin Endocrinol Metab. 14 juill 2022;107:e3241-53.

41.Arrêté du 6 mai 2021 relatif à la prise en charge précoce d'une spécialité pharmaceutique en application du II de l'article L. 162-16-5-2 du code de la sécurité sociale et du II de l'article R. 163-32-1 du même code - Légifrance [Internet]. [cité 1 avr 2024]. Disponible sur:

https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/id/JORFTEXT000043492651
42.Arrêté du 1er mars 2022 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux.

43.crysvita-epar-product-information_fr-2.pdf.

44.rcp_notice_crysvita.pdf [Internet]. [cité 3 mars 2024]. Disponible sur: https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2022-08/rcp_notice_crysvita.pdf

45.Cole S, Sanchez-Santos MT, Kolovos S, Javaid MK, Pinedo-Villanueva R. Patient-reported outcomes measures of X-linked hypophosphataemia participants: findings from a prospective cohort study in the UK. Orphanet J Rare Dis. 8 févr 2023;18:26.

46.Muñoz A, Bautista-Molano W, Castrejón I, Hernández-Cruz B, Martín JM, Pinedo C, et al. Proposal for updating the Health Assessment Questionnaire. Reumatol Clin. mai 2023;19:266-72.

47.Mughal MZ, Baroncelli GI, de Lucas-Collantes C, Linglart A, Magnolato A, Raimann A, et al. Burosumab for X-linked hypophosphatemia in children and adolescents: Opinion based on early experience in seven European countries. Front Endocrinol [Internet]. 31 janv 2023 [cité 22 mai 2024];13. Disponible sur:

https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2022.1034580/full
# ANNEXES

## 1. Questionnaires
Hôpitaux Universitaires Paris Centre

<figure><img src="image_16.png" /></figure>

COCHIN
BROCA
HÔTEL-DIEU

<figure><img src="image_17.png" /></figure>

Service de Rhumatologie B
Professeur Maxime DOUGADOS
Hôpital Cochin
27 rue du Faubourg Saint-Jacques
75679 PARIS Cedex 14

ASSISTANCE
PUBLIQUE
HÔPITAUX
DE PARIS

PÔLE OSTEO-ARTICULAIRE

Nom : .................................... Prénom : .................... Date : /Jour/Mois/20 Année

Afin de faciliter votre prise en charge, nous vous remercions de répondre aux questions suivantes :

1. Votre gène dans la vie de tous les jours : veuillez cocher la réponse qui représente le mieux vos capacités

AU COURS DES 8 DERNIERS JOURS,
avez-vous été capable de :

Vous habiller y compris lacer vos souliers et attacher
vos boutons seul(e) ? ....................................

Vous mettre au lit et vous lever du lit ? ............

Porter à votre bouche une tasse ou un verre plein ?

Marcher à l'extérieur sur une surface plane ? ............

Vous laver et vous sécher entièrement ? ............

Vous baisser pour ramasser un vêtement par terre ?

Ouvrir et fermer un robinet ? ....................................

Monter et descendre d'une voiture, d'un bus, d'un train
ou d'un avion ? ....................................

Marcher trois kilomètres ? ....................................

Pratiquer des sports et participer aux activités de
loisirs que vous voulez ? ....................................

Sans
aucune
difficulté
(0)

Avec
quelque
difficulté
(1)

Avec
beaucoup
de
difficulté
(2)

Incapable
de le faire
(3)

<figure><img src="image_18.png" /></figure>

<figure><img src="image_19.png" /></figure>

<figure><img src="image_20.png" /></figure>

<figure><img src="image_21.png" /></figure>

Ne rien inscrire
ci-dessous

Fonction

<figure><img src="image_22.png" /></figure>

<table><tr><td>1=0.3</td><td>16=5.3</td></tr><tr><td>2=0.7</td><td>17=5.7</td></tr><tr><td>3=1.0</td><td>18=6.0</td></tr><tr><td>4=1.3</td><td>19=6.3</td></tr><tr><td>5=1.7</td><td>20=6.7</td></tr><tr><td>6=2.0</td><td>21=7.0</td></tr><tr><td>7=2.3</td><td>22=7.3</td></tr><tr><td>8=2.7</td><td>23=7.7</td></tr><tr><td>9=3.0</td><td>24=8.0</td></tr><tr><td>10=3.3</td><td>25=8.3</td></tr><tr><td>11=3.7</td><td>26=8.7</td></tr><tr><td>12=1.0</td><td>27=9.0</td></tr><tr><td>13=4.3</td><td>28=9.3</td></tr><tr><td>14=4.7</td><td>29=9.7</td></tr><tr><td>15=5.0</td><td>30=10</td></tr></table>

Douleur

<figure><img src="image_23.png" /></figure>

Activité

<figure><img src="image_24.png" /></figure>

RAPID3

<figure><img src="image_25.png" /></figure>

2. Entourez le chiffre qui correspond le mieux à la **douleur** que vous avez ressentie à cause de votre rhumatisme au cours de la dernière semaine

Aucune douleur 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Douleur extrême

3. Quelle a été l'intensité de la **fatigue** que vous avez ressentie au cours de la dernière semaine ?

Aucune fatigue 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Totalement épuisé

4. Quelle a été l'importance de la **gène** que vous avez ressentie au cours de la dernière semaine pour effectuer les activités de la vie courante ?

Aucune gène 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Gène totale et absolue

5. Entourez le chiffre qui correspond le mieux à l'activité de votre rhumatisme en ce moment

Aucune activité 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Activité maximale

6. En considérant toutes les façons dont votre vie est affectée par votre **état de santé** en ce moment, entourez le chiffre qui correspond le mieux à la façon dont vous vous sentez

Très bien 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Très mal
### WOMAC : index de sévérité symptomatique de l'arthrose des membres inférieurs

Le WOMAC est l'index validé dans l'évaluation d'une arthrose des membres inférieurs. Il existe 2 systèmes de cotation des réponses aux questions : soit l'échelle de Lickert avec 5 réponses possibles (nulle = 0 ; minime = 1 ; modérée = 2 ; sévère = 3 ; extrême = 4), soit une échelle visuelle analogique de 100 mm. Il est possible de calculer les scores dans chaque domaine ou pour l'ensemble du WOMAC

### WOMAC Domaine douleur : quelle est l'importance de la douleur ?

1. Lorsque vous marchez sur une surface plane ?

2. Lorsque vous montez ou descendez les escaliers ?

3. La nuit, lorsque vous êtes au lit ?

4. Lorsque vous vous levez d'une chaise ou vous asseyez ?

5. Lorsque vous vous tenez debout ?

### WOMAC Domaine raideur

1. Quelle est l'importance de la raideur de votre articulation lorsque vous vous levez le matin ?

2. Quelle est l'importance de la raideur de votre articulation lorsque vous bougez après vous être assis, couché ou reposé durant la journée ?

### WOMAC Domaine fonction : quelle est l'importance de la difficulté que vous éprouvez à :

1. Descendre les escaliers ?

2. Monter les escaliers ?

3. Vous relever de la position assise ?

4. Vous tenir debout ?

5. Vous pencher en avant ?

6. Marcher en terrain plat ?

7. Entrer et sortir d'une voiture ?

8. Faire vos courses ?

9. Enfiler collants ou chaussettes ?

10. Sortir du lit ?

11. Enlever vos collants ou vos chaussettes ?

12. Vous étendre sur le lit ?

13. Entrer ou sortir d'une baignoire ?

14. Vous asseoir ?

15. Vous asseoir et vous relever des toilettes ?

16. Faire le ménage " à fond " de votre domicile ?

17. Faire l'entretien quotidien de votre domicile ?

**Référence :** Bellamy N, Buchanan WW, Goldsmith CH, Campbell J, Stit LWJ. Validation of WOMAC: a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee. J Rheumatol 1995; 15: 1833-40
## 1.4. FACIT F

### FACIT-F (4ème Version)

Vous trouverez ci-dessous une liste de commentaires que d'autres personnes atteintes de la même maladie que vous ont jugés importants. Veuillez indiquer votre réponse en entourant un seul chiffre par ligne et en tenant compte des 7 derniers jours.

#### BIEN-ÊTRE PHYSIQUE

<table><tr><td>GP1</td></tr><tr><td>GP2</td></tr><tr><td>GP3</td></tr><tr><td>GP4</td></tr><tr><td>GP5</td></tr><tr><td>GP6</td></tr><tr><td>GP7</td></tr></table>

Je manque d'énergie...

J'ai des nausées...

À cause de mon état physique, j'ai du mal à répondre aux besoins de ma famille...

J'ai des douleurs...

Je suis incommodé(e) par les effets secondaires du traitement...

Je me sens malade...

Je suis obligé(e) de passer du temps allongé(e)...

<table><thead><tr><th>Pas du tout</th><th>Un peu</th><th>Moyen-nement</th><th>Beau-coup</th><th>Énormé-ment</th></tr></thead><tbody><tr><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr></tbody></table>

#### BIEN-ÊTRE FAMILIAL/SOCIAL

<table><tr><td>GS1</td></tr><tr><td>GS2</td></tr><tr><td>GS3</td></tr><tr><td>GS4</td></tr><tr><td>GS5</td></tr><tr><td>GS6</td></tr><tr><td>Q1</td></tr><tr><td>GS7</td></tr></table>

Je me sens proche de mes amis...

Ma famille me soutient moralement...

Mes amis me soutiennent...

Ma famille a accepté ma maladie...

Je suis satisfait(e) de la communication avec ma famille au sujet de ma maladie...

Je me sens proche de mon (ma) partenaire (ou de la personne qui est mon principal soutien).

Quel que soit votre degré d'activité sexuelle en ce moment, veuillez répondre à la question suivante. Si vous préférez ne pas y répondre, cochez cette case et passez à la section suivante. ☐

Je suis satisfait(e) de ma vie sexuelle...

<table><thead><tr><th>Pas du tout</th><th>Un peu</th><th>Moyen-nement</th><th>Beau-coup</th><th>Énormé-ment</th></tr></thead><tbody><tr><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr></tbody></table>
FACIT-F (4ème Version)

Veuillez indiquer votre réponse en entourant un seul chiffre par ligne et en tenant compte des 7 derniers jours.

BIEN-ÊTRE ÉMOTIONNEL

<table><tr><td>GE1</td></tr><tr><td>GE2</td></tr><tr><td>GE3</td></tr><tr><td>GE4</td></tr><tr><td>GE5</td></tr><tr><td>GE6</td></tr></table>

<table><thead><tr><th></th><th>Pas du tout</th><th>Un peu</th><th>Moyen-nement</th><th>Beau-coup</th><th>Énormé-ment</th></tr></thead><tbody><tr><td>Je me sens triste....................................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>Je suis satisfait(e) de la façon dont je fais face à ma maladie....................................................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>Je perds espoir dans le combat contre ma maladie........</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>Je me sens nerveux (nerveuse)................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>Je suis préoccupé(e) par l'idée de mourir....................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>Je suis préoccupé(e) à l'idée que mon état de santé puisse s'aggraver............................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr></tbody></table>

BIEN-ÊTRE FONCTIONNEL

<table><tr><td>GF1</td></tr><tr><td>GF2</td></tr><tr><td>GF3</td></tr><tr><td>GF4</td></tr><tr><td>GF5</td></tr><tr><td>GF6</td></tr><tr><td>GF7</td></tr></table>

<table><thead><tr><th></th><th>Pas du tout</th><th>Un peu</th><th>Moyen-nement</th><th>Beau-coup</th><th>Énormé-ment</th></tr></thead><tbody><tr><td>Je suis capable de travailler (y compris le travail à la maison) ....................................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>Mon travail (y compris le travail à la maison) me donne de la satisfaction ....................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>Je suis capable de profiter de la vie................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>J'ai accepté ma maladie............................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>Je dors bien................................................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>J'apprécie mes loisirs habituels................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>Je suis satisfait(e) de ma qualité de vie actuelle............</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr></tbody></table>
FACIT-F (4ème Version)

Veuillez indiquer votre réponse en entourant un seul chiffre par ligne et en tenant compte des
**7 derniers jours.**

AUTRES SUJETS D'INQUIÉTUDE

<table><tr><td>1117</td><td>Je me sens épuisé(e) ....................................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>11 12</td><td>Je ressens une faiblesse générale................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>An1</td><td>Je suis sans énergie [lessivé(e)]................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>An2</td><td>Je me sens fatigué(e) ....................................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>An3</td><td>J'ai du mal à <u>commencer</u> les choses parce que je suis fatigué(e) ....................................................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>An4</td><td>J'ai du mal à <u>terminer</u> les choses parce que je suis fatigué(e)....................................................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>An5</td><td>J'ai de l'énergie ............................................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>An7</td><td>Je suis capable de faire ce que je fais d'habitude............</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>An8</td><td>J'ai besoin de dormir dans la journée ............................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>An 12</td><td>Je suis trop fatigué(e) pour manger ............................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>An 14</td><td>J'ai besoin d'aide pour faire mes activités habituelles...</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>An 15</td><td>Je suis frustré(e) d'être trop fatigué(e) pour pouvoir faire ce que je veux....................................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>An 16</td><td>Je dois limiter mes activités sociales parce que je suis fatigué(e) ....................................................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr></table>

<table><thead><tr><th></th><th>Pas du tout</th><th>Un peu</th><th>Moyen-nement</th><th>Beau-coup</th><th>Énormé-ment</th></tr></thead><tbody><tr><td>1117</td><td>Je me sens épuisé(e) ....................................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>11 12</td><td>Je ressens une faiblesse générale................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>An1</td><td>Je suis sans énergie [lessivé(e)]................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>An2</td><td>Je me sens fatigué(e) ....................................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>An3</td><td>J'ai du mal à <u>commencer</u> les choses parce que je suis fatigué(e) ....................................................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>An4</td><td>J'ai du mal à <u>terminer</u> les choses parce que je suis fatigué(e)....................................................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>An5</td><td>J'ai de l'énergie ............................................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>An7</td><td>Je suis capable de faire ce que je fais d'habitude............</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>An8</td><td>J'ai besoin de dormir dans la journée ............................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>An 12</td><td>Je suis trop fatigué(e) pour manger ............................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>An 14</td><td>J'ai besoin d'aide pour faire mes activités habituelles...</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>An 15</td><td>Je suis frustré(e) d'être trop fatigué(e) pour pouvoir faire ce que je veux....................................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>An 16</td><td>Je dois limiter mes activités sociales parce que je suis fatigué(e) ....................................................................</td><td>0</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr></tbody></table>
Questionnaire de santé SF-36

1. Dans l'ensemble, pensez-vous que votre santé est : (entourez la bonne réponse)

<table><tr><td>Excellente</td><td>1</td></tr><tr><td>Très bonne</td><td>2</td></tr><tr><td>Bonne</td><td>3</td></tr><tr><td>Médiocre</td><td>4</td></tr><tr><td>Mauvaise</td><td>5</td></tr></table>

2. Par rapport à l'année dernière à la même époque, comment trouvez-vous votre état de santé en ce moment ? (entourez la réponse de votre choix)

<table><tr><td>Bien meilleur que l'an dernier</td><td>1</td></tr><tr><td>Plutôt meilleur</td><td>2</td></tr><tr><td>A peu près pareil</td><td>3</td></tr><tr><td>Plutôt moins bon</td><td>4</td></tr><tr><td>Beaucoup moins bon</td><td>5</td></tr></table>

3. Au cours de ces 4 dernières semaines, et en raison de votre état physique

(Entourez la réponse de votre choix, une par ligne)

<table><thead><tr><th></th><th>Oui</th><th>Non</th></tr></thead><tbody><tr><td>a. Avez-vous réduit le temps passé à votre travail ou à vos activités habituelles</td><td>1</td><td>2</td></tr><tr><td>b. Avez-vous accompli moins de choses que vous auriez souhaité ?</td><td>1</td><td>2</td></tr><tr><td>c. Avez-vous du arrêter de faire certaines choses ?</td><td>1</td><td>2</td></tr><tr><td>d. Avez-vous eu des difficultés à faire votre travail ou toute autre activité ? (par exemple, cela vous a demandé un effort supplémentaire)</td><td>1</td><td>2</td></tr></tbody></table>

4. Au cours de ces 4 dernières semaines, et en raison de votre état émotionnel (comme vous sentir triste, nerveux(se) ou déprimé(e))

(Entourez la réponse de votre choix, une par ligne)

<table><thead><tr><th></th><th>Oui</th><th>Non</th></tr></thead><tbody><tr><td>a. Avez-vous réduit le temps passé à votre travail ou à vos activités habituelles</td><td>1</td><td>2</td></tr><tr><td>b. Avez-vous accompli moins de choses que vous auriez souhaité ?</td><td>1</td><td>2</td></tr><tr><td>c. Avez-vous eu des difficultés à faire votre travail ou toute autre activité ? (par exemple, cela vous a demandé un effort supplémentaire)</td><td>1</td><td>2</td></tr></tbody></table>
5. Au cours de ces 4 dernières semaines dans quelle mesure votre état de santé, physique ou émotionnel, vous a-t-il gênée dans votre vie sociale et vos relations avec les autres, votre famille, vos connaissances

(Entourez la réponse de votre choix)

<table><tr><td>Pas du tout</td><td>1</td></tr><tr><td>Un petit peu</td><td>2</td></tr><tr><td>Moyennement</td><td>3</td></tr><tr><td>Beaucoup</td><td>4</td></tr><tr><td>Enormément</td><td>5</td></tr></table>

6. Au cours de ces 4 dernières semaines, quelle a été l'intensité de vos douleurs (physiques) ? (Entourez la réponse de votre choix)

<table><tr><td>Nulle</td><td>1</td></tr><tr><td>Très faible</td><td>2</td></tr><tr><td>Faible</td><td>3</td></tr><tr><td>Moyenne</td><td>4</td></tr><tr><td>Grande</td><td>5</td></tr><tr><td>Très grande</td><td>6</td></tr></table>

7. Au cours de ces 4 dernières semaines, dans quelle mesure vos douleurs physiques vous ont-elles limité(e) dans votre travail ou vos activités domestiques ? (Entourez la réponse de votre choix)

<table><tr><td>Pas du tout</td><td>1</td></tr><tr><td>Un petit peu</td><td>2</td></tr><tr><td>Moyennement</td><td>3</td></tr><tr><td>Beaucoup</td><td>4</td></tr><tr><td>Enormément</td><td>5</td></tr></table>

8. Au cours de ces 4 dernières semaines ; y a-t-il eu des moments où votre état de santé ou émotionnel, vous a gêné dans votre vie et vos relations avec les autres, votre famille, vos amis, vos connaissances ? (Entourez la réponse de votre choix)

<table><tr><td>En permanence</td><td>1</td></tr><tr><td>Une bonne partie du temps</td><td>2</td></tr><tr><td>De temps en temps</td><td>3</td></tr><tr><td>Rarement</td><td>4</td></tr><tr><td>Jamais</td><td>5</td></tr></table>
9. Voici une liste d'activités que vous pouvez avoir à faire dans votre vie de tous les jours. Pour chacune d'entre elles indiquez si vous êtes limit(é) en raison de votre état de santé actuel. (Entourez la réponse de votre choix, une par ligne)

<table><thead><tr><th>Liste d'activités</th><th>Oui, beaucoup limité(e)</th><th>Oui, un peu limité(e)</th><th>Non, pas du tout limité(e)</th></tr></thead><tbody><tr><td>a. Efforts physiques importants tels que courir, soulever un objet lourd, faire du sport</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td></tr><tr><td>b. Efforts physiques modérés tels que déplacer une table, passer l'aspirateur, jouer aux boules</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td></tr><tr><td>c. Soulever et porter des courses</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td></tr><tr><td>d. Monter plusieurs étages par l'escalier</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td></tr><tr><td>e. Monter un étage par escalier</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td></tr><tr><td>f. se pencher en avant, se mettre à genoux, s'accroupir</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td></tr><tr><td>g. Marcher plus d'un km à pied</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td></tr><tr><td>h. Marcher plusieurs centaines de mètres</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td></tr><tr><td>i. Marcher une centaine de mètres</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td></tr><tr><td>j. Prendre un bain, une douche ou s'habiller</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td></tr></tbody></table>

10. Les questions qui suivent portent sur comment vous vous êtes senti(e) au cours de ces 4 dernières semaines. Pour chaque question, veuillez indiquer la réponse qui vous semble la plus appropriée. Au cours de ces 4 dernières semaines, y a-t-il eu des moments où :
(Entourez la réponse de votre choix, une par ligne)

<table><thead><tr><th>Liste d'activités</th><th>En permanence</th><th>Très souvent</th><th>Souvent</th><th>Quelques fois</th><th>Rarement</th><th>Jamais</th></tr></thead><tbody><tr><td>a. vous vous êtes senti(e) dynamique ?</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td><td>5</td><td>6</td></tr><tr><td>b. vous vous êtes senti(e) très nerveux(se) ?</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td><td>5</td><td>6</td></tr><tr><td>c. Vous vous êtes senti(e) si découragé(e) que rien ne pouvait vous remonter le moral</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td><td>5</td><td>6</td></tr><tr><td>d. vous vous êtes senti(e) calme et détendu(e) ?</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td><td>5</td><td>6</td></tr><tr><td>e. vous vous êtes senti(e) débordant(e) d'énergie?</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td><td>5</td><td>6</td></tr><tr><td>f. vous vous êtes senti(e) triste et abattu(e) ?</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td><td>5</td><td>6</td></tr><tr><td>g. vous vous êtes senti(e) épuisé(e) ?</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td><td>5</td><td>6</td></tr><tr><td>h. vous vous êtes senti(e) heureux(e)</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td><td>5</td><td>6</td></tr><tr><td>i. vous vous êtes senti(e) fatigué(e) ?</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td><td>5</td><td>6</td></tr></tbody></table>
## 1.6. EQ 5D5L

Pour chaque rubrique, veuillez cocher UNE case, celle qui décrit le mieux votre santé AUJOURD'HUI.

### MOBILITÉ

Je n'ai aucun problème pour me déplacer à pied ☐

J'ai des problèmes légers pour me déplacer à pied ☐

J'ai des problèmes modérés pour me déplacer à pied ☐

J'ai des problèmes sévères pour me déplacer à pied ☐

Je suis incapable de me déplacer à pied ☐

### AUTONOMIE DE LA PERSONNE

Je n'ai aucun problème pour me laver ou m'habiller tout(e) seul(e) ☐

J'ai des problèmes légers pour me laver ou m'habiller tout(e) seul(e) ☐

J'ai des problèmes modérés pour me laver ou m'habiller tout(e) seul(e) ☐

J'ai des problèmes sévères pour me laver ou m'habiller tout(e) seul(e) ☐

Je suis incapable de me laver ou de m'habiller tout(e) seul(e) ☐

### ACTIVITÉS COURANTES (exemples: travail, études, travaux domestiques, activités familiales ou loisirs)

Je n'ai aucun problème pour accomplir mes activités courantes ☐

J'ai des problèmes légers pour accomplir mes activités courantes ☐

J'ai des problèmes modérés pour accomplir mes activités courantes ☐

J'ai des problèmes sévères pour accomplir mes activités courantes ☐

Je suis incapable d'accomplir mes activités courantes ☐

### DOULEURS / INCONFORT

Je n'ai ni douleur ni inconfort ☐

J'ai des douleurs ou un inconfort léger(ères) ☐

J'ai des douleurs ou un inconfort modéré(es) ☐

J'ai des douleurs ou un inconfort sévère(s) ☐

J'ai des douleurs ou un inconfort extrême(s) ☐

### ANXIÉTÉ / DÉPRESSION

Je ne suis ni anxieux(se) ni déprimé(e) ☐

Je suis légèrement anxieux(se) ou déprimé(e) ☐

Je suis modérément anxieux(se) ou déprimé(e) ☐

Je suis sévèrement anxieux(se) ou déprimé(e) ☐

Je suis extrêmement anxieux(se) ou déprimé(e) ☐
<figure><img src="image_26.png" /></figure>

* Nous aimerions savoir dans quelle mesure votre santé est bonne ou mauvaise AUJOURD'HUI.

* Cette échelle est numérotée de 0 à 100.

* 100 correspond à la **meilleure** santé que vous puissiez imaginer.
  0 correspond à la **pire** santé que vous puissiez imaginer.

* Veuillez faire un X sur l'échelle afin d'indiquer votre état de santé AUJOURD'HUI.

* Maintenant, veuillez noter dans la case ci-dessous le chiffre que vous avez coché sur l'échelle.

VOTRE SANTÉ AUJOURD'HUI =
## 2. Radiographies

### 2.1. Fracture diaphysaire fémorale droite chronique depuis 2013 (décembre 2022) chez une patiente XLH

<figure><img src="image_27.png" /></figure>
<figure><img src="image_28.png" /><figcaption>2.2. Stigmates d'ostéotomie fémorale gauche et fracture fibula gauche (décembre 2022) chez le même patient atteint d'XLH.</figcaption></figure>
2.3. Enclouage complet des membres inférieurs chez le plus jeune des patients XLH
(38 ans), avec fracture bilatéral diaphyse fémoral

<figure><img src="image_29.png" /></figure>
2.4. Panoramiques dentaires d'une patiente édentée et du patient le plus jeune avec granulomes apicaux

<figure><img src="image_30.png" /></figure>
2.5. Scanner d'une fracture spontanée de la diaphyse fémorale gauche (strie de Looser-Milkman)

<figure><img src="image_31.png" /></figure>