# Place de l'Evrenzo dans la prise en charge de l'anémie de l'insuffisance rénale chronique

Hind Hedir

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Hind Hedir. Place de l'Evrenzo dans la prise en charge de l'anémie de l'insuffisance rénale chronique. Sciences pharmaceutiques. 2024. dumas-04604708

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# Place de l'Evrenzo dans la prise en charge de l'anémie de l'insuffisance rénale chronique

Hind Hedir

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THESE D'EXERCICE
POUR LE
DIPLÔME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement le 29 Mars 2024

Par Hind HEDIR

Place de l'Evrenzo dans la prise en charge de l'anémie de l'insuffisance rénale chronique

JURY

**Président du Jury** : Sophie LIABEUF-ESTEBANEZ, Professeure des Universités, Praticienne Hospitalière

**Directeur de thèse** : Saïd KAMEL, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier

**Membres du jury** : Adelaïde MENAGER, Pharmacienne titulaire d'officine
THESE D'EXERCICE
POUR LE
DIPLÔME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement le 29 Mars 2024

Par Hind HEDIR

Place de l'Evrenzo dans la prise en charge de l'anémie de l'insuffisance rénale chronique

JURY

Président du Jury : Sophie LIABEUF-ESTEBANEZ, Professeure des Universités, Praticienne Hospitalière

Directeur de thèse : Saïd KAMEL, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier

Membres du jury : Adelaïde MENAGER, Pharmacienne titulaire d'officine
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UFR de Pharmacie

2024

N°

THESE D'EXERCICE
POUR LE
DIPLÔME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement le 29 Mars 2024

Par Hind HEDIR

Place de l'Evrenzo dans la prise en charge de
l'anémie de l'insuffisance rénale chronique

JURY

Présidente du Jury : Sophie LIABEUF-ESTEBANEZ, Professeure des Universités Praticienne Hospitalière

Directeur de thèse : Saïd KAMEL, Professeur des Universités Praticien Hospitalier

Membres du jury : Adelaïde MENAGER, Pharmacienne titulaire d'officine
UFR de Pharmacie

2024

N°

THESE D'EXERCICE
POUR LE
DIPLÔME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement le 29 Mars 2024

Par Hind HEDIR

Place de l'Evrenzo dans la prise en charge de
l'anémie de l'insuffisance rénale chronique

JURY

Présidente du Jury : Sophie LIABEUF-ESTEBANEZ, Professeure des Universités Praticienne Hospitalière

Directeur de thèse : Saïd KAMEL, Professeur des Universités Praticien Hospitalier

Membres du jury : Adelaïde MENAGER, Pharmacienne titulaire d'officine
## Remerciements :

Je remercie la Professeure Sophie LIABEUF-ESTEBANEZ d'être la présidente de cette thèse et d'avoir accepté ma demande. C'est un honneur pour moi d'avoir votre présence dans mon jury en tant que présidente de cette thèse.

Je remercie le Professeur Saïd KAMEL d'être directeur de cette thèse, de m'avoir guidé, de m'avoir aidé à la rédaction, et d'avoir corrigé cette thèse. Je tiens à vous exprimer ma reconnaissance sincère pour votre soutien ainsi que votre expertise dans la rédaction de celle-ci. Je vous remercie infiniment.

Je remercie la Docteure Adelaïde MENAGER d'avoir accepté de faire partie du jury de cette thèse et de m'avoir accueilli dans votre officine pour effectuer mon stage de 6ᵉ année.

Je remercie ma mère et mon père, de m'avoir toujours soutenu durant toutes ces années d'études, pour tous les sacrifices que vous avez fait pour moi.

Je remercie mes amis proches et lointains qui m'ont aidé durant toutes les études.

Je remercie toutes les personnes que j'ai rencontrées durant ma vie scolaire et professionnelle qui m'ont apporté leur soutien.
## Remerciements :

Je remercie la Professeure Sophie LIABEUF-ESTEBANEZ d'être la présidente de cette thèse et d'avoir accepté ma demande. C'est un honneur pour moi d'avoir votre présence dans mon jury en tant que présidente de cette thèse.

Je remercie le Professeur Saïd KAMEL d'être directeur de cette thèse, de m'avoir guidé, de m'avoir aidé à la rédaction, et d'avoir corrigé cette thèse. Je tiens à vous exprimer ma reconnaissance sincère pour votre soutien ainsi que votre expertise dans la rédaction de celle-ci. Je vous remercie infiniment.

Je remercie la Docteure Adelaïde MENAGER d'avoir accepté de faire partie du jury de cette thèse et de m'avoir accueilli dans votre officine pour effectuer mon stage de 6ᵉ année.

Je remercie ma mère et mon père, de m'avoir toujours soutenu durant toutes ces années d'études, pour tous les sacrifices que vous avez fait pour moi.

Je remercie mes amis proches et lointains qui m'ont aidé durant toutes les études.

Je remercie toutes les personnes que j'ai rencontrées durant ma vie scolaire et professionnelle qui m'ont apporté leur soutien.
Table des matières

Introduction.................................................................................. 1

I. L'anémie liée à l'insuffisance rénale chronique.................. 2

A. L'insuffisance rénale chronique .................................................. 2

1. Épidémiologie et coût .................................................................... 2

2. Physiopathologie et signes cliniques .................................................. 4

3. Stades.................................................................................................... 9

4. Facteurs de risque et dépistage...................................................... 10

5. Diagnostic et évaluation du risque de progression ............................ 11

6. Suivi clinique et biologique ............................................................ 12

7. Principe de l'adaptation posologique des médicaments.................... 14

B. L'anémie liée à l'insuffisance rénale chronique.................. 15

1. Épidémiologie .................................................................................. 16

2. Physiopathologie.................................................................................. 16

3. Manifestations cliniques, diagnostic et dépistage .................................. 23

4. Complications de l'anémie.................................................................... 25

II. Les traitements de l'anémie liée à l'insuffisance rénale chronique........ 26

A. Recommandations des traitements de l'anémie rénale ................ 26

B. Les transfusions sanguines ............................................................ 27

C. Les agents stimulant l'érythropoïèse (ASE).................................. 28

1. Mécanisme d'action et voie d'administration .................................... 28

2. Principaux médicaments .................................................................... 28

3. Effets indésirables................................................................................ 30

4. Interactions médicamenteuses et contre-indications ............................ 31

5. Précautions d'emploi ............................................................................ 31

III. Alternative aux ASE : Evrenzo® : Roxadustat : nouveau principe actif. 32

A. Généralités.................................................................................. 32

1. Identité chimique et voie d'administration........................................ 32

2. Posologie et surveillance biologique .................................................. 33

3. Mécanisme d'action ............................................................................ 35

4. Interactions médicamenteuses et contre-indications ............................ 37

5. Précautions d'emploi ............................................................................ 38

B. Études pharmacocinétiques.......................................................... 38

1. ADME (Absorption, Distribution, Métabolisme, Élimination)................ 38

2. Populations particulières.................................................................... 39

C. Études précliniques ........................................................................ 39

D. Études cliniques chez les patients non dialysés ................................ 41

E. Études cliniques chez les patients dialysés.................................... 49

1. Méthodes.................................................................................................. 49

2. Résultats cliniques................................................................................ 51

F. Études cliniques des effets indésirables........................................ 58

1. Durée d'exposition aux traitements et taux d'incidence ........................ 58

2. Effets indésirables (EI) fréquents...................................................... 60

3. Effets indésirables (EI) graves............................................................ 61

4. Synthèse des effets indésirables (EI)................................................ 62

G. Surveillance post-commercialisation................................................ 65
Table des matières

<table><tr><td>Introduction</td><td>1</td></tr></table>

<table><tr><td>I. L'anémie liée à l'insuffisance rénale chronique</td><td>2</td></tr></table>

<table><tr><td>A. L'insuffisance rénale chronique</td><td>2</td></tr></table>

<table><tr><td>1. Épidémiologie et coût</td><td>2</td></tr></table>

<table><tr><td>2. Physiopathologie et signes cliniques</td><td>4</td></tr></table>

<table><tr><td>3. Stades</td><td>9</td></tr></table>

<table><tr><td>4. Facteurs de risque et dépistage</td><td>10</td></tr></table>

<table><tr><td>5. Diagnostic et évaluation du risque de progression</td><td>11</td></tr></table>

<table><tr><td>6. Suivi clinique et biologique</td><td>12</td></tr></table>

<table><tr><td>7. Principe de l'adaptation posologique des médicaments</td><td>14</td></tr></table>

<table><tr><td>B. L'anémie liée à l'insuffisance rénale chronique</td><td>15</td></tr></table>

<table><tr><td>1. Épidémiologie</td><td>16</td></tr></table>

<table><tr><td>2. Physiopathologie</td><td>16</td></tr></table>

<table><tr><td>3. Manifestations cliniques, diagnostic et dépistage</td><td>23</td></tr></table>

<table><tr><td>4. Complications de l'anémie</td><td>25</td></tr></table>

<table><tr><td>II. Les traitements de l'anémie liée à l'insuffisance rénale chronique</td><td>26</td></tr></table>

<table><tr><td>A. Recommandations des traitements de l'anémie rénale</td><td>26</td></tr></table>

<table><tr><td>B. Les transfusions sanguines</td><td>27</td></tr></table>

<table><tr><td>C. Les agents stimulant l'érythropoïèse (ASE)</td><td>28</td></tr></table>

<table><tr><td>1. Mécanisme d'action et voie d'administration</td><td>28</td></tr></table>

<table><tr><td>2. Principaux médicaments</td><td>28</td></tr></table>

<table><tr><td>3. Effets indésirables</td><td>30</td></tr></table>

<table><tr><td>4. Interactions médicamenteuses et contre-indications</td><td>31</td></tr></table>

<table><tr><td>5. Précautions d'emploi</td><td>31</td></tr></table>

<table><tr><td>III. Alternative aux ASE : Evrenzo® : Roxadustat : nouveau principe actif</td><td>32</td></tr></table>

<table><tr><td>A. Généralités</td><td>32</td></tr></table>

<table><tr><td>1. Identité chimique et voie d'administration</td><td>32</td></tr></table>

<table><tr><td>2. Posologie et surveillance biologique</td><td>33</td></tr></table>

<table><tr><td>3. Mécanisme d'action</td><td>35</td></tr></table>

<table><tr><td>4. Interactions médicamenteuses et contre-indications</td><td>37</td></tr></table>

<table><tr><td>5. Précautions d'emploi</td><td>38</td></tr></table>

<table><tr><td>B. Études pharmacocinétiques</td><td>38</td></tr></table>

<table><tr><td>1. ADME (Absorption, Distribution, Métabolisme, Élimination)</td><td>38</td></tr></table>

<table><tr><td>2. Populations particulières</td><td>39</td></tr></table>

<table><tr><td>C. Études précliniques</td><td>39</td></tr></table>

<table><tr><td>D. Études cliniques chez les patients non dialysés</td><td>41</td></tr></table>

<table><tr><td>E. Études cliniques chez les patients dialysés</td><td>49</td></tr></table>

<table><tr><td>1. Méthodes</td><td>49</td></tr></table>

<table><tr><td>2. Résultats cliniques</td><td>51</td></tr></table>

<table><tr><td>F. Études cliniques des effets indésirables</td><td>58</td></tr></table>

<table><tr><td>1. Durée d'exposition aux traitements et taux d'incidence</td><td>58</td></tr></table>

<table><tr><td>2. Effets indésirables (EI) fréquents</td><td>60</td></tr></table>

<table><tr><td>3. Effets indésirables (EI) graves</td><td>61</td></tr></table>

<table><tr><td>4. Synthèse des effets indésirables (EI)</td><td>62</td></tr></table>

<table><tr><td>G. Surveillance post-commercialisation</td><td>65</td></tr></table>
IV. Conseils à l'officine pour la prise en charge de l'anémie de l'insuffisance rénale chronique..................................................................................66

A. Liés à l'insuffisance rénale chronique..................................................................................66

B. Liés à l'anémie ..................................................................................................................73

C. Liés à la prise d'ASE........................................................................................................76

D. Liés à la prise d'Evrenzo ....................................................................................................77

Conclusion ........................................................................................................................................79

Références bibliographiques : ....................................................................................................81

Annexes : ........................................................................................................................................88
IV. Conseils à l'officine pour la prise en charge de l'anémie de l'insuffisance rénale chronique..................................................................................66

A. Liés à l'insuffisance rénale chronique..................................................................................66

B. Liés à l'anémie ..................................................................................................................73

C. Liés à la prise d'ASE........................................................................................................76

D. Liés à la prise d'Evrenzo ....................................................................................................77

Conclusion ................................................................................................................................................79

Références bibliographiques : ........................................................................................................81

Annexes : ................................................................................................................................................88
## Liste des figures :

<table><tr><td>Figure 1. Incidence de l'insuffisance rénale terminale par âge et par sexe. [6]</td><td>3</td></tr><tr><td>Figure 2. Processus de formation de l'urine. [9]</td><td>5</td></tr><tr><td>Figure 3. Système Rénine – Angiotensine – Aldostérone [11]</td><td>6</td></tr><tr><td>Figure 4. Formule CKD-EPI [4]</td><td>11</td></tr><tr><td>Figure 5. Principales étapes du développement de l'hématopoïèse [23]</td><td>17</td></tr><tr><td>Figure 6. Régulation de la sécrétion d'EPO [24]</td><td>18</td></tr><tr><td>Figure 7. Mécanisme contribuant à l'atteinte CV de l'urémie chronique [14]</td><td>20</td></tr><tr><td>Figure 8. Inhibition de la transcription du gène de l'EPO par l'IS [28]</td><td>21</td></tr><tr><td>Figure 9. Structures de l'Hémoglobine et de l'Hème [32]</td><td>22</td></tr><tr><td>Figure 10. Structure chimique du roxadustat [45]</td><td>32</td></tr><tr><td>Figure 11. Mécanisme d'action de la prolyl-hydroxylase (PHD) [54]</td><td>36</td></tr><tr><td>Figure 12. Résultats de la variation l'Hb (g/dL) en fonction du temps au cours de l'étude « ALPS ». [56]</td><td>44</td></tr><tr><td>Figure 13. Abstract de l'étude I : « ALPS » [56]</td><td>44</td></tr><tr><td>Figure 14. Résultats de la variation de l'Hb (g/dL) en fonction du temps (a) et pourcentage de patients ayant une réponse à l'Hb en fonction du temps (b) au cours de l'étude « ANDES » [57]</td><td>45</td></tr><tr><td>Figure 15. Abstract de l'étude II : « ANDES » [57]</td><td>45</td></tr><tr><td>Figure 16. Résultats de la variation de l'Hb (g/dL) par rapport à la valeur initiale (a) et le pourcentage de patients présentant une réponse à l'Hb en fonction du temps (b) au cours de l'étude « OLYMPUS » [58]</td><td>46</td></tr><tr><td>Figure 17. Abstract de l'étude III : « OLYMPUS » [58]</td><td>47</td></tr><tr><td>Figure 18. Synthèse de l'étude « DOLOMITES » [59]</td><td>48</td></tr><tr><td>Figure 19. Concentrations moyennes de l'Hb (g/dL) en fonction du temps au cours de l'étude « PYRENEES » [60]</td><td>52</td></tr><tr><td>Figure 20. Résultats de la variation de l'Hb (g/dL) en fonction du temps (a) et pourcentage de patient ayant reçu une transfusion de GR (b) au cours de l'étude « SIERRAS » [61]</td><td>53</td></tr><tr><td>Figure 21. Abstract l'étude « SIERRAS » [61]</td><td>54</td></tr><tr><td>Figure 22. Résultats de la variation de l'Hb (g/dL) en fonction du temps au cours de l'étude « ROCKIES » [62]</td><td>54</td></tr><tr><td>Figure 23. Abstract de l'étude « ROCKIES » [62]</td><td>55</td></tr><tr><td>Figure 24. Résultats de la variation de l'Hb (g/dL) en fonction du temps (a) et le pourcentage de patients ayant une réponse de l'Hb en fonction du temps (b) au cours de l'étude « HIMALAYAS » [63]</td><td>56</td></tr><tr><td>Figure 25. Abstract de l'étude « HIMALAYAS » [63]</td><td>58</td></tr><tr><td>Figure 26. Traitements antiviraux disponibles en France contre le VHC [65]</td><td>63</td></tr><tr><td>Figure 27. Médicament sous surveillance renforcée [70]</td><td>65</td></tr><tr><td>Figure 28. Fistule artérioveineuse (FAV) [87]</td><td>73</td></tr></table>
## Liste des figures :

<table><tr><td>Figure 1. Incidence de l'insuffisance rénale terminale par âge et par sexe. [6]</td><td>3</td></tr><tr><td>Figure 2. Processus de formation de l'urine. [9]</td><td>5</td></tr><tr><td>Figure 3. Système Rénine – Angiotensine – Aldostérone [11]</td><td>6</td></tr><tr><td>Figure 4. Formule CKD-EPI [4]</td><td>11</td></tr><tr><td>Figure 5. Principales étapes du développement de l'hématopoïèse [23]</td><td>17</td></tr><tr><td>Figure 6. Régulation de la sécrétion d'EPO [24]</td><td>18</td></tr><tr><td>Figure 7. Mécanisme contribuant à l'atteinte CV de l'urémie chronique [14]</td><td>20</td></tr><tr><td>Figure 8. Inhibition de la transcription du gène de l'EPO par l'IS [28]</td><td>21</td></tr><tr><td>Figure 9. Structures de l'Hémoglobine et de l'Hème [32]</td><td>22</td></tr><tr><td>Figure 10. Structure chimique du roxadustat [45]</td><td>32</td></tr><tr><td>Figure 11. Mécanisme d'action de la prolyl-hydroxylase (PHD) [54]</td><td>36</td></tr><tr><td>Figure 12. Résultats de la variation l'Hb (g/dL) en fonction du temps au cours de l'étude « ALPS ». [56]</td><td>44</td></tr><tr><td>Figure 13. Abstract de l'étude I : « ALPS » [56]</td><td>44</td></tr><tr><td>Figure 14. Résultats de la variation de l'Hb (g/dL) en fonction du temps (a) et pourcentage de patients ayant une réponse à l'Hb en fonction du temps (b) au cours de l'étude « ANDES » [57]</td><td>45</td></tr><tr><td>Figure 15. Abstract de l'étude II : « ANDES » [57]</td><td>45</td></tr><tr><td>Figure 16. Résultats de la variation de l'Hb (g/dL) par rapport à la valeur initiale (a) et le pourcentage de patients présentant une réponse à l'Hb en fonction du temps (b) au cours de l'étude « OLYMPUS » [58]</td><td>46</td></tr><tr><td>Figure 17. Abstract de l'étude III : « OLYMPUS » [58]</td><td>47</td></tr><tr><td>Figure 18. Synthèse de l'étude « DOLOMITES » [59]</td><td>48</td></tr><tr><td>Figure 19. Concentrations moyennes de l'Hb (g/dL) en fonction du temps au cours de l'étude « PYRENEES » [60]</td><td>52</td></tr><tr><td>Figure 20. Résultats de la variation de l'Hb (g/dL) en fonction du temps (a) et pourcentage de patient ayant reçu une transfusion de GR (b) au cours de l'étude « SIERRAS » [61]</td><td>53</td></tr><tr><td>Figure 21. Abstract l'étude « SIERRAS » [61]</td><td>54</td></tr><tr><td>Figure 22. Résultats de la variation de l'Hb (g/dL) en fonction du temps au cours de l'étude « ROCKIES » [62]</td><td>54</td></tr><tr><td>Figure 23. Abstract de l'étude « ROCKIES » [62]</td><td>55</td></tr><tr><td>Figure 24. Résultats de la variation de l'Hb (g/dL) en fonction du temps (a) et le pourcentage de patients ayant une réponse de l'Hb en fonction du temps (b) au cours de l'étude « HIMALAYAS » [63]</td><td>56</td></tr><tr><td>Figure 25. Abstract de l'étude « HIMALAYAS » [63]</td><td>58</td></tr><tr><td>Figure 26. Traitements antiviraux disponibles en France contre le VHC [65]</td><td>63</td></tr><tr><td>Figure 27. Médicament sous surveillance renforcée [70]</td><td>65</td></tr><tr><td>Figure 28. Fistule artérioveineuse (FAV) [87]</td><td>73</td></tr></table>
## Liste des tableaux :

<table><tr><td>Tableau I. Comparaison entre les compositions du plasma et de l'urine [10]</td><td>5</td></tr><tr><td>Tableau II. Dysfonctionnements des fonctions excrétrices et endocriniennes dus à l'IRC</td><td>7</td></tr><tr><td>Tableau III. Conséquences biologiques et cliniques de l'IRC [14]</td><td>8</td></tr><tr><td>Tableau IV. Classification des stades de l'IRC en fonction de la valeur du DFG [4]</td><td>10</td></tr><tr><td>Tableau V. Résumé du suivi clinique et biologique minimal de la MRC avant épuration extra rénale (EER) [4]</td><td>13</td></tr><tr><td>Tableau VI. Statut de l'anémie selon les recommandations internationales et européennes. [19] [20]</td><td>15</td></tr><tr><td>Tableau VII. Niveaux de carence en fer dans l'anémie martiale [23]</td><td>23</td></tr><tr><td>Tableau VIII. Complications de l'anémie</td><td>25</td></tr><tr><td>Tableau IX. Posologie des ASE en phase de correction du traitement d'une anémie symptomatique due à l'IRC chez l'adulte [34]</td><td>29</td></tr><tr><td>Tableau X. Posologies des ASE en phase d'entretien du traitement d'une anémie symptomatique due à l'IRC chez l'adulte [34]</td><td>29</td></tr><tr><td>Tableau XI. Dose initiale du roxadustat suivant la dose précédente d'ASE du patient</td><td>33</td></tr><tr><td>Tableau XII. Règles d'adaptation posologique du roxadustat en fonction du taux d'hémoglobine au cours des quatre semaines précédentes.</td><td>34</td></tr><tr><td>Tableau XIII. Principales caractéristiques des études I « ALPS », II « ANDES » et III « OLYMPUS » [56] [57] [58]</td><td>41</td></tr><tr><td>Tableau XIV. Principales caractéristiques de l'étude IV « DOLOMITES » [59]</td><td>42</td></tr><tr><td>Tableau XV. Principales caractéristiques des études V « PYRENEES », VI « SIERRAS » et VII « ROCKIES » [60] [61] [62]</td><td>49</td></tr><tr><td>Tableau XVI. Principales caractéristiques des études VIII « HIMALAYAS » [63]</td><td>51</td></tr><tr><td>Tableau XVII. Résumé des données d'exposition chez les patients non dialysés [44]</td><td>59</td></tr><tr><td>Tableau XVIII. Résumé des données d'exposition chez les patients dialysés [44]</td><td>59</td></tr><tr><td>Tableau XIX. Posologies du paracétamol lors d'IR [74]</td><td>67</td></tr><tr><td>Tableau XX. Simplification de la vaccination [84]</td><td>72</td></tr><tr><td>Tableau XXI. Dialyse péritonéale et hémodialyse [85]</td><td>72</td></tr><tr><td>Tableau XXII. Résumé des sels de fer par voie orale à l'officine [89]</td><td>74</td></tr><tr><td>Tableau XXIII. Résumé des sels de fers injectables [90] [91]</td><td>74</td></tr></table>
## Liste des tableaux :

<table><tr><td>Tableau I. Comparaison entre les compositions du plasma et de l'urine [10]</td><td>5</td></tr><tr><td>Tableau II. Dysfonctionnements des fonctions excrétrices et endocriniennes dus à l'IRC</td><td>7</td></tr><tr><td>Tableau III. Conséquences biologiques et cliniques de l'IRC [14]</td><td>8</td></tr><tr><td>Tableau IV. Classification des stades de l'IRC en fonction de la valeur du DFG [4]</td><td>10</td></tr><tr><td>Tableau V. Résumé du suivi clinique et biologique minimal de la MRC avant épuration extra rénale (EER) [4]</td><td>13</td></tr><tr><td>Tableau VI. Statut de l'anémie selon les recommandations internationales et européennes. [19] [20]</td><td>15</td></tr><tr><td>Tableau VII. Niveaux de carence en fer dans l'anémie martiale [23]</td><td>23</td></tr><tr><td>Tableau VIII. Complications de l'anémie</td><td>25</td></tr><tr><td>Tableau IX. Posologie des ASE en phase de correction du traitement d'une anémie symptomatique due à l'IRC chez l'adulte [34]</td><td>29</td></tr><tr><td>Tableau X. Posologies des ASE en phase d'entretien du traitement d'une anémie symptomatique due à l'IRC chez l'adulte [34]</td><td>29</td></tr><tr><td>Tableau XI. Dose initiale du roxadustat suivant la dose précédente d'ASE du patient</td><td>33</td></tr><tr><td>Tableau XII. Règles d'adaptation posologique du roxadustat en fonction du taux d'hémoglobine au cours des quatre semaines précédentes</td><td>34</td></tr><tr><td>Tableau XIII. Principales caractéristiques des études I « ALPS », II « ANDES » et III « OLYMPUS » [56] [57] [58]</td><td>41</td></tr><tr><td>Tableau XIV. Principales caractéristiques de l'étude IV « DOLOMITES » [59]</td><td>42</td></tr><tr><td>Tableau XV. Principales caractéristiques des études V « PYRENEES », VI « SIERRAS » et VII « ROCKIES » [60] [61] [62]</td><td>49</td></tr><tr><td>Tableau XVI. Principales caractéristiques des études VIII « HIMALAYAS » [63]</td><td>51</td></tr><tr><td>Tableau XVII. Résumé des données d'exposition chez les patients non dialysés [44]</td><td>59</td></tr><tr><td>Tableau XVIII. Résumé des données d'exposition chez les patients dialysés [44]</td><td>59</td></tr><tr><td>Tableau XIX. Posologies du paracétamol lors d'IR [74]</td><td>67</td></tr><tr><td>Tableau XX. Simplification de la vaccination [84]</td><td>72</td></tr><tr><td>Tableau XXI. Dialyse péritonéale et hémodialyse [85]</td><td>72</td></tr><tr><td>Tableau XXII. Résumé des sels de fer par voie orale à l'officine [89]</td><td>74</td></tr><tr><td>Tableau XXIII. Résumé des sels de fers injectables [90] [91]</td><td>74</td></tr></table>
## Liste des abréviations :

- AAD : Antiviraux à action directe

- ADME : Administration, distribution, métabolisme, élimination

- AhR : Aryl hydrocarbon receptor

- AINS : Anti inflammatoire non stéroïdien

- ALD : Affection longue durée

- AMM : Autorisation de mise sur le marché

- ARI : Administration répétée intermittente

- ARS : Agence régionale de santé

- ASC : Aire sous la courbe de la concentration plasmatique du médicament

- ASE : Agents stimulants l'érythropoïèse

- BFU-E : Burst forming unit-erythroid

- CAT : Conduite à tenir

- CCMH : Concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine

- CESPHARM : Comité d'éducation sanitaire et sociale de la pharmacie Française

- CFU-E : Colony forming unit-erythroid

- CHMP : Comité des médicaments à usage humain

- CKD-EPI : Chronic kidney disease epidemiology collaboration

- CMAX : Concentrations plasmatiques maximales

- CNAM : Caisse nationale de l'assurance maladie

- CNO : Compléments nutritionnels oraux

- CNOP : Conseil national de l'ordre des pharmaciens

- CSH : Cellules souches hématopoïétiques

- CST : Coefficient de saturation de la transferrine

- CV : Cardiovasculaire

- DADFMS : Denrée alimentaire destinées à des fins médicales spéciales

- DEG : Dermatite exfoliative généralisée

- DFG : Débit de filtration glomérulaire

- DHMR : Dose humaine maximale recommandée

- DPE : Dénutrition protéino-énergétique

- DSEIO : Dose sans effet indésirable observé

- EER : Épuration extra rénale

- EIG : Effets indésirables graves

- EMA : Agence européenne des médicaments
## Liste des abréviations :

- AAD : Antiviraux à action directe

- ADME : Administration, distribution, métabolisme, élimination

- AhR : Aryl hydrocarbon receptor

- AINS : Anti inflammatoire non stéroïdien

- ALD : Affection longue durée

- AMM : Autorisation de mise sur le marché

- ARI : Administration répétée intermittente

- ARS : Agence régionale de santé

- ASC : Aire sous la courbe de la concentration plasmatique du médicament

- ASE : Agents stimulants l'érythropoïèse

- BFU-E : Burst forming unit-erythroid

- CAT : Conduite à tenir

- CCMH : Concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine

- CESPHARM : Comité d'éducation sanitaire et sociale de la pharmacie Française

- CFU-E : Colony forming unit-erythroid

- CHMP : Comité des médicaments à usage humain

- CKD-EPI : Chronic kidney disease epidemiology collaboration

- CMAX : Concentrations plasmatiques maximales

- CNAM : Caisse nationale de l'assurance maladie

- CNO : Compléments nutritionnels oraux

- CNOP : Conseil national de l'ordre des pharmaciens

- CSH : Cellules souches hématopoïétiques

- CST : Coefficient de saturation de la transferrine

- CV : Cardiovasculaire

- DADFMS : Denrée alimentaire destinées à des fins médicales spéciales

- DEG : Dermatite exfoliative généralisée

- DFG : Débit de filtration glomérulaire

- DHMR : Dose humaine maximale recommandée

- DPE : Dénutrition protéino-énergétique

- DSEIO : Dose sans effet indésirable observé

- EER : Épuration extra rénale

- EIG : Effets indésirables graves

- EMA : Agence européenne des médicaments
- EPO : Érythropoïétine

- EPO-R : Récepteur de l'érythropoïétine

- ERBP : European renal best practice

- ET A : Et autres

- ETP : Éducation thérapeutique du patient

- FAV : Fistule artérioveineuse

- FDA : Food drug administration

- FDR : Facteur de risque

- GB : Globule blanc

- GPR : Guide de prescription et rein

- GR : Globule rouge

- HAS : Haute autorité de santé

- HB : Hémoglobine

- HIF : Hypoxia inductible factors

- HRE : Hypoxia response element

- HTLV-I : Human T lymphotropic virus I et II

- HUVEC : Human umbilical vein endothelial cells

- HVG : Hypertrophie ventriculaire gauche

- IC : Insuffisance cardiaque

- IP : Infection à pneumocoque

- IR : Insuffisance rénale

- IRA : Insuffisance rénale aigue

- IRC : Insuffisance rénale chronique

- IS : Sulfate d'indoxyle

- KDIGO : Kidney disease improving global outcome

- K/DOQI : Kidney disease outcomes quality initiative

- KFRE : Kidney failure risk equation

- MEC : Matrice extra cellulaire

- MRC : Maladie rénale chronique

- NDD : Patients non dialysés

- NFS : Numération formule sanguine

- OMS : Organisation mondiale de la santé

- PA : Patient-année

- PCS : Sulfate de p-crésyle

- PEC : Prise en charge
- EPO : Érythropoïétine

- EPO-R : Récepteur de l'érythropoïétine

- ERBP : European renal best practice

- ET A : Et autres

- ETP : Éducation thérapeutique du patient

- FAV : Fistule artérioveineuse

- FDA : Food drug administration

- FDR : Facteur de risque

- GB : Globule blanc

- GPR : Guide de prescription et rein

- GR : Globule rouge

- HAS : Haute autorité de santé

- HB : Hémoglobine

- HIF : Hypoxia inductible factors

- HRE : Hypoxia response element

- HTLV-I : Human T lymphotropic virus I et II

- HUVEC : Human umbilical vein endothelial cells

- HVG : Hypertrophie ventriculaire gauche

- IC : Insuffisance cardiaque

- IP : Infection à pneumocoque

- IR : Insuffisance rénale

- IRA : Insuffisance rénale aigue

- IRC : Insuffisance rénale chronique

- IS : Sulfate d'indoxyle

- KDIGO : Kidney disease improving global outcome

- K/DOQI : Kidney disease outcomes quality initiative

- KFRE : Kidney failure risk equation

- MEC : Matrice extra cellulaire

- MRC : Maladie rénale chronique

- NDD : Patients non dialysés

- NFS : Numération formule sanguine

- OMS : Organisation mondiale de la santé

- PA : Patient-année

- PCS : Sulfate de p-crésyle

- PEC : Prise en charge
- PDS : Professionnel de santé

- PHD : Prolyl-hydroxylase

- PMH : Par million d'habitants

- PRAC : Comité d'évaluation des risques en pharmacovigilance

- PSUR : Rapport périodique actualisé de sécurité

- RAC : Ratio Albuminurie/Créatininurie

- RCP : Résumé des caractéristiques du produit

- REIN : Réseau épidémiologie information néphrologie

- SNC : Système nerveux central

- SRAA : Système rénine-angiotensine-aldostérone

- SSJ : Syndrome de Stevens Johnson

- T1/2 : Demi vie efficace moyenne

- TA : Tension artérielle

- TCMH : Teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine

- TEAE : Treatment emergent adverse events

- TGF-β : Transforming growth factor β

- TMO-MRC : Troubles minéraux et osseux de la maladie rénale chronique

- TVP : Thrombose veineuse profonde

- VGM : Volume globulaire moyen

- VHB : Virus de l'hépatite B

- VHC : Virus de l'hépatite C

- VHD : Virus de l'hépatite D

- VIH : Virus de l'immunodéficience humaine
- PDS : Professionnel de santé

- PHD : Prolyl-hydroxylase

- PMH : Par million d'habitants

- PRAC : Comité d'évaluation des risques en pharmacovigilance

- PSUR : Rapport périodique actualisé de sécurité

- RAC : Ratio Albuminurie/Créatininurie

- RCP : Résumé des caractéristiques du produit

- REIN : Réseau épidémiologie information néphrologie

- SNC : Système nerveux central

- SRAA : Système rénine-angiotensine-aldostérone

- SSJ : Syndrome de Stevens Johnson

- T1/2 : Demi vie efficace moyenne

- TA : Tension artérielle

- TCMH : Teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine

- TEAE : Treatment emergent adverse events

- TGF-β : Transforming growth factor β

- TMO-MRC : Troubles minéraux et osseux de la maladie rénale chronique

- TVP : Thrombose veineuse profonde

- VGM : Volume globulaire moyen

- VHB : Virus de l'hépatite B

- VHC : Virus de l'hépatite C

- VHD : Virus de l'hépatite D

- VIH : Virus de l'immunodéficience humaine
## Introduction

Le rein est un organe qui fait partie de l'appareil urinaire. L'appareil urinaire se compose également des uretères, de la vessie et de l'urètre, formant les voies excrétrices urinaires. Le rein joue un rôle essentiel et vital dans la production de l'urine, dans l'élimination des déchets du métabolisme et dans la production de certaines substances : hormone, enzyme et vitamine, nécessaires au bon fonctionnement de l'organisme. [1]

De nombreux médecins ont contribué à une meilleure compréhension de la structure rénale. Parmi eux : Exupère Joseph Bertin (1712-1781), médecin Français qui décrit pour la première fois la colonne rénale. D'après Motta, Marcello Malpighi (1628-1694), médecin Italien est le fondateur de l'anatomie microscopique, et découvre grâce à celle-ci l'histologie rénale. [2] Grâce à leurs découvertes, le rein possède des structures appelées colonnes de Bertin et pyramides de Malpighi.

L'insuffisance rénale (IR) est l'incapacité des reins à filtrer correctement les déchets métaboliques du sang. Elle se divise en deux types : l'insuffisance rénale aiguë (IRA) qui entraîne la détérioration rapide de la fonction rénale, ou l'insuffisance rénale chronique (IRC) qui entraîne la détérioration progressive de la fonction rénale.

L'IR est une maladie qui fait partie des Affections de Longue Durée (ALD), un dispositif permettant la prise en charge (PEC) des soins à 100 % par la sécurité sociale. L'IR est répertoriée dans la liste sous la mention intitulée « Néphropathie chronique grave et syndrome néphrotique primitif (IR) », publiée par le gouvernement. [3]

Ce travail est divisé en quatre chapitres portant respectivement sur l'anémie liée à l'IRC, les traitements de l'anémie liés à l'IRC, l'alternative aux Agents Stimulant l'Érythropoïèse (ASE) : Evrenzo® : le Roxadustat, un nouveau principe actif, et enfin les conseils à l'officine pour la PEC de l'anémie de l'IRC.
## Introduction

Le rein est un organe qui fait partie de l'appareil urinaire. L'appareil urinaire se compose également des uretères, de la vessie et de l'urètre, formant les voies excrétrices urinaires. Le rein joue un rôle essentiel et vital dans la production de l'urine, dans l'élimination des déchets du métabolisme et dans la production de certaines substances : hormone, enzyme et vitamine, nécessaires au bon fonctionnement de l'organisme. [1]

De nombreux médecins ont contribué à une meilleure compréhension de la structure rénale. Parmi eux : Exupère Joseph Bertin (1712-1781), médecin Français qui décrit pour la première fois la colonne rénale. D'après Motta, Marcello Malpighi (1628-1694), médecin Italien est le fondateur de l'anatomie microscopique, et découvre grâce à celle-ci l'histologie rénale. [2] Grâce à leurs découvertes, le rein possède des structures appelées colonnes de Bertin et pyramides de Malpighi.

L'insuffisance rénale (IR) est l'incapacité des reins à filtrer correctement les déchets métaboliques du sang. Elle se divise en deux types : l'insuffisance rénale aiguë (IRA) qui entraîne la détérioration rapide de la fonction rénale, ou l'insuffisance rénale chronique (IRC) qui entraîne la détérioration progressive de la fonction rénale.

L'IR est une maladie qui fait partie des Affections de Longue Durée (ALD), un dispositif permettant la prise en charge (PEC) des soins à 100 % par la sécurité sociale. L'IR est répertoriée dans la liste sous la mention intitulée « Néphropathie chronique grave et syndrome néphrotique primitif (IR) », publiée par le gouvernement. [3]

Ce travail est divisé en quatre chapitres portant respectivement sur l'anémie liée à l'IRC, les traitements de l'anémie liés à l'IRC, l'alternative aux Agents Stimulant l'Érythropoïèse (ASE) : Evrenzo® : le Roxadustat, un nouveau principe actif, et enfin les conseils à l'officine pour la PEC de l'anémie de l'IRC.
# I. L'anémie liée à l'insuffisance rénale chronique

## A. L'insuffisance rénale chronique

D'après la Haute Autorité de Santé (HAS), voici la définition de la maladie rénale chronique (MRC), publiée dans le Guide du parcours de soins – MRC de l'adulte. [4]

« La MRC est définie, indépendamment de sa cause, par la présence pendant plus de 3 mois :

- De marqueurs d'atteinte rénale ;

- Et/ou d'une IRC (débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé < 60 mL/min/1,73m²).

L'IRC est définie par une diminution progressive et irréversible du DFG, reflétant le fonctionnement rénal. Le DFG est estimé à partir de la créatininémie en utilisant l'équation Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). L'IRC se définit par un DFG inférieur à 60 mL/min/1,73m².

### Les marqueurs d'atteinte rénale :

La présence d'un ou de plusieurs de ces troubles traduit une atteinte rénale :

- Albuminurie ou protéinurie : présence d'albumine ou de protéines dans les urines.

- Hématurie : Globules rouges (GR) ou érythrocytes > 10/mm³ : présence de GR dans les urines.

- Leucocyturie : Globules blancs (GB) ou leucocytes > 10/mm³ : présence de GB dans les urines.

- Anomalie morphologique à l'échographie rénale : au niveau de la taille et forme des reins, une asymétrie de taille, des contours bosselés, des reins de petite taille ou gros reins polykystiques. »

# 1. Épidémiologie et coût

L'IRC représente une préoccupation de santé d'envergure, tant sur la scène nationale que sur la scène internationale.

D'après l'Agence Régionale de la Santé (ARS) de la Nouvelle-Aquitaine, au niveau national : environ 7 à 10 % de la population adulte Française est atteinte d'une maladie rénale. [5]
# I. L'anémie liée à l'insuffisance rénale chronique

## A. L'insuffisance rénale chronique

D'après la Haute Autorité de Santé (HAS), voici la définition de la maladie rénale chronique (MRC), publiée dans le Guide du parcours de soins – MRC de l'adulte. [4]

« La MRC est définie, indépendamment de sa cause, par la présence pendant plus de 3 mois :

- De marqueurs d'atteinte rénale ;

- Et/ou d'une IRC (débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé < 60 mL/min/1,73m²).

L'IRC est définie par une diminution progressive et irréversible du DFG, reflétant le fonctionnement rénal. Le DFG est estimé à partir de la créatininémie en utilisant l'équation Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). L'IRC se définit par un DFG inférieur à 60 mL/min/1,73m².

### Les marqueurs d'atteinte rénale :

La présence d'un ou de plusieurs de ces troubles traduit une atteinte rénale :

- Albuminurie ou protéinurie : présence d'albumine ou de protéines dans les urines.

- Hématurie : Globules rouges (GR) ou érythrocytes > 10/mm³ : présence de GR dans les urines.

- Leucocyturie : Globules blancs (GB) ou leucocytes > 10/mm³ : présence de GB dans les urines.

- Anomalie morphologique à l'échographie rénale : au niveau de la taille et forme des reins, une asymétrie de taille, des contours bosselés, des reins de petite taille ou gros reins polykystiques. »

# 1. Épidémiologie et coût

L'IRC représente une préoccupation de santé d'envergure, tant sur la scène nationale que sur la scène internationale.

D'après l'Agence Régionale de la Santé (ARS) de la Nouvelle-Aquitaine, au niveau national : environ 7 à 10 % de la population adulte Française est atteinte d'une maladie rénale. [5]
D'après le rapport annuel 2021 publié par le Réseau Épidémiologie et Information en
Néphrologie (REIN), en France : [6]

→ En 2021, 11 437 personnes ont commencé un traitement de suppléance (dialyse ou greffe préemptive) pour l'IRC terminale, soit une incidence globale de 169 par million d'habitants (PMH). 11 035 personnes ont débuté par la dialyse (162 PMH) et 402 ont débuté par une greffe rénale préemptive, sans dialyse auparavant (6 PMH).

→ La greffe préemptive est une greffe sans recours préalable à la dialyse.

→ Dans l'ensemble des régions, le taux d'incidence de l'IR terminale est plus élevé chez les hommes que chez les femmes. L'écart d'incidence devient significatif à partir de 45 ans et augmente avec l'âge, comme nous pouvons le constater sur la figure 1, ci-dessous. [6]

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 1. Incidence de l'insuffisance rénale terminale par âge et par sexe. [6]</figcaption></figure>

→ L'âge médian au début du traitement de suppléance est de 71 ans pour l'ensemble des régions, et est en augmentation constante.

→ En 2021, l'incidence globale de l'IR terminale traitée est de 169 PMH. Au 31 décembre 2021, on dénombre en France, 92 535 patients en traitement de suppléance dont 31 355 (55 %) qui sont en dialyse et 41 210 (45 %) qui possèdent un greffon rénal fonctionnel.

D'après la publication par Jager et a. au niveau mondial : [7]

- Plus de 850 millions de personnes dans le monde sont atteintes de MRC.

- En 2016, l'IRC se classait au 13e rang sur la liste des causes de décès à l'échelle mondiale, et en 2040, elle devrait être la 5e cause de décès à l'échelle mondiale.
D'après le rapport annuel 2021 publié par le Réseau Épidémiologie et Information en
Néphrologie (REIN), en France : [6]

→ En 2021, 11 437 personnes ont commencé un traitement de suppléance (dialyse ou greffe préemptive) pour l'IRC terminale, soit une incidence globale de 169 par million d'habitants (PMH). 11 035 personnes ont débuté par la dialyse (162 PMH) et 402 ont débuté par une greffe rénale préemptive, sans dialyse auparavant (6 PMH).

→ La greffe préemptive est une greffe sans recours préalable à la dialyse.

→ Dans l'ensemble des régions, le taux d'incidence de l'IR terminale est plus élevé chez les hommes que chez les femmes. L'écart d'incidence devient significatif à partir de 45 ans et augmente avec l'âge, comme nous pouvons le constater sur la figure 1, ci-dessous. [6]

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 1. Incidence de l'insuffisance rénale terminale par âge et par sexe. [6]</figcaption></figure>

→ L'âge médian au début du traitement de suppléance est de 71 ans pour l'ensemble des régions, et est en augmentation constante.

→ En 2021, l'incidence globale de l'IR terminale traitée est de 169 PMH. Au 31 décembre 2021, on dénombre en France, 92 535 patients en traitement de suppléance dont 31 355 (55 %) qui sont en dialyse et 41 210 (45 %) qui possèdent un greffon rénal fonctionnel.

D'après la publication par Jager et a. au niveau mondial : [7]

- Plus de 850 millions de personnes dans le monde sont atteintes de MRC.

- En 2016, l'IRC se classait au 13e rang sur la liste des causes de décès à l'échelle mondiale, et en 2040, elle devrait être la 5e cause de décès à l'échelle mondiale.
D'après la synthèse publiée par la Caisse Nationale de l'Assurance Maladie (CNAM), l'IRC terminale représente une dépense de 4,4 milliards d'euros pour l'assurance maladie. La répartition des dépenses en 2021 par catégorie de pathologies est résumée en annexe I. [8]
La PEC des patients atteints d'IRC représente un enjeu de santé publique : notamment dû au fait que l'IRC est difficilement diagnostiquée car elle est asymptomatique au début de la maladie et représente un coût financier élevé, particulièrement dans les stades avancés de l'IRC avec la nécessité du recours au traitement de suppléance : dialyse et greffe.

→ Une meilleure connaissance de l'IRC et de sa PEC pourrait permettre de réduire les coûts liés à celle-ci.

## 2. Physiopathologie et signes cliniques

Afin de mieux comprendre le mécanisme de l'IRC, il est nécessaire de faire un point, dans un premier temps sur la physiologie rénale, et dans un second temps sur la physiopathologie et les signes cliniques de l'IRC.

### a) Physiologie rénale

#### Rôle du rein : la formation de l'urine

D'après Cormier et a. le rein contient plus d'un million d'unités structurales appelées néphrons. Chaque jour, les reins filtrent environ 180 litres de plasma, ce qui permet à l'organisme d'éliminer dans les urines les déchets métaboliques et de réabsorber certaines substances. Au sein de chaque néphron, le processus de formation de l'urine comprend trois étapes successives : une première étape de filtration glomérulaire, une deuxième étape de réabsorption tubulaire et enfin une dernière étape de sécrétion tubulaire décrites sur la figure 2, ci-dessous. [9]
D'après la synthèse publiée par la Caisse Nationale de l'Assurance Maladie (CNAM), l'IRC terminale représente une dépense de 4,4 milliards d'euros pour l'assurance maladie. La répartition des dépenses en 2021 par catégorie de pathologies est résumée en annexe I. [8]
La PEC des patients atteints d'IRC représente un enjeu de santé publique : notamment dû au fait que l'IRC est difficilement diagnostiquée car elle est asymptomatique au début de la maladie et représente un coût financier élevé, particulièrement dans les stades avancés de l'IRC avec la nécessité du recours au traitement de suppléance : dialyse et greffe.

→ Une meilleure connaissance de l'IRC et de sa PEC pourrait permettre de réduire les coûts liés à celle-ci.

## 2. Physiopathologie et signes cliniques

Afin de mieux comprendre le mécanisme de l'IRC, il est nécessaire de faire un point, dans un premier temps sur la physiologie rénale, et dans un second temps sur la physiopathologie et les signes cliniques de l'IRC.

### a) Physiologie rénale

#### Rôle du rein : la formation de l'urine

D'après Cormier et a. le rein contient plus d'un million d'unités structurales appelées néphrons. Chaque jour, les reins filtrent environ 180 litres de plasma, ce qui permet à l'organisme d'éliminer dans les urines les déchets métaboliques et de réabsorber certaines substances. Au sein de chaque néphron, le processus de formation de l'urine comprend trois étapes successives : une première étape de filtration glomérulaire, une deuxième étape de réabsorption tubulaire et enfin une dernière étape de sécrétion tubulaire décrites sur la figure 2, ci-dessous. [9]
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 2. Processus de formation de l'urine. [9]</figcaption></figure>

L'urine définitive ainsi formée par ces trois étapes successives sera excrétée par les uretères jusqu'à la vessie, son lieu de stockage. L'urine ainsi formée s'écoulera via l'urètre lors de la miction.

## La composition de l'urine définitive :

D'après Pocock G et a. un adulte produit chaque jour environ 1 à 1,5 litres d'urine. [10]

<table><caption>Tableau I. Comparaison entre les compositions du plasma et de l'urine [10]</caption><thead><tr><th>(mmol/L)</th><th>Plasma</th><th>Urine</th><th></th><th>Plasma</th><th>Urine</th></tr></thead><tbody><tr><td>Na<sup>+</sup></td><td>140 – 150</td><td>50 – 130</td><td>Créatinine</td><td>0,06 – 0,12</td><td>6 – 20</td></tr><tr><td>K<sup>+</sup></td><td>3,5 – 5</td><td>20 – 70</td><td>Urée</td><td>4 – 7</td><td>200 – 400</td></tr><tr><td>Ca<sup>2+</sup></td><td>1,35 – 1,50</td><td>10 – 24</td><td>NH<sub>4</sub><sup>+</sup></td><td>0,005 – 0,02</td><td>30 – 50</td></tr><tr><td>HCO<sub>3</sub><sup>-</sup></td><td>22 – 28</td><td>0</td><td>Protéines (g/L)</td><td>65 – 80</td><td>0</td></tr><tr><td>PO<sub>4</sub><sup>3-</sup></td><td>0,8 – 1,25</td><td>25 – 60</td><td>Acide urique</td><td>0,1 – 0,4</td><td>0,7 – 8,7</td></tr><tr><td>Cl<sup>-</sup></td><td>100 – 110</td><td>50 – 130</td><td>Glucose</td><td>3,9 – 5,2</td><td>0</td></tr></tbody></table>

Les valeurs présentées dans le tableau I concernent 95 % des adultes en bonne santé.

→ On remarque que l'urine définitive est dénuée de constituants importants du plasma tels que les protéines, le glucose et le bicarbonate.

Tandis que les déchets du métabolisme humain sont en quantités beaucoup plus élevées dans les urines, tels que la créatinine, le $NH_4^+$, le phosphate et l'urée.
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 2. Processus de formation de l'urine. [9]</figcaption></figure>

L'urine définitive ainsi formée par ces trois étapes successives sera excrétée par les uretères jusqu'à la vessie, son lieu de stockage. L'urine ainsi formée s'écoulera via l'urètre lors de la miction.

## La composition de l'urine définitive :

D'après Pocock G et a. un adulte produit chaque jour environ 1 à 1,5 litres d'urine. [10]

<table><caption>Tableau I. Comparaison entre les compositions du plasma et de l'urine [10]</caption><thead><tr><th>(mmol/L)</th><th>Plasma</th><th>Urine</th><th></th><th>Plasma</th><th>Urine</th></tr></thead><tbody><tr><td>Na<sup>+</sup></td><td>140 – 150</td><td>50 – 130</td><td>Créatinine</td><td>0,06 – 0,12</td><td>6 – 20</td></tr><tr><td>K<sup>+</sup></td><td>3,5 – 5</td><td>20 – 70</td><td>Urée</td><td>4 – 7</td><td>200 – 400</td></tr><tr><td>Ca<sup>2+</sup></td><td>1,35 – 1,50</td><td>10 – 24</td><td>NH<sub>4</sub><sup>+</sup></td><td>0,005 – 0,02</td><td>30 – 50</td></tr><tr><td>HCO<sub>3</sub><sup>-</sup></td><td>22 – 28</td><td>0</td><td>Protéines (g/L)</td><td>65 – 80</td><td>0</td></tr><tr><td>PO<sub>4</sub><sup>3-</sup></td><td>0,8 – 1,25</td><td>25 – 60</td><td>Acide urique</td><td>0,1 – 0,4</td><td>0,7 – 8,7</td></tr><tr><td>Cl<sup>-</sup></td><td>100 – 110</td><td>50 – 130</td><td>Glucose</td><td>3,9 – 5,2</td><td>0</td></tr></tbody></table>

Les valeurs présentées dans le tableau I concernent 95 % des adultes en bonne santé.

→ On remarque que l'urine définitive est dénuée de constituants importants du plasma tels que les protéines, le glucose et le bicarbonate.

Tandis que les déchets du métabolisme humain sont en quantités beaucoup plus élevées dans les urines, tels que la créatinine, le $NH_4^+$, le phosphate et l'urée.
L'examen de la composition de l'urine est un moyen diagnostique permettant de détecter des dysfonctionnements métaboliques et rénaux. Cependant, cette analyse seule ne peut confirmer un diagnostic : il est nécessaire d'investiguer plus minutieusement afin d'établir un diagnostic précis.

## La fonction endocrine du rein :

Le rein possède une fonction endocrine et produit plusieurs substances indispensables au bon fonctionnement de l'organisme :

→ L'érythropoïétine (EPO), une hormone qui contrôle la production de GR. L'EPO est un facteur de croissance hématopoïétique indispensable pour le bon déroulement de l'érythropoïèse.

→ Le calcitriol ou 1,25-dihydroxy-cholécalciférol. La vitamine D non active est métabolisée par le rein pour devenir le calcitriol, ou vitamine D active. Elle joue un rôle dans l'absorption intestinale du calcium et du phosphore.

→ La rénine, une enzyme qui a le pouvoir de transformer l'angiotensinogène en angiotensine I. Cette enzyme intervient dans la régulation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), décrit sur la figure 3. [11]

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 3. Système Rénine – Angiotensine – Aldostérone [11]</figcaption></figure>
L'examen de la composition de l'urine est un moyen diagnostique permettant de détecter des dysfonctionnements métaboliques et rénaux. Cependant, cette analyse seule ne peut confirmer un diagnostic : il est nécessaire d'investiguer plus minutieusement afin d'établir un diagnostic précis.

## La fonction endocrine du rein :

Le rein possède une fonction endocrine et produit plusieurs substances indispensables au bon fonctionnement de l'organisme :

→ L'érythropoïétine (EPO), une hormone qui contrôle la production de GR. L'EPO est un facteur de croissance hématopoïétique indispensable pour le bon déroulement de l'érythropoïèse.

→ Le calcitriol ou 1,25-dihydroxy-cholécalciférol. La vitamine D non active est métabolisée par le rein pour devenir le calcitriol, ou vitamine D active. Elle joue un rôle dans l'absorption intestinale du calcium et du phosphore.

→ La rénine, une enzyme qui a le pouvoir de transformer l'angiotensinogène en angiotensine I. Cette enzyme intervient dans la régulation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), décrit sur la figure 3. [11]

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 3. Système Rénine – Angiotensine – Aldostérone [11]</figcaption></figure>
b) Physiopathologie et signes cliniques de l'IRC

D'après Boffa et a. une baisse importante et irréversible des néphrons entraîne l'altération de la fonction rénale. Du au vieillissement rénal, il existe un déclin de la fonction rénale : entre 0,5 et 1 mL/min par année. En présence de MRC, cette diminution est accentuée. [12] L'augmentation de créatinine ne s'observe que si la perte des néphrons est de plus de deux tiers. Le tiers des néphrons restant est en suractivité. À long terme, cette suractivité est nocive pour le rein et entraîne l'apparition d'une protéinurie, traduisant une baisse de la fonction d'épuration rénale, une inflammation locale et l'apparition de fibrose glomérulaire. Cette fibrose glomérulaire :

→ Est liée à l'accumulation anormale de composants de la matrice extracellulaire (MEC), composée de collagène de type I, II ou IV.

→ De nombreuses protéines et voies de signalisation ont été identifiées comme jouant un rôle majeur dans les mécanismes délétères pro-fibrotiques, telles que l'angiotensine II et le Transforming growth factor β (TGF-β)

→ Cela se traduit cliniquement par l'apparition d'une hypertension (HTA), d'une protéinurie abondante riche en albumine, et du déclin progressif de la fonction rénale.

Les dysfonctionnements rénaux au niveau des fonctions excrétrices et endocriniennes sont résumés dans le tableau II, présenté ci-dessous.

<table><caption>Tableau II. Dysfonctionnements des fonctions excrétrices et endocriniennes dus à l'IRC</caption><thead><tr><th>Fonctions excrétrices</th><th>Fonctions endocrines</th></tr><tr><th>Par un mécanisme de défaut d'élimination :<br>rétention des substances</th><th>Par un mécanisme de défaut de sécrétion :<br>carences</th></tr></thead><tbody><tr><td>- Hyperphosphatémie (Ions PO<sub>4</sub><sup>3-</sup>)</td><td rowspan="2">- Anémie normochrome normocytaire<br>aregénérative (EPO)</td></tr><tr><td>- Acidose métabolique (Ions H<sup>+</sup>)</td></tr><tr><td>- Hyperkaliémie (Ions K<sup>+</sup>)</td><td rowspan="4">- Hypocalcémie (Calcitriol)</td></tr><tr><td>- Hyperuricémie (Acide urique)</td></tr><tr><td>- Hyponatrémie (H<sub>2</sub>O)</td></tr><tr><td>- Œdème aigu du poumon (Na<sup>+</sup>)</td></tr></tbody></table>
b) Physiopathologie et signes cliniques de l'IRC

D'après Boffa et a. une baisse importante et irréversible des néphrons entraîne l'altération de la fonction rénale. Du au vieillissement rénal, il existe un déclin de la fonction rénale : entre 0,5 et 1 mL/min par année. En présence de MRC, cette diminution est accentuée. [12] L'augmentation de créatinine ne s'observe que si la perte des néphrons est de plus de deux tiers. Le tiers des néphrons restant est en suractivité. À long terme, cette suractivité est nocive pour le rein et entraîne l'apparition d'une protéinurie, traduisant une baisse de la fonction d'épuration rénale, une inflammation locale et l'apparition de fibrose glomérulaire. Cette fibrose glomérulaire :

→ Est liée à l'accumulation anormale de composants de la matrice extracellulaire (MEC), composée de collagène de type I, II ou IV.

→ De nombreuses protéines et voies de signalisation ont été identifiées comme jouant un rôle majeur dans les mécanismes délétères pro-fibrotiques, telles que l'angiotensine II et le Transforming growth factor β (TGF-β)

→ Cela se traduit cliniquement par l'apparition d'une hypertension (HTA), d'une protéinurie abondante riche en albumine, et du déclin progressif de la fonction rénale.

Les dysfonctionnements rénaux au niveau des fonctions excrétrices et endocriniennes sont résumés dans le tableau II, présenté ci-dessous.

<table><caption>Tableau II. Dysfonctionnements des fonctions excrétrices et endocriniennes dus à l'IRC</caption><thead><tr><th>Fonctions excrétrices</th><th>Fonctions endocrines</th></tr><tr><th>Par un mécanisme de défaut d'élimination :<br>rétention des substances</th><th>Par un mécanisme de défaut de sécrétion :<br>carences</th></tr></thead><tbody><tr><td>- Hyperphosphatémie (Ions PO<sub>4</sub><sup>3-</sup>)</td><td>- Anémie normochrome normocytaire<br>aregénérative (EPO)</td></tr><tr><td>- Acidose métabolique (Ions H<sup>+</sup>)</td><td>- Hypocalcémie (Calcitriol)</td></tr><tr><td>- Hyperkaliémie (Ions K<sup>+</sup>)</td><td></td></tr><tr><td>- Hyperuricémie (Acide urique)</td><td></td></tr><tr><td>- Hyponatrémie (H<sub>2</sub>O)</td><td></td></tr><tr><td>- Œdème aigu du poumon (Na<sup>+</sup>)</td><td></td></tr></tbody></table>
D'après Jungers et a. l'IRC entraîne de nombreuses conséquences biologiques et cliniques, présentées dans le tableau III, ci-dessous : [13]

<table><caption>**Tableau III. Conséquences biologiques et cliniques de l'IRC [14]**</caption><thead><tr><th>Conséquences biologiques</th><th>Conséquences cliniques</th></tr></thead><tbody><tr><td>Rétention azotée</td><td>Hypertension artérielle</td></tr><tr><td>- urée, créatinine, acide urique</td><td>Athérosclérose accélérée</td></tr><tr><td>- toxines urémiques</td><td>Myocardiopathie, hypertrophie ventriculaire</td></tr><tr><td>Déficit en érythropoïétine</td><td>gauche</td></tr><tr><td>Troubles phosphocalciques</td><td>Artériosclérose</td></tr><tr><td>- hypocalcémie, hyperphosphorémie</td><td>Calcifications artérielles et valvulaires</td></tr><tr><td>- hyperparathyroïdie secondaire</td><td>Ostéodystrophie rénale</td></tr><tr><td>Acidose métabolique</td><td>Amylose à β₂-microglobuline</td></tr><tr><td>Dyslipidémie</td><td>Anémie</td></tr><tr><td>Hyperfibrinémie</td><td>Malnutrition</td></tr><tr><td>Hyperhomocystéinémie</td><td>Troubles endocriniens</td></tr><tr><td>État micro-inflammatoire chronique</td><td>Altération de la qualité de vie</td></tr></tbody></table>

D'après Kamel et a. l'IRC entraîne un risque élevé de troubles minéraux et osseux appelés « troubles minéraux et osseux de la maladie rénale chronique » (TMO-MRC).

Ces TMO-MRC entraînent une augmentation du risque cardiovasculaire (CV) du patient en IRC. Les troubles osseux survenant durant l'IRC sont appelés ostéodystrophie rénale, et augmentent considérablement le risque de fractures.

L'IRC entraîne également des désordres vasculaires liés aux troubles minéraux, appelés calcifications vasculaires. Ces calcifications sont le résultat d'un dépôt de cristaux de calcium et de phosphate sous la forme d'hydroxyapatite sur la MEC des parois artérielles.

Elles se présentent sous trois types : calcifications de l'intima, de la média et valvulaire. Ces calcifications augmentent considérablement le risque CV du patient en IRC. [14]

## Les complications de l'IRC :

Les complications de l'IRC sont multiples :

* Les complications CV : apparition d'une HTA, d'atteintes cardiaques : insuffisance cardiaque (IC), et hypertrophie ventriculaire gauche (HVG), des calcifications vasculaires peuvent survenir. L'athérosclérose est accélérée.

* Les complications hématologiques : apparition d'une anémie normochrome normocytaire aregénérative. Des troubles de l'hémostase peuvent également survenir.

* Les complications du métabolisme phosphocalciques et osseux : apparition de TMO-MRC et d'ostéodystrophie rénale entraînant un risque élevé de fracture.

* Les complications métaboliques : apparition de crises de goutte en lien avec l'hyperuricémie.
D'après Jungers et a. l'IRC entraîne de nombreuses conséquences biologiques et cliniques, présentées dans le tableau III, ci-dessous : [13]

<table><caption>Tableau III. Conséquences biologiques et cliniques de l'IRC [14]</caption><thead><tr><th>Conséquences biologiques</th><th>Conséquences cliniques</th></tr></thead><tbody><tr><td>Rétention azotée</td><td>Hypertension artérielle</td></tr><tr><td>- urée, créatinine, acide urique</td><td>Athérosclérose accélérée</td></tr><tr><td>- toxines urémiques</td><td>Myocardiopathie, hypertrophie ventriculaire</td></tr><tr><td>Déficit en érythropoïétine</td><td>gauche</td></tr><tr><td>Troubles phosphocalciques</td><td>Artériosclérose</td></tr><tr><td>- hypocalcémie, hyperphosphorémie</td><td>Calcifications artérielles et valvulaires</td></tr><tr><td>- hyperparathyroïdie secondaire</td><td>Ostéodystrophie rénale</td></tr><tr><td>Acidose métabolique</td><td>Amylose à β₂-microglobuline</td></tr><tr><td>Dyslipidémie</td><td>Anémie</td></tr><tr><td>Hyperfibrinémie</td><td>Malnutrition</td></tr><tr><td>Hyperhomocystéinémie</td><td>Troubles endocriniens</td></tr><tr><td>Etat micro-inflammatoire chronique</td><td>Altération de la qualité de vie</td></tr></tbody></table>

D'après Kamel et a. l'IRC entraîne un risque élevé de troubles minéraux et osseux appelés « troubles minéraux et osseux de la maladie rénale chronique » (TMO-MRC).

Ces TMO-MRC entraînent une augmentation du risque cardiovasculaire (CV) du patient en IRC. Les troubles osseux survenant durant l'IRC sont appelés ostéodystrophie rénale, et augmentent considérablement le risque de fractures.

L'IRC entraîne également des désordres vasculaires liés aux troubles minéraux, appelés calcifications vasculaires. Ces calcifications sont le résultat d'un dépôt de cristaux de calcium et de phosphate sous la forme d'hydroxyapatite sur la MEC des parois artérielles.

Elles se présentent sous trois types : calcifications de l'intima, de la média et valvulaire. Ces calcifications augmentent considérablement le risque CV du patient en IRC. [14]

## Les complications de l'IRC :

Les complications de l'IRC sont multiples :

Les complications CV : apparition d'une HTA, d'atteintes cardiaques : insuffisance cardiaque (IC), et hypertrophie ventriculaire gauche (HVG), des calcifications vasculaires peuvent survenir. L'athérosclérose est accélérée.

Les complications hématologiques : apparition d'une anémie normochrome normocytaire aregénérative. Des troubles de l'hémostase peuvent également survenir.

Les complications du métabolisme phosphocalciques et osseux : apparition de TMO-MRC et d'ostéodystrophie rénale entraînant un risque élevé de fracture.

Les complications métaboliques : apparition de crises de goutte en lien avec l'hyperuricémie.
Les complications endocriniennes :

- D'après Delesalle et a. chez la femme en IRC, des troubles du cycle sont associés à une baisse importante de la fertilité. Chez l'homme en IRC terminale, 50 % des hommes souffrent de troubles sexuels. [15]

Les complications nutritionnelles : la dénutrition

D'après Prezelin et a. la MRC entraîne comme complication fréquente une dénutrition. « La dénutrition protéinoénergétique (DPE) dans la MRC est définie comme une baisse de la masse protéique et des réserves énergétiques. ». Une mesure corrective repose d'abord sur l'augmentation des apports nutritionnels par l'alimentation. Si cela s'avère insuffisant, les compléments nutritionnels oraux (CNO) sont prescrits. [16]

Les complications de l'IRC mentionnées ci-dessus ne sont pas exhaustives. Elles sont multiples et peuvent varier en fonction de la gravité et du stade de la maladie. Elles peuvent avoir des conséquences parfois fatales chez le patient en IRC. Le groupe REIN a fourni des données sur les patients ayant une MRC et traités par suppléance : les maladies CV toutes causes confondues représentent la première cause de décès des nouveaux patients, avec une proportion de décès estimée à 21,6 % sur la période 2002-2021. La distribution des causes de décès des nouveaux patients traités par suppléance sur la période 2002-2021 est présentée en annexe II. [6]

3. Stades

Pour permettre d'identifier le stade de l'IRC, une classification est principalement utilisée, c'est la classification Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI), établie par la Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO), un organisme international regroupant des néphrologues internationaux afin d'établir des guides de PEC des maladies rénales. L'IRC est classée en 5 stades selon la HAS dans le tableau IV, présenté ci-dessous.
Les complications endocriniennes :

- D'après Delesalle et a. chez la femme en IRC, des troubles du cycle sont associés à une baisse importante de la fertilité. Chez l'homme en IRC terminale, 50 % des hommes souffrent de troubles sexuels. [15]

Les complications nutritionnelles : la dénutrition

D'après Prezelin et a. la MRC entraîne comme complication fréquente une dénutrition. « La dénutrition protéinoénergétique (DPE) dans la MRC est définie comme une baisse de la masse protéique et des réserves énergétiques. ». Une mesure corrective repose d'abord sur l'augmentation des apports nutritionnels par l'alimentation. Si cela s'avère insuffisant, les compléments nutritionnels oraux (CNO) sont prescrits. [16]

Les complications de l'IRC mentionnées ci-dessus ne sont pas exhaustives. Elles sont multiples et peuvent varier en fonction de la gravité et du stade de la maladie. Elles peuvent avoir des conséquences parfois fatales chez le patient en IRC. Le groupe REIN a fourni des données sur les patients ayant une MRC et traités par suppléance : les maladies CV toutes causes confondues représentent la première cause de décès des nouveaux patients, avec une proportion de décès estimée à 21,6 % sur la période 2002-2021. La distribution des causes de décès des nouveaux patients traités par suppléance sur la période 2002-2021 est présentée en annexe II. [6]

3. Stades

Pour permettre d'identifier le stade de l'IRC, une classification est principalement utilisée, c'est la classification Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI), établie par la Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO), un organisme international regroupant des néphrologues internationaux afin d'établir des guides de PEC des maladies rénales. L'IRC est classée en 5 stades selon la HAS dans le tableau IV, présenté ci-dessous.
<table><caption>Tableau IV. Classification des stades de l'IRC en fonction de la valeur du DFG [4]</caption><thead><tr><td>Stade</td><td>DFG (mL/min/1,73 m²)</td><td>Définition</td></tr></thead><tbody><tr><td>1</td><td>≥ 90</td><td>Maladie rénale chronique* avec DFG normal ou augmenté</td></tr><tr><td>2</td><td>Entre 60 et 89</td><td>Maladie rénale chronique* avec DFG légèrement diminué</td></tr><tr><td>3A</td><td>Entre 45 et 59</td><td rowspan="2">Insuffisance rénale chronique modérée</td></tr><tr><td>3B</td><td>Entre 30 et 44</td></tr><tr><td>4</td><td>Entre 15 et 29</td><td>Insuffisance rénale chronique sévère</td></tr><tr><td>5</td><td>&lt; 15</td><td>Insuffisance rénale chronique terminale</td></tr></tbody></table>

L'identification du stade de l'IR permet d'évaluer sa sévérité et de définir la PEC thérapeutique.

## 4. Facteurs de risque et dépistage

Selon les recommandations de la HAS, le dépistage de la MRC est réalisé soit en médecine de ville (ambulatoire) ou soit en médecine du travail. [4]

« En médecine ambulatoire, le dépistage généralisé n'est pas recommandé pour la population générale. Il est recommandé uniquement pour la population à risque, présentant des facteurs de risque (FDR). Pour cette catégorie, le dépistage de l'IRC recommandé est annuel et comporte le dosage sanguin de la créatinine ainsi que le dosage Albuminurie/Créatininurie. Ce dosage reflète l'excrétion urinaire de protéines, dont l'albumine. L'albuminurie est un marqueur d'atteinte rénale plus sensible que la protéinurie pour détecter une augmentation modérée ou un stade précoce de la MRC. L'Albuminurie, un marqueur de risque CV, est aussi un marqueur pronostique utilisé pour évaluer le risque d'évolution de la MRC. La mesure s'effectue à partir d'un échantillon d'urine prélevé à toute heure de la journée, mais préférentiellement sur les urines du matin.

Le résultat de cette mesure est le ratio Albuminurie/Créatiniurie (RAC) et précise 3 résultats :

- A1 : Albuminurie normal (< 30 mg/g)

- A2 : Albuminurie modérément augmentée (entre 30 et 300 mg/g)

- A3 : Albuminurie augmentée (> 300 mg/g)

**En médecine du travail** : Le dépistage de la MRC peut se faire à partir de bandelettes urinaires sur un échantillon d'urine, recherchant des marqueurs d'atteinte rénale. » [4]

<footnote>* Avec marqueurs d'atteinte rénale : albuminurie, hématurie, leucocyturie, ou anomalies morphologiques ou histologiques, ou marqueurs de dysfonction tubulaire, persistant plus de 3 mois (et à deux ou trois examens consécutifs).</footnote>
<table><caption>Tableau IV. Classification des stades de l'IRC en fonction de la valeur du DFG [4]</caption><thead><tr><td>Stade</td><td>DFG (mL/min/1,73 m²)</td><td>Définition</td></tr></thead><tbody><tr><td>1</td><td>≥ 90</td><td>Maladie rénale chronique* avec DFG normal ou augmenté</td></tr><tr><td>2</td><td>Entre 60 et 89</td><td>Maladie rénale chronique* avec DFG légèrement diminué</td></tr><tr><td>3A</td><td>Entre 45 et 59</td><td rowspan="2">Insuffisance rénale chronique modérée</td></tr><tr><td>3B</td><td>Entre 30 et 44</td></tr><tr><td>4</td><td>Entre 15 et 29</td><td>Insuffisance rénale chronique sévère</td></tr><tr><td>5</td><td>&lt; 15</td><td>Insuffisance rénale chronique terminale</td></tr></tbody></table>

L'identification du stade de l'IR permet d'évaluer sa sévérité et de définir la PEC thérapeutique.

## 4. Facteurs de risque et dépistage

Selon les recommandations de la HAS, le dépistage de la MRC est réalisé soit en médecine de ville (ambulatoire) ou soit en médecine du travail. [4]

« **En médecine ambulatoire**, le dépistage généralisé n'est pas recommandé pour la population générale. Il est recommandé uniquement pour la population à risque, présentant des facteurs de risque (FDR). Pour cette catégorie, le dépistage de l'IRC recommandé est annuel et comporte le dosage sanguin de la créatinine ainsi que le dosage Albuminurie/Créatininurie. Ce dosage reflète l'excrétion urinaire de protéines, dont l'albumine. L'albuminurie est un marqueur d'atteinte rénale plus sensible que la protéinurie pour détecter une augmentation modérée ou un stade précoce de la MRC. L'Albuminurie, un marqueur de risque CV, est aussi un marqueur pronostique utilisé pour évaluer le risque d'évolution de la MRC. La mesure s'effectue à partir d'un échantillon d'urine prélevé à toute heure de la journée, mais préférentiellement sur les urines du matin.

Le résultat de cette mesure est le ratio Albuminurie/Créatiniurie (RAC) et précise 3 résultats :

- A1 : Albuminurie normal (< 30 mg/g)

- A2 : Albuminurie modérément augmentée (entre 30 et 300 mg/g)

- A3 : Albuminurie augmentée (> 300 mg/g)

**En médecine du travail** : Le dépistage de la MRC peut se faire à partir de bandelettes urinaires sur un échantillon d'urine, recherchant des marqueurs d'atteinte rénale. » [4]

<footnote>* Avec marqueurs d'atteinte rénale : albuminurie, hématurie, leucocyturie, ou anomalies morphologiques ou histologiques, ou marqueurs de dysfonction tubulaire, persistant plus de 3 mois (et à deux ou trois examens consécutifs).</footnote>
# 5. Diagnostic et évaluation du risque de progression

Selon les recommandations de la HAS, le diagnostic d'une MRC se divise en deux types : soit dans le cadre du suivi d'un patient à risque, ou soit dans le cadre de présence de signes d'atteinte rénale. [4]

Dans le cadre du suivi d'un patient à risque, la persistance d'un des signes d'atteinte rénale pendant plus de 3 mois signe le caractère chronique de la maladie rénale. Selon la HAS, plusieurs méthodes sont utilisées pour estimer le DFG, mais seule l'équation CKD-EPI est considérée comme la plus fiable, estimée à partir de la créatininémie, présentée sur la figure 4. [4]

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 4. Formule CKD-EPI [4]</figcaption></figure>

Cependant une prudence est requise avec l'utilisation de cette formule puisque chez certaines catégories de patients cette équation CKD-EPI n'est pas entièrement validée, les résultats des examens doivent être interprétés avec prudence et comparés à la présentation clinique ainsi qu'aux résultats d'autres examens.

« Le diagnostic du caractère chronique peut se manifester par la présence de signes d'atteinte rénale :

→ Immédiate : glomérulonéphrite rapidement progressive (dégradation rapide de la fonction rénale : syndrome glomérulaire, signes extra-rénaux), IRA (obstacle, toxique, insuffisance rénale fonctionnelle).

→ Rapide : calcul, dilatation pyélocalicielle également appelée hydronéphrose, tumeur, hypertension artérielle réfractaire, syndrome néphrotique, œdèmes, hématurie, signes extra-rénaux et généraux. » [4]

## Diagnostic étiologique :

L'identification précise de l'origine de la maladie rénale permet d'optimiser la PEC thérapeutique et d'évaluer l'évolution de la maladie.
# 5. Diagnostic et évaluation du risque de progression

Selon les recommandations de la HAS, le diagnostic d'une MRC se divise en deux types : soit dans le cadre du suivi d'un patient à risque, ou soit dans le cadre de présence de signes d'atteinte rénale. [4]

Dans le cadre du suivi d'un patient à risque, la persistance d'un des signes d'atteinte rénale pendant plus de 3 mois signe le caractère chronique de la maladie rénale. Selon la HAS, plusieurs méthodes sont utilisées pour estimer le DFG, mais seule l'équation CKD-EPI est considérée comme la plus fiable, estimée à partir de la créatininémie, présentée sur la figure 4. [4]

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 4. Formule CKD-EPI [4]</figcaption></figure>

Cependant une prudence est requise avec l'utilisation de cette formule puisque chez certaines catégories de patients cette équation CKD-EPI n'est pas entièrement validée, les résultats des examens doivent être interprétés avec prudence et comparés à la présentation clinique ainsi qu'aux résultats d'autres examens.

« Le diagnostic du caractère chronique peut se manifester par la présence de signes d'atteinte rénale :

- Immédiate : glomérulonéphrite rapidement progressive (dégradation rapide de la fonction rénale : syndrome glomérulaire, signes extra-rénaux), IRA (obstacle, toxique, insuffisance rénale fonctionnelle).

- Rapide : calcul, dilatation pyélocalicielle également appelée hydronéphrose, tumeur, hypertension artérielle réfractaire, syndrome néphrotique, œdèmes, hématurie, signes extra-rénaux et généraux. » [4]

## Diagnostic étiologique :

L'identification précise de l'origine de la maladie rénale permet d'optimiser la PEC thérapeutique et d'évaluer l'évolution de la maladie.
La MRC est une pathologie évolutive, avec un **risque de progression** nécessitant un besoin de suppléance. Selon la HAS, plusieurs critères sont pris en compte pour évaluer ce risque de progression : [4]

→ **<u>La diminution du DFG avec le calcul du déclin annuel :</u>**

$$
\text{déclin annuel (mL/min)} = \text{DFG année n} - \text{DFG année n + 1}
$$

* Physiologique : observé après 40 ans, < 2 mL/min/1,73²/an

- Modéré : ≥ 2 et < 5 mL/min/1,73 m²/an

- Rapide : ≥ 5 mL/min/1,73 m²/an

→ **<u>La présence d'albuminurie et d'HTA :</u> une albuminurie sévère et une HTA non contrôlée sont des facteurs de progression de la MRC.**

→ **<u>L'étiologie de la MRC :</u> en fonction de la cause, certaines étiologies ont un risque plus élevé d'évolution de la MRC.**

→ **<u>La stratification du risque de progression de la MRC :</u> Il s'évalue en associant le DFG au RAC, et donne 3 niveaux de risque en fonction d'un code couleur.**

→ **<u>Le score Kidney failure risk equation (KFRE) :</u> c'est un score pronostic d'évolution vers l'IR terminale, calculé à partir de 4 critères : âge, sexe, créatininémie et albuminurie (RAC). Ce score permet d'apporter une aide à l'orientation des patients vers le parcours de soin adapté : score à 5 ans < 3 % : parcours de soins non spécialisé, score à 5 ans > 3 % : parcours de soins spécialisé et score à 2 ans > 10 % : parcours de soins multidisciplinaire. [4]**

Selon certains critères, le patient sera orienté vers le néphrologue : l'étiologie et le stade de
la MRC, une HTA non contrôlée, un déclin rapide du DFG (≥ 5 mL/min/1,73 m²/an) et la
présence ou la persistance d'une albuminurie sévère (> 500 mg/g), orienteront le patient
vers le néphrologue. »

6. Suivi clinique et biologique

Le stade d'évolution de la MRC définira le suivi médical, la fréquence des consultations ainsi que le suivi biologique. Il faut prendre en compte le contexte du patient ainsi que ses comorbidités.
La MRC est une pathologie évolutive, avec un **risque de progression** nécessitant un besoin de suppléance. Selon la HAS, plusieurs critères sont pris en compte pour évaluer ce risque de progression : [4]

→ **<u>La diminution du DFG avec le calcul du déclin annuel :</u>**

$$
\text{déclin annuel (mL/min)} = \text{DFG année n} - \text{DFG année n + 1}
$$

* Physiologique : observé après 40 ans, < 2 mL/min/1,73²/an

- Modéré : ≥ 2 et < 5 mL/min/1,73 m²/an

- Rapide : ≥ 5 mL/min/1,73 m²/an

→ **<u>La présence d'albuminurie et d'HTA :</u> une albuminurie sévère et une HTA non contrôlée sont des facteurs de progression de la MRC.**

→ **<u>L'étiologie de la MRC :</u> en fonction de la cause, certaines étiologies ont un risque plus élevé d'évolution de la MRC.**

→ **<u>La stratification du risque de progression de la MRC :</u> Il s'évalue en associant le DFG au RAC, et donne 3 niveaux de risque en fonction d'un code couleur.**

→ **<u>Le score Kidney failure risk equation (KFRE) :</u> c'est un score pronostic d'évolution vers l'IR terminale, calculé à partir de 4 critères : âge, sexe, créatininémie et albuminurie (RAC). Ce score permet d'apporter une aide à l'orientation des patients vers le parcours de soin adapté : score à 5 ans < 3 % : parcours de soins non spécialisé, score à 5 ans > 3 % : parcours de soins spécialisé et score à 2 ans > 10 % : parcours de soins multidisciplinaire. [4]**

Selon certains critères, le patient sera orienté vers le néphrologue : l'étiologie et le stade de
la MRC, une HTA non contrôlée, un déclin rapide du DFG (≥ 5 mL/min/1,73 m²/an) et la
présence ou la persistance d'une albuminurie sévère (> 500 mg/g), orienteront le patient
vers le néphrologue. »

**6. Suivi clinique et biologique**

Le stade d'évolution de la MRC définira le suivi médical, la fréquence des consultations ainsi que le suivi biologique. Il faut prendre en compte le contexte du patient ainsi que ses comorbidités.
Selon la HAS, le tableau V présenté ci-dessous, montre le résumé du suivi clinique et biologique minimal de la MRC avant l'épuration extra rénale (EER) : hémodialyse ou dialyse péritonéale.

<table><caption>**Tableau V. Résumé du suivi clinique et biologique minimal de la MRC avant épuration extra rénale (EER) [4]**</caption><thead><tr><th>Examens biologiques et fréquence</th><th>Stades 1, 2 et 3A<br>(DFGe<fnref n="1" /> ≥ 45)</th><th>Stade 3B<br>(DFGe entre 30 et 44)</th><th>Stade 4<br>(DFGe entre 15 et 29)</th><th>Stade 5 avant EER<br>(DFGe < 15)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Consultation de suivi</td><td>MG au moins 1/an</td><td>MG : au moins 1/6 mois<br>Si néphrologue (en alternance<br>avec une IPA<fnref n="2" />) : au moins<br>1/an</td><td>MG au moins 1/3 mois<br>Néphrologue, IPA<fnref n="2" /> ou infirmière<br>de parcours, en alternance : au<br>moins 1/6 mois</td><td>Une consultation par mois en alternance MG, Néphrologue, IPA<fnref n="2" /> ou infirmière de parcours<br>Néphrologue : au moins 1/3 mois</td></tr><tr><td>EAL<fnref n="3" /></td><td>1/an</td><td>1/an</td><td>1/an</td><td>1/an</td></tr><tr><td>Glycémie (chez non-diabétique)</td><td>1/an</td><td>1/an</td><td>1/an</td><td>1/an</td></tr><tr><td>Ag HBs (non vacciné)</td><td>-</td><td>1/3 ans</td><td>1/an</td><td>1/an</td></tr><tr><td>Ac anti-HBs (vacciné)<fnref n="4" /></td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Créatininémie</td><td>1/an</td><td>tous les 3 à 6 mois</td><td>tous les 1 à 3 mois</td><td>tous les mois</td></tr><tr><td>Albuminurie/Créatinurie ou protéïnurie/créatinurie</td><td>1/an</td><td>tous les 1 à 6 mois</td><td>tous les 3 à 6 mois</td><td>selon néphrologue</td></tr><tr><td>Na+, Cl-, K+, HCO3-, calcium, phosphore</td><td>-</td><td>tous les 3 à 6 mois</td><td>tous les 1 à 3 mois</td><td>tous les mois</td></tr><tr><td>Hémogramme avec compte réticulocytes</td><td>-</td><td>tous les 6 à 12 mois</td><td>tous les 3 à 6 mois</td><td>tous les 1 à 3 mois</td></tr><tr><td>Ferritine sérique<fnref n="5" /></td><td>-</td><td>tous les 6 à 12 mois</td><td>tous les 3 à 6 mois</td><td>tous les 1 à 3 mois</td></tr><tr><td>Albuminémie</td><td>-</td><td>1/an</td><td>tous les 1 à 6 mois</td><td>tous les 1 à 6 mois</td></tr><tr><td>Parathormone</td><td>-</td><td>selon la concentration initiale<br>et la progression de la MRC</td><td>tous les 1 à 6 mois</td><td>tous les 3 à 6 mois</td></tr><tr><td>Phosphatase alcaline</td><td>-</td><td>-</td><td>tous les 3 à 6 mois</td><td>tous les 1 à 3 mois</td></tr><tr><td>Urée sanguine</td><td>-</td><td>-</td><td>tous les 1 à 3 mois</td><td>tous les 1 à 3 mois</td></tr></tbody></table>

→ Ce suivi minimal n'est possible qu'en l'absence de complications ou de facteurs de progression rapide. Dans le cas de complications ou de facteurs de progression rapide, il faudra adapter le suivi biologique et clinique. [4]

## La recherche de complications : [4]

« Selon les recommandations de la HAS, la recherche de complications doit s'effectuer à partir du stade III, à l'aide d'examens cliniques et d'examens complémentaires :

→ **Anémie** : hémogramme avec plaquettes et comptage de réticulocytes, Volume globulaire moyen (VGM), Concentration Corpusculaire Moyenne en Hémoglobine (CCMH), Teneur Corpusculaire Moyenne en Hémoglobine (TCMH).

○ Il faut toujours effectuer une recherche de carence martiale : avec le dosage de la ferritine sérique couplée à la transferrine pour le calcul du coefficient de saturation de la transferrine (CST) si nécessaire.

→ **Troubles phosphocalciques** : dosage de la 25-OH-Vit D, la parathormone sérique, la calcémie et la phosphorémie.

<footnote n="1">1 Débit de filtration glomérulaire estimé à partir de l'équation CKD-EPI et exprimé en ml/min/1,73 m².</footnote>

<footnote n="2">2 IPA : infirmière en pratique avancée.</footnote>

<footnote n="3">3 EAL : exploration des anomalies lipidiques.</footnote>

<footnote n="4">4 Taux cible souhaité : Ac anti-HBs > 10 UI/L.</footnote>

<footnote n="5">5 Conditions de prélèvement : les marqueurs du métabolisme du fer doivent être prélèvés à distance d'une inflammation aiguë ; en cas de dosages répétés, il est préférable de les réaliser dans le même laboratoire ; le fer sérique et la transferrine doivent être prélèvés le matin à jeun. La ferritine sérique est l'examen de première intention de recherche d'une carence en fer. En cas d'anomalie, le couple fer sérique et transferrine nécessaires pour le calcul du coefficient de saturation de la transferrine est réalisé en deuxième intention.</footnote>
Selon la HAS, le tableau V présenté ci-dessous, montre le résumé du suivi clinique et biologique minimal de la MRC avant l'épuration extra rénale (EER) : hémodialyse ou dialyse péritonéale.

<table><caption>Tableau V. Résumé du suivi clinique et biologique minimal de la MRC avant épuration extra rénale (EER) [4]</caption><thead><tr><th>Examens biologiques et fréquence</th><th>Stades 1, 2 et 3A<br>(DFGe<fnref n="1" /> ≥ 45)</th><th>Stade 3B<br>(DFGe entre 30 et 44)</th><th>Stade 4<br>(DFGe entre 15 et 29)</th><th>Stade 5 avant EER<br>(DFGe < 15)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Consultation de suivi</td><td>MG au moins 1/an</td><td>MG : au moins 1/6 mois<br>Si néphrologue (en alternance<br>avec une IPA<fnref n="2" />) : au moins<br>1/an</td><td>MG au moins 1/3 mois<br>Néphrologue, IPA<fnref n="2" /> ou infirmière<br>de parcours, en alternance : au<br>moins 1/6 mois</td><td>Une consultation par mois en al-<br>ternance MG, Néphrologue, IPA<fnref n="2" /><br>ou infirmière de parcours<br>Néphrologue : au moins 1/3 mois</td></tr><tr><td>EAL<fnref n="3" /></td><td>1/an</td><td>1/an</td><td>1/an</td><td>1/an</td></tr><tr><td>Glycémie (chez non-diabétique)</td><td>1/an</td><td>1/an</td><td>1/an</td><td>1/an</td></tr><tr><td>Ag HBs (non vacciné)</td><td>-</td><td>1/3 ans</td><td>1/an</td><td>1/an</td></tr><tr><td>Ac anti-HBs (vacciné)<fnref n="4" /></td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Créatininémie</td><td>1/an</td><td>tous les 3 à 6 mois</td><td>tous les 1 à 3 mois</td><td>tous les mois</td></tr><tr><td>Albuminurie/Créatinurie ou protéïnurie/créatinurie</td><td>1/an</td><td>tous les 1 à 6 mois</td><td>tous les 3 à 6 mois</td><td>selon néphrologue</td></tr><tr><td>Na+, Cl-, K+, HCO3-, calcium, phosphore</td><td>-</td><td>tous les 3 à 6 mois</td><td>tous les 1 à 3 mois</td><td>tous les mois</td></tr><tr><td>Hémogramme avec compte réticulocytes</td><td>-</td><td>tous les 6 à 12 mois</td><td>tous les 3 à 6 mois</td><td>tous les 1 à 3 mois</td></tr><tr><td>Ferritine sérique<fnref n="5" /></td><td>-</td><td>tous les 6 à 12 mois</td><td>tous les 3 à 6 mois</td><td>tous les 1 à 3 mois</td></tr><tr><td>Albuminémie</td><td>-</td><td>1/an</td><td>tous les 1 à 6 mois</td><td>tous les 1 à 6 mois</td></tr><tr><td>Parathormone</td><td>-</td><td>selon la concentration initiale<br>et la progression de la MRC</td><td>tous les 1 à 6 mois</td><td>tous les 3 à 6 mois</td></tr><tr><td>Phosphatase alcaline</td><td>-</td><td>-</td><td>tous les 3 à 6 mois</td><td>tous les 1 à 3 mois</td></tr><tr><td>Urée sanguine</td><td>-</td><td>-</td><td>tous les 1 à 3 mois</td><td>tous les 1 à 3 mois</td></tr></tbody></table>

→ Ce suivi minimal n'est possible qu'en l'absence de complications ou de facteurs de progression rapide. Dans le cas de complications ou de facteurs de progression rapide, il faudra adapter le suivi biologique et clinique. [4]

La recherche de complications : [4]

« Selon les recommandations de la HAS, la recherche de complications doit s'effectuer à partir du stade III, à l'aide d'examens cliniques et d'examens complémentaires :

→ **Anémie** : hémogramme avec plaquettes et comptage de réticulocytes, Volume globulaire moyen (VGM), Concentration Corpusculaire Moyenne en Hémoglobine (CCMH), Teneur Corpusculaire Moyenne en Hémoglobine (TCMH).

○ Il faut toujours effectuer une recherche de carence martiale : avec le dosage de la ferritine sérique couplée à la transferrine pour le calcul du coefficient de saturation de la transferrine (CST) si nécessaire.

→ **Troubles phosphocalciques** : dosage de la 25-OH-Vit D, la parathormone sérique, la calcémie et la phosphorémie.

<footnote n="1">1 Débit de filtration glomérulaire estimé à partir de l'équation CKD-EPI et exprimé en ml/min/1,73 m².</footnote>

<footnote n="2">2 IPA : infirmière en pratique avancée.</footnote>

<footnote n="3">3 EAL : exploration des anomalies lipidiques.</footnote>

<footnote n="4">4 Taux cible souhaité : Ac anti-HBs > 10 UI/L.</footnote>

<footnote n="5">5 Conditions de prélèvement : les marqueurs du métabolisme du fer doivent être prélèvés à distance d'une inflammation aiguë ; en cas de dosages répétés, il est préférable de les réaliser dans le même laboratoire ; le fer sérique et la transferrine doivent être prélèvés le matin à jeun. La ferritine sérique est l'examen de première intention de recherche d'une carence en fer. En cas d'anomalie, le couple fer sérique et transferrine nécessaires pour le calcul du coefficient de saturation de la transferrine est réalisé en deuxième intention.</footnote>
→ **Rétention hydrosodée, troubles hydroélectrolytiques** : contrôle du poids et de la diurèse, signes de rétention hydrosodée ou de déshydratation extracellulaire, dosage de la natrémie, kaliémie, chlorémie et bicarbonates ($Na^+, K^+, Cl^-$, $HCO_3^-$).

→ **Dénutrition** : évaluation du statut nutritionnel (enquête alimentaire, amaigrissement, dosage albuminémie, urémie).

→ **Symptômes du syndrome urémique au stade avancé** : fatigue, dyspnée, anorexie, nausées, vomissements, syndrome des jambes sans repos, nycturie, somnolence, hémorragies, troubles endocriniens et HTA sévère.

→ **Insuffisance cardiaque** : recherche de symptômes à l'interrogatoire et à l'examen clinique. » [4]

## 7. Principe de l'adaptation posologique des médicaments

Afin de ralentir la progression de la MRC, une des mesures de néphroprotection est l'adaptation posologique des médicaments. [4]

La MRC entraîne des modifications du métabolisme, de la pharmacocinétique et de la biodisponibilité de nombreux médicaments. Les principales mesures ou précautions à prendre portent sur l'arrêt, la substitution ou l'ajustement posologique des médicaments, nécessaires afin de prévenir toute accumulation, voire toxicité médicamenteuse.

L'IRC entraîne un risque d'accumulation des médicaments, en particulier pour les médicaments hydrosolubles et leurs métabolites qui sont éliminés par le rein dans les urines. D'après le conseil national de l'ordre des pharmaciens (CNOP), suite à la publication de la HAS, il est recommandé d'adapter la posologie des médicaments à partir du calcul du DFG estimé grâce à l'équation CKD-EPI. [17]

- Lors du choix thérapeutique : il est préférable de choisir des médicaments qui ne sont pas modifiés par le rein.

- Si le choix thérapeutique est limité : il est alors nécessaire d'adapter la posologie du médicament.

Le Guide de Prescription et Rein (GPR) propose un outil digital aux professionnel de santé (PDS) et leur permet un accès permanent aux données nécessaires pour l'adaptation posologique des médicaments chez le patient en IR.
→ **Rétention hydrosodée, troubles hydroélectrolytiques** : contrôle du poids et de la diurèse, signes de rétention hydrosodée ou de déshydratation extracellulaire, dosage de la natrémie, kaliémie, chlorémie et bicarbonates ($Na^+, K^+, Cl^-$, $HCO_3^-$).

→ **Dénutrition** : évaluation du statut nutritionnel (enquête alimentaire, amaigrissement, dosage albuminémie, urémie).

→ **Symptômes du syndrome urémique au stade avancé** : fatigue, dyspnée, anorexie, nausées, vomissements, syndrome des jambes sans repos, nycturie, somnolence, hémorragies, troubles endocriniens et HTA sévère.

→ **Insuffisance cardiaque** : recherche de symptômes à l'interrogatoire et à l'examen clinique. » [4]

## 7. Principe de l'adaptation posologique des médicaments

Afin de ralentir la progression de la MRC, une des mesures de néphroprotection est l'adaptation posologique des médicaments. [4]

La MRC entraîne des modifications du métabolisme, de la pharmacocinétique et de la biodisponibilité de nombreux médicaments. Les principales mesures ou précautions à prendre portent sur l'arrêt, la substitution ou l'ajustement posologique des médicaments, nécessaires afin de prévenir toute accumulation, voire toxicité médicamenteuse.

L'IRC entraîne un risque d'accumulation des médicaments, en particulier pour les médicaments hydrosolubles et leurs métabolites qui sont éliminés par le rein dans les urines. D'après le conseil national de l'ordre des pharmaciens (CNOP), suite à la publication de la HAS, il est recommandé d'adapter la posologie des médicaments à partir du calcul du DFG estimé grâce à l'équation CKD-EPI. [17]

- Lors du choix thérapeutique : il est préférable de choisir des médicaments qui ne sont pas modifiés par le rein.

- Si le choix thérapeutique est limité : il est alors nécessaire d'adapter la posologie du médicament.

Le Guide de Prescription et Rein (GPR) propose un outil digital aux professionnel de santé (PDS) et leur permet un accès permanent aux données nécessaires pour l'adaptation posologique des médicaments chez le patient en IR.
Ces données sont actualisées de façon permanente, afin d'assurer le bon usage du médicament. Le VIDAL intègre un module Rein/GPR afin d'adapter les posologies des médicaments selon la fonction rénale du patient. [18]

→ Ce qui simplifie l'adaptation posologique des médicaments chez le patient d'autant plus qu'on estime que 50 % des traitements pharmacologique nécessitent une adaptation posologique. [18]

→ « La réévaluation et l'optimisation des prescriptions médicamenteuses est primordiale tout au long du parcours du patient et à chaque stade de la maladie. » [4]

## B. L'anémie liée à l'insuffisance rénale chronique

L'anémie de l'IRC est observée dès que le DFG est inférieur à 60 mL/min/1,73m².

→ L'anémie est l'une des complications de la MRC.

Selon les recommandations, qu'elles soient internationales (KDIGO) ou européennes
European Renal Best Practice (ERBP), le statut de l'anémie diffère en fonction du taux
d'hémoglobine (Hb). Ces recommandations sont décrites dans le tableau VI, présenté ci-
dessous. [19] [20]

<caption>Tableau VI. Statut de l'anémie selon les recommandations internationales et européennes.</caption>

[19] [20]

<table><thead><tr><th rowspan="2">Recommandations<br>(Recos)</th><th colspan="2">Taux d'hémoglobine (g/dL)</th></tr><tr><th>Recos internationales KDIGO<br>2012 (OMS)</th><th>Recos européennes (ERBP) 2013</th></tr></thead><tbody><tr><td>Femme</td><td colspan="2">&lt; 12</td></tr><tr><td>Homme</td><td>&lt; 13</td><td>&lt; 13,5 avant 70 ans<br>&lt; 13,2 après 70 ans</td></tr></tbody></table>

Les recommandations s'alignent pour définir l'anémie chez la femme < 12 g/dL.

Chez l'homme, les recommandations internationales estiment que l'anémie est définie par un taux d'Hb < 13 g/dL.

Tandis que les recommandations européennes différencient l'anémie chez l'homme < 70 ans
< à 13,5 g/dL, tandis que l'homme > 70 ans, elle est définie par un taux d'Hb < 13,2 g/dL.
Ces données sont actualisées de façon permanente, afin d'assurer le bon usage du médicament. Le VIDAL intègre un module Rein/GPR afin d'adapter les posologies des médicaments selon la fonction rénale du patient. [18]

→ Ce qui simplifie l'adaptation posologique des médicaments chez le patient d'autant plus qu'on estime que 50 % des traitements pharmacologique nécessitent une adaptation posologique. [18]

→ « La réévaluation et l'optimisation des prescriptions médicamenteuses est primordiale tout au long du parcours du patient et à chaque stade de la maladie. » [4]

## B. L'anémie liée à l'insuffisance rénale chronique

L'anémie de l'IRC est observée dès que le DFG est inférieur à 60 mL/min/1,73m².

→ L'anémie est l'une des complications de la MRC.

Selon les recommandations, qu'elles soient internationales (KDIGO) ou européennes European Renal Best Practice (ERBP), le statut de l'anémie diffère en fonction du taux d'hémoglobine (Hb). Ces recommandations sont décrites dans le tableau VI, présenté ci-dessous. [19] [20]

<caption>Tableau VI. Statut de l'anémie selon les recommandations internationales et européennes.</caption>

[19] [20]

<table><thead><tr><th rowspan="2">Recommandations<br>(Recos)</th><th colspan="2">Taux d'hémoglobine (g/dL)</th></tr><tr><th>Recos internationales KDIGO<br>2012 (OMS)</th><th>Recos européennes (ERBP) 2013</th></tr></thead><tbody><tr><td>Femme</td><td colspan="2">&lt; 12</td></tr><tr><td>Homme</td><td>&lt; 13</td><td>&lt; 13,5 avant 70 ans<br>&lt; 13,2 après 70 ans</td></tr></tbody></table>

Les recommandations s'alignent pour définir l'anémie chez la femme < 12 g/dL.

Chez l'homme, les recommandations internationales estiment que l'anémie est définie par un taux d'Hb < 13 g/dL.

Tandis que les recommandations européennes différencient l'anémie chez l'homme < 70 ans < à 13,5 g/dL, tandis que l'homme > 70 ans, elle est définie par un taux d'Hb < 13,2 g/dL.
# 1. Épidémiologie

Les patients atteints d'IRC sont exposés à une complication courante qui est l'anémie.

D'après Sofue et a. l'anémie est fréquente chez les patients atteints d'IRC. Elle analyse une cohorte de 31 082 patients adultes avec des DFG allant de 5 à 60 mL/min. Les prévalences d'anémie étaient de 40,1 % chez les patients atteints d'IRC au stade 4 et de 60,3 % chez les patients atteints d'IRC au stade 5. On remarque que l'anémie est fréquemment observée chez ces patients, surtout aux stades avancés de la maladie. [21]

# 2. Physiopathologie

L'anémie de la MRC est généralement :

- Normochrome, soit un TCMH compris entre 28 et 32 picogrammes (pg)

- Normocytaire, soit un VGM compris entre 80 et 100 femtolitre (fL)

- Aregénérative, soit un taux de réticulocytes inférieur à 120 g/L

D'après l'article de Brunet et a. plusieurs mécanismes sont mis en évidence dans la physiopathologie de l'anémie de la MRC : [22]

## a) Un déficit en érythropoïétine EPO

D'après Pocock et a. l'hématopoïèse est le processus hématopoïétique par lequel de nouvelles cellules sanguines se forment à partir de cellules souches hématopoïétiques (CSH).

→ La leucopoïèse est le processus qui aboutit à la formation de leucocytes, environ 20 milliards sont formés chaque jour.

→ La thrombopoïèse est le processus qui aboutit à la formation de thrombocytes, environ 25 milliards sont formées chaque jour.

→ L'érythropoïèse est le processus qui aboutit à la formation de GR, environ 250 milliards sont formés chaque jour et ils ont une durée de vie d'environ de 120 jours. [23]
# 1. Épidémiologie

Les patients atteints d'IRC sont exposés à une complication courante qui est l'anémie.

D'après Sofue et a. l'anémie est fréquente chez les patients atteints d'IRC. Elle analyse une cohorte de 31 082 patients adultes avec des DFG allant de 5 à 60 mL/min. Les prévalences d'anémie étaient de 40,1 % chez les patients atteints d'IRC au stade 4 et de 60,3 % chez les patients atteints d'IRC au stade 5. On remarque que l'anémie est fréquemment observée chez ces patients, surtout aux stades avancés de la maladie. [21]

# 2. Physiopathologie

L'anémie de la MRC est généralement :

- Normochrome, soit un TCMH compris entre 28 et 32 picogrammes (pg)

- Normocytaire, soit un VGM compris entre 80 et 100 femtolitre (fL)

- Aregénérative, soit un taux de réticulocytes inférieur à 120 g/L

D'après l'article de Brunet et a. plusieurs mécanismes sont mis en évidence dans la physiopathologie de l'anémie de la MRC : [22]

## a) Un déficit en érythropoïétine EPO

D'après Pocock et a. l'hématopoïèse est le processus hématopoïétique par lequel de nouvelles cellules sanguines se forment à partir de cellules souches hématopoïétiques (CSH).

→ La leucopoïèse est le processus qui aboutit à la formation de leucocytes, environ 20 milliards sont formés chaque jour.

→ La thrombopoïèse est le processus qui aboutit à la formation de thrombocytes, environ 25 milliards sont formées chaque jour.

→ L'érythropoïèse est le processus qui aboutit à la formation de GR, environ 250 milliards sont formés chaque jour et ils ont une durée de vie d'environ de 120 jours. [23]
L'hématopoïèse est schématisée ci-dessous, sur la figure 5 :

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 5. Principales étapes du développement de l'hématopoïèse [23]</figcaption></figure>

## Lors de l'érythropoïèse :

La CSH devient un progéniteur myéloïde commun dans la moelle osseuse, ensuite elle devient des cellules formant des colonies d'érythrocytes et de mégacaryocytes (le progéniteur érythroide est appelé Burst-forming unit-erythroid (BFU-E) et Colony-forming unit-erythroid (CFU-E)).

Au stade CFU-E, le rôle de l'EPO est crucial. L'EPO est nécessaire afin que la cellule CFU-E puisse poursuivre son processus de différenciation, en sa présence, la cellule CFU-E aboutit finalement à la production d'un érythrocyte.

En revanche, si l'EPO est absente ou en quantité insuffisante, la cellule CFU-E subira une apoptosis.

→ L'EPO est le principal facteur de croissance hématopoïétique de l'érythropoïèse.

Le rein possède un rôle très important dans ce processus hématopoïétique en fabriquant l'EPO. En cas d'hypoxie, en insuffisance d'oxygénation tissulaire, les cellules présentes dans la médullaire rénale ont le pouvoir de synthétiser de l'EPO. [24]
L'hématopoïèse est schématisée ci-dessous, sur la figure 5 :

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 5. Principales étapes du développement de l'hématopoïèse [23]</figcaption></figure>

**Lors de l'érythropoïèse :**

La CSH devient un progéniteur myéloïde commun dans la moelle osseuse, ensuite elle devient des cellules formant des colonies d'érythrocytes et de mégacaryocytes (le progéniteur érythroide est appelé Burst-forming unit-erythroid (BFU-E) et Colony-forming unit-erythroid (CFU-E)).

Au stade CFU-E, le rôle de l'EPO est crucial. L'EPO est nécessaire afin que la cellule CFU-E puisse poursuivre son processus de différenciation, en sa présence, la cellule CFU-E aboutit finalement à la production d'un érythrocyte.

En revanche, si l'EPO est absente ou en quantité insuffisante, la cellule CFU-E subira une apoptosis.

→ L'EPO est le principal facteur de croissance hématopoïétique de l'érythropoïèse.

Le rein possède un rôle très important dans ce processus hématopoïétique en fabriquant l'EPO. En cas d'hypoxie, en insuffisance d'oxygénation tissulaire, les cellules présentes dans la médullaire rénale ont le pouvoir de synthétiser de l'EPO. [24]
## Régulation de l'expression et de la sécrétion de l'EPO :

D'après Schlageter et al. l'hypoxie tissulaire est le stimulus majeur de la sécrétion d'EPO par le rein afin de former des nouveaux GR. Ce mécanisme suit une boucle de rétrocontrôle négative, comme dans la plupart des systèmes de régulation endocriniens. C'est la raison pour laquelle l'EPO est généralement assimilée à une hormone. [24]

La régulation de la sécrétion d'EPO est synthétisée ci-dessous, sur la figure 7.

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 6. Régulation de la sécrétion d'EPO [24]</figcaption></figure>

**Dans les conditions de normoxie,** l'activité de l'enzyme prolyl-hydroxylase (PHD) est élevée, permettant la dégradation de l'HIF (hypoxia-inductible factor) 2α par le protéasome.

**Dans les conditions d'hypoxie,** l'activité de la PHD est faible, le facteur HIF2α s'accumule dans le cytoplasme, il pénètre dans le noyau où il forme un hétérodimère avec l'HIF1β. L'hétérodimère ainsi formé se fixe sur les HRE (Hypoxia response elements) dans la zone Enhancer du gène de l'EPO, permettant l'activation de la transcription et l'expression du gène. L'EPO ainsi sécrétée va se fixer sur les récepteurs de l'EPO (EPO-R), induisant une cascade de signalisation cellulaire qui aboutit à la formation de GR.

Les hématies ainsi formées vont entraîner une augmentation du nombre de GR circulants, induisant une augmentation de l'oxygénation tissulaire et donc un retour à la normoxie.

**Facteur induit par l'hypoxie (HIF):** L'HIF est un facteur de transcription, c'est l'élément clé du contrôle de la production du gène de l'EPO. [24]
## Régulation de l'expression et de la sécrétion de l'EPO :

D'après Schlageter et al. l'hypoxie tissulaire est le stimulus majeur de la sécrétion d'EPO par le rein afin de former des nouveaux GR. Ce mécanisme suit une boucle de rétrocontrôle négative, comme dans la plupart des systèmes de régulation endocriniens. C'est la raison pour laquelle l'EPO est généralement assimilée à une hormone. [24]

La régulation de la sécrétion d'EPO est synthétisée ci-dessous, sur la figure 7.

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 6. Régulation de la sécrétion d'EPO [24]</figcaption></figure>

**Dans les conditions de normoxie,** l'activité de l'enzyme prolyl-hydroxylase (PHD) est élevée, permettant la dégradation de l'HIF (hypoxia-inductible factor) 2α par le protéasome.

**Dans les conditions d'hypoxie,** l'activité de la PHD est faible, le facteur HIF2α s'accumule dans le cytoplasme, il pénètre dans le noyau où il forme un hétérodimère avec l'HIF1β. L'hétérodimère ainsi formé se fixe sur les HRE (Hypoxia response elements) dans la zone Enhancer du gène de l'EPO, permettant l'activation de la transcription et l'expression du gène. L'EPO ainsi sécrétée va se fixer sur les récepteurs de l'EPO (EPO-R), induisant une cascade de signalisation cellulaire qui aboutit à la formation de GR.

Les hématies ainsi formées vont entraîner une augmentation du nombre de GR circulants, induisant une augmentation de l'oxygénation tissulaire et donc un retour à la normoxie.

**Facteur induit par l'hypoxie (HIF):** L'HIF est un facteur de transcription, c'est l'élément clé du contrôle de la production du gène de l'EPO. [24]
### b) Une diminution de la durée de vie des hématies

D'après Ly et a. son équipe émet l'hypothèse que l'IRC entraîne une diminution de la durée de vie des hématies, causée principalement par le milieu urémique toxique. [25]

### c) Une inhibition de l'érythropoïèse par les toxines urémiques

**Définition des toxines urémiques :**

D'après Liabeuf et a. la définition d'une toxine urémique est la suivante : « Une toxine urémique est définie comme une molécule qui s'accumule dans le sang circulant et les organes des patients atteints de MRC, où elle exerce des effets délétères sur diverses fonctions biologiques. » [26]

D'après Rosner et a. les toxines urémiques entraînent des manifestations cliniques au niveau des différents organes de l'organisme : [27]

- Au niveau rénal : dommages rénaux, aggravation de l'IR

- Au niveau CV : dommages CV, dysfonction endothéliale

- Au niveau endocrinien : résistance à l'insuline, dérégulation osseuse

- Au niveau immunitaire : infections, inflammations

- Au niveau hématologique : anémie, thrombose

- Au niveau digestif : dysbiose intestinale

- Au niveau neurologique : déficience cognitive

- Au niveau musculaire : perte d'énergie protéique, sarcopénie

L'IRC entraîne la présence de toxines urémiques en concentrations élevées dans l'organisme, qui augmente le risque d'événements CV, par un mécanisme impliquant un mécanisme de stress oxydatif et un processus inflammatoire.
b) Une diminution de la durée de vie des hématies

D'après Ly et a. son équipe émet l'hypothèse que l'IRC entraîne une diminution de la durée de vie des hématies, causée principalement par le milieu urémique toxique. [25]

c) Une inhibition de l'érythropoïèse par les toxines urémiques

Définition des toxines urémiques :

D'après Liabeuf et a. la définition d'une toxine urémique est la suivante : « Une toxine urémique est définie comme une molécule qui s'accumule dans le sang circulant et les organes des patients atteints de MRC, où elle exerce des effets délétères sur diverses fonctions biologiques. » [26]

D'après Rosner et a. les toxines urémiques entraînent des manifestations cliniques au niveau des différents organes de l'organisme : [27]

- Au niveau rénal : dommages rénaux, aggravation de l'IR

- Au niveau CV : dommages CV, dysfonction endothéliale

- Au niveau endocrinien : résistance à l'insuline, dérégulation osseuse

- Au niveau immunitaire : infections, inflammations

- Au niveau hématologique : anémie, thrombose

- Au niveau digestif : dysbiose intestinale

- Au niveau neurologique : déficience cognitive

- Au niveau musculaire : perte d'énergie protéique, sarcopénie

L'IRC entraine la présence de toxines urémiques en concentrations élevées dans l'organisme, qui augmente le risque d'événements CV, par un mécanisme impliquant un mécanisme de stress oxydatif et un processus inflammatoire.
Le mécanisme contribuant à l'atteinte CV de l'urémie chronique lors de l'IRC est présenté sur la figure 7, ci-dessous. [13]

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 7. Mécanisme contribuant à l'atteinte CV de l'urémie chronique [13]</figcaption></figure>

D'après Hamza et a. les toxines urémiques les plus représentatives parmi l'ensemble des toxines urémiques sont : [28]

- Le sulfate d'indoxyle (IS)

- Le sulfate de p-crésyle (PCS)

D'après Chiang et a. le sulfate d'indoxyle (IS) pourrait avoir une action inhibitrice sur l'érythropoïèse, via une altération de la détection de l'oxygène dans les fibroblastes péritubulaires productrices d'EPO. En effet, en condition hypoxique, l'IS est capable d'altérer la transcription du gène EPO via l'inhibition de l'activation du facteur HIF. Les résultats de cette étude présentent un potentiel lien entre une toxine urémique, l'IS, et la désensibilisation du mécanisme de détection de l'oxygène dans les cellules productrices d'EPO. Ce mécanisme pourrait expliquer en partie la production insuffisante d'EPO dans les reins hypoxiques des patients atteints d'IRC. [29]

D'après Hamza et a. l'IS active un facteur de transcription cytosolique appelé Aryl hydrocarbon receptor (AhR) présent dans les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine ou Human umbilical vein endothelial cells (HUVEC). Ce facteur AhR stimulé par l'IS, va inhiber l'activation de l'HIF et inhiber la transcription du gène de l'EPO.

Ce mécanisme d'action de l'IS est synthétisé ci-dessous, sur la figure 8. [28]
Le mécanisme contribuant à l'atteinte CV de l'urémie chronique lors de l'IRC est présenté sur la figure 7, ci-dessous. [13]

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 7. Mécanisme contribuant à l'atteinte CV de l'urémie chronique [13]</figcaption></figure>

D'après Hamza et a. les toxines urémiques les plus représentatives parmi l'ensemble des toxines urémiques sont : [28]

- Le sulfate d'indoxyle (IS)

- Le sulfate de p-crésyle (PCS)

D'après Chiang et a. le sulfate d'indoxyle (IS) pourrait avoir une action inhibitrice sur l'érythropoïèse, via une altération de la détection de l'oxygène dans les fibroblastes péritubulaires productrices d'EPO. En effet, en condition hypoxique, l'IS est capable d'altérer la transcription du gène EPO via l'inhibition de l'activation du facteur HIF. Les résultats de cette étude présentent un potentiel lien entre une toxine urémique, l'IS, et la désensibilisation du mécanisme de détection de l'oxygène dans les cellules productrices d'EPO. Ce mécanisme pourrait expliquer en partie la production insuffisante d'EPO dans les reins hypoxiques des patients atteints d'IRC. [29]

D'après Hamza et a. l'IS active un facteur de transcription cytosolique appelé Aryl hydrocarbon receptor (AhR) présent dans les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine ou Human umbilical vein endothelial cells (HUVEC). Ce facteur AhR stimulé par l'IS, va inhiber l'activation de l'HIF et inhiber la transcription du gène de l'EPO.

Ce mécanisme d'action de l'IS est synthétisé ci-dessous, sur la figure 8. [28]
<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 8. Inhibition de la transcription du gène de l'EPO par l'IS [28]</figcaption></figure>

D'autres études dans les années à venir sont nécessaires afin de comprendre plus précisément les mécanismes d'actions et l'impact des diverses toxines urémiques sur l'érythropoïèse.

### d) Une carence martiale

Une carence martiale est un déficit de fer dans l'organisme, c'est une cause fréquente d'anémie. L'anémie martiale également appelée anémie ferriprive, est une anémie induite par une carence en fer. Le fer est un oligo-élément indispensable à de nombreuses fonctions biologiques. C'est un élément constitutif de l'hème, et l'hème est le principal constituant de l'Hb. D'après l'Académie Nationale de Médecine, voici les définitions de l'hème et de l'Hémoglobine : [30] [31]

**L'Hème** : « La ferroprotoporphyrine, appelée couramment « Hème », est une molécule formée d'un noyau tétrapyrrolique plan contenant un atome de fer ferreux, constituant le groupe prosthétique de l'hémoglobine, de la myoglobine et d'autres hémoprotéines cellulaires. » [30]

**L'Hémoglobine** : « Terme désignant des chromoprotéines ferroporphyriques, constituées d'hème et de globines, protéines qui comprennent 2 paires de chaînes polypeptidiques α et β, dont chacune est associée à une molécule d'hème à un atome ferreux capable de se combiner de façon réversible à l'oxygène moléculaire. » [31]
<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 8. Inhibition de la transcription du gène de l'EPO par l'IS [28]</figcaption></figure>

D'autres études dans les années à venir sont nécessaires afin de comprendre plus précisément les mécanismes d'actions et l'impact des diverses toxines urémiques sur l'érythropoïèse.

### d) Une carence martiale

Une carence martiale est un déficit de fer dans l'organisme, c'est une cause fréquente d'anémie. L'anémie martiale également appelée anémie ferriprive, est une anémie induite par une carence en fer. Le fer est un oligo-élément indispensable à de nombreuses fonctions biologiques. C'est un élément constitutif de l'hème, et l'hème est le principal constituant de l'Hb. D'après l'Académie Nationale de Médecine, voici les définitions de l'hème et de l'Hémoglobine : [30] [31]

**L'Hème** : « La ferroprotoporphyrine, appelée couramment « Hème », est une molécule formée d'un noyau tétrapyrrolique plan contenant un atome de fer ferreux, constituant le groupe prosthétique de l'hémoglobine, de la myoglobine et d'autres hémoprotéines cellulaires. » [30]

**L'Hémoglobine** : « Terme désignant des chromoprotéines ferroporphyriques, constituées d'hème et de globines, protéines qui comprennent 2 paires de chaînes polypeptidiques α et β, dont chacune est associée à une molécule d'hème à un atome ferreux capable de se combiner de façon réversible à l'oxygène moléculaire. » [31]
<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 9. Structures de l'Hémoglobine et de l'Hème [32]</figcaption></figure>

On remarque sur la figure 9 ci-dessus, que le fer est l'élément central de l'Hème. [32]

L'hème en se combinant avec les chaînes α et β forment l'Hb, qui possède 4 atomes de Fer.

L'Hb permet de transporter l'oxygène dans les tissus :

$$ \mathrm{Hb} + \mathrm{O}_2 \rightleftharpoons \mathrm{HbO}_2 $$

L'Hémoglobine (Hb) présentée dans la réaction ci-dessus s'appelle également désoxyhémoglobine, ce qui caractérise la molécule dépourvue d'oxygène. L'oxyhémoglobine (HbO2) caractérise la molécule lorsqu'elle transporte l'oxygène. L'Hb est le principal composant des GR, elle confère la couleur rouge au sang.

La carence martiale est très fréquente lorsque le patient est au stade terminal de l'IRC, lorsque le DFG est inférieur à 15 mL/min/1,73m².

Cette anémie est généralement :

- Hypochrome, soit un TCMH inférieur à 28 picogrammes (pg)

- Microcytaire, soit un VGM inférieur à 80 femtolitres (fL)

Selon la HAS, en première intention, seul le dosage de la ferritine doit être analysé pour affirmer le diagnostic biologique d'une carence en fer, car elle reflète l'état des réserves en fer de l'organisme. Cependant, la ferritine peut être normale ou augmentée dans certaines situations telles que les états inflammatoires, l'IRC ainsi que les affections malignes.

Dans ces situations, en 2ᵉ intention il est utile de doser conjointement : le fer et la transferrine, afin de calculer le CST, qui s'exprime en pourcentage (%). Le CST reflète la quantité de fer disponible pour l'érythropoïèse. [33]
<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 9. Structures de l'Hémoglobine et de l'Hème [32]</figcaption></figure>

On remarque sur la figure 9 ci-dessus, que le fer est l'élément central de l'Hème. [32]

L'hème en se combinant avec les chaînes α et β forment l'Hb, qui possède 4 atomes de Fer.

L'Hb permet de transporter l'oxygène dans les tissus :

$$ \mathrm{Hb} + \mathrm{O}_2 \rightleftharpoons \mathrm{HbO}_2 $$

L'Hémoglobine (Hb) présentée dans la réaction ci-dessus s'appelle également désoxyhémoglobine, ce qui caractérise la molécule dépourvue d'oxygène. L'oxyhémoglobine (HbO2) caractérise la molécule lorsqu'elle transporte l'oxygène. L'Hb est le principal composant des GR, elle confère la couleur rouge au sang.

La carence martiale est très fréquente lorsque le patient est au stade terminal de l'IRC, lorsque le DFG est inférieur à 15 mL/min/1,73m².

Cette anémie est généralement :

- Hypochrome, soit un TCMH inférieur à 28 picogrammes (pg)

- Microcytaire, soit un VGM inférieur à 80 femtolitres (fL)

Selon la HAS, en première intention, seul le dosage de la ferritine doit être analysé pour affirmer le diagnostic biologique d'une carence en fer, car elle reflète l'état des réserves en fer de l'organisme. Cependant, la ferritine peut être normale ou augmentée dans certaines situations telles que les états inflammatoires, l'IRC ainsi que les affections malignes.

Dans ces situations, en 2ᵉ intention il est utile de doser conjointement : le fer et la transferrine, afin de calculer le CST, qui s'exprime en pourcentage (%). Le CST reflète la quantité de fer disponible pour l'érythropoïèse. [33]
Plusieurs niveaux de carences en fer sont décrits dans le tableau VII : niveaux de carence en fer, ci-dessous. [23]

<table><caption>Tableau VII. Niveaux de carence en fer dans l'anémie martiale [23]</caption><thead><tr><td>Carence :</td><td>CST (%)</td><td>Ferritinémie (µg/L)</td></tr></thead><tbody><tr><td>- Absolue</td><td rowspan="3">&lt; 20 %</td><td>&lt; 100</td></tr><tr><td>- Fonctionnelle</td><td>&gt; 200</td></tr><tr><td>- Fonctionnelle dans la MRC hors dialyse</td><td>&gt; 100</td></tr></tbody></table>

Les pertes sanguines dues aux saignements gastro-intestinaux fréquents lors des séances de dialyse peuvent expliquer la raison d'une carence martiale plus fréquente chez les patients atteints d'IRC au stade terminal.

### e) Un hypersplénisme

L'hypersplénisme est lié à la séquestration splénique des GB, GR et plaquettes, ce qui induit : une neutropénie, une anémie et une thrombopénie appelée pancytopénie.

Cette pancytopénie est à l'origine d'une augmentation anormale du volume de la rate, appelée splénomégalie. Une complication de la splénomégalie est la rupture de la rate, qui engage le pronostic vital qui peut conduire au décès du patient en l'absence de prise en charge chirurgicale d'urgence.

L'hypersplénisme implique une fonction de phagocytose accentuée, qui détruit de façon excessive les GR. Elle peut contribuer à l'apparition ou à l'aggravation de l'anémie rénale.

Tous ces mécanismes peuvent expliquer l'apparition d'une anémie chez le patient en IRC.

## 3. Manifestations cliniques, diagnostic et dépistage

Le rein possède une fonction endocrine, produisant notamment l'EPO, hormone impliquée dans la synthèse de GR. Lors de l'IRC : le rein perd sa capacité endocrine de synthèse de l'EPO, ce qui va aboutir à l'apparition d'une anémie dite hypoproliférative. Cette anémie hypoproliférative est fréquente chez les patients en IRC.
Plusieurs niveaux de carences en fer sont décrits dans le tableau VII : niveaux de carence en fer, ci-dessous. [23]

<table><caption>Tableau VII. Niveaux de carence en fer dans l'anémie martiale [23]</caption><thead><tr><td>Carence :</td><td>CST (%)</td><td>Ferritinémie (µg/L)</td></tr></thead><tbody><tr><td>- Absolue</td><td rowspan="3">&lt; 20 %</td><td>&lt; 100</td></tr><tr><td>- Fonctionnelle</td><td>&gt; 200</td></tr><tr><td>- Fonctionnelle dans la MRC hors dialyse</td><td>&gt; 100</td></tr></tbody></table>

Les pertes sanguines dues aux saignements gastro-intestinaux fréquents lors des séances de dialyse peuvent expliquer la raison d'une carence martiale plus fréquente chez les patients atteints d'IRC au stade terminal.

### e) Un hypersplénisme

L'hypersplénisme est lié à la séquestration splénique des GB, GR et plaquettes, ce qui induit : une neutropénie, une anémie et une thrombopénie appelée pancytopénie.

Cette pancytopénie est à l'origine d'une augmentation anormale du volume de la rate, appelée splénomégalie. Une complication de la splénomégalie est la rupture de la rate, qui engage le pronostic vital qui peut conduire au décès du patient en l'absence de prise en charge chirurgicale d'urgence.

L'hypersplénisme implique une fonction de phagocytose accentuée, qui détruit de façon excessive les GR. Elle peut contribuer à l'apparition ou à l'aggravation de l'anémie rénale.

Tous ces mécanismes peuvent expliquer l'apparition d'une anémie chez le patient en IRC.

## 3. Manifestations cliniques, diagnostic et dépistage

Le rein possède une fonction endocrine, produisant notamment l'EPO, hormone impliquée dans la synthèse de GR. Lors de l'IRC : le rein perd sa capacité endocrine de synthèse de l'EPO, ce qui va aboutir à l'apparition d'une anémie dite hypoproliférative. Cette anémie hypoproliférative est fréquente chez les patients en IRC.
L'anémie symptomatique, hypoproliférative de l'IRC est :

→ Normochrome, normocytaire, aregénérative,

→ 2ndaire au défaut de production d'EPO par le rein

Les manifestations cliniques de l'anémie due à l'IRC ne sont pas différentes de celles de l'anémie due à d'autres causes.

Les symptômes sont :

- Dyspnée (essoufflement), fatigue avec une faiblesse généralisée

- Maux de tête, vertiges, diminution de la concentration

Les signes couramment observables sont :

- Pâleur cutanée et conjonctivale

Pour le diagnostic de cette anémie hypoproliférative, on distingue les examens systématiques des examens non-systématiques. [4]

« De manière systématique, il est nécessaire de réaliser :

☑ Un hémogramme avec dosage des plaquettes et comptage de réticulocytes.

☑ Le dosage des : VGM, CCHM, TCMH, concentration en Hb des réticulocytes.

☑ Le dosage de la ferritine sérique : examen de première intention pour la recherche de carence martiale : la recherche de carence martiale est systématiquement associée à l'anémie symptomatique de l'IRC. » [4]

« De manière non-systématique, il est nécessaire de réaliser :

☒ Le dosage du CST : examen de 2ᵉ intention pour la recherche de carence martiale.

☒ Le dosage de la protéine C réactive.

☒ Le dosage des vitamines B12 (cobalamine) et B9 (acide folique).

☒ Une électrophorèse de l'Hb ainsi que des protéines plasmatiques.

☒ Un myélogramme, des tests d'hémolyse. » [4]

Les examens biologiques jouent un rôle essentiel dans le diagnostic de l'anémie chez les patients atteints d'IRC. Ils permettent notamment d'identifier l'étiologie de l'anémie.

Selon la HAS, le dépistage se fait par une surveillance de l'hémogramme selon une fréquence dépendant du stade de la maladie du patient.
L'anémie symptomatique, hypoproliférative de l'IRC est :

→ Normochrome, normocytaire, aregénérative,

→ 2ndaire au défaut de production d'EPO par le rein

Les manifestations cliniques de l'anémie due à l'IRC ne sont pas différentes de celles de l'anémie due à d'autres causes.

Les symptômes sont :

- Dyspnée (essoufflement), fatigue avec une faiblesse généralisée

- Maux de tête, vertiges, diminution de la concentration

Les signes couramment observables sont :

- Pâleur cutanée et conjonctivale

Pour le diagnostic de cette anémie hypoproliférative, on distingue les examens systématiques des examens non-systématiques. [4]

« De manière systématique, il est nécessaire de réaliser :

☑ Un hémogramme avec dosage des plaquettes et comptage de réticulocytes.

☑ Le dosage des : VGM, CCHM, TCMH, concentration en Hb des réticulocytes.

☑ Le dosage de la ferritine sérique : examen de première intention pour la recherche de carence martiale : la recherche de carence martiale est systématiquement associée à l'anémie symptomatique de l'IRC. » [4]

« De manière non-systématique, il est nécessaire de réaliser :

☒ Le dosage du CST : examen de 2ᵉ intention pour la recherche de carence martiale.

☒ Le dosage de la protéine C réactive.

☒ Le dosage des vitamines B12 (cobalamine) et B9 (acide folique).

☒ Une électrophorèse de l'Hb ainsi que des protéines plasmatiques.

☒ Un myélogramme, des tests d'hémolyse. » [4]

Les examens biologiques jouent un rôle essentiel dans le diagnostic de l'anémie chez les patients atteints d'IRC. Ils permettent notamment d'identifier l'étiologie de l'anémie.

Selon la HAS, le dépistage se fait par une surveillance de l'hémogramme selon une fréquence dépendant du stade de la maladie du patient.
## 4. Complications de l'anémie

Les complications de l'anémie rénale sont présentées dans le tableau VIII : complications de l'anémie, ci-dessous :

<table><caption>Tableau VIII. Complications de l'anémie</caption><thead><tr><th></th><th></th><th></th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Hémorragiques :</strong><br>Hémorragies intestinales<br>Hématomes sous duraux</td><td><strong>Cardiovasculaires :</strong><br>Complications CV :<br>Athérosclérose, HTA,<br>Insuffisance cardiaque</td><td><strong>Hématologiques :</strong><br>Augmentations de la sensibilité aux infections<br>Moindre sensibilité à la vaccination</td></tr><tr><td><strong>Neurologiques :</strong><br>Altérations cognitives</td><td colspan="2"><strong>COMPLICATIONS DE L'ANEMIE</strong></td></tr><tr><td><strong>Spléniques :</strong><br>Splénomégalie,<br>Rupture de la rate</td><td><strong>Rénales :</strong><br>Aggravation de l'IR : accélération de la progression de la maladie rénale</td><td><strong>Physiques :</strong><br>Asthénie persistante,<br>faiblesse</td></tr></tbody></table>

Toutes ces complications de l'anémie rénale entraînent une altération de la qualité de vie du patient. Le traitement de l'anémie rénale est indispensable afin de diminuer les complications CV. L'anémie est l'une des complications de l'IRC entraînant l'augmentation de la morbidité et de la mortalité CV.
## 4. Complications de l'anémie

Les complications de l'anémie rénale sont présentées dans le tableau VIII : complications de l'anémie, ci-dessous :

<table><caption>Tableau VIII. Complications de l'anémie</caption><thead><tr><th></th><th></th><th></th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Hémorragiques :</strong><br>Hémorragies intestinales<br>Hématomes sous duraux</td><td><strong>Cardiovasculaires :</strong><br>Complications CV :<br>Athérosclérose, HTA,<br>Insuffisance cardiaque</td><td><strong>Hématologiques :</strong><br>Augmentations de la sensibilité aux infections<br>Moindre sensibilité à la vaccination</td></tr><tr><td><strong>Neurologiques :</strong><br>Altérations cognitives</td><td colspan="2"><strong>COMPLICATIONS DE L'ANEMIE</strong></td></tr><tr><td><strong>Spléniques :</strong><br>Splénomégalie,<br>Rupture de la rate</td><td><strong>Rénales :</strong><br>Aggravation de l'IR : accélération de la progression de la maladie rénale</td><td><strong>Physiques :</strong><br>Asthénie persistante,<br>faiblesse</td></tr></tbody></table>

Toutes ces complications de l'anémie rénale entraînent une altération de la qualité de vie du patient. Le traitement de l'anémie rénale est indispensable afin de diminuer les complications CV. L'anémie est l'une des complications de l'IRC entraînant l'augmentation de la morbidité et de la mortalité CV.
## II. Les traitements de l'anémie liée à l'insuffisance rénale chronique

### A. Recommandations des traitements de l'anémie rénale

« Selon la HAS, la prescription d'ASE pour le traitement d'une anémie de l'IRC requiert 3 conditions : [34]

- Le taux d'hémoglobine est ≤ 10 g/dL

- La présence de symptômes gênants : asthénie, dyspnée, angor

- L'anémie est exclusivement secondaire à l'IRC (liée à un défaut de synthèse de l'EPO)
Pour envisager une prescription d'ASE en cas d'IRC : un taux d'Hb doit avoir été trouvé deux fois à 15 jours d'intervalle. Le traitement par ASE permet de maintenir le taux d'Hb entre 10 et 12 g/dL en individualisant la valeur dans cette plage cible en fonction des comorbidités possible des patients. »

Toutefois, avant d'envisager un traitement par ASE, il faut rechercher : une carence martiale, une carence en folates, vitamine B12 ou un syndrome inflammatoire.

S'il existe une carence martiale non corrigée, le traitement par ASE sera inefficace.

En cas de carence martiale avec une ferritine < 100 ng/mL, une supplémentation en fer est requise. Les sels de fer par voie orale sont privilégiés. Les sels de fer par voie IV ne sont utilisés qu'en cas d'inefficacité des sels de fer par voie orale ou d'intolérance. [35]

D'après la HAS, les transfusions doivent être évitées avec un risque d'allo-immunisation avec des complications qui peuvent être graves chez le receveur. De ce fait les transfusions sont donc restrictives. Les seules indications sont : [4]

- Les anémies symptomatiques chez les patients ayant un FDR associé ;

- L'aggravation aigue de l'anémie par perte sanguine (hémorragie, chirurgie) ;
l'hémolyse des GR impliquant leur destruction, ou la résistance aux ASE.
## II. Les traitements de l'anémie liée à l'insuffisance rénale chronique

### A. Recommandations des traitements de l'anémie rénale

« Selon la HAS, la prescription d'ASE pour le traitement d'une anémie de l'IRC requiert 3 conditions : [34]

- Le taux d'hémoglobine est ≤ 10 g/dL

- La présence de symptômes gênants : asthénie, dyspnée, angor

- L'anémie est exclusivement secondaire à l'IRC (liée à un défaut de synthèse de l'EPO)

Pour envisager une prescription d'ASE en cas d'IRC : un taux d'Hb doit avoir été trouvé deux fois à 15 jours d'intervalle. Le traitement par ASE permet de maintenir le taux d'Hb entre 10 et 12 g/dL en individualisant la valeur dans cette plage cible en fonction des comorbidités possible des patients. »

Toutefois, avant d'envisager un traitement par ASE, il faut rechercher : une carence martiale, une carence en folates, vitamine B12 ou un syndrome inflammatoire.

S'il existe une carence martiale non corrigée, le traitement par ASE sera inefficace.

En cas de carence martiale avec une ferritine < 100 ng/mL, une supplémentation en fer est requise. Les sels de fer par voie orale sont privilégiés. Les sels de fer par voie IV ne sont utilisés qu'en cas d'inefficacité des sels de fer par voie orale ou d'intolérance. [35]

D'après la HAS, les transfusions doivent être évitées avec un risque d'allo-immunisation avec des complications qui peuvent être graves chez le receveur. De ce fait les transfusions sont donc restrictives. Les seules indications sont : [4]

- Les anémies symptomatiques chez les patients ayant un FDR associé ;

- L'aggravation aigue de l'anémie par perte sanguine (hémorragie, chirurgie) ;
  l'hémolyse des GR impliquant leur destruction, ou la résistance aux ASE.
## B. Les transfusions sanguines

D'après le CEMIR : [35]

La transfusion sanguine permet de transférer du sang d'un donneur à un receveur. Les produits sanguins sont nommés labiles, car ils possèdent une courte période de conservation. Les composants sanguins transférés peuvent être : des GR, des plaquettes ou du plasma.

Spécifiquement dans l'anémie :

- Les concentrés de GR renferment au moins 40 grammes d'Hb dans un volume précis. La concentration en hémoglobine augmente rapidement après l'administration d'un concentré de GR, la transfusion de ces concentrés de GR vont traiter l'anémie.

Afin de diminuer les risques infectieux liés aux transfusions, ces produits sanguins font l'objet de tests de dépistage. D'après l'article D1221-6 du Code de la Santé Publique. [36]

« Ces produits sanguins labiles font l'objet de test en vue de dépistage de maladies transmissibles :

- Dépistage sérologique de la syphilis

- Détection de l'antigène Hbs et des anticorps anti-HBc: recherche du virus de l'hépatite B (VHB)

- Détection des anticorps anti-VIH1 et anti-VIH2 : recherche du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

- Détection des anticorps anti-VHC : recherche du virus de l'hépatite C (VHC)

- Détection des anticorps anti-HTLV et anti-HTLV-II : Human T lymphotropic virus I et II pour les produits prélevés sur les primo-donneurs et dans les départements de Guadeloupe et Martinique

- Détection des anticorps anti-paludéens : recherche du paludisme

- Détection des anticorps anti-Trypanosoma cruzi : recherche de la trypanosomiase humaine »

Nous remarquons que les produits sanguins labiles font l'objet de multiples analyses biologiques et tests de dépistages. Particulièrement chez l'IRC, les transfusions peuvent entraîner des risques accrus d'infections en raison du système immunitaire affaibli.
## B. Les transfusions sanguines

D'après le CEMIR : [35]

La transfusion sanguine permet de transférer du sang d'un donneur à un receveur. Les produits sanguins sont nommés labiles, car ils possèdent une courte période de conservation. Les composants sanguins transférés peuvent être : des GR, des plaquettes ou du plasma.

Spécifiquement dans l'anémie :

- Les concentrés de GR renferment au moins 40 grammes d'Hb dans un volume précis. La concentration en hémoglobine augmente rapidement après l'administration d'un concentré de GR, la transfusion de ces concentrés de GR vont traiter l'anémie.

Afin de diminuer les risques infectieux liés aux transfusions, ces produits sanguins font l'objet de tests de dépistage. D'après l'article D1221-6 du Code de la Santé Publique. [36]

« Ces produits sanguins labiles font l'objet de test en vue de dépistage de maladies transmissibles :

- Dépistage sérologique de la syphilis

- Détection de l'antigène Hbs et des anticorps anti-HBc: recherche du virus de l'hépatite B (VHB)

- Détection des anticorps anti-VIH1 et anti-VIH2 : recherche du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

- Détection des anticorps anti-VHC : recherche du virus de l'hépatite C (VHC)

- Détection des anticorps anti-HTLV et anti-HTLV-II : Human T lymphotropic virus I et II pour les produits prélevés sur les primo-donneurs et dans les départements de Guadeloupe et Martinique

- Détection des anticorps anti-paludéens : recherche du paludisme

- Détection des anticorps anti-Trypanosoma cruzi : recherche de la trypanosomiase humaine »

Nous remarquons que les produits sanguins labiles font l'objet de multiples analyses biologiques et tests de dépistages. Particulièrement chez l'IRC, les transfusions peuvent entraîner des risques accrus d'infections en raison du système immunitaire affaibli.
C. Les agents stimulant l'érythropoïèse (ASE)

1. Mécanisme d'action et voie d'administration

Les ASE de synthèse sont produits par biotechnologie, ce sont des substances proches de
l'EPO humaine. Elles stimulent les précurseurs érythroblastiques et augmentent le taux de
GR produit par la moelle osseuse.

D'après la HAS, les voies d'administrations diffèrent selon les situations : [34]

- **En pré-dialyse ou en dialyse péritonéale** : la voie d'administration de choix est la voie sous-cutanée (SC) afin de préserver le capital veineux périphérique.

- **En hémodialyse** : c'est la voie intraveineuse (IV) qui est recommandée.

2. Principaux médicaments

L'érythropoïétine humaine recombinante se divise en deux types : [34]

→ Demi-vie courte : Epoétine α, β, θ, ζ

→ Demi-vie longue : Darbépoétine-α et époétine-β

→ Ces médicaments sont indiqués dans l'anémie symptomatique de l'IRC

Le traitement par ASE se déroule en deux phases consécutives :

- Une première phase de correction du taux d'Hb : vise à augmenter l'Hb de 1 à 2 g/dL par mois jusqu'à atteindre la cible de 10 à 12 g/dL, décrite dans le tableau IX.

- Une seconde phase d'entretien du taux d'Hb cible : a pour objectif de maintenir cette valeur d'Hb cible, décrite dans le tableau X.
C. Les agents stimulant l'érythropoïèse (ASE)

1. Mécanisme d'action et voie d'administration

Les ASE de synthèse sont produits par biotechnologie, ce sont des substances proches de l'EPO humaine. Elles stimulent les précurseurs érythroblastiques et augmentent le taux de GR produit par la moelle osseuse.

D'après la HAS, les voies d'administrations diffèrent selon les situations : [34]

- **En pré-dialyse ou en dialyse péritonéale** : la voie d'administration de choix est la voie sous-cutanée (SC) afin de préserver le capital veineux périphérique.

- **En hémodialyse** : c'est la voie intraveineuse (IV) qui est recommandée.

2. Principaux médicaments

L'érythropoïétine humaine recombinante se divise en deux types : [34]

→ Demi-vie courte : Epoétine α, β, θ, ζ

→ Demi-vie longue : Darbépoétine-α et époétine-β

→ Ces médicaments sont indiqués dans l'anémie symptomatique de l'IRC

Le traitement par ASE se déroule en deux phases consécutives :

- Une première phase de correction du taux d'Hb : vise à augmenter l'Hb de 1 à 2 g/dL par mois jusqu'à atteindre la cible de 10 à 12 g/dL, décrite dans le tableau IX.

- Une seconde phase d'entretien du taux d'Hb cible : a pour objectif de maintenir cette valeur d'Hb cible, décrite dans le tableau X.
<table><caption>**Tableau IX. Posologie des ASE en phase de correction du traitement d'une anémie**
**symptomatique due à l'IRC chez l'adulte [34]**</caption><thead><tr><th>Agents stimulant l'érythropoïèse (ASE)</th><th>Chez l'adulte</th></tr></thead><tbody><tr><td>EPREX (époétine alfa)</td><td rowspan="3">3 x 50 UI/kg/sem. pour la prédialyse et l'hémodialyse<br>2 x 50 UI/kg/sem. pour la dialyse péritonéale<br>Adaptation mensuelle par paliers de 25 UI/kg/injection</td></tr><tr><td>BINOCRIT (époétine alfa)<br>biosimilaire d'EPREX<br>(voie I.V. uniquement)</td></tr><tr><td>RETACRIT (époétine zêta)<br>biosimilaire d'EPREX</td></tr><tr><td>NEORECORMON (époétine bêta)</td><td rowspan="2">3 x 40 UI/kg/sem. en IV ou 3 x 20 UI/kg/sem. en SC<br>Adaptation mensuelle par paliers de 25%, sans dépasser 720 UI/kg/sem. (NEORECORMON) ou 700 UI/kg/sem. (EPORATIO)</td></tr><tr><td>EPORATIO (époétine thêta)</td></tr><tr><td>ARANESP<br>(darbepoetine alfa)</td><td>1 x 0,45 µg/kg/sem.<br>(1 x 0,75 µg/kg/2 sem. en prédialyse)<br>Adaptation mensuelle par paliers de 25%</td></tr><tr><td>MIRCERA<br>(époétine bêta-MPG<br>[méthoxy-polyéthylène glycol])</td><td>Non dialysé : 1 x 0,6 µg/kg/2 sem.<br>ou 1 x 1,2 µg/kg/mois<br>Dialysé : 1 x 1,2 µg/kg/mois<br>Adaptation mensuelle par paliers de 25%</td></tr></tbody></table>

<table><caption>**Tableau X. Posologies des ASE en phase d'entretien du traitement d'une anémie**
**symptomatique due à l'IRC chez l'adulte [34]**</caption><thead><tr><th rowspan="2">Agents stimulant l'érythropoïèse (ASE)</th><th colspan="3">Chez l'adulte</th></tr><tr><th>Prédialyse</th><th>Dialyse péritonéale</th><th>Hémodialyse</th></tr></thead><tbody><tr><td>EPREX (époétine alfa)</td><td rowspan="3">Jusqu'à 450 UI/kg/sem. en 3 injections par semaine</td><td rowspan="3">50 à 100 UI/kg/sem. en 2 injections égales par semaine</td><td rowspan="3">75 à 300 UI/kg/sem. en 1 à 3 injections par semaine</td></tr><tr><td>BINOCRIT (époétine alfa)<br>biosimilaire d'EPREX<br>(voie I.V. uniquement)</td></tr><tr><td>RETACRIT (époétine zêta)<br>biosimilaire d'EPREX</td></tr><tr><td>NEORECORMON (époétine bêta)</td><td colspan="3">3 x 40 UI/kg/sem. en IV ou 3 x 20 UI/kg/sem. en SC<br>Adaptation mensuelle par paliers de 20 UI/kg/injection sans dépasser 720 UI/kg/sem.</td></tr><tr><td>EPORATIO (époétine thêta)</td><td colspan="3">1 à 3 injections/sem. à la dose requise (adaptation par paliers de 25% si besoin) sans dépasser 700 UI/kg/sem.</td></tr><tr><td>ARANESP<br>(darbepoetine alfa)</td><td colspan="3">1 injection/sem. ou toutes les 2 semaines (ou par mois en prédialyse) à la dose requise</td></tr><tr><td>MIRCERA<br>(époétine bêta-MPG<br>[méthoxy-polyéthylène glycol])</td><td colspan="3">1 injection mensuelle à la dose requise</td></tr></tbody></table>

Concernant les posologies des ASE en phase de correction et en phase d'entretien, il est important de souligner que l'époétine-α s'administre plus régulièrement jusqu'à trois fois par semaine alors que la darbépoétine-α s'administre une fois par semaine.
<table><caption>**Tableau IX.** Posologie des ASE en phase de correction du traitement d'une anémie symptomatique due à l'IRC chez l'adulte [34]</caption><thead><tr><th>Agents stimulant l'érythropoïèse (ASE)</th><th>Chez l'adulte</th></tr></thead><tbody><tr><td>EPREX (époétine alfa)</td><td rowspan="3">3 x 50 UI/kg/sem. pour la prédialyse et l'hémodialyse<br>2 x 50 UI/kg/sem. pour la dialyse péritonéale<br>Adaptation mensuelle par paliers de 25 UI/kg/injection</td></tr><tr><td>BINOCRIT (époétine alfa)<br>biosimilaire d'EPREX<br>(voie I.V. uniquement)</td></tr><tr><td>RETACRIT (époétine zêta)<br>biosimilaire d'EPREX</td></tr><tr><td>NEORECORMON (époétine bêta)</td><td rowspan="2">3 x 40 UI/kg/sem. en IV ou 3 x 20 UI/kg/sem. en SC<br>Adaptation mensuelle par paliers de 25%, sans dépasser 720 UI/kg/sem. (NEORECORMON) ou 700 UI/kg/sem. (EPORATIO)</td></tr><tr><td>EPORATIO (époétine thêta)</td></tr><tr><td>ARANESP<br>(darbepoetine alfa)</td><td>1 x 0,45 µg/kg/sem.<br>(1 x 0,75 µg/kg/2 sem. en prédialyse)<br>Adaptation mensuelle par paliers de 25%</td></tr><tr><td>MIRCERA<br>(époétine bêta-MPG<br>[méthoxy-polyéthylène glycol])</td><td>Non dialysé : 1 x 0,6 µg/kg/2 sem.<br>ou 1 x 1,2 µg/kg/mois<br>Dialysé : 1 x 1,2 µg/kg/mois<br>Adaptation mensuelle par paliers de 25%</td></tr></tbody></table>

<table><caption>**Tableau X.** Posologies des ASE en phase d'entretien du traitement d'une anémie symptomatique due à l'IRC chez l'adulte [34]</caption><thead><tr><th rowspan="2">Agents stimulant l'érythropoïèse (ASE)</th><th colspan="3">Chez l'adulte</th></tr><tr><th>Prédialyse</th><th>Dialyse péritonéale</th><th>Hémodialyse</th></tr></thead><tbody><tr><td>EPREX (époétine alfa)</td><td rowspan="3">Jusqu'à 450 UI/kg/sem. en 3 injections par semaine</td><td rowspan="3">50 à 100 UI/kg/sem. en 2 injections égales par semaine</td><td rowspan="3">75 à 300 UI/kg/sem. en 1 à 3 injections par semaine</td></tr><tr><td>BINOCRIT (époétine alfa)<br>biosimilaire d'EPREX<br>(voie I.V. uniquement)</td></tr><tr><td>RETACRIT (époétine zêta)<br>biosimilaire d'EPREX</td></tr><tr><td>NEORECORMON (époétine bêta)</td><td colspan="3">3 x 40 UI/kg/sem. en IV ou 3 x 20 UI/kg/sem. en SC<br>Adaptation mensuelle par paliers de 20 UI/kg/injection sans dépasser 720 UI/kg/sem.</td></tr><tr><td>EPORATIO (époétine thêta)</td><td colspan="3">1 à 3 injections/sem. à la dose requise (adaptation par paliers de 25% si besoin) sans dépasser 700 UI/kg/sem.</td></tr><tr><td>ARANESP<br>(darbepoetine alfa)</td><td colspan="3">1 injection/sem. ou toutes les 2 semaines (ou par mois en prédialyse) à la dose requise</td></tr><tr><td>MIRCERA<br>(époétine bêta-MPG<br>[méthoxy-polyéthylène glycol])</td><td colspan="3">1 injection mensuelle à la dose requise</td></tr></tbody></table>

Concernant les posologies des ASE en phase de correction et en phase d'entretien, il est important de souligner que l'époétine-α s'administre plus régulièrement jusqu'à trois fois par semaine alors que la darbépoétine-α s'administre une fois par semaine.
Cette spécificité s'explique grâce aux demi-vies des 2 EPO : la darbépoétine-α est une EPO qui possède une demi-vie plus longue que l'époïétine-α. Certains de ces ASE sont également prescrits dans la PEC des anémies symptomatiques chez les patients anticancéreux adultes recevant une chimiothérapie.

### 3. Effets indésirables

Les médicaments ASE peuvent entraîner de nombreux effets indésirables. Ces données de synthèse des EI proviennent de la base de données publique des médicaments de : l'EPREX [37], BINOCRIT [38], RETACRIT [39], NEORECORMON [40], EPORATIO [41], ARANESP [42] et MIRCERA [43].

**Très fréquents**, qui peuvent survenir chez plus de 1 personne sur 10 traitées :

- Diarrhées, nausées, vomissements, fièvre. [37] [38] [42]

- Syndrome pseudo-grippal, réaction au site d'injection. [38] [39]

- Crise convulsive chez les patients en IRC. [40]

**Fréquents**, qui peuvent survenir jusqu'à 1 personne sur 10 traitées :

- Hypertension artérielle : augmentation de la PA. [37] [38] [40] [43]

- Céphalées. [39] [40] [41]

- Caillot sanguin incluant thrombose veineuse profonde et embolie. [37] [38] [39] [40]

- Toux. [38] [39]

- Réactions cutanées. [41]

**Peu fréquents**, qui peuvent survenir jusqu'à 1 personne sur 100 traitées :

- Hyperkaliémie. [37] [38]

**Rare**, qui peuvent survenir jusqu'à 1 personne sur 1 000 traitées :

- Réaction anaphylactique. [37]

- Présence d'anticorps anti-érythropoïétine. [37]

**Très rare**, qui peuvent survenir jusqu'à 1 personne sur 10 000 traitées :

- Symptômes érythroblastopénie : anémie sévère et soudaine. [37] [38]

**Fréquence indéterminée** :

- Réaction anaphylactique, érythroblastopénie. [43]

- Réactions cutanées avec Syndrome de Steven-Johnson (SSJ). [43]
Cette spécificité s'explique grâce aux demi-vies des 2 EPO : la darbépoétine-α est une EPO qui possède une demi-vie plus longue que l'époiétine-α. Certains de ces ASE sont également prescrits dans la PEC des anémies symptomatiques chez les patients anticancéreux adultes recevant une chimiothérapie.

### 3. Effets indésirables

Les médicaments ASE peuvent entraîner de nombreux effets indésirables. Ces données de synthèse des EI proviennent de la base de données publique des médicaments de : l'EPREX [37], BINOCRIT [38], RETACRIT [39], NEORECORMON [40], EPORATIO [41], ARANESP [42] et MIRCERA [43].

**Très fréquents**, qui peuvent survenir chez plus de 1 personne sur 10 traitées :

- Diarrhées, nausées, vomissements, fièvre. [37] [38] [42]

- Syndrome pseudo-grippal, réaction au site d'injection. [38] [39]

- Crise convulsive chez les patients en IRC. [40]

**Fréquents**, qui peuvent survenir jusqu'à 1 personne sur 10 traitées :

- Hypertension artérielle : augmentation de la PA. [37] [38] [40] [43]

- Céphalées. [39] [40] [41]

- Caillot sanguin incluant thrombose veineuse profonde et embolie. [37] [38] [39] [40]

- Toux. [38] [39]

- Réactions cutanées. [41]

**Peu fréquents**, qui peuvent survenir jusqu'à 1 personne sur 100 traitées :

- Hyperkaliémie. [37] [38]

**Rare**, qui peuvent survenir jusqu'à 1 personne sur 1 000 traitées :

- Réaction anaphylactique. [37]

- Présence d'anticorps anti-érythropoïétine. [37]

**Très rare**, qui peuvent survenir jusqu'à 1 personne sur 10 000 traitées :

- Symptômes érythroblastopénie : anémie sévère et soudaine. [37] [38]

**Fréquence indéterminée** :

- Réaction anaphylactique, érythroblastopénie. [43]

- Réactions cutanées avec Syndrome de Steven-Johnson (SSJ). [43]
On remarque que les ASE entraînent de nombreux effets indésirables. Des thromboses de la fistule artério-veineuse (FAV) sont relatés chez les patients hémodialysés, notamment chez les patients ayant une tendance à l'hypotension ou présentant des complications au niveau de leur fistule (sténose, anévrisme). [37]

## 4. Interactions médicamenteuses et contre-indications

Les ASE ne doivent pas être administrées en perfusion veineuse ou en mélange avec d'autres produits. L'Eprex et le Retacrit peuvent avoir une interaction médicamenteuse avec la ciclosporine, car celle-ci se lie aux GR. Si l'ASE est administrée en concomitance avec la ciclosporine, les concentrations en ciclosporine doivent être contrôlées et la dose de ciclosporine ajustée en fonction des valeurs de l'hématocrite. [37] [39] L'Aranesp peut interagir avec la ciclosporine et le tacrolimus. Les mêmes précautions sont requises que les précédentes ASE. [37]

Les CI des ASE sont : une hypersensibilité au principe actif ou une HTA mal contrôlée. Les patients ayant développé une érythroblastopénie à la suite d'un traitement par EPO ne doivent pas être traités par une EPO.

## 5. Précautions d'emploi

Pour les patients recevant des ASE, la TA doit être étroitement surveillée. Il peut être nécessaire d'ajuster ou d'augmenter le traitement antihypertenseur. [39]

> « Les EPO nécessitent d'être utilisées avec précaution chez les patients épileptiques, ayant des antécédents de convulsions, ou présentant des pathologies prédisposant aux convulsions, tels que les infections du système nerveux central (SNC) et les métastases cérébrales. » [39]

Les taux d'Hb doivent être étroitement surveillés chez ces patients, par rapport au risque élevé d'événements thromboemboliques et d'issue fatale lorsque le traitement est administré en présence de taux d'Hb supérieurs à l'intervalle de concentration correspondant à l'indication utilisée. [39]

Ces médicaments font l'objet d'usage détourné chez des sujets sains et peut amener à des effets cardio-vasculaires mettant en jeu le pronostic vital. [40]
On remarque que les ASE entraînent de nombreux effets indésirables. Des thromboses de la fistule artério-veineuse (FAV) sont relatés chez les patients hémodialysés, notamment chez les patients ayant une tendance à l'hypotension ou présentant des complications au niveau de leur fistule (sténose, anévrisme). [37]

## 4. Interactions médicamenteuses et contre-indications

Les ASE ne doivent pas être administrées en perfusion veineuse ou en mélange avec d'autres produits. L'Eprex et le Retacrit peuvent avoir une interaction médicamenteuse avec la ciclosporine, car celle-ci se lie aux GR. Si l'ASE est administrée en concomitance avec la ciclosporine, les concentrations en ciclosporine doivent être contrôlées et la dose de ciclosporine ajustée en fonction des valeurs de l'hématocrite. [37] [39] L'Aranesp peut interagir avec la ciclosporine et le tacrolimus. Les mêmes précautions sont requises que les précédentes ASE. [37]

Les CI des ASE sont : une hypersensibilité au principe actif ou une HTA mal contrôlée. Les patients ayant développé une érythroblastopénie à la suite d'un traitement par EPO ne doivent pas être traités par une EPO.

## 5. Précautions d'emploi

Pour les patients recevant des ASE, la TA doit être étroitement surveillée. Il peut être nécessaire d'ajuster ou d'augmenter le traitement antihypertenseur. [39]

> « Les EPO nécessitent d'être utilisées avec précaution chez les patients épileptiques, ayant des antécédents de convulsions, ou présentant des pathologies prédisposant aux convulsions, tels que les infections du système nerveux central (SNC) et les métastases cérébrales. » [39]

Les taux d'Hb doivent être étroitement surveillés chez ces patients, par rapport au risque élevé d'événements thromboemboliques et d'issue fatale lorsque le traitement est administré en présence de taux d'Hb supérieurs à l'intervalle de concentration correspondant à l'indication utilisée. [39]

Ces médicaments font l'objet d'usage détourné chez des sujets sains et peut amener à des effets cardio-vasculaires mettant en jeu le pronostic vital. [40]
### III. Alternative aux ASE : Evrenzo® : Roxadustat : nouveau principe actif

#### A. Généralités

Suite à l'avis de la commission de transparence de la HAS, ce médicament possède un avis favorable au remboursement dans le traitement de l'anémie symptomatique associée à une MRC uniquement chez les patients adultes qui ne sont pas déjà traités par un ASE, non dialysés ou dialysés depuis moins de 4 mois.

C'est un traitement de 1<sup>e</sup> intention, au même titre que les ASE, de l'anémie symptomatique associée à une MRC qui ne sont pas traités par un ASE, non dialysés ou dialysés depuis moins de 4 mois. Il est destiné uniquement à l'adulte. [44]

##### 1. Identité chimique et voie d'administration

La structure chimique du roxadustat est $C_{19}H_{16}N_2O_5$ et est présenté ci-dessous sur la figure 10. [45]

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 10. Structure chimique du roxadustat [45]</figcaption></figure>

Ce médicament s'administre par voie orale.
### III. Alternative aux ASE : Evrenzo® : Roxadustat : nouveau principe actif

#### A. Généralités

Suite à l'avis de la commission de transparence de la HAS, ce médicament possède un avis favorable au remboursement dans le traitement de l'anémie symptomatique associée à une MRC uniquement chez les patients adultes qui ne sont pas déjà traités par un ASE, non dialysés ou dialysés depuis moins de 4 mois.

C'est un traitement de 1<sup>e</sup> intention, au même titre que les ASE, de l'anémie symptomatique associée à une MRC qui ne sont pas traités par un ASE, non dialysés ou dialysés depuis moins de 4 mois. Il est destiné uniquement à l'adulte. [44]

##### 1. Identité chimique et voie d'administration

La structure chimique du roxadustat est $C_{19}H_{16}N_2O_5$ et est présenté ci-dessous sur la figure 10. [45]

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 10. Structure chimique du roxadustat [45]</figcaption></figure>

Ce médicament s'administre par voie orale.
## 2. Posologie et surveillance biologique

Selon la HAS, voici les posologies : [44]

« La dose doit être prise par voie orale trois fois par semaine lors de jours non-consécutifs.

La dose est individualisée afin de parvenir à un taux d'Hb cible compris entre 10 et 12 g/dL.

### Dose d'initiation du traitement :

Pour un patient n'étant pas en cours de traitement par un ASE, la dose recommandée est de :

- 70 mg trois fois par semaine chez les patients < 100 kg.

- 100 mg trois fois par semaine chez les patients > 100 kg.

Pour un patient en cours de traitement par un ASE :

- La dose initiale recommandée est basée sur la dose moyenne d'ASE prescrite au cours des quatre semaines précédent ce changement, est présentée dans le tableau XI, ci-dessous. Cette dose est à prendre trois fois par semaine.

<table><caption>Tableau XI. Dose initiale du roxadustat suivant la dose précédente d'ASE du patient</caption><thead><tr><td>Dose de darbépoétine alfa par voie intraveineuse ou sous-cutanée (microgrammes/semaine)</td><td>Dose d'époétine par voie intraveineuse ou sous-cutanée (UI/semaine)</td><td>Dose de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta par voie intraveineuse ou sous-cutanée (microgrammes/mois)</td><td>Dose de roxadustat (milligrammes trois fois par semaine)</td></tr></thead><tbody><tr><td>Inférieure à 25</td><td>Inférieure à 5 000</td><td>Inférieure à 80</td><td>70</td></tr><tr><td>De 25 à inférieure à 40</td><td>De 5 000 à 8 000</td><td>De 80 à 120 inclus</td><td>100</td></tr><tr><td>De 40 à 80 inclus</td><td>Supérieure à 8 000 et jusqu'à 16 000 inclus</td><td>Supérieure à 120 et jusqu'à 200 inclus</td><td>150</td></tr><tr><td>Supérieure à 80</td><td>Supérieure à 16 000</td><td>Supérieure à 200</td><td>200</td></tr></tbody></table>

### Adaptation posologique :

La dose d'entretien est comprise entre 20 mg et 400 mg trois fois par semaine.

Les adaptations se font par paliers et doivent suivre la séquence des doses disponibles : 20, 40, 50, 70, 100, 150, 200, 250, 300, 400 mg. Le dernier dosage n'est valable que pour les patients dialysés.

Les règles d'adaptation posologique du roxadustat en fonction du taux d'Hb au cours des quatre semaines précédentes, figurent sur le tableau XII.
## 2. Posologie et surveillance biologique

Selon la HAS, voici les posologies : [44]

« La dose doit être prise par voie orale trois fois par semaine lors de jours non-consécutifs.

La dose est individualisée afin de parvenir à un taux d'Hb cible compris entre 10 et 12 g/dL.

### Dose d'initiation du traitement :

Pour un patient n'étant pas en cours de traitement par un ASE, la dose recommandée est de :

- 70 mg trois fois par semaine chez les patients < 100 kg.

- 100 mg trois fois par semaine chez les patients > 100 kg.

Pour un patient en cours de traitement par un ASE :

- La dose initiale recommandée est basée sur la dose moyenne d'ASE prescrite au cours des quatre semaines précédent ce changement, est présentée dans le tableau XI, ci-dessous. Cette dose est à prendre trois fois par semaine.

<table><caption>Tableau XI. Dose initiale du roxadustat suivant la dose précédente d'ASE du patient</caption><thead><tr><td>Dose de darbépoétine alfa par voie intraveineuse ou sous-cutanée (microgrammes/semaine)</td><td>Dose d'époétine par voie intraveineuse ou sous-cutanée (UI/semaine)</td><td>Dose de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta par voie intraveineuse ou sous-cutanée (microgrammes/mois)</td><td>Dose de roxadustat (milligrammes trois fois par semaine)</td></tr></thead><tbody><tr><td>Inférieure à 25</td><td>Inférieure à 5 000</td><td>Inférieure à 80</td><td>70</td></tr><tr><td>De 25 à inférieure à 40</td><td>De 5 000 à 8 000</td><td>De 80 à 120 inclus</td><td>100</td></tr><tr><td>De 40 à 80 inclus</td><td>Supérieure à 8 000 et jusqu'à 16 000 inclus</td><td>Supérieure à 120 et jusqu'à 200 inclus</td><td>150</td></tr><tr><td>Supérieure à 80</td><td>Supérieure à 16 000</td><td>Supérieure à 200</td><td>200</td></tr></tbody></table>

### Adaptation posologique :

La dose d'entretien est comprise entre 20 mg et 400 mg trois fois par semaine.

Les adaptations se font par paliers et doivent suivre la séquence des doses disponibles : 20, 40, 50, 70, 100, 150, 200, 250, 300, 400 mg. Le dernier dosage n'est valable que pour les patients dialysés.

Les règles d'adaptation posologique du roxadustat en fonction du taux d'Hb au cours des quatre semaines précédentes, figurent sur le tableau XII.
<table><caption>Tableau XII. Règles d'adaptation posologique du roxadustat en fonction du taux d'hémoglobine au cours des quatre semaines précédentes.</caption><thead><tr><th rowspan="2">Variation du taux d'Hb au cours des 4 semaines précédentes*</th><th colspan="4">Taux d'Hb actuel (g/dL) :</th></tr><tr><th>Inférieur à 10,5</th><th>De 10,5 à 11,9</th><th>De 12,0 à 12,9</th><th>13,0 ou supérieur</th></tr></thead><tbody><tr><th>Variation d'une valeur supérieure à +1,0 g/dL</th><td>Pas de changement</td><td>Réduire la dose d'un palier</td><td>Réduire la dose d'un palier</td><td rowspan="3">Suspendre la prise, surveiller le taux d'Hb. Lorsque le taux d'Hb est inférieur à 12,0 g/dL reprendre la prise de roxadustat à une dose réduite de deux paliers</td></tr><tr><th>Variation d'une valeur comprise entre -1,0 et +1,0 g/dL</th><td>Augmenter la dose d'un palier</td><td>Pas de changement</td><td>Réduire la dose d'un palier</td></tr><tr><th>Variation d'une valeur inférieure à -1,0 g/dL</th><td>Augmenter la dose d'un palier</td><td>Augmenter la dose d'un palier</td><td>Pas de changement</td></tr></tbody></table>

La dose de roxadustat ne doit pas être ajustée plus fréquemment qu'une fois toutes les 4 semaines, sauf si le taux d'Hb augmente de plus de 2 g/dL à tout moment dans une période de 4 semaines, auquel cas la dose doit être immédiatement diminuée d'un palier.

S'il est nécessaire de diminuer la dose de roxadustat d'un patient étant à la dose de 20 mg trois fois par semaine, étant la dose la plus faible, il faudra diminuer la fréquence des prises à deux fois par semaine. Il est recommandé de ne pas diviser le comprimé de 20 mg en deux. Pendant l'adaptation posologique, les taux d'Hb doivent être contrôlés toutes les deux semaines jusqu'à l'obtention du taux cible compris entre 10 et 12 g/dL et sa stabilisation, puis toutes les quatre semaines.

### Pour les patients débutant une dialyse pendant le traitement par le roxadustat :

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients atteints de MRC qui débutent une dialyse. Il convient de suivre les règles d'adaptation posologique citées précédemment.

### Patient présentant une insuffisance hépatique :

- Légère : aucune adaptation posologique est nécessaire.

- Modérée : la dose initiale doit être réduite de moitié.

- Sévère : l'utilisation du médicament n'est pas recommandée.

### Posologie maximale :

- Pour les patients non dialysés : ne pas dépasser 3 mg/kg ou 300 mg trois fois par semaine.

- Pour les patients dialysés : ne pas dépasser 3 mg/kg ou 400 mg trois fois par semaine. »
[44]

<footnote>*Variation du taux d'hémoglobine (Hb) sur la période précédente de 4 semaines = (valeur Hb actuelle) – (valeur Hb précédente obtenue 4 semaines auparavant).</footnote>
<table><caption>Tableau XII. Règles d'adaptation posologique du roxadustat en fonction du taux d'hémoglobine au cours des quatre semaines précédentes.</caption><thead><tr><th rowspan="2">Variation du taux d'Hb au cours des 4 semaines précédentes*</th><th colspan="4">Taux d'Hb actuel (g/dL) :</th></tr><tr><th>Inférieur à 10,5</th><th>De 10,5 à 11,9</th><th>De 12,0 à 12,9</th><th>13,0 ou supérieur</th></tr></thead><tbody><tr><th>Variation d'une valeur supérieure à +1,0 g/dL</th><td>Pas de changement</td><td>Réduire la dose d'un palier</td><td>Réduire la dose d'un palier</td><td rowspan="3">Suspendre la prise, surveiller le taux d'Hb. Lorsque le taux d'Hb est inférieur à 12,0 g/dL reprendre la prise de roxadustat à une dose réduite de deux paliers</td></tr><tr><th>Variation d'une valeur comprise entre -1,0 et +1,0 g/dL</th><td>Augmenter la dose d'un palier</td><td>Pas de changement</td><td>Réduire la dose d'un palier</td></tr><tr><th>Variation d'une valeur inférieure à -1,0 g/dL</th><td>Augmenter la dose d'un palier</td><td>Augmenter la dose d'un palier</td><td>Pas de changement</td></tr></tbody></table>

La dose de roxadustat ne doit pas être ajustée plus fréquemment qu'une fois toutes les 4 semaines, sauf si le taux d'Hb augmente de plus de 2 g/dL à tout moment dans une période de 4 semaines, auquel cas la dose doit être immédiatement diminuée d'un palier.

S'il est nécessaire de diminuer la dose de roxadustat d'un patient étant à la dose de 20 mg trois fois par semaine, étant la dose la plus faible, il faudra diminuer la fréquence des prises à deux fois par semaine. Il est recommandé de ne pas diviser le comprimé de 20 mg en deux.

Pendant l'adaptation posologique, les taux d'Hb doivent être contrôlés toutes les deux semaines jusqu'à l'obtention du taux cible compris entre 10 et 12 g/dL et sa stabilisation, puis toutes les quatre semaines.

### Pour les patients débutant une dialyse pendant le traitement par le roxadustat :

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients atteints de MRC qui débutent une dialyse. Il convient de suivre les règles d'adaptation posologique citées précédemment.

### Patient présentant une insuffisance hépatique :

- Légère : aucune adaptation posologique est nécessaire.

- Modérée : la dose initiale doit être réduite de moitié.

- Sévère : l'utilisation du médicament n'est pas recommandée.

### Posologie maximale :

- Pour les patients non dialysés : ne pas dépasser 3 mg/kg ou 300 mg trois fois par semaine.

- Pour les patients dialysés : ne pas dépasser 3 mg/kg ou 400 mg trois fois par semaine. » [44]

<footnote>*Variation du taux d'hémoglobine (Hb) sur la période précédente de 4 semaines = (valeur Hb actuelle) – (valeur Hb précédente obtenue 4 semaines auparavant).</footnote>
### 3. Mécanisme d'action

Le roxadustat est un médicament qui fait partie de la classe thérapeutique des inhibiteurs des prolyl-hydroxylases (PHD) du facteur induit par l'hypoxie (HIF).

D'après Rostoker et a. cette classe comporte 6 molécules : [46]

→ Le roxadustat (Evrenzo®), commercialisé par le laboratoire Astellas en France depuis décembre 2022 et au Japon depuis septembre 2019. [47]

→ Le daprodustat (Duvroq®), commercialisé par le laboratoire britannique GSK en juin 2020 au Japon, et aux USA en février 2023. Il a obtenu un avis favorable du comité des médicaments à usage humain (CHMP), étape clé dans l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) Européenne. [48]

→ Le vadadustat (Vafseo®), commercialisé par le laboratoire Akebia Therapeutics dans plusieurs pays Européens mais pas encore en France. [49]

→ L'enarodustat (Enaroy®), commercialisé par le laboratoire Japan Tobacco et Torii Pharmaceutical en septembre 2020 au Japon. [50]

→ Le desidustat (Oxemia®), commercialisé par le laboratoire Cadila Healthcare en Mars 2022 en Inde. [51]

Il est important souligner que parmi l'ensemble des inhibiteurs des PHD commercialisés, seul le roxadustat, à ce jour, est commercialisé en France.

Concernant la molécule molidustat :

→ Cette molécule est actuellement en essai clinique de phase IV par le laboratoire Bayer au Japon. L'objectif de cette étude est d'établir un profil d'efficacité et d'innocuité à long terme (2021-2027) pour le traitement de patients atteints d'anémie rénale. [52]

→ Cette molécule sous forme de suspension orale dans la spécialité VarenzinTM-CA1® possède également une indication vétérinaire dans le traitement de l'anémie chez le chat ayant une IRC. Il a été approuvé par la Food drug administration (FDA) aux États-Unis. [53]

La cible de l'Evrenzo est la procollagène-proline dioxygénase, couramment appelée la prolyl-hydroxylase. C'est une enzyme clé impliquée dans la synthèse d'hématies.
### 3. Mécanisme d'action

Le roxadustat est un médicament qui fait partie de la classe thérapeutique des inhibiteurs des prolyl-hydroxylases (PHD) du facteur induit par l'hypoxie (HIF).

D'après Rostoker et a. cette classe comporte 6 molécules : [46]

→ Le roxadustat (Evrenzo®), commercialisé par le laboratoire Astellas en France depuis décembre 2022 et au Japon depuis septembre 2019. [47]

→ Le daprodustat (Duvroq®), commercialisé par le laboratoire britannique GSK en juin 2020 au Japon, et aux USA en février 2023. Il a obtenu un avis favorable du comité des médicaments à usage humain (CHMP), étape clé dans l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) Européenne. [48]

→ Le vadadustat (Vafseo®), commercialisé par le laboratoire Akebia Therapeutics dans plusieurs pays Européens mais pas encore en France. [49]

→ L'enarodustat (Enaroy®), commercialisé par le laboratoire Japan Tobacco et Torii Pharmaceutical en septembre 2020 au Japon. [50]

→ Le desidustat (Oxemia®), commercialisé par le laboratoire Cadila Healthcare en Mars 2022 en Inde. [51]

Il est important souligner que parmi l'ensemble des inhibiteurs des PHD commercialisés, seul le roxadustat, à ce jour, est commercialisé en France.

Concernant la molécule molidustat :

→ Cette molécule est actuellement en essai clinique de phase IV par le laboratoire Bayer au Japon. L'objectif de cette étude est d'établir un profil d'efficacité et d'innocuité à long terme (2021-2027) pour le traitement de patients atteints d'anémie rénale. [52]

→ Cette molécule sous forme de suspension orale dans la spécialité VarenzinTM-CA1® possède également une indication vétérinaire dans le traitement de l'anémie chez le chat ayant une IRC. Il a été approuvé par la Food drug administration (FDA) aux États-Unis. [53]

La cible de l'Evrenzo est la procollagène-proline dioxygénase, couramment appelée la prolyl-hydroxylase. C'est une enzyme clé impliquée dans la synthèse d'hématies.
## La PHD : enzyme clé

D'après la publication de Sugahara et al. le mécanisme d'action de la prolyl-hydroxylase est synthétisé. [54]

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 11. Mécanisme d'action de la prolyl-hydroxylase (PHD) [54]</figcaption></figure>

**Dans les conditions normoxiques, HIF-α est hydroxylé au niveau de ses résidus prolines grâce à l'action de l'enzyme prolyl-hydroxylase.**

Cette enzyme ajoute un groupement hydroxyle (-OH) composé d'un atome d'oxygène et d'un atome d'hydrogène, à l'acide aminé proline de l'HIF-α.

L'HIF-α-Pro-OH ainsi formé avec sa proline hydroxylée (Pro-OH) est reconnue par la protéine pVHL, qui possède une activité E3 ubiquitine ligase.

Cette reconnaissance entraîne l'ubiquitination de HIF-α, avec l'ajout de l'ubiquitine, un groupement de 76 acides aminés. L'ubiquitine est un marqueur de protéines à éliminer ; son ajout sur une protéine entraîne la dégradation de la protéine liée à l'ubiquitine. L'HIF-α est donc ubiquitiné entraînant sa dégradation par le protéasome.

**Dans les conditions hypoxiques, l'hydroxylation de HIF-α est inhibée, ce qui lui permet d'être transloqué vers le noyau où il forme un complexe stable avec HIF-β, et se lie au complexe HRE (élément de réponse à l'hypoxie) et induit la transcription du gène cible de l'EPO.**

<figure><img src="image_14.png" /></figure>

→ L'EPO ainsi formée va permettre la production d'hématies.

Le but de ce nouveau médicament est l'inhibition de cette enzyme clé. L'inhibition de la PHD entraîne une non dégradation de l'HIF-α, l'un des facteurs de transcription indispensables à la transcription du gène de l'EPO, aboutissant à la synthèse d'hématies et donc à une amélioration de l'anémie.
## La PHD : enzyme clé

D'après la publication de Sugahara et al. le mécanisme d'action de la prolyl-hydroxylase est synthétisé. [54]

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Figure 11. Mécanisme d'action de la prolyl-hydroxylase (PHD) [54]</figcaption></figure>

**Dans les conditions normoxiques, HIF-α est hydroxylé au niveau de ses résidus prolines grâce à l'action de l'enzyme prolyl-hydroxylase.**

Cette enzyme ajoute un groupement hydroxyle (-OH) composé d'un atome d'oxygène et d'un atome d'hydrogène, à l'acide aminé proline de l'HIF-α.

L'HIF-α-Pro-OH ainsi formé avec sa proline hydroxylée (Pro-OH) est reconnue par la protéine pVHL, qui possède une activité E3 ubiquitine ligase.

Cette reconnaissance entraîne l'ubiquitination de HIF-α, avec l'ajout de l'ubiquitine, un groupement de 76 acides aminés. L'ubiquitine est un marqueur de protéines à éliminer ; son ajout sur une protéine entraîne la dégradation de la protéine liée à l'ubiquitine. L'HIF-α est donc ubiquitiné entraînant sa dégradation par le protéasome.

**Dans les conditions hypoxiques, l'hydroxylation de HIF-α est inhibée, ce qui lui permet d'être transloqué vers le noyau où il forme un complexe stable avec HIF-β, et se lie au complexe HRE (élément de réponse à l'hypoxie) et induit la transcription du gène cible de l'EPO.**

→ L'EPO ainsi formée va permettre la production d'hématies.

Le but de ce nouveau médicament est l'inhibition de cette enzyme clé. L'inhibition de la PHD entraîne une non dégradation de l'HIF-α, l'un des facteurs de transcription indispensables à la transcription du gène de l'EPO, aboutissant à la synthèse d'hématies et donc à une amélioration de l'anémie.
## 4. Interactions médicamenteuses et contre-indications

D'après le résumé des caractéristiques du produit (RCP) du médicament Evrenzo, des interactions médicamenteuses peuvent survenir avec l'administration du roxadustat avec d'autres médicaments. [55]

L'administration concomitante avec le roxadustat de ces médicaments :

- Chélateurs du phosphate (Carbonate de sévélamer ou acétate de calcium) ou autres médicaments contenants des cations multivalents (Calcium, fer, magnésium et aluminium) :

→ Conduite à tenir (CAT) : Prise du roxadustat 1h après la prise de ces médicaments.

- Inhibiteurs puissants du CYP2C8 : gemfibrozil (Lipur) :

→ CAT : Surveillance des taux d'Hb et adaptation posologique.

- Inducteurs puissants du CYP2C8 : rifampicine (Rifadine) :

→ CAT : Surveillance des taux d'Hb et adaptation posologique.

- Inhibiteur de l'UDP-glucuronosyltransferase (UGT) notamment l'UGT1A9 : probénecide (Santuril) :

→ CAT : Surveillance des taux d'Hb et adaptation posologique.

- Médicaments substrats de l'OATP1B1 et de la BCRP : Statines :

→ CAT : Surveillance biologique et des EI liés aux statines. Évaluer la nécessité d'une réduction de la dose de statine.

« Les contre-indications du roxadustat sont : [55]

☒ Hypersensibilité à la substance active, à l'arachide, au soja ou à l'un des excipients.

☒ 3e trimestre de grossesse.

☒ Allaitement. »

« Les excipients du médicament contiennent : [55]

- Du lactose, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

- De la laque d'aluminium rouge Allura AC, qui peut provoquer des réactions allergiques.

- Des traces de lécithine de soja, les patients qui sont allergiques à l'arachide ou au soja ne doivent pas utiliser ce médicament. »
## 4. Interactions médicamenteuses et contre-indications

D'après le résumé des caractéristiques du produit (RCP) du médicament Evrenzo, des interactions médicamenteuses peuvent survenir avec l'administration du roxadustat avec d'autres médicaments. [55]

L'administration concomitante avec le roxadustat de ces médicaments :

- Chélateurs du phosphate (Carbonate de sévélamer ou acétate de calcium) ou autres médicaments contenants des cations multivalents (Calcium, fer, magnésium et aluminium) :

→ Conduite à tenir (CAT) : Prise du roxadustat 1h après la prise de ces médicaments.

- Inhibiteurs puissants du CYP2C8 : gemfibrozil (Lipur) :

→ CAT : Surveillance des taux d'Hb et adaptation posologique.

- Inducteurs puissants du CYP2C8 : rifampicine (Rifadine) :

→ CAT : Surveillance des taux d'Hb et adaptation posologique.

- Inhibiteur de l'UDP-glucuronosyltransferase (UGT) notamment l'UGT1A9 : probénecide (Santuril) :

→ CAT : Surveillance des taux d'Hb et adaptation posologique.

- Médicaments substrats de l'OATP1B1 et de la BCRP : Statines :

→ CAT : Surveillance biologique et des EI liés aux statines. Évaluer la nécessité d'une réduction de la dose de statine.

« Les contre-indications du roxadustat sont : [55]

☒ Hypersensibilité à la substance active, à l'arachide, au soja ou à l'un des excipients.

☒ 3e trimestre de grossesse.

☒ Allaitement. »

« Les excipients du médicament contiennent : [55]

- Du lactose, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

- De la laque d'aluminium rouge Allura AC, qui peut provoquer des réactions allergiques.

- Des traces de lécithine de soja, les patients qui sont allergiques à l'arachide ou au soja ne doivent pas utiliser ce médicament. »
## 5. Précautions d'emploi

Au-delà de 24 semaines de traitement sans augmentation significative des taux d'Hb, le traitement ne doit pas être poursuivi. [55]

Avant le début du traitement par roxadustat, il est nécessaire de vérifier que les réserves en fer soient suffisantes. Comme pour les traitements ASE, un mésusage de ce médicament peut conduire à des complications CV pouvant engager le pronostic vital.

## B. Études pharmacocinétiques

Afin de définir les caractéristiques d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'élimination du roxadustat, une série d'études in vivo ont été menée chez différentes espèces, notamment des souris, des rats, des lapins, des singes cynomolgus et chez des humains. Des études in-vitro ont également été réalisées en utilisant des biomatériaux provenant d'individus humains et d'animaux. Ces données sont issues du RCP. [55]

## 1. ADME (Absorption, Distribution, Métabolisme, Élimination)

« Concernant l'**absorption** du médicament :

- Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 2 h après la prise du médicament à jeun. L'aire sous la courbe de la concentration plasmatique du médicament dans le temps (ASC) n'a pas été modifiée par la prise du médicament avec la nourriture.

Concernant la **distribution** du médicament :

- Le médicament possède une forte affinité de liaison avec les protéines plasmatiques humaines (99 %), principalement l'albumine.

Concernant le **métabolisme** du médicament :

- Le roxadustat est principalement métabolisé en hydroxy-roxadustat et roxadustat-O-glucuronide.

Concernant l'**élimination** du médicament :

- La demi-vie efficace moyenne ($T_{1/2}$) est d'environ 15 h chez les patients atteints d'une MRC.

- Le médicament et ses métabolites ne sont pas significativement éliminés par hémodialyse. » [55]
## 5. Précautions d'emploi

Au-delà de 24 semaines de traitement sans augmentation significative des taux d'Hb, le traitement ne doit pas être poursuivi. [55]

Avant le début du traitement par roxadustat, il est nécessaire de vérifier que les réserves en fer soient suffisantes. Comme pour les traitements ASE, un mésusage de ce médicament peut conduire à des complications CV pouvant engager le pronostic vital.

## B. Études pharmacocinétiques

Afin de définir les caractéristiques d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'élimination du roxadustat, une série d'études in vivo ont été menée chez différentes espèces, notamment des souris, des rats, des lapins, des singes cynomolgus et chez des humains. Des études in-vitro ont également été réalisées en utilisant des biomatériaux provenant d'individus humains et d'animaux. Ces données sont issues du RCP. [55]

## 1. ADME (Absorption, Distribution, Métabolisme, Élimination)

« Concernant l'**absorption** du médicament :

- Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 2 h après la prise du médicament à jeun. L'aire sous la courbe de la concentration plasmatique du médicament dans le temps (ASC) n'a pas été modifiée par la prise du médicament avec la nourriture.

Concernant la **distribution** du médicament :

- Le médicament possède une forte affinité de liaison avec les protéines plasmatiques humaines (99 %), principalement l'albumine.

Concernant le **métabolisme** du médicament :

- Le roxadustat est principalement métabolisé en hydroxy-roxadustat et roxadustat-O-glucuronide.

Concernant l'**élimination** du médicament :

- La demi-vie efficace moyenne ($T_{1/2}$) est d'environ 15 h chez les patients atteints d'une MRC.

- Le médicament et ses métabolites ne sont pas significativement éliminés par hémodialyse. » [55]
## 2. Populations particulières

« Aucune différence n'est cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du médicament n'a été observée en fonction de l'âge, du sexe, de la race, du poids corporel, de la fonction rénale ou du statut en dialyse chez des patients adultes présentant une anémie associée à une MRC.

En hémodialyse, chez les patients atteints d'une MRC dépendants de la dialyse, celle-ci est une voie négligeable de clairance globale du roxadustat.

**L'insuffisance hépatique** : la posologie doit être adaptée. Elle est détaillée ci-dessus, dans le paragraphe « posologie et surveillance biologique. » » [55]

## C. Études précliniques

« Les études précliniques représentent les premières étapes de développement d'un médicament. Les données étudiées sont pharmacologiques, pharmacocinétiques et toxicologiques.

- Études de toxicologie en administration répétée

L'étude en administration répétée intermittente (ARI) de 26 semaines a été menée sur des rats de type Sprague-Dawley ou Fisher. Le médicament a été administré environ 4 à 6 fois l'ASC totale à la dose humaine maximale recommandée (DHMR). Cette étude met en évidence des résultats histo-pathologiques anormaux, notamment des valvulopathies des valves aortiques et auriculoventriculaires. Les études de toxicité en administration répétée menées chez des animaux sains ont montré une érythropoïèse excessive.

Des thrombus ont été observés dans la moelle osseuse, les reins, les poumons et le cœur.

- Tolérance cérébrale

Dans l'étude en ARI de 26 semaines menée chez des rats de type Sprague-Dawley, un animal a présenté un résultat histologique anormal : nécrose et gliose cérébrale, à une dose d'environ 6 fois l'ASC totale à la DHMR. La gliose cérébrale est un processus de prolifération pathologique qui aboutit à une prolifération excessive de cellules gliales, des cellules formant un tissu de soutien du SNC.
## 2. Populations particulières

« Aucune différence n’est cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du médicament n’a été observée en fonction de l’âge, du sexe, de la race, du poids corporel, de la fonction rénale ou du statut en dialyse chez des patients adultes présentant une anémie associée à une MRC.

En hémodialyse, chez les patients atteints d'une MRC dépendants de la dialyse, celle-ci est une voie négligeable de clairance globale du roxadustat.

**L'insuffisance hépatique** : la posologie doit être adaptée. Elle est détaillée ci-dessus, dans le paragraphe « posologie et surveillance biologique. » » [55]

## C. Études précliniques

« Les études précliniques représentent les premières étapes de développement d'un médicament. Les données étudiées sont pharmacologiques, pharmacocinétiques et toxicologiques.

- Études de toxicologie en administration répétée

L'étude en administration répétée intermittente (ARI) de 26 semaines a été menée sur des rats de type Sprague-Dawley ou Fisher. Le médicament a été administré environ 4 à 6 fois l'ASC totale à la dose humaine maximale recommandée (DHMR). Cette étude met en évidence des résultats histo-pathologiques anormaux, notamment des valvulopathies des valves aortiques et auriculoventriculaires. Les études de toxicité en administration répétée menées chez des animaux sains ont montré une érythropoïèse excessive.

Des thrombus ont été observés dans la moelle osseuse, les reins, les poumons et le cœur.

- Tolérance cérébrale

Dans l'étude en ARI de 26 semaines menée chez des rats de type Sprague-Dawley, un animal a présenté un résultat histologique anormal : nécrose et gliose cérébrale, à une dose d'environ 6 fois l'ASC totale à la DHMR. La gliose cérébrale est un processus de prolifération pathologique qui aboutit à une prolifération excessive de cellules gliales, des cellules formant un tissu de soutien du SNC.
- Carcinogénicité et mutagénicité

Le test in vitro de mutagénicité d'Ames, le test in vitro d'aberration chromosomique dans les lymphocytes du sang périphérique humain et le test in vivo du micronoyau chez la souris, se sont tous révélés négatifs pour le roxadustat.

Dans les études de carcinogénicité de 2 ans chez :

- Des souris, on observe des augmentations significatives de l'incidence du carcinome broncho-alvéolaire. Une augmentation significative du fibrosarcome cutané a été observée chez les femelles du groupe à dose élevée.

- Des rats, on observe une augmentation significative de l'incidence de l'adénome mammaire à la dose moyenne. Cependant, ce résultat n'est pas dose dépendant et n'a pas été considéré comme liée au produit étudié.

- Toxicité sur la reproduction et le développement

Une étude sur la reproduction et le développement n'a montré aucun effet sur la reproduction ou la fertilité des rats mâles ou femelles traités avec le roxadustat, à environ 4 fois l'exposition humaine à la DHMR.

Cependant, à la dose sans effet indésirable observé (DSEIO) chez des rats mâles, des diminutions du poids de l'épididyme et des vésicules séminales ont été observées sans effet sur la fertilité mâle.

Les résultats des études de toxicité sur la reproduction et le développement menées chez les rats et les lapins ont mis en évidence une diminution du poids moyen corporel fœtal et de la progéniture, une augmentation du poids placentaire moyen, des avortements et de la mortalité de la progéniture.

Concernant l'étude sur l'adoption croisée, des ratons de rates exposées ont été nourris par des rates traitées par le roxadustat, ce qui a montré la présence du médicament dans le plasma des ratons, témoignant du passage du médicament dans le lait.

- Tolérance CV

Une étude pharmacologique concernant la sécurité CV a mis en évidence que la fréquence cardiaque augmente après une seule administration de 100 mg/kg de roxadustat à des singes. Des études pharmacologiques de sécurité supplémentaires conduites chez des rats ont montré que le médicament réduisait la résistance périphérique totale, suivie d'une augmentation reflexe de la fréquence cardiaque à environ 6 fois l'exposition à la DHMR. »
[55]
- Carcinogénicité et mutagénicité

Le test in vitro de mutagénicité d'Ames, le test in vitro d'aberration chromosomique dans les lymphocytes du sang périphérique humain et le test in vivo du micronoyau chez la souris, se sont tous révélés négatifs pour le roxadustat.

Dans les études de carcinogénicité de 2 ans chez :

- Des souris, on observe des augmentations significatives de l'incidence du carcinome broncho-alvéolaire. Une augmentation significative du fibrosarcome cutané a été observée chez les femelles du groupe à dose élevée.

- Des rats, on observe une augmentation significative de l'incidence de l'adénome mammaire à la dose moyenne. Cependant, ce résultat n'est pas dose dépendant et n'a pas été considéré comme liée au produit étudié.

- Toxicité sur la reproduction et le développement

Une étude sur la reproduction et le développement n'a montré aucun effet sur la reproduction ou la fertilité des rats mâles ou femelles traités avec le roxadustat, à environ 4 fois l'exposition humaine à la DHMR.

Cependant, à la dose sans effet indésirable observé (DSEIO) chez des rats mâles, des diminutions du poids de l'épididyme et des vésicules séminales ont été observées sans effet sur la fertilité mâle.

Les résultats des études de toxicité sur la reproduction et le développement menées chez les rats et les lapins ont mis en évidence une diminution du poids moyen corporel fœtal et de la progéniture, une augmentation du poids placentaire moyen, des avortements et de la mortalité de la progéniture.

Concernant l'étude sur l'adoption croisée, des ratons de rates exposées ont été nourris par des rates traitées par le roxadustat, ce qui a montré la présence du médicament dans le plasma des ratons, témoignant du passage du médicament dans le lait.

- Tolérance CV

Une étude pharmacologique concernant la sécurité CV a mis en évidence que la fréquence cardiaque augmente après une seule administration de 100 mg/kg de roxadustat à des singes. Des études pharmacologiques de sécurité supplémentaires conduites chez des rats ont montré que le médicament réduisait la résistance périphérique totale, suivie d'une augmentation reflexe de la fréquence cardiaque à environ 6 fois l'exposition à la DHMR. »
[55]
## D. Études cliniques chez les patients non dialysés

Au total, huit études cliniques de phase III multicentriques, randomisées, comparatives ont été réalisées chez des patients anémiques atteints de MRC dialysés ou non.

→ Quatre études sur la correction du taux d'Hb chez des patients avec une MRC de stade 3 à 5 non dialysées (patients non dialysés (NDD)) et non traitées par ASE.

→ Trois études de supériorité, en double aveugle, versus placebo (ALPS, ANDES, OLYMPUS)

→ Une étude de non-infériorité, en ouvert, versus la Darbépoétine-α (DOLOMITES)

### a. Méthodes

Trois études comparatives à un placebo ont été réalisées chez des patients non dialysés, pool NDD, nommées études ALS, ANDES et OLYMPUS. Elles sont multicentriques : ce sont des études conduites dans plusieurs centres, à l'international, randomisées : les patients sont inclus de manière aléatoire, menées en double aveugle : ni le patient, ni le chercheur ne savent si le patient reçoit le médicament ou le placebo. Ces trois études ont pour objectif principal d'évaluer l'efficacité et la tolérance du médicament pour le traitement de l'anémie (correction et maintien) chez les patients en IRC non dialysés. Le roxadustat a été comparé à un placebo. Les principales caractéristiques des études I « ALPS », II « ANDES » et III « OLYMPUS » sont présentées ci-dessous dans le tableau XIII. [56] [57] [58]

<table><caption>Tableau XIII. Principales caractéristiques des études I « ALPS », II « ANDES » et III « OLYMPUS » [56] [57] [58]</caption><thead><tr><th>Étude</th><th>I : « ALPS »</th><th>II : « ANDES »</th><th>III : « OLYMPUS »</th></tr></thead><tbody><tr><td>Comparateur</td><td colspan="3">Placebo</td></tr><tr><td>Nombre de patients</td><td>594</td><td>916</td><td>2760</td></tr><tr><td>Roxadustat-placebo</td><td>391-203</td><td>611-305</td><td>1384-1376</td></tr><tr><td>Principaux critères d'inclusion</td><td colspan="3">■ Patient adulte (≥18 ans) non dialysé<br>■ MRC de stade 3, 4 ou 5 avec un DFG &lt; 60 mL/min/1,73 m²<br>■ Patients n'ayant aucun traitement par ASE, ni fer par voie IV<br>■ Hb ≤ 10,0 g/dL<br>■ Recrutement à l'international</td></tr></tbody></table>
## D. Études cliniques chez les patients non dialysés

Au total, huit études cliniques de phase III multicentriques, randomisées, comparatives ont été réalisées chez des patients anémiques atteints de MRC dialysés ou non.

→ Quatre études sur la correction du taux d'Hb chez des patients avec une MRC de stade 3 à 5 non dialysées (patients non dialysés (NDD)) et non traitées par ASE.

→ Trois études de supériorité, en double aveugle, versus placebo (ALPS, ANDES, OLYMPUS)

→ Une étude de non-infériorité, en ouvert, versus la Darbépoétine-α (DOLOMITES)

### a. Méthodes

Trois études comparatives à un placebo ont été réalisées chez des patients non dialysés, pool NDD, nommées études ALS, ANDES et OLYMPUS. Elles sont multicentriques : ce sont des études conduites dans plusieurs centres, à l'international, randomisées : les patients sont inclus de manière aléatoire, menées en double aveugle : ni le patient, ni le chercheur ne savent si le patient reçoit le médicament ou le placebo. Ces trois études ont pour objectif principal d'évaluer l'efficacité et la tolérance du médicament pour le traitement de l'anémie (correction et maintien) chez les patients en IRC non dialysés. Le roxadustat a été comparé à un placebo. Les principales caractéristiques des études I « ALPS », II « ANDES » et III « OLYMPUS » sont présentées ci-dessous dans le tableau XIII. [56] [57] [58]

<table><caption>Tableau XIII. Principales caractéristiques des études I « ALPS », II « ANDES » et III « OLYMPUS » [56] [57] [58]</caption><thead><tr><th>Étude</th><th>I : « ALPS »</th><th>II : « ANDES »</th><th>III : « OLYMPUS »</th></tr></thead><tbody><tr><td>Comparateur</td><td colspan="3">Placebo</td></tr><tr><td>Nombre de patients</td><td>594</td><td>916</td><td>2760</td></tr><tr><td>Roxadustat-placebo</td><td>391-203</td><td>611-305</td><td>1384-1376</td></tr><tr><td>Principaux critères d'inclusion</td><td colspan="3">■ Patient adulte (≥18 ans) non dialysé<br>■ MRC de stade 3, 4 ou 5 avec un DFG &lt; 60 mL/min/1,73 m²<br>■ Patients n'ayant aucun traitement par ASE, ni fer par voie IV<br>■ Hb ≤ 10,0 g/dL<br>■ Recrutement à l'international</td></tr></tbody></table>
Schéma général
de dose

Sélection
Jusqu'à 42 jours

Période de traitement en double-aveugle
Durée variable*

<figure><img src="image_15.png" /></figure>

Période de suivi

Une période de suivi de 4 semaines après l'arrêt du traitement a été réalisée.

De plus, une étude comparative a été réalisée chez des patients non dialysés, pool NDD, nommée étude **IV : DOLOMITES**. Cette étude est multicentrique, européenne, et randomisée. Elle permet de comparer l'efficacité entre le roxadustat et la darbépoétine-α (DA) (ARANESP®). C'est une étude ouverte. Le tableau XIV résume les principales caractéristiques de l'étude IV « DOLOMITES » et est décrit ci-dessous. [59]

<table><caption>Tableau XIV. Principales caractéristiques de l'étude IV « DOLOMITES » [59]</caption><thead><tr><th>Etude</th><th>IV : DOLOMITES</th></tr></thead><tbody><tr><td>Comparateur</td><td>Darbépoétine-α (DA)</td></tr><tr><td>Nombre de patients<br>Roxadustat-DA</td><td>616 patients adultes (≥ 18 ans) non dialysés<br>323-293</td></tr><tr><td>Principaux critères<br>d'inclusion</td><td><ul><li>MRC de stade 3, 4 ou 5 avec un DFG &lt; 60 mL/min/1,73 m²</li><li>Patients ne nécessitant pas de dialyse</li><li>Moyenne des 2 évaluations des taux d'Hb ≤ 10,5 g/dL</li></ul></td></tr><tr><td>Schéma général<br>de dose</td><td><p><strong>Sélection</strong><br>Jusqu'à 42 jours</p><p><strong>Période de traitement en ouvert*</strong><br>Jour 1 (inclusion) jusqu'à fin du traitement/Semaine 104</p><p>Phase correctrice</p><p>Phase d'entretien</p><p><strong>Groupe 1 : roxadustat (3 fois par semaine)</strong></p><p>La durée de la phase correctrice variait pour chaque patient en fonction de l'atteinte d'un taux de Hb ≥ 11,0 g/dL et d'une augmentation ≥ 1,0 g/dL depuis l'inclusion</p><p><strong>Groupe 2 : Darbépoétine alpha (posologie RCP)</strong></p><p>*La durée de la phase correctrice était variable en fonction du délai jusqu'à obtention d'une Hb ≥ 11,0 g/dL et d'une augmentation de l'Hb depuis l'inclusion ≥ 1,0 g/dL</p></td></tr><tr><td>Période de suivi</td><td>Une période de suivi de 4 semaines après l'arrêt du traitement a été réalisée.</td></tr></tbody></table>
Schéma général
de dose

### Sélection

Jusqu'à 42 jours

### Période de traitement en double-aveugle

Durée variable*

<figure><img src="image_15.png" /></figure>

Période de suivi

Une période de suivi de 4 semaines après l'arrêt du traitement a été réalisée.

De plus, une étude comparative a été réalisée chez des patients non dialysés, pool NDD, nommée étude **IV : DOLOMITES**. Cette étude est multicentrique, européenne, et randomisée. Elle permet de comparer l'efficacité entre le roxadustat et la darbépoétine-α (DA) (ARANESP®). C'est une étude ouverte. Le tableau XIV résume les principales caractéristiques de l'étude IV « DOLOMITES » et est décrit ci-dessous. [59]

<table><caption>Tableau XIV. Principales caractéristiques de l'étude IV « DOLOMITES » [59]</caption><thead><tr><th>Etude</th><th>IV : DOLOMITES</th></tr></thead><tbody><tr><td>Comparateur</td><td>Darbépoétine-α (DA)</td></tr><tr><td>Nombre de patients<br>Roxadustat-DA</td><td>616 patients adultes (≥ 18 ans) non dialysés<br>323-293</td></tr><tr><td>Principaux critères<br>d'inclusion</td><td><ul><li>MRC de stade 3, 4 ou 5 avec un DFG &lt; 60 mL/min/1,73 m²</li><li>Patients ne nécessitant pas de dialyse</li><li>Moyenne des 2 évaluations des taux d'Hb ≤ 10,5 g/dL</li></ul></td></tr><tr><td>Schéma général<br>de dose</td><td><table><thead><tr><th>Sélection</th><th>Période de traitement en ouvert*</th></tr><tr><td>Jusqu'à 42 jours</td><td>Jour 1 (inclusion) jusqu'à fin du traitement/Semaine 104</td></tr></thead><tbody><tr><td><p><strong>Principaux critères de sélection :</strong></p><ul><li>IRC de stade 3, 4 ou 5</li><li>Ne nécessitant pas de dialyse</li><li>DFGe &lt; 60 mL/min/1,73 m²</li></ul><p>Moyenne des 2 évaluations des taux d'Hb est ≤ 10,5 g/dL</p><p>Patient éligible à un traitement par ASE (selon recommandations KDIGO)</p></td><td><p><strong>Groupe 1 : roxadustat (3 fois par semaine)</strong></p><p>La durée de la phase correctrice variait pour chaque patient en fonction de l'atteinte d'un taux de Hb ≥ 11,0 g/dL et d'une augmentation ≥ 1,0 g/dL depuis l'inclusion</p><p><strong>Groupe 2 : Darbépoétine alpha (posologie RCP)</strong></p><p>*La durée de la phase correctrice était variable en fonction du délai jusqu'à obtention d'une Hb ≥ 11,0 g/dL et d'une augmentation de l'Hb depuis l'inclusion ≥ 1,0 g/dL</p></td></tr><tr><td>Période de suivi</td><td>Une période de suivi de 4 semaines après l'arrêt du traitement a été réalisée.</td></tr></tbody></table>
## b. Résultats cliniques

### Critère d'évaluation principal :

Selon le lieu où se déroule l'étude, le critère d'évaluation principal diffère.

### Pour les études réalisées en Europe :

L'Agence Européenne des Médicaments (EMA) indique que le critère d'évaluation principal est le taux de réponse au cours des 24 premières semaines de traitement sans que le patient ait reçu une thérapie de secours (transfusions sanguines, ASE ou fer en IV).

La réponse au traitement se définie par :

- Un taux d'Hb ≥ 11,0 g/dL et une augmentation depuis l'inclusion ≥ 1,0 g/dL chez les patients avec un taux d'Hb > 8,0 g/dL à l'inclusion.

- Une augmentation depuis l'inclusion ≥ 2,0 g/dL chez les patients avec un taux d'Hb ≤ 8,0 g/dL.

### Pour les études réalisées en Amérique :

La FDA indique que le critère d'évaluation principal est la variation moyenne du taux d'Hb au cours des semaines 28 à 52, période définie comme période d'évaluation, quel que soit le traitement de secours.

Concernant l'étude I : « ALPS », selon le critère de l'EMA : la proportion de patients répondeurs au cours des 24 premières semaines de traitement est de 79,2 % dans le groupe roxadustat et de 9,9 % dans le groupe placebo. Selon le critère de la FDA, la variation moyenne de l'Hb au cours des semaines 28 à 52, soit une durée d'évaluation de 24 semaines, est : [roxadustat – placebo : +1,692 g/dL [intervalle de confiance (IC) à 95% (1,74 – 1,97) ; p<0,001]. Cette variation est statistiquement significative.

Le roxadustat a démontré une efficacité supérieure au placebo en termes de variation de l'Hb, au cours des semaines 28 à 52, comme le montre la figure 12. [56]
b. Résultats cliniques

Critère d'évaluation principal :

Selon le lieu où se déroule l'étude, le critère d'évaluation principal diffère.

Pour les études réalisées en Europe :

L'Agence Européenne des Médicaments (EMA) indique que le critère d'évaluation principal est le taux de réponse au cours des 24 premières semaines de traitement sans que le patient ait reçu une thérapie de secours (transfusions sanguines, ASE ou fer en IV).

La réponse au traitement se définie par :

- Un taux d'Hb ≥ 11,0 g/dL et une augmentation depuis l'inclusion ≥ 1,0 g/dL chez les patients avec un taux d'Hb > 8,0 g/dL à l'inclusion.

- Une augmentation depuis l'inclusion ≥ 2,0 g/dL chez les patients avec un taux d'Hb ≤ 8,0 g/dL.

Pour les études réalisées en Amérique :

La FDA indique que le critère d'évaluation principal est la variation moyenne du taux d'Hb au cours des semaines 28 à 52, période définie comme période d'évaluation, quel que soit le traitement de secours.

Concernant l'étude I : « ALPS », selon le critère de l'EMA : la proportion de patients répondeurs au cours des 24 premières semaines de traitement est de 79,2 % dans le groupe roxadustat et de 9,9 % dans le groupe placebo. Selon le critère de la FDA, la variation moyenne de l'Hb au cours des semaines 28 à 52, soit une durée d'évaluation de 24 semaines, est : [roxadustat – placebo : +1,692 g/dL [intervalle de confiance (IC) à 95% (1,74 – 1,97) ; p<0,001]. Cette variation est statistiquement significative.

Le roxadustat a démontré une efficacité supérieure au placebo en termes de variation de l'Hb, au cours des semaines 28 à 52, comme le montre la figure 12. [56]