# Définition consensuelle de la crise viscérale dans le cancer du sein avancé RH+ HER2 non surexprimé selon une méthode Delphi parmi les experts du groupe French Breast Cancer Intergroup Unicancer (UCBG)

Rébecca Nabeth

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Rébecca Nabeth. Définition consensuelle de la crise viscérale dans le cancer du sein avancé RH+ HER2 non surexprimé selon une méthode Delphi parmi les experts du groupe French Breast Cancer Intergroup Unicancer (UCBG). Médecine humaine et pathologie. 2023. dumas-04231393

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Université Amiens Picardie Jules Verne
Année 2023

Thèse d'exercice en médecine
Pour l'obtention du diplôme d'état de
**Docteur en médecine**

Spécialité Oncologie médicale

Présentée et soutenue publiquement à la Faculté de Médecine d'Amiens
Le 7 juillet 2023

Par
**Rébecca NABETH**

Numéro de thèse : 2023-79

Définition consensuelle de la crise viscérale dans le cancer du sein avancé RH+ HER2 non surexprimé selon une méthode Delphi parmi les experts du groupe French Breast Cancer Intergroup Unicancer (UCBG)

Président du Jury

Monsieur le Professeur Jean-Pierre MAROLLEAU

Membres du Jury

Monsieur le Professeur Jean-Yves PIERGA
Monsieur le Docteur Paul COTTU

Directeur de thèse

Madame le Docteur Aurélie MOREIRA
Au président du jury :

Monsieur le Professeur Jean-Pierre MAROLLEAU

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier au CHU d'Amiens - Picardie

(Hématologie, transfusion)

Chef du Pôle « Oncopôle »

Cher Président,

Merci d'avoir accepté de présider le jury de cette thèse, même si ce n'est pas un de vos sujets de prédilection. J'ai eu la chance de passer un semestre à vos côtés et de profiter de votre vision de la recherche, de l'hôpital public, de la cancérologie, des relations intra-hospitalières. La pratique de la médecine traverse les spécialités et nous trouvons des exemples à suivre à chaque nouvelle expérience et à chaque nouveau stage. Merci surtout d'illustrer chaque jour que la vie ne se réduit pas à la médecine ; nous profitons au quotidien en vous côtoyant de votre culture, de vos intérêts divers et de votre humour.
Monsieur le Professeur Jean-Yves PIERGA

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier à l'université Paris - Cité
Chef de Département d'oncologie médicale à l'Institut Curie

Cher Professeur,

Je vous remercie grandement d'avoir accepté de faire partie de mon jury. J'aurais aimé travailler davantage à vos côtés où l'on apprend à exercer avec gentillesse, écoute et attention. Par ailleurs, vous m'avez fait découvrir qu'il est possible d'être grand chef et d'accorder du temps et de l'intérêt à toutes les personnes qui vous entourent, vos collègues, vos internes, vos externes, le personnel paramédical... sans distinction ni impatience. C'est une grande force que l'on aimerait partager.
Monsieur le Docteur Paul COTTU

Chef de Département Adjoint d'oncologie médicale à l'Institut Curie

Cher Docteur Cottu, Grand chef à Plumes,

C'est avec vous que j'ai découvert l'Institut Curie et ce service qui m'a tant plu. On dit que l'ambiance générale est insufflée par le dirigeant et nous y travaillons dans un cadre bienveillant, d'écoute et de plaisir. Vous avez accordé un intérêt particulier à ce travail de thèse et vous nous avez aidé à le mener à son terme avec beaucoup de gentillesse et de patience. A vrai dire, quel plaisir de travailler avec vous, d'apprendre de votre sagesse remontant aussi loin que le précédent siècle, ou simplement de papoter !
Madame la Docteure Aurélie Moreira

Praticien Hospitalier

Service d'oncologie médicale, CHU Amiens-Picardie

Chère Aurélie,

On a réussi ! Merci de ta patience et de ton écoute sans failles, malgré ma
frilosité du début, mon stress chronique, mes bourdes de débutante, mes soupirs
vibrants après chaque réunion... c'est quand même satisfaisant d'arriver au bout, et
on aura réussi à trouver les solutions, envoyer les 1500 mails, attendre les réponses
pendant des mois, et surtout en rire souvent et passer de bons moments. Et en plus on
en sera fières, ce qui est le plus important. Je me sens un peu stylée d'être la première
d'une probable longue liste d'étudiants dont tu dirigeras la thèse ; tu pourras toujours
te rappeler de la tête de file et de ses bêtises pour orienter les prochains. Merci encore
de ton aide et de tes conseils avisés ; j'ai hâte de continuer ma formation avec toi
pendant cette année de DJ !
Merci d'abord à ma famille : maman qui a tout de même su me mettre au monde et m'emmener jusqu'ici, pas une mince affaire, et qui sera le soutien le plus indéfectible et le plus valorisant qui existe, sans lequel parfois on n'avancerait pas beaucoup. David qui reste mon frère préféré et probablement ma personne préférée dans le monde, et qui sera toujours de mon côté, et c'est rassurant. Nono, une addition cool à la famille qui elle, au-moins, comprend mes souffrances. Gabie, qui n'a pas fait grand-chose pour cette thèse disons-le, mais reste le bébé le plus mignon du monde.

Merci à papa, j'aurais bien aimé que tu sois là en ce jour, mais où que tu sois, n'hésite pas à passer une tête.

Merci aux copains copines, ce n'est pas dans l'ordre, c'est au fil de ma pensée :

Alice et Selmi, mes plus vieilles amies, vous n'arriverez jamais à vous passer de moi déso, vous avez vu tous mes états d'âme, de ma découverte de la médecine à mes envies de faire de la poterie, on a toujours tout partagé et tout su les unes des autres, et vous avez toujours été la valeur sûre la plus importante et la plus chère.

Ulysse, merci pour le beurre en spray, les mêmes inopinés et les good vibes. Philémon merci d'apparaître de temps en temps dans nos vies et d'être tout de même un petit soleil. Vitali, un peu la même chose, et puis comme tu apparais encore moins souvent, c'est encore plus cool. Merci à Louis d'avoir tapé l'incruste dans le groupe (grâce à moi, de rien), ça fait quelqu'un de plus dont on peut se moquer, et puis surtout tu nous fais rire et nous rends joyeux. Merci à soso d'être trop mimi et trop sympa. Merci à Xav pour les espresso martinis. Bref d'être le groupe le plus cool du monde.

Merci à Vince, mon premier mentor, qui m'a vue paniquer, ne rien comprendre, râler, faire n'importe quoi, ne pas vider le lave-vaisselle, détester la femme de ménage, déprimer tout un hiver, manger des tomates tous les soirs. Merci de m'avoir fait découvrir Kate Bush et l'objectif de vie du Kate Bush day, d'avoir dansé avec moi, d'avoir bu le vin qui restait après le départ de thomas, de m'avoir laissé un pull dans mes cartons (tu ne sauras jamais lequel), de cette coloc génialissime.

Merci à rox petite lumière qui brille aux couleurs multicolores pailletées qui trouvera toujours tout trop cool et ça fait du bien, d'avoir créé le movie night du dimanche avec nous, de me parler de littérature, de rêver de vieux acteurs déjà morts, d'avoir bien trop d'énergie après 8 nuits blanches.
Merci margot, ma binôme de vie depuis quelques années maintenant, avec qui je pars dans tous les pays, avec qui je râle, avec qui je déprime, avec qui je suis toujours d'accord, avec qui je râle encore, avec qui je ris surtout.

Merci Kelly et Thibz qui m'ont fait découvrir le bus à Amiens et avec qui on peut toujours partager qu'on est mieux dans globalement n'importe quelle autre ville. Merci à KV ma première coloc qui sait aussi bien cuisiner que moi, qui se rappelle parfaitement de toutes les séries qu'on a regardées, merci de son trouble anxieux, et d'avoir 45 ans. Merci à thibz de m'avoir appris la bière, de se moquer de moi tout le temps, de se moquer de kelly et sa bilique, et de me faire des câlins quand j'en ai besoin.

Merci Marvin de m'avoir suivi cette première fois à la BU et de ne plus jamais m'avoir lâchée, contre tous les trucs du monde qui nous sont arrivés depuis et qui nous arriveront encore.

Merci à Thomas de nous confirmer qu'en biologie on fout pas grand-chose donc on a le temps de gagner QPUC, de nous apporter plus de culture que cette ville perdue, d'être vieux mais cool quand même, d'être devenu mon copain, je suis contente.

Merci à Ju de toujours me faire marrer avec son humour de poney, sa cheapance résistante à tous les remplas et sa kiffance générale. Merci à Ju de nous vendre du rêve avec son calme, sa classe, son yoga, sa gentillesse. Merci à Maxou parce que je suis toujours in love with the shape of you, d'être la personne la plus forte du monde même sans téléphone argent ou vêtements dans un pays étranger, d'aller gravir des montagnes quand ça va pas trop, d'accepter de nous faire tellement rire avec son SARCASME.

Merci à Vivi mon frer la best radiothérapeute de la ville, best cavalière, best paysanne, qui fait les best quiches au brie, de parler avec moi de tout et surtout de boule et de ragots, pas merci de me parler en permanence de son chat, et merci d'être la seule raison pour laquelle j'aurais envie de rester ici. Merci Momo d'avoir rendu ce fameux stage plus agréable, plus fun, plus stressant, de bien m'aimer alors que j'étais quand même chiante le lundi, et de m'avoir invitée au vin d'honneur et pas au mariage, no comment.

Merci aux co internes découverts successivement, avec qui ça s'est bien passé, ou pas, mais qui furent une partie de ma vie d'interne : Maxime, mes deux premiers stage et ma découverte d'internat, merci d'être toujours débordé j'espère, la première année c'est toujours la meilleure, et merci pour ce super plan à trois avec vivi ; merci à marine mon interniste avec qui s'assoir dans l'herbe en pyjama pour déjeuner et se faire engueuler, Wissam qui m'a appris les gestes, ce service bizarre, et qui bizarrement me suit dans mes stages en devenant plus forte que moi, Adrien pour ces déjeuners réjouissants à St Q et tout le reste, Anthony, marine avec qui je n'ai pas encore fait de stage mais hâte de partager un an dans ce service avec toi, Lucien, Rayan,
Alice, Cyriaque, Jihane pour m'avoir appris à prescrire alors que tu étais mon externe, Amaury, Vincent, Liza, louis de m'avoir fait tant rire et supporter ce stage de pneumo, Céliiiiine petit soleil... j'en oublie désolée

Merci à Inti d'être top et de nous offrir le champagne, je ne t'ai pas encore beaucoup vue mais ça va venir. Merci à Etienne pour les cafés-politique à la place de la visite. Merci aux co internes de réa, Damien je t'avais déjà vu mais c'était déjà cool, et Valentin de nous superviser à chaque mouvement de jambe.

Merci aux chefs d'onco de nous avoir fait découvrir cette belle spécialité : Mr Chauffert, Matthieu, Emma, et surtout Aline, merci de nous montrer qu'on peut rire de tout en restant super forts.

Merci à Tom, rencontre la plus sympa de cette année, qui l'a rendue mille fois plus agréable, et surtout qui rend la vie douce.
# SOMMAIRE

## INTRODUCTION 13

1. Généralités 13

a. Épidémiologie 13

b. Facteurs de risque 13

c. Facteurs pronostiques 14

d. Les différents sous-types histologiques de cancer du sein 14

e. Les différents sites métastatiques préférentiels selon le sous-type 15

2. Les cancers du sein métastatiques RH+ HER2 non surexprimé 17

a. Généralités 17

b. Algorithme de traitement 18

i. Hormonothérapie 18

ii. Inhibiteurs du cycle cellulaire 18

iii. Chimiothérapie 19

c. La crise viscérale 20

3. La méthode DELPHI 21

4. Objectif de l'étude 23

## METHODES 24

1. Principe généraux de la méthode DELPHI modifiée 24

2. Déroulement de la méthode DELPHI modifiée 24

3. Méthode de cotation 29

## RESULTATS 30

1. Questionnaire 1 30

2. Questionnaire 2 33
<table><tr><td>3. Réunion d'experts en face à face</td><td>37</td></tr><tr><td>4. Résumé de la crise viscérale à l'issue de la méthode DELPHI</td><td>39</td></tr><tr><td>DISCUSSION</td><td>40</td></tr><tr><td>CONCLUSION</td><td>48</td></tr><tr><td>ANNEXES</td><td>49</td></tr><tr><td>BIBLIOGRAPHIE</td><td>55</td></tr></table>
LISTE DES TABLEAUX ET FIGURES

<table><tr><td>Figure 1. Survie après la première rechute selon le site métastatique</td><td>16</td></tr><tr><td>Figure 2. Incidence cumulative des premières localisations métastatiques selon le sous-type de tumeur mammaire</td><td>16</td></tr><tr><td>Figure 3. Site de rechute selon le sous-type tumoral.</td><td>17</td></tr><tr><td>Figure 4. Traitement des cancers du sein RH+ HER2- avancés</td><td>20</td></tr><tr><td>Figure 5. Pythie. « L'oracle de Delphes »</td><td>22</td></tr><tr><td>Figure 6. Etapes de la méthode DELPHI modifiée</td><td>25</td></tr><tr><td>Figure 7. Exemple d'items à coter – questionnaire 1</td><td>27</td></tr><tr><td>Figure 8. Question à réponse unique</td><td>27</td></tr><tr><td>Figure 9. Case de texte libre pour émettre un commentaire</td><td>28</td></tr><tr><td>Tableau 1. Règle de cotation. D'après le Guide méthodologique de recommandations de bonne pratique. Recommandations par consensus formalisé. HAS</td><td>29</td></tr><tr><td>Figure 10. Item - Gravité de l'épanchement pleural</td><td>31</td></tr><tr><td>Tableau 2. Résumé des réponses aux deux questionnaires.</td><td>36</td></tr><tr><td>Figure 11. Ordre du jour de la réunion en face à face</td><td>37</td></tr><tr><td>Tableau 3. Définition finale de la crise viscérale.</td><td>39</td></tr></table>
LISTE DES ABREVATIONS ET ACRONYMES

CDK : Cyclin dependent kinase

CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events

CV : Crise Viscérale

HAS : Haute Autorité de Santé

HER 2 : Human epidermal growth factor receptor 2

LDH : Lactate Déshydrogénase

pCR : Réponse Pathologique Complète

pRb : Protéine du Rétinoblastome

PS : Performans status

Q1 : Premier questionnaire

Q2 : Second questionnaire

RH : Récepteurs hormonaux

SG : Survie globale

SSP : Survie sans progression

TEP-TDM : Tomographie à émission de positons

UCBG : French Breast Cancer Intergroup Unicancer

UCLA : Université de Californie Los Angeles
# INTRODUCTION

## 1. Généralités

### a. Épidémiologie du cancer du sein

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme dans le monde. Plus de 2 millions de cas sont diagnostiqués chaque année, soit environ 25% des cancers féminins ¹. Il représente la première cause de mortalité par cancer dans le monde hormis dans les pays les plus développés, où les progrès thérapeutiques ont permis d’en améliorer la survie, le plaçant au second rang derrière les cancers pulmonaires.²

En France, l'incidence est d'environ 50 000 nouveaux cas par an et la mortalité de près de 12 000 décès par an. La mortalité a néanmoins diminué ces dernières décennies et la survie est estimée à 88% à 5 ans et 76% à 10 ans entre 2005 et 2010 ².

### b. Facteurs de risque

Les principaux facteurs de risque du cancer du sein sont les prédispositions génétiques dont les principaux gènes en cause sont *BRCA1* et *BRCA2*, l'exposition hormonale d'origine endogène (ménarche précoce, ménopause tardive, première grossesse tardive, nulliparité, absence d'allaitement) ou exogène (contraceptifs oestro-progestatifs et traitements hormonaux substitutifs de la ménopause), les antécédents familiaux de cancer du sein et les antécédents personnels de carcinome *in situ*, d'hyperplasie atypique ou de radiothérapie thoracique³.

Le cancer du sein survient dans l'écrasante majorité, soit plus de 99% des cas, chez les femmes et pour près de 80% après l'âge de 50 ans. Ceci justifie la population définie, en France, pour le dépistage organisé qui concerne les femmes âgées entre 50 et 74 ans et consiste en une mammographie tous les 2 ans⁴.

Enfin, certains facteurs environnementaux ont été corrélés avec une augmentation de l'incidence du cancer du sein à savoir l'obésité, la sédentarité et la consommation d'alcool⁵.
### c. Facteurs pronostiques

La survie des cancers du sein dépend de nombreuses caractéristiques cliniques, biomoléculaires et épidémiologiques décrites depuis la fin du 20ᵉ siècle. Les caractéristiques utilisées pour décrire ces tumeurs et leur pronostic sont le grade de Scarff Bloom Richardson (SBR) correspondant à des critères histopathologiques (différenciation, atypies cytonucléaires, nombre de mitoses)⁶, l'index de prolifération Ki67⁷ et des critères cliniques tels que le stade TNM, le score OMS, le délai de rechute par rapport au traitement péri-opératoire ou le type de localisation secondaire. Ainsi, au-delà des statuts hormonaux et HER2, un grade ou un index de prolifération élevés et le statut ganglionnaire au diagnostic indiquent un pronostic plus sombre⁸. De la même façon, le taux de survie est moindre chez les femmes âgées dont la tolérance et la réponse à la chimiothérapie sont moins bonnes⁹. Enfin, durant ces dernières années s'est développée la notion de réponse pathologique complète (pCR), qui est un facteur indépendant corrélé à la survie globale : les patientes présentant une réponse complète histologique post chimiothérapie néo-adjuvante ont une meilleure survie ¹⁰, notamment pour les tumeurs surexprimant l'HER2 ou triple négatives¹¹, ¹², puisque la chimiothérapie néo-adjuvante est moins utilisée dans les tumeurs luminales dont la sensibilité à la chimiothérapie est moindre et la corrélation entre la survie et la pCR est moins claire¹³, ¹⁴. En l'absence de pCR après chimiothérapie néoadjuvante, il est recommandé d'intensifier le traitement post-opératoire, par exemple par du KADCYLA chez les patients HER2 surexprimé¹¹, ou par du XELODA dans les tumeurs triples négatives ¹², afin d'améliorer la survie de ces patients.

### d. Les différents sous-types histologiques du cancer du sein

Les sous-types histologiques de cancers du sein sont définis selon le niveau d'expression de la protéine *Human Epidermal growth factor Receptor 2* (HER 2) et celui des récepteurs hormonaux (RH).

On distingue ainsi¹⁵ :

* ✓ Les cancers luminaux :

* o Profil luminal A : caractérisé par une forte hormonodépendance, un faible taux de prolifération (Ki67 < 20%) et un grade SBR bas
* Profil luminal B : présente également une expression plus ou moins forte des récepteurs aux œstrogènes et/ou à la progestérone mais un taux de prolifération et un grade SBR élevés.

* Les cancers du sein HER2 surexprimés, caractérisés par un niveau d'expression de la protéine HER2 élevé correspondant à un score de 3+ en immunohistochimie ou 2+ avec une surexpression de la protéine identifiée par une technique d'hybridation in situ.

* Les cancers du sein triples négatifs, qui n'expriment ni les récepteurs hormonaux (moins de 10% d'expression), ni la protéine HER2 (score immunohistochimique à 0, 1+ ou 2+ sans amplification lors de l'hybridation in situ).

* Depuis peu, une nouvelle entité émerge : les cancers du sein HER2 faibles ou HER2 low qui correspondent aux tumeurs dont la protéine HER2 est exprimée avec un score immunohistochimique à 1+ ou bien 2+ sans amplification retrouvée en hybridation in situ¹⁶. Cette entité regroupe plus de la moitié des cancers du sein et a démontré une réponse notable aux thérapies anti-HER2¹⁷.

### e. Sites métastatiques préférentiels selon le sous-type

Les métastases osseuses représentent près de 50% des localisations métastatiques et sont associées à une meilleure survie, d'autant plus lorsqu'elles sont le premier site métastatique.¹⁸ En effet, les lésions osseuses sont associées à un pronostic fonctionnel engagé (risques de douleur, de fracture ou de déficit neurologique selon la localisation) mais n'engagent généralement pas le pronostic vital (Figure 1).
<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>**Figure 1.** Survie après la première rechute selon le premier site métastatique (à gauche) et selon tous les sites métastatiques (à droite). D'après Solomayer et al. *Metastatic breast cancer: clinical course, prognosis and therapy related to the first site of metastasis, Breast Cancer Research and Treatment, 2000*</figcaption></figure>

La réponse aux traitements systémiques et les sites métastatiques préférentiels varient d'un sous-type à un autre. Les tumeurs surexprimant HER2 et triple négatives ont une appétence particulière pour les localisations secondaires cérébrales et récidivent généralement précocément après la prise en charge curative (Figure 2).

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>**Figure 2.** Incidence cumulative des premières localisations métastatiques selon le sous-type de tumeur mammaire. TN : triple negative. D'après Kennecke et al. *Metastatic Behavior of Breast Cancer Subtypes, Journal of Clinical Oncology, 2010*</figcaption></figure>
A l'inverse, les tumeurs luminales récidivent plus tardivement et préférentiellement au niveau osseux. Les rechutes viscérales ont lieu dans moins de la moité des cas¹⁹ (Figure 3).

<table><thead><tr><th rowspan="2">Subtype</th><th colspan="6">Site of relapse</th></tr><tr><th>Bone</th><th>Lung</th><th>Liver</th><th>Brain</th><th>Pleura</th><th>Total</th></tr></thead><tbody><tr><td>Luminal B</td><td>26 (36.6)</td><td>11 (36.7)</td><td>2 (11.1)</td><td>1 (7.1)</td><td>5 (41.7)</td><td>45</td></tr><tr><td>Luminal A</td><td>22 (31.0)</td><td>2 (6.7)</td><td>4 (22.2)</td><td>1 (7.1)</td><td>5 (41.7)</td><td>34</td></tr><tr><td>Erbb2</td><td>14 (19.7)</td><td>4 (13.3)</td><td>6 (33.3)</td><td>3 (21.4)</td><td>0 (0.0)</td><td>27</td></tr><tr><td>Normal</td><td>4 (5.6)</td><td>1 (3.3)</td><td>2 (11.1)</td><td>1 (7.1)</td><td>1 (8.3)</td><td>9</td></tr><tr><td>Basal</td><td>5 (7.0)</td><td>12 (40.0)</td><td>4 (22.2)</td><td>8 (57.1)</td><td>1 (8.3)</td><td>30</td></tr><tr><td>Total</td><td>71</td><td>30</td><td>18</td><td>14</td><td>12</td><td>145</td></tr></tbody></table>

NOTE: Numbers between parentheses are column percentages, e.g., 36.6% of bone relapses are in the luminal B subtype.

**Figure 3.** Site de rechute selon le sous-type tumoral. D'après Smid *et al*. *Subtypes of Breast Cancer Show Preferential Site of Relapse*, Cancer Research 2008.

## 2. Cancer du sein métastatique RH+ HER2 non surexprimé

### a. Généralités

Entre 5 à 10% des patientes présentent un cancer du sein d'emblée métastatique, tandis que 30% des patientes porteuses d'une maladie localisée développeront une rechute métastatique²⁰.

Les cancers du sein dits luminaux représentent 70% des cancers du sein et sont associés à un meilleur pronostic en comparaison aux tumeurs n'exprimant pas les récepteurs hormonaux avec une survie globale médiane de 43,3 mois¹⁵. Le développement de thérapies ciblant l'HER2 a cependant considérablement réduit l'écart de survie globale pour les cancers métastatiques²¹,

<footnote n="22">22.</footnote>
b. Algorithme de traitement

i. Hormonothérapie

Les tumeurs luminales surexpriment les récepteurs aux oestrogènes, conférant un rôle clé à cette hormone pour la croissance tumorale. Environ 60% des patients répondent aux traitements anti-hormonaux, mais un quart des patients traités au stade précoce présenteront une récidive <sup>23</sup>.

Les traitements anti-hormonaux ont été introduits dès la fin des années 1970 avec le tamoxifène <sup>24</sup>, qui fut le traitement de référence pendant plus de quatre décennies. Dès le début des années 2000, plusieurs études ont prouvé la supériorité des anti-aromatases de troisième génération non stéroidiens de type létrozole et anastrozole par rapport au tamoxifène dans les cancers du sein avancés, en terme de taux de réponse et de survie sans progression (SSP) <sup>25, 26</sup>. Des études randomisées ont confirmé cette supériorité sur la survie globale (SG) avec un bénéfice modéré de 17,4 vs 16 mois de survie globale pour le tamoxifène <sup>27</sup>. C'est ensuite l'exemestane, anti-aromatase stéroïdien, dont l'efficacité a été démontrée avec une augmentation de la SSP mais sans impact sur la SG par rapport au tamoxifène <sup>28</sup>. Enfin, des méta-analyses confirmeront la place des anti-aromatase en première ligne du cancer du sein avancé <sup>29 30</sup>.

Le fulvestrant a également démontré un bénéfice en SSP dans une étude de phase III par rapport au tamoxifène <sup>31</sup>. Son mécanisme diffère de celui des antiaromatases. Il s'agit en effet d'un modulateur sélectif des récepteurs aux oestrogènes (SERD) sans effet agoniste. Aucune étude de phase III ne l'a comparé aux anti-aromatases et il est donc proposé comme hormonothérapie de seconde ligne en cas d'hormonorésistance aux anti-aromatases.

Les inhibiteurs de la voie mTOR ont également été développés en ce sens, grâce à une étude de phase III réalisée en 2012 les plaçant en seconde ligne de traitement dans les tumeurs luminales hormonorésistantes <sup>32</sup>.

ii. Inhibiteurs du cycle cellulaire

Les inhibiteurs du cycle cellulaire représentent la dernière révolution thérapeutique des cancers luminaux métastatiques. La cycline D1 et les *cyclin dependent kinases (CDK)* 4 et 6 sont impliquées dans le bon déroulement du cycle cellulaire en formant un complexe CDK4/6 – cycline D1. Ce dernier phosphoryle pRb (protéine du rétinoblastome), protéine inhibant la
progression du cycle. Cette phosphorylation permet l'entrée de la cellule en phase S. Compte tenu du rôle prépondérant des kinases du cycle cellulaire dans le mécanisme de prolifération des cellules cancéreuses, des inhibiteurs de CDK4/6 ont été développés.

Le palbociclib est le premier d'entre eux ayant démontré un bénéfice en survie en première ligne métastatique chez des femmes ménopausées hormonosensibles dans l'étude de phase III PALOMA-2. La SSP passait de 14,5 dans le bras contrôle (associant placebo et létrozole) à 25,8 mois sous palbociclib²². Il a été rapidement suivi par le ribociclib qui a permis une augmentation de la SSP de 16 mois dans le bras contrôle (associant placebo et létrozole) à 25,3 mois dans l'étude MONALEESA-2 ³³ et par l'abemaciclib dans l'étude MONARCH-3³⁴, montrant une augmentation de la SSP de 14,7 mois dans le bras contrôle (associant placebo et létrozole ou anastrozole) à 28,8 mois. Les études qui ont succédé ont permis d'élargir leur spectre d'efficacité à d'autres populations, chez les patientes non ménopausées ou en les associant au fulvestrant en cas d'hormonorésistance³⁵⁻³⁷.

A ce jour, seul le ribociclib a fait ses preuves en terme de survie globale dans les cancers du sein avancés en première ligne avec une SG augmentée de 51,4 à 63,9 mois³⁸. L'étude MONARCH-3 a également montré une augmentation de la survie globale de 54,1 mois pour placebo et létrozole à 67,1 mois pour abémaciclib et létrozole, mais de façon non statistiquement significative.

Depuis 2017, les inhibiteurs de CDK4/6 sont donc indiqués en première ligne des cancers luminaux avancés, quel que soit le statut ménopausique, en association avec une hormonothérapie par anti-aromatase en cas d'hormonosensibilité ou au fulvestrant en cas d'hormonorésistance.

### iii. Chimiothérapie

Les recommandations nationales (SENORIF) et internationales de l'Advanced Breast Cancer 5 (ABC5) distinguent tout de même une situation dans laquelle la chimiothérapie reste à privilégier aux inhibiteurs de CDK4/6 : en cas de crise viscérale (CV) (Figure 4). Du fait d'un risque important de toxicités, les monochimiothérapies sont privilégiées aux polychimiothérapies, à moins d'une réponse plus rapide souhaitée. Il s'agit de traitements à base de taxanes, anthracyclines, ou capécitabine³⁹. Cette chimiothérapie, après stabilisation de la maladie, peut être suivie d'un entretien par inhibiteurs du cycle associés à une hormonothérapie.
La chimiothérapie est également utilisée après épuisement des lignes d'hormonothérapie ou en cas d'hormonorésistance avérée.

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 4.** Traitement des cancers du sein RH+ HER2- avancés. D'après Gennari et al. ESMO clinical practice guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer.</figcaption></figure>

### c. La crise viscérale

Le délai d'action de l'hormonothérapie est connu pour être retardé par rapport à celui de la chimiothérapie. Historiquement, la chimiothérapie était donc privilégiée en cas de défaillance d'organe imminente afin d'obtenir une réponse la plus rapide possible.

Les inhibiteurs de CDK4/6 ayant été développés en association avec l'hormonothérapie, le même raisonnement leur a été appliqué de façon empirique et cette association est donc écartée en cas de CV.

La première version des recommandations internationales de l'ESMO pour la prise en charge des cancers avancés (ABC1) n'employait pas le terme de « crise viscérale » mais faisait référence aux situations de « métastase viscérale menaçant le pronostic vital » ou « du besoin
de contrôle rapide des symptômes » ⁴⁰. Le concept de CV apparaît pour la première fois dans les recommandations en 2014, dans l'ABC 2, qui précise que celle-ci n'est pas la simple présence de lésions viscérales mais implique une dysfonction d'organe sévère avec un impact clinique et/ou biologique nécessitant une efficacité thérapeutique rapide ⁴¹. La définition n'évoluera pas jusqu'à l'ABC 5 en 2019 qui complètera la définition avec certains exemples. Il est ainsi évoqué qu'une dyspnée de repos non soulagée par un drainage pleural constitue une CV pulmponaire alors que la CV hépatique est définie biologiquement par une bilirubine > 1,5N ⁴².

Ainsi, selon les études et la définition utilisée, 5 à 15% des patients métastatiques en première ligne seraient en CV ⁴²⁻⁴⁴.

Cependant, cette définition ne permet pas de couvrir l'ensemble des situations cliniques auxquelles les cliniciens peuvent être confrontés et face auxquelles se posera la question cruciale du traitement le plus adapté à privilégier.

### 3. La méthode DELPHI

Cette méthode tient son étymologie du site de Delphes, haut lieu de la mythologie grecque. Apollon aurait fondé ce sanctuaire sur l'île de Délos, qu'il décida de dédier à un oracle pour guider les hommes. Dans l'antiquité grecque, un oracle est une parole divine transmise aux hommes par l'intermédiaire d'un prophète. Dans le cas de Delphes, il s'agissait d'une prophétesse : la Pythie, jeune femme vierge choisie parmi les habitantes du village, transmettait la réponse divine à une question personnelle ou portant sur l'avenir qui lui était posée. La question pouvait être reformulée par les prêtres du temple et la Pythie répondait souvent en vers, de sorte que la réponse aussi devait être interprétée (Figure 5).
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 5.** Pythie. « L'oracle de Delphes », gravure sur bois, coloriée, d'après un dessin de Heinrich Leutemann (1824-1904).</figcaption></figure>

A l'image de l'oracle de Delphes, la méthode Delphi se fonde sur le questionnement. Elle a été théorisée dans les années 1950 par Norman Dalkey et Olaf Helmer⁴⁵ afin de récupérer et organiser les opinions d'un groupe d'experts sur des questions d'ordre militaire ⁴⁶. Elle consiste à recueillir ces opinions au travers de séries de questions itératives.

Elle est appliquée au domaine médical dans les années 1980 par la RAND corporation et l'Université de Californie Los Angeles (UCLA). Elle vise alors à établir dans quelle mesure certaines méthodes médicales ou chirurgicales sont utilisées de façon inappropriée, c'est-à-dire trop ou trop peu (RAND/UCLA appropriateness method)⁴⁷. Il avait été démontré que les études cliniques randomisées ne reflettaient pas toujours suffisamment les informations issues de la pratique quotidienne des praticiens face aux patients et qu'une méthode combinant l'évidence scientifique et l'avis d'experts était nécessaire.

Ainsi, plusieurs méthodes de consensus de ce type existent de nos jours et sont applicables à tous les champs théoriques possibles. La Haute Autorité de Santé (HAS) a établi en 2010 des recommandations de bonnes pratiques sur la méthode « par consensus formalisé » mises à jour en 2020⁴⁸ ⁴⁹: « en tant que méthode de consensus, son objectif principal est de
formaliser le degré d'accord entre experts, en identifiant et en sélectionnant, par une cotation itérative avec retour d'information, les points de convergence sur lesquels sont fondées secondairement les recommandations, et les points de divergence ou d'indécision entre experts, en vue d'apporter aux professionnels et aux patients une aide pour décider des soins les plus appropriés dans des circonstances cliniques données ».

4. Objectif de l'étude

A ce jour, il n'existe pas de définition consensuelle de la CV sur laquelle le praticien peut s'appuyer pour la décision thérapeutique.

Notre étude vise donc à élaborer une définition précise, standardisée et reproductible de la CV dans le cancer du sein RH+ HER2 non surexprimé métastatique à l'aide d'une méthode DELPHI, en identifiant les situations cliniques spécifiques auxquelles nous pouvons être confrontées dans la pratique quotidienne.
# METHODE

## 1. Principes généraux de la méthode DELPHI

Cette méthode consiste à sélectionner un groupe cible, tel qu'un collège de spécialité ou un organisme de représentants de patients, permettant de répondre à une question donnée à laquelle la littérature n'a pas su répondre de façon suffisamment précise. Après avoir effectué une revue exhaustive de la littérature, le panel de cotation est défini et une série de questions est établie par le groupe pilotant l'étude. Le groupe d'experts est chargé de noter chaque proposition du questionnaire selon une échelle cotant l'accord et/ou le désaccord. Un système précis de notation permet de valider certaines réponses considérées comme consensuelles. Les réponses au questionnaire sont analysées, puis un second questionnaire est mis au point portant sur les propositions demeurant incertaines après le premier tour. Le panel d'experts, informé des réponses au premier questionnaire, doit de nouveau coter les propositions, parfois reformulées. Plusieurs tours de questionnaires sont donc parfois nécessaires pour parvenir à un degré d'accord suffisant.

C'est une méthode de progression du consensus dans laquelle l'anonymat et l'indépendance des groupes sont cruciaux.

## 2. Déroulement de la méthode Delphi modifiée

Nous avons opté pour une méthode Delphi modifiée en nous basant sur les recommandations de la HAS et la méthode de consensus RAND/UCLA.
Le processus global de l'étude implique les étapes suivantes (Figure 6) :

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Figure 6.** Etapes de la méthode DELPHI modifiée</figcaption></figure>

Plusieurs paramètres sont importants à respecter pour qu'une méthode Delphi soit correctement
appliquée :

- Premièrement, l'indépendance totale entre les trois groupes : le groupe organisateur, le groupe d'experts et le groupe de modération

- Deuxièmement, l'anonymat des réponses lors de l'analyse des résultats et leur envoi aux experts
- Troisièmement, le respect de la méthode de cotation, avec des items non consensuels devant être resoumis lors des étapes suivantes, éventuellement reformulés

- Quatrièmement, informer les experts des résultats à chaque étape afin de faire progresser leur réflexion

- Enfin, la possibilité implicite que certains items demeureront incertains, ce qui participe également à l'intérêt de cette méthode

## Sélection des experts

Le groupe French Breast Cancer Intergroup (UCBG) a été sollicité afin de former le panel d'experts répondant aux questionnaires. Ce groupe est constitué d'un ensemble de 49 cancérologues français spécialisés en sénologie.

## Questionnaires

Les experts ont répondu à deux tours de questionnaires.

Chaque questionnaire était composé d'items correspondant à une situation clinique spécifique, et divisé en six sections selon l'organe ou le système d'organe concerné :

- Général

- Poumons / Médiastin

- Péritoine / Foie

- Encéphale

- Rachis – Squelette

- Biologie

A noter que la section Biologie a été fusionnée avec la section Squelette dans le second questionnaire suite aux commentaires d'experts.

La plupart des items étaient formulés comme suit « Définiriez-vous comme crise viscérale ? » avec une réponse pouvant varier de « pas du tout d'accord » à « tout à fait d'accord » (Figure 7).
Définiriez vous comme crise viscérale *

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>**Figure 7.** Exemple d'items à coter – questionnaire 1</figcaption></figure>

Certains items requéraient une réponse binaire (oui/non) ou encore des choix multiples de paramètres biologiques avec une seule réponse possible (ex : grade de cytolyse hépatique, **Figure 8**).

Connaissant les résultats du premier questionnaire, comment définiriez-vous la dysfonction hépatique de la crise viscérale ? *

○ Une cytolyse supérieure à N (grade 1 CTCAE)

○ Une cytolyse supérieure à 3N (grade 2 CTCAE)

○ Une cytolyse supérieure à 5N (grade 3 CTCAE)

○ Une cytolyse supérieure à 20N (grade 4 CTCAE)

<caption>**Figure 8.** Question à réponse unique</caption>

A la fin de chaque section, les experts pouvaient émettre des commentaires dans une case de texte libre qui étaient pris en compte lors de l'élaboration du second questionnaire (**Figure 9**).
Avez vous des commentaires concernant cette section ?

<caption>**Figure 9.** Case de texte libre pour émettre un commentaire</caption>

Les items consensuels selon la méthode de cotation après chaque tour de questionnaire étaient inclus ou exclus de la définition finale de la CV. Lors du second tour de questionnaire, les experts étaient informés de façon anonyme des réponses de leurs pairs au premier questionnaire.

## Réunion d'experts

A l'issue des deux tours, certains items demeurant non consensuels, une visioconférence a été organisée entre les experts volontaires afin de tendre vers un consensus sur les items restants. Cinq experts se sont portés volontaires pour participer à cette réunion. Elle a été modérée par deux praticiens extérieurs au panel d'experts : une médecin épidémiologiste et un oncologue médical ne pratiquant pas de sénologie. L'équipe modératrice s'assurait du respect strict des règles de la méthode et du respect du temps imparti au débat. L'équipe organisant l'étude était présente mais ne pouvait ni participer aux débats, ni à la modération afin de garantir l'objectivité de la session.

Lors de cette réunion, chaque expert répondait d'abord via un système de réponse en direct. Les items proposés étaient ceux du second questionnaire qui n'avaient pas obtenu de consensus. Une fois les réponses des cinq experts reçues, celles-ci s'affichaient à tous et de manière anonyme.

En cas de consensus atteint selon la règle de cotation, l'item n'était pas rediscuté et immédiatement validé.

En revanche, si le consensus n'était pas atteint, l'item était discuté en direct entre les experts. La discussion permettait ainsi d'aboutir ou non à un consensus. Les débats étaient limités à 10 minutes par item.
### 3. Méthode de cotation

La méthode de cotation utilisée est adaptée des recommandations de la HAS et de RAND/UCLA. Cette méthode a été travaillée et validée par une médecin méthodologiste spécialiste en épidémiologie.

Un item était considéré consensuel si la majorité des réponses étaient dans la même région à trois points du champ de cotation, c'est-à-dire entre « pas du tout d'accord » et « plutôt pas d'accord » ou entre « plutôt d'accord » et « tout à fait d'accord ».

A l'inverse, un item était considéré non consensuel si les experts avaient répondu de chaque côté de l'échelle de cotation.

Ainsi, jusqu'à quinze experts répondants, une valeur opposée était autorisée pour valider le consensus, c'est-à-dire qu'un seul expert pouvait répondre dans l'autre région à trois points. Entre quinze et trente experts répondants, deux valeurs opposées étaient autorisées. Au-delà de trente experts, trois valeurs opposées étaient autorisées (Tableau 1).

<table><caption>**Tableau 1.** Règle de cotation. D'après le Guide méthodologique de recommandations de bonne pratique. *Recommandations par consensus formalisé. HAS.*</caption><thead><tr><th></th><th>1-15 experts</th><th>15-30 experts</th><th>Plus de 30 experts</th></tr></thead><tbody><tr><td>Accord<br>(Consensus obtenu)</td><td>Au maximum <strong>un</strong> expert a coté l'item en dehors de la région à trois points majoritaire (1-3 ; 4-6)</td><td>Au maximum <strong>deux</strong> experts ont coté l'item en dehors de la région à trois points majoritaire (1-3 ; 4-6)</td><td>Au maximum <strong>trois</strong> experts ont coté l'item en dehors de la région à trois points majoritaire (1-3 ; 4-6)</td></tr><tr><td>Désaccord<br>(Consensus non obtenu)</td><td>Au moins <strong>deux</strong> experts ont coté l'item dans la région 1-3 de l'échelle, et au moins <strong>deux</strong> experts ont côté l'item dans la région 4-6</td><td>Au moins <strong>trois</strong> experts ont coté l'item dans la région 1-3 de l'échelle, et au moins <strong>trois</strong> experts ont côté l'item dans la région 4-6</td><td>Au moins <strong>quatre</strong> experts ont coté l'item dans la région 1-3 de l'échelle, et au moins <strong>quatre</strong> experts ont côté l'item dans la région 4-6</td></tr></tbody></table>

Concernant les questions à réponses binaires ou avec choix de valeur seuil, en l'absence de recommandation précise et après concertation avec la méthodologiste, le seuil de 70% a été choisi pour acter la consensualité d'une réponse.
# RESULTATS

## Panel d'experts

Les 2 questionnaires ont été soumis à 49 experts du groupe UCBG. Cependant, trois experts ayant répondu au premier questionnaire n'ont pas été sollicités lors du second et vice-versa.

Vingt-deux experts sur 49 ont répondu au premier questionnaire (45% de participation) et trente-cinq au second (71% de participation).

### 1. Questionnaire 1 – Q1

Le premier questionnaire était composé de 42 items (Annexe 1).

## Général

Selon les experts sollicités, une douleur osseuse non contrôlée malgré l'optimisation des soins de support n'est pas une CV.

Une altération rapide de l'état général n'a pas atteint de consensus. Il a été proposé d'ajouter au second questionnaire (Q2) la notion de retentissement fonctionnel (altération du périmètre de marche).

## Poumons – Médiastin

Une lymphangite carcinomateuse symptomatique, une atteinte pulmonaire symptomatique (hors lymphangite) et un syndrome cave supérieur sont des items ayant atteint un consensus et ont donc été intégrés à la définition de la CV. A l'inverse, l'épanchement pleural asymptomatique et la lymphangite carcinomateuse asymptomatique ne sont pas des CV.

Nous avons interrogé les experts sur l'importance donnée à la charge tumorale pulmonaire dans la définition de la CV. Ils devaient alors choisir parmi trois façons de la définir : selon le nombre de lésions, selon la taille cumulée des lésions ou selon le pourcentage d'organe envahi. La majorité était favorable à prendre en compte la charge tumorale pulmonaire dans la définition de la CV mais sans néanmoins atteinte le seuil prédéfini de 70% (63,6%)
(absence de consensus). Il n'a pas été possible d'obtenir un consensus dans la manière de définir cette charge tumorale. Devant la pertinence clinique probablement limitée de cet item, celui-ci n'a pas été reproduit dans le Q2.

Enfin, le questionnaire comportait différents moyens d'évaluer la sévérité d'un épanchement pleural selon les modalités de drainage. Aucun consensus n'a été atteint. Il a donc été décidé d'ajouter la notion de fréquence de drainage au Q2 (Figure 10).

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>**Figure 10.** Item - Gravité de l'épanchement pleural.</figcaption></figure>

## Péritoine - foie

La carcinose péritonéale asymptomatique et l'ascite asymptomatique ne sont pas des CV.

Plus de 70% des experts tiendraient compte de la charge tumorale hépatique dans la définition de la CV (accord obtenu) indépendamment de tout symptôme. En revanche, aucun consensus n'a été atteint quant à la façon de définir celle-ci: selon le nombre de lésions, la taille cumulée des lésions ou le pourcentage d'organe envahi.
Tout comme pour l'épanchement pleural, le questionnaire comportait différents moyens d'évaluer la sévérité de l'ascite selon les modalités de drainage. De la même manière, les experts ne sont pas parvenus à un consensus. La notion de fréquence de ponctions d'ascite a donc été ajoutée au Q2.

La carcinose péritonéale nécessitant une hospitalisation n'a pas atteint de consensus, même si la tendance était en faveur de l'accord. Les symptômes ont donc été précisés dans le Q2.

Enfin, des seuils biologiques de cytolyse hépatique et d'hyperbilirubinémie ont été soumis aux experts pour définir la CV hépatique. Aucun accord n'a été obtenu. La question a été reposée à l'identique au Q2.

## Encéphale – rachis

Les lésions cérébrales asymptomatiques, les épidurites asymptomatiques et les épidurites symptomatiques avant traitement local et médicamenteux ne sont pas des CV.

Les experts ont été sollicités quant à l'importance de la charge tumorale cérébrale et la façon de la définir. Devant l'absence de consensus aux deux questions, la pertinence clinique de cet item a été jugée insuffisante et celui-ci a été supprimé du Q2.

Aucun consensus n'a été obtenu concernant la présence d'une épidurite malgré traitement local et médicamenteux ou sur les lésions cérébrales symptomatiques avant ou après traitement.

## Squelette

Les experts ont jugé que la charge tumorale osseuse ne devait pas être prise en compte dans la définition de la CV. Plusieurs commentaires ont souligné que la notion d'envahissement médullaire l'emporte sur la charge tumorale osseuse.
## Biologie

Selon les experts sollicités, l'augmentation des lactate déshydrogénases (LDH) à plus de 1,5 fois la normale ne constitue pas une CV.

Aucun consensus n'a été obtenu concernant la présence d'une hypercalcémie maligne, d'une infiltration médullaire histologiquement prouvée ou la nécessité de valeurs seuils de cytopénies.

Ainsi, des seuils biologiques de cytopénies ont été proposés dans le Q2. L'hypercalcémie maligne a été précisée au Q2 selon sa réponse au traitement.

## 2. Questionnaire 2 – Q2

Le Q2 était composé de 30 items (Annexe 2).

## Général

Malgré reformulation de l'item « altération de l'état général » en ajoutant les notions de retentissement fonctionnel important et d'altération du périmètre de marche, il n'a pas été obtenu de consensus.

## Poumons – médiastin

Nous avons choisi d'approfondir la question des lésions pulmonaires en ajoutant la notion de lésion asymptomatique mais à risque de le devenir. Cette notion a été exclue de la définition par les experts.

Les modalités de drainage de l'épanchement pleural ont été davantage détaillées. Il a été retenu de façon consensuelle qu'un épanchement pleural sans tentative de drainage n'est pas une CV. Cependant le consensus n'a pas été obtenu en cas de symptômes persistant malgré drainage ou en cas de drainages répétés nécessaires dans un intervalle court.
## Péritoine – foie

Une carcinose péritonéale avec douleur et occlusion digestive ne cédant pas au traitement médical est considérée par les experts comme une CV.

Dans le Q2, le seuil consensuel admis pour la cytolyse hépatique est celui de 5N soit un grade 3 d'après l'échelle de toxicités *Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5 (CTCAE v5)*.

Les trois items suivant ne sont pas des CV : une lésion hépatique asymptomatique à risque de le devenir, une hyperbilirubinémie réversible après drainage biliaire et une ascite avec retentissement fonctionnel avant drainage.

Une question à choix unique a été soumise aux experts au sujet de la définition de la charge tumorale hépatique. La réponse pouvait être soit le pourcentage du parenchyme, la taille cumulée des lésions ou le nombre de lésions. Soixante-dix-sept virgule huit pourcent des experts étaient d'accord pour définir la charge tumorale hépatique selon le pourcentage de parenchyme hépatique atteint, ce qui constitue un consensus. Cependant, le seuil du pourcentage pour définir la CV n'a pas pu être défini, même si une majorité a répondu en faveur du seuil de 50% (31% des experts répondants).

Le consensus n'a pas été atteint dans les situations cliniques suivantes : une volumineuse hépatomégalie douloureuse, une carcinose péritonéale douloureuse avec occlusion digestive cédant au traitement médical.

Enfin, il en a été de même pour l'ascite que pour l'épanchement pleural. Avant toute tentative de drainage, un épanchement péritonéal n'est pas considéré comme une CV. Cependant, le consensus n'a pas été obtenu au sujet d'une ascite symptomatique persistante malgré drainage ou en cas de ponctions répétées nécessaires dans un intervalle court.
## Encéphale – rachis

Aucun consensus n'a été obtenu au Q2 malgré la reformulation des items suivants : lésion cérébrale engageant le pronostic fonctionnel avant traitement local ou médicamenteux, épidurite ou lésion cérébrale engageant le pronostic fonctionnel malgré un traitement local ou médicamenteux et épidurite ou lésion cérébrale engageant le pronostic fonctionnel sans traitement local réalisable.

## Squelette – Biologie

La présence de cytopénie(s) avec retentissement fonctionnel et la présence d'une ou plusieurs cytopénie(s) de grade 4 CTCAE v5 sont considérés comme des CV.

La présence d'une lésion osseuse à risque de retentissement fonctionnel, d'une hypercalcémie maligne avant hyperhydratation et biphosphonates et d'une ou plusieurs cytopénie(s) de grade 1 selon l'échelle CTCAE v5 ne sont pas des CV.

En revanche, le consensus n'a pas été obtenu concernant les cytopénies de grade 2 et 3, l'hypercalcémie maligne résistante à l'hyperhydratation et aux biphosphonates et la (les) cytopénie(s) nécessitant des transfusions itératives.

Enfin, nous avons interrogé les experts au sujet de la pertinence du nombre de cytopénies nécessaires quel que soit leur grade pour définir une CV (monocytopénie, bicytopénie ou pancytopénie) mais aucun consensus n'a été atteint.

Le Tableau 2 résume les résultats obtenus à l'issue des deux questionnaires.
<table><caption>Tableau 2. Résumé des réponses aux deux questionnaires</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="2">Items consensuels</th><th rowspan="2">Items non consensuels ou restant à définir à l'issue des 2 questionnaires</th></tr><tr><th>EST UNE CRISE VISCERALE</th><th>N'EST PAS UNE CRISE VISCERALE</th></tr></thead><tbody><tr><td>GENERAL</td><td></td><td>Douleur non contrôlée malgré analgiques de palier 3</td><td>Altération de l'état général</td></tr><tr><td rowspan="3">POUMON - MEDIASTIN</td><td>Lymphangite carcinomateuse asymptomatique</td><td>Lymphangite carcinomateuse asymptomatique</td><td></td></tr><tr><td>Syndrome cave supérieur</td><td>Épanchement pleural asymptomatique</td><td></td></tr><tr><td>Atteinte pulmonaire asymptomatique</td><td>Épanchement pleural avec retentissement fonctionnel avant drainage pleural</td><td>Épanchement pleural avec retentissement fonctionnel malgré drainage ou nécessitant des drainages répétés</td></tr><tr><td rowspan="4">ABDOMEN - FOIE</td><td>Charge tumorale hépatique importante définie selon le pourcentage du parenchyme</td><td>Lésion hépatique asymptomatique à risque de le devenir</td><td>Pourcentage seuil d'une charge tumorale hépatique</td></tr><tr><td>Carcinose péritonéale avec douleur et occlusion digestive ne cédant pas au traitement médical</td><td>Carcinose péritonéale asymptomatique</td><td>Carcinose péritonéale avec douleur et occlusion digestive cédant au traitement médical</td></tr><tr><td></td><td>Ascite asymptomatique</td><td>Ascite avec retentissement fonctionnel avant drainage</td></tr><tr><td>Dysfonction hépatique biologique, définie par une cytolyse > 5N (grade 3 CTCAE) et une hyperbilirubinémie</td><td>Hyperbilirubinémie réversible après drainage biliaire</td><td>Seuil d'hyperbilirubinémie de la dysfonction hépatique</td></tr><tr><td rowspan="3">ENCEPHALE - RACHIS</td><td></td><td>Lésion(s) cérébrale(s) asymptomatique(s)</td><td>Lésion(s) cérébrale(s) symptomatique avant ou après traitement local</td></tr><tr><td></td><td>Epidurite asymptomatique</td><td></td></tr><tr><td></td><td>Epidurite symptomatique avant traitement local et médicamenteux</td><td>Epidurite symptomatique malgré traitement local et médical</td></tr><tr><td rowspan="6">SQUELETTE</td><td></td><td>Pas de prise en compte de la charge tumorale osseuse</td><td></td></tr><tr><td></td><td>Lésion osseuse à risque de retentissement fonctionnel</td><td></td></tr><tr><td></td><td>Augmentation des LDH > 1,5N</td><td></td></tr><tr><td></td><td>Hypercalcémie maligne avant hyperhydratation et biphosphonates</td><td>Hypercalcémie maligne résistant au traitement médical</td></tr><tr><td>Cytopénie(s) avec retentissement fonctionnel</td><td></td><td>Cytopénie(s) nécessitant des transfusions itératives</td></tr><tr><td>Cytopénie(s) de grade 4 CTCAE</td><td>Cytopénie(s) de grade 1 CTCAE</td><td>Cytopénie(s) de grade 2 / 3 CTCAE</td></tr><tr><td></td><td></td><td>Combien de cytopénies ? pertinence du nombre ?</td></tr></tbody></table>
### 3. Réunion d'experts en face à face

Malgré leur reformulation dans le second questionnaire (Q2), certains items n'ont pas pu atteindre de consensus. La dernière étape de notre méthode Delphi modifiée a donc consisté en une réunion d'experts en face à face pour discuter des items restants. L'ordre du jour a été envoyé aux experts quelques jours avant la réunion et comportait les items non consensuels, formulés de manière identique à ceux du Q2 (Figure 11).

## AGENDA

* #1 Which hyperbilirubinemia cutoff would you choose to define the visceral crisis?

* #2 We established in the previous questionnaire the relevance of the liver tumor burden defined as a percentage of the diseased parenchyma. Which cutoff would define a high liver tumor burden?

* #3 Which grade of cytopenia would you define as a visceral crisis in case of bone marrow involvement?

* #4 Would you define as a visceral crisis: cytopenia(s) requiring repeated transfusions?

* #5 In case of bone marrow involvement, whatever the grade, how many cytopenia are needed for it to be a visceral crisis?

* #6 Would you define as a visceral crisis: severe hypercalcemia of malignancy not responding to medical treatment?

* #7 Would you define as a visceral crisis: pleural effusion with functional consequences despite drainage?

* #8 Would you define as a visceral crisis: pleural effusion with functional consequences requiring repeated drainage over a short interval?

* #9 Would you define as a visceral crisis: ascites with functional consequences despite drainage?

* #10 Would you define as a visceral crisis: ascites with functional consequences requiring repeated drainage over a short interval?

* #11 Would you define as a visceral crisis: peritoneal carcinosis with pain and occlusion responding to medical treatment?

* #12 Would you define as a visceral crisis: a large and painful hepatomegaly?

* #13 Would you define as a visceral crisis: brain lesion(s) symptomatic / threatening functional prognosis before local / medical treatment?

* #14 Would you define as a visceral crisis: brain lesion(s) threatening functional prognosis despite local and/or medical treatment?

* #15 Would you define as a visceral crisis: brain lesion(s) threatening functional prognosis without feasible local and/or medical treatment?

* #16 Would you define as a visceral crisis: a carcinomatous meningitis?

* #17 Would you define as a visceral crisis: an epidural involvement threatening functional prognosis despite local and/or medical treatment?

* #18 Would you define as a visceral crisis: an epidural involvement threatening functional prognosis without feasible local and/or medical treatment?

* #19 Would you define as a visceral crisis: a deterioration of the general state with functional consequences and decrease in walking distance?

**Figure 11.** Ordre du jour de la réunion en face à face
La majorité des items proposés a pu être réfléchie, discutée puis reformulée pendant les débats par les experts présents afin d'atteindre un consensus.

Le seuil d'hyperbilirubinémie choisi est celui de 3 fois la normale, soit un grade 3 selon l'échelle CTCAE v5.

Le pourcentage seuil choisi définissant une charge tumorale hépatique élevée est celui de 40% d'atteinte parenchymateuse.

Concernant les cytopénies, il est nécessaire de séparer chaque type de cytopénie. La thrombopénie de grade 4 est une CV. Toute cytopénie de grade 3 ou moins n'est pas une CV. Le nombre de cytopénies n'est pas un critère pertinent. Aucun consensus n'a été atteint concernant les anémies ou neutropénies de grade 4.

Une hypercalcémie maligne est une CV à partir du grade 3 selon l'échelle CTCAE v5, soit une calcémie supérieure à 3,1 mmol/L, quelle qu'en soit la cause.

Un épanchement pleural n'est pas une CV, quels que soient les symptômes et les modalités de drainage.

Une ascite avec retentissement fonctionnel malgré drainage n'est pas une CV. L'ascite associée à une dénutrition, des douleurs abdominales, une altération de l'état général et des troubles du transit et nécessitant des drainages répétés est une CV.

Une carcinose péritonéale symptomatique (douleur et occlusion digestive) répondant ou non au traitement médical est une CV.

Une hépatomégalie volumineuse et douloureuse n'est pas une CV.

Une lésion cérébrale symptomatique ou menaçant le pronostic fonctionnel avant le traitement local ou médical n'est pas une CV alors qu'une épidurite symptomatique ou menaçant le pronostic fonctionnel sans traitement local réalisable en est une.

Enfin, l'état général ne doit pas être pris en compte isolément dans la définition de la CV.

Les résultats de cette réunion d'experts sont résumés dans l'Annexe 3.
4. Résumé de la définition de la crise viscérale à l'issue de la méthode DELPHI

Le **Tableau 3** reprend la définition de la crise viscérale après l'achèvement de la méthode.

<table><caption>**Tableau 3.** Définition finale de la crise viscérale</caption><thead><tr><th></th><th>EST UNE CRISE VISCERALE</th><th>N'EST PAS UNE CRISE VISCERALE</th><th>Évaluation individuelle de chaque patient</th></tr></thead><tbody><tr><td>ETAT GENERAL</td><td></td><td>Douleur non contrôlée malgré optimisation des antalgiques</td><td></td></tr><tr><td rowspan="3">POUMONS - MEDIASTIN</td><td>Lymphangite carcinomateuse asymptomatique</td><td>Lymphangite carcinomateuse asymptomatique</td><td></td></tr><tr><td>Syndrome cave supérieur</td><td>Épanchement pleural asymptomatique</td><td></td></tr><tr><td></td><td>Épanchement pleural asymptomatique, même en cas d'indication de cathéter pleural</td><td></td></tr><tr><td></td><td>Lésion pulmonaire asymptomatique</td><td>Lésion pulmonaire asymptomatique, même si à risque de le devenir</td><td></td></tr><tr><td rowspan="5">ABDOMEN - FOIE</td><td>Charge tumorale hépatique importante définie selon le pourcentage du parenchyme</td><td>Lésion hépatique asymptomatique, même à risque de le devenir</td><td></td></tr><tr><td>Carcinose péritonéale avec douleur et occlusion digestive</td><td>Carcinose péritonéale asymptomatique</td><td></td></tr><tr><td>Ascite associée à une altération de l'état général, des troubles du transit, des douleurs abdominales et nécessitant des drainages répétés</td><td>Ascite asymptomatique, ou asymptomatique nécessitant un drainage unique</td><td></td></tr><tr><td>Dysfonction hépatique biologique, définie comme une cytolyse entre 5N et 20N (grade 3 CTCAE) et / ou hyperbilirubinémie entre 3N et 10N (grade 3 CTCAE)</td><td>Hyperbilirubinémie réversible après drainage</td><td></td></tr><tr><td></td><td>Hépatomégalie douloureuse</td><td></td></tr><tr><td rowspan="3">ENCEPHALE - RACHIS</td><td></td><td>Epidurite ou lésion cérébrale asymptomatique</td><td></td></tr><tr><td></td><td>Lésion cérébrale asymptomatique avant traitement local et médical</td><td>Lésion cérébrale asymptomatique malgré traitement local et médical</td></tr><tr><td>Epidurite symptomatique sans traitement local réalisable</td><td>Epidurite symptomatique avant traitement local et médical</td><td>Epidurite symptomatique malgré traitement local et médical</td></tr><tr><td rowspan="5">SQUELETTE</td><td></td><td>Pas de prise en compte de la charge tumorale osseuse</td><td></td></tr><tr><td></td><td>Lésion osseuse à risque de retentissement fonctionnel</td><td></td></tr><tr><td></td><td>LDH &gt; 1,5N</td><td></td></tr><tr><td>Hypercalcémie maligne résistante au traitement médical, à partir du grade 3 CTCAE</td><td>Hypercalcémie maligne avant hyperhydratation et biphosphonates</td><td></td></tr><tr><td>Cytopénie(s) avec retentissement fonctionnel</td><td></td><td>Cytopénie(s) nécessitant des transfusions répétées</td></tr><tr><td></td><td>Thrombopénie de grade 4 CTCAE</td><td>Cytopénie(s) de grade 1-3 CTCAE</td><td>Anémie ou neutropénie de grade 4 CTCAE</td></tr></tbody></table>
DISCUSSION

La CV est une notion très ancienne, mais restée longtemps imprécise, malgré son
importance dans la prise en charge d'une partie non négligeable des cancers du sein
métastatiques. Initialement, c'est dans les critères d'inclusion ou d'exclusion de certaines
études cliniques du cancer du sein avancé qu'elle apparaît sans vraiment en détailler la
définition<sup>43, 50-52</sup>. En 2003, Parnes et al. la définissent comme la présence de « lymphangite
carcinomateuse, envahissement médullaire ou volumineuses lésions hépatiques »<sup>50</sup>. Elle est
fréquemment décrite ainsi à cette période et parfois y est associée « la présence de méningite
carcinomateuse »<sup>53</sup>. Ce n'est qu'en 2012 qu'elle apparaît dans les recommandations officielles
de l'ABC 1 à travers la notion décrite de « métastases viscérales menaçant le pronostic vital ou
symptômes nécessitant un soulagement rapide ». Sa définition est approfondie dans l'ABC 2
où la CV n'est pas réduite à la simple présence de métastases viscérales mais implique une
souffrance viscérale majeure nécessitant le traitement le plus rapidement efficace face au risque
qu'une seconde ligne de traitement à progression ne soit probablement plus possible<sup>41</sup>. Les
deux ABC suivants n'ont pas modifié cette définition<sup>54, 55</sup>. Enfin, en 2020, l'ABC 5 décrit
quelques exemples mais sans balayer tout le spectre des situations cliniques possibles<sup>42</sup>. En
2017, Sbitti et al. se penchent sur la survie de ces patients et la définissent comme la présence
de « méningite carcinomateuse, métastases hépatiques avec dysfonction d'organe,
augmentation de la bilirubine, augmentation des transaminases, lymphangite carcinomateuse,
métastase pulmonaire volumineuse, détresse respiratoire, infiltration médullaire », mais sans
définir de seuils biologiques précis<sup>51</sup>. En 2018, Fumet et al. publient un case report dans lequel
la CV est définie comme « la présence d'une lymphangite carcinomateuse, d'une infiltration
médullaire, d'une méningite carcinomateuse ou de volumineuses lésions hépatiques »<sup>52</sup>. En
2021, Franzoi et al. s'intéressent également à la survie des patientes en CV. Dans cette étude,
la définition utilisée est celle de l'ABC4 et distingue six situations de CV : lésions hépatiques
avec dysfonction biologique (bilirubinémie > 1,5N ou cytolyse hépatique à 1,5N), métastases
cérébrales symptomatiques, envahissement méningé, lymphangite carcinomateuse avec
dyspnée, carcinose péritonéale avec occlusion digestive, autres types (incluant syndrome cave
supérieur, tamponnade cardiaque, envahissement médullaire et hypercalcémie maligne)<sup>56</sup>. Il est
intéressant de souligner les différences de seuils biologiques avec nos résultats : grade 2
CTCAE v5 pour la bilirubine et grade 1 CTCAE v5 pour la cytolyse dans cette étude alors que
nous avons établi le grade 3 pour seuil pour les deux. D'autres études utilisent la définition de l'ABC5⁵⁶. Une seule étude publiée en 2021 par Funasaka et al. s'efforce de donner quelques détails cliniques. En effet, la dysfonction hépatique y est définie par un taux d'aspartate ou alanine aminotransférase supérieur à 200 U/L ou une bilirubine totale >1.5 mg/dl, la détresse respiratoire définie par une lymphangite carcinomateuse, une saturation en oxygène inférieure à 93% en air ambiant ou l'indication à une thoracocentèse, le syndrome cave supérieure ou l'infiltration médullaire. Des critères qui diffèrent de nouveau des résultats obtenus ici dans les seuils biologiques ou la présence d'un épanchement pleural nécessitant une intervention.

Les études ayant validé l'utilisation des inhibiteurs de CDK 4/6 n'incluaient pas les patients très symptomatiques. Les critères d'inclusion des études PALOMA¹¹,³², MONARCH³³, ³⁶ ou MONALEESA³⁴, ³⁷ comprenaient des seuils biologiques interdisant toute dysfonction sévère d'organe (ex : bilirubinémie ≤ 1.5N ; AST et/ou ALT ≤ 3N (≤ 5.0N si présence de lésions hépatiques) ; phosphatases alcalines ≤ 2.5N (≤ 5.0N si présence de lésions osseuses ou hépatiques pour PALOMA-2). Les études PALOMA²² ³⁵ excluaient les patients avec « maladie viscérale avancée et symptomatique à risque de complications fatales à court terme dont des patients avec épanchements majeurs non contrôlés, lymphangite carcinomateuse ou un envahissement hépatique supérieur à 50% ». Les études MONARCH³⁴, ³⁷ basaient leurs critères d'exclusion sur la définition de la CV donnée par l'ABC5. Les populations de ces études n'étaient donc pas identiques en ce qui concerne les patients à considérer en CV, avec néanmoins une même indication finale des inhibiteurs de CDK4/6.

Les items proposés dans notre étude avaient pour but d'identifier une série exhaustive de situations cliniques spécifiques. Alors que certains items ont pu atteindre un consensus clair au premier questionnaire, d'autres ont nécessité une reformulation au second ou bien un débat lors de la réunion en face-à-face.

Au sujet de la charge tumorale hépatique, la première partie de l'étude avait admis que celle-ci était à définir selon un pourcentage. En dehors d'un protocole de recherche clinique, aucune analyse volumétrique n'est réalisée de façon routinière. Les évaluations tumorales sont préférentiellement faites par tomographies à émission de positons (TEP) ou tomodensitométrie (TDM) que par IRM hépatique. Le seuil choisi de 40% correspond donc à une valeur d'orientation qui s'évaluera sur l'examen réalisé le plus souvent.
Le débat sur l'envahissement médullaire a soulevé de nombreuses questions. Les questionnaires avaient validé que toute cytopénie de grade 4 correspondait à une CV, quelle que soit la lignée concernée. Cependant, cet élément a été reconsidéré lors du débat d'experts, qui souligne la nécessité de distinguer les lignées concernées dont les gravités varient. Ainsi, une thrombopénie est transfusée en général en dessous du seuil de 20 G/L ou bien en cas de saignement. Une thrombopénie de grade 4 peut avoir des conséquences fonctionnelles graves et doit être considérée comme une CV alors que le risque est plus faible et la transfusion non systématique pour un grade inférieur ou égal à 3, malgré des habitudes transfusionnelles potentiellement variables d'un centre à un autre. Il en est de même pour les anémies et les neutropénies dont les risques sont plutôt limités au grade 3. Selon les experts, une cytopénie de grade 3 ne doit pas être considérée isolément comme une CV. En revanche, une anémie ou une neutropénie de grade 4 exposent à des risques variables selon le patient, ses antécédents et la situation clinique : un consensus clair n'a pas été atteint à ce sujet. En outre, la question de la temporalité des transfusions a été soulevée en évoquant le cas de transfusions itératives sur un intervalle court. Un mauvais rendement transfusionnel alors que le traitement oncologique a débuté est un facteur de mauvais pronostic car il reflète l'absence de contrôle par le traitement utilisé. Cependant, il n'existe pas d'argument bibliographique pour choisir une chimiothérapie plutôt qu'une thérapie orale dans ces cas-là. Du fait d'habitudes transfusionnelles variables selon les centres, cette question demeure de nouveau débattue sans accord obtenu.

Enfin, il est intéressant de noter que la première partie de l'étude avait éliminé la charge tumorale osseuse comme facteur pertinent dans la définition de la CV. Lors du débat, les experts définissent la « crise viscérale osseuse » comme une situation clinique grave réunissant une atteinte osseuse majeure associée à des douleurs, des conséquences fonctionnelles sévères et un envahissement médullaire. Cette notion n'entrera pas dans notre définition mais une réflexion plus approfondie à ce sujet est à considérer. Le débat autour de l'hypercalcémie a tourné autour de son étiologie, à savoir une lyse osseuse ou un syndrome paranéoplasique, en fonction de laquelle le risque clinique pourrait varier. Par ailleurs, l'hypercalcémie résistante au traitement médical dans un contexte de première ou de seconde ligne métastatique est une situation rare. Cependant, les débats ont admis qu'une hypercalcémie maligne représentait une urgence médicale du fait de son potentiel retentissement cardiaque sévère et nécessitait une action rapide par chimiothérapie en cas de résistance au traitement médical classique et ce, quelle que soit son étiologie. Le seuil du grade 3 CTCAE a été introduit lors de la discussion.
Les épanchements pleuraux ont été rapidement exclus de la définition. En effet, les cathéters pleuraux se sont développés ces dernières années et leurs indications se sont élargies de façon notable. Leur utilisation au domicile facilite maintenant la gestion des symptômes en lien avec les épanchements pleuraux, réduisant les situations de CV potentielle. Ainsi, l'option de la chimiothérapie dans cette situation pour sa rapidité d'action ne paraît pas recevable. Il est ainsi intéressant de noter les divergences entre nos résultats et la définition de l'ABC5. Selon ces recommandations, une CV pulmonaire correspond à une dyspnée d'aggravation rapide non soulagée par la ponction pleurale. Nos résultats réfutent cette proposition qui ne prend pas en compte l'utilisation plus routinière des cathéters pleuraux.

A l'inverse, l'ascite n'a pas le même impact ni la même signification sur le plan fonctionnel ou général. Un patient présentant une ascite récidivante est souvent altéré par une maladie hépatique ou péritonéale sévère ou encore une dénutrition majeure. Les complications de l'ascite ne sont pas seulement l'inconfort ou les douleurs abdominales mais également les troubles du transit compromettant la prise orale obligatoire pour l'utilisation des inhibiteurs de CDK4/6. Ainsi, il est admis qu'une ascite compliquée nécessitant des ponctions répétées dans un intervalle court est considérée comme une CV du fait de ses conséquences fonctionnelles altérant l'état général et la qualité de vie.

Les lésions cérébrales et les épidurites ont été les notions les plus épineuses à définir. Les débats ont permis d'éclaircir le sujet tout en admettant la difficulté de généraliser les situations. Il est intéressant de noter que certains commentaires de questionnaires ont souligné que la décision du traitement systémique se fait avant réalisation du traitement local et que les atteintes cérébrales ou rachidiennes engagent le pronostic fonctionnel et non vital et ne devraient pas entrer dans la définition de la CV. Le débat d'experts n'a pas abouti aux même conclusions. Il a d'abord conclu qu'avant d'avoir débuté un traitement local, une lésion épidurale ou cérébrale n'est pas une CV. Concernant la non-faisabilité du traitement local, ce cas est inexistant pour les lésions cérébrales qui sont toujours « irradiables » sauf en cas de radiothérapie préalable témoignant d'un stade plus avancé. Or, la question de la CV dans les cancers du sein RH+ avancés se posant en première ligne métastatique, ces patients ne sont donc pas concernés. Inversement, pour l'épidurite, il existe des situations cliniques d'envahissement rachidien majeur, parfois si étendu qu'une radiothérapie du rachis entier n'est pas envisageable. Ces atteintes peuvent mener à une aggravation rapide de l'état général et fonctionnel. Dans ces cas de traitement local non réalisable ou de maladie à risque de
détérioration rapide, on choisira la chimiothérapie. Enfin, pour les lésions résistantes au traitement local, qu'elles soient cérébrales ou épidurales, la question de la rapidité d'action des traitements se pose d'autant plus que la diffusion cérébrale des inhibiteurs du cycle est mal connue et que celle de la chimiothérapie est davantage décrite mais souvent médiocre. Malgré tout, la situation de métastase cérébrale inaugurale d'une maladie RH positive métastatique reste rare. La multiplicité et l'hétérogénéité des complications cliniques, fonctionnelles et générales de ces lésions, qu'elles soient cérébrales ou épidurales, sont trop importantes pour arriver à une conclusion pouvant toutes les englober. Chaque situation devra donc être considérée de façon distincte et ni le consensus ni la formulation alternative ne sont envisageables à ce jour.

Alors que le consensus autour de l'altération de l'état général aurait pu paraître facile à obtenir, le débat a été riche autour de cet item. En effet, c'est la cause de la dégradation de l'état général qui a semblé plus importante à préciser plutôt que le simple indice de *performans status (PS)*. On distinguera ainsi un PS diminué du fait d'une anémie ou encore d'une douleur importante, causes néanmoins réversibles, d'une dysfonction d'organe sévère induite par la maladie. Ainsi, l'état général ne doit pas être pris en compte isolément dans la définition de la CV mais plutôt considéré au sein d'une évaluation multifactorielle.

La question de la méningite carcinomateuse n'avait pas été spécifiquement posée dans la première partie de l'étude. Nous l'avions en effet intégrée plus globalement dans le questionnement portant sur les lésions cérébrales. Néanmoins, celle-ci est associée à un pronostic plus péjoratif que les autres atteintes cérébrales. Cette situation clinique a donc été soumise aux experts lors de la réunion. La discussion a principalement porté sur les modalités de prise en charge de la méningite carcinomateuse, extrêmement variables selon les centres. Pour certains, le pronostic de la méningite carcinomateuse indique une prise en charge palliative exclusive alors que pour d'autres un traitement local par chimiothérapie intra-thécale associé à un traitement systémique peut être proposé. Devant cette hétérogénéité de prises en charge et devant l'absence de preuve bibliographique, il n'est, selon les experts, pas possible de classer formellement cette atteinte qui doit demeurer, pour l'heure, à discuter au cas par cas.

Enfin, il est intéressant de noter une autre divergence entre l'ABC5 et nos résultats concernant la CV hépatique. Selon ces recommandations, le patient doit être considéré en CV lorsque la bilirubinémie totale dépasse 1,5 fois la normale. Les experts se sont, quant à eux, accordés à placer le seuil à 3 fois la normale (grade 3 CTCAE).
Les avantages de notre étude sont liés d'abord au panel d'experts choisi, composé de sénologues reconnus en France et à l'international et faisant partie d'un groupe de recherche en sénologie. L'anonymat a été respecté ainsi que l'indépendance entre les groupes organisateur, modérateur et le panel d'experts. Les modérateurs étaient des médecins non sénologues afin d'en assurer l'impartialité lors du débat. Le déroulement requis par la méthode Delphi a été respecté. Le panel d'experts était informé des réponses des pairs à chaque nouvelle étape afin de permettre l'évolution des réponses. Chaque commentaire d'expert a été pris en compte lors de l'élaboration du second questionnaire. Un grand nombre de situations cliniques rencontrées en pratique clinique ont été abordées et certains seuils biologiques clairs et reproductibles ont pu être établis. L'avantage de cette étude a été d'aboutir à une définition plus précise que celles préexistantes, à l'aide d'une méthododologie robuste. En outre, il est vrai que les items ayant obtenu un consensus d'emblée peuvent paraître évidents, car ils correspondent à des situations laissant peu de place au doute sur la nécessité d'un traitement rapide. Néanmoins, cette étude a permis d'exclure de la définition un certain nombre de situations, souvent ambigües et débattues dans la pratique quotidienne, telles que l'augmentation des LDH ou l'altération de l'état général isolée. Ainsi, en utilisant une méthode de consensus formelle basée sur les recommandations de la HAS et à partir d'un panel d'experts validé, nous avons pu établir des critères reproductibles en vie réelle et pour d'éventuels futurs essais.

Cette étude présente néanmoins des biais. D'une part, le groupe d'experts UCBG est un groupe de recherche constitué de sénologues français uniquement ce qui limite la validité du projet à l'international. D'autre part, trois experts ont été remplacés par trois autres lors de l'envoi du second questionnaire du fait probablement d'une modification des affiliations au groupe UCBG. Cette différence n'a été portée à la connaissance du comité organisateur qu'à postériori. Concernant la construction des items, nous avons volontairement fait le choix de supprimer les notions de charge tumorale cérébrale et pulmonaire du second questionnaire, même si elles étaient non consensuelles. Ce choix est discutable sur le plan méthodologique même si cohérent sur le plan clinique. Nous avons également choisi initialement d'inclure la méningite carcinomateuse dans les « lésions cérébrales symptomatiques » mais cette notion aurait pu mériter son propre item puisque c'est une situation clinique spécifique dont le traitement, les symptômes et le pronostic peuvent être dissociables d'une lésion secondaire cérébrale simple.
Ce projet constitue un outil d'aide à la décision thérapeutique sans néanmoins se substituer totalement à la subjectivité et à l'expérience du praticien qui fait face au patient dans sa singularité. Un patient présente rarement un seul symptôme mais plutôt un ensemble de symptômes. Ce travail a étudié les situations cliniques et biologiques indépendamment les unes des autres sous-entendant qu'une seule situation définie comme CV par ce travail suffit à poser ce diagnostic. Il est important de souligner le caractère fréquemment multifactoriel aboutissant à cette situation. En outre, il est toujours indispensable pour prendre une décision thérapeutique, d'intégrer les caractéristiques du patient dans leur globalité, à la fois cliniques, mais aussi sociales, financières et familiales. Comment considérer de la même manière un patient jeune, entouré et au fait de sa maladie, et un patient plus âgé, ayant des difficultés d'observance ? La chimiothérapie intraveineuse permet souvent des réévaluations cliniques plus rapprochées et une meilleure observance. Nous avons considéré ici la CV selon un aspect uniquement clinique, mais chaque individu est toujours considéré dans son entièreté. Ainsi, il est certain que nous sommes confrontés à une thématique complexe, tenant aussi à la subjectivité du clinicien. Certains items ne peuvent pas être standardisés, compte tenu de l'empreinte personnelle sur l'évaluation clinique du patient dans ces situations.

La définition de la CV obtenue à travers ce travail fait émerger une autre problématique, celle de l'efficacité et du délai d'action des inhibiteurs de CDK4/6 comparés à ceux des chimiothérapies. La survie des patients en CV est significativement plus faible dans la littérature, même si elle fluctue beaucoup du fait d'études hétérogènes non seulement sur la définition, mais aussi sur les caractéristiques clinicopathologiques des populations étudiées⁵⁷. Elle varie de quelques semaines (4,7 semaines dans Sbitti et al.⁵¹) à quelques mois (8,6 mois vs 3,7 mois pour Franzoi et al. chez les patients respectivement sans CV ou avec⁵⁶). Ces populations incluaient des patients traités par une ou plusieurs lignes de traitement et non seulement en première ligne. Par ailleurs, les études ont montré l'efficacité plus rapide et plus importante de la chimiothérapie par rapport à l'hormonothérapie dans les cancers luminaux métastatiques, avec des taux de réponses plus importants malgré des taux de survie équivalents⁵⁸, ⁵⁹. Il n'existe pas encore aujourd'hui de preuve prospective fiable d'efficacité équivalente ou supérieure des inhibiteurs de CDK4/6 dans la CV. Dawood et al. publient en 2021 une étude rétrospective s'intéressant notamment à 336 patients en CV, dont 18% ont reçu des inhibiteurs de CDK4/6 en première ligne⁶⁰. La survie médiane était de 11 mois versus 6 mois pour les patients ayant reçu une chimiothérapie. En 2021, l'étude prospective de phase III, PEARL, a comparé l'association du palbociclib et de l'hormonothérapie à la chimiothérapie
par capécitabine dans les cancers du sein luminaux métastatiques hormonorésistants et retrouve
une survie équivalente dans chaque groupe⁶¹. Il existe également l'étude RIGHT, étude de
phase II s'intéressant aux patients en CV et qui compare la chimiothérapie au ribociclib. Cette
étude retrouve une augmentation significative de la SSP dans le groupe des inhibiteurs du cycle
(12,3 mois vs 24 mois). Nous attendons les résultats de la phase III mais la définition de la CV
y est laissée à la discrétion de l'investigateur compromettant ainsi sa reproductibilité. Il s'agit
tout de même de la première étude prospective démontrant la supériorité d'un inhibiteur du
cycle par rapport à la chimiothérapie. Aujourd'hui d'autres études prospectives sont en cours.
C'est le cas de l'étude de phase III AMBRE, promue par Unicancer, qui compare une
chimiothérapie et un inhibiteur du cycle en première ligne chez des patients dont la charge
tumorale est jugée élevée. Les critères d'inclusion de cette étude sont les suivants :
envahissement viscéral d'un organe avec plus de 3 lésions, envahissement viscéral de deux
organes, épanchement pleural ou péritonéal symptomatique nécessitant un drainage
hebdomadaire, envahissement viscéral et augmentation des LDH. Cependant, cette étude ne
s'intéresse pas, à proprement parler, aux patients en CV et donc exclut la notion
d'envahissement rapidement progressif. C'est le cas également de l'étude ABIGAIL, de phase
II, qui compare l'abémaciclib associé à une hormonothérapie à une première ligne de
chimiothérapie dans les cancers luminaux métastatiques présentant des critères de maladie
agressive : présence de métastases viscérales, critères radiologiques ou cliniques de progression
pendant ou dans les 36 mois de la fin d'une hormonothérapie adjuvante, tumeur de haut grade
et/ou récepteurs à la progestérone négatifs, LDH supérieurs à 1,5N.

Ainsi, devant l'hétérogénéité de toutes ces populations, il serait intéressant de comparer
les délais de réponse et taux de survie de ces thérapeutiques dans cette sous-population à partir
des critères précis identifiés dans notre étude.
## CONCLUSION

Ce projet est la première étude qualitative s'intéressant à définir la CV, concept clé dans la stratégie thérapeutique des cancers du sein RH+ HER2 non surexprimés au stade avancé. Il a pour but d'aider le clinicien à opter pour le traitement le plus adapté à la situation clinico-biologique du patient. Notre étude apporte clarté et précision à des interrogations fréquentes et souvent débattues. Si le délai d'action des inhibiteurs de CDK 4/6 était prouvé équivalent à la chimiothérapie, nous pourrions nous passer de la distinction faite sur le plan thérapeutique en cas de CV. En attendant, nous espérons développer notre étude à l'échelle internationale afin de confirmer sa validité et d'apporter une aide précieuse aux praticiens.
# ANNEXES

## Annexe 1. Items composant le premier questionnaire :

### ETAT GENERAL

Définiriez-vous comme crise viscérale :

- Une douleur non contrôlée malgré antalgiques de palier 3

- Une altération de l'état général rapide

### POUMON - MEDIASTIN

La charge tumorale pulmonaire doit-elle, selon vous, être prise en compte dans la définition de la crise viscérale ? (oui/non)

Comment définiriez-vous la charge tumorale pulmonaire ? (échelle de réponse pour chaque item)

- Selon le nombre de lésions

- Selon le pourcentage d'organe envahi

- Selon la taille cumulée des lésions

Définiriez-vous comme crise viscérale : (échelle de réponse pour chaque item)

- Une lymphangite carcinomateuse asymptomatique

- Une lymphangite carcinomateuse symptomatique

- Une atteinte pulmonaire symptomatique (hors lymphangite)

- Un épanchement pleural asymptomatique

- Un épanchement pleural symptomatique

- Un épanchement pleural symptomatique malgré drainage(s)

- Un syndrome cave supérieur

### PERITONE - FOIE

La charge tumorale hépatique doit-elle, selon vous, être prise en compte dans la définition de la crise viscérale ? (oui/non)

Comment définiriez-vous la charge tumorale hépatique ? (échelle de réponse pour chaque item)

- Selon le nombre de lésions

- Selon le pourcentage d'organe envahi

- Selon la taille cumulée des lésions

Définiriez-vous comme crise viscérale : (échelle de réponse pour chaque item)

- La présence d'une carcinose péritonéale asymptomatique

- La présence d'une carcinose péritonéale nécessitant une hospitalisation

- La présence d'une ascite asymptomatique

- La présence d'une ascite symptomatique

- La présence d'une ascite symptomatique malgré ponction et diurétiques

La dysfonction hépatique de la crise viscérale est définie selon vous par (choix unique)

- Une cytolyse supérieure à N (grade 1 CTCAE)

- Une cytolyse supérieure à 3N (grade 2 CTCAE)

- Une cytolyse supérieure à 5N (grade 3 CTCAE)

- Une cytolyse supérieure à 20N (grade 4 CTCAE)

La dysfonction hépatique de la crise viscérale est définie selon vous par (choix unique)

- Une bilirubinémie totale supérieure à N (grade 1 CTCAE)

- Une bilirubinémie totale supérieure à 1,5N (grade 2 CTCAE)

- Une bilirubinémie totale supérieure à 3N (grade 3 CTCAE)

- Une bilirubinémie totale supérieure à 10N (grade 4 CTCAE)
### ENCEPHALE - RACHIS

La charge tumorale cérébrale doit-elle, selon vous, être prise en compte dans la définition de la crise viscérale ? (oui/non)

Comment définiriez-vous la charge tumorale cérébrale ? (échelle de réponse pour chaque item)

- Selon le nombre de lésions

- Selon le pourcentage d'organe envahi

- Selon la taille cumulée des lésions

Définiriez-vous comme crise viscérale (échelle de réponse pour chaque item)

- La présence de lésion(s) cérébrale(s) asymptomatique(s)

- La présence de lésion(s) cérébrale(s) symptomatique(s) avant traitement local et médicamenteux (corticothérapie, antiépileptique)

- La présence de lésion(s) cérébrale(s) symptomatique(s) malgré traitement local et médicamenteux

- Une épidurite asymptomatique

- Une épidurite asymptomatique avant traitement local et médicamenteux (corticothérapie)

- Une épidurite asymptomatique après traitement local et médicamenteux (corticothérapie)

### SQUELETTE

La charge tumorale osseuse doit-elle, selon vous, être prise en compte dans la définition de la crise viscérale ? (oui/non)

Comment définiriez-vous la charge tumorale osseuse ? (échelle de réponse pour chaque item)

- Selon le nombre de lésions

- Selon le pourcentage d'organe envahi

- Selon la taille cumulée des lésions

### BIOLOGIE

Définiriez-vous comme crise viscérale (échelle de réponse pour chaque item)

- Une augmentation des LDH > 1,5N

- Une hypercalcémie maligne

Définiriez-vous comme crise viscérale la présence d'une infiltration médullaire histologiquement prouvée ? (oui/non)

Si l'infiltration médullaire entrait dans le champ de la crise viscérale, faudrait-il selon vous des valeurs seuils de cytopénies ?
(oui/non)
Annexe 2. Items composant le second questionnaire

ETAT GENERAL

Définiriez-vous comme crise viscérale (échelle de réponse)

- Une altération de l'état général avec retentissement fonctionnel important et altération du périmètre de marche

POUMON - MEDIASTIN

Définiriez-vous comme crise viscérale, en l'absence de retentissement fonctionnel (échelle de réponse)

- Une lésion pulmonaire asymptomatique à risque de le devenir (compression bronchique, atélectasie...)

Définiriez-vous comme crise viscérale (échelle de réponse pour chaque item)

- Un épanchement pleural avec retentissement fonctionnel avant drainage pleural

- Un épanchement pleural avec persistance d'un retentissement fonctionnel après drainage pleural

- Un épanchement pleural nécessitant des drainages répétés dans un intervalle court

PERITOINE - FOIE

Comment définiriez-vous la charge tumorale hépatique ? (choix unique)

- Selon le nombre de lésions

- Selon le pourcentage d'organe envahi

- Selon la taille cumulée des lésions

En tenant compte de votre réponse précédente, quel seuil correspondrait à une crise viscérale selon vous ? (réponse libre)

Définiriez-vous comme crise viscérale (échelle de réponse pour chaque item)

- Une lésion hépatique asymptomatique à risque de le devenir (compression des voies biliaires ...)

- Une volumineuse hépatomégalie douloureuse

- La présence d'une ascite avec retentissement fonctionnel avant drainage

- La présence d'une ascite avec retentissement fonctionnel après drainage

- La présence d'une ascite nécessitant des drainages répétés dans un intervalle court

- Une carcinose péritonéale avec douleur et occlusion digestive cédant au traitement médical

- Une carcinose péritonéale avec douleur et occlusion digestive ne cédant pas au traitement médical

Connaissant les résultats du premier questionnaire, comment définiriez-vous la dysfonction hépatique de la crise viscérale ?

(choix unique)

- Une cytolyse supérieure à N (grade 1 CTCAE)

- Une cytolyse supérieure à 3N (grade 2 CTCAE)

- Une cytolyse supérieure à 5N (grade 3 CTCAE)

- Une cytolyse supérieure à 20N (grade 4 CTCAE)

Connaissant les résultats du premier questionnaire, comment définiriez-vous la dysfonction hépatique de la crise viscérale ?

(choix unique)

- Une bilirubinémie totale supérieure à N (grade 1 CTCAE)

- Une bilirubinémie totale supérieure à 1,5N (grade 2 CTCAE)

- Une bilirubinémie totale supérieure à 3N (grade 3 CTCAE)

- Une bilirubinémie totale supérieure à 10N (grade 4 CTCAE)

Une hyperbilirubinémie réversible après drainage biliaire est-elle tout de même une crise viscérale ? (oui/non)

ENCEPHALE - RACHIS

Définiriez-vous comme crise viscérale (échelle de réponse pour chaque item)

- Une lésion cérébrale engageant le pronostic fonctionnel avant traitement local ou médicamenteux ?

- Une épidurite ou une lésion cérébrale engageant le pronostic fonctionnel malgré un traitement local ou médicamenteux ?

- Une épidurite ou une lésion cérébrale engageant le pronostic fonctionnel sans traitement local réalisable ?
SQUELETTE

Définiriez-vous comme crise viscérale (échelle de réponse pour chaque item)

- Une hypercalcémie maligne avant hyperhydratation et biphosphonates

- Une hypercalcémie maligne résistante à l'hyperhydratation et aux biphosphonates

- La présence d'une lésion osseuse à risque de retentissement fonctionnel (fracture)

- La présence de cytopénie(s) nécessitant des transfusions itératives

- La présence de cytopénie(s) avec retentissement fonctionnel (saignement, dyspnée, infection...)

Définiriez-vous comme crise viscérale, en présence d'une infiltration médullaire (échelle de réponse pour chaque item)

- Une ou plusieurs cytopénies de grade 1 CTCAE (10g/dL < Hb < N ; 75G/L < PQ < N ; 1500 < PNN < N)

- Une ou plusieurs cytopénies de grade 2 CTCAE (8g/dL < Hb < 10g/dL ; 50G/L < PQ < 75G/L ; 1000 < PNN < 1500)

- Une ou plusieurs cytopénies de grade 3 CTCAE (Hb < 8g/dL ; 25G/L < PQ < 50G/L ; 500 < PNN < 1000)

- Une ou plusieurs cytopénies de grade 4 CTCAE (anémie avec retentissement sévère, PQ < 25G/L ; PNN < 500)

En cas de cytopénie sur infiltration médullaire, quel que soit le grade, pour qu'il s'agisse d'une crise viscérale (choix unique)

- Une monocytopénie suffit

- Il faut au moins une bicytopénie

- Il faut une pancytopénie
Annexe 3. Résultats du débat entre experts

<table><thead><tr><td>Question</td><td>Items consensuels après vote et/ou débat</td></tr></thead><tbody><tr><td>Seuil d'hyperbilirubinémie</td><td>Bilirubinémie totale comprise entre 3N et 10N (grade 3 CTCAE)</td></tr><tr><td>Pourcentage seuil définissant une charge tumorale hépatique élevée</td><td>Au moins 40% d'atteinte parenchymateuse</td></tr><tr><td>Cytopénies : grades, transfusions et nombre</td><td>Séparation indispensable de chaque type de cytopénie : la thrombopénie de grade IV est une crise viscérale. Toute cytopénie de grade 3 ou moins n'est pas une crise viscérale. Le nombre de cytopénies n'est pas un critère pertinent.<br>Aucun consensus atteint concernant les anémies ou neutropénies de grade 4.</td></tr><tr><td>Hypercalcémie maligne résistante au traitement médical</td><td>Une hypercalcémie maligne est une crise viscérale à partir du grade 3 CTCAE (&gt;3,1 mmol/L).<br>N'est pas une crise viscérale.</td></tr><tr><td>Épanchement pleural</td><td></td></tr><tr><td>Ascite avec retentissement fonctionnel malgré drainage</td><td>N'est pas une crise viscérale.</td></tr><tr><td>Ascites avec retentissement fonctionnel nécessitant des drainages répétés dans un intervalle court</td><td>L'ascite associée à une dénutrition, des douleurs abdominales, une altération de l'état général et des troubles du transit, et nécessitant des drainages répétés, est une crise viscérale.</td></tr><tr><td>Carcinose péritonéale symptomatique (douleur et occlusion digestive) répondant au traitement médical</td><td>Est une crise viscérale.</td></tr><tr><td>Hépatomégalie volumineuse et douloureuse</td><td>N'est pas une crise viscérale</td></tr></tbody></table>
Lésion cérébrale symptomatique / menaçant
le pronostic fonctionnel avant traitement
local ou médical

Epidurite symptomatique / menaçant le
pronostic fonctionnel sans traitement local
réalisable

État général

N'est pas une crise viscérale.

Est une crise viscérale.

N'est pas une crise viscérale ; à ne pas
prendre en compte isolément.
BIBLIOGRAPHIE

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# DEFINITION CONSENSUELLE DE LA CRISE VISCERALE DANS LE CANCER DU SEIN AVANCE RH+ HER2 NON SUREXPRIME SELON UNE METHODE DELPHI PARMI LES EXPERTS DU GROUPE FRENCH BREAST CANCER INTERGROUP UNICANCER (UCBG)

**INTRODUCTION.** Dans les cancers du sein luminaux avancés, les inhibiteurs de CDK4/6 associés à une hormonothérapie sont recommandés en première ligne, sauf en cas de crise viscérale (CV), où la chimiothérapie est recommandée en raison de son efficacité supposée plus rapide. Les recommandations de l'ESO-ESMO ne clarifient pas toutes les situations cliniques possibles. Nous cherchons à établir une définition standardisée et reproductible de la CV.

**METHODES.** Une méthode Delphi modifiée en trois étapes a été utilisée pour établir un consensus, parmi les 52 experts d'UCBG en tant que panel d'experts. Les experts ont répondu à deux tours de questionnaires, puis une réunion en face à face pour discuter des derniers items a eu lieu.

**RESULTATS.** La définition de la CV est la suivante : atteinte pulmonaire symptomatique, syndrome cave supérieur, lymphangite carcinomateuse symptomatique, atteinte hépatique de plus de 40 % du parenchyme, carcinose péritonéale avec douleur et occlusion digestive, ascite associée à une détérioration de l'état général et symptômes, cytolyse de grade 3 et/ou hyperbilirubinémie de grade 3, atteinte épidurale symptomatique sans traitement local possible, hypercalcémie maligne sévère ne répondant pas au traitement médical, cytopénie avec conséquence(s) fonctionnelle(s), thrombopénie de grade IV.

**CONCLUSION.** À notre connaissance, il s'agit de la première étude visant à définir la CV en utilisant des situations cliniques spécifiques. La définition acquise pourrait aider le clinicien dans sa pratique quotidienne et devenir une base pour les critères d'inclusion et d'exclusion des essais cliniques.

**Mots clés :** cancer du sein avancé, crise viscérale, consensus, méthode Delphi

# DELPHI CONSENSUS ON THE DEFINITION OF VISCERAL CRISIS IN ADVANCED BREAST CANCER AMONG FRENCH BREAST CANCER INTERGROUP UNICANCER (UCBG) EXPERTS

**INTRODUCTION.** In case of luminal advanced breast cancer (ABC), CDK4/6 inhibitors combined with endocrine therapy are the first line therapy except in the visceral crisis setting (VC), where chemotherapy is recommended because of its supposed quicker efficiency. The ABC 5 ESO-ESMO international consensus guidelines do not clarify every clinical scenario of VC. We aim to establish a standardized and reproductible definition of VC in ABC.

**METHODS.** A three-step modified Delphi method was used to establish consensus, among 52 experts from UCBG. They answered two rounds of questionnaires, then a face-to-face meeting with volunteering experts took place to discuss the remaining nonconsensual items.

**RESULTS.** The definition of visceral crisis is as follows: symptomatic lung involvement, superior vena cava, symptomatic lymphangitis carcinomatosis, more than 40% involvement of the liver parenchyma, peritoneal carcinosis with pain and occlusion, ascites with deterioration of the general state, grade 3 hepatic cytolysis and / or grade 3 hyperbilirubinemia, symptomatic epidural involvement without feasible local treatment, severe hypercalcemia of malignancy not responding to medical treatment, cytopenia with functional consequence(s), grade IV CTCAE thrombocytopenia.

**CONCLUSION.** To our knowledge, this is the first study aiming to define VC using specific clinical situations. The established definition could help the clinician in his daily practice, and become a standard for the inclusion and exclusion criteria of clinical trials.

**Keywords:** advanced breast cancer, visceral crisis, consensus, Delphi method