# Maladies auto-inflammatoires liées à NLRC4 : Caractérisation fonctionnelle de variants connus et nouvellement décrits

Farah Diab, Desiree Grandi, Aphrodite Daskalopoulou, Eman Assrawi, Camille Louvrier, Florence Dastot - Le Moal, William Piterboth, Sonia Athina Karabina, Serge Amselem, Irina Giurgea

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Farah Diab, Desiree Grandi, Aphrodite Daskalopoulou, Eman Assrawi, Camille Louvrier, et al.. Maladies auto-inflammatoires liées à NLRC4 : Caractérisation fonctionnelle de variants connus et nouvellement décrits. Assises de génétique humaine et médicae, Jan 2026, Cannes, France. inserm-05492543

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Submitted on 4 Feb 2026

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#49522 – Maladies auto-inflammatoires liées à NLRC4 : Caractérisation fonctionnelle de variants connus et nouvellement décrits

Farah Diab<fnref n="1" />, Desiree Grandi<fnref n="1" />, Aphrodite Daskalopoulou<fnref n="1" />, Eman Assrawi², Camille Louvrier<fnref n="1" />,², Florence Dastot Le Moal², William Piterboth², Sonia A. Karabina<fnref n="1" />, Serge Amselem<fnref n="1" />,², Irina Giurgea<fnref n="1" />,²

## Introduction

L'inflammasome NLRC4 est un complexe multiprotéique de l'immunité innée impliqué dans la détection des signaux de danger et l'initiation de la réponse inflammatoire. NLRC4 (NLR family CARD domain-containing protein 4) appartient à la famille des récepteurs NLR et comporte un domaine CARD, un domaine NACHT nécessaire à l'oligomérisation, ainsi que des motifs LRR responsables d'un état d'autoinhibition. Des variants de NLRC4 ont été associés à un large spectre de maladies auto-inflammatoires (MAIs), pouvant se manifester par une entérocolite néonatale sévère ou un syndrome d'activation macrophagique (MAS).

L'activation de NLRC4 dépend de la reconnaissance de PAMPs par les récepteurs cytosoliques de type NAIP, induisant un changement conformationnel, la levée de l'autoinhibition et l'assemblage de l'inflammasome. Le complexe NLRC4-NAIP nécessite l'adaptateur ASC (apoptotic speck protein containing a CARD) pour le recrutement de la caspase-1, responsable du clivage des pro-interleukines pro-IL-1β et pro-IL-18 en leurs formes actives, IL-1β et IL-18, conduisant à l'activation de la réponse inflammatoire.

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## Objectifs

Cette étude vise à évaluer l'impact fonctionnel de vingt-huit variants NLRC4, dont six nouveaux variants et vingt-deux variants précédemment rapportés chez des patients atteints de MAIs, afin de corréler ces données aux manifestations cliniques observées.

## Matériel et méthode

L'analyse fonctionnelle a été effectuée dans une lignée cellulaire HEK293T stable exprimant de manière constitutive les différents composants de l'inflammasome NLRC4. L'activation de la voie NF-κB a été mesurée par un système de gène rapporteur. Les variants ont été cartographiés sur la structure tridimensionnelle du complexe murin Nlrc4-ADP afin d'établir une corrélation génotype-phénotype.

## Résultats

Sur les vingt-huit variants étudiés, seize ont induit une activation significative de la voie NF-κB, témoignant d'un gain de fonction (GOF). Parmi ceux-ci, quatre variants mosaïques se sont tous révélés activateurs.

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L'analyse structurale a révélé que ces variants GOF se situent soit au voisinage de l'ADP, soit dans le domaine LRR, suggérant une perturbation de l'auto-inhibition.

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Parmi ces variants GOF, huit étaient associés à des manifestations cliniques légères à modérées, et huit à des formes sévères.

À l'inverse, douze variants se sont révélés non fonctionnels, questionnant ainsi leur rôle pathogène chez les patients suspects de MAI liée à NLRC4.

## Conclusion

Cette étude révèle que seulement 16 des 28 variants considérés comme potentiellement pathogènes présentent un gain de fonction in vitro, soulignant l'importance de la validation fonctionnelle des variants NLRC4 identifiés chez les patients suspects de MAI. Ces données démontrent la nécessité d'associer l'analyse moléculaire à la caractérisation fonctionnelle pour confirmer le diagnostic et optimiser la prise en charge thérapeutique.

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<footnote n="1">¹ Sorbonne Université, Inserm, Childhood Genetic Diseases Laboratory, Hôpital Armand-Trousseau, 75012 Paris, France. ² Département de Génétique Médicale, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (APHP), Hôpital Armand-Trousseau, 75012 Paris, France.</footnote>