# Facteurs de risque d'échec thérapeutique après une première ligne d'immunosuppresseur dans les uvéites chroniques non infectieuses

Lynda Zaouzaou

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Lynda Zaouzaou. Facteurs de risque d'échec thérapeutique après une première ligne d'immunosuppresseur dans les uvéites chroniques non infectieuses. Médecine humaine et pathologie. 2025. dumas-05450888

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UNIVERSITE D'AMIENS

FACULTE DE MEDECINE PICARDIE JULES VERNE

Année 2025

THESE POUR LE DIPLOME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN MEDECINE

N° 2025 - 124

# Facteurs de risque d'échec thérapeutique après une première ligne d'immunosuppresseur dans les uvéites chroniques non infectieuses

Présentée et soutenue publiquement le 29 septembre 2025 à 18 h 00 dans la Salle Des Thèses Du Pole Formation

Par Lynda ZAOUZAOU

DES de Médecine interne et immunologie clinique

**Le président du jury :**

Monsieur le Professeur Pierre DUHAUT

**Les juges :**

Monsieur le Professeur Jean SCHMIDT

Madame le Professeur Thi Ha Chau TRAN

Monsieur le Docteur Julien PORET

**Le directeur de thèse :**

Monsieur le Docteur Xavier BOULU
Avertissement

La faculté n'entend donner aucune approbation aux opinions émises dans les thèses : celles-ci
sont propres à leurs auteurs.
# REMERCIEMENTS

À mon Président de jury,

Monsieur le Professeur Pierre DUHAUT

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier

(Médecine Interne, CHU Amiens-Picardie)

Je vous remercie d'avoir accepté de présider mon jury de thèse et de m'avoir soutenu tout au long de mon internat. Vous avez guidé mes premiers pas d'interne lors de mes deux semestres dans votre service, expérience particulièrement riche en enseignements tant médicaux qu'humains. Veuillez trouver dans ce travail l'expression de ma profonde reconnaissance.
À mes jury,

Monsieur le Professeur Jean SCHMIDT

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier

Chef du Service de Médecine Interne et Maladies Systémiques Pôle "Médico-chirurgical,
digestif, rénal, infectieux, médecine interne et endocrinologie" (D.R.I.M.E)
CHU Amiens-Picardie

Je vous remercie d'avoir accepté de faire partie de mon jury de thèse et de m'avoir encadré au sein du service. Je tiens à vous remercier sincèrement pour votre disponibilité, votre soutien et l'intérêt que vous portez à mon travail. Vos vastes connaissances alliées à votre humilité sont une véritable source d'inspiration. Merci pour votre enseignement de grande qualité, toujours dispensé avec bienveillance et bonne humeur. Je vous adresse toute mon admiration et mon respect sincère.
Madame le Professeur Thi Ha Chau TRAN

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier

(Ophtalmologie)

Vous me faites l'honneur de juger ce travail. Veuillez trouver ici l'expression de ma sincère reconnaissance.
Monsieur le Docteur Julien PORET

Chef de Clinique, Ophtalmologie

Je vous remercie vivement d'avoir accepté d'évaluer ce travail. Recevez ici l'expression de ma
gratitude.
À mon directeur de Thèse,

Monsieur le Docteur Xavier BOULU

Praticien Hospitalier, Médecine Interne,

CHU Amiens-Picardie

Merci du fond du cœur d'avoir dirigé ce travail. Ton encadrement précis, enrichissant et toujours bienveillant a été précieux. Merci pour ton humilité, ta disponibilité, et tout le temps que tu m'as consacré. J'ai beaucoup appris à tes côtés, notamment dans le domaine complexe des uvéites inflammatoires.
À ma famille

À mes parents Bouzid et Nouara,

Merci d'exister. Merci pour votre amour inconditionnel, votre présence constante et votre soutien sans faille tout au long de ce parcours.

J'ai été comblé d'amour toute ma vie.

Merci.

À ma sœur Sabrina et la petite famille,

Merci d'être toujours là, merci pour ton soutien indéfectible, et pour avoir cru en moi même dans les moments les plus difficiles. Ton amour et ta présence, me donnent la force d'avancer

Merci à Nassim qui a rejoint notre clan,

Et à mon petit ange Ayden ♡, dont les câlins font fondre les peines. Heureusement que tu es là, mon petit cœur.

À mon frère Yacine,

Tu es l'un des plus grands bonheurs de ma vie, une source inépuisable de joie et de réconfort.

Merci pour ta disponibilité, ton aide précieuse, et pour m'avoir construit un nid si confortable à tes côtés pendant mon inter CHU. Tu as été, tu es, et tu seras toujours un appui précieux.

À mes cousines et cousins,

Vous êtes le ciment de notre famille, présents dans les joies comme dans les peines. Une pensée toute particulière pour toi, Nora, merci pour toute les soirées que tu as organisé.

À mes tantes et en particulier à ma tante Hayette, tu es partie trop tôt mais tu restes toujours dans nos cœur.
Merci à toutes les personnes ayant contribué à ce travail.

Au Docteur Pierre LOISEAU, merci d'avoir accepté de réaliser les analyses statistiques et d'avoir répondu à toutes mes questions avec patience et gentillesse.

Merci à ceux qui m'ont accompagné durant mon parcours hospitalier :

* Au Docteur Amandine DERNONCOURT, pour m'avoir guidée avec attention lors de mes débuts d'internat et pour avoir rendu mes deux semestres si enrichissants. J'admire ta rigueur, ta gentillesse et ton humilité.

* Au Docteur Jean-Denis KARAM, merci pour ta disponibilité et ta bienveillance.

* Au Docteur Valéry SALLE, pour ta gentillesse.

## Service d'Infectiologie

Merci à toute l'équipe pour votre accueil et la qualité de vos enseignements durant mon premier semestre. Vous avez toujours fait preuve d'attention, de patience et de pédagogie à mon égard, ce qui m'a été d'un soutien précieux malgré les difficultés des débuts d'internat

## Service de Néphrologie

Merci pour votre pédagogie et pour m'avoir transmis les bases du raisonnement néphrologique dans un contexte difficile.

## Service de Réanimation - CH de Beauvais

Merci pour votre accueil chaleureux et votre accompagnement, qui m'ont permis de progresser et de surmonter mes appréhensions. J'y ai appris à gérer les urgences et à me dépasser.

Un grand merci à l'équipe paramédicale : vous avez toujours été présents à mes côtés dans les moments difficiles. Ce n'était pas facile, mais vous avez su rendre ces six mois passés avec vous paisibles et joyeux.

## Service de Neurologie

Un grand merci au Dr Inès MESMOUDI pour ta présence et ton soutien, au Dr Mélani BARBY pour le partage de tes connaissances, au Dr Elisa OUIN, et au Dr Audrey ARNAULT pour votre gentillesse.

## Service de Dermatologie

Je tiens à vous remercier chaleureusement pour votre accueil, votre bienveillance, votre sympathie et votre engagement quotidien.
Merci à tous mes co-internes. En particulier :

* À Charlotte, ma fidèle amie d'internat. Partager cette aventure avec toi a été un bonheur. Je te souhaite toute la réussite que tu mérites.

* À Julie, une de mes plus belles rencontres.

* À Bella et Joseph, pour ce semestre combatif mené à trois, et à Floriane, arrivée à temps pour sauver le navire : merci d'être là.

* À Axel, Sofyann, Billel, Dalila, Thanina et Freud merci pour ces moments partagés.

* A Morgane bien que je n'aie pas eu la chance de travailler avec toi, mais j'ai quand même eu la chance de te connaitre même si pour peu de temps, à Thierno, Khadidja, Mathieu, Léna, Juliette, Maude, et tous les autres co-internes.

**Aux co-internes parisiens** : à Nicolas, Lise, Marion, Check, Robin Julien, et Grégoire, merci pour ce semestre au top. A Pierre-Louis, Matthias, Thouraya, Miguel, Raphaël, Jeanne, Nassim, Alexis, Félicien, Julien, Fleur, Zahir... Merci pour votre soutien, vos conseils, votre bonne humeur et vos connaissances partagées.

Merci aussi aux infirmières pour leur accueil et leur gentillesse.

A toutes ces belles personnes que j'ai rencontrées pendant mon internat qui m'ont permis de grandir et de devenir le médecin que je suis devenue aujourd'hui, un grand merci.

Enfin, merci à toutes les équipes paramédicales du CHU, en particulier à celle de médecine interne. Malgré les conditions de travail difficiles, vous continuez avec passion et dévouement. Merci infiniment, et à la dermatologie, merci pour votre présence et merci de m'avoir supporté pendant les consultations pansements.

À tous : merci.

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LES ABREVIATIONS PAR ORDRE ALPHABETIQUE

ACAID: Anterior Chamber Associated Immune Deviation

ADA : Adalimumab

AF : Angiographie en fluorescence

AJI : Arthrite Juvénile Idiopathique

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

AV : Acuité visuelle

BAV : Baisse d'acuité visuelle

CA : Chambre antérieure

CD : Cluster of Differentiation

CMV : Cytomegalovirus

CRP : C-reactive protein

CS : Corticostéroïdes

DMARDs : Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs

DMLA : dégénérescence maculaire liée à l'âge.

HLA : Human Leukocyte Antigen (antigène leucocytaire humain)

HSV : Herpès Simplex Virus

ICP : Inhibiteurs de checkpoints immunitaires

IFN : interféron

IFX : Infliximab

Ig : Immunoglobuline.

IL : Interleukine

IS: Immunosuppresseurs

IUSG: International Uveitis Study Group

LES : Lupus Erythémateux Systémique

MB : Maladie de Behçet

NEI : National Eye Institute

OCT : Tomographie à cohérence optique

OMC : Œdème maculaire cystoïde

OMS : Organisation mondiale de la santé

OP : Œdème papillaire
PTI : Purpura Thrombopénique Idiopathique

SEP : Sclérose en plaque

SPA : Spondylarthrite Ankylosante

SUN : Standardization of Uveitis Nomenclature

TNF : Tumor Necrosis Factor (facteur de nécrose tumorale)

UCNI : Uvéite chronique non infectieuse

VAA : Vascularite associé aux ANCA

VKH : Vogt- Kayangi- Harada

VR : Vascularite rétinienne

VZV : Varicella-Zoster Virus
# SOMMAIRE

<table><tr><td>REMERCIEMENTS</td><td>3</td></tr><tr><td>LES ABREVIATIONS PAR ORDRE ALPHABETIQUE</td><td>11</td></tr><tr><td>SOMMAIRE</td><td>13</td></tr><tr><td>INTRODUCTION SUR LES UVEITES</td><td>15</td></tr><tr><td>- DEFINITION D'UNE UVEITE.</td><td>15</td></tr><tr><td>- ÉPIDEMIOLOGIE DES UVEITES EN FRANCE.</td><td>15</td></tr><tr><td>- PHYSIOPATHOLOGIE:</td><td>16</td></tr><tr><td>Le contexte immunologique particulier de l'œil</td><td>16</td></tr><tr><td>Mécanismes immunopathologiques de l'uvéite</td><td>16</td></tr><tr><td>- CLASSIFICATION DES UVEITES</td><td>17</td></tr><tr><td>- ÉTIOLOGIE</td><td>18</td></tr><tr><td>- COLLABORATION OPHTALMOLOGIE / MEDECINE INTERNE</td><td>20</td></tr><tr><td>DEFINITION DE L'ACTIVITE ET DE L'INACTIVITE</td><td>20</td></tr><tr><td>LES TRAITEMENTS DES UVEITES CHRONIQUES NON INFECTIEUSES</td><td>21</td></tr><tr><td>Pourquoi traiter ?</td><td>21</td></tr><tr><td>La corticothérapie</td><td>22</td></tr><tr><td>Les immunosuppresseurs / immunomodulateurs</td><td>24</td></tr><tr><td>Les biothérapies</td><td>26</td></tr><tr><td>LES COMBINAISONS DE TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEURS</td><td>31</td></tr><tr><td>STRATEGIE THERAPEUTIQUE DES UCNI</td><td>31</td></tr><tr><td>LA DUREE DE TRAITEMENT</td><td>33</td></tr><tr><td>DEVELOPPEMENT DE LA PROBLEMATIQUE: L'ECHEC DE LA 1ERE LIGNE D'IMMUNOSUPPRESSEUR</td><td>33</td></tr><tr><td>But de l'étude:</td><td>35</td></tr><tr><td>MATERIEL ET METHODE</td><td>36</td></tr><tr><td>CONCEPTION DE L'ETUDE:</td><td>36</td></tr><tr><td>CRITERES D'INCLUSION</td><td>36</td></tr><tr><td>CRITERES D'EXCLUSION</td><td>36</td></tr><tr><td>CRITERE DE JUGEMENT PRINCIPAL</td><td>37</td></tr><tr><td>CRITERE DE JUGEMENT SECONDAIRE</td><td>37</td></tr><tr><td>DONNEES RECUEILLIES:</td><td>38</td></tr><tr><td>ANALYSE STATISTIQUE:</td><td>39</td></tr><tr><td>ETHIQUE DE L'ETUDE:</td><td>39</td></tr><tr><td>RESULTATS</td><td>40</td></tr><tr><td>CARACTERISTIQUES GENERALES</td><td>41</td></tr><tr><td>ÉTIOLOGIE ET CARACTERISTIQUES CLINIQUES:</td><td>41</td></tr><tr><td>TRAITEMENT INITIAL DE L'UCNI:</td><td>42</td></tr><tr><td>CRITERE DE JUGEMENT PRINCIPAL LORS DE LA PREMIERE REEVALUATION PROGRAMMEE:</td><td>42</td></tr><tr><td>ANALYSE LORS DE LA DEUXIEME REEVALUATION PROGRAMMEE (ENTRE 6 ET 9 MOIS):</td><td>43</td></tr><tr><td>ANALYSES UNIVARIEES ET MULTIVARIEES DES FACTEURS DE RISQUE D'ECHEC THERAPEUTIQUE.</td><td>44</td></tr><tr><td>ANALYSES DE SURVIE.</td><td>45</td></tr><tr><td>PROPOSITION D'UN SCORE PREDICTIF D'ECHEC THERAPEUTIQUE: LE FAIL SCORE</td><td>47</td></tr><tr><td></td><td>13</td></tr></table>
<table><tr><td>DISCUSSION</td><td>50</td></tr><tr><td>PRINCIPAUX RESULTATS DE L'ETUDE</td><td>50</td></tr><tr><td>MISE EN PERSPECTIVE AVEC LA LITTERATURE</td><td>51</td></tr><tr><td>Taux d'échec des immunosuppresseurs classiques</td><td>51</td></tr><tr><td>Facteurs de risque identifiés</td><td>51</td></tr><tr><td>FORCE ET LIMITES DE L'ETUDE</td><td>52</td></tr><tr><td>PERSPECTIVES</td><td>54</td></tr><tr><td>Conclusion</td><td>56</td></tr><tr><td>BIBLIOGRAPHIE</td><td>57</td></tr><tr><td>LISTE DES TABLEAUX</td><td>65</td></tr><tr><td>LISTE DES FIGURES</td><td>66</td></tr><tr><td>Résumé</td><td>67</td></tr></table>
# INTRODUCTION SUR LES UVEITES

## - Définition d'une uvéite.

L'uvéite est une inflammation de l'uvée, qui est la couche intermédiaire de l'œil comprenant l'iris, le corps ciliaire et la choroïde. De façon consensuelle, les inflammations de la rétine, des vaisseaux rétiniens, du corps vitré et de la tête du nerf optique sont également intégrées au groupe des uvéites (1).

Leur prise en charge repose sur une compréhension approfondie de leur physiopathologie, une description sémiologique précise et une stratégie thérapeutique adaptée, impliquant une collaboration étroite entre l'ophtalmologiste et le médecin interniste.

## - Épidémiologie des uvéites en France.

L'épidémiologie des uvéites est difficile à appréhender, puisqu'elle rassemble une quarantaine de maladies d'origine diverses (maladies infectieuses, maladies inflammatoires, entités ophtalmologiques, iatrogéniques) et dont l'épidémiologie diffère selon les pays (comme l'uvéite tuberculeuse ou l'uvéite associée à HTLV-1 responsables de la plupart des uvéites infectieuses en Asie mais pas en Europe (2)).

En France, l'incidence annuelle est estimée à 19,6 pour 100 000 habitants et la prévalence à 38 pour 100 000 habitants (3), la classant donc comme une problématique non rare. Elle touche préférentiellement les femmes avec un sex-ratio de 0,68, âgées entre 31 et 67 ans (4).

Dans les centres tertiaires, les UCNI représentent 68,4% des uvéites (5), allant jusqu'à 87 %, dont plus de la moitié sont d'origine idiopathique (4).

De façon générale, les UCNI restent des pathologies cécitantes (5 % des cécités légales)(6,7) ou laissant des séquelles visuelles dans un nombre non négligeable de cas. L'expérience française rapporte une acuité visuelle inférieure à 1/10 après rémission dans 9,7 % des cas de façon unilatérale et 3,1 % des cas de façon bilatérale (5). Les âges extrêmes, une inflammation postérieure (ou de toutes les chambres de l'œil), une atteinte bilatérale, une longue activité avant traitement et certaines pathologies (AJI, Behçet) ont été rapportés comme des facteurs de risque de séquelles visuelles après rémission (8).
# - Physiopathologie :

La physiopathologie des uvéites est complexe et encore mal comprise. L'hypothèse d'une origine auto-immune est souvent évoquée, surtout lorsque l'origine infectieuse ne peut être démontrée.

## Le contexte immunologique particulier de l'œil

L'œil est un organe à privilège immunitaire, à la fois pour protéger ses structures optiques des effets délétères de l'inflammation et pour maintenir la transparence et la fonction visuelle. Ce privilège est assuré par :

- Les barrières hémato-oculaires (barrière hémato-rétinienne, barrière hémato-aqueuse) qui limitent l'accès des cellules immunitaires (9).

- Un microenvironnement immunosuppresseur riche en cytokines inhibitrices et en facteurs pro-apoptotiques (TGF-β, FasL et PD-L1) (10).

- Des mécanismes tels que la déviation immunitaire associée à la chambre antérieure (ACAID) qui favorisent la tolérance périphérique (T régulatrices, inhibition de l'hypersensibilité retardée, production d'Ig non fixatrices du complément) (11).

Les cellules dendritiques de la cornée ou de l'uvée sont immatures, ce qui signifie qu'elles expriment faiblement les molécules HLA de classe II, CD80/CD86 ; ne migrent pas spontanément vers les ganglions lymphatiques ; sont donc tolérogènes ou non immunogènes ; favorisent l'immunité régulatrice plutôt que l'activation des lymphocytes T.

## Mécanismes immunopathologiques de l'uvéite

Les **anomalies HLA** (HLA B27, B51, A29, DRB) jouent un rôle central dans la physiopathologie de nombreuses uvéites chroniques. Elles modifient profondément la présentation antigénique, la tolérance immunitaire, et la nature des réponses auto-immunes dans l'œil. Elles sont donc intimement liées à la physiopathologie des uvéites (Tableau 1).
<table><caption>**Tableau 1 : Association des principaux antigènes HLA avec certaines uvéites et leurs mécanismes immunopathogéniques.**</caption><thead><tr><td>HLA</td><td>Type d'uvéite</td><td>Rôle suspecté</td></tr></thead><tbody><tr><td>HLA-B27</td><td>Uvéite antérieure aiguë récidivante</td><td>Mimétisme antigénique / activation T CD8+</td></tr><tr><td>HLA-B51</td><td>Behçet</td><td>Prédisposition à hyperactivation des T et neutrophiles</td></tr><tr><td>HLA-A29</td><td>Birdshot chorioretinopathy</td><td>Présentation anormale d'auto-antigènes rétiniens</td></tr><tr><td>HLA-DRB1</td><td>Sarcoïdose, VKH</td><td>Présentation aux lymphocytes T CD4+ (classe II)</td></tr></tbody></table>

Le caractère « immuno-privilégié » de l'œil empêche une surveillance immunitaire efficace dans des conditions normales, ce qui peut paradoxalement favoriser le déclenchement de réactions auto-immunes en cas de brèche de barrière ou d'inflammation initiale (infection, traumatisme). L'inaccessibilité relative de l'œil rend aussi la tolérance périphérique moins robuste.

L'uvéite résulte donc d'une rupture de l'équilibre immunologique tolérogène de l'œil, via :

- Une activation auto-immune ou auto-inflammatoire, avec prédominance des réponses T CD4+ (Th1 et Th17), produisant l'IFN-γ, IL-17 et IL-22, responsable d'une activation macrophagique, de l'infiltration neutrophilique et des lésions cytotoxiques (11,12).

- Une perte de la tolérance à des antigènes rétiniens séquestrés (tels que l'IRBP, S-antigène, etc.), comme démontré dans les modèles animaux (EAU) (13).

- Un possible mimétisme antigénique avec des pathogènes environnementaux activant des lymphocytes T réactifs croisés.

- Les T régulatrices sont déficientes ou inefficaces dans les formes actives.

Les cytokines clés impliquées sont le TNF-α (centrale dans l'activation de l'endothélium vasculaire, le recrutement leucocytaire, et les lésions tissulaires), cible privilégiée des thérapies biologiques (infliximab, adalimumab), IL-6 (favorise la perméabilité vasculaire, l'angiogenèse et la différenciation des Th17 ; elle est augmentée dans les liquides intraoculaires en phase active) et IL-17 (pro-inflammatoire, induit chimiokines, cytokines, métalloprotéases).

## Classification des uvéites

Il existe plusieurs façons de classer les uvéites qui ne sont pas mutuellement exclusives.
Une classification reposant sur la localisation anatomique de l'inflammation a été définie par l'International Uveitis Study Group (IUSG) (14,15) et standardisée par le Standardization of Uveitis Nomenclature (SUN) en 2005 (16). Elle discerne :

- Les uvéites antérieures (situées en avant du cristallin) : les iritis ou les irido-cyclites.

- Les uvéites intermédiaires (situées entre l'arrière du cristallin et la rétine, essentiellement dans le vitré. La présence d'engainement vasculaire périphérique ou d'œdème maculaire ne modifie pas la classification) : hyalite, pars planite, cyclite postérieure.

- Les uvéites postérieures (situées dans rétine et/ou dans la choroïde) : choroïdite multifocale, focale, diffuse, rétinite, rétinochoroidite, neurorétinite.

- Les panuvéites (situées dans les trois compartiments sans prédominance).

**La classification selon le mode évolutif (PNDS, 2020) (1) permet de discerner :**

o L'uvéite aiguë : de survenue brutale et de durée courte (moins de 3 mois).

o L'uvéite récurrente / récidivante : terme utilisé pour décrire des poussées séparées de périodes d'accalmie ou d'inactivité de l'inflammation intraoculaire qui durent plus de 3 mois.

o L'uvéite chronique : inflammation oculaire prolongée où les récidives surviennent dans un délai inférieur à 3 mois après arrêt du traitement.

Dans le cadre de ce travail, l'uvéite chronique non infectieuse (UCNI) aura la même définition que l'uvéite chronique mais excluant les infections et les pseudo-uvéites.

**La classification sémiologique** garde une place important dans le raisonnement de la démarche diagnostique, certains signes restant préférentiellement associés à certaines pathologies spécifiques.

## - Étiologie

Plus d'une cinquantaine de causes, à l'épidémiologie très inégale, sont associées au supergroupe des uvéites. Elles sont traditionnellement classées en 5 groupes qui sont synthétisé dans le tableau 2 :

**Les uvéites associées aux infections** peuvent être d'origines virale (HSV, CMV), bactérienne (tuberculose, spirochètes), parasitaire (toxoplasmose) ou mycotique (histoplasmose). Elles ne
seront pas détaillées dans le manuscrit. Les lésions peuvent être directement liées au pathogène ou para-infectieuse.

**Les uvéites associées aux maladies systémiques inflammatoires :** qui sont donc les manifestations ophtalmologiques des grandes maladies systémique (sarcoïdose, maladie de Behçet, Spondylarthrite ankylosante, sclérose en plaque, etc.). Elles peuvent volontiers se restreindre à l'atteinte ophtalmologique de façon inaugurale.

**Les uvéites inflammatoires comme entités ophtalmologiques isolées :** Comme l'ophtalmie sympathique, définie comme une panuvéite granulomateuse bilatérale qui survient après un délai variable à la suite d'une plaie transfixiante. La **choriorétinopathie de Birdshot**, souvent associée au phénotype HLA A29, est une cause rare d'uvéite postérieure, caractérisée par des lésions choriorétiniennes d'aspect crémeux ou hypopigmenté.

**Les uvéites médicamenteuses et les pseudo-uvéites (qui témoignent de diverses situations cliniques mimant une uvéite inflammatoire).**

Dans 45% des cas en centre tertiaire, elles restent d'origine indéterminée et considérées comme des maladies auto-inflammatoires ou auto-immunes de l'œil (uvéite inflammatoire idiopathique).

<table><caption>**Tableau 2. Spectre étiologique des uvéites (liste non exhaustive).**</caption><tr><td>Maladies infectieuses</td><td><ul><li>Bactérienne : tuberculose, syphilis, Maladie de Lyme, maladie des griffes du chat, rickettsioses, leptospirose, maladie de whipple</li><li>Virales : HSV, VZV, CMV, HTLV1</li><li>Parasitaire : toxoplasmose, toxocarose, oncocercose</li><li>Mycotiques : candidose, histoplasmose.</li></ul></td></tr><tr><td>Maladies inflammatoires</td><td><ul><li>Uvéites associées à l'HLA B27</li><li>Entéropathies inflammatoires chroniques</li><li>Sarcoïdose</li><li>Maladie de Behçet</li><li>Maladie de Vogt-koyanagi-harada</li><li>Sclérose en plaque</li><li>Arthrite chronique juvénile</li><li>TINU Syndrome</li></ul></td></tr><tr><td>Entités ophtalmologiques</td><td><ul><li>Choriorétinopathie de Birdshot</li><li>Uvéite phacoantigénique</li><li>Syndrome de Possner-Schlossman</li><li>Epitheliopathie en plaque</li></ul></td></tr></table>
<table><tr><td></td><td><ul><li>Choroïdite serpgineuse</li><li>Ophtalmie sympathique</li><li>Choroïdite multifocale</li><li>Parsplanite</li><li>Cyclite hétérochromique de Fuchs</li></ul></td></tr><tr><td>Pseudo-uvéite</td><td><ul><li>Traumatisme, corps étranger intraoculaire</li><li>Pathologie tumorale (lymphome, mélanome, rétinoblastome, métastase)</li></ul></td></tr><tr><td>Uvéites médicamenteuses</td><td><ul><li>Rifabutine, biphosphonate, fluoroquinolone, etanercept, thérapie ciblée, traitement hormonal substitutif, inhibiteurs de checkpoint (ICP).</li></ul></td></tr></table>

## - Collaboration ophtalmologie / médecine interne

La prise en charge des uvéites repose sur une collaboration étroite entre l'ophtalmologiste et le médecin interniste, constituant un élément clé pour optimiser le diagnostic et le traitement de ces pathologies complexes. L'ophtalmologiste joue un rôle central dans la description sémiologique précise des manifestations oculaires, ce qui permet au médecin interniste de mieux appréhender les potentielles causes sous-jacentes, souvent systémiques. De plus, l'ophtalmologiste évalue régulièrement l'activité ou l'inactivité de la maladie, fournissant des données essentielles pour ajuster les stratégies thérapeutiques. En parallèle, le médecin interniste assure un bilan diagnostique approfondi et supervise les traitements systémiques, notamment l'utilisation d'immunosuppresseurs. Cette synergie interdisciplinaire est indispensable pour garantir une prise en charge globale et efficace.

## Définition de l'activité et de l'inactivité

Une compréhension claire de l'activité et de l'inactivité des UCNI est cruciale pour évaluer l'évolution de la maladie et adapter les traitements.

### L'uvéite active est définie par (16) :

- Un Tyndall cellulaire en chambre antérieure de grade ≥ 0,5+ (correspondant à ≥1-5 cellules/champs de 1x1 mm de faisceau lumineux à la lampe à fente), ou le Tyndall protéique (flare) en chambre antérieure de grade ≥ 1+ (à la Tyndallométrie automatisée).

- Un flou vitréen de grade ≥ 1 (classification de Nussenblatt) ou un Tyndall cellulaire du vitré de grade >1+ (correspondant à ≥ 21-50 cellules vues en rétro-illumination au verre de Hruby).

- ≥ 1 lésion jugée active choriorétinienne ou rétinienne ou choroïdienne inflammatoire.
- Une diffusion vasculaire jugée pathologique à l'angiographie à la fluorescéine.

- Un œdème maculaire de mécanisme inflammatoire évolutif.

- Avec définition de l'aggravation (SUN, 2005) : augmentation de 2 niveaux de grade d'inflammation, soit pour les cellules en chambre antérieure, soit pour le Tyndall du vitré, ou augmentation au grade maximal de 4+.

- Avec définition de l'amélioration (SUN, 2005) : diminution de 2 niveaux de grade d'inflammation soit pour les cellules en chambre antérieure, soit pour le Tyndall du vitré, ou diminution jusqu'au stade d'inactivité.

NB : dans le cadre de ce travail, c'est l'ophtalmologiste qui conclut à l'issue de la consultation si l'uvéite est active ou non grâce à l'imagerie multimodale.

### L'uvéite non active est définie par (16) :

- Le Tyndall cellulaire en chambre antérieure de grade 0.

- Un flou vitréen de grade $\leq 0,5+$ (classification de Nussenblatt) ou un Tyndall cellulaire du vitré de grade 0.

- Absence de lésion jugée active choriorétinienne ou rétinienne ou choroïdienne inflammatoire.

- Absence de diffusion vasculaire jugée pathologique à l'angiographie à la fluorescéine.

## Les traitements des uvéites chroniques non infectieuses

### Pourquoi traiter ?

L'inflammation intraoculaire est responsable de divers dommages structuraux qui s'accumulent au fil des poussées. Les dommages peuvent éventuellement être irréversibles, et leur accumulation est responsable de la diminution de la fonction visuelle ou de handicap visuel.

Ces dommages oculaires sont l'œdème maculaire, la cataracte secondaire, l'hypertonie oculaire secondaire, les corps flottants, la fibrose maculaire, les synéchies irido-cristalliniennes, les déficits campimétriques et la néovascularisation choroïdienne.

L'activité de l'uvéite peut également être le reflet d'une activité inflammatoire systémique lorsque celle-ci s'intègre à une maladie systémique.

Le contrôle rapide de l'inflammation oculaire permet ainsi de limiter les dommages structuraux irréversibles et de préserver la fonction visuelle. C'est l'induction de rémission. Les traitements de fond permettent de prévenir les récidives et l'évolution vers le handicap visuel. C'est la phase
d'entretien de la rémission. Quand la situation est possible, le traitement de fond assure également une rémission de l'atteinte systémique.

De nombreuses molécules et galéniques sont étudiées et utilisées dans les uvéites. Seule la ciclosporine et l'adalimumab ont l'autorisation de mise sur le marché (AMM) dans l'uvéite chronique inflammatoire.

## La corticothérapie.

Les corticoïdes représentent la première ligne thérapeutique pour contrôler rapidement l'inflammation. Ils peuvent être administrés localement (collyres, injections) ou par voie générale. Leur toxicité limite leur utilisation de façon prolongée.

**Les corticoïdes en collyre** sont toujours utilisés pour contrôler l'inflammation antérieure. La dexaméthasone est à privilégier car elle possède la propriété de diffuser à travers la cornée jusqu'au cristallin (contrairement aux corticoïdes fluorés qui ne traversent pas la cornée), et elle possède un meilleur temps de présence au niveau de l'humeur aqueuse, mais elle ne diffuse pas au-delà du cristallin (17).

**Les injections sous conjonctivales** sont régulièrement utilisées en combinaison avec les collyres pour mettre en rémission plus rapidement une uvéite très inflammatoire dans les situations où la voie systémique n'est pas encore indiquée ou contre-indiquée. Les avantages de cette voie d'administration sont d'obtenir une concentration intraoculaire en corticoïdes élevée, d'avoir une action anti-œdémateuse rapide et de s'affranchir de l'observance du patient.

**La voie sous-ténonienne** semble n'être que rarement utilisée. **Les injections intravitréennes** de corticoïdes, bien que plus invasives, ont l'avantage d'obtenir une concentration intraoculaire en corticoïdes inégalée (5 fois plus qu'en injection sous conjonctivale) et d'être efficaces sur les œdèmes maculaires (18). La tolérance oculaire d'une telle concentration de corticoïdes reste mauvaise, avec 30 % de cataracte secondaire et 50 % d'hypertonie secondaire (19).

**Les implants intravitréens de corticoïdes** étaient initialement développés pour contrôler l'œdème maculaire diabétique. L'implant de 700 µg de Dexaméthasone (Ozurdex®) possède l'autorisation de mise sur le marché depuis 2012 pour l'uvéite intermédiaire et postérieure. Il permet une diffusion intraoculaire pendant 4 à 6 mois. L'étude MUST avait démontré l'absence de différence sur le pronostic visuel à 2 ans par rapport à la corticothérapie systémique (20). Ses indications privilégiées restent l'œdème maculaire post-uvéitique réfractaire cortico-sensible, l'uvéite cortico-sensible unilatérale récidivante sans possibilité d'utiliser un traitement systémique ou l'encadrement opératoire d'un œil uvéitique. La pose d'un tel implant possède
la même iatrogénicité que les injections intravitréennes. L'implant de 190 µg d'acétate de fluocinolone (Iluvien®) possède également l'AMM depuis 2021 dans la prévention des rechutes et propose une diffusion intraoculaire pendant 2 à 3 ans (au prix de 100 % de cataracte iatrogène et de 5 % de chirurgie filtrante).

Le tableau 3 synthétise la pharmacocinétique oculaire des corticoïdes.

<table><caption>**Tableau 3. Pharmacocinétique oculaire des corticoïdes. (11)**</caption><thead><tr><th>Galénique</th><th>Concentration intravitréenne en corticoïde par rapport à la forme orale</th><th>Taux de passage systémique</th><th>Taux d'hypertension oculaire</th><th>Taux de cataracte iatrogène</th></tr></thead><tbody><tr><td>Référence : corticoïdes oraux</td><td>X1</td><td>100%</td><td>12%</td><td>10%</td></tr><tr><td>Collyre</td><td>X0.2</td><td>60%</td><td>30%</td><td></td></tr><tr><td>Sous conjonctival</td><td>X15</td><td>65%</td><td>30%</td><td></td></tr><tr><td>Intra vitréen</td><td>X70</td><td>0%</td><td>30-60%</td><td>30-100%</td></tr></tbody></table>

Les collyres mydriatiques ou cycloplégiants (tropicamides, néosynéphrine, atropine) peuvent être utilisés en association avec les corticoïdes pour faire céder les synéchies ou prévenir leurs formations

## La corticothérapie systémique :

La corticothérapie orale (préférentiellement la prednisone) est utilisée depuis plus de 50 ans comme anti-inflammatoire et immunosuppresseur d'action rapide. La dose et la durée de traitement dépendent de l'étiologie et de la présentation clinique. Certaines uvéites jugées graves sont néoadjuvées par des bolis parentéraux à forte dose (7,5-15 mg/kg) pour profiter de leur effet non génomique sur le contrôle rapide de l'inflammation (18,21). Le bénéfice réel de ces bolis reste à prouver. Une longue corticothérapie expose le malade à tout aspect de toxicité qu'il semble préférable d'épargner avec un immunosuppresseur.

L'absence de réponse clinique à la corticothérapie est appelée « cortico-résistance » et doit faire reconsidérer le diagnostic. La corticodépendance à des doses significatives doit également faire réviser la stratégie thérapeutique.
Les immunosuppresseurs / immunomodulateurs.

En cas de corticodépendance, les immunosuppresseurs sont utilisés à visée d'épargne pour
réduire la dose cumulée de corticoïdes et permettre de diminuer la dose quotidienne à un seuil
moins toxique. Ils permettent également d'éviter les rechutes. Leur manipulation est
généralement l'adage des médecins spécialistes du système immunitaire. Ils doivent même être
instaurés dès le premier épisode dans certaines situations (maladie de Birdshot évolutive,
choroïdite serpigineuse ou multifocale, ophtalmie sympathique, maladie de Behçet avec uvéite
postérieure). Les immunosuppresseurs de la famille des antimétabolites sont les plus utilisés.
Lorsqu'ils permettent d'obtenir la rémission clinique et le sevrage des corticoïdes, ils sont
gardés de façon prolongée (au minimum 12-24 mois) (1).

Le **méthotrexate** : c'est un antimétabolite analogue de l'acide folique (inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase, et inhibe donc la synthèse de l'ADN). Son efficacité dans les uvéites chroniques semble se rapprocher de 76 % des cas (22), avec un effet d'épargne cortisonique observé dans 64 % et un temps d'épargne de 6,5 mois (23). Il semble particulièrement intéressant dans certaines indications, comme l'uvéite granulomateuse, l'uvéite liée à HLA B27, l'uvéite antérieure associée à l'AJI ou lorsqu'il n'est pas nécessaire d'infliger une immunosuppression plus profonde. Il est prescrit par voie orale ou sous cutanée (meilleur biodisponibilité) entre 0,2 et 0,3 mg/kg/semaine, toujours associé à son antidote (vitamine B9). Sa toxicité est essentiellement hématologique et hépatologique (22).

Le **mycophénolate mofétil** : c'est un immunosuppresseur antimétabolite qui inhibe l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) et donc la prolifération lymphocytaire T. Son efficacité globale semble être de 70 %, avec un temps d'épargne de 4 mois (24). D'après les données de l'essai de Rathinam et al., il paraît non inférieur au méthotrexate (25). D'autres résultats suggèrent un temps d'épargne plus court (26) mais une moins bonne tolérance. Il possède des indications privilégiées dans la maladie de Birdshot, ou le syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada. Il est prescrit par voie orale à la dose de 2 à 3 g/j.

L'azathioprine : c'est un précurseur de la 6-mercaptopurine (6-MP), il appartient à la classe des antimétabolites et il intervient au niveau enzymatique du métabolisme des purines en inhibant leur biosynthèse, empêchant ainsi la prolifération lymphocytaire. Son efficacité semble être de 62%, avec une épargne cortisonique de 47 % et un temps d'épargne de 4,8mois (24). Les données de la cohorte SITE suggèrent une efficacité préférentielle pour les uvéites intermédiaires (27). Il est utilisé à la dose de 1 à 3 mg/kg/j par voie orale (selon le profil de son catabolisme enzymatique). Sa toxicité est essentiellement hématologique et hépatologique.
**Les inhibiteurs de calcineurine** : sont une classe d'immunosuppresseurs qui bloquent l'activité de la calcineurine, ce qui entraîne l'inhibition de la translocation nucléaire du facteur de transcription (NFAT) du gène de l'Interleukine-2 et donc l'inhibition de la transcription de l'IL-2, une cytokine nécessaire à la prolifération et à l'activation des lymphocytes T. Les principaux inhibiteurs de la calcineurine sont représentés par la Ciclosporine et le Tacrolimus.
Leur efficacité dans les uvéites chroniques non infectieuses semble comparable et proche de 67% (28), mais le tacrolimus est rapporté comme mieux toléré. L'effet d'épargne cortisonique a été observé chez 37 % des patients traités par ciclosporine et chez 85 % de ceux recevant du tacrolimus (29,30). D'après Sloper et al., le tacrolimus a prouvé son efficacité dans une étude clinique portant sur 6 patients atteints d'uvéite réfractaire à la ciclosporine (31).

Le tacrolimus peut être administré par voie intraveineuse ou orale. La dose recommandée est de 2 à 3 mg deux fois par jour, avec une cible de concentration plasmatique entre 5 et 10 ng/mL.

La ciclosporine est le seul immunosuppresseur ayant l'AMM, elle est donnée par voie orale et la posologie recommandée est de 2,5 à 5 mg /kg /j.

La toxicité des anticalcineurines limite leur utilisation (néphrotoxicité, HTA, diabétogène, neurotoxicité, hypertrichose, infections opportunistes, cancers cutanés).

## L'interféron :

L'interféron alfa-2a est une cytokine impliquée dans la modulation de la réponse immunitaire et semble favoriser l'expansion des lymphocytes T régulateurs (Tregs), jouant ainsi un rôle clé dans la régulation de l'inflammation.

Son efficacité a été démontrée dans plusieurs pathologies inflammatoires, notamment dans la maladie de Behçet (MB) ainsi que dans l'œdème maculaire uvéitique chronique (32). Des études cliniques ont mis en évidence la supériorité de l'interféron (IFN) par rapport aux immunosuppresseurs conventionnels dans la prise en charge de l'œdème maculaire uvéitique (33).

Dans le cadre de l'uvéite associée à la MB, un taux de rémission complète ou partielle est observé chez environ 86% à 94 % des patients après 2 à 4 semaines de traitement (34,35).

L'introduction de l'INF pour traiter une uvéite doit toujours être bien mesurée, elle peut par exemple aggraver une sarcoïdose. Sa toxicité est essentiellement systémique (syndrome pseudo-grippal à l'injection), endocrinienne (dysthyroïdie) et psychiatrique (dépression).
Actuellement, l'INF n'est plus utilisé dans la prise en charge des uvéites, car les molécules testées et dont l'efficacité a été approuvée dans les UCNI ne sont plus disponibles sur le marché, leur autorisation étant désormais limitée aux pathologies hématologiques.

**Le plaquenil** : est un antipaludéen de synthèse, il diminue la présentation antigénique via la modification du pH intra-lysosomal. Il est utilisé à dose de 6,5 mg/kg de poids idéal avec une surveillance ophtalmologique. L'hydroxychloroquine a surtout prouvé son efficacité dans les cas d'uvéite peu grave associée à la sarcoïdose (36). Sa toxicité rétinienne au long cours freine son utilisation dans les uvéites chroniques postérieures.

**Le cyclophosphamide** : est un agent alkylant utilisé comme immunosuppresseur dans les formes sévères de maladies inflammatoires. Son administration se fait préférentiellement par voie intraveineuse. Cette indication est étayée par plusieurs études observationnelles (37–39). Son efficacité globale est estimée à plus de 80 % des cas dans les uvéites graves ou résistantes aux traitements classiques. À 6 mois, le taux d'efficacité est d'environ 86,6 %, consolidé à 91,7 % à 9 mois (37).

Cet IS reste d'utilisation rare dans la stratégie thérapeutique des UCNI à cause de son importante toxicité (hématologique, fertilité, urotoxique et protumorale) ; préférentiellement dans les situations de sauvetage clinique ou chez les multi-réfractaires.

## Les biothérapies

Les biothérapies sont une avancée majeure dans la prise en charge des UCNI, particulièrement en cas de résistance ou d'intolérance aux immunosuppresseurs conventionnels. Ces traitements ciblent spécifiquement des molécules clés de l'inflammation. Ils offrent une efficacité incomparable tout en présentant un profil de tolérance intéressant. Hormis quelques situations particulières, ils ne sont autorisés qu'en deuxième ligne (40).

**Les anti-TNFα** : ce sont des anticorps monoclonaux ciblant spécifiquement le TNFα, une cytokine clé dans la physiopathologie des uvéites dont les récepteurs sont exprimés par l'uvée. Des taux élevés de TNFα sont retrouvés dans l'humeur aqueuse et sont responsables de la perte de la perméabilité de la barrière hémato-rétinienne. Seul l'adalimumab a l'AMM pour l'uvéite inflammatoire (2017) après échec d'un immunosuppresseur classique, les autres sont donc utilisés hors AMM (infliximab, golimumab, certolizumab). Ce sont tous des traitements injectables (sous-cutanés ou intraveineux) dont la rapidité d'action reste supérieure aux immunosuppresseurs classiques (41). L'excellente réponse aux anti-TNFα diminue néanmoins
avec les années à cause du développement d'auto-anticorps contre le médicament, et peut
également induire des maladies auto-immunes (à titre d'exemple le lupus induit et psoriasis
induit) (42,43). L'ajout du méthotrexate (MTX) à petite dose semblerait limiter
l'immunogénicité (44).

L'adalimumab (anticorps monoclonal humanisé) a prouvé son efficacité dans la vitesse de rémission, le contrôle de l'inflammation, la prévention des rechutes et son effet d'épargne cortisonique. C'est la biothérapie qui a été la plus étudiée dans les uvéites avec l'infliximab. Dans l'essai clinique qui lui a valu son AMM (VISUAL I) (45), l'adalimumab (ADA) diminuait de moitié le risque d'échec thérapeutique (HR 0,5 ; IC 95% 0,35-70 ; p<0,001). Dans la suite de l'essai (VISUAL II) (46), le délai avant rechute était doublé par rapport au placebo, et à 3 ans, 85 % étaient toujours en rémission (dont 89 % sans corticoïdes, VISUAL III) (47). Depuis 2017, l'indication de l'AMM porte sur les UCNI intermédiaires, postérieures ou les panuvéites ayant une réponse insuffisante à la corticothérapie seule ou nécessitant une épargne cortisonique. Elle ne reste pas indiquée en toute première ligne avant les immunosuppresseurs classiques, devant l'absence de comparaison dans les études et de son coût important. Elle est prescrite par voie sous-cutanée, et régulièrement en association avec le MTX en prévention de l'apparition d'anticorps anti-adalimumab.

L'infliximab (anticorps monoclonal chimérique) est considéré équivalent à l'ADA (48,49). Il a également montré son efficacité dans la prise en charge des UCNI, notamment au cours de la maladie de Behçet, avec une efficacité précoce (50) et une rémission persistante à un an de traitement (51). Comme l'ADA, une association avec le MTX est préconisée pour éviter l'immunisation. Son efficacité est comparable à celle de l'ADA, avec un délai de réponse complète médiane de 2 mois et un contrôle de l'inflammation dans 90 % à 1 an et 50 % à 10 ans.

Concernant les autres anti-TNFα (anti-TNFα de « rattrapage ») :

L'étanercept est une molécule de fusion entre un fragment Fc d'une immunoglobuline et un récepteur soluble du TNFα. Plusieurs études comparatives indiquent que l'étanercept présente une efficacité moindre que les anti-TNF monoclonaux, tels que l'infliximab et l'adalimumab, dans le contrôle des pathologies inflammatoires oculaires. De plus, son utilisation a été associée à l'apparition d'uvéites paradoxales. Par exemple, Lim et al. (2007) ont rapporté que, sur 59 cas d'uvéites, 43 étaient attribuables à l'administration d'étanercept (52).

Golimumab, certolizumab :
Le golimumab est un anticorps monoclonal entièrement humanisé, administré par voie sous-cutanée. Le certolizumab, quant à lui, est un anticorps monoclonal humanisé recombinant, également administré par voie sous-cutanée.

Bien que les données restent limitées, l'efficacité du golimumab a été rapportée chez certains patients réfractaires à l'adalimumab ou à l'infliximab. Concernant le certolizumab, son utilisation a été essentiellement évaluée dans de petites séries de cas, avec des résultats globalement positifs. Par ailleurs, sa pharmacocinétique suggère une meilleure distribution tissulaire dans les zones inflammatoires comparée à celle de l'adalimumab et de l'infliximab (53,54).

## Les anti-IL6 :

Le tocilizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de type IgG1 dirigé contre les récepteurs de l'IL-6. Il entre en compétition avec les formes membranaire et soluble du récepteur de l'IL-6, empêchant ainsi la liaison de la cytokine naturelle à son récepteur et interférant avec ses effets biologiques. Il occupe une place importante dans la prise en charge des UCNI et/ou de l'œdème maculaire inflammatoire.

Concernant son efficacité, l'étude STOP-Uvéitis a démontré que l'administration intraveineuse de tocilizumab permet d'améliorer les paramètres cliniques de l'inflammation intraoculaire et la fonction visuelle, notamment grâce à une diminution de l'OMC, tout en présentant un profil de sécurité acceptable (55).

Par ailleurs, dans l'étude RUBI, bien que les résultats complets n'aient pas encore été publiés, aucune différence significative n'a été observée entre le groupe traité par tocilizumab (TOCI) et celui traité par ADA en termes de réponse inflammatoire. De même, l'amélioration de l'acuité visuelle, la réduction de la vascularite rétinienne ainsi que la dose cumulée de corticoïdes à la semaine 16 étaient comparables entre les deux bras lors des différentes évaluations. Toutefois, une réduction statistiquement significative de l'OMC a été rapportée à la semaine 16, avec une réduction chez 79 % des patients du groupe TOCI contre 56 % dans le groupe ADA (56).

Le tocilizumab est administré par voie sous-cutanée ou intraveineuse, avec une tolérance comparable ; néanmoins, la voie intraveineuse induirait une rémission plus rapide. Il reste l'option de choix quand l'OM est réfractaire et après échec des anti-TNF.

Le sarilumab, un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l'interleukine-6, a également montré sa supériorité par rapport au placebo dans les uvéites non infectieuses du
segment postérieur, en particulier chez les patients présentant un œdème maculaire cystoïde (57).

**Les anti IL1** sont des antagonistes du récepteur de l'interleukine-1 (IL-1Ra), agissant en bloquant l'effet de l'IL-1, une cytokine pro-inflammatoire majeure impliquée dans de nombreuses maladies inflammatoires et auto-inflammatoires.

Leur efficacité dans le traitement des UCNI semble limitée. Dans l'étude RUBI, le bras anakinra a été interrompu précocement après une analyse intermédiaire montrant une absence de réponse clinique satisfaisante et la survenue d'effets indésirables importants chez les patients traités (56). Cependant, il semble potentiellement intéressant dans la maladie de Behçet réfractaire (58).

**Les anti-CD 20** : le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique dirigé contre l'antigène CD20 de la surface des lymphocytes B. Les données de son utilisation dans l'UCNI sont maigres et portent sur des cohortes de petits effectifs. Il est occasionnellement utilisé en cas d'impasse thérapeutique.

**Les anti-JAK** : les inhibiteurs de JAK sont des médicaments immunomodulateurs qui agissent en bloquant l'activité des kinases Janus, des enzymes intracellulaires clés dans la voie de signalisation JAK-STAT. Cette voie joue un rôle central dans l'activation des cellules immunitaires et les processus inflammatoires.

Les inhibiteurs de JAK n'ont pour le moment pas démontré d'efficacité significative à ce jour dans les UCNI. L'essai multicentrique HUMBOLDT, qui comparait le filgotinib au placebo chez 74 patients atteints d'uvéite active non infectieuse, a été interrompu prématurément. Bien qu'il ait suggéré une certaine efficacité du filgotinib, avec notamment moins de rechutes par rapport au placebo, les résultats ont été jugés insuffisants pour valider son utilisation dans cette indication. De plus, une aggravation des œdèmes maculaires a été observée (59).

Des données supplémentaires sont nécessaires pour justifier leur utilisation dans ce cadre.

**Les anti CTLA4** :

**L'abatacept** est une protéine de fusion composée du domaine extracellulaire du CTLA-4 fusionné à la région Fc d'une IgG1 humaine ; en se liant aux molécules de co-stimulation CD80 et CD86 des cellules présentatrices d'antigènes, il inhibe sélectivement l'activation des lymphocytes T. Les données sont limitées à des cas rapportés ou de petites séries de patients réfractaires (essentiellement des AJI) (60). Sa place dans l'arsenal thérapeutique n'est pas définie.
Les anti IL17 bispécifiques (anti IL17 A et F) : l'IL-17 joue un rôle clé dans la régulation et la production de TNF et contribue ainsi à l'exacerbation des processus inflammatoires. Les anti-IL17 semblent baisser le temps de récurrence des uvéites dans la SPA (61). D'autres études sont en cours pour justifier sa place dans l'arsenal thérapeutique.

La synthèse des principaux essais cliniques positifs des biothérapies est rapportée dans le tableau 4.

<table><caption>Tableau 4. Etudes clés étudiant les biothérapies dans les uvéites non infectieuses.</caption><thead><tr><th>Molécule</th><th>Essai / Référence</th><th>Population étudiée</th><th>n</th><th>Résultat principal</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="5">Adalimumab</td><td>VISUAL I (Jaffe et al, NEJM 2016)<sup>(45)</sup></td><td>NIU actives malgré corticoïdes</td><td>217</td><td>↓ risque d'échec (HR 0,50 ; p&lt;0,001)</td></tr><tr><td>VISUAL II (Nguyen et al, Lancet 2016)<sup>(46)</sup></td><td>NIU inactives cortico-dépendantes</td><td>229</td><td>Prolonge délai rechute (&gt;18m vs 8,3m)</td></tr><tr><td>VISUAL III (Suhler et al, Ophthalmology 2018)<sup>(47)</sup></td><td>Extension VISUAL, NIU diverses</td><td>371</td><td>Efficacité/sécurité confirmées 1,5 ans, ↓ de l'IS (15-26%), 93% arrêt des corticoides.</td></tr><tr><td>SYCAMORE (Ramanan et al n, NEJM 2017)<sup>(62)</sup></td><td>Uvéite associée à JIA</td><td>90</td><td>ADA+MTX ↓ échecs (27% vs 60%)</td></tr><tr><td>ADJUVITE (Quartier et al, Ann Rheum Dis 2017)<sup>(63)</sup></td><td>JIA précoce avec uvéite</td><td>32</td><td>ADA sup. au placebo pour contrôle inflammation</td></tr><tr><td rowspan="5">Infliximab</td><td>Lee et al, Ophthalmology 2020<sup>(64)</sup></td><td>NIU réfractaire aux DMARDS</td><td>22</td><td>Effet épargne en corticoide (100%), épargne en DMARDS (50-66.7%)</td></tr><tr><td>Suhler et al, Arch Ophthalmol 2009<sup>(65)</sup></td><td>NIU réfractaires aux DMARDS</td><td>23</td><td>50% rémission à 1 an</td></tr><tr><td>Tugal-Tutkun et al, Arthritis Rheum 2005<sup>(66)</sup></td><td>Behçet sévère, réfractaire</td><td>13</td><td>Réponse rapide après échec AZA/CsA/CS</td></tr><tr><td>Vallet et al, J Autoimmun 2015<sup>(67)</sup></td><td>Behçet graves</td><td>124</td><td>Bonne efficacité dans formes sévères</td></tr><tr><td>STOP-Uveitis (Sepah et al, AJO 2017)<sup>(55)</sup></td><td>NIU non antérieures</td><td>37</td><td>Amélioration AV, baisse épaisseur maculaire, pas de différence entre 4 et 8 mg/kg</td></tr><tr><td rowspan="2">Tocilizumab</td><td>APTITUDE (Ramanan et al, Lancet Rheumatol 2020)<sup>(68)</sup></td><td>JIA réfractaire aux anti-TNF</td><td>21</td><td>33% réponse à 12 sem., critère non atteint</td></tr><tr><td>SATURN (Heissigerová et al; Ophthalmology 2019)<sup>(57)</sup></td><td>NIU non antérieures</td><td>58</td><td>Supérieur au placebo (64% rémission) à la 16ème semaine.</td></tr><tr><td rowspan="2">Secukinumab</td><td>SHIELD / INSURE / ENDURE (Dick et al, Ophthalmology 2013)<sup>(69)</sup></td><td>Behçet + NIU non- Behçet réfractaires</td><td>118 / 31 / 125</td><td>Pas de bénéfice vs placebo</td></tr><tr><td>Letko et al, Ophthalmology 2015<sup>(70)</sup></td><td>NIU actives</td><td>33</td><td>Réponse 73% IV forte dose vs 33% SC</td></tr><tr><td>Rituximab</td><td>Lasave et al, Retina 2018<sup>(71)</sup></td><td>NIU postérieures réfractaires</td><td>11</td><td>Amélioration AV 38%, ↓ récidives 24%</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>Molécule</th><th>Essai / Référence</th><th>Population étudiée</th><th>n</th><th>Résultat principal</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">Anti-IL1</td><td>Davatchi et al, Int J Rheum Dis 2010<sup>(72)</sup></td><td>Behçet réfractaire</td><td>20</td><td>Comparable cyclophosphamide+AZA</td></tr><tr><td>Miserocchi et al, Br J Ophthalmol 2016<sup>(73)</sup></td><td>JIA réfractaire</td><td>8</td><td>100% uvéite inactive à 45 mois</td></tr><tr><td rowspan="2">Abatacept</td><td>Emmi et al, OII 2016<sup>(58)</sup></td><td>Behçet réfractaire</td><td>30</td><td>Réponse 73%, ↓ poussées (200→49/100p-an)</td></tr><tr><td>Tugal-Tutkun et al, OII 2018<sup>(74)</sup></td><td>Behçet récidivant (gevokizumab)</td><td>83</td><td>Essai négatif (rechute NS)</td></tr><tr><td rowspan="2">Tofacitinib</td><td>Zulian et al, Arthritis Rheum 2010<sup>(75)</sup></td><td>JIA réfractaire</td><td>7</td><td>Réponse initiale mais rechutes 40%</td></tr><tr><td>Miserocchi et al, Clin. Rheumatol. 2020<sup>(76)</sup></td><td>JIA réfractaire</td><td>4</td><td>Contrôle inflammation + OMC</td></tr></tbody></table>

## Les combinaisons de traitement immunosuppresseurs

Il existe peu de données sur les combinaisons formelles de type biothérapie + IS classique dans les UCNI :

- Pour les anti-TNFα (infliximab, adalimumab), la littérature extrapole souvent la combinaison avec le méthotrexate (comme en rhumatologie) pour réduire l'immunogénicité et améliorer la persistance thérapeutique (44), mais ce n'est pas systématiquement étudié dans les essais.

Des données dans l'uvéite associée à l'AJI suggèrent que cette combinaison de traitement réduit l'échec thérapeutique et améliore l'épargne en corticoïdes (62).

- Les cohortes publiées rapportent que beaucoup de patients recevaient corticostéroïdes ± DMARDs en plus de la biothérapie, surtout en induction de rémission (64,77).

- Certaines situations spécifiques exigent des combinaisons immunosuppresseur classique / biothérapie en première ligne (par exemple l'uvéite postérieure de la maladie de Behçet avec signes de gravité) (1) ou dans les lignes ultérieures lorsque le tableau clinique est particulièrement réfractaire.

## Stratégie thérapeutique des UCNI

La prise en charge des UCNI repose sur une stratégie graduée, adaptée à la sévérité initiale et à l'évolution sous traitement.

En cas d'uvéite intermédiaire et/ou postérieure bilatérale (ou éventuellement unilatérale grave), le traitement de première intention consiste en une corticothérapie systémique par voie
orale à pleine dose. L'administration de bolus intraveineux de corticoïdes est indiquée en cas
de signes de gravité immédiats menaçant le pronostic visuel (œdème maculaire, baisse
d'acuité visuelle <20/200, vascularites avec ischémie rétinienne, névrite optique importante)
(1).

Une première réévaluation est réalisée à 3 mois (1) :

* En cas de succès thérapeutique, la corticothérapie est progressivement sevrée.

* En cas d'échec (absence de réponse, rechute précoce) ou de corticodépendance, un IS conventionnel est initié. Le choix de la molécule (méthotrexate, mycophénolate mofétil, azathioprine, ciclosporine, etc.) dépend du profil du patient, des comorbidités et de l'expérience du centre.

Une seconde réévaluation est effectuée après 3 mois de traitement par IS.

* En cas de succès, la décroissance de la corticothérapie est poursuivie jusqu'au sevrage et l'IS maintenu.

* En cas d'échec, plusieurs options sont envisageables :

* majoration posologique ou changement de molécule d'IS,

* passage à une biothérapie (anti-TNFα, anti-IL6...), choisie selon le contexte clinique et la pathologie sous-jacente,

* Association en trithérapie dans les formes particulièrement réfractaires.

Lors des réévaluations suivantes si le traitement comporte au moins une biothérapie :

- En cas d'échec, il convient de vérifier l'observance thérapeutique, de mesurer les concentrations résiduelles du traitement, de rechercher des anticorps anti-médicament et d'adapter la stratégie en conséquence (changement de galénique, injection surveillée en hôpital de jour, etc.).

Cette approche progressive permet d'optimiser le contrôle de l'inflammation, de limiter la corticodépendance et de prévenir les complications structurales liées à la chronicité de l'uvéite.
## La durée de traitement

La durée de traitement des UCNI est une question toujours non résolue, comme la plupart des maladies inflammatoires chroniques. Elle dépend de l'éventuelle maladie systémique sous-jacente, de la gravité initiale, de l'importance des séquelles accumulées, du nombre de rechutes antérieures ou encore de la balance bénéfice-risque des traitements.

Schématiquement, quand le tableau clinique est contrôlé et que la corticothérapie a pu être baissée < 5 mg/j, les recommandations françaises proposent de diminuer progressivement les doses (ou d'espacer les intercures) à partir de la deuxième année de traitement, puis d'essayer d'arrêter les molécules une par une (1). À titre d'exemple, dans l'étude de cohorte de Abasolo et al., qui analysait la durée de traitement des uvéites contrôlées : 74 % des patients étaient sevrés du traitement à 1 an, 31 % à 5 ans, 16 % à 10 ans et 6 % à 15 ans (78).

Ces recommandations forment un cadre, mais il faut les adapter à l'originalité de chaque cas.

Les uvéites postérieures de la maladie de Behçet, les choroïdites multifocales, les uvéites associées à la SPA demandent une immunosuppression plus longue. L'arrêt précoce du traitement expose à un taux élevé de rechute, qui peut faire le lit de nouvelles accumulations de séquelles visuelles. Les rares études traitant de la rechute rapportent des taux élevés (pour Gómez-Gómez et al., 44 % présenteront au moins une rechute, soit 14,3/100 patient-années (79). Pour Acharya et al., 68% des uvéites associées à l'AJI rechutent à l'arrêt du traitement de fond) (80).

Le maintien d'un traitement immunosuppresseur au long cours pose également la question de sa toxicité ou d'une éventuelle surmortalité associée au traitement (infection). Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, Bongartz et al., ont montré que le traitement par anticorps anti-TNF était associé à un risque triple de survenue d'un cancer et à un risque double d'infections graves nécessitant une hospitalisation, par rapport aux patients non traités par anti-TNF (81).

## Développement de la problématique : l'échec de la 1ere ligne d'immunosuppresseur

Malgré les progrès réalisés dans la prise en charge des UCNI, l'échec thérapeutique après une première ligne d'immunosuppresseur reste une situation fréquente. On considère globalement qu'il est rencontré dans 30 à 40% des cas (25).
L'efficacité des immunosuppresseurs classiques dans le contrôle des UCNI reste globalement modeste et hétérogène selon les molécules et les étiologies. Les taux de réponse rapportés varient entre 50 et 60 % pour le méthotrexate (25,82), (jusqu'à 80 % dans les uvéites associées à l'arthrite juvénile idiopathique), 55 à 70 % pour le mycophénolate mofétil (83), et autour de 40 % pour l'azathioprine (84), avec toutefois une efficacité pouvant atteindre 90 % dans les uvéites intermédiaires. Les inhibiteurs de la calcineurine présentent une efficacité comprise entre 40 et 65 % (28,30), le cyclophosphamide autour de 50 % (39), tandis que l'interféron α-2b reste l'un des plus performants avec 75 à 90 % de rémissions (85). Néanmoins, à l'exception de l'interféron, la vitesse d'action de ces traitements est lente, avec un délai d'épargne corticoïde estimé entre 4 et 6,5 mois (24). En comparaison, les anti-TNFα se distinguent par une efficacité supérieure (jusqu'à 90 % de rémission à 1 an) et une rapidité d'action inégalée (45-48,86,87), mais leur utilisation demeure le plus souvent réservée à la deuxième ligne en raison de leur coût et des contraintes de remboursement. Comprendre les facteurs de risque associés à cet échec est essentiel pour optimiser les stratégies thérapeutiques, améliorer le pronostic visuel et éviter une escalade inutile des traitements.

Il existe actuellement peu d'études portant spécifiquement sur les facteurs prédictifs d'échec à la première ligne de traitement par immunosuppresseurs classiques dans les uvéites chroniques non infectieuses. Parmi les éléments décrits comme associés à une réponse insuffisante figurent le retard diagnostique, la persistance prolongée de l'inflammation, ainsi que certaines caractéristiques cliniques telles que le type d'uvéite, en effet, les uvéites intermédiaires ou postérieures, l'atteinte bilatérale et la présence d'un OMC ont été associées à un pronostic visuel défavorable (8,88,89). Par ailleurs, certaines études ont mis en évidence une corrélation entre l'épaisseur maculaire (mesurée en OCT) et le risque d'échec thérapeutique (8), d'autres facteurs tels que certaines pathologies (ex : Behçet), l'arrêt trop précoce des corticoïdes et la malobservance sont également associés à un risque d'échec plus important.

Par ailleurs, plusieurs facteurs de risque ont été identifiés dans le développement des uvéites non infectieuses. Le tabagisme, notamment, a été décrit comme un facteur de risque indépendant dans plusieurs études (90,91) et semble également être associé à la survenue d'un OMC (92). Il est également bien reconnu comme un facteur de risque aggravant dans de nombreuses maladies inflammatoires et auto-immunes telles que le lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn (93) et il pourrait également influencer la réponse thérapeutique en réduisant l'efficacité des traitements immunosuppresseurs (comme le méthotrexate ou les anti-TNF) (94).
De plus, une carence en vitamine D a été corrélée à un risque accru d'uvéite non infectieuse dans plusieurs travaux (95), suggérant une possible implication immunomodulatrice de cette vitamine.

## But de l'étude :

Le but de cette étude était d'identifier les facteurs de risque d'échec thérapeutique après l'initiation d'une première ligne d'immunosuppresseur, évalués à 3 mois, chez des patients atteints d'uvéite chronique non infectieuse pris en charge au CHU Amiens-Picardie entre janvier 2013 et janvier 2023.

En cas d'identification de plusieurs facteurs de risque, l'objectif serait de concevoir un score prédictif de l'échec de l'immunosuppresseur. La création d'un score prédictif des facteurs de risque d'échec aux traitements immunosuppresseurs conventionnels dans les uvéites chroniques non infectieuses répond à un besoin clinique majeur. Malgré leur efficacité, une proportion significative de patients présente une réponse insuffisante ou rechute précocement. Un tel score permettrait une stratification pronostique individualisée dès le diagnostic, en identifiant précocement les patients à haut risque d'échec thérapeutique. Cette approche pourrait guider plus rapidement vers une escalade thérapeutique (biothérapies, associations ciblées), tout en évitant l'exposition inutile à des traitements inefficaces ou toxiques. À terme, un tel outil contribuerait à améliorer le contrôle de l'inflammation et à prévenir les complications structurales, avec pour objectif final la préservation de la fonction visuelle.
# MATERIEL ET METHODE

## Conception de l'étude :

Nous avons réalisé une étude de cohorte rétrospective, monocentrique, des dossiers médicaux des patients ayant reçu un traitement immunosuppresseur à visée d'épargne pour traiter une uvéite chronique non infectieuse.

La liste des patients a été obtenue grâce au logiciel SOFTALMO du CHU d'Amiens (depuis l'informatisation des dossiers en janvier 2013 jusqu'à janvier 2023), avec le mot-clé « uvéite »

Chaque dossier a été reliu par l'investigateur de l'étude (LZ). Tous les patients bénéficiaient d'un suivi conjoint en médecine interne et en ophtalmologie.

Toutes les données ont été extraites manuellement et vérifiées par l'investigateur principal (LZ). Les données ont été intégrées sur un formulaire préétabli, puis compilées dans une base de données EpiData (version 3.1, EpiData Association, Danemark).

La date de diagnostic de l'uvéite retenue pour chaque patient était celle de la première consultation en ophtalmologie.

## Critères d'inclusion

Étaient inclus les patients présentant une uvéite chronique non infectieuse ayant justifié l'instauration d'un traitement immunosuppresseur conventionnel en première ligne, dans un objectif d'épargne cortisonique. Conformément à la terminologie SUN, seules les uvéites comportant une atteinte postérieure étaient retenues : uvéites postérieures isolées, intermédiaires avec atteinte postérieure, antérieures avec atteinte postérieure, ou panuvéites.

## Critères d'exclusion

Étaient exclus de l'analyse :

* Les uvéites associées à la sclérose en plaques ou au lupus systémique.

* Les atteintes oculaires de la maladie de Behçet nécessitant une biothérapie en première intention.

* Les uvéites sans atteinte du pôle postérieur.

* Les uvéites d'origine infectieuse.
## Critère de jugement principal

Le critère de jugement principal était la survenue d'un échec thérapeutique à 3-4 mois après l'initiation d'une première ligne d'immunosuppresseur chez des patients atteints d'uvéite chronique non infectieuse.

L'échec thérapeutique était défini par la présence d'au moins l'une des situations suivantes:

* Absence de réponse clinique : persistance ou aggravation de l'inflammation intraoculaire, objectivée par une absence d'amélioration de l'acuité visuelle, la persistance de cellules en chambre antérieure et/ou dans le vitré, la non-résolution d'un œdème maculaire, la stagnation ou l'aggravation des diffusions à l'angiographie, la persistance ou l'aggravation de lésions choriorétiniennes, ou encore l'apparition de décollements ; cette situation imposait un changement de traitement ou une intensification de la prise en charge.

* Intolérance au traitement : survenue d'effets indésirables graves ou limitants ayant conduit à l'arrêt de l'immunosuppresseur.

* Récidive clinique : apparition d'une nouvelle poussée d'inflammation oculaire au cours de la période de suivi de 3 mois.

En pratique, c'est l'ophtalmologiste qui concluait sur l'activité de l'uvéite à partir du compte rendu clinique et de l'imagerie multimodale.

## Critère de jugement secondaire

Les objectifs secondaires étaient :

* D'évaluer la survenue d'un échec thérapeutique à 6-9 mois ;

* D'analyser l'évolution de l'acuité visuelle (logMAR) entre l'initiation du traitement et les réévaluations programmées.

À titre exploratoire, plusieurs analyses statistiques ont été conduites :

* Des analyses univariées et multivariées afin d'identifier les facteurs prédictifs d'échec thérapeutique ;

* Une analyse de sensibilité par sous-groupes ;

* Une analyse de survie selon la méthode de Kaplan-Meier, complétée par un modèle de régression de Cox.

La construction et l'évaluation exploratoire d'un score prédictif (FAIL score).
Données recueillies :

Pour chaque patient inclus, les informations suivantes ont été collectées :

Données démographiques et générales : âge au diagnostic, sexe, ethnie, indice de masse corporelle (IMC), antécédents médicaux (hypertension artérielle, diabète et équilibre glycémique, glaucome, dégénérescence maculaire liée à l'âge, cataracte, troubles de la réfraction), tabagisme (actif, sevré, nombre de paquets-années).

Caractéristiques ophtalmologiques initiales : type d'uvéite selon la classification SUN (antérieure/postérieure/intermédiaire/panuvéite), latéralité (unilatérale ou bilatérale), forme clinique (granulomateuse, hypertensive, synéchiante), signes associés (hyalite, effet « banquise », rétinite, choroïdite, vascularite rétinienne, œdème maculaire cystoïde, papillite, décollement séreux rétinien), et présence d'une uvéite jugée « grave » (selon la définition prédéfinie : baisse d'acuité visuelle ≤0,3, OMC, occlusion veineuse rétinienne, œdème papillaire). Acuité visuelle (mesurée en logMAR) à l'inclusion et lors des visites de suivi, épaisseur maculaire centrale en OCT (µm) quand disponible.

Caractéristiques étiologiques : classification en uvéite idiopathique ou secondaire ; dans ce dernier cas, étiologie précisée (sarcoïdose, syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, rétinopathie de Birdshot, ophtalmie sympathique, choroïdite multifocale/variante, choroïdite serpigineuse non tuberculeuse, épithéliopathie en plaque, autres).

Traitements initiaux : corticothérapie locale (collyre, injections, implant), corticothérapie systémique (dose initiale, présence de bolus, dose à M3), immunosuppresseur utilisé en première ligne (méthotrexate, azathioprine, mycophénolate mofétil, ciclosporine, tacrolimus, cyclophosphamide, hydroxychloroquine, interféron), ainsi que l'observance rapportée.

Biologie : CRP sérique (mg/L) et dosage de la vitamine D (25-OH D3) avant l'introduction de l'immunosuppresseur et lors du suivi.

Suivi thérapeutique : évolution de l'acuité visuelle et de l'activité inflammatoire à M3/4 et M6/9, tolérance du traitement, modification ou changement de ligne thérapeutique (incluant passage à une biothérapie), et date d'un éventuel échec thérapeutique.
Analyse statistique :

Pour l'analyse descriptive, les variables quantitatives gaussiennes ont été exprimées par la moyenne et l'écart-type ; et les variables non gaussiennes par la médiane et intervalle interquartile ; les variables qualitatives ont été exprimées en pourcentage et fréquence (n/N, %).

Les variables continues ont été comparées à l'aide du test t de Student ou du test des rangs signés de Wilcoxon, et les variables qualitatives ont été comparées par test du χ².

Le critère de jugement principal a été analysé par l'estimation des Hazard Ratios (HR) et une analyse de survie (Kaplan-Meier) a également été réalisée pour évaluer la survie sans rechute, tandis que les critères de jugement secondaires ont été analysés par régression logistique, avec calcul des Odds Ratios (OR). Une analyse multivariée a été réalisée par le modèle de régression de Cox pour le critère de jugement principal.

Pour les critères de jugement secondaires, une régression logistique avec une méthode de sélection stepwise des variables a été utilisée.

Les variables incluses dans le modèle étaient : (i) pertinence clinique, (ii) *p* < 0,05 en analyse univariée.

Seuls des tests bilatéraux ont été utilisés, la signification statistique étant définie par une valeur *p* < 0,05. Toutes les analyses ont été réalisées avec le logiciel SAS version 9.4.

Ethique de l'étude :

L'étude portant sur l'analyse de données déjà acquises, hors loi Jardé. La base de données a été enregistrée auprès de la Commission Nationale de l'Informatique et des Libertés sous la référence DRCI PI2025_843_0012 (Paris, France).
RESULTATS

Entre janvier 2013 et janvier 2023, 1082 patients suivis pour une uvéite ont été recensés. Parmi
eux, 192 présentaient une atteinte du segment postérieur, et 60 répondaient aux critères
d'inclusion et ont été finalement retenus pour l'analyse.

Le diagramme de flux est représenté dans la figure 1.

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 1 : Diagramme de flux de la population de l'étude</figcaption></figure>
## Caractéristiques générales

L'âge moyen était de 48,6 ± 16,6 ans. La cohorte comprenait 30 hommes (50 %) et 30 femmes (50 %). Trente-huit patients étaient caucasiens (63,3 %), 8 nord-africains (13,3 %), 4 africains (6,7 %), et l'origine ethnique n'était pas renseignée dans 10 cas (16,7 %). L'indice de masse corporelle moyen était de 26,5 ± 5,6 kg/m² (dont 14 patients en surpoids (23,3 %) et 14 patients obèses (23, 3 %)).

Parmi les comorbidités, 19 patients étaient fumeurs actifs (32,2 %), 19 se déclaraient sevrés (32,2 %), et 21 n'avaient jamais fumé (35,6 %). Le nombre moyen de paquets-années était de 19,5 ± 15,5, avec une médiane de 17 [IIQ 7-28]. On relevait 4 cas de diabète (6,7 %), dont un associé à une rétinopathie diabétique, 15 cas d'hypertension artérielle (25 %), 4 cas de glaucome (6,7 %), et 28 cas de cataracte (46,7 %). Aucun patient ne présentait de DMLA. Sept patients (11,7 %) avaient des troubles de la réfraction préexistants, et 9 (15 %) avaient un antécédent de maladie auto-immune. Un seul patient avait été exposé à un médicament potentiellement inducteur d'uvéite (étanercept).

Le taux moyen de 25-OH vitamine D3 était de 17,2 ± 8,2 ng/mL et la CRP moyenne de 5,1 ± 6,7 mg/L à l'introduction de l'immunosuppresseur.

## Étiologie et caractéristiques cliniques :

L'atteinte oculaire était bilatérale chez 55 patients (91,7 %) et jugée sévère dans 58 cas (96,7 %). Les principaux signes sémiologiques étaient : hyalite (n=56, 93,3 %), vascularite rétinienne (n=35, 58,3 %), œdème maculaire (n=37, 61,7 % ; épaisseur moyenne 458,8 ± 201,2 µm), papillite (n=24, 40 %), choroïdite (n=18, 30 %), décollement séreux (n=22, 36,7 %), uvéite granulomateuse (n=31, 51,7 %), uvéite synéchiante (n=22, 36,7 %), uvéite hypertensive (n=11, 18,3 %), rétinite (n=16, 26,7 %), et effet « banquise » (n=4, 6,7 %).

Quarante pour cent des patients présentaient une uvéite idiopathique, tandis que 60 % avaient une uvéite secondaire. Parmi ces dernières, la sarcoïdose constituait l'étiologie la plus fréquente (66,7 %), suivie de la maladie de VKH (8,3 %), de la rétinopathie de Birdshot (8,3 %), de l'ophtalmie sympathique (2,8 %), de la choroïdite multifocale et ses variantes (2,8 %), et de la choroïdite serpigineuse (2,8 %), de l'arthrite juvénile idiopathique (5,6 %) et d'un cas de syndrome de McDuffy (2,8 %).

L'acuité visuelle moyenne initiale était de 0,41 ± 0,37 LogMAR pour l'œil droit et 0,21 ± 0,25 LogMAR pour l'œil gauche.
## Traitement initial de l'UCNI :

La corticothérapie systémique était prescrite dans 57 cas (95 %), dont 28 (46,7 %) sous forme de bolus parentéraux. Les collyres étaient utilisés chez 42 patients (70 %), les injections sous-conjonctivales chez 23 (38,3 %) et les implants intravitréens de dexaméthasone chez 5 (8,3 %). La dose moyenne initiale de prednisone était de 48,9 ± 22,4 mg/j.

En première ligne d'immunosuppression, le méthhotrexate était le plus prescrit (n=24, 40 %), suivi de l'azathioprine (n=19, 31,7 %), du mycophénolate mofétil (n=7, 11,7 %), de l'interféron (n=6, 10 %), de l'hydroxychloroquine (n=2, 3,3 %) et du cyclophosphamide (n=2, 3,3 %). Aucun inhibiteur de calcineurine n'a été prescrit.

## Critère de jugement principal lors de la première réévaluation programmée :

La première réévaluation était réalisée en moyenne à 3,9 ± 6,6 mois (médiane 3 mois, IIQ 2-4).

### Le taux d'échec global de la première ligne d'immunosuppresseur était de 58,3 % (n=35).

Parmi ces échecs, 28 (80 %) correspondaient à une absence de réponse pharmacologique, 5 (14,3 %) à un arrêt du traitement pour toxicité et 9 (25,7 %) pour malobservance. Une récidive précoce (<3 mois) était observée chez 5 patients. L'uvéite était toujours jugée grave chez 34 patients.

Le taux d'échec était de 50 % sous méthotrexate, 57,8 % sous azathioprine, 57 % sous mycophénolate, 50 % sous interféron, 100 % sous hydroxychloroquine et 50 % sous cyclophosphamide. Aucune différence significative n'était retrouvée selon la molécule. À la suite de la première réévaluation, un changement d'immunosuppresseur a été nécessaire chez 8 patients (22,9 %), avec passage à une biothérapie dans 4 cas (50 %), à l'interféron dans 2 cas (25 %), à l'azathioprine dans 1 cas (12,5 %) et au mycophénolate mofétil dans 1 cas (12,5 %).

La dose moyenne de corticoïdes diminuait à 15,1 ± 14,4 mg/j.

L'acuité visuelle s'améliorait significativement : à M3, elle était en moyenne de 0,22 ± 0,31 LogMAR pour l'œil droit et 0,14 ± 0,25 LogMAR pour l'œil gauche (vs 0,41 ± 0,37 et 0,21 ± 0,25 au diagnostic). L'activité de la maladie inflammatoire sous-jacente n'était majoritairement pas mesurable (n=46 [76.7%]), jugée non contrôlée dans 4 cas (6,67%) et jugée contrôlée dans 10 cas (16,67%).
Analyse lors de la deuxième réévaluation programmée (entre 6 et 9 mois) :

Lors de la deuxième réévaluation, le taux d'échec global était de 31,9 % (15/47). Ces 47 patients étant ceux qui n'ont pas été classés comme des échecs antérieurement ou ayant été classés comme des échecs sans nécessité de changement de l'immunosuppresseur (modification de la dose des corticoïdes ou de la posologie/galénique de la molécule). Le comparatif du taux d'échec par molécule entre la première et la deuxième réévaluation est synthétisée dans le tableau 5 et la Figure 2.

<table><caption>Tableau 5. Comparatif du taux d'échec de l'immunosuppresseur entre les réévaluations programmées.</caption><thead><tr><td>Molécule</td><td>Taux d'échec à 3 mois (n=35/60)</td><td>Taux d'échec à 6 mois (n=15/47)</td></tr></thead><tbody><tr><td>Méthotrexate (n=24)</td><td>14/24 (50,0 %)</td><td>5/21 (23,8 %)</td></tr><tr><td>Azathioprine (n=19)</td><td>11/19 (57,8 %)</td><td>5/13 (38,4 %)</td></tr><tr><td>Mycophénolate (n=7)</td><td>4/7 (57,1 %)</td><td>2/6 (33,3 %)</td></tr><tr><td>Interféron (n=6)</td><td>3/6 (50,0 %)</td><td>1/5 (20,0 %)</td></tr><tr><td>Hydroxychloroquine (n=2)</td><td>2/2 (100 %)</td><td>1/1 (100 %)</td></tr><tr><td>Cyclophosphamide (n=2)</td><td>1/2 (50,0 %)</td><td>1/1 (100 %)</td></tr></tbody></table>

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 2 : Taux d'échec selon la molécule (M3 comparé à M6).</figcaption></figure>

L'acuité visuelle restait significativement améliorée par rapport à la date d'inclusion : l'acuité visuelle moyenne était de 0,22 ± 0,33 LogMAR pour l'œil droit (p <0,01) et 0,13 ± 0,25 LogMAR pour l'œil gauche (p <0,002). Par ailleurs, l'acuité visuelle restait globalement
préservée quel que soit le statut succès/échec (OD p=0,18, OG p=0,69). L'évolution de l'acuité visuelle en échelle décimale est synthétisée dans le tableau 6.

<table><caption>Tableau 6. Evolution de l'acuité visuelle pendant l'étude.</caption><thead><tr><th>Moment de l'évaluation</th><th>Œil</th><th>AV Médiane LogMAR([IQ])</th><th>AV Médiane Décimale([IQ])</th><th>AV Moyenne LogMAR(± SD)</th><th>AV Moyenne Décimale estimée (± SD approximée)</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">Au diagnostic</td><td>OD</td><td>0.39 [0.095 – 1.390]</td><td>0.41 [0.80 – 0.04]</td><td>0.41 ± 0.37</td><td>0.39 ± ~0.23</td></tr><tr><td>OG</td><td>0.09 [0 – 0.39]</td><td>0.81 [1.00 – 0.41]</td><td>0.207 ± 0.25</td><td>0.62 ± ~0.20</td></tr><tr><td rowspan="2">À l'introduction de l'IS</td><td>OD</td><td>0.125 [0 – 0.44]</td><td>0.75 [1.00 – 0.36]</td><td>0.269 ± 0.329</td><td>0.54 ± ~0.22</td></tr><tr><td>OG</td><td>0 [0 – 0.22]</td><td>1.00 [1.00 – 0.60]</td><td>0.15 ± 0.244</td><td>0.71 ± ~0.18</td></tr><tr><td rowspan="2">À la 1<sup>re</sup> réévaluation (M3–4)</td><td>OD</td><td>0.09 [0 – 0.30]</td><td>0.81 [1.00 – 0.50]</td><td>0.22 ± 0.31</td><td>0.60 ± ~0.20</td></tr><tr><td>OG</td><td>0.04 [0 – 0.15]</td><td>0.91 [1.00 – 0.71]</td><td>0.14 ± 0.25</td><td>0.72 ± ~0.18</td></tr><tr><td rowspan="2">À la 2<sup>re</sup> réévaluation (M6–9)</td><td>OD</td><td>0.09 [0 – 0.30]</td><td>0.81 [1.00 – 0.50]</td><td>0.22 ± 0.33</td><td>0.60 ± ~0.21</td></tr><tr><td>OG</td><td>0 [0 – 1.00]</td><td>1.00 [1.00 – 0.10]</td><td>0.13 ± 0.25</td><td>0.74 ± ~0.18</td></tr></tbody></table>

## Analyses univariées et multivariées des facteurs de risque d'échec thérapeutique.

En analyse univariée, les facteurs associés à l'échec à M3 étaient le tabagisme actif (HR 2,6 ; IC95% 1,17–6,38 ; p=0,027), l'antécédent de tabagisme dans la vie (HR 2,44 ; IC95% 1,10–5,40 ; p=0,027), l'ethnie africaine (HR 3,08 ; IC95% 1,03–9,24 ; p=0,04), avoir toujours une corticothérapie systémique à M3 (HR ND, IC ND, p=0,01) et la choroïdite serpigineuse (HR 9,87 ; IC95% 1,01–96,08 ; p=0,048).

Afin de confirmer la robustesse des résultats, une analyse de sensibilité a été conduite en excluant les patients dont l'échec de traitement était lié à une toxicité ou à une malobservance. Dans cette population restreinte, le tabagisme actif (HR = 2,70 ; IC95 % 1,13–6,46 ; p = 0,025), l'antécédent de tabagisme en général (HR = 2,28 ; IC95 % 1,025–5,09 ; p = 0,043), l'ethnie africaine (HR = 3,57 ; IC95 % 1,17–10,86 ; p = 0,02) et l'uvéite induite par un médicament (HR = 11,17 ; IC95 % 1,30–95,71 ; p = 0,027) restaient significativement associés à l'échec. Une dose plus élevée de corticoïdes à M3 était également corrélée à l'échec (p = 0,01). Des tendances non significatives étaient observées pour la vascularite rétinienne (p = 0,09), l'uvéite hypertensive (p=0,06), l'effet banquise (p=0,08), le sexe masculin (p=0,09), la prise de corticoïdes lors de l'échec (p=0,05).

Les facteurs associés à l'échec à M6 étaient le tabagisme actif (HR = 5,99 ; IC95% 1,00–35,90 ; p = 0,049), l'ethnie africaine (HR = 6,57 ; IC95% 1,29–33,33 ; p = 0,02), l'administration de bolus de corticoïdes (HR = 3,81 ; IC95% 1,01–13,98 ; p = 0,04) et la pose d'un implant intravitréen de dexaméthasone (HR = 11,27 ; IC95% 1,13–112,06 ; p = 0,03). La présence d'une
papillite semblait protectrice (HR = 0,22 ; IC95% 0,05-0,93 ; *p* = 0,034). La synthèse des résultats est rapportée dans le tableau 8.

En analyse multivariée, seuls le tabagisme actif (HR 3,04 ; IC95 % 1,15-7,95 ; *p*=0,024) et l'ethnie africaine (HR 4,45 ; IC95% 1,33-14,81 ; *p*=0,01) restaient significativement associés à l'échec. Le tabagisme sevré conservait une tendance (HR 2,53 ; IC95% 0,95-6,68 ; *p*=0,061).

## Analyses de survie.

L'analyse de survie de Kaplan-Meier (figure A) montrait une médiane de survie sans échec de 3,4 mois chez les non-fumeurs, 3,2 mois chez les fumeurs actifs et 3,8 mois chez les fumeurs sevrés (log-rank *p*=0,0625).

Selon la molécule d'immunosuppresseur (figure B), les médianes de survie avant échec étaient de 3,6 mois pour le méthhotrexate, 4,6 mois pour l'azathioprine, 4,8 mois pour le mycophénolate et non atteinte pour l'interféron. Aucune différence significative n'était retrouvée entre les groupes (log-rank *p*=0,96).

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 3. Analyses de survie Kaplan-Meier.</figcaption></figure>
(A) Survie sans échec thérapeutique selon le statut tabagique : fumeurs actifs, fumeurs sevrés et non-fumeurs (log-rank p = 0,0625).

<table><thead><tr><th>Statut tabagique</th><th>N total</th><th>Échecs (n)</th><th>Censurés (n, %)</th><th>Médiane de survie (mois)</th><th>IC95% approx.</th><th>Survie moyenne estimée (mois ± ET)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Jamais fumeur</td><td>21</td><td>8</td><td>13 (61,9%)</td><td>~3,41 mois</td><td>2,13 – 3,41</td><td>3,47 ± 0,10</td></tr><tr><td>Fumeur actif</td><td>19</td><td>14</td><td>5 (26,3%)</td><td>~3,21 mois</td><td>2,46 – 4,75</td><td>3,46 ± 0,26</td></tr><tr><td>Fumeur sevré</td><td>19</td><td>12</td><td>7 (36,8%)</td><td>~3,77 mois</td><td>2,16 – 3,77</td><td>3,49 ± 0,30</td></tr></tbody></table>

<figure><img src="image_7.png" /></figure>

(B) Survie sans échec thérapeutique selon la molécule d'immunosuppresseur de première ligne : méthotrexate, azathioprine, mycophénolate mofétil et interféron (log-rank p = 0,96).

<table><thead><tr><th>Molécule</th><th>N total</th><th>Échecs (n)</th><th>Censurés (n, %)</th><th>Médiane de survie (mois)</th><th>IC95% approx.</th><th>Survie moyenne estimée (mois)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Azathioprine (AZA)</td><td>19</td><td>11</td><td>8 (42,1%)</td><td>4,59</td><td>3,11 – ...</td><td>3,83 ± 0,27</td></tr><tr><td>Interféron (IFN)</td><td>6</td><td>3</td><td>3 (50,0%)</td><td>Non atteinte (≈2,8–3,1)</td><td>...</td><td>3,12 ± 0,08</td></tr><tr><td>Mycophenolate (MMF)</td><td>7</td><td>4</td><td>3 (42,9%)</td><td>4,75</td><td>1,87 – ...</td><td>3,89 ± 0,50</td></tr><tr><td>Méthotrexate (MTX)</td><td>24</td><td>14</td><td>10 (41,7%)</td><td>3,57</td><td>2,62 – ...</td><td>3,19 ± 0,15</td></tr></tbody></table>
# Proposition d'un score prédictif d'échec thérapeutique : le FAIL Score

Afin de proposer un outil pratique permettant d'identifier les patients à haut risque d'échec thérapeutique précoce, nous avons élaboré à titre exploratoire un score prédictif, baptisé **FAIL Score** (*Factors Associated with Immunosuppressive therapeutic faliure in uveitis*). Les variables retenues proviennent des analyses univariées et multivariées ayant montré une association significative ou une tendance avec l'échec.

<table><caption>**Tableau 7. FAIL Score**</caption><tr><td>Facteurs cliniques</td><td>Jugée grave justifiant d'un bolus et/ou Vascularite rétinienne</td><td>+ 1 points</td></tr><tr><td>Facteurs biologiques</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>Facteurs démographiques</td><td>Tabagisme actif<br>Sexe masculin<br>Ethnie africaine</td><td>+ 2 points<br>+ 1 point<br>+ 1 point</td></tr><tr><td>Facteurs liés au traitement</td><td>Antécédent de malobservance thérapeutique<br>&gt;1 cure de corticoïdes systémique récente ou corticodépendance &gt;15mg/j</td><td>+ 1 point<br>+ 0.5 point</td></tr><tr><td>Maladie sous jacente</td><td>Choroidite multifocale</td><td>+ 1 point</td></tr><tr><td colspan="3">Si score ≥ 3 points : biothérapie en 1ere ligne d'immunosuppression</td></tr></table>

<table><caption>**Tableau 8. Analyses des facteurs de risque d'échec thérapeutique.**</caption><thead><tr><th>Variable</th><th>Échec M3 (n/N, %)</th><th>HR (IC95 %)</th><th>p</th><th>Échec M6 (n/N, %)</th><th>OR (IC95 %)</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Sexe</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>– Femme</td><td>14/35 (40,0)</td><td></td><td></td><td>5/15 (33,3)</td><td></td><td></td></tr><tr><td>– Homme</td><td>21/35 (60,0)</td><td>0,58 (0,29–1,13)</td><td>0,110</td><td>10/15 (66,7)</td><td>0,39 (0,11–1,40)</td><td>0,147</td></tr><tr><td><strong>Âge (ans, moy ± ET)</strong></td><td>—</td><td>0,99 (0,97–1,01)</td><td>0,538</td><td>—</td><td>—</td><td>0,857</td></tr><tr><td><strong>Ethnie</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>– Caucasien (réf.)</td><td>19/35 (54,3)</td><td>Réf.</td><td>—</td><td>7/15 (46,7)</td><td>Réf.</td><td>—</td></tr><tr><td>– Nord-Africain</td><td>5/35 (14,3)</td><td>1,30 (0,49–3,50)</td><td>0,597</td><td>2/15 (13,3)</td><td>2,19 (0,30–15,85)</td><td>0,440</td></tr><tr><td>– <strong>Africain</strong></td><td>4/35 (11,4)</td><td><strong>3,08 (1,03–9,24)</strong></td><td><strong>0,044</strong></td><td>0/15 (0,0)</td><td>&lt;0,001 (&lt;0,01–&gt;999,99)</td><td>0,980</td></tr><tr><td>– <strong>Non renseignée</strong></td><td>7/35 (20,0)</td><td>1,93 (0,81–4,60)</td><td>0,136</td><td>6/15 (40,0)</td><td><strong>6,57 (1,30–33,33)</strong></td><td><strong>0,020</strong></td></tr><tr><td><strong>Tabagisme actif pendant la 1<sup>re</sup> ligne d'IS</strong></td><td>14/34 (41,2)</td><td>1,72 (0,87–3,42)</td><td>0,119</td><td>8/15 (53,3)</td><td>3,28 (0,90–11,99)</td><td>0,069</td></tr><tr><td><strong>Tabac (actif + sevré)</strong></td><td>26/34 (76,5)</td><td><strong>2,44 (1,10–5,41)</strong></td><td><strong>0,027</strong></td><td>13/15 (86,7)</td><td>3,90 (0,75–20,34)</td><td>0,095</td></tr><tr><td><strong>Tabac (catégories, réf. = absent)</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>– <strong>Actif</strong></td><td>12/34 (35,3)</td><td><strong>2,67 (1,12–6,38)</strong></td><td><strong>0,027</strong></td><td>5/15 (33,3)</td><td><strong>5,99 (1,00–35,90)</strong></td><td><strong>0,049</strong></td></tr><tr><td>– <strong>Sevré</strong></td><td>8/34 (23,5)</td><td>2,23 (0,91–5,45)</td><td>0,079</td><td>2/15 (13,3)</td><td>2,50 (0,40–15,50)</td><td>0,325</td></tr><tr><td><strong>Nombre de paquets-années (médiane [IIQ])</strong></td><td>13,5 [7–25]</td><td>0,99 (0,96–1,02)</td><td>0,503</td><td>17 [10–28]</td><td>—</td><td>0,509</td></tr><tr><td><strong>IMC (kg/m<sup>2</sup>, moy ± ET)</strong></td><td>27,45 ± 5,87</td><td>—</td><td>0,571</td><td>27,80 ± 5,34</td><td>—</td><td>0,460</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>Variable</th><th>Échec M3 (n/N, %)</th><th>HR (IC95 %)</th><th>p</th><th>Échec M6 (n/N, %)</th><th>OR (IC95 %)</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>IMC (catégories, réf. = normal)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>– Surpoids</td><td>11/27 (40,7)</td><td>1,30 (0,52–3,24)</td><td>0,571</td><td>—</td><td>—</td><td>—</td></tr><tr><td>– Obésité</td><td>8/27 (29,6)</td><td>1,25 (0,50–3,12)</td><td>0,624</td><td>—</td><td>—</td><td>—</td></tr><tr><td>Bolus de corticoïdes</td><td>19/35 (54,3)</td><td>1,54 (0,79–3,00)</td><td>0,205</td><td>10/15 (93,3)</td><td>3,82 (1,04–13,98)</td><td>0,040</td></tr><tr><td>Corticothérapie systémique (présente)</td><td>33/35 (94,3)</td><td>0,88 (0,21–3,70)</td><td>0,867</td><td>14/15 (66,7)</td><td>—</td><td>0,144</td></tr><tr><td>Corticothérapie présente au diagnostic d'échec</td><td>29/31 (93,9)</td><td>5,88 (1,31–26,42)</td><td>0,020</td><td>—</td><td>—</td><td>0,55</td></tr><tr><td>Dose CTC au diagnostic de l'uvéite (mg/j, médiane [IIQ])</td><td>57,5 [40–70]</td><td>1,00 (0,99–1,02)</td><td>0,528</td><td>60 [40–75]</td><td>—</td><td>0,120</td></tr><tr><td>Dose CTC à M3 (mg/j, médiane [IIQ])</td><td>12 [5–20]</td><td>1,02 (0,99–1,04)</td><td>0,087</td><td>12,5 [6–25]</td><td>—</td><td>0,784</td></tr><tr><td>Collyre</td><td>23/35 (65,7)</td><td>0,77 (0,38–1,54)</td><td>0,456</td><td>10/15 (66,7)</td><td>0,78 (0,21–2,93)</td><td>0,719</td></tr><tr><td>Injection sous-conjonctivale / intravitréenne</td><td>15/35 (42,9)</td><td>1,29 (0,66–2,53)</td><td>0,453</td><td>6/15 (40,0)</td><td>1,11 (0,32–3,90)</td><td>0,871</td></tr><tr><td>Implant intra-vitréen (DXM)</td><td>4/35 (11,4)</td><td>2,13 (0,75–6,05)</td><td>0,155</td><td>4/15 (26,7)</td><td>11,27 (1,13–112,07)</td><td>0,015</td></tr><tr><td>Papillite</td><td>13/35 (37,1)</td><td>0,77 (0,39–1,53)</td><td>0,454</td><td>3/15 (20,0)</td><td>0,22 (0,05–0,93)</td><td>0,034</td></tr><tr><td>(Edème maculaire (OMC)</td><td>21/35 (60,0)</td><td>0,90 (0,46–1,76)</td><td>0,752</td><td>10/15 (66,7)</td><td>1,05 (0,29–3,84)</td><td>0,945</td></tr><tr><td>Uvéite hypertensive</td><td>9/35 (25,7)</td><td>1,93 (0,90–4,13)</td><td>0,090</td><td>5/15 (33,3)</td><td>2,70 (0,64–11,35)</td><td>0,171</td></tr><tr><td>Hyalite</td><td>34/35 (97,1)</td><td>2,98 (0,41–21,80)</td><td>0,281</td><td>15/15 (100,0)</td><td>—</td><td>0,157</td></tr><tr><td>Choroïdite</td><td>8/35 (22,9)</td><td>0,60 (0,27–1,32)</td><td>0,203</td><td>6/15 (40,0)</td><td>2,00 (0,54–7,39)</td><td>0,300</td></tr><tr><td>Vascularite rétinienne</td><td>24/35 (68,6)</td><td>1,79 (0,88–3,66)</td><td>0,110</td><td>12/15 (80,0)</td><td>3,11 (0,73–13,20)</td><td>0,118</td></tr><tr><td>Rétinite</td><td>10/35 (28,6)</td><td>1,21 (0,58–2,53)</td><td>0,606</td><td>5/15 (33,3)</td><td>2,17 (0,54–8,72)</td><td>0,276</td></tr><tr><td>Granulomateux</td><td>17/35 (48,6)</td><td>0,75 (0,38–1,45)</td><td>0,392</td><td>7/15 (46,7)</td><td>0,77 (0,22–2,64)</td><td>0,683</td></tr><tr><td>Synéchies</td><td>11/35 (31,4)</td><td>0,64 (0,31–1,30)</td><td>0,218</td><td>5/15 (33,3)</td><td>0,73 (0,20–2,64)</td><td>0,635</td></tr><tr><td>Décollement séreux (DSR)</td><td>15/35 (42,9)</td><td>1,57 (0,80–3,07)</td><td>0,187</td><td>8/15 (53,3)</td><td>3,43 (0,94–12,48)</td><td>0,059</td></tr><tr><td>Effet « banquise »</td><td>4/35 (11,4)</td><td>2,32 (0,81–6,68)</td><td>0,118</td><td>1/15 (6,7)</td><td>1,07 (0,09–12,83)</td><td>0,957</td></tr><tr><td>Étiologie (idiopathique vs non)</td><td>13/35 vs 22/35</td><td>1,35 (0,68–2,69)</td><td>0,386</td><td>4/15 vs 11/15</td><td>2,14 (0,56–8,17)</td><td>0,266</td></tr><tr><td>Causes non idiopathiques (réf. = sarcoïdose)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>– VKH</td><td>1/22 (4,6)</td><td>0,40 (0,05–3,00)</td><td>0,370</td><td>0/11 (0,0)</td><td>&lt;0,001 (&lt;0,001–&gt;999,99)</td><td>0,980</td></tr><tr><td>– Birdshot</td><td>2/22 (9,1)</td><td>0,84 (0,19–3,69)</td><td>0,820</td><td>2/11 (18,2)</td><td>3,50 (0,27–44,95)</td><td>0,336</td></tr><tr><td>– Ophtalmie sympathique</td><td>1/22 (4,6)</td><td>—</td><td>1,000</td><td>1/11 (9,1)</td><td>&gt;999,99 (&lt;0,001–&gt;999,99)</td><td>0,978</td></tr><tr><td>– Choroïdite multifocale</td><td>0/22 (0,0)</td><td>—</td><td>0,994</td><td>0/11 (0,0)</td><td>—</td><td>—</td></tr><tr><td>– Choroïdite serpigineuse non TB</td><td>1/22 (4,6)</td><td>9,88 (1,01–96,08)</td><td>0,048</td><td>0/11 (0,0)</td><td>—</td><td>0,72</td></tr><tr><td>– Autre</td><td>2/22 (9,1)</td><td>0,98 (0,22–4,30)</td><td>0,979</td><td>0/11 (0,0)</td><td>—</td><td>0,980</td></tr><tr><td>Latéralité</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>– Unilatérale</td><td>2/35 (5,7)</td><td></td><td></td><td>1/15 (6,7)</td><td></td><td></td></tr><tr><td>– Bilatérale</td><td>33/35 (94,3)</td><td>1,70 (0,41–7,08)</td><td>0,467</td><td>14/15 (93,3)</td><td>1,45 (0,14–15,21)</td><td>0,759</td></tr><tr><td>Uvéite jugée grave au diagnostic</td><td>34/35 (97,1)</td><td>1,12 (0,15–8,22)</td><td>0,907</td><td>15/15 (100,0)</td><td>—</td><td>0,494</td></tr><tr><td>Choix du premier IS (réf. = MTX)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>– Azathioprine</td><td>11/35 (31,4)</td><td>0,89 (0,40–1,96)</td><td>0,767</td><td>5/15 (33,3)</td><td>2,00 (0,44–8,98)</td><td>0,36</td></tr><tr><td>– Mycophénolate</td><td>4/35 (11,4)</td><td>0,84 (0,28–2,57)</td><td>0,765</td><td>2/15 (13,3)</td><td>1,60 (0,22–11,50)</td><td>0,64</td></tr><tr><td>– Interféron</td><td>3/35 (8,6)</td><td>0,74 (0,21–2,58)</td><td>0,639</td><td>1/15 (6,7)</td><td>0,80 (0,072–8,911)</td><td>0,86</td></tr><tr><td>– Plaquenil</td><td>2/35 (5,7)</td><td>2,46 (0,55–11,06)</td><td>0,239</td><td>1/15 (6,7)</td><td>&gt;999,99 (&lt;0,001–&gt;999,99)</td><td>0,98</td></tr><tr><td>– Cyclophosphamide</td><td>1/35 (2,9)</td><td>0,98 (0,13–7,46)</td><td>0,984</td><td>1/15 (6,7)</td><td>&gt;999,99 (&lt;0,001–&gt;999,99)</td><td>0,98</td></tr><tr><td>Diabète</td><td>4/35 (11,4)</td><td>1,82 (0,64–5,19)</td><td>0,260</td><td>1/15 (6,7)</td><td>0,69 (0,06–7,25)</td><td>0,759</td></tr><tr><td>Rétinopathie diabétique</td><td>1/4 (25,0)</td><td>0,88 (0,07–10,26)</td><td>0,918</td><td>0/1 (0,0)</td><td>—</td><td>0,564</td></tr><tr><td>HTA</td><td>11/35 (31,4)</td><td>1,52 (0,75–3,11)</td><td>0,248</td><td>5/15 (33,3)</td><td>2,70 (0,64–11,35)</td><td>0,171</td></tr><tr><td>Cataracte</td><td>17/35 (48,6)</td><td>0,99 (0,51–1,94)</td><td>0,995</td><td>7/15 (46,9)</td><td>0,99 (0,29–3,39)</td><td>0,989</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>Variable</th><th>Échec M3 (n/N, %)</th><th>HR (IC95 %)</th><th>p</th><th>Échec M6 (n/N, %)</th><th>OR (IC95 %)</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Glaucome</td><td>2/35 (5,7)</td><td>0,78 (0,19-3,24)</td><td>0,728</td><td>0/15 (0,0)</td><td>—</td><td>0,225</td></tr><tr><td>Troubles de la réfraction</td><td>5/35 (14,3)</td><td>1,94 (0,75-5,02)</td><td>0,169</td><td>1/15 (6,7)</td><td>0,69 (0,06-7,25)</td><td>0,759</td></tr><tr><td>Médicament inducteur d'uvéite</td><td>1/35 (2,9)</td><td>7,99 (0,98-64,94)</td><td>0,051</td><td>0/15 (0,0)</td><td>—</td><td>0,494</td></tr><tr><td>ATCD de maladie autoimmune</td><td>6/35 (17,1)</td><td>1,02 (0,42-2,47)</td><td>0,957</td><td>1/15 (6,7)</td><td>0,25 (0,03-2,29)</td><td>0,201</td></tr><tr><td>CRP à l'introduction IS (mg/L)</td><td>3,0 (3-6)</td><td>1,03 (0,97-1,10)</td><td>0,294</td><td>3,0 (2-5)</td><td>—</td><td>0,201</td></tr><tr><td>CRP à M3 (mg/L)</td><td>3,0 (2-5)</td><td>1,05 (0,89-1,24)</td><td>0,538</td><td>2,0 (1-3)</td><td>—</td><td>0,551</td></tr><tr><td>Vitamine D (ng/mL)</td><td>15,2 (9,8-20,3)</td><td>0,96 (0,85-1,07)</td><td>0,472</td><td>15,2 (13,0-16,1)</td><td>—</td><td>0,675</td></tr><tr><td>Malobservance IS</td><td>5/35 (14,3)</td><td>0,73 (0,28-1,89)</td><td>0,519</td><td>4/15 (26,7)</td><td>5,45 (0,87-34,09)</td><td>0,053</td></tr><tr><td>Délai d'introduction 1er IS (mois, médiane [IIQ])</td><td>10,03 (3,21-16,98)</td><td>1,01 (0,99-1,03)</td><td>0,220</td><td>11,80 (1,51-43,93)</td><td>—</td><td>0,415</td></tr><tr><td>Malobservance corticoïdes</td><td>1/33 (3,0)</td><td>0,40 (0,05-2,92)</td><td>0,365</td><td>1/14 (7,1)</td><td>2,38 (0,14-41,08)</td><td>0,543</td></tr></tbody></table>
# DISCUSSION

La présente étude, menée au CHU Amiens-Picardie sur une période de dix ans, visait à identifier les facteurs de risque d'échec thérapeutique après une première ligne d'immunosuppresseur classique chez des patients atteints d'uvéite chronique non infectieuse. Sur les 1082 patients suivis pour uvéite, seuls 60 répondaient aux critères d'inclusion, confirmant la rareté relative de cette population hautement sélectionnée.

## Principaux résultats de l'étude

Le taux d'échec thérapeutique à 3 mois était élevé, avoisinant 50 % quelle que soit la molécule utilisée sans différence significative. À 6 mois, une partie des patients initialement en échec avait été reprise sous biothérapie ou autre immunosuppresseur, réduisant les taux d'échec persistants.

Le résultat le plus marquant de cette étude est l'association robuste entre tabagisme et échec thérapeutique. À M3, le tabagisme actif était significativement associé à l'échec (HR = 2,60 ; IC95 % 1,17-6,38 ; p = 0,027), de même que l'exposition tabagique globale (actif ou sevré ; HR = 2,44 ; IC95 % 1,10-5,41 ; p = 0,027). Cette association persistait en analyse de sensibilité (échecs pharmacologiques purs, HR = 3,04 ; IC95 % 1,15-7,95 ; p = 0,024) et demeurait un facteur indépendant d'échec en analyse multivariée (HR = 3,04 ; IC95 % 1,15-7,95 ; p = 0,024). À M6, la tendance se confirmait : OR = 5,99 (IC95 % 1,00-35,90 ; p = 0,049). Les courbes de Kaplan-Meier montraient également une survie sans échec plus courte chez les fumeurs actifs (log-rank p = 0,0625).

D'autres facteurs étaient associés à l'échec : la persistance d'une corticothérapie systémique à M3, l'étiologie serpigineuse (HR = 9,88 ; IC95 % 1,01-96,08 ; p = 0,048), l'administration de bolus corticoïdes (OR = 3,82 ; IC95 % 1,04-13,98 ; p = 0,040) ou d'un implant intravitréen de dexaméthasone (OR = 11,27 ; IC95 % 1,13-112,07 ; p = 0,015). À l'inverse, la présence d'une papillite apparaissait protectrice (OR = 0,22 ; IC95 % 0,05-0,93 ; p = 0,034). Enfin, l'origine ethnique non caucasienne augmentait significativement le risque d'échec à M6 (OR = 6,57 ; IC95 % 1,29-33,33 ; p = 0,020). Aucune différence significative n'était retrouvée entre les molécules d'immunosuppresseurs.
# Mise en perspective avec la littérature

## Taux d'échec des immunosuppresseurs classiques

Ces résultats confirment les limites de l'efficacité des immunosuppresseurs classiques dans les UCNI avec le reste de la littérature.

Dans la série de Tomkins-Netzer et al., portant sur 442 yeux, environ la moitié des patients nécessitaient un changement de traitement dans les six mois (96). Les taux de succès varient toutefois selon l'étiologie : dans la sarcoïdose oculaire, l'azathioprine ou le méthotrexate atteignent des taux de réponse de 50-70% à six mois (97,98), tandis que dans la maladie de Behçet, la réponse est souvent plus faible, justifiant le recours précoce aux biothérapies (99).

En comparaison, les biothérapies, en particulier les anti-TNFα, ont démontré une efficacité et une rapidité d'action supérieures. L'essai VISUAL I a montré que l'adalimumab réduisait de moitié le risque d'échec (HR 0,50 ; p < 0,001) chez des patients avec UCNI actives (45). VISUAL II a confirmé un allongement significatif du délai avant rechute (18 mois vs 8,3 mois sous placebo) (46). Des résultats similaires ont été rapportés dans l'uvéite associée à l'AJI (100). Ainsi, la survie médiane sans échec observée sous IS classiques dans notre cohorte (3-4 mois) contraste fortement avec la durée de réponse rapportée sous biothérapie (12-18 mois).

## Facteurs de risque identifiés

Le rôle du tabagisme dans l'échec thérapeutique mérite une attention particulière. Si son impact est bien documenté dans d'autres maladies inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde, maladies inflammatoires chroniques de l'intestin), peu de données existaient dans l'uvéite. Notre étude renforce l'hypothèse que le tabac constitue un facteur péjoratif indépendant dans le contrôle de l'inflammation oculaire, ce qui pourrait justifier une prise en charge spécifique et un sevrage actif chez ces patients.

Kempen et al., avaient déjà montré une association entre le tabagisme et l'aggravation de l'œdème maculaire (101). Plusieurs études ont également démontré le rôle du tabagisme comme facteur de risque de survenue d'uvéites (90,91).

Plusieurs mécanismes physiopathologiques peuvent expliquer cet impact péjoratif. Le tabac exerce d'abord un effet pro-inflammatoire direct, en stimulant la production de cytokines telles que le TNF-α, l'IL-6 et l'IL-17, et en réduisant les réponses anti-inflammatoires (IL-10). Ce déséquilibre favorise un état inflammatoire chronique, rendant le contrôle de l'uvéite plus difficile. Par ailleurs, il est démontré que le tabac peut interférer avec la pharmacodynamie et
la pharmacocinétique des immunosuppresseurs, en modulant l'activité de cytochromes hépatiques, ce qui pourrait réduire leur efficacité clinique. Le tabagisme contribue également à un stress oxydatif et à une dysfonction endothéliale, susceptibles d'amplifier les phénomènes inflammatoires choroïdiens et rétiniens, notamment les vascularites et l'œdème maculaire, complications fréquemment observées dans les UCNI. Sur le plan immunitaire, une polarisation accrue vers des réponses Th1/Th17, au détriment des lymphocytes régulateurs (Treg), a également été décrite chez les fumeurs, profil déjà impliqué dans la physiopathologie de plusieurs uvéites auto-immunes.

L'association entre ethnie et échec thérapeutique est moins bien documentée. Quelques travaux suggèrent que les patients d'origine africaine présentent plus souvent des formes sévères et bilatérales d'uvéite postérieure (102), potentiellement en lien avec des variations génétiques de l'immunité adaptative et de la pharmacogénétique des immunosuppresseurs.

De façon intéressante, la présence d'une corticothérapie à la réévaluation au 3e mois était associée à un risque élevé d'échec de même que la réalisation d'un bolus de corticoïdes et la présence d'un implant intravitréen de dexaméthasone à la réévaluation au 6e – 9e mois. Il est probable que ces interventions traduisent avant tout une sévérité initiale plus importante, expliquant le risque résiduel d'échec (biais d'indication). Dans la cohorte MUST (20), la corticothérapie locale seule n'était pas suffisante pour prévenir la progression structurelle en cas d'atteinte postérieure active, ce qui corrobore notre observation. L'exposition à une corticothérapie locale a également été rapportée comme facteur associé à un échec thérapeutique des IS de première ligne dans une étude rétrospective portant sur 52 patients atteints d'UCNI (103).

L'effet protecteur paradoxal de la papillite nécessitera d'être confirmé.

## Force et limites de l'étude

Les principales forces de notre travail résident d'abord dans la durée de la période étudiée, couvrant dix années complètes de prise en charge dans un centre tertiaire. Ce recul temporel confère une vision représentative et robuste de la réalité clinique.

L'étude se distingue également par l'homogénéité de la prise en charge : tous les patients ont été suivis dans le même centre, par une équipe d'ophtalmologistes spécialisés en uvéites travaillant en étroite collaboration avec les internistes. Cette organisation a permis une
standardisation des décisions thérapeutiques et un suivi rigoureux, réduisant la variabilité inter-
praticien.

L'utilisation systématique des critères de classification SUN pour caractériser l'uvéite et évaluer l'activité constitue un autre point fort, garantissant une reproductibilité et une comparabilité des résultats avec la littérature internationale. De plus, l'évaluation clinique a toujours intégré l'analyse de l'imagerie multimodale, offrant une définition robuste des situations d'échec thérapeutique.

Sur le plan méthodologique, la relecture systématique et exhaustive des dossiers médicaux par l'investigateur principal a permis de limiter les biais de codage et d'assurer la fiabilité des données extraites.

Enfin, cette étude constitue, à notre connaissance, la première série française à proposer une approche exploratoire de score prédictif d'échec thérapeutique (FAIL score) dans les UCNI. Cette démarche innovante ouvre des perspectives en matière de stratification pronostique et d'individualisation thérapeutique.

Cette étude présente néanmoins plusieurs limites qu'il convient de souligner.

Tout d'abord, son caractère rétrospectif expose à des biais de sélection et d'information. Le recueil des données a reposé sur la relecture des dossiers médicaux, ce qui peut entraîner une hétérogénéité dans la qualité ou l'exhaustivité des informations disponibles.

L'effectif restreint constitue une autre limite. Sur plus d'un millier de patients suivis pour uvéite, seuls 60 répondaient aux critères d'inclusion. Si ce chiffre reflète la sévérité et la spécificité de la population étudiée, il réduit la puissance statistique et peut limiter la détection de certains facteurs de risque. Les analyses multivariées doivent donc être interprétées avec prudence.

L'hétérogénéité des immunosuppresseurs prescrits constitue également un biais potentiel. Plusieurs molécules étaient utilisées en première ligne (méthotrexate, azathioprine, mycophénolate mofétil, ciclosporine, interféron, cyclophosphamide), ce qui reflète la pratique clinique réelle, mais complique l'interprétation comparative de leur efficacité respective. Par ailleurs, les effectifs faibles par molécule empêchent toute conclusion définitive sur leur performance relative.
Enfin, l'étude est limitée par l'absence de validation externe du score prédictif proposé (FAIL score). Celui-ci doit être considéré comme une démarche exploratoire, nécessitant confirmation dans une cohorte indépendante, idéalement multicentrique et prospective, avant de pouvoir être appliqué en pratique clinique.

Perspectives

Les résultats de notre étude ouvrent plusieurs pistes de réflexion pour la pratique clinique et la recherche future.

En premier lieu, l'identification du tabagisme comme facteur de risque indépendant d'échec thérapeutique suggère qu'un accompagnement systématique au sevrage tabagique devrait faire partie intégrante de la prise en charge des patients atteints d'uvéite chronique non infectieuse. Cette mesure, déjà recommandée dans d'autres pathologies inflammatoires chroniques, pourrait contribuer à améliorer la réponse aux traitements et limiter les rechutes.

Ensuite, l'échec fréquent des immunosuppresseurs conventionnels dès la première ligne interroge la pertinence de leur utilisation systématique, en particulier dans les formes sévères ou dans des contextes identifiés comme à haut risque (patients fumeurs, étiologies graves comme la choroïdite serpigineuse, corticodépendance persistante). Nos résultats plaident pour une stratégie thérapeutique plus personnalisée, dans laquelle une escalade précoce vers les biothérapies pourrait être envisagée chez les patients les plus à risque d'échec.

La proposition exploratoire d'un score prédictif (FAIL score) constitue une étape importante dans cette perspective. Si ce score devait être validé dans des cohortes indépendantes et multicentriques, il pourrait devenir un outil d'aide à la décision, permettant de stratifier les patients dès le diagnostic et d'orienter rapidement les plus fragiles vers une prise en charge renforcée. Une validation prospective serait indispensable pour confirmer sa robustesse, mais également pour définir un seuil de risque cliniquement pertinent et évaluer son impact sur les résultats visuels à long terme.

Au-delà des facteurs cliniques, l'intégration de biomarqueurs biologiques (inflammation systémique, immunophénotypage lymphocytaire, signatures transcriptomiques) ou d'imagerie avancée (OCT-angiographie, imagerie multimodale quantitative) pourrait enrichir la prédiction et améliorer la précision du score. Des travaux translationnels dans cette direction permettraient de passer d'un modèle purement clinique à une approche intégrée, combinant données cliniques, biologiques et d'imagerie.
Enfin, nos données soulignent l'importance de développer des essais prospectifs comparatifs évaluant l'efficacité relative des immunosuppresseurs conventionnels et des biothérapies, en particulier en première ligne. De tels essais permettraient de confirmer si certains patients identifiés à haut risque (par exemple fumeurs actifs ou porteurs d'une étiologie sévère) bénéficieraient d'emblée d'un traitement biologique, ce qui pourrait réduire significativement le délai avant contrôle de l'inflammation et prévenir les complications structurales irréversibles.
Conclusion

Dans cette cohorte de patients atteints d'uvéite chronique non infectieuse, près de la moitié
présentaient un échec thérapeutique précoce sous immunosuppresseurs conventionnels. Le
tabagisme s'est révélé comme le facteur prédictif majeur d'échec, aux côtés de l'origine
africaine et de la persistance de besoins élevés en corticoïdes.

Ces résultats mettent en évidence les limites des traitements classiques et plaident pour une
stratégie thérapeutique plus personnalisée, incluant l'escalade précoce vers les biothérapies
chez les patients identifiés à haut risque. Le FAIL score, proposé ici à titre exploratoire, pourrait
constituer un outil d'aide à la décision pour mieux sélectionner ces patients et améliorer leur
pronostic visuel.
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LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1 : Association des principaux antigènes HLA avec certaines uvéites et leurs mécanismes immunopathogéniques.................................................... Page 17

Tableau 2. Spectre étiologique des uvéites (liste non exhaustive) .................................... Page 19

Tableau 3. Pharmacocinétique oculaire des corticoïdes.................................................... Page 23

Tableau 4. Etudes clés étudiant les biothérapies dans les uvéites non infectieuses...... Page 30

Tableau 5. Comparatif du taux d'échec de l'immunosuppresseur entre les réévaluations programmées.................................................................................... Page 43

Tableau 6. Evolution de l'acuité visuelle pendant l'étude.................................................... Page 44

Tableau 7. FAIL Score.................................................................................................... Page 47

Tableau 8. Analyses des facteurs de risque d'échec thérapeutique.................................... Page 47
LISTE DES FIGURES

<table><tr><td>Figure 1 : Diagramme de flux de la population de l'étude</td><td>Page 40</td></tr><tr><td>Figure 2 : Taux d'échec selon la molécule (M3 comparé à M6)</td><td>Page 43</td></tr><tr><td>Figure 3. Analyses de survie Kaplan-Meier</td><td>Page 45</td></tr><tr><td>(A) Survie sans échec thérapeutique selon le statut tabagique</td><td>Page 45</td></tr><tr><td>(B) Survie sans échec thérapeutique selon la molécule d'immunosuppresseur de première ligne</td><td>Page 46</td></tr></table>
Résumé :

Facteurs de risque d'échec thérapeutique après une première ligne d'immunosuppresseur
dans les uvéites chroniques non infectieuses

**Introduction** : l'échec thérapeutique dans les uvéites chronique est une situation fréquente, pouvant engendrer des dommage structuraux parfois irréversible. Comprendre les facteurs de risque associé à cet échec est essentiel pour optimiser les stratégie thérapeutique.

**Objectif** : Identifié les facteurs de risque d'échec thérapeutique après une première ligne d'immunosuppresseur dans les UCNI à 3-4 mois de suivi.

**Matériels et méthodes** : Nous avons réalisé une étude de cohorte rétrospective sur les dossiers médicaux des patients ayant reçu un traitement IS de première ligne pour une uvéite. La liste des patients a été obtenue à partir du logiciel SOFTALMO du CHU d'Amiens (depuis l'informatisation des dossiers en janvier 2013, jusqu'en janvier 2023).

**Résultats** : Sur les 192 patients atteints d'UCNI avec atteinte du segment postérieur, 60 ont été inclus. L'âge moyen était de 48,6 ± 16,6 ans, avec un sex-ratio de 1. Plus de la moitié des patients (58,3 %) présentaient un échec thérapeutique de la première ligne d'immunosuppresseurs à 3 mois, principalement lié à une absence de réponse pharmacologique ; ce taux diminuait à 31,9 % à 6 mois. Les principaux facteurs de risque identifiés lors des réévaluations étaient le tabagisme (actif ou sevré) et l'ethnie africaine. À plus long terme, la réalisation de bolus de corticoïdes initiaux et la pose d'un implant intravitréen de dexaméthasone étaient également associés à l'échec thérapeutique. Certaines caractéristiques cliniques, comme la vascularite rétinienne, l'uvéite hypertensive ou le sexe masculin, montraient seulement des tendances, tandis que la présence d'une papillite semblait au contraire protectrice.

**Conclusion** : Notre étude met en évidence un taux élevé d'échec des IS de première ligne dans les UCNI avec atteinte du segment postérieur. Nous avons identifié plusieurs facteurs prédictifs, notamment le tabagisme et l'origine africaine. Le développement d'un score prédictif apparaît ainsi essentiel pour optimiser la prise en charge, en permettant d'initier plus précocement des stratégies thérapeutiques intensives et de réduire le risque de séquelles visuelles pouvant évoluer vers la cécité.

**Mots clés** : Uvéite chronique non infectieuse ; Immunosuppresseurs ; Échec thérapeutique ; Facteurs de risque ; Biothérapies.
# Risk factors for treatment failure after first-line immunosuppressant therapy in chronic noninfectious uveitis

**Introduction** : Treatment failure in chronic uveitis is a common occurrence that can lead to structural damage that is sometimes irreversible. Understanding the risk factors associated with this failure is essential for optimizing treatment strategies.

**Objectives** : To identify the risk factors for treatment failure after first-line immunosuppressive therapy in CNIU patients at 3-4 months of follow-up.

**Materials and methods:** We conducted a retrospective cohort study of the medical records of patients who received first-line immunosuppressive treatment for uveitis. The list of patients was obtained from the SOFTALMO software of the Amiens University Hospital (from the computerization of records in January 2013 to January 2023).

**Results:** Of the 192 patients with CNIU with posterior segment involvement, 60 were included. The mean age was 48.6 ± 16.6 years, with a sex ratio of 1. More than half of the patients (58.3%) experienced treatment failure with first-line immunosuppressants at 3 months, mainly due to a lack of pharmacological response; this rate decreased to 31.9% at 6 months. The main risk factors identified during reassessments were smoking (active or former) and African ethnicity. In the longer term, initial corticosteroid boluses and intravitreal dexamethasone implants were also associated with treatment failure. Certain clinical characteristics, such as retinal vasculitis, hypertensive uveitis, or male gender, showed only trends, while the presence of papillitis appeared to be protective.

**Conclusion:** Our study highlights a high failure rate of first-line immunosuppressive in CNIU with posterior segment involvement. We have identified several predictive factors, including smoking and African origin. The development of a predictive score therefore appears essential to optimize management, enabling earlier initiation of intensive therapeutic strategies and reducing the risk of visual sequelae that could lead to blindness.

**Keywords** : Chronic noninfectious uveitis; Immunosuppressants; Treatment failure; Risk factors; Biotherapies.