# Importance scientifique, sanitaire et sociale du microbiome vaginal

Samuel Alizon, Jeanne Tamarelle

► To cite this version:

Samuel Alizon, Jeanne Tamarelle. Importance scientifique, sanitaire et sociale du microbiome vaginal. Médecine/Sciences, 2025, 41 (10), pp.760 - 769. 10.1051/medsci/2025139. hal-05373992

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> Le microbiome vaginal est un objet d'étude idéal avec sa diversité de bactéries limitée, ses communautés qui se structurent facilement selon de grands types stables, son échantillonnage aisé et son environnement bien caractérisé. Il est aussi dynamique, et varie en fonction des périodes de la vie, des mécanismes biologiques tels que les cycles hormonaux ou les menstruations et des expositions particulières (antibiotiques, pratiques sexuelles). Les associations entre le microbiote vaginal et la santé sont très fortes (infections sexuellement transmissibles, fertilité, bien-être général), ce qui pose la question de la prévention et des thérapies, tout en évitant l'écueil d'une pathologisation excessive. <

Le microbiome englobe non seulement les micro-organismes qui le peuplent (ou « microbiote »), mais aussi les cellules humaines et les différentes molécules qui le composent [1]. Dans notre espèce, le microbiome vaginal est très spécifique. Nous sommes la seule espèce de mammifère où il est le plus souvent très acide, car dominé par des lactobacilles [2]. Son étude prend sa source à la fin du xixᵉ siècle avec les travaux pionniers du gynécologue allemand Albert Döderlein<fnref n="1" />, qui, avant de collaborer au programme eugéniste nazi, décrit pour la première fois la présence de bactéries de type bacille, baptisées de son nom avant leur rattachement au genre *Lactobacillus*. Dès 1892, il montre que leur présence dans ce qu'on appellera, jusque dans les années 2000, la flore vaginale entraîne une acidification du milieu vaginal et que leur absence est corrélée à des maladies telles que la fièvre puerpérale<fnref n="2" /> [3].

## Les microbes, l'Anthropocène et nous (6)

### Série coordonnée par Philippe Sansonetti

# Importance scientifique, sanitaire et sociale du microbiome vaginal

Samuel Alizon<fnref n="1" />, Jeanne Tamarelle<fnref n="2" />,<fnref n="3" />

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Les nouvelles techniques, notamment la génomique, qui nous fournissent une cartographie plus précise des variations de ce microbiote [4] (→), ont peu remis en cause la vision séculaire selon laquelle la partie supérieure du tractus génital est stérile, tandis que la partie inférieure est colonisée par des populations relativement homogènes. En effet, la non-stérilité de l'utérus est très controversée, car si de l'ADN bactérien y est détecté, aucune bactérie vivante n'y est trouvée. De plus, les communautés microbiennes sont équivalentes près du fornix (autour du col de l'utérus) et dans les tiers inférieur ou le tiers moyen ou le tiers supérieur du vagin [5].

(→) Voir m/s n° 8-9, 2024, page 653

Dans cette revue, nous montrerons d'abord comment la simplicité des communautés microbiennes détectées permet d'avoir une vision fine de l'épidémiologie du microbiote vaginal et de ses variations temporelles. Nous verrons ensuite comment le caractère homogène et relativement prédictible de l'environnement vaginal permet de comprendre les interactions qui s'y déroulent. La combinaison de ces deux critères nous permettra ensuite de mettre en évidence les associations démontrées et, pour certaines, causales avec la santé humaine. Enfin, nous présenterons les options thérapeutiques actuelles et conclurons en discutant la spécificité de ce microbiote, qui offre une base idéale pour réfléchir à des notions fondamentales en biologie et en médecine.

<footnote>Vignette (© Philippe Sansonetti).</footnote>

<footnote n="1">¹ Albert Döderlein (1860-1941) : un gynécologue allemand connu pour avoir découvert le bactérie *Lactobacillus*, appelée bacille de Döderlein, essentielle à la flore vaginale normale. C'est lui qui, pour des raisons d'asepsie, a introduit l'usage des gants en caoutchouc en obstétrique et dans les soins gynécologiques (ndir).</footnote>

<footnote n="2">² La fièvre puerpérale est une infection de l'utérus survenant après l'accouchement, principalement causée par des bactéries du genre streptocoque ou staphylocoque, nécessitant une prise en charge rapide par antibiotiques pour éviter des complications graves (ndir).</footnote>

<footnote n="1">¹Centre interdisciplinaire de recherche en biologie, CNRS, INSERM, Collège de France, Université PSL, Paris, France.</footnote>

<footnote n="2">²Département de microbiologie fondamentale, Université de Lausanne, Lausanne, Suisse.</footnote>

<footnote n="3">³Département génomique & santé, FISABIOL (Fondation pour la promotion de la santé et de la recherche biomédicale dans la communauté valencienne), Valence, Espagne.</footnote>

<footnote>samuel.alizon@cnrs.fr</footnote>

<footnote>jeanne.tamarelle@unil.ch</footnote>
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**Figure 1.** *Structuration du microbiote vaginal en cinq types de communautés stables.* Si on caractérise le microbiote vaginal de chaque femme à un moment donné, et qu'on représente chacune des communautés bactériennes dans un espace multidimensionnel avec à chaque pôle les communautés vaginales types (appelées CST pour *community state types*), chaque communauté vaginale représentée par un rond gris se retrouvera placée au niveau des pôles si elle correspond parfaitement à la définition d'un CST. Les points à mi-chemin entre plusieurs pôles correspondent à des mélanges entre CST ou à des basculements d'un pôle à un autre. Les mgCST sont une classification plus précise des types de microbiotes vaginaux par utilisation du séquençage métagénomique sur l'ensemble de l'ADN bactérien présent dans un échantillon [10]. La structure de la figure est inspirée de [29].

## Épidémiologie des microbiotes vaginaux

### Une structuration très forte des communautés bactériennes vaginales

L'analyse génomique du microbiote vaginal a révélé une forte structuration en grands types de communautés bactériennes, baptisées *community state types* (ou CST), *cervicotypes* (ou CT), ou encore *compositional subtypes* (ou C) [6]. Dans cet article, nous retenons la définition la plus communément admise, selon laquelle on peut simplement classer le microbiote vaginal en cinq CST, lesquelles ont été décrites initialement à l'aide de données de séquençage dites de *metabarcoding* car ciblant une portion du gène de l'ARN ribosomal (ARNr) 16S [7]. Quatre de ces cinq CST sont associées à une espèce de lactobacille (Figure 1). La CST-1 est dominée par *Lactobacillus crispatus* et est souvent présentée comme « optimale » pour la santé, terme préféré à « sain » pour des raisons explicitées par la suite. À l'inverse, la CST-3, bien que majoritairement

composée de *L. iners*, est souvent considérée comme sous-optimale car parfois associée à des maladies [8]. Pour les CST-2 et CST-5, moins fréquentes mais a priori équivalentes à la CST-1, ce sont *L. gasseri* et *L. jenseni* qui dominent respectivement. Enfin, la CST-4 est l'exception qui confirme la règle puisqu'elle consiste en un assemblage souvent très diversifié d'autres bactéries anaérobes des genres *Gardnerella*, *Prevotella* ou *Fannyhessea*. Cette CST est souvent vue comme non optimale car plus fréquemment associée à des maladies telles que les vaginoses bactériennes [9, 10].

Les données récentes fournissent une vision plus détaillée (Figure 2A). Les analyses de métagénomique, donc sur l'ensemble de l'ADN présent, et pas uniquement le gène de l'ARNr 16S, permettent ainsi d'identifier 27 CST métagénomiques (mgCST) [10]. S'il s'agit le plus souvent de différences entre lignées de la même espèce. Toutefois, pour la CST-4, les sous-communautés peuvent correspondre à des assemblages avec des espèces dominantes très différentes telles que *Lachnocurva vaginae* ou *Gardnerella vaginalis*. Cette diversité est logique puisque cette CST est définie « en opposition » aux autres par sa faible teneur en lactobacilles. On retrouve là une des critiques adressées par des spécialistes du microbiote intestinal au terme de « dysbiose », qui désigne des perturbations d'origines très différentes [11]. Dans le cas du microbiote vaginal, ces perturbations peuvent correspondre aux vaginoses bactériennes, typiquement associées à un pH élevé et une présence de gardnerelles, mais aussi aux infections de type candidoses ou encore au portage de pathobiontes, c'est-à-dire de streptocoques, staphylocoques, ou entérobactéries, avec, dans ce cas, un pH plus faible [12].

Au final, il ne faut pas voir les CST comme des catégories rigides, mais plutôt comme une classification pratique. D'une part, la base de données de référence utilisée pour la classification est essentielle et certaines populations y sont peu représentées, contrairement aux femmes jeunes, nord-américaines et souffrant de maladies génitales. D'autre part, cette classification correspond toujours à une distance entre la communauté vaginale pour un échantillon donné et les CST idéalisées, distance qui est rarement nulle. Autrement dit, un échantillon est toujours un peu entre deux communautés (Figure 1).

### Constantes et variations dans les populations humaines

La forte structuration des communautés du microbiote vaginal en grands types (Figure 3) a facilité les études épidémiologiques et il est remarquable de constater qu'on la retrouve dans toutes les populations étudiées
A

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B

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**Figure 2.** Principaux problèmes de santé associés au microbiote vaginal (A) et facteurs associés à des microbiotes vaginaux riches en lactobacilles ou à des CST-4 (B). En A, FIV indique des données obtenues en fécondation *in vitro* et en B, les notes correspondent aux articles sources avec ® pour [7], « pour [16], * pour [14] et ° pour [15].

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**Figure 3.** Communautés bactériennes de 2103 échantillons provenant de 189 femmes de la cohorte PAPCLEAR (Montpellier, France). La structuration en CST est particulièrement forte avec pour certains échantillons près de 100 % des données du gène de l'ARNr 16S correspondant à une seule unité taxonomique opérationnelle (OTU). Cette Figure est traduite de l'étude [16] à laquelle on peut se référer pour plus de détails.
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jusqu'à présent. Les CST-1, 3 et 4 sont toujours les plus fréquentes dans toutes les populations mais leur proportion relative varie selon plusieurs facteurs. Par exemple, aux USA, la CST-4 est pratiquement quatre fois plus fréquente chez les femmes qui se définissent comme afro-américaines ou hispano-américaines [7]. Des données d'Afrique sub-saharienne indiquent une fréquence élevée de cette CST-4 [13], même si ces résultats sont à prendre avec précaution car ces études sont souvent conduites sur des populations spécifiques. En Europe, malgré le faible nombre d'études, la fréquence des différentes CST semble cohérente avec celle trouvée outre-Atlantique [14-16]. Quel que soit le pays, les analyses sont conduites sur des populations très spécifiques et les fréquences dans la population générale sont peu connues.

Concernant l'origine de cette structuration, les études entre les deux mère-fille sont rares. Certaines ne détectent pas de similitude entre les deux [17] tandis que d'autres trouvent des résultats variables selon les paires mère-fille ou les espèces bactériennes considérées [18]. De plus, cette transmission verticale des bactéries de la mère à la fille, qui ne semble pas être la règle générale, n'a pas nécessairement une base génétique et pourrait être environnementale.

## Virome et mycobiote vaginal

La focalisation des études sur la composante bactérienne du microbiote est logique, étant donné la forte structuration en CST. Les études sur la composante fongique, aussi appelée mycobiote vaginal, sont plus limitées. Une des raisons est que celle-ci est très rare par rapport à la composante bactérienne, mis à part dans les cas de candidoses [19]. Cependant, celles-ci font partie des perturbations les plus fréquentes du microbiote [12].

Les études sur la composante virale sont tout aussi limitées et portent plutôt sur les virus à ADN. On y trouve une dominance des papillomavirus suivis par des bactériophages, dont la diversité reflète celle des bactéries [20]. Au-delà des associations entre virome et CST, la question de savoir si certains virus peuvent avoir un rôle causal dans les perturbations du microbiote, telles que la vaginose bactérienne, ou dans la résistance aux antibiotiques reste largement ouverte.

## Dynamiques temporelles

### Changements majeurs au cours de la vie

La composition du microbiote vaginal change au cours d'événements majeurs ou de grandes périodes de la vie (Figure 4). Sa composition pendant l'enfance est peu étudiée, pour des raisons éthiques évidentes. L'une des hypothèses, qui reste largement à démontrer, est qu'il y aurait une transmission des bactéries vaginales de la mère à la fille à la naissance, mais qu'avec la disparition des hormones sexuelles maternelles du corps de l'enfant, le microbiote vaginal disparaîtrait quasiment complètement [21]. À la puberté, sous l'effet de l'augmentation des hormones sexuelles, le microbiote vaginal évolue. Avant même les premières menstruations, on y retrouve des bactéries caractéristiques du microbiote vaginal. Comme chez les adultes, on observe une majorité de *Lactobacillus crispatus* et *Lactobacillus iners*, avec

une proportion faible mais non négligeable de microbiotes de type CST-4 et de *G. vaginalis* [17].

Au sortir de la puberté et tout au long de l'âge dit « reproductif », les femmes présentent une CST principale de microbiote vaginal, qui semble perdurer dans le temps, avec parfois de courtes incursions dans d'autres CST [2, 15, 16]. La grossesse est connue pour avoir un effet majeur favorisant la dominance des lactobacilles [22]. Comme pour la puberté, le rôle des hormones sexuelles, notamment de l'œstrogène, est central. Juste après l'accouchement, le microbiote vaginal est forte-ment perturbé [23] par les changements hormonaux et morphologiques, et ce jusqu'à potentiellement un an après l'accouchement chez certaines femmes [24].

La diminution des œstrogènes à la ménopause nuit vraisemblablement le plus aux *Lactobacillus crispatus*. Une étude a ainsi montré qu'en périménopause les femmes avaient plus souvent une CST-2 (*Lactobacillus gasseri*) ou CST-3 (*Lactobacillus iners*) et qu'en postménopause il était plus souvent CST-4 [25]. Une autre étude de sciences participatives sur plus de 3000 femmes trouve aussi une corrélation forte entre l'âge et la diversité spécifique du microbiote vaginal [14]. Cependant, il s'agit de tendances et de nombreuses femmes présentent des microbiotes vaginaux dominés par des *Lactobacillus* après la ménopause, même si les suivis à long terme sont limités.

Dans certaines situations d'intersexuation (c'est-à-dire lorsqu'il existe une non-concordance entre le sexe génétique et le sexe anatomique), les personnes peuvent présenter un vagin au développement atypique. Il n'existe à ce jour aucune publication sur la composition et la dynamique du microbiote vaginal chez ces personnes. Cette question se pose aussi dans le cas de la prise de traitements hormonaux chez les hommes trans (prise de testostérone et bloqueurs d'œstrogènes) et dans celui de la création d'un néo-vagin chez les femmes trans (vaginoplastie). Pour les hommes trans, les quelques données disponibles semblent pointer vers une réduction des lactobacilles et une augmentation de la diversité suite à l'hormonothérapie [26, 27]. Pour les femmes trans ayant un néo-vagin, les rares études font état d'une composition du microbiote néo-vaginal proche du microbiote pénien des personnes circoncises [28].

### Enseignements tirés des suivis quotidiens

L'une des études qui a le plus enrichi notre connaissance de la dynamique du microbiote vaginal a été conduite avec une résolution impressionnante puisque, pendant 16 semaines, les 32 participantes ont réalisé deux auto-prélèvements hebdomadaires [29]. En
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>**Figure 4.** Scénarios emblématiques de dynamiques temporelles du microbiote vaginal. La colonne de gauche indique les fréquences bactériennes au cours du temps et celle de droite les observations sur 9 semaines. A. Dynamique stable de CST-1 avec parfois une perturbation pendant les règles. B. Dynamique oscillant entre CST-1 et CST-3. C. Perturbation durable vers une CST-4 survenant après un rapport sexuel. D. Dynamique chaotique majoritairement CST-4. Cette figure est inspirée de données publiées [29].</figcaption></figure>

général, on peut distinguer trois types de dynamiques. Chez certaines femmes, la CST dominante était identique dans quasiment tous les échantillons ; les rares basculements étaient courts et se produisaient souvent pendant les règles. D'autres femmes avaient un profil plutôt cyclique, leur microbiote alternant entre deux CST, avec parfois une coexistence des deux. Enfin, chez certaines femmes, qui avaient souvent une CST-3 ou une CST-4, la dynamique était très chaotique, pour reprendre un terme de dynamique des populations, avec une diversité d'espèces bactériennes alternant de manière désordonnée (Figure 4). L'étude a montré que les règles sont le facteur le plus souvent associé à un basculement entre CST, le second étant l'activité sexuelle. Dans les deux cas, la cause pourrait être une modification du pH vaginal. De plus, ces basculements sont rapides : quelques jours suffisent pour passer d'une présence quasi exclusive d'une espèce de lactobacilles

à celle d'une autre espèce bactérienne, comme le confirme une étude récente avec un échantillonnage quotidien [30].

## Variations annuelles

Peu d'études ont considéré les variations à une échelle intermédiaire. Deux exceptions ont été réalisées en France dans des populations similaires [15, 16]. La similitude entre les fréquences des différentes CST dans ces deux études est d'ailleurs frappante. La première étude s'est focalisée sur les profils dynamiques. Les résultats montrent que la stabilité semble être la règle, surtout en cas de dominance lactobacillaire. Une des implications de cette stabilité est qu'un seul échantillon par femme est informatif quant à la trajectoire longitudinale du microbiote vaginal. La seconde étude s'est davantage intéressée aux transitions entre CST et trouve également une plus grande stabilité des CST dominées par les lactobacilles.

Concernant les variables associées à la CST-4 (Figure 2B), l'une des études a identifié la consommation déclarée d'alcool et, dans une moindre mesure, le nombre déclaré de partenaires sexuels [16]. Dans l'autre, avoir eu un partenaire sexuel dans les 12 derniers mois et un nombre élevé de partenaires sexuels masculins au cours de la vie étaient plutôt associés aux trajectoires de CST-1 et CST-3 [15].

En résumé, on peut souvent définir une composition dominante pour le microbiote vaginal d'une personne. Celui-ci peut néanmoins varier à court terme du fait d'un certain nombre de facteurs environnementaux liés au mode de vie, à l'activité sexuelle ou aux traitements.

## Les interactions dans le microbiome vaginal

### Des nutriments de l'épithélium à l'immunité locale

L'homogénéité de l'environnement vaginal le rend idéal pour analyser le microbiome [1]. Dans un environnement optimal, les bactéries se situent sur le mucus, lui-même situé à la surface de l'épithélium squameux. Sans le mucus, la présence de bactéries induit une forte inflammation, ce qui constitue une des difficultés majeures pour recréer ce système *in vitro* en cultures cellulaires 3D [31].

La principale source de nutriments des bactéries, en particulier des lactobacilles, est le glycogène sécrété par les cellules épithéliales. Le rôle des hormones est essentiel. L'œstrogène stimule la production de glycogène par la muqueuse vaginale, ce qui explique que la contraception hormonale diminue le risque de vaginose bactérienne [32]. En revanche, on ne sait pas pourquoi,
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**Figure 5. Interactions dans le microbiome vaginal.** Les lignes pointillées indiquent des productions de protéines affectant l'environnement et les lignes pleines indiquent des effets sur la croissance des populations bactériennes. Pour plus de détails, se référer au texte principal. Cette illustration est issue du site https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Figure5.svg et sous licence CC BY-SA.

malgré la production d'œstrogènes, certaines femmes présentent des microbiotes déficients en *Lactobacillus*. La réponse pourrait se trouver dans les interactions écologiques puisque, comme nous allons le voir, les bactéries des CST-4 sont capables d'accéder à d'autres nutriments, notamment en dégradant le mucus [2].

La place manque pour décrire en détail comment l'immunité locale façonne l'environnement vaginal, mais il faut souligner le rôle essentiel des hormones dans ce contexte [33]. Si les études de l'immunité cellulaire sont relativement rares, du fait de contraintes techniques, il existe une description relativement précise de la réponse cytokinique et de ses associations avec différents types de perturbations [34]. On le verra, la composition du microbiote affecte la réponse immunitaire, mais on ignore encore s'il s'agit d'une interaction, c'est-à-dire si les différences individuelles de microbiote vaginal peuvent s'expliquer par des différences d'immunité locale.

## Façonnement de l'environnement par des lactobacilles

Les lactobacilles sont des bactéries Gram positives anaérobies. Comme leur nom le suggère, elles réalisent une fermentation lactique pour métaboliser le glycogène. On sait aujourd'hui que cette étape ne dépend pas uniquement des amylases de l'hôte et que les espèces telles que *Lactobacillus crispatus* synthétisent leurs propres enzymes [2]. La fermentation est réalisée à partir du pyruvate produit par la glycolyse et génère des isomères dextrogyre et lévogyre d'acide lactique (D-La et L-La). L'acide lactique conduit à une acidification de l'environnement avec des pH pouvant descendre en dessous de 4. Un faible pH inhibe la croissance de compétiteurs et, lorsqu'il est très faible, même les lactobacilles ne se divisent plus (Figure 5).

En plus d'acidifier l'environnement, les *Lactobacillus crispatus* synthétisent du H₂O₂ ainsi qu'une série de bactériocines [35]. Tous deux contribuent à assurer la stabilité des CST riches en lactobacilles décrite dans les études longitudinales [15, 16, 29]. Un autre axe de défense est lié à la réponse immunitaire puisque l'acide lactique dextrogyre (D-La) a un rôle immunomodulateur. À noter

que, comme nous, *Lactobacillus iners* ne produit que du L-La ce qui pourrait être une explication au rôle ambigu de ce lactobacille, parfois associé à des maladies [8].

## Destruction par la CST-4

Les bactéries de la CST-4, dont celles des genres *Gardnerella*, *Prevotella* ou *Fannyhessea* (anciennement appelée *Atopobium*) ont un métabolisme différent de celui des lactobacilles [2]. Elles décomposent le glycogène de l'hôte en acétate via des enzymes mais peuvent aussi métaboliser le mucus. En effet, les sialidases clivent les acides sialiques qui terminent les chaînes de fucose, tandis que les fucosidases clivent ces sucres. En plus de fournir des ressources supplémentaires aux bactéries de la CST-4, cela expose l'épithélium vaginal, lequel est alors activement dégradé par les enzymes telles que les cytolysines synthétisées par les Gardnerelles ou par d'autres espèces bactériennes. À cela s'ajoute la synthèse d'autres composés tels que les amines biogéniques, lesquelles augmentent le pH de l'environnement, contrebalançant ainsi l'action protécrise des lactobacilles (Figure 5).

Ces dégradations du mucus et, surtout, de l'épithélium s'accompagnent souvent d'une réponse immunitaire inflammatoire [36]. Ceci explique notamment le risque accru de contracter le VIH pour les femmes présentant une CST-4 [6].

## Des associations quantifiées avec la santé

### Vaginoses bactériennes et symptômes

Depuis les années 1980-1990, la vaginose bactérienne est définie selon deux diagnostics. Selon les critères
d'Amsel [37], on diagnostique une vaginose bactérienne en présence
de trois ou quatre des critères cliniques suivants :

• pertes vaginales homogènes, blanches ou grisâtres ;

• pH vaginal supérieur à 4,5 ;

• odeur de poisson lors de l'ajout d'hydroxyde de potassium (test de Whiff) ;

• présence de « clue cells<fnref n="3" /> » à l'examen microscopique d'un frottis vaginal.

Le second diagnostic est microbiologique et est établi via le score de Nugent [38]. Il consiste à réaliser une coloration de Gram sur un frottis vaginal pour compter trois morphotypes bactériens (les lactobacilles, les bactéries anaérobies à Gram négatif telles que Gardnerelles, et les bacilles incurvés à Gram négatif de type Mobiluncus). Des scores de Nugent inférieurs à 3 sont dits « normaux », ceux de 4 à 6 sont intermédiaires et ceux de 7 à 10 indiquent une vaginose bactérienne.

Ces deux critères présentent des limites importantes. D'une part, les symptômes des vaginoses sont variables et parfois peu spécifiques, passant souvent inaperçus. D'autre part, si un score de Nugent élevé est très corrélé à une CST-4, cela l'est moins pour les critères d'Amsel [10]. Toutefois, un score de Nugent élevé peut correspondre à différents types de microbiote [12]. Le séquençage permet de répondre à ces limites en diagnostiquant ce qu'on appelle parfois une vaginose bactérienne moléculaire, c'est-à-dire une CST-4 [6]. La difficulté est alors que près de la moitié des CST-4 ne sont associées à aucun symptôme, ce qui pose la question même de la définition de la pathogénéité. Au final, cette multiplicité de critères souligne le flou actuel des termes « vaginose » ou « dysbiose » [11].

Risque d'acquisition d'infection sexuellement transmissible

Parmi les associations avec la santé (Figure 2A), l'une des mieux démontrées est celle entre la vaginose bactérienne et l'acquisition d'une infection sexuellement transmissible (IST). Selon une méta-analyse, par rapport à des femmes ayant un score de Nugent de 0 à 3, celles ayant un score de Nugent élevé (de 7 à 10) présentent un risque médian d'acquisition du VIH de 1,69 avec un intervalle de confiance à 95 % (IC95) de 1,36 à 2,10 [39]. Même pour les scores de Nugent de 4 à 6, le rapport de risque est de 1,54 (IC95 de 1,20 à 1,97).

Pour les papillomavirus humains (HPV), une méta-analyse a estimé que la « dysbiose » vaginale est associée à un risque relatif de contracter une infection à HPV de 1,33 (IC95 de 1,18 à 1,50) [40]. De plus, ce surrisque semble présent même en l'absence de symptômes. Des associations ont aussi été détectées entre le fait d'avoir une CST-4 et le risque d'acquisition d'autres IST telles que le virus herpès simplex de type 2 (HSV-2), *Chlamydia trachomatis* ou *Trichomonas vaginalis* [2]. Pour les candidoses vulvo-vaginales, les résultats sont moins clairs mais suggèrent plutôt une association potentielle avec les lactobacilles.

Fertilité

Selon une méta-analyse de 2019 [41], le risque relatif de fausse couche à la suite d'une fécondation *in vitro* chez une femme ayant une vaginose (a priori asymptomatique) est de 1,68 (IC95 de 1,23 à 2,29). Fait tout aussi surprenant, ce résultat, qui regroupe 11 études différentes, ne couvre que 1 175 grossesses, ce qui illustre le manque de données sur le sujet.

(→) Voir m/s
n° 10, 2018,
page 799

L'autre variable très étudiée concerne les naissances prématurées [42] (→).

Selon une méta-analyse de plus de 290 000 grossesses [43], le risque relatif de naissance prématurée associé à la vaginose bactérienne est de 1,44 (IC95 de 1,19 à 1,73).

Si les altérations du microbiome vaginal permettent
aisément d'expliquer la hausse du risque d'acquisition
des IST, pour la fertilité, on est poussé aux conjec-
tures. Il est possible que l'inflammation associée à une
vaginose bactérienne puisse se propager au tractus
génital supérieur alors que l'implantation embryonnaire
nécessite un équilibre délicat en termes
d'inflammation locale [44] (→).

(→) Voir m/s
n° 6-7, 2014,
page 644

Bien-être général et les inconnues

Au-delà des IST et de la fertilité, la composition du microbiote vaginal, notamment l'occurrence de vaginoses, est un facteur qui ressort comme étant associé à l'estime de soi ou à la santé sexuelle [45]. Cet impact global a conduit plusieurs équipes à explorer un rôle de ce microbiote sur différentes maladies. Des études ont ainsi montré une association entre un microbiote vaginal pauvre en lactobacilles et les infections urinaires ou la salpingoovarite [2].

La question des associations avec l'endométriose est extrêmement débattue. On ne trouve aucune bactérie vivante dans l'endomètre et les résultats de séquençage sont à prendre avec précaution avec, par exemple, une présence inattendue d'Acinetobacter, connue comme bactérie du sol. L'hypothèse la plus probable est que l'ADN bactérien détecté dans l'endomètre provient d'une diffusion depuis le microbiote vaginal mais peu d'études analysent conjointement la composition des deux microbiotes. Par exemple, l'une des rares études sur le sujet se concentre in fine sur un modèle murin car son versant épidémiologique ne concerne que 155 femmes dont beaucoup ont un diagnostic de cancer cervical [46]. Ceci ne signifie pas une absence d'interaction, mais la démonstration d'une association entre microbiote vaginal et endométriose nécessitera encore un intense effort de recherche.

<footnote n="3">³ Les « Clue cells » sont des cellules épithéliales vaginales qui ont une apparence caractéristique, avec notamment une bordure granuleuse (aspect moucheté) lorsqu'elles sont vues au microscope. Ces cellules sont recouvertes de bactéries, ce qui est un indicateur de vaginose bactérienne (ndlr).</footnote>
<figure><img src="image_12.png" /></figure>

# Des options préventives et thérapeutiques limitées

## Un dépistage suranné

Selon la base Open Bio, en France en 2024, plus de 2 millions « d'examen microbiologiques des sécrétions, ulcérations, exsudats génitaux » ont été réalisés à partir d'un prélèvement vaginal (code 5202) pour un montant estimé à plus de 40 millions d'euros, soit le double de ceux réalisés sur les matières fécales (code 5207). Ces chiffres illustrent l'importance actuelle du microbiote vaginal. Toutefois, ils restent peu spécifiques, même si le score de Nugent est combiné à une culture bactérienne et à un dépistage d'IST telles que l'infection à *Trichomonas vaginalis*, qui peut causer des vaginites (terme plus générique que vaginose et englobant toutes les inflammations vaginales). Malgré ses imperfections, la catégorisation en CST représente donc une source d'information plus précise.

Plusieurs pistes de biomarqueurs ont été étudiées, notamment l'ADN microbien, ou encore des enzymes propres aux bactéries de la CST-4 telles que les amines biogéniques ou les sialidases. Cependant, aucune ne semble actuellement satisfaisante. Les approches métagénomiques et métatranscriptomiques pourraient changer la donne en permettant d'identifier des lignées bactériennes clés ou des gènes associés aux vaginoses [10]. Toutefois, ces approches souffrent d'une limite, qui est que la majorité de l'ADN présent dans les écouvillons vaginaux est d'origine humaine, ce qui implique une forte hausse des coûts par rapport au metabarcoding, qui ne cible que le gène de l'ARNr 16S.

## Des sulfamides au métronidazole

La pauvreté des tests de dépistage n'a d'égal que celle des traitements. Comme elle est associée à différentes conditions gynécologiques, l'approche thérapeutique de la vaginose repose sur les anti-biotiques, les recommandations françaises étant de ne traiter que les cas symptomatiques.

Les premiers traitements disponibles dans les années 1960 ont été des crèmes à triple sulfonamides. Dans les années 1980, une grande avancée a été réalisée avec la découverte de deux molécules anti-biotiques, le nitroimidazole et la clindamycine. Quarante ans plus tard, le traitement standard pour la vaginose bactérienne est toujours un traitement par métronidazole ou clindamycine. Malheureusement, ceux-ci ont une efficacité limitée et le taux de récidive dans l'année est de l'ordre de 60 % [47]. Ceci interroge même le concept de « dysbiose », classiquement défini comme une perturbation de l'état « normal ». Un microbiote lactobacillaire dominant est-il possible et même souhaitable pour toutes les femmes ? Un groupe d'experts propose ainsi de parler de microbiote « optimal » ou « non optimal » [6], terminologie que nous avons adoptée dans cette revue, afin de prendre en compte non seulement la difficulté à définir une norme mais aussi l'importance du critère choisi pour évaluer d'éventuels surrisques pour la santé.

À noter qu'une étude récente suggère que le traitement du partenaire pourrait permettre de diminuer le risque de récurrence des vaginoses [48]. Cependant, il est prématuré de les classer parmi les IST, d'autant que le risque de stigmatisation pour les femmes est important.

## La piste des biothérapies vivantes

À l'instar de ce qui est pratiqué pour le microbiote intestinal, quelques rares essais de transplantation ont été décrits. Une étude de cas publiée en 2019 rapporte que, sur cinq patientes présentant des vaginoses bactériennes persistantes ainsi traitées, quatre ont montré une rémission relativement durable [49]. Toutefois, aucune étude d'ampleur n'a encore paru.

Une autre option est celle des biothérapies, notamment via les synbiotiques, définis comme des mélanges comprenant des micro-organismes vivants et des substrats utilisés par les micro-organismes de l'hôte. Cette approche est extrêmement séduisante puisque les communautés vaginales bactériennes de personnes en bonne santé sont souvent dominées par une espèce, voire par une seule lignée, de lactobacilles (Figure 3). Jusqu'à récemment, le lactin-V, un produit basé sur une souche de *Lactobacillus crispatus*, était le plus prometteur avec une baisse des récurrences de vaginose à 3 mois mais une absence d'effet à 6 mois [50]. Plus récemment, un synbiotique contenant trois souches de *Lactobacillus crispatus* testé chez 39 femmes atteintes de vaginose a montré un effet à court terme avec 90 % de basculement vers des CST 1 à 21 jours, contre 11 % dans le bras contrôle, le tout sans traitement antibio-tique préalable [51]. Des tests de plus grande ampleur et, surtout, des suivis plus longs sont nécessaires, mais l'idée de combiner plusieurs souches de bactéries pourrait permettre de prendre en compte la variabilité individuelle dans la relation hôte-microbiote.

## Entre le normal et le pathologique

Le suffixe « -ose » signifie « maladie ». Si on adopte la définition moléculaire de la vaginose bactérienne, les CST-4 représentent 25 % des microbiotes vaginaux. Doit-on en conclure qu'une femme sur quatre est malade avec, pour la moitié d'entre elles, une absence de symptômes ? Certes, des études d'association identifient un risque associé aux vaginoses même quand elles sont asymptomatiques [40]. Toutefois, il faut se méfier de l'hétérogénéité au sein des populations étudiées. Considérer les femmes ayant des CST-4 comme des personnes à « guérir » fait l'impasse sur les différences individuelles qui pourraient faire que, pour certaines, cette CST est « normale » et non « pathologique », pour reprendre la terminologie du philosophe et médecin Georges Canguilhem (1904-1995), dont la pensée a notamment inspiré l'étude des microbiotes [52]. La réponse à ces interrogations ne passera que par une meilleure connaissance à tous les niveaux du microbiome vaginal.
En premier lieu, les études épidémiologiques sur des populations bien caractérisées, ou sur la population générale sont rares. Toujours en épidémiologie, il y a un besoin urgent de *genome wide association studies* (GWAS) pour quantifier la part de la variance du microbiote vaginal expliquée par des composantes génétiques. Celles-ci sont surprenamment rares. La modélisation en est aussi à ses débuts et des approches d'écologie des communautés pourraient aider à mieux interpréter les données biologiques. Au niveau expérimental, le développement des modèles de culture cellulaire 3D pourrait permettre de pallier le manque de modèles animaux. Enfin, l'un des enjeux principaux consiste à comprendre les variations individuelles et les liens entre microbiote et symptômes. Quels sont les déterminants du développement de tel ou tel microbiote vaginal chez chaque individu ? Existe-t-il une programmation immunologique ou épigénétique, établie au moment de la naissance, voire *in utero*, ou bien un ensemencement originel d'un « microbiote source » qui détermine le microbiote vaginal à l'entrée dans la puberté ? Pour répondre à ces questions, en plus des GWAS, les éclairages des sciences sociales pourraient s'avérer essentiels pour faire la part entre la biologie et la sociologie dans l'ontologie des microbiotes vaginaux et leurs variations.

Il faut aussi s'interroger sur le risque de pathologisation du microbiote vaginal, surtout s'il ne varie pas au cours du temps et n'est pas associé à des symptômes. La faible efficacité actuelle des probiotiques ou des traitements antibiotiques pour traiter les vaginoses récurrentes tend à suggérer qu'une reprogrammation du microbiote n'est pas toujours possible ou souhaitable. Comment intégrer à la fois un suivi des symptômes avec nos connaissances du microbiote ? L'historien et philosophe des sciences Jean-Claude Dupont (1934-2016) a proposé de suivre le « microbiome individuel chez l'individu sain, pour établir une référence, avec un monitorage plus intensif pendant la maladie et le traitement, pour suivre des changements de microbiome individuel pour une gestion adaptative » [52]. Selon cette approche participative, chaque personne apprendrait à connaître son microbiote vaginal afin de gérer des perturbations depuis cet état basal ou des risques associés tels que les IST (plus élevé avec une CST-4) ou les mycoses (potentiellement plus élevé avec une CST-1, 2 ou 5 et chez les femmes enceintes). Enfin, il est important de rappeler que les études épidémiologiques n'identifient qu'un risque moyen et que d'autres facteurs entrent en jeu. Par exemple, si un microbiote de type CST-1 diminue le risque d'acquisition des IST, il est négligeable par rapport à l'usage du préservatif.

Pour conclure, il est surprenant de constater le peu de recherches sur le microbiome vaginal. Une des explications vient peut-être de l'absence de modèle animal car, pour la biologie moderne, une validation expérimentale dans un modèle murin est quasiment obligatoire pour publier dans une revue prestigieuse. Une autre explication vient peut-être de la difficulté à faire usage de techniques de métagénomique dites « shotgun », du fait de l'écrasante présence d'ADN humain dans les échantillons vaginaux (> 90 %) comparé à l'ADN bactérien, à l'inverse de ce qu'on observe dans le champ du microbiote intestinal. Enfin, les biais de genre dans la recherche biomédicale ont probablement aussi

un rôle dans ce retard scientifique<fnref n="4" />. Cependant, les recherches sur le microbiote sont devenues tellement massives et font face à de tels défis en termes de reproduibilité, que le microbiote vaginal pourrait représenter une opportunité pour ce domaine de recherche. En effet, sa relative simplicité, son homogénéité anatomique et son impact sanitaire en font un système idéal pour refonder notre compréhension et notre action sur les liens entre microbes et santé. ⚙️

## SUMMARY

### The scientific, health et social significance of the vaginal microbiome

The vaginal microbiome is an ideal study system given the diversity of bacteria it harbors, its communities that can be structured into large, stable types, the ease of sampling, and the well-characterized environment. The microbiome is also dynamic and varying according to life stage, biological mechanisms such as hormonal cycles or menstruation, and specific exposures (e.g.; antibiotics, sexual practices). The associations between vaginal microbiota and health are strong, including its role in sexually transmitted infections, fertility, and general well-being. This raises questions about prevention and therapies, while avoiding the risk of excessive pathologization. ⚙️

## LIENS D'INTÉRÊT

Les auteurs déclarent n'avoir aucun lien d'intérêt concernant les données publiées dans cet article.

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TIRÉS À PART
S. Alizon