La tomographie par émission de positons (TEP) au 18F-Fluoro-desoxyglucose (FDG) est une technique d’imagerie permettant d’étudier le métabolisme glucidique des cellules. Elle est particulièrement utile en oncologie, notamment pour le diagnostic initial et la recherche de récidive. Grâce à son approche fonctionnelle des tissus, son utilisation a évolué vers l’évaluation des traitements anticancéreux, aussi bien dans une approche personnalisée des patients que dans le cadre d’essais cliniques de nouvelles biothérapies. Cette technique offre des informations supplémentaires par rapport à l’imagerie conventionnelle, qui ne permet pas toujours d’évaluer la viabilité tumorale des masses résiduelles potentiellement nécrosées ou fibrosées après traitement. Cependant, l’utilisation de la TEP-FDG nécessite une méthodologie rigoureuse, tant pour la réalisation des examens que pour leur interprétation. Sur la base d’une littérature de plus en plus complète, des critères d’interprétation pour les cancers solides ont été publiés et mis à jour. La version PERCIST 1.0 (Positron Emission Tomography Response Criteria In Solid Tumors), proposée par un groupe de travail américain en 2009, vise à clarifier et homogénéiser les pratiques. Ces critères sont amenés à évoluer pour s’adapter aux spécificités de nouvelles biothérapies comme l’immunothérapie.

18F-Fluoro-Deoxyglucose (FDG) Positron Emission Tomography (PET) is an imaging technique used to study glucose metabolism in cells. It is particularly useful in oncology, especially for initial diagnosis and the detection of recurrence. Thanks to its functional approach to tissues, its use has evolved towards the evaluation of anticancer treatments, both in a personalized approach to patients and as part of clinical trials of new biotherapies. This technique provides additional information compared to conventional imaging, which is not always able to assess tumor viability of potentially necrotic or fibrotic residual masses after treatment. However, the use of FDG-PET requires a rigorous methodology, both for the performance of the studies and for their interpretation. Based on a large body of literature, interpretation criteria for solid tumors have been published and updated. PERCIST 1.0 (Positron Emission Tomography Response Criteria In Solid Tumors), proposed by an American task force in 2009, aims to clarify and standardize practice. These criteria will evolve according to the specificities of new biotherapies such as immunotherapy.

# Introduction

L’évaluation de la réponse thérapeutique demeure un enjeu crucial en cancérologie. Au-delà de confirmer une potentielle guérison, elle permet de sélectionner des groupes pronostiques et d’adapter les traitements de manière précoce. De plus, cette évaluation est essentielle dans les essais cliniques évaluant de nouvelles biothérapies. Bien que l’objectif principal soit l’amélioration de la survie globale, démontrer cette efficacité, notamment dans les études de phase II, est complexe, long et coûteux. La validation de mesures substitutives à la survie globale, telles que le taux de réponse ou la survie sans progression de la maladie, est donc indispensable [1].

Historiquement, l’évaluation de l’efficacité des traitements s’est appuyée sur l’imagerie morphologique conventionnelle pour détecter une réduction de la taille tumorale. L’échographie, la tomodensitométrie (TDM) et l’imagerie par résonance magnétique (IRM) ont ainsi permis de définir la qualité de la réponse selon les critères OMS [2] puis RECIST [3,4]. Toutefois, l’évaluation par imagerie morphologique présente certaines limites et semble être mise à défaut dans certaines situations [5,6]. Par exemple, la réduction de la taille tumorale après traitement peut être lente, et un tissu résiduel nécrotique ou fibrosé peut subsister malgré la non-viabilité rapide des cellules tumorales sous l’effet du traitement [7].

La tomographie par émission de positons (TEP) au 18F-Fluoro-désoxyglucose (FDG) est une technique d’imagerie fonctionnelle analysant le métabolisme glucidique cellulaire. Cet examen est particulièrement indiqué en oncologie [8,9], notamment pour le bilan lésionnel (staging) initial, la recherche de récidive mais aussi l’évaluation thérapeutique des cancers ; la corrélation entre la fixation de ce traceur métabolique et le nombre de cellules malignes viables ayant été largement documentée [10].

Cependant, l’évaluation thérapeutique par TEP-FDG nécessite une méthodologie rigoureuse, tant pour la réalisation des examens que pour leur interprétation, incluant le choix du biomarqueur de comparaison en analyse semi-quantitative. Pour harmoniser les pratiques, des premières recommandations ont été émises par l’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) en 1999 [11]. Sur la base d’une littérature robuste, un groupe de travail américain a ensuite proposé les critères PERCIST (Positron Emission Tomography Response Criteria In Solid Tumors) en 2009. Ces critères offrent des recommandations plus exhaustives pour la réalisation des examens et le choix des outils de comparaison, constituant ainsi une avancée significative pour l’évaluation thérapeutique en cancérologie [1].

# Contexte

L’utilisation de la TEP-FDG pour évaluer le traitement des cancers solides a été largement documentée dans des publications internationales récentes. Selon les dernières recommandations nationales et européennes, la TEP-FDG peut être proposée notamment pour évaluer les cancers ORL, pulmonaires, colorectaux, œsophagiens et mammaires après traitement [8,9]. Cependant, son indication est optionnelle et reste à confirmer pour d’autres types de tumeurs, principalement en raison des variations méthodologiques entre les différentes études disponibles dans la littérature.

Pour répondre à ce besoin d’homogénéisation des pratiques, des recommandations ont été émises pour l’évaluation thérapeutique en TEP-FDG. Elles intègrent les contraintes techniques, l’utilisation d’outils semi-quantitatifs et des critères de réponse reproductibles.

## Choix du biomarqueur

L’analyse visuelle reste subjective, obligeant l’imageur à classer l’examen en « répondeur » ou « non répondeur ». Utilisée par défaut lors des premières études [12], elle a rapidement été abandonnée au profit d’outils de quantification, même si certains auteurs suggèrent qu’une analyse visuelle minutieuse est d’une importance capitale, quels que soient les critères de réponse utilisés pour s’affranchir de modifications de profils métaboliques (patterns) liés aux spécificités thérapeutiques [13].

L’approche semi-quantitative est en effet plus précise et objective, mais elle exige des précautions méthodologiques rigoureuses pour garantir sa fiabilité. Cette méthode compare les valeurs des indices quantitatifs calculés à partir de la biodistribution des concentrations radioactives mesurées par la TEP.

Le Standardized Uptake Value (SUV) est l’indice le plus couramment utilisé et le plus simple à obtenir. Il représente le rapport entre la fixation dans un tissu d’intérêt (en kBq/mL) à un moment donné et la dose injectée au patient (en kBq) rapportée à son volume (en mL). L’interprétation repose sur la comparaison des valeurs de SUV avant et après traitement sur une ou plusieurs cibles tumorales (ΔSUV).

La méthode la plus classique et répandue consiste à utiliser la valeur maximale mesurée dans la tumeur (SUVmax). Une autre approche consiste à mesurer la valeur moyenne de la fixation (SUVmean) au sein de la tumeur après délinéation d’un volume métabolique tumoral (MTV). Le SUVpeak, correspondant au SUVmean au sein d’un volume d’intérêt (VOI) sphérique de 1 cc (1,2cm de diamètre) centré sur le point le plus chaud de la cible tumorale, constitue également un biomarqueur d’intérêt tout comme la charge glycolytique totale (TLG=SUVmean × MTV) (Fig. 1
                        ).

L’utilisation des outils de semi-quantification présente certaines limites [14]. En effet, plusieurs paramètres méthodologiques (comme l’étalonnage de la machine et la reconstruction des images) et physiologiques (tels que la glycémie et le poids du patient, ainsi que le délai entre l’injection du traceur et l’acquisition des images) peuvent entraîner des variations significatives des valeurs de SUV [15,16]. Pour réduire ces variations, de nouveaux outils semi-quantitatifs, bien que plus complexes que le SUV, ont été proposés. Par exemple, le SUL est un équivalent du SUV corrigé par la masse maigre du patient, ce qui évite une surestimation du métabolisme glucidique chez des patients en surpoids [17].

Ainsi, il est essentiel d’assurer une quasi-reproductibilité de ces paramètres pour utiliser un biomarqueur comme critère d’évaluation thérapeutique. De plus, il est nécessaire d’établir une valeur seuil de différence de fixation entre les examens pré- et post-thérapeutiques afin de déterminer les critères de réponse.

## Rappels des critères EORTC 1999

Un seuil empirique de 25 % pour la variation du SUV (ΔSUV) a été établi.

Selon les critères (Tableau 1
                        , Fig. 2
                        ), sont considérées comme progression métabolique : une augmentation du SUV supérieure à 25 % ou une augmentation du plus grand diamètre de la cible métabolique supérieure à 20 % ou une apparition de nouvelles cibles métaboliques ; comme réponse métabolique stable : une augmentation du SUV inférieure à 25 %, une diminution inférieure à 15 % ou une augmentation du plus grand diamètre de la cible métabolique inférieure à 20 % ; comme réponse métabolique partielle : une diminution relative du SUV supérieure à 15 % après la première cure de chimiothérapie et supérieure à 25 % après la deuxième cure de chimiothérapie ; et enfin, comme réponse métabolique complète : une normalisation de la TEP.

# Critères PERCIST 2009

Sur les bases d’une revue de la littérature très robuste (plus de 3000 références sur PubMed), les auteurs ont proposé des recommandations plus exhaustives, appelées PERCIST 1.0 (Positron Emission tomography Response Criteria In Solid Tumors) pour l’utilisation de la TEP dans le cadre de l’évaluation thérapeutique.

## Recommandations

Un élément clé de PERCIST 1.0 est d’insister sur une bonne reproductibilité de réalisation des examens TEP, incluant l’entretien et la calibration des machines [18,19]. Des procédures d’harmonisation des examens selon les normes EARL sont également à réaliser en cas d’essai clinique multicentrique pour relecture centralisée des examens et comparabilité des données [20,21].

### Préparation

Les patients doivent être à jeun depuis au moins 4–6h avant de réaliser l’examen. La glycémie (aucune correction) doit être inférieure à 200mg/dL. Les patients peuvent être sous hypoglycémiants oraux, mais pas traités par insuline.

### Acquisition

La TEP baseline doit être effectuée 50–70min après injection du radiopharmaceutique. La TEP d’évaluation doit être réalisée dans une différence de délai inférieure à 15min par rapport à la TEP baseline, mais toujours au minimum 50min après injection.

Tous les examens doivent être effectués sur la même machine TEP pour assurer leur comparabilité avec une dose de radioactivité injectée à ±20 %. L’activité de fond du FDG est déterminée dans le lobe droit du foie et consiste à calculer le SULmean (+SD) dans une VOI sphérique de 3cm de diamètre. Typiquement, la fixation hépatique ne doit pas varier de plus de 0,3 unité SUL entre deux examens (Fig. 3
                           ). Si le foie est pathologique, l’activité de fond est calculée au niveau du pool sanguin à partir d’une VOI cylindrique de 1cm de diamètre dans l’aorte thoracique descendante s’étendant sur 2cm dans l’axe z.

## Définition des cibles tumorales

Le SUV est corrigé par la masse maigre (= SUL) mais pas par la glycémie (Fig. 4
                        ). Le SUL doit être déterminé pour les cibles tumorales ayant les fixations les plus intenses (un maximum de 5 au total et 2 par organe). Le SULpeak est une mesure de SUL moyen réalisé dans une VOI de 1 cc centrée sur le point le plus chaud de la cible tumorale (les plans d’images et leurs coordonnées spatiales devant être notés).

Toute cible tumorale pré-thérapeutique doit présenter un SULpeak supérieur à 1,5 × le SULmean du foie+2 SD (ou 2,0 × le SULmean du pool sanguin médiastinal+2 SD si le tissu hépatique est pathologique).

Des méthodes semi-automatiques pour rechercher le SULpeak peuvent être utilisées.

La taille des lésions tumorales doit être notée ; le seuil de précision doit être de 2cm de diamètre ou plus pour les cibles mesurables. Néanmoins, les plus petites lésions fixant significativement le FDG peuvent être évaluées même si elles ne sont pas bien définies morphologiquement.

## Critères de réponse

La réponse thérapeutique est évaluée comme une variable continue et exprimée en pourcentage de variation du SULpeak (ΔSUL) entre les examens pré- et post-thérapeutiques.

Selon les critères (Tableau 2
                        , Fig. 4) sont considérées comme progression métabolique (Fig. 5
                        ) : une augmentation de 30 % et une hausse de 0,8 unités du SULpeak entre la lésion la plus fixante avant traitement et la lésion la plus fixante après traitement, non nécessairement la même lésion ou une apparition de nouvelles cibles métaboliques ou une augmentation de 75 % du TLG ; comme réponse métabolique partielle : une diminution de 30 % et une baisse de 0,8 unités du SULpeak entre la lésion la plus fixante avant traitement et la lésion la plus fixante après traitement, non nécessairement la même lésion ; comme réponse métabolique complète : une disparition visuelle de toute activité métabolique tumorale ; et enfin, comme réponse métabolique stable : toute autre situation.

Idéalement le temps (en semaine) entre le début du traitement et la TEP d’évaluation doit être associé au pourcentage de variation du SULpeak lors de la réponse.

## Comparaison des critères EORTC et PERCIST

Des études ont comparé l’évaluation de la réponse tumorale en TEP selon les critères EORTC 99 et PERCIST 1.0 [6]. Une méta-analyse de six études portant sur 348 patients a révélé une concordance presque parfaite entre ces deux critères, avec un kappa de 0,946 [22]. Globalement, la littérature actuelle indique que les réponses sont classées différemment dans moins de 10 % des cas. Cette forte comparabilité a été confirmée par des études plus récentes [23,24], avec également un impact similaire sur la prédiction de la survie [25,26]. Les quelques discordances dans la classification de la réponse ont été observées lorsque la TEP était effectuée très tôt après le début du traitement. À ce stade, certaines tumeurs répondaient déjà aux critères de l’EORTC 99 (réduction de 15 % du SUV), mais pas aux critères de PERCIST 1.0, qui exigent une réduction plus importante (≥ 30 % du SULpeak). Par exemple, dans l’étude de Ho et al., le taux de réponse après 14jours de traitement par erlotinib était de 47 % selon les critères de l’EORTC 99, contre seulement 30 % selon ceux de PERCIST 1.0 [23].

Neanmoins, selon Lasnon et al. la classification PERCIST 1.0 est moins sensible aux variations des algorithmes de reconstruction d’images que celle de l’EORTC 99. En effet, les reconstructions avec Point Spread Function (PSF)±Time of Flight (ToF) impactent la classification des réponses tumorales, créant des discordances maximales respectives moindres avec PERCIST 1.0 (18,0 %) qu’avec EORTC 99 (31,1 %). De ce fait, les auteurs insistent sur la nécessité d’une harmonisation EARL pour améliorer la cohérence des classifications, avec dans ce cas des valeurs kappa excellentes, atteignant 1,00 pour PERCIST 1,0 et 0,95 pour EORTC 99 [27].

## Évolution de PERCIST

Divers auteurs ont rapporté des propositions d’évolution des critères PERCIST 1.0 [28] pour l’évaluation thérapeutique.

Une modification des critères PERCIST 1.0 a été appliquée pour évaluer la réponse thérapeutique chez 17 patients atteints de métastases hépatiques de cancer du pancréas traitées par radio-embolisation [29]. Cette version modifiée (mPERCIST) ajuste le SUV au poids corporel et non à la masse maigre et utilise un seuil de 30 % de SUVpeak comme critère d’évaluation. Plusieurs études ont ainsi montré que la réponse métabolique évaluée par mPERCIST est ainsi corrélée à une meilleure survie globale et survie sans progression chez les patients répondeurs, notamment pour les cancers du pancréas et les carcinomes thyroïdiens réfractaires [29,30]. Une nouvelle adaptation basée sur le SUVmax (PERCISTmax) a été évaluée chez 25 patients atteints de cancer de la thyroïde avancé. PERCISTmax a démontré une performance égale à PERCIST 1.0 et mPERCIST, avec une concordance de 100 % pour l’identification à la fois de la maladie progressive nécessitant un changement de traitement mais aussi des réponses complètes. Cette évolution favorise l’approche de la lésion la plus avide en FDG, reflétant potentiellement la maladie la plus active biologiquement. Elle permet en outre de résoudre l’applicabilité restreinte de PERCIST 1.0 utilisant le SULpeak, lorsque la proportion de petites lésions tumorales est importante [31].

Le cas de l’évaluation thérapeutique sous l’immunothérapie par inhibiteur de points de contrôle (ICI) est particulier et fera l’objet d’un article spécifique dans ce numéro spécial. Elle pose des défis comme la pseudoprogression, où l’activation immunitaire autour de la tumeur imite la progression du cancer avant de montrer une diminution de la tumeur [32]. Pour surmonter cette limitation, de nouveaux critères d’évaluation de la réponse ont été proposés au-delà de PERCIST 1.0. Par exemple, les critères PERCIMT, initialement proposés pour le mélanome sous ICI, définissent comme progression de la maladie l’apparition de nouvelles lésions fonctionnelles selon leur nombre et leur étendue, même en l’absence de corrélation morphologique [33]. Les critères imPERCIST, modifiés pour l’immunothérapie, spécifient quant à eux que l’apparition de nouvelles lésions doit s’accompagner d’une augmentation de 30 % de la somme des valeurs de SULpeak pour classer une progression. Les critères imPERCIST 5 suggèrent d’inclure 5 lésions maximum pour évaluer la réponse [34]. Enfin, les critères iPERCIST ont été proposés pour l’évaluation des CBNPC, introduisant le concept d’évaluation en deux temps d’une nouvelle classe de « maladie métabolique progressive non confirmée » pour confirmer la progression après 4 semaines de poursuite thérapeutique [35]. Ces adaptations améliorent la valeur pronostique de la TEP-FDG, en tenant compte des spécificités de l’immunothérapie [36].

# Conclusion

La TEP-FDG joue un rôle essentiel dans l’évaluation de la réponse au traitement de nombreuses tumeurs solides. Elle devient également un outil indispensable pour l’évaluation de nouvelles biothérapies dans le cadre d’essais cliniques, offrant une alternative potentielle à la survie globale comme indicateur d’efficacité. Toutefois, son utilisation requiert une méthodologie rigoureuse et des critères d’interprétation aussi reproductibles que possible, car les outils semi-quantitatifs ont leurs limites. Les recommandations PERCIST 1.0 ont été proposées pour répondre à cette nécessité d’homogénéisation des pratiques et sont amenées à évoluer et s’adapter aux spécificités de nouveaux traitements comme pour l’immunothérapie.

# Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.