# À la recherche de mots exceptionnels dans les génomes

Sophie Schbath

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Sophie Schbath. À la recherche de mots exceptionnels dans les génomes. K’fêt des sciences du collège de La Gyonnerie, Mar 2018, Bures-sur-Yvette, France. 22 diapos. hal-01953364

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INRA
SCIENCE & IMPACT

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MATHÉMATIQUES ET INFORMATIQUE APPLIQUÉES

MaiAGE
DU GÉNOME À L'ENVIRONNEMENT

À la recherche de mots
exceptionnels dans les génomes

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K'fêt des sciences - Guyonnerie – 9 mars 2018

Sophie SCHBATH
# Mon parcours

- Un bac scientifique (Les Ulis)

- Une licence de mathématique (Orsay)

- Un master de probabilités et statistique (Orsay)

- Un doctorat à l'Inra (Jouy-en-Josas)

- Une année post-doctorale en Californie

- Chercheure à l'Inra depuis 1996

- Directrice de laboratoire (MIG, puis MalAGE) depuis 2012.
# INRA

Un organisme de recherche public avec trois grands domaines de recherche

ALIMENTATION

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AGRICULTURE

<figure><img src="image_7.png" /></figure>

ENVIRONNEMENT

<figure><img src="image_8.png" /></figure>

17 centres de recherche

8200 agents titulaires dont 1800 chercheurs

13 départements de recherche

dont « Math Info Appliquées » (60 chercheurs)

<figure><img src="image_9.png" /></figure>

Ile-de-France

Départements d'outre-mer

Antilles françaises & Guyane

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Petit
Bourg

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Kour
ou

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INRA
SCIENCE & IMPACT

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INRA
SCIENCE & IMPACT
# ADN, génome, chromosomes, ...

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Montage : Olivier Hallard pour Génome Québec

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A G C C A T G T A A T G C A G T T C T G A A C C G G T

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Séquence d'ARN transcrite

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Séquence d'ADN

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Machinerie
transcriptionnelle

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Machinerie de réparation

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DNAPK

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Facteur provocant
des cassures

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Cassure double brin

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# ADN et mots

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# Mots exceptionnels

Chaque protéine reconnaît son mot spécifique.

Ces mots sont différents d'une espèce vivante à l'autre.

Nous en connaissons beaucoup, pour certaines protéines et certaines espèces, mais **la majorité reste à découvrir.**

Comment ?

Ces mots ont souvent des propriétés très particulières en terme de nombre d'occurrences le long du génome, par exemple ils vont être **anormalement très fréquents.**

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# À la recherche des mots exceptionnels

Si on était capable d'identifier tous les mots **anormalement très fréquents** (« exceptionnels ») d'un génome donné, alors on aurait des nouveaux mots candidats à avoir un rôle important, qu'il faudra étudier.

Le mathématicien va s'attaquer à la question « comment savoir si un mot est anormalement très fréquent dans une séquence d'ADN ».

Le biologiste s'attaquera à la question de découvrir le rôle biologique du mot.

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Exercice de mathématique !

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La bactérie *E. coli* a un génome de longueur 4 638 850.

Le mot de 8 lettres **GCTGGTGG** est présent **762 fois** le long de ce génome.

Est-ce normal ? Est-ce anormalement beaucoup ou anormalement faible ?

Pour répondre à cette question (« **est-ce normal ?** »), il faut savoir « **normal, par rapport à quoi ?** »

Par exemple, la réponse ne sera pas la même si le génome de *E. coli* est riche en **G** ou au contraire est pauvre en **G**
# Une idée de la démarche (1)

Prenons un autre exercice similaire :

La taille moyenne des collégiens de la Guyonnerie est de 1m52.

Peut-on affirmer que ces collégiens sont particulièrement grands par rapport aux collégiens français ?

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Une idée de la démarche (2)

→ Collecter la taille moyenne pour chaque collège (6950) et comparer 1m52 à la « distribution » de tailles obtenue :

<figure><img src="image_31.png" /></figure>

<figure><img src="image_32.png" /></figure>

Ici, 1m52 est vraiment très à droite de la distribution, donc on a envie de dire que « oui, les collégiens de Bures sont particulièrement grands ! »
Une idée de la démarche (2)

→ Collecter la taille moyenne pour chaque collège (6950) et comparer 1m52 à la « distribution » de tailles obtenue :

<figure><img src="image_33.png" /></figure>

Ici, 1m52 est vraiment très à droite de la distribution, donc on a envie de dire que « oui, les collégiens de Bures sont particulièrement grands ! »

Le « très à droite » est mathématiquement quantifié par la proportion « p ».

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Une idée de la démarche (3)

MAIS, il serait probablement plus pertinent de tenir compte du fait que « les garçons sont généralement plus grands que les filles » et refaire l'analyse avec seulement les collèges (797) ayant la même proportion de garçons qu'à La Guyonnerie :

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1m52 devient dans ce cas « plus normal », la proportion p étant assez grande
→ « Les collégiens de Bures sont particulièrement grands mais si l'on tient compte de la proportion de garçons, cela n'est pas particulièrement surprenant ! »
# Revenons à nos mots sur l'ADN

<figure><img src="image_36.png" /></figure>

La bactérie *E. coli* a un génome de longueur 4 638 850.

Le mot de 8 lettres **GCTGGTGG** est présent **762 fois** le long de ce génome. Normal ?

On va comparer le génome de *E. coli* à toutes les suites de 4 638 850 lettres dans l'alphabet {**A**, **G**, **C**, **T**} - **MAIS** - qui ont autant de **A**, **G**, **C**, **T** que le génome de *E. coli* et représenter la distribution des comptages obtenus.

Voyons sur un exemple plus simple que la tâche s'avère longue et fastidieuse !

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Exemple « jouet »

<figure><img src="image_38.png" /></figure>

Prenons le mot **AT** dans la séquence de 5 lettres **ATATC** (il apparaît 2 fois)

Un calcul mathématique nous dit qu'il y a 5!/2!2!1!=**30** suites possibles :

AATTC

AACTT

CAATT

AATCT

ACATT

ATATC

ATCAT

CATAT

ATACT

ACTAT

ATTAC

ATCTA

CATTA

ATTCA

ACTTA

TAATC

TACAT

CTAAT

TAACT

TCAAT

TATAC

TACTA

CTATA

TATCA

TCATA

TTAAC

TTCAA

CTTAA

TTACA

TCTAA

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Exemple « jouet »

<figure><img src="image_40.png" /></figure>

Prenons le mot **AT** dans la séquence de 5 lettres **ATATC** (il apparaît 2 fois)

Un calcul mathématique nous dit qu'il y a 5!/2!2!1!=**30** séquences possibles :

<figure><img src="image_41.png" /></figure>

N(AT) = 0 dans 9 cas sur 30

N(AT) = 1 dans 18 cas sur 30

N(AT) = 2 dans 3 cas sur 30

<figure><img src="image_42.png" /></figure>
# Exemple « jouet »

<figure><img src="image_43.png" /></figure>

Prenons le mot **AT** dans la séquence de 5 lettres **ATATC** (il apparaît 2 fois)

Un calcul mathématique nous dit qu'il y a 5!/2!2!1!=**30** séquences possibles :

A A T T C

A T A T C

A T T A C

T A A T C

T A T A C

T T A A C

A A C T T

A T C A T

A T C T A

T A C A T

T A C T A

T T C A A

C A A T T

C A T A T

C A T T A

C T A A T

C T A T A

C T T A A

A A T C T

A T A C T

A T T C A

T A A C T

T A T C A

T T A C A

A C A T T

A C T A T

A C T T A

T C A A T

T C A T A

T C T A A

N(**AT**) = 0 dans 9 cas sur 30

N(**AT**) = 1 dans 18 cas sur 30

N(**AT**) = 2 dans 3 cas sur 30

→ La moyenne est 0.8 occurrences

<figure><img src="image_44.png" /></figure>

<figure><img src="image_45.png" /></figure>
# Les mathématiques à la rescousse

Pour une séquence de 5 lettres : **30 séquences possibles**

Pour une séquence de 12 lettres : environ **20 millions** séquences possibles

Pour une séquence de 100 lettres : environ **10¹³²** séquences possibles

Pour une séquence de 4 638 850 lettres.... impossible.
# Les mathématiques à la rescousse

Pour une séquence de 5 lettres : **30 séquences possibles**

Pour une séquence de 12 lettres : environ **20 millions** séquences possibles

Pour une séquence de 100 lettres : environ **10¹³²** séquences possibles

Pour une séquence de 4 638 850 lettres..., impossible.

<figure><img src="image_46.png" /></figure>

Grâce à des calculs de probabilité compliqués, une formule mathématique a été démontrée pour calculer la distribution du nombre d'occurrences de n'importe quel mot dans n'importe quelle séquence et donc de connaître la valeur de p.

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# Et alors pour E. coli ?

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La bactérie E. coli a un génome de longueur 4 638 850.

Le mot de 8 lettres **GCTGGTGG** est présent **762 fois** le long de ce génome.

Sachant N(A), N(G), N(C), N(T), → p < 10⁻³²³ ≈ 0

Sachant N(GC), N(CT), N(TG), N(GG), etc. → p < 10⁻³²³ ≈ 0
etc.

Sachant N(GCTGGTG), N(CTGGTGG), etc, p=1.5 10⁻²⁶

c'est le champion des 8-mer !

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Conclusion : **GCTGGTGG**, connu sous le nom de « chi », est le mot de 8 lettres le plus exceptionnel dans le génome de E. coli.
Conclusion

Grâce à ce type de calcul mathématique, de nombreux mots ont été découverts, par exemple :

* Halpern, D., Chiapello, H., Schbath, S., Robin, S., Hennequet-Antier, C., Gruss, A. and El Karoui, M. (2007). Identification of DNA motifs implicated in maintenance of bacterial core genomes by predictive modelling. *PLoS Genetics*. **3**(9) e153.

* Mercier, R., Petit, M.-A., Schbath, S., Robin, S., El Karoui, M., Boccard, F. and Espeli, O. (2008). The MatP/matS site specific system organizes the Terminus region of the *E. coli* chromosome into a Macrodomain. *Cell*. **135** 475-485.

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Un même morceau d'ADN chez différentes espèces

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cagaaactggcgtgtatgtgtatatttatctgtttatgca

boeuf

cheval

porc

chèvre

poulet