tumeur de bas grade en GHG [155]. Cela est très intéressant puisque c'est dans ce cluster que la majorité des statuts IDH « mutés » sont présents (57%) ce qui serait concordant avec une certaine littérature [41]. Enfin, c'est dans ce cluster qu'on observait la plus grande proportion de mutation TP53, gène associé à la progression du GBM [43]. On pourrait donc soumettre l'hypothèse que la mutation de TP53 dans les gliomes de bas grade prédispose à la survenue d'un GBM. Au sein du cluster 3 la proportion de femmes était de 67%, et la littérature a montré que les femmes sont les plus susceptibles de développer un GBM secondaire [13].

*Le cluster 1* regroupait la majorité des patients (n=54) et ne semblait à priori pas présenter de profil métabolique très discriminant.

Quant à la composition des clusters selon le type de chirurgie, on a constaté que dans le cluster 2 et 3 il semblait exister une tendance à un meilleur taux de survie que dans le cluster 1, hors ces clusters 2 et 3 comprenaient plus de patients du groupe « biopsie » que du groupe « exérèse », et cela peut nous faire supposer que ce n'est pas le type de chirurgie qui influence la survie au sein des trois clusters puisque généralement les patients non opérées ont une survie plus faible en l'absence de traitement [5]. Ces résultats sont cependant non significatifs.

D'autre part, à 30 mois de suivi, dans l'ensemble des clusters on a observé que plus de 50% des patients étaient décédés. Il aurait pu être intéressant d'étudier les ratios métaboliques au 20ème mois par exemple pour tenter de prédire l'aggravation du pronostic.

Enfin, une étude publiée en 2023 par l'équipe de Tensaouti et al. [156] rejoint en partie nos conclusions et ressemblait dans un sens à la méthodologie que nous avons employée. Cette étude a montré que les groupes de spectres partageant des informations métaboliques similaires semblaient refléter les différents composants des tissus des GBM en spectroscopie par résonance magnétique. Les différents groupes de patients présentant des anomalies métaboliques représentatives de la prolifération tumorale et de l'hypoxie ont été identifiés comme facteurs prédictifs de la survie sans progression.
tumeur de bas grade en GHG [155]. Cela est très intéressant puisque c'est dans ce cluster que la majorité des statuts IDH « mutés » sont présents (57%) ce qui serait concordant avec une certaine littérature [41]. Enfin, c'est dans ce cluster qu'on observait la plus grande proportion de mutation TP53, gène associé à la progression du GBM [43]. On pourrait donc soumettre l'hypothèse que la mutation de TP53 dans les gliomes de bas grade prédispose à la survenue d'un GBM. Au sein du cluster 3 la proportion de femmes était de 67%, et la littérature a montré que les femmes sont les plus susceptibles de développer un GBM secondaire [13].

*Le cluster 1* regroupait la majorité des patients (n=54) et ne semblait à priori pas présenter de profil métabolique très discriminant.

Quant à la composition des clusters selon le type de chirurgie, on a constaté que dans le cluster 2 et 3 il semblait exister une tendance à un meilleur taux de survie que dans le cluster 1, hors ces clusters 2 et 3 comprenaient plus de patients du groupe « biopsie » que du groupe « exérèse », et cela peut nous faire supposer que ce n'est pas le type de chirurgie qui influence la survie au sein des trois clusters puisque généralement les patients non opérées ont une survie plus faible en l'absence de traitement [5]. Ces résultats sont cependant non significatifs.

D'autre part, à 30 mois de suivi, dans l'ensemble des clusters on a observé que plus de 50% des patients étaient décédés. Il aurait pu être intéressant d'étudier les ratios métaboliques au 20ème mois par exemple pour tenter de prédire l'aggravation du pronostic.

Enfin, une étude publiée en 2023 par l'équipe de Tensaouti et al. [156] rejoint en partie nos conclusions et ressemblait dans un sens à la méthodologie que nous avons employée. Cette étude a montré que les groupes de spectres partageant des informations métaboliques similaires semblaient refléter les différents composants des tissus des GBM en spectroscopie par résonance magnétique. Les différents groupes de patients présentant des anomalies métaboliques représentatives de la prolifération tumorale et de l'hypoxie ont été identifiés comme facteurs prédictifs de la survie sans progression.
# 7 Discussion de la méthode

Notre étude s'est appuyée sur des données rétrospectives, ce qui nous a permis d'avoir un nombre de patients satisfaisant à inclure, néanmoins le clustering et l'étude des métabolites prédictifs de la récidive n'a été possible que sur un faible nombre de sujets, ainsi certains résultats ne sont pas validés du fait du faible effectif et une étude complémentaire avec plus de patients serait souhaitable.

Ces données provenaient d'un centre de référence régional spécialisé dans le suivi des glioblastomes, sur une période étendue d'environ 10 ans. Ce qui est relativement rare, les études comparables se déroulant en moyenne sur une période de 2 à 4 ans.

Par ailleurs, peu d'études à ce jour ont analysé ce type de données longitudinales de manière multidimensionnelle et en ce point également notre travail est original.

L'utilisation de séquence de SRM monovoxel permet également d'obtenir un signal/bruit meilleur qu'en technique multivoxel.

Néanmoins il peut exister des biais d'échantillonnage notamment dans des régions nécrotiques où la SRM peut ne montrer que des pics de lipides et de lactates avec un pic de choline réduit et/ou absent. D'où l'intérêt d'y adjoindre si possible une segmentation des différents compartiments tumoraux dans le volume de mesure spectroscopique.

Par ailleurs, de nombreuses données étaient manquantes, ce qui a conduit à l'exclusion d'un nombre important de patients. Premièrement, les séquences spectroscopiques n'étaient pas systématiquement réalisées lors du suivi des patients par IRM. Cette situation peut être liée à l'augmentation de la durée d'examen liée à ces séquences supplémentaires, bien que cela soit atténué avec les nouvelles machines IRM (par exemple : durée de 1 minutes 24 secondes pour une acquisition monovoxel).

Deuxièmement, il est également nécessaire d'obtenir la pleine coopération du patient, qui doit rester immobile dans le tunnel IRM pendant environ 30 minutes, et il est probable que certains examens n'aient pas pu être menés à terme pour ce motif.

L'absence de significativité dans les résultats pourrait être lié d'une part aux données manquantes, et d'autre part à la répartition inhomogène au sein des clusters puisque le Cluster 1 contient la plupart des patients (n=54). Bien que nous ayons montré que les profils spectraux et métaboliques des trois clusters soient significativement différents.
# 7 Discussion de la méthode

Notre étude s'est appuyée sur des données rétrospectives, ce qui nous a permis d'avoir un nombre de patients satisfaisant à inclure, néanmoins le clustering et l'étude des métabolites prédictifs de la récidive n'a été possible que sur un faible nombre de sujets, ainsi certains résultats ne sont pas validés du fait du faible effectif et une étude complémentaire avec plus de patients serait souhaitable.

Ces données provenaient d'un centre de référence régional spécialisé dans le suivi des glioblastomes, sur une période étendue d'environ 10 ans. Ce qui est relativement rare, les études comparables se déroulant en moyenne sur une période de 2 à 4 ans.

Par ailleurs, peu d'études à ce jour ont analysé ce type de données longitudinales de manière multidimensionnelle et en ce point également notre travail est original.

L'utilisation de séquence de SRM monovoxel permet également d'obtenir un signal/bruit meilleur qu'en technique multivoxel.

Néanmoins il peut exister des biais d'échantillonnage notamment dans des régions nécrotiques où la SRM peut ne montrer que des pics de lipides et de lactates avec un pic de choline réduit et/ou absent. D'où l'intérêt d'y adjoindre si possible une segmentation des différents compartiments tumoraux dans le volume de mesure spectroscopique.

Par ailleurs, de nombreuses données étaient manquantes, ce qui a conduit à l'exclusion d'un nombre important de patients. Premièrement, les séquences spectroscopiques n'étaient pas systématiquement réalisées lors du suivi des patients par IRM. Cette situation peut être liée à l'augmentation de la durée d'examen liée à ces séquences supplémentaires, bien que cela soit atténué avec les nouvelles machines IRM (par exemple : durée de 1 minutes 24 secondes pour une acquisition monovoxel).

Deuxièmement, il est également nécessaire d'obtenir la pleine coopération du patient, qui doit rester immobile dans le tunnel IRM pendant environ 30 minutes, et il est probable que certains examens n'aient pas pu être menés à terme pour ce motif.

L'absence de significativité dans les résultats pourrait être lié d'une part aux données manquantes, et d'autre part à la répartition inhomogène au sein des clusters puisque le Cluster 1 contient la plupart des patients (n=54). Bien que nous ayons montré que les profils spectraux et métaboliques des trois clusters soient significativement différents.
<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>**Figure 17.** Estimation des données manquantes : Les nombres en bas représentent le nombre (proportion) de valeurs manquantes pour chacune des variables ayant au moins une valeur manquante. Les lignes représentent les motifs de données manquantes.</figcaption></figure>

Par ailleurs, la quantification des résonances spectroscopiques a été réalisée par calcul du ratio d'amplitude et non par calcul de l'aire sous la courbe, ou autrement dit par quantification relative de ratios d'amplitude non en rapport avec l'aire sous la courbe qu'il faudra réaliser avec l'aide de logiciels constructeurs tiers (hors constructeurs) [157].

Cette méthode a été réalisée car nous n'avions pas accès facilement aux données brutes sur le PACS nécessaires à la quantification plus absolue, méthode qui demande également l'utilisation de logiciels tiers indisponibles pour le moment en routine clinique au sein du service d'imagerie du CHU d'Amiens.

# 8 Perspectives / significativité clinique

Ces résultats sont intéressants sur le plan biologique et biochimique.

Une étude secondaire longitudinale par quantification plus absolue en SRM pourrait être menée pour affiner la mesure de certains spectres, en particulier pour mieux distinguer les résonances liées à la glutamine et au glutamate, regroupés sous le terme Glx, ainsi que la résonance du Glc. Cette distinction pourrait permettre d'identifier des profils plus précis et d'explorer davantage le rôle physiopathologique du Glx et du Glc au vu de leur forte corrélation retrouvée dans notre étude [158].
<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>**Figure 17.** Estimation des données manquantes : Les nombres en bas représentent le nombre (proportion) de valeurs manquantes pour chacune des variables ayant au moins une valeur manquante. Les lignes représentent les motifs de données manquantes.</figcaption></figure>

Par ailleurs, la quantification des résonances spectroscopiques a été réalisée par calcul du ratio d'amplitude et non par calcul de l'aire sous la courbe, ou autrement dit par quantification relative de ratios d'amplitude non en rapport avec l'aire sous la courbe qu'il faudra réaliser avec l'aide de logiciels constructeurs tiers (hors constructeurs) [157].

Cette méthode a été réalisée car nous n'avions pas accès facilement aux données brutes sur le PACS nécessaires à la quantification plus absolue, méthode qui demande également l'utilisation de logiciels tiers indisponibles pour le moment en routine clinique au sein du service d'imagerie du CHU d'Amiens.

# 8 Perspectives / significativité clinique

Ces résultats sont intéressants sur le plan biologique et biochimique.

Une étude secondaire longitudinale par quantification plus absolue en SRM pourrait être menée pour affiner la mesure de certains spectres, en particulier pour mieux distinguer les résonances liées à la glutamine et au glutamate, regroupés sous le terme Glx, ainsi que la résonance du Glc. Cette distinction pourrait permettre d'identifier des profils plus précis et d'explorer davantage le rôle physiopathologique du Glx et du Glc au vu de leur forte corrélation retrouvée dans notre étude [158].
La mesure par amplitude reste une quantification plus facile d'accès en pratique clinique, mais l'utilisation de logiciels de constructeurs (Philips®, GE®) ou indépendants tels que jMRUI® ou LCModel® permettrait une définition, quantification et mesure spectrale plus précise [157].

Il serait également intéressant de distinguer les différentes résonances de phospholipides de manière plus précise (CH₂ et CH₃ notamment) et ainsi de séparer les lipides de nécrose des lipides tumoraux, et notamment des résonances du CH2 à droite du lactate [152]. Ceci nous permettrait peut-être d'affiner quels sont les types d'acides gras et de phospholipides présents lors de la récidive.

On pourrait aussi intégrer la collecte de données morphologiques et thérapeutiques tels que la dose totale, le fractionnement de cette dose et son étalement, la mise en place d'AVASTIN (Cf. protocole SPECTROBEVA) ou autre molécule pour mieux quantifier et comprendre les variations de lipides et d'autres métabolites de manière individuelle. Des études d'imagerie multimodale (avec différents traceurs TEP et séquences IRM) permettraient d'effectuer des études radiomiques (avec modélisations et en s'aidant éventuellement d'intelligence artificielle).

Inclure un plus grand nombre de patients est également une option afin d'augmenter la puissance statistique et ainsi augmenter nos chances d'avoir une répartition plus importante dans certains clusters. Néanmoins si certains profils métaboliques de tumeurs restent rares, il sera difficile d'obtenir un grand nombre d'observations.

La confrontation aux données cliniques et histopathologiques doit être affinée en concertation avec nos collègues anatomopathologistes, biochimistes, biologistes, oncologues, radiothérapeutes, neurochirurgiens afin de cerner au mieux les profils tumoraux des GBM, et maximiser nos chances de mieux comprendre la grande hétérogénéité de la maladie. La classification OMS de 2021 nous invite à comprendre la place stratégique des altérations moléculaires et des voies de signalisation tumorale. La SRM pourrait nous apporter des informations utiles sur certaines molécules impliquées dans des altérations moléculaires, des voies de signalisation ou des voies métaboliques. On citera par exemple la détection du (R)-2HG pour détecter les mutations IDH-1 et IDH-2 [136,137].

Avec la généralisation des recherches de mutations génétiques, l'amélioration des séquences IRM et SRM, la meilleure compréhension de la physiopathologie des GBM, la SRM offre un champ de recherche fondamentale et clinique prometteur, justifiant sa place au sein de l'arsenal diagnostique, de prédiction et de précision, et thérapeutique actuel et futur [159].
La mesure par amplitude reste une quantification plus facile d'accès en pratique clinique, mais l'utilisation de logiciels de constructeurs (Philips®, GE®) ou indépendants tels que jMRUI® ou LCModel® permettrait une définition, quantification et mesure spectrale plus précise [157].

Il serait également intéressant de distinguer les différentes résonances de phospholipides de manière plus précise (CH₂ et CH₃ notamment) et ainsi de séparer les lipides de nécrose des lipides tumoraux, et notamment des résonances du CH2 à droite du lactate [152]. Ceci nous permettrait peut-être d'affiner quels sont les types d'acides gras et de phospholipides présents lors de la récidive.

On pourrait aussi intégrer la collecte de données morphologiques et thérapeutiques tels que la dose totale, le fractionnement de cette dose et son étalement, la mise en place d'AVASTIN (Cf. protocole SPECTROBEVA) ou autre molécule pour mieux quantifier et comprendre les variations de lipides et d'autres métabolites de manière individuelle. Des études d'imagerie multimodale (avec différents traceurs TEP et séquences IRM) permettraient d'effectuer des études radiomiques (avec modélisations et en s'aidant éventuellement d'intelligence artificielle).

Inclure un plus grand nombre de patients est également une option afin d'augmenter la puissance statistique et ainsi augmenter nos chances d'avoir une répartition plus importante dans certains clusters. Néanmoins si certains profils métaboliques de tumeurs restent rares, il sera difficile d'obtenir un grand nombre d'observations.

La confrontation aux données cliniques et histopathologiques doit être affinée en concertation avec nos collègues anatomopathologistes, biochimistes, biologistes, oncologues, radiothérapeutes, neurochirurgiens afin de cerner au mieux les profils tumoraux des GBM, et maximiser nos chances de mieux comprendre la grande hétérogénéité de la maladie. La classification OMS de 2021 nous invite à comprendre la place stratégique des altérations moléculaires et des voies de signalisation tumorale. La SRM pourrait nous apporter des informations utiles sur certaines molécules impliquées dans des altérations moléculaires, des voies de signalisation ou des voies métaboliques. On citera par exemple la détection du (R)-2HG pour détecter les mutations IDH-1 et IDH-2 [136,137].

Avec la généralisation des recherches de mutations génétiques, l'amélioration des séquences IRM et SRM, la meilleure compréhension de la physiopathologie des GBM, la SRM offre un champ de recherche fondamentale et clinique prometteur, justifiant sa place au sein de l'arsenal diagnostique, de prédiction et de précision, et thérapeutique actuel et futur [159].
Conclusion

En conclusion, la SRM a une place majeure dans la prise en charge des patients atteints de GBM, elle est une technique prometteuse et prend tout son sens en association avec les autres modalités cliniques, biologiques, histologiques et d'imagerie.
Conclusion

En conclusion, la SRM a une place majeure dans la prise en charge des patients atteints de GBM, elle est une technique prometteuse et prend tout son sens en association avec les autres modalités cliniques, biologiques, histologiques et d'imagerie.
# Liste des tables

<table><tr><td>Table 1:Caractéristiques histo-moléculaires des gliomes diffus de l'adulte (d'après [55])</td><td>27</td></tr><tr><td>Table 2 : Critères RANO (d'après [117])</td><td>36</td></tr><tr><td>Table 3. Analyse descriptive quantitative des patients à l'inclusion</td><td>56</td></tr><tr><td>Table 4. Analyse descriptive qualitative des patients à l'inclusion</td><td>57</td></tr><tr><td>Table 5. Caractéristiques cliniques des patients à l'inclusion en fonction du type de chirurgie</td><td>58</td></tr><tr><td>Table 6. Caractéristiques spectroscopiques des patients à l'inclusion en fonction du type de chirurgie</td><td>59</td></tr><tr><td>Table 7. Comparaison des ratios spectroscopiques des 3 clusters à t0 par une analyse de la variance ANOVA</td><td>65</td></tr><tr><td>Table 8. Caractéristiques cliniques des patients à t0 en fonction des clusters</td><td>67</td></tr></table>
# Liste des tables

<table><tr><td>Table 1:Caractéristiques histo-moléculaires des gliomes diffus de l'adulte (d'après [55])</td><td>27</td></tr><tr><td>Table 2 : Critères RANO (d'après [117])</td><td>36</td></tr><tr><td>Table 3. Analyse descriptive quantitative des patients à l'inclusion</td><td>56</td></tr><tr><td>Table 4. Analyse descriptive qualitative des patients à l'inclusion</td><td>57</td></tr><tr><td>Table 5. Caractéristiques cliniques des patients à l'inclusion en fonction du type de chirurgie</td><td>58</td></tr><tr><td>Table 6. Caractéristiques spectroscopiques des patients à l'inclusion en fonction du type de chirurgie</td><td>59</td></tr><tr><td>Table 7. Comparaison des ratios spectroscopiques des 3 clusters à t0 par une analyse de la variance ANOVA</td><td>65</td></tr><tr><td>Table 8. Caractéristiques cliniques des patients à t0 en fonction des clusters</td><td>67</td></tr></table>
# Liste des figures

<table><tr><td>Figure 1. Coupe histologique d'un glioblastome au microscope optique (issue de la base de données WebPathology©)</td><td>23</td></tr><tr><td>Figure 2. Formule de calcul du déplacement chimique</td><td>38</td></tr><tr><td>Figure 3. Exemple d'un spectre encéphalique normal</td><td>39</td></tr><tr><td>Figure 4. Exemple illustrant l'utilisation de bandes de saturation</td><td>40</td></tr><tr><td>Figure 5: Exemple d'un spectre évocateur d'un glioblastome</td><td>45</td></tr><tr><td>Figure 6. Diagramme de flux des patients</td><td>55</td></tr><tr><td>Figure 7. Coefficient de corrélation de Pearson des différents ratios métaboliques à t0, le code couleur traduit la force de l'association entre 2 variables</td><td>60</td></tr><tr><td>Figure 8. Nombres de composantes principales à t0 exprimées en fonction du pourcentage de la variance</td><td>61</td></tr><tr><td>Figure 9. Axe PC1 de l'HCPC montrant les ratios spectroscopiques variant le plus à t0, ici le Glx/Cr et Glc/Cr</td><td>62</td></tr><tr><td>Figure 10. Axe PC2 de l'HCPC montrant les ratios spectroscopiques variant le plus à t0, ici le NAA/Cr et Lip/Cr</td><td>62</td></tr><tr><td>Figure 11. Répartition des patients en clusters à t0 selon l'axe PC1 et PC2 de l'analyse HCPC</td><td>63</td></tr><tr><td>Figure 12. Dendrogramme hiérarchique expliquant le regroupement des patients en 3 clusters</td><td>64</td></tr><tr><td>Figure 13. Analyse de survie globale pour les 3 clusters de patients selon l'estimateur de Kaplan-Meier et le log rank test</td><td>66</td></tr><tr><td>Figure 14. Etude de la variabilité des ratios métaboliques au cours du temps chez les GBM biopsiés, une transformation Log a été réalisée afin de refléter les variations positives ou négatives</td><td>68</td></tr></table>
## Liste des figures

<table><tr><td>Figure 1. Coupe histologique d'un glioblastome au microscope optique (issue de la base de données WebPathology©)</td><td>23</td></tr><tr><td>Figure 2. Formule de calcul du déplacement chimique</td><td>38</td></tr><tr><td>Figure 3. Exemple d'un spectre encéphalique normal</td><td>39</td></tr><tr><td>Figure 4. Exemple illustrant l'utilisation de bandes de saturation</td><td>40</td></tr><tr><td>Figure 5: Exemple d'un spectre évocateur d'un glioblastome</td><td>45</td></tr><tr><td>Figure 6. Diagramme de flux des patients</td><td>55</td></tr><tr><td>Figure 7. Coefficient de corrélation de Pearson des différents ratios métaboliques à t0, le code couleur traduit la force de l'association entre 2 variables</td><td>60</td></tr><tr><td>Figure 8. Nombres de composantes principales à t0 exprimées en fonction du pourcentage de la variance</td><td>61</td></tr><tr><td>Figure 9. Axe PC1 de l'HCPC montrant les ratios spectroscopiques variant le plus à t0, ici le Glx/Cr et Glc/Cr</td><td>62</td></tr><tr><td>Figure 10. Axe PC2 de l'HCPC montrant les ratios spectroscopiques variant le plus à t0, ici le NAA/Cr et Lip/Cr</td><td>62</td></tr><tr><td>Figure 11. Répartition des patients en clusters à t0 selon l'axe PC1 et PC2 de l'analyse HCPC</td><td>63</td></tr><tr><td>Figure 12. Dendrogramme hiérarchique expliquant le regroupement des patients en 3 clusters</td><td>64</td></tr><tr><td>Figure 13. Analyse de survie globale pour les 3 clusters de patients selon l'estimateur de Kaplan-Meier et le log rank test</td><td>66</td></tr><tr><td>Figure 14. Etude de la variabilité des ratios métaboliques au cours du temps chez les GBM biopsiés, une transformation Log a été réalisée afin de refléter les variations positives ou négatives</td><td>68</td></tr></table>
Figure 15. Étude de la variabilité des ratios métaboliques avec données appariées à t0, avant, puis après date de récidive chez n=11 GBM opérés. .................................... 69

Figure 16. Etude de la variabilité des ratios métaboliques au cours du temps chez les GBM opérés en l'absence puis en présence de tumeur. .................................... 69

Figure 17. Estimation des données manquantes : Les nombres en bas représentent le nombre (proportion) de valeurs manquantes pour chacune des variables ayant au moins une valeur manquante. Les lignes représentent les motifs de données manquantes.... 78
Figure 15. Étude de la variabilité des ratios métaboliques avec données appariées à t0, avant, puis après date de récidive chez n=11 GBM opérés. .................................... 69

Figure 16. Etude de la variabilité des ratios métaboliques au cours du temps chez les GBM opérés en l'absence puis en présence de tumeur. ............................................ 69

Figure 17. Estimation des données manquantes : Les nombres en bas représentent le nombre (proportion) de valeurs manquantes pour chacune des variables ayant au moins une valeur manquante. Les lignes représentent les motifs de données manquantes.... 78
Références

[1] Ostrom QT, Gittleman H, Farah P, Ondracek A, Chen Y, Wolinsky Y, et al. CBTRUS statistical report: Primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2006-2010. Neuro-Oncol 2013;15 Suppl 2:ii1-56. https://doi.org/10.1093/neuonc/not151.

[2] Baldi I, Gruber A, Alioum A, Berteaud E, Lebailly P, Huchet A, et al. Descriptive epidemiology of CNS tumors in France: results from the Gironde Registry for the period 2000-2007. Neuro-Oncol 2011;13:1370-8. https://doi.org/10.1093/neuonc/nor120.

[3] Zouaoui S, Rigau V, Mathieu-Daudé H, Darlix A, Bessaoud F, Fabbro-Peray P, et al. [French brain tumor database: general results on 40,000 cases, main current applications and future prospects]. Neurochirurgie 2012;58:4-13. https://doi.org/10.1016/j.neuchi.2012.01.004.

[4] Bauchet L, Mathieu-Daudé H, Fabbro-Peray P, Rigau V, Fabbro M, Chinot O, et al. Oncological patterns of care and outcome for 952 patients with newly diagnosed glioblastoma in 2004. Neuro-Oncol 2010;12:725-35. https://doi.org/10.1093/neuonc/noq030.

[5] Ampil FL, Nanda A, Willis BK, Apple S. Treatment in patients with glioblastoma multiforme and poor performance status: is it worthwhile? Radiat Med 1998;16:109-12.

[6] Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJB, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987-96. https://doi.org/10.1056/NEJMoa043330.

[7] Shergalis A, Bankhead A, Luesakul U, Muangsin N, Neamati N. Current Challenges and Opportunities in Treating Glioblastoma. Pharmacol Rev 2018;70:412-45. https://doi.org/10.1124/pr.117.014944.

[8] Kelly PJ, Daumas-Duport C, Kispert DB, Kall BA, Scheithauer BW, Illig JJ. Imaging-based stereotaxic serial biopsies in untreated intracranial glial neoplasms. J Neurosurg 1987;66:865-74. https://doi.org/10.3171/jns.1987.66.6.0865.

[9] Almairac F, Turchi L, Sakakini N, Debruyne DN, Elkeurti S, Gjernes E, et al. ERK-Mediated Loss of miR-199a-3p and Induction of EGR1 Act as a "Toggle Switch" of GBM Cell
Références

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[9] Almairac F, Turchi L, Sakakini N, Debruyne DN, Elkeurti S, Gjernes E, et al. ERK-Mediated Loss of miR-199a-3p and Induction of EGR1 Act as a "Toggle Switch" of GBM Cell
Dedifferentiation into NANOG- and OCT4-Positive Cells. Cancer Res 2020;80:3236-50.
https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-19-0855.

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[148] Gottschalk M, Troprès I, Lamalle L, Grand S, Le Bas J-F, Segebarth C. Refined modelling of the short-T2 signal component and ensuing detection of glutamate and glutamine in short-TE, localised, (1) H MR spectra of human glioma measured at 3 T. NMR Biomed 2016;29:943-51. https://doi.org/10.1002/nbm.3548.

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experience of the Siemens cooperative clinical trial. Anticancer Res 1996;16:1533-8.

[153] Mountford C, Quadrelli S, Lin A, Ramadan S. Six fucose-α(1-2) sugars and α-fucose assigned in the human brain using in vivo two-dimensional MRS. NMR Biomed 2015;28:291-6. https://doi.org/10.1002/nbm.3239.

[154] Thomas MA, Yue K, Binesh N, Davanzo P, Kumar A, Siegel B, et al. Localized two-dimensional shift correlated MR spectroscopy of human brain. Magn Reson Med 2001;46:58-67. https://doi.org/10.1002/mrm.1160.

[155] Guillevin R, Menuel C, Abud L, Costalat R, Capelle L, Hoang-Xuan K, et al. Proton MR spectroscopy in predicting the increase of perfusion MR imaging for WHO grade II gliomas. J Magn Reson Imaging JMRI 2012;35:543-50. https://doi.org/10.1002/jmri.22862.

[156] Tensaouti F, Desmoulin F, Gilhodes J, Roques M, Ken S, Lotterie J-A, et al. Is pre-radiotherapy metabolic heterogeneity of glioblastoma predictive of progression-free survival? Radiother Oncol J Eur Soc Ther Radiol Oncol 2023;183:109665. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2023.109665.

[157] Bhogal AA, Schür RR, Houtepen LC, van de Bank B, Boer VO, Marsman A, et al. 1 H-MRS processing parameters affect metabolite quantification: The urgent need for uniform and transparent standardization. NMR Biomed 2017;30. https://doi.org/10.1002/nbm.3804.

[158] Heintz A, Chombar J, Boussida S, Saidak Z, Lefranc M, Deleval N, et al. P14.92 Study of Glutaminergic and Glutamatergic Metabolism in 1H-MRS Monovoxel in the Most Aggressive Part of 62 Glioblastoma Before and After 18 months Treatment. Neuro-Oncol 2019;21:iii89. https://doi.org/10.1093/neuonc/noz126.327.

[159] Weinberg BD, Kuruva M, Shim H, Mullins ME. Clinical Applications of Magnetic Resonance Spectroscopy in Brain Tumors: From Diagnosis to Treatment. Radiol Clin North Am 2021;59:349-62. https://doi.org/10.1016/j.rcl.2021.01.004.
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[154] Thomas MA, Yue K, Binesh N, Davanzo P, Kumar A, Siegel B, et al. Localized two-dimensional shift correlated MR spectroscopy of human brain. Magn Reson Med 2001;46:58-67. https://doi.org/10.1002/mrm.1160.

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[158] Heintz A, Chombar J, Boussida S, Saidak Z, Lefranc M, Deleval N, et al. P14.92 Study of Glutaminergic and Glutamatergic Metabolism in 1H-MRS Monovoxel in the Most Aggressive Part of 62 Glioblastoma Before and After 18 months Treatment. Neuro-Oncol 2019;21:iii89. https://doi.org/10.1093/neuonc/noz126.327.

[159] Weinberg BD, Kuruva M, Shim H, Mullins ME. Clinical Applications of Magnetic Resonance Spectroscopy in Brain Tumors: From Diagnosis to Treatment. Radiol Clin North Am 2021;59:349-62. https://doi.org/10.1016/j.rcl.2021.01.004.
# Suivi longitudinal des variations métaboliques en spectroscopie par résonance magnétique des glioblastomes de l'adulte : une étude de cohorte observationnelle rétrospective

**Contexte et objectif** : Le glioblastome est considéré comme la plus sévère et la plus fréquente des tumeurs primitives malignes du cerveau chez l'adulte. L'objectif principal de notre étude était d'étudier de manière longitudinale les variations de ratios spectroscopiques au cours du temps afin d'en extraire des données nous permettant de mieux comprendre la physiopathologie de la maladie, et d'améliorer la prise en charge des patients atteints de glioblastomes.

**Matériel et Méthodes** : Une étude rétrospective monocentrique fut réalisée sur les données de 69 patients suivis pour un glioblastome, au CHU d'Amiens. Ces patients ont été répartis en deux groupes : le premier regroupait les patients bénéficiant d'une exérèse chirurgicale et le second comprenait les patients inopérables bénéficiant de biopsies chirurgicales. Plusieurs ratios spectroscopiques ont été mesurés pour rechercher (par une analyse statistique multidimensionnelle HCPC) des différences significatives entre les deux groupes à t0 puis au cours du suivi longitudinal.

**Résultats** : A t0, le test de corrélation de Pearson a principalement montré une association forte entre les ratios Glc/Cr et Glx/Cr (r=0,89). À l'inclusion, les seules variables où l'on observait une différence significative en fonction du type de chirurgie étaient : le score OMS et le ratio Cho/Cr. A t0, les variations spectroscopiques étaient principalement expliquées par les ratios Glc/Cr et Glx/Cr. Au cours du suivi longitudinal, nous avons montré que dans le groupe « biopsie » et « exérèse », les lipides présentaient la plus grande tendance à la variation au cours du temps.

**Conclusion** : La spectroscopie par résonance magnétique offre un reflet indirect du métabolisme cellulaire et des différents composants des tissus tumoraux. Cette technique pourrait permettre de mieux comprendre le métabolisme, la grande hétérogénéité et les évolutions des glioblastomes tout au long du suivi de la maladie.

**Mots-clés** : glioblastome, spectroscopie, IRM, récidive, imagerie multimodale

# Longitudinal follow-up of metabolic variations in magnetic resonance spectroscopy of adult glioblastomas: a retrospective observational cohort study

**Background** : Glioblastoma is considered the most severe and common primary malignant brain tumor in adults. The main aim of our study was to investigate longitudinally the variations in spectroscopic ratios over time, in order to extract data that would allow us to better understand the pathophysiology of the disease, and to improve the management of patients with glioblastoma.

**Materials and methods** : A retrospective monocentric study was carried out on the data from 69 patients treated for glioblastoma at Amiens University Hospital. These patients were divided into two groups: the first comprised patients who underwent surgical excision, and the second comprised inoperable patients who underwent surgical biopsies. Several spectroscopic ratios were measured to search (using multivariate HCPC statistical analysis) for significant differences between the two groups at t0 and then during longitudinal follow-up.

**Results** : At t0, Pearson's correlation test mainly showed a strong association between Glc/Cr and Glx/Cr ratios (r=0.89). At inclusion, the only variables where there was a significant difference depending on the type of surgery were: WHO score and Cho/Cr ratio. At t0, spectroscopic variations were mainly explained by the Glc/Cr and Glx/Cr ratios. During longitudinal follow-up, we showed that in the "biopsy" and "excision" groups, lipids showed the greatest tendency to vary over time.

**Conclusion** : Magnetic resonance spectroscopy offers an indirect reflection of cellular metabolism and the various components of tumor tissue. This technique could provide a better understanding of the metabolism, great heterogeneity and evolution of glioblastomas throughout the follow-up of the disease.

**Keywords** : glioblastoma, spectroscopy, MRI, recurrence, multimodal imaging
# Suivi longitudinal des variations métaboliques en spectroscopie par résonance magnétique des glioblastomes de l'adulte : une étude de cohorte observationnelle rétrospective

**Contexte et objectif** : Le glioblastome est considéré comme la plus sévère et la plus fréquente des tumeurs primitives malignes du cerveau chez l'adulte. L'objectif principal de notre étude était d'étudier de manière longitudinale les variations de ratios spectroscopiques au cours du temps afin d'en extraire des données nous permettant de mieux comprendre la physiopathologie de la maladie, et d'améliorer la prise en charge des patients atteints de glioblastomes.

**Matériel et Méthodes** : Une étude rétrospective monocentrique fut réalisée sur les données de 69 patients suivis pour un glioblastome, au CHU d'Amiens. Ces patients ont été répartis en deux groupes : le premier regroupait les patients bénéficiant d'une exérèse chirurgicale et le second comprenait les patients inopérables bénéficiant de biopsies chirurgicales. Plusieurs ratios spectroscopiques ont été mesurés pour rechercher (par une analyse statistique multidimensionnelle HCPC) des différences significatives entre les deux groupes à t0 puis au cours du suivi longitudinal.

**Résultats** : A t0, le test de corrélation de Pearson a principalement montré une association forte entre les ratios Glc/Cr et Glx/Cr (r=0,89). À l'inclusion, les seules variables où l'on observait une différence significative en fonction du type de chirurgie étaient : le score OMS et le ratio Cho/Cr. A t0, les variations spectroscopiques étaient principalement expliquées par les ratios Glc/Cr et Glx/Cr. Au cours du suivi longitudinal, nous avons montré que dans le groupe « biopsie » et « exérèse », les lipides présentaient la plus grande tendance à la variation au cours du temps.

**Conclusion** : La spectroscopie par résonance magnétique offre un reflet indirect du métabolisme cellulaire et des différents composants des tissus tumoraux. Cette technique pourrait permettre de mieux comprendre le métabolisme, la grande hétérogénéité et les évolutions des glioblastomes tout au long du suivi de la maladie.

**Mots-clés** : glioblastome, spectroscopie, IRM, récidive, imagerie multimodale

# Longitudinal follow-up of metabolic variations in magnetic resonance spectroscopy of adult glioblastomas: a retrospective observational cohort study

**Background:** Glioblastoma is considered the most severe and common primary malignant brain tumor in adults. The main aim of our study was to investigate longitudinally the variations in spectroscopic ratios over time, in order to extract data that would allow us to better understand the pathophysiology of the disease, and to improve the management of patients with glioblastoma.

**Materials and methods:** A retrospective monocentric study was carried out on the data from 69 patients treated for glioblastoma at Amiens University Hospital. These patients were divided into two groups: the first comprised patients who underwent surgical excision, and the second comprised inoperable patients who underwent surgical biopsies. Several spectroscopic ratios were measured to search (using multivariate HCPC statistical analysis) for significant differences between the two groups at t0 and then during longitudinal follow-up.

**Results:** At t0, Pearson's correlation test mainly showed a strong association between Glc/Cr and Glx/Cr ratios (r=0.89). At inclusion, the only variables where there was a significant difference depending on the type of surgery were: WHO score and Cho/Cr ratio. At t0, spectroscopic variations were mainly explained by the Glc/Cr and Glx/Cr ratios. During longitudinal follow-up, we showed that in the "biopsy" and "excision" groups, lipids showed the greatest tendency to vary over time.

**Conclusion:** Magnetic resonance spectroscopy offers an indirect reflection of cellular metabolism and the various components of tumor tissue. This technique could provide a better understanding of the metabolism, great heterogeneity and evolution of glioblastomas throughout the follow-up of the disease.

**Keywords:** glioblastoma, spectroscopy, MRI, recurrence, multimodal imaging