<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>Figure 12. Résultats de la variation l'Hb (g/dL) en fonction du temps au cours de l'étude « ALPS ». [56]</figcaption></figure>

L'abstract de cette étude est présenté sur la figure 13, ci-dessous. [56]

<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>Figure 13. Abstract de l'étude I : « ALPS » [56]</figcaption></figure>
<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>Figure 12. Résultats de la variation l'Hb (g/dL) en fonction du temps au cours de l'étude « ALPS ». [56]</figcaption></figure>

L'abstract de cette étude est présenté sur la figure 13, ci-dessous. [56]

<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>Figure 13. Abstract de l'étude I : « ALPS » [56]</figcaption></figure>
Concernant l'étude II : « ANDES », selon le critère de l'EMA : la proportion de patients répondeurs au cours des 24 premières semaines de traitement est de 86 % dans le groupe roxadustat et de 6,6 % dans le groupe placebo. Les résultats pour ce critère sont sur la figure 14b, ci-dessous. Selon le critère de la FDA, la variation moyenne de l'Hb au cours des semaines 28 à 52, est évaluée sur une durée de 24 semaines.

Cette variation de l'Hb par rapport à la valeur initiale est : [roxadustat – placebo : +1,85 g/dL [(IC) à 95% (1,74 – 1,97) ; p<0,001]. Cette variation est statistiquement significative, est présenté sur la figure 14a, ci-dessous. [57]

<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>**Figure 14.** Résultats de la variation de l'Hb (g/dL) en fonction du temps (a) et pourcentage de patients ayant une réponse à l'Hb en fonction du temps (b) au cours de l'étude « ANDES » [57]</figcaption></figure>

L'abstract de cette étude est présenté sur la figure 15, ci-dessous :

<figure><img src="image_19.png" /><figcaption>**Figure 15.** Abstract de l'étude II : « ANDES » [57]</figcaption></figure>
Concernant l'étude II : « ANDES », selon le critère de l'EMA : la proportion de patients répondeurs au cours des 24 premières semaines de traitement est de 86 % dans le groupe roxadustat et de 6,6 % dans le groupe placebo. Les résultats pour ce critère sont sur la figure 14b, ci-dessous. Selon le critère de la FDA, la variation moyenne de l'Hb au cours des semaines 28 à 52, est évaluée sur une durée de 24 semaines.

Cette variation de l'Hb par rapport à la valeur initiale est : [roxadustat – placebo : +1,85 g/dL [(IC) à 95% (1,74 – 1,97) ; p<0,001]. Cette variation est statistiquement significative, est présenté sur la figure 14a, ci-dessous. [57]

<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>**Figure 14.** Résultats de la variation de l'Hb (g/dL) en fonction du temps (a) et pourcentage de patients ayant une réponse à l'Hb en fonction du temps (b) au cours de l'étude « ANDES » [57]</figcaption></figure>

L'abstract de cette étude est présenté sur la figure 15, ci-dessous :

<figure><img src="image_19.png" /><figcaption>**Figure 15.** Abstract de l'étude II : « ANDES » [57]</figcaption></figure>
Durant cette même étude **II** : « **ANDES** », les chercheurs ont évalué la tolérance du médicament en analysant la proportion d'évènements indésirables survenus pendant le traitement appelés Treatment Emergent Adverse Events (TEAE), présentés en annexe III.
L'analyse des TEAE ≥ 5 % des patients dans l'un ou l'autre groupe révèle :

- 92,3 % des patients traités par roxadustat ont eu des EI contre 89,5 % des patients traités par placebo survenus pendant le traitement.

- Les EI les plus fréquents dans les 2 groupes sont : l'hyperkaliémie, la constipation, les infections virales des voies respiratoires supérieures et l'hypertension. [57]

Concernant l'étude **III** : « **OLYMPUS** », selon le critère de l'EMA : la proportion de patients répondeurs au cours des 24 premières semaines de traitement est de 77 % dans le groupe roxadustat et de 8,5 % dans le groupe placebo. Les résultats pour ce critère sont sur la figure 16b, ci-dessous.

Selon le critère de la FDA, la variation moyenne du taux d'Hb au cours des semaines 28 à 52, soit une durée d'évaluation de 24 semaines. Cette variation de l'Hb par rapport à la valeur initiale est : [roxadustat – placebo : +1,35 g/dL [intervalle de confiance (IC) à 95% (1,27 – 1,43) ; p<0,001]. Cette variation est statistiquement significative, est présenté sur la figure 16a, ci-dessous. [58]

a

<figure><img src="image_20.png" /></figure>

b

<figure><img src="image_21.png" /><figcaption>**Figure 16.** Résultats de la variation de l'Hb (g/dL) par rapport à la valeur initiale (a) et le pourcentage de patients présentant une réponse à l'Hb en fonction du temps (b) au cours de l'étude « OLYMPUS » [58]</figcaption></figure>
Durant cette même étude **II** : « **ANDES** », les chercheurs ont évalué la tolérance du médicament en analysant la proportion d'évènements indésirables survenus pendant le traitement appelés Treatment Emergent Adverse Events (TEAE), présentés en annexe III.

L'analyse des TEAE ≥ 5 % des patients dans l'un ou l'autre groupe révèle :

- 92,3 % des patients traités par roxadustat ont eu des EI contre 89,5 % des patients traités par placebo survenus pendant le traitement.

- Les EI les plus fréquents dans les 2 groupes sont : l'hyperkaliémie, la constipation, les infections virales des voies respiratoires supérieures et l'hypertension. [57]

Concernant l'étude **III** : « **OLYMPUS** », selon le critère de l'EMA : la proportion de patients répondeurs au cours des 24 premières semaines de traitement est de 77 % dans le groupe roxadustat et de 8,5 % dans le groupe placebo. Les résultats pour ce critère sont sur la figure 16b, ci-dessous.

Selon le critère de la FDA, la variation moyenne du taux d'Hb au cours des semaines 28 à 52, soit une durée d'évaluation de 24 semaines. Cette variation de l'Hb par rapport à la valeur initiale est : [roxadustat – placebo : +1,35 g/dL [intervalle de confiance (IC) à 95% (1,27 – 1,43) ; p<0,001]. Cette variation est statistiquement significative, est présenté sur la figure 16a, ci-dessous. [58]

a

<figure><img src="image_20.png" /></figure>

b

<figure><img src="image_21.png" /><figcaption>**Figure 16.** Résultats de la variation de l'Hb (g/dL) par rapport à la valeur initiale (a) et le pourcentage de patients présentant une réponse à l'Hb en fonction du temps (b) au cours de l'étude « OLYMPUS » [58]</figcaption></figure>
Concernant les critères secondaires :

Les évènements indésirables les plus fréquents étaient : la progression vers l'IRC terminale, l'infection des voies urinaires, la pneumonie, l'hypertension, l'œdème périphérique, la diarrhée, la nausée et l'hyperkaliémie. Le roxadustat possède un profil d'événements indésirables comparable au placebo.

De plus, le roxadustat a réduit le risque de transfusion de GR de 63 %. [58]

L'abstract de cette étude est présenté sur la figure 17, ci-dessous :

<figure><img src="image_22.png" /><figcaption>Figure 17. Abstract de l'étude III : « OLYMPUS » [58]</figcaption></figure>

Concernant l'étude IV : « DOLOMITES », c'est une étude européenne, selon le critère de l'EMA : la proportion de patients répondeurs au cours des 24 premières semaines de traitement est de 89,5 % dans le groupe roxadustat et de 78 % dans le groupe DA soit une différence de 11,51 % [(IC) à 95% (5,66 – 17,36)]. Cette variation est statistiquement significative. Le roxadustat n'est pas inférieur à la darbépoiétine-α.

Durant cette étude, le profil de sécurité du médicament a été établie, la période évaluée est la période de traitement ainsi que les 28 jours suivant.
Concernant les critères secondaires :

Les évènements indésirables les plus fréquents étaient : la progression vers l'IRC terminale, l'infection des voies urinaires, la pneumonie, l'hypertension, l'œdème périphérique, la diarrhée, la nausée et l'hyperkaliémie. Le roxadustat possède un profil d'événements indésirables comparable au placebo.

De plus, le roxadustat a réduit le risque de transfusion de GR de 63 %. [58]

L'abstract de cette étude est présenté sur la figure 17, ci-dessous :

<figure><img src="image_22.png" /><figcaption>Figure 17. Abstract de l'étude III : « OLYMPUS » [58]</figcaption></figure>

Concernant l'étude IV : « DOLOMITES », c'est une étude européenne, selon le critère de l'EMA : la proportion de patients répondeurs au cours des 24 premières semaines de traitement est de 89,5 % dans le groupe roxadustat et de 78 % dans le groupe DA soit une différence de 11,51 % [(IC) à 95% (5,66 – 17,36)]. Cette variation est statistiquement significative. Le roxadustat n'est pas inférieur à la darbépoiétine-α.

Durant cette étude, le profil de sécurité du médicament a été établie, la période évaluée est la période de traitement ainsi que les 28 jours suivant.
## Concernant le profil de sécurité :

La sécurité du médicament a été évaluée en surveillant les TEAE y compris les événements CV indésirables majeurs (MACE) et les événements CV individuels (MACE+).

- L'événement MACE est défini comme un décès, un IDM non mortel et/ou un AVC.

- L'événement MACE+ est défini comme un décès, un IDM et une hospitalisation pour angine instable et/ou une IC congestive.

Les résultats de l'étude montrent qu'il n'y a aucune différence entre les groupes de traitement en ce qui concerne la survenue d'événements jugés selon une analyse exploratoire de sécurité CV, y compris pour les événements MACE, MACE+ et le décès.
Cependant, ces résultats doivent être interprétés avec prudence car l'étude n'était pas suffisamment puissante pour détecter la supériorité ou la non-infériorité entre les groupes de traitement concernant le profil de sécurité du roxadustat. [59]

En conclusion de cette étude, le roxadustat n'est pas inférieur à la DA dans le traitement de l'anémie chez des patients non dialysés ayant une IRC de stade 3-5.

L'abstract de cette étude est présenté sur la figure 18, ci-dessous.

<figure><img src="image_23.png" /><figcaption>Figure 18. Synthèse de l'étude « DOLOMITES » [59]</figcaption></figure>
## Concernant le profil de sécurité :

La sécurité du médicament a été évaluée en surveillant les TEAE y compris les événements CV indésirables majeurs (MACE) et les événements CV individuels (MACE+).

- L'événement MACE est défini comme un décès, un IDM non mortel et/ou un AVC.

- L'événement MACE+ est défini comme un décès, un IDM et une hospitalisation pour angine instable et/ou une IC congestive.

Les résultats de l'étude montrent qu'il n'y a aucune différence entre les groupes de traitement en ce qui concerne la survenue d'événements jugés selon une analyse exploratoire de sécurité CV, y compris pour les événements MACE, MACE+ et le décès.
Cependant, ces résultats doivent être interprétés avec prudence car l'étude n'était pas suffisamment puissante pour détecter la supériorité ou la non-infériorité entre les groupes de traitement concernant le profil de sécurité du roxadustat. [59]

En conclusion de cette étude, le roxadustat n'est pas inférieur à la DA dans le traitement de l'anémie chez des patients non dialysés ayant une IRC de stade 3-5.

L'abstract de cette étude est présenté sur la figure 18, ci-dessous.

<figure><img src="image_23.png" /><figcaption>Figure 18. Synthèse de l'étude « DOLOMITES » [59]</figcaption></figure>
## E. Études cliniques chez les patients dialysés

**Quatre études** de non-infériorité en ouvert chez les patients dialysés, sous hémodialyse ou dialyse péritonéale, versus ASE (époïétine-α et/ou darbépoïétine-α) ont été réalisées.

Le programme de développement clinique de phase 3 du roxadustat au États-Unis pour les patients anémiques dialysés comprend trois études (ROCKIES, SIERRAS et HIMALAYAS). Ce programme englobe environ 3900 patients. Ce programme a pour but d'évaluer la sécurité cardiovasculaire à l'aide d'une analyse groupée d'essais de conceptions similaires. L'étude HIMALAYAS porte particulièrement sur des patients dits « incidents », qui sont récemment dialysés. Une dernière étude a été réalisée nommée « PYRENEES », en Europe a pour but d'étudier l'efficacité et l'innocuité du médicament chez les patients atteints d'IR et sous dialyse depuis au moins 4 mois.

### 1. Méthodes

Trois études comparatives par rapport à l'ASE ont été menées chez des patients dialysés, regroupés dans le pool DD, nommées études PYRENEES, SIERRAS et ROCKIES. Ces trois études sont multicentriques, menées dans plusieurs centres à l'international, de manière randomisée, avec une inclusion aléatoire des patients. Elles ont été menées en ouvert, ce qui signifie que le patient et le chercheur ont connaissance du traitement à l'essai.

Le tableau XV définit les principales caractéristiques des études V « PYRENEES », VI « SIERRAS » et VII « ROCKIES » est présenté ci-dessous. [59] [60] [61]

<table><caption>Tableau XV. Principales caractéristiques des études V « PYRENEES », VI « SIERRAS » et VII « ROCKIES » [60] [61] [62]</caption><thead><tr><th>Étude</th><th>V : « PYRENEES »</th><th>VI : « SIERRAS »</th><th>VII : « ROCKIES »</th></tr></thead><tbody><tr><td>Comparateur</td><td>Epoïétine-α<br/>Ou darbépoïétine-α (DA)</td><td>Epoïétine-α</td><td>Epoïétine-α</td></tr><tr><td>Nombre de patients<br/>Roxadustat/ASE</td><td>836<br/>415-421</td><td>741<br/>370-371</td><td>2133<br/>1068-1065</td></tr><tr><td>Critères d'inclusion</td><td colspan="3">■ Patient adulte (≥18 ans)<br/>■ Sous hémodialyse ou dialyse péritonéale depuis au moins 4 mois</td></tr></tbody></table>
## E. Études cliniques chez les patients dialysés

**Quatre études** de non-infériorité en ouvert chez les patients dialysés, sous hémodialyse ou dialyse péritonéale, versus ASE (époïétine-α et/ou darbépoïétine-α) ont été réalisées.

Le programme de développement clinique de phase 3 du roxadustat au États-Unis pour les patients anémiques dialysés comprend trois études (ROCKIES, SIERRAS et HIMALAYAS). Ce programme englobe environ 3900 patients. Ce programme a pour but d'évaluer la sécurité cardiovasculaire à l'aide d'une analyse groupée d'essais de conceptions similaires. L'étude HIMALAYAS porte particulièrement sur des patients dits « incidents », qui sont récemment dialysés. Une dernière étude a été réalisée nommée « PYRENEES », en Europe a pour but d'étudier l'efficacité et l'innocuité du médicament chez les patients atteints d'IR et sous dialyse depuis au moins 4 mois.

### 1. Méthodes

Trois études comparatives par rapport à l'ASE ont été menées chez des patients dialysés, regroupés dans le pool DD, nommées études PYRENEES, SIERRAS et ROCKIES. Ces trois études sont multicentriques, menées dans plusieurs centres à l'international, de manière randomisée, avec une inclusion aléatoire des patients. Elles ont été menées en ouvert, ce qui signifie que le patient et le chercheur ont connaissance du traitement à l'essai.

Le tableau XV définit les principales caractéristiques des études V « PYRENEES », VI « SIERRAS » et VII « ROCKIES » est présenté ci-dessous. [59] [60] [61]

<table><caption>**Tableau XV. Principales caractéristiques des études V « PYRENEES », VI « SIERRAS » et VII « ROCKIES »** [60] [61] [62]</caption><thead><tr><th>Étude</th><th>V : « PYRENEES »</th><th>VI : « SIERRAS »</th><th>VII : « ROCKIES »</th></tr></thead><tbody><tr><td>Comparateur</td><td>Epoïétine-α<br/>Ou darbépoïétine-α (DA)</td><td>Epoïétine-α</td><td>Epoïétine-α</td></tr><tr><td>Nombre de patients<br/>Roxadustat/ASE</td><td>836<br/>415-421</td><td>741<br/>370-371</td><td>2133<br/>1068-1065</td></tr><tr><td>Critères d'inclusion</td><td colspan="3">■ Patient adulte (≥18 ans)<br/>■ Sous hémodialyse ou dialyse péritonéale depuis au moins 4 mois</td></tr></tbody></table>
Schéma général de
dose

Etude

« PYRENEES »

<figure><img src="image_24.png" /></figure>

■ 421 personnes avaient un ASE ; 258 : l'epoiétine-alfa ; 163 : darbépoétine-α

Etude

« SIERRAS »

<figure><img src="image_25.png" /></figure>

Etude

« ROCKIES »

<figure><img src="image_26.png" /></figure>

Parmi les 2133 patients : 89,1 % étaient sous hémodialyse et 10,8 % étaient sous dialyse péritonéale. L'âge moyen est de 54 ans.

Période de suivi

Une période de suivi de 4 semaines après l'arrêt du traitement a été réalisée.
Schéma général de
dose

Etude

« PYRENEES »

<figure><img src="image_24.png" /></figure>

■ 421 personnes avaient un ASE ; 258 : l'epoiétine-alfa ; 163 : darbépoétine-α

Etude

« SIERRAS »

<figure><img src="image_25.png" /></figure>

Etude

« ROCKIES »

<figure><img src="image_26.png" /></figure>

Parmi les 2133 patients : 89,1 % étaient sous hémodialyse et 10,8 % étaient sous dialyse péritonéale. L'âge moyen est de 54 ans.

Période de suivi

Une période de suivi de 4 semaines après l'arrêt du traitement a été réalisée.
Le tableau XVI présente les principales caractéristiques de l'études VII « HIMALAYAS » [63]

<table><caption>Tableau XVI. Principales caractéristiques des études VIII « HIMALAYAS » [63]</caption><thead><tr><th>Etude</th><th>VIII : HIMALAYAS</th></tr></thead><tbody><tr><td>Comparateur</td><td>EPOIÉTINE-α</td></tr><tr><td>Nombre de patients</td><td>1043</td></tr><tr><td>Roxadustat-DA</td><td>522-521</td></tr><tr><td>Principaux critères d'inclusion</td><td><ul><li>Patients qui ont subi une hémodialyse/dialyse péritonéale pendant 2 semaines à 4 mois avant la randomisation</li><li>Taux (Hb) moyen de 10,0 g/dL</li></ul></td></tr><tr><td>Schéma général de dose</td><td><div><strong>Sélection</strong><br>Jusqu'à 6 semaines*</div><div><strong>Période de traitement en ouvert</strong><br>Durée variable¹</div><div><strong>Groupe 1 : roxadustat 3x/semaine</strong></div><div><strong>Groupe 2 : époétine alfa</strong></div><div><strong>Évaluation de l'éligibilité à l'étude et évaluations d'inclusion</strong></div><div><strong>Randomisation (1:1)</strong></div><div><strong>Fin du traitement</strong></div><div><sup>1</sup>Jusqu'à 6 semaines avant la première<br><sup>1</sup>La durée de la période de traitement en ouvert était variable : entre 52 semaines (minimum)</div></td></tr><tr><td>Période de suivi</td><td>Une période de suivi de 4 semaines après l'arrêt du traitement a été réalisée.</td></tr></tbody></table>

## 2. Résultats cliniques

Concernant l'étude V : « PYRENEES », c'est une étude européenne, selon le critère de l'EMA : la proportion de patients répondeurs sans avoir recours à un traitement de secours dans les 6 semaines avant le traitement et au cours des semaines 28 à 36 est de 84,2 % dans le groupe roxadustat et de 82,4 % dans le groupe ASE (époïétine-α ou darbépoïétine-α). Le roxadustat n'est pas inférieur à l'ASE. Les patients étaient atteints d'IRC terminale et étaient sous dialyse depuis au moins 4 mois. Concernant les patients traités par ASE, ils prenaient le traitement pendant une durée ≥ 8 semaines, avec des doses stables depuis ≥ 4 semaines. [60]
Le tableau XVI présente les principales caractéristiques de l'études VII « HIMALAYAS » [63]

<table><caption>Tableau XVI. Principales caractéristiques des études VIII « HIMALAYAS » [63]</caption><thead><tr><th>Etude</th><th>VIII : HIMALAYAS</th></tr></thead><tbody><tr><td>Comparateur</td><td>EPOIÉTINE-α</td></tr><tr><td>Nombre de patients</td><td>1043</td></tr><tr><td>Roxadustat-DA</td><td>522-521</td></tr><tr><td>Principaux critères d'inclusion</td><td><ul><li>Patients qui ont subi une hémodialyse/dialyse péritonéale pendant 2 semaines à 4 mois avant la randomisation</li><li>Taux (Hb) moyen de 10,0 g/dL</li></ul></td></tr><tr><td>Schéma général de dose</td><td><div><strong>Sélection</strong><br>Jusqu'à 6 semaines*</div><div><strong>Période de traitement en ouvert</strong><br>Durée variable¹</div><div><strong>Évaluation de l'éligibilité à l'étude et évaluations d'inclusion</strong><br><strong>Randomisation (1:1)</strong><br><strong>Groupe 1 : roxadustat 3x/semaine</strong><br><strong>Groupe 2 : époétine alfa</strong><br><strong>Fin du traitement</strong><br><br><strong>Jusqu'à 6 semaines avant la première</strong><br><strong>La durée de la période de traitement en ouvert était variable : entre 52 semaines (minimum)</strong></div></td></tr><tr><td>Période de suivi</td><td>Une période de suivi de 4 semaines après l'arrêt du traitement a été réalisée.</td></tr></tbody></table>

<figure><img src="image_27.png" /></figure>

## 2. Résultats cliniques

Concernant l'étude V : « PYRENEES », c'est une étude européenne, selon le critère de l'EMA : la proportion de patients répondeurs sans avoir recours à un traitement de secours dans les 6 semaines avant le traitement et au cours des semaines 28 à 36 est de 84,2 % dans le groupe roxadustat et de 82,4 % dans le groupe ASE (époïétine-α ou darbépoïétine-α). Le roxadustat n'est pas inférieur à l'ASE. Les patients étaient atteints d'IRC terminale et étaient sous dialyse depuis au moins 4 mois. Concernant les patients traités par ASE, ils prenaient le traitement pendant une durée ≥ 8 semaines, avec des doses stables depuis ≥ 4 semaines. [60]
Selon le critère de la FDA, la variation moyenne du taux d'Hb est évaluée selon 2 manières,
selon le recours au traitement de secours.

- Au cours des semaines 28 à 36 sans recours à un traitement de secours : cette variation de l'Hb par rapport à la valeur initiale est : 0,235 g/dL

- Au cours des semaines 28 à 52 indépendamment du traitement de secours : cette variation de l'Hb par rapport à la valeur initiale est de 0,171 g/dL

- Ce qui permet de démontrer la non-infériorité du roxadustat par rapport à l'ASE est statistiquement significative. La variation des concentrations moyenne est présentée sur la figure 19, ci-dessous.

<figure><img src="image_27.png" /><figcaption>Figure 19. Concentrations moyennes de l'Hb (g/dL) en fonction du temps au cours de l'étude « PYRENEES » [60]</figcaption></figure>

Durant cette même étude **V** : « **PYRENEES** », les chercheurs ont évalué la tolérance du médicament en analysant la proportion de TEAE.

L'analyse des TEAE révèle :

- Les EI les plus fréquents dans les 2 groupes sont : l'hypertension, la thrombose de la FAV, les maux de tête et la diarrhée.

- Les EI les plus fréquents dans le groupe roxadustat : la thrombose de la FAV et les nausées.

- Les EI les plus fréquents dans le groupe ASE : la carence en fer et les spasmes musculaires. [60]
Selon le critère de la FDA, la variation moyenne du taux d'Hb est évaluée selon 2 manières,
selon le recours au traitement de secours.

- Au cours des semaines 28 à 36 sans recours à un traitement de secours : cette variation de l'Hb par rapport à la valeur initiale est : 0,235 g/dL

- Au cours des semaines 28 à 52 indépendamment du traitement de secours : cette variation de l'Hb par rapport à la valeur initiale est de 0,171 g/dL

- Ce qui permet de démontrer la non-infériorité du roxadustat par rapport à l'ASE est statistiquement significative. La variation des concentrations moyenne est présentée sur la figure 19, ci-dessous.

<figure><img src="image_28.png" /><figcaption>Figure 19. Concentrations moyennes de l'Hb (g/dL) en fonction du temps au cours de l'étude « PYRENEES » [60]</figcaption></figure>

Durant cette même étude **V** : « **PYRENEES** », les chercheurs ont évalué la tolérance du médicament en analysant la proportion de TEAE.

L'analyse des TEAE révèle :

- Les EI les plus fréquents dans les 2 groupes sont : l'hypertension, la thrombose de la FAV, les maux de tête et la diarrhée.

- Les EI les plus fréquents dans le groupe roxadustat : la thrombose de la FAV et les nausées.

- Les EI les plus fréquents dans le groupe ASE : la carence en fer et les spasmes musculaires. [60]
Concernant l'étude VI : « SIERRAS », c'est une étude américaine, selon le critère de la FDA : la variation moyenne du taux d'Hb est respectivement de 0,39 g/dL avec le roxadustat contre 0,09 g/dL avec l'époïétine-α au cours des semaines de traitement 28 à 52. Cette variation de l'Hb par rapport à la valeur initiale est : [roxadustat – placebo : +0,48 g/dL [(IC) à 95% (0,37 – 0,59) ; p<0,001]. Cette variation statistiquement significative est présentée sur la figure 20a, ci-dessous. Le Roxadustat n'était pas inférieur par rapport à l'époïétine-α.

D'après la figure 20b, les patients ayant le roxadustat ont reçu moins de transfusions (12,5%) pendant le traitement que les patients ayant l'époïétine-α (21,1%). Le roxadustat a permis d'augmenter les taux d'Hb et a réduit le recours aux fer IV et transfusions. [61]

<figure><img src="image_28.png" /><figcaption>Figure 20. Résultats de la variation de l'Hb (g/dL) en fonction du temps (a) et pourcentage de patient ayant reçu une transfusion de GR (b) au cours de l'étude « SIERRAS » [61]</figcaption></figure>

Durant cette même étude VI : « SIERRAS », les chercheurs ont évalué la tolérance du médicament en analysant la proportion de TEAE survenant chez ≥ 5% des patients.

Les TEAE les plus fréquents dans les 2 groupes sont : la nausée, l'HTA, l'hyperkaliémie, la complication de la FAV, la diarrhée, et une toux. En conclusion de cette étude, le roxadustat n'est pas inférieur à l'époïétine-α dans le traitement de patients atteints d'une IRC et sous dialyse depuis au moins 4 mois. Le roxadustat a entraîné une augmentation du taux d'Hb ainsi qu'une diminution des transfusions et de l'utilisation de fer par voie IV. L'abstract de cette étude est présenté sur la figure 21, ci-dessous. [61]
Concernant l'étude VI : « SIERRAS », c'est une étude américaine, selon le critère de la FDA :
la variation moyenne du taux d'Hb est respectivement de 0,39 g/dL avec le roxadustat
contre 0,09 g/dL avec l'époïétine-α au cours des semaines de traitement 28 à 52. Cette
variation de l'Hb par rapport à la valeur initiale est : [roxadustat – placebo : +0,48 g/dL [(IC) à
95% (0,37 – 0,59) ; p<0,001]. Cette variation statistiquement significative est présentée sur la
figure 20a, ci-dessous. Le Roxadustat n'était pas inférieur par rapport à l'époïétine-α.
D'après la figure 20b, les patients ayant le roxadustat ont reçu moins de transfusions (12,5%-
pendant le traitement que les patients ayant l'époïétine-α (21,1%). Le roxadustat a permis
d'augmenter les taux d'Hb et a réduit le recours aux fer IV et transfusions. [61]

<figure><img src="image_29.png" /><figcaption>Figure 20. Résultats de la variation de l'Hb (g/dL) en fonction du temps (a) et pourcentage de patient ayant reçu une transfusion de GR (b) au cours de l'étude « SIERRAS » [61]</figcaption></figure>

Durant cette même étude VI : « SIERRAS », les chercheurs ont évalué la tolérance du
médicament en analysant la proportion de TEAE survenant chez ≥ 5% des patients.
Les TEAE les plus fréquents dans les 2 groupes sont : la nausée, l'HTA, l'hyperkaliémie, la
complication de la FAV, la diarrhée, et une toux. En conclusion de cette étude, le roxadustat
n'est pas inférieur à l'époïétine-α dans le traitement de patients atteints d'une IRC et sous
dialyse depuis au moins 4 mois. Le roxadustat a entraîné une augmentation du taux d'Hb
ainsi qu'une diminution des transfusions et de l'utilisation de fer par voie IV. L'abstract de
cette étude est présenté sur la figure 21, ci-dessous. [61]
A Randomized Trial of Roxadustat in Anemia of Kidney Failure:
SIERRAS Study

<figure><img src="image_29.png" /></figure>

ISN
INTERNATIONAL SOCIETY
OF NEPHROLOGY

<figure><img src="image_30.png" /><figcaption>Figure 21. Abstract l'étude « SIERRAS » [61]</figcaption></figure>

Concernant l'étude **VII** : « **ROCKIES** », selon le critère de la FDA, la variation moyenne du taux l'Hb était respectivement de 0,77 g/L avec le roxadustat contre 0,68 g/L avec l'époïetine-α. Cette variation de l'Hb par rapport à la valeur initiale est : [roxadustat – placebo : +0,09 g/dL [(IC) à 95% (0,01 – 0,18) ; p<0,001]. Le médicament roxadustat a démontré une efficacité supérieure par rapport à l'ASE en termes de réponse à l'Hb, comme nous le montre la figure 22 ci-dessous. [62]

<figure><img src="image_31.png" /><figcaption>Figure 22. Résultats de la variation de l'Hb (g/dL) en fonction du temps au cours de l'étude « ROCKIES » [62]</figcaption></figure>
A Randomized Trial of Roxadustat in Anemia of Kidney Failure:
SIERRAS Study

<figure><img src="image_30.png" /></figure>

ISN
INTERNATIONAL SOCIETY
OF NEPHROLOGY

<figure><img src="image_31.png" /><figcaption>Figure 21. Abstract l'étude « SIERRAS » [61]</figcaption></figure>

Concernant l'étude VII : « ROCKIES », selon le critère de la FDA, la variation moyenne du taux l'Hb était respectivement de 0,77 g/L avec le roxadustat contre 0,68 g/L avec l'époïetine-α. Cette variation de l'Hb par rapport à la valeur initiale est : [roxadustat – placebo : +0,09 g/dL [(IC) à 95% (0,01 – 0,18) ; p<0,001]. Le médicament roxadustat a démontré une efficacité supérieure par rapport à l'ASE en termes de réponse à l'Hb, comme nous le montre la figure 22 ci-dessous. [62]

<figure><img src="image_32.png" /><figcaption>Figure 22. Résultats de la variation de l'Hb (g/dL) en fonction du temps au cours de l'étude « ROCKIES » [62]</figcaption></figure>
Durant cette même étude VII : « **ROCKIES** », les chercheurs ont évalué la tolérance du médicament en analysant le pourcentage de patient présentant ≥1 EI et ≥1 EI grave.

La proportion de patients présentant ≥1 EI avec le roxadustat par rapport à l'époïétine-α est de 85,0 % et 84,5 %.

Les EI fréquents dans les 2 groupes sont : l'hypertension, la diarrhée et la pneumonie. Les EI les plus fréquents dans le groupe roxadustat sont la thrombose de la FAV et la complication au site de la FAV. [62]

Il est important de mentionner que la maladie rénale diabétique est la cause la plus fréquente d'IRC dans les deux groupes de traitement.

En conclusion de cette étude, le roxadustat n'est pas inférieur à l'époïétine-α dans le traitement de patients ayant une IRC dialysée depuis au moins 2 semaines.

Le roxadustat possède un profil d'effets indésirables comparable à l'époïétine-α (57,6 % vs 57,5 %). En conclusion, chez les patients dialysés, le roxadustat a permis d'augmenter le taux d'Hb avec un profil d'EI comparable à celui de l'époïétine-α.

L'abstract de cette étude est présenté sur la figure 23, ci-dessous.

<figure><img src="image_32.png" /><figcaption>Figure 23. Abstract de l'étude « ROCKIES » [62]</figcaption></figure>
Durant cette même étude VII : « **ROCKIES** », les chercheurs ont évalué la tolérance du médicament en analysant le pourcentage de patient présentant ≥1 EI et ≥1 EI grave.

La proportion de patients présentant ≥1 EI avec le roxadustat par rapport à l'époïétine-α est de 85,0 % et 84,5 %.

Les EI fréquents dans les 2 groupes sont : l'hypertension, la diarrhée et la pneumonie. Les EI les plus fréquents dans le groupe roxadustat sont la thrombose de la FAV et la complication au site de la FAV. [62]

Il est important de mentionner que la maladie rénale diabétique est la cause la plus fréquente d'IRC dans les deux groupes de traitement.

En conclusion de cette étude, le roxadustat n'est pas inférieur à l'époïétine-α dans le traitement de patients ayant une IRC dialysée depuis au moins 2 semaines.

Le roxadustat possède un profil d'effets indésirables comparable à l'époïétine-α (57,6 % vs 57,5 %). En conclusion, chez les patients dialysés, le roxadustat a permis d'augmenter le taux d'Hb avec un profil d'EI comparable à celui de l'époïétine-α.

L'abstract de cette étude est présenté sur la figure 23, ci-dessous.

<figure><img src="image_33.png" /><figcaption>Figure 23. Abstract de l'étude « ROCKIES » [62]</figcaption></figure>
Une dernière étude, nommée VIII : « HIMALAYAS », a une importance capitale dans la mise
sur le marché du médicament Evrenzo. Elle permet d'évaluer l'efficacité et la sécurité du
roxadustat par rapport à l'époïétine-α dans traitement de l'anémie liée à la MRC chez les
patients nouvellement dialysés. Cette étude porte spécifiquement sur des patients
récemment dialysés, dits patients « incidents ». Le roxadustat a été comparé à l'époïétine-α.

↔ Il s'agit de la première étude rapportant les résultats cliniques du traitement de patients nouvellement initiés en dialyse présentant une anémie.

→ Les patients qui débutent une dialyse constituent un sous-groupe très vulnérable présentant le plus grand risque de morbidité et de mortalité au cours de la première année de dialyse.

↔ Les études de phase III, regroupent des données nécessaires à une autorité réglementaire : EMA, FDA pour prendre une décision, afin de statuer sur un médicament. Ces études sont soumises à l'approbation de la FDA et de l'EMA pour l'entrée du médicament sur le marché américain et européen. [63]

Selon le critère de la FDA, la variation moyenne du taux l'Hb est respectivement de 2,57 g/dL avec le roxadustat contre 2,36 g/dL avec l'époïétine-α. Cette variation de l'Hb par rapport à la valeur initiale au cours des semaines 28 à 52 est : [roxadustat – placebo : +0,18 g/dL [(IC) à 95% (0,08 – 0,29) ; p<0,0005]. Le médicament roxadustat a démontré une efficacité supérieure par rapport à l'ASE en termes de réponse à l'Hb, comme nous le montre la figure 24a ci-dessous. [63]

<figure><img src="image_33.png" /><figcaption>Figure 24. Résultats de la variation de l'Hb (g/dL) en fonction du temps (a) et le pourcentage de patients ayant une réponse de l'Hb en fonction du temps (b) au cours de l'étude « HIMALAYAS » [63]</figcaption></figure>
Une dernière étude, nommée VIII : « HIMALAYAS », a une importance capitale dans la mise
sur le marché du médicament Evrenzo. Elle permet d'évaluer l'efficacité et la sécurité du
roxadustat par rapport à l'époïétine-α dans traitement de l'anémie liée à la MRC chez les
patients nouvellement dialysés. Cette étude porte spécifiquement sur des patients
récemment dialysés, dits patients « incidents ». Le roxadustat a été comparé à l'époïétine-α.

↔ Il s'agit de la première étude rapportant les résultats cliniques du traitement de patients nouvellement initiés en dialyse présentant une anémie.

→ Les patients qui débutent une dialyse constituent un sous-groupe très vulnérable présentant le plus grand risque de morbidité et de mortalité au cours de la première année de dialyse.

↔ Les études de phase III, regroupent des données nécessaires à une autorité réglementaire : EMA, FDA pour prendre une décision, afin de statuer sur un médicament. Ces études sont soumises à l'approbation de la FDA et de l'EMA pour l'entrée du médicament sur le marché américain et européen. [63]

Selon le critère de la FDA, la variation moyenne du taux l'Hb est respectivement de 2,57 g/dL avec le roxadustat contre 2,36 g/dL avec l'époïétine-α. Cette variation de l'Hb par rapport à la valeur initiale au cours des semaines 28 à 52 est : [roxadustat – placebo : +0,18 g/dL [(IC) à 95% (0,08 – 0,29) ; p<0,0005]. Le médicament roxadustat a démontré une efficacité supérieure par rapport à l'ASE en termes de réponse à l'Hb, comme nous le montre la figure 24a ci-dessous. [63]

<figure><img src="image_34.png" /><figcaption>Figure 24. Résultats de la variation de l'Hb (g/dL) en fonction du temps (a) et le pourcentage de patients ayant une réponse de l'Hb en fonction du temps (b) au cours de l'étude « HIMALAYAS » [63]</figcaption></figure>
Selon le critère de l'EMA : la proportion de patients répondeurs sans recours à un traitement de secours durant les 24 premières semaines de traitement est de 88,2 % dans le groupe roxadustat et de 84,4 % dans le groupe époïétine-α comme nous le montre la figure 24b. Le roxadustat n'est pas inférieur à l'époïétine-α.

Concernant le profil de sécurité :

Les chercheurs ont évalué la tolérance du médicament en analysant la proportion de TEAE, présentés en annexe IV.

L'analyse des TEAE ≥ 5 % des patients dans l'un ou l'autre groupe révèle :

- 92,3 % des patients traités par roxadustat ont eu des EI contre 89,5 % des patients traités par l'époïétine-α.

- Les EI les plus fréquents dans les 2 groupes sont : l'hyperkaliémie, la diarrhée, des spasmes musculaires, la thrombose de la FAV, des maux de tête, les infections virales des voies respiratoires supérieures, l'hypertension et l'hyperphosphatémie. [62]

En conclusion de cette étude :

→ Le roxadustat n'était pas inférieur par rapport à l'époïétine-α, répondant ainsi au critère de non-infériorité.

→ Il s'est avéré efficace pour corriger et maintenir le taux d'Hb dans les valeurs cibles par rapport à l'époïétine-α.

→ Il possède un profil de sécurité acceptable, avec des taux d'EI comparables dans les deux groupes de traitement.

L'abstract de cette étude est présenté sur la figure 25, ci-dessous.
Selon le critère de l'EMA : la proportion de patients répondeurs sans recours à un traitement de secours durant les 24 premières semaines de traitement est de 88,2 % dans le groupe roxadustat et de 84,4 % dans le groupe époïétine-α comme nous le montre la figure 24b. Le roxadustat n'est pas inférieur à l'époïétine-α.

Concernant le profil de sécurité :

Les chercheurs ont évalué la tolérance du médicament en analysant la proportion de TEAE, présentés en annexe IV.

L'analyse des TEAE ≥ 5 % des patients dans l'un ou l'autre groupe révèle :

- 92,3 % des patients traités par roxadustat ont eu des EI contre 89,5 % des patients traités par l'époïétine-α.

- Les EI les plus fréquents dans les 2 groupes sont : l'hyperkaliémie, la diarrhée, des spasmes musculaires, la thrombose de la FAV, des maux de tête, les infections virales des voies respiratoires supérieures, l'hypertension et l'hyperphosphatémie. [62]

En conclusion de cette étude :

→ Le roxadustat n'était pas inférieur par rapport à l'époïétine-α, répondant ainsi au critère de non-infériorité.

→ Il s'est avéré efficace pour corriger et maintenir le taux d'Hb dans les valeurs cibles par rapport à l'époïétine-α.

→ Il possède un profil de sécurité acceptable, avec des taux d'EI comparables dans les deux groupes de traitement.

L'abstract de cette étude est présenté sur la figure 25, ci-dessous.
Randomized
Clinical Trial

Roxadustat for Anemia in Patients with End-Stage
Renal Disease Incident to Dialysis

<figure><img src="image_34.png" /><figcaption>Figure 25. Abstract de l'étude « HIMALAYAS » [63]</figcaption></figure>

F. Études cliniques des effets indésirables

1. Durée d'exposition aux traitements et taux d'incidence

D'après la HAS, concernant la durée d'exposition aux traitements (roxadustat et comparateurs) : [44]

- Sur un total de 12 048 patients ont été traités dans le cadre des études de phase 2 et 3.

- Dans le pool de patients non dialysés (NDD) de 5 985 patients : la durée médiane d'exposition est plus importante dans les groupes roxadustat comparé aux groupes placebo dans le pool NDD : 87,1 semaines vs 57,1, ce qui est expliqué par le fait qu'une proportion moindre de patient arrêtent le traitement dans les groupes roxadustat. Le tableau XVII, ci-dessous résume les données d'expositions dans ce pool de patients.
<figure><img src="image_35.png" /><figcaption>Figure 25. Abstract de l'étude « HIMALAYAS » [63]</figcaption></figure>

# F. Études cliniques des effets indésirables

## 1. Durée d'exposition aux traitements et taux d'incidence

D'après la HAS, concernant la durée d'exposition aux traitements (roxadustat et comparateurs) : [44]

- Sur un total de 12 048 patients ont été traités dans le cadre des études de phase 2 et 3.

- Dans le pool de patients non dialysés (NDD) de 5 985 patients : la durée médiane d'exposition est plus importante dans les groupes roxadustat comparé aux groupes placebo dans le pool NDD : 87,1 semaines vs 57,1, ce qui est expliqué par le fait qu'une proportion moindre de patient arrêtent le traitement dans les groupes roxadustat. Le tableau XVII, ci-dessous résume les données d'expositions dans ce pool de patients.
<table><caption>Tableau XVII. Résumé des données d'exposition chez les patients non dialysés [44]</caption><thead><tr><th rowspan="3">Catégories</th><th colspan="2">Pool de patients non dialysés (NDD)</th><th colspan="6">Etudes comparatives vs. placebo</th><th colspan="2">Etude comparative vs. ASE (DA)</th></tr><tr><th colspan="2">Pool NDD</th><th colspan="2">ALPS</th><th colspan="2">ANDES</th><th colspan="2">OLYMPUS</th><th colspan="2">DOLOMITES</th></tr><tr><th>Roxa n = 2386</th><th>Placebo n = 1884</th><th>Roxa n = 391</th><th>Placebo n = 203</th><th>Roxa n = 611</th><th>Placebo n = 305</th><th>Roxa n = 1384</th><th>Placebo n = 1376</th><th>Roxa n = 323</th><th>DA n = 293</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="11"><strong>Durée d'exposition (semaines)</strong></td></tr><tr><td>Moyenne (ET)</td><td>84,6 (48,8)</td><td>64,3 (44,8)</td><td>63,1 (34,9)</td><td>51,0 (30,9)</td><td>96,9 (58,7)</td><td>64,5 (47,8)</td><td>85,0 (45,0)</td><td>66,0 (45,4)</td><td>57,3 (28,8)</td><td>53,6 (25,9)</td></tr><tr><td>Médiane</td><td>87,1</td><td>57,1</td><td>59,7</td><td>51,7</td><td>95,6</td><td>52,1</td><td>90,1</td><td>63,1</td><td>50,3</td><td>48,1</td></tr><tr><td>Min, Max</td><td>0, 235</td><td>0, 208</td><td>0, 105</td><td>1, 104</td><td>0</td><td>0, 208</td><td>0, 200</td><td>0, 176</td><td>0, 105</td><td>0, 103</td></tr><tr><td colspan="11"><strong>Patient-années (PA)</strong></td></tr><tr><td></td><td>3870,65</td><td>2323,16</td><td>472,7</td><td>198,3</td><td>1134,9</td><td>377,3</td><td>2263,1</td><td>1747,6</td><td>354,6</td><td>301,0</td></tr></tbody></table>

- Dans le pool de patients dialysés (DD) de 6 063 patients : la durée médiane d'exposition est plus importante dans les groupes comparateurs (darbépoiétine-α et époiétine-α) comparé au groupe roxadustat dans le pool (DD). Le tableau XVIII, ci-dessous résume les données d'expositions dans ce pool de patients.

<table><caption>Tableau XVIII. Résumé des données d'exposition chez les patients dialysés [44]</caption><thead><tr><th rowspan="3">Catégories</th><th colspan="2">Pool de patients dialysés (DD)</th><th colspan="8">Etudes comparatives vs. ASE</th></tr><tr><th colspan="2">Pool DD</th><th colspan="3">PYRENNEES</th><th colspan="2">SIERRAS</th><th colspan="2">HYMALAYAS</th><th colspan="2">ROCKIES</th></tr><tr><th>Roxa n = 2354</th><th>ASE n = 2360</th><th>Roxa n = 414</th><th>DA n = 163</th><th>EPO-α n = 257</th><th>Roxa n = 370</th><th>EPO-α n = 370</th><th>Roxa n = 522</th><th>EPO-α n = 517</th><th>Roxa n = 1048</th><th>EPO-α n = 1053</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="11"><strong>Durée d'exposition (semaines)</strong></td></tr><tr><td>Moyenne (ET)</td><td>87,6 (55,19)</td><td>98,7 (53,60)</td><td>80,3 (33,5)</td><td>87,7 (27,7)</td><td>90,5 (27,1)</td><td>88,1 (59,65)</td><td>107,1 (57,38)</td><td>89,0 (59,07)</td><td>96,0 (61,88)</td><td>89,6 (58,2)</td><td>100,9 (55,2)</td></tr><tr><td>Médiane</td><td>94,1</td><td>103,1</td><td>103,7</td><td>102,1</td><td>103,1</td><td>83,0</td><td>125,3</td><td>84,4</td><td>95,7</td><td>91,5</td><td>112</td></tr><tr><td>Min, Max</td><td>0, 228</td><td>0, 227</td><td>0,1, 104,7</td><td>0,1, 104,1</td><td>4,1, 104,4</td><td>0,1, 183,7</td><td>0,7, 180,4</td><td>0,4, 227,90</td><td>0,1, 226,9</td><td>0, 196</td><td>0, 195</td></tr><tr><td colspan="11"><strong>Patient-années (PA)</strong></td></tr><tr><td></td><td>3952,44</td><td>4463,30</td><td>637,2</td><td>274,0</td><td>445,8</td><td>624,5</td><td>759,3</td><td>890,7</td><td>951,6</td><td>1800,1</td><td>2032,7</td></tr></tbody></table>

Les taux d'incidences (patient-année) des EI dans les groupes roxadustat et placebo sont décrits. [44]

Dans le pool de patients non dialysés (NDD), le taux d'incidence en patient-année (PA) des EI dans les groupes roxadustat et placebo est respectivement :

- Tous les EI : 222,6 vs 211,5 / 100 PA (fréquence de 89,4 % vs 85,4 %)

- EI graves : 45,9 vs 43,9 / 100 PA (fréquence de 54,8 % vs 44,9 %)

- EI entraînant le décès : 6,9 vs 5,5 / 100 PA (fréquence de 11,6 % vs 7,1 %)

Spécifiquement dans l'étude IV : « DOLOMITES » :

- Pour cette étude le taux d'incidence en patient-année n'est pas disponible, la fréquence des EI dans les groupes roxadustat et darbépoiétine-α est la suivante :

- Tous les EI : 85,8 % vs 84,6 %

- EI graves : 52,9 % vs 47,8 %

- EI ayant entraîné le décès : 7,1 % vs 6,8 %
<table><caption>Tableau XVII. Résumé des données d'exposition chez les patients non dialysés [44]</caption><thead><tr><th rowspan="3">Catégories</th><th colspan="2">Pool de patients non dialysés (NDD)</th><th colspan="6">Etudes comparatives vs. placebo</th><th colspan="2">Etude comparative vs. ASE (DA)</th></tr><tr><th colspan="2">Pool NDD</th><th colspan="2">ALPS</th><th colspan="2">ANDES</th><th colspan="2">OLYMPUS</th><th colspan="2">DOLOMITES</th></tr><tr><th>Roxa n = 2386</th><th>Placebo n = 1884</th><th>Roxa n = 391</th><th>Placebo n = 203</th><th>Roxa n = 611</th><th>Placebo n = 305</th><th>Roxa n = 1384</th><th>Placebo n = 1376</th><th>Roxa n = 323</th><th>DA n = 293</th></tr></thead><tbody><tr><th colspan="11">Durée d'exposition (semaines)</th></tr><tr><td>Moyenne (ET)</td><td>84,6 (48,8)</td><td>64,3 (44,8)</td><td>63,1 (34,9)</td><td>51,0 (30,9)</td><td>96,9 (58,7)</td><td>64,5 (47,8)</td><td>85,0 (45,0)</td><td>66,0 (45,4)</td><td>57,3 (28,8)</td><td>53,6 (25,9)</td></tr><tr><td>Médiane</td><td>87,1</td><td>57,1</td><td>59,7</td><td>51,7</td><td>95,6</td><td>52,1</td><td>90,1</td><td>63,1</td><td>50,3</td><td>48,1</td></tr><tr><td>Min, Max</td><td>0, 235</td><td>0, 208</td><td>0, 105</td><td>1, 104</td><td>0</td><td>0, 208</td><td>0, 200</td><td>0, 176</td><td>0, 105</td><td>0, 103</td></tr><tr><th colspan="11">Patient-années (PA)</th></tr><tr><td></td><td>3870,65</td><td>2323,16</td><td>472,7</td><td>198,3</td><td>1134,9</td><td>377,3</td><td>2263,1</td><td>1747,6</td><td>354,6</td><td>301,0</td></tr></tbody></table>

- Dans le pool de patients dialysés (DD) de 6 063 patients : la durée médiane d'exposition est plus importante dans les groupes comparateurs (darbépoiétine-α et époiétine-α) comparé au groupe roxadustat dans le pool (DD). Le tableau XVIII, ci-dessous résume les données d'expositions dans ce pool de patients.

<table><caption>Tableau XVIII. Résumé des données d'exposition chez les patients dialysés [44]</caption><thead><tr><th rowspan="3">Catégories</th><th colspan="2">Pool de patients dialysés (DD)</th><th colspan="8">Etudes comparatives vs. ASE</th></tr><tr><th colspan="2">Pool DD</th><th colspan="3">PYRENNEES</th><th colspan="2">SIERRAS</th><th colspan="2">HYMALAYAS</th><th colspan="2">ROCKIES</th></tr><tr><th>Roxa n = 2354</th><th>ASE n = 2360</th><th>Roxa n = 414</th><th>DA n = 163</th><th>EPO-α n = 257</th><th>Roxa n = 370</th><th>EPO-α n = 370</th><th>Roxa n = 522</th><th>EPO-α n = 517</th><th>Roxa n = 1048</th><th>EPO-α n = 1053</th></tr></thead><tbody><tr><th colspan="11">Durée d'exposition (semaines)</th></tr><tr><td>Moyenne (ET)</td><td>87,6 (55,19)</td><td>98,7 (53,60)</td><td>80,3 (33,5)</td><td>87,7 (27,7)</td><td>90,5 (27,1)</td><td>88,1 (59,65)</td><td>107,1 (57,38)</td><td>89,0 (59,07)</td><td>96,0 (61,88)</td><td>89,6 (58,2)</td><td>100,9 (55,2)</td></tr><tr><td>Médiane</td><td>94,1</td><td>103,1</td><td>103,7</td><td>102,1</td><td>103,1</td><td>83,0</td><td>125,3</td><td>84,4</td><td>95,7</td><td>91,5</td><td>112</td></tr><tr><td>Min, Max</td><td>0, 228</td><td>0, 227</td><td>0,1, 104,7</td><td>0,1, 104,1</td><td>4,1, 104,4</td><td>0,1, 183,7</td><td>0,7, 180,4</td><td>0,4, 227,90</td><td>0,1, 226,9</td><td>0, 196</td><td>0, 195</td></tr><tr><th colspan="11">Patient-années (PA)</th></tr><tr><td></td><td>3952,44</td><td>4463,30</td><td>637,2</td><td>274,0</td><td>445,8</td><td>624,5</td><td>759,3</td><td>890,7</td><td>951,6</td><td>1800,1</td><td>2032,7</td></tr></tbody></table>

Les taux d'incidences (patient-année) des EI dans les groupes roxadustat et placebo sont décrits. [44]

Dans le pool de patients non dialysés (NDD), le taux d'incidence en patient-année (PA) des EI dans les groupes roxadustat et placebo est respectivement :

- Tous les EI : 222,6 vs 211,5 / 100 PA (fréquence de 89,4 % vs 85,4 %)

- EI graves : 45,9 vs 43,9 / 100 PA (fréquence de 54,8 % vs 44,9 %)

- EI entraînant le décès : 6,9 vs 5,5 / 100 PA (fréquence de 11,6 % vs 7,1 %)

Spécifiquement dans l'étude IV : « DOLOMITES » :

- Pour cette étude le taux d'incidence en patient-année n'est pas disponible, la fréquence des EI dans les groupes roxadustat et darbépoiétine-α est la suivante :

- Tous les EI : 85,8 % vs 84,6 %

- EI graves : 52,9 % vs 47,8 %

- EI ayant entraîné le décès : 7,1 % vs 6,8 %
Dans le pool de patients dialysés (DD), le taux d'incidence en PA des EI dans les groupes roxadustat et ASE est respectivement de :

- Tous les EI : 51,6 vs 45,5 (fréquence de 86,6 % vs 86,0 %)

- EI graves : 32,6 vs 28,2 (fréquence de 54,7 % vs 53,4 %)

- EI ayant entraîné le décès : 1,2 vs 0,2 (fréquence de 2,0 % vs 0,2 %)

## 2. Effets indésirables (EI) fréquents

### 1. Patients non dialysés

Lors des études II : « ANDES » et III « OLYMPUS », les EI ont été décrits précédemment dans les résultats cliniques. Cependant les données ne mentionnaient pas le taux d'incidence.
Un classement des EI avec le taux d'incidence dans le pool NDD au cours des études qui compare le roxadustat et un placebo est le suivant : [44]

1. Toutes infections confondues (51,3 vs 47,4/100 PA) notamment urinaires

2. Effets gastro-intestinaux (39,9 vs 30,3/100 PA) notamment les diarrhées et les nausées

3. Troubles urinaires et rénaux (25 vs 22,9/100 PA)

4. L'hypertension (9,0 vs 6,6/100 PA)

5. L'hyperkaliémie (7 vs 5,7/100 PA)

6. Les troubles psychiatriques (6,0 vs 3,8/100 PA)

7. L'insomnie (3,4 vs 1,8/100 PA)

Le seul EI dont l'incidence a été plus élevée dans le groupe placebo par rapport au roxadustat s'avère être l'anémie (4,2 vs 1,3/100 PA).
Dans le pool de patients dialysés (DD), le taux d'incidence en PA des EI dans les groupes roxadustat et ASE est respectivement de :

- Tous les EI : 51,6 vs 45,5 (fréquence de 86,6 % vs 86,0 %)

- EI graves : 32,6 vs 28,2 (fréquence de 54,7 % vs 53,4 %)

- EI ayant entraîné le décès : 1,2 vs 0,2 (fréquence de 2,0 % vs 0,2 %)

## 2. Effets indésirables (EI) fréquents

### 1. Patients non dialysés

Lors des études II : « ANDES » et III « OLYMPUS », les EI ont été décrits précédemment dans les résultats cliniques. Cependant les données ne mentionnaient pas le taux d'incidence.
Un classement des EI avec le taux d'incidence dans le pool NDD au cours des études qui compare le roxadustat et un placebo est le suivant : [44]

1. Toutes infections confondues (51,3 vs 47,4/100 PA) notamment urinaires

2. Effets gastro-intestinaux (39,9 vs 30,3/100 PA) notamment les diarrhées et les nausées

3. Troubles urinaires et rénaux (25 vs 22,9/100 PA)

4. L'hypertension (9,0 vs 6,6/100 PA)

5. L'hyperkaliémie (7 vs 5,7/100 PA)

6. Les troubles psychiatriques (6,0 vs 3,8/100 PA)

7. L'insomnie (3,4 vs 1,8/100 PA)

Le seul EI dont l'incidence a été plus élevée dans le groupe placebo par rapport au roxadustat s'avère être l'anémie (4,2 vs 1,3/100 PA).
Concernant l'étude IV : « DOLOMITES » qui compare le roxadustat et la darbépoiétine-α,
Les EI avec une fréquence supérieure dans le groupe roxadustat (différence ≥ 2% entre les
groupes) sont : [44]

1. Nausées (8,0 vs 5,8 %)

2. Spasmes musculaires (7,1 vs 4,1)

3. Hyperphosphatémie (7,1 vs 3,1)

4. Bronchite (6,2 vs 4,1)

5. Constipation (5,9 vs 3,4)

6. Insomnie (5,3 vs 2,0)

7. Dyspnée (5,3 vs 2,4)

8. Douleurs aux extrémités (3,7 vs 1,7)

9. Surcharge liquidienne (3,7 vs 1,7)

10. Augmentation des lipases (3,4 vs 1,4)

11. Hypokaliémie (3,1 vs 0,7)

Les EI dont l'incidence est plus élevée dans le groupe darbépoiétine-α par rapport au roxadustat sont : l'hypertension (28% vs 24,1%) et les infections (41,3% vs 38,4%).

## 2. Patients dialysés

Les EI avec un taux d'incidence plus élevé (différence ≥ 1 patient/100 PA) dans le groupe roxadustat par rapport aux ASE comprennent : [44]

1. Les infections (29,3 vs 26,1 PA/100 PA) notamment urinaires (6,6 vs 5,1/100 PA)

2. Les complications procédurales (22,3 vs 19,4/100 PA) avec la thrombose de la FAV (5,7 vs 3,9/100 PA)

3. L'hypertension (5,1 vs 3,9/100 PA)

## 3. Effets indésirables (EI) graves

### a) Chez les patients non dialysés

Dans ce pool de patient NDD, le taux d'incidence global des effets indésirables graves (EIG) est légèrement plus élevé dans le groupe roxadustat que dans le groupe placebo (45,9 vs 43,9/100 PA). Au cours de l'étude « DOLOMITES », il a été observé des EIG avec une fréquence ≥ 1 % dans le groupe roxadustat par rapport au groupe darbépoiétine-α : [44]

- Pneumonie (5,3 % vs 3,4 %)

- Hyperkaliémie (2,2% vs 1,0 %)

Un EIG associé à un taux d'incidence plus élevé (différence ≥ 1 patient/100 PA)

- Sepsis (1,4 vs 0,3 / 100 PA)
Concernant l'étude IV : « DOLOMITES » qui compare le roxadustat et la darbépoiétine-α,
Les EI avec une fréquence supérieure dans le groupe roxadustat (différence ≥ 2% entre les
groupes) sont : [44]

1. Nausées (8,0 vs 5,8 %)

2. Spasmes musculaires (7,1 vs 4,1)

3. Hyperphosphatémie (7,1 vs 3,1)

4. Bronchite (6,2 vs 4,1)

5. Constipation (5,9 vs 3,4)

6. Insomnie (5,3 vs 2,0)

7. Dyspnée (5,3 vs 2,4)

8. Douleurs aux extrémités (3,7 vs 1,7)

9. Surcharge liquidienne (3,7 vs 1,7)

10. Augmentation des lipases (3,4 vs 1,4)

11. Hypokaliémie (3,1 vs 0,7)

Les EI dont l'incidence est plus élevée dans le groupe darbépoiétine-α par rapport au roxadustat sont : l'hypertension (28% vs 24,1%) et les infections (41,3% vs 38,4%).

## 2. Patients dialysés

Les EI avec un taux d'incidence plus élevé (différence ≥ 1 patient/100 PA) dans le groupe roxadustat par rapport aux ASE comprennent : [44]

1. Les infections (29,3 vs 26,1 PA/100 PA) notamment urinaires (6,6 vs 5,1/100 PA)

2. Les complications procédurales (22,3 vs 19,4/100 PA) avec la thrombose de la FAV (5,7 vs 3,9/100 PA)

3. L'hypertension (5,1 vs 3,9/100 PA)

## 3. Effets indésirables (EI) graves

### a) Chez les patients non dialysés

Dans ce pool de patient NDD, le taux d'incidence global des effets indésirables graves (EIG) est légèrement plus élevé dans le groupe roxadustat que dans le groupe placebo (45,9 vs 43,9/100 PA). Au cours de l'étude « DOLOMITES », il a été observé des EIG avec une fréquence ≥ 1 % dans le groupe roxadustat par rapport au groupe darbépoiétine-α : [44]

- Pneumonie (5,3 % vs 3,4 %)

- Hyperkaliémie (2,2% vs 1,0 %)

Un EIG associé à un taux d'incidence plus élevé (différence ≥ 1 patient/100 PA)

- Sepsis (1,4 vs 0,3 / 100 PA)
### b) Chez les patients dialysés

Dans ce pool de patients DD, le taux d'incidence global des EIG est plus élevé dans le groupe roxadustat que dans le groupe ASE (32,6 vs 28,2/100 PA).

Il a été observé :

- La thrombose de la FAV (2,9 vs 1,7 / 100 PA)

- La thrombose veineuse profonde (TVP) (1,2 vs 0,3 %)

## 4. Synthèse des effets indésirables (EI)

**Parmi les EI** : on observe une HTA, un risque accru d'infection notamment les infections virales (VHC, VHB), la pneumonie, le sepsis et les complications procédurales avec une thrombose de la FAV. Les patients atteints d'IR terminale sont particulièrement exposés aux infections, en particulier virales. La dialyse et les transfusions sanguines sont des facteurs de transmission des infections virales.

### Concernant l'HTA :

Cet EI fréquent peut survenir chez des patients déjà hypertendus et aggraver l'HTA et peut avoir des complications cardiovasculaires non négligeables comme l'apparition de complications cardiovasculaires.

### Concernant le VHC :

D'après l'organisation mondiale de la santé (OMS), à l'échelle mondiale, 58 millions de personnes sont infectées par le VHC et près de 1,5 million de nouvelles infections surviennent chaque année. [64]

D'après la HAS, le VHC est un virus ayant plusieurs génotypes, les traitements antiviraux disponibles en France sont : soit pangéotypiques : agissent sur tous les génotypes du VHC, ou non pangéotypiques : n'agissent que sur certains types de génotypes du VHC. [65]
### b) Chez les patients dialysés

Dans ce pool de patients DD, le taux d'incidence global des EIG est plus élevé dans le groupe roxadustat que dans le groupe ASE (32,6 vs 28,2/100 PA).

Il a été observé :

- La thrombose de la FAV (2,9 vs 1,7 / 100 PA)

- La thrombose veineuse profonde (TVP) (1,2 vs 0,3 %)

## 4. Synthèse des effets indésirables (EI)

**Parmi les EI** : on observe une HTA, un risque accru d'infection notamment les infections virales (VHC, VHB), la pneumonie, le sepsis et les complications procédurales avec une thrombose de la FAV. Les patients atteints d'IR terminale sont particulièrement exposés aux infections, en particulier virales. La dialyse et les transfusions sanguines sont des facteurs de transmission des infections virales.

### Concernant l'HTA :

Cet EI fréquent peut survenir chez des patients déjà hypertendus et aggraver l'HTA et peut avoir des complications cardiovasculaires non négligeables comme l'apparition de complications cardiovasculaires.

### Concernant le VHC :

D'après l'organisation mondiale de la santé (OMS), à l'échelle mondiale, 58 millions de personnes sont infectées par le VHC et près de 1,5 million de nouvelles infections surviennent chaque année. [64]

D'après la HAS, le VHC est un virus ayant plusieurs génotypes, les traitements antiviraux disponibles en France sont : soit pangéotypiques : agissent sur tous les génotypes du VHC, ou non pangéotypiques : n'agissent que sur certains types de génotypes du VHC. [65]
Voici les traitements disponibles en France, décrits ci-dessous sur la figure 26.

<table><caption>Figure 26. Traitements antiviraux disponibles en France contre le VHC [65]</caption><thead><tr><th>Traitements pangénotypiques</th><th>Traitements non pangénotypiques</th></tr></thead><tbody><tr><td>Sofosbuvir</td><td>Grazoprevir/elbasvir</td></tr><tr><td>SOF</td><td>GZR/EBR</td></tr><tr><td>Sovaldi®</td><td>Zepatier®</td></tr><tr><td>Sofosbuvir/velpatasvir</td><td>Sofosbuvir/ledipasvir</td></tr><tr><td>SOF/VEL</td><td>SOF/LDV</td></tr><tr><td>Eclusa®</td><td>Harvoni®</td></tr><tr><td>Glecaprevir/pibrentasvir</td><td></td></tr><tr><td>GLE/PIB</td><td>Ribavirine</td></tr><tr><td>Maviret®</td><td>RBV</td></tr><tr><td>Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir</td><td></td></tr><tr><td>SOF/VEL/VOX</td><td></td></tr><tr><td>Vosevi®</td><td></td></tr></tbody></table>

Les traitements antiviraux à action directe (AAD) ont la capacité de proposer un traitement pour tous les génotypes et ont permis de contrôler la propagation du VHC en France. Les AAD constituent le traitement de référence de l'hépatite C. Le Peginterféron α-2a n'est plus un traitement de choix, mais reste une alternative thérapeutique en cas de résistances aux AAD et à la ribavirine.

Un traitement par ADD pangénotypique permet l'obtention d'une réponse virologique soutenue et ainsi favoriser la guérison.

D'après la HAS, voici les recommandations de PEC des personnes infectées par le VHC et ayant comme comorbidité : l'IR :

→ « Le traitement par AAD, se fait dans des centres experts, après discussion en réunion de concertation pluridisciplinaire. Il est recommandé d'évaluer la place du traitement par AAD avant ou après la greffe rénale au cas par cas.

→ Il est recommandé de traiter les patients en IR de stade IV ou V terminale par l'association Glecaprevir-Pibrentasvir (Maviret) qui est le traitement de choix.

→ Il est recommandé de réaliser un dépistage du VHB et virus de l'hépatite D (VHD) chez tous les patients qui ont une hépatite C. » [65]

Le traitement du VHC notamment chez les personnes dialysées permet de limiter les complications infectieuses ainsi que celles d'évolution de l'hépatite C. Le traitement diminue les risques de décès chez ces patients.
Voici les traitements disponibles en France, décrits ci-dessous sur la figure 26.

<table><caption>Figure 26. Traitements antiviraux disponibles en France contre le VHC [65]</caption><thead><tr><th>Traitements pangénotypiques</th><th>Traitements non pangénotypiques</th></tr></thead><tbody><tr><td>Sofosbuvir</td><td>Grazoprevir/elbasvir</td></tr><tr><td>SOF</td><td>GZR/EBR</td></tr><tr><td>Sovaldi®</td><td>Zepatier®</td></tr><tr><td>Sofosbuvir/velpatasvir</td><td>Sofosbuvir/ledipasvir</td></tr><tr><td>SOF/VEL</td><td>SOF/LDV</td></tr><tr><td>Eclusa®</td><td>Harvoni®</td></tr><tr><td>Glecaprevir/pibrentasvir</td><td></td></tr><tr><td>GLE/PIB</td><td>Ribavirine</td></tr><tr><td>Maviret®</td><td>RBV</td></tr><tr><td>Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir</td><td></td></tr><tr><td>SOF/VEL/VOX</td><td></td></tr><tr><td>Vosevi®</td><td></td></tr></tbody></table>

Les traitements antiviraux à action directe (AAD) ont la capacité de proposer un traitement pour tous les génotypes et ont permis de contrôler la propagation du VHC en France. Les AAD constituent le traitement de référence de l'hépatite C. Le Peginterféron α-2a n'est plus un traitement de choix, mais reste une alternative thérapeutique en cas de résistances aux AAD et à la ribavirine.

Un traitement par ADD pangénotypique permet l'obtention d'une réponse virologique soutenue et ainsi favoriser la guérison.

D'après la HAS, voici les recommandations de PEC des personnes infectées par le VHC et ayant comme comorbidité : l'IR :

→ « Le traitement par AAD, se fait dans des centres experts, après discussion en réunion de concertation pluridisciplinaire. Il est recommandé d'évaluer la place du traitement par AAD avant ou après la greffe rénale au cas par cas.

→ Il est recommandé de traiter les patients en IR de stade IV ou V terminale par l'association Glecaprevir-Pibrentasvir (Maviret) qui est le traitement de choix.

→ Il est recommandé de réaliser un dépistage du VHB et virus de l'hépatite D (VHD) chez tous les patients qui ont une hépatite C. » [65]

Le traitement du VHC notamment chez les personnes dialysées permet de limiter les complications infectieuses ainsi que celles d'évolution de l'hépatite C. Le traitement diminue les risques de décès chez ces patients.
Concernant le VHB :

D'après l'OMS, à l'échelle mondiale il est estimé que 296 millions de personnes sont infectées par le VHB et près de 1,5 million de nouvelles infections surviennent chaque année. [66]

D'après la Vaccination Info Service, la vaccination contre le VHB est un enjeu majeur chez les patients dialysés, car ils forment un groupe à haut risque d'infection. [67]

Concernant la pneumonie :

La pneumonie est une infection des alvéoles respiratoires. Elle peut être de diverses étiologies : bactérienne, virale et autres. [68]

Cet EI peut mettre en jeu le pronostic vital du patient en IR, avec la possibilité de complication de la pneumonie. L'IR est un facteur de risque de survenue d'une pneumonie.

Concernant le sepsis :

D'après Aubry. le sepsis est la réponse inflammatoire systémique à une infection. Le choc septique correspond à la forme la plus grave du sepsis, avec une défaillance circulatoire réfractaire au remplissage et des dysfonctions d'organes. C'est un EI qui est une urgence diagnostique et thérapeutique. [69]

Concernant les complications procédurales :

L'apparition de thrombose de la FAV est un EI parmi les plus graves chez les patients dialysés. Une FAV est une liaison entre une artère et une veine. Dans le cas d'IR terminale nécessitant des séances d'hémodialyse, cette fistule est créée chirurgicalement.

Une thrombose peut survenir au niveau de cette FAV, entraînant l'impossibilité de réaliser les séances d'hémodialyse.

→ Cette complication doit être prise en charge rapidement pour permettre la réalisation de futures séances d'hémodialyse.
Concernant le VHB :

D'après l'OMS, à l'échelle mondiale il est estimé que 296 millions de personnes sont infectées par le VHB et près de 1,5 million de nouvelles infections surviennent chaque année. [66]

D'après la Vaccination Info Service, la vaccination contre le VHB est un enjeu majeur chez les patients dialysés, car ils forment un groupe à haut risque d'infection. [67]

Concernant la pneumonie :

La pneumonie est une infection des alvéoles respiratoires. Elle peut être de diverses étiologies : bactérienne, virale et autres. [68]

Cet EI peut mettre en jeu le pronostic vital du patient en IR, avec la possibilité de complication de la pneumonie. L'IR est un facteur de risque de survenue d'une pneumonie.

Concernant le sepsis :

D'après Aubry. le sepsis est la réponse inflammatoire systémique à une infection. Le choc septique correspond à la forme la plus grave du sepsis, avec une défaillance circulatoire réfractaire au remplissage et des dysfonctions d'organes. C'est un EI qui est une urgence diagnostique et thérapeutique. [69]

Concernant les complications procédurales :

L'apparition de thrombose de la FAV est un EI parmi les plus graves chez les patients dialysés. Une FAV est une liaison entre une artère et une veine. Dans le cas d'IR terminale nécessitant des séances d'hémodialyse, cette fistule est créée chirurgicalement.

Une thrombose peut survenir au niveau de cette FAV, entraînant l'impossibilité de réaliser les séances d'hémodialyse.

→ Cette complication doit être prise en charge rapidement pour permettre la réalisation de futures séances d'hémodialyse.
## G. Surveillance post-commercialisation

Une identification rapide des médicaments sous surveillance particulièrement étroite a été établie par l'Union européenne. L'identification de ces médicaments se fait par la présence sur leur notice d'un triangle noir inversé comme présenté sur la figure 27 ci-dessous. Cette phrase : « Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire. » est notée juste à côté de cette signalétique. [70]

<figure><img src="image_35.png" /><figcaption>Figure 27. Médicament sous surveillance renforcée [70]</figcaption></figure>

Nous allons nous intéresser maintenant aux EI relatés après la commercialisation de ce médicament.

Selon le RCP du Roxadustat, parmi les EI cutanés sévères, un effet indésirable est apparu au cours de la surveillance post-commercialisation avec une fréquence inconnue : la Dermatite Exfoliative Généralisée (DEG), appelée également érythrodermie. [44]

D'après la publication de Ruenger. la DEG est un EI grave du médicament qui engage le pronostic vital, pouvant être mortelle, l'hospitalisation est souvent requise. [71]

Selon le RCP du médicament, suite au rapport d'évaluation du comité d'évaluation des risques en pharmacovigilance (PRAC) sur le rapport périodique actualisé de sécurité (PSUR), le roxadustat peut entraîner des hypothyroïdies secondaires au vu des données disponibles provenant des études cliniques, de la littérature et des déclarations spontanées. Le CHMP a conclu qu'il existe un lien causal entre ce médicament et l'hypothyroïdie secondaire.

De ce fait une précaution d'emploi découle de cet EI : une surveillance de la fonction thyroïdienne est recommandée si elle est cliniquement indiquée. [44]

Le roxadustat est un médicament qui fait partie des médicaments sous surveillance renforcée. L'attention des professionnels de santé et des patients est porté sur l'importance de déclarer de façon systématique les éventuels effets indésirables qui pourraient être liés à ces médicaments sous surveillance renforcée.
## G. Surveillance post-commercialisation

Une identification rapide des médicaments sous surveillance particulièrement étroite a été établie par l'Union européenne. L'identification de ces médicaments se fait par la présence sur leur notice d'un triangle noir inversé comme présenté sur la figure 27 ci-dessous. Cette phrase : « Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire. » est notée juste à côté de cette signalétique. [70]

<figure><img src="image_36.png" /><figcaption>Figure 27. Médicament sous surveillance renforcée [70]</figcaption></figure>

Nous allons nous intéresser maintenant aux EI relatés après la commercialisation de ce médicament.

Selon le RCP du Roxadustat, parmi les EI cutanés sévères, un effet indésirable est apparu au cours de la surveillance post-commercialisation avec une fréquence inconnue : la Dermatite Exfoliative Généralisée (DEG), appelée également érythrodermie. [44]

D'après la publication de Ruenger. la DEG est un EI grave du médicament qui engage le pronostic vital, pouvant être mortelle, l'hospitalisation est souvent requise. [71]

Selon le RCP du médicament, suite au rapport d'évaluation du comité d'évaluation des risques en pharmacovigilance (PRAC) sur le rapport périodique actualisé de sécurité (PSUR), le roxadustat peut entraîner des hypothyroïdies secondaires au vu des données disponibles provenant des études cliniques, de la littérature et des déclarations spontanées. Le CHMP a conclu qu'il existe un lien causal entre ce médicament et l'hypothyroïdie secondaire.

De ce fait une précaution d'emploi découle de cet EI : une surveillance de la fonction thyroïdienne est recommandée si elle est cliniquement indiquée. [44]

Le roxadustat est un médicament qui fait partie des médicaments sous surveillance renforcée. L'attention des professionnels de santé et des patients est porté sur l'importance de déclarer de façon systématique les éventuels effets indésirables qui pourraient être liés à ces médicaments sous surveillance renforcée.
D'autant plus que le facteur de transcription induit par l'hypoxie (HIF) est impliqué dans une multitude de gènes, son inhibition pourrait affecter la transcription des gènes cibles, et induire des dysfonctionnements biologiques, et aboutir à l'apparition d'El non connus à ce jour.

La déclaration des EI est importante afin d'identifier de potentiels risques et permettre une sécurité d'emploi des médicaments après leur commercialisation. La déclaration concernant le suivi des effets indésirables d'un médicament (Pharmacovigilance) est résumée en annexe V. [72]

La pharmacovigilance permet de s'assurer que la balance bénéfice/risque d'un médicament reste positive après la commercialisation et permet de renforcer la sécurité des produits de santé mis sur le marché.

# IV. Conseils à l'officine pour la prise en charge de l'anémie de l'insuffisance rénale chronique

## A. Liés à l'insuffisance rénale chronique

Le pharmacien joue un rôle primordial dans l'accompagnement de l'IRC à l'officine.

La néphroprotection repose sur l'alliance de plusieurs PDS. Cette mesure vise à protéger les reins en limitant l'aggravation de l'IR.

Le pharmacien a un rôle dans la diffusion de mesures de néphroprotection au patient, en mettant l'accent sur les règles hygiéno-diététiques. Ces mesures reposent essentiellement sur le contrôle des FDR CV.

Il est recommandé aux pharmaciens de communiquer avec les patients : de poser des questions : dès qu'un patient se présente à la pharmacie avec une ordonnance émanant d'un néphrologue, il est recommandé au pharmacien de demander des analyses biologiques récentes du patient afin de savoir le DFG du patient et ainsi connaitre le stade de l'IR du patient. Il est également recommandé de mettre un commentaire dans les logiciels à l'officine, sur la fiche patient, avec la date de l'examen biologique et la valeur du DFG.

→ Cela permet à l'équipe officinale de suivre l'évolution du DFG au fil du temps, et de rester vigilante.
D'autant plus que le facteur de transcription induit par l'hypoxie (HIF) est impliqué dans une multitude de gènes, son inhibition pourrait affecter la transcription des gènes cibles, et induire des dysfonctionnements biologiques, et aboutir à l'apparition d'El non connus à ce jour.

La déclaration des EI est importante afin d'identifier de potentiels risques et permettre une sécurité d'emploi des médicaments après leur commercialisation. La déclaration concernant le suivi des effets indésirables d'un médicament (Pharmacovigilance) est résumée en annexe V. [72]

La pharmacovigilance permet de s'assurer que la balance bénéfice/risque d'un médicament reste positive après la commercialisation et permet de renforcer la sécurité des produits de santé mis sur le marché.

# IV. Conseils à l'officine pour la prise en charge de l'anémie de l'insuffisance rénale chronique

## A. Liés à l'insuffisance rénale chronique

Le pharmacien joue un rôle primordial dans l'accompagnement de l'IRC à l'officine.

La néphroprotection repose sur l'alliance de plusieurs PDS. Cette mesure vise à protéger les reins en limitant l'aggravation de l'IR.

Le pharmacien a un rôle dans la diffusion de mesures de néphroprotection au patient, en mettant l'accent sur les règles hygiéno-diététiques. Ces mesures reposent essentiellement sur le contrôle des FDR CV.

Il est recommandé aux pharmaciens de communiquer avec les patients : de poser des questions : dès qu'un patient se présente à la pharmacie avec une ordonnance émanant d'un néphrologue, il est recommandé au pharmacien de demander des analyses biologiques récentes du patient afin de savoir le DFG du patient et ainsi connaitre le stade de l'IR du patient. Il est également recommandé de mettre un commentaire dans les logiciels à l'officine, sur la fiche patient, avec la date de l'examen biologique et la valeur du DFG.

→ Cela permet à l'équipe officinale de suivre l'évolution du DFG au fil du temps, et de rester vigilante.
Parmi ces mesures, la HAS recommande :

1. D'informer les patients des mesures de néphroprotection : Éviction des néphrotoxiques

Le pharmacien joue un rôle déterminant dans l'analyse des prescriptions médicamenteuses et le suivi thérapeutique du patient.

La néphrotoxicité des produits de contraste iodé est établie dans le cas d'IRC. Certaines précautions doivent être prises pour limiter les risques lorsque des examens nécessitant une injection intravasculaire de produits de contraste iodés. Ces précautions sont décrites dans le guide MRC. [4]

Il est recommandé aux pharmaciens de connaître les médicaments néphrotoxiques et de conseiller au mieux le patient en IRC, qui peut avoir recours à l'automédication.

Les compétences attendues du pharmacien : connaître les médicaments et produits néphrotoxiques. Les anti inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (ibuprofène, acide acétylsalicylique), souvent pris en automédication le sont. Les AINS sont contre-indiqués en cas d'IRC sévère.

En automédication, le recours au traitement par le paracétamol est très fréquent.

Selon Cipolat et a. l'acétaminophène appelée communément paracétamol est l'antalgique le plus utilisé mondialement, et c'est le principe actif le plus prescrit en France en médecine de ville et hospitalière. [73]

D'après la publication des bulletins commun des centres régionaux de pharmacovigilance d'Angers et de Nantes, il est nécessaire d'adapter la posologie du paracétamol en fonction du stade de l'IR, décrit dans le tableau XIX ci-dessous. [74]

<table><caption>Tableau XIX. Posologies du paracétamol lors d'IR [74]</caption><thead><tr><th>Posologie habituelle</th><th>DFG &gt; 60 ml/min</th><th>DFG 30 - 60 ml/min</th><th>DFG &lt; 30 ml/min</th><th>Hémodialyse DFG &lt; 15 ml/min</th></tr></thead><tbody><tr><td>500 mg à 1 gramme</td><td></td><td>500 mg à 1 gramme</td><td></td><td>500 mg à 1 gramme</td></tr><tr><td>Toutes les 4 à 6 heures</td><td></td><td>Toutes les 6 heures</td><td></td><td>Toutes les 8 heures</td></tr><tr><td>Max : 4 grammes par jour</td><td></td><td>Max : 3 grammes par jour</td><td></td><td>Max : 2 grammes par jour</td></tr></tbody></table>

Il est essentiel pour le pharmacien de connaître ces modalités posologiques en fonction du stade d'IR du patient.
Parmi ces mesures, la HAS recommande :

## 1. D'informer les patients des mesures de néphroprotection : Éviction des néphrotoxiques

Le pharmacien joue un rôle déterminant dans l'analyse des prescriptions médicamenteuses et le suivi thérapeutique du patient.

La néphrotoxicité des produits de contraste iodé est établie dans le cas d'IRC. Certaines précautions doivent être prises pour limiter les risques lorsque des examens nécessitant une injection intravasculaire de produits de contraste iodés. Ces précautions sont décrites dans le guide MRC. [4]

Il est recommandé aux pharmaciens de connaître les médicaments néphrotoxiques et de conseiller au mieux le patient en IRC, qui peut avoir recours à l'automédication.

Les compétences attendues du pharmacien : connaître les médicaments et produits néphrotoxiques. Les anti inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (ibuprofène, acide acétylsalicylique), souvent pris en automédication le sont. Les AINS sont contre-indiqués en cas d'IRC sévère.

En automédication, le recours au traitement par le paracétamol est très fréquent.

Selon Cipolat et a. l'acétaminophène appelée communément paracétamol est l'antalgique le plus utilisé mondialement, et c'est le principe actif le plus prescrit en France en médecine de ville et hospitalière. [73]

D'après la publication des bulletins commun des centres régionaux de pharmacovigilance d'Angers et de Nantes, il est nécessaire d'adapter la posologie du paracétamol en fonction du stade de l'IR, décrit dans le tableau XIX ci-dessous. [74]

<table><caption>Tableau XIX. Posologies du paracétamol lors d'IR [74]</caption><thead><tr><th>Posologie habituelle</th><th>DFG &gt; 60 ml/min</th><th>DFG 30 - 60 ml/min</th><th>DFG &lt; 30 ml/min</th><th>Hémodialyse DFG &lt; 15 ml/min</th></tr></thead><tbody><tr><td>500 mg à 1 gramme</td><td></td><td>500 mg à 1 gramme</td><td></td><td>500 mg à 1 gramme</td></tr><tr><td>Toutes les 4 à 6 heures</td><td></td><td>Toutes les 6 heures</td><td></td><td>Toutes les 8 heures</td></tr><tr><td>Max : 4 grammes par jour</td><td></td><td>Max : 3 grammes par jour</td><td></td><td>Max : 2 grammes par jour</td></tr></tbody></table>

Il est essentiel pour le pharmacien de connaître ces modalités posologiques en fonction du stade d'IR du patient.
D'après le VIDAL, les plantes déconseillées aux personnes souffrant d'IR sont les suivantes :
[75]

- La réglisse (Glycyrrhiza glabra)

- La grande cousoude (Symphytum officinale)

- L'aristoloche (Aristolochia clematisis)

- La griffe de chat (Uncaria tomentosa)

- La salsepareille (Smilax sp.)

- Le marron d'inde (Aesculus hippocastanum)

- Le cascara (Rhamnus purshiana)

Des cas d'IR ont été provoqués par des plantes, par exemple l'Aristolochia fangchi.

Certaines de ces plantes sont présentes dans des médicaments qui associent plusieurs plantes pour un effet synergique. Les personnes ayant une IRC doivent systématiquement demander l'avis de leur pharmacien avant de prendre des médicaments en automédication.

Certaines huiles essentielles possédant un taux élevé de mono-terpènes, prises par voie orale, sont susceptibles de favoriser une toxicité rénale.

Ces huiles essentielles sont les suivantes :

- Ciste ladanifère, Citron, Cyprès, Encens, Épinette noire, Genévrier

- Lentiste pistachier, Mandarine verte, Marjolaine à coquilles

- Orange douce, Pamplemousse, Pin sylvestre, Sapin de Sibérie, Tea Tree

De ce fait, l'utilisation de ces huiles essentielles est à proscrire en cas de présence d'une IRC.

D'après la HAS, de nombreuses plantes chinoises à bases d'acide aristolochique sont identifiées comme étant à haut risque de néphrotoxicité.

Ces plantes, traditionnellement utilisées en médecine chinoise pour leurs propriétés amaigrissantes, ont conduit à une néphropathie toxique appelée « néphropathie aux acides aristolochiques ».

D'après Nortier et a. en 1992, plusieurs cas simultanés d'IR sévère surviennent chez des femmes qui ont suivi entre 1990 et 1992 le même régime amaigrissant, ce qui a conduit à l'identification d'une nouvelle maladie rénale appelée initialement « néphropathie aux herbes chinoises. » [76]

Peu de temps après, le 20 mai 1998, le gouvernement Français adopte une loi visant à interdire ces plantes à base d'acide aristolochique lorsqu'elles sont destinées à l'alimentation humaine. [77]
D'après le VIDAL, les plantes déconseillées aux personnes souffrant d'IR sont les suivantes :
[75]

- La réglisse (Glycyrrhiza glabra)

- La grande cousoude (Symphytum officinale)

- L'aristoloche (Aristolochia clematisis)

- La griffe de chat (Uncaria tomentosa)

- La salsepareille (Smilax sp.)

- Le marron d'inde (Aesculus hippocastanum)

- Le cascara (Rhamnus purshiana)

Des cas d'IR ont été provoqués par des plantes, par exemple l'Aristolochia fangchi.

Certaines de ces plantes sont présentes dans des médicaments qui associent plusieurs plantes pour un effet synergique. Les personnes ayant une IRC doivent systématiquement demander l'avis de leur pharmacien avant de prendre des médicaments en automédication.

Certaines huiles essentielles possédant un taux élevé de mono-terpènes, prises par voie orale, sont susceptibles de favoriser une toxicité rénale.

Ces huiles essentielles sont les suivantes :

- Ciste ladanifère, Citron, Cyprès, Encens, Épinette noire, Genévrier

- Lentiste pistachier, Mandarine verte, Marjolaine à coquilles

- Orange douce, Pamplemousse, Pin sylvestre, Sapin de Sibérie, Tea Tree

De ce fait, l'utilisation de ces huiles essentielles est à proscrire en cas de présence d'une IRC.

D'après la HAS, de nombreuses plantes chinoises à bases d'acide aristolochique sont identifiées comme étant à haut risque de néphrotoxicité.

Ces plantes, traditionnellement utilisées en médecine chinoise pour leurs propriétés amaigrissantes, ont conduit à une néphropathie toxique appelée « néphropathie aux acides aristolochiques ».

D'après Nortier et a. en 1992, plusieurs cas simultanés d'IR sévère surviennent chez des femmes qui ont suivi entre 1990 et 1992 le même régime amaigrissant, ce qui a conduit à l'identification d'une nouvelle maladie rénale appelée initialement « néphropathie aux herbes chinoises. » [76]

Peu de temps après, le 20 mai 1998, le gouvernement Français adopte une loi visant à interdire ces plantes à base d'acide aristolochique lorsqu'elles sont destinées à l'alimentation humaine. [77]
## 2. De sensibiliser le patient aux facteurs de risque CV

Le pharmacien a un rôle dans la sensibilisation du patient aux FDR CV :

**Concernant la sédentarité** : le pharmacien explique au patient que l'activité physique diminue ce risque et atténue l'aggravation possible de l'IR.

**Concernant l'obésité** : le pharmacien explique que l'obésité est susceptible d'entraîner l'apparition d'une HTA, qui est aussi un facteur de risque CV de l'IR, également une dyslipidémie avec la possibilité d'athérosclérose.

**Concernant le tabac** : le pharmacien explique qu'il existe un accompagnement pour permettre le sevrage tabagique, des campagnes de sensibilisations peuvent être mises en place à l'officine. D'après Bonaldi et al. le tabagisme reste la première cause de décès évitable en France. En 2015, il a été estimé que plus de 75 000 décès étaient attribuables au tabagisme. [78]

D'après le programme national de lutte contre le tabac lancé en 2023, des mesures phares consacrés à l'accompagnement des fumeurs vont permettre de renforcer l'accessibilité des traitements de substitution nicotinique et renforcer l'accompagnement personnalisé des fumeurs vers l'arrêt du tabac, notamment par l'outillage renforcée des PDS dont les pharmaciens. [79] Des fiches d'aide à l'arrêt du tabac ont été rédigées par le Comité d'éducation sanitaire et sociale de la pharmacie française (CESPHARM). [80]

## 3. D'encourager le patient à suivre les conseils diététiques

Les apports en eau recommandés chez l'IRC sont :

- De 1 à 2 litres par jour chez les patients non dialysés.

- Limités chez les patients en dialyse, en particulier anuriques, pour limiter les prises de poids entre les séances, afin d'éviter l'apparition de complications CV : œdème aigu pulmonaire (OAP), surcharge hydrosodée chronique.
## 2. De sensibiliser le patient aux facteurs de risque CV

Le pharmacien a un rôle dans la sensibilisation du patient aux FDR CV :

**Concernant la sédentarité** : le pharmacien explique au patient que l'activité physique diminue ce risque et atténue l'aggravation possible de l'IR.

**Concernant l'obésité** : le pharmacien explique que l'obésité est susceptible d'entraîner l'apparition d'une HTA, qui est aussi un facteur de risque CV de l'IR, également une dyslipidémie avec la possibilité d'athérosclérose.

**Concernant le tabac** : le pharmacien explique qu'il existe un accompagnement pour permettre le sevrage tabagique, des campagnes de sensibilisations peuvent être mises en place à l'officine. D'après Bonaldi et al. le tabagisme reste la première cause de décès évitable en France. En 2015, il a été estimé que plus de 75 000 décès étaient attribuables au tabagisme. [78]

D'après le programme national de lutte contre le tabac lancé en 2023, des mesures phares consacrés à l'accompagnement des fumeurs vont permettre de renforcer l'accessibilité des traitements de substitution nicotinique et renforcer l'accompagnement personnalisé des fumeurs vers l'arrêt du tabac, notamment par l'outillage renforcée des PDS dont les pharmaciens. [79] Des fiches d'aide à l'arrêt du tabac ont été rédigées par le Comité d'éducation sanitaire et sociale de la pharmacie française (CESPHARM). [80]

## 3. D'encourager le patient à suivre les conseils diététiques

Les apports en eau recommandés chez l'IRC sont :

<figure><img src="image_37.png" /></figure>

- De 1 à 2 litres par jour chez les patients non dialysés.

<figure><img src="image_38.png" /></figure>

- Limités chez les patients en dialyse, en particulier anuriques, pour limiter les prises de poids entre les séances, afin d'éviter l'apparition de complications CV : œdème aigu pulmonaire (OAP), surcharge hydrosodée chronique.
Les apports en sel recommandés chez l'IRC sont :

→ En sel : limiter l'apport à 5 à 6 grammes par jour quel que soit le stade de la MRC.

→ Il est conseillé de réduire la quantité de sel en cuisinant, d'éviter les plats préparés et les comprimés effervescents hautement riches en sel.

La dénutrition fréquente chez les patients en IRC anémiés, doit alerter le pharmacien sur la prescription de CNO et de médicaments pour la PEC de cette dénutrition.

Une supplémentation orale doit être envisagée en première intention en cas de dénutrition ou d'apports caloriques insuffisants. Certains produits peuvent être prescrits afin de couvrir les besoins journaliers du patient dialysé et sont commercialisés en France :

**Le delical renal instant** : [81]

→ « Denrée alimentaire destinée à des fins médicales spéciales (DADFMS).

→ Posologie : 60 g par jour en dehors des séances de dialyse ou comme collation pendant l'hémodialyse. Sous forme de poudre à ajouter à l'alimentation.

→ Composition : Riche en : vitamines hydrosolubles, antioxydants et oligoéléments (Fer, Zinc, Selenium), et pauvre en : électrolytes et phosphore. »

La PEC nutritionnelle de l'IRC doit être multidisciplinaire. L'éducation thérapeutique du patient (ETP) est proposée à tous les patients atteints d'IR, quel que soit le stade de la maladie rénale. L'ETP est mis en place par le néphrologue en lien avec la diététicienne. Le pharmacien doit encourager le patient IRC à suivre ses mesures diététiques rigoureuses, afin d'éviter les complications nutritionnelles de l'IRC. [16]

## 4. Encourager le patient à se faire vacciner

Les patients atteints d'IRC présentent un risque plus élevé d'infection, et toute infection peut aggraver leur IR, indépendamment du stade de la maladie rénale. Dû au fait de la moindre efficacité de la vaccination chez les personnes atteintes d'IRC, il est primordial de procéder à la vaccination de l'entourage, afin de prévenir la transmission d'infections.
Les apports en sel recommandés chez l'IRC sont :

→ En sel : limiter l'apport à 5 à 6 grammes par jour quel que soit le stade de la MRC.

→ Il est conseillé de réduire la quantité de sel en cuisinant, d'éviter les plats préparés et les comprimés effervescents hautement riches en sel.

La dénutrition fréquente chez les patients en IRC anémiés, doit alerter le pharmacien sur la prescription de CNO et de médicaments pour la PEC de cette dénutrition.

Une supplémentation orale doit être envisagée en première intention en cas de dénutrition ou d'apports caloriques insuffisants. Certains produits peuvent être prescrits afin de couvrir les besoins journaliers du patient dialysé et sont commercialisés en France :

**Le delical renal instant** : [81]

→ « Denrée alimentaire destinée à des fins médicales spéciales (DADFMS).

→ Posologie : 60 g par jour en dehors des séances de dialyse ou comme collation pendant l'hémodialyse. Sous forme de poudre à ajouter à l'alimentation.

→ Composition : Riche en : vitamines hydrosolubles, antioxydants et oligoéléments (Fer, Zinc, Selenium), et pauvre en : électrolytes et phosphore. »

La PEC nutritionnelle de l'IRC doit être multidisciplinaire. L'éducation thérapeutique du patient (ETP) est proposée à tous les patients atteints d'IR, quel que soit le stade de la maladie rénale. L'ETP est mis en place par le néphrologue en lien avec la diététicienne. Le pharmacien doit encourager le patient IRC à suivre ses mesures diététiques rigoureuses, afin d'éviter les complications nutritionnelles de l'IRC. [16]

## 4. Encourager le patient à se faire vacciner

Les patients atteints d'IRC présentent un risque plus élevé d'infection, et toute infection peut aggraver leur IR, indépendamment du stade de la maladie rénale. Dû au fait de la moindre efficacité de la vaccination chez les personnes atteintes d'IRC, il est primordial de procéder à la vaccination de l'entourage, afin de prévenir la transmission d'infections.
### La grippe saisonnière : [82]

Pour les patients en IR : la vaccination annuelle est recommandée pour tous les patients, quel que soit le stade d'évolution et le risque de progression. Les vaccins sont composés de 2 souches de virus grippaux inactivés de type A (H1N1 et H3N2) et de 2 souches de virus grippaux inactivés de type B.

- Efluelda : Indiqué pour les personnes âgées de 65 ans et plus.

- Fluarix Tetra, Influvac Tetra, Vaxigrip Tetra : indiqués pour les enfants à partir de 6 mois et adultes. Une campagne de vaccination grippale est réalisée chaque année par les pharmaciens : il faut encourager le patient à se faire vacciner contre la grippe saisonnière.

### Le virus de l'hépatite B (VHB) : [83]

Pour les patients en IRC dialysés : la primovaccination est effectuée avec le vaccin Engerix B20, chaque injection doit être réalisée avec 40 µg d'antigène vaccinal (soit 2 doses d'Engerix B20®) selon un schéma à 4 injections (M0, M1, M2 et M6) : Engerix B20®

- De préférence, il faut encourager à la vaccination dès que possible et avant la dialyse : le pharmacien doit être pro-actif et demander au patient s'il est à jour au niveau de ses vaccinations selon le calendrier vaccinal en vigueur.

### Le pneumocoque : [84]

Les jeunes enfants, les personnes âgées et les personnes atteintes de maladies chroniques ou immunodéprimés sont les catégories de patients le plus atteints d'infections à pneumocoque (IP). D'après la HAS, selon la stratégie de vaccination contre les IP, les patients ayant une IR sont à risque intermédiaire d'infection à pneumocoque, tandis que les patients transplantés rénaux, immunodéprimés rénaux sont à risque élevé d'IP.

Selon le rapport de la HAS publié en juillet 2023, la stratégie de vaccination contre les IP a été modifiée avec la mise sur le marché du vaccin Apexxnar.

Les vaccins actuellement sur le marché sont :

- Vaccin conjugué 13-valent : Prevenar 13

- Vaccin polyosidique non conjugué 23-valent : Pneumovax 23

- Vaccin non conjugué 20-valent : Apexxnar 20 : il a obtenu une AMM européenne en février 2022.
### La grippe saisonnière : [82]

Pour les patients en IR : la vaccination annuelle est recommandée pour tous les patients, quel que soit le stade d'évolution et le risque de progression. Les vaccins sont composés de 2 souches de virus grippaux inactivés de type A (H1N1 et H3N2) et de 2 souches de virus grippaux inactivés de type B.

- Efluelda : Indiqué pour les personnes âgées de 65 ans et plus.

- Fluarix Tetra, Influvac Tetra, Vaxigrip Tetra : indiqués pour les enfants à partir de 6 mois et adultes. Une campagne de vaccination grippale est réalisée chaque année par les pharmaciens : il faut encourager le patient à se faire vacciner contre la grippe saisonnière.

### Le virus de l'hépatite B (VHB) : [83]

Pour les patients en IRC dialysés : la primovaccination est effectuée avec le vaccin Engerix B20, chaque injection doit être réalisée avec 40 µg d'antigène vaccinal (soit 2 doses d'Engerix B20®) selon un schéma à 4 injections (M0, M1, M2 et M6) : Engerix B20®

- De préférence, il faut encourager à la vaccination dès que possible et avant la dialyse : le pharmacien doit être pro-actif et demander au patient s'il est à jour au niveau de ses vaccinations selon le calendrier vaccinal en vigueur.

### Le pneumocoque : [84]

Les jeunes enfants, les personnes âgées et les personnes atteintes de maladies chroniques ou immunodéprimés sont les catégories de patients le plus atteints d'infections à pneumocoque (IP). D'après la HAS, selon la stratégie de vaccination contre les IP, les patients ayant une IR sont à risque intermédiaire d'infection à pneumocoque, tandis que les patients transplantés rénaux, immunodéprimés rénaux sont à risque élevé d'IP.

Selon le rapport de la HAS publié en juillet 2023, la stratégie de vaccination contre les IP a été modifiée avec la mise sur le marché du vaccin Apexxnar.

Les vaccins actuellement sur le marché sont :

- Vaccin conjugué 13-valent : Prevenar 13

- Vaccin polyosidique non conjugué 23-valent : Pneumovax 23

- Vaccin non conjugué 20-valent : Apexxnar 20 : il a obtenu une AMM européenne en février 2022.
La stratégie de vaccination IP qui reposait sur le protocole de vaccination séquentiel associant le Prevenar 13 au Pneumovax 23 n'est plus recommandé chez les personnes à risque âgées de 18 ans et plus. La HAS simplifie ce schéma vaccinal en recommandant la vaccination de l'Apexxnar seul, et est synthétisée sur le tableau XX ci-dessous.

<table><caption>Tableau XX. Simplification de la vaccination [84]</caption><thead><tr><th>Personnes ayant reçu une seule dose de Prevenar ou de Pneumovax</th><th>Personnes ayant reçu une dose de Prevenar 13 et une dose de Pneumovax 23</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="2" style="text-align: center; font-weight: bold;">Vaccination par une seule dose d'Apexxnar 20</td></tr><tr><td>→ Si la vaccination antérieure remonte<br/>à plus de 1 an</td><td>→ Si la vaccination antérieure remonte<br/>à plus de 5 ans</td></tr></tbody></table>

Grâce à la simplification du schéma vaccinal, la HAS souhaite augmenter la couverture vaccinale, actuellement faible chez les adultes éligibles à cette vaccination. De plus, la HAS rappelle l'importance de la surveillance sérotypique des IP afin d'adapter la stratégie vaccinale anti pneumococcique à la situation épidémiologique. [84]

## 5. D'expliquer au patient la préservation de son capital veineux

Lors d'une IRC terminale, le patient est amené à effectuer des séances de dialyse. D'après la publication de la HAS : il faut distinguer deux types de dialyse, présentés dans le tableau XXI, ci-dessous. [85]

<table><caption>Tableau XXI. Dialyse péritonéale et hémodialyse [85]</caption><thead><tr><th>Dialyse péritonéale</th><th>Hémodialyse</th></tr></thead><tbody><tr><td>Méthode utilisant les capacités de filtration du péritoine (membrane qui enveloppe les organes de la cavité abdominale et le tube digestif). Elle permet des échanges entre le sang et un liquide dénommé dialysat, à l'intérieur du corps.<br/>Le dialysat est introduit dans la cavité péritonéale (infusion) au moyen d'un cathéter de dialyse souple et permanent placé par voie chirurgicale dans l'abdomen. Après un temps de contact (stase), le liquide est vidangé après drainage :<ul><li>par gravité et manuellement;</li></ul>ou<br/>• grâce à une machine (cycleur).</td><td>Méthode permettant des échanges à l'extérieur du corps entre le sang et un liquide (dialysat) à travers un filtre artificiel dénommé dialyseur. Elle nécessite une machine (appelée générateur) alimentée par une eau traitée.<br/>Ces échanges se font grâce à la mise en place d'une voie d'abord vasculaire permettant le branchement du générateur, comme :<ul><li>une fistule artério-veineuse créée par voie chirurgicale (communication permanente entre une artère et une veine le plus souvent au niveau de l'avant-bras);</li></ul>ou<br/>• un cathéter tunnellisé dont une des extrémités est placée dans une veine tandis que l'autre ressort sur la peau.</td></tr></tbody></table>

D'après la société Francophone de l'abord vasculaire, l'hémodialyse est une méthode nécessitant une FAV, contrairement à la dialyse péritonéale qui ne nécessite pas de FAV. [86]
La stratégie de vaccination IP qui reposait sur le protocole de vaccination séquentiel associant le Prevenar 13 au Pneumovax 23 n'est plus recommandé chez les personnes à risque âgées de 18 ans et plus. La HAS simplifie ce schéma vaccinal en recommandant la vaccination de l'Apexxnar seul, et est synthétisée sur le tableau XX ci-dessous.

<table><caption>Tableau XX. Simplification de la vaccination [84]</caption><thead><tr><th>Personnes ayant reçu une seule dose de Prevenar ou de Pneumovax</th><th>Personnes ayant reçu une dose de Prevenar 13 et une dose de Pneumovax 23</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="2" style="text-align: center; font-weight: bold;">Vaccination par une seule dose d'Apexxnar 20</td></tr><tr><td>→ Si la vaccination antérieure remonte<br>à plus de 1 an</td><td>→ Si la vaccination antérieure remonte<br>à plus de 5 ans</td></tr></tbody></table>

Grâce à la simplification du schéma vaccinal, la HAS souhaite augmenter la couverture vaccinale, actuellement faible chez les adultes éligibles à cette vaccination. De plus, la HAS rappelle l'importance de la surveillance sérotypique des IP afin d'adapter la stratégie vaccinale anti pneumococcique à la situation épidémiologique. [84]

## 5. D'expliquer au patient la préservation de son capital veineux

Lors d'une IRC terminale, le patient est amené à effectuer des séances de dialyse. D'après la publication de la HAS : il faut distinguer deux types de dialyse, présentés dans le tableau XXI, ci-dessous. [85]

<table><caption>Tableau XXI. Dialyse péritonéale et hémodialyse [85]</caption><thead><tr><th>Dialyse péritonéale</th><th>Hémodialyse</th></tr></thead><tbody><tr><td>Méthode utilisant les capacités de filtration du péritoine (membrane qui enveloppe les organes de la cavité abdominale et le tube digestif). Elle permet des échanges entre le sang et un liquide dénommé dialysat, à l'intérieur du corps.<br>Le dialysat est introduit dans la cavité péritonéale (infusion) au moyen d'un cathéter de dialyse souple et permanent placé par voie chirurgicale dans l'abdomen. Après un temps de contact (stase), le liquide est vidangé après drainage :<ul><li>par gravité et manuellement;</li></ul>ou<br><ul><li>grâce à une machine (cycleur).</li></ul></td><td>Méthode permettant des échanges à l'extérieur du corps entre le sang et un liquide (dialysat) à travers un filtre artificiel dénommé dialyseur. Elle nécessite une machine (appelée générateur) alimentée par une eau traitée.<br>Ces échanges se font grâce à la mise en place d'une voie d'abord vasculaire permettant le branchement du générateur, comme :<ul><li>une fistule artério-veineuse créée par voie chirurgicale (communication permanente entre une artère et une veine le plus souvent au niveau de l'avant-bras);</li></ul>ou<br><ul><li>un cathéter tunnellisé dont une des extrémités est placée dans une veine tandis que l'autre ressort sur la peau.</li></ul></td></tr></tbody></table>

D'après la société Francophone de l'abord vasculaire, l'hémodialyse est une méthode nécessitant une FAV, contrairement à la dialyse péritonéale qui ne nécessite pas de FAV. [86]
Un schéma de la fistule artérioveineuse est présenté sur la figure 28, ci-dessous.

<figure><img src="image_36.png" /><figcaption>Figure 28. Fistule artérioveineuse (FAV) [87]</figcaption></figure>

Un EI fréquent chez les hémodialysés est la complication de cette FAV avec l'apparition d'une thrombose. Le patient doit être conscient de l'importance de son capital veineux superficiel et central.

D'après la commission de dialyse de la société de néphrologie, afin de préserver le capital veineux des bras pour la réalisation de FAV et du bon déroulement des séances d'hémodialyse, il est recommandé aux infirmières lors des prises de sang des patients en dialyse de ponctionner les veines du dos de la main. [88]

## B. Liés à l'anémie

Lors de la dispensation de médicaments indiqués pour l'anémie, le pharmacien insiste sur le mode de prise de ceux à base de sels de fer, ainsi que les conseils de prise.

Afin de pallier à l'anémie, une alimentation équilibrée et riche en fer est recommandée aux patients atteints d'IR. Le patient en IR doit avoir une alimentation riche en fer, vitamine B12 (cobalamine) et B9 (acide folique).

### Les sels de fer :

- Ils représentent le traitement de 1e intention de l'anémie par carence martiale.

- Les sels de fer sont administrés lors de carence martiale qui peut survenir lors d'une anémie symptomatique due à l'IRC.
Un schéma de la fistule artérioveineuse est présenté sur la figure 28, ci-dessous.

<figure><img src="image_39.png" /><figcaption>Figure 28. Fistule artérioveineuse (FAV) [87]</figcaption></figure>

Un EI fréquent chez les hémodialysés est la complication de cette FAV avec l'apparition d'une thrombose. Le patient doit être conscient de l'importance de son capital veineux superficiel et central.

D'après la commission de dialyse de la société de néphrologie, afin de préserver le capital veineux des bras pour la réalisation de FAV et du bon déroulement des séances d'hémodialyse, il est recommandé aux infirmières lors des prises de sang des patients en dialyse de ponctionner les veines du dos de la main. [88]

## B. Liés à l'anémie

Lors de la dispensation de médicaments indiqués pour l'anémie, le pharmacien insiste sur le mode de prise de ceux à base de sels de fer, ainsi que les conseils de prise.

Afin de pallier à l'anémie, une alimentation équilibrée et riche en fer est recommandée aux patients atteints d'IR. Le patient en IR doit avoir une alimentation riche en fer, vitamine B12 (cobalamine) et B9 (acide folique).

### Les sels de fer :

- Ils représentent le traitement de 1e intention de l'anémie par carence martiale.

- Les sels de fer sont administrés lors de carence martiale qui peut survenir lors d'une anémie symptomatique due à l'IRC.
Les médicaments par voie orale sont résumés dans le tableau XXII suivant : [89]

<table><caption>Tableau XXII. Résumé des sels de fer par voie orale à l'officine [89]</caption><thead><tr><th>Princeps</th><th>DCI</th><th>Quantité de fer</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="3">Fer par voie orale</td></tr><tr><td>ASCOFER®</td><td>Sulfate ferreux</td><td>1 gélule = 245 mg soit en fer = 33 mg</td></tr><tr><td>FUMAFER®</td><td>Fumarate ferreux</td><td>1 cp = 200 mg soit en fer = 66 mg</td></tr><tr><td>FERROSTRANE®</td><td>Férédetate de sodium</td><td>Soit en fer = 68 mg</td></tr><tr><td>INNOFER®</td><td>Succinate ferreux</td><td>1 cp = 100 mg soit en fer = 32,5 mg</td></tr><tr><td rowspan="2">TARDYFERON®</td><td>Sulfate ferreux</td><td>1 cp = 247,25 mg soit en fer = 80 mg</td></tr><tr><td>Sulfate ferreux</td><td>1 mL = 99,56 mg soit en fer = 20 mg</td></tr><tr><td rowspan="2">FEROGRAD VIT C®</td><td>Sulfate ferreux</td><td>1 cp = 325 mg soit en fer = 105 mg</td></tr><tr><td>Acide ascorbique</td><td>Acide ascorbique 1 cp = 500 mg</td></tr><tr><td rowspan="2">TIMOFEROL®</td><td rowspan="2">Sulfate ferreux</td><td>1 cp = 172,73 mg soit en fer = 50 mg</td></tr><tr><td>Acide ascorbique 1 cp = 30 mg</td></tr><tr><td rowspan="3">TOT'HEMA®</td><td>Gluconate ferreux</td><td rowspan="3">1 ampoule = 399,73 mg soit en fer = 50 mg</td></tr><tr><td>Gluconate de cuivre</td></tr><tr><td>Gluconate de manganèse</td></tr></tbody></table>

Il existe des médicaments par voie injectable qui sont indiqués dans le traitement de la carence martiale lorsque les médicaments par voie orale ne sont pas efficaces, ou ne peuvent pas être utilisés, ou lorsqu'il existe un besoin clinique d'administrer du fer rapidement. Ce sont des médicaments réservés à usage hospitalier. Les sels de fers par voie injectable sont résumés dans le tableau XXIII ci-dessous. [90] [91]

<table><caption>Tableau XXIII. Résumé des sels de fers injectables [90] [91]</caption><thead><tr><th>Princeps</th><th>DCI</th><th>Quantité de fer</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="3">Fer par voie injectable</td></tr><tr><td>FERINJECT</td><td>Carboxymaltose ferrique</td><td>1 ml = 50 mg</td></tr><tr><td>VENOFER<br>Fer Viatris, Fer<br>Panpharma et Fer<br>Sandoz</td><td>Complexe d'hydroxyde<br>ferrique - saccharose</td><td>1 ml = 20 mg</td></tr></tbody></table>
Les médicaments par voie orale sont résumés dans le tableau XXII suivant : [89]

<table><caption>Tableau XXII. Résumé des sels de fer par voie orale à l'officine [89]</caption><thead><tr><th>Princeps</th><th>DCI</th><th>Quantité de fer</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="3">Fer par voie orale</td></tr><tr><td>ASCOFER®</td><td>Sulfate ferreux</td><td>1 gélule = 245 mg soit en fer = 33 mg</td></tr><tr><td>FUMAFER®</td><td>Fumarate ferreux</td><td>1 cp = 200 mg soit en fer = 66 mg</td></tr><tr><td>FERROSTRANE®</td><td>Férédetate de sodium</td><td>Soit en fer = 68 mg</td></tr><tr><td>INNOFER®</td><td>Succinate ferreux</td><td>1 cp = 100 mg soit en fer = 32,5 mg</td></tr><tr><td rowspan="2">TARDYFERON®</td><td>Sulfate ferreux</td><td>1 cp = 247,25 mg soit en fer = 80 mg</td></tr><tr><td>Sulfate ferreux</td><td>1 mL = 99,56 mg soit en fer = 20 mg</td></tr><tr><td rowspan="2">FEROGRAD VIT C®</td><td>Sulfate ferreux</td><td>1 cp = 325 mg soit en fer = 105 mg</td></tr><tr><td>Acide ascorbique</td><td>Acide ascorbique 1 cp = 500 mg</td></tr><tr><td rowspan="2">TIMOFEROL®</td><td rowspan="2">Sulfate ferreux</td><td>1 cp = 172,73 mg soit en fer = 50 mg</td></tr><tr><td>Acide ascorbique 1 cp = 30 mg</td></tr><tr><td rowspan="3">TOT'HEMA®</td><td>Gluconate ferreux</td><td rowspan="3">1 ampoule = 399,73 mg soit en fer = 50 mg</td></tr><tr><td>Gluconate de cuivre</td></tr><tr><td>Gluconate de manganèse</td></tr></tbody></table>

Il existe des médicaments par voie injectable qui sont indiqués dans le traitement de la carence martiale lorsque les médicaments par voie orale ne sont pas efficaces, ou ne peuvent pas être utilisés, ou lorsqu'il existe un besoin clinique d'administrer du fer rapidement. Ce sont des médicaments réservés à usage hospitalier. Les sels de fers par voie injectable sont résumés dans le tableau XXIII ci-dessous. [90] [91]

<table><caption>Tableau XXIII. Résumé des sels de fers injectables [90] [91]</caption><thead><tr><th>Princeps</th><th>DCI</th><th>Quantité de fer</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="3">Fer par voie injectable</td></tr><tr><td>FERINJECT</td><td>Carboxymaltose ferrique</td><td>1 ml = 50 mg</td></tr><tr><td>VENOFER<br>Fer Viatris, Fer<br>Panpharma et Fer<br>Sandoz</td><td>Complexe d'hydroxyde<br>ferrique - saccharose</td><td>1 ml = 20 mg</td></tr></tbody></table>
La posologie des sels de fer par voie IV chez les patients IRC hémodialysés est restreinte : la dose quotidienne unique maximale de 200 mg de fer ne doit pas être dépassée chez les adultes et les adolescents âgés de 14 ans et plus. [90] L'utilisation de ces spécialités à base de fer pour injection IV est uniquement réservée aux établissements de santé en raison du risque de réactions graves d'hypersensibilité. L'ANSM a publié une information de sécurité concernant les spécialités à base de fer pour injection IV, suite à une erreur médicamenteuse, ayant entraîné un choc anaphylactique de grade 3, chez un patient après administration de Venofer à la place de Ferinject, L'ANSM rappelle que les spécialités à base de fer en injection IV ne sont pas interchangeables. [91]

Les formes orales de sels de fer peuvent entraîner des effets secondaires tels que des troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, constipation, coloration noire des selles). Le pharmacien explique que le fer est mieux absorbé s'il est pris avant le repas. En cas de mauvaise tolérance digestive, il est conseillé de le prendre au cours du repas.

« Les comprimés doivent être avalés tels quels avec un verre d'eau, sans être sucés, mâchés ou gardés dans la bouche. » Les sels de fer peuvent provoquer des ulcérations buccales, c'est la raison pour laquelle il est recommandé au patient d'avaler le comprimé directement. [92] Les sels de fer peuvent interagir avec d'autres médicaments et aliments, notamment :

→ Les tanins présents dans le thé et le café et le calcium, entraînant une diminution de l'absorption digestive des sels de fer.

→ Le zinc, provoquant une diminution de l'absorption digestive du zinc par le fer.

→ Certains médicaments tels que les cyclines, les fluoroquinolones, les biphosphonates, la thyroxine ainsi que les sels de magnésium et de calcium.

Il est conseillé de prendre les sels de fer à distance de la consommation de thé et de café, ainsi que du calcium et du zinc, idéalement avec un écart d'au moins 2 heures, si possible.

Ces EI et interactions doivent être signalés par le pharmacien lors de la délivrance de ces spécialités contenant des sels de fer. Si le pharmacien n'explique pas ce point, il y a un risque de diminution de l'absorption par l'organisme des sels de fer, qui vont conduire à une inefficacité thérapeutique. Il est important de dire au patient que l'acide ascorbique appelé couramment vitamine C, augmente l'absorption du fer. La vitamine C est présente dans la spécialité (Ferograd VitC) afin d'augmenter l'absorption du fer.
La posologie des sels de fer par voie IV chez les patients IRC hémodialysés est restreinte : la dose quotidienne unique maximale de 200 mg de fer ne doit pas être dépassée chez les adultes et les adolescents âgés de 14 ans et plus. [90] L'utilisation de ces spécialités à base de fer pour injection IV est uniquement réservée aux établissements de santé en raison du risque de réactions graves d'hypersensibilité. L'ANSM a publié une information de sécurité concernant les spécialités à base de fer pour injection IV, suite à une erreur médicamenteuse, ayant entraîné un choc anaphylactique de grade 3, chez un patient après administration de Venofer à la place de Ferinject, L'ANSM rappelle que les spécialités à base de fer en injection IV ne sont pas interchangeables. [91]

Les formes orales de sels de fer peuvent entraîner des effets secondaires tels que des troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, constipation, coloration noire des selles). Le pharmacien explique que le fer est mieux absorbé s'il est pris avant le repas. En cas de mauvaise tolérance digestive, il est conseillé de le prendre au cours du repas.

« Les comprimés doivent être avalés tels quels avec un verre d'eau, sans être sucés, mâchés ou gardés dans la bouche. » Les sels de fer peuvent provoquer des ulcérations buccales, c'est la raison pour laquelle il est recommandé au patient d'avaler le comprimé directement. [92] Les sels de fer peuvent interagir avec d'autres médicaments et aliments, notamment :

→ Les tanins présents dans le thé et le café et le calcium, entraînant une diminution de l'absorption digestive des sels de fer.

→ Le zinc, provoquant une diminution de l'absorption digestive du zinc par le fer.

→ Certains médicaments tels que les cyclines, les fluoroquinolones, les biphosphonates, la thyroxine ainsi que les sels de magnésium et de calcium.

Il est conseillé de prendre les sels de fer à distance de la consommation de thé et de café, ainsi que du calcium et du zinc, idéalement avec un écart d'au moins 2 heures, si possible.

Ces EI et interactions doivent être signalés par le pharmacien lors de la délivrance de ces spécialités contenant des sels de fer. Si le pharmacien n'explique pas ce point, il y a un risque de diminution de l'absorption par l'organisme des sels de fer, qui vont conduire à une inefficacité thérapeutique. Il est important de dire au patient que l'acide ascorbique appelé couramment vitamine C, augmente l'absorption du fer. La vitamine C est présente dans la spécialité (Ferograd VitC) afin d'augmenter l'absorption du fer.
C. Liés à la prise d'ASE

Les médicaments ASE sont des produits de la chaine du froid, il est conseillé au patient de conserver ces médicaments au réfrigérateur entre 2 et 8 °C, et de ne pas les congeler.

Le pharmacien doit rester vigilant à l'officine lors de la délivrance des ASE :

- Notamment au niveau des potentielles interactions médicamenteuses que peuvent avoir les ASE avec d'autres médicaments.

- La détection de CI de ces médicaments pour un patient donné.

Suite à la synthèse des EI des ASE :

<figure><img src="image_37.png" /></figure>

La tension artérielle est un EI fréquent chez les patients prenant ce type de médicament.

- La TA doit être surveillée et contrôlée de manière appropriée. Selon les patients, il peut être nécessaire d'instaurer ou d'ajuster le traitement antihypertenseur.

- Il est donc essentiel que le pharmacien explique au patient hypertendu de mettre en place une surveillance plus rigoureuse de sa tension : avec la prise de mesure de la tension artérielle à domicile. Il faut souligner que la tension artérielle incontrôlée est une CI au traitement par ASE.

<figure><img src="image_38.png" /></figure>

Des réactions cutanées graves engageant le pronostic vital ont été signalées : SSJ et syndrome de Lyell. [93]

- Le pharmacien a un rôle informatif lors de la délivrance : il doit notamment expliquer au patient les symptômes des réactions cutanées, qui peuvent engager son pronostic vital.

- Les symptômes d'un SSJ et le syndrome de Lyell sont : l'apparition d'une desquamation de la peau, une fièvre, des douleurs corporelles, une éruption cutané rouge et plane, avec la présence de cloques et des ulcères au niveau des muqueuses.

- Ces troubles peuvent engager le pronostic vital. Le médicament suspect doit être arrêté immédiatement, et le patient doit aller à l'hôpital rapidement.
C. Liés à la prise d'ASE

Les médicaments ASE sont des produits de la chaine du froid, il est conseillé au patient de conserver ces médicaments au réfrigérateur entre 2 et 8 °C, et de ne pas les congeler.

Le pharmacien doit rester vigilant à l'officine lors de la délivrance des ASE :

- Notamment au niveau des potentielles interactions médicamenteuses que peuvent avoir les ASE avec d'autres médicaments.

- La détection de CI de ces médicaments pour un patient donné.

Suite à la synthèse des EI des ASE :

→ La tension artérielle est un EI fréquent chez les patients prenant ce type de médicament.

- La TA doit être surveillée et contrôlée de manière appropriée. Selon les patients, il peut être nécessaire d'instaurer ou d'ajuster le traitement antihypertenseur.

- Il est donc essentiel que le pharmacien explique au patient hypertendu de mettre en place une surveillance plus rigoureuse de sa tension : avec la prise de mesure de la tension artérielle à domicile. Il faut souligner que la tension artérielle incontrôlée est une CI au traitement par ASE.

→ Des réactions cutanées graves engageant le pronostic vital ont été signalées : SSJ et syndrome de Lyell. [93]

- Le pharmacien a un rôle informatif lors de la délivrance : il doit notamment expliquer au patient les symptômes des réactions cutanées, qui peuvent engager son pronostic vital.

- Les symptômes d'un SSJ et le syndrome de Lyell sont : l'apparition d'une desquamation de la peau, une fièvre, des douleurs corporelles, une éruption cutané rouge et plane, avec la présence de cloques et des ulcères au niveau des muqueuses.

- Ces troubles peuvent engager le pronostic vital. Le médicament suspect doit être arrêté immédiatement, et le patient doit aller à l'hôpital rapidement.
D'après la HAS, une surveillance est nécessaire, de ce fait le pharmacien doit demander au
patient s'il effectue régulièrement des prises de sang afin de s'assurer du contrôle
biologique : [35]

→ Numération formule sanguine (NFS), réticulocytes : Surveillance une fois par semaine au début du traitement puis une fois par mois.

D. Liés à la prise d'Evrenzo

Le pharmacien doit rester vigilant à l'officine lors de la délivrance de ce médicament :

→ Notamment au niveau des potentielles interactions médicamenteuses qu'il peut avoir avec d'autres médicaments.

→ A la présence d'autres pathologies préexistantes : HTA, troubles thyroïdiens, allergies alimentaires.

→ Afin de détecter les potentielles CI de ce médicament pour un patient donné.

Concernant les CI :

→ Il est judicieux de demander au patient s'il est allergique à l'arachide et au soja, qui sont des excipients présents dans la composition du médicament.

→ Il est pertinent de demander lors de la délivrance du médicament pour une femme si elle allaite, l'allaitement est une CI au traitement, en effet dans les études précliniques, il a été démontré que le roxadustat a un passage dans le lait maternel.

Concernant la posologie et le mode de prise :

→ Il faut absolument expliquer la bonne posologie au patient afin d'éviter tout risque d'inefficacité voire de surdosage du médicament.

→ Le patient doit prendre le médicament 3 fois par semaine lors de jours non consécutifs. Les comprimés doivent être pris par voie orale, avec ou sans nourriture. Ils doivent être avalés entiers et non mâchés, cassés ou écrasés.

→ Il est important de rappeler au patient de ne jamais prendre de double dose pour compenser une dose qu'il aurait oublié.
D'après la HAS, une surveillance est nécessaire, de ce fait le pharmacien doit demander au
patient s'il effectue régulièrement des prises de sang afin de s'assurer du contrôle
biologique : [35]

→ Numération formule sanguine (NFS), réticulocytes : Surveillance une fois par semaine au début du traitement puis une fois par mois.

D. Liés à la prise d'Evrenzo

Le pharmacien doit rester vigilant à l'officine lors de la délivrance de ce médicament :

→ Notamment au niveau des potentielles interactions médicamenteuses qu'il peut avoir avec d'autres médicaments.

→ A la présence d'autres pathologies préexistantes : HTA, troubles thyroïdiens, allergies alimentaires.

→ Afin de détecter les potentielles CI de ce médicament pour un patient donné.

Concernant les CI :

→ Il est judicieux de demander au patient s'il est allergique à l'arachide et au soja, qui sont des excipients présents dans la composition du médicament.

→ Il est pertinent de demander lors de la délivrance du médicament pour une femme si elle allaite, l'allaitement est une CI au traitement, en effet dans les études précliniques, il a été démontré que le roxadustat a un passage dans le lait maternel.

Concernant la posologie et le mode de prise :

→ Il faut absolument expliquer la bonne posologie au patient afin d'éviter tout risque d'inefficacité voire de surdosage du médicament.

→ Le patient doit prendre le médicament 3 fois par semaine lors de jours non consécutifs. Les comprimés doivent être pris par voie orale, avec ou sans nourriture. Ils doivent être avalés entiers et non mâchés, cassés ou écrasés.

→ Il est important de rappeler au patient de ne jamais prendre de double dose pour compenser une dose qu'il aurait oublié.
## Sensibiliser le patient aux potentiels EI graves :

→ Le roxadustat peut entraîner des EI graves, avec l'apparition de DEG, de thrombose de la FAV ou de TVP.

→ Il est pertinent que le pharmacien puisse sensibiliser le patient aux symptômes de la DEG ainsi que de la thrombose de la FEV ainsi que de la TVP : afin que le patient puisse agir rapidement et limiter les complications de ces EI.

## Symptômes de la dermatite exfoliative généralisée (DEG) :

→ Rougeur et desquamation de la peau sur une grande partie du corps pouvant entrainer des démangeaisons et des douleurs.

## Symptômes de la TVP et de la thrombose de la FAV :

→ Formation d'un caillot de sang au niveau d'un membre, douleur vive dans le mollet ou la cuisse ou dans le bras, un œdème au niveau de la zone.

→ Une douleur spontanée, avec rougeur et chaleur.

Le pharmacien explique au patient que s'il présente ces symptômes il faut qu'il se rende immédiatement aux urgences. Il est important d'expliquer au patient que si un effet inhabituel survient pendant la prise du médicament, il doit informer soit le médecin ou le pharmacien, ou tout autre PDS de santé, afin de déclarer cet effet à la pharmacovigilance.

D'après l'ANSM, un médicament possède des bénéfices mais aussi des risques : « balance bénéfice/risque ». La mission principale de la pharmacovigilance est que les bénéfices pour le patient soient toujours supérieurs aux risques, tout au long de la durée de vie du produit de santé. Les professionnels de santé et les usagers du système de santé déclarent les EI qu'ils pensent être en lien avec la prise d'un médicament.

Le signalement des EI est une obligation pour :

→ Les médecins, chirurgiens-dentistes, pharmaciens et sages-femmes.

→ Les laboratoires pharmaceutiques qui transmettent directement les déclarations d'EI médicamenteux qu'ils recueillent à la base européenne de pharmacovigilance (EudraVigilance).

→ Suite à ces déclarations d'EI, l'ANSM peut prendre des mesures nécessaires destinées à prévenir ou réduire les risques afin d'assurer la sécurité d'emploi des médicaments.
[94]
## Sensibiliser le patient aux potentiels EI graves :

→ Le roxadustat peut entraîner des EI graves, avec l'apparition de DEG, de thrombose de la FAV ou de TVP.

→ Il est pertinent que le pharmacien puisse sensibiliser le patient aux symptômes de la DEG ainsi que de la thrombose de la FEV ainsi que de la TVP : afin que le patient puisse agir rapidement et limiter les complications de ces EI.

## Symptômes de la dermatite exfoliative généralisée (DEG) :

→ Rougeur et desquamation de la peau sur une grande partie du corps pouvant entrainer des démangeaisons et des douleurs.

## Symptômes de la TVP et de la thrombose de la FAV :

→ Formation d'un caillot de sang au niveau d'un membre, douleur vive dans le mollet ou la cuisse ou dans le bras, un œdème au niveau de la zone.

→ Une douleur spontanée, avec rougeur et chaleur.

Le pharmacien explique au patient que s'il présente ces symptômes il faut qu'il se rende immédiatement aux urgences. Il est important d'expliquer au patient que si un effet inhabituel survient pendant la prise du médicament, il doit informer soit le médecin ou le pharmacien, ou tout autre PDS de santé, afin de déclarer cet effet à la pharmacovigilance.

D'après l'ANSM, un médicament possède des bénéfices mais aussi des risques : « balance bénéfice/risque ». La mission principale de la pharmacovigilance est que les bénéfices pour le patient soient toujours supérieurs aux risques, tout au long de la durée de vie du produit de santé. Les professionnels de santé et les usagers du système de santé déclarent les EI qu'ils pensent être en lien avec la prise d'un médicament.

Le signalement des EI est une obligation pour :

→ Les médecins, chirurgiens-dentistes, pharmaciens et sages-femmes.

→ Les laboratoires pharmaceutiques qui transmettent directement les déclarations d'EI médicamenteux qu'ils recueillent à la base européenne de pharmacovigilance (EudraVigilance).

→ Suite à ces déclarations d'EI, l'ANSM peut prendre des mesures nécessaires destinées à prévenir ou réduire les risques afin d'assurer la sécurité d'emploi des médicaments.
[94]
Conclusion

La prise en charge de l'anémie de l'IRC s'est enrichie avec l'arrivée sur le marché de l'inhibiteur de la prolyl hydroxylase. Le roxadustat introduit une nouvelle approche dans la gestion thérapeutique de l'anémie de l'IRC, en se distinguant notamment par sa voie d'administration des autres traitements déjà disponibles sur le marché.

Du fait de son administration par voie orale il est plus facilement administrable, contrairement aux ASE, qui eux s'administrent par voie parentérale.

La demande d'inscription du roxadustat dans le traitement de l'anémie associée à une MRC repose sur huit études, dont quatre menées chez des patients non dialysés et quatre menées chez des patients dialysés. La synthèse de ces études a permis d'affirmer que le roxadustat n'était pas inférieur au placebo et aux traitements ASE (l'époétine-α et la darbépoïétine-α) en termes d'efficacité. Cette molécule répondait aux critères de non-infériorité dans les études cliniques. Chez les patients dialysés ou non, le roxadustat a notamment permis une augmentation du taux d'Hb, avec une nette amélioration de l'anémie.

Au niveau du profil de sécurité et de l'innocuité du médicament, cette molécule entraîne de
nombreux EI, notamment cardiovasculaires (HTA, thrombose de la FAV, TVP) et infectieux.
Ces EI peuvent entraîner de graves complications chez le patient dialysé qui peuvent mettre
en jeu le pronostic vital.

Le roxadustat fait partie des médicaments qui font l'objet d'une surveillance
particulièrement étroite. Il est important que les PDS ainsi que les patients déclarent de
façon systématique les éventuels EI liés à la prise de ce médicament. Ce médicament,
récemment mis sur le marché, est commercialisé par le laboratoire Astellas®, qui effectue
d'ampless études sur les EI CV.

Cette surveillance post commercialisation permet d'évaluer le bénéfice/risque du
médicament en matière d'innocuité et d'efficacité après l'AMM.
Conclusion

La prise en charge de l'anémie de l'IRC s'est enrichie avec l'arrivée sur le marché de l'inhibiteur de la prolyl hydroxylase. Le roxadustat introduit une nouvelle approche dans la gestion thérapeutique de l'anémie de l'IRC, en se distinguant notamment par sa voie d'administration des autres traitements déjà disponibles sur le marché.

Du fait de son administration par voie orale il est plus facilement administrable, contrairement aux ASE, qui eux s'administrent par voie parentérale.

La demande d'inscription du roxadustat dans le traitement de l'anémie associée à une MRC repose sur huit études, dont quatre menées chez des patients non dialysés et quatre menées chez des patients dialysés. La synthèse de ces études a permis d'affirmer que le roxadustat n'était pas inférieur au placebo et aux traitements ASE (l'époétine-α et la darbépoïétine-α) en termes d'efficacité. Cette molécule répondait aux critères de non-infériorité dans les études cliniques. Chez les patients dialysés ou non, le roxadustat a notamment permis une augmentation du taux d'Hb, avec une nette amélioration de l'anémie.

Au niveau du profil de sécurité et de l'innocuité du médicament, cette molécule entraîne de
nombreux EI, notamment cardiovasculaires (HTA, thrombose de la FAV, TVP) et infectieux.
Ces EI peuvent entraîner de graves complications chez le patient dialysé qui peuvent mettre
en jeu le pronostic vital.

Le roxadustat fait partie des médicaments qui font l'objet d'une surveillance
particulièrement étroite. Il est important que les PDS ainsi que les patients déclarent de
façon systématique les éventuels EI liés à la prise de ce médicament. Ce médicament,
récemment mis sur le marché, est commercialisé par le laboratoire Astellas®, qui effectue
d'ampless études sur les EI CV.

Cette surveillance post commercialisation permet d'évaluer le bénéfice/risque du
médicament en matière d'innocuité et d'efficacité après l'AMM.
Le roxadustat, n'ayant pas été testé chez la population pédiatrique, n'a donc pas l'AMM dans cette tranche d'âge. Cependant le laboratoire prévoit des études sur cette catégorie de patients.

À ce jour, seul ce médicament possède l'AMM en France pour le traitement de l'anémie symptomatique associée à une MRC uniquement chez les patients adultes qui ne sont pas déjà traités par ASE, non dialysés ou dialysés depuis moins de 4 mois.

Le Directeur de thèse,
Saïd KAMEL

La Présidente du Jury,
Sophie LIABEUF-ESTEBANEZ
Le roxadustat, n'ayant pas été testé chez la population pédiatrique, n'a donc pas l'AMM dans cette tranche d'âge. Cependant le laboratoire prévoit des études sur cette catégorie de patients.

À ce jour, seul ce médicament possède l'AMM en France pour le traitement de l'anémie symptomatique associée à une MRC uniquement chez les patients adultes qui ne sont pas déjà traités par ASE, non dialysés ou dialysés depuis moins de 4 mois.

Le Directeur de thèse,
Saïd KAMEL

La Présidente du Jury,
Sophie LIABEUF-ESTEBANEZ
Références bibliographiques :

1. Mautondon M. Duparc F. Dupont S. Manuel d'anatomie descriptive et clinique. Elsevier Health Sciences ; 2022. Chapitre 16, Appareil urinaire ; p.1123-1168. ISBN 978-2-294-76347-2

2. Motta PM. The Anatomical Record ; 1998. Volume 253. Issue 1. Marcello Malpighi and the foundations of functional microanatomy ; p. 10-12. [En ligne]. Disponible sur :
https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-0185(199802)253:1%3C10::AID-AR7%3E3.0.CO;2-I

3. République Française. Prise en charge d'une affection de longue durée (ALD) par l'Assurance Maladie [En ligne]. 2023. Le site officiel de l'administration Française. Disponible sur : https://www.service-public.fr/particuliers/vosdroits/F34068

4. Haute Autorité de Santé (HAS). Guide du parcours de soins – Maladie rénale chronique de l'adulte (MRC). 2021 mis à jour 2023. ISBN 978-2-11-162629-4. [En ligne]. Disponible sur : https://www.has-sante.fr/jcms/p_3289324/fr/guide-du-parcours-de-soins-maladie-renale-chronique-de-l-adulte-mrc

5. Agence Régionale de Santé (ARS) de Nouvelle Aquitaine. Maladie rénale chronique (MRC) [En ligne]. 2022. Disponible sur : https://www.nouvelle-aquitaine.ars.sante.fr/maladie-renale-chronique-mrc

6. Réseau Épidémiologie et Information en Néphrologie (REIN). Rapport annuel 2021. Registre Français des patients avec une maladie rénale chronique stade V : Rapport annuel 2021. Agence de la biomédecine.

7. Jager KJ. Kovesdy C. Langham R. Rosenberg M. Jha V. Zoccali C. A single number for advocacy and communication-worldwide more than 850 million individuals have kidney diseases. Kidney International. 2019 Nov. Volume 96 ; Issue5 ; p.1048-1050. [En ligne]. Disponible sur : https://doi.org/10.1016/j.kint.2019.07.012

8. Caisse Nationale de l'Assurance Maladie (CNAM). Synthèse du rapport de propositions de l'assurance maladie pour 2024. Améliorer la qualité du système de santé et maîtriser les dépenses : les propositions de l'Assurance Maladie pour 2024. [En ligne]. 2023. Disponible sur : https://assurance-maladie.ameli.fr/sites/default/files/2023-07_synthese-rapport-propositions-pour-2024_assurance-maladie.pdf

9. Cormier L. Valeri A. Reins et voies urinaires : appareil génital masculin. Elsevier. 2021. Physiologie du haut appareil urinaire. Partie 2 ; Chapitre 8 ; p. 61-68. ISBN 978-2-294-77010-4

10. Pocock G. Richards CD. Richards DA. Physiologie humaine et physiopathologie. Traduit de la 5ᵉ version par Richalet JP. Vandewalle H. Elsevier Health Sciences. 2019. Partie 9 ; Chapitre 39 ; p.606-647. ISBN : 978-2-294-75819-5

11. Amar L. Baron S. Physiologie et méthodes d'exploration du système rénine-angiotensine-aldostérone. EMC - Endocrinologie-Nutrition 2016;13(2):1-11 [Article 10-014-B-20] DOI: 10.1016/S1155-1941(15)64268-8

12. Boffa JJ. Cartery C. Insuffisance rénale chronique ou maladie rénale chronique. EMC - Traité de Médecine. Akos 2015;10(2):1-8 [Article 5-0550].
Références bibliographiques :

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2. Motta PM. The Anatomical Record ; 1998. Volume 253. Issue 1. Marcello Malpighi and the foundations of functional microanatomy ; p. 10-12. [En ligne]. Disponible sur :
https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-0185(199802)253:1%3C10::AID-AR7%3E3.0.CO;2-I

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5. Agence Régionale de Santé (ARS) de Nouvelle Aquitaine. Maladie rénale chronique (MRC) [En ligne]. 2022. Disponible sur : https://www.nouvelle-aquitaine.ars.sante.fr/maladie-renale-chronique-mrc

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7. Jager KJ. Kovesdy C. Langham R. Rosenberg M. Jha V. Zoccali C. A single number for advocacy and communication-worldwide more than 850 million individuals have kidney diseases. Kidney International. 2019 Nov. Volume 96 ; Issue5 ; p.1048-1050. [En ligne]. Disponible sur : https://doi.org/10.1016/j.kint.2019.07.012

8. Caisse Nationale de l'Assurance Maladie (CNAM). Synthèse du rapport de propositions de l'assurance maladie pour 2024. Améliorer la qualité du système de santé et maîtriser les dépenses : les propositions de l'Assurance Maladie pour 2024. [En ligne]. 2023. Disponible sur : https://assurance-maladie.ameli.fr/sites/default/files/2023-07_synthese-rapport-propositions-pour-2024_assurance-maladie.pdf

9. Cormier L. Valeri A. Reins et voies urinaires : appareil génital masculin. Elsevier. 2021. Physiologie du haut appareil urinaire. Partie 2 ; Chapitre 8 ; p. 61-68. ISBN 978-2-294-77010-4

10. Pocock G. Richards CD. Richards DA. Physiologie humaine et physiopathologie. Traduit de la 5ᵉ version par Richalet JP. Vandewalle H. Elsevier Health Sciences. 2019. Partie 9 ; Chapitre 39 ; p.606-647. ISBN : 978-2-294-75819-5

11. Amar L. Baron S. Physiologie et méthodes d'exploration du système rénine-angiotensine-aldostérone. EMC - Endocrinologie-Nutrition 2016;13(2):1-11 [Article 10-014-B-20] DOI: 10.1016/S1155-1941(15)64268-8

12. Boffa JJ. Cartery C. Insuffisance rénale chronique ou maladie rénale chronique. EMC - Traité de Médecine. Akos 2015;10(2):1-8 [Article 5-0550].
13. Jungers P. Joly D. Man NK. Legendre C. L'insuffisance rénale chronique : prévention et traitement. 4e édition. Lavoisier Médecine sciences. 2011 ; p.26. ISBN 978-2-257-20430-1

14. Kamel S. Drueke T. Massy Z. Troubles minéraux et osseux de la maladie rénale chronique (TMO-MRC). Revue Francophone des Laboratoires. 2013. DOI : RFL-09-10-2013-43-455-1773-035X-101019-201209534

15. Delesalle AS. Robin G. Provôt F. Dewailly D. Leroy-Billiard M. Peigné M. Impact de l'insuffisance rénale chronique et de la greffe rénale sur la fonction reproductive. Gynécologie Obstétrique & Fertilité. 2015. Volume 43, Issue 1 ; p.33-40. ISSN 1297-9589

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17. Conseil National de l'Ordre des Pharmaciens (CNOP). Maladie rénale chronique de l'adulte : mise à jour du parcours de soins. [En ligne]. Octobre 2023. Disponible sur :
https://www.ordre.pharmacien.fr/les-communications/focus-sur/les-actualites/maladie-renale-chronique-de-l-adulte-mise-a-jour-du-guide-du-parcours-de-soins

18. VIDAL. GPR et VIDAL allient leurs expertises pour sécuriser la prescription dans le cadre de l'insuffisance rénale. Disponible sur :
https://www.vidalfrance.com/filestorage/repository/wp-content/download/CP/CP-VIDAL-GPR.pdf

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73. Cipolat L. et al. Le paracétamol : connaissance, usage et risque de surdosage en patientèle urbaine de médecine générale. Étude prospective descriptive transversale. Therapie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2016.12.012

74. Bulletin commun des Centres Régionaux de Pharmacovigilance d'Angers et de Nantes. Médicaments et population à risque. 2020. Disponible sur : https://www.rfcrpv.fr/wp-content/uploads/2020/08/VIGINEWS-10.pdf

75. VIDAL. Phytothérapie et maladies chroniques. 2012. [Internet]. Disponible sur : https://www.vidal.fr/parapharmacie/utilisation/bon-usage-phytotherapie-plantes/maladies-chroniques.html

76. Nortier J. Pozdzik A. Roumeguere T. Vanherweghem JL. Néphropathie aux acides aristolochiques (« néphropathie aux herbes chinoises »). Néphrologie Thérapeutique. 1 déc 2015;11(7):574-88.

77. Décret n°98-397 du 20 mai 1998 relatif aux interdictions concernant les plantes dénommées Stephania tetrandra et Aristolochia fangchi. 98-397 mai 20, 1998

78. Bonaldi C. Boussac M., Nguyen-Thanh V. Estimation du nombre de décès attribuables au tabagisme, en France de 2000 à 2015. Bull Epidemiol Hebd. 2019; (15):278-84.

79. Ministère de la Santé et de la Prévention. Nouveau programme national de lutte contre le tabagisme. 2023. Disponible sur : https://www.ordre.pharmacien.fr/les-communications/focus-sur/les-actualites/programme-national-de-lutte-contre-le-tabac-2023-2027

80. CESPHARM. Fiche d'aide à l'arrêt du tabac pour les pharmaciens. Disponible sur : https://www.cespharm.fr/prevention-sante/catalogue/Prise-en-charge-de-l-arret-du-tabac-conseiller-et-accompagner-role-du-pharmacien-brochure

81. VIDAL. DELICAL RENAL INSTANT alim diét pour dialysé. [Internet]. Disponible sur : https://www.vidal.fr/parapharmacie/delical-renal-instant-alim-diet-pour-dialyse-72351.html
66. Organisation Mondiale de la santé (OMS). Hépatite B. 2020. [Internet]. Disponible sur : https://www.who.int/fr/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b

67. Vaccination Info Service. Patient présentant une maladie chronique. 2020. Disponible sur : https://professionnels.vaccination-info-service.fr/Recommandations-vaccinales-specifiques/Patient-porteur-d-une-maladie-chronique/Patient-presentant-une-maladie-renale-chronique

68. Sanjay S. Présentation de la pneumonie. 2022. Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences.

69. Aubry A. Vieillard-Baron A. Sepsis, choc septique de l'adulte. EMC - Traité de Médecine Akos 2016;11(2):1-6 [Article 4-1020]

70. Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM). Médicaments sous surveillance renforcée. 2021. [Internet]. Disponible sur : https://ansm.sante.fr/documents/reference/medicaments-sous-surveillance-renforcee

71. Ruenger T. Erythrodermie (Dermatite exfoliative). Manuel MSD. 2023. [En ligne]. Disponible sur : https://www.msdmanuals.com/fr/accueil/troubles-cutanés/prurit-et-dermatite/érythrodermie?query=Érythrodermie

72. ANSM. Déclarer un effet indésirable. 2020. [Internet]. Disponible sur : https://ansm.sante.fr/documents/reference/declarer-un-effet-indesirable

73. Cipolat L. et al. Le paracétamol : connaissance, usage et risque de surdosage en patientèle urbaine de médecine générale. Étude prospective descriptive transversale. Therapie (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.therap.2016.12.012

74. Bulletin commun des Centres Régionaux de Pharmacovigilance d'Angers et de Nantes. Médicaments et population à risque. 2020. Disponible sur : https://www.rfcrpv.fr/wp-content/uploads/2020/08/VIGINEWS-10.pdf

75. VIDAL. Phytothérapie et maladies chroniques. 2012. [Internet]. Disponible sur : https://www.vidal.fr/parapharmacie/utilisation/bon-usage-phytotherapie-plantes/maladies-chroniques.html

76. Nortier J. Pozdzik A. Roumeguere T. Vanherweghem JL. Néphropathie aux acides aristolochiques (« néphropathie aux herbes chinoises »). Néphrologie Thérapeutique. 1 déc 2015;11(7):574-88.

77. Décret n°98-397 du 20 mai 1998 relatif aux interdictions concernant les plantes dénommées Stephania tetrandra et Aristolochia fangchi. 98-397 mai 20, 1998

78. Bonaldi C. Boussac M., Nguyen-Thanh V. Estimation du nombre de décès attribuables au tabagisme, en France de 2000 à 2015. Bull Epidemiol Hebd. 2019; (15):278-84.

79. Ministère de la Santé et de la Prévention. Nouveau programme national de lutte contre le tabagisme. 2023. Disponible sur : https://www.ordre.pharmacien.fr/les-communications/focus-sur/les-actualites/programme-national-de-lutte-contre-le-tabac-2023-2027

80. CESPHARM. Fiche d'aide à l'arrêt du tabac pour les pharmaciens. Disponible sur : https://www.cespharm.fr/prevention-sante/catalogue/Prise-en-charge-de-l-arret-du-tabac-conseiller-et-accompagner-role-du-pharmacien-brochure

81. VIDAL. DELICAL RENAL INSTANT alim diét pour dialysé. [Internet]. Disponible sur : https://www.vidal.fr/parapharmacie/delical-renal-instant-alim-diet-pour-dialyse-72351.html
82. Vaccination Info Service. Grippe saisonnière. Disponible sur :
https://professionnels.vaccination-info-service.fr/Maladies-et-leurs-vaccins/Grippe-saisonniere

83. Vaccination Info Service. Hépatite B. Disponible sur : https://professionnels.vaccination-info-service.fr/Maladies-et-leurs-vaccins/Hepatite-B

84. HAS. Rapport d'évaluation : Stratégie vaccinale des infections à pneumocoque. Place du vaccin pneumococcique polyosidique conjugué (20-valent, adsorbé) chez l'adulte. Juillet 2023. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3457419/fr/strategie-de-vaccination-contre-les-infections-a-pneumocoque-place-du-vaccin-pneumococcique-polyosidique-conjugue-20-valent-adsorbe-chez-l-adulte

85. HAS. Dialyse péritonéale et hémodialyse : informations comparatives. 2017. Disponible sur : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2017-09/tableau_comparatif modes suppleance renale.pdf

86. Société Francophone de l'abord vasculaire. Tout savoir sur la dialyse. Disponible sur :
https://www.sfav.org/pdf/BrochureFAV.pdf

87. Fistule artérioveineuse. Disponible sur :
https://fr.wikipedia.org/wiki/Fistule#/media/Fichier:Radiocephalic_fistula-fr.svg

88. Commission de dialyse de la société de Néphrologie. Le réseau vasculaire : un capital à préserver pour l'avenir. Néphrologie Thérapeutique. 2006;2(3):152-6. ISSN 1769-7255

89. VIDAL. Recommandations Anémie ferriprive de l'adulte. 2022. [Internet]. Disponible sur: https://www.vidal.fr/maladies/recommandations/anemie-ferriprive-de-l-adulte-3455.html

90. VIDAL. FERINJECT 50 mg/ml. Disponible sur :
https://www.vidal.fr/medicaments/ferinject-50-mg-ml-dispers-inj-p-perf-245371.html

91. ANSM. Spécialités à base de fer pour injection intraveineuse (IV) : Spécialités non interchangeables et risque d'erreur médicamenteuse. Disponible sur :
https://ansm.sante.fr/informations-de-securite/specialites-a-base-de-fer-pour-injection-intraveineuse-iv-specialites-non-interchangeables-et-risque-derreur-medicamenteuse

92. VIDAL. TARDYFERON. Information patient. 2022. Disponible sur :
https://www.vidal.fr/medicaments/gammes/tardyferon-10083.html

93. Benedetti J. Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET ou syndrome de Lyell). Le manuel MSD. [Internet]. Disponible sur :
https://www.msdmanuals.com/fr/accueil/troubles-cutanés/hypersensibilité-et-troubles-cutanés-inflammatoires/syndrome-de-stevens-johnson-ssj-et-nécrolyse-épidermique-toxique-net-ou-syndrome-de-lyell

94. ANSM. Missions. Organiser les vigilances. Disponible sur : https://ansm.sante.fr/qui-sommes-nous/nos-missions/assurer-la-securite-des-produits-de-sante/p/organiser-les-vigilances
82. Vaccination Info Service. Grippe saisonnière. Disponible sur :
https://professionnels.vaccination-info-service.fr/Maladies-et-leurs-vaccins/Grippe-saisonniere

83. Vaccination Info Service. Hépatite B. Disponible sur : https://professionnels.vaccination-info-service.fr/Maladies-et-leurs-vaccins/Hepatite-B

84. HAS. Rapport d'évaluation : Stratégie vaccinale des infections à pneumocoque. Place du vaccin pneumococcique polyosidique conjugué (20-valent, adsorbé) chez l'adulte. Juillet 2023. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3457419/fr/strategie-de-vaccination-contre-les-infections-a-pneumocoque-place-du-vaccin-pneumococcique-polyosidique-conjugue-20-valent-adsorbe-chez-l-adulte

85. HAS. Dialyse péritonéale et hémodialyse : informations comparatives. 2017. Disponible sur : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2017-09/tableau_comparatif modes suppleance renale.pdf

86. Société Francophone de l'abord vasculaire. Tout savoir sur la dialyse. Disponible sur :
https://www.sfav.org/pdf/BrochureFAV.pdf

87. Fistule artérioveineuse. Disponible sur :
https://fr.wikipedia.org/wiki/Fistule#/media/Fichier:Radiocephalic_fistula-fr.svg

88. Commission de dialyse de la société de Néphrologie. Le réseau vasculaire : un capital à préserver pour l'avenir. Néphrologie Thérapeutique. 2006;2(3):152-6. ISSN 1769-7255

89. VIDAL. Recommandations Anémie ferriprive de l'adulte. 2022. [Internet]. Disponible sur: https://www.vidal.fr/maladies/recommandations/anemie-ferriprive-de-l-adulte-3455.html

90. VIDAL. FERINJECT 50 mg/ml. Disponible sur :
https://www.vidal.fr/medicaments/ferinject-50-mg-ml-dispers-inj-p-perf-245371.html

91. ANSM. Spécialités à base de fer pour injection intraveineuse (IV) : Spécialités non interchangeables et risque d'erreur médicamenteuse. Disponible sur :
https://ansm.sante.fr/informations-de-securite/specialites-a-base-de-fer-pour-injection-intraveineuse-iv-specialites-non-interchangeables-et-risque-derreur-medicamenteuse

92. VIDAL. TARDYFERON. Information patient. 2022. Disponible sur :
https://www.vidal.fr/medicaments/gammes/tardyferon-10083.html

93. Benedetti J. Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET ou syndrome de Lyell). Le manuel MSD. [Internet]. Disponible sur :
https://www.msdmanuals.com/fr/accueil/troubles-cutanés/hypersensibilité-et-troubles-cutanés-inflammatoires/syndrome-de-stevens-johnson-ssj-et-nécrolyse-épidermique-toxique-net-ou-syndrome-de-lyell

94. ANSM. Missions. Organiser les vigilances. Disponible sur : https://ansm.sante.fr/qui-sommes-nous/nos-missions/assurer-la-securite-des-produits-de-sante/p/organiser-les-vigilances
Annexes :

**Annexe I** : La répartition des dépenses d'assurance maladie remboursées en 2021 par catégorie de pathologies. CNAM

DÉPENSES D'ASSURANCE MALADIE REMBOURSÉES

MALADIES CARDIO-NEUROVASCULAIRES

19,4 Mds €
(+ 8,6 % par rapport à 2020)

CANCERS

22,6 Mds €
(+ 11,5 %)

DIABÈTE

9,6 Mds €
(+ 7,0 %)

MALADIES PSYCHIATRIQUES

17,5 Mds €
(+ 7,5 %)

HOSPITALISATIONS POUR PRISE
EN CHARGE DU COVID-19

2,3 Mds €
(+ 45,3 %)

HOSPITALISATIONS PONCTUELLES

39,1 Mds €
(+ 14,3 %)

<figure><img src="image_39.png" /></figure>

Note de lecture : répartition des dépenses d'assurance maladie remboursées en 2021 par catégorie de pathologies, traitements chroniques ou épisode de soins (185 milliards d'euros pour l'ensemble des régimes). — Champ : tous régimes - France entière — Source : Cnam (cartographie - version de juin 2023)
Annexes :

**Annexe I** : La répartition des dépenses d'assurance maladie remboursées en 2021 par catégorie de pathologies. CNAM

DÉPENSES D'ASSURANCE MALADIE REMBOURSÉES

MALADIES CARDIO-NEUROVASCULAIRES

19,4 Mds €
(+ 8,6 % par rapport à 2020)

CANCERS

22,6 Mds €
(+ 11,5 %)

DIABÈTE

9,6 Mds €
(+ 7,0 %)

MALADIES PSYCHIATRIQUES

17,5 Mds €
(+ 7,5 %)

HOSPITALISATIONS POUR PRISE
EN CHARGE DU COVID-19

2,3 Mds €
(+ 45,3 %)

HOSPITALISATIONS PONCTUELLES

39,1 Mds €
(+ 14,3 %)

<figure><img src="image_40.png" /></figure>

Note de lecture : répartition des dépenses d'assurance maladie remboursées en 2021 par catégorie de pathologies, traitements chroniques ou épisode de soins (185 milliards d'euros pour l'ensemble des régimes). — Champ : tous régimes - France entière — Source : Cnam (cartographie - version de juin 2023)
**Annexe II** : Distribution des causes de décès des nouveaux patients ayant une MRC traitée par suppléance sur la période 2002-2021. Rapport 2021. Registre Français des patients avec une maladie rénale chronique stade V. (REIN)

<table><thead><tr><th rowspan="2">Cause principale de décès</th><th colspan="2">Total</th><th colspan="3">Après arrêt du traitement de suppléance</th></tr><tr><th>n</th><th>%</th><th>n</th><th>%</th><th>p°</th></tr></thead><tbody><tr><td>Maladies de l'appareil circulatoire</td><td>20 185</td><td>21,6</td><td>3 271</td><td>17,6</td><td>***</td></tr><tr><td>- Infarctus du myocarde</td><td>2 783</td><td>3,0</td><td>126</td><td>0,7</td><td>***</td></tr><tr><td>- Autres cardiopathies ischémiques</td><td>1 122</td><td>1,2</td><td>107</td><td>0,6</td><td>***</td></tr><tr><td>- Cardiopathie hypertensive</td><td>114</td><td>0,1</td><td>14</td><td>0,1</td><td>***</td></tr><tr><td>- Insuffisance cardiaque</td><td>5 159</td><td>5,5</td><td>798</td><td>4,3</td><td>***</td></tr><tr><td>- Troubles du rythme</td><td>1 236</td><td>1,3</td><td>79</td><td>0,4</td><td>***</td></tr><tr><td>- Maladies cérébrovasculaires</td><td>3 704</td><td>4,0</td><td>867</td><td>4,7</td><td>***</td></tr><tr><td>- Embolie pulmonaire</td><td>303</td><td>0,3</td><td>29</td><td>0,2</td><td>***</td></tr><tr><td>- Autres maladies de l'appareil circulatoire</td><td>5 764</td><td>6,2</td><td>1 251</td><td>6,7</td><td>***</td></tr><tr><td>Maladies rénales</td><td>650</td><td>0,7</td><td>563</td><td>3,0</td><td>***</td></tr><tr><td>Cancer</td><td>9 529</td><td>10,2</td><td>2 752</td><td>14,8</td><td>***</td></tr><tr><td>Diabète</td><td>113</td><td>0,1</td><td>25</td><td>0,1</td><td>***</td></tr><tr><td>Maladies infectieuses</td><td>13 471</td><td>14,4</td><td>2 063</td><td>11,1</td><td>***</td></tr><tr><td>Cachexie</td><td>7 912</td><td>8,5</td><td>3 014</td><td>16,2</td><td>***</td></tr><tr><td>Hyperkaliémie</td><td>674</td><td>0,7</td><td>271</td><td>1,5</td><td>***</td></tr><tr><td>Maladies du foie</td><td>569</td><td>0,6</td><td>122</td><td>0,7</td><td>***</td></tr><tr><td>Mort rapide ou inattendue, choc sans précision</td><td>9 003</td><td>9,6</td><td>591</td><td>3,2</td><td>***</td></tr><tr><td>Cause inconnue</td><td>19 066</td><td>20,4</td><td>2 970</td><td>15,9</td><td>***</td></tr><tr><td>Autres causes connues</td><td>12 232</td><td>13,1</td><td>2 984</td><td>16,0</td><td>***</td></tr><tr><td>Total</td><td>93 404</td><td>100,0</td><td>18 626</td><td>100,0</td><td></td></tr></tbody></table>

NB : 1 % de données manquantes ou non agrégées

°Comparaison des distributions selon qu'il y ait eu ou non un arrêt du traitement :

p<0,05; **p<0,01; ***p<0,0001; NS: non significatif
**Annexe II :** Distribution des causes de décès des nouveaux patients ayant une MRC traitée par suppléance sur la période 2002-2021. Rapport 2021. Registre Français des patients avec une maladie rénale chronique stade V. (REIN)

<table><thead><tr><th rowspan="2">Cause principale de décès</th><th colspan="2">Total</th><th colspan="3">Après arrêt du traitement de suppléance</th></tr><tr><th>n</th><th>%</th><th>n</th><th>%</th><th>p°</th></tr></thead><tbody><tr><td>Maladies de l'appareil circulatoire</td><td>20 185</td><td>21,6</td><td>3 271</td><td>17,6</td><td>***</td></tr><tr><td>- Infarctus du myocarde</td><td>2 783</td><td>3,0</td><td>126</td><td>0,7</td><td>***</td></tr><tr><td>- Autres cardiopathies ischémiques</td><td>1 122</td><td>1,2</td><td>107</td><td>0,6</td><td>***</td></tr><tr><td>- Cardiopathie hypertensive</td><td>114</td><td>0,1</td><td>14</td><td>0,1</td><td>***</td></tr><tr><td>- Insuffisance cardiaque</td><td>5 159</td><td>5,5</td><td>798</td><td>4,3</td><td>***</td></tr><tr><td>- Troubles du rythme</td><td>1 236</td><td>1,3</td><td>79</td><td>0,4</td><td>***</td></tr><tr><td>- Maladies cérébrovasculaires</td><td>3 704</td><td>4,0</td><td>867</td><td>4,7</td><td>***</td></tr><tr><td>- Embolie pulmonaire</td><td>303</td><td>0,3</td><td>29</td><td>0,2</td><td>***</td></tr><tr><td>- Autres maladies de l'appareil circulatoire</td><td>5 764</td><td>6,2</td><td>1 251</td><td>6,7</td><td>***</td></tr><tr><td>Maladies rénales</td><td>650</td><td>0,7</td><td>563</td><td>3,0</td><td>***</td></tr><tr><td>Cancer</td><td>9 529</td><td>10,2</td><td>2 752</td><td>14,8</td><td>***</td></tr><tr><td>Diabète</td><td>113</td><td>0,1</td><td>25</td><td>0,1</td><td>***</td></tr><tr><td>Maladies infectieuses</td><td>13 471</td><td>14,4</td><td>2 063</td><td>11,1</td><td>***</td></tr><tr><td>Cachexie</td><td>7 912</td><td>8,5</td><td>3 014</td><td>16,2</td><td>***</td></tr><tr><td>Hyperkaliémie</td><td>674</td><td>0,7</td><td>271</td><td>1,5</td><td>***</td></tr><tr><td>Maladies du foie</td><td>569</td><td>0,6</td><td>122</td><td>0,7</td><td>***</td></tr><tr><td>Mort rapide ou inattendue, choc sans précision</td><td>9 003</td><td>9,6</td><td>591</td><td>3,2</td><td>***</td></tr><tr><td>Cause inconnue</td><td>19 066</td><td>20,4</td><td>2 970</td><td>15,9</td><td>***</td></tr><tr><td>Autres causes connues</td><td>12 232</td><td>13,1</td><td>2 984</td><td>16,0</td><td>***</td></tr><tr><td>Total</td><td>93 404</td><td>100,0</td><td>18 626</td><td>100,0</td><td></td></tr></tbody></table>

NB : 1 % de données manquantes ou non agrégées

°Comparaison des distributions selon qu'il y ait eu ou non un arrêt du traitement :

p<0,05; **p<0,01; ***p<0,0001; NS: non significatif
# Annexe III : Résumé des TEAE survenant chez ≥ 5 % des patients dans l'un ou l'autre groupe de traitement étude II : « ANDES »

## CLINICAL RESEARCH

DW Coyne et al.: Roxadustat for Anemia in Patients With NDD-CKD

<table><caption>**Table 2.** Summary of TEAEsª occurring in ≥5% of patients in either treatment group (OT+28) (SAF)</caption><thead><tr><th rowspan="2">Preferred term<sup>9</sup></th><th colspan="2">Roxadustat (n = 611)</th><th colspan="2">Placebo (n = 305)</th></tr><tr><th>n (%)</th><th>PEY = 1134.9<sup>c</sup> events (per 100 PEY)</th><th>n (%)</th><th>PEY = 377.3<sup>c</sup> events (per 100 PEY)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Hyperkalemia</td><td>111 (18.2)</td><td>154 (13.6)</td><td>41 (13.4)</td><td>47 (12.5)</td></tr><tr><td>Constipation</td><td>105 (17.2)</td><td>139 (12.2)</td><td>34 (11.1)</td><td>39 (10.3)</td></tr><tr><td>Viral upper respiratory tract infection</td><td>98 (16.0)</td><td>192 (16.9)</td><td>40 (13.1)</td><td>58 (15.4)</td></tr><tr><td>Hyperlension</td><td>95 (15.5)</td><td>128 (11.3)</td><td>27 (8.9)</td><td>38 (10.1)</td></tr><tr><td>Edema peripheral</td><td>89 (14.6)</td><td>128 (11.3)</td><td>28 (9.2)</td><td>38 (10.1)</td></tr><tr><td>Nausea</td><td>85 (13.9)</td><td>110 (9.7)</td><td>29 (9.5)</td><td>35 (9.3)</td></tr><tr><td>Upper respiratory tract infection</td><td>79 (12.9)</td><td>145 (12.8)</td><td>48 (15.7)</td><td>68 (18.0)</td></tr><tr><td>Diarrhea</td><td>78 (12.8)</td><td>106 (9.3)</td><td>31 (10.2)</td><td>39 (10.3)</td></tr><tr><td>Urinary tract infection</td><td>68 (11.1)</td><td>103 (9.1)</td><td>29 (9.5)</td><td>56 (14.8)</td></tr><tr><td>End-stage renal disease</td><td>67 (11.0)</td><td>74 (6.5)</td><td>18 (5.9)</td><td>18 (4.8)</td></tr><tr><td>Headache</td><td>66 (10.8)</td><td>99 (8.7)</td><td>26 (8.5)</td><td>31 (8.2)</td></tr><tr><td>Insomnia</td><td>63 (10.3)</td><td>75 (6.6)</td><td>9 (3.0)</td><td>10 (2.7)</td></tr><tr><td>Dizziness</td><td>58 (9.5)</td><td>85 (7.5)</td><td>32 (10.5)</td><td>35 (9.3)</td></tr><tr><td>Cough</td><td>57 (9.3)</td><td>71 (6.3)</td><td>28 (9.2)</td><td>33 (8.7)</td></tr><tr><td>Back pain</td><td>55 (9.0)</td><td>66 (5.8)</td><td>18 (5.9)</td><td>20 (5.3)</td></tr><tr><td>Chronic kidney disease</td><td>54 (8.8)</td><td>61 (5.4)</td><td>21 (6.9)</td><td>22 (5.8)</td></tr><tr><td>Pruritus</td><td>54 (8.8)</td><td>72 (6.3)</td><td>19 (6.2)</td><td>24 (6.4)</td></tr><tr><td>Vomiting</td><td>54 (8.8)</td><td>65 (5.7)</td><td>20 (6.6)</td><td>22 (5.8)</td></tr><tr><td>Hypoglycemia</td><td>53 (8.7)</td><td>69 (6.1)</td><td>15 (4.9)</td><td>17 (4.5)</td></tr><tr><td>Acute kidney injury</td><td>49 (8.0)</td><td>55 (4.8)</td><td>11 (3.6)</td><td>13 (3.4)</td></tr><tr><td>Edema</td><td>48 (7.9)</td><td>62 (5.5)</td><td>9 (3.0)</td><td>12 (3.2)</td></tr><tr><td>Arthralgia</td><td>45 (7.4)</td><td>50 (4.4)</td><td>24 (7.9)</td><td>27 (7.2)</td></tr><tr><td>Pneumonia</td><td>44 (7.2)</td><td>52 (4.6)</td><td>18 (5.9)</td><td>21 (5.6)</td></tr><tr><td>Decreased appetite</td><td>41 (6.7)</td><td>51 (4.5)</td><td>8 (2.6)</td><td>8 (2.1)</td></tr><tr><td>Muscle spasms</td><td>41 (6.7)</td><td>53 (4.7)</td><td>9 (3.0)</td><td>10 (2.7)</td></tr><tr><td>Hyperphosphatemia</td><td>40 (6.5)</td><td>46 (4.1)</td><td>10 (3.3)</td><td>10 (2.7)</td></tr><tr><td>Dyspepsia</td><td>39 (6.4)</td><td>45 (4.0)</td><td>12 (3.9)</td><td>12 (3.2)</td></tr><tr><td>Pain in extremity</td><td>39 (6.4)</td><td>42 (3.7)</td><td>14 (4.6)</td><td>14 (3.7)</td></tr><tr><td>Pyrexia</td><td>39 (6.4)</td><td>61 (5.4)</td><td>9 (3.0)</td><td>12 (3.2)</td></tr><tr><td>Abdominal pain</td><td>35 (5.7)</td><td>44 (3.9)</td><td>13 (4.3)</td><td>14 (3.7)</td></tr><tr><td>Bronchitis</td><td>34 (5.6)</td><td>44 (3.9)</td><td>13 (4.3)</td><td>16 (4.2)</td></tr><tr><td>Dyspnea</td><td>34 (5.6)</td><td>49 (4.3)</td><td>23 (7.5)</td><td>28 (7.4)</td></tr><tr><td>Cellulitis</td><td>32 (5.2)</td><td>37 (3.3)</td><td>7 (2.3)</td><td>22 (5.8)</td></tr><tr><td>Gout</td><td>32 (5.2)</td><td>46 (4.1)</td><td>20 (6.6)</td><td>33 (8.7)</td></tr><tr><td>Asthenia</td><td>31 (5.1)</td><td>35 (3.1)</td><td>11 (3.6)</td><td>11 (2.9)</td></tr><tr><td>Hypotension</td><td>31 (5.1)</td><td>37 (3.3)</td><td>10 (3.3)</td><td>10 (2.7)</td></tr><tr><td>Metabolic acidosis</td><td>29 (4.7)</td><td>31 (2.7)</td><td>18 (5.9)</td><td>20 (5.3)</td></tr><tr><td>Anemia</td><td>17 (2.8)</td><td>19 (1.7)</td><td>44 (14.4)</td><td>58 (15.4)</td></tr></tbody></table>

AE, adverse event; OT, on treatment; PEY, patient exposure year; SAF, safety population; TEAE, treatment-emergent adverse event.

ª Occurred after the first dose of study drug and up to 28 days after the last dose was considered a TEAE if it was not present before the first dose of study drug, or it was present before the first dose of study drug but increased in severity during the double-blind treatment period. Patients with >1 event in a category were counted only once for that category.

ᵇ MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) version 20.0.

ᶜ PEY = (Last Dose Date – First Dose Date + 1) / 365.25.
# Annexe III : Résumé des TEAE survenant chez ≥ 5 % des patients dans l'un ou l'autre groupe de traitement étude II : « ANDES »

<table><caption>**Table 2.** Summary of TEAEsª occurring in ≥5% of patients in either treatment group (OT+28) (SAF)</caption><thead><tr><th rowspan="2">Preferred term<sup>ª</sup></th><th colspan="2">Roxadustat (n = 611)</th><th colspan="2">Placebo (n = 305)</th></tr><tr><th>n (%)</th><th>PEY = 1134.9<sup>c</sup> events (per 100 PEY)</th><th>n (%)</th><th>PEY = 377.3<sup>c</sup> events (per 100 PEY)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Hyperkalemia</td><td>111 (18.2)</td><td>154 (13.6)</td><td>41 (13.4)</td><td>47 (12.5)</td></tr><tr><td>Constipation</td><td>105 (17.2)</td><td>139 (12.2)</td><td>34 (11.1)</td><td>39 (10.3)</td></tr><tr><td>Viral upper respiratory tract infection</td><td>98 (16.0)</td><td>192 (16.9)</td><td>40 (13.1)</td><td>58 (15.4)</td></tr><tr><td>Hyperlension</td><td>95 (15.5)</td><td>128 (11.3)</td><td>27 (8.9)</td><td>38 (10.1)</td></tr><tr><td>Edema peripheral</td><td>89 (14.6)</td><td>128 (11.3)</td><td>28 (9.2)</td><td>38 (10.1)</td></tr><tr><td>Nausea</td><td>85 (13.9)</td><td>110 (9.7)</td><td>29 (9.5)</td><td>35 (9.3)</td></tr><tr><td>Upper respiratory tract infection</td><td>79 (12.9)</td><td>145 (12.8)</td><td>48 (15.7)</td><td>68 (18.0)</td></tr><tr><td>Diarrhea</td><td>78 (12.8)</td><td>106 (9.3)</td><td>31 (10.2)</td><td>39 (10.3)</td></tr><tr><td>Urinary tract infection</td><td>68 (11.1)</td><td>103 (9.1)</td><td>29 (9.5)</td><td>56 (14.8)</td></tr><tr><td>End-stage renal disease</td><td>67 (11.0)</td><td>74 (6.5)</td><td>18 (5.9)</td><td>18 (4.8)</td></tr><tr><td>Headache</td><td>66 (10.8)</td><td>99 (8.7)</td><td>26 (8.5)</td><td>31 (8.2)</td></tr><tr><td>Insomnia</td><td>63 (10.3)</td><td>75 (6.6)</td><td>9 (3.0)</td><td>10 (2.7)</td></tr><tr><td>Dizziness</td><td>58 (9.5)</td><td>85 (7.5)</td><td>32 (10.5)</td><td>35 (9.3)</td></tr><tr><td>Cough</td><td>57 (9.3)</td><td>71 (6.3)</td><td>28 (9.2)</td><td>33 (8.7)</td></tr><tr><td>Back pain</td><td>55 (9.0)</td><td>66 (5.8)</td><td>18 (5.9)</td><td>20 (5.3)</td></tr><tr><td>Chronic kidney disease</td><td>54 (8.8)</td><td>61 (5.4)</td><td>21 (6.9)</td><td>22 (5.8)</td></tr><tr><td>Pruritus</td><td>54 (8.8)</td><td>72 (6.3)</td><td>19 (6.2)</td><td>24 (6.4)</td></tr><tr><td>Vomiting</td><td>54 (8.8)</td><td>65 (5.7)</td><td>20 (6.6)</td><td>22 (5.8)</td></tr><tr><td>Hypoglycemia</td><td>53 (8.7)</td><td>69 (6.1)</td><td>15 (4.9)</td><td>17 (4.5)</td></tr><tr><td>Acute kidney injury</td><td>49 (8.0)</td><td>55 (4.8)</td><td>11 (3.6)</td><td>13 (3.4)</td></tr><tr><td>Edema</td><td>48 (7.9)</td><td>62 (5.5)</td><td>9 (3.0)</td><td>12 (3.2)</td></tr><tr><td>Arthralgia</td><td>45 (7.4)</td><td>50 (4.4)</td><td>24 (7.9)</td><td>27 (7.2)</td></tr><tr><td>Pneumonia</td><td>44 (7.2)</td><td>52 (4.6)</td><td>18 (5.9)</td><td>21 (5.6)</td></tr><tr><td>Decreased appetite</td><td>41 (6.7)</td><td>51 (4.5)</td><td>8 (2.6)</td><td>8 (2.1)</td></tr><tr><td>Muscle spasms</td><td>41 (6.7)</td><td>53 (4.7)</td><td>9 (3.0)</td><td>10 (2.7)</td></tr><tr><td>Hyperphosphatemia</td><td>40 (6.5)</td><td>46 (4.1)</td><td>10 (3.3)</td><td>10 (2.7)</td></tr><tr><td>Dyspepsia</td><td>39 (6.4)</td><td>45 (4.0)</td><td>12 (3.9)</td><td>12 (3.2)</td></tr><tr><td>Pain in extremity</td><td>39 (6.4)</td><td>42 (3.7)</td><td>14 (4.6)</td><td>14 (3.7)</td></tr><tr><td>Pyrexia</td><td>39 (6.4)</td><td>61 (5.4)</td><td>9 (3.0)</td><td>12 (3.2)</td></tr><tr><td>Abdominal pain</td><td>35 (5.7)</td><td>44 (3.9)</td><td>13 (4.3)</td><td>14 (3.7)</td></tr><tr><td>Bronchitis</td><td>34 (5.6)</td><td>44 (3.9)</td><td>13 (4.3)</td><td>16 (4.2)</td></tr><tr><td>Dyspnea</td><td>34 (5.6)</td><td>49 (4.3)</td><td>23 (7.5)</td><td>28 (7.4)</td></tr><tr><td>Cellulitis</td><td>32 (5.2)</td><td>37 (3.3)</td><td>7 (2.3)</td><td>22 (5.8)</td></tr><tr><td>Gout</td><td>32 (5.2)</td><td>46 (4.1)</td><td>20 (6.6)</td><td>33 (8.7)</td></tr><tr><td>Asthenia</td><td>31 (5.1)</td><td>35 (3.1)</td><td>11 (3.6)</td><td>11 (2.9)</td></tr><tr><td>Hypotension</td><td>31 (5.1)</td><td>37 (3.3)</td><td>10 (3.3)</td><td>10 (2.7)</td></tr><tr><td>Metabolic acidosis</td><td>29 (4.7)</td><td>31 (2.7)</td><td>18 (5.9)</td><td>20 (5.3)</td></tr><tr><td>Anemia</td><td>17 (2.8)</td><td>19 (1.7)</td><td>44 (14.4)</td><td>58 (15.4)</td></tr></tbody></table>

AE, adverse event; OT, on treatment; PEY, patient exposure year; SAF, safety population; TEAE, treatment-emergent adverse event.

<footnote>ª Occurred after the first dose of study drug and up to 28 days after the last dose was considered a TEAE if it was not present before the first dose of study drug, or it was present before the first dose of study drug but increased in severity during the double-blind treatment period. Patients with >1 event in a category were counted only once for that category.</footnote>

<footnote>ᵇ MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) version 20.0.</footnote>

<footnote>ᶜ PEY = (Last Dose Date - First Dose Date + 1) / 365.25.</footnote>
**Annexe IV :** Résumé des TEAE survenant chez ≥ 5 % des patients dans l'un ou l'autre groupe de traitement étude **VII :** « **HIMALAYAS** ».

<table><thead><tr><th rowspan="3">Preferred term<sup>b</sup></th><th colspan="2">Roxadustat</th><th colspan="2">Epoetin alfa</th></tr><tr><th colspan="2">n=522</th><th colspan="2">n=517</th></tr><tr><th>n (%)</th><th>PEY<sup>a</sup>=890.7<br>events<br>(events/100 PEY)</th><th>n (%)</th><th>PEY<sup>a</sup>=951.6<br>events<br>(events/100 PEY)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Hypertension</td><td>99 (19.0)</td><td>165 (18.5)</td><td>88 (17.0)</td><td>134 (14.1)</td></tr><tr><td>Diarrhea</td><td>72 (13.8)</td><td>112 (12.6)</td><td>38 (7.4)</td><td>56 (5.9)</td></tr><tr><td>Muscle spasms</td><td>60 (11.5)</td><td>106 (11.9)</td><td>39 (7.5)</td><td>65 (6.8)</td></tr><tr><td>Arteriovenous fistula thrombosis</td><td>59 (11.3)</td><td>80 (9.0)</td><td>46 (8.9)</td><td>69 (7.3)</td></tr><tr><td>Headache</td><td>57 (10.9)</td><td>88 (9.9)</td><td>44 (8.5)</td><td>66 (6.9)</td></tr><tr><td>Hypotension</td><td>54 (10.3)</td><td>104 (11.7)</td><td>35 (6.8)</td><td>51 (5.4)</td></tr><tr><td>Hyperphosphatemia</td><td>52 (10.0)</td><td>57 (6.4)</td><td>35 (6.8)</td><td>39 (4.1)</td></tr><tr><td>Nausea</td><td>45 (8.6)</td><td>57 (6.4)</td><td>30 (5.8)</td><td>33 (3.5)</td></tr><tr><td>Pneumonia</td><td>42 (8.0)</td><td>48 (5.4)</td><td>40 (7.7)</td><td>46 (4.8)</td></tr><tr><td>Constipation</td><td>35 (6.7)</td><td>40 (4.5)</td><td>23 (4.4)</td><td>24 (2.5)</td></tr><tr><td>Vomiting</td><td>32 (6.1)</td><td>45 (5.1)</td><td>17 (3.3)</td><td>23 (2.4)</td></tr><tr><td>Arteriovenous fistula site complication</td><td>31 (5.9)</td><td>40 (4.5)</td><td>43 (8.3)</td><td>79 (8.3)</td></tr><tr><td>Pruritus</td><td>30 (5.7)</td><td>36 (4.0)</td><td>22 (4.3)</td><td>26 (2.7)</td></tr><tr><td>Fluid overload</td><td>29 (5.6)</td><td>42 (4.7)</td><td>28 (5.4)</td><td>39 (4.1)</td></tr><tr><td>Cough</td><td>28 (5.4)</td><td>35 (3.9)</td><td>21 (4.1)</td><td>22 (2.3)</td></tr><tr><td>Dizziness</td><td>28 (5.4)</td><td>39 (4.4)</td><td>24 (4.6)</td><td>32 (3.4)</td></tr><tr><td>Hyperkalemia</td><td>26 (5.0)</td><td>37 (4.2)</td><td>36 (7.0)</td><td>47 (4.9)</td></tr><tr><td>Procedural hypotension</td><td>26 (5.0)</td><td>35 (3.9)</td><td>31 (6.0)</td><td>49 (5.1)</td></tr><tr><td>Hyperparathyroidism secondary</td><td>25 (4.8)</td><td>26 (2.9)</td><td>27 (5.2)</td><td>32 (3.4)</td></tr><tr><td>Back pain</td><td>18 (3.4)</td><td>21 (2.4)</td><td>27 (5.2)</td><td>28 (2.9)</td></tr></tbody></table>
**Annexe IV :** Résumé des TEAE survenant chez ≥ 5 % des patients dans l'un ou l'autre groupe de traitement étude **VII :** « **HIMALAYAS** ».

<table><thead><tr><th rowspan="3">Preferred term<sup>b</sup></th><th colspan="2">Roxadustat</th><th colspan="2">Epoetin alfa</th></tr><tr><th colspan="2">n=522</th><th colspan="2">n=517</th></tr><tr><th>n (%)</th><th>PEY<sup>a</sup>=890.7<br>events<br>(events/100 PEY)</th><th>n (%)</th><th>PEY<sup>a</sup>=951.6<br>events<br>(events/100 PEY)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Hypertension</td><td>99 (19.0)</td><td>165 (18.5)</td><td>88 (17.0)</td><td>134 (14.1)</td></tr><tr><td>Diarrhea</td><td>72 (13.8)</td><td>112 (12.6)</td><td>38 (7.4)</td><td>56 (5.9)</td></tr><tr><td>Muscle spasms</td><td>60 (11.5)</td><td>106 (11.9)</td><td>39 (7.5)</td><td>65 (6.8)</td></tr><tr><td>Arteriovenous fistula thrombosis</td><td>59 (11.3)</td><td>80 (9.0)</td><td>46 (8.9)</td><td>69 (7.3)</td></tr><tr><td>Headache</td><td>57 (10.9)</td><td>88 (9.9)</td><td>44 (8.5)</td><td>66 (6.9)</td></tr><tr><td>Hypotension</td><td>54 (10.3)</td><td>104 (11.7)</td><td>35 (6.8)</td><td>51 (5.4)</td></tr><tr><td>Hyperphosphatemia</td><td>52 (10.0)</td><td>57 (6.4)</td><td>35 (6.8)</td><td>39 (4.1)</td></tr><tr><td>Nausea</td><td>45 (8.6)</td><td>57 (6.4)</td><td>30 (5.8)</td><td>33 (3.5)</td></tr><tr><td>Pneumonia</td><td>42 (8.0)</td><td>48 (5.4)</td><td>40 (7.7)</td><td>46 (4.8)</td></tr><tr><td>Constipation</td><td>35 (6.7)</td><td>40 (4.5)</td><td>23 (4.4)</td><td>24 (2.5)</td></tr><tr><td>Vomiting</td><td>32 (6.1)</td><td>45 (5.1)</td><td>17 (3.3)</td><td>23 (2.4)</td></tr><tr><td>Arteriovenous fistula site complication</td><td>31 (5.9)</td><td>40 (4.5)</td><td>43 (8.3)</td><td>79 (8.3)</td></tr><tr><td>Pruritus</td><td>30 (5.7)</td><td>36 (4.0)</td><td>22 (4.3)</td><td>26 (2.7)</td></tr><tr><td>Fluid overload</td><td>29 (5.6)</td><td>42 (4.7)</td><td>28 (5.4)</td><td>39 (4.1)</td></tr><tr><td>Cough</td><td>28 (5.4)</td><td>35 (3.9)</td><td>21 (4.1)</td><td>22 (2.3)</td></tr><tr><td>Dizziness</td><td>28 (5.4)</td><td>39 (4.4)</td><td>24 (4.6)</td><td>32 (3.4)</td></tr><tr><td>Hyperkalemia</td><td>26 (5.0)</td><td>37 (4.2)</td><td>36 (7.0)</td><td>47 (4.9)</td></tr><tr><td>Procedural hypotension</td><td>26 (5.0)</td><td>35 (3.9)</td><td>31 (6.0)</td><td>49 (5.1)</td></tr><tr><td>Hyperparathyroidism secondary</td><td>25 (4.8)</td><td>26 (2.9)</td><td>27 (5.2)</td><td>32 (3.4)</td></tr><tr><td>Back pain</td><td>18 (3.4)</td><td>21 (2.4)</td><td>27 (5.2)</td><td>28 (2.9)</td></tr></tbody></table>
# DÉCLARATION ET SUIVI DES EFFETS INDÉSIRABLES D'UN MÉDICAMENT (PHARMACOVIGILANCE)

<figure><img src="image_40.png" /></figure>

<footnote>* Les déclarations peuvent également être effectuées par téléphone, courrier ou message électronique auprès des CRPV.</footnote>
# DÉCLARATION ET SUIVI DES EFFETS INDÉSIRABLES D'UN MÉDICAMENT (PHARMACOVIGILANCE)

<figure><img src="image_41.png" /></figure>

<footnote>* Les déclarations peuvent également être effectuées par téléphone, courrier ou message électronique auprès des CRPV.</footnote>
UNIVERSITÉ

de Picardie
Jules Verne

Faculté de pharmacie

<figure><img src="image_41.png" /></figure>

Ordre national
des pharmaciens

SERMENT
DE GALIEN

En présence des Maîtres de la Faculté,
je fais le serment :

D'honorer ceux qui m'ont instruit dans les préceptes
de mon art et de leur témoigner ma reconnaissance en
restant fidèle aux principes qui m'ont été enseignés et
d'actualiser mes connaissances.

D'exercer, dans l'intérêt de la santé publique, ma
profession avec conscience et de respecter non
seulement la législation en vigueur, mais aussi les
règles de déontologie, de l'honneur, de la probité et du
désintéressement.

De ne jamais oublier ma responsabilité et mes
devoirs envers la personne humaine et sa dignité.

En aucun cas, je ne consentirai à utiliser mes
connaissances et mon état pour corrompre les mœurs
et favoriser des actes criminels.

De ne dévoiler à personne les secrets qui m'auraient
été confiés ou dont j'aurais eu connaissance dans
l'exercice de ma profession.

De faire preuve de loyauté et de solidarité envers
mes collègues pharmaciens.

De coopérer avec les autres professionnels de santé.

Que les hommes m'accordent leur estime si je suis
fidèle à mes promesses.

Que je sois couvert d'opprobre et méprisé de mes
confrères si j'y manque.
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restant fidèle aux principes qui m'ont été enseignés et
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D'exercer, dans l'intérêt de la santé publique, ma
profession avec conscience et de respecter non
seulement la législation en vigueur, mais aussi les
règles de déontologie, de l'honneur, de la probité et du
désintéressement.

De ne jamais oublier ma responsabilité et mes
devoirs envers la personne humaine et sa dignité.

En aucun cas, je ne consentirai à utiliser mes
connaissances et mon état pour corrompre les mœurs
et favoriser des actes criminels.

De ne dévoiler à personne les secrets qui m'auraient
été confiés ou dont j'aurais eu connaissance dans
l'exercice de ma profession.

De faire preuve de loyauté et de solidarité envers
mes collègues pharmaciens.

De coopérer avec les autres professionnels de santé.

Que les hommes m'accordent leur estime si je suis
fidèle à mes promesses.

Que je sois couvert d'opprobre et méprisé de mes
confrères si j'y manque.
HEDIR, Hind

## Place de l'Evrenzo dans la prise en charge de l'anémie de l'insuffisance rénale chronique

Le médicament Evrenzo, dont le principe actif est le roxadustat, représente une nouvelle approche dans le traitement de l'anémie symptomatique chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique. Il se distingue des agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) actuellement sur le marché par son mode d'administration : voie orale.

Cette thèse bibliographique vise à évaluer la place de ce nouvel inhibiteur de la prolylhydroxylase dans la prise en charge de l'anémie chez les adultes atteints d'insuffisance rénale chronique. Afin de répondre à cette question, en premier lieu, la prise en charge médicamenteuse de l'anémie est détaillée, par la suite le roxadustat est décrit avec une analyse des études cliniques qui permettent d'estimer son efficacité et son innocuité. Pour conclure, des conseils à l'officine pour la prise en charge de l'anémie de l'insuffisance rénale chronique ont été donnés.

Ce médicament est un traitement de 1<sup>e</sup> intention, au même titre que les ASE, dans le traitement de l'anémie symptomatique associé à une MRC. Cependant, il est réservé uniquement qu'à une certaine catégorie de patients : adultes qui ne sont pas déjà traités par un ASE, non dialysés ou dialysés depuis moins de 4 mois.

La synthèse des études cliniques révèle une efficacité significative dans le traitement de l'anémie symptomatique chez le patient en insuffisance rénale chronique, comparativement aux placebos et aux ASE. Cependant, ce médicament fait partie des médicaments sous surveillance renforcée, en raison de ses nombreux effets indésirables. La surveillance accrue de ce médicament commercialisé récemment permet de renforcer sa sécurité d'emploi.

À ce jour, parmi la classe thérapeutique des inhibiteurs de la prolylhydroxylase, seul le roxadustat a obtenu l'AMM en France pour traiter l'anémie symptomatique liée à une maladie rénale chronique dans les catégories de patients mentionnées précédemment.

Evrenzo, roxadustat, anémie, insuffisance rénale, prolylhydroxylase, agents stimulant l'érythropoïèse (ASE)

PRESIDENT DU JURY : LIABEUF-ESTEBANEZ Sophie

DIRECTEUR DE THESE : KAMEL Saïd

MEMBRES DU JURY : MENAGER Adelaïde

Le 29 Mars 2024 à la faculté de Pharmacie d'Amiens
HEDIR, Hind

## Place de l'Evrenzo dans la prise en charge de l'anémie de l'insuffisance rénale chronique

Le médicament Evrenzo, dont le principe actif est le roxadustat, représente une nouvelle approche dans le traitement de l'anémie symptomatique chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique. Il se distingue des agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) actuellement sur le marché par son mode d'administration : voie orale.

Cette thèse bibliographique vise à évaluer la place de ce nouvel inhibiteur de la prolylhydroxylase dans la prise en charge de l'anémie chez les adultes atteints d'insuffisance rénale chronique. Afin de répondre à cette question, en premier lieu, la prise en charge médicamenteuse de l'anémie est détaillée, par la suite le roxadustat est décrit avec une analyse des études cliniques qui permettent d'estimer son efficacité et son innocuité. Pour conclure, des conseils à l'officine pour la prise en charge de l'anémie de l'insuffisance rénale chronique ont été donnés.

Ce médicament est un traitement de 1ᵉ intention, au même titre que les ASE, dans le traitement de l'anémie symptomatique associé à une MRC. Cependant, il est réservé uniquement qu'à une certaine catégorie de patients : adultes qui ne sont pas déjà traités par un ASE, non dialysés ou dialysés depuis moins de 4 mois.

La synthèse des études cliniques révèle une efficacité significative dans le traitement de l'anémie symptomatique chez le patient en insuffisance rénale chronique, comparativement aux placebos et aux ASE. Cependant, ce médicament fait partie des médicaments sous surveillance renforcée, en raison de ses nombreux effets indésirables. La surveillance accrue de ce médicament commercialisé récemment permet de renforcer sa sécurité d'emploi.

À ce jour, parmi la classe thérapeutique des inhibiteurs de la prolylhydroxylase, seul le roxadustat a obtenu l'AMM en France pour traiter l'anémie symptomatique liée à une maladie rénale chronique dans les catégories de patients mentionnées précédemment.

Evrenzo, roxadustat, anémie, insuffisance rénale, prolylhydroxylase, agents stimulant l'érythropoïèse (ASE)

PRESIDENT DU JURY : LIABEUF-ESTEBANEZ Sophie

DIRECTEUR DE THESE : KAMEL Saïd

MEMBRES DU JURY : MENAGER Adelaïde

Le 29 Mars 2024 à la faculté de Pharmacie d'Amiens