# Renseignements cliniques

Femme de 83 ans en excellent état général, suivie pour un nodule thyroïdien avec réalisation d’un scanner cervicothoracique montrant un goitre thyroïdien gauche plongeant en endothoracique. En échographie, la masse thyroïdienne est totolobaire gauche EU-TIRADS 5 ; elle fixe en TEP-scan sans autre localisation. Réalisation d’une cytoponction thyroïdienne.

# Description cytologique

La cytoponction est très cellulaire avec un fond hémorragique et nécrotique. Présence de cellules isolées et regroupées. Ces cellules sont de grande taille, très pléomorphes, avec une anisocytose et une anisocaryose marquées. Présence de quelques mitoses (Fig. 1A et B).

Un cytobloc est réalisé après inclusion en paraffine du culot de cytolyt : il est très cellulaire, avec de nombreuses cellules atypiques (Fig. 2A et B).

Le profil immunocytochimique sur cytobloc est le suivant : AE1/AE3+focal, PAX8+faible, TTF1 -, thyroglobuline -, BRAF-V600E -, p53 - (Fig. 2C et D).

# Diagnostic

Selon le système de Bethesda 2023 : malin (catégorie VI). Carcinome anaplasique de la thyroïde.

Étude moléculaire complémentaire : immunomarquage anti-BRAF-V600E sur cytobloc : négatif.

# Évolution

Dans les suites est réalisée une thyroïdectomie totale avec curage ganglionnaire bilatéral siège d’un carcinome anaplasique de 6cm (Fig. 3A et B), avec un contingent minoritaire de carcinome oncocytaire, de stade selon la stadification pTNM 8e édition : pT4a N1b R1 (Fig. 3A et B).

L’étude moléculaire (NGS et RNA seq) montre des mutations somatiques inactivatrices de TP53, ATM et TSC2 ainsi qu’une mutation du promoteur de TERT, sans mutation BRAFV600E et sans transcrit de fusion identifié.

L’instauration d’une radiothérapie complémentaire a permis dans un premier temps un bon contrôle local. Un an après sont apparues des métastases pulmonaires traitées par chimiothérapie. Après deux cures, l’état général s’est aggravé avec envahissement trachéal conduisant au décès de la patiente.

# Commentaires

## Caractéristiques cliniques

Le carcinome anaplasique (CA) est une tumeur rare, représentant 1–4 % de l’ensemble des tumeurs thyroïdiennes. Le CA survient chez le sujet âgé, avec un âge moyen de 65–70 ans. Le sex-ratio est de 1,5 femmes/1 homme [1,2].

Le tableau clinique est celui d’une masse cervicale de croissance très rapide et très agressive. Un contexte de goitre ou de nodule thyroïdien très ancien, connu et stable pendant de nombreuses années qui se modifie brutalement est présent dans plus de 30 % des cas. Des signes de compression peuvent s’associer : dysphonie, dysphagie, dyspnée, paralysie récurrentielle, douleur cervicale. Presque 50 % des cas sont métastatiques au diagnostic, et 40–45 % des cas présentent des métastases ganglionnaires [3,4].

La prise en charge est une urgence, avec nécessité d’un diagnostic de certitude très rapide, dans un délai de 10jours. Idéalement il faut une micro biopsie à l’aiguille ou une biopsie chirurgicale, pour avoir une quantité de matériel suffisante pour l’étude immunohistochimique et moléculaire [5–10]. Néanmoins, pour la prise en charge en urgence, une cytoponction est parfois réalisée car plus facile et plus rapide à organiser. Dans ce cas, il est nécessaire de pouvoir réaliser une étude immunohistochimique voire moléculaire sur le matériel (sur cytobloc par exemple).

## Cytologie

Le CA est selon la définition de l’OMS 2022 [1,2] une tumeur thyroïdienne maligne très agressive, composée de cellules indifférenciées qui peuvent avoir des caractéristiques focales de différenciation thyroïdienne et/ou développée sur un carcinome thyroïdien différencié.

La cytologie [11] présente une cellularité variable, mais est généralement modérément à fortement cellulaire. Seules les formes très fibreuses sont pauci-cellulaires. Les cellules néoplasiques sont disposées sous forme de cellules isolées et/ou de groupes de taille variable. Il n’y a pas de zones papillaires ou folliculaires sauf s’il existe un contingent mieux différencié associé. Les cellules sont majoritairement épithélioïdes et/ou fusiformes. Leur taille est très variable, pouvant aller jusqu’à des cellules géantes. Souvent il y a un mélange de cellules de tailles et formes différentes. Les noyaux sont volumineux, irréguliers, avec un pléomorphisme marqué, hyperchromatiques avec des nucléoles irréguliers proéminents et des pseudo-inclusions intranucléaires. Les noyaux peuvent être excentrés. Des formes cellulaires « plasmocytoïdes » et « rhabdoïdes » peuvent être observées. Le CA sous-type malpighien est identique au carcinome malpighien dans les autres localisations, avec des zones kératinisantes plus rares. Le fond du CA est nécrotique, inflammatoire riche en polynucléaires neutrophiles (comme un abcès), parfois associé à du tissu fibreux et peut comporter des cellules géantes ostéoclastes-like. Les polynucléaires peuvent se situer dans le cytoplasme des cellules tumorales. Les mitoses sont nombreuses, parfois anormales.

## Les méthodes ancillaires

Les méthodes ancillaires peuvent aider à établir l’origine thyroïdienne du CA [3–12]. En cytologie, on peut réaliser une étude immunocytochimique sur lame ou cytobloc, mais l’analyse sur tissu biopsique est souvent plus performante. Les cytokératines à large spectre sont exprimées dans 75 % des cas, confirmant l'origine épithéliale. Pour affirmer l’origine thyroïdienne, 3 marqueurs sont disponibles : thyroglobuline, TTF1 et PAX8 (Fig. 3C et D). Le PAX8 est le plus utile car exprimé dans 75 % des cas de CA, même si la positivité est d’intensité variable, souvent faible et focale. La thyroglobuline et le TTF1 ne sont pas exprimés, donc peu intéressants en cytologie où le matériel disponible est souvent réduit. Le CA sous-type malpighien exprime p63 et p40, mais seule la positivité pour PAX8 dans 50 % des cas est utile pour affirmer l’origine thyroïdienne.

Dans le CA, la protéine p53 est surexprimée dans plus de 50 % des cas. L’étude du statut de BRAF peut être réalisée en cytologie, après validation du protocole sur lame de cytologie ou cytobloc [13,14].

## Diagnostic différentiel

En cytologie [11], les diagnostics différentiels à évoquer sont le carcinome peu différencié, le carcinome médullaire, le lymphome et les métastases. Le carcinome peu différencié a moins d’atypies cytologiques, pas de volumineux nucléole mais plutôt un aspect cytologique monotone. Il n’y a pas de cellules fusiformes ni pseudo-ostéoclastiques. La nécrose est plus rare et focale. En immunocytochimie, l’expression de thyroglobuline et TTF1 persiste. Le carcinome médullaire comporte aussi des cellules isolées, mais elles sont beaucoup moins pléomorphes, avec une chromatine fine, peu ou pas de nucléole. Attention, il existe un sous-type de carcinome médullaire à cellules fusiformes. L’étude immunocytochimique permettra de faire le diagnostic : les cellules du carcinome médullaire expriment les marqueurs endocrines, la calcitonine et l’ACE. Le lymphome peut avoir la même présentation clinique que le carcinome anaplasique sous forme d’une masse cervicale de croissance rapide, notamment le lymphome B diffus à grandes cellules. Les cellules sont isolées, mais plutôt monotones. Il faut être attentif pour l’étude immunocytochimique : le PAX8 polyclonal croise avec le PAX5 et est donc positif dans les lymphocytes B. Par contre, les kératines sont négatives et le CD20 est positif dans le lymphome B qui est le plus fréquent des lymphomes thyroïdiens (98 %). Le diagnostic différentiel entre CA et métastases peut être difficile (cf. cas no 8). L’histoire clinique du patient est d’une grande aide ainsi que l’étude immunohistochimique. Une positivité isolée pour TTF1 oriente vers une origine pulmonaire et pas vers un CA. Pour le carcinome malpighien métastatique à la thyroïde, l’aspect morphologique est superposable au CA sous-type malpighien. Par contre, du point de vue immunohistochimique, la positivité de PAX8 et/ou de BRAF-V600E est caractéristique de l’origine thyroïdienne mais elle n’est pas toujours présente. Le diagnostic différentiel avec un sarcome primitif thyroïdien peut être évoqué devant une tumeur à cellules fusiformes, mais ce dernier est tout à fait exceptionnel, et il faudra toujours penser en premier lieu au CA qui est par comparaison moins rare.

## Évolution

Le CA est une tumeur extrêmement agressive [1,3–5]. Le taux de survie est très faible, variable selon les séries, d’environ 20 % à 1 an et 10 % à 2 ans. La survie médiane est de 3 à 6 mois. Les causes les plus fréquentes de décès sont la compression des voies aérodigestives supérieures, ou les métastases pulmonaires ou cérébrales.

Le traitement du CA est une urgence, étant donné la rapidité d’évolution [10,15,16]. Les traitements standards, adaptés à l’âge, l’état général et l’extension tumorale, requièrent la plupart du temps une approche multidisciplinaire avec un premier temps chirurgical si possible (rare), une chimiothérapie et une radiothérapie. Plus récemment, grâce à la meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de cancérogenèse et l’essor récent des thérapies ciblées et de l’immunothérapie, la prise en charge de certains patients atteints de CA a été améliorée.

## Diagnostic moléculaire théranostique

Selon les recommandations [5,10,15,16], dès le diagnostic de CA posé, une étude moléculaire théranostique en urgence doit être réalisée ; c’est pourquoi la cytologie thyroïdienne seule n’est pas l’examen idéal. Dans tous les cas, quel que soit le matériel, il faudra en premier et en urgence rechercher une mutation BRAFV600E par immunohistochimie ou test moléculaire rapide car la présence d’une telle mutation permet une thérapie ciblée. Selon les recommandations du réseau INCa ENDOCAN-TUTHYREF [5], le statut BRAF doit être connu dans les 48h après le diagnostic. Un panel moléculaire plus complet sera ensuite réalisé, à la recherche d’autres cibles thérapeutiques. Compte tenu du pronostic sombre à court terme du CA, le génotypage moléculaire somatique doit être réalisé dès le diagnostic initial.

Pour compléter le panel des outils à visée théranostique [5,9,15,16], il est intéressant de réaliser un immunomarquage anti-PDL1, une étude du statut des microsatellites, voire une étude de la charge mutationnelle.

Étant donné l’agressivité du CA, les difficultés de diagnostic et de prise en charge et le peu d’options thérapeutiques, les patients doivent être référés à un centre expert dans le cadre du réseau labéllisé INCa TUTHYREF de la thyroïde, incluant le CA [5]. Ce réseau comporte un volet de pathologistes experts (TUTHYREF-PATH) qui assurent la double lecture, obligatoire dans le cas du diagnostic de CA (https://www.tuthyref.com/fr/).
                           
                              
                                 Points importants à retenir
                              
                              
                                 
                                    
                                       
                                          
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                                             Le carcinome anaplasique de la thyroïde est une tumeur rare très agressive.
                                          
                                          
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                                             La suspicion de carcinome anaplasique nécessite un diagnostic en urgence.
                                          
                                          
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                                             Pour le diagnostic, il est recommandé de réaliser plutôt une microbiopsie ou une biopsie chirurgicale qu’une cytoponction, étant donné qu’il est nécessaire de réaliser une étude immunohistochimique et moléculaire en urgence.
                                          
                                          
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                                             L’étude de BRAF
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                                                V600E (par immunomarquage ou test moléculaire rapide) doit être réalisée en urgence dès le diagnostic de carcinome anaplasique.
                                          
                                          
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                                             Une analyse moléculaire par séquençage est recommandée dès le diagnostic, à la recherche de cibles pour une thérapie ciblée.
                                          
                                          
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                                             Le diagnostic de carcinome anaplasique nécessite une relecture systématique dans le cadre du réseau INCa TUTHYREF.