Les inhibiteurs des checkpoints immunitaires (ICP) représentent une avancée thérapeutique majeure face aux cancers. Il s’agit d’anticorps monoclonaux dont la fonction est de rompre la tolérance immunitaire afin de favoriser la lyse tumorale endogène. Cette classe thérapeutique s’est fortement développée ces dernières années, avec de nombreuses nouvelles molécules et indications thérapeutiques. Cependant, leur usage croissant est associé à l’émergence de nombreux effets indésirables immuno-médiés, dont des manifestations neurologiques prédominant sur le système nerveux périphérique. Ces complications neurologiques sont hétérogènes et incluent différents phénotypes de neuropathies, de myosites et d’atteintes de la jonction neuromusculaire. Leur identification précoce revêt un enjeu pronostique majeur afin de suspendre l’ICP le plus tôt possible et souvent instaurer une corticothérapie. La prédiction à l’échelle individuelle du risque de toxicité aux ICP ou de récidive à leur réintroduction demeure un sujet d’étude actif. Des approches innovantes sont également nécessaires dans la mesure où bon nombre de ces complications peuvent s’avérer sévères et réfractaires au traitement standard.

Immune checkpoint inhibitors (ICIs) are monoclonal antibodies that disrupt immune tolerance, thereby enhancing endogenous tumor lysis. This therapeutic class has undergone significant development in recent years, resulting in the development of numerous novel agents and expanding therapeutic indications. However, the widespread use of ICIs has been accompanied by a range of immune-mediated adverse effects, including neurological manifestations that predominantly involve the peripheral nervous system. These complications exhibit considerable heterogeneity, encompassing conditions such as neuropathies, myositis, and neuromuscular junction disorders. Early identification of these manifestations is essential for optimizing patient outcomes, often necessitating prompt discontinuation of ICIs and initiation of immunosuppressive treatments, typically corticosteroids. The prediction of ICI-related toxicity and the risk of recurrence upon rechallenge remain active areas of research. Moreover, novel therapeutic strategies are needed, as theses complications can be both severe and refractory to conventional management.

# Introduction

Les inhibiteurs des checkpoints immunitaires (ICP) constituent une innovation thérapeutique ayant révolutionné la prise en charge de nombreux cancers grâce à leur efficacité remarquable [1]. Il s’agit d’anticorps monoclonaux ciblant le programmed cell death protein 1 (PD-1) ou son ligand le programmed death-ligand 1 (PD-L1), le cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4), ainsi que la protéine lymphocyte activating protein 3 (LAG-3). Ces protéines, exprimées par les cellules immunitaires telles que les lymphocytes T et les cellules présentatrices de l’antigène, ont pour fonction physiologique d’inhiber la réponse immunitaire. L’interaction du PD-L1, parfois surexprimé par les cellules tumorales, avec le PD-1 permet à celles-ci d’induire une tolérance immunitaire les faisant échapper à la lyse physiologique induite par les lymphocytes T [2]. Le rôle des ICP est de rompre cette tolérance immunitaire afin de favoriser la lyse tumorale endogène.

Parmi ces nouvelles thérapeutiques anticancéreuses, on retrouve l’ipilimumab et le tremelimumab (anti-CTLA-4), le nivolumab et le pembrolizumab (anti-PD-1), l’atezolizumab, le durvalumab et l’avelumab (anti-PD-L1), le relatlimab (anti-LAG-3). Les extensions d’indications sont nombreuses ces dernières années, avec parfois des associations, notamment chez des patients atteints de mélanome ou de cancer bronchopulmonaire à petites cellules métastatiques [3].

Inhiber cette tolérance immunitaire n’est néanmoins pas sans conséquences, avec l’émergence de nombreux effets indésirables (immune-related adverse events [irAEs]), de l’ordre de 60 à 83 % tous grades de sévérités et organes confondus [4]. Il s’agit de toxicités diverses, principalement d’ordre cutanées, gastro-intestinales, rhumatologiques ou endocrinologiques. Moins fréquentes, des manifestations neurologiques variées (n-irAEs) ont depuis été rapportées, notamment périphériques. La gravité potentielle de ces n-irAEs et l’usage croissant des ICP rendent cruciale la sensibilisation de tous les médecins impliqués dans le suivi de ces patients afin de permettre une prise en charge précoce.

# Physiopathologie

Les lymphocytes T CD8+, dont les ICP lèvent l’inhibition, jouent un rôle central dans l’immunité antitumorale. En témoigne une meilleure efficacité thérapeutique des ICP en cas d’infiltration lymphocytaire T CD8+ préalable du site tumoral [5]. Cependant, cette activation lymphocytaire T CD8+, renforcée par l’action de l’IFNγ, peut être à l’origine d’une autoréactivité systémique dirigée y compris contre les constituants du système nerveux périphérique. Ces infiltrats de lymphocytes T CD8+ activés au cours d’irAEs ont pu être authentifiés sur des prélèvements de muscle squelettique et myocardique [6] ou de tissu nerveux périphérique [7].

Différents mécanismes sont évoqués pour expliquer cette autoréactivité [8] :
                        
                           •
                           l’homologie antigénique : une similarité entre les antigènes des tissus normaux et ceux des tumeurs peut favoriser cette autoréactivité [9] ;
                        
                        
                           •
                           une diversification du répertoire des lymphocytes T CD8+ : les anti-CTLA4 élargissent la diversité de réponses des cellules T dans les deux semaines suivant leur administration, pouvant favoriser la reconnaissance du soi [10] ;
                        
                        
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                           la propagation de la réponse immune ou « epitope spreading » : la diffusion de l’inflammation initiale induite contre un épitope spécifique peut entraîner des dégâts tissulaires puis de nouveaux phénomènes de présentation et reconnaissance d’antigènes secondaires, amplifiant et élargissant ainsi la réponse immune [11] ;
                        
                        
                           •
                           l’activation de cellules T auto-réactives latentes préexistantes, devenant pathogènes après exposition à un ICP rompant la tolérance immune.

Au-delà des lymphocytes T, le PD-1 et le CTLA-4 sont exprimés plus largement dans le système immunitaire, y compris par les lymphocytes B et les lymphocytes T régulateurs, dont le rôle dans l’émergence des irAEs est moins compris. Les ICP pourraient promouvoir l’auto-immunité en raison d’une déplétion en lymphocytes T régulateurs et d’une production excessive d’autoanticorps par l’activation des cellules B. Un déficit préexistant en lymphocytes B régulateurs a d’ailleurs été identifié comme facteur de risque de développer un irAEs [12].

# Formes cliniques neurologiques périphériques

La prévalence des n-irAEs est estimée de l’ordre de 1 à 5 % et se développent en général de 6 à 13 semaines après l’introduction de l’ICP [13]. Il peut s’agir de neuropathies périphériques, de myosites, d’atteintes de la jonction neuromusculaire, des paires crâniennes, de méningites ou encore de tableaux d’encéphalopathies. Les atteintes neuromusculaires concernent environ 2/3 des n-irAEs, réparties entre principalement des formes myositiques ou neuropathiques, et 5 à 15 % d’atteintes de la jonction neuromusculaire [8]. Il peut exister un chevauchement entre ces différents phénotypes. Cela est notamment le cas entre les atteintes musculaires et de la jonction neuromusculaire, dont certains estiment que ces dernières ne surviennent jamais isolément. Au sein de chacun de ces grands cadres phénotypiques existent des présentations cliniques parfois variées.

# Atteintes musculaires et de la jonction neuromusculaire

L’atteinte musculaire est la forme la plus fréquente des n-irAEs [14], à type de myosite, parfois nécrosante. L’atteinte bulbaire et oculaire est souvent prédominante. Les atteintes extra-oculaires les plus fréquentes concernent les extenseurs du cou, les fléchisseurs de hanche, les quadriceps et les muscles respiratoires [8]. Les symptômes s’installent généralement dans les 4 semaines après l’instauration de l’ICP, associés à une élévation des CPK. Environ 1/3 des patients présentent une myocardite associée, justifiant une recherche systématique d’atteinte cardiaque en cas de tableau myositique.

Pour ce qui est des formes myasthéniques, comparativement aux myasthénies auto-immunes non liées aux ICP, l’atteinte est plus fréquemment bulbaire et/ou respiratoire, souvent sévère. L’atteinte de la jonction neuromusculaire est volontiers associée à une atteinte musculaire myositique, rendant la fatigabilité plus difficile à mettre en évidence. Par ailleurs, la présence du décrément typiquement myasthénique après stimulation répétitive est rare. Les anticorps antirécepteur à l’acétylcholine sont retrouvés dans deux tiers des cas.

Des formes sévères de chevauchement dites triple M syndrome (3M), pour l’association myasthénie, myosite et myocardite, sont également décrites, avec un taux de mortalité élevé [15].

# Neuropathies

L’ensemble des segments nerveux peuvent être affectés tels que les racines, les plexus et les troncs nerveux. Les symptômes apparaissent en général un peu plus tardivement que dans les formes musculaires ou de la jonction neuromusculaire, avec une médiane entre 2 et 5 mois après l’instauration de l’ICP [8]. Tous les phénotypes sont décrits mais la forme la plus caractéristique est celle d’une polyradiculoneuropathie d’installation aiguë ou subaiguë, à laquelle peuvent s’associer des symptômes d’atteinte faciale ou d’insuffisance diaphragmatique. Contrairement au syndrome de Guillain-Barré classique, une cellularité élevée du liquide cérébrospinal est plus fréquente. L’électroneuromyogramme met en évidence des éléments démyélinisants dans plus de la moitié des cas [16]. Des atteintes uniques ou multiples des paires crâniennes sont également décrites. Plus rarement, des cas de mononeuropathies multiples ont été rapportés notamment chez des patients atteints de mésothéliome, dont certaines de mécanisme vascularitique avéré à la biopsie nerveuse [17].

# Syndromes paranéoplasiques

Au décours de l’introduction d’une immunothérapie par un ICP, certains patients peuvent développer un tableau similaire à un syndrome paranéoplasique, dont des présentations périphériques telles une neuronopathie sensitive aiguë ou un syndrome myasthénique de Lambert-Eaton. Ceci constitue un fait inhabituel dans le cadre des syndromes paranéoplasiques, puisque survenant habituellement chez des patients dont la pathologie tumorale est encore méconnue, voir non identifiable malgré une première recherche orientée [18]. Certains patients peuvent également aggraver les symptômes d’un syndrome paranéoplasique connu préexistant après introduction d’un ICP [19]. La recherche des anticorps associés aux syndromes neurologiques paranéoplasiques peut être positive comme négative, avec une analyse rétrospective des sérums démontrant parfois une séropositivité sans symptôme neurologique avant l’introduction de l’ICP. Il est néanmoins déjà connu que les patients atteints de certains cancers peuvent présenter une séropositivité à ces anticorps onconeuronaux, sans pour autant développer un syndrome paranéoplasique. Ceci est le cas concernant les anticorps anti-Hu retrouvés chez environ 20 % des patients atteints de cancer bronchopulmonaire à petites cellules [20]. L’exposition à un ICP pouvant alors jouer le rôle de révélateur d’une auto-immunité latente à risque de développer un syndrome paranéoplasique.

# Prise en charge

Les recommandations actuelles de prise en charge relèvent d’avis d’experts et ne sont pas sous-tendues par des essais cliniques robustes [21]. Le diagnostic, bien qu’aisément évoqué dans les semaines ou mois suivant l’introduction d’un ICP, nécessite une démarche rigoureuse afin de ne pas attribuer indûment la symptomatologie à l’ICP avant d’avoir éliminé les principaux diagnostics alternatifs.

Une fois le diagnostic de n-irAEs confirmé, la prise en charge empirique consensuelle consiste en une suspension de l’ICP et, dès lors que la symptomatologie est invalidante, la mise en place d’une corticothérapie orale de 0,5 à 2mg/kg/j selon la sévérité. Pour les formes sévères, il peut être préconisé de réaliser au préalable 3 à 5 perfusions intraveineuses d’1g de méthylprednisolone. S’ensuit une décroissance progressive de la corticothérapie orale jusqu’à arrêt sur 4 à 8 semaines en cas de bonne évolution. En cas de rechute ou de réponse incomplète, un traitement d’épargne cortisonique peut être proposé, par exemple par du mycophénolate mofétil (MMF), de l’azathioprine ou du tacrolimus. Concernant les formes sévères ou d’emblée réfractaires, se discute la réalisation de perfusions d’immunoglobulines intraveineuses ou d’échanges plasmatiques.

# Évolution

L’évolution classique se fait selon un mode monophasique, avec amélioration sans rechute à l’arrêt de l’ICP et souvent instauration de la corticothérapie. Cependant, un tiers des patients peut développer une forme fulminante (conduisant au décès dans les 12 semaines), ou une forme dite chronique, définie par la Society for Immunotherapy of Cancer comme une persistance de la symptomatologie au-delà de 3 mois. Il convient néanmoins de distinguer les formes chroniques non actives, probablement liées à des dommages tissulaires irréversibles, de formes chroniques dites actives. Ces formes chroniques actives concerneraient environ 50 % de l’ensemble des formes chroniques [22] et font discuter une escalade thérapeutique immunosuppressive de plus long cours. Parmi les n-irAEs de présentation initialement sévère, les facteurs associés à un pronostic favorable incluent une forme clinique caractérisée par une myosite ou une atteinte de la jonction neuromusculaire, ainsi qu’un cancer primitif de type mélanome. À l’inverse, les facteurs de mauvais pronostic comprennent un âge avancé et une présentation clinique similaire à un syndrome paranéoplasique [14].

# « Rechallenge »

Après résolution ou stabilisation des n-irAEs, se pose la difficile question de la possibilité ou non de reprendre le traitement par ICP, également appelé « rechallenge ». Les données de la littérature ne permettent pas à ce jour de se prononcer formellement sur le risque de récidive à l’échelle d’un individu. Néanmoins, il est reconnu que, les patients ayant déjà subi un irAE de grade 2 ou plus, sont plus à risque de récidiver un épisode de même sévérité, de l’ordre de 55 % [23]. Ces données, bien que ne contre-indiquant pas systématiquement la possibilité de ce rechallenge, justifient qu’une telle décision soit prise en réunion de concertation pluridisciplinaire, sous couvert d’un suivi rapproché. À cet égard, il semble opportun de proposer systématiquement une évaluation neurologique, incluant un électroneuromyogramme de référence, avant tout rechallenge. Cette décision devra prendre en compte, d’une part, le risque évolutif au plan oncologique, d’autre part, une appréciation du risque individuel de rechute qui semble plus élevé en cas d’atteinte concomitante SNP/SNC et d’utilisation d’anti-CTLA4 ou d’une combinaison d’ICP [24]. Des approches de prévention secondaire, incluant la co-administration d’un immunosuppresseur avec l’ICP, tel qu’un anti-TNF alpha dans des cas de colites irAES [25], ont émergé, mais ne font pas, à ce jour, l’objet d’un consensus.

# Perspectives thérapeutiques

La prise en charge thérapeutique précédemment décrite est néanmoins insuffisante chez nombre de patients présentant des formes sévères ou réfractaires, justifiant une intensification thérapeutique. Idéalement, une telle intensification ne doit pas compromettre l’efficacité antitumorale de l’ICP précédemment administré. Ont ainsi émergées des stratégies immunomodulatrices à base d’anticorps anti-cytokines tels les anti-IL-6 et les anti-TNF.

Les ICP ont pour conséquence d’augmenter l’expression d’IL-6, une cytokine favorisant la différenciation des lymphocytes CD4+ en lymphocytes TH17. Ces derniers jouent un rôle dans la pathogenèse de nombreuses maladies auto-immunes dont les n-irAEs, mais pas dans l’efficacité antitumorale des ICP. Les anticorps anti-IL-6 tels le tocilizumab et le siltuximab pourraient exercer une action découplée en réduisant le taux de lymphocytes TH17 et donc le risque d’irAE, tout en favorisant l’expression lymphocytaire T CD8+ contribuant à l’efficacité antitumorale des ICP [26]. Quelques rapports de cas font état d’une efficacité de cette stratégie dans le syndrome 3M.

Le TNF est une autre cytokine aux rôles complexes tant pro- qu’anti-inflammatoires et tumorales, dont la contribution à d’autres maladies auto-immunes est connue. L’inhibition par un anti-TNF tel l’infliximab aurait néanmoins une résultante nette antitumorale tout en contribuant à améliorer les irAEs [27]. Cette stratégie a montré des résultats prometteurs dans les colites liées aux ICP, avec notamment une réduction de la durée des symptômes, du risque d’hospitalisation et de la durée nécessaire de la corticothérapie [28]. Son efficacité reste néanmoins à démontrer dans les n-irAEs.

De nombreuses autres stratégies thérapeutiques ont pu être proposées, avec des rationnels physiopathologiques plus ou moins robustes, mais dont le niveau de preuve ne relève généralement à ce jour que de rapports de cas. Ont ainsi été proposées l’utilisation d’anti-CD20, d’anti-compléments, d’anti-FCRN, d’inhibiteurs de JAK, de sérum anti-lymphocytaire et d’autres… Le choix de ces stratégies en fonction de la situation clinique, ainsi que l’évaluation de leur rapport bénéfice/risque, demeurent du ressort d’avis d’expert.

# Cas des anticorps « armés »

Au-delà de ces immunothérapies type ICP, existe une autre classe thérapeutique antinéoplasique à base d’anticorps. Il s’agit des immunoconjugués cytotoxiques, ou antibody drug conjugate (ADC), qui consistent en un anticorps monoclonal, dont les épitopes sont dirigés contre un antigène tumoral, couplé à une molécule cytostatique, généralement la monomethyl auristatine E (MMAE), qui est un puissant anti-microtubule [29].

Ce dispositif permet un adressage spécifique aux cellules tumorales de molécules hautement cytotoxiques afin d’induire l’effet antitumoral tout en minimisant les toxicités systémiques. Le chef de file de cette classe thérapeutique est le brentuximab vedotin (BV), composé d’un anticorps monoclonal anti-CD30 associé à quatre molécules de MMAE, indiqué dans les lymphomes CD30+ tel que le lymphome de Hogkin [30].

Néanmoins, ce type d’ADC à MMAE s’est avéré pourvoyeur d’un taux important de neuropathies périphériques induites par la chimiothérapie (NPIC), de l’ordre de 70 % [31], à risque d’arrêt prématuré du protocole de chimiothérapie. La présentation habituelle est celle d’une classique polyneuropathie axonale à prédominance sensitive. Les anticorps monoclonaux anti-CD30 seuls n’étant pas pourvoyeurs de neuropathie tant dans les modèles animaux [32] que lors d’essais cliniques [33], et la fibre nerveuse n’exprimant pas le CD30 [34], il est suspecté que cet effet indésirable soit en lien avec une diffusion de la MMAE libre à la fibre nerveuse dont le mécanisme demeure débattu [35]. Ceci est appuyé par le fait que les quelques biopsies nerveuses réalisées chez ces patients mettaient en évidence une importante perturbation du réseau microtubulaire, interrompant probablement le flux axoplasmique selon un mécanisme analogue à celui de la vincristine [36].

Au-delà de cette fréquente toxicité cumulative classique, des séries de polyradiculonévrites aiguës ou chroniques ont également été rapportées [37]. Le mécanisme demeure débattu, mais il est suspecté que le ciblage du CD30, membre de la famille des récepteurs du TNF, puisse initier une réponse dysimmunitaire via un processus similaire à celui observé avec les inhibiteurs du TNF. L’exposition antérieure à d’autres chimiothérapies neurotoxiques pourrait jouer un rôle prédisposant. Plus récemment, la fréquence de ces neuropathies inflammatoires au BV a été évaluée à 7,2 % au cours d’une étude rétrospective sur 83 patients [38]. La prise en charge consensuelle actuelle consiste en une cure d’immunoglobulines intraveineuses et un arrêt du BV.

# Conclusion

Les immunothérapies anticancéreuses, en particulier les ICP, ont bouleversé le pronostic de nombreux cancers. En résulte des poursuites d’innovations dans ce domaine avec une diversification des molécules disponibles et un élargissement des indications, conduisant à un nombre croissant de patients exposés à de telles thérapeutiques. Cependant, les complications immuno-médiées qui ont depuis émergés constituent un point de vigilance du fait de leur gravité potentielle. Malgré leur hétérogénéité phénotypique, une identification précoce est essentielle afin de suspendre l’ICP et le plus souvent débuter une corticothérapie courte permettant une évolution favorable. De nombreux défis subsistent, notamment pour individualiser le risque d’irAEs et de récidive lors d’un rechallenge, ainsi que d’évaluer les stratégies thérapeutiques des nombreuses formes sévères ou réfractaires au traitement standard.
                        
                           
                              Points essentiels
                           
                           
                              
                                 
                                    
                                       
                                          •
                                          Les inhibiteurs des checkpoints immunitaires (ICP) sont responsables de toxicités neurologiques variées prédominant sur le système nerveux périphérique.
                                       
                                       
                                          •
                                          L’identification précoce de ces manifestations, parfois complexe du fait de leur hétérogénéité phénotypique, nécessite une collaboration étroite entre oncologues et neurologiques afin d’améliorer le pronostic.
                                       
                                       
                                          •
                                          Le traitement standard consiste en une suspension de l’ICP et la mise en place d’une corticothérapie selon le grade de sévérité.
                                       
                                       
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                                          L’individualisation du risque de toxicité ou de récidive sous ICP, tout comme le traitement des formes sévères réfractaires, demeure un champ d’investigation ouvert.