Il existe un risque augmenté de lymphome chez les patients atteints de maladies auto-immunes à expression rhumatologiques notamment au cours de la polyarthrite rhumatoïde (PR), de la maladie de Sjögren (Sjo) et du lupus érythémateux systémique (LES). Il s’agit de lymphome B : lymphome B diffus à grande cellule (DLBCL) pour la PR et le lupus, lymphome de bas grade de la zone marginale et DLBCL pour la Sjo. Les facteurs à l’origine de leur émergence sont multiples. Cette mise au point revient sur les facteurs de risque identifiés au cours de ces trois pathologies et sur la stratégie diagnostique à adopter en cas de suspicion de lymphome.

There is an increased risk of lymphoma in patients with autoimmune diseases with rheumatologic manifestations, particularly in rheumatoid arthritis (RA), Sjögren's disease (SjD), and systemic lupus erythematosus (SLE). These are B-cell lymphomas: diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in RA and SLE, and marginal zone low-grade lymphoma as well as DLBCL in SjD. Multiple factors contribute to their development. This review summarizes the identified risk factors in these three conditions and outlines the diagnostic strategy to be adopted in cases of suspected lymphoma.

# Introduction

Il existe un surrisque de lymphome chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), de maladie de Sjögren (Sjo) et de lupus érythémateux systémique (LES). Ce risque peut être lié soit à la maladie soit aux traitements immunomodulateurs. L’objectif de cette mise au point est de rappeler quels sont les facteurs de risque de survenue de lymphome chez les patients atteints de PR, Sjo ou LES et de revenir sur la stratégie diagnostique à adopter en cas de suspicion de lymphome.

# Épidémiologie

Il existe un risque de lymphome dans trois des principales maladies auto-immunes (MAI) systémiques : la PR, la Sjo et le LES avec un risque relatif (RR) évalué respectivement à 2, 15 à 20 et 3 [1]. Dans une étude publiée en 2006 [2], un total de 3055 patients présentant un diagnostic récent de lymphome a été comparé à 3187 témoins patients avec MAI mais sans lymphome appariés sur l’âge et le sexe. La présence d’antécédents de MAI a été systématiquement investiguée. Les résultats ont mis en évidence une augmentation significative du risque de lymphome associée aux trois MAI rapportées dans le tableau I
                     , ainsi qu’à la maladie cœliaque avec un risque de lymphome T dans ce dernier cas.

Au-delà de l’association au risque global de lymphome (tout type histologique confondu), ces 3 MAI étaient toutes associées à une augmentation de risque de lymphome B diffus à grandes cellules (DLBCL). En revanche, il n’existait pas d’augmentation de risque de lymphome non Hodgkinien (LNH) au cours de la maladie de Crohn, de la rectocolite hémorragique, du diabète de type 1, de la sarcoïdose ou du psoriasis. Un risque augmenté de lymphome de Hodgkin a également été retrouvé au cours de la PR.

On peut noter que les maladies auto-inflammatoires liées à des mutations génétiques aboutissant à une production accrue d’IL-1 n’ont jamais été retrouvées associées à un risque de lymphome, ce qui est un argument soutenant le fait que l’inflammation systémique en elle-même n’est pas suffisante pour promouvoir l’émergence de lymphome.

# Risque de lymphome au cours de la PR

L’activité de la maladie est le principal facteur de risque de développement de lymphome au cours de la PR. Ceci a bien été démontré par une étude scandinave [3] publiée en 2006. Dans cette étude, un suivi de l’activité cumulée de la PR au cours du temps a pu montrer que le risque de lymphome était faible pour la grande majorité des patients mais devenait très important pour le faible pourcentage de patients ayant une maladie active de manière prolongée. Ainsi, les 10 % de patients avec le score d’activité cumulé de la maladie le plus élevé ont 60 fois plus de risque de développer un lymphome. Par ailleurs cette association semble particulièrement forte pour les DLBCL (risque multiplié par 90 en cas d’activité élevée). Une étude française multicentrique s’appuyant sur la cohorte ESPOIR a cherché à évaluer les facteurs de risque de lymphome au cours de la PR [4]. Dans cette étude, 54 patients PR avec lymphome ont été inclus. Il a pu être confirmé que le type histologique le plus représenté était le DLBCL. Ces 54 cas ont été comparés à 108 témoins : patients atteints de PR sans lymphome, appariés selon l’âge au moment du diagnostic du lymphome (cas)/l’âge à la visite de suivi de 10 ans dans la cohorte française ESPOIR (témoins). En analyse multivariée, les deux facteurs associés à la survenue de lymphome étaient l’activité de la PR et la sévérité de la maladie définie par la présence d’érosions (tableau II
                     ).

Dans ce contexte, l’impact des traitements a toujours été difficile à évaluer. D’une part, ils pourraient avoir un effet bénéfique en diminuant le risque de lymphome tout en permettant un meilleur contrôle de l’activité de la PR, principal facteur de risque de lymphome. D’autre part, ils pourraient majorer ce risque par un impact négatif sur l’immunosurveillance anti-lymphomateuse comme cela a été bien décrit au cours des lymphoproliférations survenant chez les patients immunodéprimés chez qui l’intensité et la durée de l’immunodépression est un facteur de risque bien établi [5].

## Méthotrexate (MTX) et lymphome

Le MTX constitue la pierre angulaire du traitement de la PR. Plusieurs cas cliniques décrivant la survenue de lymphome sous MTX régressant à l’arrêt du traitement chez des patients atteints de PR ont été publiés à la fin des années 1990. Les lymphoproliférations induites par le MTX sont des entités hétérogènes et regroupent des proliférations lymphoïdes dont la majorité sont de phénotype B avec des atteintes nodales dans 50 % des cas [6]. Les formes les plus fréquentes sont l’hyperplasie lymphoïde réactionnelle et les lymphoproliférations polymorphes ; les DLBCL souvent associés à une positivité pour l’EBV et une atteinte extranodale, et des lymphomes de Hodgkin (LH). Cela a fait craindre une augmentation de risque associé au MTX à l’image de ce qui est observé chez les patients transplantés ou sous azathioprine dans la maladie de Crohn [7]. Cependant, des études épidémiologiques plus larges sont venues apporter des résultats rassurants. Une étude s’appuyant sur le réseau du "Club rhumatisme et inflammation" (CRI) a colligé l’ensemble des cas français de lymphomes survenant chez des malades ayant une PR traitée par MTX [8]. Au total, 25 lymphomes ont été identifiés en 3 ans. L’incidence de LNH n’était pas retrouvée augmentée par rapport à la population générale mais celle de LH semblait être supérieure à ce qui était observée dans la population générale. On sait cependant que le risque de LH est aussi augmenté dans la PR en général mais l’augmentation sous MTX semblait un peu supérieure dans cette étude chez les patients traités par MTX. Finalement, même si le MTX peut exceptionnellement induire des lymphoproliférations liées à l’EBV pouvant régresser à l’arrêt du traitement et pourrait induire une discrète augmentation des LH EBV+, globalement, il a une activité bénéfique sur l’activité de la PR et ne semble pas entraîner d’augmentation de risque de lymphome.

En fait, quand on reprend les données de la littérature, il apparaît que le risque de lymphoprolifération liée au MTX a principalement été décrit dans des cohortes asiatiques faisant poser la question d’un risque variable selon l’origine ethnique [9,10]. Ce risque variable pourrait être lié à un effet dose sur le risque d’apparition de ces lymphoproliférations [9]. Or, au plan pharmacocinétique, la clairance et la distribution du MTX sont influencées par la surface corporelle, qui est en moyenne plus faible chez les Asiatiques, justifiant des posologies généralement plus faibles (par exemple, 10–15mg/semaine en Chine et au Japon contre 20–25mg/semaine chez les patients européens ou caucasiens). D’autres paramètres peuvent être impliqués. Ainsi, les polymorphismes génétiques dans les enzymes et transporteurs impliqués dans le métabolisme du MTX (par exemple, MTHFR, ATIC, SLC19A1, OATP1B1) présentent des fréquences différentes selon les populations. À titre d’exemple, les Japonais présentent une fréquence plus élevée de l’allèle MTHFR 677T et des allèles TYMS 3R et −6bp, alors que les Caucasiens ont une fréquence plus élevée de l’allèle MTHFR 1298C et des allèles TYMS 2R et +6bp. Ainsi, l’impact de l’origine ethnique sur la distribution des allèles MTHFR et TYMS pourrait influencer la réponse au MTX et la tolérance [11].

## DMARDS biologiques (bDMARDs) et lymphome

Les données concernant le risque de lymphome lié aux médicaments biologiques sont globalement rassurantes puisqu’ il n’est pas détecté d’augmentation de risque quel que soit le type de bDMARDs [12]. Une étude a été effectuée à partir du registre du Système national des données de santé (SNDS) qui couvre 87 % de la population française (∼57 millions de personnes) [13]. Dans ce travail, le risque d’affections malignes globales, de cancers spécifiques d’organes et de lymphome n’était pas significativement différent entre les patients qui continuaient à prendre des DMARDs synthétiques conventionnels (csDMARDs) et ceux qui commençaient un traitement par bDMARDs confirmant les données rassurantes des meta-analyses [14,15].

On pouvait néanmoins s’étonner de la persistance du risque de lymphome dans la PR à l’ère des biothérapies et du meilleur contrôle de l’activité, principal driver de la lymphomagenèse [16]. Au cours des dernières années, trois études d’envergure ont montré une diminution de ce risque lors de comparaison de populations de patients PR en fonction de la période calendaire en comparant à chaque fois l’ère d’apparition des bDMARDs à l’ère post bDMARDs. Ainsi, il a été montré une baisse de l’incidence de lymphome chez les vétérans américains atteints de PR au cours de la période 2012–2014 versus 2003–2005 [17]. De même, dans les registres suédois, il a été observé la disparition du risque de lymphome sur la période 2006–2016 versus 2001–2005 [18]. Enfin, dans l’étude menée sur la base SNDS, il a là encore été observé une tendance pour une diminution d’incidence des DLBCL sur la période 2016–2020 versus 2010–2015 avec une diminution significative pour les lymphomes de la zone marginale (ZM) [19].

Il est important de rappeler que l’étude du lien entre traitement et apparition de lymphome nécessite un suivi prolongé. Il faut donc rester vigilant avec les nouvelles classes thérapeutiques. La publication de l’étude ORAL surveillance a alerté sur le risque de néoplasie sous tofacitinib [20]. Cette étude a modifié les pratiques aboutissant à la publication de recommandations françaises [21]. ORAL surveillance est une étude randomisée contrôlée qui a inclus des patients avec une PR en échec du MTX, âgés de plus de 50 ans, et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire. Les patients recevaient soit du tofacitinib soit un traitement anti-TNF. Après un suivi médian de 4 ans, il a été observé significativement plus de cancers dans le groupe tofacitinib que dans le groupe traitement anti-TNF. Chez les 2.911 patients traités par tofacitinib sont survenus 10 lymphomes versus un seul lymphome chez les 1.451 patients traités par médicament anti-TNF. La vigilance a donc été de mise à la suite de cette publication et de nombreuses études ont été menées sur les registres et cohortes. Ces données étaient plutôt rassurantes initialement ne retrouvant pas de surrisque de cancer [22–24]. Cependant, tout récemment, une étude s’appuyant sur le registre allemand RABBIT est venue remettre en avant le risque de néoplasie sous JAKi en montrant que le risque n’était détectable qu’après des séquences d’exposition d’au moins 16 mois [25]. Cela montre l’importance d’un suivi prolongé et met en exergue la nécessité de viser des durées d’expositions les plus courtes possibles une fois la rémission obtenue. Il convient de rappeler que dans cette étude, c’est le risque global de néoplasie (hors cancers cutanés non mélanomes) qui a été évalué.

# Lymphome et Sjo

La Sjo est la maladie auto-immune associée au plus grand risque de lymphome. Le ratio d’incidence standardisé de lymphome par rapport à la population générale est évalué entre 10 et 20. On estime qu’entre 5 % et 10 % des patients souffrant de Sjo développeront un lymphome au cours de leur vie [26].

Le tableau est très stéréotypé. La majorité des lymphomes compliquant la Sjo est représentée par des lymphomes de la ZM et notamment par des lymphomes du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT). La première localisation en fréquence est l’atteinte des glandes salivaires, organes cibles de la maladie auto-immune. Le 2e type histologique par la fréquence est représenté par les DLBCL pouvant être le résultat de la transformation d’un lymphome de bas grade.

Des facteurs prédictifs de la survenue de lymphome ont été identifiés. Ils sont résumés dans le tableau II. Récemment, il a été confirmé que l’activité systémique de la maladie définie par un score d’activité ESSDAI supérieur ou égal à 5 et la positivité du facteur rhumatoïde (FR) étaient deux facteurs de risque prédictifs du risque de lymphome [27].

Une des avancées majeures concernant la compréhension de la Sjo concerne l’identification de sous-groupes de patients dont la présentation clinique est plus homogène. Ainsi, il a été décrit trois sous-groupes. Le 1er sous-groupe inclut des patients avec une Sjo caractérisée par une activité systémique élevée, le 2e inclut des patients avec une faible activité systémique et la présence de signes d’hyper-activation biologique B (hypogammaglobulinémie, consommation du complément, positivité des auto-anticorps anti-SSA, anti-SSB, FR) (BALS). Enfin, le 3egroupe inclut des patients avec faible activité systémique mais fort retentissement fonctionnel [28]. Ces 3 sous-groupes sont associés à des risques évolutifs différents puisqu’il n’existe un risque d’aggravation symptomatique et systémique qu’au sein de sous-groupe BALS. Au sein de ce sous-groupe, la présence d’une signature IFN à l’inclusion est associée à un risque de recours à un immunosuppresseur du fait d’une nouvelle manifestation de la Sjo et associé à une tendance pour une plus forte incidence de lymphome [29]. Il sera utile de voir, dans le futur, si la signature IFN, mesurable en pratique courante, se confirme comme un marqueur prédictif au cours de la Sjo.

# Lymphome et LES

Comme au cours de la PR, le sous-type histologique le plus fréquent parmi les lymphomes compliquant un LES est le DLBCL.

Les facteurs de risque de lymphome sont moins bien étudiés pour le LES. Il a été décrit un lien entre le risque de lymphome et certaines manifestations de la maladie comme les atteintes hématologiques ou pulmonaires ou l’existence d’un syndrome sec qui pourrait faire discuter un chevauchement avec une Sjo [30]. Dans une étude comparant 75 patients lupiques avec lymphome à 4.961 patients lupiques sans lymphome, l’activité au cours du suivi évaluée par le SLE Disease Activity Index(SLEDAI) n’était pas associée au risque de lymphome [31]. En revanche, la même équipe avait démontré un lien entre le score de séquelle et la survenue de lymphome [32]. Il s’agit d’un score de sévérité et pas d’un score d’activité, mais il reflète bien l’activité cumulée au fil des ans.

# Signes d’alerte et bilan diagnostique

Le développement d’un lymphome est donc une complication rare et sévère des MAI systémiques à expression articulaire. Il existe des facteurs permettant de mieux identifier les patients les plus à risque pour cette complication. Les signes d’alerte et la démarche diagnostique dépendent du sous-type histologique.

Pour les DLBCL, sous-type associé principalement à la PR et au LES, et les LH, associés à la PR, les signes d’alerte sont l’apparition de symptômes B (fièvre inexpliquée supérieure à 38°C, sueurs nocturnes) une altération de l’état général, l’apparition d’adénopathies qu’il faut alors biopsier.

Au cours de la Sjo, le sous-type histologique le plus fréquent est le lymphome du MALT des glandes salivaires. Il faut le suspecter en cas d’apparition d’un nodule salivaire fixé, corticorésistant. L’apparition d’une vascularite cryoglobulinémique est un autre signe d’alerte. Deux examens sont alors utiles : refaire la biopsie des glandes salivaires accessoires qui permet dans près de la moitié des cas d’identifier l’infiltrat lymphomateux, évitant ainsi une biopsie plus invasive [33], et réaliser un PET TDM. En effet, certains patterns (hyper métabolisme parotidien, nodules pulmonaires hyper-métaboliques) ont été montrés associés au diagnostic de lymphome au cours de la Sjo [34].

# Conclusion

Les patients atteints de rhumatismes inflammatoires chroniques sont exposés à un surrisque de lymphome. La connaissance de cette complication et une vigilance maintenue concernant l’impact des traitements permettent au rhumatologue de mieux savoir détecter cette complication rare mais potentiellement grave.
                        
                           
                              Pour la pratique
                           
                           
                              
                                 Pour la pratique, on retiendra :
                                       
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                                          Il existe un risque augmenté de lymphome B au cours de la polyarthrite rhumatoïde (PR), de la maladie de Sjögren (Sto) et du lupus.
                                       
                                       
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                                          Au cours de la PR, le principal facteur de risque est l’activité chronique de la maladie. Il n’a pas été montré de risque majeur lié aux traitements notamment bDMARDs mais la vigilance reste de mise à l’ère des nouvelles thérapeutiques.
                                       
                                       
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                                          Au cours de la Sjo, les deux facteurs prédictifs de lymphomes du MALT sont l’activité systémique de la maladie et la positivité du facteur rhumatoïde.