Évaluer le niveau de preuve des recommandations d’antibiothérapie pour les soins primaires.

Après recueil des guides de pratique clinique (GPC) listés sur le site Antibioclic® (https://antibioclic.com) pour chaque recommandation portant sur la prescription ou non d’un antibiotique, une évaluation a été réalisée sur la mention ou non du GRADE de la Haute autorité de santé (HAS) : A, B, C, ou avis d’expert (AE). Les sources citées par les GPC ont été étudiées. Les recommandations et études devaient répondre à la question « faut-il ou non prescrire une antibiothérapie dans cette situation ? ». Les réponses possibles étaient « oui », « non », ou « oui conditionnel », c’est-à-dire, prescription différée. Le critère de jugement principal était le pourcentage de recommandations pour lesquelles des études étaient citées, comparativement au GRADE indiqué.

Au total, 152 recommandations issues de 49 GPC sur la prescription d’antibiotiques ont été analysées. Au total, 71,7 % ne mentionnaient pas de niveau de preuve, 3,3 % étaient classées de GRADE A et 9,2 % de GRADE B. En examinant les études justifiant les recommandations, des preuves de haute qualité ont été identifiées pour 7,9 % des recommandations, tandis que 80,9 % d’entre elles n’avaient pas d’études référencées.

La plupart des recommandations françaises sur la prescription d’antibiotiques pour les soins primaires ne fournissent pas le niveau de preuve les justifiant.

To assess the level of evidence supporting antibiotic therapy recommendations in primary care.

After collecting the clinical practice guidelines (CPGs) listed on the Antibioclic® website (https://antibioclic.com), each recommendation regarding whether or not to prescribe antibiotics was evaluated based on whether it included a GRADE classification by the French National Authority for Health (HAS): A, B, C, or Expert Opinion (EO). The sources cited by the CPGs were reviewed. The recommendations and studies had to answer the question: “Should antibiotic therapy be prescribed in this situation?” The possible answers were “yes,” “no,” or “conditional yes,” meaning delayed prescription. The primary outcome was the percentage of recommendations for which supporting studies were cited, in comparison to the stated GRADE.

A total of 152 recommendations from 49 CPGs on antibiotic prescription were analyzed. In all, 71.7% did not mention a level of evidence, 3.3% were classified as GRADE A, and 9.2% as GRADE B. Upon reviewing the studies used to justify the recommendations, high-quality evidence was identified for only 7.9% of the recommendations, while 80.9% had no referenced studies.

Most French recommendations regarding antibiotic prescription in primary care do not provide the level of evidence supporting them.

# Abréviations

CMG
                        
                           Collège de la médecine générale
                        
                        CNGE
                        
                           Collège national des généralistes enseignants
                        
                        DRESS
                        
                           direction de la recherche, des études, de l’évaluation et des statistiques
                        
                        ECR
                        
                           essais comparatifs randomisés
                        
                        EMB
                        
                           evidence based medicine
                           
                        
                        GPC
                        
                           guides de pratique clinique
                        
                        HAS
                        
                           Haute autorité de santé
                        
                        IDSA
                        
                           
                              Infectious Diseases Society of America
                           
                        
                        SPILF
                        
                           Société de pathologie infectieuse de langue française

# Introduction

## Contexte

La prescription on non d’antibiotiques dans la prise en charge des maladies infectieuses en soins primaires est une situation quotidienne. Cette décision n’est pas anodine. Au-delà des risques liés au(x) médicament(s) (allergie, potentielle toxicité directe, etc.), il y a un impact de cette prescription sur l’écosystème avec des risques de sélection de bactéries résistantes. En France, l’antibiorésistance serait responsable de 5500 décès par an [1] avec un coût financier conséquent [2]. En 2050, 10 millions de décès dans le monde seront attribués ou associés à l’antibiorésistance [3].

La décision de prescrire un antibiotique devrait reposer sur les principes de la médecine fondée sur les faits ou evidence based medicine (EBM). Dans ce cadre, toute prescription devrait être justifiée par des essais de la meilleure qualité possible [4].

Cependant, le médecin de soins primaires n’a pas toujours la disponibilité de chercher et d’analyser ces études. Ce travail est confié à des experts qui établissent des recommandations regroupées dans des guides de pratique clinique (GPC).

Pour être fiables, les GPC devraient s’appuyer sur des preuves de qualité exhaustivement et systématiquement recherchées, et le niveau de preuve qui fonde les recommandations devrait être précisé [5,6].

Les GPC des maladies infectieuses destinées aux médecins généralistes sont présentés sur le site d’aide à la prescription nommé Antibioclic®. Une enquête de la Direction de la recherche, des études, de l’évaluation et des statistiques (DRESS), menée en 2021 auprès de 1550 médecins généralistes libéraux, a montré que 60 % des médecins généralistes utilisaient régulièrement l’outil Antibioclic® pour les aider dans leurs choix thérapeutiques ou dans leur communication avec les patients. C’est un outil d’usage simple qui fournit des résultats clairs indiquant une recommandation à suivre dans une situation donnée. Pour chaque pathologie, il y a un lien internet qui renvoie vers un GPC. En revanche, Antibioclic® n’indique ni le niveau de preuve de chaque GPC, ni les études qui les justifient.

## Objectif

Décrire le niveau de preuve des recommandations de l’antibiothérapie dans les GPC français d’infectiologie destinés aux médecins généralistes ainsi que le niveau de preuve des études sources que ces GPC fournissent.

# Méthode

## Protocole et pré-enregistrement

La méthode a été préalablement enregistrée sur la plateforme en ligne osf.io., numéro DOI 10.17605/OSF.IO/3B7QH (https://osf.io/3b7qh).

## Sélection et recueil des recommandations dans les GPC via Antibioclic®

Antibioclic® utilise un algorithme qui détaille chaque recommandation selon le contexte. Il classe les recommandations par pathologie et les pathologies par organe. L’algorithme aboutit à une recommandation dans un contexte. Quand l’algorithme aboutit à une recommandation, le GPC contenant cette recommandation est mentionné. Les recommandations de prescription d’antibiotique ont été extraites du site, et identifiées dans les GPC mentionnés.

Le critère d’inclusion était les recommandations répondant à la question : « Faut-il ou non prescrire une antibiothérapie ? » pour une maladie et un contexte donnés.

Les critères d’exclusion étaient les recommandations ne concernant pas des situations de soins primaires, celles portant sur les examens complémentaires avant de prescrire une antibiothérapie, celles portant sur le choix d’un type d’antibiotique, la durée, la posologie de l’antibiothérapie, celles portant sur la prescription d’un autre traitement (symptomatique, antiviral, antiparasitaire, etc.), et celles sur des situations particulières : grossesse, allaitement, insuffisance rénale.

Les recommandations ont été classées selon leur direction : la réponse pouvait être « oui » (pour une prescription d’antibiotique), « non » (contre la prescription), ou « oui conditionnel » correspondant à une prescription différée liée à l’absence d’amélioration malgré un traitement symptomatique d’une durée ≥ 48heures.

Les situations nécessitant les résultats d’un antibiogramme n’étaient pas considérées comme différées car elles ne remettaient pas en question la prescription si le diagnostic était confirmé.

Le niveau de preuve de chaque recommandation a été analysé selon l’échelle proposée par la Haute autorité de santé (HAS) [7]. Le GRADE A correspond à un niveau de preuve reposant sur des essais comparatifs randomisés (ECR) de forte puissance, ou une méta-analyse d’ECR (études de niveau 1). Le GRADE B correspond à un niveau de preuve reposant sur des ECR de faible puissance, des essais comparatifs non randomisés bien menés, ou des études de cohortes (études de niveau 2). Le GRADE C correspond aux niveaux de preuves 3 (études cas-témoin) et 4 (études comparatives) avec des biais importants, études rétrospectives, séries de cas, études épidémiologiques descriptives. Le GRADE AE signifie « avis d’expert » [7].

## Classification des preuves

Pour chaque recommandation d’Antibioclic® inscrites dans un ou plusieurs GPC, les études citées directement ou indirectement ont été référencées.

Les études incluses étaient celles qui étaient citées dans les sources des GPC et dont l’objectif était d’évaluer l’intérêt thérapeutique (bénéfice/risque) d’une antibiothérapie versus l’absence d’antibiothérapie ou versus placebo.

Les études portant sur les examens complémentaires à réaliser avant de prescrire une antibiothérapie, celles portant sur le choix d’un type d’antibiotique, la durée, la posologie, et celles associées à des situations particulières (grossesse, allaitement, insuffisance rénale) ont été exclus de l’analyse.

Certains GPC proposaient plusieurs recommandations. Celles qui étaient mentionnées dans des GPC mais pas dans le site Antibioclic® n’ont pas été retenues.

## Analyse des données

Le critère de jugement principal était le pourcentage de recommandations pour lesquelles des études sources étaient citées dans les GPC pour les justifier comparativement au GRADE indiqué.

Le critère de jugement secondaire était la direction (en faveur ou en défaveur de la prescription d’antibiotique) des recommandations comparativement au GRADE indiqué.

Le nombre de recommandations qui reposaient sur des études, et non le nombre d’études citées pour chaque recommandation ont été comptabilisés. Si une étude était citée dans deux recommandations différentes, elle était comptabilisée deux fois. En revanche, si une recommandation reposait sur plusieurs études, celle de meilleure qualité méthodologique qui la justifiait était comptabilisée une seule fois.

# Résultats

## Taille de l’échantillon

Quarante-neuf GPC ont été inclus. Certains GPC citaient en sources communes d’autres GPC qui ont eux-mêmes été recensés et explorés. Les études sources citées dans les GPC ont été regroupées par GPC. Au total, 152 recommandations répondant à la question : « faut-il prescrire un antibiotique dans cette situation ? » Ont été extraites d’Antibioclic® (Tableau S1).

## Critère de jugement principal

Pour 109/152 (71,7 %) recommandations, aucun GRADE n’était mentionné ; 5/152 (3,3 %) avaient un GRADE A, 14/152 (9,2 %) un GRADE B, 2/152 (1,3 %) un GRADE C, et 22 (14,4 %) étaient indiquées comme un AE (Tableau 1
                        ).

Les 5 recommandations de GRADE A étaient fondées sur des ECR de bonne qualité (niveau de preuve 1 selon la HAS). Parmi les 14 recommandations de GRADE B, 4 étaient fondées sur des études de niveau de preuve 2, et il n’y avait aucune étude citée pour 10 d’entre elles. Par ailleurs, il n’y avait aucune étude référencée pour les recommandations de GRADE C. Parmi les recommandations justifiées par un AE, 2 citaient des études de faible niveau de preuve. Parmi les 109 recommandations pour lesquelles aucun GRADE n’était indiqué, 8 études de niveau de preuve 1 et 13 de niveau de preuve 2 étaient respectivement citées.

Au total, des études de bonne qualité ont été identifiées pour 12 (7,89 %) recommandations, 5 justifiant un GRADE A et 7 sans aucun GRADE. Des preuves de niveau 2 ont été citées pour 15 (9,86 %) recommandations, des preuves de plus faible niveau ont été identifiées pour 2 (1,31 %) recommandations. Enfin, 120 (80,9 %) recommandations ne citaient aucune étude justificative.

## Critère de jugement secondaire

Cent dix (72,4 %) recommandations indiquaient la direction « oui » en faveur de la prescription d’antibiotique, 5 (3,3 %) indiquaient la direction « oui conditionnel » et 37 (24,3 %) la direction « non ». Parmi les 110 recommandations en faveur d’une prescription d’antibiotique, 3 (2,7 %) avaient un GRADE A, 13 (11,8 %) un GRADE B, et 81 (73,6 %) n’avaient aucun GRADE (Tableau 1).

# Discussion

Plus de 3/4 des recommandations de prescription d’antibiotiques en soins primaires n’ont pas de niveau de preuve indiqué (aucun GRADE). Lorsqu’un GRADE (A, B, C, AE) était mentionné, seulement 5/41 (12 %) étaient de niveau A. Ces résultats concernent les situations les plus fréquentes en médecine générale et ne concernent pas les patients hospitalisés.

Ainsi, la plupart des recommandations en faveur de la prescription d’antibiotiques en soins primaires ne reposent pas sur un niveau de preuve élevé (seules 14,5 % avaient un GRADE A ou B).

## Ces résultats sont cohérents avec d’autres travaux internationaux

Trois études sur la qualité des recommandations publiées ou approuvées par l’Infectious Diseases Society of America (IDSA) ont été identifiées. La première évaluait les recommandations publiées entre mars 1994 et juillet 2009 [8]. Elle concluait que les lignes directrices de l’IDSA reposaient sur des preuves de faible qualité : la moitié étaient fondées sur des preuves de niveau 3, 31 % des recommandations étaient fondées sur des preuves de niveau 2 et les recommandations fondées sur au moins un essai clinique randomisé (niveau 1) concernait seulement 16 % des recommandations. La seconde évaluait la qualité globale des preuves soutenant 41 lignes directrices publiées par l’IDSA entre janvier 1994 et mai 2010 [9]. Elle concluait que 55 % de ces recommandations étaient fondées sur des preuves de niveau 3 (études observationnelles rétrospectives).

La troisième étude était une analyse transversale des directives IDSA publiées depuis 2010 [10]. Elle étudiait les discordances entre la force des recommandations sur le diagnostic, le traitement et la prévention des maladies infectieuses, et la qualité des preuves. Cette étude montrait que 71,8 % des recommandations étaient fortes tandis que la qualité des preuves était faible dans 48,6 % des cas. 47,1 % des recommandations fortes étaient discordante avec la qualité des preuves. Pour les traitements, les recommandations fortes étaient discordantes dans 51,4 % des cas.

## Niveau de preuve et force d’une recommandation

Le niveau de preuve d’une recommandation est un critère de qualité nécessaire [5,6] pour guider le praticien dans la décision thérapeutique. Dans le système « Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation » [4,11] qui relie les preuves aux décisions de manière transparente et explicite, en dehors de certaines situations paradigmatiques (maladie avec un risque létal élevé à court terme par exemple), l’absence d’études de qualité pour justifier une recommandation aboutit à émettre une recommandation « faible », c’est-à-dire, conditionnelle, admettant l’incertitude et laissant le choix au patient et au médecin, chacune des options (suivre ou non la recommandation) étant raisonnable.

L’absence d’information sur le niveau de preuve d’une recommandation suggère qu’il n’y a pas d’incertitude et que la recommandation doit être nécessairement appliquée alors que cela ne devrait pas être le cas.

## Situations paradigmatiques

Il existe des situations dans lesquelles une recommandation en l’absence de preuve peut se justifier par certaines caractéristiques de la situation, groupées en 5 familles (Tableau S2). Ce sont les situations paradigmatiques [12]. Dans le cas de l’infectiologie, les situations paradigmatiques appartiennent à la première famille : « Lorsque des preuves de faible qualité suggèrent un bénéfice dans une situation mettant la vie en danger (les preuves concernant les préjudices peuvent être faibles ou élevées) ».

C’est le cas par exemple pour certaines pathologies graves comme les méningites ou les pneumopathies bactériennes. Mais ces situations sont rares en médecine générale.

## Limites

Certains GPC amalgamaient le GRADE C et l’avis d’expert. Cela a été considéré dans le Tableau 1.

Ce travail portait uniquement sur les études qui étaient citées par les GPC (ou, par arborescence, par les sources des GPC). Il ne s’agissait pas d’une recherche exhaustive de toutes les études de la littérature concernant une recommandation.

## Perspectives

Il serait intéressant de vérifier que les 109 recommandations non justifiées par des preuves de bonne qualité concernent des situations paradigmatiques. Pour cela, il faudrait définir les critères de gravité des pathologies infectieuses qui justifieraient de traiter systématiquement par antibiotique tous les patients atteints de cette pathologie. En dehors de ces situations particulières, une recommandation en faveur de la prescription d’un antibiotique devrait toujours être justifiée par des preuves de la meilleure qualité possible. Le niveau de preuve (GRADE de la HAS) devrait toujours être fourni afin de déterminer la force de la recommandation, surtout lorsque le bénéfice est uniquement symptomatique (diminution de la douleur ou de la durée de la maladie). Lorsque les niveaux de preuve de bénéfice sur des critères symptomatiques ne sont pas élevés, la recommandation ne peut pas être forte. Elle est doit être « conditionnelle » c’est-à-dire qu’il est raisonnable de ne pas l’appliquer, à condition que cela soit dans le cadre d’une décision médicale partagée [11,13].

Pour finir, ce travail incite à ce que la HAS et les sociétés savantes (Société de pathologie infectieuse de langue française [SPILF], Collège national des généralistes enseignants [CNGE], Collège de la médecine générale [CMG]) établissent de nouvelles recommandations sur l’antibiothérapie en soins primaires, en particulier dans les situations non paradigmatiques où le pronostic vital n’est pas engagé, avec plus de rigueur, de fiabilité [14] et des critères de qualité internationalement reconnus [5,6].

# Conclusion

La majorité des recommandations actuelles en infectiologie pour les soins primaires n’ont pas de niveau de preuve (GRADE de la HAS). Une très faible proportion des recommandations cite des preuves de bonne qualité (GRADE A).

# Contribution des auteurs

EGL, KA, et MB ont extrait le matériel et analysés les données.

MF et IS ont relu et apporté leur expertise sur le fond.

EGL, KA, et RB ont conçu le protocole de l’étude, interprété les résultats et rédigé le manuscrit.

À Denis Pouchain pour sa relecture attentive.