Une insertion
de 78 kb du
chromosome 8
au locus CMTX3
à l'origine
d'une forme de
neuropathie de
type Charcot-
Marie-Tooth

Résumé

Grâce aux progrès du séquençage d'exome, des cas pour les-
quels aucune mutation pathogénique ne peut être identifiée
sont de plus en plus rapportés dans différentes maladies.
Dans deux grandes familles ayant des liens de parenté
reculés, et qui étaient liées au locus CMTX3 de la neuropathie
héréditaire de type Charcot-Marie-Tooth sur le chromo-
some Xq26.3-q27.3, toutes les mutations codantes ont été
exclues. En utilisant le séquençage du génome entier, les
auteurs de l'étude ont identifié une grande insertion d'ADN
interchromosomique au sein du locus CMTX3. Cette insertion
de 78 kb provient du chromosome 8q24.3, ségrège parfait-
ement avec la maladie dans les 2 familles, et est absente
de la population générale ainsi que dans 627 chromosomes
contrôles (neurologiquement normaux). De grandes inser-
tions en Xq27.1 sont responsables de diverses maladies, et
cette étude rapporte le premier phénotype de neuropathie
dû à une insertion inter-chromosomique à ce locus. Cette
insertion CMTX3 représente un mécanisme de variation
structurelle pathogénique sous-étudié dans le cas de neu-
ropathies périphériques. Les résultats de ce papier mettent
en avant l'importance de prendre en compte tous types
de variations de structure du génome non codant pour les
études de cas non résolus de neuropathies périphériques
héréditaires sans mutations pathogéniques identifiées.

Vignette (© by Nephron - Own work, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=12772068).

<figure><img src="image_1.png" /></figure>

Centre de Recherche en Myologie,
Sorbonne Universités, UPMC -
Inserm UMRS 974, CNRS FRE 3617,
Institut de Myologie, Groupe
Hospitalier Pitié-Salpêtrière,
Paris, France.
v.allamand@institut-myologie.org

Commentaire

Avec plus de 80 gènes associés à des phénotypes de maladie de Charcot-Marie-Tooth, le diagnostic moléculaire est complexe et l'étude présentée ici révèle bien une des limitations du séquençage à haut débit (en l'occurence ici, le WES pour whole exome sequencing). Comme dans de nombreux cas associés à d'autres phénotypes, le WES n'a pas permis d'identifier de mutation dans deux familles caractérisées cliniquement et génétiquement liées au locus CMTX3, localisé en Xq27.1. Les auteurs ont dû recourir au séquençage du génome entier (WGS pour whole genome sequencing) afin de mettre en évidence une insertion inter-chromosomique de 78kb provenant du bras long du chromosome 8. Un des intérêts de cette étude est le gros travail fourni par les auteurs afin de comprendre comment cette insertion pouvait être responsable du phénotype clinique, validant ainsi un nouveau mécanisme pathogénique dans les CMT. Les auteurs démontrent ainsi que ce n'est vraiment semblablement pas un effet de dosage d'un gène inséré (ARHGAP39) qui est impliqué, mais plutôt une dérégulation de l'expression du gène FGF13 localisé à proximité de la région d'insertion en Xq27.1.

Un message important à retenir de cette étude est qu'il n'existe pas une
méthode universelle pouvant apporter toutes les réponses diagnostiques
à toutes ces maladies hétérogènes, et que la validation de mécanismes
pathogéniques aussi complexes que les variations de structures comme celle
décrite ici reste un vrai défi. ◊

A 78 kb insertion from chromosome 8 at the CMTX3 locus causes a form of Charcot-Marie-Tooth neuropathy

LIENS D'INTÉRÊT

L'auteur déclare n'avoir aucun lien d'intérêt concernant les données publiées dans cet article

RÉFÉRENCE

1. Brewer MH, Chaudhry R, Qi J, Kidambi A, et al. Whole genome sequencing identifies a 78 kb insertion from chromosome 8 as the cause of Charcot-Marie-Tooth neuropathy CMTX3. PLoS Genet 2016; 12: e1006177.