<figure><img src="image_1.png" /></figure>

HAL
open science

Manger et dormir

Guillaume Wassmer, Zohra Hmitti, Laurent Voisin, Jean-Luc Perfettini

► To cite this version:

Guillaume Wassmer, Zohra Hmitti, Laurent Voisin, Jean-Luc Perfettini. Manger et dormir. Médecine/Sciences, 2018, 34 (1), pp.37-40. 10.1051/medsci/20183401011. hal-04511539

HAL Id: hal-04511539

https://hal.science/hal-04511539

Submitted on 19 Mar 2024

HAL is a multi-disciplinary open access
archive for the deposit and dissemination of sci-
entific research documents, whether they are pub-
lished or not. The documents may come from
teaching and research institutions in France or
abroad, or from public or private research centers.

L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est
destinée au dépôt et à la diffusion de documents
scientifiques de niveau recherche, publiés ou non,
émanant des établissements d'enseignement et de
recherche français ou étrangers, des laboratoires
publics ou privés.

Public Domain
► To cite this version:

Guillaume Wassmer, Zohra Hmitti, Laurent Voisin, Jean-Luc Perfettini. Manger et dormir. Médecine/Sciences, 2018, 34 (1), pp.37-40. 10.1051/medsci/20183401011. hal-04511539

HAL Id: hal-04511539

https://hal.science/hal-04511539v1

Submitted on 19 Mar 2024

HAL is a multi-disciplinary open access
archive for the deposit and dissemination of sci-
entific research documents, whether they are pub-
lished or not. The documents may come from
teaching and research institutions in France or
abroad, or from public or private research centers.

L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est
destinée au dépôt et à la diffusion de documents
scientifiques de niveau recherche, publiés ou non,
émanant des établissements d'enseignement et de
recherche français ou étrangers, des laboratoires
publics ou privés.

Public Domain
<figure><img src="image_2.png" /></figure>

> Cette année encore, dans le cadre du module d'enseignement « Physiopathologie de la signalisation » proposé par l'université Paris-sud, les étudiants du Master « Biologie Santé » de l'université Paris-Saclay se sont confrontés à l'écriture scientifique. Ils ont sélectionné 12 articles scientifiques récents dans le domaine de la signalisation cellulaire présentant des résultats originaux, via des approches expérimentales variées, sur des thèmes allant des interactions hôte-pathogène au métabolisme, en passant par la compétition cellulaire et le microbiote. Après un travail préparatoire réalisé avec l'équipe pédagogique, les étudiants, organisés en binômes/trinômes, ont ensuite rédigé, guidés par des chercheurs, une Nouvelle soulignant les résultats majeurs et l'originalité de l'article étudié. Ils ont beaucoup apprécié cette initiation à l'écriture d'articles scientifiques et, comme vous pourrez le lire, se sont investis dans ce travail avec enthousiasme ! <

## Partenariat
médecine/sciences -
Écoles doctorales - Masters (11)

L'actualité scientifique
vue par les étudiants
du Master Biologie Santé,
module physiopathologie
de la signalisation,
Université Paris-Saclay

université
PARIS-SACLAY

SCHOOL

BIOLOGIE, MÉDECINE,
PHARMACIE

MASTER

Biologie Santé

### Équipe pédagogique

Karim Benihoud (professeur, université Paris-Sud)

Sophie Dupré (maître de conférences, université Paris-Sud)

Olivier Guittet (maître de conférences, université Paris-Sud)

Boris Julien (maître de conférences, université Paris-Sud)

Hervé Le Stunff (professeur, université Paris-Sud)

Philippe Robin (maître de conférences, université Paris-Sud)

karim.benihoud@u-psud.fr

Série coordonnée par Laure Coulombel.

## NOUVELLE

### Manger et dormir

### Deux objectifs vitaux permettant
aux cellules tumorales d'échapper
aux traitements anticancéreux

Guillaume Wassmer<fnref n="1" />, Zohra Hmitti<fnref n="1" />, Laurent Voisin<fnref n="2" />,
Jean-Luc Perfettini<fnref n="2" />

> Malgré les avancées majeures réalisées en cancérologie (avec notamment l'utilisation de l'immunothérapie en clinique), la compréhension des mécanismes biologiques impliqués dans la résistance des cellules tumorales aux traitements représente toujours un enjeu central dans

la lutte contre le cancer. La dormance cellulaire a récemment été proposée comme pouvant être l'un des processus biologiques impliqués dans la rechute des patients observée à la suite des traitements anticancéreux [1]. La majorité des traitements anticancéreux conventionnels (comme la chimiothérapie et la radiothérapie) visent à éliminer les cellules tumorales en ciblant préférentiellement les cellules à forte activité mitotique. Il a ainsi été proposé que des cellules can-

céreuses dont l'activité mitotique est plus faible, les « cellules dormantes », seraient moins sensibles aux thérapies anticancéreuses et pourraient, à la suite de leur « réveil », être à l'origine de l'échappement des tumeurs aux traitements et de la rechute tumorale. Le cannibalisme cellulaire est une nouvelle forme de mort cellulaire au cours de laquelle une cellule vivante « mange » une autre cellule vivante et l'élimine après l'avoir internalisée [2, 3] ; ce processus biologique a

Cette Nouvelle fait partie d'une série de 12 Nouvelles rédigées par les étudiants du Master « Biologie Santé » de l'université Paris-Saclay, qui sont parues dans les numéros 6-7, 8-9, 10 et 11 (2017) de médecine/sciences.

<footnote n="1">¹ M1 Biologie Santé, Université Paris-Saclay, 91405 Orsay, France ;</footnote>

<footnote n="2">² Unité de radiothérapie moléculaire, Inserm U1030, Université Paris-Sud, Institut Gustave Roussy, 94800 Villejuif, France.
guillaume.wassmer@ens-cachan.fr</footnote>
<figure><img src="image_1.png" /></figure>

> Cette année encore, dans le cadre du module d'en-seignement « Physiopathologie de la signalisation » proposé par l'université Paris-sud, les étudiants du Master « Biologie Santé » de l'université Paris-Saclay se sont confrontés à l'écriture scientifique. Ils ont sélectionné 12 articles scientifiques récents dans le domaine de la signalisation cellulaire présentant des résultats originaux, via des approches expérimentales variées, sur des thèmes allant des interactions hôte-pathogène au métabolisme, en passant par la compétition cellulaire et le microbiote. Après un travail préparatoire réalisé avec l'équipe pédagogique, les étudiants, organisés en binômes/trinômes, ont ensuite rédigé, guidés par des chercheurs, une Nouvelle soulignant les résultats majeurs et l'originalité de l'article étudié. Ils ont beaucoup apprécié cette initiation à l'écriture d'articles scientifiques et, comme vous pourrez le lire, se sont investis dans ce travail avec enthousiasme ! <

## Partenariat
médecine/sciences -
Écoles doctorales - Masters (11)

L'actualité scientifique
vue par les étudiants
du Master Biologie Santé,
module physiopathologie
de la signalisation,
Université Paris-Saclay

université
PARIS-SACLAY

SCHOOL

BIOLOGIE, MÉDECINE,
PHARMACIE

MASTER

Biologie Santé

### Équipe pédagogique

Karim Benihoud (professeur, université Paris-Sud)

Sophie Dupré (maître de conférences, université Paris-Sud)

Olivier Guittet (maître de conférences, université Paris-Sud)

Boris Julien (maître de conférences, université Paris-Sud)

Hervé Le Stunff (professeur, université Paris-Sud)

Philippe Robin (maître de conférences, université Paris-Sud)

karim.benihoud@u-psud.fr

Série coordonnée par Laure Coulombel.

## NOUVELLE

### Manger et dormir

### Deux objectifs vitaux permettant
aux cellules tumorales d'échapper
aux traitements anticancéreux

Guillaume Wassmer<fnref n="1" />, Zohra Hmitti<fnref n="1" />, Laurent Voisin<fnref n="2" />, Jean-Luc Perfettini<fnref n="2" />

> Malgré les avancées majeures réalisées en cancérologie (avec notamment l'utilisation de l'immunothérapie en clinique), la compréhension des mécanismes biologiques impliqués dans la résistance des cellules tumorales aux traitements représente toujours un enjeu central dans

la lutte contre le cancer. La dormance cellulaire a récemment été proposée comme pouvant être l'un des processus biologiques impliqués dans la rechute des patients observée à la suite des traitements anticancéreux [1]. La majorité des traitements anticancéreux conventionnels (comme la chimiothérapie et la radiothérapie) visent à éliminer les cellules tumorales en ciblant préférentiellement les cellules à forte activité mitotique. Il a ainsi été proposé que des cellules can-

céreuses dont l'activité mitotique est plus faible, les « cellules dormantes », seraient moins sensibles aux thérapies anticancéreuses et pourraient, à la suite de leur « réveil », être à l'origine de l'échappement des tumeurs aux traitements et de la rechute tumorale. Le cannibalisme cellulaire est une nouvelle forme de mort cellulaire au cours de laquelle une cellule vivante « mange » une autre cellule vivante et l'élimine après l'avoir internalisée [2, 3] ; ce processus biologique a

<footnote n="1">¹ M1 Biologie Santé, Université Paris-Saclay, 91405 Orsay, France ;</footnote>

<footnote n="2">² Unité de radiothérapie moléculaire, Inserm U1030, Université Paris-Sud, Institut Gustave Roussy, 94800 Villejuif, France.
guillaume.wassmer@ens-cachan.fr</footnote>

<footnote>Cette Nouvelle fait partie d'une série de 12 Nouvelles rédigées par les étudiants du Master « Biologie Santé » de l'université Paris-Saclay, qui sont parues dans les numéros 6-7, 8-9, 10 et 11 (2017) de médecine/sciences.</footnote>
<figure><img src="image_3.png" /></figure>

**Figure 1.** Le cannibalisme cellulaire contribue à la dormance et à la résistance des cellules cancéreuses aux chimio- et radiothérapies. Au sein d'une masse tumorale, l'interaction entre les cellules cancéreuses et les cellules du stroma tumoral (telles que les cellules mésenchymateuses stromales) peut aboutir à l'internalisation des cellules mésenchymateuses stromales par les cellules cancéreuses. Ce processus biologique également connu sous le nom de cannibalisme cellulaire cause l'élimination des cellules internalisées et aboutit à la dormance des cellules cannibales, un processus biologique impliqué dans la résistance des cellules cancéreuses aux traitements du cancer telles que la chimiothérapie et la radiothérapie.

récemment été identifié comme pouvant
conduire à la dormance cellulaire [4].

Les cellules cancéreuses mangent les
cellules mésenchymateuses stromales

Afin d'apprécier les interactions entre
des cellules cancéreuses mammaires
connues pour être douées d'activités
cannibales [5] et des cellules mésenchy-
mateuses obtenues à partir du stroma
de la moelle osseuse [4], T.J. Bartosh et
ses collaborateurs (Texas A&M College
of Medicine, Temple, Texas, États-Unis)
ont observé, au cours d'expériences de
culture cellulaire en trois dimensions, la
capacité des cellules mésenchymateuses
à interagir avec les cellules cancéreuses,
à s'organiser avec ces dernières sous
la forme de sphéroïdes et à finalement
être « mangées » par les cellules can-
céreuses. Lors de ces expériences, les
auteurs soulignent la capacité des cel-
lules cancéreuses à internaliser des cel-

lules mésenchymateuses vivantes et à
les éliminer selon un processus de mort
cellulaire atypique. Bien que mal carac-
térisé et peu étudié, ce processus biolo-
gique létal participe à l'émergence d'un
nouveau type de mort cellulaire, la mort
cellulaire de type IV [6]. Contrairement
aux morts cellulaires qui s'exécutent de
façon autonome, telles que l'apoptose
(type I), la mort cellulaire autophagique
(type II) et la mort cellulaire nécrotique
(type III), la mort cellulaire de type
IV survient de façon non autonome et
nécessite l'interaction entre deux cel-
lules vivantes. Un certain nombre de
morts cellulaires définies précédemment
comme atypiques car elles ne présentent
que partiellement (ou pas) les carac-
téristiques morphologiques et biochi-
miques des morts cellulaires typiques,
sont regroupées actuellement dans ce
groupe des morts cellulaires de type IV. Il
s'agit notamment du cas de l'entose [3],

l'empéripolèse [7], l'empériptose [8] et
la phagoptose [9].

Le cannibalisme cellulaire réduit la
progression tumorale

Les auteurs ont voulu caractériser le
devenir des cellules cannibales : ils ont
observé, lors d'expériences *in vitro*, une
diminution transitoire de la prolifération
des cellules cancéreuses à la suite de
la consommation de cellules mésen-
chymateuses [4], révélant l'impact
possible du cannibalisme cellulaire des
cellules cancéreuses sur la capacité de
ces cellules à proliférer et à former des
tumeurs. Afin d'éprouver cette hypothèse
de travail, ils ont analysé l'influence
du cannibalisme des cellules cancé-
reuses sur la croissance tumorale *in vivo*.
L'implantation de cellules cancéreuses
cannibales humaines chez des souris
immunodéficientes aboutissait à une
réduction de la prise et de la taille des
<figure><img src="image_2.png" /></figure>

**Figure 1.** Le cannibalisme cellulaire contribue à la dormance et à la résistance des cellules cancéreuses aux chimio- et radiothérapies. Au sein d'une masse tumorale, l'interaction entre les cellules cancéreuses et les cellules du stroma tumoral (telles que les cellules mésenchymateuses stromales) peut aboutir à l'internalisation des cellules mésenchymateuses stromales par les cellules cancéreuses. Ce processus biologique également connu sous le nom de cannibalisme cellulaire cause l'élimination des cellules internalisées et aboutit à la dormance des cellules cannibales, un processus biologique impliqué dans la résistance des cellules cancéreuses aux traitements du cancer telles que la chimiothérapie et la radiothérapie.

récemment été identifié comme pouvant
conduire à la dormance cellulaire [4].

Les cellules cancéreuses mangent les
cellules mésenchymateuses stromales

Afin d'apprécier les interactions entre
des cellules cancéreuses mammaires
connues pour être douées d'activités
cannibales [5] et des cellules mésenchy-
mateuses obtenues à partir du stroma
de la moelle osseuse [4], T.J. Bartosh et
ses collaborateurs (Texas A&M College
of Medicine, Temple, Texas, États-Unis)
ont observé, au cours d'expériences de
culture cellulaire en trois dimensions, la
capacité des cellules mésenchymateuses
à interagir avec les cellules cancéreuses,
à s'organiser avec ces dernières sous
la forme de sphéroïdes et à finalement
être « mangées » par les cellules can-
céreuses. Lors de ces expériences, les
auteurs soulignent la capacité des cel-
lules cancéreuses à internaliser des cel-

lules mésenchymateuses vivantes et à
les éliminer selon un processus de mort
cellulaire atypique. Bien que mal carac-
térisé et peu étudié, ce processus biolo-
gique létal participe à l'émergence d'un
nouveau type de mort cellulaire, la mort
cellulaire de type IV [6]. Contrairement
aux morts cellulaires qui s'exécutent de
façon autonome, telles que l'apoptose
(type I), la mort cellulaire autophagique
(type II) et la mort cellulaire nécrotique
(type III), la mort cellulaire de type
IV survient de façon non autonome et
nécessite l'interaction entre deux cel-
lules vivantes. Un certain nombre de
morts cellulaires définies précédemment
comme atypiques car elles ne présentent
que partiellement (ou pas) les carac-
téristiques morphologiques et biochi-
miques des morts cellulaires typiques,
sont regroupées actuellement dans ce
groupe des morts cellulaires de type IV. Il
s'agit notamment du cas de l'entose [3],

l'empéripolèse [7], l'empériptose [8] et
la phagoptose [9].

Le cannibalisme cellulaire réduit la
progression tumorale

Les auteurs ont voulu caractériser le
devenir des cellules cannibales : ils ont
observé, lors d'expériences *in vitro*, une
diminution transitoire de la prolifération
des cellules cancéreuses à la suite de
la consommation de cellules mésen-
chymateuses [4], révélant l'impact
possible du cannibalisme cellulaire des
cellules cancéreuses sur la capacité de
ces cellules à proliférer et à former des
tumeurs. Afin d'éprouver cette hypothèse
de travail, ils ont analysé l'influence
du cannibalisme des cellules cancé-
reuses sur la croissance tumorale *in vivo*.
L'implantation de cellules cancéreuses
cannibales humaines chez des souris
immunodéficientes aboutissait à une
réduction de la prise et de la taille des
<figure><img src="image_4.png" /></figure>

tumeurs xénogreffées comparativement à l'implantation de cellules cancéreuses non cannibales [4]. Ces résultats soulignent donc la capacité du cannibalisme des cellules cancéreuses à engager le processus de dormance cellulaire et à réduire la croissance tumorale *in vivo*.

## Le cannibalisme cellulaire confère aux cellules cancéreuses une grande résistance aux stress environnementaux

Sachant que le processus de dormance cellulaire pouvait conférer aux cellules cancéreuses la capacité de résister à des stress émanant du microenvironnement tumoral (comme la privation de nutriments cellulaires) [10], Bartosh et ses collaborateurs ont apprécié l'influence du cannibalisme cellulaire sur la survie de cellules cancéreuses cultivées dans un milieu pauvre en sérum [4]. L'étude de l'apparition de marqueurs apoptotiques (tels que l'exposition sur le feuillet externe de la membrane plasmique des phosphatidylsérines) a révélé une diminution significative du nombre d'évènements apoptotiques détectés sur des cellules cancéreuses mélangées avec des cellules stromales mésenchymateuses par rapport à des cellules cancéreuses cultivées seules [4]. L'ensemble de ces travaux suggèrent que la survenue du cannibalisme cellulaire pourrait contribuer, via l'acquisition des composants de la cellule ingérée et dégradée par les cellules cannibales, à augmenter la résistance des cellules cancéreuses durmantes aux stress environnementaux.

## Le cannibalisme cellulaire modifie le phénomène des cellules cancéreuses

Afin de définir les conséquences biologiques associées au déclenchement du cannibalisme cellulaire, les chercheurs ont déterminé la capacité des cellules cancéreuses cannibales à exprimer des marqueurs, d'une part, de la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), et, d'autre part, de cellules souches cancéreuses, deux processus biologiques associés à la progression tumorale et

la récidive du cancer [11-13]. Bien que l'expression de facteurs de transcription (tels que TWIST1¹ ou SNAIL) et de récepteurs membranaires (comme CD44 et CD166²) connus pour être respectivement associés à la TEM et aux cellules souches cancéreuses, soit augmentée de façon significative à la suite du cannibalisme cellulaire, l'analyse de l'ensemble des marqueurs associés à ces deux processus ne révèle pas de modifications sensibles des cellules cancéreuses « cannibales ». Dans le but de mieux comprendre les mécanismes moléculaires reliant le cannibalisme cellulaire et la dormance des cellules cancéreuses, les auteurs ont analysé le transcriptome des cellules cancéreuses cannibales [4] via l'utilisation de puces à ADN et de PCR quantitatives. Ils ont mis en évidence une augmentation de l'expression de 204 gènes (d'un facteur supérieur à 10 pour 30 d'entre eux). Ces gènes contrôlent l'expression de facteurs biologiques intervenant dans le développement des réponses inflamatoires et immunitaires (tels que les interleukines, les chimiokines et leurs récepteurs). Une modification de l'expression de facteurs participant à la régulation de la mort (tels que la protéine anti-apoptotique IFI6 (pour interferon alpha inducible protein 6)) ou à la suppression de la croissance tumorale (comme le suppresseur de tumeur EGR1 (early growth response protein 1)) a également été observée. De plus, l'augmentation de la sécrétion de cytokines et de chimiokines par les cellules cancéreuses après cannibalisme cellulaire a également été confirmée par ELISA, mais aussi *in vivo* lors d'expériences de xénogreffes [4]. Le profil de sécrétion de cellules cannibales est semblable à un profil de sécrétion caractéristique de

cellules sénescentes, également connu sous le nom de SASP (senescence-associated secretion phenotype) [14-16]. L'ensemble de ces travaux révèlent pour la première fois l'existence d'une signature moléculaire unique induite à la suite du cannibalisme cellulaire et qui associe des facteurs de survie, des suppresseurs de tumeurs et des médiateurs de l'inflammation.

## Conclusion et perspectives

À la suite du développement d'un modèle cellulaire visant à étudier les conséquences de la dissémination de cellules cancéreuses mammaires au niveau des os [5] ou du recrutement de cellules mésenchymateuses au niveau de tumeurs primaires [4], l'équipe de T.J. Bartosh a révélé la capacité de cellules tumorales mammaires à internaliser des cellules mésenchymateuses issues de la moelle osseuse et à les éliminer selon un processus de cannibalisme cellulaire. Il faut rapprocher de ces travaux de recherche ceux révélant le rôle du cannibalisme cellulaire dans la compétition des cellules cancéreuses pour coloniser une niche tumorale [17]. Au cours du travail présenté ici, les auteurs sugèrent que le cannibalisme des cellules cancéreuses pourrait être un facteur d'agressivité tumorale en favorisant la dormance des cellules cancéreuses (Figure 1). Cependant, étant donné la grande hétérogénéité cellulaire et génétique des tumeurs, il semble intéressant de déterminer si le cannibalisme cellulaire aboutit systématiquement à la dormance des cellules cancéreuses et à la progression tumorale, ou, au contraire, pourrait participer à la suppression des tumeurs. Il paraît également important de déterminer si ce processus biologique peut être déclenché dans toutes les cellules cancéreuses et indépendamment du contexte tumoral, et s'il peut être augmenté ou réprimé dans certaines situations physiopathologiques. L'influence des traitements anticancéreux sur la survenue de ce processus biologique doit également être explorée.

<footnote n="1">¹ TWIST1 est un facteur de transcription de type basic helix-loop-helix (bHLH) ; SNAIL est un facteur de transcription à doigts de zinc.</footnote>

<footnote n="2">² CD44 est aussi connu sous le nom de HCAM (homing cell adhesion molecule) ; c'est un récepteur d'adhérence. CD166 est aussi appelé ALCAM (activated leukocyte cell adhesion molecule). C'est également une molécule d'adhérence appartenant à la superfamille des immunoglobulines.</footnote>
<figure><img src="image_3.png" /></figure>

tumeurs xénogreffées comparativement à l'implantation de cellules cancéreuses non cannibales [4]. Ces résultats soulignent donc la capacité du cannibalisme des cellules cancéreuses à engager le processus de dormance cellulaire et à réduire la croissance tumorale *in vivo*.

## Le cannibalisme cellulaire confère aux cellules cancéreuses une grande résistance aux stress environnementaux

Sachant que le processus de dormance cellulaire pouvait conférer aux cellules cancéreuses la capacité de résister à des stress émanant du microenvironnement tumoral (comme la privation de nutriments cellulaires) [10], Bartosh et ses collaborateurs ont apprécié l'influence du cannibalisme cellulaire sur la survie de cellules cancéreuses cultivées dans un milieu pauvre en sérum [4]. L'étude de l'apparition de marqueurs apoptotiques (tels que l'exposition sur le feuillet externe de la membrane plasmique des phosphatidylsérines) a révélé une diminution significative du nombre d'évènements apoptotiques détectés sur des cellules cancéreuses mélangées avec des cellules stromales mésenchymateuses par rapport à des cellules cancéreuses cultivées seules [4]. L'ensemble de ces travaux suggèrent que la survenue du cannibalisme cellulaire pourrait contribuer, via l'acquisition des composants de la cellule ingérée et dégradée par les cellules cannibales, à augmenter la résistance des cellules cancéreuses durantes aux stress environnementaux.

## Le cannibalisme cellulaire modifie le phénomène des cellules cancéreuses

Afin de définir les conséquences biologiques associées au déclenchement du cannibalisme cellulaire, les chercheurs ont déterminé la capacité des cellules cancéreuses cannibales à exprimer des marqueurs, d'une part, de la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), et, d'autre part, de cellules souches cancéreuses, deux processus biologiques associés à la progression tumorale et

la récidive du cancer [11-13]. Bien que l'expression de facteurs de transcription (tels que TWIST1¹ ou SNAIL) et de récepteurs membranaires (comme CD44 et CD166²) connus pour être respectivement associés à la TEM et aux cellules souches cancéreuses, soit augmentée de façon significative à la suite du cannibalisme cellulaire, l'analyse de l'ensemble des marqueurs associés à ces deux processus ne révèle pas de modifications sensibles des cellules cancéreuses « cannibales ». Dans le but de mieux comprendre les mécanismes moléculaires reliant le cannibalisme cellulaire et la dormance des cellules cancéreuses, les auteurs ont analysé le transcriptome des cellules cancéreuses cannibales [4] via l'utilisation de puces à ADN et de PCR quantitatives. Ils ont mis en évidence une augmentation de l'expression de 204 gènes (d'un facteur supérieur à 10 pour 30 d'entre eux). Ces gènes contrôlent l'expression de facteurs biologiques intervenant dans le développement des réponses inflamatoires et immunitaires (tels que les interleukines, les chimiokines et leurs récepteurs). Une modification de l'expression de facteurs participant à la régulation de la mort (tels que la protéine anti-apoptotique IFI6 (pour interferon alpha inducible protein 6)) ou à la suppression de la croissance tumorale (comme le suppresseur de tumeur EGR1 (early growth response protein 1)) a également été observée. De plus, l'augmentation de la sécrétion de cytokines et de chimiokines par les cellules cancéreuses après cannibalisme cellulaire a également été confirmée par ELISA, mais aussi *in vivo* lors d'expériences de xénogreffes [4]. Le profil de sécrétion de cellules cannibales est semblable à un profil de sécrétion caractéristique de

cellules sénescentes, également connu sous le nom de SASP (senescence-associated secretion phenotype) [14-16]. L'ensemble de ces travaux révèlent pour la première fois l'existence d'une signature moléculaire unique induite à la suite du cannibalisme cellulaire et qui associe des facteurs de survie, des suppresseurs de tumeurs et des médiateurs de l'inflammation.

## Conclusion et perspectives

À la suite du développement d'un modèle cellulaire visant à étudier les conséquences de la dissémination de cellules cancéreuses mammaires au niveau des os [5] ou du recrutement de cellules mésenchymateuses au niveau de tumeurs primaires [4], l'équipe de T.J. Bartosh a révélé la capacité de cellules tumorales mammaires à internaliser des cellules mésenchymateuses issues de la moelle osseuse et à les éliminer selon un processus de cannibalisme cellulaire. Il faut rapprocher de ces travaux de recherche ceux révélant le rôle du cannibalisme cellulaire dans la compétition des cellules cancéreuses pour coloniser une niche tumorale [17]. Au cours du travail présenté ici, les auteurs sugèrent que le cannibalisme des cellules cancéreuses pourrait être un facteur d'agressivité tumorale en favorisant la dormance des cellules cancéreuses (Figure 1). Cependant, étant donné la grande hétérogénéité cellulaire et génétique des tumeurs, il semble intéressant de déterminer si le cannibalisme cellulaire aboutit systématiquement à la dormance des cellules cancéreuses et à la progression tumorale, ou, au contraire, pourrait participer à la suppression des tumeurs. Il paraît également important de déterminer si ce processus biologique peut être déclenché dans toutes les cellules cancéreuses et indépendamment du contexte tumoral, et s'il peut être augmenté ou réprimé dans certaines situations physiopathologiques. L'influence des traitements anticancéreux sur la survenue de ce processus biologique doit également être explorée.

<footnote n="1">¹ TWIST1 est un facteur de transcription de type basic helix-loop-helix (bHLH) ; SNAIL est un facteur de transcription à doigts de zinc.</footnote>

<footnote n="2">² CD44 est aussi connu sous le nom de HCAM (homing cell adhesion molecule) ; c'est un récepteur d'adhérence. CD166 est aussi appelé ALCAM (activated leukocyte cell adhesion molecule). C'est également une molécule d'adhérence appartenant à la superfamille des immunoglobulines.</footnote>
La caractérisation des bases moléculaires et cellulaires impliquées dans le déclenchement et l'exécution du cannibalisme cellulaire nous paraît être désormais une étape indispensable à franchir afin de mieux définir les processus de mort cellulaire de type IV [5]. L'influence des modifications du transcriptome des cellules cancéreuses détectées à la suite du cannibalisme cellulaire mérite également une attention particulière. En effet, il est indispensable de caractériser les voies de signalisation cellulaire impliquées dans le contrôle de la mort, l'activité suppressive de tumeurs et la capacité des cellules cannibales à induire une réponse inflammatoire. Une meilleure compréhension de ces processus biologiques associés au cannibalisme cellulaire devrait sans aucun doute aider à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques dont la modulation biologique pourrait permettre d'augmenter l'efficacité des chimio- et radiothérapies actuelles et de réduire le risque de rechute clinique. ♦

Eating and sleeping, two vital tumor activities favoring anticancer treatment failure

LIENS D'INTÉRÊT

Les auteurs déclarent n'avoir aucun lien d'intérêt concernant les données publiées dans cet article.

RÉFÉRENCES

1. Ghajar CM. Metastasis prevention by targeting the dormant niche. *Nat Rev Cancer* 2015; 15: 238-47.

2. Sharma N, Dey P. Cell cannibalism and cancer. *Diagn Cytopathol* 2011; 39: 229-33.

3. Overholtzer M, Mailleux AA, Mouneimne G, et al. A nonapoptotic cell death process, entosis, that occurs by cell-in-cell invasion. *Cell* 2007; 131: 966-79.

4. Bartosh TJ, Ullah M, Zeitouni S, et al. Cancer cells enter dormancy after cannibalizing mesenchymal stem/stromal cells (MSCs). *Proc Natl Acad Sci USA* 2016; 113: 6447-56.

5. Walker ND, Patel J, Munoz JL, et al. The bone marrow niche in support of breast cancer dormancy. *Cancer Lett* 2016; 380: 263-71.

6. Martins I, Raza SQ, Voisin L, et al. Entosis: the emerging face of non-cell-autonomous type IV programmed death. *Biomed J* 2017; 40: 133-40.

7. Burns ER. Tumor cell-tumor cell emperipolesis. *Exp Cell Res* 1967; 48: 229-31.

8. Wang S, He MF, Chen YH, et al. Rapid reuptake of granzyme B leads to emperitosis: an apoptotic cell-in-cell death of immune killer cells inside tumor cells. *Cell Death Dis* 2013; 4: e856.

9. Brown GC, Neher JJ. Eaten alive! Cell death by primary phagocytosis: phagoptosis. *Trends Biochem Sci* 2012; 37: 325-32.

10. Sharma N, Dey P. Cell Cannibalism. *Diagn Cytopathol* 2011; 39: 229-33.

11. Osisami M, Keller ÉT. Mechanism of metastatic tumor dormancy. *J Clin Med* 2013; 2: 136-50.

12. Giancotti FG. Mechanisms governing metastatic dormancy and reactivation. *Cell* 2013; 155: 750-64.

13. Mitra A, Mishra L, Li S. EMT, CTCs and CSCs in tumor relapse and drug-resistance. *Oncotarget* 2015; 1: 10697-711.

14. Perez-Mancera PA, Young AR, Narita M. Inside and out: the activities of senescence in cancer. *Nat Rev Cancer* 2014; 14: 547-58.

15. Coppé JP. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. *Annu Rev Pathol* 2010; 5: 99-118.

16. Rodier F, Campisi J. Four faces of cellular senescence. *J Cell Biol* 2011; 192: 547-56.

17. Kroemer G, Perfettini JL. Entosis, a key player in cancer cell competition. *Cell Res* 2014; 24: 1280-1.

Freud a mis en lumière les interactions entre somatique et psychique, dans les conversions hystériques, là où « l'organe se mêle à la conversation ». « Rejet n'est pas refoulement », écrivait-il. En effet, les « phénomènes psychosomatiques », les délires lésionnels des « somatoses » ne semblent pas relever du refoulement secondaire mais de ce que Lacan théorisa autour de la notion de forclusion (Verwerfung), et témoignent du discord entre organique et psychique.

Lorsque la chaîne signifiante est rompue, qu'une irruption massive de réel excède le corps érogène, le sujet se trouve livré à un déchaînement pulsionnel, soumis à un plus-de-jouir qui le déborde, le dévaste.

Que la maladie organique survienne en cours d'analyse ou que la prise en charge analytique fasse suite à l'irruption de celle-ci, ce sont les « états de corps » et les mécanismes à l'œuvre qui sont ici explorés et mis au travail, au travers d'études de cas, de réflexions et d'avancées théorico-cliniques. Un ouvrage qui constitue un véritable outil de travail et de recherche.

<figure><img src="image_5.png" /></figure>

ISBN : 978-2-7598-2167-9

376 pages

24 €

BON DE COMMANDE

À retourner à EDP Sciences, 109, avenue Aristide Briand, 92541 Montrouge Cedex, France

Tél. : 01 49 85 60 69 - Fax : 01 49 85 03 45 - E-mail : francois.flori@edpsciences.org

NOM : .................................................................................................................... Prénom : ....................................................................................................................

Adresse : ....................................................................................................................

Code postal : .................................................................................................................... Ville : ....................................................................................................................

Pays : ....................................................................................................................

Fonction : ....................................................................................................................

Je souhaite recevoir

Corps en discordance : 24 € + 3 € de port = 27 € TTC

en .................................... exemplaire, soit un total de .................................... €

☐ Par chèque, à l'ordre de EDP Sciences

☐ Par carte bancaire :

☐ Visa

☐ Eurocard/Mastercard

Carte n° | | | | | | | | | | | | | | | | | |

Date d'expiration : | | | | | | |

N° de contrôle au dos de la carte : | | | | | |

Signature :