L’imeglimine est la première représentante d’une nouvelle classe médicamenteuse dans le traitement et la prévention du diabète de type 2. Elle agit sur le métabolisme mitochondrial et permet d’améliorer l’insulino-sensibilité hépatique et musculaire et semble protéger la fonction sécrétrice pancréatique de l’insuline. Dans les premières études cliniques de phase 3, elle a montré une baisse significative de l’HbA1c avec un profil de risque très favorable et peu d’effets secondaires à la dose de 1000mg matin et soir. Les premières études de phase 3 ont été principalement menées en population japonaise. De nouvelles études multicentriques internationales et des études évaluant l’effet de la molécule sur le risque cardio-rénal des patients vivant avec un diabète de type 2 sont encore nécessaires pour mieux déterminer les bénéfices de cette nouvelle classe thérapeutique.

Imeglimin is the first representative of a new class of drugs for the treatment and prevention of type 2 diabetes. It acts on mitochondrial metabolism, improves hepatic and muscular insulin sensitivity, and appears to protect pancreatic insulin secretion. In early phase 3 clinical studies, it showed a significant reduction in HbA1c with a very favourable risk profile and few side effects at a dose of 1000mg morning and evening. The first phase 3 studies were mainly conducted in Japanese populations. New international multicentre studies and studies evaluating the effect of the molecule on the cardio-renal risk of patients living with type 2 diabetes are still needed to better determine the benefits of this new therapeutic class.

# Introduction

La prévalence du diabète, avec une prédominance du diabète de type 2 (DT2), augmente de façon spectaculaire dans le monde, ce qui pose un énorme défi aux systèmes de soins de santé. D’ici à 2050, plus de 1,3 milliard d’individus pourraient souffrir de cette maladie chronique qui altère la qualité de vie, l’espérance de vie en bonne santé et l’espérance de vie [1]. Cette projection alarmante signale le besoin continu de s’armer de nouveaux médicaments efficaces pour combattre le DT2 et retarder ses complications.

Dans ce contexte, le chlorhydrate d’imeglimine (TWYMEEG®, ci-après dénommé imeglimine), développé en collaboration par Poxel et Sumitomo Dainippon Pharma, marque une percée notable en tant que premier représentant de la classe des glimines pour le traitement du DT2. L’imeglimine agit simultanément sur 3 composantes physiopathologiques fondamentales du DT2 [2] :
                        
                           •
                           l’altération de l’absorption du glucose par le tissu musculaire ;
                        
                        
                           •
                           l’excès de gluconéogenèse hépatique ;
                        
                        
                           •
                           l’augmentation de l’apoptose des cellules β pancréatiques.

Ce mécanisme inédit fait de l’imeglimine un médicament innovant pour cibler le contrôle glycémique chez les patients présentant un DT2, mais également pour les personnes à risque de le développer ultérieurement.

Cette revue narrative résume les principales données précliniques et cliniques illustrant le potentiel de l’imeglimine dans le traitement du DT2 à tous les stades du spectre de la maladie.

# Propriétés chimiques & pharmacocinétiques

L’origine de l’imeglimine provient d’une approche particulière de criblage phénotypique in vivo axée sur les effets antihyperglycémiques dans des modèles animaux de rongeurs [3]. Cette méthode a conduit à l’affinement chimique stratégique des composés principaux, améliorant leurs propriétés pharmacologiques et aboutissant à la synthèse de l’imeglimine – un dérivé de tétrahydrotriazine – à partir de précurseurs de la metformine. Pour exercer ses effets thérapeutiques, l’imeglimine cible essentiellement les mitochondries dans les cellules soumises à la respiration aérobie où elle régule la phosphorylation oxydative, et sert également de ligand aux transporteurs de cations organiques, délimitant une nouvelle voie mécanistique dans la gestion du diabète [4].

Après administration orale, l’imeglimine présente une absorption intestinale modérée à excellente (50–80 %) selon les espèces. Sa cinétique d’absorption a toutefois tendance à diminuer avec l’augmentation des doses administrées, probablement en raison de la saturation du mécanisme de transport actif [5]. L’imeglimine se localise principalement dans les organes viscéraux et présente une liaison faible aux protéines plasmatiques (1–8 %), ce qui facilite sa perméabilité et sa distribution cellulaire à travers la circulation sanguine. Elle subit un processus métabolique à deux étapes, caractérisé par des phases d’élimination rapide et plus lente. Par ailleurs, il n’existe aucune preuve d’inhibition ou d’induction du cytochrome P450 hépatique par le médicament, traduisant son profil d’excrétion en grande partie inchangé dans l’urine. Par conséquent, la quantité d’imeglimine excrétée par les reins reflète étroitement son absorption gastro-intestinale. En outre, la molécule est bien tolérée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l’augmentation de la concentration plasmatique maximale n’ayant pas été signalée comme cliniquement significative [6].

# Mécanisme d’action & études précliniques

Le potentiel antidiabétique de l’imeglimine peut être attribué à une série de processus moléculaires qui contrôlent la glycémie à plusieurs niveaux, y compris :
                        
                           •
                           la prolifération et l’amélioration de la fonction des cellules β pancréatiques ;
                        
                        
                           •
                           la restauration de la signalisation de l’insuline dans les cellules hépatiques et musculaires pour accroitre la sensibilité hormonale et inhiber la gluconéogenèse ;
                        
                        
                           •
                           la correction du dysfonctionnement mitochondrial et la réduction du stress oxydatif.

## L’imeglimine régule la sécrétion d’insuline en augmentant la sensibilité au glucose des cellules β du pancréas

Les travaux de Fouqueray et collaborateurs [2] ont documenté une amélioration de la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose (GSIS), à la fois in vitro et dans différents modèles de diabète chez les rongeurs. Sans effet significatif sur le taux d’insuline à de faibles niveaux de glucose, l’imeglimine est capable de réduire la glycémie à jeun et les niveaux d’HbA1c chez des rats Wistar rendus diabétiques par la streptozotocine, et d’améliorer la tolérance au glucose ainsi que l’indice insulinogénique de rats Goto Kakizaki. Une étude sur des rongeurs nourris par une diète hyperlipidique [7] a aussi démontré une augmentation de la GSIS après une semaine de traitement à l’imeglimine. De plus, les auteurs ont souligné qu’elle amplifie cette réponse biologique en renforçant la signalisation mitochondriale plutôt qu’en déclenchant directement le processus de libération de l’insuline. Ce comportement pharmacologique, qui relie la sécrétion accrue d’insuline à des interactions métaboliques, montre que l’effet amplificateur de l’imeglimine est minime à des concentrations physiologiquement basses en glucose, ce qui peut aider à expliquer son efficacité sans provoquer d’hypoglycémie chez l’homme. En n’agissant que lorsque le taux de glucose est élevé, sa réactivité intermittente prévient l’hyperinsulinisme basal et permet ainsi aux cellules β de se reposer davantage entre deux défis. Cet effet est lié aux facteurs de couplage métabolique, particulièrement diminués à des concentrations physiologiquement faibles en glucose, et il aide l’organisme à réguler la sécrétion d’insuline à la demande, protégeant ainsi la viabilité des cellules β tout en évitant de déclencher une hypoglycémie. Sur le plan moléculaire, la sécrétion d’insuline postprandiale est médiée par un mécanisme dépendant du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+). L’imeglimine favorise l’augmentation des niveaux intracellulaires de NAD+ dont la métabolisation déclenche une réaction en chaine aboutissant à la mobilisation des réserves de calcium qui faciliteront la libération de l’insuline par les îlots du pancréas [8]. Le mécanisme sous-jacent implique entre autres une augmentation du pool cellulaire de nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) via l’induction de la nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT) [8].

## Effets protecteurs de l’imeglimine sur les cellules β pancréatiques

L’imeglimine aide à préserver la masse fonctionnelle des cellules β du pancréas en les protégeant de la mort cellulaire apoptotique dans des conditions de stress inflammatoire ou de toxicité induite par l’hyperglycémie. Dans les cellules β de rat, l’imeglimine réduit l’apoptose de 37 % et 25 % – à 0,1mM et 1mM, respectivement – en présence de cytokines [2]. D’autres études ont indiqué que l’imeglimine atténue l’apoptose des cellules β induite par la glucotoxicité et favorise la prolifération cellulaire, en inhibant l’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale [9] ou en atténuant le stress du réticulum endoplasmique [10]. De plus, l’imeglimine régule à la hausse la protéine du complexe I respiratoire, améliorant la fonction mitochondriale et la production d’ATP dans ces cellules, et diminuant la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) [8,10].

## L’imeglimine inhibe la gluconéogenèse hépatique et module la sensibilité à l’insuline des cellules du foie et musculaires

L’imeglimine a un effet potentialisateur marqué sur la GSIS qui n’a pas été retrouvé avec la metformine (biguanide). En revanche, ces deux médicaments agissent sur le métabolisme du glucose et la production d’énergie en inhibant la gluconéogenèse hépatique et en limitant l’activité du complexe I mitochondrial [3]. De manière dose-dépendante (0,25mM–10mM), l’imeglimine inhibe la production de glucose dans les hépatocytes isolés et tranches de foie de rat, avec des réductions respectives allant de 9 à 80 % (cellule) et de 14 à 84 % (tissu) [2]. Ce médicament a également démontré son efficacité au niveau musculaire, notamment en rétablissant l’absorption du glucose à la normale dans les muscles soléaire et gastrocnémien de rats diabétiques après traitement à la streptozotocine [2]. Ces résultats sont similaires à ceux obtenus avec la metformine dans ses dosages les plus élevés. Mais, contrairement au biguanide, l’imeglimine ne réduit pas la consommation d’oxygène dans les cellules intactes. Son action unique implique une inhibition compétitive de la respiration mitochondriale qui n’altère pas la vitesse maximale mais diminue l’affinité du NADH pour la chaîne respiratoire [11]. L’imeglimine est ainsi capable d’exercer une restriction cinétique qui n’affecte pas la fonction globale de la chaîne respiratoire. Bien que l’imeglimine, comme la metformine, provoque une diminution du potentiel de membrane mitochondrial, son effet ne réduit pas directement l’activité de l’ATP synthase, mais il permet de maintenir la synthèse de l’ATP en présence d’un potentiel de membrane diminué en modifiant le rapport ATP/ADP [11]. Les bénéfices de ce mécanisme spécifique sont une plus grande utilisation des acides gras comme source énergétique alimentant la chaîne respiratoire mitochondriale et une absence d’augmentation du lactate plasmatique [12,13], suggérant un risque plus faible d’acidose lactique et démontrant le profil de sécurité plus favorable de l’imeglimine par rapport à la metformine.

Une étude importante [12], utilisant un modèle de souris soumises à un régime enrichi en graisses et en saccharose pendant 16 semaines, a mis en avant les mécanismes moléculaires et adaptations mitochondriales par lesquels l’imeglimine améliore la sensibilité à l’insuline et réduit la gluconéogenèse hépatique. D’un côté, elle augmente la phosphorylation de la protéine kinase B dépendante de l’insuline dans les cellules hépatiques et musculaires. D’un autre côté, elle régule à la baisse la phosphoénolpyruvate carboxykinase et la glucose-6-phosphatase dans des cellules hépatiques isolées de rats. De plus, l’imeglimine réoriente les flux de substrats énergétiques en faveur du complexe II dans les mitochondries hépatiques, inhibe l’activité du complexe I (de façon compétitive) et rétablit celle du complexe III. Toutes ces actions suggèrent une capacité à augmenter l’oxydation des acides gras, confirmée par une augmentation de l’activité de la 3-hydroxyacétyl-CoA déshydrogénase et par la réduction de la stéatose hépatique. En outre, l’Imeglimine réduit la production de ROS et augmente la quantité d’ADN mitochondrial, traduisant un enrichissement mitochondrial (augmentation du nombre de mitochondries).

Dans l’ensemble, les données ci-dessus illustrent l’impact positif du médicament sur l’amélioration des aspects fondamentaux de la physiopathologie du diabète : baisse de l’insulino-résistance hépatique et musculaire et amélioration de la sécrétion d’insuline en réponse à l’élévation de la glycémie, par une action ciblée principalement sur la fonction mitochondriale (figure 1
                        ).

## Autres actions bénéfiques

Une étude chez des rats atteints de cardiomyopathie métabolique [14] a montré des effets positifs de l’imeglimine sur la fonction vasculaire et cardiaque (meilleure perfusion du ventricule gauche). Ces bénéfices, indépendants des changements de la pression sanguine ou du contrôle glycémique, étaient associés à une production réduite de ROS mitochondriaux ainsi qu’à l’augmentation de la vasodilatation dépendante de l’endothélium coronarien (médiée par le NO). L’Imeglimine prévenait aussi la mortalité cellulaire induite par le glucose dans des cellules endothéliales microvasculaires humaines grâce à l’inhibition de l’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale, et sans inhiber la respiration ni affecter l’état énergétique cellulaire [15], ce qui est pleinement cohérent avec les données antérieures.

# Données d’efficacité et de sécurité en clinique

Quelles sont l’efficacité et la sécurité de l’imeglimine dans le traitement des patients atteints de DT2, telles qu’elles ont été évaluées dans des essais cliniques contrôlés randomisés ?

À ce jour, 8 essais randomisés contrôlés ont évalué l’efficacité et la sécurité de l’imeglimine. Ils sont rapportés synthétiquement dans le tableau I
                     .

Une étude de phase 2b [16] a évalué différentes doses d’imeglimine en monothérapie : 299 patients ont été randomisés (1 :1:1:1) pour recevoir par voie orale 500, 1000 ou 1500mg d’imeglimine, ou un placebo deux fois par jour sur une période de 24 semaines. À la semaine 24, l’imeglimine a significativement réduit l’HbA1c (différence par rapport au placebo : imeglimine 500mg −0,52 % [IC 95 % : −0,77 %, −0,27 %], imeglimine 1000mg −0,94 % [IC 95 % : −1,19 %, −0,68 %], imeglimine 1500mg −1,00 % [IC 95 % : −1,26 %, −0,75 %] ; p
                     <0,0001 pour tous).

Le programme d’étude TIMES a montré, dans 3 essais randomisés multicentriques de phase 3 dans la population japonaise, que l’imeglimine permettait une réduction de l’HbA1c. L’étude TIMES 1 [17] a évalué l’imeglimine en monothérapie à la dose de 1000mg deux fois par jour par rapport au placebo : chez 213 sujets randomisés en double aveugle, la différence moyenne ajustée de la variation de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale à la semaine 24 était de −0,87 % (IC 95 % −1,04 à −0,69 [−9,5mmol/mol ; IC 95 % −11,4 à −7,5] ; p
                     <0,0001).

L’étude TIMES 2 [18] a comparé l’efficacité de l’imeglimine en monothérapie ou en association chez des sujets avec un DT2 dont le contrôle glycémique était insuffisamment contrôlé malgré un régime alimentaire et de l’exercice physique ou malgré un traitement par un seul agent appartenant à l’une des nombreuses classes d’antidiabétiques disponibles, associé à un régime alimentaire et à de l’exercice physique. Tous les patients ont reçu 1000mg d’imeglimine deux fois par jour par voie orale pendant 52 semaines, en monothérapie ou en association. Le critère d’évaluation principal était la sécurité (effets indésirables, résultats de laboratoire, ECG). Les critères d’évaluation secondaires étaient les changements par rapport à la ligne de base de l’HbA1c et de la glycémie à jeun à la semaine 52. Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté à l’étude. Un effet indésirable émergeant a été rapporté chez 72 % des patients. À la semaine 52, l’HbA1c a diminué de 0,46 % avec l’imeglimine en monothérapie, de 0,56 % − 0,92 % avec l’imeglimine en traitement combiné oral, et de 0,12 % avec le traitement combiné GLP1-RA injectable. La réduction nette de l’HbA1c la plus importante (0,92 %) a été observée chez les patients recevant un inhibiteur de DPP4 en association avec l’imeglimine.

L’étude TIMES 3 [19] a randomisé 215 patients avec un DT2 à l’imeglimine (1000mg deux fois par jour) ou à un placebo, en association avec l’insuline, pendant 16 semaines. Au cours d’une période de prolongation ouverte de 36 semaines, tous les patients ont reçu 1000mg d’imeglimine deux fois par jour. Le critère d’évaluation principal était la variation de HbA1c entre le début de l’étude et la semaine 16. La différence moyenne ajustée de la variation de l’HbA1c par rapport à la valeur de référence à la semaine 16 était de −0,60 % (intervalle de confiance à 95 % [IC] de −0,80 à −0,40 ; p
                     <0,0001). Cette diminution s’est maintenue jusqu’à 52 semaines, avec une diminution moyenne de −0,64 % (IC à 95 % : −0,82 à −0,46) par rapport à la valeur initiale.

Une méta-analyse [20] a rapporté que l’imeglimine en monothérapie 1000mg deux fois par jour [Différence moyenne −0,90 % p
                     <0,00001] et 1500mg deux fois par jour [Différence moyenne −0,84 % p
                     =0,0003] était associée à une réduction significative de l’HbA1c par rapport au placebo. Cette supériorité s’est maintenue lorsqu’il s’agissait d’une thérapie combinée. Il a été noté une augmentation des effets indésirables gastro-intestinaux à mesure que la dose d’imeglimine était augmentée, sans amélioration correspondante de son efficacité à réduire les taux d’HbA1c au-delà de 1000mg deux fois par jour. Cette dose de 1000mg deux fois par jour semble donc la dose optimale.

Les taux d’effets indésirables semblent assez similaires entre les groupes imeglimine et placebo. Les événements gastro-intestinaux légers ont donc augmenté à la dose de 1500mg, et une hypoglycémie est survenue chez 2,8 % des patients recevant l’imeglimine contre 0,9 % pour le placebo. Aucun essai n’a fait état d’effets indésirables graves liés au traitement.

Une étude a spécifiquement étudié l’Imegimine chez des sujets atteints d’une insuffisance rénale [21]. Tous les patients ont reçu 1000mg d’imeglimine sauf ceux ayant une clairance rénale<15ml/min qui ont reçu 500mg. La concentration plasmatique moyenne d’imeglimine a atteint son maximum 2 à 4heures après l’administration, puis a rapidement diminué. La courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps était plus élevée dans les groupes à fonction rénale altérée que dans les groupes à fonction rénale normale. La majeure partie de l’imeglimine a été excrétée dans les urines 24heures après l’administration. Compte tenu de l’augmentation de l’exposition plasmatique avec la diminution de la clairance rénale, l’étude conclut qu’un ajustement de la dose est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère avec un débit de filtration glomérulaire estimé de 15 à 45ml/min/1,73 m2. La dose de 500mg/jour a été testée chez 6 patients en hémodialyse ou dialyse péritonéale, sans effet indésirable particulier [22].

Ces études randomisées indiquent que l’imeglimine améliore le contrôle de la glycémie en monothérapie et en bithérapie avec un traitement oral, un agoniste des récepteurs du GLP-1 ou avec de l’insuline, tout en conservant un profil de tolérance comparable à celui du placebo.

# Conclusion

Cette revue décrit le profil pharmacothérapeutique de l’Imeglimine dans la lutte contre le diabète de type 2. Ce médicament innovant a un impact unique sur la bioénergétique mitochondriale et les voies interconnectées influençant à la fois le métabolisme du glucose, la sensibilité à l’insuline et la fonction pancréatique. Les résultats positifs des essais cliniques en termes d’efficacité sur le contrôle glycémique, de tolérance et de sécurité à court et moyen terme soulignent collectivement le potentiel prometteur de l’Imeglimine. Bien que l’Imeglimine soit déjà commercialisée au Japon, des études complémentaires évaluant ses effets cardiovasculaires et rénaux dans le diabète de type 2 restent nécessaires afin de satisfaire aux exigences réglementaires des autorités sanitaires, notamment la FDA et l’Agence européenne du médicament, conditionnant son autorisation de mise sur le marché aux États-Unis et en Europe. Un autre défi consistera à déterminer les indications optimales de l’Imeglimine dans le cadre d’association avec d’autres médicaments antidiabétiques.
                        
                           
                              Les points essentiels
                           
                           
                              
                                 
                                    
                                       
                                          •
                                          L’Imeglimine est le premier représentant d’une nouvelle classe d’antidiabétiques (glimines), agissant sur la bioénergétique mitochondriale et ciblant simultanément l’insulino-résistance hépatique et musculaire ainsi que la dysfonction des cellules β pancréatiques.
                                       
                                       
                                          •
                                          Elle améliore la sécrétion d’insuline avec un effet glucose-dépendant sur les cellules β pancréatiques limitant le risque d’hypoglycémie, réduit la gluconéogenèse hépatique et favorise l’utilisation périphérique du glucose.
                                       
                                       
                                          •
                                          Les essais cliniques de phase 2 et 3 démontrent une réduction significative et durable de l’HbA1c, en monothérapie ou en association, avec une dose optimale de 1000mg deux fois par jour et un profil de tolérance globalement comparable au placebo.
                                       
                                       
                                          •
                                          Les données cliniques actuelles, majoritairement issues de populations japonaises, justifient la poursuite d’études multicentriques internationales, notamment pour évaluer les bénéfices cardiovasculaires et rénaux à long terme et préciser la place de l’imeglimine dans les stratégies thérapeutiques combinées.