# Caractérisation non-invasive de l'activité cérébrale à partir de données MEG et EEG

Denis Schwartz

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Denis Schwartz. Caractérisation non-invasive de l'activité cérébrale à partir de données MEG et EEG. Neurosciences [q-bio.NC]. Sorbonne Université, 2018. tel-04038982

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Habilitation à Diriger des Recherches

présentée à

Sorbonne Université

Par Denis Schwartz

Caractérisation non-invasive de l'activité cérébrale à partir
de données MEG et EEG

Soutenue le 7 / 11 / 2018

Devant le Jury composé de :

Maureen Clerc Rapporteur

Martine Gavaret Rapporteur

Valentin Wyart Rapporteur

Claude Delpuech Examinateur

Nathalie George Examinateur

Gérard Sou Examinateur

Marie Vidailhet Présidente
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# Table des matières

1 Curriculum Vitae 3

2 Introduction 12

3 Travaux réalisés 13

3.1 Contexte 13

3.2 Contribution à la résolution du problème direct - Recalage MEG-EEG & IRM et modélisation réaliste de la tête 14

3.2.1 Modèle de sources 14

3.2.2 Modèle de milieu 14

3.2.3 Recalage de données MEG/EEG et IRM : Méthodologie et incertitudes 15

3.2.4 Contribution à l'amélioration du modèle de source dans la méthode des éléments finis pour la résolution du problème direct en EEG 18

3.3 Précision des méthodes d'inversion 20

3.3.1 Effets des caractéristiques spatiales et temporelles des sources 21

3.3.2 Evaluation du modèle grâce aux enregistrements SEEG 22

3.3.3 Evaluation des algorithmes de localisations 23

3.3.4 Comparaisons surface - profondeur dans le cas de l'épilepsie 25

3.3.5 Comparaisons surface - profondeur dans le cas de l'audition 32

3.4 Localisation avancée 36

3.4.1 Les sources profondes 36

3.4.2 Les sources profondes - Application à la dystonie 40

3.5 Connectivité 45

3.5.1 Analyse des réseaux de repos en EEG 45

3.6 Causalité 49

3.6.1 La causalité de Granger 49

3.6.2 Aspects méthodologiques 49

3.6.3 Simulations 50

3.6.4 Application à des données de repos en MEG dans la bande alpha 51

3.6.5 Conclusion 52

4 Projet de recherche 53

4.1 Quel futur pour les techniques MEG et EEG? 53

4.2 Evaluation de la sensibilité de la modélisation des activités électromagnétiques des sources profondes en MEG/EEG 53

4.3 Amélioration des mesures de causalité 58

4.4 Nouveaux capteurs et nouvelles approches de localisation 59

5 Références 61
Curriculum Vitae
# Denis Schwartz

Responsable de la plateforme
MEG/EEG de l'ICM

UMR S 1127 ICM 47 Bld de l'Hopital
75013 Paris CEDEX 13

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06 85 25 96 96

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Denis.Schwartz@upmc.fr

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www.cenir.org

## Formation

**1994 – 1998**
**Thèse de Science, Université de Rennes I.**
Localisation des générateurs intra-cérébraux de l'activité MEG et EEG : Evaluation de la précision spatiale et temporelle - Directeurs Pr Scarabin - Pr Chauvel - Financement : Université de Rennes I - Avec les félicitations du Jury

**1990 – 1994**
**Diplôme d'ingénieur et DEA, Université de Technologie de Compiègne.**
Spécialité biomédicale

## Expériences professionnelles

**Depuis 2015**
**Responsable opérationnel des plateformes "Explorations fonctionnelles", ICM.**
Coordination opérationnelle des 7 plateformes humaines de l'ICM (RH, fonctionnement, équipe-
ments et représentant au Comité Plateformes de l'ICM) - 20 titulaires

**Depuis 2014**
**Responsable opérationnel du Centre MEG/EEG, ICM.**
6 titulaires

**Depuis 2008**
**Ingénieur de recherche 1ère classe INSERM au Centre MEG/EEG, IFR70 puis ICM.**
Développement de méthodes avancées de traitement du signal cérébral

**2000-2008**
**Ingénieur de recherche 2ème classe INSERM au Centre MEG/EEG, IFR70.**
Développement de méthodes avancées de traitement du signal cérébral

**1998 – 2000**
**Chercheur associé post-doctorant, MGH - Harvard Medical School, Boston, USA.**
Enregistrements simultanés de données EEG et IRMf à haut champ - Superviseurs : A. Dale et J.
Belliveau - Financement : Région Bretagne et Harvard Medical School

## Contrats et Bourses

**2018 – 2019**
Responsable du projet FLI-WP4 : Evaluation de la sensibilité de la modélisation des activités électromagnétiques des sources profondes en MEG - 16 k€

**Depuis 2016**
**Partenaire du projet Big Brain Theory ICM LIBERATE : Top-Down Multiscale Connectivity : Neurodynamics of Hidden Brain Function Changes at the Onset of Alzheimer's Disease, in Cognitive Compensation, and in Normal Aging - 200 k€**

**Depuis 2016**
**Responsable du workpackage 2 de l'ANR : Dynamics of Attentional Networks in the Human Brain in Health and Disease : Evidence from Intracerebral and MEG Recordings - 600 k€ au total et 120 k€ pour le WP2**

**2015 – 2016**
**Responsable du projet FLI-WP4 : Modélisation des activités électromagnétiques des sources profondes en MEG et projection dans un espace « template » pour les analyses de groupe - 18 k€**

**2015**
**Avec Nathalie George, lauréats du financement DIM de la région d'Ile de France pour le projet Recyclage d'hélium MEG - 125 k€**

**Depuis 2015**
**Responsable du workpackage 1 de l'ANR : Analytical tools for dynamic brain networks : toward new models of BCI learning - 650 k€ au total - 180 k€ pour le WP1**

**2009 – 2015**
**Responsable du workpackage 4 de l'ANR : Modélisation des interactions entre l'hippocampe et le cortex dans « la conscience temporelle » - 1.5 M€ au total - 400 k€ pour le WP2**

**2007 – 2011**
**Responsable du workpackage 2 de l'ANR : Bases neurales de la formation d'une première impression chez l'homme.** - 200 k€ au total - 150 k€ pour le WP2

**1998 – 1999**
**Lauréat de la bourse post-doctorale de la région Bretagne - 2 fois 20 k€**
# Encadrements

## Thèses

2013-2016 Co-encadrement de la thèse d'Aliénor Richard avec S. Meunier (ICM - Sorbonne Université) : "Dialogue cérébello-pariétal pendant l'adaptation motrice : le cas de la Dystonie" - Sorbonne Université - Soutenance 26 septembre 2016

2013-2016 Co-encadrement de la thèse de Takfarinas Médani avec G. Sou, D. Lautru et Z. Ren (L2E - Sorbonne Université) : "Contribution à l'amélioration du modèle de source dans la méthode des éléments finis pour la résolution du problème direct en électroencéphalographie" - Sorbonne Université - Soutenance 24 mai 2016

2008-2012 Co-encadrement de la thèse de Stéphane Sockel avec H. Benali (LIB - Sorbonne Université) : "Détection de réseaux et étude de la dynamique des connectivités fonctionnelles cérébrales en EEG couplée avec l'IRMf" - Sorbonne Université - Soutenance 10 octobre 2012

## Post-Doc & Ingénieurs - projets supérieurs à 1 an

2016-2018 Giuseppe Spinelli (avec Nathalie George) : "Neurodynamical changes associated with the preclinical stages of Alzheimer's disease"

2016-2017 Pauline Laviron : "Modélisation des activités électromagnétiques des sources profondes en MEG et projection dans un espace « template » pour les analyses de groupe"

2013-2015 Cezary Sieluoycki : "Dialogue cérébello-pariétal pendant l'adaptation motrice : méthodes de localisation avancées"

2014-2016 Jean-Eudes Ledouget : "Modélisation des activités électromagnétiques des sources profondes en MEG et projection dans un espace « template » pour les analyses de groupe"

2011-2013 Angie Fasoula (avec Nathalie George) : "Modélisation des activités électromagnétiques des sources profondes en MEG et analyse de causalité"

2009-2013 Yohan Attal : "Modélisation des activités électromagnétiques des sources profondes en MEG"

2005-2007 Alexis Barbot : "Développement de méthodes d'analyse du signal MEG/EEG dans Brain-Visa"

## M2, M1 & stage d'ingénieurs

Depuis 2003 11 stagiaires dédiés à des développements de nouvelles méthodes ou de nouvelles modalités : par exemple "Évaluation de la reproductibilité de la mesure de l'activation cérébrale par spectroscopie fonctionnelle dans le proche infrarouge (fNIRS)", "Automatisation du traitement de signaux MEG dans le cadre de l'épilepsie", Distribution de process dans BrainVisa

# Activités d'enseignements

## Universités françaises et Ecoles d'ingénieurs

Depuis 2014 Sorbonne Université : M1 3 x 2H - "Acquisition et traitements des données fonctionnelles MEG/EEG"

Depuis 2009 Université Paris XI : M2 2 x 3.5H - "Analyses de données MEG/EEG & Approches avancées multimodalités"

Depuis 2009 Sorbonne Université : M2 2H - "Bases physiologiques de l'imagerie cérébrale fonctionnelle"

Depuis 2009 Sorbonne Université : M2 4H + 2H TP - "Acquisition et traitements des données fonctionnelles MEG/EEG"

Depuis 2009 Sorbonne Université : M1 3H - "Acquisition et traitements des données fonctionnelles MEG/EEG"

2008-2013 ENSEA : Fin de cursus ingénieur 4H - "Analyses de données MEG/EEG & Approches avancées multimodalités"
2005 – 2012 ENSTA : Fin de cursus ingénieur 2H - "Analyses de données MEG/EEG & Approches avancées multimodalités"

## Formations continues nationales en neuroimagerie

Depuis 2001 Formation de neuroimagerie "JIRFNI" sur une semaine - Organisateur en 2001, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008, 2009, 2011, 2015

2007 Formation EEG - Analyses temps-fréquences et Localisation de sources - CerCa - Poitiers

2007 Formation EEG - Analyses temps-fréquences et Localisation de sources - LEAD-CNRS-Université de Bourgogne - Dijon

## Formations internationales

2017 Workshop EEG II - BEAM-Lab - University of Lausanne - Institute of Psychology - "EEG methods : an overview - EEG source localization : Basis and advanced analysis"

2017 NatMEG, Karolinska Institutet - Stockholm- "MEG Source Reconstruction symposium - Deep sources localization in MEG/EEG"

2012 École Neuromed 16-17 mai 2012 - Blida - "Formation théorique et pratique en Imagerie fonctionnelle IRM et EEG "

2011 École Neuromed 5-7 décembre 2011 - Fez - "Formation théorique et pratique à l'EEG et méthodes avancées"

## Diffusion du savoir - Grand public

2007 – 2016 Chercheurs en herbe - Accueil de collègiens / lycéens 10 après-midi sur l'année

2008 – 2018 Fête de la science et Semaine du Cerveau - Séminaires, démonstration d'acquisition et portes ouvertes

Annuel Accueil de stagiaires de tout niveau (3ième, 2nd, 1ere)

## Participation à des jurys de thèse et des comités de thèse

2015 – 2016 Comité de thèse - Darinka Trübutschek (Inserm-CEA Cognitive Neuroimaging Unit - S. Deheane)

2015 Jury de thèse - Laure Caruso - Giant magnetoresistance based sensors for local magnetic detection of neuronal currents

2010 Jury de thèse - Hedwige Polovy - Capteurs mixtes pour applications médicales

## Responsabilités collectives

### Sociétés savantes

Depuis 2016 The European Magnetoencephalography Society - EMEGS - Membre du comité exécutif

Depuis 2017 Société de Psychophysiologie et de Neurosciences Cognitives - SPNC - Membre

Depuis 2016 Society for functional near-infrared spectroscopy - sfNIRS - Membre

2016 Organization for human brain Mapping - OHBM Membre

### Organisation de congrès et symposium

2018 Co-organisation d'un symposium Centre MEG (ICM) : 20th anniversary of the MEG-EEG Centre at ICM, Paris - 16 novembre 2018

2016 Co-organisation d'un symposium MEG (l'ICM) : Imaging the Normal and pathological Brain Dynamics - 70 personnes

2013 Co-organisation d'un symposium : Inauguration du nouveau Centre MEG de l'ICM - 70 personnes
2012 Co-organisation du congrès international BIOMAG 2012, Paris - Responsable du comité d'organisation - 6 jours - 710 participants

## Referee pour des journaux à comités de lecture

Annuel Human Brain Mapping, Clinical Neurophysiology, IEEE-BME, IEEE-MBEC, European Journal of Neuroscience, Physiological Measurement, NeuroImage, Organisational Research Methods, Journal of Neural Transmission

## Expertises

2017 Expert HCERES (NCPS : "Neuropsychologie Cognitive et Physiopathologie de la Schizophrénie" et INCI : "Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives")

2017 Expert pour l'appel d'offre ERASME (Bruxelles) Sclerose en plaques Marc Errens 2017-2018

2006 – 2008 Expert MEG - Participation / conseil pour les achats des systèmes MEG de la Timone (Marseille), Bar-Ilan University (Israel), natMEG (Karolinska Institutet, Sweden)

Depuis 2006 Expert et présidence de jury de recrutement externe (INSERM (6), CNRS (1), Paris V (1)) - Expert concours de promotion interne INSERM 2017

## Valorisation et transferts technologiques

Depuis 2015 Contrat de collaboration avec la startup MyBrain Technologies issue du Centre MEG/EEG

## Langues

Anglais lu, écrit, parlé
Les publications pour lesquelles j'ai encadré ou co-encadré directement le premier auteur sont en bleu.

[1] J. Guillon, Y. Attal, O. Colliot, V. La Corte, B. Dubois, D. Schwartz, M. Chavez et F. DeVico Fallani. "Loss of brain inter-frequency hubs in Alzheimer's disease". Dans : Scientific Reports 7 (2017). ISSN : 2045-2322. doi : {10.1038/s41598-017-07846-w}.

[2] Craig G. Richter, Mariana Babo-Rebelo, Denis Schwartz et Catherine Tallon-Baudry. "Phase-amplitude coupling at the organism level : The amplitude of spontaneous alpha rhythm fluctuations varies with the phase of the infra-slow gastric basal rhythm". Dans : NEUROIMAGE 146 (2017), 951-958. ISSN : 1053-8119. doi : {10.1016/j.neuroimage.2016.08.043}.

[3] M.-C. Corsi, M. Chavez, D. Schwartz, L. Hugueville, A. N. Khambhati, D. S. Bassett et F. De Vico Fallani. "Integrating EEG and MEG signals to improve motor imagery classification in brain-computer interfaces". Dans : ArXiv e-prints (nov. 2017). eprint : 1711.07258.

[4] Stephane Sockeel, Denis Schwartz, Melanie Pelegrini-Issac et Habib Benali. "Large-Scale Functional Networks Identified from Resting-State EEG Using Spatial ICA". Dans : PLOS ONE 11.1 (2016). ISSN : 1932-6203. doi : {10.1371/journal.pone.0146845}.

[5] Takfarinas Medani, David Lautru, Denis Schwartz, Zhuoxiang Ren et Gerard Sou. "FEM Method for the EEG Forward Problem and Improvement Based on Modification of the Saint Venant's Method". Dans : Progress in electromagnetics research-PIER 153 (2015), 11-22. ISSN : 1559-8985. doi : {10.2528/PIER15050102}.

[6] Yohan Attal et Denis Schwartz. "Assessment of Subcortical Source Localization Using Deep Brain Activity Imaging Model with Minimum Norm Operators : A MEG Study". Dans : PLOS ONE 8.3 (2013). ISSN : 1932-6203. doi : {10.1371/journal.pone.0059856}.

[7] Angie Fasoula, Yohan Attal et Denis Schwartz. "Comparative performance evaluation of data-driven causality measures applied to brain networks". Dans : Journal of neuroscience methods 215.2 (2013), 170-189. ISSN : 0165-0270. doi : {10.1016/j.jneumeth.2013.02.021}.

[8] Sarang Dalal, Karim Jerbi, Olivier Bertrand, Claude Adam, Antoine Ducorps, Denis Schwartz, Jacques Martinerie et Jean-Philippe Lachaux. "Simultaneous MEG-intracranial EEG : New insights into the ability of MEG to capture oscillatory modulations in the neocortex and the hippocampus". Dans : Epilepsy and Behavior (fév. 2013), 10.1016/j.yebeh.2013.03.012. doi : 10.1016/j.yebeh.2013.03.012. url : http://www.hal.inserm.fr/inserm-00823750.

[9] S S Dalal, K Jerbi, O Bertrand, C Adam, A Ducorps, D Schwartz, L Garnero, S Baillet, J Martinerie et J.-P. Lachaux. "Evidence for MEG detection of hippocampus oscillations and cortical gamma-band activity from simultaneous intracranial EEG". Dans : Epilepsy & Behavior 28.2 (2013), p. 310-311. ISSN : 1525-5050. doi : 10.1016/j.yebeh.2012.04.032. url : http://dx.doi.org/10.1016/j.yebeh.2012.04.032.

[10] Denis Schwartz, Pierre Toulouse, Hugues Duffau et Jean-Marie Scarabin. "Electrophysiological Approaches to the non-invasive source localization of brain activity : Magnetoencephalography. in Stereotaxy and Epilepsy Neurosurgery". Dans : John Libbey, 2012. Chap. 8, p. 119-157.

[11] Jean Pierre Bleton, Marie Vidailhet, Frederic Bourdain, Antoine Ducorps, Denis Schwartz, Christine Delmaire, Stephane Lehericy, Bernard Renault, Line Garnero et Sabine Meunier. "Somato-sensory cortical remodelling after rehabilitation and clinical benefit of in writer's cramp". Dans : Journal of neurology neurosurgery and psychiatry 82.5 (2011), 574-577. ISSN : 0022-3050. doi : {10.1136/jnnp.2009.192476}.

[12] S. Sockeel, D. Schwartz, J. Martinerie, H. Benali et L. Garnero. "Extraction de réseaux fonctionnels en EEG par analyse en composantes indépendantes spatiale". Dans : IRBM 32.1 (2011). Numéro spécial : Le cerveau dans tous ses états, p. 35-41. ISSN : 1959-0318. doi : https://doi.org/10.1016/j.irbm.2010.12.003. url : http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1959031811000042.

[13] Katia Lehongre, Franck Ramus, Nadege Villiermet, Denis Schwartz et Anne-Lise Giraud. "Altered Low-Gamma Sampling in Auditory Cortex Accounts for the Three Main Facets of Dyslexia". Dans : Neuron 72.6 (2011), 1080-1090. ISSN : 0896-6273. doi : {10.1016/j.neuron.2011.11.002}.

[14] Delphine Dellacherie, Micha Pfeuty, Dominique Hasboun, Julien Lefevre, Laurent Hugueville, Denis P. Schwartz, Michel Baulac, Claude Adam et Severine Samson. "The Birth of Musical Emotion A Depth Electrode Case Study in a Human Subject with Epilepsy". Dans : Neurosciences and music III : Disorders and Plasticity. Sous la dir. de DallaBella, S and Kraus, N and Overy, K and Pantev, C and Snyder, JS and Tervaniemi, M and Tillmann, B
and Schlaug, G. T. 1169. Annals of the New York Academy of Sciences. Conference on the Neurosciences and Music III, McGill Univ, Montreal, CANADA, JUN 25-28, 2008. 2009, 336-341. doi: {10.1111/j.1749-6632.2009.04870.x}.

[15] Sarang S. Dalal, Sylvain Baillet, Claude Adam, Antoine Ducorps, Denis **Schwartz**, Karim Jerbi, Olivier Bertrand, Line Garnero, Jacques Martinerie et Jean-Philippe Lachaux. "Simultaneous MEG and intracranial EEG recordings during attentive reading". Dans : Neuroimage 45.4 (2009), 1289-1304.

[16] Maximilien Chaumon, Denis **Schwartz** et Catherine Tallon-Baudry. "Unconscious Learning versus Visual Perception : Dissociable Roles for Gamma Oscillations Revealed in MEG". Dans : Journal of Cognitive Neuroscience 21.12 (2009), 2287-2299. ISSN : 0898-929X. doi : {10.1162/jocn.2008.21155}.

[17] Zoe Cimatti, Denis P **Schwartz**, Frederic Bourdain, Sabine Meunier, Jean-Pierre Bleton, Marie Vidailhet, Bernard Renault et Line Garnero. "Time-frequency analysis reveals decreased high-frequency oscillations in writer's cramp". Dans : Brain 130.1 (2007), 198-205. ISSN : 0006-8950. doi : {10.1093/brain/awl259}.

[18] Laurence Casini, Patricia Romaiguere, Antoine Ducorps, Denis **Schwartz**, Jean-Luc Anton et Jean- Pierre Roll. "Cortical correlates of illusory hand movement perception in humans : A MEG study". Dans : Brain Research 1121 (2006), 200-206. ISSN : 0006-8993. doi : {10.1016/j.brainres.2006.08.124}.

[19] D Gabriel, E Veuillet, R Ragot, D **Schwartz**, A Ducorps, A Norena, JD Durrant, A Bon- martin, F Cotton et L Collet. "Effect of stimulus frequency and stimulation site on the N1m response of the human auditory cortex". Dans : Hearing Research 197.1-2 (2004), 55-64. ISSN : 0378-5955. doi : {10.1016/j.heares.2004.07.015}.

[20] DL Cheyne, W Gaetz, L Garnero, JP Lachaux, A Ducorps, D **Schwartz** et FJ Varela. "Neuro-magnetic imaging of cortical oscillations accompanying tactile stimulation". Dans : Cognitive Brain Research 17.3 (2003), 599-611. ISSN : 0926-6410. doi : {10.1016/S0926-6410(03)00173-3}.

[21] DP **Schwartz**, JM Badier, JP Vignal, P Toulouse, JM Scarabin et P Chauvel. "Non-supervised spatio-temporal analysis of interictal magnetic spikes : comparison with intracerebral recordings". Dans : Clinical Neurophysiology 114.3 (2003), 438-449. ISSN : 1388-2457. doi : {10.1016/S1388-2457(02)00413-3}.

[22] AL Paradis, PJ Lahaye, D **Schwartz** et J Droulez. "MEG study of the processing of 2-D motion and 3-D structure-from-motion". Dans : Perception 31.S (2002), 121-122. ISSN : 0301-0066.

[23] N Hadjikhani, MS del Rio, O Wu, D **Schwartz**, D Bakker, B Fischl, KK Kwong, FM Cutrer, BR Rosen, RBH Tootell, AG Sorensen et MA Moskowitz. "Mechanisms of migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex". Dans : PNAS 98.8 (2001), 4687-4692. ISSN : 0027-8424. doi : {10.1073/pnas.071582498}.

[24] G Bonmassar, DP **Schwartz**, AK Liu, KK Kwong, AM Dale et JW Belliveau. "Spatiotemporal brain imaging of visual-evoked activity using interleaved EEG and fMRI recordings". Dans : Neurolmage 13.6, 1 (2001), 1035-1043. ISSN : 1053-8119. doi : {10.1006/nimg.2001.0754}.

[25] B Godey, D **Schwartz**, JB de Graaf, P Chauvel et C Liegeois-Chauvel. "Neuromagnetic source localization of auditory evoked fields and intracerebral evoked potentials : a comparison of data in the same patients". Dans : Clinical Neurophysiology 112.10 (2001), 1850-1859. ISSN : 1388-2457. doi : {10.1016/S1388-2457(01)00636-8}.

[26] N George, C Bouquet, N Ducorps, D **Schwartz** et B Renault. "Electrophysiological correlates of the FusiForm Face Area : a combined EEG/MEG study of easily responses to faces, objects, and eyeglasses". Dans : Neuroimage 13.6, 2, S (2001), S884. ISSN : 1053-8119.

[27] DL Schomer, G Bonmassar, F Lazeyras, M Seeck, A Blum, K Anami, D **Schwartz**, JW Belliveau et J Ives. "EEG-linked functional magnetic-resonance imaging in epilepsy and cognitive neurophysiology". Dans : Journal of Clinical Neurophysiology 17.1 (2000), 43-58. ISSN : 0736-0258. doi : {10.1097/00004691-200001000-00005}.

[28] AK Liu, DP **Schwartz**, AM Dale, J Lewine, J Davis, G Heit, C Destrieux, E Halgren et JW Belliveau. "MEG localization of interictal spikes in epilepsy : Comparison of two inverse methods with invasive recordings". Dans : Epilepsia 40.7 (1999), 200. ISSN : 0013-9580.

[29] P Jannin, C Grova, D **Schwartz**, C Barillot et B Gibaud. "Fusion of multimodal functional neuro-imaging (MEG, fMRI, SPECT) : Definition of different matching paradigms". Dans : CARS '99 : Computer Assisted Radiology and Surgery. Sous la dir. de Lemke, HU and Inamura, K and Vannier, MW and Farman, AG. T. 1191. International Congress Series. 13th International Congress and Exhibition on Computer Assisted Radiology and Surgery (CARS 99), Paris, France, Jun 23-26, 1999. 1999, 238+. ISSN : 0-444-50290-4.

[30] D P **Schwartz**, JM Badier, P Bihoue et A Bouliou. "Evaluation of a new MEG-EEG spatio-temporal localization approach using a realistic source model". Dans : Brain Topography 11.4 (1999), 279-289. ISSN : 0896-0267. doi : {10.1023/A:1022206603596}.

[31] D **Schwartz**, D Lemoine, E Poiseau et C Barillot. "Registration of MEG/EEG data with 3D MRI : Methodology and precision issues". Dans : Brain Topography 9.2 (1996), 101-116. ISSN : 0896-0267. doi : {10.1007/BF01200710}.

Communications par affichage
[1] Jérémy Guillon, Yohan Attal, Valentina La Corte, Bruno Dubois, Denis Schwartz, Mario Chavez et De Vico Fallani. "Multifrequency brain connectivity in Alzheimer's disease : a multilayer net- work approach". Dans : Organization for Human Brain MappingAt : Geneva, SwitzerlandOrdinal : 2016. Organization for Human Brain Mapping : 2016. Organization for Human Brain MappingAt : Geneva, SwitzerlandOrdinal : 2016. HBM. 2016.

[2] T. Medani, D. Lautru, D. Schwartz, Z. Ren et G. Sou. "Application et validation de la méthode de Saint Venant modifiée pour la résolution du problème direct en EEG dans un modèle de tête de géométrie réelle". Dans : Conference : Conference C2i 2016 : Colloque Interdisciplinaire en Instrumentation At : Saint-Nazaire, France. Conference C2i 2016. Conference C2i 2016. 2016.

[3] T. Medani, D. Lautru, D. Schwartz, Z. Ren et G. Sou. "Improving the FEM resolution of the EEG forward problem using the dipole model based on Saint Venant's approach". Dans : Conference : International workshop on Biomaterial Innovations : Toward Repair of the Human BodyAt : Cergy, France. 2016.

[4] Richard, Galléa, Meneret, Schwartz and Meunier. Dynamics of the neuronal processes underlying abnormal senso-
rimotor adaptation in the cerebello-cortical network in dystonia. Richard, Galléa, Meneret, Schwartz and Meunier.
BIOMAG 2016, the 20th International Conference on Biomagnetism, 1-6 Octobre, Séoul (South Korea). 2016.

[5] Richard, Galléa, Meneret, Schwartz and Meunier. Dynamics of the neuronal processes underlying abnormal senso-rimotor adaptation in the cerebello-cortical network in dystonia. OHBM 2016, 26-30 juin, Geneva (Switzerland). 2016.

[6] T. Medani, D. Lautru, D. Schwartz, Z. Ren et G. Sou. "Modelling of Brain Sources Using the Mo- dified Saint Venant's Method in FEM Resolution of EEG Forward Problem". Dans : 2015 7th International ieee/embs confe-rence on neural engineering (NER). International IEEE EMBS Conference on Neural Engineering. 7th Annual International IEEE EMBS Conference on Neural Engineering (NER), Montpellier, FRANCE, APR 22-24, 2015. IEEE; EMBS. 2015, 1080-1083. ISBN : 978-1-4673-6389-1.

[7] T. Popa, C. Ewenczyk, S. Meunier, D. Schwartz, M. Vidailhet, V. Navarro et E. Apartis. "Symptom-free Lance-Adams syndrome after generalized seizures : a high resolution EEG study". Dans : European Journal of Neurology 16 (2009). 13th Congress of the European-Federation-of- Neurological-Societies, Florence, Italy, Sep 12-15, 2009, 425. ISSN : 1351-5101.

[8] S. Dalal, S. Baillet, C. Adam, A. Ducorps, D P Schwartz, K Jerbi, O Bertrand, L Garnero, J Martinerie et J-P Lachaux. "MEG reconstructions of gamma band modulations during attentive reading validated by simultaneous intracranial EEG". Dans : Conference : Proc. of the 15th Annual Meeting of the Organization for Human Brain Mapping. 2009.

[9] Maximilien Chaumon, Valérie Drouet, Denis Schwartz et Catherine Tallon-Baudry. "Learning of unconscious scene-target spatial associations involves the sharpening of a distributed network of visual areas". Dans : Conference : Journal of Vision - J VISION. Journal of Vision 7(9) :357-357. June 2007.

[10] Zoé Cimatti, Denis Schwartz, Frédéric Bourdain, Sabine Meunier, Marie Vidailhet, Bernard Renault et Line Garnero. Do reduced High Frequency Oscillations testify for the expression of writer's cramp? Dans : Conference : 15th International Conference on Biomagnetism, in Vancouver, Canada, August 20-26, 2006

[11] Alexis Barbot, Denis P Schwartz, Karim N'Diaye, Anne Bellio, Mélanie Pélégrini-Issac, Yann Cointepas, Denis Rivière et Antoine Ducorps. A MEG / EEG analysis toolbox for Brain-visa. Dans : Conference : 12th Annual OHBM Meeting, 2006

[12] Zoé Cimatti, Denis Schwartz, Frédéric Bourdain, Sabine Meunier, Marie Vidailhet, Bernard Renault et Line Garnero. "High-frequency oscillations (HFOs) in focal dystonia : Abnormal patterns sign for the disease". Dans : Conference : 9th International Congress of Parkinsons Disease and Movement DisordersVolume : 20. 2005.

[13] David McGonigle, Axel Terrier, Denis Schwartz, Antoine Ducorps, Line Garnero, Bernard Renault, Sophie Sangla, Sabine Meunier, Francis McGlone et Marie Vidailhet. Characterising Tactile Frequency Discrimination in Focal Hand Dystonia (FHd) using Magnetoencephalography (MEG). Dans : Conference : 11th Annual OHBM Meeting, 2005

[14] Pierre-Jean Lahaye, Sylvain Baillet, Denis Schwartz, Laurent Hugueville, Jean-Baptiste Poline et Line Garnero. Detecting the coupling between electrical and vascular activity in humans using EEG/fMRI simultaneous acquisition. Dans : Conference : 11th Annual OHBM Meeting, 2005

[15] Pressnitzer D, Ragot R, Ducorps A, Schwartz D et Baillet S.. "Is the auditory continuity illusion based on a change-detection mechanism ? A MEG study". Dans : Conference : 'Change detection and repetition detection in Hearing', at : Strasbourg. 2004.

[16] Denis P Schwartz, Karim N'Diaye, Anne Bellio, Jérémie Mattout, Mélanie Pélégrini, Yann Cointepas, Denis Rivière, Antoine Ducorps, Habib Benali. A MEG/EEG analysis toolbox for BrainVisa. Dans : Conference : 10th HBM 2004. 2004
[17] D. Schwartz, JM. Badier, JM. Scarabin et C. Liégeois-Chauvel. "Correlation Between Depth and MEG/EEG Surface Recordings in Auditory Cortex. Contribution of Numerical Simulations", In book : Biomag 96. 1996.

Communications orales invitées

[1] 2017 – Deep source localization and studies of functional brain networks with MEG - II Symposium on Magnetoencephalography : From Research to Clinical applications - Madrid - Espagne

[2] 2014 – Deep source localisation & Causality in MEG - NatMEG - The National Research Facility for Magnetoencephalography (MEG) - Stockholm, Suède

[3] 2014 – Deep source localisation & Causality in MEG - NatMEG - University of Naples Parthenope - Naples - Italie

[4] 2009 – Avec Line Garnero : Les neurosciences intégratives et computationnelles, l'interdisciplinarité des sciences face à la complexité du cerveau – Connectivité fonctionnelle corticale révélée par les signaux MEG et EEG - Institut de France

[5] 2008 – 3rd Annual 4-D Neuroimaging International Users Group Meeting – Oscillatory/Motor Activity
Introduction

Les travaux présentés dans ce mémoire et le projet scientifique associé sont inscrits dans le contexte de l'étude du système nerveux central (SNC) chez l'Homme et plus particulièrement dans le domaine de l'image- rie fonctionnelle cérébrale in-vivo. Je me suis intéressé aux techniques permettant d'enregistrer et d'analyser les signaux électriques et magnétiques générés par le SNC. Mes principales contributions méthodologiques se concentrent sur deux méthodes non-invasives : l'électroencéphalographie (EEG) et la magnétoencéphalographie (MEG). Ces deux approches, très complémentaires, donnent accès à une imagerie fonctionnelle cérébrale à haute résolution temporelle (de l'ordre de la milliseconde) avec une resolution spatiale correcte (de quelques mm au cm). Mes travaux ont contribué à l'ensemble des étapes permettant de reconstruire des images fonctionnelles à partir des signaux enregistrés : la modélisation électromagnétique des phénomènes enregistrés (chapitre 3.2), la localisation des sources de l'activité (chapitre 3.3), l'analyse des connexions et des transferts d'information entre les sources mises en évidence (connectivité fonctionnelle) (chapitre 3.5). De façon systématique, tous les développements méthodologiques resultants de ces travaux ont été appliqués à l'étude du fonctionnement céré- brale sain ou pathologique au travers de nombreuses collaborations avec des chercheurs en sciences cognitives et des cliniciens.
# Travaux réalisés

## 3.1 Contexte

Le développement, au début du XIXᵉ siècle, du "galvanomètre" (en 1821 par Schweigger) va aboutir rapidement à la mise en évidence de phénomènes bio-électriques au niveau des muscles (Matteucci en 1838 - voir [1]) puis des nerfs (du Bois-Reymond en 1843). La découverte de l'activité électrique cérébrale suit ces travaux dans la deuxième moitié du XIXᵉ avec les travaux de l'Ecole anglaise de Neurophysiologie [2] et ceux du scientifique polonais Beck en 1888. Le premier EEG est enregistré chez l'Homme par Hans Berger à partir de 1924 [3].

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>FIGURE 3.1 - Deux enregistrements EEG datant des années 1928 et 1929 montrant des bouffées d'ondes à 10 hertz. Extrait de (Gloor, 1969), p. 78</figcaption></figure>

La localisation anatomique des fonctions cérébrales a progressé en parallèle de ces développements bioélectriques grâce d'abord au travaux des phrénologistes et de leurs opposants puis aux découvertes de Broca [4], liant une lésion à un déficit particulier.

L'avènement du microscope et les travaux de Golgi et de Ramon y Cajal [5] au début du XXᵉ siècle permettent d'identifier le neurone comme source de l'activité électrique cérébrale et de lier cette activité aux fonctions (Travaux de Jackson sur des patients épileptiques [6]). Les caractéristiques temporelles de la propagation d'une activité (ici pathologique) ont été mises en évidence par Jackson au cours de crises d'épilepsie au niveau du cortex moteur en rapprochant les mouvements du malade et la localisation connue de la zone motrice correspondante.

L'ensemble de ces travaux a permis de construire des cartes plus ou moins détaillées sur le plan spatial des fonctions cérébrales, cartes représentant une organisation "moyenne" du cerveau et non spécifique d'un sujet particulier.

Dans la deuxième moitié du XXᵉ siècle le développement des moyens d'acquisitions et de calcul numériques a permis des progrès très rapides dans la caractérisation anatomique et fonctionnelle des sources de l'activité cérébrale chez l'Homme in-vivo et de manière non-invasive.

L'imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) [7] a permis une description précise de l'anatomie cérébrale individuelle. La tomographie par émission de positon (TEP) et l'IRM fonctionnelle (IRMf) [8] ont permis d'obtenir une image précise des zones activées par une tâche donnée avec une résolution temporelle limitée.

Le développement d'EEG numériques et l'apparition de la MEG [9] au début des années 1970 ont démultiplié les possibilités d'analyse du signal cérébrale en donnant accès à l'étude de la dynamique temporelle des sources de l'activité cérébrale à l'échelle de la milliseconde. Ces nouveaux développements ont permis de déterminer les corrélats neuronaux des activités enregistrées en surface ("localisation de sources") [10], de caractériser leurs dynamiques dans le domaine fréquentiel ("analyse temps-fréquence") [11] et d'étudier les transferts d'informations entre les différents aires cérébrales activées ("analyse de connectivité") [12, 13].
Ces travaux et les études expérimentales qui en découlent ont permis de poser les hypothèses suivantes issues
des travaux de F. Varela et collaborateurs [14] :

1. On observe au niveau cérébral un regroupement spatial de cellules ayant des propriétés fonctionnelles communes (ségrégation fonctionnelle)

2. Une aire cérébrale donnée est spécialisée dans la réalisation d'une ou plusieurs fonctions ou processus élémentaires (spécialisation fonctionnelle)

3. Tout acte cognitif ou état pathologique correspond à l'émergence d'une assemblée neuronale distribuée spécifique, transitoire et synchrone (intégration fonctionnelle), qui reflète la mise en jeu et les interactions entre les processus élémentaires impliqués dans l'activité étudiée.

Ces assemblées neuronales sont caractérisées par des paramètres spatiaux (localisation des « nœuds » du réseau, c'est-à-dire des populations de neurones mises en jeu), des paramètres de connectivité (comment sont reliés et interagissent les nœuds entre eux), des paramètres de causalité (dans quel sens circule l'information entre les nœuds). Tous ces paramètres sont dynamiques et évoluent de façon déterminée au cours de la réalisation de différentes fonctions cognitives, états pathologiques ainsi qu'au repos.

Au cours de mes travaux je me suis intéressé aux différentes étapes nécessaires pour caractériser ces réseaux cérébraux :

- Les méthodes de localisation de sources de l'activité cérébrales : en particuliers l'étape de modélisation biophysique de la tête ("problème direct") et la localisation elle-même ("problème inverse"). Ces contributions ont été appliqués dans le domaine de l'audition, et de l'épilepsie.

- La caractérisation des activités dans des structures sous-corticales avec des applications dans le domaine de la dystonie.

- La connectivité fonctionnelle et les mesures de causalité avec des applications dans le domaine des boucles thalamo-corticales et des réseaux de repos.

## 3.2 Contribution à la résolution du problème direct - Recalage MEG-EEG & IRM et modélisation réaliste de la tête

Les signaux EEG et MEG enregistrés à la surface de la tête d'un sujet n'indiquent pas directement et de façon univoque la localisation de leurs générateurs cérébraux. La localisation de sources consiste à retrouver les caractéristiques spatiales et temporelles de ces générateurs à partir des données de surface (problème inverse). Pour résoudre ce problème il est nécessaire d'être capable de calculer le champ électrique ou magnétique généré par une population de neurones de caractéristiques connues. Cette étape de modélisation biophysique de la tête et de la propagation des signaux électromagnétiques au sein de ce milieu est désigné sous le nom de "problème direct".

Le problème direct se résout grâce à la définition de deux modèles qui permettront de résoudre les équations de Maxwell :

### 3.2.1 Modèle de sources

Il faut dans un premier temps définir un modèle permettant de calculer les courants électriques et les champs magnétiques générés par un neurone et par association par une population de neurones.

L'expérience montre [15] que le signal EEG ou MEG recueilli sur le scalp pro-
vient majoritairement de la contribution des potentiels post-synaptiques (PPS),
beaucoup plus persistants que les potentiels d'action. Classiquement le PPS d'un
neurone de type pyramidal peut se modéliser par un dipôle de courant et par
extension une population de neurones pyramidaux co-localisés dans le cortex sous
la forme d'une macro-colonne fonctionnelle pourra également être représentée par
un dipôle de courant dit "équivalent" si elle est observée à une distance suffisam-
ment grande par rapport à sa taille, c'est à dire quelques centimètres. Ce "dipôle
équivalent" est le modèle de sources utilisé dans la grande majorité des méthodes
mises en œuvre dans notre domaine.

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>FIGURE 3.2 - Représentation des effets électromagnétiques du potentiel post-synaptique pour un neurone pyramidal</figcaption></figure>

### 3.2.2 Modèle de milieu

Le second modèle du problème directe est le modèle de milieu, qui va permettre de calculer l'influence électrique ou magnétique d'une population de neurones sur une configuration de capteurs donnée.
Le modèle de milieu devra rendre compte des caractéristiques des différents composant de la tête qui influencent les champs électriques et magnétiques. Ces caractéristiques sont la conductivité ou la perméabilité magnétique des différents milieux et leurs géométries.

La modélisation la plus simple consiste en une sphère de conductivité homogène [16]. Il est évident que les variations de conductivité, particulièrement au niveau osseux, déforment les lignes de champ électrique. Il a donc été proposé des modèles utilisant des sphères multiples concentriques de conductivités équivalentes au cerveau, à l'os et la peau [17]. Ces modèles de milieu autorisent une formulation analytique du calcul du potentiel. La modélisation sphérique n'est qu'une approximation grossière des propriétés de la tête en terme de géométrie et de conductivité. Il a été démontré par de nombreuses études que la modélisation de l'EEG avec un modèle sphérique provoquait des erreurs importantes et que la MEG était également influencée [18, 19, 20]. Des modélisations dites réalistes de la tête ont donc été proposées :

- la modélisation par éléments frontières (Boundary Element Method ou BEM) [18, 21],

- la modélisation par différences finies (Finite Difference Method ou FDM) [22],

- la modélisation par éléments finis (Finite Element Method ou FEM) [23].

La BEM consiste à décrire, grâce à un maillage de surface issu d'une IRM anatomique, les frontières entre les milieux de conductivité homogène, par exemple les frontière entre le cerveau et l'os, entre l'os et le scalp et entre le scalp et l'air. On affecte ensuite à chaque milieu une conductivité. Ce modèle permet la prise en compte des formes non sphériques du cerveau et des variations locales importantes de géométrie des massifs osseux. Par contre il n'est pas possible de modéliser des géométries complexes (trou, anisotropie des tissus). Les modélisations par différences finies ou par éléments finis utilisent un maillage 3D où chaque élément peut être affecté d'un tenseur de conductivité. Ces approches permettent une description plus réaliste de toutes les propriétés géométriques et de conductivité de la tête. Il a été démontré que ces modèles apportent un surcroît de précision non négligeable, particulièrement pour l'EEG avec une mise en oeuvre beaucoup plus contraignante [18, 21, 22, 23].

Un des paramètres, peu étudié mais très important du modèle de milieu est la localisation précises des capteurs sur la tête du sujet. De façon évidente, si on ne connait pas avec une bonne précision la localisation des points de mesures, le modèle résultant sera biaisé et les localisations obtenues après résolution du problème inverse seront entachées d'erreurs ([24, 25]). Cette information est obtenue grâce à la localisation 3D des capteurs MEG/EEG et à une mise en correspondance (ou recalage) des repères géométriques MEG/EEG et de l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) structurale utilisée pour construire la géométrie du modèle.

Je me suis donc intéressé à la précision des techniques de recalage des données fonctionnelles et anatomique. Cette étude fait l'objet de la section suivante.

Plus récemment j'ai coencadré une thèse, en collaboration avec le Laboratoire d'électromagnétisme (L2E) de Sorbonne Université, sur le développement de méthodes avancées de calcul de la propagation des courant électriques basée sur des méthodes éléments finis. Ces travaux font l'object de la deuxième section de ce chapitre.

### 3.2.3 Recalage de données MEG/EEG et IRM : Méthodologie et incertitudes

Le recalage entre des données électrophysiologiques issues de signaux MEG/EEG et des images anatomiques de type IRM consiste à déterminer une transformation géométrique permettant de passer du référentiel utilisé pour l'acquisition des données MEG/EEG au référentiel utilisé pour l'acquisition des images anatomiques. Une fois la transformation définie, il est possible, soit de reporter les informations fonctionnelles obtenues sur les données anatomiques, soit d'inclure les informations anatomiques dans le processus de localisation des sources de l'activité cérébrale. Une méthode de recalage doit bien sûr avoir une bonne précision spatiale. Elle doit être stable, c'est-à-dire que sa précision ne doit pas être affectée par les artefacts détériorant les acquisitions à mettre en correspondance, et sa précision ne doit pas dépendre de l'utilisateur.

Cette section est un résumé de la publication [24]. Je présenterai d'abord une évaluation des erreurs commises avec une méthode manuelle de recalage très utilisée puis les améliorations obtenues avec une méthode entièrement non supervisée.

#### Précision d'une méthode de recalage manuelle MEG/EEG sur IRM

La méthode consiste :
1) à construire un référentiel patient lors de l'examen MEG/EEG, ce référentiel permet de déterminer la position du capteur par rapport à la tête du patient et
2) à reconstruire ce référentiel patient sur l'examen IRM. Pratiquement, le référentiel patient est défini grâce à la localisation 3D des trois points anatomiques suivants : le "Nasion", le point pré-auriculaire gauche (PAG) et le point pré-auriculaire droit (PAD). Ces points sont numérisés avec numérisateur 3D avant l'examen MEG / EEG et localisés manuellement dans le volume IRM (ils peuvent être matérialisés par des pastilles de vitamines A). Il est relativement aisé d'estimer les erreurs engendrées par une telle méthode en estimant les incertitudes à chaque intervention manuelle, c'est
à dire lors de la numérisation des points de repère, lors de la pose des capsules de vitamine A sur le sujet et lors de leur pointage sur l'IRM. Des mesures expérimentales sur plusieurs opérateurs nous ont permis de quantifier ces erreurs :

- Précision d'un numériseur 3D Polhemus sur un fantome rigide : $0.80 \pm 0.07mm$

- Précision d'un numériseur 3D Polhemus sur un sujet : $1.50 \pm 0.43mm$

- Précision du positionnement des capsules de vitamine A avant l'IRM si le point de repère est matérialisé : considéré parfaite ici

- Précision du pointage sur l'IRM en présence d'une capsule de vitamine A : 2 fois la taille du voxel

Nous avons effectué une simulation de Monte-Carlo pour estimer les erreurs de recalage produite par la combinaisons de ces incertitudes. La figure 3.3 donne un aperçu des incertitudes de recalage sur la diagonale $x=y=z$ du volume IRM. L'erreur moyenne est comprise entre 2.9 mm et 6.8 mm. Le maximum est observé en bordure du volume. L'erreur maximum montre le même type d'évolution que l'erreur moyenne. Elle évolue entre 5.5 mm au minimum pour atteindre 19.5 mm sur les bords du volume.

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>FIGURE 3.3 - Evaluation de l'erreur de recalage - ErrEUR de recalage minimale, moyenne et maximum en mm sur la diagonale $x=y=z$ d'un cube de 15 cm d'arête représentant le volume IRM. (direction inféro-postérieure droit vers antéro-supérieure gauche)</figcaption></figure>

Les résultats montre que la méthode de recalage utilisée n'a pas une bonne précision dans l'ensemble du volume IRM dans un cas très favorable, c'est-à-dire en considérant que les mêmes points ont été choisis sur l'examen MEG/EEG et sur l'examen IRM et que le patient ne bouge pas. On remarque que l'erreur maximum atteint voire dépasse 1.5 cm sur la partie externe du cerveau d'où proviennent la majeure partie des activités détectables par la MEG ou l'EEG.

### Développement et évaluation d'un recalage MEG/EEG sur IRM entièrement automatique

Les insuffisances de la méthode précédente nous ont conduit à mettre au point et à évaluer une nouvelle méthode éliminant autant que possible les interventions utilisateur. Cette méthode est basée sur la mise en correspondance automatique d'un ensemble de points décrivant la surface du scalp numérisés lors de l'examen MEG/EEG (headshape) avec la surface de la peau détectée sur un examen IRM 3D grâce à une transformée en distance et une analyse multi-échelle. La partie méthodologique est détaillée dans [24].

Une évaluation des performances théoriques de l'algorithme montrent que l'algorithme converge dans les limites de l'implémentation, l'erreur moyenne de recalage est de l'ordre du quart de la taille du voxel (0.21 ± 0.09mm) et l'erreur maximum inférieure à un voxel.

Nous avons testé les performances de la méthode en présence de différents éléments perturbateurs : L'effet du bruit est testé en appliquant une translation aux coordonnées de chaque point d'un headshape parfait à l'aide d'une fonction aléatoire à répartition uniforme. On peut ainsi vérifier la robustesse de l'algorithme aux erreurs provenant de la numérisation et de l'acquisition IRM. Les déformations locales des deux modalités sont simulées grâce à des points aberrants générés en décalant de plusieurs centimètres un pourcentage donné des points d'un headshape théorique parfait.

Les résultats (Cf. figure 3.4) montrent que la procédure de recalage automatique supporte très bien un bruit important sur le headshape. En effet jusqu'à un niveau de bruit de 4 mm nous n'avons pas remarqué une
<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>FIGURE 3.4 – Variations de l’erreur moyenne en fonction du bruit - Erreur Moyenne pour plusieurs niveaux de bruit appliqués au headshape avec et sans extraction des points aberrants situés à grande distance de la surface cible.</figcaption></figure>

dégradation sensible du recalage. L’erreur moyenne est de $1.15 \pm 0.48\text{mm}$ et le maximum d’erreur est de $2.38\text{mm}$ pour un niveau de bruit de 4 mm. Par ailleurs, le recalage reste correct pour des effets d’échelle comprises entre [0.97 et 1.03], ce qui correspond à un décalage d’environ 3 mm sur la peau. On observe une croissance de la précision du recalage lorsque le nombre de points augmente de 200 à 2000. Au-dessus de 2000 points la précision se stabilise. Il existe donc un nombre de points minimum pour apporter toute l’information nécessaire à la procédure de minimisation. La présence de points aberrants provoquent assez rapidement des échecs répétés de l’algorithme. Par contre dès que l’on ajoute une procédure d’extraction de ces points non recalables, l’algorithme retrouve son efficacité première et améliore ses résultats pour les hauts niveaux de bruits (Voir figure 3.4).

Quelque soit le niveau de complexité des tests théoriques, il est impossible de prendre en compte l’ensemble des erreurs possibles et surtout de simuler correctement leurs interdépendances. Nous avons donc cherché à évaluer les performances de notre approche automatique par rapport à l’approche manuelle dans un contexte expérimental. On ne connaît pas le vrai recalage et donc on ne peut qu’estimer l’erreur de recalage. Nous avons donc basé notre jugement sur deux tests. Le premier consiste en une vérification du recalage en visualisant le headshape repositionné sur l’IRM. On peut ainsi voir très rapidement s’il existe des décalages résiduels. Le deuxième test est une comparaison avec les résultats du recalage manuel ayant pour objet de vérifier l’apport en précision du recalage automatique. Pour comparer les deux types de recalage et déterminer le meilleur nous calculons le recalage avec la méthode manuelle puis la méthode automatique. On sélectionne ensuite de façon aléatoire un ensemble de point dans le headshape (1/10 du nombre de points total). Pour chaque point plusieurs experts évaluent la qualité de chaque recalage (manuel et automatique) : le recalage est jugé en fonction de la position du point par rapport à la surface et en fonction de la position des points voisins. En incluant une notion de voisinage on renforce la valeur statistique de chaque point pris en compte dans l’analyse. Cette évaluation a été réalisée sur un groupe de patients ayant subi un examen MEG/EEG et pour lesquels une IRM a été réalisée (13 sujets entre 11 ans et 56 ans). La numérisation du headshape est effectuée par le personnel paramédical attaché à la MEG. Le protocole écrit insiste sur les points suivants : bon échantillonnage du nez et du contour des yeux, échantillonnage uniforme du reste du crâne, bonne immobilisation du patient. Chaque headshape contient entre 2000 et 7000 points. On effectue un recalage avec la méthode automatique et un recalage manuel en identifiant les points PAG, PAD et Nasion sur l’IRM selon le protocole utilisé en routine. La figure 3.5 montre les résultats de l’algorithme automatique pour deux sujets. La plupart des recalages automatiques (85%) sont jugés plus précis. Les échecs sont liés à des non respects du protocole d’acquisition (mauvaise définition de la face et bougé du patient) ou par une IRM très bruitée (bougé du patient, mauvais contraste).

L’algorithme de recalage automatique a été utilisé en routine sur la plate-forme MEG Rennaise pendant 10 ans. La première année 51 recalages ont été effectués. Le recalage a été jugé satisfaisant dans 41 cas (80 %) au premier essai. Dans la plupart des cas d’échec, des artefacts dentaires ont été retirés en supprimant simplement le signal IRM sous le nez et on a aboutit un recalage satisfaisant. Pour les 11 % restant pour lesquels le recalage n’a pas fonctionné, on retrouve essentiellement patients âgés atteint de maladie neurodégénérative pour lesquels l’IRM était fortement dégradée par des artefacts de mouvements.

La méthode automatique de recalage présente une excellente reproductibilité des résultats ainsi qu’une erreur de recalage moyenne très faible (3 mm) inférieure aux incertitudes de localisations généralement rapportées. Les résultats expérimentaux et l’utilisation clinique de cet algorithme ont démontré l’efficacité et la facilité d’utilisation de la méthode. La réduction des interventions manuelles apporte un surcroît de précision important
<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>FIGURE 3.5 - Vérification de la précision du recalage automatisque. Les points du headshape sont représentés en blanc et les flèches montrent les points mal recalés chez un des sujets</figcaption></figure>

par rapport aux méthodes manuelles de recalage. Une telle précision autorise une bonne localisation des points de mesure MEG ou EEG et donc un biais minimal du modèle direct qui sera construit sur ces informations. Nous verrons plus loin, qu'un recalage de bonne qualité améliore la localisation de sources pour lesquelles la MEG et l'EEG sont peu sensibles, particulièrement lorsque l'on utilise des méthodes beamformers [25]. Enfin une étude récente a montré qu'il faudra localiser (position et orientation) très précisément (4mm et 10°) les capteurs MEG de nouvelle génération à pompage optique pour exploiter au mieux le surcroit d'information et le meilleur rapport signal à bruit qu'ils apportent [26].

Cette méthode a fait l'objet d'un transfert technologique vers le constructeur MEG BTi (San Diégo USA) qui l'a intégré dans sa suite logiciel et distribué avec chacune de ces machines.

### 3.2.4 Contribution à l'amélioration du modèle de source dans la méthode des éléments finis pour la résolution du problème direct en EEG

Le modèle géométrique de la tête a un effet important, particulièrement pour l'EEG, sur la qualité des reconstructions de sources [18, 19]. Pour des raisons de simplicité de calcul et de rapidité, les modèles décrivant la géométrie et la conductivité des tissus de la tête pour l'EEG utilisent principalement le modèle de tête sphérique multicouche ou la méthode des éléments de frontière (BEM) pour résoudre le problème direct. Il est possible d'améliorer la précision spatiale de l'EEG en utilisant des modèles de têtes plus réalistes qui prennent en considération d'avantage de paramètres tels que l'inhomogénéité et l'anisotropie des tissus : par exemple la méthode des éléments finis (MEF) [22]. Cependant, la discrétisation associée à ce type d'approche engendre des singularités numériques qui diminuent la précision du modèle direct obtenu et donc peuvent potentiellement biaiser les algorithmes de localisation de sources. Pour traiter ces singularités, nous avons testé plusieurs approches telles que la méthode directe, la méthode de soustraction et la méthode de Saint Venant. Toutes ces méthodes montrant des instabilités numériques dans le cas de sources situées à proximité de l'interface cerveau/LCR, nous avons proposé une modification de la méthode de Saint Venant qui améliore significativement la précision du modèle.

Ce travail a fait l'objet de la thèse de Takfarinas Medani que j'ai co-encadré avec D. Lautru, G. Sou et Z. Ren (L2E - Sorbonne Université). Ce travail a fait l'objet des publications [27, 28]

La méthode MEF fournit de bons résultats [29] et les temps de calculs peuvent être réduits grâce à l'utilisation de la matrice de transfert et l'usage de solveurs numériques rapides [30, 31, 32]. Cette méthode présente néanmoins deux difficultés. La première, non abordée dans ces travaux, concerne les techniques d'obtention d'un maillage de tête volumique réaliste. La seconde concerne la modélisation du terme source. Les sources de courant électrique dans le cerveau sont modélisés par des dipôles ponctuels de courant. Ceux-ci engendrent des singularités numériques lors du calcul du potentiel dans le volume conducteur. Plusieurs techniques sont proposées pour y remédier. La méthode de Saint-Venant [33], est la plus performante pour la modélisation du dipôle
ponctuel. Cette méthode consiste à remplacer le dipôle ponctuel par une distribution de monopôles au voisinage du dipôle réel (Voir figure 3.6). Cependant, des instabilités numériques dépendant de la qualité du maillage et de la position des monopôles équivalents de Saint-Venant (Voir figure 3.7) sont observées. On montre que le potentiel est très mal estimé à la surface du modèle si le dipole source est à moins de 5 mm d'une interface.

<figure><img src="image_12.png" /></figure>

**FIGURE 3.6** – Procédure (standard) de définition des nœuds voisins de la méthode de Saint-Venant. (1) : localisation du dipôle dans le maillage. (2) : Identification du nœud le plus proche. (3) : Distribution des monopôles de Saint-Venant sur l'ensemble des nœuds voisins

<figure><img src="image_13.png" /></figure>

**FIGURE 3.7** – Comparaison des valeurs de champ électrique à la surface de la sphère calculées avec une formule analytique (en rouge) et avec la méthode de Saint-Venant en bleu pour une source placée à 5mm de l'interface cerveau-LCR

Cette augmentation rapide des erreurs lorsque que le dipole se rapproche d'une interface est lié à la distribution des monopôles de Saint-Venant qui sont en partie localisés dans les couches extérieures à la couche du cerveau. Pour palier à ce problème nous avons proposé une évolution de la méthode Saint Venant (illustrée sur la figure 3.8) en modifiant le nombre et la distribution des monopoles lorsque la source d'activité est proche d'une interface : d'une part on augmente le nombre de monopoles pour améliorer la précision du calcul et d'autre part on élimine du calcul les monopoles qui ne sont pas dans le couche "cerveau".

<figure><img src="image_14.png" /></figure>

**FIGURE 3.8** – Modification de la méthode de Saint-Venant. La flèche rouge est la position réelle du dipôle, les ronds représentent les nœuds où le terme source est calculé avec la méthode de Saint-Venant. (a) : la méthode standard près de l'interface, (b) : la méthode modifiée près de l'interface

Cette méthode modifée a été comparée, dans un milieu sphérique, à la solution analytique pour un ensemble de sources échantillonnant toute la couche "cerveau". La figure 3.9 montre que l'augmentation du nombre de monopoles et la suppression des monopoles hors couche "cerveau" améliore de façon drastique la précision de la méthode et la rend très stable à proximité des interfaces.

Nous avons comparé les résultats obtenus avec notre approche et une méthode BEM très couramment utilisée : OpenMeeg [34, 35] sur un maillage sphérique (voir figure 3.10). L'approche BEM donne des résultats très précis dans le cas de sources profondes et jusqu'à 3mm de l'interface. On constate par contre, dans le cas de sources se situant à moins de 3mm de l'interface, des erreurs importantes. Pour les sources profondes, les performances de notre approche sont identiques que celles de la BEM. Par contre dans le cas de source ayant une grande excentricité, notre approche de Saint-Venant modifiée donne des résultats plus stables avec des erreurs plus faibles.
<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>FIGURE 3.9 – Représentation de la distribution des erreurs de topographie obtenues dans un modèle de tête à quatre couches en fonction de l'excentricité de la source. M10 et M20 représentent les résultats de la méthode standard de Saint-Venant, M20 utilise deux fois plus de monopoles. M11 et M21 représentent les résultats de la méthode de Saint-Venant modifiée, M21 utilise deux fois plus de monopoles</figcaption></figure>

La modification apportée à la méthode de Saint Venant est donc très prometteuse et apporte un réel gain de précision de calcul des champs et de stabilité des solutions.

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>FIGURE 3.10 – Représentation de la distribution des erreurs de topographie obtenues dans un modèle de tête à trois couches en utilisant la de Saint-Venant modifiée (M21) et la BEM OpenMeeg (BEM) pour des dipôles avec orientation radiale (R) et tangentielle (T)</figcaption></figure>

De nombreuses perspectives et voies de recherche s'ouvrent à l'issue de ce travail :

Avant même l'utilisation d'une méthode MEF, la construction du modèle de tête réelle nécessite une segmentation adéquates des images anatomiques. Des outils semi-automatiques sont déjà disponibles mais des vérifications manuelles et individuelles restent nécessaires pour chaque modèle de tête. Ce problème reste un handicap pour l'automatisation de la résolution du problème direct. Nous envisageons la construction d'un « Template de maillage 3D déformable » adaptable sujet / sujet et évitant l'étape de maillage 3D. Des approches plus avancées sont en discussion comme le développement d'un méta-modèle, sous forme d'une fonction paramétrable issue de calcul MEF sur un modèle haute résolution permettant de passer d'un modèle de tête à un autre sans passer par les étapes MEF (matrice de rigidité et matrice de transfert qui nécessite un temps de calcul non négligeable). Pour cela des études d'analyse de sensibilités et de propagation d'incertitude doivent être effectuées afin de mieux cerner les paramètres les plus influents lors de la construction de la matrice de rigidité et la matrice de transfert.

## 3.3 Précision des méthodes d'inversion

Un second axe de mes travaux concerne l'évaluation de la précision du problème inverse. J'ai mis au point des simulations les plus réalistes possible pour évaluer au mieux une méthode de localisation donnée. Ces travaux ont fait l'objet de l'article [36]. Notons que ces techniques de simulations ont été utilisées dans des travaux plus récents [37].

Une évaluation purement théorique de la précision d'un algorithme se borne à vérifier l'efficacité de la méthode dans le cadre méthodologique défini par les hypothèses qui ont conduit à sa formalisation mathématique. Ces hypothèses portent essentiellement sur le modèle de source, sur le modèle de milieu et sur le nombre de sources supposées simultanément actives. L'évaluation dans un contexte se rapprochant de la réalité a pour objet de comprendre le comportement de l'algorithme lorsqu'il est confronté à des activités "réelles" ne respectant plus complètement les hypothèses de départ :

- quelles sont les conséquences de la modélisation du milieu sur le comportement de l'algorithme (question non abordée ici),

- quel est le comportement de l'algorithme lorsque les hypothèses sur les caractéristiques spatiales et temporelles des sources ne sont plus respectées,
- quel est le comportement de l'algorithme en présence d'un certain niveau bruit physiologique,

- quelles sont les erreurs générées par des artefacts biologiques ou externes au sujet,

### 3.3.1 Effets des caractéristiques spatiales et temporelles des sources

Les premières études s'intéressant aux effets des caractéristiques des sources sur la précision de localisation ont principalement utilisées des dipôles équivalents en nombre restreints pour simuler l'activité d'une une plusieurs zones, 1 dipole équivalent représentant l'activité d'une zone [38, 39, 40, 41, 42, 43].

Nous avons donc choisi d'utiliser, indépendamment de toute méthode de localisation, un modèle de source réaliste sur le plan spatial et temporel qui nous permettra d'étudier le comportement d'un algorithme de localisation donné : un générateur est défini sous la forme d'une couche de dipôles élémentaires contrainte à la surface de la matière grise issue d'une segmentation de l'IRM. Le générateur est donc caractérisé par une surface corticale donnée et une densité uniforme de dipôles élémentaires perpendiculaires à cette surface. On peut interpréter chaque dipôle comme une macro-colonne de neurones orientée perpendiculairement à la surface du cortex.

Ce modèle de générateur permet la modélisation d'une grande diversité de comportements temporels. La caractérisation du comportement temporel des générateurs réels reste une question très ouverte. Pour en déterminer les principaux modes nous nous sommes appuyés sur les enregistrements intra-cérébraux (stéréo EEG ou SEEG) réalisés chez l'homme ou chez l'animal et sur les formes des fonctions d'activation reconstruites de générateurs issus de signaux MEG ou EEG [44, 45, 46, 47, 48]. Ces données montrent généralement une forme biphasique des activations avec des différences d'amplitude et de durée de chacun des lobes de la fonction. Nous pouvons modéliser ce type d'activation par une courbe biphasique dont chaque partie est paramétrable en durée et en amplitude (voir la figure 3.11)

<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>FIGURE 3.11 – Différentes formes d'activation pouvant être simulées</figcaption></figure>

Nous avons calculé les signaux SEEG, MEG et EEG résultant de l'activation de ces générateurs en utilisant un modèle sphérique à trois couches concentriques.

Les données SEEG sont calculées grâce à une méthode dérivée de l'approche proposée par Kavanagh [49] qui autorise le calcule du potentiel en tout point du cerveau. Les électrodes SEEG simulées ont les mêmes caractéristiques géométriques que les électrodes réelles. Nous avons intégré le potentiel sur la longueur du plot d'enregistrement afin de prendre en compte sa taille. Notre but étant d'obtenir des données spatio-temporelles réalistes (pour l'époque), nous avons choisi d'utiliser un casque EEG de 32 électrodes (sous-ensemble du système 10-10) uniformément distribuées sur le scalp et la géométrie du capteur BTi Magnes à 37 canaux pour les signaux MEG.

#### Calcul des contributions des générateurs

Les signaux simulés SEEG, EEG et MEG dus à un générateur $gen_k$ sont la somme des contributions des dipôles élémentaires $D_{el}^j$ le composant. Ces contributions sont affectées d'un poids variant au cours du temps correspondant au comportement temporel du générateur. Il existe une relation linéaire entre les champs calculés et le moment d'un dipôle élémentaires $D_{el}^j$ appartenant à $gen_k$. Si $s_j^k(t)$ est la valeur de sa fonction d'activation au temps t, les mesures $m_i^k(t)$ (SEEG or MEG or EEG) au temps t sur le capteur i s'expriment sous la forme suivante :

$$m_i^k(t) = \sum_{j=1}^{N_{gen_k}} g_{ij}^k s_j^k(t) \iff M^k = G^k S^k \quad (3.1)$$
Il est possible de combiner l'activité de N générateurs en sommant leurs contributions.

## Génération du bruit

Les données réelles dont nous cherchons à reproduire les principales caractéristiques contiennent du bruit lié à l'appareillage d'acquisition et au fonctionnement de base du cerveau. Pour reproduire ce bruit nous avons décidé d'utiliser des signaux réels afin de reproduire les caractéristiques spatiales et spectrales du bruit naturel. Il est issu de données réelles EEG/MEG spontanées recueillies sur un sujet sain adulte (10 époques de 200 ms, échantillonnage = 0.920 ms, filtré avec un filtre passe-bande 1-120 Hz). Ce bruit est ensuite ajouté au signal avec un poids calculé en fonction du rapport signal sur bruit voulu. Le rapport signal sur bruit est défini comme le rapport entre la moyenne de la puissance du signal simulé sur la moyenne de la puissance du bruit.

## 3.3.2 Evaluation du modèle grâce aux enregistrements SEEG

Nous avons vérifié que notre modèle de source était à même de reproduire les caractéristiques principales des signaux physiologiques que nous cherchions à analyser. Nous disposons de données intra-cérébrales enregistrées dans le cadre du bilan pré-opératoire d'épilepsies pharmaco-résistantes. Ces sont les données physiologiques les plus précises à notre disposition puisque les enregistrements se font à proximité immédiate des générateurs. Nous avons donc évalué la capacité de notre modèle à reproduire les caractéristiques les plus intéressantes d'un signal typique enregistré sur une électrode SEEG.

La figure 3.12 présente un ensemble d'enregistrements SEEG caractéristiques réalisés au niveau du gyrus de Heschl et des zones adjacentes [48]. Les caractéristiques les plus intéressantes du signal SEEG dans notre contexte sont les indices permettant d'estimer la localisation d'un générateur. L'indice localisateur le plus évident est une inversion de polarité franche du signal entre deux plots consécutifs d'une même électrode. Cette inversion traduit la traversée par l'électrode d'une portion activée du ruban cortical. Les nombreuses inversions présentes sur les enregistrements de la figure 3.12 démontrent la présence de générateurs sur les plots internes des électrodes aux environs de 30 ms et sur les plots externes après 50 ms. Un plot de SEEG n'est sensible qu'aux générateurs présents dans son voisinage immédiat. Les effets des sources lointaines affectent tous les plots d'une façon identique et sont souvent noyées dans le bruit de fond (far fields).

<figure><img src="image_18.png" /></figure>

FIGURE 3.12 – Enregistrements SEEG dans la région du gyrus de Heschl [48]. Nous présentons les courbes obtenues après stimulation auditive contro-latérale à l'aide de sons purs chez cinq sujets. Les points d'entrée des électrodes dans le repère de Talairach pour chaque sujet sont précisés dans la partie droite de la figure. Les flèches noires indiquent le début du stimulus. Chaque courbe représente la réponse sur un plot d'enregistrement. Les plots les plus internes sont dans la partie inférieure de chaque graphique et les plots externes dans la partie supérieure. Une division horizontale vaut 10 ms et une division verticale vaut 25 µV

Nous avons validé notre modèle de générateur en comparant de façon qualitative des signaux intra-cérébraux simulés et des signaux intra-cérébraux réels. Dans un premier temps, nous avons vérifié que nous retrouvions
les caractéristiques principales des signaux de profondeur. Nous avons défini deux générateurs sur le gyrus de Heschl. Dans cette zone ont été placé 96 électrodes SEEG "artificielles". Nous avons analysé les réponses simulées sur toutes les électrodes et ainsi étudié les caractéristiques principales des signaux sur les plots d'enregistrements par rapport à la position des générateurs. La figure 3.13 illustre les signaux obtenus sur les électrodes 38, 40, 41 et 43. Les électrodes 40 et 41 passent au travers des générateurs I et II, les électrodes 38 et 43 sont placées à proximité (environ 1 cm). On remarque les inversions de polarité sur les électrodes 40 et 41 (générateur I pour l'électrode 41 et générateur II pour l'électrode 40). Les inversions franches de polarité correspondent à la traversée de la surface corticale activée entre les plots. D'autre part on remarque sur ces simulations que les effets d'un générateur sont caractéristiques sur les plots à proximité de ce générateur mais disparaissent très rapidement ensuite (voir le signal sur les électrodes 38 et 43 situées à moins d'un centimètre des générateurs).

<figure><img src="image_19.png" /></figure>

FIGURE 3.13 – Exemples de signaux intra-cérébraux simulés. Cette figure représente les signaux simulés sur les électrodes 38, 40, 41 et 43. Chaque graphique représente les réponses suite à l'activation des générateurs I et II. Chaque générateur est activé avec la même fonction d'activation biphasique, $T_0 = 50$ ms pour le générateur I et $T_0 = 60$ ms pour le générateur II. Le graphique central représente schématiquement la position des électrodes par rapport aux générateurs représentés par les carrés gris labellisés I et II. Les flèches noires indiquent les inversions de potentiels

Dans un deuxième temps nous avons sélectionné un patient ayant eu une implantation d'électrodes dans la région du gyrus de Heschl. Nous avons reconstruit les électrodes à leurs emplacements réels. Suite à un enregistrement de potentiels évoqués auditifs dans cette région nous avons défini trois générateurs permettant de reproduire les caractéristiques principales du signal réel enregistré. La figure 3.14 montre que nous avons réussi à reproduire empiriquement à l'aide de trois générateurs les principales caractéristiques du signal enregistré sur ce patient : l'inversion de potentiel et les décalages temporels. La première inversion est due au générateur I et est entretenue ensuite par le générateur II. Le générateur III provoque d'une part le décalage temporel sur l'électrode H et le pic détecté à 114 ms sur l'électrode T.

<figure><img src="image_20.png" /></figure>

FIGURE 3.14 – Validation de la modélisation des générateurs. Cette figure présente les résultats d'une comparaison entre des signaux réels enregistrés sur les plots T4 et H1 (en haut à droite) et les signaux reproduits grâce à la définition de trois générateurs fixes sur le gyrus de Heschl du patient correspondant (en haut à gauche). Les emplacements des trois générateurs sont indiqués par les chiffres I, II et III et leurs fonctions d'activation décrites en bas à gauche. Les courbes d'activation des générateurs I et II se superposent entre 0 et 70 ms et différent ensuite

En conclusion ce modèle de sources de l'activité cérébrale reproduit de façon très satisfaisante les caractéristiques spatiales et temporelles des signaux enregistrés au plus proche des activités réelles. Nous pourrons donc l'utiliser pour évaluer les performances des algorithmes de localisation.

### 3.3.3 Evaluation des algorithmes de localisations

Nous avons évalué plusieurs algorithmes de localisation grâce à ce modèle de sources. Nous présenterons dans ce mémoire un sous ensemble des résultats pour la méthode spatio-temporelle (SPTF) développée par Bouliou et collaborateurs [36]. Cet algorithme sera également utilisé dans les applications expérimentales présentées plus loin.
## Méthodes

L'algorithme est basé sur une analyse spatio-temporelle. Cette analyse vise à extraire les différentes sources dipolaires asynchrones actives simultanément sur une courte fenêtre de temps (5 à 10 ms). On réalise une Analyse en Composantes Principales (ACP) duale sur la matrice S ($N_c$ capteurs sur $N_t$ temps) en calculant les vecteurs propres et les valeurs propres de la matrice $SS^T$. Il en résulte donc $N_c$ vecteurs propres et valeurs propres décroissantes. L'algorithme cherche dans le sous-espace signal correspondant les meilleurs combinaisons de vecteurs propres reproduisant une activité ayant une morphologie spatiale mono-dipolaire. Le détail de cet algorithme est décrit dans [36].

Nous avons évalué la précision de cette approche en simulant des activités dans le gyrus de Heschl, identique à celui que nous avons utilisé dans la section précédente. Nous avons entre autre évalué les précisions de localisation (distance entre le centre de gravité de la source simulée et la source localisée, différence d'angle entre la direction estimée et la direction moyenne de la source simulée). Ceci pour des générateurs de tailles variables, fixes avec différents degrés de superposition temporelle de leur activation et des générateurs se déplaçant.

## Résultats

La précision des localisations est systématiquement meilleure à partir de signaux MEG que d'EEG. On le voit sur la figure 3.15 lorsque la taille du générateur augmente et sur la figures 3.16 avec deux générateurs. C'est une tendance que nous avons vérifiée sur toutes nos simulations qui est en ligne avec les données de la littérature. Un élément relativement logique ressort également de la figure 3.15 sous la forme d'une meilleure précision d'orientation pour l'EEG, en accord avec le manque de sensibilité de la MEG pour la composante radiale des générateurs. L'ensemble de ces résultats se retrouvent pour des configurations de générateurs se déplaçant, ou combinés avec des générateurs statiques.

<figure><img src="image_21.png" /></figure>

A: Erreur relative en localisation

<figure><img src="image_22.png" /></figure>

B: Erreur relative en direction

FIGURE 3.15 - Précision de localisation et d'orientation en fonction de la taille d'un générateur. Ces deux graphiques résument les effets de la variation de la surface d'un générateur dont le centre de gravité est localisé dans la partie médiale du gyrus de Heschl. Les barres blanches représentent les résultats obtenus avec la MEG. Les barres noires représentent les résultats obtenus avec l'EEG. Le graphique A présente les précisions relatives de localisation. Le graphique B présente les précisions relatives d'orientation.

<figure><img src="image_23.png" /></figure>

FIGURE 3.16 - Ces deux graphiques représentent les localisations obtenues sur des signaux MEG. Les rectangles étiquetés Gen I et Gen II représentent la projection de la boite englobante du générateur I ou II sur le plan $z=0$. Les cercles gris désignent les centres de gravités des générateurs. Les points noirs représentent la position des dipôles équivalents localisés. A décrit les résultats d'une localisation MEG à l'aide du SPTF. B décrit les résultats d'une localisation MEG avec un algorithme classique de type moving dipole fit.

Il est essentiel d'évaluer un algorithme avec des générateurs ayant des caractéristiques spatiales et tempo-
relles réalistes. Nos tests ont montré que les propriétés spatiales d'un générateur influencent significativement l'incertitude de localisation. Bien que l'on puisse approximer une source étendue avec un dipôle équivalent, nos résultats montrent que cette approximation peut être une source importante d'erreur dans le processus de localisation. Les résultats du test concernant la surface d'un générateur montrent que l'extension des sources détermine la précision de l'orientation et de la localisation. Les localisations fournies par la MEG restent situées dans le voisinage immédiat du centre de gravité de la source, par contre pour les générateurs les plus étendus les localisations données par l'EEG peuvent être situées à plusieurs centimètres de cette même source. L'erreur d'orientation est acceptable pour la MEG et peut être considérée comme insensible à la taille du générateur pour l'EEG.

L'algorithme SPTF présente de très bonnes performances particulièrement sur des signaux MEG bruités. La précision est supérieure à 2 mm dans tous les tests pour un générateur d'environ 1 cm². Grâce à l'immunité au bruit les localisation sont particulièrement stables et restent à proximité immédiate du centre de gravité d'un générateur donné. Lorsque deux sources sont actives il n'y a pas de déplacement artificiel ou de générateur fictif. L'algorithme SPTF est donc clairement capable de différentier les générateurs à caractéristiques spatiales stables et ceux à caractéristiques spatiales dynamiques. Les bonnes performances de l'algorithme SPTF sur des signaux MEG bruités sont attribuables à son analyse spatio-temporelle. L'optimisation effectuée sur les coefficients linéaires de la combinaison des vecteurs propres à partir de plusieurs estimations initiales explique la possibilité de localiser plusieurs sources simultanément. On peut retrouver en fonction du point de départ de la minimisation plusieurs combinaisons de vecteurs propres correspondant à des sources dipolaires différentes. L'utilisation d'une courte fenêtre d'analyse permet de faire un compromis entre la complexité du signal (par exemple le nombre de sources simultanément actives) et l'information supplémentaire apportée par l'approche spatio-temporelle. Le désavantage d'une telle fenêtre est l'impossibilité de reconstruire directement le décours temporel d'activation de chaque source.

Les bonnes performances du SPTF, et surtout le bon regroupement spatial des solutions autour des centres de gravité des générateurs nous ont amené à proposer une amélioration de l'algorithme sous la forme d'une étape de classification post-localisation pour identifier de manière non-supervisée les sources [36].

### 3.3.4 Comparaisons surface - profondeur dans le cas de l'épilepsie

Les résultats obtenus grâce aux simulations ne peuvent pas rendre compte de tous les aspects d'un enregistrement réel. Dans la continuité des travaux précédent, nous avons donc évalué expérimentalement les performances spatiales et temporelles de notre algorithme spatio-temporel (SPTF). Nous avons choisi d'étudier les générateurs des événements paroxystiques inter-critiques (EPIC) dans le contexte d'épilepsies partielles complexes pharmaco-résistantes. Ce contexte nous permet d'étudier les performances du SPTF sur le plan de la séparation spatiale des sources et de la qualité de la reconstruction des décours temporels d'activation lorsque plusieurs générateurs sont identifiés. Nos résultats sont évalués par rapport à des enregistrements en profondeur (SEEG) et également par rapport aux données cliniques de 7 patients. Nous présentons 3 cas illustrant les apports et les limitations des localisations du SPTF sur des signaux MEG dans le cadre de l'épilepsie. L'ensemble de ces travaux a fait l'objet de l'article Schwartz et collaborateurs [50].

#### Introduction

On estime à 450 000 le nombre d'épileptiques en France, 80 à 100 000 d'entre eux présentant des crises pharmaco-résistantes. Ces derniers présentent le plus souvent une épilepsie partielle en rapport avec une ou plusieurs zones épileptogènes circonscrites au niveau du cortex cérébral. La définition d'un geste chirurgical adapté à chacun de ces patients repose sur un cadre conceptuel anatomo-électro-clinique développé par J. Talairach et J. Bancaud [51, 52]. Il s'envisage au sein de la notion de réseau épileptogène développé par Chauvel et coll. [53]. "Les épilepsies à crises partielles ou focales sont caractérisées par des événements paroxystiques inter-critiques (EPIC ou pointes inter-critiques) et par des crises. Les EPIC, accidents transitoires phasiques, expriment la synchronie anormale d'un ensemble neuronal au sein d'une ou plusieurs régions anatomiques ; les crises, oscillations périodiques (ou non) généralement de haute fréquence (décharges rapides) activent de façon durable et inhibent fonctionnellement cet ensemble neuronal et se propagent souvent au-delà de ses limites propres. Les critères d'opérabilité d'un patient vont reposer sur toute une série de corrélations électro-cliniques et anatomiques : toute une série de données va conduire, pour chaque patient, à émettre une hypothèse topographique de sa "zone épileptogène".

Les premiers essais de localisation des sources d'événements inter-critiques en épilepsie à partir d'enregistrements électromagnétiques non-invasifs datent du début des années 1970 [16]. Ces enregistrements réalisés avec un nombre de capteurs très limités ont montré une certaine complémentarité entre les résultats de localisation (particulièrement pour la MEG au début des années 1980) et les techniques d'investigations usuelles
telles que la corticographie, les enregistrements en profondeur et la TEP [54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64]. Le développement de systèmes MEG/EEG comportant un nombre important de capteurs a donné lieu à un certain nombre de publications [65, 66, 67] démontrant l'intérêt de l'analyse des EPIC à partir des données de surface sur des séries de patients importantes [68, 69]. Plus récemment des études utilisant des méthodes spatio-temporelles de localisations ont permis la description de la propagation des pointes [70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77]. En conclusion les enregistrements non-invasifs de type MEG/EEG sont des outils très intéressants dans le domaine de l'épilepsie car ils permettent une description en temps réel des différentes structures mises en jeu dans la maladie. D'une façon générale les résultats de localisation sont en accord avec les autres moyens d'investigation (voir la revue d'Ebersole [78]).

## Matériel et Méthodes

**Sujets** Nous présentons 3 cas de patients adultes âgés de 17 à 36 ans présentant une épilepsie partielle pharmaco-résistante, candidat potentiel à une solution chirurgicale. L'histoire clinique de chaque patient est résumée dans le paragraphe présentant les résultats.

**Examen anatomique** Pour chaque sujet nous avons effectué un examen IRM avec la séquence d'acquisition suivante : Acquisition sagittale sur GE Signa 1.5 T : TR = 33 ms, TE = 4, épaisseur = 1.3 mm, Excitation = 1, FOV = 25, Matrice = 256\*256, durée = 18 min. L'examen est reconstruit par interpolation linéaire sous la forme d'un volume 3D isotrope ayant une taille de voxel de 0.96 mm³.

**Conditions d'enregistrement SEEG** Chaque patient a subi une exploration SEEG réalisée à l'aide d'électrodes profondes chroniques semiflexibles d'un diamètre de 0.8 mm composé de 5 à 15 plots d'enregistrements. Chaque plot d'enregistrement a une longueur de 2 mm et est séparé de ces voisins immédiats par un élément isolant de 1.5 mm de long. Les enregistrements sont effectués en mode référentiel par rapport à une référence extra-durale sans filtrage particulier. La bande passante est comprise entre 0 et 150 Hz avec une fréquence d'échantillonnage correspondante de 400 Hz.

**Conditions d'enregistrement MEG/EEG** Les enregistrements magnétoencéphalographiques ont été effectués à l'aide du système Magnes de BTi (Biomagnetic Technologies Inc.) à 37 canaux. Le signal est acquis en continu et chaque événement est enregistré suite à un déclenchement manuel effectué lors de l'apparition de l'anomalie pathologique sur l'écran de suivi du signal. Le signal est enregistré sur une période de 5 secondes autour de l'anomalie, 1 seconde avant le déclenchement, 4 secondes après. Le signal est filtré entre 3 Hz et 70 Hz. Un enregistrement simultané de l'électrocardiogramme permet d'éliminer les signaux pouvant être contaminés par un artefact cardiaque. Chaque séance a duré entre 1/2 journée et une journée par tranche de 1 h à 2 h 30 min d'enregistrement en fonction du niveau de coopération du patient.

**Analyse spatio-temporelle du signal** Nous avons utilisé l'algorithme spatio-temporel (SPTF) décrit dans la partie précédente. La fenêtre d'analyse était d'une largeur de 10 ms. La minimisation est réalisée à partir de 30 points initiaux échantillonnés uniformément dans l'espace cérébral directement sous le capteur. Le signal est parcouru en décalant la fenêtre milliseconde par milliseconde. Nous avons effectué un clustering post localisation afin d'extraire les groupes de dipôles homogènes du point de vue de la position et de la direction. Pour chaque événement inter-critique et lorsque la classification mettait en évidence plusieurs générateurs, nous avons réalisé une pseudo-inversion pour reconstruire les décours temporels d'activation des générateurs. Nous avons également effectué une analyse spatio-temporelle des signaux MEG avec le SPTF à l'aide de contraintes anatomiques. La contrainte est définie par les points appartenant à la matière grise détectés après classification des tissus du cerveau segmenté. En chaque point le SPTF calcule la probabilité de présence d'une source dipolaire, c'est à dire la corrélation entre la topographie observée et la combinaison linéaire des vecteurs propres.

## Résultats

**Patient 3** Ce patient gaucher de 21 ans présente depuis 5 ans une épilepsie partielle complexe pharmaco-résistante. L'étude des corrélations électro-cliniques de son tableau initial conduit à l'hypothèse d'une épilepsie du cortex préfrontal gauche impliquant rapidement la région temporale. L'examen IRM montre l'existence d'une petite lésion kystique de l'opercule frontal gauche. Son examen neurologique est normal. La figure 3.17 présente le schéma d'implantation des électrodes SEEG explorant la région frontale et temporale gauche. La SEEG va fournir des éléments déterminants : On recueille des pointes inter-critiques sur les plots externes de I (Figure 3.17). Cette électrode étant implantée juste en arrière de la lésion. L'organisation électro-clinique de l'ensemble des crises enregistrées sont identiques : décharges rapides de fréquence élevée sur I externe, R externe, A moyen,
F interne et O externe. La stimulation de I externe va reproduire l'organisation anatomo-électro-clinique de ces crises spontanées.

<figure><img src="image_24.png" /></figure>

FIGURE 3.17 – Schéma d'implantation SEEG et signaux inter-critiques enregistrés Les points d'entrée des électrodes profondes sont indiqués sur une vue 3D IRM du cerveau segmenté et une vue per opératoire (lettres A à T). Les signaux SEEG montrent l'activité enregistrée sur les électrodes en montage bipolaire. On notera les pointes inter-critiques sur l'électrode I (plots 10-11). Une division horizontale vaut 0.33 s et une division verticale 50 µV.

Ce patient a subi deux examens MEG durant lesquels nous avons recueilli 113 pointes inter-critiques. Suite à l'analyse du SPTF et à la classification nous avons localisé au moins un générateur pour 45 pointes (environ 40 % du total recueilli). Ces localisations s'organisent en trois groupes :

- 26 (58 %) montrent un seul générateur localisé à proximité de la lésion (groupe I),

- 17 (38 %) un générateur localisé à proximité de la lésion et une propagation dans les régions frontales (groupe II),

- 2 (4%) un générateur localisé à proximité de la lésion et une propagation dans le lobe temporal (groupe III).

La figure 3.18 illustre le type de localisation obtenue pour le groupe II. On remarque un générateur initial derrière la lésion au niveau de l'électrode I et un générateur plus tardif au niveau du cortex fronto-orbitaire. La figure 3.19 montre le résultat de l'analyse grâce aux contraintes anatomiques pour une pointe du groupe III avec la mise en jeu tardive du lobe temporal.

<figure><img src="image_25.png" /></figure>

FIGURE 3.18 – Cette figure résume les résultats obtenus suite à l'analyse du signal MEG représenté dans la partie inférieure de la figure. Les générateurs identifiés par le SPTF sont représentés en projection sur la vue IRM 3D (points noirs 1 et 2). Les points d'entrée des électrodes ainsi que le kyste sont également représentés. Les décours temporels d'activation pour les deux générateurs sont représentés dans la partie supérieure gauche de la figure.

Les résultats MEG et SEEG inter-critiques sont très cohérents. En effet, nous obtenons des localisations très reproductibles à proximité de l'électrode I et une propagation des pointes très claire entre l'électrode I et la partie orbitaire du lobe frontal. D'autre part il existe de façon beaucoup plus épisodique une propagation de
<figure><img src="image_26.png" /></figure>

FIGURE 3.19 – Analyse d'une pointe inter-critique en MEG - Utilisation de contraintes anatomiques Cette figure représente les résultats de l'analyse d'une pointe inter-critique à l'aide du SPTF en utilisant les points de matière grise comme contraintes anatomiques. Les couleurs représentent les probabilités de localisation d'une source dipolaire en un point donné dans la région d'intérêt. La première ligne d'images montre les résultats représentés sur une vue 3D IRM du cerveau segmenté. La ligne suivante montre les mêmes résultats visualisés sur une coupe coronale. Les signaux MEG sont représentés dans la partie inférieure de la figure. Les latences d'analyse pour chaque couple d'images (cerveau 3D + coupe sagittale) sont indiquées sur les signaux. Pour les signaux MEG une division verticale vaut 0.5 pT.

l'électrode I vers le lobe temporal. Ce cas est particulièrement intéressant car les résultats MEG permettent de décrire avec une très bonne précision spatiale et temporelle la propagation des EPIC. De plus ces propagations sont très similaires à celles observées lors des crises. En conclusion les localisations MEG à l'aide du SPTF ont donné de façon non-invasive une description exhaustive des différentes aires mises en jeu par le phénomène épileptique.

**Patient 4** Il s'agit d'un garçon droitier de 21 ans présentant une épilepsie sus-sylvienne gauche depuis le premier jour de la vie. L'IRM montre l'existence d'une lésion kystique de taille assez importante en région operculaire pré-motrice. L'examen neurologique est normal hormis une main creuse à droite. On remarque des pointes inter-critiques abondantes sur l'électrode S (Figure 3.20). Cette exploration fait apparaître très clairement une organisation des zones lésionnelle, irritative et épileptogène autour des électrodes S, J et K; S paraissant être l'épicentre des crises.

<figure><img src="image_27.png" /></figure>

FIGURE 3.20 – Vue opératoire des points de pénétration des électrodes profondes et signaux inter-critiques et crise enregistrés Les points d'entrée des électrodes profondes sont indiqués sur une vue per opératoire du cerveau (lettres H à T). Les signaux SEEG représentent l'activité enregistrée sur les électrodes en montage bipolaire. On notera les pointes inter-critiques sur l'électrode S et le début d'une crise dans la moitié gauche des enregistrements (flèche rouge). Une division horizontale vaut 0.33 s et une division verticale 50 µV.

Ce patient a subi 4 examens MEG/EEG pendant lesquels nous avons enregistré un total de 736 pointes inter-critiques. Le capteur MEG a été placé dans les positions suivantes de l'hémisphère gauche : temporale, temporo-rolandique, frontale et en regard de la lésion. 510 pointes (69 %) ont permis la localisation d'au moins un générateur. Les localisations obtenues s'organisent en trois groupes homogènes :
- groupe I : 402 pointes (79 %) ont montré plusieurs générateurs localisés très en arrière de la lésion au niveau des électrodes J et K et dans le gyrus temporal supérieur à proximité du gyrus de Heschl,

- groupe II : 3 pointes (1 %) ont montré un générateur juste en arrière de la lésion à proximité de l'électrode S,

- groupe III : 104 pointes (20 %) ont montré un unique générateur soit à proximité des électrodes J et K, soit dans le gyrus temporal supérieur.

La figure 3.21 présente le résultat le plus complet obtenu avec la localisation et la reconstruction des décours temporels d'activation de 5 générateurs d'une activité inter-critique très complexe. Le premier générateur est localisé à proximité de l'électrode J, le second générateur entre J et K. Les trois derniers intervenant plus tardivement sont organisés dans le gyrus temporal supérieur de part et d'autre du gyrus de Heschl. La figure 3.22 représente l'analyse de la même activité à l'aide de contraintes anatomiques où l'on retrouve exactement le même schéma de propagation.

<figure><img src="image_28.png" /></figure>

FIGURE 3.21 – Cette figure résume les résultats obtenus suite à l'analyse du signal MEG représenté dans la partie inférieure de la figure. Les générateurs identifiés par le SPTF sont représentés en projection sur la vue IRM 3D (points noirs 1 et 2). Les points d'entrée des électrodes ainsi que le kyste sont également représentés. Les décours temporels d'activation pour les deux générateurs sont représentés dans la partie supérieure gauche de la figure.

Pour ce cas particulièrement complexe, les résultats MEG montrent une très bonne cohérence avec les résultats SEEG concernant les EPIC. Il faut cependant noter certaines différences :

- la majorité des résultats MEG montrent clairement une propagation de pointes entre le couple d'électrodes J et K et le gyrus temporal supérieur ; cette propagation n'est pas décrite par la SEEG,

- des générateurs au niveau de l'électrode S sont mis en évidence mais de façon très épisodique alors que les signaux SEEG montrent des pointes abondantes.

Bien que les résultats n'aient pas été détaillés ici, une analyse de l'EEG à l'aide du SPTF et de BESA (Scherg 1992) a permis une localisation beaucoup plus reproductible de générateurs à proximité de S sans toutefois mettre en évidence les propagations décrites par la MEG. En conclusion ce cas illustre de façon très claire la capacité du SPTF à localiser des générateurs donc l'activité se recouvre fortement du point de vue temporel. D'autre part nous mettons en évidence la complexité de l'interprétation des données puisqu'il est rare de retrouver l'ensemble des propagations sur une seule pointe et qu'il faut donc en analyser un nombre important (jusqu'à plusieurs centaines dans ce cas) pour fournir une image exhaustive des différentes régions mises en jeu par les EPIC.

**Patient 6** Ce patient de 36 ans présente une épilepsie partielle complexe temporale gauche apparue à l'âge de 5 ans sans lésion apparente à l'IRM. L'exploration SEEG englobe l'ensemble du lobe temporal. On remarque des anomalies inter-critiques pointues sur l'électrode T au niveau du gyrus temporal supérieur pouvant diffuser sur
<figure><img src="image_29.png" /><figcaption>FIGURE 3.22 – Analyse d'une pointe inter-critique en MEG - Utilisation de contraintes anatomiques Cette figure représente les résultats de l'analyse d'une pointe inter-critique à l'aide du SPTF en utilisant les points de matière grise comme contraintes anatomiques. Les couleurs représentent les probabilités de localisation d'une source dipolaire en un point donné dans la région d'intérêt. La première ligne d'images montre les résultats représentés sur une vue 3D IRM du cerveau segmenté. La ligne suivante montre les mêmes résultats visualisés sur une coupe sagittale. Les signaux MEG sont représentés dans la partie inférieure de la figure. Les latences d'analyse pour chaque couple d'images (cerveau 3D + coupe sagittale) sont indiquées sur les signaux. Pour les signaux MEG une division verticale vaut 0.5 pT.</figcaption></figure>
l'électrode H. De façon plus rare, elles sont également notées sur A et B interne. L'enregistrement de plusieurs crises montre l'implication des structures de la face interne temporale ainsi que du gyrus temporal supérieur (avec une limite passant entre T et H - Voir figure 3.23).

<figure><img src="image_30.png" /></figure>

FIGURE 3.23 – Vue opératoire des points de pénétration des électrodes profondes et signaux inter-critiques enregistrés Les points d'entrée des électrodes profondes sont indiqués sur une vue per opératoire du cerveau (lettres A à T). Les signaux SEEG représentent l'activité enregistrée sur les électrodes en montage bipolaire. On notera les pointes inter-critiques sur l'électrode T. Une division horizontale vaut 0.33 s et une division verticale 50 µV.

Ce patient a subi un examen MEG pendant lequel 102 pointes inter-critiques ont été acquises. 49 pointes (48 %) ont donné lieu à la localisation d'un générateur en regard de l'électrode T. La figure 3.24 illustre les localisations obtenues pour une pointe à proximité immédiate des plots externes de l'électrode T.

<figure><img src="image_31.png" /></figure>

FIGURE 3.24 – Analyse d'une pointe inter-critique en MEG Cette figure résume les résultats obtenus suite à l'analyse du signal MEG représenté dans la partie inférieure de la figure. Le générateur identifié par le SPTF est représenté en projection sur l'IRM en mode orthosection. La zone noire englobe l'ensemble des dipôles appartenant au générateur identifié par la classification. Les générateurs ont été localisés pendant l'intervalle de temps indiqué par la barre noire horizontale sur les signaux MEG.

Une très bonne corrélation entre MEG et SEEG est retrouvée pour les EPIC enregistrés sur l'électrode T. Les localisations sont très reproductibles. Par contre nous n'avons pas trouvé de générateurs en regard des électrodes A et B temporales internes où ont été également enregistrées des pointes inter-critiques.

## conclusion générale

Les comparaisons effectuées dans cette étude montrent que les localisations effectuées à l'aide de l'algorithme SPTF permettent de décrire avec une bonne précision spatiale et temporelle les générateurs des EPIC en MEG dans la plupart des cas (3 et 4). Les propagations mises en évidence sont en accord avec les données électro-cliniques disponibles. Les localisations pour le cas 4 obtenues sont en accord avec une partie importante des enregistrements SEEG inter-critiques. Ces descriptions partielles sont généralement le fait de sources localisées profondément dans le lobe temporal. Enfin il est très clair que la complexité de l'épilepsie et particulièrement les recouvrements temporels complexes entre générateurs ne semblent pas dégrader les performances. La cohérence entre les résultats MEG et SEEG est toujours très bonne dans les épilepsies affectant préférentiellement les régions sus-sylviennes. La reproductibilité des localisations y est excellente. Par contre les localisations dans le lobe temporal sont moins reproductibles, le SPTF pouvant ignorer certains générateurs profonds (cas 6).
Ces résultats très encourageants de cette évaluation en accord avec la littérature montrent que le processus de localisation non-invasif que nous avons mis au point est capable d'apporter des éléments prédictifs fondamentaux dans la prise en charge d'un patient épileptique. Les localisations effectuées ici étant entièrement non-supervisées nous avons la capacité pour chaque patient d'analyser un très grand nombre de pointes. Environ 1400 EPIC ont été analysées dans le cadre de cette étude.

Un nombre important d'études ultérieures ont confirmé ces résultats, particulièrement l'efficacité de l'analyse des EPIC dans les épilepsies partielles extra-temporales. On pourra se référer à Stefan et collaborateurs [79, 80]. La localisation non-invasive des EPIC est alors particulièrement intéressante pour optimiser le planning d'implantation des électrodes profondes [81].

### 3.3.5 Comparaisons surface - profondeur dans le cas de l'audition

L'objectif est le même que pour la section précédente, ici en nous intéressant à des activités physiologiques. Nous avons choisi d'étudier le cortex auditif et plus particulièrement les générateurs des composantes à moyennes latences du potentiel évoqué auditif. En effet l'origine de ces signaux a fait l'objet d'études approfondies à partir d'enregistrements de surface MEG/EEG et surtout à partir d'enregistrements en profondeur. Ces enregistrements en profondeur nous permettent une étude in-situ des caractéristiques spatiales et temporelles des générateurs et nous donnent l'opportunité d'évaluer la précision spatiale et temporelle de notre démarche de localisation à partir de signaux MEG. Nous avons décomposé notre étude en deux parties. Dans un premier temps nous avons cherché à vérifier si les résultats obtenus chez des sujets sains explorés en MEG et stimulés avec des sons purs étaient cohérents avec l'organisation des générateurs des composantes de moyennes latences du potentiel évoqué auditif telle qu'elle a été décrite par Chauvel et collaborateurs [48] à partir d'une série de 31 explorations en profondeur. Suite à cette comparaison globale nous avons effectué chez 4 patients une comparaison directe entre les résultats MEG et SEEG. Nous détaillerons dans ce mémoire uniquement la comparaison directe faite chez ces derniers patients. Les résultats de la comparaison globale montrant un très bon recouvrement des résultats MEG et SEEG peuvent être retrouvés dans l'article [82].

#### Etat de l'art

La réponse du cortex à un stimulus auditif ou potentiel évoqué auditif (PEA) est constituée d'un certain nombre de composantes caractérisées par leur latence, leur topographie et leur corrélat comportemental. Les aires auditives chez l'Homme sont situées au niveau du gyrus temporal supérieur dont la face supérieure est profondément enfoui dans la scissure de Sylvius. Ce gyrus présente dans sa partie postérieure une circonvolution transverse appelée gyrus de Heschl. Les aires auditives se prolongent jusqu'au niveau du planum temporale, structure en forme de triangle dont la base externe est comprise entre, en avant le gyrus de Heschl, en dehors la berge supéro-latérale de T1, en arrière la partie postérieure de la scissure de Sylvius.

Les premières composantes du PEA apparaissent dans les 10 premières millisecondes suivant le stimulus. Ce sont les PEA du tronc cérébral. Les PEA de latence moyenne apparaissent entre 13 et 80 ms. On peut distinguer les composantes suivantes : Na (19 ms), Pa (environ 30 ms), Nb (environ 38 ms) et P1 (environ 50 ms). Les PEA apparaissant entre 80 et 250 ms sont appelés PEA de longues latences. La tonotopie est un principe général de l'organisation fonctionnelle du cortex auditif présent de la cochlée jusqu'au niveau du cortex auditif. L'existence d'une organisation tonotopique du cortex auditif a été montrée par Romani (Romani et coll. 1982) grâce à des enregistrements MEG. La source équivalente est d'autant plus profonde que la fréquence du stimulus augmente. Les générateurs des différentes composantes du PEA ont une organisation médio-latérale, les plus brèves latences étant localisées à l'extrémité médiale du gyrus de Heschl et les autres latences étant distribuées chronologiquement de plus en plus latéralement sur le gyrus puis dans le planum temporale. Les enregistrements en profondeur ont également montré qu'il existait plusieurs cartes tonotopiques selon la composante. L'organisation spatiale des cartes est toujours la même, les générateurs sont organisés sur l'axe médio-latéral où les basses fréquences sont toujours plus latérales que les hautes fréquences [83, 84, 85, 86, 87, 48, 88].

#### Matériel et méthodes

**Sujets** Les enregistrements ont été effectués chez 4 sujets adultes âgés de 21 à 43 ans ayant une épilepsie partielle pharmaco-résistante. Ils étaient tous droitiers (3 hommes). Les zones épileptogènes de ces patients n'englobaient pas les aires auditives. L'audition a été contrôlée normale pour chacun d'entre deux.

**Examen anatomique** Voir section précédente
**Stimulations sonores et conditions d'enregistrements** Les sons ont été synthétisés à partir du programme Gregor 2.0 (Bogor, Copyright 1993, great software, Inc). Nous avons utilisé 5 sons purs différents aux fréquences suivantes : click (choc carré de 1ms), 500 Hz, 1000 Hz et 2000 Hz. Chaque son est composé d'un plateau de 40 ms et d'un temps de montée/descente de 10 ms. Les sons ont été transmis au sujet à l'aide d'un tuyau en plastique de 3 m de longueur et d'un calibre de 5 mm. La partie distale du tuyau était reliée à une oreillette placée dans le conduit auditif externe du sujet. Pour chaque fréquence nous avons réalisé 500 stimuli avec un intervalle interstimulus de 1 s et une intensité de 70 dB HL au départ du générateur. Le champ évoqué auditif est recueilli sur une base de temps de 500 ms avec une période pré-stimulus de 100 ms. Les 500 époques sont moyennées sur chacun des 37 canaux et le résultat filtré entre 1 Hz et 120 Hz. La durée totale de l'enregistrement pour chaque son est de 8 minutes et 20 secondes par son. L'ordre de passage des sons a été modifié pour chaque sujet. Les enregistrements magnétoencéphalographiques ont été effectués à l'aide du système Magnes de BTi (Biomagnetic Technologies Inc.) à 37 canaux.

**Enregistrements SEEG** Chaque patient a subi une exploration SEEG réalisée à l'aide d'électrodes profondes chroniques semiflexibles d'un diamètre de 0.8 mm composé de 5 à 15 plots d'enregistrements. Les enregistrements ont été réalisés dans les gyrus de Heschl droit et gauche et dans le planum temporale droit et gauche. Les électrodes SEEG sont implantées dans le cadre de la pathologie épileptique et non dans le but de l'exploration des zones auditives. Il est donc assez fréquent que la ou les électrodes explorant la région ne soit pas directement au contact des aires auditives, ceci empêchant toute comparaison avec les résultats MEG. Les patients sont stimulés au travers d'un casque Sennheiser du coté controlatéral à l'hémisphère exploré dans une chambre insonorisée. Nous avons utilisé les mêmes stimuli que pour les enregistrements MEG. Les potentiels évoqués intra-cérébraux sont recueillis sur chaque plot d'enregistrement de l'électrode profonde par rapport à une référence extra-durale sur une base de temps de 400 ms avec une période pré-stimulus de 40 ms. Pour chaque fréquence 100 stimuli sont délivrés. Les époques résultantes sont moyennées sur chaque plot et le résultat filtré entre 1 Hz et 1500 Hz.

**Analyse spatio-temporelle du signal** Nous avons utilisé l'algorithme spatio-temporel (SPTF) décrit ci-dessus.

## Résultats

Nous illustrons ici un seul patient représentatif des résultats. Des bonnes concordances entre les localisations MEG et les données SEEG ont été retrouvées pour les patients 1 (ci-dessous), 2 et 3. Le patient 4 avait des électrodes plus postérieures qui n'ont pas permis d'enregistrer des données localisatrices en SEEG.

La figure 3.26 présente les potentiels évoqués auditifs recueillis pour le patient 1 sur neuf plots d'enregistrement de l'électrode profonde H' (voir figure 3.25) en réponse à un click. Les plots H'1 à H'3 étaient localisés dans la partie médiale du gyrus de Heschl et que les plots H'4 à H'8 étaient localisés dans le planum temporale. Sur le plot H'1 on observe des composantes à courtes latences (N15, P20 et N30) caractéristiques du cortex primaire auditif. Ces composantes sont suivies par des composantes de moyennes latences (P45 et N50) et d'une onde lente culminant à environ 90 ms. L'amplitude des composantes N15, P20 et N30 diminuent très rapidement sur les plots H'2 et H'3 pour disparaître complètement sur les plots H'4 et suivants dans le planum temporale. Sur les plots H'4 à H'8 on remarque un ensemble de composantes de grandes amplitudes (N25, P45, N80 et P115) absents des plots H'1 à H'3. La figure 3.27 montre les résultats de l'analyse effectuée par le SPTF sur les signaux MEG. Nous avons représenté les générateurs localisés à 25 ms (jaune) et 80 ms (rouge) en indiquant simultanément la trajectoire et la position des plots d'enregistrement de l'électrode H'. Le générateur identifié à 25 ms est clairement localisé dans la partie médiale du gyrus de Heschl à proximité des H'1 à 3 où sont enregistrés les composantes N30 et P45. Le générateur identifié à 80 ms est situé dans la partie latérale du gyrus de Heschl à proximité du planum temporale à proximité des plots H'4 à 8 où sont enregistrés les composantes N80 et P115. Notons qu'un générateur à 45 ms non visible sur la figure a été identifié à mi-chemin sur le gyrus de Heschl entre les générateurs à 25 ms et 80 ms. Une organisation analogue est retrouvée pour les résultats SEEG et MEG pour les sons de 500 Hz et 1000 Hz.

Pour l'ensemble des patients étudiés ici nous avons retrouvé une bonne cohérence entre les résultats SEEG et MEG. Pour le patient 1 nous avons trouvé une correspondance très proche entre les signaux enregistrés et les localisations des générateurs MEG à 30, 50 et 90 ms. Pour le patient 2 les résultats MEG montrent les dispositions habituelles sur le plan temporel et tonotopique. Les enregistrements SEEG montrent l'organisation chronologique. Dans ce cas les enregistrements MEG sont cohérents sur le plan de la localisation des générateurs en fonction de la latence mais fournissent une information tonotopique que la SEEG n'a pu donner à cause de sa sensibilité très locale. Les signaux enregistrés sur le patient 3 montrent une organisation classique des générateurs en fonction de la latence. Les résultats MEG restent confinés entre les deux électrodes H et T tout en étant beaucoup plus proches de l'électrode T sur laquelle on enregistre la plupart des indices localisateurs significatifs.
<figure><img src="image_32.png" /><figcaption>FIGURE 3.25 - Position de l'électrode H' du patient 1</figcaption></figure>

<figure><img src="image_33.png" /><figcaption>FIGURE 3.26 - Patient 1 : Potentiels évoqués auditifs sur l'électrode H' (click) Cette figure présente les potentiels évoqués auditifs enregistrés sur l'électrode H' suite à une stimulation à l'aide d'un click. Le plot H'1 est le plus médial et le plot H'9 le plus latéral. Une graduation verticale représente 20 µV.</figcaption></figure>

Ces résultats sont eux aussi parfaitement cohérents entre les deux techniques. La MEG permet d'obtenir une localisation des générateurs à 30 ms et 90 ms. La SEEG confirme la localisation du générateur à 90 ms tout en fournissant des indices pour celui à 30 ms. Les résultats SEEG de la patiente 4 montrent des enregistrements sans indices localisateurs significatifs, nous avons recueilli essentiellement des potentiels de champs lointains (far field). Les résultats MEG sont systématiquement localisés très en avant de l'électrode P. Les enregistrements SEEG dans ce cas ne donnent pas une information sur la localisation des générateurs, par contre la MEG a pu fournir des localisations toujours à distance de l'électrode expliquant l'absence de résultats significatifs sur celle-ci.

Conclusion

Les résultats semblables obtenus en MEG et SEEG valident notre approche de localisation spatio-temporelle et la classification sur des signaux non-pathologiques. Ces résultats mettent en évidence la grande complémentation des enregistrements en profondeur et des enregistrements de surface. La MEG donne une vision globale des phénomènes parfois peu précise sur le plan spatial et la SEEG donne une image très focale des phénomènes avec une bonne précision spatiale et temporelle tout en étant aveugle aux zones non-explorées. En conclusion, les enregistrements de surface permettent une caractérisation sous un "angle de vue" assez large et la SEEG permet l'étude des détails fins de l'organisation corticale et donc une évaluation qualitative de la précision de reconstruction des générateurs.
<figure><img src="image_34.png" /><figcaption>FIGURE 3.27 - Patient 1 : Générateurs à 25 ms et 90 ms (click). Cette figure représente le résultat de l'analyse des signaux MEG issus de la stimulation par un click. Nous avons représenté le générateur localisé à 25 ms (jaune) et le générateur localisé à 80 ms (rouge). Est également représentée l'électrode profonde H' (bleu). Les plots d'enregistrements sont indiqués en vert. Le plot H'1 est le plus médial. Notez que l'électrode H' est projetée sur les vues frontale et axiale (elle se situe effectivement à moins de 4 mm de ces plans de coupe). La zone colorée pour chaque générateur englobe l'ensemble des dipôles appartenant au générateur identifié par la classification</figcaption></figure>
## 3.4 Localisation avancée

Ce chapitre présente une étude dans la continuité directe des travaux présentés ci-dessus. L'objectif principal est d'améliorer les résultats de localisation en définissant des modèles adaptés à l'exploration de l'activité des structures profondes du cerveau.

### 3.4.1 Les sources profondes

Les méthodes de localisation de sources MEG couramment employées se limitent généralement à l'exploration du ruban cortical. La précision spatiale se dégrade rapidement en fonction de la profondeur des sources, ceci rendant leur détection discutable. De plus les caractéristiques cyto-architectoniques des sources dans les ganglions de la base ou dans l'hippocampe peuvent laisser penser que leur contribution au signal de surface est quasi nulle. Cependant, dans les vingts dernières années un nombre croissant d'études ont mis en évidence des détections de signaux MEG provenant de l'hippocampe, de l'amygdale ou des ganglions de la base [89, 90, 91, 92, 93].

Nous avons exploré en détail ces différentes questions pour 1) déterminer quel type de sources profondes pouvait être imagé avec des signaux MEG et 2) quelles étaient les erreurs de localisation commises avec différents algorithmes de type minimum-norm. Ces travaux ont fait l'objet de plusieurs publications [37, 94, 95]. Utilisant une démarche équivalente à celle présentée dans le chapitre 3.3 nous avons défini un modèle réaliste anatomique et électro-physiologique des structures profondes. Ce modèle se base sur une segmentation précise des structures profondes (hippocampe, amygdale, noyaux gris centraux et cervelet) [96, 97] à partir d'une IRM morphologique T1. Ces informations anatomiques nous permettent ensuite de distribuer de manière réaliste des dipoles équivalents représentant les populations de neurones activées. La densité de dipoles, leur localisation et leur orientation sont spécifiques de chaque structure sous-corticale et ont été déterminées à partir de données électrophysiologiques enregistrées directement dans ces structures. Ces données sont résumés dans le tableau 3.1.

<table><caption>TABLE 3.1 - Localisation, orientation des dipôles et densité de courant spécifiques pour chaque structure sous-corticale - O indiquent des dipoles équivalents avec une contrainte en orientation - A indiquent des dipoles équivalents avec une orientation aléatoire</caption><thead><tr><th>Structure</th><th>Cortex</th><th>Hippocampe</th><th>Amygdale</th><th>Thalamus</th></tr></thead><tbody><tr><td>Surface ou</td><td>750 cm²</td><td>15 cm²</td><td>1 cm³</td><td>8 cm³</td></tr><tr><td>Volume</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Nombre de facettes</td><td>4619</td><td>900</td><td>273</td><td>1043</td></tr><tr><td>Type de cellule</td><td>O</td><td>O</td><td>A</td><td>A</td></tr><tr><td>Intensité du courant nAm / mm² ou nAm / mm³</td><td>0.25</td><td>0.4</td><td>1</td><td>0.025</td></tr></tbody></table>

A partir de ce modèle nous avons estimé les distributions d'intensité des champs générés par les sources profondes pour étudier leurs contributions aux champs magnétiques enregistrés en surface. Le cervelet a une contribution proche du cortex avec un fort recouvrement. On trouve ensuite l'hippocampe et l'amygdale qui contribuent de façon équivalente au signal avec des niveaux atteignant ceux du cortex. Les autres structures profondes ont quant à elles des contributions plus faible (figure 3.28). Ces valeurs peuvent être projetées sur l'anatomie, on remarque que la contribution d'un structure va dépendre en premier lieu de sa géométrie (3.29) et de l'orientation des sources. On peut en déduire qu'il est probable que le cervelet et le complexe amygdalo-hippocampique soient détectables avec des techniques non-invasives.

Il est possible d'étudier les biais de localisation liés à une approche de type minimum norm [10] en étudiant la matrice de résolution [98] qui incorpore les informations du problème direct (et donc de notre modèle) et des normalisations appliquées à l'opérateur inverse. On peut en dériver deux mesures :

- la PSF (Point-Spread Function) quantifie la distorsion de la reconstruction d'une source ponctuelle par l'opérateur inverse, pratiquement on mesurera l'étalement d'une source ponctuelle.

- la CTF (Cross-Talk Function) quantifie la distorsion induite sur une source ponctuelle dû à la reconstruction des autres sources du modèle.

Ces valeurs donnent une représentation très claire des biais potentiels lié à un algorithme. On voit sur la figure 3.30 qu'il sera difficile de faire mieux que différencier la partie antérieure de la partie postérieure de l'hippocampe. Ceci traduit de façon évidente le manque de résolution spatiale de l'approche utilisée. D'autre part des localisations dans l'hippocampe et dans le lobe temporal en regard seront difficiles à séparer. De même on voit sur la figure 3.31 les faux positifs créés par une activité sur la partie postérieure du cervelet droit sur
<figure><img src="image_35.png" /></figure>

FIGURE 3.28 – Distribution moyenne de la contribution au signal de surface sur 7 sujets pour 5 structures (cortex - bleu foncé, cervelet - jaune, amygdale - vert, hippocampe - rouge, thalamus - cyan)

<figure><img src="image_36.png" /></figure>

FIGURE 3.29 – Représentation pour un sujet de la contribution au signal de surface : vue occipitale
la face ventrale du lobe temporal. Ces cartes de PSF et CTF sont des outils très puissants qui évitent une sur-interprétation des résultats de localisation particulièrement lorsque l'on modélise des structures profondes.

<figure><img src="image_37.png" /></figure>

FIGURE 3.30 – PSF de l'hippocampe avec un algorithme wMNE. A gauche, on trouve les PSF pour trois sources (points bleus). La partie droite de la figure montre la PSF moyenne pour toutes les sources de l'hippocampe

<figure><img src="image_38.png" /></figure>

FIGURE 3.31 – PSF moyenne de la partie postérieur du cervelet droit avec un algorithme wMNE

Nous avons ensuite effectué des simulations pour évaluer les précisions de localisation au niveau des structures sous-corticales en utilisant un espace de source défini grâce au modèle décrit ci-dessus. La figure 3.32 montrent que les erreurs moyennes dans ces structures sont de l'ordre du centimètre et peuvent atteindre plusieurs centimètres dans des conditions défavorables, c'est à dire si l'orientation des sources devient radiale et si les sources profondes sont à proximité de zones corticales (cas de la queue de l'hippocampe par exemple). Les performances des approches de norme-minimum dépendent des configurations de sources rencontrées. L'approche wMNE est la meilleure dans des configurations simples (une seule source) alors que dSPM et sLORETA sont supérieures quand plusieurs sources sont actives tout en créant plus de faux-positifs.

La partie finale de notre étude a consisté à tester notre nouveau modèle de sources sur des données de repos où notre objectif était de rechercher les générateurs des ondes alpha. Pour cela nous avons enregistré 7 sujets dans deux conditions, 30 secondes les yeux ouverts, 30 secondes les yeux fermés, cette séquence étant répétée 5 fois. Les enregistrements ont été réalisés sur un capteur MEG CTF à 151 capteurs (CTF, Vancouver, Canada). Une fois les artéfacts (clignements) retirés nous avons localisé (wMNE) les générateurs des signaux filtrés entre 7 et 13Hz. Nous avons contrasté la puissance des sources entre les deux conditions. Les résultats sont présentés dans la figure 3.33 après projection dans l'espace MNI et analyse de groupe inter-sujets. Nous avons réussi à détecter une modulation d'activité significative après analyse de groupe dans le thalamus et dans les régions parioto-occipitales, reflet des boucles thalamo-corticales impliquées dans la génération des ondes alpha.

En conclusion, nos simulations ont montré que l'intensité des signaux de certaines zones profondes du cerveau est compatible avec une détection. Les cartes de PSF et CTF sont indispensables pour évaluer les distorsions induites par les méthodes de localisation. La résolution spatiale est comprise au mieux entre 1 cm et 2 cm. Si l'espace de sources utilisé dans les approches de type minimum norm contient des informations suffisamment précises en terme de géométrie, de densité et d'orientation des sources il est possible de reconstruire des activités sous-corticales à partir de signaux MEG. Enfin notre application expérimentale, dans un contexte très particulier,
<figure><img src="image_39.png" /><figcaption>FIGURE 3.32 - Erreurs de localisation. A. De haut en bas : Valeur d'erreurs moyenne (DLEg) et maximum (DLEm) pour des activations dans l'hippocampe, l'amygdale and le thalamus. Les résultats sont calculés pour trois approches de type minimum norm, wMNE, sLORETA and dSPM. B. Histogrames des valeurs d'erreurs moyennes en fonction de la surface activée (x en cm) pour l'hippocampe (1 to 5 cm²).</figcaption></figure>
<figure><img src="image_40.png" /></figure>

FIGURE 3.33 - Modulations thalamo-corticales lors d'un contraste état de repos yeux ouverts vs fermés pour 7 sujets avec une approche wMNE. L'encadré à gauche montre les différences sur une moyenne inter-sujet de contenu fréquentiel du signal entre les deux conditions, en gris la bande alpha d'intérêt. Le cortex droit et l'enveloppe du thalamus sont superposés sur l'IRM T1 MNI. Les valeurs codées en couleur représentent des t seuillés à p < 0.05 avec une correction FDR. Les sources thalamiques passant le seuil sont représentées comme des sphères bleues.

nous confirme la possibilité de trouver des modulations statistiquement significatives à l'échelle du groupe au niveau du thalamus.

## 3.4.2 Les sources profondes - Application à la dystonie

Les travaux illustrés ci-dessus ont été appliqués dans le cadre d'une étude de l'adaptation motrice dans le cadre de la pathologie dystonique. Nous avons par ailleurs étendu la partie méthodologique en employant des approches beamformers fréquentiels et temporels pour accéder à des informations temps-fréquences induites et à de la connectivité fonctionnelle. Ce travail a fait l'objet de la thèse d'A. Richard que j'ai coencadrée avec S. Meunier (ICM).

L'adaptation motrice est un processus permettant d'ajuster la sortie motrice aux perturbations de l'environnement [99, 100]. Nous nous sommes intéressés aux réseaux cérébraux mis en jeu au début de l'adaptation motrice, un moment pendant lequel se développe un processus stratégique conscient appelé « recalibration ». Impliquant le cervelet et le cortex pariétal postérieur, ce processus permet de réduire les erreurs motrices en se basant sur le retour sensoriel. En complément de l'étude des réseaux impliqués, dans des conditions physiologiques, nous avons voulu étudier comment une condition pathologique pouvait interférer avec l'activité de ces réseaux. Nous avons choisi d'étudier l'adaptation motrice dans la dystonie [101, 102]. La dystonie est une pathologie du mouvement caractérisée par des mouvements involontaires ou des postures anormales, liés à des contractions musculaires anarchiques de muscles agonistes et antagonistes. Nous avons utilisé une tâche de pointage avec conflit visuomoteur. A l'aide d'un joystick tenu avec leur main dominante (dans le cas de cette étude, la main droite), qui contrôle un curseur sur un écran, les sujets doivent pointer le plus linéairement possible cinq cibles positionnées sur un demi-cercle, puis revenir au point de départ. Les cibles apparaissent de manière aléatoire. Cette tâche est réalisée sous deux types de condition : la condition directe (Non Rotation - répété 150 fois) et la condition indirecte (Rotation - Répété 150 fois). En condition directe, il y a un couplage direct entre le mouvement du joystick et celui du curseur sur l'écran. En condition indirecte, le mouvement du curseur est dévié d'un certain angle par rapport à celui du joystick. L'expérience a été réalisée sur 17 patients (P) (âge moyen = 46,5 ans ± 14,1 ans) et 18 volontaires sains (VS) (âge moyen = 45,4 ans ± 12,9 ans). L'enregistrement MEG a été réalisé en utilisant un système MEG tête-entière (Système Triux d'Elekta avec 102 magnétomètres à orientation radiale et 204 gradiomètres horizontaux sur le scalp). Les signaux ont été numérisés à 1000Hz (bande passante de 0-300 Hz).

Nous avons décris le pattern global d'activation grâce à une analyse des potentiels évoqués synchronisés sur le début du mouvement avec la méthode wMNE et notre modèle de sources profondes incluant le cervelet. Les activations spécifiques des bandes de fréquence beta et gamma ont été analysées dans le domaine fréquentiel grâce à une approche beamformer D.I.C.S [103]. La connectivité fonctionnelle a ensuite été dérivée au travers d'un calcul de cohérence imaginaire sur les décours temporels reconstruits au niveau des sources grâce à une approche beamformer temporel LCMV [104].
<figure><img src="image_41.png" /></figure>

FIGURE 3.34 – Tâche de pointage avec conflit visuo-moteur. Les sujets partent du point central représenté en vert. Ils doivent pointer à l'aide d'un joystick cinq cibles (carré noir) apparaissant de manière aléatoire sur un demi-cercle. La trajectoire idéale (trait noir) correspond à une ligne droite entre le point de départ et la cible.

## Analyse wMNE

Les résultats sont présentés dans les figures 3.35, 3.36 et 3.37. C'est au début de la préparation du mouvement (-400 à -200 ms) que les patients ayant une crampe de l'écrivain présentent le plus de différence d'activation avec les sujets contrôles : les patients activent plus le cortex pariétal inférieur et supérieur bilatéral, le cortex prémoteur dorsal bilatéral, le cervelet bilatéral (postérieur et antérieur), le cortex temporal inférieur, moyen et supérieur bilatéral, le cortex frontal moyen bilatéral, le cortex occipital bilatéral, le cortex somatosensoriel gauche. Juste avant le mouvement (-200 à 0 ms), la différence d'activité entre les deux groupes est moins marquée. Au cours de la réalisation du mouvement, les différences d'activation entre les 2 groupes va augmenter et s'étendre bilatéralement au niveau du cortex pariétal inférieur et supérieur, du cervelet (postérieur et antérieur), du cortex temporal inférieur, du cortex frontal moyen (G>D).

<figure><img src="image_42.png" /></figure>

FIGURE 3.35 – Pattern d'activation moyen chez les volontaires sains enregistré en MEG pendant la tâche d'adaptation motorice pendant la condition de Non Rotation. G = gauche; D = droite, sur la dernière ligne, la latéralité est inversée.

L'analyse des champs évoqués montre que les patients ont une activité plus importante que les sujets sains dès la phase de préparation du mouvement, que les différences d'activation sont faibles au début du mouvement et réapparaissent plus tard pendant le mouvement probablement quand les réafférences liées au mouvement arrivent au niveau cortical. Nous n'avons pas mis en évidence des différences d'activation spécifiquement liées à l'adaptation (condition de Rotation versus condition de Non Rotation).

## Analyse D.I.C.S

Nous avons choisi de focaliser notre analyse sur une fenêtre de temps de 350 millisecorde précédent la saccade oculaire liée à l'apparition de la cible et qui précède le mouvement lui-même de 150 millisecorde environ. Nous avons utilisé un beamformer fréquentiel (DCIS) permettant de reconstruire la puissance des sources activées
<figure><img src="image_43.png" /></figure>

FIGURE 3.36 - *Pattern d'activation moyen chez les patients dystoniques enregistré en MEG pendant la tâche d'adaptation motorie pendant la condition de Non Rotation. G = gauche; D = droite, sur la dernière ligne, la latéralité est inversée.*

<figure><img src="image_44.png" /></figure>

FIGURE 3.37 - *Différence de groupe lors de la réalisation de la tâche d'adaptation. Bleu = Patients > Volontaires sains; rouge = Volontaires sains > Patients. 0 ms correspond au début du mouvement. p=0.05 corrigé FDR; G = gauche; D = droite, sur la dernière ligne, la latéralité est inversée.*

dans la bande de fréquence beta (16 à 28 Hz) et gamma (31 à 49 Hz). Nous avons conduit une anova à 2 facteurs (Groupe : VS et P ; Condition : Non Rotation et Rotation). Les résultats (figures 3.38, 3.39 et 3.40) sont seuillés pour une valeur de p égale à 0,05. L'analyse montre un effet du Groupe et un effet de la Condition pour les deux bandes fréquentielles. On remarquera que pour la fréquence gamma, on observe un effet du Groupe impliquant les deux hippocampes et un effet de la Condition impliquant le cervelet.

Analyse LCMV

Un réseau à neuf noeuds dans chaque hémisphère a été défini d'après les résultats d'activation et les résultats d'une analyse de signaux IRMf recueillis avec la même tache chez les mêmes sujets. Nous avons utilisé un beamformer temporel (LCMV) pour reconstruire les décours temporels d'activité des noeuds du réseaux dans nos deux bandes fréquentielles d'intérêts. Nous avons ensuite utilisé ces décours pour calculer la cohérence imaginaire au sein du réseau.

La figure 3.41 illustre les informations qu'il est possible d'extraire des calculs de cohérence. Les sujets sains s'adaptent à la tache en une vingtaine d'essais. Ceci se traduit par une baisse globale au sein du réseau de l'intensité des connexions dans la bande beta. Plus la performance d'un sujet est bonne, plus cette baisse sera importante.

Au delà des localisations obtenues avec notre méthode DBA et une approche minimum norm dans le cervelet, on confirme ici que les approches beamformers sont également appropriées dans ce cadre et permettent d'une part la détection de modulations d'activité induites et de connectivité fonctionnelle entre le cortex et des structures plus profondes pour des taches relativement complexes.
<figure><img src="image_45.png" /></figure>

FIGURE 3.38 – Différence d'activation dans la gamme de fréquence beta (16 – 28 Hz) entre volontaires sains et patients dystoniques. L'échelle de couleur représente la valeur de p, à partir de p < 0,05.

<figure><img src="image_46.png" /></figure>

FIGURE 3.39 – Différence d'activation dans la gamme de fréquence gamma (31 – 49 Hz) entre volontaires sains et patients dystoniques. L'échelle de couleur représente la valeur de p, à partir de p < 0,05.
<figure><img src="image_47.png" /></figure>

FIGURE 3.40 - Différence d'activation dans la gamme de fréquence gamma (31 - 49 Hz) entre la condition rotation et non rotation. L'échelle de couleur représente la valeur de p, à partir de p < 0,05.

<figure><img src="image_48.png" /></figure>

<figure><img src="image_49.png" /></figure>

FIGURE 3.41 - A. Courbe d'apprentissage chez les volontaires sains. B. Partie du réseau montrant une décroissance significative (p < 0.05 corrigé FDR) de la cohérence dans la bande beta entre les 20 premiers essais et les 30 derniers. C. Valeurs de la cohérence dans la bande beta par rapport à la vitesse d'apprentissage (les meilleurs performances comportementales sont associées à plus grande désynchronisation beta) - SMA : Aire motrice supplémentaire ; M1 : Aire motrice primaire ; Cer 6 : cervelet 6
## 3.5 Connectivité

### 3.5.1 Analyse des réseaux de repos en EEG

Comme nous l'avons vu dans l'introduction, la ségrégation fonctionnelle est le principe selon lequel lecer- veau se subdivise en régions distinctes qui se caractérisent par leurs fonctions. De manière complémentaire, le principe d'intégration fonctionnelle énonce que ces différentes aires définies par la ségrégation fonctionnelle, com- muniquent entre elles et interagissent au sein d'un réseau à plus large échelle [14]. Ainsi, au cours d'un processus cognitif, il existe une circulation de l'information entre les régions fonctionnelles qui permet son traitement.

De nombreux réseaux fonctionnels ont été décrits, comme le réseau du mode par défaut, les réseaux sensoriels ou moteur grâce à des données IRMf utilisant par exemple des méthodes de séparation de sources [105, 106]. Bien que largement répandues, les méthodes d'exploration des données IRMf sont limitées par la précision temporelle de la modalité. Elles permettent d'extraire des régions fonctionnellement liées, mais ne peuvent étudier les dynamiques à l'échelle de la milliseconde.

Dans ce contexte, j'ai coencadré une thèse de S. Sockel avec H. Bénali (LIB Sorbonne Université), dont l'objectif était de répondre aux deux problématiques suivantes : 1) est-il possible de détecter des réseaux fonctionnels en EEG ? 2) Que peut apporter l'EEG dans l'étude des dynamiques de connectivité dans ces réseaux ?

La plupart des méthodes appliquées à l'EEG et la MEG pour détecter les réseaux de repos s'appuient sur des analyses en composantes indépendantes temporellement ou sur des approches multimodalités avec de l'IRMf au niveau des capteurs [107, 108, 109, 110, 111]. Des approches très intéressantes ont été proposées après localisation de sources toujours basées sur des ICA temporelles [112, 113, 114].

Dans la continuité de ces travaux, nous avons développé une méthode non-supervisée caractérisant des réseaux fonctionnels en EEG, basée sur une analyse individuelle en composantes spatialement indépendantes suivie d'une analyse de groupe par un regroupement hiérarchique de ces composantes. Cette méthode a été évaluée par comparaison avec des données IRMf lors d'une étude sur une population de sujets sains, au repos et durant des tâches motrices et visuelles [115].

#### Méthode

Notre méthode comporte deux étapes principales :

1. Une analyse au niveau du sujet (figure 3.42), incluant une localisation de sources et une ICA spatiale pour identifier les réseaux fonctionnels et leur dynamique à l'échelle individuelle. Cette étape débute par une correction (clignements) et un rejet (muscles) d'artéfacts. Dans un deuxième temps on localise les sources de l'activité grâce à une approche de norm minimum. Les décours temporels au niveau cortical sont alors filtrés dans 5 bandes de fréquences (Delta et Theta, Alpha, Beta, Gamma1 27 à 33 Hz, Gamma2 33 à 40 Hz). On calcule ensuite la puissance du signal dans ces 5 bandes de fréquences sur des fenêtres de deux secondes. Ces données sont normalisées, concatenées au niveau fréquentiel et soumises à l'ICA spatiale.

2. Une analyse au niveau du groupe basée sur un regroupement hiérarchique des composantes pour identifier celles reproductibles à l'échelle de la population (figure 3.43) : Les 100 composantes spatiales de chaque sujet sont projetées sur le template du MNI. On construit alors un dendograme basé sur la distance euclidienne entre chaque composante. Cette hiérarchie est ensuite seuillée en analysant la représentativité des groupes de composantes identifiées au sein de la population, combien de sujets contribuent à un groupe ? Combien de fois un sujet contribue t'il à un groupe ?

Nous avons testé cette méthode sur une population de 15 sujets sains (6 femmes). Une acquisition EEG (64 électrodes BrainAmps) suivi d'une acquisition IRM (Siemens Trio) a été réalisée dans les mêmes conditions (même position couchée, même bruit IRM, même tâche). La tâche est décrite sur la figure 3.44.

#### Résultats

Au niveau individuel, les composantes issues de l'ICA spatiale ont généralement une zone principale de petite taille (50 voxels en moyenne) associées à des localisations plus dispersées sur le cortex. Chacune de ces composantes a des caractéristiques fréquentielles particulières (plus de puissance dans une des bandes de fréquence). L'étape de classification a permis d'extraire 104 regroupements contenant entre 10 et 38 composantes individuelles avec leurs caractéristiques fréquentielles. Deux regroupements sont illustrés sur la figure 3.45.

En parallèle nous avons identifié les réseaux de repos sur nos données IRMf grâce à une approche d'ICA spatiale. On remarque de façon évidente que les réseaux issus des données EEG sont beaucoup moins étendus et plus compacts que les réseaux généralement identifiés avec l'IRMf. Nous avons donc essayé de déterminer si nos réseaux EEG faisaient partie de réseaux IRMf grâce à une méthode de régression linéaire (voir figure 3.45).
<figure><img src="image_50.png" /><figcaption>FIGURE 3.42 - Analyse individuelle : De haut en bas : signal EEG d'entrée, signal reconstruit sur l'interface MG-MB, Puissance intégrée en chaque noeud de la surface.</figcaption></figure>

<figure><img src="image_51.png" /><figcaption>FIGURE 3.43 - Illustration de l'étape de regroupement des composantes</figcaption></figure>

<figure><img src="image_52.png" /><figcaption>FIGURE 3.44 - Protocole utilisé lors de l'étude</figcaption></figure>
<figure><img src="image_53.png" /></figure>

FIGURE 3.45 – Résultats de l’analyse de groupe : exemple de deux regroupements de composantes avec les caractéristiques fréquentielles. 83% des sujets ont contribué au regroupement (a) qui présente une fréquence alpha dominante. 100 % des sujets ont contribué au regroupement (b) avec des contributions équivalentes dans les 5 bandes de fréquences.

<figure><img src="image_54.png" /></figure>

FIGURE 3.46 – Comparaison des résultats avec les réseaux fMRI : résultats de la régression linéaire pour les réseaux visuel, moteur et de repos
Nous avons retrouvé une combinaison linéaire de quelques réseaux EEG se superposant à chaque réseau IRMf. La figure 3.46 montre les résultats obtenus pour les réseaux visuel, moteur et de repos. Nous avons trouvé trois types d'association :

- un réseau EEG est associé avec un réseau IRMf (association 1 to 1 sur la figure 3.47). Ce type d'association est principalement retrouvé dans les zones motrices, pré-motrices et sensorielles.

- un réseau EEG est associé avec plusieurs réseaux IRMf (association 1 to N sur la figure 3.47). Ce type d'association est principalement retrouvé dans les aires frontales et pariétales.

- Quelques réseaux EEG ne sont associés avec aucun réseau IRMf principalement dans les lobes temporaux antérieurs.

<figure><img src="image_55.png" /></figure>

FIGURE 3.47 – Association des réseaux issus de l'EEG aux réseaux issus de l'IRMf : réseaux EEG est associés avec 1 unique réseau IRMf, à droite réseaux EEG associés avec plusieurs réseaux IRMf

## Discussion

Notre méthode permet d'identifier de manière non supervisée des réseaux fonctionnels et leurs caractéristiques fréquentielles à partir de données EEG. Ces réseaux sont relativement compacts, les informations temporelles de l'EEG permettant sans doute une plus grande séparation des réseaux qu'en IRMf. Cependant, les réseaux détectés en EEG et en IRMf se recouvrent : l'EEG et l'IRMf colportent une information similaire. L'association de réseaux EEG à plusieurs réseaux IRMf dans les zones associatives traduit le fait que les réseaux fonctionnels dans ces zones ne sont pas forcément disjoints.

Dans une extension de ce travail, nous avons étudié la dynamique de la connectivité fonctionnelle au sein des réseaux reconstruits au cours de la succession de tâche effectuée par notre groupe de sujets. Nous avons utilisé la cohérence imaginaire, mesure classique de connectivité (Nolte et al., 2004). La figure 3.48 présente un exemple de dynamique dans le réseau visuel. On observe des modifications transitoires dans les bandes delta et alpha lors de la stimulation visuelle par rapport au repos. Le point le plus intéressant est la dynamique dans la bande gamma où la valeur de connectivité pendant le deuxième repos ne revient pas à sa valeur de départ. Une trace de la stimulation reste donc présente dans le réseau dans les minutes qui suivent la fin de la stimulation. Ce type de trace mnésique a été décrite chez le primate par l'étude [116].

<figure><img src="image_56.png" /></figure>

FIGURE 3.48 – Dynamique de la connectivité fonctionnelle (cohérence imaginaire) au sein du réseau visuel (représenté en haut à gauche) lors d'une succession de tâches repos, stimulation visuelle, repos dans 3 bandes de fréquence
## 3.6 Causalité

La caractérisation des réseaux d'aires cérébrales impliqués dans l'activité du cerveau au repos ou lors de la réalisation d'une tâche ne peut être complète que si on est capable de décrire la causalité au sein d'un réseau particulier. On doit donc décrire la dynamique de la directionalité et des poids des liens entre les différents noeuds de chaque réseau. Ce domaine est en pleine expansion et plusieurs méthodes sont disponibles : des approches basées sur des modèles DCM (Dynamic Causal Modeling), des approches orientées "données" de type Granger et d'autres basées sur des calculs d'entropie. Nous avons étudié les performances d'un ensemble de méthodes basées sur la causalité de Granger et évalué leurs résultats sur une étude de signaux de repos en MEG [94].

### 3.6.1 La causalité de Granger

Il existe une littérature abondante concernant l'application de la causalité de Granger (dans sa forme originale ou dérivée) à la fois dans le domaine méthodologique et dans le domaine expérimental [117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130]. Nous avons évalué de façon systématique toutes les approches disponibles (Granger-Geweke Causality (GGC), the Partial Directed Coherence (PDC), the Directed Transfer Function (DTF) and the Direct Directed Transfer Function (dDTF)) pour compléter les revues plus limitées déjà publiées [131, 132, 133, 134].

### 3.6.2 Aspects méthodologiques

Le calcul de la causalité de Granger est relativement simple une fois que l'on a déterminé 1) la matrice de densité spectrale $S(f)$, la matrice de transfert $H(f)$ et la covariance du bruit $C$. Ces quantités peuvent être estimées grâce à des approches paramétriques (modélisation multivariée auto-régressive - MVAR) ou de façon non paramétrique avec moins d'hypothèses sous jacentes :
Pour des décours temporels sur M canaux $X(t)$ :

$$X(t) = [X_1(t), X_2(t), X_3(t), \dots, X_M(t)]$$

Un modèle MVAR aura la forme suivante :

$$X(t) = \sum_{k=1}^{p} A_k \cdot X(t-k) + W_k(t) \quad (3.2)$$

ou $p$ est l'ordre du modèle MVAR, $W_k(t)$ est un bruit additif de taille $M$ et les coefficients du modèle MVAR $A_k$ sont des matrices $M \times M$. En pratique, $A_k$ et $W_k$ sont calculables en utilisant des méthodes auto-régressives standard. La spécification complète du modèle nécessite la sélection de l'ordre du modèle $p$ qui influence drastiquement les résultats : un $p$ trop bas entraine une mauvaise modélisation des données, un $p$ trop haut entrainera une sur-modélisation des données (deux coefficients sont communément utilisés Akaike Information Criterion (AIC) [135] et Bayesian Information Criterion (BIC) [136].

On dérive la représentation fréquentielle de l'approche après une transformée en Z de l'équation 3.2 :

$$W(f) = A(f) \cdot X(f) \Rightarrow X(f) = A(f)^{-1} \cdot W(f) = H(f) \cdot W(f) \quad (3.3)$$

$H(f)$ est la matrice de transfert du modèle MVAR model, qui transforme le bruit $W(f)$ en données $X(f)$ :

$$H(f) = A(f)^{-1} \quad (3.4)$$

La matrice de densité spectrale $S(f)$ des données est calculée ainsi :

$$S(f) = X(f) \cdot X(f)^* = H(f) \cdot C \cdot H(f)^* \quad (3.5)$$

où $C = W(f) \cdot W(f)^*$ est la matrice de covariance du bruit.

On peut alors définir toutes les variantes de mesures de causalité de Granger à partir de ces matrices, par exemple la Direct Directed Transfer Function (dDTF - [137]) dont nous reparlerons plus loin :

$$dDTF_{ij}(f) = |ffDTF_{ij}(f)| \cdot |pCoh_{ij}(f)|, \quad (3.6)$$

où :

$$ffDTF_{ij}(f) = \frac{H_{ij}(f)}{\sqrt{\sum_{f=f_1}^{f_N} \sum_{k=1}^{M} |H_{ik}(f)|^2}} \quad (3.7)$$
### 3.6.3 Simulations

Nous avons testé les différentes méthodes :

1. Pour estimer l'effet de bruit physiologique (génération de faux positif) pour trois réseaux de complexité croissante : nous avons ajouté aux signaux différents niveaux de bruit provenant de signaux réels enregistrés sur un sujet au repos et localisés avec une approche de type norm minimum.

2. Pour estimer l'effet de différences de rapport signal à bruit (SNR) entre les noeuds du réseau. On rencontre souvent cette configuration particulièrement lorsque les noeuds d'un réseau sont à des profondeurs très différentes. Les noeuds profonds présentent systématiquement un SNR bas comparés aux noeuds plus proches de la surface. Ici nous avons testé à la fois l'effet de la différence de SNR et l'effet de la fonction du noeud (source ou puit passif d'information).

La figure 3.49 présente une synthèse des résultats obtenus grâce à nos simulations pour différents niveaux de bruit. Nous représentons les valeurs de densité de causalité vraie (vrai positif) versus des valeurs de densité de causalité fausse (faux positif) respectivement définies ainsi :

$$ \text{CausDen}_{\text{true,cum}} = \frac{\sum_{(i,j) \in T_{\text{con}}} \overline{m_{ij}}}{M \cdot (M - 1)}, \qquad (3.8) $$

et

$$ \text{CausDen}_{\text{fictitious,cum}} = \frac{\sum_{(i,j) \notin T_{\text{con}}} \overline{m_{ij}}}{M \cdot (M - 1)}, \qquad (3.9) $$

M est le nombre de noeuds, mij est la causalité estimée entre j et i, $T_{con}$ est l'ensemble des couples de noeuds pour lesquels une causalité existe.

<figure><img src="image_57.png" /><figcaption>FIGURE 3.49 - Carte fréquentielle de la densité de causalité vraie (a)-(d), et de la densité de causalité fausse (e)-(h) pour les différentes mesures de causalité, pour différents niveaux de SNR</figcaption></figure>

Les résultats montrent qu'un SNR de 3 est un minimum pour commencer à reconstruire des informations de causalité pertinentes. On remarque clairement les différences de sélectivité fréquentielle entre les méthodes : l'approche PDC a une sélectivité très mauvaise (propriété connue et documentée). DTF et GGC sont meilleures de ce point de vue mais génèrent beaucoup de faux positifs contrairement à PDC même à haut SNR. La variante de DTF, dDTF, diminue beaucoup ces faux positifs (élimination des connexions indirectes).

<figure><img src="image_58.png" /><figcaption>FIGURE 3.50 - Performances des différentes mesures de causalité en présence d'un noeud avec un SNR faible (SNR = 3, 1.8 et 0.6). WN1 est une source d'information, WN2 est un puit passif et WN4 est puit et source à la fois. DC, dDC et GPDC sont des variantes de respectivement DTF, dDTF et PDC prenant en compte les différences de variance entre noeud</figcaption></figure>

La figure 3.50 montre l'impact d'un noeud ayant un SNR faible en fonction de ses propriétés (puit et/ou source d'information) et de la méthode de causalité utilisée. Il est clair que si le noeud est source d'information on
observe une très fortes dégradation des mesures et la création de nombreux faux positifs. Si le noeud en question est un simple puît d'information la méthode DTF est clairement la plus robuste. Les évolutions des méthodes prenant en compte les différences de variances sur les noeuds sont plus performantes (test WN1/SNR=0.6) et diminuent de façon drastique le nombre de faux positifs.

L'ensemble des résultats des simulations est résumé dans le tableau 3.51.

<table><caption>FIGURE 3.51 – Synthèse des résultats pour toutes les méthodes testées. ++ très bon, + bon, - mauvais.</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="2">SNR Robustness</th><th colspan="2">Presence of weak node</th><th rowspan="2">Spectral Selectivity</th></tr><tr><th>Relative Error</th><th>Fictitious-to-True Causal Density</th><th>Relative Error</th><th>Fictitious-to-True Causal Density</th></tr></thead><tbody><tr><td>GGC</td><td>+</td><td>-</td><td>-</td><td>+</td><td>+</td></tr><tr><td>PDC</td><td>+</td><td>++</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>DTF</td><td>++</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td><td>+</td></tr><tr><td>dDTF</td><td>+</td><td>+</td><td>-</td><td>-</td><td>++</td></tr><tr><td>GPDC</td><td>+</td><td>++</td><td>+</td><td>++</td><td>-</td></tr><tr><td>DC</td><td>++</td><td>-</td><td>+</td><td>+</td><td>+</td></tr><tr><td>dDC</td><td>+</td><td>+</td><td>-</td><td>+</td><td>++</td></tr></tbody></table>

### 3.6.4 Application à des données de repos en MEG dans la bande alpha

Nous avons appliquée ces différentes mesures de causalité sur les données utilisées dans le chapitre 3.4.1. Pour rappel nous avons 7 sujets avec pour chacun 5 minutes de signal les yeux fermés et 5 minutes de signal les yeux ouverts enregistrés sur un capteur CTF (Vancouver, Canada) à 151 canaux. Les signaux ont été localisés avec la procédure (incluant les structures profondes) décrite dans le chapitre sus-cité. Les contrastes entre les deux conditions à l'échelle individuelle sont projetés dans l'espace du MNI pour obtenir une carte moyenne s'affranchissant des variabilités inter-individuelles. Cette carte montrant des modulations dans les deux cortex visuels et les deux thalami est retroprojetée sur chaque anatomie individuelle et on recherche les points de contraste maximum dans les deux cortex visuels et les deux thalami à l'échelle individuelle. Ces 4 points servent d'origines à 4 régions d'intérêt de $1cm^2$ dont seront extraits par moyennage les décours temporels d'activité soumis aux méthodes de causalité appliquées sur des fenêtres de 30s contiguës (voir figure 3.52). Les modulations significatives de la causalité ont été estimées à l'échelle individuelle et nous avons ensuite comptabilisé au niveau du groupe le nombre de modulations significatives par couple de régions.

<figure><img src="image_59.png" /><figcaption>FIGURE 3.52 – Synthèse de la méthode d'analyse et de définition des ROIs du réseau</figcaption></figure>

Les résultats individuels sur la figure 3.53 montrent la très bonne sélectivité fréquentielle et les bonnes performances de l'approche dDTF (et donc dDC) déjà identifiée sur nos simulations. La densité de causalité suit très précisément la densité spectrale de puissance (non représentée ici) et donc les variations inter-individuelles de la fréquence alpha. Les corrections prenant en compte les différences de variances inter-noeuds améliorent de façon globale les résultats pour toutes les méthodes. Au niveau des résultats de groupe sur la figure 3.54, on remarque d'autres différences plus subtiles entre le méthodes : 1) PDC et dDTF montrent un contraste plus marqué thalami vers cortex que le contraire, après prise en compte des différences de variance GPDC et dDC montrent un contraste équivalent dans les deux directions. 2) la sélectivité fréquentielle de DTF et dDC permet d'obtenir une meilleure reproductibilité au travers du groupe et donc un meilleur score entre thalami et cortex. 3) La modulation de causalité entre les deux cortex visuels est la plus systématique au niveau du groupe contrairement à la modulation entre les deux thalami.
<figure><img src="image_60.png" /></figure>

FIGURE 3.53 – Causalités individuelles normalisés par sujet pour la condition yeux fermés

<figure><img src="image_61.png" /></figure>

FIGURE 3.54 – Score multi-sujets de modulation significative de la causlité dans la bande alpha pour le groupe de sujet

### 3.6.5 Conclusion

L'ensemble des résultats de cette étude montrent qu'un rapport signal sur bruit supérieur à 3 et idéalement proche de 6 est nécessaire pour obtenir des bons résultats quelque soit la complexité du réseau (faibles erreurs, peu de faux positifs). Ces résultats sont en accord avec la littérature [134]. L'approche DTF résiste très bien au bruit avec une très bonne sélectivité fréquentielle mais produit des faux positifs (connexions indirectes) contrairement à PDC qui ne montre que les connexions directes mais est très sensible au niveau de bruit. La présence d'un noeud avec un niveau de bruit important perturbe les mesures particulièrement si il est actif (source d'informations). La prise en compte des différences de variances entre noeud dans les méthodes permet de réduire cet impact de manière significative (GPDC/DC/dDC).

L'effet de la prise en compte des différences de variance est particulièrement important sur nos données expérimentales où les méthodes corrigées ont permis de mettre en évidence des modulations de connectivité entre nos deux conditions de façon plus reproductible au niveau du groupe de sujet. Les méthodes dDTF / dDC grâce à leur sélectivité fréquentielle ont permis d'identifier le plus de modulations au travers du groupe.
# Projet de recherche

## 4.1 Quel futur pour les techniques MEG et EEG ?

Il existe actuellement dans le champ de l'imagerie fonctionnelle à haute résolution temporelle des outils performants et bien évalués de l'acquisition du signal jusqu'aux techniques de localisation et de calcul d'indices de connectivité fonctionnelle. La plupart des études actuelles nécessitent d'aller au delà de ces techniques pour déterminer des caractéristiques plus complètes, plus précises des réseaux de populations de neurones mises en jeu dans un contexte donné sur un groupe de sujets et de façon plus fondamentale à l'échelle individuelle. Dans ce contexte, de nombreuses questions peuvent être abordées à tous les niveaux. Mon projet de recherche s'articule autour des deux questions suivantes :

1. Peut on aller "plus loin" au niveau de la localisation de sources, peut on augmenter la reproductibilité des localisations, leur précisions spatiales et temporelles y compris à distance des capteurs ?

2. Est-il possible d'améliorer la reproductibilité des mesures de connectivité complexes particulièrement les mesures de causalité dans les réseaux mis en évidence ?

Les développements en cours, à la fois sur le plan matériel et sur le plan méthodologique, dans les domaines MEG, EEG et plus largement toute l'électrophysiologie ouvrent de nombreuses perspectives à court et moyen terme pour proposer des pistes de recherche répondant à ces questions.

Un des moyens les plus simples est d'améliorer la qualité du signal en entrée de nos chaines d'analyse. Le développement de capteurs MEG (Voir figure 4.1) ne nécessitant pas le recours à des supra-conducteurs [138, 139] va rapprocher du cerveau le point de mesure de champ magnétique de plus de deux centimètres (en pratique sur la surface du scalp). On aura donc accès à des amplitudes 7 fois plus importantes pour les activités corticales et 5 fois pour les activités profondes avec un accroissement du SNR d'un facteur 2 à 3 [140]. On pourra également mesurer la composante tangentielle (liée aux courants volumiques) du champ magnétique et donc en obtenir une description vectorielle apportant potentiellement des informations supplémentaires. On peut donc envisager une amélioration globale des capacités de détection d'activité (en profondeur par exemple) et de reconstruction de sources au travers du développement de méthodes adaptées [140]. On devrait in-fine voir une augmentation du SNR du décours temporel des sources reconstruit et donc une meilleure description des propriétés des réseaux fonctionnels cérébraux comme démontré par les études récentes différenciant les couches corticales [141, 142] au travers d'une amélioration conséquence de la précision de recalage et de stabilité du sujet. En parallèle des développements matériels, les méthodes de traitements et d'analyse du signal évoluent rapidement. Plusieurs nouvelles méthodes de localisation de sources sont disponibles permettant de s'affranchir des limitations des approches traditionnelles (décomposition en sous-espaces [143], nouveaux beamformers à plusieurs sources [144], approche sparse pour le minimum norm [145] et amélioration pour les sources profondes [146]).

A plus long terme, les efforts actuels destinés à construire des modèles avancés du fonctionnement de population de neurones et du cerveau dans son entier peuvent ouvrir des opportunités intéressantes pour améliorer la caractérisation des réseaux particulièrement en combinant des informations multimodalités multi-échelles électrophysiologiques (MEG, EEG et SEEG) puis en y ajoutant des informations hémodynamiques [147].

Dans ce cadre je souhaite développer mon activité de recherche sur les trois axes suivants :

## 4.2 Evaluation de la sensibilité de la modélisation des activités élec-
tromagnétiques des sources profondes en MEG/EEG

Mon premier projet est de poursuivre l'évaluation des performances de la MEG et de l'EEG pour la caractérisation des activités profondes dans la suite des travaux présentés dans la chapitre 3.4.1. Suite à l'obtention
<figure><img src="image_62.png" /><figcaption>FIGURE 4.1 – Magnétomètres à pompage op- tique - Boto et collaborateurs - 2018</figcaption></figure>

du financement 2015 du WP4 de FLI, nous avons mis au point une chaine de traitement complète permettant de modéliser les activités électromagnétiques provenant de structures cérébrales profondes comme le cervelet, l'hippocampe et l'amygdale dans le cadre du logiciel open source d'analyse des signaux électromagnétiques BRAINSTORM [148]. Ce logiciel permet de modéliser avec des projections de type « minimum norm » les activités corticales enregistrées en MEG et EEG avec une bonne résolution temporelle et spatiale. Grâce au travail effectué, nous disposons d'un modèle des structures profondes (cervelet, noyaux gris centraux et complexe hippocampe – amygdale). Cette amélioration est très importante, en particulier pour l'ensemble des expérimentations concernant le système sensori-moteur. Grâce à la collaboration avec l'équipe de développement nous avons également la possibilité d'effectuer des analyses de groupe en utilisant le référentiel du MNI après une segmentation des IRMs anatomiques de chaque sujet avec le logiciel FreeSurfer. L'ensemble des travaux effectués a été mis à disposition de la communauté nationale et internationale dans le logiciel BrainStorm. La chaine de traitement a été évaluée d'un point de vue théorique pendant le projet grâce à différentes mesures permettant d'évaluer les performances de localisation pour chaque structure et les biais apportés par les procédures d'inversion.

Nous avons encore beaucoup de possibilités pour améliorer les modèles anatomiques et électrophysiologiques utilisés pour la définition de l'espace des sources. La description anatomique des structures profondes peut-être améliorée grâce aux images à haut champ (7T par exemple). L'exemple le plus évident est l'hippocampe pour lequel on peut décrire l'enroulement et donc la structure fine [149] ce qui permettra d'obtenir un espace de source très proche de la réalité pour les approches minimum-norm (voir la figure 4.2). D'un point de vue théorique ce type de modèle permettra de mieux décrire les phénomènes d'annulation de champs dans cette structure et leurs effets sur les signaux de surface. D'un point de vue pratique l'obtention d'un modèle pour chaque sujet peut-être difficile, on peut envisager l'utilisation de modèle standard déformable dans le cadre d'étude chez le sujet sain.

<figure><img src="image_63.png" /><figcaption>FIGURE 4.2 – Description de l'hippocampe obtenue à 7T : A - Résultat de segmentation pour un sujet, B - Différentes surfaces résultantes pour un sujet, C - structure complète pour trois sujets</figcaption></figure>

Concernant les approches de localisation, nous souhaitons tester nos approches sur des données réelles pour déterminer la sensibilité pratique de la modalité MEG associée à des modélisations avancées pour la détection des activités électromagnétiques provenant de structures profondes. Nous disposons de données idéales pour démarrer cette étude. Le Centre MEG de Marseille [150, 151] réalise de manière régulière des enregistrements
MEG et intra-cérébraux (SEEG) simultanés chez des patients épileptiques. Dans le cadre de ces explorations, plusieurs structures profondes sont explorées : par exemple l'hippocampe, l'amygdale et le thalamus. Nous proposons donc d'évaluer les capacités des méthodes que nous avons développées et des approches de filtrage spatiale à

1. Localiser des activités inter-critiques dans ces structures

2. Reconstruire le décours temporel d'activation des sources dans ces régions profondes

Dans un premier temps, nous souhaitons mettre au point des outils et des métriques pour déterminer quelles caractéristiques des sources (activité physiologique, activité pathologique, localisation, étendue, puissance, durée, correlation temporelle avec d'autres activités) déterminent leurs détections en fonction des approches utilisées dans le traitement du signal et dans les modélisations (pré-traitement des données, modèles de milieu et de sources, approches d'inversion).

Nous déterminerons quelle est la méthode d'inversion la plus appropriée et les paramètres adéquats pour réaliser une cartographie de la sensibilité de détection des sources profondes sur une large cohorte de patients. Ces cartographies et les recommandations en terme méthodologique auront un intérêt fondamental pour tous les utilisateurs de données MEG/EEG, on pourra envisager de les utiliser comme a priori dans les modélisations.

Pratiquement, nous sélectionnerons un groupe de 10 patients enregistrés simultanément en MEG (4D 248 capteurs) et en SEEG (BrainAmps) présentant des activités inter-critiques SEEG dans l'hippocampe, l'amygdale ou le thalamus. Les événements inter-critiques seront marqués temporellement par un expert à partir des données SEEG. Nous segmenterons le cortex et les structures profondes avec FreeSurfer grâce à une IRM T1 morphologique. Les plots d'enregistrements SEEG seront localisés sur cette IRM. Nous reconstruirons les sources de l'activité MEG autour des événements inter-critique avec :

1. une approche wMNE dans BrainStorm avec le modèle DBA

2. une approche de filtrage spatial LCMV dans FieldTrip sur tous les contacts des électrodes profondes.

Nous évaluerons la précision spatiale et temporelle des reconstructions en comparant les décours temporels des sources localisées à proximité des plots d'enregistrements SEEG pour l'approche wMNE et sur les plots eux-mêmes pour l'approche LCMV avec des mesures de cohérence sur de courtes fenêtres (150 à 350 ms). Les figures 4.3 et 4.4 montrent des résultats préliminaires obtenus chez un patient pour deux événements inter-critiques détectés sur la même électrode A et reconstruits avec un LCMV à partir des données MEG correspondantes. L'exemple de la figure 4.3 montre un accord correct entre la reconstruction à partir des données MEG et les données SEEG. On remarque une bonne corrélation entre le signal SEEG et le décours LCMV sur une majorité de plots avec cependant des différences dans les amplitudes relatives des pics observés. L'exemple de la figure 4.4 montre des résultats beaucoup plus discordants entre les deux modalités avec très peu de corrélation entre le signal SEEG et le décours LCMV.

Ces résultats préliminaires suscitent de nombreuses questions. La première concernent la métrique de comparaison qui nous permettra de quantifier nos résultats. De façon évidente, des mesures globales de corrélation ou de cohérence ne seront pas efficaces, des mesures de cohérence sur des fenêtres glissantes adaptées à la taille de l'événement inter-critique étudié pourraient être plus précises. Le niveau de bruit peut-être également très différent entre les deux modalités. Il varie de manière évidente en fonction de la profondeur pour les données MEG reconstruites. Le SNR peut-être optimisé par le choix de paramètres ad'hoc pour la méthode d'inversion (bande passante étudiée, fenêtre de calcul de la matrice de covariance du signal, régularisation). Enfin certaines activités ne sont pas détectées du tout (rapport signal sur bruit trop faible ou phénomène d'annulation, source non dipolaire). Nous chercherons donc à optimiser les paramètres suivants :

1. La métrique de comparaison des données SEEG / données reconstruites (précision temporelle et spatiale)

2. La taille des fenêtres de calcul des matrices de covariance (LCMV)

3. Le modèle de source : nous construirons des sources non plus sous la forme de dipoles mais de surfaces définies par leur localisation, leur taille et donc leur géométrie. Les vecteurs de gains résultants (éventuellement non dipolaires) seront utilisés dans wMNE et LCMV.

Ces optimisations s'appuyeront sur des simulations avancées exploitant des outils déjà mis au point pour la validation d'algorithmes de localisation [152]. Ces outils permettent de définir les surfaces activées et de générer à partir de ces surfaces un signal réaliste grâce à une modélisation auto-régressive du bruit. Nous pourrons alors définir les paramètres théoriques idéaux permettant une détection de l'activité.

Un financement a été obtenu pour la réalisation de ce projet en collaboration avec les Centre MEG de Paris, Lyon, Grenoble et Marseille.
<figure><img src="image_64.png" /></figure>

FIGURE 4.3 – Comparaison SEEG (trace rouge) vs LCMV (trace bleue) pour un événement inter-critique, le plot A1 est le plus interne dans l'amygdale
<figure><img src="image_65.png" /></figure>

FIGURE 4.4 – Comparaison SEEG (trace rouge) vs LCMV (trace bleue) pour un événement inter-critique, le plot A1 est le plus interne dans l'amygdale
## 4.3 Amélioration des mesures de causalité

Les mesures de connectivité fonctionnelle à partir de mesures MEG et EEG évoluent également rapidement, avec des méthodes de controle de la diffusion des résultats de localisation [153, 152], des mesures plus stables comme l'entropie [154, 155] et mieux résolues en temps [156]. On a alors accès à des caractérisations beaucoup plus complètes des réseaux (entre autre de repos) dans de l'intégralité des bandes de fréquence d'intérêt et entre ces bandes de fréquences [157]. On peut alors étudier l'intégrité des noeuds centraux (hub) dans des conditions pathologiques et l'éventuelle valeur prédictive de cette intégrité [13].

Une possibilité pour améliorer ces mesures est de les coupler à des méthodes de sélection de composantes pour simplifier le signal en amont de l'analyse de causalité. Dans ce cadre, nous proposons d'associer l'approche "cross-trial phase statistic" (CTPS) [158] et une mesure de causalité de Granger partielle (PGC) [94]. L'approche CTPS permet suite à une ICA de sélectionner les composantes en phase avec un événement particulier (stimulation, réponses du sujet par exemple). Pour évaluer la pertinence de cette solution, nous analysons des données MEG issues d'une tâche d'attention orientée par le regard [159] en appliquant le CTPS autour l'apparition d'une cible à droite ou à gauche d'un visage et autour de la réponse motrice du sujet (clic bouton). Notre hypothèse est qu'au travers de l'application du CTPS, on sélectionne une sous-partie du réseau mis en jeu et donc on améliore le SNR des signaux MEG essai / essai et les résultats de localisations. La localisation étant plus précise, les décours temporels reconstruits auront également un meilleur SNR et on pourra donc obtenir des mesures de causalité plus reproductibles.

<figure><img src="image_66.png" /><figcaption>FIGURE 4.5 – Amélioration des résultats de localisation après application d'une sélection de composantes : A : résultats de groupe lorsque la cible est présentée à gauche sans sélection de composantes, B : résultats de groupe lorsque la cible est présentée à droite sans sélection de composantes, C : résultats de groupe lorsque la cible est présentée à gauche avec sélection de composantes, D : résultats de groupe lorsque la cible est présentée à droite sans sélection de composantes</figcaption></figure>

Les résultats préliminaires montrent une amélioration notable de la localisation de sources (cf la figure 4.5 où on voit parfaitement la latéralisation des localisation dans le cortex visuel droite ou gauche en fonction de la position de la cible après traitement par le CTPS). La reproductibilité des mesures de causalité (PGC - Partial Granger Causality) au niveau du groupe est aussi nettement améliorée après CTPS (cf la figure 4.6).

On peut alors montrer des modulations de la causalité en accord étroit avec la tache (changement de coté de la cible par exemple) dépendant de la bande de fréquence (cf la figure 4.7). Une simplification des données augmentant le SNR entraine une amélioration rapide des performances des méthodes de causalité, ces résultats préliminaires très encourageants sont en phase avec toute la littérature évoquée dans ce manuscript montrant que les améliorations apportées à chaque étape de la chaine d'acquisition et de traitement permettent aux méthodes avancées (par exemple la causalité) de fournir des résultats fiables et précis. L'augmentation du SNR assure que les hypothèses de base de ces approches (stationarité par exemple) seront mieux vérifiées et d'autre part la variabilité inter-individuelle baisse. Nous travaillons actuellement à l'extension de ces résultats à une population plus large en améliorant les résultats de localisation et en incorporant d'autres méthodes de calcul de causalité.
<figure><img src="image_67.png" /></figure>

FIGURE 4.6 - Résultats des mesures de causalité : En haut ("CLEAN") sans sélection de composante pour la bande théta à droite et alpha à gauche, au milieu (CTPS Target) avec sélection de composantes autour de l'apparition de la cible pour la bande théta à droite et alpha à gauche, en bas (CTPS RT) avec sélection de composantes autour de la réponse motrice du sujet pour la bande théta à droite et alpha à gauche

<figure><img src="image_68.png" /></figure>

FIGURE 4.7 - Modulation de la causalité au niveau du groupe en fonction de la condition pour les bandes de fréquence alpha (deux colonnes de gauche : sélection de composantes autour de l'apparition de la cible) et théta (deux colonnes de droite : sélection de composantes autour de la réponse motrice du sujet). Pour chaque position de la cible (à droite en haut et à gauche en bas) on représente la causalité entrante (inflow) ou sortante (outflow) du noeud correspondant. La taille et la couleur de la sphère représente l'amplitude normalisée de la causalité dans la réseau (rouge = 1).

## 4.4 Nouveaux capteurs et nouvelles approches de localisation

A plus long terme, je souhaite

1. Evaluer les apports pratiques des nouvelles générations de capteurs MEG

2. Développer un projet visant à exploiter au mieux la meilleure description du champ magnétique obtenue grâce à ces capteurs de nouvelle génération

Une fois que des systèmes relativement intégrés couvrant le scalp seront disponibles, il sera possible d'évaluer leurs apports pratiques en terme de rapport signal sur bruit et de contenu d'information. Une première approche d'évaluation relativement simple sera de comparer les signaux obtenus sur ces niveaux systèmes et sur les systèmes existants sur des taches simples à l'image de ce que nous avions mis en place il y a une quinzaine d'année pour évaluer des systèmes MEG avec Jean-Michel Badier :

1. Stimulations du nerf médian : signaux très reproductibles permettant : une bonne évaluation du rapport signal à bruit, une évaluation de la capacité des systèmes à quantifier des très hautes fréquences (800Hz), une évaluation de la précision absolue de localisation, la position de la source dans le cortex sensorielle étant bien définie

2. Stimulation auditive avec des sons purs : signaux permettant d'évaluer la précision absolue de localisation dans le gyrus Heschl et la précision relatives de localisation en étudiant l'organisation tonotopique du cortex auditif

3. Stimulation auditive avec des sons BA/PA : signaux permettant une étude du contenu fréquentiel du signal dans des bandes de fréquence usuelles (alpha, beta et gamma) et une étude de la précision de latéralisation des aires du langage

La comparaison des signaux entre les deux types de capteurs pourra se baser au niveau des capteurs sur les décours temporels, les topographies correspondantes, le contenu fréquentiel, et le rapport signal à bruit. Au niveau des sources on pourra comparer des précisions de localisation absolues et relatives. A titre d'exemple, la figure 4.8 montre une comparaison de puissance pour un potentiel évoqué du nerf médian sur différents systèmes MEG (avec différentes configurations de capteurs et de corrections de bruit).

Par ailleurs, ces nouveaux capteurs donneront une mesure dense et vectoriel du champ magnétique à proximité de la tête. Ces mesures plus complètes du champ magnétique ouvrent la voie à l'utilisation de méthodes particulièrement robustes dans des environnements bruités et à géométrie complexes : par exemple les méthodes de retournement temporelle acoustique comme celle décrite par Fink et collaborateurs [160] et dérivée dans le domaine de l'électromagnétisme [161, 162]. Ces méthodes associées à une modélisation plus précises des milieux
<figure><img src="image_69.png" /><figcaption>FIGURE 4.8 – Décours temporel de la puissance du potentiel évoqué du nerf médian sur les dix capteurs les pus puissants pour plusieurs systèmes MEG (CTF 151 et 275 capteurs, Elekta Vectorview, 4D BTi) autour de la N20</figcaption></figure>

pourront apporter un surcroit non négligeable de précision spatiale et temporelle. Elles pourront donc bénéficier à l'ensemble des traitements avancés, particulièrement ceux quantifiant la connectivité et les transferts d'information au sein du réseau mis en évidence.
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