Nous rapportons le cas d’une patiente de 45 ans chez laquelle une tumeur hépatique isolée de 5,5cm de diamètre a été identifiée dans le cadre du suivi oncologique d’un carcinome thyroïdien de type papillaire diagnostiqué 10 ans plus tôt. La biopsie de cette lésion montrait une prolifération tumorale de morphologie « endocrinoïde » avec expression immunohistochimique des marqueurs neuroendocrines, faisant évoquer une localisation d’une tumeur neuroendocrine bien différenciée de grade G3. Les examens d’imagerie montraient un hypermétabolisme glucidique isolé de cette lésion à la TEP-TDM, qui restait sans traduction métabolique à la TEP-DOTATOC. Après une chimiothérapie néo-adjuvante, la patiente a bénéficié d’une résection hépatique segmentaire. L’analyse histopathologique de la pièce opératoire montrait une prolifération de cellules à noyaux ovoïdes monomorphes, disposées selon une architecture tubulo-solide, avec des secteurs évoquant un aspect « thyroid-like ». Les cellules tumorales montraient une positivité hétérogène pour les marqueurs neuroendocrines et un marquage intense et diffus pour l’alpha-inhibine. L’analyse moléculaire par séquençage des ARNs a mis en évidence un transcrit de fusion de type NIPBL::NACC1, permettant de redresser le diagnostic en carcinome hépatique avec transcrit de fusion NIPBL::NACC1. Il s’agit d’une tumeur hépatique rare de description récente et de diagnostic difficile sur biopsie. Elle se caractérise histologiquement par une prolifération de cellules à noyaux ovoïdes monomorphes disposées selon une architecture tubulo-solide, avec des secteurs prenant un aspect « thyroid-like ». L’expression immunohistochimique des marqueurs neuroendocrines y est variable, mais le marquage pour l’alpha-inhibine montre une positivité intense et diffuse.

We report the case of a 45-year-old woman in whom a solitary 5.5cm hepatic tumor was discovered during oncologic surveillance for a papillary thyroid carcinoma diagnosed ten years earlier. Biopsy revealed a tumor cell proliferation with “endocrinoid” morphology and convincing immunohistochemical expression of neuroendocrine markers, initially suggesting a well-differentiated grade 3 neuroendocrine tumor. FDG-PET/CT demonstrated isolated hypermetabolic activity in the liver lesion, with no corresponding uptake on DOTATOC-PET. Following neoadjuvant chemotherapy, the patient underwent segmental liver resection. Histopathological examination of the resected specimen showed a proliferation of monomorphic cells with ovoid nuclei, arranged in a tubulo-solid architecture, with focal areas reminiscent of a “thyroid-like” pattern. Tumor cells exhibited heterogeneous expression of neuroendocrine markers and strong, diffuse positivity for alpha-inhibin. RNA sequencing identified a NIPBL::NACC1 fusion transcript, leading to a revised diagnosis of hepatic carcinoma with NIPBL::NACC1 fusion. This recently described and rare hepatic tumor is challenging to diagnose on biopsy. Histologically, it is characterized by a monomorphic ovoid cell proliferation with a tubulo-solid growth pattern and focal thyroid-like morphology. Neuroendocrine marker expression is variable, but strong and diffuse alpha-inhibin staining is a consistent feature.

# Observation

Nous rapportons le cas d’une patiente de 45 ans aux antécédents de carcinome papillaire de la thyroïde traité par thyroïdectomie totale en 2015, d’hypertension artérielle, de surpoids et de diabète de type 2 non insulino-dépendant. Une échographie abdominale, réalisée dans le cadre de son suivi oncologique, mettait en évidence une lésion hépatique suspecte. L’IRM hépatique révélait une lésion nodulaire hétérogène de 5,5cm de diamètre, située dans la partie inférieure du segment VI, en hypersignal T2, hyposignal T1, avec une prise de contraste précoce et hétérogène après injection de gadolinium. Des prélèvements biopsiques de cette lésion ont été réalisés, rapportant deux fragments cylindriques de 1 et 1,5cm de grand axe, respectivement (Fig. 1
                     ). L’analyse histopathologique de ces prélèvements montrait une prolifération tumorale constituée de cellules de taille moyenne, aux noyaux volumineux, ronds ou ovalaires, assez monomorphes, avec une chromatine pâle (Fig. 1 A-B). Ces cellules néoplasiques s’agençaient en travées épaisses, en amas et parfois en structures acineuses ou pseudoglandulaires, sans mucosécrétion décelable à la coloration au Bleu Alcian. L’activité mitotique était évaluée à 9 mitoses pour 2mm2, sans remaniements nécrotiques visibles. Les investigations immunohistochimiques réalisées montraient une positivité diffuse des cellules tumorales pour la pan-cytokératine (clone AE1+AE3) et la cytokératine 7 (clone OV-TL 12/30), ainsi que pour la chromogranine A (clone LK2H10), la synaptophysine (clone 27G12) et CD56 (clone RCD56) (Fig. 1 C-D), avec une négativité pour la cytokératine 20 (clone SP33), TTF1 (clone 8G7G3/1), PAX8 (polyclonal), thyroglobuline (clone DAK-Tg6), calcitonine (clone SP17), CDX2 (clone EPR2764Y), hépatocyte facteur (clone OCH1E5) et Bcl10 (clone 331.3). Les cellules tumorales ne présentaient pas de perte d’expression de la protéine du rétinoblastome (Rb) (clone G3-245) et montraient un phénotype d’expression sauvage de la protéine p53 (clone D07). L’index de prolifération Ki67 (clone Mib-1) atteignait 45 % (Fig. 1F). Ces données histopathologiques étaient en faveur d’une localisation métastatique d’une néoplasie neuroendocrine, dont l’aspect morphologique évoquait plutôt une tumeur neuroendocrine bien différenciée de grade G3 qu’un carcinome neuroendocrine à grandes cellules, sans que le profil immunohistochimique ne permette d’en déterminer l’origine primitive. Une TEP-TDM réalisée en janvier 2024 retrouvait un hypermétabolisme intense de la lésion hépatique décrite ci-dessus, sans autre anomalie de fixation du radiotraceur. La TEP-DOTATOC réalisée à la même période ne montrait pas de surexpression pathologique des récepteurs de type 2 de la somatostatine sur l’ensemble des segments explorés et notamment pas de traduction métabolique de la lésion hépatique. Après discussion du dossier en réunion de concertation pluridisciplinaire spécialisée, la patiente a bénéficié d’une prise en charge thérapeutique par chimiothérapie néo-adjuvante (7 cures de Folfox et 8 cures de LV5 FU2), suivie d’une résection hépatique segmentaire en novembre 2024.

La pièce de résection du segment VI du foie qui nous a été transmise mesurait 10×7×3,2cm et pesait 109g. À la coupe, le tissu hépatique renfermait une tumeur mesurant 6,5 x 4,9 x 4,1 cm d’aspect nodulaire et hétérogène, de couleur blanchâtre à grisâtre avec des secteurs de remaniements hémorragiques
                     
                     
                     
                     . L’analyse histopathologique de cette tumeur montrait (Fig. 2
                     ) une lésion nodulaire constituée d’une prolifération de cellules de même aspect que celui décrit sur le prélèvement biopsique, comportant des noyaux ronds ou ovalaires, assez monomorphes, parfois clarifiés ou incisés, à chromatine fine, sans nucléole proéminent visible. Les caractéristiques architecturales étaient variables au sein de la tumeur : les cellules tumorales s’agençaient tantôt en acini, tantôt en larges massifs solides, ou encore en structures tubuleuses et cribriformes dont les lumières renfermaient un matériel éosinophile amorphe, d’aspect « colloïde », avec à leur contact la présence de vacuoles ovalaires optiquement vides (Fig. 2A-C). La cellularité tumorale était élevée, sans territoire de remaniements post-thérapeutiques évidents, sans remaniements nécrotiques ni angio-invasion visibles, et on dénombrait au maximum 12 mitoses pour 2mm2. La lésion apparaissait mal limitée et, à sa périphérie, les structures tumorales s’étendaient dans le tissu hépatique le long des espaces portes. Les investigations immunohistochimiques réalisées montraient une positivité diffuse des cellules tumorales pour la cytokératine 7, et plus hétérogène pour la pan-cytokératine. L’expression des marqueurs neuroendocrines (chromogranine A, synaptophysine et CD56) était variable dans la tumeur : intense et diffuse dans les zones à architecture acineuse, tubuleuse et cribriforme, et absente dans les zones à architecture solide (Fig. 2D-F). Les cellules tumorales étaient totalement négatives pour INSM1 (clone A-8), GATA3 (clone L50-823), pS100 (clone EP32), ISLET1 (clone EP283), sérotonine (clone 5HT-H209), SALL4 (clone 6E3), Glypican 3 (clone GC33), α-1-foetoprotéine (polyclonal), et leur négativité pour TTF1, PAX8, thyroglobuline, calcitonine et CDX2 était confirmée. Les caractéristiques morphologiques et immunohistochimiques observées sur la pièce opératoire semblaient atypiques pour une localisation d’une tumeur neuroendocrine bien différenciée, notamment en raison des aspects architecturaux et de l’existence de vastes secteurs tumoraux négatifs pour les marqueurs neuroendocrines. Dans ce contexte, une analyse transcriptomique à haut débit par séquençage des ARNs a été réalisée au Centre Léon Bérard, Lyon [1]. Celle-ci a mis en évidence un transcrit de fusion respectant le cadre de lecture de type NIPBL::NACC1, sans mutation concomitante détectée. L’analyse de type « clustering » s’est révélée peu concluante, et la charge mutationnelle tumorale était faible (<10mutations/Mb). L’immunomarquage pour l’alpha-inhibine (clone R1), réalisé à posteriori, montrait une positivité diffuse des cellules tumorales à la fois sur le prélèvement de biopsie (Fig. 1E) et sur la pièce de résection (Fig. 2G-H).

Le diagnostic final retenu était celui de carcinome hépatique avec transcrit de fusion NIPBL::NACC1. Un traitement adjuvant par 5-fluorouracile (5-FU) a été initié. Le scanner thoraco-abdomino-pelvien réalisé en avril 2025 (5 mois postopératoire) n’a pas mis en évidence de récidive tumorale.

# Discussion

Le carcinome hépatique avec transcrit de fusion NIPBL::NACC1 est une entité récemment décrite avec un total de 28 cas rapportés à ce jour [2]. Il s’agit de tumeurs d’origine hépatique primitive initialement rapportées dans la littérature sous des appellations variables : « cholangiocarcinome de type cholangioblastique », « variante solide tubulo-kystique de cholangiocarcinome intra-hépatique » et « variante thyroid-like de cholangiocarcinome intra-hépatique » [3,4]. Ces tumeurs présentent des aspects morphologiques et immunohistochimiques communs et sont caractérisées sur le plan moléculaire par un transcrit de fusion NIPBL::NACC1 [5]. Le rôle biologique du transcrit de fusion NIPBL::NACC1 est encore incertain. La fusion inclut les domaines fonctionnels du gène NACC1, codant pour un régulateur transcriptionnel suspecté de favoriser la carcinogenèse par altération du métabolisme lipidique, inhibition des régulateurs du cycle cellulaire, et suppression de GADD45 (codant pour une protéine impliquée dans la réponse au stress cellulaire) [2].

D’un point de vue clinique, il s’agit de tumeurs survenant très majoritairement chez des femmes d’âge moyen (âge médian : 42 ans), sans maladie hépatique sous-jacente. En raison du faible nombre de cas documentés dans la littérature, le pronostic exact de ces tumeurs est difficile à déterminer. Bien qu’une évolution défavorable ait pu être rapportée (jusqu’à 20 % de mortalité), une proportion significative de patients est en rémission complète après chirurgie (54 % dans la revue de Hissong et al.), certains même sans traitement adjuvant, ce qui contraste avec le pronostic très défavorable du cholangiocarcinome (25 % de survie à 5 ans pour les tumeurs localisées) [6].

D’un point de vue histopathologique, ces tumeurs se caractérisent par une prolifération de cellules cuboïdes peu atypiques et monomorphes, agencées en acini, massifs solides et structures tubulaires, rappelant par endroits les caractéristiques des néoplasmes folliculaires thyroïdiens, avec présence dans les lumières d’un matériel éosinophile « colloid-like ». Les investigations immunohistochimiques réalisées sur ces tumeurs montrent un marquage diffus pour la cytokératine 7, ainsi qu’une positivité hétérogène pour les marqueurs neuroendocrines traditionnels dans plus de la moitié des cas, avec parfois une co-expression de plusieurs de ces marqueurs (chromogranine A et/ou synaptophysine et/ou CD56), mais une absence d’immunoréactivité pour INSM1 [7]. Une positivité intense et diffuse pour l’alpha-inhibine est rapportée dans toutes les tumeurs qui ont été évaluées pour cet antigène. Les marqueurs hépatocytaires (Hep-Par1, arginase-1 et glypican 3), ainsi que les marqueurs thyroïdiens (TTF1 et thyroglobuline), sont décrits comme négatifs dans tous les cas testés [2].

D’un point de vue moléculaire, ces tumeurs sont caractérisées par un transcrit de fusion NIPBL::NACC1, sans autres altérations moléculaires notables.

Les données cliniques, histopathologiques et moléculaires disponibles plaident en faveur d’une entité biologique à part entière, distincte des carcinomes hépatocellulaires et des cholangiocarcinomes, et ce malgré les dénominations trompeuses initialement utilisées pour les décrire. Dans leur étude, Hissong et al. ont montré que les altérations moléculaires habituellement rapportées dans les cholangiocarcinomes (mutations de KRAS, FGFR2, IDH, BAP1, ARID1A, TP53, PBRM1, entre autres) n’étaient pas retrouvées dans les tumeurs NIPBL::NACC1 réarrangées. De plus, les auteurs ont montré que dans une cohorte de 108 cholangiocarcinomes, aucune tumeur ne présentait de réarrangement NIPBL::NACC1, et seuls 22 % de ces cas montraient une expression immunohistochimique faible et focale de l’alpha-inhibine, sans expression forte et diffuse identifiée.

Malgré des caractéristiques cyto-architecturales remarquables, le diagnostic de ces tumeurs peut s’avérer extrêmement difficile, notamment sur prélèvement biopsique. En effet, les aspects cytologiques et la possible expression immunohistochimique d’un ou de plusieurs marqueurs neuroendocrines par les cellules tumorales peuvent orienter à tort vers l’hypothèse d’une localisation, métastatique ou primitive, d’une tumeur neuroendocrine bien différenciée [8]. La distinction entre ces deux entités représente un enjeu clinique majeur, en raison de ses répercussions thérapeutiques et pronostiques. Dans ce contexte, la discordance entre l’expression, généralement hétérogène, des marqueurs neuroendocrines traditionnels et la négativité complète pour INSM1 peut constituer un élément d’alerte pour évoquer le diagnostic de carcinome hépatique avec transcrit de fusion NIPBL::NACC1 [7]. Sur le plan morphologique, ces tumeurs peuvent également faire évoquer un carcinome hépatocellulaire. Ce diagnostic peut toutefois être écarté en raison de l’absence d’expression des marqueurs immunohistochimiques de différenciation hépatocytaire, en particulier Arginase-1, HepPar-1 et Glypican-3 [7]. Enfin, l’hypothèse d’une métastase d’un carcinome pancréatique à cellules acineuses – également caractérisé par une possible positivité hétérogène des cellules tumorales pour la chromogranine A et/ou la synaptophysine – pourrait aussi être évoquée. Ces tumeurs, classiquement positives pour la trypsine, la chymotrypsine et BCL10, surviennent dans un contexte de tumeur pancréatique et se distinguent par une différenciation morphologique acinaire.

Le principal indice histopathologique permettant d’évoquer le diagnostic de carcinome hépatique avec transcrit NIPBL::NACC1 est l’existence de secteurs tumoraux présentant un aspect « thyroid-like », constitués de structures tumorales tubuleuses dont les lumières sont remplies par un matériel éosinophile amorphe d’aspect « colloïde », au contact duquel peuvent être observées des images rappelant des vacuoles de résorption ; ces structures étant négatives pour les marqueurs immunohistochimiques thyroïdiens (TTF1 et thyroglobuline). Néanmoins, sur des prélèvements biopsiques de petite taille, ces zones caractéristiques peuvent ne pas être représentées. Ainsi, lorsque le contexte clinique est évocateur (tumeur hépatique isolée chez une femme jeune notamment) le recours à un immunomarquage pour l’alpha-inhibine représente un outil crucial pour l’orientation diagnostique. Il est toutefois important de noter que cet immunomarquage n’est pas spécifique de ces tumeurs et qu’une positivité intense et diffuse est décrite dans de nombreux types tumoraux, notamment d’origine gynécologique, mais également dans une faible proportion (∼10 %) de tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique primitive [9]. L’interprétation de cet immunomarquage doit ainsi être faite en tenant compte des aspects morphologiques et du contexte clinique.

# Conclusion

Le carcinome hépatique avec transcrit de fusion NIPBL::NACC1 est une tumeur hépatique rare, de description récente, survenant préférentiellement chez la femme d’âge moyen. Elle se caractérise histologiquement par une prolifération de cellules à noyaux ovoïdes monomorphes, disposées selon une architecture tubulo-solide, avec des secteurs d'aspect « thyroid-like ». Sur prélèvement biopsique, cette tumeur peut constituer un piège diagnostique et faire évoquer à tort une localisation d’une tumeur neuroendocrine bien différenciée, en raison notamment d’une cytologie de type « endocrinoïde » et d’une expression variable d’un ou de plusieurs marqueurs neuroendocrines. La positivité immunohistochimique intense et diffuse pour l’alpha-inhibine, associée à l’identification du transcrit de fusion NIPBL::NACC1, permet de redresser le diagnostic.