# Inférer l'histoire démographique et sélective de populations à partir de leur diversité génétique: apports de la génomique. Application au cas des populations de poissons migrateurs

Sylvie Oddou-Muratorio

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Sylvie Oddou-Muratorio. Inférer l'histoire démographique et sélective de populations à partir de leur diversité génétique: apports de la génomique. Application au cas des populations de poissons migrateurs. Master. UPPA campus d'Anglet, France. 2024. hal-04542693

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# Inférer l'histoire démographique et sélective de populations à partir de leur diversité génétique: apports de la génomique. Application au cas des populations de poissons migrateurs

Sylvie Oddou-Muratorio

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To cite this version:

Sylvie Oddou-Muratorio. Inférer l'histoire démographique et sélective de populations à partir de leur diversité génétique: apports de la génomique. Application au cas des populations de poissons migrateurs. Master. UPPA campus d'Anglet, France. 2024. hal-04542693

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# Inférer l'histoire démographique et sélective de populations à partir de leur diversité génétique: apports de la génomique

## Application au cas des populations de poissons migrateurs

## Master 2 Dynamique des Ecosystèmes Aquatiques

Sylvie MURATORIO, UMR ECOBIOP

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# Inférer l'histoire démographique et sélective de populations à partir de leur diversité génétique: apports de la génomique

## Application au cas des populations de poissons migrateurs

## Master 2 Dynamique des Ecosystèmes Aquatiques

Sylvie MURATORIO, UMR ECOBIOP

<figure><img src="image_4.png" /></figure>
# Plan du cours

I. Introduction

II. Rappels de base en génétique des populations

III. Estimation de la démographie historique : principes fondamentaux, méthodes courantes, étude de cas

IV. Estimation de l'histoire sélective et de l'adaptation génétique: principes fondamentaux, méthodes courantes, étude de cas

V. Vers l'inférence conjoint de processus démographiques et sélectifs
# Plan du cours

I. Introduction

II. Rappels de base en génétique des populations

III. Estimation de la démographie historique : principes fondamentaux, méthodes courantes, étude de cas

IV. Estimation de l'histoire sélective et de l'adaptation génétique: principes fondamentaux, méthodes courantes, étude de cas

V. Vers l'inférence conjoint de processus démographiques et sélectifs
# Plan du cours

I. Introduction

II. Rappels de base en génétique des populations

III. Estimation de la démographie historique : principes fondamentaux, méthodes courantes, étude de cas

IV. Estimation de l'histoire sélective et de l'adaptation génétique: principes fondamentaux, méthodes courantes, étude de cas

V. Vers l'inférence conjoint de processus démographiques et sélectifs
# Plan du cours

I. Introduction

II. Rappels de base en génétique des populations

III. Estimation de la démographie historique : principes fondamentaux, méthodes courantes, étude de cas

IV. Estimation de l'histoire sélective et de l'adaptation génétique: principes fondamentaux, méthodes courantes, étude de cas

V. Vers l'inférence conjoint de processus démographiques et sélectifs
# Le déclin de la biodiversité

IPBES 2019

Global assessment report of the intergovernmental science-policy platform on biodiversity and ecosystem services

<figure><img src="image_3.png" /></figure>
# Le déclin de la biodiversité

<figure><img src="image_5.png" /></figure>

IPBES 2019

Global assessment report of the intergovernmental science-policy platform on biodiversity and ecosystem services
Les variables essentielles de biodiversité (GEO BON)

<figure><img src="image_4.png" /></figure>
Les variables essentielles de biodiversité (GEO BON)

<figure><img src="image_6.png" /></figure>
# Les variables essentielles de biodiversité (GEO BON)

<figure><img src="image_5.png" /></figure>

## Variation génétique

* Diversité génétique

* Différenciation génétique

* Taille efficace de population

* Consanguinité

## Conséquences d'une baisse de diversité génétique

* À court terme : la dépression de consanguinité

* À moyen terme : diminution de l'efficacité de la sélection

* À long terme : une baisse du potentiel adaptatif des populations
# Les variables essentielles de biodiversité (GEO BON)

<figure><img src="image_7.png" /></figure>

## Variation génétique

* Diversité génétique

* Différenciation génétique

* Taille efficace de population

* Consanguinité

## Conséquences d'une baisse de diversité génétique

* À court terme : la dépression de consanguinité

* À moyen terme : diminution de l'efficacité de la sélection

* À long terme : une baisse du potentiel adaptatif des populations
# Importance de la diversité intraspécifique

Carburant de l'adaptation via la réponse à la sélection naturelle

<figure><img src="image_6.png" /></figure>
# Importance de la diversité intraspécifique

Carburant de l'adaptation via la réponse à la sélection naturelle

<figure><img src="image_8.png" /></figure>
# Comment caractériser la diversité génétique ?

## Evolution des marqueurs ADN disponibles

<figure><img src="image_7.png" /></figure>
# Comment caractériser la diversité génétique ?

## Evolution des marqueurs ADN disponibles

<figure><img src="image_9.png" /></figure>
# Comment caractériser la diversité génétique ?

<figure><img src="image_8.png" /></figure>

Source: National Human Genome Research Institute
Comment caractériser la diversité génétique ?

<figure><img src="image_10.png" /></figure>

Source: National Human Genome Research Institute
# Comment les données génomiques peuvent-elles contribuer à la conservation de la biodiversité ?

## Genomics and the future of conservation genetics

2010

Fred W. Allendorf*\*, Paul A. Hohenlohe§\|| and Gordon Luikart¶\#

Abstract | We will soon have complete genome sequences from thousands of species, as well as from many individuals within species. This coming explosion of information will transform our understanding of the amount, distribution and functional significance of genetic variation in natural populations. Now is a crucial time to explore the potential implications of this information revolution for conservation genetics and to recognize limitations in applying genomic tools to conservation issues. We identify and discuss those problems for which genomics will be most valuable for curbing the accelerating worldwide loss of biodiversity. We also provide guidance on which genomics tools and approaches will be most appropriate to use for different aspects of conservation.

nature reviews genetics

2023

### Perspective

## Translating genomic advances into biodiversity conservation

### Review

2010

## Conservation genetics in transition to conservation genomics

N. Joop Ouborg¹, Cino Pertoldi², Volker Loeschcke², R. (Kuke) Bijlsma³,⁴ and Phil W. Hedrick⁵

### Opinion

### INTRODUCTION

## Genotyping-by-sequencing in ecological and conservation genomics

2013

SHAWN R. NARUM,*† C. ALEX BUERKLE,‡ JOHN W. DAVEY,§ MICHAEL R. MILLER¶ and PAUL A. HOHENLOHE**

CellPress

## Genomics and the challenging translation into conservation practice

Aaron B.A. Shafer¹, Jochen B.W. Wolf¹, Paulo C. Alves², Linnea Bergström¹, Michael W. Bruford³, Ioana Brännström¹, Guy Colling⁴, Love Dalén⁵, Luc De Meester⁶,
# Comment les données génomiques peuvent-elles contribuer à la conservation de la biodiversité ?

## Genomics and the future of conservation genetics

2010

Fred W. Allendorf*\*, Paul A. Hohenlohe§\|| and Gordon Luikart¶\#

Abstract | We will soon have complete genome sequences from thousands of species, as well as from many individuals within species. This coming explosion of information will transform our understanding of the amount, distribution and functional significance of genetic variation in natural populations. Now is a crucial time to explore the potential implications of this information revolution for conservation genetics and to recognize limitations in applying genomic tools to conservation issues. We identify and discuss those problems for which genomics will be most valuable for curbing the accelerating worldwide loss of biodiversity. We also provide guidance on which genomics tools and approaches will be most appropriate to use for different aspects of conservation.

nature reviews genetics

2023

### Perspective

## Translating genomic advances into biodiversity conservation

### Review

2010

## Conservation genetics in transition to conservation genomics

N. Joop Ouborg¹, Cino Pertoldi², Volker Loeschcke², R. (Kuke) Bijlsma³,⁴ and Phil W. Hedrick⁵

### Opinion

### INTRODUCTION

## Genotyping-by-sequencing in ecological and conservation genomics

2013

SHAWN R. NARUM,*† C. ALEX BUERKLE,‡ JOHN W. DAVEY,§ MICHAEL R. MILLER¶ and PAUL A. HOHENLOHE**

CellPress

## Genomics and the challenging translation into conservation practice

Aaron B.A. Shafer¹, Jochen B.W. Wolf¹, Paulo C. Alves², Linnea Bergström¹, Michael W. Bruford³, Ioana Brännström¹, Guy Colling⁴, Love Dalén⁵, Luc De Meester⁶,
Comment les données génomiques peuvent-elles
contribuer à la conservation de la biodiversité ?

<figure><img src="image_9.png" /></figure>
Comment les données génomiques peuvent-elles
contribuer à la conservation de la biodiversité ?

<figure><img src="image_11.png" /></figure>
Comment les données génomiques peuvent-elles
contribuer à la gestion adaptative des populations?

<figure><img src="image_10.png" /></figure>
Comment les données génomiques peuvent-elles
contribuer à la gestion adaptative des populations?

<figure><img src="image_12.png" /></figure>
# Comment les données génomiques peuvent-elles contribuer à la gestion adaptative des populations?

## Fisheries induced evolution

<figure><img src="image_11.png" /></figure>

<figure><img src="image_12.png" /></figure>

<figure><img src="image_13.png" /></figure>
# Comment les données génomiques peuvent-elles contribuer à la gestion adaptative des populations?

## Fisheries induced evolution

<figure><img src="image_13.png" /></figure>

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>before fishing</figcaption></figure>

<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>after fishing</figcaption></figure>

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>after reproduction</figcaption></figure>

<figure><img src="image_17.png" /></figure>
L'essentiel à retenir

* La diversité génétique est cruciale pour la survie et l'adaptation des populations d'organismes vivants dans un environnement en constante évolution. Elle joue un rôle fondamental dans la résilience des écosystèmes et dans la capacité des espèces à s'adapter aux défis changeants de leur environnement

* Avec les nouvelles technologies de séquençage, caractériser la diversité génétique à un grand nombre de marqueurs (voire sur le génome entier) est devenu accessible pour un grand nombre d'espèces (même non modèles)

* Ces données génomiques permettent d'inférer de nouveaux paramètres importants pour la conservation des populations, et aussi d'estimer plus précisément des paramètres classiques. Pas encore de recul sur comment elles peuvent contribuer à guider la gestion adaptative des populations.
L'essentiel à retenir

* La diversité génétique est cruciale pour la survie et l'adaptation des populations d'organismes vivants dans un environnement en constante évolution. Elle joue un rôle fondamental dans la résilience des écosystèmes et dans la capacité des espèces à s'adapter aux défis changeants de leur environnement

* Avec les nouvelles technologies de séquençage, caractériser la diversité génétique à un grand nombre de marqueurs (voire sur le génome entier) est devenu accessible pour un grand nombre d'espèces (même non modèles)

* Ces données génomiques permettent d'inférer de nouveaux paramètres importants pour la conservation des populations, et aussi d'estimer plus précisément des paramètres classiques. Pas encore de recul sur comment elles peuvent contribuer à guider la gestion adaptative des populations.
# Plan du cours

I. Introduction

II. Rappels de base en génétique des populations

III. Estimation de la démographie historique : principes fondamentaux, méthodes courantes, étude de cas

IV. Estimation de l'histoire sélective et de l'adaptation génétique: principes fondamentaux, méthodes courantes, étude de cas

V. Vers l'inférence conjoint de processus démographiques et sélectifs
# Plan du cours

I. Introduction

II. Rappels de base en génétique des populations

III. Estimation de la démographie historique : principes fondamentaux, méthodes courantes, étude de cas

IV. Estimation de l'histoire sélective et de l'adaptation génétique: principes fondamentaux, méthodes courantes, étude de cas

V. Vers l'inférence conjoint de processus démographiques et sélectifs
# Qu'est-ce que la génétique des populations ?

Historiquement une synthèse entre

1. Application des lois de la génétique de la transmission

* Caractères à déterminisme simple

2. Application de la théorie de l'évolution et de la sélection naturelle

* Evolution biologique

* Evolution par sélection des individus les plus adaptés

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>C. Darwin</figcaption></figure>

<figure><img src="image_15.png" /></figure>
# Qu'est-ce que la génétique des populations ?

Historiquement une synthèse entre

1. Application des lois de la génétique de la transmission

* Caractères à déterminisme simple

2. Application de la théorie de l'évolution et de la sélection naturelle

* Evolution biologique

* Evolution par sélection des individus les plus adaptés

<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>C. Darwin</figcaption></figure>

<figure><img src="image_19.png" /></figure>
# Quelques définitions

* Information génétique → **locus** → plusieurs états alléliques distincts

* Variation génétique s'exprime par les **fréquences** (proportions) relatives des différents allèles ; VARIATION= **POLYMORPHISME**

* **génotype** = chez un organisme diploïde, composition allélique d'un individu à un locus donné (ex : AA, Aa, aa); même état allélique (homozygote) ou non (hétérozygote).

* **marqueur moléculaire** : locus à déterminisme mendélien, polymorphe, codominant (ex : microsatellites, RFLP, AFLP, SNPs)

* L'évolution agit sur des **populations** d'individus (groupes d'individus susceptibles de se reproduire entre eux à court terme)

* L'évolution se traduit par une variation des fréquences alléliques dans les populations au cours du temps

* **Forces évolutives** = les processus qui agissent sur les fréquences alléliques
Quelques définitions

* Information génétique → **locus** → plusieurs états alléliques distincts

* Variation génétique s'exprime par les **fréquences** (proportions) relatives des différents allèles ; VARIATION= **POLYMORPHISME**

* **génotype** = chez un organisme diploïde, composition allélique d'un individu à un locus donné (ex : AA, Aa, aa); même état allélique (homozygote) ou non (hétérozygote).

* **marqueur moléculaire** : locus à déterminisme mendélien, polymorphe, codominant (ex : microsatellites, RFLP, AFLP, SNPs)

* L'évolution agit sur des **populations** d'individus (groupes d'individus susceptibles de se reproduire entre eux à court terme)

* L'évolution se traduit par une variation des fréquences alléliques dans les populations au cours du temps

* **Forces évolutives** = les processus qui agissent sur les fréquences alléliques
# Facteurs influençant la diversité génétique

* Le modèle 'nul' : population de Hardy-Weinberg: croisements aléatoires (panmixie), => pas d'évolution génotypique, allélique.

* Impact du système de reproduction : ouvert/fermé (hétéro/homogamie, consanguinité, autofécondation) => modifie la distribution des différents génotypes

* Forces évolutives : => modifient la fréquence des allèles.

Citez les forces évolutives
# Facteurs influençant la diversité génétique

* Le modèle 'nul' : population de Hardy-Weinberg: croisements aléatoires (panmixie), => pas d'évolution génotypique, allélique.

* Impact du système de reproduction : ouvert/fermé (hétéro/homogamie, consanguinité, autofécondation) => modifie la distribution des différents génotypes

* Forces évolutives : => modifient la fréquence des allèles.

Citez les forces évolutives
# Facteurs influençant la diversité génétique

* Le modèle 'nul' : population de Hardy-Weinberg: croisements aléatoires (panmixie), => pas d'évolution génotypique, allélique.

* Impact du système de reproduction : ouvert/fermé (hétéro/homogamie, consanguinité, autofécondation) => modifie la distribution des différents génotypes

* Forces évolutives : => modifient la fréquence des allèles.

* Mutation

* Dérive génétique

* Sélection

* Migration
# Facteurs influençant la diversité génétique

* Le modèle 'nul' : population de Hardy-Weinberg: croisements aléatoires (panmixie), => pas d'évolution génotypique, allélique.

* Impact du système de reproduction : ouvert/fermé (hétéro/homogamie, consanguinité, autofécondation) => modifie la distribution des différents génotypes

* Forces évolutives : => modifient la fréquence des allèles.

* Mutation

* Dérive génétique

* Sélection

* Migration
# Les forces évolutives

<figure><img src="image_16.png" /></figure>
# Les forces évolutives

<figure><img src="image_20.png" /></figure>
# Mutation

**Définition:** Changement héréditaire dans le matériel génétique, source fondamentale de variation génétique

* **Evénement rare... :** substitutions : $10^{-8}$ à $10^{-9}$ nouvelles mutations par nucléotide (base) par génération

- si 2Nu mutations apparaissent à un nucléotide donné par génération (dans une population diploïde de taille N, pour un taux de mutation génique u) ...

- alors si $N = 10000$ et $u = 10^{-9}$, il y a $0.00002$ mutation par nucléotide dans la population..

- et donc si l'on considère un génome de taille 100 Mpb chez Arabidopsis thaliana (ou 3400 Mpb chez Homo sapiens). on obtient 2000 (68000) nouvelles substitutions dans la population en une génération !

- soit 0.2 (6.8) substitutions dans un zygote formé

* **Devenir d'une mutation EN PRATIQUE**

- **mutation neutre** : le plus souvent éliminée de la population, mais peut aussi se substituer à l'allèle sauvage, à cause des effets aléatoires de la dérive génétique dans les petites populations.

- **mutation défavorable** : diminue en fréquence (sélection négative).

- **mutation favorable** : augmente en fréquence (sélection positive).
# Mutation

**Définition:** Changement héréditaire dans le matériel génétique, source fondamentale de variation génétique

* **Evénement rare... :** substitutions : $10^{-8}$ à $10^{-9}$ nouvelles mutations par nucléotide (base) par génération

- si 2Nu mutations apparaissent à un nucléotide donné par génération (dans une population diploïde de taille N, pour un taux de mutation génique u) ...

- alors si $N = 10000$ et $u = 10^{-9}$, il y a 0.00002 mutation par nucléotide dans la population..

- et donc si l'on considère un génome de taille 100 Mpb chez Arabidopsis thaliana (ou 3400 Mpb chez Homo sapiens). on obtient 2000 (68000) nouvelles substitutions dans la population en une génération !

- soit 0.2 (6.8) substitutions dans un zygote formé

* **Devenir d'une mutation EN PRATIQUE**

- **mutation neutre** : le plus souvent éliminée de la population, mais peut aussi se substituer à l'allèle sauvage, à cause des effets aléatoires de la dérive génétique dans les petites populations.

- **mutation défavorable** : diminue en fréquence (sélection négative).

- **mutation favorable** : augmente en fréquence (sélection positive).
# Dérive génétique

**Définition:** fluctuations aléatoires des fréquences alléliques < échantillonnage aléatoire parmi les gamètes

## Modèle de Wright-Fisher

* Population de taille finie et constante, où les individus se reproduisent une fois et au même moment (générations non chevauchantes)

* Chaque gène à une génération est la copie d'une gène d'une génération précédente

* En l'absence de mutation et de sélection, les fréquences alléliques dérivent (augmentent ou diminuent aléatoirement) inévitablement jusqu'à la fixation d'un allèle

* La dérive conduit donc a une perte de diversité à l'intérieur des populations

<figure><img src="image_17.png" /></figure>
# Dérive génétique

**Définition:** fluctuations aléatoires des fréquences alléliques < échantillonnage aléatoire parmi les gamètes

## Modèle de Wright-Fisher

* Population de taille finie et constante, où les individus se reproduisent une fois et au même moment (générations non chevauchantes)

* Chaque gène à une génération est la copie d'une gène d'une génération précédente

* En l'absence de mutation et de sélection, les fréquences alléliques dérivent (augmentent ou diminuent aléatoirement) inévitablement jusqu'à la fixation d'un allèle

* La dérive conduit donc a une perte de diversité à l'intérieur des populations

<figure><img src="image_21.png" /></figure>
# Dérive génétique

<figure><img src="image_18.png" /></figure>

Taille de population = 100

<figure><img src="image_19.png" /></figure>

Taille de population = 20

Fréquence initiale = 0.5, 20 simulations (rouge = moyenne, bleu = variance).
# Dérive génétique

<figure><img src="image_22.png" /></figure>

Taille de population = 100

<figure><img src="image_23.png" /></figure>

Taille de population = 20

Fréquence initiale = 0.5, 20 simulations (rouge = moyenne, bleu = variance).
# Dérive génétique

<figure><img src="image_20.png" /></figure>

Taille de population = 100

<figure><img src="image_21.png" /></figure>

Taille de population = 20

Fréquence initiale = 0.1, 20 simulations (rouge = moyenne, bleu = variance).
# Dérive génétique

<figure><img src="image_24.png" /></figure>

Taille de population = 100

<figure><img src="image_25.png" /></figure>

Taille de population = 20

Fréquence initiale = 0.1, 20 simulations (rouge = moyenne, bleu = variance).
# Conséquences de la dérive sur la diversité intrapopulation

<figure><img src="image_22.png" /></figure>

$$He = 1 - \sum_{i} p_{i}^{2} = 2p(1-p)$$

<figure><img src="image_23.png" /></figure>

<figure><img src="image_24.png" /></figure>

<figure><img src="image_25.png" /></figure>
# Conséquences de la dérive sur la diversité intrapopulation

<figure><img src="image_26.png" /></figure>

$$He = 1 - \sum_{i} p_{i}^{2} = 2p(1-p)$$

<figure><img src="image_27.png" /></figure>

<figure><img src="image_28.png" /></figure>

<figure><img src="image_29.png" /></figure>
# Conséquences de la dérive sur la diversité intrapopulation

<figure><img src="image_26.png" /></figure>

$$F = 1 - \frac{H_{obs}}{2p(1-p)}$$

<figure><img src="image_27.png" /></figure>

<figure><img src="image_28.png" /></figure>
# Conséquences de la dérive sur la diversité intrapopulation

<figure><img src="image_30.png" /></figure>

$$F = 1 - \frac{H_{obs}}{2p(1-p)}$$

<figure><img src="image_31.png" /></figure>

<figure><img src="image_32.png" /></figure>
# Conséquences de la dérive sur la différenciation interpopulation

<figure><img src="image_29.png" /></figure>

<figure><img src="image_30.png" /></figure>

Variance des fréquences alléliques entre populations

$$F_{ST} = \frac{\sigma_S^2}{\sigma_T} = \frac{\sigma_S^2}{\bar{p}(1 - \bar{p})}$$

Variance des fréquences alléliques dans la pop totale

Fréquence moyenne dans la pop totale

<figure><img src="image_31.png" /></figure>
# Conséquences de la dérive sur la différenciation interpopulation

<figure><img src="image_33.png" /></figure>

<figure><img src="image_34.png" /></figure>

Variance des fréquences alléliques entre populations

$$F_{ST} = \frac{\sigma_S^2}{\sigma_T^2} = \frac{\sigma_S}{\bar{p}(1 - \bar{p})}$$

Variance des fréquences alléliques dans la pop totale

Fréquence moyenne dans la pop totale

<figure><img src="image_35.png" /></figure>
# Dérive génétique: conclusion et notion de taille efficace

* par dérive génétique on perd la diversité allélique au locus considéré...

* ... mais en plus tous les gènes de la population au locus considéré finissent par être des copies d'un seul des gènes de la population de départ !

* si l'on remonte dans le temps, on trouvera un seul gène ancêtre de tous les gènes actuellement présents au locus dans une population (notion de coalescence).

* il en est de même **pour tous les locus du génome** !
# Dérive génétique: conclusion et notion de taille efficace

* par dérive génétique on perd la diversité allélique au locus considéré...

* ... mais en plus tous les gènes de la population au locus considéré finissent par être des copies d'un seul des gènes de la population de départ !

* si l'on remonte dans le temps, on trouvera un seul gène ancêtre de tous les gènes actuellement présents au locus dans une population (notion de coalescence).

* il en est de même **pour tous les locus du génome** !
# Dérive génétique: conclusion et notion de taille efficace

* par dérive génétique on perd la diversité allélique au locus considéré...

* ... mais en plus tous les gènes de la population au locus considéré finissent par être des copies d'un seul des gènes de la population de départ !

* si l'on remonte dans le temps, on trouvera un seul gène ancêtre de tous les gènes actuellement présents au locus dans une population (notion de coalescence).

* il en est de même **pour tous les locus du génome !**

* La taille (ou l'effectif) efficace Ne de la population est rarement égale à celle de la population réelle N que l'on pourrait recenser.

* On définit la taille efficace Ne d'une population comme le nombre d'individus d'une population "idéale" de type Wright-Fisher où la dérive génétique aurait la même intensité que dans la population qui nous intéresse.

* $Ne < N$
# Dérive génétique: conclusion et notion de taille efficace

* par dérive génétique on perd la diversité allélique au locus considéré...

* ... mais en plus tous les gènes de la population au locus considéré finissent par être des copies d'un seul des gènes de la population de départ !

* si l'on remonte dans le temps, on trouvera un seul gène ancêtre de tous les gènes actuellement présents au locus dans une population (notion de coalescence).

* il en est de même **pour tous les locus du génome** !

* La taille (ou l'effectif) efficace Ne de la population est rarement égale à celle de la population réelle N que l'on pourrait recenser.

* On définit la taille efficace Ne d'une population comme le nombre d'individus d'une population "idéale" de type Wright-Fisher où la dérive génétique aurait la même intensité que dans la population qui nous intéresse.

* $Ne < N$
# Sélection

**Définition:** Processus par lequel les individus les mieux adaptés à leur environnement ont une meilleure chance de survie et de reproduction, transmettant ainsi leurs caractères héréditaires à la génération suivante.

<figure><img src="image_32.png" /></figure>

* **Principe 1 = variabilité** : les individus d'une espèce diffèrent les uns des autres pour certains caractères (phénotypes et donc génotypes).

* **Principe 2 = adaptation / survie** : les individus les plus adaptés au milieu survivent et se reproduisent davantage.

* **Principe 3 = transmission des caractères avantageux** : les caractéristiques avantageuses doivent être héréditaires.
# Sélection

**Définition:** Processus par lequel les individus les mieux adaptés à leur environnement ont une meilleure chance de survie et de reproduction, transmettant ainsi leurs caractères héréditaires à la génération suivante.

<figure><img src="image_36.png" /></figure>

* **Principe 1 = variabilité** : les individus d'une espèce diffèrent les uns des autres pour certains caractères (phénotypes et donc génotypes).

* **Principe 2 = adaptation / survie** : les individus les plus adaptés au milieu survivent et se reproduisent davantage.

* **Principe 3 = transmission des caractères avantageux** : les caractéristiques avantageuses doivent être héréditaires.
# Sélection naturelle dans une population

## Ce qu'on observe au niveau phénotypique

<figure><img src="image_33.png" /></figure>
# Sélection naturelle dans une population

## Ce qu'on observe au niveau phénotypique

<figure><img src="image_37.png" /></figure>
# Sélection naturelle dans une population

## Ce qu'on observe au niveau moléculaire

### Sélection positive (darwinienne, directionnelle)

<figure><img src="image_34.png" /></figure>

### Gènes de l'adaptation (ex: résistance aux insecticides/pesticides, à la sécheresse)
# Sélection naturelle dans une population

## Ce qu'on observe au niveau moléculaire

### Sélection positive (darwinienne, directionnelle)

<figure><img src="image_38.png" /></figure>

### Gènes de l'adaptation (ex: résistance aux insecticides/pesticides, à la sécheresse)
# Sélection naturelle dans une population

## Ce qu'on observe au niveau moléculaire

<figure><img src="image_35.png" /><figcaption>### Sélection purifiante (stabilisante, background selection)</figcaption></figure>

### Gènes du développement (housekeeping genes), changements contre-sélectionnés
# Sélection naturelle dans une population

## Ce qu'on observe au niveau moléculaire

<figure><img src="image_39.png" /><figcaption>### Sélection purifiante (stabilisante, background selection)</figcaption></figure>

### Gènes du développement (housekeeping genes), changements contre-sélectionnés
# Sélection naturelle dans une population

## Ce qu'on observe au niveau moléculaire

<figure><img src="image_36.png" /><figcaption>### Sélection balancée (diversifiante)</figcaption></figure>

Avantage à l'hétérozygote, sélection fréquence-dépendante(ex: anémie à hématie falciforme, gènes de l'immunité)
# Sélection naturelle dans une population
## Ce qu'on observe au niveau moléculaire

<figure><img src="image_40.png" /><figcaption>### Sélection balancée (diversifiante)</figcaption></figure>

Avantage à l'hétérozygote, sélection fréquence-dépendante(ex: anémie à hématie falciforme, gènes de l'immunité)
# Sélection naturelle dans une population
## Ce qu'on observe au niveau moléculaire

<table><thead><tr><td>Sélection positive</td><td>Sélection purifiante</td><td>Sélection balancée</td></tr></thead><tbody><tr><td>Réduction ou augmentation de la diversité globale</td><td>Réduction de la diversité globale</td><td>Augmentation de la diversité</td></tr><tr><td>Augmentation de la fréquence des variants rares</td><td>Augmentation de la fréquence des variants rares</td><td>Augmentation de la fréquence des variants communs</td></tr><tr><td>Augmentation de la différenciation entre populations</td><td></td><td>Réduction de la différenciation entre populations</td></tr></tbody></table>
# Sélection naturelle dans une population
## Ce qu'on observe au niveau moléculaire

<table><thead><tr><td>Sélection positive</td><td>Sélection purifiante</td><td>Sélection balancée</td></tr></thead><tbody><tr><td>Réduction ou augmentation de la diversité globale</td><td>Réduction de la diversité globale</td><td>Augmentation de la diversité</td></tr><tr><td>Augmentation de la fréquence des variants rares</td><td>Augmentation de la fréquence des variants rares</td><td>Augmentation de la fréquence des variants communs</td></tr><tr><td>Augmentation de la différenciation entre populations</td><td></td><td>Réduction de la différenciation entre populations</td></tr></tbody></table>
# Sélection

* la sélection naturelle conduit à une évolution déterministe des fréquences alléliques, à l'opposé de la dérive (aléatoire).

* la sélection naturelle agit sur certains gènes du génome, pas tout le génome à l'opposé de la dérive.

* la sélection naturelle peut réduire la diversité allélique d'un gène (sélection positive, négative) mais aussi maintenir activement le polymorphisme (sélection balancée, par exemple pour les gènes des récepteurs de l'immunité).

* la sélection artificielle sur des espèces domestiquées (cultures, bétail) a des effets similaires à la sélection positive (directionnelle) et/ou stabilisante.

* la sélection sexuelle peut avoir les mêmes signatures génomiques que la sélection naturelle.
# Sélection

* la sélection naturelle conduit à une évolution déterministe des fréquences alléliques, à l'opposé de la dérive (aléatoire).

* la sélection naturelle agit sur certains gènes du génome, pas tout le génome à l'opposé de la dérive.

* la sélection naturelle peut réduire la diversité allélique d'un gène (sélection positive, négative) mais aussi maintenir activement le polymorphisme (sélection balancée, par exemple pour les gènes des récepteurs de l'immunité).

* la sélection artificielle sur des espèces domestiquées (cultures, bétail) a des effets similaires à la sélection positive (directionnelle) et/ou stabilisante.

* la sélection sexuelle peut avoir les mêmes signatures génomiques que la sélection naturelle.
# Migration

**Définition:** Flux de gènes entre populations résultant de l'échange d'individus (ou de gamètes)

<figure><img src="image_37.png" /></figure>
# Migration

**Définition:** Flux de gènes entre populations résultant de l'échange d'individus (ou de gamètes)

<figure><img src="image_41.png" /></figure>
# Migration

<figure><img src="image_38.png" /></figure>

<figure><img src="image_39.png" /></figure>
# Migration

<figure><img src="image_42.png" /></figure>

<figure><img src="image_43.png" /></figure>
# Migration

<figure><img src="image_40.png" /></figure>

<figure><img src="image_41.png" /></figure>
# Migration

<figure><img src="image_44.png" /></figure>

<figure><img src="image_45.png" /></figure>
# Migration

## P populations de taille N

<figure><img src="image_42.png" /></figure>

<figure><img src="image_43.png" /></figure>

$$ F_{ST} \sim \frac{1}{1 + 4Nm} $$
# Migration

## P populations de taille N

<figure><img src="image_46.png" /></figure>

<figure><img src="image_47.png" /></figure>
# Migration

* comme la mutation, la migration apporte de **nouveaux allèles** dans une population, c'est une source d'innovation génétique.

* mais la migration est une force de bien **plus forte intensité** que la mutation.

* En l'absence d'autres forces évolutives, la migration tend à **homogénéiser les fréquences alléliques** entre populations qui échangent des gènes (= mélange).

* Elle s'oppose donc à la différenciation génétique qui tend à s'installer entre des populations sous l'effet de la dérive notamment.

* Le modèle de migration (la façon dont les individus se déplacent dans l'espace, la dispersion en groupe ou solitaire, etc...) influence beaucoup la distribution spatiale du polymorphisme.

* d'autres modèle que le modèle en îles sont étudiés (isolement par la distance, populations subdivisées (structurées), métapopulations, admixture, hétérogénéité des taux de migration etc...).
# Migration

* comme la mutation, la migration apporte de **nouveaux allèles** dans une population, c'est une source d'innovation génétique.

* mais la migration est une force de bien **plus forte intensité** que la mutation.

* En l'absence d'autres forces évolutives, la migration tend à **homogénéiser les fréquences alléliques** entre populations qui échangent des gènes (= mélange).

* Elle s'oppose donc à la différenciation génétique qui tend à s'installer entre des populations sous l'effet de la dérive notamment.

* Le modèle de migration (la façon dont les individus se déplacent dans l'espace, la dispersion en groupe ou solitaire, etc...) influence beaucoup la distribution spatiale du polymorphisme.

* d'autres modèle que le modèle en îles sont étudiés (isolement par la distance, populations subdivisées (structurées), métapopulations, admixture, hétérogénéité des taux de migration etc...).
L'essentiel à retenir

* La diversité peut être étudiée/mesurée à différents niveaux: intra-population (He, F) - entre populations (FST)

* La diversité génétique va naturellement s'éroder dans une population fermée (sous l'effet de la dérive génétique et/ou de la sélection positive/purifiante). Ce phénomène peut être accentué si les effectifs des populations sont faibles ou si la sélection est forte.

* La sélection balancée et/ou la migration entre populations permettent au contraire de maintenir la variabilité génétique

* La mutation est la source fondamentale de variation à l'échelle de la population totale, mais elle joue peu sur la variations des fréquences alléliques au fil des générations
L'essentiel à retenir

* La diversité peut être étudiée/mesurée à différents niveaux: intra-population (He, F) - entre populations (FST)

* La diversité génétique va naturellement s'éroder dans une population fermée (sous l'effet de la dérive génétique et/ou de la sélection positive/purifiante). Ce phénomène peut être accentué si les effectifs des populations sont faibles ou si la sélection est forte.

* La sélection balancée et/ou la migration entre populations permettent au contraire de maintenir la variabilité génétique

* La mutation est la source fondamentale de variation à l'échelle de la population totale, mais elle joue peu sur la variations des fréquences alléliques au fil des générations
L'essentiel à retenir

<figure><img src="image_44.png" /></figure>

* Les processus démographiques (dérive génétique, migration) affectent l'ensemble des locus alors que la sélection cible des locus spécifiques
L'essentiel à retenir

<figure><img src="image_48.png" /></figure>

* Les processus démographiques (dérive génétique, migration) affectent l'ensemble des locus alors que la sélection cible des locus spécifiques
# Plan du cours

I. Introduction

II. Rappels de base en génétique des populations

III. Estimation de la démographie historique : principes fondamentaux, méthodes courantes, étude de cas

IV. Estimation de l'histoire sélective et de l'adaptation génétique: principes fondamentaux, méthodes courantes, étude de cas

V. Vers l'inférence conjoint de processus démographiques et sélectifs
# Plan du cours

I. Introduction

II. Rappels de base en génétique des populations

III. Estimation de la démographie historique : principes fondamentaux, méthodes courantes, étude de cas

IV. Estimation de l'histoire sélective et de l'adaptation génétique: principes fondamentaux, méthodes courantes, étude de cas

V. Vers l'inférence conjoint de processus démographiques et sélectifs
# L'histoire démographique peut être étudiée à différentes échelles de temps

<figure><img src="image_45.png" /></figure>

* Fluctuations démographiques (expansion, contraction bottleneck)

* Taille de population

* Migration

* Hybridation, admixture entre lignées ou espèces proches
# L'histoire démographique peut être étudiée à différentes échelles de temps

<figure><img src="image_49.png" /></figure>

* Fluctuations démographiques (expansion, contraction bottleneck)

* Taille de population

* Migration

* Hybridation, admixture entre lignées ou espèces proches
# Méthodes courantes d'inférence démographique

* Méthodes basées sur le SFS (Site Frequency Spectrum) et la théorie du coalescent

* Méthodes basées sur le coalescent séquentiel markovien par paire

* Méthodes basées sur l'ABC (Approximate Bayesian Computation) avec des statistiques résumées
# Méthodes courantes d'inférence démographique

* Méthodes basées sur le SFS (Site Frequency Spectrum) et la théorie du coalescent

* Méthodes basées sur le coalescent séquentiel markovien par paire

* Méthodes basées sur l'ABC (Approximate Bayesian Computation) avec des statistiques résumées
Introduction à la théorie du coalescent

* La théorie classique de la génétique des populations tente de prédire ce qui se passera à l'avenir dans une population donnée. Il s'agit d'une **approche prospective**.

* La théorie du coalescent est une approche **rétrospective** de la génétique des populations basée sur la **généalogie des copies de gènes**. Cette généalogie est représentée sous la forme d'un **arbre**.

* La théorie du coalescent utilise les mathématiques pour décrire les caractéristiques de la jonction des lignées dans le temps jusqu'à un ancêtre commun. Cette jonction de lignées est appelée **coalescence**.
# Introduction à la théorie du coalescent

* La théorie classique de la génétique des populations tente de prédire ce qui se passera à l'avenir dans une population donnée. Il s'agit d'une **approche prospective**.

* La théorie du coalescent est une approche **rétrospective** de la génétique des populations basée sur la **généalogie des copies de gènes**. Cette généalogie est représentée sous la forme d'un **arbre**.

* La théorie du coalescent utilise les mathématiques pour décrire les caractéristiques de la jonction des lignées dans le temps jusqu'à un ancêtre commun. Cette jonction de lignées est appelée **coalescence**.
# Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_46.png" /></figure>

20 individus
# Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_50.png" /></figure>
# Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_47.png" /></figure>
# Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_51.png" /></figure>
# Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_48.png" /></figure>

1 ancêtres
# Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_52.png" /></figure>

1 ancêtres
Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_49.png" /></figure>
Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_53.png" /></figure>
Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_50.png" /></figure>
Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_54.png" /></figure>
Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_51.png" /></figure>
Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_55.png" /></figure>
Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_52.png" /></figure>
# Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_56.png" /></figure>
Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_53.png" /></figure>
# Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_57.png" /></figure>
Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_54.png" /></figure>
Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_58.png" /></figure>
Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_55.png" /></figure>
Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_59.png" /></figure>
Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_56.png" /></figure>
Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_60.png" /></figure>
Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_57.png" /></figure>
Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_61.png" /></figure>
Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_58.png" /></figure>
Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_62.png" /></figure>
Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_59.png" /></figure>
Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_63.png" /></figure>
Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_60.png" /></figure>
Un exemple de généalogie

<figure><img src="image_64.png" /></figure>
# Notion d'ancêtre commun le plus récent

<figure><img src="image_61.png" /></figure>
# Notion d'ancêtre commun le plus récent

<figure><img src="image_65.png" /></figure>
# Vers la théorie du coalescent

<figure><img src="image_62.png" /></figure>
# Vers la théorie du coalescent

<figure><img src="image_66.png" /></figure>
# Vers la théorie du coalescent

<figure><img src="image_63.png" /></figure>
# Vers la théorie du coalescent

<figure><img src="image_67.png" /></figure>
# Vers la théorie du coalescent

<figure><img src="image_64.png" /></figure>
# Vers la théorie du coalescent

<figure><img src="image_68.png" /></figure>
# Vers la théorie du coalescent

<figure><img src="image_65.png" /></figure>
# Vers la théorie du coalescent

<figure><img src="image_69.png" /></figure>
Esprit et spécificité de l'approche coalescence

* Questions typiques: quel est l'ensemble des arbres généalogiques possibles pour un modèle de génétique des populations donné ? Si on connaît tous les arbres possibles pour un modèle donné, quels sont les paramètres de ce modèle le plus compatible avec l'arbre observé ? Les paramètres sont typiquement des valeurs pertinentes en génétique des populations (taille de la population, taux de migration, taux de croissance de la population, force de la sélection etc.)

* Les notions d'arbres "possibles", paramètres "compatibles" sont formalisables, pour cela, recours à des notions plus ou moins simples de probabilité. On ne cherche pas si un arbre est "possible", mais quelle est la probabilité associée à cet arbre sous un certain modèle.
# Esprit et spécificité de l'approche coalescence

* Questions typiques: quel est l'ensemble des arbres généalogiques possibles pour un modèle de génétique des populations donné ? Si on connaît tous les arbres possibles pour un modèle donné, quels sont les paramètres de ce modèle le plus compatible avec l'arbre observé ? Les paramètres sont typiquement des valeurs pertinentes en génétique des populations (taille de la population, taux de migration, taux de croissance de la population, force de la sélection etc.)

* Les notions d'arbres "possibles", paramètres "compatibles" sont formalisables, pour cela, recours à des notions plus ou moins simples de probabilité. On ne cherche pas si un arbre est "possible", mais quelle est la probabilité associée à cet arbre sous un certain modèle.
# Formulation probabiliste

Dans un modèle de Wright-Fisher (population de taille constante, croisements aléatoires, en génération discrètes non chevauchantes)

<figure><img src="image_66.png" /></figure>
# Formulation probabiliste

Dans un modèle de Wright-Fisher (population de taille constante, croisements aléatoires, en génération discrètes non chevauchantes)

<figure><img src="image_70.png" /></figure>
# Formulation probabiliste pour 2 gènes/lignées

<figure><img src="image_67.png" /></figure>
# Formulation probabiliste pour 2 gènes/lignées

<figure><img src="image_71.png" /></figure>
# Formulation probabiliste pour 2 gènes/lignées

* Le temps de coalescence de deux lignées/ gènes suit une loi géométrique de paramètre $1/2N$.

* La probabilité que deux gènes coalescent t générations auparavant (ni avant ni après) est de :

$$ \left(1 - \frac{1}{2N}\right)^{t-1} \times \frac{1}{2N} $$

* L'espérance du temps de coalescence de deux lignées/ gènes est $2N$

* Mais la variance est très grande:

$$ 2N \times (2N - 1) \sim N^2 $$
# Formulation probabiliste pour 2 gènes/lignées

* Le temps de coalescence de deux lignées/ gènes suit une loi géométrique de paramètre $1/2N$.

* La probabilité que deux gènes coalescent t générations auparavant (ni avant ni après) est de :

$$ \left(1 - \frac{1}{2N}\right)^{t-1} \times \frac{1}{2N} $$

* L'espérance du temps de coalescence de deux lignées/ gènes est $2N$

* Mais la variance est très grande :

$$ 2N \times (2N - 1) \sim N^2 $$
# Le n-coalescent de Kingman

* On considère k gènes

* Il a y plus de chance d'observer un événement de coalescence: $1/2N$ pour chaque paire possible de lignées parmi les k

* Nombre de paires possibles:

$$ \binom{k}{2} = \frac{k \times (k-1)}{2} $$

* La probabilité totale pour n'importe quelle paire de coalescer à la génération précédente est alors :
  (dépend de k)
$$ p = \frac{k \times (k-1)}{4N} $$

* Le temps de coalescence suit toujours une loi géométrique, mais de paramètre $\frac{k \times (k-1)}{4N}$

* L'espérance du temps de coalescence de 2 lignées parmis k : $T(k) = \frac{4N}{k \times (k-1)}$

* On a toujours $T(2)=2N$
# Le n-coalescent de Kingman

* On considère k gènes

* Il a y plus de chance d'observer un événement de coalescence: $1/2N$ pour chaque paire possible de lignées parmi les k

* Nombre de paires possibles:

$$ \binom{k}{2} = \frac{k \times (k-1)}{2} $$

* La probabilité totale pour n'importe quelle paire de coalescer à la génération précédente est alors :
  (dépend de k)
$$ p = \frac{k \times (k-1)}{4N} $$

* Le temps de coalescence suit toujours une loi géométrique, mais de paramètre $\frac{k \times (k-1)}{4N}$

* L'espérance du temps de coalescence de 2 lignées parmis k : $T(k) = \frac{4N}{k \times (k-1)}$

* On a toujours $T(2)=2N$
Vers la théorie du coalescent

<figure><img src="image_68.png" /></figure>
# Vers la théorie du coalescent

<figure><img src="image_72.png" /></figure>
# Quelques idées générales

<figure><img src="image_69.png" /></figure>

* Les généalogies de gènes peuvent être très variables dans des populations de taille constante, à la fois en terme de topologie et de longueur de branche.

* Généralement on a des longues branches internes et des branches externes courtes

* On peut calculer divers paramètres pour caractériser la topologie de l'arbre: longueur totales des branches, temps jusqu'au MRCA...

* Le coalescent est un cadre conceptuel très puissant pour simuler des généalogies, car on ne simule que ce dont on a besoin (les branches conduisant au MRCA)

* La complexité augmente avec le nombre de lignées.
# Quelques idées générales

<figure><img src="image_73.png" /></figure>

* Les généalogies de gènes peuvent être très variables dans des populations de taille constante, à la fois en terme de topologie et de longueur de branche.

* Généralement on a des longues branches internes et des branches externes courtes

* On peut calculer divers paramètres pour caractériser la topologie de l'arbre: longueur totales des branches, temps jusqu'au MRCA...

* Le coalescent est un cadre conceptuel très puissant pour simuler des généalogies, car on ne simule que ce dont on a besoin (les branches conduisant au MRCA)

* La complexité augmente avec le nombre de lignées.
# Quelques caractéristiques

* Le coalescent capture bien l'effet du processus de dérive génétique sur la diversité génétique au temps présent; la forme de l'arbre ne dépend que de la démographie de la population et de l'échantillonnage.

* Et les autres forces évolutives ?

* ✓ Le processus de mutation peut être modélisé comme un processus indépendant qui se superpose à l'arbre de coalescence réalisé -> approches basées sur le SFS

* ✓ On peut ajouter de la migration, de l'admixture...

* ✓ (On peut ajouter de la sélection)
# Quelques caractéristiques

* Le coalescent capture bien l'effet du processus de dérive génétique sur la diversité génétique au temps présent; la forme de l'arbre ne dépend que de la démographie de la population et de l'échantillonnage.

* Et les autres forces évolutives ?

* ✓ Le processus de mutation peut être modélisé comme un processus indépendant qui se superpose à l'arbre de coalescence réalisé -> approches basées sur le SFS

* ✓ On peut ajouter de la migration, de l'admixture...

* ✓ (On peut ajouter de la sélection)
# Méthodes d'inférence démographique basée sur le SFS

<figure><img src="image_70.png" /></figure>

* SFS généralement construit à partir de données de séquence plutôt que des SNPs

* Nombre d'individus requis: pas moins de 10 (évènement anciens) et jusqu'à 100 ou 1000

* Le SFS est influencé par l'histoire démographique de la population
# Méthodes d'inférence démographique basée sur le SFS

<figure><img src="image_74.png" /></figure>

* SFS généralement construit à partir de données de séquence plutôt que des SNPs

* Nombre d'individus requis: pas moins de 10 (évènement anciens) et jusqu'à 100 ou 1000

* Le SFS est influencé par l'histoire démographique de la population
# Méthodes d'inférence démographique basée sur le SFS

Standard
neutral model

<figure><img src="image_71.png" /></figure>

Nb of mutations at given frequency

<figure><img src="image_72.png" /></figure>

Population
growth
model

<figure><img src="image_73.png" /></figure>

<figure><img src="image_74.png" /></figure>

* Modèle neutre standard, ie Wright Fisher

* Modèle avec croissance de population

* Longues branches externes (N grand)

* Branches internes plus courtes (N petit)

* Plus de singletons -> biais SFS
# Méthodes d'inférence démographique basée sur le SFS

Standard
neutral model

<figure><img src="image_75.png" /></figure>

Population
growth
model

<figure><img src="image_76.png" /></figure>

Nb of mutations at given frequency

<figure><img src="image_77.png" /></figure>

<figure><img src="image_78.png" /></figure>

* Modèle neutre standard, ie Wright Fisher

* Modèle avec croissance de population

* Longues branches externes (N grand)

* Branches internes plus courtes (N petit)

* Plus de singletons -> biais SFS
# Méthodes d'inférence démographique basée sur le SFS

Standard
neutral model

<figure><img src="image_75.png" /></figure>

<figure><img src="image_76.png" /></figure>

<figure><img src="image_77.png" /></figure>

Population
growth
model

<figure><img src="image_78.png" /></figure>

<figure><img src="image_79.png" /></figure>

<figure><img src="image_80.png" /></figure>

Bottleneck
model

<figure><img src="image_81.png" /></figure>

<figure><img src="image_82.png" /></figure>

Number of SNPs

<figure><img src="image_83.png" /></figure>

* Modèle neutre standard, ie Wright Fisher

* Modèle avec croissance de population

* Longues branches externes (N grand)

* Branches internes plus courtes (N petit)

* Plus de singletons -> biais SFS

* Modèle avec goulet d'étranglement modéré

* Pas de coalescence de toutes les lignées

* Apres BN, N grand, branche internes longues

* Moins de singletons
# Méthodes d'inférence démographique basée sur le SFS

Standard
neutral model

<figure><img src="image_79.png" /></figure>

<figure><img src="image_80.png" /></figure>

<figure><img src="image_81.png" /></figure>

Population
growth
model

<figure><img src="image_82.png" /></figure>

<figure><img src="image_83.png" /></figure>

<figure><img src="image_84.png" /></figure>

Bottleneck
model

<figure><img src="image_85.png" /></figure>

<figure><img src="image_86.png" /></figure>

Number of SNPs

<figure><img src="image_87.png" /></figure>

* Modèle neutre standard, ie Wright Fisher

* Modèle avec croissance de population

* Longues branches externes (N grand)

* Branches internes plus courtes (N petit)

* Plus de singletons -> biais SFS

* Modèle avec goulet d'étranglement modéré

* Pas de coalescence de toutes les lignées

* Apres BN, N grand, branche internes longues

* Moins de singletons
# Méthodes d'inférence démographique basée sur le SFS

Standard
neutral model

<figure><img src="image_84.png" /></figure>

<figure><img src="image_85.png" /></figure>

<figure><img src="image_86.png" /></figure>

Population
growth
model

<figure><img src="image_87.png" /></figure>

<figure><img src="image_88.png" /></figure>

<figure><img src="image_89.png" /></figure>

Bottleneck
model

<figure><img src="image_90.png" /></figure>

<figure><img src="image_91.png" /></figure>

<figure><img src="image_92.png" /></figure>

Population
structure
model

<figure><img src="image_93.png" /></figure>

<figure><img src="image_94.png" /></figure>

<figure><img src="image_95.png" /></figure>

* Modèle neutre standard, ie Wright Fisher

* Modèle avec croissance de population

* Longues branches externes (N grand)

* Branches internes plus courtes (N petit)

* Plus de singletons -> biais SFS

* Modèle avec goulet d'étranglement modéré

* Pas de coalescence de toutes les lignées

* Apres BN, N grand, branche internes longues

* Moins de singletons

* Modèle avec structure de population

* Coalescence plus probable dans chaque sous-population

* Branches internes plus longues

* Si mélange, excès de variant à forte fréquence
# Méthodes d'inférence démographique basée sur le SFS

Standard
neutral model

<figure><img src="image_88.png" /></figure>

<figure><img src="image_89.png" /></figure>

<figure><img src="image_90.png" /></figure>

Population
growth
model

<figure><img src="image_91.png" /></figure>

<figure><img src="image_92.png" /></figure>

<figure><img src="image_93.png" /></figure>

Bottleneck
model

<figure><img src="image_94.png" /></figure>

<figure><img src="image_95.png" /></figure>

<figure><img src="image_96.png" /></figure>

Population
structure
model

<figure><img src="image_97.png" /></figure>

<figure><img src="image_98.png" /></figure>

<figure><img src="image_99.png" /></figure>

* Modèle neutre standard, ie Wright Fisher

* Modèle avec croissance de population

* Longues branches externes (N grand)

* Branches internes plus courtes (N petit)

* Plus de singletons -> biais SFS

* Modèle avec goulet d'étranglement modéré

* Pas de coalescence de toutes les lignées

* Apres BN, N grand, branche internes longues

* Moins de singletons

* Modèle avec structure de population

* Coalescence plus probable dans chaque sous-population

* Branches internes plus longues

* Si mélange, excès de variant à forte fréquence

<figure><img src="image_100.png" /></figure>
# Principe général

Modèle(s)
démographique (s)

<figure><img src="image_96.png" /></figure>

Tirage des valeurs
de paramètres
dans leur
distribution

Simulations
(coalescent):
δaδi,
fastsimcoal...

SFS attendu

<figure><img src="image_97.png" /></figure>

Données génomiques

<figure><img src="image_98.png" /></figure>

<figure><img src="image_99.png" /></figure>

SFS observé

<figure><img src="image_100.png" /></figure>

<figure><img src="image_101.png" /></figure>

Fonction de
vraisemblance
poissonienne
L(données | modèle)
# Principe général

Modèle(s)
démographique (s)

<figure><img src="image_101.png" /></figure>

Tirage des valeurs
de paramètres
dans leur
distribution

<figure><img src="image_102.png" /></figure>

Simulations
(coalescent):
$\delta\text{a}\text{d}\text{i}$,
fastsimcoal...

SFS attendu

<figure><img src="image_103.png" /></figure>

<figure><img src="image_104.png" /></figure>

Données génomiques

<figure><img src="image_105.png" /></figure>

<figure><img src="image_106.png" /></figure>

SFS observé

<figure><img src="image_107.png" /></figure>

<figure><img src="image_108.png" /></figure>

Fonction de
vraisemblance
poissonienne
$L(\text{données} | \text{modèle})$
# Exemple: estimation de l'histoire de la spéciation entre anguille européenne (Anguilla anguilla) et américaine (A. rostrata)

## Speciation history of European (Anguilla anguilla) and American eel (A. rostrata), analysed using genomic data

Natacha Nikolic¹ | Shenglin Liu² | Magnus W. Jacobsen² | Bjarni Jónsson³ |

Louis Bernatchez⁴ | Pierre-Alexandre Gagnaire⁵ | Michael M. Hansen²

<figure><img src="image_102.png" /><figcaption>Anguilla rostrata</figcaption></figure>

<figure><img src="image_103.png" /><figcaption>Anguilla anguilla</figcaption></figure>

<figure><img src="image_104.png" /></figure>
# Exemple: estimation de l'histoire de la spéciation entre anguille européenne (Anguilla anguilla) et américaine (A. rostrata)

## Speciation history of European (Anguilla anguilla) and American eel (A. rostrata), analysed using genomic data

Natacha Nikolic¹ | Shenglin Liu² | Magnus W. Jacobsen² | Bjarni Jónsson³ | Louis Bernatchez⁴ | Pierre-Alexandre Gagnaire⁵ | Michael M. Hansen²

<figure><img src="image_109.png" /><figcaption>Anguilla rostrata</figcaption></figure>

<figure><img src="image_110.png" /><figcaption>Anguilla anguilla</figcaption></figure>

<figure><img src="image_111.png" /></figure>
Exemple: estimation de l'histoire de la spéciation entre anguille
européenne (Anguilla anguilla) et américaine (A. rostrata)

Connaissances préliminaires:

* Hybridation possible mais peu fréquente, suggérant isolement reproducteur entre les deux espèces

* Deux scénarios de spéciation ont été proposés:

* Allopatrique: disjonction des aires de reproduction pendant les périodes glaciaires

* Sympatrique: la colonisation de nouveaux habitats sur l'autre continent aurait promu la divergence

Questions spécifiques à l'étude

a) Quelle est l'histoire de la spéciation des anguilles européennes et américaines, en particulier quelle dynamique temporelle de flux de gènes au cours de la divergence des espèces ?

b) Toutes les régions génomiques sont-elles également affectées par les flux de gènes interspécifiques ?

c) Comment les anguilles de l'Atlantique en général peuvent-elles nous informer sur les processus de spéciation dans les environnements océaniques ?
Exemple: estimation de l'histoire de la spéciation entre anguille
européenne (Anguilla anguilla) et américaine (A. rostrata)

Connaissances préliminaires:

* Hybridation possible mais peu fréquente, suggérant isolement reproducteur entre les deux espèces

- Deux scénarios de spéciation ont été proposés:

> Allopatrique: disjonction des aires de reproduction pendant les périodes glaciaires

> Sympatrique: la colonisation de nouveaux habitats sur l'autre continent aurait promu la divergence

Questions spécifiques à l'étude

a) Quelle est l'histoire de la spéciation des anguilles européennes et américaines, en particulier quelle dynamique temporelle de flux de gènes au cours de la divergence des espèces ?

b) Toutes les régions génomiques sont-elles également affectées par les flux de gènes interspécifiques ?

c) Comment les anguilles de l'Atlantique en général peuvent-elles nous informer sur les processus de spéciation dans les environnements océaniques ?
# Echantillonnage et données génomiques

<figure><img src="image_105.png" /></figure>

30 American and 30 European
eels

6 populations

328 300 SNPs (RAD-seq)
# Echantillonnage et données génomiques

<figure><img src="image_112.png" /></figure>

30 American and 30 European
eels

6 populations

328 300 SNPs (RAD-seq)
# Scénarios démographiques étudiés

<table><tbody><tr><th rowspan="5">Basic models</th><td>SI</td><td>Strict isolation</td></tr><tr><td>IM</td><td>Isolation with migration</td></tr><tr><td>AM</td><td>Ancient migration</td></tr><tr><td>SC</td><td>Secondary contact</td></tr><tr><td>AMSC</td><td>Ancient migration followed by strict isolation and secondary contact</td></tr><tr><th rowspan="6">Derived models</th><td>IM2M</td><td>IM with heterogeneous migration rates across genome</td></tr><tr><td>AM2M</td><td>AM with heterogeneous migration rates across genome</td></tr><tr><td>SC2M</td><td>SC with heterogeneous migration rates across genome</td></tr><tr><td>AMSC2M</td><td>AM AMSC with heterogeneous migration rates across genome</td></tr><tr><td>SCG</td><td>SC with exponential growth</td></tr><tr><td>SC2MG</td><td>SC2M with exponential growth</td></tr><tr><td></td><td>AMSC2</td><td>MG AMSC2M with exponential growth</td></tr></tbody></table>
# Scénarios démographiques étudiés

<table><tbody><tr><td rowspan="5">Basic models</td><td>SI</td><td>Strict isolation</td></tr><tr><td>IM</td><td>Isolation with migration</td></tr><tr><td>AM</td><td>Ancient migration</td></tr><tr><td>SC</td><td>Secondary contact</td></tr><tr><td>AMSC</td><td>Ancient migration followed by strict isolation and secondary contact</td></tr><tr><td rowspan="6">Derived models</td><td>IM2M</td><td>IM with heterogeneous migration rates across genome</td></tr><tr><td>AM2M</td><td>AM with heterogeneous migration rates across genome</td></tr><tr><td>SC2M</td><td>SC with heterogeneous migration rates across genome</td></tr><tr><td>AMSC2M</td><td>AM AMSC with heterogeneous migration rates across genome</td></tr><tr><td>SCG</td><td>SC with exponential growth</td></tr><tr><td>SC2MG</td><td>SC2M with exponential growth</td></tr><tr><td></td><td>AMSC2</td><td>MG AMSC2M with exponential growth</td></tr></tbody></table>
# Résultats

<figure><img src="image_106.png" /></figure>

Observed
JAFS

Expected
JAFS

Nombre de SNPs

Strict isolation

Isolation with migration

Secondary contact
# Résultats

<figure><img src="image_113.png" /></figure>

Observed
JAFS

Expected
JAFS

Nombre de SNPs

Strict isolation

Isolation with migration

Secondary contact
# Résultats

<figure><img src="image_107.png" /></figure>

<figure><img src="image_108.png" /></figure>

<figure><img src="image_109.png" /></figure>

Observed
JSFS

Expected
JSFS

Nombre de SNPs

<figure><img src="image_110.png" /></figure>

## SC with exponential growth

## SC with heterogeneous migration rates
across genome

## SC2M with exponential growth
# Résultats

<figure><img src="image_114.png" /></figure>

<figure><img src="image_115.png" /></figure>

<figure><img src="image_116.png" /></figure>

Observed
JSFS

Expected
JSFS

Nombre de SNPs

<figure><img src="image_117.png" /></figure>

SC with exponential growth

SC with heterogeneous migration rates
across genome

SC2M with exponential growth
# Conclusions

a) Quelle est l'histoire de la spéciation des anguilles européennes et américaines ?

> Le meilleur scénario, qui est celui d'un contact secondaire exclue la spéciation sympatrique, et pointe vers une disjonction des sites de reproduction pendant le pléistocène (Heinrich)

b) Toutes les régions génomiques sont-elles également affectées par les flux de gènes interspécifiques ?

> 64% du génome montre une différentiation forte entre les deux espèces, mais d'autres zones plus sujettes à l'admixture

c) Comment les anguilles de l'Atlantique en général peuvent-elles nous informer sur les processus de spéciation dans les environnements océaniques ?

> La spéciation allopatrique parait bien plus probable en générale que la spéciation sympatrique

> Mais chez les espèces océaniques, les grandes tailles de population et les stades larvaires à forte capacité de migration sont supposés favoriser la spéciation sympatrique

> Pas trop supporté par les études génomiques récentes
# Conclusions

a) Quelle est l'histoire de la spéciation des anguilles européennes et américaines ?

> Le meilleur scénario, qui est celui d'un contact secondaire exclue la spéciation sympatrique, et pointe vers une disjonction des sites de reproduction pendant le pléistocène (Heinrich)

b) Toutes les régions génomiques sont-elles également affectées par les flux de gènes interspécifiques ?

> 64% du génome montre une différentiation forte entre les deux espèces, mais d'autres zones plus sujettes à l'admixture

c) Comment les anguilles de l'Atlantique en général peuvent-elles nous informer sur les processus de spéciation dans les environnements océaniques ?

> La spéciation allopatrique parait bien plus probable en générale que la spéciation sympatrique

> Mais chez les espèces océaniques, les grandes tailles de population et les stades larvaires à forte capacité de migration sont supposés favoriser la spéciation sympatrique

> Pas trop supporté par les études génomiques récentes
# Méthodes courantes d'inférence démographique

* Méthodes basées sur le SFS (Site Frequency Spectrum) et la théorie du coalescent

* (Méthodes basées sur le coalescent séquentiel markovien par paire)

* Méthodes basées sur l'ABC (Approximate Bayesian Computation) avec des statistiques résumées
# Méthodes courantes d'inférence démographique

* Méthodes basées sur le SFS (Site Frequency Spectrum) et la théorie du coalescent

* (Méthodes basées sur le coalescent séquentiel markovien par paire)

* Méthodes basées sur l'ABC (Approximate Bayesian Computation) avec des statistiques résumées
# Méthodes basées sur l'ABC

* Objectif = Inférer les paramètres démographiques à partir de plusieurs statistiques résumées, telles que le nombre moyen de différences par paire entre séquences (π), le FST ou la décroissance du LD

* Stat résumées calculées (1) sur données réelles et (2) sur données simulées

* Contourne la formulation explicite de la vraisemblance → permet d'explorer des modèles démographiques complexe

<figure><img src="image_111.png" /></figure>
# Méthodes basées sur l'ABC

* Objectif = Inférer les paramètres démographiques à partir de plusieurs statistiques résumées, telles que le nombre moyen de différences par paire entre séquences (π), le FST ou la décroissance du LD

* Stat résumées calculées (1) sur données réelles et (2) sur données simulées

* Contourne la formulation explicite de la vraisemblance → permet d'explorer des modèles démographiques complexe

<figure><img src="image_118.png" /></figure>
ABC in 9 steps

STEP 3 - Choosing the summary statistics (SuSt)

<figure><img src="image_112.png" /></figure>

STEP 4 - Simulating the model(s)

<figure><img src="image_113.png" /></figure>

STEP 8 - Parameters estimation

<figure><img src="image_114.png" /></figure>

STEP 5 - Filtering the simulations

<figure><img src="image_115.png" /></figure>

STEP 6 - Model selection

<figure><img src="image_116.png" /></figure>

STEP 7 - Quality control in model selection

<figure><img src="image_117.png" /></figure>

STEP 9 - Quality control of the model
and the parameters estimation

<figure><img src="image_118.png" /></figure>

A) Coefficient of determination - R²

<figure><img src="image_119.png" /></figure>

B) Performance indicators

<figure><img src="image_120.png" /></figure>

<figure><img src="image_121.png" /></figure>

C) Posterior predictive test

Compute bayesian p-values comparing
observed SuSt with their null distributions
obtained from the simulated pods
ABC in 9 steps

STEP 3 - Choosing the summary statistics (SuSt)

<figure><img src="image_119.png" /></figure>

STEP 4 - Simulating the model(s)

<figure><img src="image_120.png" /></figure>

STEP 8 - Parameters estimation

<figure><img src="image_121.png" /></figure>

STEP 5 - Filtering the simulations

<figure><img src="image_122.png" /></figure>

STEP 6 - Model selection

<figure><img src="image_123.png" /></figure>

STEP 7 - Quality control in model selection

<figure><img src="image_124.png" /></figure>

STEP 9 - Quality control of the model
and the parameters estimation

<figure><img src="image_125.png" /></figure>

A) Coefficient of determination - R²

<figure><img src="image_126.png" /></figure>

B) Performance indicators

<figure><img src="image_127.png" /></figure>

<figure><img src="image_128.png" /></figure>

C) Posterior predictive test

Compute bayesian p-values comparing
observed SuSt with their null distributions
obtained from the simulated pods
Exemple: estimation de l'histoire démographique du saumon Atlantique (Rougemont & Bernatchez, Evolution 2018)

# The demographic history of Atlantic salmon (Salmo salar) across its distribution range reconstructed from approximate Bayesian computations*

Quentin Rougemont¹,² and Louis Bernatchez¹

<figure><img src="image_122.png" /></figure>

<figure><img src="image_123.png" /></figure>

©INRAE-GLISE
Exemple: estimation de l'histoire démographique du saumon
Atlantique (Rougemont & Bernatchez, Evolution 2018)

# The demographic history of Atlantic salmon (Salmo salar) across its distribution range reconstructed from approximate Bayesian computations*

Quentin Rougemont¹,² and Louis Bernatchez¹

<figure><img src="image_129.png" /></figure>

<figure><img src="image_130.png" /></figure>

©INRAE-GLISE
Cycle de vie: anadromie

<figure><img src="image_124.png" /></figure>

* Homing favoriserait adaptation locale et forte structure de populations

* Structure plus marquée pour les populations européennes, que pour les pop américaines

* Forte divergence entre les populations européennes et américaines, avec cependant possibles contacts secondaires
Cycle de vie: anadromie

<figure><img src="image_131.png" /></figure>

* Homing favoriserait adaptation locale et forte structure de populations

* Structure plus marquée pour les populations européennes, que pour les pop américaines

* Forte divergence entre les populations européennes et américaines, avec cependant possibles contacts secondaires
<figure><img src="image_125.png" /></figure>

<figure><img src="image_126.png" /></figure>
<figure><img src="image_132.png" /></figure>

<figure><img src="image_133.png" /></figure>
# Scénarios démographiques étudiés

**Tsplit** : # de générations de divergence

**Nanc**, **N1**, **N2** : taille efficace de la population ancestrale, et des deux pop填les.

**M1**, **M2** : taux de migration efficace par génération.

**Tam** : # de générations depuis que les deux populations ont divergé sans flux génétique.

**Tsc** : # de générations depuis que les populations ont commencé à échanger des allèles (contact secondaire) après une période d'isolement.

<figure><img src="image_127.png" /></figure>

<figure><img src="image_128.png" /></figure>

<figure><img src="image_129.png" /></figure>

<figure><img src="image_130.png" /></figure>
# Scénarios démographiques étudiés

**Tsplit** : # de générations de divergence

**Nanc, N1, N2** : taille efficace de la population ancestrale, et des deux pop填les.

**M1, M2** : taux de migration efficace par génération.

**Tam** : # de générations depuis que les deux populations ont divergé sans flux génétique.

**Tsc** : # de générations depuis que les populations ont commencé à échanger des allèles (contact secondaire) après une période d'isolement.

<figure><img src="image_134.png" /></figure>

<figure><img src="image_135.png" /></figure>

<figure><img src="image_136.png" /></figure>

<figure><img src="image_137.png" /></figure>
# Prise en compte explicite de l'hétérogénéité de la taille efficace Ne et des flux de gènes m le long du génome

Modèle de divergence adaptative avec flux de gènes: les zones génomiques soumise a sélection (sélection positive ou purifiante) vont se différencier génétiquement rapidement entre lignées, alors que les flux de gènes érodent la différentiation ans les autres zones du génome

(La sélection contre l'introgression réduit localement les flux de gènes entre populations, tandis que la sélection purifiante renforce l'effet de la dérive en réduisant localement Ne)

Problème: la divergence due à l'isolement (allopatrie) suivi d'un contact secondaire peut produire les même signatures génomiques (hétérogénéité de Ne et m le long du génome)

Solution : tenir compte explicitement de cette hétérogénéité

<table><tr><td>NhomoMhomo : Ne et m homogènes</td><td>NhomoMhetero: Ne homogène, m hétérogène</td></tr><tr><td>NheteroMhomo: Ne hétérogène, m homogène</td><td>NheteroMhetero: Ne et m hétérogènes</td></tr></table>
# Prise en compte explicite de l'hétérogénéité de la taille efficace Ne et des flux de gènes m le long du génome

Modèle de divergence adaptative avec flux de gènes: les zones génomiques soumise a sélection (sélection positive ou purifiante) vont se différencier génétiquement rapidement entre lignées, alors que les flux de gènes érodent la différentiation ans les autres zones du génome

(La sélection contre l'introgression réduit localement les flux de gènes entre populations, tandis que la sélection purifiante renforce l'effet de la dérive en réduisant localement Ne)

Problème: la divergence due à l'isolement (allopatrie) suivi d'un contact secondaire peut produire les même signatures génomiques (hétérogénéité de Ne et m le long du génome)

Solution : tenir compte explicitement de cette hétérogénéité

<table><thead><tr><th>NhomoMhomo: Ne et m homogènes</th><th>NhomoMhetero: Ne homogène, m hétérogène</th></tr></thead><tbody><tr><td>NheteroMhomo: Ne hétérogène, m homogène</td><td>NheteroMhetero: Ne et m hétérogènes</td></tr></tbody></table>
# Résultats

<table><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="4">All models</th><th colspan="2">Best model</th></tr><tr><th>P(SI)</th><th>P(AM)</th><th>P(IM)</th><th>P(SC)</th><th>P(SC homo)</th><th>P(SC hetero)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Within America</td><td>0.000</td><td>0.000</td><td>0.013</td><td><strong>0.984</strong></td><td>0.0040</td><td><strong>0.9500</strong></td></tr><tr><td>Between Continent</td><td>0.000</td><td>0.000</td><td>0.005</td><td><strong>0.993</strong></td><td>0.0115</td><td><strong>0.9760</strong></td></tr><tr><td>Within Europe</td><td>0.000</td><td>0.003</td><td>0.024</td><td><strong>0.967</strong></td><td>0.0385</td><td><strong>0.8615</strong></td></tr></tbody></table>

* Scénario de contacts secondaires privilégié à la fois entre et au sein des populations américaines et européennes de saumon atlantique →histoire démographique réticulée.

* Bien que la sélection n'ait pas été explicitement simulée dans cette étude, les meilleures performances des modèles avec hétérogénéité de Ne ou des flux de gènes suggèrent l'action de la sélection (positive ou purifiante)
# Résultats

<table><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="4">All models</th><th colspan="2">Best model</th></tr><tr><th>P(SI)</th><th>P(AM)</th><th>P(IM)</th><th>P(SC)</th><th>P(SC homo)</th><th>P(SC hetero)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Within America</td><td>0.000</td><td>0.000</td><td>0.013</td><td><strong>0.984</strong></td><td>0.0040</td><td><strong>0.9500</strong></td></tr><tr><td>Between Continent</td><td>0.000</td><td>0.000</td><td>0.005</td><td><strong>0.993</strong></td><td>0.0115</td><td><strong>0.9760</strong></td></tr><tr><td>Within Europe</td><td>0.000</td><td>0.003</td><td>0.024</td><td><strong>0.967</strong></td><td>0.0385</td><td><strong>0.8615</strong></td></tr></tbody></table>

* Scénario de contacts secondaires privilégié à la fois entre et au sein des populations américaines et européennes de saumon atlantique →histoire démographique réticulée.

* Bien que la sélection n'ait pas été explicitement simulée dans cette étude, les meilleures performances des modèles avec hétérogénéité de Ne ou des flux de gènes suggèrent l'action de la sélection (positive ou purifiante)
L'essentiel à retenir

* Les données génomiques contiennent une mine d'informations sur l'histoire démographique des populations dont elles sont issues.

* De nombreuses procédures d'inférence statistique sophistiquées ont été mises au point pour déduire l'histoire démographique des populations à partir de ce type de données génomiques

* Des progrès sont encore à faire pour estimer les variations dans le temps de paramètres comme la taille efficace à une échelle contemporaine, et utiliser ces méthodes pour guider la gestion ou la conservation
L'essentiel à retenir

* Les données génomiques contiennent une mine d'informations sur l'histoire démographique des populations dont elles sont issues.

* De nombreuses procédures d'inférence statistique sophistiquées ont été mises au point pour déduire l'histoire démographique des populations à partir de ce type de données génomiques

* Des progrès sont encore à faire pour estimer les variations dans le temps de paramètres comme la taille efficace à une échelle contemporaine, et utiliser ces méthodes pour guider la gestion ou la conservation
So you want to
do demographic
inference from
genomic data?

Yes

Not really

I guess we're
done here.

What time
period are you
interested in?

Recent events

Ancient events

What kind of
data do
you have?

Whole genome(s)

Reduced genome(s)
(RAD-seq, sequence
capture, RNA-seq)

Get interested in
ancient events!

Whole genome(s)

Reduced genome(s)
(RAD-seq, sequence
capture, RNA-seq)

How many
individuals
have been
sequenced?

Dozens

Fewer
than ~10

Fewer
than ~100

More
than ~10

Fewer
than ~10

More
than ~10

Fewer
than ~10

Consider
these
methods:

IBS/IBD

Hundreds

Hundreds

MAGIC
SMC++

SFS

PSMC
MSMC
MAGIC

G-PhoCS

ABC
<figure><img src="image_138.png" /></figure>

So you want to
do demographic
inference from
genomic data?

Yes

Not really

I guess we're
done here.

What time
period are you
interested in?

Recent events

Ancient events

What kind of
data do
you have?

Whole genome(s)

Reduced genome(s)
(RAD-seq, sequence
capture, RNA-seq)

Get interested in
ancient events!

Whole genome(s)

Reduced genome(s)
(RAD-seq, sequence
capture, RNA-seq)

How many
individuals
have been
sequenced?

Dozens

Fewer
than ~10

Fewer
than ~100

More
than ~10

More
than ~10

Fewer
than ~10

Consider
these
methods:

IBS/IBD

MAGIC
SMC++

SFS

PSMC
MSMC
MAGIC

G-PhoCS

ABC
# Plan du cours

I. Introduction

II. Rappels de base en génétique des populations

III. Estimation de la démographie historique : principes fondamentaux, méthodes courantes, étude de cas

IV. Estimation de l'histoire sélective et de l'adaptation génétique: principes fondamentaux, méthodes courantes, étude de cas

V. Vers l'inférence conjoint de processus démographiques et sélectifs
# Plan du cours

I. Introduction

II. Rappels de base en génétique des populations

III. Estimation de la démographie historique : principes fondamentaux, méthodes courantes, étude de cas

IV. Estimation de l'histoire sélective et de l'adaptation génétique: principes fondamentaux, méthodes courantes, étude de cas

V. Vers l'inférence conjoint de processus démographiques et sélectifs
Les
différentes
approches de
la variation
génétique
adaptative

<figure><img src="image_131.png" /></figure>
Les
différentes
approches de
la variation
génétique
adaptative

<figure><img src="image_139.png" /></figure>
# Méthodes courantes d'inférence de l'histoire sélective et de l'adaptation locale

* Méthodes basées sur la différenciation génétique entre populations ($F_{ST}$): « genome scan» ou « $F_{ST}$ outliers tests»

* Méthodes basées sur les corrélations génotype-environnement

* Méthodes basées sur les associations génotype-phénotype
## Méthodes courantes d'inférence de l'histoire sélective et de l'adaptation locale

* Méthodes basées sur la différenciation génétique entre populations ($F_{ST}$): « genome scan» ou « $F_{ST}$ outliers tests»

* Méthodes basées sur les corrélations génotype-environnement

* Méthodes basées sur les associations génotype-phénotype
# Méthodes « genome scan» ou « FST outliers tests»

<figure><img src="image_132.png" /></figure>

Les loci sous sélection divergente/balancée montrent une différenciation plus forte/faible qu'attendue
Méthodes « genome scan» ou « FST outliers tests»

<figure><img src="image_140.png" /></figure>

Les loci sous sélection divergente/balancée montrent une différenciation plus forte/faible qu'attendue
Exemple: estimation des bases génomiques de l'adaptation à un parasite chez
le saumon atlantique (Zueva et al. Marine Genomics 2018)

Genomic signatures of parasite-driven natural selection in north European
Atlantic salmon (*Salmo salar*)

Ksenia J. Zuevaª, Jaakko Lummeᵇ, Alexey E. Veselovᶜ, Matthew P. Kentᵈ, Craig R. Primmerᵃ,e,f,\*

<figure><img src="image_133.png" /></figure>

TRENDS in Parasitology

<figure><img src="image_134.png" /><figcaption>Gyrodactylus salaris, la Gyrodactylose</figcaption></figure>

* Impliqué dans la diminution des populations de saumons atlantique dans les fjords norvégiens

* Parasite invisible a l'oeil nu, vivipare

* Blessures épidermiques favorisant les infections secondaires
Exemple: estimation des bases génomiques de l'adaptation à un parasite chez
le saumon atlantique (Zueva et al. Marine Genomics 2018)

Genomic signatures of parasite-driven natural selection in north European
Atlantic salmon (*Salmo salar*)

Ksenia J. Zuevaª, Jaakko Lummeᵇ, Alexey E. Veselovᶜ, Matthew P. Kentᵈ, Craig R. Primmerª,e,f,\*

<figure><img src="image_141.png" /></figure>

TRENDS in Parasitology

<figure><img src="image_142.png" /><figcaption>Gyrodactylus salaris, la Gyrodactylose</figcaption></figure>

* Impliqué dans la diminution des populations de saumons atlantique dans les fjords norvégiens

* Parasite invisible a l'oeil nu, vivipare

* Blessures épidermiques favorisant les infections secondaires
# Echantillonnage et génotypage

43 populations, 220,000 SNPs

<figure><img src="image_135.png" /></figure>

Mer de Barents, mer blanche: populations sensibles (95% mortalité)

Lacs Onega et Ladoga: populations résistantes
# Echantillonnage et génotypage

43 populations, 220,000 SNPs

<figure><img src="image_143.png" /></figure>

Mer de Barents, mer blanche: populations sensibles (95% mortalité)

Lacs Onega et Ladoga: populations résistantes
# Résultats

Forte structure, source potentielle de faux positifs

<figure><img src="image_136.png" /></figure>
# Résultats

Forte structure, source potentielle de faux positifs

<figure><img src="image_144.png" /></figure>
# Résultats

Statistique de
différenciation
prenant en
compte la
structure

<figure><img src="image_137.png" /></figure>
# Résultats

Statistique de
différenciation
prenant en
compte la
structure

X^T X

<figure><img src="image_145.png" /></figure>
# Résultats

B

Barents & White Seas vs. Ladoga lake
SENSIBLE VS RESISTANTE

<figure><img src="image_138.png" /></figure>

Barents & White Seas vs. Onega lake
SENSIBLE VS RESISTANTE

<figure><img src="image_139.png" /></figure>

Ladoga lake vs. Onega lake

RESISTANTE VS RESISTANTE

<figure><img src="image_140.png" /></figure>

Mb
# Résultats

B

Barents & White Seas vs. Ladoga lake
SENSIBLE VS RESISTANTE

<figure><img src="image_146.png" /></figure>

Barents & White Seas vs. Onega lake
SENSIBLE VS RESISTANTE

<figure><img src="image_147.png" /></figure>

Ladoga lake vs. Onega lake

RESISTANTE VS RESISTANTE

<figure><img src="image_148.png" /></figure>
Résultats et conclusions

<figure><img src="image_141.png" /></figure>

* 57 gènes candidats potentiellement soumis à une sélection positive ont été identifiés, dont 50 ont fait l'objet d'une annotation fonctionnelle.

* Plusieurs termes GO liés à l'immunité innée et acquise ont été enrichis parmi les 57 gènes candidats.

* Source de résistance potentielle aux parasites, évitant les traitements chimique pour leur éradication
Résultats et conclusions

<figure><img src="image_149.png" /></figure>

* 57 gènes candidats potentiellement soumis à une sélection positive ont été identifiés, dont 50 ont fait l'objet d'une annotation fonctionnelle.

* Plusieurs termes GO liés à l'immunité innée et acquise ont été enrichis parmi les 57 gènes candidats.

* Source de résistance potentielle aux parasites, évitant les traitements chimique pour leur éradication
## Méthodes courantes d'inférence de l'histoire sélective et de l'adaptation locale

* Méthodes basées sur la différenciation génétique entre populations ($F_{ST}$): « genome scan» ou « $F_{ST}$ outliers tests»

* Méthodes basées sur les corrélations génotype-environnement (GEA)

* Méthodes basées sur les associations génotype-phénotype
## Méthodes courantes d'inférence de l'histoire sélective et de l'adaptation locale

* Méthodes basées sur la différenciation génétique entre populations ($F_{ST}$): « genome scan» ou « $F_{ST}$ outliers tests»

* Méthodes basées sur les corrélations génotype-environnement (GEA)

* Méthodes basées sur les associations génotype-phénotype
INVITED REVIEWS AND SYNTHESES

A practical guide to environmental association analysis
in landscape genomics

CHRISTIAN RELLSTAB,* FELIX GUGERLI,* ANDREW J. ECKERT,† ANGELA M. HANCOCK‡ and ROLF HOLDEREGGER*§

Landscape Genomics: Understanding Relationships Between Environmental Heterogeneity and Genomic Characteristics of Populations

Niko Balkenhol, Rachael Y. Dudaniec, Konstantin V. Krutovsky, Jeremy S. Johnson, David M. Cairns, Gernot Segelbacher, Kimberly A. Selkoe, Sophie von der Heyden, Ian J. Wang, Oliver Selm and Stéphane Joost

MOLECULAR ECOLOGY

ORIGINAL ARTICLE

Comparing methods for detecting multilocus adaptation with multivariate genotype-environment associations

Brenna R. Forester✉, Jesse R. Lasky, Helene H. Wagner, Dean L. Urban

INVITED REVIEWS AND SYNTHESES

WILEY

MOLECULAR ECOLOGY

The search for loci under selection: trends, biases and progress

Collin W. Ahrens¹ | Paul D. Rymer¹ | Adam Stow² | Jason Bra
Kate D. L Umbers¹,⁵ | Rachael Y. Dudaniec²

VOL. 188, NO. 4 THE AMERICAN NATURALIST OCTOBER 2016

SYNTHESIS

Finding the Genomic Basis of Local Adaptation:
Pitfalls, Practical Solutions, and
Future Directions

Sean Hoban,¹,† Joanna L. Kelley,²,*,† Katie E. Lotterhos,³,† Michael F. Antolin,⁴ Gideon Bradburd,⁵
David B. Lowry,⁶ Mary L. Poss,⁷ Laura K. Reed,⁸ Andrew Storfer,² and Michael C. Whitlock⁹
INVITED REVIEWS AND SYNTHESES

A practical guide to environmental association analysis
in landscape genomics

CHRISTIAN RELLSTAB,* FELIX GUGERLI,* ANDREW J. ECKERT,† ANGELA M. HANCOCK‡ and ROLF HOLDEREGGER*§

Landscape Genomics: Understanding Relationships Between Environmental Heterogeneity and Genomic Characteristics of Populations

Niko Balkenhol, Rachael Y. Dudaniec, Konstantin V. Krutovsky, Jeremy S. Johnson, David M. Cairns, Gernot Segelbacher, Kimberly A. Selkoe, Sophie von der Heyden, Ian J. Wang, Oliver Selm and Stéphane Joost

MOLECULAR ECOLOGY

ORIGINAL ARTICLE

Comparing methods for detecting multilocus adaptation with multivariate genotype-environment associations

Brenna R. Forester✉, Jesse R. Lasky, Helene H. Wagner, Dean L. Urban

INVITED REVIEWS AND SYNTHESES

WILEY

MOLECULAR ECOLOGY

The search for loci under selection: trends, biases and progress

Collin W. Ahrens¹ | Paul D. Rymer¹ | Adam Stow² | Jason Bra

Kate D. L Umbers¹,⁵ | Rachael Y. Dudaniec²

VOL. 188, NO. 4 THE AMERICAN NATURALIST OCTOBER 2016

SYNTHESIS

Finding the Genomic Basis of Local Adaptation:
Pitfalls, Practical Solutions, and
Future Directions

Sean Hoban,¹,† Joanna L. Kelley,²,*,† Katie E. Lotterhos,³,† Michael F. Antolin,⁴ Gideon Bradburd,⁵ David B. Lowry,⁶ Mary L. Poss,⁷ Laura K. Reed,⁸ Andrew Storfer,² and Michael C. Whitlock⁹
Exple: bases génomiques de la divergence entre écotypes d'eau salée et d'eau douce chez l'anguille américaine (Pavey et al. Current biol. 2015)

# RAD Sequencing Highlights Polygenic Discrimination of Habitat Ecotypes in the Panmictic American Eel

Scott A. Pavey,¹,* Jérémy Gaudin,¹ Eric Normandeau,¹ Mélanie Dionne,² Martin Castonguay,³ Céline Audet,⁴ and Louis Bernatchez¹

<figure><img src="image_142.png" /></figure>

écotype à croissance lente et à maturation tardive (>20 ans); caractérise le lac Ontario et le haut Saint-Laurent.

écotype des eaux saumâtres/salées, à croissance rapide et maturation précoce (environ 5 ans).
Exple: bases génomiques de la divergence entre écotypes d'eau salée et d'eau douce chez l'anguille américaine (Pavey et al. Current biol. 2015)

# RAD Sequencing Highlights Polygenic Discrimination of Habitat Ecotypes in the Panmictic American Eel

Scott A. Pavey,¹,* Jérémy Gaudin,¹ Eric Normandeau,¹ Mélanie Dionne,² Martin Castonguay,³ Céline Audet,⁴ and Louis Bernatchez¹

<figure><img src="image_150.png" /></figure>

écotype à croissance lente et à maturation tardive (>20 ans); caractérise le lac Ontario et le haut Saint-Laurent.

écotype des eaux saumâtres/salées, à croissance rapide et maturation précoce (environ 5 ans).
# Echantillonnage/génotypage

<figure><img src="image_143.png" /></figure>

* 379 anguilles américaines (satde jaune/argenté)

* 16 populations (8 eaux douces / 8 eaux salées ou saumatres, 21-24 individus/pop)

* Depuis St. Lawrence River jusqu'à la côte Atlantique

* 42,424 SNPs
# Echantillonnage/génotypage

<figure><img src="image_151.png" /></figure>

* 379 anguilles américaines (satde jaune/argenté)

* 16 populations (8 eaux douces / 8 eaux salées ou saumatres, 21-24 individus/pop)

* Depuis St. Lawrence River jusqu'à la côte Atlantique

* 42,424 SNPs
# Résultats

* 331 locus/ 40k associés à la divergence entre écotypes

* La moitié des marqueurs sont presque fixes dans un écotype et comparativement variables dans l'autre.

* Ces 331 SNP sont associés à 101 gènes impliqué dans le développement vasculaire et morphologique, la régulation du calcium, les facteurs de croissance et de transcription et les récepteurs olfactifs.

<figure><img src="image_144.png" /></figure>

SNPs
# Résultats

* 331 locus/ 40k associés à la divergence entre écotypes

* La moitié des marqueurs sont presque fixes dans un écotype et comparativement variables dans l'autre.

* Ces 331 SNP sont associés à 101 gènes impliqué dans le développement vasculaire et morphologique, la régulation du calcium, les facteurs de croissance et de transcription et les récepteurs olfactifs.

<figure><img src="image_152.png" /></figure>

SNPs
## Méthodes courantes d'inférence de l'histoire sélective et de l'adaptation locale

* Méthodes basées sur la différenciation génétique entre populations ($F_{ST}$): « genome scan» ou « $F_{ST}$ outliers tests»

* Méthodes basées sur les corrélations génotype-environnement (GEA)

* Méthodes basées sur les associations génotype-phénotype (GWAS)
## Méthodes courantes d'inférence de l'histoire sélective et de l'adaptation locale

* Méthodes basées sur la différenciation génétique entre populations ($F_{ST}$): « genome scan» ou « $F_{ST}$ outliers tests»

* Méthodes basées sur les corrélations génotype-environnement (GEA)

* Méthodes basées sur les associations génotype-phénotype (GWAS)
# Etude d'association pangénomique (genome-wide association study, GWAS)

Analyse de nombreuses *variations génétiques* chez de nombreux individus, afin d'étudier leurs corrélations avec des *traits phénotypiques*.

<figure><img src="image_145.png" /></figure>
# Etude d'association pangénomique (genome-wide association study, GWAS)

Analyse de nombreuses *variations génétiques* chez de nombreux individus, afin d'étudier leurs corrélations avec des *traits phénotypiques*.

<figure><img src="image_153.png" /></figure>
# Génétique d'association : Association statistique entre phénotypes (caractère d'intérêt) et génotypes à des marqueurs moléculaires (SNP) au sein d'une population

<figure><img src="image_146.png" /></figure>

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# Génétique d'association : Association statistique entre phénotypes (caractère d'intérêt) et génotypes à des marqueurs moléculaires (SNP) au sein d'une population

<figure><img src="image_154.png" /></figure>

<figure><img src="image_155.png" /></figure>
# Sex-dependent dominance at a single locus maintains variation in age at maturity in salmon

Nicola J. Barson¹*, Tutku Aykanat²*, Kjetil Hindar³, Matthew Baranski⁴, Geir H. Bolstad³, Peder Fiske³, Céleste Jacq⁴, Arne J. Jensen³, Susan E. Johnston⁵, Sten Karlsson³, Matthew Kent¹, Thomas Moen⁶, Eero Niemelä⁷, Torfinn Nome¹, T Panu Orell⁷, Atso Romakkaniemi⁷, Harald Sægrov⁸, Kurt Urdal⁸, Jaakko Erkinaro⁷, Sigbjørn Lien¹ & Craig R. Primme

Age à la maturité = trait morphologique important pour lequel la sélection favorise une maturation plus précoce chez les mâles que chez les femelles chez le saumon atlantique.

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Sex-dependent dominance at a single locus maintains variation in age at maturity in salmon

Nicola J. Barson¹*, Tutku Aykanat²*, Kjetil Hindar³, Matthew Baranski⁴, Geir H. Bolstad³, Peder Fiske³, Céleste Jacq⁴, Arne J. Jensen³, Susan E. Johnston⁵, Sten Karlsson³, Matthew Kent¹, Thomas Moen⁶, Eero Niemelä⁷, Torfinn Nome¹, T Panu Orell⁷, Atso Romakkaniemi⁷, Harald Sægrov⁸, Kurt Urdal⁸, Jaakko Erkinaro⁷, Sigbjørn Lien¹ & Craig R. Primme

Age à la maturité = trait morphologique important pour lequel la sélection favorise une maturation plus précoce chez les mâles que chez les femelles chez le saumon atlantique.

<figure><img src="image_156.png" /></figure>
# Echantillonnage/génotypage

* 57 populations sauvages, 1518 saumons

* Age à la maturité lue dans les écailles

* 220,000 SNPs

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# Echantillonnage/génotypage

* 57 populations sauvages, 1518 saumons

* Age à la maturité lue dans les écailles

* 220,000 SNPs

<figure><img src="image_157.png" /></figure>
# Résultats: identification d'un locus à effet majeur, VGLL3

<figure><img src="image_150.png" /></figure>

VGLL3, un régulateur de l'adiposité associé à la taille et à l'âge de maturité chez l'homme, explique 39% de la variation phénotypique
# Résultats: identification d'un locus à effet majeur, VGLL3

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VGLL3, un régulateur de l'adiposité associé à la taille et à l'âge de maturité chez l'homme, explique 39% de la variation phénotypique
# Résultats: effet contrasté du génotype sur l'âge à la maturité chez les males (bleu) et les femelles (rouge)

<figure><img src="image_151.png" /></figure>

Femelles avec le génotype EL ou LL ont une maturité tardive, alors que seuls les males avec génotype LL ont une maturité tardive
Résultats: effet contrasté du génotype sur l'âge à la maturité chez les males (bleu) et les femelles (rouge)

<figure><img src="image_159.png" /></figure>

Femelles avec le génotype EL ou LL ont une maturité tardive, alors que seuls les males avec génotype LL ont une maturité tardive
L'essentiel à retenir

* Les données génomiques contiennent une mine d'informations sur l'adaptation des populations à leur environnement

* De nombreuses procédures d'inférence statistique sophistiquées ont été mises au point pour inférer les bases génomiques de l'adaptation des populations à partir de ce type de données génomiques

* Il est toujours intéressant d'utiliser plusieurs approches (genome scan, GEA, GWAS) pour une même question
L'essentiel à retenir

* Les données génomiques contiennent une mine d'informations sur l'adaptation des populations à leur environnement

* De nombreuses procédures d'inférence statistique sophistiquées ont été mises au point pour inférer les bases génomiques de l'adaptation des populations à partir de ce type de données génomiques

* Il est toujours intéressant d'utiliser plusieurs approches (genome scan, GEA, GWAS) pour une même question
L'essentiel à retenir

* Les méthodes d'inférence de la démographie et de la sélection prennent rarement en compte les interactions réciproques entre ces processus.

* les inférences démographiques se basent sur un grand nombre de loci supposés non affectés par la sélection

* les variations démographiques marquées (e.g. expansion, goulets d'étranglement) biaisent encore souvent les estimations de la sélection, qui reposent sur des hypothèses d'équilibre

* Une stratégie pour inférer conjointement les histoires démographiques et sélective = exploiter l'information contenue dans les observations répétées dans le temps → déconvoluer les effets des processus démographiques et sélectifs sur les variations de fréquences alléliques entre pas de temps
L'essentiel à retenir

* Les méthodes d'inférence de la démographie et de la sélection prennent rarement en compte les interactions réciproques entre ces processus.

* les inférences démographiques se basent sur un grand nombre de loci supposés non affectés par la sélection

* les variations démographiques marquées (e.g. expansion, goulets d'étranglement) biaisent encore souvent les estimations de la sélection, qui reposent sur des hypothèses d'équilibre

* Une stratégie pour inférer conjointement les histoires démographiques et sélective = exploiter l'information contenue dans les observations répétées dans le temps → déconvoluer les effets des processus démographiques et sélectifs sur les variations de fréquences alléliques entre pas de temps
# Références

* Précis de génétique des population. JP Henry, PH Gouyon

* Principles of Population Genetics, 4th Edition. Hartl DL, Clark AG

* Cours de génétique des populations de Maxime Bonhomme:
http://www.m2p-bioinfo.ups-tlse.fr/site/images/1/11/GEQ_pgen.pdf

* Cours de Laurent Excoffier:
http://genet.univ-tours.fr/EXCOFFIER/Laurent/GMDP_intro.htm.

* Cours sur la coalescence de Mathieu Foll
https://slideplayer.fr/amp/1722390/
# Références

* Précis de génétique des population. JP Henry, PH Gouyon

* Principles of Population Genetics, 4th Edition. Hartl DL, Clark AG

* Cours de génétique des populations de Maxime Bonhomme:
http://www.m2p-bioinfo.ups-tlse.fr/site/images/1/11/GEQ_pgen.pdf

* Cours de Laurent Excoffier:
http://genet.univ-tours.fr/EXCOFFIER/Laurent/GMDP_intro.htm.

* Cours sur la coalescence de Mathieu Foll
https://slideplayer.fr/amp/1722390/