99. Iasevoli F, Razzino E, Altavilla B, Avagliano C, Barone A, Ciccarelli M, et al. Relationships between early age at onset of psychotic symptoms and treatment resistant schizophrenia. Early Interv Psychiatry. avr 2022;16(4):352-62.

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101. Hultman CM, Sparén P, Takei N, Murray RM, Cnattingius S. Prenatal and perinatal risk factors for schizophrenia, affective psychosis, and reactive psychosis of early onset: case-control study. BMJ. 13 févr 1999;318(7181):421-6.

102. Welch KA, Stanfield AC, Moorhead TW, Haga K, Owens DCG, Lawrie SM, et al. Amygdala volume in a population with special educational needs at high risk of schizophrenia. Psychol Med. juin 2010;40(6):945-54.

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104. Andréasson S, Engström A, Allebeck P, Rydberg U. CANNABIS AND SCHIZOPHRENIA A Longitudinal Study of Swedish Conscripts. The Lancet. 26 déc 1987;330(8574):1483-6.

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107. Abdel-Baki A, Ouellet-Plamondon C, Salvat É, Grar K, Potvin S. Symptomatic and functional outcomes of substance use disorder persistence 2 years after admission to a first-episode psychosis program. Psychiatry Res. janv 2017;247:113-9.

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109. Gillespie AL, Samanaite R, Mill J, Egerton A, MacCabe JH. Is treatment-resistant schizophrenia categorically distinct from treatment-responsive schizophrenia? a systematic review. BMC Psychiatry. 13 janv 2017;17:12.
# 7. ANNEXES

## 7.1 Annexe 1 : Critères DSM-5 de la schizophrénie (American Psychiatric Association 2013) (125)

A. Deux (ou plus) parmi les symptômes suivants, chacun devant être présent dans une proportion significative de temps au cours d'une période d'un mois (ou moins en cas de traitement efficace). Au moins l'un des symptômes (1), (2) ou (3) doit être présent :

1. Idées délirantes ;

2. Hallucinations ;

3. Discours désorganisé ;

4. Comportement grossièrement désorganisé ou catatonique ;

5. Symptômes négatifs (ex. aboulie, diminution de l'expression émotionnelle).

B. Durant une proportion significative de temps depuis le début du trouble, le niveau de fonctionnement dans un domaine majeur tel que le travail, les relations interpersonnelles ou l'hygiène personnelle est passée d'une façon marquée en dessous du niveau atteint avant le début du trouble (ou, quand le trouble apparaît pendant l'enfance ou l'adolescence, le niveau prévisible de fonctionnement interpersonnel, scolaire ou professionnel n'a pas été atteint).

C. Des signes continus du trouble persistent depuis au moins 6 mois. Pendant cette période de 6 mois, les symptômes répondent au critère A (c'est-à-dire les symptômes de la phase active) doivent avoir été présent pendant au moins un mois (ou moins en cas de traitement efficace).

D. Un trouble schizo-affectif, ou dépressif, ou un trouble bipolaire avec manifestations psychotiques ont été exclus parce que 1) soit il n'y a pas eu d'épisode maniaque ou dépressif caractérisé concurement avec la phase active des symptômes, 2) soit, si des épisodes de trouble de l'humeur ont été présents pendant la phase active des symptômes, ils étaient présents seulement pendant une courte période de temps sur la durée totale des phases actives et résiduelles de la maladie.

E. Le trouble n'est pas imputable aux effets physiologiques d'une substance (p. exemple une drogue donnant lieu à abus, ou un médicament) ou à une autre pathologie médicale.

F. S'il existe des antécédents de trouble du spectre de l'autisme ou de trouble de la communication débutant dans l'enfance, le diagnostic surajouté de schizophrénie est posé
# 7. ANNEXES

## 7.1 Annexe 1 : Critères DSM-5 de la schizophrénie (American Psychiatric Association 2013) (125)

A. Deux (ou plus) parmi les symptômes suivants, chacun devant être présent dans une proportion significative de temps au cours d'une période d'un mois (ou moins en cas de traitement efficace). Au moins l'un des symptômes (1), (2) ou (3) doit être présent :

1. Idées délirantes ;

2. Hallucinations ;

3. Discours désorganisé ;

4. Comportement grossièrement désorganisé ou catatonique ;

5. Symptômes négatifs (ex. aboulie, diminution de l'expression émotionnelle).

B. Durant une proportion significative de temps depuis le début du trouble, le niveau de fonctionnement dans un domaine majeur tel que le travail, les relations interpersonnelles ou l'hygiène personnelle est passée d'une façon marquée en dessous du niveau atteint avant le début du trouble (ou, quand le trouble apparaît pendant l'enfance ou l'adolescence, le niveau prévisible de fonctionnement interpersonnel, scolaire ou professionnel n'a pas été atteint).

C. Des signes continus du trouble persistent depuis au moins 6 mois. Pendant cette période de 6 mois, les symptômes répondent au critère A (c'est-à-dire les symptômes de la phase active) doivent avoir été présent pendant au moins un mois (ou moins en cas de traitement efficace).

D. Un trouble schizo-affectif, ou dépressif, ou un trouble bipolaire avec manifestations psychotiques ont été exclus parce que 1) soit il n'y a pas eu d'épisode maniaque ou dépressif caractérisé concurement avec la phase active des symptômes, 2) soit, si des épisodes de trouble de l'humeur ont été présents pendant la phase active des symptômes, ils étaient présents seulement pendant une courte période de temps sur la durée totale des phases actives et résiduelles de la maladie.

E. Le trouble n'est pas imputable aux effets physiologiques d'une substance (p. exemple une drogue donnant lieu à abus, ou un médicament) ou à une autre pathologie médicale.

F. S'il existe des antécédents de trouble du spectre de l'autisme ou de trouble de la communication débutant dans l'enfance, le diagnostic surajouté de schizophrénie est posé
seulement si des symptômes hallucinatoires et délirants importants, en plus des autres symptômes de schizophrénie nécessaires au diagnostic, sont aussi présents pendant au moins un mois (ou moins en cas de traitement efficace).

## 7.2 Annexe 2 : Critères CIM-11 de la schizophrénie (6A20) (126)

La schizophrénie se caractérise par des perturbations de multiples modalités mentales, notamment la réflexion (p. ex. idées délirantes, désorganisation dans la forme de la pensée), la perception (p. ex. hallucinations), l'expérience de soi (p. ex. l'impression que ses propres sentiments, impulsions, pensées ou comportements sont sous le contrôle d'une force externe), la cognition (p. ex. trouble de l'attention, de la mémoire verbale et de la cognition sociale), la volition (p. ex. perte de motivation), l'affect (p. ex. expression émotionnelle émoussée) et le comportement (p. ex. comportement qui semble bizarre ou inutile, réactions émotionnelles imprévisibles ou inappropriées qui perturbent l'organisation du comportement). Des troubles psychomoteurs, y compris une catatonie, peuvent être présents. Les idées délirantes persistantes, hallucinations persistantes, troubles de la pensée et expériences d'influence, de passivité ou de contrôle sont considérés comme des symptômes fondamentaux. Les symptômes doivent avoir persisté pendant au moins un mois pour qu'un diagnostic de schizophrénie soit posé. Les symptômes ne sont pas une manifestation d'une autre affection médicale (p. ex. une tumeur cérébrale) et ne sont pas dus à l'effet d'une substance ou d'un médicament sur le système nerveux central (p. ex. corticostéroïdes), y compris à un sevrage (p. ex. sevrage alcoolique).

## 7.3 Annexe 3 : Définition de la résistance et de l'ultra-résistance dans les troubles schizophréniques selon le TRRIP (Treatment Response and Resistance in Psychosis working group) :

<table><thead><tr><th>Domain</th><th>Subdomain</th><th>Minimum Requirement</th><th>Optimum Requirement</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">Current symptoms</td><td>Assessment</td><td>Interview using standardised rating scale (e.g., PANSS, BPRS, SANS, SAPS)</td><td>Prospective evaluation of treatment using standardised rating scale</td></tr><tr><td>Severity</td><td>At least moderate severity</td><td>At least moderate severity and &lt;20% symptom reduction during</td></tr></tbody></table>
seulement si des symptômes hallucinatoires et délirants importants, en plus des autres symptômes de schizophrénie nécessaires au diagnostic, sont aussi présents pendant au moins un mois (ou moins en cas de traitement efficace).

## 7.2 Annexe 2 : Critères CIM-11 de la schizophrénie (6A20) (126)

La schizophrénie se caractérise par des perturbations de multiples modalités mentales, notamment la réflexion (p. ex. idées délirantes, désorganisation dans la forme de la pensée), la perception (p. ex. hallucinations), l'expérience de soi (p. ex. l'impression que ses propres sentiments, impulsions, pensées ou comportements sont sous le contrôle d'une force externe), la cognition (p. ex. trouble de l'attention, de la mémoire verbale et de la cognition sociale), la volition (p. ex. perte de motivation), l'affect (p. ex. expression émotionnelle émoussée) et le comportement (p. ex. comportement qui semble bizarre ou inutile, réactions émotionnelles imprévisibles ou inappropriées qui perturbent l'organisation du comportement). Des troubles psychomoteurs, y compris une catatonie, peuvent être présents. Les idées délirantes persistantes, hallucinations persistantes, troubles de la pensée et expériences d'influence, de passivité ou de contrôle sont considérés comme des symptômes fondamentaux. Les symptômes doivent avoir persisté pendant au moins un mois pour qu'un diagnostic de schizophrénie soit posé. Les symptômes ne sont pas une manifestation d'une autre affection médicale (p. ex. une tumeur cérébrale) et ne sont pas dus à l'effet d'une substance ou d'un médicament sur le système nerveux central (p. ex. corticostéroïdes), y compris à un sevrage (p. ex. sevrage alcoolique).

## 7.3 Annexe 3 : Définition de la résistance et de l'ultra-résistance dans les troubles schizophréniques selon le TRRIP (Treatment Response and Resistance in Psychosis working group) :

<table><thead><tr><th>Domain</th><th>Subdomain</th><th>Minimum Requirement</th><th>Optimum Requirement</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">Current symptoms</td><td>Assessment</td><td>Interview using standardised rating scale (e.g., PANSS, BPRS, SANS, SAPS)</td><td>Prospective evaluation of treatment using standardised rating scale</td></tr><tr><td>Severity</td><td>At least moderate severity</td><td>At least moderate severity and &lt;20% symptom reduction during</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>Domain</th><th>Subdomain</th><th>Minimum Requirement</th><th>Optimum Requirement</th></tr></thead><tbody><tr><td></td><td></td><td></td><td>prospective trial/observation ≥6 weeks</td></tr><tr><td></td><td>Duration</td><td>≥12 weeks</td><td>≥12 weeks. Specify duration of treatment resistance.</td></tr><tr><td></td><td>Subjective distress</td><td>Not required</td><td>Not required</td></tr><tr><td></td><td>Functioning</td><td>At least moderate functional impairment measured using a validated scale (eg z)</td><td>At least moderate functional impairment measured using a validated scale (eg SOFAS)</td></tr><tr><td rowspan="5">Adequate treatment</td><td>Assessment of past response</td><td>Information to be gathered from patient/carer reports, staff and case notes, pill counts and dispensing charts.</td><td>Information to be gathered from patient/carer reports, staff and case notes, pill counts and dispensing charts.</td></tr><tr><td>Duration</td><td>≥6 weeks at a therapeutic dose Record minimum and mean (sd) duration for each treatment episode</td><td>≥6 weeks at a therapeutic dose Record minimum and mean (sd) duration for each treatment episode</td></tr><tr><td>Dose</td><td>Equivalent to ≥600mg chlorpromazine per day1 Record minimum and mean (sd) dose for each drug</td><td>Equivalent to ≥600mg chlorpromazine per day1 Record minimum and mean (sd) dose for each drug</td></tr><tr><td>Number of antipsychotics</td><td>≥2 past adequate treatment episodes with different antipsychotic drugs Specify median number of failed antipsychotic trials.</td><td>≥2 past treatment episodes with different antipsychotic drugs and at least one utilizing a long-acting injectable antipsychotic (for at least 4 months). Specify median number of failed antipsychotic trials.</td></tr><tr><td>Current Adherence</td><td>≥80% of prescribed doses taken. Adherence should be assessed using ≥ 2 of pill counts, dispensing chart reviews and</td><td>As for minimum criteria and additionally through antipsychotic serum levels measured on at least two occasions separated by</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>Domain</th><th>Subdomain</th><th>Minimum Requirement</th><th>Optimum Requirement</th></tr></thead><tbody><tr><td></td><td></td><td></td><td>prospective trial/observation ≥6 weeks</td></tr><tr><td></td><td>Duration</td><td>≥12 weeks</td><td>≥12 weeks. Specify duration of treatment resistance.</td></tr><tr><td></td><td>Subjective distress</td><td>Not required</td><td>Not required</td></tr><tr><td></td><td>Functioning</td><td>At least moderate functional impairment measured using a validated scale (eg z)</td><td>At least moderate functional impairment measured using a validated scale (eg SOFAS)</td></tr><tr><td rowspan="5">Adequate treatment</td><td>Assessment of past response</td><td>Information to be gathered from patient/carer reports, staff and case notes, pill counts and dispensing charts.</td><td>Information to be gathered from patient/carer reports, staff and case notes, pill counts and dispensing charts.</td></tr><tr><td>Duration</td><td>≥6 weeks at a therapeutic dose Record minimum and mean (sd) duration for each treatment episode</td><td>≥6 weeks at a therapeutic dose Record minimum and mean (sd) duration for each treatment episode</td></tr><tr><td>Dose</td><td>Equivalent to ≥600mg chlorpromazine per day Record minimum and mean (sd) dose for each drug</td><td>Equivalent to ≥600mg chlorpromazine per day Record minimum and mean (sd) dose for each drug</td></tr><tr><td>Number of antipsychotics</td><td>≥2 past adequate treatment episodes with different antipsychotic drugs Specify median number of failed antipsychotic trials.</td><td>≥2 past treatment episodes with different antipsychotic drugs and at least one utilizing a long-acting injectable antipsychotic (for at least 4 months). Specify median number of failed antipsychotic trials.</td></tr><tr><td>Current Adherence</td><td>≥80% of prescribed doses taken. Adherence should be assessed using ≥ 2 of pill counts, dispensing chart reviews and</td><td>As for minimum criteria and additionally through antipsychotic serum levels measured on at least two occasions separated by</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>Domain</th><th>Subdomain</th><th>Minimum Requirement</th><th>Optimum Requirement</th></tr></thead><tbody><tr><td></td><td></td><td>patient/carer report.<br>Antipsychotic plasma levels<br>monitored on at least one<br>occasion.<br>Specify methods used to<br>establish adherence.</td><td>at least two weeks (without prior<br>notification of patient).</td></tr><tr><td>Symptom Domain</td><td></td><td>Positive/Negative/Cognitive</td><td></td></tr><tr><td></td><td>Time course</td><td>Early-onset (within 1 year of treatment onset)/ Medium-term onset<br>(within >1-5 years of treatment onset)/ Late-onset (after >5 years<br>of treatment onset)</td><td></td></tr><tr><td></td><td>Ultra-treatment resistant:<br>clozapine</td><td>Meets the criteria for treatment resistance above plus failure to<br>respond to adequate clozapine treatment2</td><td></td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>Domain</th><th>Subdomain</th><th>Minimum Requirement</th><th>Optimum Requirement</th></tr></thead><tbody><tr><td></td><td></td><td>patient/carer report.<br>Antipsychotic plasma levels<br>monitored on at least one<br>occasion.<br>Specify methods used to<br>establish adherence.</td><td>at least two weeks (without prior<br>notification of patient).</td></tr><tr><td>Symptom Domain</td><td></td><td></td><td>Positive/Negative/Cognitive</td></tr><tr><td></td><td>Time course</td><td>Early-onset (within 1 year of treatment onset)/ Medium-term onset<br>(within >1-5 years of treatment onset)/ Late-onset (after >5 years<br>of treatment onset)</td><td></td></tr><tr><td></td><td>Ultra-treatment resistant:<br>clozapine</td><td>Meets the criteria for treatment resistance above plus failure to<br>respond to adequate clozapine treatment2</td><td></td></tr></tbody></table>
# RESUME

**Titre** : Exploration et comparaison du profil addictologique et neurodéveloppemental dans les troubles schizophréniques résistants et ultra-résistants : étude préliminaire

**Introduction** : Plusieurs études suggèrent l'importance des facteurs neurodéveloppementaux et addictologiques dans le développement des troubles schizophréniques. Une seule étude s'est intéressée à ce sujet dans les troubles schizophréniques résistants (SZRT) et ultra-résistants (SZURT). Pourtant les addictions et troubles neurodéveloppementaux comorbides sont des facteurs de résistance dans la prise en soins des personnes concernées par un trouble psychiatrique.

L'objectif principal de ce travail était d'explorer et de comparer le profil neurodéveloppemental et addictologique entre un groupe de personnes SZRT et un groupe de personnes SZURT.

**Matériels et Méthodes** : 31 dossiers médicaux ont été analysées. 9 patients répondaient aux critères de résistance et 22 aux critères d'ultra-résistance. Plusieurs données neurodéveloppementales et addictologiques ont été recueillies et comparées entre les deux groupes.

**Résultats** : Les patients SZURT présentaient davantage de facteurs neurodéveloppementaux et addictologiques comparés aux patients SZRT mais sans différence significative entre les groupes.

**Discussion** : Nos résultats suggèrent un poids neurodéveloppemental et addictologique plus important dans les troubles schizophréniques ultra-résistants. Des études ultérieures devraient être réalisées afin d'infirmer ou confirmer cette tendance et à terme d'identifier des facteurs spécifiques prédisposant à la résistance et l'ultra-résistance pour mieux dépister et prendre en charge les personnes concernées.

**Mots clés** : trouble schizophrénique, trouble schizophrénique résistant, trouble schizophrénique ultra-résistant, clozapine, troubles liés à l'usage de substance, troubles neurodéveloppementaux
# RESUME

**Titre** : Exploration et comparaison du profil addictologique et neurodéveloppemental dans les troubles schizophréniques résistants et ultra-résistants : étude préliminaire

**Introduction** : Plusieurs études suggèrent l'importance des facteurs neurodéveloppementaux et addictologiques dans le développement des troubles schizophréniques. Une seule étude s'est intéressée à ce sujet dans les troubles schizophréniques résistants (SZRT) et ultra-résistants (SZURT). Pourtant les addictions et troubles neurodéveloppementaux comorbides sont des facteurs de résistance dans la prise en soins des personnes concernées par un trouble psychiatrique.

L'objectif principal de ce travail était d'explorer et de comparer le profil neurodéveloppemental et addictologique entre un groupe de personnes SZRT et un groupe de personnes SZURT.

**Matériels et Méthodes** : 31 dossiers médicaux ont été analysées. 9 patients répondaient aux critères de résistance et 22 aux critères d'ultra-résistance. Plusieurs données neurodéveloppementales et addictologiques ont été recueillies et comparées entre les deux groupes.

**Résultats** : Les patients SZURT présentaient davantage de facteurs neurodéveloppementaux et addictologiques comparés aux patients SZRT mais sans différence significative entre les groupes.

**Discussion** : Nos résultats suggèrent un poids neurodéveloppemental et addictologique plus important dans les troubles schizophréniques ultra-résistants. Des études ultérieures devraient être réalisées afin d'infirmer ou confirmer cette tendance et à terme d'identifier des facteurs spécifiques prédisposant à la résistance et l'ultra-résistance pour mieux dépister et prendre en charge les personnes concernées.

**Mots clés** : trouble schizophrénique, trouble schizophrénique résistant, trouble schizophrénique ultra-résistant, clozapine, troubles liés à l'usage de substance, troubles neurodéveloppementaux