# In memoriam Thierry Frébourg

Pascale Saugier-Veber, Mireille Cossée, Nicolas Lévy

Le Professeur Thierry Frébourg est décédé brutalement le 13 mars 2021 à l'âge de 60 ans. Ses collègues et amis généticiens de la Filière FILNEMUS lui rendent hommage, lui qui a tant fait pour les maladies rares.

<figure><img src="image_1.png" /></figure>

Toujours impeccablement soigné et d'une élégance à peine désuète mais si charmante, Thierry Fré-bourg était un homme d'une grande culture dont l'apparence pouvait cacher, pour ceux qui le connaissaient moins, l'aventurier qu'il était dans l'âme et par l'action. Aventurier, il fonda *ex nihilo* le service de génétique du CHU de Rouen au retour de son post-doctorat à la *Harvard Medical School* de Boston lors duquel il avait débuté ses travaux sur le syndrome de Li-Fraumeni. Parallèlement, il créa un petit groupe de recherche qui deviendra l'unité Inserm U1245, consacrée à la génomique et à la médecine personnalisée dans le cancer et les affec-tions neurologiques. Au fil des années, en brillant chef d'orchestre, Thierry Frébourg sut fédérer autour de lui les acteurs de génétique clinique, de génétique moléculaire et de cytogénétique en un département de génétique adossé à cette unité Inserm, et créa le *Rouen Institute for Research and Innovation in Biomedicine* dont il fut ensuite le directeur. Brillant, curieux, enthousiaste, doté d'une force de travail impressionnante, il impulsait une véritable dynamique dans la communauté médicale et scientifique normande. Architecte, il a largement contribué à façonner la génétique française.

Républicain, il a porté haut les valeurs de probité, de service public, d'équité d'accès aux soins et d'engagement au service du collectif. Humaniste dans l'âme, il s'est aussi attaché à défendre une conception de l'éthique dans l'exercice de la géné-tique conforme à celle du Pr Jean-François Mattéi. Sans omettre ses actions pour le développement de la génétique dans sa Normandie natale avec la label-lisation d'une Fédération Hospitalo-Universitaire (FHU), ni oublier ses contributions scientifiques majeures, tout particulièrement dans le syndrome de Li-Fraumeni et la génétique des cancers, nous nous attach器ons à montrer la façon dont il a œuvré pour la structuration de la génomique en France.

Thierry Frébourg fut projeté sur la scène nationale lors de sa nomination dans la commission Mares-caux. Mise en place en décembre 2008 par le Pré-sident de la République de l'époque, M. Nicolas Sar-kozy, et dirigée par le Professeur Jacques Marescaux, cette commission avait comme mission de se pencher sur l'avenir des CHU et d'être force de propositions. La commission remit son rapport en mai 2009 et permit notamment la création de six instituts hospitalo-universitaires (IHU) dès juillet 2010 : Imagine, Méditerranée Infection, Institut de chirurgie hybride mini-invasive guidée par l'image (Mix Surg), Institut du Cerveau et de la Moelle épi-nière (ICM), Institut de Cardiométabolique et Nutri-tion (ICAN) et Institut de rythmologie et de modél-i-sation cardiaque (Liryc).

L'acuité intellectuelle exceptionnelle de Thierry Fré-bourg, associée à un esprit de synthèse hors du commun, furent légitimement reconnus puisqu'il fut alors appelé à co-diriger de 2013 à 2016 l'Institut Thématique Multi-Organisme (ITMO) de Génétique, Génomique et Bioinformatique (GGB) d'AVIESAN (Alliance pour les Sciences de la Vie et de la Santé) aux côtés de Thierry Grange. Leurs travaux défini-rent comme priorité d'intégrer et d'anticiper les implications du développement du séquençage à haut débit dans la recherche en biologie et en santé, non seulement en génétique humaine mais égale-ment en génétique microbienne et animale. L'actua-lité Covid met précisément en lumière l'importance

**Pascale Saugier-Veber**

UNIROUEN, Inserm
U1245, Département de
Génétique, CHU de
Rouen, 76000 Rouen,
France

**Mireille Cossée**

Département de génétique
médicale, maladies rares et
Médecine Personnalisée,
CHU de Montpellier,
PhyMedExp, Université de
Montpellier, Inserm,
CNRS, Montpellier,
France

**Nicolas Lévy**

CHU de Marseille,
Département de
Génétique ; Inserm AMU -
U1251, Campus
Hospitalier et Universitaire
Timone, Marseille, France

**Contact**

pascale.saugier-
veber@chu-rouen.fr
de la génomique dans le suivi épidémique des sou-
ches virales de SARS-CoV-2. La bioinformatique et
les sciences de la modélisation ont une place
majeure pour le déploiement du séquençage à haut
débit comme des autres analyses omiques telles la
transcriptomique, la protéomique, la métabolo-
mique, ou l'interactomique. Dans leur rapport rendu
le 17 mai 2013, Thierry Frébourg et Thierry Grange
faisaient le bilan des forces et faiblesses de la France
en matière de génomique. Ils concluaient à l'impor-
tance de déployer des plateformes de séquençage à
très haut débit, rapidement opérationnelles, capa-
bles d'assurer des analyses massives correspondant
aux besoins en exomes et génomes, avec un finan-
cement public initial pour permettre leur auto-finan-
cement ultérieur. Dans ce rapport, véritable préfi-
gurateur du futur plan France Médecine Génomique
2025, on reconnaîtra également l'attachement de
Thierry Frébourg à la nécessaire réflexion éthique
associée à la médecine génomique, incitant à définir
un cadre éthique et réglementaire indispensable
pour l'information des personnes, l'utilisation des
données dans le contexte du diagnostic et de la
recherche et allant jusqu'au partage de ces données.
Ainsi, c'est au titre de co-directeur de l'ITMO Géné-
tique, Génomique et Bioinformatique que Thierry
Frébourg débuta l'aventure du Plan France Méde-
cine Génomique. Dès 2012, des initiatives majeures
ont émergé au niveau international avec le
« 100,000 Genomes Project » au Royaume-Uni en
2012, lancé par le Premier Ministre David
Cameron, et le projet « Precision Medicine Initia-
tive » aux États-Unis en 2014, sous l'impulsion du
Président Obama. Thierry Frébourg, toujours à la
pointe des dernières avancées technologiques et
scientifiques, a largement commenté ces initiatives
au sein de la communauté médicale et scientifique,
en vue de leur déclinaison au niveau national. En
effet, à l'époque où la Fondation Maladies Rares,
dès 2012, propose les premiers financements de
séquençage d'exomes et de génomes entiers via ses
appels à projets, Thierry Frébourg est chargé de
représenter l'Inserm au conseil d'administration de
la Fondation. Durant les quatre années où il assure
cette mission, il déploiera une énergie sans retenue,
afin de convaincre les représentants des CHU, des
Universités et des associations de malades, non seu-
lement du bien-fondé de ces programmes mais aussi
de la nécessité de combler notre retard au bénéfice
de la connaissance et des malades. Défenseur
farouche de la médecine de précision, tout en res-
tant attaché à ses valeurs de généticien clinicien, il
défendra la génétique en tant que discipline médi-
cale, intégrant la prise en charge, le diagnostic molé-
culaire et la recherche dans un continuum

permanent. Cette période d'intenses réflexions sur
les contours de la médecine de demain se concréti-
sera à l'occasion de deux événements majeurs et
parallèles. En cette année 2015, la thématique des
maladies rares est retenue dans le cadre des 6èmes
Rencontres Internationales de la Recherche (RIR) au
Collège de France à Paris. Ces rencontres sont par-
rainées par le Président de la République et portées
conjointement par ARIIS (l'Alliance pour la
Recherche et l'Innovation des Industries de Santé)
et AVIESAN. Pour AVIESAN, c'est Thierry Fré-
bourg qui sera le grand organisateur et définira le
thème « des maladies rares à la médecine person-
nalisée ». Se déroulant en présence de Mme Marisol
Touraine, ministre des Affaires sociales et de la
Santé et de M. Thierry Mandon, secrétaire d'État
chargé de l'Enseignement supérieur et de la
Recherche, l'objectif était de présenter l'excellence
de la recherche française dans le domaine et de sti-
muler les partenariats entre recherche académique
et recherche industrielle dans le champ des maladies
rares. Thierry Frébourg connaissait l'enjeu et
l'importance d'atteindre cet objectif car c'est dans
ce contexte stratégique que le 17 avril 2015, le Pre-
mier Ministre, M. Manuel Valls, adressa une lettre
de mission au Président d'AVIESAN, le Professeur
Yves Lévy afin d'introduire la médecine génomique
dans le parcours de soins. Thierry Frébourg fut natu-
rellement appelé à appartenir au comité de pilotage
de ce plan composé de 35 membres éminents
autour du Professeur Yves Lévy. Quatre groupes de
travail furent constitués qui eurent pour objectif
d'analyser la situation nationale et internationale, de
définir les enjeux industriels et de proposer des
infrastructures et des projets pilotes. Thierry Fré-
bourg pilota le groupe de travail « État des lieux en
France : recherche et applications techniques » et,
avec Jean-François Deleuze, le groupe de travail
transversal « Innovation : projets pilotes ». Une
phase de concertation entre octobre 2015 et mars
2016 mobilisera plus de 160 professionnels de tous
horizons : professionnels de santé, administration
centrale, institutionnels (CNAM, HAS, CGI, École
d'économie de Toulouse), industriels et associations
de patients. Le rapport du Plan France Médecine
Génomique 2025 (PFMG 2025) fut remis au Pre-
mier Ministre le 22 juin 2016. L'ambition était bien
que la France se dote d'une filière médicale et indus-
triable autour de la génomique. Grâce à la géno-
mique, la France, à l'instar d'autres puissances mon-
diales, entrerait dans l'ère de la médecine
personnalisée afin d'améliorer le diagnostic, de pré-
ciser le pronostic sur des bases moléculaires et de
developper la théranostique (contraction de thérapie
et diagnostic) dans le parcours de soins tout d'abord
des maladies rares, puis du cancer et des maladies communes. Le plan prévoyait également une forte valence de recherche et d'innovation : il s'agissait d'intégrer les avancées scientifiques dans le soin afin de faciliter l'accès à l'innovation sur tout le territoire français, notamment par l'intermédiaire du Collecteur Analyseur de Données (CAD), l'organe de centralisation de toutes les variations génomiques interprétées. Enfin, sur le plan industriel, le PFMG 2025 devait permettre le développement du secteur du numérique autour du traitement de données massives, du secteur informatique et bioinformatique, et du secteur biomédical. Le PFMG2025 définissait 3 objectifs. Le premier visait à placer la France dans le peloton de tête des grands pays engagés dans la médecine personnalisée, le second était de préparer l'intégration de la médecine de précision dans le parcours de soins tout d'abord des maladies rares, puis du cancer et des maladies communes et le troisième était de faire émerger une filière de médecine génétique capable d'être un levier d'innovation scientifique et technologique, de valorisation industrielle et de croissance économique. Le plan définissait l'infrastructure nécessaire à la prise en charge des besoins diagnostiques génomiques de la population française dans les domaines des maladies rares, du cancer et des maladies communes, avec une montée en charge jusqu'à l'horizon 2025. Il précisait ce que doivent être les plateformes de séquençage très haut-débit, estimant leur nombre nécessaire ainsi que leurs modalités prévisionnelles de fonctionnement. Enfin, ce plan prévoyait la mise en place du CAD ainsi qu'un centre de référence, d'innovation, d'expertise et de transfert (CREFIX) chargé du choix des technologies et de la bioinformatique. Pour évaluer l'efficacité de ces infrastructures aussi bien que pour définir le parcours de soins et évaluer les coûts, quatre projets pilotes furent conçus : POPGEN pour évaluer la variabilité génétique dans la population française, DEFIDIAG autour de la déficience intellectuelle pour évaluer l'utilité de la génomique dans les maladies rares, GLUCOGEN autour du diabète pour évaluer l'utilité de la génomique dans les maladies communes et MULTIPLI pour évaluer l'utilité de la génomique dans le cancer. On connait la suite : les plateformes SeqOIA (Île-de-France) et AURAGEN (Auvergne-Rhône-Alpes) ont été sélectionnées le 17 juillet 2017 parmi 12 projets soumis. Ironie de l'histoire, les projets pilotes ont démarré après le déploiement du plan. Pourtant, dès novembre 2016, Thierry Frébourg avec Hélène Dollfus à ses côtés, avait pris en charge la

coordination du projet pilote DEFIDIAG. Porté par AVIESAN, ce projet devait répondre à des questions scientifiques et médicales concernant la stratégie d'analyse mais également permettre une évaluation économique afin de répondre à la question de la prise en charge financière par la nation. L'avis favorable du CPP puis de la CNIL, ont été obtenus respectivement en juin 2019 et novembre 2020. La crise sanitaire du COVID-19 a retardé les premières inclusions débutées en mars 2020. À ce jour, près de 850 trios ont été inclus et les premiers résultats ont été rendus. Thierry Frébourg aurait mérité de voir les conclusions de ce projet pour lequel il a ardemment œuvré.

Thierry Frébourg ancrait cet engagement au service du collectif dans ses valeurs humanistes. Il s'est toujours attaché à défendre une éthique de l'accompagnement assez opposée à l'attitude américaine. Il osait porter le verbe haut pour dénoncer ce qu'il percevait comme des dérives, notamment dans les applications de la génétique pour le dépistage en population générale. S'engager en éthique était juste une exigence morale.

Chacun d'entre nous se souvient de ses brillantes présentations, de ses talents d'orateur, de son esprit de synthèse, de son enthousiasme et de sa verve, signes d'une immense générosité qui nous emportaient avec lui. Quelle énergie il aura déployée pour structurer, innover, construire, rassembler avec comme maître mot : défendre l'excellence. Thierry était le plus parfait représentant du monde hospitalier, universitaire et de recherche. Un talent et une énergie folle pour fédérer et construire, mener des équipes, tout en restant un grand médecin, un magnifique enseignant reconnu comme tel par ses étudiants et un brillant scientifique. Ses nombreux travaux majeurs dans le syndrome de Li-Fraumeni, de la génétique des cancers et des maladies neuro-psychiatriques lui survivront. Thierry Frébourg était naturellement attendu pour s'impliquer dans d'autres projets d'envergure nationale et internationale. Son décès prématuré nous prive de son esprit visionnaire, de sa force de travail redoutable, de son art de fédérer des talents autour de lui. Puissent sa force de vie incroyable, son sempiternel sourire, sa générosité et son incorrigible optimisme nous porter pour poursuivre son action au service de la génétique française à laquelle il manque déjà tellement.

## In memoriam Thierry Frébourg

### LIENS D'INTÉRÊT

Les auteurs déclarent n'avoir aucun lien d'intérêt concernant les données publiées dans cet article.