# Exploration et comparaison du profil addictologique et neurodéveloppemental dans les troubles schizophréniques résistants et ultra-résistants : étude préliminaire

Roman Arredondo Perla

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Roman Arredondo Perla. Exploration et comparaison du profil addictologique et neurodéveloppemental dans les troubles schizophréniques résistants et ultra-résistants : étude préliminaire. Psychiatrie et santé mentale. 2023. dumas-04485914

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Année 2023

N° de thèse : 2023-160

# Exploration et comparaison du profil addictologique et neurodéveloppemental dans les troubles schizophréniques résistants et ultra-résistants : étude préliminaire

Thèse présentée et soutenue publiquement le
19 octobre 2023

Pour obtenir le diplôme d'État de
**Docteur en Médecine**

**Diplôme d'Études Spécialisées de Psychiatrie**

Par

Monsieur ARREDONDO PERLA Roman

Né le 05 septembre 1993

**PRÉSIDENT DU JURY**

Monsieur le Professeur JEHEL Louis

**MEMBRES DU JURY**

Monsieur le Professeur SCHMIDT Jean

**MEMBRES DU JURY**

Monsieur le Professeur SERRA Eric

**DIRECTEUR DE THÈSE**

Monsieur le Docteur CARPENTIER Alexandre
Année 2023

N° de thèse : 2023-160

# Exploration et comparaison du profil addictologique et neurodéveloppemental dans les troubles schizophréniques résistants et ultra-résistants : étude préliminaire

Thèse présentée et soutenue publiquement le
19 octobre 2023

Pour obtenir le diplôme d'État de
**Docteur en Médecine**

**Diplôme d'Études Spécialisées de Psychiatrie**

Par

Monsieur ARREDONDO PERLA Roman

Né le 05 septembre 1993

**PRÉSIDENT DU JURY**

Monsieur le Professeur JEHEL Louis

**MEMBRES DU JURY**

Monsieur le Professeur SCHMIDT Jean

**MEMBRES DU JURY**

Monsieur le Professeur SERRA Eric

**DIRECTEUR DE THÈSE**

Monsieur le Docteur CARPENTIER Alexandre
DÉDICACES

Aux membres de mon jury,

A mon président de jury,

Monsieur le Professeur Louis JEHEL

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier

Psychiatrie

Chef du Service de la consultation de psychiatrie et de psychologie médicale

Vous me faites l'honneur de présider ce jury et de porter attention à ce travail.

Veuillez recevoir mes sincères remerciements et l'expression de ma profonde reconnaissance.

A mon jury,

Monsieur le Professeur Eric SERRA

Professeur Associé de Médecine de la douleur - Chef de Service

Chef du Centre d'Etude et de Traitement de la Douleur CETD

Département Interdisciplinaire de Soins de Support pour le Patient en Oncologie DISSPO

Vous me faites l'honneur d'avoir accepté de juger ma thèse.

Veuillez agréer l'expression de mes remerciements et de mon profond respect.
DÉDICACES

Aux membres de mon jury,

A mon président de jury,

Monsieur le Professeur Louis JEHEL

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier

Psychiatrie

Chef du Service de la consultation de psychiatrie et de psychologie médicale

Vous me faites l'honneur de présider ce jury et de porter attention à ce travail.

Veuillez recevoir mes sincères remerciements et l'expression de ma profonde reconnaissance.

A mon jury,

Monsieur le Professeur Eric SERRA

Professeur Associé de Médecine de la douleur - Chef de Service

Chef du Centre d'Etude et de Traitement de la Douleur CETD

Département Interdisciplinaire de Soins de Support pour le Patient en Oncologie DISSPO

Vous me faites l'honneur d'avoir accepté de juger ma thèse.

Veuillez agréer l'expression de mes remerciements et de mon profond respect.
Monsieur le Professeur Jean SCHMIDT

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier

Médecine interne

Vous me faites l'honneur d'apporter votre expérience à la critique de ce travail en participant
à ce jury de thèse.

Veuillez croire en l'expression de ma profonde gratitude.

A mon directeur de thèse,

Monsieur le Docteur Alexandre Carpentier

Chef de Clinique des Universités - Assistant des Hôpitaux en Région

Chef du Service Pathologies Résistantes (SPR)

Pôle Ressource Évaluation et Réhabilitation Psycho-Sociale (PRERPS)

Centre Hospitalier Isarien de Clermont de l'Oise - Centre Hospitalier Universitaire d'Amiens-Picardie

Tu me faits l'honneur d'être mon directeur de thèse.

Je tiens à te remercier pour ton accompagnement rigoureux, ton professionnalisme, ta
patience et ta bienveillance tout au long de la rédaction de ce travail. Sois assuré de toute ma
gratuité et de ma profonde reconnaissance.
Monsieur le Professeur Jean SCHMIDT

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier

Médecine interne

Vous me faites l'honneur d'apporter votre expérience à la critique de ce travail en participant
à ce jury de thèse.

Veuillez croire en l'expression de ma profonde gratitude.

A mon directeur de thèse,

Monsieur le Docteur Alexandre Carpentier

Chef de Clinique des Universités - Assistant des Hôpitaux en Région

Chef du Service Pathologies Résistantes (SPR)

Pôle Ressource Évaluation et Réhabilitation Psycho-Sociale (PRERPS)

Centre Hospitalier Isarien de Clermont de l'Oise - Centre Hospitalier Universitaire d'Amiens-Picardie

Tu me faits l'honneur d'être mon directeur de thèse.

Je tiens à te remercier pour ton accompagnement rigoureux, ton professionnalisme, ta
patience et ta bienveillance tout au long de la rédaction de ce travail. Sois assuré de toute ma
gratuité et de ma profonde reconnaissance.
REMERCIEMENTS

A mes parents, qui m'ont permis de réaliser ces études de médecine et sans qui ce travail n'aurais pas été possible.

A ma sœur et mon frère, pour leurs soutiens et leurs conseils tout au long de mon cursus.

A mon oncle Alain, le premier à m'avoir intéressé à la psychiatrie.

A mon cousin François, sa femme Juliette, et leur famille, qui ont étaient d'un grand soutien au début de mes études de médecine à travers leur hospitalité chaleureuse.

A ma copine Margaux, pour son soutien à toute épreuve au cours de l'écriture de cette thèse.

A mes amis, leur attention et leur encouragement m'ayant accompagné tout le long de cette thèse.

A Maud, Dimitrios et Kamilia mes co-internes et collègues de thèse qui ont collaboré à faire le recueil des données ayant permis l'écriture de cette thèse.

A mes autres co-internes et chefs rencontrés tout au long de l'internat qui m'ont transmis leurs connaissances et leur expérience, et ont contribué à me former à ma future pratique.

Aux équipes infirmières, qui m'ont beaucoup apporté durant mes années d'études.

Aux patients, les premiers concernés, auprès de qui j'apprends toujours plus chaque jour.
REMERCIEMENTS

A mes parents, qui m'ont permis de réaliser ces études de médecine et sans qui ce travail n'aurais pas été possible.

A ma sœur et mon frère, pour leurs soutiens et leurs conseils tout au long de mon cursus.

A mon oncle Alain, le premier à m'avoir intéressé à la psychiatrie.

A mon cousin François, sa femme Juliette, et leur famille, qui ont étaient d'un grand soutien au début de mes études de médecine à travers leur hospitalité chaleureuse.

A ma copine Margaux, pour son soutien à toute épreuve au cours de l'écriture de cette thèse.

A mes amis, leur attention et leur encouragement m'ayant accompagné tout le long de cette thèse.

A Maud, Dimitrios et Kamilia mes co-internes et collègues de thèse qui ont collaboré à faire le recueil des données ayant permis l'écriture de cette thèse.

A mes autres co-internes et chefs rencontrés tout au long de l'internat qui m'ont transmis leurs connaissances et leur expérience, et ont contribué à me former à ma future pratique.

Aux équipes infirmières, qui m'ont beaucoup apporté durant mes années d'études.

Aux patients, les premiers concernés, auprès de qui j'apprends toujours plus chaque jour.
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<figure><img src="image_3.png" /></figure>
Table des matières

<table><tr><td>1. INTRODUCTION</td><td>1</td></tr><tr><td>1.1 Troubles schizophréniques</td><td>1</td></tr><tr><td>1.1.1 Épidémiologie</td><td>1</td></tr><tr><td>1.1.2 Comorbidités somatiques, psychiatriques et addictologiques</td><td>2</td></tr><tr><td>1.2 Modèle physiopathologique des troubles schizophréniques : le modèle neurodéveloppemental</td><td>4</td></tr><tr><td>1.2.1 Vulnérabilité génétique</td><td>4</td></tr><tr><td>1.2.2 Facteurs environnementaux</td><td>5</td></tr><tr><td>1.2.3 Théorie de la « double atteinte »</td><td>6</td></tr><tr><td>1.2.4. Les troubles schizophréniques : un trouble neurodéveloppemental ?</td><td>6</td></tr><tr><td>1.3 Description clinique et diagnostic</td><td>7</td></tr><tr><td>1.4 Déterminants de la prise en charge du trouble schizophrénique</td><td>8</td></tr><tr><td>1.4.1 Principes de prise en charge</td><td>8</td></tr><tr><td>1.4.2 Évolution et pronostic du trouble schizophrénique</td><td>11</td></tr><tr><td>1.4.3 Facteurs prédisposant à la résistance et à l'ultra-résistance :</td><td>13</td></tr><tr><td>1.5 Objectif du travail</td><td>13</td></tr><tr><td>2. MATERIELS ET METHODES</td><td>15</td></tr><tr><td>2.1 Participants</td><td>15</td></tr><tr><td>2.2 Critères d'inclusion et de non-inclusion</td><td>15</td></tr><tr><td>2.3 Caractéristiques socio-démographiques et cliniques dont addictologiques</td><td>15</td></tr><tr><td>2.4. Analyses statistiques</td><td>18</td></tr><tr><td>2.4.1 Caractéristiques de la population</td><td>19</td></tr><tr><td>2.4.2 Critère du jugement principal</td><td>19</td></tr><tr><td>3. RESULTATS</td><td>20</td></tr><tr><td>3.1. Caractéristiques sociodémographiques</td><td>20</td></tr><tr><td>3.2. Caractéristiques cliniques</td><td>21</td></tr><tr><td>3.2.1 Antécédents personnels et familiaux psychiatriques/ comorbidités psychiatriques et syndrome métabolique</td><td>21</td></tr><tr><td>3.2.2 Scores aux différentes évaluations cliniques et fonctionnelles</td><td>22</td></tr><tr><td>3.3 Critère de jugement principal : profil neurodéveloppemental et addictologique</td><td>24</td></tr><tr><td>3.3.1 Caractéristiques neurodéveloppementales</td><td>24</td></tr><tr><td>3.3.2 Antécédents familiaux, personnels addictologiques et trouble lié à l'usage de substance actuel</td><td>25</td></tr><tr><td>4. DISCUSSION</td><td>28</td></tr></table>
Table des matières

<table><tr><td>1. INTRODUCTION</td><td>1</td></tr><tr><td>1.1 Troubles schizophréniques</td><td>1</td></tr><tr><td>1.1.1 Épidémiologie</td><td>1</td></tr><tr><td>1.1.2 Comorbidités somatiques, psychiatriques et addictologiques</td><td>2</td></tr><tr><td>1.2 Modèle physiopathologique des troubles schizophréniques : le modèle neurodéveloppemental</td><td>4</td></tr><tr><td>1.2.1 Vulnérabilité génétique</td><td>4</td></tr><tr><td>1.2.2 Facteurs environnementaux</td><td>5</td></tr><tr><td>1.2.3 Théorie de la « double atteinte »</td><td>6</td></tr><tr><td>1.2.4. Les troubles schizophréniques : un trouble neurodéveloppemental ?</td><td>6</td></tr><tr><td>1.3 Description clinique et diagnostic</td><td>7</td></tr><tr><td>1.4 Déterminants de la prise en charge du trouble schizophrénique</td><td>8</td></tr><tr><td>1.4.1 Principes de prise en charge</td><td>8</td></tr><tr><td>1.4.2 Évolution et pronostic du trouble schizophrénique</td><td>11</td></tr><tr><td>1.4.3 Facteurs prédisposant à la résistance et à l'ultra-résistance :</td><td>13</td></tr><tr><td>1.5 Objectif du travail</td><td>13</td></tr><tr><td>2. MATERIELS ET METHODES</td><td>15</td></tr><tr><td>2.1 Participants</td><td>15</td></tr><tr><td>2.2 Critères d'inclusion et de non-inclusion</td><td>15</td></tr><tr><td>2.3 Caractéristiques socio-démographiques et cliniques dont addictologiques</td><td>15</td></tr><tr><td>2.4. Analyses statistiques</td><td>18</td></tr><tr><td>2.4.1 Caractéristiques de la population</td><td>19</td></tr><tr><td>2.4.2 Critère du jugement principal</td><td>19</td></tr><tr><td>3. RESULTATS</td><td>20</td></tr><tr><td>3.1. Caractéristiques sociodémographiques</td><td>20</td></tr><tr><td>3.2. Caractéristiques cliniques</td><td>21</td></tr><tr><td>3.2.1 Antécédents personnels et familiaux psychiatriques/ comorbidités psychiatriques et syndrome métabolique</td><td>21</td></tr><tr><td>3.2.2 Scores aux différentes évaluations cliniques et fonctionnelles</td><td>22</td></tr><tr><td>3.3 Critère de jugement principal : profil neurodéveloppemental et addictologique</td><td>24</td></tr><tr><td>3.3.1 Caractéristiques neurodéveloppementales</td><td>24</td></tr><tr><td>3.3.2 Antécédents familiaux, personnels addictologiques et trouble lié à l'usage de substance actuel</td><td>25</td></tr><tr><td>4. DISCUSSION</td><td>28</td></tr></table>
5. CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES .................................................................................. 32

6. BIBLIOGRAPHIE .................................................................................................................. 33

7. ANNEXES ................................................................................................................................. 42

7.1 Annexe 1 : Critères DSM-5 de la schizophrénie (American Psychiatric Association 2013) (125) .................................................................................................................. 42

7.2 Annexe 2 : Critères CIM-11 de la schizophrénie (6A20) (126) .................................... 43

7.3 Annexe 3 : Définition de la résistance et de l'ultra-résistance dans les troubles schizophréniques selon le TRRIP (Treatment Response and Resistance in Psychosis working group) : .................................................................................................................. 43

RESUME.................................................................................................................................................. 46
5. CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES .................................................................................. 32

6. BIBLIOGRAPHIE .................................................................................................................. 33

7. ANNEXES ................................................................................................................................. 42

7.1 Annexe 1 : Critères DSM-5 de la schizophrénie (American Psychiatric Association 2013) (125) .................................................................................................................. 42

7.2 Annexe 2 : Critères CIM-11 de la schizophrénie (6A20) (126) .................................... 43

7.3 Annexe 3 : Définition de la résistance et de l'ultra-résistance dans les troubles schizophréniques selon le TRRIP (Treatment Response and Resistance in Psychosis working group) : .................................................................................................................. 43

RESUME.................................................................................................................................................. 46
LISTE DES ABREVIATIONS

CIM-10 : Dixième édition de la Classification Internationale des Maladies

CIM-11 : Onzième édition de la Classification Internationale des Maladies

CRP : C Reactive Protein

DSM : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders

IRM : Imagerie par résonance magnétique

OMS : Organisation Mondiale de la Santé

HAS : Haute Autorité de Santé

PANSS : Positive and Negative Syndrome Scale

SZ : Trouble schizophrénique

SZRT : Trouble schizophrénique résistante au traitement

SZURT : Trouble schizophrénique ultra résistante au traitement

TND : Troubles neurodéveloppementaux

TRRIP : Treatment Response and Resistance in Psychosis

CAST : Cannabis abuse screening test

AUDIT : Alcohol use disorders identification test

PANSS : Positive and Negative Syndrome Scale

SNS : Self-evaluation of Negative Symptoms

WEMWBS : Warwick-Edinburgh Mental Wellbeing Scales

SQOL : Subjective quality of life

UKU-SERS-Pat : UKU Side Effect Rating Scale

EGF : Évaluation globale du fonctionnement

CGI : Clinical Global Impressions Scale

GASS : Glasgow Antipsychotic Side-Effect Scale

TS : tentative de suicide
LISTE DES ABREVIATIONS

CIM-10 : Dixième édition de la Classification Internationale des Maladies

CIM-11 : Onzième édition de la Classification Internationale des Maladies

CRP : C Reactive Protein

DSM : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders

IRM : Imagerie par résonance magnétique

OMS : Organisation Mondiale de la Santé

HAS : Haute Autorité de Santé

PANSS : Positive and Negative Syndrome Scale

SZ : Trouble schizophrénique

SZRT : Trouble schizophrénique résistante au traitement

SZURT : Trouble schizophrénique ultra résistante au traitement

TND : Troubles neurodéveloppementaux

TRRIP : Treatment Response and Resistance in Psychosis

CAST : Cannabis abuse screening test

AUDIT : Alcohol use disorders identification test

PANSS : Positive and Negative Syndrome Scale

SNS : Self-evaluation of Negative Symptoms

WEMWBS : Warwick-Edinburgh Mental Wellbeing Scales

SQOL : Subjective quality of life

UKU-SERS-Pat : UKU Side Effect Rating Scale

EGF : Évaluation globale du fonctionnement

CGI : Clinical Global Impressions Scale

GASS : Glasgow Antipsychotic Side-Effect Scale

TS : tentative de suicide
# 1. INTRODUCTION

## 1.1 Troubles schizophréniques

### 1.1.1 Épidémiologie

Selon l'Organisation Mondiale de la Santé, les troubles schizophréniques font partie des maladies psychiatriques les plus invalidantes (1).

Le trouble schizophrénique touche entre 0,7 et 1 % de la population mondiale et environ 400 000 à 600 000 personnes en France (2). Ce trouble psychiatrique se caractérise notamment par une perte de contact avec la réalité, un appauvissement de la vie psychique et une désorganisation de la pensée, des émotions et du comportement associés à des troubles cognitifs impactant le fonctionnement au quotidien. Le trouble schizophrénique est, de plus, l'une des 25 principales causes d'invalidité dans le monde. Malgré sa faible prévalence, leur impact sanitaire, social et économique est important non seulement pour les personnes concernées, mais aussi pour les familles, les soignants et la société dans son ensemble.

D'un point de vue économique, les coûts annuels associés à la prise en charge des troubles schizophréniques dans les pays varieraient entre 94 millions et 102 milliards de dollars américains et les coûts indirects représenteraient 50 à 85 % des coûts totaux associés au trouble schizophrénique (3). Parmi ces coûts indirects sont principalement évoqués les pertes de productivité. Enfin, selon la même étude, la charge économique globale du trouble schizophrénique serait estimée entre 0,02 % et 1,65 % du produit intérieur brut en fonction des pays (3).

D'un point de vue épidémiologique, 1 adulte sur 10 000 (de 12 à 60 ans) développerait chaque année un trouble schizophrénique, (4) avec un pic de fréquence entre 15 et 25 ans chez l'homme (5). Cette incidence diminue progressivement avec l'âge pour atteindre un plateau (6). Cependant le trouble schizophrénique peut également se développer plus tard dans la vie, on parle alors de trouble schizophrénique tardive, diagnostiquée après l'âge de 45 ans (6). La prévalence annuelle du trouble schizophrénique chez les patients de 65 ans est estimée à ~0,6 %, contre un taux de prévalence d'environ de 1,3 % pour la population âgée de 18 à 54 ans (7).

Le trouble schizophrénique concerne légèrement plus les hommes que les femmes avec
# 1. INTRODUCTION

## 1.1 Troubles schizophréniques

### 1.1.1 Épidémiologie

Selon l'Organisation Mondiale de la Santé, les troubles schizophréniques font partie des maladies psychiatriques les plus invalidantes (1).

Le trouble schizophrénique touche entre 0,7 et 1 % de la population mondiale et environ 400 000 à 600 000 personnes en France (2). Ce trouble psychiatrique se caractérise notamment par une perte de contact avec la réalité, un appauvissement de la vie psychique et une désorganisation de la pensée, des émotions et du comportement associés à des troubles cognitifs impactant le fonctionnement au quotidien. Le trouble schizophrénique est, de plus, l'une des 25 principales causes d'invalidité dans le monde. Malgré sa faible prévalence, leur impact sanitaire, social et économique est important non seulement pour les personnes concernées, mais aussi pour les familles, les soignants et la société dans son ensemble.

D'un point de vue économique, les coûts annuels associés à la prise en charge des troubles schizophréniques dans les pays varieraient entre 94 millions et 102 milliards de dollars américains et les coûts indirects représenteraient 50 à 85 % des coûts totaux associés au trouble schizophrénique (3). Parmi ces coûts indirects sont principalement évoqués les pertes de productivité. Enfin, selon la même étude, la charge économique globale du trouble schizophrénique serait estimée entre 0,02 % et 1,65 % du produit intérieur brut en fonction des pays (3).

D'un point de vue épidémiologique, 1 adulte sur 10 000 (de 12 à 60 ans) développerait chaque année un trouble schizophrénique, (4) avec un pic de fréquence entre 15 et 25 ans chez l'homme (5). Cette incidence diminue progressivement avec l'âge pour atteindre un plateau (6). Cependant le trouble schizophrénique peut également se développer plus tard dans la vie, on parle alors de trouble schizophrénique tardive, diagnostiquée après l'âge de 45 ans (6). La prévalence annuelle du trouble schizophrénique chez les patients de 65 ans est estimée à ~0,6 %, contre un taux de prévalence d'environ de 1,3 % pour la population âgée de 18 à 54 ans (7).

Le trouble schizophrénique concerne légèrement plus les hommes que les femmes avec
1,4 homme concerné pour une femme (8) et avec un début de la maladie plus tardif chez les femmes d'environ 3 à 5 ans (8). Chez la femme, deux pics de fréquence ont été identifiés. Un premier entre 15 et 30 ans et un deuxième entre 44 et 49 ans, moins important, correspondant à la période de la ménopause (possiblement en lien avec une diminution de production œstrogénique (9).

Enfin, les troubles schizophréniques font partie des troubles psychiatriques les plus sévères principalement en raison du taux de mortalité très élevé des personnes qui en sont atteintes.

En effet, le taux de mortalité est 2 à 3 fois plus important que la population générale (10).

D'autre part, les personnes concernées par un trouble schizophrénique ont une espérance de vie inférieure d'environ 10 ans à celle de la population générale, expliquée principalement par la prévalence plus importante de comorbidités somatiques, psychiatriques et addictologiques (1).

### 1.1.2 Comorbidités somatiques, psychiatriques et addictologiques

La diminution de l'espérance de vie des personnes concernées par un trouble schizophrénique comparée à la population générale s'explique principalement par les maladies cardio et cérébrovasculaires et les processus cancéreux responsables de décès prématurés (11).

D'autre part, le syndrome métabolique est une comorbidité somatique fréquemment retrouvée chez ces personnes concernées et représente aussi un facteur de mortalité (12).

La mortalité par suicide représente également une part importante de la surmortalité avec un risque suicidaire 4,5 fois plus élevé qu'en population générale (13).

Plusieurs études indiquent que le taux de suicide au cours de la vie chez les personnes concernées par un trouble schizophrénique se situerait entre 4 % et 13 %, et que le taux de tentative de suicide rapportés varierait entre 18 % et 55 % (14).

Les comorbidités psychiatriques sont fréquentes chez les patients atteints de trouble schizophrénique. En effet, la prévalence du trouble panique comorbide est estimée à 15 %, à 29 % pour le syndrome de stress post-traumatique et 23 % pour le trouble obsessionnel-compulsif. De plus, on estime que 45 % des patients souffriraient d'une dépression comorbide.

Mais les comorbidités addictologiques restent les plus importantes avec 47 % des personnes concernées ayant un trouble lié à l'usage de substance comorbide (15). On parle alors de pathologies duelles définies comme la présence comorbide d'un ou plusieurs troubles psychiatriques et d'une ou plusieurs addictions, chez un même patient, avec apparition de
1,4 homme concerné pour une femme (8) et avec un début de la maladie plus tardif chez les femmes d'environ 3 à 5 ans (8). Chez la femme, deux pics de fréquence ont été identifiés. Un premier entre 15 et 30 ans et un deuxième entre 44 et 49 ans, moins important, correspondant à la période de la ménopause (possiblement en lien avec une diminution de production œstrogénique (9).

Enfin, les troubles schizophréniques font partie des troubles psychiatriques les plus sévères principalement en raison du taux de mortalité très élevé des personnes qui en sont atteintes.

En effet, le taux de mortalité est 2 à 3 fois plus important que la population générale (10).

D'autre part, les personnes concernées par un trouble schizophrénique ont une espérance de vie inférieure d'environ 10 ans à celle de la population générale, expliquée principalement par la prévalence plus importante de comorbidités somatiques, psychiatriques et addictologiques (1).

### 1.1.2 Comorbidités somatiques, psychiatriques et addictologiques

La diminution de l'espérance de vie des personnes concernées par un trouble schizophrénique comparée à la population générale s'explique principalement par les maladies cardio et cérébrovasculaires et les processus cancéreux responsables de décès prématurés (11).

D'autre part, le syndrome métabolique est une comorbidité somatique fréquemment retrouvée chez ces personnes concernées et représente aussi un facteur de mortalité (12).

La mortalité par suicide représente également une part importante de la surmortalité avec un risque suicidaire 4,5 fois plus élevé qu'en population générale (13).

Plusieurs études indiquent que le taux de suicide au cours de la vie chez les personnes concernées par un trouble schizophrénique se situerait entre 4 % et 13 %, et que le taux de tentative de suicide rapportés varierait entre 18 % et 55 % (14).

Les comorbidités psychiatriques sont fréquentes chez les patients atteints de trouble schizophrénique. En effet, la prévalence du trouble panique comorbide est estimée à 15 %, à 29 % pour le syndrome de stress post-traumatique et 23 % pour le trouble obsessionnel-compulsif. De plus, on estime que 45 % des patients souffriraient d'une dépression comorbide.

Mais les comorbidités addictologiques restent les plus importantes avec 47 % des personnes concernées ayant un trouble lié à l'usage de substance comorbide (15). On parle alors de pathologies duelles définies comme la présence comorbide d'un ou plusieurs troubles psychiatriques et d'une ou plusieurs addictions, chez un même patient, avec apparition de
nombreux processus synergiques entre les deux pathologies, qui conduit à une modification des
symptômes, une diminution de l'efficacité des traitements et à l'aggravation et chronicisation
de l'évolution de ces pathologies (16).

Les substances les plus fréquemment utilisées par les patients atteints de trouble
schizophrénique sont la nicotine (60-90 %), l'alcool (21-86 %), le cannabis (17-80 %), la
cocaïne (15-50%) et les amphétamines (10-25%) (17,18). Par rapport à la population générale,
la probabilité d'avoir un diagnostic de toxicomanie est 4,6 fois plus élevée chez les personnes
atteintes de trouble schizophrénique (19,20).

La fréquence élevée des troubles liés à l'utilisation de substances psychoactives dans les
troubles schizophréniques est liée à un risque accru de maladie et de blessures (17). Outre
l'altération des fonctions cognitives en cas d'intoxication, l'utilisation abusive de substances
psychoactives est associée à un moins bon pronostic et à des taux plus élevés de recours aux
services d'hospitalisation et d'urgence (21) Enfin, les pathologies duelles sont associées à une
mortalité totale sept fois supérieure à la population générale soit deux fois plus que pour les
personnes concernées par un trouble schizophrénique sans comorbidité addictologique. Les
troubles liés à l'usage de substance représenteraient 27% de la surmortalité globale des
personnes concernées par un trouble schizophrénique (22).

Plusieurs études se sont intéressées à la chronologie d'apparition entre troubles
schizophréniques et troubles liés à l'usage de substance (23-25) Certaines retrouvaient que
l'âge de début des troubles était plus précoce chez les personnes exposées au cannabis, avec
une différence allant de deux à quatre ans par rapport à celles qui n'avaient pas été exposées.
En ce qui concerne l'alcool, les résultats étaient hétérogènes, avec un article ne montrant
aucune différence entre l'âge de début des troubles et l'âge de la première consommation
d'alcool (22), tandis qu'un autre indiquait un âge de début des troubles plus précoce chez les
personnes ayant consommé de l'alcool (21,7 ans) par rapport à celles qui n'avaient pas été
exposées (25,7 ans) (20,23). Les auteurs de ces articles ont émis l'hypothèse que la
consommation d'alcool et/ou de cannabis pouvait précipiter le début des troubles.

La consommation de substances chez les patients concernés par un trouble schizophrénique
.et chez ceux qui risquent d'en développer) pourrait être dû à une vulnérabilité résultant d'un
dysfonctionnement mésocorticolimbique du système de récompense cérébral (26). Ce
dysfonctionnement conduirait les sujets à ultra-haut risque de développer une psychose à
nombreux processus synergiques entre les deux pathologies, qui conduit à une modification des
symptômes, une diminution de l'efficacité des traitements et à l'aggravation et chronicisation
de l'évolution de ces pathologies (16).

Les substances les plus fréquemment utilisées par les patients atteints de trouble schizophrénique sont la nicotine (60-90 %), l'alcool (21-86 %), le cannabis (17-80 %), la cocaïne (15-50%) et les amphétamines (10-25%) (17,18). Par rapport à la population générale, la probabilité d'avoir un diagnostic de toxicomanie est 4,6 fois plus élevée chez les personnes atteintes de trouble schizophrénique (19,20).

La fréquence élevée des troubles liés à l'utilisation de substances psychoactives dans les troubles schizophréniques est liée à un risque accru de maladie et de blessures (17). Outre l'altération des fonctions cognitives en cas d'intoxication, l'utilisation abusive de substances psychoactives est associée à un moins bon pronostic et à des taux plus élevés de recours aux services d'hospitalisation et d'urgence (21) Enfin, les pathologies duelles sont associées à une mortalité totale sept fois supérieure à la population générale soit deux fois plus que pour les personnes concernées par un trouble schizophrénique sans comorbidité addictologique. Les troubles liés à l'usage de substance représenteraient 27% de la surmortalité globale des personnes concernées par un trouble schizophrénique (22).

Plusieurs études se sont intéressées à la chronologie d'apparition entre troubles schizophréniques et troubles liés à l'usage de substance (23-25) Certaines retrouvaient que l'âge de début des troubles était plus précoce chez les personnes exposées au cannabis, avec une différence allant de deux à quatre ans par rapport à celles qui n'avaient pas été exposées. En ce qui concerne l'alcool, les résultats étaient hétérogènes, avec un article ne montrant aucune différence entre l'âge de début des troubles et l'âge de la première consommation d'alcool (22), tandis qu'un autre indiquait un âge de début des troubles plus précoce chez les personnes ayant consommé de l'alcool (21,7 ans) par rapport à celles qui n'avaient pas été exposées (25,7 ans) (20,23). Les auteurs de ces articles ont émis l'hypothèse que la consommation d'alcool et/ou de cannabis pouvait précipiter le début des troubles.

La consommation de substances chez les patients concernés par un trouble schizophrénique (et chez ceux qui risquent d'en développer) pourrait être dû à une vulnérabilité résultant d'un dysfonctionnement mésocorticolimbique du système de récompense cérébral (26). Ce dysfonctionnement conduirait les sujets à ultra-haut risque de développer une psychose à
consommer des substances à des taux plus élevés que les autres adolescents (26). La
consommation de substances pendant l'adolescence serait responsable de changements
neurobiologiques pouvant à la fois déclencher l'apparition d'un trouble schizophrénique et
conduire à une consommation continue de substances (27).

Les troubles liés à l'usage de substance et les troubles schizophréniques sont particulièrement
intriqués. Cette intrication peut être modélisée en partie dans le cadre du modèle
physiopathologique explicatif des troubles schizophréniques le plus reconnu dans la littérature
scientifique : le modèle neurodéveloppemental.

## 1.2 Modèle physiopathologique des troubles schizophréniques : le modèle neurodéveloppemental

Le modèle le plus largement reconnu et dominant dans la compréhension de l'émergence des
troubles schizophréniques est le modèle bio-psycho-social ou modèle neurodéveloppemental
(28,29). Il établit que les troubles schizophréniques seraient l'aboutissement de processus
anormaux maturationnels et de neuroplasticité, survenant pendant le développement fœtal et
jusqu'à l'adolescence. Ces atteintes proviendraient de l'interaction entre facteurs de
vulnérabilité génétique et facteurs de stress environnementaux qui surviendraient tout au long
de la trajectoire neurodéveloppementale de l'individu. Ces éléments ont conduit certains
auteurs à émettre l'hypothèse que les troubles schizophréniques étaient des troubles
neurodéveloppementaux.

1.2.1 Vulnérabilité génétique

Les études familiales, notamment des jumeaux, démontrent que les facteurs génétiques
seraient à l'origine de 60-85% des risques de développer un trouble schizophrénique (29).
A titre d'exemple, selon la littérature, le risque de développer un trouble schizophrénique
pour un apparenté de premier degré a été estimé à environ 10 fois celui de la population
générale (29).

D'autre part, certaines modifications génétiques surviendraient de « de novo » chez certains
patients ce qui expliquerait l'apparition de cas dans des familles sans antécédents de trouble
schizophrénique (29). Plusieurs gènes d'intérêt ont été identifié comme étant impliqués dans
l'apparition d'un trouble schizophrénique tels que NRG1, GAD1, DISC1, DTNBP1, GRM3
(30). Ces gènes auraient un rôle important dans certains aspects du développement cérébral
consommer des substances à des taux plus élevés que les autres adolescents (26). La consommation de substances pendant l'adolescence serait responsable de changements neurobiologiques pouvant à la fois déclencher l'apparition d'un trouble schizophrénique et conduire à une consommation continue de substances (27).

Les troubles liés à l'usage de substance et les troubles schizophréniques sont particulièrement intriqués. Cette intrication peut être modélisée en partie dans le cadre du modèle physiopathologique explicatif des troubles schizophréniques le plus reconnu dans la littérature scientifique : le modèle neurodéveloppemental.

## 1.2 Modèle physiopathologique des troubles schizophréniques : le modèle neurodéveloppemental

Le modèle le plus largement reconnu et dominant dans la compréhension de l'émergence des troubles schizophréniques est le modèle bio-psycho-social ou modèle neurodéveloppemental (28,29). Il établit que les troubles schizophréniques seraient l'aboutissement de processus anormaux maturationnels et de neuroplasticité, survenant pendant le développement fœtal et jusqu'à l'adolescence. Ces atteintes proviendraient de l'interaction entre facteurs de vulnérabilité génétique et facteurs de stress environnementaux qui surviendraient tout au long de la trajectoire neurodéveloppementale de l'individu. Ces éléments ont conduit certains auteurs à émettre l'hypothèse que les troubles schizophréniques étaient des troubles neurodéveloppementaux.

### 1.2.1 Vulnérabilité génétique

Les études familiales, notamment des jumeaux, démontrent que les facteurs génétiques seraient à l'origine de 60-85% des risques de développer un trouble schizophrénique (29). A titre d'exemple, selon la littérature, le risque de développer un trouble schizophrénique pour un apparenté de premier degré a été estimé à environ 10 fois celui de la population générale (29).

D'autre part, certaines modifications génétiques surviendraient de « de novo » chez certains patients ce qui expliquerait l'apparition de cas dans des familles sans antécédents de trouble schizophrénique (29). Plusieurs gènes d'intérêt ont été identifié comme étant impliqués dans l'apparition d'un trouble schizophrénique tels que NRG1, GAD1, DISC1, DTNBP1, GRM3 (30). Ces gènes auraient un rôle important dans certains aspects du développement cérébral
tels que la prolifération et la migration cellulaire, la croissance axonale, la myélinisation, l'apoptose et la synaptogenèse (30).

Ces facteurs génétiques ne peuvent à eux seuls expliquer la physiopathologie du trouble, cette dernière résultant d'une interaction gènes/environnement.

### 1.2.2 Facteurs environnementaux

De nombreux facteurs environnementaux endogènes et exogènes ont été identifiés comme impliqués dans la physiopathologie des troubles schizophréniques (30,31). Ces facteurs impacteraient le développement cérébral en induisant un stress oxydatif, un dysfonctionnement mitochondrial, des apoptoses et une dysrégulation épigénétique. Toutefois, les mécanismes précis à l'origine de ces relations et la spécificité des facteurs de risque de développer un trouble schizophrénique restent encore à préciser (32).

Parmi les facteurs prénataux exogènes impliqués dans l'apparition des troubles schizophréniques on retrouve les infections prénatales (Toxoplasma gondii, grippe, rubéole, virus de l'herpès simplex et cytomégalovirus), le niveau de vulnérabilité au stress (taux élevés de corticostérone et de glucocorticoïdes), l'exposition aux polluants organiques (comme le plomb et autres métaux lourds), l'exposition maternelle au tabac, la consommation d'autres substances toxiques pendant la grossesse (cocaïne, alcool), un âge paternel tardif lors de la conception (plus grande fréquence de mutations de novo dans les gamètes) et un régime alimentaire maternel inadapté (malnutrition, carence vitaminique).

Parmi les facteurs prénataux endogènes impliqués dans l'apparition des troubles schizophréniques on retrouve certaines complications maternelles pendant la grossesse (diabète sucré gestationnel, le retard de croissance intra-utérin, la prééclampsie et l'hypoxie fœtale), la non-acquisition d'une flore intestinale normale (suite à une naissance par césarienne) et l'insuffisance placentaire (32).

Enfin, Rapoport et al. (2012) (33) ont souligné l'importance des facteurs postnataux impliqués également dans le développement des troubles schizophréniques, tels que les traumatismes de l'enfance, y compris la négligence physique et émotionnelle, et les abus physiques, émotionnels et sexuels. Plus tardivement dans le développement, la consommation de substances psychoactives, en particulier le cannabis, ainsi que la pression sociale et scolaire,
tels que la prolifération et la migration cellulaire, la croissance axonale, la myélinisation, l'apoptose et la synaptogenèse (30).

Ces facteurs génétiques ne peuvent à eux seuls expliquer la physiopathologie du trouble, cette dernière résultant d'une interaction gènes/environnement.

### 1.2.2 Facteurs environnementaux

De nombreux facteurs environnementaux endogènes et exogènes ont été identifiés comme impliqués dans la physiopathologie des troubles schizophréniques (30,31). Ces facteurs impacteraient le développement cérébral en induisant un stress oxydatif, un dysfonctionnement mitochondrial, des apoptoses et une dysrégulation épigénétique. Toutefois, les mécanismes précis à l'origine de ces relations et la spécificité des facteurs de risque de développer un trouble schizophrénique restent encore à préciser (32).

Parmi les facteurs prénataux exogènes impliqués dans l'apparition des troubles schizophréniques on retrouve les infections prénatales (Toxoplasma gondii, grippe, rubéole, virus de l'herpès simplex et cytomégalovirus), le niveau de vulnérabilité au stress (taux élevés de corticostérone et de glucocorticoïdes), l'exposition aux polluants organiques (comme le plomb et autres métaux lourds), l'exposition maternelle au tabac, la consommation d'autres substances toxiques pendant la grossesse (cocaïne, alcool), un âge paternel tardif lors de la conception (plus grande fréquence de mutations de novo dans les gamètes) et un régime alimentaire maternel inadapté (malnutrition, carence vitaminique).

Parmi les facteurs prénataux endogènes impliqués dans l'apparition des troubles schizophréniques on retrouve certaines complications maternelles pendant la grossesse (diabète sucré gestationnel, le retard de croissance intra-utérin, la prééclampsie et l'hypoxie fœtale), la non-acquisition d'une flore intestinale normale (suite à une naissance par césarienne) et l'insuffisance placentaire (32).

Enfin, Rapoport et al. (2012) (33) ont souligné l'importance des facteurs postnataux impliqués également dans le développement des troubles schizophréniques, tels que les traumatismes de l'enfance, y compris la négligence physique et émotionnelle, et les abus physiques, émotionnels et sexuels. Plus tardivement dans le développement, la consommation de substances psychoactives, en particulier le cannabis, ainsi que la pression sociale et scolaire,
ont également été identifié comme facteurs de risque de développement d'un trouble schizophrénique (17,33).

### 1.2.3 Théorie de la « double atteinte »

La théorie de la double atteinte permet de faire le lien entre vulnérabilité génétique et facteurs environnementaux afin d'expliquer l'apparition des troubles schizophréniques.

La première atteinte se produirait au cours de la croissance fœtale. L'interaction entre facteurs prénataux et vulnérabilité génétique perturberait l'architecture neuronale en développement avec une réponse inflammatoire aberrante. A titre d'exemple, plusieurs études ont retrouvé que les infections prénatales augmenteraient, chez des individus génétiquement vulnérables, la sensibilité de l'enfant à naitre aux facteurs environnementaux post-nataux (34).

La seconde atteinte aurait lieu pendant l'adolescence suite à l'exposition à d'autres facteurs environnementaux tels que la consommation de cannabis et les changements hormonaux sexuels péri-pubertaires qui démasqueraient les anomalies neuropathologiques latentes survenus lors de la première atteinte (35,36). Cette deuxième période critique aboutirait à des perturbations dans la réorganisation neuronale (altération du phénomène d'élagage synaptique à l'adolescence appelé "prunning") (33,37).

### 1.2.4. Les troubles schizophréniques : un trouble neurodéveloppemental ?

Selon le DSM-5, Les troubles neurodéveloppementaux (TND) sont des troubles distincts aux troubles schizophréniques. Ils regroupent un ensemble d'affections apparaissant au cours de la période de développement et provoquant des déficits qui entraînent des altérations du fonctionnement (38) :

* Les troubles du développement intellectuel ;

* Les troubles de la communication ;

* Les troubles du spectre de l'autisme ;

* Les troubles spécifiques des apprentissages (lecture, expression écrite et déficit du calcul) ;

* Les troubles moteurs (trouble développemental de la coordination, mouvements stéréotypés, tics) ;

* Le déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDA/TDAH);

* Les autres TND, spécifiés (par exemple TND associé à une exposition prénatale à l'alcool), ou non.
ont également été identifié comme facteurs de risque de développement d'un trouble schizophrénique (17,33).

### 1.2.3 Théorie de la « double atteinte »

La théorie de la double atteinte permet de faire le lien entre vulnérabilité génétique et facteurs environnementaux afin d'expliquer l'apparition des troubles schizophréniques.

La première atteinte se produirait au cours de la croissance fœtale. L'interaction entre facteurs prénataux et vulnérabilité génétique perturberait l'architecture neuronale en développement avec une réponse inflammatoire aberrante. A titre d'exemple, plusieurs études ont retrouvé que les infections prénatales augmenteraient, chez des individus génétiquement vulnérables, la sensibilité de l'enfant à naitre aux facteurs environnementaux post-nataux (34).

La seconde atteinte aurait lieu pendant l'adolescence suite à l'exposition à d'autres facteurs environnementaux tels que la consommation de cannabis et les changements hormonaux sexuels péri-pubertaires qui démasqueraient les anomalies neuropathologiques latentes survenus lors de la première atteinte (35,36). Cette deuxième période critique aboutirait à des perturbations dans la réorganisation neuronale (altération du phénomène d'élagage synaptique à l'adolescence appelé "prunning") (33,37).

### 1.2.4. Les troubles schizophréniques : un trouble neurodéveloppemental ?

Selon le DSM-5, Les troubles neurodéveloppementaux (TND) sont des troubles distincts aux troubles schizophréniques. Ils regroupent un ensemble d'affections apparaissant au cours de la période de développement et provoquant des déficits qui entraînent des altérations du fonctionnement (38) :

* Les troubles du développement intellectuel ;

* Les troubles de la communication ;

* Les troubles du spectre de l'autisme ;

* Les troubles spécifiques des apprentissages (lecture, expression écrite et déficit du calcul) ;

* Les troubles moteurs (trouble développemental de la coordination, mouvements stéréotypés, tics) ;

* Le déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDA/TDAH);

* Les autres TND, spécifiés (par exemple TND associé à une exposition prénatale à l'alcool), ou non.
Plusieurs études indiquent un chevauchement entre troubles schizophréniques et TND en particulier sur le plan génétique (39).

Plusieurs facteurs communs entre troubles schizophréniques et TND ont également pu être identifiés tels que la forte prévalence de troubles cognitifs, l'existence de signes neurologiques mineurs et la plus grande fréquence de ces deux troubles chez les sujets de sexe masculin.
D'autre part, les patients présentant un trouble schizophrénique à début précoce (avant l'âge de 17 ans) auraient une prévalence plus importante de trouble neurodéveloppemental tel qu'un handicap intellectuel, des troubles de la communication ou des troubles spécifique des apprentissages (40,41).

Enfin, les études d'imagerie structurelle confirment l'idée que les troubles schizophréniques résulteraient d'anomalies précoces du développement cérébral au même titre que les troubles neurodéveloppementaux selon le DSM-5 (42).

Certains auteurs évoquent donc que le trouble schizophrénique serait un trouble neurodéveloppemental dans lequel des changements structurels du cerveau, causées par un traumatisme prénatal ou périnatal précoce confortant ainsi le modèle explicatif de la double atteinte(29).

## 1.3 Description clinique et diagnostic

Le trouble schizophrénique se manifeste par une association de divers symptômes pouvant être regroupés en syndromes :

- Le syndrome positif dans lequel on retrouve les idées délirantes et les hallucinations.

- Le syndrome négatif qui se caractérise par une alogie (pauvreté du discours), un émoussement affectif (absence d'émotions exprimées), une avolition (diminution de la motivation, de la capacité à mettre en œuvre et maintenir une action) et un apragmatisme (perte de l'initiative motrice, incapacité à entreprendre des actions) à l'origine souvent d'un retrait social et d'une altération des performances sociales.

- Le syndrome de désorganisation lui-même se divisant en :

* Désorganisation cognitive marqué par une altération du cours de la pensée (discours diffluent et propos décousus voir incompréhensible), une altération du système logique (ce traduisant par une ambivalence, rationalisme morbide et raisonnement paralogique) et une altération du langage (débit verbal très lent ou très rapide, création de néologisme ou paralogisme)
Plusieurs études indiquent un chevauchement entre troubles schizophréniques et TND en particulier sur le plan génétique (39).

Plusieurs facteurs communs entre troubles schizophréniques et TND ont également pu être identifiés tels que la forte prévalence de troubles cognitifs, l'existence de signes neurologiques mineurs et la plus grande fréquence de ces deux troubles chez les sujets de sexe masculin.
D'autre part, les patients présentant un trouble schizophrénique à début précoce (avant l'âge de 17 ans) auraient une prévalence plus importante de trouble neurodéveloppemental tel qu'un handicap intellectuel, des troubles de la communication ou des troubles spécifique des apprentissages (40,41).

Enfin, les études d'imagerie structurelle confirment l'idée que les troubles schizophréniques résulteraient d'anomalies précoces du développement cérébral au même titre que les troubles neurodéveloppementaux selon le DSM-5 (42).

Certains auteurs évoquent donc que le trouble schizophrénique serait un trouble neurodéveloppemental dans lequel des changements structurels du cerveau, causées par un traumatisme prénatal ou périnatal précoce confortant ainsi le modèle explicatif de la double atteinte(29).

## 1.3 Description clinique et diagnostic

Le trouble schizophrénique se manifeste par une association de divers symptômes pouvant être regroupés en syndromes :

- Le syndrome positif dans lequel on retrouve les idées délirantes et les hallucinations.

- Le syndrome négatif qui se caractérise par une alogie (pauvreté du discours), un émoussement affectif (absence d'émotions exprimées), une avolition (diminution de la motivation, de la capacité à mettre en œuvre et maintenir une action) et un apragmatisme (perte de l'initiative motrice, incapacité à entreprendre des actions) à l'origine souvent d'un retrait social et d'une altération des performances sociales.

- Le syndrome de désorganisation lui-même se divisant en :

* Désorganisation cognitive marqué par une altération du cours de la pensée (discours diffluent et propos décousus voir incompréhensible), une altération du système logique (ce traduisant par une ambivalence, rationalisme morbide et raisonnement paralogique) et une altération du langage (débit verbal très lent ou très rapide, création de néologisme ou paralogisme)
* Désorganisation affective qui s'exprime par la coexistence de sentiments et d'émotions contradictoire, sourires discordants et rires immotivés.

* Désorganisation comportementale qui s'exprime par un maniérisme gestuel des parakinésies et parfois un syndrome catatonique.

Le diagnostic de trouble schizophrénique est donc un diagnostic clinique s'appuyant sur les critères de la 5ème version du manuel statistique et diagnostique (DSM-5) et de la 11ème version de la Classification internationale des maladies. (Annexes 1 et 2)

# 1.4 Déterminants de la prise en charge du trouble schizophrénique

## 1.4.1 Principes de prise en charge

L'évolution du trouble schizophrénique est hétérogène et dépendra en grande partie de la prise en charge proposée à la personne. Elle repose sur la prescription d'antipsychotiques, associés à des soins de réhabilitation psychosociale tels que l'éducation thérapeutique, la remédiation cognitive ainsi que la psychoéducation des aidants.

- Thérapie non pharmacologique : Les objectifs du traitement non pharmacologique du trouble schizophrénique sont de cibler les symptômes, de prévenir les rechutes et d'améliorer le fonctionnement adaptatif afin que le patient puisse être réintégré dans la communauté (43). La pharmacothérapie est le pilier de la prise en charge du trouble schizophrénique mais des symptômes résiduels peuvent persister. C'est pourquoi les traitements non pharmacologiques, tels que les psychothérapies et les soins de réhabilitation psychosociale sont également importants (44).

En effet, la réhabilitation psychosociale correspond à un ensemble de soins proposés à la personne concernée pour qu'elles puissent atteindre leur niveau optimal d'autonomie dans la société et d'améliorer leur qualité de vie afin de se rétablir sur le plan personnel, social, professionnel et clinique (45). Parmi les soins de réhabilitation psychosociale on retrouve :

- L'éducation thérapeutique permet de sensibiliser les patients à leur maladie et les informer sur les soins, l'organisation et les procédures hospitalières. Elle aide les patients à comprendre et à faire face à la maladie et à son traitement, afin d'éviter de se retrouver dans une situation de dépendance et d'améliorer ainsi leur qualité de vie. (D'après l'OMS)

- La psychoéducation des familles : La participation des familles et des aidants dans le processus de soins des patients concernées est essentielle, et les programmes de
* Désorganisation affective qui s'exprime par la coexistence de sentiments et d'émotions contradictoire, sourires discordants et rires immotivés.

* Désorganisation comportementale qui s'exprime par un maniérisme gestuel des parakinésies et parfois un syndrome catatonique.

Le diagnostic de trouble schizophrénique est donc un diagnostic clinique s'appuyant sur les critères de la 5ème version du manuel statistique et diagnostique (DSM-5) et de la 11ème version de la Classification internationale des maladies. (Annexes 1 et 2)

# 1.4 Déterminants de la prise en charge du trouble schizophrénique

## 1.4.1 Principes de prise en charge

L'évolution du trouble schizophrénique est hétérogène et dépendra en grande partie de la prise en charge proposée à la personne. Elle repose sur la prescription d'antipsychotiques, associés à des soins de réhabilitation psychosociale tels que l'éducation thérapeutique, la remédiation cognitive ainsi que la psychoéducation des aidants.

- **Thérapie non pharmacologique** : Les objectifs du traitement non pharmacologique du trouble schizophrénique sont de cibler les symptômes, de prévenir les rechutes et d'améliorer le fonctionnement adaptatif afin que le patient puisse être réintégré dans la communauté (43). La pharmacothérapie est le pilier de la prise en charge du trouble schizophrénique mais des symptômes résiduels peuvent persister. C'est pourquoi les traitements non pharmacologiques, tels que les psychothérapies et les soins de réhabilitation psychosociale sont également importants (44).

En effet, la réhabilitation psychosociale correspond à un ensemble de soins proposés à la personne concernée pour qu'elles puissent atteindre leur niveau optimal d'autonomie dans la société et d'améliorer leur qualité de vie afin de se rétablir sur le plan personnel, social, professionnel et clinique (45). Parmi les soins de réhabilitation psychosociale on retrouve :

- L'éducation thérapeutique permet de sensibiliser les patients à leur maladie et les informer sur les soins, l'organisation et les procédures hospitalières. Elle aide les patients à comprendre et à faire face à la maladie et à son traitement, afin d'éviter de se retrouver dans une situation de dépendance et d'améliorer ainsi leur qualité de vie. (D'après l'OMS)

- La psychoéducation des familles : La participation des familles et des aidants dans le processus de soins des patients concernées est essentielle, et les programmes de
psychoéducation jouent un rôle crucial à cet égard. Ces programmes favorisent l'amélioration de la qualité de vie du patient et de son entourage, en les aidant à acquérir des connaissances sur les troubles (46), ce qui contribue à prévenir les rechutes et les ré-hospitalisations (47). De plus, ils peuvent contribuer à réduire la stigmatisation entourant les troubles schizophréniques (48)

- **Intervention des pair-aidants :** Le terme "pair-aidance" repose sur l'idée d'entraide entre des personnes qui sont concernées par une maladie. Les principes fondamentaux de la pair-aidance sont le partage d'expériences liées à la maladie et au processus de rétablissement. Cette forme d'entraide peut prendre diverses manifestations, telles que des discussions en groupe au sein d'associations de patients, des rencontres au sein de Groupes d'Entraide Mutuelle (GEM), ou encore l'intégration de pairs-aidants, qu'ils soient bénévoles ou professionnels, au sein des services de soins (49).
En effet, la singularité des personnes rétablies d'une pathologie psychiatrique, qui ont acquis des connaissances et des compétences spécifiques susceptibles d'aider d'autres personnes dans leur parcours de rétablissement, leurs permettent de devenir des pair-aidants. Leurs interventions sont fondées sur le partage du vécu de leur pathologie (50).

- La remédiation cognitive vise à renforcer les fonctions cognitives altérées responsables de difficultés fonctionnelles en s'appuyant sur les ressources cognitives préservées de la personne (notamment dans les domaines attentionnels, mnésiques et exécutifs). Elle se réalise à l'aide de programmes en plusieurs séance avec une bilan neuropsychologique et fonctionnelle avant et après programme. En général, ils consistent en la pratique intensive des tâches et/ou l'acquisition de stratégies cognitives ayant pour but de produire des changements durables dans les compétences cognitives des patients qui s'améliore ainsi dans leurs fonctionnement quotidien (51).

- **Psychothérapies :** Il existe une multitude de psychothérapies dans le domaine de la psychiatrie. Les thérapies ayant le plus haut niveau de preuve et recommandés dans la prise en charge des personnes concernées par un trouble schizophrénique sont les thérapies cognitivo-comportementales et émotionnelles (TCCE) (52). Elles ont pour objectif de remplacer, de façon concrète, observable et durable, des réactions problématiques par des conduites souhaitées. Pour ce faire, elles se basent principalement sur des acquis de la psychologie scientifique. Elles accordent une grande part à l'auto-observation et à l'identification des pensées et des émotions qui influencent nos comportements. Le style
psychoéducation jouent un rôle crucial à cet égard. Ces programmes favorisent l'amélioration de la qualité de vie du patient et de son entourage, en les aidant à acquérir des connaissances sur les troubles (46), ce qui contribue à prévenir les rechutes et les ré-hospitalisations (47). De plus, ils peuvent contribuer à réduire la stigmatisation entourant les troubles schizophréniques (48)

- **Intervention des pair-aidants :** Le terme "pair-aidance" repose sur l'idée d'entraide entre des personnes qui sont concernées par une maladie. Les principes fondamentaux de la pair-aidance sont le partage d'expériences liées à la maladie et au processus de rétablissement. Cette forme d'entraide peut prendre diverses manifestations, telles que des discussions en groupe au sein d'associations de patients, des rencontres au sein de Groupes d'Entraide Mutuelle (GEM), ou encore l'intégration de pairs-aidants, qu'ils soient bénévoles ou professionnels, au sein des services de soins (49).
En effet, la singularité des personnes rétablies d'une pathologie psychiatrique, qui ont acquis des connaissances et des compétences spécifiques susceptibles d'aider d'autres personnes dans leur parcours de rétablissement, leurs permettent de devenir des pair-aidants. Leurs interventions sont fondées sur le partage du vécu de leur pathologie (50).

- La remédiation cognitive vise à renforcer les fonctions cognitives altérées responsables de difficultés fonctionnelles en s'appuyant sur les ressources cognitives préservées de la personne (notamment dans les domaines attentionnels, mnésiques et exécutifs). Elle se réalise à l'aide de programmes en plusieurs séance avec une bilan neuropsychologique et fonctionnelle avant et après programme. En général, ils consistent en la pratique intensive des tâches et/ou l'acquisition de stratégies cognitives ayant pour but de produire des changements durables dans les compétences cognitives des patients qui s'améliore ainsi dans leurs fonctionnement quotidien (51).

- **Psychothérapies :** Il existe une multitude de psychothérapies dans le domaine de la psychiatrie. Les thérapies ayant le plus haut niveau de preuve et recommandés dans la prise en charge des personnes concernées par un trouble schizophrénique sont les thérapies cognitivo-comportementales et émotionnelles (TCCE) (52). Elles ont pour objectif de remplacer, de façon concrète, observable et durable, des réactions problématiques par des conduites souhaitées. Pour ce faire, elles se basent principalement sur des acquis de la psychologie scientifique. Elles accordent une grande part à l'auto-observation et à l'identification des pensées et des émotions qui influencent nos comportements. Le style
des praticiens se caractérise, en principe, par le respect du patient/client, un esprit de collaboration, la transparence et l'incitation à expérimenter activement de nouveaux comportements

Non seulement les thérapies non pharmacologiques comblent les lacunes des traitements pharmacologiques, mais elles peuvent aussi contribuer à garantir l'adhésion des patients à leurs médicaments (53). Les taux d'inobservance dans le trouble schizophrénique varient de 37 % à 74 %, selon le rapport (54).

Les personnes atteintes de troubles psychiatriques ont tendance à être moins observantes pour plusieurs raisons. Elles peuvent nier leur maladie, subir des effets indésirables qui les dissuadent de prendre davantage de médicaments, ou ne pas percevoir leur besoin de médicaments (43). Les patients concernés par un trouble schizophrénique qui cessent de prendre leurs médicaments courent un risque accru de rechute, ce qui peut entraîner une hospitalisation (53). Il est donc important de tenir les patients informés de leur maladie et des risques et de l'efficacité du traitement (55)

Traitement pharmacologique : Chez la plupart des patients concernés par un trouble schizophrénique, il est difficile de mettre en œuvre des programmes de réadaptation efficaces sans traitement antipsychotique (56). L'instauration rapide d'un traitement médicamenteux est vitale, en particulier dans les cinq ans qui suivent le premier épisode aigu, car c'est à ce moment-là que se produisent la plupart des changements cérébraux liés à la maladie (57). Les facteurs prédictifs d'un mauvais pronostic comprennent l'usage illicite d'amphétamines et d'autres stimulants du système nerveux central, (58) ainsi que l'abus d'alcool et de drogues (43). L'alcool, la caféine et la nicotine sont également susceptibles de provoquer des interactions médicamenteuses (43). Au cours des sept premiers jours de traitement, l'objectif est de réduire l'hostilité et d'essayer de ramener le patient à un fonctionnement normal (par exemple, dormir et manger) (43). Au début du traitement, la posologie doit être adaptée en fonction de la réponse du patient (43). Le traitement de la phase aiguë du trouble schizophrénique est suivi d'un traitement d'entretien, qui doit viser à améliorer la socialisation et les soins personnels (comme l'hygiène) et l'humeur. Les antipsychotiques injectables à longue durée d'action constituent une option pour les patients qui n'adhèrent pas à un traitement oral (43).

Entre 10 et 30 % des patients atteints de trouble schizophrénique présentent peu d'amélioration symptomatique après de multiples essais d'antipsychotique atypique et 30 à 60 %
des praticiens se caractérise, en principe, par le respect du patient/client, un esprit de collaboration, la transparence et l'incitation à expérimenter activement de nouveaux comportements

Non seulement les thérapies non pharmacologiques comblent les lacunes des traitements pharmacologiques, mais elles peuvent aussi contribuer à garantir l'adhésion des patients à leurs médicaments (53). Les taux d'inobservance dans le trouble schizophrénique varient de 37 % à 74 %, selon le rapport (54).

Les personnes atteintes de troubles psychiatriques ont tendance à être moins observantes pour plusieurs raisons. Elles peuvent nier leur maladie, subir des effets indésirables qui les dissuadent de prendre davantage de médicaments, ou ne pas percevoir leur besoin de médicaments (43). Les patients concernés par un trouble schizophrénique qui cessent de prendre leurs médicaments courent un risque accru de rechute, ce qui peut entraîner une hospitalisation (53). Il est donc important de tenir les patients informés de leur maladie et des risques et de l'efficacité du traitement (55)

Traitement pharmacologique : Chez la plupart des patients concernés par un trouble schizophrénique, il est difficile de mettre en œuvre des programmes de réadaptation efficaces sans traitement antipsychotique (56). L'instauration rapide d'un traitement médicamenteux est vitale, en particulier dans les cinq ans qui suivent le premier épisode aigu, car c'est à ce moment-là que se produisent la plupart des changements cérébraux liés à la maladie (57). Les facteurs prédictifs d'un mauvais pronostic comprennent l'usage illicite d'amphétamines et d'autres stimulants du système nerveux central, (58) ainsi que l'abus d'alcool et de drogues (43). L'alcool, la caféine et la nicotine sont également susceptibles de provoquer des interactions médicamenteuses (43). Au cours des sept premiers jours de traitement, l'objectif est de réduire l'hostilité et d'essayer de ramener le patient à un fonctionnement normal (par exemple, dormir et manger) (43). Au début du traitement, la posologie doit être adaptée en fonction de la réponse du patient (43). Le traitement de la phase aiguë du trouble schizophrénique est suivi d'un traitement d'entretien, qui doit viser à améliorer la socialisation et les soins personnels (comme l'hygiène) et l'humeur. Les antipsychotiques injectables à longue durée d'action constituent une option pour les patients qui n'adhèrent pas à un traitement oral (43).

Entre 10 et 30 % des patients atteints de trouble schizophrénique présentent peu d'amélioration
symptomatique après de multiples essais d'antipsychotique atypique et 30 à 60 %
supplémentaires connaissent une amélioration partielle ou inadéquate ou des effets secondaires inacceptables au cours du traitement antipsychotique. (56)

Dans ces situations, la clozapine peut être proposée. Il s'agit de l'antipsychotique le plus efficace pour traiter le trouble schizophrénique résistant. Toutefois son efficacité est variable, estimée entre 30 et 70% selon son délai d'instauration après le diagnostic(59).

### 1.4.2 Évolution et pronostic du trouble schizophrénique

Des études épidémiologiques sur le trouble schizophrénique ont montré une grande hétérogénéité dans l'évolution de la maladie, certains patients pouvant obtenir une rémission complète de leurs symptômes (taux de rémission allant de 7 à 52% selon une étude récente) (60). On note que les chances de rémission à 11 ans sont globalement égales aux chances de rémission à 5 ans du diagnostic de la maladie. Il semblerait qu'un diagnostic précoce suivi d'une introduction de traitement pharmacologique donnerait les meilleures chances de rémission aux patients (60).

Warner a émis l'hypothèse que l'environnement social avait un effet profond sur l'issue des troubles psychotiques, de sorte que les circonstances qui favorisent l'inclusion sociale des personnes conduisent à un cycle vertueux d'amélioration du bien-être des patients (61).

Plusieurs facteurs sont liés à un pronostic positif, tels que des antécédents de bon fonctionnement avant l'apparition des symptômes (y compris la réussite scolaire et la stabilité familiale), une bonne observance thérapeutique au cours de la première année suivant l'épisode psychotique initial, une prise en charge rapide des troubles concomitants liés à l'utilisation de substances, une apparition tardive et soudaine des symptômes, l'absence d'antécédents familiaux de troubles de l'humeur ou de trouble schizophrénique, un handicap intellectuel léger et des symptômes négatifs, ainsi qu'une faible durée de psychose non traitée.

Parmi les facteurs liés à un pronostic défavorable on retrouve le sexe masculin (les femmes ayant tendance à mieux répondre aux traitements antipsychotiques), l'apparition précoce des symptômes, les antécédents de mauvais fonctionnement avant l'apparition des symptômes, les troubles concomitants liés à l'utilisation de substances, les antécédents familiaux de trouble schizophrénique, les symptômes négatifs sévères, la faible conscience du trouble (manque d'insight) et la durée prolongée de psychose non traitée (60). Ces facteurs peuvent conduire aux formes dites « résistantes » et « ultra-résistantes ».
supplémentaires connaissent une amélioration partielle ou inadéquate ou des effets secondaires inacceptables au cours du traitement antipsychotique. (56)

Dans ces situations, la clozapine peut être proposée. Il s'agit de l'antipsychotique le plus efficace pour traiter le trouble schizophrénique résistant. Toutefois son efficacité est variable, estimée entre 30 et 70% selon son délai d'instauration après le diagnostic(59).

### 1.4.2 Évolution et pronostic du trouble schizophrénique

Des études épidémiologiques sur le trouble schizophrénique ont montré une grande hétérogénéité dans l'évolution de la maladie, certains patients pouvant obtenir une rémission complète de leurs symptômes (taux de rémission allant de 7 à 52% selon une étude récente) (60). On note que les chances de rémission à 11 ans sont globalement égales aux chances de rémission à 5 ans du diagnostic de la maladie. Il semblerait qu'un diagnostic précoce suivi d'une introduction de traitement pharmacologique donnerait les meilleures chances de rémission aux patients (60).

Warner a émis l'hypothèse que l'environnement social avait un effet profond sur l'issue des troubles psychotiques, de sorte que les circonstances qui favorisent l'inclusion sociale des personnes conduisent à un cycle vertueux d'amélioration du bien-être des patients (61).

Plusieurs facteurs sont liés à un pronostic positif, tels que des antécédents de bon fonctionnement avant l'apparition des symptômes (y compris la réussite scolaire et la stabilité familiale), une bonne observance thérapeutique au cours de la première année suivant l'épisode psychotique initial, une prise en charge rapide des troubles concomitants liés à l'utilisation de substances, une apparition tardive et soudaine des symptômes, l'absence d'antécédents familiaux de troubles de l'humeur ou de trouble schizophrénique, un handicap intellectuel léger et des symptômes négatifs, ainsi qu'une faible durée de psychose non traitée.

Parmi les facteurs liés à un pronostic défavorable on retrouve le sexe masculin (les femmes ayant tendance à mieux répondre aux traitements antipsychotiques), l'apparition précoce des symptômes, les antécédents de mauvais fonctionnement avant l'apparition des symptômes, les troubles concomitants liés à l'utilisation de substances, les antécédents familiaux de trouble schizophrénique, les symptômes négatifs sévères, la faible conscience du trouble (manque d'insight) et la durée prolongée de psychose non traitée (60). Ces facteurs peuvent conduire aux formes dites « résistantes » et « ultra-résistantes ».
En effet, parmi les individus atteints par un trouble schizophrénique, des catégories distinctes ont pu être identifiées en fonction de leur réponse aux traitements antipsychotiques. Environ un tiers de ces individus ne répondraient pas à deux essais d'antipsychotiques bien conduits (administrés pendant plus de six semaines à une posologie minimale efficace)(62). Ce groupe spécifique d'individus remplit les critères du trouble schizophrénique résistant et doit alors bénéficier d'un traitement par clozapine, seul traitement recommandé dans la prise en charge des troubles schizophréniques résistants aux traitements, d'après les recommandations nationales et internationales, et qui fait preuve d'une efficacité supérieure (62). Toutefois parmi ces personnes résistantes, 30 à 70% ne répondraient pas à la clozapine (61).

Les définitions de la résistance et l'ultra-résistance dans les troubles schizophréniques sont encore hétérogènes et expliquant ainsi en partie l'hétérogénéité des résultats retrouvés dans la littérature concernant ces populations résistantes et ultra-résistantes. Pour pallier cette problématique, des experts ont émis en 2017 un rapport afin d'homogénéiser ces définitions (groupe d'experts du Treatment Response and Resistance in Psychosis ou TRRIP) (62) (Annexe 3) :

1) Diagnostic confirmé de schizophrénie sur la base de critères validés

2) Échec de deux essais d'antipsychotiques bien conduits

3) Persistance de symptômes significatifs (tant sur le plan clinique que fonctionnel) évalués à l'aide d'échelles

L'ultra-résistance est défini selon les mêmes critères pour les patients sous clozapine (un essai de clozapine bien conduit étant défini par un dosage plasmatique de clozapine > 350ng/mL et un essai supérieur à 12 semaines) (62)

Les études portant sur les facteurs prédisposant à la résistance et l'ultra-résistance dans les troubles schizophréniques restent peu nombreuses. Pourtant, une meilleure connaissance de ces facteurs permettraient une détection plus précoce des situations les plus à risque de résistance et d'ultra-résistance et donc des adaptations personnalisées en termes de prise en charge médicamenteuse et non médicamenteuse afin de réduire les conséquences aussi bien sur la personne concernée que sur ses proches (63).
En effet, parmi les individus atteints par un trouble schizophrénique, des catégories distinctes ont pu être identifiées en fonction de leur réponse aux traitements antipsychotiques. Environ un tiers de ces individus ne répondraient pas à deux essais d'antipsychotiques bien conduits (administrés pendant plus de six semaines à une posologie minimale efficace)(62). Ce groupe spécifique d'individus remplit les critères du trouble schizophrénique résistant et doit alors bénéficier d'un traitement par clozapine, seul traitement recommandé dans la prise en charge des troubles schizophréniques résistants aux traitements, d'après les recommandations nationales et internationales, et qui fait preuve d'une efficacité supérieure (62). Toutefois parmi ces personnes résistantes, 30 à 70% ne répondraient pas à la clozapine (61).

Les définitions de la résistance et l'ultra-résistance dans les troubles schizophréniques sont encore hétérogènes et expliquant ainsi en partie l'hétérogénéité des résultats retrouvés dans la littérature concernant ces populations résistantes et ultra-résistantes. Pour pallier cette problématique, des experts ont émis en 2017 un rapport afin d'homogénéiser ces définitions (groupe d'experts du Treatment Response and Resistance in Psychosis ou TRRIP) (62) (Annexe 3) :

1) Diagnostic confirmé de schizophrénie sur la base de critères validés

2) Échec de deux essais d'antipsychotiques bien conduits

3) Persistance de symptômes significatifs (tant sur le plan clinique que fonctionnel) évalués à l'aide d'échelles

L'ultra-résistance est défini selon les mêmes critères pour les patients sous clozapine (un essai de clozapine bien conduit étant défini par un dosage plasmatique de clozapine > 350ng/mL et un essai supérieur à 12 semaines) (62)

Les études portant sur les facteurs prédisposant à la résistance et l'ultra-résistance dans les troubles schizophréniques restent peu nombreuses. Pourtant, une meilleure connaissance de ces facteurs permettraient une détection plus précoce des situations les plus à risque de résistance et d'ultra-résistance et donc des adaptations personnalisées en termes de prise en charge médicamenteuse et non médicamenteuse afin de réduire les conséquences aussi bien sur la personne concernée que sur ses proches (63).
### 1.4.3 Facteurs prédisposant à la résistance et à l'ultra-résistance :

**Facteurs socio-démographiques :**

La résistance au traitement antipsychotique est plus fréquente chez les patients de sexe masculin ayant des antécédents familiaux de trouble psychotique ou dont la maladie s'est déclarée à un âge précoce (64,65).

**Caractéristiques cliniques et pré morbides :** Les patients atteints de trouble schizophrénique résistant présentent souvent une plus longue durée de psychose non traitée, une plus longue durée d'évolution des troubles et des symptômes négatifs et de désorganisation plus sévère. La présence de symptômes extrapyramidaux au début du traitement, de même qu'un grand nombre de rechutes liées à la non-observance du traitement et à l'abus de substances sont également des facteurs de risque de résistance. Enfin, les antécédents de complications obstétricales, une mauvaise adaptation sociale pré morbide et un manque d'insight de la maladie seraient également associés à la résistance dans les troubles schizophréniques (66-68).

**Marqueurs neurobiologiques :** on retrouve plusieurs marqueurs susceptibles de prédire la survenue d'une résistance : l'hypertrophie du troisième ventricule et des ventricules latéraux, la diminution de l'épaisseur du cortex, la diminution de la latéralisation du cerveau, un faible niveau de dopamine et de catécholamines dans le liquide céphalorachidien, la diminution de la prolifération lymphocytaire, un faible nombre de lymphocytes T totales et de lymphocytes T-auxiliaires et la présence d'anticorps anti-neurones dans le sérum (69-71).

Très peu d'études se sont intéressées aux facteurs associés à l'ultra-résistance dans les troubles schizophréniques, seuls le niveau d'atrophie pré-frontale et le retard d'initiation de la clozapine y seraient associées (72). Aucune étude ne s'est particulièrement intéressée au profil addictologique et neurodeveloppemental des personnes concernées par un trouble schizophrénique ultra-résistant comparés aux personnes concernées par un trouble schizophrénique résistant (65).

## 1.5 Objectif du travail

Notre travail avait donc pour objectif d'explorer la trajectoire neurodéveloppementale et les consommations de substances au sein de deux groupes : un groupe de personnes concernées
### 1.4.3 Facteurs prédisposant à la résistance et à l'ultra-résistance :

**Facteurs socio-démographiques :**

La résistance au traitement antipsychotique est plus fréquente chez les patients de sexe masculin ayant des antécédents familiaux de trouble psychotique ou dont la maladie s'est déclarée à un âge précoce (64,65).

**Caractéristiques cliniques et pré morbides :** Les patients atteints de trouble schizophrénique résistant présentent souvent une plus longue durée de psychose non traitée, une plus longue durée d'évolution des troubles et des symptômes négatifs et de désorganisation plus sévère. La présence de symptômes extrapyramidaux au début du traitement, de même qu'un grand nombre de rechutes liées à la non-observance du traitement et à l'abus de substances sont également des facteurs de risque de résistance. Enfin, les antécédents de complications obstétricales, une mauvaise adaptation sociale pré morbide et un manque d'insight de la maladie seraient également associés à la résistance dans les troubles schizophréniques (66-68).

**Marqueurs neurobiologiques :** on retrouve plusieurs marqueurs susceptibles de prédire la survenue d'une résistance : l'hypertrophie du troisième ventricule et des ventricules latéraux, la diminution de l'épaisseur du cortex, la diminution de la latéralisation du cerveau, un faible niveau de dopamine et de catécholamines dans le liquide céphalorachidien, la diminution de la prolifération lymphocytaire, un faible nombre de lymphocytes T totales et de lymphocytes T-auxiliaires et la présence d'anticorps anti-neurones dans le sérum (69-71).

Très peu d'études se sont intéressées aux facteurs associés à l'ultra-résistance dans les troubles schizophréniques, seuls le niveau d'atrophie pré-frontale et le retard d'initiation de la clozapine y seraient associées (72). Aucune étude ne s'est particulièrement intéressée au profil addictologique et neurodeveloppemental des personnes concernées par un trouble schizophrénique ultra-résistant comparés aux personnes concernées par un trouble schizophrénique résistant (65).

## 1.5 Objectif du travail

Notre travail avait donc pour objectif d'explorer la trajectoire neurodéveloppementale et les consommations de substances au sein de deux groupes : un groupe de personnes concernées
par un trouble schizophrénique résistant et un groupe de personnes concernées par un trouble schizophrénique ultra-résistant.

Devant les constats soulignés dans l'introduction de ce travail, nous émettons comme première hypothèse qu'il existerait une différence en termes de trajectoire neurodéveloppementale entre des patients concernés par un trouble schizophrénique résistant et des patients concernés par un trouble schizophrénique ultra résistant.

Nous émettons comme deuxième hypothèse qu'il existerait également une différence en termes d'exposition aux substances entre les patients concernés par un trouble schizophrénique résistant et les patients concernés par un trouble schizophrénique ultra-résistant.

Pour tester ces hypothèses nous avons réalisé une étude rétrospective de données des dossiers médicaux de patients concernés par un trouble schizophrénique résistant ou ultra-résistant selon les critères de définition du TRRIP.
par un trouble schizophrénique résistant et un groupe de personnes concernées par un trouble schizophrénique ultra-résistant.

Devant les constats soulignés dans l'introduction de ce travail, nous émettons comme première hypothèse qu'il existerait une différence en termes de trajectoire neurodéveloppementale entre des patients concernés par un trouble schizophrénique résistant et des patients concernés par un trouble schizophrénique ultra résistant.

Nous émettons comme deuxième hypothèse qu'il existerait également une différence en termes d'exposition aux substances entre les patients concernés par un trouble schizophrénique résistant et les patients concernés par un trouble schizophrénique ultra-résistant.

Pour tester ces hypothèses nous avons réalisé une étude rétrospective de données des dossiers médicaux de patients concernés par un trouble schizophrénique résistant ou ultra-résistant selon les critères de définition du TRRIP.
# 2. MATERIELS ET METHODES

## 2.1 Participants

Les données ont été extraites rétrospectivement des dossiers médicaux de tous les patients actuellement pris en charge au Service Pathologies Résistantes de l'Établissement Public de Santé Mentale de l'Oise ayant reçu un diagnostic de trouble schizophrénique résistant ou ultra-résistant, avec validation et confirmation du diagnostic par leurs psychiatres référents.

**Groupes expérimentaux :**

Deux groupes de participants ont été constitués pour l'étude : l'un comprenant des patients souffrant d'un trouble schizophrénique résistante (SZRT) et l'autre incluant des patients atteints de trouble schizophréniques ultra-résistante (SZURT).

## 2.2 Critères d'inclusion et de non-inclusion

Les critères d'inclusion étaient les suivant : diagnostic de trouble schizophrénique ou trouble schizo-affectif selon les critères diagnostiques du DSM-5 ; âge compris entre 18 et 64 ans ; langue française maternelle.

Le diagnostic de résistance au traitement a été confirmé en se basant sur les informations cliniques fournies par les patients et les soignants, ainsi que sur les dossiers médicaux, en suivant les critères définis par le groupe d'experts TRRIP (Treatment Response and Resistance in Psychosis working group) (73) (voir Annexe 3). Seuls les patients dont la résistance au traitement ou à la clozapine pouvait être établie de manière fiable et conforme aux critères diagnostiques ont été inclus dans l'échantillon de l'étude.

Les critères de non-inclusion étaient les suivant : diagnostic de trouble neurocognitif majeur selon les critères du DSM-5 ; diagnostic d'handicap intellectuel selon les critères du DSM-5 ; troubles mentaux et du comportementaux liés à la consommation d'alcool ; patients présentant un illettrisme.

## 2.3 Caractéristiques socio-démographiques et cliniques dont addictologiques

Nous avons extrait des rapports cliniques des dossiers médicaux ;
# 2. MATERIELS ET METHODES

## 2.1 Participants

Les données ont été extraites rétrospectivement des dossiers médicaux de tous les patients actuellement pris en charge au Service Pathologies Résistantes de l'Établissement Public de Santé Mentale de l'Oise ayant reçu un diagnostic de trouble schizophrénique résistant ou ultra-résistant, avec validation et confirmation du diagnostic par leurs psychiatres référents.

**Groupes expérimentaux :**

Deux groupes de participants ont été constitués pour l'étude : l'un comprenant des patients souffrant d'un trouble schizophrénique résistante (SZRT) et l'autre incluant des patients atteints de trouble schizophréniques ultra-résistante (SZURT).

## 2.2 Critères d'inclusion et de non-inclusion

Les critères d'inclusion étaient les suivant : diagnostic de trouble schizophrénique ou trouble schizo-affectif selon les critères diagnostiques du DSM-5 ; âge compris entre 18 et 64 ans ; langue française maternelle.

Le diagnostic de résistance au traitement a été confirmé en se basant sur les informations cliniques fournies par les patients et les soignants, ainsi que sur les dossiers médicaux, en suivant les critères définis par le groupe d'experts TRRIP (Treatment Response and Resistance in Psychosis working group) (73) (voir Annexe 3). Seuls les patients dont la résistance au traitement ou à la clozapine pouvait être établie de manière fiable et conforme aux critères diagnostiques ont été inclus dans l'échantillon de l'étude.

Les critères de non-inclusion étaient les suivant : diagnostic de trouble neurocognitif majeur selon les critères du DSM-5 ; diagnostic d'handicap intellectuel selon les critères du DSM-5 ; troubles mentaux et du comportementaux liés à la consommation d'alcool ; patients présentant un illettrisme.

## 2.3 Caractéristiques socio-démographiques et cliniques dont addictologiques

Nous avons extrait des rapports cliniques des dossiers médicaux ;
- Les données sociodémographiques, telles que l'âge, le sexe, la saison de naissance, l'état civil, le nombre d'enfants, le niveau d'éducation (BAC obtenu équivaut à 12 ans d'études), et la profession

- Les données cliniques, comprenant les antécédents psychiatriques personnels et familiaux ainsi que la présence d'un syndrome métabolique

- Les données concernant le profil addictologique du patient, couvrant les antécédents familiaux et personnels de troubles liés à la consommation de substances et les habitudes actuelles de consommation

Ces informations incluent les observations cliniques faites lors de l'admission et les résumés des séjours hospitaliers. En outre, plusieurs évaluations cliniques et fonctionnelles ont été collectées à partir de questionnaires spécifiques utilisés lors des soins dispensés dans le cadre du Service Pathologies Résistantes.

- L'échelle d'hétéroévaluation Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) (74), qui comprend 30 items cotés de 1 (absent) à 7 (extrême). Cette échelle permet d'évaluer les symptômes psychopathologiques observés chez les patients souffrant de troubles psychotiques, dont la schizophrénie. Les médecins du service ce sont concentré sur 5 dimensions spécifiques de l'échelle, générant ainsi 5 sous-scores en plus du score global, suivant les recommandations d'une récente méta-analyse (75). Ces dimensions comprenaient les aspects positifs, négatifs, de désorganisation, affectifs et d'excitation/hostilité.

- L'échelle d'hétéroévaluation de la pensée, du langage et de la communication ou Thought Language and Communication (TLC) est une échelle de 18 items évaluant les troubles formels de la pensée, y compris les aspects positifs tels que la tangentialité, le déraillement et l'incohérence, ainsi que les aspects négatifs comme la pauvreté du discours et le ralentissement de la pensée (76,77).

- L'échelle d'auto-évaluation des symptômes négatifs (SNS) constitué de 20 items, utilisée pour évaluer les symptômes négatifs chez les personnes atteintes de trouble schizophrénique. Chaque item requiert que l'individu indique son niveau d'accord actuel vis-à-vis de l'item en question en choisissant parmi les options « complètement d'accord », « un peu d'accord » ou « pas du tout d'accord ». Cette échelle génère un score total sur 40, ainsi que des sous-scores dans des domaines spécifiques tels que le retrait social, la diminution du ressenti émotionnel, l'alogie, l'avolition et l'anhédonie (78).
- Les données sociodémographiques, telles que l'âge, le sexe, la saison de naissance, l'état civil, le nombre d'enfants, le niveau d'éducation (BAC obtenu équivaut à 12 ans d'études), et la profession

- Les données cliniques, comprenant les antécédents psychiatriques personnels et familiaux ainsi que la présence d'un syndrome métabolique

- Les données concernant le profil addictologique du patient, couvrant les antécédents familiaux et personnels de troubles liés à la consommation de substances et les habitudes actuelles de consommation

Ces informations incluent les observations cliniques faites lors de l'admission et les résumés des séjours hospitaliers. En outre, plusieurs évaluations cliniques et fonctionnelles ont été collectées à partir de questionnaires spécifiques utilisés lors des soins dispensés dans le cadre du Service Pathologies Résistantes.

- L'échelle d'hétéroévaluation Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) (74), qui comprend 30 items cotés de 1 (absent) à 7 (extrême). Cette échelle permet d'évaluer les symptômes psychopathologiques observés chez les patients souffrant de troubles psychotiques, dont la schizophrénie. Les médecins du service ce sont concentré sur 5 dimensions spécifiques de l'échelle, générant ainsi 5 sous-scores en plus du score global, suivant les recommandations d'une récente méta-analyse (75). Ces dimensions comprenaient les aspects positifs, négatifs, de désorganisation, affectifs et d'excitation/hostilité.

- L'échelle d'hétéroévaluation de la pensée, du langage et de la communication ou Thought Language and Communication (TLC) est une échelle de 18 items évaluant les troubles formels de la pensée, y compris les aspects positifs tels que la tangentialité, le déraillement et l'incohérence, ainsi que les aspects négatifs comme la pauvreté du discours et le ralentissement de la pensée (76,77).

- L'échelle d'auto-évaluation des symptômes négatifs (SNS) constitué de 20 items, utilisée pour évaluer les symptômes négatifs chez les personnes atteintes de trouble schizophrénique. Chaque item requiert que l'individu indique son niveau d'accord actuel vis-à-vis de l'item en question en choisissant parmi les options « complètement d'accord », « un peu d'accord » ou « pas du tout d'accord ». Cette échelle génère un score total sur 40, ainsi que des sous-scores dans des domaines spécifiques tels que le retrait social, la diminution du ressenti émotionnel, l'alogie, l'avolition et l'anhédonie (78).
- L'échelle d'évaluation globale du fonctionnement (EGF) évaluant le niveau général de fonctionnement d'un individu à un moment donné. Cette échelle, également appelée Global Assessment Functioning Scale (GAF) en anglais, attribue un score de 1 (individu le plus gravement atteint) à 100 (individu exempt de symptômes et fonctionnant de manière satisfaisante dans son environnement social ou familial). L'échelle est subdivisée en 10 intervalles égaux, de 1 à 10, de 11 à 20, de 21 à 30, etc. Chaque intervalle est décrit par une phrase détaillée décrivant les symptômes possiblement présent chez l'individu, son comportement éventuel, ainsi que son niveau de fonctionnement (79).

- L'échelle d'évaluation des effets secondaires des traitements psychotropes UKU (Udvalg for Kliniske Undersøgelser, échelle de notation des effets secondaires de la Société Scandinave de Psychopharmacologie) est un questionnaire polyvalent destiné aux cliniciens, traduit en français par J.D. Guelfi. Il s'agit de l'hétéroévaluation la plus fréquemment utilisée en recherche pour évaluer les effets secondaires des traitements psychotropes (80,81).

- L'échelle d'évaluation des effets secondaires des antipsychotiques de Glasgow (Glasgow Antipsychotic Side Effect Scale ou GASS)(82) est une auto-évaluation des effets secondaires des antipsychotiques. Cette échelle se distingue par sa courte durée de passation. De plus, elle offre l'avantage d'évaluer de façon globale les effets secondaires. La version française de l'échelle a été traduite par l'équipe médicale du Service Pathologies Résistantes.

- L'échelle d'évaluation de la qualité de vie des patients souffrant de schizophrénie (sQOL-18) est un questionnaire d'auto-évaluation de la qualité de vie, spécialement conçue pour les personnes atteintes de schizophrénie. Cette échelle comprend 18 items regroupés en plusieurs sous-domaines tels que la santé physique, la santé psychique, l'autonomie et les relations sociales. Chaque item est évalué à l'aide d'une échelle de Likert à cinq degrés, où les participants doivent indiquer leurs sentiments actuels (83,84).

- L'échelle de bien-être mental de Warwick-Edinburgh (Warwick-Edinburgh Mental Well-being Scale ou WEMWBS) est calculé à partir d'une évaluation personnelle du bien-être mental. Cette échelle comprend 14 questions, notées de 1 à 5, représentant respectivement "jamais", "rarement", "parfois", "souvent" et "tout le temps". Selon les auteurs, un score inférieur à 51 indiquerait une diminution du bien-être mental (85).

- L'échelle d'évaluation de l'insight de Beck est une auto-évaluation de l'insight comportant 15 items. Ces questions sont notées de 0 à 3, indiquant respectivement "pas d'accord", "légèrement d'accord", "assez d'accord" et "tout à fait d'accord". Cette échelle évalue deux
- L'échelle d'évaluation globale du fonctionnement (EGF) évaluant le niveau général de fonctionnement d'un individu à un moment donné. Cette échelle, également appelée Global Assessment Functioning Scale (GAF) en anglais, attribue un score de 1 (individu le plus gravement atteint) à 100 (individu exempt de symptômes et fonctionnant de manière satisfaisante dans son environnement social ou familial). L'échelle est subdivisée en 10 intervalles égaux, de 1 à 10, de 11 à 20, de 21 à 30, etc. Chaque intervalle est décrit par une phrase détaillée décrivant les symptômes possiblement présent chez l'individu, son comportement éventuel, ainsi que son niveau de fonctionnement (79).

- L'échelle d'évaluation des effets secondaires des traitements psychotropes UKU (Udvalg for Kliniske Undersøgelser, échelle de notation des effets secondaires de la Société Scandinave de Psychopharmacologie) est un questionnaire polyvalent destiné aux cliniciens, traduit en français par J.D. Guelfi. Il s'agit de l'hétéroévaluation la plus fréquemment utilisée en recherche pour évaluer les effets secondaires des traitements psychotropes (80,81).

- L'échelle d'évaluation des effets secondaires des antipsychotiques de Glasgow (Glasgow Antipsychotic Side Effect Scale ou GASS)(82) est une auto-évaluation des effets secondaires des antipsychotiques. Cette échelle se distingue par sa courte durée de passation. De plus, elle offre l'avantage d'évaluer de façon globale les effets secondaires. La version française de l'échelle a été traduite par l'équipe médicale du Service Pathologies Résistantes.

- L'échelle d'évaluation de la qualité de vie des patients souffrant de schizophrénie (sQOL-18) est un questionnaire d'auto-évaluation de la qualité de vie, spécialement conçue pour les personnes atteintes de schizophrénie. Cette échelle comprend 18 items regroupés en plusieurs sous-domaines tels que la santé physique, la santé psychique, l'autonomie et les relations sociales. Chaque item est évalué à l'aide d'une échelle de Likert à cinq degrés, où les participants doivent indiquer leurs sentiments actuels (83,84).

- L'échelle de bien-être mental de Warwick-Edinburgh (Warwick-Edinburgh Mental Well-being Scale ou WEMWBS) est calculé à partir d'une évaluation personnelle du bien-être mental. Cette échelle comprend 14 questions, notées de 1 à 5, représentant respectivement "jamais", "rarement", "parfois", "souvent" et "tout le temps". Selon les auteurs, un score inférieur à 51 indiquerait une diminution du bien-être mental (85).

- L'échelle d'évaluation de l'insight de Beck est une auto-évaluation de l'insight comportant 15 items. Ces questions sont notées de 0 à 3, indiquant respectivement "pas d'accord", "légèrement d'accord", "assez d'accord" et "tout à fait d'accord". Cette échelle évalue deux
composantes principales : l'introspection et la certitude concernant les croyances et les jugements (86).

- L'auto-questionnaire d'identification des troubles liés à l'usage d'alcool (Alcohol Use Disorder Identification Test ou AUDIT) est un questionnaire évaluant l'abus et la dépendance à l'alcool (87). Ce questionnaire, traduit en français, est composé de 10 questions notées de 0 à 4, indiquant la fréquence de la consommation d'alcool et ses conséquences. Un score égal ou supérieur à 7 chez les hommes et à 6 chez les femmes suggère un abus d'alcool. Un score dépassant 12, tant pour les hommes que pour les femmes, est évocateur d'une dépendance à l'alcool (88).

- L'auto-questionnaire de dépistage et mesure du niveau de dépendance physique à la nicotine chez les fumeurs (Test de Fagerström) est un questionnaire évaluant la quantité et la fréquence de la consommation de tabac. Ce questionnaire, traduit en français, comprend six questions notées de 0 à 10. Le niveau de dépendance est évalué comme suit : absence de dépendance si le score est de 0 à 2, faible dépendance pour 3 ou 4, dépendance modérée pour 5 ou 6, forte dépendance pour 7 ou 8, et très forte dépendance pour 9 ou 10 (89,90).

- Le questionnaire d'auto-évaluation du repérage de l'usage de cannabis (Cannabis Abuse Screening Test ou CAST) est un questionnaire évaluant la consommation de cannabis. Ce questionnaire, traduit en français, comprend six questions. Selon l'interprétation standard, deux réponses positives indiqueraient qu'il est nécessaire d'interroger la personne sur les conséquences de sa consommation de cannabis (91).

Enfin plusieurs données concernant le profil neurodéveloppemental ont été recueillies : Age du père lors de la conception, âge de la mère lors de la conception, antécédent de traitement psychotrope ou hormonal pendant la grossesse, antécédent de trouble lié à l'usage de substance pendant la grossesse, antécédent d'infection maternofoetale, antécédent de complication obstétricale, antécédent de trouble spécifique des apprentissages, antécédent de suivi orthophonique, orthoptique, psychomoteur, ergothérapique et neuropsychologique dans l'enfance et âge d'apparition des premiers symptômes (âge de première inquiétude des parents).

## 2.4. Analyses statistiques

Les analyses ont été réalisées à l'aide du logiciel XL-Stats 2023.1.4. La normalité de chacune des variables a été explorée à l'aide d'un test de Shapiro-Wilk.
composantes principales : l'introspection et la certitude concernant les croyances et les jugements (86).

- L'auto-questionnaire d'identification des troubles liés à l'usage d'alcool (Alcohol Use Disorder Identification Test ou AUDIT) est un questionnaire évaluant l'abus et la dépendance à l'alcool (87). Ce questionnaire, traduit en français, est composé de 10 questions notées de 0 à 4, indiquant la fréquence de la consommation d'alcool et ses conséquences. Un score égal ou supérieur à 7 chez les hommes et à 6 chez les femmes suggère un abus d'alcool. Un score dépassant 12, tant pour les hommes que pour les femmes, est évocateur d'une dépendance à l'alcool (88).

- L'auto-questionnaire de dépistage et mesure du niveau de dépendance physique à la nicotine chez les fumeurs (Test de Fagerström) est un questionnaire évaluant la quantité et la fréquence de la consommation de tabac. Ce questionnaire, traduit en français, comprend six questions notées de 0 à 10. Le niveau de dépendance est évalué comme suit : absence de dépendance si le score est de 0 à 2, faible dépendance pour 3 ou 4, dépendance modérée pour 5 ou 6, forte dépendance pour 7 ou 8, et très forte dépendance pour 9 ou 10 (89,90).

- Le questionnaire d'auto-évaluation du repérage de l'usage de cannabis (Cannabis Abuse Screening Test ou CAST) est un questionnaire évaluant la consommation de cannabis. Ce questionnaire, traduit en français, comprend six questions. Selon l'interprétation standard, deux réponses positives indiqueraient qu'il est nécessaire d'interroger la personne sur les conséquences de sa consommation de cannabis (91).

Enfin plusieurs données concernant le profil neurodéveloppemental ont été recueillies : Age du père lors de la conception, âge de la mère lors de la conception, antécédent de traitement psychotrope ou hormonal pendant la grossesse, antécédent de trouble lié à l'usage de substance pendant la grossesse, antécédent d'infection maternofoetale, antécédent de complication obstétricale, antécédent de trouble spécifique des apprentissages, antécédent de suivi orthophonique, orthoptique, psychomoteur, ergothérapique et neuropsychologique dans l'enfance et âge d'apparition des premiers symptômes (âge de première inquiétude des parents).

## 2.4. Analyses statistiques

Les analyses ont été réalisées à l'aide du logiciel XL-Stats 2023.1.4. La normalité de chacune des variables a été explorée à l'aide d'un test de Shapiro-Wilk.
### 2.4.1 Caractéristiques de la population

Les caractéristiques socio-démographiques et cliniques des deux groupes d'étude ont été analysées en utilisant des tests de Student pour les variables numériques (ou le test de Mann-Whitney si elles ne suivaient pas une distribution normale) et des tests du Khi-2 pour les variables catégorielles (ou des tests exacts de Fisher dans le cas où les conditions requises n'étaient pas satisfaites).

### 2.4.2 Critère du jugement principal

Les données quantitatives relatives aux profils addictologique et neurodéveloppemental ont été analysées en comparant les deux groupes de l'étude à l'aide de tests de Student pour les données normalement distribuées (ou le test de Mann-Whitney si elles ne suivaient pas une distribution normale). Les données qualitatives des deux groupes ont été comparées en utilisant des tests du Khi-2 (ou des tests exacts de Fisher si les conditions requises n'étaient pas satisfaites).
### 2.4.1 Caractéristiques de la population

Les caractéristiques socio-démographiques et cliniques des deux groupes d'étude ont été analysées en utilisant des tests de Student pour les variables numériques (ou le test de Mann-Whitney si elles ne suivaient pas une distribution normale) et des tests du Khi-2 pour les variables catégorielles (ou des tests exacts de Fisher dans le cas où les conditions requises n'étaient pas satisfaites).

### 2.4.2 Critère du jugement principal

Les données quantitatives relatives aux profils addictologique et neurodéveloppemental ont été analysées en comparant les deux groupes de l'étude à l'aide de tests de Student pour les données normalement distribuées (ou le test de Mann-Whitney si elles ne suivaient pas une distribution normale). Les données qualitatives des deux groupes ont été comparées en utilisant des tests du Khi-2 (ou des tests exacts de Fisher si les conditions requises n'étaient pas satisfaites).
# 3. RESULTATS

31 dossiers de patients suivis au sein du Service Pathologies Résistantes ont été sélectionnés selon les critères d'inclusion. Aucun dossier n'a été exclu de l'analyse. Neuf patients avaient un diagnostic de trouble schizophrénique résistant et 22 Patients avaient un diagnostic de trouble schizophrénique ultra-résistant.

## 3.1. Caractéristiques sociodémographiques

Le sex ratio dans chacun des groupes était similaire et estimé à trois hommes pour une femme en accord avec les données de la littérature (Tableau 1) et l'âge moyen des patients ne différait pas entre les groupes (groupe SZRT, m = 45,7 ans, groupe SZURT, m = 44,7 ans, t = 0,214, p = 0,832).

Concernant leur vie affective et familiale, seuls deux patients se déclaraient en couple sans différence significative entre les deux groupes (Tableau 1) et presque aucun patient n'avaient d'enfants (groupe SZRT, m = 0,556, groupe SZURT, m = 0,182, t = 0,214, p = 0,465).

Le niveau d'études moyen était de 10,8 années pour l'échantillon avec une tendance légèrement supérieure pour les patients du groupe SZRT (m = 11,1 ans, ET = 2,30) mais sans différence significative avec les patients du groupe SZURT (m= 10,5, ET = 2,45) (t = 0,650, p = 0,521). De plus, seuls deux patients sur l'ensemble de notre population avaient un emploi (Tableau 1).

<table><caption>**Tableau 1.** Caractéristiques sociodémographiques qualitatives communes du groupe trouble schizophrénique résistant (SZRT) et du groupe trouble schizophrénique ultra-résistant (SZURT)</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th>SZRT (n = 9)</th><th>SZURT (n = 22)</th><th>SZRT vs<br>SZURT</th></tr><tr><th>n (%)</th><th>n (%)</th><th>χ<sup>2</sup></th></tr></thead><tbody><tr><td>Sexe (Hommes)</td><td>6 (66,6)</td><td>16 (72,7)</td><td>0.114</td></tr><tr><td>Naissance en hiver</td><td>6 (66.7)</td><td>15 (68.2)</td><td>0,007</td></tr><tr><td>Sans emploi</td><td>7 (77,8)</td><td>22 (100)</td><td>5,23</td></tr><tr><td>Situation familiale (Célibataire)</td><td>7 (77,8)</td><td>22 (100)</td><td>5,23</td></tr></tbody></table>
# 3. RESULTATS

31 dossiers de patients suivis au sein du Service Pathologies Résistantes ont été sélectionnés selon les critères d'inclusion. Aucun dossier n'a été exclu de l'analyse. Neuf patients avaient un diagnostic de trouble schizophrénique résistant et 22 Patients avaient un diagnostic de trouble schizophrénique ultra-résistant.

## 3.1. Caractéristiques sociodémographiques

Le sex ratio dans chacun des groupes était similaire et estimé à trois hommes pour une femme en accord avec les données de la littérature (Tableau 1) et l'âge moyen des patients ne différait pas entre les groupes (groupe SZRT, m = 45,7 ans, groupe SZURT, m = 44,7 ans, t = 0,214, p = 0,832).

Concernant leur vie affective et familiale, seuls deux patients se déclaraient en couple sans différence significative entre les deux groupes (Tableau 1) et presque aucun patient n'avaient d'enfants (groupe SZRT, m = 0,556, groupe SZURT, m = 0,182, t = 0,214, p = 0,465).

Le niveau d'études moyen était de 10,8 années pour l'échantillon avec une tendance légèrement supérieure pour les patients du groupe SZRT (m = 11,1 ans, ET = 2,30) mais sans différence significative avec les patients du groupe SZURT (m = 10,5, ET = 2,45) (t = 0,650, p = 0,521). De plus, seuls deux patients sur l'ensemble de notre population avaient un emploi (Tableau 1).

<table><caption>**Tableau 1.** Caractéristiques sociodémographiques qualitatives communes du groupe trouble schizophrénique résistant (SZRT) et du groupe trouble schizophrénique ultra-résistant (SZURT)</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th>SZRT (n = 9)</th><th>SZURT (n = 22)</th><th>SZRT vs<br>SZURT</th></tr><tr><th>n (%)</th><th>n (%)</th><th>χ<sup>2</sup></th></tr></thead><tbody><tr><td>Sexe (Hommes)</td><td>6 (66,6)</td><td>16 (72,7)</td><td>0,114</td></tr><tr><td>Naissance en hiver</td><td>6 (66.7)</td><td>15 (68.2)</td><td>0,007</td></tr><tr><td>Sans emploi</td><td>7 (77,8)</td><td>22 (100)</td><td>5,23</td></tr><tr><td>Situation familiale (Célibataire)</td><td>7 (77,8)</td><td>22 (100)</td><td>5,23</td></tr></tbody></table>
SZRT : trouble schizophrénique résistant ; SZURT : trouble schizophrénique ultra-résistant ; n : nombre ; % : pourcentage ; χ² : test du Khi 2 ;

*: p < 0,05 ; **: p < 0,001 ; ***: p < 0,0001

## 3.2. Caractéristiques cliniques

### 3.2.1 Antécédents personnels et familiaux psychiatriques/ comorbidités psychiatriques et syndrome métabolique

Les individus du groupe SZURT montraient une tendance à avoir plus d'antécédents psychiatriques personnels et familiaux par rapport au groupe SZRT, bien que cette différence ne soit pas statistiquement significative. De plus, la prévalence du syndrome métabolique était comparable dans les deux groupes (Tableau 2).

On retrouvait un plus grand nombre d'antécédents de tentatives de suicide chez les patients du groupe SZURT (m = 1,45, ET = 2,94) comparés aux patients du groupe SZRT (m = 0,23, ET=0,46) mais sans différence significative (U = 84, p = 0,386).

<table><caption>**Tableau 2.** Caractéristiques cliniques qualitatives entre le groupe de patients concernés par un trouble schizophrénique résistant et le groupe de patients concernés par un trouble schizophrénique ultra-résistant</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th>SZRT (n = 9)</th><th>SZURT (n = 22)</th><th>SZRT vs SZURT</th></tr><tr><th>n (%)</th><th>n (%)</th><th>χ²</th></tr></thead><tbody><tr><td>Syndrome métabolique</td><td>3 (33,3)</td><td>8 (35,5)</td><td>0,03</td></tr><tr><td>Trouble de la personnalité</td><td>0</td><td>1 (4,55)</td><td>0,42</td></tr><tr><td>Trouble anxieux</td><td>0</td><td>2 (9,09)</td><td>0,88</td></tr><tr><td>TSPT</td><td>0</td><td>2 (9,09)</td><td>0,88</td></tr><tr><td>ATCD familiaux de trouble schizophrénique</td><td>2 (25)</td><td>5 (25)</td><td>0,23</td></tr><tr><td>ATCD familiaux de trouble de l'humeur</td><td>2 (25)</td><td>7 (35)</td><td>0,26</td></tr><tr><td>ATCD familiaux de TS</td><td>1 (12,5)</td><td>4 (20)</td><td>0,22</td></tr><tr><td>ATCD familiaux de trouble neurodégénératif</td><td>1 (12,5)</td><td>4 (20)</td><td>0,22</td></tr></tbody></table>

SZRT : trouble schizophrénique résistant ; SZURT : trouble schizophrénique ultra-résistant ; vs : versus ;
SZRT : trouble schizophrénique résistant ; SZURT : trouble schizophrénique ultra-résistant ; n : nombre ; % : pourcentage ; χ² : test du Khi 2 ;

*: p < 0,05 ; **: p < 0,001 ; ***: p < 0,0001

## 3.2. Caractéristiques cliniques

### 3.2.1 Antécédents personnels et familiaux psychiatriques/ comorbidités psychiatriques et syndrome métabolique

Les individus du groupe SZURT montraient une tendance à avoir plus d'antécédents psychiatriques personnels et familiaux par rapport au groupe SZRT, bien que cette différence ne soit pas statistiquement significative. De plus, la prévalence du syndrome métabolique était comparable dans les deux groupes (Tableau 2).

On retrouvait un plus grand nombre d'antécédents de tentatives de suicide chez les patients du groupe SZURT (m = 1,45, ET = 2,94) comparés aux patients du groupe SZRT (m = 0,23, ET=0,46) mais sans différence significative (U = 84, p = 0,386).

<table><caption>**Tableau 2.** Caractéristiques cliniques qualitatives entre le groupe de patients concernés par un trouble schizophrénique résistant et le groupe de patients concernés par un trouble schizophrénique ultra-résistant</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th>SZRT (n = 9)</th><th>SZURT (n = 22)</th><th>SZRT vs SZURT</th></tr><tr><th>n (%)</th><th>n (%)</th><th>χ²</th></tr></thead><tbody><tr><td>Syndrome métabolique</td><td>3 (33,3)</td><td>8 (35,5)</td><td>0,03</td></tr><tr><td>Trouble de la personnalité</td><td>0</td><td>1 (4,55)</td><td>0,42</td></tr><tr><td>Trouble anxieux</td><td>0</td><td>2 (9,09)</td><td>0,88</td></tr><tr><td>TSPT</td><td>0</td><td>2 (9,09)</td><td>0,88</td></tr><tr><td>ATCD familiaux de trouble schizophrénique</td><td>2 (25)</td><td>5 (25)</td><td>0,23</td></tr><tr><td>ATCD familiaux de trouble de l'humeur</td><td>2 (25)</td><td>7 (35)</td><td>0,26</td></tr><tr><td>ATCD familiaux de TS</td><td>1 (12,5)</td><td>4 (20)</td><td>0,22</td></tr><tr><td>ATCD familiaux de trouble neurodégénératif</td><td>1 (12,5)</td><td>4 (20)</td><td>0,22</td></tr></tbody></table>

SZRT : trouble schizophrénique résistant ; SZURT : trouble schizophrénique ultra-résistant ; vs : versus ;
n : nombre ; % : pourcentage ; χ² : test du Khi-2 ; TSPT : Trouble de stress post-traumatique ; ATCD : antécédents ; * : p < 0.05 ; ** : p < 0.001 ; *** : p < 0.0001

### 3.2.2 Scores aux différentes évaluations cliniques et fonctionnelles

Les scores des échelles évaluant les symptômes et la gravité (tels que PANSS totale, PANSS désorganisation, PANSS négative, SNS, CGI-S, TLC) étaient plus élevés dans le groupe SZURT par rapport au groupe SZRT, mais ces différences n'étaient pas statistiquement significatives.

De même, les évaluations fonctionnelles étaient plus basses dans le groupe SZURT par rapport au groupe SZRT (Tableau 3).

En ce qui concerne les effets secondaires, les patients du groupe SZRT avaient tendance à signaler davantage d'effets secondaires que ceux du groupe SZURT, bien que cette différence ne soit pas statistiquement significative (Tableau 3).

Finalement, le niveau de bien-être mental était comparable entre les deux groupes. Cependant, l'aperçu des symptômes était légèrement meilleur dans le groupe SZURT, de même que le niveau de qualité de vie, qui était significativement supérieur par rapport au groupe SZRT (Tableau 3).

En utilisant les critères de définition de réponse au traitement que nous avons établi (score total à la PANSS < 60 + Score EGF > 50 + Score CGI-S < 4), seul un patient de l'échantillon remplissait les critères pour être considéré comme répondeur au traitement. L'observance du traitement dans notre échantillon avaient été vérifié par des dosages plasmatiques des antipsychotiques qui étaient tous dans les normes attendues. A titre d'exemple, tous les patients sous clozapine avaient un dosage plasmatique de clozapinémie supérieur à 350ng/mL comme recommandé dans les critères du TRRIP.

<table><caption>**Tableau 3.** Scores aux échelles d'évaluation clinique et fonctionnelles des patients concernés par un trouble schizophrénique résistant et des patients concernés par un trouble schizophrénique ultra-résistant</caption><thead><tr><th>SZRT<br>(n = 9)</th><th>SZURT (n = 22)</th><th>SZRT vs SZURT</th></tr></thead><tbody><tr><td>m (ET)</td><td>m (ET)</td><td>t/U</td></tr></tbody></table>
n : nombre ; % : pourcentage ; χ² : test du Khi-2 ; TSPT : Trouble de stress post-traumatique ; ATCD : antécédents ; * : p < 0.05 ; ** : p < 0.001 ; *** : p < 0.0001

### 3.2.2 Scores aux différentes évaluations cliniques et fonctionnelles

Les scores des échelles évaluant les symptômes et la gravité (tels que PANSS totale, PANSS désorganisation, PANSS négative, SNS, CGI-S, TLC) étaient plus élevés dans le groupe SZURT par rapport au groupe SZRT, mais ces différences n'étaient pas statistiquement significatives.

De même, les évaluations fonctionnelles étaient plus basses dans le groupe SZURT par rapport au groupe SZRT (Tableau 3).

En ce qui concerne les effets secondaires, les patients du groupe SZRT avaient tendance à signaler davantage d'effets secondaires que ceux du groupe SZURT, bien que cette différence ne soit pas statistiquement significative (Tableau 3).

Finalement, le niveau de bien-être mental était comparable entre les deux groupes. Cependant, l'aperçu des symptômes était légèrement meilleur dans le groupe SZURT, de même que le niveau de qualité de vie, qui était significativement supérieur par rapport au groupe SZRT (Tableau 3).

En utilisant les critères de définition de réponse au traitement que nous avons établi (score total à la PANSS < 60 + Score EGF > 50 + Score CGI-S < 4), seul un patient de l'échantillon remplissait les critères pour être considéré comme répondeur au traitement. L'observance du traitement dans notre échantillon avaient été vérifié par des dosages plasmatiques des antipsychotiques qui étaient tous dans les normes attendues. A titre d'exemple, tous les patients sous clozapine avaient un dosage plasmatique de clozapinémie supérieur à 350ng/mL comme recommandé dans les critères du TRRIP.

<table><caption>**Tableau 3.** Scores aux échelles d'évaluation clinique et fonctionnelles des patients concernés par un trouble schizophrénique résistant et des patients concernés par un trouble schizophrénique ultra-résistant</caption><thead><tr><th>SZRT<br>(n = 9)</th><th>SZURT (n = 22)</th><th>SZRT vs SZURT</th></tr></thead><tbody><tr><td>m (ET)</td><td>m (ET)</td><td>t/U</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>PANSS Totale</td><td>67 (20,4)</td><td>71,3 (14,3)</td><td>t = -0,67</td></tr><tr><td>PANSS Positive</td><td>14,1 (5,86)</td><td>13,9 (5,31)</td><td>t = 0,09</td></tr><tr><td>PANSS Désorganisation cognitive</td><td>11,9 (4,81)</td><td>15 (5,46)</td><td>t = -1,49</td></tr><tr><td>PANSS Négative</td><td>16,6 (8,11)</td><td>17,1 (6,86)</td><td>U = 525</td></tr><tr><td>PANSS Affective</td><td>6,22 (2,22)</td><td>5,27 (2,49)</td><td>U = 509</td></tr><tr><td>PANSS Excitation</td><td>5,22 (0,97)</td><td>6,09 (2,60)</td><td>U = 489</td></tr><tr><td>TLC</td><td>6,89 (5,49)</td><td>7,82 (5,72)</td><td>U = 524</td></tr><tr><td>SNS Totale</td><td>16,9 (5,35)</td><td>16,9 (5,71)</td><td>t = -0,01</td></tr><tr><td>SNS Retrait social</td><td>3,11 (2,03)</td><td>3,77 (1,85)</td><td>t = -0,88</td></tr><tr><td>SNS Diminution du Ressenti Émotionnel</td><td>3,89 (1,54)</td><td>4,23 (1,77)</td><td>t = -0,5</td></tr><tr><td>SNS Alogie</td><td>4,11 (2,09)</td><td>3,09 (1,77)</td><td>t = 1,38</td></tr><tr><td>SNS Avolition</td><td>3,78 (2,33)</td><td>3,46 (1,99)</td><td>t = 0,39</td></tr><tr><td>SNS Anhédonie</td><td>2 (1,32)</td><td>2,46 (1,44)</td><td>t = -0,82</td></tr><tr><td>EGF</td><td>50 (18,7)</td><td>38 (12,7)</td><td>U = 462</td></tr><tr><td>CGI-S</td><td>4,56 (0,73)</td><td>5 (0,69)</td><td>U = 417</td></tr><tr><td>UKU-SERS</td><td>16,1 (11,3)</td><td>12 (5,50)</td><td>t = 1,04</td></tr><tr><td>GASS</td><td>16,4 (9,14)</td><td>14,1 (8,37)</td><td>U = 525</td></tr><tr><td>WEMWBS</td><td>43,7 (5,92)</td><td>43,7 (9,66)</td><td>t = -0,004</td></tr><tr><td>SQOL-18</td><td>29,4 (14,4)</td><td>50 (14)</td><td>t = -2,08*</td></tr><tr><td>Échelle d'insight de Beck</td><td>18,6 (5,79)</td><td>21,5 (7,49)</td><td>U = 522</td></tr></table>

SZRT : trouble schizophrénique résistant ; SZURT : trouble schizophrénique ultra-résistant ; vs : versus ;

m : moyenne ; ET : écart-type ; t : test t ; U : test de Mann-Whitney ;

PANSS : Positive and Negative Syndrome Scale ; TLC : Thought Language and Communication Disorder ;

EGF : Global Assessment Functioning ; UKU-SERS : UKU Side Effect Rating Scale ;

GASS : Glasgow Antipsychotic Side-effect Scale ; SNS : Scale for the Assessment of Negative Symptoms ;

CGI-S : Clinical Global Impression – Severity Scale ; WEMWBS : Warwick-Edinburgh Mental Wellbeing Scale ;

SQOL-18 : Schizophrenia Quality of Life Questionnaire

*: p < 0.05; **: p < 0.001; ***: p < 0.0001
<table><tr><td>PANSS Totale</td><td>67 (20,4)</td><td>71,3 (14,3)</td><td>t = -0,67</td></tr><tr><td>PANSS Positive</td><td>14,1 (5,86)</td><td>13,9 (5,31)</td><td>t = 0,09</td></tr><tr><td>PANSS Désorganisation cognitive</td><td>11,9 (4,81)</td><td>15 (5,46)</td><td>t = -1,49</td></tr><tr><td>PANSS Négative</td><td>16,6 (8,11)</td><td>17,1 (6,86)</td><td>U = 525</td></tr><tr><td>PANSS Affective</td><td>6,22 (2,22)</td><td>5,27 (2,49)</td><td>U = 509</td></tr><tr><td>PANSS Excitation</td><td>5,22 (0,97)</td><td>6,09 (2,60)</td><td>U = 489</td></tr><tr><td>TLC</td><td>6,89 (5,49)</td><td>7,82 (5,72)</td><td>U = 524</td></tr><tr><td>SNS Totale</td><td>16,9 (5,35)</td><td>16,9 (5,71)</td><td>t = -0,01</td></tr><tr><td>SNS Retrait social</td><td>3,11 (2,03)</td><td>3,77 (1,85)</td><td>t = -0,88</td></tr><tr><td>SNS Diminution du Ressenti Émotionnel</td><td>3,89 (1,54)</td><td>4,23 (1,77)</td><td>t = -0,5</td></tr><tr><td>SNS Alogie</td><td>4,11 (2,09)</td><td>3,09 (1,77)</td><td>t = 1,38</td></tr><tr><td>SNS Avolition</td><td>3,78 (2,33)</td><td>3,46 (1,99)</td><td>t = 0,39</td></tr><tr><td>SNS Anhédonie</td><td>2 (1,32)</td><td>2,46 (1,44)</td><td>t = -0,82</td></tr><tr><td>EGF</td><td>50 (18,7)</td><td>38 (12,7)</td><td>U = 462</td></tr><tr><td>CGI-S</td><td>4,56 (0,73)</td><td>5 (0,69)</td><td>U = 417</td></tr><tr><td>UKU-SERS</td><td>16,1 (11,3)</td><td>12 (5,50)</td><td>t = 1,04</td></tr><tr><td>GASS</td><td>16,4 (9,14)</td><td>14,1 (8,37)</td><td>U = 525</td></tr><tr><td>WEMWBS</td><td>43,7 (5,92)</td><td>43,7 (9,66)</td><td>t = -0,004</td></tr><tr><td>SQOL-18</td><td>29,4 (14,4)</td><td>50 (14)</td><td>t = -2,08*</td></tr><tr><td>Échelle d'insight de Beck</td><td>18,6 (5,79)</td><td>21,5 (7,49)</td><td>U = 522</td></tr></table>

SZRT : trouble schizophrénique résistant ; SZURT : trouble schizophrénique ultra-résistant ; vs : versus ;

m : moyenne ; ET : écart-type ; t : test t ; U : test de Mann-Whitney ;

PANSS : Positive and Negative Syndrome Scale ; TLC : Thought Language and Communication Disorder ;

EGF : Global Assessment Functioning ; UKU-SERS : UKU Side Effect Rating Scale ;

GASS : Glasgow Antipsychotic Side-effect Scale ; SNS : Scale for the Assessment of Negative Symptoms ;

CGI-S : Clinical Global Impression – Severity Scale ; WEMWBS : Warwick-Edinburgh Mental Wellbeing Scale ;

SQOL-18 : Schizophrenia Quality of Life Questionnaire

*: p < 0.05; **: p < 0.001; ***: p < 0.0001
## 3.3 Critère de jugement principal : profil neurodéveloppemental et addictologique

### 3.3.1 Caractéristiques neurodéveloppementales

L'âge moyen de la mère au moment de la conception était notablement plus élevé dans le groupe SZURT (m = 29,3 ans, ET = 5,09) par rapport au groupe SZRT (m = 24,5 ans, ET = 5,16) (t = -2,32, p = 0,029). En ce qui concerne l'âge du père lors de la conception, il y avait une tendance vers un âge plus élevé dans le groupe SZURT (m = 32,2 ans, ET = 6,37) par rapport au groupe SZRT (m = 29,7 ans, ET = 8,61), bien que cette différence ne soit pas statistiquement significative (U = 200, p = 0,209).

L'âge moyen de l'apparition des troubles, défini également comme l'âge où les parents ont exprimé leurs premières inquiétudes, semblait être légèrement plus bas dans le groupe SZURT (m = 18,6, ET = 6,72) par rapport au groupe SZRT (m = 19,9, ET= 3,32), bien qu'aucune différence significative n'ait été constatée (U = 439, p = 0,201). En ce qui concerne le moment du diagnostic de schizophrénie, il était posé entre 3 et 8 ans plus tard, sans distinction significative entre les groupes (U = 526, p = 0,082). Toutefois, les patients du groupe SZURT avaient tendance à recevoir un diagnostic à un âge légèrement plus précoce (m = 22,2 ans, ET = 5,8) par rapport aux patients du groupe SZRT (m = 27,4 ans, ET = 9,27).

De plus, les patients du groupe SZURT présentaient plus de facteurs de risque pré et périnataux par rapport aux patients du groupe SZRT. Cependant, il n'y avait pas de différence significative pour ces deux variables entre les deux groupes (Tableau 4).

Enfin, il n'y avait pas de différence significative entre les deux groupes concernant les antécédents de trouble spécifique des apprentissages, et les antécédents de suivi paramédicaux. (Tableau 4).

<table><caption>**Tableau 4.** Caractéristiques neurodéveloppementales qualitatives entre le groupe de patients concernés par un trouble schizophrénique résistant et le groupe de patients concernés par un trouble schizophrénique ultra-résistant</caption><thead><tr><th></th><th>SZRT (n = 9)</th><th>SZURT (n = 22)</th><th>SZRT vs SZURT</th></tr><tr><th></th><th>n (%)</th><th>n (%)</th><th>χ<sup>2</sup></th></tr></thead><tbody><tr><td>ATCD fam de tb neurodév</td><td>2 (25)</td><td>0</td><td>5,39</td></tr></tbody></table>
## 3.3 Critère de jugement principal : profil neurodéveloppemental et addictologique

### 3.3.1 Caractéristiques neurodéveloppementales

L'âge moyen de la mère au moment de la conception était notablement plus élevé dans le groupe SZURT (m = 29,3 ans, ET = 5,09) par rapport au groupe SZRT (m = 24,5 ans, ET = 5,16) (t = -2,32, p = 0,029). En ce qui concerne l'âge du père lors de la conception, il y avait une tendance vers un âge plus élevé dans le groupe SZURT (m = 32,2 ans, ET = 6,37) par rapport au groupe SZRT (m = 29,7 ans, ET = 8,61), bien que cette différence ne soit pas statistiquement significative (U = 200, p = 0,209).

L'âge moyen de l'apparition des troubles, défini également comme l'âge où les parents ont exprimé leurs premières inquiétudes, semblait être légèrement plus bas dans le groupe SZURT (m = 18,6, ET = 6,72) par rapport au groupe SZRT (m = 19,9, ET= 3,32), bien qu'aucune différence significative n'ait été constatée (U = 439, p = 0,201). En ce qui concerne le moment du diagnostic de schizophrénie, il était posé entre 3 et 8 ans plus tard, sans distinction significative entre les groupes (U = 526, p = 0,082). Toutefois, les patients du groupe SZURT avaient tendance à recevoir un diagnostic à un âge légèrement plus précoce (m = 22,2 ans, ET = 5,8) par rapport aux patients du groupe SZRT (m = 27,4 ans, ET = 9,27).

De plus, les patients du groupe SZURT présentaient plus de facteurs de risque pré et périnataux par rapport aux patients du groupe SZRT. Cependant, il n'y avait pas de différence significative pour ces deux variables entre les deux groupes (Tableau 4).

Enfin, il n'y avait pas de différence significative entre les deux groupes concernant les antécédents de trouble spécifique des apprentissages, et les antécédents de suivi paramédicaux. (Tableau 4).

<table><caption>**Tableau 4.** Caractéristiques neurodéveloppementales qualitatives entre le groupe de patients concernés par un trouble schizophrénique résistant et le groupe de patients concernés par un trouble schizophrénique ultra-résistant</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th>SZRT (n = 9)</th><th>SZURT (n = 22)</th><th>SZRT vs SZURT</th></tr><tr><th>n (%)</th><th>n (%)</th><th>χ<sup>2</sup></th></tr></thead><tbody><tr><td>ATCD fam de tb neurodév</td><td>2 (25)</td><td>0</td><td>5,39</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>ATCD de tb lié à l'usage de substance pendant la grossesse</td><td>0</td><td>0</td><td>/</td></tr><tr><td>Traitement hormonal/psychotrope pendant la grossesse</td><td>0</td><td>2 (11,1)</td><td>0,85</td></tr><tr><td>ATCD de Complication obstétricale</td><td>0</td><td>3 (16,7)</td><td>1,33</td></tr><tr><td>ATCD tb spécifique des apprentissages</td><td>2 (28,6)</td><td>5 (27,8)</td><td>0,002</td></tr><tr><td>Suivi orthophonique, psychomoteur, orthoptique ou ergothérapique dans l'enfance</td><td>1 (14,3)</td><td>2 (11,1)</td><td>0,05</td></tr><tr><td>Bilan neuropsychologique dans l'enfance</td><td>0</td><td>1 (5,56)</td><td>0,41</td></tr></table>

SZRT : trouble schizophrénique résistant ; SZURT : trouble schizophrénique ultra-résistant ;

n : nombre ; % : pourcentage ; χ² : test du Khi 2 ; ATCD : antécédents ; fam : familial ;

tb : trouble ; neurodév : neurodéveloppemental ; * : p < 0,05 ; ** : p < 0,001 ; *** : p < 0,0001

### 3.3.2 Antécédents familiaux, personnels addictologiques et trouble lié à l'usage de substance actuel

Il y avait une proportion plus importante d'antécédents familiaux de trouble de l'usage de tabac et autres substances hors alcool (cannabis au premier plan) dans le groupe SZURT comparé au groupe SZRT mais sans différence significative (Tableau 5). Concernant les antécédents familiaux de l'usage d'alcool, on retrouvait une proportion similaire dans chacun des groupes (Tableau 5).

Les patients du groupe SZURT avaient également plus d'antécédent personnel de consommation problématique de cannabis comparé aux patients du groupe SZRT bien que la différence n'était pas significative (Tableau 5). Parmi ces patients (n= 16), l'âge moyen de début des consommations était de 15,7 mais légèrement plus précoce chez les patients du groupe SZURT (n =13, m = 15,4) comparé aux patients du groupe SZRT (n = 3, m = 18,0) mais sans différence significative (U = 6,39, p = 0,222).
<table><tr><td>ATCD de tb lié à l'usage de substance pendant la grossesse</td><td>0</td><td>0</td><td>/</td></tr><tr><td>Traitement hormonal/psychotrope pendant la grossesse</td><td>0</td><td>2 (11,1)</td><td>0,85</td></tr><tr><td>ATCD de Complication obstétricale</td><td>0</td><td>3 (16,7)</td><td>1,33</td></tr><tr><td>ATCD tb spécifique des apprentissages</td><td>2 (28,6)</td><td>5 (27,8)</td><td>0,002</td></tr><tr><td>Suivi orthophonique, psychomoteur, orthoptique ou ergothérapique dans l'enfance</td><td>1 (14,3)</td><td>2 (11,1)</td><td>0,05</td></tr><tr><td>Bilan neuropsychologique dans l'enfance</td><td>0</td><td>1 (5,56)</td><td>0,41</td></tr></table>

SZRT : trouble schizophrénique résistant ; SZURT : trouble schizophrénique ultra-résistant ;

n : nombre ; % : pourcentage ; χ² : test du Khi 2 ; ATCD : antécédents ; fam : familial ;

tb : trouble ; neurodév : neurodéveloppemental ; * : p < 0,05 ; ** : p < 0,001 ; *** : p < 0,0001

### 3.3.2 Antécédents familiaux, personnels addictologiques et trouble lié à l'usage de substance actuel

Il y avait une proportion plus importante d'antécédents familiaux de trouble de l'usage de tabac et autres substances hors alcool (cannabis au premier plan) dans le groupe SZURT comparé au groupe SZRT mais sans différence significative (Tableau 5). Concernant les antécédents familiaux de l'usage d'alcool, on retrouvait une proportion similaire dans chacun des groupes (Tableau 5).

Les patients du groupe SZURT avaient également plus d'antécédent personnel de consommation problématique de cannabis comparé aux patients du groupe SZRT bien que la différence n'était pas significative (Tableau 5). Parmi ces patients (n= 16), l'âge moyen de début des consommations était de 15,7 mais légèrement plus précoce chez les patients du groupe SZURT (n =13, m = 15,4) comparé aux patients du groupe SZRT (n = 3, m = 18,0) mais sans différence significative (U = 6,39, p = 0,222).
A propos de l'usage de tabac, la totalité des patients de notre échantillon avaient un antécédent personnel de dépendance au tabac et environ 60% d'entre eux quel que soit leur groupe une dépendance toujours d'actualité (Tableau 5).

La moyenne du nombre de paquets/années (un paquet-année étant équivalent à la consommation quotidienne d'un paquet de 20 cigarettes pendant un an) était légèrement plus élevée chez les patients du groupe SZURT (m = 15,1, ET = 10,8) que chez ceux du groupe SZRT (m = 19,2, ET = 12,0), bien qu'aucune différence significative n'ait été observée (U = 0,935, p = 0,143).

Concernant l'alcool, nous ne retrouvions pas de différence concernant les antécédents personnels ou l'usage d'alcool actuel (quel que soit le type d'usage) entre les groupes (Tableau 5) hormis une proportion plus importante de patients consommant de l'alcool au moment des inclusions dans le groupe SZRT.

<table><caption>**Tableau 5.** Antécédents personnels, familiaux et consommations actuelles de substances des patients concernés par un trouble schizophrénique résistant et des patients concernés par un trouble schizophrénique ultra-résistant</caption><thead><tr><th></th><th>SZRT (n = 9)</th><th>SZURT (n = 22)</th><th>SZRT vs SZURT</th></tr><tr><th></th><th>n (%)</th><th>n (%)</th><th>χ<sup>2</sup></th></tr></thead><tbody><tr><td>ATCD fam de tb de l'usage de tabac</td><td>5 (62,5)</td><td>17 (85)</td><td>1,72</td></tr><tr><td>Dépendance au tabac actuelle (Fagerström &gt; 2)</td><td>6 (66,7)</td><td>14 (63,6)</td><td>0,026</td></tr><tr><td>ATCD fam de mésusage d'alcool</td><td>2 (25)</td><td>5 (25)</td><td>0</td></tr><tr><td>ATCD personnel de mésusage d'alcool</td><td>3 (33,3)</td><td>6 (27,3)</td><td>0,114</td></tr><tr><td>Consommation d'alcool actuelle</td><td>3 (33,3)</td><td>2 (9,09)</td><td>2,78</td></tr><tr><td>Mésusage d'alcool actuel (AUDIT &gt; 6)</td><td>0</td><td>1 (4,55)</td><td>0,423</td></tr><tr><td>Alcoolodépendance actuelle (AUDIT &gt; 12)</td><td>1 (11,1)</td><td>1 (4,55)</td><td>0,456</td></tr><tr><td>ATCD personnel de consommation problématique de cannabis</td><td>3 (37,5)</td><td>13 (61,9)</td><td>1,40</td></tr><tr><td>Consommation problématique de cannabis actuelle</td><td>0</td><td>0</td><td>/</td></tr></tbody></table>
A propos de l'usage de tabac, la totalité des patients de notre échantillon avaient un antécédent personnel de dépendance au tabac et environ 60% d'entre eux quel que soit leur groupe une dépendance toujours d'actualité (Tableau 5).

La moyenne du nombre de paquets/années (un paquet-année étant équivalent à la consommation quotidienne d'un paquet de 20 cigarettes pendant un an) était légèrement plus élevée chez les patients du groupe SZURT (m = 15,1, ET = 10,8) que chez ceux du groupe SZRT (m = 19,2, ET = 12,0), bien qu'aucune différence significative n'ait été observée (U = 0,935, p = 0,143).

Concernant l'alcool, nous ne retrouvions pas de différence concernant les antécédents personnels ou l'usage d'alcool actuel (quel que soit le type d'usage) entre les groupes (Tableau 5) hormis une proportion plus importante de patients consommant de l'alcool au moment des inclusions dans le groupe SZRT.

<table><caption>**Tableau 5.** Antécédents personnels, familiaux et consommations actuelles de substances des patients concernés par un trouble schizophrénique résistant et des patients concernés par un trouble schizophrénique ultra-résistant</caption><thead><tr><th></th><th>SZRT (n = 9)</th><th>SZURT (n = 22)</th><th>SZRT vs SZURT</th></tr><tr><th></th><th>n (%)</th><th>n (%)</th><th>χ<sup>2</sup></th></tr></thead><tbody><tr><td>ATCD fam de tb de l'usage de tabac</td><td>5 (62,5)</td><td>17 (85)</td><td>1,72</td></tr><tr><td>Dépendance au tabac actuelle (Fagerström &gt; 2)</td><td>6 (66,7)</td><td>14 (63,6)</td><td>0,026</td></tr><tr><td>ATCD fam de mésusage d'alcool</td><td>2 (25)</td><td>5 (25)</td><td>0</td></tr><tr><td>ATCD personnel de mésusage d'alcool</td><td>3 (33,3)</td><td>6 (27,3)</td><td>0,114</td></tr><tr><td>Consommation d'alcool actuelle</td><td>3 (33,3)</td><td>2 (9,09)</td><td>2,78</td></tr><tr><td>Mésusage d'alcool actuel (AUDIT &gt; 6)</td><td>0</td><td>1 (4,55)</td><td>0,423</td></tr><tr><td>Alcoolodépendance actuelle (AUDIT &gt; 12)</td><td>1 (11,1)</td><td>1 (4,55)</td><td>0,456</td></tr><tr><td>ATCD personnel de consommation problématique de cannabis</td><td>3 (37,5)</td><td>13 (61,9)</td><td>1,40</td></tr><tr><td>Consommation problématique de cannabis actuelle</td><td>0</td><td>0</td><td>/</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>ATCD familial de tb lié à l'usage d'autres substances</td><td>0</td><td>4 (20)</td><td>1,87</td></tr><tr><td>ATCD personnel de tb lié à l'usage d'autres substance</td><td>0</td><td>4 (18,2)</td><td>1,88</td></tr><tr><td>Tb lié à l'usage d'autres substance actuel</td><td>0</td><td>1 (4,55)</td><td>0,423</td></tr></table>

SZRT : trouble schizophrénique résistant ; SZURT : trouble schizophrénique ultra-résistant ;

n : nombre ; % : pourcentage ; χ² : test du Khi 2 ; ATCD : antécédents ; fam : familial ;

tb : trouble ; AUDIT : Alcohol Use Disorder Identification Test

*: p < 0,05 ; **: p < 0,001 ; ***: p < 0,0001
<table><tr><td>ATCD familial de tb lié à l'usage d'autres substances</td><td>0</td><td>4 (20)</td><td>1,87</td></tr><tr><td>ATCD personnel de tb lié à l'usage d'autres substance</td><td>0</td><td>4 (18,2)</td><td>1,88</td></tr><tr><td>Tb lié à l'usage d'autres substance actuel</td><td>0</td><td>1 (4,55)</td><td>0,423</td></tr></table>

SZRT : trouble schizophrénique résistant ; SZURT : trouble schizophrénique ultra-résistant ;

n : nombre ; % : pourcentage ; χ² : test du Khi 2 ; ATCD : antécédents ; fam : familial ;

tb : trouble ; AUDIT : Alcohol Use Disorder Identification Test

*: p < 0,05 ; **: p < 0,001 ; ***: p < 0,0001
# 4. DISCUSSION

L'objectif de notre travail était d'explorer la trajectoire neurodéveloppementale et les consommations de substances au sein de deux groupes : un groupe de personnes concernées par un trouble schizophrénique résistant et un groupe de personnes concernées par un trouble schizophrénique ultra-résistant.

Les données sur la trajectoire neurodéveloppementale et le profil addictologique sont fréquemment explorés dans la recherche sur les troubles schizophréniques. Plusieurs facteurs neurodéveloppementaux et addictologiques sont aujourd'hui considérés comme des facteurs prédisposant à l'apparition des troubles schizophréniques (92,93). Certains de ces facteurs semblent associés à la résistance voire à l'ultra-résistance dans les troubles schizophréniques (94,95) pourtant ils restent encore peu explorés. D'autre part, aucune étude à notre connaissance n'a comparé ces données entre résistance et ultra-résistance. Pourtant il est possible que certaines facteurs neurodéveloppementaux et addictologiques puissent prédire plus spécifiquement l'ultra-résistance comparés à la résistance. Devant ces constats, nous souhaitions réaliser une étude préliminaire ayant pour objectif principal d'explorer et comparer le profil addictologique et neurodéveloppemental entre troubles schizophréniques résistants et ultra-résistants.

Nous n'avons pas pu confirmer notre première hypothèse concernant la trajectoire neurodéveloppementale en l'absence de différence significative entre les groupes. Toutefois, nous retrouvions des tendances avec notamment un âge moyen de la mère et du père lors de la conception plus élevé dans le groupe SZURT par rapport au groupe SZRT. Miller et collaborateurs avaient déjà souligné dans leur méta-analyse qu'un âge paternel supérieur à 30 ans était associé à un risque plus important de développer un trouble schizophrénique non résistant(96). En s'appuyant sur nos résultats on ne peut écarter le fait que l'âge élevé du père lors de la conception pourrait être un facteur associé à l'ultra-résistance puisque nous retrouvions un âge moyen du père lors de la conception supérieur à 30 ans dans le groupe SZURT comparé au groupe SZRT (âge moyen inférieur à 30 ans). La poursuite de ce travail avec un échantillon plus important permettrait peut-être de confirmer ou infirmer cette hypothèse.

Concernant l'âge moyen d'apparition des troubles (défini par l'âge de première inquiétude des parents dans notre travail) et l'âge au diagnostic de trouble schizophrénique posé par un
# 4. DISCUSSION

L'objectif de notre travail était d'explorer la trajectoire neurodéveloppementale et les consommations de substances au sein de deux groupes : un groupe de personnes concernées par un trouble schizophrénique résistant et un groupe de personnes concernées par un trouble schizophrénique ultra-résistant.

Les données sur la trajectoire neurodéveloppementale et le profil addictologique sont fréquemment explorés dans la recherche sur les troubles schizophréniques. Plusieurs facteurs neurodéveloppementaux et addictologiques sont aujourd'hui considérés comme des facteurs prédisposant à l'apparition des troubles schizophréniques (92,93). Certains de ces facteurs semblent associés à la résistance voire à l'ultra-résistance dans les troubles schizophréniques (94,95) pourtant ils restent encore peu explorés. D'autre part, aucune étude à notre connaissance n'a comparé ces données entre résistance et ultra-résistance. Pourtant il est possible que certaines facteurs neurodéveloppementaux et addictologiques puissent prédire plus spécifiquement l'ultra-résistance comparés à la résistance. Devant ces constats, nous souhaitions réaliser une étude préliminaire ayant pour objectif principal d'explorer et comparer le profil addictologique et neurodéveloppemental entre troubles schizophréniques résistants et ultra-résistants.

Nous n'avons pas pu confirmer notre première hypothèse concernant la trajectoire neurodéveloppementale en l'absence de différence significative entre les groupes. Toutefois, nous retrouvions des tendances avec notamment un âge moyen de la mère et du père lors de la conception plus élevé dans le groupe SZURT par rapport au groupe SZRT. Miller et collaborateurs avaient déjà souligné dans leur méta-analyse qu'un âge paternel supérieur à 30 ans était associé à un risque plus important de développer un trouble schizophrénique non résistant(96). En s'appuyant sur nos résultats on ne peut écarter le fait que l'âge élevé du père lors de la conception pourrait être un facteur associé à l'ultra-résistance puisque nous retrouvions un âge moyen du père lors de la conception supérieur à 30 ans dans le groupe SZURT comparé au groupe SZRT (âge moyen inférieur à 30 ans). La poursuite de ce travail avec un échantillon plus important permettrait peut-être de confirmer ou infirmer cette hypothèse.

Concernant l'âge moyen d'apparition des troubles (défini par l'âge de première inquiétude des parents dans notre travail) et l'âge au diagnostic de trouble schizophrénique posé par un
psychiatre on retrouvait qu'ils avaient tendance à être inférieurs dans le groupe SZURT comparé au groupe SZRT. Trois études dont la méta-analyse de Griffiths se sont intéressés à comparer l'âge au diagnostic entre deux groupes de personnes concernées par un trouble schizophrénique résistant et un groupe de trouble schizophrénique ultra-résistant et ne retrouvait pas de différence significative (97,98). Bien que l'échantillon comparât une centaine de patients dans chacun des groupes (résistant versus ultra-résistant), les auteurs ne se sont pas appuyés sur les critères du TRRIP pour définir la résistance et ultra-résistance pouvant engendrer un biais dans la catégorisation de leur échantillon. En effet, les patients de leur échantillon n'avait pas été catégorisé comme résistant ou ultra-résistant selon le dosage plasmatique de clozapine contrairement à ce qui est recommandé par le TRRIP (73)(Annexe 3). En outre, nos résultats allaient dans le sens qu'un âge de début précoce des troubles était associé à un risque de résistance ou d'ultra-résistance dans les troubles schizophrénique (99).

Les patients du groupe SZURT présentaient aussi plus de facteurs de risque pré et périnataux par rapport aux patients du groupe SZRT, bien que ses différences n'étaient pas significatives. les données de la littérature montre une corrélation entre ses facteurs de risque et l'apparition du trouble schizophrénique (100,101), mais nous n'avons pas trouvé d'article s'intéressant à ces facteurs et leurs éventuels liens avec la résistance ou l'ultra-résistance dans les troubles schizophréniques.

Enfin on ne retrouvait pas de différence significative concernant les antécédents de trouble spécifique des apprentissages, et les antécédents de suivi paramédicaux entre les deux groupes mais l'on pouvait constater qu'environ 30% des individus dans chaque groupe présentait un antécédent de trouble spécifique des apprentissages. Plusieurs travaux ont déjà souligné que la présence de trouble spécifique des apprentissages dans l'enfance et l'adolescence avaient un risque plus important de développer un trouble schizophrénique (102,103). Il serait pertinent de poursuivre notre travail avec un échantillon plus important afin de savoir si cette variable est associés à la résistance ou l'ultra-résistance dans les troubles schizophréniques

A propos de notre deuxième hypothèse concernant le profil addictologique entre personnes concernées par un trouble schizophrénique résistant et un trouble schizophrénique ultra-résistant, bien que nous ne retrouvions pas de différence significative, nous pouvions dégager plusieurs tendances. En effet les patients du groupe SZURT avaient plus d'antécédents familiaux de trouble de l'usage de tabac et autres substances hors alcool (cannabis au premier plan). Ces facteurs prénataux exogènes sont impliqués dans l'apparition des troubles
psychiatre on retrouvait qu'ils avaient tendance à être inférieurs dans le groupe SZURT comparé au groupe SZRT. Trois études dont la méta-analyse de Griffiths se sont intéressés à comparer l'âge au diagnostic entre deux groupes de personnes concernées par un trouble schizophrénique résistant et un groupe de trouble schizophrénique ultra-résistant et ne retrouvait pas de différence significative (97,98). Bien que l'échantillon comparât une centaine de patients dans chacun des groupes (résistant versus ultra-résistant), les auteurs ne se sont pas appuyés sur les critères du TRRIP pour définir la résistance et ultra-résistance pouvant engendrer un biais dans la catégorisation de leur échantillon. En effet, les patients de leur échantillon n'avait pas été catégorisé comme résistant ou ultra-résistant selon le dosage plasmatique de clozapine contrairement à ce qui est recommandé par le TRRIP (73)(Annexe 3). En outre, nos résultats allaient dans le sens qu'un âge de début précoce des troubles était associé à un risque de résistance ou d'ultra-résistance dans les troubles schizophrénique (99).

Les patients du groupe SZURT présentaient aussi plus de facteurs de risque pré et périnataux par rapport aux patients du groupe SZRT, bien que ses différences n'étaient pas significatives. les données de la littérature montre une corrélation entre ses facteurs de risque et l'apparition du trouble schizophrénique (100,101), mais nous n'avons pas trouvé d'article s'intéressant à ces facteurs et leurs éventuels liens avec la résistance ou l'ultra-résistance dans les troubles schizophréniques.

Enfin on ne retrouvait pas de différence significative concernant les antécédents de trouble spécifique des apprentissages, et les antécédents de suivi paramédicaux entre les deux groupes mais l'on pouvait constater qu'environ 30% des individus dans chaque groupe présentait un antécédent de trouble spécifique des apprentissages. Plusieurs travaux ont déjà souligné que la présence de trouble spécifique des apprentissages dans l'enfance et l'adolescence avaient un risque plus important de développer un trouble schizophrénique (102,103). Il serait pertinent de poursuivre notre travail avec un échantillon plus important afin de savoir si cette variable est associés à la résistance ou l'ultra-résistance dans les troubles schizophréniques

A propos de notre deuxième hypothèse concernant le profil addictologique entre personnes concernées par un trouble schizophrénique résistant et un trouble schizophrénique ultra-résistant, bien que nous ne retrouvions pas de différence significative, nous pouvions dégager plusieurs tendances. En effet les patients du groupe SZURT avaient plus d'antécédents familiaux de trouble de l'usage de tabac et autres substances hors alcool (cannabis au premier plan). Ces facteurs prénataux exogènes sont impliqués dans l'apparition des troubles
schizophréniques (32) mais aucune étude à notre connaissance ne s'est intéressée aux antécédents familiaux entre ces deux types de population.

De plus on retrouvait une plus grande proportion d'antécédents personnels de consommation problématique de cannabis chez les patients du groupe SZURT comparés aux patients du groupe SZRT avec également un âge de début des consommations de cannabis plus précoce. Shah et collaborateurs (98) n'ont pas retrouvé de différence dans le profil de consommations (antécédent de consommation, consommation actuelle) entre résistants et ultra-résistants mais sans distinction de type de substance (pas de distinction entre cannabis et autres substances). Nos résultats confirment l'importance des antécédents de consommation de cannabis dans les troubles schizophréniques comme retrouvé dans la littérature (104) mais aucune étude à notre connaissance n'a comparé spécifiquement les différences en terme d'antécédent personnel de consommation de cannabis et d'âge de début des consommations entre ces deux types de population alors que la consommation de cannabis est associée à une non-observance du traitement et à un taux plus élevé de rechutes (105) et pourrait donc être un facteur associé à la résistance voire à l'ultra-résistance.

Pour ce qui est de l'usage de tabac, tous les patients avaient un antécédent personnel de dépendance au tabac. Environ 60% d'entre eux, autant dans le groupe SZRT que SZURT, avait une dépendance qui était toujours d'actualité. Ces résultats confirmaient ceux de Shah et collaborateurs (98) qui ne retrouvaient pas de différence en terme de profil de consommation tabagique entre résistants et ultra-résistants (antécédent personnel et consommation actuelle). D'autres études retrouvaient une prévalence similaire en termes de dépendance tabagique(106). On ne peut toutefois pas écarter totalement l'hypothèse que la consommation précoce de tabac pourrait avoir un impact sur le développement d'une résistance voire d'une ultra-résistance dans les troubles schizophréniques puisque certains auteurs ont retrouvé que la consommation précoce de tabac était un facteur de risque de développer un trouble schizophrénique sans catégorisation du statut de non résistance, résistance ou ultra-résistance (107,108).

Enfin concernant les consommations d'alcool, on retrouvait une tendance de consommation plus importante dans le groupe SZRT que dans le groupe SZURT, résultat pouvant être expliqué par le fait que les patients du groupe SZURT étaient pour la plupart hospitalisés contrairement aux patients du groupe SZRT.
schizophréniques (32) mais aucune étude à notre connaissance ne s'est intéressée aux antécédents familiaux entre ces deux types de population.

De plus on retrouvait une plus grande proportion d'antécédents personnels de consommation problématique de cannabis chez les patients du groupe SZURT comparés aux patients du groupe SZRT avec également un âge de début des consommations de cannabis plus précoce. Shah et collaborateurs (98) n'ont pas retrouvé de différence dans le profil de consommations (antécédent de consommation, consommation actuelle) entre résistants et ultra-résistants mais sans distinction de type de substance (pas de distinction entre cannabis et autres substances). Nos résultats confirment l'importance des antécédents de consommation de cannabis dans les troubles schizophréniques comme retrouvé dans la littérature (104) mais aucune étude à notre connaissance n'a comparé spécifiquement les différences en terme d'antécédent personnel de consommation de cannabis et d'âge de début des consommations entre ces deux types de population alors que la consommation de cannabis est associée à une non-observance du traitement et à un taux plus élevé de rechutes (105) et pourrait donc être un facteur associé à la résistance voire à l'ultra-résistance.

Pour ce qui est de l'usage de tabac, tous les patients avaient un antécédent personnel de dépendance au tabac. Environ 60% d'entre eux, autant dans le groupe SZRT que SZURT, avait une dépendance qui était toujours d'actualité. Ces résultats confirmaient ceux de Shah et collaborateurs (98) qui ne retrouvaient pas de différence en terme de profil de consommation tabagique entre résistants et ultra-résistants (antécédent personnel et consommation actuelle). D'autres études retrouvaient une prévalence similaire en termes de dépendance tabagique(106). On ne peut toutefois pas écarter totalement l'hypothèse que la consommation précoce de tabac pourrait avoir un impact sur le développement d'une résistance voire d'une ultra-résistance dans les troubles schizophréniques puisque certains auteurs ont retrouvé que la consommation précoce de tabac était un facteur de risque de développer un trouble schizophrénique sans catégorisation du statut de non résistance, résistance ou ultra-résistance (107,108).

Enfin concernant les consommations d'alcool, on retrouvait une tendance de consommation plus importante dans le groupe SZRT que dans le groupe SZURT, résultat pouvant être expliqué par le fait que les patients du groupe SZURT étaient pour la plupart hospitalisés contrairement aux patients du groupe SZRT.
Notre étude présentait plusieurs limites. En premier lieu, notre travail manquait de puissance
statistique par une faible taille de notre échantillon. D'autre part, nous ne pouvions écarter un
biais de mesure puisque cette étude rétrospective s'appuyait sur les données des dossiers
médicaux gérés par différents médecins principalement concernant les données de l'histoire
neurodéveloppementale et addictologique. Les échelles d'évaluation cliniques avaient
toutefois été réalisées par deux médecins formés diminuant l'hétérogénéité concernant les
variables cliniques. D'autre part, nous n'avons pas distingué les patients selon le niveau de
résistance primaire ou secondaire. Ceci pouvait représenter un biais qui pourraient être évité
par une analyse plus longitudinale des données à l'avenir. Enfin, nous n'avions pas de groupe
« contrôle » de personnes concernées par un trouble schizophrénique non résistant. En
l'absence d'un groupe contrôle nous ne pouvions dégager que des tendances sur les éventuels
facteurs neurodéveloppementaux ou addictologiques associé à la résistance ou l'ultra-
résistance dans les troubles schizophréniques.
Notre étude présentait plusieurs limites. En premier lieu, notre travail manquait de puissance
statistique par une faible taille de notre échantillon. D'autre part, nous ne pouvions écarter un
biais de mesure puisque cette étude rétrospective s'appuyait sur les données des dossiers
médicaux gérés par différents médecins principalement concernant les données de l'histoire
neurodéveloppementale et addictologique. Les échelles d'évaluation cliniques avaient
toutefois été réalisées par deux médecins formés diminuant l'hétérogénéité concernant les
variables cliniques. D'autre part, nous n'avons pas distingué les patients selon le niveau de
résistance primaire ou secondaire. Ceci pouvait représenter un biais qui pourraient être évité
par une analyse plus longitudinale des données à l'avenir. Enfin, nous n'avions pas de groupe
« contrôle » de personnes concernées par un trouble schizophrénique non résistant. En
l'absence d'un groupe contrôle nous ne pouvions dégager que des tendances sur les éventuels
facteurs neurodéveloppementaux ou addictologiques associé à la résistance ou l'ultra-
résistance dans les troubles schizophréniques.
# 5. CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES

Notre travail correspondait en une étude préliminaire comparative de données neurodéveloppementales et addictologiques entre deux sous-groupes de troubles schizophréniques : les troubles schizophréniques résistants et ultra-résistants. A notre connaissance une seule étude s’était intéressée à ce type de variables entre ces deux populations. Cette étude ne retrouvait pas de différence et n’incluait pas des critères précis de définition de la résistance et de l’ultra-résistance dans les troubles schizophréniques comme nous avons pu le faire dans notre travail.

Bien que nous n’ayons pas trouvé de résultats significatifs probablement par un manque de puissance de notre échantillon, toutes les tendances que nous avons retrouvées allaient dans le sens que les patients concernés par un trouble schizophrénique ultra-résistant présenteraient davantage de facteurs neurodéveloppementaux et addictologiques comparés aux patients concernés par un trouble schizophrénique résistant. Ces facteurs pourraient donc représenter des facteurs de vulnérabilité spécifiques de l’ultra-résistance.

Notre travail devrait être poursuivi en augmentant la puissance de l’échantillon et en constituant un groupe contrôle de personnes concernées par un trouble schizophrénique non résistant afin de préciser l’identification de facteurs spécifiquement associés à la résistance ou l’ultra-résistance dans les troubles schizophréniques.

L’identification de facteurs spécifiques pourraient renforcer l’hypothèse que les troubles schizophréniques résistants et ultra-résistants correspondraient à des sous-types distincts sous-tendus par des mécanismes physiopathologiques différents comme le suggèrent Gillespie et collaborateurs (109).

D'autre part, l'identification de ces facteurs permettraient d'améliorer le dépistage précoce des patients les plus à risque de développer une résistance ou une ultra-résistance et donc de leur proposer une prise en charge renforcée et personnalisée afin d'éviter cette évolution défavorable.
# 5. CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES

Notre travail correspondait en une étude préliminaire comparative de données neurodéveloppementales et addictologiques entre deux sous-groupes de troubles schizophréniques : les troubles schizophréniques résistants et ultra-résistants. A notre connaissance une seule étude s’était intéressée à ce type de variables entre ces deux populations. Cette étude ne retrouvait pas de différence et n’incluait pas des critères précis de définition de la résistance et de l’ultra-résistance dans les troubles schizophréniques comme nous avons pu le faire dans notre travail.

Bien que nous n’ayons pas trouvé de résultats significatifs probablement par un manque de puissance de notre échantillon, toutes les tendances que nous avons retrouvées allaient dans le sens que les patients concernés par un trouble schizophrénique ultra-résistant présenteraient davantage de facteurs neurodéveloppementaux et addictologiques comparés aux patients concernés par un trouble schizophrénique résistant. Ces facteurs pourraient donc représenter des facteurs de vulnérabilité spécifiques de l’ultra-résistance.

Notre travail devrait être poursuivi en augmentant la puissance de l’échantillon et en constituant un groupe contrôle de personnes concernées par un trouble schizophrénique non résistant afin de préciser l’identification de facteurs spécifiquement associés à la résistance ou l’ultra-résistance dans les troubles schizophréniques.

L’identification de facteurs spécifiques pourraient renforcer l’hypothèse que les troubles schizophréniques résistants et ultra-résistants correspondraient à des sous-types distincts sous-tendus par des mécanismes physiopathologiques différents comme le suggèrent Gillespie et collaborateurs (109).

D'autre part, l'identification de ces facteurs permettraient d'améliorer le dépistage précoce des patients les plus à risque de développer une résistance ou une ultra-résistance et donc de leur proposer une prise en charge renforcée et personnalisée afin d'éviter cette évolution défavorable.
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