# Signalisation impliquant la neuropiline dans les neurones sécrétant la GnRH

Charlotte Vanacker, Sébastien G. Bouret, Paolo Giacobini, Vincent Prévot

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Charlotte Vanacker, Sébastien G. Bouret, Paolo Giacobini, Vincent Prévot. Signalisation impliquant la neuropiline dans les neurones sécrétant la GnRH. Médecine/Sciences, 2021, 37 (4), pp.366-371. 10.1051/medsci/2021035. hal-03211674

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> La survie d'une espèce dépend de deux processus intimement liés : la reproduction, d'une part, et l'équilibre entre les besoins énergétiques et l'approvisionnement en sources d'énergie par l'alimentation, d'autre part. Ces deux processus sont contrôlés dans le cerveau par l'hypothalamus, qui produit des neurohormones agissant sur l'hypophyse pour piloter diverses fonctions physiologiques. L'une de ces neurohormones, la GnRH, contrôle non seulement la maturation et le fonctionnement des organes reproducteurs, incluant les ovaires et les testicules, lors de la puberté et à l'âge adulte, mais aussi l'attirance sexuelle. De récentes découvertes suggèrent que la signalisation impliquant la neuropiline-1 dans les neurones sécrétant la GnRH jouerait un rôle charnière dans la coordination du neurodéveloppement et des adaptations physiologiques et comportementales nécessaires au déclenchement de la puberté et à l'acquisition de la fonction de reproduction. Dans cet article de synthèse, nous replaçons ces découvertes dans le contexte de récents travaux montrant que les voies de signalisation des sémaphorines de classe 3 sont impliquées dans la physiopathologie non seulement de l'infertilité, mais aussi de l'obésité. Nous discutons également l'implication potentielle des neurones produisant la GnRH dans la perception des odeurs sociales et dans la précocité de la maturation sexuelle. L'hypothèse selon laquelle l'activité de ces neurones au cours du développement postnatal constituerait le chaînon manquant entre la prise de poids, le déclenchement de la puberté et le comportement sexuel, ouvre la voie à une meilleure compréhension de l'implication de l'homéostasie énergétique dans la maturation sexuelle, et pourrait aussi avoir des implications thérapeutiques pour la puberté précoce. <

# Signalisation impliquant la neuropiline dans les neurones sécrétant la GnRH

## Son rôle dans le déclenchement de la puberté

Charlotte Vanacker, Sébastien G. Bouret, Paolo Giacobini, Vincent Prévot

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Univ. Lille, Inserm, CHU Lille, Équipe développement et plasticité du cerveau neuroendocrine, FHU 1000 jours pour la Santé, Lille Neuroscience et Cognition, UMR-S1172, 1 place de Verdun, 59045 Lille Cedex, France. vincent.prevot@inserm.fr

La survie d'une espèce dépend, pour ses individus, de deux impératifs : le maintien de l'homéostasie énergétique et la capacité de transmettre du matériel génétique à des descendants. Chez les mammifères, animaux à reproduction sexuée, ces processus sont contrôlés dans le cerveau par deux circuits hypothalamiques différents. La puberté, puis, à l'âge adulte, la fertilité, sont sous le contrôle de l'axe hormonal hypothalamo-hypophyso-gonadique. Elles sont orchestrées par une petite population de cellules neuroendocrines de l'hypothalamus, qui communiquent avec l'hypophyse en sécrétant la gonadolibérine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) dans la circulation porte hypothalamo-hypophysaire<fnref n="1" />. La GnRH stimule la sécrétion de l'hormone lutéinisante (LH) et de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) par les cellules gonadotropes de l'hypophyse. Ces hormones gonadotropes contrôlent à leur tour, dans les deux sexes, la synthèse des stéroïdes sexuels et la gamétogenèse dans les gonades : testicules chez le mâle, ovaires chez la femelle [1, 2] (Figure 1).

La puberté, marquée par le développement des caractères sexuels corporels et certains changements comportementaux, s'achève avec l'acquisition de la fertilité, c'est-à-dire la capacité de l'individu à avoir une reproduction sexuée. C'est un processus contrôlé par un

<footnote n="1">¹ Système vasculaire reliant l'hypothalamus et l'antéhypophyse.</footnote>
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<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 1.** L'axe hormonal hypothalamo-hypophyso-gonadique.</figcaption></figure>

ensemble complexe de déterminants génétiques et environnementaux. L'accélération de la croissance dans la période pré-pubertaire est considérée comme un facteur permissif important du déclenchement de la puberté dans l'espèce humaine [2, 3]. Chez les patients atteints d'hypogonadisme hypogonadotrope (une cause d'infertilité d'origine hypothalamique) à cause d'un arrêt de la migration des neurones produisant la GnRH entre le nez et le cerveau au cours de l'embryogenèse, ou à cause d'un dysfonctionnement de ces neurones dans l'hypothalamus, on observe une absence de puberté spontanée [1]. D'autres individus souffrent au contraire d'une puberté précoce, dont les causes restent très mal connues.

## Facteurs chimiotropes dans le développement des neurones produisant la GnRH

Au cours du développement embryonnaire, les neurones sécréteurs de GnRH migrent depuis la cavité nasale vers le cerveau, le long des fibres des nerfs olfactifs et des nerfs terminaux [4, 5]. Leur migration est contrôlée par des signaux chimiques diffusibles [6]. La famille des sémaphorines est l'une des plus importantes familles de facteurs chimiotropes. Très conservée au cours de l'évolution, elle joue notamment un rôle essentiel dans la formation des réseaux neuronaux. Les neurones sensoriels olfactifs expriment la sémaphorine-3A, qui se lie, sur leurs axones, à un récepteur membranaire de type plexine en présence du corécepteur neuropiline-1 [5-7] (Figure 2). La sémaphorine-3A et la neuropiline-1 sont impliquées dans le codage spatial des informations sensorielles dans les bulbes olfactifs [7]. Durant l'embryogenèse, les axones des neurones sensoriels olfactifs, qui expriment la neuropiline-1, forment également l'échafaudage le long duquel les neurones produisant la GnRH migrent vers le cerveau [8] (Figure 3). En étudiant, chez la souris, le rôle de la neuropiline-1 produite par les neurones synthétisant la GnRH, nous avons montré que leur migration

en nombre excessif vers l'hypothalamus et l'accélération de leur maturation dans le cerveau pouvait entraîner une puberté précoce, mais aussi une attirance prématurée pour les odeurs de l'autre sexe, et, étonnamment, un surpoids. Ces observations suggéraient l'implication de ces neurones dans le contrôle du métabolisme énergétique et de l'accélération pré-pubertaire de la croissance [9].

## Rôle de la neuropiline-1 dans la migration des neurones produisant la GnRH

Des mutations hétérozygotes touchant des gènes de la voie de signalisation des sémaphorines de classe 3 ont été identifiées chez des patients présentant un déficit congénital en GnRH (hypogonadisme hypogonadotrope congénital) [10-12] et chez certains patients souffrant d'une obésité précoce sévère [13]. Cependant, contrairement aux patients atteints d'hypogonadisme hypogonadotrope et porteurs de mutations du gène codant la neuropiline-1, ou aux souris mutantes chez lesquelles toutes les cellules qui expriment normalement ce gène ne l'expriment plus [10, 11] (Figure 3), les animaux rendus génétiquement déficients en neuropiline-1 uniquement dans les neurones produisant la GnRH n'ont pas de déficit en GnRH, et présentent au contraire une maturation prématurée de ces neurones et une puberté précoce [9] (Figure 4). Cette apparente contradiction pourrait s'expliquer par le fait qu'un déficit ubiquitaire de la neuropiline-1, tant chez l'homme que chez la souris, modifie les projections des fibres des nerfs olfactifs et terminaux pendant la période embryonnaire de migration des neurones produisant la GnRH, ce qui perturbe cette migration [10, 11] (Figure 3), tandis que l'invalidation sélective du gène de la neuropiline-1 dans les neurones produisant la GnRH augmente leur survie et donc leur nombre, accélère leur migration pendant la période embryonnaire, et altère leur intégration dans les réseaux hypothalamiques contrôlant leur activité après la naissance [9] (Figure 4). En effet, la signalisation impliquant la neuropiline-1, non seulement joue un rôle de guidage axonal lors du développement [7], mais aussi intervient dans la mort cellulaire programmée (apoptose) [14]. L'effet anti-apoptotique de la suppression ciblée de cette signalisation dans les neurones synthétisant la GnRH chez les souris mutantes, qui peut être mimé par l'injection, dans le nez des embryons, d'anticorps neu-
tralisant la neuropiline-1 ou d'un composé anti-apoptotique in utero,
entraîne la présence d'un plus grand nombre de ces neurones dans la
région préoptique de l'hypothalamus, où ils résident habituellement,
mais aussi dans les bulbes olfactifs accessoires, où ils sont habituelle-
ment très peu nombreux [9].

Rôle de la signalisation impliquant la neuropiline-1
dans les neurones sécrétant la GnRH sur le déclenchement
de la puberté

Chez la souris, le déficit en neuropiline-1 dans les neurones produisant la GnRH accélère la maturation de leur activité électrique au cours du développement postnatal dans les deux sexes [9]. Cet effet est vraisemblablement lié à un défaut de l'intégration de ces neurones dans les réseaux de neurones afférents, peut-être par un déficit de stabilisation des contacts synaptiques qui nécessitent la voie de signalisation des sémaphorines [15]. Ce phénomène, associé à une présence surnuméraire de ces neurones dans l'hypothalamus, pourrait expliquer la précocité pubertaire dans ce modèle animal. Les résultats d'une étude de génétique humaine suggèrent en effet que la cinétique de la puberté dépend du nombre de neurones produisant la GnRH qui ont atteint l'hypothalamus au cours de la vie embryonnaire [16].

Facteurs génétiques contrôlant l'âge de la puberté
et la prise de poids

Dans l'espèce humaine, même si l'on considère actuellement que l'âge
de la puberté est principalement contrôlé par des facteurs génétiques
[2, 3], les facteurs déterminants de son déclenchement sont pour la
plupart inconnus. À ce jour, le gène le plus fréquemment muté chez
les individus présentant une puberté précoce à caractère héréditaire
est MKRN3 (makorin RING finger protein 3) [17], dont l'expression
hypothalamique décroît physiologiquement au cours du développe-
ment postnatal, à la fois chez les primates et chez les rongeurs [18].
Chez le rat femelle, l'altération de l'inhibition de l'expression de Mkrn3
dans l'hypothalamus au cours du développement post-natal provoque
d'ailleurs une puberté retardée [19]. D'autres gènes dont l'expression
est modulée au cours du développement peuvent être mutés chez ces
individus : DLK1 (delta-like non-canonical Notch ligand 1), muté
chez des patients qui présentent également un surpoids ou une obé-
sité [20], et KISS1 (codant la kisspeptine) [21] ou GPR54 (codant le
récepteur de la kisspeptine) [22], deux gènes dans lesquels on trouve
également des mutations chez des patients atteints d'hypogonadisme
hypogonadotrope congénital [1]. Le fait que la suppression génétique
de la neuropiline-1 dans les neurones produisant la GnRH entraîne une
puberté précoce chez la souris suggère que certains variants nucléoti-
diques rares du gène codant ce corécepteur et, plus généralement, de
gènes codant des protéines impliquées dans la voie de signalisation de
la sémaphorine-3A, pourraient être présents dans l'espèce humaine
chez des individus exprimant ce trait phénotypique [9]. Des variants
nucléotidiques des gènes SEMA3A (codant la sémaphorine-3A) et NRP1
(codant la neuropiline-1), mais aussi des gènes PLEXIN A1-4 (codant

les plexines 1 à 4), ont récemment été identifiés chez
des patients présentant une forme grave d'obésité
dès l'enfance [13], un phénotype qui serait associé
à un développement défectueux du circuit mélano-
cortinergique. La perturbation de la signalisation de
la sémaphorine-3A dans les neurones anorexigènes
exprimant la pro-opiomélanocortine (POMC) diminue la
capacité de ces derniers à établir des connexions avec
leurs régions cérébrales cibles lors du développement
postnatal, et entraîne une prise de poids modérée [13].
Nous avons également montré l'existence d'un surpoids
modéré chez les sourceaux femelles dont le gène de
la neuropiline-1 a été invalidé spécifiquement dans
les neurones produisant la GnRH [9], ce qui suggère
que ces neurones jouent un rôle dans le contrôle de
l'homéostasie énergétique au cours du développe-
ment postnatal. Il serait intéressant de déterminer,
de manière rétrospective, si, chez l'homme, les indivi-
dus atteints d'obésité dans l'enfance et portant une

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 2.** Voie de signalisation sémaphorine 3A/neuropiline 1/ plexine A. La sémaphorine 3A (Sema3A) se lie au récepteur plexine- A et au co-récepteur neuropiline-1 (Nrp-1) pour activer des voies de signalisation intracellulaires effectrices (d'après [40-42]).</figcaption></figure>
<figure><img src="image_6.png" /></figure>

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>**Figure 3.** Rôle de la voie de signalisation sémaphorine 3A/neuropiline 1 dans la migration axophilique des neurones sécrétant la GnRH. Pendant la vie embryonnaire, les neurones produisant la GnRH (colorés en vert) migrent du nez vers le cerveau le long des fibres des nerfs olfactifs et olfactifs accessoires (en rouge). Chez les souris mutantes dépourvues de signalisation sémaphorine-3A/plexine-A/neuropiline-1, le développement de ces nerfs est anormal et les neurones produisant la GnRH n'atteignent pas leur destination normale dans la région hypothalamique du cerveau. BOP : bulbe olfactif principal ; BOA : bulbe olfactif accessoire.</figcaption></figure>

mutation d'un gène codant une protéine impliquée dans la voie de signalisation de la sémaphorine-3A [13] ont eu une puberté précoce d'origine centrale<fnref n="2" />.

## Puberté et dimorphisme sexuel

L'accélération de la croissance pendant la période prépubertaire, qui se traduit par une augmentation de la masse grasse chez les filles et de la masse maigre chez les garçons [23], est considérée comme un facteur permissif de la maturation pubertaire [24, 25]. Cependant, chez les souris femelles dont le gène de la neuropiline-1 a été invalidé spécifiquement dans les neurones produisant la GnRH, la prise de poids et l'augmentation de la masse grasse dès le sevrage, qui résulte de la maturation précoce de l'activité de ces neurones [9], semble indi-

quer que c'est l'activation centrale de l'axe hormonal hypothalamo-hypophyso-gonadique qui déclenche la poussée de croissance en fin de période juvénile, et non l'inverse. Une augmentation prématurée de la masse grasse et la constatation d'un indice de masse corporelle plus élevé chez la fille pourraient donc indiquer l'activation précoce des neurones produisant la GnRH et annoncer la survenue d'une puberté précoce d'origine centrale [2, 26].

Dans ce modèle murin de puberté précoce par invalidation ciblée du gène de la neuropiline-1 dans les neurones synthétisant la GnRH [9], la chronologie de la puberté n'a pas été examinée chez les mâles mutants en raison du caractère invasif de la procédure expérimentale nécessaire pour détecter la présence de spermatozoïdes dans la jonction entre l'épididyme et le canal défèrent [27]. La durée de maturation des spermatozoïdes, après activation de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique pendant la période infantile, est relativement incompressible chez la souris [28], ce qui réduit considérablement les possibilités d'intervention. En effet, la spermatogenèse est un long processus (40-50 jours chez les rongeurs) et la souris mâle est capable d'engendrer une descendance dès l'âge de 6-7 semaines (âge de la puberté chez le mâle) [24, 29]. Cependant, étant donné l'augmentation du nombre de neurones synthétisant la GnRH dans l'hypothalamus et leur activation précoce chez les animaux mutants des deux sexes, il est probable que les mâles mutants aient, comme les femelles mutantes, une puberté précoce, même si cela reste à démontrer.

## Neuropiline-1, GnRH et prématurité sexuelle

Un autre facteur qui pourrait contribuer à la puberté précoce chez les souris rendues génétiquement déficientes en neuropiline-1 dans les neurones produisant la GnRH, est l'accumulation anormale de ces neurones dans les bulbes olfactifs accessoires [9], où leur nombre est habituellement faible chez l'homme et chez les rongeurs [8] (ce qui résulte vraisemblablement de l'effet répulsif de la forte expression de sémaphorine-3A dans cette région pendant l'embryogenèse [30]). Chez le campagnol, l'augmentation des taux de GnRH dans les bulbes olfactifs accessoires a été associée à une libération de LH dans la circulation générale lors de stimulations phéromonales (impliquées dans l'attirance sexuelle) [31]. Chez la souris, les signaux déclenchés par les phéromones<fnref n="3" /> dans les neurones sen-

<footnote n="2">² Les pubertés précoces centrales sont dues à la réactivation prématurée de l'axe hormonal hypothalamo-hypophysy-gonades. Elles se distinguent des pubertés précoces d'origine périphérique, qui ont pour cause une atteinte ovarienne ou testiculaire, ou sont secondaires à une tumeur sécrétant l'hormone chorionique gonadotrope.</footnote>

<footnote n="3">³ Une phéromone est une substance chimique volatile produite par une glande exocrine (et non pas endocrine comme pour les hormones), qui agit comme un message olfactif entre les individus d'une même espèce et, dans le cas des phéromones impliquées dans la fonction de reproduction, entre individus de sexes différents.</footnote>
<figure><img src="image_8.png" /></figure>

**Figure 4.** Rôle de l'expression de neuropiline 1 dans les neurones sécrétant la GnRH sur leur migration durant la période embryonnaire et sur la maturation de la fonction de reproduction. L'expression de la neuropiline-1 (Nrp-1) dans les neurones produisant la GnRH (colorés en vert) est impliquée dans le contrôle de leur migration, de leur survie, et de leur activité, et joue un rôle dans l'attirance sexuelle (bulle), la prise de poids prépubère (taille de la souris mauve) et le moment de la puberté (horloge). BOP : bulbe olfactif principal ; BOA : bulbe olfactif accessoire.

soriels de l'organe voméro-nasal sont transmis, par voie nerveuse, non seulement aux neurones des bulbes olfactifs accessoires, mais aussi aux neurones sécrétant la GnRH, qui peuvent eux-mêmes influencer le traitement de ces informations olfactives par des boucles de rétroaction [32]. Une étude récente montre que l'expression de la GnRH est nécessaire pour déterminer la préférence sexuelle chez la souris femelle adulte [33]. Afin d'exclure un rôle potentiel des stéroïdes gonadiques (dont la sécrétion, rappelons-le, est dépendante de la GnRH) dans ce processus, cette étude, qui montre l'importance des neurones produisant la GnRH dans le traitement des odeurs sociales, a été conduite chez des souris subissant une perte de l'activité du promoteur du gène codant la GnRH pendant le développement postnatal [34] après gonadectomie [33]. Dans notre modèle murin de puberté précoce, environ la moitié des sourceaux mutants de sexe féminin n'exprimant pas la neuropiline-1 dans les neurones sécrétant la GnRH sont attirés précocement, dès le sevrage, par l'urine de mâles sexuellement matures [9], alors que ce type de préférence sexuelle ne s'observe normalement que plus tard, après la puberté, lorsque les paramètres neuroendocriniens et comportementaux de la maturation sexuelle s'accordent pour répondre efficacement aux demandes physiologiques [35]. Une libération anormalement élevée de GnRH dans les bulbes olfactifs accessoires pourrait donc être responsable des modifications de la perception et du traitement des informations olfactives à valeur sexuelle au cours du développement postnatal chez ces souris femelles mutantess [9].

Ces observations renforcent l'hypothèse d'une implication directe des cellules neuroendocrines contrôlant la reproduction dans le comportement sexuel. Elles fournissent également un cadre théorique permettant de mieux comprendre les fondements biologiques des risques psychosociaux ou de comportements inadaptés chez les enfants ayant une puberté précoce par activation prématurée du système neuroendocrinien de la reproduction. Ces enfants, en majorité des filles (60 à

80 % des cas), sont en effet exposés à un risque plus élevé d'abus sexuel ou de début précoce d'activité sexuelle [36]. Des études d'imagerie réalisées chez l'Homme ont montré que le traitement des individus par la kisspeptine, qui active la libération de GnRH, améliore les réponses aux stimulus sexuels et réduit l'aversion sexuelle [37]. Une piste intéressante pour de futures recherches serait de déterminer si, en plus d'entraîner des troubles du comportement, la maturation précoce de l'axe hormonal hypothalamo-hypophyso-gonadique chez les juvéniles de sexe féminin n'altère pas la production de signaux chimiques bloquant, chez la souris, les approches sexuelles des jeunes femelles par les mâles matures [38], et chez l'homme, l'excitation sexuelle [39]. ◊

## REMERCIEMENTS

Ces travaux ont reçu le soutien financier de la métropole européenne de Lille (MEL, No : Convention_2017_ESR_04), de l'agence nationale de la recherche (ANR-14-CE12-0015 et ANR-17-CE16-0015) et de l'EU COST action (BM1105).

## LIENS D'INTÉRÊT

Les auteurs déclarent n'avoir aucun lien d'intérêt concernant les données publiées dans cet article.

## SUMMARY

### Precocious puberty and neuropilin-1 signaling in GnRH neurons

The survival of the species depends on two closely interlinked processes: the correct functioning of the reproductive system, and the balance between the energy needs of an individual and the supply of energy sources through feeding. These two processes are regulated in the hypothalamus, which produces neurohormones that control various physiological functions. Among these neurohormones, GnRH controls not only the maturation and function of the reproductive organs, including
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the ovaries and the testes, during puberty and in adulthood, but also sexual attraction. Recent evidence suggest that neuropilin-1-mediated signaling in GnRH-synthesizing neurons could be a linchpin that holds together various neuroanatomical, physiological and behavioral adaptations involved in triggering puberty and achieving reproductive function. ◊

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V. Prévot

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