# Renseignements cliniques

Il s’agit d’une patiente de 56 ans ayant bénéficié d’une annexectomie unilatérale gauche pour une tumeur ovarienne de 180mm, sans élévation du CA125 sérique et sans carcinose péritonéale. La tumeur est solide, blanchâtre avec des zones d’aspect hémorragique.

# Diagnostic proposé

Fibrome ovarien cellulaire (avec contingent de cellules stromales en bague à chaton).

# Description histopathologique et résultats des techniques ancillaires

La lésion correspondait à une tumeur solide composée de cellules fusiformes d’architecture storiforme (Fig. 1
                     ). La cellularité était parfois modérée mais le plus souvent importante, donnant au faible grossissement, un aspect basophile à la prolifération. Les cellules fusiformes possédaient des noyaux petits, réguliers, sans nucléole (Fig. 2
                     ). Les mitoses étaient peu nombreuses (3 mitoses pour 10 champs au fort grossissement (x400)). On observait quelques zones hémorragiques, mais pas de nécrose tumorale. Quelques bandes fibreuses hyalinisées étaient présentes. On notait également des zones clarifiées au faible grossissement qui au fort grossissement renfermaient des cellules arrondies à noyau excentré de petite taille et au cytoplasme vacuolisé, donnant un aspect de cellules « en bague à chaton » (Fig. 3
                     ). Il n’était pas observé d’atypie nucléaire majeure à l’objectif 10. En dehors des foyers hémorragiques, on notait quelques boules éosinophiles extra cytoplasmiques.

Sur le plan des techniques ancillaires, la coloration de la réticuline encerclait chaque cellule individuellement sur la majeure partie de la tumeur. L’étude immunohistochimique ne montrait pas d’expression des cytokératines, ni de l’EMA. Quant aux marqueurs des cordons sexuels, il existait rune expression nucléaire de FOXL2, alors que l’inhibine et la calrétinine étaient exprimées de façon faible et focale par les cellules fusiformes. Les récepteurs à la progestérone et aux œstrogènes étaient faiblement exprimés. L’actine muscle lisse était focalement positive mais les immunomarquages anti-desmine et anti-caldesmone étaient négatifs dans les cellules fusiformes. Une étude moléculaire réalisée en disséquant le contingent en amas ne montrait pas de mutation somatique des gènes FOXL2 et DICER1 et ni de mutation de C
                     TNNB1.

## Commentaire

Le fibrome ovarien est une tumeur bénigne pure du stroma gonadique, composée de cellules fibroblastiques dans un stroma fibreux plus ou moins abondant. Il s’agit de la tumeur la plus fréquente de cette catégorie des tumeurs du stroma gonadique et des cordons sexuels, représentant 4 % de l'ensemble des tumeurs ovariennes. Le fibrome peut survenir à tout âge ; il apparaît le plus souvent chez l’adulte d’âge moyen (moyenne d’âge des patientes : 48 ans) et plus rarement (<10 % des cas) avant 30 ans [1]. Les fibromes surviennent chez environ 75 % des patientes atteintes du syndrome de Gorlin (syndrome du nævus basocellulaire ; mutation de PTCH1, SUFU) [2].

## Caractéristiques cliniques

La plupart des fibromes ovariens sont unilatéraux, mais certains cas peuvent être bilatéraux (8 % des cas), le plus souvent chez les jeunes patientes atteintes du syndrome de Gorlin [2]. Les patientes avec un fibrome ovarien peuvent présenter des symptômes liés à une masse ovarienne ou parfois à des manifestations hormonales, généralement œstrogéniques ; le syndrome de Demons Meigs (ascite et épanchement pleural disparaissant à l’exérèse du fibrome) survient chez <1 % des patientes avec un fibrome ovarien.

## Aspect macroscopique

La capsule ovarienne est habituellement lisse, bien que parfois une rupture capsulaire et/ou des adhérences superficielles soient présentes. À la coupe, la tranche de section est typiquement dure, crayeuse, blanche ou blanchâtre-jaunâtre ; les tumeurs cellulaires peuvent être brunâtres et molles. Des zones d’œdème, de dégénérescence kystique, d’hémorragie ou de nécrose ischémique peuvent être présentes. Les fibromes associés au syndrome de Gorlin sont souvent bilatéraux, multinodulaires et calcifiés.

## Histopathologie

Les fibromes sont composés de faisceaux storiformes de cellules fusiformes avec des noyaux allongés à ovoïdes, peu atypiques, et un cytoplasme peu abondant, dans un stroma plus ou moins fibreux, renfermant parfois des plaques hyalinisées [1]. Par place, l’œdème dissocie les faisceaux, donnant un aspect paucicellulaire. Une architecture focalement palissadique, évoquant des corps de Verocay, est possible [3]. Des calcifications peuvent être présentes, et dans de rares cas, la tumeur contient des globules hyalins éosinophiles [4] ou du pigment mélanique [5]. Les mitoses sont rares (<2 pour 10 champs au fort grossissement (x400)) dans la majorité des cas. Des cellules lutéinisées à cytoplasme éosinophile ou clarifié peuvent être visibles, dispersées au sein de la tumeur ou regroupées en petits amas [3]. Ces cellules peuvent prendre un aspect de cellules en « bague à chaton » dispersées sur un fond de prolifération cellulaire fibromateuse. Une variante de tumeur du stroma gonadique à cellules en bague à chaton a été introduite dans la classification OMS 2020. Lorsque les cellules en bague à chaton sont très nombreuses (15 à 95 % de la surface tumorale), on peut parler de tumeur stromale à cellules en bague à chaton [6].

Dans sa forme classique, le fibrome ovarien reste une tumeur relativement peu cellulaire sans atypie nucléaire, ni mitose. Cependant il existe des variations dans cette morphologie classique qui peuvent parfois poser des problèmes de diagnostic différentiel :

Environ 10 % des fibromes sont densément cellulaires avec un aspect basophile sur coupe montée, pouvant présenter quelques atypies nucléaires légères. On peut parler de fibromes cellulaires [3].

Si les fibromes cellulaires présentent une activité mitotique supérieure à 4 mitoses pour 10 champs au fort grossissement (4 à 19 mitoses pour 10 champs au fort grossissement (x400) avec une moyenne de 7,8 mitoses), sans nécrose tumorale, ni atypie cytologique diffuse significative, ils sont appelés fibromes cellulaires mitotiquement actifs [3]. Des zones d’hémorragie et de nécrose ischémique (de type infarctus) peuvent être présentes et ne doivent pas être confondues avec une nécrose tumorale. L’entité tumorale désignée comme fibrosarcome ovarien [1], le pendant malin du fibrome ovarien, était considérée comme une tumeur exceptionnelle du stroma gonadique et des cordons sexuels dont le diagnostic nécessitait l’association d’une activité mitotique élevée à plus de quatre mitoses pour 10 champs au fort grossissement et d’atypies nucléaires modérées à sévères diffuses [3]. Cependant cette entité ne figurera plus dans la nouvelle classification OMS à paraître en 2026 (données personnelles) ; la plupart des cas étant classés en tumeurs de Sertoli-Leydig peu différenciées sarcomatoïdes, en sarcomes DICER1, ou en tumeurs des cordons sexuels indifférenciées (sans autre indication) ou autres entités plus rares grâce à l’utilisation de la biologie moléculaire.

Les fibromes avec éléments mineurs de cordons sexuels (6 % des fibromes [3]) renferment des composants de cordons sexuels d’architectures variables représentant moins de 10 % de la tumeur sur chaque lame [7]. Ces éléments mineurs de cordons sexuels sont dispersés au sein de la tumeur, qui présente un fond fibromateux abondant (Fig. 4
                        ). Ils sont composés d’amas de cellules ressemblant aux cellules de la granulosa de type adulte, ou formant de petits tubes Sertoliens, plus ou moins matures. Rarement, des cellules lutéinisées ou même de Leydig (avec cristalloïdes de Reinke) peuvent être observées. Cependant, les cellules de Leydig ne sont pas à proximité des tubes sertoliens comme dans une tumeur de Sertoli-Leydig, et ces éléments de cordons sexuels sont à distance les uns des autres [7].

La tumeur stromale à cellules en bague à chaton est une entité rare correspondant à une tumeur bénigne du stroma ovarien avec un fond fibromateux sur lequel se détachent de nombreuses cellules à cytoplasme vacuolisé et un noyau excentré de type cellules en bague à chaton (15 à 95 % de la surface tumorale) [6] (Fig. 5
                        ). Le cytoplasme de ces cellules ne renferme ni mucus, ni lipide, ni glycogène. Il pourrait s’agir des cellules du stroma avec un aspect dégénératif responsable de cette vacuolisation. Il existe fréquemment des boules éosinophiles hyalines dispersées au sein de la tumeur. Le diagnostic différentiel entre un fibrome avec cellules en bague à chaton et tumeur stromale à cellules en bague à chaton est arbitraire, puisque cette dernière peut contenir entre 15 à 95 % de cellules en bague à chaton. Le plus important est de ne pas méconnaître les diagnostics différentiels des tumeurs avec cellules en bague à chaton : une métastase d’un adénocarcinome à cellules en bague à chaton (tumeur de Krukenberg) et une tumeur stromale microkystique. Les caractéristiques histopathologiques et l’étude immunohistochimique permettent de distinguer ces différentes entités :
                           
                              •
                              la tumeur de Krukenberg est souvent bilatérale (les tumeurs du stroma gonadique sont en général unilatérales). Il existe des atypies nucléaires et des mitoses. Des colorations du mucus (notamment le bleu alcian) sont positives dans le cytoplasme des cellules et dans l’espace intercellulaire. L’étude immunohistochimique montre une expression des cytokératines et surtout de l’EMA (alors que l’EMA n'est pas exprimé dans les tumeurs stromales à cellules en bague à chaton) ;
                           
                           
                              •
                              la tumeur stromale microkystique est une tumeur stromale bénigne, unilatérale, renfermant des cellules en bague à chaton. Cependant, on retrouve de façon constante des aspects microkystiques (Figs. 6A et 6B
                                 ). Il existe par ailleurs un profil immunohistochimique particulier avec une négativité de l’inhibine et de la calrétinine et une positivité du CD10 et de WT1. On observe de plus un marquage nucléaire pour la bêta-caténine et une surexpression de la cycline D1. Sur le plan moléculaire il existe une mutation du gène C
                                 T
                                 N
                                 NB1.

Le terme « fibrothécome » n’est pas recommandé car une analyse rigoureuse des données cliniques, macroscopiques et microscopiques permet de différencier un fibrome d’un thécome. En effet, le thécome est une autre tumeur pure du stroma ovarien, beaucoup plus rare, composée majoritairement de cellules ressemblant aux cellules thécales ; parfois, une minorité de cellules fibromateuses est présente. Macroscopiquement, le thécome présente une couleur plus jaunâtre que blanchâtre, à l’inverse du fibrome. Les cellules ont un aspect plus arrondi et épithélioïde que les cellules du fibrome. Leur noyau est plus volumineux et plus arrondi que celui des cellules fusiformes d’un fibrome. Le cytoplasme des cellules est beaucoup plus abondant, éosinophile (Fig. 7
                        ). Le cytoplasme des cellules peut être clarifié (riche en lipides). De façon classique, on constate la présence de plaques hyalines avec des bords irréguliers d’aspect « peigné » [8].

En réalité, dans la majorité des cas de fibrome ovarien, surtout en cas de fibrome cellulaire, le principal diagnostic différentiel est la tumeur à cellules de la granulosa de type adulte, d’architecture solide (TGA). La distinction entre les deux entités est essentielle car en cas de TGA, la prise en charge classique comprend une hystérectomie avec annexectomie bilatérale et stadification péritonéale et il sera nécessaire de suivre la patiente sur une longue période. À l’inverse, un fibrome ovarien peut être traité par une simple résection de la tumeur, sans nécessairement un suivi à long terme. La présence d’un réseau réticulinique ambigu, une expression forte de l’inhibine et la présence d’amas cellulaires doivent alerter le pathologiste et faire rechercher une mutation somatique du gène FOXL2, en encerclant les zones d’amas cellulaires ou de réseau réticulinique ambigu. La présence d’une telle mutation somatique oriente alors vers le diagnostic de TGA.

## Histochimie et immunohistochimie

Dans les fibromes, la coloration de la réticuline montre un réseau de fibres monocellulaire encerclant chaque cellule de façon individuelle identique à ce qui est observé dans le stroma ovarien normal.

Les fibromes sont typiquement immunoréactifs avec les marqueurs des cordons sexuels tels que l’inhibine, la calrétinine, le FOXL2, le CD56 et le SF1 ; cependant, le marquage pour l’inhibine et la calrétinine est souvent focal et/ou faible [9,10].

## Anomalies moléculaires

La trisomie et/ou la tétrasomie du chromosome 12 est fréquemment retrouvée, et rarement une mutation IDH1 est détectée [11,12]. Dans les fibromes cellulaires, la perte d’hétérozygotie en 9q22.3 (gène PTCH1) et 19p13.3 (gène STK11) est fréquente [13]. Les mutations de FOXL2 et DICER1 sont absentes [14]. Il paraît indispensable de rechercher ces mutations dans les fibromes avec éléments mineurs de cordons sexuels, avec une extraction d’ADN à partir de la zone comportant les cordons en utilisant une macro ou micro dissection du bloc. En effet, on ne peut parler de fibrome avec éléments mineurs de cordons sexuels qu’après avoir écarté de façon formelle un diagnostic de tumeur des cordons sexuels (granulosa de type adulte si mutation somatique de FOXL2 ou tumeur de Sertoli-Leydig si mutation somatique de DICER1) [15,16].

## Critères diagnostiques d’un fibrome ovarien

Néoplasme composé de cellules fusiformes fibroblastiques peu atypiques dans un stroma plus ou moins fibreux.

Dans les cas de diagnostic difficile (notamment en présence d’un fibrome avec éléments mineurs de cordons sexuels ou un fibrome cellulaire) où une tumeur à cellules de la granulosa de type adulte est suspectée, une distribution des fibres de réticuline en réseau monocellulaire (surtout dans les cas de fibrome cellulaire) et l’absence de mutation de FOXL2 peuvent être utiles.

## Pronostic et prédiction

Les fibromes ovariens, y compris les variants cellulaire, mitotiquement actif, et avec éléments mineurs de cordons sexuels, sont des tumeurs bénignes, mais une petite proportion de cas (principalement des fibromes cellulaires) est associée à une rupture de la surface ovarienne et à des adhérences extra-ovariennes. Dans une étude, il existait une rupture capsulaire ou des adhérences à des structures adjacentes avec parfois une extension extra-ovarienne sous la forme « d’implants » péritonéaux au moment de la chirurgie initiale, dans 10 % et 13 % des fibromes mitotiquement actifs et dans 6 % et 11 % des fibromes classiques, respectivement [3]. Ces adhérences avec accolement aux organes de voisinage et au péritoine semblent être favorisées par le détachement d’un fragment tumoral d’un fibrome pédiculé en nécrose ischémique [3]. Une récidive locale après un intervalle assez long a été rapporté dans environ 18 % des fibromes cellulaires et/ou mitotiquement actifs, surtout en présence d'une rupture capsulaire et d'adhérences au moment du diagnostic initial [1,3].

Les auteurs remercient l’ensemble de leurs collègues du service de pathologie de Lyon Sud.