– En France, cinq biothérapies (l’adalimumab et l’infliximab (des anti-TNF), le vedolizumab (un anti-intégrine), l’ustekinumab (un anti-interkeukin-(IL)12/23) et le risankizumab (un anti-IL23p19)) et un inhibiteur des JAK (janus kinase) ont l’autorisation de mise sur le marché dans la maladie de Crohn (MC).

– Seuls les anti-TNF peuvent être prescrits en France en 1re ligne dans la MC.

– Les traitements d’efficacité avancée, débutés précocement, semblent modifier l’histoire naturelle de la maladie de Crohn.

– La rémission profonde, définie aujourd’hui par la rémission clinique, endoscopique et transmurale (en imagerie en coupes), permet d’améliorer l’histoire naturelle de la maladie et d’éviter des complications.

– Le traitement des formes sténosantes ou fistulisantes intra-abdominales de maladie de Crohn nécessite une approche multidisciplinaire (gastro-entérologue, radiologue et chirurgien digestif)

– Les thérapies complémentaires non médicamenteuses comme l’activité physique et le soutien psychologique sont importants pour améliorer le stress, les symptômes anxiodépressifs ou la fatigue.

– Les stratégies thérapeutiques en cours d’évaluation dans la maladie de Crohn évoluent vers la combinaison des traitements d’efficacité avancée (combiothérapie)

– In France, five biologics (adalimumab and infliximab (anti-TNFs), vedolizumab (anti-integrin), ustekinumab (anti-interleukin (IL)-12/23), and risankizumab (anti-IL23p19)) as well as a Janus kinase inhibitor (JAKi) are approved in Crohn's disease (CD).

– Only anti-TNF agents are prescribed as first-line therapy for CD in France.

– Advanced therapies, initiated early, appear to modify the natural course of CD.

– Deep remission, based on clinical, endoscopic, and transmural remission, improves the natural history of the disease and prevents complications.

– The treatment of stricturing or fistulizing CD requires a multidisciplinary approach involving a gastroenterologist, radiologist, and surgeon.

– Complementary non-pharmacological therapies, such as physical activity and psychological support, are important to alleviate stress, anxiety-depressive symptoms, and fatigue.

– Therapeutic strategies currently under evaluation in CD are moving toward the combination of advanced therapies.

# Quelles cibles thérapeutiques en 2024 ?

En parallèle des avancées thérapeutiques, ces dernières années ont vu paraître de nouveaux concepts aujourd’hui validés pour limiter la destruction intestinale et prévenir la survenue de complications, de chirurgie ou de handicap. Le premier concept clé est celui de la fenêtre d’opportunité thérapeutique dans la MC. La mise en route d’un traitement d’efficacité avancée (biothérapie ou petite molécule orale) précocement (dans les deux premières années) permettrait d’améliorer le devenir des patients atteints de MC [3]. Par ailleurs, les taux d’induction de la rémission clinique avec les biothérapies sont plus élevés dans la MC précoce et diminuent avec la durée d’évolution de la maladie [4]. La figure 1
                      résume les objectifs thérapeutiques recommandés dans la MC à court, moyen et long termes. L’efficacité thérapeutique est basée aujourd’hui en plus de la réponse clinique (patients reported outcome ou symptômes rapportés par le patient : douleurs abdominales, nombre de selles liquides) sur des critères objectifs. Le consensus STRIDE-II (Selecting Therpeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease) recommande d’évaluer régulièrement l’efficacité sur les biomarqueurs (CRP, calprotectine fécale). L’étude CALM, publiée en 2017, est la première étude qui avait démontré l’intérêt d’une stratégie d’optimisation de l’adalimumab fondée sur la clinique et les biomarqueurs (CRP<5mg/L, calprotectine fécale<250μg/g), avec un meilleur taux de cicatrisation endoscopique par rapport au bras où l’adaptation du traitement était uniquement basée sur la clinique (48 % versus 30 %, p
                     =0,01) [5]. La cicatrisation endoscopique définie par la disparition des ulcérations, demeure un objectif clé à atteindre à long terme (9 à 12 mois après l’introduction du traitement). Face au développement de l’imagerie en coupes et en raison de son caractère invasif, la coloscopie doit toutefois être réservée selon moi aux formes coliques de la MC, et ne doit pas être répétée chez les patients à faible risque de dégénérescence colique (forme iléale isolée en particulier).

En complément, la cicatrisation transmurale, évaluée par échographie ou entéro-IRM en particulier, émerge comme une cible essentielle. De nombreuses études soulignent les bénéfices associés à l’obtention d’une cicatrisation transmurale dans la MC par rapport à l’endoscopie seule, associée à des périodes plus longues de rémission clinique sans corticoïdes, à moins de complications, d’hospitalisations et de chirurgie ultérieure [6–9]. La définition de la réponse transmurale et de la cicatrisation transmurale a longuement été débattue. Un score en IRM a récemment été validé par une équipe française (C-score) [10] et permettra d’homogénéiser les résultats de ces études. Ces outils permettront d’évaluer régulièrement la cible à atteindre (concept du contrôle serré) et d’adapter la prescription thérapeutique si la cible n’est pas atteinte (concept de « treat-to-target »). L’échographie intestinale, grâce à sa simplicité et sa disponibilité s’avère particulièrement utile pour surveiller étroitement les patients atteints de MC, avec des évaluations régulières tous les 3 à 6 mois et une très bonne acceptabilité.

# Comment traiter une première poussée de maladie de Crohn ?

En cas de première poussée peu sévère et non compliquée, localisée à l’iléon terminal ou iléocolique droite, le budésonide constitue le traitement de 1re ligne. Il est prescrit à une dose de 9mg/j pendant 2 mois, puis réduit progressivement par paliers mensuels de 3mg jusque l’arrêt. Dans ce cas précis, je propose en cas de rémission clinique une surveillance par entéro-IRM à 1 an, complétée par une surveillance clinique et biologique annuelle basée sur les biomarqueurs.

Dans les formes symptomatiques modérées à sévères, plus étendues ou coliques, les corticoïdes systémiques sont recommandés. Ils sont administrés à 1mg/kg/j (maximum 60mg, car les doses supérieures n’ont pas démontré d’efficacité supplémentaire) pendant environ 2 semaines avec une décroissance progressive de 10mg par semaine. Dans ce cas, l’introduction d’un traitement de fond est recommandée, reposant sur une biothérapie. Les immunosuppresseurs (thiopurines ou méthotrexate) peuvent être envisagés, mais leur utilisation est aujourd’hui restreinte en monothérapie, notamment en raison de leurs effets indésirables potentiels [11].

Le tableau I
                      résume les thérapies d’efficacité avancées autorisées en France en 1re et 2e lignes d’utilisation dans la MC. Actuellement, seuls les anti-TNF sont remboursés en 1re ligne dans la MC modérée à sévère. Il s’agit de l’adalimumab et de l’infliximab. Ils sont efficaces pour induire et maintenir la rémission clinique. Le choix entre ces deux agents est guidé par les préférences des patients ou par la présence de formes fistulisantes (intra-abdominales ou anopérinéales).

Dans le cas d’une forme fistulisante, l’utilisation de l’infliximab en combothérapie avec un immunosuppresseur est consensuelle afin d’éviter une immunisation (6 à 12 mois environ), et en raison d’une meilleure efficacité de la combothérapie par rapport à la monothérapie infliximab seule [12]. En pratique, pour une 1re ligne, j’opte pour l’adalimumab en monothérapie dans les formes modérées non compliquées, car le bénéfice de la combothérapie est moins établi. Chez les sujets âgés, la combothérapie est à éviter autant que possible en raison des risques accrus d’effets indésirables (infectieux ou néoplasiques).

Les 5-ASA ne constituent pas un traitement efficace pour la MC, même dans les formes légères et non compliquées. Par ailleurs, l’ustekinumab ou le vedolizumab peuvent être utilisés en 1re ligne uniquement en cas de contre-indication aux anti-TNF (maladie démyélinisante, insuffisance cardiaque sévère).

# Traitements médicamenteux de 2e ligne validés dans la maladie de Crohn en 2024 en France

Environ 30 % des patients atteints de MC sont non-répondeurs primaires aux anti-TNF, et une perte de réponse est observée chez 40 % des patients, nécessitant soit une intensification de dose, soit un changement de traitement [11]. Les taux résiduels de l’adalimumab et de l’infliximab peuvent aider à identifier le mécanisme de perte de réponse et à orienter le choix du traitement de 2e ligne (figure 2
                     ) [13].

En cas d’échec d’un 1er anti-TNF, plusieurs options thérapeutiques sont aujourd’hui validées. Il s’agit de l’ustekinumab (anti-interleukine (IL-)12/23), du vedolizumab (anti-intégrine), de l’upadacitinib (inhibiteur de janus kinase ou JAKi) ou encore d’un 2nd anti-TNF.

En cas d’immunisation au 1er anti-TNF, l’utilisation d’un second anti-TNF en 2e ligne de traitement doit être réservée à des cas précis (par exemple lésions anopérinéales ou maladie dysimmunitaire associée). Dans ce cas, il doit être prescrit en combothérapie avec un immunosuppresseur au minimum 6 mois pour prévenir une nouvelle immunisation.

En cas de la perte de réponse secondaire, si les taux résiduels sont élevés (adalimumabémie>7,5 ou infliximabémie>5), il est conseillé de passer à une molécule ayant un mécanisme d’action différent.

Enfin, en cas de non-réponse primaire au 1er anti-TNF, un changement vers une molécule ciblant une voie différente est également recommandé.

Depuis 2024, l’upadacitinib a enrichi l’arsenal thérapeutique de la MC, après échec d’un anti-TNF. Il s’agit du seul JAKi efficace dans la MC. Ces molécules de petits poids moléculaires offrent plusieurs avantages : demi-vie courte, administration orale et un mécanisme d’action rapide. Il s’agit donc d’une alternative intéressante face aux biothérapies injectables. Cependant, leur utilisation nécessite des précautions dans certaines situations (patients âgés>65 ans, antécédents thrombo-emboliques ou cardiovasculaires, tabagisme actif ou sevré important, cancer récent) amenant à ne proposer le traitement qu’en l’absence d’autre alternative dans ces situations. Les JAKi sont contre-indiqués au cours de la grossesse et de l’allaitement, ce qui doit amener à discuter de ce projet en amont du choix de la 2e ligne de traitement, et de confirmer l’utilisation d’un moyen contraceptif efficace.

Le choix de la 2e ligne de biothérapie repose sur plusieurs paramètres en plus du périmètre de remboursement de la sécurité sociale : l’efficacité et la tolérance de la molécule, le profil du patient (comorbidités, âge par exemple) et préférences individuelles. Les molécules administrées par voie sous-cutanée de façon espacée (toutes les 12 ou toutes les 8 semaines) et les molécules orales sont plus appréciées par les patients déjà exposés à une biothérapie antérieure [14]. En l’absence d’étude randomisée contrôlée pour évaluer l’efficacité des biothérapies entre elles, les recommandations s’appuient sur des études de vraie vie, des données rétrospectives ou des méta-analyses. Il semble exister une supériorité de l’ustekinumab en 2e ligne de biothérapie après échec d’un anti-TNF face au vedolizumab, mais les études sont de qualité hétérogène [15]. Par ailleurs, les méta-analyses en réseau indiquent une efficacité clinique accrue pour le risankizumab et l’upadacitinib en induction [16]. L’upadacitinib semble moins influencé que les autres biothérapies par une exposition antérieure aux anti-TNF. Enfin, le tableau I récapitule les principaux effets indésirables associés aux traitements utilisés dans la MC, qui peuvent orienter le choix du traitement chez les patients.

# Le risankizumab : en attente de remboursement dans la MC

Le risankizumab est le 1er anticorps monoclonal IgG spécifique de la sous-unité p19 de l’IL-23 qui a obtenu l’autorisation de mise sur le marché dans la MC en 2022. Dans les études de phase 3, le risankizumab avait démontré son efficacité et également un bon profil de tolérance face au placebo dans la MC [17,18]. L’étude SEQUENCE, une étude randomisée contrôlée en ouvert a évalué l’efficacité du risankizumab par rapport à l’ustekinumab chez des patients atteints de MC en échec d’un anti-TNF [19]. Il s’agit d’une étude importante dans le positionnement du risankizumab dans l’arsenal thérapeutique de la MC. Le risankizumab paraissait supérieur à l‘ustekinumab en termes de rémission clinique sans corticoïdes à la semaine 24 et de rémission endoscopique à la semaine 48. Des études de vie réelle ont également retrouvés un taux de réponse et de rémission clinique intéressants même chez des patients atteints de MC exposés préalablement à l’ustekinumab [20]. Cette molécule, qui sera administrée initialement par voie intraveineuse (3 perfusions de 600mg espacées de 4 semaines) puis à partir de la semaine 12 par un dispositif d’injection sous-cutanée à 360mg toutes les 8 semaines, est encore en attente de remboursement en France.

# Thérapies avancées en cours d’évaluation

Deux anticorps monoclonaux ciblant l’IL-23 ont montré récemment des résultats intéressants contre placebo dans la MC : il s’agit du guselkumab et du mirikizumab. Les données d’études de phase 2b/3 concernant le guselkumab ont été communiquées en 2024 et démontrent son efficacité face au placebo, avec une efficacité supérieure à l’ustekinumab. Le mirikizumab a récemment démontré sa supériorité face au placebo dans la MC dans l’étude VIVID-1 [21].

Des molécules avec des mécanismes d’action différents sont également en cours d’évaluation dans la MC dans des études de phase 3. L’etrasimod, un modulateur des récepteurs sphingosine-1-phosphate, est en cours de développement dans des études de phase 3 dans la MC. Il agit en réduisant la migration des lymphocytes des ganglions lymphatiques vers les sites d’inflammation intestinale. Le tulisokibart, un anticorps monoclonal anti-TL1A (cytokine qui a des propriétés inflammatoire et fibrosante) est également en développement avancé dans la MC.

# Cas de la forme sténosante de maladie de Crohn

La maladie de Crohn sténosante est une complication survenant chez 30 % des patients environ, de localisation plus fréquente au niveau iléal ou anastomotique [22]. Ces sténoses peuvent être inflammatoires, fibrosantes ou mixtes, et entraîner des symptômes obstructifs comme des douleurs abdominales rythmées par l’alimentation, des ballonnements, des vomissements ou encore une restriction alimentaire. La prise en charge de ces sténoses repose sur une approche combinant des traitements médicamenteux, endoscopiques ou chirurgicaux, adaptés au type de sténose. En cas de sténose symptomatique d’allure inflammatoire sur l’imagerie en coupes, un traitement par corticoïdes systémiques est proposé (3 à 5jours de méthylprednisolone par voie intraveineuse à 60mg/j pour les patients devant être hospitalisés). En cas d’occlusion aiguë, une aspiration gastrique est souvent nécessaire. L’imagerie est importante pour caractériser la sténose (inflammatoire ou non), évaluer sa localisation, sa longueur, et la rétro dilatation digestive d’amont. L’entéro-IRM est l’examen de référence dans cette situation, mais en situation d’urgence, il s’agira plutôt d’un scanner abdominal. Cet examen permettra également d’éliminer des complications : fistules, abcès, pneumopéritoine qui peuvent modifier la prise en charge thérapeutique.

En cas d’échec de l’aspiration digestive et de la corticothérapie, une résection chirurgicale est nécessaire. En cas de réponse clinique à la corticothérapie, les anti-TNF peuvent être proposés. L’étude CREOLE du GETAID a retrouvé une efficacité de l’adalimumab dans 64 % des cas à la semaine 24. Cette étude a surtout permis d’identifier les facteurs prédictifs clinico-radiologiques de réponse à l’anti-TNF : il s’agit de l’association à un immunosuppresseur, la longueur de la sténose(<12cm), de la taille de la rétro dilatation d’amont (18-29mm), de l’intensité et la durée des symptômes obstructifs, et de données IRM (rehaussement tardif T1, absence de fistule) [23].

Dans la situation de sténose intestinale, un support nutritionnel complémentaire est fréquemment proposé, en raison de la dénutrition souvent associée, et des difficultés d’alimentation par voie orale. La nutrition parentérale doit rester exceptionnelle dans cette situation.

La dilatation endoscopique est une option thérapeutique pour les sténoses courtes (<5cm), non compliquées (fistule, abcès) et accessibles en endoscopie. Cette technique permet de soulager les symptômes obstructifs, mais elle peut nécessiter plusieurs séances et est complémentaire à l’optimisation du traitement médical (intensification de dose ou changement de ligne thérapeutique).

Dans le cas de la sténose colique survenant sur un terrain de colite étendue et ancienne, de cholangite sclérosante primitive associée, ou de sténose réfractaire au traitement médical, il faut se méfier d’une dégénérescence néoplasique et une prise en charge chirurgicale doit être envisagée.

La capsule endoscopique est contre-indiquée en cas de suspicion de sténose intestinale.

# Cas de la forme fistulisante de maladie de Crohn

La maladie de Crohn peut se compliquer de fistules intra-abdominales dans 30 % des cas après 20 ans d’évolution. Il s’agit d’une complication fréquemment située au niveau de l’iléon terminal, pouvant intéresser une autre anse digestive (fistule iléo-iléale), le côlon (fistule iléocolique), un organe de voisinage (vessie par exemple) ou la peau (fistule iléo-cutanée). Les fistules peuvent alimenter un abcès, dont la taille va conditionner la prise en charge médicale. Une antibiothérapie sera dans tous les cas proposée (le plus souvent céphalosporines de 3e génération et métronidazole), par voie intraveineuse initialement avant relais oral et cela pour 2 à 4 semaines selon la taille de l’abcès. Lorsque l’abcès est supérieur à 3cm, et accessible radiologiquement, un drainage radioguidé (sous échographie ou scanner) est recommandé. Si l’abcès est de grande taille ou non accessible radiologiquement, un drainage chirurgical (sans résection) peut être proposé. Je propose une nouvelle imagerie en coupe (entéro-IRM ou scanner) à la fin de l’antibiothérapie pour m’assurer de la disparition de l’abcès. Lorsqu’une chirurgie est indiquée, je la diffère pour qu’elle soit réalisée « à froid » à la fin de l’antibiothérapie, afin d’éviter une stomie temporaire. Un support nutritionnel est recommandé durant cette période qu’il y ait ou non un projet chirurgical.

En cas de bonne évolution de l’abcès, le choix entre la prise en charge chirurgicale ou la mise en place d’une biothérapie va dépendre de plusieurs facteurs : le tabagisme, les antécédents chirurgicaux, la longueur de l’atteinte iléale ou l’étendue de la maladie, la localisation anopérinéale associée ou une autre maladie inflammatoire associée. S’il s’agit d’un patient naïf de biothérapie ou chez les patients avec une forme étendue, fumeurs ou aux antécédents de résections intestinales multiples, je propose une biothérapie (infliximab en combothérapie pour une 1re ligne). Pour les patients déjà exposés à une biothérapie ou ayant une forme limitée, je discute de la chirurgie.

Dans le cas de fistule intra-abdominale sans abcès, je démarre une biothérapie rapidement, le plus souvent par anti-TNF en combothérapie.

# Perspectives en termes de stratégies thérapeutiques

Malgré les avancées thérapeutiques, un nombre significatif de patients perdent la réponse ou ne répondent pas aux traitements. Les taux de rémission clinique avec les thérapies d’efficacité avancée ne dépassent pas 40 % à 50 % à 1 an [24]. Afin de dépasser ce plafond de verre des stratégies thérapeutiques nouvelles émergent. La combiothérapie, ou combinaison de deux thérapies aux mécanismes d’action différents (biothérapies et petites molécules orales) émerge comme une nouvelle option thérapeutique pour le traitement des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. Récemment, la combinaison guselkumab et golimumab a montré des résultats supérieurs aux bras monothérapie pour induire une réponse et une rémission clinique à la semaine 12, chez des patients souffrant de RCH modérée à sévère dans une étude de phase 2 preuve de concept. Une étude prospective non randomisée (EXPLORER) a évalué l’intérêt de combiner le vedolizumab à l’adalimumab et au méthotrexate chez des patients atteints de MC naïfs, avec des taux de rémission clinique d’environ 50 % à 26 semaines. L’étude DUET-CD (NCT05242471) est une étude en cours, randomisée, qui vise à évaluer l’efficacité et la sécurité de la combinaison guselkumab et golimumab (JNJ-78934804) dans un seul dispositif d’injection chez des patients atteints de MC, en comparaison avec une monothérapie guselkumab, golimumab ou un placebo. Les études rétrospectives suggèrent un profil de sécurité acceptable qui devra être confirmé par les études randomisées contrôlées.

# Personnalisation du traitement et thérapies complémentaires non médicamenteuses

La prédiction de la réponse aux molécules à notre disposition pour aider nos choix thérapeutiques est un point d’intérêt dans la prise en charge de la MC. Le CDST (clinical decision support tool), est un algorithme permettant de prédire à travers divers facteurs cliniques (chirurgie antérieure, exposition antérieure aux anti-TNF, durée d’évolution de la maladie) et biologiques (taux de CRP et taux d’albumine), la réponse au vedolizumab dans la MC selon un niveau de probabilité faible, intermédiaire ou haut [25]. Cet outil, intéressant avec le vedolizumab, ne s’applique toutefois pas à l’ustekinumab. La médecine de prédiction est l’avenir de la prise en charge de ces pathologies chroniques complexes.

En parallèle de l’expansion de l’arsenal de traitements, l’approche non médicamenteuse est en pleine expansion également avec une démarche visant à améliorer la qualité de vie des patients atteints de MC et pour optimiser les résultats thérapeutiques (figure 3
                     ). Celle-ci est adaptée à chaque individu, et peut intégrer la prise en charge psychologique (gestion du stress et des symptômes anxiodépressifs), conseils diététiques (notamment vis-à-vis de l’alimentation ultra-transformée, lutte contre les régimes d’éviction, et carences nutritionnelles), addictologique (sevrage en tabac). Cette prise en charge vise à améliorer également l’observance et éviter ainsi les rechutes ou des complications.

Des études suggèrent que l’activité physique améliore l’inflammation intestinale, la fatigue et la qualité de vie des patients atteints de MC [26]. Les praticiens en charge de ces patients devraient les interroger et les motiver à pratiquer une activité physique adaptée à leur situation.

En conclusion, l’arsenal thérapeutique dans la MC est en pleine expansion. Le traitement de la MC en 2024 repose sur une approche combinant des thérapeutiques d’efficacité avancées (biothérapie ou petite molécule orale) et une approche plus globale du patient. Les biothérapies doivent être introduites précocement dans l’histoire de la MC, afin de limiter une évolution défavorable (complications, chirurgie, handicap). La personnalisation des soins, basée sur le monitoring de l’activité de la maladie et des caractéristiques individuelles de la MC pour chaque patient, permet d’optimiser les résultats, diminuer les hospitalisations et la chirurgie. Une collaboration entre les gastro-entérologues et les chirurgiens dans la prise en charge de la MC est importante notamment pour la prise en charge des phénotypes compliqués (sténosants ou fistulisants). Ces dernières années, la chirurgie revient dans la discussion plus précocement, avec dans l’idée d’améliorer la qualité de vie des patients sélectionnés (atteinte courte, sujets âgés). Les stratégies thérapeutiques en cours d’évaluation dans la maladie de Crohn évoluent vers la combinaison des traitements d’efficacité avancée (combiothérapie). Les avancées technologiques offrent la perspective d’une médecine prédictive afin de mieux prévoir les réponses aux biothérapies ou petites molécules orales.