# Infusion de lymphocytes du donneur en traitement des rechutes dans les hémopathies myéloïdes : résultats d'une étude rétrospective et multicentrique

Louis Dumeignil

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Louis Dumeignil. Infusion de lymphocytes du donneur en traitement des rechutes dans les hémopathies myéloïdes : résultats d'une étude rétrospective et multicentrique. Hématologie. 2022. dumas-04023108

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UNIVERSITÉ DE PICARDIE JULES VERNE

ANNEE 2022

N°2022-144

# Thèse pour le diplôme d'état de docteur en médecine

Spécialité : Hématologie clinique

Infusion de lymphocytes du donneur en traitement des rechutes dans les hémopathies myéloïdes : Résultats d'une étude rétrospective et multicentrique

Présentée et soutenue publiquement le 13 octobre 2022

Par DUMEIGNIL Louis

**PRESIDENT DU JURY**

Monsieur le Professeur Jean-Pierre MAROLLEAU

**MEMBRES DU JURY**

Monsieur le Professeur Ibrahim YAKOUB-AGHA
Madame le Professeur Stéphanie NGUYEN-QUOC
Monsieur le Docteur Pierre MOREL

**DIRECTRICE DE THESE**

Madame le Docteur Amandine CHARBONNIER
A mon président du Jury,

Monsieur le Professeur Jean-Pierre MAROLLEAU

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier (Hématologie, transfusion)

Chef du service d'Hématologie Clinique et de Thérapie Cellulaire du CHU d'Amiens

Chef du Pôle « Oncopôle »

Merci d'avoir accepté de présider et de m'avoir proposé ce travail sur un sujet que j'apprécie beaucoup. Votre bienveillance, votre disponibilité et vos conseils tout au long de mon internat m'ont été d'une grande aide.

Je vous remercie également de m'avoir transmis vos connaissances à travers votre dynamisme et votre bonne humeur.

Soyez assuré de ma sincère reconnaissance et de mon plus profond respect.
Aux membres du jury,

Madame le Professeur Stéphanie NGUYEN-QUOC

Professeur des universités-Praticien hospitalier (Hématologie, Transfusion)
Service d'hématologie adulte
Hôpital Pitié Salpétrière, APHP

Vous avez aimablement accepté de juger ce travail et avez contribué à m'apporter les données nécessaires à l'élaboration de ce projet. Je vous en remercie

Votre présence dans ce jury me tenait vraiment à cœur même si je n'ai pas eu la chance de travailler avec vous.

Je vous prie de trouver ici l'expression de mes remerciements et soyez assurée de ma gratitude et de mon profond respect.
Aux membres du jury,

Monsieur le Professeur Ibrahim YAKOUB-AGHA

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier (Hématologie, Transfusion)
Service des maladies du sang, Unité de greffe
Hôpital Claude Huriez du CHU de Lille

Vous avez aimablement accepté de juger ce travail et j'en suis très honoré.

Je vous remercie d'avoir contribué à ma formation en m'ayant accueilli dans votre unité
durant mon inter CHU. Ce semestre a été très profitable pour moi et ce fut un réel plaisir de
travailler avec vous et votre équipe.

Merci pour la pédagogie dont vous avez fait preuve notamment lors des RCP de greffe où j'ai
pu exploiter et enrichir mes connaissances.

Veuillez trouver ici le témoignage de mon profond respect.
Aux membres du jury,

Monsieur le Docteur Pierre MOREL

Praticien Hospitalier
Hématologie, transfusion- CHU Amiens

Vous avez accepté avec beaucoup de gentillesse de réaliser les statistiques de ce projet.

Merci pour votre rigueur et votre patience à la réalisation de ce travail formidable, je vous en
suis grandement reconnaissant.

Ce fut un réel plaisir d'avoir pu travailler avec vous,
A ma directrice de thèse,

Madame le Docteur Amandine CHARBONNIER

Praticien Hospitalier
Hématologie, transfusion– CHU Amiens

Merci Amandine de m'avoir aidé à réaliser cette thèse sur ce sujet passionnant.

Déjà lors de la réalisation de mon mémoire de DU, tes conseils ont toujours été pertinents et d'une grande aide.

Il aura été très agréable et instructif de travailler avec toi. Je te remercie pour tout ce que tu m'as appris durant cet internat et de m'avoir transmis cette rigueur indispensable à l'exercice de mon métier.

Je sais que je pourrai compter sur ton soutien pour la réalisation de l'article.
Je dédie aussi ce travail...

À mes parents, vous qui avez été présent à chacune des étapes de ma vie, et vous savoir à mes côtés lors de ce serment, signifie beaucoup. Merci de croire en moi comme vous le faites, votre soutien inconditionnel depuis ma première année de médecine m'est précieux.

À mes frères et sœur (et leur conjoint), même si être le « petit » dernier n'était pas tous les jours agréable à vivre, je suis heureux de vous avoir à mes côtés.

À mes neveux et nièces, pour toutes les bêtises et l'affection que l'on partage.

A Jade, avec qui, malgré l'éloignement, j'ai gardé une grande complicité.

Aux « binots » Alex, Paul et Victorien : Les soirées Pizza/Netflix chez Alex, les Kebabs du Tetouan, les parties interminables de RON ou encore nos voyages post-partiels etc. Beaucoup de moments inoubliables pendant ces années d'externat.

Aux potes du nord : Pierre, Loïc, Marion, Richard, Léna, Ben, Vincent, Maurane, Romain, Alex, Marie etc. Il fallait que je vous cite même si pour certain d'entre vous, il y a bien longtemps qu'on ne s'est pas vu ! Les apéros à l'Expresso, les bbc chez Pierre ou encore les virées à Solférino... Il y a tellement à dire.

À mes acolytes musiciens Thomas, Laurent, Nicolas, Amaury et Mathieu. C'est un véritable bonheur de partager ma passion avec vous. On va bien réussir à le sortir un jour cet EP !

À Claire, tu es restée une amie formidable depuis mon semestre en réanimation. Je suis fier d'avoir réussi à te faire comprendre et aimer (enfin je crois) l'hémato. Et merci encore pour m'avoir appris (contre mon grès) à préparer des seringues de noradrénaline.

À Manon, partenaire officielle de badminton à Lille et maintenant voisine, tu n'auras plus d'excuse pour ne pas venir aux apéros.

À Hugo, Romain et Perrine, la team Abbevilloise. Des petits-déjeuners improbables à l'internat le matin, aux après-midi studieuses dans la bulle jusqu'à la « guillotine » du déli !

Aux Saint-Quentinois : Pauline, Adeline, Julien, Théo, Marie, Jimmy, Camille, etc. Ce fut un semestre indescriptible passé avec vous !

À ma co-interne de promo Lydiane, avec qui j'ai fait mes premiers pas de bébé interne.

À la team globule : Laura, Hélène, Vincent, Marion, Caroline, Audrey, Wissam, Ornesta mais également les plus jeunes, Intissar et Jean-Côme que je n'ai pas la chance de connaître.
À Nicolas, externe-binome de choc des soins intensifs d'hémato. Mais également aux autres externes de choc avec qui j'ai eu la chance de travailler : Alexandre, Marine, Simon et bien d'autres !

À Benjamin et Alexis, mes co-internes actuels, camarades de thèse, de café et d'Idylla.

À tous les médecins d'hématologie clinique du CHU d'Amiens mais aussi les anciens chefs.

Merci à tous pour votre accompagnement, votre enseignement et votre pédagogie durant cet internat. Merci également à tout le reste de l'équipe, vous êtes une équipe formidable !

A l'équipe d'HDJ d'Abbeville qui a bien pris soin de moi durant le semestre (Encore merci pour le pot de Nutella). A Isabelle et Bérengère qui m'ont encadré comme il fallait avec leur pédagogie et leur bienveillance.

Aux médecins de l'unité de médecine interne de Saint-Quentin (ainsi qu'au personnel paramédical). Votre pédagogie et vos inombrables connaissances m'ont beaucoup aidé et m'ont permis d'être plus rigoureux dans mon raisonnement.

A l'équipe de réanimation de Compiègne : Merci à vous tous pour votre accueil, votre soutien, votre gentillesse et vos enseignements. J'ai passé un excellent semestre avec vous !

PS : Je n'aurais jamais imaginé que la lance à incendie arrivait jusqu'à la chambre de garde ...

A la merveilleuse équipe de Creil avec qui j'ai passé un excellent semestre. Bien que je reste fidèle à l'hématologie, je ne vous oublie pas ! Encore merci pour toutes vos attention à la fin du stage.

Aux hématos de Lille : Aux médecins et à toute l'équipe paramédicale des maladies du sang, ce semestre a été véritablement enrichissant pour moi. A mes co-internes Guillaume et Julie, « la team greffe » sans qui le semestre aurait été bien moins agréable. Big up à Léna, Mathilde et Hélia qui venaient nous voir dans le bureau à 20h pour vérifier si on était toujours vivants.

Sans oublier mes autres co-internes de ce semestre : Les 2 Max, Guillaume, Loïc, Cynthia, Paul, Adrien et Ines

A l'équipe d'oncobiologie du CHU d'Amiens. Merci pour votre accueil, le semestre à vos coté à été vraiment enrichissant.

A ma grand-mère, qui nous a quitté récemment, j'espère que tu es fière de moi d'où tu es....
## Liste des abréviations

AMM : Autorisation de mise sur le marché

AREB : Anémie réfractaire avec excès de blastes

CAR : Chimeric antigen receptor

CBF : Core binding factor

CMH : Complexe majeur d'histocompatibilité

CPA : Cellule présentatrice d'antigène

CSH : Cellule souche hématopoïétique

DLI : Injection de lymphocytes du donneur (donor lymphocyte infusion)

EBMT : European Society for Blood and Marrow Transplantation

EFS : Survie sans évènement (event free survival)

ELN : European LeukemiaNet

FAS : Fragment Apoptosis Stimulating

FLT3 : FMS-like tyrosine kinase 3

G-CSF : Granulocyte-colony stimulating factor

GVHD : Réaction du greffon contre l'hôte (graft-versus-host disease)

GVL : Réaction du greffon contre la leucémie (graft-versus-leukemia)

HCT-CI : Hematopoietic cell transplantation-specific comorbidity index

HLA : Human leucocyte antigens

HR : Hazard Ratio

ICT : Irradiation corporelle totale

IFN : Interferon

IL : Interleukine

ITD : Internal tandem duplication

KIR : Killer cell Ig-like receptor

LAL : Leucémie aiguë lymphoblastique

LAM : Leucémie aiguë myéloïde

LMC : Leucémie myéloïde chronique

MAC : Conditionnement myélo-ablatif (Myeloablative conditioning)

mHA : Antigène du complexe mineure d'histocompatibilité

MF : Myélofibrose
MRD : Maladie résiduelle détectable (minimal residual disease)

NK : Natural killer

NPM : Néoplasie myéloproliférative

NRM : Mortalité non liée à la rechute (Non-relapse mortality)

OMS : Organisation mondiale de la santé

PFS : Progression free survival (Survie sans progression)

PV : Polyglobulie vraie

RC : Réponse complète

RIC : Conditionnement d'intensité réduite (Reduced intensity conditioning)

R-IPSS : Revised International Prognostic Scoring System

RP : Réponse partielle

RTC : Conditionnement à toxicité réduite (Reduced toxicity conditioning)

SG : Survie globale

SMD : Syndrome myélodysplasique

TE : Thrombocytémie essentielle

TNF : Tumor necrosis factor
Table des matières

<table><tr><td>INTRODUCTION</td><td>13</td></tr><tr><td>I. Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques</td><td>13</td></tr><tr><td>1) Généralités</td><td>13</td></tr><tr><td>2) Parcours du patient allogreffé</td><td>14</td></tr><tr><td>a) Validation de l'indication</td><td>14</td></tr><tr><td>b) Recherche du donneur et choix de la source cellulaire</td><td>16</td></tr><tr><td>c) Consultation pré-allogreffe et hospitalisation du patient</td><td>18</td></tr><tr><td>3) Complications post greffe</td><td>19</td></tr><tr><td>a) Complications Infectieuses</td><td>19</td></tr><tr><td>b) Maladie du greffon contre l'hôte ou GVH</td><td>20</td></tr><tr><td>c) Rechute</td><td>22</td></tr><tr><td>d) Autres complications</td><td>22</td></tr><tr><td>II. Rechute après allogreffe de cellules souches des hémopathies myéloïdes</td><td>23</td></tr><tr><td>1) Généralités</td><td>23</td></tr><tr><td>2) Mécanismes impliqués dans la rechute</td><td>24</td></tr><tr><td>3) Stratégies préventives de la rechute</td><td>25</td></tr><tr><td>a) Surveillance du chimérisme, de la maladie résiduelle et stratégie préemptive</td><td>25</td></tr><tr><td>b) Traitements d'entretien</td><td>26</td></tr><tr><td>4) Stratégies curatives</td><td>27</td></tr><tr><td>a) Stratégie immunologique</td><td>27</td></tr><tr><td>b) Stratégie médicamenteuse</td><td>27</td></tr><tr><td>c) Seconde allogreffe</td><td>28</td></tr><tr><td>d) Modalités de prise en charge</td><td>29</td></tr><tr><td>III. Infusion de lymphocytes du donneur</td><td>29</td></tr><tr><td>1) Généralités</td><td>29</td></tr><tr><td>2) Rationnel de l'utilisation des DLI : L'effet GVL</td><td>31</td></tr><tr><td>3) Stratégies d'utilisation des DLI</td><td>32</td></tr><tr><td>4) Complications et contre-indications du traitement</td><td>33</td></tr><tr><td>5) Déroulement du traitement</td><td>34</td></tr><tr><td>OBJECTIF</td><td>34</td></tr><tr><td>MATERIEL ET METHODES</td><td>34</td></tr><tr><td>I. Patients</td><td>35</td></tr><tr><td>II. Données</td><td>35</td></tr><tr><td>III. Analyses statistiques</td><td>36</td></tr><tr><td>RESULTATS</td><td>37</td></tr><tr><td>I. Patients et caractéristiques des greffes</td><td>37</td></tr><tr><td>1) Caractéristiques des patients de la cohorte</td><td>37</td></tr><tr><td>2) Caractéristiques des greffes</td><td>41</td></tr><tr><td>3) Données de chimérisme et GVHD</td><td>41</td></tr><tr><td>II. Caractéristiques des patients à la rechute</td><td>43</td></tr><tr><td>1) Caractéristiques de la rechute</td><td>43</td></tr><tr><td>2) Traitement de la rechute</td><td>45</td></tr><tr><td>3) Devenir des patients après traitement</td><td>46</td></tr><tr><td>a) Survie globale</td><td>46</td></tr><tr><td>b) Survie et réponse après traitement</td><td>49</td></tr><tr><td>c) Seconde allogreffe</td><td>50</td></tr><tr><td>4) GVHD après traitement par DLI</td><td>52</td></tr><tr><td>DISCUSSION</td><td>53</td></tr><tr><td>CONCLUSION</td><td>59</td></tr><tr><td>BIBLIOGRAPHIE</td><td>60</td></tr><tr><td>ANNEXE</td><td>70</td></tr></table>
# INTRODUCTION

## I. Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

### 1) Généralités

L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) se définit comme la transplantation de cellules souches multipotentes. Ces cellules ont la capacité de reconstituer tous les éléments du sang.

On constate lors d'une allogreffe de CSH (à la différence de la greffe autologue) :

- Une reconstitution hématopoïétique à partir des cellules souches d'un donneur sain.

- Et une reconstitution immunologique, entrainant une destruction des cellules malignes receveur par le système immunitaire donneur : c'est l'effet du greffon contre la tumeur, ou la leucémie, appelé effet GVT ou GVL (Graft versus tumor ou versus leukemia) (1-3).

Sur le plan historique, on doit la première greffe allogénique de CSH au Dr Georges Mathé en 1958 chez six physiciens ayant reçu une dose létale de radiations suite à un accident nucléaire (4) permettant la survie au long cours de 4 des six physiciens. Dans le même temps, E.D Thomas et le Dr Ferrebee effectuent les premières greffes de moelle osseuse chez 6 patients atteints d'hémopathie maligne et de cancers solides (5) avec des résultats décevants. Entre 1960 et 1970, les tentatives d'allogreffe se sont multipliées en Europe et aux Etats-Unis mais se sont soldées par de nombreux échecs de prise de greffe et des manifestations létales de GVHD (Graft versus host disease). C'est après la découverte du système d'antigène leucocytaire humain (HLA) par Jean Dausset que la greffe allogénique est devenue réellement possible (6). Cette découverte a ainsi permis d'apparier les donneurs et receveurs compatibles sur le plan immunologique (7). En effet, les molécules HLA, codées sur le bras court du chromosome 6, sont responsables de la reconnaissance du soi et du non-soi et constituent donc un élément crucial dans le succès de la greffe de CSH.

Au fil du temps, la GCSH est passée d'une technique hautement expérimentale à la norme de soins pour de nombreuses pathologies, principalement hématologiques malignes, pour prévenir les risques de rechute ou parfois même traiter l'hémopathie.
L'introduction de conditionnements atténués ou non-myéloablatifs et l'amélioration des traitements de support ont permis un accroissement important du nombre de patients éligibles à l'allo-CSH, y compris des patients âgés et/ou avec une/des comorbidité(s) (8–10)

Au cours des 50 dernières années, plus d'un million de greffes de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ont ainsi pu être réalisées à travers le monde (11).

## 2) Parcours du patient allogreffé.

### a) Validation de l'indication

Tout d'abord, l'indication doit être validée à l'issue d'une réunion de concertation pluridisciplinaire du fait de la morbidité en lien avec la procédure. Elle tient non seulement compte de l'hémopathie et de ses facteurs pronostiques, mais aussi de l'âge du patient et de ses comorbidités. Elle peut être remise en question à tout moment, en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice/risque.

Dans l'énorme majorité des cas, l'allogreffe est réalisée chez des malades atteints d'hémopathie maligne (figure 1) (12) avec en chef de file, la leucémie aiguë myéloïde (LAM) qui représente 39% des indications. L'allogreffe y est théoriquement indiquée pour les sous-groupes intermédiaires à défavorables devant le risque de rechute important (13). Certaines formes de LAM appartenant au groupe favorable (LAM CBF) ne doivent pas bénéficier d'une allogreffe en première intention, mais dès la première rechute ou lors d'une mauvaise décroissance ou d'une ascension de la maladie résiduelle (MRD).

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) et formes frontières représentent 12% des indications d'allogreffe. Devant leur hétérogénéité évolutive importante, des scores ont été développés pour classer les patients selon des variables clinico-biologiques. Le score R-IPSS permet la stratification des patients en groupe de risque (14). Les patients de risque intermédiaire ou élevé, par leur médiane de survie faible, sont éligibles à l'allogreffe si leur état général le permet. Récemment, et devant la généralisation du NGS aux syndromes myélodysplasiques, l'IWG-PM a développé un nouveau modèle pronostique « l'IPSS moléculaire » (ou IPSS-M) après avoir intégré des données génomiques aux paramètres cliniques (15).

Les néoplasies myéloprolifératives (NPM) sont des entités cliniques caractérisés par une modification de la CSH lui conférant un avantage prolifératif sans blocage de maturation.
L'OMS 2016 recense toutes les NPM avec leur présentation clinique et leur risque évolutif (16). On note ainsi les NPM « classiques » sans mutation BCR-ABL, caractérisés principalement par une signalisation dérégulée des protéines Janus Kinase (JAK) : La thrombocytémie essentielle (TE), la polyglobulie vraie (PV) et la myélofibrose (MF) primitive. A l'heure actuelle, l'unique approche curative de la MF repose sur l'allogreffe de CSH mais devant un risque évolutif variable (leucémie aiguë myéloïde ou insuffisance médullaire profonde), des scores ont été développés pour l'aide à la prise de décision permettant une approche standardisée (17). Tout comme dans les syndromes myélodysplasiques, ils stratifient les patients en fonction de leur risque d'évolution.

La leucémie myéloïde chronique (LMC), autrefois indication reine pour une allogreffe de CSH de manière systématique, ne représente plus que de rares indications du fait de l'utilisation des inhibiteurs de tyrosines kinases (ITK)(18,19), soit sur des résistances ou dans un contexte de transformation.

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>**Figure 1. Représentation des indications d'allogreffe en 2016 en Europe. Adapté de Passweg (12)**</figcaption></figure>

LAM : leucémie aiguë myéloïde, LMC : leucémie myéloïde chronique, SMD : syndrome myélodysplasique, NPM :
Néoplasie myéloproliférative, LAL : leucémie aiguë lymphoblastique, LLC : leucémie lymphoïde chronique, LH : lymphome
de Hodgkin, LNH : lymphome non hodgkinien, PCD : maladies plasmocytaires, DIP : déficit immunitaire primitif, MMH :
maladies métaboliques héréditaires, MAI : maladies auto-immunes.
Les indications évoluent donc au fil du temps, à mesure que des nouvelles thérapies apparaissent sur le marché. Il est donc important de déterminer les patients les plus à risque de rechute et d'évaluer la balance bénéfice-risque afin de ne pas poser d'indications par excès devant la morbi-mortalité importante liée à la procédure.

## b) Recherche du donneur et choix de la source cellulaire

Dès que l'indication est validée, la recherche du donneur est lancée.

Elle commence par la recherche d'une compatibilité HLA à 10/10 entre le donneur et le receveur. En première intention, le typage est effectué dans la fratrie du receveur avec une probabilité de 25% pour chaque membre de la fratrie issu des 2 mêmes parents (20).

Malheureusement, moins de 30% des patients ont un donneur géno-identique disponible (20).

En cas de non-disponibilité, la recherche d'un donneur non apparenté phéno-identique HLA 10/10 sur le registre des donneurs volontaires est d'usage avec des résultats proches en termes de survie globale, de survie sans rechute et de mortalité non liée à la rechute pour les hémopathies malignes à risque standard (21). Ces types de greffes représentent actuellement la majorité des allogreffes en France (figure 2)(12).

Si la recherche sur fichier n'aboutit pas, un donneur alternatif doit être identifié avec la possibilité de choisir un donneur non apparenté avec un mismatch HLA (9/10) ou alors un donneur apparenté haplo-identique ne possédant qu'une copie identique du locus HLA (soit une compatibilité de 50%) avec en conséquence, une alloréactivité bi-directionnelle pouvant compromettre la prise de greffe, ou à l'inverse être à l'origine d'une GVHD sévère. Les nouveaux protocoles utilisant du cyclophosphamide en post greffe ont permis de contrôler ces risques et de démocratiser l'utilisation de ce type de donneur (22,23).

Enfin, les unités de sang placentaire (USP), représentent également une source de CSH permettant de s'affranchir davantage de la comptabilité HLA du fait de l'immaturité du système immunitaire fœtal. Ainsi, les lymphocytes présents dans les USP sont moins alloréactifs donc moins à risque de GVHD. Les inconvénients de cette technique étant la sortie d'aplasie tardive ainsi qu'une reconstitution immunitaire plus lente à l'origine d'infections et d'une augmentation de la mortalité liée à la procédure (NRM) (24).
L'utilisation de deux USP permet de limiter ces risques (25,26) mais est recommandée quand les disparités HLA sont importantes (27). Par ailleurs, il est impossible d'avoir recours à l'utilisation de lymphocytes du donneur après la greffe avec ce type de donneur.

<figure><img src="image_3.png" /></figure>

Source : déclarations d'activité des centres de greffe de CSH

<caption>Figure 2. Evolution du nombre d'allogreffes de CSH selon le type de donneur. Données de l'agence de Biomédecine</caption>

3 sources de CSH peuvent être utilisées :

- Moelle osseuse (MO) : son prélèvement au bloc opératoire représente la technique historique (28) et nécessite plusieurs pontions-aspirations manuelles de moelle osseuse en crête iliaque, sous anesthésie générale. Les limites de cette technique sont la difficulté d'accès aux blocs opératoires, le risque anesthésique et des ressources humaines importantes (29).

- Cellules souches périphériques : collectées par technique d'aphérèse à partir du sang périphérique et après administration au donneur d'un traitement mobilisateur des CSH par facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) (30,31). Cette technique permet la séparation des différents éléments du sang selon leurs propriétés physiques. Ainsi, comme les cellules mononucléées ségrégent comme les CSH, le greffon est enrichi en lymphocytes T, ce qui rend intéressant son utilisation dans les hémopathies clonales.

- Unité de sang placentaire (USP) : prélevée par ponction de la veine ombilicale chez des mères volontaires juste après l'expulsion du bébé et avant la délivrance du placenta.
Actuellement, la collecte par aphérèse de cellules souches périphérique, représente la technique
la plus utilisée devant sa facilité d'accès (32). Elle est d'ailleurs la source privilégiée de cellules
souches pour les indications d'allogreffe des hémopathies à haut risque de rechute (33,34).

Le greffon de moelle osseuse garde sa place dans certaines indications (34), notamment dans
les hémopathies bénignes dans l'objectif de réduire la NRM et le risque de GVHD, plus
important après utilisation de CSP (27).

L'utilisation des greffons d'origine placentaire est minoritaire en France et en perte de vitesse
depuis l'avènement des donneurs haplo-identiques mais ils gardent une place notable en
pédiatrie.

c) Consultation pré-allogreffe et hospitalisation du patient

De manière parallèle, un bilan d'aptitude sera réalisé et vérifié au moment de la consultation
pré-allogreffe. Il comporte :

- Un bilan clinique exhaustif

- Un bilan biologique complet avec réalisation des sérologies virales

- Une évaluation des fonctions d'organe.

Tous ces éléments permettent d'établir des scores de comorbidités dont les plus utilisés sont le
score HCT-CI ou le score de risque EBMT (35,36).

En fonction de l'hémopathie et du score de comorbidité, on pourra alors finaliser :

- Le choix du conditionnement : myélo-ablatif, à toxicité réduite, séquentiel ou d'intensité réduite (37,38).

- La prophylaxie de la GVHD reposant majoritairement sur l'association de Ciclosporine A avec le méthotrexate ou mycophénolate mofetil (39). En cas de greffe avec donneur alternatif, l'endoxan post-greffe sera largement utilisé. Par ailleurs, le clinicien jugera la nécessité ou non d'adjonction de sérum anti-lymphocytaire.

- La prévention de la maladie veino-occlusive (40).

- La manipulation ou non du greffon.
Dès lors que toutes ces étapes ont été validées et en l'absence de contre-indication (rechute ou hémopathie insuffisamment contrôlée, état général précaire, infection active etc.), le patient sera hospitalisé dans un secteur protégé pour une durée de 4 à 8 semaines environ, pour la réalisation de la procédure d'allogreffe, et la prise en charge des complications infectieuses et/ou immunologiques.

### 3) Complications post greffe.

#### a) Complications Infectieuses

Les patients allogreffés sont très sensibles aux infections en raison de l'immunodéficience humorale et cellulaire, des médicaments immunosuppresseurs et parfois d'une GVHD. Le type d'immunodépression ainsi que les germes en cause diffèrent selon la période post-allogreffe (41,42). Les risques infectieux selon la période d'allogreffe sont illustrés dans la **figure 3**. Elles sont dominées par un risque d'infection bactériennes et fongique invasives durant la période du conditionnement et dans les suites immédiates. Plus tardivement, le risque d'infection opportuniste est majoritaire en raison d'un déficit immunitaire cellulaire T prédominant avec notamment un risque d'infection à CMV, d'EBV ou de toxoplasmose. Le risque d'infection fongique notamment à Aspergillus ou Pneumocystis reste cependant important. Le risque d'infection communautaire sera important après le 3ème mois post-allogreffe. La présence d'une GVHD ainsi que les traitements curatifs entravent la reconstitution immunitaire et constituent des facteurs de risques infectieux majeurs et prolongés (43).
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 3. Chronologie des principales infections rencontrées après allogreffe. Adapté de Tomblyn (41).</figcaption></figure>

$$ (VZV = \text{Virus de la varicelle et du zona}) $$

b) Maladie du greffon contre l'hôte ou GVH

Complication majeure et redoutée lors de l'allogreffe, elle survient lorsque les lymphocytes alloréactifs du greffon attaquent les tissus sains du receveur. La disparité HLA représente un risque majeur (44). D'autres facteurs de risques identifiés de GVHD (aiguë et chronique) comme l'âge avancé, l'utilisation d'un greffon féminin chez un donneur de sexe masculin, l'utilisation d'un greffon de CSP et le traitement par DLI méritent d'être soulignés (45). En considérant le délai de survenue avant ou après 100 jours, la GVHD se divise en deux types : GVHD aiguë et chronique.
Actuellement, on considère que ces deux formes peuvent se chevaucher ou survenir séparément chez un même patient et le diagnostic repose plus sur la clinique que la chronologie d'apparition.

## ❖ GVHD aiguë

Son incidence est de 40% pour les formes modérées à sévère (46). Dans les facteurs de risque de GVHD aiguë, on peut noter l'irradiation corporelle totale et comme cité précédemment, l'existence d'une ou plusieurs incompatibilités HLA ou l'utilisation d'un greffon féminin chez un donneur de sexe masculin (45).

Elle affecte principalement 3 organes : Le tube digestif haut (nausées et vomissements) et bas (douleurs abdominales, diarrhées et saignements digestifs), la peau (éruption maculo-papuleuse plus ou moins importante) et le foie (perturbation du bilan hépatique avec cholestase et/ou élévation de la bilirubinémie)(47,48). La classification de Glücksberg modifiée présentée en **annexe 1** permet une gradation des différentes atteintes en lien avec la GVHD aiguë (49).

La prise en charge des formes légères (Grade I) ne nécessite pas de traitement systémique et repose sur un traitement local. Dans les formes modérées à sévères, la première ligne repose sur la corticothérapie systémique à 2 mg/kg (47). Une posologie plus élevée de corticoïde systémique n'est pas recommandée (27). Néanmoins, environ 30% des patients présentent une GVHD aiguë corticorésistante (48) définie par :

- La progression de la GVHD à 3 jours de traitement

- L'absence de réponse à 7 jours

- L'absence de rémission complète à 14 jours.

Il n'existe pas de recommandation claire concernant le traitement de 2ème intention, on peut citer par exemple la photophérèse extracorporelle, les anticorps anti-facteur de nécrose tumorale α (anti TNF-α), le mycophénolate mofétil etc (47). Plus récemment, le ruxolitinib a montré des taux de réponses qui semblent intéressants malgré une toxicité hématologique non négligeable (50).

## ❖ GVHD chronique

Elle représente la principale cause de morbi-mortalité tardive après allogreffe avec une présentation clinique proche des maladies auto-immunes (51,52). En effet, les manifestations
cliniques peuvent impliquer tous les organes à des degrés variables. Les sites les plus fréquemment atteints sont la peau, la muqueuse buccale, les yeux et le système digestif (51).
La sévérité de la GVHD chronique est évaluée selon les critères de consensus du National Institutes of Health (NIH) et gradée sur le nombre d'organe atteints associée à la sévérité de l'atteinte : **Annexe 2** (53)

De même que pour la GVHD aiguë, son traitement repose essentiellement sur la corticothérapie systémique en première intention même si une association est recommandée dans les atteintes sévères (52,54). Il n'existe aucun consensus concernant le choix optimal des agents thérapeutiques pour le traitement secondaire de la GVHD. Par conséquent, la prise en charge clinique nécessite une approche globale. Parmi l'arsenal thérapeutique, on peut citer la photophérèse extra-corporelle, l'Imatinib, le Rituximab ou encore les cellules souches mesenchymateuses (52).

### c) Rechute

Elle représente la première cause de mortalité post-allogreffe (55). Elle est détaillée dans la **partie II**.

### d) Autres complications

Le rejet du greffon est une complication rare mais grave. Il est favorisé par les mismatch HLA, la faible richesse du greffon et la présence d'anticorps anti-HLA chez le receveur (56).

Les autres complications notables qui surviennent après l'allogreffe sont nombreuses et comprennent, entre autres, le syndrome d'obstruction sinusoidal (SOS), le syndrome de microangiopathie thrombotique (MAT) et la cystite hémorragique (40,42,57) pour ne citer que les plus fréquemment rencontrées.
## II. Rechute après allogreffe de cellules souches des hémopathies myéloïdes.

### 1) Généralités

Bien que l'allogreffe de CSH représente souvent le traitement le plus efficace en prévention de la rechute pour les patients porteurs d'hémopathies à risque intermédiaire ou élevé, le taux de mortalité reste important, en particulier chez les patients présentant des comorbidités, une maladie avancée ou dans les cas d'utilisation de donneurs alternatifs (55,58).

La rechute reste la principale cause d'échec et de mortalité chez les patients atteint de LAM (55) et demeure stable au fil des années malgré une baisse importante de la NRM.

Les facteurs de risque de rechute sont multiples et dépendent principalement des caractéristiques liées au patient et à sa maladie (59,60). On peut citer entre autres :

- La pathologie hématologique en elle-même définie par le DRI (disease risk index) (61).

- Le risque cytogénétique et moléculaire (62-64).

- Le statut hématologique et notamment la présence d'une MRD positive en pré-greffe ou les patients réfractaires en pré-greffe (65)

- L'utilisation d'un conditionnement d'intensité réduite (66).

- La nécessité d'avoir utilisé plus d'une chimiothérapie d'induction pour obtenir une RC (RC > 1).

La présence ou non de ces facteurs de risque guide les stratégies post-allogreffe de prévention de la rechute (59) détaillées par la suite.
## 2) Mécanismes impliqués dans la rechute

Les preuves actuelles suggèrent que la rechute n'est pas complètement en lien avec une évolution clonale, mais plutôt avec la capacité de la population leucémique à échapper au contrôle immunitaire par une variété de mécanismes. Ces mécanismes illustrés dans la figure 4 (67), mettent en évidence la plasticité des cellules tumorales et leur capacité de résistance aux traitements administrés. On peut citer (3,55,67-69) :

- Evasion vers un site sanctuaire (SNC, gonades) (70).

- Régulation à la baisse de l'expression des molécules HLA de classe I et II

- Diminution de la présentation antigéniques par perte du HLA.

- Production directe de cytokines anti-inflammatoires (TGF-β, IL-10, IL-4) par les cellules leucémiques.

- Diminution ou résistance tumorale aux cytokines pro-inflammatoires (IL-15, IL-7, TNF-α, IFN-γ, IL-2)

- Diminution de l'expression de molécules de co-stimulation (CD80, CD83, CD86, CD40 etc.) et d'adhésion (LFA-1, ICAM)

- Absence d'expression du « FAS » sur les cellules tumorales ou FAS-ligand exprimé par ces dernières.

- Sécrétion d'enzymes immunosuppressives (IDO, CD73, CD39, arginase) modulant la réponse des Lymphocytes T régulateurs aboutissant à une diminution des lymphocytes T effecteurs.

- Régulation à la baisse du CD28 dans les LAM.

- Dérégulation de checkpoints immunologiques (PD-L1, B7-H3, -H4, CD155)
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 4. Mécanismes d'échappement immunitaire post-allogreffe de CSH. Adapté de Zeiser (67).</figcaption></figure>

### 3) Stratégies préventives de la rechute

a) Surveillance du chimérisme, de la maladie résiduelle et stratégie préemptive.

L'évaluation du chimérisme est effectuée systématiquement et régulièrement après allogreffe de CSH (J30, J100, 6 mois et 1 an au minimum) afin de déceler les patients potentiellement à risque de rechute (71). Cependant, le chimérisme mixte n'est pas synonyme de rechute et peut être liée à une hématopoïèse normale. C'est pour cette raison qu'il est nécessaire d'associer ce suivi à d'autres marqueurs. Ainsi, dès lors qu'un marqueur de suivi de maladie résiduelle est présent (en biologie moléculaire ou en cytométrie de flux), il est important d'assurer une surveillance pour permettre une intervention précoce (59,72).

La détection précoce d'un marqueur de suivi ascendant permettra ainsi d'amorcer un traitement préemptif qui pourra comprendre une immunomodulation par DLI (73-75) ou un traitement par agents hypométhylants (76).
b) Traitements d'entretien

Devant le risque important de rechute, et notamment pour les hémopathies de haut risque, des
stratégies ont été développées pour renforcer les effets thérapeutiques de l'allogreffe (59,77)
avec dans un premier temps, une décroissance rapide des immunosuppresseurs chez les patients
ne présentant pas de signe clinique de GVHD.

Au-delà de J120, et en l'absence de contre-indication, des DLI préventives peuvent être
proposés pour renforcer l'effet GVL. Elles sont proposées en escalade de dose (détaillé dans la
**partie III**). Plusieurs études ont montré un intérêt de l'utilisation des DLI en situation
prophylactique (37,75,78,79).

Les agents hypométhylants tels que la 5-azacytidine ou encore la Decitabine (retirée du marché français en 2019) ont plusieurs propriétés intéressantes : outre la déméthylation de l'ADN, elles ont une capacité à modifier le phénotype des cellules leucémiques y compris l'expression accrue d'une CMH de classe I et l'induction de l'expression d'antigènes cancéreux qui pourrait potentiellement améliorer l'effet GVL (80,81). Une étude de phase III a cependant retrouvé l'absence de bénéfice de l'entretien par 5-Azacytidine en post-allogreffe chez des patients atteints de LAM/ SMD (82)

Des mutations du gène codant pour FLT3 sont présentes chez environ 30 % des adultes atteints de LAM et confèrent un risque élevé de rechute (13,77). La connaissance de ces anomalies a conduit à développer des thérapies ciblées par inhibiteur du FLT3. Plusieurs molécules sont aujourd'hui disponibles, dont le Sorafenib qui possède une AMM en traitement de maintenance après allogreffe (83,84). Un essai de phase III sur l'utilisation du Gilteritinib en entretien post-allogreffe est en cours (NCT02997202).

Par ailleurs, les mutations d'IDH1 et IDH2 retrouvées chez environ 5 à 15% des patients représentent des cibles intéressantes dans l'arsenal thérapeutique des LAM (13). Des études sont en cours sur l'utilisation de traitements ciblés (Anti-IDH1 et anti IDH2) en entretien post-allogreffe. (NCT03515512, NCT03564821)
## 4) Stratégies curatives

En général, la prise en charge de la rechute de la LAM après la greffe repose sur des traitements ayant une activité anti-leucémique directe et/ou sur des thérapies permettant de renforcer l'effet GVL.

Le contrôle à long terme de la maladie est aléatoire chez les patients atteints d'hémopathie qui rechutent après la greffe mais la survie est améliorée chez les patients qui présentent une rechute tardive (> 6 mois), ayant une faible masse tumorale à la rechute et n'ayant pas présenté de GVHD après la rechute (13,85).

L'âge du receveur et la présence de comorbidités sont des considérations importantes et orientent le clinicien dans la prise en charge la plus adaptée.

### a) Stratégie immunologique

Classiquement, l'arrêt brutal des immunosuppresseurs est la première mesure prise lors de la rechute post allogreffe et peut induire des réponses complètes, par exemple en cas de rechute cytogénétique ou moléculaire de LMC (86). Chez les patients atteints de leucémie aiguë, les réponses sont plus faibles et moins durables (87). Le recours aux DLI, efficace sur le plan immunologique, a pour objectif de restaurer un effet GVL (3,58,68,88). Son utilisation seule est souvent insuffisante dans les rechutes de LAM et LAL qui ont un potentiel évolutif rapide (88) et pour lesquelles il est nécessaire d'induire une cytoréduction au préalable par chimiothérapie afin de permettre une efficacité de l'effet allogénique escompté (89-91). Les stratégies d'utilisation des DLI sont détaillées par la suite.

### b) Stratégie médicamenteuse

Les traitements pharmacologiques sont souvent administrés avant les interventions de thérapie cellulaire (DLI ou encore seconde allogreffe) à des fins de réduction de la charge tumorale. Ainsi, de nombreux patients pourront bénéficier soit de chimiothérapie intensive (préférentiellement chez les sujets jeunes et dans les rechutes tardives), soit de chimiothérapie plus atténuée (agents hypométhylants, aracytine faible dose ou agents cytoréducteurs comme l'hydroxyurée).
Cependant, un grand nombre de patients qui rechutent auront une altération de l'état général qui ne permettra pas l'administration d'un quelconque traitement spécifique, expliquant le taux de survie très faible lors des rechutes post-allogreffe ne dépassant pas 20% à 2 ans (90,92,93).

Parmi les traitements non intensifs, les agents hypométhylants représentent des possibilités thérapeutiques ayant démontré une activité antitumorale significative dans les LAM et SMD en dehors du contexte de l'allogreffe (94,95). Dans le cadre de la rechute post-allogreffe de LAM ou SMD, les agents hypométhylants seuls tels que la 5-azacytidine peuvent induire des réponses complètes entre 10 à 15% mais ne sont pas durables (96). Leur association avec des DLI permet un meilleur contrôle de la maladie et dans certains cas des rémissions prolongées (97).

Par ailleurs, les patients en rechute post-allogreffe exprimant FLT3-ITD peuvent bénéficier de traitements ciblés en monothérapie, par des inhibiteurs de FLT3, dont le sorafenib ou le gilteritinib en potentialisant les effets immunitaires allogéniques (98).

La chimiothérapie intensive associée soit aux DLI, soit suivie d'une deuxième allogreffe, reste la meilleure option pour espérer une rémission complète durable dans 20% à plus de 40% des cas (89,91) mais tire son bénéfice chez les patients qui présentent une rechute tardive (> 6 mois) (89,99).

### c) Seconde allogreffe

La réalisation d'une seconde allogreffe représente une stratégie de sauvetage potentielle pouvant permettre des réponses complètes voir des rémissions prolongées (100). Néanmoins, la toxicité importante de la procédure limite son accès aux patients ayant un état général altéré ou un âge avancé, devant une mortalité liée à la greffe qui dépasse 30% (101,102). Par ailleurs, la présence de GVHD à la rechute entrave la possibilité d'une deuxième allogreffe et elle concerne donc une minorité de patients. Chez les patients ayant reçu une seconde allogreffe, des études ont montré qu'une rémission plus longue après la première greffe (> 6 mois), l'absence de GVHD active après la première allogreffe et l'obtention d'une RC avant la deuxième transplantation ont entraîné une réduction du risque de récidive (85,100,102). Une étude sur le long terme a montré une survie globale autour de 10% après 10 ans de suivi (103).
d) Modalités de prise en charge

Il n'existe pas de consensus concernant la prise en charge de la rechute post allogreffe mais la SFGM-TC a émis des recommandations concernant les possibilités thérapeutiques des patients en rechute hématologique selon le délai de survenue (77). Ainsi, il est proposé que les patients rechutant dans les 6 mois, ayant un pronostic défavorable, soient, dans la mesure du possible, inclus dans des essais cliniques de phase I-II. La réalisation ou non d'un traitement intensif dépendra de l'état général du patient. Certains patients ne pourront pas recevoir de traitement (intensif ou non) et bénéficieront de soins de support exclusifs.

Lors d'une rechute tardive (> 6 mois), les propositions sont les suivantes :

- Les patients ayant une maladie lentement progressive peuvent bénéficier de traitement non intensif avant l'administration de DLI. En cas de positivité du FLT3-ITD ou de IDH1/IDH2, des thérapeutiques ciblées peuvent être proposées (104-106).

- Les patients ayant une maladie rapidement progressive doivent bénéficier d'une chimiothérapie intensive dans la mesure du possible. Les DLI seront administrés dès le contrôle de la charge tumorale.

Dans ces 2 situations, la question de la seconde allogreffe doit se poser.

III. Infusion de lymphocytes du donneur

1) Généralités

Les infusions de lymphocytes du donneur (DLI) représentent une forme d'immunothérapie post allogreffe reposant sur la perfusion intraveineuse de lymphocytes T CD3+ non triés du donneur originel, ayant pour objectif d'induire un effet GVL (68).

Dans la majorité des cas, ils proviennent d'une aphérèse du donneur de cellules souches d'origine, sans traitement mobilisateur par G-CSF (DLI vraies) ou alors il peut s'agir de CSP « primées » par G-CSF pour utilisation comme équivalent DLI. Dans cette dernière situation, il n'y a pas de sélection des CD3+.
Historiquement, les chercheurs ont travaillé sur la réduction des cellules T du donneur pour diminuer l'incidence de la GVHD qui constituait un obstacle majeur à l'allogreffe. Cependant, il est rapidement devenu évident que la déplétion des lymphocytes T était associée à un taux plus élevé d'échec de prise de greffe ou de rechutes (2).

Partant de ce constat, et devant la simplicité d'utilisation de ce traitement, il a été utilisé des injections de DLI pour la première fois chez des patients atteints de LMC en rechute post-allogreffe (107). Kolb et son équipe ont pu mettre en évidence des rémissions complètes hématologiques et cytogénétiques durables après 4 à 5 transfusions de cellules mononuclées chez 3 patients de l'étude dont 2 ont développé une GVHD. Par la suite, plusieurs études dans les LMC allogreffées ont mis en évidence d'excellentes réponses après DLI avec des taux de RC allant de 70 à 80% chez les patients ne présentant que des signes de récidive cytogénétique, moléculaire et également lors des rechutes en phase chronique (3,88).

Après ces résultats prometteurs, cette thérapeutique a été étendue aux patients porteurs d'une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ou d'un syndrome myélodysplasique (SMD) avec des taux de réponse largement inférieur (20-40 %) (3,88).

Dans la LAM, l'efficacité des DLI est limitée à un petit sous-groupe de patients, dont la cytogénétique est favorable, avec une charge tumorale faible lors de la rechute ou en rémission hématologique avant la DLI (92). L'effet GVL étant moins prononcé dans la LAL (2), les résultats après DLI sont plus décevants que dans les hémopathies myéloïdes (68,88).

La figure 5 illustre le niveau de sensibilité des différentes hémopathies malignes aux DLI.
<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Figure 5.** Hémopathies malignes et sensibilité aux infusions de lymphocytes du donneur, adapté de Treleaven et Barrett (2009 - Haematopoietic stem cell transplantation in clinical practice. Churchill Livingstone Elsevier)</figcaption></figure>

## 2) Rationnel de l'utilisation des DLI : L'effet GVL.

Comme expliqué précédemment, la réussite du traitement par allogreffe de CSH repose principalement sur l'effet GVL (1-3). Les cellules à l'origine de cet effet sont les lymphocytes T (CD3+) activés CD4+, CD8+ (68) mais également les cellules NK (108). Ils ciblent principalement les antigènes mineurs d'histocompatibilité (mHA) et les peptides polymorphes présentés par les molécules HLA des cellules du receveur (109). Les lymphocytes T CD4 + et CD8 + agissent par la présentation de peptides restreints au HLA de classe II et I respectivement. Après présentation des peptides et activation par les cellules présentatrices d'antigènes du donneur, les cellules immunitaires allo-réactives de ce dernier auront pour cible les cellules hématopoïétiques résiduelles du receveur comprenant les cellules leucémiques. Si les peptides polymorphes présentés aux cellules T du donneur, sont exprimés à la fois sur les tissus hématopoïétiques et non hématopoïétiques du receveur, la GVHD se produira. Dans le cas inverse, seul l'effet GVL sera présent (110).

Les cellules NK, agissent par le biais des interactions KIR avec les allèles HLA de classe I appariés. En cas d'incompatibilité, l'inhibition est levée et les cellules induisent la lyse cellulaire
(3,108). Dans les allogreffes incompatibles, le mismatch HLA de classe I est responsable d'un effet GVL important (111). D'autres molécules peuvent contribuer à l'effet GVL par le biais des cellules NK, notamment le LFA-1, molécule de costimulation principalement retrouvée sur les cellules clonales myéloïdes (3).

La transfusion retardée de lymphocytes du donneur ou DLI, après une greffe de cellules souches est un moyen de restaurer ou de renforcer l'effet GVL et peut être à l'origine de GVHD (79).

### 3) Stratégies d'utilisation des DLI

Les situations post-greffe justifiant l'usage des DLI sont variables. Elles sont définies de la manière suivante (112):

- En traitement de la rechute franche ou en situation de réapparition de la MRD.

- En cas de prise de greffe incomplète ou chimérisme partiel si le taux de lymphocytes T CD3+ d'origine donneur est inférieur à 95 %.

- En traitement prophylactique chez les patients ayant une maladie à haut risque et en l'absence de maladie résiduelle détectable.

La dose de DLI en CD3/kg dépend à la fois de l'indication et du type de donneur (112,113). Les différentes doses utilisées en pratique sont illustrées dans le tableau 1. Il est important de noter que les informations concernant l'application des DLI prophylactiques en situation haplo-identique sont limitées.

L'effet de la dose initiale de cellules CD3+ a été exploré par Bar et son équipe (114). Ils ont montré qu'une dose supérieure à $1 \times 10^7$ CD3/kg par poche n'améliorait pas la survie des patients de l'étude et comportait un risque accru de GVHD après DLI. Il a par ailleurs été suggéré qu'un schéma posologique à dose croissante pourrait conserver un effet GVL en limitant le risque de GVHD (115).
<table><caption>Tableau 1. Doses de DLI préconisées (CD3/kg) adapté de De Vos J. et al. Injections de lymphocytes du donneur (DLI) : recommandations de la Société francophone de greffe de moelle et de thérapie cellulaire (SFGM-TC). Bull Cancer (2018)</caption><thead><tr><th>Type de donneur</th><th>DLI<br>En escalade</th><th>Rechute<br>franche</th><th>Préemptif</th><th>Prophylactique</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="3">Géno-identique ou Phéno-identique 10/10</td><td>1<sup>ère</sup> DLI</td><td>1 x 10<sup>7</sup></td><td>5 x 10<sup>6</sup></td><td>1 x 10<sup>6</sup></td></tr><tr><td>2<sup>ème</sup> DLI</td><td>5 x 10<sup>7</sup></td><td>1 x 10<sup>7</sup></td><td>5 x 10<sup>6</sup></td></tr><tr><td>3<sup>ème</sup> DLI</td><td>1 x 10<sup>8</sup></td><td>5 x 10<sup>7</sup></td><td>1 x 10<sup>7</sup></td></tr><tr><td rowspan="3">Phéno-identique 9/10</td><td>1<sup>ère</sup> DLI</td><td>1-5 x 10<sup>6</sup></td><td>1 x 10<sup>6</sup></td><td>0.5-1 x 10<sup>6</sup></td></tr><tr><td>2<sup>ème</sup> DLI</td><td>0.5-1 x 10<sup>7</sup></td><td>5 x 10<sup>6</sup></td><td>1-5 x 10<sup>6</sup></td></tr><tr><td>3<sup>ème</sup> DLI</td><td>0.5-1 x 10<sup>8</sup></td><td>1 x 10<sup>7</sup></td><td>0.5-1 x 10<sup>7</sup></td></tr><tr><td rowspan="3">Haplo-identique</td><td>1<sup>ère</sup> DLI</td><td>0.5-1 x 10<sup>6</sup></td><td>1 x 10<sup>5</sup></td><td>1 x 10<sup>5</sup></td></tr><tr><td>2<sup>ème</sup> DLI</td><td>1-5 x 10<sup>6</sup></td><td>5 x 10<sup>5</sup></td><td>5 x 10<sup>5</sup></td></tr><tr><td>3<sup>ème</sup> DLI</td><td>1 x 10<sup>7</sup></td><td>1 x 10<sup>6</sup></td><td>1 x 10<sup>6</sup></td></tr></tbody></table>

4) Complications et contre-indications du traitement

Le principal risque en lien avec les DLI est l'apparition d'une GVHD comme décrit précédemment. Il est de 30-40 % pour les grades modérés à sévères, survient principalement dans le premier mois après la première injection et dépend logiquement de la dose administrée (68). La dose d'administration ainsi que le délai allogreffe-première DLI sont donc les principaux éléments à prendre en compte pour minimiser l'effet GVH (112).

La myélosuppression représente également un risque imputable aux DLI et a été observée chez environ 10 % des patients. Elle est plus prononcée chez les patients présentant une rechute hématologique (68). Elle est la conséquence de l'élimination de l'hématopoïèse de type hôte insuffisamment remplacée par les cellules hématopoïétiques du donneur.

Pour finir, les infections en cours représentent des contre-indications aux DLI.
### 5) Déroulement du traitement

Les injections de lymphocytes du donneur doivent respecter des règles, définies de manière plus ou moins consensuelle.

En premier lieu, l'arrêt de l'immunosuppression est d'usage afin d'éviter d'entraver l'effet thérapeutique attendu. La quantité de CD3/poche doit être déterminée selon l'indication et le type de donneur (tableau 1). Les DLI peuvent être administrés seules ou en association avec un traitement pharmacologique. En pratique, il est conseillé de ne débuter les DLI qu'après J100 et au moins un mois et demi après l'arrêt des immunosuppresseurs, afin de laisser un délai raisonnable de tolérance immunologique et limiter au mieux l'apparition de GVHD. Les injections de DLI se réalisent en hôpital de jour sous forme d'une transfusion et sont espacées de 6 à 8 semaines. Elles sont poursuivies en escalade de dose jusqu'à l'effet thérapeutique attendu, en l'absence de survenue de signes de GVHD, de myélotoxicité profonde ou d'infection active.

## OBJECTIF

L'objectif de cette étude est d'évaluer le devenir des patients ayant bénéficié de DLI en rechute post-allogreffe d'une hémopathie myéloïde, à partir du registre de la SFGM-TC à travers les années et au fil des avancées thérapeutiques.

## MATERIEL ET METHODES

Cette étude a été approuvée par le conseil scientifique de la société française de greffe de moelle et de thérapie cellulaire (SFGM-TC) et menée dans le respect de la déclaration d'Helsinki. Conformément à la législation française, et du fait de l'utilisation rétrospective de données déjà collectées, l'étude n'a pas nécessité l'approbation d'une commission d'enquête. L'analyse de la qualité de la base de données a été réalisée de manière informatisée par les gestionnaires de données de la SFGM-TC.
# I. Patients

Nous avons inclus de manière systématique tous les patients (N= 491 patients) ayant bénéficié d'au moins une perfusion de DLI dans l'indication de rechute entre juillet 2010 et décembre 2020. La date d'arrêt de recueil a été choisie pour avoir un minimum de 1 an de recul. Chaque patient avait été pris en charge au sein d'un des 37 centres partenaires situés en France, en Belgique, en Suisse, à Alger ou au Liban.

Les critères d'inclusion étaient :

- Age > 18 ans

- Diagnostic de LAM de novo ou secondaire, de SMD ou de MF (primitive ou secondaire) ayant reçu une allogreffe de CSH.

- Ayant reçu des DLI pour rechute de l'hémopathie, qu'elle soit médullaire, extra-médullaire ou lors d'une réapparition de la MRD.

- Avec un recul d'au moins un an par rapport au début du traitement par DLI.

Les critères d'exclusion comprenaient :

- Les diagnostics autres que les hémopathies myéloïdes sus-citées.

- Utilisation des DLI dans les autres situations que la rechute.

# II. Données

Les données des patients ont été récupérées à partir de 2 sources : la base de données ProMise et les dossiers médicaux informatisés.

ProMise est une base de données internationale, coordonnée conjointement par la Société Européenne de Greffe de moelle (EBMT) et la SFGM-TC. Elle permet de consigner, puis d'extraire de nombreux paramètres biologiques et médicaux pour chaque patient ayant reçu une greffe de moelle osseuse, de cellules souches, de sang de cordon placentaire ou ayant bénéficié d'une thérapie cellulaire telle que les CAR-T cells. Les données sont validées annuellement par les audits JACIE.
Chacun des 37 centres a été contacté par mail en avril 2022, à l'adresse électronique du référent SFGM-TC. En cas de non-réponse, une relance par mail a été réalisée à 2 reprises le même mois et en mai 2022. L'absence de réponse était considérée comme un accord.

Les données recueillies comprenaient l'âge, le sexe, le diagnostic ainsi que le sous-type selon la classification OMS 2016 (16).

Les LAM étaient classées comme de novo ou secondaires à un traitement ou l'évolution d'une hémopathie antérieure et étaient classées dans « autre sous-type » quand il s'agissait de sarcomes myéloïdes ou quand il n'y avait pas de précision.

Les SMD étaient classés en 2 groupes : AREB ou autres SMD. Les MF étaient classées comme primitives ou secondaire à l'évolution d'une PV ou d'une TE.

Les autres données comprenaient la cytogénétique selon les critères du MRC pour les LAM (116) et selon le R-IPSS pour les SMD (14), le statut FLT3-ITD, le conditionnement, l'état de la maladie au moment de la greffe, le type de donneur, la source des cellules souches, le chimérisme au J100 et la GVHD aiguë et chronique après la transplantation (avant la première transfusion de DLI). Les informations relatives à la rechute incluaient la durée de la rémission post-transplantation, le calendrier de transfusion des DLI, les quantités de cellules CD3+ par poche (en $10^6$ CD3/kg) et le traitement administré en dehors des perfusions de DLI en précisant si une seconde allogreffe a été effectuée.

Pour finir, le type de rechute étaient divisé en :

- Rechute médullaire (isolée).

- Rechute extra-médullaire (associé ou non à une rechute médullaire).

- Cytogénétique/MRD.

Si les données étaient manquantes dans la base ProMise, le référent du centre concerné était sollicité pour communiquer les informations manquantes quand elles étaient disponibles.

### III. Analyses statistiques

La rechute était définie comme la preuve cytologique et/ou histologique reprise de la maladie dans la moelle/sang et/ou dans des sites extra-médullaires (système nerveux central, testicules, peau, etc.) chez un patient présentant antérieurement une RC hématologique. La réapparition
de la MRD sans rechute franche se définit comme la positivité d'un marqueur de suivi moléculaire, cytogénétique ou cytométrique sans remplir les critères de rechute. Les patients ayant une perte simple du chimérisme sans critère de rechute ont été exclus.

La rémission complète (RC) a été définie comme la présence de moins de 5 % blastes dans la moelle osseuse sans signe de maladie extramédullaire (comme cité précédemment).

La GVHD a été enregistrée en utilisant les critères modifiés de Glucksberg pour la GVHD aiguë (49). La GVHD chronique était gradée selon la classification de Seattle (117).

Le critère de jugement principal était la SG, définie comme le temps écoulé depuis la première DLI jusqu'au décès ou au dernier suivi.

Les objectifs secondaires reposaient sur l'analyse de l'impact des facteurs pré et post-allogreffe sur la survie des patients après le traitement par DLI et également l'apparition de GVHD après le traitement.

Les caractéristiques initiales des patients ont été rapportées à l'aide de statistiques descriptives.

Les analyses de survie ont été réalisées par méthode de Kaplan-Meier, avec comparaison des groupes par test du Log Rank. Nous avons utilisé comme indicateur pour l'interprétation des résultats le Hazard ratio (HR). Les tests statistiques ont été effectués en utilisant un seuil de significativité bilatéral de 0,05 avec un intervalle de confiance à 95% (risque d'erreur à 5%).

Les données ont été analysées avec le logiciel SASstudio version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

# RESULTATS

## I. Patients et caractéristiques des greffes

### 1) Caractéristiques des patients de la cohorte

A partir du registre Promise, 491 patients ayant reçu au moins une DLI en situation de rechute dans les hémopathies myéloides entre juillet 2010 et décembre 2020 ont été identifiés.

Parmi eux, 434 ont été inclus selon les critères de l'étude (figure 6).
<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 6. Flow chart</figcaption></figure>

Nous avons donc analysé les données de 434 patients (âge médian de 56 ans, 18-73 ans) dont 354 atteints de LAM (81.5%), 64 de SMD (14.8%) et 16 de NPM (3.7%). La cohorte incluait une majorité d'hommes (sexe ratio M/F = 1,3). Les hémopathies étaient des LAM de novo pour la plupart des patients de l'étude (56.4%) puis des LAM secondaires (16.1%). Seul 2 patients étaient atteints de sarcome myéloïde et ont été classés dans la catégorie « autre sous-type ». Les NPM, exclusivement des MF, étaient essentiellement primitives (2/3 des MF).
Les SMD comprenaient essentiellement des SMD avec excès de blastes, et représentaient
10.6% de la cohorte.

La cytogénétique des patients allogreffés pour une LAM était favorable, intermédiaire et défavorable chez 10.7%, 47.2% et 26% des patients respectivement. Le manque de données sur la cytogénétique concernait 16.1% des patients de la cohorte. Le statut FLT3-ITD, était disponible pour 76.6% des patients atteints de LAM dans la cohorte, il était positif chez 17% de ces patients. Le statut NPM1 était positif chez 15.3% des patients de l'étude. Concernant les SMD, la cytogénétique était favorable chez 43.8% des patients allogreffés, intermédiaire chez 21.9% et défavorable ou très défavorable pour 23.4%.

En raison des nombreux échecs de culture et de trop nombreuses données manquantes concernant la cytogénétique des MF, nous n'avons pas retenu ces données pour notre étude.

Concernant le statut à l'allogreffe, un peu moins de la moitié des patients de la cohorte ont été greffés en RC1 (49.8%) et 17.5% ont nécessité plus d'une ligne de traitement pour obtenir une RC. 4.4% et 6.2% des patients de la cohorte étaient en réponse partielle et en maladie stable pré-greffe. Pour finir, 18.2% des patients de l'étude étaient en rechute/réfractaire au moment de la greffe.

Les caractéristiques de ces patients sont détaillées dans le **tableau 2**.
<table><caption>Tableau 2. Caractéristiques des patients avant l'allogreffe</caption><thead><tr><th>Paramètres</th><th>N = 434 (%)</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Sexe</strong></td><td></td></tr><tr><td>Masculin</td><td>246 (57)</td></tr><tr><td>Féminin</td><td>188 (43)</td></tr><tr><td><strong>Âge à la greffe, médiane [intervalle]</strong></td><td>56 [18-73]</td></tr><tr><td>&lt; 45 ans</td><td>118 (27)</td></tr><tr><td>45 - 60 ans</td><td>174 (40)</td></tr><tr><td>&gt; 60 ans</td><td>142 (33)</td></tr><tr><td><strong>Diagnostic et sous-types</strong></td><td></td></tr><tr><td>LAM</td><td>354 (81,5)</td></tr><tr><td>LAM de novo</td><td>245 (56,4)</td></tr><tr><td>LAM secondaire</td><td>70 (16,1)</td></tr><tr><td>LAM autre sous-type</td><td>39 (9)</td></tr><tr><td>SMD</td><td>64 (14,8)</td></tr><tr><td>AREB</td><td>46 (10,6)</td></tr><tr><td>Autres SMD</td><td>18 (4,2)</td></tr><tr><td>NPM</td><td>16 (3,7)</td></tr><tr><td>Myélofibrose primitive</td><td>12 (2,8)</td></tr><tr><td>Myélofibrose secondaire</td><td>4 (0,9)</td></tr><tr><td><strong>Cytogénétique LAM</strong></td><td></td></tr><tr><td>Favorable</td><td>38 (10,7)</td></tr><tr><td>Intermédiaire</td><td>167 (47,2)</td></tr><tr><td>Défavorable</td><td>92 (26)</td></tr><tr><td>Donnée manquante</td><td>57 (16,1)</td></tr><tr><td><strong>Statut FLT3-ITD</strong></td><td></td></tr><tr><td>Muté</td><td>60 (17)</td></tr><tr><td>Non muté</td><td>211 (59,6)</td></tr><tr><td>Donnée manquante</td><td>83 (23,4)</td></tr><tr><td><strong>Statut NPM1</strong></td><td></td></tr><tr><td>Muté</td><td>54 (15,3)</td></tr><tr><td>Non muté</td><td>216 (61)</td></tr><tr><td>Donnée manquante</td><td>84 (23,7)</td></tr><tr><td><strong>Cytogénétique SMD (R-IPSS)</strong></td><td></td></tr><tr><td>Favorable</td><td>28 (43,8)</td></tr><tr><td>Intermédiaire</td><td>14 (21,9)</td></tr><tr><td>Défavorable</td><td>8 (12,5)</td></tr><tr><td>Très défavorable</td><td>7 (10,9)</td></tr><tr><td>Donnée manquante</td><td>7 (10,9)</td></tr><tr><td><strong>Statut à la greffe</strong></td><td></td></tr><tr><td>RC1</td><td>216 (49,8)</td></tr><tr><td>&gt; RC1</td><td>76 (17,5)</td></tr><tr><td>Réponse partielle</td><td>19 (4,4)</td></tr><tr><td>Maladie stable</td><td>27 (6,2)</td></tr><tr><td>Rechute/Réfractaire</td><td>79 (18,2)</td></tr><tr><td>Donnée manquante</td><td>17 (3,9)</td></tr><tr><td><strong>Antécédent d'autogreffe ?</strong></td><td></td></tr><tr><td>Oui</td><td>11 (3)</td></tr><tr><td>Non</td><td>423 (97)</td></tr></tbody></table>
## 2) Caractéristiques des greffes

Le tableau 3 présente les données des patients lors de l'allogreffe avant la rechute. Il s'agissait d'une 1ère greffe pour plus de 90% des patients de la cohorte. Les conditionnements d'intensité réduite étaient majoritaires (48.6%) ce qui est cohérent avec la médiane d'âge de la cohorte et la proportion de patients âgés de plus de 60 ans lors de l'allogreffe (33%). L'association de Fludarabine et busulfan était la combinaison de molécules la plus fréquemment retrouvée dans ce type de conditionnement (66.5%). Les RTC (18%) étaient majoritairement représentés par la combinaison de Fludarabine et de busulfan (88.5%) et les MAC (16.8%) par l'association de busulfan et cyclophosphamide (76.5%). La part importante des conditionnements séquentiels (15.7%) s'explique par une proportion significative de patients ayant une maladie en rechute/réfractaire (18%). Dans ce type de conditionnement, le régime FLAMSA était majoritaire (53%) suivi du régime SET-RIC (28.5%) et TEC-RIC (18.5%). 10 % des patients de la cohorte ont bénéficié d'une ICT. Le type de donneur le plus représenté dans l'étude était géno-identique (45.9%), puis phéno-identique HLA compatible (42.4%) et haplo-identique (9.9%). Les donneurs non apparentés avec mismatch HLA 9/10 étaient très minoritaires (1.8%). 85% des patients ont été greffés avec des CSP contre 15% avec de la moelle osseuse.

## 3) Données de chimérisme et GVHD

Les données du chimérisme au J100, présentes chez 89.9% des patients, étaient majoritairement 100% donneur (66.4%), mixtes chez 101 patients (23.3%) et receveur chez uniquement 1 patient. Le taux de GVHD aiguë (avant les DLI) dans la cohorte était de 32.7% avec un délai médian d'apparition de 29 jours et une nette prédominance de formes légères. En effet les atteintes de grade I représentent 57.8% des formes de GVHD aiguë. Le taux de GVHD aiguë de grade II-IV était de 38.7% alors que les formes sévères (grade III-IV) étaient nettement minoritaires (6.3%). Le taux de GVHD chronique était de 15% avant l'utilisation des DLI avec une médiane d'apparition de 5 mois et très peu de formes extensives (3%). Malheureusement les données sur les stades n'étaient pas présentes chez 2.1% des patients ayant une GVHD chronique.
<table><caption>Tableau 3. Données des patients lors de l'allogreffe</caption><thead><tr><th>Paramètres</th><th>N = 434 (%)</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>1ère allogreffe</strong></td><td></td></tr><tr><td>Oui</td><td>406 (93.5)</td></tr><tr><td>Non</td><td>28 (6.5)</td></tr><tr><td><strong>Conditionnement</strong></td><td></td></tr><tr><td>MAC</td><td>73 (16.8)</td></tr><tr><td>RTC</td><td>78 (18)</td></tr><tr><td>Séquentiel</td><td>68 (15.7)</td></tr><tr><td>RIC/NMA</td><td>211 (48.6)</td></tr><tr><td>Donnée manquante</td><td>4 (0.9)</td></tr><tr><td><strong>ICT</strong></td><td></td></tr><tr><td>Oui</td><td>44 (10)</td></tr><tr><td>Non</td><td>390 (90)</td></tr><tr><td><strong>ATG</strong></td><td></td></tr><tr><td>Oui</td><td>307 (70.7)</td></tr><tr><td>Non</td><td>122 (28.1)</td></tr><tr><td>Donnée manquante</td><td>5 (1.2)</td></tr><tr><td><strong>Donneur</strong></td><td></td></tr><tr><td>Géno-identique</td><td>199 (45.9)</td></tr><tr><td>Phéno-identique 10/10</td><td>184 (42.4)</td></tr><tr><td>Haplo-identique</td><td>43 (9.9)</td></tr><tr><td>Phéno-identique 9/10</td><td>8 (1.8)</td></tr><tr><td><strong>Source</strong></td><td></td></tr><tr><td>CSP</td><td>370 (85)</td></tr><tr><td>MO</td><td>64 (15)</td></tr><tr><td><strong>Chimérisme au J100</strong></td><td></td></tr><tr><td>100% donneur</td><td>288 (66.4)</td></tr><tr><td>Mixte</td><td>101 (23.3)</td></tr><tr><td>Reveur</td><td>1 (0.2)</td></tr><tr><td>Donnée manquante</td><td>44 (10.1)</td></tr><tr><td><strong>GVH aiguë avant les DLI</strong></td><td></td></tr><tr><td>Oui</td><td>142 (32.7)</td></tr><tr><td>Non</td><td>290 (66.8)</td></tr><tr><td>Donnée manquante</td><td>2 (0.5)</td></tr><tr><td><strong>Grade de GVH aiguë</strong></td><td></td></tr><tr><td>Grade I</td><td>82 (57.8)</td></tr><tr><td>Grade II-IV</td><td>55 (38.7)</td></tr><tr><td>Grade III-IV</td><td>9 (6.3)</td></tr><tr><td>Donnée manquante</td><td>5 (3.5)</td></tr><tr><td><strong>GVH chronique avant les DLI</strong></td><td></td></tr><tr><td>Non</td><td>337 (77.6)</td></tr><tr><td>Oui</td><td>65 (15)</td></tr><tr><td>Extensive</td><td>13 (3)</td></tr><tr><td>Grade non précisé</td><td>9 (2.1)</td></tr><tr><td>Donnée manquante</td><td>32 (7.4)</td></tr></tbody></table>
## II. Caractéristiques des patients à la rechute

### 1) Caractéristiques de la rechute

Les détails concernant la rechute chez les 434 patients de cette étude sont présentés dans le **tableau 4**. Le délai médian entre l'allogreffe et la rechute était de 181 jours [18-2917].

Le diagnostic de rechute était majoritairement médullaire (69.8%), extra-médullaire (4.4%) puis cytogénétique/MRD chez 1.8 % des patients. Le type de rechute était inconnu chez 24 % des patients de la cohorte.

Le suivi médian des patients de la cohorte à partir de la première DLI était de 231 jours [2-3642].
<table><caption>Tableau 4. Rechute et traitements</caption><thead><tr><th>Paramètres</th><th>N (%)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Médiane de suivi après la première DLI, mois</td><td>7</td></tr><tr><td>Intervalle</td><td>1 - 119</td></tr><tr><td>Durée médiane entre la rechute et la première DLI, jours</td><td>69</td></tr><tr><td>Intervalle</td><td>1 - 1725</td></tr><tr><td>Type de rechute</td><td></td></tr><tr><td>Médullaire</td><td>303 (69,8)</td></tr><tr><td>Extra-médullaire</td><td>19 (4,4)</td></tr><tr><td>Cytogénétique/MRD</td><td>8 (1,8)</td></tr><tr><td>Donnée manquante</td><td>104 (24)</td></tr><tr><td>Nombre de transfusions de DLI</td><td></td></tr><tr><td>1</td><td>263 (60,6)</td></tr><tr><td>2</td><td>88 (20,3)</td></tr><tr><td>3</td><td>60 (13,8)</td></tr><tr><td>≥ 4</td><td>23 (5,3)</td></tr><tr><td>Taux de CD3+ x 10<sup>6</sup>/kg</td><td></td></tr><tr><td>A la première DLI</td><td></td></tr><tr><td>Médiane</td><td>10</td></tr><tr><td>Intervalle</td><td>0.1 - 280</td></tr><tr><td>Donnée manquante</td><td>114 (26,3)</td></tr><tr><td>Au total</td><td></td></tr><tr><td>Médiane</td><td>11,7</td></tr><tr><td>Intervalle</td><td>0,1 - 760</td></tr><tr><td>Donnée manquante</td><td>124 (28,6)</td></tr><tr><td>Escalade de dose (si ≥ 1 DLI)</td><td>n = 171</td></tr><tr><td>Oui</td><td>105 (61,4)</td></tr><tr><td>Non</td><td>20 (11,7)</td></tr><tr><td>Donnée manquante</td><td>46 (26,9)</td></tr><tr><td>Traitements associés</td><td></td></tr><tr><td>Intensif</td><td>52 (12)</td></tr><tr><td>Non intensif</td><td>232 (53,5)</td></tr><tr><td>Aucun</td><td>20 (4,6)</td></tr><tr><td>Donnée manquante</td><td>130 (29,9)</td></tr><tr><td>Autre allogreffe ?</td><td></td></tr><tr><td>Oui</td><td>48 (11)</td></tr><tr><td>Non</td><td>386 (89)</td></tr></tbody></table>
## 2) Traitement de la rechute

Les DLI ont été administrées à tous les patients après un délai médian de 69 jours après la rechute [1 – 1725]. Une large majorité des patients inclus n'a reçu qu'une seule dose de DLI (60.6%). La dose médiane de CD3 par poche était de $10 \times 10^6/\text{kg}$ [0.1-280] lors de la première DLI et de $11.7 \times 10^6/\text{kg}$ [0.1-760] en dose totale. Parmi les patients qui avaient reçu plus d'une dose de DLI (39.4%), un schéma d'administration en escalade a été effectué dans 61.4% des cas, 11.7% des patients ayant reçu plus d'une dose, n'ont pas eu de schéma d'administration en escalade et les données étaient manquantes pour 26.9% des patients.

Parmi les patients ayant reçu un traitement associé aux DLI, seuls 12% ont bénéficié d'un traitement intensif alors que plus de la moitié des patients de l'étude (53.5%) ont reçu un traitement non intensif. 4.6% des patients de la cohorte ont reçu des DLI sans traitement associé.

Parmi les traitements intensifs, la combinaison de molécules la plus utilisée était la Mitoxantrone/Aracytine, la Daunorubicine/Aracytine puis le régime Clofarabine/Aracytine et Amsacrine/Aracytine.

Parmi les traitements non intensifs, la monothérapie par agents hypométhylants était largement représentée (33%). L'association agents hypométhylants avec des thérapeutiques ciblées notamment les inhibiteurs du FLT3, IDH1/2, anti CD33 ou encore Venetoclax représentaient les combinaisons majoritaires. Les monothérapies par inhibiteurs FLT3, IDH1/2, anti CD33 et Venetoclax étaient utilisées chez 4.2%, 1.8%, 2.1% et 1.4% respectivement. L'aracytine faible dose en monothérapie était prescrite chez 1.8% des patients alors que 5.8% des patients de la cohorte ont bénéficié du traitement en combinaison avec une autre molécule.

Le détail des différents traitements utilisés est illustré dans le tableau 5.
<table><caption>Tableau 5. Détail des différents traitements administrés chez les patients de la cohorte</caption><thead><tr><th>Traitement</th><th>N (%)</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Non intensif</strong></td><td></td></tr><tr><td>Mitoxantrone Aracytine</td><td>13 (3)</td></tr><tr><td>Daunorubicine et Aracytine</td><td>8 (1.8)</td></tr><tr><td>Amsacrine Aracytine</td><td>7 (1.6)</td></tr><tr><td>Clofarabine Aracytine</td><td>5 (1.2)</td></tr><tr><td>Idarubicine Aracytine</td><td>3 (0.7)</td></tr><tr><td>FLAG IDA</td><td>2 (0.5)</td></tr><tr><td>Aracytine haute dose</td><td>2 (0.5)</td></tr><tr><td>Autre</td><td>4 (0.9)</td></tr><tr><td>Donnée manquante</td><td>8 (1.8)</td></tr><tr><td><strong>Non intensif</strong></td><td></td></tr><tr><td>Agents hypométhylants seuls</td><td>143 (33)</td></tr><tr><td>Agents hypométhylants et autre association</td><td>59 (13.6)</td></tr><tr><td>Aracytine faible dose seul</td><td>8 (1.8)</td></tr><tr><td>Aracytine faible dose en association</td><td>25 (5.8)</td></tr><tr><td>Inhibiteur FLT3 seul</td><td>18 (4.2)</td></tr><tr><td>Inhibiteur CD33 seul</td><td>9 (2.1)</td></tr><tr><td>Inhibiteur IDH1/2 seul</td><td>8 (1.8)</td></tr><tr><td>Venetoclax seul</td><td>6 (1.4)</td></tr><tr><td>Autre</td><td>31 (7.1)</td></tr><tr><td>Donnée manquante</td><td>11 (2.5)</td></tr></tbody></table>

### 3) Devenir des patients après traitement

#### a) Survie globale

Dans cette étude, la survie globale après initiation du traitement par DLI à 1, 2 et 5 ans était respectivement de 45%, 32% et 20% avec une médiane de 293 jours [103-1087] (Figure 7).

Les causes de la mort étaient principalement la rechute chez 246 des patients (82%) puis les complications imputables à la greffe chez 39 patients (13%). Elle était inconnue chez 11 patients (3.7%) et 4 patients (1.3%) sont morts d'une raison non liée à leur pathologie (2 de nature cardio-vasculaire, 1 de cause accidentelle, 1 de cause métabolique).
<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 7. Survie des patients après initiation du traitement par DLI.</figcaption></figure>

Concernant les facteurs présents avant la rechute, codés en variables dépendantes du temps, associés à la survie globale des patients, la cytogénétique, le statut NPM1 et les conditionnements ressortaient comme ayant un impact significatif sur la survie globale des patients.

En effet, chez les patients atteints de LAM, la cytogénétique défavorable impactait la survie par rapport aux patients ayant une cytogénétique favorable ($p < 0.001$). La positivité du NPM1 était corrélée avec une survie globale améliorée ($p = 0.03$). Pour finir, le conditionnement RIC ($p = 0.03$) et séquentiel ($p = 0.008$) étaient tous deux associés à une survie globale diminuée par rapport au conditionnement standard (MAC).

La figure 8 illustre l'impact de certains paramètres pré-greffe sur la survie globale des patients de la cohorte. L'ensemble des résultats représentant l'impact des différentes co-variables sur la survie globale pendant le traitement par DLI est représenté dans le tableau 6.

La présence ou non d'une GVHD aiguë ($p = 0.4$) ou chronique ($p = 0.45$) pré-DLI n'a pas impacté de manière significative la survie globale des patients.
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 8. Survie globale en fonction de certaines caractéristiques pré-DLI</figcaption></figure>

A : Type de maladie, B : Cytogénétique des LAM, C : Statut FLT3-ITD, D : Statut NPM1, E : Présence ou non d'une GVHD aiguë pré-DLI, F : Présence ou non d'une GVHD chronique pré-DLI
<table><caption>Tableau 6 : Impact des variables pré et post-allogreffe sur la survie globale des patients</caption><thead><tr><th></th><th>HR</th><th>IC95%</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Pathologie</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>LAM</td><td>1</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>SMD</td><td>0.839</td><td>0.608-1.157</td><td>0.3</td></tr><tr><td>NPM</td><td>0.513</td><td>0.242-1.087</td><td>0.08</td></tr><tr><td><strong>Cytogénétique LAM</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Favorable</td><td>1</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Intermédiaire</td><td>1.379</td><td>0.907-2.096</td><td>0.13</td></tr><tr><td>Défavorable</td><td>2.284</td><td>1.708-3.055</td><td>&lt;.0001</td></tr><tr><td><strong>Cytogénétique SMD</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Favorable</td><td>1</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Intermédiaire</td><td>1.383</td><td>0.682-2.802</td><td>0.4</td></tr><tr><td>Défavorable/très défavorable</td><td>1.789</td><td>0.768-4.166</td><td>0.2</td></tr><tr><td><strong>Statut FLT3-ITD</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Positif vs négatif</td><td>0.861</td><td>0.606-1.224</td><td>0.4</td></tr><tr><td><strong>Statut NPM1</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Positif vs négatif</td><td>0.642</td><td>0.432-0.955</td><td>0.03</td></tr><tr><td><strong>Conditionnement</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>MAC</td><td>1</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>RTC</td><td>1.333</td><td>0.985-1.803</td><td>0.06</td></tr><tr><td>RIC</td><td>1.301</td><td>1.021-1.657</td><td>0.03</td></tr><tr><td>Séquentiel</td><td>1.533</td><td>1.118-2.101</td><td>0.008</td></tr><tr><td><strong>GVHD aiguë</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Oui vs non</td><td>0.910</td><td>0.719-1.152</td><td>0.4</td></tr><tr><td><strong>GVHD chronique</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Oui vs non</td><td>1.135</td><td>0.817-1.576</td><td>0.45</td></tr><tr><td><strong>Type de rechute</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Médullaire</td><td>1</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Extra-médullaire</td><td>1.064</td><td>0.628-1.802</td><td>0.82</td></tr><tr><td>Cytogénétique/MRD</td><td>0.238</td><td>0.033-1.710</td><td>0.15</td></tr><tr><td><strong>Délai de rechute</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Tardif vs précoce</td><td>0.969</td><td>0.957-0.982</td><td>&lt;.0001</td></tr><tr><td><strong>Traitement associé</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Intensif vs non intensif/aucun</td><td>1.478</td><td>0.994-2.199</td><td>0.054</td></tr><tr><td><strong>Autre allogreffe</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Oui vs non</td><td>0.574</td><td>0.393-0.838</td><td>0.004</td></tr></tbody></table>

Concernant les facteurs présents lors de la rechute, seul le délai de rechute était corrélé avec une survie globale diminuée. En effet, les patients présentant une rechute tardive avaient une survie globale améliorée par rapport aux patients ayant rechuté précocement (p < .0001).

b) Survie et réponse après traitement

Il n'existait pas de différence significative sur la survie globale selon que le traitement administré était intensif, non intensif ou quand les patients ne recevaient aucun traitement en complément des DLI (p = 0.13) (figure 9). Cependant, on notait tout de même une tendance à la significativité sur la survie globale (p = 0.054) chez les patients traités de manière intensive
contre ceux ayant soit reçu un traitement non intensif, soit aucun traitement en complément des DLI.

Le taux de RC global au dernier suivi est de 24.9%.

Parmi les patients qui ont bénéficié d'un traitement intensif associé aux DLI, 28.9% des étaient vivants et en RC aux dernières nouvelles alors que le statut était inconnu pour 3.9% des patients vivants ayant reçu un traitement intensif. 17.7% des patients qui ont reçu un traitement non intensif étaient vivants et en RC au dernier suivi alors que le statut était inconnu chez 3.5% des patients. 20% des patients ayant reçu des DLI seules étaient vivants et en RC aux dernières nouvelles. Seul 1 patient qui n'avait bénéficié que de DLI sans traitement associé était vivant et en rechute aux dernière nouvelles, les autres patients étaient décédés de la rechute.

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 9. Probabilité de survie selon le traitement administré associé aux DLI</figcaption></figure>

### c) Seconde allogreffe

Dans la cohorte, 48 des 434 patients (11.1%) ont pu bénéficier d'une seconde allogreffe après le traitement par DLI. 26 patients (54%) ont reçu un traitement non intensif au préalable, 12 patients (25%) un traitement intensif et seul 2 patients (4%) ont été allogreffé sans traitement
associé aux DLI. Les données manquantes relatives au traitement avant la nouvelle allogreffe concernaient 17% patients.

La survie globale était significativement augmentée chez les patients ayant reçu une seconde allogreffe par rapport aux patients n'ayant pas reçu de 2ème allogreffe dans les suites du traitement par DLI (p = 0.0035) (figure 10). En effet, la survie globale à 2 ans était respectivement de 51 % et 30% chez les patients ayant reçu une seconde allogreffe par rapport aux patients n'ayant pas pu en bénéficier.

Aux dernières nouvelles, le statut des patients était : 38% de RC et 48% de rechute, 2% de réponse partielle. Le statut était inconnu chez 13% des patients de la cohorte.

Parmi les patients décédés après la seconde allogreffe, les taux de décès imputable à la procédure et en lien avec la maladie étaient respectivement de 40% et 60%.

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 10. Données de survie selon la réalisation ou non d'une seconde allogreffe après traitement par DLI</figcaption></figure>
4) GVHD après traitement par DLI

29.5% des patients de la cohorte ont présenté des signes de GVHD après injection de DLI. 14.75% des patients ont développé une GVHD aiguë. Parmi ces patients, 20.3% ont développé une GVHD de grade I, 56.3% de grade II-IV et 26.6% de grade III-IV. Le grade était inconnu pour 23.4% des patients. La plupart des patients de la cohorte ont développé une GVHD aiguë après la première perfusion de DLI (75%), 15% après la 2ème perfusion, 6.3% après la 3ème et 3.1% après la 4ème DLI. La GVHD chronique est survenue chez 20.5% des patients de la cohorte, les formes extensives étaient légèrement majoritaires (46%) par rapport aux formes limitées (40%). Le stade de la GVHD chronique était inconnu chez 13% des patients. Le manque d'information relatif aux données de GVHD était présent pour 106 patients.

Parmi les patients qui ont présenté une GVHD après traitement par DLI, 35.2% étaient vivants en RC aux dernières nouvelles. En revanche, chez les patients vivants indemnes de GVHD, on notait 13.5% en RC (figure 11).

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 11. Statut des patients vivants aux dernières nouvelles selon la présence ou non d'une GVHD après DLI</figcaption></figure>
DISCUSSION

Malgré de nombreux progrès dans la pratique de l'allogreffe de CSH, lors de ces dernières décennies, avec notamment l'utilisation accrue de schémas de conditionnement à intensité réduite et l'amélioration des soins de support ayant permis de réduire la toxicité liée à la procédure, la rechute de l'hémopathie reste un problème majeur qui concerne près de 30% des patients (90). Chez les patients atteints de LAM, de SMD et de MF, la survie à 3 ans est particulièrement mauvaise, avec moins de 20 % des patients survivants à long terme et ne dépassant pas 4% après rechute précoce (< 6 mois) (85). Les stratégies thérapeutiques actuelles consistent essentiellement à obtenir un contrôle rapide de la maladie par une chimiothérapie et/ou à potentialiser l'effet curatif immunologique du greffon allogénique avec l'arrêt de l'immunosuppression, et/ou en injectant des lymphocytes du donneur. Les patients non éligibles à un traitement intensif se voient généralement proposer des soins de support, une chimiothérapie à faible ou moyenne dose ou un traitement dans le cadre d'essais cliniques. Dans cette situation, l'objectif est principalement d'obtenir un contrôle de la maladie plutôt qu'une rémission ultérieure.

Dans notre étude multicentrique, nous avons analysé les données de 434 patients atteints d'hémopathie myéloïde en rechute post-allogreffe recevant un traitement par DLI. Il s'agit, à notre connaissance de la plus grande cohorte rétrospective de patients suivis au long cours après traitement par DLI dans cette indication. Cette étude exhaustive a principalement permis de fournir des données récentes sur la survie après DLI et de les comparer aux données disponibles de la littérature. Une étude de l'EBMT menée par Schmid et al. avec une cohorte de 399 patients a pu mettre en évidence une survie globale de 21% à 2 ans chez les patients ayant reçu une ou plusieurs DLI contre 9% dans le groupe de patient qui n'en a pas reçu (92). En comparaison avec notre étude où la survie globale est plus importante à 2 ans, de l'ordre de 32%, les patients de notre cohorte présentaient cependant beaucoup moins de GVHD, ce qui expliquer un meilleur devenir. Par ailleurs, la médiane entre l'allogreffe et la rechute était bien plus faible dans l'étude de Schmid en comparaison avec notre étude, ce qui peut également expliquer les différences de survie globale. En effet, notre étude confirme l'importance du délai entre l'allogreffe et la rechute. Il représente un facteur pronostique très fort sur la survie et la plupart des études de la littérature notent une survie moindre chez les patients en rechute précoce (< 6 mois) (85,89,91-93,99,118).
Parmi les éléments pré-greffe, chez les patients ayant une LAM, la cytogénétique et le statut NPM1 impactait la survie globale de manière significative et les patients présentant une cytogénétique défavorable avaient une survie globale diminuée en comparaison avec les patients possédant une cytogénétique favorable, ce qui est cohérent avec les résultats de la littérature (85,92,100). Une étude récente exhaustive s'est interessée à l'impact du génotype mutationnel et a rapporté un bénéfice en terme de SG quand NPM1 était muté alors que les mutations FLT3-ITD étaient associées à une survie diminuée (119). Notre étude confirme l'impact favorable des mutations NPM1 sur la survie globale, mais la présence ou non du FLT3-ITD n'a pas eu de rententissement significatif en termes de SG, ce qui contraste avec de nombreuses études qui ont montré que la présence de FLT3-ITD était associée à une moins bonne survie (119,120). L'explication peut provenir du fait de l'utilisation large des inhiteurs du FLT3 en association ou non aux agents hypométhylants dans notre cohorte.

Parmi les éléments relatifs à l'allogreffe, les patients qui ont bénéficié d'un conditionnement RIC ou séquentiel avaient une survie globale significativement diminuée par rapport au conditionnement standard (MAC), ce qui s'explique par une plus grande majorité de patients âgés bénéficiant de RIC. En effet, Bejanyan et son équipe ont noté une survie globale diminuée chez les patients âgés de plus de 40 ans (85). L'avancée en âge étant souvent associé une fragilité potentielle expliquant des stratégies moins intensives dans la rechute, et un recours plus facile aux traitements de soutiens. Ensuite, la survie globale diminuée chez les patients ayant bénéficié de conditionnement séquentiels, s'explique par une majorité de patients réfractaires ou en rechute lors de l'allogreffe et donc porteurs de maladies chimioresistantes conférant un pronostic défavorable après une rechute post-allogreffe.

Paradoxalement, la présence d'une GVHD avant l'utilisation des DLI n'a pas eu d'impact significatif en termes de survie globale alors que plusieurs études ont montré un impact péjoratif sur la survie globale de la GVHD active lors de la rechute (85,91,93). Cette observation peut être expliquée par une majorité de GVHD résolitives et une minorité de GVHD active à la rechute. Ces dernières auraient contre-indiqué l'utilisation des DLI.

Outre le délai de rechute et les caractéristiques relatives à la greffe, plusieurs études montrent que l'induction de la RC par thérapie cytoréductrice, suivie d'une consolidation à base de cellules du donneur (DLI ou deuxième greffe) était la stratégie offrant les meilleures chances de survie au long cours avec des résultats en termes de survie globale à 2 ans de 10-30% (89,91,92,102,121). Pour le contrôle initial de la maladie, le schéma de chimiothérapie intensive pré-DLI représente l'approche optimale rapportée dans la littérature (87,91,118). Notre étude
n'a pas montré de supériorité en termes de survie globale par rapport aux chimiothérapies non intensives malgré des taux de RC plus importants, ce qui s'explique probablement par une surmortalité d'origine toxique chez des patients majoritairement âgés, portant pour la plupart des séquelles secondaire à la procédure.

Parmi les traitements non intensifs, les agents hypométhylants, classe de traitement largement représentée dans notre cohorte, demeurent actuellement, devant un profil de tolérance acceptable, l'option thérapeutique de choix en rechute post-allogreffe chez des patients à l'état général précaire (121-123). Comme cité précédemment, les effets bénéfiques des agents hypométhylants passent par un mécanisme d'augmentation des lymphocytes T régulateurs et la modification du phénotype leucémique pouvant améliorer l'effet GVL sans sur-risque de GVHD (81). L'association de ce type de traitement aux DLI a gagné en intérêt et est maintenant largement utilisé après rechute post-allogreffe. Woo et al. a rapporté un taux de rémission complète et partielle après traitement par agents hypométhylants seul (seulement un patient a bénéficié d'une DLI dans l'étude) de 10% et 30% respectivement dans une cohorte de 39 patients atteints de LAM ou SMD avec une cytogénétique majoritairement défavorable en rechute post-allogreffe très précoce (< 100 jours) (124). Schröeder et son équipe ont mené une étude rétrospective sur 154 patients dont 124 (81 %) atteints de LAM. Après une médiane de 4 cycles, le taux de réponse globale (ORR) était de 33 % avec un taux de réponse complète (RC) de 29 % et la SG à 2 ans était de 29 %. La GVHD est survenue chez moins de 1/3 des patients et était liée aux DLI.

Ce dernier a confirmé l'intérêt du traitement préalable par 5-azacitidine avec les perfusions de lymphocytes du donneur dans une étude prospective de 30 patients atteints de LAM (n=28) et SMD (n=2) retrouvant des taux de RC de 23% (97).

De manière contradictoire, dans une analyse rétrospective de l'EBMT, l'administration concomitante de DLI n'a pas semblé améliorer les taux de réponse ou la SG chez les patients traités par 5-azacitidine, mais le taux de rechute a été clairement influencé par le délai de rechute et le pourcentage de blastes à la rechute (123).

Nous avons également pu rapporter des résutats des secondes allogreffes après traitement par DLI. En effet, la survie globale y est significativement augmentée dans ce sous-groupe malgré une mortalité importante en lien avec la procédure. Cette option thérapeutique demeure cependant la meilleure option curative à long terme mais est réservée aux patients qui conservent un bon état général, ayant une longue rémission après la première greffe (> 6 mois) et une faible masse tumorale au moment de seconde allogreffe en raison des taux élevés de
toxicité et de rechute (93,100,102). En situation de rechute, le rôle des DLI serait principalement
de consolider l'efficacité anti-tumorale des chimiothérapies afin d'obtenir une RC avant une
nouvelle allogreffe. La question du choix entre la 2ème allogreffe et les DLI lors de la rechute a
par ailleurs été explorée dans l'étude de Kharfan-Dabaja avec des résultats comparables en
terme de survie globale, cependant la nature rétrospective de l'étude et la présence de plusieurs
biais limite l'interprétation des résultats (102). La réalisation d'une étude prospective à grande
échelle est donc nécessaire pour évaluer la place des DLI par rapport à l'allogreffe en situation
de rechute.

Bien que les données présentées ici retrouvent un profil de tolérance acceptable des DLI,
plusieurs études mettent en évidence une prévalence plus importante de la GVHD. Schmid et
al. ont rapporté une fréquence de GVHD aiguë et chronique de respectivement 43 % et 46 %,
dont 80 % souffrant de GVHD aiguë de grade II à IV. Dans notre étude, la forte prévalence de
patients qui ont bénéficié d'un traitement par agents hypométhylants, ayant entre autres la
capacité d'augmenter le taux lymphocytes T régulateurs au dépend des cellules T effecteurs
responsables de la GVHD peut expliquer la faible proportion de GVHD. Par ailleurs, la faible
quantité de CD3 par poche avec une médiane de 10. 10⁶ CD3/kg/poche pourrait expliquer les
données sur la GVHD. Pour finir, le taux de données manquantes non négligeable est à prendre
en compte du fait du risque de sous-estimation de la prévalence du taux de GVHD dans la
cohorte.

Il existe des sources potentielles de biais dans notre analyse, qui sont inhérentes au caractère
rétrospectif d'une étude basée sur un registre national de transplantation. Ainsi, la possibilité de
biais d'informations limite l'interprétation des données.

Par ailleurs les données sur la survie sans progression n'ont pas pu être renseignées devant un
nombre trop important de données manquantes sur les dates de rechute après traitement par
DLI, ce qui nécessitera des études plus approfondies sur les taux de réponses.

Ensuite, comme cité précédemment, il s'agit d'une cohorte de patients majoritairement âgés, ce
qui explique non seulement le faible recours aux thérapies intensives mais probablement aussi
à une sous-utilisation des DLI devant la crainte de la toxicité (GVHD principalement) souvent
plus prononcée dans cette catégorie de population. Par ailleurs, la crainte de la toxicité peut
également être la raison pour laquelle un grand nombre de patients ont reçu une seule DLI mais
également une faible dose médiane de cellules CD3+ lors de la première injection.
Ainsi, bien que les ressources thérapeutiques actuelles soient limitées concernant la rechute, de nombreux traitements méritent d'être cités notamment les inhibiteurs des inhibiteurs du BCL-2 (facteur anti-apoptotique) avec en chef de file le venetoclax. Dans notre étude, la combinaison de ce traitement avec les agents hypométhylants en association aux DLI représentait une partie non négligeable des patients et a pu contribuer à améliorer la survie chez une proportion de patients bien ciblée, notamment ceux qui ne présentaient pas d'hématotoxicité trop importante et ayant bien toléré le traitement par 5-azacytidine.

Une étude prospective récente a rapporté des bons résultats après association de 5-azacytidine et venetoclax (125). Cependant, en raison d'un faible effectif, d'une durée faible de suivi et d'une population majoritairement jeune, des études plus robustes et hétérogènes seront nécessaires.

L'intérêt des thérapies ciblées et notamment le traitement par inhibiteurs du FLT3 en combinaision aux DLI a également déjà été exploré et son rationnel d'utilisation passe par la production d'IL-15 dans les cellules leucémiques mutantes FLT3-ITD associée à des effets de potentialisation des cellules T alloréactives (126). Dans notre étude, comme cité précédemment, plusieurs patients ont bénéficié de traitement inhibiteur du FLT3. Il sera donc nécessaire de confirmer l'intérêt de ce type de traitement par une étude prospective. Toujours dans le thème des thérapies ciblées, les inhibiteurs d'IDH1/IDH2, ayant déjà fait leur preuve en situation de LAM réfractaire ou en rechute (104,105), n'ont pas été exploré en association aux DLI et nécessitent une enquête plus approfondie en association aux DLI dans les rechutes post-allogreffe.

Par ailleurs, les avancées thérapeutiques contribuent à enrichir l'arsenal thérapeutique actuel et plusieurs traitements sont à l'étude. Le daratumumab, anticorps monoclonal ciblant le CD38 et possédant actuellement une AMM dans le traitement du myélome multiple, est en cours d'étude (phase I-II) en association aux DLI dans les rechutes des LAM après allogreffe (NCT03537599).

D'autres stratégies de traitement méritent une attention bien qu'elles ne soient pas utilisées en pratique courante et dont l'efficacité est débattue, comme l'expansion ex vivo de sous-populations effectrices (CSP stimulées par G-CSF, sélection des cellules NK, molécule de costimulation comme le CD28 etc.), la modification génétique (gène suicide), ou encore les traitements de potentialisation par cytokines (IL-2) (69,127,128).
Dans le domaine de l'immunothérapie, le développement des anticorps bispécifiques (anti-CD33, CD123 et WT1) et des CAR-T cells (Anti CD123) sont en cours d'évaluation mais peinent à trouver leur place dans la LAM en raison de la difficulté à identifier des marqueurs moléculaires spécifiques et devant des risques d'hématotoxicité non négligeables (69).

Pour finir et devant le pronostic péjoratif des rechutes confirmé par notre étude, le renforcement des stratégies prophylactiques et préemptives doit être au premier plan. Cependant, en raison de la toxicité et de l'immunodépression secondaire à la procédure, la réalisation de traitements potentiellement myélotoxiques doit être évalué et réservée aux patients porteurs d'hémopathie à haut risque. Les DLI administrées en situation préventive ont fait preuve de leur efficacité à travers plusieurs études, avec un profil de tolérance acceptable (37,75,79). Une étude est en cours (ELIT-AML) pour étudier l'efficacité et la sécurité des DLI administrés dans les 100 premiers jours après l'allogreffe chez des patients présentant des maladies de haut risque et/ou en rechute/réfractaire avant l'allogreffe (NCT03597321).

En situation pré-emptive, l'approche immunologique (décroissance des immunosuppresseurs et/ou DLI) et médicamenteuse par agents hypométhylants reste une approche importante dès la détection d'un marqueur de suivi de maladie résiduelle (73-76).

Parmi les autres traitements disponibles, les stratégies de maintenance demeurent intéressantes et les seules données d'essais cliniques randomisés soutiennent l'utilisation d'un traitement par inhiteur du FLT3, le Sorafenib (83,84). La midostaurine a été étudiée comme traitement d'entretien dans un petit essai randomisé de phase 2 en ouvert : l'essai RADIUS, qui a démontré l'innocuité et la faisabilité du traitement après l'allo-HCT avec une prévalence minime d'effets indésirables (129). Des essais sont en cours, évaluant l'intérêt des autres inhibiteurs du FLT3 à savoir le gilteritinib (NCT02997202) et le crénolanib (NCT02400255). En ce qui concerne les LAM avec mutation d'IDH, il existe actuellement des essais prospectifs en phase de recrutement qui évaluent l'intérêt des stratégies de maintenance par inhibiteur IDH1/IDH2 (NCT03515512, NCT03564821).

Le traitement d'entretien par agents hypométhylants, et notamment la 5-azacytidine en monothérapie, a été explorée et s'est avérée décevante dans le sens où il n'a pas été montré de bénéfice en termes de SG ou de PFS (82). Cependant, son association avec les DLI a été explorée dans une étude prospective de phase II qui a montré des résultats en termes de survie globale de 65.5% et une incidence cumulée de rechute à 2 ans de 27.6%. Devant ces résultats intéressants, il sera nécessaire de confirmer le bénéfice de cette association avec une étude de phase III de plus grande échelle. Dans les années à venir, les résultats des essais cliniques pour
la 5-azacitidine orale, l'association 5-azacitidine et le vénétoclax, le panobinostat et diverses approches de thérapie cellulaire devraient grandement améliorer notre compréhension du rôle du traitement d'entretien de la LAM après allo-HCT.

CONCLUSION

Ces résultats confirment le pronostic péjoratif des rechutes des hémopathies myéloïdes post-allogreffe malgré le traitement par DLI et affirment la présence de facteurs de pronostic déterminants, à savoir les caractéristiques liées à la maladie (Cytogénétique, biologie moléculaire etc.), les régimes de préparation (conditionnement standard versus conditionnement atténué et séquentiels) et le délai de rechute sur le devenir des patients à long terme. Le traitement de rattrapage intensif permet d'obtenir plus de remissions complètes en association aux DLI par rapport au traitement non intensif mais il est destiné à une population bien ciblée et le bénéfice en termes de survie globale n'a pas été démontré dans notre étude malgré une tendance à la significativité. La 2ème allogreffe, quand elle est possible, permet parfois, en situation de maladie contrôlée, d'obtenir une survie globale prolongée même si elle ne peut être proposée qu'à un nombre restreint de patients et qu'elle demeure responsable d'une NRM non négligeable. Notre étude exhaustive a donc permis d'apporter un regard nouveau sur les DLI et leur utilisation à l'ère des thérapies ciblées. Les nouvelles molécules, comme le venetoclax ou les inhibiteurs des FLT3, IDH1/2 etc. offrent une variété d'associations prometteuses avec les DLI, et autant d'espoirs d'améliorer la prise en charge de ces patients.
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# ANNEXE

## Annexe 1. Classification de la GVHD aiguë selon Glucksberg modifié (49)

<table><caption>Tableau 1. Stade de sévérité de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë par organe (Glucksberg)</caption><thead><tr><th>Stade</th><th>Peau</th><th>Foie</th><th>Intestin</th></tr></thead><tbody><tr><td>1</td><td>Eruption maculopapuleuse touchant moins de 25% de la surface corporelle</td><td>Bilirubine 2-3 mg/dl (34-50 µm/l)</td><td>Diarrhée > 500 ml/j ou nausée, anorexie ou vomissement avec confirmation d'une GVHD dans le tractus gastro-intestinal haut par biopsie</td></tr><tr><td>2</td><td>Eruption maculopapuleuse touchant 25% à 50% de la surface corporelle</td><td>Bilirubine 3.1-6 mg/dl (51-102 µm/l)</td><td>Diarrhée > 1000 ml/j</td></tr><tr><td>3</td><td>Eruption maculopapuleuse touchant plus de 50% de la surface corporelle</td><td>Bilirubine 6.1-15 mg/dl (34-50 µm/l)</td><td>Diarrhée > 1500 ml/j</td></tr><tr><td>4</td><td>Erythrodermie généralisée avec formation de bulles et desquamation</td><td>Bilirubine > 15 mg/dl (> 255 µm/l)</td><td>Diarrhée > 1500 ml/j + douleurs abdominales ± iléus</td></tr></tbody></table>

<table><caption>Tableau 2. Grade de sévérité de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë (Glucksberg)</caption><thead><tr><th>Grade</th><th>Atteinte par organe</th></tr></thead><tbody><tr><td>I</td><td>Peau : Stade 1 à 2</td></tr><tr><td>II</td><td>Peau : Stade 1 à 3<br>Intestin et/ou foie : stade 1<br>Altération modérée de l'état général</td></tr><tr><td>III</td><td>Peau : stade 2 à 3<br>Intestin et/ou foie : stade 2 à 3<br>Altération marquée de l'état général</td></tr><tr><td>IV</td><td>Peau : stade 2 à 4<br>Intestin et/ou foie : stade 2 à 4<br>Altération majeure de l'état général</td></tr></tbody></table>
# Annexe 2. Classification de la GVHD chronique selon les critères de NIH (53)

<table><caption>Tableau 1. Stade de sévérité de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) chronique d'après les critères de NIH</caption><tr><td>Légere</td><td>1 ou 2 organes impliqués avec un score ≤ 1 et un score Pulmonaire à 0</td><td>Points clés :<br/>Peau : Retenir le score le plus élevé pour le calcul de la sévérité globale.<br/>Poumons : le VEMS est utilisé à la place du score clinique pour calculer la gravité globale.</td></tr><tr><td>Modérée</td><td>3 organes ou plus impliqués avec un score ≤ 1 OU Au moins 1 organe (pas le poumon) avec un score de 2 OU Score pulmonaire à 1</td><td>Si l'anomalie d'un organe est expliquée par une cause documentée non liée à la GVHD, cet organe n'est pas inclus dans le calcul de la gravité globale.<br/>Si l'anomalie d'un organe est attribuée à des causes multifactorielles, l'organe scoré sera utilisé pour le calcul de la sévérité globale quelles que soient les autres causes (pas de déclassement du score de sévérité de l'organe).</td></tr><tr><td>Extensive</td><td>Au moins 1 organe avec un score de 3 OU Score pulmonaire de 2 ou 3</td><td></td></tr></table>

<table><caption>Tableau 2. Évaluation des organes concernés par la GVHD chronique d'après les critères de NIH</caption><thead><tr><th></th><th>SCORE 0</th><th>SCORE 1</th><th>SCORE 2</th><th>SCORE 3</th></tr></thead><tbody><tr><td>PERFORMANCE SCORE:<br/>KPS ECOG LPS</td><td>Asymptomatic and fully active (ECOG 0; KPS or LPS 100%)</td><td>Symptomatic, fully ambulatory, restricted only in physically strenuous activity (ECOG 1, KPS or LPS 80-90%)</td><td>Symptomatic, ambulatory, capable of self-care, &gt;50% of waking hours or of bed (ECOG 2, KPS or LPS 60-70%)</td><td>Symptomatic, limited self-care, &gt;50% of waking hours in bed (ECOG 3-4, KPS or LPS &lt;60%)</td></tr><tr><td>SKIN†<br/>SCORE % BSA<br/>GVHD features to be scored by BSA:<br/>Check all that apply:<br/>Maculopapular rash/erythema<br/>Lichen planus-like features<br/>Sclerotic features<br/>Papulosquamous lesions or ichthyosis<br/>Keratosis pilaris-like GVHD</td><td>No BSA involved</td><td>1-18% BSA</td><td>19-50% BSA</td><td>&gt;50% BSA</td></tr><tr><td>SKIN FEATURES SCORE:<br/>No sclerotic features</td><td></td><td>Superficial sclerotic features "not hidebound" (able to pinch)</td><td></td><td>Check all that apply:<br/>Deep sclerotic features "Hidebound" (unable to pinch)<br/>Impaired mobility<br/>Ulceration</td></tr><tr><td colspan="5">Other skin GVHD features (NOT scored by BSA)<br/>Check all that apply:<br/>Hyperpigmentation<br/>Hypopigmentation<br/>Poikiloderma<br/>Severe or generalized pruritus<br/>Hair involvement<br/>Nail involvement<br/>Abnormality present but explained entirely by non-GVHD documented cause (specify):</td></tr><tr><td>MOUTH<br/>Lichen planus-like features present:<br/>Yes<br/>No</td><td>No symptoms</td><td>Mild symptoms with disease signs but not limiting oral intake significantly</td><td>Moderate symptoms with disease signs with partial limitation of oral intake</td><td>Severe symptoms with disease signs on examination with major limitation of oral intake</td></tr><tr><td colspan="5">Abnormality present but explained entirely by non-GVHD documented cause (specify):</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th></th><th>SCORE 0</th><th>SCORE 1</th><th>SCORE 2</th><th>SCORE 3</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>EYES</strong><br>Keratoconjunctivitis sicca (KCS) confirmed by ophthalmologist:<br>Yes<br>No<br>Not examined</td><td>No symptoms</td><td>Mild dry eye symptoms not affecting ADL (requirement of lubricant eye drops ≤ 3 x per day)</td><td>Moderate dry eye symptoms partially affecting ADL (requiring lubricant eye drops > 3 x per day or punctal plugs),<br><strong>WITHOUT</strong> new vision impairment due to KCS</td><td>Severe dry eye symptoms significantly affecting ADL (special eyeware to relieve pain)<br><strong>OR</strong> unable to work because of ocular symptoms <strong>OR</strong> loss of vision due to KCS</td></tr></tbody></table>

Abnormality present but explained entirely by non-GVHD documented cause (specify):

<table><tbody><tr><td><strong>GI Tract</strong><br><strong>Check all that apply:</strong><br>Esophageal web/ proximal stricture or ring<br>Dysphagia<br>Anorexia<br>Nausea<br>Vomiting<br>Diarrhea<br>Weight loss ≥5%*<br>Failure to thrive</td><td>No symptoms</td><td>Symptoms without significant weight loss* (<5%)</td><td>Symptoms associated with mild to moderate weight loss* (5-15%) <strong>OR</strong> moderate diarrhea without significant interference with daily living</td><td>Symptoms associated with significant weight loss* >15%, requires nutritional supplement for most calorie needs <strong>OR</strong> esophageal dilation <strong>OR</strong> severe diarrhea with significant interference with daily living</td></tr></tbody></table>

Abnormality present but explained entirely by non-GVHD documented cause (specify):

<table><tbody><tr><td><strong>LIVER</strong><br>Normal total bilirubin and ALT or AP < 3 x ULN</td><td>Normal total bilirubin with ALT ≥3 to 5 x ULN or AP ≥ 3 x ULN</td><td>Elevated total bilirubin but ≤3 mg/dL or ALT > 5 ULN</td><td>Elevated total bilirubin > 3 mg/dL</td></tr></tbody></table>

Abnormality present but explained entirely by non-GVHD documented cause (specify):

<table><tbody><tr><td><strong>LUNGS**</strong><br><strong>Symptom score:</strong></td><td>No symptoms</td><td>Mild symptoms (shortness of breath after climbing one flight of steps)</td><td>Moderate symptoms (shortness of breath after walking on flat ground)</td><td>Severe symptoms (shortness of breath at rest; requiring 0<sub>2</sub>)</td></tr><tr><td><strong>Lung score:</strong><br>% FEV1</td><td>FEV1≥80%</td><td>FEV1 60-79%</td><td>FEV1 40-59%</td><td>FEV1 ≤39%</td></tr></tbody></table>

Pulmonary function tests

Not performed

Abnormality present but explained entirely by non-GVHD documented cause (specify):

<table><thead><tr><th></th><th>SCORE 0</th><th>SCORE 1</th><th>SCORE 2</th><th>SCORE 3</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>JOINTS AND FASCIA</strong><br><strong>P-ROM score</strong><br>(see below)<br>Shoulder (1-7): __<br>Elbow (1-7): __<br>Wrist/finger (1-7): __<br>Ankle (1-4): __</td><td>No symptoms</td><td>Mild tightness of arms or legs, normal or mild decreased range of motion (ROM) <strong>AND</strong> not affecting ADL</td><td>Tightness of arms or legs <strong>OR</strong> joint contractures, erythema thought due to fasciitis, moderate decrease ROM <strong>AND</strong> mild to moderate limitation of ADL</td><td>Contractures <strong>WITH</strong> significant decrease of ROM <strong>AND</strong> significant limitation of ADL (unable to tie shoes, button shirts, dress self etc.)</td></tr></tbody></table>

Abnormality present but explained entirely by non-GVHD documented cause (specify):

<table><tbody><tr><td><strong>GENITAL TRACT</strong><br>(See Supplemental figure<sup>1</sup>)<br>Not examined<br>Currently sexually active<br>Yes<br>No</td><td>No signs</td><td>Mild signs<sup>2</sup> and females with or without discomfort on exam</td><td>Moderate signs<sup>2</sup> and may have symptoms with discomfort on exam</td><td>Severe signs<sup>2</sup> with or without symptoms</td></tr></tbody></table>

Abnormality present but explained entirely by non-GVHD documented cause (specify):

Other indicators, clinical features or complications related to chronic GVHD (check all that apply and assign a score to severity (0-3) based on functional impact where applicable none - 0, mild -1, moderate -2, severe - 3)

Ascites (serositis) __
Pericardial Effusion __
Pleural Effusion(s) __
Nephrotic syndrome __
Myasthenia Gravis __
Peripheral Neuropathy __
Polymyositis __
Weight loss >5%* without GI symptoms __
Eosinophilia > 500/µl __
Platelets <100,000/µl __
Others (specify):

Overall GVHD Severity
(Opinion of the evaluator)

No GVHD

Mild

Moderate

Severe

Photographic Range of Motion (P-ROM)

<figure><img src="image_13.png" /></figure>

<footnote>† Skin scoring should use both percentage of BSA involved by disease signs and the cutaneous features scales. When a discrepancy exists between the percentage of total body surface (BSA) score and the skin feature score, OR if superficial sclerotic features are present (Score 2), but there is impaired mobility or ulceration (Score 3), the higher level should be used for the final skin scoring.</footnote>

<footnote>* Weight loss within 3 months.</footnote>

<footnote>**Lung scoring should be performed using both the symptoms and FEV1 scores whenever possible. FEV1 should be used in the final lung scoring where there is discrepancy between symptoms and FEV1 scores.</footnote>

<footnote>Abbreviations: ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), KPS (Karnofsky Performance Status), LPS (Lansky Performance Status); BSA (body surface area); ADL (activities of daily living); LFTs (liver function tests); AP (alkaline phosphatase); ALT (alanine aminotransferase); ULN (normal upper limit).</footnote>

<footnote>‡ To be completed by specialist or trained medical providers (see Supplemental Figure).</footnote>
# Infusion de lymphocytes du donneur en traitement des rechutes dans les hémopathies myéloïdes : Résultats d'une étude rétrospective et multicentrique

**INTRODUCTION.** Les rechutes post-allogreffe d'hémopathie myéloïde aiguë sont de mauvais pronostic. L'objectif de cette étude est d'évaluer le devenir de ces patients ayant bénéficié de DLI dans ce contexte. **MATÉRIEL ET MÉTHODE.** Nous avons conduit une étude rétrospective multicentrique au sein des centres de la SFGM-TC incluant l'ensemble des patients ayant reçu au moins une DLI pour la prise en charge d'une rechute post allogreffe de LAM, de SMD et de Myélofibrose. Nous avons évalué le devenir de la cohorte globale puis déterminé les variables influençant favorablement ou défavorablement le pronostic après DLI. **RÉSULTATS.** 434 patients ont été inclus. Le suivi médian était de 231 jours. La survie globale à 1, 2 et 5 ans était respectivement de 45%, 32% et 20%. La survie globale était meilleure chez les patients ayant une LAM avec une mutation NPM1 (p = 0.03), chez les patients qui rechutaient tardivement (p < 0.0001) et chez les patients qui ont pu bénéficier d'une 2ème allogreffe (p = 0.004). La survie globale était diminuée chez les patients ayant une LAM avec cytogénétique défavorable (p <0.0001), un conditionnement d'intensité réduite (p = 0.03) ou séquentiel (p = 0.008). **CONCLUSION.** Malgré le pronostic péjoratif des hémopathies myéloïdes en situation de rechute post-allogreffe, l'utilisation de DLI représente encore une stratégie de traitement efficace mais tire son bénéfice chez une catégorie précise de patients et nécessite souvent d'être associé à des thérapeutiques cytoréductrices et/ou d'être suivi d'une seconde allogreffe pour espérer obtenir un contrôle durable de la maladie.

**Mots clés :** DLI, rechute post-allogreffe, hémopathie myéloïde, GVHD, LAM, SMD, Myélofibroses

# Donor lymphocyte infusion for the treatment of relapsed hematological malignancies : Results of a retrospective, multicenter study

**INTRODUCTION.** Post-transplant relapses of hematological malignancies have a poor prognosis. The aim of this study is to evaluate the outcome of these patients who received DLI in this setting. **MATERIAL AND METHODS.** We conducted a multicenter retrospective study in the SFGM-TC centers including all patients who received at least one DLI for the management of post-transplant relapse of AML, MDS and Myelofibrosis. We evaluated the outcome of the overall cohort and then determined the variables favorably or unfavorably influencing prognosis after DLI. **RESULTS.** 434 patients were included. Median follow-up was 231 days. Overall survival at 1, 2, and 5 years was 45%, 32%, and 20%, respectively. Overall survival was better in patients with NPM1-mutated AML (p = 0.03), in patients who relapsed late (p < 0.0001) and in patients who were able to receive a 2nd allograft (p = 0.004). Overall survival was decreased in patients with AML with unfavorable cytogenetics (p <0.0001), reduced intensity conditioning (p = 0.03), or sequential conditioning (p = 0.008).

**CONCLUSIONS.** Despite the poor prognosis of hematological malignancies in post-transplant relapse, the use of DLI still represents an effective treatment strategy but benefits a specific category of patients and often requires combination with cytoreductive therapies and/or follow-up with a second allogeneic stem cell transplantation in order to achieve durable disease control.

**Key words :** DLI, post-transplant relapse, hematological malignancies, GVHD, AML, MDS, Myelofibrosis