# L'évaluation de la douleur chez l'animal de laboratoire

Christine Courteix, Alain Eschalier, Christophe Mallet

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Christine Courteix, Alain Eschalier, Christophe Mallet. L'évaluation de la douleur chez l'animal de laboratoire. Douleur et Analgésie, 2021, 34 (2), pp.114-122. 10.3166/dea-2021-0145. hal-03418812

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# Douleur et Analgésie
## L'évaluation de la douleur chez l'animal de laboratoire
--Manuscript Draft--

<table><tr><td>Manuscript Number:</td><td></td></tr><tr><td>Article Type:</td><td>Mise au point/ Revue de la littérature</td></tr><tr><td>Full Title:</td><td>L'évaluation de la douleur chez l'animal de laboratoire</td></tr><tr><td>Corresponding Author:</td><td>Christine Courteix, Ph.D<br>Université Clermont Auvergne: Université Clermont Auvergne et associes<br>Clermont-Ferrand, FRANCE</td></tr><tr><td>Corresponding Author Secondary Information:</td><td></td></tr><tr><td>Corresponding Author's Institution:</td><td>Université Clermont Auvergne: Université Clermont Auvergne et associes</td></tr><tr><td>Corresponding Author's Secondary Institution:</td><td></td></tr><tr><td>First Author:</td><td>Christine Courteix, Ph.D</td></tr><tr><td>First Author Secondary Information:</td><td></td></tr><tr><td>Order of Authors:</td><td>Christine Courteix, Ph.D<br>Alain Eschalier, Ph.D, MD.<br>Christophe Mallet, Ph.D</td></tr><tr><td>Order of Authors Secondary Information:</td><td></td></tr><tr><td>Abstract:</td><td>L'amélioration de la valeur translationnelle et de la pertinence des modèles animaux d'évaluation de la douleur s'est affirmée au cours des 30 dernières années. Dans cet article, il est abordé les approches globales explorant toutes les dimensions de la douleur et du bien-être animal. Ces approches, renforcées par une recherche translationnelle inverse (du lit à la paillasse au lit) et par l'exploitation de données issues d'animaux-patients sont nécessaires pour innover en matière de connaissances physiopathologiques et de traitement pharmacologique de la douleur.</td></tr><tr><td>Keywords:</td><td>Pain; Translationnal research; Animal models; Animal welfare</td></tr></table>
The translational value and relevance of animal models in pain research have been improved since the last 30 years. We focus on global approaches aimed to explore the multidimensional faces of pain and animal welfare. The combination of these approaches along with translational research (bedside to bench to bedside) and data from animal-patients is needed for a greater understanding of pathophysiology of pain and innovation in the pharmacology of pain.

**Keywords**

Pain ; Translational research ; Animal models ; Animal welfare
L'amélioration de la valeur translationnelle et de la pertinence des modèles animaux d'évaluation de la douleur s'est affirmée au cours des 30 dernières années. Dans cet article, il est abordé les approches globales explorant toutes les dimensions de la douleur et du bien-être animal. Ces approches, renforcées par une recherche translationnelle inverse (du lit à la paillasse au lit) et par l'exploitation de données issues d'animaux-patients sont nécessaires pour innover en matière de connaissances physiopathologiques et de traitement pharmacologique de la douleur.

## Mots-clés

Douleur ; Recherche translationnelle ; Modèles animaux ; Bien-être animal
# L'évaluation de la douleur chez l'animal de laboratoire

## Pain assessment in laboratory animals

Christine Courteix*, Alain Eschalier, Christophe Mallet

Université Clermont Auvergne, INSERM, Neuro-Dol, F-63000 Clermont-Ferrand,
France

*Auteur de correspondance : christine.courteix@uca.fr
Nous tenons avant tout développement de ce thème préciser que le mot douleur est ici utilisé par souci de clarté tout en étant bien conscient que parler de douleur chez l'animal de laboratoire est un abus de langage issu de la clinique humaine et que la douleur ressentie par l'homme ne peut être extrapolée telle que à l'animal.

L'évaluation de la douleur chez l'animal de laboratoire demeure une étape incontournable du développement d'antalgiques à usage humain ou vétérinaire et de l'approche intégrée de mécanismes physiologiques et physiopathologiques de la nociception et de la douleur.

L'objectif premier de l'utilisation de l'animal à des fins scientifiques dans le domaine de la douleur est de modéliser les situations pathologiques pourvoyeuses de douleurs et de reproduire, grâce à ces modèles, les signes cliniques de la douleur aiguë ou chronique [1] avec le plus de pertinence possible mais sans excès d'anthropomorphisme. C'est dans cette démarche que s'inscrit la recherche translationnelle, c'est-à-dire celle qui permet, idéalement, de passer de la paillasse au lit du patient (« from bench to bedside »).

Historiquement, le recours aux tests et modèles de douleur animaux est né du besoin de l'industrie pharmaceutique de disposer d'outils d'évaluation de l'activité antalgique de candidats médicaments et non pas d'explorer les mécanismes physiopathologiques sous-tendant les douleurs. La plupart des tests utilisés étaient des tests de nociception, basés sur l'apparition d'une réponse réflexe (retrait de la queue, ouverture de la mâchoire, retrait de la patte, contractions abdominales) à l'application d'un stimulus de forte intensité (électrique, thermique, mécanique, chimique). En pratique clinique, et particulièrement chez le patient douloureux chronique, c'est plus l'amélioration globale de la qualité de vie du patient chez qui la composante émotionnelle fait partie intégrante de la maladie [2] qui est recherchée, que la

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modification des seuils nociceptifs [3, 4]. La valeur prédictive des tests nociceptifs utilisés en recherche préclinique a donc été remise en question.

Afin d'améliorer la valeur translationnelle, la communauté de chercheurs travaillant sur le sujet de la douleur a, durant les dernières années, développé des modèles présentant des similitudes étiologiques avec la clinique humaine et amélioré leur analyse sémiologique. C'est le cas, avec plus ou moins de succès, des modèles de douleurs neuropathiques d'étiologies traumatique (obtenus par la lésion d'un nerf périphérique par compression ou section), iatrogène (induits par des chimiothérapies toxiques), virale (varicella-zoster virus), métabolique (diabète de type 1 ou 2) (cf revue de [5]), des modèles de douleur par excès de nociception (douleurs ostéo-articulaires, cancéreuses, post-opératoires, viscérales) et des douleurs nociplastiques (migraine, fibromyalgie, syndrome de l'intestin irritable).

Parallèlement à ces évolutions, l'intérêt des scientifiques et des citoyens pour le bien-être animal n'a cessé de croître. Qu'il s'agisse des animaux de rente, de compagnie, ou utilisés à des fins de recherche scientifique, de nombreuses conventions européennes ont adopté des positions protectrices imposant des obligations garantissant le bien-être animal [6]. Ces dispositions, parallèlement à l'amélioration de la modélisation, ont permis d'accroître la pertinence et l'apport de ces modèles animaux à la connaissance des mécanismes d'action d'antalgiques, conduisant à de nouveaux usages (cas des anti-épileptiques éthosuximide et lancosamide, de l'antidépresseur duloxétine) ou au développement de nouveaux produits (ligands de la sous-unité α₂δ des canaux Cav à partir de la gabapentine). Elles ont également permis d'identifier et de valider de nouvelles/nouveaux cibles/concepts : agonistes des récepteurs 5-HT₁B/₁D (triptans), bloqueurs de canaux Cav₂.₂ (ziconotide) [7], anticorps anti-NGF [tanezumab [8], fasinumab [9], fulranumab [10]], anticorps anti-CGRP
(eptinezumab, fremanezumab, galcanezumab) et anti-récepteur CGRP) [cf revue [11]].

Malgré ces évolutions positives, de nombreux travaux se sont révélés être des échecs en termes de valeur translationnelle; c'est le cas des antagonistes des récepteurs NK1 des tachykinines [12], des antagonistes des canaux TRPV1 (AZD1386 [13]) des antagonistes du site Gly du récepteur NMDA [14] ou des inhibiteurs de l'enzyme FAAH (« *fatty acid amide hydrolase* ») [15], conduisant certains à remettre en cause la valeur prédictive des modèles animaux pour la conception de nouveaux antalgiques. Nous pensons que les modèles animaux ne peuvent pas être tenus pour responsables des échecs du développement de nouveaux antalgiques mais que, comme récemment évoqué, la stratégie « de la paillasse au lit » ou « bottom-up » est insuffisante et doit être complétée d'une démarche de recherche translationnelle inverse ou « top-down » [16], c'est-à-dire celle allant du lit du patient à la paillasse et retournant au lit du patient (« *back translational research* »). C'est selon cette stratégie (qui consiste par exemple à explorer le mécanisme d'action d'antalgiques utilisés en clinique) que fut découverte l'action analgésique spinale de la morphine [17] ou que fut comprise l'implication des récepteurs NMDA dans l'hyperalgésie induite par les opioïdes [18].

Le transfert de données de l'animal à l'homme est un exercice délicat qui nécessite d'en connaître les limites : le modèle animal est un modèle scientifique, c'est « une représentation de la réalité mais ce n'est pas la réalité » [1] ; aucun modèle animal ne reflète l'entière complexité de l'expérience douloureuse humaine ni le revendique [19].

De plus, les syndromes douloureux chez le patient, au-delà de la plainte spontanée, peuvent ne pas se limiter à des signes positifs (hyperalgésie, allodynie) mais s'accompagner de la perte de phénomènes sensitifs. Ainsi, la détection d'un stimulus mécanique ou thermique peut être fortement altérée et responsable d'une hypoesthésie. C'est le cas des douleurs neuropathiques. Ces signes « négatifs » font
léchage ou secouement d'un membre douloureux, comportement d'évitement (lévitation, boiterie), de prostration, diminution de la prise alimentaire. Il en va de même pour la recherche de comorbidités telles que l'anxiété, la dépression ou encore les troubles cognitifs.

L'ensemble de ces réflexions nous conduit à privilégier une orientation de cet article volontairement décalée en n'évoquant pas les tests couramment utilisés à la recherche de signes positifs mais une approche plus globale et mieux calquée sur la clinique humaine intégrant la complexité de la douleur chronique accompagnée de comorbidités. Ainsi seront successivement évoquées les modalités d'évaluation de comportements spontanés de l'animal de laboratoire soumis à des états pathologiques potentiellement douloureux, des approches d'éventuelles comorbidités et d'altérations du bien-être animal lors des mêmes états pathologiques. Un tel choix qui concerne l'évaluation sous-entend que ces explorations se fassent avec des modèles pathologiques pertinents par rapport à la pathologie humaine en évitant le risque d'anthropomorphisme et s'inspirent aussi de la médecine vétérinaire et des modalités de vie animale, en l'occurrence des rongeurs.

## 1. Evaluation de la douleur spontanée

Le souhait d'explorer des comportements spontanés et la présence de signes de comorbidités est à l'origine du développement de nouveaux outils permettant d'enregistrer (vidéo, audio) et d'analyser l'activité spontanée de l'animal de laboratoire. Ainsi au cours des deux dernières décennies, la panoplie du « chercheur comportementaliste » s'est enrichie de matériels de plus en plus perfectionnés, de méthodologies de plus en plus précises permettant de multiplier les paramètres enregistrés et d'affiner ainsi l'analyse du comportement.
## 1.1. L'échelle de grimaces

L'examen du faciès du rongeur permet, grâce à une échelle de grimaces (« grimace scale ») d'établir un score de douleur. D'abord développé chez la souris [20], cet outil a fait l'objet d'une adaptation au rat et d'une automatisation par enregistrement vidéo [21]. Les caractéristiques faciales retenues pour la quantification de la douleur sont : le resserrement orbital (fermeture de l'œil), le renflement du museau et des joues et le changement de position de l'oreille et des moustaches. Cette échelle a été validée chez la souris dans 14 modèles de douleur classiquement utilisés en recherche préclinique. Sur le plan pharmacologique, ce test s'est montré sensible aux AINS dans un modèle de douleur post-opératoire induite par ovariectomie [22] et insensible à la buprénorphine après vasectomie chez la souris [23]. L'adaptation et la validation de cette échelle au rat a été réalisée par la mise en évidence de caractéristiques faciales évocatrices dans des modèles de douleur nociceptive (inflammation, post-opératoire) et neuropathique trigéminale (ligature du nerf infra-orbital) [24, 25] ou cervicale [compression de la racine C7, [26]] et par la mise en évidence de l'activité antalgique du fentanyl [24]. Ces travaux sont à la base du développement d'un logiciel (Face Finder®) [21] permettant d'automatiser les étapes les plus laborieuses de l'évaluation.

## 1.2. La posture du membre lésé

Après lésion nerveuse ou atteinte inflammatoire d'un membre postérieur, l'animal peut présenter spontanément un changement postural du membre affecté [27–29] ou un comportement de léchage/secouement de la patte [30–33]. La quantification de ce comportement par le temps passé au léchage du membre douloureux ou le nombre de secouements de la patte peut alors être utilisée pour évaluer la douleur spontanée.
### 1.3. La distribution pondérale

Le test de distribution pondérale (« weight bearing ») consiste à mesurer la pression appliquée sur une surface par les membres antérieurs et/ou postérieurs de l'animal. Si l'animal présente un membre douloureux, il devrait/pourrait éviter de le mettre en contact avec le sol. La répartition de la masse corporelle peut être évaluée en position statique ou dynamique grâce à des capteurs de pression. Dans la première situation, l'animal est confiné dans une boîte où deux capteurs de masse sont placés sous chacune des pattes arrières [34–36]. L'inconvénient majeur de cette configuration est la contrainte spatiale imposée à l'animal associée à la nécessité d'une habituation relativement longue, limite contournée en condition dynamique où l'animal peut se mouvoir sans contraintes [37] sur un sol recouvert de capteurs [38, 39].

Une dissociation temporelle entre l'apparition d'une hyperalgésie et l'altération de la distribution pondérale a été rapportée [29, 40, 41]. Si cette dissociation peut s'expliquer, au moins en partie, par des mécanismes physiopathologiques différents, des facteurs confondants doivent être évoqués dans ce test. En effet, les changements posturaux pourraient être la conséquence d'autres atteintes que celles du système somato-sensoriel comme une lésion de l'articulation observée dans le modèle d'arthrose induite par l'iodoacétate monosodique (MIA) [42] ou des troubles moteurs dans les modèles de lésions nerveuses traumatiques [28, 43].

### 2. Evaluation des comorbidités associées aux douleurs chroniques

La composante affective de la douleur, lorsque celle-ci se chronicise, peut se transformer en troubles anxieux et dépressifs et, les ressources attentionnelles, en troubles cognitifs. Ainsi, les comorbidités les plus souvent rencontrées chez les patients souffrant de douleur chronique sont la dépression majeure, avec une
prévalence jusqu'à 50 % [44], l'anxiété généralisée, avec une prévalence de 12.1 % [45] et les troubles cognitifs, présents chez 11.4 % des patients douloureux chroniques [46]. Le suivi de ces comorbidités sous traitement fait partie des critères secondaires d'efficacité dans les essais cliniques [47]. De ce fait, dans un objectif d'amélioration de la prédictibilité clinique de l'efficacité des traitements antalgiques et d'optimisation des modèles animaux, les approches comportementales intégrées explorant les aspects émotionnels (anxiété et dépression) et cognitifs de la douleur accompagnant sa composante sensori-discriminative sont désormais incontournables en recherche préclinique. Le paragraphe suivant illustre cette évolution.

## 2.1. L'évaluation des troubles anxieux et dépressifs dans les modèles animaux de douleur chronique

Le comportement anxio-dépressif des rongeurs peut être exploré par les tests du labyrinthe en croix surélevé (« *elevated plus maze* », EPM), de l'arène ouverte (« *open-field* »), d'hyponéophagie (« *novelty suppressed feeding* », NSF) ou d'enfouissement (« *marble burying* ») ; ou encore, à l'aide des tests de la nage forcée [48], de suspension par la queue [49] ou de préférence du sucrose.

**Le test de l'EPM** est basé sur **le conflit** entre la tendance naturelle des rongeurs à explorer un nouvel environnement et celle à éviter les zones ouvertes, étroites et surélevées et à préférer les zones protégées par des parois (thigmotaxisme) [50]. Le labyrinthe est composé de quatre bras en croix ; deux bras opposés sont fermés par des parois en plexiglas transparent de 10 cm de hauteur ; les deux autres bras sont ouverts. L'animal est placé à l'intersection des quatre bras, la tête dirigée vers un bras fermé. Le temps passé et le nombre d'entrées dans chaque bras, sont comptabilisés pendant 5 min ; l'augmentation de ces paramètres dans les zones fermées est considérée comme la manifestation d'une anxiété.
**Le test de l'open-field** permet d'évaluer la **réactivité émotionnelle** de l'animal face à un nouvel environnement. Pour ce test, l'animal est placé au centre d'une arène carrée en plastique opaque divisée virtuellement en deux zones : le centre, anxiogène, et la périphérie, non anxiogène. Le temps passé au centre et à la périphérie de l'arène, ainsi que le nombre d'entrées dans la partie centrale sont comptabilisés pendant 5 min. Leur diminution est considérée comme la manifestation d'une anxiété.

**Le test de NSF** évalue l'anxiété induite par un **stress** en mesurant l'aversion du rongeur à s'alimenter dans un environnement anxiogène [51-53]. Une situation conflictuelle est créée entre la motivation de se nourrir et la peur de s'aventurer dans un environnement anxiogène. Privé de nourriture depuis la veille, l'animal est placé dans une arène carrée au centre de laquelle est placée une croquette sur un disque de papier blanc (Ø 10 cm) fortement éclairé. Les latences de reniflement et de grignotage de la croquette sont mesurées. La latence maximale est fixée à 5 min. Un allongement de la latence de grignotage signe un phénotype anxieux.

Ainsi, l'utilisation des tests de l'open-field et/ou de l'EPM a permis de montrer que la douleur inflammatoire induite par l'injection dans l'articulation du genou ou de la cheville de carragénine (CARRA) chez le rat [54], de MIA chez la souris [55] ou d'adjuvant de Freund complet (CFA) chez le rat [56], s'accompagne de troubles de type anxieux. Néanmoins, les données de la littérature sont loin d'être univoques comme l'attestent les travaux de Pitzer [57] réalisés chez la souris où ni l'EPM ni l'open-field n'ont révélé de troubles de type anxieux. Ce manque d'homogénéité dans la survenue de comorbidités anxieuses associées à la douleur inflammatoire est également constaté avec la douleur neuropathique. Alors que les tests d'EPM et/ou de NSF ont révélé les troubles de type anxieux chez des rats présentant une neuropathie d'étiologie traumatique, iatrogène (didéoxycytidine), diabétique
(streptozotocine) et infectieuse (*varicella-zoster virus*) [58-62], aucune comorbidité anxieuse n'a été détectée chez le rat avec ligature de la racine L5 du nerf spinal (SNL) ou ligature du nerf sciatique (CCI) [63, 64].

**Le test d'enfouissement de billes** (« *marble burying* ») consiste à mesurer l'activité d'enfouissement de billes sous la sciure de la cage. Ce test permet de mesurer l'anxiété de l'animal confronté à un environnement nouveau par la mise en présence de billes dans son espace familier [65]. Instinctivement, le rongeur a tendance à enterrer les billes qu'il perçoit comme menaçantes. Est mesuré le délai d'enfouissement de la première bille, plus il est court, plus l'animal est anxieux ; est compté le nombre de billes enfouies dans un laps de temps donné, proportionnel au niveau d'anxiété de l'animal.

Le comportement d'enfouissement est exacerbé par la douleur chronique neuropathique [66, 67] alors qu'à un stade plus aigu de la neuropathie, il peut être diminué [68]. Ce test a par ailleurs participé à la mise en évidence de l'implication du cortex cingulaire antérieur (CCA) dans les troubles de type anxio-dépressif associés à la douleur chronique [69].

**Les tests de la nage forcée** [48] et **de la suspension par la queue** [49]. Il s'agit de test assez primaires développés pour réaliser le screening d'antidépresseurs potentiels chez le rongeur. Bien que ne pouvant être considérés comme des modèles de dépression, ils sont souvent utilisés pour signifier un degré de désespoir devant l'impossibilité de quitter une situation péjorative. Ils consistent en effet à mettre les animaux face à un scénario aversif incontournable les incitant à la résignation : les animaux sont soit immergés dans un cylindre rempli d'eau pour le premier test, soit suspendus par la queue pour le second pendant 5 à 6 minutes. La persévérance des rongeurs à échapper à la situation est inversement corrélée au comportement de
résignation/désespoir. Le temps que passe l'animal à nager ou s'agiter (échappement) ou, au contraire, à rester immobile (résignation) est mesuré. Ces tests ont largement contribué à la mise en évidence de troubles de type anxio-dépressifs associés aux douleurs chroniques inflammatoires (modèles CFA, CARRA, kaolin) et neuropathiques traumatiques (modèles de ligature/section nerveuse : CCI, SNL, SNI, PSNL), de neuropathie toxique (oxaliplatine), d'enserrement de nerf (modèle « cuff ») [cf revue de [70]].

Le **test de préférence du sucrose**. L'anhédonie (perte de la capacité à ressentir le plaisir) est aussi un symptôme rencontré chez le patient dépressif et évalué chez l'animal par le test de préférence du sucrose [71]. Il s'agit de présenter à l'animal deux biberons, l'un remplit d'eau insapide et l'autre, d'eau sucrée. Le *ratio* des volumes des deux biberons est mesuré. Une diminution du *ratio* de consommation d'eau sucrée reflète la sensibilité réduite ou absente des animaux aux stimuli valorisants. La consommation d'eau sucrée est ainsi réduite dans certains modèles de douleur chronique inflammatoire [56] et neuropathique [72-74].

## 2.2. L'évaluation des déficits cognitifs associés à la douleur chronique

L'analyse multidimensionnelle de la douleur pourra être complétée par la recherche d'altérations des capacités attentionnelles et mnésiques du rongeur à l'aide de tests spécifiques.

Ainsi, la mémoire épisodique peut être évaluée par le **test de reconnaissance de nouvel objet** (« novel object recognition »). Pour la réalisation du test, le rat est d'abord autorisé à explorer librement 2 objets dans une arène [session de familiarisation (5 min)]. Après avoir été replacé dans sa cage d'hébergement pendant 5 min, le rat est réintroduit dans l'arène avec un des objets familiers et un nouvel objet.
Lors de la seconde session, l'exploration de chaque objet est enregistrée séparément pendant 5 min. La mémoire de reconnaissance est exprimée comme un indice de reconnaissance défini par le *ratio* entre le temps passé à explorer le nouvel objet et le temps total consacré à l'exploration des 2 objets.

Le test de reconnaissance sociale mesure la capacité d'un rat adulte à reconnaître un congénère plus jeune. Les rats adultes douloureux sont hébergés individuellement en condition standard de stabulation 48 h avant le test. Le jour du test, un rat juvénile est placé dans la cage du rat adulte pendant 10 min. Le temps passé par le rat adulte à interagir avec le rat juvénile pendant les 5 premières (T1) et les 5 dernières minutes (T2), est mesuré. En condition normale (non pathologique), les deux rats interagissent fortement pendant les 5 premières minutes du test (T1) puis, le rat adulte perd son intérêt pour le rat juvénile, marquant ainsi une intégration de l'information. L'absence de désintéressement pendant la seconde période (T2) évoque un déficit de mémoire de reconnaissance sociale objectivé par une valeur T1-T2 anormalement faible.

Nos travaux et d'autres ont mis en évidence des altérations de la mémoire de reconnaissance de nouvel objet ou de reconnaissance sociale, après ligature de la racine L4 et/ou L5 du nerf spinal (modèle SNL, [75, 76]), ligature du nerf sciatique (modèle CCI, [77]), ligature du nerf tibial et péronéal (SNI) [78, 79]. Certains de ces travaux ont également montré que l'amélioration de la douleur est nécessaire à l'amélioration des troubles cognitifs mais pas suffisante [75].

### 3. L'évaluation du bien-être

D'autres tests s'attachent à évaluer le bien-être général de l'animal. C'est le cas pour les tests évaluant les comportements naturels des rongeurs dont les comportements
de fouille (« *spontaneous burrowing behavior* »), l'activité spontanée et l'exercice physique (course dans une roue).

### 3.1. Enregistrement des comportements de fouille (« *spontaneous burrowing* »)

Lorsqu'un cylindre rempli de gravier est présenté au rongeur, celui-ci présente une pulsion naturelle à **fouiller et à creuser** [80, 81], pulsion réduite en condition de douleur chronique et rétablie par certains traitements antalgiques [82-84]. La quantité de gravier déplacée par l'animal est quantifiée pendant une période définie. Une approche multicentrique a démontré la robustesse et le reproductibilité de ce test en l'évaluant chez le rat dans un modèle de douleur inflammatoire (CFA) au travers de 11 études et dans 8 laboratoires différents [85].

### 3.2. Mesure de l'activité spontanée

Différents systèmes peuvent évaluer l'activité spontanée de l'animal dans sa propre cage (« *home-cage monitoring* »). Cela a comme avantages de permettre des mesures objectives longitudinales, de réduire le stress des animaux et de les réaliser lors de la période nocturne. Plusieurs paramètres peuvent être évalués tels que l'accès au biberon et à la mangeoire, les déplacements, les cycles d'activité/inactivité... qui peuvent être altérés en cas de douleur d'étiologies variées [86-88]. Cependant, là-aussi certains auteurs n'observent aucun changement chez les animaux douloureux [89] suggérant une dissociation entre hypersensibilité et qualité de vie.

### 3.3. Mesure de l'activité de course (« *spontaneous wheel running* »)

L'action de courir dans une roue est un comportement naturel pour un rongeur [90]. La réduction de l'activité de course en condition de douleur chronique (inflammatoire, neuropathique, migraineuse [88, 91-97] s'apparenterait à une réduction d'activité qui peut apparaître chez le patient [98, 99] et donc être le reflet d'une altération de la
qualité de vie. Les difficultés principales de ce test résident dans la difficulté d'obtenir une activité de base stable (il faut en général plusieurs semaines de tests pour l'obtenir), compte-tenu de la variabilité entre les rongeurs et de l'effet propre de l'exercice prolongé sur la douleur [100-102].

L'ensemble de ces données montre que l'évaluation de la douleur chez le rongeur dans une perspective de faire progresser la connaissance physiopathologique ou d'assurer une innovation pharmacologique, doit répondre à au moins deux exigences de nature à améliorer la pertinence clinique des études : 1/ utiliser des modèles animaux les plus relevants possible en termes d'étiologie et de sémiologie, 2/ diversifier les approches permettant d'appréhender la douleur dans toutes ses dimensions (affectivo-émotionnelle, cognitive et sensori-discriminative) et ses conséquences sur le bien-être animal. Il s'agit ici, dans une approche parallèle à celle de la clinique humaine où l'on s'applique à recueillir au mieux les données du patient douloureux (et pas seulement l'intensité de sa douleur) via le principe du « *Patient Report Outcome* » [103], de permettre un « *Rodent Report Outcome* ». Même si des facteurs confondants doivent être pris en compte, il s'agit d'une approche plus globale et plus proche de la réalité de l'état de l'animal soumis à un trouble pathologique. Une telle évolution nous paraît essentielle pour espérer voir la recherche préclinique en laboratoire retrouver sa capacité d'innovation face à l'évolution péjorative de la pharmacopée des antalgiques et aux difficultés des cliniciens à proposer des thérapeutiques efficaces à leurs patients en attente légitime de progrès. Cette évolution dans l'évaluation de la douleur chez les animaux de laboratoire doit s'accompagner d'une rigueur méthodologique dans la réalisation des études (telle qu'elle est décrite dans les règles ARRIVE [104] pour éviter les biais usuels : analyse
physiopathologique sans phénotypage des animaux, randomisation, aveugle, groupes contrôles etc...

Mais toutes ces précautions ne gommeront pas le fait que les travaux sur l'animal de laboratoire restent des travaux basés sur la notion de modélisation avec ses limites de principe et ses difficultés d'extrapolation. Aussi, quels que soient les apports qui pourront être faits, l'innovation en matière de douleur (sur un plan physiopathologique ou pharmacologique) viendra aussi d'autres évolutions : une meilleure exploration de la douleur en médecine vétérinaire, une recherche translationnelle inverse renforcée et une meilleure caractérisation des patients douloureux chroniques. Développer ces trois aspects imposerait la rédaction de plusieurs autres articles, nous nous limiterons à dresser les perspectives. Les animaux-patients constituent un panel de situations réelles de douleurs spontanées qui pourrait combler le gap entre études précliniques chez les rongeurs et cliniques chez l'humain [105]. Renforcer la recherche translationnelle inverse consiste à utiliser des données humaines pour alimenter les travaux en laboratoire ; le recours éthique au tissu humain est une des stratégies qu'il convient de développer dans une visée physiopathologique. Le progrès viendra aussi de la recherche clinique où une meilleure caractérisation des patients en vie réelle, grâce aux outils de santé connectée, devrait assurer une personnalisation thérapeutique.

Références

1. Bennett GJ (2010) The logic of animal models. In: Pain 2010-An Updated Review: refresher Course Syllabus. Jeffrey S. Mogil, Seattle, pp 99–106

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**Conflict of Interest**

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