# La pharmacovigilance des médicaments biologiques et des biosimilaires

Laure Soetemont

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Laure Soetemont. La pharmacovigilance des médicaments biologiques et des biosimilaires. Sciences pharmaceutiques. 2025. dumas-05046296

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Année 2025

N°

THESE D'EXERCICE
POUR LE
DIPLÔME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement le 24 Mars 2025

Par Laure Soetemont

La pharmacovigilance des
médicaments biologiques et des
biosimilaires

JURY

**Président du Jury** : Professeur Pascal Sonnet, Enseignant - chercheur-Professeur des Universités.

**Directeur de thèse** : Professeur Pascal Sonnet, Enseignant - chercheur-Professeur des Universités.

**Membres du jury :**

- Docteur Célia Antonini, Docteur en pharmacie.

- Docteur Alexis Boxoen, Docteur en pharmacie.
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# Remerciements

## Au Professeur Pascal Sonnet, Président du jury et Directeur de thèse

Merci de me faire l'honneur de présider le jury de cette thèse. Je vous remercie sincèrement pour vos précieux conseils tout au long de ce travail de recherche, ainsi que pour votre disponibilité et vos enseignements durant mes études de pharmacie.

## Au membre du jury, Docteur Célia Antonini

Merci de faire partie du jury et de m'avoir encouragée tout au long de ce projet. Je suis très reconnaissante de t'avoir rencontrée lors de mes études ainsi que de tous nos moments de complicité. Merci pour ta bonne humeur, ta gentillesse et les belles aventures vécues ensemble.

## Au membre du jury, Docteur Alexis Boxoen

Merci de ta présence parmi les membres du jury. J'ai de nombreux bons souvenirs de nos études et de nos soirées jeux de société. Je te suis reconnaissante pour tous les moments drôles et précieux que nous partageons ensemble.

## A ma maman

Merci de m'avoir toujours soutenue et encouragée tout au long de mon parcours, même à 4 heures du matin avant mes examens de pharmacie. Je te suis reconnaissante pour ton soutien indéfectible et la confiance que tu as toujours eue en moi. Merci pour tout ce que tu as fait pour moi. Tu es une femme forte et mon pilier. J'adore nos passions communes et tous ces instants précieux partagés. Je suis fière d'être ta fille, et je t'aime de tout mon cœur.

## A mes petits frères, Adrien et François

Grandir à vos côtés et partager plein de moments précieux avec vous est l'un des plus beaux cadeaux de ma vie. J'ai de la chance d'avoir des frères aussi bienveillants et adorables. Vous avez été là pour moi à chaque étape, et je serai toujours à vos côtés. Adrien, j'admire ton engagement dans tout ce que tu entreprends ainsi que ton incroyable sens de l'humour.
François, tu m'impressionnes par ta sensibilité, ton talent artistique et tes prouesses culinaires. Votre amour et votre soutien inconditionnels sont ma plus grande force et source d'inspiration.

### A mes grands-parents, Lucette et Daniel

Merci pour votre tendresse, votre bienveillance et votre soutien. Votre courage et votre parcours de vie m'ont toujours inspirée. Mamie, tu m'as transmis ta passion pour la lecture, et je me reconnais beaucoup en toi. Papi, tu m'as appris à oser et à entreprendre pour suivre mes rêves. Vous avez toujours cru en moi, et j'espère avoir su vous rendre aussi fiers que je le suis de vous.

### A ma meilleure amie, Claire

Je suis heureuse que tu aies croisé mon chemin en seconde et d'avoir embelli ma vie depuis. Tu es une amie merveilleuse, toujours présente pour m'apporter ton soutien indéfectible, dans les meilleurs comme dans les moments plus difficiles. Merci pour ta bienveillance et ta bonne humeur, tu es une personne incroyable.

### A mes amies du collège et du lycée, Maxence, Alix, Mathilde, Clémentine, Pauline

Merci pour tous les fous rires, les aventures partagées et cette complicité qui nous lie. Vous êtes présentes dans ma vie depuis tant d'années, et j'ai toujours pu compter sur vous. Votre amitié m'est très précieuse et je sais qu'elle continuera à grandir. Chaque moment partagé est merveilleux et j'ai hâte de créer encore de nombreux souvenirs ensemble.

### A mes amis de pharmacie, Jérôme, Marine et Romain

Merci d'avoir été mes partenaires d'études et mes compagnons lors des moments de fête et de détente. Votre présence m'a aidée à alléger mon stress et à gagner confiance en moi. Ensemble, nous avons vécu des instants inoubliables et je suis impatiente de découvrir ce que l'avenir nous réserve.
A mes amis parisiens Oléa, Audrey, Alizée, Victor, Sarah, Cyril, Aude, Julian, Clément, Xavier, Diane, Anne

Merci pour tous ces beaux moments de partage et de complicité depuis que j'habite à Paris.
J'ai déjà hâte de vous retrouver pour nos prochaines sorties !

A mes anciens collègues, maîtres de stage et d'alternance, Solène Azoulay, Frédéric Rémy, Joanna Benchaya, Priscille Laude, Isabelle Gaudefroy-Barbieux, Juliette Lassave

Merci d'avoir partagé avec bienveillance votre expérience et votre savoir-faire, ainsi que de
m'avoir accompagnée dans ma découverte de la pharmacie d'officine et industrielle.
Table des matières

<table><tr><td>Remerciements</td><td>3</td></tr><tr><td>Liste des figures</td><td>8</td></tr><tr><td>Liste des tableaux</td><td>9</td></tr><tr><td>Liste des abréviations</td><td>10</td></tr><tr><td>Résumé</td><td>13</td></tr><tr><td>I/ Introduction</td><td>14</td></tr><tr><td>1.1. La pharmacovigilance</td><td>14</td></tr><tr><td>a) Définition de la pharmacovigilance</td><td>14</td></tr><tr><td>b) Une sécurité sanitaire en constante évolution, marquée par des scandales</td><td>14</td></tr><tr><td>c) L'organisation de la pharmacovigilance en France et à l'international</td><td>22</td></tr><tr><td>1.2. Les médicaments biologiques et les biosimilaires</td><td>26</td></tr><tr><td>a) Définition des médicaments biologiques et des biosimilaires</td><td>27</td></tr><tr><td>b) L'histoire des médicaments biologiques</td><td>29</td></tr><tr><td>c) L'émergence des médicaments biosimilaires</td><td>34</td></tr><tr><td>1.3. Un cadre réglementaire spécifique aux médicaments biologiques et biosimilaires</td><td>35</td></tr><tr><td>a) La législation française et européenne des biomédicaments et des biosimilaires</td><td>35</td></tr><tr><td>b) La procédure d'autorisation d'un médicament biosimilaire</td><td>37</td></tr><tr><td>c) L'interchangeabilité et la substitution des médicaments biologiques</td><td>39</td></tr><tr><td>II/ La surveillance précoce et continue des médicaments biologiques et des biosimilaires</td><td>40</td></tr><tr><td>2.1. La balance bénéfice/risque lors du développement clinique des médicaments biologiques et des biosimilaires</td><td>40</td></tr><tr><td>a) Le suivi de la pharmacovigilance lors des essais cliniques des biomédicaments</td><td>40</td></tr><tr><td>b) L'immunogénicité des biomédicaments et de leurs biosimilaires</td><td>45</td></tr><tr><td>c) Le plan de gestion des risques</td><td>48</td></tr><tr><td>2.2. Le recueil et l'évaluation des effets indésirables des biomédicaments après leur mise sur le marché</td><td>49</td></tr><tr><td>a) Définition et imputabilité d'un effet indésirable médicamenteux</td><td>49</td></tr><tr><td>b) Les enquêtes nationales de pharmacovigilance et les études pharmaco-épidémiologiques des biomédicaments</td><td>53</td></tr><tr><td>c) Les cas de pharmacovigilance des biomédicaments et des biosimilaires</td><td>56</td></tr><tr><td>2.3. L'évolution de la balance bénéfice/risque des biomédicaments et des biosimilaires</td><td>60</td></tr><tr><td>a) L'actualisation du profil de sécurité des médicaments biologiques grâce aux rapports périodiques de sécurité</td><td>60</td></tr><tr><td>b) Les mesures de sécurité correctives ou préventives des biomédicaments</td><td>62</td></tr><tr><td>III/ Les mesures additionnelles de réduction du risque et les documents de bon usage des biosimilaires : exemples de Movymia<sup>R</sup> et d'Hukyndra<sup>R</sup> du laboratoire EG Labo</td><td>64</td></tr><tr><td>3.1. La surveillance des biosimilaires commercialisés par EG Labo</td><td>65</td></tr><tr><td>a) Présentation de Movymia<sup>R</sup> (tériparatide)</td><td>65</td></tr><tr><td>b) Présentation d'Hukyndra<sup>R</sup> (adalimumab)</td><td>67</td></tr><tr><td>c) La nécessité de renforcer la sécurité de Movymia<sup>R</sup> et d'Hukyndra<sup>R</sup></td><td>69</td></tr><tr><td>3.2. La mise en place des Mesures Additionnelles de Réduction du Risque et des documents de bon usage</td><td>71</td></tr><tr><td>a) Le matériel éducatif de Movymia<sup>R</sup></td><td>71</td></tr><tr><td>b) Les Mesures Additionnelles de Réduction du Risque d'Hukyndra<sup>R</sup></td><td>73</td></tr></table>
<table><tr><td>3.3. Analyse de l'impact de la mise en place des MARR et des documents de bon usage</td><td>75</td></tr><tr><td>a) Movymia<sup>R</sup></td><td>75</td></tr><tr><td>b) Hukyndra<sup>R</sup></td><td>77</td></tr><tr><td>IV. CONCLUSION</td><td>79</td></tr><tr><td>V. BIBLIOGRAPHIE</td><td>81</td></tr><tr><td>VI. ANNEXES</td><td>92</td></tr><tr><td>Annexe 1 - Liste des groupes biologiques similaires pouvant donner lieu à la délivrance par substitution au médicament biologique prescrit d'un médicament biologique similaire selon l'arrêté du 12 avril 2022</td><td>92</td></tr><tr><td>Annexe 2 - Présentation des parties et modules composant un plan de gestion des risques selon le GVP de l'EMA</td><td>93</td></tr><tr><td>Annexe 3 - Instructions d'utilisation concernant le réglage de la dose et l'injection, extraites de la notice de Movymia<sup>R</sup> 20 microgrammes/80 microlitres, solution injectable</td><td>94</td></tr><tr><td>Annexe 4 - Instructions d'utilisation concernant l'injection de la dose, extraites du carnet de suivi de Movymia<sup>R</sup> 20 microgrammes/80 microlitres, solution injectable</td><td>95</td></tr><tr><td>Annexe 5 - Extrait de la carte de surveillance patient concernant le traitement Hukyndra<sup>R</sup></td><td>96</td></tr><tr><td>Annexe 6 - Extrait de la carte de surveillance destinée aux patients traités par Humira<sup>R</sup></td><td>97</td></tr></table>
## Liste des figures

<table><tr><td>Figure 1. Déclaration et recueil des effets indésirables en France, en Europe et dans le monde (37).</td><td>23</td></tr><tr><td>Figure 2. Organisation de la Pharmacovigilance européenne (31).</td><td>24</td></tr><tr><td>Figure 3. Nouvelles entités chimiques (NMEs) et médicaments biologiques (BLAs) approuvés par la FDA (Mullard A, FDA drug approvals, Nature Reviews, 2021 20, 85-90) (46).</td><td>26</td></tr><tr><td>Figure 4. Dépenses en 2014, 2019 et 2020 en fonction des médicaments les plus coûteux de la liste en sus des prestations de séjour et d'hospitalisation en France (37).</td><td>28</td></tr><tr><td>Figure 5. Méthode de production d'anticorps monoclonaux à partir d'hybridomes (68).</td><td>31</td></tr><tr><td>Figure 6. Classification des médicaments biologiques par familles (70).</td><td>32</td></tr><tr><td>Figure 7. Comparaison de la structure d'un médicament chimique et de biomédicaments (85).</td><td>36</td></tr><tr><td>Figure 8. Les différentes étapes du développement d'un biosimilaire (93).</td><td>38</td></tr><tr><td>Figure 9. Schéma représentant les facteurs influençant l'immunogénicité des biomédicaments.</td><td>45</td></tr><tr><td>Figure 10. Schéma représentant le mécanisme d'action du tériparatide pour stimuler la formation osseuse (157).</td><td>66</td></tr><tr><td>Figure 11. Schéma représentant le mécanisme d'action de l'adalimumab pour inhiber une réaction inflammatoire (159).</td><td>67</td></tr><tr><td>Figure 12. Images représentant les différentes positions du stylo, extraites de la page 5 du carnet de suivi patient de Movymia® (174).</td><td>72</td></tr><tr><td>Figure 13. Diagramme en barres représentant le nombre de cas PV de sous-dosages enregistrés par EG Labo en fonction des années.</td><td>76</td></tr><tr><td>Figure 14. Diagramme en barres représentant le nombre de cas PV de surdosages enregistrés par EG Labo en fonction des années.</td><td>76</td></tr><tr><td>Figure 15. Diagramme en barres, extrait du site Pubmed, représentant le nombre de résultats obtenu par années avec les mots clés « adalimumab infection risk ».</td><td>77</td></tr></table>
## Liste des tableaux

<table><tr><td>Tableau 1. Résultats d'une étude de tératogénicité de la thalidomide menée sur des lapines en gestation en 1962 (10).</td><td>16</td></tr><tr><td>Tableau 2. La contribution des pays selon le nombre de déclarations de cas (ICSR) transmis à Vigibase (29).</td><td>23</td></tr><tr><td>Tableau 3. Évolution du chiffre d'affaires du marché des bioréférents et des biosimilaires entre 2022 et 2023 (65).</td><td>35</td></tr><tr><td>Tableau 4. Délais règlementaires de notification des EIGI survenant au cours des essais cliniques (110).</td><td>42</td></tr><tr><td>Tableau 5. Tableau de décision des critères chronologiques de la méthode française d'imputabilité (131).</td><td>51</td></tr><tr><td>Tableau 6. Tableau de décision des critères sémiologiques de la méthode française d'imputabilité (131).</td><td>52</td></tr><tr><td>Tableau 7. Score d'imputabilité intrinsèque selon la méthode française d'imputabilité (131).</td><td>52</td></tr><tr><td>Tableau 8. Nature des effets indésirables et des situations particulières devant faire l'objet d'une déclaration en PV (136).</td><td>59</td></tr></table>
## Liste des abréviations

**Acm** : Anticorps monoclonaux

**ADA** : Anticorps anti-médicaments (anti-drug antibodies)

**AMM** : Autorisation de mise sur le marché

**ANSES** : Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail

**ANSM** : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

**AR** : Affaires Règlementaires

**ARNm** : ARN messager

**ARS** : Agence Régionale de Santé

**BAFF** : Cytokine d'activation des lymphocytes B (B-cell activating factor)

**BPF** : Bonnes Pratiques de Fabrication

**BPPV** : Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance

**CA** : Chiffre d'affaires

**CAT** : Comité des médicaments de thérapie innovante (Committee for Advanced Therapies)

**CE** : Commission Européenne

**CEPS** : Comité économique des produits de santé

**CHMP** : Comité des Médicaments à Usage Humain (Committee for Medicinal Products for Human Use)

**CMDh** : Groupe de coordination pour les procédures de reconnaissance mutuelle et décentralisée (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures - Human)

**CNTS** : Centre National de la Transfusion Sanguine

**COMP** : Comité des médicaments orphelins (Committee for Orphan Medicinal Products)

**CPP** : Comité de Protection des Personnes

**CRBN** : Céréblon

**CRPV** : Centre Régional de Pharmacovigilance

**CSP** : Code de la Santé Publique

**CTD** : Document Technique Commun (Common Technical Document)

**CTIS** : Système d'information sur les essais cliniques (Clinical Trials Information System)

**DCI** : Dénomination commune internationale

**DG** : Direction Générale (DG)

**DLP** : Date de clôture (Data Lock Point)
**DSUR** : Rapport de mise à jour sur la sécurité du développement (Development Safety Update Report)

**ECDC** : Centre européen de prévention et de contrôle des maladies (European centre for disease prevention and control)

**EFSA** : Autorité européenne de sécurité des aliments (European food safety authority)

**EI** : Effet indésirable

**EIGI** : Effet indésirable grave et inattendu

**EMA** : Agence européenne des médicaments (European Medicines Agency)

**EPAR** : Rapport public européen d'évaluation (European public assessment report)

**ESB** : Encéphalopathie Spongiforme Bovine (ESB)

**ETS** : Établissements de transfusion sanguine

**EURD List** : « *European Union Reference Dates List* »

**FDA** : Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (Food and Drug Administration)

**GVP** : Guide des bonnes pratiques de pharmacovigilance de l'EMA (Guideline on good pharmacovigilance practices)

**HAS** : Haute Autorité de santé

**HMPC** : Comité des médicaments issus des plantes (Committee on Herbal Medicinal Products)

**ICH** : Conseil international d'harmonisation des exigences techniques relatives aux médicaments à usage humain

**ICSR** : Rapports individuels d'effets indésirables (Individual Case Safety Reports)

**IM** : Information Médicale

**kDa** : Kilodalton

**LCP-PV** : Local Contact Person for Pharmacovigilance

**LES** : Lupus érythémateux systémique

**MARR** : Mesures Additionnelles de Réduction du Risque

**MedDRA** : Dictionnaire Médical des Affaires Réglementaires (Medical Dictionary for Regulatory Activities)

**MCJ** : Maladie de Creutzfeldt-Jakob

**MTI** : Médicaments de thérapies innovantes

**OMS** : Organisation Mondiale de la Santé

**PA** : Principe actif

**PASS** : Étude de sécurité post-autorisation (post-authorisation safety study)

**PDCO** : Comité pédiatrique (Paediatric Committee)

**PE** : Parlement Européen

**PGR** : Plan de gestion des risques
**PRAC** : Comité de pharmacovigilance et d'évaluation des risques des médicaments (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee)

**PSUR** : Rapport périodique actualisé de sécurité (Periodic safety update report)

**PSUSA** : Évaluation des rapports périodiques actualisés de pharmacovigilance par substance active (Periodic Safety Update Single Assessment)

**PV** : Pharmacovigilance

**RCP** : Résumé des Caractéristiques du Produit

**RMM** : Mesure de réduction des risques (risk minimization measures)

**SAS** : Société par actions simplifiées

**SAWP** : Groupe de travail consultatif sur les avis scientifiques (Scientific Advice Working Party)

**SMQ** : Système de Management de la Qualité

**SIDA** : Syndrome d'Immunodéficience Acquise

**UE** : Union Européenne

**VEGF** : facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (vascular endothelial growth factor)

**VIH** : Virus de l'Immunodéficience Humaine

**VRS** : Virus respiratoire syncytial
Résumé

La pharmacovigilance est un processus continu visant à évaluer les effets indésirables des médicaments, qu'ils soient utilisés conformément à leur autorisation de mise sur le marché ou dans des situations particulières. En France, son développement a entraîné l'élaboration de cadres règlementaires stricts, suite notamment à des crises sanitaires majeures, et a conduit à la création d'organismes de santé publique dédiés. Ces systèmes centralisés assurent une gestion harmonisée des risques et renforcent la protection des patients.

Les médicaments biologiques et les biosimilaires jouent un rôle clé dans la prise en charge ciblée de pathologies complexes. Cependant, leur immunogénicité et leur variabilité structurelle posent des défis spécifiques, nécessitant une traçabilité rigoureuse et des évaluations approfondies de leur sécurité, notamment en matière d'interchangeabilité.

Si les essais cliniques restent indispensables pour établir le profil de sécurité des biomédicaments, ils ne permettent pas toujours de détecter les effets indésirables rares ou tardifs. Certaines réactions immunologiques inattendues, observées avec des anticorps monoclonaux, mettent en lumière la nécessité d'une surveillance post-commercialisation accrue et de mesures correctives rapides pour garantir la sécurité des patients. Ces actions peuvent inclure des modifications de la notice, des restrictions d'utilisation ou la mise en place de mesures additionnelles de réduction des risques.

Grâce à des supports pédagogiques dédiés, le tériparatide (Movymia®) a permis d'optimiser la sécurité des auto-injections. De son côté, l'adalimumab (Hukyndra®) bénéficie de protocoles éducatifs et de carnets de suivi visant à améliorer sa traçabilité et à limiter les erreurs initialement observées en ambulatoire. Ces initiatives soulignent l'importance d'un accompagnement ciblé et personnalisé des risques pour ces produits biologiques.

Ainsi, la pharmacovigilance s'inscrit au cœur d'un système de soins destiné à surveiller en permanence le rapport bénéfice/risque des médicaments biologiques ou non. Elle contribue à enrichir les connaissances médicales tout en renforçant la confiance dans leur utilisation.

En intégrant des outils performants et des approches scientifiques avancées, la pharmacovigilance ouvre la voie à une amélioration continue de la sécurité des traitements et à une prise en charge thérapeutique adaptée aux besoins individuels des patients.
# I/ Introduction

## 1.1. La pharmacovigilance

### a) Définition de la pharmacovigilance

« Primum non nocere », c'est-à-dire « d'abord, ne pas nuire » est un principe médical de prudence formulé par Hippocrate dans son traité « Épidémies ». Il s'applique notamment aux produits de santé dont les bénéfices pour le patient doivent être supérieurs aux risques.(1) Pour établir cette balance bénéfice/risque, la pharmacovigilance (PV) est présente tout au long du cycle de vie d'un médicament, depuis les premières évaluations de sécurité préclinique jusqu'aux déclarations d'effets indésirables (EI) pouvant entraîner son retrait du marché.

Selon l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), la pharmacovigilance est définie comme « la science et les activités relatives à la détection, à l'évaluation, à la compréhension et à la prévention des effets indésirables ou de tout autre problème lié aux médicaments ».(2) Cette surveillance consiste au recueil et à l'analyse d'informations pouvant impacter la sécurité des médicaments qu'ils soient utilisés conformément à leur autorisation de mise sur le marché (AMM) ou en cas de situations particulières tels que des surdosages, mésusages, abus ou erreurs médicamenteuses.(3) En prévenant le risque de survenue d'EI tout en promouvant la sécurité et l'efficacité des médicaments, la PV participe à la protection des patients et plus globalement à la santé publique. Il s'agit d'une discipline récente et en constante évolution en France depuis la création en 1973 de centres hospitaliers dédiés.(4) Son organisation et sa réglementation se sont renforcées progressivement suite notamment à différents scandales sanitaires.

### b) Une sécurité sanitaire en constante évolution, marquée par des scandales

Depuis le milieu du XIXᵉ siècle, la pharmacovigilance ainsi que la sécurité sanitaire se sont construites à travers de multiples remises en question à la suite de problèmes affectant la sécurité des médicaments et des patients, de polémiques et/ou de scandales sanitaires.
Commercialisée en 1956, la thalidomide est un médicament qui a été utilisé comme sédatif et anti-nauséeux, en particulier chez la femme enceinte. Dès 1960, des neuropathies périphériques et la hausse de malformations congénitales rares comme des phocomélies ou des agénésies des membres chez des nouveau-nés sont détectées. La phocomélie se caractérise par l'absence de membre inférieur ou supérieur avec la main ou le pied attaché au tronc tandis que l'agénésie est l'absence de formation d'un organe lors de la phase d'embryogénèse.(5)(6) En octobre 1961, le lien entre la survenue de ces effets et la prise du médicament est établie par le généticien allemand Widukind Lenz et en décembre de cette même année, l'obstétricien australien William McBride constate une augmentation de 20 % de l'incidence des malformations pour les grossesses en contact avec du thalidomide.(7) Malgré son retrait progressif des marchés à partir de novembre 1961, ce traitement a été à l'origine de 10 000 à 20 000 malformations chez des nourrissons, principalement en Europe, en Australie et au Canada. Cela semble provoqué par la prise du médicament, surtout au cours des 25 à 50 premiers jours de grossesse, qui inhibe l'angiogenèse et par conséquent le développement des vaisseaux sanguins du fœtus.(8) Au niveau moléculaire, la thalidomide se fixe notamment sur la protéine Céréblon (CRBN), ce qui empêche la formation d'un complexe protéique (DDB1 et Cul4A) intervenant dans la croissance des membres.(9) Conformément à la réglementation de l'époque, les essais tératogènes pour la mise sur le marché avaient été réalisés uniquement sur des rates en gestation. Leur métabolisme ne produisant pas de protéine CRBN, elles se sont révélées, par conséquent, insensibles à ce produit. Une nouvelle étude menée en 1962 sur des lapines, a clairement prouvé les effets malformatifs de la thalidomide sur les embryons. L'administration du médicament au cours de la gestation de 3 lapines a entraîné un taux important de mort-nés et d'individus malformés tandis que le groupe témoin non exposé était indemne (tableau 1).(10)

Suite à cette affaire du thalidomide, la recherche d'effets tératogènes a évolué et est désormais effectué obligatoirement, en préclinique, sur deux espèces dont une non-rongeur.(11) En 1965, la première directive pharmaceutique européenne 65/65/EEC1 est adoptée et harmonise les procédures d'autorisation de mise sur le marché (AMM) des médicaments.(12) De plus, ce désastre médical a été à l'origine de la création, en 1963, par l'OMS d'un centre mondial de pharmacovigilance, basé à Uppsala en Suède depuis 1978.(7)
<table><caption>Tableau 1. Résultats d'une étude de tératogénicité de la thalidomide menée sur des lapines en gestation en 1962 (10).</caption><thead><tr><td>Lapine en gestation n°</td><td>Traitement administré</td><td>Naissances vivantes</td><td>Mort-nés</td><td>Individus malformés</td></tr></thead><tbody><tr><td>1</td><td>Thalidomide</td><td>8</td><td>2</td><td>7</td></tr><tr><td>2</td><td>Thalidomide</td><td>6</td><td>2</td><td>4</td></tr><tr><td>3</td><td>Thalidomide</td><td>4</td><td>1</td><td>2</td></tr><tr><td>4*</td><td>Thalidomide</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>5</td><td>Témoin</td><td>3</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>6</td><td>Témoin</td><td>9</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>7</td><td>Témoin</td><td>8</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>8</td><td>Témoin</td><td>9</td><td>0</td><td>0</td></tr></tbody></table>

A l'origine de l'essor de la santé publique en France, la sécurité sanitaire est une notion récente, apparue dans la loi n° 93-5 du 4 janvier 1993 relative à la sécurité en matière de transfusion sanguine et de médicament. La sécurité sanitaire correspond à l'ensemble des programmes, décisions et actions visant à protéger la population contre les risques médicaux, alimentaires et environnementaux induits par le fonctionnement de la société et échappant au contrôle des individus. Par conséquent, sa régulation, qui englobe la pharmacovigilance, est sous la responsabilité des pouvoirs publics.(3) Le texte de loi, proposé par Bernard Kouchner, alors Ministre de la Santé, a été établi à l'issue de l'affaire du sang contaminé. Il a réformé en profondeur le système de santé par la création de l'Établissement français du sang et de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).(13)

Le scandale du sang contaminé est lié à la pandémie du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). Le SIDA représente le stade le plus avancé de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Ce rétrovirus se réplique dans les cellules immunitaires portant l'antigène CD4, les endommageant progressivement jusqu'à leur destruction. La perte de ces cellules entraîne une profonde immunosuppression, exposant l'organisme à des infections opportunistes et à certains cancers rares caractéristiques du SIDA.(14)

<footnote>*La lapine n°4 n'a pas eu de portée à terme.</footnote>
L'identification des premiers patients atteints du SIDA est établie en 1981 avec une augmentation anormale de pneumocystose pulmonaire chez des hommes jeunes aux États-Unis. En 1983, le virus de l'immunodéficience humaine est isolé par des virologues de l'Institut Pasteur. En parallèle, la prévention de l'infection par le VIH a débuté avec les premières recommandations publiées par le Service de santé publique des États-Unis. Elle est renforcée en 1985 avec l'apparition des tests de dépistage du VIH, entraînant l'exclusion des personnes séropositives du don de sang et de plasma.(15) Le traitement thermique des préparations de facteurs de coagulation pour inactiver le virus est également préconisé par la Fédération américaine de l'hémophilie.(16) L'ensemble des mesures adoptées en santé publique a permis de contenir la pandémie en réduisant efficacement le nombre de nouvelles infections, notamment aux États-Unis où il est passé d'environ 130 000 en 1984 à 60 000 en 1991.(17) La proportion globale des cas de SIDA transmis par transfusion sanguine ou par des produits sanguins a diminué en représentant seulement 4% des cas en 1995 contre environ 9% en 1994. Néanmoins, entre 1985 et 1993, la France a eu le taux d'incidence de SIDA par transfusion le plus élevé d'Europe à 3,3 par million d'adultes alors qu'ils étaient inférieurs à 1 par million en Italie, en Allemagne et en Suède.(18)

Au début de l'épidémie, aucune thérapeutique n'existe mais il apparaît dès 1982 que le SIDA est transmissible, notamment par voie sexuelle ou sanguine. Pour diminuer l'incidence de cette pathologie, les seuls outils sont alors la prévention et l'éducation à la santé, avec notamment l'utilisation du préservatif et l'interdiction des collectes de sang dans les milieux risqués.(19) A cette époque, la santé publique est sous développée en France sans véritable administration ni moyens. Le domaine médical, réticent à l'intrusion de l'État dans leur activité, ignore les circulaires mettant en garde contre les prélèvements de sang publiés en 1983 par la Direction Générale de la Santé. Le Centre National de la Transfusion Sanguine (CNTS), fondé en 1952, est l'institution centrale chargée de promouvoir la sécurité transfusionnelle tout en assurant l'approvisionnement de la France en produits sanguins. Il a pour mission de superviser les 200 établissements de transfusion sanguine (ETS) répartis sur l'ensemble du territoire. Néanmoins, dans la pratique, les ETS étaient gérés de façon indépendante par des associations locales, régionales ou des hôpitaux avec une absence d'harmonisation des protocoles et des procédures appliqués. Le cumul incompatible des responsabilités du CNTS dans la régulation de la sécurité et dans la production de produits sanguins a entraîné des défaillances dans la gestion du secteur transfusionnel.(20) Ainsi,
l'identification des modes de transmission du rétrovirus n'a pas permis d'arrêter les collectes de sang par les ETS dans les prisons et les quartiers chauds, milieux particulièrement à risque en matière de VIH. La préparation de certains produits sanguins, comme le facteur VII destiné aux patients hémophiles, nécessitait l'extraction de plasma provenant de milliers de dons du sang. Par conséquent, ces produits ont été exposés à un risque élevé de contamination par des donneurs séropositifs. Malgré la connaissance de la contamination de ces produits, le CNTS a tardé à rendre obligatoires les tests de dépistage dans les établissements de transfusion sanguine. Pour des raisons économiques, la distribution des stocks de sang non testés a continué, afin d'éviter la destruction de produits coûteux et de limiter les dépenses liées aux kits de dépistage. Enfin, contrairement à d'autres pays où la transfusion était limitée aux cas d'urgence vitale, elle était souvent prescrite en France de façon préventive pour des opérations chirurgicales, le traitement des patients anémiés ou des soins postopératoires. Ces pratiques médicales ont été favorisées par l'organisation décentralisée des ETS et l'abondance des stocks, ce qui incitait à une consommation plus élevée des produits sanguins pour éviter leur péremption. Ces facteurs, qui auraient pu être évités, ont augmenté l'exposition de la population à ce rétrovirus. Ils ont été à l'origine d'un taux de contamination transfusionnelle du VIH quatre fois plus élevé en France, ce qui représente environ 4 000 à 6 000 cas d'infection. (21) Lorsque l'arrêté du 23 juillet 1985 rend obligatoire le dépistage pour les donneurs de sang, 45 % des hémophiles français avaient déjà été contaminés par le virus du SIDA.

En 1991, la presse révèle ces manquements et l'affaire du sang contaminé devient le plus grand scandale sanitaire de France. En 1993, le gouvernement est condamné pour carence fautive par le Conseil d'État. (22) Il disposait de toutes les informations nécessaires et aurait dû exercer son pouvoir de police sanitaire entre 1984 et 1985 pour imposer des protocoles de sécurité stricts dans les ETS, accélérer la généralisation des tests de dépistage du VIH et interdire la distribution de produits sanguins contaminés. (23)

Ce scandale a conduit à une réforme profonde du système de transfusion sanguine, avec la fondation de l'Établissement français du sang. Cet organisme public centralise la gestion des produits sanguins, garantissant ainsi des normes de sécurité homogènes et la transparence des pratiques à l'échelle nationale. Par ailleurs, la nécessité d'identifier, d'évaluer et de maîtriser les risques pour la santé humaine a mené à la création de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. En collaboration avec les
Centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV), l'ANSM a mis en place un réseau territorial de surveillance et est responsable de la pharmacovigilance, de l'hémovigilance, de la réactovigilance, de la matériovigilance, de la biovigilance et de la cosmétovigilance en France.(20) A l'échelle de l'Union Européenne, l'Agence européenne des médicaments (EMA) a été fondée en 1995 pour garantir la sécurité des traitements. Elle harmonise l'évaluation scientifique et renforce la surveillance des produits pharmaceutiques dans tous les États membres, ce qui en fait un acteur essentiel pour la protection de la santé publique et animale sur l'ensemble du territoire européen.(24)

L'affaire du sang contaminé a ainsi entraîné une véritable restructuration de la politique de santé, de la prévention et une meilleure gestion des crises sanitaires en France. En novembre 1986, une nouvelle maladie animale, appelée encéphalopathie spongiforme bovine (ESB), est identifiée au Royaume-Uni. Connue également sous le nom de « maladie de la vache folle », cette affection chronique neurodégénérative attaque le système nerveux central des bovins. Elle provoque des troubles comportementaux, des difficultés de locomotion, puis la mort des animaux infectés. L'ESB est causée par l'accumulation de protéines prion anormales, qui détruisent les cellules du cerveau et de la moelle épinière. Les prions se transmettent aux bovins par l'ingestion de farines animales contaminées, fabriquées à partir de carcasses de bœufs. La forme humaine de cette pathologie, une variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), est provoquée par la consommation de la viande des vaches atteintes d'ESB.(25)

Après la découverte des premiers animaux contaminés, l'épidémie d'ESB s'est rapidement propagée dans les élevages bovins européens jusqu'au début des années 1990, avec environ 180 000 cas confirmés en Grande-Bretagne, 2 000 en Irlande du Nord, 1 200 en République d'Irlande, 800 en France et 700 au Portugal. Les scientifiques ont établi des parallèles entre l'ESB et la tremblante du mouton, qui présentent des similitudes en termes d'étiologie et de symptomatologie. Cette maladie à prions, endémique dans les troupeaux de moutons au Royaume-Uni, n'est pas pathogène pour l'Homme. Comme la tremblante du mouton, les autorités sanitaires britanniques ont cru à tort que la barrière des espèces empêcherait la transmission de l'ESB à l'Homme. Par conséquent, elles ont sous-estimé la gravité de la pathologie et ont tardé à mettre en place des mesures de protection. Elles interdisent l'utilisation des farines animales pour les bovins en 1988 et il faudra attendre
1996 pour les premiers abattages d'animaux dans le but de contenir l'épidémie. Le Royaume-Uni concentre alors 95% des cas d'ESB, un taux élevé favorisé par des pratiques industrielles défectueuses.(26)

A l'inverse, la France a rapidement mis en place d'importantes mesures préventives pour limiter les risques de propagation de l'ESB. Elle a notamment interdit les importations de bœuf du Royaume-Uni, renforcé la traçabilité pour contrôler l'origine des animaux et instauré des tests de dépistage dès 1991. L'abattage systématique de tous les bovins en contact avec un animal infecté a permis de réduire le risque de contamination croisée au sein des élevages.

En 1996, 10 cas d'une nouvelle forme de la maladie humaine de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) sont détectés en Angleterre.(27) La recherche a alors démontré que le prion de l'ESB pouvait infecter l'être humain et que la barrière des espèces n'était pas une protection absolue. C'est le début de la crise de la vache folle. Bien que la libre circulation soit un des fondements de l'UE, établie par le traité de Rome, les États prennent des décisions unilatérales concernant l'exportation de bœuf. Les vingt commissaires, constituant la Commission Européenne (CE), sont mis en cause pour leur inaction et leur manque de transparence. Ils démissionnent collectivement le 15 mars 1999.(28) En effet, ils n'ont pas appliqué le principe de précaution et ont privilégié les échanges commerciaux plutôt que la sécurité des consommateurs en laissant notamment circuler la viande britannique contaminée dans le reste du territoire.(29)

En Europe, la crise de la vache folle a permis d'améliorer la traçabilité des produits d'origine animale et d'interdire totalement les farines animales d'origine bovine. Le rôle de l'Union Européenne dans la coordination des politiques de santé publique et la mise en place de mesures rapides et harmonisées pour répondre efficacement aux crises sanitaires ont été renforcés par l'article 152 du traité de Lisbonne de 2007. La création de l'Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA) en 2002 ainsi que du Centre européen de prévention et de contrôle des maladies (ECDC) en 2005 ont fortement contribué à une meilleure gestion des risques sanitaires.(20) Cette crise a mis en évidence l'importance de la sécurité alimentaire et du principe de précaution. Ils sont ainsi renforcés en France par la création en 1998 de l'Institut de veille sanitaire. Cet organisme public surveille et analyse l'état de santé de la population afin de détecter, de prévenir et de contrôler de façon précoce un risque sanitaire émergent.(3) Depuis 2010, l'Agence nationale de sécurité
sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail (ANSES) est quant à elle responsable des systèmes de surveillance des maladies animales, professionnelles et environnementales en France.

La santé des populations peut être impactée par de multiples facteurs : mauvaises pratiques médicales, émergences de pathologies, contamination de l'alimentation ou encore une origine environnementale. Présente naturellement dans les roches, l'amiante est un minéral fibreux utilisé en France comme isolant thermique jusqu'à son interdiction en 1997. Pourtant, dès 1977, l'amiante est classé cancérogène par le Centre International de Recherche sur le Cancer.(30) Cependant, l'amiante continue d'être abondamment exploitée en France dans les années 1970 avec environ 150 000 tonnes utilisées par an dans le domaine de la construction.(31) Malgré son interdiction, l'amiante est encore aujourd'hui une préoccupation en santé publique puisqu'elle est la deuxième cause de maladies professionnelles. Des pathologies respiratoires comme l'asbestose (fibrose pulmonaire interstitielle) et des cancers tels que le cancer du poumon et le mésothéliome (cancer de la plèvre) peuvent se déclarer chez des personnes exposées 30 ans plus tôt. Elles sont provoquées par l'inhalation de fibres d'amiante qui peuvent induire un stress oxydatif, une inflammation chronique et une génotoxicité en s'accumulant dans le tissu pulmonaire.(32) Selon le Haut Conseil de la Santé Publique, le nombre estimé de décès dus à des cancers du poumon liés à l'amiante en France pourrait se situer entre 50 000 et 75 000 sur la période de 2009 à 2050.(33)

Même si la sécurité sanitaire en France était au départ très ciblée sur les médicaments et les produits sanguins, la succession des crises sanitaires a entraîné une extension de son domaine d'activité aux autres produits de santé, à l'alimentation et à l'environnement. Elle a renforcé l'ensemble du système de santé publique, notamment avec le développement des agences de sécurité comme l'ANSM et l'EMA. Ces organismes publics ont progressivement amélioré et structuré la pharmacovigilance pour former aujourd'hui un solide réseau national et international.
c) L'organisation de la pharmacovigilance en France et à l'international

En France, le système de pharmacovigilance est piloté par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) sous la tutelle du Ministère de la Santé ainsi que par 31 centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV), répartis au sein de centres hospitaliers sur l'ensemble du territoire.(34) Depuis sa création en 2012, l'ANSM centralise et surveille les évènements indésirables qui ont été déclarés dans la base nationale de pharmacovigilance par les CRPV, les professionnels de santé, les entreprises pharmaceutiques ou les patients (figure 1). Cet établissement public évalue de façon continue les bénéfices et les risques associés aux produits de santé durant leur cycle de vie et propose des mesures de minimisation des risques. Il est constitué notamment d'une commission d'évaluation initiale, d'une commission de suivi du rapport bénéfice/risque et de 15 comités scientifiques permanents. L'ANSM contrôle le respect de la réglementation pour les activités de recherches, de fabrication et de distribution par le biais de guides de bonnes pratiques et des inspections. Afin d'autoriser la mise sur le marché (AMM) d'un médicament ou d'un produit biologique, elle se base sur son expertise scientifique et technique pour en évaluer la sécurité, l'efficacité et la qualité. Au côté des autres pays européen, elle contribue également aux procédures centralisées ou de reconnaissance mutuelle d'AMM.(35) Une fois l'AMM obtenue, la commission de la transparence de la Haute Autorité de santé (HAS) détermine le service médical rendu (SMR), défini comme l'intérêt clinique du médicament, et l'amélioration du service médical rendu, correspondant au progrès thérapeutique. Ces deux critères permettent d'établir respectivement le taux de remboursement par la Sécurité Sociale et la fixation du prix par le Comité économique des produits de santé (CEPS).(36)
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 1. Déclaration et recueil des effets indésirables en France, en Europe et dans le monde (37).</figcaption></figure>

Le système de PV français s'inscrit plus largement dans une organisation européenne et internationale (figure 1). Pour que les données de sécurité d'un médicament soient partagées à tous les États, l'OMS recueille les signalements de plus de 150 pays depuis 1968, via une base de données internationale de pharmacovigilance : VigiBase. Ce qui fait de VigiBase la banque de données de pharmacovigilance la plus complète dans le monde.(38) La France y est le 7ème pays contributeur en 2023, ce qui représente au total 2,81% des cas d'effets indésirables enregistrés dans la base (tableau 2).(39)

<table><caption>Tableau 2. La contribution des pays selon le nombre de déclarations de cas (ICSR) transmis à Vigibase (29).</caption><thead><tr><td>Pays contributeurs dans VigiBase</td><td>ICSR<sup>42</sup> cumulées au 31/12/2023</td><td>%</td></tr></thead><tbody><tr><td>États-Unis</td><td>1 188 900</td><td>37,75</td></tr><tr><td>Corée du Sud</td><td>328 571</td><td>10,43</td></tr><tr><td>Chine</td><td>217 411</td><td>6,90</td></tr><tr><td>Inde</td><td>120 352</td><td>3,82</td></tr><tr><td>Allemagne</td><td>109 934</td><td>3,49</td></tr><tr><td>Mexique</td><td>104 338</td><td>3,31</td></tr><tr><td>France</td><td>88 588</td><td>2,81</td></tr><tr><td>Royaume-Uni et Irlande du Nord</td><td>65 474</td><td>2,08</td></tr><tr><td>Egypte</td><td>60 388</td><td>1,92</td></tr><tr><td>Autres</td><td>865 612</td><td>27,48</td></tr><tr><td>Total</td><td></td><td>100</td></tr></tbody></table>
Un signal sanitaire est un ensemble d'informations qui alerte sur une menace
potentielle pour la santé publique.(3) Quand l'ANSM détecte un signal important, qui peut
être caractérisé par de nombreux cas similaires ou concerner un médicament avec une
surveillance renforcée, il le transmet à la base de données européenne EudraVigilance. Cette
dernière est aussi alimentée directement par le signalement obligatoire d'effets indésirables
des entreprises pharmaceutiques françaises.(4) EudraVigilance est rattachée à l'Agence
européenne des médicaments. Cette base permet la détection et l'évaluation des signaux de
sécurité ainsi que la gestion des risques des médicaments en collaboration avec le comité de
pharmacovigilance et d'évaluation des risques des médicaments (PRAC). Dans le cadre de la
libre circulation de médicaments en Europe, l'EMA harmonise les pratiques et exerce son
autorité sur l'organisme national compétent de chaque État membre (figure 2).

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 2.** Organisation de la Pharmacovigilance européenne (31).</figcaption></figure>
En étroite collaboration avec le Parlement Européen (PE) et la Commission Européenne (CE), l'EMA coordonne la communication de lignes directrices et de l'évaluation scientifique au service de la santé publique et vétérinaire. Elle comporte 7 comités scientifiques :

- le comité de pharmacovigilance et d'évaluation des risques des médicaments (PRAC);

- le comité des médicaments orphelins (COMP);

- le comité des médicaments issus des plantes (HMPC);

- le comité pédiatrique (PDCO);

- le groupe de travail consultatif sur les avis scientifiques (SAWP);

- le comité des médicaments à usage humain (CHMP);

- le comité des médicaments de thérapie innovante (CAT).(40)

Le PRAC est l'instance responsable de l'évaluation des rapports individuels d'effets indésirables (ICSR) et de la balance bénéfice/risque des médicaments post-AMM. Il apporte notamment ses recommandations au CHMP et au Groupe de coordination pour les procédures de reconnaissance mutuelle et décentralisée (CMDh) pour qu'ils puissent planifier la gestion des risques.(41) Pour la surveillance des signaux dans EudraVigilance, un État membre de l'EMA peut être désigné tous les 4 ans comme référent pour une substance active autorisée dans l'Union Européenne (UE), conformément à la directive 2001/83/CE.(42) Si une substance active n'a pas encore d'État référent, la responsabilité de sa surveillance est partagée entre tous les États membres. Lorsqu'un pays est désigné référent, il analyse les données PV en lien avec cette substance active et évalue les risques associés. En collaboration avec l'EMA, cet État présente ensuite ses recommandations de sécurité au PRAC. Le comité décide alors des mesures de gestion des risques à mettre en œuvre telles que des modifications de l'information produit ou des restrictions d'utilisation afin d'assurer une balance bénéfice/risque favorable aux patients.(43)
## 1.2. Les médicaments biologiques et les biosimilaires

Selon l'article L5111-1 du Code de la santé publique, un médicament est défini comme « toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'homme ou pouvant lui être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier ses fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique. » (44)

Au 19ème siècle, la révolution industrielle a permis le développement des médicaments synthétisés chimiquement, avec la production à grande échelle de substances actives comme l'Aspirine® (acide acétylsalicylique), commercialisée par la société Bayer en 1897.(45) L'essor des biotechnologies à la fin du 20ème siècle a ouvert la voie à des médicaments biologiques, caractérisés par des traitements de plus en plus ciblés et innovants. Ainsi, ils représentaient environ 25% des médicaments approuvés en 2020 par l'Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) (figure 3).

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 3.** Nouvelles entités chimiques (NMEs) et médicaments biologiques (BLAs) approuvés par la FDA (Mullard A, FDA drug approvals, Nature Reviews, 2021 20, 85-90) (46).</figcaption></figure>
Ces avancées pharmacologiques se traduisent économiquement par une croissance constante de la part du marché des biomédicaments, supérieure à celle des autres médicaments. Leur vente a atteint environ 400 milliards d'euros en 2021, soit 33% en valeur du marché pharmaceutique mondial.(47) Les leaders dans le secteur des biothérapies sont les États-Unis, avec 55% du chiffre d'affaires (CA), suivi de l'Europe avec 21% puis du Japon avec 9% du CA.(48) La recherche est également en pleine expansion puisque 59% des médicaments en développement sont des biomédicaments. En Europe, la France se classe en deuxième position en termes de biothérapies en développement derrière le Royaume-Uni et devant l'Allemagne.(49)

### a) Définition des médicaments biologiques et des biosimilaires

Selon l'article L5121-1 du Code de la santé publique (CSP), un médicament biologique, aussi appelé biomédicament, est défini comme « tout médicament dont la substance active est produite à partir d'une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d'essais physiques, chimiques et biologiques ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle ».(50)

Contrairement aux médicaments conventionnels de la pharmacopée, leur principe actif (PA) n'est pas issu d'une synthèse chimique mais d'un processus de fabrication complexe à partir de cellules vivantes (acides nucléiques, sucres, protéines,...), d'organismes vivants (micro-organismes, plantes, êtres humains, animaux) ou de leurs dérivés obtenus par des procédés biotechnologiques (recombinaison génétique).(51) Les médicaments biologiques peuvent cibler très précisément des mécanismes pathologiques clés dans la progression d'une maladie. Le développement de nouveaux traitements innovants par l'industrie pharmaceutique a permis des avancées considérables notamment dans la prise en charge du cancer, du diabète et des maladies auto-immunes ou inflammatoires.(52) Les molécules biologiques possédant une AMM peuvent être des hormones, des anticorps monoclonaux, des vaccins, des facteurs de croissance ou des cytokines. Ainsi, la taille et la complexité structurelle des biomédicaments sont très hétérogènes avec une masse moléculaire pouvant varier de 5 kiloDalton (kDa) pour de l'insuline à plus de 150 kDa pour des anticorps monoclonaux. Ils sont sélectifs et généralement sensibles à la contamination microbienne ainsi qu'à la température.
La complexité des processus de développement et de fabrication des médicaments biologiques entraîne des frais plus élevés que ceux synthétisés chimiquement. (53) Par conséquent, les 10 substances actives les plus coûteuses prises en charge par l'Assurance maladie obligatoire sont d'origine biologique et de la classe thérapeutique des antinéoplasiques ou des immunosuppresseurs. Ils représentent près de deux tiers des dépenses en 2020 en France (figure 4). (54)

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 4. Dépenses en 2014, 2019 et 2020 en fonction des médicaments les plus coûteux de la liste en sus des prestations de séjour et d'hospitalisation en France (37).</figcaption></figure>

Au niveau économique, les médicaments biosimilaires se rapprochent du concept des génériques. Il est en effet possible de proposer une version similaire mais non identique à un médicament biologique dont les droits sont tombés dans le domaine public. (52)

Selon l'article 15 de la Directive 2004/27/CE du Parlement Européen et du Conseil de l'Union Européenne, « les médicaments biologiques similaires à des médicaments de référence ne remplissent habituellement pas toutes les conditions pour être considérés comme des médicaments génériques, en raison notamment des caractéristiques des procédés de fabrication, des matières premières utilisées, des caractéristiques moléculaires et des modes d'action thérapeutiques. Lorsqu'un médicament biologique ne remplit pas toutes les conditions pour être considéré comme un médicament générique, les résultats d'essais appropriés devraient être fournis afin de satisfaire aux conditions relatives à la sécurité (essais précliniques) ou à l'efficacité (essais cliniques), ou aux deux ».(55)

Ainsi, comme un générique, un médicament biosimilaire a des propriétés physiques, chimiques et biologiques ressemblant fortement à celles du médicament biologique de
référence. Il répond à des exigences règlementaires strictes pour démontrer une qualité
pharmaceutique, une efficacité et des effets indésirables cliniquement équivalents à ceux du
biomédicament de référence. Cependant, même s'il a la même forme pharmaceutique que
son bioréférent, un biosimilaire ne remplit pas les conditions pour être regardé comme une
spécialité générique en raison de différences liées notamment à la variabilité de la matière
première ou aux procédés de fabrication. Ces variations nécessitent la production de
données précliniques et cliniques supplémentaires dans des conditions déterminées par voie
réglementaire. La commercialisation d'un biosimilaire n'est autorisée qu'après expiration de
la durée de protection des brevets de leur médicament référent. Ils doivent également
respecter les mêmes normes de qualité, de sécurité, d'efficacité et ils ne présentent pas de
différence significative au niveau de la performance clinique.(56)

Cependant, contrairement aux médicaments génériques obtenus par synthèse chimique, la matière première des biosimilaires ou leurs procédés de production ne sont jamais strictement identiques à ceux du princeps. En effet, la substance active est obtenue par un procédé biotechnologique impliquant une source biologique, telles que des cellules ou des organismes vivants hétérogènes. La complexité physicochimique de ces molécules rend impossible la démonstration de bioéquivalence entre deux biomédicaments. Les médicaments biosimilaires doivent donc suivre une procédure d'AMM spécifique définie par la législation européenne et évaluée par l'EMA.(52) (57)

b) L'histoire des médicaments biologiques

L'histoire des biomédicaments débute avec l'invention du premier vaccin en 1796. Edward Jenner, un médecin anglais, observe que les valets de ferme attrapent souvent la « vaccine », une maladie des vaches apparentée à la variole. Il constate également que ces personnes sont ensuite épargnées par les épidémies varioliques. Jenner en conclut que la vaccine protège contre la variole, dont le taux de mortalité s'élève à 30%. Il prélève du pus à une patiente atteinte de la vaccine et l'inocule le 14 mai 1796 à un enfant sain. Ce dernier, exposé quelques semaines plus tard à la variole, est protégé de la maladie.(58) De nombreuses campagnes de vaccination ont permis d'éradiquer la variole en 1980 et d'étendre le concept à d'autres pathologies avec notamment l'invention du vaccin contre la rage en 1885 par Louis Pasteur.(59)
Découverte en 1921 par Frederick Banting et Charles Best, l'insuline a révolutionné la
prise en charge des maladies endocriniennes. Jusqu'alors, l'espérance de vie d'une personne
atteinte de diabète de type 1 était inférieure à 2 ans. Ces chercheurs ont injecté avec succès
un extrait pancréatique purifié de bœuf à Leonard Thompson, un enfant de 13 ans atteint de
diabète de type 1.(60) Les résultats ont été spectaculaires avec la disparition de la glycosurie
et de la cétonurie ainsi que la régulation de sa glycémie de 5,2 g/L à 1,2 g/L de glucose dans
le sang.(61)

Néanmoins, plusieurs difficultés techniques ont tout d'abord entravé la production en masse
de cette hormone protéique :

- Jusqu'en 1970, les méthodes de purification du principe actif étaient empiriques et
changeaient constamment. La mise en place d'une technique industrielle de précipitation
isoélectrique a permis d'augmenter le rendement tout en préservant l'intégrité
fonctionnelle de l'insuline. Elle consiste à ajouter des électrolytes (sels très solubles ne
modifiant pas le pH) pour rendre les protéines électriquement neutres, ce qui favorisent leur
agrégation et la formation d'un précipité concentré en PA.(62)

- Les pancréas doivent être traités le plus rapidement possible pour éviter leur
dégradation par les enzymes digestives. La chaine de production, comprenant les abattoirs,
a donc dû s'organiser efficacement pour les collecter, les conserver au froid puis en extraire
l'insuline avant toute détérioration du produit.(63)

- La standardisation de l'insuline pose de multiples problèmes comme la
quantification de son effet hypoglycémiant ou la variabilité de la matière première
animale.(63) En 1960, l'insuline devient la première protéine circulante mesurable par
dosage radio-immunologique. Cela permet d'ajuster et de personnaliser le dosage en
insuline en fonction des analyses quantitatives et cinétiques réalisées sur les patients
diabétiques.(64) La découverte de la structure de l'ADN en 1953 puis le développement des
techniques de recombinaison génétique et de biologie moléculaire ouvrent de nouvelles
perspectives de thérapies innovantes. En 1982, la première insuline humaine biosynthétisée
par génie génétique est mise sur le marché. La technique de l'ADN recombinant repose sur
l'introduction artificielle du gène de l'hormone humaine dans une bactérie ou une levure. En
stimulant la multiplication en culture de ces micro-organismes, de grandes quantités
d'insuline sont produites puis purifiées. Ces nouveaux outils permettent de ne plus
dépendre des animaux pour la production d'insuline tout en la rendant plus efficace et en
réduisant le risque d'effets indésirables.(65)

A travers ces deux exemples, nous pouvons remarquer que l'exploitation des ressources du vivant a constitué le point de départ des premiers médicaments biologiques. Grâce aux progrès technologiques, notamment la recombinaison génétique et la biologie moléculaire, il a été possible de surmonter les contraintes liées aux ressources animales, améliorant ainsi la stabilité, la tolérance et la standardisation de ces produits. Ces avancées dans le domaine des biotechnologies ont permis de développer des traitements qui ont généralement une action plus ciblée, ce qui augmente leur efficacité et leur tolérance par rapport aux médicaments chimiques.

Les anticorps constituent l'une des classes de biomolécules les plus vendues. Leur point de départ est la découverte de la méthode de production des hybridomes par César Milstein et Georges Köhler en 1975.(66) Les anticorps monoclonaux (Acm) sont fabriqués en masse par des cellules d'hybridomes qui ont été obtenues par la fusion de lymphocytes B, producteurs d'anticorps de courte durée, avec une cellule de myélome immortelle (figure 5).(67)

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>**Figure 5.** Méthode de production d'anticorps monoclonaux à partir d'hybridomes (68).</figcaption></figure>
Les Acm produits naturellement par les lymphocytes B ont une affinité et une spécificité élevées envers un seul épitope, correspondant à la région d'une molécule reconnue par un anticorps. Les Acm issus des cellules d'hybridomes peuvent être générés contre n'importe quel épitope présent sur un antigène ou un immunogène. Cela a permis d'élaborer un nouvel arsenal thérapeutique pour des pathologies complexes comme avec le trastuzumab pour le traitement du cancer du sein ou l'infliximab pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. En effet, en oncologie, les anticorps monoclonaux sont mieux tolérés que la chimiothérapie en ciblant directement les marqueurs exprimés par une tumeur donnée.(48) Concernant les maladies auto-immunes, les Acm réduisent l'inflammation ainsi que le risque d'immunosuppression systémique en se liant spécifiquement aux protéines à l'origine d'une réponse immunitaire excessive.(69)

En parallèle des découvertes scientifiques de la fin du 20ème siècle et du 21ème siècle, le nombre de biomédicaments s'est agrandi notamment avec l'émergence des médicaments de thérapies innovantes (MTI) et des vaccins à ARN messager (figure 6).

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 6. Classification des médicaments biologiques par familles (70).</figcaption></figure>

Le 1er juillet 2022, « Comirnaty® » de Pfizer-BioNTech et « Spikevax® » de Moderna ont été les premiers vaccins à base d'ARN messager (ARNm) à obtenir une AMM de l'Agence européenne des médicaments après leur mise conditionnelle sur le marché en 2020 dans le cadre de la pandémie de COVID-19.(71) Cette technique de vaccination à base d'ARNm consiste à injecter l' ARNm d'une protéine virale immunogène qui sera ainsi produite in vivo dans la cellule hôte, au niveau du site d'injection, afin d'activer une réponse immunitaire. Les deux ARNm des vaccins de Pfizer-BioNTech et Moderna, codent la glycoprotéine
transmembranaire Spike, impliquée dans l'attachement et la fusion du coronavirus SARS-CoV-2 avec les cellules de l'organisme hôte.(72) Cette avancée médicale majeure pourrait à l'avenir élargir la prévention contre bien d'autres maladies comme les maladies infectieuses mais aussi s'appliquer à d'autres domaines thérapeutiques comme l'oncologie (cancer de la prostate, mélanomes), les maladies auto-immunes (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique) ou génétiques (hémophilie, myopathie de Duchenne, mucoviscidose).(73) Depuis 2007, les médicaments de thérapie innovante forment une nouvelle classe de biomédicament établie par le règlement européen n° 1394/2007. Ils comprennent les traitements de thérapie génique, de thérapie cellulaire et les produits issus de l'ingénierie tissulaire.(74)

Les thérapies cellulaires, avec par exemple les cellules CAR-T, sont très prometteuses pour la lutte contre les cancers réfractaires. Cette stratégie d'immunothérapie cellulaire consiste à modifier génétiquement les lymphocytes T d'un patient pour qu'ils expriment des récepteurs antigéniques chimériques (CAR). Une fois réinjectées dans l'organisme, les cellules CAR-T vont cibler spécifiquement les cellules cancéreuses et déclencher une réponse immunitaire puissante contre la tumeur. Elles constituent une avancée majeure pour la prise en charge de la leucémie aigüe lymphoblastique, du myélome multiple et du lymphome diffus à grandes cellules B.(75)

La thérapie génique consiste à corriger des anomalies génétiques en incorporant ou en modifiant des gènes défectueux d'un patient. La technique du CRISPR-Cas 9 permet de couper précisément la partie mutée d'un gène en le remplaçant par une copie fonctionnelle à l'intérieur des cellules malades. Naturellement présent dans le système immunitaire de certaines bactéries, un ARN guide se fixe sur la chaine d'ADN complémentaire, ce qui entraîne la cassure double brin de ce fragment par l'enzyme Cas9.(76) De nombreux essais cliniques semblent prometteurs pour traiter des pathologies monogéniques telles que l'hémophilie et la bêta-thalassémie.(77) Néanmoins, le coût très élevé des premiers médicaments comme le Glybera® (alipogène tiparvovec), soignant le déficit en lipoprotéine lipase, et le Spinraza® (nusinersen), traitant l'amyotrophie spinale 5q, limite considérablement l'accès des patients à ces innovations.(78)
c) L'émergence des médicaments biosimilaires

Bien que les biomédicaments offrent des promesses thérapeutiques inédites, leurs prix parfois inabordables freinent leur usage dans de nombreux systèmes de santé. Pour compenser les frais liés à la recherche et au développement, les innovations bénéficient d'une exclusivité commerciale temporaire pour le titulaire de leur brevet. Cependant, sa durée est limitée à 20 ans à partir du jour de dépôt de la demande et peut être prolongée de 5 ans par l'obtention d'un certificat complémentaire de protection. (79)

Avec l'expiration des brevets de nombreux médicaments biologiques, la recherche s'est tournée vers le développement de biosimilaires. En 2006, l'EMA a délivré pour la première fois une AMM pour l'Omnitrope® (somatropine), le biosimilaire de l'hormone de croissance Genotonorm®. Ils ont été re joints progressivement par la mise sur le marché de biosimilaires pour des insulines (insuline lispro), des héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine), de la parathormone (tériparatide) puis des anticorps monoclonaux comme des anti-TNF (infliximab, étanercept, adalimumab) et des anticancéreux (rituximab, trastuzumab, bévacizumab). (80) Depuis 2017, Humira® (adalimumab), un médicament blockbuster dans le traitement de maladies inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde, maladie de Crohn, psoriasis), a perdu son monopole avec l' entrée en concurrence de ses copies telles qu'Amgevita®, Imraldi® ou Hukyndra®. (81)

Ces lancements ont eu un impact économique majeur sur les dépenses de l'Assurance maladie en France. En effet, l'arrivée d'un nouveau biosimilaire entraîne une réduction de 30 % sur le prix hospitalier du princeps et de 20 % sur celui en officine. Les biosimilaires sont eux-mêmes environ 40 % moins chers que leurs médicaments de référence. (80) Leur marché est en pleine expansion ces dernières années avec une croissance de leur chiffre d'affaires de 51,1 % en 2019, de 18,9 % en 2020, de 21,7 % en 2021, de 6,4 % en 2022 et de 7,3 % en 2023. Cela représente 1 319 millions d'euros en 2023 contre 1 230 millions d'euros en 2022 (tableau 3). (82) A l'inverse, les bioréférents subissent quant à eux une évolution négative de 16 % de leur chiffre d'affaires, diminuant à 1 153 millions d'euros en 2023 alors qu'il avait atteint 1 373 millions d'euros en 2022. (83)
<table><caption>Tableau 3. Évolution du chiffre d'affaires du marché des bioréférents et des biosimilaires entre 2022 et 2023 (65).</caption><thead><tr><th></th><th>Chiffre d'affaires total en 2022 (en millions d'€)</th><th>Chiffre d'affaires total en 2023 (en millions d'€)</th><th>Évolution du chiffre d'affaires (en %)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Marché total des médicaments biologiques</td><td>2 603</td><td>2 472</td><td>- 5,0</td></tr><tr><td>Bioréférents</td><td>1 373</td><td>1 153</td><td>- 16,0</td></tr><tr><td>Biosimilaires</td><td>1 230</td><td>1 319</td><td>+ 7,3</td></tr></tbody></table>

Le marché des biosimilaires a un impact économique et médical bénéfique. Ainsi, au niveau économique, ils créent une concurrence aux princeps et réduisent significativement le coût des traitements, en particulier à l'hôpital. De plus, ils améliorent la santé publique en favorisant l'accès à des soins innovants. Par ailleurs, la recherche associée au développement des biosimilaires permet d'approfondir la compréhension des mécanismes biologiques, de perfectionner les techniques de production et d'optimiser les protocoles cliniques. Enfin, ils contribuent à diversifier les sources de production, ce qui limite les risques de ruptures d'approvisionnements.(80)

## 1.3. Un cadre réglementaire spécifique aux médicaments biologiques et biosimilaires

### a) La législation française et européenne des biomédicaments et des biosimilaires

En général, les médicaments biologiques ainsi que les biosimilaires sont constitués de molécules de grandes tailles, comme les protéines, possédant des structures tridimensionnelles complexes (figure 7). Les organismes vivants, à l'origine de la substance active, sont naturellement hétérogènes et peuvent donc être la source des variations retrouvées entre plusieurs lots d'un même biomédicament. Les procédés de fabrication font appels à de nouvelles technologies de pointes, comme l'ADN recombinant, mais ne permettent pas encore de produire des répliques parfaites de ces molécules.(84) Pour limiter ces variabilités ainsi que le risque de contamination, l'encadrement des procédés de fabrication est très stricte pour que ces différences de lots restent dans une limite acceptable et bien définie.
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 7. Comparaison de la structure d'un médicament chimique et de biomédicaments (85).</figcaption></figure>

L'EMA a établi de nombreuses lignes directrices pour aider les fabricants à se conformer aux exigences règlementaires pour l'approbation de ces médicaments. (86) Certaines de ces normes ont été élaborées avec le Conseil International d'Harmonisation des exigences techniques relatives aux médicaments à usage humain (ICH) comme l'ICH Q6B qui détaille les procédures de test et les critères d'acceptation des produits biologiques. (87) Leur objectif est d'harmoniser la compréhension et la mise en œuvre des directives communautaires pour garantir la sécurité, l'efficacité et la qualité des médicaments mis sur le marché dans l'ensemble des États membres de l'UE. (88) Dans le guide des bonnes pratiques de fabrication (BPF), l'ANSM fournit des recommandations précises dans sa partie IV dédiée aux médicaments de thérapie innovante et dans l'annexe 2 « Fabrication des substances actives et des médicaments biologiques à usage humain ». Elles englobent toute la production depuis le contrôle des banques de cellules jusqu'aux dernières étapes d'évaluation de la qualité et des finitions des médicaments. Elles servent de référentiels lors des inspections réalisées par les autorités. (89) La complexité de la structure des biomédicaments les rend difficile à caractériser, ce qui explique la réalisation d'environ 250 tests et contrôles pour s'assurer de leur identité, de leur qualité et de leur efficacité contre 50 en moyenne pour la fabrication des molécules chimiques. (84)

Pour faciliter la détection et l'évaluation de tout problème de sécurité ou d'immunogénicité, la traçabilité doit être réalisée par l'enregistrement du nom et du
numéro de lot de chaque produit biologique de sa libération jusqu'à son administration au
patient. Comme pour l'ensemble des médicaments listés, leur dispensation est soumise aux
articles R. 5132-9 et R. 5132-10 du Code de la santé publique. La délivrance d'un biosimilaire
est identique à celle de son princeps.(90)

b) La procédure d'autorisation d'un médicament biosimilaire

Contrairement aux médicaments génériques, les études de bioéquivalence ne suffisent pas pour qu'un biosimilaire obtienne une AMM. La similarité avec le princeps doit être prouvée par la constitution d'un dossier harmonisé, le Document Technique Commun (CTD), avec des analyses comparatives qualitatives, précliniques et cliniques détaillées (figure 8).

Tout d'abord, l'évaluation de la qualité pharmaceutique englobe la fabrication, la
composition et la stabilité du biosimilaire, conformément au module 3 du CTD. De plus, des
études approfondies sont réalisées pour comparer les structures moléculaires, les propriétés
physicochimiques et biologiques du biosimilaire à celles du médicament de référence. Étant
donné leur procédé unique de fabrication, l'objectif n'est pas d'établir une équivalence
parfaite mais de démontrer scientifiquement la similarité clinique de ces produits.(91)

Ensuite, les études comparatives précliniques évaluent la sécurité, la toxicité et la
pharmacologie du biosimilaire sous la forme d'analyses pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques. Ces dernières permettent d'observer les effets moléculaires,
biochimiques et physiologiques du biosimilaire (liaison sur des récepteurs, activation ou
inhibition des cibles thérapeutiques) et de repérer d'éventuelles différences avec le princeps
au niveau cellulaire.(92) Les études précliniques peuvent également porter sur
l'immunogénicité, qui correspond à la capacité de provoquer une réponse immunitaire. Elles
sont généralement réalisées in vitro et plus rarement in vivo sur des modèles animaux.(93)

Enfin, les études cliniques comparatives cherchent à prouver l'équivalence thérapeutique du biosimilaire avec son médicament de référence. Elles sont abrégées car les données sur la sécurité et l'efficacité ont déjà été établies par l'utilisation du bioréférent dans la population réelle. Des essais cliniques sur des volontaires sains ou des patients sont réalisés pour comparer notamment la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, l'efficacité, la sécurité et l'immunogénicité de ces biomédicaments.(94)
<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 8. Les différentes étapes du développement d'un biosimilaire (93).</figcaption></figure>

Conformément au règlement (CE) n°726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004, l'autorisation de mise sur le marché d'un biomédicament est obligatoirement soumise à une procédure centralisée, évaluée par l'Agence européenne des médicaments et délivrée par la Commission Européenne.(95) Cette unique AMM est valable sur l'ensemble du marché communautaire européen. Le dossier au format CTD est examiné par le Comité des médicaments à usage humain (CHMP). Il a un délai de 210 jours pour déposer son avis auprès de la CE.(96) La Commission européenne est l'institution responsable du pouvoir exécutif de l'UE. Elle propose de nouvelles lois et veille à leur application harmonisée dans tous les États membres. La gestion courante de ses affaires est menée par différents services appelés Directions Générales (DG). En se basant sur l'avis de la CHMP, la Direction Générale de la Santé et de la Sécurité alimentaire a deux mois pour accepter, modifier ou refuser la mise sur le marché d'un produit pharmaceutique.(97) A la suite de cette procédure centralisée, l'EMA publie un rapport public européen d'évaluation (EPAR) qui contient des informations scientifiques détaillées sur le médicament (résumé des caractéristiques du produit, rapport d'évaluation du CHMP, études de comparabilité).(98)
c) L'interchangeabilité et la substitution des médicaments biologiques

Selon l'article L5125-23 du Code de la santé publique, un pharmacien « peut délivrer par substitution à la spécialité prescrite une spécialité du même groupe générique ou du même groupe hybride, à condition que le prescripteur n'ait pas exclu cette possibilité par une mention expresse et justifiée portée sur l'ordonnance.»(99) Depuis 1999, ce droit s'applique à tous les génériques conventionnels, qui sont des copies de leur médicament princeps. Cependant, il est bien plus restreint pour les biosimilaires puisqu'ils ne sont pas strictement identiques à leur bioréférent par leur fabrication issue du monde vivant. Initialement interdite, l'article 64 de la loi de financement de la sécurité sociale pour 2022 autorise désormais la substitution de certains médicaments biologiques par leurs biosimilaires.(100) Elle concerne uniquement ceux mentionnés dans la liste des groupes biologiques similaires substituables établie par l'arrêté ministériel du 12 avril 2022 (Annexe 1). Actuellement, elle se limite à deux groupes de facteurs de croissance hématopoïétiques : le filgrastim et le pegfilgrastim.(101) Ainsi, le pharmacien peut substituer ces médicaments biologiques en cours de traitement en informant le patient et le prescripteur.

La notion d'interchangeabilité englobe quant à elle l'ensemble des biosimilaires ainsi que leurs médicaments biologiques de référence. En cours de traitement, le prescripteur peut remplacer un bioréférent par son biosimilaire ou l'inverse s'ils partagent la même indication et voie d'administration.(102) Le patient doit être informé de l'interchangeabilité de ses médicaments et donner son accord. Il sera surveillé cliniquement pour encadrer les risques de sécurité et d'efficacité potentiellement associés à l'alternance de produits biologiques, comme l'immunogénicité. La traçabilité autour de ces biomédicaments est également essentielle avec l'obligation d'inscrire le nom commercial et le numéro de lot du produit administré dans le dossier du patient.(103)
## II/ La surveillance précoce et continue des médicaments biologiques et des biosimilaires

### 2.1. La balance bénéfice/risque lors du développement clinique des médicaments biologiques et des biosimilaires

a) Le suivi de la pharmacovigilance lors des essais cliniques des biomédicaments

La pharmacovigilance, mise en place lors des essais cliniques des médicaments biologiques et des biosimilaires, constitue une étape fondamentale dans l'évaluation de leur sécurité et de leur efficacité.

Conformément aux lignes directrices internationales de l'ICH, les données associées aux effets indésirables sont systématiquement collectées, analysées et transmises aux autorités réglementaires. Ainsi, la norme ICH E2A encadre la gestion des données de sécurité clinique pour identifier, documenter et évaluer les effets indésirables survenus au cours des essais.(104) Par ailleurs, le rapport de mise à jour sur la sécurité du développement (DSUR), qui rassemble chaque année les informations de sécurité des médicaments en développement, est standardisé à l'aide de la norme ICH E2F, garantissant une présentation homogène et complète des données.(105) Plus globalement, la norme ICH E6 harmonise les bonnes pratiques cliniques (BPC) assurant des standards élevés de qualité, d'éthique et de rigueur scientifique dans la conduite des études cliniques.(106)

En Europe, la pharmacovigilance des essais cliniques a été renforcée et centralisée grâce au règlement n° 536/2014 du Parlement européen et du Conseil, adopté le 16 avril 2014 et relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain. Il remplace la directive 2001/20/CE, qui imposait des notifications individuelles des effets indésirables graves et inattendus (EIGI) aux autorités compétentes de chaque État membre ainsi qu'aux comités d'éthique. Désormais, les EIGI doivent être rapportés directement à l'EMA via la plateforme EudraVigilance par le promoteur de l'essai clinique. Ces données sont ensuite automatiquement transmises aux États membres concernés pour évaluation, permettant ainsi une gestion plus efficace des signaux de sécurité. Depuis le 31 janvier 2022, les DSUR, les mesures urgentes de sécurité et les rapports d'inspection sont déclarés sur le système
d'information sur les essais cliniques (CTIS), qui est le portail dédié à la soumission des informations associées aux essais cliniques.(107) L'harmonisation et la centralisation de ces données de pharmacovigilance favorisent la détection précoce des signaux de sécurité lors des essais cliniques. Elles contribuent ainsi à optimiser la balance bénéfice/risque des médicaments en développement et à garantir une évaluation rigoureuse avant l'obtention de leur AMM. Ces mesures renforcent la confiance dans le système de surveillance et participent à la protection des participants aux essais cliniques et, plus largement, des futurs patients.

Après la réalisation des essais précliniques sur des modèles cellulaires et des animaux, le développement d'un candidat médicament passe par quatre phases d'essais cliniques afin d'évaluer sa sécurité, son efficacité et son profil thérapeutique :

- la phase I évalue principalement la tolérance, l'innocuité et la pharmacocinétique (absorption, distribution, métabolisme et excrétion) d'un candidat médicament. Elle est généralement réalisée sur un nombre restreint de volontaires sains, souvent quelques dizaines de sujets. La dose maximale tolérée, définie comme la dose la plus élevée pouvant être administrée sans entraîner d'effets indésirables graves ou inacceptables, est déterminée grâce à l'administration de doses croissantes à différents groupes d'individus sous étroite surveillance. Cette phase permet de recueillir des informations sur la sécurité du médicament et d'établir les doses optimales pour les phases suivantes ;

- la phase II permet d'évaluer l'efficacité du candidat médicament et d'identifier les principaux effets indésirables. Les posologies efficaces et tolérées sont confirmées sur un nombre limité de patients, atteints de la pathologie ciblée avec une durée de traitement limitée ;

- la phase III vise à confirmer les propriétés thérapeutiques et la sécurité du médicament grâce à des essais menés sur une large population de patients. Ces études, souvent comparatives avec des substances de référence ou un placebo, permettent de préciser le profil de sécurité et de valider l'efficacité du traitement. Les données recueillies servent à établir le rapport bénéfice/risque du produit dans des conditions proches de son utilisation réelle ;

- la phase IV, aussi appelée « surveillance post-commercialisation », débute après l'obtention de l'AMM et se poursuit tout au long de la commercialisation du médicament.
Elle permet d'approfondir les connaissances sur le produit en l'évaluant dans une population plus large et diversifiée, notamment en détectant des effets indésirables rares ou de longue durée. Elle précise également la place du médicament dans l'arsenal thérapeutique et évalue ses effets à long terme.(108)

Les investigateurs sont définis comme « les personnes physiques qui dirigent et surveillent la réalisation de la recherche sur un lieu » selon l'article L1121-1 du CSP. Ils ont l'obligation légale de signaler au promoteur tous les évènements indésirables, qu'ils soient graves ou non, survenant lors des essais cliniques. Le promoteur est la « personne physique ou la personne morale qui est responsable d'une recherche impliquant la personne humaine, en assure la gestion et vérifie que son financement est prévu ».(109) Il supervise l'ensemble de l'essai et doit s'assurer de la sécurité des participants tout au long de la recherche clinique. Il est chargé de la gestion de la pharmacovigilance y compris le respect des bonnes pratiques de PV. Il prépare les rapports de sécurité tels que les DSUR et les soumet aux autorités de santé pour suivre en continu la balance bénéfice/risque du candidat médicament. Il doit notifier sans délai tous les faits nouveaux de sécurité à l'ANSM, au Comité de Protection des Personnes (CPP) et à l'Agence Régionale de Santé (ARS) compétente pour le lieu de recherche. Il s'agit de toutes les nouvelles informations pouvant :

- impacter de manière significative l'évaluation de la recherche ou d'un médicament ;

- entraîner des changements dans l'utilisation du candidat médicament ou la conduite des investigations cliniques ;

- modifier ou interrompre le protocole de recherche.(110)

Il doit aussi déclarer toutes les suspicions d'effets indésirables graves et inattendus sur Eudravigilance en respectant les délais suivants (tableau 4) :

<table><caption>Tableau 4. Délais règlementaires de notification des EIGI survenant au cours des essais cliniques (110).</caption><thead><tr><td>Type d'EIGI</td><td>Délai réglementaire de déclaration sur la base de données Eudravigilance</td></tr></thead><tbody><tr><td>EIGI ayant entraîné la mort ou mettant en jeu le pronostic vital du participant</td><td>Déclaration dans les plus brefs délais et au plus tard 7 jours après la prise de connaissance de l'effet par le promoteur</td></tr><tr><td>Autres EIGI</td><td>Déclaration au plus tard 15 jours après la prise de connaissance de l'effet par le promoteur</td></tr></tbody></table>
Ces processus permettent d'assurer une surveillance continue de la sécurité du médicament et d'adapter rapidement les recommandations si nécessaire. Par exemple, lors des essais cliniques concernant l'époétine alfa, des cas de thromboses veineuses graves ont été observés. L'époétine alfa est une hormone glycoprotéique synthétisée par la technique de l'ADN recombinant par des cellules ovariennes de hamster. Ce facteur de croissance stimule la production des globules rouges par la moelle osseuse et est indiqué pour le traitement de l'anémie chez les patients souffrant de maladies rénales chroniques ou sous chimiothérapie. Son profil de sécurité a été évalué dans 25 études cliniques randomisées en double aveugle, contrôlées par placebo ou traitement de référence, impliquant 2 094 patients anémiques sur un total de 3 417 participants. Parmi les effets indésirables fréquents, touchant 1 % à 10 % des patients, figurent des thromboses veineuses et artérielles, notamment des thromboses veineuses profondes et des infarctus du myocarde.(111) Une revue de la littérature portant sur 40 études cliniques menées entre 1980 et 2005, regroupant un total de 21 378 sujets, a également mis en évidence une fréquence accrue des thromboses veineuses chez les patients traités par époétine avec un taux de 5,2 % contre 3,1 % dans le groupe témoin.(112) Ces événements indésirables ont été associés à une augmentation excessive du taux d'hématocrite, ce qui a conduit à une révision des seuils cibles d'hémoglobine et souligne l'importance d'une surveillance stricte de ce paramètre. Le risque thromboembolique nécessite une vigilance particulière chez les patients présentant des facteurs de risque comme l'obésité ou des antécédents d'événements thromboemboliques (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral).(111) Ainsi, les résultats de ces études cliniques ont permis de mettre en évidence l'importance d'une surveillance rigoureuse et personnalisée pour optimiser la sécurité d'emploi de l'époétine alfa.

Les biosimilaires font également l'objet d'une évaluation stricte lors de leur développement. L'infliximab est un anticorps monoclonal anti-facteur de nécrose tumorale alpha (anti-TNFα), produit par la technique de l'ADN recombinant. Le médicament biologique de référence Remicade® et son biosimilaire CT-P13 (Remsima®, Inflectra®) ont été approuvés par l'EMA pour le traitement de maladies inflammatoires chroniques, notamment la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis en plaques. L'évaluation de l'efficacité et de la sécurité du CT-P13, par rapport à son biomédicament de référence, a été réalisée à travers l'étude de phase III PLANETRA, randomisée et en double-aveugle, menée
dans 100 centres de recherches répartis dans 19 pays d'Europe, d'Asie, d'Amérique latine et du Moyen-Orient. Un total de 602 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, âgés de 18 à 75 ans, ont participé à l'étude : 302 patients ont reçu le CT-P13 et 300 patients ont reçu le produit de référence pendant 54 semaines.(113)

En général, le CT-P13 a été bien toléré et son profil d'innocuité, d'efficacité, de pharmacocinétique et d'immunogénicité était similaire à celui de son biomédicament. La fréquence de survenue des évènements indésirables liés au traitement était comparable avec 43,7 % des patients dans le groupe CT-P13 et 45,0 % des patients dans le groupe témoin. Cependant, la proportion d'effets indésirables graves était légèrement plus élevée dans le groupe CT-P13 : 7,6 % (23 patients) contre 4,7 % (14 patients) dans le groupe de référence.

L'effet indésirable le plus fréquemment signalé dans les deux groupes était les réactions aiguës liées à la perfusion, comprenant des chocs anaphylactiques et des réactions d'hypersensibilité retardée. Elles ont été rapportées chez 30 patients (9,9 %) du groupe CT-P13 et chez 43 patients (14,3 %) du groupe témoin. Néanmoins, les réactions sévères à la perfusion sont survenues plus fréquemment dans le groupe du biosimilaire : 1,3 % (4 patients) contre 0,3 % (1 patient) dans le groupe de référence.(113) Par comparaison, l'étude clinique ASPIRE, menée chez 1 040 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, a rapporté que des réactions sévères à la perfusion sont survenues chez 0,4 % des patients ayant reçu le biomédicament de référence. La fréquence plus élevée de ces réactions sévères pour le biosimilaire a conduit à renforcer les recommandations concernant les conditions de perfusion. Lors de celle-ci, un équipement d'urgence, comprenant de l'adrénaline, des antihistaminiques, des corticostéroïdes et une assistance respiratoire, doit être disponible à proximité. Des mesures préventives, comme l'administration prophylactique d'antihistaminiques ou de corticostéroïdes, sont également prescrites en parallèle du traitement.(114)

Ainsi, les données de pharmacovigilance collectées pendant les essais cliniques des biomédicaments et des biosimilaires sont essentielles pour garantir leur sécurité et optimiser leur utilisation. Ces évaluations rigoureuses permettent de détecter précocement les effets indésirables, d'ajuster les recommandations et d'assurer une prise en charge optimale des patients. Parmi les paramètres essentiels étudiés au cours de ces investigations, l'immunogénicité joue un rôle clé. En effet, elle peut provoquer des réponses
immunitaires susceptibles d'altérer la réponse clinique, ce qui influence de manière significative l'efficacité et la tolérance des traitements.

## b) L'immunogénicité des biomédicaments et de leurs biosimilaires

Toutes ces obligations associées à la conduite des essais cliniques sont indispensables pour notamment limiter le risque lié à l'immunogénicité. Il s'agit de la capacité intrinsèque des biomédicaments à provoquer une réponse immunitaire non désirée. La plupart du temps, les patients sont asymptomatiques mais, dans de rares cas, cette réaction immunitaire peut réduire l'efficacité du traitement ou entraîner un effet indésirable grave (anaphylaxie, hypersensibilité retardée, ...). L'immunogénicité peut être favorisée par de nombreux facteurs (figure 9) comme :

- une modification de la structure de la substance active, pouvant être en lien avec de mauvaises conditions de stockage ou de transport ;

- les caractéristiques du traitement comme la voie d'administration et la prise du médicament de façon continue ou intermittente ;

- le profil du patient (âge, patrimoine génétique ou immunitaire) ou de sa maladie (traitements concomitants, pathologies chroniques). Les biomédicaments sont souvent destinés à des affections de longue durée, ce qui augmente la probabilité qu'un patient reçoive des médicaments biologiques avec de légères différences au cours de son traitement. (115)

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 9. Schéma représentant les facteurs influençant l'immunogénicité des biomédicaments.</figcaption></figure>
Contrairement aux médicaments synthétisés chimiquement, les biomédicaments et les biosimilaires présentent généralement une structure tridimensionnelle complexe. Constituées de molécules de grandes tailles, comme les protéines, ces traitements sont produits par des procédés biotechnologiques sophistiqués impliquant des organismes vivants naturellement hétérogènes. Ces biomolécules présentent souvent des modifications post-traductionnelles, telle que la glycosylation, qui influencent leur stabilité, leur solubilité et leur efficacité. Cependant, elles peuvent également induire une réponse immunitaire. La glycosylation est une réaction enzymatique complexe dans lequel des monosaccharides sont successivement attachés à une molécule, généralement une protéine ou un lipide, pour former une liaison covalente. Elle se déroule principalement dans le réticulum endoplasmique (N-glycosylation) et l'appareil de Golgi (O-glycosylation) sous l'action coordonnée d'enzymes spécifiques (glycosyltransferase, glycoside hydrolase), de substrats sous la forme de dérivés nucléotidiques (UDP-glucose, UDP-galactose, UDP-acide glucuronique, GDP-mannose) et de transporteurs.(116) La glycosylation peut créer des épitopes immunogènes, susceptibles de déclencher une réponse immunitaire de l'organisme contre le médicament. Ce phénomène est amplifié lorsque les glycanes, chaînes de glucides constitués de monosaccharides reliés par des liaisons glycosidiques, sont différents de ceux produits naturellement chez l'Homme. Une réponse immunitaire peut également être initiée par la formation d'agrégats protéiques ou par la présence d'impuretés, souvent associées à des défauts de fabrication ou de stockage.(117)

Les anticorps monoclonaux, notamment les anti-TNFα, sont particulièrement exposés au phénomène d'immunogénicité. En effet, ils possèdent la capacité d'induire des anticorps anti-idiotypes, c'est-à-dire des anticorps dirigés contre les antigènes de leur propre région variable. Leurs domaines variables, essentiels pour la liaison à la cible thérapeutique, contiennent des séquences immunogènes pouvant déclencher la production d'anticorps anti-médicaments (ADA). Ils peuvent être classés selon deux catégories principales :

- les ADA neutralisants inhibent le mécanisme d'action du biomédicament en bloquant directement l'interaction avec sa cible. Dans le cas de l'adalimumab, l'effet anti-inflammatoire de la molécule est compromis lorsque les ADA empêchent sa liaison au TNF-α ;
- les ADA non neutralisants, quant à eux, accélèrent l'élimination du biomédicament en formant des complexes immuns. Ces complexes augmentent sa clairance, réduisent sa concentration sérique et par conséquent, diminuent l'efficacité du traitement.(117)

Pour atténuer l'impact de l'immunogénicité, plusieurs méthodes ont été développées, telles que l'optimisation des doses, le suivi des concentrations sériques ou encore l'association à des immunosuppresseurs. En effet, il a été démontré avec l'infliximab, un anticorps monoclonal anti-TNFα, que des concentrations élevées dès l'initiation du traitement, combinées au méthotrexate, réduisent considérablement le taux d'immunisation. Ainsi, pour des posologies d'infliximab de 1 mg/kg, 3 mg/kg et 10 mg/kg en monothérapie, ce taux était respectivement de 53 %, 21 % et 7 %. En association avec le méthotrexate, un immunosuppresseur, ces taux d'immunisation diminuaient significativement à 15 %, 7 % et 0 % pour les mêmes posologies.(118)

Comme les biomédicaments, les biosimilaires font l'objet d'une évaluation rigoureuse de leur immunogénicité, notamment lors des études de comparabilité précliniques et cliniques. L'objectif est de garantir qu'ils ne présentent pas de risque immunitaire accru par rapport aux médicaments biologiques de référence. Des études réalisées sur les biosimilaires de l'époétine alfa, un facteur de croissance hématopoïétique, ont montré que l'incidence de l'aplasie pure des globules rouges était comparable entre le biosimilaire et Eprex®, le médicament de référence. Cet effet indésirable rare, caractérisé par le développement d'anticorps ciblant les précurseurs érythroïdes dans la moelle osseuse, présente des taux inférieurs à 1 cas pour 10 000 patients traités par an. Aucune différence dans le profil d'immunogénicité n'a été mise en évidence entre ces biosimilaires et l'époétine de référence. Lorsqu'ils sont correctement développés et évalués, les biosimilaires se positionnent comme des alternatives thérapeutiques sûres et efficaces, présentant des profils d'immunogénicité équivalents à ceux des médicaments biologiques de référence.(119)
### c) Le plan de gestion des risques

Les données issues des essais cliniques des biomédicaments et des biosimilaires sont essentielles pour concevoir les plans de gestion des risques (PGR), qui visent à anticiper et limiter les risques une fois le produit mis sur le marché. Ce document évolutif, actualisé tout au long du cycle de vie du médicament, permet d'intégrer les connaissances les plus récentes sur son profil de sécurité. Depuis 2005, le PGR s'inscrit dans le cadre global des mesures de réduction des risques (RMM), qui rassemblent les stratégies et les outils destinés à prévenir les effets indésirables, à limiter leur gravité et à réduire leur impact sur les patients.(120) La communication de ces mesures s'appuie généralement sur des outils de routine tels que le résumé des caractéristiques du produit (RCP), la notice, l'étiquetage ou la classification du médicament. Dans certains cas, des outils complémentaires, comme du matériel éducatif (documents de bon usage) et des mesures additionnelles de réduction du risque (MARR), sont nécessaires pour gérer des risques spécifiques.(121)

L'élaboration et le suivi du PGR sont encadrés par le module V du guide des bonnes pratiques de pharmacovigilance (GVP) de l'EMA. Il est obligatoire pour l'ensemble des médicaments contenant une nouvelle substance active. Il peut également être requis pour des produits déjà commercialisés lorsqu'ils subissent des modifications majeures, telles qu'une nouvelle indication ou un changement dans le procédé de fabrication. Par ailleurs, un PGR peut s'avérer nécessaire si des problèmes de sécurité d'emploi sont identifiés après la mise sur le marché, comme des interactions médicamenteuses, des effets indésirables non détectés lors des études cliniques ou une utilisation significative hors AMM. Le plan de gestion des risques se compose de sept parties, dont la deuxième intitulée « Spécification de sécurité », comprend des modules pouvant s'adapter aux caractéristiques de chaque médicament (Annexe 2). Pour les médicaments innovants, tels que les thérapies géniques ou cellulaires et les produits issus de l'ingénierie tissulaire, les risques liés à cette classe thérapeutique doivent être pris en compte lors de l'élaboration des spécifications de sécurité. Ils incluent notamment les dangers potentiels pour les donneurs vivants, le risque d'altération de la lignée germinale susceptible d'entraîner des conséquences héréditaires, ainsi que la transmission de vecteurs. Ce document, établi par le titulaire de l'AMM, détaille principalement :
- l'identification et la caractérisation du profil de sécurité du médicament concerné ;

- les méthodes permettant de mieux caractériser ce profil de sécurité ;

- les mesures visant à prévenir ou à minimiser les risques associés au médicament, accompagnées d'une évaluation de leur efficacité. Les actions préventives peuvent notamment inclure la formation des professionnels de santé, la surveillance renforcée de sous-groupes vulnérables de la population et la réalisation d'études de sécurité post-commercialisation (PASS) ;

- la documentation des obligations post-autorisation imposées pour l'obtention de l'AMM.(121)

Pour qu'un médicament biologique puisse obtenir une AMM, son plan de gestion des risques doit préalablement être approuvé par l'EMA. Par la suite, l'exploitant doit soumettre à l'ANSM, pour validation, les projets de mesures de réduction des risques à mettre en œuvre sur le territoire national. Après leur commercialisation, la surveillance des biomédicaments et des biosimilaires se poursuit en conditions réelles d'utilisation par le recueil systématique et l'évaluation approfondie des effets indésirables.

## 2.2. Le recueil et l'évaluation des effets indésirables des biomédicaments après leur mise sur le marché

### a) Définition et imputabilité d'un effet indésirable médicamenteux

Selon l'OMS, un effet indésirable médicamenteux (EI) est défini comme « une réaction nocive et non voulue à un médicament, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou pour la restauration, la correction ou la modification d'une fonction physiologique ».(122) Cette définition est limitée aux EI survenant dans le cadre d'une utilisation conforme aux termes de l'AMM.
En Europe, cette définition a été élargie avec l'entrée en vigueur de la directive 2010/84/UE du 15 décembre 2010, transposée par la suite dans le droit français.(123) L'article R5121-152 du Code de la santé publique redéfinit ainsi un effet indésirable comme « une réaction nocive et non voulue à un médicament ou à un produit », incluant désormais les EI associés à des situations hors des conditions normales d'utilisation.(124) Ainsi, cette définition étendue englobe des cas spécifiques tels que :

- le mésusage, y compris l'utilisation hors AMM ou l'automédication non contrôlée;

- les abus médicamenteux;

- les surdosages, qu'ils soient intentionnels ou accidentels;

- les erreurs médicamenteuses;

- la prise de médicaments pendant la grossesse ou l'allaitement;

- les expositions professionnelles.

Les EI peuvent être classés en deux principales catégories. La première regroupe les effets attendus, dits de type A, qui sont dose-dépendants, mentionnés dans le RCP et directement liés au mécanisme d'action du médicament. Par exemple, une hypoglycémie provoquée par l'insuline ou l'immunosuppression induite par les anticorps monoclonaux anti-TNF, tels que l'infliximab, qui augmente le risque d'infections opportunistes comme l'aspergillose ou la candidose.(125) Une surveillance adaptée et des mesures préventives appropriées permettent généralement de limiter leur apparition.(122) La seconde catégorie concerne les effets indésirables inattendus, dits de type B, qui ne sont pas liés au mécanisme d'action connu du médicament et surviennent de manière indépendante de la dose administrée.(126) Le CSP les définit comme des effets dont « la nature, la sévérité ou l'évolution ne correspondent pas aux informations contenues dans le résumé des caractéristiques du produit ».(124) Ces réactions, souvent d'origine immunologique, incluent les réactions allergiques sévères comme l'anaphylaxie induite par le rituximab, un anticorps monoclonal utilisé dans le traitement des cancers hématologiques.(127)

La gravité d'un effet indésirable est un critère essentiel de son évaluation en pharmacovigilance. Selon le CSP, un EI est qualifié de grave lorsqu'il est défini comme « létal, ou susceptible de mettre la vie en danger, ou entraînant une invalidité ou une incapacité importante ou durable, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation, ou se manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale ».(124) Cette catégorisation
permet de prioriser les actions de pharmacovigilance, en assurant une prise en charge rapide et efficace des cas les plus critiques.

En 2023, un total de 98 691 cas d'effets indésirables a été signalé à l'ANSM. Parmi ceux-ci, 58 996 ont été analysés et enregistrés par les CRPV dans la base nationale de PV, tandis que 39 695 ont été déclarés par les laboratoires pharmaceutiques.(128) Cependant, la sous-notification reste importante avec un nombre de déclarations reçues en pharmacovigilance bien inférieur à celui dans la population réelle. Il est notamment estimé qu'environ 10 % des patients présenteraient au moins un effet indésirable médicamenteux au cours de leur hospitalisation.(129) L'une des étapes clés de la notification d'un effet indésirable suspecté est l'analyse de l'imputabilité. Elle est définie comme l'estimation de la relation de causalité entre l'administration d'un médicament et la survenue d'un évènement clinique, chez une personne donnée, à un moment donné. En France, cette démarche repose sur la méthode de Bégaud, également appelée méthode française d'imputabilité, initialement publiée en 1978 puis réactualisée en 2011. Il s'agit d'une méthode algorithmique qui nécessite, au préalable, la réalisation d'une enquête médicamenteuse rigoureuse menée par des professionnels de santé.(130)

La méthode française d'imputabilité évalue selon huit critères, répartis dans les 3 catégories suivantes :

- le score chronologique (C) étudie le délai d'apparition et l'évolution de l'effet indésirable, ainsi que sa réapparition ou non en cas de ré-administration du médicament (tableau 5) ;

<table><caption>Tableau 5. Tableau de décision des critères chronologiques de la méthode française d'imputabilité (131).</caption><thead><tr><th rowspan="3">Administration du médicament</th><th colspan="6">Délai d'apparition de l'effet</th></tr><tr><th colspan="3">Suggestif</th><th colspan="3">Compatible<br>(ni suggestif,<br>ni incompatible)</th></tr><tr><th>R(+)</th><th>R(0)</th><th>R(-)</th><th>R(+)</th><th>R(0)</th><th>R(-)</th></tr></thead><tbody><tr><th colspan="7">Ré-administration du médicament</th></tr><tr><th>Évolution de l'effet</th><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><th>« Suggestive » :</th><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><th>Régression de l'effet à l'arrêt du médicament avec ou sans traitement symptomatique (avec un recul suffisant et en prenant en compte les caractéristiques pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques du médicament) ou lors de la diminution de posologie pour un effet dose-dépendant.</th><td>C3</td><td>C3</td><td>C1</td><td>C3</td><td>C2</td><td>C1</td></tr><tr><th>« Non concluante »</th><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><th>- Lésions irréversibles ou décès.</th><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><th>- Évolution inconnue.</th><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><th>- Recul insuffisant après l'arrêt du médicament.</th><td>C3</td><td>C2</td><td>C1</td><td>C3</td><td>C1</td><td>C1</td></tr><tr><th>- Persistance de l'effet et médicament non arrêté.</th><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><th>- Persistance de l'effet après administration unique.</th><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><th>« Non suggestive » :</th><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><th>- Absence de régression de manifestations de type réversible malgré l'arrêt avec un recul suffisant.</th><td>C1</td><td>C1</td><td>C1</td><td>C1</td><td>C1</td><td>C1</td></tr><tr><th>- Régression complète malgré la poursuite du médicament.</th><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>
- le score sémiologique (S) prend en considération la possibilité d'autres causes non médicamenteuses, l'existence de facteurs favorisants tels que des pathologies concomitantes ou des interactions médicamenteuses, une explication pharmacodynamique et les résultats de tests spécifiques fiables en faveur de la responsabilité du médicament dans la survenue de l'EI (tableau 6) ;

<table><caption>Tableau 6. Tableau de décision des critères sémiologiques de la méthode française d'imputabilité (131).</caption><thead><tr><th>Sémiologie clinique ou paraclinique</th><th>Évocatrice* du rôle de ce médicament ET facteur favorisant bien validé du couple effet indésirable/ médicament</th><th>Évocatrice* du rôle de ce médicament OU facteur favorisant bien validé du couple effet indésirable/ médicament</th><th>Ni sémiologie évocatrice* du rôle de ce médicament ni facteur favorisant bien validé</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="4">* Évocatrice en raison : des propriétés pharmacologiques du médicament, de signes évocateurs d'un syndrome de sevrage, de la localisation des effets observés</td></tr><tr><th colspan="9">AUTRE(S) CAUSE(S) NON MÉDICAMENTEUSE(S)</th></tr><tr><th></th><th colspan="6">Examen complémentaire spécifique fiable (L) du couple effet indésirable/médicament ou réponse à un antidote spécifique</th><th></th><th></th></tr><tr><th></th><th>L(+)</th><th>L(0)</th><th>L(-)</th><th>L(+)</th><th>L(0)</th><th>L(-)</th><th>L(+)</th><th>L(0)</th><th>L(-)</th></tr><tr><th>Absente après bilan approprié</th><td>S3</td><td>S3</td><td>S2</td><td>S3</td><td>S3</td><td>S1</td><td>S3</td><td>S2</td><td>S1</td></tr><tr><th>Non recherchée (ou bilan incomplet)</th><td>S3</td><td>S3</td><td>S1</td><td>S3</td><td>S2</td><td>S1</td><td>S3</td><td>S1</td><td>S1</td></tr><tr><th>Présente</th><td>S2</td><td>S2</td><td>S1</td><td>S2</td><td>S1</td><td>S1</td><td>S1</td><td>S1</td><td>S0</td></tr></tbody></table>

- le score bibliographique (B), correspondant au score d'imputabilité extrinsèque, s'appuie sur les données bibliographiques et les informations disponibles dans les bases de pharmacovigilance. Il analyse si l'effet indésirable est déjà documenté pour le médicament concerné, renforçant ainsi l'hypothèse d'une causalité.

L'imputabilité intrinsèque (I), quant à elle, est établie en combinant les scores chronologique et sémiologique (tableau 7). Elle permet d'évaluer si l'effet est survenu dans un délai compatible avec le mécanisme d'action du médicament et si sa nature est cohérente avec les propriétés pharmacologiques connues. Plus ce score est élevé, plus le lien de causalité entre l'effet indésirable et le médicament est vraisemblable.

<table><caption>Tableau 7. Score d'imputabilité intrinsèque selon la méthode française d'imputabilité (131).</caption><thead><tr><th>COMBINAISON DES SCORES CHRONOLOGIQUE ET SÉMIOLOGIQUE</th><th>SCORE D'IMPUTABILITÉ INTRINSÈQUE</th></tr></thead><tbody><tr><td>C0 ou S0</td><td>I 0</td></tr><tr><td>C1S1</td><td>I 1</td></tr><tr><td>C1S2</td><td>I 2</td></tr><tr><td>C2S1</td><td>I 2</td></tr><tr><td>C2S2</td><td>I 3</td></tr><tr><td>C1S3</td><td>I 4</td></tr><tr><td>C3S1</td><td>I 4</td></tr><tr><td>C2S3</td><td>I 5</td></tr><tr><td>C3S2</td><td>I 5</td></tr><tr><td>C3S3</td><td>I 6</td></tr></tbody></table>
Ainsi, la détermination de l'imputabilité s'apparente à un diagnostic médical, dans
lequel le rôle du médicament dans la survenue de l'effet indésirable est évalué. Cette
approche diffère des analyses du risque d'effets indésirables médicamenteux dans la
population générale, menées au moyen d'études pharmaco-épidémiologiques.

b) Les enquêtes nationales de pharmacovigilance et les études pharmaco-épidémiologiques des biomédicaments

Les enquêtes nationales de pharmacovigilance et les études pharmaco-
épidémiologiques sur les biomédicaments et les biosimilaires jouent un rôle essentiel dans
l'évaluation de leur efficacité et de leur sécurité en conditions réelles d'utilisation après leur
mise sur le marché. Ces investigations complètent les connaissances acquises lors des essais
cliniques en étudiant leur impact à long terme sur des populations diversifiées.
Contrairement aux recherches cliniques encadrées par des protocoles standardisés et des
cohortes strictement définies, ces études incluent des patients présentant des comorbidités,
des traitements concomitants ou des situations particulières, comme les personnes âgées,
les enfants ou les femmes enceintes. Elles constituent des outils indispensables pour
améliorer les résultats cliniques, adapter les pratiques de prescription et assurer une
surveillance continue de la balance bénéfice/risque des médicaments biologiques.

Selon son rapport d'activité, l'ANSM a mené 70 enquêtes nationales en 2023, dont l'ouverture de 9 nouvelles investigations.(128) Une enquête de pharmacovigilance consiste à évaluer, de façon rétrospective ou prospective, le risque d'El liés à un médicament ou à une classe médicamenteuse. Elle doit être réalisée dans des délais impartis afin de surveiller le profil de sécurité d'un médicament et d'examiner un signal potentiel ou avéré. Elle est effectuée à la demande de l'ANSM par un expert d'un CRPV.

Le premier compte rendu de l'enquête de PV sur le traitement préventif de la bronchiolite
due au virus respiratoire syncytial (VRS) chez les nouveau-nés et les nourrissons a été
élaboré par le CRPV de Nice. Cette investigation a été mise en place pour surveiller les effets
indésirables du nirsévimab (Beyfortus®) depuis sa commercialisation en septembre 2023 et,
en fonction des résultats, prendre si besoin des mesures préventives pour réduire la
probabilité de survenue des risques identifiés. Le nirsévimab est un anticorps monoclonal
qui se lie à une protéine située à la surface du VRS, empêchant ainsi le virus de pénétrer
dans les cellules. Ce biomédicament est indiqué dans la prévention des bronchiolites dues au virus respiratoire syncytial chez les nouveau-nés et les nourrissons durant leur première saison épidémique. L'enquête s'est basée sur l'ensemble des cas PV déclarés dans la Base Nationale de PV ainsi que sur les informations transmises de manière hebdomadaire par Sanofi, le laboratoire exploitant. Elle s'est accompagnée d'une évaluation des données de la littérature scientifique, des rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR) et des résultats d'études sur le nirsévimab.

Entre septembre 2023 et avril 2024, 244 495 doses de Beyfortus® ont été délivrées et 198 cas PV ont été déclarés en France. La majorité d'entre eux (74,7 %) soulignent une inefficacité de l'anticorps, avec l'apparition d'une bronchiolite à VRS après son administration. La gravité était variable selon les cas mais sans évolution fatale. Aucun facteur de risque particulier n'a été identifié chez les enfants concernés. De plus, cette enquête a mis en évidence trois signaux potentiels de sécurité qui nécessiteront un suivi spécifique par l'ANSM :

- un risque de trouble respiratoire, notamment des dyspnées, des désaturations et des pauses respiratoires avec une chronologie évocatrice ;

- un risque d'immunogénicité post-injection, suggéré par la survenue de syndromes grippaux et d'hypotonies ;

- un risque d'accident vasculaire cérébral, suite à la notification d'un cas grave.

Durant l'épidémie de bronchiolite à VRS, il a été estimé que l'administration du nirsevimab a évité environ 5 800 hospitalisations pour bronchiolite en France entre septembre 2023 et janvier 2024. Ces résultats confirment la balance bénéfices/risques positive du Beyfortus® contre la bronchiolite, tout en poursuivant la surveillance mise en place par l'ANSM, avec une vigilance accrue sur les effets indésirables graves ou inattendus.(132)

Les études épidémiologiques constituent un pilier fondamental de la santé publique en permettant l'analyse de la distribution, des déterminants et de l'évolution des maladies dans les populations humaines. Elles se déclinent en plusieurs catégories, notamment les études descriptives, analytiques et expérimentales. Les études pharmaco-épidémiologiques, quant à elles, se concentrent sur l'évaluation des médicaments en conditions réelles d'utilisation, en examinant leur efficacité clinique, leur sécurité et leur impact économique au sein de populations hétérogènes.(133) Elles reflètent la diversité des contextes cliniques
en incluant notamment des populations polymédicamentées, exposées à des risques accrus
d'interactions médicamenteuses, comme les patients âgés ou atteints de maladies
chroniques. Ces données, souvent absentes des essais cliniques, fournissent des pistes pour
 améliorer la prise en charge thérapeutique de ces patients, telles que l'ajustement des
schémas de traitement. Par ailleurs, ces études permettent d'identifier et de quantifier des
signaux de sécurité à long terme comme les EI rares ou tardifs. L'intégration de sources
variées, notamment les registres nationaux, les bases de données de santé et la littérature
scientifique, renforce la robustesse méthodologique et garantit la contextualisation des
analyses. (134)

Le Groupement d'intérêt scientifique Epi-Phare a évalué l'utilisation des biosimilaires des anti-TNFα en France. Jusqu'au 30 septembre 2021, cette étude a inclus 207 118 patients, comprenant à la fois des nouveaux utilisateurs et des patients en cours de traitement, depuis la commercialisation des biosimilaires de l'infliximab (janvier 2015), de l'étanercept (mai 2016) et de l'adalimumab (octobre 2018). Les résultats ont montré que les biosimilaires représentaient 78 % des initiations de traitement pour l'infliximab, 46 % pour l'étanercept et 53 % pour l'adalimumab, avec une augmentation en 2021 atteignant respectivement 94 %, 66 % et 60 %. Par ailleurs, 46 %, 19 % et 17 % des utilisateurs des biomédicaments de référence de l'infliximab, de l'étanercept et de l'adalimumab ont opté pour un biosimilaire au cours du suivi. Cette étude a montré que le taux de pénétration des biosimilaires de l'infliximab était particulièrement élevé, notamment en raison de sa délivrance en milieu hospitalier. Elle a également mis en évidence que l'initiation par un biosimilaire, ainsi que le passage du princeps au biosimilaire, étaient plus fréquents en rhumatologie que dans les autres spécialités. Grâce à cette étude, des tendances ont été identifiées dans l'utilisation des biomédicaments et des biosimilaires, en prenant en compte des variables contextuelles, telles que les politiques de santé et les pratiques locales. (135)

Ainsi, en dépassant le cadre clinique, les études pharmaco-épidémiologiques intègrent des dimensions économiques et organisationnelles indispensables à une gestion rationnelle des ressources en santé. Elles constituent des outils performants pour orienter les pratiques médicales vers des solutions à la fois efficaces, sûres et économiquement viables. En complément, la gestion des cas de PV contribue à une meilleure identification des effets indésirables des biomédicaments et à l'optimisation de leur sécurité d'emploi.
### c) Les cas de pharmacovigilance des biomédicaments et des biosimilaires

#### 1- La gestion des cas spontanés et issus de la littérature

Les autorités publiques compétentes (CRPV, ANSM, EMA) ainsi que les laboratoires pharmaceutiques ont l'obligation de mettre en place et de maintenir un système de pharmacovigilance conforme aux réglementations françaises et européennes. Ce système a pour objectif de collecter, enregistrer et évaluer scientifiquement les cas suspectés d'effets indésirables médicamenteux, rapportés spontanément par les professionnels de santé ou les patients. Il inclut également l'exploitation systématique des données issues de la littérature scientifique afin de garantir une surveillance complète et rigoureuse des risques liés aux médicaments.

Un rapport spontané est une notification volontaire de réactions indésirables suspectées par un professionnel de santé ou un patient. Il constitue la principale source d'informations en pharmacovigilance, permettant d'identifier précocement des EI inattendus ou rares et de mieux caractériser les risques déjà établis. Les laboratoires pharmaceutiques enregistrent et traitent informatiquement l'ensemble des effets indésirables dans leur base interne de données de PV. Ils transmettent également les cas valides par voie électronique à la base de données EudraVigilance sous la forme standardisée de rapports individuels d'effets indésirables (ICSR).(136) L'imputabilité est établie pour chacun des EI à partir de la méthode de Bégaud actualisée.

Quatre critères minimaux sont requis pour la création valide d'un ICSR :

- un notificateur identifiable par son nom ou ses initiales, une adresse ou sa qualification (médecin, pharmacien, consommateur) ;

- un patient identifiable, caractérisé soit par ses initiales, un numéro de dossier médical, sa date de naissance, son âge ou groupe d'âge, et son sexe ;

- un ou plusieurs médicaments (délivrés ou non, administrés ou non) identifiés par leur nom commercial ou leur dénomination commune internationale (DCI) ;

- une réaction indésirable ou une situation spéciale suspectée.(137)

La date à laquelle sont connus tous ces éléments constitue la date de notification du cas valide (J0). Conformément à la directive 2001/83/CE, les rapports ICSR graves doivent être soumis à EudraVigilance dans un délai de 15 jours à compter de leur date de réception
tandis qu'un délai règlementaire de 90 jours est accordé pour transmettre les rapports ICSR
valides non graves. (138)

Les ICSR, rédigés en anglais, suivent un format électronique harmonisé par le GVP. (139) Afin
de simplifier les échanges entre l'EMA, les Autorités nationales compétentes et les industries
pharmaceutiques, les termes médicaux sont codés en utilisant le Dictionnaire Médical des
Affaires Réglementaires (MedDRA). Créée en 1999 par l'ICH, la terminologie MedDRA est
hautement spécifique et couvre le champ d'application des médicaments biologiques,
comprenant les vaccins et ceux combinés à des dispositifs médicaux. (140)

La surveillance active des études cliniques, des méta-analyses et des revues de cas est essentielle à l'évaluation du rapport bénéfice/risque des biomédicaments et à la détection de problèmes de sécurité émergents. Par conséquent, les titulaires de l'AMM d'un médicament doivent effectuer une revue systématique de la littérature médicale au moins une fois par semaine dans des bases de données de référence comme Medline ou Embase. Par ailleurs, cette analyse doit englober les publications locales de chaque pays où le médicament est commercialisé. L'ensemble des sources ainsi que la méthodologie de recherche utilisée sont documentés pour garantir la traçabilité du processus. Si un cas valide est détecté dans la littérature, son ICSR doit être soumis selon les mêmes modalités qu'un rapport spontané, tout en évitant la soumission d'un doublon dans EudraVigilance. (137)

Les données PV de chaque médicament sont conservées par le titulaire et l'exploitant pendant toute la durée de validité de l'AMM puis au moins 10 ans après son expiration, conformément au Règlement européen n°520/2012. (141)

2- Analyse des effets indésirables des médicaments biologiques, associés ou non à des situations particulières

En raison de leur structure biologique complexe, les biomédicaments et leurs
biosimilaires peuvent induire des effets indésirables spécifiques. Ils présentent notamment
un risque élevé de réactions immunitaires, pouvant entraîner des phénomènes
d'hypersensibilité ou la production d'anticorps anti-médicaments liés à leur immunogénicité.
Ces effets peuvent diminuer l'efficacité du traitement, mais également provoquer des effets
indésirables graves.
Par exemple, l'article de Y. Zlotnik, intitulé « Case Report : Anti-LGI1 Encephalitis Following COVID-19 Vaccination », publié en 2022 dans la revue Frontiers in Immunology, rapporte le cas d'un patient de 48 ans ayant développé une encéphalite limbique auto-immune associée à des anticorps anti-LGI1 après l'administration de la deuxième dose du vaccin Comirnaty® de Pfizer-BioNTech contre la COVID-19.(142) Les symptômes sont apparus dix jours après la vaccination et comprenaient des troubles de la mémoire, une confusion sévère ainsi que des crises focales. Le diagnostic d'encéphalite limbique auto-immune a ensuite été établi à partir de l'observation d'anomalies dans les régions temporales médiales sur une IRM cérébrale et de la détection d'anticorps anti-LGI1 dans le liquide céphalorachidien. La temporalité des événements suggère un lien probable avec la vaccination. En effet, l'injection pourrait avoir déclenché une réponse immunitaire anormale, impliquant une activation excessive des cytokines pro-inflammatoires, telles que l'interleukine 6 et le TNF-α, ce qui aurait favorisé une auto-immunité. Le patient a été traité par immunothérapie, incluant des corticostéroïdes et des immunoglobulines intraveineuses. Ce cas PV a permis de mettre en évidence un EI neurologique rare mais grave des vaccins à ARNm. La détection de cet évènement clinique contribue à affiner la surveillance de ces vaccins et à adapter les stratégies thérapeutiques pour une prise en charge rapide et efficace des cas similaires à l'avenir.

Le champ d'application de la pharmacovigilance s'étend également aux erreurs médicamenteuses ainsi qu'à certaines situations particulières telles que l'abus, l'exposition professionnelle et le mésusage. Elles peuvent être associées ou non à un EI et survenir dans des conditions d'utilisation conformes ou non aux termes de l'AMM. Le tableau 8 ci-dessous résume les cas de figure nécessitant une déclaration par les entreprises pharmaceutiques et les professionnels de santé, respectivement auprès de l'EMA et des CRPV. L'analyse périodique des cas rapportés constitue une exigence règlementaire permettant d'approfondir les connaissances sur un traitement et susceptible d'impacter son évaluation bénéfice/risque. Conformément aux BPPV, un suivi spécifique est réalisé pour les cas d'exposition médicamenteuse au cours de la reproduction, de la grossesse ou de l'allaitement. Des données sur l'issue de la grossesse (examens médicaux, interruption, mort fœtale) et la surveillance des enfants exposés in utero ou via l'allaitement (malformations congénitales) sont collectées afin d'actualiser les recommandations du RCP. Si nécessaire,
des mesures de minimisation des risques peuvent être mises en place comme l'ajout du pictogramme « femme enceinte » ou l'obligation d'un test de grossesse négatif avant la délivrance du médicament.(136)

<table><caption>Tableau 8. Nature des effets indésirables et des situations particulières devant faire l'objet d'une déclaration en PV (136).</caption><thead><tr><th colspan="2">Évènement ou El grave / non grave ; attendu / inattendu</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="2">El résultant d'un défaut de qualité d'un médicament ou d'un médicament falsifié</td></tr><tr><td colspan="2">Effet bénéfique inattendu</td></tr><tr><td colspan="2">Suspicion d'inefficacité thérapeutique</td></tr><tr><td colspan="2">Situations spéciales associées ou non à un évènement indésirable :</td></tr><tr><td>Mésusage ou usage détourné</td><td>Exposition professionnelle</td></tr><tr><td>Erroir médicamenteuse</td><td>Exposition au médicament au cours de l'allaitement</td></tr><tr><td>Abus</td><td>Exposition au médicament en cours de grossesse (maternelle ou via le sperme)</td></tr><tr><td>Surdosage</td><td>Exposition paternelle au médicament (altération potentielle des spermatozoïdes)</td></tr><tr><td>Interaction médicamenteuse</td><td>Suspicion de transmission d'agents infectieux</td></tr></tbody></table>

L'article « Ixekizumab Overdose : A Case Report » de M. Snyder et M. Lebwohl, publié en 2020 dans SKIN The Journal of Cutaneous Medicine, présente un cas de surdosage accidentel d'ixékizumab chez un patient âgé.(143) L'ixékizumab, un anticorps monoclonal ciblant l'interleukine-17A, est indiqué pour des maladies auto-immunes comme le psoriasis en plaques, le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante. Après l'échec de plusieurs biomédicaments, dont l'étantercept, l'adalimumab, l'infliximab, l'ustekinumab et le risankizumab, un homme de 69 ans, atteint de psoriasis en plaques chronique, a commencé un traitement par ixékizumab. Néanmoins, le patient a mal compris les instructions de dosage et s'est injecté par erreur une double dose de 160 mg, soit deux seringues, par voie
sous cutanée aux semaines 2, 4 et 6. Aucun effet indésirable n'a été signalé, mais une amélioration significative des lésions psoriasiques du patient a été observée. Après un mois d'interruption, le traitement a repris à la dose correcte de 80 mg, correspondant à une seringue toutes les deux semaines. Depuis, le patient reste observant et asymptomatique.

Ces cas illustrent la diversité et la gravité des effets indésirables potentiels associés aux biomédicaments, qu'il s'agisse de réactions immunitaires rares, comme l'encéphalite limbique auto-immune, ou d'erreurs médicamenteuses, notamment chez les patients âgés. Bien que le surdosage, tel que celui de l'ixékizumab, n'ait pas entraîné de conséquences négatives, il souligne l'importance de la surveillance et de l'éducation des patients pour optimiser la sécurité des traitements. L'analyse met en évidence l'importance d'un suivi rigoureux et d'une évaluation continue pour répondre aux défis posés par ces traitements innovants.

Ainsi, l'identification des facteurs prédictifs des effets indésirables, pouvant être reliés au patient (âge, sexe, comorbidités, caractéristiques génétiques), au médicament (dose, concentration plasmatique, interactions) ou à des situations particulières (mésusage, exposition professionnelle), facilite la mise en place d'une surveillance adaptée et d'une gestion rapide des complications. Les risques observés justifient une actualisation régulière du profil de sécurité des médicaments biologiques, garantissant un meilleur encadrement de leur utilisation en vie réelle.

## 2.3. L'évolution de la balance bénéfice/risque des biomédicaments et des biosimilaires

a) L'actualisation du profil de sécurité des médicaments biologiques grâce aux rapports périodiques de sécurité

L'actualisation du profil de sécurité des biomédicaments repose sur une surveillance post-commercialisation rigoureuse, essentielle pour documenter les données de sécurité en conditions réelles. Les rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR) constituent des outils clés dans l'évaluation continue de leur balance bénéfice/risque. Les PSUR sont des « documents d'évaluation de l'ensemble des données d'efficacité et de sécurité d'un
médicament recueillies au niveau européen et international par le titulaire de l'AMM sur
une période donnée et rédigé par celui-ci ».(144) Ces données, collectées sur un intervalle
déterminé par une date de clôture (Data Lock Point ou DLP), sont périodiques et
cumulatives.

En Europe, la fréquence de soumission des rapports dépend de la nature de la substance active et de la date de délivrance de la première AMM. Afin d'harmoniser ces dates de transmission, l'EMA publie la liste « European Union Reference Dates List » (EURD List).(145) Elle permet une évaluation unique des PSUR, réalisée par un état membre rapporteur. Par exemple, l'EURD List précise que le PSUR du bévacizumab (Avastin®) doit être soumis tous les trois ans. Ainsi, le prochain rapport devra être transmis à l'EMA au plus tard le 26 mai 2025. Les informations de sécurité analysées dans ce PSUR seront celles recueillies jusqu'au 25 février 2025, la date de clôture des données. Ce dossier réglementaire est essentiel pour permettre à l'EMA d'assurer une gestion continue des risques associés à cet anticorps monoclonal, qui cible le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF).

Chaque titulaire d'AMM est responsable pour l'ensemble de ses produits de la
soumission électronique des PSUR via le portail PSUR Repository de l'EMA selon les délais
suivants :

- 70 jours suivant la date de clôture des PSUR couvrant une période inférieure ou égale à 1 an ;

- 90 jours suivant la date de clôture des PSUR couvrant une période supérieure à 1 an ;

- le délai de soumission des PSUR, exigés par les autorités compétentes, est précisé dans leur demande, sinon, ils doivent être soumis dans les 90 jours suivant le DLP.(146)

Le PSUR s'appuie sur les données extraites des ICSR, de la littérature scientifique et des études post-commercialisation réalisées sur la substance active et ses produits. Le rapport récapitule les informations pertinentes relatives aux bénéfices et aux risques, notamment les EI graves déclarés et l'efficacité du traitement en conditions réelles, tout en les comparant au profil de sécurité établi lors des essais cliniques. Le PSUR traitant d'un médicament biologique inclut également l'impact des variations génétiques des patients sur leur tolérance et leur efficacité. Par ailleurs, il comporte tous les chiffres sur la vente, la
prescription ainsi qu'une analyse de la population exposée à ce principe actif.
Conformément aux GVP, l'exploitant évalue l'efficacité et les limites des mesures de
réduction des risques mises en place pour ses médicaments. (146) Ce rapport périodique
permet d'anticiper les risques émergents, en proposant des mesures correctives ou
préventives pour encadrer la sécurité des patients, tout en assurant un accès continu aux
biomédicaments.

b) Les mesures de sécurité correctives ou préventives des
biomédicaments

Les mesures de sécurité correctives ou préventives des médicaments biologiques peuvent prendre plusieurs formes selon la gravité du risque et sa nature.

La première étape consiste à mettre à jour les documents réglementaires, tels que le RCP, l'étiquetage et la notice destinée aux patients. Elles peuvent inclure des restrictions d'utilisation, notamment l'ajout de contre-indications ou de conditions spécifiques de prescription, afin de protéger les populations les plus vulnérables. Par exemple, la prescription d'Hukyndra®, un biosimilaire d'Humira® (adalimumab), est réservée aux médecins spécialistes en rhumatologie, pédiatrie, médecine interne, dermatologie, ophtalmologie, gastroentérologie ou hépatologie. De plus, il est contre-indiqué chez les patients immunodéprimés souffrant d'infections opportunistes. (147)

Pour chaque modification impactant un biomédicament, le titulaire doit déposer une demande de variation auprès de l'EMA, étant donné qu'il s'agit d'une AMM centralisée, ainsi qu'auprès de l'ANSM, afin de vérifier l'exactitude scientifique de la traduction française.
Conformément au règlement européen (CE) n° 1234/2008 du 24 novembre 2008, les variations d'AMM sont classées selon 4 catégories :

- la modification mineure de type IA est définie comme « toute modification dont les répercussions sur la qualité, la sécurité ou l'efficacité du médicament concerné sont minimales ou nulles ». Elle ne nécessite qu'une notification auprès des autorités de santé et est généralement de nature administrative ou technique ;

- la modification mineure de type IB correspond à « toute modification qui ne constitue ni une modification mineure de type IA ni une modification majeure de
type II ni une extension ». Elle peut nécessiter une évaluation préalable par les
autorités avant sa mise en œuvre ;

- la modification majeure de type II, est une « modification qui n'est pas une extension et qui est susceptible d'avoir des répercussions significatives sur la qualité, la sécurité et l'efficacité du médicament concerné ». Elle peut inclure des changements importants dans le procédé de fabrication, les indications thérapeutiques ou les données cliniques ;

- l'extension d'AMM, quant à elle, introduit de nouvelles caractéristiques au médicament, comme un changement de forme pharmaceutique, de concentration ou d'indication. Elle entraîne une procédure complète de réévaluation.(148)

Ces modifications d'AMM ont pour objectif d'informer clairement les professionnels de santé et les patients sur les nouveaux risques identifiés, ainsi que sur les précautions d'emploi à respecter.

Ensuite, l'actualisation du profil de sécurité d'un biomédicament peut inclure une
réévaluation de son utilisation en pratique clinique au moyen d'une étude de sécurité post-
autorisation (PASS). Ces études, qu'elles soient interventionnelles ou non, sont menées pour
collecter des données supplémentaires sur la sécurité d'un médicament ou pour évaluer
l'efficacité des mesures de gestion des risques après sa commercialisation. Les protocoles et
résultats des PASS sont examinés par le Comité de pharmacovigilance et d'évaluation des
risques des médicaments (PRAC) de l'EMA. En fonction des conclusions, elles peuvent
conduire à des actions règlementaires, telles que la modification, la suspension ou la
révocation de l'AMM.(149)

L'étude post-commercialisation, présentée dans l'article intitulé « Retour d'expérience sur l'utilisation du belimumab en conditions réelles » (F. Scher, 2020), publié dans le *Journal de Pharmacie Clinique*, s'intéresse à l'utilisation du belimumab en conditions réelles chez des patients atteints de lupus érythémateux systémique (LES) actif.(151) Cet anticorps monoclonal, qui cible une cytokine d'activation des lymphocytes B (BAFF), est utilisé comme traitement complémentaire pour les patients présentant une activité modérée à sévère, malgré la prise d'immunosuppresseurs et de corticostéroïdes.(150) Cette étude rétrospective et observationnelle se base sur la revue des dossiers médicaux de 14 patients adultes, traités par belimumab entre 2014 et 2017. Les résultats montrent que le biomédicament est globalement bien toléré, puisque les EI les plus fréquents sont des
infections bénignes (bronchite, sinusite) et des réactions au site d'injection (rash cutané). Cependant, quelques cas d'EI graves, notamment des infections opportunistes et des cancers cutanés, ont été signalés sans dépasser les taux observés durant les essais cliniques. En terme d'efficacité, l'étude a mis en évidence une réduction significative de l'activité du LES, une diminution des poussées lupiques et de l'utilisation des corticostéroïdes. Ainsi, les informations recueillies ont démontré que l'utilisation du belimumab en pratique courante était conforme aux attentes établies par les essais cliniques. Elle souligne également l'importance de la surveillance continue des patients traités, notamment pour détecter précocement les infections ou les EI graves.

Enfin, des outils de communication ciblée, comme des lettres aux prescripteurs et des programmes éducatifs, sont fréquemment utilisés pour informer les professionnels de santé et les patients. Le développement de mesures additionnelles de réduction du risque et de documents de bon usage favorise une observance rigoureuse des médicaments biologiques et renforce l'application des mesures de sécurité sur le terrain.

### III/ Les mesures additionnelles de réduction du risque et les documents de bon usage des biosimilaires : exemples de Movymia® et d'Hukyndra® du laboratoire EG Labo

EG Labo est un laboratoire pharmaceutique fondé en 1996 et situé à Issy-Les-Moulineaux, en Ile-de-France. Il est la filiale française du groupe pharmaceutique allemand STADA, qui a été l'un des pionniers dans le domaine des génériques en lançant dès 1975 sa propre gamme. A partir de 1999, avec le droit pour les pharmaciens de substituer un médicament princeps par son générique, EG Labo trouve sa place sur le marché pharmaceutique français et dispose actuellement de la 3ème gamme de génériques la plus large.(152) Le laboratoire se positionne principalement dans trois secteurs pharmaceutiques :

- les médicaments génériques ;

- les médicaments conseils et les spécialités de marque non remboursées, correspondant à la gamme de la Santé Grand Public ;

- les médicaments biosimilaires.
Avec plus de 820 spécialités à son actif couvrant la plupart des classes thérapeutiques, EG Labo cherche à répondre au mieux aux besoins des patients, en leur permettant d'accéder à des traitements adaptés de manière sécurisée et éthique. Depuis le lancement de Movymia® en 2019, EG Labo se conforme aux exigences règlementaires très strictes encadrant les médicaments biologiques. Par le biais de son service de Pharmacovigilance, le laboratoire surveille en permanence la sécurité de ses deux biosimilaires commercialisés, Movymia® et Hukyndra®.

## 3.1. La surveillance des biosimilaires commercialisés par EG Labo

### a) Présentation de Movymia® (tériparatide)

Commercialisé en France depuis 2019, Movymia 20 microgrammes/80 microlitres, solution injectable, est le premier biosimilaire de Forsteo® à avoir obtenu une AMM par procédure centralisée. Elle a été délivrée par la Commission Européenne suite à l'avis favorable rendu par le Comité des Médicaments à Usage Humain (CHMP) de l'Agence Européenne des médicaments (EMA).

Movymia® se présente sous la forme d'une solution injectable en cartouches contenant 600 microgrammes de tériparatide, la substance active. A l'aide du stylo réutilisable MOVYMIA PEN, une injection sous-cutanée de 20 microgrammes doit être administrée une fois par jour dans la cuisse ou l'abdomen. Comme Forsteo®, Movymia® est un médicament d'exception dont la durée maximale de traitement au cours d'une vie est de 24 mois pour limiter le risque de survenue d'un ostéosarcome.(153)

Selon la Commission de Transparence de la Haute Autorité de Santé (HAS), le service médical rendu (SMR) par Movymia® est important pour le traitement en première ou deuxième intention de l'ostéoporose sévère chez les femmes et les hommes qui ont des antécédents d'au moins deux fractures vertébrales et qui survient après la ménopause ou en lien avec une corticothérapie de longue durée.(154) L'ostéoporose a un impact important sur la santé publique puisqu'elle touche environ 70 % des femmes âgées d'au moins 80 ans. Cette maladie du squelette se caractérise par une accélération pathologique du remodelage osseux. La perte excessive de la masse osseuse ainsi que la détérioration de la structure interne rendent les os plus fragiles. Cela augmente considérablement le risque de fractures : elle est notamment à l'origine de près de 400 000 de ces blessures chaque année en France.
Certaines de ces fractures, comme celles du col du fémur, peuvent aller jusqu'à compromettre le pronostic vital des patients. (155)

Le tériparatide est identique à la séquence active de la parathormone humaine endogène, constituée de 34 acides aminés. Comme la parathormone, l'injection quotidienne de tériparatide augmente la formation osseuse en stimulant davantage l'activité des ostéoblastes par rapport à celle des ostéoclastes (figure 10). Il agit également en favorisant l'absorption du calcium contenu dans les aliments et en réduisant son élimination dans les urines. (156)

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 10. Schéma représentant le mécanisme d'action du tériparatide pour stimuler la formation osseuse (157).</figcaption></figure>

Les effets indésirables les plus couramment observés avec le Movymia® sont des douleurs dans les bras ou les jambes, des nausées, des céphalées et des sensations vertigineuses. Les risques les plus graves à surveiller, en particulier lors de surdosage, sont l'hypercalcémie, l'hypotension orthostatique et la calciphylaxie non urémique (calcification et thrombose des petits vaisseaux). Sur les traitements au long cours, un risque potentiel d'ostéosarcome (cancers osseux très agressifs) a été détecté sur des rats après l'administration prolongée de tériparatide lors d'études précliniques.

Movymia® est contre-indiqué en cas de grossesse et d'allaitement. De plus, ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients qui ont des antécédents de radiothérapie ou qui sont atteints d'autres maladies métaboliques osseuses (maladie de Paget, hyperparathyroïdie, ...), d'un cancer osseux ou d'une insuffisance rénale sévère. (156)
b) Présentation d'Hukyndra® (adalimumab)

Hukyndra, 40 mg ou 80 mg, solution injectable en seringue ou en stylo prérempli est le
second biosimilaire commercialisé par EG Labo depuis juin 2022. Son médicament
biologique de référence est Humira®. Hukyndra® se présente sous la forme d'une solution
injectable qui doit être administrée en sous-cutanée une fois toutes les deux semaines.
Chaque seringue et stylo unidose prérempli contiennent 40 ou 80 mg d'adalimumab.

L'adalimumab, le principe actif d'Hukyndra®, est un anticorps monoclonal humain produit par la technologie de l'ADN recombinant à partir de cellules ovariennes de hamster. L'adalimumab se lie spécifiquement au TNFα dont il neutralise la fonction biologique en bloquant son interaction avec les récepteurs du TNF p55 et p75 situés à la surface cellulaire (figure 11). Le facteur de nécrose tumorale, également appelé TNFα, est une protéine spécifique qui est produite en excès au cours de nombreuses maladies inflammatoires comme les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). L'adalimumab module aussi les réponses biologiques induites ou régulées par le TNFα, y compris les variations des taux des molécules d'adhésion responsables de la migration des leucocytes. (158)

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 11. Schéma représentant le mécanisme d'action de l'adalimumab pour inhiber une réaction inflammatoire (159).</figcaption></figure>

Ainsi, contrairement à Movymia® dédié uniquement à l'ostéoporose, Hukyndra® est
indiqué dans le traitement d'une dizaine de pathologies inflammatoires. Ce médicament
permet notamment de limiter le processus inflammatoire des maladies suivantes :

- la *polyarthrite rhumatoïde* (maladie auto-immune systémique entraînant l'inflammation des articulations à l'origine de gonflements, de douleurs et de la destruction de ces dernières) ;
- <u>le psoriasis</u> (maladie inflammatoire chronique de la peau, se manifestant par des plaques rouges recouvertes de squames) (160) ;

- <u>la spondylarthrite ankylosante</u> (maladie inflammatoire articulaire chronique caractérisée par une atteinte de la colonne vertébrale, une évolution par poussées douloureuses et pouvant évoluer vers un enraidissement des zones touchées) (161) ;

- <u>la maladie de Crohn</u> (maladie inflammatoire chronique de l'intestin qui évolue par poussées et provoque un épaississement de la paroi et des ulcères) ;

- <u>la rectocolite hémorragique</u> (maladie inflammatoire chronique du gros intestin et du rectum provoquant des ulcères, des poussées, des diarrhées sanglantes, avec un risque supérieur à long terme de développer un cancer du côlon).(162)

La médication par Hukyndra® doit être instaurée et contrôlée par un médecin spécialisé dans le diagnostic et le traitement d'une de ses indications, comme un hépatogastroentérologue, dermatologue ou rhumatologue.

Le traitement est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à l'un des composants de la formule ou d'insuffisance cardiaque modérée à sévère.

Les études, réalisées pour l'obtention de l'AMM, ont permis de conclure que les effets indésirables du biosimilaire sont bien comparables à ceux d'Humira®. Les plus fréquents sont les infections qui sont localisées au niveau du nez, de la gorge ou des sinus, les réactions au site d'injection, les douleurs musculo-squelettiques ainsi que les céphalées. L'adalimumab peut également être à l'origine d'El graves hématologiques (anémie médullaire, pancytopénie), de problèmes nerveux (démyélinisation) ou auto-immuns (lupus).(163)

Par son mécanisme d'action, il y a un risque que le système immunitaire de certains patients soit fortement affaibli, ce qui favorise la survenue d'infections sévères (sepsis, infection opportuniste, ...) et de cancers du sang (leucémie, lymphome) menaçant le pronostic vital. Des cas de réactivation de pathologies, comme la tuberculose, l'hépatite B et des infections fongiques invasives, ont également été observés. Par conséquent, Hukyndra® est contre-indiqué chez les patients souffrant de tuberculose active ou d'autres infections sévères.(164)
c) La nécessité de renforcer la sécurité de Movymia® et d'Hukyndra®

De nombreuses données, issues de la littérature scientifique, confirment la dangerosité des EI graves d'Hukyndra® ainsi que leurs conséquences néfastes et durables sur la santé. L'article « *Association Between Biologics Use and Risk of Serious Infection in Patients With Psoriasis* » (L. Penso, JAMA Dermatology, 2021) décrit une étude de cohorte nationale menée sur la population française.(165) Avec l'aide du Système National des Données de Santé (SNDS), 44 239 adultes, atteints de psoriasis et traités depuis moins d'un an par des médicaments biologiques, ont été sélectionnés. Sur les 1 656 infections graves recensées, le risque était plus élevé chez les nouveaux utilisateurs d'adalimumab ou d'infliximab par rapport à la prise d'autres anti-TNFα (étanercept) ou d'anti-interleukines anti-IL12 et 23 (ustekinumab). De plus, la survenue d'infections graves était favorisée par la prise concomitante d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ou de corticostéroïdes systémiques. L'étude rétrospective « *Histoplasmosis in Inflammatory Bowel Disease with Tumor Necrosis Factor-Alpha Inhibitors: Safe to Continue Biologics* ? » de C.L. Jansson-Knodell, publiée en 2020 dans la revue *Digestive Diseases and Sciences*, réalisée à partir des données de 2001 à 2018 de la Mayo Clinic de Rochester aux États-Unis, a permis d'identifier 49 cas d'histoplasmose.(166) Ces patients étaient atteints de MICI et traités par des anti-TNFα, dont 13 par de l'adalimumab. Plus de la moitié d'entre eux étaient cliniquement symptomatiques à 2 mois. L'histoplasmose a entraîné l'hospitalisation de 48 % des patients, avec une durée médiane de séjour de 9,5 jours. Le taux de mortalité a évolué de 2,2% à 30 jours pour atteindre 7,3% à 12 mois.

Étant donné les risques élevés de l'adalimumab, les mesures habituelles qui encadrent
le bon usage du médicament comme le RCP, la notice, le conditionnement et les conditions
de prescription et de délivrance, sont insuffisantes. Par conséquent, l'autorisation
européenne de mise sur le marché de tous les médicaments, contenant cette substance
active, est conditionnée au respect des modalités de sécurité décrites dans le plan de
gestion des risques (PGR). Cette obligation, requise par l'EMA et l'ANSM, est retrouvée au
niveau de l'annexe II de l'AMM, partie D. « conditions ou restrictions en vue d'une utilisation
sûre et efficace du médicament », où il est bien précisé que le titulaire de l'AMM est
responsable de la réalisation des activités de pharmacovigilance décrites dans le PGR. Ce
dernier détaille toutes les missions contribuant à caractériser le rapport bénéfice/risque, les
conditions réelles d'utilisation et les données sur les EI.(167) Dans le cadre de ce plan de gestion des risques, EG Labo est également tenu de mettre en place des mesures additionnelles de réduction du risque pour Hukyndra®.

Concernant Movymia®, l'annexe II de son AMM, comporte également un PGR mais aucune MARR n'est requise. Cependant, de nombreux signaux de sécurité concernant des erreurs médicamenteuses ont été remontés à EG Labo. Ainsi, entre novembre 2019 et août 2022, 144 cas de pharmacovigilance, parfois associées à une réclamation qualité, ont été enregistrés dans la base de données interne du service PV et IM d'EG Labo. Parmi ces cas, 82 sont associés à une erreur médicamenteuse ayant entraîné un sous-dosage ou un surdosage chez le patient. L'exemple typique du cas de sous-dosage est un patient s'étonnant que la cartouche soit encore à moitié remplie à la fin de son mois de traitement. Après investigations, il s'avère généralement que le stylo injecteur a été mal utilisé : au lieu de placer le stylo sur la position de début d'injection (symbole flèche), le patient a fait ses injections quotidiennes en position d'amorçage (symbole gouttelette), qui n'est pourtant qu'à faire une fois tous les 28 jours pour initier la nouvelle cartouche. Quant aux 21 surdosages recensés, ce sont majoritairement des infirmières qui ont utilisé une seringue et injecté à leur patient l'intégralité d'une cartouche en une seule fois au lieu de la fractionner sur 28 jours. Les patients, placés sous surveillance biologique, ont notamment présenté des céphalées, une fatigue légère à importante, des hypotensions orthostatiques, une hypercalcémie et des vomissements. Ceux ayant été hospitalisés sont repartis sans séquelle. Les principales raisons de ces cas PV sont la méconnaissance de l'existence et du mode d'utilisation du stylo, la vente séparée des cartouches et du stylo Movymia Pen® (dispositif médical réutilisable tout au long du traitement) ou sa rupture de stock temporaire ainsi que la confusion de l'infirmière avec d'autres produits injectables.

En parallèle, entre 2020 et 2021, la publication de bulletins d'information par des Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV), comme ceux de Nice-Alpes-Côte d'Azur et Toulouse ainsi que par l'ANSM, se multiplient pour alerter sur ce risque de surdosage accidentel. Même si leurs dispositifs d'administration sont distincts, des cas similaires d'erreurs d'administration ont été rapportés avec Forsteo® et Movymia®.(168) (169) (170) Face à ces nombreux signaux d'alerte, EG Labo a décidé de créer de sa propre initiative des documents de bon usage et de modifier les articles de conditionnement de la cartouche et
du packaging secondaire avec l'ajout de la mention « 28 doses – à utiliser uniquement avec Movymia Pen ».

L'objectif est donc de préparer des outils clairs et efficaces de minimisation des risques, validés par l'ANSM, dans le but de prévenir et de réduire les principaux risques associés à Hukyndra® et Movymia®.

## 3.2. La mise en place des Mesures Additionnelles de Réduction du Risque et des documents de bon usage

Les documents de bon usage, tels que les livrets d'information, la carte-patient ou le carnet de suivi, sont destinés aux patients ou aux professionnels de santé. Dans le but de favoriser l'observance d'un traitement ou la bonne utilisation d'un dispositif médical complexe, ils reprennent les données des annexes AMM et ne doivent pas comporter de mention promotionnelle.(171)

Les MARR sont des mesures complémentaires, requises par des autorités de santé publique européenne (EMA) ou nationale (ANSM) dans le cadre d'un plan de gestion des risques. Leur mise en œuvre ainsi que leur diffusion sont sous la responsabilité du titulaire de l'AMM. Au moins deux mois avant leur première distribution, ces documents doivent être déposés à l'ANSM, qui est ensuite responsable de leur validation. Pour les médicaments avec la même substance active, leurs MARR peuvent être mutualisées en se référant à celles déjà approuvées de la spécialité de référence. Comme pour Hukyndra®, les différents laboratoires se basent sur une maquette commune, transmise par l'ANSM, ce qui homogénéise et renforce l'avertissement de sécurité.(172)

### a) Le matériel éducatif de Movymia®

Parmi toutes les filiales du groupe STADA, la majorité des déclarations de sous-dosage avec Movymia® provient de l'Italie, suivie de l'Allemagne puis de la France. Suite aux remontées de nombreuses erreurs médicamenteuses et avec l'accord de STADA, le service de pharmacovigilance d'EG Labo a créé un matériel éducatif afin d'aider les professionnels de santé et les patients à mieux utiliser le dispositif médical Movymia Pen®. Ces outils de bon usage se présentent sous la forme d'un carnet de bord et d'une longue vidéo pour les
patients ainsi que d'une vidéo de courte durée destinée aux médecins, pharmaciens ou infirmières. Ils ont été élaborés en collaboration avec Nordic Pharma France, le partenaire d'EG Labo pour la promotion de l'information médicale en milieu hospitalier. Avec ses délégués hospitaliers, ce laboratoire pharmaceutique bénéficie d'une expérience de terrain, ce qui est indispensable pour rédiger des documents concrets, au plus proche de la réalité et des attentes des patients. Le service PV a également bénéficié de l'expertise du pôle marketing d'EG Labo pour la mise en forme de ce matériel éducatif puis sa diffusion sur le site internet du laboratoire dans la rubrique "Informations sur la sécurité des produits". (173)

Le livret patient, dont un extrait est disponible en **Annexe 4**, se distingue de la notice (extrait en **Annexe 3**) par une présentation plus attractive (couleur, formes géométriques, nombreuses images) ainsi que des textes clairs et concis, dont la terminologie est facilement compréhensible pour le patient. Le choix des images est important car leur contenu doit être pertinent pour l'utilisateur sans avoir un aspect promotionnel. Les illustrations reprennent les explications de la notice de façon plus segmentée et détaillée. Le carnet comporte également un QR code, qui mène directement à un guide d'utilisation pour le patient sous format vidéo. Les informations, permettant d'éviter les erreurs de dosage sont mises en avant. Ainsi, en page 5 du carnet de suivi, un encart (**figure 12**) récapitule de manière synthétique les différentes positions du stylo, leur utilité ainsi que la fréquence de leur usage.

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>**Figure 12.** Images représentant les différentes positions du stylo, extraites de la page 5 du carnet de suivi patient de Movymia® (174).</figcaption></figure>

Le matériel pédagogique a été validé en interne puis soumis à l'ANSM en version numérique en janvier 2021. En mai, l'ANSM a autorisé la diffusion de ces outils sous condition de les modifier en suivant leurs recommandations, comme celle de refaire une
couverture plus neutre en supprimant une photographie de personnes âgées ou d'ajouter une voix off sur la vidéo à destination des patients. En janvier 2022, une fois ces documents mis à jour, ils ont été rendus publics par le biais du site internet d'EG Labo et transmis pour information au pôle de pharmacovigilance de STADA et à l'ANSM. Nordic Pharma, par le biais de ses délégués hospitaliers, est quant à lui responsable de la diffusion de ces outils de bon usage dans les établissements de santé.

Dans le cadre d'activités de routine, le service de pharmacovigilance contrôle régulièrement l'affichage du matériel éducatif sur le site internet d'EG Labo. Lors de l'information médicale, le service explique de manière détaillée le fonctionnement de son biosimilaire aux patients et aux professionnels de santé, en insistant notamment sur l'installation de la cartouche dans le stylo, la différence entre l'amorçage et l'injection quotidienne et les conditions de conservation. Pour renforcer le message du laboratoire et prévenir la survenue de cas de pharmacovigilance, le service de pharmacovigilance propose systématiquement d'envoyer le livret patient ainsi que la vidéo explicative.

## b) Les Mesures Additionnelles de Réduction du Risque d'Hukyndra®

En septembre 2021, Hukyndra® a reçu un avis positif du CHMP concernant son autorisation de mise sur le marché pour traiter des maladies inflammatoires et autoimmunes. Cela a lancé le processus de réalisation du matériel éducatif. En octobre, le service pharmacovigilance d'EG Labo a envoyé un courriel à l'ANSM pour demander leur accord pour réaliser les MARR obligatoires, à savoir deux cartes de surveillance à destination des adultes ou de la population pédiatrique et distribuées par les prescripteurs. D'autre part, l'ajout de trois supports éducatifs optionnels pertinents a été proposé pour faciliter la compréhension du traitement et améliorer l'observance du patient :

- un document de suivi des points d'injection ;

- un guide d'utilisation d'injection pour la seringue pré-remplie ;

- un guide d'utilisation d'injection pour le stylo pré-rempli.

Par ailleurs, concernant le mode de diffusion, les supports pédagogiques seront publiés sur le site internet d'EG Labo, selon les modalités décrites dans la *Charte pour la communication et la promotion des produits de santé (médicaments et dispositifs médicaux) sur Internet et le*
e-media publiée par l'ANSM. Pour éviter des retards dans la production et par conséquent dans le lancement du biosimilaire, il était important que la carte destinée au patient ne soit pas incluse dans le conditionnement. L'agence nationale a accepté le plan de communication d'EG Labo en décembre 2021, tout en précisant que ces documents doivent également être remis par l'information médicale au format papier à tous les professionnels de santé qui en font la demande et par les délégués hospitaliers de Nordic Pharma lors des visites médicales. Dans le cadre de la mutualisation des spécialités à base d'adalimumab, l'ANSM a transmis au laboratoire les trames communes validées des cartes de surveillance et la lettre d'accompagnement pour les professionnels de santé à adapter au produit. Ainsi, même si la présentation diffère, le plan et le contenu des cartes d'Hukyndra® et de son médicament biologique de référence, Humira®, sont sensiblement identiques comme sur leurs premières pages, présentées respectivement en **Annexes 5 et 6**. Conformément au plan de gestion des risques, ces documents alertent et cherchent à prévenir les risques les plus sérieux associés à l'adalimumab comme les infections graves, la tuberculose, les tumeurs malignes, les affections du système nerveux (sclérose en plaques) ou le risque d'infection par vaccin vivant chez les nourrissons exposés in utero. (175)

Ces MARR sont conformes à la réglementation en vigueur, c'est-à-dire les Modalités de soumission et de présentation des mesures additionnelles de réduction du risque (MARR), publiées par l'ANSM, ainsi que le module XVI et son addendum des bonnes pratiques de pharmacovigilance européennes (Guideline on good pharmacovigilance practices, Module XVI Addendum I – Educational materials, EMA). Par exemple, le logo EG Labo n'apparaît qu'une fois sur la dernière page du document, l'introduction précise clairement l'objectif du carnet de surveillance (informer sur les effets indésirables éventuels d'Hukyndra®) et la mention « diffusé sous l'autorité de l'ANSM » est présente sur la couverture. (172) Le carnet comporte également un volet, sous la forme d'un paragraphe type destiné aux patients, les incitant à déclarer les effets indésirables par l'intermédiaire d'un professionnel de santé ou du portail de signalement des EI du Ministère de la Santé. Cette même page présente la phrase « Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité », qui est obligatoire pour les médicaments appartenant à la liste de ceux sous surveillance renforcée, comme Hukyndra®. (176)
Ces MARR et les documents de bon usage ont fait l'objet d'une double-relecture puis ont été soumis pour approbation au pharmacien responsable d'EG Labo. Ils ont ensuite été transmis en janvier 2022 à l'ANSM, qui a validé un mois plus tard l'ensemble de ces documents. Le contenu de la page internet, avec notamment la lettre d'accompagnement pour les professionnels de santé, a été préparé et validé par le service de pharmacovigilance. En parallèle du lancement d'Hukyndra®, la diffusion des cartes patients pour les adultes et la population pédiatrique ainsi que le matériel pédagogique facultatif est effective sur le site internet et en format papier à la demande depuis juin 2022.

### 3.3. Analyse de l'impact de la mise en place des MARR et des documents de bon usage

#### a) Movymia®

Depuis sa commercialisation en 2019, le nombre de cas de pharmacovigilance associé à Movymia® n'a fait que croître jusqu'à devenir l'un des produits d'EG Labo ayant le plus de remontées par an. En 2019, il y avait eu 4 signalements enregistrés dans la base de données internes, 25 en 2020 jusqu'à atteindre respectivement 58 et 57 cas en 2021 et 2022. Cette augmentation de cas reflète les chiffres de vente d'EG Labo qui ont quasiment doublé en quelques années, passant de 12 835 cartouches vendues en 2020 à 22 426 cartouches en 2021.

Concernant les sous-dosages, nous avons constaté une croissance chaque année de ce type de cas PV (figure 13). La diffusion du livret patient de Movymia®, effective depuis janvier 2022, ne semble pas encore avoir eu un impact préventif visible sur les données d'EG Labo, avec 27 cas comptabilisés en 2022 contre 22 cas en 2021. Nous manquons cependant de recul pour savoir si cette tendance va se confirmer dans les prochaines années.
<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>**Figure 13.** Diagramme en barres représentant le nombre de cas PV de sous-dosages enregistrés par EG Labo en fonction des années.</figcaption></figure>

Le nombre de cas PV de surdosage a quant à lui bien baissé depuis 2020, passant de 10 cas recensés en 2020 à seulement 3 surdosages en 2022. Cette diminution est illustrée par la **figure 14**. Entre 2021 et 2022, moins de cas ont été dénombrés (5 en 2021 contre 3 en 2022), ce qui coïncide avec le lancement du livret patient de MovymiaR. Néanmoins, cette différence est trop faible pour être significative.

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>**Figure 14.** Diagramme en barres représentant le nombre de cas PV de surdosages enregistrés par EG Labo en fonction des années.</figcaption></figure>
b) Hukyndra®

Hukyndra® ayant été commercialisé en juin 2022, aucun cas PV n'a été remonté au service de pharmacovigilance d'EG Labo. Néanmoins, les cartes destinées aux patients ont notamment pour objectif de faire connaître les risques les plus graves associés à la prise d'adalimumab. Cette communication renforcée autour des effets indésirables se reflète par l'augmentation croissante du nombre d'articles publiés sur Pubmed concernant le risque d'infection. En effectuant une recherche avec les mots clés « adalimumab infection risk », nous observons 16 résultats pour l'année 2005, 38 en 2010, 58 en 2016 allant jusqu'à 72 publications pour les années 2018 ainsi que 2020 (**figure 15**).

<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>**Figure 15.** Diagramme en barres, extrait du site Pubmed, représentant le nombre de résultats obtenu par années avec les mots clés « adalimumab infection risk »</figcaption></figure>

L'article scientifique « *The risk of tuberculosis disease in rheumatoid arthritis patients on biologics and targeted therapy : A 15-year real world experience in Taiwan* » (C.H. Lim, PLOS One, 2017) rapporte que le taux d'incidence de la tuberculose, associée à la prise d'étanercept et d'adalimumab, était inférieur pour la population de patients de Taïwan étudiée de 2000 à 2015 par rapport à celle de 1999 à 2009.(177) La diminution de cet effet indésirable pourrait être due à une meilleure sensibilisation des rhumatologues à l'adalimumab, ce qui favorise la détection et le dépistage de la tuberculose avant que les patients ne démarrent leur traitement.

De plus, la multiplication de ces études autour des risques liés à l'adalimumab est une précieuse source d'informations pour élaborer des mises à jour ou de nouveaux documents de bon usage. L'article « *Increased Discontinuation Rates of Anti-TNF Therapy in Elderly*
Inflammatory Bowel Disease Patients » de M.E. de Jong, publié en 2020 dans le Journal of Crohn's and Colitis, compare les taux d'échecs et la raison de l'arrêt des traitements anti-TNF à long terme dans différents groupes d'âge de patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin.(178) Ainsi, les personnes commençant tardivement à prendre des anti-TNF ont le plus fort taux d'échec. Ces patients âgés sont également davantage touchés par des effets indésirables et des infections graves. Ces renseignements permettent de mieux établir le profil des patients les plus menacés et d'adapter le matériel pédagogique en fonction de leurs besoins, dans le but d'améliorer l'observance du traitement et de limiter les risques associés à l'immunogénicité.
# IV. CONCLUSION

La pharmacovigilance des médicaments biologiques et des biosimilaires constitue un pilier essentiel de la sécurité sanitaire, évoluant avec les avancées scientifiques et les enjeux de santé publique. Ce système, fondé sur une organisation rigoureuse, mobilise les autorités compétentes (ANSM, EMA), les professionnels de santé et les patients. Il s'appuie sur des outils performants, tels que Vigibase et EudraVigilance, pour centraliser l'analyse des effets indésirables et détecter rapidement les signaux de sécurité.

Les crises sanitaires, notamment l'affaire de la thalidomide et celle du sang contaminé, ont révélé les lacunes des systèmes de surveillance et entraîné une réforme en profondeur. Ces évènements ont conduit à des exigences accrues en matière de traçabilité et de transparence dans le suivi des médicaments. Par ailleurs, l'émergence des biomédicaments et des biosimilaires, comme les anticorps monoclonaux et les vaccins à ARNm, a révolutionné la prise en charge de pathologies graves (cancers, maladies inflammatoires chroniques). Bien que ces traitements issus de la biotechnologie représentent une avancée majeure, leur variabilité de production et leur immunogénicité imposent une vigilance renforcée pour garantir leur sécurité et leur efficacité.

Les essais cliniques, indispensables pour établir un profil initial de sécurité, sont limités par leur durée restreinte, leurs effectifs réduits et des critères de sélection stricts. Par exemple, l'immunogénicité des médicaments biologiques peut provoquer des réactions immunitaires inattendues, souvent indétectables lors des études cliniques. Pour y remédier, des plans de gestion des risques sont élaborés dès les premières phases de développement, intégrant des stratégies pour anticiper et atténuer ces risques spécifiques.

Après la mise sur le marché, la pharmacovigilance assure une évaluation continue de la balance bénéfice/risque des biomédicaments. Les rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR) et les enquêtes pharmaco-épidémiologiques permettent de recueillir des données en conditions réelles d'utilisation et d'identifier des effets indésirables rares. Cette surveillance est essentielle pour mettre en place des mesures préventives ou correctives adaptées, telles que des modifications du RCP et des recommandations ciblées (contre-
indications, restrictions de prescription). Ce dispositif dynamique et réactif renforce la sécurité des traitements innovants.

Dans ce contexte, les mesures de réduction des risques et les documents de bon usage jouent un rôle central dans la gestion des biosimilaires Movymia® (tériparatide) et Hukyndra® (adalimumab). Ces traitements sont encadrés par des plans de gestion des risques, intégrant des outils additionnels, tels que les carnets de suivi pour Hukyndra® et le matériel éducatif de Movymia®. Ces initiatives visent à prévenir les erreurs en ambulatoire et à renforcer l'adhésion des patients. Elles contribuent également à sensibiliser les professionnels de santé aux particularités de ces médicaments, renforçant leur sécurité d'utilisation.

Ainsi, ce travail de thèse a mis en évidence la richesse et la complexité de la pharmacovigilance dans le domaine des médicaments biologiques et des biosimilaires. Des exemples concrets, comme les biosimilaires Movymia® et Hukyndra®, illustrent l'importance de stratégies ciblées et innovantes pour garantir la sécurité et l'efficacité de ces traitements. Grâce à des outils d'analyse performants, des mesures éducatives et une organisation structurée, la pharmacovigilance favorise une amélioration continue du suivi des effets indésirables, des pratiques médicales et des mesures de prévention. De plus, les PSUR et les enquêtes pharmaco-épidémiologiques permettent d'identifier les besoins cliniques des patients et affinent les méthodes de gestion des risques. Cette compréhension approfondie contribue à l'élaboration de soins toujours plus personnalisés, sûrs et adaptés à un paysage thérapeutique en constante évolution.
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