Thèse

2025

Open Access

This version of the publication is provided by the author(s) and made available in accordance with the
copyright holder(s).

Infections à champignons filamenteux invasifs chez les receveurs de greffes allogéniques de cellules souches hématopoïétiques en 2020 : avons-nous fait assez de progrès ?

Roth, Romain

How to cite

ROTH, Romain. Infections à champignons filamenteux invasifs chez les receveurs de greffes allogéniques de cellules souches hématopoïétiques en 2020 : avons-nous fait assez de progrès ? Thèse, 2025. doi: 10.13097/archive-ouverte/unige:189716

This publication URL: https://archive-ouverte.unige.ch/unige:189716

Publication DOI: 10.13097/archive-ouverte/unige:189716
Section de médecine Clinique

Département de Médecine

Service des Maladies Infectieuses

Thèse préparée sous la direction du Dr Dionysios NEOFYTOS et du Pr Laurent KAISER

"Infections à Champignons Filamenteux Invasifs chez les Receveurs de Greffes Allogéniques de Cellules Souches Hématopoïétiques en 2020 : Avons-Nous Fait Assez de Progrès ? "

"Invasive Mold Infections in Allogeneic Hematopoietic Cell Transplant Recipients in 2020: Have We Made Enough Progress? "

Thèse

présentée à la Faculté de Médecine
de l'Université de Genève
pour obtenir le grade de Docteur en médecine
par

Romain Samuel ROTH

de

Genève, Suisse

Thèse n° 11273

Open Forum Infectious Diseases 2021
# DOCTORAT EN MEDECINE

Thèse de :

## Romain Samuel ROTH

originaire de Genève (GE), Suisse

Intitulée :

# Infections à Champignons Filamenteux Invasifs chez les Receveurs de Greffes Allogéniques de Cellules Souches Hématopoïétiques en 2020 : Avons-Nous Fait Assez de Progrès ?

# Invasive Mold Infections in Allogeneic Hematopoietic Cell Transplant Recipients in 2020: Have We Made Enough Progress?

La Faculté de médecine, sur le préavis du Comité directeur des thèses, autorise l'impression de la présente thèse, sans prétendre par-là émettre d'opinion sur les propositions qui y sont énoncées.

Genève, le 11 mars 2025

Thèse n° 11273

Antoine Geissbühler

Doyen

<figure><img src="image_1.png" /></figure>

<footnote>N.B. - La thèse doit porter la déclaration précédente et remplir les conditions énumérées dans les "Informations relatives à la présentation des thèses de doctorat à l'Université de Genève".</footnote>
Table des matières

<table><tr><td>1. Résumé</td><td>3</td></tr><tr><td>2. Introduction</td><td>4</td></tr><tr><td>2.1 Contexte</td><td>4</td></tr><tr><td>2.2 Description de la procédure d'HCT</td><td>6</td></tr><tr><td>2.3 État des lieux de la recherche</td><td>8</td></tr><tr><td>3. Méthode</td><td>10</td></tr><tr><td>3.1 Study Design</td><td>10</td></tr><tr><td>3.2 Study Objectives</td><td>10</td></tr><tr><td>3.3 Institutional Standard of Care</td><td>10</td></tr><tr><td>3.4 Data Collection</td><td>11</td></tr><tr><td>3.5 Definitions</td><td>12</td></tr><tr><td>3.6 Statistical Analysis</td><td>12</td></tr><tr><td>4. Résultats</td><td>14</td></tr><tr><td>4.1 Incidence and Risk Factors of Proven/Probable IMI</td><td>14</td></tr><tr><td>4.2 IMI Characteristics, Diagnosis, Timing</td><td>14</td></tr><tr><td>4.3 bIMI</td><td>18</td></tr><tr><td>4.4 Mortality and Mortality Predictors</td><td>18</td></tr><tr><td>5. Discussion</td><td>20</td></tr><tr><td>5.1 Un plateau a-t-il été atteint ?</td><td>20</td></tr><tr><td>5.2 Mortalité à 1 an et facteurs prédicteurs</td><td>23</td></tr><tr><td>5.3 « Timing » de la survenue des IMI</td><td>24</td></tr><tr><td>5.4 Concernant les IMI non IA</td><td>27</td></tr><tr><td>4. Conclusion</td><td>29</td></tr><tr><td>6. Remerciements</td><td>30</td></tr><tr><td>7. Bibliographie</td><td>31</td></tr></table>
# 1. Résumé

Malgré des progrès exceptionnels dans le domaine de la transplantation de cellules souches hématopoïétique (HCT), une mortalité importante est toujours associée à la réalisation de cette procédure extrêmement invasive. Bien que de nombreuses avancées aient été amenées sur le plan de leur prévention, diagnostic et stratégies thérapeutiques, les infections à champignons filamenteux invasives (IMI) demeurent l'une des causes principales de décès chez ces patients. A l'aide d'une cohorte de patients ayant été au bénéfice d'une HCT entre le 1er janvier 2010 et le 31 décembre 2019, nous avons mené une étude monocentrique rétrospective afin de décrire l'épidémiologie, l'incidence et les facteurs de risque des IMI, ainsi que leur mortalité associée et les facteurs de risque de mortalité chez les patients receveurs d'HCT.

Cette thèse doctorale s'articule autour d'un article original publié le 29 novembre 2021 dans la revue *Open Forum Infectious Diseases*.
## 2. Introduction

### 2.1 Contexte

Pratiquée pour la première fois en 1957 afin de traiter les travailleurs nucléaires souffrant de blessures causées par les rayons irradiants, la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HCT) est exercée chez les patients atteints de leucémie dès 1958. Dès lors, une révolution s'opère dans la prise en charge des patients atteints de cancers hématologiques (1).

Aujourd'hui, près de 70% des patients qui survivent deux ans après leur greffe deviennent des survivants à long terme (2). Cependant, depuis la première HCT réussie pour guérir la leucémie en 1975 jusqu'à ces résultats, de nombreuses améliorations ont été apportées. Nécessitant une profonde immunodépression, ces transplantations embrassent en effet de multiples complications, notablement une neutropénie prolongée et des risques de maladie du greffon contre l'hôte (GvHD). Ces complications précipitent des infections virales, bactériennes et fongiques et la mortalité générale à 1 an post HCT demeure dans les années huitante à près de 30% (3).

Au début des années nonantes cependant, de nouvelles procédures permettent de réduire ce haut taux de mortalité. Entre autres, une meilleure compréhension de la physiopathologie de la GvHD et de sa prise en charge auront permis de réduire ses complications, de même que l'introduction systématique d'une prophylaxie par fluconazole aura permis une diminution de l'incidence des infections à levure et sa mortalité associée. Cependant, ces mesures semblèrent augmenter en parallèle l'incidence des IMI. Les patients pris en charge avec ces nouveaux standards commencèrent en effet à décéder à la suite de diagnostics d'aspergillose invasive (IA) et d'autres champignons de type non-levures (4-11) (Figure 1).

Ainsi, les patients avec un diagnostic d'infection à champignon filamenteux au début des années nonantes flirteront avec un taux de survie à 1 an de 10% seulement. Plusieurs mesures seront cependant mises en place et permettront finalement à ce chiffre de remonter à 30% au début des années 2000 (6) (Figure 2). Parallèlement, le développement de meilleurs outils diagnostic, l'utilisation plus répandue du conditionnement à intensité réduite (CIR), le recours plus fréquent à des cellules souches hématopoïétiques de source périphérique, l'administration plus raisonnable d'agents immunosuppresseurs ainsi que les traitements par
voriconazole auront en effet permis de réduire l'incidence et surtout la mortalité relative aux IMI, tout en changeant leur épidémiologie (12).

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>**Figure 1.** Epidémiologie des IMI chez les patients receveurs de HCT dans les années huitante et nonante, (A) pour les Aspergilloses invasives et (B) les IMI non-aspergillaires.</figcaption></figure>

Cependant, à ce jour, les dernières études rétrospectives et prospectives comparant différentes alternatives thérapeutiques chez les receveurs d'HCT n'auront marqué aucun progrès notable dans l'incidence des IMI et leur survie relative. Aucun consensus international n'a été depuis lors établi et les études contemporaines s'intéressant à l'épidémiologie et au devenir des patients receveurs d'HCT avec une IMI sont très limitées (8, 13-16). La situation semble rester aujourd'hui problématique, et une meilleure gestion de ces infections est toujours autant nécessaire.

Notre travail s'inscrit face à ces constats, et principalement en réponse au manque de données sur l'avancée actuelle de cette situation. A l'aide de la database institutionnelle des Hôpitaux Universitaires de Genève sur les HCT, nous avons ainsi conduit une étude observationnelle rétrospective de cohorte en analysant les données de patients ayant reçu une HCT entre 2010 et 2019. En plus d'en étudier l'épidémiologie, nous avons pu étudier l'incidence de ces IMI et leur mortalité relative afin d'établir un point de situation après plus d'un demi-siècle de pratique.
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>**Figure 2.** Courbe de survie chez les patients receveurs de HCT avec un diagnostic d'Aspergillose invasive de 1990 à 2004. Exprimée sous forme de probabilité de survie en fonction du nombre de jours après diagnostic.</figcaption></figure>

## 2.2 Description de la procédure d'HCT

Afin de mieux comprendre l'intérêt de cette recherche, il nous semble essentiel de décrire plusieurs éléments cliniques, à commencer par les caractéristiques de la transplantation hématopoïétique. Cette dernière concerne principalement les patients atteints de « cancer liquides », à savoir des maladies à caractère malin touchant les cellules du sang, plus précisément les différentes lignées de cellules couramment appelées « globules blancs ». La maladie la plus concernée est la leucémie myéloïde aigue, suivie par le syndrome myélodysplasique, puis le lymphome ou encore la leucémie lymphoblastique aigue. L'HCT représente une des lignes thérapeutiques curatives pour traiter ces maladies, et consiste en une procédure permettant de remplacer une moelle osseuse dysfonctionnelle – où sont localisées les cellules souches des « globules blancs » – par une moelle osseuse saine. Nous ne discuterons pas de ses indications précises.

Cette transplantation peut être ségréguée en plusieurs étapes (Figure 3) (17, 18).

La première comprend toute la période durant laquelle le patient est exposé à une neutropénie volontaire, à savoir un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500 cellules/mm³. Elle débute par une période de conditionnement qui prépare le patient à
recevoir la greffe, initiée 7 à 10 jours avant cette dernière au moyen d'une chimiothérapie déplétive. Elle se termine par une période dite « pré-prise de greffe », temps nécessaire à ce que la greffe soit suffisamment implantée pour sortir le patient de sa neutropénie, s'étendant sur une durée de 12 à 28 jours en moyenne. La prise de greffe est définie par la sortie de la neutropénie durant plus de 3 jours consécutifs. Cette première période, du fait de la déplétion volontaire du système immunitaire du patient, expose ce dernier à de nombreux risques infectieux. Cela est principalement due à la neutropénie subséquente à la chimiothérapie déplétive et à l'expression d'une mucite gastro-intestinale permettant des translocations de la flore digestive et l'invasion vasculaire de bactéries.

Diverses procédures pré-implantatoires et traitements prophylactiques doivent impérativement être mis en place afin de prévoir et gérer la survenue de ces infections (17-19). Nous nous concentrerons cependant durant ce travail uniquement sur les aspects concernant les infections à champignons. Ainsi, durant cette première étape, des prophylaxies par fluconazole et cotrimoxazole (TMP/SMX) y sont ainsi prescrites d'office, afin de prévenir les infections de *Candida* spp. et de *Pneumocystis jirovecii*, respectivement. Ces traitements sont généralement maintenus durant les périodes subséquentes. A noter qu'avec ces traitements, les infections à champignons filamenteux ne sont pas prévenues, aucune étude

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 3.** Transplantation hématopoïétique: trame temporelle et vision générale des facteurs de risque, germes (bactéries et virus exclus) et mesures de prévention thérapeutique liées à chaque période.</figcaption></figure>
n'ayant montré actuellement un bénéfice statistiquement significatif à une prophylaxie couvrant à ce stade les IMI (20).

La seconde correspond à la période précoce post-prise de greffe et s'étend de cette dernière jusqu'au jour 100 post-greffe. Le risque infectieux y est ici principalement conditionné par le possible développement d'une maladie du greffon contre l'hôte aigüe (GvHD). Cette dernière, en fonction des traitements associés (hautes doses de corticostéroïdes, etc.), induit une altération de l'immunité cellulaire pouvant précipiter des infections virales et fongiques, notamment des IMI comme l'aspergillose et la mucormycose. La GvHD peut aussi cibler le tractus gastro-intestinal et précipiter des translocations bactériennes. En cas de GvHD aigüe avec une prise de corticostéroïdes, le traitement de fluconazole est remplacé par un autre azolé à couverture plus large, à savoir du posaconazole, en fonction notamment des facteurs de risque du patient. Il en est de même si un diagnostic d'IMI est suspecté (21).

La dernière correspond à la période tardive post-prise de greffe s'étendant traditionnellement du jour 100 post-greffe à une année. La reconstitution de l'immunité cellulaire et humorale pouvant nécessiter jusqu'à une année complète, le risque infectieux y est relatif et la poursuite des prophylaxies susmentionnées demeurent souvent nécessaire. De plus, des GvHD dites chroniques peuvent encore se développer durant cette dernière période. Les infections à Aspergillus spp. y sont les plus fréquentes.

## 2.3 État des lieux de la recherche

La dernière grande étude rétrospective s'intéressant à l'épidémiologie, l'incidence et la mortalité des IMI chez les patients avec HCT date de 2009. Elle s'intéresse à une période de 3 ans allant de 2004 à 2007 (22). Dans cette étude, il y est notamment étudié la mortalité à 6 et 12 semaines après diagnostic d'IMI, intervalle de mortalité dont l'imputabilité au pathogène est raisonnablement acceptée (23). A 12 semaines, une mortalité de 35%, 64% et 80% est associée à un diagnostic d'IA de mucormycose et d'infection fongique invasive impliquant d'autres champignons filamenteux, respectivement (Figure 4).
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 4.** Courbe de survie des patients receveurs d'HCT avec IMI en fonction du germe diagnostiqué. Graphique provenant de la dernière grande étude rétrospective de juillet 2004 à septembre 2007, mettant en exergue une mortalité à 12 semaines de 35.5%, 64.3% et 80.0% associée à un diagnostic d'Aspergillose invasive, de Mucor et d'autres champignons filamenteux, respectivement.</figcaption></figure>

Depuis la publication de cet article, de nombreuses avancées ont vu le jour. Les outils diagnostic se sont développés, les agents anti-infectieux se sont diversifiés et les prises en charges générales se sont améliorées, notamment dans la gestion de l'immunosuppression des patients et leur suivi.

Ce travail a donc pour but d'étudier l'impact des avancées actuelles sur cette épidémiologie, l'incidence et la mortalité de ces infections, plus de 10 années après cette dernière grande étude rétrospective. Nous vous présentons ci-dessous, en anglais car tiré directement de l'article original, sa méthode et ses résultats. A noter que plusieurs tableaux et figures présentés ici n'ont initialement pas été intégrés à la publication originale.
# 3. Méthode

## 3.1 Study Design

This was a retrospective observational single-center cohort study performed from January 1, 2010, through December 31, 2019. All adult (≥18-year-old) patients who received an allogeneic HCT during the study period and with a minimum follow-up of 1 year were included in the study. The study was approved by our institutional ethics committee.

## 3.2 Study Objectives

The primary objective of this study was to describe the cumulative incidence of proven and probable IMI during the first-year post-transplantation. The following secondary objectives were described: (i) cumulative incidence and timing of IA and non-IA IMI, (ii) risk factors associated with IMI, and (iii) all-cause mortality and mortality predictors overall and in patients with IMI.

## 3.3 Institutional Standard of Care

Between 2010 and 2014, posaconazole at 300 mg twice daily on the first day and once daily thereafter was administered to the majority of patients, starting upon completion of the conditioning regimen and until engraftment due to higher numbers of IMI between 2009 and 2011 associated with patient transfers outside the hematology units while construction work in the hospital was ongoing (24). Since 2015 and since control of that institutional IMI outbreak, routine primary antifungal prophylaxis had consisted of fluconazole 200 mg once daily, except for patients with specific (eg, environmental) risk factors, who receive posaconazole, starting upon completion of the conditioning regimen and until engraftment. From engraftment and until day 100 post-HCT, fluconazole 400 mg once weekly is administered (25). Patients diagnosed with an IMI before HCT receiving antifungal treatment continue their treatment through conditioning and until at least 3 months post-HCT. Patients with GvHD requiring treatment with steroids at a prednisone dose equivalent to ≥1 mg/kg/d receive prophylaxis with posaconazole until the prednisone dose is <10 mg/d (21). Patients with moderate to severe liver function abnormalities receive antifungal prophylaxis with an echinocandin until liver function tests improve. Per institutional guidelines and limited ability to perform twice weekly, once-weekly screening with serum galactomannan enzyme
immunoassay (GM-EIA) is performed for all patients until 3 months post-HCT. Investigation and treatment of neutropenic fever are performed based on institutional protocol adjusted to international consensus guidelines (17, 18, 26, 27). Briefly, computed tomography (CT) of the chest and/or sinuses is performed if neutropenic fever persists after 5 days of broad-spectrum antibacterial treatment and as clinically indicated. In cases with suspicious lung lesions, a bronchoscopy is performed within 24-48 hours, with the bronchoalveolar lavage (BAL) tested by fungal stain and culture and GM-EIA. Transbronchial or lung and sinus biopsies are performed as clinically indicated and when feasible. Molecular testing by a panfungal, Aspergillus- and Mucorales-specific polymerase chain reaction (PCR) on BAL and tissue samples has consistently been performed at a reference laboratory since 2016.

## 3.4 Data Collection

Allogeneic HCT recipients were identified through the institutional HCT database. The following variables were collected through the HCT database: (i) demographics: age, gender; (ii) HCT-related variables: underlying malignancy, conditioning regimen (myeloablative, reduced intensity), HCT donor type (matched related, matched/mismatched unrelated, or haplo- identical donor), HCT source (bone marrow, peripheral blood stem cells), GvHD prophylaxis regimen, and the cytomegalovirus (CMV) serostatus of donor (D) and recipient (R); (iii) post-HCT complications: grade ≥2 acute and chronic GvHD, disease relapse, and graft loss.

A detailed chart review was performed for all patients to record antifungal prophylaxis at the time of HCT and identify patients with proven and probable IMI. To ensure that all IMI cases were captured, we compared this list with the data set pro- vided by the mycology department with all positive cultures for molds and GM-EIA on blood, BAL, and cerebrospinal fluid and β-D-glucan in blood specimens during the study period. All identified cases were carefully reviewed by 2 investigators (Romain Roth and Dionysios Neofytos) to confirm a proven or probable IMI diagnosis based on established consensus definitions (28). For all patients with a proven or probable IMI, the following additional data were captured: antifungal prophylaxis administration within 30 days before IMI diagnosis, diagnostic tests performed, and administered antifungal treatment.
## 3.5 Definitions

Invasive mold infections were defined based on international consensus guidelines (28). A GM-EIA optical density index (ODI) ≥0.5 on 2 consecutive serum samples and/or ≥1.0 on a single serum or BAL specimen was considered for the diagnosis of probable IA. Only proven and probable IMI were included. The day of IMI diagnosis was the day on which the first diagnostic test was performed. For patients who received >1 allogeneic HCT, the last HCT was considered. When a patient was diagnosed with an IMI between 2 HCTs, the HCT before IMI was considered, and follow-up was continued until the day of the next HCT, at which time the patient was censored. Breakthrough IMIs (bIMIs) were defined as an IMI diagnosed after a minimum of 7 days of mold-active antifungal prophylaxis (26, 29). Timing of IMI was analyzed in 3 periods: very early (from HCT to day 30 post-HCT), early (from days 31 to 180 post-HCT), and late (after day 180 post-HCT), considering the associated pathophysiology and risk factors. Acute and chronic GVHD scoring was based on established guidelines (30).

## 3.6 Statistical Analysis

Patient and donor characteristics were described as count and percentage for qualitative data and as median and interquartile range (IQR) for quantitative data. Categorical and continuous variables were compared with the Fisher exact test and a 2-tailed Student t test, as appropriate. We estimated the cumulative incidence of proven/probable IMI using competing risk analysis (competing event = death). A risk factor analysis for IMI was performed using a competing risk regression model according to the method of Fine and Gray, including relapse, acute GVHD, and chronic GVHD as time-varying covariates (31). Survival functions (overall survival and survival after a diagnosis of IMI) were estimated according to the Kaplan-Meier method, and risk factors were assessed using Cox regression models, as there was no competing risk consideration in this case. The log-rank test was used to compare survival distribution between groups. Statistical significance was assessed at a 2-sided .05 level for all analyses. Data were analyzed using STATA 16.0 (StataCorp, College Station, TX, USA) and R-4.0.2 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria; https://www.R-project.org/).
<table><caption>Table 1. Characteristics for 515 Allogeneic Hematopoietic Cell Transplant Recipients With and Without an Invasive Mold Infection</caption><thead><tr><th></th><th>All Patients (n = 515), No. (%)</th><th>IMI (n = 48), No. (%)</th><th>No IMI (n = 467), No. (%)</th><th>P<sup>a</sup></th></tr></thead><tbody><tr><td>Demographics</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Age, median (IQR), y</td><td>54 (43,62)</td><td>56 (38,60.5)</td><td>54 (43,62)</td><td>.58</td></tr><tr><td>Gender, male</td><td>316 (61.4)</td><td>29 (60.4)</td><td>287 (61.5)</td><td>.88</td></tr><tr><td>Underlying disease</td><td></td><td></td><td></td><td>.73</td></tr><tr><td>AML</td><td>239 (46.4)</td><td>25 (52.1)</td><td>214 (45.8)</td><td>.45</td></tr><tr><td>Lymphoma/CLL/MM<sup>b</sup></td><td>90 (17.5)</td><td>7 (14.6)</td><td>83 (17.8)</td><td>.69</td></tr><tr><td>MDS<sup>c</sup></td><td>90 (17.5)</td><td>7 (14.6)</td><td>83 (17.8)</td><td>.69</td></tr><tr><td>ALL</td><td>49 (9.5)</td><td>3 (6.2)</td><td>46 (9.8)</td><td>.61</td></tr><tr><td>MPN</td><td>22 (4.3)</td><td>4 (8.3)</td><td>18 (3.9)</td><td>.14</td></tr><tr><td>CML</td><td>14 (2.7)</td><td>1 (2.1)</td><td>13 (2.8)</td><td>1.00</td></tr><tr><td>Other<sup>d</sup></td><td>11 (2.1)</td><td>1 (2.1)</td><td>10 (2.1)</td><td>1.00</td></tr><tr><td>Prior allogeneic HCT</td><td>28 (5.4)</td><td>6 (12.5)</td><td>22 (4.7)</td><td>.04</td></tr><tr><td>CMV D/R status</td><td></td><td></td><td></td><td>.22</td></tr><tr><td>D+R+</td><td>230 (44.7)</td><td>19 (39.6)</td><td>211 (45.2)</td><td>.54</td></tr><tr><td>D-R-</td><td>144 (28.0)</td><td>10 (20.8)</td><td>134 (28.7)</td><td>.31</td></tr><tr><td>D+R+</td><td>94 (18.2)</td><td>13 (27.1)</td><td>81 (17.3)</td><td>.12</td></tr><tr><td>D+R-</td><td>47 (9.1)</td><td>6 (12.5)</td><td>41 (8.8)</td><td>.43</td></tr><tr><td>HCT-associated variables</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Year of HCT</td><td></td><td></td><td></td><td>.28</td></tr><tr><td>2010-2014</td><td>207 (40.2)</td><td>23 (47.9)</td><td>184 (39.4)</td><td></td></tr><tr><td>2015-2019</td><td>308 (59.8)</td><td>25 (52.1)</td><td>283 (60.6)</td><td></td></tr><tr><td>Conditioning regimen</td><td></td><td></td><td></td><td>.24</td></tr><tr><td>Myeloablative</td><td>147 (28.5)</td><td>10 (20.8)</td><td>137 (29.3)</td><td></td></tr><tr><td>Reduced intensity</td><td>368 (71.5)</td><td>38 (79.2)</td><td>330 (70.7)</td><td></td></tr><tr><td>Donor</td><td></td><td></td><td></td><td>.38</td></tr><tr><td>MUD</td><td>236 (45.8)</td><td>25 (52.1)</td><td>211 (45.2)</td><td>.37</td></tr><tr><td>MRD</td><td>160 (31.1)</td><td>10 (20.8)</td><td>150 (32.1)</td><td>.14</td></tr><tr><td>Haplo-identical</td><td>75 (14.6)</td><td>9 (18.8)</td><td>66 (14.1)</td><td>.39</td></tr><tr><td>MMUD</td><td>44 (8.5)</td><td>4 (8.3)</td><td>40 (8.6)</td><td>1.00</td></tr><tr><td>HCT source</td><td></td><td></td><td></td><td>.27</td></tr><tr><td>BM</td><td>69 (13.4)</td><td>9 (18.8)</td><td>60 (12.8)</td><td></td></tr><tr><td>PBSC</td><td>446 (86.6)</td><td>39 (81.2)</td><td>407 (87.2)</td><td></td></tr><tr><td>GvHD prevention<sup>e</sup></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Cyclosporin-A</td><td>360 (69.9)</td><td>34 (70.8)</td><td>326 (69.8)</td><td>1.00</td></tr><tr><td>MMF</td><td>296 (57.5)</td><td>31 (64.6)</td><td>265 (56.8)</td><td>.36</td></tr><tr><td>Methotrexate</td><td>203 (39.4)</td><td>14 (29.2)</td><td>189 (40.5)</td><td>.16</td></tr><tr><td>Tacrolimus</td><td>157 (30.5)</td><td>14 (29.1)</td><td>143 (30.6)</td><td>1.00</td></tr><tr><td>Cyclophosphamide</td><td>89 (17.3)</td><td>10 (20.8)</td><td>79 (16.9)</td><td>.55</td></tr><tr><td>Sirolimus</td><td>3 (0.6)</td><td>1 (2.1)</td><td>2 (0.4)</td><td>.26</td></tr><tr><td>Partial T-cell depletion</td><td>133 (25.8)</td><td>11 (22.9)</td><td>122 (26.1)</td><td>.73</td></tr><tr><td>Engraftment day, median (IQR), d<sup>f</sup></td><td>17 (14, 20)</td><td>16 (14, 21)</td><td>17 (14, 20)</td><td>.20</td></tr><tr><td>GvHD-associated variables<sup>g</sup></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Acute GvHD grade ≥2</td><td>246 (47.8)</td><td>31 (64.6)</td><td>215 (46.0)</td><td>.02</td></tr><tr><td>Day post-HCT, median (IQR)</td><td>44.5 (26, 115)</td><td>37 (18, 67)</td><td>46 (28, 118)</td><td>.18</td></tr><tr><td>Chronic GvHD</td><td>111 (21.6)</td><td>11 (22.9)</td><td>100 (21.4)</td><td>.85</td></tr><tr><td>Day post-HCT, median (IQR)</td><td>249 (179, 371)</td><td>264 (145, 410)</td><td>248 (184.5, 370.5)</td><td>.51</td></tr><tr><td>Donor lymphocyte infusion</td><td>110 (21.4)</td><td>8 (16.7)</td><td>102 (21.8)</td><td>.47</td></tr><tr><td>IMI before HCT</td><td>17 (3.3)</td><td>4 (8.3)</td><td>13 (2.8)</td><td>.06</td></tr><tr><td>Antifungal prophylaxis at HCT<sup>h</sup></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Fluconazole</td><td>244 (47.4)</td><td>20 (41.7)</td><td>224 (48.0)</td><td>.45</td></tr><tr><td>Mold-active azole<sup>i</sup></td><td>181 (35.1)</td><td>17 (35.4)</td><td>164 (35.1)</td><td>1.00</td></tr><tr><td>Echinocandin</td><td>67 (13.0)</td><td>7 (14.6)</td><td>60 (12.8)</td><td>.66</td></tr><tr><td>Lipid-formulation AMB</td><td>23 (4.5)</td><td>4 (8.3)</td><td>19 (4.1)</td><td>.26</td></tr></tbody></table>

Abbreviations: ALL, acute lymphoblastic leukemia; AMB, amphotericin B; AML, acute myeloid leukemia; BM, bone marrow; CLL/MM, chronic lymphoblastic leukemia/multiple myeloma; CML, chronic myeloid leukemia; CMV, cytomegalovirus; D-, donor-negative; D+, donor-positive; GVHD, graft-vs-host disease; HCT, hematopoietic cell transplant; IMI, invasive mold infection; IQR, interquartile range; MDS, myelodysplastic syndrome; MMF, mycophenolate mofetil; MMUD, mismatched unrelated donor; MPN, myeloproliferative neoplasia; MRD, matched related; MUD, matched unrelated donor; PBSC, peripheral blood stem cells; R-, recipient-negative; R+, recipient-positive.

<sup>a</sup>P value was calculated with the Fisher exact for categorical variables and the t test for comparison of continuous variables between patients with and without IMI.

<sup>b</sup>This category included lymphoma (55, 10.7%), multiple myeloma (27, 5.2%), and chronic lymphoblastic leukemia (8, 1.6%).

<sup>c</sup>MPN included myeloproliferative syndromes.

<sup>d</sup>Other underlying diseases included aplastic anemia (9, 1.7%), hemoglobinopathy (1, 0.2%), and inborn error (1, 0.2%).

<sup>e</sup>Patients received >1 type of GvHD prophylaxis.

<sup>f</sup>A total of 8 patients did not engraft.

<sup>g</sup>Data on acute and chronic GvHD were reported for all patients.

<sup>h</sup>Prophylaxis included both intended primary antifungal prophylaxis at the time of HCT and antifungal treatment administered for a diagnosis of proven/probable/possible IFI before the HCT.

<sup>i</sup>Mold-active azoles included posaconazole (123, 23.8%), voriconazole (55, 10.7%), and isavuconazole (3, 0.6%).
## 4. Résultats

A total of 515 patients underwent at least 1 allogeneic HCT during the study period and were included in this cohort with a median follow-up time (IQR) of 696 (258–1640) days post-HCT (Table 1). Twenty-eight (5.4%) patients had received at least 1 allogeneic HCT prior. Seventeen (3.3%) patients were diagnosed with a proven or probable IMI before their HCT. Antifungal prophylaxis on the day of HCT included fluconazole (244, 47.4%), mold-active azoles (181, 35.1%: posaconazole 123 [23.8%], voriconazole 55 [10.7%], and isavuconazole 3 [0.6%]), echinocandins (67, 13.0%), and liposomal amphotericin-B (23, 4.5%).

### 4.1 Incidence and Risk Factors of Proven/Probable IMI

The cumulative incidence of IMI overall, IA, and non-IA IMI by 1-year post-HCT was 7%, 4.9%, and 2.1%, respectively (Figure 5A). The median time post-HCT to IMI diagnosis (IQR) was 177 (3–1299) days: 166 (3–1365) days for IA and 218 (1–727) days for non-IA IMI (P = .46). The following variables were identified as significant risk factors for IMI (Table 2): prior allogeneic HCT (sub hazard ratio [SHR], 4.06; 95% CI, 1.58–10.4; P = .004) and acute GvHD (SHR, 3.52; 95% CI, 1.74–7.14; P < .001). The cumulative 1-year post-HCT incidence of IMI based on a prior allogeneic HCT is presented in Figure 5B.

### 4.2 IMI Characteristics, Diagnosis, Timing

There were 48 patients with 51 IMI (Table 3): 45 (93.8%) patients had 1 IMI due to 1 pathogen, 1 (2.0%) patient had 2 separate episodes of IMI with 2 different pathogens, and 2 (4.2%) patients had an IMI with 2 different pathogens concomitantly

<figure><img src="image_6.png" /></figure>

<figure><img src="image_7.png" /></figure>

**Figure 5.** A, Cumulative incidence of proven or probable invasive mold infection (IMI), invasive aspergillosis (IA), and non-IA IMI during the first year after an allogeneic hematopoietic cell transplant (HCT). B, Cumulative incidence of proven or probable IMI during the first year after an allogeneic HCT based on whether patients had a prior allogeneic HCT. For 3 patients with >1 IMI, incidence was assessed based on non-IA IMI.
identified. The most frequently observed IMI was IA (34/51, 66.7%), followed by mucormycosis (9, 17.6%) and IMI due to other molds (8, 15.7%). Ten (19.6%) and 41 (80.4%) IMIs were proven and probable, respectively. The vast majority (40, 78.4%) of infections involved 1 site, while 11 (21.6%) IMIs affected >1 site. A culture-positive diagnosis was obtained in 27 of 43 (62.8%) patients who had a culture performed. A positive serum GM-EIA (ODI ≥0.5) was observed in 25 (59.5%) of 42 samples tested, with a median value of the first GM-EIA test performed per patient (IQR) of 0.97 (0.57–3.51). A BAL GMA-EIA was performed in 32 of 48 (66.7%) patients. The BAL GM-EIA ODI was ≥0.5 and ≥1.0 in 12 (37.5%) and 9 (28.1%) of 32 samples tested, respectively.

The median value of the BAL GM-EIA test performed per patient (IQR) was 1.66 (0.53–6.7). A β-D-glucan test was performed in 8 of 48 (16.7%) patients and was positive (≥90 pg/mL) in 6/8 (75%) cases at a median (IQR) of 155.5 (97–500) pg/mL. A PCR on BAL was performed in 24 of 48 (50.0%) patients, and 9/24 (37.5%) tests were positive, with a median value (IQR) of 1780 (1000–10 100) copies/mL. The distribution of HCT, IMI, and antifungal prophylaxis administered per year during the study period is presented in **Figure 6**. Although the number of allogeneic HCTs performed increased in the last 5 years of the study period (307/515, 59.6%) compared with the first 5 years (208/515, 40.4%), the number of patients diagnosed with IMI remained relatively stable (23 vs 25). Compared with the first 5 years of the study,

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>**Figure 6.** Absolute numbers of allogeneic hematopoietic cell transplant (HCT) performed during the study period and invasive mold infections (IMIs), with proportions of antifungal prophylaxis administered at the time of HCT, presented by calendar year. Only primary antifungal prophylaxis prescribed at the time of HCT was considered in this figure, without taking into consideration subsequent changes on antifungal prophylaxis performed during the patient's post-HCT course.</figcaption></figure>
primary antifungal prophylaxis at the time of HCT significantly changed in the last 5 years:
Fluconazole and echinocandin use increased by 21.9% and 9.7% (P < .001), respectively, while
administration of mold-active azoles decreased by 26.9% (P = .001). Fourteen (29.2%), 10
(20.8%), and 24 (50.0%) patients were diagnosed with IMI during the first 30 days, between
31 and 180 days, and after 180 days post-HCT, respectively (Figure 7).

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>**Figure 7.** Distribution of invasive mold infections based on the timing of diagnosis after allogeneic hematopoietic cell transplantation, including infections diagnosed during the first 30 days (0-30days), early (31-180 days), and late (>180 days) post-HCT.</figcaption></figure>
<table><caption>**Table 2.** Risk factors for invasive mold infections during the first year after an allogeneic hematopoietic cell transplant.</caption><thead><tr><th></th><th>No IMI (n=479)</th><th>IMI (n=36)</th><th>Crude sHR (95%CI)</th><th>Adjusted sHR (95%CI)</th><th>P</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Baseline characteristics</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Sex</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Female</td><td>188 (39.2)</td><td>11 (30.6)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>Male</td><td>291 (60.8)</td><td>25 (69.4)</td><td>1.45 (0.71 to 2.94)</td><td>1.34 (0.64 to 2.79)</td><td>0.44</td></tr><tr><td><strong>Age</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>18-55</td><td>265 (55.3)</td><td>14 (38.9)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>56-75</td><td>214 (44.7)</td><td>22 (61.1)</td><td>1.91 (0.98 to 3.72)</td><td>1.84 (0.74 to 4.58)</td><td>0.19</td></tr><tr><td><strong>Underlying disease</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Other</td><td>306 (63.9)</td><td>23 (63.9)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>AML / MDS</td><td>173 (36.1)</td><td>13 (36.1)</td><td>0.99 (0.50 to 1.95)</td><td>1.24 (0.63 to 2.45)</td><td>0.54</td></tr><tr><td><strong>CMV serology</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>CMV recipient negative</td><td>180 (37.6)</td><td>11 (30.6)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>CMV recipient positive</td><td>299 (62.4)</td><td>25 (69.4)</td><td>1.37 (0.67 to 2.76)</td><td>1.54 (0.76 to 3.13)</td><td>0.23</td></tr><tr><td><strong>Donor</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Other</td><td>324 (67.6)</td><td>31 (86.1)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>Matched related</td><td>155 (32.4)</td><td>5 (13.9)</td><td>0.35 (0.14 to 0.90)</td><td>0.47 (0.17 to 1.26)</td><td>0.13</td></tr><tr><td><strong>HCT source</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>PSBC</td><td>416 (86.8)</td><td>30 (83.3)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>Bone marrow</td><td>63 (13.2)</td><td>6 (16.7)</td><td>1.31 (0.55 to 3.15)</td><td>1.29 (0.52 to 3.23)</td><td>0.58</td></tr><tr><td><strong>Prior HCT</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>457 (95.4)</td><td>30 (83.3)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>22 (4.6)</td><td>6 (16.7)</td><td>3.97 (1.61 to 9.78)</td><td>4.06 (1.58 to 10.4)</td><td>0.004</td></tr><tr><td><strong>Conditioning</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Myeloablative</td><td>141 (29.4)</td><td>6 (16.7)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>Reduced intensity</td><td>338 (70.6)</td><td>30 (83.3)</td><td>2.05 (0.86 to 4.91)</td><td>1.44 (0.46 to 4.56)</td><td>0.53</td></tr><tr><td><strong>Time-varying covariates</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Graft failure</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>470 (98.1)</td><td>36 (100)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>9 (1.9)</td><td>0 (0.0)</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td></tr><tr><td><strong>Relapse</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>351 (73.3)</td><td>30 (83.3)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>128 (26.7)</td><td>6 (16.7)</td><td>1.55 (0.60 to 3.96)</td><td>2.04 (0.70 to 5.99)</td><td>0.19</td></tr><tr><td><strong>Acute GvHD</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>267 (55.7)</td><td>19 (52.8)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>212 (44.3)</td><td>17 (47.2)</td><td>3.71 (1.89 to 7.30)</td><td>3.52 (1.74 to 7.14)</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td><strong>Chronic GvHD</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>401 (83.7)</td><td>33 (91.7)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>78 (16.3)</td><td>3 (8.3)</td><td>2.09 (0.63 to 6.94)</td><td>2.14 (0.58 to 7.89)</td><td>0.25</td></tr></tbody></table>

Abbreviations: IMI, Invasive Mold Infection; HR, Hazard Ratio; P, P-value; AML, Acute Myeloid Leukemia; MDS, Myelodysplastic Syndrome; CMV, Cytomegalovirus; HCT, Hematopoietic Cell Transplant; PBSC, Peripheral Blood Stem Cells; GvHD, Graft-versus-Host Disease.
## 4.3 bIMI

Thirty-five (of 51, 68.6%) cases were identified as bIMI, including 22/34 (64.7%) and 13/17 (76.5%) IA and non-IA IMI. Breakthrough IMIs occurred through prophylaxis with mold-active azoles (26/35, 74.3%), echinocandins (7/35, 20%), and liposomal amphotericin-B (2/35, 5.7%). Antifungal prophylaxis was administered for a median (IQR) of 30 (7–230) days before bIMI: 31 (8.5–280.5) and 29 (7–230) days before IA and non-IA, respectively. There was no significant difference in the proportion of bIMIs diagnosed in the last 5 (24/35, 68.6%) compared with the first 5 (11/16, 68.8%) years of the study (P = 1.00).

## 4.4 Mortality and Mortality Predictors

All-cause 1-year mortality post-HCT was 33% (170/515): 48% (23/48) and 31.5% (147/467) for patients with and without IMI, respectively (P = .02) (Figure 8). The following variables were identified as significant mortality predictors by 1 year post-HCT (Table 4): disease relapse (HR, 7.96; 95% CI, 5.73–11.05; *P* < .001), IMI (HR, 3.94; 95% CI, 2.46–6.31; *P* < .001), acute GvHD (HR, 1.77; 95% CI, 1.28–2.44; *P* = .001), and CMV positivity (HR, 1.47; 95% CI, 1.05–2.07; *P* = .03). Among patients with IMI, all-cause mortality by 42 days after IMI diagnosis was 25% (12/48): 25.0% (8/32) and 25.0% (4/16) for patients with IA and non-IA IMI, respectively (log-rank P = .90). All-cause mortality by 84 days after a diagnosis of IMI was 35.4% (17/48): 31.3% (10/32) and 43.8% (7/16) for patients with IA and non-IA IMI, respectively (log-rank P = .47) (Figure 3A). At 1 year post-IMI diagnosis, all-cause mortality was 70.8% (34/48): 68.8% (22/32) and

75.0% (12/16) for patients with IA and non-IA IMI, respectively (log-rank P = .75) (Figure 3B). There was a trend for higher all-cause 84-day mortality among patients with early (between 31 and 180 days post-HCT) IMI (6/10, 60%) when compared with patients with very early (≤30 days post-HCT; 4/14, 28.6%) and late (>180 days post-HCT; 7/24, 29.2%) IMI diagnosis (log-rank P = .08) (Figure 3C). All-cause mortality at 1 year post-IMI diagnosis was higher in patients with early

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>**Figure 8.** Mortalité à 1 an post-HCT chez les patients avec et sans diagnostic de IMI (p=0.024).</figcaption></figure>
(10/10, 100%) when compared with patients with very early (8/14, 57%) and late (16/24, 66.7%) IMI diagnosis (log-rank P = .002) (Figure 3D). Among patients with non-IA IMI, there was a trend for higher 84-day (log-rank P = .07) and 1-year survival (log-rank P = .11) in patients who underwent surgical resection of their infection (Figure 9 E, F). There were no significant differences observed in 1-year post-IMI diagnosis all-cause mortality based on (a) certainty of IMI diagnosis (proven vs probable) and (b) primary vs bIMI (Figure 10 A and B).

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>**Figure 9.** All-cause mortality presented as Kaplan-Meier survival curves for allogeneic hematopoietic cell transplant (HCT) recipients based on the (i) type of IMI: proven or probable invasive aspergillosis (IA) vs other-than-*Aspergillus* invasive mold infection (IMI) by (A) 84 days and (B) 1 year after IMI diagnosis; (ii) timing of IMI diagnosis: very early (0–30 days), early (31–180 days), and late (>180 days) post-HCT by (C) 84 days and (D) 1 year after IMI diagnosis; (iii) surgical intervention or not for patients with a proven or probable non-IA IMI by (E) 84 days and (F) 1 year after IMI diagnosis.</figcaption></figure>
## 5. Discussion

Cette étude de cohorte rétrospective monocentrique apporte des informations importantes sur l'épidémiologie, la chronologie et les résultats cliniques des IMI chez les receveurs d'HCT allogéniques. Pour débuter, nous pouvons tout d'abord faire ces constats : l'incidence relativement faible des IMI que nous rapportons, de l'ordre de 5 %, est cohérente avec les données cliniques récentes (15, 19). L'IA reste ainsi l'IMI la plus répandue, suivie par la mucormycose. A noter qu'aucun isolat d'Aspergillus fumigatus résistant aux azolés n'a été identifié dans cette étude, ce qui est cohérent avec les données environnementales en Suisse (32). Ensuite, il est intéressant de constater que la fréquence des bIMI étaient dans notre étude importante, représentant > 50 % des cas dans cette série et reflétant des changements dans l'épidémiologie des IMI ; cela semble également cohérant avec ce qui a récemment été rapporté dans la littérature (15, 29, 33). Et finalement, près d'un tiers des patients atteints d'IA étaient décédés à 12 semaines, donnée similaire aux taux rapportés par le PATH Alliance Registry il y a plus de dix ans (22).

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>**Figure 10.** All-cause 1-year mortality in allogeneic hematopoietic cell transplant (HCT) recipients with proven/probable invasive mold infections (IMI) based on (a) certainty of diagnosis (proven versus probable) and (b) bIMI versus not.</figcaption></figure>

### 5.1 Un plateau a-t-il été atteint ?

Ainsi, cette étude nous permet tout d'abord, entre autres, de poser le constat suivant : depuis la dernière décennie, la survie à la suite d'une infection par IA n'a pas été améliorée, et ce margée les dernières avancées diagnostic et thérapeutique. En effet, nos données, et celles d'autres études, suggèrent que la survie à 6 et 12 semaines chez les patients atteints
d'IA est restée dans la même fourchette depuis l'essai clinique pivot comparant le voriconazole à l'amphotéricine-B conventionnelle en 2002 (22, 34-37). Le fait que la survie de l'IA soit restée stagnante au cours des deux dernières décennies, malgré la disponibilité de modalités diagnostiques et thérapeutiques efficaces, n'a pas fait l'objet d'études approfondies. Cependant, elle pourrait être comprise par le biais de plusieurs explications.

La première serait un constat inhérent à notre étude : comme discuté plus haut, notre population étudiée présente une haute prévalence d'IMI dite « breakthrough » (bIMI). Définies comme des infections diagnostiquées alors que le patient était d'ores et déjà au bénéfice d'un traitement prophylactique théoriquement efficace (CF. méthode), ces dernières représentent dans notre étude >50% des infections recensées. Cependant, bien que ces infections soient historiquement associées à une mortalité plus élevée (33), notre étude n'a pas montré de différence significative de survie entre les groupes de patients avec IMI et bIMI (Figure 11).

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>**Figure 11.** «Breakthrough» IMI (bIMI): infections à champignons filamenteux survenant sous une couverture antifongique adéquate et s'opposant ainsi aux IMI primaires survenant sans couverture adéquate préalable. Pourcentage de bIMI pour chaque germe (A) et courbe de mortalité des bIMI versus IMI primaire (Primary IMI) (B). Les courbe de mortalité entre ces deux catégories d'infection ne montre pas de différence statistiquement significative.</figcaption></figure>

La deuxième concernerait la population étudiée. Les récents développements dans le domaine de la transplantation hématopoïétique permettent d'offrir ces interventions à une populations différentes. Cette dernière est souvent plus âgée et atteinte de plus de comorbidités. Ainsi, l'on serait autorisé à penser que les bénéfices relatifs aux récentes évolutions techniques et cliniques puissent être contrebalancées, voire préjudiciées par cette
nouvelle population. Cependant, les dernières données de la *European Society for Blood and Marrow Transplantation* (EBMT, Société européenne pour la transplantation de sang et de moëlle osseuse) démontrent que, malgré la présence effective d'une population avec plus de comorbidités, la survie à un an post-HCT ne fait que d'augmenter (Figure 12). Selon leur dernière étude (3), la mortalité à un an post-HCT (rechute exceptée) qui était de 29.7% entre 1980 et 1989, a chuté à 12.2% entre 2010 et 2016.

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>**Figure 12.** *European Society for Blood and Marrow Transplantation* (EBMT, Société européenne pour la transplantation de sang et de moëlle osseuse): courbe de survie générale à un an post-HSCT de 1980 à 2016. Etude rétrospective analysant les données concernant les HSCT collectée par l'EBMT et présentant notamment (A) la courbe de mortalité à 3 ans (rechute exclue) et (B) la survie générale à 3 ans par catégorie de patient ségrégués par décennie.</figcaption></figure>

La troisième hypothèse discutée dans notre publication concerne les traitements actuellement disponibles. Les agents anti-infectieux de référence pour traiter l'IA sont les azolés. Ces médicaments, s'ils ont permis d'augmenter drastiquement la survie aux IMI au début de ce millénaire, comportent cependant de nombreux désavantages, notamment de multiples toxicités associées, de fortes interactions médicamenteuses et sont associés à une faible observance thérapeutique, caractéristiques conduisant fréquemment à l'arrêt de ces agents (38, 39). En outre, un essai clinique prospectif contrôlé par placebo n'a pas pu mettre en évidence un avantage supplémentaire en termes de survie chez les patients atteints d'une
hémopathie maligne et/ou les receveurs d'HCT et traités par une association de voriconazole et d'anidulafungine par rapport à une monothérapie par le voriconazole (36). Fort de ces constats, la question d'un certain plateau d'efficacité se pose. Avons-nous atteint le meilleur de ce que ces agents anti-infectieux avaient à offrir ? Les dernières études prospectives comparant l'efficacité des différents antifongiques disponibles sur le marché ces dernières 20 années tendent en tout cas à le penser (Figure 13, Courtesy D. Neofytos). En effet, ces dernières études, réalisées entre 2002 et 2021, se heurtent presque toutes à une mortalité similaire : ces 8 études présenteront en moyenne une mortalité à 6 semaines post diagnostic d'IMI de 20%, et à 12 semaines de 30%.

<figure><img src="image_15.png" /></figure>

- 2002: Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, Bennett JE, Greene RE, Oestmann JW, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med. 2002;347(6):408-15.

- 2015: Marr KA, Schlamm HT, Herbrecht R, Rottinghaus ST, Bow EJ, Cornely OA, et al. Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2015;162(2):81-9.

- 2016: Maertens JA, Raad, II, Marr KA, Patterson TF, Kontoyiannis DP, Cornely OA, et al. Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): a phase 3, randomised-controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2016;387(10020):760-9.

- 2021: Maertens JA, Rahav G, Lee DG, Ponce-de-Leon A, Ramirez Sanchez IC, Klimko N, et al. Posaconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive aspergillosis: a phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2021;397(10273):499-509.

Courtesy D. Neofytos

**Figure 13.** Dernières études prospectives majeures réalisées entre 2002 et 2021 comparant l'efficacité d'antifongiques différents dans la prise en charge d'IMI chez des patients receveurs d'HSCT. Efficacité reflétée ici au moyen de la mortalité à 6 et 12 semaines post diagnostic d'IMI, et semblant mettre en exergue un potentiel plateau.

Ce travail, s'il n'explique pas la raison de ce plateau, se pose en jalon de futures réflexions : de nouvelles études semblent absolument nécessaires afin d'expliquer et, in fine, d'améliorer la survie des populations de patients receveurs d'HCT avec un diagnostic d'IMI. L'amélioration de la survie au-delà de la limite de 70%-80% chez les receveurs d'HCT allogéniques atteints d'IA représente un défi important dans cette nouvelle décennie.

## 5.2 Mortalité à 1 an et facteurs prédicteurs

Notre étude nous permet ensuite de nous intéresser à la mortalité à une année. Plus des deux tiers des receveurs d'HCT allogéniques avec un diagnostic d'IMI étaient décédés un an après le diagnostic de leur infection, observation cohérente avec les données antérieures du début
des années 2000 (4-8, 19). En outre, l'IMI a été identifiée comme un facteur prédicteur indépendant important de la mortalité un an après l'HCT. Les raisons pour lesquelles les patients atteints d'IMI continuent d'avoir des résultats à long terme aussi médiocres ne sont cependant pas claires, mais il semble peu probable que l'IMI ait un effet direct sur la mortalité toutes causes confondues à un an. En effet, historiquement, la mortalité à 6 semaines a été considérée comme plus représentative de la mortalité attribuable à l'IMI (23). Cependant, un effet des traitements des IMI et de leurs toxicités associées sur les résultats cliniques ne peut être exclu, bien qu'il doive faire l'objet d'évaluations plus approfondies.

Dans cette cohorte, les patients présentant une GvHD aiguë modérée à sévère et une greffe allogénique antérieure ont démontré avoir un risque plus élevé de développer une IMI. Ceci suggère entre autres que les patients les plus malades semblent plus susceptibles de développer une IMI et donc de succomber en raison de leur immunodépression sous-jacente cumulative. Il reste à étudier si l'IMI représente et/ou peut être utilisée comme marqueur de substitution d'une immunosuppression sévère et d'une mortalité plus élevée. Il n'en demeure qu'il semble absolument nécessaire de mieux comprendre les patients à haut risque afin notamment de les sélectionner pour mettre en place une surveillance plus étroite et une optimisation de leur prise en charge clinique.

## 5.3 « Timing » de la survenue des IMI

Par la suite, notre étude nous a permis de nous intéresser au « timing » du diagnostic des IMI (Figure 7, p. 16). Malgré l'incidence cumulative relativement faible des IMI, compatible avec celle des études antérieures, nos données fournissent de nouvelles indications sur le moment du diagnostic des IMI dans le contexte d'une HCT allogénique (4, 15, 19).

Près d'un tiers des patients ont développé une IMI avant la greffe. Cela peut être, en partie, associé à l'utilisation du fluconazole comme prophylaxie antifongique primaire de routine dans notre centre. Pour rappel, cette molécule est inefficace contre les champignons filamenteux. Cependant, un essai clinique prospectif comparant le fluconazole au voriconazole comme prophylaxie antifongique chez des receveurs d'HCT allogéniques entre le jour 0 et le jour 100 après l'HCT n'a pas montré de réduction significative des diagnostic d'IMI dans le bras traité par voriconazole (20). La stratification des patients à haut risque d'IMI pouvant bénéficier d'une prophylaxie ciblée contre les champignons filamenteux pourrait permettre d'observer un effet plus significatif de ces stratégies prophylactiques. Ainsi, compte
<table><caption>**Table 3.** Detailed Description of Invasive Mold Infections Diagnosis</caption><thead><tr><th></th><th>IMI<sup>a</sup></th><th>IA<sup>b</sup></th><th>Mucormycosis<sup>c</sup></th><th>IMI due to Other Molds<sup>d</sup></th></tr><tr><th></th><th>n = 51, No. (%)</th><th>n = 34, No. (%)</th><th>n = 9, No. (%)</th><th>n = 8, No. (%)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Certainty of diagnosis</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Proven</td><td>10 (19.6)</td><td>4 (11.8)</td><td>5 (55.6)</td><td>1 (12.5)</td></tr><tr><td>Probable</td><td>41 (80.4)</td><td>30 (88.2)</td><td>4 (44.4)</td><td>7 (87.5)</td></tr><tr><td>Time post-HCT, median (IQR), d</td><td>177 (3–1299)</td><td>177 (3–1365)</td><td>177 (1–421)</td><td>245 (13–727)</td></tr><tr><td>Site of infection</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>1 site<sup>e</sup></td><td>40 (78.4)</td><td>28 (82.4)</td><td>6 (66.7)</td><td>6 (75)</td></tr><tr><td>&gt;1 site<sup>e</sup></td><td>11 (21.6)</td><td>6 (17.6)</td><td>3 (33.3)</td><td>2 (25)</td></tr><tr><td>Lung</td><td>44 (86.3)</td><td>31 (92.2)</td><td>9 (100.0)</td><td>6 (75.0)</td></tr><tr><td>Sinus</td><td>7 (13.7)</td><td>4 (11.8)</td><td>0 (0.0)</td><td>3 (37.5)</td></tr><tr><td>Brain</td><td>2 (3.9)</td><td>1 (2.9)</td><td>1 (11.1)</td><td>0 (0.0)</td></tr><tr><td>Skin</td><td>5 (9.8)</td><td>2 (5.9)</td><td>2 (22.2)</td><td>1 (12.5)</td></tr><tr><td>Other<sup>f</sup></td><td>5 (9.8)</td><td>4 (11.8)</td><td>1 (11.1)</td><td>0 (0.0)</td></tr><tr><td>Histopathology, performed<sup>g</sup></td><td>10 (19.6)</td><td>4 (11.8)</td><td>5 (55.6)</td><td>1 (12.5)</td></tr><tr><td>Positive</td><td>10 (100.0)</td><td>4 (100.0)</td><td>5 (100.0)</td><td>1 (100.0)</td></tr><tr><td>Culture<sup>g</sup></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Sputum, performed</td><td>11 (21.6)</td><td>10 (29.4)</td><td>1 (11.1)</td><td>0 (0.0)</td></tr><tr><td>Positive</td><td>7 (63.6)</td><td>7 (70.0)</td><td>0 (0.0)</td><td>0 (0.0)</td></tr><tr><td>BAL, performed</td><td>30 (58.8)</td><td>19 (55.9)</td><td>6 (66.7)</td><td>5 (62.5)</td></tr><tr><td>Positive</td><td>15 (50.0)</td><td>7 (36.8)</td><td>5 (83.3)</td><td>3 (60.0)</td></tr><tr><td>Sinus, performed</td><td>7 (13.7)</td><td>5 (14.7)</td><td>0 (0.0)</td><td>2 (25.0)</td></tr><tr><td>Positive</td><td>4 (57.1)</td><td>2 (40.0)</td><td>0 (0.0)</td><td>2 (100.0)</td></tr><tr><td>Brain, performed</td><td>2 (3.9)</td><td>2 (5.9)</td><td>0 (0.0)</td><td>0 (0.0)</td></tr><tr><td>Positive</td><td>1 (50.0)</td><td>1 (50.0)</td><td>0 (0.0)</td><td>0 (0.0)</td></tr><tr><td>Blood, performed</td><td>28 (54.9)</td><td>21 (61.8)</td><td>5 (55.6)</td><td>2 (25.0)</td></tr><tr><td>Positive</td><td>0 (0.0)</td><td>0 (0.0)</td><td>0 (0.0)</td><td>0 (0.0)</td></tr><tr><td>Other,<sup>h</sup> performed</td><td>11 (21.6)</td><td>9 (26.5)</td><td>0 (0.0)</td><td>2 (25.0)</td></tr><tr><td>Positive</td><td>5 (45.5)</td><td>3 (33.3)</td><td>0 (0.0)</td><td>2 (100.0)</td></tr><tr><td>GMA-EIA, blood<sup>g</sup></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Performed</td><td>42 (82.4)</td><td>31 (92.2)</td><td>7 (77.8)</td><td>4 (50.0)</td></tr><tr><td>Positive (≥0.5)</td><td>25 (59.5)</td><td>23 (74.2)</td><td>0 (0.0)</td><td>2 (50.0)</td></tr><tr><td>GM-EIA ODI, median (IQR)<sup>i</sup></td><td>0.97 (0.57–3.51)</td><td>0.97 (0.57–3.51)</td><td></td><td>0.88 (0.83–0.92)</td></tr><tr><td>GMA-EIA, BAL<sup>g</sup></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Performed</td><td>32 (62.7)</td><td>23 (67.6)</td><td>6 (66.7)</td><td>3 (37.5)</td></tr><tr><td>Positive (≥1.0)</td><td>9 (28.1)</td><td>8 (34.8)</td><td>0 (0.0)</td><td>0 (0.0)</td></tr><tr><td>GM-EIA ODI, median (IQR)<sup>i</sup></td><td>1.66 (0.53–6.7)</td><td>2.16 (0.84–6.7)</td><td></td><td>0.53</td></tr><tr><td>PCR, BAL<sup>g</sup></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Performed</td><td>24 (47.1)</td><td>15 (44.1)</td><td>6 (66.7)</td><td>3 (37.5)</td></tr><tr><td>Positive</td><td>9 (37.5)</td><td>7 (46.7)</td><td>2 (33.3)</td><td>0 (0.0)</td></tr><tr><td>PCR, median (IQR), copies/mL</td><td>1780 (1000–10 100)</td><td>1780 (1000–10 100)</td><td></td><td></td></tr><tr><td>b-D-glucan (≥90 pg/mL)<sup>g</sup></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Performed</td><td>8 (15.7)</td><td>8 (23.5)</td><td>0 (0.0)</td><td>0 (0.0)</td></tr><tr><td>Positive</td><td>6 (75.0)</td><td>6 (75.0)</td><td>0 (0.0)</td><td>0 (0.0)</td></tr><tr><td>Median (IQR)</td><td>155.5 (97–500)</td><td>155.5 (97–500)</td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

Abbreviations: BAL, bronchoalveolar lavage; GM-EIA, galactomannan enzyme immunoassay; HCT, hematopoietic cell transplant; IA, invasive aspergillosis; IMI, invasive mold infection; IQR, interquartile range; ODI, Optical Density Index; PCR, polymerase chain reaction.

<sup>a</sup>There were 45 patients with 1 IMI and 3 patients with >1 IMI: 1 patient had 2 separate episodes of IMI with mucormycosis followed by IA, and 2 patients had an IMI with 2 different pathogens concomitantly identified: 1 patient had a pulmonary IMI due to Rhizomucor pucillus and Scopulariopsis spp., and another had a lung infection due to Aspergillus spp. and sinusitis due to Fusarium spp.

<sup>b</sup>Aspergillus species included 13 A. fumigatus, 3 A. terreus, 3 A. ustus, 2 A. niger; in 18 cases, the Aspergillus spp. were not identified.

<sup>c</sup>Mucorales species included 6 Rhizomucor pucillus, 2 Rhizopus spp., and 1 Absidia.

<sup>d</sup>Other molds included 3 Fusarium spp. and 1 each of: Alternaria spp., Hormographiella aspergillata, Scedosporium spp., Schizophyllum commune, Scopulariopsis spp.

<sup>e</sup>Eleven patients had an IMI that affected >1 site. Nine patients had an IMI on 2 sites: 3 patients had IA diagnosed in the lung and sinus, 1 patient had IA diagnosed in the lung and brain, 1 patient had IA diagnosed in the skin and humeral head, 1 patient had Rhizomucor pucillus recovered from the lung and pleural fluid, and 1 patient had a lung infection due to Rhizomucor pucillus and skin infection due to Alternaria spp. One patient had Rhizomucor pucillus identified in 3 sites including the lung, brain, and skin. One patient had Aspegillus spp. recovered on 6 different sites: lung, skin, abdomen, pancreas, heart, and the iliac fossa.

<sup>f</sup>Other sites of infection included the abdomen (2), bone (2), and heart (1).

<sup>g</sup>Percentages represent the proportion of positive tests over the number of tests performed.

<sup>h</sup>Other included 11 culture specimens that were tested: 3, 2, 2, 1, 1, and 1 from pleural fluid, sinus, skin, osteoarticular fluid, tunneled central line, cerebrospinal fluid, and lung transbronchial biopsy, respectively. Five specimens were positive by culture for the following pathogens: Hormographiella aspergillata from pleural fluid, Aspergillus spp. from pleural fluid, tunneled central line and skin and Alternaria spp. from skin.

<sup>i</sup>The median GM-EIA ODI presented refers to the first positive result per patient.

tenu de l'incidence plus élevée d'IMI chez les patients ayant déjà subi une HCT allogénique
observée dans notre étude, nous avons dans ce souci pour ces patients modifié notre prophylaxie antifongique primaire du fluconazole au posaconazole.

La grande majorité des IMI ont été diagnostiquées tardivement après l'HCT. Cela coïncide avec le moment où la plupart des receveurs d'HCT allogéniques rentrent à domicile, dont une grande partie est alors diagnostiquée avec une GvHD chronique. Bien que la grande majorité de ces patients reçoivent une prophylaxie antifongique active sur les champignons filamenteux, ils demeurent à risque de développer une bIMI. Dans ce souci, il a été suggéré que des concentrations sanguines sous-optimales de posaconazole pouvaient être associées à des taux plus élevés de bIMI (20, 40, 41). Cependant, des données récentes de la Swiss Transplant Cohort Study suggèrent que les receveurs d'HCT allogéniques peuvent développer une bIMI malgré des concentrations sanguines de posaconazole thérapeutiques (42). Il est probable que leur degré élevé d'immunosuppression persistante, ainsi qu'une exposition plus intensive aux spores de champignons filamenteux en tant que patients externes, peuvent, en partie, contribuer au diagnostic d'IMI tardivement après l'HCT, et ce malgré une prophylaxie antifongique efficace. Les receveurs d'HCT allogéniques étant de plus en plus nombreux à survivre longtemps et à être ainsi exposés à des risques environnementaux variables, la relation dynamique entre les facteurs de risque liés à l'hôte et à l'environnement et la prophylaxie antifongique est un domaine en pleine évolution qui nécessite davantage de données.

Finalement, seules 10 patients ont reçu un diagnostic d'IMI entre les jours 30 et 180 après la greffe. Ceci nous laisse suggérer qu'une surveillance étroite ainsi que l'administration de posaconazole comme prophylaxie antifongique primaire précoce chez les patients atteints de GvHD aiguë semblent être des stratégies efficaces (21). Malgré ce nombre de cas relativement faible, la mortalité dans ce groupe était significativement plus élevée. En effet, 6 mois après leur diagnostic d'IMI, ces 10 patients étaient tous décédés. Plutôt que la conséquence d'une IMI à proprement dit, cela semble refléter l'état immunitaire insuffisant de ces patients, la plupart d'entre eux ayant été lourdement traités pour une GvHD aiguë sévère et ayant succombé à des complications associées à l'HCT. Cependant, nos résultats soulignent la nécessité d'un suivi étroit précoce des patients atteints de GvHD sévère au cours des 6
premiers mois suivant l'HCT, afin d'optimiser leur prise en charge et d'améliorer leur devenir clinique.

## 5.4 Concernant les IMI non IA

Finalement, nous rapportons une amélioration des taux de mortalité chez les patients atteints d'une IMI non IA par rapport aux données historiques. Dans notre étude ces taux semblent en effet comparables à ceux liés aux IA (5, 10, 22, 43-45), alors que, traditionnellement, les IMI non IA, en particulier le mucormycose, ont été corrélées à une mortalité plus élevée (5, 10, 22, 43). Cependant, nos résultats sont en accord avec les données récemment publiées sur les résultats des IMI dues aux *Mucorales*, suggérant une probable tendance à l'amélioration de la survie des patients atteints de mucormycose (44). Cette amélioration pourrait être explicable du fait des taux de diagnostics rapides plus importants – ceux-ci étant basés sur une forte suspicion clinique ainsi que sur des protocoles institutionnels et approches diagnostiques agressives – permettant une initiation rapide du traitement et de meilleurs résultats. En guise d'exemple, bien que cela n'ait pas toujours été possible, nous avons tenté d'enlever chirurgicalement les lésions attribuées aux *Mucorales* et autres moisissures, interventions associées à de meilleurs résultats cliniques, comme le montrent nos analyses de survie (Figure 9 E, F, p. 19). Il n'est cependant, en raison du trop petit nombre d'IMI non IA, pas possible de tirer d'autres conclusions.
<table><caption>**Table 4.** Predictors of all-cause mortality by one year after an allogeneic hematopoietic cell transplant.</caption><thead><tr><th></th><th>Alive<br>(n=345)</th><th>Dead<br>(n=170)</th><th>Crude HR (95%CI)</th><th>Adjusted HR (95%CI)</th><th>P</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Baseline characteristics</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Sex</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Female</td><td>132 (38)</td><td>67 (39)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>Male</td><td>213 (62)</td><td>103 (61)</td><td>0.97 (0.71 to 1.32)</td><td>0.98 (0.72 to 1.35)</td><td>0.92</td></tr><tr><td><strong>Age</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>18-55</td><td>201 (58)</td><td>78 (46)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>56-75</td><td>144 (42)</td><td>92 (54)</td><td>1.50 (1.11 to 2.03)</td><td>1.30 (0.91 to 1.86)</td><td>0.15</td></tr><tr><td><strong>Year</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>2010-2014</td><td>131 (38)</td><td>76 (45)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>2015-2019</td><td>214 (62)</td><td>94 (55)</td><td>0.78 (0.58 to 1.06)</td><td>0.79 (0.58 to 1.08)</td><td>0.14</td></tr><tr><td><strong>Underlying disease</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Other</td><td>214 (62)</td><td>115 (68)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>AML or MDS</td><td>131 (38)</td><td>55 (32)</td><td>0.82 (0.60 to 1.13)</td><td>0.86 (0.62 to 1.21)</td><td>0.39</td></tr><tr><td><strong>CMV serology</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>CMV recipient negative</td><td>139 (40)</td><td>52 (31)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>CMV recipient positive</td><td>206 (60)</td><td>118 (69)</td><td>1.37 (0.99 to 1.89)</td><td>1.47 (1.05 to 2.07)</td><td>0.03</td></tr><tr><td><strong>Donor</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Other</td><td>227 (66)</td><td>128 (75)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>Matched related donor</td><td>118 (34)</td><td>42 (25)</td><td>0.68 (0.48 to 0.96)</td><td>0.75 (0.52 to 1.09)</td><td>0.13</td></tr><tr><td><strong>HCT source</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>PSBC</td><td>297 (86)</td><td>149 (88)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>Bone marrow</td><td>48 (14)</td><td>21 (12)</td><td>1.88 (0.56 to 1.39)</td><td>0.68 (0.42 to 1.10)</td><td>0.12</td></tr><tr><td><strong>Prior HCT</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>333 (97)</td><td>154 (91)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>12 (3)</td><td>16 (9)</td><td>2.23 (1.33 to 3.74)</td><td>1.60 (0.91 to 2.80)</td><td>0.10</td></tr><tr><td><strong>Conditioning</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Myeloablative</td><td>114 (33)</td><td>33 (19)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>Reduced intensity</td><td>231 (67)</td><td>137 (81)</td><td>1.88 (1.28 to 2.74)</td><td>1.42 (0.93 to 2.18)</td><td>0.11</td></tr><tr><td><strong>Time-varying covariates</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Proven / probable IMI</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>332 (96)</td><td>147 (86)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>13 (4)</td><td>23 (14)</td><td>5.14 (3.31 to 7.99)</td><td>3.94 (2.46 to 6.31)</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td><strong>Graft failure</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>341 (99)</td><td>160 (94)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>4 (1)</td><td>10 (6)</td><td>4.35 (2.14 to 8.87)</td><td>1.81 (0.82 to 4.01)</td><td>0.14</td></tr><tr><td><strong>Relapse</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>263 (76)</td><td>85 (50)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>82 (24)</td><td>85 (50)</td><td>7.47 (5.43 to 10.3)</td><td>7.96 (5.73 to 11.05)</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td><strong>Acute GvHD</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>180 (52)</td><td>89 (52)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>165 (48)</td><td>81 (48)</td><td>1.51 (1.11 to 2.06)</td><td>1.77 (1.28 to 2.44)</td><td>0.001</td></tr><tr><td><strong>Chronic GvHD</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>No</td><td>238 (69)</td><td>166 (98)</td><td>-</td><td>-</td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>107 (31)</td><td>4 (2)</td><td>0.26 (0.09 to 0.71)</td><td>0.34 (0.13 to 0.95)</td><td>0.04</td></tr></tbody></table>

Abbreviations: HR, Hazard Ratio; P, P-value; AML, Acute Myeloid Leukemia; MDS, Myelodysplastic Syndrome; CMV, Cytomegalovirus; HCT, Hematopoietic Cell Transplant; PBSC, Peripheral Blood Stem Cells; IMI, Invasive Mold Infection; GvHD, Graft-versus-Host Disease.
## 4. Conclusion

Ce travail comporte de multiples limitations, notamment du fait de la conception de notre étude, à savoir une étude rétrospective monocentrique avec ses implications inhérentes, et le petit nombre d'IMI incluses. En outre, il n'a pas été possible de réellement attribuer la mortalité, compte tenu de la nature rétrospective de cette étude et de ses biais relatifs potentiels. Cependant, nos données montrent un changement dans le timing du diagnostic des IMI – vers des IMI plus tardives – chez les receveurs d'HCT allogéniques et confirment l'amélioration, bien que stagnante durant ces deux dernières décennies, de la survie des patients atteints d'IA. En outre, nous montrons une nette amélioration de la survie chez les patients atteints d'IMI non IA. La mortalité élevée à un an, toutes causes confondues, chez les patients diagnostiqués avec une IMI reste un problème majeur. Il est urgent de mener davantage d'études et d'actions pour mieux comprendre et surmonter le plateau de survie atteint chez les receveurs d'HCT allogéniques souffrant d'une IMI.
## 6. Remerciements

Arrivé au terme de ce travail, je souhaite remercier pour commencer toute l'équipe du service des maladies infectieuses des hôpitaux universitaires de Genève, pour m'avoir offert cet environnement extrêmement stimulant et bienveillant m'ayant conduit à l'écriture de cette thèse. L'ensemble des collègues médecins et infirmiers-ères de l'unité de transplantation dont le travail clinique, le soin aux patients, et la collecte de données ont également permis à ce travail d'exister. Les nombreux-ses patient-e-s ayant accepté de faire partie de cette étude. Ensuite ma famille, pour son soutient et son accompagnement durant toute la durée de mes études et de mon quotidien de médecin. Et finalement le Docteur Dionysios Neofytos, sans qui ce travail n'aurait jamais vu le jour. Il a été et est un mentor inspirant, et je lui suis infiniment reconnaissant pour son accompagnement, son soutient et toutes les connaissances et passions qu'il a su me transmettre.
# 7. Bibliographie

1. Thomas ED, Lochte HL, Jr., Lu WC, Ferrebee JW. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. N Engl J Med. 1957;257(11):491-6.

2. Sun CL, Kersey JH, Francisco L, Armenian SH, Baker KS, Weisdorf DJ, et al. Burden of morbidity in 10+ year survivors of hematopoietic cell transplantation: report from the bone marrow transplantation survivor study. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(7):1073-80.

3. Penack O, Peczynski C, Mohty M, Yakoub-Agha I, Styczynski J, Montoto S, et al. How much has allogeneic stem cell transplant-related mortality improved since the 1980s? A retrospective analysis from the EBMT. Blood Adv. 2020;4(24):6283-90.

4. Marr KA, Carter RA, Boeckh M, Martin P, Corey L. Invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients: changes in epidemiology and risk factors. Blood. 2002;100(13):4358-66.

5. Marr KA, Carter RA, Crippa F, Wald A, Corey L. Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis. 2002;34(7):909-17.

6. Upton A, Kirby KA, Carpenter P, Boeckh M, Marr KA. Invasive aspergillosis following hematopoietic cell transplantation: outcomes and prognostic factors associated with mortality. Clin Infect Dis. 2007;44(4):531-40.

7. Garcia-Vidal C, Upton A, Kirby KA, Marr KA. Epidemiology of invasive mold infections in allogeneic stem cell transplant recipients: biological risk factors for infection according to time after transplantation. Clin Infect Dis. 2008;47(8):1041-50.

8. Linke C, Ehlert K, Ahlmann M, Frohlich B, Mohring D, Burkhardt B, et al. Epidemiology, utilisation of healthcare resources and outcome of invasive fungal diseases following paediatric allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Mycoses. 2020;63(2):172-80.

9. Marr KA, Seidel K, White TC, Bowden RA. Candidemia in allogeneic blood and marrow transplant recipients: evolution of risk factors after the adoption of prophylactic fluconazole. J Infect Dis. 2000;181(1):309-16.

10. Kontoyiannis DP, Wessel VC, Bodey GP, Rolston KV. Zygomycosis in the 1990s in a tertiary-care cancer center. Clin Infect Dis. 2000;30(6):851-6.

11. Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, Perfect J, Ullmann AJ, Walsh TJ, et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med. 2007;356(4):348-59.

12. Lamoth F, Chung SJ, Damonti L, Alexander BD. Changing Epidemiology of Invasive Mold Infections in Patients Receiving Azole Prophylaxis. Clin Infect Dis. 2017;64(11):1619-21.

13. Choi JK, Cho SY, Yoon SS, Moon JH, Kim SH, Lee JH, et al. Epidemiology and Risk Factors for Invasive Fungal Diseases among Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients in Korea: Results of "RISK" Study. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23(10):1773-9.

14. Girmenia C, Raiola AM, Piciocchi A, Algarotti A, Stanzani M, Cudillo L, et al. Incidence and outcome of invasive fungal diseases after allogeneic stem cell transplantation: a prospective study of the Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(6):872-80.

15. Kuster S, Stampf S, Gerber B, Baettig V, Weisser M, Gerull S, et al. Incidence and outcome of invasive fungal diseases after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: A Swiss transplant cohort study. Transpl Infect Dis. 2018;20(6):e12981.
16. Vu DL, Dayer JA, Masouridi-Levrat S, Combescure C, Boely E, Khanna N, et al. Microbiologically documented infections after adult allogeneic hematopoietic cell transplantation: A 5-year analysis within the Swiss Transplant Cohort study. Transpl Infect Dis. 2020;22(4):e13289.

17. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, Gress R, Sepkowitz K, Storek J, et al. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(10):1143-238.

18. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh MJ, Ito JI, Mullen CA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56-93.

19. Kontoyiannis DP, Marr KA, Park BJ, Alexander BD, Anaissie EJ, Walsh TJ, et al. Prospective surveillance for invasive fungal infections in hematopoietic stem cell transplant recipients, 2001-2006: overview of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET) Database. Clin Infect Dis. 2010;50(8):1091-100.

20. Wingard JR, Carter SL, Walsh TJ, Kurtzberg J, Small TN, Baden LR, et al. Randomized, double-blind trial of fluconazole versus voriconazole for prevention of invasive fungal infection after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood. 2010;116(24):5111-8.

21. Ullmann AJ, Lipton JH, Vesole DH, Chandrasekar P, Langston A, Tarantolo SR, et al. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. N Engl J Med. 2007;356(4):335-47.

22. Neofytos D, Horn D, Anaissie E, Steinbach W, Olyaei A, Fishman J, et al. Epidemiology and outcome of invasive fungal infection in adult hematopoietic stem cell transplant recipients: analysis of Multicenter Prospective Antifungal Therapy (PATH) Alliance registry. Clin Infect Dis. 2009;48(3):265-73.

23. Wingard JR, Ribaud P, Schlamm HT, Herbrecht R. Changes in causes of death over time after treatment for invasive aspergillosis. Cancer. 2008;112(10):2309-12.

24. Gayet-Ageron A, Iten A, van Delden C, Farquet N, Masouridi-Levrat S, Von Dach E, et al. In-hospital transfer is a risk factor for invasive filamentous fungal infection among hospitalized patients with hematological malignancies: a matched case-control study. Infect Control Hosp Epidemiol. 2015;36(3):320-8.

25. Vuichard D, Weisser M, Orasch C, Frei R, Heim D, Passweg JR, Widmer AF. Weekly use of fluconazole as prophylaxis in haematological patients at risk for invasive candidiasis. BMC Infect Dis. 2014;14:573.

26. Neofytos D. Antimicrobial Prophylaxis and Preemptive Approaches for the Prevention of Infections in the Stem Cell Transplant Recipient, with Analogies to the Hematologic Malignancy Patient. Infect Dis Clin North Am. 2019;33(2):361-80.

27. Taplitz RA, Kennedy EB, Bow EJ, Crews J, Gleason C, Hawley DK, et al. Antimicrobial Prophylaxis for Adult Patients With Cancer-Related Immunosuppression: ASCO and IDSA Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2018;36(30):3043-54.

28. Donnelly JP, Chen SC, Kauffman CA, Steinbach WJ, Baddley JW, Verweij PE, et al. Revision and Update of the Consensus Definitions of Invasive Fungal Disease From the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Clin Infect Dis. 2020;71(6):1367-76.

29. Cornely OA, Hoenig M, Lass-Florl C, Chen SC, Kontoyiannis DP, Morrissey CO, et al. Defining breakthrough invasive fungal infection-Position paper of the mycoses study group education and research consortium and the European Confederation of Medical Mycology. Mycoses. 2019;62(9):716-29.
30. Przepiorka D, Weisdorf D, Martin P, Klingemann HG, Beatty P, Hows J, Thomas ED. 1994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading. Bone Marrow Transplant. 1995;15(6):825-8.

31. He P, Eriksson F, Scheike TH, Zhang MJ. A Proportional Hazards Regression Model for the Sub-distribution with Covariates Adjusted Censoring Weight for Competing Risks Data. Scand Stat Theory Appl. 2016;43(1):103-22.

32. Riat A, Plojoux J, Gindro K, Schrenzel J, Sanglard D. Azole Resistance of Environmental and Clinical Aspergillus fumigatus Isolates from Switzerland. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(4).

33. Lionakis MS, Lewis RE, Kontoyiannis DP. Breakthrough Invasive Mold Infections in the Hematology Patient: Current Concepts and Future Directions. Clin Infect Dis. 2018;67(10):1621-30.

34. Maertens JA, Raad, II, Marr KA, Patterson TF, Kontoyiannis DP, Cornely OA, et al. Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): a phase 3, randomised-controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2016;387(10020):760-9.

35. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, Bennett JE, Greene RE, Oestmann JW, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med. 2002;347(6):408-15.

36. Marr KA, Schlamm HT, Herbrecht R, Rottinghaus ST, Bow EJ, Cornely OA, et al. Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2015;162(2):81-9.

37. Maertens JA, Rahav G, Lee DG, Ponce-de-Leon A, Ramirez Sanchez IC, Klimko N, et al. Posaconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive aspergillosis: a phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2021;397(10273):499-509.

38. Amigues I, Cohen N, Chung D, Seo SK, Plescia C, Jakubowski A, et al. Hepatic safety of voriconazole after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(1):46-52.

39. Chan SY, Hughes RM, Woo K, Perales MA, Neofytos D, Papanicolaou G. Reasons for voriconazole prophylaxis discontinuation in allogeneic hematopoietic cell transplant recipients: A real-life paradigm. Med Mycol. 2020;58(8):1029-36.

40. Jang SH, Colangelo PM, Gobburu JV. Exposure-response of posaconazole used for prophylaxis against invasive fungal infections: evaluating the need to adjust doses based on drug concentrations in plasma. Clin Pharmacol Ther. 2010;88(1):115-9.

41. Ullmann AJ, Aguado JM, Arikan-Akdagli S, Denning DW, Groll AH, Lagrou K, et al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin Microbiol Infect. 2018;24 Suppl 1:e1-e38.

42. Kraljevic M, Khanna N, Medinger M, Passweg J, Masouridi-Levrat S, Chalandon Y, et al. Clinical considerations on posaconazole administration and therapeutic drug monitoring in allogeneic hematopoietic cell transplant recipients. Med Mycol. 2021;59(7):701-11.

43. Nucci M. Emerging moulds: Fusarium, Scedosporium and Zygomycetes in transplant recipients. Curr Opin Infect Dis. 2003;16(6):607-12.

44. Marty FM, Ostrosky-Zeichner L, Cornely OA, Mullane KM, Perfect JR, Thompson GR, 3rd, et al. Isavuconazole treatment for mucormycosis: a single-arm open-label trial and case-control analysis. Lancet Infect Dis. 2016;16(7):828-37.

45. Cornely OA, Alastruey-Izquierdo A, Arenz D, Chen SCA, Dannaoui E, Hochhegger B, et al. Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis: an initiative of the
European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the Mycoses Study Group
Education and Research Consortium. Lancet Infect Dis. 2019;19(12):e405-e21.