Le dénosumab est largement utilisé dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique et son arrêt s’accompagne parfois de fractures vertébrales multiples. La capacité du romosozumab à prévenir cet effet rebond n’a pas été rapportée.

Nous décrivons le cas d’une patiente de 68 ans atteinte d’ostéoporose ménopausique sous romosozumab et présentant des fractures vertébrales multiples consécutives à l’arrêt du dénosumab. L’ajout de romosozumab n’a pas empêché la survenue de nouvelles fractures vertébrales associées à cet effet rebond. La patiente a arrêté le romosozumab et repris le dénosumab. Après six mois, aucune nouvelle fracture vertébrale n’était apparue, la densité minérale osseuse avait augmenté et les taux de marqueurs du remodelage osseux restaient faibles.

Ce cas clinique rapporte l’efficacité du romosozumab dans la prévention de la cascade de fractures vertébrales multiples attribuables à l’arrêt du dénosumab. Il semble que le traitement par romosozumab pourrait ne pas suffire à éviter ce phénomène. Le dénosumab, voire une combinaison de dénosumab et de romosozumab, pourrait constituer une autre option.

Denosumab (Dmab) is widely used for the treatment of post-menopausal osteoporosis. Its discontinuation is sometimes accompanied by multiple vertebral fractures. Romosozumab (Rmab) has not been tested for its ability to prevent the rebound phenomenon.

We present the case of a 68-year-old female patient with post-menopausal osteoporosis under treatment with Rmab who presented with multiple vertebral fractures after denosumab discontinuation. The addition of Rmab did not prevent new-onset rebound-associated vertebral fractures. The patient discontinued Rmab and Dmab was re-initiated. After six months, no new vertebral fractures occurred, bone mineral density increased and bone turnover markers remained suppressed.

Our clinical case illustrates the effectiveness of Rmab to prevent the multiple vertebral fracture cascade attributable to discontinuation of Dmab. We believe that treatment with Rmab might not be enough to prevent this phenomenon. Treatment with Dmab or possibly combination treatment with Dmab and Rmab could be another treatment option.

# Introduction

Le dénosumab (Dmab) est un anticorps monoclonal IgG2 ciblant le ligand du récepteur activateur du facteur nucléaire kappa B (RANKL). Il est le plus puissant des agents antirésorptifs, largement utilisé dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique. Cependant, son arrêt est suivi d’une rapide intensification du remodelage osseux – dépassant les niveaux d’avant traitement – qui s’accompagne d’une diminution notable de la densité minérale osseuse (DMO). Cette période expose les patientes à un risque accru de fractures vertébrales multiples (FVM) et l’on parle, dans ce contexte, de « fractures vertébrales associées à l’effet rebond » [1,2]. Bien que leur incidence réelle soit indéterminée, une récente analyse post hoc de l’essai FREEDOM et de son extension a relevé une incidence des FVM après arrêt du Dmab de 7,2 %, contre 3,7 % dans le groupe placebo, sur une période de suivi médiane de neuf mois (4,12–12 mois) [3].

Les recommandations de traitement des fractures vertébrales associées à l’effet rebond de l’arrêt du Dmab émises par l’European Calcified Tissue Society (ECTS) préconisent d’instaurer rapidement un puissant agent anti-ostéoclastique tel que Dmab ou acide zolédronique ou, dans les cas sévères, une combinaison hors indication de Dmab et de tériparatide, en surveillant étroitement les marqueurs du remodelage osseux (MRO) et la DMO [4]. Le tériparatide en monothérapie est déconseillé, car il a été associé à une perte osseuse progressive (corticale) ou transitoire (trabéculaire) [5].

Le romosozumab (Rmab) est un agent de formation osseuse qui allie des effets d’intensification de la formation osseuse et de diminution de la résorption osseuse. Dans un essai comparatif randomisé de phase II incluant des femmes ménopausées ayant une faible masse osseuse, un traitement relais par Rmab après un an de Dmab a entraîné un regain de DMO dans le rachis (3,2–7,4 %). Compte tenu de son mode d’action et de ces résultats encourageants, il convient d’évaluer la capacité du Rmab à prévenir l’effet rebond. Une publication récente met en avant l’inefficacité du Rmab à prévenir la survenue de fractures vertébrales associées à l’effet rebond chez une femme de 60 ans ayant pris du Dmab pendant deux ans [6].

Nous décrivons ici le cas d’une patiente de 68 ans atteinte d’ostéoporose ménopausique qui avait arrêté le Dmab et s’est présentée dans notre centre avec des FVM sous Rmab.

# Présentation du cas

Cette patiente était atteinte d’ostéoporose depuis 19 ans. À l’âge de 50 ans, elle a commencé un traitement par voie orale de bisphosphonates pour l’ostéoporose. Après huit ans de traitement continu bien observé, elle est passée au tériparatide, pendant deux ans. Elle a ensuite reçu du Dmab à raison de 60mg tous les six mois. Ce traitement par Dmab a été interrompu à plusieurs reprises, l’apparition de nouvelles fractures vertébrales pendant ces interruptions conduisant à reprendre le traitement. Au total, la patiente a reçu du Dmab pendant huit ans. Sept mois après la dernière injection de Dmab, une fracture vertébrale spontanée (L3) est apparue. La patiente a alors reçu du Rmab à raison de 210mg par mois. Après trois mois, toujours sous Rmab, deux nouvelles fractures vertébrales spontanées (T12, L1) sont survenues. Trois mois plus tard, la patiente s’est présentée dans notre centre avec des douleurs dorsales intolérables.

Il s’était alors écoulé 12 mois depuis sa dernière injection de Dmab et six mois depuis l’instauration du Rmab. L’IRM réalisée à l’admission (06/2023) a révélé cinq nouvelles fractures vertébrales au niveau du rachis thoracique et lombaire (déformation du corps vertébral de T12 avec œdème médullaire et L1–L3, L5). La DMO du rachis lombaire (L1–L4 0,846g/cm2, score T –2,8) et de la hanche (col fémoral 0,713g/cm2, score T –2,2 ; hanche totale 0,712g/cm2, score T –2,4) était faible, de même que le score de l’os trabéculaire (TBS : 1,299). Les MRO étaient supérieurs à la plage préménopausique (CTX 932pg/mL [RR 136–689pg/mL] et P1NP 214ng/mL [RR 15,13–58,59ng/mL]). Un bilan diagnostique détaillé a exclu des causes secondaires d’ostéoporose (p. ex. cancers hématologiques, mastocytose, etc.).

Au vu de ce qui précède, nous avons attribué l’état clinique de la patiente à l’effet rebond de l’arrêt du Dmab, malgré le traitement par Rmab. Il a donc été indiqué d’arrêter le Rmab et de réinstaurer le Dmab.

Un mois après une seule injection de Dmab, la dorsalgie rapportée par la patiente s’était améliorée. Les MRO ont diminué : CTX 60pg/mL et P1NP 103ng/mL. Trois mois et six mois après la réinstauration du Dmab, aucune nouvelle fracture vertébrale n’était apparue et les marqueurs du remodelage osseux restaient faibles : CTX 85 et 123pg/mL et P1NP 27 et 17ng/mL à trois et six mois, respectivement. À six mois, la DMO du rachis lombaire et de la hanche avait augmenté (L1–L4 0,973g/cm2, score T –1,9, changement de 15,01 % ; col fémoral 0,785g/cm2, score T –1,6, changement de 10,09 % ; hanche totale 0,838g/cm2, score T –1,3, changement de 17,69 %).

L’historique des fractures de la patiente (diagnostiquées par des IRM du rachis lombaire), les mesures par DXA et les valeurs des MRO, ainsi que les schémas thérapeutiques, sont résumés à la figure 1
                     .

La figure 2
                      présente les images IRM au moment de la cascade de fractures vertébrales et trois mois après la réinstauration du Dmab.

# Discussion

À notre connaissance, il s’agit du second cas décrivant l’inefficacité du romosozumab pour prévenir la cascade de FVM attribuable à l’arrêt du dénosumab. Dans ce cas particulier, le suivi étroit et détaillé du profil clinique et biologique de la patiente nous a permis d’explorer la progression du phénomène et d’étayer les options thérapeutiques appropriées.

À l’inclusion, notre patiente avait un risque élevé de fractures vertébrales associées à l’effet rebond en raison de ses antécédents de fractures vertébrales et de l’administration prolongée (cinq ans) de Dmab. Cela pourrait expliquer la précocité (sept mois) de la première fracture après la dernière injection de Dmab. De fait, dans le cas présenté par Kashii et al. en 2020, la patiente avait reçu cinq injections de Dmab et avait déjà eu deux fractures vertébrales. L’analyse post hoc de l’essai FREEDOM a montré que l’existence d’une fracture vertébrale antérieure constituait le facteur de risque le plus important de FVM après l’arrêt du traitement (OR 3,9) [3]. La perte osseuse consécutive à l’arrêt du Dmab est multifactorielle, mais le mécanisme clé est une exagération de la résorption osseuse [7]. C’est pourquoi il est crucial d’instaurer rapidement un puissant agent antirésorptif en cas de fractures vertébrales associées à l’effet rebond. Le Rmab active la voie Wnt/β-caténine, ce qui produit des effets antirésorption en augmentant la sécrétion d’OPG et en réduisant celle de RANKL par les ostéocytes et les ostéoblastes, ainsi qu’en agissant directement sur les ostéoclastes [8]. Or, le Rmab n’a pas stoppé la cascade malgré son instauration précoce, du fait de l’importante baisse de DMO sur tous les sites et de la progression rapide vers des FVM. Les taux élevés de CTX au moment de la présentation indiquent la persistance de la cascade de fractures, imputable à la faible action antirésorption du Rmab, et donc son incapacité à inhiber l’activité ostéoclastique marquée qui caractérise l’effet rebond. Dans l’essai pivot ARCH, l’effet suppresseur du Rmab sur le CTX, comparé à celui de l’alendronate, avait tendance à être plus faible et inférieur à 50 % par rapport à sa valeur à l’inclusion [9]. Bien que cet effet soit probablement plus favorable que celui du tériparatide après l’arrêt du Dmab, il est clairement insuffisant. À noter qu’il pourrait être différent si le traitement par Dmab était de courte durée. Dans l’essai de phase II de McClung, l’administration de Rmab après un an de traitement par Dmab a entraîné une nouvelle hausse de la DMO (5,3 et 0,9 % dans le rachis lombaire et la hanche totale, respectivement) [6]. Cependant, les MRO ont augmenté sur une période d’un an, passant de 17,4 à 64,6μg/L pour le P1NP et de 163 à 532ng/L pour le CTX, soulignant là encore que l’action antirésorption du Rmab est modeste, en particulier dans le contexte d’un traitement antérieur par Dmab. Signalons que ces données correspondent à des personnes ayant un faible risque de fracture et ayant pris du Dmab sur une courte période. Par conséquent, tant qu’il n’y a pas d’autres données disponibles, nous estimons qu’en cas de risque élevé de fracture vertébrale associée à l’effet rebond de l’arrêt du Dmab, comme chez les personnes sous Dmab au long cours et/ou ayant déjà eu des fractures (cas de notre patiente), il est sans doute préférable d’éviter le Rmab.

La thérapie combinée de Dmab et de tériparatide est considérée comme la stratégie thérapeutique la plus puissante, au moins en ce qui concerne la DMO (surfacique et volumétrique) et chez des personnes n’ayant jamais été traitées. C’est pourquoi, bien qu’étant hors indication dans la plupart des pays, elle est préconisée dans les cas sévères de fractures vertébrales associées à l’effet rebond [4]. Nous aurions souhaité poursuivre le traitement combiné de Rmab et de Dmab, mais devant l’absence totale de données disponibles à l’époque, même précliniques, nous avons préféré rejeter cette option. Les seules données précliniques portant sur une association thérapeutique concernaient le Rmab et l’abaloparatide évalués dans un modèle murin d’ostéoporose par inactivité, et les résultats étaient favorables. Récemment, Adami et al. ont mené une étude observationnelle de six mois et indiqué que l’ajout de Rmab à un traitement en cours par Dmab avait entraîné une hausse significative de P1NP (99,1±100,5 %, p
                     =0,027) à trois mois et augmenté la DMO du rachis lombaire de façon plus importante que la monothérapie de Dmab (7,2±4,5 % contre 1,5±2,7 %, p
                     =0,041) [10]. Aucun changement significatif n’a été observé au niveau de la hanche. Cela étant, chez notre patiente, le traitement standard par Dmab a obtenu une réponse favorable, diminuant les MRO et stoppant la progression des fractures vertébrales associées à l’effet rebond. Quoi qu’il en soit, nous insistons sur la nécessité de surveiller étroitement les personnes présentant des fractures vertébrales associées à l’effet rebond, en évaluant l’apparition de douleurs dorsales et les MRO et en effectuant une IRM du rachis, selon la disponibilité clinique.

En conclusion, nous estimons que le traitement par Rmab pourrait ne pas suffire à éviter la progression de ce phénomène. Le Dmab, voire une combinaison de Dmab et de Rmab, pourrait constituer une autre option pour ces patientes, au moins dans les cas sévères.
                        
                           
                              Points essentiels
                           
                           
                              
                                 
                                    
                                       
                                          •
                                          L’arrêt du dénosumab a entraîné des fractures vertébrales multiples.
                                       
                                       
                                          •
                                          Le romosozumab n’a pas évité l’escalade de l’effet rebond.

# Financement

les auteurs déclarent n’avoir pas reçu de financement, de subvention, ni d’autre soutien pendant la préparation de ce manuscrit.

# Consentement à la publication

Les auteurs déclarent que les participants à cette recherche sur des êtres humains ont donné leur consentement éclairé pour la publication des images des figures 1 et 2. Tous les participants inclus dans l’étude ont donné leur consentement éclairé écrit.