# 1985-2025, les Quarante Glorieuses de l'immunologie

Sophie Sibéril, Jean-Luc Teillaud

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Sophie Sibéril, Jean-Luc Teillaud. 1985-2025, les Quarante Glorieuses de l'immunologie. Médecine/Sciences, 2025, 41, pp.77-86. 10.1051/medsci/2025128. hal-05308893

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40 ans

Au début des années 1980, Axel Kahn et les « fées cachées » de médecine/sciences [1] ont rêvé d'une revue biologique et médicale capable de rivaliser avec les revues anglo-saxonnes les plus en vue, en rapportant « le meilleur de la création scientifique » dans la langue de Molière. Formidable défi à une époque où la biologie, et bientôt par ricochet, la médecine et le soin, entrait dans une ère nouvelle où les frontières de nos connaissances étaient sans cesse repoussées, une ère mise en pleine lumière par une presse scientifique où l'anglais était devenu la langue hégémonique de la communication scientifique. Comme les autres disciplines de la biologie, l'immunologie fut prise dans ce tourbillon de connaissances nouvelles, préparées par des avancées techniques ouvrant la porte, telle qu'Alice au pays des merveilles [2], à des découvertes majeures qui allaient révolutionner de nombreux domaines de la médecine. Jalonnée de l'attribution de nombreux prix Nobel de physiologie ou médecine voire de chimie (Tableau 1), l'immunologie de ces quarante dernières années s'est appuyée sur l'invention au cours des années 1970-1980 de nouveaux outils permettant de jeter un regard neuf sur les cellules et molécules de l'immunité et au-delà, tout comme l'invention du microscope dessilla les yeux des hommes sur l'infiniment petit du monde vivant, à l'orée du XVIIe siècle.

## Quand les innovations techniques déchiffrent l'identité des cellules immunitaires

La découverte de la technique d'obtention des anticorps monoclonaux [3], la mise au point d'un appareil de cytométrie en flux permettant le phénotypage cellulaire par immunofluorescence et le tri des sous-populations cellulaires (le FACS, ou fluorescence-activated cell sorrter) [4], la technique de réaction en chaîne de la polymérase (PCR, polymerase chain reaction) [5], pour ne citer que celles parmi les plus utilisées en immunologie et largement présentées et discutées dans les colonnes de médecine/sciences tout au long de ces années, ont été à l'origine d'avancées cognitives considérables, débouchant sur une révolution thérapeutique, l'immunothérapie. Au-delà d'une caractérisation morphologique (taille et granulosité), l'analyse de la présence ou de

## Immunologie

# 1985-2025, les Quarante Glorieuses de l'immunologie

### De la recherche fondamentale à la révolution des immunothérapies

Sophie Sibéril<fnref n="1" /> et Jean-Luc Teillaud<fnref n="2" />

l'absence de molécules membranaires ou intracellulaires exprimées par les différents types de cellules, principalement grâce à l'utilisation d'anticorps monoclonaux couplés à des fluorochromes et du FACS, a permis d'identifier de nombreuses populations cellulaires, d'affiner leur classification et de leur associer différentes fonctions. Devant la croissance exponentielle du nombre de molécules et de cellules ainsi définies par un nombre d'anticorps toujours plus élevé, il devint alors nécessaire d'avoir une classification internationale et une nomenclature standard des molécules reconnues par ces anticorps. À la suite du premier atelier international sur les antigènes de différenciation des leucocytes humains à Paris en 1982, une relation claire entre les différents anticorps put être établie grâce à leur regroupement en « classes de différenciation » ou CD (cluster of differentiation), chaque classe correspondant à une espèce moléculaire spécifique présente à la surface de populations particulières de leucocytes [6-8]. C'est ainsi par exemple que la série d'anticorps monoclonaux OKT (pour Ortho Kung T cells) conduisit à la définition du marqueur pan-T CD3 (OKT3), des marqueurs des lymphocytes T auxiliaires (helper, Th) CD4 (OKT4) et cytotoxiques (cytotoxic, Tc) CD8 (OKT8) [9-11]. L'une des retombées majeures de cette collaboration internationale fut la mise en place d'un système de nomenclature, aujourd'hui officiellement reconnu par l'Organisation mondiale de la santé. Une dizaine d'ateliers internationaux ont suivi ce premier évènement et ont permis d'identifier à ce jour environ 370 clusters de différenciation humains<fnref n="1" />. Cette identification s'avéra parfois

<footnote n="1">¹Laboratoire « Inflammation, complément et cancer », Centre de Recherche des Cordeliers</footnote>

<footnote>Inserm UMRS1138, Université Paris Cité, Sorbonne université, Paris, France</footnote>

<footnote n="2">²Laboratoire « Microenvironnement immunitaire et immunothérapie », Centre d'immunologie et des maladies infectieuses (CIMI), Inserm UMRS1135, Faculté de Santé, Sorbonne université</footnote>

<footnote>Paris, France</footnote>

<footnote>sophie.siberil@sorbonne-universite.fr</footnote>

<footnote>jean-luc.teillaud@inserm.fr</footnote>

<footnote n="1">¹ https://www.hcdm.org/index.php/about-hcdm</footnote>
## Jean-Luc Teillaud

Membre du comité éditorial (2010-2016), rédacteur en chef (2017-2023), et conseiller scientifique depuis 2024.

Après avoir été formé en immunologie fondamentale à l'Institut Pasteur en 1980, il a obtenu son Doctorat de IIIe cycle dans le domaine de l'immunologie cellulaire et moléculaire. Il a été chercheur postdoctoral au Albert Einstein College of Medicine à New York, États-Unis (1982-1984), où il a étudié les mutations somatiques dans les gènes codant les immunoglobulines, ainsi que les récepteurs de la région Fc des IgG (RFcγ). En 1984, après être devenu titulaire d'un Doctorat d'État ès sciences, il a rejoint l'Unité 255 de l'Inserm à l'institut Curie à Paris en tant que chargé de recherche (CR1) à l'Inserm pour y poursuivre ses travaux sur ces récepteurs, et est devenu directeur de recherche (DR2 puis DR1). Parallèlement à ses travaux d'immunologie fondamentale au sein de l'unité 255, il y a fondé le Laboratoire de Biotechnologie des Anticorps (LBA) en 1993, développant des travaux sur l'ingénierie des anticorps, notamment sur les anticorps bispécifiques, et les intrabodies. En juillet 2001, il a rejoint avec son unité le Centre de recherches biomédicales des Cordeliers (devenu Centre de recherche des Cordeliers) à Paris, où il a d'abord dirigé l'équipe *Biotechnologie des Anticorps* dont les travaux étaient centrés sur l'étude des mécanismes d'action des anticorps anti-tumoraux, puis co-dirigé l'équipe *Cancer, immune control and escape*. Parallèlement, il a assuré le suivi du programme sur les anticorps monoclonaux thérapeutiques du Laboratoire français du fractionnement et des biotechnologies (LFB) jusqu'en 2007, participant au développement d'anticorps anti-Rhésus D et anti-CD20 (l'actuel Briumvi™). Actuellement, Jean-Luc Teillaud est directeur de recherche émérite à l'Inserm, rattaché à l'équipe « Microenvironnement immunitaire et immunothérapie » du Centre d'immunologie et des maladies infectieuses (CIMI, Inserm U1135, Faculté de santé Sorbonne université) où il travaille sur la néogenèse des structures lymphoïdes tertiaires et leur manipulation à des fins thérapeutiques.

## Sophie Sibéril

Coordinatrice principale de la rubrique « Nos jeunes pousses ont du talent » de 2019 à 2024.
Membre du comité éditorial depuis 2018.

Sophie Sibéril est Professeur d'immunologie à Sorbonne université, rattachée au Centre de Recherche des Cordeliers (INSERM UMRS 1138), au sein de l'équipe « Inflammation, Complément et Cancer ». Spécialiste des mécanismes immunitaires impliqués dans les réponses aux anticorps thérapeutiques, elle travaille notamment sur les mécanismes d'action de certaines immunothérapies anticancéreuses. De par son activité d'enseignement, elle est impliquée dans la formation initiale et continue à Sorbonne université et est actuellement Directrice de l'école doctorale « Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique » (ED394, Sorbonne université).

Elle a coordonné pendant cinq années la rubrique « Nos jeunes pousses ont du talent », publiée en ligne sur le site web de médecine/sciences.

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ardue, certaines molécules étant exprimées par des cellules ne faisant pas partie du système immunitaire, comme les cellules stromales et les cellules endothéliales, mais étant impliquées dans les interactions entre ces cellules de soutien et les cellules de l'immunité, nécessaires à la mise en place des réponses immunitaires. Par ailleurs, des molécules impliquées dans la fonction des cellules immunitaires, qu'elles soient intra-cellulaires ou membranaires, ont été intégrées dans cette nomenclature. Certaines constituent des marqueurs précieux, voire uniques, de différenciation, d'activation ou de lignage cellulaire. Ces analyses ont permis par exemple de définir les lymphocytes T régulateurs FOXP3⁺ CD25⁺ CD4⁺ [12, 13] et les lymphocytes B mémoires humains circulants CD27⁺ [14]. Tout au long de ces années, la cytométrie en flux est devenue une technique de référence en immunologie, puisqu'elle permet l'analyse

simultanée, qualitative et quantitative, de multiples paramètres à l'échelle unicellulaire, au sein de populations cellulaires hétérogènes, à un débit de plusieurs milliers d'événements par seconde. Une analyse bibliométrique fondée sur la recherche des mots-clés « flow cytometry » et « immunology » dans les publications référencées sur PubMed met en évidence le rôle central de cette technique en immunologie. Le nombre d'articles publiés reflète une croissance continue : 5705 entre 1981 et 1991, 19200 entre 1992 et 2002, 32919 entre 2003 et 2013, et 35619 entre 2014 et 2024. Les progrès techniques accumulés au cours des deux dernières décennies, qu'il s'agisse de la diversification et
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<table><caption>**Tableau 1.** Les prix Nobel de physiologie ou médecine et de chimie attribués à des immunologistes depuis 1980.</caption><thead><tr><td>Année</td><td>Récipiendaires</td><td>Raisons données par le comité Nobel</td></tr></thead><tbody><tr><td>1980</td><td>Baruj Benacerraf<br>Jean Dausset<br>Georges Snell</td><td>« Pour leurs découvertes concernant des structures génétiquement déterminées exprimées à la surface des cellules, qui régulent les réactions immunologiques. »</td></tr><tr><td>1984</td><td>Niels Jerne<br>César Milstein<br>Georges Köhler</td><td>« Pour les théories concernant l'acquisition de la spécificité dans le développement et le contrôle du système immunitaire, ainsi que pour la découverte du principe de production des anticorps monoclonaux. »</td></tr><tr><td>1987</td><td>Susumu Tonegawa</td><td>« Pour sa découverte du principe génétique à l'origine de la génération de la diversité des anticorps. »</td></tr><tr><td>1996</td><td>Peter Doherty<br>Rolf Zinkernagel</td><td>« Pour leurs découvertes concernant la spécificité de la réponse immunitaire à médiation cellulaire. »</td></tr><tr><td>2011</td><td>Bruce Beutler<br>Jules Hoffmann</td><td>« Pour leurs découvertes concernant l'activation de l'immunité innée. »</td></tr><tr><td>2011</td><td>Ralf Steinman</td><td>« Pour sa découverte de la cellule dendritique et de son rôle dans l'immunité adaptative. »</td></tr><tr><td>2018</td><td>Tasuku Honjo<br>James Allison</td><td>« Pour leur découverte de la thérapie contre le cancer par inhibition de la régulation négative du système immunitaire. »</td></tr><tr><td>2018 (Chimie)</td><td>George Smith<br>Gregory Winter</td><td>« Pour la présentation de peptides et d'anticorps à la surface des phages. »</td></tr><tr><td>2023</td><td>Katalin Karikó<br>Drew Weissman</td><td>« Pour leurs découvertes concernant les modifications des bases nucléosidiques qui ont permis le développement de vaccins à ARN messager efficaces contre la COVID-19. »</td></tr></tbody></table>

de l'augmentation du nombre de lasers, de l'amélioration constante des fluorochromes ou autres molécules couplées aux anticorps, de l'évolution des systèmes de détection (avec le passage d'une cytométrie dite « conventionnelle » à des approches « spectrales » ou « de masse »), ou du développement d'outils bioinformatiques capables d'analyser simultanément un grand nombre de paramètres, ont permis de passer de l'analyse de seulement quelques « marqueurs » cellulaires à cinquante, voire cent marqueurs par échantillon analysé<fnref n="2" /> [15]. Cette révolution, couplée au développement d'outils bioinformatiques permettant une analyse non supervisée d'un grand nombre de paramètres, a considérablement accru la précision de la caractérisation et de l'identification des sous-populations immunitaires (ou de cellules d'autres tissus et organes), qu'elles soient circulantes ou résidentes

dans les tissus, tout en révélant l'importante hétérogénéité et la plasticité qui les caractérisent (Figure 1). Cette révolution est permanente et s'étend à d'autres techniques ! En effet, ces dix dernières années ont vu un approfondissement spectaculaire de la caractérisation de cette hétérogénéité cellulaire avec l'émergence des analyses à l'échelle unicellulaire (« single cell »), telles que la transcriptomique, l'épigénomique, la protéomique et, plus récemment, les stratégies multi-omiques intégrées. Ces techniques de pointe permettent désormais une cartographie fine et systématique des sous-populations cellulaires, offrant une résolution sans précédent sur la complexité fonctionnelle et phénotypique des cellules immunitaires. Ces nouvelles approches ont remis en cause la définition classique d'une cellule immunitaire selon des critères relativement stables (origine hématopoïétique, morphologie, expression de marqueurs de surface spécifiques éventuellement liés à leur fonction). Elles ont mis en évidence non seulement l'existence de sous-populations jusque-là indéterminables par les méthodes antérieures, mais également la nature dynamique, temporelle et contextuelle de l'identité cellulaire [16-20].

<footnote n="2">² La cytométrie est une technique biologique permettant l'étude quantitative et qualitative multiparamétrique de particules (notamment des cellules) isolées en suspension dans un fluide. La cytométrie conventionnelle est composée d'un système fluidique permettant de porter ces particules jusqu'à une source d'excitation (lasers), d'un système de détection permettant de mesurer la florescence émise, et d'un système de digitalisation du signal associé à un logiciel d'analyse permettant l'analyse des données. L'inconvénient majeur de la cytométrie est le nombre limité d'anticorps couplés à des fluorochromes que l'on peut utiliser pour le phénotype des cellules. Ce problème a été résolu grâce à la cytométrie spectrale qui permet de différencier des fluorochromes possédant des pics d'émission proches mais des formes globales de spectre différentes. Dans la cytométrie de masse, les fluorochromes couplés aux anticorps ont été remplacés par des métaux rares non radioactifs, ce qui augmente considérablement les combinaisons possibles d'anticorps dans une même expérience de phénotype, permettant la mesure d'un peu plus de 50 paramètres simultanément.</footnote>
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**Figure 1.** Les avancées de la cytométrie pour un phénotypage de plus en plus approfondi des cellules immunitaires. Les avancées techniques réalisées au cours des vingt dernières années - qu'il s'agisse de l'augmentation du nombre de lasers, de l'amélioration continue des fluorochromes et des molécules couplées aux anticorps, de l'évolution des systèmes de détection vers des approches spectrales ou de masse, ou encore du développement d'outils bioinformatiques puissants capables de traiter un grand volume de données - ont transformé la cytométrie. Elles ont permis de passer d'une analyse limitée à quelques marqueurs cellulaires à une caractérisation simultanée de cinquante à cent marqueurs par échantillon. L'analyse, grâce à ces nouvelles techniques, de différents types d'échantillons biologiques (fluides, biopsies, tissus...) a permis de caractériser finement les différentes sous-populations de cellules immunitaires, visualisées sous forme de cartes UMAP (pour *uniform manifold approximation and projection*), représentant la distribution des cellules selon l'expression de différents marqueurs de surface (ex. CD19, CD27, CD138, IgD). Ces avancées ont été crucialles pour décrire la diversité phénotypique des lymphocytes au sein du système immunitaire, et la comparer dans différents groupes d'individus (sains, malades, vaccinés, sensibles ou résistants aux traitements...).

Un exemple emblématique de cet aspect contextuel et dynamique est celui des macrophages tissulaires, longtemps considérés comme une population homogène issue des monocytes circulants. Les études de séquençage sur cellule unique (*single-cell RNA-seq*) ont révélé une diversité fonctionnelle et transcriptionnelle remarquable selon le tissu d'origine, le contexte pathologique ou l'exposition à des signaux locaux [21, 22]. De même, les lymphocytes T régulateurs (Treg), initialement identifiés par l'expression du facteur de transcription FOXP3 (*forkhead protein 3*) ainsi que celle de la chaîne α du récepteur de haute affinité de l'interleukine (IL)-2, CD25 (initialement appelé Tac), présentent en réalité des profils très variés selon leur localisation, leur

activation et leur plasticité, avec des sous-ensembles spécialisés dans des fonctions tissulaires [23, 24]. Des études « omiques » à l'échelle unicellulaire ont révélé pour les lymphocytes B, longtemps classés selon des marqueurs de surface canoniques (CD19, CD20, IgD, CD27...), une diversité transcriptionnelle et fonctionnelle bien plus large qu'initialement décrite. Les études *single-cell RNA-seq* ont révélé de nouveaux sous-types de lymphocytes B, des signatures spécifiques du tissu analysé ou liées au contexte pathologique (maladies infectieuses, maladies auto-immunes, cancers) ainsi
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que des états fonctionnels dynamiques, comme l'épuisement fonctionnel (*exhaustion*), jusque-là peu décrits dans ces cellules [25-28]. La prévision ou la modélisation d'une fonction immunitaire potentielle repose désormais sur une analyse combinée de signatures moléculaires intégrées prenant en compte les profils génétiques, épigénétiques, protéiques (expressions intracellulaires et membranaires), et les profils métaboliques [29, 30]. Ces signatures vont refléter non seulement l'identité de la cellule, mais aussi son état fonctionnel, sa trajectoire développementale et ses interactions avec le microenvironnement, et dépendront du contexte spatio-temporel et physiopathologique.

## Le développement de l'immunothérapie à l'aune des découvertes en immunologie fondamentale

L'une des applications cliniques majeures en immuno-oncologie de ces nouvelles approches « *single-cell* » est l'utilisation de ces signatures moléculaires immunitaires pour comprendre les mécanismes de résistance aux thérapies actuelles du cancer [31, 32]. L'immunologie de ces quarante dernières années a été marquée par des progrès constants liés aux avancées techniques et à l'augmentation de nos connaissances du système immunitaire et de son fonctionnement.

La tourmente terrible provoquée par l'épidémie du syndrome d'immunodéficience acquis (SIDA) due au virus de l'immunodéficience humaine (VIH), a représenté un défi majeur adressé notamment au monde des immunologistes, chercheurs et cliniciens, relevé au travers d'une quantité impressionnante de travaux de recherche visant à mieux comprendre les dysfonctionnements du système immunitaire engendrés par ce virus afin de mettre au point un vaccin protecteur [33] et/ou des anticorps protecteurs [34, 35], des objectifs malheureusement pas encore atteints malgré les immenses efforts déployés, même si des résultats encourageants ont été récemment obtenus. Cette tourmente du début des années 1980 a stimulé les recherches en immunologie, jalonnées de grandes découvertes dont certaines ont joué un rôle essentiel pour le développement des immunothérapies. Onze ans après la publication de César Milstein et Georges Köhler en 1975 [3], le premier anticorps monoclonal, le muromonab-CD3 (anti-CD3) reçoit en 1986 la première autorisation de mise sur le marché d'un anticorps monoclonal de la part de la Food and Drug Administration (FDA) américaine, pour la prévention du rejet aigu d'algroreffes d'organes (rein, cœur, foie) [9, 36, 37]. Ce succès ouvre alors la voie au développement industriel des anticorps à usage thérapeutique. Ce développement va cependant connaître des années difficiles après l'échec majeur que constitue la refus de la FDA en 1992 d'autoriser la mise sur le marché d'un anticorps humain anti-lipopolysaccharide (LPS), le nébacumab, comme thérapie du choc septique [38]. Cet échec a alors jeté un doute très important sur le futur industriel des anticorps monoclonaux à usage thérapeutique et provoqué un abandon massif des investissements financiers dans ce domaine. Ce n'est qu'à la fin des années 1990, en 1997 et 1998, qu'un nouveau départ est donné, une seconde chance pour le champ des anticorps à usage thérapeutique, avec l'autorisation de mise sur le marché aux États-Unis, et bientôt en Europe, d'anticorps qui vont parfois révolutionner le trai-

tement de quelques maladies, cancéreuses (lymphome non hodgkinien), auto-immunes et/ou inflammatoires (arthrite rhumatoïde, maladie de Crohn) et... infec-tieuse (bronchiolite due au virus respiratoire syncytial). Les indications thérapeutiques des anticorps vont pro-gressivement s'étendre à des maladies très diverses, notamment au cours des dix dernières années, comme la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), la dermatite atopique (eczéma), l'asthme sévère, la maladie d'Alzheimer, ou l'hypercholestérolémie.

Mais, tout au long des années 1985-2025, les efforts de recherche ne se sont pas limités à la recherche translationnelle pour faire des anticorps de nouveaux médicaments. Les laboratoires académiques d'immunologie fondamentale ont jalonné toutes ces années de nouvelles découvertes à la suite de la compréhension des mécanismes génétiques à l'origine de la diversité des anticorps [39], couronnée par le prix Nobel de physiologie ou médecine attribué à Susumu Tonegawa en 1987. Des mécanismes enzymatiques participant égale-ment à la diversité des anticorps, mais aussi à l'origine de la commutation de classe et de l'introduction de mutations dans les domaines variables des anticorps, permettant la sélection des lymphocytes B producteurs d'anticorps de forte affinité lors des réponses secon-daires, sont alors décrits [40-45]. D'autres immu-nologistes vont découvrir les mécanismes intimes de la cytotoxicité cellulaire dirigée contre les cellules infectées par des virus et les cellules cancéreuses, une immunité exercée par des lymphocytes T spécialisés, à la suite des travaux pionniers de Peter Doherty et Rolf Zinkernagel, couronnés par le prix Nobel en 1996 [46]. Des analyses moléculaires portant sur ces cellules vont aboutir à la définition de molécules aux activités fonc-tionnelles loin de celles initialement attendues, comme la protéine Cytotoxic T Lymphocyte Antigen (CTLA)-4 [47], les protéines Lymphocyte Activation Gene (LAG)-3 [48] et Programmed Cell Death 1 (PD-1) [49], ou des cytokines comme l'interleukine (IL)-17 [50, 51] et au concept de synapse immunologique décrivant cette « zone de contact », cette « interface » [52, 53] entre lymphocyte T (ou par extension entre cellules immuni-taires, comme par exemple les cellules Natural Killer, NK) et cellule cible et les interactions moléculaires complexes qui surviennent alors entre ces cellules [54, 55]. Ces progrès concernant les connaissances des mécanismes moléculaires gouvernant l'activité des cellules de l'immunité adaptative, lymphocytes B et lymphocytes T, vont connaître un âge d'or, avec le clo-nage et la caractérisation biochimique et fonctionnelle des protéines participant à ces complexes multimolé-culaires qui forment les récepteurs de l'antigène à la
surface des lymphocytes B, les BCR (B cell receptor) [56, 57], et des lymphocytes T, les TCR (T cell receptor) [58-62]. Ces protéines associées vont s'avérer être les responsables directes de la transduction des signaux à l'intérieur de ces cellules et de leur contrôle par l'intermédiaire de processus de phosphorylations et déphosphorylations les affectant. Des motifs moléculaires cibles de ces phosphorylations et déphosphorylations, certains appelés à partir de 1994 ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs) et d'autres, un peu plus tard, ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibition motifs), vont être mis en évidence dans les régions intracellulaires des molécules du BCR et du TCR [63] et en étudiant d'autres récepteurs exprimés à la surface des lymphocytes B [64], des mastocytes et des cellules NK (natural killer), les récepteurs pour la région Fc des immunoglobulines G (IgG) et E (IgE) (RFcγ et RFcεI), associés également dans ces dernières cellules à certaines des protéines faisant partie du TCR [65-68]. Ces découvertes permettent alors le décryptage détaillé des cascades de signalisation activant et régulant les lymphocytes B et les lymphocytes T. À ces nouvelles connaissances sur les voies d'activation des lymphocytes B et T vont s'ajouter des découvertes majeures concernant les cytokines et leurs récepteurs, désormais connues pour être indispensables au dialogue intercellulaire, notamment à la proli-fération et à la fonctionnalité des lymphocytes B et des lymphocytes T. Ces découvertes faites simultanément par de nombreux groupes de recherche à travers le monde ont permis notamment la distinction, d'abord chez la souris, entre lymphocytes T auxiliaires (ou Th, pour T helper) en sous-populations TH1 et TH2 en fonction des cytokines que ces sous-populations produisent [69, 70], cytokines dont certaines régulent le choix de la classe des anticorps produits [71]. Associées à des études familiales d'immunogénétique, toutes ces connaissances vont conduire aux premiers essais de thérapie génique [72, 73] chez des enfants présentant une immunodéficience combinée sévère (SCID, pour severe combined immunodeficiency) liée à l'X due à une mutation de la chaîne γc, une chaîne partagée par les récepteurs de nombreuses cytokines (IL-2, 4, 7, 9, 15, 21) indispensables au développement des lymphocytes T et des cellules NK et à une fonctionnalité correcte des lymphocytes B [74]. L'immunogénétique des immunodéficiences va particulièrement se tourner vers les maladies infectieuses et mettre en évidence le rôle critique des interférons de type I dans de nombreuses maladies infectieuses dues à des bactéries ou des virus [75, 76].

## Quand l'immunité innée rencontre l'immunité adaptative, révolutionne la vaccination et sauve des millions de vie

Un autre champ de connaissances va connaître également une crois-sance exponentielle au cours des années 1990 ! Les immunologistes s'interrogeaient depuis de nombreuses années sur l'une des caracté-ristiques essentielles des cellules de l'immunité, leurs capacités à cir-culer puis migrer et se localiser dans différents organes et tissus. Une nouvelle classe de molécules contrôlant ces migrations et ces locali-sations va alors entrer en scène, les chimiokines et leurs récepteurs, produits et/ou exprimés notamment par les cellules immunitaires [77-79]. Précédés de nombreuses études sur les molécules d'adhérence

permettant notamment la sortie des cellules immuni-taires des vaisseaux sanguins et lymphatiques, ainsi que des vaisseaux sanguins post-capillaires, les HEVs (high endothelial venules) [80], les études des chimio-kines permettent de mettre au jour un réseau complexe de molécules jouant un rôle central dans la dynamique des cellules de l'immunité.

Mais comment relier cette immunité adaptative, exercée par les lymphocytes B et les lymphocytes T à cette immunité innée, immédiate et, pendant longtemps pensée comme dépourvue de toute mémoire de son activation par des pathogènes, exercée par les cel-lules myéloïdes ? La réponse viendra en partie de travaux visant à définir les molécules à l'origine de la reconnaissance d'organismes pathogènes par les cellules myéloïdes, notamment monocytes et macro-phages, et de leur activation. Cependant, définir ces couples, motifs moléculaires partagés par de nombreux pathogènes et récepteurs/détecteurs de ces motifs, s'avéra être une recherche de longue haleine, initiée notamment par Charles Janeway et Ruslan Medzhitof à l'université de Yale [81-84] et Polly Matzinger aux National Institutes of Health (NIH) [85, 86], pour aboutir aux concepts de signaux de danger donnés par les PAMPs (pathogen-associated molecular patterns), ou les DAMPs (damage-associated molecular patterns) et leurs récepteurs, les PRRs (pattern recognition receptors). Comme souvent dans la recherche, une compréhension détaillée des mécanismes d'activation de l'immunité innée vint d'autres travaux, menés par l'équipe de Bruce Beutler à Dallas et à La Jolla [87, 88] et, à Strasbourg, par celle de Jules Hoffmann [89, 90], ayant permis la découverte des récepteurs Toll-like des mammifères, homologues des récepteurs Toll de la dros-sophile et essentiels au déclenchement d'une réponse immunitaire innée [91], couronnés par le prix Nobel de physiologie ou médecine en 2011. Encore fallait-il définir le responsable cellulaire faisant le lien entre l'immunité innée et l'immunité adaptative, notamment les lymphocytes T. C'est Ralf Steinman qui va apporter la réponse : sa découverte des cellules dendritiques avec Zanvil Cohn, décédé quelques années avant l'attribution du prix Nobel [92], et, surtout, de leur rôle de cellules « recruteuses » et activatrices des lymphocytes T grâce à un système de présentation antigénique sophistiqué [93, 94], ouvrant la voie à une nouvelle immunothérapie cellulaire fondée sur un ciblage et, parfois une ingénierie, des cellules dendritiques, à des fins vaccinales, tant contre des virus comme le VIH que contre des cellules tumorales dans les cancers [95]. Tous ses découvertes lui vaudront le prix Nobel la même année que Beutler et Hoffmann [96], qu'il reçoit le jour
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de son décès. Mais il avait fallu, auparavant, que d'autres chercheurs, à la suite des travaux pionniers de Peter Doherty et Rolf Zinkernagel, établissent les mécanismes moléculaires précis de la présentation des peptides antigéniques par les molécules du complexe majeur d'histo-compatibilité de classe I et II aux TCR des lymphocytes T [97-102] ! Toutes ces découvertes sur le dialogue entre immunité innée et immunité adaptative, au premier rang duquel cellules dendritiques et lymphocytes T, vont stimuler les recherches sur l'immunothérapie cellulaire et les vaccins, par le biais de manipulation de l'un ou l'autre de ces partenaires. Il est vrai que la découverte du *T Cell Growth Factor* (TCGF), l'IL-2, à la fin des années 1970, avait déjà stimulé bon nombre d'essais thérapeutiques en cancérologie dès 1985, notamment par Steve Rosenberg [103-105], essais qui s'étaient rapidement complexifiés avec la découverte d'antigènes tumoraux présentés aux lymphocytes T à la fin des années 1980 [106-108] et l'expansion ex vivo des TILs (tumor-infiltrating lymphocytes) grâce à l'IL-2. Ce foisonnement de travaux sur les cellules dendritiques et les lymphocytes T va en effet conduire à deux innovations aux potentiels thérapeutiques qui vont se révéler majeurs... quelques deux décennies (et beaucoup d'autres travaux) plus tard : la première description de l'induction d'un effet vaccinal protecteur lié au ciblage de cellules dendritiques par des liposomes contenant un ARNm codant une protéine du virus influenza, induisant la présence de lymphocytes T spécifiques protecteurs [109], qui conduira la biologiste moléculaire Katalin Karikó et l'immunologiste Drew Weissman à la mise au point des vaccins à ARN [110, 111], une découverte majeure permettant de lutter efficacement contre les pandémies virales, comme celle de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) due au coronavirus SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), ce qui leur vaudra l'attribution du prix Nobel de physiologie ou médecine en 2023 [112] ; la première description d'un lymphocyte T exprimant un fragment d'anticorps à sa surface capable de transduire un signal d'activation conduisant à une cytotoxicité cellulaire par Zelig Eshar qui nommera ce type de cellules les T-bodies [113, 114], rebaptisés CAR-T (chimeric antigen receptor) plus de vingt ans plus tard [115, 116], une ingénierie directement issue des découvertes fondamentales concernant la signalisation des lymphocytes T [45-55] et de l'ingénierie des anticorps avec la mise au point des fragments simples chaînes (scFv, pour single chain Fv) [117-119], et leur expression à la surface des bactériophages puis des cellules eucaryotes (levures et cellules de mammifères) [120-122]. Cette ingénierie de peptides et de fragments d'anticorps (Fab et scFv), à la surface des phages vaudra d'ailleurs le prix Nobel de chimie à George Smith et Gregory Winter en 2018 [123].

## Réguler et... agir

Bien évidemment, la question de la régulation des réponses immunitaires pour éviter leur emballement conduisant à des processus autoimmuns, voire des maladies auto-immunes, a hanté les immunologistes dès le début des années 1980. Après beaucoup de tâtonnements autour de la définition des lymphocytes T suppresseurs [124, 125], deux découvertes majeures vont enfin apporter quelques réponses sur cette ques-

tion : d'une part, comme cité au début de cet article, une population particulière de lymphocytes T va démontrer dans des expériences menées *in vitro* et *in vivo*, sa capacité régulatrice : les lymphocytes T régulateurs (Treg), d'abord décrits par Sakaguchi et ses collègues [12, 13] ; d'autre part, des molécules exprimées par les lymphocytes T prévenant leur activation vont être découvertes : la molécule CTLA-4, initialement reliée à une population T cytotoxique [47] s'avère être un puissant point de contrôle de l'activation lymphocytaire T [126], dont l'inhibition par un anticorps monoclonal anti-CTLA-4 permet de restaurer une activité anti-tumorale dans un modèle murin de mélanome [127]. La molécule PD-1, initialement pensée comme une molécule liée à l'apoptose [49], s'avère être également, dans un modèle murin tumoral, un puissant inhibiteur de la réponse cellulaire T, qui peut être neutralisé à l'aide d'un anticorps antagoniste [128]. La neutralisation de l'activité de ces deux molécules, CTLA-4 et PD-1 ou du ligand de cette dernière molécule, PD-L1, exprimé notamment sur les cellules tumorales, est rapidement devenue le gold standard d'un nouveau type d'immunothérapie anti-tumorale, le traitement par ICB (immune checkpoint blocker), et a conduit à des réponses cliniques à long terme dans différentes tumeurs solides comme le mélanome métastatique, cependant dans un nombre limité de patients. Ces travaux ont conduit James Allison et Tasuku Honjo à recevoir le prix Nobel de physiologie ou médecine en 2018 [129]. Ces travaux sur l'immunorégulation des réponses immunes par les lymphocytes T régulateurs ont ouvert la voie à la définition d'autres populations cellulaires régulatrices, comme les lymphocytes B régulateurs (Breg) et les cellules myéloïdes suppressives (ou MDSC pour myeloid-derived suppressor cells...), même si ces entités cellulaires restent difficiles à définir du fait d'activités concomitantes dont certaines ne sont pas suppressives et de la forte plasticité de ces cellules... C'est à partir des années 1990 que s'est renforcée l'idée qu'il existe tout un enchevêtrement complexe de cellules immunitaires résidentes ou recrutées au sein des tissus, ayant des rôles activateurs ou inhibiteurs, un microenvironnement parfois concentré sous forme d'agrégats lymphoïdes s'organisant en structures lymphoïdes tertiaires, retrouvées dans des contextes physiopathologiques d'infections virales, de maladies auto-immunes ou de tumeurs solides [130-132]. De nombreux travaux ont alors montré que ces structures partagent beaucoup de similitudes avec les organes lymphoïdes secondaires, lieux privilégiés où s'élaborent les réponses adaptatives, notamment au niveau des centres germinatifs [133] et sont associées aux réponses aux traitements anti-points de contrôle de l'immunité [134], ouvrant la voie
à une nouvelle vision de l'immunothérapie où l'enjeu central devient la manipulation de ces structures lymphoïdes pour en faire les lieux *in situ* d'effecteurs cellulaires thérapeutiques [135] ou, au contraire, bloquer leur activité dans les maladies auto-immunes. La compréhension du microenvironnement immunitaire des tissus et de sa plasticité devient un objectif atteignable grâce aux techniques « omiques » et « sur cellule unique (single cell) » combinées à des techniques d'imagerie de plus en plus performantes et appliquées à de grandes cohortes de patients. Ainsi, l'analyse du microenvironnement immunitaire dans les tissus tumoraux (le TME, pour tumor microenvironment), débutée au début des années 2000 [136, 137] est devenue un parfait exemple de la puissance analytique est rendue nécessaire eu égard à l'extrême diversité des types cellulaires rencontrés au sein du système immunitaire, allant des cellules Natural Killer (NK) et de leur potentiel thérapeutique, notamment en oncologie [138], aux populations lymphocytaires Tγδ à la frontière de l'immunité innée et adaptative [139].

## La recherche en immunologie face à un nouveau défi plein de promesses... à tenir : apporter sa contribution à une approche holistique de la physiopathologie humaine

L'acquisition de données « omiques » et « cellule unique (single cell) » massives grâce à l'utilisation d'outils bio-informatiques et d'imagerie de plus en plus importante et performante, a conduit à interroger plus profondément encore la plasticité phénomotypique, fonctionnelle et temporelle des cellules immunitaires comme par exemple les macrophages [140] ou les cellules lymphoïdes innées (ILC, pour innate lymphoid cells) [141], ainsi que les relations des cellules du système immunitaire inné et adaptatif avec d'autres acteurs cellulaires présents dans les tissus, comme les neurones [142], ou avec les micro-organismes du microbiote [143]. Une nouvelle page de l'histoire de l'immunologie est sans nul doute en train de s'écrire, avec d'importantes retombées attendues pour les biothérapies... ◊

## From 1985 to 2025, the Glorious Forty years of immunology and... medicine/sciences: From fundamental immunology to the immunotherapy revolution

### LIENS D'INTÉRÊT

Les auteurs déclarent n'avoir aucun lien d'intérêt concernant les données publiées dans cet article. Les auteurs précisent que ce texte ne cherche pas à être exhaustif vis-à-vis de toutes les très nombreuses découvertes faites en immunologie (trogocytose, exosomes, nétose...etc) mais à rendre compte du basculement de l'immunologie fondamentale vers l'immunothérapie.

### REMERCIEMENTS

Les auteurs tiennent à saluer les remarquables contributions à l'immunologie fondamentale et clinique faites par leurs collègues francophones au cours de ces quarante dernières décennies, qu'ils soient cités ou pas dans cet article.

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