### Case report

# Hypoplasie surrÃ©nalienne Ã rÃ©vÃ©lation tardive Ã propos dâun cas et revue de la littÃ©rature

Hypoplasie surrénalienne à révélation tardive à propos d´un cas et revue de la littérature

Late-onset adrenal hypoplasia case study and literature review

Ilham Bouizammarne1,&, Sana Rafi1, Ghizlane El Mghari1, Nawal El Ansari1

1Service d´Endocrinologie Diabétologie et Maladies Métaboliques, CHU Mohamed VI, Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université Cadi Ayyad, Marrakech, Maroc

&Auteur correspondant Ilham Bouizammarne, Service d´Endocrinologie Diabétologie et Maladies Métaboliques, CHU Mohamed VI, Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université Cadi Ayyad, Marrakech, Maroc

Lâinsuffisance surrÃ©nale primaire dans la population pÃ©diatrique (0-18 ans) est le plus souvent attribuÃ©e Ã une hyperplasie congÃ©nitale des surrÃ©nales, qui survient dans environ une naissance sur 15 000, suivie de la maladie dâAddison, caractÃ©risÃ©e par une Ã©tiologie auto-immune. Cependant, dâautres Ã©tiologies sont mÃ©connues telle lâhypoplasie congÃ©nitale, des progrÃ¨s molÃ©culaires ont augmentÃ© le nombre de diagnostics possibles. Lâhypoplasie congÃ©nitale des surrÃ©nales est une maladie gÃ©nÃ©tique rare, hÃ©tÃ©rogÃ¨ne sur le plan clinique, de rÃ©vÃ©lation parfois prÃ©coce et lÃ©tale en absence de traitement adaptÃ©, une survie prolongÃ©e en lâabsence de traitement conduisant Ã un diagnostic tardif de la maladie est aussi possible, certaines de ces hypoplasies congÃ©nitales sont liÃ©es Ã des mutations observÃ©es dans le gÃ¨ne DAX1 sur lâX qui code pour un membre de la superfamille des rÃ©cepteurs nuclÃ©aires aux hormones. Nous rapportons ici lâobservation dâun enfant de 12 ans, qui a prÃ©sentÃ© une insuffisance surrÃ©nalienne pÃ©riphÃ©rique, avec absence dâindividualisation des surrÃ©nales sur tomodensitomÃ©trie; chez qui lâhypoplasie congÃ©nitale des surrÃ©nales a Ã©tÃ© suspectÃ©.

English abstract

Primary adrenal insufficiency in the pediatric population (0-18 years) is most often due to congenital adrenal hypoplasia, which occurs approximately in 1 in 15,000 newborns. It is followed by autoimmune Addisonâs disease. However, other causes are unknown, such as congenital hypoplasia; progress in molecular-based management has increased the number of people diagnoses. Congenital adrenal hypoplasia is a rare genetic disease, sometimes of early-onset and lethal in the absence of suitable treatment, characterized by clinical heterogeneity. However porolonged survival in the absence of treatment, which usually lead to late diagnosis, is also possible. Some of these congenital hypoplasies are due to X-linked mutation in the DAX1 gene coding a member of the nuclear hormone receptor superfamily. We here report the case of a 12-year old boy, presenting with peripheral adrenal insufficiency. CT scan didnât show adrenal glands, hence congenital adrenal hypoplasia was suspected.

Key words: Peripheral adrenal insufficiency, hypoplasia, Dax gene, adrenoleukodystrophy, resistance to adrenocorticotropin (ACTH)

Lâhypoplasie congÃ©nitale des surrÃ©nales constitue une maladie hÃ©rÃ©ditaire du dÃ©veloppement de la glande surrÃ©nalienne avec une incidence de 1/12 500 naissances vivantes. La forme liÃ©e au chromosome X OMIM NÂ°300200 est une maladie gÃ©nÃ©tique trÃ¨s hÃ©tÃ©rogÃ¨ne sur le plan clinique, parfois de rÃ©vÃ©lation trÃ¨s prÃ©coce mettant en jeu le pronostic vital [1]. Une survie prolongÃ©e en absence de traitement conduisant Ã un diagnostic tardif de la maladie est possible, aussi que la variabilitÃ© de lâexpression de la maladie au sein dâune mÃªme fratrie [2].

Il sâagit dâun enfant de 12 ans, du sexe masculin, issu dâun mariage non consanguin, sans antÃ©cÃ©dents pathologiques particuliers, qui a prÃ©sentÃ© Ã lâanamnÃ¨se: une asthÃ©nie importante avec mÃ©lanodermie, un amaigrissement depuis 1 annÃ©e et des Ã©pisodes dâhypoglycÃ©mie. Le diagnostic de lâinsuffisance surrÃ©nalienne a Ã©tÃ© posÃ© aprÃ¨s une dÃ©compensation aigue par diarrhÃ©es, vomissements et douleurs abdominales. A lâexamen clinique on a trouvÃ© une glycÃ©mie Ã 0.79g/l, TA Ã 80/60mmhg, une mÃ©lanodermie manifeste, des taches ardoisÃ©s, pas dâanomalie des organes gÃ©nitaux externes, stade de Tanner: P1, G1 avec un examen neurologique normale. Le bilan biologique a objectivÃ© une cortisolÃ©mie de 8 h Ã 2,48ug/dl, ACTH trÃ¨s Ã©levÃ© Ã 2531pg/ml, hyponatrÃ©mie Ã 130mmol/l, hyperkaliÃ©mie Ã 5mmol/l, FSH Ã 1,4Ui/l, LH Ã 0,3Ui/l, TestostÃ©rone Ã 0,03ug/l, TSH Ã 0,7Ui/l. La TDM des surrÃ©nales a montrÃ© lâabsence dâindividualisation des deux surrÃ©nales. La recherche des anticorps-anti 21 hydroxylase Ã©tait nÃ©gative, le patient a Ã©tÃ© mis sous hydrocortisone 20 mg/jour en trois prises et fluodrocortisone 50ug/jour, avec une bonne amÃ©lioration clinique. Nous avons suspectÃ© une hypoplasie des surrÃ©nales Ã rÃ©vÃ©lation tardive devant : lâinsuffisance surrÃ©nalienne pÃ©riphÃ©rique, lâabsence dâindividualisation des surrÃ©nales sur la TDM et le sexe masculin, malheureusement on ne dispose pas dâÃ©tude gÃ©nÃ©tique.

Lâhypoplasie congÃ©nitale des surrÃ©nales ou adrenal hypoplasia congenita (AHC) est une maladie rare, Certaines de ces hypoplasies congÃ©nitales sont liÃ©es Ã des mutations observÃ©es dans le gÃ¨ne DAX1 sur lâX qui code pour un membre de la superfamille des rÃ©cepteurs nuclÃ©aires aux hormones. Câest un rÃ©presseur transcriptionnel qui intervient dans la morphogenÃ¨se des surrÃ©nales et la diffÃ©renciation gonadique [1]. Le gÃ¨ne DAX1 code pour un rÃ©cepteur nuclÃ©aire exprimÃ© dans lâhypothalamus, la glande hypophysaire, les gonades et la glande surrÃ©nalienne. Plus de 60 familles, avec plus de 50 mutations diffÃ©rentes de DAX1 ont Ã©tÃ© rapportÃ©es dans la littÃ©rature (dÃ©calages du cadre de lecture par insertion ou dÃ©lÃ©tion, mutations ponctuelles non-sens et faux-sens) [2]. Les hypoplasies congÃ©nitales des surrÃ©nales constituent un cadre hÃ©tÃ©rogÃ¨ne. La liaison gÃ©nÃ©tique entre les diffÃ©rentes affections : AHC liÃ©e Ã lâX, dÃ©ficience en glycÃ©rol kinase (GK) et myopathie de Duchenne a Ã©tÃ© dÃ©montrÃ© dans les annÃ©es 1980 par plusieurs observations de la littÃ©rature, ce qui a permis de cloner le gÃ¨ne par sÃ©quenÃ§age de la rÃ©gion dâintÃ©rÃªt. Sturhman et al. en 1991 [3] ont mis en Ã©vidence une dÃ©lÃ©tion interstitielle dans la rÃ©gion Xp21 chez lâenfant (et sa mÃ¨re) prÃ©sentant une hypoplasie congÃ©nitale des surrÃ©nales, une myopathie de Duchenne et un dÃ©ficit en glycÃ©rol-kinase, exemple de pathologie de gÃ¨nes contigus [3, 4]. LâÃ©tiologie de lâhypoplasie peut aussi Ãªtre une AdrÃ©noleucodystrophie liÃ©e Ã lâX, ou un syndrome de rÃ©sistance Ã ACTH. Â Pour lâadrÃ©noleucodystrophie liÃ©e Ã lâX (ALD) est une maladie neurodÃ©gÃ©nÃ©rative sÃ©vÃ¨re liÃ©e Ã lâX. Elle associe une dÃ©myÃ©linisation progressive du systÃ¨me nerveux central et pÃ©riphÃ©rique, une insuffisance surrÃ©nale et une accumulation dâacides gras Ã trÃ¨s longue chaÃ®ne (AGTLC) dans le plasma, les fibroblastes et les tissus. Son incidence est de 1/17 000 naissances [5]. Il existe deux phÃ©notypes principaux, une forme cÃ©rÃ©brale dÃ©myÃ©linisante qui touche les garÃ§ons entre 5 et 12 ans, et 35 % des hommes adultes ; et une forme limitÃ©e Ã une atteinte de la moelle Ã©piniÃ¨re. Lâinsuffisance surrÃ©nale survenu Ã un Ã¢ge jeune ou Ã lâÃ¢ge adulte peut Ãªtre la premiÃ¨re manifestation de la maladie et rester le seul symptÃ´me pendant des dÃ©cennies jusquâÃ lâapparition de signes neurologiques [6]. LâALD est la consÃ©quence de mutation(s) du gÃ¨ne ABCD1 sans corrÃ©lation entre le gÃ©notype et le phÃ©notype. Le diagnostic dâALD repose sur le dosage des acides gras Ã trÃ¨s longue chaÃ®ne dans le plasma qui permet dâidentifier 100 % des garÃ§ons ou hommes atteints et 80 Ã 95 % des femmes conductrices [7]. Â En ce qui concerne Les syndromes de rÃ©sistance Ã lÂ´ACTH sont un ensemble de maladies rares, qui se prÃ©sentent sous trois formes molÃ©culaires distinctes, elle se caractÃ©rise de faÃ§on gÃ©nÃ©rale par une insuffisance surrÃ©nalienne sÃ©vÃ¨re en glucocorticoÃ¯des. La forme la plus simple est le dÃ©ficit familial isolÃ© en glucocorticoÃ¯des (FGD), avec des symptÃ´mes associÃ©s Ã ce dÃ©ficit, et qui se subdivise lui-mÃªme en deux types. Dans le syndrome le dÃ©ficit familial isolÃ© en glucocorticoÃ¯des de type 1, des mutations du rÃ©cepteur Ã lÂ´ACTH ont Ã©tÃ© dÃ©crites et sont responsables de la perte de fonction de ce rÃ©cepteur, et ainsi de lÂ´absence de rÃ©ponse Ã lÂ´hormone. Les patients atteints du syndrome le dÃ©ficit familial isolÃ© en glucocorticoÃ¯des de type 2 se prÃ©sentent avec un phÃ©notype tout Ã fait identique au prÃ©cÃ©dent mais il nÂ´a pas Ã©tÃ© dÃ©celÃ© de mutations du rÃ©cepteur Ã lÂ´ACTH [8, 9]. Â La troisiÃ¨me forme molÃ©culaire constitue le syndrome des trois Â« A Â» pour la triade dÂ´association Â« ACTH rÃ©sistance, Achalasia, Alacrima Â», reflÃ©tant un spectre de dysfonctionnements beaucoup plus large chez les patients atteints [9]. Dans le cadre de lâhypoplasie congÃ©nitale des surrÃ©nales liÃ©e Ã lâX, lÂ´insuffisance surrÃ©nalienne se manifeste au cours des deux premiers mois de vie chez environ 40% des garÃ§ons atteints, ou plus insidieusement tout au long de lÂ´enfance. Elle se rÃ©vÃ¨le parfois en pÃ©riode nÃ©onatale par un syndrome de perte de sel lÃ©tal en absence de traitement [1, 2]. Lâinsuffisance surrÃ©nalienne entraÃ®ne un dÃ©ficit de glucocorticoÃ¯de Ã lâorigine des Ã©pisodes dâhypoglycÃ©mie, parfois symptomatiques et une mÃ©lanodermie, dâautant plus importante que lâenfant avance en Ã¢ge et que lâACTH est Ã©levÃ©e [10]. Comme lâillustre notre cas clinique chez qui la mÃ©lanodermie Ã©tait sÃ©vÃ¨re et rÃ©vÃ©latrice avec un taux dâACTH trÃ¨s Ã©levÃ©. La sÃ©crÃ©tion du cortisol, le plus souvent conservÃ©e chez le nouveau-nÃ©, sâÃ©puise par la suite [11] . Â Des formes Ã rÃ©vÃ©lation tardive ont Ã©tÃ© dÃ©crites dans la littÃ©rature, avec possibilitÃ© de survenue mÃªme Ã lâÃ¢ge adulte, lÂ´AHC liÃ© Ã lÂ´X est parfois diagnostiquÃ© chez les jeunes adultes. Les hommes atteints ont gÃ©nÃ©ralement des antÃ©cÃ©dents ou une insuffisance surrÃ©nalienne progressive ou lÃ©gÃ¨re avec un hypogonadisme hypo gonadotrope partiel [12]. Notre cas prÃ©sentÃ© est considÃ©rÃ©e comme une forme Ã rÃ©vÃ©lation tardive, vu que les signes dâinsuffisance surrÃ©nalienne ne sont apparus quâÃ lâÃ¢ge de 11 ans. Â Les garÃ§ons avec lâAHC liÃ© Ã lÂ´X prÃ©sentent gÃ©nÃ©ralement une absence du dÃ©veloppement pubertaire [13]. Cette caractÃ©ristique est cohÃ©rente avec lâhypogonadisme hypogonadotrope, bien que la pubertÃ© puisse commencer chez certains garÃ§ons et sÂ´arrÃªte gÃ©nÃ©ralement autour du stade 3 de Prader. Des Ã©tudes expÃ©rimentales dÃ©taillÃ©es sur la libÃ©ration de gonadotrophines et la rÃ©ponse Ã la stimulation de la gonadolibÃ©rine (GnRH) suggÃ¨rent un dÃ©faut hypothalamique et hypophysaire, qui est responsable de la libÃ©ration de lÂ´hormone lutÃ©inisante (LH) et de lÂ´hormone folliculo-stimulante (FSH) [14]. Â Pour notre cas vu quâon ne dispose pas dâÃ©tude gÃ©nÃ©tique ni du dosage des acides gras a chaÃ®ne longues, le suivi va consister a une Ã©valuation clinique avec un examen neurologique minutieux, ainsi quâun suivi de son dÃ©veloppement pubertaire par le stade de tanner et le dosage de FSH, LH, testostÃ©rone Ã la recherche dâun hypogonadisme hypogonadotrophique qui oriente vers une mutation du gÃ¨ne DAX qui nÃ©cessite une prise en charge particuliÃ¨re.

Lâhypoplasie congÃ©nitale des surrÃ©nales, quoi quâelle soit une cause rare dâinsuffisance surrÃ©nal, il faut y penser devant toute insuffisance surrÃ©nalienne pÃ©riphÃ©rique chez les garÃ§ons, surtout avec lâabsence dâindividualisation des surrÃ©nal Ã la TDM, quelque soit lâÃ¢ge du patient.

Les auteurs ne dÃ©clarent aucun conflit dâintÃ©rÃªts.

Tous les auteurs ont participÃ© a cette Ã©tude et tous ont lu et approuvÃ© la version finale du manuscrit.

Reutens AT, Achermann JC, Ito M, Ito M, Gu WX, Habiby RL et al. Clinical and functional effects of mutations in the DAX-1 gene in patients with adrenal hypoplasia congenita. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Feb;84(2):504-11. PubMed | Google Scholar Tabarin A, Achermann JC, Recan D, Bex V, Bertagna X, Christin-Maitre S et al. A novel mutation in DAX1 causes delayed-onset adrenal insufficiency and incomplete hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Invest. 2000 Feb;105(3):321-8. PubMed | Google Scholar Stuhrmann M, Heilbronner H, Reis A, Wegner RD, Fischer P, Schmidtke J. Characterisation of a Xp21 microdeletion syndrome in a 2-year-old boy with muscular dystrophy, glycerol kinase deficiency and adrenal hypoplasia congenita. Hum Genet. 1991 Feb;86(4):414-5. PubMed | Google Scholar Zanaria E, Muscatelli F, Bardoni B, Strom TM, Guioli S, Guo W et al. An unusual member of the nuclear hormone receptor superfamily responsible for X-linked adrenal hypoplasia congenita. Nature. 1994 Dec 15;372(6507):635-41. PubMed | Google Scholar Bezman L, Moser AB, Raymond GV, Rinaldo P, Watkins PA, Smith KD et al. Adrenoleukodystrophy: incidence, new mutation rate, and results of extended family screening. Ann Neurol. 2001 Apr;49(4):512-7. PubMed | Google Scholar Aubourg P, Chaussain JL. Adrenoleukodystrophy presenting as addison's disease in children and adults. Trends Endocrinol Metab. 1991 Mar-Apr;2(2):49-52. Google Scholar El-Deiry SS, Naidu S, Blevins LS, Ladenson PW. Assessment of adrenal function in women heterozygous for adrenoleukodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 1997 Mar;82(3):856-60. PubMed | Google Scholar Shepard TH, Landing BH, Mason DG. Familial Addison's disease; case reports of two sisters with corticoid deficiency unassociated with hypoaldosteronism. AMA J Dis Child. 1959 Feb;97(2):154-62. Google Scholar Clark AJ, Cammas FM, Watt A, Kapas S, Weber A. Familial glucocorticoid deficiency: one syndrome, but more than one gene. J Mol Med (Berl). 1997 Jun;75(6):394-9. PubMed | Google Scholar Jones D, Kay M, Craigen W, McCabe E, Hawkins H, Dominey A. Coal-black hyperpigmentation at birth in a child with congenital adrenal hypoplasia. J Am Acad Dermatol. 1995 Aug;33(2 Pt 2):323-6. PubMed | Google Scholar Wakefield MA, Brown RS. X-linked congenital Addison's disease. Arch Dis Child. 1981 Jan;56(1):73-4. Google Scholar Ozisik G, Mantovani G, Achermann JC, Persani L, Spada A, Weiss J et al. An alternate translation initiation site circumvents an amino-terminal DAX1 nonsense mutation leading to a mild form of X-linked adrenal hypoplasia congenita. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Jan;88(1):417-23. PubMed | Google Scholar Seminara SB, Achermann JC, Genel M, Jameson JL, Crowley WF Jr. X-linked adrenal hypoplasia congenita: a mutation in DAX1 expands the phenotypic spectrum in males and females. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Dec; 84(12) :4501-9. PubMed | Google Scholar Yu RN, Ito M, Saunders TL, Camper SA, Jameson JL. Role of Ahch in gonadal development and gametogenesis. Nat Genet. 1998 Dec;20(4):353-7. PubMed | Google Scholar