Le dénosumab, anticorps ciblant l’axe RANK/RANKL, entraîne une inhibition transitoire des ostéoclastes, mise à profit dans la prévention des fractures ostéoporotiques. Sans relais thérapeutique, son arrêt entraîne un rebond marqué de la résorption osseuse pendant 18–24 mois, objectivé par une élévation des marqueurs de remodelage, responsable d’une perte rapide de densité minérale osseuse pouvant conduire à des fractures vertébrales multiples. L’interruption du dénosumab, quelle que soit la motivation, doit être anticipée afin d’en diminuer les conséquences potentielles. Cette anticipation implique une éducation thérapeutique des patients et de leur entourage. Un relais thérapeutique par bisphosphonates constitue la pierre angulaire des stratégies de prévention, détaillées dans cette mise au point. Alors que plusieurs facteurs de risque sont associés à l’importance du rebond, le plus décisif semble être le temps d’utilisation du traitement par dénosumab. Lors d’une exposition de moins de 3 ans, l’administration d’alendronate ou de zolédronate permet une stabilité du gain densitométrique acquis sous dénosumab. Au-delà de 3 ans, malgré un relais par zolédronate, seule une conservation partielle du gain densitométrique est attendue. Les recommandations européennes préconisent de débuter les bisphosphonates à six mois de la dernière injection de dénosumab. Chez les patientes à haut risque, une seconde perfusion de zolédronate ou un relais par alendronate au cours de l’année suivante peuvent être envisagés selon l’évolution des marqueurs du remodelage osseux.

Denosumab induces a transient inhibition of osteoclasts and is widely used for the prevention of osteoporotic fractures. Its discontinuation exposes patients to a rebound phenomenon, characterized by excessive activation of bone resorption, reflected by a marked rise in bone turnover markers. This results in a loss of bone mineral density gains within 12–18months, potentially leading to multiple vertebral fractures. Discontinuation of denosumab, regardless of the reason, must therefore be carefully planned to mitigate the consequences of this rebound. Current literature provides effective preventive strategies, summarized in this review. Unlike other osteoporosis medications, only bisphosphonates have demonstrated efficacy as sequential treatment after denosumab. Among the risk factors associated with the magnitude of rebound, treatment duration appears to be decisive. After less than three years of exposure, administration of alendronate or zoledronate can maintain the bone density gains achieved under denosumab. Beyond three years of treatment, even with zoledronate, only partial preservation of these gains is typically observed. European recommendations place bisphosphonates at the core of rebound prevention. In high risk patients, repeated administration of zoledronate can be guided by regular monitoring of serum C-terminal telopeptide (CTX) levels in the year following denosumab discontinuation.

# Introduction

Le « receptor activator of nuclear factor-κB ligand » (RANKL) est une cytokine clé des ostéoclastes, modulant leur différentiation, leur activation ainsi que leur survie, après liaison à son récepteur, RANK. En inhibant cet axe, le dénosumab (Dmab) freine la résorption osseuse, mécanisme mis à profit dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique notamment. L’efficacité de cet anticorps monoclonal anti-RANKL dans la prévention des fractures vertébrales et périphériques a été démontrée dans l’étude contrôlée FREEDOM Extension, avec une augmentation continue de la densité minérale osseuse (DMO) et un profil de tolérance satisfaisant après 10 ans d’utilisation [1]. L’action transitoire du dénosumab impose une vigilance lors de son arrêt, à anticiper dès la prescription initiale. En effet, son interruption entraîne un phénomène de rebond qui se manifeste par une reprise rapide et intense de la résorption osseuse avec perte du gain densitométrique, menant à des situations paradoxales de fractures vertébrales, parfois multiples. En raison d’une utilisation répandue du Dmab, il apparaît nécessaire de diffuser les stratégies efficaces permettant d’en sécuriser l’arrêt pour une amélioration des pratiques. Selon des données non publiées du SNDS présentées par D. Laurent et al. à la SFR et l’EULAR en 2024, seuls 10 % des patients ayant débuté du Dmab entre 2015 et 2021 ont effectivement reçu un relais par bisphosphonates à son arrêt, objectivant l’impérieuse nécessité d’améliorer nos pratiques. Une synthèse de la littérature publiée dans PubMed entre janvier 2008 et juin 2025 est donc réalisée ici, à visée de mise au point.

# Résultats

## L’arrêt du dénosumab et ses conséquences

### Motifs d’arrêt du dénosumab

Dans les recommandations de traitement de l’ostéoporose post-ménopausique émises par la Société Française de Rhumatologie en 2018, selon accord professionnel, l’arrêt du dénosumab (Dmab) se discute après une première séquence thérapeutique, souvent par bisphosphonates. Les conditions proposées sont l’absence de nouveaux facteurs de risque ou fracture sous traitement, la stabilité ou le gain de DMO au rachis ou à la hanche avec un objectif idéal de T-score fémoral total<−2 [2], auxquelles on pourrait ajouter la garantie d’un relais par bisphosphonates. Une situation de non-réponse ou d’échec thérapeutique (dont la définition n’est pas consensuelle) peut également faire surseoir au traitement. Enfin, l’interruption, idéalement transitoire, peut s’envisager en cas d’effets indésirables liés au traitement, dont la survenue reste exceptionnelle [1].

En théorie, l’arrêt du dénosumab est donc proposé par le spécialiste à l’origine de la prescription. En pratique, on notera les résultats d’une étude de vie réelle évaluant à 36 % la proportion de patients décalant leur injection ou l’interrompant au cours d’un suivi de 8 ans. Les motivations principales identifiées par les auteurs sont une procédure dentaire ou des difficultés logistiques, soulignant l’importance d’une coordination fine avec les autres acteurs impliqués [3]. Ce travail éclaire la nécessité d’éduquer les patients afin d’éviter tout oubli ou arrêt volontaire sans en avertir le médecin prescripteur. Afin d’anticiper les conséquences d’un rebond, l’arrêt du traitement doit donc être réfléchi dès son initiation, en considérant sa durée potentielle d’utilisation et l’adhésion attendue (au dénosumab et aux molécules proposées lors du relais, pouvant être améliorée après éducation thérapeutique).

### Physiopathologie et caractéristiques du rebond

Plusieurs hypothèses physiopathologiques, détaillées dans des revues récentes [4,5], sont avancées pour expliquer le phénomène de rebond. Suite aux travaux de McDonald et al., il a été montré que l’inhibition prolongée de l’axe RANKL/RANK par les injections successives de Dmab induit une accumulation prolongée d’ostéomorphes, cellules filles issues des ostéoclastes freinés. À l’arrêt du traitement, lors de la levée de cette inhibition, ces cellules récupèrent leur capacité de fusion en cellules matures [6] et entraînent un emballement (ou rebond) de la résorption osseuse, lié à la reprise de l’activation ostéoclastique précédemment bloquée. Cela se traduit biologiquement par une élévation précoce et forte des marqueurs du remodelage osseux, constatée dans les études de Miller, Bone et al. [7,8] : chez une population de femmes ménopausées naïves de traitement exposées au minimum 2 ans au Dmab, une augmentation franche du télopeptide C-terminal du collagène de type I (CTX, produits de la dégradation osseuse) est constatée dès 6 mois après la dernière injection, avec un retour aux valeurs pré-thérapeutiques à 24 mois. En parallèle, les gains densitométriques rachidiens et fémoraux acquis sous traitement chutent également rapidement, avec des mesures rejoignant les valeurs initiales à 12–18 mois de la dernière injection. Ce phénomène de rebond biologique et densitométrique peut s’exprimer cliniquement puisque plusieurs séries de cas de fractures vertébrales, souvent multiples, ont été rapportées en l’absence de relais thérapeutique [9,10].

### Facteurs associés au rebond et populations à risque

Les facteurs associés à une plus grande amplitude du rebond densitométrique ont été étudiés au sein d’études de cohorte rétrospectives, aux limites méthodologiques connues. Chez 220 femmes arrêtant le Dmab, l’amplitude de la perte densitométrique est associée à un âge d’initiation plus jeune, à l’absence de traitement antérieur par anti-résorbeurs, à un gain densitométrique plus important sous traitement ainsi qu’à une durée d’utilisation plus longue du Dmab [11]. Une revue systématique de la littérature par l’European Calcified Tissue Society (ECTS), publiée en 2021, renforce cette corrélation entre durée d’exposition au Dmab et importance de la perte osseuse [12]. De plus, dans l’étude ReoLau [13], un remodelage osseux pré-thérapeutique plus important, représenté par un taux élevé de CTX, est aussi associé à la perte densitométrique.

Les populations à risque de fractures vertébrales (FV) à l’arrêt du Dmab ont été explorées dans plusieurs travaux, notamment par analyses post-hoc des études FREEDOM et FREEDOM Extension [14]. Il en ressort un taux incident plus important en l’absence de relais dans le sous-groupe traité>3 ans en comparaison au sous-groupe<3 ans chez les femmes interrompant le Dmab. L’antécédent de FV est également associé à la survenue de fractures vertébrales multiples (FVM) à l’arrêt, conclusion renforcée depuis par d’autres études : en effet, après analyse multivariée des données de 797 femmes, exposées en moyenne 3 ans et suivies 27,5 mois après la dernière injection, c’est premièrement l’antécédent de fracture vertébrale (hazard ratio [HR] : 5,3), mais aussi le remodelage élevé avant Dmab qui sont associés à ce risque accru de FVM, concernant environ 7 % de leur population [15].

Des facteurs protecteurs sont rapportés au sein de cette cohorte. L’utilisation de bisphosphonates (BP) après Dmab est davantage associée à la diminution du risque de FVM (HR : 0,006) que leur utilisation au préalable (HR : 0,10), qui reste significative. Les auteurs identifient également une valeur per-thérapeutique du T-score à la hanche totale proche de −1,5 comme facteur protecteur de FVM (tableau I
                           ), avec une amplitude moindre (HR : 0,39).

## Contrôle du phénomène de rebond

### Durée d’exposition au dénosumab

Au vu des potentielles conséquences cliniques décrites, freiner le rebond est impératif. Au sein de la littérature, la durée d’exposition au Dmab ressort comme le facteur principal modulant l’efficacité des traitements détaillés ci-après. En dépit de l’effet protecteur identifié des BP, les patientes exposées>3 ans au Dmab bénéficiant d’un relais présentent une perte partielle du gain densitométrique acquis sous traitement. Ainsi, chez 120 patientes recevant une perfusion de zolédronate 5mg (Zol) en relais, seuls 66 % et 50 % du gain densitométrique sont respectivement conservés au rachis et au fémur total [16]. La même équipe a analysé rétrospectivement les données densitométriques et biologiques de 282 femmes exposées entre 2,5 et 7,5 ans au Dmab, relayées par BP. Les auteurs constatent une perte relative de DMO moins importante après une durée courte (<2,5 ans) qu’après 5 ans, que le nombre moyen d’injections soit de 10 ou de 15 [17], suggérant la possibilité d’une utilisation courte ou bien très prolongée du Dmab. La plupart des études détaillées ci-après se sont intéressées à des populations exposées<3 ans au Dmab.

### Traitements étudiés

### Bisphosphonates

Les bisphosphonates ont à leur avantage d’avoir un effet rémanent osseux, contrairement au Dmab dont l’effet est transitoire. L’étude CARD [18] a ainsi exploré cette propriété en étudiant l’effet de 12 mois de traitement par alendronate versus raloxifène chez 51 femmes à haut risque fracturaire, au décours d’un an de traitement par Dmab. Les auteurs identifient une stabilité densitométrique et des marqueurs du remodelage bas dans le groupe BP alors qu’une perte significative de DMO est constatée dans le groupe raloxifène (−2 % au rachis, −1,2 % au fémur), indiquant une efficacité supérieure de l’alendronate sur le raloxifène après une durée courte de traitement par Dmab.

Autre BP oral commercialisé en France, le risédronate a été nettement moins étudié dans cette indication. La seule étude observationnelle menée chez 18 patientes, exposées 3 mois à cette molécule en relais du Dmab utilisé en moyenne 3 ans, n’a pas identifié d’effet protecteur de cette molécule sur la perte osseuse constatée [19]. Ainsi, le risédronate comme le raloxifène n’ont probablement pas un effet anti-résorbeur suffisamment puissant pour prévenir efficacement le phénomène de rebond.

L’efficacité d’un traitement étant conditionnée par son observance, celle-ci a été explorée au sein de l’étude DAPS [20]. Chez 250 femmes ménopausées à risque fracturaire, une comparaison croisée de l’adhésion à 24 mois de traitement par Dmab et alendronate a été menée. Les résultats sont sans appel, avec une inobservance plus fréquente dans le groupe alendronate, de 23,4 % (vs 11,9 %) la première année et de 36,5 % (vs 7,5 %) l’année suivante.

Pour s’affranchir de ce potentiel défaut d’observance, l’administration intraveineuse de BP s’envisage. Ainsi, une perfusion unique de Zol, évaluée en relais de 2 ans de traitement par Dmab chez 57 femmes, permet (à 2 ans de l’intervention) une stabilité de la DMO aux 2 sites, avec toutefois une augmentation discrète mais significative des CTX [21]. Cet effet de stabilisation densitométrique a été conforté par plusieurs essais prospectifs et séries rétrospectives résumées dans une revue récente [5].

Au total, en relais d’un traitement par dénosumab utilisé<3 ans, l’alendronate comme le zolédronate ont fait la preuve de leur efficacité, sans différence démontrée dans la seule étude de vraie vie ayant comparé l’utilisation de ces molécules [22].

### Décroissance du dénosumab

La décroissance du Dmab a également fait l’objet d’une étude pilote (sans groupe contrôle) chez 13 patientes exposées au moins 36 mois ayant atteint les objectifs thérapeutiques fixés [23]. En recevant respectivement 30 et 15mg de Dmab à 6 et 12 mois de la dernière injection à dose pleine, elles conservent près de 40 % du gain densitométrique au rachis mais en perdent l’intégralité au fémur à 24 mois.

### Autres traitements de l’ostéoporose

Concernant les analogues de la parathormone, le tériparatide en relais immédiat du Dmab est contre-indiqué suite aux résultats de l’essai randomisé contrôlé DATA-Switch [24]. En effet, dans le groupe traité en relais par tériparatide, une perte rapide et prolongée de DMO au rachis lombaire ainsi qu’au fémur est constatée.

L’utilisation en relais de l’anticorps monoclonal ciblant la sclérostine, le romosozumab, a aussi été explorée dans une étude de cohorte recrutant 172 patientes [25]. En comparaison à un groupe poursuivant le Dmab, les patientes présentent un gain densitométrique au rachis statistiquement plus important, dont l’amplitude est moindre chez les patientes exposées>2,5 ans au Dmab. Il sera cependant noté que les réponses individuelles sont variables, exposant potentiellement certaines à une perte osseuse. Cela étant, le romosozumab n’est pas commercialisé en France et la consolidation thérapeutique par bisphosphonates reste nécessaire à l’issue, une perte partielle de DMO à l’arrêt étant rapportée dans les études princeps. L’alendronate et le zolédronate sont donc les seules molécules aujourd’hui indiquées en relais d’un traitement par Dmab.

### Modalités pratiques du relais

### Délai optimal

Afin de déterminer la période optimale d’administration du Zol 5mg après arrêt du Dmab, 3 délais de traitement ont été étudiés dans l’étude ZOLARMAB chez 61 patients exposés 4,5 ans en moyenne [26]. Cet essai, à la méthodologie complexe, incluait des critères cliniques, biologiques et densitométriques pré-spécifiés de traitement anticipé ou de retraitement rendant l’analyse délicate. Néanmoins, les auteurs retrouvent une perte partielle de DMO plus rapide dans les groupes traités au-delà de 6 mois de la dernière injection de Dmab, sans conséquence clinique ou densitométrique significativement différente à 2 ans. Environ 20 de ces patients, en moyenne plus jeunes, avec une durée d’exposition au Dmab plus longue et un diagnostic d’ostéoporose plus ancien, ont nécessité une seconde perfusion.

### Intérêt d’une seconde perfusion

Cette possibilité n’est pas parfaitement étayée à l’heure actuelle, avec peu de données disponibles. Grassi et al. [27] ont récemment colligé les données de 52 patients exposés en moyenne 4 ans au Dmab, en traitant les patients selon les recommandations de l’ECTS, détaillées plus loin. Sous réserve d’une méthodologie rétrospective, les auteurs identifient qu’une seconde perfusion, réalisée suite à l’élévation des CTX à 6 mois de la première perfusion de Zol, est nécessaire chez 75 % des patients sans toutefois prévenir une perte partielle de DMO chez une majorité de patients, corroborant l’idée qu’une exposition longue au Dmab est un facteur majeur de rebond. Dans ce travail, l’importance du gain de DMO au rachis sous Dmab ainsi que le taux de CTX à 6 mois de la première perfusion apparaissent comme facteurs associés à cette perte partielle. Aucune étude n’a exploré l’éventualité de réaliser davantage de perfusions, ce n’est donc pas une stratégie recommandée.

Les modalités de réalisation d’une seconde perfusion de zolédronate ne sont pas encore déterminées. Pour tenter de les préciser, le PHRC SAFEST prend place en France, à l’initiative du CHU de Toulouse. Il s’agit d’une étude de stratégie ouverte, randomisée, de supériorité, visant à comparer l’efficacité densitométrique et clinique à 1 an de perfusions de Zol guidées par les CTX en comparaison à une perfusion unique standardisée chez des femmes ménopausées ostéoporotiques traitées au minimum 2 ans par Dmab.

## Recommandations de l’ECTS

L’ensemble de ces données de la littérature ont mené la société savante européenne à proposer une gestion de l’arrêt du Dmab selon différentes situations (figure 1
                        ) :
                           
                              •
                              en cas de relais envisagé après exposition courte au Dmab<2,5 ans, l’alendronate 12–24 mois ou l’administration de zolédronate 1 ou 2 perfusions sont conseillés, en surveillant les marqueurs du remodelage et l’ostéodensitométrie ;
                           
                           
                              •
                              chez les patientes exposées>2,5 ans ou à haut risque fracturaire, au vu des données de sécurité, le dénosumab peut être poursuivi pendant 10 ans, à adapter selon les facteurs individuels. Autrement, un relais par Zol peut être débuté à 6 mois de la dernière injection avec une mesure rapprochée tous les 3 mois des CTX. Si élévation de ces derniers>300ng/mL, la perfusion de Zol 5mg peut être renouvelée. En cas de dosage des marqueurs non réalisable, une perfusion systématique de Zol à 6 et 12 mois est proposée. Si le zolédronate n’est pas accessible, l’alendronate s’envisage pour une durée de 12–24 mois, selon l’évolution des marqueurs du remodelage et de la DMO.

# Conclusion

Malgré le phénomène de rebond à l’arrêt du dénosumab, celui-ci est possible sous conditions, impliquant nécessairement une stratégie de relais par bisphosphonates. Plusieurs molécules ont démontré leur efficacité à conserver les bénéfices acquis sous dénosumab, à moduler selon une évaluation précise du risque fracturaire. La situation d’exposition longue, au-delà de 3 voire 5 ans, est la plus à risque et justifie l’utilisation du zolédronate à 6 mois, à répéter systématiquement à 12 mois ou plus précocement en cas d’élévation des CTX. Cette stratégie est efficace dans la prévention des fractures mais n’empêche pas une perte partielle du gain densitométrique acquis sous Dmab. Une meilleure compréhension du phénomène de rebond, passant par l’étude de marqueurs biologiques plus sensibles, aidera certainement à une gestion optimisée de cet événement.

# Financements

aucun.