Le risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) est significativement augmenté au cours du diabète, à l’origine de décès précoces ou de déficits fonctionnels importants. Les agonistes du récepteur du GLP-1 diminuent le risque d’AVC d’environ 17 % et plus particulièrement des AVC ischémiques. Plusieurs effets extra-cérébraux et intra-cérébraux peuvent être mis en avant pour rendre compte de l’effet neuro-protecteur des agonistes du récepteur du GLP-1. Parmi les effets extra-cérébraux, citons la réduction de l’hyperglycémie, la diminution de la pression artérielle systolique, les effets favorables sur les lipides, les effets anti-athéromateux des agonistes du récepteur du GLP-1 et leurs effets directs sur le cœur. Par ailleurs, plusieurs effets intra-cérébraux des agonistes du récepteur du GLP-1 peuvent être proposés, tels qu’une augmentation de l’angiogenèse, une réduction de l’inflammation, du stress oxydant, de l’apoptose, de l’excitotoxicité et de la perméabilité de la barrière hémato-méningée, une augmentation de la neurogenèse et une amélioration de la plasticité neuronale. Cependant, des études complémentaires sont indispensables pour mieux comprendre les mécanismes en cause dans la réduction du risque d’AVC sous agonistes du récepteur du GLP-1.

Risk for stroke is significantly increased in patients with diabetes leading to increased mortality and a high rate of disability. GLP-1 receptor agonists have been shown to reduce the risk for stroke by about 17% and more particularly ischemic strokes. Several extra- and intra-cerebral actions of GLP-1 receptor agonists may be considered to explain their vascular neuro-protective effect. As far as extra-cerebral actions are concerned, reduction of hyperglycemia and systolic blood pressure, beneficial effects on lipid metabolism, anti-atherogenic properties and direct effects on the heart of GLP-1 receptor agonists could be involved. In addition, several intra-cerebral effects of GLP-1 receptor agonists such as increase of angionesis, reduction of intra-cerebral inflammation, of oxidative stress, of apoptosis, of excitotoxicity and of blood brain barrier permeability, increase of neurogenesis and improvement of neuroplasticity could also be considered as potential mechanisms explaining the reduction for stroke obtained with GLP-1 receptor agonists. Further studies are still needed to better understand the precise mechanisms responsible for the reduction of stroke with GLP-1 receptor agonists.

# Effets des AR-GLP-1 sur l’incidence des AVC : données des études cliniques

De nombreuses études d’intervention ont objectivé une réduction significative des évènements cardiovasculaires majeurs (infarctus du myocarde non fatal, AVC non fatal, décès cardiovasculaire) sous traitement par agonistes du récepteur du GLP-1 (AR-GLP-1) [2–5]. Lors de la publication de ces différentes études et méta-analyses, l’attention s’est principalement focalisée sur les évènements cardiaques. Cependant, ces diverses études ont aussi mis en évidence une réduction significative du risque d’AVC (figure 1
                     ). Ainsi, dans l’étude SUSTAIN-6, il était observé une réduction significative de 39 % du risque d’AVC non mortel sous sémaglutide [3]. Dans l’étude REWIND, il était noté, sous dulaglutide, une réduction significative de 24 % des AVC non mortels [4]. Une méta-analyse de 8 études d’intervention fait apparaître une réduction significative de 17 % des AVC sous traitement par AR-GLP-1 [6]. La méta-analyse de Wei et al. regroupant 60 081 patients diabétiques de type 2 issus d’études randomisées, confirme, sous AR-GLP-1, la réduction de 17 % du risque d’AVC (RR=0,83, 0,73–0,95, p
                     =0,005) qui porte sur les AVC ischémiques (RR 0,83, 95 %IC 0,73–0,95, p
                     =0,008), sans réduction significative des AVC hémorragiques [7].

Le bénéfice des AR-GLP-1 sur le risque d’AVC est précisé dans une large méta-analyse, réalisée à partir de 28 études contrôlées, regroupant 74 148 patients diabétiques de type 2 (dont 57 % d’hommes) avec une médiane d’âge de 52 ans et d’IMC de 32kg/m2, objectivant une réduction significative du risque relatif de tout évènement cérébro-vasculaire (RR 0,83, 95 %IC 0,76–0,91), dont 27 % de réduction du risque d’AVC ischémique (RR 0,73, 95 %IC 0,60–0,89) [8]. Cette méta-analyse précisait que le bénéfice était observé de façon significative avec le sémaglutide ou le dulaglutide.

Les raisons précises du bénéfice neurovasculaire des AR-GLP-1 ne sont pas encore clairement précisées. Cependant, il est déjà possible de mettre en avant des effets extra-cérébraux et de potentiels effets intra-cérébraux.

# Effets extra-cérébraux des AR-GLP-1

Plusieurs effets extra-cérébraux des AR-GLP-1 sont susceptibles de réduire le risque d’AVC (tableau I).

## Réduction de l’hyperglycémie

Plusieurs données de la littérature indiquent une relation entre hyperglycémie et risque d’AVC. Ainsi, une analyse de randomisation mendélienne, à partir de la population de Copenhague, objective que toute augmentation de la glycémie à jeun de 1mmol/L est associée à une augmentation de risque d’AVC ischémique de 48 % [9]. Une méta-analyse, réalisée à partir de 18 études de prévention cardiovasculaire regroupant 161 156 patients diabétiques de type 2, met en évidence une diminution significative d’AVC non mortel de 41 % pour chaque réduction de l’HbA1c de 1 % [10]. L’analyse post hoc des données de l’étude REWIND indique que la baisse de l’HbA1c pourrait expliquer 54 % de l’effet du dulaglutide sur la réduction du risque d’AVC [11]. Cependant, ces associations ne témoignent pas forcément d’un effet direct de la réduction de l’hyperglycémie sur la diminution du risque d’AVC. En effet, il n’est pas exclu que la réduction de l’HbA1c soit le reflet d’autres modifications biologiques telles que la réduction de l’insulinorésistance, la diminution de l’adiposité viscérale ou de l’inflammation qui pourraient être en cause dans le bénéfice neurovasculaire des AR-GLP-1.

## Réduction de la pression artérielle

L’hypertension artérielle est un facteur de risque connu d’AVC. Il est observé, dans les différentes études cliniques avec les AR-GLP-1, une réduction de la pression artérielle systolique comprise entre 1,9 et 4,4mm Hg [12]. Cependant, même si la réduction de la pression artérielle systolique est réelle, elle demeure modérée et ne peut rendre compte que d’un effet relativement modeste dans la réduction du risque d’AVC. L’analyse post hoc des données de l’étude REWIND indique que la baisse de la pression artérielle pourrait expliquer 14 % de l’effet du dulaglutide sur la réduction du risque d’AVC [11].

## Effets favorables sur les lipides

Les anomalies lipidiques sont des facteurs authentifiés de développement de l’athérosclérose, et, de ce fait, sont reconnues pour favoriser la survenue d’AVC ischémiques. Si les effets des AR-GLP-1 sur les lipides plasmatiques à jeun sont modestes, ils réduisent, en revanche, de façon marquée la lipémie postprandiale. Ainsi, il a été rapporté, en postprandial, chez des patients diabétiques de type 2, une franche réduction des triglycérides, de l’apoB48 (apolipoprotéine majeure des chylomicrons) et de l’apoCIII (inhibiteur de la lipoprotéine lipase) [13–15]. Par ailleurs, il a été montré que le liraglutide modifiait significativement le métabolisme des lipoprotéines chez les patients diabétiques de type 2 en réduisant la production des chylomicrons et en augmentant le catabolisme des VLDL et des LDL [15–17]. Il a aussi été rapporté, sous liraglutide, une diminution du nombre des particules LDL petites et denses, fortement athérogènes [18]. Ainsi, il est possible que l’effet bénéfique des AR-GLP-1 sur le métabolisme des lipoprotéines puisse, en partie, rendre compte de leur effet réducteur du risque d’AVC.

## Effets anti-athéromateux

Plusieurs effets anti-athéromateux des AR-GLP-1, dont certains potentiellement directs, ont été rapportés.

Chez des souris knock-out (KO) pour l’apoE, il a été observé, après un traitement de quatre semaines par exénatide ou liraglutide, une diminution de formation des cellules spumeuses et une réduction de l’infiltration des monocytes/macrophages dans la paroi artérielle [19]. Il a été montré, chez la souris, que le liraglutide améliorait la dysfonction endothéliale en augmentant la disponibilité de l’oxyde nitrique (NO) d’origine endothéliale, à pouvoir vasodilatant et antiagrégant [20]. Chez des souris KO pour l’apoE ou le récepteur au LDL, le sémaglutide réduit significativement les lésions athéromateuses, en partie en réduisant l’expression de plusieurs gènes de l’inflammation [21]. Il était observé, dans cette étude, une réduction franche des taux plasmatiques de TNF-α et d’interféron-α, 4heures après l’injection de sémaglutide, suggérant un effet direct.

Plusieurs études humaines viennent confirmer l’effet anti-athéromateux des AR-GLP-1. Il a été rapporté, chez les patients diabétiques de type 2, avec antécédents cardiovasculaires, une réduction significative de l’épaisseur intima-média de la carotide, 18 mois après l’initiation d’un traitement par liraglutide [22]. Sur des plaques d’athérome obtenues chez des patients diabétiques de type 2, après endartériectomie, il a été observé une inflammation et un stress oxydatif moins importants chez les sujets traités par AR-GLP-1, comparés à ceux traités par inhibiteurs DPP4 [23]. Une seule injection d’exénatide, chez des sujets intolérants au glucose ou diabétiques de type 2 de découverte récente, améliore significativement la fonction endothéliale, comparée au placebo [24]. Chez des patients diabétiques de type 2 de découverte récente, il a été rapporté une amélioration significative de la fonction endothéliale coronarienne, 12 semaines après un traitement par exénatide, avec parallèlement une réduction marquée des taux plasmatiques de molécules d’adhésion : sICAM-1 (soluble intercellular adhesion molecule-1) et sVCAM-1 (soluble vascular cell adhesion molecule-1) [25]. Dans cette même étude, il a été montré, in vitro, que l’exénatide augmentait directement la production endothéliale de NO [25].

## Effets directs des AR-GLP-1 sur le cœur

Plusieurs méta-analyses ont mis en évidence que les AR-GLP-1 réduisaient le risque de fibrillation auriculaire, comparés au placebo ou aux autres traitements hypoglycémiants (metformine, sulfamide, insuline) [26,27]. La réduction du risque de fibrillation auriculaire, sous AR-GLP-1, pourrait s’expliquer par un effet direct sur le nœud atrial ainsi que par une optimisation des transferts de calcium au sein de la cellule myocardique [28].

# Effets intra-cérébraux des AR-GLP-1

À côté des effets extra-cérébraux, les AR-GLP-1 possèdent aussi des effets intra-cérébraux (tableau I). Il faut savoir que les récepteurs GLP-1 sont présents dans le cerveau et que les AR-GLP-1 passent la barrière hémato-méningée [28]. Sont ainsi décrites plusieurs actions intra-cérébrales des AR-GLP-1 susceptibles de réduire le risque d’AVC.

## Effets angiogéniques

Plusieurs travaux ont objectivé une augmentation de l’angiogenèse et de l’expression du facteur angiogénique VEGF (vascular endothelial growth factor) sous agoniste GLP-1, chez des animaux présentant une ischémie cérébrale induite par occlusion de l’artère cérébrale moyenne [29,30]. Par ailleurs, il a été montré, sous exendine-4, une vasodilatation et une augmentation de la vascularisation cérébrale après AVC ischémique chez des rats [31]. Plusieurs études, réalisées chez des animaux diabétiques ou non diabétiques, ont mis en évidence une réduction de la taille de l’infarctus cérébral après administration d’AR-GLP-1 [28,30].

## Effets anti-inflammatoires cérébraux

De nombreux effets anti-inflammatoires cérébraux sont rapportés avec les AR-GLP-1. Il est observé, chez les rongeurs, après ischémie cérébrale provoquée, une diminution dans le cerveau du niveau et de l’expression de la cytokine pro-inflammatoire TNF-α sous exendine-4, liraglutide ou lixisenatide [28,32,33]. Il a aussi été montré une réduction de l’expression intra-cérébrale d’autres cytokines pro-inflammatoires, telles IL-1β, Il-6, IL-18 dans des modèles animaux d’ischémie cérébrale provoquée [28,33]. Chez des souris présentant une ischémie cérébrale induite par occlusion de l’artère cérébrale moyenne, le traitement par exendine-4 favorise le phénotype anti-inflammatoire M2 des macrophages [34]. Il est suggéré qu’une partie des effets anti-neuro-inflammatoires des AR-GLP-1 passerait par l’activation de la voie de signalisation AMPc/protéine kinase A dans les asctrocytes et la microglie [28].

Plusieurs études ont mis en évidence que les AR-GLP-1 diminuent, dans le cerveau ischémié, l’expression de la métalloproteinase-9 (MMP-9), ce qui a pour conséquence de réduire la perméabilité de la barrière hémato-méningée et d’offrir ainsi une certaine protection cérébrale [28,32,33]. Par ailleurs, l’exendine-4 préserve l’intégrité de la barrière hémato-méningée en inactivant la glycogène synthase kinase-3β (GSK-3β), via l’activation de la voie PI3 kinase/Akt [35].

## Réduction du stress oxydatif

De nombreuses données attestent de l’effet réducteur du stress oxydatif des AR-GLP-1. Chez des animaux diabétiques ou non diabétiques, avec ischémie cérébrale focalisée, il est observé, après administration d’exénatide, de liraglutide ou de lixisénatide, une réduction du stress oxydatif cérébral, attestée par une diminution des taux intra-cérébraux de malondialdéhyde et une augmentation des concentrations locales de glutathion et superoxyde dismutase [28,36]. Il est aussi observé, dans les modèles animaux d’AVC, une réduction significative du taux intra-cérébral des espèces réactives de l’oxygène (ROS : reactive oxygen species) sous AR-GLP-1 [28].

Les mécanismes précis expliquant l’effet réducteur du stress oxydatif des AR-GLP-1 ne sont pas clairement établis. Cependant, il a été montré, chez des rats avec ischémie cérébrale, que le liraglutide exerçait son effet anti-oxydant en activant le canal potassique mitochondrial sensible à l’ATP [37]. Dans une autre étude, il a été objectivé que l’effet anti-oxydant du liraglutide s’opérait via une amélioration de la fonction mitochondriale, secondaire à l’activation de la sirtuine-1 [38].

## Effets anti-apoptotiques cérébraux

Les AR-GLP-1 possèdent des effets anti-apoptotiques validés par de nombreuses études. Il est observé, chez des animaux diabétiques ou non diabétiques présentant une ischémie cérébrale, une réduction de l’expression intra-cérébrale de plusieurs protéines pro-apoptotiques comme Bax (Bcl-2-associated X protein), caspase-3, caspase-8 et caspase-9, sous AR-GLP-1 [28]. Parallèlement, il est noté, dans ces études, une augmentation de l’expression de la protéine anti-apoptotique Bcl-2 (factor B-cell lymphoma 2). Plusieurs données indiquent que les effets anti-apoptotiques des AR-GLP-1 seraient médiés par l’activation des voies PI3 kinase/Akt et MAP kinase [28].

## Réduction de l’excitotoxicité

L’excitotoxicité est un processus d’altération neuronale, observé au décours d’un AVC, attribué à une activation excessive des récepteurs au glutamate qui induit une surcharge intracellulaire en calcium, profondément délétère pour la cellule et pouvant entraîner sa mort. In vitro, sur des neurones de l’hippocampe, et in vivo, dans un modèle animal de dégénération neuronale, il a été montré qu’un traitement par exendine-4 prévenait l’excitotoxicité [39]. Chez des souris non diabétiques, l’exénatide augmente l’expression intra-cérébrale de BDNF (brain-derived neurotrophic factor), agent réduisant l’excitotoxicité [40]. Ainsi, il est possible que l’effet neuro-protecteur des AR-GLP-1 puisse, en partie, s’expliquer par une réduction de l’excitotoxicité.

## Effets sur la neurogenèse

Il est observé, au décours d’un AVC, des phénomènes de neurogenèse réparatrice visant à réduire l’impact neurologique de l’accident ischémique. Chez des rats présentant une nécrose cérébrale induite par l’oblitération de l’artère cérébrale moyenne, le sémaglutide augmente significativement le niveau des marqueurs de la neurogenèse tels la nestine (protéine régulatrice de la neurogenèse), SDF-1α (stromal cell-derived factor-1α) et son récepteur CXCR4 [41].

À côté de leur effet sur la neurogenèse, les AR-GLP-1 apparaissent améliorer la neuroplasticité, qui est susceptible de favoriser les mécanismes de réparation neurologique post-AVC. Chez des souris diabétiques obèses, il a été montré qu’un traitement par exendine-4, initié 3jours après un AVC provoqué, améliorait la neuroplasticité cérébrale avec parallèlement une amélioration de la récupération neurologique [42]. Certaines données expérimentales suggèrent que l’amélioration de la neuroplasticité sous AR-GLP-1 serait médiée via l’activation des récepteurs GLP-1 dans l’hippocampe [28].

En conclusion, les AR-GLP-1 ont fait la preuve clinique de leur efficacité pour réduire le risque d’AVC, chez les patients DT2. Si plusieurs hypothèses mécanistiques sont mises en avant pour rendre compte de l’effet favorable des agonises GLP-1 sur le risque neurovasculaire, des études sont encore nécessaires pour mieux comprendre les actions cérébrales des AR-GLP-1. Par ailleurs, il se pourrait que les effets positifs des AR-GLP-1 sur le cerveau puissent s’étendre au-delà des AVC, vers d’autres désordres neurologiques (dégénérescence, maladie de Parkinson….). L’histoire est à suivre…

# Déclaration de liens d’intérêts

Bruno Vergès déclare avoir reçu, au cours des 3 dernières années, des honoraires et bourses de recherche des laboratoires pharmaceutiques suivants : Amgen, AstraZeneca, Bayer, Lilly, NovoNordisk et Recordati.