# Apport de la technique de double transfert CO-NO pour le dépistage de l'hypertension artérielle pulmonaire héritable: données de la cohorte DELPHI-2

Kelly Vetel

► To cite this version:

Kelly Vetel. Apport de la technique de double transfert CO-NO pour le dépistage de l'hypertension artérielle pulmonaire héritable: données de la cohorte DELPHI-2. Pneumologie et système respiratoire. 2023. dumas-04595856

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Submitted on 31 May 2024

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archive for the deposit and dissemination of sci-
entific research documents, whether they are pub-
lished or not. The documents may come from
teaching and research institutions in France or
abroad, or from public or private research centers.

L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est
destinée au dépôt et à la diffusion de documents
scientifiques de niveau recherche, publiés ou non,
émanant des établissements d'enseignement et de
recherche français ou étrangers, des laboratoires
publics ou privés.

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# Apport de la technique de double transfert CO-NO pour le dépistage de l'hypertension artérielle pulmonaire héritable: données de la cohorte DELPHI-2

Kelly Vetel

► To cite this version:

Kelly Vetel. Apport de la technique de double transfert CO-NO pour le dépistage de l'hypertension artérielle pulmonaire héritable: données de la cohorte DELPHI-2. Pneumologie et système respiratoire. 2023. dumas-04595856

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UNIVERSITE DE PICARDIE JULES VERNE - UFR Médecine

Année universitaire 2022-2023

Thèse n° 2023 - 192

Apport de la technique de double transfert CO-NO pour
le dépistage de l'hypertension artérielle
pulmonaire héritable : données de la cohorte DELPHI-2

Kelly VETEL

Thèse pour l'obtention du Doctorat en Médecine (diplôme d'état)

Spécialité Pneumologie

Présentée et soutenue publiquement le 30 novembre 2023

Président du Jury : Monsieur le Professeur Vincent JOUNIEAUX

Membre du jury : Madame le Professeur Claire ANDREJAK
: Monsieur le Docteur Damien BASILLE

Directeur de thèse : Monsieur le Professeur David MONTANI

Co-directeur de thèse : Monsieur le Docteur Antoine BEURNIER
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UNIVERSITE DE PICARDIE JULES VERNE - UFR Médecine

Année universitaire 2022-2023

Thèse n° 2023 - 192

Apport de la technique de double transfert CO-NO pour
le dépistage de l'hypertension artérielle
pulmonaire héritable : données de la cohorte DELPHI-2

Kelly VETEL

Thèse pour l'obtention du Doctorat en Médecine (diplôme d'état)

Spécialité Pneumologie

Présentée et soutenue publiquement le 30 novembre 2023

Président du Jury : Monsieur le Professeur Vincent JOUNIEAUX

Membre du jury : Madame le Professeur Claire ANDREJAK
: Monsieur le Docteur Damien BASILLE

Directeur de thèse : Monsieur le Professeur David MONTANI

Co-directeur de thèse : Monsieur le Docteur Antoine BEURNIER
Monsieur le Professeur Vincent JOUNIEAUX

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier (Pneumologie)

Chef du Service de Pneumologie, Pôle "Coeur - Thorax - Vaisseaux"

Responsable du Service de Soins continus respiratoires

Pôle « Anesthésie – Réanimations »

CHU Amiens-Picardie

Vous me faites l'honneur de présider et de juger cette thèse et je vous en remercie.

Merci de m'avoir accueilli dans votre équipe, de m'avoir accompagné tout au long de mon
internat et de m'avoir soutenu dans tous mes choix.

Merci également pour votre gentillesse et de vos conseils avisés.

Enfin, merci de votre confiance, j'espère que ce travail sera à la hauteur de vos attentes.

Soyez assuré de ma profonde reconnaissance et de mon sincère respect
Monsieur le Professeur Vincent JOUNIEAUX

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier (Pneumologie)

Chef du Service de Pneumologie, Pôle "Coeur - Thorax - Vaisseaux"

Responsable du Service de Soins continus respiratoires

Pôle « Anesthésie – Réanimations »

CHU Amiens-Picardie

Vous me faites l'honneur de présider et de juger cette thèse et je vous en remercie.

Merci de m'avoir accueilli dans votre équipe, de m'avoir accompagné tout au long de mon
internat et de m'avoir soutenu dans tous mes choix.

Merci également pour votre gentillesse et de vos conseils avisés.

Enfin, merci de votre confiance, j'espère que ce travail sera à la hauteur de vos attentes.

Soyez assuré de ma profonde reconnaissance et de mon sincère respect
Monsieur le Professeur David MONTANI

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier (Pneumologie)

CHU Kremlin-Bicêtre

Vous me faites l'honneur d'être mon directeur de thèse et je vous en remercie très sincèrement.

Merci de m'avoir accueilli aussi chaleureusement au sein de l'équipe de pneumologie du KREMLIN-BICETRE.

Merci pour votre enseignement, votre disponibilité et votre patience à l'égard de mes travaux d'écriture.

Enfin, merci de la confiance que vous m'avez accordée en me proposant ce travail passionnant.

Soyez assuré de ma profonde reconnaissance et de mon sincère respect
Monsieur le Professeur David MONTANI

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier (Pneumologie)

CHU Kremlin-Bicêtre

Vous me faites l'honneur d'être mon directeur de thèse et je vous en remercie très sincèrement.

Merci de m'avoir accueilli aussi chaleureusement au sein de l'équipe de pneumologie du KREMLIN-BICETRE.

Merci pour votre enseignement, votre disponibilité et votre patience à l'égard de mes travaux d'écriture.

Enfin, merci de la confiance que vous m'avez accordée en me proposant ce travail passionnant.

Soyez assuré de ma profonde reconnaissance et de mon sincère respect
Madame le Professeur Claire ANDREJAK

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier (Pneumologie)
Chevalier dans l'Ordre National du Mérite
CHU Amiens-Picardie

Tu me fais l'honneur de participer à ce jury de thèse.

Merci pour tout ce que tu apportes aux internes de pneumologie : Ta gentillesse, ta bienveillance, ta patience et ta disponibilité.

Merci de ce que tu nous transmets, presque chaque jeudi matin, toujours en bonne humeur.

Merci pour la confiance que tu m'as accordé tout au long de mon internat.

Reçois l'expression de ma reconnaissance et de mon profond respect.
Madame le Professeur Claire ANDREJAK

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier (Pneumologie)
Chevalier dans l'Ordre National du Mérite
CHU Amiens-Picardie

Tu me fais l'honneur de participer à ce jury de thèse.

Merci pour tout ce que tu apportes aux internes de pneumologie : Ta gentillesse, ta bienveillance, ta patience et ta disponibilité.

Merci de ce que tu nous transmets, presque chaque jeudi matin, toujours en bonne humeur.

Merci pour la confiance que tu m'as accordé tout au long de mon internat.

Reçois l'expression de ma reconnaissance et de mon profond respect.
Monsieur le Docteur Antoine BEURNIER

Médecin, Praticien Hospitaliser (Pneumologie)

CHU Kremlin-Bicêtre

Tu me fais l'honneur d'être mon co-directeur de thèse et je t'en remercie très sincèrement.

Merci d'avoir accepté de réaliser ce travail avec moi.

Merci de ta disponibilité, de ta gentillesse et de ta patience, de ta réassurance lorsque la panique devait poindre à l'autre bout du téléphone.

Reçois l'expression de ma reconnaissance et de mon profond respect.
Monsieur le Docteur Antoine BEURNIER

Médecin, Praticien Hospitaliser (Pneumologie)

CHU Kremlin-Bicêtre

Tu me fais l'honneur d'être mon co-directeur de thèse et je t'en remercie très sincèrement.

Merci d'avoir accepté de réaliser ce travail avec moi.

Merci de ta disponibilité, de ta gentillesse et de ta patience, de ta réassurance lorsque la panique devait poindre à l'autre bout du téléphone.

Reçois l'expression de ma reconnaissance et de mon profond respect.
Monsieur le Docteur Damien BASILLE

Praticien Hospitalier (Pneumologie)

CHU Amiens-Picardie

Tu me fais l'honneur de participer à mon jury de thèse et je t'en remercie très sincèrement.

Merci pour la disponibilité dont tu fais preuve, le sentiment de réassurance que tu inspires,
l'impression que plus rien ne peut arriver quand tu rentres dans la pièce.

Merci du soutien que tu m'as accordé, de ta confiance et de ta gentillesse.

Merci d'avoir été mon chef lors de ma première garde d'interne.

Reçois l'expression de ma reconnaissance et de mon profond respect.
Monsieur le Docteur Damien BASILLE

Praticien Hospitalier (Pneumologie)

CHU Amiens-Picardie

Tu me fais l'honneur de participer à mon jury de thèse et je t'en remercie très sincèrement.

Merci pour la disponibilité dont tu fais preuve, le sentiment de réassurance que tu inspires,
l'impression que plus rien ne peut arriver quand tu rentres dans la pièce.

Merci du soutien que tu m'as accordé, de ta confiance et de ta gentillesse.

Merci d'avoir été mon chef lors de ma première garde d'interne.

Reçois l'expression de ma reconnaissance et de mon profond respect.
## REMERCIEMENTS

A mes parents, mes premiers fans, qui m'ont toujours soutenu. Merci de croire en moi chaque fois que j'oublie de le faire moi-même. C'est grâce à vous que j'en suis là aujourd'hui. Merci de m'avoir toujours entouré d'amour, délicatement saupoudré dans les casseroles de maman et dans les attentions de papa. Je sais ce que je vous dois, vous m'avez emmené au Top Of the Rock et je ne vous dirais jamais assez combien je vous aime.

Merci à ma famille, peu nombreuse mais triée sur le volet. Merci à mes tatas de New-York, Nadine et Nathalie, si loin et pourtant dont je me sens si proche. Merci à tata Marie-Laure et à Victor pour ces moments que l'on a partagé et dont j'espère pouvoir partager plus souvent dans l'avenir. Merci à Mimi et Alain, que je considère comme mes grands-parents, vous avez toujours cru en moi également, vous m'avez adopté comme petite fille et m'avez fait rencontrer tellement de belles personnes, je pense surtout à Victoria. Tu es si loin mais toujours dans un coin de mon cœur. Merci aussi à mes grands-parents, qui je n'en doute pas veillent toujours sur nous.

A mon chat des bois, Jules, merci de tellement de choses depuis bientôt 4 ans. Merci de partager ma vie, de la rendre plus belle, plus drôle et plus sereine. Merci de prendre soin de moi au quotidien et de faire du sport pour nous deux. On a parcouru notre petit bout de chemin depuis les boites aux lettres de l'internat, je ne doute pas qu'il soit encore long, j'espère que tu sais combien je t'aime.

A mes amies de toujours, Dilan, Lisa et Juliette, amies du primaire, puis du collège. Je suis fière de pouvoir encore vous compter parmi mes amies les plus proches, bien que pour certaines, quelques kilomètres nous séparent. Merci pour tous ces souvenirs et tout ce qu'il nous reste encore à partager.

A mes amies du lycée : Manon mon double maléfique, mon soutien sans faille de la BU à la fac, Bérénice, pour m'avoir empêché de devenir complètement folle à certaines périodes sombres de ma vie, Charlotte qui prends ma vie en main à ma place et me permet d'avoir toujours un toit au-dessus de la tête et à Clélie, à ta manière de surfer sur la vague de la vie avec dynamisme et bonne humeur. Merci à tous ces moments passés, ces rires, votre soutien, dont je
## REMERCIEMENTS

A mes parents, mes premiers fans, qui m'ont toujours soutenu. Merci de croire en moi chaque fois que j'oublie de le faire moi-même. C'est grâce à vous que j'en suis là aujourd'hui. Merci de m'avoir toujours entouré d'amour, délicatement saupoudré dans les casseroles de maman et dans les attentions de papa. Je sais ce que je vous dois, vous m'avez emmené au Top Of the Rock et je ne vous dirais jamais assez combien je vous aime.

Merci à ma famille, peu nombreuse mais triée sur le volet. Merci à mes tatas de New-York, Nadine et Nathalie, si loin et pourtant dont je me sens si proche. Merci à tata Marie-Laure et à Victor pour ces moments que l'on a partagé et dont j'espère pouvoir partager plus souvent dans l'avenir. Merci à Mimi et Alain, que je considère comme mes grands-parents, vous avez toujours cru en moi également, vous m'avez adopté comme petite fille et m'avez fait rencontrer tellement de belles personnes, je pense surtout à Victoria. Tu es si loin mais toujours dans un coin de mon cœur. Merci aussi à mes grands-parents, qui je n'en doute pas veillent toujours sur nous.

A mon chat des bois, Jules, merci de tellement de choses depuis bientôt 4 ans. Merci de partager ma vie, de la rendre plus belle, plus drôle et plus sereine. Merci de prendre soin de moi au quotidien et de faire du sport pour nous deux. On a parcouru notre petit bout de chemin depuis les boites aux lettres de l'internat, je ne doute pas qu'il soit encore long, j'espère que tu sais combien je t'aime.

A mes amies de toujours, Dilan, Lisa et Juliette, amies du primaire, puis du collège. Je suis fière de pouvoir encore vous compter parmi mes amies les plus proches, bien que pour certaines, quelques kilomètres nous séparent. Merci pour tous ces souvenirs et tout ce qu'il nous reste encore à partager.

A mes amies du lycée : Manon mon double maléfique, mon soutien sans faille de la BU à la fac, Bérénice, pour m'avoir empêché de devenir complètement folle à certaines périodes sombres de ma vie, Charlotte qui prends ma vie en main à ma place et me permet d'avoir toujours un toit au-dessus de la tête et à Clélie, à ta manière de surfer sur la vague de la vie avec dynamisme et bonne humeur. Merci à tous ces moments passés, ces rires, votre soutien, dont je
ne pourrais me passer. Vous êtes une très grande partie de mon cocon de sureté. Mais ce ne
serait pas des remerciements complets si je ne citais pas ici **Sarah, Manon R.** et **Camille**.

A **Pauline**, sans qui je n'aurais pas réussi l'épreuve de la P1. Je te l'ai répété mais c'est désormais écrit noir sur blanc : je te dois ma réussite professionnelle. Mais ce n'est pas seulement ce que je te dois, tu m'as toujours pris par la main d'une manière ou d'une autre et permis d'avancer à tes cotés. Merci pour tout ça. Je ne pense pas pouvoir te rendre autant que ce que tu m'as apporté.

A mes amies de la faculté de BREST, Merci à **Manon** d'avoir été mon binôme pendant ces 5 belles années. Merci à **Laura**, **Mac**, **Maïlys**, **Stourm**, **Ryma**, **Melissa**, **Adèle**, **Linard**, **Magdu et Fanny**. J'aurais tellement de choses à vous dire, mais ces serait bien trop long. J'espère que nos dindonneries ont encore de belles heures devant elles. Je n'aimerais pas autant la vie sans vous. Vous aussi vous êtes mon cocon. A défaut d'avoir des frères et sœurs, je vous ai vous.

Merci à mes co-externes du quart de Poufsouffle : **Maxou** (ou **DarkDav** selon), **Laura** et **Rebecca**.

A toute la **Cotorepie**, tous les ans plus grande, merci pour ces années d'externat, ces skis, ces soirées, ces vacances et pour toutes celles à venir.

Merci à **Denis** et **Carles**, qui m'ont aussi permis d'affronter les heures sombres de la P1 et de la 6ème année, de leur gentillesse à toute épreuve.

Merci au **Docteur METRAL**, qui m'a donné envie de devenir chirurgien orthopédique en me laissant venir le voir au bloc en 5ème. Ma trajectoire professionnelle à quelque peu changée depuis, mais c'est vous qui m'avez donné l'envie de me lancer dans ce parcours passionnant.

Merci à toute l'équipe de pneumologie du CHU d'AMIENS qui m'a accueilli il y a de ça maintenant 4 ans et aux cotés de laquelle j'ai la chance d'apprendre et de travailler : **Mr JOUNIEAUX, Claire ANDREJAK, Claire POULET, Lola, Isabelle, Bénédicte, Alice, Florence et Géraldine.**
ne pourrais me passer. Vous êtes une très grande partie de mon cocon de sureté. Mais ce ne serait pas des remerciements complets si je ne citais pas ici **Sarah, Manon R.** et **Camille**.

A **Pauline**, sans qui je n'aurais pas réussi l'épreuve de la P1. Je te l'ai répété mais c'est désormais écrit noir sur blanc : je te dois ma réussite professionnelle. Mais ce n'est pas seulement ce que je te dois, tu m'as toujours pris par la main d'une manière ou d'une autre et permis d'avancer à tes cotés. Merci pour tout ça. Je ne pense pas pouvoir te rendre autant que ce que tu m'as apporté.

A mes amies de la faculté de BREST, Merci à **Manon** d'avoir été mon binôme pendant ces 5 belles années. Merci à **Laura, Mac, Maïlys, Stourm, Ryma, Melissa, Adèle, Linard, Magdu et Fanny**. J'aurais tellement de choses à vous dire, mais ces serait bien trop long. J'espère que nos dindonneries ont encore de belles heures devant elles. Je n'aimerais pas autant la vie sans vous. Vous aussi vous êtes mon cocon. A défaut d'avoir des frères et sœurs, je vous ai vous.

Merci à mes co-externes du quart de Poufsouffle : **Maxou** (ou **DarkDav** selon), **Laura** et **Rebecca**.

A toute la **Cotorepie**, tous les ans plus grande, merci pour ces années d'externat, ces skis, ces soirées, ces vacances et pour toutes celles à venir.

Merci à **Denis** et **Carles**, qui m'ont aussi permis d'affronter les heures sombres de la P1 et de la 6ème année, de leur gentillesse à toute épreuve.

Merci au **Docteur METRAL**, qui m'a donné envie de devenir chirurgien orthopédique en me laissant venir le voir au bloc en 5ème. Ma trajectoire professionnelle à quelque peu changée depuis, mais c'est vous qui m'avez donné l'envie de me lancer dans ce parcours passionnant.

Merci à toute l'équipe de pneumologie du **CHU d'AMIENS** qui m'a accueilli il y a de ça maintenant 4 ans et aux cotés de laquelle j'ai la chance d'apprendre et de travailler : **Mr JOUNIEAUX, Claire ANDREJAK, Claire POULET, Lola, Isabelle, Bénédicte, Alice, Florence et Géraldine**.
Je remercie particulièrement **Mélanie, Hortense** et **Damien**, mes premiers chefs, toujours bienveillants envers moi, qui resterons pour toujours mes parents de la pneumologie. Je ne pouvais rêver meilleurs modèles pour débuter mon parcours de pneumologue.

Merci à **Nouara**, qui imprègne le service de sa bonne humeur et qui a rapidement su me dépanner en shampooing. On ne peut remercier Nouara, sans remercie son binôme, **Christelle**, sans qui se serait probablement moins rigoureux en HDS ...

Merci aux **infirmières et infirmiers du service, des consultations et des endoscopies**, plus particulièrement **Marion, Morgane, Marie-Laure, Cindy, Celia, Sophie, Emilie, Chafika, Cynthia** et **Hélène**.

Merci aux **aides-soignantes et secrétaires du service**, à nos **kinés**, à nos diététiciennes, à **Aurélie**, la meilleure et de loin des assistantes sociales.

Un merci très spécial à **Pauline**, qui m'a adopté comme une petite chose perdue à mon arrivée. Tu m'as appris ce qu'était être interne, et une interne appliquée. Je peux toujours m'en remettre à toi, tu te rends disponible pour toutes mes questions, mes requêtes et mes doutes. Mais merci aussi de l'amitié que tu m'as très vite apportée ici.

Merci à mes co-internes de promo, j'ai nommé **Nicolas** et **Vincent**. Ce début d'internat à vos coté l'a rendu plus joyeux, parfois plus cynique. On a formé un beau trio, on forme toujours un beau duo. J'aime cette bienveillance qui règne entre nous et cette complicité.

A mes autres co-internes :

- **Julia** : Merci d'avoir été une deuxième maman de l'internat pour moi. De ta gentillesse, ton attention, de ta rigueur, ta douche aussi à certaines occasions. Croque la vie ma Julia.

- **Louis** : Merci de m'avoir appris tellement de choses parce que tu es trop fort. Merci de m'avoir si souvent aidé avec ... LE BIP ... D'avoir essayé tant bien que mal de booster ma confiance en moi. Tu manques à la pneumologie Amiénoise.

- **Marc-Antoine** : Merci pour ta bienveillance, toujours.

- **Marie** : Pour ta bonne humeur face à l'adversité de l'hôpital et ... DU BIP ...

- **Nour** : Merci d'avoir toujours su répondre à mes nombreuses questions et piur cette première pose de drain, pas si simple que ça.

- **Céline** : Merci pour ta fun attitude et ta fraicheur.

- **Aurore** : Merci pour ce semestre en U2 passée ensemble. Tu es si douce et si juste, dans tes remarques, dans ton travail.
Je remercie particulièrement **Mélanie, Hortense** et **Damien**, mes premiers chefs, toujours bienveillants envers moi, qui resterons pour toujours mes parents de la pneumologie. Je ne pouvais rêver meilleurs modèles pour débuter mon parcours de pneumologue.

Merci à **Nouara**, qui imprègne le service de sa bonne humeur et qui a rapidement su me dépanner en shampooing. On ne peut remercier Nouara, sans remercie son binôme, **Christelle**, sans qui se serait probablement moins rigoureux en HDS ...

Merci aux **infirmières et infirmiers du service, des consultations et des endoscopies**, plus particulièrement **Marion, Morgane, Marie-Laure, Cindy, Celia, Sophie, Emilie, Chafika, Cynthia** et **Hélène**.

Merci aux **aides-soignantes et secrétaires du service**, à nos **kinés**, à nos diététiciennes, à **Aurélie**, la meilleure et de loin des assistantes sociales.

Un merci très spécial à **Pauline**, qui m'a adopté comme une petite chose perdue à mon arrivée. Tu m'as appris ce qu'était être interne, et une interne appliquée. Je peux toujours m'en remettre à toi, tu te rends disponible pour toutes mes questions, mes requêtes et mes doutes. Mais merci aussi de l'amitié que tu m'as très vite apportée ici.

Merci à mes co-internes de promo, j'ai nommé **Nicolas** et **Vincent**. Ce début d'internat à vos coté l'a rendu plus joyeux, parfois plus cynique. On a formé un beau trio, on forme toujours un beau duo. J'aime cette bienveillance qui règne entre nous et cette complicité.

A mes autres co-internes :

- **Julia** : Merci d'avoir été une deuxième maman de l'internat pour moi. De ta gentillesse, ton attention, de ta rigueur, ta douche aussi à certaines occasions. Croque la vie ma Julia.

- **Louis** : Merci de m'avoir appris tellement de choses parce que tu es trop fort. Merci de m'avoir si souvent aidé avec ... LE BIP ... D'avoir essayé tant bien que mal de booster ma confiance en moi. Tu manques à la pneumologie Amiénoise.

- **Marc-Antoine** : Merci pour ta bienveillance, toujours.

- **Marie** : Pour ta bonne humeur face à l'adversité de l'hôpital et ... DU BIP ...

- **Nour** : Merci d'avoir toujours su répondre à mes nombreuses questions et piur cette première pose de drain, pas si simple que ça.

- **Céline** : Merci pour ta fun attitude et ta fraicheur.

- **Aurore** : Merci pour ce semestre en U2 passée ensemble. Tu es si douce et si juste, dans tes remarques, dans ton travail.
- **Corentin** : Merci d'avoir rejoint notre team du poumon.

- **Chloé** : Merci pour ton sourire

- **Lucas** : Merci pour la bonne humeur dont tu fais preuve à chaque fois que je te vois.

- **Margaux** : Merci aussi pour ce semestre en U2. Merci pour ta maturité, ta bienveillance à l'égard autant des patients que de tes co-internes.

- **Romain** : Merci d'être un gros lourdo, sans qui je n'aurais cependant jamais pu me rendre à la gare de MONTPARNASSE ... Tu es la petite lumière grincheuse mais si serviable et profondément gentille de ce service. Merci pour ces rires partagés.

- **Raphaëlle** : Merci de ce fun au quotidien. Toi aussi tu es une petite lumière journalière, continue to shine.

- Merci aussi à mes nouveaux co-internes, plus si nouveaux que ça finalement : **Maxence**, **Jules** et **Lucas**.

**A toute l'équipe de pneumologie de Saint-Quentin**, merci. Vous êtes arrivé au moment où j'en avais besoin, où j'avais besoin de me réconcilier avec la médecine et avec votre aide j'y suis arrivée. **Charles** et **Youcef**, vous êtes une de mes plus belles rencontres en terre Picarde, votre bonne humeur, votre optimisme et l'amour que vous portez à votre prochain sont contagieux. Vous rendez tout possible. **Isabelle**, bienveillante et rigoureuse, patiente aussi, avec le désir de transmettre. **Rémi**, pour ton humour, mais aussi ta disponibilité. **Houcine**, merci pour ton calme, ta sérénité et ta capacité de réassurance. **Manue**, merci pour ta bonne humeur et ton pragmatisme. **Camille**, pour ta rigueur et ta gentillesse. Merci à vous tous pour votre enseignement, je vous dois de savoir maitriser un endoscope de manière décente.

**A toute l'équipe médicale et paramédicale de pneumologie du CHU du KREMLIN-BICETRE.** Merci au **Professeur HUMBERT** de m'avoir reçu dans son service et permis d'apprendre un pan de la pneumologie qui me passionne, au **Professeur MONTANI**, et à **Antoine**, mais plus particulièrement à **l'équipe d'HDS**, l'équipe A ou le bureau international : Merci au Dr **JAIS** pour son enseignement et sa gentillesse tant à l'égard des internes qu'à celui des patients, à **MITJA** pour ton enseignement également, ta disponibilité et la bonne humeur qui te caractérise, Merci à **Adriana** et **Alvaro**, mes chers co-internes, qui m'ont fait voyager à travers la Roumanie et l'Espagne, à travers Cardiologie, toujours en bonne humeur, je suis heureuse d'avoir croisé votre route. Merci à **Thomas**, toi aussi tu es une licorne et un de mes modèles. Si il y a bien une personne de faite pour ce métier c'est
- **Corentin** : Merci d'avoir rejoint notre team du poumon.

- **Chloé** : Merci pour ton sourire

- **Lucas** : Merci pour la bonne humeur dont tu fais preuve à chaque fois que je te vois.

- **Margaux** : Merci aussi pour ce semestre en U2. Merci pour ta maturité, ta bienveillance à l'égard autant des patients que de tes co-internes.

- **Romain** : Merci d'être un gros lourdo, sans qui je n'aurais cependant jamais pu me rendre à la gare de MONTPARNASSE ... Tu es la petite lumière grincheuse mais si serviable et profondément gentille de ce service. Merci pour ces rires partagés.

- **Raphaëlle** : Merci de ce fun au quotidien. Toi aussi tu es une petite lumière journalière, continue to shine.

- Merci aussi à mes nouveaux co-internes, plus si nouveaux que ça finalement : **Maxence**, **Jules** et **Lucas**.

**A toute l'équipe de pneumologie de Saint-Quentin**, merci. Vous êtes arrivé au moment où j'en avais besoin, où j'avais besoin de me réconcilier avec la médecine et avec votre aide j'y suis arrivée. **Charles** et **Youcef**, vous êtes une de mes plus belles rencontres en terre Picarde, votre bonne humeur, votre optimisme et l'amour que vous portez à votre prochain sont contagieux. Vous rendez tout possible. **Isabelle**, bienveillante et rigoureuse, patiente aussi, avec le désir de transmettre. **Rémi**, pour ton humour, mais aussi ta disponibilité. **Houcine**, merci pour ton calme, ta sérénité et ta capacité de réassurance. **Manue**, merci pour ta bonne humeur et ton pragmatisme. **Camille**, pour ta rigueur et ta gentillesse. Merci à vous tous pour votre enseignement, je vous dois de savoir maitriser un endoscope de manière décente.

**A toute l'équipe médicale et paramédicale de pneumologie du CHU du KREMLIN-BICETRE.** Merci au **Professeur HUMBERT** de m'avoir reçu dans son service et permis d'apprendre un pan de la pneumologie qui me passionne, au **Professeur MONTANI**, et à **Antoine**, mais plus particulièrement à **l'équipe d'HDS**, l'équipe A ou le bureau international : Merci au Dr **JAIS** pour son enseignement et sa gentillesse tant à l'égard des internes qu'à celui des patients, à **MITJA** pour ton enseignement également, ta disponibilité et la bonne humeur qui te caractérise, Merci à **Adriana** et **Alvaro**, mes chers co-internes, qui m'ont fait voyager à travers la Roumanie et l'Espagne, à travers Cardiologie, toujours en bonne humeur, je suis heureuse d'avoir croisé votre route. Merci à **Thomas**, toi aussi tu es une licorne et un de mes modèles. Si il y a bien une personne de faite pour ce métier c'est
toi et j'espère que j'ai été une interne digne du chef de clinique tu as été pour moi. Merci à **Agnès**, un rayon de soleil tous les matins. Enfin, merci au **Professeur SITBON**, au **Professeur SAVALE**, au **Docteur ROCHE**, au **Docteur SEFERIAN**, au **Docteur BULIFON**, à **Audrey**, **Hélène**, **Céline**, **Marie-Caroline**, **Sabina**, **Sophia**, **Théo**, **Louis**, **Lou**, **Alex**, **Alice**, **Madalina** et **Sibylle**.

Merci à l'équipe médicale et para-médicale de l'USIC du CHU d'Amiens, d'avoir reçue une petite interne de pneumologie dans vos murs, qui s'y connaissait finalement peu en choses du cœur. Merci au **Professeur LEBORGNE** de m'avoir accueilli, au **Docteur JARRY**, au **Docteur FOURNIER**, au **Docteur MALAQUIN**. Un merci tout particulier à **Thomas**, à **Paul**, à mes co-internes **Alexis**, **Katell** et **Léa**, qui m'ont, avec patience et bienveillance, enseigné l'échographie cardiaque, la difficile gestion des anticoagulants et les merveilles de bétabloquants.

Merci au **Service de Médecine Intensive-Réanimation du CHU d'Amiens**, de m'avoir permis de réaliser mon dernier semestre d'internat avec vous. Je remercie le **Professeur MAIZEL** pour votre accueil. Merci au **Professeur SLAMA**, au **Docteur DE CAGNY**, à **Clément BRAULT**, **Yoann**, **Loay**, **Clément GAULIN**, **Hélène**, **Antonine**, **Damien** et **Rosalie** pour votre accompagnement, vos enseignements, les Interréacom et surtout la bonne humeur. Merci à mes co-internes, particulièrement à **Valentin**, outre tes compétences exceptionnelles de réanimateur, tu es une fin belle personne et à **Perrine**, qui outre ses compétences exceptionnelles pour faire des plannings de l'impossible, est également une fin belle personne, doté d'une capacité à gérer ses propres catastrophes avec beaucoup d'optimisme et d'humour. Merci pour vos rires.

Enfin, merci à ma nouvelle petite famille Picarde :

- Merci à mon duo préféré : **Rebecca** et **Thibault**, qui m'aident à gérer au quotidien mon trouble anxieux chronique et rendent cette aventure Picarde tous les jours plus chaleureuse, plus joyeuse et dont je peux désormais me vanter de compter parmi mes amis les plus chers. Cette aventure n'aurait pas été, finalement, si belle sans vous, du bourré du bas, à la vie à l'internat où Thibault m'a trimballé par vents et marées à travers tous les Hauts-de-France, jusqu'à notre collocation de zouz, nous avons partagé des souvenirs uniques. Merci pour tout.
toi et j'espère que j'ai été une interne digne du chef de clinique tu as été pour moi. Merci à **Agnès**, un rayon de soleil tous les matins. Enfin, merci au **Professeur SITBON**, au **Professeur SAVALE**, au **Docteur ROCHE**, au **Docteur SEFERIAN**, au **Docteur BULIFON**, à **Audrey**, **Hélène**, **Céline**, **Marie-Caroline**, **Sabina**, **Sophia**, **Théo**, **Louis**, **Lou**, **Alex**, **Alice**, **Madalina** et **Sibylle**.

Merci à l'équipe médicale et para-médicale de l'USIC du CHU d'Amiens, d'avoir reçue une petite interne de pneumologie dans vos murs, qui s'y connaissait finalement peu en choses du cœur. Merci au **Professeur LEBORGNE** de m'avoir accueilli, au **Docteur JARRY**, au **Docteur FOURNIER**, au **Docteur MALAQUIN**. Un merci tout particulier à **Thomas**, à **Paul**, à mes co-internes **Alexis**, **Katell** et **Léa**, qui m'ont, avec patience et bienveillance, enseigné l'échographie cardiaque, la difficile gestion des anticoagulants et les merveilles de bétabloquants.

Merci au **Service de Médecine Intensive-Réanimation du CHU d'Amiens**, de m'avoir permis de réaliser mon dernier semestre d'internat avec vous. Je remercie le **Professeur MAIZEL** pour votre accueil. Merci au **Professeur SLAMA**, au **Docteur DE CAGNY**, à **Clément BRAULT**, **Yoann**, **Loay**, **Clément GAULIN**, **Hélène**, **Antonine**, **Damien** et **Rosalie** pour votre accompagnement, vos enseignements, les Interréacom et surtout la bonne humeur. Merci à mes co-internes, particulièrement à **Valentin**, outre tes compétences exceptionnelles de réanimateur, tu es une fin belle personne et à **Perrine**, qui outre ses compétences exceptionnelles pour faire des plannings de l'impossible, est également une fin belle personne, doté d'une capacité à gérer ses propres catastrophes avec beaucoup d'optimisme et d'humour. Merci pour vos rires.

Enfin, merci à ma nouvelle petite famille Picarde :

- Merci à mon duo préféré : **Rebecca** et **Thibault**, qui m'aident à gérer au quotidien mon trouble anxieux chronique et rendent cette aventure Picarde tous les jours plus chaleureuse, plus joyeuse et dont je peux désormais me vanter de compter parmi mes amis les plus chers. Cette aventure n'aurait pas été, finalement, si belle sans vous, du bourré du bas, à la vie à l'internat où Thibault m'a trimballé par vents et marées à travers tous les Hauts-de-France, jusqu'à notre collocation de zouz, nous avons partagé des souvenirs uniques. Merci pour tout.
- Merci à **Alexis**, qui en plus d'avoir été un co-interne de choix, est aussi un ami sincère. Merci à **Roxane** pour ton sourire, ton rire et la façon intense dont tu vie ta vie. Merci à **Henry**, mon premier et pour l'instant dernier partenaire de danse. Merci à **Sarah**, **Alexandra**, **Juliette**, **Mathilde**, **Pierre**, **Albane**, **Hugo**, **Olivier**, **Fabien**, d'être là tout simplement.
- Merci à **Alexis**, qui en plus d'avoir été un co-interne de choix, est aussi un ami sincère. Merci à **Roxane** pour ton sourire, ton rire et la façon intense dont tu vie ta vie. Merci à **Henry**, mon premier et pour l'instant dernier partenaire de danse. Merci à **Sarah**, **Alexandra**, **Juliette**, **Mathilde**, **Pierre**, **Albane**, **Hugo**, **Olivier**, **Fabien**, d'être là tout simplement.
TABLES DE MATIERES

<table><tr><td>RESUME</td><td>20</td></tr><tr><td>LISTE DES ABBREVIATIONS :</td><td>22</td></tr><tr><td>I. INTRODUCTION</td><td>23</td></tr><tr><td>I.1 L'HYPERTENSION PULMONAIRE :</td><td>23</td></tr><tr><td>Tableau 1. Définitions hémodynamiques de l'hypertension pulmonaire.</td><td>24</td></tr><tr><td>Tableau 2. Classification des hypertensions pulmonaires.</td><td>25</td></tr><tr><td>I.2 L'HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE :</td><td>26</td></tr><tr><td>I.3 L'HTAP HERITABLE ASSOCIEE A UNE MUTATION DU GENE BMPR2</td><td>27</td></tr><tr><td>I.4 L'ETUDE DELPHI-2 :</td><td>29</td></tr><tr><td>I.5 ANOMALIES DU TRANSFERT DES GAZ AU COURS DE L'HTAP :</td><td>30</td></tr><tr><td>III. MATERIELS ET METHODES</td><td>34</td></tr><tr><td>III.1 POPULATION DE L'ETUDE :</td><td>34</td></tr><tr><td>Figure 2. Flowchart des patients</td><td>35</td></tr><tr><td>III.2 MESURE DE LA DLNO, DE LA DLCO ET CALCUL DE VC ET DM :</td><td>35</td></tr><tr><td>III.3 CRITERES DE JUGEMENTS :</td><td>36</td></tr><tr><td>III.4 EXPRESSION DES RESULTATS ET ANALYSES STATISTIQUES :</td><td>36</td></tr><tr><td>IV. RESULTATS</td><td>37</td></tr><tr><td>IV.1 CARACTERISTIQUE DES PATIENTS (TABLEAU 3) :</td><td>37</td></tr><tr><td>Tableau 3. Caractéristiques de bases des patients.</td><td>38</td></tr><tr><td>IV.2 CRITERE DE JUGEMENT PRINCIPAL :</td><td>38</td></tr><tr><td>Figure 3. Valeurs de Vc dans le groupe contrôle et le groupe HTAP.</td><td>39</td></tr><tr><td>Figure 4. Valeurs de DLCO dans le groupe contrôle et le groupe HTAP.</td><td>41</td></tr><tr><td>Figure 5. Valeurs de DLNO dans le groupe contrôle et le groupe HTAP.</td><td>42</td></tr><tr><td>Figure 6. Rapport DLNO/DLCO.</td><td>43</td></tr><tr><td>Tableau 4. Caractéristiques double transfert CO-NO du groupe contrôle et du groupe HTAP.</td><td>44</td></tr><tr><td>V. DISCUSSION</td><td>45</td></tr><tr><td>V.2 LIMITES DE L'ETUDE :</td><td>47</td></tr><tr><td>VI. CONCLUSION</td><td>49</td></tr><tr><td>REFERENCES</td><td>50</td></tr></table>
TABLES DE MATIERES

<table><tr><td>RESUME</td><td>20</td></tr><tr><td>LISTE DES ABBREVIATIONS :</td><td>22</td></tr><tr><td>I. INTRODUCTION</td><td>23</td></tr><tr><td>I.1 L'HYPERTENSION PULMONAIRE :</td><td>23</td></tr><tr><td>Tableau 1. Définitions hémodynamiques de l'hypertension pulmonaire.</td><td>24</td></tr><tr><td>Tableau 2. Classification des hypertensions pulmonaires.</td><td>25</td></tr><tr><td>I.2 L'HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE :</td><td>26</td></tr><tr><td>I.3 L'HTAP HERITABLE ASSOCIEE A UNE MUTATION DU GENE BMPR2</td><td>27</td></tr><tr><td>I.4 L'ETUDE DELPHI-2 :</td><td>29</td></tr><tr><td>I.5 ANOMALIES DU TRANSFERT DES GAZ AU COURS DE L'HTAP :</td><td>30</td></tr><tr><td>III. MATERIELS ET METHODES</td><td>34</td></tr><tr><td>III.1 POPULATION DE L'ETUDE :</td><td>34</td></tr><tr><td>Figure 2. Flowchart des patients</td><td>35</td></tr><tr><td>III.2 MESURE DE LA DLNO, DE LA DLCO ET CALCUL DE VC ET DM :</td><td>35</td></tr><tr><td>III.3 CRITERES DE JUGEMENTS :</td><td>36</td></tr><tr><td>III.4 EXPRESSION DES RESULTATS ET ANALYSES STATISTIQUES :</td><td>36</td></tr><tr><td>IV. RESULTATS</td><td>37</td></tr><tr><td>IV.1 CARACTERISTIQUE DES PATIENTS (TABLEAU 3) :</td><td>37</td></tr><tr><td>Tableau 3. Caractéristiques de bases des patients.</td><td>38</td></tr><tr><td>IV.2 CRITERE DE JUGEMENT PRINCIPAL :</td><td>38</td></tr><tr><td>Figure 3. Valeurs de Vc dans le groupe contrôle et le groupe HTAP.</td><td>39</td></tr><tr><td>Figure 4. Valeurs de DLCO dans le groupe contrôle et le groupe HTAP.</td><td>41</td></tr><tr><td>Figure 5. Valeurs de DLNO dans le groupe contrôle et le groupe HTAP.</td><td>42</td></tr><tr><td>Figure 6. Rapport DLNO/DLCO.</td><td>43</td></tr><tr><td>Tableau 4. Caractéristiques double transfert CO-NO du groupe contrôle et du groupe HTAP.</td><td>44</td></tr><tr><td>V. DISCUSSION</td><td>45</td></tr><tr><td>V.2 LIMITES DE L'ETUDE :</td><td>47</td></tr><tr><td>VI. CONCLUSION</td><td>49</td></tr><tr><td>REFERENCES</td><td>50</td></tr></table>
## RESUME

**Introduction.** L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) regroupe différentes maladies vasculaires pulmonaires pouvant conduire à une défaillance cardiaque droite et au décès. Certaines formes d'HTAP sont héritables et le plus souvent associées à une mutation du gène *BMPR2*, de transmission autosomique dominante et de pénétrance incomplète. L'identification précoce de l'HTAP chez les sujets asymptomatiques porteurs de mutation *BMPR2* est un enjeu important. Nous avons émis l'hypothèse que la baisse du volume capillaire disponible pour les échanges gazeux (Vc) est une anomalie précoce dans l'évolution de la maladie, détectable chez ces individus.

**Matériels et méthodes.** Une analyse rétrospective des données recueillies dans le cadre de l'étude DELPHI-2 a été réalisée. Cette cohorte a enrôlé 55 patients asymptomatiques porteurs de mutation *BMPR2* qui ont bénéficié d'une stratégie de dépistage intégrant des mesures de double-transfert DLCO-DLNO a l'inclusion, permettant le calcul de Vc. Un test non-paramétrique de Mann Whitney a été utilisé pour comparer les variables obtenues chez les patients ayant développé ou non une HTAP.

**Résultats.** Les données étaient exploitables chez 53 sujets, incluant 6 patients ayant développé une HTAP (délai médian de survenue de 6,1 ans ; 6,0–8,8 ans) et 47 sujets considérés comme « contrôles ». Une baisse significative de la DLCO a l'inclusion était retrouvée dans le groupe des patients ayant développé une HTAP en comparaison aux contrôles (76 vs 92% pred, p=0,034). La DLNO n'était pas significativement différente (78 vs 88% pred, p=0,096). Une tendance à la baisse de Vc était observée (70,8 vs 91,4% pred, p=0,057).

**Conclusion.** Ce travail souligne l'intérêt potentiel de la DLCO pour dépister l'HTAP au sein d'une population a risque. L'hypothèse d'une diminution précoce du volume capillaire est un mécanisme physiopathologique sous-jacent plausible qui doit être réévalué sur des effectifs plus importants.

**Mots clés.** hypertension artérielle pulmonaire, *BMPR2*, DLCO, DLNO, volume capillaire, conductance membranaire
## RESUME

**Introduction.** L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) regroupe différentes maladies vasculaires pulmonaires pouvant conduire à une défaillance cardiaque droite et au décès. Certaines formes d'HTAP sont héritables et le plus souvent associées à une mutation du gène *BMPR2*, de transmission autosomique dominante et de pénétrance incomplète. L'identification précoce de l'HTAP chez les sujets asymptomatiques porteurs de mutation *BMPR2* est un enjeu important. Nous avons émis l'hypothèse que la baisse du volume capillaire disponible pour les échanges gazeux (Vc) est une anomalie précoce dans l'évolution de la maladie, détectable chez ces individus.

**Matériels et méthodes.** Une analyse rétrospective des données recueillies dans le cadre de l'étude DELPHI-2 a été réalisée. Cette cohorte a enrôlé 55 patients asymptomatiques porteurs de mutation *BMPR2* qui ont bénéficié d'une stratégie de dépistage intégrant des mesures de double-transfert DLCO-DLNO a l'inclusion, permettant le calcul de Vc. Un test non-paramétrique de Mann Whitney a été utilisé pour comparer les variables obtenues chez les patients ayant développé ou non une HTAP.

**Résultats.** Les données étaient exploitables chez 53 sujets, incluant 6 patients ayant développé une HTAP (délai médian de survenue de 6,1 ans ; 6,0–8,8 ans) et 47 sujets considérés comme « contrôles ». Une baisse significative de la DLCO a l'inclusion était retrouvée dans le groupe des patients ayant développé une HTAP en comparaison aux contrôles (76 vs 92% pred, p=0,034). La DLNO n'était pas significativement différente (78 vs 88% pred, p=0,096). Une tendance à la baisse de Vc était observée (70,8 vs 91,4% pred, p=0,057).

**Conclusion.** Ce travail souligne l'intérêt potentiel de la DLCO pour dépister l'HTAP au sein d'une population a risque. L'hypothèse d'une diminution précoce du volume capillaire est un mécanisme physiopathologique sous-jacent plausible qui doit être réévalué sur des effectifs plus importants.

**Mots clés.** hypertension artérielle pulmonaire, *BMPR2*, DLCO, DLNO, volume capillaire, conductance membranaire
# ABSTRACT

**Introduction.** Pulmonary arterial hypertension (PAH) regroups a range of pulmonary vascular diseases that can lead to right heart failure and death. Some forms of PAH are heritable and are most often associated with a mutation in *BMPR2* gene, which transmission is autosomal dominant, and penetrance is incomplete. Early identification of asymptomatic mutated subjects at risk of developing PAH is an important issue. We hypothesis that the reduction in capillary volume (Vc) available for gas exchange is an early anomaly in the progression of the disease, detectable in these individuals.

**Materials and methods.** A retrospective analysis of the data collected in the DELPHI-2 study was performed. This cohort enrolled 55 asymptomatic patients with *BMPR2* mutation who underwent a screening strategy incorporating DLCO-DLNO double-transfer measurements at inclusion, allowing Vc to be calculated. A non-parametric Mann-Whitney test was used to compare the variables obtained in patients who did or did not develop PAH during follow-up.

**Results.** Data were available for 53 subjects, including 6 patients who developed PAH (median time to onset of PAH 6.1 years, 6.0-8.8 years) and 47 who were considered like "control subjects". A significant decrease in DLCO at inclusion was found in the PAH group compared with controls (76 vs 92% pred, p=0.034). DLNO was not significantly different (78 vs 88% pred, p=0.096). There was a decrease trend in Vc (70.8 vs 91.4% pred, p=0.057).

**Conclusion.** This study highlights the potential value of DLCO in detecting PAH in an at-risk population. The hypothesis of an early decrease in capillary volume is a plausible underlying pathophysiological mechanism that needs to be reassessed on a larger scale.

**Key words.** Pulmonary arterial hypertension, BMPR2, DLCO, DLNO, capillary volume, membrane conductance.
# ABSTRACT

**Introduction.** Pulmonary arterial hypertension (PAH) regroups a range of pulmonary vascular diseases that can lead to right heart failure and death. Some forms of PAH are heritable and are most often associated with a mutation in *BMPR2* gene, which transmission is autosomal dominant, and penetrance is incomplete. Early identification of asymptomatic mutated subjects at risk of developing PAH is an important issue. We hypothesis that the reduction in capillary volume (Vc) available for gas exchange is an early anomaly in the progression of the disease, detectable in these individuals.

**Materials and methods.** A retrospective analysis of the data collected in the DELPHI-2 study was performed. This cohort enrolled 55 asymptomatic patients with *BMPR2* mutation who underwent a screening strategy incorporating DLCO-DLNO double-transfer measurements at inclusion, allowing Vc to be calculated. A non-parametric Mann-Whitney test was used to compare the variables obtained in patients who did or did not develop PAH during follow-up.

**Results.** Data were available for 53 subjects, including 6 patients who developed PAH (median time to onset of PAH 6.1 years, 6.0-8.8 years) and 47 who were considered like “control subjects”. A significant decrease in DLCO at inclusion was found in the PAH group compared with controls (76 vs 92% pred, p=0.034). DLNO was not significantly different (78 vs 88% pred, p=0.096). There was a decrease trend in Vc (70.8 vs 91.4% pred, p=0.057).

**Conclusion.** This study highlights the potential value of DLCO in detecting PAH in an at-risk population. The hypothesis of an early decrease in capillary volume is a plausible underlying pathophysiological mechanism that needs to be reassessed on a larger scale.

**Key words.** Pulmonary arterial hypertension, BMPR2, DLCO, DLNO, capillary volume, membrane conductance.
LISTE DES ABBREVIATIONS :

<table><tr><td>BMPs</td><td>Bone Morphogenetic Proteins</td></tr><tr><td>BNP</td><td>Peptide natriurétique de type B</td></tr><tr><td>BPCO</td><td>Broncho-pneumopathie chronique obstructive</td></tr><tr><td>CO</td><td>Monoxyde de carbone</td></tr><tr><td>DLCO</td><td>Capacité de diffusion du monoxyde de carbone</td></tr><tr><td>DLNO</td><td>Capacité de diffusion du monoxyde d'azote</td></tr><tr><td>DDB</td><td>Dilatation des bronches</td></tr><tr><td>Dm</td><td>Capacité de diffusion membranaire</td></tr><tr><td>ECG</td><td>Électrocardiogramme</td></tr><tr><td>EFR</td><td>Épreuves fonctionnelles respiratoires</td></tr><tr><td>ETT</td><td>Échocardiographie transthoracique</td></tr><tr><td>Hb</td><td>Hémoglobine</td></tr><tr><td>HTA</td><td>Hypertension artérielle</td></tr><tr><td>HTP</td><td>Hypertension pulmonaire</td></tr><tr><td>HTAP</td><td>Hypertension artérielle pulmonaire</td></tr><tr><td>L</td><td>Litres</td></tr><tr><td>MmHg</td><td>Millimètre de mercure</td></tr><tr><td>PaCO2</td><td>Pression partiel en dioxyde de carbone</td></tr><tr><td>PAO2</td><td>Pression partielle alveolaire en oxygène</td></tr><tr><td>PaO2</td><td>Pression partielle artérielle en oxygène</td></tr><tr><td>PAPm</td><td>Pression artérielle pulmonaire moyenne</td></tr><tr><td>PAPO</td><td>Pression artérielle pulmonaire occluse</td></tr><tr><td>PID</td><td>Pneumopathie interstitielle diffuse</td></tr><tr><td>Qc</td><td>Débit cardiaque</td></tr><tr><td>RPT</td><td>Resistance pulmonaire totale</td></tr><tr><td>RVP</td><td>Résistances vasculaires pulmonaires</td></tr><tr><td>SAOS</td><td>Syndrome d'apnées obstructives du sommeil</td></tr><tr><td>TEC</td><td>Thrombo-embolique chronique</td></tr><tr><td>TGF-β</td><td>Transforming growth factor beta</td></tr><tr><td>TM6</td><td>Test de marche 6 minutes</td></tr><tr><td>UW</td><td>Unité wood</td></tr><tr><td>VA</td><td>Volume alvéolaire</td></tr><tr><td>Vc</td><td>Volume capillaire pulmonaire</td></tr></table>
LISTE DES ABBREVIATIONS :

<table><tr><td>BMPs</td><td>Bone Morphogenetic Proteins</td></tr><tr><td>BNP</td><td>Peptide natriurétique de type B</td></tr><tr><td>BPCO</td><td>Broncho-pneumopathie chronique obstructive</td></tr><tr><td>CO</td><td>Monoxyde de carbone</td></tr><tr><td>DLCO</td><td>Capacité de diffusion du monoxyde de carbone</td></tr><tr><td>DLNO</td><td>Capacité de diffusion du monoxyde d'azote</td></tr><tr><td>DDB</td><td>Dilatation des bronches</td></tr><tr><td>Dm</td><td>Capacité de diffusion membranaire</td></tr><tr><td>ECG</td><td>Électrocardiogramme</td></tr><tr><td>EFR</td><td>Épreuves fonctionnelles respiratoires</td></tr><tr><td>ETT</td><td>Échocardiographie transthoracique</td></tr><tr><td>Hb</td><td>Hémoglobine</td></tr><tr><td>HTA</td><td>Hypertension artérielle</td></tr><tr><td>HTP</td><td>Hypertension pulmonaire</td></tr><tr><td>HTAP</td><td>Hypertension artérielle pulmonaire</td></tr><tr><td>L</td><td>Litres</td></tr><tr><td>MmHg</td><td>Millimètre de mercure</td></tr><tr><td>PaCO2</td><td>Pression partiel en dioxyde de carbone</td></tr><tr><td>PAO2</td><td>Pression partielle alveolaire en oxygène</td></tr><tr><td>PaO2</td><td>Pression partielle artérielle en oxygène</td></tr><tr><td>PAPm</td><td>Pression artérielle pulmonaire moyenne</td></tr><tr><td>PAPO</td><td>Pression artérielle pulmonaire occluse</td></tr><tr><td>PID</td><td>Pneumopathie interstitielle diffuse</td></tr><tr><td>Qc</td><td>Débit cardiaque</td></tr><tr><td>RPT</td><td>Resistance pulmonaire totale</td></tr><tr><td>RVP</td><td>Résistances vasculaires pulmonaires</td></tr><tr><td>SAOS</td><td>Syndrome d'apnées obstructives du sommeil</td></tr><tr><td>TEC</td><td>Thrombo-embolique chronique</td></tr><tr><td>TGF-β</td><td>Transforming growth factor beta</td></tr><tr><td>TM6</td><td>Test de marche 6 minutes</td></tr><tr><td>UW</td><td>Unité wood</td></tr><tr><td>VA</td><td>Volume alvéolaire</td></tr><tr><td>Vc</td><td>Volume capillaire pulmonaire</td></tr></table>
# I. INTRODUCTION

## I.1 L'hypertension pulmonaire :

L'hypertension pulmonaire (HTP) est une maladie cardio-vasculaire rare dont la prévalence est d'environ 1% dans la population générale (1). Maitre symptôme de cette pathologie, la dyspnée survient d'abord à l'effort avant de se manifester au repos avec l'évolution de la maladie. Elle est souvent le symptôme conduisant à la première consultation et à l'entrée dans la maladie. La gravité de cette pathologie tient au fait que son évolution va engendrer progressivement une insuffisance ventriculaire droite, caractérisée par des œdèmes des membres inférieurs, une rétention hydrosodée et des syncopes (facteur de gravité) pouvant conduire jusqu'au décès. D'autres symptômes sont fréquemment rencontrés tels que l'asthénie, les palpitations, des troubles du rythme cardiaque principalement supra-ventriculaires et des hémoptysies. Plus rarement et lorsque la pathologie devient très avancée, une dilatation importante des artères pulmonaires peut entrainer une compression des structures adjacentes, et une douleur thoracique peut apparaître (en rapport avec une compression de l'artère coronaire gauche à l'effort), une dysphonie (compression du nerf récurent gauche), des wheezings (dans le cadre d'un trouble ventilatoire obstructif), une toux et des atélectasies (sur une compression des bronches principales)(1).

L'HTP se définie par une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) > 20 mmHg au repos, mesurée lors d'un cathétérisme cardiaque droit (2,3). Quant à l'HTP d'effort, elle se caractérise par une pente du rapport de la PAPm sur le débit cardiaque (Qc) > 3 mmHg/L/min entre le repos et l'effort (1). (Tableau 1).
# I. INTRODUCTION

## I.1 L'hypertension pulmonaire :

L'hypertension pulmonaire (HTP) est une maladie cardio-vasculaire rare dont la prévalence est d'environ 1% dans la population générale (1). Maitre symptôme de cette pathologie, la dyspnée survient d'abord à l'effort avant de se manifester au repos avec l'évolution de la maladie. Elle est souvent le symptôme conduisant à la première consultation et à l'entrée dans la maladie. La gravité de cette pathologie tient au fait que son évolution va engendrer progressivement une insuffisance ventriculaire droite, caractérisée par des œdèmes des membres inférieurs, une rétention hydrosodée et des syncopes (facteur de gravité) pouvant conduire jusqu'au décès. D'autres symptômes sont fréquemment rencontrés tels que l'asthénie, les palpitations, des troubles du rythme cardiaque principalement supra-ventriculaires et des hémoptysies. Plus rarement et lorsque la pathologie devient très avancée, une dilatation importante des artères pulmonaires peut entrainer une compression des structures adjacentes, et une douleur thoracique peut apparaître (en rapport avec une compression de l'artère coronaire gauche à l'effort), une dysphonie (compression du nerf récurent gauche), des wheezings (dans le cadre d'un trouble ventilatoire obstructif), une toux et des atélectasies (sur une compression des bronches principales)(1).

L'HTP se définie par une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) > 20 mmHg au repos, mesurée lors d'un cathétérisme cardiaque droit (2,3). Quant à l'HTP d'effort, elle se caractérise par une pente du rapport de la PAPm sur le débit cardiaque (Qc) > 3 mmHg/L/min entre le repos et l'effort (1). (Tableau 1).
Définitions hémodynamiques de l'hypertension pulmonaire

<table><thead><tr><td>Définition</td><td>Caractéristiques hémodynamiques</td></tr></thead><tbody><tr><td>HTP</td><td>PAPm &gt; 20 mmHg</td></tr><tr><td>HTP Pré-capillaire</td><td>PAPm &gt; 20 mmHg<br>RVP &gt; 2 UW<br>PAPO ≤ 15 mmHg</td></tr><tr><td>HTP post-capillaire</td><td>PAPm &gt; 20 mmHg<br>RVP ≤ 2 UW<br>PAPO &gt; 15 mmHg</td></tr><tr><td>HTP d'exercice</td><td>Pente entre repos et effort de PAPm/Qc &gt; 3 mmHg/L/min</td></tr></tbody></table>

Tableau 1. Définitions hémodynamiques de l'hypertension pulmonaire.

PAPm : Pression artérielle pulmonaire moyenne. MmHg : Millimètre de mercure. RVP : Résistances vasculaires pulmonaires. UW : Unités wood. Qc : Débit cardiaque

Elle se décline en 5 groupes, dont la classification repose sur des étiologies présentant des mécanismes physiopathologiques, une présentation clinique et des thérapeutiques communes.

Ainsi, les groupes 1, 3 et 4 sont associés respectivement à l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), aux pathologies pulmonaires et/ou à l'hypoxie et à une obstruction des artères pulmonaires. Ces trois groupes font partie des HTP pré-capillaires, elles-mêmes caractérisées par des résistances vasculaires pulmonaires élevées (RVP) > 2 UW (Unités wood) ainsi que par une pression artérielle pulmonaire occluse (PAPO) ≤ 15 mmHg, également mesurées au cours d'un cathétérisme cardiaque droit.

Le groupe 2 appartient quant à lui aux hypertensions pulmonaires dites post-capillaires, se définissant par une PAPO > 15 mmHg. Il est associé aux pathologies cardiaques gauches.

Le groupe 5 est associé à des mécanismes multifactoriels ou incertains et peut se composer d'HTP pré et/ou post-capillaires (Tableau 2).

Ce travail s'intéresse plus particulièrement aux HTP du groupe 1 (HTAP).
Définitions hémodynamiques de l'hypertension pulmonaire

<table><thead><tr><td>Définition</td><td>Caractéristiques hémodynamiques</td></tr></thead><tbody><tr><td>HTP</td><td>PAPm &gt; 20 mmHg</td></tr><tr><td>HTP Pré-capillaire</td><td>PAPm &gt; 20 mmHg<br>RVP &gt; 2 UW<br>PAPO ≤ 15 mmHg</td></tr><tr><td>HTP post-capillaire</td><td>PAPm &gt; 20 mmHg<br>RVP ≤ 2 UW<br>PAPO &gt; 15 mmHg</td></tr><tr><td>HTP d'exercice</td><td>Pente entre repos et effort de PAPm/Qc &gt; 3 mmHg/L/min</td></tr></tbody></table>

Tableau 1. Définitions hémodynamiques de l'hypertension pulmonaire.

PAPm : Pression artérielle pulmonaire moyenne. MmHg : Millimètre de mercure. RVP : Résistances vasculaires pulmonaires. UW : Unités wood. Qc : Débit cardiaque

Elle se décline en 5 groupes, dont la classification repose sur des étiologies présentant des mécanismes physiopathologiques, une présentation clinique et des thérapeutiques communes.

Ainsi, les groupes 1, 3 et 4 sont associés respectivement à l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), aux pathologies pulmonaires et/ou à l'hypoxie et à une obstruction des artères pulmonaires. Ces trois groupes font partie des HTP pré-capillaires, elles-mêmes caractérisées par des résistances vasculaires pulmonaires élevées (RVP) > 2 UW (Unités wood) ainsi que par une pression artérielle pulmonaire occluse (PAPO) ≤ 15 mmHg, également mesurées au cours d'un cathétérisme cardiaque droit.

Le groupe 2 appartient quant à lui aux hypertensions pulmonaires dites post-capillaires, se définissant par une PAPO > 15 mmHg. Il est associé aux pathologies cardiaques gauches.

Le groupe 5 est associé à des mécanismes multifactoriels ou incertains et peut se composer d'HTP pré et/ou post-capillaires (Tableau 2).

Ce travail s'intéresse plus particulièrement aux HTP du groupe 1 (HTAP).
Classification hypertension pulmonaire

<table><thead><tr><th>Classification clinique</th><th>Groupe 1</th><th>Groupe 2</th><th>Groupe 3</th><th>Groupe 4</th><th>Groupe 5</th></tr></thead><tbody><tr><td></td><td>HTAP</td><td>HTP associée à une pathologie du cœur gauche</td><td>HTP associée à une pathologie pulmonaire</td><td>HTP associée à une obstruction des artères pulmonaires</td><td>HTP associée à des mécanismes multifactoriels ou incertains</td></tr><tr><th>Classification hémodynamique</th><th>Pré-capillaire</th><th>Post-capillaire *</th><th>Pré-capillaire</th><th>Pré-capillaire</th><th>Pré ou post capillaire</th></tr><tr><td>Traitements</td><td><ul><li>Thérapeutiques médicamenteuses</li><li>Transplantation</li></ul></td><td>Optimisation des traitements des cardiopathies gauches**</td><td>Optimisation des traitements de la pathologie pulmonaire **</td><td><ul><li>Thérapeutiques médicamenteuses</li><li>Prise en charge interventionnelle</li><li>Prise en charge chirurgicale</li></ul></td><td>Optimisation du traitement de la pathologie sous-jacente **</td></tr></tbody></table>

Tableau 2. Classification des hypertensions pulmonaires.

*Il existe également des formes combinées de post et pré-capillaires. ** Possibilité dans certains cas d'introduction de traitement spécifiques de l'hypertension pulmonaire.
Classification hypertension pulmonaire

<table><thead><tr><th>Classification clinique</th><th>Groupe 1</th><th>Groupe 2</th><th>Groupe 3</th><th>Groupe 4</th><th>Groupe 5</th></tr></thead><tbody><tr><td></td><td>HTAP</td><td>HTP associée à une pathologie du cœur gauche</td><td>HTP associée à une pathologie pulmonaire</td><td>HTP associée à une obstruction des artères pulmonaires</td><td>HTP associée à des mécanismes multifactoriels ou incertains</td></tr><tr><th>Classification hémodynamique</th><th>Pré-capillaire</th><th>Post-capillaire *</th><th>Pré-capillaire</th><th>Pré-capillaire</th><th>Pré ou post capillaire</th></tr><tr><td>Traitements</td><td><ul><li>Thérapeutiques médicamenteuses</li><li>Transplantation</li></ul></td><td>Optimisation des traitements des cardiopathies gauches**</td><td>Optimisation des traitements de la pathologie pulmonaire **</td><td><ul><li>Thérapeutiques médicamenteuses</li><li>Prise en charge interventionnelle</li><li>Prise en charge chirurgicale</li></ul></td><td>Optimisation du traitement de la pathologie sous-jacente **</td></tr></tbody></table>

Tableau 2. Classification des hypertensions pulmonaires.

*Il existe également des formes combinées de post et pré-capillaires. ** Possibilité dans certains cas d'introduction de traitement spécifiques de l'hypertension pulmonaire.
## I.2 L'hypertension artérielle pulmonaire :

L'HTAP est une pathologie rare, ayant une prévalence variant de 15 à 50 cas par million d'habitants aux USA et en Europe (4). La physiopathologie de l'HTAP repose sur un ensemble de mécanismes associant à des degrés variables : une dysfonction endothéliale, une dysfonction du muscle lisse et une activité pro-inflammatoire au niveau des artères pulmonaires (5). Sur le plan histologique, elle est caractérisée par un remodelage des artères pulmonaires de petit calibre. Celui-ci se traduit par une prolifération des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses, une hypertrophie de la média, puis par une fibrose intimale progressive conduisant à la formation de lésions plexiformes et *in fine* à une occlusion de la lumière artérielle (4,6,7). L'oblitération des artères pulmonaires conduit à une augmentation des résistances vasculaires pulmonaires et de la pression artérielle pulmonaire. Cette augmentation de pression se répercute sur le ventricule droit, induisant une dilatation et une dysfonction de celui-ci, jusqu'à l'insuffisance ventriculaire droite et au décès en l'absence de prise en charge (8).

Selon la classification de l'ESC/ERS de 2022, l'HTAP peut être :

- idiopathique,

- héritable en rapport avec une mutation génétique,

- associée à la prise de drogue ou de toxiques,

- associée à des connectivites,

- en rapport avec une infection par le VIH,

- secondaire à une hypertension portale,

- en rapport avec une maladie cardiaque congénitale

- associée à la Bilharziose

- secondaire à une maladie veino-occlusive (1).

En raison de sa rareté et de symptômes peu spécifiques, l'errance diagnostique est fréquente et la durée médiane entre le début des symptômes et le diagnostic est d'environ 2 ans (9).

Des traitements spécifiques existent, tels que les antagonistes des récepteurs de l'endothéline (bosentan, ambrisentan), les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (tadalafil, sildenafil), les simulateurs de la guanylate cyclase (riociguat) et enfin les analogues de la prostacycline (treprostinil, epoprostenol) ou les agonistes des récepteurs de la prostacycline (selexipag). La transplantation bi-pulmonaire, ou cœur-poumon dans certains cas particuliers,
## I.2 L'hypertension artérielle pulmonaire :

L'HTAP est une pathologie rare, ayant une prévalence variant de 15 à 50 cas par million d'habitants aux USA et en Europe (4). La physiopathologie de l'HTAP repose sur un ensemble de mécanismes associant à des degrés variables : une dysfonction endothéliale, une dysfonction du muscle lisse et une activité pro-inflammatoire au niveau des artères pulmonaires (5). Sur le plan histologique, elle est caractérisée par un remodelage des artères pulmonaires de petit calibre. Celui-ci se traduit par une prolifération des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses, une hypertrophie de la média, puis par une fibrose intimale progressive conduisant à la formation de lésions plexiformes et *in fine* à une occlusion de la lumière artérielle (4,6,7). L'oblitération des artères pulmonaires conduit à une augmentation des résistances vasculaires pulmonaires et de la pression artérielle pulmonaire. Cette augmentation de pression se répercute sur le ventricule droit, induisant une dilatation et une dysfonction de celui-ci, jusqu'à l'insuffisance ventriculaire droite et au décès en l'absence de prise en charge (8).

Selon la classification de l'ESC/ERS de 2022, l'HTAP peut être :

- idiopathique,

- héritable en rapport avec une mutation génétique,

- associée à la prise de drogue ou de toxiques,

- associée à des connectivites,

- en rapport avec une infection par le VIH,

- secondaire à une hypertension portale,

- en rapport avec une maladie cardiaque congénitale

- associée à la Bilharziose

- secondaire à une maladie veino-occlusive (1).

En raison de sa rareté et de symptômes peu spécifiques, l'errance diagnostique est fréquente et la durée médiane entre le début des symptômes et le diagnostic est d'environ 2 ans (9).

Des traitements spécifiques existent, tels que les antagonistes des récepteurs de l'endothéline (bosentan, ambrisentan), les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (tadalafil, sildenafil), les simulateurs de la guanylate cyclase (riociguat) et enfin les analogues de la prostacycline (treprostinil, epoprostenol) ou les agonistes des récepteurs de la prostacycline (selexipag). La transplantation bi-pulmonaire, ou cœur-poumon dans certains cas particuliers,
peut être proposée aux patients éligibles et non répondeurs aux traitements médicaux, elle doit
donc être évoquée rapidement dans le parcours de soins de ces patients (1). Malgré ces
thérapeutiques, le pronostic des patients présentant une HTAP reste sombre, avec une médiane
de survie de 7 ans (10).

La suite de cet exposé s'intéressera plus particulièrement aux formes héritables d'HTAP et notamment les formes associées aux mutations du gène BMPR2.

I.3 l'HTAP héritable associée à une mutation du gène BMPR2

L'HTAP peut donc être d'origine génétique et plusieurs gènes ont été incriminés, tels que
ALK1, TBX4, ENG, SMAD9, CAV1, ... (11). Cependant, ce sont les mutations hétérozygotes
germinales du gène BMPR2 (bone morphogenetic protein receptor-II gene) qui furent les
premières mises en évidence et restent les plus fréquemment rencontrées dans l'HTAP dite
« héritable » (12), avec plus de 800 mutations actuellement connues (13). Le gène BMPR2 se
transmet de manière autosomique dominante et encode pour les récepteurs de type 2 de la voie
des Bone Morphogenetic Proteins (BMPs), membres de la famille du TGF-β (transforming
growth factor beta) (14). Le TGF-β prend part dans le contrôle du développement et de
l'homéostasie des tissus en monitorant la prolifération, le développement, la différenciation, la
motilité, l'adhérence et la mort des cellules (15). BMPR2 est exprimé de manière ubiquitaire dans
l'organisme, mais tout particulièrement dans les cellules endothéliales de la vascularisation
pulmonaire, expliquant l'importance des symptômes au niveau pulmonaire en cas de mutation
(10).

Une mutation de ce gène est diagnostiquée dans 70 à 80% des HTAP d'origine familiale, et dans 20% des cas sporadiques (16). La pénétrance de la maladie est faible (20%) et incomplète (16), plus élevée chez les femmes (42%) que chez les hommes (14%) (1). L'HTAP débute de manière plus précoce chez les porteurs d'une mutation de *BMPR2* en comparaison aux patients atteint d'une HTAP d'une autre étiologie (36,5 ± 14,5 ans vs. 46,0 ± 16,1 ans) (17).

Histologiquement, il n'existe que peu de différences de remodelage artériel pulmonaire entre les patients porteurs d'une HTAP en rapport avec une mutation *BMPR2* de ceux sans mutation. Quelques caractéristiques structurelles des vaisseaux sont pourtant retrouvées chez les
peut être proposée aux patients éligibles et non répondeurs aux traitements médicaux, elle doit
donc être évoquée rapidement dans le parcours de soins de ces patients (1). Malgré ces
thérapeutiques, le pronostic des patients présentant une HTAP reste sombre, avec une médiane
de survie de 7 ans (10).

La suite de cet exposé s'intéressera plus particulièrement aux formes héritables d'HTAP et notamment les formes associées aux mutations du gène BMPR2.

I.3 l'HTAP héritable associée à une mutation du gène BMPR2

L'HTAP peut donc être d'origine génétique et plusieurs gènes ont été incriminés, tels que
ALK1, TBX4, ENG, SMAD9, CAV1, ... (11). Cependant, ce sont les mutations hétérozygotes
germinales du gène BMPR2 (bone morphogenetic protein receptor-II gene) qui furent les
premières mises en évidence et restent les plus fréquemment rencontrées dans l'HTAP dite
« héritable » (12), avec plus de 800 mutations actuellement connues (13). Le gène BMPR2 se
transmet de manière autosomique dominante et encode pour les récepteurs de type 2 de la voie
des Bone Morphogenetic Proteins (BMPs), membres de la famille du TGF-β (transforming
growth factor beta) (14). Le TGF-β prend part dans le contrôle du développement et de
l'homéostasie des tissus en monitorant la prolifération, le développement, la différenciation, la
motilité, l'adhérence et la mort des cellules (15). BMPR2 est exprimé de manière ubiquitaire dans
l'organisme, mais tout particulièrement dans les cellules endothéliales de la vascularisation
pulmonaire, expliquant l'importance des symptômes au niveau pulmonaire en cas de mutation
(10).

Une mutation de ce gène est diagnostiquée dans 70 à 80% des HTAP d'origine familiale, et dans 20% des cas sporadiques (16). La pénétrance de la maladie est faible (20%) et incomplète (16), plus élevée chez les femmes (42%) que chez les hommes (14%) (1). L'HTAP débute de manière plus précoce chez les porteurs d'une mutation de *BMPR2* en comparaison aux patients atteint d'une HTAP d'une autre étiologie (36,5 ± 14,5 ans vs. 46,0 ± 16,1 ans) (17).

Histologiquement, il n'existe que peu de différences de remodelage artériel pulmonaire entre les patients porteurs d'une HTAP en rapport avec une mutation *BMPR2* de ceux sans mutation. Quelques caractéristiques structurelles des vaisseaux sont pourtant retrouvées chez les
patients mutés *BMPR2* : il est rapporté au niveau des artères pulmonaires des lésions fibrovasculaires d'aspect singulier (grands canaux vasculaires aux larges parois fibreuses ou hyalines, entourés d'un tissu conjonctif riche en collagène renforçant leur aspect fibreux) plus fréquentes et localisées préférentiellement autour des bronchioles. Présentes en plus grand nombre, les artères bronchiques sont souvent plus dilatées et plus hypertrophiées que dans les HTAP idiopathiques. Ces particularités expliquent les hémoptysies plus fréquentes dans cette population (18). Enfin, des malformations artérioveineuses pulmonaires en rapport avec un variant pathogène de *BMPR2* ont également été rapportées (19).

Concernant les échanges gazeux, tout comme dans les autres formes d'HTAP, la pression partielle en oxygène (PaO₂) est fréquemment diminuée, mais peut également s'avérer normale, contrairement à la pression partielle en dioxyde de carbone (PaCO₂) qui est diminuée dans la grande majorité des cas. Au demeurant, une faible valeur de la PaCO₂ représente un facteur de mauvais pronostic (1).

Quant aux paramètres hémodynamiques, ils apparaissent plus sévères au diagnostic que dans le reste de la population présentant une HTAP (la PAPm est plus élevée : 64 ± 13 mmHg vs. 56 ± 13 mmHg, l'index cardiaque diminué : 2,13 ± 0,68 L/min/m² vs. 2,50 ± 0,73 L/min/m² et les RVP sont également plus élevées : 17,4 ± 6,1 UW vs. 12,7 ± 6,6 UW) (17). Ainsi, du fait de sévérité hémodynamique initiale et de la moindre réponse aux traitements spécifiques (20,21), le pronostic de ces patients est plus sombre, ils sont davantage susceptibles de nécessiter une transplantation pulmonaire ou de décéder à un âge précoce (13).

En raison de toutes ces implications (sévitérité hémodynamique au diagnostic, recours à la transplantation, ...), la recherche d'un variant pathogène du gène *BMPR2* doit être proposée le plus tôt possible dans certaines populations. A l'heure actuelle et selon les recommandations européennes, une enquête génétique doit être proposée et pratiquée dans un centre de référence avec un conseil génétique adapté dans les cas :

- d'histoire familiale d'HTAP,

- de diagnostic d'HTAP idiopathique,

- de diagnostic d'HTAP secondaire à la prise de toxiques,

- de diagnostic d'HTP associée à une autre pathologie rare,

- chez les parents de patients mutés *BMPR2*, à haut risque de développer une HTAP et asymptomatiques (13,22).
patients mutés *BMPR2* : il est rapporté au niveau des artères pulmonaires des lésions fibrovasculaires d'aspect singulier (grands canaux vasculaires aux larges parois fibreuses ou hyalines, entourés d'un tissu conjonctif riche en collagène renforçant leur aspect fibreux) plus fréquentes et localisées préférentiellement autour des bronchioles. Présentes en plus grand nombre, les artères bronchiques sont souvent plus dilatées et plus hypertrophiées que dans les HTAP idiopathiques. Ces particularités expliquent les hémoptysies plus fréquentes dans cette population (18). Enfin, des malformations artérioveineuses pulmonaires en rapport avec un variant pathogène de *BMPR2* ont également été rapportées (19).

Concernant les échanges gazeux, tout comme dans les autres formes d'HTAP, la pression partielle en oxygène (PaO₂) est fréquemment diminuée, mais peut également s'avérer normale, contrairement à la pression partielle en dioxyde de carbone (PaCO₂) qui est diminuée dans la grande majorité des cas. Au demeurant, une faible valeur de la PaCO₂ représente un facteur de mauvais pronostic (1).

Quant aux paramètres hémodynamiques, ils apparaissent plus sévères au diagnostic que dans le reste de la population présentant une HTAP (la PAPm est plus élevée : 64 ± 13 mmHg vs. 56 ± 13 mmHg, l'index cardiaque diminué : 2,13 ± 0,68 L/min/m² vs. 2,50 ± 0,73 L/min/m² et les RVP sont également plus élevées : 17,4 ± 6,1 UW vs. 12,7 ± 6,6 UW) (17). Ainsi, du fait de sévérité hémodynamique initiale et de la moindre réponse aux traitements spécifiques (20,21), le pronostic de ces patients est plus sombre, ils sont davantage susceptibles de nécessiter une transplantation pulmonaire ou de décéder à un âge précoce (13).

En raison de toutes ces implications (sévitérité hémodynamique au diagnostic, recours à la transplantation, ...), la recherche d'un variant pathogène du gène *BMPR2* doit être proposée le plus tôt possible dans certaines populations. A l'heure actuelle et selon les recommandations européennes, une enquête génétique doit être proposée et pratiquée dans un centre de référence avec un conseil génétique adapté dans les cas :

- d'histoire familiale d'HTAP,

- de diagnostic d'HTAP idiopathique,

- de diagnostic d'HTAP secondaire à la prise de toxiques,

- de diagnostic d'HTP associée à une autre pathologie rare,

- chez les parents de patients mutés *BMPR2*, à haut risque de développer une HTAP et asymptomatiques (13,22).
La mise en évidence d'une mutation *BMPR2* grâce à ce dépistage, y compris chez des patients asymptomatiques, pourrait permettre la mise en place d'un suivi régulier, d'un diagnostic et d'une initiation précoce des traitements en cas de développement d'une HTAP (12). Il a par ailleurs été démontré qu'un diagnostic précoce et ainsi l'instauration précoce de traitements adaptés étaient corrélés à une meilleure survie au long terme (23).

Si la prise en charge des patients mutés *BMPR2* et ayant développé une HTAP est appuyée par des données scientifiques robustes, celle des individus asymptomatiques mutés *BMPR2* a fait l'objet de peu d'études : sur la base d'avis d'experts, un dépistage annuel par échocardiographie-doppler était préconisé jusqu'alors (10). L'étude DELPHI-2 a été la première a évaluer l'incidence de survenue de l'HTAP et l'intérêt d'une stratégie multimodale de dépistage dans cette population spécifique.

## I.4 L'étude DELPHI-2 :

Le travail déjà publié à partir de l'étude longitudinale DELPHI-2 (Screening of PAH in BMPR2 mutation carriers; ClinicalTrials.gov: NCT01600898) (24), présente les données de 55 patients asymptomatiques et porteurs d'une mutation du gène *BMPR2*, faisant partis de 31 familles, qui ont bénéficié d'une stratégie de dépistage et d'un suivi d'au moins de 2 ans. 36 sujets ont accepté un suivi clinique au long terme, (toujours en cours). Les 12 sujets n'ayant pas accepté de suivi clinique ont bénéficié d'une consultation téléphonique annuelle. Les inclusions ont eu lieu de mars 2012 à octobre 2014. L'âge moyen à l'inclusion était de 37 ans (18-78 ans) et il y avait 26 hommes. Lors de l'inclusion, les patients bénéficiaient d'un examen clinique, d'un électrocardiogramme (ECG), d'une échocardiographie transthoracique (ETT), d'une épreuve à l'exercice (EFX), d'un cathétérisme cardiaque droit au repos et à l'effort d'épreuve fonctionnelles respiratoires (EFR), d'un test de marche 6 minutes (TM6), d'une radiographie de thorax, ainsi que d'un dosage des BNP (brain natriuretic peptide) ou Nt-pro-BNP. Ils ont ensuite bénéficié d'un suivi annuel non-invasif. Le cathétérisme cardiaque droit était réalisé uniquement en cas de suspicion d'HTAP basée sur ces critères prédéfinis incluant l'évaluation des symptômes, le résultat de l'EFX et de l'échocardiographie.

Lors de l'inclusion, il a été retrouvé 2 cas d'HTAP. Au cours du suivi, 3 nouveaux cas d'HTAP ont été mis en évidence, après au moins 6 ans d'évolution. L'incidence de développer
La mise en évidence d'une mutation *BMPR2* grâce à ce dépistage, y compris chez des patients asymptomatiques, pourrait permettre la mise en place d'un suivi régulier, d'un diagnostic et d'une initiation précoce des traitements en cas de développement d'une HTAP (12). Il a par ailleurs été démontré qu'un diagnostic précoce et ainsi l'instauration précoce de traitements adaptés étaient corrélés à une meilleure survie au long terme (23).

Si la prise en charge des patients mutés *BMPR2* et ayant développé une HTAP est appuyée par des données scientifiques robustes, celle des individus asymptomatiques mutés *BMPR2* a fait l'objet de peu d'études : sur la base d'avis d'experts, un dépistage annuel par échocardiographie-doppler était préconisé jusqu'alors (10). L'étude DELPHI-2 a été la première a évaluer l'incidence de survenue de l'HTAP et l'intérêt d'une stratégie multimodale de dépistage dans cette population spécifique.

## I.4 L'étude DELPHI-2 :

Le travail déjà publié à partir de l'étude longitudinale DELPHI-2 (Screening of PAH in BMPR2 mutation carriers; ClinicalTrials.gov: NCT01600898) (24), présente les données de 55 patients asymptomatiques et porteurs d'une mutation du gène *BMPR2*, faisant partis de 31 familles, qui ont bénéficié d'une stratégie de dépistage et d'un suivi d'au moins de 2 ans. 36 sujets ont accepté un suivi clinique au long terme, (toujours en cours). Les 12 sujets n'ayant pas accepté de suivi clinique ont bénéficié d'une consultation téléphonique annuelle. Les inclusions ont eu lieu de mars 2012 à octobre 2014. L'âge moyen à l'inclusion était de 37 ans (18-78 ans) et il y avait 26 hommes. Lors de l'inclusion, les patients bénéficiaient d'un examen clinique, d'un électrocardiogramme (ECG), d'une échocardiographie transthoracique (ETT), d'une épreuve à l'exercice (EFX), d'un cathétérisme cardiaque droit au repos et à l'effort d'épreuve fonctionnelles respiratoires (EFR), d'un test de marche 6 minutes (TM6), d'une radiographie de thorax, ainsi que d'un dosage des BNP (brain natriuretic peptide) ou Nt-pro-BNP. Ils ont ensuite bénéficié d'un suivi annuel non-invasif. Le cathétérisme cardiaque droit était réalisé uniquement en cas de suspicion d'HTAP basée sur ces critères prédéfinis incluant l'évaluation des symptômes, le résultat de l'EFX et de l'échocardiographie.

Lors de l'inclusion, il a été retrouvé 2 cas d'HTAP. Au cours du suivi, 3 nouveaux cas d'HTAP ont été mis en évidence, après au moins 6 ans d'évolution. L'incidence de développer
une HTAP chez des patients asymptomatiques et porteurs d'une mutation *BMPR2* a été calculée à 2,3% par an, confirmant également le sur-risque dans la population féminine (incidence de 3,5% par an, contre 0,99% par an dans la population masculine). Tous les cas d'HTAP diagnostiqués dans cette cohorte restaient de risque faible selon le score REVEAL 2.0, permettant d'initier une thérapie orale spécifique (16). Les cas d'HTAP diagnostiqués via la stratégie de dépistage proposée par l'étude DELPHI-2 avaient des paramètres hémodynamiques moins sévères et des capacités fonctionnelles meilleurs en comparaison à 31 autres cas d'HTAP avec une mutation de *BMPR2* diagnostiqués à la suite de la méthode de dépistage usuelle. Aucun des 5 malades diagnostiqués avec une HTAP dans l'étude DELPHI-2 n'a été détecté par les données échocardiographiques ou dosage de nt-proBNP seuls à l'inclusion. En revanche, les deux patients ayant reçu un diagnostic dès l'inclusion présentaient l'association des trois éléments évocateurs suivants : signes ECG, score de probabilité à l'effort au minimum « possible » et baisse de la DLCO standard en dessous de 70% des valeurs prédites. Parmi ces éléments, au moins un était retrouvé chez chaque patient nouvellement diagnostiqué lors du suivi.

Dans les travaux déjà publiés portant sur la cohorte DELPHI-2, aucun des apparentés BMPR2 asymptomatiques finalement diagnostiqués avec une HTAP ne présentait d'anomalies suspectes à l'échocardiographie lors de l'inclusion : comme cela est précisé dans les dernières recommandations, une stratégie multimodale de dépistage est souhaitable chez ces individus. Parmi les indices non-invasifs utilisables dans cet objectif, ceux liés à la mesure de transfert des gaz comme la DLCO pourraient être particulièrement pertinents.

## I.5 Anomalies du transfert des gaz au cours de l'HTAP :

La DLCO est un test global de la fonction d'échangeur respiratoire du poumon, qui traduit la capacité de transfert des gaz depuis les voies aériennes jusqu'à la fixation à l'hémoglobine, en passant par l'épithélium alvéolaire, l'interstitium et l'endothélium capillaire. Elle trouve son utilité dans le dépistage, le diagnostic et le suivi de nombreuses pathologies pulmonaires comme la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), l'emphysème pulmonaire, les pneumopathies interstitielles diffuses (PID) (25).

Dans l'HTAP elle a une valeur pronostique, puisque lorsqu'elle est abaissée elle devient un facteur prédictif indépendant de décès (26). La DLCO peut également avoir un intérêt
une HTAP chez des patients asymptomatiques et porteurs d'une mutation *BMPR2* a été calculée à 2,3% par an, confirmant également le sur-risque dans la population féminine (incidence de 3,5% par an, contre 0,99% par an dans la population masculine). Tous les cas d'HTAP diagnostiqués dans cette cohorte restaient de risque faible selon le score REVEAL 2.0, permettant d'initier une thérapie orale spécifique (16). Les cas d'HTAP diagnostiqués via la stratégie de dépistage proposée par l'étude DELPHI-2 avaient des paramètres hémodynamiques moins sévères et des capacités fonctionnelles meilleurs en comparaison à 31 autres cas d'HTAP avec une mutation de *BMPR2* diagnostiqués à la suite de la méthode de dépistage usuelle. Aucun des 5 malades diagnostiqués avec une HTAP dans l'étude DELPHI-2 n'a été détecté par les données échocardiographiques ou dosage de nt-proBNP seuls à l'inclusion. En revanche, les deux patients ayant reçu un diagnostic dès l'inclusion présentaient l'association des trois éléments évocateurs suivants : signes ECG, score de probabilité à l'effort au minimum « possible » et baisse de la DLCO standard en dessous de 70% des valeurs prédites. Parmi ces éléments, au moins un était retrouvé chez chaque patient nouvellement diagnostiqué lors du suivi.

Dans les travaux déjà publiés portant sur la cohorte DELPHI-2, aucun des apparentés BMPR2 asymptomatiques finalement diagnostiqués avec une HTAP ne présentait d'anomalies suspectes à l'échocardiographie lors de l'inclusion : comme cela est précisé dans les dernières recommandations, une stratégie multimodale de dépistage est souhaitable chez ces individus. Parmi les indices non-invasifs utilisables dans cet objectif, ceux liés à la mesure de transfert des gaz comme la DLCO pourraient être particulièrement pertinents.

## I.5 Anomalies du transfert des gaz au cours de l'HTAP :

La DLCO est un test global de la fonction d'échangeur respiratoire du poumon, qui traduit la capacité de transfert des gaz depuis les voies aériennes jusqu'à la fixation à l'hémoglobine, en passant par l'épithélium alvéolaire, l'interstitium et l'endothélium capillaire. Elle trouve son utilité dans le dépistage, le diagnostic et le suivi de nombreuses pathologies pulmonaires comme la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), l'emphysème pulmonaire, les pneumopathies interstitielles diffuses (PID) (25).

Dans l'HTAP elle a une valeur pronostique, puisque lorsqu'elle est abaissée elle devient un facteur prédictif indépendant de décès (26). La DLCO peut également avoir un intérêt
diagnostic : Si elle apparait diminuée dans l'HTAP, elle peut orienter le diagnostic vers une maladie veino-occlusive lorsqu'elle est effondrée. On retrouve ainsi une DLCO moyenne de 51,9 ± 19,3% pred. chez les sujets présentant une maladie veino-occlusive contre 70,5 ± 15,2% pred. chez les sujets présentant une HTAP d'une autre origine (27). On retrouve également une franche altération de sa valeur dans les HTAP associées aux connectivites (57 ± 25% pred. dans l'HTAP associée aux connectivites, contre 75 ± 30% pred. dans l'HTAP dite idiopathique) (28). Enfin, même si en comparaison aux HTAP idiopathique, La DLCO apparaissait relativement préservée dans l'HTAP chez les patients mutés *BMPR2* (29), on observe tout de même une altération de celle-ci, suggérant des mécanismes physiopathologiques vasculaires distinct entre ces deux entités.

Elle s'avère cependant être un outil peu sensible et peu spécifique, puisqu'elle peut être diminuée dans d'autres pathologies respiratoires telles que dans les troubles ventilatoires obstructifs (BPCO, emphysème pulmonaire, ...) ou dans les troubles ventilatoires restrictifs (pneumopathie interstitielle diffuse).

Selon la modélisation proposée par Roughton et Forster (30), une baisse de DLCO peut s'expliquer par une anomalie de la composante membranaire et/ou capillaire. En effet, la résistance totale rencontrée par le CO lors du transfert ($R_{totale}$) dépend de deux résistances en séries, qui sont : le franchissement des membranes biologiques ($R_m$) et sa combinaison chimique avec l'hémoglobine ($R_{Hb}$) telle que $R_{totale} = R_m + R_{Hb}$ (Figure 1). La DLCO correspondant à une unité de conductance (soit l'inverse d'une résistance), on peut ainsi écrire :

$$ \frac{1}{DLCO} = \frac{1}{DmCO} + \frac{1}{\theta CO * Vc} $$

Où DmCO correspond à la conductance_membranaire et Vc au volume capillaire pulmonaire ; $\theta CO$ caractérise la réactivité du CO avec l'hémoglobine (il s'agit d'une valeur connue qui dépend de la pression alvéolaire en oxygène et du taux d'hémoglobine).
diagnostic : Si elle apparait diminuée dans l'HTAP, elle peut orienter le diagnostic vers une maladie veino-occlusive lorsqu'elle est effondrée. On retrouve ainsi une DLCO moyenne de 51,9 ± 19,3% pred. chez les sujets présentant une maladie veino-occlusive contre 70,5 ± 15,2% pred. chez les sujets présentant une HTAP d'une autre origine (27). On retrouve également une franche altération de sa valeur dans les HTAP associées aux connectivites (57 ± 25% pred. dans l'HTAP associée aux connectivites, contre 75 ± 30% pred. dans l'HTAP dite idiopathique) (28). Enfin, même si en comparaison aux HTAP idiopathique, La DLCO apparaissait relativement préservée dans l'HTAP chez les patients mutés *BMPR2* (29), on observe tout de même une altération de celle-ci, suggérant des mécanismes physiopathologiques vasculaires distinct entre ces deux entités.

Elle s'avère cependant être un outil peu sensible et peu spécifique, puisqu'elle peut être diminuée dans d'autres pathologies respiratoires telles que dans les troubles ventilatoires obstructifs (BPCO, emphysème pulmonaire, ...) ou dans les troubles ventilatoires restrictifs (pneumopathie interstitielle diffuse).

Selon la modélisation proposée par Roughton et Forster (30), une baisse de DLCO peut s'expliquer par une anomalie de la composante membranaire et/ou capillaire. En effet, la résistance totale rencontrée par le CO lors du transfert ($R_{totale}$) dépend de deux résistances en séries, qui sont : le franchissement des membranes biologiques ($R_m$) et sa combinaison chimique avec l'hémoglobine ($R_{Hb}$) telle que $R_{totale} = R_m + R_{Hb}$ (Figure 1). La DLCO correspondant à une unité de conductance (soit l'inverse d'une résistance), on peut ainsi écrire :

$$ \frac{1}{DLCO} = \frac{1}{DmCO} + \frac{1}{\theta CO * Vc} $$

Où DmCO correspond à la conductance_membranaire et Vc au volume capillaire pulmonaire ; $\theta CO$ caractérise la réactivité du CO avec l'hémoglobine (il s'agit d'une valeur connue qui dépend de la pression alvéolaire en oxygène et du taux d'hémoglobine).
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>**Figure 1. Structure de la membrane alvéolo-capillaire**</figcaption></figure>

D'après Enright, Md P. Office-based DLCO tests help pulmonologists to make important clinical decisions. Respiratory Investigation. sept 2016;54(5):305-11.

DL : représente la diffusion alvéolo-capillaire et est composé de la somme de deux résistances en séries composée de la diffusion membranaire (Dm) et du volume capillaire pulmonaire (Vc). Dm représente la conductance totale des couches tissulaires et est composée de l'épithélium alvéolaire, de la membrane basale, de l'interstitium, de la membrane capillaire, du plasma et de la membrane des hématies. Vc représente de volume de sang capillaire pulmonaire.

Pour résoudre cette équation à deux inconnues, la méthode classique consiste à faire deux mesures de DLCO avec deux concentrations différentes d'oxygène dans l'air ambiant. On obtient ainsi deux valeurs différentes pour θCO et un système de deux équations à deux inconnues qu'il devient possible de résoudre. Une autre méthode (plus simple dans sa réalisation) a ensuite été décrite par Guénard et al.(31), consistant à mesurer de manière simultanée la DLNO. Étant donné la très forte affinité du NO pour l'hémoglobine, il a en effet été proposé de considérer que θNO tend vers l'infini, ce qui rend le deuxième terme de l'équation de Roughton et Forster négligeable.

On peut ainsi écrire : $\frac{1}{DLNO} \approx \frac{1}{DmNO}$. Cette estimation permet d'obtenir DmNO, donc DmCO (on
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 1. Structure de la membrane alvéolo-capillaire**</figcaption></figure>

D'après Enright, Md P. Office-based DLCO tests help pulmonologists to make important clinical decisions. Respiratory Investigation. sept 2016;54(5):305-11.

DL : représente la diffusion alvéolo-capillaire et est composé de la somme de deux résistances en séries composée de la diffusion membranaire (Dm) et du volume capillaire pulmonaire (Vc). Dm représente la conductance totale des couches tissulaires et est composée de l'épithélium alvéolaire, de la membrane basale, de l'interstitium, de la membrane capillaire, du plasma et de la membrane des hématies. Vc représente de volume de sang capillaire pulmonaire.

Pour résoudre cette équation à deux inconnues, la méthode classique consiste à faire deux mesures de DLCO avec deux concentrations différentes d'oxygène dans l'air ambiant. On obtient ainsi deux valeurs différentes pour θCO et un système de deux équations à deux inconnues qu'il devient possible de résoudre. Une autre méthode (plus simple dans sa réalisation) a ensuite été décrite par Guénard et al.(31), consistant à mesurer de manière simultanée la DLNO. Étant donné la très forte affinité du NO pour l'hémoglobine, il a en effet été proposé de considérer que θNO tend vers l'infini, ce qui rend le deuxième terme de l'équation de Roughton et Forster négligeable.

On peut ainsi écrire : $\frac{1}{DLNO} \approx \frac{1}{DmNO}$. Cette estimation permet d'obtenir DmNO, donc DmCO (on
prend DmCO=DmNO/1,97) puis d'en déduire facilement Vc. Des travaux de recherche plus récents ont finalement proposé une valeur finie de θNO (égale à 4.5 mL·min⁻¹·mmHg⁻¹·mL⁻¹) ce qui modifie les valeurs calculées de DmCO et Vc. C'est cette méthodologie qui est actuellement préconisée par les dernières recommandations internationales qui ont standardisé la technique de double transfert CO-NO (32).

Les premiers travaux ayant utilisé la technique de double-transfert CO-NO chez des patients porteurs d'une hypertension pulmonaire montrent une baisse de Vc en comparaison aux sujets sains (33). Les anomalies vasculaires pulmonaires (remodelage, thrombose, bas débit cardiaque) peuvent en partie expliquer cette observation. Des travaux ultérieurs ont suggéré une baisse concomitante de Dm, les mécanismes sous-jacents étant non élucidés.

**1.6. Problématique, hypothèse et objectifs du travail :**

L'identification des sujets à risque de développer une HTAP est un enjeu important pour améliorer le pronostic de la maladie. La pénétrance d'une mutation BMPR2 est incomplète et il n'existe pas d'outil permettant le dépistage précoce des malades. Nous émettons l'hypothèse que parmi les sujets mutés BMPR2 asymptomatiques, ceux à risque de développer une HTAP ont un volume capillaire significativement plus bas que les autres. L'objectif principal est de comparer la valeur de Vc (en % de la valeur predite) entre ces deux groupes. Les objectifs secondaires sont d'analyser les autres variables d'intérêts caractérisant le transfert des gaz (DLCO, DLNO, DLNO/DLCO, Dm).
prend DmCO=DmNO/1,97) puis d'en déduire facilement Vc. Des travaux de recherche plus récents ont finalement proposé une valeur finie de θNO (égale à 4.5 mL·min⁻¹·mmHg⁻¹·mL⁻¹) ce qui modifie les valeurs calculées de DmCO et Vc. C'est cette méthodologie qui est actuellement préconisée par les dernières recommandations internationales qui ont standardisé la technique de double transfert CO-NO (32).

Les premiers travaux ayant utilisé la technique de double-transfert CO-NO chez des patients porteurs d'une hypertension pulmonaire montrent une baisse de Vc en comparaison aux sujets sains (33). Les anomalies vasculaires pulmonaires (remodelage, thrombose, bas débit cardiaque) peuvent en partie expliquer cette observation. Des travaux ultérieurs ont suggéré une baisse concomitante de Dm, les mécanismes sous-jacents étant non élucidés.

**1.6. Problématique, hypothèse et objectifs du travail :**

L'identification des sujets à risque de développer une HTAP est un enjeu important pour améliorer le pronostic de la maladie. La pénétrance d'une mutation BMPR2 est incomplète et il n'existe pas d'outil permettant le dépistage précoce des malades. Nous émettons l'hypothèse que parmi les sujets mutés BMPR2 asymptomatiques, ceux à risque de développer une HTAP ont un volume capillaire significativement plus bas que les autres. L'objectif principal est de comparer la valeur de Vc (en % de la valeur predite) entre ces deux groupes. Les objectifs secondaires sont d'analyser les autres variables d'intérêts caractérisant le transfert des gaz (DLCO, DLNO, DLNO/DLCO, Dm).
### III. MATERIELS ET METHODES

#### III.1 Population de l'étude :

Nous avons réalisé une étude rétrospective, monocentrique, dont les données sont issues de la cohorte DELPHI-2. L'étude DELPHI-2 (Dépistage de l'HTAP chez les porteurs de la mutation *BMPR2* ; ClinicalTrials.gov : NCT01600898) a été approuvée par le Comité d'Ethique Institutionnelle le 25 Novembre 2011 (CPP-IDF-VII ; approval 11-028) et tous les participants ont signé un consentement éclairé. Dans cette étude longitudinale, 55 porteurs asymptomatiques de la mutation *BMPR2* ont été inclus de Mars 2012 à Octobre 2014 dans le centre de référence de l'HTP (Le Kremlin-Bicêtre, France). Ils ont ensuite bénéficié d'un suivi minimum de 2 ans et d'un suivi au long terme d'une médiane de 10,2 ans, les derniers contacts ayant eu lieu en Avril 2023. Les critères d'inclusion, d'exclusion et la conception de l'étude ont été précédemment rapportés (24). Au début de l'étude, soit le jour de l'inclusion, une série d'examen a été réalisée, comprenant entre autres des EFR avec mesure de la DLCO et de la DLNO. Lors de la première mesure, il y a eu des échecs de manœuvres pour 3 sujets, nous avons donc choisi d'intégrer les mesures réalisées lors de la série d'examen de l'année suivante pour ceux-ci. Enfin, des données étaient manquantes pour un sujet et pour un autre sujet les critères de qualité de la réalisation de la technique du double transfert CO-NO n'étaient pas remplis (Volume inspiré < 80% de la capacité vitale), nous ne l'avons pas inclus dans l'analyse. Un sujet n'a pu réaliser de cathétérisme cardiaque droit d'effort, nous l'avons considéré comme un sujet contrôle car il n'a pas présenté d'HTAP au moment de l'inclusion ni au cours du suivi (Figure 2).
### III. MATERIELS ET METHODES

#### III.1 Population de l'étude :

Nous avons réalisé une étude rétrospective, monocentrique, dont les données sont issues de la cohorte DELPHI-2. L'étude DELPHI-2 (Dépistage de l'HTAP chez les porteurs de la mutation *BMPR2* ; ClinicalTrials.gov : NCT01600898) a été approuvée par le Comité d'Ethique Institutionnelle le 25 Novembre 2011 (CPP-IDF-VII ; approval 11-028) et tous les participants ont signé un consentement éclairé. Dans cette étude longitudinale, 55 porteurs asymptomatiques de la mutation *BMPR2* ont été inclus de Mars 2012 à Octobre 2014 dans le centre de référence de l'HTP (Le Kremlin-Bicêtre, France). Ils ont ensuite bénéficié d'un suivi minimum de 2 ans et d'un suivi au long terme d'une médiane de 10,2 ans, les derniers contacts ayant eu lieu en Avril 2023. Les critères d'inclusion, d'exclusion et la conception de l'étude ont été précédemment rapportés (24). Au début de l'étude, soit le jour de l'inclusion, une série d'examen a été réalisée, comprenant entre autres des EFR avec mesure de la DLCO et de la DLNO. Lors de la première mesure, il y a eu des échecs de manœuvres pour 3 sujets, nous avons donc choisi d'intégrer les mesures réalisées lors de la série d'examen de l'année suivante pour ceux-ci. Enfin, des données étaient manquantes pour un sujet et pour un autre sujet les critères de qualité de la réalisation de la technique du double transfert CO-NO n'étaient pas remplis (Volume inspiré < 80% de la capacité vitale), nous ne l'avons pas inclus dans l'analyse. Un sujet n'a pu réaliser de cathétérisme cardiaque droit d'effort, nous l'avons considéré comme un sujet contrôle car il n'a pas présenté d'HTAP au moment de l'inclusion ni au cours du suivi (Figure 2).
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 2. Flowchart des patients**</figcaption></figure>

55 patients asymptomatiques et porteurs de la mutation BMPR2 ont réalisé des EFR avec un test de double transfert NO-CO entre mars 2012 et octobre 2014. Deux patients ont été exclus de l'analyse pour échec de la manœuvre. Cinquante-trois patients ont été inclus dans l'étude finale, dont 6 patients dans le groupe HTAP : deux patients présentant une HTAP à l'inclusion et quatres patients une HTAP diagnostiquée au suivi et quarante-sept patients dans le groupe contrôle dont neuf présentant une HTP d'effort à l'inclusion et trente-huit sans anomalie hémodynamique. Pour trois sujets, les données étudiées sont celle de l'année suivant leur inclusion en raison d'un échec de la manœuvre initialement.

### III.2 Mesure de la DLNO, de la DLCO et calcul de Vc et Dm :

La DLNO et la DLCO ont été mesurées par le système Hyp'Air (Medisoft, Belgique) via la méthode en apnée. Brièvement, la manœuvre consistait en une inspiration rapide et profonde d'un mélange de CO, NO et $O_2$ (~21%) avec un gaz traceur (He) permettant la mesure du volume alvéolaire, suivi d'une apnée de 4 secondes, puis d'une expiration rapide et complète. L'opérateur guidait le patient pour recueillir des critères de qualité satisfaisants, en veillant notamment à l'absence de fuite et à garantir un volume inspiré au moins supérieur à 85% de la capacité vitale. Les variables suivantes étaient recueillies dans une base de données anonymisée : âge, taille, sexe, DLCO, DLNO et volume alvéolaire. Les valeurs de Dm et Vc
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 2. Flowchart des patients**</figcaption></figure>

55 patients asymptomatiques et porteurs de la mutation BMPR2 ont réalisé des EFR avec un test de double transfert NO-CO entre mars 2012 et octobre 2014. Deux patients ont été exclus de l'analyse pour échec de la manœuvre. Cinquante-trois patients ont été inclus dans l'étude finale, dont 6 patients dans le groupe HTAP : deux patients présentant une HTAP à l'inclusion et quatres patients une HTAP diagnostiquée au suivi et quarante-sept patients dans le groupe contrôle dont neuf présentant une HTP d'effort à l'inclusion et trente-huit sans anomalie hémodynamique. Pour trois sujets, les données étudiées sont celle de l'année suivant leur inclusion en raison d'un échec de la manœuvre initialement.

### III.2 Mesure de la DLNO, de la DLCO et calcul de Vc et Dm :

La DLNO et la DLCO ont été mesurées par le système Hyp'Air (Medisoft, Belgique) via la méthode en apnée. Brièvement, la manœuvre consistait en une inspiration rapide et profonde d'un mélange de CO, NO et $O_2$ (~21%) avec un gaz traceur (He) permettant la mesure du volume alvéolaire, suivi d'une apnée de 4 secondes, puis d'une expiration rapide et complète. L'opérateur guidait le patient pour recueillir des critères de qualité satisfaisants, en veillant notamment à l'absence de fuite et à garantir un volume inspiré au moins supérieur à 85% de la capacité vitale. Les variables suivantes étaient recueillies dans une base de données anonymisée : âge, taille, sexe, DLCO, DLNO et volume alvéolaire. Les valeurs de Dm et Vc
ont été recalculées conformément aux dernières recommandations, à partir de la table de calcul fournie en supplément de l'article publié (32). La valeur de 1/θCO a été calculée comme suit :

$$1/\theta CO = (1.16 + (0.0062 \times PA02)) \times (\frac{Hb \text{ idéale}}{Hb \text{ mesurée}})$$

Où PAO2 représente la pression partielle d'oxygène dans l'alvéole pulmonaire (fixée à 100 mmHg) et Hb le taux d'hémoglobine du patient au moment des EFR, estimée à 13,4 g/dl pour les femmes et 14,6 g/dl pour les hommes. La valeur de θNO était fixée à 4.5 ml/min/mmHg/ml (32,34–36).

### III.3 Critères de jugements :

Le critère de jugement principal de cette étude était la différence de volume capillaire entre les patients du groupe HTAP (comprenant les patients ayant une HTAP à l'inclusion ou une HTAP au cours du suivi) et les patients du groupe contrôle (comprenant les patients sans anomalie hémodynamique ou avec une HTP d'effort). Les critères de jugement secondaires portaient sur les autres variables d'intérêt (DLCO, DLNO, DLNO/DLCO, Dm).

### III.4 Expression des résultats et analyses statistiques :

Les variables sont exprimées en valeurs brutes et rapportées à des valeurs de référence en utilisant les équations de Zavorsky (32) présentées dans la Table 2 des recommandations, sous forme de z-scores et % de valeur prédites. Les données continues sont présentées sous forme de médiane et d'intervalle interquartiles [1er quartile ; 3ème quartile], un test de Mann-Whitney a été utilisé pour comparer les données entre les patients du groupe HTAP (présentant une HTAP à l'inclusion et/ou au suivi) et les patients du groupe contrôle (sans anomalie hémodynamique ou avec une HTP d'effort isolée). Une valeur de p < 0,05 était considérée comme statistiquement significative.
ont été recalculées conformément aux dernières recommandations, à partir de la table de calcul fournie en supplément de l'article publié (32). La valeur de 1/θCO a été calculée comme suit :

$$1/\theta CO = (1.16 + (0.0062 \times PA02)) \times (\frac{Hb \text{ idéale}}{Hb \text{ mesurée}})$$

Où PAO2 représente la pression partielle d'oxygène dans l'alvéole pulmonaire (fixée à 100 mmHg) et Hb le taux d'hémoglobine du patient au moment des EFR, estimée à 13,4 g/dl pour les femmes et 14,6 g/dl pour les hommes. La valeur de θNO était fixée à 4.5 ml/min/mmHg/ml (32,34–36).

### III.3 Critères de jugements :

Le critère de jugement principal de cette étude était la différence de volume capillaire entre les patients du groupe HTAP (comprenant les patients ayant une HTAP à l'inclusion ou une HTAP au cours du suivi) et les patients du groupe contrôle (comprenant les patients sans anomalie hémodynamique ou avec une HTP d'effort). Les critères de jugement secondaires portaient sur les autres variables d'intérêt (DLCO, DLNO, DLNO/DLCO, Dm).

### III.4 Expression des résultats et analyses statistiques :

Les variables sont exprimées en valeurs brutes et rapportées à des valeurs de référence en utilisant les équations de Zavorsky (32) présentées dans la Table 2 des recommandations, sous forme de z-scores et % de valeur prédites. Les données continues sont présentées sous forme de médiane et d'intervalle interquartiles [1er quartile ; 3ème quartile], un test de Mann-Whitney a été utilisé pour comparer les données entre les patients du groupe HTAP (présentant une HTAP à l'inclusion et/ou au suivi) et les patients du groupe contrôle (sans anomalie hémodynamique ou avec une HTP d'effort isolée). Une valeur de p < 0,05 était considérée comme statistiquement significative.
# IV. RESULTATS

## IV.1 Caractéristique des patients (Tableau 3) :

Les données de 53 patients ont été analysées dans cette étude. L'âge médian était de 39,5 [25,5; 51] ans. Il y avait autant d'hommes que de femmes. Le groupe contrôle était composé de 47 patients, dont 9 patients présentant une HTP d'effort. Il y avait 24 hommes et 23 femmes. Le groupe HTAP était composé de 6 patients dont 3 hommes et 3 femmes. On y retrouvait 2 sujets présentant une HTAP lors de l'inclusion et 4 sujets présentant une HTAP mise en évidence lors du suivi (dont 2 ayant une HTP à l'effort à l'inclusion). Il y avait plus d'antécédents de pathologies pulmonaires (asthme, dilatation des bronches, emphysème pulmonaire) dans le groupe contrôle. Les EFR retrouvaient une DLNO médiane à 123 [99,7 ; 138] ml/min/mmHg, une DLCO médiane à 24,9 [21,4; 30,6] ml/min/mmHg, pour un rapport médian de DLNO/DLCO à 4,64 [4,39; 4,99]. La valeur de DmCO médiane était de 115 [84; 140] mL/min/mmHg, celle de Vc de 61,4 [52,6; 74,8] mL et celle du rapport de DmCO/Vc de 1,61 [1,40; 2,12] mL/min/mmHg/L. Les caractéristiques des patients, dont nous avons méthodologiquement collecté les données, sont résumées dans le **Tableau 3**.

<table><caption>**Tableau 3.**</caption><thead><tr><th></th><th>Contrôle<br>n = 47</th><th>HTAP<br>n = 6</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Sexe</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Femmes</td><td>23 (49%)</td><td>3 (50%)</td></tr><tr><td>Hommes</td><td>24 (51%)</td><td>3 (50%)</td></tr><tr><td><strong>Age moyen (écart-type)</strong></td><td>38.5 (14.8)</td><td>47.6 (21.3)</td></tr><tr><td><strong>Taille (cm) médiane [Q1 ; Q3]</strong></td><td>169 [160 ; 174]</td><td>165 [163 ; 172]</td></tr><tr><td><strong>DLCO médiane [Q1 ; Q3]</strong></td><td>24,9 [21,4; 30,6]</td><td></td></tr><tr><td><strong>DLNO médiane [Q1 ; Q3]</strong></td><td>123 [99,7 ; 138]</td><td></td></tr><tr><td><strong>DLNO/DLCO médiane [Q1 ; Q3]</strong></td><td>4,64 [4,39 ; 4,99]</td><td></td></tr><tr><td><strong>DmCO médiane [Q1 ; Q3]</strong></td><td>115 [84,0; 140]</td><td></td></tr><tr><td><strong>Vc médiane [Q1 ; Q3]</strong></td><td>61,4 [52,6; 74,8]</td><td></td></tr><tr><td><strong>Dm/Vc médiane [Q1 ; Q3]</strong></td><td>1,61 [1,40; 2,12]</td><td></td></tr></tbody></table>
# IV. RESULTATS

## IV.1 Caractéristique des patients (Tableau 3) :

Les données de 53 patients ont été analysées dans cette étude. L'âge médian était de 39,5 [25,5; 51] ans. Il y avait autant d'hommes que de femmes. Le groupe contrôle était composé de 47 patients, dont 9 patients présentant une HTP d'effort. Il y avait 24 hommes et 23 femmes. Le groupe HTAP était composé de 6 patients dont 3 hommes et 3 femmes. On y retrouvait 2 sujets présentant une HTAP lors de l'inclusion et 4 sujets présentant une HTAP mise en évidence lors du suivi (dont 2 ayant une HTP à l'effort à l'inclusion). Il y avait plus d'antécédents de pathologies pulmonaires (asthme, dilatation des bronches, emphysème pulmonaire) dans le groupe contrôle. Les EFR retrouvaient une DLNO médiane à 123 [99,7; 138] ml/min/mmHg, une DLCO médiane à 24,9 [21,4; 30,6] ml/min/mmHg, pour un rapport médian de DLNO/DLCO à 4,64 [4,39; 4,99]. La valeur de DmCO médiane était de 115 [84; 140] mL/min/mmHg, celle de Vc de 61,4 [52,6; 74,8] mL et celle du rapport de DmCO/Vc de 1,61 [1,40; 2,12] mL/min/mmHg/L. Les caractéristiques des patients, dont nous avons méthodologiquement collecté les données, sont résumées dans le **Tableau 3**.

<table><caption>**Tableau 3.**</caption><thead><tr><th></th><th>Contrôle<br>n = 47</th><th>HTAP<br>n = 6</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Sexe</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Femmes</td><td>23 (49%)</td><td>3 (50%)</td></tr><tr><td>Hommes</td><td>24 (51%)</td><td>3 (50%)</td></tr><tr><td><strong>Age moyen (écart-type)</strong></td><td>38.5 (14.8)</td><td>47.6 (21.3)</td></tr><tr><td><strong>Taille (cm) médiane [Q1 ; Q3]</strong></td><td>169 [160 ; 174]</td><td>165 [163 ; 172]</td></tr><tr><td><strong>DLCO médiane [Q1 ; Q3]</strong></td><td>24,9 [21,4; 30,6]</td><td></td></tr><tr><td><strong>DLNO médiane [Q1 ; Q3]</strong></td><td>123 [99,7 ; 138]</td><td></td></tr><tr><td><strong>DLNO/DLCO médiane [Q1 ; Q3]</strong></td><td>4,64 [4,39 ; 4,99]</td><td></td></tr><tr><td><strong>DmCO médiane [Q1 ; Q3]</strong></td><td>115 [84,0; 140]</td><td></td></tr><tr><td><strong>Vc médiane [Q1 ; Q3]</strong></td><td>61,4 [52,6; 74,8]</td><td></td></tr><tr><td><strong>Dm/Vc médiane [Q1 ; Q3]</strong></td><td>1,61 [1,40; 2,12]</td><td></td></tr></tbody></table>
<table><caption>**Tableau 3. Caractéristiques de bases des patients.**</caption><thead><tr><th></th><th>Contrôles<br>n = 47</th><th>HTAP<br>n = 6</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Antécédents</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Asthme</td><td>4 (10.8%)</td><td>0 (0%)</td></tr><tr><td>Emphysème pulmonaire</td><td>1 (2.1%)</td><td>0 (0%)</td></tr><tr><td>Dilatation des bronches (DDB),</td><td>1 (2.1%)</td><td>0 (0%)</td></tr><tr><td>SAOS</td><td>1 (2.1%)</td><td>0 (0%)</td></tr><tr><td>Exposition*</td><td>3 (6.3%)</td><td>0 (0%)</td></tr><tr><td>Prise de toxiques**</td><td>1 (2.7%)</td><td>1 (16.6%)</td></tr><tr><td>HTA</td><td>3 (6.3%)</td><td>2 (33.3%)</td></tr><tr><td>Cardiopathie ***</td><td>1 (2.1%)</td><td>1 (16.6%)</td></tr><tr><td>Pathologie cardiaque congénitale</td><td>1 (2.1%)</td><td>0 (0%)</td></tr><tr><td>Pathologies hématologiques</td><td>2 (4.2%)</td><td>0 (0%)</td></tr><tr><td><strong>Tabagisme</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Actif</td><td>9 (19.1%)</td><td>3 (50%)</td></tr><tr><td>Sevré</td><td>6 (12.7%)</td><td>0 (0%)</td></tr><tr><td>Absence</td><td>28 (59.5%)</td><td>3 (50%)</td></tr></tbody></table>

*Exposition à l'amiante, trichloroethylène, ozone ; ** Chimiothérapies et coupe faim ; *** Ischémique, valvulaire, rythmique, hypertensive ; DDB : Dilatation des bronches ; SAOS : syndrome d'apnée obstructives du sommeil.

## IV.2 Critère de jugement principal :

La valeur de Vc ne s'avère pas significativement différente qu'elle soit exprimée en pourcentage prédit, en z-score ou en valeurs brutes. Respectivement, on retrouvait dans le groupe HTAP une médiane de 77 [61 ; 79] % pred. contre 89 [74 ; 102] % pred. dans le groupe contrôle (p = 0,057), des valeurs brutes de 52,7 [44,4 ; 61,8] ml dans le groupe HTAP contre 62,4 [53,6 ; 75,3] ml dans le groupe contrôle (p = 0,12) et une médiane de z-score de -1,53 [-1,97 ; -1,23] dans le groupe HTAP contre -0,52 [-1,60 ; 0,153] dans le groupe contrôle (p = 0,09) (Figure 3).
<table><thead><tr><th></th><th>Contrôles<br>n = 47</th><th>HTAP<br>n = 6</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Antécédents</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Asthme</td><td>4 (10.8%)</td><td>0 (0%)</td></tr><tr><td>Emphysème pulmonaire</td><td>1 (2.1%)</td><td>0 (0%)</td></tr><tr><td>Dilatation des bronches (DDB),</td><td>1 (2.1%)</td><td>0 (0%)</td></tr><tr><td>SAOS</td><td>1 (2.1%)</td><td>0 (0%)</td></tr><tr><td>Exposition*</td><td>3 (6.3%)</td><td>0 (0%)</td></tr><tr><td>Prise de toxiques**</td><td>1 (2.7%)</td><td>1 (16.6%)</td></tr><tr><td>HTA</td><td>3 (6.3%)</td><td>2 (33.3%)</td></tr><tr><td>Cardiopathie ***</td><td>1 (2.1%)</td><td>1 (16.6%)</td></tr><tr><td>Pathologie cardiaque congénitale</td><td>1 (2.1%)</td><td>0 (0%)</td></tr><tr><td>Pathologies hématologiques</td><td>2 (4.2%)</td><td>0 (0%)</td></tr><tr><td><strong>Tabagisme</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Actif</td><td>9 (19.1%)</td><td>3 (50%)</td></tr><tr><td>Sevré</td><td>6 (12.7%)</td><td>0 (0%)</td></tr><tr><td>Absence</td><td>28 (59.5%)</td><td>3 (50%)</td></tr></tbody></table>

**Tableau 3. Caractéristiques de bases des patients.**

*Exposition à l'amiante, trichloroethylène, ozone ; ** Chimiothérapies et coupe faim ; *** Ischémique, valvulaire, rythmique, hypertensive ; DDB : Dilatation des bronches ; SAOS : syndrome d'apnée obstructives du sommeil.

## IV.2 Critère de jugement principal :

La valeur de Vc ne s'avère pas significativement différente qu'elle soit exprimée en pourcentage prédit, en z-score ou en valeurs brutes. Respectivement, on retrouvait dans le groupe HTAP une médiane de 77 [61 ; 79] % préd. contre 89 [74 ; 102] % préd. dans le groupe contrôle (p = 0,057), des valeurs brutes de 52,7 [44,4 ; 61,8] ml dans le groupe HTAP contre 62,4 [53,6 ; 75,3] ml dans le groupe contrôle (p = 0,12) et une médiane de z-score de -1,53 [-1,97 ; -1,23] dans le groupe HTAP contre -0,52 [-1,60 ; 0,153] dans le groupe contrôle (p = 0,09) (Figure 3).
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 3. Valeurs de Vc dans le groupe contrôle et le groupe HTAP**</figcaption></figure>

Qu'elles soient exprimées en valeurs brutes, en pourcentage prédit ou en z-score, on ne retrouve pas de différences significatives des valeurs de Vc entre le groupe contrôle et le groupe HTAP.
<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Figure 3. Valeurs de Vc dans le groupe contrôle et le groupe HTAP**</figcaption></figure>

Qu'elles soient exprimées en valeurs brutes, en pourcentage prédit ou en z-score, on ne retrouve pas de différences significatives des valeurs de Vc entre le groupe contrôle et le groupe HTAP.
### IV. 3 Critères de jugement secondaires :

Quant à La DLCO en pourcentage prédit revient significativement diminuée dans le groupe HTAP avec une moyenne à 75 (15) % pred contre 92 (17) % pred dans le groupe contrôle (p = 0,034). Si en revanche les valeurs brutes et le z-score de la DLCO n'apparaissent pas significativement différentes entre les deux groupes, on peut tout de même observer une tendance à la baisse dans le groupe HTAP (médiane de 25,1 [21,7 ; 30,9] ml/min/mmHg dans le groupe contrôle et 21,9 [17,5 ; 26,7] ml/min/mmHg dans le groupe HTAP, p = 0,13 ; moyenne de -0.59 (1,36) dans le groupe contrôle et -1,47 (0,856) dans le groupe HTAP, p = 0,059, respectivement) (Figure 4).

<figure><img src="image_6.png" /></figure>

<figure><img src="image_7.png" /></figure>
### IV. 3 Critères de jugement secondaires :

Quant à La DLCO en pourcentage prédit revient significativement diminuée dans le groupe HTAP avec une moyenne à 75 (15) % pred contre 92 (17) % pred dans le groupe contrôle (p = 0,034). Si en revanche les valeurs brutes et le z-score de la DLCO n'apparaissent pas significativement différentes entre les deux groupes, on peut tout de même observer une tendance à la baisse dans le groupe HTAP (médiane de 25,1 [21,7 ; 30,9] ml/min/mmHg dans le groupe contrôle et 21,9 [17,5 ; 26,7] ml/min/mmHg dans le groupe HTAP, p = 0,13 ; moyenne de -0.59 (1,36) dans le groupe contrôle et -1,47 (0,856) dans le groupe HTAP, p = 0,059, respectivement) (Figure 4).

<figure><img src="image_7.png" /></figure>

<figure><img src="image_8.png" /></figure>
<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>**Figure 4. Valeurs de DLCO dans le groupe contrôle et le groupe HTAP**</figcaption></figure>

La valeur de la DLCO apparaît significativement diminuée dans le groupe HTAP lorsqu'elle est exprimée en pourcentage prédit. On ne retrouve pas de différence significative entre le groupe HTAP et le groupe contrôle quand ces valeurs sont exprimées de manière brute ou en z-score.

Il en est de même pour les différentes valeurs de la DLNO. En effet, exprimée en pourcentage prédit, les résultats dans le groupe HTAP retrouvent une moyenne à 78 (10) %pred contre 88 (13) %pred. dans le groupe contrôle. Les valeurs brutes étaient retrouvées à 105 [85 ; 125] mmHg dans le groupe HTAP contre 123 [102 ; 147] mmHg dans le groupe contrôle (p = 0,074). Enfin, le z-score moyen était de -1,60 (0,936) dans le groupe HTAP contre -0,934 (1,06) dans le groupe contrôle (p = 0,15) (Figure 5).

<figure><img src="image_9.png" /></figure>
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>**Figure 4. Valeurs de DLCO dans le groupe contrôle et le groupe HTAP**</figcaption></figure>

La valeur de la DLCO apparaît significativement diminuée dans le groupe HTAP lorsqu'elle est exprimée en pourcentage prédit. On ne retrouve pas de différence significative entre le groupe HTAP et le groupe contrôle quand ces valeurs sont exprimées de manière brute ou en z-score.

Il en est de même pour les différentes valeurs de la DLNO. En effet, exprimée en pourcentage prédit, les résultats dans le groupe HTAP retrouvent une moyenne à 78 (10) %pred contre 88 (13) %pred. dans le groupe contrôle. Les valeurs brutes étaient retrouvées à 105 [85 ; 125] mmHg dans le groupe HTAP contre 123 [102 ; 147] mmHg dans le groupe contrôle (p = 0,074). Enfin, le z-score moyen était de -1,60 (0,936) dans le groupe HTAP contre -0,934 (1,06) dans le groupe contrôle (p = 0,15) (Figure 5).

<figure><img src="image_10.png" /></figure>
<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>**Figure 5. Valeurs de DLNO dans le groupe contrôle et le groupe HTAP**</figcaption></figure>

Qu'elles soient exprimées en valeurs brutes, en pourcentage prédit ou en z-score, on ne retrouve pas de différences significatives des valeurs de DLNO entre le groupe contrôle et le groupe HTAP.

Les valeurs des autres paramètres (Dm, Dm/Vc, DLNO/DLCO) qu'elles soient exprimées en valeurs brutes, en z-score ou en pourcentage prédit ne s'avèrent pas significativement différentes entre les deux groupes (Figure 6 et Tableau 4).
<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>**Figure 5. Valeurs de DLNO dans le groupe contrôle et le groupe HTAP**</figcaption></figure>

Qu'elles soient exprimées en valeurs brutes, en pourcentage prédit ou en z-score, on ne retrouve pas de différences significatives des valeurs de DLNO entre le groupe contrôle et le groupe HTAP.

Les valeurs des autres paramètres (Dm, Dm/Vc, DLNO/DLCO) qu'elles soient exprimées en valeurs brutes, en z-score ou en pourcentage prédit ne s'avèrent pas significativement différentes entre les deux groupes (Figure 6 et Tableau 4).
<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>**Figure 6. Rapport DLNO/DLCO**</figcaption></figure>

Les résultats n'apparaissent pas significativement différents entre le groupe contrôle et le groupe HTAP.
<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>**Figure 6. Rapport DLNO/DLCO**</figcaption></figure>

Les résultats n'apparaissent pas significativement différents entre le groupe contrôle et le groupe HTAP.
<table><caption>**Tableau 4. Caractéristiques double transfert CO-NO du groupe contrôle et du groupe HTAP**</caption><thead><tr><th></th><th>Contrôle (n = 47)</th><th>HTAP (n = 6)</th><th>p value</th></tr></thead><tbody><tr><td>DLCO ml/min/mmHg</td><td>25.1 [21.7; 30.9]</td><td>21.9 [17.5; 26.7]</td><td>0.13</td></tr><tr><td>DLCO (%préd)</td><td>92 (17)</td><td>75 (15)</td><td>0.034</td></tr><tr><td>DLCO (z-score)</td><td>-0.596 (1.36)</td><td>-1.469 (0.856)</td><td>0.096</td></tr><tr><td>DLNO ml/min/mmHg</td><td>123 [102; 147]</td><td>105 [85.1; 125]</td><td>0.074</td></tr><tr><td>DLNO (% préd)</td><td>88 (13)</td><td>78 (10)</td><td>0.096</td></tr><tr><td>DLNO (z-score)</td><td>-0.934 (1.06)</td><td>-1.60 (0.936)</td><td>0.15</td></tr><tr><td>DLNO/DLCO</td><td>4.62 [4.37; 5]</td><td>4.77 [4.64; 4.92]</td><td>0.45</td></tr><tr><td>DmCO (mL/min/mmHg)</td><td>115 [85.7; 142]</td><td>113 [84.2; 117]</td><td>0.71</td></tr><tr><td>DmCO (% préd)</td><td>81 [70; 95]</td><td>69 [66; 86]</td><td>0.48</td></tr><tr><td>DmCO (z-score)</td><td>-0.98 [-1.41; -0.29]</td><td>-1.77 [-1.90; -0.61]</td><td>0.4</td></tr><tr><td>Vc (ml)</td><td>62.4 [53.6; 75.3]</td><td>52.7 [44.4; 61.8]</td><td>0.12</td></tr><tr><td>Vc (%préd)</td><td>89 [74; 102]</td><td>77 [61; 79]</td><td>0.057</td></tr><tr><td>Vc (z-score)</td><td>-0.52 [-1.60; 0.15]</td><td>-1.53 [-1.97; -1.23]</td><td>0.09</td></tr><tr><td>DmCO/Vc</td><td>1.56 [1.39; 2.11]</td><td>1.79 [1.56; 2.04]</td><td>0.4</td></tr><tr><td>VA (L)</td><td>5.45 (1.10)</td><td>4.81 (0.755)</td><td>0.11</td></tr><tr><td>VA (%préd)</td><td>91.3 [86.6; 99.5]</td><td>83.4 [79.5; 95.2]</td><td>0.15</td></tr><tr><td>DmCO/VA</td><td>20.5 [18.1; 23.5]</td><td>21.8 [18.9; 24.1]</td><td>0.77</td></tr><tr><td>Vc/VA</td><td>12.2 [10.6; 14.8]</td><td>10.9 [9.23; 12.9]</td><td>0.21</td></tr></tbody></table>

Résultats exprimés en médiane [1er quartile ; 3ème quartile] et moyenne (écart-type).
<table><caption>**Tableau 4. Caractéristiques double transfert CO-NO du groupe contrôle et du groupe HTAP**</caption><thead><tr><th></th><th>Contrôle (n = 47)</th><th>HTAP (n = 6)</th><th>p value</th></tr></thead><tbody><tr><td>DLCO ml/min/mmHg,</td><td>25.1 [21.7; 30.9]</td><td>21.9 [17.5; 26.7]</td><td>0.13</td></tr><tr><td>DLCO (%préd)</td><td>92 (17)</td><td>75 (15)</td><td>0.034</td></tr><tr><td>DLCO (z-score)</td><td>-0.596 (1.36)</td><td>-1.469 (0.856)</td><td>0.096</td></tr><tr><td>DLNO ml/min/mmHg</td><td>123 [102; 147]</td><td>105 [85.1; 125]</td><td>0.074</td></tr><tr><td>DLNO (% préd)</td><td>88 (13)</td><td>78 (10)</td><td>0.096</td></tr><tr><td>DLNO (z-score)</td><td>-0.934 (1.06)</td><td>-1.60 (0.936)</td><td>0.15</td></tr><tr><td>DLNO/DLCO</td><td>4.62 [4.37; 5]</td><td>4.77 [4.64; 4.92]</td><td>0.45</td></tr><tr><td>DmCO (mL/min/mmHg)</td><td>115 [85.7; 142]</td><td>113 [84.2; 117]</td><td>0.71</td></tr><tr><td>DmCO (% préd)</td><td>81 [70; 95]</td><td>69 [66; 86]</td><td>0.48</td></tr><tr><td>DmCO (z-score)</td><td>-0.98 [-1.41; -0.29]</td><td>-1.77 [-1.90; -0.61]</td><td>0.4</td></tr><tr><td>Vc (ml)</td><td>62.4 [53.6; 75.3]</td><td>52.7 [44.4; 61.8]</td><td>0.12</td></tr><tr><td>Vc (%préd)</td><td>89 [74; 102]</td><td>77 [61; 79]</td><td>0.057</td></tr><tr><td>Vc (z-score)</td><td>-0.52 [-1.60; 0.15]</td><td>-1.53 [-1.97; -1.23]</td><td>0.09</td></tr><tr><td>DmCO/Vc</td><td>1.56 [1.39; 2.11]</td><td>1.79 [1.56; 2.04]</td><td>0.4</td></tr><tr><td>VA (L)</td><td>5.45 (1.10)</td><td>4.81 (0.755)</td><td>0.11</td></tr><tr><td>VA (%préd)</td><td>91.3 [86.6; 99.5]</td><td>83.4 [79.5; 95.2]</td><td>0.15</td></tr><tr><td>DmCO/VA</td><td>20.5 [18.1; 23.5]</td><td>21.8 [18.9; 24.1]</td><td>0.77</td></tr><tr><td>Vc/VA</td><td>12.2 [10.6; 14.8]</td><td>10.9 [9.23; 12.9]</td><td>0.21</td></tr></tbody></table>

Résultats exprimés en médiane [1er quartile ; 3ème quartile] et moyenne (écart-type).
V . <u>DISCUSSION</u>

Dans cette étude regroupant des patients porteurs d'une mutation *BMPR2* et asymptomatiques, nous avons testé l'hypothèse d'une diminution de la valeur de Vc chez les patients ayant développé une HTAP. Si nous ne retrouvons pas de différence significative entre le groupe de patients ayant développé une HTAP et le groupe « contrôle », on peut toutefois observer une tendance à sa diminution. Dans l'HTAP plusieurs auteurs ont retrouvé une baisse significative de Vc (33), le plus souvent associée à une diminution de Dm (37-39). La seule variable significativement différente entre nos deux groupes a été la DLCO exprimée en pourcentage prédit. Il faut noter ici que la technique que nous avons utilisée pour la mesure de la DLCO-DLNO (apnée de 4 secondes) diffère de la technique standard (apnée de 10 secondes), celle-ci retrouvant des valeurs plus basses.

Borland et al. (33) furent les premiers à utiliser la méthode du double transfert CO-NO
et à mettre en évidence une diminution de la DLCO ainsi que de la DLNO chez des patients
présentant une HTAP idiopathique. Dans notre étude, la diminution de la DLCO semble être
expliquée par une diminution du Vc. Nous pouvons donc spéculer que l'altération du Vc
apparait précocement dans l'évolution de l'HTAP puisque les patients de la cohorte étaient alors
asymptomatiques. La diminution de la valeur du Vc pourrait être le reflet du remodelage
vasculaires pulmonaires, de la chute du débit cardiaque et des thromboses locales au niveau du
lit vasculaire pulmonaire (38). Une diminution du Vc est habituellement retrouvée avec l'âge
et doit être interprété avec précaution après 60 ans (40,41). Cela ne semble pas être la raison de
ses faibles valeurs ici car l'âge moyen dans le groupe HTAP est de 47.6 ans et n'apparaît pas
significativement différent de celui du groupe contrôle. De plus l'utilisation de valeurs de
références diminue ce biais potentiel. Nos résultats sont en accord avec plusieurs études (37-
39,42) qui retrouvaient quant à elles une diminution significative du Vc chez les patients atteints
d'HTAP, d'HTP TEC et de maladie veino-occlusive. Il ne s'agit donc pas d'une mesure
spécifique d'un type d'HTP (39,43). Ce paramètre semble sensible à l'introduction d'une
thérapeutique médicamenteuse, comme l'a rapporté Farha et al. (38) retrouvant une tendance à
l'augmentation du Vc après l'introduction de traitements spécifiques de l'HTAP. Cette
tendance à l'augmentation n'a pas été mise en évidence en ce qui concerne la prise en charge
chirurgicale de l'HTP TEC, puisque l'on ne retrouve pas de différence significative tant en
termes de valeurs brutes que de pourcentage prédit avant ou après la réalisation d'une
thromboendarteriectomie (40).
V . <u>DISCUSSION</u>

Dans cette étude regroupant des patients porteurs d'une mutation *BMPR2* et asymptomatiques, nous avons testé l'hypothèse d'une diminution de la valeur de Vc chez les patients ayant développé une HTAP. Si nous ne retrouvons pas de différence significative entre le groupe de patients ayant développé une HTAP et le groupe « contrôle », on peut toutefois observer une tendance à sa diminution. Dans l'HTAP plusieurs auteurs ont retrouvé une baisse significative de Vc (33), le plus souvent associée à une diminution de Dm (37-39). La seule variable significativement différente entre nos deux groupes a été la DLCO exprimée en pourcentage prédit. Il faut noter ici que la technique que nous avons utilisée pour la mesure de la DLCO-DLNO (apnée de 4 secondes) diffère de la technique standard (apnée de 10 secondes), celle-ci retrouvant des valeurs plus basses.

Borland et al. (33) furent les premiers à utiliser la méthode du double transfert CO-NO
et à mettre en évidence une diminution de la DLCO ainsi que de la DLNO chez des patients
présentant une HTAP idiopathique. Dans notre étude, la diminution de la DLCO semble être
expliquée par une diminution du Vc. Nous pouvons donc spéculer que l'altération du Vc
apparait précocement dans l'évolution de l'HTAP puisque les patients de la cohorte étaient alors
asymptomatiques. La diminution de la valeur du Vc pourrait être le reflet du remodelage
vasculaires pulmonaires, de la chute du débit cardiaque et des thromboses locales au niveau du
lit vasculaire pulmonaire (38). Une diminution du Vc est habituellement retrouvée avec l'âge
et doit être interprété avec précaution après 60 ans (40,41). Cela ne semble pas être la raison de
ses faibles valeurs ici car l'âge moyen dans le groupe HTAP est de 47.6 ans et n'apparaît pas
significativement différent de celui du groupe contrôle. De plus l'utilisation de valeurs de
références diminue ce biais potentiel. Nos résultats sont en accord avec plusieurs études (37-
39,42) qui retrouvaient quant à elles une diminution significative du Vc chez les patients atteints
d'HTAP, d'HTP TEC et de maladie veino-occlusive. Il ne s'agit donc pas d'une mesure
spécifique d'un type d'HTP (39,43). Ce paramètre semble sensible à l'introduction d'une
thérapeutique médicamenteuse, comme l'a rapporté Farha et al. (38) retrouvant une tendance à
l'augmentation du Vc après l'introduction de traitements spécifiques de l'HTAP. Cette
tendance à l'augmentation n'a pas été mise en évidence en ce qui concerne la prise en charge
chirurgicale de l'HTP TEC, puisque l'on ne retrouve pas de différence significative tant en
termes de valeurs brutes que de pourcentage prédit avant ou après la réalisation d'une
thromboendarteriectomie (40).
Notre travail n'a pas mis en évidence de différence de valeur de Dm entre le groupe contrôle et le groupe HTAP. Ainsi, on peut supposer qu'une diminution de Dm, pouvant être expliquée par une altération de la membrane alvéolo-capillaire, apparaît secondairement à une dégradation du Vc. La dégradation de la membrane alvéolo-capillaire dans l'HTAP peut s'expliquer par l'apparition de lésions fibrotiques et prolifératives au cours de la maladie, conduisant à une augmentation d'épaisseur de la membrane et à sa moindre efficacité (38). Oppenheimer et al. (42) qui mettaient quant à eux en évidence, sinon une diminution de la Vc, une diminution encore plus importante de Dm dans une cohorte de 22 patients atteints d'HTAP idiopathique, d'HTP thrombo-embolique ou d'HTAP induit par la consommation de drogues intraveineuse. Ces observations sont soutenues par celles de Berstein et al. (40) retrouvant eux aussi une diminution principalement de Dm au cours de l'HTP thrombo-embolique chronique (TEC) associée à une moindre mesure à celle de la Vc. Au cours de l'évolution de la pathologie vasculaire pulmonaire, la dégradation de la Dm semble se poursuivre, comme l'a mis en évidence Farha et al. (38) dans une étude parue en 2016. L'altération de Dm apparaît également irréversible malgré les thérapeutiques, qu'elles soient médicamenteuses ou chirurgicales : dans l'HTP TEC, elle persiste à distance d'une thromboendartériectomie (40), plus encore, dans l'étude de Farha et al. (38) où sa dégradation se poursuit malgré l'instauration de thérapeutiques médicamenteuses. La valeur de Dm peut également être interprétée comme un outil pronostic puisque Godinas et al. (39) ont récemment démontré que sa valeur est une variable corrélée à la survie dans une étude parue en 2016. Son intérêt discriminatoire quant à l'étiologie de l'HTP questionne et ne s'avère pas plus performant que la DLCO seule dans cette indication : Godinas et al. (39) ont mis en évidence que si, dans la maladie veino-occlusive, la Dm est significativement diminuée, il n'existe pas de différence significative entre les HTAP (héritables, idiopathiques ou secondaires à des traitements anorexigènes) et les HTP d'origine thrombo-embolique chronique.

Contrairement à certaines études, il n'est pas retrouvé dans notre travail de différence significative du ratio DLNO/DLCO, dont les valeurs sont les mêmes que dans la population générale (normes dans la population saine du ratio DLNO/DLCO entre 4.3 et 4.9) (44). En effet, il a plusieurs fois été mis en évidence que ce rapport était augmenté chez les sujets atteints d'HTAP comparé aux sujets sains d'une part, ainsi que chez les sujets atteints de fibrose pulmonaire diffuse d'autre part (45), reflet d'une altération plus importante de la composante capillaire. Cependant, si ce rapport n'est pas modifié, cela peut également être expliqué par une diminution concomitante de la DLNO dans notre cohorte, même si elle n'est pas significative.
Notre travail n'a pas mis en évidence de différence de valeur de Dm entre le groupe contrôle et le groupe HTAP. Ainsi, on peut supposer qu'une diminution de Dm, pouvant être expliquée par une altération de la membrane alvéolo-capillaire, apparaît secondairement à une dégradation du Vc. La dégradation de la membrane alvéolo-capillaire dans l'HTAP peut s'expliquer par l'apparition de lésions fibrotiques et prolifératives au cours de la maladie, conduisant à une augmentation d'épaisseur de la membrane et à sa moindre efficacité (38). Oppenheimer et al. (42) qui mettaient quant à eux en évidence, sinon une diminution de la Vc, une diminution encore plus importante de Dm dans une cohorte de 22 patients atteints d'HTAP idiopathique, d'HTP thrombo-embolique ou d'HTAP induit par la consommation de drogues intraveineuses. Ces observations sont soutenues par celles de Berstein et al. (40) retrouvant eux aussi une diminution principalement de Dm au cours de l'HTP thrombo-embolique chronique (TEC) associée à une moindre mesure à celle de la Vc. Au cours de l'évolution de la pathologie vasculaire pulmonaire, la dégradation de la Dm semble se poursuivre, comme l'a mis en évidence Farha et al. (38) dans une étude parue en 2016. L'altération de Dm apparaît également irréversible malgré les thérapeutiques, qu'elles soient médicamenteuses ou chirurgicales : dans l'HTP TEC, elle persiste à distance d'une thromboendartériectomie (40), plus encore, dans l'étude de Farha et al. (38) où sa dégradation se poursuit malgré l'instauration de thérapeutiques médicamenteuses. La valeur de Dm peut également être interprétée comme un outil pronostic puisque Godinas et al. (39) ont récemment démontré que sa valeur est une variable corrélée à la survie dans une étude parue en 2016. Son intérêt discriminatoire quant à l'étiologie de l'HTP questionne et ne s'avère pas plus performant que la DLCO seule dans cette indication : Godinas et al. (39) ont mis en évidence que si, dans la maladie veino-occlusive, la Dm est significativement diminuée, il n'existe pas de différence significative entre les HTAP (héritables, idiopathiques ou secondaires à des traitements anorexigènes) et les HTP d'origine thrombo-embolique chronique.

Contrairement à certaines études, il n'est pas retrouvé dans notre travail de différence significative du ratio DLNO/DLCO, dont les valeurs sont les mêmes que dans la population générale (normes dans la population saine du ratio DLNO/DLCO entre 4.3 et 4.9) (44). En effet, il a plusieurs fois été mis en évidence que ce rapport était augmenté chez les sujets atteints d'HTAP comparé aux sujets sains d'une part, ainsi que chez les sujets atteints de fibrose pulmonaire diffuse d'autre part (45), reflet d'une altération plus importante de la composante capillaire. Cependant, si ce rapport n'est pas modifié, cela peut également être expliqué par une diminution concomitante de la DLNO dans notre cohorte, même si elle n'est pas significative.
L'apport de ce rapport dans la pratique courante reste débattu. S'il a en effet été mis en évidence
à plusieurs reprises des modifications significatives dans l'HTAP comparé à d'autres
pathologies pulmonaires, telles que les pneumopathies interstitielles diffuses, il existe de trop
importants chevauchements de valeurs entre ces groupes pour qu'il soit utilisé en tant qu'outil
clinique discriminant (45). Son suivi ne semble guère plus informatif, notamment pour juger de
l'efficacité d'un traitement puisque dans l'étude de Catella et al. (44) aucune modification
significative après l'instauration d'un traitement n'était mise en évidence dans les HTP
d'origine pré-capillaires.

V.2 Limites de l'étude :

Notre étude comporte plusieurs limites. L'une d'entre elles repose sur l'effectif réduit
de celle-ci, avec 53 patients analysés, dont seulement 6 patients présentant une HTAP. Il en
résulte une perte de puissance expliquant peut-être l'absence de mise en évidence d'une
différence significative de l'ensemble de paramètres. Ce faible effectif est par ailleurs inhérent
à la pathologie dû fait de sa faible incidence. Cependant, cela reste la seule étude ayant analysé
ces différentes données de manière aussi précoce dans le développement de l'HTAP et en
l'absence de traitement, puisque dans cette cohorte, les patients étaient initialement
asymptomatiques. De plus et malgré le manque d'effectif, nous avons tout de même pu mettre
en évidence une diminution de la valeur de la DLCO dans le groupe HTAP et une tendance à
la diminution du Vc et de la DLNO. Le suivi de la cohorte étant toujours en cours, de nouveaux
evènements pourront peut-être permettre de majorer nos effectifs.

Nous pouvons également souligner le fait qu’il s’agisse d’une étude rétrospective,
pouvant conduire à une perte de données, notamment sur les antécédents de notre cohorte, bien
que nous en ayons effectué la recherche. On notera cependant que nous n’avons retrouvé aucun
antécédent de pathologie interstitielle pulmonaire dans notre cohorte. De même le taux
d’hémoglobine pour chaque patient n’a pu être récupéré. Cependant, s’agissant d’une
population initialement asymptomatique, nous n’avons pas de raison de penser que le taux
d’hémoglobine soit significativement modifié.

L'altération du Vc et de Dm ne sont pas spécifiques de l'HTAP. En effet, on peut les
retrouver diminué dans la sarcoïdose pulmonaire, dans la BPCO ou encore dans la
L'apport de ce rapport dans la pratique courante reste débattu. S'il a en effet été mis en évidence
à plusieurs reprises des modifications significatives dans l'HTAP comparé à d'autres
pathologies pulmonaires, telles que les pneumopathies interstitielles diffuses, il existe de trop
importants chevauchements de valeurs entre ces groupes pour qu'il soit utilisé en tant qu'outil
clinique discriminant (45). Son suivi ne semble guère plus informatif, notamment pour juger de
l'efficacité d'un traitement puisque dans l'étude de Catella et al. (44) aucune modification
significative après l'instauration d'un traitement n'était mise en évidence dans les HTP
d'origine pré-capillaires.

V.2 Limites de l'étude :

Notre étude comporte plusieurs limites. L'une d'entre elles repose sur l'effectif réduit
de celle-ci, avec 53 patients analysés, dont seulement 6 patients présentant une HTAP. Il en
résulte une perte de puissance expliquant peut-être l'absence de mise en évidence d'une
différence significative de l'ensemble de paramètres. Ce faible effectif est par ailleurs inhérent
à la pathologie dû fait de sa faible incidence. Cependant, cela reste la seule étude ayant analysé
ces différentes données de manière aussi précoce dans le développement de l'HTAP et en
l'absence de traitement, puisque dans cette cohorte, les patients étaient initialement
asymptomatiques. De plus et malgré le manque d'effectif, nous avons tout de même pu mettre
en évidence une diminution de la valeur de la DLCO dans le groupe HTAP et une tendance à
la diminution du Vc et de la DLNO. Le suivi de la cohorte étant toujours en cours, de nouveaux
evènements pourront peut-être permettre de majorer nos effectifs.

Nous pouvons également souligner le fait qu’il s’agisse d’une étude rétrospective,
pouvant conduire à une perte de données, notamment sur les antécédents de notre cohorte, bien
que nous en ayons effectué la recherche. On notera cependant que nous n’avons retrouvé aucun
antécédent de pathologie interstitielle pulmonaire dans notre cohorte. De même le taux
d’hémoglobine pour chaque patient n’a pu être récupéré. Cependant, s’agissant d’une
population initialement asymptomatique, nous n’avons pas de raison de penser que le taux
d’hémoglobine soit significativement modifié.

L'altération du Vc et de Dm ne sont pas spécifiques de l'HTAP. En effet, on peut les
retrouver diminué dans la sarcoïdose pulmonaire, dans la BPCO ou encore dans la
mucoviscidose, dans les cas d'obésité massive, dans l'insuffisance rénale chronique ou en cas
de greffe de moelle osseuse (32).

Nous avons inclus les patients présentant une HTP d'effort dans le groupe contrôle, il semble plausible qu'une part post capillaire expliquent ces résultats chez une partie de ces patients, ce qui pourrait altérer les valeurs de Vc et compliquer la mise en évidence d'une différence significative.

Enfin, nous avons été confrontés à des limites techniques. Tout d'abord, on peut se
demander si les équations de références que nous avons utilisé pour le calcul de DLNO sont
assez robustes. En effet, contrairement aux équations de références GLI désormais
recommandées en France et plus largement dans le monde, les équations disponibles pour la
DLNO sont moins robustes et ne tiennent pas compte des variations liées à l'origine
géographiques (32,46). Cependant, l'impact sur notre population reste limité puisqu'il s'agissait
essentiellement de sujets caucasiens. Ces équations peuvent être mises en défaut en cas d'âge
ou de taille extrêmes.

Les méthodes de calculs de Vc et de Dm ont également beaucoup varié au cours de ces dernières décennies. Dans ces conditions, la comparabilité des résultats inter-étude est délicate (41).

Enfin, on observe des variabilités de mesures entre les différents appareils
commercialisés (analyseurs de chimiluminescence ou des cellules électrochimiques pour le
dosage du NO) pour réaliser la technique du double transfert par la *single-breath method* (47).
Ces variabilités de mesures posent la question de la comparabilité des résultats entre les
différentes études réalisées. La méthode de mesure par cellules électrochimiques, que nous
avons utilisée, si elle s'avère moins coûteuse et plus rapide, présente le désavantage de
surestimer la capacité de diffusion en cas de ventilation hétérogène (32).
mucoviscidose, dans les cas d'obésité massive, dans l'insuffisance rénale chronique ou en cas
de greffe de moelle osseuse (32).

Nous avons inclus les patients présentant une HTP d'effort dans le groupe contrôle, il semble plausible qu'une part post capillaire expliquent ces résultats chez une partie de ces patients, ce qui pourrait altérer les valeurs de Vc et compliquer la mise en évidence d'une différence significative.

Enfin, nous avons été confrontés à des limites techniques. Tout d'abord, on peut se
demander si les équations de références que nous avons utilisé pour le calcul de DLNO sont
assez robustes. En effet, contrairement aux équations de références GLI désormais
recommandées en France et plus largement dans le monde, les équations disponibles pour la
DLNO sont moins robustes et ne tiennent pas compte des variations liées à l'origine
géographiques (32,46). Cependant, l'impact sur notre population reste limité puisqu'il s'agissait
essentiellement de sujets caucasiens. Ces équations peuvent être mises en défaut en cas d'âge
ou de taille extrêmes.

Les méthodes de calculs de Vc et de Dm ont également beaucoup varié au cours de ces dernières décennies. Dans ces conditions, la comparabilité des résultats inter-étude est délicate (41).

Enfin, on observe des variabilités de mesures entre les différents appareils
commercialisés (analyseurs de chimiluminescence ou des cellules électrochimiques pour le
dosage du NO) pour réaliser la technique du double transfert par la *single-breath method* (47).
Ces variabilités de mesures posent la question de la comparabilité des résultats entre les
différentes études réalisées. La méthode de mesure par cellules électrochimiques, que nous
avons utilisée, si elle s'avère moins coûteuse et plus rapide, présente le désavantage de
surestimer la capacité de diffusion en cas de ventilation hétérogène (32).
VI .CONCLUSION

Cette étude a mis en évidence une diminution précoce de la DLCO dans une population
asymptomatique et à risque de développer une HTAP, pouvant ainsi apparaître comme un
nouvel outil dans une stratégie de dépistage multimodale. Une diminution du volume capillaire
pulmonaire pourrait être un mécanisme physiopathologique sous-jacent expliquant cette
diminution précoce, mais doit être confirmée sur des effectifs plus importants.

.
VI .CONCLUSION

Cette étude a mis en évidence une diminution précoce de la DLCO dans une population
asymptomatique et à risque de développer une HTAP, pouvant ainsi apparaître comme un
nouvel outil dans une stratégie de dépistage multimodale. Une diminution du volume capillaire
pulmonaire pourrait être un mécanisme physiopathologique sous-jacent expliquant cette
diminution précoce, mais doit être confirmée sur des effectifs plus importants.

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## REFERENCES

1. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, Badagliacca R, Berger RMF, Brida M, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. European Heart Journal. 11 oct 2022;43(38):3618-731.

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# Apport de la technique de double transfert CO-NO pour le dépistage de l'hypertension artérielle pulmonaire héritable : données de la cohorte DELPHI-2

**Introduction.** L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) regroupe différentes maladies vasculaires pulmonaires pouvant conduire à une défaillance cardiaque droite et au décès. Certaines formes d'HTAP sont héritables et le plus souvent associées à une mutation du gène *BMPR2*, de transmission autosomique dominante et de pénétrance incomplète. L'identification précoce de l'HTAP chez les sujets asymptomatiques porteurs de mutation *BMPR2* est un enjeu important. Nous avons émis l'hypothèse que la baisse du volume capillaire disponible pour les échanges gazeux (Vc) est une anomalie précoce dans l'évolution de la maladie, détectable chez ces individus.

**Matériels et méthodes.** Une analyse rétrospective des données recueillies dans le cadre de l'étude DELPHI-2 a été réalisée. Cette cohorte a enrôlé 55 patients asymptomatiques porteurs de mutation *BMPR2* qui ont bénéficié d'une stratégie de dépistage intégrant des mesures de double-transfert DLCO-DLNO a l'inclusion, permettant le calcul de Vc. Un test non-paramétrique de Mann Whitney a été utilisé pour comparer les variables obtenues chez les patients ayant développé ou non une HTAP.

**Résultats.** Les données étaient exploitables chez 53 sujets, incluant 6 patients ayant développé une HTAP (délai médian de survenue de 6,1 ans ; 6,0–8,8 ans) et 47 sujets considérés comme « contrôles ». Une baisse significative de la DLCO a l'inclusion était retrouvée dans le groupe des patients ayant développé une HTAP en comparaison aux contrôles (76 vs 92% pred, p=0,034). La DLNO n'était pas significativement différente (78 vs 88% pred, p=0,096). Une tendance à la baisse de Vc était observée (70,8 vs 91,4% pred, p=0,057).

**Conclusion.** Ce travail souligne l'intérêt potentiel de la DLCO pour dépister l'HTAP au sein d'une population a risque. L'hypothèse d'une diminution précoce du volume capillaire est un mécanisme physiopathologique sous-jacent plausible qui doit être réévalué sur des effectifs plus importants.

*Mots clés*. hypertension artérielle pulmonaire, *BMPR2*, DLCO, DLNO, volume capillaire, conductance membranaire

# Contribution of the double CO-NO transfer technique for screening heritable pulmonary arterial hypertension: data from the DELPHI-2 cohort

**Introduction.** Pulmonary arterial hypertension (PAH) regroups a range of pulmonary vascular diseases that can lead to right heart failure and death. Some forms of PAH are heritable and are most often associated with a mutation in *BMPR2* gene, which transmission is autosomal dominant, and penetrance is incomplete. Early identification of asymptomatic mutated subjects at risk of developing PAH is an important issue. We hypothesis that the reduction in capillary volume (Vc) available for gas exchange is an early anomaly in the progression of the disease, detectable in these individuals.

**Materials and methods.** A retrospective analysis of the data collected in the DELPHI-2 study was performed. This cohort enrolled 55 asymptomatic patients with *BMPR2* mutation who underwent a screening strategy incorporating DLCO-DLNO double-transfer measurements at inclusion, allowing Vc to be calculated. A non-parametric Mann-Whitney test was used to compare the variables obtained in patients who did or did not develop PAH during follow-up.

**Results.** Data were available for 53 subjects, including 6 patients who developed PAH (median time to onset of PAH 6.1 years, 6.0-8.8 years) and 47 who were considered like "control subjects". A significant decrease in DLCO at inclusion was found in the PAH group compared with controls (76 vs 92% pred, p=0.034). DLNO was not significantly different (78 vs 88% pred, p=0.096). There was a decrease trend in Vc (70.8 vs 91.4% pred, p=0.057).

**Conclusion.** This study highlights the potential value of DLCO in detecting PAH in an at-risk population. The hypothesis of an early decrease in capillary volume is a plausible underlying pathophysiological mechanism that needs to be reassessed on a larger scale.

**Key words.** Pulmonary arterial hypertension, *BMPR2*, DLCO, DLNO, capillary volume, membrane conductance.
# Apport de la technique de double transfert CO-NO pour le dépistage de l'hypertension artérielle pulmonaire héritable : données de la cohorte DELPHI-2

**Introduction.** L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) regroupe différentes maladies vasculaires pulmonaires pouvant conduire à une défaillance cardiaque droite et au décès. Certaines formes d'HTAP sont héritables et le plus souvent associées à une mutation du gène *BMPR2*, de transmission autosomique dominante et de pénétrance incomplète. L'identification précoce de l'HTAP chez les sujets asymptomatiques porteurs de mutation *BMPR2* est un enjeu important. Nous avons émis l'hypothèse que la baisse du volume capillaire disponible pour les échanges gazeux (Vc) est une anomalie précoce dans l'évolution de la maladie, détectable chez ces individus.

**Matériels et méthodes.** Une analyse rétrospective des données recueillies dans le cadre de l'étude DELPHI-2 a été réalisée. Cette cohorte a enrôlé 55 patients asymptomatiques porteurs de mutation *BMPR2* qui ont bénéficié d'une stratégie de dépistage intégrant des mesures de double-transfert DLCO-DLNO a l'inclusion, permettant le calcul de Vc. Un test non-paramétrique de Mann Whitney a été utilisé pour comparer les variables obtenues chez les patients ayant développé ou non une HTAP.

**Résultats.** Les données étaient exploitables chez 53 sujets, incluant 6 patients ayant développé une HTAP (délai médian de survenue de 6,1 ans ; 6,0-8,8 ans) et 47 sujets considérés comme « contrôles ». Une baisse significative de la DLCO a l'inclusion était retrouvée dans le groupe des patients ayant développé une HTAP en comparaison aux contrôles (76 vs 92% pred, p=0,034). La DLNO n'était pas significativement différente (78 vs 88% pred, p=0,096). Une tendance à la baisse de Vc était observée (70,8 vs 91,4% pred, p=0,057).

**Conclusion.** Ce travail souligne l'intérêt potentiel de la DLCO pour dépister l'HTAP au sein d'une population a risque. L'hypothèse d'une diminution précoce du volume capillaire est un mécanisme physiopathologique sous-jacent plausible qui doit être réévalué sur des effectifs plus importants.

*Mots clés.* hypertension artérielle pulmonaire, *BMPR2*, DLCO, DLNO, volume capillaire, conductance membranaire

# Contribution of the double CO-NO transfer technique for screening heritable pulmonary arterial hypertension: data from the DELPHI-2 cohort

**Introduction.** Pulmonary arterial hypertension (PAH) regroups a range of pulmonary vascular diseases that can lead to right heart failure and death. Some forms of PAH are heritable and are most often associated with a mutation in *BMPR2* gene, which transmission is autosomal dominant, and penetrance is incomplete. Early identification of asymptomatic mutated subjects at risk of developing PAH is an important issue. We hypothesis that the reduction in capillary volume (Vc) available for gas exchange is an early anomaly in the progression of the disease, detectable in these individuals.

**Materials and methods.** A retrospective analysis of the data collected in the DELPHI-2 study was performed. This cohort enrolled 55 asymptomatic patients with *BMPR2* mutation who underwent a screening strategy incorporating DLCO-DLNO double-transfer measurements at inclusion, allowing Vc to be calculated. A non-parametric Mann-Whitney test was used to compare the variables obtained in patients who did or did not develop PAH during follow-up.

**Results.** Data were available for 53 subjects, including 6 patients who developed PAH (median time to onset of PAH 6.1 years, 6.0-8.8 years) and 47 who were considered like "control subjects". A significant decrease in DLCO at inclusion was found in the PAH group compared with controls (76 vs 92% pred, p=0.034). DLNO was not significantly different (78 vs 88% pred, p=0.096). There was a decrease trend in Vc (70.8 vs 91.4% pred, p=0.057).

**Conclusion.** This study highlights the potential value of DLCO in detecting PAH in an at-risk population. The hypothesis of an early decrease in capillary volume is a plausible underlying pathophysiological mechanism that needs to be reassessed on a larger scale.

**Key words.** Pulmonary arterial hypertension, *BMPR2*, DLCO, DLNO, capillary volume, membrane conductance.