# Rôles du pharmacien d'officine dans l'optimisation de la prise en charge des patients atteints de la mucoviscidose

Franck Leger

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Franck Leger. Rôles du pharmacien d'officine dans l'optimisation de la prise en charge des patients atteints de la mucoviscidose. Sciences pharmaceutiques. 2025. dumas-05484253

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THESE D'EXERCICE
POUR LE
DIPLÔME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement le

Par M. Franck LEGER

Rôles du pharmacien d'officine dans
l'optimisation de la prise en charge
des patients atteints de la
mucoviscidose

JURY

Président du Jury : Sylvie BALTORA, Professeur à l'UPJV d'Amiens

Directeur de thèse : Jean-Marc CHILLON, Doyen de la Faculté de Pharmacie de l'UPJV d'Amiens

Membres du jury : Sylvia BALTORA, Professeur à l'UPJV d'Amiens

Jean-Marc CHILLON, Doyen de la Faculté de Pharmacie de l'UPJV d'Amiens

Sophie CARTERON, Docteur en pharmacie à la Pharmacie des 7 îles de Montfermeil
Année 2024/2025

N°

THESE D'EXERCICE
POUR LE
DIPLÔME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement le

Par M. Franck LEGER

Rôles du pharmacien d'officine dans
l'optimisation de la prise en charge
des patients atteints de la
mucoviscidose

JURY

Président du Jury : Sylvie BALTORA, Professeur à l'UPJV d'Amiens

Directeur de thèse : Jean-Marc CHILLON, Doyen de la Faculté de Pharmacie de l'UPJV d'Amiens

Membres du jury : Sylvia BALTORA, Professeur à l'UPJV d'Amiens

Jean-Marc CHILLON, Doyen de la Faculté de
Pharmacie de l'UPJV d'Amiens

Sophie CARTERON, Docteur en pharmacie à la
Pharmacie des 7 îles de Montfermeil
Remerciements

Au Doyen de la Faculté de Pharmacie de l'UPJV d'Amiens, M. CHILLON, que je remercie
infiniment d'avoir dirigé ma thèse. Je suis profondément reconnaissant de l'ensemble du temps que
vous m'avez consacré pour le plan, les relectures et les approfondissements que vous m'avez émis.
Merci pour votre dévouement, votre accompagnement et votre disponibilité.

A Mme BALTORA, professeur à la Faculté de Pharmacie de l'UPJV d'Amiens, pour avoir accepté de présider au sein du jury de ma thèse. Je vous remercie sincèrement pour l'ensemble des connaissances que vous m'avez apporté pendant mes années d'études.

A Mme CARTERON, docteur en pharmacie, pour faire partie du jury de ma thèse. Je tiens à vous remercier ouvertement pour votre participation quotidienne à l'amélioration de mes pratiques professionnelles.

A Richard, mon compagnon, pour m'avoir toujours épaulé et motivé pendant tous les moments durs de ces six ans d'étude. Je te remercie d'avoir toujours cru en moi. Un grand merci à tes parents, Sylvie et André, pour leur soutien apporté.

A Jérôme, Mickaël et Jérémy, mes petits frères, pour votre présence, les moments de partages et l'amour fraternel. A mes parents, Isabelle et Bruno, pour m'avoir encouragé et motivé au cours de mes années d'étude.

A Ophélie, que je suis fier d'avoir en tant qu'amie proche. A l'ensemble des épreuves de la vie qu'on a vécu ensemble. A nos hauts et nos bas qui font les professionnels de santé que nous sommes aujourd'hui. Je te suis profondément reconnaissant et un merci éternel pour ton soutien indéfectible.

A Charlotte, mon amie commère. Très heureux de t'avoir à mes côtés et qu'on soit resté très proche malgré notre différence de filière. A toutes les connaissances que tu m'apportes et à ton soutien sans faille, je t'apporte par cet écrit mes sincères remerciements.

A Elodie et Benjamin, mes anciens collègues picards de Péronne. A tous nos projets fous réalisés et notre amitié puissante, je tiens à vous remercier infiniment pour vos encouragements.

A Valentin, mon ami du lycée. A notre chère campagne, nos balades revigorantes et les moments de joie. Je te remercie grandement de tes encouragements pour la réalisation de ma thèse.
A mes amis Rémi, Florian, Léa, Camille, Emine, Louise, Cédric, Christine et Yves pour votre grand soutien.

A mes collègues actuels de la Pharmacie des 7 îles à Montfermeil en Seine-Saint-Denis. Mille mercis à M. COHEN, Aurélie, Sophie, Ornella, Sandrine, Zira, Francine, Normann, Ismahen, Raja, Nadine, Sureyya, Filiz, Patricia, Fleurette, Fatma, Enrique, Rodrigue, Marie et Yaël. Merci de m'enrichir de connaissances au quotidien et de permettre d'évoluer professionnellement à vos côtés.

A mes collègues de travail de la Pharmacie d'Ognes, Domitille, Elisabeth et Cathy, pour m'avoir longuement soutenu et motivé. A mes anciens collègues de travail de la Grande Pharmacie du Centre et de la Pharmacie de la Place à Péronne. A mes anciennes collègues de stage à la pharmacie hospitalière du Centre Hospitalier de Chauny.

A tous ceux que je n'ai pas pu citer et que je remercie également.
Table des matières

<table><tr><td>Liste des tableaux</td><td>5</td></tr><tr><td>Liste des figures</td><td>5</td></tr><tr><td>Liste des abréviations</td><td>6</td></tr><tr><td>Introduction</td><td>7</td></tr><tr><td>1. Cadre théorique de la mucoviscidose</td><td>8</td></tr><tr><td>1.1. Généralités</td><td>8</td></tr><tr><td>1.1.1. Espérance de vie</td><td>8</td></tr><tr><td>1.1.2. Epidémiologie</td><td>10</td></tr><tr><td>1.1.3. Etiologie et génétique</td><td>11</td></tr><tr><td>1.1.4. Dépistage néonatal et diagnostics</td><td>14</td></tr><tr><td>1.1.4.1. Dépistage néonatal</td><td>14</td></tr><tr><td>1.1.4.2. Diagnostic prénatal et diagnostic pré-implantatoire</td><td>15</td></tr><tr><td>1.2. Manifestations cliniques</td><td>16</td></tr><tr><td>1.2.1. Appareil respiratoire</td><td>16</td></tr><tr><td>1.2.2. Appareil digestif</td><td>18</td></tr><tr><td>1.2.2.1. Pancréas</td><td>18</td></tr><tr><td>1.2.2.2. Troubles gastro-intestinaux</td><td>19</td></tr><tr><td>1.2.2.3. Foie et voies biliaires</td><td>20</td></tr><tr><td>1.2.3. Organes génitaux</td><td>20</td></tr><tr><td>1.2.4. Glandes sudoripares</td><td>21</td></tr><tr><td>1.2.5. Autres manifestations</td><td>22</td></tr><tr><td>1.2.5.1. Dénutrition</td><td>22</td></tr><tr><td>1.2.5.2. Retard de croissance</td><td>23</td></tr><tr><td>1.2.5.3. Manifestations osseuses</td><td>23</td></tr><tr><td>2. Thérapeutiques</td><td>24</td></tr><tr><td>2.1. Traitements modulateurs de la protéine CFTR</td><td>24</td></tr><tr><td>2.2. Antibiotiques</td><td>29</td></tr><tr><td>2.3. Bronchodilatateurs</td><td>31</td></tr><tr><td>2.4. Fluidifiants bronchiques</td><td>33</td></tr><tr><td>2.4.1. Médicaments mucolytiques par voie orale</td><td>33</td></tr><tr><td>2.4.2. Médicaments mucolytiques inhalés</td><td>33</td></tr><tr><td>2.4.3. Dispositifs médicaux inhalés</td><td>35</td></tr><tr><td>2.5. Anti-inflammatoires</td><td>36</td></tr><tr><td>2.6. Prise en charge digestive</td><td>37</td></tr><tr><td>2.6.1. Acide ursodésoxycholique</td><td>37</td></tr><tr><td>2.6.2. Extraits pancréatiques</td><td>39</td></tr><tr><td>2.7. Denrées alimentaires destinées à des fins médicales spéciales (DADFMS)</td><td>42</td></tr><tr><td>2.8. Supplémentations en vitamines, sels minéraux et oligo-éléments</td><td>44</td></tr><tr><td>2.9. Kinésithérapie respiratoire</td><td>48</td></tr></table>
<table><tr><td>2.10.</td><td>Oxygénothérapie</td><td>49</td></tr><tr><td>2.11.</td><td>Transplantations</td><td>50</td></tr><tr><td>3.</td><td>Optimisation de la prise en charge à l'officine</td><td>51</td></tr><tr><td>3.1.</td><td>Conseils hygiéno-diététiques associés</td><td>51</td></tr><tr><td>3.1.1.</td><td>Facteurs environnementaux et mode de vie</td><td>51</td></tr><tr><td>3.1.1.1.</td><td>Environnement</td><td>51</td></tr><tr><td>3.1.1.2.</td><td>Hygiène des surfaces et de l'habitat</td><td>51</td></tr><tr><td>3.1.1.3.</td><td>Hygiène des nébuliseurs d'aérosolthérapie</td><td>52</td></tr><tr><td>3.1.1.4.</td><td>Hygiène corporelle</td><td>53</td></tr><tr><td>3.1.1.5.</td><td>Tabagisme et substances illicites</td><td>53</td></tr><tr><td>3.1.1.6.</td><td>Activité physique</td><td>54</td></tr><tr><td>3.1.1.7.</td><td>Qualité de vie sexuelle et intimité des patients adultes</td><td>55</td></tr><tr><td>3.1.2.</td><td>Nutrition et diététique</td><td>56</td></tr><tr><td>3.1.3.</td><td>Vaccination et mucoviscidose</td><td>57</td></tr><tr><td>3.2.</td><td>La place du pharmacien</td><td>60</td></tr><tr><td>3.2.1.</td><td>Données générales du questionnaire de thèse</td><td>60</td></tr><tr><td>3.2.2.</td><td>Constats mis en exergue par le questionnaire de thèse</td><td>61</td></tr><tr><td>3.2.3.</td><td>Au cours de la dispensation au comptoir</td><td>62</td></tr><tr><td>3.2.4.</td><td>Rôle du pharmacien dans l'adhésion thérapeutique et l'observance médicamenteuse</td><td>63</td></tr><tr><td>3.2.5.</td><td>Lien interdisciplinaire avec les CRCM et les autres professionnels de santé</td><td>65</td></tr><tr><td>3.3.</td><td>Mise en place des entretiens pharmaceutiques courts</td><td>66</td></tr><tr><td>4.</td><td>Perspectives</td><td>67</td></tr><tr><td colspan="2">Conclusion</td><td>69</td></tr><tr><td colspan="2">Références bibliographiques</td><td>70</td></tr><tr><td colspan="2">Annexe I : Recommandations nutritionnelles pour les enfants ayant la mucoviscidose (102)</td><td>80</td></tr><tr><td colspan="2">Annexe II : Tableau synthétisant les compétences vaccinales des pharmaciens concernant les vaccins du calendrier vaccinal (136)</td><td>81</td></tr><tr><td colspan="2">Annexe III : Evaluation de l'observance selon le questionnaire de Girerd X. (143)</td><td>82</td></tr><tr><td colspan="2">Annexe IV : Evaluation de l'observance selon le questionnaire de Morisky (144)</td><td>83</td></tr><tr><td colspan="2">Annexe V : Fiches de recueil d'informations pour l'entretien court (145)</td><td>84</td></tr></table>
## Liste des tableaux

<table><tr><td>Tableau I : Evolution annuelle des indicateurs (6)</td><td>9</td></tr><tr><td>Tableau II : Prévalence de la mucoviscidose (A) et incidence de la mucoviscidose en France en 2022 (B) (selon les résultats du dépistage néonatal) (7)</td><td>10</td></tr><tr><td>Tableau III : Mécanismes de la dénutrition chez les patients atteints de la mucoviscidose (32)</td><td>22</td></tr><tr><td>Tableau IV : Indications des médicaments modulateurs de la protéine CFTR en 2024 (39–45)</td><td>25</td></tr><tr><td>Tableau V : Posologies des médicaments modulateurs de la protéine CFTR en 2024 (40,41,46–49)</td><td>27</td></tr><tr><td>Tableau VI : Interactions médicamenteuses des modulateurs de la protéine CFTR (40–45)</td><td>28</td></tr><tr><td>Tableau VII : Principaux antibiotiques utilisés dans la mucoviscidose selon la bactérie (19,52)</td><td>29</td></tr><tr><td>Tableau VIII : Antibiotiques inhalés (19,40,54–59)</td><td>30</td></tr><tr><td>Tableau IX : Informations sur les médicaments contenant de l'acide ursodésoxycholique (40,41,83,84)</td><td>38</td></tr><tr><td>Tableau X : Présentation des formes pharmaceutiques de CREON® (40,41,91)</td><td>40</td></tr><tr><td>Tableau XI : Présentation des formes pharmaceutiques d'EUROBIOL® (40,41,92)</td><td>40</td></tr><tr><td>Tableau XII : Présentation de différentes formes de DADFMS prescrites dans le cadre de la prise en charge de la mucoviscidose (99–101)</td><td>42</td></tr><tr><td>Tableau XIII : Liste non exhaustive des CNO commercialisés (97)</td><td>44</td></tr><tr><td>Tableau XIV : Médicaments indiqués dans la supplémentation des carences en vitamine D (40,41,107)</td><td>45</td></tr><tr><td>Tableau XV : Présentation des produits vitaminiques de la gamme DEKAS® (113–117)</td><td>47</td></tr><tr><td>Tableau XVI : Liste non exhaustive de compléments alimentaires disponibles en pharmacie (118,119)</td><td>48</td></tr><tr><td>Tableau XVII : Vaccins commercialisés contre le virus de l'hépatite B (135)</td><td>59</td></tr></table>

## Liste des figures

<table><tr><td>Figure 1 : Evolution du nombre de patients depuis 31 ans (A) et pyramide des âges (B) des patients atteints de la mucoviscidose (6)</td><td>9</td></tr><tr><td>Figure 2 : Prévalence en 2023 de la mucoviscidose par département en France (6)</td><td>11</td></tr><tr><td>Figure 3 : Transmission d'un gène CFTR normal et d'un gène CFTR muté de chaque parent à leur enfant (9)</td><td>11</td></tr><tr><td>Figure 4 : Conséquences sur l'organisme de la mutation du gène CFTR (12)</td><td>12</td></tr><tr><td>Figure 5 : Six classes de mutations responsables de la mucoviscidose (14)</td><td>13</td></tr><tr><td>Figure 6 : Pyramide alimentaire pour les patients atteints de la mucoviscidose (132)</td><td>57</td></tr><tr><td>Figure 7 : Calendrier simplifié des vaccinations de la population générale selon le calendrier vaccinal de l'année 2025 (134)</td><td>58</td></tr></table>
## Liste des abréviations

**AAC** Autorisation d'Accès Compassionnel

**AAP** Autorisation d'Accès Précoce

**ABPA** Aspergillose bronchopulmonaire allergique

**ADN** Acide DésoxyriboNucléique

**AINS** Anti-Inflammatoire Non Stéroïdien

**ALAT** Alanine aminotransférase

**AMM** Autorisation de Mise sur le Marché

**APA** Activité Physique Adaptée

**ASAT** Aspartate aminotransférase

**CFF** Cystic Fibrosis Foundation

**CFTR** Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator

**CNO** Complément Nutritionnel Oral

**CPC** Cadre de Prescription Compassionnelle

**CRCM** Centre de Ressources et de Compétences de la Mucoviscidose

**CSI** Corticostéroïde Inhalé

**DADFMS** Denrées Alimentaires Destinées à des Fins Médicales Spéciales

**ECBC** Examen CytoBactériologique des Crachats

**IM** Intramusculaire

**IMC** Indice de Masse Corporelle

**IPE** Insuffisance Pancréatique Exocrine

**LPPR** Liste des Produits et Prestations Remboursables

**mEq/L** Milliéquivalent par litre

**mg** Milligramme

**mL** Millilitre

**NaCl** Chlorure de sodium

**RGO** Reflux Gastro-Œsophagien

**SARM** Staphylococcus aureus Résistant à la Méticilline

**SASM** Staphylococcus aureus Sensible à la Méticilline

**SOID** Syndrome d'Obstruction Intestinale Distale

**TIR** Trypsine ImmunoRéactive

**VEMS** Volume Expiratoire Maximal par Seconde
Introduction

La mucoviscidose, aussi appelée fibrose kystique du pancréas, est une maladie qui touche principalement l'appareil digestif et l'appareil respiratoire. Chaque année, le coût économique de la prise en charge de la mucoviscidose augmente pour la Sécurité sociale. Ce coût s'explique notamment par l'accroissement du nombre de prescriptions et de délivrances des médicaments innovants et onéreux indiqués exclusivement dans la mucoviscidose. A titre d'information, le médicament KAFTRIO® se positionne à la quatrième place des vingt médicaments les plus remboursés entre juin 2023 et juin 2024 selon la Caisse Nationale de l'Assurance Maladie, pour un montant total de 481 millions d'euros (1). Le médicament KALYDECO® se positionne quant à lui à la treizième position avec un montant total de 285 millions d'euros remboursés par la Sécurité Sociale (1). L'âge moyen des patients concernés par ces deux médicaments est de 25 ans (1).

Pourtant, de nombreux professionnels de santé d'officine ne connaissent pas ou insuffisamment ces nouvelles thérapies innovantes et d'autres médicaments associés à la mucoviscidose. De plus, les manifestations cliniques de la mucoviscidose peuvent être mal connues. Cela peut s'expliquer par le manque de formations au cours des années universitaires ou pendant l'exercice professionnel. Par conséquent, cela peut conduire à des manquements dans la prise en charge à l'officine des patients atteints de la mucoviscidose.

Cette thèse vise à apporter les informations essentielles à propos de la mucoviscidose afin d'édifier un socle de connaissances solides auprès des pharmaciens d'officine et de leur équipe officinale. Dans un premier temps, il s'agit de détailler le cadre théorique de la mucoviscidose comportant l'étiologie de la maladie et les manifestations cliniques. Cela permet dans un second temps de comprendre l'intérêt des traitements médicamenteux et non médicamenteux liés à la mucoviscidose. Dans un dernier temps, la thèse vise à présenter les conseils hygiéno-diététiques à apporter au patient au comptoir, comprendre la place du pharmacien d'officine dans l'optimisation de la prise en charge et proposer la mise en place des entretiens pharmaceutiques courts.

Ainsi, l'objectif de la thèse est d'apprécier les différents rôles et interventions du pharmacien d'officine dans l'optimisation de la prise en charge des patients atteints de la mucoviscidose.
# 1. Cadre théorique de la mucoviscidose

## 1.1. Généralités

### 1.1.1. Espérance de vie

Dans les années 1960, l'espérance de vie des patients atteints de la mucoviscidose était d'environ 7 ans tandis que pour les générations actuelles celle-ci s'approche de 50 ans (2,3). L'augmentation significative de l'espérance de vie chaque année s'explique par de nombreuses raisons :

- le dépistage néonatal de la mucoviscidose devenu systématique depuis 2002 (4);

- les progrès de la recherche et les nouveaux traitements médicamenteux (4);

- l'amélioration de la prise en charge des différentes atteintes de l'organisme;

- l'optimisation de la prise en charge nutritionnelle des patients;

- l'amélioration de la qualité des soins et du suivi des patients;

- le meilleur accès aux soins;

- la pratique d'une activité physique adaptée (APA);

- les transplantations d'organes notamment la double transplantation pulmonaire.

Les traitements modulateurs de la protéine Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR) font partie des nouvelles thérapeutiques innovantes qui permettent l'allongement de l'espérance de vie à la naissance, le ralentissement de l'évolution de la maladie et de ses complications. Cependant, il ne faut pas oublier les facteurs qui réduisent l'espérance de vie des personnes atteintes de la mucoviscidose et pour lesquels il est important de lutter notamment la dénutrition et les maladies infectieuses compliquées.

L'atteinte respiratoire progressive est le principal facteur de morbidité et de mortalité de la maladie. En outre, en raison de l'accroissement de la longévité, les patients manifestent d'autres maladies organiques comme le diabète, les troubles rénaux et les affections oto-rhino-laryngologiques. Le diabète augmente significativement la morbidité et la mortalité chez les patients à cause de ses nombreuses complications : néphropathie, rétinopathie, neuropathie, complication vasculaire etc. (5). L'optimisation de sa prise en charge chez le patient atteint de la mucoviscidose est donc essentielle pour augmenter le taux de survie.
D'après le Bilan des Données 2023 du Registre Français de la Mucoviscidose publié en décembre 2024, 7688 patients atteints de la mucoviscidose sont suivis (Tableau I) (6). Les adultes représentent 64,3 % des patients contre 35,7 % pour les patients mineurs (6). De plus, 52,3 % sont des hommes et 47,7 % sont des femmes (6). L'âge moyen évolue favorablement chaque année : en 2022 cet âge a dépassé 25 ans alors qu'en 2013 il était de 20 ans (6).

<table><caption>Tableau I : Evolution annuelle des indicateurs (6)</caption><thead><tr><th rowspan="2">Indicateurs</th><th colspan="10">Années d'enquête</th></tr><tr><th>2013</th><th>2014</th><th>2015</th><th>2016</th><th>2017</th><th>2018</th><th>2019</th><th>2020</th><th>2021</th><th>2022</th><th>2023</th></tr></thead><tbody><tr><td>Patients recensés*</td><td>6239</td><td>6417</td><td>6617</td><td>6772</td><td>7060</td><td>7163</td><td>7270</td><td>7367</td><td>7512</td><td>7728</td><td>7801</td></tr><tr><td>Patients vus dans l'année**</td><td>6228</td><td>6403</td><td>6606</td><td>6764</td><td>6918</td><td>7054</td><td>7143</td><td>7203</td><td>7411</td><td>7598</td><td>7688</td></tr><tr><td>Enfants</td><td>3077</td><td>3061</td><td>3085</td><td>3070</td><td>3052</td><td>3002</td><td>2956</td><td>2897</td><td>2834</td><td>2834</td><td>2746</td></tr><tr><td>- dont greffés pulmonaires</td><td>23</td><td>24</td><td>21</td><td>20</td><td>17</td><td>13</td><td>14</td><td>15</td><td>8</td><td>7</td><td>4</td></tr><tr><td>Adultes</td><td>3151</td><td>3342</td><td>3521</td><td>3694</td><td>3866</td><td>4052</td><td>4187</td><td>4306</td><td>4577</td><td>4764</td><td>4942</td></tr><tr><td>- dont greffés pulmonaires</td><td>598</td><td>649</td><td>695</td><td>764</td><td>818</td><td>854</td><td>882</td><td>911</td><td>913</td><td>884</td><td>847</td></tr><tr><td>+ de 40 ans</td><td>508</td><td>584</td><td>668</td><td>757</td><td>823</td><td>907</td><td>984</td><td>1054</td><td>1218</td><td>1323</td><td>1408</td></tr><tr><td>- dont greffés pulmonaires</td><td>128</td><td>164</td><td>189</td><td>221</td><td>251</td><td>280</td><td>309</td><td>336</td><td>367</td><td>384</td><td>392</td></tr><tr><td>Hommes</td><td>3221</td><td>3314</td><td>3437</td><td>3542</td><td>3614</td><td>3679</td><td>3733</td><td>3748</td><td>3850</td><td>3982</td><td>4021</td></tr><tr><td>Femmes</td><td>3007</td><td>3089</td><td>3169</td><td>3222</td><td>3304</td><td>3375</td><td>3410</td><td>3455</td><td>3561</td><td>3616</td><td>3667</td></tr><tr><td>Age moyen (années)</td><td>20.1</td><td>20.7</td><td>21.2</td><td>21.8</td><td>22.3</td><td>22.9</td><td>23.4</td><td>23.9</td><td>24.8</td><td>25.2</td><td>25.7</td></tr><tr><td>Age médian (années)</td><td>18.2</td><td>18.9</td><td>19.3</td><td>19.9</td><td>20.3</td><td>20.9</td><td>21.3</td><td>21.9</td><td>22.8</td><td>23.4</td><td>24.1</td></tr><tr><td>Age minimum (années)</td><td>0.1</td><td>0</td><td>0</td><td>0.1</td><td>0.1</td><td>0.1</td><td>0.1</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0.1</td></tr><tr><td>Age maximum (années)</td><td>82.5</td><td>82.8</td><td>83.2</td><td>84.1</td><td>85.1</td><td>86.1</td><td>84.6</td><td>85.6</td><td>86.6</td><td>87.6</td><td>88</td></tr></tbody></table>

D'après le graphique de l'évolution du nombre de patients (Figure 1A), environ 1500 patients étaient suivis pour la mucoviscidose en 1992 (6). Depuis, de nombreuses études et recherches ont été réalisées permettant de faciliter les dépistages et le diagnostic de la mucoviscidose. De plus, le graphique permet d'apprécier l'évolution favorable de l'espérance de vie par le biais de la proportion d'adultes et d'enfants. En effet, le nombre de patients adultes suivis il y a 31 ans était de 17,8 % contre 64,3 % en 2023 (6).

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 1 : Evolution du nombre de patients depuis 31 ans (A) et pyramide des âges (B) des patients atteints de la mucoviscidose (6)</figcaption></figure>

<footnote>*Patients pour lesquels le statut vital est connu, qu'ils aient été vus ou non par un centre.</footnote>

<footnote>**Patients de référence pour les statistiques figurant dans ce rapport, hormis les données sur les décès.</footnote>
La pyramide des âges (Figure 1B) permet de mettre en évidence l'élévation de l'espérance de vie chez les femmes et chez les hommes. En effet, en 10 ans (de 2013 à 2023), la pyramide des âges s'est nettement élargie (6).

### 1.1.2. Epidémiologie

En 2022, le Centre National de Coordination du Dépistage Néonatal a publié un rapport concernant les résultats du Programme National du dépistage néonatal de l'année 2022 (7). D'après ce rapport, la prévalence à la naissance de la mucoviscidose est de 1 / 5208 (7) (Tableau IIA). L'Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale estime qu'environ 200 enfants naissent tous les ans en France avec la maladie (8). De plus, l'incidence de la mucoviscidose en 2022 est de 1 / 5402 (7) (Tableau IIB). Cette valeur de l'incidence ne prend en compte que les nouveaux cas ayant été mis en évidence par le dépistage néonatal.

<table><caption>Tableau II : Prévalence de la mucoviscidose (A) et incidence de la mucoviscidose en France en 2022 (B)
(selon les résultats du dépistage néonatal) (7)</caption><thead><tr><th colspan="6">A</th><th colspan="6">B</th></tr><tr><th rowspan="2">Région</th><th rowspan="2">Nombre de nouveaux malades</th><th colspan="4">Nombre de malades</th><th rowspan="2">Région</th><th rowspan="2">Nombre de NN testés</th><th colspan="4">Nombre de malades</th></tr><tr><th>Forme Classique</th><th>Fréquence</th><th>Forme frontière (1)</th><th>Total</th><th>Forme Classique</th><th>Fréquence forme classique</th><th>Forme frontière (1)</th><th>Total</th><th>Fréquence toutes formes</th></tr></thead><tbody><tr><td>Auvergne-Rhône-Alpes</td><td>1 871 557</td><td>367</td><td>1 / 5 100</td><td>52</td><td>419</td><td>1 / 4 467</td><td>84 951</td><td>10</td><td>1 / 8 495</td><td>4</td><td>14</td><td>1 / 6 068</td></tr><tr><td>Bourgogne-Franche-Comté</td><td>601 979</td><td>122</td><td>1 / 4 934</td><td>12</td><td>134</td><td>1 / 4 492</td><td>24 483</td><td>5</td><td>1 / 4 897</td><td>0</td><td>5</td><td>1 / 4 897</td></tr><tr><td>Bretagne</td><td>745 132</td><td>194</td><td>1 / 3 841</td><td>32</td><td>226</td><td>1 / 3 297</td><td>31 715</td><td>10</td><td>1 / 3 172</td><td>1</td><td>11</td><td>1 / 2 883</td></tr><tr><td>Centre Val de Loire</td><td>564 647</td><td>95</td><td>1 / 5 944</td><td>15</td><td>110</td><td>1 / 5 133</td><td>24 034</td><td>2</td><td>1 / 12 017</td><td>1</td><td>3</td><td>1 / 8 011</td></tr><tr><td>Grand Est</td><td>1 197 696</td><td>252</td><td>1 / 4 753</td><td>43</td><td>295</td><td>1 / 4 060</td><td>51 543</td><td>13</td><td>1 / 3 965</td><td>0</td><td>13</td><td>1 / 3 965</td></tr><tr><td>Hauts de France</td><td>1 564 357</td><td>315</td><td>1 / 4 966</td><td>48</td><td>363</td><td>1 / 4 310</td><td>62 532</td><td>13</td><td>1 / 4 810</td><td>2</td><td>15</td><td>1 / 4 169</td></tr><tr><td>Ile de France</td><td>3 588 628</td><td>400</td><td>1 / 8 972</td><td>72</td><td>472</td><td>1 / 7 603</td><td>165 104</td><td>23</td><td>1 / 7 178</td><td>3</td><td>26</td><td>1 / 6 350</td></tr><tr><td>Normandie</td><td>786 184</td><td>163</td><td>1 / 4 823</td><td>20</td><td>183</td><td>1 / 4 296</td><td>32 733</td><td>5</td><td>1 / 6 547</td><td>1</td><td>6</td><td>1 / 5 456</td></tr><tr><td>Nouvelle Aquitaine</td><td>958 136</td><td>143</td><td>1 / 6 910</td><td>14</td><td>157</td><td>1 / 6 294</td><td>54 066</td><td>6</td><td>1 / 9 011</td><td>3</td><td>9</td><td>1 / 6 007</td></tr><tr><td>Occitanie</td><td>1 217 878</td><td>174</td><td>1 / 6 999</td><td>14</td><td>188</td><td>1 / 6 478</td><td>56 103</td><td>8</td><td>1 / 7 013</td><td>0</td><td>8</td><td>1 / 7 013</td></tr><tr><td>PACA-Corse</td><td>1 306 138</td><td>212</td><td>1 / 6 161</td><td>22</td><td>234</td><td>1 / 5 582</td><td>63 336</td><td>8</td><td>1 / 7 917</td><td>1</td><td>9</td><td>1 / 7 037</td></tr><tr><td>Pays de la Loire</td><td>1 060 706</td><td>172</td><td>1 / 6 167</td><td>27</td><td>199</td><td>1 / 5 330</td><td>38 931</td><td>11</td><td>1 / 3 539</td><td>1</td><td>12</td><td>1 / 3 244</td></tr><tr><td>Métropole</td><td>15 493 038</td><td>2 609</td><td>1 / 5 938</td><td>371</td><td>2 980</td><td>1 / 5 199</td><td>689 531</td><td>114</td><td>1 / 6 049</td><td>17</td><td>131</td><td>1 / 5 264</td></tr><tr><td>Guadeloupe</td><td>83 828</td><td>4</td><td>1 / 20 957</td><td>1</td><td>5</td><td>1 / 16 766</td><td>4 724</td><td>0</td><td>-</td><td>0</td><td>0</td><td>-</td></tr><tr><td>Guyane</td><td>78 632</td><td>2</td><td>1 / 39 316</td><td>0</td><td>2</td><td>1 / 39 316</td><td>7 682</td><td>1</td><td>1 / 7 682</td><td>0</td><td>1</td><td>1 / 7 682</td></tr><tr><td>Martinique</td><td>37 724</td><td>3</td><td>1 / 12 575</td><td>1</td><td>4</td><td>1 / 9 431</td><td>3 573</td><td>0</td><td>-</td><td>0</td><td>0</td><td>-</td></tr><tr><td>Ile de la Réunion</td><td>290 415</td><td>72</td><td>1 / 4 034</td><td>5</td><td>77</td><td>1 / 3 772</td><td>13 327</td><td>2</td><td>1 / 6 664</td><td>0</td><td>2</td><td>1 / 6 664</td></tr><tr><td>Mayotte</td><td>27 629</td><td>1</td><td>1 / 27 629</td><td>0</td><td>1</td><td>1 / 27 629</td><td>10 463</td><td>1</td><td>1 / 10 463</td><td>0</td><td>1</td><td>1 / 10 463</td></tr><tr><td>Outre-Mer</td><td>490 599</td><td>82</td><td>1 / 5 983</td><td>7</td><td>89</td><td>1 / 5 512</td><td>39 769</td><td>4</td><td>1 / 9 942</td><td>0</td><td>4</td><td>1 / 9 942</td></tr><tr><td>Total</td><td>15 983 637</td><td>2 691</td><td>1 / 5 940</td><td>378</td><td>3 069</td><td>1 / 5 208</td><td>729 300</td><td>118</td><td>1 / 6 181</td><td>17</td><td>135</td><td>1 / 5 402</td></tr></tbody></table>

D'après le Bilan des Données 2023 publié en 2024 du Registre Français de la Mucoviscidose, des disparités existent entre les régions suite à des caractéristiques génétiques qui peuvent varier en fonction des localités (6) (Figure 2). En effet, la Bretagne, la Normandie, la Provence-Alpes-Côte-d'Azur et l'Auvergne-Rhône-Alpes représentent les territoires français aux fortes prévalences pouvant atteindre plus de 18 malades pour 100 000 habitants (6). A l'inverse, dans le département de la Creuse, le nombre de malades pour 100 000 habitants se situe entre 0 et 6 malades (6).
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 2 : Prévalence en 2023 de la mucoviscidose par département en France (6)</figcaption></figure>

### 1.1.3. Etiologie et génétique

La mucoviscidose est une maladie autosomique récessive liée à une mutation du gène CFTR. En termes de transmission génétique, si chacun des parents porteurs sains possède un gène CFTR muté et un gène CFTR normal, chaque enfant présente (9,10) (Figure 3) :

- 25 % de chance de naitre en héritant de deux gènes CFTR normaux. L'enfant est non porteur du gène CFTR muté et donc parfaitement sain. Il ne peut pas transmettre la mucoviscidose ;

- 25 % de chance de naitre en héritant de deux gènes CFTR mutés. L'enfant est atteint de la mucoviscidose ;

- 50 % de chance de naitre en héritant d'un gène CFTR normal et d'un gène CFTR muté. L'enfant est hétérozygote et porteur sain de la mucoviscidose. Il peut transmettre la mucoviscidose.

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 3 : Transmission d'un gène CFTR normal et d'un gène CFTR muté de chaque parent à leur enfant (9)</figcaption></figure>
Le gène CFTR porté par le chromosome 7 humain, découvert en 1989, code pour la protéine membranaire CFTR (10). La protéine CFTR appartient à la famille des transporteurs ABC (ATP-binding cassette) et est régulée par la phosphorylation de l'AMPc (adénosine monophosphate cyclique) et de la protéine kinase A (11).

Dans les conditions physiologiques, la protéine CFTR est présente dans la membrane apicale des cellules épithéliales des organes et des muqueuses de l'organisme. Elle est couplée à un canal chlore. Elle possède comme fonction de réguler les mouvements et le transport des ions chlorure entre l'intérieur et l'extérieur des cellules. Ces mouvements conditionnent le passage de l'eau dans les tissus du corps. L'expulsion des ions chlorure permet l'obtention d'un mucus hydraté et fluide.

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 4 : Conséquences sur l'organisme de la mutation du gène CFTR (12)</figcaption></figure>

Dans la mucoviscidose, une altération du gène codant pour la protéine CFTR entraine une anormalité ou une absence de cette dernière et donc un dysfonctionnement des canaux chlore des cellules épithéliales (Figure 4). Le transport des ions Cl⁻ devient anormal (12). Le mauvais fonctionnement de ces canaux a pour conséquence de réduire l'eau excrétée des membranes cellulaires au niveau des muqueuses de l'organisme. Cela contribue à l'accumulation et l'épaississement du mucus visqueux et déshydraté qui tapisse les organes du corps (8,12). La présence de la protéine membranaire CFTR au sein des cellules des différents organes du corps explique les différentes atteintes de la maladie au niveau pulmonaire, hépatique, pancréatique, de l'intestin grêle, de l'appareil reproducteur, de la peau et des glandes sudoripares (Figure 4).
Selon les altérations (mutations) qui impactent le gène CFTR, les formes de la mucoviscidose ont diverses sévérités et diverses manifestations cliniques. Il n'existe pas de corrélation entre les signes cliniques de la mucoviscidose et le type d'altération du gène CFTR. Actuellement, plus de 2000 mutations différentes du gène CFTR ont été identifiées (13).

Il existe six classes de mutations du gène CFTR (8,14) :

- les mutations de classe I : ce sont des altérations liées à un défaut de production de la protéine CFTR et de l'absence d'expression de la cellule de la protéine CFTR ;

- les mutations de classe II : ce sont des altérations liées à un défaut de repliement de la protéine CFTR. La mutation F508del fait partie de cette classe ;

- les mutations de classe III : ce sont des altérations liées à un défaut d'activation entrainant la diminution du nombre d'ouverture du canal couplé à la protéine CFTR ;

- les mutations de classe IV : ce sont des altérations liées à un défaut de conduction entrainant des anomalies du fonctionnement du canal ;

- les mutations de classe V : ce sont des altérations liées à la réduction de la synthèse de la protéine CFTR entrainant un manque de disponibilité au niveau de la surface des cellules ;

- les mutations de classe VI : ce sont des altérations liées à la réduction de la stabilité et de la demi-vie de la protéine membranaire CFTR.

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 5 : Six classes de mutations responsables de la mucoviscidose (14)</figcaption></figure>
Les mutations figurant dans les classes I, II et III sont des altérations pour lesquelles l'activité de la protéine CFTR est absente ou faible (Figure 5) (14). Les signes cliniques sont importants pour ces trois classes. Les mutations figurant dans les classes IV, V et VI sont, quant à elles, des altérations pour lesquelles l'activité de la protéine CFTR est résiduelle (Figure 5) (14). Les signes cliniques sont moins importants pour ces trois classes.

D'après le Registre français de la mucoviscidose de 2023, la mutation F508del est l'altération la plus fréquente, présente chez 83,0 % des malades parmi les quarante mutations les plus représentées (6). Cette mutation modifie la protéine membranaire CFTR par le biais de l'absence de l'acide aminé phénylalanine à la position 508 de cette protéine.

### 1.1.4. Dépistage néonatal et diagnostics

#### 1.1.4.1. Dépistage néonatal

Dans les maternités françaises, la mucoviscidose figure dans les maladies dépistées systématiquement à la naissance depuis 2002 (8,13). Cela explique que la majorité des cas de mucoviscidose sont diagnostiqués chez le nouveau-né ou avant l'âge de 6 ans. Le dépistage néonatal nécessite au préalable l'accord parental. Il présente comme avantage de diagnostiquer la maladie avant que les premiers symptômes apparaissent.

Les nourrissons dépistés sont orientés vers un Centre de Ressources et de Compétences de la Mucoviscidose (CRCM). Les CRCM sont des établissements hospitaliers dédiés à la mucoviscidose, où une équipe pluridisciplinaire intervient (15). Au sein de cette équipe, de nombreux professionnels interviennent en collaboration sous forme de réunions et de consultations : infirmiers coordinateurs, kinésithérapeutes, médecins (pédiatre, pneumologue), diététiciens, psychologues, assistantes sociales, professeurs d'APA (16). L'équipe pluridisciplinaire du CRCM effectue les bilans et le suivi de la mucoviscidose. Elle s'occupe de nombreuses missions : l'établissement du diagnostic, la réalisation du bilan initial (pour apprécier l'ensemble des atteintes organiques) et du bilan respiratoire (dont une exploration fonctionnelle respiratoire), le choix des traitements thérapeutiques et la coordination des soins (15).

Le dépistage néonatal consiste en un prélèvement d'une goutte de sang au niveau du talon au troisième jour de vie. Il s'agit d'effectuer le dosage de la trypsine immunoréactive (TIR) qui est une enzyme produite par le pancréas (8). Dans la mucoviscidose, le mucus obstrue les canaux pancréatiques et le passage dans le sang de la TIR est favorisé (8).
Dans le cas où le dépistage néonatal présente un taux élevé de TIR, le test à la sueur et des analyses génétiques sont effectués pour établir le diagnostic de la mucoviscidose. Le test à la sueur est un test fiable, indolore et rapide qui a pour objectif de mesurer la concentration des ions chlorure présents dans un échantillon de sueur (17). La technique employée est l'iontophorèse à la pilocarpine (17). Cette technique repose sur l'application au niveau de l'avant-bras d'un gel imprégné de pilocarpine (17). La stimulation de la transpiration par la pilocarpine est permise par un courant électrique de très faible intensité au travers du gel pendant 15 à 30 minutes. La sueur obtenue est recueillie sur un papier absorbant. Enfin, le dosage des ions chlorure est effectué sur l'échantillon de sueur.

Trois possibilités existent selon le taux des ions chlorure présents dans l'échantillon de sueur :

- l'individu est sain si le taux est inférieur à 40 mEq/L (15);

- l'individu est porteur de la maladie si le taux est supérieur à > 60 mEq/L (15);

- l'examen n'est pas suffisant pour déterminer l'état de l'individu si le taux est compris entre 40 et 60 mEq/L (15).

Le diagnostic de la maladie est confirmé par l'analyse génétique par Polymerase Chain Reaction (PCR) du gène de la protéine CFTR (8). Cette analyse permet la recherche et l'identification des mutations du gène CFTR. Plus de 2000 mutations sont décrites mais toutes les mutations ne peuvent pas être recherchées pendant l'analyse génétique. Seules les trente mutations les plus fréquentes le sont (12,17).

La présence de mutations permet la pose du diagnostic. En revanche, l'absence de mutations ne permet pas d'exclure la mucoviscidose. Dans ce cas de figure, des analyses d'identifications des autres mutations peuvent être nécessaires. En l'absence d'identification des mutations les plus fréquentes, le séquençage nouvelle génération permet de déterminer la séquence des deux copies du gène CFTR et la pose du diagnostic (8).

Dans des rares cas, la mucoviscidose est identifiée au cours de l'enfance ou chez les jeunes adultes. Ce sont généralement des patients n'ayant pas réalisé de dépistage néonatal ou bien présentant une forme à révélation tardive de la maladie.

### 1.1.4.2. Diagnostic prénatal et diagnostic pré-implantatoire

Les consultations de conseil génétique concernent les familles dont au moins une personne est atteinte de la mucoviscidose (parent malade ou un enfant) ou au moins une personne est porteuse saine du gène CFTR muté. Ces consultations permettent d'effectuer une enquête génétique de la
famille permettant l'identification des porteurs sains. Elles permettent aux parents porteurs sains de recourir, s'ils le demandent, à un diagnostic prénatal ou un diagnostic pré-implantatoire (8,15).

Le diagnostic prénatal est suggéré aux femmes enceintes après un conseil génétique en début de grossesse ou après une échographie obstétricale mettant en évidence une obstruction dans le transit intestinal de l'embryon (15,18). Il nécessite un prélèvement du liquide amniotique au cours d'une amniocentèse ou d'un prélèvement de cellules placentaires dans l'utérus afin d'effectuer une analyse génétique de l'embryon (15,18). Si les résultats déterminent que l'embryon est atteint de la mucoviscidose, une interruption médicale de grossesse peut être souhaitée par les parents (15).

Après un conseil génétique, le diagnostic pré-implantatoire peut être effectué au cours d'une fécondation *in vitro*. Une analyse génétique des cellules de l'embryon est réalisée *in vitro* afin d'établir une sélection d'un embryon sain à implanter dans l'utérus de la femme. Cela nécessite au recours de l'assistance médicale à la procréation (15).

## 1.2. Manifestations cliniques

### 1.2.1. Appareil respiratoire

L'atteinte des poumons représente la principale cause de morbidité et de mortalité chez les patients atteints de la mucoviscidose par insuffisance respiratoire (3,19). A la suite de la mutation du gène CFTR, le transport anormal des ions contribue à l'absence de la clairance muco-ciliaire (3,10). En effet, le mouvement des cils vibratiles est réduit suite à l'engluement entrainé par l'accumulation du mucus visqueux et épais adhérant aux parois bronchiques et s'éliminant difficilement (8,9). Les poussières et les bactéries sont emprisonnées et ne peuvent plus s'évacuer (8). Les propriétés antibactériennes du mucus sont diminuées par sa pauvreté en bicarbonates et son acidification anormale (14). Les voies respiratoires sont obstruées par les sécrétions bronchiques de mucus et le risque de colonisation bactérienne est augmenté (2).

La mucoviscidose se manifeste dès la naissance ou les premiers mois de vie en touchant principalement les voies respiratoires au départ histologiquement normales (20). Chez la population pédiatrique, les manifestations principales sont les quintes de toux répétitives, épuisantes et associées parfois à des vomissements, les bronchites à répétition associées à des surinfections et une respiration sifflante liée à l'obstruction bronchique (12,18).
Des manifestations pulmonaires non spécifiques apparaissent également avec encombrement des bronches (bouchon muqueux), essoufflement, expectoration muco-purulente persistant entre deux épisodes aigus d'infection (2,8,15,21).

L'épaississement du mucus et l'absence de clairance mucociliaire sont responsables de l'encombrement bronchique entrainant progressivement une gêne respiratoire, une toux chronique, des difficultés respiratoires, puis la bronchopneumopathie chronique obstructive allant jusqu'à l'insuffisance respiratoire (2,8,15,20). Les chances de survie s'affaiblissent lorsque le stade de l'insuffisance respiratoire chronique est atteint.

L'encombrement des bronches accentue le risque de survenue d'infections bactériennes fréquentes, répétées et de surinfections responsables de l'inflammation exacerbée et chronique des bronches (bronchites). Les conséquences sont, entre autres, les lésions et la diminution de la fonction pulmonaire (3,20). Ces infections sont essentiellement dues aux bactéries opportunistes *Staphylococcus aureus*, *Haemophilus influenzae* et *Pseudomonas aeruginosa*.

La colonisation bactérienne des bronches débute dès les premiers mois de vie par *Haemophilus influenzae* puis dans l'enfance et l'adolescence par *Staphylococcus aureus* (8,12,18,19). Le germe bactérien *Pseudomonas aeruginosa* (bacille pyocyanique) colonise plus tard l'arbre bronchique et témoigne de l'évolution marquante de la mucoviscidose (19). En effet, cette bactérie se caractérise par sa complexité d'éradication et sa faculté à dégrader la situation clinique des patients atteints de la maladie (19).

Les infections à *Pseudomonas aeruginosa* mucoïde sont spécifiques à la maladie et présentent un mauvais pronostic comparées au bacille pyocyanique non mucoïde, ce dernier étant plus sensible aux antibiotiques (19,20). Le complexe bactérien *Burkholderia cepacia* peut coloniser l'arbre bronchique d'une minorité de patients adultes de la mucoviscidose (19). Il est responsable d'une dégradation clinique rapide et conduit à un mauvais pronostic dans un bref délai (19). Le champignon microscopique *Aspergillus fumigatus* peut également coloniser le mucus de l'arbre bronchique, responsable de l'aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA) (12,15,18,20,22).

L'examen cytobactériologique des crachats (ECBC) permet l'identification des germes bactériens présents dans les sécrétions bronchiques dans le but de déterminer, à l'aide d'un antibiogramme, les antibiotiques nécessaires pour traiter l'infection pulmonaire (15,19).

De nombreuses complications pulmonaires apparaissent selon l'évolution de la mucoviscidose telles que pneumothorax, atélectasie, ABPA, pneumopathie chronique, bronchectasie, infection
pulmonaire chronique, hémoptysie, hypoxémie chronique, hypertension artérielle pulmonaire, exacerbation (infectieuse et inflammatoire) pulmonaire, aggravation de la toux, infection par les mycobactéries non tuberculeuses (8,15,20).

Les voies aériennes supérieures sont également concernées par la maladie. Les sinusites chroniques et les polypes nasaux (polypose nasosinusienne) sont fréquents (20,21). Les polypes nasaux se manifestent par une congestion nasale et une obstruction. (P501)

La prise en charge de l'atteinte de l'appareil respiratoire nécessite notamment des traitements anti-infectieux, des antibiotiques, des anti-inflammatoires, des mucolytiques et de la kinésithérapie respiratoire.

## 1.2.2. Appareil digestif

### 1.2.2.1. Pancréas

Physiologiquement, le pancréas sécrète des hormones (insuline et glucagon) qui régulent la glycémie. Il fabrique également les sucs pancréatiques et enzymes nécessaires à l'absorption et digestion des graisses et protéines provenant de l'alimentation. Dans la mucoviscidose, le pancréas est l'un des organes les plus impactés et subit des dysfonctionnements endocriniens et exocriniens (11).

L'insuffisance pancréatique se manifeste dès les premiers mois de vie. L'insuffisance pancréatique exocrine (IPE) concerne environ 85 % des patients atteints de la mucoviscidose (8,18,20). Son diagnostic repose sur le dosage de l'élastase fécale réalisé par un test ELISA (20,22). Un taux d'élastase fécale inférieur à 200 µg/g témoigne d'une IPE (23).

L'IPE se caractérise par l'obstruction des canaux pancréatiques, la réduction des sécrétions des sucs pancréatiques et le blocage des enzymes digestives dans les canaux. Cette atteinte du pancréas est responsable d'une malabsorption (mauvaise absorption des graisses, des protéines, des lipides et des vitamines) et de selles grasses (stéatorrhée), fréquentes, abondantes, pâteuses et malodorantes (20). L'IPE contribue aux troubles nutritionnels ainsi qu'aux carences en acides gras essentiels, acides aminés et vitamines liposolubles (vitamines A, D, E et K) (2,21). Les conséquences sont nombreuses avec retard de croissance, courbe de poids inférieure à la normale et difficulté de prise de poids (12,18). L'insuffisance pancréatique se manifeste par des douleurs abdominales et des diarrhées graisseuses chroniques (18).
La prévalence de l'atteinte endocrine du pancréas augmente avec l'âge. Cette atteinte est peu présente au cours de l'enfance mais concerne jusqu'à 50 % des patients adultes atteints de la mucoviscidose (20). Le dysfonctionnement endocrine du pancréas se manifeste par l'apparition du diabète suite à la diminution progressive de la sécrétion de l'insuline. L'hyposécrétion insulinique est due aux îlots de Langerhans (14). En effet, ces derniers se détruisent, se déstructurent par la fibrose et deviennent moins nombreux (14). La sensation de soif augmentée, la fatigue et les infections à répétition sont des manifestations faisant suggérer le diabète mais ce dernier peut ne montrer aucun signe clinique dans les premiers moments (18). Le diabète et ses complications amplifient l'aggravation de la mucoviscidose (18).

### 1.2.2.2. Troubles gastro-intestinaux

Chez le nouveau-né malade, le retard de l'expulsion des premières selles (méconium) est une manifestation clinique fréquente de la mucoviscidose. Ce retard peut entrainer l'occlusion intestinale (iléus méconial) retrouvée chez environ 20% des nouveau-nés (20). Les manifestations cliniques de l'occlusion de l'iléon sont vomissement, distension abdominale, arrêt du transit (20). L'iléus méconial est une manifestation grave qui nécessite une prise en charge urgente (15,18). Les complications de l'iléus méconial peuvent être la perforation intestinale et la péritonite (20). Pour éviter ces complications, une intervention chirurgicale peut être nécessaire consistant à effectuer une résection de la partie de l'intestin grêle où se situe le blocage du méconium. Il en résulte une réduction de la surface d'absorption des nutriments. D'autres nouveau-nés peuvent présenter le syndrome du bouchon méconial (20). L'occlusion caractéristique de ce syndrome réside au niveau du côlon et consiste également à un retard de l'expulsion du méconium (20).

Dans certains cas, la déshydratation des selles associée aux sécrétions épaissies de l'intestin entraine la constipation. Au niveau du duodénum des malades, le pH anormalement acide réduit le fonctionnement des enzymes digestives (14,20).

Chez les adolescents et les patients adultes, les manifestations gastro-intestinales sont multiples : constipation chronique, alternance de diarrhée et de constipation, syndrome d'obstruction intestinale distale (SOID), invagination intestinale, volvulus, douleurs abdominales aiguës et spasmodiques, prolapsus rectal, stase intestinale (arrêt du transit), reflux gastro-œsophagien (RGO), vomissements (20).
### 1.2.2.3. Foie et voies biliaires

L'atteinte hépatique est présente chez 20 % des patients malades (18). Dans la mucoviscidose, les voies biliaires sont obstruées par l'épaisse bile entrainant une stase biliaire (20). L'atteinte des voies biliaires contribue aux lésions du foie évoluant vers la fibrose hépatique et la cirrhose biliaire primitive. La structure du foie se retrouve modifiée par la substitution des cellules par le tissu cicatriciel qui est responsable du dysfonctionnement hépatique. Cela entraine notamment l'hypertension portale (augmentation de la pression de la veine porte) qui se manifeste par l'apparition de varices œsophagiennes (18,20).

Les acides biliaires produits dans le foie subissent une précipitation suite à l'exacerbation d'acidité de l'appareil digestif. Cela contribue à la perturbation de la digestion par la mauvaise absorption des graisses et des vitamines liposolubles (A, D, E et K) (14). Au cours d'un bilan biologique chez les patients atteints de la mucoviscidose, l'atteinte hépatique se manifeste par l'élévation des transaminases et des gamma-glutamyl-transférase (14). Au niveau histologique, des modifications sont fréquemment retrouvées chez les malades.

L'atteinte hépatique présente donc de nombreux signes cliniques : inconfort digestif (douleurs abdominales, vomissements, RGO, constipation, SOID), diarrhées, stéatorrhée, retard de croissance, malnutrition, lithiase biliaire, stéatose hépatique.

### 1.2.3. Organes génitaux

Chez l'homme, les glandes sexuelles font partie des principaux organes impactés par la maladie. La stérilité masculine concerne 98 % des patients atteints de la mucoviscidose (2,14,18,20,24). Les canaux déférents sont obstrués ou absents conduisant à une anomalie dans le déplacement des spermatozoïdes normaux fabriqués par les testicules (8,15,20). Les spermatozoïdes ne se retrouvent pas dans l'éjaculat. De plus, une malformation des vésicules séminales réduit la quantité de sperme émise lors de l'éjaculation (25). Le spermogramme et un examen clinique permettent de poser le diagnostic (18).

Chez la femme, la stérilité est rare mais pour certaines leur fertilité peut être diminuée. L'épaississement de la glaire cervicale peut compliquer la montée des spermatozoïdes normaux vers l'utérus, conduisant à une infertilité (18). D'autres facteurs diminuent la fertilité féminine notamment les fonctions sécrétoires altérées des cellules épithéliales entourant les trompes de Fallope et les troubles du cycle menstruel (24).
La flore vaginale peut être déréglée par la prise d'antibiotiques. En effet, le risque de développement de mycoses vaginales est important. Ces mycoses peuvent entrainer des démangeaisons, des irritations et des sensations de brûlure.

La grossesse chez la femme est possible et n'entraîne pas un risque de complications de la maladie si les prises en charge respiratoire et nutritionnelle sont optimisées. Cependant, un risque d'accouchement prématuré est plus élevé chez les femmes ayant des fonctions respiratoires réduites (26).

Des troubles sexuels sont fréquemment présents chez les adultes atteints de la maladie. Les incontinences fécale et pelvienne sont associées à un dysfonctionnement sexuel : dysfonction érectile chez les hommes, dyspareunie chez les femmes, inconfort, insatisfaction, troubles de l'excitation sexuelle et de lubrification de la muqueuse vaginale (27-29). De plus, la transpiration riche en sel de l'homme peut être responsable d'irritation chez la femme au cours d'une relation sexuelle. Ces désagréments peuvent donc impacter la qualité de vie des patients atteints de la mucoviscidose.

### 1.2.4. Glandes sudoripares

Physiologiquement, les glandes sudoripares produisent la sueur qui est composée notamment d'eau et d'électrolytes tels que le sodium et le chlore. Dans la mucoviscidose, les glandes sudoripares sont histologiquement normales mais leur fonctionnement est altéré (20). En effet, l'absence ou l'altération du gène CFTR empêchent la réabsorption des ions chlorure (14,30). De ce fait, les ions chlorure et les ions sodium sont sécrétés excessivement. La concentration d'ions chlorure présents dans la sueur est anormalement élevée (20).

La sueur très salée produite par les glandes sudoripares est une manifestation caractéristique de la mucoviscidose. Connu sous le surnom de la « maladie des baisers salés » au Moyen-Age, les parents peuvent constater au cours d'un baiser à leur nourrisson que sa peau présente un goût salé (15,18).

Une des complications aiguës de la mucoviscidose est la déshydratation qui peut être grave (15). Elle est liée à une augmentation des pertes sudorales (transpiration excessive) pendant une activité physique, un effort prolongé, un épisode de fièvre ou en période de fortes chaleurs (15,31). Cela conduit à une déplétion hydrosodée cutanée qui nécessite un apport important en chlorure de sodium (NaCl).
### 1.2.5. Autres manifestations

#### 1.2.5.1. Dénutrition

Dans la mucoviscidose, de nombreux mécanismes sont responsables de la dénutrition (Tableau III). Les facteurs de dénutrition sont l'augmentation des dépenses énergétiques et la réduction des apports nutritionnels (protéines, vitamines, lipides) et énergétiques (28,32). Les besoins nutritionnels sont donc plus élevés comparés à ceux de la population générale. Selon la Cystic Fibrosis Foundation (CFF), les besoins énergétiques (caloriques) sont jusqu'à deux fois supérieurs chez les patients atteints de la mucoviscidose (33).

<table><caption>Tableau III : Mécanismes de la dénutrition chez les patients atteints de la mucoviscidose (32)</caption><thead><tr><td>Facteurs de dénutrition</td><td>Causes</td></tr></thead><tbody><tr><td>Augmentation des dépenses énergétiques</td><td><ul><li>Insuffisance et difficulté respiratoires (augmentation du travail des muscles respiratoires).</li><li>Inflammation chronique des bronches pulmonaires.</li><li>Infections respiratoires à répétition ou chroniques.</li></ul></td></tr><tr><td>Diminution des nutriments ingérés</td><td><ul><li>Diminution de l'appétit.</li><li>Insuffisance intestinale (résection de l'intestin grêle).</li><li>Troubles digestifs (douleurs abdominales, vomissements, RGO, SOID).</li><li>IPE.</li><li>Insuffisance pancréatique endocrine (diabète).</li><li>Episodes infectieux répétées.</li><li>Encombrement de l'appareil respiratoire et insuffisance respiratoire.</li><li>Hypersudation.</li><li>Etat dépressif.</li></ul></td></tr></tbody></table>

De nombreuses conséquences résultent de la dénutrition (32) :

- diminution de la croissance, de la masse et de la densité osseuse ;

- risque augmenté d'ostéoporose ;

- retard de croissance staturo-pondérale dès la naissance jusqu'à l'adolescence ;

- diminution de la masse et des fonctions musculaires ;

- diminution de l'espérance de vie ;

- réduction de l'immunité ;

- détérioration de la fonction respiratoire.
### 1.2.5.2. Retard de croissance

Chez les patients atteints de la mucoviscidose, le retard de croissance peut se caractériser par :

- une mauvaise croissance en taille, plus petite que la population non malade (32);

- la diminution de la masse musculaire (20,31,32);

- des fluctuations pondérales (retard dans la reprise du poids après la naissance et prise du poids insuffisante chez le nourrisson, difficulté de la prise de poids, perte pondérale non volontaire, courbe de poids inférieure à la normale) malgré l'appétit conservé ou important et les besoins journaliers caloriques assurés (28);

- un début retardé de la puberté chez l'adolescent (20,28).

Une attention particulière est portée sur la croissance des enfants atteints de la maladie dès la naissance. Cela vise notamment à la surveillance pondérale et au maintien de la courbe de poids supérieure à la normale. Le maintien d'un poids plus élevé permet de réduire le risque de retard de croissance (28). Des bilans nutritionnels sont effectués et permettent le suivi de la courbe de croissance (poids, taille, indice de masse corporelle (IMC)) chez l'enfant et l'adolescent (15). Les pertes pondérales sont également dues aux troubles digestifs, aux dépenses énergétiques supplémentaires et à la diminution de l'appétit au cours des infections respiratoires (31).

### 1.2.5.3. Manifestations osseuses

Les manifestations osseuses figurent parmi les complications de la mucoviscidose. Les patients adultes peuvent développer des troubles de la densité minérale osseuse. Les manifestations cliniques sont notamment la perte osseuse, l'ostéopénie et l'ostéoporose (8,20,22). Les structures osseuses s'amincissent et s'affaiblissent engendrant des fragilités osseuses à l'origine de fractures vertébrales et costales. Les fractures des côtes peuvent être responsable de l'affaissement de la cage thoracique entraînant des conséquences respiratoires et infectieuses (8,22).

Les carences en vitamines liposolubles impactent également les os du corps humain. En effet, la vitamine D intervient physiologiquement dans la minéralisation osseuse. La vitamine K contribue physiologiquement à la conversion de protéines qui sont impliquées dans la minéralisation osseuse (fixation du calcium dans les structures osseuses) (34).

Des complications musculo-articulaires (arthrites, douleurs chroniques des articulations et des muscles) sont rapportées dans la mucoviscidose. (22)
## 2. Thérapeutiques

### 2.1. Traitements modulateurs de la protéine CFTR

Des traitements médicamenteux par voie orale visent à moduler la protéine membranaire CFTR défaillante : KALYDECO® (ivacaftor), ORKAMBI® (lumacaftor, ivacaftor), SYMKEVI® (tezacaftor, ivacaftor) et KAFTRIO® (ivacaftor, tezacaftor, elexacaftor). Ces spécialités médicamenteuses permettent de rétablir de façon partielle le fonctionnement du canal chlore chez environ 90% des patients atteints de la mucoviscidose notamment par la trithérapie KAFTRIO® (20,35). Ces modulateurs sont des « correcteurs » ou des « potentiateurs » qui se lient à la protéine CFTR (8).

L'ivacaftor est un « potentiateur » qui améliore la probabilité et le temps d'ouverture du canal ionique couplé à la protéine CFTR (36,37). L'ivacaftor potentialise l'activité de la protéine CFTR en facilitant le transport des ions chlorure (11). Son rôle est particulièrement efficace contre les mutations G551D et R117H, faisant partie respectivement des mutations de classes III et IV (11).

L'elexacaftor, le tezacaftor et le lumacaftor sont des « correcteurs » : ils corrigent le défaut de repliement de la protéine CFTR, visent à hausser la quantité et à améliorer la disponibilité de la protéine CFTR fonctionnelle à la surface des cellules épithéliales (11,20,37). Ces « correcteurs » sont particulièrement efficaces contre la mutation F508del, faisant partie des mutations de classe II (11).

Ces médicaments permettent l'amélioration des fonctions pulmonaires suite à la réduction des manifestations respiratoires et à l'élévation du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) (5). Ils contribuent également à la diminution du nombre d'exacerbations bronchiques, l'amélioration de la fonction pancréatique exocrine, l'optimisation de la qualité de vie, la réduction du nombre et de la durée des hospitalisations, le rétablissement de l'état nutritionnel et d'un bon IMC (5,37).

KAFTRIO®, KALYDECO®, SYMKEVI® et ORKAMBI® sont des spécialités médicamenteuses de liste I et nécessitent une prescription initiale hospitalière semestrielle (38). Les trois premières spécialités médicamenteuses sont des médicaments d'exception (38). La prescription est réservée aux médecins spécialisés dans le traitement de la mucoviscidose (38). Ces médicaments présentent de nombreuses indications, dont certaines sont sous le statut de l'autorisation d'accès précoce (AAP) ou sous le cadre de prescription compassionnelle (CPC) (Tableau IV).
<table><caption>Tableau IV : Indications des médicaments modulateurs de la protéine CFTR en 2024 (39-45)</caption><thead><tr><th>KALYDECO®</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Indications des dosages de 75 mg et 150 mg (comprimés) :</strong><ul><li>en seul traitement chez les patients âgés de 6 ans et plus, et pesant 25 kg et plus porteurs d'une mutation R117H du gène CFTR (classe IV) ou de l'une des mutations de classe III du gène CFTR : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R ;</li><li>en association avec SYMKEVI® chez les patients âgés de 6 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs de l'une des mutations du gène CFTR : P67L, R117C, L206W, etc. ;</li><li>en association avec KAFTRIO® chez les patients âgés de 6 ans et plus porteurs d'au moins une mutation F508del ;</li><li>sous AAP, en association avec KAFTRIO® chez les patients âgés de 6 ans et plus, non porteurs d'une mutation F508del et porteurs d'une mutation répondeuse à KAFTRIO® ;</li><li>sous CPC, chez les patients âgés de 6 ans et plus non porteurs de la mutation F508del, hormis ceux présentant 2 gènes mutés prédictifs de l'absence de synthèse de protéine CFTR et ceux porteurs d'une mutation répondeuse à KAFTRIO®.</li></ul></td></tr><tr><td><strong>Indications des dosages de 25 mg, 50 mg et 75 mg (granulés en sachet) :</strong><ul><li>en seul traitement chez les nourrissons âgés d'au moins 4 mois, des jeunes enfants et des enfants pesant de 5 kg à moins de 25 kg porteurs d'une mutation R117H ou de l'une des mutations de classe III du gène CFTR : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R ;</li><li>En association avec KAFTRIO® comprimés chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 6 ans atteints de mucoviscidose porteurs d'au moins une mutation F508del du gène CFTR (également KALYDECO® 59,5 mg et 75 mg sous AAP).</li></ul></td></tr><tr><td><strong>ORKAMBI®</strong></td></tr><tr><td>75 mg/94 mg, 100 mg/125 mg et 150 mg/188 mg (granulés en sachet) : chez les patients âgés d'un an et plus, homozygotes pour la mutation F508del.<br>100 mg/125 mg, 200 mg/125 mg (comprimé) : chez les patients âgés de 6 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del.</td></tr><tr><td><strong>SYMKEVI®</strong></td></tr><tr><td>En association avec KALYDECO® chez les patients âgés de 6 ans et plus homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs de l'une des mutations suivantes du gène CFTR : P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G et 3849+10kbC→T.</td></tr><tr><td><strong>KAFTRIO®</strong></td></tr><tr><td><strong>Indications des dosages des comprimés de 37,5/25/50 mg et 75/50/100 mg :</strong><ul><li>en association avec KALYDECO® chez les patients âgés de 6 ans et plus porteurs d'au moins une mutation F508del ;</li><li>sous CPC, chez les patients âgés de 6 ans et plus non porteurs de la mutation F508del, hormis ceux présentant 2 gènes mutés prédictifs de l'absence de synthèse de protéine CFTR et ceux porteurs d'une mutation répondeuse à ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor ;</li><li>sous AAP, en association avec KALYDECO® chez les patients âgés de 6 ans et plus, non porteurs d'une mutation F508del et porteurs d'une mutation répondeuse à ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.</li></ul></td></tr><tr><td><strong>Indications du dosage des comprimés de 75/50/100 mg</strong><br>En association avec KALYDECO® 150 mg chez les patients âgés de 12 ans et plus :</ul><li>hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs de l'une des mutations de défaut de régulation ou d'une mutation à fonction résiduelle ;</li><li>homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation du gène CFTR à fonction minimale.</li></ul></td></tr></tbody></table>
Les prises du matin et du soir doivent être administrées à environ 12 heures d'intervalle avec un repas riche en graisses. Les comprimés doivent être avalés en entier, sans jamais être croqués, écrasés ou fractionnés. Les granulés peuvent être mélangés avec une cuillère à café d'un aliment semi-liquide (compote de pommes, yaourt) ou un liquide (jus de fruit, lait). Ce mélange est stable pendant une heure et nécessite que la prise du médicament ne dépasse pas ce délai. La consommation de pamplemousse sous ses différentes formes doit être évitée pendant le traitement puisqu'il s'agit d'un inhibiteur du CYP3A. Sa consommation peut augmenter l'exposition systémique de lumacaftor, tezacaftor, elexacaftor et ivacaftor (39-45).

En cas d'oubli de prise inférieur ou égal à 6 heures selon l'horaire habituel, il est nécessaire de prendre la dose oubliée le plus tôt possible. La dose suivante est à prendre à l'horaire habituel. Cette information vaut pour les quatre médicaments modulateurs de la protéine CFTR (39-45). En cas d'oubli de prise supérieur à 6 heures selon l'horaire habituel, il est important de ne pas prendre la dose oubliée. La dose suivante est à prendre à l'horaire habituel. Cette information vaut pour les médicaments KALYDECO®, ORKAMBI® et SYMKEVI® (39-45).

Concernant le médicament KAFTRIO®, le moment de la prise est important à prendre en compte en cas d'oubli de prise supérieur à 6 heures selon l'horaire habituel. Si la dose du matin est oubliée, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible et la dose du soir doit être omise. Si la dose du soir est oubliée, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Dans les deux cas, la dose suivante est prise le matin selon l'horaire habituel (39-45).

Les modulateurs de la protéine CFTR provoquent des effets indésirables très fréquents : infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, céphalées, sensation vertigineuse, douleur oropharyngée, congestion nasale, douleur abdominale, diarrhée, rash cutané, contamination bactérienne de l'expectoration, augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) (39-45).

L'utilisation de ces quatre médicaments est déconseillée en cas de transplantation. En cas d'insuffisance hépatique modérée, l'emploi de KALYDECO® et de KAFTRIO® est déconseillé. Il en est de même pour SYMKEVI® et KALYDECO® en cas d'insuffisance hépatique sévère. Ces deux états d'insuffisance hépatique nécessitent une adaptation posologique de ces traitements, ainsi que pour ORKAMBI®. L'insuffisance hépatique sévère contre-indique l'emploi de KAFTRIO® (39-45).
Un suivi ophtalmologique est recommandé chez la population pédiatrique traitée par ces médicaments en raison de cas de survenue de cataracte et d'opacité du cristallin suite à l'ivacaftor. Une atteinte hépatique peut être remarquée au cours de ces traitements médicamenteux. Il est donc recommandé d'effectuer un suivi de la fonction hépatique avec la réalisation de bilans biologiques. Une vigilance est également à apporter quant à l'apparition d'une humeur dépressive ou de pensées suicidaires (39-45).

Une molécule modulatrice telle que KALYDECO® ou une association de deux molécules modulatrices telle que ORKAMBI® peuvent être prescrites seules. La bithérapie SYMKEVI® et la trithérapie KAFTRIO® sont, quant à elles, associées à KALYDECO® dans le traitement journalier de la mucoviscidose (Tableau V).

<table><caption>Tableau V : Posologies des médicaments modulateurs de la protéine CFTR en 2024 (40,41,46-49)</caption><thead><tr><th>Age</th><th>Poids corporel</th><th>Dose du matin</th><th>Dose du soir</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="4" style="text-align: center; font-weight: bold;">ORKAMBI® seul</td></tr><tr><td rowspan="3">1 an à moins de 2 ans</td><td>7 kg à moins de 9 kg</td><td>1 sachet de ORKAMBI® 75 mg/94 mg</td><td>1 sachet de ORKAMBI® 75 mg/94 mg</td></tr><tr><td>9 kg à moins de 14 kg</td><td>1 sachet de ORKAMBI® 100 mg/125 mg</td><td>1 sachet de ORKAMBI® 100 mg/125 mg</td></tr><tr><td>≥ 14 kg</td><td>1 sachet de ORKAMBI® 150 mg/188 mg</td><td>1 sachet de ORKAMBI® 150 mg/188 mg</td></tr><tr><td rowspan="2">2 ans à 5 ans</td><td>&lt; 14 kg</td><td>1 sachet de ORKAMBI® 100 mg/125 mg</td><td>1 sachet de ORKAMBI® 100 mg/125 mg</td></tr><tr><td>≥ 14 kg</td><td>1 sachet de ORKAMBI® 150 mg/188 mg</td><td>1 sachet de ORKAMBI® 150 mg/188 mg</td></tr><tr><td>6 ans à moins de 12 ans</td><td>-</td><td>2 comprimés de ORKAMBI® 100 mg/125 mg</td><td>2 comprimés de ORKAMBI® 100 mg/125 mg</td></tr><tr><td>12 ans et plus</td><td>-</td><td>2 comprimés de ORKAMBI® 200 mg/125 mg</td><td>2 comprimés de ORKAMBI® 200 mg/125 mg</td></tr><tr><td colspan="4" style="text-align: center; font-weight: bold;">KALYDECO® en monothérapie</td></tr><tr><td>4 mois à moins de 6 mois</td><td>≥ 5 kg</td><td>1 sachet de KALYDECO® 25 mg granulés</td><td>1 sachet de KALYDECO® 25 mg granulés</td></tr><tr><td rowspan="3">6 mois et plus</td><td>≥ 5 kg à moins de 7 kg</td><td>1 sachet de KALYDECO® 25 mg granulés</td><td>1 sachet de KALYDECO® 25 mg granulés</td></tr><tr><td>≥ 7 kg à moins de 14 kg</td><td>1 sachet de KALYDECO® 50 mg granulés</td><td>1 sachet de KALYDECO® 50 mg granulés</td></tr><tr><td>≥ 14 kg à moins de 25 kg</td><td>1 sachet de KALYDECO® 75 mg granulés</td><td>1 sachet de KALYDECO® 75 mg granulés</td></tr><tr><td>6 ans et plus</td><td>≥ 25 kg</td><td>1 comprimé de KALYDECO® 150 mg</td><td>1 comprimé de KALYDECO® 150 mg</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th colspan="4">KALYDECO® en association avec SYMKEVI®</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">6 ans à moins de 12 ans</td><td>&lt; 30 kg</td><td>1 comprimé de SYMKEVI®<br>50 mg/75 mg</td><td>1 comprimé de KALYDECO®<br>75 mg</td></tr><tr><td>≥ 30 kg</td><td>1 comprimé de SYMKEVI®<br>100 mg/150 mg</td><td>1 comprimé de KALYDECO®<br>150 mg</td></tr><tr><td>12 ans et plus</td><td>-</td><td>1 comprimé de SYMKEVI®<br>100 mg/150 mg</td><td>1 comprimé de KALYDECO®<br>150 mg</td></tr></tbody></table><table><thead><tr><th colspan="4">KALYDECO® en association avec KAFTRIO®</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">2 ans à moins de 6 ans</td><td>&lt; 14 kg</td><td>1 sachet de KAFTRIO®<br>60 mg/40 mg/80 mg granulés</td><td>1 sachet de KALYDECO®<br>59,5 mg granulés</td></tr><tr><td>≥ 14 kg</td><td>1 sachet de KAFTRIO®<br>75 mg/50 mg/100 mg granulés</td><td>1 sachet de KALYDECO®<br>75 mg granulés</td></tr><tr><td rowspan="2">6 ans à moins de 12 ans</td><td>&lt; 30 kg</td><td>2 comprimés de KAFTRIO®<br>37,5 mg/25 mg/50 mg</td><td>1 comprimé de KALYDECO®<br>75 mg</td></tr><tr><td>≥ 30 kg</td><td>2 comprimés de KAFTRIO®<br>75 mg/50 mg/100 mg</td><td>1 comprimé de KALYDECO®<br>150 mg</td></tr><tr><td>12 ans et plus</td><td>-</td><td>2 comprimés de KAFTRIO®<br>75 mg/50 mg/100 mg</td><td>1 comprimé de KALYDECO®<br>150 mg</td></tr></tbody></table>

Les quatre médicaments modulateurs de la protéine CFTR sont responsables de nombreuses interactions médicamenteuses (Tableau VI). L'utilisation de tezacaftor (SYMKEVI®) est préconisée stratégiquement par rapport au lumacaftor (ORKAMBI®) suite à moins d'interactions médicamenteuses et d'effets indésirables (11). En effet, le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A et présente d'autres interactions médicamenteuses telles qu'avec les contraceptifs hormonaux, non retrouvés avec les autres « correcteurs » de la protéine CFTR (11).

<table><caption>Tableau VI : Interactions médicamenteuses des modulateurs de la protéine CFTR (40–45)</caption><tr><td>Substrat du CYP3A4 et du CYP3A5</td><td>Diminution de l'exposition systémique des modulateurs de la protéine CFTR par les inducteurs puissants du CYP3A : rifampicine, rifabutine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis. Augmentation de l'exposition systémique de tezacaftor, lumacaftor, elexacaftor et ivacaftor par les inhibiteurs puissants du CYP3A (kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine, clarithromycine) et les inhibiteurs modérés du CYP3A (fluconazole, érythromycine, vérapamil).</td></tr><tr><td>Inhibiteur du CYP2C9</td><td>Surveillance de l'INR en cas d'administration conjointe avec warfarine, exposition systémique augmentée de glimépiride et glipizide.</td></tr><tr><td>Inhibiteur faible de la P-gp</td><td>Surveillance en cas d'administration simultanée avec digoxine, ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus.</td></tr><tr><td>Inhibiteur de l'OATP1B1 et OATP1B3</td><td>Elexacaftor : surveillance en cas d'administration simultanée avec statines, glibenclamide, répaglinide.</td></tr><tr><td>Inhibiteur de BCRP</td><td>Elexacaftor, lumacaftor et ivacaftor : surveillance avec la rosuvastatine et autres substrats de BCRP.</td></tr><tr><td>Inducteur puissant du CYP3A</td><td>Lumacaftor : interaction avec les substrats du CYP3A à forte affinité ou ayant une marge thérapeutique étroite.</td></tr><tr><td>Contraceptifs hormonaux</td><td>Interaction médicamenteuse du lumacaftor avec les contraceptifs hormonaux.</td></tr></table>
Inhibiteur des
transporteurs d'anions
organiques (OAT) 1 et 3

Lumacaftor : interaction avec des médicaments qui sont des substrats des transporteurs OAT1/3.

Ces médicaments se commandent auprès du laboratoire VERTEX® et ne sont pas disponibles auprès des grossistes-répartiteurs.

## 2.2. Antibiotiques

Les antibiotiques sont prescrits précocement, dès les premières manifestations infectieuses pulmonaires (15). Ils permettent de traiter l'infection bactérienne, prévenir les surinfections, diminuer l'inoculum bactérien, réduire le nombre d'exacerbations bronchiques et améliorer ou maintenir la fonction pulmonaire. Certaines bactéries dont *Pseudomonas aeruginosa* sont compliquées à éradiquer suite aux résistances naturelles et acquises (3). Pour obtenir l'efficacité optimale des antibiotiques, cela nécessite l'emploi de posologies élevées suite aux troubles d'absorption et à la mauvaise diffusion des antibiotiques dans les sécrétions bronchiques épaisses (19). Le choix du traitement, son rythme et la durée dépendent de chaque patient, du stade de l'infection (primo-colonisation, colonisation chronique, surinfection), de l'ECBC et de la sensibilité de la bactérie vis-à-vis de l'antibiotique (19,31,50). Les antibiotiques sont administrés sous plusieurs voies : orale, intraveineuse ou inhalée (15,31,51) (Tableau VII).

<table><caption>Tableau VII : Principaux antibiotiques utilisés dans la mucoviscidose selon la bactérie (19,52)</caption><tr><td><strong>Haemophilus influenzae</strong></td><td colspan="2">Les antibiotiques les plus utilisés sont l'amoxicilline (associée ou non à l'acide clavulanique), la ciprofloxacine et le cotrimoxazole.</td></tr><tr><td rowspan="2"><strong>Staphylococcus aureus</strong></td><td>Voie orale</td><td>Cloxacilline (Staphylococcus aureus Sensible à la Méticilline (SASM)), pristinamycine (Staphylococcus aureus Résistant à la Méticilline (SARM)), amoxicilline et acide clavulanique (SASM), céfalexine (SASM), carbapénème (SASM), ciprofloxacine, rifampicine, acide fusidique.<br/>Voie recommandée en première intention dans le traitement des exacerbations, pour une durée d'au moins 14 jours.</td></tr><tr><td>Voie intraveineuse</td><td>Amoxicilline et acide clavulanique, ciprofloxacine, oxacilline, tobramycine, vancomycine (dont SARM), teicoplanine (dont SARM), rifampicine, linézolide.<br/>Voie recommandée dans le cadre des exacerbations sévères.</td></tr><tr><td rowspan="2"><strong>Pseudomonas aeruginosa</strong></td><td>Voie orale</td><td>Ciprofloxacine, azithromycine (hors AMM)</td></tr><tr><td>Voie intraveineuse</td><td>Ticarcilline, pipéracilline, ceftazidime, aztréonam, imipénem, méropénem, tobramycine, ciprofloxacine, colistine.<br/>Voie préférée en cas d'exacerbations pulmonaires modérées à sévères.</td></tr></table>
Au cours du traitement, des adaptations posologiques et des modifications d'antibiotiques peuvent être nécessaires (31). Les antibiotiques sont fréquemment associés entre eux afin d'élever la probabilité de l'éradication des bactéries les plus incriminées (*Haemophilus influenzae*, *Staphylococcus aureus*, *Pseudomonas aeruginosa*).

Des antibiotiques sont prescrits hors autorisation de mise sur le marché (AMM). C'est le cas de l'azithromycine (ZITHROMAX®) prescrit au long cours qui présente des propriétés anti-inflammatoires bronchiques et une action sur les facteurs de virulence de la bactérie *Pseudomonas aeruginosa* (19,53). La ciprofloxacine (fluoroquinolone) est prescrite hors AMM dans la population pédiatrique malgré sa contre-indication liée aux lésions du cartilage de croissance pour les infections dues à *Pseudomonas aeruginosa*.

Les antibiotiques administrés par voie inhalée relaient généralement les cures intraveineuses d'antibiotiques (50). Ces antibiotiques inhalés sont la tobramycine, l'aztréonam lysate et la colistine (Tableau VIII). Ces médicaments nécessitent une prescription initiale hospitalière semestrielle (38). Ils sont indiqués dans le traitement d'entretien des infections pulmonaires chroniques dues à *Pseudomonas aeruginosa* (19). La méthode de l'inhalation permet l'administration de fortes concentrations d'antibiotiques au niveau de l'appareil respiratoire et de minorer la toxicité (50). Des cures d'antibiotiques régulières et sous forme de cycles peuvent être réalisées. Cela consiste à l'alternance de prises d'antibiotiques tous les vingt-huit jours afin d'éviter une résistance aux antibiotiques.

<table><caption>Tableau VIII : Antibiotiques inhalés (19,40,54–59)</caption><tr><td>Aztréonam CAYSTON® 75 mg</td><td>Conservation</td><td>Entre + 2°C et + 8°C, au réfrigérateur.<br/>Après reconstitution : stable 8 heures entre + 2°C et +8°C.</td></tr><tr><td rowspan="3">Famille des bêta-lactamines<br/>Groupe des monobactames</td><td>Reconstitution</td><td>1 mL de solvant (NaCl 0,17 % M/V) à mélanger dans le flacon de poudre puis verser dans le nébuliseur.</td></tr><tr><td>Posologie (à partir de 6 ans)</td><td>1 inhalation de 3 minutes trois fois par jour pendant 28 jours suivis de 28 jours sans traitement.</td></tr><tr><td>Mode d'administration</td><td>Nébuliseur et tamis : Altera®.<br/>Générateur : PARI® eBase ou eFlow rapid.</td></tr><tr><td>Colistiméthate de sodium<br/>COLISTIMETHATE AMDIPHARM®<br/>1MUI<br/>TADIM® 1 MUI<br/>COLOBREATHE®<br/>1 662 500 UI<br/>(125 mg)</td><td>Effets indésirables</td><td>Très fréquents : congestion nasale, sifflement, toux, dyspnée, fièvre, douleur pharyngée.</td></tr><tr><td></td><td>Conservation</td><td>A température ambiante (&lt; 25°C).<br/>Après reconstitution :<br/>- à utiliser immédiatement pour COLISTIMETHATE® ;<br/>- stable 24 heures entre +2°C et +8°C pour TADIM®.</td></tr><tr><td></td><td>Reconstitution</td><td>COLISTIMETHATE® : 3 mL de solvant (NaCl 0,9 %) à mélanger dans le flacon de poudre puis verser dans le nébuliseur.<br/>TADIM® : avec de l'eau pour PPI et/ou du NaCl 0,9% sans dépasser 4 mL de volume de reconstitution.</td></tr></table>
<table><tr><td rowspan="3">Famille des polymyxines</td><td>Posologie</td><td>Inférieur à 2 ans : 0,5 à 1 MUI deux fois par jour.<br/>A partir de 2 ans : 1 à 2 MUI deux à trois fois par jour.<br/>COLOBREATHE® (à partir de 6 ans) : 1 gélule (poudre) à inhaler matin et soir.</td></tr><tr><td>Mode d'administration</td><td>COLISTIMETHATE® : nébuliseur PARI LC STAR et compresseur pneumatique PARI TURBO BOY N.<br/>TADIM® : PARI LC SPRINT, Pari eFlow rapid.<br/>COLOBREATHE® : inhalateur de poudre Turbospin.</td></tr><tr><td>Effets indésirables</td><td>Très fréquents : toux, bronchospasme, oppression thoracique, irritations de la gorge, dyspnée.</td></tr><tr><td rowspan="4">Tobramycine<br/>TOBI®<br/>300 mg/5mL<br/>TOBI® PODHALER<br/>28 mg<br/>Famille des aminosides</td><td>Conservation</td><td>TOBI® 300 mg/5 mL : au réfrigérateur entre +2°C et + 8°C ou à température ambiante (&lt; 25°C) pendant 28 jours.<br/>Après ouverture : à consommer immédiatement.<br/>TOBI® PODHALER 28 mg : à température ambiante. Après la première utilisation : jeter l'inhalateur une semaine plus tard.</td></tr><tr><td>Posologie (à partir de 6 ans)</td><td>TOBI® 300 mg/5mL : 1 ampoule deux fois par jour.<br/>TOBI® PODHALER : 112 mg de tobramycine soit 4 gélules par inhalation, deux fois par jour.<br/>Traitement de 28 jours suivi de 28 jours sans traitement.<br/>Intervalle de 12 heures entre chaque inhalation.<br/>Respecter un intervalle d'au moins 6 heures.</td></tr><tr><td>Mode d'administration</td><td>Nébuliseur : PARI LC PLUS.<br/>Générateur : approprié.</td></tr><tr><td>Effets indésirables (fréquents)</td><td>Diminution du poids, pharyngite, irritation de la gorge, râle, sifflement respiratoire, gêne et douleur thoracique, congestion nasale.</td></tr></table>

## 2.3. Bronchodilatateurs

Les bronchodilatateurs inhalés ou nébulisés interviennent dans la prise en charge de l'atteinte respiratoire chez les patients atteints de la mucoviscidose. Ils permettent la réduction des bronchospasmes (hyperréactivité bronchique) et de lutter contre l'obstruction des voies respiratoires (31). Un bronchospasme se caractérise par la survenue d'une contraction involontaire et brutale des muscles lisses bronchiques et une respiration sifflante (31). Le bronchodilatateur détend les muscles lisses bronchiques et agit sur la bronchoconstriction. Cela permet de lutter contre le rétrécissement des voies respiratoires dans le but d'améliorer la respiration et l'élimination du mucus épais présent au niveau des voies pulmonaires (15,28,60). Leur utilisation peut être bénéfique avant une séance de kinésithérapie respiratoire afin d'accroître son efficacité (61).

Des essais ont comparé différents bronchodilatateurs inhalés à courte ou longue durée. L'effet de ces médicaments sur le VEMS n'a pas été démontré avec certitude ou ne présente pas d'amélioration significative (60,62).
Selon une autre étude, les bronchodilatateurs facilitent le mécanisme respiratoire et optimise les fonctions pulmonaires de la population pédiatrique et des adolescents atteints de la mucoviscidose. Néanmoins, l'efficacité de ces médicaments peut ne pas correspondre à certaines recommandations européennes et américaines (62).

Pour conclure, chez les patients atteints de la mucoviscidose l'efficacité des bronchodilatateurs n'est pas réellement établie dans la littérature scientifique. En pratique, cela n'empêche pas les fréquentes prescriptions médicales.

Les β-2 agonistes et les anticholinergiques sont les deux classes médicamenteuses de bronchodilatateurs inhalés pouvant être prescrits.

Les β-2 agonistes sont des agonistes sélectifs des récepteurs β-2 adrénergiques situés au niveau des bronches. Ces médicaments permettent de relaxer les muscles lisses bronchiques. Ils sont fréquemment responsables d'effets indésirables tels que céphalée, tremblement, tachycardie et palpitation (61). A fortes doses, ils peuvent entrainer une hyperglycémie et une hypokaliémie. Ils se distinguent selon leur durée d'action : courte ou longue. Les β-2 agonistes de courte durée d'action agissent en quelques minutes et leur action peut durer quatre à six heures environ. Ce sont le salbutamol (AIROMIR®, VENTILASTIN®, VENTOLINE®) et la terbutaline (BRICANYL®). Les β-2 agonistes de longue durée d'action agissent douze à vingt-quatre heures environ. Ce sont notamment le formotérol (FORADIL®) et le salmétérol (SEREVENT®). Ils sont toujours associés à un corticoïde inhalé.

Les médicaments anticholinergiques inhalés sont, quant à eux, des antagonistes compétitifs des récepteurs bronchiques muscariniques M3. Leur action permet la bronchodilatation rapide jusqu'à six heures pour l'ipratropium ou jusqu'à vingt-quatre heures pour le tiotropium. Cependant, l'action bronchodilatatrice exercée est inférieure à celle des β-2 agonistes. Les anticholinergiques présentent des effets indésirables atropiniques (sécheresse buccale, rétention urinaire, constipation, ...).

L'ipratropium (ATROVENT®), la terbutaline (BRICANYL®) et le salbutamol (VENTOLINE®) disposent d'une AMM permettant leur utilisation sous forme de nébulisation (38). Ces spécialités médicamenteuses (solutions pour inhalation par nébuliseur) nécessitent une prescription médicale qui est réservée aux spécialistes en pédiatrie, en pneumologie ou par un médecin intervenant en situation d'urgence (40). La location d'un aérosol pneumatique est impérative pour l'utilisation de ces solutions. Le matériel nécessaire est prescrit sur une ordonnance distincte de celle inscrivant les spécialités médicamenteuses (63).
## 2.4. Fluidifiants bronchiques

Les fluidifiants bronchiques (ou mucolytiques) sont des traitements retrouvés sous forme orale ou principalement sous forme d'aérosols (inhalation) chez les patients atteints de la mucoviscidose. Ils sont indiqués dans le cadre de la lutte contre l'encombrement et l'obstruction des bronches pulmonaires par les sécrétions visqueuses et épaisses. Ces traitements visent à optimiser la fluidification des sécrétions bronchiques afin d'améliorer leur élimination des voies respiratoires par le biais de la toux (64,65). Ces traitements sont associés à des séances de kinésithérapie respiratoire pour améliorer l'expectoration bronchique (8,15). Ils peuvent être retrouvés en association à des antibiotiques afin d'améliorer leur efficacité dans le cadre d'une prise en charge d'une infection bactérienne (15).

Les médicaments inhalés commercialisés en France sont constitués de solution saline hypertonique ou de dornase alpha. D'autres médicaments fluidifiants existent et sont commercialisés sous forme orale.

### 2.4.1. Médicaments mucolytiques par voie orale

Les spécialités médicamenteuses à base d'acétylcystéine (MUCOMYST®, FLUIMUCIL®, EXOMUC®), carbocistéine (BRONCHOKOD®) ou ambroxol (SURBRONC®) sont des mucolytiques administrés par voie orale.

L'utilité et l'efficacité de ces spécialités médicamenteuses ne sont pas établies et démontrées suite à l'absence de données cliniques (66,67). Leur utilisation chez les patients atteints de la mucoviscidose est moins utile que celles des mucolytiques inhalés (68). Dans le cadre de la mucoviscidose, les mucolytiques par voie orale présente une place négligeable dans la stratégie thérapeutique.

### 2.4.2. Médicaments mucolytiques inhalés

La désoxyribonucléase recombinante humaine (ou dornase alpha ou rhDNase) est commercialisée sous le nom de spécialité PULMOZYME®. La dornase alpha est une enzyme obtenue par génie génétique. Elle est indiquée dans le traitement de l'encombrement bronchique chez les enfants de plus de 5 ans et les adultes dans le but d'améliorer leur fonction respiratoire. Cette indication concerne les patients atteints de la mucoviscidose pour lesquels leur capacité vitale forcée est d'au moins 40 % la valeur attendue (40).
Suite aux infections pulmonaires répétées chez les patients atteints de la mucoviscidose, les polynucléaires neutrophiles (leucocytes) s'accumulent et finissent lysés (dégradés). Les débris de noyaux de ces cellules lysées constituent l'essentiel de l'acide désoxyribonucléique extracellulaire (ADN) retrouvé de façon importante dans les sécrétions bronchiques. Cela contribue à l'augmentation de la viscosité des expectorations et par conséquent à la dégradation des fonctions respiratoires. Il s'agit de cet ADN extracellulaire qui est hydrolysé sous l'action de la dornase alpha (40,69). Ainsi, la dornase alpha permet la diminution de la viscosité du mucus, contribue à l'amélioration des fonctions respiratoires et à la réduction des exacerbations (70).

En termes de réglementation, ce médicament thermosensible figure dans la liste I et nécessite une prescription initiale hospitalière semestrielle établie par tout prescripteur (71). Le traitement médicamenteux peut être renouvelé par un prescripteur de ville avec présentation simultanée de la prescription initiale hospitalière de moins de 6 mois (71). PULMOZYME® se présente sous la forme d'ampoules à usage unique de 2,5 mL de solution pour inhalation par nébuliseur. Chaque ampoule contient 2,5 mg de désoxyribonucléase I (40). Ce médicament se conserve au réfrigérateur (entre +2°C et 8°C) et à l'abri de la lumière (69). Il se conserve 24 heures à température ambiante.

L'administration de PULMOZYME® s'effectue une fois par jour avec un nébuliseur pneumatique. Pour les patients âgés de 21 ans et plus, une posologie d'une inhalation deux fois par jour peut être prescrite (72). Les séances de kinésithérapie respiratoire peuvent se retrouver associées à ce traitement médicamenteux. Dans ce cas, il est généralement conseillé de réaliser la séance d'inhalation 30 minutes avant le rendez-vous. Une séance d'inhalation dure environ une dizaine de minutes. Pour éviter la sécheresse buccale liée à la séance, il est préconisé de boire un verre d'eau. En cas d'oubli d'administration, il ne faut pas doubler la dose (40).

En ce qui concerne l'administration, le contenu de l'ampoule est versé dans la cuve du nébuliseur. PULMOZYME® ne se dilue pas et ne se mélange pas à d'autres substances médicamenteuses ou produits (40). L'administration sous forme d'inhalation doit être quotidienne, sans arrêt, pour optimiser l'efficacité et assurer l'objectif de l'amélioration des fonctions respiratoires. De nombreux nébuliseurs pneumatiques (à air comprimé) homologués peuvent servir : Pari LL/Pariboy, Pari LC/Pariboy ou Master, Aiolos/aiolos, SideStream/CR50, MobilAire, Porta-Neb, Hudson T Up-draft II/Pulmo-Aide, Airlife Misty/Pulmo-Aide, Respirgard adapté/Pulmo-Aide ou AcornII/Pulmo-Aide (40). Un autre nébuliseur électronique à membrane vibrante, Pari eFlow Rapid, peut être utilisé (40). Cependant, les nébuliseurs ultrasoniques ne sont pas indiqués dans l'administration de la dornase alpha suite aux risques de déstructuration de l'enzyme et de mauvaises administrations qu'ils peuvent engendrer (40).
Ce médicament est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité et présente des précautions d'emploi en cas d'insuffisance respiratoire sévère, de grossesse et d'allaitement (40). Il ne présente pas d'interactions médicamenteuses.

Des effets indésirables peuvent apparaître avec des fréquences indéterminées (40,72) :

- dermatologiques (éruption cutanée, urticaire) ;

- ophtalmologiques (conjonctivite) ;

- respiratoires (dyspnée, insuffisance, hypersécrétion, hausse des expectorations) ;

- oto-rhino-laryngologiques et stomatologiques (voix rauque, irritation de la gorge, ...) ;

- digestifs (dyspepsie) ;

- fièvre, douleur thoracique et présence d'anticorps antidornase alpha.

### 2.4.3. Dispositifs médicaux inhalés

Des dispositifs médicaux sont mis sur le marché dans le cadre du traitement symptomatique de l'encombrement bronchique chez les patients atteints de la mucoviscidose. Ils sont utilisables à l'aide d'un nébuliseur pneumatique pour inhalation. La séance de nébulisation de ces dispositifs médicaux nécessite l'emploi d'un nébuliseur propre, avec interdiction de le mélanger avec d'autres substances et une utilisation unique du flacon unidose. De plus, la séance doit être précédée de l'administration d'un bronchodilatateur β2-mimétique afin de diminuer le risque de bronchospasme (70).

Ces dispositifs médicaux sont constitués de solution stérile de NaCl hypertonique à 7 % (NEBUSAL®), à 6 % ou 3 % (MUCOCLEAR®) (73-76). Cette solution présente des propriétés hydratantes et osmotiques au niveau de la muqueuse (surface épithéliale) des voies respiratoires. Le flux provoqué fluidifie les sécrétions bronchiques épaissies et accroît la clairance mucociliaire (mouvement ciliaire). Cela aboutit à l'amélioration du fonctionnement des voies respiratoires et la diminution des exacerbations bronchiques (70). L'efficacité maximale de la solution de NaCl hypertonique est perçue 15 minutes après inhalation. Cependant, l'efficacité n'est que sur le court terme puisque la surface épithéliale des voies respiratoires restaure rapidement l'équilibre osmotique (69).

NEBUSAL® 7% est un dispositif médical sous forme de flacons unidoses prêt à l'emploi qui est inscrit dans la Liste des Produits et Prestations Remboursables (LPPR) (75,76). Sa prescription doit être initiée par un médecin exerçant dans un CRCM. Il est indiqué à partir de l'âge de 6 ans en complément ou en cas d'échec thérapeutique de PULMOZYME®. En termes de posologie, 4 mL de la solution NEBUSAL® sont inhalés une à deux fois par jour. Ce traitement peut provoquer une toux irritative, un enrouement, un bronchospasme ou une bronchoconstriction réversible (75,76).
MUCOCLEAR® est un autre dispositif médical constitué de 4 millilitres de NaCl hypertonique. Il est également adapté aux patients atteints de la mucoviscidose et présente les mêmes effets indésirables (toux irritative, bronchoconstriction réversible). Cependant, il n'est pas remboursé par la Sécurité Sociale (73,74).

D'après plusieurs études, les solutions de NaCl hypertonique diminuent la fréquence des exacerbations broncho-pulmonaires chez les patients âgés de 6 ans et plus et permettraient d'améliorer la qualité de vie chez les patients adultes atteints de la mucoviscidose (77).

## 2.5. Anti-inflammatoires

Dans la mucoviscidose, les infections notamment bactériennes entraînent une réponse inflammatoire exacerbée au niveau des voies pulmonaires (14). Elle se manifeste par la libération de cytokines pro-inflammatoires (glycoprotéines) sécrétées par les cellules macrophages : TNF α (Tumor Necrosis Factor) et interleukines. Cet état inflammatoire peut devenir chronique dans le cas des infections répétées. La chronicité du processus inflammatoire contribue à l'atteinte et la détérioration des fonctions respiratoires (3,14,20). Cet état pathologique explique l'utilisation de médicaments visant à réduire le processus inflammatoire devenu excessif et délétère (61).

Les médicaments corticoïdes et anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent être prescrits par les médecins. Ils sont administrables par voie orale en cures courtes, par voie inhalée ou par voie nasale.

Les anti-inflammatoires stéroïdiens (corticoïdes) par voie orale permettent de lutter contre l'inflammation des bronches pulmonaires et de ralentir la dégradation des voies respiratoires (20). Ils sont retrouvés dans le cadre de la bronchiolite chez les nourrissons. Ces médicaments sont également prescrits chez les patients concernés par l'ABPA ou d'autres complications liées à des inflammations chroniques (20). L'utilisation des corticoïdes par voie orale n'est pas systématique (20). Par exemple, les recommandations de la CFF déconseillent l'administration systématique de corticoïdes par voie orale dans le cadre du traitement de la rhino-sinusite chronique chez les patients atteints de la mucoviscidose (51).

La prise au long cours (supérieure à 6 mois) peut être responsable d'effets indésirables sévères tels que fragilisation osseuse (ostéoporose, fracture, retard de croissance), anomalie métabolique (modification de la répartition des graisses, fonte musculaire, obésité facio-tronculaire, hyperglycémie et diabète), augmentation de la sensibilité aux infections suite à la réduction des défenses immunitaires, hypertension, hypokaliémie, cataracte, irritabilité et insomnie (78).
Pour les corticostéroïdes inhalés (CSI), une voix rauque peut apparaître ainsi que des candidoses buccales (78).

Les CSI sont généralement efficaces chez les patients atteints de la mucoviscidose. Ils sont indiqués en cas d'asthme et de signes d'hyperréactivité bronchique (79). Ils ne sont pas indiqués en première indication dans le traitement médicamenteux de l'ABPA mais peuvent parfois être prescrits. Les CSI sont retrouvés associés ou non à des bronchodilatateurs. Dans le cas de leur association, l'inhalation du bronchodilatateur devance celle du CSI afin de favoriser un meilleur passage du corticoïde dans l'arbre bronchique.

Le budésonide (PULMICORT®) dispose d'une AMM permettant son utilisation sous forme de nébulisation (80). Ce corticoïde peut être mélangé avec des bronchodilatateurs (ipratropium, salbutamol, terbutaline). Après une séance de nébulisation, il est important de se rincer la bouche pour éviter le développement de candidoses buccales.

De plus, selon les recommandations de la CFF, les corticoïdes se retrouvent également indiqués par voie nasale dans le cadre des rhinites allergiques et chroniques chez les enfants et les adultes atteints de la mucoviscidose dans l'objectif d'améliorer les symptômes nasaux (51). D'après des études réalisées, une partie des patients atteints de la mucoviscidose présentent concomitamment des signes d'inflammation allergique au niveau des muqueuses nasales (51).

L'AINS le plus prescrit est l'ibuprofène. A fortes doses, ce médicament inhibe la cyclooxygénase permettant la diminution de l'inflammation. Son utilisation prolongée permet de ralentir la détérioration des fonctions pulmonaires. Cependant, l'ibuprofène n'est pas un traitement médicamenteux recommandé dans le cadre de la mucoviscidose suite à ses effets indésirables.

## 2.6. Prise en charge digestive

### 2.6.1. Acide ursodésoxycholique

L'acide ursodésoxycholique (AUDC) est une spécialité médicamenteuse prescrite dans la prise en charge digestive de la mucoviscidose chez 18,4 % des patients (6). L'AUDC est un anti-lithiasique biliaire qui permet la stimulation de la sécrétion et la diminution de la viscosité de la bile (12,81). Ce traitement vise à prévenir une maladie hépatique ou des complications hépatiques associées à la mucoviscidose telles que cirrhose ou hypertension portale (81,82).
L'AUDC est un acide biliaire hydrophile qui intervient dans le cycle entéro-hépatique des acides biliaires hydrophobes endogènes (acide chénodésoxycholique, cholique, désoxycholique et lithocholique). Dans des conditions physiologiques, l'AUDC est présente en minorité à la différence des acides biliaires hydrophobes qui peuvent être cytotoxiques pour les cellules du foie et des voies biliaires (respectivement hépatocytes et cholangiocytes). L'AUDC stimule la sécrétion des acides biliaires endogènes dans la bile, réduit leur concentration sanguine et favorise leur élimination. L'apport de l'AUDC contribue à la modification de la composition de la bile en termes de concentration en acides biliaires. En effet, l'AUDC devient l'acide biliaire majoritaire entrainant la réduction de l'hydrophobie de la bile. Ce processus permet la protection des hépatocytes et des cholangiocytes (81). Son administration chez les patients atteints de la mucoviscidose permet la diminution du taux sanguin de nombreuses enzymes notamment transaminases (ASAT, ALAT), gamma glutamyl-transférase, phosphatase alcaline, bilirubinémie.

Plusieurs spécialités médicamenteuses contenant exclusivement de l'AUDC possèdent une AMM en France : CHOLURSO®, DELURSAN® et génériques (Tableau IX).

<table><caption>Tableau IX : Informations sur les médicaments contenant de l'acide ursodésoxycholique (40,41,83,84)</caption><tr><td rowspan="3">CHOLURSO®<br/>250 mg, 500 mg<br/>DELURSAN®<br/>250 mg, 500 mg<br/>et génériques</td><td>Indication et<br/>posologie</td><td>Cholestase chronique de la mucoviscidose → 20 à 30 mg/kg/jour à répartir en 2 à 3 prises.<br/>De 6 ans à 18 ans : troubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose → 20 à 30 mg/kg/jour en 2 à 3 prises<br/>A prendre pendant un repas.</td></tr><tr><td>Interactions<br/>médicamenteuses</td><td>Cholestyramine :<br/>- réduction de l'efficacité de l'AUDC ;<br/>- séparer la prise de 4 heures avec celle de l'AUDC.<br/>Anti-acides (hydroxyde d'aluminium, oxyde d'aluminium) :<br/>- séparer la prise de 2 heures avec celle de l'AUDC.<br/>Ciclosporine :<br/>- variation des concentrations sanguines.</td></tr><tr><td>Surdosage</td><td>Diminuer la posologie si épisode diarrhéique observé.</td></tr><tr><td colspan="2">Effets<br/>indésirables</td><td>Fréquents : selles pâteuses, diarrhées.</td></tr><tr><td colspan="2">Surveillance</td><td>Hépatique (ASAT, ALAT, gamma glutamyl-transférase).</td></tr></table>

Une spécialité médicamenteuse contenant de l'AUDC bénéficie d'une autorisation d'accès compassionnel (AAC). Il s'agit du médicament URSOFALK® 250 mg/5 mL (40,85,86). Cette AAC est octroyée dans le cadre du traitement des maladies hépato-biliaires associées à la mucoviscidose chez la population pédiatrique âgée de 1 mois à 6 ans ou chez les patients ne pouvant pas avaler les formes pharmaceutiques solides d'AUDC (85). Le médicament se présente sous la forme d'une suspension buvable de 250 mL. Il fait partie des médicaments délivrés en rétrocession dans une pharmacie à usage intérieur.
Les posologies sont (40,86) :

- pour les enfants inférieurs à 10 kg : 20 mg/kg/jour soit 0,4 mL/kg/jour ;

- pour les enfants supérieurs à 10 kg : 20 à 25 mg/kg/jour soit 0,4 à 0,5 mL/kg/jour ;

- la posologie maximale est de 30 mg/kg/jour ;

- les doses doivent être réparties en 2 à 3 prises par jour.

Des données obtenues sur des enfants ayant été traités pendant plus de 10 ans à l'AUDC ont
mis en évidence que l'AUDC permet la réduction de la multiplication des canaux biliaires, suspend
l'avancée des lésions histologiques et permet l'inversion des changements hépato-biliaires, à condition
que le traitement médicamenteux ait été mis en place précocement, aussitôt le diagnostic posé (40).

2.6.2. Extraits pancréatiques

Dans le cadre de la prise en charge digestive et nutritionnelle, l'apport d'extraits pancréatiques est essentiel et prescrit chez 79,4 % des patients atteints de la mucoviscidose en France (selon le Bilan des données 2023 du Registre français de la mucoviscidose) (6). Ces enzymes pancréatiques sont indiquées dans l'IPE (asymptomatique ou symptomatique). Les extraits pancréatiques optimisent l'assimilation des nutriments et contribue au maintien d'un régime alimentaire riche en protéines et en apports caloriques (21,31,87). Ils sont prescrits à des doses adaptées afin de compenser les pertes en enzymes pancréatiques. L'adaptation posologique dépend du niveau de l'atteinte pancréatique, de l'âge, du poids, de la richesse en graisse des repas et de l'état digestif (nombre journalier de selles, aspect des selles, stéatorrhée) (87,88).

Les enzymes concernées sont les amylases, les lipases et les protéases ayant respectivement une activité glycolytique, lipolytique et protéolytique (89). Ces activités enzymatiques assurent la digestion des glucides, des graisses et des protéines.

Les traitements médicamenteux substitutifs d'enzymes pancréatiques présentent de nombreux intérêts pour les malades de la mucoviscidose (90):

- faciliter la digestion des aliments ;

- améliorer l'absorption des graisses, nutriments et vitamines ;

- prévenir la dénutrition et améliorer l'état nutritionnel ;

- prévenir les troubles intestinaux (amélioration de la stéatorrhée) ;

- limiter les carences vitaminiques ;

- faciliter la prise de poids et lutter contre la perte de poids ;

- optimiser la qualité de vie et élever le taux de survie en cas de tumeur du pancréas.
Les spécialités médicamenteuses contenant de la poudre de pancréas d'origine porcine (pancréatine) et des enzymes pancréatiques (amylases, lipases et protéases) sont CREON® (Tableau X) et EUROBIOL® (Tableau XI). Elles sont dosées en nombre d'unités lipase (U).

<table><caption>Tableau X : Présentation des formes pharmaceutiques de CREON® (40,41,91)</caption><tr><td></td><td>Forme pharmaceutique</td><td>5 000 U : granulés gastro-résistants (flacon contenant 200 cuillères-mesure)<ul><li>ont pour avantage de faciliter les adaptations posologiques ;</li><li>recommandés pour les enfants de faible poids ou de moins de 4 ans ;</li><li>peuvent être mélangés dans une cuillère de lait.</li></ul>Autres dosages : gélules gastro-résistantes<ul><li>en cas de difficulté à avaler, elles peuvent être ouvertes et mélangées avec une denrée acide.</li></ul></td></tr><tr><td>CREON®<br>5 000 U<br>10 000 U<br>25 000 U<br>35 000 U</td><td>Indication</td><td>5 000 U (granulés) : traitement de l'IPE du nourrisson et de l'enfant au cours de la mucoviscidose.<br>Autres dosages : traitement de l'IPE de l'enfant, de l'adolescent et de l'adulte au cours de la mucoviscidose.</td></tr><tr><td></td><td>Posologie</td><td><strong>Nourrisson :</strong><ul><li>posologie recommandée : 5 000 U/repas pour 120 ml de lait ;</li><li>posologie maximale : 2 500 U/kg/repas.</li></ul><strong>Enfant de moins de 4 ans :</strong><ul><li>posologie recommandée : 1 000 U/kg/repas ;</li><li>posologie maximale : 2 500 U/kg/repas ou 10 000 U/kg/jour ou 4 000 U/g de graisses ingérées.</li></ul><strong>Enfant de plus de 4 ans, adolescent et adulte :</strong><ul><li>posologie recommandée : 500 U/kg/repas ;</li><li>posologie maximale : 2 500 U/kg/repas ou 10 000 U/kg/jour ou 4 000 U/g de graisses ingérées.</li></ul></td></tr></table>

<table><caption>Tableau XI : Présentation des formes pharmaceutiques d'EUROBIOL® (40,41,92)</caption><tr><td></td><td>Indication</td><td>Traitement de l'IPE au cours de la mucoviscidose.</td></tr><tr><td rowspan="4">EUROBIOL®<br>12 500 U<br>25 000 U<br>40 000 U</td><td>Posologie<br>12 500 U<br>granulés</td><td><u>Nourrisson et enfant :</u> 1 cuillère doseuse de 30 granulés par repas, peut être augmentée selon l'atteinte pancréatique.<br><u>Adulte :</u> 8 à 12 cuillères doseuse de 30 granulés par jour.<br>Les granulés peuvent être ajoutés dans un aliment tiède ou froid, peuvent être délayés dans un verre d'eau plate ou gazeuse.</td></tr><tr><td>Posologie<br>12 500 U<br>gélule</td><td><u>A partir de 4 ans :</u> dose initiale recommandée de 500 UI/kg par repas. Ne pas dépasser 2 500 UI/kg par repas ou 10 000 UI/kg/jour ou 4 000 unités de lipase/g de graisses ingérées.<br><u>Adolescent et adulte :</u> dose initiale recommandée 500 UI/kg par repas. Ne pas dépasser 250 000 UI/jour.</td></tr><tr><td>Posologie<br>25 000 U<br>gélule</td><td>Posologie usuelle en 2 ou 3 prises quotidiennes :<ul><li>nourrisson jusqu'à 18 mois : 2 gélules ;</li><li>enfant : 4 gélules ;</li><li>adulte : 6 gélules.</li></ul></td></tr><tr><td>Posologie<br>40 000 U<br>gélule</td><td>500 UI / kg par repas.<br>Ne pas dépasser 250 000 UI / jour</td></tr></table>
CREON® et EUROBIOL® s'administrent par voie orale en plusieurs prises par jour. Les gélules gastro-résistantes de pancréatine doivent être prises pendant les repas ou avec une collation et uniquement si les aliments contiennent des lipides (20). Les enzymes pancréatiques permettent d'améliorer l'absorption de ces lipides (93). La prise des extraits pancréatiques gastro-résistants ne présente pas d'intérêt si l'alimentation contient essentiellement des sucres. De plus, il est conseillé de prendre les extraits pancréatiques au même moment que l'administration orale d'une supplémentation vitaminique pour une meilleure assimilation des vitamines dans l'organisme (94).

Les gélules d'extraits pancréatiques peuvent s'avaler entières ou peuvent être ouvertes (40,41). Les granulés gastro-résistants contenus dans ces gélules ne doivent pas être mâchés, croqués ni écrasés (40,41). Les gélules sont indiquées chez les enfants, les adolescents et les adultes atteints de la mucoviscidose (40,41). Il existe une forme pharmaceutique adaptée pour la population pédiatrique, les granulés gastro-résistants (95). Le contenu des gélules (granulés) peut être ajouté dans un liquide ou un aliment semi-liquide acide (pH inférieur à 5,5) tels que yaourt, jus d'ananas, jus ou compote de pommes (40,94). La prise des extraits pancréatiques nécessite un apport hydrique suffisant.

Les effets indésirables fréquemment décrits sont douleur abdominale, nausée, vomissement, constipation, distension abdominale, diarrhée (40,91,92). En termes d'interactions médicamenteuses, les antiacides et les topiques gastro-intestinaux peuvent réduire l'absorption et nécessitent d'être pris à distance de 2 heures du traitement substitutif d'enzymes pancréatiques (40). Cet intervalle de 2 heures est également à respecter dans le cas de la prise de cholestyramine pour éviter la diminution de l'absorption intestinale des extraits pancréatiques (40). La surveillance biologique consiste en la réalisation d'un bilan lipidique afin de vérifier l'efficacité des traitements substitutifs d'extraits pancréatiques en contrôlant notamment le cholestérol et les triglycérides (93).

Une vigilance attentive doit être portée par le pharmacien d'officine sur l'observance dans la prise des extraits pancréatiques. En effet, le nombre important de gélules à prendre chaque jour augmente les risques d'oubli et de lassitude de prise des traitements (94). Le respect des conditions de prise des extraits pancréatiques permet de réduire les risques de malnutrition et carences associées.

D'après plusieurs études et selon les recommandations de l'Association Française de la Formation Médicale Continue en Hépato-Gastro-Entérologie, l'efficacité des extraits pancréatiques peut être augmentée par le biais de l'administration concomitante de médicaments qui visent à élever le pH duodénal (20,94,96). Ces médicaments sont les inhibiteurs de la pompe à protons (ésoméprazole, pantoprazole, oméprazole) ou les antihistaminiques H2 (cimétidine, famotidine) (20,94,96).
## 2.7. Denrées alimentaires destinées à des fins médicales spéciales
(DADFMS)

Dans la mucoviscidose, les DADFMS sont initialement prescrites par les médecins spécialistes et renouvelées par les médecins généralistes. Ces denrées participent aux besoins nutritionnels des patients dénutris ou à risque de dénutrition (97,98). Elles ne se substituent pas à un repas mais viennent en complément des apports insuffisants de l'alimentation (97). Les DADFMS interviennent ainsi dans la prise en charge nutritionnelle des patients sous deux formes : la lutte contre la dénutrition et la supplémentation en vitamines, sels minéraux et oligo-éléments.

Les DADFMS peuvent se présenter sous différentes formes : biscuit, madeleine, galette (Tableau XII) (97). Elles sont intéressantes notamment chez les enfants et les adolescents dénutris. Ces produits sont inscrits dans la LPPR et bénéficient d'un remboursement par la Sécurité Sociale.

<table><caption>Tableau XII : Présentation de différentes formes de DADFMS prescrites dans le cadre de la prise en charge de la mucoviscidose (99–101)</caption><tbody><tr><td rowspan="5">DELICAL®<br>NUTRA'CAKE<br>BISCUIT<br>Pruneau,<br>framboise,<br>chocolat</td><td colspan="3">Supplémentation orale hyperprotidique et hypercalorique. Apport de vitamines (C, E), sels minéraux et oligo-éléments (fer, calcium, sodium, magnésium, zinc).</td></tr><tr><td>Age requis</td><td colspan="2">A partir de 3 ans.</td></tr><tr><td>Consommation</td><td colspan="2">A consommer chaque jour au cours du petit-déjeuner ou en collation. Jusqu'à trois biscuits par jour.</td></tr><tr><td>Conservation</td><td colspan="2">Se conserve à température ambiante, à l'abri de l'humidité. Après ouverture du sachet de biscuits, à consommer dans les 48 heures.</td></tr><tr><td>Présentation</td><td colspan="2">Delical<br>Nutra'Cake<br>Pruneau</td></tr><tr><td rowspan="5">NUTRISENS®<br>MADELEINES<br>HP/HC<br>Nature,<br>chocolat ou<br>citron</td><td colspan="3">Supplémentation orale hyperénergétique et hyperprotidique. Apport de vitamines (B6, B12, D). Apport de sels minéraux et oligo-éléments (fer, calcium, magnésium, zinc, sélénium).</td></tr><tr><td>Age requis</td><td colspan="2">A partir de 3 ans.</td></tr><tr><td>Consommation</td><td colspan="2">A prendre chaque jour au cours du petit-déjeuner ou en collation, accompagnée d'une boisson. Jusqu'à huit madeleines par jour.</td></tr><tr><td>Conservation</td><td colspan="2">Se conserve à température ambiante, à l'abri de l'humidité.</td></tr><tr><td>Présentation</td><td colspan="2">NUTRISENS®<br>HP/HC<br>MADELEINES LONGUES<br>SACRE DE LA MUSCULES<br>5 SACRES DE LA MUSCULES<br>25 SACRES DE LA MUSCULES<br>25 SACRES DE LA MUSCULES</td></tr></tbody></table>

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<figure><img src="image_9.png" /></figure>
<table><tr><td rowspan="4">PROTIBIS®<br>HP/HC<br>GALETTE<br>Neutre</td><td colspan="2">Supplémentation orale hyperénergétique et hyperprotidique.<br>Apport de sels minéraux (calcium, magnésium, potassium).</td></tr><tr><td>Age requis</td><td>A partir de 3 ans.</td></tr><tr><td>Consommation</td><td>Jusqu'à huit galettes par jour.</td></tr><tr><td>Conservation</td><td>Se conserve à température ambiante, à l'abri de l'humidité.</td></tr><tr><td>Présentation</td><td colspan="2">Nature<br>Protibis®<br>Galettes<br>Hyper protidiques<br>Hyper énergétiques<br>Pour reprendre du poids ou le maintenir</td></tr></table>

<figure><img src="image_10.png" /></figure>

Les compléments nutritionnels oraux (CNO) sont des DADFMS inscrits dans la LPPR. Ils sont nécessaires lorsque l'alimentation enrichie n'est pas suffisante chez les malades de la mucoviscidose présentant une dénutrition importante. Ils viennent pallier les manques nutritionnels ou lorsque le patient se trouve dans une situation d'hypercatabolisme.

Hyperprotidiques (entre 10 à 30g de protéines par unité) et hypercaloriques (entre 200 à 700 kcal par unité), ils contiennent également des micronutriments (vitamines, minéraux) nécessaires au bon fonctionnement de l'organisme (97). Les CNO permettent un apport supplémentaire à l'alimentation en termes de protéines, glucides et lipides.

Comme les biscuits ou les madeleines, les CNO viennent en complément des repas. La prise des CNO est préférée sous forme de collation dans la matinée (vers 10h) et/ou au cours du goûter (vers 16h) autrement dit 2 heures avant et/ou après le repas (97). Les CNO se présentent sous différentes formes : crème dessert, boisson, jus, potage (Tableau XIII) (97). Les crèmes desserts, boissons et jus peuvent être mis au réfrigérateur pour les rendre plus agréables gustativement.

Les CNO peuvent être prescrits dans le cadre de l'affection de longue durée. La prima-prescription des CNO se limite à un mois de traitement et leur première délivrance est limitée à dix jours afin de vérifier la tolérance par les patients (97,98). La seconde délivrance est effectuée après une évaluation de l'observance par le pharmacien qui délivre ensuite le reste des quantités de CNO prévues par la prescription médicale (97,98).

De plus, il est important de rappeler que la prescription en nom de marque des CNO ne permet pas une adaptation par les pharmaciens (Tableau XIII) (98). Cependant, le pharmacien est libre d'adapter si besoin les goûts délivrés.
<table><caption>Tableau XIII : Liste non exhaustive des CNO commercialisés (97)</caption><thead><tr><th>Formes et conditionnement</th><th colspan="2">Compléments nutritionnels oraux commercialisés</th></tr></thead><tbody><tr><td>Boissons lactées 200 mL</td><td>CLINUTREN HP/HC<br>DELICAL® HP/HC<br>DELICAL® Boisson Concentrée<br>FORTMEL® Energy<br>FORTIMEL® Extra 2 kcal</td><td>FORTIMEL® Protein<br>FRESUBIN® 2 kcal Drink<br>FRESUBIN® Energy Drink<br>FRESUBIN® Intense Drink<br>RENUTRYL® Concentré</td></tr><tr><td>Boissons lactées 300 mL</td><td>DELICAL® HP/HC Max<br>FORTIMEL® Max</td><td>FRESUBIN® 2 kcal Drink Max<br>RENUTRYL® Booster</td></tr><tr><td>Desserts lactés 200 g</td><td>CLINUTREN® Dessert Gourmand<br>CLINUTREN® Dessert HP/HC +<br>DELICAL® crème dessert HP/HC sans<br>lactose</td><td>FORTIMEL® 2 kcal crème<br>FRESUBIN® 2 kcal</td></tr><tr><td>Boissons au goût fruité 200 mL</td><td>DELICAL® Boisson fruitée<br>FORTIMEL® Jucy<br>FRESUBIN® Jucy Drink</td><td></td></tr></tbody></table>

## 2.8. Supplémentations en vitamines, sels minéraux et oligo-éléments

Dans le but d'optimiser l'état nutritionnel des patients atteints de la mucoviscidose, l'apport supplémentaire (à l'alimentation équilibrée, enrichie et hypercalorique) en vitamines liposolubles (A, D, E, K), sels minéraux et en oligo-éléments est recommandé (32,87). Les oligo-éléments les plus concernés par de potentielles carences sont le fer, le zinc et le sélénium (31,32,87). Quant aux sels minéraux, un apport supplémentaire peut être nécessaire pour le magnésium et le calcium (31).

La malabsorption des vitamines liposolubles peut freiner le développement des enfants (18). Les supplémentations en vitamines et oligo-éléments sont mises en place précocement afin de limiter le retard de croissance et de se rapprocher des courbes de poids et de taille moyennes chez la population pédiatrique.

La prise des vitamines liposolubles (A, D, E, K) est préférable au cours d'un repas riche en lipides afin d'être plus facilement absorbées au niveau intestinal (32). Dans le but d'optimiser l'absorption, les apports vitaminiques s'administrent au même moment que les extraits pancréatiques (94).

Le Conseil d'Administration du Groupe Francophone d'Hépatologie-Gastroentérologie et Nutrition Pédiatriques a publié en 2016 des recommandations nutritionnelles pour les enfants ayant la mucoviscidose (102). Ce résumé explicite les apports supplémentaires en vitamines liposolubles, sels minéraux et oligo-éléments pour les enfants atteints de la mucoviscidose (Annexe I : Recommandations nutritionnelles pour les enfants ayant la mucoviscidose (102)).
La carence en vitamine A se manifeste dès les premières années de vie (34). Dans la mucoviscidose, la préparation magistrale de gélules de β-carotènes (forme végétale de la vitamine A) peut être prescrite et remboursée par la Sécurité sociale (103). En termes de médicaments, les capsules molles A 313® dosées à 50 000 UI sont indiquées dans le traitement curatif de la carence en vitamine A à partir de 8 ans (40,104). Ce médicament nécessite une prise de 1 à 2 capsules tous les dix jours (104). Sa prise est contre-indiquée avec les médicaments à base de cycline ou rétinoïdes (104).

La carence en vitamine D est fréquemment retrouvée dès les premiers mois de vie (105). Dans la mucoviscidose, les apports en vitamine D sont plus élevés que les recommandations pour la population générale. L'objectif est d'atteindre un taux de 25-hydroxyvitamine D d'au moins 30 ng/mL d'après la CFF (105). Les valeurs biologiques de la concentration sanguine de 25-hydroxyvitamine D se situent entre 30 et 45 ng/ml de sang (106). Des prescriptions hors AMM des médicaments (posologies plus élevées et indications curative ou préventive non respectées) sont souvent signalées (53). Ces prescriptions hors AMM peuvent se justifier suite à la mauvaise absorption de la vitamine D chez les malades (53). De nombreuses spécialités médicamenteuses sont disponibles (Tableau XIV). Il s'agit de traitements quotidiens, hebdomadaires, mensuels ou trimestriels.

<table><caption>Tableau XIV : Médicaments indiqués dans la supplémentation des carences en vitamine D (40,41,107)</caption><thead><tr><th colspan="2">Vitamine D3</th></tr></thead><tbody><tr><td>200 UI</td><td>DELTIUS® 10 000 UI/mL (1 goutte = 200 UI de vitamine D3)</td></tr><tr><td>300 UI / 333 UI</td><td>ZYMAD® 10 000 UI/mL (solution buvable) (1 goutte = 300 UI de vitamine D3)<br>ADRIGYL® 10 000 UI/mL (solution buvable) (1 goutte = 333 UI de vitamine D3)</td></tr><tr><td>1 000 UI</td><td>UVECAPS® 1 000 UI (capsule)</td></tr><tr><td>20 000 UI</td><td>UVECAPS® 20 000 UI</td></tr><tr><td>50 000 UI</td><td>UVEDOSE® 50 000 UI (capsule, ampoule)<br>ZYMAD® 50 000 UI/2mL (ampoule)<br>CHOLECALCIFEROL SUBSTIPHARM® 50 000 UI/2mL (ampoule)</td></tr><tr><td>80 000 UI</td><td>ZYMAD® 80 000 UI/2mL (ampoule)<br>CHOLECALCIFEROL SUBSTIPHARM® 80 000 UI/2mL (ampoule)</td></tr><tr><td>100 000 UI</td><td>UVEDOSE® 100 000 UI/2mL et génériques (ampoule)<br>CHOLECALCIFEROL SUBSTIPHARM® 100 000 UI/2mL (ampoule)<br>KIPOS® 100 000 UI (capsule)</td></tr><tr><td>200 000 UI</td><td>ZYMAD® 200 000 UI/2mL (ampoule)<br>CHOLECALCIFEROL SUBSTIPHARM® 200 000 UI/2mL (ampoule)<br>VITAMINE D3 BON® 200 000 UI/2mL (buvable ou IM) (ampoule)</td></tr></tbody><thead><tr><th colspan="2">Vitamine D2</th></tr></thead><tbody><tr><td>400 UI</td><td>STEROGYL® 2 000 000 UI/100mL (1 goutte = 400 UI de vitamine D2)</td></tr><tr><td>600 000 UI</td><td>STEROGYL® 15A ou 15H 600 000 UI/1,5mL (solution buvable ou IM)</td></tr></tbody><thead><tr><th colspan="2">Calcifédiol</th></tr></thead><tbody><tr><td>200 UI</td><td>DEDROGYL 15 mg/100mL (solution buvable) (1 goutte = 200 UI de calcifédiol)</td></tr></tbody></table>
La supplémentation en vitamine E est quasiment systématique chez les insuffisants pancréatiques incluant les patients atteints de la mucoviscidose (34). La vitamine E est un antioxydant qui piège les radicaux libres et protège les membranes cellulaires (32,34). L'acétate d'α-tocophérol 500 mg (TOCO® 500 mg) intervient dans le traitement des carences en vitamine E (108). Il nécessite la prise d'une capsule le matin au cours du petit-déjeuner avec un verre d'eau (108). VITAMINE E 100 mg/mL suspension buvable (uniquement en pharmacie hospitalière) est indiquée dans la carence en vitamine E en cas de mauvaise absorption en lien avec une insuffisance pancréatique (109). La posologie est variable : 50 mg/jour (nourrissons de moins de 1 an), 100 mg/jour (enfants), 100 à 200 mg/jour (adultes) (109). Ce médicament interagit avec les anticoagulants oraux (risque hémorragique). Des effets indésirables tels que diarrhée et survenue de thrombose peuvent apparaître (109).

La vitamine K1 est principalement connue dans le cadre de la prévention du risque hémorragique. Les carences en vitamine K concernent essentiellement les jeunes nourrissons. La supplémentation systématique de vitamine K1 leur est prescrite car ces derniers ne synthétisent pas cette vitamine liposoluble au niveau de leur flore intestinale dans les premiers mois de la vie. La supplémentation peut être prolongée en cas d'allaitement exclusif chez les nourrissons (34). Dans la population générale, l'apport complémentaire de vitamine K n'est pas nécessaire puisque les bactéries du microbiote intestinale sont capables de la synthétiser. Les enfants et les adultes malades de la mucoviscidose peuvent cependant présenter des carences en vitamine K dans le cadre d'une utilisation prolongée d'une antibiothérapie à large spectre (20). En effet, les antibiotiques détruisent la flore intestinale impactant directement la synthèse de la vitamine K. La carence en vitamine K peut également être due à une mauvaise résorption digestive, l'absorption intestinale de la vitamine K1 exigeant la présence de sels biliaires et de suc pancréatique. Deux spécialités médicamenteuses existent en solution buvable et injectable : VITAMINE K1 CHEPLAPHARM® 2 mg/0,2 mL Nourrissons et VITAMINE K1 CHEPLAPHARM 10 mg/1 mL (40,110,111). La seconde spécialité est indiquée dans le traitement et la prophylaxie des hémorragies par carence en vitamine K en cas d'utilisation prolongée d'une antibiothérapie à large spectre ou de syndrome de malabsorption (110).

Certaines spécialités médicamenteuses associent plusieurs vitamines dans le cadre des carences retrouvées dans la mucoviscidose. C'est notamment le cas de la spécialité UVESTEROL® Vitamine ADEC qui est indiquée dans la carence en vitamines A, D, E et C chez les patients présentant une insuffisance pancréatique incluant la mucoviscidose (40,112). Elle concerne essentiellement les nouveau-nés et nourrissons qui présentent un risque de carence ou de malabsorption en vitamines (112). La dose à administrer quotidiennement est de 0,3 mL à diluer dans 2 mL de lait et à donner avant une tétée ou un biberon (112).
D'autres DADFMS visent à des supplémentations vitaminiques chez les patients carencés et atteints de la mucoviscidose. Les produits DEKAS® PLUS sous forme de solution buvable, capsule ou comprimé à croquer et DEKAS® ESSENTIAL sous forme de capsule contiennent tous des vitamines liposolubles (Tableau XV) (113-117). La primo-prescription du traitement est réservée aux médecins impliqués dans la prise en charge des malades de la mucoviscidose (113,114,116,117). Ces produits sont inscrits sur la LPPR et sont pris en charge par la Sécurité Sociale (113,114,116,117).

<table><caption>Tableau XV : Présentation des produits vitaminiques de la gamme DEKAS® (113-117)</caption><tr><td rowspan="5">DEKAS®<br/>PLUS<br/>Solution<br/>buvable,<br/>comprimé à<br/>croquer,<br/>capsule</td><td>Indication</td><td>Carence en vitamines et oligo-éléments chez les patients atteints de la mucoviscidose et présentant une fonction pancréatique exocrine anormale:<br/>- pour la solution buvable: patients ne pouvant pas ingérer de formes solides (nourrissons et enfants de moins de 4 ans);<br/>- pour les comprimés à croquer: à partir de 4 ans;<br/>- pour les capsules: à partir de 10 ans.</td></tr><tr><td>Composition</td><td>Vitamines liposolubles (A, D, E, K), vitamines hydrosolubles (B1, B2, B6, C), oligo-éléments (zinc, sélénium).<br/>Capsule et comprimé à croquer: également acide folique et vitamine B12.</td></tr><tr><td>Posologie</td><td>Solution buvable: 1 mL par jour. A donner avant une tétée ou un biberon. Nourrissons de moins de 6 mois: à diluer dans 2 mL d'eau ou de lait.<br/>Comprimé à croquer:<br/>- de 4 à 10 ans: 1 comprimé à croquer par jour;<br/>- au-delà de 10 ans: 1 à 2 comprimé(s) à croquer par jour;<br/>- à prendre au cours d'un repas.<br/>Capsule: 1 à 2 capsule(s) par jour. A prendre au cours du repas.</td></tr><tr><td>Contre-indication</td><td>Solution buvable: nouveau-nés prématurés.</td></tr><tr><td>Surveillance</td><td>Taux plasmatique des vitamines.</td></tr><tr><td rowspan="5">DEKAS®<br/>ESSENTIAL<br/>Capsule</td><td>Interactions<br/>médicamenteuses</td><td>Antivitamines K.</td></tr><tr><td>Conservation</td><td>Solution buvable: après ouverture, au réfrigérateur et à consommer dans les 60 jours.<br/>Comprimé à croquer: à température ambiante.<br/>Capsule: au réfrigérateur ou à température ambiante.</td></tr><tr><td>Indication</td><td>Carence en vitamines liposolubles (A, D, E, K) chez les patients atteints de la mucoviscidose à partir de 4 ans et présentant une fonction pancréatique exocrine anormale.</td></tr><tr><td>Composition</td><td>Vitamines liposolubles (A, D, E, K).</td></tr><tr><td>Posologie</td><td>De 4 à 10 ans: 1 capsule par jour.<br/>Au-delà de 10 ans: 1 à 2 capsule(s) par jour.<br/>A prendre au cours d'un repas.</td></tr><tr><td>Interactions<br/>médicamenteuses</td><td>Antivitamines K.</td></tr><tr><td>Conservation</td><td>A conserver à température ambiante.</td></tr></table>
Les supplémentations en vitamines liposolubles, sels minéraux et oligo-éléments nécessitent préférentiellement l'accord préalable ou une prescription médicale par le médecin impliqué dans la prise en charge des patients atteints de la mucoviscidose (87). Le pharmacien doit porter une vigilance attentive à une possible automédication afin de limiter tout risque de surdosage et de délivrance inadaptée. En effet, de nombreux compléments alimentaires contiennent ces vitamines et oligo-éléments (Tableau XVI).

<table><caption>Tableau XVI : Liste non exhaustive de compléments alimentaires disponibles en pharmacie (118,119)</caption><thead><tr><td>Nom des compléments alimentaires</td><td>Caractéristiques</td></tr></thead><tbody><tr><td>ALVITYL® Vitalité – Solution buvable multivitaminée</td><td>3 à 6 ans : 5 mL par jour. Plus de 6 ans : 10 mL par jour.<br/>Contient des vitamines A, C, D3 et E.</td></tr><tr><td>GRANIONS KID® 23 vitamines – Solution buvable</td><td>A partir de 3 ans. 2 à 3 cuillères à café le matin.<br/>Contient des vitamines A, C, D3, E, magnésium, β-carotènes, zinc, calcium, potassium.</td></tr><tr><td>ARKO® AZINC Vitalité</td><td>A partir de 15 ans.<br/>2 gélules par jour à prendre avec un verre d'eau le matin.<br/>Contient des vitamines A, B12, C, D3, E, zinc, sélénium, calcium, β-carotènes.</td></tr></tbody></table>

La supplémentation en sodium est recommandée afin de lutter contre la déshydratation et de compenser les pertes sudorales (12,31). Des gélules de NaCl peuvent être prescrites aux enfants et aux adultes malades (13,31).

Chez les nourrissons et les enfants, des solutés de réhydratation orale commercialisés notamment sous les noms de FANOLYTE®, PHYSIOSALT®, VIATOL®, PICOLITE® ou ADIARIL® peuvent être délivrés par le pharmacien (31). Ces DADFMS permettent de compenser les pertes hydriques et en sels minéraux au cours d'épisodes de déshydratation. Il s'agit de diluer un sachet dans 200 mL d'eau. La solution obtenue est alors à administrer à volonté par petites quantités avec des intervalles de 5 à 30 minutes (31). Après reconstitution, la solution peut se conserver jusqu'à 24 heures au réfrigérateur.

## 2.9. Kinésithérapie respiratoire

Les séances régulières de kinésithérapie respiratoire font partie des thérapeutiques symptomatiques non médicamenteuses de la mucoviscidose (120). Elles sont l'une des premières prises en charge indispensables de l'atteinte broncho-pulmonaire aussitôt après la pose du diagnostic. Le nombre de séances hebdomadaires ou quotidiennes diffère selon l'état d'encombrement bronchique des patients (8,15). Cette thérapie manuelle peut être associée à des traitements médicamenteux qui fluidifient les sécrétions bronchiques et/ou qui dilatent les bronches (15). Ces médicaments précèdent la séance de kinésithérapie respiratoire.
Ces séances ont pour objectif (15,120) :

- l'amélioration de la clairance muco-ciliaire pour réduire l'excès de mucus dans les bronches ;

- le désencombrement et l'évacuation des sécrétions présentes dans les voies respiratoires ;

- l'amélioration de la respiration ;

- de prévenir et de lutter contre les surinfections bactériennes bronchiques ;

- l'optimisation des échanges gazeux pulmonaires ;

- de contribuer au renforcement musculaire et au maintien de l'élasticité du thorax ;

- de réduire les complications respiratoires sur le long terme.

Les séances de kinésithérapie respiratoire font appel à des techniques manuelles de drainage des sécrétions bronchiques telles que le drainage autogène (31). La kinésithérapie respiratoire est effectuée par le masseur-kinésithérapeute (120). Certaines techniques manuelles peuvent être réalisées par les parents, les adultes malades et les enfants aptes (31).

## 2.10. Oxygénothérapie

L'oxygénothérapie présente un intérêt thérapeutique dans la prise en charge respiratoire de la mucoviscidose. Elle devient essentielle lorsque le degré d'insuffisance respiratoire sévère ou terminale est atteint avec la présence d'une hypoxémie (8,20). Deux situations peuvent être retrouvées dans le cadre de l'indication de l'oxygénothérapie chez le patient atteint de la mucoviscidose : la prescription de longue durée pour un temps supérieur à 15 heures par jour et la prescription de courte de durée qui concerne les apports d'oxygène sur un temps inférieur à 15 heures par jour (121). La prescription de l'oxygénothérapie de longue durée doit être effectuée par un médecin exerçant dans un CRCM, un pédiatre spécialisé dans l'insuffisance respiratoire chronique des enfants ou un pneumologue (121). Tout médecin a la possibilité de prescrire de l'oxygénothérapie de courte durée.

Le pharmacien d'officine peut intervenir dans la dispensation à domicile de l'oxygénothérapie après une prescription médicale (122). Une déclaration à l'Agence Régionale de Santé est indispensable pour pratiquer la dispensation de l'oxygénothérapie dans son intégralité (122). Le pharmacien d'officine peut également sous-traiter la dispensation de l'oxygénothérapie à un fournisseur ou prestataire spécialisé dans le maintien à domicile (ALCURA, OXYPHARM, ABM Pharma etc.) (122). Ce dernier se charge de recueillir l'ensemble des informations nécessaires pour pouvoir installer l'oxygénothérapie chez les patients. Le pharmacien d'officine reste cependant responsable de l'analyse pharmaceutique et peut effectuer la facturation du dossier (122). Les CRCM peuvent faire appel directement à des prestataires spécialisés dans le maintien à domicile pour l'oxygénothérapie.
## 2.11. Transplantations

A un stade avancé de la mucoviscidose, l'atteinte pulmonaire progressive et la dégradation rapide des fonctions respiratoires augmentent la morbidité et la mortalité des patients (64). De ce fait, la double transplantation pulmonaire est le dernier recours. Il peut s'agir d'une double transplantation pulmonaire à partir de personnes donneuses qui sont décédées ou d'une transplantation de lobes pulmonaires à partir de personnes donneuses vivantes (20). D'autres transplantations peuvent être nécessaires notamment la transplantation hépatique lorsque l'atteinte organique est sévère (20).

D'après le Bilan des données 2023 par le Registre Français de la Mucoviscidose, 891 malades atteints de la mucoviscidose vivent avec un organe transplanté avec un âge d'environ 40 ans (6). Il s'agit essentiellement d'une double transplantation pulmonaire. En moyenne, entre 2010 et 2019, environ 91 transplantations pulmonaires ont été réalisées chaque année (6). Le nombre de transplantations connait une chute significative depuis 2020 suite à l'amélioration de la prise en charge de la mucoviscidose par les traitements modulateurs de la CFTR. Seulement huit transplantations pulmonaires ont eu lieu chez les patients atteints de la mucoviscidose en 2023 (6). En 2023, le pourcentage de patients adultes atteints de la mucoviscidose ayant subi une transplantation pulmonaire est de 17,1 % (Tableau I) (6).

Les transplantations permettent d'allonger l'espérance de vie et d'apporter de l'espoir aux patients atteints de mucoviscidose au stade terminal. La médiane de survie chez le patient adulte, après avoir subi une transplantation, est d'environ 9 ans (20). De nos jours, les chances de réussite de la transplantation sont améliorées par la progression des recherches (notamment sur les infections), les méthodes de chirurgie et d'anesthésie, les traitements médicamenteux anti-rejets et l'expérience. Cependant, il est important de ne pas oublier les risques encourus au cours d'une greffe d'organes.
## 3. Optimisation de la prise en charge à l'officine

### 3.1. Conseils hygiéno-diététiques associés

#### 3.1.1. Facteurs environnementaux et mode de vie

##### 3.1.1.1. Environnement

Le contrôle de l'environnement et de l'hygiène est indispensable pour éviter les contaminations microbiennes. Le port d'un masque chirurgical ou de type FFP2 est recommandé dans les lieux fréquentés pour réduire les risques d'infections. Les patients sont capables de reconnaitre dans leur environnement les facteurs de risque d'aggravation de leur fonction respiratoire. Par exemple, les endroits humides, poussiéreux ou pollués sont néfastes pour les poumons atteints par la maladie (123). Les eaux stagnantes de l'environnement étant des vecteurs de contamination notamment par *Pseudomonas aeruginosa*, les patients doivent éviter d'être en contact avec ces points d'eau (123).

La pollution présente dans l'air ambiant est un facteur environnemental qui contribue à la détérioration des fonctions pulmonaires. En effet, une étude observationnelle a montré que l'exposition à la pollution (particules fines) est associée à l'élévation du risque d'exacerbation pulmonaire et à la diminution des fonctions pulmonaires (124). En cas de pics de pollution, il est conseillé aux patients de réduire les activités physiques intenses et d'éviter les endroits très pollués. Aérer les logements est crucial pour éviter la concentration des polluants présents dans l'air intérieur (peinture, produits ménagers) (125). De nombreux produits présents dans l'atmosphère intérieure sont irritants pour les voies respiratoires et donc à proscrire (encens, bougies parfumées, parfum d'ambiance) (125).

##### 3.1.1.2. Hygiène des surfaces et de l'habitat

Une hygiène rigoureuse est nécessaire chez les patients afin de réduire les contacts avec les germes responsables d'infections, que ce soit dans les lieux de rassemblements (école, crèche) ou au sein de l'habitat. Ainsi, jouets, tissus, literies doivent être lavés régulièrement. En effet, le germe *Staphylococcus aureus* peut être retrouvé fréquemment sur ces surfaces. Une attention particulière est apportée auprès des surfaces et des cavités humides qui peuvent être un réservoir environnemental des germes *Haemophilus influenzae* et *Pseudomonas aeruginosa*. De nombreux endroits ou objets humides sont présents dans le quotidien : robinets, siphons, pommeaux de douche, éponges, serpillères, seaux, toilettes, eau stagnante, douche (123).
L'hypochlorite de sodium, couramment appelé « eau de Javel » est utilisé pour la désinfection des surfaces et cavités humides. Les locaux doivent être aérés quotidiennement au moins un quart d'heure et le ménage doit être effectué régulièrement afin d'éliminer un maximum de poussières et de souches infectieuses. Il est recommandé de nettoyer le linge à 60°. De plus, les surfaces non humides peuvent être de véritables nids à germes et donc nécessitent d'être nettoyées et désinfectées assidûment (téléphone portable, clés, tapis etc.) (125). Enfin, les appareils d'aérosolthérapie doivent également être nettoyés scrupuleusement et désinfectés pour les mêmes raisons.

### 3.1.1.3. Hygiène des nébuliseurs d'aérosolthérapie

Les aérosols nécessitent une désinfection et un nettoyage rigoureux afin de limiter les infections bactériennes, virales et fongiques. Pour l'appareil d'aérosol pneumatique (de type PARI LC Sprint®), le patient doit nettoyer les surfaces ayant été en contact avec les sécrétions de mucus c'est-à-dire l'interface et le nébuliseur (126). Il s'agit de nettoyer à l'eau chaude et au savon liquide, de rincer à l'eau du robinet et de sécher soigneusement avec un essuie-tout puis à l'air libre (126). Le nettoyage doit être effectué après chaque utilisation (126). Pour l'appareil d'aérosol à tamis vibrant (de type eFlow®), le nettoyage est identique à celui des nébuliseurs pneumatiques (126).

En termes de désinfection de l'appareil d'aérosol pneumatique, celle-ci doit être effectuée une fois par jour sur un matériel propre (126). L'ensemble des pièces ayant été en contact avec les sécrétions de mucus est désinfecté avec des comprimés de désinfection ou de l'eau de Javel diluée (126). Les pièces y sont immergées pendant une quinzaine de minutes puis rincées soigneusement à l'eau du robinet (126). Les tuyaux ne sont, quant à eux, pas à nettoyer. A propos de l'appareil d'aérosol à tamis vibrant, la désinfection s'effectue dans l'eau déminéralisée à ébullition pour ne pas obstruer les pores du tamis avec le calcaire contenu dans l'eau du robinet (126). Les pièces sont immergées pendant cinq minutes. L'utilisation d'eau de Javel diluée n'est pas recommandée puisqu'elle abîme les pores du tamis (126).

Le pharmacien doit apporter une attention particulière sur le partage de ces informations utiles au quotidien pour les patients atteints de la mucoviscidose. De plus, il doit s'assurer d'avoir effectué le nettoyage et la désinfection selon les bonnes pratiques de traitement des dispositifs médicaux réutilisables. Idéalement, une procédure d'assurance qualité mise en place peut permettre la traçabilité et le suivi des nettoyages et des désinfections.
### 3.1.1.4. Hygiène corporelle

Les mains peuvent, par portage, être source de propagation bactérienne ou virale. Par conséquent, le lavage rigoureux des mains est effectué au savon liquide et à l'eau (125). Ce lavage est recommandé dans de nombreuses situations du quotidien : en rentrant de lieux de rassemblement, avant de manger, après le contact avec des animaux, de la poussière, des surfaces très contaminées (toilettes) et des personnes malades (125,127). A défaut, une solution hydro-alcoolique peut être utilisée pour désinfecter dans l'attente d'effectuer le lavage rigoureux. En cas d'éternuement ou de toux, il est préférable d'utiliser un mouchoir en papier à usage unique ou à défaut dans le pli du coude (127). Le lavage des mains doit être systématique afin de limiter la propagation des germes infectieux.

### 3.1.1.5. Tabagisme et substances illicites

Le pharmacien peut apporter ou rappeler des conseils adaptés aux patients vis-à-vis des différents polluants toxiques et irritants. Il est important que les patients ne soient pas mis en contact avec la fumée de tabac car celle-ci contribue à la réduction des fonctions pulmonaires et à une croissance ralentie notamment chez les enfants malades (15,22). De plus, certains patients fument du tabac malgré l'impact très délétère que cela entraine sur les voies respiratoires et les complications associées (telles que la pancréatite chronique) (22). Les cigarettes électroniques sont également déconseillées (22).

Le rôle du pharmacien est important dans la prévention du tabagisme et le sevrage tabagique chez ces patients. Au comptoir ou dans l'espace de confidentialité, le pharmacien peut être confronté à ce sujet sensible exposé par le patient. En effet, il peut arriver que les patients préfèrent se confier auprès du pharmacien au lieu des professionnels de santé du CRCM sur leur consommation tabagique. Cela peut s'expliquer par des sentiments de honte et de culpabilité, et par la confidentialité et la confiance envers son pharmacien. Au-delà, cela concerne beaucoup de patients qui présentent des pathologies chroniques (cancers, maladies auto-immunes) et qui ne souhaitent pas informer les médecins spécialistes. Le rôle du pharmacien est d'exposer au patient un potentiel suivi par un médecin addictologue ou d'exposer les bénéfices d'en parler au CRCM afin d'assurer la prise en charge du tabagisme. Il est important de ne pas oublier que le pharmacien présente un rôle d'orientation et d'accompagnement dans le parcours de soin des patients. En cas de refus du patient d'être orienté, il peut alors apporter les conseils adaptés dans la lutte contre le tabagisme.
Les adolescents et les adultes malades peuvent également être confrontés à la consommation de substances illicites. Une étude américaine s'est intéressée à la consommation de marijuana, cannabidiol, cigarettes électroniques et cigarettes classiques chez les patients âgés de 13 ans et plus résidant aux Etats-Unis (128). Cette étude a montré que les patients atteints de la mucoviscidose peuvent présenter une consommation de substances illicites plus répandue que la population générale (128). Bien que l'étude réalisée aux Etats-Unis soit biaisée suite aux lois différentes concernant la légalisation de certaines substances (comme la marijuana par exemple) par rapport à la France, cela met en exergue l'importance du pharmacien à prévenir et à lutter contre ces consommations.

### 3.1.1.6. Activité physique

Pratiquer une activité physique régulière et adaptée est bénéfique pour les patients. L'activité physique peut être réalisée à tout âge de la vie et est accessible à tout le monde, y compris aux patients transplantés. Elle peut être effectuée avec ses proches, dans des clubs ou de manière individuelle et permet d'optimiser la qualité de vie des malades (123). Leur état de santé est également amélioré. L'activité physique favorise l'espacement des exacerbations bronchiques, le désencombrement bronchique, le maintien des fonctions respiratoires, l'amélioration du VEMS, le renforcement musculaire et l'obtention d'un meilleur IMC (123).

Les activités physiques exposant à des coups, fractures ou traumatismes sont à éviter. Il est préférable d'effectuer des activités sportives sans impact telles que la marche et le vélo ou à décharge telles que la natation (127). La piscine et les autres lieux de baignades sont des sources de contamination microbienne mais cela ne contre-indique pas la natation à condition d'éviter le pédiluve et les douches où l'eau stagnante est omniprésente.

Les activités physiques qui permettent de travailler l'essoufflement et les muscles sont recommandées. Elles sont réalisées dans le respect des règles d'hygiène, à distance de milieux poussiéreux (chemin de terre, tapis de gymnastique), pollués (au bord des routes) et des eaux stagnantes. De plus, les activités physiques qui entrainent un essoufflement sont bénéfiques avant une séance de kinésithérapie pour éliminer les sécrétions épaisses de mucus (123).

Les exercices cardiovasculaires, de renforcement musculaire et d'étirement sont recommandés (127). Les exercices cardiovasculaires sont, par exemple, la marche rapide, la course, la natation, le cyclisme, le jogging (127). Ils permettent d'effectuer un effort sur une période prolongée, à faible intensité et nécessitant l'élévation du rythme cardiaque. Ces trois types d'exercices permettent de faciliter l'ouverture des voies respiratoires et l'élimination du mucus (127).
Les séances d'activité sportive ou artistique doivent être mesurées et adaptées. Il existe un programme d'APA qui est proposé par les CRCM (15). Ce programme est mis en place par des personnes compétentes qui évaluent les capacités et les besoins de chaque patient avant d'établir le programme.

Une hydration suffisante est indispensable pour contrecarrer la transpiration excessive au cours d'une séance sportive. Au cours des activités physiques, les personnes sont amenées à se partager des objets. Il faut éviter de se prêter les bouteilles qui sont vecteurs de germes infectieux. De plus, l'usage de gourdes est à proscrire puisqu'elles sont difficiles à nettoyer (123).

### 3.1.1.7. Qualité de vie sexuelle et intimité des patients adultes

Les dysfonctionnements sexuels rencontrés chez les patients adultes peuvent impacter leur santé psychologique et leur intimité. De ce fait, le pharmacien présente un rôle dans le conseil et la sensibilisation des femmes et des hommes. Son intervention vient en complément des informations sur le sujet de la santé sexuelle et reproductive, pouvant être transmises par l'équipe pluridisciplinaire des CRCM (29). Ce sujet est compliqué à aborder par l'équipe officinale et les professionnels de santé par manque de formation et de temps ou suite au malaise sur le sujet de la sexualité. Il en est de même pour les patients adultes qui peuvent ressentir un malaise à évoquer ces difficultés rencontrées (29).

Le pharmacien peut participer à la lutte contre les incontinences fécale et urinaire qui augmentent la fréquence et la sévérité des dysfonctions sexuelles (27). Les femmes adultes atteintes de la maladie sont plus concernées que les hommes vis-à-vis de l'incontinence urinaire. En effet, la prévalence se situe entre 30 et 68 % et est significativement supérieure à celle de la population générale (129,130). Les facteurs de risque connus des incontinences urinaire et fécale sont la toux chronique (par l'élévation de la pression intra-abdominale) et la constipation (129). Ces incontinences contribuent à la dégradation de la qualité de vie des patients atteints de la mucoviscidose et aux interactions sociales. Les incontinences urinaire et fécale perturbent la vie sexuelle. Cela comprend la réduction de la libido et de la fréquence des rapports sexuels. Afin de restreindre les fuites urinaires au cours du rapport, il est recommandé de vider la vessie avant et d'éviter les positions qui contribuent à l'hyperpression de la vessie et l'urètre.

Le pharmacien peut également apporter des conseils hygiéno-diététiques pour réduire l'incidence de ces incontinences (131) :

- répartir dans la journée, à intervalles réguliers, la consommation de 1,5 à 2 litres d'eau ;

- restreindre la consommation des boissons deux heures avant le coucher ;
- restreindre les boissons diurétiques et irritantes pour la vessie : café, soda, thé, alcool ;

- restreindre les aliments irritants la vessie : cacao, agrume, tomate, épice, chocolat ;

- aller aux toilettes régulièrement, avant de sortir et ne pas se retenir si envie d'uriner ;

- favoriser la consommation de fibres dans la lutte contre la constipation ;

- recommander la prise de laxatifs osmotiques ou mucilages en cas de constipation chronique ;

- effectuer des activités sportives douces sans impact (vélo) et en décharge (natation) ;

- préférer les habits confortables, non serrés, en coton.

Suite au défaut de lubrification de la muqueuse vaginale, des lubrifiants intimes et hydratants peuvent être conseillés au comptoir de l'officine. Plusieurs spécialités sont disponibles telles que MONASENS®, TAÏDO® gel intime, MUCOGYNE® gel intime, AINARA® gel hydratant. Elles permettent d'hydrater et de lubrifier les muqueuses vaginales, de lutter contre l'inconfort et de réduire les dyspareunies.

### 3.1.2. Nutrition et diététique

Le régime alimentaire diversifié est important dans le cadre de la mucoviscidose. Comme vu dans le chapitre « Dénutrition », la lutte contre la dénutrition est l'un des enjeux majeurs. L'optimisation de la prise en charge nécessite l'intervention d'un diététicien de l'équipe pluridisciplinaire des CRCM (12,16). Cette personne peut évaluer l'état général et nutritionnel en prenant en compte le poids, la taille, l'IMC et la courbe de croissance chez l'enfant. Elle peut également établir un plan alimentaire et nutritionnel qui est personnalisé. L'optimisation de la prise en charge nutritionnelle par le pharmacien vise à apporter les conseils diététiques adaptés et de la documentation en complément des informations données au sein des CRCM. Cette optimisation permet l'amélioration de la qualité de vie des patients et du pronostic de la mucoviscidose.

Le régime alimentaire est hypercalorique, riche en matières grasses, glucides, protides, lipides et vitamines liposolubles (31). La prise d'extraits pancréatiques permet d'assurer l'assimilation des nutriments et des graisses (31). Leur prise doit être adaptée au contenu en graisses des repas.

Les sources principales de vitamines liposolubles sont (87) :

- abats, huile de foie de morue, viande, poisson, jaune d'œuf, carotte, épinard, laitue, cresson, pastèque, mangue, abricot, melon pour la vitamine A ;

- hareng, saumon, sardine, maquereau, huile de foie de morue pour la vitamine D ;

- huile de tournesol, germe de blé, noisette, amande, avocat pour la vitamine E ;

- chou vert, chou de Bruxelles, brocoli, épinard, persil, salade verte pour la vitamine K.
L'Association Belge de Lutte contre la Mucoviscidose a publié en 2011, en collaboration avec des diététiciens des CRCM belges, une brochure complète visant à exposer le rôle de l'alimentation dans la mucoviscidose (132). Dans cette brochure, une « pyramide alimentaire » est intégrée pour représenter les besoins nutritionnels spécifiques pour les patients atteints de la mucoviscidose (Figure 6). La taille des étages est fonction de la quantité d'aliments à consommer au quotidien (132). Cette brochure peut être utilisée par l'ensemble de l'équipe officinale pour leur exercice professionnel et présentée aux patients.

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 6 : Pyramide alimentaire pour les patients atteints de la mucoviscidose (132)</figcaption></figure>

Le pharmacien doit apporter un regard attentif sur les signes annonciateurs d'une déshydratation chez le patient atteint de la mucoviscidose (vomissements, nausées, épisodes diarrhéiques, crampes, fatigue intense, fièvre). Pour lutter contre la déshydratation, le patient doit favoriser une eau riche en sodium à boire par petites quantités sans attendre d'avoir soif (31). Il est également conseillé d'augmenter la consommation de sel dans les repas. Pour le nourrisson, il est nécessaire que les parents veillent à son hydratation régulièrement.

### 3.1.3. Vaccination et mucoviscidose

Les pharmaciens sont des acteurs de prévention et d'éducation à la santé qui voient leurs missions s'élargir. Le décret n° 2023-736 du 8 août 2023 publié au Journal Officiel, le 9 août 2023, rapporte que le pharmacien est habilité à prescrire et à administrer chez les patients de 11 ans et plus les vaccins selon les recommandations mentionnés dans le calendrier vaccinal (133). Les vaccins vivants atténues sont une exception à cette habilitation pour les patients immunodéprimés (transplantés dans le cas de la mucoviscidose) (Annexe II : Tableau synthétisant les compétences vaccinales des pharmaciens concernant les vaccins du calendrier vaccinal (136)).
L'optimisation de la prise en charge nécessite que le pharmacien s'assure de la bonne couverture vaccinale des patients atteints de la mucoviscidose. En effet, malgré la prise en charge importante au sein des CRCM, la couverture vaccinale chez ces patients n'est pas suffisante et leurs vaccinations peuvent ne pas être à jour. Le pharmacien peut donc proposer un contrôle des vaccinations et la mise à jour des vaccins des patients munis de leur carnet de vaccination.

A cause de la mucoviscidose, les patients ont un risque important de développer une infection pulmonaire. Il est important de prévenir contre les agents infectieux responsables de ces infections : coqueluche, varicelle, *Streptococcus pneumoniae*, rougeole, grippe, COVID-19 (15,20).

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 7 : Calendrier simplifié des vaccinations de la population générale selon le calendrier vaccinal de l'année 2025 (134)</figcaption></figure>

Le schéma vaccinal des patients atteints de la mucoviscidose non immunodéprimés (non transplantés) suit celui de la population générale avec des vaccinations obligatoires et des vaccinations recommandées. Pour cette population malade, certaines vaccinations sont vivement recommandées (Figure 7) (13) :

- la vaccination contre le virus de l'hépatite A (atteinte hépatobiliaire pouvant évoluer vers une hépatopathie chronique) ;

- la vaccination contre le virus de l'hépatite B ;

- la vaccination antipneumococcique ;

- la vaccination contre la coqueluche ;

- la vaccination antigrippale.
La vaccination contre le virus de l'hépatite A concerne aussi bien les adultes que les enfants dès l'âge de 1 an. Le schéma vaccinal est le même quel que soit l'âge avec 2 doses à effectuer à 0 puis à 6 mois. Pour les enfants et les adolescents de 1 à 15 ans révolus, AVAXIM® 80 U et HAVRIX® 720 U sont les deux vaccins commercialisés (135). A partir de 16 ans, les deux vaccins à utiliser sont AVAXIM® 160 U et HAVRIX® 1440 U (135). Le vaccin VAQTA® 50 U concerne les patients adultes. Ces vaccins sont pris en charge par la Sécurité Sociale dans le cadre de la mucoviscidose (135).

La vaccination contre le virus de l'hépatite B est obligatoire pour les nourrissons. Elle est réalisée sous la forme d'un schéma de 3 doses à 2 mois, 4 mois et 11 mois (135). Plusieurs spécialités médicamenteuses sont commercialisées (Tableau XVII).

<table><caption>Tableau XVII : Vaccins commercialisés contre le virus de l'hépatite B (135)</caption><thead><tr><td>Nom des vaccins</td><td>Patients destinés</td></tr></thead><tbody><tr><td>VAXELIS®, INFANRIX HEXA®, HEXYON®</td><td>Nourrissons</td></tr><tr><td>ENGERIX® B10 µg, HBVAXpro® 5 µg</td><td>Nourrissons, enfants et adolescents jusqu'à l'âge de 15 ans</td></tr><tr><td>ENGERIX® B20 µg, HBVAXpro® 10 µg</td><td>Adolescents à partir de 16 ans et adultes</td></tr></tbody></table>

A partir de 12 mois, le rattrapage de la vaccination contre le virus de l'hépatite B peut être effectué en réalisant 3 doses selon le schéma 0, 1, 6 mois ou 2 doses selon le schéma 0 et 6 mois de 11 à 15 ans révolus (135). TWINRIX® est un vaccin permettant de prévenir contre le virus de l'hépatite A et de l'hépatite B mais n'est pas pris en charge par la Sécurité Sociale (135).

La mucoviscidose est une maladie qui prédispose à la survenue d'infections à pneumocoque suite à l'insuffisance respiratoire. Chez l'adulte de plus de 18 ans, il s'agit d'effectuer de préférence une dose du vaccin conjugué 20-valent PREVENAR® 20 (135). Chez le nourrisson, les vaccins 13-valent PREVENAR® 13 et 15-valent VAXNEUVANCE® sont administrables respectivement à partir de 2 mois et 6 semaines selon un schéma vaccinal visant à un total de trois injections (à 2 mois, 4 mois et 11 mois) (135).

La coqueluche est une infection bactérienne et contagieuse qui peut notamment compliquer l'état pathologique des patients atteints de la mucoviscidose. De ce fait, il est important que le pharmacien s'assure de leur bonne couverture vaccinale contre la coqueluche selon le calendrier vaccinal avec notamment (135) :

- vaccination obligatoire à 2 et 4 mois suivie d'une dose de rappel à 11 mois ;

- rappel de vaccination à 6 ans, entre 11 et 13 ans, puis à 25 ans, 45 et 65 ans ;

- vaccination des femmes enceintes à partir du deuxième trimestre ;
Le pharmacien peut être amené, chez les patients âgés de 11 ans et plus, à vacciner et/ou prescrire les vaccins : TETRAVAC® (DTCaP), BOOSTRIXTETRA® (dTcaP), REPEVAX® (dTcaP) (136). Il est à noter que le vaccin TETRAVAC® concerne les enfants entre 11 et 13 ans n'ayant pas reçu à l'âge de 6 ans la concentration normale d'antigènes coquelucheux (135).

Suite à une recrudescence de cas de coqueluche pendant le premier semestre de l'année 2024, la Haute Autorité de Santé insiste sur des recommandations venant en complément du calendrier vaccinal afin d'assurer la protection des nouveau-nés et des nourrissons (137). Ces recommandations sont la vaccination de la femme avant la sortie de la maternité (si celle-ci n'a pas été effectuée au cours de la grossesse), de l'entourage proche du nouveau-né ou nourrisson (stratégie dite du « cocooning) et des professionnels proches des nouveau-nés et nourrissons (137). La vaccination de l'entourage proche et des professionnels proches est préconisée si la dernière vaccination contre la coqueluche date de plus de 5 ans (137).

La vaccination annuelle contre la grippe saisonnière est recommandée pour les patients atteints de la mucoviscidose dès l'âge de 6 mois (138). En effet, ces derniers sont à risque de forme sévère ou compliquée pouvant aggraver la maladie. L'entourage des patients doit également se faire vacciner contre la grippe.

## 3.2. La place du pharmacien

### 3.2.1. Données générales du questionnaire de thèse

L'objectif du questionnaire de thèse vise à faire un état des lieux sur la vision des professionnels de santé sur l'intérêt que doit porter le pharmacien d'officine pour une meilleure prise en charge des patients atteints de la mucoviscidose (139). Ce questionnaire est publié sous la forme d'un Google Forms en version numérique disponible sur les réseaux sociaux (groupes Facebook de pharmaciens et LinkedIn) en avril 2024 (139). Quarante-quatre personnes ont apporté des réponses complètes au questionnaire. Ce nombre est faible mais permet d'obtenir différents points de vue.

Plus de ¾ des personnes ayant répondues sont des pharmaciens d'officine ou hospitaliers. Les ¼ restants sont des préparateurs en pharmacie, étudiants en pharmacie ou des internes. La répartition géographique des professionnels de santé ayant répondu à ce questionnaire est variée. Cependant, les trois départements – l'Aisne, la Somme et la Seine-Saint-Denis – comprend 45,1 % des personnes questionnées. Ce biais s'explique par mes précédents exercices professionnels au sein de ces départements et de mes connaissances proches.
Les personnes interrogées exercent plutôt en ville (56,8 %). La moitié de la cohorte exerce actuellement dans une structure prenant en charge des patients atteints de la mucoviscidose. Sur 21 professionnels prenant en charge des patients atteints de la mucoviscidose, 47,6% prennent en charge au moins 2 patients.

### 3.2.2. Constats mis en exergue par le questionnaire de thèse

Concernant les connaissances sur la pathologie, 65,9 % estime ne pas avoir suivi de formation. Nous pouvons considérer que ce nombre est élevée mais cohérent avec la situation actuelle. En effet, au sein des études de pharmacie, la mucoviscidose est une pathologie très souvent non enseignée. De plus, les laboratoires pharmaceutiques tels que VERTEX commercialisant de nombreux médicaments dans le cadre de la mucoviscidose ne semblent pas venir au comptoir des officines pour informer les professionnels de santé sur l'intérêt de leurs traitements médicamenteux. Pour les 34,1 % restants, soit 15 personnes ayant suivi des formations sur la mucoviscidose, toutes les ont suivies au cours de leur cursus universitaire.

Peu de personnes se sentent tout à fait à l'aise avec la physiopathologie de la mucoviscidose ainsi que les traitements médicamenteux et non médicamenteux. De plus, plus de la moitié des personnes interrogées (27 personnes) considèrent se sentir un peu ou pas du tout à l'aise avec les conseils à apporter au comptoir de l'officine auprès d'un patient atteint de la mucoviscidose.

Le constat est sans appel, 88,6 % des personnes pensent que la prise en charge des patients atteints de la mucoviscidose est insuffisante dans les pharmacies d'officine. Ce pourcentage élevé peut notamment s'expliquer par :

- le manque de formation personnelle et de l'équipe officinale sur la mucoviscidose qui rend les professionnels de santé de l'officine moins compétents pour conseiller les patients ;

- le manque d'informations et des connaissances limitées sur la maladie et sur l'ensemble des médicaments indiqués dans le cadre de la mucoviscidose ;

- l'insuffisance d'informations concernant la prise en charge hospitalière des patients ;

- le manque d'interaction avec les médecins et les CRCM pour une prise en charge adaptée ;

- le manque d'accès aux données médicales concernant l'évolution de la maladie et aux traitements non médicamenteux afin de pouvoir mieux encadrer le patient ;

- le fait que la pathologie n'est pas fréquente.
A l'inverse, d'autres pensent que cette prise en charge est suffisante. Selon eux, cela peut s'expliquer par :

- l'accès facilité aux traitements médicamenteux innovants tels que KAFTRIO® et KALYDECO® ;

- le fait que l'encadrement, la prise en charge et le suivi à l'hôpital seraient optimaux et donc certains professionnels de santé d'officine ne voient pas ce que nous pouvons faire de plus.

### 3.2.3. Au cours de la dispensation au comptoir

Le pharmacien est un acteur de santé de proximité pour les patients atteints de la mucoviscidose. En effet, il peut arriver que le patient soit à distance d'une heure du centre spécialisé de la mucoviscidose où il est suivi. Par conséquent, il peut être plus simple pour les patients de se présenter à la pharmacie en cas de souci, d'interrogations sur la maladie, sur le traitement et le suivi. Le pharmacien doit mettre en place une démarche d'écoute active et de compréhension afin d'apporter des réponses aux problématiques du patient. Au-delà de la dispensation, le pharmacien doit s'assurer de la bonne qualité de vie du patient.

Le rôle du pharmacien est de venir en complément des informations apportées à l'hôpital. Bien que le suivi approfondi et optimal soit réalisé au sein des structures hospitalières dont les CRCM, le pharmacien reste le spécialiste des médicaments. Le pharmacien fournit une éducation personnalisée sur les médicaments aux patients (140). L'éducation thérapeutique sur les médicaments s'effectue au comptoir au cours de la dispensation, dans l'espace de confidentialité ou au cours d'un entretien court permettant la vérification des ordonnances, l'absence d'interactions médicamenteuses et alimentaires, l'absence d'effets indésirables et l'évaluation de l'observance médicamenteuse. Le pharmacien apporte les informations essentielles et éclairées vis-à-vis de ces thérapies médicamenteuses pour permettre leur utilisation appropriée. Au comptoir, sa vigilance est indispensable afin de s'assurer de l'absence de contre-indications à chaque délivrance et plus particulièrement lors de la dispensation d'une prescription de sortie d'hospitalisation. Il apporte également les informations nécessaires pour aider le patient vis-à-vis de la gestion de ses médicaments et de leurs moments de prise. Le pharmacien peut élaborer un plan de prise des médicaments.

Le pharmacien est un acteur principal de l'accès aux médicaments. L'approvisionnement des médicaments est essentiel dans la continuité des soins et de l'efficacité des traitements. L'impact des services pharmaceutiques (commande auprès du laboratoire, livraison, réception) influe sur le délai de mise en route et de la poursuite du traitement par les modulateurs de la protéine CFTR (37). L'accès facilité aux médicaments conduit à des résultats positifs en termes de santé pour les patients atteints de la mucoviscidose.
Un des autres rôles du pharmacien est le suivi. Le pharmacien effectue la surveillance de la tolérance et des potentiels effets indésirables des traitements médicamenteux (15). Au-delà, la surveillance de l'état général du patient est importante. En effet, la survenue de fièvre, essoufflement, douleur abdominale, perte de poids, grande fatigue et modification de l'état respiratoire pousse le pharmacien à orienter le patient vers une consultation au CRCM ou chez le médecin traitant (15).

Comme déjà décrit dans le chapitre « Conseils hygiéno-diététiques associés », le pharmacien apporte au cours de la dispensation l'ensemble des conseils associés et individualisés afin d'améliorer la qualité de vie des patients au quotidien. Quant à l'utilisation de l'espace de confidentialité, celle-ci peut être proposée afin d'exposer certaines problématiques nécessaires à l'optimisation de leur prise en charge (consommation tabagique ou de substances illicites, intimité).

### 3.2.4. Rôle du pharmacien dans l'adhésion thérapeutique et l'observance médicamenteuse

L'observance varie de 35 % à 75 % chez les patients atteints de la mucoviscidose (4). La prise en charge contraignante de la mucoviscidose contribue aux mauvaises observances médicamenteuses (12). Une mauvaise observance est responsable d'une réduction de la qualité de vie, précipite l'évolution défavorable de la maladie, nécessite davantage de soins et des séjours à l'hôpital, augmente les coûts de santé (4,141). A l'inverse, la prise régulière et assidue des traitements médicamenteux facilite l'efficacité et la tolérance.

Au cours de la dispensation, le pharmacien doit apporter l'ensemble des informations au patient afin de permettre d'améliorer son observance médicamenteuse et son adhésion thérapeutique (140). Le pharmacien doit permettre au patient de pouvoir énoncer ses traitements et leur mode d'action, leurs utilités et intérêts. Le patient doit être en mesure de prononcer les effets indésirables fréquents des traitements et connaître la conduite à tenir. Le pharmacien doit rappeler au patient de ne jamais arrêter les traitements sans l'avis d'un médecin et lutter contre l'automédication.

Certaines contraintes liées aux médicaments sont des freins à la bonne observance médicamenteuse telles que (37,140,141) :

- leur gestion pouvant être considérée par les patients comme complexe, fastidieuse, chronophage et compliquée ;

- certains ne peuvent pas être pris de manière simultanée avec d'autres médicaments ;

- certains nécessitent plusieurs administrations journalières ;

- certains sont plus simples d'administration que d'autres (voie orale versus voie inhalée) ;
- certains engendrent des effets indésirables fréquents ;

- certains n'ont pas d'impact visible sur l'état général du patient rendant compliqué la justification de leur prise ;

- la conviction qu'il est acceptable de sauter des prises et de négliger les oublis ;

- la mise en place d'un nouveau traitement et l'augmentation du nombre de traitements ;

- certains peuvent être en difficulté d'approvisionnement ou nécessitent plusieurs jours de délais entre la commande et la réception par l'équipe officinale.

En ville, les pharmaciens constatent que l'observance des traitements médicamenteux est parfois douteuse. De plus, bien que la prise en charge hospitalière soit importante, il n'empêche que certains patients ne se présentent pas aux rendez-vous et peuvent se retrouver à court de médicaments. Cela impacte l'adhésion aux traitements.

L'adhésion thérapeutique se définit comme un engagement réfléchi et volontaire afin d'adopter un comportement conforme aux objectifs thérapeutiques (142). L'adhésion thérapeutique vise à l'acceptation du traitement par le patient (142). De nombreux obstacles à l'adhésion thérapeutique existent (4,142) :

- la planification des prises de médicaments et l'organisation de la vie quotidienne ;

- la non-évaluation de l'observance médicamenteuse par les pharmaciens ;

- l'absence de prise en considération des difficultés rencontrées par les patients vis-à-vis de leurs traitements et de leur administration ;

- les changements importants dans la vie (vie professionnelle, vie personnelle, vie étudiante, passage à l'âge adulte, grossesse, transplantation) ;

- l'anxiété et l'état dépressif dont peuvent souffrir certains patients atteints de la maladie ;

- le manque de soutien social ;

- l'absence de motivation à adhérer au schéma thérapeutique mis en place.

Le pharmacien doit distinguer deux notions de l'adhésion. D'une part, l'observance qui vise à prendre les bonnes doses aux bons horaires (142). Le pharmacien peut alors poser des interrogations quant aux difficultés à la prise des médicaments, lesquels, à quelle fréquence et pour quelles raisons. D'autre part, la persistance qui vise à prendre le traitement sur la durée (142). Au comptoir, le pharmacien peut évaluer la persistance médicamenteuse par le biais du contrôle de l'historique médicamenteux. Cette traçabilité permet également d'apprécier le renouvellement des ordonnances. Bien que cela ne témoigne pas de la prise certaine des médicaments, elle permet de s'assurer de la régularité des dispensations.
Le suivi de l'observance est permis par la réalisation du questionnaire de Girerd X. (Annexe III : Evaluation de l'observance selon le questionnaire de Girerd X. (143)). Le score obtenu détermine l'observance médicamenteuse du patient (143). Le questionnaire de GIRERD peut être fait préférentiellement dans un espace de confidentialité au cours d'un entretien court ou à défaut au cours de la dispensation au comptoir d'officine. En fonction du score de GIRERD, le pharmacien a pour rôle d'optimiser le suivi et d'accompagner le patient. Ce questionnaire peut déboucher ensuite sur l'éducation sur les médicaments. Le questionnaire de Morisky est une autre méthode permettant l'évaluation de l'observance médicamenteuse (Annexe IV : Evaluation de l'observance selon le questionnaire de Morisky (144)).

### 3.2.5. Lien interdisciplinaire avec les CRCM et les autres professionnels de santé

La prise en charge globale des patients atteints de la mucoviscidose s'effectue dès le diagnostic établi par les CRCM. Les liens interdisciplinaires entre les CRCM et les autres professionnels de santé sont variés. Suite aux atteintes de plusieurs organes, l'équipe pluridisciplinaire du CRCM collabore avec d'autres professionnels de santé hospitaliers ou de ville tels que les pneumologues, les pédiatres, les hépato-gastro-entérologues, les endocrinologues, etc. (12,16). Les CRCM collaborent également avec les autres services hospitaliers : radiologie, laboratoire de bactériologie (ECBC), explorations fonctionnelles, etc. (16). Le lien interdisciplinaire s'observe également par une collaboration extra-hospitalière avec les professionnels de santé libéraux (infirmiers, kinésithérapeutes) et les prestataires de matériels médicaux (16). De plus, le CRCM se met en liaison avec le médecin traitant du patient dans l'intérêt d'une transmission mutuelle des informations médicales afin d'optimiser le suivi.

Le pharmacien est amené à s'intégrer aux liens interdisciplinaires avec les CRCM et les autres professionnels de santé dans le but d'optimiser la prise en charge des patients. Son attribution peut être liée à des questions relatives aux médicaments, aux prescriptions médicales et leur exécution, aux nettoyages et l'entretien du matériel médical ou à l'état de santé du patient. Le pharmacien contribue à l'amélioration de la qualité des soins des patients (64). La place du pharmacien en lien avec une équipe pluridisciplinaire est judicieuse à plusieurs titres. Il apporte ses compétences et ses connaissances uniques (140). Il dispense une éducation sur les médicaments pour les patients et l'équipe pluridisciplinaire (140). De plus, il joue un rôle majeur dans l'amélioration de l'observance médicamenteuse, de la gestion des médicaments et de la surveillance des interactions médicamenteuses (64). Librement accessible, le pharmacien devrait donc être considéré comme un professionnel de santé principal de l'équipe pluridisciplinaire en étant davantage impliqué (64,140).
La prise en charge pluridisciplinaire de la mucoviscidose présente de nombreux avantages et intérêts : amélioration du pronostic et de l'évolution de la maladie, accompagnement des malades et de leur famille, amélioration de la qualité de vie, mise en place d'une éducation thérapeutique, optimisation de l'état nutritionnel, prévention et intervention précoce des infections, suivi et évaluation des traitements thérapeutiques mis en place, soutien psychologique.

### 3.3. Mise en place des entretiens pharmaceutiques courts

Les résultats du questionnaire de thèse révèlent que 59,1 % des personnes interrogées pensent utile la mise en place des entretiens pharmaceutiques destinés aux patients atteints de la mucoviscidose. Selon eux, ces entretiens auraient pour intérêt d'accroître l'observance et limiter les risques de mésusages médicamenteux.

En termes de principe, il s'agit d'effectuer un entretien court qui vise à faire un point sur les renouvellements d'ordonnance et les passages au CRCM, sur les traitements médicamenteux actuels et l'évaluation de l'observance. Il est judicieux d'effectuer cet entretien court aux premiers mois de l'instauration des traitements pour faciliter l'adhésion thérapeutique.

Les objectifs de cet entretien court seraient :

- l'éducation du patient sur les médicaments (connaissances acquises et compréhension du traitement par le patient, apport d'informations complémentaires) ;

- le rappel de l'importance du respect de la prescription (doses, voie d'administration, moment de prise, durée de traitement, plan de prise) ;

- l'évaluation de la tolérance du traitement et l'apport d'informations sur les effets indésirables fréquents ;

- l'évaluation de l'observance médicamenteuse ;

- l'écoute active du patient, réponses aux problématiques quotidiennes, conseils hygiéno-diététiques individualisés pour améliorer la qualité de vie ;

- la vérification de l'absence d'automédications susceptibles d'interagir avec les médicaments.

Cet entretien court est orienté sur l'éducation thérapeutique à propos des médicaments par le pharmacien d'officine en complément du suivi optimisé effectué par les CRCM. De plus, il présente de nombreux bénéfices pour le patient tels qu'un accompagnement personnalisé, une optimisation du suivi, une meilleure observance et adhérence au traitement, un soutien social et psychologique, une autonomie et une gestion des médicaments. Cet entretien court vise aussi à prendre davantage en considération le patient dans la globalité, en le mettant acteur de sa santé, qu'il se sent libre et écouté.
Pour le pharmacien, cet entretien court est également fructueux. Au-delà de la valorisation du métier, cela permet de renforcer le lien de proximité avec le patient et d'obtenir davantage sa confiance et sa reconnaissance. Le pharmacien d'officine est mieux perçu par le patient en tant que véritable professionnel de santé. L'entretien court est bénéfique en termes d'enrichissement et d'actualisation de ses connaissances sur la mucoviscidose et sur la manière de mieux prendre en charge les patients. Si besoin, le pharmacien peut contacter le médecin traitant ou le CRCM pour remonter des informations importantes. Cet entretien court peut venir améliorer les liens interprofessionnels et permettre au pharmacien d'être inclus dans la prise en charge pluridisciplinaire du patient atteint de la mucoviscidose.

L'entretien court n'est pas censé être chronophage et peut ressembler à l'entretien court de la femme enceinte ou à l'entretien court sur les opioïdes, ces derniers étant rémunérés et mis en place dans les officines en 2025.

Cet entretien court à la pharmacie est à destination des patients adultes atteints de la mucoviscidose. Pour assurer une traçabilité, la fiche de recueil d'informations peut être archivée dans un classeur dédié aux entretiens et numérisée sur la fiche patiente dans le logiciel de gestion d'officine. (Annexe V : Fiches de recueil d'informations pour l'entretien court (145)). La fiche de recueil d'informations permet un fil conducteur pour l'entretien court afin d'interroger sur les connaissances du patient envers ses médicaments, leur tolérance, leur gestion et l'observance. Les réponses à apporter aux patients sont individuelles selon les médicaments concernés.

## 4. Perspectives

Actuellement, les formations peuvent paraître insuffisantes puisque cette maladie concerne une faible partie de la population. L'apport d'informations adaptées au cours d'une dispensation au comptoir ou au cours d'un entretien nécessite le développement de formations pour les équipes officinales. Ces formations peuvent permettre aux pharmaciens et aux préparateurs en pharmacie de se sentir à l'aise avec la pathologie, les conseils à apporter et l'explication à apporter vis-à-vis des traitements médicamenteux associés. Elles seraient à la demande suivant les besoins des équipes officinales. Ces formations seraient proposées par des facultés de pharmacie et pourraient se présenter sous la forme d'un e-learning (en distanciel) ou en présentiel. De plus, certains laboratoires proposent des supports de formation à destination de l'équipe officinale qui sont transmis lors de commandes de médicaments concernés par une dispensation particulière ou par les représentants de laboratoire se présentant spontanément au comptoir de l'officine. Ce dispositif pourrait être mis en place par les laboratoires commercialisant les médicaments destinés à la mucoviscidose.
Cette thèse propose aux pharmaciens d'officine la mise en place d'un entretien court permettant d'optimiser la prise en charge des patients atteints de la mucoviscidose. Actuellement, cet entretien court ne peut pas être rémunéré puisqu'il n'est pas reconnu par les autorités de santé publique. Ce modèle de l'entretien court pourrait être proposé pour d'autres pathologies rares telles que la drépanocytose. Au-delà de l'entretien court pour la mucoviscidose, il pourrait être judicieux d'aller vers la mise en place des entretiens pharmaceutiques sous le même format que celui pour l'accompagnement pharmaceutique des patients sous traitements chroniques par anticoagulants oraux, sous anticancéreux par voie orale, sous corticoïdes inhalés dans l'asthme ou le bilan partagé de médication. Une reconnaissance à l'échelle nationale des entretiens pharmaceutiques pour les patients atteints de la mucoviscidose permettrait l'optimisation de la prise en charge et la valorisation du métier du pharmacien d'officine. Cette nouvelle mission pourrait être bénéfique pour le pharmacien en termes de connaissances et de compétences. Bien sûr, une rémunération adaptée similaire aux différents entretiens reconnus à l'échelle nationale serait de rigueur pour dynamiser la mise en place de ces entretiens au sein des officines françaises.

Cependant, la mise en place de l'entretien pharmaceutique pour les patients atteints de la mucoviscidose peut présenter des freins. Bien qu'ils soient facilement réalisables par les pharmaciens, le temps accordé actuellement aux différents entretiens pharmaceutiques (précédemment énoncés) dans les officines est insuffisant et restreint. Cela fait suite aux autres missions réalisées telles que vaccinations et tests rapides d'orientation diagnostique par exemple. De plus, l'entretien nécessite une préparation en amont qui peut être fastidieuse. La balance temps/rémunération peut être également un frein conséquent. Le manque d'effectif dans l'équipe officinale ou l'espace insuffisant pour accueillir en bonne et due forme l'entretien (dans les anciennes pharmacies non rénovées) peuvent être d'autres freins à la réalisation des entretiens.

La mise en place des entretiens pharmaceutiques pour les patients atteints de la mucoviscidose peut présenter un intérêt de santé publique. Dans ce sens, les autorités de santé publique doivent insister sur la formation et la transmission d'informations à propos de la mucoviscidose pour les patients et les professionnels de santé d'officine.

L'intégration du pharmacien d'officine au sein d'une communauté professionnelle territoriale de santé autour d'un projet de santé concernant la prise en charge de la mucoviscidose serait bénéfique pour les patients concernés. De plus, un pôle de compétence sur la mucoviscidose pourrait être mis en place à l'intérieur des officines au service des patients concernés.
Conclusion

La mucoviscidose est une maladie complexe qui nécessite de nombreuses thérapies et une prise en charge interdisciplinaire. La place du pharmacien d'officine est importante dans l'amélioration de la prise en charge des patients atteints de la mucoviscidose. L'optimisation de la prise en charge nécessite que le pharmacien d'officine acquière une base de connaissances solides sur la mucoviscidose et ses thérapeutiques associées. Cette thèse peut être un support adapté et suffisant pour l'équipe officinale afin de se tenir informée sur la pathologie et sur la prise en charge à l'officine. A l'officine, le pharmacien intervient à toutes les échelles : assurer l'approvisionnement des médicaments auprès des laboratoires et des grossistes-répartiteurs, optimiser la dispensation au comptoir, éduquer les patients sur les médicaments, veiller à l'observance médicamenteuse, apporter des conseils hygiéno-diététiques adaptés, vacciner, contribuer aux liens interprofessionnels, etc.

De nos jours, le pharmacien d'officine est beaucoup sollicité grâce à la mise en place et la rémunération des nouvelles missions (entretiens, vaccinations). La thèse se conclut sur l'intérêt de la mise en place des entretiens courts pour les patients atteints de la mucoviscidose. Cependant, l'absence de temps et de rémunération sont des freins non négligeables auprès des pharmaciens d'officine. Pourtant, leur mise en place permettrait d'optimiser la prise en charge à l'officine des patients. Dans le futur, le pharmacien d'officine devrait davantage être incorporé dans l'équipe pluridisciplinaire prenant en charge les patients afin d'apporter ses précieuses connaissances pharmaceutiques dans le but d'aboutir à une meilleure adhésion thérapeutique des patients.

<table><thead><tr><th>Le Directeur de thèse,</th><th>Le Président du jury</th></tr></thead><tbody><tr><td>Jean-Marc CHILLON</td><td>Sylvie BALTORA</td></tr></tbody></table>
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