# L'expérimentation animale en psychopharmacologie, un point aveugle de l'histoire de la médecine

Antonine Nicoglou

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Antonine Nicoglou. L'expérimentation animale en psychopharmacologie, un point aveugle de l'histoire de la médecine. Bulletin d'histoire et d'épistémologie des sciences de la vie, 2025, Volume 32 (1), pp.9-27. 10.3917/bhesv.321.0009. hal-05232825

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# L'expérimentation animale en psychopharmacologie, un point aveugle de l'histoire de la médecine

## Résumé

Le champ de la psychopharmacologie, qui par sa dénomination rapproche deux disciplines – la psychologie et la pharmacologie – est en fait au carrefour de plusieurs autres domaines disciplinaires (la psychiatrie, la physiologie, l'anesthésie-réanimation, l'éthologie, etc.). De ce fait, il est souvent difficile pour l'historien d'identifier les origines, les usages ou non-usages de l'expérimentation animale dans les textes qui décrivent la recherche dans ce champ. L'expérimentation animale en psychopharmacologie peut ainsi être considérée comme un point aveugle de l'histoire de la médecine. Cet article explore une de ses raisons probables de cette difficulté, en examinant comment l'expérimentation animale a été invisibilisée en psychopharmacologie, et les conséquences que cela a eu pour la psychiatrie biologique.

## Abstract

The field of psychopharmacology, which by its very name brings together two disciplines – psychology and pharmacology – is in fact at the crossroads of several other disciplines (psychiatry, physiology, anesthesiology, ethology, etc.). As a result, it is often difficult for historians to identify the origins, uses and non-uses of animal experimentation in texts describing research in this field. Thus, animal experimentation in psychopharmacology can appear as a blind spot in the history of medicine. This article explores one of the probable reasons of such difficulty through the way in which animal experimentation has been made invisible in psychopharmacology, and the consequences this has had for biological psychiatry.

Antonine Nicoglou (Université de Tours, UMR 1253, iBrain, Inserm, Tours, France) est maîtresse de conférences à l'Université de Tours où elle enseigne la philosophie des sciences à la Faculté de médecine. Elle est la principale investigatrice d'un projet ANR sur l'origine et les usages de l'expérimentation animale dans la psychiatrie biologique (https://bpae.hypotheses.org/). Membre junior de l'Institut Universitaire de France (2023-2028), elle réalise ses recherches au sein du laboratoire IBrain à Tours et est membre associée à l'Institut d'Histoire et de Philosophie des Sciences et des Techniques à Paris.

## Introduction

Pour comprendre la place progressive prise par l'expérimentation animale dans la psychiatrie biologique, il nous faut revenir sur son histoire et essayer d'appréhender comment elle s'est progressivement imposée comme moyen d'acquisition et de justification des connaissances. L'émergence de l'expérimentation animale dans le champ de la psychiatrie est concomitante de la biologisation de la discipline, la psychiatrie devenant un domaine de la médecine parmi les autres et dont les connaissances s'acquèrent par le biais de la physiologie. Plus précisément, l'usage d'expériences menées sur les animaux en biopsychiatrie relève initialement du champ de la psychopharmacologie, cette discipline née dans les années 1950 au croisement de la psychologie et de la pharmacologie. Cependant, la psychopharmacologie ne s'est pas construite uniquement à partir de cette rencontre ; d'autres domaines disciplinaires ont aussi contribué à son essor. Parmi eux, on citera la physiologie, l'anesthésie-réanimation, la psychiatrie, l'éthologie, etc. Pourtant, la lecture d'articles et textes de cette époque ne permet pas de retracer facilement l'origine exacte de l'utilisation des animaux non humains, ni l'émergence des modèles animaux dans ce champ. Cette difficulté explique peut-être, du moins en partie, pourquoi l'importance de l'expérimentation animale dans la psychiatrie biologique reste souvent méconnue. Les raisons explicites de cette méconnaissance sont multiples : contrairement à d'autres domaines de la médecine, l'expérimentation animale non humaine n'a pas toujours été utilisée en psychiatrie autant pour la recherche fondamentale que pour le développement de thérapeutiques. De plus, son utilisation est parfois mal comprise, voire controversée, que ce soit en raison de sa fiabilité limitée comme modèle pour étudier la pathologie psychiatrique humaine (comment expliquer la dépression humaine en examinant des rats ou des souris ?), de son manque de validité pour affiner les connaissances en psychiatrie (quelles leçons tirer du comportement du rat, de la souris ou même du singe pour éclairer
la schizophrénie ou les crises psychotiques chez l'être humain ?) ou encore en raison des problèmes éthiques qu'elle soulève (comme celle de la souffrance ou de l'exploitation animale...). À ces raisons explicites s'ajoute une raison implicite : l'invisibilisation de l'expérimentation animale dans l'histoire de la psychopharmacologie, laquelle a contribué à obscurcir ses fondements épistémiques. Ainsi, l'expérimentation animale non humaine en psychopharmacologie apparaît du même coup comme un point aveugle de l'histoire de la médecine. Autrement dit, au-delà des débats théoriques et moraux sur la légitimité de son usage pour comprendre les pathologies mentales humaines, les raisons historiques qui ont conduit à cette pratique restent floues, en partie à cause de cette invisibilisation.

Cet article vise à éclairer ce point aveugle en explorant comment et pourquoi l'expérimentation animale a été invisibilisée en psychopharmacologie, ainsi que les conséquences de cette invisibilisation pour la psychiatrie biologique.

# 1. Les origines de la psychopharmacologie

La plupart des ouvrages rendant compte de l'histoire de la psychopharmacologie<fnref n="1" /> indiquent que la discipline est née dans les années 1950 à la suite de la découverte fortuite par le chirurgien de l'armée navale Henri Laborit des effets psychotropes de la chlorpromazine. Cette substance, synthétisée par les laboratoires Rhône-Poulenc sous le nom 4560 R.P.<fnref n="2" />, appartenait à la famille des antihistaminiques. Elle est initialement utilisée par Laborit dans un « cocktail lytique » visant à diminuer, voire à faire disparaître, le choc opératoire.<fnref n="3" /> Laborit avait émis l'hypothèse que pour prévenir ce choc, il fallait non pas soutenir la vasoconstriction – une réaction de défense naturelle privilégiée jusqu'alors – mais l'interdire. Les antihistaminiques, en tant qu'inhibiteurs des intermédiaires chimiques du système nerveux végétatif responsable de la vasoconstriction des vaisseaux, semblaient répondre à cet objectif. Laborit, qui savait que des expériences d'hypothermie avaient été menées pour ralentir l'organisme, et constatant que les antihistaminiques agissaient également sur la thermorégulation, baptisa ce processus « hibernation artificielle ». Préalablement, il avait testé des cocktails incluant des antihistaminiques sur des cochons d'Inde en Tunisie, où il était en poste. Ces expériences, menées avec des animaux achetés dans une ferme locale,<fnref n="4" /> confirmèrent son hypothèse : le choc opératoire pouvait être évitée. En effet, les cochons d'Indes, pourtant réputés fragiles, survivaient au choc. La chlorpromazine, qui présente des propriétés modifiées par rapport aux antihistaminiques traditionnels (moins d'effets secondaires néfastes aux patients et une action plus spécifique), s'imposa comme un candidat idéal pour ces cocktails. Elle mettait les patients dans un état de désintérêt envers leur milieu, que Laborit qualifia d'« ataraxie », c'est-à-dire une indifférence à l'environnement ou une absence de trouble.

Un très bel ouvrage en langue anglaise retrace cette histoire controversée des origines du premier psychotrope : *Chlorpromazine in Psychiatry: A Study of Therapeutic Innovation*<fnref n="5" /> de l'historienne Judith Swazey. Pour de nombreux historiens et spécialistes,<fnref n="6" /> la découverte des effets psychotropes de la chlorpromazine par Laborit serait purement fortuite ou contingente, la « véritable » origine de la psychopharmacologie remontant plutôt aux premiers essais cliniques menés par des psychiatres sur des cohortes de patients représentatives. Pourtant, des collègues psychiatres de Laborit au Val-de-Grâce, poussés par ce dernier, avaient déjà testé le 4560 R.P. sur un patient maniaque<fnref n="7" /> et très agité, ayant résisté à plusieurs traitements, dont les électrochocs et des comas insuliniques. Après

<footnote n="1">¹ D. Healy, *The creation of psychopharmacology*, Harvard University Press, 2002; E. Shorter, *The rise and fall of the age of psychopharmacology*, Oxford University Press, 2021; J-N. Missa, *Naissance de la psychiatrie biologique : histoire des traitements des maladies mentales (1920-1960)*, Paris, PUF, 2006.</footnote>

<footnote n="2">² R.P. pour Rhône-Poulenc.</footnote>

<footnote n="3">³ René Leriche avait identifié qu'en situation d'interventions chirurgicales, des réflexes vasomoteurs se mettent en place induisant la défaillance de la circulation sanguine lesquels pouvaient conduire à la mort du patient même si la blessure avait été réparée et la masse sanguine rétablie.</footnote>

<footnote n="4">⁴ F. Rouleau & H. Laborit, *L'alchimie de la découverte*. Grasset, 1982, p. 59 ; H. Laborit, *La vie antérieure*, Paris, Grasset, 1989, p. 76.</footnote>

<footnote n="5">⁵ J. Swazey, *Chlorpromazine in psychiatry: a study of therapeutic innovation*, The MIT Press, 1974.</footnote>

<footnote n="6">⁶ D. Healy, E. Shorter, déjà mentionnés, ainsi que Jean Delay, lequel mènera avec Pierre Deniker des essais cliniques sur des patients de l'hôpital St-Anne à Paris, à partir de février 1954.</footnote>

<footnote n="7">⁷ J. Hamon, J. Paraire et J. Velluz, « Remarques sur l'action du 4560 R.P. sur l'agitation maniaque », *Ann. Med. Psychol.*, 1950, 110, p. 331-335.</footnote>
l'administration de chlorpromazine, les médecins observèrent une réduction notable de l'agitation. Cependant, ce cas isolé d'un patient psychotique du Val-de-Grâce fut jugé peu représentatif. À l'inverse, le professeur Jean Delay et son élève Pierre Deniker, psychiatres à l'hôpital St Anne à Paris, sont souvent considérés comme les pionniers des premiers essais cliniques, grâce à leurs travaux sur 38 patients internés souffrant de divers troubles psychiatriques (états d'excitation psychiques, agitation, états confusionnels, dépressions anxieuses ou mélancoliques, délires, hallucinations, obsessions, schizophrénie).<fnref n="8" /> D'autres commentateurs estiment que l'origine véritable de la psychopharmacologie réside dans sa systématisation et sa généralisation aux États-Unis.<fnref n="9" /> Swazey, quant à elle, rend à César ce qui lui appartient - en l'occurrence, à Laborit - en soutenant que sa découverte n'était ni fortuite ni contingente, mais le fruit d'un travail et d'une réflexion approfondie. Son ouvrage, extrêmement exhaustif, s'appuie sur un travail d'archives et d'entretiens minutieux, offrant une source incontournable pour quiconque s'intéresse aux origines de la psychiatrie biologique.

Le présent article ne vise pas à répéter le travail de Swazey, mais propose une réflexion autour des différents domaines qui ont nourri la psychopharmacologie naissante et, au détour, d'analyser comment l'étude sur les animaux y est devenue centrale. Il s'agit de comprendre comment ce champ s'est construit à la croisée des recherches sur les anesthésians et la médecine de réanimation, les débuts de la pharmacologie industrielle, de la psychologie comportementale et de la psychiatrie biologique, et d'identifier les scientifiques qui ont contribué à son émergence. Une des difficultés tient au caractère pluridisciplinaire de la psychopharmacologie, non seulement sur le plan pratique, mais aussi théorique.

## 2. Qu'est-ce que la psychopharmacologie ?

En 1966, le psychiatre Pierre Deniker, publiait un *Que sais-je ?* intitulé *La psychopharmacologie*, dans lequel il entendait répondre à cette question. Dans cet ouvrage, Deniker définissait l'objet de la psychopharmacologie comme étant « le contrôle chimique du comportement ». Il soulignait également que la discipline, « dont le nom apparaît en 1956 », avait une « triple origine : [les] progrès déterminants faits dans le traitement médicamenteux des maladies mentales, [les] recherches sur l'origine biochimique de ces maladies et [le] développement des études sur la chimie des structures du cerveau ».<fnref n="10" />

Si l'on cherche à résumer ce que recouvre le champ de la psychopharmacologie, on peut identifier plusieurs enjeux. Tout d'abord, il s'agit de comprendre quelles substances agissent sur le cerveau ou, comme on le dit à l'époque, sur le « fonctionnement central », renvoyant à l'idée de système nerveux central. On cherche à identifier l'effet de ces substances aussi bien chez les êtres humains que chez les animaux non humains, en ayant conscience que les moyens d'accès à ce fonctionnement « central » sont contraints (puisqu'il s'agit d'isoler ce fonctionnement central d'autres fonctions, alors même qu'il est censé coordonner plusieurs d'entre elles). Dans le cas des recherches menées sur les animaux non humains, cela a impliqué de distinguer les effets des substances sur le fonctionnement moteur et sur le fonctionnement volontaire de l'animal, notamment lors de la reproduction d'une action apprise par l'animal. Les chercheurs en psychopharmacologie examinent les effets des substances sur les comportements normaux chez des sujets sains, qu'ils soient animaux humains ou non humains. On peut penser aux tests comportementaux menés sur des rats et qu'on a entraîné à grimper à une corde pour obtenir une récompense. Sous l'effet de certaines substances, ces rats conservent leur capacité à se déplacer ou à tenir sur leurs pattes, mais, malgré la récompense attendue, ne font plus l'effort de grimper. Mais on peut également penser à cette expérience, menée par Laborit, qui, ne parvenant pas à convaincre ses collègues psychiatres du Val-de-Grâce de tester un nouvel antihistaminique modifié sur leurs patients, réussit à persuader une collègue psychiatre, le Dr Cornelia Quarti, de l'essayer sur elle-même. Sous les yeux « experts » de quelques-uns de ses collègues masculins, elle notera dans la modification de son état « une jovialité très grande, avec

<footnote n="8">⁸ J. Delay, P. Deniker, J.-M. Harl, « Traitement des états d'excitation et d'agitation par une méthode médicamenteuse dérivée de l'hibernothérapie », *Ann. Med. Psychol*, 1952, 110(2), p. 267-273.</footnote>

<footnote n="9">⁹ E. Shorter, *Ibid*.</footnote>

<footnote n="10">¹⁰ P. Deniker, *La psychopharmacologie*, Que sais-je ?, Puf, 1969 [1966], p. 5.</footnote>
facilité aux calembours [...], une insouciance complète, une certaine diminution du 'self control' »<fnref n="11" />. Ces observations convainquent finalement les psychiatres du Val-de-Grâce de soumettre leur patient à l'expérience.

Ensuite, les chercheurs en psychopharmacologie peuvent aussi tester un fonctionnement central « anormal ». Des animaux modèles sont développés pour présenter des états que l'on pourrait qualifier de « pseudo-pathologiques ». Bien que physiologiquement sains, les animaux ainsi conçus présentent une propension à adopter des comportements qui semblent mimer des symptômes pathologiques humains. Il s'agit souvent de lignées sélectionnées ou élaborées pour exprimer des caractéristiques phénotypiques similaires à des traits de comportements pathologiques. On entend parfois les chercheurs parler de « souris dépressives » ou de « souris autistes », car ces souris répondent de manière plus marquée à des tests comportementaux conçus pour révéler des traits « dépressifs » ou « autistiques » (comme l'anhédonie ou la résignation). À travers ces modèles, ce qui intéresse les chercheurs, c'est de comprendre comment certaines substances agissent sur le comportement ou le cerveau des animaux, ce qui devrait leur permettre d'analyser certains mécanismes physiologiques cérébraux subtils.

Enfin, la psychopharmacologie peut aussi examiner comment les effets d'une substance sur un comportement « induit » chez l'animal non humain peuvent justifier les effets de la même substance chez l'être humain. Dans ces cas-là, il ne s'agit pas nécessairement de comprendre les mécanismes d'action précis de la substance, mais plutôt d'établir des corrélations entre les effets observés chez l'animal et ceux attendus chez l'humain. Par exemple, si une substance S provoque une somnolence (effet A) chez l'être humain et inhibe un comportement conditionné (effet B) chez l'animal, on peut supposer qu'une substance S', proche de S, produisant un effet B chez l'animal, produira un effet A ou A', proche de A, chez l'humain. Cette approche, dite de « screening » ou de filtrage, permet de sélectionner en amont les substances les plus prometteuses. Cette technique s'est largement développée dans les années 1950-1960, notamment lorsqu'on a constaté que les effets sur les animaux non humains pouvaient différer de ceux observés chez les humains (par exemple, certaines substances pouvaient provoquer une narcose chez l'humain mais pas chez le chien ou la souris, tout en affectant d'autres comportements conditionnés chez ces animaux). Ainsi, en utilisant le conditionnement comportemental, on peut observer des variations corrélables aux effets recherchés chez l'être humain. Si une substance produit l'effet recherché chez l'animal non humain, on suppose qu'elle provoquera l'effet corrélé chez l'être humain. Reste à déterminer quelle sera la dose optimale à utiliser pour produire cet effet.

Ainsi chaque embranchement, chaque bifurcation de la recherche en psychopharmacologie, repose sur la convergence d'au moins deux, voire plusieurs domaines disciplinaires distincts. Bien que ces domaines ne travaillent pas toujours simultanément ensemble, ils doivent collaborer de manière harmonieuse pour des sujets donnés. Pour comprendre comment une telle interaction de travail a été possible et continue de l'être, il faut faire appel à la sociologie, et sans doute aussi à l'anthropologie. Il faut imaginer des protagonistes qui, en travaillant ensemble, déjouent les règles strictes de leurs disciplines respectives et y trouvent des intérêts liés. Il faut aussi que l'utilisation des animaux non humains dans la recherche ait acquise l'importance qu'elle a acquise dans l'histoire des sciences du vivant, de la médecine, et plus largement, dans l'histoire de l'humanité.

Certaines de ces interactions ont été possibles à l'époque de la découverte des premiers « médicaments »<fnref n="12" /> pour le cerveau dans les années 1950, lors de la naissance de la psychopharmacologie.

### 3. Les animaux, la tâche aveugle de la psychopharmacologie

Lorsque l'on examine les premiers articles et textes relatifs à la psychopharmacologie, la mention d'expériences menées sur les animaux semble, le plus souvent, anecdotique. Dans la revue

<footnote n="11">¹¹ C. Quarti & L. Chertok, « Naissance des phénothiazines », *Le Concours médical*, 1967, 4, XI, 89(44), p. 7164-7169, cf. http://psychiatrie.histoire.free.fr/pers/bio/quarti.htm; L. Chertok, « 30 ans après : la petite histoire de la découverte des neuroleptiques », *Ann. Med. Psychol*, 1982, 140(9), p. 971-976.</footnote>

<footnote n="12">¹² Savoir s'il s'agit bien de médicaments reste une question ouverte en psychiatrie puisqu'un médicament soigne une symptôme pathologique précis et défini (toux, maux de tête etc.). Dans le cas de la psychopharmacologie, les substances agissent sur des symptômes dont la définition en termes pathologiques est plus ouverte à controverse. Voir aussi J-.C. Dupont, ce numéro.</footnote>
*Psychopharmacologia* apparue en 1959 et dans *The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics*, publié pour la première fois en 1909, les animaux ne sont que rarement évoqués lorsqu'il s'agit d'évaluer les effets des médicaments à l'essai. De même, dans les journaux français, comme *La Presse médicale* ou les *Comptes rendus de l'Académie de médecine*, dès les années 1950 et même avant, les expériences menées sur les animaux (en psychologie et psychologie comparée) ne sont mentionnées que de manière sporadique ou sommaire dans le contexte de la psychopharmacologie. La raison en est simple : ces expériences psychopharmacologiques ne sont pas principalement menées sur des animaux. Lorsqu'il s'agit de tester des substances à caractère psychotrope, ces tests sont réalisés directement sur des êtres humains, qu'il s'agisse de patients ou de médecins volontaires. Par exemple, la recherche sur l'insulinothérapie en psychiatrie ainsi que les expériences préliminaires qui l'accompagnent sont conduites directement sur des patients. Il en va de même pour la chlorpromazine, dont les effets psychotropes sont testés directement sur des patients. Les essais pharmacologiques impliquant des animaux non humains, menés par les laboratoires pharmaceutiques, visent principalement à vérifier l'absence de toxicité ou de dangerosité pour la survie immédiate des patients ; ils ne cherchent pas à prédire les effets psychotropes potentiels des substances.

Dans le cas de la chlorpromazine, un article<fnref n="13" /> rédigé par deux psychiatres français, Jean Sigwald et Daniel Bouttier, travaillant à l'hôpital de Villejuif, nous éclaire sur la manière dont les choses ont dû se passer. L'étude qu'ils mènent, peu après la découverte réalisée par Laborit en 1951, porte sur des patients qui se rendent en consultation journalière en neurologie, les uns souffrant de troubles neurologiques, d'autres présentant des anomalies psychiques ne nécessitant pas un internement. Les deux médecins désignent leurs patients sous les expressions de « petits mentaux », de « nerveux » ou de « névropathes ». Il s'agit probablement d'une des premières études menées sur ce type de population de patients, car les rares études qui ont pu être menées préalablement par les psychiatres du Val-de-Grâce ou par ceux de Saint-Anne portaient sur des patients internés et considérés comme plus « sévères ». Les auteurs détaillent les intérêts thérapeutiques de la chlorpromazine chez différents profils de patients atteints de « perturbations mentales » et de troubles neurologiques :

« [...] l'intérêt thérapeutique de la chlorpromazine est différent suivant qu'on l'utilise contre des manifestations neuro-psychiques ou contre des troubles d'essence cérébro-spinale. [...] comme nous pensons que ce corps pourra être prescrit couramment par des médecins non spécialisés [...], nous avons utilisé, pour classer les observations psychiatriques aussi bien que neurologiques, un groupement symptomatique plutôt que nosologique, et nous nous sommes servis de termes d'usage courant [...], accessibles à tous ».<fnref n="14" />

Apparaît ici la volonté des auteurs de relier les effets de la substance non pas à des pathologies psychiatriques classiquement décrites par des dénominations codifiées (ce qu'ils qualifient de « groupement nosologique<fnref n="15" /> »), mais à des symptômes qu'ils choisissent de décrire en se référant à des termes d'usage courant. Ainsi, ils rejettent l'utilisation de grilles de classification complexes, insistant plutôt sur le fait que les patients concernés auront vocation à être pris en charge par des médecins de ville.

## 4. Où sont les animaux ?

La clarté dans le discours de Jean Sigwald et de Daniel Bouttier, ainsi que leur volonté de faciliter la communication avec leurs collègues médecins, ne s'arrête pas à la clinique. Tous deux veulent également faciliter le dialogue avec les pharmacologues expérimentateurs, ceux qui fournissent les substances aux cliniciens. Ainsi, ils mentionnent dans leur article les observations réalisées par les pourvoyeurs de la chlorpromazine et les expériences que ces derniers ont menées sur les animaux : « Chez l'animal, il n'y a pas d'action analgésique propre, mais [la chlorpromazine] potentialise l'activité de nombreux analgésiques. En outre, [elle] déconditionne des rats chez lesquels on a créé un réflexe conditionné, en provoquant un retard à la réponse ou même une indifférence au

<footnote n="13">¹³ J. Sigwald et D. Bouttier, « Le chlorhydrate de chloro-3 (diméthylamino-3'-propyl)-10-phénothiazine en pratique neuro-psychiatrique courante », *Annales de médecine*, 1953, 54(2), 150-182.</footnote>

<footnote n="14">¹⁴ J. Sigwald et D. Bouttier, 1953, *Ibid*, p. 154.</footnote>

<footnote n="15">¹⁵ Les groupements nosologiques renvoient à des termes ou concepts en vigueur dans les classifications psychiatriques et neurologiques de l'époque (voir les termes employés par Delay et Deniker précédemment).</footnote>
stimulus».<fnref n="16" /> Bien qu'ils ne détaillent pas plus avant ce que cela signifie, ils citent Simone Courvoisier, la pharmacologue expérimentatrice du Laboratoire Rhône-Poulenc, qui n'avait pas encore publié le détail de ses résultats ni les modalités des expériences qu'elle avait menées sur les animaux dans le cadre de ses recherches sur la chlorpromazine en psychiatrie.

Quant à Sigwald et Bouttier, après avoir présenté leurs propres conclusions quant aux effets de la substance sur des groupements de symptômes identifiés chez leurs patients (résumés en des termes qualitatifs : « très bons », « bons », « assez bons », « moyens », « légers », « minimes »), ils proposent, ensuite, des hypothèses d'explications reliant les effets observés et décrits chez les animaux non humains à ceux constatés chez les humains, tout en explorant les mécanismes d'action possibles de la substance. S'ils semblent déjà percevoir l'intérêt de la psychologie comportementale comparée pour tester les substances à visée psychopharmacologique, cette entrée en scène de la psychologie comportementale reste timide. Bien que quelques expériences sur les animaux existaient dans le champ de la pharmacologie, celles relevant de la psychologie comportementale étaient souvent noyées parmi une longue série d'autres tests, comme en témoigne la publication initiale de Courvoisier et de ses collègues en 1953.<fnref n="17" /> Ces tests s'inscrivaient dans une veine de la pharmacologie, alors en pleine effervescence, que l'on nommait la « pharmacodynamie ». Cette discipline visait à décrire les effets d'un principe actif sur l'organisme, en étudiant en détail l'interaction entre la substance active et sa cible. Il ne s'agissait pas seulement d'observer les effets de la substance sur l'organisme, mais d'en comprendre la cinétique complète.

Dans le cas de la chlorpromazine, il faudra attendre 1956 pour que Courvoisier publie le détail de ses expériences de psychopharmacologie dans le cadre de son étude pharmacodynamique.<fnref n="18" /> Cette nouvelle publication nous en dit davantage sur le type de tests de psychologie comportementale qu'elle a utilisés. Courvoisier expliquera à l'historienne Swazey que son expérience reposait sur « une véritable réponse pavlovienne conditionnelle d'évitement à un stimulus douloureux. » Des rats étaient placés dans une cage avec une corde verticale tendue entre un sol électrifié et une plate-forme de repos. Les rats ont d'abord appris à grimper sur la corde pour éviter un choc qui était administré en même temps qu'un stimulus auditif, le son d'une cloche. Une fois cette réponse établie, les rats ont rapidement exécuté l'ascension de la corde au seul son de la cloche »<fnref n="19" /> (nous soulignons).

Dans sa première publication de 1953, il était simplement indiqué que l'expérience s'inspirait de la technique de Charles Winter et que la chlorpromazine s'était révélée la substance la plus active parmi celles testées : « À dose très faible [...], les rats semblent déjà moins réceptifs à la stimulation auditive. À forte dose, ils perdent le sens même de la montée et de la descente. Cependant, ils gardent une puissance musculaire totale et ne présentent pas de signes de fatigabilité ».<fnref n="20" /> Aucune autre explication de la méthode ou de ses implications n'était fournie.

Dans la publication de 1956, Courvoisier précise les implications de son modèle. Elle explique, nous traduisons et clarifions, qu'elle avait voulu recourir à une « technique dans laquelle le cortex cérébral du sujet expérimental jouerait un rôle prépondérant, en excluant toute interférence secondaire due au métabolisme individuel comme c'était le cas dans le modèle de Winter ».<fnref n="21" /> Pour cela, ils avaient créé « un réflexe conditionnel chez le rat en se conformant le plus strictement possible au principes pavloviens ». Dans ce type de réflexe, « l'excitation directe [l'attraction pour la nourriture mais surtout le choc électrique par le sol] ne déclenche pas le réflexe lui-même [celui de grimper à la corde], mais il faut l'associer à une condition précise et frappante [la sonnerie, associée au sol électrifié] qui constitue le stimulus supplémentaire nécessaire au succès ». Bien que le modèle s'inspire de Pavlov, Courvoisier souligne que ce type d'appareils et les observations associées avaient été décrits par Joseph Sivadjian, chercheur à l'Institut Pasteur, lequel avait « entraîné des rats à sauter par-dessus une barrière en utilisant comme excitation directe le choc d'un courant d'induction produit par le Chariot de du Bois-Reymond et comme excitation de

<footnote n="16">¹⁶ J. Sigwald et D. Bouttier, 1953, *Ibid*, p.</footnote>

<footnote n="17">¹⁷ S. Courvoisier, J. Fournel, R. Ducrot, M. Kolsky et P. Koetschet, « Propriétés pharmacodynamiques du chlorhydrate de chloro-3 (Diméthylamino-3' propyl) -10 phénothiazine (4560 R.P.) », *Arch. int. pharmacodyn*, 1953, 92(3-4), p. 350-351.</footnote>

<footnote n="18">¹⁸ S. Courvoisier, "Pharmacodynamic Basis for the Use of Chlorpromazine in Psychiatry", *J. Clin. Exp. Psychopathol. Q. Rev. Psychiatry. Neurol.*, 1956, 17(1), p. 25-37.</footnote>

<footnote n="19">¹⁹ J. Swazey, *Ibid*, p. 93.</footnote>

<footnote n="20">²⁰ S. Courvoisier, J. Fournel, R. Ducrot, M. Kolsky et P. Koetschet, *Ibid*, p. 350-351.</footnote>

<footnote n="21">²¹ S. Courvoisier, 1956, *Ibid*, p. 26.</footnote>
conditionnement le bruit produit par un oscillateur à sa fréquence la plus élevée. Après une courte période d'entraînement, le rat sautait par-dessus la barrière au seul son de l'oscillateur, sans choc concomitant ».<sup>22</sup>

Joseph Sivadjian avait publié les résultats de ses expériences en 1934<sup>23</sup>, ce qui suggère qu’il fut l’un des premiers, depuis les expériences de David I. Macht (inventeur du terme « psychopharmacologie ») en 1920<sup>24</sup>, à réaliser des expériences de conditionnement associées à des substances pharmaceutiques à visée psychotrope.<sup>25</sup> Sans trancher ce débat, les écrits de Sivadjian<sup>26</sup>, bien que peu connus et rarement cités, offrent un éclairage précieux sur les origines de la psychopharmacologie et la place jouée par la guerre qui a conduit à une interruption de ces travaux entre la fin des années 1930 et le début des années 1950, certains chercheurs européens ayant été obligés d’interrompre leurs recherches, voire de s’expatrier aux États-Unis pour survivre. Les origines de ces travaux et l’usage singulier de l’expérimentation animale dans les recherches psychopharmacologiques sont probablement plus européens que ne le suggèrent certains commentateurs nord-américains.<sup>27</sup>

L'autre piste mentionnée par Courvoisier est celle de Charles A. Winter, pharmacologue au Merck Institute for Therapeutic Research dans le New Jersey aux États-Unis. Avec Lars Flataker, il réalise à partir de 1949 des expériences sur des animaux entraînés.<sup>28</sup> Cependant, ce ne sont pas tant les modalités expérimentales de Winter qui influencent Courvoisier que les résultats obtenus. Winter et Flataker avaient montré que des antihistaminiques pouvaient inhiber l'activité des rats entraînés à grimpés à une corde. Bien que ces résultats suggéraient que les comportements instinctifs et les actions « intelligentes » (acquises ?) des animaux étaient inhibés, ils ne permettaient pas, selon Courvoisier, de distinguer clairement les effets métaboliques des effets « centraux » (sur le cortex).<sup>29</sup> Pourtant, en 1952, lorsque la firme pharmaceutique américaine SK&F entreprend d'acquérir les droits de la chlorpromazine pour la commercialiser aux États-Unis (ce qui se produira en 1954, sous le nom de Thorazine), le groupe de recherche chargé d'évaluer les effets potentiels de la substance par le biais de tests réalisés sur les animaux s'appuiera principalement sur la méthodologie déployée par Winter et Flataker.

**5. L'invisibilisation des animaux**

Dans les articles de Sivadjian,<fnref n="30" /> il est frappant de constater que la souffrance subie par les animaux lors des tests comportementaux n’est pas minimisée ; au contraire, comme chez Pavlov, la douleur fait partie de l’expérience : « le passage du courant lui [au rat] fait pousser un cri de douleur ».<fnref n="31" /> Sivadjian interprète cette réaction sans équivoque comme une manifestation de douleur, ce qui lui permet de justifier son hypothèse : le rat, tout comme l’être humain, peut être « sujet à des hallucinations ». Il explique « si en même temps qu’on lui fait entendre le bruit du trembleur [qui déclenche le courant], on lui envoie un choc d’induction [de la réponse], l’animal sursaute et crie comme d’habitude, mais dès cet instant, si l’on répète le bruit, sans l’accompagner du choc, l’animal fait des bonds sur place tout en poussant des cris, comme s’il venait de recevoir le choc électrique ».<fnref n="32" /> Ainsi, l’animal ressent et exprime dans son corps la douleur du choc, même lorsqu’il ne subit pas de

<footnote n="22">22 *Ibid*.</footnote>

<footnote n="23">23 J. Sivadjian, « Étude pharmacologique d'un réflexe conditionné », C. R. Acad. Sci. Paris, 1934, 199, p. 884-886,</footnote>

<footnote n="24">24 D. Macht, J. Greenberg and S. Isaacs, "the Effect of some Antipyretics on the acuity of hearing", *J. Pharmacol. Exp. Ther.*, 1920, 15, p.149-165.</footnote>

<footnote n="25">25 Un commentaire du psychiatre Henri Baruk au sujet d'une lecture de Sivadjian à l'Académie de médecine nous permet de comprendre que, dès la fin des années 1960, les désaccords étaient déjà grands sur la date de naissance à donner à la psychopharmacologie. Voir H. Baruk « À propos de la lecture de M. Sivadjian », *Bull. Acad. natl. méd*, Séance du 07 février 1967. J. Sivadjian, « Sur les origines de la psychopharmacologie expérimentale et du terme correspondant, Acad. Méd., Séance du 07 février 1967.</footnote>

<footnote n="26">26 J. Sivadjian, « Des antipyrétiques aux tranquillisants ou quarante années de psychopharmacologie expérimentale », *Thérapie*, 1960, 15, p. 1042-1047, p. 1044.</footnote>

<footnote n="27">27 E. Shorter, *Ibid*.</footnote>

<footnote n="28">28 C. Winter & L. Flataker, "Effects of Antihistaminic Drugs Upon Trained Rats", *FASEB Journal*, 1949, 8(1), p. 169.</footnote>

<footnote n="29">29 S. Courvoisier, 1956, *Ibid*, p. 26</footnote>

<footnote n="30">30 J. Sivadjian, 1934, *Ibid*; J. Sivadjian, 1960, *Ibid*.</footnote>

<footnote n="31">31 J. Sivadjian, 1934, *Ibid*, p. 886</footnote>

<footnote n="32">32 *Ibid*.</footnote>
choc physique, mais qu'il entend simplement le bruit du trembleur qu'il associe désormais au choc. Chez Sivadjian, l'animal et sa souffrance occupent une place centrale dans l'expérience.

Parallèlement, dans son article de 1948, Charles Winter<fnref n="33" /> n'aborde pas non plus la question du réflexe conditionnel. Il se concentre plutôt sur le rôle des antihistaminiques dans l'atténuation de l'effet sédatif des barbituriques chez différentes espèces animales non humaines, principalement le cochon d'Inde et la souris. Cette approche est novatrice. L'expérience consiste à observer si, après l'administration d'un antihistaminique, l'effet sédatif du barbiturique disparaît, c'est-à-dire si la souris se réveille ou non. L'objectif est de dissocier les effets centraux des différentes substances (en considérant que barbituriques et antihistaminiques agissent tous deux sur le système nerveux central). Cette démarche intéressera particulièrement Courvoisier quelques années plus tard, lorsqu'elle cherchera à évaluer les effets « centraux » de la chlorpromazine. En 1951, Winter et Flataker publient un nouvel article<fnref n="34" /> décrivant un protocole expérimental inspiré des travaux de David Macht. Le protocole de Macht impliquait une corde, verticale ou horizontale, sur laquelle le rat était entraîné à se déplacer pour atteindre de la nourriture à l'autre extrémité.<fnref n="35" /> En peu de temps, le rat accomplissait cette tâche à vive allure. Ce test permettait à Macht d'évaluer la capacité neuromusculaire des animaux sous l'effet de médicaments. Une des nouveautés de Winter consiste à utiliser le protocole pour tenter de discriminer les lieux d'action des substances psychotropes les unes par rapport aux autres en fonction des réponses comportementales du rat.

L'idée sous-jacente est que si ces substances ont un effet sur le système central, leur administration chez l'être humain ne permet ni de prouver ni même de localiser précisément leurs différents lieux d'action. En testant ces substances sur des animaux non humains dans des protocoles d'apprentissage, les chercheurs espèrent démontrer qu'elles agissent à différents niveaux, en fonction des modifications comportementales qu'ils observent (même si les mécanismes physiologiques sous-jacents restent imprécis). Dès lors, il ne s'agit plus, pour ces chercheurs, de décrire de manière phénoménologique ce qui se passe chez l'animal, comme le faisaient Pavlov, Sivadjian ou Courvoisier, pour ensuite comparer ces changements à ceux observés chez l'être humain et en inférer des effets psychotropes. Pour Winter, Flataker et les chercheurs de SK&F, l'objectif est d'obtenir des résultats discriminants grâce à ces protocoles expérimentaux, afin d'inférer l'étiologie probable des effets produits chez l'être humain.

Dans la perspective discriminante, la sophistication du modèle peut devenir un frein plutôt qu'un atout, tandis que dans la perspective descriptive, le modèle repose sur une hypothèse théorique forte quant au lien précis à faire entre psychologie animale et comportement animal, puis entre comportement animal et pathologie mentale humaine. Alors que l'approche descriptive exige une connaissance approfondie de la psychologie comparée, de l'éthologie, de la physiologie et éventuellement de la psychiatrie, l'approche discriminante se contente d'un modélisateur et d'un pharmacologue. Avec cette dernière, l'animal est invisibilisé au profit du modèle et de l'expérimentation dans lesquels il s'inscrit. Il ne devient plus qu'un instrument réactif du modèle.

## 6. La victoire de l'approche discriminante : vers une psychopharmacologie industrielle

Une fois cela dit, comment expliquer que l'approche discriminante ait fini par l'emporter, entraînant une invisibilisation de l'animal dans la psychopharmacologie ? Et comment cette évolution s'est-elle manifestée ? On le comprend un peu à la lecture d'un entretien<fnref n="36" /> donné par Leonard Cook, un jeune pharmacologue embauché en 1951 par la firme pharmaceutique américaine SK&F, peu avant son acquisition de la chlorpromazine. Dès son arrivée, Cook est poussé par sa direction à s'intéresser au potentiel sédatif de la substance. Il se rend dans le laboratoire de Winter à Merck pour étudier son protocole expérimental. Il s'interroge sur la manière dont il devrait utiliser le test de Winter pour mettre en évidence l'« effets psychothérapeutique [qui avait été] rapporté par les français ». D'une certaine façon, c'est déjà ce qu'avait fait Courvoisier mais Cook ne semble pas

<footnote n="33">³³ C. Winter, "The Potentiating Effect of Antihistaminic Drugs Upon the Sedative Action of Barbiturates", *J. Pharmacol. Exp. Ther.*, 1948, 94(1), p. 7-11.</footnote>

<footnote n="34">³⁴ C. Winter & L. Flataker, "The Effects of Antihistaminic Drugs Upon the Performance of Trained Rats", *J. Pharmacol. Exp. Ther.*, 1951, 101(156).</footnote>

<footnote n="35">³⁵ I. Macht, "Effect of Sulfonamides on Cerebral and Neuromuscular Actions", *Exp. Med. Surg.*, 1943, 1, p. 260-272.</footnote>

<footnote n="36">³⁶ T. Ban (editeur), *An Oral History of Neuropsychopharmacology: The First Fifty Years*, Peer Interviews: Volume 3, 2011, p. 121-143</footnote>
en avoir connaissance. Interrogé en 1952 par ses supérieurs sur les recherches à mener pour le développement de la chlorpromazine aux États-Unis, Cook répond : « Nous pourrions effectuer des travaux [...] dans le domaine de l'EEG et de la neurophysiologie. Nous pourrions travailler dans le domaine de la biochimie du cerveau ou nous pourrions travailler en utilisant des méthodes de psychologie expérimentale »<fnref n="37" />. Bien qu'il estime que tous ces domaines doivent être explorés, il considère néanmoins que la possibilité de faire passer la substance en clinique doit reposer avant tout « sur la base des effets comportementaux, plutôt que sur la base de la biochimie ou de la neurophysiologie »<fnref n="38" />. Dès lors, il se dit « plus confiant dans la prédiction des effets pharmacologiques cliniques à partir des résultats comportementaux, plutôt qu'à partir des autres domaines »<fnref n="39" /> (nous soulignons).

Mais ces comportements animaux, auxquels Cook attribue une importance épistémologique majeure pour prédire les effets pharmacologiques cliniques humains, sont-ils à considérer, selon lui, comme des analogues des comportements humains ? À l'en croire, l'argument n'est pas là. Ces tests comportementaux, il l'affirme, sont avant tout « *une procédure d'essai* qui identifie un type d'activité pharmacologique efficace pour certaines symptomatologies chez l'humain » (nous soulignons). Ainsi, les modèles comportementaux animaux ne sont pas conçus comme des modèles équivalents des modèles comportementaux humains. Il ne s'agit pas de faire de la psychologie comparée. Ces modèles permettent simplement de *cribler* des substances susceptibles d'avoir des effets sur les comportements humains.

En 1964, un symposium de la CIBA Foundation<fnref n="40" /> intitulé *Animal Behaviour and Drug Action* est publié.<fnref n="41" /> L'une de ses sessions est intitulée « Pertinence des effets comportementaux des médicaments chez l'animal en lien avec les effets chez l'humain ». On y voit déjà poindre les limites de l'approche dominante. Les intervenants dressent des listes exhaustives des conditions nécessaires pour rendre les modèles satisfaisants : « grande efficacité, simplicité, reproductibilité, spécificité, conception adéquate, analyse statistique adéquate, bonne corrélation avec d'autres tests ».<fnref n="42" /> Parallèlement, d'autres listes mettent en lumière les limites des modèles existants dominants (soulignant en creux la nécessité de faire appel à un pluralisme de modèles) ou expliquent pourquoi il est particulièrement difficile de prédire l'efficacité des médicaments chez l'humain à partir des effets observés chez l'animal non humain, surtout dans le domaine de la psychiatrie. Si ces difficultés sont déjà nombreuses, la raison de cette faillite réside aussi dans ce passage rapide des recherches en psychopharmacologie de leur lieu de création vers leur systématisation à des fins industrielles et commerciales.

## Conclusion

À ce stade, quelles conclusions tirer de cette enquête ? Il apparaît que les modèles animaux comportementaux ont été introduits de manière systématique par l'industrie pharmaceutique, mais avec un objectif différent de celui de la psychologie behavioriste et comportementale, et en l'absence de cadre théorique précis. Ces modèles sont utilisés successivement : 1) pour leur capacité à *identifier et à discriminer des signes de type « central »*, c'est-à-dire des signes qui n'étaient pas toujours détectables ou différenciables par les tests menés chez l'humain ; 2) pour leur capacité (s'appuyant sur des informations préalablement établies concernant les signes « neuronaux » ou « psychiques ») à *quantifier des réponses comportementales animales pouvant être corrélées aux effets attendus chez l'humain*. L'approche discriminante permet également d'établir des dosages et des applications pratiques. Elle finit par dominer, au détriment de l'approche qualitative laquelle permet d'affiner les protocoles comportementaux dans une perspective descriptive et comparative. Dans l'approche discriminante, les psychologues ne sont pas sollicités pour interpréter les comportements des animaux observés, mais pour concevoir des tests comportementaux produisant des résultats

<footnote n="37">³⁷ *Ibid*.</footnote>

<footnote n="38">³⁸ *Ibid*.</footnote>

<footnote n="39">³⁹ *Ibid*.</footnote>

<footnote n="40">⁴⁰ Autre entreprise pharmaceutique suisse d'envergure : Ciba-Geigy qui fusionne avec Sandoz en 1992 pour devenir Novartis en 1996.</footnote>

<footnote n="41">⁴¹ Ciba Foundation symposium, *Animal Behaviour and Drug Action*, "Session 4: Relevance of Behavioural Effects of Drugs in Animals to Effects in Man", p. 264-313.</footnote>

<footnote n="42">⁴² *Ibid*, p. 264-266.</footnote>
statistiquement significatifs. En ce sens, les modèles animaux développés par l'industrie pharmaceutique peuvent être considérés comme des outils de justification ou de discrimination ; ce sont avant tout des outils méthodologiques. À l'inverse, les modèles qualitatifs qui servent à examiner les phénomènes générés par le modèle comportemental animal sont des outils théoriques.

Si l'on revient aux origines de la psychopharmacologie, l'objectif des cliniciens - Laborit mais aussi les psychiatres - était de ramener la tranquillité d'esprit (« ataraxie ») chez leurs patients, que ce soit avant une opération, pour éviter le choc opératoire, ou pour calmer leur agitation. La substance identifiée permettant d'atteindre cet objectif, la chlorpromazine, n'avait pas les mêmes effets chez les animaux sur lesquels elle était testée. Pourtant elle altérait leur métabolisme et dans certaines conditions modifiait leurs comportements. La psychopharmacologie moderne a consisté à exploiter ces altérations un peu comme dans un modèle abstrait, où l'on fait varier des paramètres impossibles à manipuler dans la réalité mais suffisamment proches du monde réel pour en tirer des enseignements sur le monde réel. Si ce type de modèle a permis de systématiser la recherche de substances à effets psychotropes, avec pour objectif initial de calmer l'agitation, permet-il pour autant de répondre à d'autres objectifs des cliniciens psychiatres, comme celui de soulager la souffrance de leurs patients ? Pour rendre visible l'histoire des animaux non humains et humains en psychopharmacologie, il faut suivre les pistes de recherche qui ont mené, non pas au développement de la biopsychiatrie industrielle, mais à une meilleure compréhension de l'articulation entre pharmacologie et comportement animal (humain et non humain), puis entre ce même comportement animal et la pathologie mentale humaine.