La déshalogénation argentique de l'iodo-2 méthyl-
méthoxy cyclohexane trans conduit à la méthyl-2 cyclo-
hexanone, faisant intervenir la cis-migration du groupe
méthyle ; le groupe voisin OCH₃ en trans n'intervient
pas pour donner une forme pontale mais tend à stabi-
liser le carbonium formé après la migration de CH₃ :

<figure><img src="image_1.png" /></figure>

Dans les mêmes conditions le cis iodo-2 méthoxy cyclo-
hexane conduit à la cyclohexanone par l'intermédiaire
d'un ion carbonium et suivant une trans-élimination.

<figure><img src="image_2.png" /></figure>

Déshalogénation par la diméthyl amine de l'iodo-2
méthoxy cyclohexane trans

En présence du groupe voisin OCH₃ en trans, l'at-
taque back side de l'halogène conduisant à la substitution
avec inversion de WALDEN est générée ; dans ces condi-
tions c'est une trans-élimination due au carbanion créé
en α de l'halogène qui se produit, formant le méthoxy-2
cyclohexène.

C'est là une différence essentielle de comportement
entre les composés halogéno-2 alcoxylés et halogéno-2
hydroxylés, ces derniers donnant les époxydes.

Déshydratation des alcoxy cyclanols-1.2 cis et trans

Par SO₄H₂ concentré agissant comme acide de LEWIS
nous avons obtenu, suivant un mécanisme comparable
à celui indiqué pour les dérivés halogénés :

<figure><img src="image_3.png" /></figure>

Le processus ionique de trans élimination est à l'opposé de la réaction de pyrolyse des acétates qui procède par liaison hydrogène et par cis-élimination.

La déshalogénation magnésienne des chloro-2 cyclo-
hexanols cis et trans peut également s'expliquer en con-
sidérant le magnésien du dérivé trans où – MgX encore
acide fixe des électrons : le magnésien n'est stable que
sous la forme (b) solvaté par les molécules d'éther. Le
phénomène de la fusion provoquant le départ de l'éther
donne naissance à la base forte (c) pour le dérivé trans
et à la base forte (d) pour le dérivé cis conduisant à la
cyclohexanone.

<figure><img src="image_4.png" /></figure>

L'époxyde formé en (c) peut en présence de MgXCl
se réarranger en méthylal cyclopentane, rappelant l'iso-
mérisation de l'époxyde sur l'alumine ou d'autres acides.

La décomposition des iodures d'ammonium quater-
naires à chaud par l'hydroxyde d'argent peut être envi-
sagée ainsi :

<figure><img src="image_5.png" /></figure>

Participation de Br⁻ et Cl⁻

Les travaux de WINSTEIN ont mis en évidence la par-
ticipation de Br⁻ dans l'action de l'acide bromhydrique
sur les bromhydrines bissecondaires du butane et du
cyclohexane.

Les résultats que nous-mêmes avons obtenus sont les
suivants :

<figure><img src="image_6.png" /></figure>

<figure><img src="image_7.png" /></figure>

<figure><img src="image_8.png" /></figure>

<figure><img src="image_9.png" /></figure>

La non réactivité de la chlorhydrine cis avec BrH est
compatible avec le fait que les réactions bimoléculaires
sont généralement lentes et défavorisées en série cyclo-
hexanique. Dans II, le méthyle stabilisant le carbonium
formé par hyperconjugaison permet la réaction. La dif-
férence de comportement entre III et IV indique en
outre une influence de l'halogène voisin. Il semble tout
d'abord que l'existence transitoire d'un ion chloronium
doive être rejetée : diverses études cinétiques ont établi
la non-participation du chlore voisin. Le cas des brom-
hydrines est entièrement différent : la «driving force»
plus élevée du brome, sa plus grande polarisabilité per-
mettent à l'ion bromonium de se former aisément comme
l'indique également la grande différence dans les vi-
tesses de réaction de chlorhydrines et des bromhydrines.

Deux tendances s'opposent : formation d'un ion halo-
génium cyclique (V) ou intervention d'un ion carbo-
nium (VI).

<figure><img src="image_10.png" /></figure>

Lorsque l'halogène voisin a un pouvoir nucléophilique
suffisant (Br) il est susceptible de contrebalancer l'effet
du méthyle; la participation du brome voisin explique
la rétention de configuration dans la réaction IV. Par
contre les deux méthylchlorhydrines cis et trans, par le
même carbonium transitoire, conduisent à un dérivé dihalogéné identique dont la configuration cis est cette fois régie par le groupe méthyle.

## Déshalogénation par l'acétate d'argent

La déshalogénation a été pratiquée par l'acétate d'argent see dans l'acide acétique glacial, les résultats suivants sont obtenus :

<figure><img src="image_11.png" /></figure>

Dans le cas du dérivé dibromé trans il semble que la première phase de la réaction conduise à un ion acétoxy, formé avec trois inversions de WALDEN successives, et qui subit une réattaque par l'ion $OAc^−$.

<figure><img src="image_12.png" /></figure>

En présence du méthyle, il est nécessaire d'invoquer des formes de résonance qui orientent la réaction vers un diacétate de structure cis ; quant à la méthyl-2 cyclohexanone elle correspond à une trans-élimination.

Dans le cas des méthyl dihalogénocyclohexanes cis, la participation du groupement voisin étant rendu impossible, le seul mécanisme est la formation du carbonium correspondant à la suite des réactions :

<figure><img src="image_13.png" /></figure>

On voit donc la différence essentielle qui existe dans la réactivité de l'acétate d'argent sur les dérivés cis et trans.

L'action de la diméthylamine et des bases sur les méthyl-1 dihalogéno-1,2 cyclohexanes a été envisagée.

Quelle que soit la configuration spatiale du dérivé halogéné, la première étape de la réaction semble être une élimination $E_2$ de l'halogène tertiaire. Dans le cas du dérivé trans la trans-élimination ne peut s'effectuer qu'avec un hydrogène en position 6. Dans le cas de l'isomère cis, l'attaque de $B^−$ peut s'effectuer simultanément en 2 produisant le chloro-cyclène vinylique et en 6 donnant un chlorocyclène allylique substituable.

## Déshalogénation des halogéno-2 amines

### a) Déshalogénation argentique

L'amino-1 iodo-2 cyclohexane trans conduit à la réaction suivante :

<figure><img src="image_14.png" /></figure>

Quant au dérivé cis on observe après déshalogénation par $Ag^+$ la formation de cyclohexanone.

<figure><img src="image_15.png" /></figure>

### b) Déshalogénation hydrique

Le chloro-2 amino-1 cyclohexane cis soumis à l'action de l'eau à 100° donne naissance à la cyclohexanone, alors que dans les mêmes conditions la chlorhydrine cis reste inaltérée ; la chloramine trans conduit au méthylal cyclopentane. En raison du fort pouvoir nucléophilique de $NH_2$ il est probable que les chloramines cis ou trans tendent à une forme ionique :

<figure><img src="image_16.png" /></figure>

Le groupement $O^−N$ apparaît à partir du chloro-2 cyclohexanol cis qu'en milieu fortement basique et ne saurait exister dans le cas de la déshalogénation hydrique expliquant la stabilité de la chlorhydrine cis.

Les cas du chloro-2 N-diméthylamino-1 cyclohexane cis qui reste inattaqué lorsqu'il est soumis à l'hydrolyse permet de penser que la faible basicité de l'amine tertiaire est responsable du manque de réactivité de la chloramine correspondante. La déshalogénation argentique peut s'effectuer alors que la déshalogénation hydrique nécessitant à côté des forces de solvatisation un apport nucléophilique du groupe voisin (le détachement d'un hydride dans le cas des chloramines cis) ne peut se produire en raison de la basicité trop faible de $-N(CH_3)_2$. Au contraire le départ d'un proton dans la trans-élimination de la déshalogénation argentique peut exister.

## Réactions d'hétérocyclisation

Nous avons montré l'importance essentielle de la stéréochimie dans les réactions de participation avec inversion de WALDEN et où les composés trans montrent une meilleure réactivité en raison de leur structure plus favorable à l'attaque par l'arrière du carbone tétraédrique.

C'est ainsi que le mécanisme adopté dans la formation d'oxazolines cis à partir d'amino-2 cyclanols trans par cyclisation interne des dérivés N-benzoylés indique la participation de groupe voisin. En opposition avec cette réaction il a été montré que les amino-2 cyclanols cis et trans réagissent avec l'imino-benzoate d'éthyle en donnant des oxazolines respectivement cis et trans avec rétention de configuration. Le mécanisme de ces réactions est essentiellement différent.

Nous avons étudié l'action de l'urée à 200° sur divers amino-alcools-1,2 ; elle est comparables à l'action de l'imino-benzoate d'éthyle.
Dans ces réactions, la stéréochimie joue un rôle important défavorisant les produits de configuration trans lorsqu'une trop forte tension est apportée à la formation de l'hétérocycle.

Il a été envisagé des condensations avec l'urée, le phosgène, et il a été montré que l'hétérocyclisation était plus facilement réalisable dans le cas de l'(amino-méthyl)-2 cyclohexanol que dans le cas de l'amino-2 cyclohexanol trans.

De même l'hétérocycle se forme avec beaucoup plus de facilité avec les amino-cyclanols cis ce qui permet de différencier la stéréochimie de ces deux composés ; c'est ainsi que les oxazolidoncs suivantes ont pu être préparées avec un bon rendement.

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<figure><img src="image_18.png" /></figure>

<figure><img src="image_19.png" /></figure>

Nous observons une véritable hétérocyclisation avec addition des électrons de l'oxygène de l'hydroxyle sur le carbonyle, en deux étapes, sans inversion, car par ouverture de l'hétérocycle nous retrouvons l'amino-alcool stéréoisomère de départ.

Dans le domaine applicatif de la chimie pharmaceutique des exemples sont nombreux d'activité physiologique redevables à la stéréochimie : chloromycétine, éphédrine, hexestrol, stilbestrol, acide doisynolique, cantharidine, atropine, morphine...

Citons pour terminer des essais que nous avons fait sur des analogues cycliques stéréoisomères de l'acétylcholine.

Le dérivé trans a une action 500 fois plus faible que

l'acétylcholine, peut être en raison de la participation trop aisée apportée par le groupe acétoxy à la décomposition de l'ammonium quaternaire.

Nous avons préparé quelques antagonistes de l'adrénaline du type dibénamine, ces composés fonctionnent sous une forme iminium :

<figure><img src="image_20.png" /></figure>

Le composé alicyclique cis correspondant est faiblement actif ; pouvons-nous dire que la fonction amine tertiaire trop faible pour provoquer le détachement de l'hydride nécessaire à la formation d'une forme ionique réactive est responsable ?

Nous avons également préparé des ammoniums quaternaires cyclohexaniques portant des substitutions diverses ; tout particulièrement le dérivé :

<figure><img src="image_21.png" /></figure>

le dérivé trans possède une activité au moins égale à celle des produits déjà connus dans ce groupe ; le dérivé cis ayant une activité 20% plus élevée que son stéréoisomère.

M. MOUSSERON, Mme MOUSSERON-CANET et R. JACQUIER, *Influence de quelques groupes voisins sur les réactions de substitution et d'élimination en série alicyclique*, Ann. Chim. 1953, 5.

M. MOUSSERON, R. JACQUIER et Mme MOUSSERON-CANET, *Recherches en série alicyclique - Influence du groupement méthyle sur certaines réactions en série cyclohexanique*, Bull. Soc. Chim. France 1953, sous presse.

M. MOUSSERON, F. WINTERNITZ et Mme MOUSSERON-CANET, *Recherches en série alicyclique - Quelques réactions d'hétérocyclisation*, Bull. Soc. Chim. France 1953, sous presse.