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# Le métabolisme au cœur de la cellule à l'origine de la valve mitrale

Michel Pucéat

► To cite this version:

Michel Pucéat. Le métabolisme au cœur de la cellule à l'origine de la valve mitrale. Médecine/Sciences, 2024, 40 (6-7), pp.508-510. 10.1051/medsci/2024066. hal-04856020

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Submitted on 17 Apr 2025

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Le métabolisme au cœur
de la cellule à l'origine
de la valve mitrale

Michel Pucéat

> Le cœur est un organe dont la forme s'est complexifiée au cours de l'évolution. Simple tube chez la drosophile, organe à deux chambres chez les poissons, il est devenu un organe à quatre chambres chez les mammifères. Il est donc devenu nécessaire, pour le bon fonctionnement de la pompe cardiaque, d'orienter le flux sanguin entre ces quatre chambres grâce à la présence de quatre valves : deux valves assurent le passage du sang chargé en gaz carbonique de l'atrium<fnref n="1" /> droit vers le ventricule droit (valve tricuspide), puis vers l'arrière pulmonaire (valve pulmonaire), et deux autres valves assurent le passage du sang chargé en oxygène de l'atrium gauche vers le ventricule gauche (valve mitrale), puis vers l'aorte (valve aortique).

Dans l'embryogenèse, les valves se forment en parallèle de la séparation des chambres. Chez la souris, dès 9 jours de vie embryonnaire (E9), des cellules endocardiques se décollent du myocarde sous l'influence de facteurs myocardiques, pour former un coussin dans les régions efférentes du cœur (troncs pulmonaire et aortique ; futures valves pulmonaire et aortique) et dans les régions atrio-ventriculaires (futures valves tricuspide et mitrale). Les cellules subissent ensuite une transition endothélio-mésenchymateuse, et migrent tout en se divisant pour remplir le coussin. Le même processus se déroule dès trois semaines de vie embryonnaire dans l'espèce humaine. Ce coussin va ensuite

subir des changements morphologiques pour former les feuillets valvulaires [1]. Une question majeure est restée sans réponse pendant des décennies. Alors que l'endocarde tapisse l'intérieur des quatre chambres, pourquoi seules certaines cellules endocardiques localisées dans le canal atrio-ventriculaire et dans une région efférente du ventricule sont capables de se décoller du myocarde et d'effectuer une transition épithélio-mésenchymateuse ? Nos travaux de recherche ont levé en partie le voile sur cette énigme [2]. Afin de suivre le développement de la valve mitrale chez la souris, un modèle animal qui reflète assez fidèlement le développement du cœur humain [3], nous avons disséqué le canal atrio-ventriculaire au stade embryonnaire E9,5, puis la valve mitrale au stade embryonnaire E16,5 ainsi que chez les sourceaux après la naissance. Les embryons étaient issus du croisement d'une souris portant le gène de la recombinase cre sous le contrôle du promoteur du gène endothélial et endocardique *Tie2* et d'une souris qui portait le gène rapporteur codant la protéine *tdTomato* fluorescente et contenant un codon stop entouré de sites lox (cibles de la recombinase cre). Nous avons donc pu trier les cellules endocardiques, puis les cellules valvulaires par la technique FACS (*fluorescence activated cell sorting*). Les cellules triées ont ensuite été marquées avec un « code-barre » nucléotidique, et leurs ARN messagers (ARNm) séquencés pour obtenir le transcriptome de chacune d'entre elles. L'analyse de ces transcriptomes a révélé que les cellules endocardiques

qui acquièrent une compétence à effectuer la transition endothélio-mésenchymateuse précédant la différenciation de la valve mitrale ont un métabolisme de cellule cancéreuse. En effet, le transcriptome de ces cellules présente les marques d'un effet Warburg, bien connu en oncologie [4]

(→), associé à une activation du métabolisme glutaminergique. Ce métabolisme est associé à

(→) Voir la Synthèse de J. Razungles et al., m/s n° 11, novembre 2013, page 1026

l'expression de gènes impliqués dans la transition endothélio-mésenchymateuse, tels que *Twist1*. Nous avons par ailleurs observé que, comme pour la transition épithélio-mésenchymateuse des cellules de carcinome, la transition endothélio-mésenchymateuse comporte une succession d'étapes entre un phénotype endothélial et un phénotype mésenchymateux, en passant par des phénotypes hybrides de cellules qui continuent à exprimer des gènes associés au phénotype endothélial tout en exprimant déjà des gènes impliqués dans la transition, voire des gènes associés au phénotype mésenchymateux. De plus, ces cellules possèdent à leur surface un cil primaire, qui leur permet de détecter non seulement des pressions exercées par le flux sanguin [5], mais aussi des métabolites tels que la glutamine [6] ou des molécules de la matrice extracellulaire [7] (Figure 1). Le résultat de l'analyse transcriptomique confirme que la transition épithélio-mésenchymateuse de ces cellules endocardiques est consécu-

Inserm U1263, INRAE U1260,
Centre cardiovasculaire et nutrition,
Aix-Marseille Université, Marseille, France.
michel.puceat@inserm.fr

<footnote n="1">¹ Anciennement dénommé oreillette.</footnote>
<figure><img src="image_3.png" /></figure>

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 1. Contrôle métabolique de la transition endothélio-mésenchymateuse au sein des coussins cardiaques à l'origine de la valve mitrale.** Les cellules endocardiques se séparent du myocarde et effectuent une transition endothélio-mésenchymateuse, tout en acquérant un phénotype caractéristique de chaque type de cellule valvulaire.</figcaption></figure>

tive à une reprogrammation méta-
bolique, qui est bénéfique quand elle
sous-tend la migration de cellules
pendant le développement embryon-
naire, mais pathologique quand elle
permet la migration de cellules can-
céreuses métastasiques. L'analyse de
ces transcriptomes nous a également
appris que la destinée des divers types
cellulaires (cellule endothéliale, cel-
lule musculaire lisse, fibroblaste ou
chondrocyte) présents dans la valve
mitrale mature était décidée dès le
stade de la transition endothélio-
mésenchymateuse. Cette spécificité se
confirme dans les cellules de la valve

mitrale à E16,5, un stade où le trans-
criptome individuel révèle de plus leur
destinée particulière vers l'un des
deux feuillets de la valve (pariétal ou
septal)<fnref n="2" />.

Afin de préciser l'origine cellulaire pré-
coce des cellules valvulaires, les résul-
tats de l'analyse transcriptomique pré-
cédente ont été complétés par ceux
d'une analyse clonale. En marquant une

seule cellule dans l'endocarde du canal
atrio-ventriculaire dans des embryons
à E8,5, issus d'un croisement entre une
souris CAG<sup>creERT2</sup> (exprimant une recom-
binase cre inductible par le tamoxi-
fène, sous contrôle du promoteur de
la β actine de poulet, de la séquence
facilitatrice du cytomégalovirus, et de
l'accepteur d'épissage du gène de la β
globine de lapin) et une souris cytbow
(porteuse d'un transgène incluant des
séquences codant trois protéines fluo-
rescentes émettant chacune une lumière
différente, bleue, jaune, ou rouge), nous
avons pu visualiser les clones cellu-
laires de différentes couleurs générés

<footnote n="2">² La valve mitrale différenciée comporte deux valvules ou feuillets : la grande valvule (ou valvule septale, ou feuillet antérieur), très mobile, et la petite valvule (ou valvule pariétale, ou feuillet postérieur), servant de butée à la grande valvule pour assurer la coaptation et permettre la continence lors de la contraction (systole) ventriculaire.</footnote>

<footnote>Source: Wikipedia.</footnote>
par cette cellule dans la valve mitrale au stade embryonnaire E16,5. Une analyse probabiliste des clones nous a permis de confirmer que les cellules des feuillets pariétal et septal provenaient du même réservoir de cellules progénitrices, et de déterminer que 140 cellules progénitrices suffisaient à la formation de la valve finale.

La formation des feuillets de la valve mitrale résulte donc de deux phénomènes concomitants : la prolifération et la différenciation des cellules progénitrices « nées » dans l'endocarde du canal atrio-ventriculaire, et dont la destinée est spécifiquement prédéterminée. Les connaissances récemment acquises sur ce processus devraient permettre de mieux comprendre les maladies de la valve mitrale, dont la cause génétique reste mineure.

En guise de conclusion, rappelons à quel point l'analyse du transcriptome de cellules individuelles, rendue possible par la technique pionnière issue du laboratoire de biologie du développement dirigé par Azim Surami [8], a fait rapidement progresser la connaissance sur la formation des organes et sur l'origine des maladies qui les affectent. Cette technique peut être encore plus utile en combinaison avec le génotypage, car elle permet alors d'identifier des variants génétiques exprimés spécifiquement dans certains sous-types cellulaires des tissus analysés [9]. ◊

**The metabolism at the heart of mitral valve progenitors**

**LIENS D'INTÉRÊT**

Les auteurs déclarent n'avoir aucun lien d'intérêt concernant les données publiées dans cet article.

**RÉFÉRENCES**

1. O'Donnell A, Yutzey KE. Mechanisms of heart valve development and disease. *Development* 2020; 147.

2. Farhat B, Bordeu I, Jagla B, et al. Understanding the cell fate and behavior of progenitors at the origin of the mouse cardiac mitral valve. *Dev Cell* 2024; 59: 339-50 e4.

3. Krishnan A, Samtani R, Dhanantwari P, et al. A detailed comparison of mouse and human cardiac development. *Pediatr Res* 2014; 76: 500-7.

4. Razungles J, Cavailles V, Jalaguier S, Teyssier C. L'effet Warburg - De la théorie du cancer aux applications thérapeutiques en cancérologie. *Med Sci (Paris)* 2013; 29: 1026-33.

5. Daems M, Peacock HM, Jones EAV. Fluid flow as a driver of embryonic morphogenesis. *Development* 2020; 147.

6. Steidl ME, Nigro EA, Nielsen AK, et al. Primary cilia sense glutamine availability and respond via asparagine synthetase. *Nat Metab* 2023; 5: 385-97.

7. Neri T, Hiriart E, van Vliet PP, et al. Human pre-valvular endocardial cells derived from pluripotent stem cells recapitulate cardiac pathophysiological valvulogenesis. *Nat Commun* 2019; 10: 1929.

8. Tang F, Barbacioru C, Wang Y, et al. mRNA-Seq whole-transcriptome analysis of a single cell. *Nat Methods* 2009; 6: 377-82.

9. Natri HM, Del Azodi CB, Peter L, et al. Cell-type-specific and disease-associated expression quantitative trait loci in the human lung. *Nat Genet* 2024; 56: 595-604.

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