# Jeûne intermittent et pré-diabète : physiopathologie et implications cliniques

Bernard Srour, David Jacobi

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## To cite this version:

Bernard Srour, David Jacobi. Jeûne intermittent et pré-diabète : physiopathologie et implications cliniques. Médecine des Maladies Métaboliques, 2025, 19 (4), pp.324 - 330. 10.1016/j.mmm.2025.03.012. hal-05224334

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# Jeûne intermittent et pré-diabète : physiopathologie et implications cliniques

Bernard Srour ¹,², David Jacobi ³,⁴

Disponible sur internet le :
10 avril 2025

1. Université Sorbonne Paris Nord, université Paris Cité, Inserm, INRAE, CNAM, Centre de Recherche en Épidémiologie et StatistiqueS (CRESS), équipe de recherche en épidémiologie nutritionnelle (EREN), 93017 Bobigny, France

2. Réseau Nutrition Activité physique Cancer Recherche (Réseau NACRe), Jouy-en-Josas, France<fnref n="5" />

3. CHU de Nantes, service d'endocrinologie, diabétologie, nutrition, Nantes, France

4. Université de Nantes, institut du Thorax, Inserm UMR-S1087, CNRS, Nantes, France

**Correspondance :**

David Jacobi, Hôpital Nord Laennec, service d'endocrinologie, diabétologie, nutrition, boulevard Jacques-Monod Saint-Herblain, 5ᵉ étage, 44093 Nantes cedex 1, France.

david.jacobi@univ-nantes.fr

## Mots clés

- Pré-diabète
- Jeûne intermittent
- Horloge circadienne
- Résistance à l'insuline

## Résumé

Cet article explore l'impact du jeûne intermittent, en particulier l'alimentation restreinte dans le temps, sur la gestion du pré-diabète. Le jeûne intermittent, qui limite l'apport calorique quotidien à une fenêtre horaire spécifique, vise à améliorer le métabolisme en optimisant les rythmes. Bien que les premières études n'aient pas montré une perte de poids significative, elles suggèrent un potentiel bénéfice pour réduire les risques cardiométaboliques, notamment chez les personnes pré-diabétiques. Une réduction notable de l'HbA1c a été observée chez les participants présentant une glycémie élevée au départ, soulignant l'efficacité potentielle de cette approche pour améliorer la régulation du glucose. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats et définir les conditions optimales d'application du jeûne intermittent dans la pratique clinique, en particulier pour la prévention du diabète de type 2.

## Keywords

- Pre-diabetes
- Intermittent fasting
- Circadian clock
- Insulin resistance

## Summary

### Intermittent fasting and prediabetes: Pathophysiology and clinical implications

This article explores the impact of intermittent fasting, particularly time-restricted eating, on the management of prediabetes. Intermittent fasting, which limits daily calorie intake to a specific time window, aims to improve metabolism by optimizing circadian rhythms. While early studies have not shown significant weight loss, they suggest a potential benefit in reducing

<footnote n="5">5 http://www.reseaunacre.eu/.</footnote>
cardiometabolic risks, especially in individuals with prediabetes. A notable reduction in HbA1c levels was observed in participants with initially high blood glucose, highlighting the potential effectiveness of this approach in improving glucose regulation. However, further research is needed to confirm these findings and determine the optimal conditions for implementing intermittent fasting in clinical practice, particularly for the prevention of type 2 diabetes.

## Introduction

Le jeûne intermittent est une approche qui intéresse les professionnels de la nutrition en raison de son potentiel à moduler la santé métabolique. L'idée que le moment des repas peut être aussi important que leur contenu a d'ailleurs conduit à un engouement généralisé pour cette pratique. La multitude de ressources accessibles au grand public peut semer la confusion parmi les professionnels et leurs patients. Le jeûne intermittent est l'alternance volontaire entre des périodes de restriction calorique et des phases de consommation alimentaire. Il n'implique pas forcément une restriction calorique. Parmi les diverses méthodes de jeûne intermittent (figure 1), l'une des plus couramment utilisées est l'alimentation limitée dans le temps. Ici, l'apport calorique quotidien est limité à une fenêtre horaire prédéterminée, variant de quelques heures à, arbitrairement, 12 heures. Pendant le jeûne, qui comprend la nuit, seules les boissons non caloriques sont autorisées. Le but est de renforcer les rythmes biologiques endogènes. Le métabolisme est rythmé par des horloges biologiques autonomes, dites circadiennes qui régissent de nombreux processus physiologiques, y compris le métabolisme. En renforçant les rythmes alimentaires et ceux de l'horloge interne, l'alimentation restreinte dans le temps vise à améliorer le métabolisme.

## Points essentiels

* L'alimentation restreinte dans le temps pourrait améliorer la régulation de la glycémie, avec une réduction significative de l'HbA1c chez les personnes pré-diabétiques.

* Cette méthode renforce les rythmes métaboliques quotidiens, optimisant les processus métaboliques, mais des études cliniques supplémentaires sont nécessaires.

* Une approche personnalisée est nécessaire pour adapter l'alimentation restreinte dans le temps, le comportement alimentaire étant très variable chez l'homme.

* Au-delà de l'alimentation restreinte dans le temps, l'importance des rythmes alimentaires est essentielle pour la santé métabolique et mérite d'être étudiée avec les outils modernes de la recherche en nutrition.

Un domaine d'application potentielle de l'alimentation restreinte dans le temps est le pré-diabète, un état de glycémie élevée qui est une étape vers le diabète de type 2 (tableau 1). Les recommandations insistent sur l'importance d'une intervention précoce pour prévenir ou retarder la progression du pré-diabète. La gestion du pré-diabète inclut une alimentation équilibrée, une augmentation de l'activité physique et l'obtention d'une perte de poids, même modeste [1].

Cet article propose d'explorer les mécanismes d'action de l'alimentation restreinte dans le temps et son efficacité clinique sur le pré-diabète. Il vise à fournir aux spécialistes en nutrition des éléments concrets pour une meilleure prise en charge de leurs patients et pour une interprétation éclairée des données issues des recherches récentes.

## Physiopathologie de l'intolérance au glucose

Le pré-diabète, état intermédiaire entre la normoglycémie et le diabète de type 2, se caractérise par une intolérance au glucose due à la résistance à l'insuline et à la dysfonction des cellules β-pancréatiques [2]. La résistance à l'insuline, exacerbée par la graisse viscérale, réduit la sensibilité des cellules cibles, entraînant une hyperglycémie. Le dysfonctionnement des cellules β, aggravé par divers facteurs, conduit à une baisse de leur fonction. L'intolérance au glucose est souvent liée à des anomalies métaboliques comme l'hypertension, la dyslipidémie et l'obésité, formant le syndrome métabolique, un risque majeur pour les maladies cardiovasculaires.

## Rythmicité métabolique sur 24 h

De nombreux processus métaboliques sont rythmiques, reflétant une anticipation efficace des phases quotidiennes de jeûne et d'état nourri. Par exemple, la sécrétion pancréatique d'insuline, la sensibilité des organes cibles à l'insuline et la production hépatique de glucose sont des processus rythmiques [3]. Parmi les gènes codants, 43% sont transcrits de manière rythmique sur 24 h, avec un profil unique à chaque organe [4]. Cette rythmicité touche aussi les protéines et les modifications post-traductionnelles.

La rythmicité métabolique est favorisée par les rythmes circadiens (du latin « circa diem » : « environ un jour ») qui anticipent les contraintes récurrentes de l'alternance jour/nuit. Les rythmes circadiens proviennent d'horloges moléculaires autonomes internes, oscillant sur environ 24 h.
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<table><thead><tr><th>Types de jeûne intermittent</th><th>Lundi</th><th>Mardi</th><th>Mercredi</th><th>Jeudi</th><th>Vendredi</th><th>Samedi</th><th>Dimanche</th></tr></thead><tbody><tr><th scope="row">Eat-Stop-Eat</th><td>●</td><td>●</td><td>●</td><td>●</td><td>●</td><td>●</td><td>●</td></tr><tr><th scope="row">Méthode 5:2</th><td>●</td><td>●</td><td>●</td><td>●</td><td>●</td><td>●</td><td>●</td></tr><tr><th scope="row">Alimentation restreinte dans le temps précoce</th><td>●</td><td>●</td><td>●</td><td>●</td><td>●</td><td>●</td><td>●</td></tr><tr><th scope="row">Alimentation restreinte dans le temps tardive</th><td>●</td><td>●</td><td>●</td><td>●</td><td>●</td><td>●</td><td>●</td></tr></tbody></table>

● Prise calorique normale

● Jeûne de 24 heures

● Restriction calorique de 75%

● Prise calorique normale entre 8h et 16h, et jeûne pendant 16 heures

● Prise calorique normale entre midi et 20h, et jeûne pendant 16 heures

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FIGURE 1

Les différentes approches de jeûne intermittent

TABLEAU I

Diagnostic du pré-diabète d'après l'American Diabetes Association

<table><thead><tr><th>Test</th><th>Normal</th><th>Pré-diabète</th><th>Diabète</th></tr></thead><tbody><tr><td>Hémoglobine glyquée, % (HbA1c)</td><td>&lt; 5,7</td><td>5,7-6,4</td><td>≥ 6,5</td></tr><tr><td>Glycémie à jeun, mg/dL</td><td>&lt; 100</td><td>100-125</td><td>&gt; 125</td></tr><tr><td>Test de tolérance au glucose, mg/dL</td><td>&lt; 140</td><td>140-199</td><td>≥ 200</td></tr></tbody></table>

Le diagnostic du pré-diabète repose principalement sur trois tests : glycémie à jeun, test de tolérance au glucose oral et hémoglobine glyquée.

Elles reposent sur des boucles de rétroaction transcription-TRA-DUCTION impliquant les gènes Clock, Bmal1, Rev-Erb, Period (Per) et Cryptochrome (Cry), coordonnant l'expression de nombreux gènes métaboliques. Chez les mammifères, l'horloge circadienne est organisée hiérarchiquement, avec une horloge centrale dans les noyaux suprachasmatiques (SCN) hypothalamiques et des horloges périphériques dans d'autres organes. L'horloge circadienne, bien qu'autonome, est synchro-nisable par des stimuli externes appelés « Zeitgebers », tels que la lumière pour l'horloge centrale. Le statut nutritionnel et la prise alimentaire sont des Zeitgebers pour les horloges péri-phériques. Par exemple, l'alimentation limitée à la journée (phase de jeûne physiologique chez la souris) inverse en quel-ques jours la phase d'expression de l'horloge et du transcrip-tome hépatique rythmique [5].

L'horloge circadienne et le métabolisme sont interconnectés. Les horloges circadiennes intègrent des signaux métaboliques en lien avec les prises alimentaires. L'insuline, par exemple, synchronise l'horloge en induisant les protéines PERIOD [6]. L'AMPK régule l'horloge circadienne par la dégradation de CRY [7] et SIRT1 par la dégradation de PER2 [8]. Ces mécanismes expliquent comment une prise alimentaire à des moments inappropriés (travail de nuit, décalage horaire) peuvent pertur-ber les rythmes biologiques à différents niveaux (transcriptome, protéome, etc.). L'ablation génétique de l'horloge démontre son importance dans le maintien de l'homéostasie métabolique. Par exemple, la suppression de Bmal1 dans le foie de souris favorise l'obésité et les maladies métaboliques [9].

La désynchronisation circadienne, causée par des perturbations du rythme lumière/obscurité ou des horaires de travail décalés,
peut entraîner des déséquilibres métaboliques, augmentant le risque d'obésité, de diabète de type 2, de maladies cardiovasculaires et de certains cancers. En 2016, une expertise de l'ANSES a mis en évidence des niveaux de preuve solides pour les effets du travail de nuit sur le syndrome métabolique, la prise de poids, le diabète de type 2 et les maladies coronariennes [10].

## Les rythmes alimentaires et la rythmicité métabolique

Dans l'obésité induite par un régime gras chez la souris, la rythmicité circadienne globale est altérée [11]. Le régime gras altère l'expression et l'oscillation des gènes de l'horloge et des gènes contrôlés par l'horloge impliqués dans l'utilisation des substrats énergétiques dans l'hypothalamus, le foie et le tissu adipeux [11]. Une découverte majeure a été la démonstration que l'impact d'un régime riche en graisses varie en fonction des horaires de consommation. Le régime gras limité à la journée (phase de jeûne physiologique chez la souris) aggrave l'obésité comparé à une alimentation nocturne [12]. En revanche, limiter le régime gras à la période d'activité de l'animal prévient l'obésité, améliore le phénotype métabolique et améliore les rythmes circadiens périphériques par rapport à une alimentation ad libitum [13]. Ces bienfaits persistent même sans horloge circadienne fonctionnelle, révélant des mécanismes complexes [14]. Les résultats spectaculaires observés avec l'alimentation restreinte dans le temps chez la souris ont suscité de grands espoirs en recherche translationnelle. Cependant, les résultats obtenus chez l'homme sont nettement plus contrastés.

## Alimentation restreinte dans le temps et glycémie chez les humains

Dans une étude observationnelle prospective menée auprès de plus de 100 000 participants de la cohorte NutriNet-Santé, il a été suggéré que le moment des repas joue un rôle crucial dans le développement du diabète de type 2 [15]. L'étude NutriNet-Santé est une étude épidémiologique française visant à comprendre les relations entre la santé et les comportements alimentaires. Elle repose sur la participation volontaire d'un large échantillon de population, qui remplit régulièrement des questionnaires en ligne sur les habitudes alimentaires, l'état de santé, le mode de vie, couplés à des mesures clinicobiologiques pour 20 000 participants. NutriNet-Santé est unique par son ampleur et sa méthodologie, avec des données nutritionnelles détaillées avec des rappels des 24 h, indiquant les heures de chaque prise alimentaire. Les résultats ont révélé que l'heure de la première prise alimentaire est positivement associée à un risque plus élevé de diabète de type 2 : 14% (7-22%) plus de risque pour un retard d'une heure. La durée du jeûne nocturne était associée à une diminution du risque de diabète lorsqu'elle était couplée à un petit déjeuner avant 8 h. Des tendances similaires ont été observées pour les maladies cardiovasculaires [16].

Une étude interventionnelle a examiné les effets de l'alimentation restreinte dans le temps sur la santé cardiométabolique, indépendamment de la perte de poids. Chez des hommes pré-diabétiques, une alimentation restreinte tôt dans la journée (repas en 6 heures avec dîner avant 15 h) pendant cinq semaines a amélioré la sensibilité à l'insuline, la réactivité des cellules β, la pression artérielle et le stress oxydatif par rapport à une alimentation contrôle [17].

Une étude interventionnelle a suggéré que l'alimentation restreinte dans le temps pourrait avoir un impact bénéfique sur la régulation du glucose. Dans le sous-groupe des participants présentant une glycémie à jeun élevée (≥ 100 mg/dL) ou une HbA1c élevée (≥ 5,7%) au départ, une réduction significative de l'HbA1c (−0,22%, soit une diminution de 3,7%, *p* = 0,04) après 12 semaines a été observée en limitant la prise alimentaire à 10 h par jour pendant 12 semaines [18]. Les résultats sont néanmoins à considérer avec prudence en l'absence de groupe comparateur. L'étude interventionnelle DIABEPIC-1 apporte des éclairages importants pour intégrer l'alimentation restreinte dans le temps avec un régime méditerranéen et de l'exercice chez des patients atteints de pré-diabète et de maladie coronarienne [19]. Cet essai de faisabilité à un seul bras visait à inverser le pré-diabète grâce à une intervention intensive de six mois incluant un jeûne 8/16. L'étude souligne les défis liés à la mise en œuvre d'interventions basées sur le mode de vie dans la pratique clinique courante, mais suggère que la combinaison de modifications alimentaires, d'exercice et de jeûne 8/16 dans un programme de réadaptation cardiaque pourrait être efficace pour améliorer la santé métabolique et réduire la progression vers le diabète de type 2.

Une étude interventionnelle a exploré l'impact d'une restriction calorique quotidienne associée ou non à une alimentation restreinte dans le temps qui commence tôt le matin et finit tôt dans la journée, sur les profils glycémiques et la sensibilité à l'insuline chez des adultes en surpoids ou obèses [20]. Après 12 semaines d'intervention, les résultats n'ont montré aucune différence significative entre les deux groupes en termes de profils glycémiques continus ou de sensibilité à l'insuline.

Une autre étude interventionnelle a évalué l'impact d'une alimentation restreinte à 10 heures par jour pendant 3 mois, sur le poids corporel et les facteurs de risque cardiométaboliques chez des adultes ayant un risque élevé de diabète de type 2 [21]. L'étude n'a pas montré de différences significatives en termes de perte de poids ou d'amélioration des paramètres cardiométaboliques entre le groupe suivant le jeûne intermittent et le groupe témoin. Cependant, les auteurs soulignent que des études à plus long terme sont nécessaires pour évaluer pleinement l'impact potentiel du jeûne intermittent sur la santé métabolique. Cette étude s'inscrit dans le débat sur l'efficacité du jeûne intermittent pour la gestion du poids et de l'intolérance au glucose, en soulignant la nécessité de recherches supplémentaires pour déterminer les conditions dans lesquelles cette approche pourrait être bénéfique (figure 2).
<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>FIGURE 2</figcaption></figure>

### Les mécanismes supposés et les impacts potentiels de l'alimentation restreinte dans le temps

Les bases de ces preuves, schématisées à gauche, proviennent d'études précliniques portant sur les effets de l'alimentation limitée dans le temps chez les animaux. Bien que les études humaines soient limitées, les preuves disponibles (à droite) suggèrent que l'alimentation restreinte dans le temps pourrait être bénéfique pour atténuer les conséquences métaboliques d'une surcharge calorique.

L'hétérogénéité des régimes intermittents testés, avec ou sans restriction calorique, ainsi que la variabilité dans la qualité des études (notamment l'absence de randomisation ou de groupes contrôles), peut expliquer ces résultats contrastés, parfois positifs, parfois négatifs.

## Effets indésirables du jeûne intermittent avec restriction temporelle

Les effets secondaires du jeûne intermittent 8/16 incluent une faim accrue, des maux de tête, de la fatigue, des étourdissements et des sautes d'humeur, surtout au début. Il peut aussi perturber la vie sociale et être difficile à maintenir en raison des contraintes personnelles et professionnelles. Une autre préoccupation potentielle est d'aggraver des troubles du comportement alimentaire, en encourageant des comportements restrictifs, surtout chez les personnes déjà affectées.

## Approches individualisées et contre-indications au jeûne intermittent

Avant de recommander le jeûne intermittent, il est essentiel d'évaluer les antécédents médicaux et besoins individuels. Ce régime est déconseillé pour les mineurs, les femmes enceintes

ou allaitantes, ainsi que pour les personnes âgées ou malnutries en raison des risques pour leur santé. De plus, comme souligné dans un rapport NACRe de 2017, le jeûne n'est pas recommandé pour les personnes atteintes de cancer, car jeûner dans ce contexte hypermétabolique pourrait favoriser la sarcopénie et la malnutrition [22]. Dans cet esprit, et en l'absence d'études démontrant son intérêt, le jeûne intermittent ne peut être recommandé en cas de cancer.

## Comment les spécialistes en nutrition peuvent discuter du jeûne intermittent avec leurs patients

Il est crucial de favoriser un dialogue ouvert pour comprendre les besoins et antécédents des patients. Une évaluation de la santé et des contre-indications est essentielle. Les discussions doivent être individualisées, reconnaissant que le jeûne intermittent ne convient pas à tous (figure 3). Collaborer avec d'autres spécialistes, en diététique par exemple, permet d'offrir des recommandations personnalisées et équilibrées. L'approche doit être centrée sur le patient, avec un suivi attentif et une éducation adaptée. Le jeûne intermittent pourrait ainsi avoir une place
<figure><img src="image_19.png" /><figcaption>FIGURE 3</figcaption></figure>

### Les implications en clinique humaine

La réalisation d'évaluations personnalisées des habitudes alimentaires chez les personnes présentant des risques métaboliques pourrait ouvrir la voie à une intervention de chrononutrition. Les spécialistes en nutrition pourraient envisager l'alimentation restreinte dans le temps comme une intervention utile dans le cadre d'une alimentation équilibrée. Cependant, une prudence est de mise dans certains contextes cliniques où les patients devraient être déconseillés de commencer cette pratique de jeûne intermittent.

pour certains patients dans le cadre d'un équilibre alimentaire plus large.

### Conclusion

L'alimentation restreinte dans le temps suscite un intérêt en tant qu'approche de gestion du poids et de promotion de la santé métabolique. Malgré les avancées dans la compréhension du métabolisme rythmique quotidien, les méthodes actuelles de collecte de données dans les enquêtes alimentaires telles que les questionnaires de fréquence alimentaire n'ont pas été conçues pour capturer de manière fiable les horaires des repas : au moins 3 enregistrements de 24 h sont nécessaires pour estimer avec fiabilité les heures des repas dans les cohortes [23]. Par conséquent, et comme souligné par le dernier avis de l'ANSES, de nouvelles approches, comme celles permises par les appareils connectés, sont nécessaires pour comprendre le comportement alimentaire tout en intégrant des informations sur les rythmes circadiens individuels [24]. En fin de compte, la recherche doit permettre de formuler des recommandations initiales concernant les rythmes d'apport alimentaire pour la

population générale et certaines catégories de patients, en veillant à ne pas promouvoir de comportements alimentaires restrictifs ou des troubles alimentaires. Cette approche doit être couplée à des recherches sur la nutrition personnalisée pour prendre en compte des paramètres spécifiques individuels. L'implication et l'accompagnement des spécialistes en nutrition dans ce processus garantissent une approche holistique et informée des soins individualisés des patients.

**Déclaration concernant l'IA générative et les technologies assistées par IA dans le processus de rédaction** : lors de la préparation de ce travail, les auteurs ont utilisé ChatGPT afin d'améliorer la lisibilité. Après avoir utilisé cet outil/service, les auteurs ont examiné et modifié le contenu si nécessaire et assument l'entière responsabilité du contenu de la publication.

**Déclaration de liens d'intérêts** : DJ déclare des liens d'intérêt avec Novo Nordisk, Eli Lilly, Pfizer, et Amgen qui incluent : conseil scientifique rémunéré et remboursement de frais de déplacement. Cependant, cette recherche a été menée de manière indépendante et n'est pas liée aux travaux effectués pour l'entreprise.
BS déclare ne pas avoir de liens d'intérêts.
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