# Efficacité du Linézolide dans les bactériémies à Staphylococcus aureus résistants à la Méticilline : comparaison avec la Vancomycine et la Daptomycine

Antoine Froment

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Antoine Froment. Efficacité du Linézolide dans les bactériémies à Staphylococcus aureus résistants à la Méticilline : comparaison avec la Vancomycine et la Daptomycine. Maladies infectieuses. 2024. dumas-04712054

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# THÈSE

Pour l'obtention du Diplôme d'Etat de Docteur en Médecine

Spécialité : Maladies infectieuses et tropicales

## Efficacité du Linézolide dans les bactériémies à Staphylococcus aureus résistants à la Méticilline : Comparaison avec la Vancomycine et la Daptomycine

Présentée et soutenue publiquement par :
Antoine Froment

Né le 04/10/1995 à Senlis (Oise)

Le vendredi 13 septembre 2024

## Membres du jury :

Monsieur le Professeur Jean-Philippe Lanoix, PU-PH, président

Madame la Docteur Morgane Choquet, MCU-PH, Juge

Monsieur le Docteur Clément Brault, MCU-PH, Juge

Monsieur le Docteur Cédric Joseph, PH, Directeur de thèse
# Remerciements et dédicaces au jury

## A Monsieur le Professeur Jean-Philippe LANOIX

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier

Maladies Infectieuses et Tropicales

Chef de service des Maladies Infectieuses et Tropicales

Je vous remercie de me faire l'honneur de présider ce jury, de votre soutien apporté à mes différents projets et des opportunités que vous m'avez offertes. Je serais ravi de continuer à travailler avec vous à l'avenir.

## A Madame la Docteur Morgane CHOQUET

Maître de Conférences des Universités - Praticien Hospitalier

Bactériologie

Je suis heureux d'avoir pu approfondir mes connaissances en bactériologie auprès de vous. J'ai achevé ce stage davantage convaincu qu'il n'y pas d'infectiologie sans une collaboration étroite avec les équipes de microbiologie. J'espère pouvoir participer à maintenir ce lien par la suite. Veuillez recevoir toute ma gratitude d'avoir accepté de juger ce travail.

## A Monsieur le Docteur Clément BRAULT

Maître de Conférences des Universités - Praticien Hospitalier

Médecine Intensive – Réanimation

Je vous suis infiniment reconnaissant de vos enseignements sur la pratique de la réanimation. Je regrette cependant de ne pas avoir eu le temps d'approfondir et perfectionner mes compétences dans un deuxième semestre de réanimation. Acceptez mes remerciements pour avoir accepté de juger ce travail.

## A Monsieur le Docteur Cédric JOSEPH

Praticien Hospitalier

Maladies Infectieuses et Tropicales

Merci d'avoir dirigé ce travail et votre aide apporté tout au long de celui-ci.

Merci aussi d'avoir été un mentor et d'avoir suscité mon intérêt pour le conseil et l'avis en maladies infectieuses.

Merci pour votre aide lors de mon stage de master 2

Merci enfin de votre sympathie à mon égard, notre travail étant un travail d'équipe, une bonne ambiance de travail et de bonnes relations sont une condition nécessaire à la réalisation d'un travail de qualité.
## A ma famille, à mes proches

A mon père, pour son soutien indéfectible, son aide à toute heure, son amour, son éducation et pour tout ce qui suit.

A ma mère qui envers et contre tout m'a permis d'en arriver là où je suis aujourd'hui.

A Quentin, mon petit frère, et notre relation qui allait des chamailleries à la complicité.

A Mamie, Michel, Mémé et Pépé, pour votre amour depuis ma plus tendre enfance.

A notre groupe de la mythique 1S04 : A Robin, mon ami depuis 14 ans, camarade de collège, de lycée, colocataire, compagnon d'aventure dans les terres australes et soutien fidèle ; A Sarah depuis déjà quelque temps, Robin n'aurait pu mieux trouver. A Hermine, mon amie de 2ème, binôme de TPE sur la radioactivité et génie notoire. A Axel, camarade de 2ème, partenaire en d'imaginaires contrées. A Renaud, qui depuis la 2nde m'honore de son amitié, et qui, même malgré ses goûts douteux (l'armée vraiment ?) et l'éloignement, reste un ami fidèle. A Jimmy et Justine, que l'histoire finira par retenir comme une seule entité, dont l'humour et le soutien me sont toujours aussi nécessaire. A Toy, on se sera suivi jusqu'en médecine et même si on ne se voit pas autant que voulu, je ne suis pas certain que je serais là où j'en suis aujourd'hui sans toi.

A Louise, Fabrice et Naïs, mes amis de colo que l'on ne voit jamais assez mais qui après toutes ces années, on est toujours heureux de retrouver, à nos aventures irlandaises, américaines, sudafricaines et crétoise.

A mes amis des bancs de la fac : A Samuel, pour son amitié de la 2ᵉ année à aujourd'hui, que de meilleurs jours t'attendent. A Laurine, qui depuis la même période, a partagé sa bonne humeur et que l'on pardonne de nous avoir quitté pour une ville perpétuellement en flamme. A Tom, le responsable de la bonne humeur et de la ville en flamme.

Au Dr Fritot, grâce à qui j'ai développé un intérêt pour la pédiatrie et découvert une médecine humaine qui met le patient au centre de la prise en charge.

A Florence, ma guide des débuts de l'internat, et conseillère dans les moments de doute.
A Elodie, Cécilia, Mme Douadi, Ludivine, Héloïse, Hélène, Elise, Aurélie, Houria, Perrine, Fabien et l'ensemble des équipes de Maladies infectieuses avec lesquelles nous avons traversé et surmonté parfois avec difficultés les vagues du COVID. A Camille, pour son aide pharmacologique indispensable dans la pratique de l'infectiologie et dans mes différents travaux universitaires.

Au bureau de l'IMIP : Florent, Norman et Caroline, sans qui j'aurais eu le plus grand mal à me relever des doutes de la première année d'internat, et sans lesquels mes interrogations auraient eu plus de mal à trouver une réponse.

Aux internes d'infectiologie, à ceux avec lesquels j'ai eu la joie de partager un semestre, Adrien, Marine et Eloïse et aux autres avec lesquels j'aurai peut-être la joie de travailler dans l'avenir, Thierno, Julien, Agathe, Lucie et Annejoeke.

Aux internistes, avec lesquels nous partageons notre première année d'internat : A Sophie et Jean-Denis, pour m'avoir épargné une année de ma vie et peut-être pire, vous avez ma plus profonde reconnaissance. A Maude, dont je regrette d'avoir raté l'opportunité de travailler avec, à un semestre près. A Xavier, qui m'a accueilli avec bienveillance et pédagogie dès mon stage de PACES.

A Pierre et Anthony, pour la joyeuse ambiance de mon 3e semestre en pleine 2e vague et notre amitié depuis.

A Antoine, Guillaume, Christopher et toutes les personnes avec qui j'ai eu plaisir d'apprendre et de travailler à Abbeville. Ce semestre fut bien trop court en votre présence.

A l'ensemble des équipes de microbiologie, particulièrement à mes cointernes des différents services : Kenza, Tasnim, Yann, Eric, Benoîte, Ludivine, Alice, Orianne et Elissa. Merci de m'avoir si bien accueilli dans votre monde. Merci à Sophie Reissier, pour m'avoir appris à dompter le SIR afin d'obtenir les données bactériologiques nécessaires à ce travail.

A Julia pour son aide indispensable, son soutien, et à l'ensemble de l'équipe AGIR du site CHU : Marie, François, Laurence et à l'équipe de la Platann : Julie Le Ber et Anaïs Jovelet pour leur accueil et leur aide durant mon M2.
*Au Pr Dubos, à Marion, Diariatou, Damia et Héloïse, je craignais de ne pas être à la hauteur de ce stage de pédiatrie, vous m'avez donné la possibilité d'y arriver.*

*A Justine et Sophie, pour leur accueil, leur sympathie et leurs conseils en pédiatrie lilloise et m'avoir permis de ne pas être trop seul durant ce semestre.*

*Au Pr Djeddi, à Arnaud, Cinthia et Manon pour m'avoir laissé ma chance de réaliser un stage en pédiatrie à Amiens. Particulièrement à Fanny, pour ta gentillesse, ton écoute et ton soutien dans mon projet d'infectiologie pédiatrique.*

*A Camille, Safia et Cyrine, pour encore une fois leur accueil et leur aide dans la gestion de l'hospitalisation de pédiatrie.*

*Enfin, à Satchi, Julien, Cédric et César, compagnons d'aventures narratives hebdomadaires.*

Sans votre contribution, rien de tout ce qui suit n'aurait été possible et n'aurait pu se réaliser. Ce n'est que le commencement, mais il n'est pas nécessaire d'attendre la fin pour remercier ceux qui le méritent

****
# Table des matières

<table><tr><td>Remerciements et dédicaces au jury</td><td>2</td></tr><tr><td>Glossaire</td><td>7</td></tr><tr><td>Introduction</td><td>8</td></tr><tr><td>I. Staphylococcus aureus</td><td>8</td></tr><tr><td>a. Généralités</td><td>8</td></tr><tr><td>b. Bactériologie</td><td>8</td></tr><tr><td>c. Pathologie</td><td>10</td></tr><tr><td>d. Résistance à la Méticilline</td><td>11</td></tr><tr><td>II. Bactériémies à SARM</td><td>14</td></tr><tr><td>a. Epidémiologie</td><td>14</td></tr><tr><td>b. Clinique (cf tableau 1)</td><td>14</td></tr><tr><td>c. Diagnostic positif</td><td>15</td></tr><tr><td>d. Traitement et prise en charge</td><td>16</td></tr><tr><td>III. Antibiotiques</td><td>17</td></tr><tr><td>a. Vancomycine</td><td>17</td></tr><tr><td>b. Daptomycine</td><td>21</td></tr><tr><td>c. Linézolide</td><td>25</td></tr><tr><td>IV. Le Linézolide dans les bactériémies à SARM : Etat de l'art</td><td>28</td></tr><tr><td>Matériel et Méthode</td><td>30</td></tr><tr><td>I. Echantillonnage</td><td>30</td></tr><tr><td>II. Appariement</td><td>30</td></tr><tr><td>III. Critère d'inclusion</td><td>30</td></tr><tr><td>IV. Critères de non-inclusion</td><td>30</td></tr><tr><td>V. Critères de jugement</td><td>31</td></tr><tr><td>VI. Variables recueillies et calculées</td><td>31</td></tr><tr><td>VII. Analyse Statistique</td><td>33</td></tr><tr><td>VIII. Ethique</td><td>33</td></tr><tr><td>Résultats</td><td>34</td></tr><tr><td>I. Population</td><td>34</td></tr><tr><td>II. Critère de jugement principal : Survie à 30 jours (Fig. 12 et 13)</td><td>40</td></tr><tr><td>III. Critères de jugements secondaires en apparié</td><td>41</td></tr><tr><td>IV. Analyse de survie dans la population source sans appariement</td><td>43</td></tr><tr><td>Discussion</td><td>46</td></tr><tr><td>I. Interprétation des résultats</td><td>46</td></tr><tr><td>II. Forces et limites</td><td>47</td></tr><tr><td>III. Perspectives</td><td>49</td></tr><tr><td>Conclusion</td><td>50</td></tr><tr><td>Références</td><td>51</td></tr><tr><td>Annexes</td><td>58</td></tr></table>
# Glossaire

AUC : *Area Under Curve*

CHIPS : *Chemotaxis-inhibitory protein of S. aureus*

CHU : Centre Hospitalo-Universitaire

CK : Créatine Kinase

CMI : Concentration Minimale Inhibitrice

ERV : Entérocoques Résistant à la Vancomycine

I : Intermédiaire

IRC : Insuffisance Rénale Chronique

IRM : Imagerie par Résonnance Magnétique

MRC : Maladie Rénale Chronique

MSCRAMM : *Microbial Surface Components Recognizing Adhesive Matrix Molecules*

PCR : *Polymerization by Chain Reaction*

PLP : Protéine Liant la Pénicilline

RCP : Résumé des Caractéristiques du Produit

S : Sensible

SARM : *S. aureus* Résistant à la Méticilline

SASM : *S. aureus* Sensible à la Méticilline

SFP : Sensible à Forte Posologie

SOFA : *Sepsis-related Organ Failure Assessment*

TSST-1 : *Toxic Shock Syndrome Toxin-1*

VIH : Virus de l'Immunodéficience Humaine
# Introduction

## I. Staphylococcus aureus

### a. Généralités

Staphylococcus aureus (S. aureus), coccus à Gram positif, est l'agent causal d'infections de nombreux systèmes : Cutanées, respiratoires, digestives, neurologiques, urinaires... À l'origine, comme d'autres espèces de Staphylocoques, S. aureus est commensal de la peau. Cependant, il exprime de nombreux facteurs de virulence qui facilitent l'émergence d'une infection en favorisant l'adhérence et l'invasion tissulaire ainsi que l'échappement à la réponse immunitaire de l'hôte, faisant de lui un pathogène majeur. Sa capacité à acquérir une résistance à plusieurs classes d'antibiotiques le rend difficile à traiter. L'émergence et la propagation de souches de S. aureus résistantes à la méticilline (SARM), ont entraîné une morbidité et une mortalité élevées, et par conséquence une augmentation des coûts médicaux (1).

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1: Coloration de Gram de Staphylococcus aureus. Extrait de Gram-Positive Bacteria de Sizar et al. (2)</figcaption></figure>

### b. Bactériologie

S. aureus est une espèce du genre Staphylococcus regroupant des coccï (de forme sphérique) Gram + (prenant la coloration de Gram, i. e. n'ayant qu'une seule membrane plasmique). En microscopie optique, il apparaît sous forme d'amas de cellules circulaires lui donnant son nom Σταφυλι (Raisin) et Κοκκοι (Grain) (3). Son diamètre est de l'ordre du micromètre (Fig. 1) (4).

Concernant ses paramètres culturaux, il s'agit d'un germe peu exigeant poussant sur la plupart des milieux existants non sélectifs, halotolérant (sa croissance n'est pas inhibée dans des milieux riches en chlorure de sodium), aérobie - anaérobie facultatif et formant des colonies colorées allant du blanc au jaune doré (donnant son nom d'aureus). Il est aussi hémolytique sur les milieux au sang, du fait des différentes hémolysines qu'il produit (Fig. 2) (cf c. Pathologie).
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 2 : Culture de S. aureus sur gélose au sang. Extrait de Staphylococcus aureus bacteraemia: does duration matter ? de Steven Y C Tong, Todd C Lee (5)</figcaption></figure>

S. aureus est commensal de l'épiderme, particulièrement du nez, des creux axillaires, du nombril et du périnée. Il existe un portage qui peut être transitoire ou permanent chez 20 à 80% des individus (6) influencé par différents facteurs comme le tabac, le contact répété entre les narines et les mains (7,8).

L'identification de S. aureus passe aujourd'hui par des méthodes de spectrométrie de masse. Auparavant ou en cas d'indisponibilité de la méthode par spectrométrie, les caractères biochimiques de la bactérie sont explorés au sein de galeries API®, S. aureus exprimant la catalase et la coagulase (le différenciant des Streptocoques et des Staphylocoques à coagulase négative respectivement). Cette méthode ne permet cependant pas de discriminer les S. aureus des autres staphylocoques à coagulase positive (S. intermedius, S. schleiferi subsp. coagulans, S. hyicus, S. lutrae, S. delphini, et S. pseudintermedius) (9).

Enfin, concernant la sensibilité aux antibiotiques, S. aureus est naturellement sensible à de nombreuses classes d'antibiotiques. A noter la présence dans près de 90% des souches d'une pénicillinase engendrant une résistance aux Pénicilline G, A, uréidopénicilline et carboxypénicilline en l'absence d'inhibiteur de β-lactamase. Il existe une résistance naturelle à la Ceftazidime, l'Aztréonam, l'Acide Nalidixique, aux imidazolés et aux Polymixines liée au Gram positif de la bactérie.
### c. Pathologie

S. aureus est un agent infectieux hautement adapté à la pathogénicité. Il présente un grand nombre de facteurs de virulence, tout d'abord les MSCRAMM (Microbial Surface Components Recognizing Adhesive Matrix Molecules) regroupant les nombreuses molécules permettant l'adhésion à la matrice extracellulaire de l'hôte, elles jouent également un rôle dans l'échappement à la réponse immunitaire. Le S. aureus peut aussi exprimer diverses protéines permettant l'invasion et l'échappement à la réponse immunitaire de l'hôte : Il peut être encapsulé, créant ainsi une résistance à la phagocytose, la protéine A en se fixant au fragment constant des immunoglobulines empêche l'opsonisation, la leucocidine de Panton-Valentine ainsi que l'α-hémolysine sont responsables de le formation de pores dans les membranes cellulaires menant à la mort des cellules, la CHIPS (Chemotaxis-inhibitory protein of S. aureus) est capable de bloquer le signal des chimiokines et ainsi empêcher le chimiotactisme des polynucléaires. Il existe aussi un nombre important d'enzyme favorisant l'invasion, métalloprotéases, lipase, phospholipase C...Enfin, il existe 3 familles de toxines majeures responsables d'une forte morbidité. Les entérotoxines, responsable d'une forte toxicité digestive impliquées dans les toxi-infections alimentaires, TSST-1 (Toxic shock syndrome toxin -1) est responsable d'important chocs toxiniques particulièrement chez la femme en période menstruelle et les toxines exfoliantes A & B par une action sur les desmosomes engendrant une infection bulleuse (1,4).

Les sites infectieux du S. aureus sont nombreux, le plus évident est l'infection cutanée, la peau étant la niche écologique du S. aureus qui peut engendrer des impétigos, des furoncles et des dermohypodermites, ces infections sont volontiers fréquentes et bénignes. Mais il existe des dermohypodermites nécrosantes et l'épidermolyse aigüe staphylococcique (liée aux toxines exfoliantes) qui s'accompagnent d'une morbidité élevée (10,11). Viennent ensuite des infections par continuité comme les sinusites et otites (12,13). Chez des sujets plus fragiles (mucoviscidose, dilatation des bronche, immunodépression...), le staphylocoque est capable de survivre une fois inhalé colonisant l'arbre bronchique voire réaliser une infection broncho-pulmonaire volontiers exsudative et nécrosante (10,14,15). On peut aussi présenter ici, la toxi-infection digestive à S. aureus, liée à la préparation de l'alimentation et la sécrétion d'entérotoxines au sein de celle-ci (10,16,17). Tout site opératoire ayant pour voie d'abord la peau peut engendrer une infection liée aux soins à S. aureus de la peau ou du site opératoire (18). Dans les cas précédents, en cas de plaie ou de voie d'accès sanguine, il existe un risque de bactériémie par dissémination sanguine de la bactérie, à partir de là tout organe vascularisé peut virtuellement être infecté. Les infections hématogènes, sont principalement des endocardites, arthrites aiguës, des spondylodiscites ou des abcès profonds (10).
### d. Résistance à la Méticilline

La résistance à la Méticilline a été mise en évidence pour la première fois en 1961, soit 2 ans après sa commercialisation, une pénicilline M ayant une activité malgré la Pénicillinase qui créa une résistance aux Pénicillines G et A (19,20).

Cette résistance est portée par le gène mecA au sein d'une cassette chromosomique (SCCmec), élément du génome aisément transférable. Cette résistance semble préexister chez *S. fleuretti*, une espèce de staphylocoque non commensal de l'être humain, expliquant ainsi l'apparition rapide de la résistance. Le transfert de mecA s'effectue probablement via un virus bactériophage (21,22). D'un point de vue bactériologique, le gène mecA code pour une PLP (Protéine Liant la Pénicilline) alternative nommée PLP2a ayant une bien moindre affinité pour l'ensemble des β-lactamines, à l'exception du Ceftobiprole et de la Ceftaroline conçus à cet effet (Fig. 3).

Il est aussi à noter que plus de 90% des souches de SARM présente une résistance croisée aux fluoroquinolones et à un phénotype dit « Tobramycine-Kanamycine », du fait de gênes de résistances à ces molécules portés au sein de la cassette génomique transférée avec le gêne mecA (23). La Delafloxacine, une fluoroquinolone de dernière génération a été développée pour maintenir son activité sur le SARM (24).
<table><thead><tr><th rowspan="2">Antibiotics</th><th colspan="2">S. aureus,<br>n=383</th><th rowspan="2">P value</th></tr><tr><th>MRSA,<br>n=101<br>(26.4%)</th><th>MSSA, n=282<br>(73.6%)</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Penicillin</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Resistant</td><td>100%</td><td>91.1%</td><td rowspan="2">0.002</td></tr><tr><td>Sensitive</td><td>0%</td><td>8.9%</td></tr><tr><td><strong>Cloxacillin</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Resistant</td><td>100%</td><td>0.0%</td><td rowspan="2">&lt;0.001</td></tr><tr><td>Sensitive</td><td>0%</td><td>100%</td></tr><tr><td><strong>Cephalexin</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Resistant</td><td>64.9%</td><td>4.2%</td><td rowspan="2">&lt;0.001</td></tr><tr><td>Sensitive</td><td>35.1%</td><td>95.8%</td></tr><tr><td><strong>Cotrimoxazole</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Resistant</td><td>61.1%</td><td>35.7%</td><td rowspan="2">&lt;0.001</td></tr><tr><td>Sensitive</td><td>38.9%</td><td>65.3%</td></tr><tr><td><strong>Ciprofloxacin</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Resistant</td><td>80.5%</td><td>58.1%</td><td rowspan="2">&lt;0.001</td></tr><tr><td>Sensitive</td><td>19.5%</td><td>48.9%</td></tr><tr><td><strong>Gentamicin</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Resistant</td><td>27.4%</td><td>8.8%</td><td rowspan="2">&lt;0.001</td></tr><tr><td>Sensitive</td><td>72.6%</td><td>91.2%</td></tr><tr><td><strong>Clindamycin</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Resistant</td><td>58.5%</td><td>32.7%</td><td rowspan="2">&lt;0.001</td></tr><tr><td>Sensitive</td><td>41.5%</td><td>67.3%</td></tr><tr><td><strong>Erythromycin</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Resistant</td><td>79.8%</td><td>51.7%</td><td rowspan="2">&lt;0.001</td></tr><tr><td>Sensitive</td><td>20.2%</td><td>48.3%</td></tr><tr><td><strong>Doxycycline</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Resistant</td><td>57.1%</td><td>15.7%</td><td rowspan="2">&lt;0.001</td></tr><tr><td>Sensitive</td><td>42.9%</td><td>84.3%</td></tr><tr><td><strong>Vancomycin</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Resistant</td><td>0.0%</td><td>0.0%</td><td rowspan="2">-</td></tr><tr><td>Sensitive</td><td>100%</td><td>100%</td></tr><tr><td><strong>Chloramphenicol</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Resistant</td><td>17.9%</td><td>8%</td><td rowspan="2">0.113</td></tr><tr><td>Sensitive</td><td>82.1%</td><td>92%</td></tr></tbody><tfoot><tr><td colspan="4">MRSA, methicillin-resistant S. aureus; MSSA, methicillin-sensitive S. aureus.</td></tr></tfoot></table>

Figure 3 : Comparaison de la sensibilité des antibiotiques entre SARM et SASM. Extrait de Prevalence, antimicrobial susceptibility pattern and multidrug resistance of methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolated from clinical samples at a tertiary care teaching hospital: an observational, cross-sectional study from the Himalayan country, Nepal de Adhikari et al. (25)
En 2020, la proportion de SARM en France était de 15%, en constante diminution depuis le début des années 2000 où elle avait atteint 70% des souches testés (Fig. 4 et 5) (26). Cette diminution s'explique par l'attention portée à l'hygiène au sein des structures de soin. Cependant, le SARM reste un problème important de santé publique du fait de la morbi-mortalité de ses infections, et de son profil de résistance complexe.

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 4 : Evolution entre 2002 et 2021 de l'incidence (nombre de souches pour 1000 JH) des SARM et des EBLSE (nombre d'établissements participants variable chaque année, changement de méthode de surveillance en 2018). Extrait de Santé Publique France (27)</figcaption></figure>

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 5 : Pourcentage de SARM responsable d'infections invasives en Europe en 2020. Extrait du rapport annuelle 2022 de l'ECDC (28)</figcaption></figure>
## II. Bactériémies à SARM

### a. Epidémiologie

En 2018 en France, la bactériémie à SARM représentait une incidence de 0.035/1000 habitants, en diminution du fait de la diminution de la proportion de SARM parmi les *S. aureus*. Cette infection reste pourtant de très mauvais pronostic avec un taux de létalité entre 40 et 50% (29,30).

Les principaux facteurs de risque de contracter une bactériémie à SARM sont bien évidemment tout d'abord le portage de *S. aureus* et *particulièrement* de SARM, mais aussi la durée d'hospitalisation augmentant le risque d'infection liée aux soins, l'utilisation d'une voie veineuse *a fortiori* centrale et de façon générale, tout geste créant une porte d'entrée (chirurgie, dialyse, plaies...), la ventilation mécanique, le sexe masculin, l'âge, les conditions socio-économique et enfin l'ethnie indépendamment de ces dernières (1,10,29,31). Enfin les personnes infectées par le VIH (Virus de l'Immunodéficience Humaine) sont aussi plus susceptible de présenter une bactériémie à SARM, en lien avec le taux de lymphocyte T CD4 d'une part et l'usage de drogues intraveineuses d'autre part (10).

Concernant la mortalité, on trouve parmi les facteurs de risque, l'âge, le caractère nosocomial, la persistance d'hémocultures positives au-delà de 48h, l'absence de porte d'entrée identifiée, le port de matériel prothétique, l'immunodépression, la présence d'une voie veineuse centrale, la ventilation mécanique, la durée d'hospitalisation, l'insuffisance rénale, les cancers, les complications vasculaires (thrombophlébite, endocardite) et neurologiques et les pneumopathies (10,29,30).

### b. Clinique (cf tableau 1)

La bactériémie à SARM n'a pas de spécificité clinique comparativement à la bactériémie *S. aureus* sensible à la Méticilline (SASM), voire par rapport à l'ensemble des bactériémies. La clinique est donc assez pauvre avec de la fièvre parfois accompagnée de frissons, les autres manifestations cliniques dépendent de la porte d'entrée, infection cutanée avec inflammation locale pour la peau, signes fonctionnels respiratoires en cas d'infection pulmonaire...

Par ailleurs, d'autres signes cliniques peuvent s'ajouter en cas de complication par voie hématogène comme les signes articulaire en cas d'arthrite ou les signes de vascularite ou de valvulopathies avec son ensemble de complications propre en cas d'endocardite (10,32,33).
<table><caption>Tableau 1 : Signes cliniques les plus fréquents selon la porte d'entrée et les complications</caption><thead><tr><th>Porte d'entrée</th><th>Signe clinique</th></tr></thead><tbody><tr><td>Cutanée</td><td>Inflammation locale, écoulement purulent, retard de cicatrisation</td></tr><tr><td>Pulmonaire</td><td>Toux, dyspnée, expectorations, signes de pleurésies</td></tr><tr><td>Voie d'accès sanguine</td><td>Rougeur du pourtour du cathéter, écoulement purulent ou aucun signe clinique.</td></tr></tbody><thead><tr><th>Complication</th><th>Signe clinique</th></tr></thead><tbody><tr><td>Arthrite et spondylodiscite</td><td>Douleur d'horaire inflammatoire de l'articulation, rougeur et œdèmes pour les articulations les plus superficielles</td></tr><tr><td>Endocardite</td><td>Valvulopathie, insuffisance cardiaque de l'hémicœur concerné, troubles de conduction, péricardite, insuffisance coronaire Purpura pétéchial, faux-panaris d'Osler, placard érythémateux palmoplantaire de Janeway, Splénomégalie</td></tr><tr><td>Abcès profond</td><td>Dépendant de l'organe, d'asymptomatique à la défaillance de l'organe</td></tr></tbody></table>

### c. Diagnostic positif

Le diagnostic repose sur l'identification de *S. aureus* dans au moins un flacon d'hémocultures. Il faut cependant noter que ces hémocultures doivent être prélevées sur du sang veineux périphérique et non sur une chambre implantable, un cathéter central ou tout autre matériel pouvant être colonisé par la bactérie et ainsi ne pas refléter une infection du sang circulant. Par ailleurs, un plus grand nombre de flacons d'hémocultures positifs augmentera la certitude du diagnostic. A noter que, prélever un plus grand nombre de flacons d'hémocultures avec un volume suffisant de 8 à 10mL de sang accroît aussi la sensibilité du test (34,35).

En pratique, la positivité des hémocultures est obtenue en moyenne 16h après le prélèvement et rarement au-delà de 48h (36), s'ensuit une identification et la réalisation d'un antibiogramme. L'antibiogramme permettra une identification précise des résistances généralement après une incubation
de 24h. Des tests rapides par biologie moléculaire (PCR :*Polymerization by chain reaction*) ou immunochromatographie permettent une identification rapide de la résistance à la Méticilline (37,38).

### d. Traitement et prise en charge

Selon les diverses recommandations, la prise en charge des bactériémies à SARM passe par un traitement antibiotique à bonne dose par voie intra-veineuse débuté dans les 48 premières heures pour au moins 14 jours (dont la durée définitive sera réévaluer selon la présence de complications) (10,35,39). La recherche de la porte d'entrée et son traitement est primordial (10). Dans une prise en charge optimale, une échographie transoesophagienne doit être réalisée sous 3 à 5 jours à la recherche d'une endocardite (39,40). Néanmoins, le caractère invasif de cet examen avec des patients souvent fragiles et les difficultés de disponibilité de l'examen ont amené à la création de score pouvant permettre de surseoir à l'échographie (41). Un contrôle régulier des hémocultures doit être réalisé tous les 24 à 48h.

Une mauvaise évolution clinique, une persistance de la positivité hémocultures 72h après l'initiation d'un traitement optimal (antibiotique adapté à bonne dose, traitement de la porte d'entrée) ou l'apparition d'un nouveau point d'appel infectieux doivent faire rechercher une complication (une échographie articulaire en cas de suspicion d'arthrite, une tomodensitométrie cérébrale ou IRM (Imagerie par Résonnance Magnétique) cérébrale en cas de signe neurologique, une tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne en cas de suspicion d'abcès profond ou en l'absence de point d'appel, une IRM rachidienne en cas de suspicion de spondylodiscite) (Fig. 6).
<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 6 : Arbre décisionnel résumant la conduite à tenir en cas de bactériémie à SARM</figcaption></figure>

### III. Antibiotiques

#### a. Vancomycine

La Vancomycine a été isolée en 1952 d'Amicolatopsis orientalis (anciennement Streptomyces orientalis), puis commercialisée en 1962, elle tire son nom du mot anglais « Vanquish ». Elle a montré dès les premiers essais, une efficacité remarquable accompagnée néanmoins d'une toxicité importante (42-44). Les premières résistances acquises ont été mise en évidence en 1986 chez des entérocoques, puis en 1997 chez S. aureus (45,46).
La Vancomycine est une macromolécule appartenant aux glycopeptides en cela qu'elle résulte d'un assemblage d'acides aminés secondairement glycosylés. Son mécanisme d'action se situe au niveau de la synthèse de la paroi des bactéries. En se fixant sur les résidus D-Ala-D-Ala, elle empêche, par encombrement stérique, l'action de la transpeptidase nécessaire à la formation du peptidoglycane (Fig. 7) (47). Le spectre de la Vancomycine se limite aux bactéries à Gram positif et quelques anaérobies à Gram négatif, cela s'explique par le poids moléculaire élevé qui rend impossible le passage par les porines de la membrane externe des bactéries à Gram négatif (42,43). La résistance à la Vancomycine, décrite initialement et la plus fréquente, est intrinsèquement liée à son mécanisme d'action. En effet, la mutation vanA présente chez les entérocoques résistant à la Vancomycine (ERV) substitue le second résidu D-Ala en D-Lactate en codant pour une d-alanyl-d-lactate ligase menant à l'impossibilité de la fixation de la Vancomycine (Fig. 8) (48). Il est à noter que même si ce gêne a été initialement décrit chez les entérocoques, il est aisément transférable et a été retrouvé à l'origine de résistances à la Vancomycine chez *S. aureus* (49).

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 7 : Schéma illustrant en (a) la synthèse du peptidoglycane et en (b) le mécanisme d'action de la Vancomycine. Extrait de Vancomycin resistant Staphylococcus aureus infections: A review of case updating and clinical features. Cong et al.(49)</figcaption></figure>
<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 8 : Schéma illustrant le mécanisme de résistance exprimé par le gène VanA. Extrait de Vancomycin resistant Staphylococcus aureus infections: A review of case updating and clinical features. Cong et al.(49)</figcaption></figure>

Concernant la pharmacocinétique, la biodisponibilité orale du fait du poids moléculaire est négligeable. Le volume de distribution se situe entre 0.4 et 1L/kg avec une liaison au protéines plasmatiques de l'ordre de 10 à 50%. La demi-vie de 6 à 12h motive une injection biquotidienne. L'élimination est à plus de 90% par voie urinaire sous forme inchangée conduisant à d'importantes modifications posologiques en cas d'insuffisance rénale (50).

La posologie recommandée est de 30mg/kg/j, en 2 injections ou en continu, après une dose de charge de 30mg/kg. La marge thérapeutique est étroite, l'efficacité optimale sans toxicité est obtenue pour un rapport AUC (area under curve ou aire sous la courbe) / CMI (Concentration minimale inhibitrice) >400 motivant la réalisation de dosages réguliers, en pratique courante, on mesure la concentration résiduelle qui doit se trouver entre 15 et 30mg/L (51).

Un des problèmes majeurs de la Vancomycine est sa toxicité, elle présente 2 effets indésirables majeurs (l'ensemble des effets indésirables est présenté dans le tableau ci-dessous). Tout d'abord, il existe une toxicité cutanée en cas d'injection rapide (<1h) causant érythème, douleur et prurit, décrit comme le « Red Man Syndrome ». Ensuite, il existe une importante toxicité rénale dose-dépendante responsable d'une morbidité importante (52,53).
<table><caption>Tableau 2 : Liste des effets indésirables de la Vancomycine extrait du Résumé des Caractéristiques du Produit</caption><thead><tr><th colspan="2">Classe de système d'organes</th></tr></thead><tbody><tr><td>Fréquence</td><td>Effet indésirable</td></tr><tr><td colspan="2">Affections hématologiques et du système lymphatique</td></tr><tr><td>Rare</td><td>Neutropénie réversible¹, agranulocytose, éosinophilie, thrombocytopénie, pancytopénie.</td></tr><tr><td colspan="2">Affections du système immunitaire</td></tr><tr><td>Rare</td><td>Réactions d'hypersensibilité, réactions anaphylactiques².</td></tr><tr><td colspan="2">Affections de l'oreille et du labyrinthe</td></tr><tr><td>Peu fréquent</td><td>Perte transitoire ou permanente de l'audition⁴.</td></tr><tr><td>Rare</td><td>Vertiges, acouphènes³, étourdissements.</td></tr><tr><td colspan="2">Affections cardiaques</td></tr><tr><td>Très rare</td><td>Arrêt cardiaque.</td></tr><tr><td colspan="2">Affections vasculaires</td></tr><tr><td>Fréquent</td><td>Baisse de la tension artérielle.</td></tr><tr><td>Rare</td><td>Vascularite.</td></tr><tr><td colspan="2">Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales</td></tr><tr><td>Fréquent</td><td>Dyspnée, stridor.</td></tr><tr><td colspan="2">Affections gastro-intestinales</td></tr><tr><td>Rare</td><td>Nausées.</td></tr><tr><td>Très rare</td><td>Entérocolite pseudomembraneuse.</td></tr><tr><td>Fréquence indéterminée</td><td>Vomissements, diarrhée.</td></tr><tr><td colspan="2">Affections de la peau et du tissu sous-cutané</td></tr><tr><td>Fréquent</td><td>Eruption érythémateuse brusque de la partie supérieure du corps («syndrome de l'homme rouge »), exanthème et inflammation des muqueuses, prurit, urticaire.</td></tr><tr><td>Très rare</td><td>Dermatite exfoliatrice, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (NET), dermatose bulleuse à IgA linéaire.</td></tr><tr><td>Fréquence indéterminée</td><td>Eosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse)).<br>Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée (PEAG).</td></tr><tr><td colspan="2">Affections du rein et des voies urinaires</td></tr><tr><td>Fréquent</td><td>Insuffisance rénale se manifestant principalement par une augmentation des taux plasmatiques de la créatinine et de l'urée.</td></tr><tr><td>Rare</td><td>Néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë.</td></tr><tr><td>Fréquence indéterminée</td><td>Nécrose tubulaire aiguë.</td></tr><tr><td colspan="2">Troubles généraux et anomalies du site d'administration</td></tr><tr><td>Fréquent</td><td>Phlébite, rougeur de la partie supérieure du corps et du visage.</td></tr><tr><td>Rare</td><td>Fièvre médicamenteuse, frissons, douleurs et spasmes musculaires des muscles pectoraux et dorsaux.</td></tr></tbody></table>
¹ Une neutropénie réversible débute habituellement une semaine ou plus après le début du traitement intraveineux ou après une dose totale de plus de 25 g.

² Pendant ou peu de temps après une perfusion rapide, des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes y compris un wheezing peuvent survenir. Les réactions disparaissent à l'arrêt de l'administration, généralement entre 20 minutes et 2 heures. La vancomycine doit être perfusée lentement. Une nécrose peut survenir après une injection intramusculaire.

³ Des acouphènes, qui peuvent précéder l'apparition d'une surdité, devraient être considérés comme une indication à arrêter le traitement.

⁴ L'ototoxicité a été principalement rapportée chez des patients ayant reçu des doses élevées, ou chez ceux recevant en association un traitement avec d'autres médicaments ototoxiques comme un aminoglycoside, ou chez ceux présentant une altération préexistante de la fonction rénale ou de l'audition.

b. Daptomycine

La Daptomycine est dérivé de produit de fermentation de *Streptomyces roseoporus* isolé dans les années 80. Les essais initiaux conduit en 1991 ont été arrêtés avant leur terme du fait d'une élévation des concentrations plasmatiques de CK (Créatine Kinase) témoignant d'une toxicité musculaire. Cependant, en 1999, de nouveaux essais ont été entrepris menant à une commercialisation en 2003 aux Etats-Unis, puis en 2007 en Europe (54).

La Daptomycine se présente comme un peptide cyclique hydrophile muni d'une queue lipidique lipophile. Bien que constituant chimiquement une classe proche de la Vancomycine, le mode d'action de la Daptomycine est différent : Il s'agit d'une liaison calcium-dépendante au sein de la membrane bactérienne, cette liaison mène à la formation d'un pore créant une fuite de potassium, une dépolarisation membranaire conduisant à la lyse bactérienne (Fig. 9) (54–57). Tout comme la Vancomycine, la Daptomycine a un large spectre sur les bactéries à Gram + mais une activité nulle sur les bactéries à Gram - toujours en lien avec le poids moléculaire incompatible avec le passage des porines de la membrane externe (54,58).
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 9 : Mécanisme d'action de la Daptomycine. Extrait de Daptomycin: A lipopeptide antibiotic for the treatment of serious Gram-positive infections de Steenbergen et al. (59)</figcaption></figure>

Des résistances acquises à la Daptomycine existent et ont été mises en évidence, mettant en jeu de multiples mutations possibles conduisant soit, à l'augmentation de la charge positive de la partie externe de la membrane conduisant à un effet répulsif des ions calcium nécessaire à la fixation de la Daptomycine, ou alors à la modification de la structure de la membrane en diminuant le Phosphatidylglycérol nécessaire à la fixation (58,60).

D'un point de vue pharmacocinétique, la biodiponibilité par voie orale est, comme pour la Vancomycine, négligeable. Le volume de distribution est faible d'environ 0.1L/kg avec une forte fixation aux protéines plasmatiques d'environ 90%. Sa demi-vie plus longue d'environ 9h, combinée à un effet post-antibiotique permettent une seule injection quotidienne. L'élimination est rénale à 50% sous forme inchangée justifiant une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale mais dans une moindre mesure que pour la Vancomycine (61–63).

La posologie de la Daptomycine a été très discutée débutant à 2mg/kg, il est aujourd'hui recommandé d'administrer entre 8 et 12mg/kg/j pour obtenir la meilleure efficacité (64).

La Daptomycine a pour principal effet indésirable une toxicité musculaire pour laquelle il convient de réaliser régulièrement un contrôle des CK (65). Ses autres effets indésirables connus sont détaillés dans le tableau ci-après.
<table><thead><tr><th>Classe de systèmes d'organes</th><th>Fréquence</th><th>Effets indésirables</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="3">Infections et infestations</td><td>Fréquent :</td><td>Infections mycosiques, infection des voies urinaires, infection à Candida</td></tr><tr><td>Peu fréquent :</td><td>Septicémie fongique</td></tr><tr><td>Fréquence indéterminée*:</td><td>Diarrhée associée à Clostridioides difficile</td></tr><tr><td rowspan="3">Affections hématologiques et du système lymphatique</td><td>Fréquent :</td><td>Anémie</td></tr><tr><td>Peu fréquent :</td><td>Thrombocytémie, éosinophilie, augmentation du rapport international normalisé (INR), hyperleucocytose</td></tr><tr><td>Rare :</td><td>Prolongation du temps de prothrombine (TP)</td></tr><tr><td>Affections du système immunitaire</td><td>Fréquence indéterminée*:</td><td>Hypersensibilité se manifestant, d'après les cas rapportés de façon isolée, notamment par : angioédème, éosinophilie pulmonaire, sensation de gonflement oropharyngé, anaphylaxie, réactions survenant lors de la perfusion incluant les symptômes suivants : tachycardie, respiration sifflante, fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, vertige, syncope et goût métallique.</td></tr><tr><td>Troubles du métabolisme et de la nutrition</td><td>Peu fréquent :</td><td>Perte d'appétit, hyperglycémie, déséquilibre électrolytique</td></tr><tr><td>Affections psychiatriques</td><td>Fréquent :</td><td>Anxiété, insomnie</td></tr><tr><td rowspan="3">Affections du système nerveux</td><td>Fréquent :</td><td>Etourdissements, céphalées</td></tr><tr><td>Peu fréquent :</td><td>Paresthésie, troubles du goût, tremblement, irritation de l'œil</td></tr><tr><td>Fréquence indéterminée*:</td><td>Neuropathie périphérique</td></tr><tr><td>Affections de l'oreille et du labyrinthe</td><td>Peu fréquent :</td><td>Vertiges</td></tr><tr><td>Affections cardiaques</td><td>Peu fréquent :</td><td>Tachycardie supraventriculaire, extrasystole</td></tr><tr><td rowspan="2">Affections vasculaires</td><td>Fréquent :</td><td>Hypertension, hypotension</td></tr><tr><td>Peu fréquent :</td><td>Bouffées vaso-motrices</td></tr><tr><td>Affections respiratoires, thoraciques et médiatisnales</td><td>Fréquence indéterminée*:</td><td>Pneumonie à éosinophiles¹, toux</td></tr><tr><td rowspan="2">Affections gastro-intestinales</td><td>Fréquent :</td><td>Douleurs abdominales et gastro-intestinales, nausées, vomissements, constipation, diarrhée, flatulence, ballonnement et distension</td></tr><tr><td>Peu fréquent :</td><td>Dyspepsie, glossite</td></tr><tr><td rowspan="2">Affections hépatobiliaires</td><td>Fréquent :</td><td>Tests de la fonction hépatique anormaux² (augmentation des alanine aminotransférase (ALAT), aspartate aminotransférase (ASAT) ou des phosphatases alcalines (PAL))</td></tr><tr><td>Rare :</td><td>Ictère</td></tr></tbody></table>
<table><caption>Tableau 3 : Liste des effets indésirables de la Daptomycine extrait du Résumé des Caractéristiques du Produit</caption><thead><tr><th>Classe de systèmes d'organes</th><th>Fréquence</th><th>Effets indésirables</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="3">Affections de la peau et du tissu sous-cutané</td><td>Fréquent :</td><td>Eruption, prurit</td></tr><tr><td>Peu fréquent :</td><td>Urticaire</td></tr><tr><td>Fréquence indéterminée*:</td><td>Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), une éruption vésiculo-bulleuse avec ou sans atteinte des membranes muqueuses (SSJ ou NET)</td></tr><tr><td rowspan="3">Affections musculosquelettiques et systémiques</td><td>Fréquent :</td><td>Douleurs des membres, augmentation de la créatine phosphokinase (CPK)<sup>2</sup></td></tr><tr><td>Peu fréquent :</td><td>Myosite, augmentation de la myoglobine, faiblesse musculaire, douleur musculaire, arthralgie, augmentation de la lactate déshydrogénase (LDH), crampes musculaires</td></tr><tr><td>Fréquence indéterminée*:</td><td>Rhabdomyolyse<sup>3</sup></td></tr><tr><td rowspan="2">Affections du rein et des voies urinaires</td><td>Peu fréquent :</td><td>Atteinte de la fonction rénale incluant une défaillance rénale et une insuffisance rénale, augmentation de la créatinine sérique</td></tr><tr><td>Fréquence indéterminée*:</td><td>Néphrite tubulo-interstitielle (NTI)</td></tr><tr><td>Affections des organes de reproduction et du sein</td><td>Peu fréquent :</td><td>Vaginite</td></tr><tr><td rowspan="2">Troubles généraux et anomalies au site d'administration</td><td>Fréquent :</td><td>Réactions au site de perfusion, pyrexie, asthénie</td></tr><tr><td>Peu fréquent :</td><td>Fatigue, douleur</td></tr></tbody></table>

* Sur la base de notifications recueillies depuis la mise sur le marché. Comme ces effets ont été rapportés sur la base de signalements volontaires et concernent une population dont la taille n'est pas connue précisément, il est difficile d'estimer de manière fiable leur fréquence. Cette dernière a donc été catégorisée en fréquence indéterminée.

¹ Même si l'incidence exacte des cas de pneumonie à éosinophiles associés à la Daptomycine est considérée comme indéterminée, le nombre de notifications spontanées est très faible à ce jour (< 1/10 000).

² Dans certains cas de myopathie s'accompagnant d'une augmentation des CPK et de symptômes musculaires, les patients présentaient également des taux de transaminases élevés. Cette augmentation des transaminases était probablement liée à des effets sur le muscle squelettique. La majorité des cas
d'augmentation des transaminases étaient des atteintes de grade 1 à 3 qui se sont normalisées après l'arrêt du traitement.

³ Environ 50 % des patients chez qui l'on disposait d'informations cliniques suffisantes, présentaient une atteinte préexistante de la fonction rénale ou recevaient en même temps des médicaments connus pour être à l'origine de rhabdomyolyse.

Les données de sécurité d'emploi concernant l'administration de Daptomycine en injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes sont issues de deux études de pharmacocinétique chez le volontaire sain adulte.
Sur la base des résultats de ces études, les deux modes d'administration de Daptomycine, en injection intraveineuse de 2 minutes et en perfusion intraveineuse de 30 minutes, ont montré un profil similaire de sécurité d'emploi. Il n'a pas été montré de différence notable concernant la tolérance locale ou la nature et la fréquence des événements indésirables.

### c. Linézolide

Dans les années 80, il est devenu de plus en plus clair pour les laboratoires pharmaceutiques que la recherche d'antibiotiques peu coûteuses basée sur la simple exposition des bactéries aux produits de fermentation de micro-organismes était vouée à s'achever car menant à une impasse et à un manque de nouvelles molécules. Un changement technique s'est opéré, un grand nombre d'acteurs se sont retirés du marché, et les nouvelles méthodes, plus coûteuses, sont basées sur une approche structure-activité. Le Linézolide né donc dans ce contexte d'un processus de recherche débuté en 1987 qui a mené à sa commercialisation en 2000 aux Etats-Unis (66).

Le Linézolide agit par fixation à la sous-unité 23S de la sous-unité 50S du ribosome empêchant ainsi le ribosome d'être fonctionnel pour la synthèse des protéines (Fig. 10). Il est à noter qu'aux concentrations utilisées en médecine humaine, le Linézolide est bactériostatique sur *S. aureus* (67,68). Le spectre antibiotique naturel du Linézolide s'étend sur les bactéries à Gram +, les anaérobies mais aussi les mycobactéries. En revanche, les bactéries à Gram - n'y sont pas sensibles, en lien avec un efflux important de la molécule (67).
<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 10 : Mécanisme d'action du Linézolide. Extrait de Linezolid de Clemett et al. (69)</figcaption></figure>

Le Linézolide semble posséder une bonne barrière à l'acquisition de résistance, aucune résistance n'a été mise en évidence durant les essais pré-clinique *in vitro*. Par la suite, il a bien été mis en évidence des résistances touchant essentiellement des modifications de la sous-unité 23S (70,71). Cette résistance reste pour le moment très faible (<1%) (72).

Concernant sa pharmacocinétique, le Linézolide possède une biodisponibilité de 100% faisant de lui, la seule molécule anti-SARM utilisable par voie orale. Il possède un volume de distribution de 40 à 50L, une liaison aux protéines plasmatiques assez faible autour de 30% et une demi-vie de 5 à 7h justifiant 2 prises quotidiennes. Le Linézolide subit un important métabolisme hépatique se traduisant par la formation de 2 métabolites. Dans les urines, on retrouve à 50% les deux métabolites et le Linézolide sous forme inchangée à 35%, le rendant moins sensible aux variations de la fonction rénale (73,74).

Le Linézolide est majoritairement utilisé à sa posologie standard de 600mg deux fois par jour. Des essais récents tendent à montrer un intérêt à l'administration continue lors des infections en soins intensifs (75).

Enfin, le Linézolide a pour principal effet indésirable une toxicité médullaire d'abord par un mécanisme immuno-allergique dans les premiers jours, puis par une toxicité mitochondrial dose et temps-dépendante apparaissant après 3 à 4 semaines en moyenne (76). La liste de ses autres effets indésirables est présentée ci-après.
<table><thead><tr><th>Classe de système d'organe</th><th>Fréquent (≥ 1/100 à &lt; 1/10)</th><th>Peu fréquent (≥ 1/1000 à &lt; 1/100)</th><th>Rare (≥ 1/10000 à &lt; 1/1000)</th><th>Très rare (&lt;1/10000)</th><th>Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Infections et infestations</td><td>Candidose buccale, candidose vaginale, infections fongiques</td><td>Colite post antibiotiques incluant la colite pseudomembraneuse, vaginite</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Affections hématologiques et du système lymphatique</td><td>Thrombocytopénie, anémie</td><td>Pancytopénie, leucopénie, neutropénie, éosinophilie</td><td>Anémie sidéroblastique</td><td></td><td>Myelosuppression</td></tr><tr><td>Affections du système immunitaire</td><td></td><td></td><td>Anaphylaxie</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Troubles du métabolisme et de la nutrition</td><td></td><td>Hyponatrémie</td><td>Acidose lactique</td><td></td><td>Acidose lactique</td></tr><tr><td>Affections psychiatriques</td><td>Insomnie</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Affections du système nerveux</td><td>Céphalée, altération du goût (goût métallique), Vertige</td><td>Convulsions, neuropathie périphérique, hypoesthésie, paresthésie</td><td></td><td></td><td>Syndrome sérotoninergique</td></tr><tr><td>Affections oculaires</td><td></td><td>Neuropathie optique, vision trouble.</td><td>Anomalies du champ visuel</td><td></td><td>Névrite optique perte de la vision, modification de l'acuité visuelle, modification de la vision des couleurs</td></tr><tr><td>Affections de l'oreille et du labyrinthe</td><td></td><td>Acouphènes</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Affections cardiaques</td><td></td><td>Arythmie (tachycardie)</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Affections vasculaires</td><td>Hypertension</td><td>Phlébite/thrombophlébite, Accidents Ischémiques transitoires</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Affections gastro-intestinales</td><td>Diarrhées, nausées, vomissements, douleur abdominale localisée ou généralisée, constipation, dyspepsie,</td><td>Pancréatite, gastrite, sécheresse buccale, glossite, selles molles, stomatite, coloration anormale de la langue</td><td>Décoloration superficielle des dents</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Affections hépatobiliaires</td><td>Résultats anormaux des tests de la fonction hépatique, augmentation des ASAT, ALAT ou phosphatase alcaline</td><td>Augmentation de la bilirubine totale.</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Affections de la peau et du tissus sous-cutané</td><td>Prurit, rash</td><td>Angio-cédème, urticaire, dermatite, dermatite bulleuse, diaphorèse</td><td>Nécrolyse épidermique toxique syndrome de Stevens-Johnson, vascularite allergique</td><td></td><td>Alopécie.</td></tr><tr><td>Affections du rein et des voies urinaires</td><td>Augmentation de l'urée</td><td>Polyurie, augmentation de la créatinine, Insuffisance rénale</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Affections des organes de reproduction et du sein</td><td></td><td>Troubles vulvo-vaginaux</td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>
<table><caption>Tableau 4 : Liste des effets indésirables du Linézolide extrait du Résumé des Caractéristiques du Produit</caption><thead><tr><th>Classe de système d'organe</th><th>Fréquent (≥ 1/100 à &lt; 1/10)</th><th>Peu fréquent (≥ 1/1000 à &lt; 1/100)</th><th>Rare (≥ 1/10000 à &lt; 1/1000)</th><th>Très rare (&lt;1/1000)</th><th>Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Troubles généraux et anomalies au site d'administration</td><td>Douleur locale, fatigue</td><td>Frissons, fièvre, douleur au point d'injection, soif accrue,</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td rowspan="10">Investigations</td><td>Constantes chimiques</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Augmentation de : LDH, créatine-kinase, lipase, amylase ou glycémie à jeun.</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Diminution de la protéïnémie (protéïnes totales), de l'albuminémie, du sodium ou du calcium total.</td><td>Constantes chimiques</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Augmentation ou diminution du potassium ou des bicarbonates.</td><td>Augmentation du sodium ou du calcium. Diminution de la glycémie à jeun.</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Constantes hématologiques : Augmentation des neutrophiles ou des éosinophiles</td><td>Augmentation ou diminution des chlorures</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Réduction de l'hémoglobine, hématocrite ou du nombre d'hématies.</td><td>Constantes hématologiques</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Augmentation ou diminution du nombre des plaquettes ou des leucocytes</td><td>Augmentation du nombre des réticulocytes</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>Diminution des neutrophiles</td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

## IV. Le Linézolide dans les bactériémies à SARM : Etat de l'art

Le Linézolide n'est à ce jour pas recommandé dans les bactériémies (40,77). Cette non-recommandation s'appuie sur 2 arguments principaux. Tout d'abord, certaines études ont montré une efficacité médiocre du Linézolide dans les bactériémies. L'étude randomisée, en double aveugle de Stevens et al., étudiait tout type d'infection à SARM avec un Odd-ratio à 0,28 [0,04 ; 1,88], le Linézolide montrait une efficacité décevante mais non significative et n'était qu'une analyse en sous-groupe (78).
Une autre étude de 2015 menée par Usery JB et al. a quant à elle montré une mortalité significativement plus élevée avec seulement 15 patient ayant reçu du Linézolide (79). Le second argument est le caractère bactériostatique du Linézolide ce qui entrave, d'un point de vue théorique, son efficacité (67).

Néanmoins, les études réalisant un relais précoce par Linézolide n'ont pas montré d'infériorité (80,81). Par ailleurs, de nombreuses études ont permis d'étudier le Linézolide dans des bactériémies à S. aureus : L'étude de Birmingham et al. en 2003 comportait 43% de Bactériémie et 22% de SARM et a montré une différence significative pour le Linézolide en usage compassionnel, mais la diversité des germes et des types d'infection rend difficile de conclure pour le cas précis des bactériémies à SARM (82). L'étude de Moise et al. en 2002 a aussi montré une différence significative en faveur du Linézolide comparé à la Vancomycine. Cependant, il s'agissait là encore d'un usage compassionnel après échec de la Vancomycine (83). Les études de Gomez et al. en 2007 et Chong en 2015 étudiaient dans une étude rétrospective, les facteurs pronostiques, dont les antibiothérapies probabilistes, dans les bactériémies à SARM et le Linézolide semblait protecteur avec les limites de 17 patients dans le groupe Linézolide dans l'étude de Gomez et al. et d'une étude non conçue pour évaluer l'efficacité dans ces deux études (84,85). Les études de Park et al. et Kullar et al. étudient le Linézolide en traitement de sauvetage d'une bactériémie soutenue montrant une non-infériorité avec la Vancomycine et la Daptomycine ainsi que d'autres antibiotiques en bithérapie (86,87). L'étude de Caffrey de 2010, a pour objet d'étude de comparer le Linézolide à la Vancomycine dans les infection à SARM et montre une non-infériorité dans le sous-groupe des bactériémies, il s'agit néanmoins d'une analyse en sous-groupe avec le biais d'une analyse rétrospective sans appariement sur la gravité (88). Enfin de multiples revues systématiques de la littérature et méta-analyses semblent au final conclure à la non-infériorité du Linézolide face aux autres anti-SARM, mais ces études, bien que de plus grande puissance, souffrent des biais des études incluses, la variété des critères de jugement, basé sur des analyses en sous-groupes, avec des patients de gravité potentiellement différente entre les groupes (89-92).

Ainsi devant son profil de tolérance sur des traitements de courtes durées (<28j), son absence de néphrotoxicité, sa galénique intéressante, et une littérature encourageante, nous avons décidé de réaliser une étude dans le but de prouver la non-infériorité du Linézolide dans les bactériémies à SARM comparé à la Vancomycine et à la Daptomycine.
# Matériel et Méthode

## I. Echantillonnage

Pour constituer notre base de données, les numéros de séjour des patients ayant eu des hémocultures positives à SARM (ou plus précisément avec une recherche de PLP2a positive ou montrant une résistance à la Céfoxitine) entre le 01/01/2011 et le 01/06/2024 ont été extraits du serveur d'analyse bactériologique SIRweb® au sein du laboratoire de bactériologie du CHU (Centre hospitalo-universitaire) Amiens-Picardie. Ces numéros ont été mis en coïncidence avec ceux présents sur les dossiers médicaux dans le logiciel d'aide à la prescription DxCare® permettant le recueil des données présentes au sein de ceux-ci.

## II. Appariement

Les patients traités par Linézolide ont été appariés en 1 pour 1 avec un patient traité par Vancomycine et un traité par Daptomycine selon 3 critères : Le score de gravité SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) à ± 4 points, l'âge à ± 5 ans et l'année de l'hospitalisation à ± 5 ans. En cas de multiples appariement possible, le SOFA le plus proche était privilégié, puis l'âge, puis l'année d'hospitalisation. En cas d'équivalence entre tous ces critères, il était prévu un tirage au sort.

## III. Critère d'inclusion

Bactériémie (définie comme la présence d'une hémoculture positive) à Staphylococcus aureus résistant à la Méticilline traitée par Linézolide, Vancomycine ou Daptomycine pendant au moins 48h débutée dans les 24 premières heures suivant la parution de l'Antibiogramme.

## IV. Critères de non-inclusion

- Hémocultures montrant plus de 1 germe au cours de la même journée

- Hémocultures positives à SARM sur prélèvement de Cathéter avec hémoculture le même jour négative sur voie veineuse périphérique

- Usage de deux molécules étudiées ou d'une autre molécule efficace pendant plus de 24 heures de façon simultanée ou successive dans les 72 premières heures

- Complication de la bactériémie à type d'arthrite septique, endocardite, spondylodiscite ou abcès profond

- Age inférieur à 18 ans
# V. Critères de jugement

Le critère de jugement principal retenu est la survie à 30 jours du début du traitement antibiotique efficace. Les critères de jugement secondaires retenus sont les suivants :

- Statut des hémocultures au troisième jour

- Délai de négativation des hémocultures

- Survenu d'évènement indésirable nécessitant l'arrêt du traitement

- Durée d'hospitalisation en cas de survie jusqu'à la sortie d'hospitalisation

- Délai avant défervescence

- Survie à 90 jours du début du traitement antibiotique efficace.

# VI. Variables recueillies et calculées

**Age** : Défini comme l'âge en année du patient le jour de son entrée en hospitalisation

**Sexe** : Codé M (pour homme) ou F (pour femme)

**Antibiotique** : Linézolide, Daptomycine ou Vancomycine administrée pendant au moins 48h débutée dans les 24 premières heures suivant la parution de l'Antibiogramme.

**Temps avant décès** : Nombre de jours entre la première prise d'antibiotique efficace et le décès si celui-ci survient dans les 30 jours

**Date de début d'hospitalisation** : Date du début de l'hospitalisation durant laquelle a été prélevée la première hémoculture positive.

**Date de fin d'hospitalisation** : Date de sortie de l'hospitalisation durant laquelle a été prélevée la dernière hémoculture positive.

**Date de début d'antibiothérapie efficace** : Date d'administration de la première dose de Linézolide, Vancomycine ou Daptomycine.

**Date des hémocultures positives** : Date du prélèvement de la première hémoculture positive.

**Date de négativation des hémocultures** : Date de la première hémoculture négative sans hémoculture positive dans les 48h suivantes. Codée manquante en cas d'absence de contrôle des hémocultures à 72h d'intervalle.

**Date de début de la fièvre** : Date rapportée dans l'histoire de la maladie ou mesurée au cours de l'hospitalisation d'une température corporelle supérieure à 38°C. Codée manquante en cas d'absence de fièvre ou de température reportée.

**Date de défervescence** : Date à laquelle il a été mesuré une température corporelle inférieure à 38°C pendant au moins 24h.
**Durée hospitalisation après initiation de l'antibiothérapie** : Temps en jour entre la date de début d'antibiothérapie efficace et la date de fin d'hospitalisation si le patient est en vie.

**Temps avant défervescence** : Durée en jour entre la date de début d'antibiothérapie efficace et la date de défervescence.

**Temps avant négativation des hémocultures** : Durée en jour entre la date de début d'antibiothérapie efficace et la date de négativation des hémocultures.

**Positivité des hémocultures à J3** : Codé 0 ou 1 selon le statut des hémocultures 3 jours après le prélèvement de la première hémoculture positive.

**SOFA initial** : SOFA score calculé avec les constantes biologiques du jour du prélèvement de la première hémoculture positive (cf annexe 2)

**Posologie initiale correcte** : Codé 0 ou 1 selon si les concentrations résiduelles de la Vancomycine ne dépassent pas les valeurs de toxicité, ni ne passe sous les objectifs d'efficacité soit entre 15 et 40mg/L (93–95) ou si la posologie d'au moins 10mg/kg pour la Daptomycine, ou de 600mg 2 ou 3 fois par jour pour le Linézolide ont bien été respectées.

**Posologie secondairement correcte** : Codé 0 ou 1 selon si les concentrations résiduelles de la Vancomycine ne dépassent pas les valeurs de toxicité, ni ne passe sous les objectifs d'efficacité soit entre 15 et 40mg/L (93–95) ou si la posologie d'au moins 10mg/kg pour la Daptomycine, ou de 600mg 2 ou 3 fois par jour pour le Linézolide ont bien été respectées après une éventuelle modification.

**Effet indésirable nécessitant l'arrêt du traitement** : Codé 0 ou 1. Explicité comme tel dans l'évolution du patient.

**Insuffisance rénale aiguë** : Augmentation de la créatininémie de 30µmol/L 48h après injection de l'antibiotique. Codée manquante si la créatininémie n'a pas été reconstrôlée dans les 72h suivant l'injection ou les 48h précédant celle-ci.

**Autres antibiotiques efficaces administrés** : Ensemble des antibiotiques efficaces (classés S (Sensible), I (Intermédiaire) ou SFP (Sensible à Forte Posologie)) administrés durant les 7 premiers jours de traitement.

**Insuffisance rénale chronique et stade** : Préexistence d'une insuffisance rénale chronique classée selon la classification de la MRC (Maladie Rénale Chronique) (cf annexe 3) selon les données d'examen biologiques antérieurs à l'épisode en cours ou référencées dans les antécédents du patient.

**Porte d'entrée** : Elément étiologique constituant le foyer infectieux source de la bactériémie mentionnée dans l'histoire de la maladie, l'examen clinique ou l'évolution.

**Durée de l'antibiothérapie** : Temps entre le début et la fin de l'antibiothérapie si le patient est en vie jusqu'au terme.
# VII. Analyse Statistique

L'analyse est rétrospective, et porte sur l'ensemble des patients inclus appariés. Du fait du caractère limité de notre base de données rétrospectives, nous n'avons pas calculé le nombre de sujet nécessaire. Afin de représenter au mieux la situation quotidienne, une analyse de la survie a été réalisée sur l'ensemble des patients incluable sans tenir compte des complications. Par ailleurs, une analyse de survie a été réalisée sur l'ensemble des patients incluables non compliqués.

Les analyses de survie à 30 jours ont été réalisées par construction de courbes de Kaplan-Meier et test du Log-Rank.

Les variables quantitatives seront présentées sous forme de moyennes ± écart-type si celles-ci ont un coefficient d'asymétrie et un coefficient d'aplatissement compris entre -2 et 2, il a été réalisé un test paramétrique : test de l'écart-réduit si l'échantillon est supérieur à 30 dans chacun des groupes, test de Student dans le cas contraire mais présentant une égalité des variances ou à défaut test de Welch). Si le coefficient d'asymétrie ou le coefficient d'aplatissement n'était pas compris dans l'intervalle [-2 ; 2] alors ces variables ont été représentées par des médianes ± écart interquartile, dans ce cas un test non paramétrique de Mann-Whitney a été réalisé.

Les variables qualitatives ont été représentées sous forme de pourcentages par rapport à l'effectif total auquel nous avons retranché les données manquantes. Dans ce cas, nous avons réalisé une analyse par le test du $\chi^2$. Un p<0.05 était considéré comme significatif.

# VIII. Ethique

Cette étude est conforme Règlement Général sur la Protection des Données (RGPD) et à la Méthodologie de Référence n°4 de la CNIL, enregistré au numéro : P12023_843_0072. Cette étude étant de caractère rétrospectif, elle est définie comme étant hors Loi Jardé et requière la non-opposition des patients vivants. Par conséquent, une lettre d'information a été envoyée aux patients inclus (cf annexe 1).
# Résultats

## I. Population

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 11: Diagramme de flux</figcaption></figure>
L'ensemble des patients inclus et non-inclus est représenté dans le diagramme de flux (Fig. 11), au terme du processus d'appariement, 64 patients incluables ne sont pas représentés faute d'appariement possible.

Les caractéristiques de la population incluse appariée, de la population incluable sans tenir compte des complications et de la population incluable non compliquée sont représentés respectivement dans les tableaux 5, 6, 7 et 8.

Dans les groupes appariés, dans la comparaison entre la Vancomycine et le Linézolide (Tableau 5), il existe une différence significative entre les deux groupes en faveur de la Vancomycine sur la présence d'autres antibiotiques (p=0.01) et sur l'utilisation d'Aminosides (p=0.0004). Il y a plus de bactériémie sur cathéter dans le groupe Vancomycine (p=0.003) et plus de point de départ pulmonaire dans le groupe Linézolide (p=0.01). Les groupes sont comparables par ailleurs. Dans la comparaison entre la Daptomycine et le Linézolide (Tableau 6), il existe une différence significative en termes d'insuffisance rénale chronique en faveur du groupe Daptomycine (p=0.001) et en termes de point de départ pulmonaire en faveur du groupe Linézolide (p=0.02). Les groupes sont comparables par ailleurs.

Dans la population non appariée sans considération pour la présence de complications (Tableau 7), il existe une différence significative entre les deux groupes en faveur du Linézolide concernant la rectitude de la posologie avant adaptation (p=0.02), en faveur de la Vancomycine sur la présence d'autres antibiotiques (p=0.03) et sur l'utilisation d'Aminosides (p=0.001). Il y a en revanche plus de Fluoroquinolones employées dans le groupe Linézolide (p=0.008). Il y a plus de bactériémie sur cathéter dans le groupe Vancomycine (p=0.05) et plus de point de départ pulmonaire dans le groupe Linézolide (p=0,000004). La différence en termes de complications en général est significative (p=0.009) mais pas pour une complication en particulier. Les groupes sont comparables par ailleurs. Dans la comparaison entre la Daptomycine et le Linézolide, il existe une différence significative en faveur du Linézolide concernant la rectitude de la posologie avant (p=0.02) et après adaptation (p=0.01), en faveur de la Daptomycine concernant l'utilisation de Rifampicine (p=0.05). Il existe aussi une différence significative en termes d'insuffisance rénale chronique en faveur du groupe Daptomycine (p=0.002) et en termes de point de départ pulmonaire en faveur du groupe Linézolide (p=0,0000004) et en termes de point de départ cutané en faveur de la Daptomycine (p=0.04). La différence en termes de complications en général est significative (p=0.0005) ainsi que pour les endocardites (p=0.01). Les groupes sont comparables par ailleurs.
Dans la population non appariée en l'absence de complications (Tableau 8), il existe une différence significative entre les deux groupes en faveur du Linézolide concernant la rectitude de la posologie avant adaptation (p=0.05), en faveur de la Vancomycine sur la présence d'autres antibiotiques (p=0.001) et sur l'utilisation d'Aminosides (p=0.002). Il y a en revanche plus de Fluoroquinolones employées dans le groupe Linézolide (p=0.03). Il y a plus de bactériémie sur infection urinaire dans le groupe Vancomycine (p=0.05) et plus de point de départ pulmonaire dans le groupe Linézolide (p=0.00002). Les groupes sont comparables par ailleurs. Dans la comparaison entre la Daptomycine et le Linézolide, il existe une différence significative en faveur du Linézolide concernant la rectitude de la posologie avant (p=0.02) et après adaptation (p=0.02). Il existe aussi une différence significative en termes d'insuffisance rénale chronique en faveur du groupe Daptomycine (p=0.0002) et en termes de point de départ pulmonaire en faveur du groupe Linézolide (p=0.000005) et en termes de point de départ cutané en faveur de la Daptomycine (p=0.03). Les groupes sont comparables par ailleurs.

<table><thead><tr><th></th><th>Linézolide (n=28)</th><th>Vancomycine (n=28)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age moyen ± ET</td><td>66.9±10.3</td><td>68.7±11.3</td></tr><tr><td>Femmes %(n)</td><td>29% (8)</td><td>29% (8)</td></tr><tr><td>SOFA initial moyen ±ET</td><td>3.75±3.3</td><td>4.21±2.62</td></tr><tr><td>Posologie initiale correcte %(n)</td><td>100% (23)</td><td>91% (20)</td></tr><tr><td>Posologie secondairement correcte %(n)</td><td>100% (23)</td><td>95% (21)</td></tr><tr><td>Durée antibiothérapie moyenne ±ET</td><td>18.6±16.0</td><td>15.9±3.8</td></tr><tr><td>Autres antibiotiques efficaces administrés %(n) :</td><td>43% (12)</td><td>75% (21) **</td></tr><tr><td>- Aminosides</td><td>- 21% (6)</td><td>- 68% (19) ***</td></tr><tr><td>- Fluoroquinolones</td><td>- 14% (4)</td><td>- 0% (0)</td></tr><tr><td>- Cotrimoxazole</td><td>- 4% (1)</td><td>- 0% (0)</td></tr><tr><td>- Teicoplanine</td><td>- 0% (0)</td><td>- 4% (1)</td></tr><tr><td>- Rifampicine</td><td>- 7% (2)</td><td>- 4% (1)</td></tr><tr><td>- Doxycycline</td><td>- 4% (1)</td><td>- 0% (0)</td></tr><tr><td>- Ceftaroline</td><td>- 0% (0)</td><td>- 4% (1)</td></tr><tr><td>Insuffisance rénale chronique %(n) :</td><td>21% (6)</td><td>43% (12)</td></tr><tr><td>- Stade II</td><td>- 11% (3)</td><td>- 21% (6)</td></tr><tr><td>- Stade III</td><td>- 11% (3)</td><td>- 7% (2)</td></tr><tr><td>- Stade IV</td><td>- 0% (0)</td><td>- 7% (2)</td></tr><tr><td>- Stade V</td><td>- 0% (0)</td><td>- 7% (2)</td></tr></tbody></table>
<table><caption>Tableau 5 : Caractéristiques de la population appariée dans le groupe Vancomycine/Linézolide (n : effectif, ET : écart-type, EIQ : écart interquartile, * : p<0.05, ** : p<0.01, *** : p<0.001)</caption><thead><tr><th></th><th>Linézolide (n=28)</th><th>Vancomycine (n=28)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Porte d'entrée identifiée de l'infection %(n):</td><td></td><td></td></tr><tr><td>- Peau</td><td>- 25% (7)</td><td>- 25% (7)</td></tr><tr><td>- Cathéter</td><td>- 11% (3)</td><td>- 39% (11)*</td></tr><tr><td>- Site opératoire</td><td>- 14% (4)</td><td>- 4% (1)</td></tr><tr><td>- Poumon</td><td>- 39% (11)</td><td>- 7% (2)**</td></tr><tr><td>- Urinaire</td><td>- 0% (0)</td><td>- 11% (3)</td></tr><tr><td>- Inconnue</td><td>- 11% (3)</td><td>- 14% (4)</td></tr></tbody></table>

<table><caption>Tableau 6 : Caractéristiques de la population appariée dans le groupe Daptomycine/Linézolide (n : effectif, ET : écart-type, EIQ : écart interquartile, * : p<0.05, ** : p<0.01, *** : p<0.001)</caption><thead><tr><th></th><th>Linézolide (n=23)</th><th>Daptomycine (n=23)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age moyen ± ET</td><td>69.5±10.4</td><td>70.9±10.3</td></tr><tr><td>Femmes %(n)</td><td>22% (5)</td><td>13% (3)</td></tr><tr><td>SOFA initial médian ± EIQ</td><td>3 ±3.5</td><td>3 ±2.5</td></tr><tr><td>Posologie initiale correcte %(n)</td><td>100% (19)</td><td>83% (23)</td></tr><tr><td>Posologie secondairement correcte %(n)</td><td>100% (19)</td><td>83% (23)</td></tr><tr><td>Durée antibiothérapie moyenne ± ET</td><td>21.2±17.54</td><td>16.5±5.6</td></tr><tr><td>Autres antibiotiques efficaces administrés %(n):</td><td>35% (8)</td><td>39% (9)</td></tr><tr><td>- Aminosides</td><td>- 17% (4)</td><td>- 4% (1)</td></tr><tr><td>- Fluoroquinolones</td><td>- 17% (4)</td><td>- 9% (2)</td></tr><tr><td>- Cotrimoxazole</td><td>- 4% (1)</td><td>- 0% (0)</td></tr><tr><td>- Rifampicine</td><td>- 9% (2)</td><td>- 22% (5)</td></tr><tr><td>- Doxycycline</td><td>- 4% (1)</td><td>- 0% (0)</td></tr><tr><td>Insuffisance rénale chronique %(n):</td><td>22% (5)</td><td>70% (16)***</td></tr><tr><td>- Stade II</td><td>- 4% (1)</td><td>- 13% (3)</td></tr><tr><td>- Stade III</td><td>- 17% (4)</td><td>- 30% (7)</td></tr><tr><td>- Stade IV</td><td>- 0% (0)</td><td>- 13% (3)</td></tr><tr><td>- Stade V</td><td>- 0% (0)</td><td>- 13% (3)</td></tr><tr><td>Porte d'entrée identifiée de l'infection %(n):</td><td></td><td></td></tr><tr><td>- Peau</td><td>- 30% (7)</td><td>- 52% (12)</td></tr><tr><td>- Cathéter</td><td>- 9% (3)</td><td>- 13% (3)</td></tr><tr><td>- Site opératoire</td><td>- 17% (4)</td><td>- 17% (4)</td></tr><tr><td>- Poumon</td><td>- 26% (6)</td><td>- 0% (0)*</td></tr><tr><td>- Inconnue</td><td>- 17% (4)</td><td>- 17% (4)</td></tr></tbody></table>
<table><caption>Tableau 7 : Caractéristiques de la population incluable même en présence de complications (n : effectif, ET : écart-type, EIQ : écart interquartile, * : p<0.05, ** : p<0.01, *** : p<0.001)</caption><thead><tr><th></th><th>Linézolide (n=32)</th><th>Vancomycine (n=78)</th><th>Daptomycine (n=63)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age moyen ± ET</td><td>66.1±12.7</td><td>69.8±13.6</td><td>69.5±13.3</td></tr><tr><td>Femmes %(n)</td><td>34% (11)</td><td>37% (29)</td><td>24% (15)</td></tr><tr><td>SOFA initial médian ±EIQ</td><td>3±4.5</td><td>4±4.0</td><td>3±2</td></tr><tr><td>Posologie initiale correcte %(n)</td><td>100% (27)</td><td>83% (58) *</td><td>93% (64) *</td></tr><tr><td>Posologie secondairement correcte %(n)</td><td>100% (27)</td><td>80% (47)</td><td>81% (48) *</td></tr><tr><td>Durée antibiothérapie médiane ±EIQ</td><td>14±7.5</td><td>16±10.75</td><td>18±24.5</td></tr><tr><td>Autres antibiotiques efficaces administrés %(n) :</td><td>44% (14)</td><td>67% (52) *</td><td>49% (31)</td></tr><tr><td>- Aminosides</td><td>- 25% (8)</td><td>- 59% (46)</td><td>- 21% (13)</td></tr><tr><td>- Fluoroquinolones</td><td>- 16% (5)</td><td>**</td><td>- 5% (3)</td></tr><tr><td>- Cotrimoxazole</td><td>- 3% (1)</td><td>- 1% (1) **</td><td>- 0% (0)</td></tr><tr><td>- Teicoplanine</td><td>- 0% (0)</td><td>- 1% (1)</td><td>- 3% (2)</td></tr><tr><td>- Rifampicine</td><td>- 6% (2)</td><td>- 3% (2)</td><td>- 24% (15) *</td></tr><tr><td>- Doxycycline</td><td>- 3% (1)</td><td>- 8% (6)</td><td>- 0% (0)</td></tr><tr><td>- Ceftaroline</td><td>- 0% (0)</td><td>- 0% (0)</td><td>- 0% (0)</td></tr><tr><td>- Pristinamycine</td><td>- 0% (0)</td><td>- 1% (1)</td><td>- 0% (0)</td></tr><tr><td>- Clindamycine</td><td>- 0% (0)</td><td>- 1% (1)</td><td>- 3% (2)</td></tr><tr><td>Insuffisance rénale chronique %(n) :</td><td>28% (9)</td><td>42% (33)</td><td>62% (39) **</td></tr><tr><td>- Stade II</td><td>- 9% (3)</td><td>- 15% (12)</td><td>- 10% (6)</td></tr><tr><td>- Stade III</td><td>- 16% (5)</td><td>- 15% (12)</td><td>- 32% (20)</td></tr><tr><td>- Stade IV</td><td>- 3% (1)</td><td>- 4% (3)</td><td>- 11% (7)</td></tr><tr><td>- Stade V</td><td>- 0% (0)</td><td>- 8% (6)</td><td>- 10% (6)</td></tr><tr><td>Porte d'entrée identifiée de l'infection %(n) :</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>- Peau</td><td>- 22% (7)</td><td>- 17% (13)</td><td>- 43% (27) *</td></tr><tr><td>- Cathéter</td><td>- 16% (5)</td><td>- 35% (27) *</td><td>- 21% (13)</td></tr><tr><td>- Site opératoire</td><td>- 13% (4)</td><td>- 9% (7)</td><td>- 16% (10)</td></tr><tr><td>- Poumon</td><td>- 38% (12)</td><td>- 3% (2) ***</td><td>- 0% (0) ***</td></tr><tr><td>- Urinaire</td><td>- 0% (0)</td><td>- 10% (8)</td><td>- 0% (0)</td></tr><tr><td>- Inconnue</td><td>- 13% (4)</td><td>- 27% (21)</td><td>- 21% (13)</td></tr><tr><td>Présence de complication infectieuse %(n) :</td><td>0% (0)</td><td>18% (14) **</td><td>27% (17) ***</td></tr><tr><td>- Endocardite</td><td>- 0% (0)</td><td>- 9% (7)</td><td>- 16% (10)</td></tr><tr><td>- Spondylodiscite</td><td>- 0% (0)</td><td>- 5% (4)</td><td>**</td></tr><tr><td>- Abcès secondaires</td><td>- 0% (0)</td><td>- 6% (5)</td><td>- 6% (4)</td></tr><tr><td>- Arthrite septique</td><td>- 0% (0)</td><td>- 3% (2)</td><td>- 5% (3)</td></tr></tbody></table>
<table><caption>Tableau 8: Caractéristiques de la population incluable en l'absence de complications (n : effectif, ET : écart-type, EIQ : écart interquartile, * : p<0.05, ** : p<0.01, *** : p<0.001)</caption><thead><tr><th></th><th>Linézolide (n=32)</th><th>Vancomycine (n=64)</th><th>Daptomycine (n=46)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age moyen ± ET</td><td>66.1±12.7</td><td>69.4±14.3</td><td>70.0±13.7</td></tr><tr><td>Femmes %(n)</td><td>34% (11)</td><td>39% (25)</td><td>24% (11)</td></tr><tr><td>SOFA initial médian ±EIQ</td><td>3±4.5</td><td>3.5±3.0</td><td>3±2</td></tr><tr><td>Posologie initiale correcte %(n)</td><td>100% (27)</td><td>84% (49) *</td><td>93% (53) *</td></tr><tr><td>Posologie secondairement correcte %(n)</td><td>100% (27)</td><td>80% (36)</td><td>82% (37) *</td></tr><tr><td>Durée antibiothérapie médiane ±EIQ</td><td>14±7.5</td><td>15±7</td><td>15±7</td></tr><tr><td>Autres antibiotiques efficaces administrés %(n) :</td><td>44% (14)</td><td>77% (49) ***</td><td>37% (17)</td></tr><tr><td>- Aminosides</td><td>- 25% (8)</td><td>- 58% (37)</td><td>- 24% (11)</td></tr><tr><td>- Fluoroquinolones</td><td>- 16% (5)</td><td>**</td><td>- 7% (3)</td></tr><tr><td>- Cotrimoxazole</td><td>- 3% (1)</td><td>- 0% (0) *</td><td>- 0% (0)</td></tr><tr><td>- Teicoplanine</td><td>- 0% (0)</td><td>- 2% (1)</td><td>- 4% (2)</td></tr><tr><td>- Rifampicine</td><td>- 6% (2)</td><td>- 3% (2)</td><td>- 11% (5)</td></tr><tr><td>- Doxycycline</td><td>- 3% (1)</td><td>- 5% (3)</td><td>- 0% (0)</td></tr><tr><td>- Ceftaroline</td><td>- 0% (0)</td><td>- 0% (0)</td><td>- 0% (0)</td></tr><tr><td>- Pristinamycine</td><td>- 0% (0)</td><td>- 2% (1)</td><td>- 0% (0)</td></tr><tr><td>- 2% (1)</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Insuffisance rénale chronique %(n) :</td><td>28% (9)</td><td>42% (27)</td><td>67% (31) ***</td></tr><tr><td>- Stade II</td><td>- 9% (3)</td><td>- 17% (11)</td><td>- 11% (5)</td></tr><tr><td>- Stade III</td><td>- 16% (5)</td><td>- 16% (10)</td><td>- 35% (16)</td></tr><tr><td>- Stade IV</td><td>- 3% (1)</td><td>- 5% (3)</td><td>- 11% (5)</td></tr><tr><td>- Stade V</td><td>- 0% (0)</td><td>- 5% (3)</td><td>- 11% (5)</td></tr><tr><td>Porte d'entrée identifiée de l'infection %(n) :</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>- Peau</td><td>- 22% (7)</td><td>- 19% (12)</td><td>- 46% (21) *</td></tr><tr><td>- Cathéter</td><td>- 16% (5)</td><td>- 33% (21)</td><td>- 20% (9)</td></tr><tr><td>- Site opératoire</td><td>- 13% (4)</td><td>- 8% (5)</td><td>- 15% (7)</td></tr><tr><td>- Poumon</td><td>- 38% (12)</td><td>- 3% (2) ***</td><td>- 0% (0) ***</td></tr><tr><td>- Urinaire</td><td>- 0% (0)</td><td>- 13% (8) *</td><td>- 0% (0)</td></tr><tr><td>- Inconnue</td><td>- 13% (4)</td><td>- 25% (16)</td><td>- 20% (9)</td></tr></tbody></table>
II. Critère de jugement principal : Survie à 30 jours
(Fig. 12 et 13)

Concernant la survie à 30 jours dans les groupes appariés sur le SOFA, l’âge et l’année d’hospitalisation, dans la comparaison entre le Linézolide et la Vancomycine, il n’existe pas de différence significative (p=0.1). Dans la comparaison entre le Linézolide et la Daptomycine, il n’existe pas de différence significative (p=0.5).

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 12 : Comparaison de la survie à 30 jours en apparié entre le Linézolide et la Vancomycine</figcaption></figure>
<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 13 : Comparaison de la survie à 30 jours en apparié entre le Linézolide et la Daptomycine</figcaption></figure>

### III. Critères de jugements secondaires en apparié

Il n'existe pas de différence significative sur la survie 90 jours comparativement à la Vancomycine (p=0.1) (Fig. 14) ou à la Daptomycine (p=0.1) (Fig. 15). Dans la comparaison entre le Linézolide et la Vancomycine, il n'existe pas de différence significative en termes de durée d'hospitalisation, de durée de la fièvre, de durée de positivité des hémocultures. Il n'y a pas non plus de différence concernant l'arrêt prématuré des traitements pour effet indésirable. Il existe cependant une différence sur la survenue d'une insuffisance rénale aigüe (p=0.004) (Tableau 9). Dans la comparaison entre le Linézolide et la Daptomycine, il n'existe pas de différence significative en termes de durée d'hospitalisation, de durée de la fièvre, de durée de positivité des hémocultures. Il n'y a pas non plus de différence concernant l'arrêt prématuré des traitements pour effet indésirable ou la survenue d'une insuffisance rénale aigüe (Tableau 10).
<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Figure 14 : Comparaison de la survie à 90 jours en apparié entre le Linézolide et la Vancomycine</figcaption></figure>

<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>Figure 15 : Comparaison de la survie à 90 jours en apparié entre le Linézolide et la Daptomycine</figcaption></figure>
<table><caption>Tableau 9 : Résultats des critères de jugement secondaire comparant le Linézolide et la Vancomycine (n : effectif, ET : écart-type, EIQ : écart interquartile, * : p<0.05, ** : p<0.01, *** : p<0.001)</caption><thead><tr><th></th><th>Linézolide (n=28)</th><th>Vancomycine (n=28)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Durée moyenne d'hospitalisation après initiation de l'antibiothérapie (jours±ET)</td><td>19.4±14.9</td><td>26.3±19.3</td></tr><tr><td>Temps médian avant la défervescence après initiation de l'antibiothérapie (jours±EIQ)</td><td>1±2.5</td><td>1±1</td></tr><tr><td>Temps moyen avant la négativation des hémocultures après initiation de l'antibiothérapie (jours±ET)</td><td>2.3±2.0</td><td>2.1±1.5</td></tr><tr><td>Proportion des hémocultures positives à J3 après initiation de l'antibiothérapie %(n)</td><td>25% (3)</td><td>17% (2)</td></tr><tr><td>Insuffisance rénale aiguë après initiation de l'antibiothérapie %(n)</td><td>0% (0)</td><td>27% (7)**</td></tr><tr><td>Effet indésirable nécessitant l'arrêt du traitement %(n)</td><td>0% (0)</td><td>4% (1)</td></tr></tbody></table>

<table><caption>Tableau 10 : Résultats des critères de jugement secondaire comparant le Linézolide et la Daptomycine (n : effectif, ET : écart-type, EIQ : écart interquartile, * : p<0.05, ** : p<0.01, *** : p<0.001)</caption><thead><tr><th></th><th>Linézolide (n=23)</th><th>Daptomycine (n=23)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Durée moyenne d'hospitalisation après initiation de l'antibiothérapie (jours±ET)</td><td>17.0±11.9</td><td>17.9±19.3</td></tr><tr><td>Temps médian avant la défervescence après initiation de l'antibiothérapie (jours±EIQ)</td><td>1±2</td><td>2±1</td></tr><tr><td>Temps moyen avant la négativation des hémocultures après initiation de l'antibiothérapie (jours±ET)</td><td>2.6±1.9</td><td>2.6±2.0</td></tr><tr><td>Proportion des hémocultures positives à J3 après initiation de l'antibiothérapie %(n)</td><td>20% (2)</td><td>15% (2)</td></tr><tr><td>Insuffisance rénale aiguë après initiation de l'antibiothérapie %(n)</td><td>0% (0)</td><td>5% (1)</td></tr><tr><td>Effet indésirable nécessitant l'arrêt du traitement %(n)</td><td>0% (0)</td><td>9% (2)</td></tr></tbody></table>

## IV. Analyse de survie dans la population source sans appariement

En analysant l'ensemble des patients incluables traités par Vancomycine, Daptomycine et Linézolide sans exclure les patients présentant des complications. Il n'existe pas de différence de survie à 30 jours ni dans la comparaison avec la Vancomycine (p=0.08) (Fig. 16) ni dans la comparaison avec la Daptomycine (p=0.5) (Fig. 17).
De la même manière, après exclusion des patients présentant des complications, il n'existe pas de différence de survie à 30 jours ni dans la comparaison avec la Vancomycine (p=0.09) (Fig. 18) ni dans la comparaison avec la Daptomycine (p=0.6) (Fig. 19).

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>Figure 16 : Comparaison de la survie à 30 jours en non apparié entre le Linézolide et la Vancomycine sans exclusion des complications</figcaption></figure>

<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>Figure 17 : Comparaison de la survie à 30 jours en non apparié entre le Linézolide et la Daptomycine sans exclusion des complications</figcaption></figure>
<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>Figure 18 : Comparaison de la survie à 30 jours en non apparié entre le Linézolide et la Vancomycine après exclusion des complications</figcaption></figure>

<figure><img src="image_19.png" /><figcaption>Figure 19 : Comparaison de la survie à 30 jours en non apparié entre le Linézolide et la Daptomycine après exclusion des complications</figcaption></figure>
# Discussion

## I. Interprétation des résultats

En ce qui concerne le recrutement, 44% des patients ayant une bactériémie à SARM depuis 2011 avaient tous les critères d'inclusion sans aucun critère de non-inclusion. Parmi les patients exclus, il est à noter : une faible proportion de patients exclus pour un âge <18ansqui s'explique par le non-recueil des hémocultures pédiatriques (code distinct au laboratoire de bactériologie) et non pas par une faible incidence à ces âges, un taux de complication supérieur à 20%, un nombre important de bactériémie non traité avec une part importante justifiée dans le dossier par l'état de santé du patient mais une autre part est représentée par une probable négligence du résultat des hémocultures et enfin un faible nombre d'infection de cathéter simple sans bactériémie conséquence d'un manque d'hémocultures différentielles conduisant probablement à traiter comme une bactériémie un nombre important d'infection à point de départ du cathéter sans pour autant qu'elle ne soit bactériémique.

La population incluable ne semble pas significativement différente de la population incluse appariée.

Les patients ayant reçu de la Vancomycine diffèrent de ceux ayant reçu du Linézolide, d'une part, et de façon attendue en termes d'usage des Aminosides qui sont classiquement associés avec la Vancomycine pour leur effet synergique. Par ailleurs, il semble que le Linézolide ait été sélectivement choisie dans les infections pulmonaires bactériémiantes alors que la Vancomycine l'était davantage dans des infections à point de départ d'un cathéter central ou périphérique. Dans les groupes non appariés uniquement on observe une différence significative en matière de rectitude des posologies en faveur du Linézolide, aisément expliquée par la variation interindividuelle des concentrations de Vancomycine et la nécessité de dosage. Celle-ci n'est plus significative après ajustement des posologies de vancomycine à la suite de la réception des dosages plasmatiques.

Comparativement à la Daptomycine, le Linézolide est moins utilisé chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique (IRC), probablement en lien avec le positionnement de la Daptomycine comme alternative à la Vancomycine chez les patients IRC au sein de notre établissement, créant ainsi un biais à la sélection lié au traitement. Ensuite, il existe une différence attendue d'infection à point de départ pulmonaire sur lesquelles la Daptomycine est inefficace et pour lesquelles le Linézolide est généralement prescrit. Là encore, il existe dans les groupes non appariés une différence significative en termes de
rectitude de la posologie qui n'est jamais réévaluée dans la poursuite du traitement, ces erreurs de posologie sont toujours des posologies trop faibles, probablement induites par un manque d'information sur les recommandations actuelles et le RCP (Résumé des Caractéristiques du Produit) proposant de faibles posologies aujourd'hui obsolètes.

Concernant la survie à 30 jours, bien qu'il existe une tendance en faveur du Linézolide vis-à-vis de la Vancomycine, cette différence n'est pas significative. Le Linézolide semble également, équivalent à la Daptomycine.

Concernant les autres critères de jugement : la durée d'hospitalisation semble plus longue dans le groupe Vancomycine mais sans significativité et équivalente avec le groupe Daptomycine. Il n'y a pas de différence concernant la durée de la fièvre, de la bactériémie ou la positivité des hémocultures au troisième jour. Néanmoins ces trois critères sont marqués par un manque de puissance, les hémocultures n'étant pas assez régulièrement répétées et le monitoring de la température mal répertorié.

Afin d'augmenter le nombre d'évènements et de rechercher l'impact à plus long terme des traitements, nous avons choisi d'analyser la survie à 90 jours. Cette analyse objective un accroissement des différences avec le groupe Vancomycine, il semble aussi exister une différence en faveur de celui de la Daptomycine. Cette analyse est cependant limitée par le fait qu'au-delà de la bactériémie, une si longue durée est davantage le reflet de l'impact des comorbidités du patient qu'il est difficile de classer et de hiérarchiser. Le Linézolide peut avoir été prescrit de façon biaisée chez des patients pour lesquels l'inconfort d'une thérapeutique intraveineuse ne semblait pas éthiquement justifiable.

Pour nous assurer que l'appariement ne nous éloigne pas de la population-cible qui est toute bactériémie à SARM non compliquée, nous avons analysé la survie à 30 jours sur l'ensemble des patients incluables. L'aspect des courbes demeure inchangé et ne montre pas de différence significative.

Enfin, comme les complications des patients ne sont pas toujours connus au moment de la positivité de l'hémoculture ou du choix de l'antibiothérapie, nous avons aussi réalisé une analyse sur l'ensemble de la population incluable en y rajoutant ceux exclus pour complication. Là encore, l'aspect des courbes demeure inchangé sans différence significative.

## II. Forces et limites

Notre étude est, à notre connaissance, la seule étudiant le recours au Linézolide dans la prise en charge des bactériémies à SARM sans qu'il s'agisse d'une méta-analyse ou d'une analyse en sous-groupe. Nous avons choisi un critère de jugement principal robuste qu'est la survie, qui même s'il diminue le nombre d'évènement, est facile à recueillir et est toujours renseigné. Il s'agit d'une étude exhaustive de
l'ensemble des bactériémies à SARM de l'adulte survenues au CHU d'Amiens depuis 2011. Même si elle ne met pas en évidence de différence significative en faveur d'un des groupes, cette absence de différence est intéressante puisqu'elle rejette l'idée d'une surmortalité liée au Linézolide. Enfin, l'appariement effectué sur l'âge, la sévérité et l'année du traitement permet de diminuer les biais qui pourraient avoir conduit à favoriser un traitement plutôt qu'un autre et induire un biais de sélection. Il semble cependant que les groupes de patients une fois appariés restent proche des groupes non appariés menant à penser que ces 3 facteurs n'ont que peu agit sur le choix de la molécule.

Néanmoins, notre étude souffre aussi de limites, en commençant par le caractère rétrospectif source de biais par la variation des pratiques et la perte de données. Il s'agit aussi d'une étude monocentrique qui ajouté au caractère rétrospectif, rend difficile une généralisation à d'autres centres mais permets cependant d'être interprétable à l'échelle de notre CHU d'Amiens. Il est aussi à noter un manque de puissance particulièrement dans le groupe Linézolide. Cela s'explique aisément par l'absence de recommandations pour le recours à cette molécule dans les bactériémies à SARM. Ce manque de puissance est accru par l'appariement qui mène à exclure de l'analyse tout patient non apparié. Enfin, il était prévu initialement d'inclure la présence de complication mais l'absence de toute complication dans le groupe Linézolide nous a amenés à les exclure. De ce fait, notre conclusion ne pourra porter que sur l'absence de complication, ce qui est difficile à déterminer *a priori* au moment du choix de l'antibiotique au moment de la réception de l'antibiogramme ou en cas de sepsis. Il convient de noter que toutes les complications n'ont pas été recherchées activement chez chacun des patients inclus pour des raisons éthiques ou cliniques.

Plus particulièrement, les patients de réanimation n'étant pas traité par le logiciel DxCare® et que la communication entre les différents logiciels est limitée, l'ensemble des données outre les examens biologiques ont été recueillis via le compte-rendu d'hospitalisation qui ne reprend pas l'ensemble des températures, constantes et évolution clinique du patient. Comme énoncé précédemment, nombre d'hémocultures sur cathéter n'ont pas été complétées d'hémocultures sur voie veineuse périphérique conduisant à une possible surestimation du nombre de bactériémie à point de départ du cathéter, néanmoins, les bactériémies sur cathéter sont significativement plus présentes dans le groupe Vancomycine amenant potentiellement à une sous-estimation de la mortalité induite par d'authentique bactériémies sur cathéter sous Vancomycinece produit. Il existe un sex-ratio nettement en faveur du sexe masculin qui correspond à la littérature (29,79,91). Il est à noter que la majorité des patients sous Linézolide souffre d'infections d'une faible sévérité au regard du score SOFA (< 4), c'est cependant aussi le cas pour les patients appariés ou non traités par Vancomycine ou Daptomycine, cela limite néanmoins l'extrapolation de ses résultats sur les infections sévères d'autant que la faible puissance ne permet pas la réalisation d'analyse en sous-groupe pour ces infections sévères. Toujours concernant le SOFA, celui-ci
s'établit avec de multiples critères biologiques et cliniques qui sont certes simples mais rapportés de façon
inconstante. Même si le recueil de ses paramètres a été fiable dans la plupart des cas, certains scores ont
été établis sur des bilans biologiques de la veille ou du lendemain du prélèvement de l'hémocultures parfois
sans bilan hépatique (alors considéré normal), et l'absence de gaz du sang a amené à approximer la
PO₂/FiO₂ selon le volume d'oxygène et la SpO₂ (96,97). Tout cela amène à une relative incertitude de la
mesure du SOFA pour certains patients, cependant cette variation est minime chez un nombre réduit de
patients. Un autre facteur de confusion possible est l'utilisation concomitante d'autres antibiotiques actifs
sur le SARM, qui est très présente dans le groupe Vancomycine sans induire de différence significative
avec le Linézolide soit, de façon peu probable, par augmentation de la mortalité par toxicité cumulée des
antibiotiques, soit en amenant à sous-estimer une mortalité qui pourrait être plus élevée. Ensuite, il y a
significativement plus de patients insuffisants rénaux chroniques dans le groupe Daptomycine par rapport
au groupe Linézolide, du fait de la pharmacocinétique de ces deux molécules, l'effet de cette différence
sur l'efficacité du traitement est potentiellement faible. Néanmoins, les patients insuffisants rénaux
chronique sont des patients davantage fragiles amenant une possible surestimation de la mortalité sous
Daptomycine. Enfin, la diversité des portes d'entrées qui semblent conditionner le choix des molécules
pourrait aussi avoir un impact sur la mortalité. Cependant, les études sur les facteurs pronostiques tendent
à montrer que seul la présence d'une bactériémie sur cathéter est en soit un facteur de mauvais pronostic
(29), or nous avons vu précédemment que la Vancomycine a davantage d'infections sur cathéters mais
qu'il existe un nombre inconnu d'infection non bactériémique aux sein des infections sur cathéter rendant
difficile l'interprétation sur une surestimation ou sous-estimation de la mortalité par ce biais.

### III. Perspectives

Notre étude tend à réfuter la thèse d'une surmortalité induite par le Linézolide dans le traitement
des bactériémies à SARM. Ce travail ainsi que l'ensemble de la littérature requièrent une étude prospective
de grande ampleur afin de déterminer l'efficacité du Linézolide dans des conditions maîtrisées et avec une
puissance suffisante. Si cette efficacité vient à être confirmée, la place du Linézolide serait intéressante, car
d'une part la prise *per os* permet de s'affranchir d'une voie veineuse source d'infection, parfois difficile à
obtenir (particulièrement dans le cas des bactériémies à SARM : usagers de drogues intraveineuses,
patients âgés ou ayant des antécédents médicaux importants), permettant aussi un plus simple retour à
domicile dès la négativation de hémocultures et l'amélioration clinique. Sa toxicité surtout hématologique
est d'apparition retardée le rendant plus sûr sur des traitements courts comme celui de la bactériémie. Deux
situations semblent particulièrement intéressantes pour l'usage du Linézolide dans les bactériémies à
SARM, d'une part les pneumopathies bactériémiantes rendant inefficace la Daptomycine, et la
Vancomycine étant davantage toxique et d'utilisation difficile, au regard de la prescription de Linézolide dans cette indication, certains praticiens ont déjà identifié cette molécule comme intéressante dans cette situation. D'autre part, le Linézolide serait intéressant dans le traitement des infections sur cathéter qui par conséquent nécessite son retrait chez des patients au capital veineux souvent précaire, cet usage dispenserait le remplacement urgent de cette voie sanguine par une autre temporaire avant la mise en place d'une troisième plus durable à distance de la bactériémie.

Il convient en outre d'étudier le Linézolide en traitement précoce dans les bactériémies à SARM compliquées. Celui-ci a déjà toute sa place en relais des antibiothérapie intraveineuses (40,98,99). La limite du Linézolide dans le traitement de ces complications est l'hématotoxicité possible passé 3 semaines de traitement. Dans cette indication, le Tédizolide (seconde Oxazolidinone) en une prise orale semble présenter cet effet indésirable de façon moins fréquente même si cela reste controversé (100-102). Le Tedizolide est encore trop coûteux pour être à ce jour une alternative au Linézolide mais sa galénique, sa posologie en une prise quotidienne et sa possible moindre toxicité le rendent intéressant dans cette indication.

Enfin, notre étude comporte un trop faible effectif d'infections sévères pour permettre de conclure à son efficacité dans cette indication. Toutefois, dans le cas de la réanimation, une optimisation de l'efficacité du Linézolide est possible avec l'administration continue et un suivi thérapeutique pharmacologique (75,103). Cela nous éloigne des arguments de simplicité d'utilisation cités plus tôt mais le Linézolide présentant un spectre propre étroit limitant son impact sur le microbiote et une toxicité faible, cela en fait aussi une molécule intéressant pour les infections sévères, complexes et à germes multirésistants. Des études sur les bactériémies à SARM sévères sont nécessaires.

## Conclusion

La survie à 30 jours dans les bactériémies à SARM non compliquées traitées par Linézolide n'est pas significativement différente de celles traitées par Vancomycine ou Daptomycine.
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# Annexes

## Annexe 1 : NOTE D'INFORMATION POUR LA PARTICIPATION A UNE ETUDE N'IMPLIQUANT PAS LA PERSONNE HUMAINE

**Titre de l'étude** : Efficacité du Linézolide contre Vancomycine et Daptomycine dans les bactériémies à Staphylococcus aureus résistants à la Méticilline : Une étude rétrospective (LIBAC)

**Gestionnaire :**

CHU Amiens-Picardie

Place Victor Pauchet

80054 Amiens Cedex 1

Tel : 03 22 08 80 51

**Délégué à la Protection des Données :**

dpo@chu-amiens.fr

**Investigateur principal :**

Docteur : Joseph Cédric

Service : Maladies Infectieuses et Tropicales

Adresse du service :

Service de Maladies Infectieuses et Tropicales

CHU Amiens-Picardie

80054 Amiens Cedex FRANCE

Tel: 03 22 66 88 13 . Fax: 03 22 66 88 16

Courriel : Joseph.Cedric@chu-amiens.fr

**COLLABORATEUR ASSOCIE** : interne **Froment Antoine**, service des Maladies Infectieuses et Tropicales, **CHU Amiens-Picardie**

Madame, Monsieur,

Le **Docteur Cédric Joseph**, souhaite réaliser une recherche n'impliquant pas la personne humaine dont le CHU Amiens-Picardie est le gestionnaire et responsable de traitement.

Il est important que vous lisiez attentivement ces pages qui vous apporteront les informations nécessaires concernant les différents aspects de cette recherche. N'hésitez pas à poser toutes les questions que vous jugerez utiles au professionnel de santé qui dirige cette recherche (l'investigateur coordonnateur).

Votre décision de participer à l'étude est entièrement volontaire. **Vous pouvez faire valoir votre droit d'opposition au traitement de vos données à n'importe quel moment sans avoir à vous justifier et sans que cela ait la moindre conséquence.**
1. **Pourquoi cette recherche ?**

La science manque actuellement de connaissances concernant une molécule assez récente, le Linézolide, dans les bactériémies (la présence dans le sang de bactéries) à Staphylocoques dorés résistants à la Méticilline (SARM). Les traitements préexistants au Linézolide peuvent être toxiques pour les reins et sont uniquement disponibles sous forme d'injections.

2. **Quel est l'objectif de cette recherche ?**

Par conséquent, cette étude vise à démontrer que le Linézolide est au moins aussi efficace que les traitements habituels.

3. **Comment va se dérouler cette recherche ?**

Les données seront recueillies depuis votre dossier médicale de votre hospitalisation, sur des données déjà collectées, aucune nouvelle donnée ne vous sera demandée. Puis, elles seront analysées par des méthodes statistiques pour obtenir des résultats pertinents pour la science.

4. **Qui peut participer ?**

Toute personne adulte ayant eu une bactériémie à Staphylocoque dorée résistant à la Méticilline (SARM) traitée soit par Daptomycine soit par Vancomycine soit par Linézolide au CHU d'Amiens

5. **Quels sont les bénéfices attendus ?**

Cette recherche pourrait servir de base pour de plus grandes études qui serviront à préférer un médicament à l'autre pour améliorer la guérison de toute personne souffrant de bactériémie à SARM.

6. **Quels sont les inconvénients possibles ?**

Il n'existe pas d'inconvénients. Votre décision de participer ou non à cette étude – qui ne fait que réutiliser les données listées au point n°7 – n'aura pas de conséquences sur votre prise en charge ni sur vos relations avec l'équipe soignante.

7. **Concernant vos données**

Il s'agit d'une recherche réalisée à partir des données qui ont été collectées lors de votre prise en charge au CHU d'Amiens. Les catégories de données qui seront utilisées pour les besoins de la recherche sont les suivantes :

- les données d'identification (âge, date de naissance, sexe, lieu de naissance...) à l'exclusion des noms, prénoms et numéro de Sécurité sociale.
- Les données de santé strictement nécessaires à la réalisation de la recherche (ex : poids, taille, résultats d'examens, antécédents personnels ou familiaux, maladies ou évènements associés, traitements médicamenteux...)

- Les dates relatives à la conduite de la recherche (ex : date d'inclusion, dates de visites ou de recueil des données).

- Le statut vital (lorsque cette information figure dans les dossiers ou qu'elle est connue du professionnel intervenant dans la recherche)

Dans le cadre de cette recherche, un traitement informatique de vos données personnelles (traitées de manière confidentielle et codées par un identifiant alphanumérique) sera mis en œuvre pour permettre d'analyser les résultats de la recherche, sous la responsabilité du CHU Amiens Picardie. A cette fin, les catégories de personnes décrites ci-après auront accès aux données traitées, dans les limites de leurs habilitations au regard de leurs fonctions et dans des conditions conformes à la règlementation :

- Le responsable de traitement (le CHU Amiens-Picardie)

- Le responsable scientifique de la recherche (le professionnel de santé responsable de la recherche)

- Les personnes chargées des affaires règlementaires et de l'enregistrement de la recherche auprès des autorités compétentes

- Le Délégué à la Protection des Données du responsable de traitement, uniquement dans le cas où la personne concernée par les données entrerait volontairement en contact avec lui

- Les professionnels intervenant dans la recherche et les personnels agissant sous leur responsabilité ou leur autorité (les collaborateurs du professionnel de santé qui dirige la recherche)

- Les personnes chargées de la collecte, du contrôle qualité, du traitement et de l'analyse des données (les Attachés de Recherche Clinique, les Techniciens d'Etude Clinique, le data-manager, le biostatisticien...)

- Le personnel d'autorités sanitaires et d'autorités publiques de contrôle légalement habilité, dans le cadre d'une mission particulière ou de l'exercice d'un droit de communication.

- Le personnel habilité agissant sous la responsabilité de l'organisme d'assurance garantissant la responsabilité civile du responsable de traitement

- Les experts indépendants chargés de ré-analyser les données pour vérifier les résultats de la recherche

Ces catégories de personnes sont soumises au secret professionnel dans les conditions définies par les articles 226-13 et 226-14 du code pénal.

## 8. Quels sont vos droits ?

Cette recherche, menée à des fins d'intérêt public, est encadrée par des textes de loi qui précisent que seule votre non-opposition est recherchée. Sans réponse négative de votre part dans un délai d'un mois, les données vous concernant seront codées et traitées de manière confidentielle pour les besoins de la recherche.

Vos données seront conservées pendant un délai de 1 an à compter de la date de début de la recherche. Elles seront ensuite archivées, avec un accès très restreint, pour un maximum de 20 ans.
Vous disposez d'un droit d'accès, d'opposition, de rectification, de limitation et d'effacement des données vous concernant, selon les modalités et conditions prévues par la loi.

Vous disposez également d'un droit d'opposition à la transmission de ces données couvertes par le secret professionnel, susceptibles d'être utilisées dans le cadre de cette recherche et d'être traitées.

Ces droits s'exercent auprès du Dr Cédric Joseph (tél : 03 22 66 88 13) ou du Délégué à la Protection des Données, désigné par le responsable de ce traitement au sens du Règlement Européen 2016/679 le CHU Amiens-Picardie, joignable à l'adresse mail suivante : dpo@chu-amiens.fr.

Si vous estimez, après nous avoir contactés, que vos droits sur vos données ne sont pas respectés, vous pouvez adresser une réclamation à la CNIL.

Ce document vous appartient. Après avoir lu cette note d'information, n'hésitez pas à poser toutes les questions que vous désirez par téléphone : 03 22 66 88 13 ou voie postale : Service de Maladies Infectieuses et Tropicales, CHU Amiens-Picardie, 80054 Amiens Cedex France au Dr Cédric Joseph.

Lettre d'information envoyée : le JJ/MM/20AA à Amiens,

Par le Dr Cédric Joseph

Annexe 2 : SOFA score

<table><thead><tr><th></th><th>Organ System/Parameter</th><th>1 Point</th><th>2 Points</th><th>3 Points</th><th>4 Points</th></tr></thead><tbody><tr><td></td><td>Respiratory/ PaO<sub>2</sub>/FiO<sub>2</sub> [mmHg]</td><td>&lt;400</td><td>&lt;300</td><td>&lt;200 with respiratory support</td><td>&lt;100 with respiratory support</td></tr><tr><td></td><td>Cardiovascular/ Hypotension</td><td>MAP &lt;70 mmHg</td><td>nor-/epinephrine ≤0.05 µg/kg/min</td><td>nor-/epinephrine ≤0.1 µg/kg/min</td><td>nor-/epinephrine ≥0.1 µg/kg/min or multiple vasopressors</td></tr><tr><td></td><td>Coagulation/ Platelets [×10<sup>3</sup>/mm<sup>3</sup>]</td><td>&lt;150</td><td>&lt;100</td><td>&lt;50</td><td>&lt;20</td></tr><tr><td></td><td>Renal/ Creatinine or urine output</td><td>1.2–1.9 mg/dL (110–170 µmol/L)</td><td>2.0–3.4 mg/dL (171–299 µmol/L)</td><td>3.5–4.9 mg/dL (300–440 µmol/L) or &lt;500 mL/day</td><td>≥5 mg/dL (&gt;440 µmol/L) or &lt;200 mL/day</td></tr><tr><td></td><td>Metabolism/ Hyperglycaemia (without history of diabetes mellitus)</td><td>plasma glucose &gt;200 mg/dL (untreated)</td><td>&gt;25%/24 h increase of insulin/h i.v.drip</td><td>&gt;50%/24 h increase of insulin/h i.v.drip</td><td>persistent plasma glucose &gt;200 mg/dL despite insulin bolus + continuous therapy</td></tr><tr><td>patient non-sedated</td><td>CNS/Glasgow Coma Scale (points)</td><td>13–14</td><td>10–12</td><td>6–9</td><td>&lt;6</td></tr><tr><td>patient sedated</td><td>intestines/enteral feeding intolerance</td><td>distended abdomen</td><td>gastric residual volume of 100% of feeding rate</td><td>gastric residual volume of 200% of feeding rate or inability of gastric feeding &gt;24 h</td><td>inability of gastric feeding &gt;48 h</td></tr></tbody></table>
<table><caption>Annexe 3 : Classification de la Maladie Rénale Chronique</caption><thead><tr><td>Stades MRC</td><td>Définitions</td><td>DFG (ml/min/1,73 m²)</td></tr></thead><tbody><tr><td>1</td><td>Pas d'insuffisance rénale*</td><td>≥ 90</td></tr><tr><td>2</td><td>Insuffisance rénale légère</td><td>60-89</td></tr><tr><td>3</td><td>Insuffisance rénale modérée</td><td>30-59</td></tr><tr><td>4</td><td>Insuffisance rénale sévère</td><td>15-29</td></tr><tr><td>5</td><td>Insuffisance rénale terminale</td><td>&lt; 15</td></tr></tbody></table>

MRC: maladie rénale chronique; DFG: débit de filtration glomérulaire.

*Atteinte rénale se manifestant par des anomalies histologiques ou/et biologiques ou/et morphologiques.
<figure><img src="image_20.png" /></figure>
# Efficacité du Linézolide dans les bactériémies à Staphylococcus aureus résistants à la Méticilline : Comparaison avec la Vancomycine et la Daptomycine

**Introduction** Les bactériémies à *Staphylococcus aureus* Résistants à la Méticilline (SARM) sont des infections graves et assez fréquentes. A ce jour, le Linézolide n'est pas recommandé dans cette indication. Il s'agit cependant d'un antibiotique intéressant avec un spectre d'activité propre, et une biodisponibilité *per os* optimale avec une faible toxicité sur un traitement de courte durée. Nous avons étudié son efficacité dans les bactériémies à SARM non compliquées en comparaison avec la Vancomycine et la Daptomycine.

**Matériel et Méthode** Il s'agit d'une étude rétrospective monocentrique réalisée au CHU Amiens-Picardie incluant entre 2011 et 2024 l'ensemble des patients majeurs présentant une bactériémie à SARM non compliquée traitée par Linézolide, Vancomycine ou Daptomycine. Les patients ont été appariés sur la sévérité, l'âge et l'année de la prise en charge.

**Résultats** La survie à 30 et 90 jours n'est pas significativement différente en comparaison avec celle de la Vancomycine ou de la Daptomycine. Il n'a pas été mis en évidence de différence significative en termes de durée d'hospitalisation, de durée de la bactériémie ou de durée de l'hyperthermie.

**Conclusion** Il n'a pas été mis en évidence de diminution de la survie dans le traitement des bactériémies à SARM non compliquées par Linézolide en comparaison avec la Vancomycine et la Daptomycine.

**Mots-clés** : Bactériémie, SARM, traitement, Linézolide, Vancomycine, Daptomycine, Survie.

# Effectiveness of Linezolid in Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia: Comparison with Vancomycin and Daptomycin

**Introduction** Methicillin-resistant *Staphylococcus aureus* (MRSA) bacteremia is a serious and relatively common infection. To date, Linezolid is not recommended for this indication. However, it is an interesting antibiotic with a specific spectrum of activity, optimal oral bioavailability, and low toxicity in short-term treatment. Therefore, we studied its efficacy in uncomplicated MRSA bacteremia compared to Vancomycin and Daptomycin.

**Materials and Methods** This is a single-center retrospective study conducted at CHU Amiens-Picardie, including all adult patients presenting with uncomplicated MRSA bacteremia treated with Linezolid, Vancomycin, or Daptomycin between 2011 and 2024. Patients were matched based on severity, age, and year of treatment.

**Results** Thirty- and ninety-day survival analysis did not significantly differ when compared to Vancomycin or Daptomycin. No significant differences were observed in terms of hospitalization duration, duration of bacteremia, or duration of fever.

**Conclusion** There was no evidence of reduced survival in the treatment of uncomplicated MRSA bacteremia with Linezolid compared to Vancomycin and Daptomycin.

**Keywords** : Bacteremia, MRSA, treatment, Linezolid, Vancomycin, Daptomycin, Survival analysis