Ils constituent la plus grande source disponible de ressources biologiques, avec une biodiversité inégalée par tout autre écosystème terrestre. Cette importance fondamentale des océans reste pourtant méconnue.

En 2019, la communauté médicale et scientifique célébrait le 50e anniversaire de l’approbation du premier médicament d’origine marine, en l’occurrence isolé à partir d’une éponge (Cryptotheca crypta) : la cytarabine, également connu sous le nom d’Ara-C, Cytosar-U®. Sa molécule active était capable de détruire les cellules cancéreuses en bloquant la fonction de l’ADN polymérase, l’enzyme principale de la réplication du génome.

La Food and Drug Administration (FDA) américaine l’avait approuvé pour le traitement de leucémies. Cet agent pharmacologique d’origine marine reste aujourd’hui encore l’un des piliers du traitement de ce cancer, et a probablement sauvé des milliers de vies.

Quelques années plus tard, en 1976, un autre médicament d’origine marine, un antiviral cette fois, était encore tiré d’une éponge des Caraïbes (Tethya crypta), la vidarabine (Ara-A, Vira-A®). Il a été autorisé pour le traitement des infections par les virus de l’herpès.

<figure><img src="image_1.png" /><figcaption>L’éponge Tethya crypta recèle des molécules aux effets antiviraux. Sven Zea</figcaption></figure>

## Un hiatus dans la recherche de nouvelles molécules

Après ces débuts encourageants, le développement clinique des médicaments d’origine marine a connu moins de succès. Pendant près de 30 ans, aucun autre médicament d’origine marine n’a ainsi été approuvé par les autorités pharmaceutiques.

En outre, le fort développement des méthodes de criblage à haut débit (qui vise à tester rapidement les éventuelles activités de milliers de molécules artificielles ou naturelles) et, surtout, des approches computationnelles de la conception de médicaments a amené certains à penser que la recherche de nouvelles molécules bioactives à partir de sources naturelles était dépassée.

Fin du XXe siècle, une partie de la communauté scientifique était donc plutôt sceptique quant au potentiel médicamenteux des produits issus de l’environnement – maritime compris.

La situation a définitivement changé. Depuis le début du XXIe siècle, les produits pharmaceutiques d’origine marine sont entrés dans une ère de développement majeur.

## L’apothicaire de la mer

Aujourd’hui, le potentiel des produits naturels marins en tant que candidats médicaments est mondialement reconnu, et le domaine est en constante expansion.

Le développement de nouvelles approches et de nouveaux outils chimiques et physico-chimiques a permis d’isoler et d’élucider la structure de substances jusque-là inaccessibles. Le nombre de molécules isolées chaque année a ainsi presque doublé ces vingt dernières années. Pour la seule année 2017, quelque 1 500 nouvelles molécules ont été isolées de la mer.

Il existe plusieurs pistes pour le développement de médicaments ou de principes actifs d’origine naturelle :

- L’extraction de produits directement de la source naturelle,

- La production de dérivés semi-synthétiques,

- La création d’analogues synthétiques de produits naturels.

Les exigences scientifiques (efficacité et sécurité) et réglementaires (qualité), ainsi que les procédures d’enregistrement, les délais et les coûts de développement de ces produits sont similaires à ceux de tout médicament synthétisé par voie chimique ou biotechnologique.

Le coût du développement d’un médicament, de la découverte à la commercialisation, a doublé depuis 2010. La durée moyenne de développement d’un médicament a également augmenté, pour atteindre aujourd’hui une moyenne de 7,14 ans.

En outre, le développement de méthodes de synthèse organique nouvelles et améliorées a permis d’obtenir des composés actifs marins prometteurs dans les quantités nécessaires aux études précliniques et aux essais cliniques ultérieurs.

Cependant, à ce jour, peu de médicaments basés sur des produits naturels marins ont été cliniquement approuvés – que ce soit pour le traitement de cancers, contre la douleur ou la dyslipidémie notamment.

## Dix-sept médicaments d’origine marine

Les avancées de la recherche ont toutefois conduit à la séparation et à l’évaluation clinique de nouveaux composés bioactifs provenant de nombreuses sources marines : éponges, algues, micro-organismes, bactéries, tuniciers, coraux, mollusques, algues et concombres de mer peuvent désormais être testés.

Il est apparu que ces organismes marins sont capables de générer des quantités considérables de composés bioactifs, notamment des alcaloïdes, des anthraquinones, des peptides, des polysaccharides, des polykétides et des terpènes – qui peuvent avoir des activités pharmacologiques prometteuses.

Actuellement 17 médicaments d’origine marine sont commercialisés sur les marchés pharmaceutiques de l’Union européenne et des États-Unis, ou encore l’Australie et la Chine. Parmi ceux-ci, six ont été approuvées ces trois dernières années. La plupart sont des agents anticancéreux, mais d’autres molécules ont été approuvées pour la gestion de la douleur chronique, l’hypertriglycéridémie et contre les infections virales.

La plupart de ces produits et médicaments d’origine marine, déjà commercialisés ou en cours de développement, sont des agents antinéoplasiques (contre le développement de cancers). Il s’agit généralement de molécules conjuguées à un anticorps, qui les conduit aux cellules tumorales à traiter.

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Injection d’un anticorps conjugué à une molécule marine anticancéreuse, et trois mécanismes d’action possibles de ce binôme. Préparé par les auteurs avec Biorender.com, Author provided</figcaption></figure>

## Agents en développement

Une analyse récente des molécules en cours d’essais cliniques (I, II et III) a révélé qu’il y a plus de 30 candidats médicaments d’origine marine testés.

Parmi eux, quatre sont actuellement en phase III. Deux sont évalués comme agents antinéoplasiques : la plinabuline et le marizomibe.

Le premier est un analogue de la phénylhistidine (ou hamilide), dérivée d’une variété marine de champignons filamenteux du genre Aspergillus. Il fait l’objet d’un essai en association avec le docétaxel pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules, avec des résultats très prometteurs.

Le marizomib est, lui, tiré de l’actinomycète marin Salinispora tropica qui inhibe la voie du protéasome (machinerie moléculaire chargée dans nos cellules de la dégradation des protéines). Il est principalement utilisé pour le traitement du myélome multiple et du lymphome à cellules du manteau. Le marizomib est spécifiquement évalué pour le traitement de différents types de cancer, tels que le glioblastome ou l’épendymome.

La tétrodotoxine et la plitidepsine sont les deux autres médicaments d’origine marine en phase III d’essais cliniques. Le premier est un alcaloïde toxique obtenu à partir de poisson-globe et qui fait l’objet d’études pour ses propriétés analgésiques dans les cas de douleurs modérées à sévères.

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>La tétrodotoxine, un analgésique, se trouve dans la chair, la peau et le foie du poisson-globe. Philippe Bourjon/Wikimedia, CC BY-SA</figcaption></figure>

La plidepsine est un depsipeptide cyclique découvert dans un tunicier, l’ascidie ou Aplidium albicans, animal marin simple en forme de sac. Déjà commercialisé sous le nom d’Aplidin® en Australie par la société espagnole PharmaMar pour le traitement du myélome multiple, il fait actuellement l’objet d’une recherche en tant qu’agent antiviral pour le traitement du Covid-19, en raison de sa capacité à inhiber la réplication du virus (il agit sur la protéine humaine utilisée par le virus pour détourner le matériel biologique d’une cellule à son usage afin de se répliquer, ndlr).

## Produits à fort potentiel

Les récentes avancées dans le développement, l’approbation et l’utilisation thérapeutique des médicaments tirés des océans confirment l’énorme potentiel des mers.

Il existe actuellement 17 médicaments sur le marché, approuvés par la FDA ou l’Agence européenne des médicaments, dont l’origine provient, directement ou indirectement, d’organismes marins. En outre, plus de 30 candidats sont actuellement en phase I, I/II, II ou III d’essais cliniques.

Si le cancer semble devoir rester, à court terme, leur principal usage, le spectre des indications possibles devrait s’élargir dans un avenir assez proche – pour inclure notamment les maladies neurodégénératives et cardiovasculaires.

Compte tenu de l’énorme biodiversité marine, qui plus est encore largement méconnue, les océans nous réservent de nombreuses surprises thérapeutiques… que nous ne pouvons pour l’instant qu’effleurer.