# Architecture génétique complexe des pathologies cardiaques électriques primaires et des cardiomyopathies

Afin d’expliquer la variabilité phénotypique et la faible pénétrance observées, l’hypothèse de l’existence de variants modulateurs à effet faible ou modéré a été émise. Des études d’association pangénomiques (Genome Wide Association Study [GWAS]) ont notamment permis de mettre en évidence l’implication de variants fréquents (SNP, Single 
                     Nucleotide 
                     Polymorphism,>10 % dans la population générale,) capables de jouer un rôle dans la survenue et dans l’expressivité des pathologies. Il est désormais décrit que ces pathologies relèvent d’un modèle génétique complexe dans lequel l’apparition du seuil de la maladie peut être le résultat d’une combinaison de variants – de différentes fréquences d’allèles avec diverses tailles d’effet – et de facteurs environnementaux (Fig. 1
                     ) [11,19–21].

Contrairement aux approches familiales qui ciblent des variants rares à effet fort, les GWAS teste des millions de SNP pour détecter des effets plus modestes sur un phénotype ou un trait d’intérêt (qu’il s’agisse d’une pathologie ou de traits quantitatifs tels que des mesures d’ECG [23]). En comparant la fréquence d’un allèle entre une population d’individus présentant un phénotype (cas) et une population d’individus ne le présentant pas (contrôles), ces approches explorent l’ensemble du génome, sans hypothèse a priori, afin d’identifier les loci (ou régions génomiques) regroupant les SNP associés au phénotype (retrouvés plus fréquemment chez les cas que les contrôles) [18,24].

Des GWAS réalisées sur différentes pathologies cardiaques rares ont ainsi permis de mettre en évidence de nouveaux loci à risque dans des gènes et voies biologiques qui n’avaient jamais été investigués auparavant (tels que les facteurs de transcription comme HEY2 dans le syndrome de Brugada [25,26] et des acteurs de la signalisation cellulaire comme NOS1AP pour le syndrome du QT long [27–29]). Ces études ont également permis d’identifier des loci communs et des chevauchements génétiques entre différentes pathologies. Des effets génétiques opposés (protecteur versus à risque) ont été ainsi mis en évidence entre la cardiomyopathie hypertrophique et la cardiomyopathie dilatée, suggérant des mécanismes physiopathologiques antagonistes [30,31]. De la même façon, des effets génétiques opposés ont pu être identifiés entre le syndrome de Brugada et la fibrillation atriale [32], tandis qu’un chevauchement génétique a été observé entre le syndrome de Brugada et la schizophrénie [33], apportant de nouveaux éléments sur la physiopathologie commune de ces étiologies [34].

# Élaboration de scores polygéniques pour améliorer la stratification du risque

Bien que chaque SNP ne contribue que faiblement au risque, il est possible d’estimer leur effet cumulatif sur la susceptibilité de développer la pathologie, notamment grâce à la création de scores de risque polygénique (PRS) [35]. Ces scores personnalisés sont calculés pour chaque individu. Ils correspondent généralement à la somme pondérée des allèles à risque portés par un individu, les pondérations étant dérivées des effets estimés dans la GWAS [35–37]. L’effet cumulatif capturé par les PRS peut alors constituer un outil prometteur pour la pratique clinique, en participant à l’amélioration des stratégies de prédiction des pathologies [38,39], à la stratification du risque de mort subite [40] et à la prédiction de la réponse aux traitements [41].

Dans le contexte de la cardiomyopathie hypertrophique, un PRS issu d’une méta-analyse GWAS intégrant des phénotypes d’IRM cardiaque a permis de prédire le risque d’être atteint dans la population générale (OR=2,34 ; p
                     <2×10−16). Il affine aussi la pénétrance chez les porteurs de variants pathogènes (environ 10 fois plus élevée entre les quintiles extrêmes) et stratifie le risque de décès chez les patients (multiplié par 4 pour le quintile supérieur) [42]. Pour le syndrome de Brugada, le PRS dérivé de GWAS antérieures a permis de prédire l’induction d’un ECG Type 1 sous ajmaline, indépendamment des autres facteurs cliniques (OR=1,72 ; p
                     =8×10−4) [25,26,43]. Par ailleurs, chez les patients Brugada avec substrat épicardique anormal étendu au ventricule gauche et récidives arythmiques, la prévalence de variants pathogènes SCN5A atteint 70 % et le PRS est significativement plus élevé que chez les porteurs de variants SCN5A sans récidives (différence médiane : −1,19 ; IC95 % : −1,82 à −0,51 ; p
                     =0,001) [44]. Ces études soulignent l’effet cumulatif des variants fréquents et des variants rares sur la sévérité clinique et l’intérêt d’élaborer de scores de risques cliniques et génétiques, intégrant variants rares et variants fréquents, afin d’améliorer l’efficacité de stratification de risque de mort subite pour les patients.

# Identification de régions non codantes comme nouvelles cibles thérapeutiques

Les GWAS ont également révélé l’importance des régions non codantes, longtemps négligées en raison de la complexité d’interprétation de leurs variants. En effet, la majorité des SNP identifiés en GWAS (>90 %) s’y trouvent [45,46], suggérant un rôle clé des mécanismes de régulation de l’expression génique (comme les sites de fixation des facteurs de transcription ou enhancers), plutôt que d’altérations directes de la séquence codante des protéines. L’exploration de ces régions non codantes (98 % du génome) représente alors un pan entier de recherche et offre de nouvelles perspectives de stratégies thérapeutiques pour les patients atteints par ces pathologies [47].

Ainsi, des SNP associés au syndrome de Brugada ont été identifiés au niveau d’un promoteur alternatif de SCN10A, conduisant à l’expression d’un transcrit court (SCN10A-short) capable de moduler l’expression de SCN5A 
                     [25,26,48,49]. L’utilisation de ce transcrit court comme outil thérapeutique est depuis testé dans des modèles précliniques afin de restaurer la perte de fonction du courant sodique chez les patients Brugada (avec une augmentation significative du courant sodique NaV1.5-dépendant dans des cardiomyocytes de souris et humains dérivés d’hiPSC [50,51]).

# Conclusion

L’utilisation d’approches GWAS sur des pathologies cardiaques héréditaires, longtemps considérées comme monogéniques, a permis de révéler une architecture génétique bien plus complexe. Bien que la présence de variants pathogènes rares reste un élément clé pour le diagnostic et la prise en charge clinique, il apparaît désormais qu’une partie de l’héritabilité manquante et de l’hétérogénéité phénotypique observée au sein des familles peut être expliquée par la présence additionnelle de variants fréquents à risque. Les scores de risque polygéniques qui en découlent permettent d’intégrer cette complexité génétique en pratique clinique. Cependant, ils nécessitent de s’appuyer sur des cohortes phénotypiquement homogènes dont la constitution requiert un effort international conséquent.

Ces approches jouent également un rôle déterminant dans l’identification de nouveaux gènes jusque-là non suspectés, ainsi que dans la mise en évidence de chevauchements génétiques avec d’autres traits phénotypiques ou pathologies communes. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour l’élargissement du panel de gènes d’intérêt dans le diagnostic moléculaire et pour la compréhension des pathologies, en révélant des voies physiopathologiques jusque-là ignorées ainsi que de nouvelles cibles thérapeutiques.

Enfin, ces approches permettent d’améliorer notre compréhension des mécanismes biologiques sous-jacents aux pathologies cardiaques héréditaires rares. Elles constituent une opportunité nouvelle d’améliorer le diagnostic des patients et d’adapter la prise en charge clinique qui en découle, dans un objectif autant préventif que thérapeutique.