# Effets dépressogènes des médicaments et risque suicidaire: analyse de cas régionaux à partir d'une base de données nationale de pharmacovigilance

Océane Fourrier

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Océane Fourrier. Effets dépressogènes des médicaments et risque suicidaire: analyse de cas régionaux à partir d'une base de données nationale de pharmacovigilance. Médecine humaine et pathologie. 2023. dumas-04419411

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# Effets dépressogènes des médicaments et risque suicidaire : analyse de cas régionaux à partir d'une base de données nationale de pharmacovigilance

Présentée et soutenue publiquement le 17 octobre 2023 pour l'obtention du
Diplôme d'Etat de Docteur en Médecine

Par Océane FOURRIER

**Président du jury :**

Monsieur le Professeur Olivier GANRY

**Membres du jury :**

Monsieur le Professeur Youssef BENNIS

Monsieur le Docteur Cyrille GUILLAUMONT

**Directrice de thèse :**

Madame le Docteur Valérie GRAS-CHAMPEL
# Effets dépressogènes des médicaments et risque suicidaire : analyse de cas régionaux à partir d'une base de données nationale de pharmacovigilance

Présentée et soutenue publiquement le 17 octobre 2023 pour l'obtention du
Diplôme d'Etat de Docteur en Médecine

Par Océane FOURRIER

**Président du jury :**
Monsieur le Professeur Olivier GANRY

**Membres du jury :**
Monsieur le Professeur Youssef BENNIS
Monsieur le Docteur Cyrille GUILLAUMONT

**Directrice de thèse :**
Madame le Docteur Valérie GRAS-CHAMPEL
# Remerciements

Aux membres du jury :

**Monsieur le Professeur Olivier GANRY**

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier
(Epidémiologie, économie de la santé et Prévention)

Responsable du service d'Epidémiologie, hygiène hospitalière et santé publique
Pôle "Préventions, Risques, Information médicale et Epidémiologie"

Merci pour votre aide tout au long de ma formation, merci pour votre confiance et vos conseils qui m'ont été très utiles.

**Monsieur le Professeur Youssef BENNIS**

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Pharmacologie clinique

Un grand merci d'avoir accepté de faire partie de mon jury de thèse. J'en suis très honorée.

**Monsieur le Docteur Cyrille GUILLAUMONT**

Psychiatre, Chef de Pôle de Psychiatrie Générale, psychiatrie adulte

Président de la Commission Médicale d'Etablissement

Etablissement Public de Santé Mentale de la Somme

Je vous remercie d'avoir accepté de faire partie de mon jury. Merci également pour votre
bienveillance et pour tout ce que vous m'avez appris lors de mes stages en psychiatrie.

**Madame le Docteur Valérie GRAS-CHAMPEL**

Pharmacologue - Pharmacien - Praticien Hospitalier

Centre Régional de Pharmacovigilance

Un très grand merci pour votre aide, votre soutien et votre disponibilité dans l'encadrement de
ce travail. Vos connaissances et vos compétences m'ont été très précieuses.
# Remerciements

Aux membres du jury :

**Monsieur le Professeur Olivier GANRY**

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier
(Epidémiologie, économie de la santé et Prévention)

Responsable du service d'Epidémiologie, hygiène hospitalière et santé publique
Pôle "Préventions, Risques, Information médicale et Epidémiologie"

Merci pour votre aide tout au long de ma formation, merci pour votre confiance et vos conseils qui m'ont été très utiles.

**Monsieur le Professeur Youssef BENNIS**

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Pharmacologie clinique

Un grand merci d'avoir accepté de faire partie de mon jury de thèse. J'en suis très honorée.

**Monsieur le Docteur Cyrille GUILLAUMONT**

Psychiatre, Chef de Pôle de Psychiatrie Générale, psychiatrie adulte

Président de la Commission Médicale d'Etablissement

Etablissement Public de Santé Mentale de la Somme

Je vous remercie d'avoir accepté de faire partie de mon jury. Merci également pour votre
bienveillance et pour tout ce que vous m'avez appris lors de mes stages en psychiatrie.

**Madame le Docteur Valérie GRAS-CHAMPEL**

Pharmacologue - Pharmacien - Praticien Hospitalier

Centre Régional de Pharmacovigilance

Un très grand merci pour votre aide, votre soutien et votre disponibilité dans l'encadrement de
ce travail. Vos connaissances et vos compétences m'ont été très précieuses.
À ma fille ; tu as été ma plus grande motivation.

À tout le personnel du CRPV, pour votre gentillesse, votre aide et pour tout ce que vous m'avez appris.

À mes proches et mes amis. À toutes les personnes qui m'ont soutenue et supportée.
À ma fille ; tu as été ma plus grande motivation.

À tout le personnel du CRPV, pour votre gentillesse, votre aide et pour tout ce que vous m'avez appris.

À mes proches et mes amis. À toutes les personnes qui m'ont soutenue et supportée.
## Abréviations :

5-HT : 5-HydroxyTryptamine

AF : Ancienne Formulation

AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé

BDNF : Brain-Derived Neurotrophic Factor

BNPV : Base Nationale de Pharmacovigilance

COMT : Catéchol-O-Méthyl-Transférase

CRPV : Centre régional de Pharmacovigilance

DIU : Dispositif Intra-Utérin

EGFR : Epithelial Growth Factor Receptor

EI : Effet(s) Indésirable(s)

EIP : Effet(s) Indésirable(s) Psychiatrique(s)

EMA : Agence Européenne du Médicament

ER : Estrogen Receptor

FDA : Food and Drug Administration

GABA : Gamma-AminoButyric Acid

HLGT : High Level Group Term
## Abréviations :

5-HT : 5-HydroxyTryptamine

AF : Ancienne Formulation

AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé

BDNF : Brain-Derived Neurotrophic Factor

BNPV : Base Nationale de Pharmacovigilance

COMT : Catéchol-O-Méthyl-Transférase

CRPV : Centre régional de Pharmacovigilance

DIU : Dispositif Intra-Utérin

EGFR : Epithelial Growth Factor Receptor

EI : Effet(s) Indésirable(s)

EIP : Effet(s) Indésirable(s) Psychiatrique(s)

EMA : Agence Européenne du Médicament

ER : Estrogen Receptor

FDA : Food and Drug Administration

GABA : Gamma-AminoButyric Acid

HLGT : High Level Group Term
HLT : High Level Term

IEC : Inhibiteur de l'Enzyme de Conversion

INTI : Inhibiteur Nucléotidique de la Transcriptase Inverse

IPP : Inhibiteur de la Pompe à Protons

ISRS : Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine

ISRS-Na : Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline

LLT: Low Level Term

MedDRA: Medical Dictionary for Regulatory Activities

NF: Nouvelle Formulation

PT : Preferred Term

PV: Pharmacovigilance

RCP : Résumé des Caractéristiques du Produit

SMQ : Standardised MedDRA Query, requêtes MedDRA standardisées

SNC : Système Nerveux Central

SOC : System Organ Class

TDAH : Trouble Déficit de l'Attention avec ou sans Hyperactivité

TSH : Thyroid Stimulating Hormone

VHC : Virus de l'Hépatite C

VIH: Virus de l'Immunodéficience Humaine
HLT : High Level Term

IEC : Inhibiteur de l'Enzyme de Conversion

INTI : Inhibiteur Nucléotidique de la Transcriptase Inverse

IPP : Inhibiteur de la Pompe à Protons

ISRS : Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine

ISRS-Na : Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline

LLT: Low Level Term

MedDRA: Medical Dictionary for Regulatory Activities

NF: Nouvelle Formulation

PT : Preferred Term

PV: Pharmacovigilance

RCP : Résumé des Caractéristiques du Produit

SMQ : Standardised MedDRA Query, requêtes MedDRA standardisées

SNC : Système Nerveux Central

SOC : System Organ Class

TDAH : Trouble Déficit de l'Attention avec ou sans Hyperactivité

TSH : Thyroid Stimulating Hormone

VHC : Virus de l'Hépatite C

VIH: Virus de l'Immunodéficience Humaine
Table des matières

<table><tr><td>I. Introduction</td><td>11</td></tr><tr><td>I.1. Le système de Pharmacovigilance et les Centres Régionaux de Pharmacovigilance</td><td>12</td></tr><tr><td>I.1.A. Organisation en France</td><td>12</td></tr><tr><td>I.1.B. La Base Nationale de Pharmacovigilance</td><td>14</td></tr><tr><td>I.2. La dépression et les conduites suicidaires</td><td>14</td></tr><tr><td>I.2.A. Dépression</td><td>14</td></tr><tr><td>I.2.B. Conduites suicidaires</td><td>18</td></tr><tr><td>II. Objectifs de l'étude</td><td>20</td></tr><tr><td>III. Matériel et méthodes</td><td>20</td></tr><tr><td>III.1. Matériel</td><td>20</td></tr><tr><td>III.2. Méthodes</td><td>21</td></tr><tr><td>III.2.A. Sélection des cas pour l'analyse</td><td>21</td></tr><tr><td>III.2.B. Classification des cas retenus par type d'effet indésirable</td><td>23</td></tr><tr><td>III.2.C. Particularités de l'analyse des cas de conduites suicidaires</td><td>23</td></tr><tr><td>III.2.D. Analyse médicamenteuse</td><td>24</td></tr><tr><td>IV. Traitement des données</td><td>25</td></tr><tr><td>V. Résultats</td><td>25</td></tr><tr><td>V.1. Âge et sexe</td><td>27</td></tr></table>
Table des matières

<table><tr><td>I. Introduction</td><td>11</td></tr><tr><td>I.1. Le système de Pharmacovigilance et les Centres Régionaux de Pharmacovigilance</td><td>12</td></tr><tr><td>I.1.A. Organisation en France</td><td>12</td></tr><tr><td>I.1.B. La Base Nationale de Pharmacovigilance</td><td>14</td></tr><tr><td>I.2. La dépression et les conduites suicidaires</td><td>14</td></tr><tr><td>I.2.A. Dépression</td><td>14</td></tr><tr><td>I.2.B. Conduites suicidaires</td><td>18</td></tr><tr><td>II. Objectifs de l'étude</td><td>20</td></tr><tr><td>III. Matériel et méthodes</td><td>20</td></tr><tr><td>III.1. Matériel</td><td>20</td></tr><tr><td>III.2. Méthodes</td><td>21</td></tr><tr><td>III.2.A. Sélection des cas pour l'analyse</td><td>21</td></tr><tr><td>III.2.B. Classification des cas retenus par type d'effet indésirable</td><td>23</td></tr><tr><td>III.2.C. Particularités de l'analyse des cas de conduites suicidaires</td><td>23</td></tr><tr><td>III.2.D. Analyse médicamenteuse</td><td>24</td></tr><tr><td>IV. Traitement des données</td><td>25</td></tr><tr><td>V. Résultats</td><td>25</td></tr><tr><td>V.1. Âge et sexe</td><td>27</td></tr></table>
<table>
  <tbody>
    <tr>
      <td>V.2. Types d'événements indésirables</td>
      <td>29</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.3. Facteurs de risque suicidaire</td>
      <td>29</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.4. Nombre de traitements lors de l'EIP</td>
      <td>31</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.5. Médicaments suspects dans un événement indésirable de type dépression ou conduite suicidaire</td>
      <td>31</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.6. Principes actifs codés suspects ne mentionnant pas dans le RCP l'effet indésirable psychiatrique notifié</td>
      <td>34</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.7. Cas particulier du LEVOTHYROX nouvelle formulation</td>
      <td>46</td>
    </tr>
    <tr>
      <td><strong>VI. Discussion</strong></td>
      <td><strong>47</strong></td>
    </tr>
    <tr>
      <td>VI.1. Caractéristique de la population</td>
      <td>48</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>VI.2. Médicaments suspects dans un effet indésirable de type dépression ou conduite suicidaire</td>
      <td>50</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>VI.2.1. Cas particuliers du LEVOTHYROX nouvelle formulation et du MIRENA</td>
      <td>50</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>VI.2.2. Principes actifs pour lesquels l'effet indésirable psychiatrique notifié n'est pas mentionné dans le RCP (hors hormones)</td>
      <td>53</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>VI.2.2.1. Principes actifs dont le RCP du princeps ne mentionne qu'une information partielle</td>
      <td>53</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>A. Classes thérapeutiques comprenant des médicaments dont les EIP référencés diffèrent entre eux</td>
      <td>54</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Antiépileptiques</td>
      <td>54</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Corticoïdes</td>
      <td>55</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>B. Principes actifs ne mentionnant que la dépression sans suicidalité</td>
      <td>56</td>
    </tr>
  </tbody>
</table>
<table><tr><td>V.2. Types d'événements indésirables</td><td>29</td></tr><tr><td>V.3. Facteurs de risque suicidaire</td><td>29</td></tr><tr><td>V.4. Nombre de traitements lors de l'EIP</td><td>31</td></tr><tr><td>V.5. Médicaments suspects dans un événement indésirable de type dépression ou conduite suicidaire</td><td>31</td></tr><tr><td>V.6. Principes actifs codés suspects ne mentionnant pas dans le RCP l'effet indésirable psychiatrique notifié</td><td>34</td></tr><tr><td>V.7. Cas particulier du LEVOTHYROX nouvelle formulation</td><td>46</td></tr><tr><td><b>VI. Discussion</b></td><td><b>47</b></td></tr><tr><td>VI.1. Caractéristique de la population</td><td>48</td></tr><tr><td>VI.2. Médicaments suspects dans un effet indésirable de type dépression ou conduite suicidaire</td><td>50</td></tr><tr><td>VI.2.1. Cas particuliers du LEVOTHYROX nouvelle formulation et du MIRENA</td><td>50</td></tr><tr><td>VI.2.2. Principes actifs pour lesquels l'effet indésirable psychiatrique notifié n'est pas mentionné dans le RCP (hors hormones)</td><td>53</td></tr><tr><td>VI.2.2.1. Principes actifs dont le RCP du princeps ne mentionne qu'une information partielle</td><td>53</td></tr><tr><td>A. Classes thérapeutiques comprenant des médicaments dont les EIP référencés diffèrent entre eux</td><td>54</td></tr><tr><td>Antiépileptiques</td><td>54</td></tr><tr><td>Corticoïdes</td><td>55</td></tr><tr><td>B. Principes actifs ne mentionnant que la dépression sans suicidalité</td><td>56</td></tr></table>
<table>
  <tbody>
    <tr>
      <td>Inhibiteurs de la pompe à protons</td>
      <td>56</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Opiacés</td>
      <td>57</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Immunosuppresseurs</td>
      <td>58</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Statines</td>
      <td>59</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>C. EIP mentionnant un risque de TS sans mentionner celui de Suicide</td>
      <td>59</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Oxybate de sodium</td>
      <td>59</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Varénicline</td>
      <td>60</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>VI.2.2 2. Principes actifs dont aucun des EIP n'est mentionné dans leur RCP</td>
      <td>61</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Neuroleptiques</td>
      <td>61</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Anxiolytiques</td>
      <td>63</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Antiparkinsoniens</td>
      <td>64</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Antihistaminiques H1</td>
      <td>66</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Antiarythmiques, antihypertenseurs et diurétiques</td>
      <td>66</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Antalgiques non opiacés</td>
      <td>68</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Addictolytiques</td>
      <td>69</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Anticoagulants</td>
      <td>71</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Anti-infectieux</td>
      <td>71</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Antiviraux</td>
      <td>72</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Vaccin Covid-19</td>
      <td>74</td>
    </tr>
  </tbody>
</table>
<table>
  <tbody>
    <tr>
      <td>Inhibiteurs de la pompe à protons</td>
      <td>56</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Opiacés</td>
      <td>57</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Immunosuppresseurs</td>
      <td>58</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Statines</td>
      <td>59</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>C. EIP mentionnant un risque de TS sans mentionner celui de Suicide</td>
      <td>59</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Oxybate de sodium</td>
      <td>59</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Varénicline</td>
      <td>60</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>VI.2.2 2. Principes actifs dont aucun des EIP n'est mentionné dans leur RCP</td>
      <td>61</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Neuroleptiques</td>
      <td>61</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Anxiolytiques</td>
      <td>63</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Antiparkinsoniens</td>
      <td>64</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Antihistaminiques H1</td>
      <td>66</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Antiarythmiques, antihypertenseurs et diurétiques</td>
      <td>66</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Antalgiques non opiacés</td>
      <td>68</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Addictolytiques</td>
      <td>69</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Anticoagulants</td>
      <td>71</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Anti-infectieux</td>
      <td>71</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Antiviraux</td>
      <td>72</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Vaccin Covid-19</td>
      <td>74</td>
    </tr>
  </tbody>
</table>
<table><tbody><tr><td>Époétine bêta</td><td>74</td></tr><tr><td>Lauromacrogol</td><td>75</td></tr><tr><td>Minoxidil</td><td>75</td></tr><tr><td>Zolédronate</td><td>76</td></tr><tr><td>VII. Limites de l'étude</td><td>77</td></tr><tr><td>VIII. Conclusion</td><td>78</td></tr><tr><td>Annexes</td><td>80</td></tr><tr><td>Annexe 1 : Termes référencés dans la SMQ MedDRA « Dépression (excl suicide et automutilation) »</td><td>80</td></tr><tr><td>Annexe 2 : Termes référencés dans la SMQ MedDRA « Suicide et automutilation) »</td><td>82</td></tr><tr><td>Annexe 3 : Tableau listant les médicaments impliqués dans un effet indésirable de type dépression, idées suicidaires, tentative de suicide ou suicide, regroupés par classe pharmacologique, avec pour chaque médicament : nombre de cas concernés, nom du princeps, et présence ou absence de l'EI dans son RCP.</td><td>83</td></tr><tr><td>Annexe 4 : Tableau listant les cas dont l'EIP est imputable au LEVOTHYROX nouvelle formulation.</td><td>97</td></tr><tr><td>Références bibliographiques</td><td>105</td></tr></tbody></table>
<table><tbody><tr><td>Époétine bêta</td><td>74</td></tr><tr><td>Lauromacrogol</td><td>75</td></tr><tr><td>Minoxidil</td><td>75</td></tr><tr><td>Zolédronate</td><td>76</td></tr><tr><td>VII. Limites de l'étude</td><td>77</td></tr><tr><td>VIII. Conclusion</td><td>78</td></tr><tr><td>Annexes</td><td>80</td></tr><tr><td>Annexe 1 : Termes référencés dans la SMQ MedDRA « Dépression (excl suicide et automutilation) »</td><td>80</td></tr><tr><td>Annexe 2 : Termes référencés dans la SMQ MedDRA « Suicide et automutilation) »</td><td>82</td></tr><tr><td>Annexe 3 : Tableau listant les médicaments impliqués dans un effet indésirable de type dépression, idées suicidaires, tentative de suicide ou suicide, regroupés par classe pharmacologique, avec pour chaque médicament : nombre de cas concernés, nom du princeps, et présence ou absence de l'EI dans son RCP.</td><td>83</td></tr><tr><td>Annexe 4 : Tableau listant les cas dont l'EIP est imputable au LEVOTHYROX nouvelle formulation.</td><td>97</td></tr><tr><td>Références bibliographiques</td><td>105</td></tr></tbody></table>
# I. Introduction

Les traitements médicamenteux d'abord élaborés pour être bénéfiques aux patients, présentent aussi des risques et peuvent être responsables d'effets indésirables dont certains particulièrement graves. Parmi ceux-ci, les symptômes dépressifs et la propension aux idées et comportements suicidaires ont été décrits comme conséquences potentielles à certains traitements médicamenteux. Peuvent être cités, par exemple, l'ISOTRÉTINOÏNE, le MONTELUKAST, le FINASTERIDE, les antidépresseurs et certains antiépileptiques, pour lesquels ces effets indésirables sont listés dans leurs Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP) respectifs. Néanmoins, les effets indésirables dépressogènes n'ont pas été établis avec certitude concernant de nombreuses autres classes thérapeutiques avec des données controversées voire contradictoires dans la littérature.

En effet, comme la prévalence des symptômes dépressifs est très élevée dans les pathologies somatiques, le lien entre un traitement et la survenue ou l'aggravation de ces symptômes est souvent complexe et les professionnels hésitent à déclarer une incertitude. De plus, quand un effet indésirable dépressogène n'est pas connu, les professionnels de santé sont moins enclins à établir un lien entre le traitement et la survenue de cet effet, et les symptômes ne sont pas toujours considérés comme étant potentiellement conséquents à une iatrogénie, ce qui peut conduire là aussi à une sous déclaration d'effet indésirable. La conséquence directe sera un défaut d'action sur le médicament, créant ainsi un double problème : d'une part, un maintien de l'absence d'informations sur des effets indésirables potentiels, et d'autre part, une opportunité manquée pour améliorer la situation du patient.

Ainsi, le repérage, l'analyse et la surveillance des effets indésirables dépressogènes voire suicidogènes constituent un véritable enjeu de santé publique, à la fois pour porter à connaissance l'influence éventuelle des traitements dans les états dépressifs, mais également pour améliorer les prises en charge des patients à l'avenir.

Nous proposons ici une étude afin d'explorer le lien entre les différentes classes de médicaments et la survenue de symptômes dépressifs et d'idées ou comportements suicidaires, en analysant les cas ayant fait l'objet d'une déclaration d'effet indésirable médicamenteux auprès du Centre Régional de Pharmacovigilance d'Amiens. Parmi ces cas et dans un second temps, les
# I. Introduction

Les traitements médicamenteux d'abord élaborés pour être bénéfiques aux patients, présentent aussi des risques et peuvent être responsables d'effets indésirables dont certains particulièrement graves. Parmi ceux-ci, les symptômes dépressifs et la propension aux idées et comportements suicidaires ont été décrits comme conséquences potentielles à certains traitements médicamenteux. Peuvent être cités, par exemple, l'ISOTRÉTINOÏNE, le MONTELUKAST, le FINASTERIDE, les antidépresseurs et certains antiépileptiques, pour lesquels ces effets indésirables sont listés dans leurs Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP) respectifs. Néanmoins, les effets indésirables dépressogènes n'ont pas été établis avec certitude concernant de nombreuses autres classes thérapeutiques avec des données controversées voire contradictoires dans la littérature.

En effet, comme la prévalence des symptômes dépressifs est très élevée dans les pathologies somatiques, le lien entre un traitement et la survenue ou l'aggravation de ces symptômes est souvent complexe et les professionnels hésitent à déclarer une incertitude. De plus, quand un effet indésirable dépressogène n'est pas connu, les professionnels de santé sont moins enclins à établir un lien entre le traitement et la survenue de cet effet, et les symptômes ne sont pas toujours considérés comme étant potentiellement conséquents à une iatrogénie, ce qui peut conduire là aussi à une sous déclaration d'effet indésirable. La conséquence directe sera un défaut d'action sur le médicament, créant ainsi un double problème : d'une part, un maintien de l'absence d'informations sur des effets indésirables potentiels, et d'autre part, une opportunité manquée pour améliorer la situation du patient.

Ainsi, le repérage, l'analyse et la surveillance des effets indésirables dépressogènes voire suicidogènes constituent un véritable enjeu de santé publique, à la fois pour porter à connaissance l'influence éventuelle des traitements dans les états dépressifs, mais également pour améliorer les prises en charge des patients à l'avenir.

Nous proposons ici une étude afin d'explorer le lien entre les différentes classes de médicaments et la survenue de symptômes dépressifs et d'idées ou comportements suicidaires, en analysant les cas ayant fait l'objet d'une déclaration d'effet indésirable médicamenteux auprès du Centre Régional de Pharmacovigilance d'Amiens. Parmi ces cas et dans un second temps, les
médicaments non encore connus pour induire ce type d'effets indésirables seront discutés, ainsi que les mécanismes physiopathologiques potentiellement associés.

Dans une première partie, des généralités seront présentées sur le système de pharmacovigilance français ainsi que sur la dépression et les conduites suicidaires. La seconde partie concernera l'étude effectuée sur la base de données française de pharmacovigilance et la dernière partie de ce travail discutera les résultats de celle-ci au regard de la littérature avant de conclure.

# I.1. Le système de Pharmacovigilance et les Centres Régionaux de Pharmacovigilance

## I.1.A. Organisation en France

Après sa mise sur le marché (AMM), un médicament quitte l'environnement scientifique hyper-contrôlé et protégé des essais cliniques et pourra être prescrit dans une large population. Cependant, à ce stade, les médicaments n'ont été testés que sur leur sécurité à court terme et sur un nombre limité de sujets soigneusement sélectionnés. Il est donc essentiel que tout nouveau médicament fasse l'objet d'un contrôle et d'un suivi de sa sécurité dans des conditions d'utilisation réelles en post-AMM. Le système de pharmacovigilance se situe donc en phase IV de l'évaluation d'un médicament.

Selon les bonnes pratiques de pharmacovigilance (PV), définies dans le Code de la Santé Publique aux articles L5121-22 à L5121-26, « La PV assure la surveillance, l'évaluation, la prévention et la gestion du risque liés aux effets indésirables (EI) médicamenteux », également appelée iatrogénie médicamenteuse, qui correspond à une réaction nocive et non voulue à un médicament, qu'il soit utilisé de façon conforme aux termes d'autorisation de mise sur le marché (AMM) ou non (surdosage, mésusage, abus, erreur médicamenteuse) [1]. Les structures opérationnelles du système sont les Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV), au nombre de 30 en France, répartis sur l'ensemble du territoire français (comprenant l'ultra-marin), au plus proche des professionnels de santé et des patients de leur région ce qui favorise les échanges de proximité. Les CRPV ont des missions à la fois nationales, régionales et locales, et agissent sous la coordination de l'ANSM, de l'Agence Régionale de Santé de leur région ainsi que de leur Centre Hospitalier Universitaire hôte [2]. L'organisation en réseau permet un partage en continue des déclarations, des informations pharmacologiques et médicales, une
médicaments non encore connus pour induire ce type d'effets indésirables seront discutés, ainsi que les mécanismes physiopathologiques potentiellement associés.

Dans une première partie, des généralités seront présentées sur le système de pharmacovigilance français ainsi que sur la dépression et les conduites suicidaires. La seconde partie concernera l'étude effectuée sur la base de données française de pharmacovigilance et la dernière partie de ce travail discutera les résultats de celle-ci au regard de la littérature avant de conclure.

# I.1. Le système de Pharmacovigilance et les Centres Régionaux de Pharmacovigilance

## I.1.A. Organisation en France

Après sa mise sur le marché (AMM), un médicament quitte l'environnement scientifique hyper-contrôlé et protégé des essais cliniques et pourra être prescrit dans une large population. Cependant, à ce stade, les médicaments n'ont été testés que sur leur sécurité à court terme et sur un nombre limité de sujets soigneusement sélectionnés. Il est donc essentiel que tout nouveau médicament fasse l'objet d'un contrôle et d'un suivi de sa sécurité dans des conditions d'utilisation réelles en post-AMM. Le système de pharmacovigilance se situe donc en phase IV de l'évaluation d'un médicament.

Selon les bonnes pratiques de pharmacovigilance (PV), définies dans le Code de la Santé Publique aux articles L5121-22 à L5121-26, « La PV assure la surveillance, l'évaluation, la prévention et la gestion du risque liés aux effets indésirables (EI) médicamenteux », également appelée iatrogénie médicamenteuse, qui correspond à une réaction nocive et non voulue à un médicament, qu'il soit utilisé de façon conforme aux termes d'autorisation de mise sur le marché (AMM) ou non (surdosage, mésusage, abus, erreur médicamenteuse) [1]. Les structures opérationnelles du système sont les Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV), au nombre de 30 en France, répartis sur l'ensemble du territoire français (comprenant l'ultra-marin), au plus proche des professionnels de santé et des patients de leur région ce qui favorise les échanges de proximité. Les CRPV ont des missions à la fois nationales, régionales et locales, et agissent sous la coordination de l'ANSM, de l'Agence Régionale de Santé de leur région ainsi que de leur Centre Hospitalier Universitaire hôte [2]. L'organisation en réseau permet un partage en continue des déclarations, des informations pharmacologiques et médicales, une
harmonisation des pratiques ainsi que le recours à des experts référents pour certains domaines médicaux spécifiques [3][4].

Les missions des CRPV sont multiples et comprennent :

- La veille sanitaire par le recueil et l'analyse des notifications d'effet indésirable présenté par un patient, suspecté d'être induit par un médicament, qu'il soit pris de manière conforme (selon le RCP), mésusé, surdosé, abusé, ou de manière erronée. En 2022, par exemple, un total de 76950 notifications a été adressé aux CRPV.

- L'aide au diagnostic d'effet indésirable médicamenteux et à la prise en charge de toute pathologie en lien avec le médicament.

- La réponse aux questions concernant des situations particulières (grossesse, allaitement, pathologie spécifique), un risque d'interactions médicamenteuses, un choix thérapeutique en fonction des médicaments associés, des antécédents du patient ou de sa pathologie en cours. En 2022, 21 572 demandes de renseignements avaient été adressées aux CRPV.

- Les expertises de pharmacovigilance tant au niveau local dans leur CHU, que régional pour l'Agence Régionale de Santé, ainsi que national pour l'ANSM en lien avec l'Agence Européenne du Médicament (EMA).

- La formation des professionnels de santé (médicaux et paramédicaux), initiale et continue, en matière de pharmacovigilance et de bon usage des médicaments. Les CRPV accueillent des étudiants en pharmacie et en médecine, internes et externes, permettant de les former et de les sensibiliser à l'évaluation du risque médicamenteux pour qu'ils deviennent de nouveaux déclarants participatifs au système de pharmacovigilance.

- La recherche en matière de pharmacovigilance et de pharmaco-épidémiologie [5].

Les déclarations de suspicion iatrogénique peuvent être réalisées par les patients eux-mêmes ou leur entourage ; elles constituent une obligation pour les professionnels de santé (médecins, chirurgiens-dentistes, sages-femmes, pharmaciens) qui constatent la survenue de symptômes suspectés d'être liés à une prise médicamenteuse [6].

Que ce soit à partir des demandes de renseignements ou des déclarations, le CRPV peut identifier des signaux de sécurité (effets nouveaux ou inhabituels) et devra les transmettre au
harmonisation des pratiques ainsi que le recours à des experts référents pour certains domaines médicaux spécifiques [3][4].

Les missions des CRPV sont multiples et comprennent :

- La veille sanitaire par le recueil et l'analyse des notifications d'effet indésirable présenté par un patient, suspecté d'être induit par un médicament, qu'il soit pris de manière conforme (selon le RCP), mésusé, surdosé, abusé, ou de manière erronée. En 2022, par exemple, un total de 76950 notifications a été adressé aux CRPV.

- L'aide au diagnostic d'effet indésirable médicamenteux et à la prise en charge de toute pathologie en lien avec le médicament.

- La réponse aux questions concernant des situations particulières (grossesse, allaitement, pathologie spécifique), un risque d'interactions médicamenteuses, un choix thérapeutique en fonction des médicaments associés, des antécédents du patient ou de sa pathologie en cours. En 2022, 21 572 demandes de renseignements avaient été adressées aux CRPV.

- Les expertises de pharmacovigilance tant au niveau local dans leur CHU, que régional pour l'Agence Régionale de Santé, ainsi que national pour l'ANSM en lien avec l'Agence Européenne du Médicament (EMA).

- La formation des professionnels de santé (médicaux et paramédicaux), initiale et continue, en matière de pharmacovigilance et de bon usage des médicaments. Les CRPV accueillent des étudiants en pharmacie et en médecine, internes et externes, permettant de les former et de les sensibiliser à l'évaluation du risque médicamenteux pour qu'ils deviennent de nouveaux déclarants participatifs au système de pharmacovigilance.

- La recherche en matière de pharmacovigilance et de pharmaco-épidémiologie [5].

Les déclarations de suspicion iatrogénique peuvent être réalisées par les patients eux-mêmes ou leur entourage ; elles constituent une obligation pour les professionnels de santé (médecins, chirurgiens-dentistes, sages-femmes, pharmaciens) qui constatent la survenue de symptômes suspectés d'être liés à une prise médicamenteuse [6].

Que ce soit à partir des demandes de renseignements ou des déclarations, le CRPV peut identifier des signaux de sécurité (effets nouveaux ou inhabituels) et devra les transmettre au
plus vite à l'ANSM afin que des mesures de minimisation soient éventuellement prises. En 2022, 889 signaux potentiels de sécurité avaient été identifiés et transmis à l'ANSM [7].

## I.1.B. La Base Nationale de Pharmacovigilance

Lorsque l'analyse du dossier est terminée, il est ensuite saisi et transmis de manière électronique sous format codé et anonyme à l'ANSM via la base nationale de pharmacovigilance (BNPV).

Cette base de données centralise l'ensemble des cas notifiés d'effets indésirables survenus en France et recueillis par les CRPV.

Les CRPV se basent sur le Dictionnaire Médical pour les Activités Réglementées (MedDRA) comme source de codage des effets indésirables. Le MedDRA est un dictionnaire de terminologie médicale international, cliniquement validé et utilisé par les autorités réglementaires et l'industrie pharmaceutique. Il est organisé selon une hiérarchie à cinq niveaux ; le niveau le plus élevé ou le plus large est la classification par discipline médicale (SOC), divisée en groupe de termes de plus haut niveau (HLGT), termes de haut niveau (HLT), termes préférentiels (PT), et termes de plus bas niveau (LLT) [8].

Il comporte également des requêtes MedDRA standardisées (SMQ), qui regroupent des termes se rapportant à une condition médicale définie, afin de faciliter la récupération des données codées dans un but d'analyse [9].

## I.2. La dépression et les conduites suicidaires

### I.2.A. Dépression

La dépression est un trouble mental courant ; il est estimé que 15% à 20% de la population mondiale connaîtra au moins un épisode dépressif au cours de sa vie. Elle peut affecter des individus de tous les âges, et est plus fréquemment diagnostiquée chez les femmes. C'est une maladie grave avec un retentissement majeur sur la vie du patient et de son entourage, des répercussions importantes sur le plan socioprofessionnel, et conduisant au suicide chez 10% à 20% des individus concernés. [10]
plus vite à l'ANSM afin que des mesures de minimisation soient éventuellement prises. En 2022, 889 signaux potentiels de sécurité avaient été identifiés et transmis à l'ANSM [7].

## I.1.B. La Base Nationale de Pharmacovigilance

Lorsque l'analyse du dossier est terminée, il est ensuite saisi et transmis de manière électronique sous format codé et anonyme à l'ANSM via la base nationale de pharmacovigilance (BNPV).

Cette base de données centralise l'ensemble des cas notifiés d'effets indésirables survenus en France et recueillis par les CRPV.

Les CRPV se basent sur le Dictionnaire Médical pour les Activités Réglementées (MedDRA) comme source de codage des effets indésirables. Le MedDRA est un dictionnaire de terminologie médicale international, cliniquement validé et utilisé par les autorités réglementaires et l'industrie pharmaceutique. Il est organisé selon une hiérarchie à cinq niveaux ; le niveau le plus élevé ou le plus large est la classification par discipline médicale (SOC), divisée en groupe de termes de plus haut niveau (HLGT), termes de haut niveau (HLT), termes préférentiels (PT), et termes de plus bas niveau (LLT) [8].

Il comporte également des requêtes MedDRA standardisées (SMQ), qui regroupent des termes se rapportant à une condition médicale définie, afin de faciliter la récupération des données codées dans un but d'analyse [9].

## I.2. La dépression et les conduites suicidaires

### I.2.A. Dépression

La dépression est un trouble mental courant ; il est estimé que 15% à 20% de la population mondiale connaîtra au moins un épisode dépressif au cours de sa vie. Elle peut affecter des individus de tous les âges, et est plus fréquemment diagnostiquée chez les femmes. C'est une maladie grave avec un retentissement majeur sur la vie du patient et de son entourage, des répercussions importantes sur le plan socioprofessionnel, et conduisant au suicide chez 10% à 20% des individus concernés. [10]
Selon le Diagnostic And Statistical Manual of Mental Disorders, 5ème édition (DSM-V), les critères d'un épisode dépressif majeur comprennent [11] :

* Une **humeur dépressive**, signalée par le sujet ou observée par les autres

* Une **diminution marquée du plaisir** pour toutes ou presque toutes les activités (anhédonie)

* Une **perte ou un gain de poids** significatif en l'absence de régime, ou une **diminution ou augmentation de l'appétit**

* Une **insomnie** ou une **hypersomnie**

* Une **agitation** ou un **ralentissement psychomoteur**

* Une **fatigue** ou une **perte d'énergie**

* Un **sentiment de dévalorisation ou de culpabilité** excessive ou inappropriée

* Une **diminution de l'aptitude à penser ou à se concentrer**, ou une indécision

* Des **pensées de mort récurrentes**, des idées suicidaires récurrentes sans plan précis ou tentative de suicide ou plan précis pour se suicider

Au moins 5 de ces critères doivent être présents de manière quotidienne ou presque, durant une période d'au moins 2 semaines, avec une rupture du fonctionnement antérieur du sujet pour qu'un diagnostic d'épisode dépressif majeur puisse être posé.

De plus, ces symptômes sont associés à une souffrance cliniquement significative ou une altération du fonctionnement social, professionnel ou autres domaines importants, et ne sont pas attribuables à l'effet physiologique d'une substance ou d'une autre affection médicale.

L'épisode dépressif est ainsi à distinguer des fluctuations ordinaires de l'humeur ou d'une simple déprime.

Une des difficultés dans le diagnostic de la dépression tient à la diversité de ses formes cliniques : la nature des symptômes prédominants varie d'un patient à l'autre. Ainsi, certaines formes de dépression sont marquées par une irritabilité ou une hostilité prédominante (dépression hostile), ou par des symptômes somatiques prédominants (dépression masquée).

Ses retentissements sont multiples, à la fois sur l'entourage car elle constitue une charge psychologique importante pour les proches aidants et engendre souvent des conséquences au
Selon le Diagnostic And Statistical Manual of Mental Disorders, 5ème édition (DSM-V), les critères d'un épisode dépressif majeur comprennent [11] :

* Une **humeur dépressive**, signalée par le sujet ou observée par les autres

* Une **diminution marquée du plaisir** pour toutes ou presque toutes les activités (anhédonie)

* Une **perte ou un gain de poids** significatif en l'absence de régime, ou une **diminution ou augmentation de l'appétit**

* Une **insomnie** ou une **hypersomnie**

* Une **agitation** ou un **ralentissement psychomoteur**

* Une **fatigue** ou une **perte d'énergie**

* Un **sentiment de dévalorisation ou de culpabilité** excessive ou inappropriée

* Une **diminution de l'aptitude à penser ou à se concentrer**, ou une **indécision**

* Des **pensées de mort récurrentes**, des idées suicidaires récurrentes sans plan précis ou tentative de suicide ou plan précis pour se suicider

Au moins 5 de ces critères doivent être présents de manière quotidienne ou presque, durant une période d'au moins 2 semaines, avec une rupture du fonctionnement antérieur du sujet pour qu'un diagnostic d'épisode dépressif majeur puisse être posé.

De plus, ces symptômes sont associés à une souffrance cliniquement significative ou une altération du fonctionnement social, professionnel ou autres domaines importants, et ne sont pas attribuables à l'effet physiologique d'une substance ou d'une autre affection médicale.

L'épisode dépressif est ainsi à distinguer des fluctuations ordinaires de l'humeur ou d'une simple déprime.

Une des difficultés dans le diagnostic de la dépression tient à la diversité de ses formes cliniques : la nature des symptômes prédominants varie d'un patient à l'autre. Ainsi, certaines formes de dépression sont marquées par une irritabilité ou une hostilité prédominante (dépression hostile), ou par des symptômes somatiques prédominants (dépression masquée).

Ses retentissements sont multiples, à la fois sur l'entourage car elle constitue une charge psychologique importante pour les proches aidants et engendre souvent des conséquences au
niveau du fonctionnement familial ; mais également sur le plan somatique, car elle conduit fréquemment à négliger sa santé et à adopter une mauvaise hygiène de vie, avec notamment une consommation plus fréquente d'alcool ou de substances psychoactives dont les médicaments.

Par ailleurs, il n'est pas rare que les personnes déprimées présentent des maladies somatiques. La première cause de décès des personnes déprimées est cardiovasculaire. La dépression pourrait de plus concerner jusqu'à 40% des personnes souffrant de maladie chronique : diabète, cancer, alcoolisme, état de stress post-traumatique, troubles du comportement alimentaire... [10]

La dépression est globalement associée à une qualité de vie médiocre dont les répercussions globales sont également coûteuses en termes de dépenses globales, directes et indirectes pour la société.

L'origine de la dépression est plurifactorielle. Elle résulte d'une interaction complexe de facteurs sociaux, psychologiques et neurobiologiques ; les médicaments aussi peuvent être pourvoyeurs de dépression, certains avec un risque avéré, qui a fait l'objet d'un rajout d'avertissement à leur RCP. Peuvent être cités l'ISOTRETINOÏNE (prescrit dans l'acné sévère) ou encore le FINASTERIDE (prescrit pour l'alopécie), dont les risques psychiatriques ont nécessité la mise en place de mesures de réduction de risque par l'ANSM [12][13]. Ainsi, 269 spécialités (60 classes pharmacologiques) listent la dépression dans leur RCP [14].

Néanmoins, pour nombre de médicaments, les données sont encore trop controversées pour pouvoir faire un lien de causalité (cf chapitre VI). Des situations et événements de vie (deuil, traumatisme, stress...) sont associés à un risque accru de dépression, mais toutes les personnes vivant ces moments ne développent pas systématiquement de dépression ; de même, certaines personnes souffriront de dépression sans facteur déclenchant apparent, suggérant une susceptibilité individuelle à la survenue de cette maladie. L'implication de formes particulières de gènes codant pour le transporteur de la sérotonine ou pour le *Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)*, un facteur essentiel à la prolifération, la différenciation et la survie des neurones, a été identifiée. Des travaux ont démontré que certaines personnes qui développent davantage de dépressions et d'idées suicidaires après des stress précoces (menaces, abandon,
niveau du fonctionnement familial ; mais également sur le plan somatique, car elle conduit fréquemment à négliger sa santé et à adopter une mauvaise hygiène de vie, avec notamment une consommation plus fréquente d'alcool ou de substances psychoactives dont les médicaments.

Par ailleurs, il n'est pas rare que les personnes déprimées présentent des maladies somatiques. La première cause de décès des personnes déprimées est cardiovasculaire. La dépression pourrait de plus concerner jusqu'à 40% des personnes souffrant de maladie chronique : diabète, cancer, alcoolisme, état de stress post-traumatique, troubles du comportement alimentaire... [10]

La dépression est globalement associée à une qualité de vie médiocre dont les répercussions globales sont également coûteuses en termes de dépenses globales, directes et indirectes pour la société.

L'origine de la dépression est plurifactorielle. Elle résulte d'une interaction complexe de facteurs sociaux, psychologiques et neurobiologiques ; les médicaments aussi peuvent être pourvoyeurs de dépression, certains avec un risque avéré, qui a fait l'objet d'un rajout d'avertissement à leur RCP. Peuvent être cités l'ISOTRETINOÏNE (prescrit dans l'acné sévère) ou encore le FINASTERIDE (prescrit pour l'alopécie), dont les risques psychiatriques ont nécessité la mise en place de mesures de réduction de risque par l'ANSM [12][13]. Ainsi, 269 spécialités (60 classes pharmacologiques) listent la dépression dans leur RCP [14].

Néanmoins, pour nombre de médicaments, les données sont encore trop controversées pour pouvoir faire un lien de causalité (cf chapitre VI). Des situations et événements de vie (deuil, traumatisme, stress...) sont associés à un risque accru de dépression, mais toutes les personnes vivant ces moments ne développent pas systématiquement de dépression ; de même, certaines personnes souffriront de dépression sans facteur déclenchant apparent, suggérant une susceptibilité individuelle à la survenue de cette maladie. L'implication de formes particulières de gènes codant pour le transporteur de la sérotonine ou pour le *Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)*, un facteur essentiel à la prolifération, la différenciation et la survie des neurones, a été identifiée. Des travaux ont démontré que certaines personnes qui développent davantage de dépressions et d'idées suicidaires après des stress précoces (menaces, abandon,
violences, abus pendant l'enfance) possèdent des « versions courtes » du gène codant pour le
transporteur à la sérotonine. [15][16]

Un défaut de la neurotransmission médiée par la sérotonine, la noradrénaline et la dopamine (neurotransmission monoaminergique) a longtemps été avancé comme constituant le mécanisme fondamental à l'origine de la maladie dépressive.

Depuis, le rôle d'autres neurotransmetteurs a été identifié : la **balance entre glutamate et GABA** a notamment été décrite comme déterminante. En effet, celle-ci influence la sécrétion du BDNF. Le déséquilibre de la balance glutamate/GABA serait à l'origine d'une **altération de la neuroplasticité** chez le patient dépressif, avec une incapacité par rapport aux personnes non malades à former de nouveaux neurones, notamment au niveau de l'hippocampe.

Un déficit dans la régulation du système de **réponse au stress chronique**, dépendant de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, serait un mécanisme complémentaire mais étroitement associé au précédent : en effet, l'altération de la réponse au stress conduit à une sécrétion anormalement élevée de cortisol chez certains patients. Ce phénomène neurotoxique peut favoriser **une désorganisation, voire une dégénérescence neuronale dans l'hippocampe**. Or, il a été décrit que l'augmentation de la sécrétion de cortisol avait également un effet inhibiteur sur la production du BDNF. [10]

En l'absence de prise en charge, un épisode dépressif caractérisé peut se résoudre spontanément en 6 à 12 mois dans certains cas. **Les épisodes dépressifs caractérisés sont rarement isolés et récidivent dans 80% des cas.** Ainsi, la dépression est une maladie pour laquelle les risques de rechute (au cours du traitement), de récidive (après une rémission) et de chronicité sont élevés. La qualité de la prise en charge – nature des traitements mis en œuvre et observance – est déterminante pour le pronostic du trouble dépressif caractérisé. [10]
violences, abus pendant l'enfance) possèdent des « versions courtes » du gène codant pour le
transporteur à la sérotonine. [15][16]

Un défaut de la neurotransmission médiée par la sérotonine, la noradrénaline et la dopamine (neurotransmission monoaminergique) a longtemps été avancé comme constituant le mécanisme fondamental à l'origine de la maladie dépressive.

Depuis, le rôle d'autres neurotransmetteurs a été identifié : la **balance entre glutamate et GABA** a notamment été décrite comme déterminante. En effet, celle-ci influence la sécrétion du BDNF. Le déséquilibre de la balance glutamate/GABA serait à l'origine d'une **altération de la neuroplasticité** chez le patient dépressif, avec une incapacité par rapport aux personnes non malades à former de nouveaux neurones, notamment au niveau de l'hippocampe.

Un déficit dans la régulation du système de **réponse au stress chronique**, dépendant de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, serait un mécanisme complémentaire mais étroitement associé au précédent : en effet, l'altération de la réponse au stress conduit à une sécrétion anormalement élevée de cortisol chez certains patients. Ce phénomène neurotoxique peut favoriser **une désorganisation, voire une dégénérescence neuronale dans l'hippocampe**. Or, il a été décrit que l'augmentation de la sécrétion de cortisol avait également un effet inhibiteur sur la production du BDNF. [10]

En l'absence de prise en charge, un épisode dépressif caractérisé peut se résoudre spontanément en 6 à 12 mois dans certains cas. **Les épisodes dépressifs caractérisés sont rarement isolés et récidivent dans 80% des cas.** Ainsi, la dépression est une maladie pour laquelle les risques de rechute (au cours du traitement), de récidive (après une rémission) et de chronicité sont élevés. La qualité de la prise en charge – nature des traitements mis en œuvre et observance – est déterminante pour le pronostic du trouble dépressif caractérisé. [10]
I.2.B. Conduites suicidaires

Les conduites suicidaires regroupent à la fois les idées suicidaires (IS), les tentatives de suicide (TS), les équivalents suicidaires et les suicides aboutis.

- les **idées suicidaires** correspondent à l'élaboration mentale consciente d'un désir de mort, qu'il soit actif ou passif. Elles ne sont pas toujours exprimées, et parfois suggérées. Elles ne sont pas systématiquement associées à une intentionnalité suicidaire.

- les **tentatives de suicides** sont difficiles à définir à cause de la variabilité de l'intentionnalité suicidaire d'un suicidant à un autre ; ce terme recouvre tout acte par lequel un individu met consciemment sa vie en jeu. La gravité de la tentative de suicide n'est pas corrélée au degré de l'intentionnalité suicidaire. Les modalités de TS ne seront ainsi pas évoquées dans cette étude.

- le **suicide** est l'aboutissement d'une tentative de suicide.

- les **équivalents suicidaires** sont des comportements plus indirects ; il s'agit par exemple des conduites à risque (abus de substance, sport à risque, prise de risque lors de la conduite automobile...), de l'inobservance thérapeutique ou du refus de soins, de l'omission de divulgation d'allergie, ou du refus d'alimentation notamment chez la personne âgée ; ce dernier exemple pourrait s'apparenter à un suicide « activement » passif, comme on retrouve par exemple dans le syndrome de glissement. Les équivalents suicidaires ne sont pas interprétables car l'intentionnalité suicidaire derrière certains comportements n'est pas déterminable ; ils ne seront ainsi pas évoqués.

Les conduites suicidaires ne sont pas systématiquement associées à une maladie dépressive, elles peuvent survenir dans le cadre d'autres troubles psychiatriques notamment les troubles psychotiques ou les troubles de la personnalité, ou indépendamment d'une maladie psychiatrique. Elles peuvent être réfléchies ou impulsives. Là aussi, certains médicaments peuvent être impliqués (cf paragraphe VI), comme par exemple le RIMONABANT (Acomplia®), premier représentant des antagonistes des cannabinoïdes de synthèse qui, 2 ans après sa commercialisation, a été retiré du marché en raison d'un risque trop élevé d'effets indésirables psychiatriques dont les tentatives de suicide et suicides. La base de données
I.2.B. Conduites suicidaires

Les conduites suicidaires regroupent à la fois les idées suicidaires (IS), les tentatives de suicide (TS), les équivalents suicidaires et les suicides aboutis.

- les **idées suicidaires** correspondent à l'élaboration mentale consciente d'un désir de mort, qu'il soit actif ou passif. Elles ne sont pas toujours exprimées, et parfois suggérées. Elles ne sont pas systématiquement associées à une intentionnalité suicidaire.

- les **tentatives de suicides** sont difficiles à définir à cause de la variabilité de l'intentionnalité suicidaire d'un suicidant à un autre ; ce terme recouvre tout acte par lequel un individu met consciemment sa vie en jeu. La gravité de la tentative de suicide n'est pas corrélée au degré de l'intentionnalité suicidaire. Les modalités de TS ne seront ainsi pas évoquées dans cette étude.

- le **suicide** est l'aboutissement d'une tentative de suicide.

- les **équivalents suicidaires** sont des comportements plus indirects ; il s'agit par exemple des conduites à risque (abus de substance, sport à risque, prise de risque lors de la conduite automobile...), de l'inobservance thérapeutique ou du refus de soins, de l'omission de divulgation d'allergie, ou du refus d'alimentation notamment chez la personne âgée ; ce dernier exemple pourrait s'apparenter à un suicide « activement » passif, comme on retrouve par exemple dans le syndrome de glissement. Les équivalents suicidaires ne sont pas interprétables car l'intentionnalité suicidaire derrière certains comportements n'est pas déterminable ; ils ne seront ainsi pas évoqués.

Les conduites suicidaires ne sont pas systématiquement associées à une maladie dépressive, elles peuvent survenir dans le cadre d'autres troubles psychiatriques notamment les troubles psychotiques ou les troubles de la personnalité, ou indépendamment d'une maladie psychiatrique. Elles peuvent être réfléchies ou impulsives. Là aussi, certains médicaments peuvent être impliqués (cf paragraphe VI), comme par exemple le RIMONABANT (Acomplia®), premier représentant des antagonistes des cannabinoïdes de synthèse qui, 2 ans après sa commercialisation, a été retiré du marché en raison d'un risque trop élevé d'effets indésirables psychiatriques dont les tentatives de suicide et suicides. La base de données
Thériaque liste 80 spécialités (36 classes pharmacologiques) où figure dans leurs RCP, la tendance/tentative suicidaire [14].

Au niveau épidémiologique, les conduites suicidaires représentent un problème de santé publique majeur avec environ 9000 décès recensés par suicide par an en France en 2019 (sous-estimation d'environ 20% du fait des causes de décès inconnues ou suspectes), avec environ 6500 hommes pour 2500 femmes.

5% de la population adulte déclare avoir pensé à se suicider au cours de l'année 2017 et plus de 7% déclare avoir fait une TS au cours de sa vie. Contrairement au suicide, les femmes font davantage de TS que les hommes. [17][18]

Parmi les facteurs de risque de conduite suicidaire, on retrouve : [19][20]

- Les antécédents de maladie psychiatrique, incluant les troubles dépressifs, les troubles psychotiques et les troubles de la personnalité,

- La situation économique (précarité, problèmes financiers...)

- La situation socio-familiale (célibat, divorce, veuvage, isolement social...)

- La situation professionnelle (inactivité, licenciement...)

- Les violences (conjugales, familiales, professionnelles, interpersonnelles...), qu'elles soient physiques ou psychologiques,

- Les addictions et abus de substances,

- Les traumatismes dans l'enfance...
Thériaque liste 80 spécialités (36 classes pharmacologiques) où figure dans leurs RCP, la tendance/tentative suicidaire [14].

Au niveau épidémiologique, les conduites suicidaires représentent un problème de santé publique majeur avec environ 9000 décès recensés par suicide par an en France en 2019 (sous-estimation d'environ 20% du fait des causes de décès inconnues ou suspectes), avec environ 6500 hommes pour 2500 femmes.

5% de la population adulte déclare avoir pensé à se suicider au cours de l'année 2017 et plus de 7% déclare avoir fait une TS au cours de sa vie. Contrairement au suicide, les femmes font davantage de TS que les hommes. [17][18]

Parmi les facteurs de risque de conduite suicidaire, on retrouve : [19][20]

- Les antécédents de maladie psychiatrique, incluant les troubles dépressifs, les troubles psychotiques et les troubles de la personnalité,

- La situation économique (précarité, problèmes financiers...)

- La situation socio-familiale (célibat, divorce, veuvage, isolement social...)

- La situation professionnelle (inactivité, licenciement...)

- Les violences (conjugales, familiales, professionnelles, interpersonnelles...), qu'elles soient physiques ou psychologiques,

- Les addictions et abus de substances,

- Les traumatismes dans l'enfance...
## II. Objectifs de l'étude

Les objectifs de cette étude sont les suivants :

* **Objectif principal** : décrire les médicaments suspectés d'entrainer la survenue de symptômes dépressifs et/ou d'idées ou conduites suicidaires, en analysant les cas d'effets indésirables déclarés auprès du CRPV d'Amiens.

* **Objectifs secondaires** :

* Identifier les médicaments qui ne listent pas ce type d'effets indésirables dans leurs RCP respectifs en se basant sur le RCP des princeps de chaque principe actif,

* Décrire les facteurs de risque associés à ces effets indésirables,

* Rechercher les hypothèses physiopathologiques iatrogènes pouvant expliquer le ou les mécanisme(s) de survenue des effets indésirables psychiatriques (EIP).

## III. Matériel et méthodes

### III.1. Matériel

Dans cette étude rétrospective, les données analysées concernent tous les cas d'effets indésirables déclarés auprès du CRPV d'Amiens, extraits de la BNPV de 1995 au 1er mai 2023. Ces données ont ensuite été filtrées par la SMQ « Dépression et suicide/automutilation » (code SMQ 20000035), comportant tous les termes pouvant entrer dans le cadre de troubles dépressifs et suicidaires, ainsi que par le terme HLT « Décès et mort subite » (code MedDRA 10011907) afin de ne pas omettre des causes de décès potentiellement volontaires, et les mots clés « autolyse » et « suicid » pour filtrer tous les termes de tous niveaux MedDRA référant aux suicides et conduites suicidaires. Les termes inclus dans les SMQ sont listés dans les annexes 1 et 2.
## II. Objectifs de l'étude

Les objectifs de cette étude sont les suivants :

* **Objectif principal** : décrire les médicaments suspectés d'entrainer la survenue de symptômes dépressifs et/ou d'idées ou conduites suicidaires, en analysant les cas d'effets indésirables déclarés auprès du CRPV d'Amiens.

* **Objectifs secondaires** :

* Identifier les médicaments qui ne listent pas ce type d'effets indésirables dans leurs RCP respectifs en se basant sur le RCP des princeps de chaque principe actif,

* Décrire les facteurs de risque associés à ces effets indésirables,

* Rechercher les hypothèses physiopathologiques iatrogènes pouvant expliquer le ou les mécanisme(s) de survenue des effets indésirables psychiatriques (EIP).

## III. Matériel et méthodes

### III.1. Matériel

Dans cette étude rétrospective, les données analysées concernent tous les cas d'effets indésirables déclarés auprès du CRPV d'Amiens, extraits de la BNPV de 1995 au 1er mai 2023. Ces données ont ensuite été filtrées par la SMQ « Dépression et suicide/automutilation » (code SMQ 20000035), comportant tous les termes pouvant entrer dans le cadre de troubles dépressifs et suicidaires, ainsi que par le terme HLT « Décès et mort subite » (code MedDRA 10011907) afin de ne pas omettre des causes de décès potentiellement volontaires, et les mots clés « autolyse » et « suicid » pour filtrer tous les termes de tous niveaux MedDRA référant aux suicides et conduites suicidaires. Les termes inclus dans les SMQ sont listés dans les annexes 1 et 2.
Les données disponibles après cette extraction initiale des cas dans la BNPV comprennent :

- Le numéro ANSM du cas

- Le sexe du patient (« Féminin » / « Masculin »)

- L’âge du patient

- La substance ou le médicament codé, comportant au minimum le nom du traitement (commercial ou DCI), en plus de sa forme galénique, son dosage et le laboratoire qui le commercialise si ces informations sont connues ;

- La date de début du traitement

- La date de fin du traitement, le cas échéant

- L'imputabilité OMS (2 variables : suspect ou concomitant)

- Le terme LLT

- Le terme PT

- Le terme SOC

- L'évolution de l'effet indésirable rapporté

- S'il s'agit d'un cas grave ou non

- Les critères de gravité : non grave, médicalement grave, hospitalisation ou prolongation d'hospitalisation, incapacité ou invalidité importante ou durable, mise en jeu du pronostic vital

- La date de début de l'effet indésirable déclaré

- La date de fin de l'effet indésirable déclaré, le cas échéant

- Le résumé du cas

### III.2. Méthodes

#### III.2.A. Sélection des cas pour l'analyse

Afin de ne conserver que les cas pertinents répondant à notre objectif et impliquant une iatrogénie médicamenteuse potentielle, il a été nécessaire de lire, un par un, tous les résumés des cas sélectionnés via les termes MedDRA pour connaître le détail de chaque histoire clinique. Trois relectures successives ont été effectuées pour une meilleure pertinence.
Les données disponibles après cette extraction initiale des cas dans la BNPV comprennent :

- Le numéro ANSM du cas

- Le sexe du patient (« Féminin » / « Masculin »)

- L’âge du patient

- La substance ou le médicament codé, comportant au minimum le nom du traitement (commercial ou DCI), en plus de sa forme galénique, son dosage et le laboratoire qui le commercialise si ces informations sont connues ;

- La date de début du traitement

- La date de fin du traitement, le cas échéant

- L'imputabilité OMS (2 variables : suspect ou concomitant)

- Le terme LLT

- Le terme PT

- Le terme SOC

- L'évolution de l'effet indésirable rapporté

- S'il s'agit d'un cas grave ou non

- Les critères de gravité : non grave, médicalement grave, hospitalisation ou prolongation d'hospitalisation, incapacité ou invalidité importante ou durable, mise en jeu du pronostic vital

- La date de début de l'effet indésirable déclaré

- La date de fin de l'effet indésirable déclaré, le cas échéant

- Le résumé du cas

### III.2. Méthodes

#### III.2.A. Sélection des cas pour l'analyse

Afin de ne conserver que les cas pertinents répondant à notre objectif et impliquant une iatrogénie médicamenteuse potentielle, il a été nécessaire de lire, un par un, tous les résumés des cas sélectionnés via les termes MedDRA pour connaître le détail de chaque histoire clinique. Trois relectures successives ont été effectuées pour une meilleure pertinence.
Au total, ont été exclus de l'extraction initiale BNPV :

- Les morts subites ou morts inexplicuées sans conclusion définitive (sans autopsie ni analyse toxicologique post-mortem permettant d'identifier ou d'orienter la cause du décès), même en cas de suspicion de TS, et ce pour éviter toute spéculation et inexactitude,

- Les cas d'humeurs dépressives, IS, TS et suicides sans iatrogénie ; par exemple, une humeur dépressive réactionnelle à un événement de vie, compliquée d'un effet indésirable iatrogène lors de la prise en charge a posteriori,

- Les cas impliquant des symptômes uniquement neurologiques : par exemple, les troubles mnésiques dans le cadre d'une pathologie neurodégénérative,
Les cas impliquant des symptômes aspécifiques isolés iatrogènes ; par exemple, une asthénie ou une insomnie isolée, ou des troubles de l'attention et de la concentration sans autre signe ou symptôme précisé,

- Les pharmacodépendances ou addictions n'impliquant pas de iatrogénie. À noter que les addictions à une substance associées à un traitement médicamenteux ont été conservées car elles peuvent être la conséquence d'une humeur dépressive, bien qu'elles puissent être en soi un facteur de risque d'humeur dépressive,

- Les cas ayant été filtrés à cause d'un mot clé présent dans les antécédents du patient, sans aucun rapport avec l'événement iatrogène ; par exemple, une réaction anaphylactique à un antibiotique chez un patient ayant des antécédents psychiatriques,

- Les cas pour lesquels l'effet indésirable déclaré n'était pas un EIP, dans lesquels on retrouve un historique de dépression ou de conduite suicidaire associé à un traitement au long cours potentiellement impliqué dans la pathologie psychiatrique mais dont l'imputabilité était indéterminable en raison de la chronologie, des événements intercurrents et/ou du nombre trop important de traitements impliqués ne permettant pas de faire la part des choses,

- Les cas ne présentant pas un niveau de détails et de précisions suffisants pour être étudiés (absence de chronologie, de narratif, ou narratif trop succinct)
Au total, ont été exclus de l'extraction initiale BNPV :

- Les morts subites ou morts inexplicuées sans conclusion définitive (sans autopsie ni analyse toxicologique post-mortem permettant d'identifier ou d'orienter la cause du décès), même en cas de suspicion de TS, et ce pour éviter toute spéculation et inexactitude,

- Les cas d'humeurs dépressives, IS, TS et suicides sans iatrogénie ; par exemple, une humeur dépressive réactionnelle à un événement de vie, compliquée d'un effet indésirable iatrogène lors de la prise en charge a posteriori,

- Les cas impliquant des symptômes uniquement neurologiques : par exemple, les troubles mnésiques dans le cadre d'une pathologie neurodégénérative,
Les cas impliquant des symptômes aspécifiques isolés iatrogènes ; par exemple, une asthénie ou une insomnie isolée, ou des troubles de l'attention et de la concentration sans autre signe ou symptôme précisé,

- Les pharmacodépendances ou addictions n'impliquant pas de iatrogénie. À noter que les addictions à une substance associées à un traitement médicamenteux ont été conservées car elles peuvent être la conséquence d'une humeur dépressive, bien qu'elles puissent être en soi un facteur de risque d'humeur dépressive,

- Les cas ayant été filtrés à cause d'un mot clé présent dans les antécédents du patient, sans aucun rapport avec l'événement iatrogène ; par exemple, une réaction anaphylactique à un antibiotique chez un patient ayant des antécédents psychiatriques,

- Les cas pour lesquels l'effet indésirable déclaré n'était pas un EIP, dans lesquels on retrouve un historique de dépression ou de conduite suicidaire associé à un traitement au long cours potentiellement impliqué dans la pathologie psychiatrique mais dont l'imputabilité était indéterminable en raison de la chronologie, des événements intercurrents et/ou du nombre trop important de traitements impliqués ne permettant pas de faire la part des choses,

- Les cas ne présentant pas un niveau de détails et de précisions suffisants pour être étudiés (absence de chronologie, de narratif, ou narratif trop succinct)
### III.2.B. Classification des cas retenus par type d'effet indésirable

Les cas ont été divisés selon les types d'effets retrouvés, soit :

- Dépression

- Idées suicidaires

- Tentative de suicide

- Suicide

À noter qu'il peut y avoir plusieurs types d'effets par cas.

Par souci de simplification, le terme « dépression » désignera aussi les humeurs dépressives, sans qu'il s'agisse forcément d'un épisode dépressif caractérisé selon les critères du DSM-V ou de la CIM-11.

### III.2.C. Particularités de l'analyse des cas de conduites suicidaires

Les conduites suicidaires ont été analysées séparément pour étudier les différents facteurs de risque de passage à l'acte déjà présents a priori de l'événement.

Parce que les narratifs dans le domaine de la pharmacovigilance sont concis, et focalisés sur les iatrogénies, les facteurs de risque de dépression ou de conduite suicidaire ne sont pas toujours recherchés, évoqués ou pris en compte dans l'imputabilité d'un traitement.

Cette étude se base donc sur les facteurs de risque potentiels indirectement retrouvés, le plus souvent par les antécédents du patient, ou lorsque la situation contextuelle d'un épisode dépressif ou d'un passage à l'acte suicidaire est suffisamment détaillée dans le résumé du cas.

Les facteurs de risque suivants ont été recherchés individuellement et totalisés pour chaque cas-patient :

- Antécédents psychiatriques, incluant les troubles dépressifs, les troubles psychotiques, les troubles de la personnalité, les antécédents de passage à l'acte autolytique, les hospitalisations en service de psychiatrie,

- Addiction
### III.2.B. Classification des cas retenus par type d'effet indésirable

Les cas ont été divisés selon les types d'effets retrouvés, soit :

- Dépression

- Idées suicidaires

- Tentative de suicide

- Suicide

À noter qu'il peut y avoir plusieurs types d'effets par cas.

Par souci de simplification, le terme « dépression » désignera aussi les humeurs dépressives, sans qu'il s'agisse forcément d'un épisode dépressif caractérisé selon les critères du DSM-V ou de la CIM-11.

### III.2.C. Particularités de l'analyse des cas de conduites suicidaires

Les conduites suicidaires ont été analysées séparément pour étudier les différents facteurs de risque de passage à l'acte déjà présents a priori de l'événement.

Parce que les narratifs dans le domaine de la pharmacovigilance sont concis, et focalisés sur les iatrogénies, les facteurs de risque de dépression ou de conduite suicidaire ne sont pas toujours recherchés, évoqués ou pris en compte dans l'imputabilité d'un traitement.

Cette étude se base donc sur les facteurs de risque potentiels indirectement retrouvés, le plus souvent par les antécédents du patient, ou lorsque la situation contextuelle d'un épisode dépressif ou d'un passage à l'acte suicidaire est suffisamment détaillée dans le résumé du cas.

Les facteurs de risque suivants ont été recherchés individuellement et totalisés pour chaque cas-patient :

- Antécédents psychiatriques, incluant les troubles dépressifs, les troubles psychotiques, les troubles de la personnalité, les antécédents de passage à l'acte autolytique, les hospitalisations en service de psychiatrie,

- Addiction
- Pathologie somatique chronique (ex : sclérose en plaques, épilepsie, douleurs chroniques...)

- Contexte familial (ex : conjugopathie, séparation, deuil...)

- Contexte socio-économique (précarité, isolement...)

- Contexte professionnel (harcèlement, burn-out...)

Dans le cadre des conduites suicidaires, les médicaments retenus sont toujours ceux pris en amont de l'événement et ne correspondent pas forcément aux médicaments imputés pour l'EI codé. Par exemple, lors d'une insuffisance rénale aiguë conséquente à une intoxication médicamenteuse volontaire au lithium, le médicament suspect et imputé pour l'EI « insuffisance rénale aiguë » sera le lithium, alors que nous nous intéresserons à l'événement TS et retiendrons pour notre analyse tous les médicaments consommés par le patient précédant cet acte.

### III.2.D. Analyse médicamenteuse

Tous les médicaments des cas inclus dans l'analyse ont été convertis dans leur dénomination commune internationale (DCI).

Les traitements topiques (crèmes, gels), à l'exception des collyres, n'ont pas été retenus en raison d'une absence d'action systémique suffisante.

Pour les traitements composés de plusieurs molécules (par exemple, PYLERA® : métronidazole, tétracycline, bismuth), les molécules ont été imputées individuellement afin d'uniformiser les résultats.

Afin de vérifier si les effets indésirables d'intérêt étaient présents dans les RCP des spécialités identifiées dans les cas inclus dans l'étude, il a été décidé pour simplifier l'analyse de se référer aux RCP des princeps correspondants consultés sur la base de données publique des médicaments du Ministère de la Santé (https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/). En cas de plusieurs princeps identifiés, le RCP du plus utilisé a été sélectionné. En cas de plusieurs formes galéniques, le choix s'est porté sur la forme comprimé ou gélule si disponible. En revanche, le dosage a été sélectionné de manière aléatoire. En cas d'arrêt de
- Pathologie somatique chronique (ex : sclérose en plaques, épilepsie, douleurs chroniques...)

- Contexte familial (ex : conjugopathie, séparation, deuil...)

- Contexte socio-économique (précarité, isolement...)

- Contexte professionnel (harcèlement, burn-out...)

Dans le cadre des conduites suicidaires, les médicaments retenus sont toujours ceux pris en amont de l'événement et ne correspondent pas forcément aux médicaments imputés pour l'EI codé. Par exemple, lors d'une insuffisance rénale aiguë conséquente à une intoxication médicamenteuse volontaire au lithium, le médicament suspect et imputé pour l'EI « insuffisance rénale aiguë » sera le lithium, alors que nous nous intéresserons à l'événement TS et retiendrons pour notre analyse tous les médicaments consommés par le patient précédant cet acte.

### III.2.D. Analyse médicamenteuse

Tous les médicaments des cas inclus dans l'analyse ont été convertis dans leur dénomination commune internationale (DCI).

Les traitements topiques (crèmes, gels), à l'exception des collyres, n'ont pas été retenus en raison d'une absence d'action systémique suffisante.

Pour les traitements composés de plusieurs molécules (par exemple, PYLERA® : métronidazole, tétracycline, bismuth), les molécules ont été imputées individuellement afin d'uniformiser les résultats.

Afin de vérifier si les effets indésirables d'intérêt étaient présents dans les RCP des spécialités identifiées dans les cas inclus dans l'étude, il a été décidé pour simplifier l'analyse de se référer aux RCP des princeps correspondants consultés sur la base de données publique des médicaments du Ministère de la Santé (https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/). En cas de plusieurs princeps identifiés, le RCP du plus utilisé a été sélectionné. En cas de plusieurs formes galéniques, le choix s'est porté sur la forme comprimé ou gélule si disponible. En revanche, le dosage a été sélectionné de manière aléatoire. En cas d'arrêt de
commercialisation d'un princeps, son ancien RCP a été consulté (ex : MIANSERINE – ATHYMIL).

#### IV. Traitement des données

Tous les calculs statistiques ont été réalisés à l'aide du tableur Excel®. Les données ont été manipulées et analysées en utilisant le langage Visual Basic for Applications (VBA) ainsi que l'éditeur de requêtes Power Query. Les calculs ont été vérifiés manuellement en cas de doute.

Les variables continues ont été décrites à l'aide de la moyenne, de l'écart-type, de la médiane et des extrêmes, et les variables catégorielles par leur pourcentage.

Les résultats de tous ces calculs ont été traités sous forme de graphiques à secteurs ou histogrammes.

#### V. Résultats

Au total, **914 cas** ont été retrouvés via la filtration initiale par les termes MedDRA. Après une première sélection, 378 ont été exclus ; parmi les **536 cas** restants, une deuxième sélection a dû être effectuée afin de ne conserver que les cas dont les EIP sont directement imputables aux médicaments. Au total, **394 cas** ont été retenus pour analyse dans cette étude (Figure 1).
commercialisation d'un princeps, son ancien RCP a été consulté (ex : MIANSERINE – ATHYMIL).

## IV. Traitement des données

Tous les calculs statistiques ont été réalisés à l'aide du tableur Excel®. Les données ont été manipulées et analysées en utilisant le langage Visual Basic for Applications (VBA) ainsi que l'éditeur de requêtes Power Query. Les calculs ont été vérifiés manuellement en cas de doute.

Les variables continues ont été décrites à l'aide de la moyenne, de l'écart-type, de la médiane et des extrêmes, et les variables catégorielles par leur pourcentage.

Les résultats de tous ces calculs ont été traités sous forme de graphiques à secteurs ou histogrammes.

## V. Résultats

Au total, **914 cas** ont été retrouvés via la filtration initiale par les termes MedDRA. Après une première sélection, 378 ont été exclus ; parmi les **536 cas** restants, une deuxième sélection a dû être effectuée afin de ne conserver que les cas dont les EIP sont directement imputables aux médicaments. Au total, **394 cas** ont été retenus pour analyse dans cette étude (Figure 1).
<figure><img src="image_1.png" /><figcaption>Figure 1 : Logigramme de sélection des cas</figcaption></figure>

IS = idées suicidaires ; TS = tentative de suicide ; S = suicide ; EIP = effet indésirable psychiatrique ; NF =
nouvelle formulation
<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1 : Logigramme de sélection des cas</figcaption></figure>

IS = idées suicidaires ; TS = tentative de suicide ; S = suicide ; EIP = effet indésirable psychiatrique ; NF =
nouvelle formulation
## V.1. Âge et sexe

Les individus concernés sont majoritairement de sexe féminin et représentent 78% des cas pour 22% d'hommes (Figure 2).

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 2 : Répartition des genres incluant et excluant les cas concernant le LEVOTHYROX NF et le MIRENA</figcaption></figure>

Lorsque les cas dont l'EIP est causé par le LEVOTHYROX nouvelle formule (NF) ou le MIRENA sont exclus, la proportion d'hommes et de femmes devient plus équitable avec 45% d'hommes pour 55% de femmes (Figure 2).

**Concernant l'âge**, sa moyenne est de 44,08 ans, avec un écart-type de 16,87. L'âge minimal était de 8 ans et l'âge maximal de 91 ans, avec une médiane à 42 ans. Une majorité des individus avaient entre 30 et 39 ans (n = 102), avec un second pic entre 40 et 49 ans (n = 76) (Figure 3).

En excluant les cas impliquant le MIRENA ou le LEVOTHYROX NF, la moyenne d'âge est de 43,33 ± 19,70 ans [extrêmes 8 à 91ans] et médiane à 38 ans. La répartition des tranches est plus homogène même si on retrouve toujours une majorité de 30-39 ans (n = 42), puis par ordre décroissant la tranche des 20-29 ans (n = 31) et celle des 60-69 ans (n = 27) (Figure 4).
## V.1. Âge et sexe

Les individus concernés sont majoritairement de sexe féminin et représentent 78% des cas pour 22% d'hommes (Figure 2).

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 2 : Répartition des genres incluant et excluant les cas concernant le LEVOTHYROX NF et le MIRENA</figcaption></figure>

Lorsque les cas dont l'EIP est causé par le LEVOTHYROX nouvelle formule (NF) ou le MIRENA sont exclus, la proportion d'hommes et de femmes devient plus équitable avec 45% d'hommes pour 55% de femmes (Figure 2).

**Concernant l'âge**, sa moyenne est de 44,08 ans, avec un écart-type de 16,87. L'âge minimal était de 8 ans et l'âge maximal de 91 ans, avec une médiane à 42 ans. Une majorité des individus avaient entre 30 et 39 ans (n = 102), avec un second pic entre 40 et 49 ans (n = 76) (Figure 3).

En excluant les cas impliquant le MIRENA ou le LEVOTHYROX NF, la moyenne d'âge est de 43,33 ± 19,70 ans [extrêmes 8 à 91ans] et médiane à 38 ans. La répartition des tranches est plus homogène même si on retrouve toujours une majorité de 30-39 ans (n = 42), puis par ordre décroissant la tranche des 20-29 ans (n = 31) et celle des 60-69 ans (n = 27) (Figure 4).
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 3 : Répartition des âges selon le sexe</figcaption></figure>

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 4 : Répartition des âges selon le sexe, hors cas impliquant LEVOTHYROX NF et MIRENA</figcaption></figure>
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 3 : Répartition des âges selon le sexe</figcaption></figure>

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 4 : Répartition des âges selon le sexe, hors cas impliquant LEVOTHYROX NF et MIRENA</figcaption></figure>
## V.2. Types d'événements indésirables

Parmi les **types d'effets indésirables**, on retrouve une majorité de dépression (n = 345), suivi par les IS (n = 68), puis les conduites suicidaires (n = 38) incluant les TS (n = 31) et les suicides aboutis (n = 7) (Figure 5).

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 5 : Quantité de cas concerné par chaque type d'effet indésirable
IS = idées suicidaires ; TS = tentative de suicide</figcaption></figure>

Ainsi, le taux de conduites suicidaires concerne 10% des 394 cas retenus pour analyse, pour 90% de symptômes dépressifs sans conduites suicidaires.

## V.3. Facteurs de risque suicidaire

Sur les 38 cas concernant un passage à l'acte autolytique, **une majorité des individus avaient au moins un facteur de risque suicidaire** (n = 29, 76,31% des cas) (Figure 6). Le facteur de risque le plus souvent retrouvé est la présence **d'au moins un antécédent psychiatrique** (n = 19), suivi par ordre décroissant d'**au moins une pathologie somatique chronique** (n = 12), puis d'au moins une addiction (n = 6), ou un contexte socio-familial ou professionnel difficile (n = 5). Pour 5 cas, aucun facteur de risque n'était présent, et il n'y avait aucune précision par rapport aux facteurs de risque pour 4 cas (Figure 7).
## V.2. Types d'événements indésirables

Parmi les **types d'effets indésirables**, on retrouve une majorité de dépression (n = 345), suivi par les IS (n = 68), puis les conduites suicidaires (n = 38) incluant les TS (n = 31) et les suicides aboutis (n = 7) (Figure 5).

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 5 : Quantité de cas concerné par chaque type d'effet indésirable
IS = idées suicidaires ; TS = tentative de suicide</figcaption></figure>

Ainsi, le taux de conduites suicidaires concerne 10% des 394 cas retenus pour analyse, pour 90% de symptômes dépressifs sans conduites suicidaires.

## V.3. Facteurs de risque suicidaire

Sur les 38 cas concernant un passage à l'acte autolytique, **une majorité des individus avaient au moins un facteur de risque suicidaire** (n = 29, 76,31% des cas) (Figure 6). Le facteur de risque le plus souvent retrouvé est la présence **d'au moins un antécédent psychiatrique** (n = 19), suivi par ordre décroissant d'**au moins une pathologie somatique chronique** (n = 12), puis d'au moins une addiction (n = 6), ou un contexte socio-familial ou professionnel difficile (n = 5). Pour 5 cas, aucun facteur de risque n'était présent, et il n'y avait aucune précision par rapport aux facteurs de risque pour 4 cas (Figure 7).
<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 6 : Quantité de facteurs de risque suicidaire retrouvés pour les cas concernant un effet indésirable de type conduite suicidaire. FDR= facteurs de risque, NR = Non Renseigné</figcaption></figure>

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 7 : Quantité de cas concernés pour chaque facteur de risque. FDR = facteurs de risque, ATCD = antécédents, NR = Non Renseigné</figcaption></figure>
<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 6 : Quantité de facteurs de risque suicidaire retrouvés pour les cas concernant un effet indésirable de type conduite suicidaire. FDR= facteurs de risque, NR = Non Renseigné</figcaption></figure>

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 7 : Quantité de cas concernés pour chaque facteur de risque. FDR = facteurs de risque, ATCD = antécédents, NR = Non Renseigné</figcaption></figure>
## V.4. Nombre de traitements lors de l'EIP

Une très grande majorité des patients ne prenait qu'un seul médicament au moment de la survenue de l'EIP (90,35%). Parmi les 10% restants, la majorité ne prenait que deux médicaments. Seuls 13 cas-patients étaient concernés par la prise de 3 médicaments ou plus (3,29% des cas) (Figure 8).

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 8 : Nombre de patients par quantité de médicaments pris au moment de l'effet indésirable</figcaption></figure>

## V.5. Médicaments suspects dans un événement indésirable de type dépression ou conduite suicidaire

Au total, 129 principes actifs ont été retrouvés comme potentiellement impliqués dans la survenue d'un EIP de type dépression et/ou conduite suicidaire, pour un total de 394 cas. À noter que 216 cas concernaient les spécialités LEVOTHYROX NF (lévothyroxine) et MIRENA (lévonorgestrel).
## V.4. Nombre de traitements lors de l'EIP

Une très grande majorité des patients ne prenait qu'un seul médicament au moment de la survenue de l'EIP (90,35%). Parmi les 10% restants, la majorité ne prenait que deux médicaments. Seuls 13 cas-patients étaient concernés par la prise de 3 médicaments ou plus (3,29% des cas) (Figure 8).

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 8 : Nombre de patients par quantité de médicaments pris au moment de l'effet indésirable</figcaption></figure>

## V.5. Médicaments suspects dans un événement indésirable de type dépression ou conduite suicidaire

Au total, 129 principes actifs ont été retrouvés comme potentiellement impliqués dans la survenue d'un EIP de type dépression et/ou conduite suicidaire, pour un total de 394 cas. À noter que 216 cas concernaient les spécialités LEVOTHYROX NF (lévothyroxine) et MIRENA (lévonorgestrel).
L'annexe 3 liste les principes actifs imputés dans un effet indésirable de type dépression ou conduite suicidaire, regroupés par classe pharmacologique, avec le nom du principe actif et du princeps retenu, pour lequel les effets dépression (D), idées suicidaires (IS), tentative de suicide (TS) et suicide (S) ont été recherchés dans le RCP de celui-ci. Les mentions O (oui) et N (non) précisent si l'effet a été retrouvé ou non dans ce document officiel, et le nombre précise l'occurrence de l'effet retrouvé dans la base de données (BDD) pour chaque traitement. Parmi les 129 principes actifs, le RCP de leurs princeps respectifs mentionne (Figure 9) :

- 32 fois la dépression uniquement (24,80%)

- 5 fois la dépression au sevrage ou à la diminution posologique (3,87%)

- 5 fois la dépression et les IS (3,87%)

- 9 fois la dépression et les IS et les TS (6,97%)

- 41 fois la dépression et les IS et les TS et les S (31,78%),

- Enfin, pour 34 principes actifs, aucune mention d'effet indésirable de type dépression, idées suicidaires, tentative de suicide ou suicide ne figure dans les RCP de leurs princeps respectifs (26,35%)

3 principes actifs n'existent qu'en association et n'ont donc pas de RCP propre.
L'annexe 3 liste les principes actifs imputés dans un effet indésirable de type dépression ou conduite suicidaire, regroupés par classe pharmacologique, avec le nom du principe actif et du princeps retenu, pour lequel les effets dépression (D), idées suicidaires (IS), tentative de suicide (TS) et suicide (S) ont été recherchés dans le RCP de celui-ci. Les mentions O (oui) et N (non) précisent si l'effet a été retrouvé ou non dans ce document officiel, et le nombre précise l'occurrence de l'effet retrouvé dans la base de données (BDD) pour chaque traitement. Parmi les 129 principes actifs, le RCP de leurs princeps respectifs mentionne (Figure 9) :

- 32 fois la dépression uniquement (24,80%)

- 5 fois la dépression au sevrage ou à la diminution posologique (3,87%)

- 5 fois la dépression et les IS (3,87%)

- 9 fois la dépression et les IS et les TS (6,97%)

- 41 fois la dépression et les IS et les TS et les S (31,78%)

- Enfin, pour 34 principes actifs, aucune mention d'effet indésirable de type dépression, idées suicidaires, tentative de suicide ou suicide ne figure dans les RCP de leurs princeps respectifs (26,35%)

3 principes actifs n'existent qu'en association et n'ont donc pas de RCP propre.
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 9 : Nombre de principes actifs par effet indésirable retrouvé dans leurs RCP respectifs
D = dépression, IS = idées suicidaires, TS = tentative de suicide, S = suicide, NA = non applicable</figcaption></figure>

Parmi les classes pharmacologiques identifiées, les hormones sont surreprésentées avec 101 cas concernant les progestatifs (majoritairement le lévonorgestrel dispositif intrautérin- Miréna®) et la lévothyroxine (majoritairement le Levothyrox® nouvelle formule). Viennent ensuite 5 classes pharmacologiques qui par ordre décroissant sont les antiépileptiques (19 cas, 10 fois lévétiracétam), les anxiolytiques benzodiazépines (18 cas, 4 fois diazépam), les antidépresseurs (17 cas, 9 fois un ISRS-Na), les anti-infectieux (17 cas, 6 fois métronidazole) et les rétinoïdes (16 cas, 14 isotrétinoïdes).

Les cas cliniques correspondant aux différentes notifications ne seront pas détaillés dans la partie résultats mais certains particulièrement pertinents illustreront nos propos au niveau de la discussion.
<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 9 : Nombre de principes actifs par effet indésirable retrouvé dans leurs RCP respectifs
D = dépression, IS = idées suicidaires, TS = tentative de suicide, S = suicide, NA = non applicable</figcaption></figure>

Parmi les classes pharmacologiques identifiées, les hormones sont surreprésentées avec 101 cas concernant les progestatifs (majoritairement le lévonorgestrel dispositif intrautérin-Miréna®) et la lévothyroxine (majoritairement le Levothyrox® nouvelle formule). Viennent ensuite 5 classes pharmacologiques qui par ordre décroissant sont les antiépileptiques (19 cas, 10 fois lévétiracétam), les anxiolytiques benzodiazépines (18 cas, 4 fois diazépam), les antidépresseurs (17 cas, 9 fois un ISRS-Na), les anti-infectieux (17 cas, 6 fois métronidazole) et les rétinoïdes (16 cas, 14 isotrétinoïdes).

Les cas cliniques correspondant aux différentes notifications ne seront pas détaillés dans la partie résultats mais certains particulièrement pertinents illustreront nos propos au niveau de la discussion.
## V.6. Principes actifs codés suspects ne mentionnant pas dans le RCP l'effet indésirable psychiatrique notifié

Il y a 79 cas notifiés correspondant à 59 principes actifs (soit plus d'une vingtaine de classes pharmacologiques) mentionnant un effet indésirable de type dépression, idées suicidaires, tentative de suicide et/ou suicide pour lesquels le RCP du principe actif suspecté ne mentionne pas cet effet (Tableau 1).

Il s'agit de 44 femmes (55,6%) et 35 hommes (44,3%). L'âge moyen est de 49,3 ±19 ans [extrêmes : 13 - 86 ans], la médiane est de 36,5 ans.

Le délai entre l'instauration du médicament et la survenue de l'EIP varie de quelques heures à plusieurs années.

Sur l'ensemble des cas notifiés, pour 39, 1 seul médicament est suspect alors que pour les 40 autres cas, il y a toujours des médicaments co-suspects : 1 seul dans 15 cas, 2 dans 6 cas, 3 dans 7 cas, et 4 dans 12 cas (Figure 10).

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 10 : Pourcentage de cas par nombre de médicaments suspects dans l'effet indésirable psychiatrique</figcaption></figure>
## V.6. Principes actifs codés suspects ne mentionnant pas dans le RCP l'effet indésirable psychiatrique notifié

Il y a 79 cas notifiés correspondant à 59 principes actifs (soit plus d'une vingtaine de classes pharmacologiques) mentionnant un effet indésirable de type dépression, idées suicidaires, tentative de suicide et/ou suicide pour lesquels le RCP du principe actif suspecté ne mentionne pas cet effet (Tableau 1).

Il s'agit de 44 femmes (55,6%) et 35 hommes (44,3%). L'âge moyen est de 49,3 ±19 ans [extrêmes : 13 - 86 ans], la médiane est de 36,5 ans.

Le délai entre l'instauration du médicament et la survenue de l'EIP varie de quelques heures à plusieurs années.

Sur l'ensemble des cas notifiés, pour 39, 1 seul médicament est suspect alors que pour les 40 autres cas, il y a toujours des médicaments co-suspects : 1 seul dans 15 cas, 2 dans 6 cas, 3 dans 7 cas, et 4 dans 12 cas (Figure 10).

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 10 : Pourcentage de cas par nombre de médicaments suspects dans l'effet indésirable psychiatrique</figcaption></figure>
Concernant les EIP, on retrouve (Figure 11) :

- La dépression seule dans 31,64% des cas,

- La dépression associée à des idées suicidaires dans 13,92% des cas,

- La dépression associée à des idées suicidaires et une tentative de suicide dans 2,53% des cas,

- La dépression associée à un suicide dans 1,26% des cas,

- Des idées suicidaires isolées dans 13,92% des cas,

- Des idées suicidaires associées à une tentative de suicide dans 1,26% des cas,

- Des tentatives de suicide isolées (dont une au sevrage) dans 29,11% des cas,

- Des suicides isolés dans 6,32% des cas.

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 11 : Nombre de cas par effet(s) indésirable(s) psychiatrique(s) retrouvé(s)
TS : tentative de suicide, IS : idées suicidaires</figcaption></figure>

Sur les 79 cas (Figure 12) :

- 39,24% n'avaient aucun facteur de risque de dépression ou de conduite suicidaire,

- 37,97% avaient 1 facteur de risque,

- 17,72% avaient 2 facteurs de risque,

- 5,06% avaient 3 facteurs de risque.
Concernant les EIP, on retrouve (Figure 11) :

- La dépression seule dans 31,64% des cas,

- La dépression associée à des idées suicidaires dans 13,92% des cas,

- La dépression associée à des idées suicidaires et une tentative de suicide dans 2,53% des cas,

- La dépression associée à un suicide dans 1,26% des cas,

- Des idées suicidaires isolées dans 13,92% des cas,

- Des idées suicidaires associées à une tentative de suicide dans 1,26% des cas,

- Des tentatives de suicide isolées (dont une au sevrage) dans 29,11% des cas,

- Des suicides isolés dans 6,32% des cas.

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 11 : Nombre de cas par effet(s) indésirable(s) psychiatrique(s) retrouvé(s)
TS : tentative de suicide, IS : idées suicidaires</figcaption></figure>

Sur les 79 cas (Figure 12) :

- 39,24% n'avaient aucun facteur de risque de dépression ou de conduite suicidaire,

- 37,97% avaient 1 facteur de risque,

- 17,72% avaient 2 facteurs de risque,

- 5,06% avaient 3 facteurs de risque.
<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 12 : Nombre de cas par nombre de facteurs de risque de dépression ou de conduite suicidaire.</figcaption></figure>

$$FDR = \text{facteur de risque}$$

L'EIP a motivé un arrêt du médicament dans 54,43% des cas, une diminution posologique dans 5,06% des cas, et dans 13,92% des cas une poursuite du médicament. Enfin dans 12,65% des cas, l'action sur le médicament n'était pas précisée, et elle est non applicable pour 13,92% des cas (décès du patient, médicament en injection unique) (Figure 13).

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 13 : Nombre de cas par action prise sur le médicament suite à l'effet indésirable</figcaption></figure>

L'évolution de l'EIP a été essentiellement favorable dans 63,29% des cas, sans amélioration notable dans 16,45% des cas, non précisée pour 12,65% des cas et non applicable pour 7,59% des cas (décès correspondant aux 6 cas de suicide) (Figure 14).
<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 12 : Nombre de cas par nombre de facteurs de risque de dépression ou de conduite suicidaire.</figcaption></figure>

$$FDR = \text{facteur de risque}$$

L'EIP a motivé un arrêt du médicament dans 54,43% des cas, une diminution posologique dans 5,06% des cas, et dans 13,92% des cas une poursuite du médicament. Enfin dans 12,65% des cas, l'action sur le médicament n'était pas précisée, et elle est non applicable pour 13,92% des cas (décès du patient, médicament en injection unique) (Figure 13).

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Figure 13 : Nombre de cas par action prise sur le médicament suite à l'effet indésirable</figcaption></figure>

L'évolution de l'EIP a été essentiellement favorable dans 63,29% des cas, sans amélioration notable dans 16,45% des cas, non précisée pour 12,65% des cas et non applicable pour 7,59% des cas (décès correspondant aux 6 cas de suicide) (Figure 14).
<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Figure 14 : Nombre de cas par évolution de l'effet indésirable après action sur le médicament</figcaption></figure>
<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>Figure 14 : Nombre de cas par évolution de l'effet indésirable après action sur le médicament</figcaption></figure>
<table><caption>**Tableau 1** : Résumé des cas cliniques pour les principes actifs sans mention de l'effet survenu au RCP.</caption><thead><tr><th>N°</th><th>Traitement</th><th>Sexe</th><th>Âge</th><th>Année</th><th>Délai de survenue</th><th>Ttt co-suspect</th><th>EIP</th><th>FDR</th><th>Action sur le médicament</th><th>Evolution</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="11" style="text-align: center; font-weight: bold;">Neuroleptiques</td></tr><tr><td>1</td><td>CYAMEMAZINE</td><td>M</td><td>54</td><td>2015</td><td>3 jours</td><td>3</td><td>Suicide</td><td>2</td><td></td><td>Décès</td></tr><tr><td>2</td><td>ALIMEMAZINE</td><td>M</td><td>60</td><td>2016</td><td>Entre 1 et 5 mois</td><td>4</td><td>TS</td><td>2</td><td>Inconnue</td><td>Inconnue</td></tr><tr><td>3</td><td>MEQUITAZINE</td><td>F</td><td>31</td><td>2019</td><td>15 jours</td><td>1</td><td>Dépression, IS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>4</td><td>AMISULPRIDE</td><td>M</td><td>24</td><td>2020</td><td>Quelques jours</td><td>0</td><td>IS</td><td>1</td><td>Diminution posologique</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>5</td><td>VERALIPRIDE</td><td>F</td><td>56</td><td>2001-7</td><td>Quelques semaines</td><td>0</td><td>TS au sevrage</td><td>1</td><td>Pas de reprise du médicament</td><td>Pas d'amélioration</td></tr><tr><td>6</td><td>METOCLOPRAMIDE</td><td>H</td><td>19</td><td>2020</td><td>1 jour</td><td>4</td><td>TS</td><td>2</td><td>Inconnue</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>7</td><td>RISPERIDONE</td><td>H</td><td>65</td><td>2013</td><td>Plusieurs années</td><td>1</td><td>IS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>8</td><td>PALIPERIDONE</td><td>M</td><td>26</td><td>2015</td><td>180 jours</td><td>0</td><td>IS, TS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td colspan="11" style="text-align: center; font-weight: bold;">Anxiolytiques</td></tr><tr><td>9</td><td>MEPROBAMATE</td><td>M</td><td>37</td><td>2010</td><td>30 jours</td><td>3</td><td>TS</td><td>1</td><td>Inconnue</td><td>Inconnue</td></tr><tr><td colspan="11" style="text-align: center; font-weight: bold;">Antiépileptiques</td></tr><tr><td>10</td><td>VALPROATE</td><td>F</td><td>31</td><td>2017</td><td>30 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>1</td><td>Poursuite du médicament</td><td>Pas d'amélioration</td></tr><tr><td>11</td><td>VALPROATE</td><td>M</td><td>65</td><td>2013</td><td>> 360 jours</td><td>1</td><td>IS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr></tbody></table>
Tableau 1 : Résumé des cas cliniques pour les principes actifs sans mention de l'effet survenu au RCP.

<table><thead><tr><th>N°</th><th>Traitement</th><th>Sexe</th><th>Âge</th><th>Année</th><th>Délai de survenue</th><th>Ttt co-suspect</th><th>EIP</th><th>FDR</th><th>Action sur le médicament</th><th>Evolution</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="11" style="text-align: center; font-weight: bold;">Neuroleptiques</td></tr><tr><td>1</td><td>CYAMEMAZINE</td><td>M</td><td>54</td><td>2015</td><td>3 jours</td><td>3</td><td>Suicide</td><td>2</td><td></td><td>Décès</td></tr><tr><td>2</td><td>ALIMEMAZINE</td><td>M</td><td>60</td><td>2016</td><td>Entre 1 et 5 mois</td><td>4</td><td>TS</td><td>2</td><td>Inconnue</td><td>Inconnue</td></tr><tr><td>3</td><td>MEQUITAZINE</td><td>F</td><td>31</td><td>2019</td><td>15 jours</td><td>1</td><td>Dépression, IS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>4</td><td>AMISULPRIDE</td><td>M</td><td>24</td><td>2020</td><td>Quelques jours</td><td>0</td><td>IS</td><td>1</td><td>Diminution posologique</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>5</td><td>VERALIPRIDE</td><td>F</td><td>56</td><td>2001-7</td><td>Quelques semaines</td><td>0</td><td>TS au sevrage</td><td>1</td><td>Pas de reprise du médicament</td><td>Pas d'amélioration</td></tr><tr><td>6</td><td>METOCLOPRAMIDE</td><td>H</td><td>19</td><td>2020</td><td>1 jour</td><td>4</td><td>TS</td><td>2</td><td>Inconnue</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>7</td><td>RISPERIDONE</td><td>H</td><td>65</td><td>2013</td><td>Plusieurs années</td><td>1</td><td>IS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>8</td><td>PALIPERIDONE</td><td>M</td><td>26</td><td>2015</td><td>180 jours</td><td>0</td><td>IS, TS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td colspan="11" style="text-align: center; font-weight: bold;">Anxiolytiques</td></tr><tr><td>9</td><td>MEPROBAMATE</td><td>M</td><td>37</td><td>2010</td><td>30 jours</td><td>3</td><td>TS</td><td>1</td><td>Inconnue</td><td>Inconnue</td></tr><tr><td colspan="11" style="text-align: center; font-weight: bold;">Antiépileptiques</td></tr><tr><td>10</td><td>VALPROATE</td><td>F</td><td>31</td><td>2017</td><td>30 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>1</td><td>Poursuite du médicament</td><td>Pas d'amélioration</td></tr><tr><td>11</td><td>VALPROATE</td><td>M</td><td>65</td><td>2013</td><td>> 360 jours</td><td>1</td><td>IS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>N°</th><th>Traitement</th><th>Sexe</th><th>Âge</th><th>Année</th><th>Délai de survenue</th><th>Ttt co-suspect</th><th>EIP</th><th>FDR</th><th>Action sur le médicament</th><th>Evolution</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="11">Antiparkinsoniens</td></tr><tr><td>12</td><td>PRAMIPEXOLE</td><td>M</td><td>44</td><td>2009</td><td>≥ 630 jours</td><td>1</td><td>Dépression, TS, S</td><td>1</td><td></td><td>Décès</td></tr><tr><td>13</td><td>ROPINIROLE</td><td>F</td><td>48</td><td>2008</td><td>160 jours</td><td>0</td><td>TS</td><td>0</td><td>Inconnue</td><td>Inconnue</td></tr><tr><td>14</td><td>ROPINIROLE</td><td>F</td><td>70</td><td>2017</td><td>240 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Diminution posologique</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>15</td><td>ROPINIROLE</td><td>M</td><td>50</td><td>2011</td><td>> 1440 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>16</td><td>LEVODOPA/BENSERAZIDE</td><td>F</td><td>71</td><td>2017</td><td>8 jours</td><td>0</td><td>TS</td><td>1</td><td>Diminution posologique</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>17</td><td>LEVODOPA/BENSERAZIDE</td><td>M</td><td>86</td><td>2018</td><td>48 jours</td><td>0</td><td>Dépression, IS, TS</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>18</td><td>ENTACAPONE</td><td>M</td><td>79</td><td>2009</td><td>3 jours</td><td>1</td><td>IS</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>19</td><td>PIRIBEDIL</td><td>F</td><td>66</td><td>2015</td><td>1020 jours</td><td>0</td><td>Dépression, IS</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td colspan="11">Antihistaminiques</td></tr><tr><td>20</td><td>HYDROXYZINE</td><td>F</td><td>14</td><td>2019</td><td>90 jours</td><td>2</td><td>TS</td><td>1</td><td>Poursuite du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>21</td><td>DEXCHLORPHENIRAMINE</td><td>F</td><td>63</td><td>2019</td><td>1 jour</td><td>2</td><td>Dépression</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td colspan="11">Inhibiteurs de la pompe à protons</td></tr><tr><td>22</td><td>OMEPRAZOLE</td><td>M</td><td>79</td><td>2009</td><td>Quelques jours</td><td>0</td><td>IS</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>23</td><td>ESOMEPRAZOLE</td><td>M</td><td>33</td><td>2017</td><td>1 jour</td><td>0</td><td>Dépression, IS</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>24</td><td>PANTOPRAZOLE</td><td>M</td><td>19</td><td>2020</td><td>1 jour</td><td>4</td><td>TS</td><td>2</td><td>Inconnue</td><td>Résolution</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>N°</th><th>Traitement</th><th>Sexe</th><th>Âge</th><th>Année</th><th>Délai de survenue</th><th>Ttt co-suspect</th><th>EIP</th><th>FDR</th><th>Action sur le médicament</th><th>Evolution</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="11">Antiparkinsoniens</td></tr><tr><td>12</td><td>PRAMIPEXOLE</td><td>M</td><td>44</td><td>2009</td><td>≥ 630 jours</td><td>1</td><td>Dépression, TS, S</td><td>1</td><td></td><td>Décès</td></tr><tr><td>13</td><td>ROPINIROLE</td><td>F</td><td>48</td><td>2008</td><td>160 jours</td><td>0</td><td>TS</td><td>0</td><td>Inconnue</td><td>Inconnue</td></tr><tr><td>14</td><td>ROPINIROLE</td><td>F</td><td>70</td><td>2017</td><td>240 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Diminution posologique</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>15</td><td>ROPINIROLE</td><td>M</td><td>50</td><td>2011</td><td>> 1440 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>16</td><td>LEVODOPA/BENSERAZIDE</td><td>F</td><td>71</td><td>2017</td><td>8 jours</td><td>0</td><td>TS</td><td>1</td><td>Diminution posologique</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>17</td><td>LEVODOPA/BENSERAZIDE</td><td>M</td><td>86</td><td>2018</td><td>48 jours</td><td>0</td><td>Dépression, IS, TS</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>18</td><td>ENTACAPONE</td><td>M</td><td>79</td><td>2009</td><td>3 jours</td><td>1</td><td>IS</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>19</td><td>PIRIBEDIL</td><td>F</td><td>66</td><td>2015</td><td>1020 jours</td><td>0</td><td>Dépression, IS</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td colspan="11">Antihistaminiques</td></tr><tr><td>20</td><td>HYDROXYZINE</td><td>F</td><td>14</td><td>2019</td><td>90 jours</td><td>2</td><td>TS</td><td>1</td><td>Poursuite du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>21</td><td>DEXCHLORPHENIRAMINE</td><td>F</td><td>63</td><td>2019</td><td>1 jour</td><td>2</td><td>Dépression</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td colspan="11">Inhibiteurs de la pompe à protons</td></tr><tr><td>22</td><td>OMEPRAZOLE</td><td>M</td><td>79</td><td>2009</td><td>Quelques jours</td><td>0</td><td>IS</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>23</td><td>ESOMEPRAZOLE</td><td>M</td><td>33</td><td>2017</td><td>1 jour</td><td>0</td><td>Dépression, IS</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>24</td><td>PANTOPRAZOLE</td><td>M</td><td>19</td><td>2020</td><td>1 jour</td><td>4</td><td>TS</td><td>2</td><td>Inconnue</td><td>Résolution</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>N°</th><th>Traitement</th><th>Sexe</th><th>Âge</th><th>Année</th><th>Délai de survenue</th><th>Ttt co-suspect</th><th>EIP</th><th>FDR</th><th>Action sur le médicament</th><th>Evolution</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="11">Antiarythmiques</td></tr><tr><td>25</td><td>AMIODARONE</td><td>F</td><td>39</td><td>2006</td><td>5 jours</td><td>4</td><td>TS</td><td>3</td><td>Poursuite du médicament</td><td>Inconnue</td></tr><tr><td>26</td><td>PROPRANOLOL</td><td>F</td><td>37</td><td>2022</td><td>15 jours</td><td>0</td><td>Dépression, IS</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>27</td><td>PROPRANOLOL</td><td>M</td><td>37</td><td>2010</td><td>30 jours</td><td>3</td><td>TS</td><td>1</td><td>Poursuite du médicament</td><td>Inconnue</td></tr><tr><td colspan="11">Antihypertenseurs</td></tr><tr><td>28</td><td>LELCANIDIPINE</td><td>F</td><td>55</td><td>2017</td><td>30 jours</td><td>1</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Poursuite du médicament</td><td>Pas d'amélioration</td></tr><tr><td>29</td><td>LELCANIDIPINE</td><td>F</td><td>68</td><td>2016</td><td>7 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td colspan="11">Diurétiques</td></tr><tr><td>30</td><td>FUROSEMIDE</td><td>F</td><td>39</td><td>2006</td><td>9 jours</td><td>4</td><td>TS</td><td>3</td><td>Poursuite du médicament</td><td>Inconnue</td></tr><tr><td colspan="11">Statines</td></tr><tr><td>31</td><td>ATORVASTATINE</td><td>M</td><td>65</td><td>2016</td><td>270 jours</td><td>0</td><td>IS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>32</td><td>SIMVASTATINE</td><td>M</td><td>73</td><td>2014</td><td>30 à 60 jours</td><td>0</td><td>IS</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>N°</th><th>Traitement</th><th>Sexe</th><th>Âge</th><th>Année</th><th>Délai de survenue</th><th>Ttt co-suspect</th><th>EIP</th><th>FDR</th><th>Action sur le médicament</th><th>Evolution</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="11">Antiarythmiques</td></tr><tr><td>25</td><td>AMIODARONE</td><td>F</td><td>39</td><td>2006</td><td>5 jours</td><td>4</td><td>TS</td><td>3</td><td>Poursuite du médicament</td><td>Inconnue</td></tr><tr><td>26</td><td>PROPRANOLOL</td><td>F</td><td>37</td><td>2022</td><td>15 jours</td><td>0</td><td>Dépression, IS</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>27</td><td>PROPRANOLOL</td><td>M</td><td>37</td><td>2010</td><td>30 jours</td><td>3</td><td>TS</td><td>1</td><td>Poursuite du médicament</td><td>Inconnue</td></tr><tr><td colspan="11">Antihypertenseurs</td></tr><tr><td>28</td><td>LERCANIDIPINE</td><td>F</td><td>55</td><td>2017</td><td>30 jours</td><td>1</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Poursuite du médicament</td><td>Pas d'amélioration</td></tr><tr><td>29</td><td>LERCANIDIPINE</td><td>F</td><td>68</td><td>2016</td><td>7 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td colspan="11">Diurétiques</td></tr><tr><td>30</td><td>FUROSEMIDE</td><td>F</td><td>39</td><td>2006</td><td>9 jours</td><td>4</td><td>TS</td><td>3</td><td>Poursuite du médicament</td><td>Inconnue</td></tr><tr><td colspan="11">Statines</td></tr><tr><td>31</td><td>ATORVASTATINE</td><td>M</td><td>65</td><td>2016</td><td>270 jours</td><td>0</td><td>IS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>32</td><td>SIMVASTATINE</td><td>M</td><td>73</td><td>2014</td><td>30 à 60 jours</td><td>0</td><td>IS</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>N°</th><th>Traitement</th><th>Sexe</th><th>Âge</th><th>Année</th><th>Délai de survenue</th><th>Ttt co-suspect</th><th>EIP</th><th>FDR</th><th>Action sur le médicament</th><th>Evolution</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="11">Antalgiques</td></tr><tr><td>33</td><td>PARACETAMOL</td><td>F</td><td>35</td><td>2016</td><td>Inconnu</td><td>3</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Inconnue</td><td>Pas d'amélioration</td></tr><tr><td>34</td><td>PARACETAMOL</td><td>F</td><td>85</td><td>2018</td><td>180 jours</td><td>1</td><td>Dépression</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>35</td><td>PARACETAMOL</td><td>F</td><td>62</td><td>2007</td><td>Quelques jours</td><td>1</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>36</td><td>PARACETAMOL</td><td>M</td><td>19</td><td>2020</td><td>1 jour</td><td>4</td><td>TS</td><td>2</td><td>Inconnue</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>37</td><td>NEFOPAM</td><td>M</td><td>53</td><td>2015</td><td>5 jours</td><td>0</td><td>TS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>38</td><td>TRAMADOL</td><td>M</td><td>45</td><td>2022</td><td>Quelques heures</td><td>0</td><td>Dépression, IS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>39</td><td>TRAMADOL</td><td>M</td><td>19</td><td>2020</td><td>1 jour</td><td>4</td><td>TS</td><td>2</td><td>Inconnue</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>40</td><td>FENTANYL</td><td>M</td><td>68</td><td>2012</td><td>Quelques heures</td><td>1</td><td>Dépression, IS</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td colspan="11">Médicaments utilisés dans les addictions</td></tr><tr><td>41</td><td>NALMEFENE</td><td>M</td><td>54</td><td>2015</td><td>4 jours</td><td>2</td><td>Suicide</td><td>2</td><td></td><td>Décès</td></tr><tr><td>42</td><td>ACAMPROSATE</td><td>M</td><td>37</td><td>2016</td><td>300 jours</td><td>4</td><td>TS</td><td>2</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>43</td><td>ACAMPROSATE</td><td>M</td><td>60</td><td>2016</td><td>Entre 1 et 5 mois</td><td>4</td><td>TS</td><td>2</td><td>Inconnue</td><td>Inconnue</td></tr><tr><td colspan="11">Antithrombotiques</td></tr><tr><td>44</td><td>FLUINDIONE</td><td>F</td><td>23</td><td>2006</td><td>120 jours</td><td>1</td><td>TS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>45</td><td>FLUINDIONE</td><td>F</td><td>39</td><td>2006</td><td>2 jours</td><td>4</td><td>TS</td><td>3</td><td>Poursuite du médicament</td><td>Inconnue</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>N°</th><th>Traitement</th><th>Sexe</th><th>Âge</th><th>Année</th><th>Délai de survenue</th><th>Ttt co-suspect</th><th>EIP</th><th>FDR</th><th>Action sur le médicament</th><th>Evolution</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="11">Antalgiques</td></tr><tr><td>33</td><td>PARACETAMOL</td><td>F</td><td>35</td><td>2016</td><td>Inconnu</td><td>3</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Inconnue</td><td>Pas d'amélioration</td></tr><tr><td>34</td><td>PARACETAMOL</td><td>F</td><td>85</td><td>2018</td><td>180 jours</td><td>1</td><td>Dépression</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>35</td><td>PARACETAMOL</td><td>F</td><td>62</td><td>2007</td><td>Quelques jours</td><td>1</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>36</td><td>PARACETAMOL</td><td>M</td><td>19</td><td>2020</td><td>1 jour</td><td>4</td><td>TS</td><td>2</td><td>Inconnue</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>37</td><td>NEFOPAM</td><td>M</td><td>53</td><td>2015</td><td>5 jours</td><td>0</td><td>TS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>38</td><td>TRAMADOL</td><td>M</td><td>45</td><td>2022</td><td>Quelques heures</td><td>0</td><td>Dépression, IS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>39</td><td>TRAMADOL</td><td>M</td><td>19</td><td>2020</td><td>1 jour</td><td>4</td><td>TS</td><td>2</td><td>Inconnue</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>40</td><td>FENTANYL</td><td>M</td><td>68</td><td>2012</td><td>Quelques heures</td><td>1</td><td>Dépression, IS</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td colspan="11">Médicaments utilisés dans les addictions</td></tr><tr><td>41</td><td>NALMEFENE</td><td>M</td><td>54</td><td>2015</td><td>4 jours</td><td>2</td><td>Suicide</td><td>2</td><td></td><td>Décès</td></tr><tr><td>42</td><td>ACAMPROSATE</td><td>M</td><td>37</td><td>2016</td><td>300 jours</td><td>4</td><td>TS</td><td>2</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>43</td><td>ACAMPROSATE</td><td>M</td><td>60</td><td>2016</td><td>Entre 1 et 5 mois</td><td>4</td><td>TS</td><td>2</td><td>Inconnue</td><td>Inconnue</td></tr><tr><td colspan="11">Antithrombotiques</td></tr><tr><td>44</td><td>FLUINDIONE</td><td>F</td><td>23</td><td>2006</td><td>120 jours</td><td>1</td><td>TS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>45</td><td>FLUINDIONE</td><td>F</td><td>39</td><td>2006</td><td>2 jours</td><td>4</td><td>TS</td><td>3</td><td>Poursuite du médicament</td><td>Inconnue</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>N°</th><th>Traitement</th><th>Sexe</th><th>Âge</th><th>Année</th><th>Délai de survenue</th><th>Ttt co-suspect</th><th>EIP</th><th>FDR</th><th>Action sur le médicament</th><th>Evolution</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="11">Anti infectieux</td></tr><tr><td>46</td><td>AMOXICILLINE</td><td>F</td><td>64</td><td>2017</td><td>7 jours</td><td>1</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>47</td><td>SPIRAMYCINE</td><td>F</td><td>68</td><td>2007</td><td>2 jours</td><td>1</td><td>Dépression</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>48</td><td>SPIRAMYCINE</td><td>M</td><td>29</td><td>2021</td><td>2 jours</td><td>1</td><td>Dépression, IS</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td colspan="11">Immunosuppresseurs</td></tr><tr><td>49</td><td>METHOTREXATE</td><td>M</td><td>74</td><td>2020</td><td>Quelques heures</td><td>0</td><td>IS</td><td>0</td><td>Diminution posologique</td><td>Pas d'amélioration</td></tr><tr><td>50</td><td>METHOTREXATE</td><td>M</td><td>75</td><td>2020</td><td>Quelques heures</td><td>0</td><td>IS</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>51</td><td>MYCOPHENOLATE</td><td>F</td><td>56</td><td>2013</td><td>8 jours</td><td>0</td><td>IS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td colspan="11">Antiviraux</td></tr><tr><td>52</td><td>EMTRICITABINE</td><td>M</td><td>38</td><td>2004</td><td>7 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>53</td><td>EMTRICITABINE</td><td>F</td><td>46</td><td>2016</td><td>9 jours</td><td>3</td><td>Suicide</td><td>2</td><td></td><td>Décès</td></tr><tr><td>54</td><td>TENOFOVIR</td><td>F</td><td>46</td><td>2016</td><td>9 jours</td><td>3</td><td>Suicide</td><td>2</td><td></td><td>Décès</td></tr><tr><td>55</td><td>RITONAVIR</td><td>F</td><td>46</td><td>2016</td><td>9 jours</td><td>3</td><td>Suicide</td><td>2</td><td></td><td>Décès</td></tr><tr><td colspan="11">Antinéoplasiques</td></tr><tr><td>56</td><td>LETROZOLE</td><td>F</td><td>58</td><td>2021</td><td>90 jours</td><td>0</td><td>Dépression, IS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>N°</th><th>Traitement</th><th>Sexe</th><th>Âge</th><th>Année</th><th>Délai de survenue</th><th>Ttt co-suspect</th><th>EIP</th><th>FDR</th><th>Action sur le médicament</th><th>Evolution</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="11">Anti infectieux</td></tr><tr><td>46</td><td>AMOXICILLINE</td><td>F</td><td>64</td><td>2017</td><td>7 jours</td><td>1</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>47</td><td>SPIRAMYCINE</td><td>F</td><td>68</td><td>2007</td><td>2 jours</td><td>1</td><td>Dépression</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>48</td><td>SPIRAMYCINE</td><td>M</td><td>29</td><td>2021</td><td>2 jours</td><td>1</td><td>Dépression, IS</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td colspan="11">Immunosuppresseurs</td></tr><tr><td>49</td><td>METHOTREXATE</td><td>M</td><td>74</td><td>2020</td><td>Quelques heures</td><td>0</td><td>IS</td><td>0</td><td>Diminution posologique</td><td>Pas d'amélioration</td></tr><tr><td>50</td><td>METHOTREXATE</td><td>M</td><td>75</td><td>2020</td><td>Quelques heures</td><td>0</td><td>IS</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>51</td><td>MYCOPHENOLATE</td><td>F</td><td>56</td><td>2013</td><td>8 jours</td><td>0</td><td>IS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td colspan="11">Antiviraux</td></tr><tr><td>52</td><td>EMTRICITABINE</td><td>M</td><td>38</td><td>2004</td><td>7 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>53</td><td>EMTRICITABINE</td><td>F</td><td>46</td><td>2016</td><td>9 jours</td><td>3</td><td>Suicide</td><td>2</td><td></td><td>Décès</td></tr><tr><td>54</td><td>TENOFOVIR</td><td>F</td><td>46</td><td>2016</td><td>9 jours</td><td>3</td><td>Suicide</td><td>2</td><td></td><td>Décès</td></tr><tr><td>55</td><td>RITONAVIR</td><td>F</td><td>46</td><td>2016</td><td>9 jours</td><td>3</td><td>Suicide</td><td>2</td><td></td><td>Décès</td></tr><tr><td colspan="11">Antinéoplasiques</td></tr><tr><td>56</td><td>LETROZOLE</td><td>F</td><td>58</td><td>2021</td><td>90 jours</td><td>0</td><td>Dépression, IS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>N°</th><th>Traitement</th><th>Sexe</th><th>Âge</th><th>Année</th><th>Délai de survenue</th><th>Ttt co-suspect</th><th>EIP</th><th>FDR</th><th>Action sur le médicament</th><th>Evolution</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="11" style="background-color: #FFDAB9; text-align: center; font-weight: bold;">Corticoïdes</td></tr><tr><td>57</td><td>PREDNISONE</td><td>M</td><td>13</td><td>2016</td><td>150 jours</td><td>2</td><td>Dépression</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>58</td><td>PREDNISONE</td><td>F</td><td>80</td><td>2021</td><td>70 jours</td><td>1</td><td>IS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>59</td><td>PREDNISONE</td><td>F</td><td>39</td><td>2006</td><td>8 jours</td><td>4</td><td>TS</td><td>3</td><td>Poursuite du médicament</td><td>Inconnue</td></tr><tr><td>60</td><td>METHYLPREDNISOLONE</td><td>M</td><td>35</td><td>2008</td><td>14 jours</td><td>0</td><td>TS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>61</td><td>BETAMETHASONE</td><td>M</td><td>49</td><td>2002</td><td>30 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td colspan="11" style="background-color: #FFDAB9; text-align: center; font-weight: bold;">Vaccins</td></tr><tr><td>62</td><td>VACCIN COVID19</td><td>F</td><td>29</td><td>2021</td><td>14 jours</td><td>1</td><td>TS</td><td>2</td><td>Non applicable</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>63</td><td>VACCIN COVID19</td><td>F</td><td>63</td><td>2021</td><td>3 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>1</td><td>Non applicable</td><td>Inconnue</td></tr><tr><td>64</td><td>VACCIN COVID19</td><td>F</td><td>53</td><td>2021</td><td>9 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Non applicable</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>65</td><td>VACCIN COVID19</td><td>F</td><td>38</td><td>2021</td><td>2 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>1</td><td>Non applicable</td><td>Pas d'amélioration</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>N°</th><th>Traitement</th><th>Sexe</th><th>Âge</th><th>Année</th><th>Délai de survenue</th><th>Ttt co-suspect</th><th>EIP</th><th>FDR</th><th>Action sur le médicament</th><th>Evolution</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="11">Corticoïdes</td></tr><tr><td>57</td><td>PREDNISONE</td><td>M</td><td>13</td><td>2016</td><td>150 jours</td><td>2</td><td>Dépression</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>58</td><td>PREDNISONE</td><td>F</td><td>80</td><td>2021</td><td>70 jours</td><td>1</td><td>IS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>59</td><td>PREDNISONE</td><td>F</td><td>39</td><td>2006</td><td>8 jours</td><td>4</td><td>TS</td><td>3</td><td>Poursuite du médicament</td><td>Inconnue</td></tr><tr><td>60</td><td>METHYLPREDNISOLONE</td><td>M</td><td>35</td><td>2008</td><td>14 jours</td><td>0</td><td>TS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>61</td><td>BETAMETHASONE</td><td>M</td><td>49</td><td>2002</td><td>30 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td colspan="11">Vaccins</td></tr><tr><td>62</td><td>VACCIN COVID19</td><td>F</td><td>29</td><td>2021</td><td>14 jours</td><td>1</td><td>TS</td><td>2</td><td>Non applicable</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>63</td><td>VACCIN COVID19</td><td>F</td><td>63</td><td>2021</td><td>3 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>1</td><td>Non applicable</td><td>Inconnue</td></tr><tr><td>64</td><td>VACCIN COVID19</td><td>F</td><td>53</td><td>2021</td><td>9 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Non applicable</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>65</td><td>VACCIN COVID19</td><td>F</td><td>38</td><td>2021</td><td>2 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>1</td><td>Non applicable</td><td>Pas d'amélioration</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>N°</th><th>Traitement</th><th>Sexe</th><th>Âge</th><th>Année</th><th>Délai de survenue</th><th>Ttt co-suspect</th><th>EIP</th><th>FDR</th><th>Action sur le médicament</th><th>Evolution</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="11">Hormones</td></tr><tr><td>66</td><td>L-THYROXIN</td><td>F</td><td>60</td><td>2017</td><td>360 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Pas d'amélioration</td></tr><tr><td>67</td><td>L-THYROXIN</td><td>F</td><td>70</td><td>2016</td><td>210 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Pas d'amélioration</td></tr><tr><td>68</td><td>LEVOTHYROX AF</td><td>F</td><td>67</td><td>2017</td><td>> 2160 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Poursuite du médicament</td><td>Pas d'amélioration</td></tr><tr><td>69</td><td>LEVOTHYROX AF</td><td>F</td><td>67</td><td>2015</td><td>Depuis l'instauration</td><td>0</td><td>Dépression, IS</td><td>0</td><td>Poursuite du médicament</td><td>Pas d'amélioration</td></tr><tr><td>70</td><td>LEVOTHYROX AF</td><td>F</td><td>34</td><td>2017</td><td>Depuis l'instauration</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Pas d'amélioration</td></tr><tr><td>71</td><td>HYDROCORTISONE</td><td>F</td><td>63</td><td>2019</td><td>1 jour</td><td>2</td><td>Dépression</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td colspan="11">Vitamines/minéraux</td></tr><tr><td>72</td><td>PYRIDOXINE</td><td>F</td><td>47</td><td>2000</td><td>15 jours</td><td>0</td><td>Dépression, IS</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>73</td><td>MAGNESIUM</td><td>F</td><td>47</td><td>2000</td><td>15 jours</td><td>0</td><td>Dépression, IS</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td colspan="11">Autres</td></tr><tr><td>74</td><td>EPOETINE BETA</td><td>F</td><td>68</td><td>2012</td><td>3 et 4 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>75</td><td>LAUROMACROGOL</td><td>F</td><td>41</td><td>2014</td><td>Depuis l'injection</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Non applicable</td><td>Pas d'amélioration</td></tr><tr><td>76</td><td>MINOXIDIL</td><td>M</td><td>25</td><td>2017</td><td>90 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Pas d'amélioration</td></tr><tr><td>77</td><td>ZOLEDRONATE</td><td>F</td><td>69</td><td>2017</td><td>7 jours</td><td>0</td><td>Dépression, IS, TS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>78</td><td>MELATONINE</td><td>F</td><td>14</td><td>2019</td><td>40 jours</td><td>2</td><td>TS</td><td>1</td><td>Poursuite du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>79</td><td>PHLOROGLUCINOL</td><td>H</td><td>19</td><td>2020</td><td>1 jour</td><td>4</td><td>TS</td><td>2</td><td>Inconnue</td><td>Résolution</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>N°</th><th>Traitement</th><th>Sexe</th><th>Âge</th><th>Année</th><th>Délai de survenue</th><th>Ttt co-suspect</th><th>EIP</th><th>FDR</th><th>Action sur le médicament</th><th>Evolution</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="11">Hormones</td></tr><tr><td>66</td><td>L-THYROXIN</td><td>F</td><td>60</td><td>2017</td><td>360 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Pas d'amélioration</td></tr><tr><td>67</td><td>L-THYROXIN</td><td>F</td><td>70</td><td>2016</td><td>210 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Pas d'amélioration</td></tr><tr><td>68</td><td>LEVOTHYROX AF</td><td>F</td><td>67</td><td>2017</td><td>> 2160 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Poursuite du médicament</td><td>Pas d'amélioration</td></tr><tr><td>69</td><td>LEVOTHYROX AF</td><td>F</td><td>67</td><td>2015</td><td>Depuis l'instauration</td><td>0</td><td>Dépression, IS</td><td>0</td><td>Poursuite du médicament</td><td>Pas d'amélioration</td></tr><tr><td>70</td><td>LEVOTHYROX AF</td><td>F</td><td>34</td><td>2017</td><td>Depuis l'instauration</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Pas d'amélioration</td></tr><tr><td>71</td><td>HYDROCORTISONE</td><td>F</td><td>63</td><td>2019</td><td>1 jour</td><td>2</td><td>Dépression</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td colspan="11">Vitamines/minéraux</td></tr><tr><td>72</td><td>PYRIDOXINE</td><td>F</td><td>47</td><td>2000</td><td>15 jours</td><td>0</td><td>Dépression, IS</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>73</td><td>MAGNESIUM</td><td>F</td><td>47</td><td>2000</td><td>15 jours</td><td>0</td><td>Dépression, IS</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td colspan="11">Autres</td></tr><tr><td>74</td><td>EPOETINE BETA</td><td>F</td><td>68</td><td>2012</td><td>3 et 4 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>75</td><td>LAUROMACROGOL</td><td>F</td><td>41</td><td>2014</td><td>Depuis l'injection</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Non applicable</td><td>Pas d'amélioration</td></tr><tr><td>76</td><td>MINOXIDIL</td><td>M</td><td>25</td><td>2017</td><td>90 jours</td><td>0</td><td>Dépression</td><td>0</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Pas d'amélioration</td></tr><tr><td>77</td><td>ZOLEDRONATE</td><td>F</td><td>69</td><td>2017</td><td>7 jours</td><td>0</td><td>Dépression, IS, TS</td><td>1</td><td>Arrêt du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>78</td><td>MELATONINE</td><td>F</td><td>14</td><td>2019</td><td>40 jours</td><td>2</td><td>TS</td><td>1</td><td>Poursuite du médicament</td><td>Résolution</td></tr><tr><td>79</td><td>PHLOROGLUCINOL</td><td>H</td><td>19</td><td>2020</td><td>1 jour</td><td>4</td><td>TS</td><td>2</td><td>Inconnue</td><td>Résolution</td></tr></tbody></table>
N° = numéro du cas, Traitement = traitement imputé dans la survenue de l'effet indésirable de type dépression ou conduite suicidaire, Année = année durant laquelle l'effet est survenu (différente de l'année d'instauration du traitement), Délai de survenue = délai entre l'instauration du traitement et la survenue de l'effet indésirable, Ttt co-suspect : nombre de médicaments codés comme « suspects » dans la survenue de l'effet en dehors du médicament cité

Ttt = traitement, EIP = effet indésirable psychiatrique parmi Dépression, Idées suicidaires (IS), Tentative de Suicide (TS) ou Suicide (S), FDR = nombre de facteurs de risque de dépression ou de conduite suicidaire présents et renseignés, Action sur le médicament = diminution ou augmentation posologique, arrêt ou poursuite du médicament, Evolution = évolution de l'effet après action sur le médicament
N° = numéro du cas, Traitement = traitement imputé dans la survenue de l'effet indésirable de type dépression ou conduite suicidaire, Année = année durant laquelle l'effet est survenu (différente de l'année d'instauration du traitement), Délai de survenue = délai entre l'instauration du traitement et la survenue de l'effet indésirable, Ttt co-suspect : nombre de médicaments codés comme « suspects » dans la survenue de l'effet en dehors du médicament cité

Ttt = traitement, EIP = effet indésirable psychiatrique parmi Dépression, Idées suicidaires (IS), Tentative de Suicide (TS) ou Suicide (S), FDR = nombre de facteurs de risque de dépression ou de conduite suicidaire présents et renseignés, Action sur le médicament = diminution ou augmentation posologique, arrêt ou poursuite du médicament, Evolution = évolution de l'effet après action sur le médicament
V.7. Cas particulier du LEVOTHYROX nouvelle formulation

Les cas concernant le LEVOTHYROX nouvelle formulation (NF) ont été analysés séparément (Annexe 4). Il n'y avait qu'un seul cas sur les 130 pour lequel un traitement était co-suspect dans l'effet indésirable de type dépression ou conduite suicidaire.

Sur les 130 cas, uniquement 4 cas concernaient des hommes (3%).

La moyenne d'âge était de 51,3 ans, avec un âge minimal à 14 ans et un âge maximal à 85 ans (écart-type 13,70) et une médiane à 49,5 ans.

Toutes les déclarations imputant le LEVOTHYROX NF dans un EIP ont été effectuées en 2017, année de la commercialisation de la nouvelle formulation, sauf 2 qui ont été effectuées en 2018.

Uniquement un cas concernait une tentative de suicide ; pour la grande majorité des cas, l'effet indésirable était une dépression, avec dans 5 cas la présence d'idées suicidaires associées.

Dans la majorité des cas (58%), la valeur de la TSH n'était pas renseignée au moment de la survenue de l'effet ; elle était normale pour 23% des patients et perturbée dans 18,5% (15 fois augmentée, 8 fois diminuée, et 1 fois fluctuante).

Dans 62 cas (47,69%), le traitement a été arrêté entrainant une évolution favorable dans 27 cas (20,76%) mais une absence d'amélioration dans 24 autres (30,37%).

La notion d'arrêt du traitement inclut le relai par une autre substitution hormonale thyroïdienne, et la notion d'absence d'amélioration n'exclut pas une amélioration ultérieure à la date de dernière nouvelle. Dans 52 cas (40%), le médicament a été poursuivi à la même posologie (y compris dans 6 cas où la TSH était anormale), avec une absence d'amélioration dans 46 cas (35,38%) ; néanmoins, 3 cas (2,30%) mentionnent une résolution de l'EIP.
## V.7. Cas particulier du LEVOTHYROX nouvelle formulation

Les cas concernant le LEVOTHYROX nouvelle formulation (NF) ont été analysés séparément (Annexe 4). Il n'y avait qu'un seul cas sur les 130 pour lequel un traitement était co-suspect dans l'effet indésirable de type dépression ou conduite suicidaire.

Sur les 130 cas, uniquement 4 cas concernaient des hommes (3%).

La moyenne d'âge était de 51,3 ans, avec un âge minimal à 14 ans et un âge maximal à 85 ans (écart-type 13,70) et une médiane à 49,5 ans.

Toutes les déclarations imputant le LEVOTHYROX NF dans un EIP ont été effectuées en 2017, année de la commercialisation de la nouvelle formulation, sauf 2 qui ont été effectuées en 2018.

Uniquement un cas concernait une tentative de suicide ; pour la grande majorité des cas, l'effet indésirable était une dépression, avec dans 5 cas la présence d'idées suicidaires associées.

Dans la majorité des cas (58%), la valeur de la TSH n'était pas renseignée au moment de la survenue de l'effet ; elle était normale pour 23% des patients et perturbée dans 18,5% (15 fois augmentée, 8 fois diminuée, et 1 fois fluctuante).

Dans 62 cas (47,69%), le traitement a été arrêté entrainant une évolution favorable dans 27 cas (20,76%) mais une absence d'amélioration dans 24 autres (30,37%).

La notion d'arrêt du traitement inclut le relai par une autre substitution hormonale thyroïdienne, et la notion d'absence d'amélioration n'exclut pas une amélioration ultérieure à la date de dernière nouvelle. Dans 52 cas (40%), le médicament a été poursuivi à la même posologie (y compris dans 6 cas où la TSH était anormale), avec une absence d'amélioration dans 46 cas (35,38%) ; néanmoins, 3 cas (2,30%) mentionnent une résolution de l'EIP.
## VI. Discussion

La dépression et la suicidalité sont des pathologies complexes, aux signes cliniques hétérogènes et dont les mécanismes neurobiologiques restent encore mal connus. Les médicaments peuvent être à leur origine mais pour beaucoup d'entre eux, les données sont controversées [21].

Les signaux de pharmacovigilance sont, à ce jour, principalement issus de la notification spontanée [22] et sont mis en évidence par l'évaluation clinique et pharmacologique des cas notifiés aux CRPV afin d'évaluer la responsabilité médicamenteuse dans la survenue des évènements indésirables rapportés. Le principal objectif de l'activité de la pharmacovigilance est la détection de ces potentiels signaux médicamenteux afin de les transmettre au plus vite à l'ANSM. L'évaluation du rôle du médicament dans la survenue d'une pathologie est une analyse clinique réalisée au sein de chaque CRPV.

Notre premier objectif était d'évaluer les médicaments suspectés d'induire des symptômes dépressifs ou une suicidalité en analysant tous les cas déclarés au CRPV d'Amiens. Nous avons ainsi identifié 129 principes actifs suspects dont 59 (45,73%) n'ont pas l'effet indésirable notifié dans leurs RCP respectifs. Parmi ces derniers, certains principes actifs n'ont aucune mention d'effets psychiatriques figurant dans leurs RCP.

Les déclarations les plus nombreuses concernent les spécialités Lévothyrox® NF et Mirena®, mais correspondent clairement à un biais de notoriété (Cf. V.7 et VI.2.1). Pour les autres spécialités de notre étude, celles appartenant aux classes pharmacologiques les plus fréquemment suspectées listent déjà, pour la majorité d'entre elles, l'effet indésirable déclaré dans leur RCP, comme vu dans l'annexe 3 (peuvent être cités notamment les antidépresseurs, les psychostimulants ou encore l'isotrétinoïne). Celles non encore connues pour être responsables d'EIP (correspondant à 34 principes actifs) pourraient être susceptibles de représenter de nouveaux signaux de sécurité et sont celles auxquelles nous insisterons plus particulièrement dans cette discussion.
# VI. Discussion

La dépression et la suicidalité sont des pathologies complexes, aux signes cliniques hétérogènes et dont les mécanismes neurobiologiques restent encore mal connus. Les médicaments peuvent être à leur origine mais pour beaucoup d'entre eux, les données sont controversées [21].

Les signaux de pharmacovigilance sont, à ce jour, principalement issus de la notification spontanée [22] et sont mis en évidence par l'évaluation clinique et pharmacologique des cas notifiés aux CRPV afin d'évaluer la responsabilité médicamenteuse dans la survenue des évènements indésirables rapportés. Le principal objectif de l'activité de la pharmacovigilance est la détection de ces potentiels signaux médicamenteux afin de les transmettre au plus vite à l'ANSM. L'évaluation du rôle du médicament dans la survenue d'une pathologie est une analyse clinique réalisée au sein de chaque CRPV.

Notre premier objectif était d'évaluer les médicaments suspectés d'induire des symptômes dépressifs ou une suicidalité en analysant tous les cas déclarés au CRPV d'Amiens. Nous avons ainsi identifié 129 principes actifs suspects dont 59 (45,73%) n'ont pas l'effet indésirable notifié dans leurs RCP respectifs. Parmi ces derniers, certains principes actifs n'ont aucune mention d'effets psychiatriques figurant dans leurs RCP.

Les déclarations les plus nombreuses concernent les spécialités Lévothyrox® NF et Mirena®, mais correspondent clairement à un biais de notoriété (Cf. V.7 et VI.2.1). Pour les autres spécialités de notre étude, celles appartenant aux classes pharmacologiques les plus fréquemment suspectées listent déjà, pour la majorité d'entre elles, l'effet indésirable déclaré dans leur RCP, comme vu dans l'annexe 3 (peuvent être cités notamment les antidépresseurs, les psychostimulants ou encore l'isotrétinoïne). Celles non encore connues pour être responsables d'EIP (correspondant à 34 principes actifs) pourraient être susceptibles de représenter de nouveaux signaux de sécurité et sont celles auxquelles nous insisterons plus particulièrement dans cette discussion.
## VI.1. Caractéristique de la population

Par rapport au sexe, on observe une surreprésentation féminine qui peut être expliquée par la prévalence des déclarations d'événement indésirables suspectant Lévothyrox® NF et Mirena®, dont la prescription concerne surtout les femmes. Quoi qu'il en soit, la prédominance féminine des déclarations persiste même en dehors des cas impliquant ces médicaments mais cette constatation correspond aux données connues [23].

Même si la dépression et les conduites suicidaires peuvent toucher tous les âges, notre population est relativement jeune avec une médiane à 38 ans, ce qui correspond globalement aux caractéristiques de la population nationale concernant le taux de TS et suicide en France entre 2008 et 2017, avec une majorité de suicides dans la tranche d'âge des 25-54 ans, et une majorité de TS pour la tranche d'âge des 15-19 ans (Figure 15). [24]

<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>Figure 15 : taux d'hospitalisation pour TS selon le sexe et la classe d'âge en France en 2008, 2013 et 2017 [24]</figcaption></figure>
## VI.1. Caractéristique de la population

Par rapport au sexe, on observe une surreprésentation féminine qui peut être expliquée par la prévalence des déclarations d'événement indésirables suspectant Lévothyrox® NF et Mirena®, dont la prescription concerne surtout les femmes. Quoi qu'il en soit, la prédominance féminine des déclarations persiste même en dehors des cas impliquant ces médicaments mais cette constatation correspond aux données connues [23].

Même si la dépression et les conduites suicidaires peuvent toucher tous les âges, notre population est relativement jeune avec une médiane à 38 ans, ce qui correspond globalement aux caractéristiques de la population nationale concernant le taux de TS et suicide en France entre 2008 et 2017, avec une majorité de suicides dans la tranche d'âge des 25-54 ans, et une majorité de TS pour la tranche d'âge des 15-19 ans (Figure 15). [24]

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>Figure 15 : taux d'hospitalisation pour TS selon le sexe et la classe d'âge en France en 2008, 2013 et 2017 [24]</figcaption></figure>
A la lecture des cas cliniques, il apparaît que des facteurs de risque de dépression ou de suicide sont majoritairement présents et on ne peut exclure une influence de ces facteurs dans la survenue de l'événement codé. Nous avons plus particulièrement noté que, pour les patients ayant tenté de se suicider, plus de 76% avaient au moins un facteur de risque suicidaire avec en premier lieu un antécédent psychiatrique, ce qui est concordant avec les données épidémiologiques nationales [25] ainsi qu'avec de précédentes études retrouvant majoritairement les antécédents de conduites suicidaires et d'épisodes dépressifs parmi les facteurs de risque suicidaire prédominants. [26]

A noter qu'il existe une interdépendance étroite entre dépression et suicidalité. [27]

En effet, la dépression peut engendrer des idées suicidaires, mais les idées suicidaires ne sont pas systématiques dans la dépression, et les tentatives de suicide ne sont pas systématiquement précédées d'idées suicidaires (TS impulsives), et peuvent survenir hors contexte dépressif, par exemple dans le cadre d'un épisode psychotique aigu ou d'une levée d'inhibition. Elles aboutissent rarement à un décès, et leur intentionnalité n'est pas toujours la mort.

Parmi les autres facteurs de risque, on retrouve les pathologies somatiques chroniques qui sont également fréquemment associées à des troubles dépressifs ; on estime que la dépression concerne jusqu'à 40% des patients souffrant de pathologies cardiovasculaires, de diabète, de cancer ou de maladie de Parkinson [10][28][29] ; sa prévalence est également augmentée dans l'épilepsie [30] ou les infections virales chroniques (VIH, VHC) [31]. Réciproquement, la dépression et l'anxiété sont elles-mêmes reliées à une augmentation du risque de maladies cardiovasculaires. [32]

Quant aux addictions, elles sont connues pour être à la fois source et conséquence de pathologies dépressives et favorisent également les conduites suicidaires (nous notions ici 6 antécédents d'addictions chez les patients ayant tenté de se suicider). Cette comorbidité s'observe à la fois pour les addictions liées à des substances psychoactives (tabac, alcool, médicaments, drogues) mais également pour les addictions comportementales (au jeu, au travail, au sexe, à l'exercice physique, et plus récemment à l'utilisation d'internet et des réseaux sociaux), ainsi que pour les troubles du comportement alimentaire. [33]
A la lecture des cas cliniques, il apparaît que des facteurs de risque de dépression ou de suicide sont majoritairement présents et on ne peut exclure une influence de ces facteurs dans la survenue de l'événement codé. Nous avons plus particulièrement noté que, pour les patients ayant tenté de se suicider, plus de 76% avaient au moins un facteur de risque suicidaire avec en premier lieu un antécédent psychiatrique, ce qui est concordant avec les données épidémiologiques nationales [25] ainsi qu'avec de précédentes études retrouvant majoritairement les antécédents de conduites suicidaires et d'épisodes dépressifs parmi les facteurs de risque suicidaire prédominants. [26]

A noter qu'il existe une interdépendance étroite entre dépression et suicidalité. [27]

En effet, la dépression peut engendrer des idées suicidaires, mais les idées suicidaires ne sont pas systématiques dans la dépression, et les tentatives de suicide ne sont pas systématiquement précédées d'idées suicidaires (TS impulsives), et peuvent survenir hors contexte dépressif, par exemple dans le cadre d'un épisode psychotique aigu ou d'une levée d'inhibition. Elles aboutissent rarement à un décès, et leur intentionnalité n'est pas toujours la mort.

Parmi les autres facteurs de risque, on retrouve les pathologies somatiques chroniques qui sont également fréquemment associées à des troubles dépressifs ; on estime que la dépression concerne jusqu'à 40% des patients souffrant de pathologies cardiovasculaires, de diabète, de cancer ou de maladie de Parkinson [10][28][29] ; sa prévalence est également augmentée dans l'épilepsie [30] ou les infections virales chroniques (VIH, VHC) [31]. Réciproquement, la dépression et l'anxiété sont elles-mêmes reliées à une augmentation du risque de maladies cardiovasculaires. [32]

Quant aux addictions, elles sont connues pour être à la fois source et conséquence de pathologies dépressives et favorisent également les conduites suicidaires (nous notions ici 6 antécédents d'addictions chez les patients ayant tenté de se suicider). Cette comorbidité s'observe à la fois pour les addictions liées à des substances psychoactives (tabac, alcool, médicaments, drogues) mais également pour les addictions comportementales (au jeu, au travail, au sexe, à l'exercice physique, et plus récemment à l'utilisation d'internet et des réseaux sociaux), ainsi que pour les troubles du comportement alimentaire. [33]
Ainsi, la présence de ces facteurs de risque implique toujours une relativisation du rôle direct du médicament dans l’effet survenu. Il s’agit d’une intrication complexe que peut illustrer l’exemple de l’isotrétinoïne dont le lien de causalité entre la survenue d’un état dépressif ou d’une suicidalité n’est toujours pas clairement établi : les symptômes psychiatriques sont-ils dus à la pathologie cutanée sévère, au médicament lui-même ou à une interaction entre ces 2 facteurs ? Quoi qu’il en soit, certains cas très suggestifs dans leur chronologie ont abouti à l’ajout de cette information dans les RCP des différentes spécialités d’isotrétinoïne.

## VI.2. Médicaments suspects dans un effet indésirable de type dépression ou conduite suicidaire

### VI.2.1. Cas particuliers du LEVOTHYROX nouvelle formulation et du MIRENA

Nous avons choisi d’analyser séparément les cas impliquant la nouvelle formulation du LEVOTHYROX® ainsi que ceux du dispositif intra-utérin (DIU) MIRENA® en raison de l’excès de déclarations lié à un contexte particulier et à une influence majeure des réseaux sociaux et des médias. Ces cas illustrent parfaitement un biais classique en pharmacovigilance, le biais de notoriété.

Ces déclarations ont été effectuées pour la plus grande majorité durant l’année 2017, année durant laquelle :

- La composition du DIU MIRENA a été modifiée par le laboratoire BAYER, avec une augmentation de la quantité de lévonorgestrel (52 mg contre 20 mg dans la formule précédente), dans le but d’améliorer son efficacité en tant que contraceptif [34]

- De manière concomitante, la composition du LEVOTHYROX a également été modifiée par le laboratoire MERCK à la demande de l’ANSM, qui estimait que la formulation à base de lactose ne permettait pas une stabilité de la teneur en thyroxine, ce qui serait à l’origine de nombreux déséquilibres thyroïdiens sous cette formulation [35]

- Les déclarations d’effets indésirables ont été simplifiées par l’ANSM avec la création d’un formulaire en ligne afin de faciliter cette procédure.
Ainsi, la présence de ces facteurs de risque implique toujours une relativisation du rôle direct du médicament dans l'effet survenu. Il s'agit d'une intrication complexe que peut illustrer l'exemple de l'isotrétinoïne dont le lien de causalité entre la survenue d'un état dépressif ou d'une suicidalité n'est toujours pas clairement établi : les symptômes psychiatriques sont-ils dus à la pathologie cutanée sévère, au médicament lui-même ou à une interaction entre ces 2 facteurs ? Quoi qu'il en soit, certains cas très suggestifs dans leur chronologie ont abouti à l'ajout de cette information dans les RCP des différentes spécialités d'isotrétinoïne.

## VI.2. Médicaments suspects dans un effet indésirable de type dépression ou conduite suicidaire

### VI.2.1. Cas particuliers du LEVOTHYROX nouvelle formulation et du MIRENA

Nous avons choisi d'analyser séparément les cas impliquant la nouvelle formulation du LEVOTHYROX® ainsi que ceux du dispositif intra-utérin (DIU) MIRENA® en raison de l'excès de déclarations lié à un contexte particulier et à une influence majeure des réseaux sociaux et des médias. Ces cas illustrent parfaitement un biais classique en pharmacovigilance, le biais de notoriété.

Ces déclarations ont été effectuées pour la plus grande majorité durant l'année 2017, année durant laquelle :

- La composition du DIU MIRENA a été modifiée par le laboratoire BAYER, avec une augmentation de la quantité de lévonorgestrel (52 mg contre 20 mg dans la formule précédente), dans le but d'améliorer son efficacité en tant que contraceptif [34]

- De manière concomitante, la composition du LEVOTHYROX a également été modifiée par le laboratoire MERCK à la demande de l'ANSM, qui estimait que la formulation à base de lactose ne permettait pas une stabilité de la teneur en thyroxine, ce qui serait à l'origine de nombreux déséquilibres thyroïdiens sous cette formulation [35]

- Les déclarations d'effets indésirables ont été simplifiées par l'ANSM avec la création d'un formulaire en ligne afin de faciliter cette procédure.
LEVOTHYROX NF

La lévothyroxine est l'un des médicaments les plus utilisés, l'hypothyroïdie étant une pathologie fréquente touchant environ 10% de la population française. On estime que 1,5 million de patients sont traités par lévothyroxine en France en 2023 [36]. Il s'agit d'un médicament à marge thérapeutique étroite ; de très faibles variations de la thyroxine peuvent modifier les concentrations de TSH et perturber l'équilibre thyroïdien et ainsi favoriser un état dépressif.

Il est donc possible que la nouvelle formulation ait causé des symptômes de dysthyroïdie, favorisant des symptômes dépressifs chez certaines personnes suite à ce changement. Cependant, 23% d'EIP sous LEVOTHYROX NF renseignait un bilan thyroïdien dans la norme (Annexe 4). Il a été en fait constaté que les patients impactés avaient largement partagé leurs symptômes sur les réseaux sociaux, ainsi que leur mécontentement par rapport au fait de ne pas avoir été informés du changement de formulation. Ces plaintes ont été par la suite relayées par les médias, créant un effet « boule de neige », avec de plus en plus de patients mettant soudainement en lien leurs symptômes avec le changement de formulation récent.

En parallèle, les patients ont été incités par les associations à déclarer leurs effets indésirables via un signalement à la pharmacovigilance, afin de faire remonter l'information auprès de l'ANSM en vue d'une réaction de sa part. Plus de 9000 signalements concernant le LEVOTHYROX NF ont été enregistrés, saturant les CRPV qui devaient alors prioriser les cas considérés comme graves.

Ce taux très important de déclarations se retrouve donc dans cette étude, exclusivement sur la période 2017-2018. Les déclarations concernant ce traitement ont ensuite diminué significativement, probablement en lien avec un changement de substitution thyroïdienne ou une rééquilibration de la fonction thyroïdienne le cas échéant.

Cette grande quantité de notifications représente pour l'ANSM un signal potentiel, qui a été analysé par les CRPV conjointement avec l'ANSM et l'EMA mais qui n'a pas été confirmé. Actuellement, ni le RCP de ce médicament, ni la littérature ne mentionnent de risque de dépression ou de conduites suicidaires sous lévothyroxine en dehors d'un déséquilibre hormonal associé.
LEVOTHYROX NF

La lévothyroxine est l'un des médicaments les plus utilisés, l'hypothyroïdie étant une pathologie fréquente touchant environ 10% de la population française. On estime que 1,5 million de patients sont traités par lévothyroxine en France en 2023 [36]. Il s'agit d'un médicament à marge thérapeutique étroite ; de très faibles variations de la thyroxine peuvent modifier les concentrations de TSH et perturber l'équilibre thyroïdien et ainsi favoriser un état dépressif.

Il est donc possible que la nouvelle formulation ait causé des symptômes de dysthyroïdie, favorisant des symptômes dépressifs chez certaines personnes suite à ce changement. Cependant, 23% d'EIP sous LEVOTHYROX NF renseignait un bilan thyroïdien dans la norme (Annexe 4). Il a été en fait constaté que les patients impactés avaient largement partagé leurs symptômes sur les réseaux sociaux, ainsi que leur mécontentement par rapport au fait de ne pas avoir été informés du changement de formulation. Ces plaintes ont été par la suite relayées par les médias, créant un effet « boule de neige », avec de plus en plus de patients mettant soudainement en lien leurs symptômes avec le changement de formulation récent.

En parallèle, les patients ont été incités par les associations à déclarer leurs effets indésirables via un signalement à la pharmacovigilance, afin de faire remonter l'information auprès de l'ANSM en vue d'une réaction de sa part. Plus de 9000 signalements concernant le LEVOTHYROX NF ont été enregistrés, saturant les CRPV qui devaient alors prioriser les cas considérés comme graves.

Ce taux très important de déclarations se retrouve donc dans cette étude, exclusivement sur la période 2017-2018. Les déclarations concernant ce traitement ont ensuite diminué significativement, probablement en lien avec un changement de substitution thyroïdienne ou une rééquilibration de la fonction thyroïdienne le cas échéant.

Cette grande quantité de notifications représente pour l'ANSM un signal potentiel, qui a été analysé par les CRPV conjointement avec l'ANSM et l'EMA mais qui n'a pas été confirmé. Actuellement, ni le RCP de ce médicament, ni la littérature ne mentionnent de risque de dépression ou de conduites suicidaires sous lévothyroxine en dehors d'un déséquilibre hormonal associé.
MIRENA

Le MIRENA est un dispositif intra-utérin (DIU) contenant du lévonorgestrel, un progestatif ayant un effet contraceptif. Il est indiqué dans la contraception, mais également dans les ménorragies fonctionnelles.

La dépression est un effet fréquent et connu des contraceptifs, dont le MIRENA. Le RCP le mentionne par un avertissement spécial : « L'état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l'utilisation de contraceptifs hormonaux. La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. »

Les œstrogènes et la progestérone ont un effet sur l'activité des neurotransmetteurs tels que le GABA, la sérotonine et la dopamine. Les récepteurs des œstrogènes (ER) alpha et ER-bêta sont largement répartis dans le cerveau, avec une prédominance d'ER-alpha principalement trouvée dans l'hypothalamus, l'hippocampe, l'amygdale et le tronc cérébral. Les récepteurs de la progestérone alpha et bêta sont les plus abondants dans l'amygdale, le cervelet, le cortex, l'hippocampe et l'hypothalamus.

Il existe des preuves suggérant que les œstrogènes ont un effet neuroprotecteur contre les maladies neurodégénératives, le déclin cognitif et les troubles de l'humeur.

Contrairement aux œstrogènes, la progestérone n'est pas neuroprotectrice et peut aggraver les troubles de l'humeur. En effet, elle serait responsable d'une inhibition accrue de la transmission glutamatergique induite par le GABA, ainsi que d'une augmentation des concentrations de monoamine oxydase, entraînant une diminution des concentrations de sérotonine.

Une grande étude a montré une association positive entre l'utilisation d'un dispositif intra-utérin contenant du lévonorgestrel et la dépression, l'anxiété et les problèmes de sommeil chez les femmes qui ne présentaient pas ces affections avant l'utilisation du dispositif intra-utérin. [37]

Concernant le nombre important des déclarations observé dans cette étude, il peut s'expliquer globalement de la même façon que pour le LEVOTHYROX NF, avec l'influence des réseaux sociaux puis des médias.
MIRENA

Le MIRENA est un dispositif intra-utérin (DIU) contenant du lévonorgestrel, un progestatif ayant un effet contraceptif. Il est indiqué dans la contraception, mais également dans les ménorragies fonctionnelles.

La dépression est un effet fréquent et connu des contraceptifs, dont le MIRENA. Le RCP le mentionne par un avertissement spécial : « L'état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l'utilisation de contraceptifs hormonaux. La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. »

Les œstrogènes et la progestérone ont un effet sur l'activité des neurotransmetteurs tels que le GABA, la sérotonine et la dopamine. Les récepteurs des œstrogènes (ER) alpha et ER-bêta sont largement répartis dans le cerveau, avec une prédominance d'ER-alpha principalement trouvée dans l'hypothalamus, l'hippocampe, l'amygdale et le tronc cérébral. Les récepteurs de la progestérone alpha et bêta sont les plus abondants dans l'amygdale, le cervelet, le cortex, l'hippocampe et l'hypothalamus.

Il existe des preuves suggérant que les œstrogènes ont un effet neuroprotecteur contre les maladies neurodégénératives, le déclin cognitif et les troubles de l'humeur.

Contrairement aux œstrogènes, la progestérone n'est pas neuroprotectrice et peut aggraver les troubles de l'humeur. En effet, elle serait responsable d'une inhibition accrue de la transmission glutamatergique induite par le GABA, ainsi que d'une augmentation des concentrations de monoamine oxydase, entraînant une diminution des concentrations de sérotonine.

Une grande étude a montré une association positive entre l'utilisation d'un dispositif intra-utérin contenant du lévonorgestrel et la dépression, l'anxiété et les problèmes de sommeil chez les femmes qui ne présentaient pas ces affections avant l'utilisation du dispositif intra-utérin. [37]

Concernant le nombre important des déclarations observé dans cette étude, il peut s'expliquer globalement de la même façon que pour le LEVOTHYROX NF, avec l'influence des réseaux sociaux puis des médias.
À partir de mai 2017, des groupes de « victimes du stérilet MIRENA » se sont constitués sur les réseaux sociaux ainsi que sur des forums pour relater des problèmes de tolérance imputés à ce médicament ainsi qu’un manque d’information, au moment de la pose du dispositif, sur la survenue d’éventuels effets indésirables, soulignant que la notice du dispositif leur est rarement remise après la pose du DIU. Les responsables du groupe ont incité les femmes sous MIRENA à déclarer en masse les symptômes qu’elles ressentaient. Cela a conduit à une augmentation très importante des déclarations d’effets indésirables auprès des CRPV, avec 2700 notifications entre mai et août 2017.

Ce phénomène a été accentué a posteriori par l’absence fréquente de considération des symptômes ressentis par les patientes de la part des professionnels de santé, qui étaient mis sur le compte d’autres facteurs notamment psychologiques, ce qui a contribué à accentuer la colère des patientes traitées par MIRENA.

Une enquête de pharmacovigilance a été ouverte suite à ce signal potentiel et certains effets indésirables (hors EI psychiatriques qui y figuraient déjà) ont été ajoutés dans le RCP après confirmation de leur imputabilité.

VI.2.2. Principes actifs pour lesquels l'effet indésirable psychiatrique notifié n'est pas mentionné dans le RCP (hors hormones)

Il y a 25 principes actifs pour lesquels le RCP du princeps mentionne soit un état dépressif soit une suicidalité. Etant donné l'interdépendance entre ces deux aspects, nous avons considéré que l'information du RCP était alors partielle. Pour les 34 autres principes actifs, l'information était inexistante sur les EIP psychiatriques.

VI.2.2.1. Principes actifs dont le RCP du princeps ne mentionne qu'une information partielle

Pour qu’un effet indésirable soit listé au RCP d’un médicament, il faut qu’il soit apparu durant les essais thérapeutiques et une fréquence de survenue peut alors être calculée ; lorsque l’effet indésirable est confirmé après la mise sur le marché d’un médicament, il apparaît en « fréquence indéterminée ». Ainsi, les EIP des RCP des molécules appartenant à une même classe thérapeutique peuvent être différents. Par ailleurs, il paraitrait logique que lorsqu’une tentative
À partir de mai 2017, des groupes de « victimes du stérilet MIRENA » se sont constitués sur les réseaux sociaux ainsi que sur des forums pour relater des problèmes de tolérance imputés à ce médicament ainsi qu’un manque d’information, au moment de la pose du dispositif, sur la survenue d’éventuels effets indésirables, soulignant que la notice du dispositif leur est rarement remise après la pose du DIU. Les responsables du groupe ont incité les femmes sous MIRENA à déclarer en masse les symptômes qu’elles ressentaient. Cela a conduit à une augmentation très importante des déclarations d’effets indésirables auprès des CRPV, avec 2700 notifications entre mai et août 2017.

Ce phénomène a été accentué a posteriori par l’absence fréquente de considération des symptômes ressentis par les patientes de la part des professionnels de santé, qui étaient mis sur le compte d’autres facteurs notamment psychologiques, ce qui a contribué à accentuer la colère des patientes traitées par MIRENA.

Une enquête de pharmacovigilance a été ouverte suite à ce signal potentiel et certains effets indésirables (hors EI psychiatriques qui y figuraient déjà) ont été ajoutés dans le RCP après confirmation de leur imputabilité.

VI.2.2. Principes actifs pour lesquels l'effet indésirable psychiatrique notifié n'est pas mentionné dans le RCP (hors hormones)

Il y a 25 principes actifs pour lesquels le RCP du princeps mentionne soit un état dépressif soit une suicidalité. Etant donné l'interdépendance entre ces deux aspects, nous avons considéré que l'information du RCP était alors partielle. Pour les 34 autres principes actifs, l'information était inexistante sur les EIP psychiatriques.

VI.2.2.1. Principes actifs dont le RCP du princeps ne mentionne qu'une information partielle

Pour qu’un effet indésirable soit listé au RCP d’un médicament, il faut qu’il soit apparu durant les essais thérapeutiques et une fréquence de survenue peut alors être calculée ; lorsque l’effet indésirable est confirmé après la mise sur le marché d’un médicament, il apparaît en « fréquence indéterminée ». Ainsi, les EIP des RCP des molécules appartenant à une même classe thérapeutique peuvent être différents. Par ailleurs, il paraitrait logique que lorsqu’une tentative
de suicide est listée parmi les EIP, figure également le risque de suicide, ce qui n'est pas
systématiquement le cas.

Comme il existe une interdépendance entre dépression et suicidalité, il est souvent considéré
que si l'une de ces informations (D/IS/TS/S) figure dans le RCP, cela est suffisant pour alerter
le professionnel de santé à sa lecture et les patients à la lecture de la notice (qui reprend les EI
du RCP). Mais cela est-il vraiment le cas et est-ce qu'une mention spécifique ne serait pas plus
informative pour tous ?

Nous prendrons ici quelques exemples pour illustrer nos propos.

A. Classes thérapeutiques comprenant des médicaments dont les EIP référencés
diffèrent entre eux

Antiépileptiques

Concernant les antiépileptiques, seul le **VALPROATE** ne mentionne pas la dépression dans son RCP. On y retrouve cependant la mise en garde spéciale commune à tous les antiépileptiques concernant le risque suicidaire : « *Des idées et comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires.*

Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour le valproate.* »

Il s'agit d'un antiépileptique également utilisé en tant que thymorégulateur notamment dans les
troubles bipolaires. Son mécanisme d'action est complexe et n'est pas complètement élucidé ;
il serait responsable d'une diminution de l'hyperexcitabilité neuronale à la fois par un
renforcement de la transmission GABAergique et par une inhibition des canaux ioniques
sodiques et surtout calciques. Son activité thymo-régulatrice semblerait liée à un renforcement
de la voie gabaergique. Des études [38] ont analysé le lien entre les antiépileptiques et la
survenue de TS chez des patients ayant un trouble bipolaire, sans retrouver d'augmentation de
risque avec le VALPROATE.
de suicide est listée parmi les EIP, figure également le risque de suicide, ce qui n'est pas
systématiquement le cas.

Comme il existe une interdépendance entre dépression et suicidalité, il est souvent considéré
que si l'une de ces informations (D/IS/TS/S) figure dans le RCP, cela est suffisant pour alerter
le professionnel de santé à sa lecture et les patients à la lecture de la notice (qui reprend les EI
du RCP). Mais cela est-il vraiment le cas et est-ce qu'une mention spécifique ne serait pas plus
informative pour tous ?

Nous prendrons ici quelques exemples pour illustrer nos propos.

A. Classes thérapeutiques comprenant des médicaments dont les EIP référencés
diffèrent entre eux

Antiépileptiques

Concernant les antiépileptiques, seul le **VALPROATE** ne mentionne pas la dépression dans son RCP. On y retrouve cependant la mise en garde spéciale commune à tous les antiépileptiques concernant le risque suicidaire : « *Des idées et comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires.*

Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour le valproate.* »

Il s'agit d'un antiépileptique également utilisé en tant que thymorégulateur notamment dans les
troubles bipolaires. Son mécanisme d'action est complexe et n'est pas complètement élucidé ;
il serait responsable d'une diminution de l'hyperexcitabilité neuronale à la fois par un
renforcement de la transmission GABAergique et par une inhibition des canaux ioniques
sodiques et surtout calciques. Son activité thymo-régulatrice semblerait liée à un renforcement
de la voie gabaergique. Des études [38] ont analysé le lien entre les antiépileptiques et la
survenue de TS chez des patients ayant un trouble bipolaire, sans retrouver d'augmentation de
risque avec le VALPROATE.
Cette discordance entre le RCP du VALPROATE et celle des autres antiépileptiques ne peut être expliquée au niveau pharmacologique. Les autres antiépileptiques thymorégulateurs dont les RCP mentionnent les 4 EIP exercent leurs effets principalement par la modulation des canaux ioniques, sans action directe sur les récepteurs GABA, et on pourrait considérer que cette action serait protectrice dans la survenue de dépression.

Dans la littérature, on retrouve des études démontrant l'efficacité du VALPROATE dans les épisodes dépressifs du trouble bipolaire [39], ce qui est cohérent avec son indication; il n'y a aucun article mentionnant un risque de dépression sous cette thérapeutique.

Parmi les cas extraits de la BNPV, on retrouve notamment celui d'une trentenaire bipolaire qui voit sa dépression s'aggraver dans le mois suivant l'instauration du VALPROATE, mais il n'y a pas d'information quant à l'action prise sur le médicament, ni l'évolution. Aucun autre médicament n'était suspect pour ce cas, et la patiente ne semblait pas avoir d'autre facteur de risque.

## Corticoïdes

Les troubles psychiatriques sous corticoïdes sont bien connus ; leur prévalence varie d'une étude à l'autre, allant de 1 à 50 %. L'effet psychiatrique des corticostéroïdes pourrait être dû à une action sur les systèmes dopaminergique et cholinergique centraux, ou à une baisse de la sécrétion de la sérotonine qui est largement impliquée dans la régulation de l'humeur et le comportement ; d'autres hypothèses postulent un effet neurotoxique sur l'hippocampe avec réduction de son volume [40-43].

Les EI des corticoïdes se manifestent le plus souvent lors d'un traitement au long cours et sont dose-dépendant. La dépression est un EIP mentionné au RCP de la **PREDNISONE** et de la **BETAMETHASONE** uniquement au sevrage ; cependant, pour la **METHYLPREDNISOLONE**, elle est également mentionnée comme EIP pouvant survenir durant le cours du traitement, avec de plus la mention de risque d'idées suicidaires : « **troubles affectifs (incluant humeur dépressive, humeur euphorique, labilité, dépendance aux drogues, idées suicidaires), troubles psychotiques (incluant manie, illusion, hallucination et schizophrénie) [...]**».
Cette discordance entre le RCP du VALPROATE et celle des autres antiépileptiques ne peut être expliquée au niveau pharmacologique. Les autres antiépileptiques thymorégulateurs dont les RCP mentionnent les 4 EIP exercent leurs effets principalement par la modulation des canaux ioniques, sans action directe sur les récepteurs GABA, et on pourrait considérer que cette action serait protectrice dans la survenue de dépression.

Dans la littérature, on retrouve des études démontrant l'efficacité du VALPROATE dans les épisodes dépressifs du trouble bipolaire [39], ce qui est cohérent avec son indication; il n'y a aucun article mentionnant un risque de dépression sous cette thérapeutique.

Parmi les cas extraits de la BNPV, on retrouve notamment celui d'une trentenaire bipolaire qui voit sa dépression s'aggraver dans le mois suivant l'instauration du VALPROATE, mais il n'y a pas d'information quant à l'action prise sur le médicament, ni l'évolution. Aucun autre médicament n'était suspect pour ce cas, et la patiente ne semblait pas avoir d'autre facteur de risque.

## Corticoïdes

Les troubles psychiatriques sous corticoïdes sont bien connus ; leur prévalence varie d'une étude à l'autre, allant de 1 à 50 %. L'effet psychiatrique des corticostéroïdes pourrait être dû à une action sur les systèmes dopaminergique et cholinergique centraux, ou à une baisse de la sécrétion de la sérotonine qui est largement impliquée dans la régulation de l'humeur et le comportement ; d'autres hypothèses postulent un effet neurotoxique sur l'hippocampe avec réduction de son volume [40-43].

Les EI des corticoïdes se manifestent le plus souvent lors d'un traitement au long cours et sont dose-dépendant. La dépression est un EIP mentionné au RCP de la **PREDNISONE** et de la **BETAMETHASONE** uniquement au sevrage ; cependant, pour la **METHYLPREDNISOLONE**, elle est également mentionnée comme EIP pouvant survenir durant le cours du traitement, avec de plus la mention de risque d'idées suicidaires : « **troubles affectifs (incluant humeur dépressive, humeur euphorique, labilité, dépendance aux drogues, idées suicidaires), troubles psychotiques (incluant manie, illusion, hallucination et schizophrénie) [...]**».
Pour tous les corticoïdes, on retrouve cependant dans leur RCP le risque d'exaltation de l'humeur et d'accès d'allure maniaque avec manifestations psychotiques.

Dans la BNPV, on retrouve des EIP sous corticoïdes à la fois au cours du traitement dans le cadre de symptômes psychotiques induits par les corticoïdes, et durant le sevrage.

## B. Principes actifs ne mentionnant que la dépression sans suicidalité

### Inhibiteurs de la pompe à protons

L'effet dépressogène des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est connu et mentionné dans leurs différents RCP. Certaines études [44] ont également démontré un taux plus important d'IS sous cette classe thérapeutique, effet qui n'est pas mentionné dans le RCP mais qui est fréquemment associé à la dépression en règle générale.

Plusieurs études vont dans le sens d'une association entre les IPP et la survenue de syndrome dépressif ou d'idées suicidaires [45][46][47].

Parmi les mécanismes supposés de survenue de ces EIP, sont évoqués l'hypomagnésémie et le déficit en vitamine B12 induits par les IPP, pouvant être causés par un défaut d'absorption de ces nutriments lié à la l'altération de l'acidité gastrique. Dans une étude analysant les cas de dépressions sous IPP [47], les sujets avaient pour la grande majorité une hypomagnésémie et un déficit en vitamine B12 associé. Or, des études démontrent que le déficit en vitamine B12 est associé à des symptômes dépressifs [48] et que son administration les réduit de manière significative [49]. Quant à l'hypomagnésémie, des études ont démontré son lien avec la dépression. [50][51]

De plus, les IPP peuvent entraîner des altérations du microbiote intestinal [52] qui a aussi une influence sur l'humeur [53].

Le fait que les IPP fassent partie des médicaments les plus prescrits augmente la probabilité de déclarations d'EIP sous ces thérapeutiques. De plus, les conduites suicidaires peuvent être la conséquence d'une dépression, ce qui peut expliquer les 3 cas retrouvés dans notre étude.
Pour tous les corticoïdes, on retrouve cependant dans leur RCP le risque d'exaltation de l'humeur et d'accès d'allure maniaque avec manifestations psychotiques.

Dans la BNPV, on retrouve des EIP sous corticoïdes à la fois au cours du traitement dans le cadre de symptômes psychotiques induits par les corticoïdes, et durant le sevrage.

## B. Principes actifs ne mentionnant que la dépression sans suicidalité

### Inhibiteurs de la pompe à protons

L'effet dépressogène des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est connu et mentionné dans leurs différents RCP. Certaines études [44] ont également démontré un taux plus important d'IS sous cette classe thérapeutique, effet qui n'est pas mentionné dans le RCP mais qui est fréquemment associé à la dépression en règle générale.

Plusieurs études vont dans le sens d'une association entre les IPP et la survenue de syndrome dépressif ou d'idées suicidaires [45][46][47].

Parmi les mécanismes supposés de survenue de ces EIP, sont évoqués l'hypomagnésémie et le déficit en vitamine B12 induits par les IPP, pouvant être causés par un défaut d'absorption de ces nutriments lié à la l'altération de l'acidité gastrique. Dans une étude analysant les cas de dépressions sous IPP [47], les sujets avaient pour la grande majorité une hypomagnésémie et un déficit en vitamine B12 associé. Or, des études démontrent que le déficit en vitamine B12 est associé à des symptômes dépressifs [48] et que son administration les réduit de manière significative [49]. Quant à l'hypomagnésémie, des études ont démontré son lien avec la dépression. [50][51]

De plus, les IPP peuvent entraîner des altérations du microbiote intestinal [52] qui a aussi une influence sur l'humeur [53].

Le fait que les IPP fassent partie des médicaments les plus prescrits augmente la probabilité de déclarations d'EIP sous ces thérapeutiques. De plus, les conduites suicidaires peuvent être la conséquence d'une dépression, ce qui peut expliquer les 3 cas retrouvés dans notre étude.
Parmi eux, 2 sont très suggestifs du rôle des IPP, puisqu'il n'y avait aucun traitement pris de manière concomitante et que l'EIP est apparu suite à l'introduction du traitement et s'est résolu à son arrêt. Le cas le plus intéressant concerne un rechallenge positif avec un autre IPP. Il s'agit d'un trentenaire sans antécédent particulier, qui a présenté une semaine après le début d'un traitement par OMEPRAZOLE un syndrome dépressif qui s'est aggravé quelques jours après une augmentation de posologie, et qui a disparu à l'arrêt du médicament, avec récidive à 48 heures de l'instauration de LANSOPRAZOLE, et nouvelle résolution à l'arrêt.

## Opiacés

Les opiacés retrouvés dans l'étude sont la **CODEINE**, le **TRAMADOL** et le **FENTANYL**. Leurs effets dépressogènes sont mentionnés dans le RCP, mais il n'y a aucune mention de suicidalité sous ces traitements.

Les RCP du TRAMADOL et du FENTANYL mentionnent le risque d'hallucinations et de délire. Même si les idées suicidaires ne sont pas explicitement mentionnées, les symptômes psychotiques peuvent entraîner des idées suicidaires comme l'illustrent 2 cas extraits de la BNPV.

Celui d'un quarantenaire sans antécédent psychiatrique qui débute un traitement par TRAMADOL/PARACETAMOL 37,5/325 mg à visée antalgique pour la première fois. Il ne prend qu'un quart de comprimé et rapporte la survenue d'idées suicidaires intenses 45 minutes après la prise, associée à une « sensation d'apesanteur et de froid » et d'une « sensation de dépossession de son corps ». Il est pris en charge en milieu hospitalier, l'opiacé est arrêté et les symptômes disparaissent.

Pour le second cas, il s'agit d'un soixantenaire sous FENTANYL pour des dorsalgies. La posologie est augmentée sur quelques jours de 50 µg/h à 100 µg/h, simultanément à une instauration de DIAZEPAM 2 mg/j. Suite à cette augmentation, il présente des hallucinations visuelles et auditives, un état dépressif avec idées suicidaires nécessitant une réduction posologique puis un arrêt du traitement. Les symptômes se sont résolus dans le mois suivant.

Par contre, il n'y a pas de mention de troubles psychotiques ni d'hallucinations pour la codéine.
Parmi eux, 2 sont très suggestifs du rôle des IPP, puisqu'il n'y avait aucun traitement pris de manière concomitante et que l'EIP est apparu suite à l'introduction du traitement et s'est résolu à son arrêt. Le cas le plus intéressant concerne un rechallenge positif avec un autre IPP. Il s'agit d'un trentenaire sans antécédent particulier, qui a présenté une semaine après le début d'un traitement par OMEPRAZOLE un syndrome dépressif qui s'est aggravé quelques jours après une augmentation de posologie, et qui a disparu à l'arrêt du médicament, avec récidive à 48 heures de l'instauration de LANSOPRAZOLE, et nouvelle résolution à l'arrêt.

## Opiacés

Les opiacés retrouvés dans l'étude sont la **CODEINE**, le **TRAMADOL** et le **FENTANYL**. Leurs effets dépressogènes sont mentionnés dans le RCP, mais il n'y a aucune mention de suicidalité sous ces traitements.

Les RCP du TRAMADOL et du FENTANYL mentionnent le risque d'hallucinations et de délire. Même si les idées suicidaires ne sont pas explicitement mentionnées, les symptômes psychotiques peuvent entraîner des idées suicidaires comme l'illustrent 2 cas extraits de la BNPV.

Celui d'un quarantenaire sans antécédent psychiatrique qui débute un traitement par TRAMADOL/PARACETAMOL 37,5/325 mg à visée antalgique pour la première fois. Il ne prend qu'un quart de comprimé et rapporte la survenue d'idées suicidaires intenses 45 minutes après la prise, associée à une « sensation d'apesanteur et de froid » et d'une « sensation de dépossession de son corps ». Il est pris en charge en milieu hospitalier, l'opiacé est arrêté et les symptômes disparaissent.

Pour le second cas, il s'agit d'un soixantenaire sous FENTANYL pour des dorsalgies. La posologie est augmentée sur quelques jours de 50 µg/h à 100 µg/h, simultanément à une instauration de DIAZEPAM 2 mg/j. Suite à cette augmentation, il présente des hallucinations visuelles et auditives, un état dépressif avec idées suicidaires nécessitant une réduction posologique puis un arrêt du traitement. Les symptômes se sont résolus dans le mois suivant.

Par contre, il n'y a pas de mention de troubles psychotiques ni d'hallucinations pour la codéine.
Le METHOTREXATE et le MYCOPHENOLATE sont des immunosuppresseurs de la famille des anti-métabolites ou antifolates. Ils mentionnent tous deux la dépression parmi leurs EI, sans mention d'idées ou de conduites suicidaires.

Les cas retrouvés dans la BNPV concernant ces deux principes actifs présentent pourtant des idées suicidaires.

Pour le cas concernant le méthotrexate, il s'agit d'un septuagénaire ayant un psoriasis (FDR de dépression [54]), traité par Imeth® (méthotrexate) qui présente des accès de colère et des idées suicidaires 3-4 heures après chaque injection et durant 2-3 jours. La symptomatologie disparaît puis revient à l'identique sous Métoject® (méthotrexate) à posologie diminuée de moitié. Le traitement est finalement arrêté et les symptômes disparaissent sans récidive. A noter que le patient n'a pas d'antécédent psychiatrique et qu'il est décrit comme quelqu'un de calme.

Ce cas a été considéré comme « cas marquant », constituant un signal de sécurité potentiel porté à la connaissance de l'ANSM. De ce fait, il a été considéré comme suffisamment pertinent pour demander aux différents laboratoires commercialisant ce principe actif de cibler ce risque de suicidalité dans leur prochaine revue de sécurité (PSUSA : single assessment of the periodic safety update reports).

Concernant le MYCOPHENOLATE, le cas concerne une cinquantenaire ayant une sclérose en plaques qui présente au bout de 8 jours de traitement des idées suicidaires motivant l'arrêt du médicament, permettant une normalisation de l'humeur 8 jours plus tard.

Tandis que la littérature mentionne des rapports de cas de dépression sous MYCOPHENOLATE, il n'y a aucune mention de suicidalité induite par cette molécule. Le cas est très succinct mais précise une « normalisation de l'humeur », et les IS étaient donc probablement en lien avec un fléchissement thymique en partie iatrogène.
Le METHOTREXATE et le MYCOPHENOLATE sont des immunosuppresseurs de la famille des anti-métabolites ou antifolates. Ils mentionnent tous deux la dépression parmi leurs EI, sans mention d'idées ou de conduites suicidaires.

Les cas retrouvés dans la BNPV concernant ces deux principes actifs présentent pourtant des idées suicidaires.

Pour le cas concernant le méthotrexate, il s'agit d'un septuagénaire ayant un psoriasis (FDR de dépression [54]), traité par Imeth® (méthotrexate) qui présente des accès de colère et des idées suicidaires 3-4 heures après chaque injection et durant 2-3 jours. La symptomatologie disparaît puis revient à l'identique sous Métoject® (méthotrexate) à posologie diminuée de moitié. Le traitement est finalement arrêté et les symptômes disparaissent sans récidive. A noter que le patient n'a pas d'antécédent psychiatrique et qu'il est décrit comme quelqu'un de calme.

Ce cas a été considéré comme « cas marquant », constituant un signal de sécurité potentiel porté à la connaissance de l'ANSM. De ce fait, il a été considéré comme suffisamment pertinent pour demander aux différents laboratoires commercialisant ce principe actif de cibler ce risque de suicidalité dans leur prochaine revue de sécurité (PSUSA : single assessment of the periodic safety update reports).

Concernant le MYCOPHENOLATE, le cas concerne une cinquantenaire ayant une sclérose en plaques qui présente au bout de 8 jours de traitement des idées suicidaires motivant l'arrêt du médicament, permettant une normalisation de l'humeur 8 jours plus tard.

Tandis que la littérature mentionne des rapports de cas de dépression sous MYCOPHENOLATE, il n'y a aucune mention de suicidalité induite par cette molécule. Le cas est très succinct mais précise une « normalisation de l'humeur », et les IS étaient donc probablement en lien avec un fléchissement thymique en partie iatrogène.
## Statines

Les statines mentionnent la dépression dans leur RCP, sans mention d'idées ou de conduite suicidaire.

Parmi les cas retrouvés dans la BNPV, on retrouve :

- un septuagénaire sans antécédent psychiatrique qui présente des idées suicidaires un à deux mois suite à l'instauration d'un traitement par SIMVASTATINE, l'amenant à arrêter le traitement plusieurs années plus tard avec une disparition totale des IS ;

- un soixantenaire sans antécédent psychiatrique, qui rapporte 8 mois suite à l'instauration d'ATORVASTATINE la survenue de douleurs l'empêchant de dormir, puis une perte d'appétit associée à des idées suicidaires. Il arrête son traitement de lui-même un mois plus tard, permettant une évolution favorable de ses symptômes.

Les statines pouvant être responsables de dépression, il ne serait pas étonnant qu'elles puissent également être responsables d'idées suicidaires associées. Cependant, dans les cas décrits, les IS semblent être isolées et non associées à des symptômes dépressifs. De plus, il n'y a pas d'antécédent psychiatrique associé, ni d'autre traitement suspect, et les IS disparaissent à l'arrêt de la statine, ce qui renforce l'hypothèse iatrogène.

## C. EIP mentionnant un risque de TS sans mentionner celui de Suicide

### Oxybate de sodium

Par voie orale, l'oxybate de sodium est un dépresseur du système nerveux central qui réduit la somnolence diurne excessive et la cataplexie chez les patients narcoleptiques, et modifie l'architecture du sommeil en réduisant le sommeil de nuit fragmenté. Le mécanisme d'action précis de l'oxybate de sodium n'est pas connu ; il agirait en favorisant le sommeil à ondes lentes (delta) et en consolidant la durée du sommeil nocturne.

Le risque dépressif et suicidaire sous ce traitement est bien connu et documenté [55][56]. Le RCP mentionne un paragraphe de mise en garde spécial. Alors que les tentatives de suicide sont
Les statines mentionnent la dépression dans leur RCP, sans mention d'idées ou de conduite suicidaire.

Parmi les cas retrouvés dans la BNPV, on retrouve :

- un septuagénaire sans antécédent psychiatrique qui présente des idées suicidaires un à deux mois suite à l'instauration d'un traitement par SIMVASTATINE, l'amenant à arrêter le traitement plusieurs années plus tard avec une disparition totale des IS ;

- un soixantenaire sans antécédent psychiatrique, qui rapporte 8 mois suite à l'instauration d'ATORVASTATINE la survenue de douleurs l'empêchant de dormir, puis une perte d'appétit associée à des idées suicidaires. Il arrête son traitement de lui-même un mois plus tard, permettant une évolution favorable de ses symptômes.

Les statines pouvant être responsables de dépression, il ne serait pas étonnant qu'elles puissent également être responsables d'idées suicidaires associées. Cependant, dans les cas décrits, les IS semblent être isolées et non associées à des symptômes dépressifs. De plus, il n'y a pas d'antécédent psychiatrique associé, ni d'autre traitement suspect, et les IS disparaissent à l'arrêt de la statine, ce qui renforce l'hypothèse iatrogène.

### C. EIP mentionnant un risque de TS sans mentionner celui de Suicide

#### Oxybate de sodium

Par voie orale, l'oxybate de sodium est un dépresseur du système nerveux central qui réduit la somnolence diurne excessive et la cataplexie chez les patients narcoleptiques, et modifie l'architecture du sommeil en réduisant le sommeil de nuit fragmenté. Le mécanisme d'action précis de l'oxybate de sodium n'est pas connu ; il agirait en favorisant le sommeil à ondes lentes (delta) et en consolidant la durée du sommeil nocturne.

Le risque dépressif et suicidaire sous ce traitement est bien connu et documenté [55][56]. Le RCP mentionne un paragraphe de mise en garde spécial. Alors que les tentatives de suicide sont
mentionnées comme peu fréquentes et les idées suicidaires classées en « fréquence indéterminée », paradoxalement, aucune mention de risque de suicide n'est indiquée.

Les cas retrouvés dans la BNPV pour ce médicament sont concordants avec les EIP mentionnés.

## Varénicline

La **VARENICLINE** (CHAMPIX®) est un psychoanaleptique (accélérateur du système nerveux central) indiqué dans l'aide au sevrage tabagique. C'est un agoniste partiel des récepteurs nicotiniques du système nerveux central (SNC).

Les effets indésirables psychiatriques de la VARENICLINE sont connus, documentés et ont fait l'objet d'un avertissement spécifique dans le RCP : « *Des modifications du comportement ou pensée anormale, de l'anxiété, une psychose, des sautes d'humeur, un comportement agressif, une dépression, des idées et comportements suicidaires et des 4 tentatives de suicide, ont été rapportés chez des patients au cours de tentatives de sevrage tabagique avec CHAMPIX depuis sa commercialisation.* ». Les idées suicidaires et la dépression sont recensées en tant qu'effets indésirables « peu fréquents » de cette molécule. Cependant, le risque de suicide ne figure pas au RCP.

Les cas retrouvés dans la base de données sont concordants avec les effets indésirables sur l'humeur et le risque suicidaire déjà connus avec ce traitement ; il est à noter que le sevrage tabagique en lui-même peut également être à l'origine d'une tristesse de l'humeur et d'une irritabilité.
mentionnées comme peu fréquentes et les idées suicidaires classées en « fréquence indéterminée », paradoxalement, aucune mention de risque de suicide n'est indiquée.

Les cas retrouvés dans la BNPV pour ce médicament sont concordants avec les EIP mentionnés.

## Varénicline

La **VARENICLINE** (CHAMPIX®) est un psychoanaleptique (accélérateur du système nerveux central) indiqué dans l'aide au sevrage tabagique. C'est un agoniste partiel des récepteurs nicotiniques du système nerveux central (SNC).

Les effets indésirables psychiatriques de la VARENICLINE sont connus, documentés et ont fait l'objet d'un avertissement spécifique dans le RCP : « *Des modifications du comportement ou pensée anormale, de l'anxiété, une psychose, des sautes d'humeur, un comportement agressif, une dépression, des idées et comportements suicidaires et des 4 tentatives de suicide, ont été rapportés chez des patients au cours de tentatives de sevrage tabagique avec CHAMPIX depuis sa commercialisation.* ». Les idées suicidaires et la dépression sont recensées en tant qu'effets indésirables « peu fréquents » de cette molécule. Cependant, le risque de suicide ne figure pas au RCP.

Les cas retrouvés dans la base de données sont concordants avec les effets indésirables sur l'humeur et le risque suicidaire déjà connus avec ce traitement ; il est à noter que le sevrage tabagique en lui-même peut également être à l'origine d'une tristesse de l'humeur et d'une irritabilité.
VI.2.2 2. Principes actifs dont aucun des EIP n'est mentionné dans leur RCP

Nous avons choisi une présentation par classes pharmacologiques, lorsque cela était possible.
Les principes actifs concernés sont en rouge dans le tableau de l'annexe 3.

Neuroleptiques

Les neuroleptiques, ou antipsychotiques, sont divisés en 2 catégories : les neuroleptiques les plus anciens, dits « classiques », qui agissent uniquement sur la dopamine, et les neuroleptiques les plus récents, dits « atypiques », qui ont un profil pharmacologique plus varié, avec notamment une action additionnelle sur la sérotonine. Ils ont entre autres une action sédative, antipsychotique, anti-déficitaire ou désinhibitrice, et antiémétique.

Dans la présente étude, 9 principes actifs sont concernés ; parmi eux :

- seul l'ARIPIPRAZOLE a l'ensemble des 4 EIP dans son RCP,

- il n'y a pas de notion de ces EIP pour la MEQUITAZINE et l'AMISULPRIDE,

- la dépression seule figure dans les 6 autres principes actifs (information partielle).

De façon surprenante, seul l'ARIPIPRAZOLE mentionne le risque de suicidalité dans son RCP (fréquence indéterminée) avec le libellé suivant : « la survenue d'un comportement suicidaire est inhérente aux psychoses et aux troubles de l'humeur et dans certains cas a été rapportée rapidement après l'initiation ou le changement du traitement antipsychotique, y compris avec un traitement par aripiprazole ». Cela pourrait s'expliquer par le fait que l'ARIPIPRAZOLE soit le seul neuroleptique connu pour être un agoniste partiel des récepteurs de la dopamine D2 et des récepteurs de la sérotonine 5HT1A, et antagoniste des récepteurs 5HT2A. Par son activité unique d'agoniste partiel, il pourrait moduler l'activité des neurotransmetteurs en activant les récepteurs D2 lorsque leur activité est faible, et en les désactivant lors d'une activité élevée. À noter que les troubles du contrôle des impulsions, typiques d'un agoniste dopaminergique, figurent aussi dans son RCP, ce qui va également dans ce sens.

Concernant la MEQUITAZINE (phénothiazine), qui est un « neuroleptique caché » indiqué
dans les manifestations allergiques (rhinite, urticaire) il n'est pas mentionné d'effets
VI.2.2 2. Principes actifs dont aucun des EIP n'est mentionné dans leur RCP

Nous avons choisi une présentation par classes pharmacologiques, lorsque cela était possible.
Les principes actifs concernés sont en rouge dans le tableau de l'annexe 3.

Neuroleptiques

Les neuroleptiques, ou antipsychotiques, sont divisés en 2 catégories : les neuroleptiques les plus anciens, dits « classiques », qui agissent uniquement sur la dopamine, et les neuroleptiques les plus récents, dits « atypiques », qui ont un profil pharmacologique plus varié, avec notamment une action additionnelle sur la sérotonine. Ils ont entre autres une action sédative, antipsychotique, anti-déficitaire ou désinhibitrice, et antiémétique.

Dans la présente étude, 9 principes actifs sont concernés ; parmi eux :

- seul l'ARIPIPRAZOLE a l'ensemble des 4 EIP dans son RCP,

- il n'y a pas de notion de ces EIP pour la MEQUITAZINE et l'AMISULPRIDE,

- la dépression seule figure dans les 6 autres principes actifs (information partielle).

De façon surprenante, seul l'ARIPIPRAZOLE mentionne le risque de suicidalité dans son RCP (fréquence indéterminée) avec le libellé suivant : « la survenue d'un comportement suicidaire est inhérente aux psychoses et aux troubles de l'humeur et dans certains cas a été rapportée rapidement après l'initiation ou le changement du traitement antipsychotique, y compris avec un traitement par aripiprazole ». Cela pourrait s'expliquer par le fait que l'ARIPIPRAZOLE soit le seul neuroleptique connu pour être un agoniste partiel des récepteurs de la dopamine D2 et des récepteurs de la sérotonine 5HT1A, et antagoniste des récepteurs 5HT2A. Par son activité unique d'agoniste partiel, il pourrait moduler l'activité des neurotransmetteurs en activant les récepteurs D2 lorsque leur activité est faible, et en les désactivant lors d'une activité élevée. À noter que les troubles du contrôle des impulsions, typiques d'un agoniste dopaminergique, figurent aussi dans son RCP, ce qui va également dans ce sens.

Concernant la MEQUITAZINE (phénothiazine), qui est un « neuroleptique caché » indiqué
dans les manifestations allergiques (rhinite, urticaire) il n'est pas mentionné d'effets
indésirables psychiatriques dans son RCP mais une « somnolence », et plus rarement une « agitation », de la « nervosité » et une « insomnie ». Cependant, sa structure chimique est similaire à celle des autres phénothiazines dont les RCP mentionnent un risque de symptômes dépressifs. Nous n'avons pas trouvé d'explications claires à cette différence de RCP. La MEQUITAZINE n'est pas un médicament très prescrit dans le monde, notamment, elle n'a jamais été approuvée par la FDA aux Etats-Unis.

Le cas de suicide extrait de la BNPV concernant la MEQUITAZINE est malheureusement très peu informatif et implique un autre médicament instauré de manière quasi simultanée (PRAZEPAM), rendant impossible de distinguer leur part d'imputabilité dans l'évènement, d'autant plus que le RCP du PRAZEPAM mentionne les 4 EIP d'intérêt dans son RCP.

Concernant l'**AMISULPRIDE** (benzamide), il est mention d'une « anxiété », d'une « insomnie » et d'une « agitation » parmi ses effets indésirables référencés dans le RCP mais il n'y a aucune mention de troubles thymiques.

Le mécanisme d'action de l'**AMISULPRIDE** n'est pas complètement élucidé. Cette molécule n'est pas disponible aux Etats-Unis, ce qui limite le nombre d'études à son sujet. Elle a été développée en Europe avant même que le concept d'agonisme partiel de la dopamine ne soit pleinement compris, et n'a ainsi pas été testée dans les mêmes systèmes de pharmacologie préclinique que les agents plus récents. Elle n'a pas d'affinité pour les récepteurs 5HT2A ou 5HT1A. Il existe cependant quelques indices cliniques suggérant qu'elle aurait un mécanisme atypique avec une action agoniste partielle des récepteurs D2 tout comme l'ARIPIPRAZOLE, et non une action antagoniste totale. Puisqu'elle peut causer une élévation de la prolactine, elle pourrait, comme l'ARIPIPRAZOLE, agir qu'en tant qu'agoniste partiel à faible dose et en tant qu'antagoniste D2 plus conventionnel à forte dose. [57]

Le cas retrouvé dans la BNPV concerne un homme dans la vingtaine mis sous AMISULPRIDE à dose antipsychotique (400 mg) devant un épisode psychotique. Il présente quelques jours suite à l'introduction du traitement des idées suicidaires associée à une léthargie. La posologie est diminuée de moitié avec résolution totale des symptômes par la suite. Ce cas est suggestif car il n'y avait pas d'autre antécédent notable, et le patient ne prenait aucun autre médicament.