L’anaphylaxie périopératoire survient dans 1/10 000 procédures anesthésiques, avec une létalité de 4 %. L’objectif de cette revue est de décrire les principaux mécanismes connus mis en jeu. Le principal à l’origine des réactions cliniques observées est une voie IgE-dépendante, passant par une sensibilisation, qui est asymptomatique, puis, lors de la réintroduction de l'allergène plusieurs semaines plus tard, un pontage des IgE fixées sur leurs récepteurs à la reconnaissance de leur antigène spécifique, entraînant la dégranulation des mastocytes/basophiles et la libération de médiateurs, dont l’histamine, la tryptase, les leucotriènes, le PAF (Platelet Activating Factor). Pour 30 % des patients, ce mécanisme n’est pourtant pas identifié lors des bilans. Plusieurs mécanismes non IgE dépendants ont été décrits ces dernières années. Parmi ceux-ci, les réactions médiées par les IgG (formation de complexes immuns activant leur récepteur FcγR sur neutrophiles, plaquettes et macrophages et induisant notamment la libération de PAF), l’activation pharmacologique directe des mastocytes via MRGPRX2, l’activation du complément (CARPA) et l’engagement du système contact/coagulation (FXII → bradykinine) ont été mises en évidence. Les approches « omics » (transcriptomique, métabolomique, épigénomique, protéomique, métagénomique, EV/miARN) révèlent des signatures moléculaires et des facteurs prédisposants susceptibles d’expliquer la variabilité clinique et la sévérité. Certains de ces mécanismes nécessitent une exclusion complète du médicament responsable, d’autres non. La reconnaissance de ces voies multiples est essentielle afin d’évaluer leur implication dans les manifestations cliniques observées et proposer des recommandations adaptées de prises en charge lors des anesthésies ultérieures.

Perioperative anaphylaxis is a rare but life-threatening event (∼1/10,000 anaesthetics). This review summarizes established and emerging pathogenic pathways: the classical IgE-mediated mechanism (sensitization and IgE cross-linking on FcɛRI leading to mast cell/basophil degranulation with histamine, tryptase, leukotrienes, and PAF release) and several non-IgE mechanisms. Clinically, ≈30% of perioperative allergy workups fail to identify an IgE-dependent pathway or the culprit agent. Notably, IgG-mediated pathways (immune complexes engaging FcγRs on neutrophils, platelets, and macrophages with PAF production), direct pharmacological mast cell activation via MRGPRX2, complement-related pseudo-allergy (CARPA), and contact/coagulation system activation (FXII → bradykinin) all contribute to anaphylaxis phenotypes. Multi-omics approaches (transcriptomics, metabolomics, epigenomics, proteomics, metagenomics, extracellular vesicles/miRNA) provide molecular signatures and identify predisposing factors that may explain clinical heterogeneity and severity. Some of these mechanisms require complete avoidance of the culprit drug, while others do not. Recognizing these multiple pathways is essential to assess their role in the observed phenotype and to propose appropriate, tailored management recommendations for subsequent anesthetic procedures.

# Abréviations

CI
                        
                           complexes immuns
                        
                        CPA
                        
                           cellules présentatrices d’antigènes
                        
                        FcγR
                        
                           récepteurs aux IgG
                        
                        FXII
                        
                           facteur XII
                        
                        Ig
                        
                           immunoglobulines
                        
                        LT
                        
                           leucotriènes
                        
                        MPO
                        
                           myélopéroxidase
                        
                        NET
                        
                           
                              neutrophil extracellular traps
                           
                        
                        PAF
                        
                           
                              platelet-activating factor
                           
                        
                        PAF-AH
                        
                           PAF-acétylhydrolase
                        
                        PGD2
                        
                           prostaglandine D2
                        
                        RHP
                        
                           réaction d’hypersensibilité périopératoire
                        
                        TNF
                        
                           
                              tumor necrosis factor

# Introduction

L’anaphylaxie est une réaction systémique immédiate d’hypersensibilité sévère, rapidement progressive et potentiellement fatale, qui nécessite une reconnaissance et un traitement immédiats [1]. Elle se caractérise par un début brutal et des manifestations pouvant toucher plusieurs systèmes, incluant une atteinte cutanéomuqueuse, respiratoire, digestive et cardiovasculaire. L’incidence de ces réactions au bloc opératoire (RHP : réaction d’hypersensibilité périopératoire) est d’environ 1/10 000 procédures anesthésiques [2]. La rapidité de sa prise en charge conditionne la morbi-mortalité des patients [3,4].

La complexité de l’anaphylaxie réside dans l’hétérogénéité de ses présentations cliniques (appelées phénotypes) et la diversité de ses mécanismes sous-jacents (appelés endotypes), qui ne sont pas tous explorés en routine clinique. De plus, un grand nombre de diagnostics différentiels peuvent mimer une réaction d’hypersensibilité immédiate, rendant son diagnostic extrêmement complexe : sur- ou sous-dosage en médicament anesthésique, hypovolémie d’une autre cause, hyperréactivité bronchique d’origine asthmatique… L’endotype classique est une réaction d’activation mastocytaire aiguë médiée par les IgE, bien implanté dans la routine clinique et diagnostique. Cependant, des données récentes mettent également en lumière l’importance de mécanismes alternatifs non IgE-médiés, incluant l’activation IgG-dépendante des polynucléaires neutrophiles et des plaquettes, l’activation pharmacologique directe des mastocytes via le récepteur MRGPRX2, l’activation du complément, ainsi que l’implication des systèmes contact et de la bradykinine [3,5–7]. Par ailleurs, des facteurs intrinsèques (liés à l’hôte : âge, sexe, pathologies atopiques, mastocytose) et extrinsèques (charge psychologique, effort physique, médicaments comme les bêtabloquants ou les inhibiteurs de l’enzyme de conversion) peuvent moduler la sévérité et la présentation clinique de l’anaphylaxie, voire déclencher des réactions à des allergènes habituellement tolérés [6]. Enfin, la libération massive de médiateurs inflammatoires et la dérégulation de divers systèmes biologiques aboutissent à une atteinte endothéliale, qui joue un rôle actif dans la physiopathologie de ces réactions [3,8].

Les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l’anaphylaxie restent donc encore imparfaitement élucidés, ce qui constitue un défi majeur pour les cliniciens comme pour les chercheurs. En effet, environ 30 % des bilans allergologiques des patients ayant présenté une RHP ne permettent d’identifier ni le mécanisme ni l’agent responsable de la réaction, posant des problèmes de sécurité pour les anesthésies ultérieures [9]. La méconnaissance de ces mécanismes dits alternatifs freine notamment le développement de biomarqueurs fiables pour permettre d’objectiver leur implication.

L’objectif de cette revue de littérature est de décrire l’ensemble des mécanismes décrits dans la survenue des RHP et d’aborder leur contribution potentielle aux manifestations observées.

# Mécanisme classique : Réaction médiée par les IgE

Le premier mécanisme proposé et le plus étudié de l’anaphylaxie est la voie médiée par les IgE, définie comme une hypersensibilité de type I. Ce mécanisme implique la production d’IgE spécifiques de l’allergène lors d’une phase de sensibilisation, puis l’activation des cellules effectrices primaires : mastocytes et basophiles lors d’un second contact avec l’allergène [10].

## Phase de sensibilisation

La sensibilisation débute lors de l’exposition initiale à un allergène. Les cellules présentatrices d’antigènes (CPA), telles que les cellules dendritiques, internalisent l’allergène et le fractionnent en peptides présentés par la suite aux lymphocytes T via les molécules HLA de classe II. Les médicaments n’étant majoritairement pas des protéines, il est supposé qu’il existe une formation de conjugués in vivo à des protéines porteuses comme l’albumine qui jouent le rôle de néo-antigène (théorie de l’haptène). Les CPA vont donc activer les lymphocytes T spécifiques des peptides hapténisés, qui après coopération avec des lymphocytes B, vont déclencher la réponse humorale et donc la synthèse d’anticorps spécifiques. Dans le cadre de l’hypersensibilité de type I, le contexte cytokinique particulier oriente la réponse immunitaire vers le type Th2. Les lymphocytes Th2, grâce à leur sécrétion importante d’IL-4, sont responsables de la commutation isotypique des lymphocytes B qui aboutira à la sécrétion d’IgE spécifiques de l’allergène. Une fois produites, ces IgE circulent dans le sang et se fixent sur leur récepteur de très haute affinité FcɛRI exprimé constitutivement à la surface des mastocytes et des basophiles, qui alors sont dit « sensibilisés » à l’antigène.

## Phase de déclenchement (phase effectrice)

Lors d’une réexposition à l’allergène spécifique, sa reconnaissance par les IgE spécifiques va entraîner leur pontage à la surface des mastocytes et basophiles sensibilisés [11]. Ce pontage déclenche des cascades de signalisation intracellulaire aboutissant à la dégranulation rapide de médiateurs contenus dans les granules cytoplasmiques de ces cellules. La nécessité d’un pontage pour l’activation implique que plusieurs IgE doivent se lier à la même molécule médicamenteuse, ou que le médicament soit haptenisé de manière multivalente sur un support pour permettre des interactions multimériques [11].

La dégranulation entraîne la libération immédiate d’un large éventail de médiateurs préformés et néosynthétisés. Parmi les préformés, se trouvent l’histamine, l’héparine, la tryptase (qui n’est pas responsable des signes cliniques, mais est un marqueur spécifique d’activation mastocytaire) [8,12]. Parmi les néosynthétisés, se trouvent notamment le TNF-α, la prostaglandine PGD2, les cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4), et le Platelet-Activating Factor(PAF) pour ne citer que les plus connus. La diffusion systémique de ces médiateurs provoque les manifestations cliniques classiquement décrites : vasodilatation, augmentation de la perméabilité vasculaire, bronchoconstriction conduisant à l’apparition d’un rash cutané, des angiœdèmes, une dyspnée et une hypotension artérielle [13].

La présence d’un mécanisme de type I est généralement mise en évidence, d’une part, par le dosage percritique des médiateurs libérés par les mastocytes comme l’histamine et la tryptase [14], et d’autre part, par les tests cutanés réalisés lors d’une consultation d’allergologie. Ces tests, réalisés à distance, permettent d’identifier la molécule responsable et éventuellement des alternatives thérapeutiques sûres. En dernier recours, un test de réintroduction en milieu hospitalier permet de conclure définitivement sur la possibilité d’utiliser une molécule pour une anesthésie future [14,15].

# Mécanisme alternatif : Réaction médiée par les IgG

Au-delà de la voie classique IgE, il est connu depuis longtemps qu’il est possible d’induire des réactions anaphylactiques dans des modèles animaux dépourvus d’IgE, de leurs récepteurs, ou même de mastocytes [16–18]. Il a alors été proposé que des IgG spécifiques pourraient également activer les cellules de l’anaphylaxie, en particulier les basophiles [19], et leur faire produire un lipide vasodilatateur puissant, le PAF. Peu après, bien que la possibilité d’activer des basophiles par les IgG soit controversée [20], l’hypothèse IgG reçut un soutien de poids en clinique avec la mise en évidence de la corrélation entre la concentration de PAF et la sévérité de l’anaphylaxie [20]. Il faudra attendre les travaux d’une équipe de l’institut Pasteur pour montrer que c’est en fait l’activation des polynucléaires neutrophiles par des complexes immuns à IgG qui est responsable de la sécrétion de PAF chez la souris [21,22]. Des preuves de l’existence chez l’homme d’un mécanisme IgG-dépendant ont depuis été présentées par la même équipe [11,23]. Dans une étude sur l’anaphylaxie induite par les curares, des marqueurs d’activation des récepteurs aux IgG (FcγR) et des neutrophiles (p.ex. l’élastase ou les Neutrophil Extracellular Traps [NETs]) ont été corrélés à la sévérité des réactions, soutenant l’implication des neutrophiles dans ce mécanisme [23].

Le mécanisme central est identique à l’anaphylaxie IgE-médiée et implique la formation d’IgG spécifiques de l’antigène qui se lient à celui-ci pour former des complexes immuns (CI). Ces CI engagent ensuite les récepteurs aux IgG Fcγ (FcγR) à la surface de nombreuses cellules immunitaires, en particulier neutrophiles, monocytes, macrophages et plaquettes [24], entraînant leur activation et la libération de médiateurs inflammatoires [25]. L’anaphylaxie induite par les IgG chez la souris ressemble phénotypiquement à celle déclenchée par les IgE, avec une hypothermie sévère, une détresse respiratoire et une létalité à des doses élevées d’allergènes [26,27]. Dans des modèles animaux, des IgG spécifiques d’un médicament peuvent seules être responsables de mécanismes anaphylactiques, en l’absence d’IgE, via l’activation de plusieurs types cellulaires, et il semblerait que ce profil puisse exister également chez l’homme [23].

Un trait distinctif des mécanismes médiés par l’IgG est l’exigence de doses antigéniques plus élevées que pour les réactions IgE, suggérant que des expositions importantes, comme avec certains médicaments, sont plus susceptibles d’induire une réponse déclenchée par les IgG [27].

Les médiateurs libérés dans l’anaphylaxie IgG-médiée sont variés. Les neutrophiles peuvent produire de l’élastase, de la myélopéroxydase (MPO), des NETs et du PAF. Les plaquettes activées peuvent libérer du PAF, de la sérotonine, des leucotriènes et du thromboxane. De tous ces médiateurs potentiels, le PAF est un vasodilatateur particulièrement puissant associé aux formes sévères d’anaphylaxie : il favorise l’agrégation plaquettaire, accroît la perméabilité vasculaire, peut conduire à un collapsus circulatoire et réduire le débit cardiaque [28]. L’augmentation des concentrations sanguines de PAF a été corrélée avec la sévérité clinique de l’anaphylaxie chez les humains [23,29]. Cependant le réactif utilisé lors de cette étude n’existe plus, et la concentration circulante de PAF est extrêmement difficile à mesurer en raison de sa demi-vie très courte. Un marqueur alternatif pourrait être l’activité de la PAF-acétylhydrolase (PAF-AH), car cette enzyme régule les niveaux de PAF et son activité dans le plasma est inversement corrélée à la gravité des réactions allergiques chez l’homme [23,30].

Mieux comprendre la place des mécanismes IgG-dépendants dans l’anaphylaxie est essentiel pour le diagnostic et la prise en charge, en particulier lorsque les tests IgE sont négatifs ou non concluants [5,15].

# Activation pharmacologique des mastocytes via MRGPRX2

Depuis quelques années, un autre mécanisme impliquant l’activation pharmacologique directe des mastocytes via un de leurs récepteurs, le MRGPRX2 a été mis en évidence [31]. MRGPRX2 est un récepteur aux protéines G exprimé par les mastocytes humains, de façon abondante dans la peau et faible dans les poumons et l’intestin. Il est activé par de nombreux ligands cationiques, notamment certains peptides antimicrobiens et neuropeptides. Il peut être activé par de nombreux médicaments : certains curares, des fluoroquinolones, des opiacés, l’icatibant, la vancomycine, l’octréotide, la leuproréline et les produits de contraste iodés [32–35]. La liaison de ces substances au récepteur MRGPRX2 déclenche directement la dégranulation mastocytaire, sans l’intervention d’IgE spécifiques, et la libération des médiateurs habituels (histamine, tryptase) [5,36].

Bien que des données in vitroet précliniques solides étayent le rôle de MRGPRX2, sa pertinence physiologique précise chez l’humain demeure en cours d’investigation. Tout d’abord, pour de nombreux agonistes identifiés, les concentrations plasmatiques thérapeutiques pourraient être insuffisantes pour activer le récepteur in vivo, ce qui interroge sur sa contribution réelle dans les manifestations cliniques observées [37]. Une large part des connaissances provient de modèles murins, via l’orthologue Mrgprb2, exprimé quasi exclusivement sur les mastocytes de souris et cible directe de plusieurs médicaments (fluoroquinolones, atracurium, rocuronium) [11]. Toutefois, MRGPRX2 et Mrgprb2 diffèrent sensiblement par leur spécificité et leur sensibilité aux ligands, si bien que les résultats murins ne se déclinent pas toujours chez l’humain [5]. D’autre part, bien qu’il ait été suggéré que MRGPRX2 serait surexprimé à l’état basal chez des patients ayant présenté une anaphylaxie, il n’existe pas de données permettant d’expliquer ou de prédire la prédisposition à l’anaphylaxie [12]. Malgré ces limites, cette voie pourrait constituer un mécanisme non IgE majeur des réactions médicamenteuses. Si sa contribution in vivo était confirmée, cela pourrait expliquer la présence d’activation mastocytaire biologique modérée chez des patients avec des tests cutanés négatifs. Dans ce mécanisme, le médicament pourrait être réintroduit sans danger, en diminuant la vitesse de perfusion. La difficulté majeure est qu’il est à ce jour impossible de distinguer une activation mastocytaire liée au pontage d’IgE spécifiques ou à l’activation du récepteur MRGPRX2.

# Autres mécanismes : Activation du complément et FXII/bradykinine

Les Complement Activation-Related Pseudo-Allergy (CARPA) désignent des réactions de type anaphylactique dues à l’activation du complément, indépendamment des voies IgE ou IgG [3,5]. La fixation de médicaments ou d’autres agents aux protéines du complément permet leur dégradation et la génération d’anaphylatoxines puissantes (C3a, C5a), qui activent directement les mastocytes et basophiles avec libération de médiateurs vasoactifs à l’origine de symptômes semblables à ceux observés lors d’une anaphylaxie IgE-dépendante. Les principaux déclencheurs décrits sont les médicaments liposomés ou nanoparticules contenant du PolyEthylène Glycol (PEG), certaines membranes de cellulose, des solvants, mais aussi des produits de contraste iodés [38].

Enfin, la voie du système contact de la coagulation pourrait également jouer un rôle majeur dans certaines formes d’anaphylaxie, notamment celles associées à l’angiœdème. Ce mécanisme a été mis en évidence lors d’une épidémie d’anaphylaxie à des lots d’héparine contaminée par de la chondroïtine sulfate hyper-sulfatée qui servait de support d’activation au facteur XII (FXII) [39]. Le FXIIa initie une cascade conduisant à la génération de bradykinine, puissant vasodilatateur augmentant la perméabilité vasculaire, induisant une contraction du muscle lisse et contribuant à l’angiœdème et à l’hypotension artérielle, caractéristiques de certaines anaphylaxies. En phase aiguë, le FXII, la kallikréine et le kininogène pourraient être diminués [12]. De manière indirecte, l’activation des mastocytes et des plaquettes pourrait contribuer à l’activation de ce système via la production d’héparine et de polyphosphates, qui agirait alors comme une boucle amplificatrice.

# Autres composantes moléculaires et systèmes biologiques

Les avancées technologiques, notamment les approches « omiques » (génomique, transcriptomique, épigénomique, protéomique, métabolomique), approfondissent notre compréhension de l’anaphylaxie via une intégration multi-niveaux de biologie des systèmes [5,6,12].

En transcriptomique, des modifications dynamiques d’expression génique des leucocytes circulants au cours des réactions aiguës incluent une sur-régulation de réseaux inflammatoires innés et de l’activation neutrophilique. À l’inverse, une sous-régulation de la signature des basophiles, corrélée à une diminution du nombre absolu de basophiles circulants, confirme leur migration et/ou leur activation. Des anomalies d’agrégation/activation plaquettaires ont été également notées précocement dans les formes sévères. Certains microARN circulants sont sur-régulés, tandis que d’autres sont sous-régulés en phase aiguë. Des altérations métaboliques significatives sont de plus observées pendant l’anaphylaxie, notamment d’origine alimentaire. Enfin, des profils protéiques différentiels dans les vésicules extracellulaires de mastocytes circulantes ont également été identifiés, avec des variations de protéines telles que CDC42, Ficoline2 et S100A9.

Concernant les facteurs prédisposant, des prédispositions génétiques, comme l’alpha-tryptasémie héréditaire, sont associées à un risque accru de réactions anaphylactiques sévères. Les profils d’expression génique chez des patients avec mastocytose et antécédents d’anaphylaxie au venin d’hyménoptère diffèrent de ceux sans de tels antécédents, suggérant que l’état de différenciation des mastocytes pourrait déterminer la sensibilité à l’anaphylaxie [12]. De plus, des marqueurs épigénétiques spécifiques régulant les voies MAPK et d’autres voies de signalisation ont été identifiés dans des anaphylaxies fatales induites par les β-lactamines.

Enfin, certains profils métaboliques basaux (glucose et lipides élevés, cortisol réduit) pourraient signaler une prédisposition aux réactions sévères, ainsi que des modifications du microbiote circulant qui ont été observées chez des patients présentant une anaphylaxie périopératoire, ou une anaphylaxie dépendante de l’exercice et du blé (WDEIA).

# Conclusion

Ces mécanismes variés soulignent la complexité de l’anaphylaxie : il ne s’agit pas d’une maladie unique, mais d’un syndrome aux voies multiples pouvant converger vers des manifestations cliniques similaires. Certaines de ces voies correspondent à une réponse humorale spécifique, IgE ou IgG, alors que d’autres relèvent des propriétés pharmacologiques ou physiques des substances administrées. La compréhension détaillée de ces voies et de leur intrication potentielle est cruciale pour d’une part développer des outils diagnostiques plus précis, identifier des endotypes spécifiques et d’autre part adapter des stratégies personnalisées de traitement et de prévention lors des anaphylaxies futures des patients affectés.

# Financement

aucun.