# Maintenance et tolérance en vie réelle des inhibiteurs des janus-kinases dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde

Camille Farnos

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Camille Farnos. Maintenance et tolérance en vie réelle des inhibiteurs des janus-kinases dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Rhumatologie et système ostéo-articulaire. 2024. dumas-04632749

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# MAINTENANCE ET TOLERANCE EN VIE REELLE DES INHIBITEURS DES JANUS-KINASES DANS LE TRAITEMENT DE LA POLYARTHRITE RHUMATOIDE

## Thèse pour l'obtention du Diplôme d'État de Docteur en Médecine

## Spécialité : Rhumatologie

Présentée et soutenue publiquement le 7 mai 2024

Par Madame Camille FARNOS

**Président du jury** : Monsieur le Professeur Christophe TRIBOULLOY

**Membres du jury** : Monsieur le Professeur Patrice FARDELLONE

Monsieur le Professeur Mathurin FUMERY

Madame le Docteur Valentine DEPREZ

**Directeur de thèse** : Monsieur le Professeur Vincent GOEB
Monsieur le Professeur Christophe TRIBOULLOY

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier
(Cardiologie)
Chef du Pôle « Cœur - Thorax – Vaisseaux »

Cher Président, Cher Maître,

Je vous remercie de l'honneur que vous me faites de présider le jury de ma thèse et d'évaluer
cette modeste étude.

Veuillez recevoir le témoignage de ma sincère reconnaissance et de mon profond respect.
DEDICACES ET REMERCIEMENTS

Monsieur le Professeur Vincent GOEB
Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Chef du service de Rhumatologie (Rhumatologie)
Chef du Pôle « Autonomie »

Cher Juge, Cher Directeur, Cher Maître,

Je vous remercie d'avoir accepté de diriger ma thèse et de m'avoir proposé ce travail.

Je vous remercie également de m'avoir accueillie dans votre service avec bienveillance et disponibilité.

Merci pour votre enseignement, votre dynamisme dont vous faites preuve pour nous encourager à nous améliorer et pour votre confiance. Merci de nous apprendre qu'il ne faut pas essayer, mais réussir.

Veuillez recevoir le témoignage de ma sincère reconnaissance et de mon profond respect.
Monsieur le Professeur Patrice FARDELLONE

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier
(Rhumatologie)
Pôle « Autonomie »

Cher juge, Cher Maître

Je vous remercie de l'honneur que vous me faites de juger mon travail.

Je vous remercie également pour votre bienveillance, votre gentillesse, votre enseignement.

Veuillez recevoir le témoignage de ma sincère reconnaissance et de mon profond respect.
DEDICACES ET REMERCIEMENTS

Monsieur le Professeur Mathurin FUMERY

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
(Gastro-entérologie)

Cher juge, Cher Maître

Merci de me faire l'honneur de juger mon travail.

Veuillez trouver ici l'expression de ma reconnaissance et de mon profond respect.
Madame le Docteur Valentine DEPREZ

Praticien Hospitalier

(Rhumatologie)

Chère juge,

Je te remercie de me faire l'honneur d'être dans mon jury de thèse. Je suis très fière d'avoir la
chance de poursuivre ton travail.

Merci pour ton enseignement au sein de notre service, ton encadrement, ta rigueur, ta
bienveillance et ta gentillesse.
A **mes parents**, papa, maman merci pour absolument tout. Pour votre soutien infaillible durant toutes mes années d'études, pour votre disponibilité. Je suis fière d'en être arrivée là et tout ça c'est grâce à vous. Je vous aime plus que tout.

A **Jérémy**, mon amour, merci pour ton soutien autant dans mes études que pour ce travail. Tu sais toujours trouver les mots justes pour me réconforter et m'encourager même si tu es loin. Je suis impatiente que tu reviennes pour que nous puissions débuter notre nouvelle vie à deux, et poursuivre notre passion des voyages ensemble. Merci de l'amour que tu me portes. Je t'aime petit chat.

A **Annie et Jean Pierre**, merci de m'avoir soutenue et accompagnée tout au long de ces longues études, d'avoir cru en moi et d'être présents aujourd'hui.

A notre merveilleuse équipe de rhumatologie,

A **Franck**, merci pour ton enseignement, tu es un rhumatologue hors pair, on a la chance de travailler à tes côtés. Merci pour tes petites phrases quotidiennes.

A **Isabelle**, merci pour ta bienveillance et ta gentillesse.

Au Dr Sarah Salomon Goeb, merci pour votre aide dans ma formation à l'échographie.

A **Jean Marc**, qui m'a fait découvrir pendant mon externat cette belle spécialité et qui m'a accompagnée dans mon apprentissage pendant cet internat, toujours avec bonne humeur, bienveillance et rire.

A **Laure**, tout d'abord merci pour ton rire légendaire qui nous accompagne toutes nos après-midis de gestes, à ton enseignement, ta disponibilité et ta gentillesse.

A **Marie**, notre rayon de soleil de rhumatologie. Merci de ta patience, de ton réconfort, et de ta bienveillance; tu es une super chef ma Marie. Mais tu es surtout une de mes plus belles rencontres, et une amie en or. A cam-cam et ma-ma.

A **Claire**, je suis heureuse de t'avoir eue comme chef de clinique, merci de partager ma passion pour les gestes en rhumatologie, de me faire découvrir ton travail en mésothérapie et pour nos merveilleux diners presque parfaits qui ne sont toujours pas finis après plus d'un an haha.

A **Laëtitia**, merci d'être une personne adorable, toujours présente pour les autres.

A **Jimmy**, merci tout d'abord de partager mes crises de rougeurs publiques au plus grand bonheur de Jean Marc. Merci pour ta gentillesse et ta bonne humeur.
**A Raphael**, merci pour ton sérieux, ton aide et ton apprentissage. Parfois un peu ronchon mais tu as toujours le cœur sur la main.

**A Vanessa**, on en aura mis du temps à se découvrir, mais tu es une personne merveilleuse, qui est toujours présente et disponible pour les gens qui t'entourent. Merci de ton soutien sans faille.

**A Pierre Antoine**, à nos merveilleux souvenirs à l'hôpital nord, nos séances de rigolades et à ta gentillesse. Et merci pour ton explication sur le diabète phosphaté qui est devenue légendaire en rhumatologie, hihi.

**A Yannis**, merci pour ton accueil et tes conseils pour mon premier semestre, merci de m'avoir déjà ramassée à la petite cuillère même si tu détestes ça et merci surtout pour l'apprentissage des fléchettes.

**A Lara**, à notre merveilleux duo, tic et tac en hospi, tic et tac en consultation et pour toutes nos futures expériences en duo. Tu es une merveilleuse rencontre, on a tous besoin d'une Lara dans notre vie.

**A Marylis**, merci d'avoir partagé ce premier semestre de rhumatologie avec moi, et nos premiers pas en tant que rhumatologue.

**A Célia**, notre petite mamie de rhumatologie, notre cécé. Merci tout simplement d'être comme tu es chaque jour, un amour. J'attends avec impatience nos prochaines séances de karaoké.

**A Lucile et Clémence**, j'ai hâte qu'on puisse travailler ensemble. Merci pour votre gentillesse et la bonne humeur que vous apportez dans notre équipe. Et merci à Lucile pour tes talents d'organisatrice, qui nous ont permis de faire ce merveilleux voyage.

**A Laurine, Camille et Antoine**, le trio de choc de ce nouveau semestre, vous faites déjà partie intégrante de notre dream team de rhumatologie et j'ai hâte de partager pleins de nouveaux semestres à vos côtés.

**A Dominique**, merci de nous accompagner pendant notre internat, d'être aussi bienveillante et disponible dès nos premiers jours de stage.

**A Corinne**, merci de ce que tu fais dans notre service pour la filière fracture qui vit grâce à ton travail.

**A notre fabuleuse équipe paramédicale de rhumatologie**, qui a rendu cet internat d'autant plus humain grâce à leur gentillesse et leur chaleureux accueil.
## A l'équipe de MPR,

Au Dr Leclercq Valérie, merci pour votre accueil et votre enseignement pendant mon stage au centre hospitalier de Corbie.

A Émilie, à mimi qui m'a fait découvrir cette merveilleuse spécialité, je suis heureuse de t'avoir accompagnée pour ta dernière année de docteur junior (malgré de multiples péripéties suite au mauvais sort du sel). A notre super trio de sportives professionnelles.

A Camille, merci pour ton accueil et ta bienveillance, mon seul regret est de ne pas pouvoir revenir à Corbie pour avoir la chance de travailler avec toi.

A Vincent, merci pour ton aide précieuse pour cette thèse. Je te remercie pour ta gentillesse, ta bonne humeur et surtout ta disponibilité.

A Alice, alicou, notre année d'internat ensemble représente mes meilleurs semestres. A notre interminable balade à vélo. Merci d'être toujours présente et à l'écoute. Heureusement que nos chemins se sont croisés et ils ne sont pas prêts de s'arrêter. Et bien sûr à notre binôme de mésothérapie, ce « merveilleux DU ».

## A ces belles rencontres pendant l'internat,

A Marine, à nos road trip endiablés au campanile et à toutes nos futures escapades. Tu es une amie merveilleuse, et tu fais partie intégrante de notre équipe de rhumatologie. A tes sautes d'humeur légendaires qui font tout ton charme. Merci pour tout Marinette.

A Nadim, une très belle rencontre pendant ce semestre d'été à l'hôpital nord, à ton sens de l'orientation pour tes visites mystiques de cet hôpital.

## A ma famille

## A mes amies chères,

A Claire, Je te remercie de suivre avec autant d'attention et de gentillesse mes études. Tu as toujours su être présente pour moi malgré la distance. Tu es une merveilleuse amie, et bientôt la meilleure des mamans.

A Amélie, Je te remercie pour ton soutien et ton écoute mon kiki, ton aide avec mon appréhension des statistiques. Décrire en quelques mots notre relation est impossible mais tu sais déjà tout.

## A Suki
TABLE DES MATIERES

LISTE DES ABREVIATIONS .................................................................................. 13

INTRODUCTION ........................................................................................................ 15

1. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE.................................................................................. 15

1.1. Définition et épidémiologie .................................................................................. 15

1.2. Physiopathologie.................................................................................................... 15

1.3. Arsenal thérapeutique .................................................................................... 16

2. LES ANTI JAK. ........................................................................................................ 18

2.1. Contexte.................................................................................................................. 18

2.2. Physiopathologie .................................................................................................... 18

2.4. Thérapeutiques disponibles.................................................................................. 20

3. OBJECTIFS DE L'ETUDE. .................................................................................... 20

MATERIELS ET MÉTHODES .................................................................................. 22

1. CRITERES D'INCLUSION ET D'EXCLUSION ................................................................ 22

2. CRITERES DE JUGEMENT .................................................................................... 22

1.1 critère de jugement principal .................................................................................. 22

1.2. Critères de jugement secondaires ........................................................................ 23

3. Schéma de l'étude.................................................................................................... 24

4. ANALYSE STATISTIQUE................................................................................................ 26

RÉSULTATS .................................................................................................................. 26

1. DESCRIPTION DE LA POPULATION INITIALE................................................................ 27

2. RESULTATS DU CRITERE DE JUGEMENT PRINCIPAL DE L'ETUDE................................ 33

3. RESULTATS DES CRITERES DE JUGEMENT SECONDAIRES DE L'ETUDE ................................ 34

3.1. TOLERANCE ........................................................................................................ 34

3.2. EFFICACITE ........................................................................................................ 37

3.3 Facteurs predictifs de maintien thérapeutique à 2 ans ........................................ 41

DISCUSSION .................................................................................................................. 41

CONCLUSION.................................................................................................................. 49

BIBLIOGRAPHIE ........................................................................................................ 50
**Annexe 1 :** Recommandations du comité de pharmacovigilance de l'agence européenne des médicaments, 2022.

**Annexe 2 :** Critères de réponse EULAR.

**Annexe 3 :** Recommandations EULAR 2009 sur les risques cardiovasculaires dans les rheumatismes inflammatoires.

**Annexe 4 :** Classification du risque cardiovasculaire modifié, d'après l'European Society of Cardiology 2016.

**Annexe 5 :** Score de CHARLSON.
LISTE DES ABREVIATIONS

ACPA: Anticorps anti-protéines citrullinées

ACR: American college of rheumatology

AINS: Anti inflammatoires non stéroïdiens

ALAT: Alanine aminotransférases

AMM: Autorisation de mise sur le marché

ASAT: Aspartate aminotransférases

BAR: Baracitinib

CHU: Centre Hospitalier Universitaire

CPK: Créatine phosphokinase

CRP: C-reactive protein

CT: Cholestérol total

CTLA4: Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4

CV: Risque cardiovasculaire

DAS: Disease activity score

DM: Dérouillage matinal

bDMARDs: Biological disease modifying antirheumatic drugs

csDMARDs: Conventional synthetic disease modifying antirheumatic drugs

tsDMARDs: Targeted synthetic disease modifying antirheumatic drugs

EMA: Agence Européenne des Médicaments

ESC: Société européenne de cardiologie

EULAR: European League Against Rheumatism

EVA: Échelle visuelle analogique

FIL: Filgotinib

GGT: Gamma-glutamyltransférase

HR: Hazard Ratio

HDLc: High density lipoprotein

Ig: Immunoglobuline

IL: Interleukine

IMC: Indice de masse corporelle

IFN-γ: Interféron-gamma

JAK: Janus-kinases

LDLc: Low density lipoprotein

MDRD: Modification of diet in renal disease

MGUS: Monoclonal gammopathy of undetermined significance
MTX: Méthotrexate

NAD: Nombre d'articulations douloureuses

NAG: Nombre d'articulations gonflées

NFS: Numération formule sanguine

PAL: Phosphatases alcalines

PNB: Polynucléaires basophiles

PNE: Polynucléaires éosinophiles

PNN: Polynucléaires neutrophiles

PR: Polyarthrite rhumatoïde

RN: Réveil nocturne

STAT: *Signal transducers and activators of transcription*

TG: Triglycérides

TOF: Tofacitinib

TNFα: *Tumoral necrosis factor alpha*

UPA: Upadacitinib

VS: Vitesse de sédimentation
# 1. Polyarthrite rhumatoïde

## 1.1. Définition et épidémiologie :

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques, sa prévalence est estimée à 0,5% de la population française(1). Il s'agit d'une maladie auto-immune multifactorielle impliquant des mécanismes pathogéniques, hormonaux, environnementaux, neuropsychologiques et immunologiques. Elle présente un tropisme articulaire d'évolution chronique : inflammation, hyperplasie synoviale, destruction cartilagineuse et érosions osseuses. Cette maladie conduit à des dommages articulaires progressifs entrainant une perte fonctionnelle et une altération de la qualité de vie.

La PR représente un facteur de risque cardiovasculaire (CV) à part entière. Il existe un risque accru d'événements cardiovasculaires avec une incidence plus élevée de 48 % de la mortalité par rapport à la population générale(2,3). Ce sur-risque est expliqué par l'inflammation chronique et l'utilisation de certains traitements comme les corticoïdes et les anti inflammatoires non stéroïdiens (AINS)(4). Le contrôle de l'inflammation par les traitements conventionnels et en particulier les thérapies ciblées, permet une réduction de ce risque. L'évaluation du risque CV des patients atteints de PR fait donc partie intégrante de la prise en charge de cette maladie chronique(5)(6).

## 1.2. Physiopathologie :

Le mécanisme de déclenchement du processus pathologique reste peu connu. Différentes sous-populations lymphocytaires jouent un rôle majeur dans la physiopathologie de la PR, comme les cellules T régulatrices, les cellules T helper 17 et les lymphocytes B régulateurs. Un déficit fonctionnel des cellules T régulatrices avec une réduction de leur activité suppressive a été observé dans la PR. Les lymphocytes B et l'immunité humorale jouent également un rôle, notamment avec la production d'anticorps anti-protéines citrullinées (ACPA) et de facteur rhumatoïde (FR). L'élément clef de la physiopathologie de la PR pourrait s'expliquer par la présence de ces autoanticorps, qui sont souvent détectés chez le patient avant le développement de la maladie(7)(8). Ces auto-anticorps provoquent une réaction inflammatoire touchant en premier lieu la membrane synoviale, avec un envahissement de celle-ci par les cellules de l'immunité innée, lymphocytes, notamment les LT CD4 +, macrophages, polynucléaires neutrophiles entrainant une prolifération des
synoviocytes et une libération des médiateurs de l'inflammation (cytokines pro-inflammatoires : TNF alpha, interleukines IL1 IL6 IL7 IL17, interféron gamma...). Ces médiateurs contribuent aux manifestations systémiques et articulaires de la PR, créant un environnement pro-inflammatoire propice à la destruction de l'articulation via la chondrolyse. La production par les synoviocytes de prostaglandines E2 et de métalloprotéases entraîne une dégradation du collagène et des protéines non collagéniques de la matrice extracellulaire induisant la chondrolyse et l'activation des ostéoclastes responsables des érosions osseuses(9).

**1.3. Arsenal thérapeutique :**

La PR est donc destructrice et pourvoyeuse d'atteintes irréversibles, raison pour laquelle la recherche clinique s'est appliquée à la connaissance de cette pathologie et au développement de nombreux traitements. L'objectif thérapeutique est d'obtenir la rémission complète avec la meilleure tolérance possible, enjeu principal du rhumatologue.

L'arsenal thérapeutique comprend les traitements de fond synthétiques (csDMARD) avec le méthotrexate (MTX) en première intention, et plus rarement en seconde intention le léflunomide ou la salazopyrine. En cas d'insuffisance d'efficacité de cette première ligne il convient d'avoir recours au bio-médicaments (bDMARDs), qui comprennent l'ensemble des anti-TNF alpha (etanercept, adalimumab, infliximab, golimumab et certolizumab), anti-IL-6 (tocilizumab et sarilumab), anti-CD20 (rituximab), CTLA4-Ig (abatacept), et plus récemment les inhibiteurs de janus kinases ou anti-JAK(10)(Figure 1). Depuis 2017 les inhibiteurs de janus kinases (anti-JAK) sont apparus dans l'arsenal thérapeutique de la PR, au même rang que les bDMARDs, c'est à dire en cas d'échec ou d'intolérance aux csDMARDs.
<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>**Figure 1 :** Stratégie de prise en charge médicamenteuse de la PR

(Source: Société Française de Rhumatologie 2019). *tsDMARD* (*targeted synthetic DMARD*)</figcaption></figure>
## 2. Les anti JAK

### 2.1. Contexte :

Les sujets non répondeurs aux biomédicaments représentent environ 30% des patients traités et la moitié de ces patients aura une réponse insuffisante sur le long terme par une sensibilisation ou la présence d'anticorps dirigés contre le biomédicament, raison pour laquelle l'optimisation des stratégies thérapeutiques se poursuit(11,12).

Les anti-JAK sont des molécules inhibitrices de l'enzyme janus kinase localisée au niveau intracellulaire. Au cours des dernières décennies, une attention toute particulière a été portée à cette famille pour leurs effets ciblant le compartiment intra cellulaire situé en aval des voies de signalisation de nombreuses cytokines pro inflammatoires, permettant une modulation plus large de l'inflammation.

### 2.2. Physiopathologie :

Les JAK sont des enzymes de signalisation intracellulaires qui jouent un rôle crucial dans la cascade de signalisation de nombreuses cytokines pro-inflammatoires notamment les IL-6, INF-γ et TNF-α(13).

Cette famille se compose de quatre tyrosines kinases intracellulaires : JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2. Leur rôle principal est de phosphoryler les protéines STAT (Signal transducers and activators of transcription). Ces protéines intracellulaires STAT, également appelées "facteurs de transcription", sont capables, après phosphorylation, de se dimériser, de migrer dans le noyau cellulaire, puis de se lier à des séquences d'ADN spécifiques pour induire des modifications dans la synthèse protéique. La famille des STAT comprend sept membres : STAT1, 2, 3, 4, 5a, 5b, et 6(14).

Cet ensemble de quatre JAK et de sept STAT forme la voie de signalisation JAK-STAT, qui permet l'activation de récepteurs codant des gênes spécifiques, notamment des molécules intervenant dans les réactions immunitaires, inflammatoires, d'hématopoïèse, de prolifération cellulaire et d'embryogenèse(15)(16).

Dans la voie JAK/STAT fonctionnelle, la liaison de la cytokine à son récepteur à la surface de la cellule va induire une dimérisation de la portion intracellulaire du récepteur. Cela induit l'activation des JAK qui peuvent s'autophosphoryler ou phosphoryler une protéine STAT. Les protéines STAT phosphorylées se dimérisent alors et se déplacent du cytoplasme vers le noyau cellulaire. Dans le noyau les dimères STAT activés agissent comme facteurs de
transcription, régulant l'expression de gênes cibles impliqués dans l'inflammation. Ce contrôle de l'expression génique par les dimères STAT contribue à la modulation de la réponse immunitaire et inflammatoire de la cellule en réponse à la cytokine (Figure 2).

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>**Figure 2** : Vue générale de l'activation d'un récepteur couplé aux protéines JAK/STAT (17).</figcaption></figure>

Chaque récepteur de cytokines recrute une combinaison spécifique de JAK/STAT, activant ainsi différents programmes cellulaires.

L'inhibition sélective des JAK peut interférer avec plusieurs voies de signalisations, expliquant à la fois leur efficacité et leurs effets secondaires observés. Les inhibiteurs de JAK agissent en se liant au domaine kinase des JAK, empêchant ainsi leur activation, la phosphorylation des STAT et leur translocation vers le noyau. Cela conduit à une inhibition de la synthèse des cytokines pro-inflammatoires, réduisant ainsi l'inflammation(18). A forte dose tous les anti JAK inhibent toutes les voies, mais à dose thérapeutique chaque JAK à un profil de sélectivité propre :

- Tofacitinib (Xeljanz®): Action anti JAK 1 et 3(19).

- Baracitinib (Olumiant ®): Action anti JAK 1 et 2.

- Upadacitinib (Rinvoq®): Action anti JAK 1.

- Filgotinib (Jyseleca®): Action anti JAK 1.
## 2.4. Thérapeutiques disponibles :

Le baracitinib et le tofacitinib sont commercialisés depuis 2017 en France, suivis de l'upadacitinib en 2019 et du filgotinib en 2021. En termes de tolérance, les données de la littérature indiquent que le risque absolu d'évènements indésirables est globalement similaire entre les anti JAK et les autres biothérapies. Une étude réalisée au CHU d'Amiens Picardie sur le baracitinib et le tofacitinib avait retrouvé un profil de tolérance comparable aux autres biomédicaments disponibles dans la PR(20). Il existe cependant des profils de risques différents entre les JAK et les traitements biologiques ciblés : le tofacitinib et le baracitinib ont comme spécificité un risque accru de zona, d'élévations des lipides, de baisse de l'hémoglobine et des lymphocytes(21). Des incertitudes ont également émergé autour d'une possible augmentation du risque thromboembolique veineux et artériel, ainsi que de cancer sous tofacitinib dans l'étude ORALE SURVEILLANCE(22). Au vu des résultats de cette étude, les recommandations du comité de pharmacovigilance de l'agence européenne des médicaments (EMA) ont été réactualisées en février 2022 (Annexe 2) : "ces médicaments ne doivent être utilisés chez les patients suivants que s'il n'existe pas d'alternative thérapeutique appropriée : les personnes âgées de 65 ans ou plus, celles qui présentent un risque accru de problèmes cardiovasculaires majeurs (tels que crise cardiaque ou accident vasculaire cérébral), celles qui fument ou qui ont fumé pendant longtemps dans le passé et celles qui présentent un risque accru de cancer. Les inhibiteurs de JAK doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque de formation de caillots sanguins dans les poumons et dans les veines profondes (thromboembolie veineuse, TEV) autres que ceux énumérés ci-dessus. En outre, les doses doivent être réduites dans les groupes de patients présentant un risque de TEV, de cancer ou de problèmes cardiovasculaires majeurs, dans la mesure du possible".

## 3. Objectifs de l'étude

Les biothérapies ont révolutionné la prise en charge de la PR avec des réponses positives sur le court et long terme en diminuant l'aggravation de la maladie, les hospitalisations et en améliorant la qualité de vie, mais il reste encore beaucoup de patients non répondeurs ou répondant partiellement à toutes ces thérapeutiques.

L'arrivée des anti-JAK a engendré de multiples interrogations quant au profil de tolérance et d'efficacité dans leur utilisation en monothérapie, mais aussi en association à un csDMARD ainsi que sur la chronologie d'utilisation des traitements. La voie d'administration
per os des anti-JAK représente un avantage réel pour les patients, en effet les biothérapies actuelles ne sont disponibles que par voie parentérale avec pour certaines des contraintes de conservation. L'administration per os peut être intéressante pour l'acceptation du traitement par le patient soulevant le problème de l'observance.

L'étude qui est présentée ici permet l'analyse de la maintenance à deux ans et de la tolérance des anti JAK en vie réelle, avec un recul plus important depuis leur mise sur le marché en 2017. Elle complète le travail du Dr DEPREZ réalisé au CHU Amiens Picardie de 2017 à 2021(20).

Les objectifs secondaires étaient d'étudier les facteurs prédictifs de maintenance thérapeutique, d'analyser leur efficacité en vie réelle mais aussi leur tolérance par le recueil des motifs d'arrêt du traitement. Enfin, nous voulions étudier le rapport entre le risque cardiovasculaire à l'initiation et la maintenance du traitement par anti-JAK.
## 1. Critères d'inclusion et d'exclusion

Tous les patients majeurs atteints de PR diagnostiquée selon les critères ACR/EULAR, ayant bénéficié d'une prescription d'anti-JAK initiée au CHU d'Amiens, ont été inclus dans l'étude (23) **(Figure 3)**.

Sont exclus de l'étude, les patients mineurs, les patients présentant des contreindications aux traitements, ou s'opposant à ce que leurs données personnelles soient utilisées dans le cadre de la recherche.

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 3:** Critères de la classification PR selon l'ACR/EULAR.</figcaption></figure>

## 2. Critères de jugements

### 1.1 critère de jugement principal :

Le critère de jugement principal était l'étude du taux de maintenance à deux ans sous traitement, c'est à dire le pourcentage de chance qu'un patient mis sous traitement le soit toujours au bout de deux ans.
## 1.2. Critères de jugement secondaires :

### Pour l'étude de l'efficacité des traitements nous avons étudié :

L'évolution du Disease Activity Score (DAS-28) CRP et du DAS-28 VS, un score composite exprimé en décimale et calculé à partir de données cliniques que sont le nombre d'articulations douloureuses (NAD), le nombre d'articulations gonflées (NAG) et l'évaluation de l'activité globale de la maladie par le patient sur une échelle analogique (EVA maladie) sur 100mm, ainsi que des marqueurs inflammatoires biologiques (vitesse de sédimentation [VS] et protéine C réactive [CRP]). Un score recueilli par le rhumatologue en consultation.
Un score DAS 28 > 5,1 traduit une activité forte de la PR ; un score DAS 28 entre 3,2 et 5,1 traduit une activité modérée de la PR ; un score DAS 28 entre 2,6 et 3,2 signifie une activité faible de la PR ; et un score DAS 28 < 2,6 traduit une rémission de la PR (24).

Ce score permet également une analyse de la réponse EULAR (Annexe 3) : amélioration du DAS-28 ≤ 0.6 en faveur d'un sujet non répondeur, amélioration entre 0.6 et 1.2 en faveur d'un sujet en réponse modérée et > 1.2 en faveur d'une sujet bon répondeur (25,26).

L'amélioration clinique par le nombre de réveils nocturnes (RN), la durée du dérouillage matinal (DM), l'échelle visuelle analogique (EVA) de la douleur, EVA globale d'activité de la maladie, le NAD et le NAG.

L'existence d'une progression radiologique caractérisée par l'apparition ou la progression d'érosions osseuses sur les radiographies standards des mains, poignets et pieds.

L'étude du taux de sevrage en corticothérapie à 6 mois, comme marqueur d'efficacité du traitement.

### Pour l'étude de la tolérance :

Nous avons recueilli la survenue d'effets indésirables notamment les complications infectieuses, néoplasiques, cardiovasculaires, thromboemboliques responsables ou non d'une suspension du traitement. La surveillance des profils biologiques a aussi été étudiée.

### Pour l'évaluation du risque cardiovasculaire :

La Société européenne de cardiologie (ESC) a développé en 2008 le ESC-SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) qui prend en compte le risque de mortalité CV globale. Ce score compilait initialement les données de 205 178 personnes (88 080 femmes et 117 098 hommes) représentant 2,7 millions d'années-personnes de suivi. Parmi ces patients, 7934 sont décédés de causes CV dont 5652 de maladie coronarienne. Le risque à dix ans de maladie CV mortelle a alors été calculé et le SCORE permettait une estimation directe du
risque CV mortel total(27). Le calcul du risque CV devait être utilisé de 40 à 65 ans, les plus jeunes étant considérés à très faible risque et les plus de 65 ans à haut risque. Recommandé par l'EULAR, ce SCORE doit être affiné pour la PR avec un facteur de multiplication de 1,5 en présence de 2 des 3 critères suivants: durée de la maladie de plus de dix ans, FR ou anti CCP présents, présence de manifestations extra articulaires (28)(Annexe 4).

Récemment, ce SCORE a été mis à jour et optimisé en SCORE2 afin d'estimer le risque de maladie CV mortelle et non mortelle sur 10 ans chez les personnes sans aucun antécédent de maladie CV ou de diabète, âgées de 40 à 69 ans, et vivant en Europe(29). Utilisant les données individuelles de patients de 45 cohortes issues de 13 pays (677 684 individus, 30 121 événements CV), il a ainsi pu être défini 4 régions à risque en Europe en fonction de la mortalité CV spécifique à chaque pays. Notons également qu'un SCORE 2-OP (Older Persons) a été développé pour améliorer la prédiction du risque CV chez les plus de 65 ans(30).

Nous avons donc calculé le risque SCORE2 à l'initiation du traitement pour les patients âgés de 40 à 69 ans sans antécédent de maladie cardiovasculaire ou de diabète, prédictif du risque de survenue d'évènement cardiovasculaire létal ou non à 10 ans.

Le risque SCORE2-OP a également été calculé à l'instauration du traitement pour les patients âgés de plus de 70 ans, prédictif du risque de survenue d'évènement cardiovasculaire à 5 ou 10 ans.

Pour le calcul sont pris en compte : Age (années), Pression artérielle systolique (mmHG), cholestérol total (mmol/l), HDL (mmol/l). Les calculateurs de risque fondés sur des algorithmes publiés par la European Society of Cardiology dans le European Heart Journal (29,30).

Le risque CV a été divisé en quatre catégories selon les calculs des risques SCORE2 et SCORE2-OP et les antécédents personnels du patient : bas risque CV, risque CV modéré, haut risque CV, très haut risque CV (Annexe 5).

## 3. Schéma de l'étude

Il s'agit d'une étude observationnelle rétrospective monocentrique incluant la totalité des patients traités par anti-JAK du 01/10/2017 au 01/12/2023, traitement initié dans le service de rhumatologie au CHU d'Amiens. Cette étude complète le travail réalisé par le Dr DEPREZ qui avait mené une étude similaire sur le période allant du 01/10/2017 au 30/05/2020 au sein du service de Rhumatologie du CHU d'Amiens(20). Les patients ont été sélectionnés par les médecins rhumatologues lors de consultations.
Après sélection de ces patients, les critères d'inclusion et de non inclusion ont été vérifiés à partir du dossier patient au sein du logiciel DxCare, ainsi que les recueils de données nécessaires à cette étude :

- **Données sociodémographiques** : Sexe, âge, poids, taille, indice de masse corporelle (IMC), tension artérielle systolique.

- **Caractéristiques de la PR** : Ancienneté, statut immunologique (FR par et/ou d'ACPA), manifestations extra-articulaires (en nombre d'évènements), caractère érosif.

- **Traitements antérieurs reçus** : csDMARDs, bDMARDs.

- **Traitements concomitants** : csDMARDs, corticothérapie.

- **Données biologiques initiales, à 3 mois puis tous les 6 mois** : Numération formule sanguine (NFS), vitesse de sédimentation (VS), la protéine C-réactive (CRP), le bilan hépatique (ASAT, ALAT, GGT et PAL), le bilan rénal (créatinine, clairance MDRD). Un bilan lipidique comprenant cholestérol total (CT), triglycérides (TG), LDL-c et HDL-c devait être effectué avant instauration du traitement puis à 3 mois puis tous les ans.

- **Les antécédents du patient** : Pulmonaires (pneumopathie communautaire ou nosocomiale, exacerbation de broncho-pneumopathie chronique obstructive et tuberculose pulmonaire), digestifs (sigmoïdite, diverticulite non compliquée, péritonite diverticulaire ou pancréatite aiguë), urogénital (cystite, pyélonéphrite, salpingite, herpès vaginal, infection à papillomavirus), et néoplasiques.

- **Les antécédents permettant de calculer le score de Charlson** qui est un score de comorbidité prédictif de survie à 10 ans. Ce score composite comprend l'âge et les antécédents suivants: le diabète compliqué ou non, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque congestive, l'artériopathie oblitrante des membres inférieurs, l'accident vasculaire cérébral, la démence, la maladie pulmonaire chronique, les maladies de système, l'ulcère gastroduodénal, l'hémiplégie vasculaire ou non, l'insuffisance rénale modérée à sévère, la tumeur solide métastatique ou non, la leucémie, le lymphome, la maladie hépatique légère à sévère, le VIH avec ou sans SIDA (**Annexe 6**) (31).

- **Données calculées** : DAS 28 VS et CRP, SCORE2/ SCORE2-OP.

- **Données cliniques initiales, à 3 mois, à 6 mois puis tous les 6 mois** : Nombre RN, durée du DM en minutes, l'EVA douleur et l'EVA globale de la maladie, NAD, NAG.

- Le tabagisme actif.

- Les effets indésirables infectieux, néoplasiques et cardiovasculaires
4. Analyse statistique et aspect éthique

Cette étude n'incluant pas la personne humaine a été autorisée par la Direction de la
Recherche Clinique et de l'Innovation du CHU Amiens-Picardie avec le numéro
d'enregistrement du projet PI2020_843_0024.

Les analyses statistiques ont été réalisées à l'aide du logiciel SPSS statistics. Les analyses des caractéristiques à l'inclusion ont été comparées par un test Chi2 ou test de Fisher pour les variables qualitatives (exprimées en nombres et pourcentages) et par une analyse de variance univariée ou un test de Kruskal-Wallis pour les variables quantitatives (exprimées en moyennes et écarts-types en cas de distribution gaussienne, ou médianes, minimums et maximums en cas de distribution non-gaussienne).

Les taux de maintien thérapeutique ont été estimés par la méthode Kaplan-Meir à 6, 12, 18 et 24 mois, présentés sous forme de courbes de survie. Leur comparaison a été réalisée par le test du logrank. Les variables censurées ont été prises en compte dans l'analyse, elles correspondaient aux patients qui n'avaient pas interrompu leur traitement à 2 ans.

Les facteurs prédictifs de maintenance thérapeutique ont été recherchés par un modèle de régression logistique de Cox. Les tests statistiques ont été effectués avec un risque alpha à 0,05. Une valeur p < 0,05 a été considérée comme significative.
## 1. Description de la population initiale

Un total de 76 patients a été analysé dans cette étude. Parmi les 76 patients, 16 ont bénéficié d'une seconde ligne d'anti-JAK. Devant ce très faible effectif, aucune analyse statistique n'a pu être effectuée et seule la première prise d'anti-JAK a été prise en compte dans l'étude.

Les 76 patients de notre étude sont donc traités pour la première fois par anti-JAK dont 55 patients par baricitinib à la posologie de 4 ou 2 mg par jour, 9 patients par tofacitinib à la posologie de 5 mg deux fois par jour, 4 patients par upadacitinib à la posologie de 15mg 1 fois par jour, 8 patients par filgotinib à la posologie de 200 ou 100 mg une fois par jour (Figure 4).

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 4** : Schéma de la répartition des molécules en première et deuxième ligne.</figcaption></figure>

### Caractéristiques démographiques initiales:

Parmi les 76 patients traités, l'âge moyen est de 56 ans, il existe une prédominance féminine (n=63; 82.9%), avec un total de 45 femmes dans le groupe baracitinib (BAR)
(81,1%), 7 dans le groupe tofacitinib (TOF) (77,7%), 7 dans le groupe filgotinib (FIL) (87,5%) et 4 dans le groupe upadacitinib (UPA) (100%).

Concernant les antécédents notables et les comorbidités il n'existe pas de différence significative entre les 4 groupes. Parmi les comorbidités il existait un tabagisme actif chez 22,4 % des patients (n=17), 44 % des patients présentaient des antécédents cardiovasculaires. Les patients étaient majoritairement à risque modéré (n=17, soit 35,4%) et à haut risque cardiovasculaire (n=19 soit 39,6%) sans différence significative entre les groupes. Le score de Charlson était en moyenne à 1,79.

Concernant les thérapeutiques associées initiales, 16 soit 21,1% patients ont bénéficié d'un traitement anti-lipidique à l'introduction et 1 patient a bénéficié d'un traitement anticoagulant.

## Caractéristiques de la polyarthrite rhumatoïde:

La PR était majoritairement immunopositive et érosive dans 60.5% des cas, diagnostiquée en moyenne depuis 14 ans. Il existait une différence significative (p =0,00), sur la durée d'évolution de la PR, avec une durée plus courte dans le groupe BAR à 12,2 ans et TOF à 14,8 ans, comparativement aux groupes FIL et UPA avec une moyenne respectivement à 24,8 et 19 ans. Il existait également une différence significative (p = 0,02) concernant les manifestations extra-articulaires de la PR, avec une prédominance dans le groupe TOF 44% (n=4), contrairement au groupe BAR à 9% (n=5) et une absence dans les autres groupes, à pondérer au faible effectif de nos populations.

Les caractéristiques démographiques initiales des patients ainsi que les caractéristiques de la polyarthrite rhumatoïde sont résumées dans le **Tableau 1**.

## Traitements antérieurs reçus:

Concernant les traitements de fond conventionnels antérieurs la totalité des patients du groupe TOF, FIL, UPA et la quasi-totalité soit 98,7 % du groupe BAR avaient préalablement reçu du MTX en 1 ère ligne de traitement. Dans une moindre mesure, seuls 30.3% ont bénéficié d'un traitement par léflunomide, 10.5% par hydroxychloroquine et 9.2% par salazopyrine.

Concernant les biothérapies antérieures, on remarque que 15,8 % étaient naïfs d'agent biologique, principalement dans le groupe BAR (n=10; 18,1%). La majorité des patients avait bénéficié d'une biothérapie antérieure : 38,2 % d'une ou deux lignes et 46,1% de trois
lignes ou plus. Parmi eux 77,6% avaient bénéficié d'un anti TNF, 46,1% d'anti IL6, 42.1% d'anti CTLA4, 18.4% d'anti CD20 et seul 1 patient avait bénéficié d'anti IL17.

Dans les 3 mois précédant l'introduction d'anti-JAK, la majorité des patients avait reçu un traitement associant csDMARD et bDMARD soit 36.8 %, un traitement par csDMARD seul était retrouvé chez 31.6% des patients et un tiers était sous bDMARD en monothérapie. Il existait une différence significative (p=0,01) concernant l'association de csDMARD et bDMARD avant l'introduction d'anti-JAK, avec la totalité du groupe UPA, 37,5 % (n=3) du groupe FIL, 36,3% (n=20) du groupe BAR, et dans une moindre mesure 11,1 % (n=1) du groupe TOF **(Tableau 2)**.

## Caractéristiques cliniques initiales:

Les score DAS 28 étaient similaires dans les 4 groupes avec une médiane de 4,2 pour le DAS 28 VS et 3,9 pour le DAS 28 CRP, tous deux en faveur d'une activité modérée de la PR. L'EVA douleur moyenne était à 59 mm, et l'EVA maladie était à 61 mm. Les patients présentaient en moyenne 6 articulations douloureuses et 2.8 articulations gonflées. Les réveils nocturnes étaient en moyenne à 2.1 et il existait un dérouillage matinal moyen de 56 minutes **(Tableau 3)**.

## Caractéristiques biologiques initiales:

La majorité de nos patients présentaient un syndrome inflammatoire biologique à l'initiation avec une VS médiane de 19,1 mm et une CRP médiane de 10,7mg/l. Concernant le recueil du bilan lipidique, il existait un nombre important de données manquantes, avec 32 patients n'en ayant pas bénéficié l'année précédant l'introduction du traitement. Sur les données analysées il n'est pas observé de dyslipidémie pré thérapeutique, sachant que 16 patients étaient sous traitements anti-lipidique avant l'inclusion. Absence de cytolyse hépatique initiale **(Tableau 4)**.

## Traitements associés à l'initiation:

On remarque que le MTX était associé à la prescription d'anti-JAK pour l'ensemble du groupe UPA, et dans un peu moins de la moitié des cas pour les autres groupes. Au total, 41 patients soit 53,9 % ont reçu du MTX en association avec l'anti-JAK.

Il existait une répartition similaire entre la forme orale (n=20) et la forme injectable (n=21) du MTX. On remarque également une équivalence de la posologie hebdomadaire entre les formes orales et injectables, avec une moyenne de 20 mg par semaine **(Tableau 5)**.
<table><caption>**Tableau 1 : Caractéristiques démographiques initiales et caractéristiques de la PR.**</caption><thead><tr><th></th><th>Total<br>N = 76</th><th>Baracitinib<br>N= 55</th><th>Tofacitinib<br>N= 9</th><th>Filgotinib<br>N=8</th><th>Upadacitinib<br>N= 4</th><th>P-value</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="7" style="text-align: center; font-weight: bold;">Caractéristiques démographiques</td></tr><tr><td>Homme/Femme, n (%)</td><td>13 (17.1)/63 (82.9)</td><td>10 (18,8)/45 (81,8)</td><td>2 (22)/7 (77.7)</td><td>1 (12,5)/7 (87,5)</td><td>0 (0)/4 (100)</td><td>0.82</td></tr><tr><td>Age (année), moy (et)</td><td>56.8 (13.2)</td><td>55,0 (13,7)</td><td>64,6 (14,8)</td><td>58,6 (6,9)</td><td>60,0 (7,0)</td><td>0,21</td></tr><tr><td>IMC (kg/m2)</td><td>26.4</td><td>27,1</td><td>21,3</td><td>27,6</td><td>*</td><td>0,19</td></tr><tr><td>TAS (mmhg), moy (et)</td><td>132 (14.5)</td><td>130 (13,2)</td><td>128 (10,0)</td><td>145(19,0)</td><td>*</td><td>0,08</td></tr><tr><td>Antécédent d'infection<br>pulmonaire, n (%)</td><td>12 (15.8)</td><td>9 (16,3)</td><td>2 (22)</td><td>1 (12,5)</td><td>0 (0)</td><td>0.85</td></tr><tr><td>Antécédent d'infection<br>digestive, n (%)</td><td>8 (10.5)</td><td>6 (10,9)</td><td>1 (11,1)</td><td>1 (12,5)</td><td>0 (0)</td><td>1.00</td></tr><tr><td>Antécédent d'infection<br>urogénitale, n (%)</td><td>7 (9.2)</td><td>4 (7,2)</td><td>1 (11,1)</td><td>1 (12,5)</td><td>1 (25)</td><td>0.76</td></tr><tr><td>Antécédent néoplasique,<br>n (%)</td><td>8 (10.5)</td><td>5 (9,0)</td><td>3 (33,3)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>0.12</td></tr><tr><td>Antécédent<br>cardiovasculaire et<br>MTEV, n (%)</td><td>34 (44)</td><td>22 (40)</td><td>5 (55)</td><td>4 (50)</td><td>3 (75)</td><td>0.43</td></tr><tr><td>Traitement anticoagulant,<br>n (%)</td><td>1 (1.3)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>1 (12,5)</td><td>0 (0)</td><td>0.15</td></tr><tr><td>Traitement anti lipidique,<br>n (%)</td><td>16 (21.1)</td><td>12 (21,8)</td><td>1 (11,1)</td><td>2 (25)</td><td>1 (25)</td><td>0.90</td></tr><tr><td>Tabagisme actif, n (%)</td><td>17 (22.4)</td><td>13 (23,6)</td><td>2 (22)</td><td>2 (25)</td><td>0 (0)</td><td>0.81</td></tr><tr><td>Score de Charlson</td><td>1.79</td><td>1,61</td><td>3,1</td><td>1,62</td><td>1,5</td><td>0.15</td></tr><tr><td>Risque<br>cardiovasculaire **</td><td>N= 48</td><td>N=35</td><td>N=5</td><td>N=7</td><td>N=1</td><td>0.44</td></tr><tr><td>- Bas risque</td><td>4 (8,3)</td><td>4 (11,4)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td></td></tr><tr><td>- Risque modéré</td><td>17 (35,4)</td><td>13 (37,2)</td><td>2 (40)</td><td>2 (28,6)</td><td>0 (0)</td><td></td></tr><tr><td>- Haut risque</td><td>19 (39,6)</td><td>12 (34,3)</td><td>3 (60)</td><td>4 (57,1)</td><td>0 (0)</td><td></td></tr><tr><td>- Très haut risque</td><td>8 (16,7)</td><td>6 (17,1)</td><td>0 (0)</td><td>1 (14,2)</td><td>1 (100)</td><td></td></tr><tr><td colspan="7" style="text-align: center; font-weight: bold;">Caractéristiques de la PR</td></tr><tr><td>FR positif, n (%)</td><td>58 (76.3)</td><td>43 (78,1)</td><td>7 (77,7)</td><td>5 (62,5)</td><td>3 (75)</td><td>0.90</td></tr><tr><td>ACPA positif, n (%)</td><td>59 (77.6)</td><td>42 (76,3)</td><td>7 (77,7)</td><td>6 (75)</td><td>4 (100)</td><td>0.66</td></tr><tr><td>Ancienneté PR, (année),<br>moy (et)</td><td>14.2 (10.6)</td><td>12,2</td><td>14,8</td><td>24,8</td><td>19</td><td>0,00</td></tr><tr><td>Atteinte radiologique,<br>n(%)</td><td>46 (60.5)</td><td>34 (61,8)</td><td>6 (66,6)</td><td>5 (62,5)</td><td>1 (25)</td><td>0.50</td></tr><tr><td>Manifestations extra-<br>articulaires, n (%)</td><td>9 (11.8)</td><td>5 (9,0)</td><td>4 (44)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>0.02</td></tr></tbody></table>

n(nombre), med (médiane), et (écart type)

*Devant un nombre important de données manquantes le calcul est impossible

**Risque cardiovasculaire calculé pour N=48, 28 patients exclus du calcul devant des données manquantes
<table><caption>**Table 2 :** Traitements antérieurs reçus.</caption><thead><tr><th></th><th>Total<br>N=76</th><th>Baracitinib<br>N= 55</th><th>Tofacitinib<br>N= 9</th><th>Filgotinib<br>N=8</th><th>Upadacitinib<br>N= 4</th><th>P-value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Méthotrexate, n(%)</td><td>75 (98.7)</td><td>54 (98,1)</td><td>9 (100)</td><td>8 (100)</td><td>4 (100)</td><td>1.00</td></tr><tr><td>Corticothérapie, n(%)</td><td>66 (86.8)</td><td>49 (89,0)</td><td>7 (77,7)</td><td>6 (75,0)</td><td>4 (100)</td><td>0.43</td></tr><tr><td>Hydroxychloroquine, n (%)</td><td>8 (10.5)</td><td>6 (10,9)</td><td>2 (22,22)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>0.44</td></tr><tr><td>Salazopyrine, n (%)</td><td>7 (9.2)</td><td>5 (9,0)</td><td>2 (22,22)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>0.36</td></tr><tr><td>Léflunomide, n (%)</td><td>23 (30.3)</td><td>16 (29,0)</td><td>4 (44,4)</td><td>3 (37,5)</td><td>0 (0)</td><td>0.42</td></tr><tr><td><strong>Nombre de lignes de biothérapies antérieures, n (%)</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td>0.73</td></tr><tr><td>0 : aucun</td><td>12 (15.8)</td><td>10 (18,1)</td><td>1(11,1)</td><td>1 (12,5)</td><td>0 (0)</td><td></td></tr><tr><td>1-2</td><td>29(38.2)</td><td>18 (32,7)</td><td>4 (44,4)</td><td>5 (62,5)</td><td>2 (50,0)</td><td></td></tr><tr><td>&gt;=3</td><td>35(46.1)</td><td>27 (49,0)</td><td>4 (44,4)</td><td>2 (25,0)</td><td>2 (50,0)</td><td></td></tr><tr><td>Anti TNF, n (%)</td><td>59 (77,6)</td><td>44 (80,0)</td><td>5 (55,5)</td><td>7 (87,5)</td><td>3 (75,0)</td><td></td></tr><tr><td>Anti IL6, n(%)</td><td>35 (46.1)</td><td>24 (43,6)</td><td>7 (77,7)</td><td>2 (25,0)</td><td>2 (50,0)</td><td>0.16</td></tr><tr><td>Anti IL 17, n(%)</td><td>1 (1.3)</td><td>1 (1,8)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>1.00</td></tr><tr><td>Anti CD20, n(%)</td><td>14 (18.4)</td><td>14 (25,4)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>0.08</td></tr><tr><td>Anti CTLA4, n(%)</td><td>32 (42.1)</td><td>25 (45,4)</td><td>5 (55,5)</td><td>1 (12,5)</td><td>1 (25,0)</td><td>0.25</td></tr><tr><td><strong>Traitement dans les 3 mois précédant l'anti-JAK</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>CS DMARDS seul, n (%)</td><td>24 (31.6)</td><td>16 (29,0)</td><td>5 (55,5)</td><td>3 (37,5)</td><td>0 (0)</td><td>0.24</td></tr><tr><td>BDMARDS seul, n (%)</td><td>20 (26.3)</td><td>16 (29,0)</td><td>2 (22,2)</td><td>2 (25,0)</td><td>0(0)</td><td>0.66</td></tr><tr><td>Association CSDMARDS et<br>BDMARDS, n (%)</td><td>28 (36.8)</td><td>20 (36,3)</td><td>1 (11,1)</td><td>3 (37,5)</td><td>4 (100)</td><td>0.01</td></tr></tbody></table>

<table><caption>**Tableau 3 :** Caractéristiques cliniques à l'initiation.</caption><thead><tr><th></th><th>Total<br>N=76</th><th>Baracitinib<br>N= 55</th><th>Tofacitinib<br>N= 9</th><th>Filgotinib<br>N=8</th><th>Upadacitinib<br>N= 4</th><th>P-value</th></tr></thead><tbody><tr><td>DAS 28 VS<br>Moy (et)</td><td>4.2 (1.2)</td><td>4,8(1,1)</td><td>4,1(1,8)</td><td>3,5(1,3)</td><td>3,5(0,7)</td><td>0,57</td></tr><tr><td>DAS 28 CRP<br>Moy (et)</td><td>3.9 (1.1)</td><td>4,0(1,1)</td><td>3,8(1,3)</td><td>2,8(0,9)</td><td>*</td><td>0,14</td></tr><tr><td>EVA douleur/100 (mm)<br>Moy (et)</td><td>59 (23,8)</td><td>61,6 (22,9)</td><td>58 (17,3)</td><td>47,6(31,2)</td><td>44,3(37,8)</td><td>0,59</td></tr><tr><td>EVA maladie /100 (mm)<br>Moy (et)</td><td>61 (22,9)</td><td>65,6(20,0)</td><td>60,5(23,1)</td><td>40(29,1)</td><td>43,3 (37,8)</td><td>0,12</td></tr><tr><td>NAD<br>Moy (et)</td><td>6.1 (5,4)</td><td>6,5(5,4)</td><td>7,7(7,3)</td><td>2,6(2,0)</td><td>3(1,6)</td><td>0,24</td></tr><tr><td>NAG<br>Moy (et)</td><td>2.8 (3,2)</td><td>2,9 (3,4)</td><td>2,3(2,7)</td><td>2,8(2,5)</td><td>3,5(2,6)</td><td>0,96</td></tr><tr><td>Nombre RN<br>Moy (et)</td><td>2.1 (2,1)</td><td>2,3(2,2)</td><td>2,6(1,9)</td><td>1(1,7)</td><td>0,3 (0,5)</td><td>0,29</td></tr><tr><td>Durée DM (minutes)<br>Moy (et)</td><td>56.4 (61)</td><td>58,8(63)</td><td>81(66,7)</td><td>3,3 (5,7)</td><td>40,6(33,4)</td><td>0,10</td></tr></tbody></table>

<footnote>*Devant un nombre important de données manquantes le calcul est impossible</footnote>
<table><caption>**Tableau 4 :** Caractéristiques biologiques à l'initiation.</caption><thead><tr><th>Paramètres biologiques a l'initiation,<br>Moy (et)</th><th>Total N=76</th></tr></thead><tbody><tr><td>Hémoglobine (g/dl)</td><td>13.6 (1.34)</td></tr><tr><td>Hématocrite (%)</td><td>40,9 (3,5)</td></tr><tr><td>VGM (fl)</td><td>90,7 (5,7)</td></tr><tr><td>Plaquettes (/mm3)</td><td>291 612 (103 644)</td></tr><tr><td>Leucocytes (/mm3)</td><td>8048 (3013)</td></tr><tr><td>PNN (/mm3)</td><td>4922 (2502)</td></tr><tr><td>PNB (/mm3)</td><td>47 (24)</td></tr><tr><td>PNE (/mm3)</td><td>207 (130)</td></tr><tr><td>VS (1ère heure mm)</td><td>19.1 (19.6)</td></tr><tr><td>CRP (mg/L)</td><td>10.7 (16.1)</td></tr><tr><td>ASAT (UI/L)</td><td>21.9 (8.5)</td></tr><tr><td>ALAT (UI/L)</td><td>24.1 (15.1)</td></tr><tr><td>Créatinine (µmol/L)</td><td>68.8 (15.5)</td></tr><tr><td>Clairance de la créatinine (mL/min)</td><td>86.7 (23.2)</td></tr><tr><td>Bilan lipidique : *</td><td></td></tr><tr><td>Cholestérol total (g/L)</td><td>2.08 (0.4)</td></tr><tr><td>Triglycérides (g/L)</td><td>1.2 (0.6)</td></tr><tr><td>LDL-c (g/L)</td><td>1.1 (0.3)</td></tr><tr><td>HDL-c (g/L)</td><td>0.6 (0.1)</td></tr></tbody></table>

<table><caption>**Tableau 5 :** Prescription de méthotrexate en association avec l'anti JAK.</caption><thead><tr><th></th><th>Total<br>N=76</th><th>Baricitinib<br>N = 55</th><th>Tofacitinib<br>N = 9</th><th>Filgotinib<br>N = 8</th><th>Upadacitinib<br>N = 4</th></tr></thead><tbody><tr><td>Association au méthotrexate, n (%)</td><td>41 (53.9)</td><td>29 (52.7)</td><td>4 (44.4)</td><td>4 (50)</td><td>4 (100)</td></tr><tr><td>Mode d'administration du méthotrexate</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Injectable, n (%)</td><td>20 (26.3)</td><td>13 (23.6)</td><td>2 (22.2)</td><td>2 (25.0)</td><td>3 (75.0)</td></tr><tr><td>per os, n (%)</td><td>21 (27.6)</td><td>16 (29.0)</td><td>2 (22.2)</td><td>2 (25.0)</td><td>1 (25.0)</td></tr><tr><td>Dose de méthotrexate injectable<br>(mg/semaine), Med (min-max)</td><td>20 (7,5-25)</td><td>20 (7.5-20)</td><td>15 (15-15)</td><td>10 (10-20)</td><td>20 (10-25)</td></tr><tr><td>Dose de méthotrexate per os<br>(mg/semaine), Med (min-max)</td><td>20(7-25)</td><td>20 (7.5-20)</td><td>15 (15-20)</td><td>10(10-20)</td><td>20 (20-20)</td></tr></tbody></table>

<footnote>* Bilan lipidique : n = 44 patients, nombre important de données manquantes</footnote>
## 2. Résultats du critère de jugement principal de l'étude

Les données relatives à la maintenance thérapeutique sont résumées dans le **tableau 6**. D'après la courbe de survie de Kaplan Meir (figure 5), la maintenance thérapeutique à 2 ans de l'ensemble de notre effectif était de 50 %, avec respectivement 45,4% dans le groupe BAR, 44,4% dans le groupe TOF, 62,5 % dans le groupe FIL et de 100% pour le groupe UPA. Aucune différence significative n'a été mise en évidence en termes de maintenance thérapeutique entre les 4 groupes (P=0,89). La durée moyenne de maintien était de 8,6 mois semblable dans tous nos groupes.

Sur les 76 patients inclus dans cette étude, 38 (soit 50%) ont arrêté leur traitement au terme de deux ans de suivi.

<table><caption>**Tableau 6 :** Taux de maintien à deux ans du BAR, TOG, FIL et UPA.</caption><thead><tr><th></th><th></th><th>Total<br>N=76</th><th>Baricitinib<br>N=55</th><th>Tofacitinib<br>N=9</th><th>Filgotinib<br>N=8</th><th>Upadacitinib<br>N=4</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">Taux de<br>maintien,<br>n (%)</td><td>6 mois</td><td>55 (72.3)</td><td>38 (69.0)</td><td>6 (66.6)</td><td>7 (87.5)</td><td>4 (100.0)</td></tr><tr><td>12 mois</td><td>50 (65.7)</td><td>35 (63.6)</td><td>5 (55.5)</td><td>6 (66.6)</td><td>4 (100.0)</td></tr><tr><td rowspan="2">Taux de<br>maintien,<br>n (%)</td><td>18 mois</td><td>43 (56.5)</td><td>30 (54.5)</td><td>4 (44.4)</td><td>5 (62.5)</td><td>4 (100.0)</td></tr><tr><td>24 mois</td><td>38 (50.0)</td><td>25 (45.4)</td><td>4 (44.4)</td><td>5 (62.5)</td><td>4 (100.0)</td></tr><tr><td colspan="2">Durée moyenne de<br>maintien (mois) [IC 95%]</td><td>8.6 [6.4 -10.9]</td><td>8.6 [5.9-11.3]</td><td>8.6 [3.6-13.5]</td><td>8.6 [1.8-15.4]</td><td></td></tr><tr><td colspan="2">Nombre d'arrêt, n (%)</td><td>38 (50.0)</td><td>30 (54.4)</td><td>5 (55.5)</td><td>3 (37.5)</td><td>0 (0)</td></tr></tbody></table>

<figure><img src="image_6.png" /></figure>
# Maintenance thérapeutique des JAK inhibiteurs

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>**Figure 5:** Courbe de survie du BAR, TOF, FIL et UPA en fonction du temps et courbe de survie globale des anti-JAK</figcaption></figure>

## 3. Résultats des critères de jugement secondaires de l'étude

### 3.1. TOLERANCE :

Afin d'étudier la tolérance, nous avons recueilli les principales causes d'arrêt au cours des deux premières années de traitement répertoriées dans le **tableau 7** et représentées par la **figure 6**.

La première cause d'arrêt était l'inefficacité primaire (9 patients soit 11.8%), principalement dans le groupe TOF à 22,2 % (n= 2), suivie du groupe BAR avec 12,7% (n=7), absente dans le groupe FIL et UPA.

Celle-ci est suivie par l'échappement (8 patients soit 10.5%). Dans de moindres proportions, les autres motifs d'arrêt étaient représentés par les intolérances digestives et biologiques, les causes infectieuses, les causes cardiovasculaires et le désir de grossesse pour une patiente (1,3%). Il existait une différence significative d'arrêt pour cause infectieuse avec une majorité retrouvée dans le groupe FIL à 25% (n=2), contre 7.2% (n=4) dans le groupe BAR et une absence d'évènement dans les groupes TOF et UPA, à pondérer devant nos faibles effectifs. La sécurité et l'efficacité du Filgotinib ont été évaluées dans trois études de phase III (FINCH 1, 2, 3), il n'avait pas été mis en évidence de sur-risque infectieux à l'utilisation de ce traitement(32).

Parmi les causes cardiovasculaires d'arrêt on retrouvait : une hypertension artérielle déséquilibrée, deux embolies pulmonaires (dont une sur thrombose veineuse profonde dans
un contexte d'infection pulmonaire avec alitement prolongé), un lymphœdème du membre inférieur inexpliqué, une dyspnée de repos sans étiologie cardiaque retrouvée.

Les causes d'arrêt pour évènements infectieux dans le groupe BAR étaient :
exacerbations de broncho-pneumopathie chronique obstructive, pneumopathies, un herpès labial récidivant, et une infection COVID nécessitant un séjour en réanimation. Dans le groupe FIL on retrouvait : infections des voies aériennes supérieures et infections urinaires à répétition, ainsi des pneumopathies récidivantes.

Quant à l'intolérance digestive on retrouvait les symptômes suivants : douleurs abdominales, diarrhées, anorexie, nausées, vomissements, épigastralgies, reflux gastro-œsophagien, aphtose buccale et présence d'ulcères antraux objectivés à la fibroscopie pour un patient (sous AINS).

Les anomalies biologiques ayant engendré un arrêt du traitement : un épisode de leucopénie avec neutropénie (minimum à 935/mm3), une lymphopénie (minimum à 440/mm3) et une diminution des plaquettes (minimum à 120 000/mm3) récidivante après une reprise à demi dose; une aggravation d'une insuffisance rénale chronique modérée passée au stade sévère; un épisode de thrombocytose résolutive (maximum 574 000/mm3) après arrêt du traitement; enfin un épisode de cytolyse hépatique (>3N).

<table><caption>**Tableau 7 : Motifs d'arrêt du BAR, TOF, FIL et UPA**</caption><thead><tr><th>Motifs d'arrêt, n (%)</th><th>Total<br>N=76</th><th>Baricitinib<br>N=55</th><th>Tofacitinib<br>N=9</th><th>Filgotinib<br>N=8</th><th>Upadacitinib<br>N=4</th><th>P-value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Inefficacité primaire</td><td>9 (11,8)</td><td>7 (12.7)</td><td>2 (22.2)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>0.52</td></tr><tr><td>Échappement</td><td>8 (10,5)</td><td>8 (14.5)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>0.27</td></tr><tr><td>Intolérance digestive</td><td>6 (7,9)</td><td>6 (10.9)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>0.57</td></tr><tr><td>Infection</td><td>6 (7,9)</td><td>4 (7.2)</td><td>0 (0)</td><td>2 (25.0)</td><td>0 (0)</td><td>0.06</td></tr><tr><td>Évènement cardiovasculaire</td><td>5 (6,6)</td><td>2 (3.6)</td><td>2 (22.2)</td><td>1 (12.5)</td><td>0 (0)</td><td>0.08</td></tr><tr><td>Néoplasie</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>-</td></tr><tr><td>Intolérance biologique</td><td>4 (5,3)</td><td>2 (3.6)</td><td>1 (11.1)</td><td>1 (12.5)</td><td>0 (0)</td><td>0.20</td></tr><tr><td>Désir de grossesse</td><td>1 (1,3)</td><td>1 (1.8)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>0 (0)</td><td>1.00</td></tr></tbody></table>
<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>**Figure 6:** Motifs d'arrêt du traitement.</figcaption></figure>

La tolérance a également été analysée sur le plan biologique, en étudiant l'évolution de ces paramètres à l'initiation, à 3 et 6 mois (**tableau 8**).

Il existait une différence significative entre l'hémoglobine initiale et durant le suivi, avec une diminution moyenne de ~0,4 g/dl ; de même pour le taux plaquettaire avec une tendance à l'augmentation, avec + 34 050/mm3 à 3 mois et + 24 260 à 6 mois.

On observait également une légère baisse des leucocytes, principalement des polynucléaires éosinophiles ayant une diminution significative au cours du suivi. Les lymphocytes semblaient être plus sujets à des variations sans qu'aucune tendance puisse être dégagée. On ne notait pas de perturbation du bilan hépatique, sachant qu'il existait une suspension de traitement pour ce motif. Absence de différence significative de la fonction rénale. De même pour le bilan lipidique, mais on doit souligner un nombre important de données manquantes.
<table><caption>**Tableau 8:** Évolution des paramètres biologiques à 3 et 6 mois, comparativement au bilan initial.</caption><thead><tr><th>Paramètres biologiques, Moy (et)</th><th>M3</th><th>M6</th></tr></thead><tbody><tr><td>Hémoglobine (g/dl)</td><td>13,2 (1,2) *</td><td>13,2 (1,1) *</td></tr><tr><td>Plaquettes (/mm³)</td><td>325 687 (94 793) *</td><td>315 872 (107 194) *</td></tr><tr><td>Leucocytes (/mm³)</td><td>7 470 (2134)</td><td>7 432 (1986)</td></tr><tr><td>PNN (/mm³)</td><td>4 308 (1506)</td><td>4 417 (1583)</td></tr><tr><td>PNE (/mm³)</td><td>161 (93) *</td><td>148 (84) *</td></tr><tr><td>Lymphocytes (/mm³)</td><td>2 414 (1080)</td><td>2 263 (1012)</td></tr><tr><td>ASAT (UI/L)</td><td>26 (9) *</td><td>26 (9) *</td></tr><tr><td>ALAT (UI/L)</td><td>24 (14)</td><td>28 (15)</td></tr><tr><td>Créatinine (µmol/L)</td><td>69 (14)</td><td>69 (10)</td></tr><tr><td>Clairance de la créatinine (mL/min)</td><td>86 (15)</td><td>86 (14)</td></tr><tr><td>Bilan lipidique **</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Cholestérol Total (g/L)</td><td>2,0 (0,4)</td><td>2,1 (0,4)</td></tr><tr><td>Triglycérides (g/L)</td><td>1,2 (0,6)</td><td>1,2 (0,4)</td></tr><tr><td>LDL-c (g/L)</td><td>1,1 (0,3)</td><td>1,2 (0,3)</td></tr><tr><td>HDL-c (g/L)</td><td>0,6 (0,1)</td><td>0,6 (0,1)</td></tr></tbody></table>

## 3.2. EFFICACITE

Nous avons voulu décrire le profil d'efficacité de nos différents groupes au cours du temps, par le recueil de la variation des scores DAS28-VS et DAS28-CRP. Par ailleurs, d'autres données cliniques telles l'EVA douleur, l'EVA maladie, le nombre de RN, la durée du DM, ainsi que le NAG et NAD ont été recueillies. Enfin nous avons analysé l'évolution des marqueurs inflammatoires biologiques.

Les graphiques de la **figure 7**, représentent les variations des scores DAS28 en fonction du temps. Au terme de deux ans de traitement il existait une amélioration importante du DAS28 avec une diminution moyenne de 1,76 points pour le DAS28-VS et de 1,72 points pour le DAS28-CRP. Ces différences étaient statistiquement significatives (**Tableau 9**).

<footnote>* Résultats significatifs avec $p < 0,05$.</footnote>

<footnote>** Nombre important de données manquantes avec $n = 24$ à 3 mois, $n=18$ à 6 mois</footnote>
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>**Figure 7 :** Cinétique évolution DAS 28 VS et DAS 28 CRP entre l'initiation et 24 mois</figcaption></figure>

<table><caption>**Tableau 9 :** Différence des DAS-28 entre l'instauration et 3, 6, 12 et 24 mois</caption><thead><tr><th></th><th>M3</th><th>M6</th><th>M12</th><th>M24</th></tr></thead><tbody><tr><td></td><td>N= 32</td><td>N=37</td><td>N=29</td><td>N=17</td></tr><tr><td>DAS-28 VS, <br>moy</td><td>3,35 *</td><td>2,67 *</td><td>2,72 *</td><td>2,44 *</td></tr><tr><td></td><td>N= 30</td><td>N=37</td><td>N=30</td><td>N=17</td></tr><tr><td>DAS-28 CRP, <br>moy</td><td>2,93 *</td><td>2,57 *</td><td>2,61 *</td><td>2,18*</td></tr></tbody></table>

Cliniquement nous avons observé une diminution significative rapide du NAD, NAG, des EVA douleur et maladie, du nombre de RN et de la durée du DM à M3, qui se poursuit au cours du temps.

Quant à l'évolution des paramètres inflammatoires biologiques, nous avons retrouvé une tendance à la diminution de la CRP (moyenne de – 3.4 mg/l à 3 mois et – 5.2 mg/l à 6 mois), paradoxalement il existe une tendance à la stabilité voire une minime augmentation de la VS (+0.6 mm à 6 mois).

Les données chiffrées des différents paramètres cliniques et biologiques étudiés au cours du temps sont présentées dans les **tableaux 10 et 11**, et leurs évolutions ont été modélisées en courbe (**figure 8**).

Concernant l'évolution radiologique de la PR, nous n'avons mis en évidence aucune progression radiographique au cours du suivi pour 69 patients (90.8%), 7 patients n'ont pas bénéficié de contrôle radiographique pendant leur suivi.

Enfin pour l'évaluation de l'efficacité nous souhaitions décrire la population en fonction de leur statut de "répondeur" selon les critères EULAR sur le DAS28-VS et le

<footnote>* résultats significatifs p < 0,05</footnote>
DAS28-CRP à 12 mois, 18 mois et 24 mois. Malheureusement devant un nombre trop important de données manquantes, cette analyse statistique n'a pas pu être réalisée.

<table><caption>**Tableau 10 :** Caractéristiques cliniques des patients à l'initiation, M3, M6, M12 et M24</caption><thead><tr><th></th><th>Initiation</th><th>M3</th><th>M6</th><th>M12</th><th>M18</th><th>M24</th><th>P-value</th></tr></thead><tbody><tr><td>EVA douleur (mm),<br>Moy</td><td>59.1</td><td>37.1</td><td>39.2</td><td>32.0</td><td>33.2</td><td>27.6</td><td>0.00</td></tr><tr><td>EVA maladie (mm),<br>Moy</td><td>61.9</td><td>38.1</td><td>39.5</td><td>35.0</td><td>31.4</td><td>31.0</td><td>0.00</td></tr><tr><td>Réveils nocturnes,<br>Moy</td><td>2.1</td><td>0.6</td><td>0.5</td><td>0.5</td><td>0.4</td><td>0.04</td><td>0.01</td></tr><tr><td>Dérouillage matinal<br>(minutes), moy</td><td>56.4</td><td>21.7</td><td>26.1</td><td>11.7</td><td>11.1</td><td>6.2</td><td>0.00</td></tr><tr><td>NAD,<br>Moy</td><td>6.1</td><td>2.3</td><td>1.6</td><td>2.1</td><td>1.6</td><td>0.5</td><td>0.00</td></tr><tr><td>NAG,<br>Moy</td><td>2.8</td><td>0.9</td><td>0.7</td><td>1.0</td><td>0.6</td><td>0.4</td><td>0.00</td></tr></tbody></table>

<table><caption>**Tableau 11 :** Évolution des marqueurs de l'inflammation biologique à 3 et 6 mois</caption><thead><tr><th></th><th>Différence entre instauration et M3</th><th>Différence entre instauration et M6</th></tr></thead><tbody><tr><td>Évolution VS 1ère heure (mm), moy (et)</td><td>0.4 (12.4)</td><td>0.6 (14.0)</td></tr><tr><td>Évolution CRP (mg/L), moy (et)</td><td>-3.4 (14.9)</td><td>-5.2 (14.1)</td></tr></tbody></table>
<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>**Figure 8** : Évolution des caractéristiques cliniques au cours du temps.</figcaption></figure>
### 3.3 Facteurs prédictifs de maintien thérapeutique à 2 ans :

Les facteurs prédictifs du maintien thérapeutique à 2 ans ont été étudiés en utilisant un modèle de régression logistique univariée, où les caractéristiques initiales des patients ont été analysées pour évaluer leur association avec le maintien thérapeutique. Les résultats ont été présentés sous forme d'Hazard Ratio (HR) et d'intervalle de confiance à 95 %. Un p<0,05 était considéré comme significatif. Les paramètres examinés comprenaient l'âge à l'initiation, l'ancienneté de la PR, la positivité du FR, la positivité pour les ACPA, les scores de maladie DAS28-VS et DAS28-CRP initiaux, le niveau de risque cardiovasculaire, le score de Charlson et le nombre de biothérapies antérieures. Les résultats sont récapitulés dans le tableau 12.

Nos résultats ont montré que ni l'âge à l'inclusion ni l'ancienneté de la PR étaient significativement associés au maintien thérapeutique à 2 ans. De même la présence de FR ou d'ACPA, ainsi que les scores de la maladie (DAS28-VS et DAS28-CRP) n'ont pas non plus prédit de manière significative le maintien thérapeutique. Les différentes catégories de risque cardiovasculaire et les biothérapies antérieures n'ont pas montré d'association significative avec le maintien thérapeutique.

Cependant le score de Charlson, un indicateur de la comorbidité, a montré des associations variées concernant le maintien du traitement. Certains niveaux du score de Charlson ont été associés à un risque accru de perte du maintien thérapeutique, tandis que d'autres niveaux n'ont pas montré une telle association significative. Par exemple, les patients présentant un score de Charlson plus élevé semblaient présenter un risque accru de perte de maintien thérapeutique, bien que ces résultats ne soient pas statistiquement significatifs dans leur ensemble.
<table><caption>**Tableau 12 :** Facteurs prédictifs de maintien thérapeutique à 2 ans sous anti-JAK.</caption><thead><tr><th>Paramètre à M0</th><th>HR [IC à 95%]</th><th>P value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age à l'inclusion</td><td>0,959 [0,835-1,101]</td><td>0,55</td></tr><tr><td>Ancienneté PR</td><td>0,975 [0,870-1,093]</td><td>0,63</td></tr><tr><td>FR positif</td><td>1,493 [0,222-10,041]</td><td>0,68</td></tr><tr><td>ACPA positif</td><td>1,736 [0,370-8,150]</td><td>0,48</td></tr><tr><td>DAS 28-VS</td><td>1,036 [0,438-2,448]</td><td>0,93</td></tr><tr><td>DAS 28-CRP</td><td>0,990 [0,381-2,574]</td><td>0,98</td></tr><tr><td>Niveau de risque CV</td><td></td><td>0,79</td></tr><tr><td>Bas risque</td><td>0,461 [0,011-19,394]</td><td>0,68</td></tr><tr><td>Risque modéré</td><td>0,667 [0,089-4,996]</td><td>0,69</td></tr><tr><td>Haut risque</td><td>0,368 [0,052-2,620]</td><td>0,31</td></tr><tr><td>Antécédent de biothérapie</td><td></td><td>0,62</td></tr><tr><td>1-2</td><td>0,517 [0,0564,766]</td><td>0,56</td></tr><tr><td>&gt;=3</td><td>0,550 [0,153-1,969]</td><td>0,33</td></tr><tr><td>Score de Charlson</td><td></td><td>0,17</td></tr><tr><td>Score de Charlson (pour 1 unité)</td><td>0,018 [0,000-1,831]</td><td>0,08</td></tr><tr><td>Score de Charlson (pour 2 unités)</td><td>0,026 [0,001-0,723]</td><td><strong>0,03</strong></td></tr><tr><td>Score de Charlson (pour 3 unités)</td><td>0,028 [0,002-0,470]</td><td><strong>0,01</strong></td></tr><tr><td>Score de Charlson (pour 4 unités)</td><td>0,096 [0,005-1,744]</td><td>0,11</td></tr><tr><td>Score de Charlson (pour 5 unités)</td><td>0,539 [0,046-6,355]</td><td>0,62</td></tr><tr><td>Score de Charlson (pour 6 unités)</td><td>0,120 [0,005-2,807]</td><td>0,18</td></tr></tbody></table>
Cette étude observationnelle rétrospective avait pour objectif d'analyser la maintenance en vie réelle des anti-JAK dans la PR, un reflet indirect de l'efficacité et de la tolérance d'un traitement.

Notre étude regroupe 76 patients, dont les caractéristiques démographiques étaient comparables à celles de l'étude RA-BEAM, qui a comparé le baricitinib à l'adalimumab(33). En revanche, par rapport à l'étude ORAL STRATEGY sur le tofacitinib, notre population était plus âgée, avec une durée d'évolution de la maladie plus longue (médiane de 57 ans et 14 ans contre 49 ans et 6 ans)(34).

En ce qui concerne la répartition des premières lignes de traitement par anti-JAK, la majorité de nos patients avait bénéficié d'une introduction de baracitinib en première intention. Cette tendance peut être expliquée par un recul plus important depuis sa commercialisation en 2017 et l'avantage de sa prise unique par rapport au tofacitinib, également commercialisé en 2017. De plus il a pu exister des réticences à la prescription de tofacitinib, suite à la réévaluation européenne de mai 2019 de l'étude clinique A3921133 qui a révélé une augmentation des risques de maladie thromboembolique veineuse grave à la posologie de 10 mg biquotidienne comparativement aux anti TNF. Il est à souligner que cette posologie n'est pas indiquée dans le traitement de la PR. Dans une étude de cohorte regroupant 2000 patients traités par des inhibiteurs de JAK il a également été observé une majorité de patients traités par du tofacitinib (61,5 %) ou du baricitinib (37,2 %) en première ligne(35).

Dans notre étude le recueil des thérapeutiques antérieures semble en accord avec les recommandations actuelles de prise en charge des patients atteints de PR. En effet, tous les patients ont déjà été traités avec du MTX et en plus faible proportion de la salazopyrine ou du léflunomide, indiqués en seconde intention. De plus, pour la prescription de biothérapies précédentes, la priorité semble être donnée aux anti-TNF, molécules les plus anciennes et les mieux connues des prescripteurs.

Les résultats de notre étude révèlent que les anti-JAK sont principalement utilisés dans le cadre de PR en échec de plusieurs bDMARDs, ce qui est comparable aux données de la littérature. En effet 46,1 % de nos patients ont reçu plus de 3 lignes antérieures de biothérapies, comparable aux données du registre CORONA montrant que seulement 12,8 % des patients ont bénéficié d'un anti JAK en 1 ère ligne thérapeutique(36). En comparaison 15,7 % de nos patients avait bénéficié d'un anti JAK en 1 ère ligne thérapeutique, ce qui peut s'expliquer par l'attrait de l'administration par voie orale, un facteur intéressant dans le choix
du traitement. Il est important de rappeler que les autres biothérapies nécessitent une administration par voie intra veineuse en hospitalisation de jour ou par voie sous cutanée à domicile.

Les recommandations actuelles préconisent l'utilisation d'anti JAK en association aux csDMARD, comme retrouvé chez la majorité de nos patients. Mais il semble exister une efficacité à leur utilisation en monothérapie(37).

## Maintenance thérapeutique :

Nous avons constaté que le taux de maintien thérapeutique à deux ans était de 50%, et qu'il n'y avait pas de différence significative entre les molécules étudiées. L'un des points forts de notre étude réside dans l'inclusion de patients ayant reçu les quatre molécules d'anti-JAK disponibles sur le marché.

En comparaison avec les autres traitements disponibles dans la PR, notre étude a révélé un taux de maintien des anti JAK qui semble plus faible comparativement aux autres traitements disponibles dans la PR. Par exemple, une cohorte du registre français REGATE a montré un taux de maintien de 61,3 % pour le tocilizumab, de 64,6 % pour le rituximab, et de 40 % pour l'abatacept à deux ans(38). De même, une autre étude menée au CHU d'Amiens-Picardie sur une cohorte de 205 patients, retrouve des taux de maintien thérapeutique à 2 ans de 55.0%, 45.8% et 62.4% respectivement dans les groupes infliximad, abatacept et tocilizumab(39).

Une étude menée en 2022 a retrouvé une durée médiane brute de conservation du traitement de 1,68 ans pour les anti-TNF, 1,58 ans pour l'abatacept, 1,88 ans pour les anti-IL6, et 1,19 ans pour les anti-JAK, sans différence significative entre les molécules. Toutefois, il est notable que le taux de maintien des anti-JAK, bien que non significatif, est légèrement inférieur à celui des autres traitements, ce qui est cohérent avec nos résultats(40).

En ce qui concerne la comparaison des maintenances thérapeutiques des anti-JAK, il existe peu d'études disponibles. Nous pouvons citer celle de Martinez-Molina et al., publiée en 2024, qui a examiné l'efficacité et la persistance du baricitinib, tofacitinib, filgotinib et de l'upadacitinib sur une cohorte de 189 patients pendant 12 mois. Les auteurs ont constaté un taux de maintien à un an de 51,4 %. Dans notre étude nous avons observé un taux de maintien supérieur à un an de 65,7 %, cette variation pourrait être attribuée à notre plus faible effectif de patients(41). Une autre étude menée au CHU d'Amiens a retrouvé une maintenance des anti-JAK à un an de 67,6 % pour le baricitinib et le tofacitinib, comparable à notre étude(20).
## Facteurs prédictifs de maintenance :

Tel que précédemment décrit dans l'étude réalisée au CHU d'Amiens Picardie par le Dr DEPREZ le score de Charlson semble être un facteur associé à une maintenance thérapeutique plus faible, mais nos résultats ne sont pas significatifs dans leur ensemble, et ne nous permettent pas d'affirmer avec certitude son implication(20). Il semblerait qu'il existe une relation entre un score de Charlson élevé à l'introduction et une probabilité d'arrêt plus forte du traitement. Il existe peu d'études ayant étudié le score de Charlson comme facteur prédictif de maintien thérapeutique, nous pouvons citer une étude japonaise réalisée en 2016 qui avait mis en évidence une moins bonne maintenance thérapeutique chez les patients avec un score de Charlson élevé traités par anti-TNFα, abatacept et tocilizumab(42). De même, une autre étude japonaise de 2014 montrait une moins bonne réponse aux biomédicaments en cas de score de Charlson élevé, en termes d'évolution du DAS28 et de qualité de vie(43).

Une étude multicentrique italienne réalisée en 2024, sur 478 patients traités par baracitinib avait étudié les facteurs prédictifs de maintien thérapeutique. Comme dans notre étude il n'avait pas été mis en évidence d'influence sur la durée d'évolution de la PR, la positivité des FR et ACPA, le score DAS 28 à l'initiation, et l'existence de comorbidités notamment cardiovasculaires. Cependant cette étude a montré que l'utilisation de plusieurs lignes de biothérapies antérieures pourrait avoir un impact négatif sur la maintenance thérapeutique du baracitinib, résultat non retrouvé dans notre étude, s'expliquant peut être par notre faible effectif de patients(44).

Concernant l'évaluation des facteurs prédictifs de maintenance à deux ans, devant notre faible effectif (38 patients ayant poursuivi le traitement à 2 ans) notre analyse a été limitée.

## Profil d'efficacité :

Notre étude a montré une amélioration statistiquement significative à 2 ans en ce qui concerne le score d'activité DAS 28. On a également démontré une diminution des paramètres cliniques utilisés en pratique quotidienne dès 3 mois d'utilisation (NAD, NAG, EVA, RN, DM). Sur le plan biologique il existait une baisse significative des marqueurs inflammatoires à 6 mois de traitement.

De nombreuses études sont équivalentes avec les critères démographiques initiaux, mais on retrouve presque toujours une activité de la maladie plus élevée (notamment DAS 28 ou encore NAD, NAG, EVA douleur et maladie) avant l'instauration, pouvant expliquer un différentiel plus important en termes de réponse clinique et d'efficacité(45). La réalisation en vie réelle de notre étude peut expliquer cette différence, ou une activité forte de la maladie est
inacceptable pour le patient et le praticien, conduisant à la prescription de corticothérapie en
cure courte lors des changements de thérapeutiques, expliquant une activité initiale moindre
de la maladie dans notre cohorte.

Profil de tolérance :

Dans notre étude, les deux principales causes d'interruption de traitement étaient
l'inefficacité primaire puis l'échappement, suivies par les effets indésirables ce qui est
comparable aux données de la littérature(41).

Concernant la survenue d'évènements thromboemboliques veineux, il est notable qu'à
l'échelle de notre étude nous ayons recensé deux cas d'embolie pulmonaire, cependant le
risque thromboembolique a été décrit pour le tofacitinib et le baricitinib à posologies élevées
et les méta-analyses récentes sont rassurantes quant au faible sur-risque d'évènement
thromboembolique aux doses recommandées dans la PR(46). Un de nos patients était sous
baricitinib sans mésusage, mais présentait comme facteur de risque majeur une pneumopathie
sévère avec alitement prolongé. Le deuxième patient était sous tofacitinib, sans mésusage
mais avait bénéficié de l'introduction de ce traitement en 2019 avant les recommandations du
PRAC et avait déjà présenté un épisode d'embolie pulmonaire. On sait que la PR est
intrinsèquement associée à un nombre plus élevé de manifestations thromboemboliques
veineuses comparativement à la population générale(47).

Concernant la survenue d'évènements cardiovasculaires, le principal effet secondaire observé est un arrêt pour hypertension artérielle déséquilibrée sous baracitinib, peu décrit dans la littérature. En effet, seuls 4.2% de 3464 patients des études de phase I, et III du baricitinib ont présenté cet effet(48). Une étude réalisée en 2021 sur la tolérance du baracitinib sur 3770 patients n'avait pas retrouvé de sur-risque cardiovasculaire à l'utilisation de ce médicament, et aucun cas d'hypertension artérielle n'avait été rapporté(49).

Concernant la survenue d'événements infectieux, il existait une prédominance dans le
groupe filgotinib. L'étude FINCH 4 réalisée en 2022 ayant analysé la tolérance du filgotinib,
avait démontré une incidence d'effets secondaires plus importante chez les patients de plus de
75 ans(50). Une autre étude de 2022 réalisée sur 3691 patients sous filgotinib retrouvait un
taux d'infection plus important avec la posologie de 200 mg en prise quotidienne, tandis que
les autres effets secondaires étaient comparables selon les posologies(51). La réalisation
d'études complémentaires serait intéressante pour comparer le risque infectieux sous filgotinib
aux autres anti-JAK disponibles.

La PR constitue en elle-même un facteur de risque de présenter des infections graves
de part l'inflammation systémique et l'altération des mécanismes immunologiques qu'elle
engendre(52). La fréquence des épisodes infectieux est d'autant plus importante par l'utilisation concomitante de bDMARDS et de corticothérapie systémique, qui sont immunodépresseurs. Il n'existait pas d'atypie par rapport aux données de la littérature, à l'exception d'un faible taux d'infection zostérienne, qui peut être expliqué par notre biais concernant le recueil des effets indésirables.

## Forces et limites de notre étude :

La principale force de notre étude réside dans la comparaison des quatre molécules d'anti JAK disponibles dans la PR, avec un recul plus important depuis leur mise sur le marché en 2017. Notre suivi à long terme en conditions réelles nous a permis d'obtenir une représentation fidèle des patients rencontrés dans la pratique clinique quotidienne. La nature de notre étude en vie réelle est intéressante, car la majorité des études thérapeutiques présentent des critères d'inclusions stricts pour des raisons de sécurité, ce qui exclut dans la grande majorité des cas les patients polypathologiques, ou au contraire les patients atteints de rhumatisme inflammatoire d'expression clinique ou biologique moins sévère. Ces patients restent malgré tout éligibles à ces traitements ce qui constitue un intérêt de notre observation en vie réelle.

La principale limite de notre étude est son caractère rétrospectif, notamment par le biais de recueil inhérent à ce type d'étude. Les données recueillies étaient issues de comptes rendus de consultations avec parfois un manque de données potentiellement pertinentes (par exemple l'EVA maladie, le calcul des scores d'activité, la survenue d'effets secondaires bénins). En termes d'efficacité, le score d'activité DAS 28 constitue un biais par sa nature subjective. Il existe peut-être une sous-estimation de la fréquence des évènements indésirables, en raison du schéma de notre étude et des facteurs subjectifs tels que la tolérance des patients. Les effets indésirables peuvent varier en gravité, et certains médecins ou patients peuvent être plus disposés à tolérer des effets secondaires légers à modérés s'ils estiment que les avantages du médicament l'emportent sur les risques.

Une autre limitation est le caractère monocentrique de notre étude, avec un nombre de patients étudiés plus faible. Cela peut être à l'origine d'un manque de puissance notamment dans la réalisation d'analyses multivariées pour la recherche de facteurs prédictifs de maintenance thérapeutique.

D'autre part notre étude révèle un défaut en vie réelle du contrôle du bilan lipidique des patients en pré thérapeutique et au cours du suivi. C'est un point essentiel car la PR est pourvoyeuse d'anomalies quantitatives et qualitatives du bilan lipidique responsables d'un état pro-athérogène. Le contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire est indispensable, car
ils représentent la principale cause de mortalité dans la PR. Concernant le calcul du risque cardiovasculaire avant l'initiation des anti-JAK nous avions utilisé les risques SCORE 2 et SCORE 2 OP. Cependant le manque de contrôle adéquat du bilan lipidique en condition de vie réelle et le manque de données concernant les TAS avant l'introduction ne nous ont pas permis d'étudier avec fiabilité l'association d'un risque cardiovasculaire élevé à l'introduction du traitement comme prédicteur de risque d'arrêt du traitement. Cette limite est dommageable à notre étude, surtout depuis l'actualisation des recommandations suite à l'étude ORALE SURVEILLANCE qui a mis en évidence un sur-risque cardiovasculaire et thromboembolique à l'utilisation du tofacitinib.

Notre étude a permis de mettre en avant des données intéressantes tant sur le maintien thérapeutique que sur la tolérance. Il serait intéressant de poursuivre ces recherches sur une plus grande cohorte, afin d'étudier les facteurs prédictifs de maintien thérapeutique. Il faudrait s'interroger quant à l'ordre des traitements à administrer et l'impact que pourrait avoir une ligne thérapeutique antérieure sur une ligne future, sachant que les anti-JAK représentent une révolution dans notre arsenal thérapeutique grâce à leur administration per os. Nous pourrions également nous questionner sur le bénéfice risque d'utiliser un autre anti-JAK si le premier a échoué.
Les études observationnelles offrent une perspective différente des essais randomisés, considérés comme le "gold standard" pour évaluer l'efficacité d'un traitement. Elles permettent une meilleure représentation des patients dans des situations en "vraie vie" et du suivi à long terme. Elles sont donc importantes pour évaluer l'efficacité mais aussi la sécurité d'un médicament.

Notre étude présente l'expérience du service de Rhumatologie du CHU d'Amiens Picardie concernant l'utilisation des quatre anti-JAK couramment prescrits pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Nos résultats mettent en évidence une maintenance thérapeutique à deux ans ainsi qu'une tolérance clinico-biologique des anti-JAK similaires aux autres traitements disponibles dans la PR, sans différence significative selon la molécule utilisée. Nous n'avons pas retrouvé de sur-risque cardiovasculaire ou thromboembolique.

Concernant la tolérance, nous avons retrouvé un taux d'épisode infectieux plus important dans le groupe filgotinib.

Il est également à souligner un cas d'hypertension artérielle sous baracitinib ayant nécessité l'arrêt du traitement, ce qui montre l'importance d'une surveillance cardiovasculaire régulière dans la polyarthrite rhumatoïde.

Un score de Charlson élevé semble être un facteur prédictif de maintenance thérapeutique plus faible à 2 ans. L'utilisation de ce score en pré thérapeutique pourrait guider la prescription, mais d'autres études sont nécessaires pour confirmer cette hypothèse.

Il nous semble que la restriction de prescription des anti-JAK suite aux recommandations du PRAC de 2022, reste difficile à appliquer en pratique dans la mesure ou notre étude montre que ces molécules sont principalement prescrites après échec de multiples lignes de biomédicaments. En effet les anti-JAK représentent souvent la dernière option thérapeutique rendant plus compliquée l'application des restrictions d'usage.
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**Annexe 1 : ANSM- Retour d'information sur le PRAC de février 2022. Publié le 22/02/2023, mis à jour le 17/04/2023. Disponible sur: https://ansm.sante.fr/actualites/retour-dinformation-sur-le-prac-de-fevrier-2022-7-10-fevrier**

**Annexe 2 : Critère de réponse EULAR**

<table><caption>Critères de réponse EULAR.</caption><thead><tr><th>DAS actuel</th><th>DAS28 actuel</th><th colspan="3">Amélioration du DAS par rapport à J0</th></tr></thead><tbody><tr><td></td><td></td><td>&gt; 1,2</td><td>&gt; 0,6 et &lt; 1,2</td><td>&le; 0,6</td></tr><tr><td>&le; 2,4</td><td>&le; 3,2</td><td colspan="3">Bon répondeur</td></tr><tr><td>&gt; 2,4 et &le; 3,7</td><td>&gt; 3,2 et &le; 5,1</td><td colspan="3">Répondeur modéré</td></tr><tr><td>&gt; 3,7</td><td>&gt; 5,1</td><td colspan="3">Non répondeur</td></tr></tbody></table>

**Annexe 3: Recommandations EULAR 2009 sur les risques cardiovasculaires dans les rhumatismes inflammatoires**

## Recommandations de l'EULAR sur les risques cardiovasculaires dans les rhumatismes inflammatoires

L'augmentation du risque cardiovasculaire (CV) dans la polyarthrite rhumatoïde est maintenant bien démontrée. L'EULAR propose des recommandations pour la prise en charge de ce risque en abordant aussi la spondylarthrite ankylosante (SA) et le rhumatisme psoriasique (RP). Un comité multidisciplinaire composé de 18 membres a été sollicité, comprenant rhumatologistes, internistes et cardiologues européens qui ont formulé 10 recommandations sur la prise en charge CV en fonction de l'évidence based medecine (EBM) et d'opinion d'experts. Les rhumatologues doivent évaluer annuellement le risque CV de leur patients atteints de PR, RP ou SA.

1. La PR doit être considérée comme un facteur de risque CV à part entière. Cela s'applique aussi au RP et à la SA même si les preuves sont plus limitées. Cette augmentation de risque est liée à la fois à l'augmentation des autres facteurs de risque CV et à l'inflammation

2. Un meilleur contrôle de l'activité est nécessaire pour un plus faible risque CV (les meilleures preuves en ce qui concerne les traitements sont avec le MTX et les anti-TNF)

3. Le contrôle du risque CV doit être fait en utilisant les recommandations nationales pour tous les patients avec une fréquence annuelle et doit être aussi envisagé pour le RP et la SA. L'évaluation du risque doit être reconduite à chaque changement de traitement. En l'absence de recommandation nationale le modèle SCORE (=systematic coronary risk evaluation) est conseillé

4. A partir des scores utilisés pour le calcul du risque CV, un facteur 1,5 doit être appliqué en cas de présence de 2 des 3 critères suivants: durée maladie plus de 10 ans, FR ou anti-CCP présent, présence de manifestations extra-articulaire.

5. Le rapport cholestérol total/HDL cholestérol doit être utilisé quand le model SCORE est utilisé.

6. Le traitement hypocholestérolémiant et antihypertenseur doit être prescrit selon les recommandations nationales.

7. Les statines, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion et/ou les antagonistes de l'angiotensine II doivent être utilisés préférentiellement en raison de leurs effets pleiotropiques.

8. Le rôle des coxibs et des AINS n'est pas établi et des études complémentaires sont nécessaires. Dans l'attente, ils doivent être utilisés avec précaution.

9. Les corticoïdes sont à utiliser avec la plus petite dose possible.

10. arrêt du tabac
**Annexe 4 : Classification du risque cardiovasculaire modifié, d'après l'European Society of Cardiology 2016**

<table><thead><tr><th colspan="2">Niveau de risque cardio-vasculaire</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="4">Très élevé</td><td>SCORE ≥ 10 %</td></tr><tr><td>Insuffisance rénale chronique sévère (DFG &lt; 30 mL/min/1,73 m2)</td></tr><tr><td>Maladie CV documentée : antécédents d'IDM, de syndrome coronarien aigu, revascularisation coronaire ou artérielle, AVC, AIT, anévrysme aortique et AOMI (Prévention secondaire)</td></tr><tr><td>Diabètes avec :<ul><li>une complication macro ou micro-vasculaire, dont une protéïnurie ;</li><li>ou un facteur majeur de risque CV associé (tabagisme, hypertension artérielle ou une hypercholestérolémie)</li></ul></td></tr><tr><td rowspan="4">Élevé</td><td>5 % ≤ SCORE &lt; 10 %</td></tr><tr><td>Insuffisance rénale chronique modérée (DFG : 30-59 mL/min/1,73m2)</td></tr><tr><td>Un facteur majeur de risque CV nettement augmenté, en particulier :<ul><li>une hyper-cholestérolémie totale &gt; 3,1g/L (8 mmol/L) ;</li><li>ou une hypertension artérielle ≥ 180/110 mm Hg</li></ul></td></tr><tr><td>Les autres diabètes, à l'exception des individus jeunes avec un diabète de type 1 et sans autres facteurs majeurs de risque CV qui peuvent être considérés comme à risque modéré ou faible</td></tr><tr><td>Modéré</td><td>1 % ≤ SCORE &lt; 5 %</td></tr><tr><td>Faible</td><td>SCORE &lt; 1 %</td></tr></tbody></table>
Annexe 5 : Score de CHARLSON

<table><thead><tr><th>Facteurs</th><th>Points</th></tr></thead><tbody><tr><td>Âge</td><td></td></tr><tr><td>50-59 ans</td><td>1</td></tr><tr><td>60-69 ans</td><td>2</td></tr><tr><td>70-79 ans</td><td>3</td></tr><tr><td>80-89 ans</td><td>4</td></tr><tr><td>≥ 90 ans</td><td>5</td></tr><tr><td>Diabète</td><td>1</td></tr><tr><td>Diabète avec atteinte d'un organe cible</td><td>2</td></tr><tr><td>Maladie hépatique légère</td><td>1</td></tr><tr><td>Maladie hépatique modérée à sévère</td><td>3</td></tr><tr><td>Maladie rénale modérée à sévère</td><td>2</td></tr><tr><td>AVC</td><td>1</td></tr><tr><td>Hémiplégie</td><td>2</td></tr><tr><td>Démence</td><td>1</td></tr><tr><td>Maladie vasculaire périphérique</td><td>1</td></tr><tr><td>Infarctus du myocarde aigu</td><td>1</td></tr><tr><td>Insuffisance cardiaque congestive</td><td>1</td></tr><tr><td>Connectivite</td><td>1</td></tr><tr><td>Maladie chronique pulmonaire</td><td>1</td></tr><tr><td>Lymphome</td><td>2</td></tr><tr><td>Leucémie</td><td>2</td></tr><tr><td>N'importe quelle tumeur</td><td>2</td></tr><tr><td>Maladie ulcéreuse</td><td>1</td></tr><tr><td>Tumeur solide métastatique</td><td>6</td></tr><tr><td>SIDA</td><td>6</td></tr></tbody></table>

<table><thead><tr><th>Total</th><th>Probabilité de survie à 10 ans</th></tr></thead><tbody><tr><td>0</td><td>99%</td></tr><tr><td>1</td><td>96%</td></tr><tr><td>2</td><td>90%</td></tr><tr><td>3</td><td>77%</td></tr><tr><td>4</td><td>53%</td></tr><tr><td>5</td><td>21%</td></tr><tr><td>6</td><td>2%</td></tr><tr><td>>6</td><td>0%</td></tr></tbody></table>
# Maintenance et tolérance en vie réelle des inhibiteurs des janus-kinases dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

**Introduction:** Les inhibiteurs des janus-kinases appartiennent à une nouvelle classe de médicaments oraux ciblés, qui sont venus compléter l'arsenal thérapeutique de la polyarthrite rhumatoïde. L'objectif de cette étude était d'évaluer le profil d'efficacité et de tolérance de ces traitements (tofacitinib, baricitinib, filgotinib et upadacitinib) en vie réelle.

**Matériels et méthodes:** Étude observationnelle rétrospective et monocentrique, incluant l'ensemble des patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde traités par anti-JAK du 01/10/2017 au 01/12/2023. Nous avons recherché le taux de maintenance à 2 ans, ainsi que les profils de tolérance et d'efficacité cliniques et biologiques.

**Résultats:** 76 patients ont été inclus (55 dans le groupe BAR, 9 dans le groupe TOF, 8 dans le groupe FIL et 4 dans le groupe UPA). Le taux de maintenance thérapeutique à 2 ans était de 50% sans différence significative entre les groupes. La durée moyenne de maintien était de 8.6 mois [6.4 -10.9]. Les principales causes d'arrêt de traitements étaient l'inefficacité primaire et l'échappement. Nous n'avons pas pu identifier de facteur prédictif de maintenance, mais le score de Charlson élevé, bien que partiellement significatif, semble être associé à un maintien plus faible à deux ans.

**Conclusion :** Les anti-JAK avaient un taux de maintenance thérapeutique et un profil de tolérance et d'efficacité similaire aux autres traitements disponibles dans la PR, comme décrit dans la littérature.

**Mots clés :** Polyarthrite rhumatoïde, maintenance thérapeutique, JAKI, baricitinib, tofacitinib, filgotinib, upadacitinib, tolérance, efficacité.

# Real-life maintenance and tolerability of janus-kinases inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis.

**Background:** JAK kinase inhibitors belong to a new class of targeted oral drugs, which have been added to the therapeutic arsenal for rheumatoid arthritis. The aim of this study was to evaluate the efficacý and safety profile of these treatments (tofacitinib, baricitinib, filgotinib and upadacitinib) in real life.

**Methods:** Retrospective, single-centre observational study including all patients treated with anti-JAK for rheumatoid arthritis, from 01/10/2017 to 01/12/2023. We investigated the maintenance rate at 24 months, as well as the clinical and biological safety and efficacy profiles.

**Results:** 76 patients were included (55 in the BAR group, 9 in the TOF group, 8 in the FIL group and 4 in the UPA group). The therapeutic maintenance rate at 2 years was 50%, with no significant difference between groups. The mean duration of maintenance was 8.6 months [6.4 -10.9]. The main reasons for discontinuation were primary inefficacy and secondary drug escape. We were unable to identify any predictive factor of maintenance, but the high Charlson score, although only partially significant, seems to be associated with lower maintenance at two years.

**Conclusions:** Anti-JAKs had a therapeutic maintenance rate and a safety and efficacy profile similar to other treatments available for RA, as described in the literature.

**Keywords:** Rheumatoid arthritis, therapeutic maintenance, baricitinib, tofacitinib, filgotinib, upadacitinib, tolerance, efficacy.