Lettre à l'éditeur

Actualité pharmacologique : un antidote pour un nouvel
anticoagulant oral d'action directe, le dabigatran

Julie Bonnot<fnref n="1" />,*, Frederic Denis<fnref n="1" />,<fnref n="2" />

(Reçu le 29 mars 2016, accepté le 6 avril 2016)

Les anticoagulants oraux d'action directe (AOD), ancien-
nement dénommés nouveaux anticoagulants oraux (NACO),
sont apparus en France depuis 2008 dans l'indication initiale
de prévention des évènements thrombo-emboliques veineux
en chirurgie de la hanche et du genou. À partir de 2011,
leurs indications ont été étendues notamment à la préven-
tion des accidents vasculaires cérébraux et des embolies sys-
témiques chez les patients adultes atteints de fibrillation
atriale non valvulaire avec un ou plusieurs facteurs de risque
vasculaire [1].

Pour rappel, 3 molécules ont actuellement une Autorisa-
tion de Mise sur le Marché (AMM) en France : le dabigatran
PRADAXA®, le rivaroxaban XRELTO® et l'apixaban ELIQUIS®.
Ces médicaments diffèrent des anticoagulants traditionnels
que sont les antagonistes de la vitamine K (AVK) par leur mode
d'action directe au niveau de la thrombine (anti IIa pour le
dabigatran) et du facteur X (anti Xa pour le rivaroxaban et
l'apixaban). Ils agissent de manière sélective, compétitive et
réversible, en ne nécessitant pas de surveillance biologique en
routine de leur activité. Leur délai d'action est rapide (pic
plasmatique atteint en 2 à 4 heures) et leur demi-vie d'élimi-
nation courte (12 à 14 heures), ce qui implique obligatoire-
ment une observance rigoureuse du patient (nombre de prises
quotidiennes différentes selon l'AOD et l'indication). Les
risques majeurs d'utilisation sont similaires à ceux des AVK
(hémorragie en cas de surdosage et thrombose en cas de sous-
dosage) [2].

Depuis 2014, plusieurs actualités importantes ont
concerné cette classe thérapeutique.

Premièrement, en décembre 2014, la commission de la
transparence de la Haute Autorité de Santé (HAS) a réévalué

le service médical rendu et la place des trois AOD dans la stra-
tégie de prévention des événements vasculaires en France
(patients avec fibrillation atriale). La HAS précisait alors que
dans l'état actuel des connaissances, ces médicaments devai-
ent être prescrits en deuxième intention en raison de l'absence
d'antidote et de la possibilité de mesurer en pratique courante
le niveau d'anticoagulation. Ces AOD étaient à réserver aux
patients sous AVK avec fluctuations non maîtrisées de l'INR en
dehors de la zone thérapeutique (malgré une observance cor-
recte) et aux patients présentant une contre-indication ou une
mauvaise tolérance aux AVK et/ou acceptant mal les
contraintes liées à la surveillance par l'International Norma-
lized Ratio (INR) [3].

Deuxièmement, la Société Française de Chirurgie Orale
(SFCO) a réactualisé en mars 2015 ses recommandations
concernant la prise en charge des patients bénéficiant d'une
thérapeutique antiplaquettaire et/ou anticoagulante en
chirurgie orale en précisant notamment les spécificités d'un
patient traité par AOD. Il est avant tout nécessaire d'évaluer
le risque hémorragique par un interrogatoire rigoureux, déter-
miner les facteurs de risques hémorragiques liés au patient
comme l'âge, un faible poids, l'insuffisance rénale, l'hyperten-
sion artérielle, la consommation de tabac ou d'alcool, et les
facteurs de risques liés à l'acte opératoire. La poursuite du trait-
tement est recommandée en cas de chirurgie orale à faible
risque hémorragique : avulsions dentaires simples ou mul-
tiples dans un même quadrant, pose d'implant unitaire, chirur-
gie endodontique, périapicale ou énucléation de kystes et
tumeurs bénignes < 3 cm, chirurgie muco-gingivale (hors
greffe gingivale avec prélèvement palatin), chirurgie pré-
orthodontique d'une dent incluse, enclavée, dégagement

<footnote n="1">¹ Department of Dentistry, University Hospital of Dijon, 21079 Dijon, France</footnote>

<footnote n="2">² EA 481 Integrative Neurosciences and Clinical, University Hospital of Besançon, F-25000 Besançon, France</footnote>

<footnote>* Correspondance : Dr Julie Bonnot, julie.bonnot@hotmail.fr</footnote>
<figure><img src="image_1.png" /><figcaption>**Fig. 1.** Mécanisme d'action de l'IDARUCIZUMAB.
Fig. 1. Action mechanism of the IDARUCIZUMAB.</figcaption></figure>

d'implant(s), biopsie-exérèse muqueuse orale ≤ 1 cm. Tous les autres actes sont soumis à avis d'experts et donc en cas de chirurgie orale à risque hémorragique élevé, l'avis du médecin prescripteur est indispensable afin d'évaluer le risque thrombotique. Pour une prise en charge en ville, le plateau technique requiert d'avoir le matériel nécessaire pour respecter le protocole d'hémostase, à savoir la pose d'hémostatiques locaux : oxycellulose Surgicel®, collagène natif Pangen®, sutures, compression locale, acide tranexamique Exacyl®. En milieu hospitalier, des colles biologiques (Tissucol®) peuvent être utilisées [4].

Jusqu'à présent, il n'existait pas d'antidote spécifique aux AOD en cas de surdosage ou de saignements contrairement aux AVK (administration de vitamine K). Ce n'est plus le cas depuis novembre 2015 en France avec l'autorisation temporaire d'utilisation accordée à l'idarucizumab PRAXBIND®, agent de réversion spécifique du dabigatran. Son usage est strictement réservé au milieu hospitalier. La dose recommandée est de 5 g par voie intraveineuse pouvant être renouvelée une fois. Il s'agit d'un fragment d'anticorps monoclonal humanisé qui se lie spécifiquement au dabigatran avec une affinité 300 fois supérieure à celle du dabigatran pour la thrombine (Fig. 1). La reprise de l'anti-thrombotique peut se faire rapidement, néanmoins il est conseillé d'attendre 24 heures après la prise d'idarucizumab. Un autre antidote spécifique des AOD à activité anti-Xa, l'andexanet alfa, est actuellement en essai clinique [5,6].

La mise sur le marché d'antidotes spécifiques pouvant
antagoniser rapidement l'anticoagulation ne doit pas exoné-
rer le chirurgien oral d'une gestion pré-opératoire optimale
d'une part afin de pouvoir cesser l'administration des AOD si
nécessaire et d'autre part en per- et post-opératoire d'assurer
le suivi rigoureux des bonnes pratiques chirurgicales [4].

L'idarucizumab doit être réservé aux patients devant subir une chirurgie d'urgence ou encore présentant des saignements majeurs comme lors de traumatismes.

Conflits d'intérêt : aucun

Références

1. Haute Autorité de Santé - Les « NACO », anticoagulants d'action directe, n'ont pas tous démontré la même efficacité [Internet]. [cité 20 mars 2016]. Disponible sur : http://www.hassante.fr/portail/jcms/c_2008955/fr/les-naco-anticoagulants-d-action-directe-n-ont-pas-tous-demontre-la-meme-efficacite

2. Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Palareti G. Oral anticoagulant therapy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed., American College of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e44S-e88S.

3. Fanola CL. Current and emerging strategies in the management of venous thromboembolism: benefit-risk assessment of dabigatran. Vasc Health Risk Manag 2015;11:271-282.

4. Recommandations_festion_peri Operatoire_2015_court.pdf
 Internet. [cité 20 mars 2016]. Disponible sur : http://societechirorale.com/documents/Recommandations/recommandations_festion_peri Operatoire_2015_court.pdf

5. Hu TY, Vaidya VR, Asirvatham SJ. Reversing anticoagulant effects of novel oral anticoagulants: role of ciraparantag, andexanet alfa, and idarucizumab. Vasc Health Risk Manag 2016;12:35-44.

6. Commission Évaluation initiale du rapport entre les bénéfiques et les risques des produits de Santé [Internet]. [cité 28 mars 2016]. Disponible sur : http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/7e152eaa400c18a85ea48050127d0b2a.pdf