# Optimisation de la prise en charge en hospitalisation à domicile d'un patient sous perfusion continue d'antibiotique

Amandine Prudhomme

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Amandine Prudhomme. Optimisation de la prise en charge en hospitalisation à domicile d'un patient sous perfusion continue d'antibiotique. Sciences pharmaceutiques. 2023. dumas-04567478

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émanant des établissements d'enseignement et de
recherche français ou étrangers, des laboratoires
publics ou privés.

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# Optimisation de la prise en charge en hospitalisation à domicile d'un patient sous perfusion continue d'antibiotique

Amandine Prudhomme

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Amandine Prudhomme. Optimisation de la prise en charge en hospitalisation à domicile d'un patient sous perfusion continue d'antibiotique. Sciences pharmaceutiques. 2023. dumas-04567478

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Année 2023

N°

THESE D'EXERCICE
POUR LE
DIPLÔME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Présentée et soutenue publiquement le 6 avril 2023
Par Amandine PRUDHOMME

OPTIMISATION DE LA PRISE EN CHARGE EN
HOSPITALISATION A DOMICILE D'UN PATIENT SOUS
PERFUSION CONTINUE D'ANTIBIOTIQUE

JURY

Présidente du Jury :

P`r` Sophie Liabeuf, Pharmacien, Professeur des universités - Praticien hospitalier, CHU Amiens-Picardie, Université de Picardie Jules Verne (80)

Directrice de thèse :

D`r` Emmanuelle Couffin, Pharmacien, Praticien hospitalier, CH Simone Veil de Beauvais (60)

Membres du jury :

D`r` Sophie Membré, Pharmacien, Pharmacien assistant spécialiste, CHU Amiens Picardie (80)

D`r` Pascale Longuet-Flandre, Médecin, Praticien hospitalier, CH Victor Dupouy d'Argenteuil (95)
Année 2023

N°

THESE D'EXERCICE
POUR LE
DIPLÔME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Présentée et soutenue publiquement le 6 avril 2023
Par Amandine PRUDHOMME

OPTIMISATION DE LA PRISE EN CHARGE EN
HOSPITALISATION A DOMICILE D'UN PATIENT SOUS
PERFUSION CONTINUE D'ANTIBIOTIQUE

JURY

Présidente du Jury :

P^r Sophie Liabeuf, Pharmacien, Professeur des universités - Praticien hospitalier, CHU Amiens-Picardie, Université de Picardie Jules Verne (80)

Directrice de thèse :

D^r Emmanuelle Couffin, Pharmacien, Praticien hospitalier, CH Simone Veil de Beauvais (60)

Membres du jury :

D^r Sophie Membré, Pharmacien, Pharmacien assistant spécialiste, CHU Amiens Picardie (80)

D^r Pascale Longuet-Flandre, Médecin, Praticien hospitalier, CH Victor Dupouy d'Argenteuil (95)
Année 2023

N°

THESE D'EXERCICE
POUR LE
DIPLÔME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Présentée et soutenue publiquement le 6 avril 2023
Par Amandine PRUDHOMME

OPTIMISATION DE LA PRISE EN CHARGE EN
HOSPITALISATION A DOMICILE D'UN PATIENT SOUS
PERFUSION CONTINUE D'ANTIBIOTIQUE

JURY

Présidente du Jury :

P' Sophie Liabeuf, Pharmacien, Professeur des universités - Praticien hospitalier, CHU
Amiens-Picardie, Université de Picardie Jules Verne (80)

Directrice de thèse :

D' Emmanuelle Couffin, Pharmacien, Praticien hospitalier, CH Simone Veil de
Beauvais (60)

Membres du jury :

D' Sophie Membré, Pharmacien, Pharmacien assistant spécialiste, CHU Amiens
Picardie (80)

D' Pascale Longuet-Flandre, Médecin, Praticien hospitalier, CH Victor Dupouy
d'Argenteuil (95)
Année 2023

N°

THESE D'EXERCICE
POUR LE
DIPLÔME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Présentée et soutenue publiquement le 6 avril 2023
Par Amandine PRUDHOMME

OPTIMISATION DE LA PRISE EN CHARGE EN
HOSPITALISATION A DOMICILE D'UN PATIENT SOUS
PERFUSION CONTINUE D'ANTIBIOTIQUE

JURY

Présidente du Jury :

P' Sophie Liabeuf, Pharmacien, Professeur des universités - Praticien hospitalier, CHU
Amiens-Picardie, Université de Picardie Jules Verne (80)

Directrice de thèse :

D' Emmanuelle Couffin, Pharmacien, Praticien hospitalier, CH Simone Veil de
Beauvais (60)

Membres du jury :

D' Sophie Membré, Pharmacien, Pharmacien assistant spécialiste, CHU Amiens
Picardie (80)

D' Pascale Longuet-Flandre, Médecin, Praticien hospitalier, CH Victor Dupouy
d'Argenteuil (95)
Remerciements

A ma directrice de thèse, Madame Couffin,

Merci d'avoir accepté de m'encadrer pour ce travail. Votre accompagnement et votre
bienveillance m'ont permis de mener à bien ce projet qui j'espère vous servira au maximum
dans votre pratique au quotidien. Le travail au côté du pharmacien investi que vous êtes m'a
conforté dans mon choix d'orientation en pharmacie hospitalière et plus particulièrement la
pharmacie clinique ! Merci mille fois !

A ma présidente de jury, madame le Professeur Liabeuf,

Merci de m'avoir fait l'honneur d'accepter de présider mon jury de thèse, merci également pour vos enseignements de pharmacologie durant ces années d'études de pharmacie.

Au Docteur Longuet,

Merci pour vos conseils, vos corrections et vos travaux précédemment réalisés qui ont été
d'une grande aide pour ce travail. Merci également d'avoir accepter de faire partie de mon
jury de thèse !

Au Docteur Sophie Membré,

Merci de m'avoir fait l'honneur de siéger dans mon jury de thèse et de discuter de ce sujet très intéressant et utile à la pratique hospitalière.

Aux Docteurs Dumoulin et Defer et madame Collery,

Merci d'avoir participer à l'utilisation de cet outil et merci également pour vos réponses à mes
questions sur l'HAD en général. En espérant que ce travail vous aide dans votre travail de tous
les jours.

Au Docteur Zerkly,

Merci pour vos conseils avisés, vos recommandations et vos réponses à nos questions.

A Alain et Emilie,

Merci pour votre relecture et votre aide pour les corrections dans vos spécialités respectives.
Remerciements

A ma directrice de thèse, Madame Couffin,

Merci d'avoir accepté de m'encadrer pour ce travail. Votre accompagnement et votre
bienveillance m'ont permis de mener à bien ce projet qui j'espère vous servira au maximum
dans votre pratique au quotidien. Le travail au côté du pharmacien investi que vous êtes m'a
conforté dans mon choix d'orientation en pharmacie hospitalière et plus particulièrement la
pharmacie clinique ! Merci mille fois !

A ma présidente de jury, madame le Professeur Liabeuf,

Merci de m'avoir fait l'honneur d'accepter de présider mon jury de thèse, merci également pour vos enseignements de pharmacologie durant ces années d'études de pharmacie.

Au Docteur Longuet,

Merci pour vos conseils, vos corrections et vos travaux précédemment réalisés qui ont été
d'une grande aide pour ce travail. Merci également d'avoir accepter de faire partie de mon
jury de thèse !

Au Docteur Sophie Membré,

Merci de m'avoir fait l'honneur de siéger dans mon jury de thèse et de discuter de ce sujet très intéressant et utile à la pratique hospitalière.

Aux Docteurs Dumoulin et Defer et madame Collery,

Merci d'avoir participer à l'utilisation de cet outil et merci également pour vos réponses à mes
questions sur l'HAD en général. En espérant que ce travail vous aide dans votre travail de tous
les jours.

Au Docteur Zerkly,

Merci pour vos conseils avisés, vos recommandations et vos réponses à nos questions.

A Alain et Emilie,

Merci pour votre relecture et votre aide pour les corrections dans vos spécialités respectives.
A l'équipe pharmaceutique du centre hospitalier de Beauvais,
Madame Schmit, Christel, Marine, Camille, Salma, Stéphanie et l'ensemble des préparateurs,
merci pour ces 3 supers semestres passés à vos cotés. Merci pour votre bonne humeur au
quotidien et votre esprit d'équipe !

A mes parents, qui m'ont toujours soutenue dans tous mes projets, merci d'avoir accompagné mes études, de m'avoir encouragée et d'avoir supporté ces longues années. Merci pour votre amour et votre éducation.

A Valentin, merci d'avoir cru en moi, de m'avoir toujours poussé à accomplir le meilleur et de m'avoir soutenue en toutes circonstances.

A mes meilleures amies,
Camille, merci pour ton soutien, ta présence dans les meilleurs moments et les instants de doute, tous nos projets menés à bien et les merveilleux moments passés avec toi ces dernières années.

Célia, merci pour ta présence et ton écoute attentive toujours là dans les bons et les mauvais moments.

Merci pour votre amitié sans faille !

A mes co-internes, Andrew et Bastoi (Best team Beauvais été 2021), Perrine, Andréa, Lionel et Grégoire (Assemblée des cuculs Beauvaisiens hiver 2023), Mathilde (ma co-trésorière), Kevin (voisin TOC TOC TOC), Lucie, Salomé, Syriane, Simon, Antoine rencontrés au cours de ces 3 premières années d'internat, merci d'avoir rendus mes stages si agréables !

A mon grand-père, merci d'avoir toujours été fier de moi et de m'avoir encouragée.

A mes cousins et cousines, Théa, mes oncles et tantes, à ma belle-famille, merci pour tout !
A l'équipe pharmaceutique du centre hospitalier de Beauvais,
Madame Schmit, Christel, Marine, Camille, Salma, Stéphanie et l'ensemble des préparateurs,
merci pour ces 3 supers semestres passés à vos cotés. Merci pour votre bonne humeur au
quotidien et votre esprit d'équipe !

A mes parents, qui m'ont toujours soutenue dans tous mes projets, merci d'avoir accompagné mes études, de m'avoir encouragée et d'avoir supporté ces longues années. Merci pour votre amour et votre éducation.

A Valentin, merci d'avoir cru en moi, de m'avoir toujours poussé à accomplir le meilleur et de m'avoir soutenue en toutes circonstances.

A mes meilleures amies,
Camille, merci pour ton soutien, ta présence dans les meilleurs moments et les instants de doute, tous nos projets menés à bien et les merveilleux moments passés avec toi ces dernières années.

Célia, merci pour ta présence et ton écoute attentive toujours là dans les bons et les mauvais moments.

Merci pour votre amitié sans faille !

A mes co-internes, Andrew et Bastoi (Best team Beauvais été 2021), Perrine, Andréa, Lionel et Grégoire (Assemblée des cuculs Beauvaisiens hiver 2023), Mathilde (ma co-trésorière), Kevin (voisin TOC TOC TOC), Lucie, Salomé, Syriane, Simon, Antoine rencontrés au cours de ces 3 premières années d'internat, merci d'avoir rendus mes stages si agréables !

A mon grand-père, merci d'avoir toujours été fier de moi et de m'avoir encouragée.

A mes cousins et cousines, Théa, mes oncles et tantes, à ma belle-famille, merci pour tout !
Table des matières

<table><tr><td>Remerciements</td><td>4</td></tr><tr><td>Table des figures</td><td>8</td></tr><tr><td>Liste des tableaux</td><td>9</td></tr><tr><td>Liste des abréviations</td><td>10</td></tr><tr><td>Introduction</td><td>12</td></tr><tr><td>Partie I – Intérêt de la perfusion continue à domicile selon le médecin clinicien</td><td>13</td></tr><tr><td>I.1 Antibiothérapie temps-dépendant</td><td>13</td></tr><tr><td>I.1.1 Généralités</td><td>13</td></tr><tr><td>I.1.2 Définition</td><td>14</td></tr><tr><td>I.2 Mécanismes d'action</td><td>14</td></tr><tr><td>I.2.1 Classification des molécules selon leur mécanisme d'action</td><td>14</td></tr><tr><td>I.2.1.1 β-lactamines</td><td>14</td></tr><tr><td>I.2.1.2 Autre famille d'antibiotiques d'intérêt</td><td>16</td></tr><tr><td>I.2.2 Indications de ces antibiotiques en fonction des germes (non exhaustif)</td><td>16</td></tr><tr><td>I.3 Intérêts de la perfusion continue</td><td>18</td></tr><tr><td>I.3.1 Amélioration de l'atteinte des concentrations plasmatiques et de la guérison clinique</td><td>18</td></tr><tr><td>I.3.2 Diminution de la mortalité et limitation des effets indésirables</td><td>18</td></tr><tr><td>Partie II – Présentation de l'hospitalisation à domicile du Centre hospitalier de Beauvais</td><td>19</td></tr><tr><td>II.1 Présentation de l'HAD du CH de Beauvais</td><td>19</td></tr><tr><td>II.1.1 Définition de l'HAD</td><td>19</td></tr><tr><td>II.1.2 Différentes HAD</td><td>19</td></tr><tr><td>II.1.3 Unité de l'hôpital de Beauvais</td><td>19</td></tr><tr><td>II.2 Critères d'acceptation d'un patient</td><td>21</td></tr><tr><td>II.2.1 Selon les instances</td><td>21</td></tr><tr><td>II.2.2 Organisationnels</td><td>21</td></tr><tr><td>II.2.3 Financiers</td><td>21</td></tr><tr><td>II.3 Intérêts de l'HAD pour une antibiothérapie IV</td><td>23</td></tr><tr><td>II.3.1 Qualité de vie du patient</td><td>23</td></tr><tr><td>II.3.2 Suivi hospitalier</td><td>23</td></tr><tr><td>II.3.3 Risque d'infection nosocomiale</td><td>23</td></tr><tr><td>Partie III – Point de vue du pharmacien spécialiste en dispositifs médicaux</td><td>24</td></tr><tr><td>III.1 Présentation des DM disponibles</td><td>24</td></tr><tr><td>III.1.1 Perfuseurs par gravité</td><td>24</td></tr><tr><td>III.1.2 Diffuseurs</td><td>25</td></tr><tr><td>III.1.3 Pompes et pousse-seringues</td><td>26</td></tr><tr><td>III.1.3.1 Pompes volumétriques</td><td>26</td></tr><tr><td>III.1.3.2 Pousse seringues électriques</td><td>27</td></tr><tr><td>III.1.4 Avantages et inconvénients de ces dispositifs</td><td>28</td></tr><tr><td>III.1.4.1 Perfuseur par gravité</td><td>28</td></tr><tr><td>III.1.4.2 Diffuseurs</td><td>28</td></tr><tr><td>III.1.4.3 Systèmes actifs électriques</td><td>28</td></tr><tr><td>III.2 Focus sur les diffuseurs</td><td>29</td></tr><tr><td>III.2.1 DOSI FUSER®</td><td>29</td></tr><tr><td>III.2.2 NEOPUMP®</td><td>30</td></tr><tr><td>III.2.3 ANAPA®</td><td>31</td></tr></table>
Table des matières

<table><tr><td>Remerciements</td><td>4</td></tr><tr><td>Table des figures</td><td>8</td></tr><tr><td>Liste des tableaux</td><td>9</td></tr><tr><td>Liste des abréviations</td><td>10</td></tr><tr><td>Introduction</td><td>12</td></tr><tr><td>Partie I – Intérêt de la perfusion continue à domicile selon le médecin clinicien</td><td>13</td></tr><tr><td>I.1 Antibiothérapie temps-dépendant</td><td>13</td></tr><tr><td>I.1.1 Généralités</td><td>13</td></tr><tr><td>I.1.2 Définition</td><td>14</td></tr><tr><td>I.2 Mécanismes d'action</td><td>14</td></tr><tr><td>I.2.1 Classification des molécules selon leur mécanisme d'action</td><td>14</td></tr><tr><td>I.2.1.1 β-lactamines</td><td>14</td></tr><tr><td>I.2.1.2 Autre famille d'antibiotiques d'intérêt</td><td>16</td></tr><tr><td>I.2.2 Indications de ces antibiotiques en fonction des germes (non exhaustif)</td><td>16</td></tr><tr><td>I.3 Intérêts de la perfusion continue</td><td>18</td></tr><tr><td>I.3.1 Amélioration de l'atteinte des concentrations plasmatiques et de la guérison clinique</td><td>18</td></tr><tr><td>I.3.2 Diminution de la mortalité et limitation des effets indésirables</td><td>18</td></tr><tr><td>Partie II – Présentation de l'hospitalisation à domicile du Centre hospitalier de Beauvais</td><td>19</td></tr><tr><td>II.1 Présentation de l'HAD du CH de Beauvais</td><td>19</td></tr><tr><td>II.1.1 Définition de l'HAD</td><td>19</td></tr><tr><td>II.1.2 Différentes HAD</td><td>19</td></tr><tr><td>II.1.3 Unité de l'hôpital de Beauvais</td><td>19</td></tr><tr><td>II.2 Critères d'acceptation d'un patient</td><td>21</td></tr><tr><td>II.2.1 Selon les instances</td><td>21</td></tr><tr><td>II.2.2 Organisationnels</td><td>21</td></tr><tr><td>II.2.3 Financiers</td><td>21</td></tr><tr><td>II.3 Intérêts de l'HAD pour une antibiothérapie IV</td><td>23</td></tr><tr><td>II.3.1 Qualité de vie du patient</td><td>23</td></tr><tr><td>II.3.2 Suivi hospitalier</td><td>23</td></tr><tr><td>II.3.3 Risque d'infection nosocomiale</td><td>23</td></tr><tr><td>Partie III – Point de vue du pharmacien spécialiste en dispositifs médicaux</td><td>24</td></tr><tr><td>III.1 Présentation des DM disponibles</td><td>24</td></tr><tr><td>III.1.1 Perfuseurs par gravité</td><td>24</td></tr><tr><td>III.1.2 Diffuseurs</td><td>25</td></tr><tr><td>III.1.3 Pompes et pousse-seringues</td><td>26</td></tr><tr><td>III.1.3.1 Pompes volumétriques</td><td>26</td></tr><tr><td>III.1.3.2 Pousse seringues électriques</td><td>27</td></tr><tr><td>III.1.4 Avantages et inconvénients de ces dispositifs</td><td>28</td></tr><tr><td>III.1.4.1 Perfuseur par gravité</td><td>28</td></tr><tr><td>III.1.4.2 Diffuseurs</td><td>28</td></tr><tr><td>III.1.4.3 Systèmes actifs électriques</td><td>28</td></tr><tr><td>III.2 Focus sur les diffuseurs</td><td>29</td></tr><tr><td>III.2.1 DOSI FUSER®</td><td>29</td></tr><tr><td>III.2.2 NEOPUMP®</td><td>30</td></tr><tr><td>III.2.3 ANAPA®</td><td>31</td></tr></table>
<table>
  <tbody>
    <tr>
      <td>Partie IV – Avis du pharmacien clinicien et aspect pharmacotechnique</td>
      <td>33</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.1 Analyse de l'ordonnance</td>
      <td>33</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.1.1 Pertinence de la voie IV</td>
      <td>33</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.1.2 Passage voie per os, biodisponibilité</td>
      <td>33</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.1.3 Disponibilité de l'antibiotique (ville, RH, rétrocession)</td>
      <td>34</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.2 Réalisation d'un outil d'aide à la décision pour la prise en charge en HAD dans le cadre de l'antibiothérapie</td>
      <td>35</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.2.1 Contexte et objectif</td>
      <td>35</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.2.2 Matériel et méthode</td>
      <td>36</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.2.3 Résultats</td>
      <td>38</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.2.3.1 Recueil de données</td>
      <td>38</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.2.3.2 Recherches bibliographiques – Données de stabilité</td>
      <td>39</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.2.4 Discussion</td>
      <td>44</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.2.4.1 Choix du dispositif médical</td>
      <td>44</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>IV.2.4.2 Résultats-discussion</td>
      <td>48</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Partie V – Approche pharmaco-économique</td>
      <td>51</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.1 Comparaison de coûts d'une prise en charge avec un perfuseur par gravité et avec un diffuseur : exemple de la Cloxacilline</td>
      <td>51</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.1.1 Coûts directs</td>
      <td>51</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.1.2 Coûts indirects</td>
      <td>52</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.1.2.1 Coûts inévitables</td>
      <td>52</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.1.2.2 Coûts évités</td>
      <td>53</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.1.3 Qualité de vie</td>
      <td>54</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.2 Exemple d'un relai d'antibiotique pour éviter la perfusion continue : la Dalbavancine</td>
      <td>56</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.2.1 Présentation de la Dalbavancine</td>
      <td>56</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.2.1.1 Classification et mécanisme d'action</td>
      <td>56</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.2.1.2 Indication, posologies et coût</td>
      <td>56</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.2.1.3 Avantages</td>
      <td>56</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.2.2 Coûts et prise en charge de cet antibiotique et comparaison à une prise en charge par le traitement de référence</td>
      <td>57</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.2.2.1 Coûts</td>
      <td>57</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.2.2.2 Prise en charge</td>
      <td>57</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>V.2.2.3 Comparaison au traitement gold-standard de l'endocardite infectieuse : coûts directs et indirects</td>
      <td>58</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Discussion générale</td>
      <td>60</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Conclusion</td>
      <td>63</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Bibliographie</td>
      <td>65</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Annexes</td>
      <td>74</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Annexe I : PERTINENCE DES MODES DE PERFUSION À DOMICILE SELON LA NOMENCLATURE « LPP PERFADOM »</td>
      <td>74</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Annexe II : Tableau des diffuseurs pour l'antibiothérapie en perfusion continue – CH Beauvais</td>
      <td>75</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Annexe III : Formulaire de prescription de perfusion à domicile</td>
      <td>78</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Annexe IV : Indice de Karnofsky</td>
      <td>79</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Annexe V : Quality of Well Being scale</td>
      <td>80</td>
    </tr>
  </tbody>
</table>
<table><tbody><tr><td>Partie IV – Avis du pharmacien clinicien et aspect pharmacotechnique</td><td>33</td></tr><tr><td>IV.1 Analyse de l'ordonnance</td><td>33</td></tr><tr><td>IV.1.1 Pertinence de la voie IV</td><td>33</td></tr><tr><td>IV.1.2 Passage voie per os, biodisponibilité</td><td>33</td></tr><tr><td>IV.1.3 Disponibilité de l'antibiotique (ville, RH, rétrocession)</td><td>34</td></tr><tr><td>IV.2 Réalisation d'un outil d'aide à la décision pour la prise en charge en HAD dans le cadre de l'antibiothérapie</td><td>35</td></tr><tr><td>IV.2.1 Contexte et objectif</td><td>35</td></tr><tr><td>IV.2.2 Matériel et méthode</td><td>36</td></tr><tr><td>IV.2.3 Résultats</td><td>38</td></tr><tr><td>IV.2.3.1 Recueil de données</td><td>38</td></tr><tr><td>IV.2.3.2 Recherches bibliographiques – Données de stabilité</td><td>39</td></tr><tr><td>IV.2.4 Discussion</td><td>44</td></tr><tr><td>IV.2.4.1 Choix du dispositif médical</td><td>44</td></tr><tr><td>IV.2.4.2 Résultats-discussion</td><td>48</td></tr><tr><td>Partie V – Approche pharmaco-économique</td><td>51</td></tr><tr><td>V.1 Comparaison de coûts d'une prise en charge avec un perfuseur par gravité et avec un diffuseur : exemple de la Cloxacilline</td><td>51</td></tr><tr><td>V.1.1 Coûts directs</td><td>51</td></tr><tr><td>V.1.2 Coûts indirects</td><td>52</td></tr><tr><td>V.1.2.1 Coûts inévitables</td><td>52</td></tr><tr><td>V.1.2.2 Coûts évités</td><td>53</td></tr><tr><td>V.1.3 Qualité de vie</td><td>54</td></tr><tr><td>V.2 Exemple d'un relai d'antibiotique pour éviter la perfusion continue : la Dalbavancine</td><td>56</td></tr><tr><td>V.2.1 Présentation de la Dalbavancine</td><td>56</td></tr><tr><td>V.2.1.1 Classification et mécanisme d'action</td><td>56</td></tr><tr><td>V.2.1.2 Indication, posologies et coût</td><td>56</td></tr><tr><td>V.2.1.3 Avantages</td><td>56</td></tr><tr><td>V.2.2 Coûts et prise en charge de cet antibiotique et comparaison à une prise en charge par le traitement de référence</td><td>57</td></tr><tr><td>V.2.2.1 Coûts</td><td>57</td></tr><tr><td>V.2.2.2 Prise en charge</td><td>57</td></tr><tr><td>V.2.2.3 Comparaison au traitement gold-standard de l'endocardite infectieuse : coûts directs et indirects</td><td>58</td></tr><tr><td>Discussion générale</td><td>60</td></tr><tr><td>Conclusion</td><td>63</td></tr><tr><td>Bibliographie</td><td>65</td></tr><tr><td>Annexes</td><td>74</td></tr><tr><td>Annexe I : PERTINENCE DES MODES DE PERFUSION À DOMICILE SELON LA NOMENCLATURE « LPP PERFADOM »</td><td>74</td></tr><tr><td>Annexe II : Tableau des diffuseurs pour l'antibiothérapie en perfusion continue – CH Beauvais</td><td>75</td></tr><tr><td>Annexe III : Formulaire de prescription de perfusion à domicile</td><td>78</td></tr><tr><td>Annexe IV : Indice de Karnofsky</td><td>79</td></tr><tr><td>Annexe V : Quality of Well Being scale</td><td>80</td></tr></tbody></table>
Table des figures

<table><tr><td>Figure 1 : Représentation des concentrations à maintenir en fonction du type d'antibiotique bactéricide</td><td>13</td></tr><tr><td>Figure 2 : Schéma rappelant les mécanismes d'action des antibiotiques</td><td>14</td></tr><tr><td>Figure 3 : Représentation moléculaire du cycle β-lactame</td><td>15</td></tr><tr><td>Figure 4 : Carte du Beauvais, périmètre d'intervention de l'HAD du centre hospitalier de Beauvais</td><td>20</td></tr><tr><td>Figure 5 : Algorithme décisionnel pour une prise en charge en HAD selon la HAS, outil adopHAD</td><td>22</td></tr><tr><td>Figure 6 : Schéma d'une perfusion par gravité</td><td>25</td></tr><tr><td>Figure 7 : Schéma d'un diffuseur</td><td>26</td></tr><tr><td>Figure 8 : Photo d'une pompe volumétrique</td><td>27</td></tr><tr><td>Figure 9 : Illustration d'un pousse-seringue</td><td>27</td></tr><tr><td>Figure 10 : Illustration du DOSI FUSER®</td><td>30</td></tr><tr><td>Figure 11 : Photo d'un NEOPUMP®</td><td>31</td></tr><tr><td>Figure 12 : Schéma du diffuseur ANAPA®</td><td>32</td></tr><tr><td>Figure 13 : Représentation schématique de la zone thérapeutique</td><td>36</td></tr><tr><td>Figure 14 : Schéma comparatif des coûts en fonction de la qualité</td><td>55</td></tr><tr><td>Figure 15 : Résultats de la recherche « Cloxacilline » dans la barre de recherche des médicaments lors d'une prescription sur DxCare</td><td>60</td></tr><tr><td>Figure 16 : Fenêtre de prescription restant à compléter après sélection de « Cloxacilline 100mg/kg/j diffuseur sur 24h »</td><td>61</td></tr></table>
Table des figures

<table><tr><td>Figure 1 : Représentation des concentrations à maintenir en fonction du type d'antibiotique bactéricide</td><td>13</td></tr><tr><td>Figure 2 : Schéma rappelant les mécanismes d'action des antibiotiques</td><td>14</td></tr><tr><td>Figure 3 : Représentation moléculaire du cycle β-lactame</td><td>15</td></tr><tr><td>Figure 4 : Carte du Beauvais, périmètre d'intervention de l'HAD du centre hospitalier de Beauvais</td><td>20</td></tr><tr><td>Figure 5 : Algorithme décisionnel pour une prise en charge en HAD selon la HAS, outil adopHAD</td><td>22</td></tr><tr><td>Figure 6 : Schéma d'une perfusion par gravité</td><td>25</td></tr><tr><td>Figure 7 : Schéma d'un diffuseur</td><td>26</td></tr><tr><td>Figure 8 : Photo d'une pompe volumétrique</td><td>27</td></tr><tr><td>Figure 9 : Illustration d'un pousse-seringue</td><td>27</td></tr><tr><td>Figure 10 : Illustration du DOSI FUSER®</td><td>30</td></tr><tr><td>Figure 11 : Photo d'un NEOPUMP®</td><td>31</td></tr><tr><td>Figure 12 : Schéma du diffuseur ANAPA®</td><td>32</td></tr><tr><td>Figure 13 : Représentation schématique de la zone thérapeutique</td><td>36</td></tr><tr><td>Figure 14 : Schéma comparatif des coûts en fonction de la qualité</td><td>55</td></tr><tr><td>Figure 15 : Résultats de la recherche « Cloxacilline » dans la barre de recherche des médicaments lors d'une prescription sur DxCare</td><td>60</td></tr><tr><td>Figure 16 : Fenêtre de prescription restant à compléter après sélection de « Cloxacilline 100mg/kg/j diffuseur sur 24h »</td><td>61</td></tr></table>
## Liste des tableaux

Tableau I : Légende correspondant au schéma du diffuseur ANAPA® .................................... 32

Tableau II : Disponibilités des antibiotiques voie parentérale extrait du tableau de l'OMÉDIT pays de la Loire (sélection des molécules d'intérêt pour ce travail) .................................... 34

Tableau III : Récapitulatif des molécules étudiées mentionnant la DCI (dénomination commune internationale), le nom de marque, les dosages disponibles et les posologies par 24 heures étudiées.................................................................................................... 38

Tableau IV : Tableau synthétique du recueil de données bibliographiques................................ 43

Tableau V : Comparaison des coûts pour une dose journalière de 8g de cloxacilline en fonction du type de perfusion.................................................................................................... 52

Tableau VI : Comparaison des coûts entre la cloxacilline et la dalbavancine .................................... 58
## Liste des tableaux

Tableau I : Légende correspondant au schéma du diffuseur ANAPA® .................................... 32

Tableau II : Disponibilités des antibiotiques voie parentérale extrait du tableau de l'OMÉDIT pays de la Loire (sélection des molécules d'intérêt pour ce travail) .................................... 34

Tableau III : Récapitulatif des molécules étudiées mentionnant la DCI (dénomination commune internationale), le nom de marque, les dosages disponibles et les posologies par 24 heures étudiées.................................................................................................... 38

Tableau IV : Tableau synthétique du recueil de données bibliographiques................................ 43

Tableau V : Comparaison des coûts pour une dose journalière de 8g de cloxacilline en fonction du type de perfusion.................................................................................................... 52

Tableau VI : Comparaison des coûts entre la cloxacilline et la dalbavancine .................................... 58
## Liste des abréviations

ABS : Acrylonitrile Butadiène Styrène

ADME : Absorption, Distribution, Métabolisme, Elimination

AMI : Acte Médical Infirmier

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicaments et des produits de santé

ATB : Antibiotique

AUC : Area Under the Curve (aire sous la courbe)

BMR : Bactéries Multi-Résistantes

C3G : Céphalosporines 3ème Génération

Cmax : Concentration maximale

CO₂ : Dioxyde de carbone

CSP : Code de la Santé Publique

CH : Centre Hospitalier

CHB : Centre Hospitalier de Beauvais

CMI : Concentration Minimale Inhibitrice

CSP : Code de Santé Publique

DCI : Dénomination Commune Internationale

DM : Dispositifs Médicaux

EPPI : Eau Pour Préparations Injectables

G5% : Glucose 5%

g : gramme

GHT : Groupement hospitalier de territoire

h : heure

HAD : Hospitalisation A Domicile

HAS : Haute Autorité de Santé

HDJ : Hospitalisation De Jour

IDE : Infirmier(e) Diplômé(e) d'Etat

IMC : Indice de Masse Corporel

IV : IntraVeineux

LPPR : Liste des Prestations et Produits Remboursables

MCO : Médecine, Chirurgie, Obstétrique
## Liste des abréviations

ABS : Acrylonitrile Butadiène Styrène

ADME : Absorption, Distribution, Métabolisme, Elimination

AMI : Acte Médical Infirmier

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicaments et des produits de santé

ATB : Antibiotique

AUC : Area Under the Curve (aire sous la courbe)

BMR : Bactéries Multi-Résistantes

C3G : Céphalosporines 3ème Génération

Cmax : Concentration maximale

CO₂ : Dioxyde de carbone

CSP : Code de la Santé Publique

CH : Centre Hospitalier

CHB : Centre Hospitalier de Beauvais

CMI : Concentration Minimale Inhibitrice

CSP : Code de Santé Publique

DCI : Dénomination Commune Internationale

DM : Dispositifs Médicaux

EPPI : Eau Pour Préparations Injectables

G5% : Glucose 5%

g : gramme

GHT : Groupement hospitalier de territoire

h : heure

HAD : Hospitalisation A Domicile

HAS : Haute Autorité de Santé

HDJ : Hospitalisation De Jour

IDE : Infirmier(e) Diplômé(e) d'Etat

IMC : Indice de Masse Corporel

IV : IntraVeineux

LPPR : Liste des Prestations et Produits Remboursables

MCO : Médecine, Chirurgie, Obstétrique
Méti-S : sensible à la méticilline

mg : milligramme

mL : millilitre

NaCl : Chlorure de sodium

OMÉDIT : Observatoire des Médicaments, Dispositifs médicaux et Innovations Thérapeutiques

OPAT : Outpatient Parenteral Antibiotic Therapy (Antibiothérapie parentérale en ambulatoire)

PERFADOM : PERFusion A DOMicile

PLP : protéine liant les pénicillines

PUI : Pharmacie à Usage Intérieur

PVC : PolyVinyl de Chlorure

QWB : Quality of Well Being scale

RH : Réserve Hospitalière

T2A : Tarification A l'Activité

TPN : Thérapie par Pression Négative

°C : degrés celsius
Méti-S : sensible à la méticilline

mg : milligramme

mL : millilitre

NaCl : Chlorure de sodium

OMÉDIT : Observatoire des Médicaments, Dispositifs médicaux et Innovations Thérapeutiques

OPAT : Outpatient Parenteral Antibiotic Therapy (Antibiothérapie parentérale en ambulatoire)

PERFADOM : PERFusion A DOMicile

PLP : protéine liant les pénicillines

PUI : Pharmacie à Usage Intérieur

PVC : PolyVinyl de Chlorure

QWB : Quality of Well Being scale

RH : Réserve Hospitalière

T2A : Tarification A l'Activité

TPN : Thérapie par Pression Négative

°C : degrés celsius
Introduction

L'antibiothérapie est de nos jours, largement répandue dans la prise en charge médicamenteuse d'un patient, que ce soit en prophylaxie ou en thérapie curative. Cependant, les fortes émergences de résistances pourraient conduire dans un avenir proche à des situations infectieuses compliquées avec des germes multi-résistants voire même résistants à tous les antibiotiques, ce qui engendrerait de possibles impasses thérapeutiques.

L'utilisation raisonnée et justifiée reste donc un enjeu majeur de santé publique dont le médecin clinicien est le principal acteur lors de ces prescriptions (utilisation de l'antibiotique probabiliste avec un spectre le plus restreint possible, adaptation à l'antibiogramme dès le rendu de celui-ci par le biologiste, posologie et durée adaptées...).

Le clinicien a également pour rôle d'évaluer la nécessité ou non de poursuivre l'hospitalisation pour les suites de soins une fois le patient stabilisé, une prise en charge ambulatoire est parfois suffisante. Afin de désengorger les unités de soins face au manque de personnel hospitalier, il est assez fréquent de recommander un retour à domicile précoce où intervient l'hospitalisation à domicile (HAD) lorsque la situation le permet.

Le pharmacien hospitalier qu'il soit clinicien ou spécialiste du dispositif médical, joue aussi un rôle important dans la prise en charge anti-infectieuse des patients. En effet, celui-ci est le dernier maillon de la chaîne de vérification avant l'administration par l'IDE (infirmier(e) diplômé(e) d'Etat). Il doit donc s'assurer de la juste prescription des médicaments, de leur pertinence et des modalités de prises correctes grâce à l'analyse d'ordonnance (vérification des posologies, paramètres biologiques et/ou cliniques, indications, interactions médicamenteuses...).

Dans le cadre de l'optimisation d'une perfusion continue d'antibiotique en HAD, le pharmacien hospitalier analyse la faisabilité en prenant en compte les contraintes organisationnelles de l'HAD, les données de pharmacocinétiques de l'antibiotique, la stabilité de l'antibiotique dans les dispositifs médicaux (principalement les diffuseurs) ainsi que les données économiques. L'objectif de cette thèse est d'aider à cette réflexion.
Introduction

L'antibiothérapie est de nos jours, largement répandue dans la prise en charge médicamenteuse d'un patient, que ce soit en prophylaxie ou en thérapie curative. Cependant, les fortes émergences de résistances pourraient conduire dans un avenir proche à des situations infectieuses compliquées avec des germes multi-résistants voire même résistants à tous les antibiotiques, ce qui engendrerait de possibles impasses thérapeutiques.

L'utilisation raisonnée et justifiée reste donc un enjeu majeur de santé publique dont le médecin clinicien est le principal acteur lors de ces prescriptions (utilisation de l'antibiotique probabiliste avec un spectre le plus restreint possible, adaptation à l'antibiogramme dès le rendu de celui-ci par le biologiste, posologie et durée adaptées...).

Le clinicien a également pour rôle d'évaluer la nécessité ou non de poursuivre l'hospitalisation pour les suites de soins une fois le patient stabilisé, une prise en charge ambulatoire est parfois suffisante. Afin de désengorger les unités de soins face au manque de personnel hospitalier, il est assez fréquent de recommander un retour à domicile précoce où intervient l'hospitalisation à domicile (HAD) lorsque la situation le permet.

Le pharmacien hospitalier qu'il soit clinicien ou spécialiste du dispositif médical, joue aussi un rôle important dans la prise en charge anti-infectieuse des patients. En effet, celui-ci est le dernier maillon de la chaîne de vérification avant l'administration par l'IDE (infirmier(e) diplômé(e) d'Etat). Il doit donc s'assurer de la juste prescription des médicaments, de leur pertinence et des modalités de prises correctes grâce à l'analyse d'ordonnance (vérification des posologies, paramètres biologiques et/ou cliniques, indications, interactions médicamenteuses...).

Dans le cadre de l'optimisation d'une perfusion continue d'antibiotique en HAD, le pharmacien hospitalier analyse la faisabilité en prenant en compte les contraintes organisationnelles de l'HAD, les données de pharmacocinétiques de l'antibiotique, la stabilité de l'antibiotique dans les dispositifs médicaux (principalement les diffuseurs) ainsi que les données économiques. L'objectif de cette thèse est d'aider à cette réflexion.
# Partie I – Intérêt de la perfusion continue à domicile selon le médecin clinicien

Durant une hospitalisation, il peut être nécessaire de mettre en place une antibiothérapie intraveineuse (IV) dans le cas d'une infection particulièrement sévère (par exemple : une endocardite, une méningite ou encore une infection ostéo-articulaire) ou lorsque c'est la seule voie disponible.

L'HAD trouve notamment sa place lorsque l'antibiothérapie doit être poursuivie en IV mais ne nécessite plus l'hospitalisation du patient au sein d'une unité de soins.

Certains antibiotiques utilisés dans les cas sus-cités ont un profil cinétique particulier (les antibiotiques temps-dépendants) et impliquent, pour la plupart, d'être administrés en continue.

## I.1 Antibiothérapie temps-dépendant

### I.1.1 Généralités

La pharmacocinétique évaluant le devenir du médicament dans l'organisme et suivant les 4 étapes successives d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'élimination (ADME) permet de classer les différentes molécules antibiotiques en fonction de leur profil : concentration-dépendant ou temps-dépendant (1).

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1 : Représentation des concentrations à maintenir en fonction du type d'antibiotique bactéricide (2)</figcaption></figure>
# Partie I – Intérêt de la perfusion continue à domicile selon le médecin clinicien

Durant une hospitalisation, il peut être nécessaire de mettre en place une antibiothérapie intraveineuse (IV) dans le cas d'une infection particulièrement sévère (par exemple : une endocardite, une méningite ou encore une infection ostéo-articulaire) ou lorsque c'est la seule voie disponible.

L'HAD trouve notamment sa place lorsque l'antibiothérapie doit être poursuivie en IV mais ne nécessite plus l'hospitalisation du patient au sein d'une unité de soins.

Certains antibiotiques utilisés dans les cas sus-cités ont un profil cinétique particulier (les antibiotiques temps-dépendants) et impliquent, pour la plupart, d'être administrés en continue.

## I.1 Antibiothérapie temps-dépendant

### I.1.1 Généralités

La pharmacocinétique évaluant le devenir du médicament dans l'organisme et suivant les 4 étapes successives d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'élimination (ADME) permet de classer les différentes molécules antibiotiques en fonction de leur profil : concentration-dépendant ou temps-dépendant (1).

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1 : Représentation des concentrations à maintenir en fonction du type d'antibiotique bactéricide (2)</figcaption></figure>
### I.1.2 Définition

Les antibiotiques temps-dépendants sont efficaces lorsque la concentration sanguine est légèrement supérieure à la CMI (concentration minimale inhibitrice) et nécessitent un maintien de cette concentration (Figure 1) sur le long terme d'où l'utilisation de la perfusion continue dans certains cas. Les intervalles de prise sont fonction de la dose et de la demi-vie d'élimination de la molécule (2).

Ces antibiotiques peuvent être bactéricides, c'est à dire qu'ils permettent de tuer les bactéries ; ou bactériostatiques permettant de réduire la croissance bactérienne.

## I.2 Mécanismes d'action

Nous nous concentrerons ici sur les molécules qui ont été étudiées dans la suite du projet.

Dans ce chapitre, les différents mécanismes d'action sont passés en revue.

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 2 : Schéma rappelant les mécanismes d'action des antibiotiques (3)</figcaption></figure>

### I.2.1 Classification des molécules selon leur mécanisme d'action

#### I.2.1.1 β-lactamines

Les β-lactamines, composés d'un cycle β-lactame, agissent en inhibant les protéines de liaison des pénicillines (PLP) présentes à la surface de la membrane conduisant à une inhibition la synthèse de la paroi bactérienne (inhibition du peptidoglycane), à droite sur la figure 2.
### I.1.2 Définition

Les antibiotiques temps-dépendants sont efficaces lorsque la concentration sanguine est légèrement supérieure à la CMI (concentration minimale inhibitrice) et nécessitent un maintien de cette concentration (Figure 1) sur le long terme d'où l'utilisation de la perfusion continue dans certains cas. Les intervalles de prise sont fonction de la dose et de la demi-vie d'élimination de la molécule (2).

Ces antibiotiques peuvent être bactéricides, c'est à dire qu'ils permettent de tuer les bactéries ; ou bactériostatiques permettant de réduire la croissance bactérienne.

## I.2 Mécanismes d'action

Nous nous concentrerons ici sur les molécules qui ont été étudiées dans la suite du projet.

Dans ce chapitre, les différents mécanismes d'action sont passés en revue.

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 2 : Schéma rappelant les mécanismes d'action des antibiotiques (3)</figcaption></figure>

### I.2.1 Classification des molécules selon leur mécanisme d'action

#### I.2.1.1 β-lactamines

Les β-lactamines, composés d'un cycle β-lactame, agissent en inhibant les protéines de liaison des pénicillines (PLP) présentes à la surface de la membrane conduisant à une inhibition la synthèse de la paroi bactérienne (inhibition du peptidoglycane), à droite sur la figure 2.
Les PLP bactériennes (transpeptidases et carboxypeptidases) jouent un rôle dans la synthèse du peptidoglycane et vont reconnaître la β-lactamine (plus particulièrement le cycle β-lactame) à la place du peptidoglycane par analogie de structure. L'antibiotique va alors entrer en compétition avec leur substrat naturel (dipeptide d'alanine et sa séquence D-Ala-D-Ala) (4). Le mécanisme d'action est identique pour l'ensemble des β-lactamines mais elles se différencient par leur spectre d'activité (donné par la structure moléculaire qui vient se fixer au cycle β-lactame représenté en figure 3).

Ces antibiotiques sont bactéricides temps-dépendants.

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 3 : Représentation moléculaire du cycle β-lactame (4)</figcaption></figure>

### I.2.1.1.1 Pénicillines

Les principales molécules retrouvées dans cette classe sont : Amoxicilline (Pénicilline de groupe A), Cloxacilline et Oxacilline (Pénicillines de groupe M), Pipéracilline/tazobactam (association d'une uréidopenicilline et d'inhibiteur de β-lactamase) ou encore Ticarcilline (carboxypénicilline) (5).

### I.2.1.1.2 Céphalosporines

Les céphalosporines sont ensuite classées en plusieurs sous familles en fonction de leur spectre d'action, on retrouve par exemple : Céfazoline (1<sup>ère</sup> génération), Céfepime (4<sup>ème</sup> génération), Ceftazidime, Céfotaxime (3<sup>ème</sup> génération), Ceftazidime/avibactam (association de céphalosporines de 3<sup>ème</sup> génération et d'inhibiteur de β-lactamase) ou encore Céfoxitine (2<sup>ème</sup> génération).
Les PLP bactériennes (transpeptidases et carboxypeptidases) jouent un rôle dans la synthèse du peptidoglycane et vont reconnaître la β-lactamine (plus particulièrement le cycle β-lactame) à la place du peptidoglycane par analogie de structure. L'antibiotique va alors entrer en compétition avec leur substrat naturel (dipeptide d'alanine et sa séquence D-Ala-D-Ala) (4). Le mécanisme d'action est identique pour l'ensemble des β-lactamines mais elles se différencient par leur spectre d'activité (donné par la structure moléculaire qui vient se fixer au cycle β-lactame représenté en figure 3).

Ces antibiotiques sont bactéricides temps-dépendants.

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 3 : Représentation moléculaire du cycle β-lactame (4)</figcaption></figure>

### I.2.1.1.1 Pénicillines

Les principales molécules retrouvées dans cette classe sont : Amoxicilline (Pénicilline de groupe A), Cloxacilline et Oxacilline (Pénicillines de groupe M), Pipéracilline/tazobactam (association d'une uréidopenicilline et d'inhibiteur de β-lactamase) ou encore Ticarcilline (carboxypénicilline) (5).

### I.2.1.1.2 Céphalosporines

Les céphalosporines sont ensuite classées en plusieurs sous familles en fonction de leur spectre d'action, on retrouve par exemple : Céfazoline (1<sup>ère</sup> génération), Céfepime (4<sup>ème</sup> génération), Ceftazidime, Céfotaxime (3<sup>ème</sup> génération), Ceftazidime/avibactam (association de céphalosporines de 3<sup>ème</sup> génération et d'inhibiteur de β-lactamase) ou encore Céfoxitine (2<sup>ème</sup> génération).
### I.2.1.1.3 Monobactam

Seul l'Aztréonam compose cette sous classe de β-lactamines. Cet antibiotique est assez peu utilisé. Il a notamment un intérêt en cas d'hypersensibilité aux autres β-lactamines type pénicillines.

### I.2.1.1.4 Carbapénèmes

Les carbapénèmes sont une classe utilisée en dernière intention du fait de leur très large spectre. On y retrouve le Méropénem, l'Imipénem ou encore l'Ertapénem.

#### I.2.1.2 Autre famille d'antibiotiques d'intérêt

##### Vancomycine

La vancomycine est un antibiotique de la famille des glycopeptides qui agit en inhibant la synthèse de la paroi bactérienne comme les β-lactamines.

Elle est inactive sur les bactéries GRAM négatif car son poids moléculaire est trop important pour traverser la membrane externe via les porines.

## I.2.2 Indications de ces antibiotiques en fonction des germes (non exhaustif)

### I.2.2.1. Pénicillines

Les Pénicillines sont actives sur les Cocci GRAM positifs et négatifs (comme les streptocoques, le méningocoque, la listéria...) ; les pénicillines du groupe M sont également actives sur le Staphylocoque méti-S. Les uréidopénicillines sont actifs sur les entérobactéries et le *Pseudomonas aeruginosa*.

Ce sous-groupe de β-lactamines peut être perfusé par voie IV en cas d'endocardites (traitement et préventif), méningites, érysipèles, infections ostéo-articulaires sur prothèse ou non, pyélonéphrites, pneumonies ou encore infections nosocomiales (pour la pipéracilline) (6).

Il est parfois possible de retrouver des traitements d'une durée de plusieurs semaines voir plusieurs mois (7).
### I.2.1.1.3 Monobactam

Seul l'Aztréonam compose cette sous classe de β-lactamines. Cet antibiotique est assez peu utilisé. Il a notamment un intérêt en cas d'hypersensibilité aux autres β-lactamines type pénicillines.

### I.2.1.1.4 Carbapénèmes

Les carbapénèmes sont une classe utilisée en dernière intention du fait de leur très large spectre. On y retrouve le Méropénem, l'Imipénem ou encore l'Ertapénem.

#### I.2.1.2 Autre famille d'antibiotiques d'intérêt

##### Vancomycine

La vancomycine est un antibiotique de la famille des glycopeptides qui agit en inhibant la synthèse de la paroi bactérienne comme les β-lactamines.

Elle est inactive sur les bactéries GRAM négatif car son poids moléculaire est trop important pour traverser la membrane externe via les porines.

## I.2.2 Indications de ces antibiotiques en fonction des germes (non exhaustif)

### I.2.2.1. Pénicillines

Les Pénicillines sont actives sur les Cocci GRAM positifs et négatifs (comme les streptocoques, le méningocoque, la listéria...) ; les pénicillines du groupe M sont également actives sur le Staphylocoque méti-S. Les uréidopénicillines sont actifs sur les entérobactéries et le *Pseudomonas aeruginosa*.

Ce sous-groupe de β-lactamines peut être perfusé par voie IV en cas d'endocardites (traitement et préventif), méningites, érysipèles, infections ostéo-articulaires sur prothèse ou non, pyélonéphrites, pneumonies ou encore infections nosocomiales (pour la pipéracilline) (6).

Il est parfois possible de retrouver des traitements d'une durée de plusieurs semaines voir plusieurs mois (7).
### I.2.2.2 Céphalosporines

Les Céphalosporines sont actives sur différentes bactéries selon les générations : Cocci GRAM positifs (staphylocoque méti-S, streptocoques), entérobactéries de groupe 1 et 2, *Pseudomonas aeruginosa* pour certaines C3G (céphalosporines de 3ème génération).

Elles sont généralement utilisées dans la prise en charge de pyélonéphrites, méningites, pneumonies, infections ostéo-articulaires ou infections nosocomiales (6).

### I.2.2.3 Monobactam

Elles sont indiquées en cas de sepsis grave et d'allergie aux autres β-lactamines notamment en cas d'infections des voies urinaires hautes et basses, septicémies ou encore infections des parties molles et de la peau...

### I.2.2.4 Carbapénémes

Les Carbapénémes sont utilisées en cas d'infection à *Pseudomonas aeruginosa*, entérocoque, bactéries anaérobies ou encore Staphylocoque méti-S.

Elles sont utilisées en cas d'infections à bactéries multi-résistantes et lors d'infections nosocomiales (6).

### I.2.2.5 Vancomycine

La Vancomycine est active contre les Cocci GRAM positif : Staphylocoques, Streptocoques, et les Entérocoques.

Elle est mise en place en cas d'endocardite, méningite à pneumocoque... (8).

En général, les antibiotiques doivent être initiés après résultats de l'antibiogramme et suivant les recommandations des sociétés savantes.
### I.2.2.2 Céphalosporines

Les Céphalosporines sont actives sur différentes bactéries selon les générations : Cocci GRAM positifs (staphylocoque méti-S, streptocoques), entérobactéries de groupe 1 et 2, *Pseudomonas aeruginosa* pour certaines C3G (céphalosporines de 3ème génération).

Elles sont généralement utilisées dans la prise en charge de pyélonéphrites, méningites, pneumonies, infections ostéo-articulaires ou infections nosocomiales (6).

### I.2.2.3 Monobactam

Elles sont indiquées en cas de sepsis grave et d'allergie aux autres β-lactamines notamment en cas d'infections des voies urinaires hautes et basses, septicémies ou encore infections des parties molles et de la peau...

### I.2.2.4 Carbapénémes

Les Carbapénémes sont utilisées en cas d'infection à *Pseudomonas aeruginosa*, entérocoque, bactéries anaérobies ou encore Staphylocoque méti-S.

Elles sont utilisées en cas d'infections à bactéries multi-résistantes et lors d'infections nosocomiales (6).

### I.2.2.5 Vancomycine

La Vancomycine est active contre les Cocci GRAM positifs : Staphylocoques, Streptocoques, et les Entérocoques.

Elle est mise en place en cas d'endocardite, méningite à pneumocoque... (8).

En général, les antibiotiques doivent être initiés après résultats de l'antibiogramme et suivant les recommandations des sociétés savantes.
## I.3 Intérêts de la perfusion continue

Dans le cas des antibiotiques bactéricides temps-dépendants, la perfusion continue ne cesse de montrer sa supériorité en terme d'efficacité par rapport aux injections intermittentes.

### I.3.1 Amélioration de l'atteinte des concentrations plasmatiques et de la guérison clinique

La perfusion continue d'antibiotique aurait montré une meilleure atteinte des concentrations plasmatiques cibles comme le montrent les études de Kondo Y. et al (9), d'Abdul-Aziz et al (10) et de Dulhunty et al (11) où la concentration plasmatique en β-lactamine est obtenue plus rapidement avec une perfusion continue qu'avec des injections intermittentes, celles-ci ont également démontré une amélioration de la clinique plus rapide.

Les études de Tafelski et al (12), de Maarserven et al (13) et de Yamaha et al (14) ont prouvé qu'une perfusion continue de vancomycine permet d'atteindre les concentrations plasmatiques cibles plus rapidement et une meilleure exposition au médicament.

D'autres travaux concernant les carbapénémes (ertapénem et méropénem) ont montré une atteinte des concentrations sériques requises dans 100% des cas lors de l'administration en perfusion continue (15) (16). La forte efficacité des antibiotiques en cas de perfusion continue permet même dans certains cas de diminuer la durée de l'antibiothérapie (17).

### I.3.2 Diminution de la mortalité et limitation des effets indésirables

Dans le traitement de certains sepsis sévères, l'usage de la perfusion continue de β-lactamines (carbapénemes et tazocilline notamment) a montré un avantage en terme de diminution de la mortalité (18) (19) en comparaison à l'administration intermittente.

Il a également été démontré une diminution des effets indésirables comme par exemple une diminution du risque de lésions rénales aigues suite à l'administration de glycopeptides comme la vancomycine (20) (21) (22).
## I.3 Intérêts de la perfusion continue

Dans le cas des antibiotiques bactéricides temps-dépendants, la perfusion continue ne cesse de montrer sa supériorité en terme d'efficacité par rapport aux injections intermittentes.

### I.3.1 Amélioration de l'atteinte des concentrations plasmatiques et de la guérison clinique

La perfusion continue d'antibiotique aurait montré une meilleure atteinte des concentrations plasmatiques cibles comme le montrent les études de Kondo Y. et al (9), d'Abdul-Aziz et al (10) et de Dulhunty et al (11) où la concentration plasmatique en β-lactamine est obtenue plus rapidement avec une perfusion continue qu'avec des injections intermittentes, celles-ci ont également démontré une amélioration de la clinique plus rapide.

Les études de Tafelski et al (12), de Maarserven et al (13) et de Yamaha et al (14) ont prouvé qu'une perfusion continue de vancomycine permet d'atteindre les concentrations plasmatiques cibles plus rapidement et une meilleure exposition au médicament.

D'autres travaux concernant les carbapénémes (ertapénem et méropénem) ont montré une atteinte des concentrations sériques requises dans 100% des cas lors de l'administration en perfusion continue (15) (16). La forte efficacité des antibiotiques en cas de perfusion continue permet même dans certains cas de diminuer la durée de l'antibiothérapie (17).

### I.3.2 Diminution de la mortalité et limitation des effets indésirables

Dans le traitement de certains sepsis sévères, l'usage de la perfusion continue de β-lactamines (carbapénémes et tazocilline notamment) a montré un avantage en terme de diminution de la mortalité (18) (19) en comparaison à l'administration intermittente.

Il a également été démontré une diminution des effets indésirables comme par exemple une diminution du risque de lésions rénales aigues suite à l'administration de glycopeptides comme la vancomycine (20) (21) (22).
# Partie II – Présentation de l'hospitalisation à domicile du Centre hospitalier de Beauvais

## II.1 Présentation de l'HAD du CH de Beauvais

### II.1.1 Définition de l'HAD

Selon le ministère de la santé et de la prévention : « L'hospitalisation à domicile - HAD - est une hospitalisation à temps complet au cours de laquelle les soins sont effectués au domicile de la personne. L'HAD couvre maintenant l'ensemble du territoire national, et constitue désormais une des réponses à l'aspiration grandissante de la population à être soignée dans son environnement familier quand la situation le permet. » (23)

### II.1.2 Différentes HAD

Il existe différentes types d'HAD notamment les HAD privées et les HAD publiques (service à part entière d'un centre hospitalier). Les HAD privées sont des organismes autonomes (pouvant être gérés par une association ou une fondation). Les 2 types d'HAD sont organisés avec du personnel salarié de la structure ou font intervenir des professionnels libéraux et/ou des prestataires et coordonnent l'ensemble des acteurs qu'elles font intervenir.

Le personnel doit être disponible et prêt à intervenir 24 heures sur 24 comme pour une hospitalisation classique.

Les demandes d'HAD peuvent être à l'initiative d'un médecin traitant, d'un médecin hospitalier du centre hospitalier de Beauvais (CHB) ou d'un médecin hospitalier d'un autre établissement qui effectuent la prescription initiale; le médecin traitant assure le suivi et la coordination revient aux médecins référents de l'HAD (23) (24).

### II.1.3 Unité de l'hôpital de Beauvais

Le CHB est un hôpital de Médecine, Chirurgie, Obstétrique (MCO) et hospitalisations longue durée dont les unités de soins sont répartis en une quarantaine de services et compte plus de 800 lits (25). L'HAD fait partie de ces services bien qu'elle ne compte pour aucun lit de l'hôpital mais a une capacité maximale de 45 places.

L'unité dispose d'un local hors du « bâtiment principal » du centre hospitalier (CH) mais à proximité de celui-ci. Cet espace regroupe le personnel médical et paramédical exerçant pour
# Partie II – Présentation de l'hospitalisation à domicile du Centre hospitalier de Beauvais

## II.1 Présentation de l'HAD du CH de Beauvais

### II.1.1 Définition de l'HAD

Selon le ministère de la santé et de la prévention : « L'hospitalisation à domicile - HAD - est une hospitalisation à temps complet au cours de laquelle les soins sont effectués au domicile de la personne. L'HAD couvre maintenant l'ensemble du territoire national, et constitue désormais une des réponses à l'aspiration grandissante de la population à être soignée dans son environnement familier quand la situation le permet. » (23)

### II.1.2 Différentes HAD

Il existe différentes types d'HAD notamment les HAD privées et les HAD publiques (service à part entière d'un centre hospitalier). Les HAD privées sont des organismes autonomes (pouvant être gérés par une association ou une fondation). Les 2 types d'HAD sont organisés avec du personnel salarié de la structure ou font intervenir des professionnels libéraux et/ou des prestataires et coordonnent l'ensemble des acteurs qu'elles font intervenir.

Le personnel doit être disponible et prêt à intervenir 24 heures sur 24 comme pour une hospitalisation classique.

Les demandes d'HAD peuvent être à l'initiative d'un médecin traitant, d'un médecin hospitalier du centre hospitalier de Beauvais (CHB) ou d'un médecin hospitalier d'un autre établissement qui effectuent la prescription initiale; le médecin traitant assure le suivi et la coordination revient aux médecins référents de l'HAD (23) (24).

### II.1.3 Unité de l'hôpital de Beauvais

Le CHB est un hôpital de Médecine, Chirurgie, Obstétrique (MCO) et hospitalisations longue durée dont les unités de soins sont répartis en une quarantaine de services et compte plus de 800 lits (25). L'HAD fait partie de ces services bien qu'elle ne compte pour aucun lit de l'hôpital mais a une capacité maximale de 45 places.

L'unité dispose d'un local hors du « bâtiment principal » du centre hospitalier (CH) mais à proximité de celui-ci. Cet espace regroupe le personnel médical et paramédical exerçant pour
l'HAD, les bureaux, la salle de réunion, le stockage des médicaments et des dispositifs médicaux ou tout autre matériel nécessaire lors des interventions des IDE chez les patients mais aussi une pièce où sont préparés et reconstitués les médicaments notamment injectables quand ceux-ci peuvent être reconstitués à l'avance.

Deux médecins sont présents à mi-temps (1 équivalent temps plein) sur le service afin de coordonner les soins et d'accepter les prises en charge ainsi qu'un cadre et une IDE coordinatrice.

Il y a 2 types d'IDE qui exercent au sein l'HAD du CHB : des IDE salariés de l'hôpital et des IDE libéraux. Les IDE salariés sont rémunérés par un taux horaire alors que les IDE libéraux sont rémunérés à l'acte. Les IDE libéraux interviennent donc sous contrôle de l'HAD avec fourniture des dispositifs médicaux et des médicaments nécessaires par la PUI du CH de Beauvais.

Le champ d'action de l'HAD du CH de Beauvais est limité aux cantons proches, c'est à dire à moins de 50km autour de la structure (Figure 4) et le type d'IDE (salarié ou libéral) qui intervient varie en fonction de la localisation du domicile et du choix du patient (certains ont déjà un IDE référent).

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 4 : Carte du Beauvaisis, périmètre d'intervention de l'HAD du centre hospitalier de Beauvais</figcaption></figure>
l'HAD, les bureaux, la salle de réunion, le stockage des médicaments et des dispositifs médicaux ou tout autre matériel nécessaire lors des interventions des IDE chez les patients mais aussi une pièce où sont préparés et reconstitués les médicaments notamment injectables quand ceux-ci peuvent être reconstitués à l'avance.

Deux médecins sont présents à mi-temps (1 équivalent temps plein) sur le service afin de coordonner les soins et d'accepter les prises en charge ainsi qu'un cadre et une IDE coordinatrice.

Il y a 2 types d'IDE qui exercent au sein l'HAD du CHB : des IDE salariés de l'hôpital et des IDE libéraux. Les IDE salariés sont rémunérés par un taux horaire alors que les IDE libéraux sont rémunérés à l'acte. Les IDE libéraux interviennent donc sous contrôle de l'HAD avec fourniture des dispositifs médicaux et des médicaments nécessaires par la PUI du CH de Beauvais.

Le champ d'action de l'HAD du CH de Beauvais est limité aux cantons proches, c'est à dire à moins de 50km autour de la structure (Figure 4) et le type d'IDE (salarié ou libéral) qui intervient varie en fonction de la localisation du domicile et du choix du patient (certains ont déjà un IDE référent).

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 4 : Carte du Beauvaisis, périmètre d'intervention de l'HAD du centre hospitalier de Beauvais</figcaption></figure>
## II.2 Critères d'acceptation d'un patient

### II.2.1 Selon les instances

Lorsqu'une demande de prise en charge HAD parvient au niveau des médecins coordinateurs, une évaluation de la nécessité et de la possibilité de celle-ci est réalisée.

En effet, tous les patients ne peuvent pas être pris en charge pour diverses causes. La principale raison qui conduit un médecin à demander une HAD est la prescription d'un médicament de la réserve hospitalière (médicament dispensé par une PUI et obligatoirement dans un cadre hospitalier), de soins lourds ou de nature hospitalière ou la nécessité d'une intervention pluridisciplinaire pour un retour plus rapide au domicile selon le CSP (26).

Les critères d'inclusion sont représentés sur la figure 5.

### II.2.2 Organisationnels

Lorsque l'évaluation clinique du dossier est réalisée et qu'elle entre dans le cadre d'une prise en charge HAD comme le montre l'algorithme décisionnel en figure 5, d'autres critères entrent en jeu. Parmi eux, la distance est un critère primordial d'acceptation. En effet, pour le centre hospitalier de Beauvais, les patients résidant dans un rayon supérieur à 50 kilomètres ne sont pas pris en charge et envoyés vers une structure d'HAD plus proche de leur domicile.

Le nombre de passages par jour entre également en jeu. Généralement le médecin coordinateur essaye, dans la mesure du possible, de limiter à 1 ou 2 passages par jour pour des raisons financières et de prise en charge par l'assurance maladie.

### II.2.3 Financiers

Au CH de Beauvais, le coût de la prise en charge est également pris en compte dans l'acceptation ou non d'un patient en HAD. Bien que les centres hospitaliers publics soient à but non lucratif, ils ne sont pas non plus voués à être déficitaires. Le coût de la prise en charge en HAD doit donc être compensé par le remboursement de l'assurance maladie. Or, l'assurance maladie rembourse le service sur la base d'un forfait fixe. Quelque soit le nombre de passage par jour, le remboursement sera le même, il convient donc de limiter le plus possible le nombre de passage par jour.
## II.2 Critères d'acceptation d'un patient

### II.2.1 Selon les instances

Lorsqu'une demande de prise en charge HAD parvient au niveau des médecins coordinateurs, une évaluation de la nécessité et de la possibilité de celle-ci est réalisée.

En effet, tous les patients ne peuvent pas être pris en charge pour diverses causes. La principale raison qui conduit un médecin à demander une HAD est la prescription d'un médicament de la réserve hospitalière (médicament dispensé par une PUI et obligatoirement dans un cadre hospitalier), de soins lourds ou de nature hospitalière ou la nécessité d'une intervention pluridisciplinaire pour un retour plus rapide au domicile selon le CSP (26).

Les critères d'inclusion sont représentés sur la figure 5.

### II.2.2 Organisationnels

Lorsque l'évaluation clinique du dossier est réalisée et qu'elle entre dans le cadre d'une prise en charge HAD comme le montre l'algorithme décisionnel en figure 5, d'autres critères entrent en jeu. Parmi eux, la distance est un critère primordial d'acceptation. En effet, pour le centre hospitalier de Beauvais, les patients résidant dans un rayon supérieur à 50 kilomètres ne sont pas pris en charge et envoyés vers une structure d'HAD plus proche de leur domicile.

Le nombre de passages par jour entre également en jeu. Généralement le médecin coordinateur essaye, dans la mesure du possible, de limiter à 1 ou 2 passages par jour pour des raisons financières et de prise en charge par l'assurance maladie.

### II.2.3 Financiers

Au CH de Beauvais, le coût de la prise en charge est également pris en compte dans l'acceptation ou non d'un patient en HAD. Bien que les centres hospitaliers publics soient à but non lucratif, ils ne sont pas non plus voués à être déficitaires. Le coût de la prise en charge en HAD doit donc être compensé par le remboursement de l'assurance maladie. Or, l'assurance maladie rembourse le service sur la base d'un forfait fixe. Quelque soit le nombre de passage par jour, le remboursement sera le même, il convient donc de limiter le plus possible le nombre de passage par jour.
Algorithme d'aide à la décision d'orientation des patients en
hospitalisation à domicile (HAD) à destinalation
des médecins prescripteurs

<figure><img src="image_6.png" /></figure>

L'outil en ligne est disponible à cette adresse : http://adophad.has-sante.fr

Figure 5 : Algorithme décisionnel pour une prise en charge en HAD selon la HAS, outil adopHAD (24) (27)
Algorithme d'aide à la décision d'orientation des patients en
hospitalisation à domicile (HAD) à destinalation
des médecins prescripteurs

<figure><img src="image_6.png" /></figure>

L'outil en ligne est disponible à cette adresse : http://adophad.has-sante.fr

<caption>Figure 5 : Algorithme décisionnel pour une prise en charge en HAD selon la HAS, outil adopHAD (24) (27)</caption>
## II.3 Intérêts de l'HAD pour une antibiothérapie IV

### II.3.1 Qualité de vie du patient

La mise en place d'une HAD est généralement décidée lorsqu'un patient peut disposer d'un retour plus rapide au domicile car il ne nécessite plus d'hospitalisation conventionnelle mais doit continuer de bénéficier de soins, qu'il prend un traitement relevant de la réserve hospitalière ou qui nécessite des soins particuliers (par exemple, pansement à base de TPN (thérapie par pression négative)).

Le retour à domicile plus rapide permet donc au patient d'améliorer sa qualité de vie, de reprendre son activité (totale ou partielle) et de retrouver une mobilité qu'il n'est pas possible d'avoir lors d'une hospitalisation conventionnelle.

### II.3.2 Suivi hospitalier

La mise en place d'une HAD permet donc le retour du patient au domicile plus rapidement lorsque son état est stable. Cela permet également au patient d'avoir un suivi hospitalier ; c'est à dire d'être pris en charge par une structure où les IDE prodiguant les soins quotidiennement travaillent en collaboration avec les médecins qui peuvent facilement contacter les spécialistes ayant pris en charge le patient lors de son hospitalisation. Cet accès privilégié au spécialiste permet notamment de suivre de près les éventuels effets indésirables survenant, l'efficacité du traitement mis en place mais aussi une ré-hospitalisation plus rapide et ciblée si besoin au cours de l'HAD.

### II.3.3 Risque d'infection nosocomiale

Le passage d'un patient d'un service de soins à une HAD permet de réduire le risque d'infection nosocomiale (28). En effet, lors de soins à domicile, les conditions d'asepsie doivent être correctement respectées par les infirmières tout comme les IDE hospitaliers. Cependant, la différence permettant de diminuer ce risque réside dans l'environnement. Des soins dans un environnement hospitalier exposent à un risque plus important d'infection nosocomiale s'expliquant par la présence d'un grand nombre de bactéries présentes à la surface du matériel de soins dont des BMR, qui ne sont pas présentes sur les surfaces des mobiliers du domicile.
## II.3 Intérêts de l'HAD pour une antibiothérapie IV

### II.3.1 Qualité de vie du patient

La mise en place d'une HAD est généralement décidée lorsqu'un patient peut disposer d'un retour plus rapide au domicile car il ne nécessite plus d'hospitalisation conventionnelle mais doit continuer de bénéficier de soins, qu'il prend un traitement relevant de la réserve hospitalière ou qui nécessite des soins particuliers (par exemple, pansement à base de TPN (thérapie par pression négative)).

Le retour à domicile plus rapide permet donc au patient d'améliorer sa qualité de vie, de reprendre son activité (totale ou partielle) et de retrouver une mobilité qu'il n'est pas possible d'avoir lors d'une hospitalisation conventionnelle.

### II.3.2 Suivi hospitalier

La mise en place d'une HAD permet donc le retour du patient au domicile plus rapidement lorsque son état est stable. Cela permet également au patient d'avoir un suivi hospitalier ; c'est à dire d'être pris en charge par une structure où les IDE prodiguant les soins quotidiennement travaillent en collaboration avec les médecins qui peuvent facilement contacter les spécialistes ayant pris en charge le patient lors de son hospitalisation. Cet accès privilégié au spécialiste permet notamment de suivre de près les éventuels effets indésirables survenant, l'efficacité du traitement mis en place mais aussi une ré-hospitalisation plus rapide et ciblée si besoin au cours de l'HAD.

### II.3.3 Risque d'infection nosocomiale

Le passage d'un patient d'un service de soins à une HAD permet de réduire le risque d'infection nosocomiale (28). En effet, lors de soins à domicile, les conditions d'asepsie doivent être correctement respectées par les infirmières tout comme les IDE hospitaliers. Cependant, la différence permettant de diminuer ce risque réside dans l'environnement. Des soins dans un environnement hospitalier exposent à un risque plus important d'infection nosocomiale s'expliquant par la présence d'un grand nombre de bactéries présentes à la surface du matériel de soins dont des BMR, qui ne sont pas présentes sur les surfaces des mobiliers du domicile.
# Partie III – Point de vue du pharmacien spécialiste en dispositifs médicaux

Lorsqu'une prescription d'antibiothérapie par voie IV parvient au médecin coordinateur de l'HAD, plusieurs options sont possibles quant au mode de perfusion de celle-ci : perfusion par gravité, diffuseurs portables ou encore par systèmes actifs comme les pompes ou pousse-seringues électriques. Il est aujourd'hui possible de choisir plus facilement quel dispositif utilisé comme le montre le logigramme PERTINENCE DES MODES DE PERFUSION À DOMICILE SELON LA NOMENCLATURE « LPP PERFADOM » réalisé en 2021 par les OMÉDIT et Europharmat, disponible en annexe 1. (29)

## III.1 Présentation des DM disponibles

### III.1.1 Perfuseurs par gravité

Ce système administre le médicament grâce à la gravité c'est à dire que le liquide à perfuser est en hauteur par rapport au patient, comme le montre la figure 6 (30). Le liquide s'écoule alors dans une chambre compte-gouttes puis le long d'une tubulure jusqu'à atteindre le site d'injection. Le débit est régulé par un clamp à roulette (plus la tubulure est clampée, moins le débit est important et inversement) (31).
# Partie III – Point de vue du pharmacien spécialiste en dispositifs médicaux

Lorsqu'une prescription d'antibiothérapie par voie IV parvient au médecin coordinateur de l'HAD, plusieurs options sont possibles quant au mode de perfusion de celle-ci : perfusion par gravité, diffuseurs portables ou encore par systèmes actifs comme les pompes ou pousse-seringues électriques. Il est aujourd'hui possible de choisir plus facilement quel dispositif utilisé comme le montre le logigramme PERTINENCE DES MODES DE PERFUSION À DOMICILE SELON LA NOMENCLATURE « LPP PERFADOM » réalisé en 2021 par les OMÉDIT et Europharmat, disponible en annexe 1. (29)

## III.1 Présentation des DM disponibles

### III.1.1 Perfuseurs par gravité

Ce système administre le médicament grâce à la gravité c'est à dire que le liquide à perfuser est en hauteur par rapport au patient, comme le montre la figure 6 (30). Le liquide s'écoule alors dans une chambre compte-gouttes puis le long d'une tubulure jusqu'à atteindre le site d'injection. Le débit est régulé par un clamp à roulette (plus la tubulure est clampée, moins le débit est important et inversement) (31).
<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 6 : Schéma d'une perfusion par gravité (32)</figcaption></figure>

### III.1.2 Diffuseurs

Les diffuseurs portables sont des DM de type IIb selon le règlement UE 2017/745 (33). Ce sont des DM nécessitant une source d'énergie autre que l'électricité. Ils sont généralement composés d'une coque rigide permettant une meilleure solidité (celle-ci pouvant être absente sur certains diffuseurs), d'un réservoir (le plus souvent en élastomère) qui contient le médicament à administrer, d'un site de remplissage et d'un site d'injection (différents l'un de l'autre), une tubulure avec un clamp, un régulateur de débit (permet de le calibrer), un filtre à air et un embout pour injection au patient comme le montre la figure 7 (30).

Le régulateur de débit est généralement en contact avec la peau afin de maintenir constant le débit. Cependant, il peut y avoir des variations de débit involontaires en cas de variations de la température corporelle du patient.

Contrairement aux systèmes actifs électriques, le débit n'est pas variable donc le choix du diffuseur détermine dès le début le débit souhaité.
<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 6 : Schéma d'une perfusion par gravité (32)</figcaption></figure>

### III.1.2 Diffuseurs

Les diffuseurs portables sont des DM de type IIb selon le règlement UE 2017/745 (33). Ce sont des DM nécessitant une source d'énergie autre que l'électricité. Ils sont généralement composés d'une coque rigide permettant une meilleure solidité (celle-ci pouvant être absente sur certains diffuseurs), d'un réservoir (le plus souvent en élastomère) qui contient le médicament à administrer, d'un site de remplissage et d'un site d'injection (différents l'un de l'autre), une tubulure avec un clamp, un régulateur de débit (permet de le calibrer), un filtre à air et un embout pour injection au patient comme le montre la figure 7 (30).

Le régulateur de débit est généralement en contact avec la peau afin de maintenir constant le débit. Cependant, il peut y avoir des variations de débit involontaires en cas de variations de la température corporelle du patient.

Contrairement aux systèmes actifs électriques, le débit n'est pas variable donc le choix du diffuseur détermine dès le début le débit souhaité.
<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 7 : Schéma d'un diffuseur (34)</figcaption></figure>

### III.1.3 Pompes et pousse-seringues

Ces dispositifs sont très utilisés en hospitalisation initialement dans les services de réanimation pour les multiples perfusions mais maintenant présents dans la majorité des services. Ils sont très précis mais assez couteux et ne sont pas très pratiques pour l'HAD. Ils ne doivent pas être prescrits en première intention lors d'une perfusion d'antibiotique en HAD.
Il s'agit d'une pompe ou un pousse seringue activée par une source d'énergie provenant de l'électricité. (30)

#### III.1.3.1 Pompes volumétriques

Les pompes volumétriques (figure 8) sont des dispositifs médicaux non stériles réutilisables destinés à administrer une solution à un patient par perfusion.

Ces dispositifs permettent les perfusions de gros volumes, utiles en cas de concentration de stabilité de la solution faible. (30)
<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 7 : Schéma d'un diffuseur (34)</figcaption></figure>

### III.1.3 Pompes et pousse-seringues

Ces dispositifs sont très utilisés en hospitalisation initialement dans les services de réanimation pour les multiples perfusions mais maintenant présents dans la majorité des services. Ils sont très précis mais assez couteux et ne sont pas très pratiques pour l'HAD. Ils ne doivent pas être prescrits en première intention lors d'une perfusion d'antibiotique en HAD.
Il s'agit d'une pompe ou un pousse seringue activée par une source d'énergie provenant de l'électricité. (30)

#### III.1.3.1 Pompes volumétriques

Les pompes volumétriques (figure 8) sont des dispositifs médicaux non stériles réutilisables destinés à administrer une solution à un patient par perfusion.

Ces dispositifs permettent les perfusions de gros volumes, utiles en cas de concentration de stabilité de la solution faible. (30)
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 8 : Photo d'une pompe volumétrique (35)</figcaption></figure>

### III.1.3.2 Pousse seringues électriques

Les pousses-seringues électriques (figure 9) sont des dispositifs médicaux non stériles réutilisables, utilisés pour perfuser des solutions à un patient avec un débit très précis et/ou lent.

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 9 : Illustration d'un pousse-seringue (36)</figcaption></figure>
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 8 : Photo d'une pompe volumétrique (35)</figcaption></figure>

### III.1.3.2 Pousse seringues électriques

Les pousses-seringues électriques (figure 9) sont des dispositifs médicaux non stériles réutilisables, utilisés pour perfuser des solutions à un patient avec un débit très précis et/ou lent.

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 9 : Illustration d'un pousse-seringue (36)</figcaption></figure>
### III.1.4 Avantages et inconvénients de ces dispositifs

#### III.1.4.1 Perfuseur par gravité

Ces dispositifs ont pour avantage d'être facilement mis en place, peu onéreux et peuvent administrer un grand nombre de médicaments (chimiothérapie, antibiotique, hydration...). Cependant ils manquent fortement de précision et ont des variabilités de débit de l'ordre de 20% (dans de bonnes conditions c'est à dire avec une vérification du débit 10-15 minutes après la pose).

Ce mode de perfusion semble cependant moins approprié pour les perfusions en HAD en terme de praticité, de mobilité du patient, de sécurité (le patient peut actionner la molette seul et augmenter le débit pour gagner en liberté) et de précision du débit.

#### III.1.4.2 Diffuseurs

Les diffuseurs ont pour avantage principal d'offrir aux patients une parfaite mobilité et peu de limitation dans leurs activités du quotidien.

Ils sont cependant assez chers (plusieurs dizaines d'euros pour une journée de traitement) et avec un débit pouvant varier de 10 à 15%.

Ils sont également contraignants par la stabilité pouvant être variable en fonction des médicaments qui y sont injectés.

#### III.1.4.3 Systèmes actifs électriques

Les systèmes actifs électriques ont pour avantage principal la précision du débit (variabilité de 2 à 5% maximum).

Ils ont pour avantage d'être programmables avec un débit réglable, cependant ils sont plus coûteux à l'achat, nécessitent l'achat de consommables captifs (type tubulures), la maintenance par le service biomédical, le bionettoyage entre chaque patient, et offrent moins de mobilité. Ils sont onéreux mais généralement rapidement rentabilisés et ne nécessitent ensuite plus que l'achat des consommables. (30)
### III.1.4 Avantages et inconvénients de ces dispositifs

#### III.1.4.1 Perfuseur par gravité

Ces dispositifs ont pour avantage d'être facilement mis en place, peu onéreux et peuvent administrer un grand nombre de médicaments (chimiothérapie, antibiotique, hydratation...). Cependant ils manquent fortement de précision et ont des variabilités de débit de l'ordre de 20% (dans de bonnes conditions c'est à dire avec une vérification du débit 10-15 minutes après la pose).

Ce mode de perfusion semble cependant moins approprié pour les perfusions en HAD en terme de praticité, de mobilité du patient, de sécurité (le patient peut actionner la molette seul et augmenter le débit pour gagner en liberté) et de précision du débit.

#### III.1.4.2 Diffuseurs

Les diffuseurs ont pour avantage principal d'offrir aux patients une parfaite mobilité et peu de limitation dans leurs activités du quotidien.

Ils sont cependant assez chers (plusieurs dizaines d'euros pour une journée de traitement) et avec un débit pouvant varier de 10 à 15%.

Ils sont également contraignants par la stabilité pouvant être variable en fonction des médicaments qui y sont injectés.

#### III.1.4.3 Systèmes actifs électriques

Les systèmes actifs électriques ont pour avantage principal la précision du débit (variabilité de 2 à 5% maximum).

Ils ont pour avantage d'être programmables avec un débit réglable, cependant ils sont plus coûteux à l'achat, nécessitent l'achat de consommables captifs (type tubulures), la maintenance par le service biomédical, le bionettoyage entre chaque patient, et offrent moins de mobilité. Ils sont onéreux mais généralement rapidement rentabilisés et ne nécessitent ensuite plus que l'achat des consommables. (30)
Cependant, ils n'offrent pas une grande mobilité aux patients car ils ont un poids assez conséquent, requièrent une source d'énergie électrique et la proximité d'une prise (sauf pour les dispositifs sur batterie).

Les pousses-seringues électriques sont plutôt réservés aux petits volumes (<50mL) avec la contrainte de la taille de la seringue alors que les pompes volumétriques peuvent être utilisées pour de gros volumes, parfois plusieurs litres.

## III.2 Focus sur les diffuseurs

Au centre hospitalier de Beauvais, trois diffuseurs portables sont disponibles pour l'administration d'antibiotique par perfusion en HAD : le DOSI FUSER®, le NEOPUMP® (évolution de la gamme DOSI FUSER®) et l'ANAPA® de chez ASEPTIN MED.

### III.2.1 DOSI FUSER®

Le DOSI FUSER® d'ASEPTIN MED est un diffuseur classique identique à d'autres pouvant être trouvés sur le marché. Il fonctionne avec une source d'énergie différente : sans pile, ni électricité. L'énergie nécessaire provient de l'élastomère présent dans la composition du réservoir (visible sur la figure 10), celui-ci en se resserrant autour du produit à injecter, « envoie » le produit vers la sortie du réservoir : la tubulure sur laquelle est posé un régulateur de débit (37).

Ces diffuseurs sont définis et référencés selon leur contenance (en millilitres) et leur débit (en millilitres par heure).

L'élastomère est un matériau très utilisé, ce qui permet d'avoir beaucoup de références bibliographiques rassurantes sur l'utilisation de ces diffuseurs (pour les données de stabilité des antibiotiques, chimiothérapies ou encore des solutés).

Les références disponibles pour l'HAD au centre hospitalier de Beauvais sont :

* DOSI FUSER® 150mL/12h

* DOSI FUSER® 250mL/24h (en cours de déréférencement)
Cependant, ils n'offrent pas une grande mobilité aux patients car ils ont un poids assez conséquent, requièrent une source d'énergie électrique et la proximité d'une prise (sauf pour les dispositifs sur batterie).

Les pousses-seringues électriques sont plutôt réservés aux petits volumes (<50mL) avec la contrainte de la taille de la seringue alors que les pompes volumétriques peuvent être utilisées pour de gros volumes, parfois plusieurs litres.

## III.2 Focus sur les diffuseurs

Au centre hospitalier de Beauvais, trois diffuseurs portables sont disponibles pour l'administration d'antibiotique par perfusion en HAD : le DOSI FUSER®, le NEOPUMP® (évolution de la gamme DOSI FUSER®) et l'ANAPA® de chez ASEPTIN MED.

### III.2.1 DOSI FUSER®

Le DOSI FUSER® d'ASEPTIN MED est un diffuseur classique identique à d'autres pouvant être trouvés sur le marché. Il fonctionne avec une source d'énergie différente : sans pile, ni électricité. L'énergie nécessaire provient de l'élastomère présent dans la composition du réservoir (visible sur la figure 10), celui-ci en se resserrant autour du produit à injecter, « envoie » le produit vers la sortie du réservoir : la tubulure sur laquelle est posé un régulateur de débit (37).

Ces diffuseurs sont définis et référencés selon leur contenance (en millilitres) et leur débit (en millilitres par heure).

L'élastomère est un matériau très utilisé, ce qui permet d'avoir beaucoup de références bibliographiques rassurantes sur l'utilisation de ces diffuseurs (pour les données de stabilité des antibiotiques, chimiothérapies ou encore des solutés).

Les références disponibles pour l'HAD au centre hospitalier de Beauvais sont :

* DOSI FUSER® 150mL/12h

* DOSI FUSER® 250mL/24h (en cours de déréférencement)
<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 10 : Illustration du DOSI FUSER® (37)</figcaption></figure>

### III.2.2 NEOPUMP®

Le diffuseur NEOPUMP® de chez ASEPTIN MED est un diffuseur similaire au DOSI FUSER®, il fonctionne grâce à une énergie différente de l'électricité et possède un réservoir en élastomère (polyisopréne) permettant l'administration de l'antibiotique par pression du réservoir. (38)

Contrairement au DOSI FUSER®, il ne possède pas de coque (figure 11).

Les références disponibles au CHB :

* NEOPUMP® 250mL/12h (référencé suite à ce travail)

* NEOPUMP® 240mL/24h
<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 10 : Illustration du DOSI FUSER® (37)</figcaption></figure>

### III.2.2 NEOPUMP®

Le diffuseur NEOPUMP® de chez ASEPTIN MED est un diffuseur similaire au DOSI FUSER®, il fonctionne grâce à une énergie différente de l'électricité et possède un réservoir en élastomère (polyisopréne) permettant l'administration de l'antibiotique par pression du réservoir. (38)

Contrairement au DOSI FUSER®, il ne possède pas de coque (figure 11).

Les références disponibles au CHB :

* NEOPUMP® 250mL/12h (référencé suite à ce travail)

* NEOPUMP® 240mL/24h
<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 11 : Photo d'un NEOPUMP® (39)</figcaption></figure>

### III.2.3 ANAPA®

L'ANAPA® d'ASEPTIN MED (figure 12 et tableau I) est quant à lui un diffuseur innovant ne reposant pas sur les propriétés de l'élastomère. Il s'agit d'un diffuseur portable à pression de CO₂. Selon la fiche technique, « il fonctionne à débit continu et régulé grâce à une pression de gaz (CO₂) générée de façon constante par un dispositif interne autonome » (40).

Ce diffuseur s'active en exerçant une pression sur un déclencheur de production de CO₂ (mise en contact d'une pastille de carbonate de sodium et d'une solution d'acide citrique liquide).

La production de CO₂ permet donc d'exercer une pression sur le piston entraînant l'avancement du produit à injecter vers la tubulure.

Le réservoir est en acrylonitrile butadiène styrène (visible sur la figure 12), un polymère amorphe de la famille des styrènes, très utilisé pour la fabrication des coques de protection des diffuseurs en élastomère mais peu utilisé en tant que contenant du liquide à injecter (il n'y a pas de poche en élastomère à l'intérieur de la coque pour être au contact du médicament).

Celui-ci est donc peu étudié dans les études de stabilité.

La seule référence disponible au marché dans le GHT du centre hospitalier de Beauvais est :

* L'ANAPA® 230mL/12h
<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 11 : Photo d'un NEOPUMP® (39)</figcaption></figure>

### III.2.3 ANAPA®

L'ANAPA® d'ASEPTIN MED (figure 12 et tableau I) est quant à lui un diffuseur innovant ne reposant pas sur les propriétés de l'élastomère. Il s'agit d'un diffuseur portable à pression de CO₂. Selon la fiche technique, « il fonctionne à débit continu et régulé grâce à une pression de gaz (CO₂) générée de façon constante par un dispositif interne autonome » (40).

Ce diffuseur s'active en exerçant une pression sur un déclencheur de production de CO₂ (mise en contact d'une pastille de carbonate de sodium et d'une solution d'acide citrique liquide). La production de CO₂ permet donc d'exercer une pression sur le piston entraînant l'avancement du produit à injecter vers la tubulure.

Le réservoir est en acrylonitrile butadiène styrène (visible sur la figure 12), un polymère amorphe de la famille des styrènes, très utilisé pour la fabrication des coques de protection des diffuseurs en élastomère mais peu utilisé en tant que contenant du liquide à injecter (il n'y a pas de poche en élastomère à l'intérieur de la coque pour être au contact du médicament).

Celui-ci est donc peu étudié dans les études de stabilité.

La seule référence disponible au marché dans le GHT du centre hospitalier de Beauvais est :

* L'ANAPA® 230mL/12h
<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 12 : Schéma du diffuseur ANAPA® (40)</figcaption></figure>

<table><caption>Tableau I : Légende correspondant au schéma du diffuseur ANAPA® (40)</caption><thead><tr><td>Correspondance au schéma</td><td>Composant du diffuseur</td><td>Matériau</td></tr></thead><tbody><tr><td></td><td>Réservoir</td><td>Acrylonitrile Butadiène Styrène (ABS)</td></tr><tr><td>4</td><td>Anneau</td><td>Silicone/Copolymère butadiène styrène</td></tr><tr><td>5</td><td>Lien</td><td>Polyester/Polyacétal</td></tr><tr><td>6</td><td>Acide citrique</td><td>Acide citrique</td></tr><tr><td>7</td><td>Membrane du filtre</td><td>Polytérafluoroéthylène / PVC</td></tr><tr><td>8 et 9</td><td>Valve</td><td>ABS/Silicone</td></tr><tr><td>10</td><td>Lien du réservoir avec le tube, Joint et Fenêtre</td><td>ABS</td></tr><tr><td>11</td><td>Embout du corps</td><td>Styrène Butadiène</td></tr><tr><td>12</td><td>Partition</td><td>Polycarbonate</td></tr><tr><td>13</td><td>Comprimé</td><td>Carbonate de sodium</td></tr></tbody></table>
<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 12 : Schéma du diffuseur ANAPA® (40)</figcaption></figure>

<table><caption>Tableau I : Légende correspondant au schéma du diffuseur ANAPA® (40)</caption><thead><tr><td>Correspondance au schéma</td><td>Composant du diffuseur</td><td>Matériau</td></tr></thead><tbody><tr><td></td><td>Réservoir</td><td>Acrylonitrile Butadiène Styrène (ABS)</td></tr><tr><td>4</td><td>Anneau</td><td>Silicone/Copolymère butadiène styrène</td></tr><tr><td>5</td><td>Lien</td><td>Polyester/Polyacétal</td></tr><tr><td>6</td><td>Acide citrique</td><td>Acide citrique</td></tr><tr><td>7</td><td>Membrane du filtre</td><td>Polytérafluoroéthylène / PVC</td></tr><tr><td>8 et 9</td><td>Valve</td><td>ABS/Silicone</td></tr><tr><td>10</td><td>Lien du réservoir avec le tube, Joint et Fenêtre</td><td>ABS</td></tr><tr><td>11</td><td>Embout du corps</td><td>Styrène Butadiène</td></tr><tr><td>12</td><td>Partition</td><td>Polycarbonate</td></tr><tr><td>13</td><td>Comprimé</td><td>Carbonate de sodium</td></tr></tbody></table>
# Partie IV – Avis du pharmacien clinicien et aspect pharmacotechnique

## IV.1 Analyse de l'ordonnance

### IV.1.1 Pertinence de la voie IV

Lors du retour à domicile, il peut être intéressant de maintenir une antibiothérapie par voie IV. En effet, la voie IV est la voie de référence. Lors de l'injection d'un médicament par cette voie, il est immédiatement disponible et en totalité contrairement aux autres voies qui ne sont pas linéaires en terme de cinétique dans le temps ou pour lesquelles le principe actif n'a pas une biodisponibilité acceptable en fonction de la molécule ou de l'indication.

Conserver la voie IV continue permet également de conserver une concentration sanguine élevée et stable permettant alors de mieux lutter contre l'infection.

### IV.1.2 Passage voie per os, biodisponibilité

Lors de la sortie d'hospitalisation (pour une infection), le traitement antibiotique doit généralement être poursuivi quelques jours voire quelques semaines après le retour à domicile. Ce traitement s'il était prescrit en voie per os lors de l'hospitalisation pourrait être poursuivi ainsi (situation la plus simple possible), s'il était prescrit en voie parentérale, il pourrait également être poursuivi sur la même voie selon les disponibilités des anti-infectieux expliquées ci-après. Mais le prescripteur peut également vouloir passer de la forme parentérale à la voie orale pour des raisons pratiques et financières (coût plus faible des formes galéniques orales plutôt qu'IV), pour une diminution des manipulations par les infirmiers (évite les problèmes d'asepsie), pour un meilleur confort de vie pour les patients.

Le premier élément à relever dans ce dernier cas est la biodisponibilité par voie orale. Celle-ci compare le passage du principe actif dans la circulation générale de la voie souhaitée (ici, la voie orale) en comparaison à la voie de référence (la voie IV) selon 2 facteurs : la concentration maximale et le temps pour atteindre cette concentration. Elle dépend de nombreux facteurs comme l'effet de premier passage hépatique, les transformations en métabolites actifs ou non... Une biodisponibilité est propre à une molécule et à une forme galénique.

Lors d'un switch de la voie IV à la voie per os, il faut également être attentif aux équivalences de doses.
# Partie IV – Avis du pharmacien clinicien et aspect pharmacotechnique

## IV.1 Analyse de l'ordonnance

### IV.1.1 Pertinence de la voie IV

Lors du retour à domicile, il peut être intéressant de maintenir une antibiothérapie par voie IV. En effet, la voie IV est la voie de référence. Lors de l'injection d'un médicament par cette voie, il est immédiatement disponible et en totalité contrairement aux autres voies qui ne sont pas linéaires en terme de cinétique dans le temps ou pour lesquelles le principe actif n'a pas une biodisponibilité acceptable en fonction de la molécule ou de l'indication.

Conserver la voie IV continue permet également de conserver une concentration sanguine élevée et stable permettant alors de mieux lutter contre l'infection.

### IV.1.2 Passage voie per os, biodisponibilité

Lors de la sortie d'hospitalisation (pour une infection), le traitement antibiotique doit généralement être poursuivi quelques jours voire quelques semaines après le retour à domicile. Ce traitement s'il était prescrit en voie per os lors de l'hospitalisation pourrait être poursuivi ainsi (situation la plus simple possible), s'il était prescrit en voie parentérale, il pourrait également être poursuivi sur la même voie selon les disponibilités des anti-infectieux expliquées ci-après. Mais le prescripteur peut également vouloir passer de la forme parentérale à la voie orale pour des raisons pratiques et financières (coût plus faible des formes galéniques orales plutôt qu'IV), pour une diminution des manipulations par les infirmiers (évite les problèmes d'asepsie), pour un meilleur confort de vie pour les patients.

Le premier élément à relever dans ce dernier cas est la biodisponibilité par voie orale. Celle-ci compare le passage du principe actif dans la circulation générale de la voie souhaitée (ici, la voie orale) en comparaison à la voie de référence (la voie IV) selon 2 facteurs : la concentration maximale et le temps pour atteindre cette concentration. Elle dépend de nombreux facteurs comme l'effet de premier passage hépatique, les transformations en métabolites actifs ou non... Une biodisponibilité est propre à une molécule et à une forme galénique.

Lors d'un switch de la voie IV à la voie per os, il faut également être attentif aux équivalences de doses.
Par exemple, la Cloxacilline prescrite à 12g par jour en voie IV ne peut pas être prescrite à 12g par jour en voie orale. En effet, la posologie maximale de la Cloxacilline per os est de 3 à 4g par jour. Une posologie per os supérieure ne sera pas absorbée correctement et peut conduire à des effets indésirables plus importants et une baisse d'efficacité de l'antibiotique au vu de la faible biodisponibilité (41) (42) (43).

### IV.1.3 Disponibilité de l'antibiotique (ville, RH, rétrocession)

Tous les médicaments n'ont pas le même statut réglementaire. En effet, certains médicaments sont disponibles en officine, d'autres en « rétrocession » (médicaments présents sur la liste des médicaments rétrocédables (44) et dispensés par une PUI (pharmacie à usage intérieur) agréée par la HAS, selon l'article L.5126-4 du CSP (45)) ou d'autres encore à « réserve hospitalière » (RH), c'est à dire réservés à l'usage hospitalier ou l'HAD, ne pouvant être dispensés et administrés que dans le cadre hospitalier (articles R.5121-82 (46) et R.5121-83 (47) du CSP). Ces différents statuts sont représentés en tableau II.

Dans le cas où un médicament est à réserve hospitalière, il ne peut pas être dispensé en rétrocession ou en officine. Si un tel traitement doit être poursuivi lors du retour à domicile, la mise en place d'une HAD est indispensable.

<table><caption>Tableau II : Disponibilités des antibiotiques voie parentérale extrait du tableau de l'OMÉDIT pays de la Loire (sélection des molécules d'intérêt pour ce travail) (48) (49)</caption><thead><tr><th>DCI</th><th>Voie</th><th>Dosages</th><th>Lieu de dispensation</th></tr></thead><tbody><tr><td>Amoxicilline</td><td>IM, IV</td><td>500mg ; 1g ; 2g</td><td>Réserve hospitalière</td></tr><tr><td>Clamoxyl®/ Xyllomac®</td><td>IM, IV</td><td>500mg ; 1g ; 2g</td><td>Pharmacie de ville</td></tr><tr><td>Cloxacilline / Orbenine®</td><td>IV</td><td>0,5g ; 1g ; 2g</td><td>Réserve hospitalière</td></tr><tr><td>Oxacilline</td><td>IV</td><td>1g</td><td>Réserve hospitalière</td></tr><tr><td>Istopen®</td><td>IV</td><td>1g/5mL</td><td>Pharmacie de ville</td></tr><tr><td>Pipéracilline-tazobactam / Tazocilline®</td><td>IV</td><td>2g/0,25g ou 4g/0,5g</td><td>Pharmacie de ville</td></tr><tr><td>Negaban® (=Témocilline)</td><td>IM, IV</td><td>1g ; 2g</td><td>Rétrocession</td></tr><tr><td>Azactam® (=Aztréonam)</td><td>IM, IV</td><td>1g</td><td>Pharmacie de ville</td></tr><tr><td>Céfazoline</td><td>IM, IV</td><td>1g ; 2g</td><td>Réserve hospitalière</td></tr><tr><td>Céfépime / Axepim®</td><td>IM, IV</td><td>0,5g ; 1g ; 2g</td><td>Pharmacie de ville</td></tr><tr><td>Céfotaxime</td><td>IM, IV</td><td>0,5g ; 1g ; 2g</td><td>Réserve hospitalière</td></tr><tr><td>Céfoxitine</td><td>IV</td><td>1g ; 2g</td><td>Rétrocession</td></tr></tbody></table>
Par exemple, la Cloxacilline prescrite à 12g par jour en voie IV ne peut pas être prescrite à 12g par jour en voie orale. En effet, la posologie maximale de la Cloxacilline per os est de 3 à 4g par jour. Une posologie per os supérieure ne sera pas absorbée correctement et peut conduire à des effets indésirables plus importants et une baisse d'efficacité de l'antibiotique au vu de la faible biodisponibilité (41) (42) (43).

### IV.1.3 Disponibilité de l'antibiotique (ville, RH, rétrocession)

Tous les médicaments n'ont pas le même statut réglementaire. En effet, certains médicaments sont disponibles en officine, d'autres en « rétrocession » (médicaments présents sur la liste des médicaments rétrocédables (44) et dispensés par une PUI (pharmacie à usage intérieur) agréée par la HAS, selon l'article L.5126-4 du CSP (45)) ou d'autres encore à « réserve hospitalière » (RH), c'est à dire réservés à l'usage hospitalier ou l'HAD, ne pouvant être dispensés et administrés que dans le cadre hospitalier (articles R.5121-82 (46) et R.5121-83 (47) du CSP). Ces différents statuts sont représentés en tableau II.

Dans le cas où un médicament est à réserve hospitalière, il ne peut pas être dispensé en rétrocession ou en officine. Si un tel traitement doit être poursuivi lors du retour à domicile, la mise en place d'une HAD est indispensable.

<table><caption>Tableau II : Disponibilités des antibiotiques voie parentérale extrait du tableau de l'OMÉDIT pays de la Loire (sélection des molécules d'intérêt pour ce travail) (48) (49)</caption><thead><tr><th>DCI</th><th>Voie</th><th>Dosages</th><th>Lieu de dispensation</th></tr></thead><tbody><tr><td>Amoxicilline</td><td>IM, IV</td><td>500mg ; 1g ; 2g</td><td>Réserve hospitalière</td></tr><tr><td>Clamoxyl®/ Xyllomac®</td><td>IM, IV</td><td>500mg ; 1g ; 2g</td><td>Pharmacie de ville</td></tr><tr><td>Cloxacilline / Orbenine®</td><td>IV</td><td>0,5g ; 1g ; 2g</td><td>Réserve hospitalière</td></tr><tr><td>Oxacilline</td><td>IV</td><td>1g</td><td>Réserve hospitalière</td></tr><tr><td>Istopen®</td><td>IV</td><td>1g/5mL</td><td>Pharmacie de ville</td></tr><tr><td>Pipéracilline-tazobactam / Tazocilline®</td><td>IV</td><td>2g/0,25g ou 4g/0,5g</td><td>Pharmacie de ville</td></tr><tr><td>Negaban® (=Témocilline)</td><td>IM, IV</td><td>1g ; 2g</td><td>Rétrocession</td></tr><tr><td>Azactam® (=Aztréonam)</td><td>IM, IV</td><td>1g</td><td>Pharmacie de ville</td></tr><tr><td>Céfazoline</td><td>IM, IV</td><td>1g ; 2g</td><td>Réserve hospitalière</td></tr><tr><td>Céfépime / Axepim®</td><td>IM, IV</td><td>0,5g ; 1g ; 2g</td><td>Pharmacie de ville</td></tr><tr><td>Céfotaxime</td><td>IM, IV</td><td>0,5g ; 1g ; 2g</td><td>Réserve hospitalière</td></tr><tr><td>Céfoxitine</td><td>IV</td><td>1g ; 2g</td><td>Rétrocession</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><td>DCI</td><td>Voie</td><td>Dosages</td><td>Lieu de dispensation</td></tr></thead><tbody><tr><td>Ceftazidime / Fortum®</td><td>IM, IV</td><td>250mg ; 500mg ; 1g ; 2g</td><td>Pharmacie de ville</td></tr><tr><td>Zavicefta (=Ceftazidime-avibactam)</td><td>IV</td><td>2g / 0,5g</td><td>Réserve hospitalière</td></tr><tr><td>Zerbaxa (=Ceftolozane-Tazobactam)</td><td>IV</td><td>1g / 0,5g</td><td>Réserve hospitalière</td></tr><tr><td>Imipénem-Cilastatine / Tienam®</td><td>IV</td><td>500mg/500mg</td><td>Pharmacie de ville</td></tr><tr><td>Méropénem/ Meronem®</td><td>IV</td><td>500mg (hôpital) ; 1g (ville)</td><td>Pharmacie de ville</td></tr><tr><td>Dalbavancine / Xydalba®</td><td>IV</td><td>500mg</td><td>Réserve hospitalière</td></tr><tr><td>Vancomycine</td><td>IV</td><td>125mg ; 250mg ; 500mg ; 1g</td><td>Rétrocession</td></tr></tbody></table>

Ces notions sont cependant relatives. Par exemple, en mars 2022, suite aux tensions d'approvisionnement en Clamoxyl® IV et Xyllomac® IV normalement disponibles en ville, l'Amoxicilline 1g IV, normalement à statut « réserve hospitalière » est exceptionnellement disponible en rétrocession sur accord de l'ANSM et du laboratoire (50).

## IV.2 Réalisation d'un outil d'aide à la décision pour la prise en charge en HAD dans le cadre de l'antibiothérapie

### IV.2.1 Contexte et objectif

Lorsqu'un nouveau patient avec une prescription d'antibiotique IV nécessite une hospitalisation à domicile, le dossier est envoyé au secrétariat de l'HAD puis analysé par le médecin coordinateur.

Avant l'acceptation finale du dossier, le médecin demande généralement l'avis du pharmacien en charge de l'HAD notamment quant à la disponibilité du médicament en officine, en rétrocession ou en réserve hospitalière puis quant à la possibilité de réduire le nombre de passages journaliers de l'IDE en évaluant la stabilité de l'antibiotique en fonction des DM disponibles au centre hospitalier.

Le choix du DM de perfusion à domicile est une étape importante dans la prise en charge du patient. Si l'antibiotique en solution n'est pas stable dans le DM ou que la posologie est infrathérapeutique (concentration inférieure au seuil thérapeutique), il y a un risque d'inaction de cet antibiotique sur le micro-organisme, d'émergence de résistance et/ou de toxicité par
<table><thead><tr><td>DCI</td><td>Voie</td><td>Dosages</td><td>Lieu de dispensation</td></tr></thead><tbody><tr><td>Ceftazidime / Fortum®</td><td>IM, IV</td><td>250mg ; 500mg ; 1g ; 2g</td><td>Pharmacie de ville</td></tr><tr><td>Zavicefta (=Ceftazidime-avibactam)</td><td>IV</td><td>2g / 0,5g</td><td>Réserve hospitalière</td></tr><tr><td>Zerbaxa (=Ceftolozane-Tazobactam)</td><td>IV</td><td>1g / 0,5g</td><td>Réserve hospitalière</td></tr><tr><td>Imipénem-Cilastatine / Tienam®</td><td>IV</td><td>500mg/500mg</td><td>Pharmacie de ville</td></tr><tr><td>Méropénem/ Meronem®</td><td>IV</td><td>500mg (hôpital) ; 1g (ville)</td><td>Pharmacie de ville</td></tr><tr><td>Dalbavancine / Xydalba®</td><td>IV</td><td>500mg</td><td>Réserve hospitalière</td></tr><tr><td>Vancomycine</td><td>IV</td><td>125mg ; 250mg ; 500mg ; 1g</td><td>Rétrocession</td></tr></tbody></table>

Ces notions sont cependant relatives. Par exemple, en mars 2022, suite aux tensions d'approvisionnement en Clamoxyl® IV et Xyllomac® IV normalement disponibles en ville, l'Amoxicilline 1g IV, normalement à statut « réserve hospitalière » est exceptionnellement disponible en rétrocession sur accord de l'ANSM et du laboratoire (50).

## IV.2 Réalisation d'un outil d'aide à la décision pour la prise en charge en HAD dans le cadre de l'antibiothérapie

### IV.2.1 Contexte et objectif

Lorsqu'un nouveau patient avec une prescription d'antibiotique IV nécessite une hospitalisation à domicile, le dossier est envoyé au secrétariat de l'HAD puis analysé par le médecin coordinateur.

Avant l'acceptation finale du dossier, le médecin demande généralement l'avis du pharmacien en charge de l'HAD notamment quant à la disponibilité du médicament en officine, en rétrocession ou en réserve hospitalière puis quant à la possibilité de réduire le nombre de passages journaliers de l'IDE en évaluant la stabilité de l'antibiotique en fonction des DM disponibles au centre hospitalier.

Le choix du DM de perfusion à domicile est une étape importante dans la prise en charge du patient. Si l'antibiotique en solution n'est pas stable dans le DM ou que la posologie est infrathérapeutique (concentration inférieure au seuil thérapeutique), il y a un risque d'inaction de cet antibiotique sur le micro-organisme, d'émergence de résistance et/ou de toxicité par
production de métabolites (produits de dégradation) supérieure au seuil. De même si la concentration est supra-thérapeutique, il y a un risque de toxicité et d'augmentation du risque d'effets indésirables, comme le montre la figure 13.

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Figure 13 : Représentation schématique de la zone thérapeutique</figcaption></figure>

Les objectifs de ce travail sont de faciliter l'appréciation du pharmacien face à des situations parfois chronophages (recherches bibliographiques,...) et de sécuriser la prise en charge d'un patient sous antibiothérapie en HAD.

#### IV.2.2 Matériel et méthode

Une étude rétrospective et prospective observationnelle monocentrique est menée entre mars et avril 2022 concernant les antibiotiques le plus souvent retrouvés dans les prises en charge HAD au CHB.

Une fois ces molécules recueillies, les dosages couramment prescrits (en fonction de la population du bassin beauvaisien : IMC (indice de masse corporel) assez élevé...) sont relevés.

Entre avril et décembre 2022, un recueil bibliographique est réalisé et analysé selon la méthode PRISMA (51):

* Auprès des laboratoires de chaque molécule retenue et des DM disponibles (par mail ou appel téléphonique)
production de métabolites (produits de dégradation) supérieure au seuil. De même si la concentration est supra-thérapeutique, il y a un risque de toxicité et d'augmentation du risque d'effets indésirables, comme le montre la figure 13.

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Figure 13 : Représentation schématique de la zone thérapeutique</figcaption></figure>

Les objectifs de ce travail sont de faciliter l'appréciation du pharmacien face à des situations parfois chronophages (recherches bibliographiques,...) et de sécuriser la prise en charge d'un patient sous antibiothérapie en HAD.

#### IV.2.2 Matériel et méthode

Une étude rétrospective et prospective observationnelle monocentrique est menée entre mars et avril 2022 concernant les antibiotiques le plus souvent retrouvés dans les prises en charge HAD au CHB.

Une fois ces molécules recueillies, les dosages couramment prescrits (en fonction de la population du bassin beauvaisien : IMC (indice de masse corporel) assez élevé...) sont relevés.

Entre avril et décembre 2022, un recueil bibliographique est réalisé et analysé selon la méthode PRISMA (51):

* Auprès des laboratoires de chaque molécule retenue et des DM disponibles (par mail ou appel téléphonique)
* Sur Stabilis 4.0® (plateforme de référence concernant la stabilité des médicaments injectables ou non)

* Sur le moteur de recherche bibliographique : Pubmed et le moteur de recherche Google avec pour mots-clés (dates de recherches : 2010 à 2022) :

* (stability) AND (elastomer) AND (antimicrobial)

* (stability) AND (antimicrobials OR antibiotics) AND (home)

* (stability) AND (infusion OR pump) AND (antimicrobial)

* (antimicrobial OR antibiotic) AND (infusion) AND (continuous)

* OPAT

Afin d'évaluer la pertinence des articles, les titres ont tout d'abord été évalué puis l'abstract et enfin le le texte entier.

Les articles sont sélectionnés après évaluation :

- Des molécules étudiées dans l'article : molécules fréquemment retrouvées ou pouvant l'être en HAD sur le site de Beauvais ;

- Du groupe de travail (centre hospitalier de référence et fonction(s) du (des) auteur(s)) : appréciation personnelle ;

- De l'année de l'étude ou de la revue de littérature : 2010 à 2022 généralement ;

- Du journal ou la revue dans lequel est publié l'article : appréciation personnelle.

Les articles sont forcément rejetés s'ils ne concernent pas les molécules étudiées dans notre travail, si les articles sans données numériques, si les revues de littérature sans source ou les articles ou s'il manque une information que nous jugeons primordiale pour sécuriser l'administration (concentration de stabilité, température, solvant ou durée de stabilité).

Toutes les données sont alors mises en relation avec les dispositifs médicaux disponibles : les ANAPA®, les NEOPUMP® et les DOSI FUSER® d'ASPETINMED et les concentrations pour chaque antibiotique dans le dispositif le plus approprié sont alors calculées. Un tableau synthétique est alors réalisé.
* Sur Stabilis 4.0® (plateforme de référence concernant la stabilité des médicaments injectables ou non)

* Sur le moteur de recherche bibliographique : Pubmed et le moteur de recherche Google avec pour mots-clés (dates de recherches : 2010 à 2022) :

* (stability) AND (elastomer) AND (antimicrobial)

* (stability) AND (antimicrobials OR antibiotics) AND (home)

* (stability) AND (infusion OR pump) AND (antimicrobial)

* (antimicrobial OR antibiotic) AND (infusion) AND (continuous)

* OPAT

Afin d'évaluer la pertinence des articles, les titres ont tout d'abord été évalué puis l'abstract et enfin le le texte entier.

Les articles sont sélectionnés après évaluation :

- Des molécules étudiées dans l'article : molécules fréquemment retrouvées ou pouvant l'être en HAD sur le site de Beauvais ;

- Du groupe de travail (centre hospitalier de référence et fonction(s) du (des) auteur(s)) : appréciation personnelle ;

- De l'année de l'étude ou de la revue de littérature : 2010 à 2022 généralement ;

- Du journal ou la revue dans lequel est publié l'article : appréciation personnelle.

Les articles sont forcément rejetés s'ils ne concernent pas les molécules étudiées dans notre travail, si les articles sans données numériques, si les revues de littérature sans source ou les articles ou s'il manque une information que nous jugeons primordiale pour sécuriser l'administration (concentration de stabilité, température, solvant ou durée de stabilité).

Toutes les données sont alors mises en relation avec les dispositifs médicaux disponibles : les ANAPA®, les NEOPUMP® et les DOSI FUSER® d'ASPETINMED et les concentrations pour chaque antibiotique dans le dispositif le plus approprié sont alors calculées. Un tableau synthétique est alors réalisé.
IV.2.3 Résultats

La recherche bibliographique sur le moteur de recherches Pubmed a révélé 1300 résultats
entre 2010 et 2022 :

○ (stability) AND (elastomer) AND (antimicrobial) : 161 résultats

○ (stability) AND (antimicrobials OR antibiotics) AND (home) : 156 résultats

○ (stability) AND (infusion OR pump) AND (antimicrobial) : 412 résultats

○ (antimicrobial OR antibiotic) AND (infusion) AND (continuous) : 1707 résultats

○ OPAT : 571 résultats

Après extraction des articles hors-sujet, doublons et sans pertinence, les articles les plus utiles
à ce travail sont alors conservés soit 34 résultats (articles internationaux rédigés par des
équipes majoritairement composées de médecins et pharmaciens).

IV.2.3.1 Recueil de données

Les antibiotiques retenus (ainsi que leurs posologies par 24 heures) et ceux pouvant être
demandés en HAD sont présentés dans le Tableau III. Il s'agit dans la plupart des cas de
molécules pouvant être utilisées en cas d'infection grave (par exemple, la céfotaxime dans le
cas de méningite à pneumocoque, cloxacilline dans le cas d'une endocardite à SAMS ou encore
l'amoxicilline dans l'arthrite aigue communautaire à Entérocoque) et dont l'administration par
perfusion continue est pertinente.

<table><caption>Tableau III : Récapitulatif des molécules étudiées mentionnant la DCI (dénomination commune internationale), le nom de marque, les dosages disponibles et les posologies par 24 heures étudiées</caption>
   <thead>
    <tr>
     <td>
      DCI
     </td>
     <td>
      Nom de marque
     </td>
     <td>
      Dosages disponibles
     </td>
     <td>
      Posologies par 24h étudiées
     </td>
    </tr>
   </thead>
   <tbody>
    <tr>
     <td>
      Amoxicilline
     </td>
     <td>
      Clamoxyl®, Xyllomac®
     </td>
     <td>
      1g, 2g
     </td>
     <td>
      6g, 10g, 12g et 16g
     </td>
    </tr>
    <tr>
     <td>
      Aztréonam
     </td>
     <td>
      Azactam®
     </td>
     <td>
      1g
     </td>
     <td>
      2g, 3g, 6g et 8g
     </td>
    </tr>
    <tr>
     <td>
      Céfazoline
     </td>
     <td>
      Céfazoline®
     </td>
     <td>
      1g, 2g
     </td>
     <td>
      2g, 4g, 8g et 12g
     </td>
    </tr>
    <tr>
     <td>
      Céfépime
     </td>
     <td>
      Axepim®
     </td>
     <td>
      2g
     </td>
     <td>
      4g, 6g et 8g
     </td>
    </tr>
    <tr>
     <td>
      Céfotaxime
     </td>
     <td>
      Claforan®
     </td>
     <td>
      0,5g, 1g, 2g
     </td>
     <td>
      3g, 4g, 6g, 8g, 12g et 20g
     </td>
    </tr>
    <tr>
     <td>
      Céfoxitine
     </td>
     <td>
      Céfoxitine®
     </td>
     <td>
      1g, 2g
     </td>
     <td>
      3g, 6g et 8g
     </td>
    </tr>
   </tbody>
  </table>
## IV.2.3 Résultats

La recherche bibliographique sur le moteur de recherches Pubmed a révélé 1300 résultats entre 2010 et 2022 :

* (stability) AND (elastomer) AND (antimicrobial) : 161 résultats

* (stability) AND (antimicrobials OR antibiotics) AND (home) : 156 résultats

* (stability) AND (infusion OR pump) AND (antimicrobial) : 412 résultats

* (antimicrobial OR antibiotic) AND (infusion) AND (continuous) : 1707 résultats

* OPAT : 571 résultats

Après extraction des articles hors-sujet, doublons et sans pertinence, les articles les plus utiles à ce travail sont alors conservés soit 34 résultats (articles internationaux rédigés par des équipes majoritairement composées de médecins et pharmaciens).

### IV.2.3.1 Recueil de données

Les antibiotiques retenus (ainsi que leurs posologies par 24 heures) et ceux pouvant être demandés en HAD sont présentés dans le Tableau III. Il s'agit dans la plupart des cas de molécules pouvant être utilisées en cas d'infection grave (par exemple, la céfotaxime dans le cas de méningite à pneumocoque, cloxacilline dans le cas d'une endocardite à SAMS ou encore l'amoxicilline dans l'arthrite aigue communautaire à Entérocoque) et dont l'administration par perfusion continue est pertinente.

<table><caption>Tableau III : Récapitulatif des molécules étudiées mentionnant la DCI (dénomination commune internationale), le nom de marque, les dosages disponibles et les posologies par 24 heures étudiées</caption><thead><tr><td>DCI</td><td>Nom de marque</td><td>Dosages disponibles</td><td>Posologies par 24h étudiées</td></tr></thead><tbody><tr><td>Amoxicilline</td><td>Clamoxyl®, Xyllomac®</td><td>1g, 2g</td><td>6g, 10g, 12g et 16g</td></tr><tr><td>Aztréonam</td><td>Azactam®</td><td>1g</td><td>2g, 3g, 6g et 8g</td></tr><tr><td>Céfazoline</td><td>Céfazoline®</td><td>1g, 2g</td><td>2g, 4g, 8g et 12g</td></tr><tr><td>Céfépime</td><td>Axepim®</td><td>2g</td><td>4g, 6g et 8g</td></tr><tr><td>Céfotaxime</td><td>Claforan®</td><td>0,5g, 1g, 2g</td><td>3g, 4g, 6g, 8g, 12g et 20g</td></tr><tr><td>Céfoxitine</td><td>Céfoxitine®</td><td>1g, 2g</td><td>3g, 6g et 8g</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><td>DCI</td><td>Nom de marque</td><td>Dosages disponibles</td><td>Posologies par 24h étudiées</td></tr></thead><tbody><tr><td>Ceftazidime</td><td>Fortum®</td><td>250 et 500mg, 1g, 2g</td><td>3g, 4g, 6g, 8g et 12g</td></tr><tr><td>Ceftazidime + Avibactam</td><td>Zavicefta®</td><td>2g/0,5g</td><td>2g, 4g et 6g</td></tr><tr><td>Ceftozolane + Tazobactam</td><td>Zerbaxa®</td><td>1g/0,5g</td><td>2g, 6g</td></tr><tr><td>Cloxacilline</td><td>Orbenine®</td><td>500mg, 1g</td><td>8g et 12g</td></tr><tr><td>Imipénem + cilastatine</td><td>Tienam®</td><td>500mg/500mg</td><td>2g, 3g et 4g</td></tr><tr><td>Méropénem</td><td>Meronem®</td><td>500mg, 1g</td><td>3g et 6g</td></tr><tr><td>Oxaciline</td><td>Istopen®</td><td>1g</td><td>8g et 12g</td></tr><tr><td>Pipéracilline + Tazobactam</td><td>Tazocilline®</td><td>2g/250mg, 4g/500mg</td><td>8g, 12g et 16g</td></tr><tr><td>Témocilline</td><td>Negaban®</td><td>1g, 2g</td><td>4g et 6g</td></tr><tr><td>Vancomycine</td><td>Vancocine®</td><td>125, 250 et 500mg, 1g</td><td>2g, 2,5g et 3g</td></tr></tbody></table>

IV.2.3.2 Recherches bibliographiques – Données de stabilité

Selon Loftsson, la stabilité d'un médicament est caractérisée par la capacité du produit à conserver ses propriétés pharmaceutiques (teneur et efficacité du principe actif inchangées ou dans les normes fixées), sa pureté microbiologique (stérilité dans le cas présent des médicaments injectés par voie IV), ses propriétés physiques (caractères organoleptiques identiques ou dans les normes fixées) et chimiques (principe actif, excipients... en quantité inchangée ou dans les normes fixées) sur une période donnée. (52)

Les résultats de la recherche bibliographique exposés ici ne portent que sur les stabilités à température ambiante. Certaines molécules sont stables sur des périodes beaucoup plus longues à 4°C (conservation au réfrigérateur) mais ces informations ne sont pas pertinentes pour ce travail.

Les données de stabilité fournies par les laboratoires sont parfois relatives, elles ne prennent généralement en compte que les données physico-chimiques. La stabilité microbiologique ne dépend pas uniquement des données disponibles dans la littérature mais également des conditions de préparation qui doivent être aseptiques.

### Amoxicilline

Selon Diamantis et al (53), l'amoxicilline est stable 12 heures à 25°C dans le NaCl 0,9% et l'élastomère lorsque les concentrations sont inférieures à 20mg/mL.
<table><thead><tr><td>DCI</td><td>Nom de marque</td><td>Dosages disponibles</td><td>Posologies par 24h étudiées</td></tr></thead><tbody><tr><td>Ceftazidime</td><td>Fortum®</td><td>250 et 500mg, 1g, 2g</td><td>3g, 4g, 6g, 8g et 12g</td></tr><tr><td>Ceftazidime + Avibactam</td><td>Zavicefta®</td><td>2g/0,5g</td><td>2g, 4g et 6g</td></tr><tr><td>Ceftozolane + Tazobactam</td><td>Zerbaxa®</td><td>1g/0,5g</td><td>2g, 6g</td></tr><tr><td>Cloxacilline</td><td>Orbenine®</td><td>500mg, 1g</td><td>8g et 12g</td></tr><tr><td>Imipénem + cilastatine</td><td>Tienam®</td><td>500mg/500mg</td><td>2g, 3g et 4g</td></tr><tr><td>Méropénem</td><td>Meronem®</td><td>500mg, 1g</td><td>3g et 6g</td></tr><tr><td>Oxaciline</td><td>Istopen®</td><td>1g</td><td>8g et 12g</td></tr><tr><td>Pipéracilline + Tazobactam</td><td>Tazocilline®</td><td>2g/250mg, 4g/500mg</td><td>8g, 12g et 16g</td></tr><tr><td>Témocilline</td><td>Negaban®</td><td>1g, 2g</td><td>4g et 6g</td></tr><tr><td>Vancomycine</td><td>Vancocine®</td><td>125, 250 et 500mg, 1g</td><td>2g, 2,5g et 3g</td></tr></tbody></table>

IV.2.3.2 Recherches bibliographiques – Données de stabilité

Selon Loftsson, la stabilité d'un médicament est caractérisée par la capacité du produit à conserver ses propriétés pharmaceutiques (teneur et efficacité du principe actif inchangées ou dans les normes fixées), sa pureté microbiologique (stérilité dans le cas présent des médicaments injectés par voie IV), ses propriétés physiques (caractères organoleptiques identiques ou dans les normes fixées) et chimiques (principe actif, excipients... en quantité inchangée ou dans les normes fixées) sur une période donnée. (52)

Les résultats de la recherche bibliographique exposés ici ne portent que sur les stabilités à température ambiante. Certaines molécules sont stables sur des périodes beaucoup plus longues à 4°C (conservation au réfrigérateur) mais ces informations ne sont pas pertinentes pour ce travail.

Les données de stabilité fournies par les laboratoires sont parfois relatives, elles ne prennent généralement en compte que les données physico-chimiques. La stabilité microbiologique ne dépend pas uniquement des données disponibles dans la littérature mais également des conditions de préparation qui doivent être aseptiques.

### Amoxicilline

Selon Diamantis et al (53), l'amoxicilline est stable 12 heures à 25°C dans le NaCl 0,9% et l'élastomère lorsque les concentrations sont inférieures à 20mg/mL.
Selon Jordy et al (43), l'amoxicilline est stable 12h à 25°C dans du NaCl 0,45% (dilution dans de l'eau PPI (env. 115mL) puis addition dans du NaCl 0,9% (115mL) pour obtenir un mélange de volume 50/50 et ainsi du NaCl 0,45%) lorsque la concentration est égale à 25mg/mL.

## Aztréonam

Selon Sournia (55)et Loeuille et al (56), l'Aztréonam (AZACTAM®) est stable 24h à 25°C dans le NaCl 0,9% ou le G5% et l'élastomère lorsque les concentrations sont comprises entre 5 et 60 mg/mL.

## Céfazoline

La base de données Stabilis 4.0 (57) permet de dire que la Céfazoline est stable 24h à 25°C dans le NaCl 0,9% ou le G5% et l'élastomère si les concentrations sont comprises entre 5 et 40mg/mL. Selon l'article d'Akahane (58), elle est même stable 24h jusqu'à 31,1°C.

Pour des concentrations supérieures à 40mg/mL, Longuet et al (59) ont montré que la Céfazoline est stable 24h à 25°C dans le NaCl 0,9% ou le G5% et l'élastomère si les concentrations sont inférieures à 100mg/mL.

## Céfépime

Les travaux de thèse de Sournia (55) confirmés par la base de données Stabilis 4.0 (60) et les travaux de Loeuille (56) et Perks (61) indiquent que la Céfépime est stable jusqu'à 20h à 25°C dans le NaCl 0,9% ou le G5% et un réservoir en élastomère si la concentration est inférieure à 50mg/mL. En cas de non respect de ces conditions de conservation, la solution ne peut pas être garantie comme stable. En effet, il y a un fort risque de libération de produits de dégradation (augmentation du pH, changement des caractères organoleptiques...). (62)

## Céfotaxime

La Céfotaxime est stable 24h à 25°C pour des concentrations allant de 5 à 40 mg/mL dans le NaCl 0,9% ou le G5% et l'élastomère (55,63).
Selon Jordy et al (43), l'amoxicilline est stable 12h à 25°C dans du NaCl 0,45% (dilution dans de l'eau PPI (env. 115mL) puis addition dans du NaCl 0,9% (115mL) pour obtenir un mélange de volume 50/50 et ainsi du NaCl 0,45%) lorsque la concentration est égale à 25mg/mL.

## Aztréonam

Selon Sournia (55) et Loeuille et al (56), l'Aztréonam (AZACTAM®) est stable 24h à 25°C dans le NaCl 0,9% ou le G5% et l'élastomère lorsque les concentrations sont comprises entre 5 et 60 mg/mL.

## Céfazoline

La base de données Stabilis 4.0 (57) permet de dire que la Céfazoline est stable 24h à 25°C dans le NaCl 0,9% ou le G5% et l'élastomère si les concentrations sont comprises entre 5 et 40mg/mL. Selon l'article d'Akahane (58), elle est même stable 24h jusqu'à 31,1°C.

Pour des concentrations supérieures à 40mg/mL, Longuet et al (59) ont montré que la Céfazoline est stable 24h à 25°C dans le NaCl 0,9% ou le G5% et l'élastomère si les concentrations sont inférieures à 100mg/mL.

## Céfépime

Les travaux de thèse de Sournia (55) confirmés par la base de données Stabilis 4.0 (60) et les travaux de Loeuille (56) et Perks (61) indiquent que la Céfépime est stable jusqu'à 20h à 25°C dans le NaCl 0,9% ou le G5% et un réservoir en élastomère si la concentration est inférieure à 50mg/mL. En cas de non respect de ces conditions de conservation, la solution ne peut pas être garantie comme stable. En effet, il y a un fort risque de libération de produits de dégradation (augmentation du pH, changement des caractères organoleptiques...). (62)

## Céfotaxime

La Céfotaxime est stable 24h à 25°C pour des concentrations allant de 5 à 40 mg/mL dans le NaCl 0,9% ou le G5% et l'élastomère (55,63).
## Céfoxitine

Selon Sournia (55) et confirmé par Perks (61), la Céfoxitine est stable 24h à 25°C dans l'élastomère et du G5% exclusivement (pas de stabilité confirmée dans le NaCl 0,9%) pour des concentrations comprises entre 5 et 60mg/mL.

## Ceftazidime

Grâce aux données de la base Stabilis 4.0 (64) et aux travaux de Sournia (55), il est possible de dire que la ceftazidime est stable 24h à 25°C dans le NaCl 0,9% si la concentration présente dans le réservoir en élastomère est comprise entre 5 et 40 mg/mL.

Cependant dans l'article de Jones et al. (65), il est précisé un risque de relargage de produit de dégradation toxique : la pyridine pouvant être augmentée par la température, celle-ci doit donc être contrôlée.

Selon Loeuille et al. (56), la ceftazidime peut être administrée dans l'élastomère par une perfusion de 8h dans du NaCl 0,9% ou du G5% à une concentration maximale de 25mg/mL.

## Ceftazidime + Avibactam

Selon Stabilis 4.0 (66) et Loeuille et al. (56), l'association ceftazidime avec avibactam (Zavicefta®) est stable 12h à 25°C dans du NaCl 0,9% lorsque la concentration dans l'élastomère est inférieure à 25mg/mL.

## Ceftozolane + Tazobactam

Selon les études de Raby et al (67) et Terraciano et al (68), le Zerbaxa® est stable 24 heures à 25°C dans le NaCl 0,9% pour des concentrations comprises entre 1 et 12 mg/mL.

Selon Loeuille et al. (56), cette molécule est stable 12h à 37°C dans le NaCl 0,9% pour des concentrations inférieures à 25mg/mL et stable 8h à 37°C dans le G5%.

## Cloxacilline

L'article de Diamantis et al (53) reposant sur les travaux de Walker et al (69), précise que la Cloxacilline est stable jusqu'à 24h à 25°C dans le G5% exclusivement pour des concentrations dans le réservoir en élastomère comprises entre 5 et 50 mg/mL, ce que précise Loeuille et al (56).
## Céfoxitine

Selon Sournia (55) et confirmé par Perks (61), la Céfoxitine est stable 24h à 25°C dans l'élastomère et du G5% exclusivement (pas de stabilité confirmée dans le NaCl 0,9%) pour des concentrations comprises entre 5 et 60mg/mL.

## Ceftazidime

Grâce aux données de la base Stabilis 4.0 (64) et aux travaux de Sournia (55), il est possible de dire que la ceftazidime est stable 24h à 25°C dans le NaCl 0,9% si la concentration présente dans le réservoir en élastomère est comprise entre 5 et 40 mg/mL.

Cependant dans l'article de Jones et al. (65), il est précisé un risque de relargage de produit de dégradation toxique : la pyridine pouvant être augmentée par la température, celle-ci doit donc être contrôlée.

Selon Loeuille et al. (56), la ceftazidime peut être administrée dans l'élastomère par une perfusion de 8h dans du NaCl 0,9% ou du G5% à une concentration maximale de 25mg/mL.

## Ceftazidime + Avibactam

Selon Stabilis 4.0 (66) et Loeuille et al. (56), l'association ceftazidime avec avibactam (Zavicefta®) est stable 12h à 25°C dans du NaCl 0,9% lorsque la concentration dans l'élastomère est inférieure à 25mg/mL.

## Ceftozolane + Tazobactam

Selon les études de Raby et al (67) et Terraciano et al (68), le Zerbaxa® est stable 24 heures à 25°C dans le NaCl 0,9% pour des concentrations comprises entre 1 et 12 mg/mL.

Selon Loeuille et al. (56), cette molécule est stable 12h à 37°C dans le NaCl 0,9% pour des concentrations inférieures à 25mg/mL et stable 8h à 37°C dans le G5%.

## Cloxacilline

L'article de Diamantis et al (53) reposant sur les travaux de Walker et al (69), précise que la Cloxacilline est stable jusqu'à 24h à 25°C dans le G5% exclusivement pour des concentrations dans le réservoir en élastomère comprises entre 5 et 50 mg/mL, ce que précise Loeuille et al (56).
### Imipénem + cilastatine

La base de données Stabilis 4.0 (70) permet d'affirmer que l'association d'antibiotiques connue sous le nom Tienam® est stable 24h à 25°C dans le G5% uniquement pour des concentrations inférieures à 5mg/mL.

Cependant selon Fernandez-Rubio et al. (71), la stabilité du Tienam® est démontrée seulement pendant 4h à température ambiante pour une concentration maximale de 5mg/mL dans du NaCl 0,9% ou du G5%.

### Méropénem

La base de données Stabilis 4.0 (72), l'article de Diamantis (53) et les données du laboratoire ASEPTIN MED (73) permettent d'énoncer une stabilité du méropéném pendant 20h à 25°C dans le NaCl 0,9% pour des concentrations inférieures à 10 mg/mL.

Selon Perks et al. (61), le méropénem est stable 12h dans l'élastomère et le NaCl 0,9% à 25°C pour des concentrations inférieures à 12mg/mL (voir plus selon certaines sources).

Selon Loeuille et al (56), le méropénem est stable également dans le polyoléfine (matériau généralement présent dans les poches de NaCl 0,9% et G5%) de 4h (dans le G5%) à 8h (dans le NaCl 0,9%) à 25°C pour des concentrations inférieures à 41mg/mL.

### Oxacilline

Selon Stabilis (74), l'Oxacilline est stable 24h à 25°C dans le NaCl 0,9% ou le G5% si les concentrations sont comprises entre 10 et 80 mg/mL.

### Pipéracilline + Tazobactam

Selon Stabilis (75) et Loeuille et al. (56), l'association Pipéracilline et tazobactam est stable 24h à 25°C dans le NaCl 0,9% ou le G5% si les concentrations sont comprises entre 10 et 80 mg/mL.

### Témocilline

Les données de stabilité données par Stabilis (76) et les articles de Diamantis (53), Loeuille (56) et de Fernandez-Rubio (71) permettent de dire que la Témocilline est stable 24h à 25°C dans le NaCl 0,9% lorsque les concentrations sont inférieures à 80mg/mL.
### Imipénem + cilastatine

La base de données Stabilis 4.0 (70) permet d'affirmer que l'association d'antibiotiques connue sous le nom Tienam® est stable 24h à 25°C dans le G5% uniquement pour des concentrations inférieures à 5mg/mL.

Cependant selon Fernandez-Rubio et al. (71), la stabilité du Tienam® est démontrée seulement pendant 4h à température ambiante pour une concentration maximale de 5mg/mL dans du NaCl 0,9% ou du G5%.

### Méropénem

La base de données Stabilis 4.0 (72), l'article de Diamantis (53) et les données du laboratoire ASEPTIN MED (73) permettent d'énoncer une stabilité du méropéném pendant 20h à 25°C dans le NaCl 0,9% pour des concentrations inférieures à 10 mg/mL.

Selon Perks et al. (61), le méropénem est stable 12h dans l'élastomère et le NaCl 0,9% à 25°C pour des concentrations inférieures à 12mg/mL (voir plus selon certaines sources).

Selon Loeuille et al (56), le méropénem est stable également dans le polyoléfine (matériau généralement présent dans les poches de NaCl 0,9% et G5%) de 4h (dans le G5%) à 8h (dans le NaCl 0,9%) à 25°C pour des concentrations inférieures à 41mg/mL.

### Oxacilline

Selon Stabilis (74), l'Oxacilline est stable 24h à 25°C dans le NaCl 0,9% ou le G5% si les concentrations sont comprises entre 10 et 80 mg/mL.

### Pipéracilline + Tazobactam

Selon Stabilis (75) et Loeuille et al. (56), l'association Pipéracilline et tazobactam est stable 24h à 25°C dans le NaCl 0,9% ou le G5% si les concentrations sont comprises entre 10 et 80 mg/mL.

### Témocilline

Les données de stabilité données par Stabilis (76) et les articles de Diamantis (53), Loeuille (56) et de Fernandez-Rubio (71) permettent de dire que la Témocilline est stable 24h à 25°C dans le NaCl 0,9% lorsque les concentrations sont inférieures à 80mg/mL.
<table><caption>Tableau IV : Tableau synthétique du recueil de données bibliographiques</caption><thead><tr><th>DCI</th><th>Dose par 24 heures</th><th>Concentration de stabilité</th><th>Durée de stabilité</th><th>Solvant</th><th>Sources</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">Amoxicilline</td><td>6 g et 16 g</td><td>&lt; 20mg/mL</td><td>12h à 25°C</td><td>NaCl 0,9%</td><td>Diamantis (53) // Stabilis (77)</td></tr><tr><td>10 g et 12 g</td><td>= 25mg/mL</td><td>12h à 25°C</td><td>NaCl 0,45%</td><td>Perfusion continue d'amoxicilline à l'aide du diffuseur ANAPA-Chu de Poitiers (54)</td></tr><tr><td>Aztréonam</td><td>De 2 g à 8 g</td><td>5 à 60 mg/mL</td><td>24h à 25°C</td><td>NaCl 0,9% ou G5%</td><td>Sournia (55) // Loeuille (56)</td></tr><tr><td>Céfazoline</td><td>De 2 g à 12 g</td><td>&lt;100mg/mL</td><td>24h à 25°C</td><td>NaCl 0,9% ou G5%</td><td>Stabillis (57) // Longuet (59) // Loeuille et al (56) // Fernandez (71) // Akahane (58)</td></tr><tr><td>Céfépime</td><td>De 4 g à 8 g</td><td>&lt;50mg/mL</td><td>20h à 25°C</td><td>NaCl 0,9% ou G5%</td><td>Stabilis (60) // Sournia (55) // Loeuille et al (56) // Perks (61)</td></tr><tr><td>Céfotaxime</td><td>De 3 g à 20 g</td><td>5-40mg/mL</td><td>24h à 25°C</td><td>NaCl 0,9% ou G5%</td><td>Stabilis (63) // Sournia (55) // Perks (61)</td></tr><tr><td>Céfoxitine</td><td>De 3 g à 8 g</td><td>5 à 60mg/mL</td><td>24h à 25°C</td><td>G5%</td><td>Sournia (55) // Perks (61)</td></tr><tr><td>Ceftazidime</td><td>De 3 g à 12 g</td><td>5-40mg/mL</td><td>24h à 25°C</td><td>NaCl 0,9%</td><td>Sournia (55) // Stabilis (64)</td></tr><tr><td>Ceftazidime/Avibactam</td><td>De 2 g à 6 g</td><td>&lt;25mg/mL</td><td>12h à 25°C</td><td>NaCl 0,9%</td><td>Stabilis (66) // Loeuille (56)</td></tr><tr><td>Ceftolozane/Tazobactam</td><td>De 3 g à 6 g</td><td>1-12mg/mL</td><td>24h à 25°C</td><td>NaCl 0,9%</td><td>Raby (67) // Monographie (78) // Fernandez (71)</td></tr><tr><td>Cloxacilline</td><td>De 8 g à 12 g</td><td>5-50mg/mL</td><td>24h à 25°C</td><td>G5%</td><td>Walker (69) // Diamantis (53) // Loeuille (56)</td></tr><tr><td>Imipénem/Cilastatine</td><td>De 2 g à 4 g</td><td>&lt;5mg/mL</td><td>4h à 25°C</td><td>NaCl 0,9% ou G5%</td><td>Fernandes (71)</td></tr><tr><td>Méropénem</td><td>De 3 g à 5 g</td><td>&lt; 10mg/mL</td><td>12h à 25°C</td><td>NaCl 0,9%</td><td>Stabilis (72) // Perks (61)</td></tr><tr><td>Oxacilline</td><td>De 8 g à 12 g</td><td>10-80mg/mL</td><td>24h à 25°C</td><td>NaCl 0,9% ou G5%</td><td>Stabilis (74)</td></tr><tr><td>Pipéracilline/Tazobactam</td><td>De 8 g à 16 g</td><td>10-80mg/mL</td><td>24h à 25°C</td><td>NaCl 0,9% ou G5%</td><td>Stabilis (75) // Perks (61) // Loeuille (56) // Fernandez (71)</td></tr><tr><td>Témocilline</td><td>De 4 g à 6 g</td><td>&lt; 80mg/mL</td><td>24h à 25°C</td><td>NaCl 0,9%</td><td>Stabilis (76) // Dimantis (53) // Loeuille (56) // Fernandez (71)</td></tr><tr><td>Vancomycine</td><td>De 2 g à 3 g</td><td>10 à 20mg/mL</td><td>24h à 25°C</td><td>NaCl 0,9% ou G5%</td><td>Stabilis (79)</td></tr></tbody></table>
<table><caption>Tableau IV : Tableau synthétique du recueil de données bibliographiques</caption><thead><tr><th>DCI</th><th>Dose par 24 heures</th><th>Concentration de stabilité</th><th>Durée de stabilité</th><th>Solvant</th><th>Sources</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">Amoxicilline</td><td>6 g et 16 g</td><td>&lt; 20mg/mL</td><td>12h à 25°C</td><td>NaCl 0,9%</td><td>Diamantis (53) // Stabilis (77)</td></tr><tr><td>10 g et 12 g</td><td>= 25mg/mL</td><td>12h à 25°C</td><td>NaCl 0,45%</td><td>Perfusion continue d'amoxicilline à l'aide du diffuseur ANAPA-Chu de Poitiers (54)</td></tr><tr><td>Aztréonam</td><td>De 2 g à 8 g</td><td>5 à 60 mg/mL</td><td>24h à 25°C</td><td>NaCl 0,9% ou G5%</td><td>Sournia (55) // Loeuille (56)</td></tr><tr><td>Céfazoline</td><td>De 2 g à 12 g</td><td>&lt;100mg/mL</td><td>24h à 25°C</td><td>NaCl 0,9% ou G5%</td><td>Stabillis (57) // Longuet (59) // Loeuille et al (56) // Fernandez (71) // Akahane (58)</td></tr><tr><td>Céfépime</td><td>De 4 g à 8 g</td><td>&lt;50mg/mL</td><td>20h à 25°C</td><td>NaCl 0,9% ou G5%</td><td>Stabilis (60) // Sournia (55) // Loeuille et al (56) // Perks (61)</td></tr><tr><td>Céfotaxime</td><td>De 3 g à 20 g</td><td>5-40mg/mL</td><td>24h à 25°C</td><td>NaCl 0,9% ou G5%</td><td>Stabilis (63) // Sournia (55) // Perks (61)</td></tr><tr><td>Céfoxitine</td><td>De 3 g à 8 g</td><td>5 à 60mg/mL</td><td>24h à 25°C</td><td>G5%</td><td>Sournia (55) // Perks (61)</td></tr><tr><td>Ceftazidime</td><td>De 3 g à 12 g</td><td>5-40mg/mL</td><td>24h à 25°C</td><td>NaCl 0,9%</td><td>Sournia (55) // Stabilis (64)</td></tr><tr><td>Ceftazidime/Avibactam</td><td>De 2 g à 6 g</td><td>&lt;25mg/mL</td><td>12h à 25°C</td><td>NaCl 0,9%</td><td>Stabilis (66) // Loeuille (56)</td></tr><tr><td>Ceftolozane/Tazobactam</td><td>De 3 g à 6 g</td><td>1-12mg/mL</td><td>24h à 25°C</td><td>NaCl 0,9%</td><td>Raby (67) // Monographie (78) // Fernandez (71)</td></tr><tr><td>Cloxacilline</td><td>De 8 g à 12 g</td><td>5-50mg/mL</td><td>24h à 25°C</td><td>G5%</td><td>Walker (69) // Diamantis (53) // Loeuille (56)</td></tr><tr><td>Imipénem/Cilastatine</td><td>De 2 g à 4 g</td><td>&lt;5mg/mL</td><td>4h à 25°C</td><td>NaCl 0,9% ou G5%</td><td>Fernandes (71)</td></tr><tr><td>Méropénem</td><td>De 3 g à 5 g</td><td>&lt; 10mg/mL</td><td>12h à 25°C</td><td>NaCl 0,9%</td><td>Stabilis (72) // Perks (61)</td></tr><tr><td>Oxacilline</td><td>De 8 g à 12 g</td><td>10-80mg/mL</td><td>24h à 25°C</td><td>NaCl 0,9% ou G5%</td><td>Stabilis (74)</td></tr><tr><td>Pipéracilline/Tazobactam</td><td>De 8 g à 16 g</td><td>10-80mg/mL</td><td>24h à 25°C</td><td>NaCl 0,9% ou G5%</td><td>Stabilis (75) // Perks (61) // Loeuille (56) // Fernandez (71)</td></tr><tr><td>Témocilline</td><td>De 4 g à 6 g</td><td>&lt; 80mg/mL</td><td>24h à 25°C</td><td>NaCl 0,9%</td><td>Stabilis (76) // Diamantis (53) // Loeuille (56) // Fernandez (71)</td></tr><tr><td>Vancomycine</td><td>De 2 g à 3 g</td><td>10 à 20mg/mL</td><td>24h à 25°C</td><td>NaCl 0,9% ou G5%</td><td>Stabilis (79)</td></tr></tbody></table>
### Vancomycine

Selon Stabilis (79), la vancomycine est stable 24h à 25°C dans le NaCl 0,9% ou le G5% si les concentrations sont comprises entre 10 et 20 mg/mL.

Selon Loeuille et al. (56), la vancomycine est stable 48h à 37°C dans le NaCl 0,9% ou le G5% et dans l'élastomère si les concentrations sont inférieures à 37,5 mg/mL.

Les données ainsi obtenues sont synthétisées dans le tableau précédent (Tableau IV).

## IV.2.4 Discussion

### IV.2.4.1 Choix du dispositif médical

Lorsque le diffuseur utilisé présente un débit sur 24h, un seul passage d'IDE par jour est nécessaire, lorsque c'est un diffuseur sur 12h, 2 passages par jour sont nécessaires et un diffuseur sur 8h nécessite 3 passages par jour, l'objectif étant de faire passer une IDE le moins de fois possible afin de diminuer les coûts.

### Amoxicilline

Les travaux de Diamantis et al (53) permettent donc d'utiliser un DOSI FUSER® 150mL/12h pour une concentration à 6g par jour (2 passages par jour avec pose d'un diffuseur avec 3g d'amoxicilline).

Pour des concentrations de 10 ou 12g, un diffuseur ANAPA® de 230mL/12h sera utilisé, les concentrations aux alentours de 25mg/mL présentes dans un diffuseur sont compatibles avec le travail réalisé par Jordy et al (54) et ne nécessite alors que 2 passages par jour.

Des posologies journalières supérieures (16g ou plus) ne peuvent pas être administrées dans des diffuseurs à cause de leur concentration de stabilité. Il est alors possible de les perfuser sur 12 heures par une pompe volumétrique (conditions de stabilité dans une poche en polyoléfine identiques aux conditions dans l'élastomère(77)), dans une poche de 500mL. La concentration alors présente dans la poche est de 16mg/mL soit un total de 8g/500mL. (77)
Cette dernière option permet également de limiter l'apport volémique notamment en cas d'insuffisance cardiaque puisque le volume minimal dans lequel diluer l'amoxicilline pour que la solution reste stable est de 400mL.
### Vancomycine

Selon Stabilis (79), la vancomycine est stable 24h à 25°C dans le NaCl 0,9% ou le G5% si les concentrations sont comprises entre 10 et 20 mg/mL.

Selon Loeuille et al. (56), la vancomycine est stable 48h à 37°C dans le NaCl 0,9% ou le G5% et dans l'élastomère si les concentrations sont inférieures à 37,5 mg/mL.

Les données ainsi obtenues sont synthétisées dans le tableau précédent (Tableau IV).

## IV.2.4 Discussion

### IV.2.4.1 Choix du dispositif médical

Lorsque le diffuseur utilisé présente un débit sur 24h, un seul passage d'IDE par jour est nécessaire, lorsque c'est un diffuseur sur 12h, 2 passages par jour sont nécessaires et un diffuseur sur 8h nécessite 3 passages par jour, l'objectif étant de faire passer une IDE le moins de fois possible afin de diminuer les coûts.

### Amoxicilline

Les travaux de Diamantis et al (53) permettent donc d'utiliser un DOSI FUSER® 150mL/12h pour une concentration à 6g par jour (2 passages par jour avec pose d'un diffuseur avec 3g d'amoxicilline).

Pour des concentrations de 10 ou 12g, un diffuseur ANAPA® de 230mL/12h sera utilisé, les concentrations aux alentours de 25mg/mL présentes dans un diffuseur sont compatibles avec le travail réalisé par Jordy et al (54) et ne nécessite alors que 2 passages par jour.

Des posologies journalières supérieures (16g ou plus) ne peuvent pas être administrées dans des diffuseurs à cause de leur concentration de stabilité. Il est alors possible de les perfuser sur 12 heures par une pompe volumétrique (conditions de stabilité dans une poche en polyoléfine identiques aux conditions dans l'élastomère(77)), dans une poche de 500mL. La concentration alors présente dans la poche est de 16mg/mL soit un total de 8g/500mL. (77)
Cette dernière option permet également de limiter l'apport volémique notamment en cas d'insuffisance cardiaque puisque le volume minimal dans lequel diluer l'amoxicilline pour que la solution reste stable est de 400mL.
## Aztréonam

Toutes les concentrations d'Aztréonam étudiées ne nécessitent qu'un seul passage par jour grâce à un diffuseur NEOPUMP® 240mL/24h. En effet, pour des doses journalières allant de 2 à 8g, les concentrations dans cette référence de diffuseur sont comprises entre 5 et 60 mg/mL.

## Céfazoline

Toutes les concentrations de Céfazoline étudiées ne nécessitent qu'un seul passage par jour grâce à un diffuseur NEOPUMP® 240mL/24h. En effet, pour des doses journalières allant de 2 à 8 g par jour, les concentrations dans ce diffuseur sont comprises entre 5 et 40 mg/mL.

Cependant, l'étude Longuet et al (59) permet de pousser à 12g/ jour, la concentration dans 240mL est de 50mg/mL (proche de 40mg/mL) soit inférieure à la concentration maximale de stabilité de 100mg/mL évoquée dans cet article.

## Céfépime

Le DOSI FUSER® 150mL/12h peut être utilisé pour toutes les concentrations de Céfépime présentées dans ce travail : 4g/24h, 6g/24h ou 8g/24h en 2 poses de diffuseurs par jour. Il est impossible de ne réaliser qu'un seul passage d'IDE par jour car cet antibiotique n'est stable que 20h et non 24.

## Céfotaxime

Pour des doses journalières de Céfotaxime de 3g, 4g, 6g et 8g, il est possible d'utiliser un NEOPUMP® 240mL/24h, les concentrations respectives dans chacun des diffuseurs sont de 12,5mg/mL, 16,6mg/mL, 25mg/mL et 33,3mg/L bien inférieures à la concentration maximale de 40mg/mL pour une stabilité de 24h à 25°C.

Cependant pour une dose de 12g/24h, il est nécessaire d'utiliser un DOSI FUSER® 150mL/12h car en utilisant le NEOPUMP® 240mL/24h, la concentration par diffuseur est de 50mg/mL et est supérieure à la concentration maximale de stabilité. Mais pour une dose de 12g/24h avec 2 diffuseurs de 150mL/12h, la concentration est de 40mg/mL et la préparation reste donc stable.

Pour finir, pour une dose de 20g/24h pouvant être observée dans les méningites à pneumocoque par exemple, il convient d'utiliser un diffuseur de plus grosse contenance afin
## Aztréonam

Toutes les concentrations d'Aztréonam étudiées ne nécessitent qu'un seul passage par jour grâce à un diffuseur NEOPUMP® 240mL/24h. En effet, pour des doses journalières allant de 2 à 8g, les concentrations dans cette référence de diffuseur sont comprises entre 5 et 60 mg/mL.

## Céfazoline

Toutes les concentrations de Céfazoline étudiées ne nécessitent qu'un seul passage par jour grâce à un diffuseur NEOPUMP® 240mL/24h. En effet, pour des doses journalières allant de 2 à 8 g par jour, les concentrations dans ce diffuseur sont comprises entre 5 et 40 mg/mL.

Cependant, l'étude Longuet et al (59) permet de pousser à 12g/ jour, la concentration dans 240mL est de 50mg/mL (proche de 40mg/mL) soit inférieure à la concentration maximale de stabilité de 100mg/mL évoquée dans cet article.

## Céfépime

Le DOSI FUSER® 150mL/12h peut être utilisé pour toutes les concentrations de Céfépime présentées dans ce travail : 4g/24h, 6g/24h ou 8g/24h en 2 poses de diffuseurs par jour. Il est impossible de ne réaliser qu'un seul passage d'IDE par jour car cet antibiotique n'est stable que 20h et non 24.

## Céfotaxime

Pour des doses journalières de Céfotaxime de 3g, 4g, 6g et 8g, il est possible d'utiliser un NEOPUMP® 240mL/24h, les concentrations respectives dans chacun des diffuseurs sont de 12,5mg/mL, 16,6mg/mL, 25mg/mL et 33,3mg/L bien inférieures à la concentration maximale de 40mg/mL pour une stabilité de 24h à 25°C.

Cependant pour une dose de 12g/24h, il est nécessaire d'utiliser un DOSI FUSER® 150mL/12h car en utilisant le NEOPUMP® 240mL/24h, la concentration par diffuseur est de 50mg/mL et est supérieure à la concentration maximale de stabilité. Mais pour une dose de 12g/24h avec 2 diffuseurs de 150mL/12h, la concentration est de 40mg/mL et la préparation reste donc stable.

Pour finir, pour une dose de 20g/24h pouvant être observée dans les méningites à pneumocoque par exemple, il convient d'utiliser un diffuseur de plus grosse contenance afin
de respecter cette stabilité : le NEOPUMP 250mL/12h permettant ainsi d'avoir deux diffuseurs de 10g/12h par jour et une concentration de 40mg/mL.

## Céfoxitine

Pour toutes les doses journalières retenues pour ce travail, il est possible d'utiliser un NEOPUMP® 240mL/24h qui ne nécessite donc qu'un seul passage d'IDE par jour (55).

## Ceftazidime

Comme pour le Céfotaxime, pour des doses journalières de Ceftazidime de 3g, 4g, 6g et 8g, il est possible d'utiliser un NEOPUMP® 240mL/24h (permettant un passage par jour) car les concentrations dans le diffuseur sont inférieures à la concentration maximale de 40mg/mL pour une stabilité de 24h à 25°C. Par contre, pour une dose journalière de 12g, un DOSI FUSER® 150mL/12h doit être utilisé pour que la concentration soit de 40mg/mL, que la préparation reste stable et ainsi permettre 2 passages par jour.

En effet des études de Jones et al. (65) et Nguyen (80) ont montré que malgré la production de pyridine lors de la dégradation de ceftazidime, celui-ci pouvait tout de même être utilisé en toute sécurité avec un diffuseur sur 24h. De plus la fiche technique (81) de la pyridine montre que la neurotoxicité de cette molécule est assez similaire aux effets pouvant être ressenti par la prise de β-lactamines (asthénie, céphalées, vertiges...).

## Ceftazidime + Avibactam

Pour des doses journalières de Zavicefta® de 2g, 4g et 6g, il est possible d'utiliser un DOSI FUSER® 150mL/12h ainsi les concentrations sont respectivement de 6mg/mL, 13mg/mL et 20mg/mL et sont bien inférieures à 25mg/mL, ce qui permet de certifier la stabilité. Cette prise en charge ne nécessite alors que 2 passages par jour.

## Ceftozolane + Tazobactam

Le Zerbaxa® à une dose de 3g/24h peut être administrée par un NEOPUMP® 240mL/24h. En effet, cette molécule est stable 24h à température ambiante si la concentration est comprise entre 1 et 12 mg/mL et pour une dose de 3g/24h, la concentration dans ce diffuseur est de 12,5mg/mL (proche de 12mg/mL).
de respecter cette stabilité : le NEOPUMP 250mL/12h permettant ainsi d'avoir deux diffuseurs de 10g/12h par jour et une concentration de 40mg/mL.

## Céfoxitine

Pour toutes les doses journalières retenues pour ce travail, il est possible d'utiliser un NEOPUMP® 240mL/24h qui ne nécessite donc qu'un seul passage d'IDE par jour (55).

## Ceftazidime

Comme pour le Céfotaxime, pour des doses journalières de Ceftazidime de 3g, 4g, 6g et 8g, il est possible d'utiliser un NEOPUMP® 240mL/24h (permettant un passage par jour) car les concentrations dans le diffuseur sont inférieures à la concentration maximale de 40mg/mL pour une stabilité de 24h à 25°C. Par contre, pour une dose journalière de 12g, un DOSI FUSER® 150mL/12h doit être utilisé pour que la concentration soit de 40mg/mL, que la préparation reste stable et ainsi permettre 2 passages par jour.

En effet des études de Jones et al. (65) et Nguyen (80) ont montré que malgré la production de pyridine lors de la dégradation de ceftazidime, celui-ci pouvait tout de même être utilisé en toute sécurité avec un diffuseur sur 24h. De plus la fiche technique (81) de la pyridine montre que la neurotoxicité de cette molécule est assez similaire aux effets pouvant être ressenti par la prise de β-lactamines (asthénie, céphalées, vertiges...).

## Ceftazidime + Avibactam

Pour des doses journalières de Zavicefta® de 2g, 4g et 6g, il est possible d'utiliser un DOSI FUSER® 150mL/12h ainsi les concentrations sont respectivement de 6mg/mL, 13mg/mL et 20mg/mL et sont bien inférieures à 25mg/mL, ce qui permet de certifier la stabilité. Cette prise en charge ne nécessite alors que 2 passages par jour.

## Ceftozolane + Tazobactam

Le Zerbaxa® à une dose de 3g/24h peut être administrée par un NEOPUMP® 240mL/24h. En effet, cette molécule est stable 24h à température ambiante si la concentration est comprise entre 1 et 12 mg/mL et pour une dose de 3g/24h, la concentration dans ce diffuseur est de 12,5mg/mL (proche de 12mg/mL).
En revanche pour une dose de 6g/24h, il convient d'utiliser le NEOPUMP® de capacité 250mL/12h passant ainsi d'une dose de 6g/24h à 2 doses de 3g/12h.

## Cloxacilline

Pour les 2 doses journalières de Cloxacilline retenues (8 et 12g) pour ce travail, il est possible d'utiliser un NEOPUMP® 240mL/24h qui ne nécessite qu'un seul passage d'IDE par jour.

## Imipénem + cilastatine

La concentration de stabilité maximale étant de 5mg/mL, il n'est référencé aucun diffuseur permettant une concentration si faible même pour la dose journalière minimale de 2g/24h (500 mg toutes les 6 heures pour une infection peu sévère). De plus, la stabilité n'étant que de 4 heures à température ambiante, cette prise en charge n'est pas possible sur l'HAD du CHB, celle-ci étant trop contraignante (plus de 2 passages par jour).

Les données de Fernandez et al. (71) ont ici été retenues du fait de leurs études plus récentes et du nombre élevé de références utilisées.

## Méropénem

Pour les 2 doses journalières de Méropénem retenues : 3g et 5g, il convient d'utiliser un NEOPUMP® de capacité 250mL/12h. En effet, le méropénem est stable seulement 20h à 25°C (ce qui rend impossible l'utilisation d'un diffuseur sur 24h) pour des concentrations inférieures à 10mg/mL. Il n'est pas possible d'administrer cet antibiotique par une pompe volumétrique afin de diminuer le nombre de passage par jour. En effet, dans une poche en polyoléfine (poche utilisée au CH de Beauvais), la concentration de stabilité doit être comprise entre 4 et 10mg/mL dans le NaCl 0,9% entre 22 et 28°C mais la reconstitution n'est stable que 4 heures (72).

## Oxacilline, Pipéracilline + Tazobactam et Témocilline

Pour toutes les doses journalières retenues pour ce travail, il est possible d'utiliser un NEOPUMP® 240mL/24h pour ces 3 antibiotiques. En effet, ceux-ci étant stables 24h à 25°C, il est possible de ne réaliser qu'un seul passage d'IDE par jour.
En revanche pour une dose de 6g/24h, il convient d'utiliser le NEOPUMP® de capacité 250mL/12h passant ainsi d'une dose de 6g/24h à 2 doses de 3g/12h.

## Cloxacilline

Pour les 2 doses journalières de Cloxacilline retenues (8 et 12g) pour ce travail, il est possible d'utiliser un NEOPUMP® 240mL/24h qui ne nécessite qu'un seul passage d'IDE par jour.

## Imipénem + cilastatine

La concentration de stabilité maximale étant de 5mg/mL, il n'est référencé aucun diffuseur permettant une concentration si faible même pour la dose journalière minimale de 2g/24h (500 mg toutes les 6 heures pour une infection peu sévère). De plus, la stabilité n'étant que de 4 heures à température ambiante, cette prise en charge n'est pas possible sur l'HAD du CHB, celle-ci étant trop contraignante (plus de 2 passages par jour).

Les données de Fernandez et al. (71) ont ici été retenues du fait de leurs études plus récentes et du nombre élevé de références utilisées.

## Méropénem

Pour les 2 doses journalières de Méropénem retenues : 3g et 5g, il convient d'utiliser un NEOPUMP® de capacité 250mL/12h. En effet, le méropénem est stable seulement 20h à 25°C (ce qui rend impossible l'utilisation d'un diffuseur sur 24h) pour des concentrations inférieures à 10mg/mL. Il n'est pas possible d'administrer cet antibiotique par une pompe volumétrique afin de diminuer le nombre de passage par jour. En effet, dans une poche en polyoléfine (poche utilisée au CH de Beauvais), la concentration de stabilité doit être comprise entre 4 et 10mg/mL dans le NaCl 0,9% entre 22 et 28°C mais la reconstitution n'est stable que 4 heures (72).

## Oxacilline, Pipéracilline + Tazobactam et Témocilline

Pour toutes les doses journalières retenues pour ce travail, il est possible d'utiliser un NEOPUMP® 240mL/24h pour ces 3 antibiotiques. En effet, ceux-ci étant stables 24h à 25°C, il est possible de ne réaliser qu'un seul passage d'IDE par jour.
## Vancomycine

Pour des doses journalières de 2,5g et 3g, il est possible d'utiliser un NEOPUMP® 240mL/24h. En effet, la vancomycine est stable 24h à 25°C pour des concentrations comprises entre 10 et 20mg/mL selon Stabilis (79) et les concentrations obtenues dans ce diffuseur sont respectivement de 10,4 et 12,5mg/mL.

Cependant pour une dose journalière de 2g (par exemple chez l'insuffisant rénal ou le sujet avec un faible poids), il serait nécessaire de référencer un autre diffuseur : le DOSI FUSER® 150mL/24h afin d'obtenir une concentration (13mg/mL), compatible avec les données de stabilité.

Actuellement, il n'est pas possible de prendre en charge ces patients par une pompe volumétrique car la concentration de stabilité dans une poche en polyoléfine est de 48h à 25°C dans du NaCl 0,9% ou du G5% à une concentration de 2mg/mL. Pour atteindre une telle concentration, il faudrait diluer la vancomycine dans 1000mL de solvant, ce qui entraînerait un apport très élevé en cas d'insuffisance rénale notamment.

Un tableau présenté en annexe II reprend synthétiquement les informations précisées dans les résultats, à savoir : la molécule, la dose associée, les concentrations, durées, températures et solvants de stabilité croisées avec les données des diffuseurs référencés et présentés dans la discussion.

Les antibiotiques administrés par voie IV dont la pertinence d'une administration continue n'est pas établie, selon les indications cliniques ou la cinétique de l'antibiotique, sont exclues de ce travail.

### IV.2.4.2 Résultats-discussion

Les stabilités retrouvées au cours de ces recherches ne concernent que l'antibiotique dans le solvant et le DM précisés, il faut vérifier l'absence d'interaction médicamenteuse avec chacune des lignes de l'ordonnance et repréciser de ne pas mélanger plusieurs molécules en IV et surtout pas dans le diffuseur.
## Vancomycine

Pour des doses journalières de 2,5g et 3g, il est possible d'utiliser un NEOPUMP® 240mL/24h.
En effet, la vancomycine est stable 24h à 25°C pour des concentrations comprises entre 10 et
20mg/mL selon Stabilis (79) et les concentrations obtenues dans ce diffuseur sont
respectivement de 10,4 et 12,5mg/mL.

Cependant pour une dose journalière de 2g (par exemple chez l'insuffisant rénal ou le sujet avec un faible poids), il serait nécessaire de référencer un autre diffuseur : le DOSI FUSER® 150mL/24h afin d'obtenir une concentration (13mg/mL), compatible avec les données de stabilité.

Actuellement, il n'est pas possible de prendre en charge ces patients par une pompe volumétrique car la concentration de stabilité dans une poche en polyoléfine est de 48h à 25°C dans du NaCl 0,9% ou du G5% à une concentration de 2mg/mL. Pour atteindre une telle concentration, il faudrait diluer la vancomycine dans 1000mL de solvant, ce qui entraînerait un apport très élevé en cas d'insuffisance rénale notamment.

Un tableau présenté en annexe II reprend synthétiquement les informations précisées dans les résultats, à savoir : la molécule, la dose associée, les concentrations, durées, températures et solvants de stabilité croisées avec les données des diffuseurs référencés et présentés dans la discussion.

Les antibiotiques administrés par voie IV dont la pertinence d'une administration continue n'est pas établie, selon les indications cliniques ou la cinétique de l'antibiotique, sont exclues de ce travail.

### IV.2.4.2 Résultats-discussion

Les stabilités retrouvées au cours de ces recherches ne concernent que l'antibiotique dans le solvant et le DM précisés, il faut vérifier l'absence d'interaction médicamenteuse avec chacune des lignes de l'ordonnance et repréciser de ne pas mélanger plusieurs molécules en IV et surtout pas dans le diffuseur.
Certains antibiotiques bactéricides temps-dépendant et/ou concentration-dépendant pourraient avoir un intérêt dans ce travail comme par exemple la ciprofloxacine (fluoroquinolone, quinolone de 2ème génération).

Cependant, cette molécule ayant une biodisponibilité par voie orale correcte même si elle est inférieure à 100% (82), il est plus pertinent en terme de diminution du risque infectieux, de confort pour le patient et de coût de passer sur une forme orale plutôt que de conserver une voie parentérale ; même si la ciprofloxacine est stable dans un diffuseur en élastomère (83) permettant à l'IDE de n'effectuer qu'un seul passage par jour.

De plus, l'existence d'une forme « solution buvable » permet également la prise en charge par voie orale des patients avec des troubles de la déglutition. Il est cependant nécessaire d'utiliser un facteur correctif pour connaître la dose per os à administrer pour qu'elle soit équivalente à la dose IV.

Il en est de même pour la Teicoplanine (famille des glycopeptides) qui est également un antibiotique bactéricide temps-dépendant, cependant il ne semblait pas pertinent d'ajouter cette molécule à ce travail car son administration est principalement intra-musculaire.

La principale difficulté de ce travail est d'avoir une source sûre, contrairement aux autres missions de pharmacie clinique comme par exemple la conciliation médicamenteuse qui nécessite d'avoir au moins 3 sources cohérentes (84). Il est dans le cas présent difficile d'avoir 2 sources avec des informations identiques.

Il est possible de retrouver 2 informations différentes au sein d'une même source, par exemple dans l'article de Diamantis et al (53), il est précisé une stabilité de la cloxacilline sur 24h dans certaines conditions mais dans son interprétation, la cloxacilline est administrée dans deux dispositifs médicaux par jour sur 12h.

Ceci rend l'interprétation des données difficile, le pharmacien doit alors prendre une décision afin de faire un choix et de donner une réponse au médecin. Le pharmacien engage alors sa responsabilité sur des données discordantes, bien que dans l'exemple précédent, les données de Walker et al. (69) pouvaient nous conforter dans notre choix.

Ces données sont également à titre indicatif car dans le cas des diffuseurs, la température du contenant à même le corps (qui a une température d'environ 37°C) peut facilement dépasser les 25°C. Or la chaleur est un catalyseur de réactions chimiques et peut conduire à une
Certains antibiotiques bactéricides temps-dépendant et/ou concentration-dépendant pourraient avoir un intérêt dans ce travail comme par exemple la ciprofloxacine (fluoroquinolone, quinolone de 2ème génération).

Cependant, cette molécule ayant une biodisponibilité par voie orale correcte même si elle est inférieure à 100% (82), il est plus pertinent en terme de diminution du risque infectieux, de confort pour le patient et de coût de passer sur une forme orale plutôt que de conserver une voie parentérale ; même si la ciprofloxacine est stable dans un diffuseur en élastomère (83) permettant à l'IDE de n'effectuer qu'un seul passage par jour.

De plus, l'existence d'une forme « solution buvable » permet également la prise en charge par voie orale des patients avec des troubles de la déglutition. Il est cependant nécessaire d'utiliser un facteur correctif pour connaître la dose per os à administrer pour qu'elle soit équivalente à la dose IV.

Il en est de même pour la Teicoplanine (famille des glycopeptides) qui est également un antibiotique bactéricide temps-dépendant, cependant il ne semblait pas pertinent d'ajouter cette molécule à ce travail car son administration est principalement intra-musculaire.

La principale difficulté de ce travail est d'avoir une source sûre, contrairement aux autres missions de pharmacie clinique comme par exemple la conciliation médicamenteuse qui nécessite d'avoir au moins 3 sources cohérentes (84). Il est dans le cas présent difficile d'avoir 2 sources avec des informations identiques.

Il est possible de retrouver 2 informations différentes au sein d'une même source, par exemple dans l'article de Diamantis et al (53), il est précisé une stabilité de la cloxacilline sur 24h dans certaines conditions mais dans son interprétation, la cloxacilline est administrée dans deux dispositifs médicaux par jour sur 12h.

Ceci rend l'interprétation des données difficile, le pharmacien doit alors prendre une décision afin de faire un choix et de donner une réponse au médecin. Le pharmacien engage alors sa responsabilité sur des données discordantes, bien que dans l'exemple précédent, les données de Walker et al. (69) pouvaient nous conforter dans notre choix.

Ces données sont également à titre indicatif car dans le cas des diffuseurs, la température du contenant à même le corps (qui a une température d'environ 37°C) peut facilement dépasser les 25°C. Or la chaleur est un catalyseur de réactions chimiques et peut conduire à une
dégradation plus rapide de l'antibiotique en métabolites qui peuvent être plus ou moins toxiques mais également à une augmentation du débit et une diffusion de l'antibiotique trop rapide ne permettant alors pas une perfusion continue.

Comme le montre Viaene et al (85) dans son étude, les céphalosporines étudiées sont restées stables moins longtemps si elles étaient conservées à 37°C que si elles l'étaient à 25°C ce qui est visible notamment au vue des changements de caractères organoleptiques des solutions. Cependant, il existe plusieurs études montrant que l'antibiotique est toujours stable jusqu'à des températures de 37°C. C'est par exemple le cas, pour l'amoxicilline comme le montre la publication de Perks et al. (61) et la publication de Loeuille et al. (56) pour la ceftazidime, le zavicefta®, le zerbaxa®, la tazocilline et la vancomycine.

Se pose également la question de la photosensibilité, certains composés sont dit sensibles à la lumière, ce qui peut être problématique lorsque la solution n'est pas dans un diffuseur ou une poche opaque.

Le cas ne se présente pas au Centre Hospitalier de Beauvais étant donné que les diffuseurs sont systématiquement fournis avec un sac « banane » opaque afin de maintenir le diffuseur au niveau de la taille du patient.

Dans ce cas, une information au patient sur le rôle et l'utilité de ce dispositif est essentielle pour une observance correcte.

Ce tableau doit être mis à jour constamment en fonction des nouvelles données bibliographiques de stabilité, des nouveaux dispositifs médicaux de perfusion, des nouveaux protocoles thérapeutiques, du statut du médicament (RH, rétrocession, officine) et des nouvelles molécules mises sur le marché au risque de devenir obsolète.

Il est également pertinent de se demander si d'autres molécules pourraient être ajoutées à ce travail. Par exemple, le linézolide doit être administré 2 fois par jour par voie IV ou per os. L'administration IV est réalisée en 30 minutes à 2 heures selon la base de données publique des médicaments (86). Cependant, la littérature sous-entend qu'une administration continue présenterait des avantages notamment en terme d'amélioration de la guérison et de diminution des effets indésirables (87) (88) (89).
dégradation plus rapide de l'antibiotique en métabolites qui peuvent être plus ou moins toxiques mais également à une augmentation du débit et une diffusion de l'antibiotique trop rapide ne permettant alors pas une perfusion continue.

Comme le montre Viaene et al (85) dans son étude, les céphalosporines étudiées sont restées stables moins longtemps si elles étaient conservées à 37°C que si elles l'étaient à 25°C ce qui est visible notamment au vue des changements de caractères organoleptiques des solutions. Cependant, il existe plusieurs études montrant que l'antibiotique est toujours stable jusqu'à des températures de 37°C. C'est par exemple le cas, pour l'amoxicilline comme le montre la publication de Perks et al. (61) et la publication de Loeuille et al. (56) pour la ceftazidime, le zavicefta®, le zerbaxa®, la tazocilline et la vancomycine.

Se pose également la question de la photosensibilité, certains composés sont dit sensibles à la lumière, ce qui peut être problématique lorsque la solution n'est pas dans un diffuseur ou une poche opaque.

Le cas ne se présente pas au Centre Hospitalier de Beauvais étant donné que les diffuseurs sont systématiquement fournis avec un sac « banane » opaque afin de maintenir le diffuseur au niveau de la taille du patient.

Dans ce cas, une information au patient sur le rôle et l'utilité de ce dispositif est essentielle pour une observance correcte.

Ce tableau doit être mis à jour constamment en fonction des nouvelles données bibliographiques de stabilité, des nouveaux dispositifs médicaux de perfusion, des nouveaux protocoles thérapeutiques, du statut du médicament (RH, rétrocession, officine) et des nouvelles molécules mises sur le marché au risque de devenir obsolète.

Il est également pertinent de se demander si d'autres molécules pourraient être ajoutées à ce travail. Par exemple, le linézolide doit être administré 2 fois par jour par voie IV ou per os. L'administration IV est réalisée en 30 minutes à 2 heures selon la base de données publique des médicaments (86). Cependant, la littérature sous-entend qu'une administration continue présenterait des avantages notamment en terme d'amélioration de la guérison et de diminution des effets indésirables (87) (88) (89).
# Partie V – Approche pharmaco-économique

Cette approche tente de comparer des coûts de traitement dans 2 situations distinctes de prise en charge d'antibiothérapie.

## V.1 Comparaison de coûts d'une prise en charge avec un perfuseur par gravité et avec un diffuseur : exemple de la Cloxacilline

### V.1.1 Coûts directs

Les coûts directs sont les dépenses liées directement à la prise en charge du patient, c'est à dire tous les éléments entrant en compte dans la thérapeutique du patient, comme les consommables : médicaments et dispositifs médicaux.

Ainsi pour une prise en charge en HAD d'un patient avec une endocardite infectieuse à germe sensible à la Cloxacilline, les coûts directs seront différents en fonction de la méthode d'administration utilisée.

Le coût du médicament (flacon de 1g : 0,95€) reste inchangé quelque soit le choix de la perfusion puisque la dose ne change pas. En revanche, le coût des dispositifs médicaux varie fortement en fonction de ce choix :

* Perfuseur 3 voies avec robinet → 0,52€

* Diffuseur 240mL/24h → 12,5€

* Poche de G5% 250mL → 0,51€ (commun aux 2 modes de perfusion)

* Seringue 20mL luer-lock → 0,1€ (reconstitution du flacon, commun aux 2 modes de perfusion)

* Seringue 60mL luer-lock → 0,17€ (remplissage du diffuseur)

* Aiguille hypodermique 18G, 40mm, 1,2mm luer-lock → 0,01€ (reconstitution du flacon, commun aux 2 modes de perfusion)

* Gants stériles et champ de protection → Négligeable, commun aux 2 modes de perfusion
# Partie V – Approche pharmaco-économique

Cette approche tente de comparer des coûts de traitement dans 2 situations distinctes de prise en charge d'antibiothérapie.

## V.1 Comparaison de coûts d'une prise en charge avec un perfuseur par gravité et avec un diffuseur : exemple de la Cloxacilline

### V.1.1 Coûts directs

Les coûts directs sont les dépenses liées directement à la prise en charge du patient, c'est à dire tous les éléments entrant en compte dans la thérapeutique du patient, comme les consommables : médicaments et dispositifs médicaux.

Ainsi pour une prise en charge en HAD d'un patient avec une endocardite infectieuse à germe sensible à la Cloxacilline, les coûts directs seront différents en fonction de la méthode d'administration utilisée.

Le coût du médicament (flacon de 1g : 0,95€) reste inchangé quelque soit le choix de la perfusion puisque la dose ne change pas. En revanche, le coût des dispositifs médicaux varie fortement en fonction de ce choix :

* Perfuseur 3 voies avec robinet → 0,52€

* Diffuseur 240mL/24h → 12,5€

* Poche de G5% 250mL → 0,51€ (commun aux 2 modes de perfusion)

* Seringue 20mL luer-lock → 0,1€ (reconstitution du flacon, commun aux 2 modes de perfusion)

* Seringue 60mL luer-lock → 0,17€ (remplissage du diffuseur)

* Aiguille hypodermique 18G, 40mm, 1,2mm luer-lock → 0,01€ (reconstitution du flacon, commun aux 2 modes de perfusion)

* Gants stériles et champ de protection → Négligeable, commun aux 2 modes de perfusion
<table><caption>Tableau V : Comparaison des coûts pour une dose journalière de 8g de cloxacilline en fonction du type de perfusion</caption><thead><tr><th>Type de perfusion</th><th>Perfuseur par gravité<br>(au moins 4 passages par jour)</th><th>Diffuseur<br>(1 passage par jour)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Médicament (8g de cloxacilline)</td><td>7,6€</td><td>7,6€</td></tr><tr><td>DM</td><td>Perfuseur : 0,52€<br>Au moins 4 fois par jour soit en moyenne<br><b>2,08€/jour</b></td><td>Diffuseur : 12,5€</td></tr><tr><td>Poche de G5% 250mL</td><td>0,51€<br>Au moins 4 fois par jour soit en moyenne<br><b>2,04€/jour</b></td><td>0,51€</td></tr><tr><td>Seringue 20mL luer lock</td><td>0,1€<br>Au moins 4 fois par jour soit en moyenne<br><b>0,4€/jour</b></td><td>0,1€</td></tr><tr><td>Seringue 60mL luer lock</td><td>0</td><td>0,17€</td></tr><tr><td>Aiguille 18G, 40mm, 1,2mm luer-lock</td><td>0,01€<br>Au moins 4 fois par jour soit en moyenne<br><b>0,04€/jour</b></td><td>0,01€</td></tr><tr><td><b>Total par jour</b></td><td><b>12,16 €</b></td><td><b>20,89 €</b></td></tr><tr><td><b>Total pour un traitement de 6 semaines</b></td><td><b>510,72 €</b></td><td><b>877,38 €</b></td></tr></tbody></table>

## V.1.2 Coûts indirects

Les coûts indirects sont toutes les dépenses qui peuvent découler de la prise en charge sans être liés aux consommables. Ces coûts sont parfois difficilement chiffrables.

### V.1.2.1 Coûts inévitables

Les dépenses inévitables sont les coûts non liées aux consommables mais à prendre en compte dans la balance globale.

Le temps médecin est environ identique dans les 2 cas d'administration de cloxacilline : perfuseur par gravité ou diffuseur.

Le temps pharmacien est difficilement quantifiable mais similaires dans les 2 cas :

* Analyse de la prescription

* Recherche de stabilités en fonction du solvant

* Choix du dispositif médical le plus adapté
<table><caption>Tableau V : Comparaison des coûts pour une dose journalière de 8g de cloxacilline en fonction du type de perfusion</caption><thead><tr><th>Type de perfusion</th><th>Perfuseur par gravité (au moins 4 passages par jour)</th><th>Diffuseur (1 passage par jour)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Médicament (8g de cloxacilline)</td><td>7,6€</td><td>7,6€</td></tr><tr><td>DM</td><td>Perfuseur : 0,52€<br>Au moins 4 fois par jour soit en moyenne<br><b>2,08€/jour</b></td><td>Diffuseur : 12,5€</td></tr><tr><td>Poche de G5% 250mL</td><td>0,51€<br>Au moins 4 fois par jour soit en moyenne<br><b>2,04€/jour</b></td><td>0,51€</td></tr><tr><td>Seringue 20mL luer lock</td><td>0,1€<br>Au moins 4 fois par jour soit en moyenne<br><b>0,4€/jour</b></td><td>0,1€</td></tr><tr><td>Seringue 60mL luer lock</td><td>0</td><td>0,17€</td></tr><tr><td>Aiguille 18G, 40mm, 1,2mm luer-lock</td><td>0,01€<br>Au moins 4 fois par jour soit en moyenne<br><b>0,04€/jour</b></td><td>0,01€</td></tr><tr><td><b>Total par jour</b></td><td><b>12,16 €</b></td><td><b>20,89 €</b></td></tr><tr><td><b>Total pour un traitement de 6 semaines</b></td><td><b>510,72 €</b></td><td><b>877,38 €</b></td></tr></tbody></table>

## V.1.2 Coûts indirects

Les coûts indirects sont toutes les dépenses qui peuvent découler de la prise en charge sans être liés aux consommables. Ces coûts sont parfois difficilement chiffrables.

### V.1.2.1 Coûts inévitables

Les dépenses inévitables sont les coûts non liées aux consommables mais à prendre en compte dans la balance globale.

Le temps médecin est environ identique dans les 2 cas d'administration de cloxacilline : perfuseur par gravité ou diffuseur.

Le temps pharmacien est difficilement quantifiable mais similaires dans les 2 cas :

* Analyse de la prescription

* Recherche de stabilités en fonction du solvant

* Choix du dispositif médical le plus adapté
En revanche, le temps infirmier et les déplacements seront différents dans les 2 cas :

* Pour la prise en charge avec le perfuseur par gravité, il y a nécessité de 4 passages par jour en moyenne (car il s'agit d'un antibiotique temps-dépendant ayant une demi-vie courte), le temps infirmier, la préparation, le branchement et les déplacements sont donc multipliés par 4, augmentant alors de manière conséquente le coût de prise en charge, bien que le dispositif d'administration soit moins onéreux.

* Pour la prise en charge avec le diffuseur, il n'y a nécessité que d'un seul passage par jour grâce à la stabilité de la cloxacilline sur 24 heures citée précédemment.

Ce point est d'autant plus important quand il y a l'intervention d'un IDE libéral. En effet, celui-ci est rémunéré à l'acte (AMI : acte médical infirmier) correspondant à son temps de travail et son déplacement ; plus il réalise de passages par jour, plus il est rémunéré par l'HAD. Pour une pose de dispositif de perfusion d'une durée d'une heure minimum, l'AMI appliqué correspondant à 44,1€. S'il réalise 3 passages par jour, il sera rémunéré plusieurs fois l'AMI, soit 3 fois 44,1€. La prise en charge en HAD d'un patient nécessitant l'administration de cloxacilline avec plusieurs passages par jour pourrait conduire à une perte financière pour l'établissement.

Les frais kilométriques sont également un élément essentiel à prendre en compte dans les coûts indirects inévitables. En effet, l'éloignement du domicile du patient de la structure et/ou le nombre important de passage de l'IDE par jour peuvent significativement augmenter ces coûts.

### V.1.2.2 Coûts évités

Les coûts évités comprennent les dépenses qui n'ont pas eu lieu grâce à la prise en charge optimale du patient.

Les effets indésirables liés à une mauvaise tolérance du traitement par le patient ne sont pas prévisibles sauf en cas d'allergie connue à l'antibiotique utilisé. En revanche, des effets indésirables peuvent survenir en cas de mauvaise utilisation des dispositifs médicaux, par exemple par production de métabolites toxiques si l'antibiotique n'est pas à une concentration de stabilité dans le dispositif.
En revanche, le temps infirmier et les déplacements seront différents dans les 2 cas :

* Pour la prise en charge avec le perfuseur par gravité, il y a nécessité de 4 passages par jour en moyenne (car il s'agit d'un antibiotique temps-dépendant ayant une demi-vie courte), le temps infirmier, la préparation, le branchement et les déplacements sont donc multipliés par 4, augmentant alors de manière conséquente le coût de prise en charge, bien que le dispositif d'administration soit moins onéreux.

* Pour la prise en charge avec le diffuseur, il n'y a nécessité que d'un seul passage par jour grâce à la stabilité de la cloxacilline sur 24 heures citée précédemment.

Ce point est d'autant plus important quand il y a l'intervention d'un IDE libéral. En effet, celui-ci est rémunéré à l'acte (AMI : acte médical infirmier) correspondant à son temps de travail et son déplacement ; plus il réalise de passages par jour, plus il est rémunéré par l'HAD. Pour une pose de dispositif de perfusion d'une durée d'une heure minimum, l'AMI appliqué correspondant à 44,1€. S'il réalise 3 passages par jour, il sera rémunéré plusieurs fois l'AMI, soit 3 fois 44,1€. La prise en charge en HAD d'un patient nécessitant l'administration de cloxacilline avec plusieurs passages par jour pourrait conduire à une perte financière pour l'établissement.

Les frais kilométriques sont également un élément essentiel à prendre en compte dans les coûts indirects inévitables. En effet, l'éloignement du domicile du patient de la structure et/ou le nombre important de passage de l'IDE par jour peuvent significativement augmenter ces coûts.

### V.1.2.2 Coûts évités

Les coûts évités comprennent les dépenses qui n'ont pas eu lieu grâce à la prise en charge optimale du patient.

Les effets indésirables liés à une mauvaise tolérance du traitement par le patient ne sont pas prévisibles sauf en cas d'allergie connue à l'antibiotique utilisé. En revanche, des effets indésirables peuvent survenir en cas de mauvaise utilisation des dispositifs médicaux, par exemple par production de métabolites toxiques si l'antibiotique n'est pas à une concentration de stabilité dans le dispositif.
Le risque de rechute ou l'apparition de résistance pourraient conduire à une ré-
hospitalisation, un changement de thérapeutique ou encore un allongement de la durée de
traitement si le dispositif est inadapté à l'antibiotique qui ne serait alors pas en concentration
efficace dans l'organisme du patient.

La précision du débit joue un rôle dans ces augmentations de coûts. Par exemple, avec le
perfuseur par gravité qui administre le traitement avec une précision variable de 10 à 20%
(dans de bonnes conditions c'est à dire avec une vérification du débit 10-15 minutes après la
pose), 2 situations contribueraient à un risque d'inefficacité du traitement :

* Temps d'administration trop court (fenêtre sans antibiotique) : si le patient ou son entourage actionne la molette du débit de perfusion

* Temps d'administration trop long : dose administrée plus faible que celle prescrite si l'administration n'est pas terminée au passage suivant de l'IDE.

V.1.3 Qualité de vie

Dans ce travail précisément, il est pertinent de mettre en oeuvre une étude de la qualité de
vie. Cette étude est difficilement quantifiable en terme monétaire et repose sur différents
indicateurs avec un aspect de bien être (sensation du patient, mobilité, douleur, etc...) et de
l'état de santé (capacité du patient à réaliser les activités qu'il souhaite, ne pas être limité par
son état, etc ...). Des indicateurs sociaux, psychologiques et physiques entrent également en
compte. (90)

Il existe différents scores (disponibles en annexe IV et V) permettant d'évaluer les préférences, capacités et besoins des patients par la réalisation d'un questionnaire.

Par exemple, l'indice de Karnofsky évalue les activités du quotidien du patient (vie sociale, vie professionnelle, toilette, habillage, conduite) et l'échelle QWB (Quality of Well Being Scale) évalue plutôt la mobilité du patient, sa vie sociale et son activité physique. (90)

Dans ce cas, le bénéfice se mesure par la capacité à améliorer le bien-être du patient qui dépend lui même de sa satisfaction et de ses préférences.

Cependant, dans la littérature, ces outils sont plutôt retrouvés pour l'évaluation pharmaco-
économique des médicaments et moins pour les dispositifs médicaux.
Le risque de rechute ou l'apparition de résistance pourraient conduire à une ré-
hospitalisation, un changement de thérapeutique ou encore un allongement de la durée de
traitement si le dispositif est inadapté à l'antibiotique qui ne serait alors pas en concentration
efficace dans l'organisme du patient.

La précision du débit joue un rôle dans ces augmentations de coûts. Par exemple, avec le
perfuseur par gravité qui administre le traitement avec une précision variable de 10 à 20%
(dans de bonnes conditions c'est à dire avec une vérification du débit 10-15 minutes après la
pose), 2 situations contribueraient à un risque d'inefficacité du traitement :

* Temps d'administration trop court (fenêtre sans antibiotique) : si le patient ou son entourage actionne la molette du débit de perfusion

* Temps d'administration trop long : dose administrée plus faible que celle prescrite si l'administration n'est pas terminée au passage suivant de l'IDE.

V.1.3 Qualité de vie

Dans ce travail précisément, il est pertinent de mettre en oeuvre une étude de la qualité de
vie. Cette étude est difficilement quantifiable en terme monétaire et repose sur différents
indicateurs avec un aspect de bien être (sensation du patient, mobilité, douleur, etc...) et de
l'état de santé (capacité du patient à réaliser les activités qu'il souhaite, ne pas être limité par
son état, etc ...). Des indicateurs sociaux, psychologiques et physiques entrent également en
compte. (90)

Il existe différents scores (disponibles en annexe IV et V) permettant d'évaluer les préférences, capacités et besoins des patients par la réalisation d'un questionnaire.

Par exemple, l'indice de Karnofsky évalue les activités du quotidien du patient (vie sociale, vie professionnelle, toilette, habillage, conduite) et l'échelle QWB (Quality of Well Being Scale) évalue plutôt la mobilité du patient, sa vie sociale et son activité physique. (90)

Dans ce cas, le bénéfice se mesure par la capacité à améliorer le bien-être du patient qui dépend lui même de sa satisfaction et de ses préférences.

Cependant, dans la littérature, ces outils sont plutôt retrouvés pour l'évaluation pharmaco-
économique des médicaments et moins pour les dispositifs médicaux.
L'administration continue d'antibiotique par perfusion avec un diffuseur est plus onéreuse qu'une administration avec perfuseur par gravité mais la qualité de vie du patient à domicile est largement supérieure notamment de part la mobilité offerte, le nombre de passages par jour de l'IDE à son domicile mais également la diminution de l'encombrement à domicile (pied de potence) et la précision du débit supérieure.

La question se pose alors est-ce que le pharmacien accepte d'augmenter les coûts si la qualité de vie est également augmentée (figure 14) ?

<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>Figure 14 : Schéma comparatif des coûts en fonction de la qualité (91) où A est le perfuseur par gravité et B1-B2 sont les diffuseurs</figcaption></figure>
L'administration continue d'antibiotique par perfusion avec un diffuseur est plus onéreuse qu'une administration avec perfuseur par gravité mais la qualité de vie du patient à domicile est largement supérieure notamment de part la mobilité offerte, le nombre de passages par jour de l'IDE à son domicile mais également la diminution de l'encombrement à domicile (pied de potence) et la précision du débit supérieure.

La question se pose alors est-ce que le pharmacien accepte d'augmenter les coûts si la qualité de vie est également augmentée (figure 14) ?

<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>Figure 14 : Schéma comparatif des coûts en fonction de la qualité (91)</figcaption></figure>

où A est le perfuseur par gravité et B1- B2 sont les diffuseurs
# V.2 Exemple d'un relai d'antibiotique pour éviter la perfusion continue : la Dalbavancine

## V.2.1 Présentation de la Dalbavancine

### V.2.1.1 Classification et mécanisme d'action

La dalbavancine (Xydalba®) est un antibiotique récent, commercialisé en France depuis 2015, de la famille des glycopeptides (lipoglycopeptides) au même titre que la vancomycine et la teicoplanine. Il s'agit d'un antibiotique bactéricide dose-dépendant (avec une structure lipophile qui lui confère sa longue demi-vie) qui permet l'inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne des bactéries GRAM positif. Elle a des activités anti-toxinique et antibiofilm très intéressantes (92).

Elle se présente sous la forme d'un flacon visant à être reconstitué puis dilué avant administration IV. (93)

### V.2.1.2 Indication, posologies et coût

Cet antibiotique a l'AMM (autorisation de mise sur le marché) uniquement pour l'indication « infection aigue de la peau et des tissus mous » mais est en pratique utilisé hors AMM comme par exemple en cas d'endocardite infectieuse ou d'infection ostéo-articulaire à Staphylocoque doré (y compris SARM : Staphylococcus aureus résistant à la méticilline) ou Streptocoque documentée comme le montre de nombreuses données récentes de la littérature (94).

Le schéma posologique est assez simple : 1500mg en une perfusion à J1 à administrer par perfusion de 30 minutes ou 1000mg à J1 puis 500mg à J7 pour les indications évoquées dans l'AMM. (95)

Cependant, pour les indications hors AMM comme par exemple pour l'endocardite infectieuse, le schéma posologique est plutôt de : 1500 mg à J1 et J14 puis éventuellement une troisième injection, 4 semaines plus tard soit J45. (96)

A ce jour, une injection de 1500mg coûte 2330€ (97).

### V.2.1.3 Avantages

Selon l'HAS, il n'y a pas de supériorité d'activité de la Dalbavancine par rapport à la vancomycine en terme d'efficacité clinique et pharmacodynamique (98).
# V.2 Exemple d'un relai d'antibiotique pour éviter la perfusion continue : la Dalbavancine

## V.2.1 Présentation de la Dalbavancine

### V.2.1.1 Classification et mécanisme d'action

La dalbavancine (Xydalba®) est un antibiotique récent, commercialisé en France depuis 2015, de la famille des glycopeptides (lipoglycopeptides) au même titre que la vancomycine et la teicoplanine. Il s'agit d'un antibiotique bactéricide dose-dépendant (avec une structure lipophile qui lui confère sa longue demi-vie) qui permet l'inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne des bactéries GRAM positif. Elle a des activités anti-toxinique et antibiofilm très intéressantes (92).

Elle se présente sous la forme d'un flacon visant à être reconstitué puis dilué avant administration IV. (93)

### V.2.1.2 Indication, posologies et coût

Cet antibiotique a l'AMM (autorisation de mise sur le marché) uniquement pour l'indication « infection aigue de la peau et des tissus mous » mais est en pratique utilisé hors AMM comme par exemple en cas d'endocardite infectieuse ou d'infection ostéo-articulaire à Staphylocoque doré (y compris SARM : Staphylococcus aureus résistant à la méticilline) ou Streptocoque documentée comme le montre de nombreuses données récentes de la littérature (94).

Le schéma posologique est assez simple : 1500mg en une perfusion à J1 à administrer par perfusion de 30 minutes ou 1000mg à J1 puis 500mg à J7 pour les indications évoquées dans l'AMM. (95)

Cependant, pour les indications hors AMM comme par exemple pour l'endocardite infectieuse, le schéma posologique est plutôt de : 1500 mg à J1 et J14 puis éventuellement une troisième injection, 4 semaines plus tard soit J45. (96)

A ce jour, une injection de 1500mg coûte 2330€ (97).

### V.2.1.3 Avantages

Selon l'HAS, il n'y a pas de supériorité d'activité de la Dalbavancine par rapport à la vancomycine en terme d'efficacité clinique et pharmacodynamique (98).
Cependant cet antibiotique a l'avantage de présenter une très longue demi-vie (372 heures, soit 15 jours), lui permettant d'espacer les injections, ce qui est plus confortable pour le patient et permet de s'assurer d'une bonne observance.

La dalbavancine permet également de réduire la durée de l'hospitalisation.

La CMI est environ 16 fois inférieure à celle de la vancomycine, ce qui permet de réduire considérablement les doses administrées (97).

## V.2.2 Coûts et prise en charge de cet antibiotique et comparaison à une prise en charge par le traitement de référence

### V.2.2.1 Coûts

Le coût d'une prise en charge de l'endocardite infectieuse par la dalbavancine est assez élevé :

* Prix du flacon de 1500 mg : 2 330€

* Hospitalisation (coût d'une journée pour une hospitalisation de jour, comprenant le temps médecin, le temps infirmier, le temps pharmacien, les dispositifs médicaux...) : 516,19€ (chiffres obtenus auprès du service des finances de l'établissement)
Contrairement à l'hospitalisation à domicile pour laquelle le forfait pour une journée est d'environ 181,08€

### V.2.2.2 Prise en charge

L'hospitalisation pour l'injection de dalbavancine est prise en charge selon les forfaits de remboursement (99), c'est à dire que la journée d'hospitalisation de jour est tarifée le même prix à l'assurance maladie quelque soit le médicament utilisé s'il s'agit du même acte. Il s'agit ici d'englober toutes les dépenses nécessaires pour cette hospitalisation : temps infirmiers, chambre, temps médecins, temps pharmaciens, médicaments, dispositifs médicaux, etc...

La dalbavancine n'étant pas inscrite sur la liste « en sus de la T2A » (100), elle ne peut pas bénéficier d'une prise en charge au-delà de ce forfait même s'il s'agit d'une molécule onéreuse.
Cependant cet antibiotique a l'avantage de présenter une très longue demi-vie (372 heures, soit 15 jours), lui permettant d'espacer les injections, ce qui est plus confortable pour le patient et permet de s'assurer d'une bonne observance.

La dalbavancine permet également de réduire la durée de l'hospitalisation.

La CMI est environ 16 fois inférieure à celle de la vancomycine, ce qui permet de réduire considérablement les doses administrées (97).

## V.2.2 Coûts et prise en charge de cet antibiotique et comparaison à une prise en charge par le traitement de référence

### V.2.2.1 Coûts

Le coût d'une prise en charge de l'endocardite infectieuse par la dalbavancine est assez élevé :

* Prix du flacon de 1500 mg : 2 330€

* Hospitalisation (coût d'une journée pour une hospitalisation de jour, comprenant le temps médecin, le temps infirmier, le temps pharmacien, les dispositifs médicaux...) : 516,19€ (chiffres obtenus auprès du service des finances de l'établissement)
Contrairement à l'hospitalisation à domicile pour laquelle le forfait pour une journée est d'environ 181,08€

### V.2.2.2 Prise en charge

L'hospitalisation pour l'injection de dalbavancine est prise en charge selon les forfaits de remboursement (99), c'est à dire que la journée d'hospitalisation de jour est tarifée le même prix à l'assurance maladie quelque soit le médicament utilisé s'il s'agit du même acte. Il s'agit ici d'englober toutes les dépenses nécessaires pour cette hospitalisation : temps infirmiers, chambre, temps médecins, temps pharmaciens, médicaments, dispositifs médicaux, etc...

La dalbavancine n'étant pas inscrite sur la liste « en sus de la T2A » (100), elle ne peut pas bénéficier d'une prise en charge au-delà de ce forfait même s'il s'agit d'une molécule onéreuse.
### V.2.2.3 Comparaison au traitement gold-standard de l'endocardite infectieuse : coûts directs et indirects

La durée de traitement de l'endocardite est généralement de 6 semaines (96). Pour une cure complète, il faut donc 8 flacons par jour de Cloxacilline soit 56 par semaine et 336 flacons pour les 6 semaines alors que pour la Dalbavancine, il faut 3 flacons de 500mg par prise soit 9 flacons pour les 3 injections.

Le coût d'un traitement de l'endocardite infectieuse à Cocci GRAM positif (par exemple, le Staphylocoque doré) par la dalbavancine (médicament onéreux) semble identique à un traitement par cloxacilline en diffuseur comme le montre le tableau VI.

<table><caption>Tableau VI : Comparaison des coûts entre la cloxacilline et la dalbavancine (1 cure = 6 semaines)</caption><thead><tr><th></th><th>Dalbavancine: injections en hospitalisation de jour</th><th>Cloxacilline perfusion continue en hospitalisation à domicile (diffuseur)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Médicaments</td><td>2330 € l'injection<br>6 990€ pour l'ensemble de la cure</td><td>7,6€ par jour<br>319,2€ pour l'ensemble de la cure</td></tr><tr><td>DM (ensemble des DM nécessaires : poches, seringues...)</td><td>1,64 € l'injection<br>4,92 € pour l'ensemble de la cure</td><td>13,29 € par jour<br>558,18€ pour l'ensemble de la cure</td></tr><tr><td>Hospitalisation (personnel, medico-technique, logistique):<br>Total par journée</td><td>516,19 €</td><td>181,08€</td></tr><tr><td>Total pour la cure</td><td>1 548,57 €</td><td>7 605, 36 €</td></tr><tr><td>Coût global de la prise en charge</td><td>8 542,92 €</td><td>8 482,74 €</td></tr><tr><td>Eléments non quantifiables à prendre en compte:</td><td></td><td></td></tr><tr><td>-Temps pharmacien</td><td>+</td><td>+++</td></tr><tr><td>-Qualité de vie</td><td>+++</td><td>++</td></tr><tr><td>-Déplacements</td><td>0</td><td>+++</td></tr></tbody></table>
### V.2.2.3 Comparaison au traitement gold-standard de l'endocardite infectieuse : coûts directs et indirects

La durée de traitement de l'endocardite est généralement de 6 semaines (96). Pour une cure complète, il faut donc 8 flacons par jour de Cloxacilline soit 56 par semaine et 336 flacons pour les 6 semaines alors que pour la Dalbavancine, il faut 3 flacons de 500mg par prise soit 9 flacons pour les 3 injections.

Le coût d'un traitement de l'endocardite infectieuse à Cocci GRAM positif (par exemple, le Staphylocoque doré) par la dalbavancine (médicament onéreux) semble identique à un traitement par cloxacilline en diffuseur comme le montre le tableau VI.

<table><caption>Tableau VI : Comparaison des coûts entre la cloxacilline et la dalbavancine (1 cure = 6 semaines)</caption><thead><tr><th></th><th>Dalbavancine: injections en hospitalisation de jour</th><th>Cloxacilline perfusion continue en hospitalisation à domicile (diffuseur)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Médicaments</td><td>2330 € l'injection<br>6 990€ pour l'ensemble de la cure</td><td>7,6€ par jour<br>319,2€ pour l'ensemble de la cure</td></tr><tr><td>DM (ensemble des DM nécessaires : poches, seringues...)</td><td>1,64 € l'injection<br>4,92 € pour l'ensemble de la cure</td><td>13,29 € par jour<br>558,18€ pour l'ensemble de la cure</td></tr><tr><td>Hospitalisation (personnel, medico-technique, logistique):<br>Total par journée</td><td>516,19 €</td><td>181,08€</td></tr><tr><td>Total pour la cure</td><td>1 548,57 €</td><td>7 605, 36 €</td></tr><tr><td>Coût global de la prise en charge</td><td>8 542,92 €</td><td>8 482,74 €</td></tr><tr><td>Eléments non quantifiables à prendre en compte:</td><td></td><td></td></tr><tr><td>-Temps pharmacien</td><td>+</td><td>+++</td></tr><tr><td>-Qualité de vie</td><td>+++</td><td>++</td></tr><tr><td>-Déplacements</td><td>0</td><td>+++</td></tr></tbody></table>
Les prises en charge par l'assurance maladie, la mutuelle ou le patient lui-même varient en fonction de l'hospitalisation en HAD ou en HDJ. La perte pour l'établissement est importante pour une administration de dalbavancine en HDJ car il s'agit d'une molécule onéreuse non inscrite sur la liste en-sus de la T2A.

Cependant la qualité de vie offerte au patient par la longue demi-vie de la dalbavancine et ses 3 injections sur 6 semaines est supérieure à celle offerte par la cloxacilline en diffuseur et nettement supérieure à celle par cloxacilline en perfuseur par gravité (mobilité réduite par le pied de potence). Il y a également une diminution de la consommation des DM, des complications liées à l'abord veineux et une bien meilleure observance.

Lorsque la situation le permet (sensibilité du germe responsable, paramètres cliniques et biologiques du patient, etc...), la dalbavancine peut être proposée comme alternative à l'antibiothérapie gold standard ; cependant le coût est beaucoup plus élevé pour l'hôpital du fait du statut « non en sus de la T2A ».
Les prises en charge par l'assurance maladie, la mutuelle ou le patient lui-même varient en fonction de l'hospitalisation en HAD ou en HDJ. La perte pour l'établissement est importante pour une administration de dalbavancine en HDJ car il s'agit d'une molécule onéreuse non inscrite sur la liste en-sus de la T2A.

Cependant la qualité de vie offerte au patient par la longue demi-vie de la dalbavancine et ses 3 injections sur 6 semaines est supérieure à celle offerte par la cloxacilline en diffuseur et nettement supérieure à celle par cloxacilline en perfuseur par gravité (mobilité réduite par le pied de potence). Il y a également une diminution de la consommation des DM, des complications liées à l'abord veineux et une bien meilleure observance.

Lorsque la situation le permet (sensibilité du germe responsable, paramètres cliniques et biologiques du patient, etc...), la dalbavancine peut être proposée comme alternative à l'antibiothérapie gold standard ; cependant le coût est beaucoup plus élevé pour l'hôpital du fait du statut « non en sus de la T2A ».
## Discussion générale

Ce travail a nécessité le paramétrage du logiciel d'aide à la prescription DxCare permettant la mise en place des protocoles sécurisant la prescription. Ce paramétrage propose les lignes de prescription lors de la sélection de la molécule en précisant la posologie et le mode de perfusion sélectionné.

Le logiciel renseigne alors la fenêtre de prescription avec le choix de la durée d'administration, le solvant, le volume de solvant, le débit, la dose calculée en fonction du poids renseigné sur le logiciel et un commentaire rappelant la concentration maximale dans ce type de dispositif ainsi que les possibilités de solvant.

Le prescripteur n'a alors plus qu'à choisir l'heure à laquelle il souhaite que l'administration démarre et la durée de la prescription avant de vérifier les informations et valider la prescription.

Un exemple sur un patient fictif est présenté dans les figures 15 et 16.

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>Figure 15 : Résultats de la recherche « Cloxacilline » dans la barre de recherche des médicaments lors d'une prescription sur DxCare</figcaption></figure>