Année 2023

N°

THÈSE D'EXERCICE
POUR LE
DIPLÔME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement le 16 Novembre 2023

Par Sylvie ZHOU

INTÉRÊT DE LA GRANDE CAMOMILLE DANS
LA PRISE EN CHARGE DE LA MIGRAINE

JURY

Président du jury : Madame DEMAILLY Catherine, Docteur en Pharmacie et Professeur des Universités

Directeur de thèse : Monsieur MOLINIÉ Roland, Maitre de Conférence en Pharmacognosie

Membres du jury : Madame LECLERCQ Julie, Docteur en Pharmacie
Monsieur LANDRIEU Jean-Paul, Docteur en Pharmacie
<figure><img src="image_1.png" /></figure>
# INTÉRÊT DE LA GRANDE CAMOMILLE
DANS LA PRISE EN CHARGE
DE LA MIGRAINE
# REMERCIEMENTS

## A MON JURY,

A Monsieur Roland MOLINIE, d'avoir accepté d'être mon directeur de thèse. Je vous remercie pour votre encadrement, votre disponibilité et vos conseils malgré votre emploi du temps chargé. Merci pour votre gentillesse et vos encouragements durant cette période. Je vous remercie également pour tous vos enseignements durant mes années de faculté et vous souhaite une bonne continuation.

A Madame Catherine DEMAILLY, d'avoir accepté d'être la présidente pour la soutenance de ma thèse. Je vous remercie pour votre disponibilité et votre soutien.

A Madame Julie LECLERCQ, je vous remercie d'avoir accepté de faire partie de mon jury. Je vous suis reconnaissante de m'avoir retenue pour effectuer mon stage de sixième année dans votre officine. Étudiante en réorientation perdue dans cet autre monde, vous êtes la personne qui m'a aidée à grandir professionnellement. J'ai tout appris à vos côtés et je vous en serai éternellement reconnaissante. Je vous remercie pour cette confiance que vous m'avez accordée dès les premiers instants et pour vos mots d'encouragement tout au long de notre collaboration. Je vous souhaite à votre famille et à vous le meilleur dans les projets à venir.

Merci encore.

A Monsieur Jean-Paul LANDRIEU, je vous remercie de prendre le temps de participer en tant que membre de jury de ma soutenance et de votre sollicitation.

## A MA FAMILLE,

A mes parents, je vous remercie d'avoir fait de moi celle que je suis aujourd'hui. Je vous remercie d'avoir toujours été là, d'avoir toujours travaillé si dur et d'avoir fait de nous une famille aussi unie.
**A mon papi et mon grand-père**, je vous remercie pour cet amour inconditionnel. Merci pour cette lueur de fierté que je pouvais lire dans vos yeux quand je vous ramenais les bulletins scolaires. Merci de m'avoir appris à toujours être humble. Merci de m'avoir appris à toujours respecter les autres. Merci pour cette enfance tellement heureuse. Vous me manquez.

**A mes frères**, qui malgré nos innombrables bagarres et disputes sont toujours là dans les bons et mauvais moments. Merci de former avec moi une fratrie aussi soudée.

**A ma cousine Celia**, à toi que je considère comme ma petite sœur, merci pour ta joie de vivre, ta bonne humeur et ta folie. Merci d'être là pour répondre à toutes les blagues employant des termes médicaux que personne d'autre ne comprend. Et surtout je te remercie pour tes identifiants de fac m'ayant permis l'accès à tant d'articles référencés dans mon travail.

**A toi**, que je n'ai pas besoin de nommer, merci pour tout. Merci d'avoir été là toutes ces années, surtout ces dernières années, dans les moments les plus difficiles pour soutirer rires et sourires. Merci d'être encore là pour me soutenir, pour m'encourager et toujours croire en moi.

**A MES AMIS,**

**A Laura**, ma sœur de cœur. Entre nous, l'évidence était là dès le début de notre cursus en pharmacie. Toujours sur la même longueur d'onde, pas besoin de mot pour se comprendre, un regard suffisait parfois. Je te remercie d'avoir été mon binôme toutes ces années. Merci d'avoir été là quand j'en ai eu besoin, de m'avoir encouragée, épaulée jusqu'au bout. Je nous souhaite le meilleur pour la suite.

**A Charlotte et Aline**, mes meilleures. Je vous remercie d'être à mes côtés depuis quinze ans. Malgré la distance, notre amitié reste et restera mais j'espère qu'on arrivera à se voir plus que deux fois par an quand même.
A MES COLLÈGUES,

**A Clarisse**, merci de m'avoir si bien intégrée à l'équipe. Merci pour le travail effectué ensemble et pour les conseils. Merci d'avoir enrichi mon vocabulaire ch'ti. Je te remercie d'avoir écouté mes confidences et te remercie pour les tiennes. Mais surtout, plus qu'une simple collègue, merci pour ces deux années et demi passées ensemble. Je te souhaite tout le bonheur du monde.

**A Marie**, merci d'avoir été une super collègue. Je n'oublierai pas nos pauses déjeuner devant les replays et nos fous rires. Je te souhaite une très bonne continuation dans tous tes projets de vie.

**A Alice**, merci pour ces deux années de collaboration. Dédicace à nos mercredis après-midi où il se passait toujours quelque chose de bizarre. Merci de m'avoir accordée ta confiance. Je te souhaite le meilleur dans ta vie professionnelle et personnelle.

Et à tous les autres que je n'ai pas cités, merci.
TABLE DES MATIERES

<table><tr><td>REMERCIEMENTS</td><td>2</td></tr><tr><td>LISTE DES TABLEAUX ET FIGURES</td><td>7</td></tr><tr><td>LISTE DES ANNEXES</td><td>8</td></tr><tr><td>LISTE DES ABBREVIATIONS</td><td>9</td></tr><tr><td>INTRODUCTION</td><td>11</td></tr><tr><td>I. LA MIGRAINE</td><td>12</td></tr><tr><td>I. 1 INTRODUCTION</td><td>12</td></tr><tr><td>I. 2 PHYSIOPATHOLOGIE</td><td>13</td></tr><tr><td>I.2.1 Mécanismes des prodromes</td><td>14</td></tr><tr><td>I.2.2 Mécanismes de l'aura</td><td>16</td></tr><tr><td>I.2.3 Mécanismes de la céphalée</td><td>17</td></tr><tr><td>I.3 CLINIQUE</td><td>21</td></tr><tr><td>I.3.1 La migraine sans aura</td><td>21</td></tr><tr><td>I.3.2 La migraine avec aura</td><td>22</td></tr><tr><td>I.3.3 Autres</td><td>23</td></tr><tr><td>I.3.4 Diagnostics différentiels (Tableau I)</td><td>24</td></tr><tr><td>I.3.5 Examens complémentaires</td><td>25</td></tr><tr><td>I.4 PRISE EN CHARGE</td><td>26</td></tr><tr><td>I.4.1 Traitement de la crise</td><td>26</td></tr><tr><td>I.4.2 Traitement de fond</td><td>28</td></tr><tr><td>I.4.3 Le pharmacien et les conseils associés</td><td>29</td></tr><tr><td>I.5 CONCLUSION</td><td>30</td></tr><tr><td>II. LA PLANTE : TANACETUM PARTHENIUM L</td><td>31</td></tr><tr><td>II.1 INTRODUCTION</td><td>31</td></tr><tr><td>II. 2 DESCRIPTION</td><td>31</td></tr><tr><td>II.3 COMPOSITION CHIMIQUE</td><td>33</td></tr><tr><td>II.3.1 Lactones sesquiterpéniques</td><td>33</td></tr><tr><td>II.3.2 Flavonoïdes</td><td>34</td></tr><tr><td>II.3.3 Huiles essentielles (HE)</td><td>39</td></tr><tr><td>II.3.4 Mélatonine</td><td>41</td></tr><tr><td>II.4 UTILISATIONS DE LA GRANDE CAMOMILLE</td><td>44</td></tr><tr><td>II.5 EFFETS INDESIRABLES ET TOXICITE DE LA PLANTE</td><td>45</td></tr><tr><td>II.5.1 Effets indésirables</td><td>45</td></tr><tr><td>II.5.2 Toxicité</td><td>45</td></tr><tr><td>II.5.3 Interactions médicamenteuses</td><td>46</td></tr><tr><td>II.5.4 Contre-indications</td><td>46</td></tr><tr><td>II.6 CONCLUSION</td><td>46</td></tr><tr><td>III. INTERET DE LA GRANDE CAMOMILLE DANS LA MIGRAINE</td><td>47</td></tr><tr><td>III.1 INTRODUCTION</td><td>47</td></tr><tr><td>III.2 RAPPELS SUR LES MOLECULES IMPLIQUEES DANS LE PROCESSUS INFLAMMATOIRE</td><td>47</td></tr><tr><td>III.2.1 Les cytokines pro-inflammatoires</td><td>48</td></tr><tr><td>III.2.2 La phospholipase A2 et l'acide arachidonique</td><td>49</td></tr><tr><td>III.2.3 La NADPH oxydase</td><td>50</td></tr><tr><td>III.3 COMPOSES DE LA GRANDE CAMOMILLE ET LEURS EFFETS PHARMACOLOGIQUES</td><td>50</td></tr><tr><td>III.3.1 Le parthénolide</td><td>50</td></tr><tr><td>III.3.2 Les flavonoïdes</td><td>52</td></tr><tr><td>III.3.3 Le camphène</td><td>52</td></tr><tr><td>III.3.4 La mélatonine</td><td>53</td></tr><tr><td>III.4 PROPRIETES DE LA GRANDE CAMOMILLE</td><td>55</td></tr><tr><td>III.4.1 Activité anti-inflammatoire</td><td>55</td></tr></table>
<table><tr><td>III.4.2 Activité vasoconstrictrice</td><td>57</td></tr><tr><td>III.4.3 Activité analgésique</td><td>58</td></tr><tr><td>III.5 ÉTUDES CLINIQUES SUR LA GRANDE CAMOMILLE</td><td>59</td></tr><tr><td>III.5.1 Étude clinique 1 [117]</td><td>59</td></tr><tr><td>III.5.2 Étude clinique 2 [118]</td><td>60</td></tr><tr><td>III.5.3 Étude clinique 3 [119]</td><td>61</td></tr><tr><td>III.5.4 Étude clinique 4 [120]</td><td>62</td></tr><tr><td>III.5.5 Étude clinique 5 [121]</td><td>63</td></tr><tr><td>III.5.6 Étude clinique 6 [122]</td><td>64</td></tr><tr><td>III.6 CONCLUSION</td><td>68</td></tr><tr><td>DISCUSSION</td><td>69</td></tr><tr><td>CONCLUSION</td><td>76</td></tr><tr><td>REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES</td><td>78</td></tr><tr><td>SITES CONSULTES</td><td>93</td></tr></table>
LISTE DES TABLEAUX ET FIGURES

<table><tr><td>Tableau I : Diagnostics différentiels de la migraine</td><td>25</td></tr><tr><td>Tableau II : Différentes sous-classes de flavonoïdes</td><td>36</td></tr><tr><td>Tableau III : Répartition des flavonoïdes présents dans Tanacetum parthenium L.</td><td>37</td></tr><tr><td>Tableau IV : Composition en % de quatre populations de Tanacetum parthenium L.</td><td>41</td></tr><tr><td>Tableau V : Quantités de mélatonine dans différents échantillons de Tanacetum parthenium L.</td><td>43</td></tr><tr><td>Tableau VI : Quantités de mélatonine déterminées par HPLC et ELISA</td><td>43</td></tr><tr><td>Tableau VII : Études cliniques de l'efficacité de la grande camomille</td><td>66</td></tr></table>

<table><tr><td>Figure 1 : L'hypothalamus et ses noyaux</td><td>14</td></tr><tr><td>Figure 2 : Propagation de l'onde de dépolarisation</td><td>16</td></tr><tr><td>Figure 3 : Les différentes aires cérébrales</td><td>17</td></tr><tr><td>Figure 4 : Mécanisme de la douleur</td><td>18</td></tr><tr><td>Figure 5 : Critères diagnostics de la migraine sans aura (ICHD) [36]</td><td>22</td></tr><tr><td>Figure 6 : Critères diagnostics de la migraine avec aura (ICHD) [37]</td><td>22</td></tr><tr><td>Figure 7 : Feuille de Tanacetum parthenium L.</td><td>32</td></tr><tr><td>Figure 8 : Fleur de Tanacetum parthenium L.</td><td>32</td></tr><tr><td>Figure 9 : Molécule de parthénolide [52]</td><td>33</td></tr><tr><td>Figure 10 : Structure générale d'un flavonoïde</td><td>35</td></tr><tr><td>Figure 11 : Flavonoïdes présents dans Tanacetum parthenium L.</td><td>39</td></tr><tr><td>Figure 12 : Synthèse de la mélatonine</td><td>42</td></tr><tr><td>Figure 13 : Activation du facteur nucléaire NF-κB</td><td>48</td></tr><tr><td>Figure 14 : Voies de métabolisation des médiateurs de l'inflammation</td><td>49</td></tr><tr><td>Figure 15 : Réaction chimique de formation du NO</td><td>50</td></tr></table>
LISTE DES ANNEXES

<table><tr><td>Annexe I : Traitements non spécifiques de la crise migraineuse</td><td>96</td></tr><tr><td>Annexe II : Traitements spécifiques de la crise migraineuse</td><td>98</td></tr><tr><td>Annexe III : Traitements de fond de la migraine</td><td>100</td></tr><tr><td>Annexe IV : Carnet de suivi de la migraine (d'après apb.be)</td><td>102</td></tr></table>
LISTE DES ABBREVIATIONS

5-HT : Sérotonine

AAS : acide acétylsalicylique

ADN : Acide Désoxyribonucléide

AINS : Anti-inflammatoires non stéroïdiens

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

CALCRL : Calcitonin Receptor-Like Receptor

CCI : Chronic Constriction Injury

CGRP : Calcitonin-Gene Related Peptide

COX : Cyclo-oxygénase

DCE : Dépression Corticale Envahissante

EEG : Electroencéphalogramme

EMA : Agence Européenne du Médicament

HE : Huile Essentielle

HIT : Headache Impact Test

HPMC : Committee on Herbal Medicinal Products

ICAM : InterCellular Adhesion Molecule

IHS : International Headache Society

IKK : I kappa B kinase

IL : Interleukine

Inserm : Institut national de la santé et de la recherche médicale

IRM : Imagerie par résonance magnétique

LHRH : Luteinizing hormone-releasing hormone

LOX : Lipo-oxygénase

LT : Leucotriènes

Mg : milligrammes

MIA : Monoïodacétate

NADPH : Nicotinamide Adénine Dinucléotide Phosphate

NF : Nuclear Factor

NO : Monoxyde d'Azote

OMS : Organisation Mondiale de la Santé
PG : Prostaglandines

PLA2 : Phospholipase A2

RAMP : Receptor Activity Modifying Protein

SFE : Extraction par Fluide Supercritique

SFEMC : Société Française d'Études des Migraines et des Céphalées

STV : Système Trigémino-Vasculaire

TDM : Tomodensitométrie

TEP : Tomographie par Emission de Positons

TNF : Tumor Necrosis Factor

Tx : Thromboxane
INTRODUCTION

La phytothérapie est une médecine dite traditionnelle qui se base sur l'utilisation de plantes ou d'extraits de plantes pour se soigner. Elle peut être employée en complément des traitements allopathiques. L'utilisation de plantes est une pratique connue depuis plusieurs milliers d'années et reste une pratique courante dans des pays comme l'Afrique et l'Asie. Elle est souvent associée au terme de médecine « naturelle » influençant de plus en plus les personnes à se tourner vers la phytothérapie comme moyen de soigner, de guérir ou de prévenir. C'est pourquoi, elle pourrait être une alternative intéressante dans la prévention et le traitement de la migraine. En effet, la migraine est une affection touchant une grande partie de la population. C'est une maladie avec un mécanisme d'action mal connu, souvent sous-diagnostiquée et présentant un délai généralement long entre les premières crises migraineuses et la mise en place d'un traitement. Elle se manifeste cliniquement par une céphalée et des signes d'accompagnements, notamment digestifs, peuvent parfois être présents. Le traitement de la migraine reposera principalement sur la prise en charge des crises et dans la prévention de celles-ci. Le patient migraineux non diagnostiqué se présentera souvent à l'officine pour demander conseil pour la prise en charge de la douleur. C'est pourquoi il est important de savoir reconnaitre la crise migraineuse afin de pouvoir conseiller les patients et éventuellement les orienter vers le médecin. Ainsi, de nombreuses plantes peuvent être utilisées pour soulager les céphalées comme le saule blanc, la reine des prés ou la grande camomille. La grande camomille (Tanacetum parthenium L.) est une plante traditionnellement utilisée pour son action antipyrétique, en gynécologie pour ses vertus emménagogues et pour calmer les dysménorrhées et dans les pathologies inflammatoires. Son intérêt revient dans les années 90 et elle est considérée comme l'une des plus efficaces dans la prophylaxie de la migraine et il serait donc intéressant pour notre pratique de comprendre par quels mécanismes d'action elle pourrait être une alternative thérapeutique dans le cadre de la migraine et son réel intérêt par l'étude de son efficacité et les bénéfices risques liés à son utilisation.
# I. LA MIGRAINE

## I. 1 Introduction

Les céphalées (maux de tête récurrents) font partie des affections du système nerveux les plus répandues [1]. Selon l'Inserm, la migraine est une des céphalées les plus fréquentes touchant environ 15% de la population [2]. Elle apparait souvent au moment de la puberté et touche les adultes entre 18 et 65 ans et plus fréquemment les personnes entre 35 et 45 ans. La prévalence chez la femme est plus élevée avec un ratio de 3 :1 [3].

La migraine est un réel problème de santé publique en engendrant un coût non négligeable pour la société car elle affecte la vie quotidienne des personnes de la population active (incapacité de travail à l'origine d'une baisse de productivité). Selon l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), la migraine est responsable d'une perte de plus de 25 millions de journées de travail ou de scolarité par an au Royaume-Uni [1]. Le coût moyen annuel engendré pour une personne migraineuse est de 1222 euros dont environ 90% sont des coûts indirects (réduction de productivité, arrêts de travail). En France, le coût annuel créé serait de 10 milliards d'euros comprenant les consultations médicales, les hospitalisations, les traitements prophylactiques et de fond, les examens complémentaires et l'absentéisme au travail [4].

La migraine provoque une altération de la qualité de vie professionnelle, sociale et familiale de par la fréquence de ses crises (supérieure à deux par mois chez 50% des patients), la durée (supérieure à 24 heures chez 39% des patients), son intensité (sévère à très sévère chez 48 à 74% des patients) et les signes d'accompagnements digestifs [5].

C'est pourquoi la bonne connaissance de cette pathologie peut améliorer la prise en charge du patient en lui prodiguant les conseils adaptés à l'amélioration de sa qualité de vie.
## I. 2 Physiopathologie

La physiopathologie de la migraine est complexe et n'est malheureusement pas totalement connue. La migraine serait due à une excitabilité neuronale anormale qui est associée à des facteurs génétiques complexes et des facteurs environnementaux [2]. Les facteurs génétiques sont dus à des gènes de susceptibilité (40-50 connus en 2021) présents chez le patient et exprimés dans les neurones, induisant une hyperexcitabilité cérébrale et une dysfonction des centres modulateurs de la nociception céphalique situés dans l'hypothalamus et le tronc cérébral [6]. Des déclencheurs internes ou externes appelés facteurs environnementaux peuvent favoriser les crises. Ces facteurs peuvent être de toute origine et on retrouvera notamment le stress, l'anxiété, les efforts physiques inhabituellement intenses, la lumière forte, la privation de sommeil et les facteurs hormonaux. Ce sont des facteurs fluctuants chez une même personne et qui peuvent varier d'une personne à une autre [3]. Ces facteurs déclenchants vont être intégrés dans le cerveau et notamment au niveau de l'hypothalamus. C'est à partir de ce moment-là que le processus de la migraine s'enclenche [7].

Le mécanisme de la migraine est cyclique et peut se diviser en cinq phases : prodromes, aura, céphalée, postdrome et phase interictale [6].
### I.2.1 Mécanismes des prodromes

Les prodromes sont les signes ressentis par le patient quelques jours à quelques heures avant la crise : hypoactivité, hyperactivité, fatigue, bâillements excessifs, raideur nucale, fringales.

#### I.2.1.1 Rappel anatomophysiologique de l'hypothalamus [8]

L'hypothalamus (Figure 1) est une petite glande de 4 à 5 grammes située à la base du cerveau. Elle peut être divisée en une partie médiane et une partie latérale. La partie médiane comporte trois régions : antérieure, moyenne et postérieure.

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1 : L'hypothalamus et ses noyaux</figcaption></figure>

Source : Le cerveau à tous les niveaux [8]

La région antérieure est composée des noyaux supra-optique et paraventriculaire à l'origine de la sécrétion de la vasopressine (utile à l'équilibre hydrique) et l'ocytocine. Le noyau paraventriculaire intervient dans les comportements d'attachement, de réponse au stress et alimentaire. Elle comprend également les noyaux supra-chiasmatique qui contrôlent le rythme circadien. Le noyau antérieur permet le maintien de la température corporelle et joue un rôle dans le sommeil.
La partie médiane comprend les noyaux ventromédian permettant le contrôle de la prise de nourriture et dorsomédian, ainsi que l'hormone LHRH (Luteinizing hormone-releasing hormone) contrôlant le cycle menstruel.

Les noyaux mamillaires et les corps mamillaires composent la partie postérieure et sont impliqués dans le circuit de Papez (rôle important dans l'émotion).

Les circuits de l'hypothalamus jouent donc un rôle fondamental dans les fonctions reproductives mais également dans les fonctions fondamentales telles que la faim, la soif, la régulation de la température corporelle et l'homéostasie.

### 1.2.1.2 Hypothalamus et prodromes ?

La symptomatologie de la phase prodromique retrouvée dans différentes études suggèrerait une origine hypothalamique.

La fatigue, les bâillements ainsi que les perturbations émotionnelles comme les difficultés de concentration, l'irritabilité, l'anxiété ou la tristesse ont été les symptômes les plus mentionnés dans les différentes études réalisées [9–13]. D'autres symptômes comme la phonophobie, la photophobie sont présents chez plus de 40% des patients [11,12]. Des troubles gastro-intestinaux [10], des vertiges [13] ont également été remarqués chez certains patients. Il est retenu également que des signes prodromiques tels que les bâillements, la faim et les envies alimentaires ont disparu avec l'apparition de la céphalée [9].

### 1.2.1.3 L'implication de l'hypothalamus

L'activation de différentes zones du cerveau a été mesurée par Tomographie par Émission de Positons (TEP) Scan et démontre une activité neuronale intense dans le tronc cérébral et l'hypothalamus permettant d'établir un lien entre les prodromes les plus fréquemment retrouvés chez des patients (fatigue, raideur de la nuque, soif, pollakiurie, photophobie,
nausées, bâillements et perturbations émotionnelles) avec l'activation de différentes zones du cerveau que sont l'hypothalamus, la substance grise périaqueducale, le locus niger et les cortex occipitaux, temporaux et préfrontaux [14].

## I.2.2 Mécanismes de l'aura

L'aura est un phénomène d'origine électrophysiologique correspondant à une perturbation transitoire du fonctionnement du cerveau. Ce phénomène électrophysiologique est appelé dépression corticale envahissante (DCE). La DCE, décrite pour la première fois en 1944 par Leao [15], est un phénomène se propageant à travers le cortex cérébral (Figure 2) où une vague de dépolarisation lente (excitation d'une multitude de neurones) suivie d'une repolarisation (phase de silence) se produisent dans les neurones et les cellules gliales. La vague se déplace de l'arrière du cerveau vers l'avant (du lobe occipital vers le lobe temporal) et va atteindre différentes aires du cerveau [16]. La vague de dépolarisation induit la libération d'ions potassium (K⁺), de glutamate, d'ATP et d'ions hydrogènes (H⁺) tandis qu'on a une entrée de sodium (Na⁺) et de calcium (Ca²⁺).

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 2 : Propagation de l'onde de dépolarisation</figcaption></figure>

D'après LillyMigraine.fr [16]

Ce phénomène est observé par imagerie fonctionnelle au cours de crises migraineuses avec aura [17,18]. Il entraine une baisse transitoire de l'activité neuronale avec une légère diminution du débit sanguin cérébral ce qui peut expliquer les troubles neurologiques visuels, sensitifs, du langage et la faiblesse motrice ressentis par le patient [14]. L'onde de dépression débute en général au niveau du lobe occipital où se trouvent les aires visuelles qui pourrait expliquer que l'aura visuelle est la plus fréquemment retrouvée (Figure 3) [19].
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 3 : Les différentes aires cérébrales</figcaption></figure>

Source : Open.Edu [19]

Cette DCE sera à l'origine de l'activation du système trigémino-vasculaire (STV).

### 1.2.3 Mécanismes de la céphalée

La douleur est provoquée par l'activation du système trigémino-vasculaire dans laquelle on retrouve :

- une inflammation et vasodilatation des vaisseaux méningés

- la sécrétion de molécules pro-inflammatoires.

Ces molécules pro-inflammatoires stimulent les fibres sensitives du nerf trijumeau (nerf V) à l'origine des influx douloureux et innervant la paroi des vaisseaux méningés renforçant ainsi la vasodilatation.
### 1.2.3.1 L'activation du système trigémino-vasculaire

Le système trigémino-vasculaire regroupe l'ensemble de la voie allant de l'innervation des méninges, de leurs vaisseaux sanguins au complexe sensitif du trijumeau et premiers segments cervicaux de la moelle épinière.

Elle peut être activée de manière périphérique suite à la présence d'une DCE (essentiellement dans la migraine avec aura) mais elle est plus souvent activée de façon centrale (mécanisme le plus souvent retrouvé dans la migraine sans aura) par rupture de l'homéostasie cérébrale : la libération de neuropeptides pro-inflammatoires dont le Calcitonine-Gene Related Peptide (CGRP), la substance P et les interleukines (IL), déclenche une inflammation périvasculaire et méningée avec une vasodilatation modérée et une libération de substances algogènes. Le message douloureux est ensuite acheminé par la branche ophtalmique du trijumeau (V1) vers le noyau caudal situé dans le tronc cérébral. L'activation du premier neurone entraine celle du deuxième neurone central qui relie le complexe trigémino-cervical au thalamus ce qui va générer la sensation de douleur (Figure 4) [6].

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 4 : Mécanisme de la douleur</figcaption></figure>

Source : Docteurclic [20]
### I.2.3.2 Molécules impliquées dans la céphalée

#### I.2.3.2.1 Le CGRP

Le CGRP est un peptide de la famille de la calcitonine aidant à contrôler le calcium dans notre corps. Il s'agit de l'un des peptides les plus abondamment produits par les neurones, tant au niveau central que périphérique. Il a une action vasodilatatrice très puissante et est également impliqué dans la transmission de la douleur nociceptive [21]. Le CGRP agit après liaison avec un récepteur couplé à une protéine-G, le récepteur CALCRL (Calcitonin receptor-like receptor), et à un récepteur RAMP-1 (Receptor Activity Modifying protein-1). L'ubiquité de ces récepteurs dans l'organisme suggère que le CGRP joue un rôle dans la plupart des fonctions homéostasiques. Une élévation du taux de CGRP est décrite dans la migraine, mais également dans de nombreuses autres pathologies [22].

Le rôle que tient le CGRP dans la physiopathologie de la migraine est plus ou moins bien défini : la stimulation du système trigémino-vasculaire va entrainer la libération de CGRP [23]. De plus, l'injection intraveineuse de ce peptide entraine des crises migraineuses chez les patients en souffrant [24]. Une élévation constante des taux de CGRP a été retrouvée chez les migraineux chroniques [25] et à contrario, une normalisation a été observée chez les patients traités par triptans [26].

Ce peptide est donc spécifiquement visé par les nouvelles approches thérapeutiques.

#### I.2.3.2.2 Le Monoxyde d'Azote (NO)

Le monoxyde d'azote ou NO est produit dans les cellules endothéliales par l'enzyme Nitric Oxide Synthase (NOS) endothéliale à part de la L-arginine. Il induit la relaxation des muscles lisses vasculaires et une vasodilatation par liaison au fer héminique de la guanylate cyclase cytosolique. Il provoque la libération de peptides vasoactifs (CGRP et substance P) à partir des fibres trigéminales. Ses propriétés vasodilatatrices seraient capables de générer une inflammation neurogène responsable de la migraine selon la théorie de Moskowitz [27].
La stimulation par la sérotonine des récepteurs 5HT2B et 5HT2C est responsable de production de NO [28] et l'efficacité du traitement de fond par les antisérotoninergiques pourrait être expliquée par ce mécanisme-ci.

### I.2.3.2.3 La sérotonine (5-HT)

La sérotonine est un neurotransmetteur synthétisé essentiellement dans le cerveau. Au niveau du système nerveux central, elle joue un rôle dans la régulation du cycle du sommeil, le maintien de la vigilance, la concentration, la thermorégulation et la nociception [29]. On la retrouve également stockée au niveau des plaquettes et sa libération lors d'une atteinte tissulaire va amplifier le phénomène d'agrégation plaquettaire. Elle est aussi présente dans les cellules entérochromaffines de l'intestin et est nécessaire au péristaltisme intestinal. Sa libération entraine une excitation des fibres vagales à l'origine du réflexe de vomissements.

L'efficacité des traitements allopathiques agissant sur les récepteurs sérotoninergiques laisse entendre que la sérotonine est impliquée dans le mécanisme de la migraine. De nombreuses études ont été consacrées au suivi du taux de sérotonine chez les patients migraineux mais peu de données cohérentes ont pu finalement être tirées. Des études suggèrent que l'augmentation de la sérotonine dans les crises migraineuses permet de s'opposer aux effets du NO et du CGRP. D'autres études montrent une augmentation certaine du produit de dégradation de la sérotonine insinuant une production importante de sérotonine durant une crise migraineuse [30,31]. Les observations faites sur l'implication de la sérotonine dans la physiopathologie de la migraine sont surtout de nature pharmacologique.

### I.2.3.2.4 La dopamine

La dopamine est un neurotransmetteur synthétisé par un nombre réduit de cellules nerveuses et joue un rôle dans le contrôle moteur, l'attention, le sommeil, la mémoire, la cognition, le plaisir et la motivation.

Plusieurs études convergent vers l'hypothèse que les sujets migraineux présentent une hypersensibilité aux agonistes dopaminergiques. La stimulation des récepteurs
dopaminergiques D2 est responsable de nausées, vomissements et diminution de la pression artérielle qui semble plus marquée chez les sujets migraineux [32,33].

### 1.2.3.3 La phase post-drome et interictale

La phase postdrome fait l'objet de très peu d'études à l'heure actuelle. Elle est caractérisée par des symptômes d'ordre cognitifs tels que la mauvaise humeur, la fatigue, la difficulté à se concentrer. Cette phase correspond à un rétablissement progressif de l'homéostasie. Récemment, des résultats d'imagerie fonctionnelle ont montré une réduction du flux sanguin cérébral pendant la phase de postdrome sauf au niveau du cortex occipital où il semble y avoir une persistance de l'augmentation du flux [34].

La période interictale est la période entre deux crises.

## 1.3 Clinique

Le diagnostic de la migraine est essentiellement clinique et se base sur les critères diagnostics établis en 1988 (révisés en 2004) par l'International Headache Society (IHS).

De façon générale, la migraine a un caractère pulsatile, souvent unilatéral et est accompagnée de nausées et/ou vomissements. Le diagnostic repose sur le trépied suivant [35]:

- Évolution par crises récurrentes, séparées par intervalles libres de douleur

- Caractères sémiologiques propres

- Examen clinique normal

Selon l'IHS, la migraine peut être divisée en six sous-types. Les deux principaux étant la migraine sans aura et celle avec aura.

### 1.3.1 La migraine sans aura

La migraine sans aura est la plus commune touchant 70% de la population des migraineux. Son diagnostic se base selon les critères établis par l'IHS (Figure 5) [36]. Des prodromes
peuvent apparaître quelques heures jusqu'à quelques jours avant la crise : hypoactivité, hyperactivité, fringales, bâillements répétés, fatigue, raideur de la nuque [36].

<table><caption>Figure 5 : Critères diagnostics de la migraine sans aura (ICHD) [36]</caption><tr><td>A.</td><td>Un patient a au moins cinq crises répondant aux critères B à D</td></tr><tr><td>B.</td><td>Crises de céphalées durant 4 à 72h sans traitement</td></tr><tr><td>C.</td><td>Céphalée ayant au moins deux des caractéristiques suivantes :<br/>- Localisation unilatérale ;<br/>- Douleur pulsatile ;<br/>- Douleur d'intensité modérée ou sévère ;<br/>- Douleur aggravée par les activités physiques de routine (marcher ou monter les escaliers).</td></tr><tr><td>D.</td><td>Durant les céphalées, le patient présente au moins l'un des caractères suivants :<br/>- Nausées et/ou vomissements ;<br/>- Photophobie et/ou phonophobie</td></tr><tr><td>E.</td><td>N'entre pas dans un meilleur diagnostic de maux de tête définie par l'ICHD (International Classification of Headache Disorders)</td></tr></table>

### I.3.2 La migraine avec aura

La migraine avec aura touche environ un tiers des migraineux dont les critères diagnostics sont représentés dans la figure (Figure 6) [37] ci-dessous.

<table><caption>Figure 6 : Critères diagnostics de la migraine avec aura (ICHD) [37]</caption><tr><td>A.</td><td>Un patient a au moins deux crises répondant aux critères B ou C</td></tr><tr><td>B.</td><td>Un ou plusieurs symptôme(s) d'aura suivant(s) : visuel, sensoriel, langage, moteur (hémiplégie), tronc cérébral, rétinienne (perte partielle, voire totale de la vue d'un œil pendant un court moment).</td></tr><tr><td>C.</td><td>Au moins deux des quatre caractéristiques suivantes :<br/>- Au moins un symptôme d'aura se propage progressivement pendant plus de 5 minutes et/ou deux ou plusieurs symptômes apparaissent successivement ;<br/>- Chaque symptôme d'aura dure entre 5 et 60 minutes ;<br/>- Au moins un symptôme d'aura est unilatéral ;<br/>- L'aura est accompagnée, ou suivi, dans les 60 minutes, par une céphalée.</td></tr><tr><td>D.</td><td>N'entre pas dans un meilleur diagnostic de maux de tête définie par l'ICHD et l'attaque ischémique transitoire a été exclue.</td></tr></table>
L'aura correspond à un ensemble de symptômes neurologiques survenant le plus souvent avant la céphalée mais elle peut débuter après ou persister tout le long.

Il existe 3 types d'aura :

- L'aura visuelle, la plus fréquente (90% des patients), correspondant à une apparition de scotomes (points lumineux, taches colorées), d'une perception déformée des objets, une vision floue ou une perte d'une partie du champ visuel. Elle est souvent appelée migraine ophtalmique.

- L'aura sensitive souvent hémiplégique dans laquelle une sensation de picotement affecte un membre, le visage ou la langue suivi possiblement par un engourdissement (paresthésie).

- L'aura dysphasique durant laquelle un trouble du langage apparait avec une difficulté ou une impossibilité de parler.

Parfois, une perte d'équilibre et des vertiges peuvent survenir. L'aura se développe progressivement et dure entre 5 à 60 minutes. La céphalée débute après l'aura [2].

### 1.3.3 Autres

#### 1.3.3.1 La migraine chronique

La fréquence des crises varie entre quelques épisodes par an à plusieurs par mois. Lorsque les migraines surviennent plus de 15 jours par mois, on parlera de migraine chronique. Ces migraines chroniques proviendraient dans la plupart des cas d'un abus médicamenteux [38].

#### 1.3.3.2 La migraine par abus médicamenteux

La migraine par abus médicamenteux est une migraine survenant chez les patients ayant une surutilisation régulière depuis plus de 3 mois et plus de 10 jours par mois d'un ou plusieurs médicaments permettant le traitement de la douleur de la crise migraineuse. Elle survient chez 1 à 2% de la population. Les médicaments concernés sont les opiacés, le paracétamol caféiné, l'aspirine, les triptans et les dérivés ergotés [38].
L'effet paradoxal obtenu peut s'expliquer par la modification des mécanismes de la douleur due à la prise de façon répétée des antalgiques, une sensibilisation du système nerveux central similaire à celle qui se produit dans la migraine. Elle se caractérise par une céphalée présente quotidiennement dès le réveil ; accompagnée ou non de nausées, irritabilité et difficultés de concentration [39]. Le sevrage médicamenteux permet le retour à la migraine épisodique.

### I.3.3.3 La migraine cataméniale ou menstruelle [2]

Elle correspond à des crises migraineuses sans aura survenant souvent 2 jours avant à 3 jours après le début du cycle. Elle est liée à la chute du taux d'œstrogènes à la fin du cycle qui entraînerait une libération massive de prostaglandines qui sont des molécules pro-inflammatoires. La migraine cataméniale « pure », personne ne souffrant de migraine qu'une fois par mois, est rare (7%) et on parlera plus de migraine cataméniale induite (33%) chez une personne ayant des crises menstruelles associées à d'autres crises pendant le cycle.

### I.3.3.4 La migraine hémiplégique [38]

C'est une forme de migraine héréditaire par mutation des gènes CACNA1A, ATP1A2, SCN1A ou PPRT2. L'hérédité de la migraine est hémiplégique (ne dépend que d'un seul gène) donc dans une famille atteinte, toutes les personnes présenteront la même mutation du même gène. La transmission est autosomique dominante donc la personne présentant la mutation a 50% de risque de transmettre la mutation à son enfant. La migraine hémiplégique se présente sous forme de migraine avec aura associée à un déficit moteur. Le diagnostic se fait selon le critère clinique précédent et la présence d'un apparenté au premier ou au second degré ayant déjà eu des crises répondant au critère clinique.

### I.3.4 Diagnostics différentiels (Tableau I)

Un des diagnostics différentiels de la migraine est la céphalée de tension qui est une céphalée plutôt diffuse, non pulsatile, non aggravée par l'effort, moins intense et qui ne présente pas de signes digestifs. Il y a présence soit d'une photophobie ou d'une phonophobie et non les deux simultanément [40].
L'algie vasculaire de la face est également un diagnostic différentiel de la migraine. Elle se caractérise par une douleur aiguë de la tempe ou péri-orbitaire, unilatérale d'une durée courte. La paupière peut s'abaisser, l'œil peut devenir rouge et le visage peut rougir. Des nausées peuvent accompagner les symptômes [41].

Le dernier diagnostic différentiel de la migraine est la névralgie du trijumeau. Elle est due à une compression du nerf trijumeau (V) entrainant une douleur paroxystique et lancinante au niveau du visage souvent au niveau maxillaire, d'une durée courte, récidivante et très souvent invalidantes [42].

<table><caption>Tableau I : Diagnostics différentiels de la migraine</caption><thead><tr><td></td><td>Migraine</td><td>Céphalée de tension</td><td>Algie vasculaire de la face</td><td>Névralgie du trijumeau</td></tr></thead><tbody><tr><td>Epidémiologie</td><td>Femmes ++</td><td>Tout âge</td><td>Entre 20 et 40 ans<br>Hommes ++</td><td>Personnes âgées<br>Femmes ++</td></tr><tr><td>Localisation douleur</td><td>Unilatérale ou Diffuse</td><td>Bilatérale Diffuse</td><td>Unilatérale<br>Tempe, Péri-orbitaire</td><td>Visage</td></tr><tr><td>Type douleur</td><td>Pulsatile</td><td>Non pulsatile</td><td>Aigue<br>Broiement</td><td>Paroxystique<br>Lancinante<br>Récidivante</td></tr><tr><td>Durée</td><td>4 à 72 heures</td><td>30 minutes à plusieurs jours</td><td>30 minutes à 1 heure</td><td>Quelques secondes à 2 minutes</td></tr><tr><td>Signes associés</td><td>Nausées<br>Vomissements</td><td></td><td>Congestion/Écoulement nasal<br>Affaissement paupière<br>Larmoiement<br>Visage rougi</td><td></td></tr></tbody></table>

### I.3.5 Examens complémentaires

Des examens complémentaires peuvent être effectués notamment par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale :
- en urgence lorsqu'une céphalée est d'apparition brutale d'installation inférieure à une minute

- pour les crises migraineuses d'apparition tardive (âge > 50 ans)

- devant une aura typique : début brutal, prolongée (supérieure à une heure), survenant toujours du même côté, et/ou sans symptômes visuels

- devant une anomalie à l'examen clinique

Devant une migraine définie selon les critères de l'IHS, il n'y a pas d'indication à effectuer d'examens complémentaires par TDM/IRM cérébrale ou électroencéphalogramme (EEG) ou bilan ophtalmologique et orthoptiste [43].

## I.4 Prise en charge

La prise en charge de la migraine consiste au traitement de la crise et à la prévention de celle-ci en diminuant sa fréquence ainsi que son intensité (traitement de fond).

### I.4.1 Traitement de la crise

On distingue les traitements non spécifiques de la crise migraineuse et les traitements spécifiques de la crise migraineuse. Le traitement de la crise migraineuse a pour but de supprimer la douleur deux heures après la prise du médicament, de soulager les symptômes associés et la capacité à reprendre les activités.

#### I.4.1.1 Traitements non spécifiques (Annexe I)

Ils regroupent :

- les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : naproxène, ibuprofène, kétoprofène et diclofénac (seuls l'ibuprofène et le kétoprofène possèdent une autorisation de mise sur le marché (AMM))

- l'acide acétylsalicylique (AAS)

- en monothérapie
* en association avec le métoclopramide (Primpéran®) qui est un antiémétique. Seule l'association des deux a une AMM dans le « traitement symptomatique de la crise de migraine et des troubles digestifs associés »

- le paracétamol.

Ces différentes molécules ont toutes pour point commun l'inhibition des prostaglandines périphériques ou centrales.

### 1.4.1.2 Traitements spécifiques (Annexe II)

Deux classes médicamenteuses seront spécifiques dans le traitement de la crise migraineuse :

- les triptans qui agiront sur la céphalée, les troubles digestifs ainsi que la photophobie et phonophobie : almotriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan

- les dérivés ergotés : tartrate d'ergotamine en association avec la caféine ou la dihydroergotamine

Les triptans possèdent une grande variabilité interindividuelle. En effet, un patient peut être non répondeur sur la première crise mais l'être pour celle d'après. Le traitement par triptan doit donc être testé sur au moins trois crises. De plus, un patient non répondeur à un triptan peut répondre à un autre triptan [43].

Le traitement de crise doit être administré le plus tôt possible (dès les prodromes ou l'aura). La stratégie thérapeutique de la crise migraineuse repose dans un premier temps sur l'utilisation d'AINS. Si l'AINS n'est pas efficace sur au moins deux crises sur trois, il sera possible dans un second temps d'utiliser un triptan pour le traitement de la crise. L'efficacité du triptan sera alors évaluée de la même façon et lorsque celui-ci ne semble pas adapté alors il sera possible d'associer l'AINS et le triptan en prise simultanée [44].
La pertinence du traitement de crise déjà en place du patient peut être évaluée selon un questionnaire recommandé par l'OMS [35] :

- Êtes-vous soulagés de manière significative 2 heures après la prise ?

- Ce médicament est-il bien toléré ?

- Utilisez-vous une seule prise médicamenteuse ?

- La prise de ce médicament vous permet-elle une reprise normale et rapide de vos activités sociales, familiales et professionnelles ?

Si le patient répond oui aux 4 questions, il est recommandé de ne pas modifier le traitement du malade. Si le patient répond non à au moins 1 des 4 questions, il sera prescrit d'emblée sur la même ordonnance un AINS et un triptan en expliquant que le triptan est le traitement de secours.

### I.4.2 Traitement de fond

Le traitement de fond a pour but de diminuer la fréquence et l'intensité des crises migraineuses mais ne les supprimera pas. La mise en place du traitement prophylactique est recommandée chez les patients selon les critères suivants (Société Française d'Études des Migraines et des Céphalées SFEMC 2021) [45] :

- la consommation de médicaments de crise plus de 8 jours par mois depuis au moins trois mois ;

- souffrant de migraine chronique, de migraine sévère ;

- ayant une échelle Headache Impact Test (HIT) supérieure ou égale à 60

- ayant des crises de migraine invalidantes malgré l'optimisation du traitement de crise.

Le traitement de fond peut être composé de différentes classes thérapeutiques (Annexe III) :

- Les β-bloquants : propranolol et métoprolol

- Les antiépileptiques : topimarate

- Les antisérotoninergiques : pizotifène, oxétorone, flunarizine, méthysergide

- Les antidépresseurs : amitriptyline

- Les anticorps monoclonaux anti-CGRP
Pour la migraine épisodique, le traitement de première intention sera le propranolol ou le métoprolol. S'il existe une contre-indication aux bêtabloquants, on prescrira l'amitriptyline ou le topiramate. Pour la migraine de type chronique, on instaurera en première intention le topimarate. S'il existe une contre-indication, un autre traitement prophylactique sera instauré. Le traitement par anticorps monoclonal anti-CGRP sera instauré après l'échec de deux traitements prophylactiques chez les patients présentant au moins 8 jours de migraine par mois [45]. Tous les traitements seront instaurés à faible dose et augmentés par palier jusque atteindre la dose efficace en tenant compte des effets indésirables.

### I.4.3 Le pharmacien et les conseils associés

A l'officine, il est important de bien repérer les ordonnances prescrites dans le cadre du traitement de la migraine afin de conseiller au mieux son patient pour l'aider au soulagement et à l'observance de son traitement.

Parfois, une prise en charge non médicamenteuse comme le repos ou l'application de glace peut aider à soulager le patient.

Lorsque le traitement per os est nécessaire, le médecin prescrira souvent un AINS et un triptan sur la même ordonnance. Il convient donc au pharmacien de rappeler les modalités de prise de ces différentes molécules c'est-à-dire prendre l'AINS dès le début de la crise migraineuse. Si celle-ci n'est pas soulagée par l'AINS, il n'est pas conseillé d'en reprendre un. Si la crise est soulagée, le patient peut en reprendre un en respectant un intervalle de 24 heures. Le triptan ne sera utilisé que lorsque l'AINS n'est pas parvenu à soulager la crise. Ces modalités de prise s'avèrent importantes pour éviter le mésusage par abus médicamenteux à l'origine de migraines chroniques. Il sera pertinent de rappeler au patient qu'une prise trop régulière du traitement de crise doit aboutir à une consultation avec le médecin pour la mise en place éventuelle d'un traitement de fond et que celui-ci n'aura pas pour but de supprimer de façon définitive les crises migraineuses mais d'en réduire la fréquence.
La discussion avec le patient amènera également à discuter des facteurs favorisants les crises migraineuses. Pour diminuer la fréquence des crises, il est conseillé d'éviter ces facteurs et d'appliquer les conseils suivants [46] :

- Avoir un sommeil régulier et suffisant

- Avoir une activité physique régulière

- Éviter de fumer

- Avoir une alimentation équilibrée

- Éviter l'alcool

- Éviter les aliments pouvant déclencher des migraines

Enfin, pour faciliter le suivi, il est recommandé l'utilisation d'un carnet de suivi des migraines qui mentionnera au moins la date de survenue de la crise, son intensité, sa durée, les facteurs déclenchants, les symptômes associés, le traitement utilisé et son efficacité. Il sera également conseillé de noter l'existence d'aura et ses symptômes, de prodromes ou postdromes, date des menstruations (Annexe IV).

## I.5 Conclusion

La migraine est une pathologie neurovasculaire caractérisée par la présence de céphalées associés à des symptômes particuliers. Elle peut impacter la qualité de vie d'une personne selon l'intensité et la fréquence des crises. Sa physiopathologie est complexe et mal connue, on sait néanmoins qu'elle résulte d'une dilatation des vaisseaux méningés et qu'elle implique en grande partie des médiateurs de l'inflammation. La prise en charge de cette maladie se fera essentiellement par le soulagement des crises migraineuses avec la mise en place de mesures hygiéno-diététiques et de traitements allopathiques. Un traitement de fond peut également être mis en place selon des critères bien définis. La phytothérapie pourrait être une alternative thérapeutique complémentaire et notamment la grande camomille qui est décrite depuis longtemps comme anti-migraineux.
## II. LA PLANTE : *Tanacetum parthenium* L.

### II.1 Introduction

La grande camomille (*Tanacetum parthenium* L.) est une plante utilisée depuis de nombreux siècles pour différents usages. Historiquement, son nom « Parthenium » vient du grec « parthenos » voulant dire vierge car elle était utilisée en gynécologie pour son activité emménagogue c'est-à-dire qui provoque ou régule le cycle menstruel et pour les dysménorrhées. La première reconnaissance thérapeutique de cette plante a été évoqué en Angleterre dans les monastères où l'on parlait de « febra fuga » devenu « fever few » car elle était très utilisée comme antipyrétique [47]. Originaire des Balkans, on la retrouve désormais facilement dans toute l'Europe et en France dans le bassin méditerranéen notamment [47]. La grande camomille a également été utilisée comme traitement antalgique (céphalées, douleurs de l'estomac, douleurs dentaires) et comme anti-inflammatoire (arthrite, psoriasis) [48].

Elle est inscrite à la Pharmacopée Européenne (Ph. Eur. 10ème édition).

### II. 2 Description

**Nom :** *Tanacetum parthenium* L.

**Ordre :** Astérales

**Famille :** Astéracées

**Genre :** Tanacetum

Cette plante est aussi appelée grande camomille ou pyrèthre ocre ou partenelle.

C'est une plante vivace entre 0,3 et 1m de hauteur à tige presque glabre, très rameuse et très feuillée. Les feuilles sont pétiolées, molles, pubescentes, pennatiséquées à 3-6 paires de segments oblongs, de couleur jaunes-vertes (Figure 7) [49].
<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 7 : Feuille de Tanacetum parthenium L.</figcaption></figure>

Source : Tela Botanica [49]

La floraison se fait entre juillet et octobre. Les capitules d'environ 2 centimètres de diamètre sont en forme de corymbe. Les fleurs sont blanches à cœur jaune [49] (Figure 8). C'est une plante qui ressemble beaucoup à la fleur de camomille.

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 8 : Fleur de Tanacetum parthenium L.</figcaption></figure>

Source : Tela Botanica [49]
## II.3 Composition chimique

La grande camomille est principalement constituée de lactones sesquiterpéniques qui sont les principaux actifs de la plante. On retrouve également des flavonoïdes, des huiles et d'autres composants dans une quantité moindre.

### II.3.1 Lactones sesquiterpéniques

Les lactones sesquiterpéniques sont des hydrocarbures terpéniques en $C_{15}$ à fonction lactone. Ce sont des substances naturelles qui ont pour origine le diphosphate de farnésyle. Les lactones sesquiterpéniques sont présentes dans de nombreuses plantes en particulier les Astéracées. Ce sont des molécules possédant une structure à enchainement α-méthyleène-γ-lactone qui ont des propriétés antibactérienne, antifongique, antiparasitaire et antimigraineuse [50]. Les différentes familles de lactones sesquiterpéniques sont les germacranolides, les heliangolides, les guaianolides, les hypocretenolides et les eudesmanolides qui se différencient par leur structure moléculaire [51]. Elles peuvent présenter une certaine toxicité notamment allergique : dermites de contact [50].

La grande camomille contient plus d'une trentaine de lactones sesquiterpéniques identifiés dont le principal est le parthénolide (Figure 9) [52].

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 9 : Molécule de parthénolide [52]</figcaption></figure>

Le parthénolide est la principale substance active proférant l'activité anti-inflammatoire de la grande camomille par la présence de l'enchainement structural α-méthyleène-γ-lactone et des groupements époxyde [51,53].
Les parties aériennes de la plante comme les fleurs et les feuilles sont les principales sources de parthénolide dans lesquelles on retrouve respectivement 1,40% et 0,95% de parthénolide contrairement aux racines dans lesquelles on en retrouve qu'une quantité infime (0,01%). La teneur varierait également en fonction de l'étape de vie de la plante (maximale pendant la floraison) [54].

La provenance de la plante pourrait influencer la teneur en parthénolide : des teneurs moyennes plus élevées en parthénolide sont retrouvées dans les plantes à l'état sauvage (0,72%) par rapport à des plantes acclimatées retrouvées dans le commerce (0,35%). De plus, des teneurs différentes ont été rapportées selon la couleur des feuilles (jaune/vert clair, vert, vert foncé) et une concentration plus élevée (1,60%) sera observée dans les feuilles de couleur jaune/vert clair de *T. parthenium*. Enfin, la disposition des pétales de fleurs pourrait influencer la quantité de parthénolide retrouvé dans la grande camomille : une quantité moyenne plus élevée est retrouvée dans la fleur simple (0,62%) suivi de la fleur semi-double (0,45%) puis de la fleur double (0,32%) et enfin la fleur pleine (0,26%) [55].

## II.3.2 Flavonoïdes

Les flavonoïdes forment un groupe de molécules lipophiles appartenant au métabolisme secondaire des plantes. Ce sont les pigments qui sont à l'origine des teintes jaunes brunes (flavonoïdes vrais), rouges et bleues (anthocyanes et isoflavones) des fleurs et des fruits. Certains aliments sont très riches en flavonoïdes. Le caractère antioxydant et piégeur de radicaux libres dont le NO est leur principale propriété. Ils sont également connus pour être anti-inflammatoires par inhibition des cyclo-oxygénase (COX) et lipo-oxygénase (LOX) et pour avoir des propriétés anti-virales, anti-tumorales et anti-allergiques. Ils possèdent également un rôle en tant que protecteur vasculaire et sont hépatoprotecteur [56].

Les flavonoïdes dérivent de l'enchainement benzo-γ-pyrone et sont classés selon la nature des différents substituants présents sur les cycles de la molécule [56].
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 10 : Structure générale d'un flavonoïde</figcaption></figure>
Il existe plusieurs sous-classes de flavonoïdes :

<table><caption>Tableau II : Différentes sous-classes de flavonoïdes</caption><thead><tr><th>Sous-classe</th><th>Structure</th><th>Type</th><th>Aliments</th></tr></thead><tbody><tr><td>Flavonol</td><td></td><td>Quercétine<br>Kaempferol<br>Galandine<br>Myricétine</td><td>Pommes, cerises,<br>Fruits rouges, oignons, tomates,<br>brocolis, thé, vin rouge</td></tr><tr><td>Flavone</td><td></td><td>Lutéoline<br>Apigénine<br>Chysine</td><td>Fruits,<br>Végétaux<br>Céréales</td></tr><tr><td>Isoflavone</td><td></td><td>Genisteine<br>Dadzeine<br>Glyciteine</td><td>Graines de soja</td></tr><tr><td>Flavanone</td><td></td><td>Naringénine<br>Hesperetine<br>Eriodictyol</td><td>Fruits du genre <i>Citrus</i></td></tr><tr><td>Flavanol</td><td></td><td>Catechin<br>Epicatechin<br>Gallocatechin</td><td>Pomme<br>Raisin rouge<br>Thé</td></tr><tr><td>Anthocyanidine</td><td></td><td>Cyanidine</td><td>Fruits</td></tr></tbody></table>
Les flavonoïdes sont principalement retrouvés au niveau des parties aériennes de la plante [57].

L'analyse des différentes parties aériennes de *Tanacetum parthenium* L. permet de retrouver la répartition suivante [58] :

<table><caption>Tableau III : Répartition des flavonoïdes présents dans *Tanacetum parthenium* L.</caption><thead><tr><th></th><th>Feuilles</th><th>Capitules floraux</th><th>Pétales</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="4"><strong>Flavonols</strong></td></tr><tr><td>6-hydroxykaempferol 3,6-dimethyl ether (1)</td><td>+</td><td>(+)</td><td>-</td></tr><tr><td>6-hydroxykaempferol 3,6,4'-trimethyl ether (2)</td><td>+++</td><td>+++</td><td>++</td></tr><tr><td>Quercetagetin 3,6-Dimethyl ether (3)</td><td>+</td><td>++</td><td>-</td></tr><tr><td>Quercetagetin 3,6,3' Trimethyl ether (4)</td><td>++</td><td>+++</td><td>+</td></tr><tr><td>Quercetagetin 3,6,4'-Trimethyl ether (5)</td><td>++</td><td>+++</td><td>+</td></tr><tr><td colspan="4"><strong>Flavones</strong></td></tr><tr><td>Apigénine (9)</td><td>(+)</td><td>+</td><td>+</td></tr><tr><td>Lutéoline (10)</td><td>-</td><td>++</td><td>-</td></tr><tr><td>Chrysoeriol (11)</td><td>-</td><td>(+)</td><td>-</td></tr></tbody></table>

Quantités présentes : +++ = grande, ++ = moyen, + = petite, (+) = traces, - = non présent

La centauréidine (6), la jaceidine (7) et la santine (8) sont d'autres flavonoïdes présents dans la grande camomille.
<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>1 : 6-hydroxykaempferol 3,6-dimethyl ether</figcaption></figure>

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>2 : 6-hydroxtkaempferol 3,6,4'-trimethylether
Tanatin</figcaption></figure>

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>3 : Quercetagetin 3,6-Dimethyl ether</figcaption></figure>

<figure><img src="image_13.png" /></figure>

4 : R = OH ; R' = OH

→ Quercetagetin 3,6,3'-Trimethyl ether

5 : R = OMe ; R' = OH

→ Quercetagetin 3,6,4'-Trimethyl ether

6 : R = OH ; R'=OMe

→ Centaureidine

7 : R = OMe ; R' = OH

→ Jaceidine

8 : R = H ; R' = OMe

→ Santine
<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Figure 11 : Flavonoïdes présents dans Tanacetum parthenium L.</figcaption></figure>

### II.3.3 Huiles essentielles (HE)

Selon la Pharmacopée Française, les huiles essentielles sont des « produits odorants, généralement de composition complexe, obtenus à partir d'une matière première végétale botaniquement définie, soit par un entraînement par la vapeur d'eau, soit par distillation sèche, ou par un procédé mécanique approprié sans chauffage ».

Les familles de composés les plus retrouvées chez Tanacetum parthenium L. sont les cétones (75%), les monoterpènes (18%) et les sesquiterpènes (2%).
Les cétones sont des composés organiques faisant partie de la famille des composés carbonylés de séquence R-CO-R'. Des propriétés cicatrisante, mucolytique, antivirale, antiparasitaire sont conférées aux cétones. Elles sont également stimulantes du système nerveux à faible dose mais neurotoxique à forte dose. On pourra retrouver la menthone, la thuyone et le camphre parmi les cétones.

Les monoterpènes (C₁₀H₁₆) sont des substances naturelles terpéniques caractérisées par un squelette en C₁₀ provenant du diphosphate de féranyle et issu du couplage de deux unités isopréniques [59]. Ce sont les principes actifs les plus répandus dans les HE. Les monoterpènes sont connus pour leurs propriétés antiseptiques et désinfectants atmosphériques, antivirale, stimulant immunitaire, décongestionnant respiratoire. Ils sont aussi considérés comme de puissants anti-inflammatoires et analgésiques. Ils sont aussi stimulant digestif et activateur lymphatique et sanguin. Le limonène, le camphène, les α et β pinène font partie des monoterpènes les plus connus.

Les sesquiterpènes de formule brute C₁₅H₂₄ sont la plupart des cas les constituants odorants des HE. Ils possèdent surtout une activité anti-inflammatoire et antalgique. Le β-farnésène et le chrysanthényle sont des sesquiterpènes.
L'analyse des parties aériennes de quatre populations de *Tanacetum parthenium* L. permet de retrouver 16 composés différents [60] (seuls les trois principaux sont détaillés, les composés en minorité sont rassemblés dans la catégorie autres) :

<table><caption>Tableau IV : Composition en % de quatre populations de *Tanacetum parthenium* L.</caption><thead><tr><th></th><th>Pays-Bas</th><th>Italie</th><th>États Unis</th><th>Canada</th></tr></thead><tbody><tr><td>Camphre</td><td>46,9</td><td>46,6</td><td>46,4</td><td>47,2</td></tr><tr><td>Acétate de<br>trans-chrysantényle</td><td>24,2</td><td>25,8</td><td>27,3</td><td>22,4</td></tr><tr><td>Camphène</td><td>11,5</td><td>11,3</td><td>10,9</td><td>12,7</td></tr><tr><td>Autres</td><td>12,6</td><td>10</td><td>10,2</td><td>12,4</td></tr></tbody></table>

Dans une autre étude, l'analyse des composés de *Tanacetum parthenium* L. d'origine bulgare retrouve le camphre à 45,47%, l'acétate de trans-chrysantényl à 21,65% et le camphène à 9,48% [61].

## II.3.4 Mélatonine

La N-acetyl-5-methoxytryptamine ou mélatonine est une indolamine synthétisée à partir de la L-tryptophane (Figure 12) possédant une structure proche de celle de la sérotonine et est sécrétée par les glandes pinéales de l'épiphyse. Elle est connue sous le nom d'« hormone du sommeil » car elle régule le rythme circadien. Elle possèderait également d'autres propriétés comme la prévention de l'ischémie, l'amélioration de l'immunité, le soulagement des douleurs chroniques. Elle possèderait également une activité antibactérienne, anti-inflammatoire et antioxydante.
<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>Figure 12 : Synthèse de la mélatonine</figcaption></figure>
La mélatonine semble être un constituant de *Tanacetum parthenium* L. car elle a été retrouvée dans les feuilles de celle-ci (Tableau V) [63]:

<table><caption>Tableau V : Quantités de mélatonine dans différents échantillons de *Tanacetum parthenium* L.</caption><thead><tr><td>Échantillons</td><td>Quantités (µg/g)</td></tr></thead><tbody><tr><td>Feuilles vertes fraiches</td><td>2,45</td></tr><tr><td>Feuilles jaunes fraiches</td><td>1,92</td></tr><tr><td>Feuilles vertes lyophilisées</td><td>2,19</td></tr><tr><td>Feuilles jaunes lyophilisées</td><td>1,61</td></tr><tr><td>Feuilles vertes séchées</td><td>1,69</td></tr><tr><td>Feuilles jaunes séchées</td><td>1,37</td></tr></tbody></table>

La mélatonine semble également présente dans des extraits méthanolique et aqueux de fleurs de *T. parthenium* L. dont les concentrations ont été mesurées par HPLC et ELISA (Tableau VI) [64] :

<table><caption>Tableau VI : Quantités de mélatonine déterminées par HPLC et ELISA</caption><thead><tr><td></td><td>HPLC (ng/g)</td><td>ELISA (ng/g)</td></tr></thead><tbody><tr><td>Extrait méthanolique</td><td>2086</td><td>1803,4</td></tr><tr><td>Extrait aqueux</td><td>1120</td><td>1010</td></tr></tbody></table>

Une quantité similaire de mélatonine est retrouvée dans les feuilles et les fleurs de grande camomille. Les quantités de mélatonine dans les feuilles de couleur vertes sont supérieures à celles des feuilles jaunes donc la couleur de la feuille semblerait influencer la quantité de mélatonine qui peut être extraite de la plante. De plus, le stade de la feuille semble également jouer un rôle sur la quantité de mélatonine : une plus grande quantité de mélatonine est retrouvée dans les feuilles fraiches. Une différence significative est également remarquée entre la quantité de mélatonine de l'extrait méthanolique par rapport à l'extrait aqueux : le méthanol aurait donc un meilleur pouvoir d'extraction que l'eau.
## II.4 Utilisations de la grande camomille

Traditionnellement, la grande camomille était utilisée comme plante digestive (ballonnements, aérophagie, digestions lentes, flatulences). La déviation de son utilisation vers les pathologies inflammatoires comme l'arthrite ou les douleurs dentaires se fait lors de la découverte de ses propriétés anti-inflammatoires et notamment son composé le plus actif, le parthénolide [65].

Ses propriétés anti-inflammatoires rendent son utilisation intéressante dans les pathologies rhumatismales inflammatoires comme l'arthrite. Aussi, elle a fait l'objet d'une étude [66] chez des femmes souffrant de polyarthrite rhumatoïde dans laquelle 76 milligrammes (mg) de poudre de feuilles séchées de grande camomille (équivalent à 2-3 micromoles (µmol) de parthénolide) est administré à un groupe pendant six semaines. Malheureusement l'étude n'est pas concluante ne trouvant pas d'amélioration de la raideur, de la douleur, de la force de préhension chez les patientes traitées.

Elle est aussi mentionnée comme plante utilisée lors des dysménorrhées [48]. Ses propriétés sont à l'origine d'une amélioration des douleurs menstruelles [67]. Elle est souvent associée avec d'autres principes actifs utilisés lors des dysménorrhées avec lesquels elle aura une action synergique.

L'indication première actuelle et validée par le comité pour les médicaments à base de plantes ou Committee on Herbal Medicinal Products (HPMC) de l'Agence Européenne du Médicament (EMA) de la grande camomille est celle de la migraine [68] dont elle a fait l'objet de plusieurs études. La présence de divers composés anti-inflammatoires et analgésiques montrent leur intérêt dans la physiopathologie de la migraine et ces derniers sont à l'origine d'une diminution des crises, de la douleur et des signes d'accompagnements digestifs associés [69].
## II.5 Effets indésirables et toxicité de la plante

### II.5.1 Effets indésirables

Tanacetum parthenium L. étant riche en lactones sesquiterpéniques, le principal effet indésirable retrouvé pour cette plante est l'eczéma allergique de contact ou également appelé dermatite de contact. Des plaies buccales, des phénomènes inflammatoires au niveau de la cavité buccale et de la langue ainsi qu'une altération du goût sont également observés lorsque les feuilles de grande camomille sont utilisées directement par mâchage ou lorsqu'elles se trouvent en contact direct avec la muqueuse buccale. Les lactones sesquiterpéniques sont reconnus pour être irritants des muqueuses provoquant ainsi les troubles gastriques (par irritation de la muqueuse gastrique) et les ulcérations buccales fréquemment retrouvés lors de l'utilisation de la grande camomille [69,70].

Un cas de saignement vaginal continu et de saignements menstruels supérieurs à 15 jours par cycle a été rapporté chez une patiente de 36 ans [71], migraineuse et traitée par la grande camomille à raison de 800 mg deux fois par jour pendant 6 mois puis augmentée à 800 mg trois fois par jour en raison d'inefficacité. Afin de mesurer la possible relation entre les effets indésirables présentés par la patiente et la prise de grande camomille, l'algorithme de Naranjo<fnref n="1" /> [72] a été utilisé et conclut à une réaction négative probable de la grande camomille.

### II.5.2 Toxicité

La grande camomille ne fait pas l'objet de signalement de toxicité aiguë ni chez l'animal ni chez l'Homme. De plus, aucune étude sur la toxicité chronique de la plante n'a été effectuée. Aussi, une utilisation prolongée de la plante ne semble pas induire de conséquences mutagènes ni d'effet tératogène [73].

<footnote n="1">¹ Algorithme de Naranjo : algorithme permettant de déterminer la probabilité qu'une réaction indésirable à un médicament est réellement due au médicament et non pas à d'autres facteurs.</footnote>
Cependant, certains lactones sesquiterpéniques possèderaient une toxicité sur la reproduction et auraient des effets tératogènes. Des malformations osseuses et cardiaques ont été retrouvées chez des rats et des lapins ainsi qu'une mort fœtale précoce [70].

L'activité emménagogue de la grande camomille peut être à l'origine d'abortion spontanée [74].

### II.5.3 Interactions médicamenteuses

L'utilisation de la grande camomille avec les anti-agrégants plaquettaires ou les anticoagulants oraux n'est pas recommandée car c'est une plante qui inhiberait l'agrégation plaquettaire [75,76] augmentant donc le risque hémorragique en cas d'association.

### II.5.4 Contre-indications

En reprenant les différents effets indésirables et toxiques vus précédemment, on peut affirmer que la grande camomille est contre-indiquée chez les personnes allergiques aux plantes de la famille des Astéracées. L'utilisation de la plante chez les femmes enceintes sera également contre-indiquée du fait de son activité emménagogue et de la présence de lactones sesquiterpéniques pouvant être tératogènes malgré l'absence d'évaluation du risque tératogène de la plante elle-même. Il sera également prudent d'éviter l'utilisation de la grande camomille chez des personnes ayant un traitement anti-agrégant ou anticoagulant.

## II.6 Conclusion

La grande camomille est une plante de la famille des Astéracées anciennement très utilisée pour de nombreuses pathologies. Son intérêt ressurgit il y a quelques dizaines d'années dans le cadre du traitement de la migraine. La grande camomille possède une richesse en composés qui sont maintenant bien connus cependant le lien entre le composé et son action pharmacologique reste imprécis. Ainsi, des études ont été menées pour préciser le profil pharmacologique des différents composés de la grande camomille et l'utilisation de celle-ci dans le cadre du traitement de la migraine par phytothérapie.
# III. Intérêt de la grande camomille dans la migraine

## III.1 Introduction

La grande camomille, par sa composition, pourrait être utilisée comme alternative ou traitement complémentaire à ceux déjà utilisés dans la migraine. Des études sur les molécules présentes dans la grande camomille ainsi que des études sur l'efficacité de la plante ont été effectuées et permettront d'établir si la grande camomille est une plante efficace et d'intérêt dans le traitement de la migraine.

## III.2 Rappels sur les molécules impliquées dans le processus inflammatoire

Le facteur de transcription nucleor factor-kappa B (NF-κB) est présent dans la cellule sous forme d'un complexe avec sa protéine inhibitrice I-κB. Au cours de la cascade de phosphorylation, NF-κB est libéré de sa protéine inhibitrice sous l'action de l'I kappa B kinase<fnref n="2" /> (IKK) et migre jusqu'au noyau pour induire l'expression des gènes cibles (Figure 13) codant pour :

- les cytokines,

- les enzymes du métabolisme oxydatif de l'acide arachidonique et la phospholipase A2 (PLA2),

- la sous unité activatrice de la Nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) oxydase, enzyme génératrice d'oxyde nitrique (NO).

<footnote n="2">² IKB kinase ou IKK est un complexe enzymatique constitué de trois sous unités : IKKα et IKKβ qui sont catalytiques et IKKγ qui est une sous unité non catalytique</footnote>
<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>Figure 13: Activation du facteur nucléaire NF-κB</figcaption></figure>

### III.2.1 Les cytokines pro-inflammatoires

L'expression des gènes cibles codant pour les cytokines provoque la libération de celles-ci. Parmi les cytokines pro-inflammatoires, on retrouve :

- Le Tumor Factor Necrosis α (TNF α) ou Facteur de Nécrose Tumorale : produit par les macrophages, cellules dendritiques et mastocytes

- L'Interleukine 1 (IL-1) sécrétée par de nombreuses cellules (leucocytes, fibroblastes, cellules endothéliales) et présente dans l'inflammasome.

- L'Interleukine 6 (IL-6) produite par les macrophages et cellules dendritiques
### III.2.2 La phospholipase A2 et l'acide arachidonique

Les phospholipides sont des lipides présents au niveau de la membrane cellulaire à partir desquels la libération d'acide arachidonique se fait sous l'action de la phospholipase A2. La phospholipase A2 est activée par un signal de danger ou une stimulation par une cytokine pro-inflammatoire, le TNF-α.

L'acide arachidonique est impliqué dans les processus inflammatoires et comporte deux voies majeures de métabolisation. La première voie de métabolisation permet la synthèse de médiateurs chimiques pro-inflammatoires sous l'action de la cyclo-oxygénase : les prostaglandines (PG) et thromboxanes (Tx). La deuxième voie permet la libération de leucotriènes (LT), d'autres médiateurs jouant un rôle dans l'inflammation, sous l'effet de la 5-lipo-oxygénase (5-LOX) (Figure 14).

<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>Figure 14 : Voies de métabolisation des médiateurs de l'inflammation</figcaption></figure>
### III.2.3 La NADPH oxydase

L'expression du facteur de transcription permet donc d'activer la NADPH oxydase qui est l'enzyme catalysant la réduction de l'oxygène moléculaire.

Les Nitric Oxyde Synthase (NOS) oxydent la L-arginine en citrulline et NO en consommant du NADPH et de l'oxygène moléculaire (Figure 15). C'est la forme induite de NOS (NOSi) qui sera à l'origine de la production de NO.

<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>Figure 15 : Réaction chimique de formation du NO</figcaption></figure>

## III.3 Composés de la grande camomille et leurs effets pharmacologiques

Cette partie s'intéressera aux principaux composants de la grande camomille et aux effets pharmacologiques qui pourraient s'avérer intéressants dans le cadre de la migraine.

### III.3.1 Le parthénolide

Le groupement α-méthylène-γ-lactone présent dans la molécule de parthénolide pourrait être à l'origine de sa principale activité anti-inflammatoire. Une liaison covalente est établie entre la fonction carbonylée α-β-insaturée et les résidus sulfhydrile du nucléophile par interaction du parthénolide avec les groupements thiols de certaines cystéines des résidus protéiques. Cette liaison est à l'origine d'une alkylation et est appelée réaction d'addition de Michael. C'est cette réaction d'addition qui serait à l'origine des propriétés pharmacologiques du parthénolide [77]. De plus, des analyses ont révélé que toutes les fractions actives de la grande camomille comportent ce groupement mais qu'il n'est pas présent dans les fractions inactives [78].
### III.3.1.1 Études in vitro

Les lactones sesquiterpéniques dont le parthénolide serait à l'origine d'une inhibition du NF-κB en empêchant celui-ci de se libérer et de s'activer dans le noyau en ciblant le complexe IKK (enzyme permettant au facteur NF-κB de se libérer de sa protéine inihibitrice pour déclencher le processus inflammatoire) [79,80]. Cette hypothèse a été reprise dans une autre étude dans laquelle l'implication du parthénolide et son mécanisme d'action a voulu être déterminée. Au final, il ciblerait spécifiquement la sous unité β de l'IKK par une liaison covalente et saturable [81] appuyant ainsi la théorie précédente selon laquelle le facteur NF-κB est bien inhibé par ciblage du complexe IKK. Une autre étude suggère plutôt que l'inhibition de ce facteur de transcription NF-κB est due à l'alkylation sur un résidu cystéine dans le domaine de liaison à l'ADN de la sous unité p65 de NF-κB [82].

Une autre théorie a été étudiée et il a été observé qu'un extrait purifié de parthénolide serait capable d'inhiber l'expression de la molécule d'adhésion Inter Cellular Adhesion Molecule (ICAM)<fnref n="3" /> ICAM-1 impliqué dans le processus inflammatoire [83] par action supposée sur les cytokines pro-inflammatoires IL-6 et TNF-α [80].

Une autre étude met en évidence l'inhibition de l'expression de la COX-2 bloquant ainsi la synthèse des médiateurs de l'inflammation [84].

### III.3.1.2 Études in vivo

Un test très populaire dont le principe consiste en l'injection d'une substance appelée carraghénane dans le but de produire une augmentation du volume de la patte est utilisé et met en évidence le blocage de l'hyperalgie et une atténuation significative de l'œdème au niveau de la patte des rats [85].

<footnote n="3">³ ICAM = molécule d'adhésion appartenant à la superfamille des immunoglobulines située sur l'endothélium impliquée dans le processus inflammatoire en régulant la circulation des leucocytes vers le site enflammé. Elle est stimulée par les cytokines pro-inflammatoires.</footnote>
Le parthénolide serait également responsable d'une inhibition dose dépendante de deux médiateurs de l'inflammation que sont le thromboxane B2 et les leucotriènes dans les leucocytes péritonéaux de rats et les polynucléaires humains [86].

### III.3.2 Les flavonoïdes

Ils sont surtout reconnus pour leur activité anti-inflammatoire.

#### III.3.2.1 Études in vitro

Les flavonoïdes sont responsables d'une inhibition des facteurs de transcription NF-κB qui régulent les molécules pro-inflammatoires et des protéines kinase impliquées dans les processus inflammatoires [87]. Ils peuvent également diminuer la libération de médiateurs pro-inflammatoires comme les prostaglandines, les thromboxanes, les leucotriènes par inhibition du métabolisme de l'acide arachidonique. [88–90]

#### III.3.2.2 Études in vivo

Un des flavonoïdes retrouvé dans la grande camomille, le santine, a fait l'objet de travaux dans lesquels il a été constaté qu'il était à l'origine de l'inhibition des cyclo-oxygénase et de la 5-lipoxyoxygénase inhibant ainsi les voies de signalisation de l'acide arachidonique dans les leucocytes de rats [58]. Deux autres flavonoïdes ont été testés : le 6-hydroxykaempferol 3,6 dimethyl ether et le quercetagetin 3,6,3'-trimethylether. Une activité inhibitrice équivalente au santine a été retrouvée pour le premier alors que le deuxième semble avoir une activité inhibitrice préférentielle sur la cyclo-oxygénase [58].

### III.3.3 Le camphène

De nombreuses études rapportent que le camphène a un potentiel anti-inflammatoire élevé.

Le camphène largement retrouvé dans une plante (K. longipedunculata) inhibe la production de PGE2 ce qui impliquerait une action au niveau de la COX [91]. De plus, une inhibition de la
5-LOX, autre enzyme impliquée dans la production de médiateurs de l'inflammation, est rapportée par cette même étude.

Une étude sur le riz brun et son apport bénéfique dans les pathologies inflammatoires rapporte une inhibition des COX1, COX2 et 5-LOX par le camphène (présent dans le riz) avec une concentration inhibitrice médiane <fnref n="4" /> (IC₅₀) à 20, 4,5 et 81 µM respectivement [92].

Aussi, le camphène semble être à l'origine d'une inhibition de la libération de NO (inhibition de 83,84% dans une étude dont le stress oxydatif a été induit dans des macrophages alvéolaires de rats) [93]. Cette inhibition aurait pour origine la diminution d'expression de la NOSi induite par l'action du camphène [94].

### III.3.4 La mélatonine

La mélatonine pourrait influencer l'efficacité de la grande camomille en tant que traitement prophylactique de la migraine. En effet, un lien entre une diminution du taux de mélatonine et les crises de migraine a été constaté. Les patients migraineux excrètent moins de mélatonine urinaire que les patientes non migraineux [95]. Des études évaluant le taux de mélatonine présent dans le sang des patients souffrant de migraine constatent une diminution de la concentration de mélatonine par rapport aux patients témoin [96,97].

#### III.3.4.1 Propriétés anti-inflammatoires

Une étude in vitro effectuée sur le rat [98] a montré que la mélatonine serait un inhibiteur de la synthèse de la prostaglandine E, molécule pro-inflammatoire, allant dans le même sens qu'une autre étude in vitro effectuée précédemment. Cette propriété est confirmée dans une autre étude sur des rats dans laquelle on constate une diminution de la libération de prostaglandine E après administration de mélatonine [99].

<footnote n="4">⁴ IC₅₀ : Quantité de substance nécessaire pour inhiber à moitié un processus biologique donné</footnote>
La mélatonine s'opposerait à la translocation du facteur de transcription NF-κB dans le noyau et donc à la synthèse des molécules pro-inflammatoires. En effet, il a été observé que l'activité de liaison entre le facteur NF-κB et l'acide désoxyribonucléique (ADN) diminue lorsque la concentration en mélatonine augmente [100] dont le résultat est confirmé dans une autre étude [101] dans laquelle l'étude de l'impact de la mélatonine sur l'enzyme NOSi constate une diminution de l'expression de celle-ci lorsque la mélatonine augmente. D'autres travaux [102,103] ont permis de soutenir cette affirmation et une diminution de la libération de TNF-α et de l'IL-6 a également pu être observée [102].

Une autre hypothèse de l'activité anti-inflammatoire de la mélatonine a été validée dans une étude dans laquelle il était supposé que celle-ci inhibait la vasodilatation induite par le CGRP. La vasodilatation (comme retrouvée dans le mécanisme de la migraine) est due à l'activation de l'adénylate cyclase par stimulation de CGRP ou une diminution de l'activité de l'adénylate cyclase est observée lorsque la concentration en mélatonine augmente [104] d'où la conclusion que la mélatonine inhiberait l'activation de l'adénylate cyclase.

### III.3.4.2 Propriétés antalgiques

La mélatonine est connue pour avoir des effets antalgiques malgré la méconnaissance des mécanismes d'action exacts.

La conséquence de la mélatonine sur l'effet antinociceptif induit par les agonistes des récepteurs μ et δ des opioïdes a été étudiée grâce à un test connu sous le nom de « tail flick ». Le principe de ce test repose sur l'étude de la réaction de l'animal suite à une stimulation nociceptive de courte durée. L'animal fera un mouvement brusque de la queue lorsqu'il sera soumis à un stimuli inconfortable. A la suite d'une stimulation, une augmentation du temps de latence est observée entre le stimuli et la sensation d'inconfort lorsque la mélatonine a été injectée avec un agoniste des récepteurs δ alors qu'il n'a pas changé lors de la co-administration avec l'agoniste des récepteurs μ. Ce test permet de déduire que la mélatonine possède de fait une action analgésique par potentialisation de l'effet antalgique induit par la stimulation des récepteurs δ [105].
La mélatonine augmenterait également la libération de β-endorphine, neuropeptide synthétisé par l'axe hypothalamo-hypophysaire dont la libération entraine une diminution des sensations de douleur et de stress [106].

Des travaux récents [107] ont établi que la mélatonine aurait un effet sur les douleurs neuropathiques en supprimant les voies de signalisation de NF-κB et de l'inflammasome NLRP3⁵.

Les nombreuses propriétés anti-inflammatoires de la mélatonine pourraient expliquer son implication dans la physiopathologie de la migraine et dans l'efficacité de la grande camomille comme traitement préventif. C'est aussi pour cela que la mélatonine fait l'objet de nombreuses études comme traitement prophylactique de la migraine.

Globalement, il est observé que les différents composés de la grande camomille possèdent des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques pouvant contribuer à préciser le rôle et l'intérêt de cette plante dans la prise en charge de la migraine. Néanmoins, les différents mécanismes ne sont pas précis ni élucidés, il sera seulement remarqué qu'ils impliquent les mêmes médiateurs.

### III.4 Propriétés de la grande camomille

#### III.4.1 Activité anti-inflammatoire

La grande camomille semble avoir un rôle dans la cascade de production des molécules pro-inflammatoryes.

##### III.4.1.1 Études in vitro

Un extrait aqueux de la plante supprimerait à 87% la production de prostaglandines mais n'influerait pas sur celle de la cyclo-oxygénase (COX). Elle pourrait être expliquée par l'action

<footnote n="5">⁵ Inflammasome = plateforme intracytoplasmique de haut poids moléculaire permettant la maturation des cytokines pro-inflammatoires comme IL-1β et IL-18. La dérégulation de NLRP3 est à l'origine de nombreuses pathologies inflammatoires.</footnote>
de la grande camomille sur la prostaglandine synthase, enzyme intervenant dans la dernière étape du métabolisme des prostaglandines : une inhibition de cette enzyme a été retrouvée [108]. De plus, il a été constaté une diminution de la libération des produits de synthèse de la cyclo-oxygénase et lipoxygénase par action d'un extrait aqueux de *Tanacetum parthenium* L. [109]. La diminution de la libération de la COX et de la lipoxygénase par la grande camomille suggèrerait une action inhibitrice de celle-ci sur la phospholipase A2 connue pour son rôle dans la libération de l'acide arachidonique [86]. Une inhibition de la libération de TNF-α et d'IL-1 est également observée ce qui suggèrerait une action plus haute dans la cascade du mécanisme de l'inflammation [86].

Dans une étude sur les pathologies rhumatismales, une augmentation des molécules d'adhésion ICAM de type 1 est retrouvée au niveau des fibroblastes synoviaux humains, augmentation souvent observée dans ces pathologies. Le prétraitement des fibroblastes synoviaux avec les feuilles de grande camomille et avec un extrait purifié de parthénolide permet d'observer une inhibition de l'expression de cette molécule d'adhésion stimulée normalement par les cytokines pro-inflammatoires IL-1 et TNF-α [83].

### III.4.1.2 Études in vivo

L'activité anti-inflammatoire de *T. parthenium* L. est observée chez des souris et des rats dont le test était d'injecter une substance, le carraghénane, provoquant une augmentation du volume de la patte. L'administration de la plante aux souris et aux rats est à l'origine d'une diminution significative du volume de la patte au même titre que l'administration du nimésulide qui est un anti-inflammatoire non stéroïdien [110]. L'effet anti-inflammatoire d'extraits éthanoliques (éthanol à 50%) de feuilles et de fleurs de *T. parthenium* L. a été évalué en comparaison avec deux AINS (le diclofénac et l'ibuprofène). L'inflammation au niveau de la patte est réduite de façon significative par l'extrait éthanolique de fleurs de *T. parthenium* L. dosé à 300 mg.kg⁻¹ et est similaire aux effets du diclofénac et de l'ibuprofène administrés à une dose de 100 mg. kg⁻¹. L'extrait éthanolique de fleurs de grande camomille quant à lui ne révèle pas une efficacité anti-inflammatoire similaire aux AINS néanmoins un effet anti-inflammatoire est quand même observé dans une moindre mesure [111]. Dans une autre étude [112], des extraits éthanoliques (éthanol à 90%) et aqueux de fleurs, de feuilles et de
racines de grande camomille ont été administrés à des rats à une posologie de 1g.kg⁻¹ avec pour élément de comparaison le diclofénac. Les résultats montrent une diminution significative de l'inflammation au niveau des pattes pour les extraits éthanoliques de fleurs et de feuilles mais l'effet est moins concluant que celui du diclofénac. Les extraits aqueux et l'extrait éthanolique de racines de grande camomille n'ont pas d'effet probant. Néanmoins en comparant les deux études, on observe que l'effet anti-inflammatoire est meilleur pour les fleurs et les feuilles dont l'extraction a été effectuée avec de l'éthanol à 50%.

Un modèle animal de migraine a été créé par injection de nitroglycérine (substance à l'origine d'activation des noyaux du cerveau qui jouent un rôle dans la transmission de la douleur comme le noyau trigéminal ou la substance grise périaqueducale) induisant ainsi l'expression dans le système nerveux de la protéine Fos qui est utilisé comme marqueur de l'activité neuronale. L'expression de la protéine Fos est observée dans les noyaux paraventriculaires et supraoptique de l'hypothalamus après administration de la nitroglycérine et nous permet de l'utiliser comme témoin. Pour démontrer que la grande camomille détient un rôle dans la prise en charge de la migraine, un extrait méthanolique enrichi et un autre appauvri en parthénolide de *Tanacetum parthenium* L. ont été utilisés mettant en avant que *T. parthenium* L. était responsable d'une diminution de l'activité de la protéine Fos et que cette diminution était plus marquante pour l'extrait enrichi montrant ainsi que les propriétés du parthénolide sont celles qui contribuerait le plus au mécanisme d'action de la grande camomille [113].

### III.4.2 Activité vasoconstrictrice

Des études ont mis en évidence que des extraits chloroformiques de grande camomille riche en parthénolide sont à l'origine d'une contraction irréversible des fibres lisses vasculaires [114] tandis qu'une autre étude montre qu'un extrait chloroformique de grande camomille dépourvu de parthénolide provoque une vasoconstriction réversible [115]. Cette vasoconstriction résulterait du blocage des canaux potassique voltage-dépendant [116].

Cette activité vasoconstrictrice dont la grande camomille serait pourvue pourrait expliquer son rôle dans la thérapie anti-migraineuse car la migraine est due à un phénomène de
vasodilatation. Cette propriété la rapproche des traitements allopathiques qui sont actuellement utilisés pour le traitement de cette pathologie.

### III.4.3 Activité analgésique

L'effet antinociceptif de *Tanacetum parthenium* L. a été étudié sur des souris et des rats à l'aide de deux tests :

- « Writhing test » : le but est de compter le nombre de contractions de l'abdomen, de torsion du tronc et d'extension des pattes arrière suite à un stimuli

- « Tail flick test » : on mesure le temps de latence entre le stimuli et le mouvement brusque de la queue.

Une diminution significative de la douleur et du nombre de torsion de l'abdomen après administration d'extrait éthanolique [110-112] de grande camomille est observée pour le premier test cependant les extraits aqueux de fleurs et de feuilles ne semblent pas agir sur la douleur [112]. On note que plus la concentration en *T. parthenium* L. administrée augmente, plus la diminution de la douleur est importante. Le même constat est fait pour le deuxième test dans lequel le temps de latence entre le stimuli et le mouvement de la queue augmente lorsque la concentration de plante augmente [110]. On suppose donc que *T. parthenium* augmente le seuil de nociception et on peut vraisemblablement exclure le système opioïde dans l'implication du mécanisme d'action de la grande camomille car l'action de la naloxone (antagoniste opioïde) ne bloque pas l'effet antalgique de la plante [110].

Un autre test reposant sur l'injection d'une substance appelée monoïodacétate (MIA) qui provoque une douleur arthrosique au niveau du genou est utilisé pour évaluer l'activité analgésique de la grande camomille. La pression exercée par la patte sur le sol est alors mesurée et une amélioration de la tolérance à la douleur a été remarquée après administration d'extrait éthanolique de fleurs de grande camomille pour une posologie entre 100 et 300 mg.kg⁻¹ contrairement à l'extrait de feuille pour lequel le contrôle de l'hypersensibilité au MIA n'a pas été concluant [111].

L'efficacité sur les douleurs neuropathiques a également été évaluée sur un modèle de douleur induit par une ligature partielle ou complète du nerf sciatique qu'on appelle « Chronic
Constriction Injury (CCI) pour lequel l'extrait éthanolique (éthanol 50%) de fleurs est capable de réduire la douleur de 68% alors que l'extrait de feuilles (éthanol 50%) n'a réduit la douleur que de 38%. Ensuite l'extrait de fleurs dosé à 1000 mg.kg⁻¹ a pu réduire de 40% l'hypersensibilité à la douleur provoquée par l'administration de molécules induisant une douleur neuropathique. Ces douleurs ne sont pas modifiées par l'extrait de feuilles [111].

### III.5 Études cliniques sur la grande camomille

Différentes études randomisées, en double aveugle ont été menées chez l'Homme pour étudier l'efficacité de la grande camomille dans la prévention de la migraine.

#### III.5.1 Étude clinique 1 [117]

##### Matériels et méthodes :

L'étude en double aveugle inclut 17 patients ayant pour habitude de s'automédiquer avec des feuilles fraîches de grande camomille depuis au moins 3 mois et qui ont présenté au cours des 2 dernières années au moins 8 crises migraineuses par mois. Les patients prenant une prophylaxie anti-migraineuse allopathique ont été exclus. Les patients ont été séparés en 2 groupes : un groupe de 8 patients recevant 2 capsules de feuilles lyophilisées de *T. parthenium* L. soit 50 mg par jour et un groupe de 9 patients recevant un placebo pendant 6 mois. Le nombre de crises et la présence de nausées et/ou vomissements sont les principaux critères d'études.

##### Résultats :

Chez les patients prenant le placebo, une augmentation significative (p < 0,02) de 156% du nombre de crises mensuelles a été observée passant d'une moyenne de 1,22 crises à 3,13 crises. De plus, une consommation d'antalgiques plus élevée a été remarquée dans le groupe placebo (186 comprimés de paracétamol contre 10 dans l'autre groupe) cohérent avec l'augmentation du nombre de crises dans le groupe placebo.
Une différence significative (p < 0,05) a été observée sur l'apparition de signes associés à la crise migraineuse (nausées et vomissements) entre les 2 groupes (incidence = 39 chez les patients traités contre 116 chez les patients prenant le placebo). La présence des nausées et/ou vomissements est 3 fois plus fréquente chez les patients traités par le placebo.

Le ressenti général sur l'efficacité du traitement par les patients diffère significativement (p < 0,01) : 75% des patients ayant bénéficié de la grande camomille ont trouvé que le traitement est efficace contre 33% des patients ayant eu le placebo et à contrario 67% des patients du groupe placebo n'ont trouvé aucune efficacité au traitement qu'ils ont reçu.

La nervosité, les insomnies et les douleurs articulaires sont les principaux effets indésirables notifiés par les patients prenant le placebo. Quant aux patients traités avec la grande camomille, il n'y a pas d'effets indésirables notables.

### III.5.2 Étude clinique 2 [118]

#### Matériels et méthodes :

C'est une étude croisée, randomisée, en double aveugle portant sur 76 patients (56 femmes et 20 hommes entre 24 et 72 ans) pour lesquels chacun d'entre eux a eu une période de sevrage (où tous les traitements pour la migraine ont été arrêtés) d'un mois par placebo. Tout patient ayant un traitement autre qu'antimigraineux sauf les femmes sous contraception orale a été exclu de l'étude. Chaque patient a ensuite reçu soit 4 mois de traitement c'est-à-dire 1 gélule par jour contenant 82 milligrammes de feuilles séchées de grande camomille (ou 0,50 mg de parthénolide) soit 4 mois de placebo puis l'échange a été fait sur les 4 mois suivants. Le nombre et la durée de la crise et la présence de nausées et/ou vomissements sont les critères étudiés.

#### Résultats :

Une diminution significative de 24% du nombre de crises (p < 0,05) et des nausées et vomissements (p < 0,02) a été observée lorsque les patients ont reçu le traitement sans en revanche impacter la durée des crises. La diminution du nombre de crises chez les patients
traités avec la grande camomille est d'autant plus grande lorsque le patient n'avait encore jamais utilisé la grande camomille en traitement préventif à domicile (32% contre 23% chez les patients qui en avaient déjà pris).

De plus, environ 75% des patients du groupe ayant bénéficié du traitement par la plante ressentent une amélioration de leur condition alors que seulement 5% de ces patients ressentent une aggravation.

Les plaies buccales sont les principaux effets indésirables notifiés.

### III.5.3 Étude clinique 3 [119]

#### Matériels et méthodes :

Cette étude randomisée, en double aveugle et croisée inclut 50 patients (42 femmes et 8 hommes) âgés de 24 à 64 ans qui après une période de sevrage d'un mois par placebo ont chacun reçu soit 1 gélule par jour de 143 mg d'extrait éthanolique de grande camomille (0,50 mg de parthénolide) soit 1 gélule placebo pendant une période de 4 mois puis vice versa. Ce sont tous des patients présentant des crises migraineuses depuis leur jeunesse. Les paramètres évalués sont le nombre de crises et le nombre de jours d'arrêts de travail.

#### Résultats :

Il n'y a pas de différence significative relevée ni sur le nombre de crises ni le nombre de jours d'arrêts de travail.

Il n'y a pas d'effets indésirables notables.
## Matériels et méthodes :

Une exploration de la grande camomille, dans une étude croisée en double aveugle, en tant que traitement prophylactique a été effectuée chez 57 patients (47 femmes et 10 hommes) avec un âge médian de 38 ans. Ces patients ont été séparés en deux groupes que l'on nommera A et B. L'étude a été découpée en trois phases : la première phase durant laquelle tous les patients ont reçu deux gélules du traitement prophylactique correspondant à 100 mg feuilles séchées (0,2% soit 0,20 mg de parthénolide déterminé par HPLC) de grande camomille par jour suivie par la phase 2 où le groupe A a reçu pendant un mois le traitement par la grande camomille et le groupe B le traitement placebo et enfin la phase 3 d'une durée d'un mois également où ils ont inversé les traitements. Deux paramètres ont été étudiés durant l'étude : l'évolution de l'intensité de la douleur évaluée sur une échelle de 0 à 10 (où 0 = pas de douleur et 10 = douleur sévère) et le retentissement sur les signes associés à la crise migraineuse notamment les nausées, les vomissements, le bruit et la lumière.

## Résultats :

L'intensité de la douleur est évaluée à 10 dans les groupes A et B au départ de l'étude. Il a ensuite été observé, durant la phase 1, une diminution significative de cette douleur (p < 0,001) avec une perte de 4,27 points dans les groupes A et B. Durant la phase 2, cette diminution continue progressivement avec une perte de 1,54 points dans le groupe traité par la grande camomille tandis que les crises chez les personnes ayant eu le placebo sont devenues plus douloureuses avec une augmentation de 1,55 points. Pour finir, durant la phase 3, la tendance s'inverse : l'intensité de la douleur diminue dans le groupe traité par le placebo le mois précédent avec une diminution de 3,95 points et elle augmente de 1,36 points dans le groupe traité précédemment par la grande camomille.

Concernant l'amélioration des symptômes associés à la crise migraineuse, une différence significative est observée chez les patients traités avec la grande camomille.
## Matériels et méthodes :

L'efficacité de la grande camomille a également été étudiée chez 167 patients entre 18 et 65 ans dans un essai en double aveugle, randomisé, multicentrique.

Les critères d'inclusion dans cette étude sont les suivants : une moyenne de deux à six crises mensuelles durant les 3 mois précédent l'étude, la présence d'une migraine durant au moins 36 heures durant le mois précédent l'étude, l'absence de traitement prophylactique le mois précédent l'étude. Les femmes enceintes, la prise de traitement de crise plus de 10 fois par mois, les patients possédant un traitement de fond, les patients traités avec un médicament pouvant être responsable de céphalées et les patients présentant des troubles gastro-intestinaux ou cardiovasculaires font partie des critères d'exclusion de cette étude.

Différents dosages d'extraits CO₂ de grande camomille nommés MIG-99 ou placebo ont été administrés aux patients pour une durée de 3 mois après 1 mois de sevrage thérapeutique. Au total, les patients ont été répartis dans 4 groupes : groupe placebo, groupe MIG-99 = 2,08mg soit 0,17 mg de parthénolide, MIG-99 = 6,25mg soit 0,50 mg de parthénolide et MIG-99 = 18,75mg soit 1,50 mg de parthénolide.

Pour l'analyse des données, trois échantillons ont été formés :

- Echantillon 1 : Overall Intention-To-Treat (ITT) Sample correspondant à l'échantillon total (n = 167)

- Echantillon 2 : Confirmatory Intention-To-Treat (ITT) Sample correspondant à tous les patients ayant au moins 4 crises par mois (n = 49)

- Echantillon 3 : Per Protocol (PP) Sample correspondant à l'échantillon total excluant les patients perdus de vue et les patients n'ayant pas respecté un point du protocole (n = 110)
## Résultats :

En rapport avec le nombre de crises migraineuses, il est constaté, dans l'échantillon Confirmatory ITT, une diminution moyenne de 1,8 crises pour les patients traités avec MIG-99 6,25 mg et de 1,5 crises pour ceux ayant eu MIG-99 dosé à 18,75 mg alors que la diminution dans le groupe MIG-99 dosé à 2,08 mg est seulement de 0,2 crises et 0,7 crises dans le groupe placeb. Une diminution moyenne (0,9) du nombre de ces crises est également remarquée pour MIG-99 dosé à 6,25 mg dans l'échantillon général mais moindre car le nombre de crises moyen de départ est plus bas que dans l'échantillon 2. Des résultats similaires sont retrouvés dans l'échantillon 3. De plus, il est observé que plus le dosage de MIG-99 administré est élevé, moins les crises migraineuses seront intenses. L'augmentation du dosage de MIG-99 aura également un retentissement sur les effets associés à la crise, tels que le confinement au lit et les arrêts de travail, qui diminueront.

Dans la généralité, une amélioration de plus de 50% de la fréquence des crises est observée chez 16,2% des patients traités avec 2,08 mg d'extrait CO₂ de grande camomille ; 27,8% chez ceux traités avec 6,25 mg et 23,1% pour ceux ayant eu 18,75 mg. Cette amélioration est d'autant plus remarquée chez les patients ayant au moins 4 crises par mois : 36,8% pour MIG-99 6,25 mg.

Des effets indésirables ont été notifiés par 35,4% des patients parmi lesquels on retrouve des troubles gastro-intestinaux, des diarrhées et des infections virales.

### III.5.6 Étude clinique 6 [122]

## Matériels et méthodes :

Cette étude randomisée, multicentrique, en double aveugle fait suite à l'étude précédente. Elle consiste en l'administration de trois gélules par jour de MIG-99 dosé à 6,25 mg (0,50 mg de parthénolide) soit une dose journalière de 18,75 mg de MIG-99 (1,50 mg de parthénolide) ou d'un placebo pendant quatre mois après une période de sevrage thérapeutique d'un mois. Elle prend place dans une population de 284 patients.
Résultats :

Une diminution significative de la fréquence des migraines a été rapportée dans le groupe MIG-99 ainsi que dans le groupe placebo avec une moyenne de 4,8 crises durant la période de sevrage à une moyenne de 2,9 et 3,5 crises respectivement entre le premier et le deuxième mois de l'étude. La période d'étude permet de déterminer que l'efficacité de MIG-99 ne débuterait qu'un mois après le début du traitement pour atteindre son maximum au bout de deux mois et qu'elle ne décline pas pendant au moins quatre mois (= durée de l'étude). Les effets observés reposent surtout sur la diminution du nombre de crises et la durée de la migraine.

Les principaux effets indésirables rapportés sont les troubles gastro-intestinaux et l'ulcération buccale.
<table><caption>Tableau VII : Études cliniques de l'efficacité de la grande camomille</caption><thead><tr><td>Auteur et type d'étude</td><td>Population (n)</td><td>Durée de traitement</td><td>Extrait utilisé</td><td>Résultats</td><td>Effets indésirables</td></tr></thead><tbody><tr><td>Étude clinique 1 :<br/>Johnson et al. [117]<br/>2 groupes en parallèle</td><td>17</td><td>6 mois</td><td>50 mg par jour de feuilles lyophilisées en poudre<br/>Parthénolide = non renseigné</td><td>- augmentation du nombre de crises mensuelles dans le groupe placebo<br/>- augmentation de la consommation d'antalgiques dans le groupe placebo<br/>- augmentation de l'incidence des nausées et vomissements dans le groupe placebo</td><td>0</td></tr><tr><td>Étude clinique 2 :<br/>Murphy et al. [118]<br/>Croisée, en double aveugle</td><td>76</td><td>4 mois de traitement (durée de l'étude = 9 mois)</td><td>82 mg par jour de feuilles séchées en poudre<br/>Parthénolide = 0,50 mg par jour</td><td>- diminution de 24% du nombre de crises, des nausées et vomissements<br/>- diminution de 32% pour les primo-utilisateurs de grande camomille contre 23% chez les autres</td><td>Plaies buccales</td></tr><tr><td>Étude clinique 3 :<br/>Weerdt et al. [119]<br/>Croisée, en double aveugle</td><td>50</td><td>4 mois de traitement (durée de l'étude = 9 mois)</td><td>143 mg par jour d'extrait éthanolique de grande camomille<br/>Parthénolide = 0,50 mg par jour</td><td>- pas de différence notifiée sur le nombre de crises et sur le nombre de jours d'arrêts de travail</td><td>0</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>Étude clinique 4 :<br/>Palevitch et al.<br/>[120]<br/>Croisée, en double<br/>aveugle</td><td>50</td><td>1 mois de traitement<br/>(durée de l'étude = 4<br/>mois)</td><td>100 mg par jour de feuilles<br/>séchées en poudre<br/>Parthénolide = 0,20 mg par jour</td><td>- diminution de l'intensité de la douleur<br/>après administration de la plante<br/>- intensité des crises augmente chez les<br/>patients traités par le placebo<br/>- amélioration des symptômes associés à la<br/>crise migraineuse lorsque les patients sont<br/>traités par la grande camomille</td><td>Non mentionné</td></tr><tr><td>Étude clinique 5 :<br/>Pfaffenrath et al.<br/>[121]<br/>Multicentrique,<br/>Parallèle,<br/>Double aveugle</td><td>167</td><td>3 mois (durée de<br/>l'étude = 4 mois)</td><td>Extrait CO2 de grande camomille<br/>(appelé MIG-99) à différents<br/>dosages :<br/>- 2,08 mg (parthénolide = 0,17<br/>mg)<br/>- 6,25 mg (parthénolide = 0,50<br/>mg)<br/>- 18,75mg (parthénolide = 1,50<br/>mg)</td><td>- diminution du nombre de crises<br/>migraineuses pour MIG-99 = 6,25 mg et<br/>18,75 mg<br/>- plus le dosage de MIG-99 augmente,<br/>moins les crises seront intenses<br/>- diminution des effets associés à la crise<br/>lorsque le dosage de MIG-99 augmente</td><td>- troubles<br/>gastro-<br/>intestinaux<br/>- diarrhées<br/>- infections<br/>virales</td></tr><tr><td>Étude clinique 6 :<br/>Diener et al. [122]<br/>Multicentrique,<br/>Parallèle,<br/>Double aveugle</td><td>284</td><td>4 mois (durée de<br/>l'étude = 5 mois)</td><td>3 gélules par jour de MIG-99<br/>dosé à 6,25 mg soit 18,75 mg<br/>par jour<br/>Parthénolide = 1,50 mg par jour</td><td>- diminution de la fréquence des migraines<br/>- diminution de la durée de la crise</td><td>- troubles<br/>gastro-<br/>intestinaux<br/>- ulcération<br/>buccale</td></tr></table>
### III.6 Conclusion

Les études in vitro et in vivo des molécules présentes dans la grande camomille ont montré qu'elles possèdent toutes des propriétés anti-inflammatoires et antalgiques supposées utiles dans l'activité pharmacologique de cette plante. Ces molécules agissent à différents niveaux de la cascade inflammatoire et sur différents types de médiateurs. Les études in vitro et in vivo effectuées sur la plante lui établissent des propriétés anti-inflammatoires, vasoconstrictrices et analgésiques d'où son intérêt pour l'étude de son efficacité chez l'Homme. Les différentes études cliniques effectuées montrent que la grande camomille semble efficace dans la diminution de la fréquence, de l'intensité des crises et des nausées et vomissements liés à ces crises.
# DISCUSSION

## Analyse des études cliniques

La plupart des études cliniques réalisées comportent un petit effectif variant entre 17 et 284 patients. L'inconvénient des essais de petite taille est la présence de fluctuations aléatoires et du facteur « chance » obligeant ainsi l'interprétation des résultats de façon prudente. Néanmoins, les différentes populations présentes dans les études respectent le sex-ratio qui est de 3/1 avec prédominance féminine.

La migraine est d'apparition pubertaire et les personnes les plus touchées ont entre 35 et 45 ans [3] pourtant deux études (étude 2 et 3) ont une population dont l'âge est compris entre 24 et 70 ans et une autre entre 18 et 65 ans (étude 5). Quant à l'étude 4, l'âge médian des patients de l'étude est de 38 ans. Ce paramètre est donc élargi à une population qui est peu représentative de la population migraineuse réelle. De plus, la répartition des populations par tranche d'âge n'est pas indiquée dans les études. Aussi, les études ne précisent pas de quel type de migraine souffrent les patients or les patients souffrant de migraine avec aura représentent un tiers de la population des migraineux et présentent d'autres symptômes tels que la photophobie ou la phonophobie qu'il aurait été intéressant d'étudier.

L'IHS recommande, dans ses lignes directrices pour les essais cliniques sur la migraine [123], une période de sevrage thérapeutique d'au moins un mois avant le début de l'étude, qui n'a pas été effectuée dans les études cliniques 1 et 4, afin d'éviter le risque d'effet « carry-over » c'est-à-dire une interaction entre l'ordre d'administration et les effets du traitement.

Seules des études contre placebo ont été réalisées, il n'existe malheureusement pas actuellement d'études comparées avec les traitements spécifiques de la migraine.

## Efficacité dans les études cliniques

Les différentes études réalisées montrent une certaine efficacité de la grande camomille dans la prophylaxie anti-migraineuse avec une diminution du nombre de crises migraineuses et de
leur intensité contre placebo. L'utilisation de la grande camomille contribuerait également à améliorer les symptômes associés aux crises migraineuses comme les nausées et les vomissements. Une diminution des nombres de jours d'arrêt de travail a également été observée. Cette efficacité ne semble apparaitre qu'au bout d'un à deux mois de traitement.

Il est intéressant de remarquer que les racines de grande camomille très pauvres en composés actifs [54] n'ont pas été utilisées dans les différents études. Les résultats plutôt positifs obtenus avec les différentes études sont dus au fait que les composés actifs de la grande camomille sont retrouvés en majorité dans les feuilles et les fleurs de cette plante [54] et les différents extraits utilisés dans le cadre de ces études mentionnent effectivement ces parties aériennes.

D'après les études, l'utilisation des feuilles de grande camomille permettrait une diminution du nombre de crises et une amélioration des nausées et vomissements. Les lactones sesquiterpéniques, les flavonoïdes, la mélatonine sont les principaux composés actifs retrouvés dans les feuilles et leur action anti-inflammatoire et analgésique contribueraient donc à cette diminution. Une diminution de la douleur est observée avec l'utilisation de feuille de grande camomille titrée à au moins 0,20 % de parthénolide et dans les extraits CO2 riches en parthénolide. Les différentes études in vitro démontrent une activité anti-inflammatoire de ce composé qui semble donc jouer un rôle essentiel dans l'activité de cette plante en diminuant l'intensité des douleurs provoquées par les crises de migraine.

Selon la Pharmacopée Européenne (Ph. Eur. 10th édition), la teneur « au minimum 0,20 pour cent de parthénolide (drogue desséchée) » est la teneur minimale admise or dans l'étude 1, la teneur en parthénolide n'est pas renseignée rendant difficile le jugement sur la qualité de l'extrait utilisé. De plus, les différents extraits utilisés ne sont pas standardisés : trois des six études utilisent des feuilles de grande camomille, une étude utilise un extrait éthanolique de grande camomille tandis que les deux derniers des extraits CO2 de grande camomille. Il n'existe pas forcément de précision sur les différentes parties de plantes utilisées sauf pour trois des six études qui utilisent les feuilles or on sait que certains composés pouvant contribuer à l'activité de la grande camomille peuvent également être présents dans les fleurs
de grande camomille (flavonoïdes, huiles essentielles, mélatonine) dans lesquels une forte teneur en parthénolide est d'ailleurs retrouvée [112,124].

L'origine géographique de la plante est un facteur pouvant influencer la qualité de la plante et donc les extraits utilisés : il a été observé par exemple que des cultivars anglais et allemands sont riches en parthénolide contrairement aux plants mexicains ou yougoslaves [54]. La couleur des feuilles ainsi que leur disposition sembleraient également jouer un rôle dans la richesse en composés retrouvés dans la plante car il a été noté que les feuilles de couleur jaune/vert clair de *Tanacetum parthenium* L. seraient plus riches en parthénolide que les feuilles plus sombres et que la fleur simple soit plus riche en composés que la fleur pleine [55]. D'autres travaux ont déterminé que la teneur variait également en fonction de l'étape de vie de la plante qui semble maximale pendant la floraison [54]. La teneur en parthénolide diminue lorsqu'elle est stockée trop longtemps [54,125] dans des conditions non optimales de conservation.

Les méthodes d'extractions sont également un facteur important pour obtenir un extrait de qualité. En effet, la température d'extraction semblerait influencer le rendement d'extraction [126] de même que le type de solvant utilisé où les extraits méthanoliques et éthanoliques semblent plus efficaces que les extraits aqueux [64, 111, 112, 113] probablement car les molécules formant les propriétés anti-migraineuses de la grande camomille sont pour la plupart polaires et sont donc plus solubles dans ces solvants de polarité proche. De plus, les extractions par fluide supercritique (SFE) sont de plus en plus privilégiées (le dioxyde de carbone CO₂ supercritique est le fluide le plus utilisé) car elles comportent de nombreux avantages comme l'absence de solvant toxique résiduel, le faible coût du solvant et la possibilité de faire varier les conditions d'extraction comme la température et la pression. Ces SFE utilisent souvent un co-solvant (éthanol ou méthanol) car le CO₂ est apolaire. Aussi, dans le cas de cette plante, le meilleur rendement est obtenu pour une pression égale à 30 Mégapascals (MPa), une température égale à 80°C et 10% d'éthanol et les conditions optimales d'extraction du parthénolide par fluide supercritique seraient une pression égale à 22 MPa, une température à 64°C et 7% d'éthanol [127]. Le procédé d'extraction de MIG-99 utilisé dans les études cliniques 5 et 6 n'est pas précisé empêchant ainsi le jugement de la qualité de l'extrait utilisé.
Le parthénolide semble être un composé essentiel pourtant dans l'étude clinique 3, l'apport de 0,5 mg de parthénolide par jour n'a eu aucun intérêt thérapeutique significatif. Les études in vivo ont démontré que d'autres composés faisant partie de la grande camomille possèderaient également des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques qui pourrait contribuer à l'efficacité de cette plante comme prophylaxie anti-migraineuse. Des études cliniques utilisant la mélatonine comme traitement prophylactique de la migraine ont été effectuées. Ces études en double aveugle contre placebo suggèrent que 3 mg de mélatonine administrés à des patients souffrant de migraine aiderait à réduire la fréquence, la durée et l'intensité des crises de façon significative [128,129] et que plus la dose de mélatonine administrée augmente, plus l'intensité de la douleur diminue [130]. De plus, des effets indésirables comme la nervosité et l'insomnie sont apparus dans le groupe placebo de l'étude clinique 1 après arrêt de l'automédication par les feuilles de grande camomille qu'on pourrait lier à une diminution d'apport de mélatonine. Il est également intéressant de noter que la mélatonine est dérivé de la sérotonine, molécule impliquée dans le mécanisme de la migraine.

## Toxicité

La grande camomille est une plante bien tolérée dans l'ensemble mais comme toute molécule présentant des propriétés pharmacologiques, la grande camomille n'est pas exclue de présenter des effets indésirables. En accord avec les différentes études cliniques réalisées, la grande camomille ne semble pas être responsable d'effets indésirables importants : des plaies buccales, des irritations gastriques sont relevées et sont probablement dus à la présence de lactones sesquiterpéniques [70].

Cependant, les différentes études réalisées portent sur des périodes courtes (inférieures à 4 mois) et n'ont été réalisées que sur une population de personnes âgées de 18 ans et plus. Ces critères ne nous permettent donc pas d'avoir le recul nécessaire pour conseiller la plante pour une utilisation prolongée. De plus, il a été observé que la survenue de saignements vaginaux continus et une durée de saignements menstruels allongée ont été imputés à la grande camomille chez une patiente dont l'utilisation était chronique [71].
La grande camomille en officine

Les différents compléments alimentaires disponibles à base de grande camomille seule en
officine sont souvent composés de « parties aériennes » de grande camomille sous forme de
poudre ou d'extrait sans précision ni sur la partie de la plante (feuille ou fleur) ni sur le type
d'extrait utilisés. La teneur en parthénolide n'est en général pas mentionnée. On en retrouve
sous forme de gélules ou sous forme de solution buvable. Les principales indications de ces
différents compléments sont la relaxation, le bien être menstruel et les maux de tête. De plus,
la posologie journalière varie entre 300 à 900 mg de poudre de plante dans les produits
disponibles en officine alors que des résultats sont observés dans les études pour des doses
de 100 mg de poudre de feuilles séchées par jour, il est important de noter qu'une posologie
plus élevée ne signifie pas une efficacité certaine car tout dépendra des composés qui seront
retrouvés dans ces poudres de plante et leurs teneurs. Aussi, d'après les différents éléments
à disposition, l'utilisation de la grande camomille sous forme d'extraits alcooliques
(méthanolique ou éthanolique) ou d'extraits par fluide supercritique serait plus intéressante
que des extraits aqueux ou sous forme de poudre de plante car leur rendement d'extraction
est meilleur de par la présence de molécules plutôt polaires dans la grande camomille. En
outre, il serait intéressant d'avoir un extrait riche en parthénolide titré à 0,20 % au minimum
comme recommandé dans la Pharmacopée Européenne. Les extraits alcooliques pourraient
être privilégiés par leur capacité à extraire tous les composés de la grande camomille (lactones
sesquiterpéniques, flavonoïdes, mélatonine) pouvant favoriser son activité anti-migraineuse.

En général, ces compléments à base de grande camomille ne sont pas recommandés chez la
femme enceinte ou la femme allaitante en raison de l'absence de données de sureté établis
chez la femme enceinte. Pourtant certains sont conseillés à partir de 12 ans or aucune étude
sur les patients âgées de 18 ans et moins n'a été réalisée comme le rapporte l'EMA (2020)
[68]. L'information sur la durée de traitement recommandée est souvent manquante alors
que les études réalisées ne permettent pas d'établir une sécurité d'emploi sur une utilisation
prolongée même si les principaux effets indésirables de la grande camomille sont légers par
rapport aux traitements allopathiques. D'ailleurs l'utilisation d'un enrobage gastro-résistant
pourrait permettre de palier les irritations au niveau des muqueuses gastriques.
## Grande camomille et association avec d'autres molécules

Les études précédemment citées démontrent une certaine efficacité de la grande camomille dans la prophylaxie de la migraine mais ce sont des études trop imprécises et comportant de nombreux biais. Un intérêt pour de nombreux chercheurs et laboratoires est engendré par l'existence de nombreuses molécules à l'origine des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques dans cette plante. C'est pourquoi elle fait l'objet de nombreuses études dans lesquelles elle est associée à d'autres plantes ou des micronutriments avec lesquels elle agit en synergie.

Elle est retrouvée en combinaison avec le L-tryptophane et le magnésium dans une formulation appelée Aurastop® commercialisée en Italie avec une teneur en parthénolide égale à 0,8%. Aurastop® est comparé avec l'administration de magnésium seul. Cette formulation réduit chez 96% des patients la durée de l'aura et des symptômes associés [131].

Une étude observationnelle [132] où la grande camomille dosée à 100 mg par comprimé est associée avec le coenzyme Q10 et le magnésium dans une spécialité nommée Antemig® est réalisée et démontre une diminution du nombre de crises migraineuses et de leur intensité ainsi que les symptômes associés. Des troubles gastro-intestinaux ont été rapportés.

Une autre formule commerciale Herba Mig® composée de Tanacetum parthenium L. (150 mg, 0,5% de parthénolide) associée avec Salix alba ou saule blanc a fait l'objet d'une étude randomisée en double aveugle [133] et il a été constaté une diminution des crises de plus de 50% chez 16,9% des patients et de plus de 30% chez 49% des patients traités par la combinaison des deux plantes contre respectivement 10,8% et 32% avec le placebo. Des troubles gastro-intestinaux de type nausées et vomissements ont été rapportés dans cette étude.

La combinaison de l'acupuncture avec une supplémentation par 150 mg de feuilles séchées de T.parthenium L. réduit de façon significative les crises de migraines en comparaison des patients traités par la plante seule ou l'acupuncture seule [134].
Il est intéressant d'associer la grande camomille avec le magnésium, le coenzyme Q10, ou le L-tryptophane car ce sont des molécules ayant fait preuve d'une certaine efficacité dans l'amélioration des crises de migraine. Le L-tryptophane peut d'ailleurs d'avérer être un élément intéressant car elle est le précurseur de la sérotonine, molécule impliquée dans la physiopathologie de la migraine et également de la mélatonine, molécule qui semblerait avoir un intérêt dans l'amélioration des crises migraineuses. L'association synergique avec le saule blanc renforce les effets anti-inflammatoires et analgésiques qu'on peut retrouver dans ces deux plantes. Son association avec l'acupuncture peut également être une méthode alternative ou complémentaire aux traitements de la migraine.
## CONCLUSION

La migraine est une affection avec une physiopathologie complexe mettant en jeu les mécanismes de l'inflammation. Différentes formes de migraines existent dont les plus connues sont la migraine sans aura et celle avec aura. Dans tous les cas, elle se traduit par la présence d'une céphalée pulsatile, unilatérale et parfois accompagnée de nausées et/ou vomissements. La prise en charge de ces crises repose sur la prise d'antalgiques ou d'anti-inflammatoires et dans le cas où les crises sont trop fréquentes, un traitement prophylactique peut être instauré. La migraine étant souvent sous-diagnostiquée, le patient pratique souvent une automédication par antalgiques ou AINS pour soulager ses maux de tête mais ceux-ci peuvent être responsables d'une migraine par abus médicamenteux et entretenir le phénomène de migraine. La phytothérapie pourrait donc être une alternative intéressante à ces traitements allopathiques.

La grande camomille (Tanacetum parthenium L.), plante connue depuis plusieurs milliers d'années pour ses propriétés apaisantes, antalgiques et antispasmodiques peut être une alternative thérapeutique intéressante. Sa composition riche en lactones sesquiterpéniques et flavonoïdes et dans laquelle on retrouve également des huiles essentielles et la mélatonine est intéressante car ces composés possèdent des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques qui pourraient contribuer à ce qu'elle soit un élément de choix pour une prophylaxie anti-migraineuse non allopathique. De plus, c'est une plante possédant très peu d'effets indésirables.

Les différentes études cliniques menées contre placebo montrent une certaine efficacité de la plante dans la prévention des crises migraineuses en diminuant leur nombre, leur intensité et les symptômes associés. Cependant les faibles effectifs de certaines études peuvent être à l'origine de biais et l'âge des patients choisis dans les études ne font pas forcément partie de la population cible. De plus, les extraits non standardisés utilisés dans chaque étude ne nous permettent pas d'avoir des études de qualité. Aussi, de nombreux facteurs entrent en compte dans la production d'un extrait de qualité qui pourraient influencer l'efficacité de la grande camomille pour traiter les crises de migraine. La présence d'une teneur élevée en parthénolide contribue à augmenter l'efficacité de la plante dans la prophylaxie anti-migraineuse.
Les propriétés anti-inflammatoires et analgésiques des composés de la grande camomille favorisent l'amélioration des crises lors des migraines. L'efficacité de la plante à elle seule reste encore indéterminée malgré des études prometteuses. C'est une plante possédant peu d'effets indésirables qui peut être indiquée en complément des traitements médicamenteux ou en associations avec d'autres molécules à action synergique mais l'absence de recul sur son utilisation prolongée limite celle-ci à une utilisation courte ou par cures de 2 à 3 mois.
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

[1] Principaux repères sur les céphalées, (n.d.). https://www.who.int/fr/news-room/fact-sheets/detail/headache-disorders (accessed June 14, 2023).

[2] Migraine · Inserm, La science pour la santé, Inserm. (n.d.). https://www.inserm.fr/dossier/migraine/ (accessed June 14, 2023).

[3] M. Lantéri-Minet, J.-P. Auray, A. El Hasnaoui, J.-F. Dartigues, G. Duru, P. Henry, C. Lucas, A. Pradalier, G. Chazot, A.-F. Gaudin, Prevalence and description of chronic daily headache in the general population in France, Pain. 102 (2003) 143–149. https://doi.org/10.1016/s0304-3959(02)00348-2.

[4] M. Linde, A. Gustavsson, L.J. Stovner, T.J. Steiner, J. Barré, Z. Katsarava, J.M. Lainez, C. Lampl, M. Lantéri-Minet, D. Rastenyte, E. Ruiz de la Torre, C. Tassorelli, C. Andrée, The cost of headache disorders in Europe: the Eurolight project, European Journal of Neurology. 19 (2012) 703–711. https://doi.org/10.1111/j.1468-1331.2011.03612.x.

[5] Migraine - symptômes, causes, traitements et prévention, VIDAL. (n.d.). https://www.vidal.fr/maladies/douleurs-fievres/migraine.html (accessed October 12, 2023).

[6] Migraine, névralgie du trijumeau et algies de la face, Collège des Enseignants de Neurologie. (2016). https://www.cen-neurologie.fr/fr/deuxieme-cycle/migraine-nevralgie-du-trijumeau-algies-face (accessed October 14, 2023).

[7] R. Shrivastava, Le mécanisme de la migraine, comment ça marche ?, Naturveda. (2021). https://naturveda.fr/blogs/migraine/mecanisme-de-la-migraine (accessed October 14, 2023).

[8] Le cerveau à tous les niveaux !, (n.d.). https://lecerveau.mcgill.ca/flash/d/d_04/d_04_cl/d_04_cl_des/d_04_cl_des.html (accessed October 25, 2023).

[9] L. Kelman, The Premonitory Symptoms (Prodrome): A Tertiary Care Study of 893 Migraineurs, Headache: The Journal of Head and Face Pain. 44 (2004) 865–872. https://doi.org/10.1111/j.1526-4610.2004.04168.x.

[10] N.J. Giffin, L. Ruggiero, R.B. Lipton, S.D. Silberstein, J.F. Tvedskov, J. Olesen, J. Altman, P.J. Goadsby, A. Macrae, Premonitory symptoms in migraine: An electronic diary study, Neurology. 60 (2003) 935–940.
https://doi.org/10.1212/01.WNL.0000052998.58526.A9.

[11] E. Quintela, J. Castillo, P. Muñoz, J. Pascual, Premonitory and Resolution Symptoms in Migraine: A Prospective Study in 100 Unselected Patients, Cephalalgia. 26 (2006) 1051–1060. https://doi.org/10.1111/j.1468-2982.2006.01157.x.

[12] G. Schoonman, D. Evers, G. Terwindt, J. van Dijk, M. Ferrari, The Prevalence of Premonitory Symptoms in Migraine: A Questionnaire Study in 461 Patients, Cephalalgia. 26 (2006) 1209–1213. https://doi.org/10.1111/j.1468-2982.2006.01195.x.

[13] X. Wang, Z. Yin, Y. Lian, Y. Xu, Y. Li, J. Liu, Q. Gu, F. Yan, Z. Ge, Y. Lian, D. Hu, S. Chen, R. Wang, X. Chen, J. Liu, M. Zhang, Y. Ran, P. Zhou, J. Ma, X. Lv, Z. Dong, S. Yu, Premonitory symptoms in migraine from China: A multi-clinic study of 4821 patients, Cephalalgia. 41 (2021) 991–1003. https://doi.org/10.1177/0333102421997850.

[14] F.H. Maniyar, T. Sprenger, T. Monteith, C. Schankin, P.J. Goadsby, Brain activations in the premonitory phase of nitroglycerin-triggered migraine attacks, Brain. 137 (2014) 232–241. https://doi.org/10.1093/brain/awt320.

[15] A.A.P. Leao, Spreading depression of activity in the cerebral cortex, Journal of Neurophysiology. 7 (1944) 359–390. https://doi.org/10.1152/jn.1944.7.6.359.

[16] Mécanismes de la migraine | Lillymigraine.fr, (n.d.). https://www.lillymigraine.fr/lamigraine/mecanismes-migraine (accessed October 25, 2023).

[17] Y. Cao, K.M.A. Welch, S. Aurora, E.M. Vikingstad, Functional MRI-BOLD of Visually Triggered Headache in Patients With Migraine, Archives of Neurology. 56 (1999) 548–554. https://doi.org/10.1001/archneur.56.5.548.

[18] N. Hadjikhani, M.S. del Rio, O. Wu, D. Schwartz, D. Bakker, B. Fischl, K.K. Kwong, F.M. Cutrer, B.R. Rosen, Roger B H Tootell, A.G. Sorensen, M.A. Moskowitz, Mechanisms of Migraine Aura Revealed by Functional MRI in Human Visual Cortex, Proceedings of the National Academy of Sciences - PNAS. 98 (2001) 4687–4692. https://doi.org/10.1073/pnas.071582498.

[19] Les aires fonctionnelles du cerveau, (n.d.). https://www.open.edu/openlearncreate/mod/page/view.php?id=175933 (accessed October 25, 2023).

[20] Mécanisme de la migraine, maux de tête : définition, (n.d.). https://www.docteurclic.com/encyclopedie/mecanisme-de-la-migraine.aspx (accessed October 25, 2023).
[21] M. Québec, Anticorps inhibiteurs du CGRP - Traitement de la migraine, Migraine Québec. (2018). https://migrainequebec.org/anticorps-inhibiteurs-du-cgrp-dans-le-traitement-de-la-migraine/ (accessed October 25, 2023).

[22] D. Lévy-Chavagnat, La migraine, une céphalée primitive particulière, Actualités pharmaceutiques. 50 (2011) 12-17. https://doi.org/10.1016/S0515-3700(11)70850-3.

[23] P.J. Goadsby, L. Edvinsson, R. Ekman, Release of vasoactive peptides in the extracerebral circulation of humans and the cat during activation of the trigeminovascular system, Annals of Neurology. 23 (1988) 193-196.
https://doi.org/10.1002/ana.410230214.

[24] L. Lassen, P. Haderslev, V. Jacobsen, H. Iversen, B. Sperling, J. Olesen, Cgrp May Play A Causative Role in Migraine, Cephalalgia. 22 (2002) 54-61.
https://doi.org/10.1046/j.1468-2982.2002.00310.x.

[25] J. Pascual, E. Cernuda-Morollón, C. Ramón, J. Vega, D. Larrosa, P. Martínez-Camblor, Interictal increase in CGRP levels in peripheral blood as a reliable biomarker for chronic migraine, Journal of the Neurological Sciences. 333 (2013) e500-e501.
https://doi.org/10.1016/j.jns.2013.07.1771.

[26] P.J. Goadsby, L. Edvinsson, The trigeminovascular system and migraine: Studies characterizing cerebrovascular and neuropeptide changes seen in humans and cats, Annals of Neurology. 33 (1993) 48-56. https://doi.org/10.1002/ana.410330109.

[27] M.A. Moskowitz, The neurobiology of vascular head pain, Ann Neurol. 16 (1984) 157-168. https://doi.org/10.1002/ana.410160202.

[28] T. Ishida, S. Kawashima, K. Hirata, M. Yokoyama, Nitric oxide is produced via 5-HT1B and 5-HT2B receptor activation in human coronary artery endothelial cells, Kobe J Med Sci. 44 (1998) 51-63.

[29] Qu'est-ce que la sérotonine ?, Institut du Cerveau. (n.d.). https://institutducerveau-icm.org/fr/la-serotonine/ (accessed October 15, 2023).

[30] M.G. Bousser, J.L. Elghozi, D. Laude, T. Soisson, Urinary 5-HIAA in migraine: evidence of lowered excretion in young adult females, Cephalalgia. 6 (1986) 205-209.
https://doi.org/10.1046/j.1468-2982.1986.0604205.x.

[31] M.D. Ferrari, P.R. Saxena, On Serotonin and Migraine: A Clinical and Pharmacological Review, Cephalalgia. 13 (1993) 151-165. https://doi.org/10.1046/j.1468-2982.1993.1303151.x.
[32] A. Bès, P. Dupui, A. Güell, G. Bessoles, G. Géraud, Pharmacological exploration of dopamine hypersensitivity in migraine patients, Int J Clin Pharmacol Res. 6 (1986) 189-192.

[33] S.J. Peroutka, T. Wilhoit, K. Jones, Clinical susceptibility to migraine with aura is modified by dopamine D2 receptor (DRD2) Ncol alleles, Neurology. 49 (1997) 201-206. https://doi.org/10.1212/wnl.49.1.201.

[34] A.P. Andreou, L. Edvinsson, Mechanisms of migraine as a chronic evolutive condition, J Headache Pain. 20 (2019) 117. https://doi.org/10.1186/s10194-019-1066-0.

[35] Prise en charge diagnostique et thérapeutique de la migraine chez l'adulte et chez l'enfant : aspects cliniques et économiques, Haute Autorité de Santé. (n.d.). https://www.has-sante.fr/jcms/c_272212/fr/prise-en-charge-diagnostique-et-therapeutique-de-la-migraine-chez-l-adulte-et-chez-l-enfant-aspects-cliniques-et-economiques (accessed June 5, 2023).

[36] H. Gobel, 1.1 Migraine without aura, ICHD-3. (n.d.). https://ichd-3.org/1-migraine/1-1-migraine-without-aura/ (accessed September 9, 2023).

[37] H. Gobel, 1.2 Migraine with aura, ICHD-3. (n.d.). https://ichd-3.org/1-migraine/1-2-migraine-with-aura/ (accessed September 9, 2023).

[38] H. Gobel, The International Classification of Headache Disorders, ICHD-3. (n.d.). https://ichd-3.org/ (accessed October 25, 2023).

[39] Céphalée par surconsommation de médicaments - Troubles neurologiques, Édition professionnelle du Manuel MSD. (n.d.). https://www.msdmanuals.com/fr/professional/troubles-neurologiques/c%C3%A9phal%C3%A9e/c%C3%A9phal%C3%A9e-par-surconsommation-de-m%C3%A9dicaments (accessed September 9, 2023).

[40] Céphalée de tension - Les signes, SFEMC. (2017). https://sfemc.fr/quels-sont-les-signes-cliniques-d-une-cephalee-de-tension/ (accessed October 15, 2023).

[41] Algies vasculaires de la face - Troubles du cerveau, de la moelle épinière et des nerfs, Manuels MSD pour le grand public. (n.d.). https://www.msdmanuals.com/fr/accueil/troubles-du-cerveau,-de-la-moelle-%C3%A9pini%C3%A8re-et-des-nerfs/c%C3%A9phal%C3%A9es/algies-vasculaires-de-la-face (accessed September 10, 2023).

[42] Névralgie du trijumeau - Troubles neurologiques, Édition professionnelle du Manuel
MSD. (n.d.). https://www.msdmanuals.com/fr/professional/troubles-neurologiques/troubles-neuro-ophtalmologiques-et-des-nerfs-cr%C3%A2niens/n%C3%A9vralgie-du-trijumeau (accessed September 10, 2023).

[43] M. Lanteri-Minet, D. Valade, G. Géraud, C. Lucas, A. Donnet, Prise en charge diagnostique et thérapeutique de la migraine chez l'adulte et chez l'enfant, Revue Neurologique. 169 (2013) 14-29. https://doi.org/10.1016/j.neurol.2012.07.022.

[44] A. Donnet, G. Demarquay, A. Ducros, Recommandations 2021 pour le diagnostic et la prise en charge de la migraine chez l'adulte: traitement des crises, La Presse Médicale Formation. 3 (2022) 404-411. https://doi.org/10.1016/j.lpmfor.2022.10.023.

[45] A. Ducros, G. Demarquay, E. Donnet, Recommandations pour le diagnostic et la prise en charge de la migraine chez l'adulte : traitement préventif, La Presse Médicale Formation. 3 (2022) 412-420. https://doi.org/10.1016/j.lpmfor.2022.10.022.

[46] Migraine : consultation et traitement, (n.d.). https://www.ameli.fr/somme/assure/sante/themes/migraine/diagnostic-traitement (accessed September 11, 2023).

[47] Propriétés plante Grande Camomille / Tanacetum parthenium (L.) Schultz-Bip - Myrtéa Formations, (n.d.). https://www.myrtea-formations.com/index.php?mod=aromatheque&rubrique=P&act=fiche&ind=353 (accessed June 13, 2023).

[48] A. Pareek, M. Suthar, G.S. Rathore, V. Bansal, Feverfew (Tanacetum parthenium L.): A systematic review, Pharmacogn Rev. 5 (2011) 103-110. https://doi.org/10.4103/0973-7847.79105.

[49] Tanacetum parthenium (L.), Tela Botanica. (n.d.). https://www.tela-botanica.org/eflore/ (accessed June 13, 2023).

[50] Sesquiterpène — acadpharm, (n.d.). https://dictionnaire.acadpharm.org/w/Sesquiterp%C3%A8ne (accessed September 5, 2023).

[51] A. Ghantous, H. Gali-Muhtasib, H. Vuorela, N.A. Saliba, N. Darwiche, What made sesquiterpene lactones reach cancer clinical trials?, Drug Discovery Today. 15 (2010) 668-678. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2010.06.002.

[52] F. Bohlmann, C. Zdero, Sesquiterpene lactones and other constituents from Tanacetum parthenium, Phytochemistry. 21 (1982) 2543-2549. https://doi.org/10.1016/0031-
9422(82)85253-9.

[53] V.P. Sülsen, O.G. Elso, J. Borgo, L.C. Laurella, C.A.N. Catalán, Chapter 4 - Recent patents on sesquiterpene lactones with therapeutic application, in: Atta-ur-Rahman (Ed.), Studies in Natural Products Chemistry, Elsevier, 2021: pp. 129-194. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-819487-4.00017-3.

[54] S. Heptinstall, D.V.C. Awang, B.A. Dawson, D. Kindack, D.W. Knight, J. May, Parthenolide Content and Bioactivity of Feverfew (Tanacetum parthenium (L.) Schultz-Bip.). Estimation of Commercial and Authenticated Feverfew Products, Journal of Pharmacy and Pharmacology. 44 (1992) 391-395. https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.1992.tb03631.x.

[55] A.R. Cutlan, L.E. Bonilla, J.E. Simon, J.E. Erwin, Intra-Specific Variability of Feverfew: Correlations Between Parthenolide, Morphological Traits and Seed Origin, Planta Med. 66 (2000) 612-617. https://doi.org/10.1055/s-2000-8637.

[56] G. Di Carlo, N. Mascolo, A.A. Izzo, F. Capasso, Flavonoids: Old and new aspects of a class of natural therapeutic drugs, Life Sciences. 65 (1999) 337-353. https://doi.org/10.1016/S0024-3205(99)00120-4.

[57] C.A. Williams, J.R.S. Hoult, J.B. Harborne, J. Greenham, J. Eagles, A biologically active lipophilic flavonol from *Tanacetum parthenium*, Phytochemistry. 38 (1995) 267-270. https://doi.org/10.1016/0031-9422(94)00609-W.

[58] C.A. Williams, J.B. Harborne, H. Geiger, J.R.S. Hoult, The flavonoids of *Tanacetum parthenium* and *T. vulgare* and their anti-inflammatory properties, Phytochemistry. 51 (1999) 417-423. https://doi.org/10.1016/S0031-9422(99)00021-7.

[59] Monoterpène — *acadpharm*, (n.d.). https://dictionnaire.acadpharm.org/w/Monoterp%C3%A8ne (accessed September 17, 2023).

[60] Z.P. Dajić Stevanović, T.Lj. Nastovski, M.S. Ristić, D.S. Radanović, Variability of Essential Oil Composition of Cultivated Feverfew (Tanacetum parthenium (L.) Schultz Bip.) Populations, Journal of Essential Oil Research. 21 (2009) 292-294. https://doi.org/10.1080/10412905.2009.9700174.

[61] B. Lechkova, D. Karcheva-Bahchevanska, K. Ivanov, V. Todorova, N. Benbassat, N. Penkova, P. Atanassova, L. Peychev, P. Hrischev, Z. Peychev, D. Terziev, S. Ivanova, A Study of the Chemical Composition, Acute and Subacute Toxicity of Bulgarian
*Tanacetum parthenium* Essential Oil, Molecules. 28 (2023) 4906.
https://doi.org/10.3390/molecules28134906.

[62] Mélatonine, Nutrixeal Info. (n.d.). https://nutrixeal-info.fr/index/melatonine/ (accessed October 27, 2023).

[63] S.J. Murch, C.B. Simmons, P.K. Saxena, Melatonin in feverfew and other medicinal plants, The Lancet (British Edition). 350 (1997) 1598–1599.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)64014-7.

[64] M. Ansari, Kh. Rafiee, N. Yasa, S. Vardasbi, S.M. Naimi, A. Nowrouzi, Measurement of melatonin in alcoholic and hot water extracts of *Tanacetum parthenium*, *Tripleurospermum disciforme* and *Viola odorata*, Daru. 18 (2010) 173–178.

[65] M. Pierre, La grande encyclopédie de l'Herboristerie, 2022.

[66] M. Pattrick, S. Heptinstall, M. Doherty, Feverfew in rheumatoid arthritis: a double blind, placebo controlled study., Ann Rheum Dis. 48 (1989) 547–549.

[67] S. Ferrero, F. Barra, G.M. Vigliercio, C. Scala, The Efficacy of Oral Administration of Resveratrol in Association with Feverfew (Revifastdol®) For the Treatment of Primary Dysmenorrhea: A Retrospective Cohort Study, 1. 2 (2018) Women's Health Research [2018; 2(1): 1-13]. https://doi.org/10.1057/whr0000007.

[68] EMA, Tanaceti parthenii herba, European Medicines Agency. (2021). https://www.ema.europa.eu/en/medicines/herbal/tanaceti-parthenii-herba (accessed October 27, 2023).

[69] M.H. Pittler, E. Ernst, Feverfew for preventing migraine, Cochrane Database of Systematic Reviews. (2004). https://doi.org/10.1002/14651858.CD002286.pub2.

[70] M.H.R. Amorim, R.M. Gil da Costa, C. Lopes, M.M.S.M. Bastos, Sesquiterpene lactones: Adverse health effects and toxicity mechanisms, Critical Reviews in Toxicology. 43 (2013) 559–579. https://doi.org/10.3109/10408444.2013.813905.

[71] K.A. Alenzi, F.H. Alharbi, F.M. Tawhari, G.S. Fradees, Alteration of Coagulation Test Results and Vaginal Bleeding Associated With the Use of Feverfew (*Tanacetum parthenium*), J Med Cases. 12 (2021) 9–12. https://doi.org/10.14740/jmc3601.

[72] C.A. Naranjo, U. Busto, E.M. Sellers, P. Sandor, I. Ruiz, E.A. Roberts, E. Janecek, C. Domecq, D.J. Greenblatt, A method for estimating the probability of adverse drug reactions, Clin Pharmacol Ther. 30 (1981) 239–245.
https://doi.org/10.1038/clpt.1981.154.
[73] D. Anderson, P.C. Jenkinson, R.S. Dewdney, S.D. Blowers, E.S. Johnson, N.P. Kadam, Chromosomal aberrations and sister chromatid exchanges in lymphocytes and urine mutagenicity of migraine patients: a comparison of chronic feverfew users and matched non-users, *Hum Toxicol.* 7 (1988) 145-152.
https://doi.org/10.1177/096032718800700207.

[74] Feverfew - Urban Herbs: Medicinal Plants, (n.d.).
https://sites.google.com/a/georgetown.edu/urban-herbs/feverfew (accessed October 26, 2023).

[75] S. Heptinstall, L. Williamson, A. White, J.R.A. Mitchell, Extracts of feverfew inhibit granule secretion in blood platelets and polymorphonuclear leucocytes, *The Lancet*. 325 (1985) 1071-1074. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(85)92371-2.

[76] A.M. Heck, B.A. DeWitt, A.L. Lukes, Potential interactions between alternative therapies and warfarin, *Am J Health Syst Pharm.* 57 (2000) 1221-1227; quiz 1228-1230.

[77] R.R.A. Freund, P. Gobrecht, D. Fischer, H.-D. Arndt, Advances in chemistry and bioactivity of parthenolide, *Nat. Prod. Rep.* 37 (2020) 541-565.
https://doi.org/10.1039/C9NP00049F.

[78] W.A. Groenewegen, D.W. Knight, S. Heptinstall, Compounds extracted from feverfew that have anti-secretory activity contain an α-methylene butyrolactone unit, *Journal of Pharmacy and Pharmacology*. 38 (1986) 709-712. https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.1986.tb03118.x.

[79] S.P. Hehner, T.G. Hofmann, W. Dröge, M.L. Schmitz, The Antiinflammatory Sesquiterpene Lactone Parthenolide Inhibits NF-κB by Targeting the IκB Kinase Complex1, *The Journal of Immunology*. 163 (1999) 5617-5623.
https://doi.org/10.4049/jimmunol.163.10.5617.

[80] Z.J. Zhao, J.Y. Xiang, L. Liu, X.L. Huang, H.T. Gan, Parthenolide, an inhibitor of the nuclear factor-κB pathway, ameliorates dextran sulfate sodium-induced colitis in mice, *International Immunopharmacology*. 12 (2012) 169-174.
https://doi.org/10.1016/j.intimp.2011.11.007.

[81] B.H.B. Kwok, B. Koh, M.I. Ndubuisi, M. Elofsson, C.M. Crews, The anti-inflammatory natural product parthenolide from the medicinal herb Feverfew directly binds to and inhibits IκB kinase, *Chemistry & Biology*. 8 (2001) 759-766.
https://doi.org/10.1016/S1074-5521(01)00049-7.
[82] M. Bruno, S. Bancheva, S. Rosselli, A. Maggio, Sesquiterpenoids in subtribe Centaureinae (Cass.) Dumort (tribe Cardueae, Asteraceae): Distribution, 13C NMR spectral data and biological properties, Phytochemistry. 95 (2013) 19–93. https://doi.org/10.1016/j.phytochem.2013.07.002.

[83] T.H. Piela-Smith, X. Liu, Feverfew extracts and the sesquiterpene lactone parthenolide inhibit intercellular adhesion molecule-1 expression in human synovial fibroblasts, Cell Immunol. 209 (2001) 89–96. https://doi.org/10.1006/cimm.2001.1797.

[84] D. Hwang, N.H. Fischer, B.C. Jang, H. Tak, J.K. Kim, W. Lee, Inhibition of the Expression of Inducible Cyclooxygenase and Proinflammatory Cytokines by Sesquiterpene Lactones in Macrophages Correlates with the Inhibition of MAP Kinases, Biochemical and Biophysical Research Communications. 226 (1996) 810–818. https://doi.org/10.1006/bbrc.1996.1433.

[85] M.W. Feltenstein, W. Schühly, J.E. Warnick, N.H. Fischer, K.J. Sufka, Anti-inflammatory and anti-hyperalgesic effects of sesquiterpene lactones from Magnolia and Bear's foot, Pharmacology Biochemistry and Behavior. 79 (2004) 299–302. https://doi.org/10.1016/j.pbb.2004.08.008.

[86] H. Sumner, U. Salan, D.W. Knight, J.R. Hoult, Inhibition of 5-lipoxygenase and cyclo-oxygenase in leukocytes by feverfew. Involvement of sesquiterpene lactones and other components, Biochem Pharmacol. 43 (1992) 2313–2320. https://doi.org/10.1016/0006-2952(92)90308-6.

[87] H.-L. Peng, W.-C. Huang, S.-C. Cheng, C.-J. Liou, Fisetin inhibits the generation of inflammatory mediators in interleukin-1β-induced human lung epithelial cells by suppressing the NF-κB and ERK1/2 pathways, International Immunopharmacology. 60 (2018) 202–210. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2018.05.004.

[88] R. Kumar, I. Caruso, A. Ullah, M. Cornelio, M. Fossey, F. Souza, R. Arni, Exploring the Binding Mechanism of Flavonoid Quercetin to Phospholipase A2: Fluorescence Spectroscopy and Computational Approach, European Journal of Experimental Biology. 07 (2017). https://doi.org/10.21767/2248-9215.100033.

[89] M. Novo Belchor, H. Hessel Gaeta, C. Fabri Bittencourt Rodrigues, C. Ramos da Cruz Costa, D. de Oliveira Toyama, L.F. Domingues Passero, M. Dalastra Laurenti, M. Hikari Toyama, Evaluation of Rhamnetin as an Inhibitor of the Pharmacological Effect of Secretory Phospholipase A2, Molecules. 22 (2017) 1441.
https://doi.org/10.3390/molecules22091441.

[90] Z. Hanáková, J. Hošek, Z. Kutil, V. Temml, P. Landa, T. Vaněk, D. Schuster, S. Dall'Acqua, J. Cvačka, O. Polanský, K. Šmejkal, Anti-inflammatory Activity of Natural Geranylated Flavonoids: Cyclooxygenase and Lipoxygenase Inhibitory Properties and Proteomic Analysis, J. Nat. Prod. 80 (2017) 999-1006.
https://doi.org/10.1021/acs.jnatprod.6b01011.

[91] S. Mulyaningsih, M. Youns, M.Z. El-Readi, M.L. Ashour, E. Nibret, F. Sporer, F. Herrmann, J. Reichling, M. Wink, Biological activity of the essential oil of Kadsura longipedunculata (Schisandraceae) and its major components, J Pharm Pharmacol. 62 (2010) 1037-1044.
https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.2010.01119.x.

[92] B. Roschek, R.C. Fink, D. Li, M. McMichael, C.M. Tower, R.D. Smith, R.S. Alberte, Pro-inflammatory enzymes, cyclooxygenase 1, cyclooxygenase 2, and 5-lipoxygenase, inhibited by stabilized rice bran extracts, J Med Food. 12 (2009) 615-623.
https://doi.org/10.1089/jmf.2008.0133.

[93] M. Tiwari, P. Kakkar, Plant derived antioxidants – Geraniol and camphene protect rat alveolar macrophages against t-BHP induced oxidative stress, Toxicology in Vitro. 23 (2009) 295-301.
https://doi.org/10.1016/j.tiv.2008.12.014.

[94] M. Zuzarte, J.M. Alves-Silva, M. Alves, C. Cavaleiro, L. Salgueiro, M.T. Cruz, New insights on the anti-inflammatory potential and safety profile of Thymus carnosus and Thymus camphoratus essential oils and their main compounds, J Ethnopharmacol. 225 (2018) 10-17.
https://doi.org/10.1016/j.jep.2018.06.025.

[95] J. Brun, B. Claustrat, P. Saddier, G. Chazot, Nocturnal Melatonin Excretion is Decreased in Patients With Migraine Without Aura Attacks Associated With Menses, Cephalalgia. 15 (1995) 136-139.
https://doi.org/10.1046/j.1468-2982.1995.015002136.x.

[96] H.H. Kozak, M. Boysan, A.U. Uca, A. Aydın, İ. Kılınç, E. Genç, M. Altaş, D.C. Güngör, K. Turgut, N. Özer, Sleep quality, morningness-eveningness preference, mood profile, and levels of serum melatonin in migraine patients: a case-control study, Acta Neurol Belg. 117 (2017) 111-119.
https://doi.org/10.1007/s13760-016-0723-1.

[97] Nocturnal Plasma Melatonin Levels in Migraine: A Preliminary Report - Claustrat - 1989 - Headache: The Journal of Head and Face Pain - Wiley Online Library, (n.d.).
https://headachejournal-onlinelibrary-wiley-com.ezproxy.u-paris.fr/doi/abs/10.1111/j.1526-4610.1989.hed22904242.x?sid=nlm%3Apubmed
(accessed September 16, 2023).

[98] M.F. Gimeno, A. Landa, N. Sterin-Speziale, D.P. Cardinali, A.L. Gimeno, Melatonin blocks in vitro generation of prostaglandin by the uterus and hypothalamus, European Journal of Pharmacology. 62 (1980) 309-317. https://doi.org/10.1016/0014-2999(80)90098-9.

[99] M. Pawlikowski, M. Juszczak, E. Karasek, B. Muszyńska, M. Karasek, Melatonin Inhibits Prostaglandin E Release From the Medial Basal Hypothalamus of Pinealectomized Rats, Journal of Pineal Research. 1 (1984) 317-321. https://doi.org/10.1111/j.1600-079X.1984.tb00222.x.

[100] J.-I. Chuang, N. Mohan, M.L. Meltz, R.J. Reiter, Effet of melatonin on NF-κB DNA-binding activity in the rat spleen, Cell Biology International. 20 (1996) 687-692. https://doi.org/10.1006/cbir.1996.0091.

[101] R. Bruck, H. Aeed, Y. Avni, H. Shirin, Z. Matas, M. Shahmurov, I. Avinoach, G. Zozulya, N. Weizman, A. Hochman, Melatonin inhibits nuclear factor kappa B activation and oxidative stress and protects against thioacetamide induced liver damage in rats, Journal of Hepatology. 40 (2004) 86-93. https://doi.org/10.1016/S0168-8278(03)00504-X.

[102] 2

[103] Z. Liu, L. Gan, Y. Xu, D. Luo, Q. Ren, S. Wu, C. Sun, Melatonin alleviates inflammasome-induced pyroptosis through inhibiting NF-κB/GSDMD signal in mice adipose tissue, Journal of Pineal Research. 63 (2017) e12414. https://doi.org/10.1111/jpi.12414.

[104] M. Viswanathan, Melatonin inhibits calcitonin gene-related peptide-induced vasodilation and increase in cAMP in rat middle cerebral arteries, European Journal of Pharmacology. 415 (2001) 247-250. https://doi.org/10.1016/S0014-2999(01)00826-3.

[105] S. Li, T. Wang, R. Wang, X. Dai, Q. Chen, R. Li, Melatonin enhances antinociceptive effects of δ-, but not μ-opioid agonist in mice, Brain Research. 1043 (2005) 132-138. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2005.02.067.

[106] S. Shavali, B. Ho, P. Govitrapong, S. Sawlom, A. Ajjimaporn, S. Klongpanichapak, M. Ebadi, Melatonin exerts its analgesic actions not by binding to opioid receptor subtypes but by increasing the release of β-endorphin an endogenous opioid, Brain Research Bulletin. 64 (2005) 471-479. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2004.09.008.

[107] Y. Wang, Y. Tang, X. Gao, J. Liu, N. Zhang, Z. Liang, Y. Li, L. Pan, The anti-inflammatory and analgesic effects of intraperitoneal melatonin after spinal nerve ligation are
mediated by inhibition of the NF-κB/NLRP3 inflammasome signaling pathway, Brain Research Bulletin. 169 (2021) 156-166.
https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2021.01.015.

[108] W.J. PUGH, K. SAMBO, Prostaglandin synthetase inhibitors in feverfew, Journal of Pharmacy and Pharmacology. 40 (1988) 743-745. https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.1988.tb07010.x.

[109] F. Capasso, The effect of an aqueous extract of *Tanacetum parthenium* L. on arachidonic acid metabolism by rat peritoneal leucocytes, Journal of Pharmacy and Pharmacology. 38 (1986) 71-72. https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.1986.tb04473.x.

[110] N.K. Jain, S.K. Kulkarni, Antinociceptive and anti-inflammatory effects of *Tanacetum parthenium* L. extract in mice and rats, Journal of Ethnopharmacology. 68 (1999) 251-259. https://doi.org/10.1016/S0378-8741(99)00115-4.

[111] L. Di Cesare Mannelli, B. Tenci, M. Zanardelli, A. Maidecchi, A. Lugli, L. Mattoli, C. Ghelardini, Widespread pain reliever profile of a flower extract of *Tanacetum parthenium*, Phytomedicine. 22 (2015) 752-758.
https://doi.org/10.1016/j.phymed.2015.05.006.

[112] M. Rateb, A.A.M. El-Gendy, S. El-Hawary, A.M. El-Shamy, Phytochemical and Biological Studies on the Different Organs of *Tanacetum parthenium* L. Cultivated in Egypt, Journal of Medicinal Plants. 7 (2008) 8-22.

[113] C. Tassorelli, R. Greco, P. Morazzoni, A. Riva, G. Sandrini, G. Nappi, Parthenolide is the component of *Tanacetum parthenium* that inhibits nitroglycerin-induced Fos activation: studies in an animal model of migraine, Cephalalgia. 25 (2005) 612-621.
https://doi.org/10.1111/j.1468-2982.2005.00915.x.

[114] R.W.J. Barsby, U. Salan, D.W. Knight, J.R.S. Hoult, Feverfew Extracts and Parthenolide Irreversibly Inhibit Vascular Responses of the Rabbit Aorta, Journal of Pharmacy and Pharmacology. 44 (1992) 737-740. https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.1992.tb05510.x.

[115] R.W.J. Barsby, U. Salan, D.W. Knight, J.R.S. Hoult, Feverfew and Vascular Smooth Muscle: Extracts from Fresh and Dried Plants Show Opposing Pharmacological Profiles, Dependent upon Sesquiterpene Lactone Content, Planta Med. 59 (1993) 20-25.
https://doi.org/10.1055/s-2006-959596.

[116] R.W.J. Barsby, D.W. Knight, I. McFadzean, A Chloroform Extract of the Herb Feverfew
Blocks Voltage-dependent Potassium Currents Recorded from Single Smooth Muscle Cells, Journal of Pharmacy and Pharmacology. 45 (1993) 641-645.
https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.1993.tb05669.x.

[117] E.S. Johnson, N.P. Kadam, D.M. Hylands, P.J. Hylands, Efficacy of feverfew as prophylactic treatment of migraine, Br Med J (Clin Res Ed). 291 (1985) 569-573.
https://doi.org/10.1136/bmj.291.6495.569.

[118] J.J. Murphy, S. Heptinstall, J.R.A. Mitchell, Randomised double-blind placebo-controlled trial of feverfew in migraine prevention, The Lancet. 332 (1988) 189-192.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(88)92289-1.

[119] C.J. De Weerdt, H.P.R. Bootsma, H. Hendriks, Herbal medicines in migraine prevention: Randomized double-blind placebo-controlled crossover trial of a feverfew preparation, Phytomedicine. 3 (1996) 225-230. https://doi.org/10.1016/S0944-7113(96)80057-2.

[120] D. Palevitch, G. Earon, R. Carasso, Feverfew (Tanacetum parthenium) as a prophylactic treatment for migraine: a double-blind placebo-controlled study, Phytotherapy Research. 11 (1997) 508-511. https://doi.org/10.1002/(SICI)1099-1573(199711)11:7<508::AID-PTR153>3.0.CO;2-H.

[121] V. Pfaffenrath, H.C. Diener, M. Fischer, M. Friede, H.H. Henneicke-von Zepelin, Investigators, The efficacy and safety of Tanacetum parthenium (feverfew) in migraine prophylaxis--a double-blind, multicentre, randomized placebo-controlled dose-response study, Cephalalgia. 22 (2002) 523-532. https://doi.org/10.1046/j.1468-2982.2002.00396.x.

[122] H.C. Diener, V. Pfaffenrath, J. Schnitker, M. Friede, H.-H. Henneicke-von Zepelin, Efficacy and safety of 6.25 mg t.i.d. feverfew CO2-extract (MIG-99) in migraine prevention--a randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled study, Cephalalgia. 25 (2005) 1031-1041. https://doi.org/10.1111/j.1468-2982.2005.00950.x.

[123] C. Tassorelli, H.-C. Diener, D.W. Dodick, S.D. Silberstein, R.B. Lipton, M. Ashina, W.J. Becker, M.D. Ferrari, P.J. Goadsby, P. Pozo-Rosich, S.-J. Wang, International Headache Society Clinical Trials Standing Committee, Guidelines of the International Headache Society for controlled trials of preventive treatment of chronic migraine in adults, Cephalalgia. 38 (2018) 815-832. https://doi.org/10.1177/0333102418758283.

[124] M. Majdi, Q. Liu, G. Karimzadeh, M.A. Malboobi, J. Beekwilder, K. Cankar, R. de Vos, S. Todorović, A. Simonović, H. Bouwmeester, Biosynthesis and localization of parthenolide
in glandular trichomes of feverfew (Tanacetum parthenium L. Schulz Bip.),
Phytochemistry. 72 (2011) 1739-1750.
https://doi.org/10.1016/j.phytochem.2011.04.021.

[125] V. Tadic, J. Živković, D. Bigovic, A. Žugić, Variation of parthenolide and phenolic compounds content in different parts of Tanacetum parthenium (L.) Schulz Bip., Asteraceae during 18 months storage, Lekovite Sirovine. (2019). https://doi.org/10.5937/leksir1939035T.

[126] E.N. Marete, J.C. Jacquier, D. O'Riordan, Effects of extraction temperature on the phenolic and parthenolide contents, and colour of aqueous feverfew (Tanacetum parthenium) extracts, Food Chemistry. 117 (2009) 226-231. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2009.03.103.

[127] K. Végh, Á. Alberti, E. Riethmüller, A. Tóth, S. Béni, Á. Kéry, Supercritical fluid extraction and convergence chromatographic determination of parthenolide in Tanacetum parthenium L.: Experimental design, modeling and optimization, The Journal of Supercritical Fluids. 95 (2014) 84-91. https://doi.org/10.1016/j.supflu.2014.07.029.

[128] A.L. Gonçalves, A. Martini Ferreira, R.T. Ribeiro, E. Zukerman, J. Cipolla-Neto, M.F.P. Peres, Randomised clinical trial comparing melatonin 3 mg, amitriptyline 25 mg and placebo for migraine prevention, J Neurol Neurosurg Psychiatry. 87 (2016) 1127-1132. https://doi.org/10.1136/jnnp-2016-313458.

[129] M. Ebrahimi-Monfared, M. Sharafkhah, A. Abdolrazaghnejad, A. Mohammadbeigi, F. Faraji, Use of melatonin versus valproic acid in prophylaxis of migraine patients: A double-blind randomized clinical trial, Restor Neurol Neurosci. 35 (2017) 385-393. https://doi.org/10.3233/RNN-160704.

[130] A.A. Gelfand, A.C. Ross, S.L. Irwin, K.A. Greene, W.F. Qubty, I.E. Allen, Melatonin for Acute Treatment of Migraine in Children and Adolescents: A Pilot Randomized Trial, Headache. 60 (2020) 1712-1721. https://doi.org/10.1111/head.13934.

[131] G.D. Volta, P. Zavarise, L. Perego, L. Savi, A. Pezzini, Comparison of the Effect of Tanacetum Parthenium, 5-Hydroxy Tryptophan, and Magnesium (Aurastop) versus Magnesium Alone on Aura Phenomenon and Its Evolution, Pain Res Manag. 2019 (2019) 6320163. https://doi.org/10.1155/2019/6320163.

[132] A. Guilbot, M. Bangratz, S. Ait Abdellah, C. Lucas, A combination of coenzyme Q10, feverfew and magnesium for migraine prophylaxis: a prospective observational study,
BMC Complement Altern Med. 17 (2017) 433. https://doi.org/10.1186/s12906-017-1933-7.

[133] R. Shrivastava, Mig-RL: a Natural Preventive Treatment Against Migraine. Outcomes of a Randomized, Double-Blind Clinical Trial, JNNS. 8 (2021) 01-09. https://doi.org/10.31579/2578-8868/192.

[134] E.C. Ferro, A.P. Biagini, I.E.F. da Silva, M.L. Silva, J.R.T. Silva, The combined effect of acupuncture and *Tanacetum parthenium* on quality of life in women with headache: randomised study, Acupunct Med. 30 (2012) 252-257. https://doi.org/10.1136/acupmed-2012-010195.
## SITES CONSULTES

« Principaux repères sur les céphalées ». Consulté le: 14 juin 2023. [En ligne]. Disponible sur:
« Migraine · Inserm, La science pour la santé », Inserm. Consulté le: 14 juin 2023. [En ligne].
Disponible sur: https://www.inserm.fr/dossier/migraine/

« Migraine - symptômes, causes, traitements et prévention », VIDAL. Consulté le: 12 octobre 2023. [En ligne]. Disponible sur: https://www.vidal.fr/maladies/douleurs-fievres/migraine.html

« Migraine, névralgie du trijumeau et algies de la face », Collège des Enseignants de Neurologie. Consulté le: 14 octobre 2023. [En ligne]. Disponible sur: https://www.cen-neurologie.fr/fr/deuxieme-cycle/migraine-nevralgie-du-trijumeau-algies-face

« Le mécanisme de la migraine, comment ça marche ? », NATURVEDA. Consulté le: 14 octobre 2023. [En ligne]. Disponible sur: https://naturveda.fr/blogs/migraine/mecanisme-de-la-migraine

« Qu'est-ce que la sérotonine ? », Institut du Cerveau. Consulté le: 15 octobre 2023. [En ligne]. Disponible sur: https://institutducerveau-icm.org/fr/la-serotonine/

« Céphalée par surconsommation de médicaments - Troubles neurologiques », Édition professionnelle du Manuel MSD. Consulté le: 9 septembre 2023. [En ligne]. Disponible sur: https://www.msdmanuals.com/fr/professional/troubles-neurologiques/c%C3%A9phal%C3%A9e/c%C3%A9phal%C3%A9e-par-surconsommation-de-m%C3%A9dicaments

« Céphalée de tension - Les signes », SFEMC. Consulté le: 15 octobre 2023. [En ligne]. Disponible sur: https://sfemc.fr/quels-sont-les-signes-cliniques-d-une-cephalee-de-tension/

« Algies vasculaires de la face - Troubles du cerveau, de la moelle épinière et des nerfs », Manuels MSD pour le grand public. Consulté le: 10 septembre 2023. [En ligne]. Disponible sur:
https://www.msdmanuals.com/fr/accueil/troubles-du-cerveau,-de-la-moelle-%C3%A9pini%C3%A8re-et-des-nerfs/c%C3%A9phal%C3%A9es/algies-vasculaires-de-la-face

« Névralgie du trijumeau - Troubles neurologiques », Édition professionnelle du Manuel MSD.
Consulté le: 10 septembre 2023. [En ligne]. Disponible sur:
https://www.msdmanuals.com/fr/professional/troubles-neurologiques/troubles-neuro-optalmologiques-et-des-nerfs-cr%C3%A2niens/n%C3%A9vralgie-du-trijumeau

« Migraine : consultation et traitement ». Consulté le: 11 septembre 2023. [En ligne].
Disponible sur: https://www.ameli.fr/somme/assure/sante/themes/migraine/diagnostic-traitement

« Propriétés plante Grande Camomille / Tanacetum parthenium (L.) Schultz-Bip - Myrtéa Formations ». Consulté le: 13 juin 2023. [En ligne]. Disponible sur: https://www.myrtea-formations.com/index.php?mod=aromatheque&rubrique=P&act=fiche&ind=353

« Tanacetum parthenium (L.) », Tela Botanica. Consulté le: 13 juin 2023. [En ligne]. Disponible sur: https://www.tela-botanica.org/eflore/

« Sesquiterpène — acadpharm ». Consulté le: 5 septembre 2023. [En ligne]. Disponible sur: https://dictionnaire.acadpharm.org/w/Sesquiterp%C3%A8ne

« Monoterpène — acadpharm ». Consulté le: 17 septembre 2023. [En ligne]. Disponible sur: https://dictionnaire.acadpharm.org/w/Monoterp%C3%A8ne

« Mélatonine », Nutrixeal Info. Consulté le: 27 octobre 2023. [En ligne]. Disponible sur: https://nutrixeal-info.fr/index/melatonine/

EMA, « Tanaceti parthenii herba », European Medicines Agency. Consulté le: 27 octobre 2023. [En ligne]. Disponible sur: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/herbal/tanaceti-parthenii-herba
« Feverfew - Urban Herbs: Medicinal Plants ». Consulté le: 26 octobre 2023. [En ligne].

Disponible sur: https://sites.google.com/a/georgetown.edu/urban-herbs/feverfew
Annexe I : Traitements non spécifiques de la crise migraineuse

<table><thead><tr><th></th><th>Mécanisme d'action</th><th>Posologie</th><th>Effets indésirables</th><th>Contre-indications</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="5" style="text-align: center; font-weight: bold;">AINS</td></tr><tr><td>Naproxène<br>(Apranax®)</td><td rowspan="4">Diminution du relargage de la sérotonine par effet anti agrégant plaquettaire<br>Inhibition de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2) → diminution production des prostaglandines qui sont pro-inflammatoires</td><td>1 cp si besoin<br>Max : 1100 mg/j</td><td>Troubles digestifs<br>Dyspepsie</td><td>Ulcère gastroduodénal<br>Risque hémorragique</td></tr><tr><td>Ibuprofène<br>(Advil®)</td><td>1 cp si besoin<br>Max : 1200 mg/j</td><td>Nausées<br>Diarrhées</td><td>Insuffisance hépatique ou rénale sévère</td></tr><tr><td>Kétoprofène<br>(Profemigr®)</td><td>1 cp si besoin<br>Max : 200 mg/j</td><td>Syndrome hémorragique</td><td>Grossesse (à partir du 3ème trimestre)</td></tr><tr><td>Diclofénac<br>(Voltarène®)</td><td>1 cp si besoin<br>Max : 150 mg/j</td><td>Vertiges<br>Asthénie</td><td></td></tr><tr><td>Acide acétylsalicylique + métoclopramide<br>(Migpriv®)</td><td>Inhibition de la synthèse des prostaglandines périphériques et centrales<br>Associé avec le métoclopramide pour son action anti récepteur dopaminergique D2 et son action prokinétique sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT4</td><td>900 mg + 10 mg (poudre)<br>Max : 3/jour</td><td>Acetylsalicylate :<br>Trouble digestif<br>Hémorragie<br>Allergie<br>Syndrome de Reye<br><u>Métoclopramide :</u><br>Syndrome dyskinétique<br>Agitation</td><td>Acetylsalicylate :<br>Ulcère gastro duodénal actif<br>Risque hémorragique<br>Asthme<br>Insuffisance hépatique, rénale, cardiaque grave<br>Hypersensibilité<br>Grossesse<br><u>Métoclopramide :</u></td></tr></tbody></table>
<table><tr><td></td><td></td><td>Trouble psychiatrique</td><td>Hémorragie gastro-intestinale</td></tr><tr><td></td><td></td><td>Trouble endocrinien</td><td>Perforation digestive</td></tr><tr><td></td><td></td><td></td><td>Syndrome extrapyramidal</td></tr><tr><td></td><td></td><td></td><td>Antécédents de dyskinésie</td></tr></table>

Antalgiques non opiacés

<table><tr><td>Paracétamol</td><td>Inhibition de la production des prostaglandines par inhibition de l'enzyme prostaglandine H2 synthase</td><td>Max : 4g/jour</td><td>Toxicité hépatique et hématologique</td><td>Insuffisance hépatique sévère</td></tr></table>
Annexe II : Traitements spécifiques de la crise migraineuse

<table><thead><tr><th></th><th>Mécanisme d'action</th><th>Posologie</th><th>Effets indésirables</th><th>Contre-indications</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="5" style="text-align: center; font-weight: bold;">TRIPTANS</td></tr><tr><td>Almotriptan<br>Almogran®</td><td rowspan="7">Agonistes des récepteurs<br>5HT1B et 5HT1D →<br>inhibition de<br>l'inflammation et<br>vasodilatation à l'origine<br>de la migraine</td><td>12,5 mg<br>Max : 25 mg</td><td rowspan="7">Paresthésie des extrémités<br>Sensation de froid<br>Vertiges<br>Asthénie<br>Bouffées de chaleur<br>Somnolence</td><td rowspan="7">Maladie coronarienne<br>Infarctus du myocarde<br>Maladie artérielle périphérique<br>Raynaud<br>AIT et AVC<br>Hypertension non contrôlée<br>Insuffisance hépatique ou rénale<br>grave<br>Traitement par IMAO</td></tr><tr><td>Eletriptan<br>Relpax®</td><td>20 ou 40 mg<br>Max : 80 mg</td></tr><tr><td>Frovatriptan<br>Isimig®</td><td>2,5 mg<br>Max : 5 mg</td></tr><tr><td>Naratriptan<br>Naraamig®</td><td>2,5 mg<br>Max : 5 mg</td></tr><tr><td>Rizatriptan<br>Maxalt®</td><td>5 ou 10 mg<br>Max : 20 mg</td></tr><tr><td>Sumatriptan<br>Imigrane®</td><td>50 mg par voie orale<br>10 à 20 mg par voie nasale</td></tr><tr><td>Zolmitriptan<br>Zomig®</td><td>2,5 mg<br>Max : 5 mg</td></tr></tbody></table>
DERIVES ERGOTES

<table><tr><td>Ergotamine +<br/>caféine<br/>Gynergène caféiné<br/>®</td><td>Agoniste 5HT2 →<br/>inhibition de la libération<br/>de molécules pro-<br/>inflammatoires<br/>Agoniste<br/>dopaminergique</td><td>1 à 2 mg à répéter 1 fois 30<br/>minutes après si douleur<br/>persistante<br/>1 pulvérisation dans<br/>chaque narine jusque 4<br/>pulvérisations par jour</td><td>Nausées<br/>Dépendance : céphalées par<br/>abus médicamenteux<br/>Ergotisme : accidents<br/>ischémiques des extrémités<br/>(arrêt immédiat du<br/>traitement)</td><td>Grossesse<br/>Raynaud<br/>Insuffisance coronarienne<br/>Hypertension artérielle<br/>Insuffisance hépatique et rénale<br/>sévère</td></tr><tr><td>Dihydroergotamine<br/>Diergo-spray ®</td><td>Agoniste partiel alpha<br/>adrénergique →<br/>inhibition de la<br/>vasodilatation à l'origine<br/>de la crise migraineuse</td><td></td><td></td><td></td></tr></table>
Annexe III : Traitements de fond de la migraine

<table><thead><tr><th></th><th>Mécanisme d'action</th><th>Posologie</th><th>Effets indésirables</th><th>Contre-indications</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="5" style="text-align: center; font-weight: bold;">β-bloquants</td></tr><tr><td>Propranolol<br>(Avlocardyl®)</td><td>Diminution du débit cardiaque et des résistances totales</td><td>20 – 240 mg/jour</td><td>Asthénie<br>Mauvaise tolérance à l'effort</td><td>Asthme<br>Insuffisance cardiaque</td></tr><tr><td>Métoprolol<br>(Lopressor®, Seloken®)</td><td>Diminution de l'excitabilité et conduction cardiaque<br>Vasoconstriction</td><td>50 – 200 mg/jour</td><td></td><td>Bradycardie<br>Bloc auriculo-ventriculaire</td></tr><tr><td colspan="5" style="text-align: center; font-weight: bold;">Anti-épileptiques</td></tr><tr><td>Topimarate<br>(Epitomax®)</td><td>Blocage des canaux sodiques voltage-dépendants<br>Potentialisation de l'action de l'acide gamma aminobutyrique (GABA)</td><td>50 – 200 mg/jour une à deux fois par jour</td><td>Paresthésie<br>Perte de poids<br>Dépression<br>Effets cognitifs</td><td>Insuffisance hépatique sévère<br>Insuffisance rénale</td></tr><tr><td colspan="5" style="text-align: center; font-weight: bold;">Antisérotoninergiques</td></tr><tr><td>Oxétorone<br>(Nocertone®)</td><td>Effet antisérotoninergique<br>Antagoniste dopaminergique<br>Alpha adrénolytique<br>Anti histaminique H1</td><td>60 à 120 mg/jour au repas ou au coucher</td><td>Somnolence en début de traitement<br>Prise de poids, augmentation de l'appétit</td><td>Hyperprolactinémie<br>Galactosémie congénitale<br>Maladie de Parkinson</td></tr></tbody></table>
<table><tbody><tr><td>Pizotifène<br>(Sanmigran®)</td><td>Anti sérotoninergique<br>Anti histaminique H1<br>Anti cholinergique faible</td><td>1,5 mg/jour le soir</td><td>Somnolence<br>Prise de poids</td><td>Glaucome par fermeture de l'angle<br>Adénome prostatique évolué</td></tr><tr><td>Flunarizine<br>(Sibelium®)</td><td>Anti sérotoninergique<br>Anti histaminique H1<br>Antagoniste calcique</td><td>5 à 10mg/jour<br>Traitement de 6 mois maximum</td><td>Prise de poids<br>Somnolence<br>Troubles digestifs<br>Dépression</td><td>Maladie de Parkinson<br>Antécédents de syndromes extrapyramidaux<br>Antécédents de syndrome dépressif</td></tr><tr><td colspan="5" style="text-align: center; font-weight: bold;">Antidépresseurs</td></tr><tr><td>Amitriptyline<br>(Laroxyl®)</td><td>Inhibition de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline</td><td>20 à 50 mg/jour</td><td>Prise de poids<br>Somnolence<br>Sécheresse de la bouche</td><td></td></tr><tr><td colspan="5" style="text-align: center; font-weight: bold;">Anticorps monoclonaux anti-CGRP</td></tr><tr><td>Erenumab<br>(Aimovig®) SC</td><td>Blocage du récepteur du CGRP</td><td>70 à 140 mg/mois</td><td>Douleur au point d'injection</td><td>Infarctus du myocarde<br>Accident vasculaire cérébral</td></tr><tr><td>Galcanézumab<br>(Emgality®) SC</td><td rowspan="2">Blocage du CGRP</td><td>240 mg le premier mois puis 120 mg/mois</td><td>Constipation<br>Allergie</td><td>Accident ischémique transitoire</td></tr><tr><td>Frémanezumab<br>(Ajovy®) SC</td><td>225 mg/mois<br>Ou 675 mg/trimestre</td><td></td><td>Grossesse</td></tr></tbody></table>
# Annexe IV : Carnet de suivi de la migraine (d'après apb.be)

## JOURNAL DE LA MIGRAINE

Utilisez **ce journal** pour noter pendant quelques mois consécutifs tout ce qui se rapporte à vos maux de têtes et vos crises de migraine. Soyez précis, complet et surtout n'abandonnez pas. Vous aurez ainsi une meilleure vision du nombre de crises et de leur sévérité. Vous pourrez peut-être même y reconnaître des schémas qui se répètent.

MOIS: ....................................

<table><thead><tr><th></th><th>maux de tête</th><th>nausées</th><th>hypersensibilité à la lumière et au bruit</th><th colspan="2">médicaments pris</th><th colspan="2">durée des céphalées</th><th>absence au travail/études</th><th>autres remarques</th><th></th></tr></thead><tbody><tr><td>JOUR</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>1</td><td>x (léger)<br/>xx (modéré)<br/>xxx (sévère)<br/>xxxx (très sévère)</td><td>x (léger)<br/>xx (modéré)<br/>xxx (vomissement)</td><td>à la lumière = L<br/>au bruit = B<br/>aux deux = D</td><td>lesquels</td><td>quand</td><td>quantité</td><td>début</td><td>fin</td><td>oui/non</td><td>comme les déclencheurs ou d'autres problèmes médicaux pertinents</td><td>R = règles<br/>A = aura (durée)<br/>C = autre sensation</td></tr><tr><td>2</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>3</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>4</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>5</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>6</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>7</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>8</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>9</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>10</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>11</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>12</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>13</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>14</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>15</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>16</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>17</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>18</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>19</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>20</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>21</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>22</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>23</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>24</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>25</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>26</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>27</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>28</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>29</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>30</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>31</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>
ZHOU Sylvie

Thèse pour le Diplôme d'État de Docteur en Pharmacie

Université de Picardie Jules Verne - UFR de Pharmacie

Année 2023

# INTÉRÊT DE LA GRANDE CAMOMILLE DANS LA PRISE EN CHARGE DE LA MIGRAINE

## RESUMÉ

La migraine est une affection du système nerveux touchant environ 15% de la population entre 18 et 65 ans. C'est une pathologie qui pose un réel problème de santé publique car elle affecte la vie quotidienne des personnes touchées en provoquant une altération de leur vie professionnelle, sociale et familiale. La prise en charge de cette pathologie repose dans un premier temps sur le traitement de la crise qui s'appuie sur l'utilisation d'anti-inflammatoires et d'antalgiques. La phytothérapie par la grande camomille (Tanacetum parthenium L.), utilisée depuis de nombreuses années dans des pathologies inflammatoires constitue une alternative thérapeutique intéressante pour la prise en charge de ces crises. Des études in vitro ont montré que les lactones sesquiterpéniques, les flavonoïdes et la mélatonine présents dans la plante possèderaient des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques. Des études cliniques effectuées contre un placebo sur des patients migraineux ont montré une diminution du nombre de crises, de leur intensité et de leur durée ainsi qu'une diminution des signes digestifs associés.

Mots clés : Grande camomille, *Tanacetum parthenium* L., parthénolide, flavonoïdes, migraine, crise migraineuse.

## ABSTRACT

Migraine is a nervous system disorder affecting approximately 15% of the population between 18 and 65 years old. It poses a real public health problem because it affects the daily life of those affected by causing an alteration in their professional, social and family life. Medicinal treatment is based on the treatment of the crisis which leans on anti-inflammatories and analgesics. Phytotherapy with feverfew (Tanacetum parthenium L.), used for many years in inflammatory pathologies, constitutes an interesting therapeutic alternative for the management of these crises. In vitro studies have shown that the sesquiterpene lactones, flavonoids and melatonin present in the plant may have anti-inflammatory and analgesic properties. Clinical studies carried out against a placebo on migraine patients show a reduction in the number of attacks, their intensity and their duration as well as a reduction in associated digestive signs.

Keywords : Feverfew, *Tanacetum parthenium* L., parthenolide, flavonoids, migraine, migraine attack.

## JURY

**Président du jury :** Madame DEMAILLY Catherine, Docteur en Pharmacie et Professeur des Universités

**Directeur de thèse :** Monsieur MOLINIÉ Roland, Maitre de Conférence en Pharmacognosie

**Membres du jury :**
Madame LECLERCQ Julie, Docteur en Pharmacie
Monsieur LANDRIEU Jean-Paul, Docteur en Pharmacie

**Date et lieu de soutenance** : le 16 Novembre 2023 à l'UFR de Pharmacie, UPJV Amiens