# Critères prédictifs de récidive des glioblastomes de l'adulte en imagerie remnographique multimodale

Cyril Broutin

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Cyril Broutin. Critères prédictifs de récidive des glioblastomes de l'adulte en imagerie remnographique multimodale. Médecine humaine et pathologie. 2023. dumas-04192176

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UNIVERSITE DE PICARDIE JULES VERNE

FACULTE DE MEDECINE D'AMIENS

Année 2023

THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT
DE DOCTEUR EN MEDECINE

N° 2023 - 60

Critères prédictifs de récidive des glioblastomes
de l'adulte en imagerie remnographique
multimodale

Présentée et soutenue publiquement le 22 juin 2023 à 18 heures.

Par Cyril BROUTIN

DES de Radiologie et Imagerie Médicale

JURY

Président et Directeur de thèse :
Monsieur le Professeur Jean-Marc CONSTANS

Assesseurs :
Monsieur le Professeur Michel LEFRANC
Monsieur le Docteur Mathieu BOONE
Avertissement

La Faculté n'entend donner aucune approbation aux opinions émises dans les thèses : celles-ci sont propres à leurs auteurs.

A mon Président de jury, et mon Directeur de thèse,
Monsieur le Professeur Jean-Marc CONSTANS

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier

Radiologie et Imagerie médicale au Pôle Imagerie du CHU d'Amiens - Picardie

Coordonnateur du DES d'Imagerie Médicale

Responsable du centre d'activité de Neuroradiologie

Coresponsable de l'équipe Universitaire CHIMERE

Responsable Médical et de la recherche clinique sur l'IRM de recherche du GIE Faire Faces

Vous me faites le grand honneur de juger mon travail et de présider le jury de cette thèse.

Vous m'avez accompagné dans ce travail dès ses balbutiements et m'avait aidé à progresser
dans cette aventure scientifique et universitaire. Malgré vos très nombreuses réunions et
obligations académiques vous avez su trouver le temps de me guider et permis d'appris,
notamment ces soirées à relire les plus difficiles des spectroscopies (et remplies de résonances
de lipides d'ailleurs).

J'aimerais exprimer ici ma gratitude sincère et mon plus profond respect.
Monsieur le Professeur Michel LEFRANC

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier

Neurochirurgie au CHU d'Amiens

Directeur du GRECO (groupement de recherche et d'études en chirurgie robotisée) UPJV

Vous me faites un très grand honneur d'avoir accepté de siéger au sein de ce jury.

J'espère que par ce travail nous renforcerons les liens d'amitiés entre la radiologie et la neurochirurgie pour la prise en charge des patients, incluant le glioblastome mais également toutes les autres pathologies neurochirurgicales notamment par la LITT.

Veuillez trouver ici l'expression de ma plus grande gratitude et l'expression de mes remerciements les plus sincères.
Monsieur le Docteur Mathieu BOONE

Praticien Hospitalier

Chef de service

Oncologie Médicale Pluridisciplinaire au CHU d'Amiens

Responsable de RCP Neuro-Oncologie

Recevez ici l'expression de ma plus sincère reconnaissance et la marque de mon respect.

Je sais pouvoir compter sur votre expertise dans la neuro-oncologie pour juger de ce travail, et
je vous remercie pour votre bienveillance et votre énergie lors de toute ces réunions de
concertation pluridisciplinaire que vous animez.

Vous m'honorez par votre présence au sein de mon jury de thèse.
REMERCIEMENTS

A mes parents, mes soutiens depuis le premier jour, je ne pourrai jamais vous remercier assez de m'avoir aidé et encouragé pendant toutes ces années.

A mon frère, Alexis, et ma belle-sœur (préféré) Virginie, merci pour tous ces moments qu'on a passés ensemble, et de continuer à me laisser m'incruster pendant que les parents ne sont pas là ! A Sélène et à Julien, mes deux petits monstres préférés, surtout ne changez pas (ou alors juste un tout petit peu plus sage et ça sera parfait) !

A mes grands-parents, merci d'avoir veillé sur moi toutes ces années. Je sais que de là où vous êtes vous continuez à le faire.

A mon tonton Bruno, à ma tatie Jocelyne, et à ma marraine Aude, ainsi que Pascal, Simon et Nathan, maintenant vous pouvez dire qu'il y a un médecin dans la famille. Et je continuerai à ne pas vous faire payer les petites consultations du dimanche !

A mon tonton Pascal et ma tata Christine, et à Nicolas, vos bons petits plats m'ont sacrément aidé pendant toutes ces années à l'hôpital, surtout ne changez rien.

A Lucas, je pourrais remplir une thèse entière avec toutes les conneries qu'on a pu sortir en amphi de P2/D1, et ça restera les plus belles années à la fac que j'ai pu passer. Ta bonté et ta bienveillance sont exemplaire, et reste une source d'inspiration pour moi.

A Lison, dit « la malchanceuse », j'avoue qu'on ne peut pas faire pire niveau poisse ! Mais on s'est serré les coudes (notamment ce difficile stage de neurovasc) et je suis content de te voir enfin épanoui dans ce que tu fais. A Pierre-Louis « PL », je ne pensais pas qu'on pouvait faire plus geek et nonchalant que moi, et bah si ! A Caroline, la douceur incarnée, la plus gentille de toutes, et mon anapath préférée ! A Camille, la seule végan que je supporte mais qui m'a quand même fait découvrir quelques bonnes recettes (du sel soufré d'Himalaya ?!).

A Franck et Amandine, on a passé de superbes années au lycée, je suis heureux qu'on se voit toujours malgré les années. On va devoir trouver un nouveau lieu pour nos petites soirées billards !

A mes co-internes de promo Antoine (Mr. Leuleu), Amélie et JB Pesla, vous êtes vraiment une équipe de choc ! A David, celui qui m'a tout appris des arcanes du bitcoin, non je n'installerai pas cette appli (et on sait laquelle), à Naty le futur chef de service de Beauvais, à JB Metenier
le futur président de la société française des radiologues golfeurs et à Charles Bachelet le futur ex-interne des hôpitaux de Saint-Quentin.

Aux plus jeunes co-internes (enfin plus si jeune que ça maintenant), à Charles VDD, merci pour tous ces ragots partagés à la cafet', à Margaux la Goud et Mathieu on a survécu à ce DIU ! A Justine, Thomas, Sacha, Adrien « Vapotero » et Yasmine, la relève est déjà assurée ! Aux encore plus jeunes, notamment Romain et Aurélien, les futurs PU-PH de la spectroscopie !

A la Wass et à KS, concessionnaires officiel Tesla à Amiens ! A Olivier, également VP Tesla Amiens, merci pour ce sujet de thèse (voire de cette thèse en entier !).

A Antoine Delval, à la fois co-interne et chef, tu m'as à la fois tellement appris en écho, et j'espère que je t'ai aussi enseigné quelques trucs potables en scan.

Aux plus vieux co-internes, Jean K, Mickael, Xavier et JF qui m'ont supporté dès mon premier jour de soclard. A Margaux « Ouille » toujours bienveillante, à la Willoche, David Monteuuis et à Victor !

Et à tous les autres, vous êtes vraiment les meilleurs internes du CHU !

Aux jeunes chefs, Jeff la référence en neuroradio, Jessy, Charles, Amandine, Emilie et Charlotte, et à Wesley qui m'a chaperonné dès mon premier stage à Beauvais et qui continue encore aujourd'hui, et à tous les autres merci !

Et aux un peu moins jeunes chefs, Raph, Nico, Jerem, Cédric, Brice, Bruno, Mathilde, Marie-Anne, Parfait, Florine, Brigitte, Thierry notre grand chef, M. Raymond et ses diapos du matin, et à tous les autres, merci de m'avoir tant appris.

A l'équipe de manip' du CHU, et aussi à Elsa et Carole, vous êtes vraiment les meilleurs ! Merci pour toutes ces nuits et week-ends de garde, mais aussi toutes ces vacations où l'on rigole autant que l'on bosse !

Et enfin à mon chat, Symphonie, t'es vraiment la plus belle mais aussi la plus feignasse des chats, tu ne m'as pas aidé à rédiger cette thèse en t'allongeant sur mon clavier, mais t'es trop mignonne pour que je dise quoi que ce soit.
# Sigles

**ADC** Apparent Diffusion Coefficient

**CHESS** Chemical Shift Selective

**Cho** Choline

**Cr** Créatine-Phosphocréatine

**CSI** Chemical Shift Imaging

**DIM** Département de l'Information Médicale

**DRCI** Direction de la Recherche Clinique et de l'Innovation

**EG** Echo de Gradient

**EGFR** Epidermal Growth Factor Receptor

**EPI** Echo Planar Imaging

**FLAIR** Fluid Attenuated Inversion Recovery

**FSE** Fast Spin Echo

**GABA** Acide gamma-aminobutyrique

**GBM** Glioblastome

**Glx** Glutamate-Glutamine

**IDH** Isocitrate Deshydrogénase

**IRM** Imagerie par Résonance Magnétique

**Lac** Lactate
**Lip** Lipides

**MGMT** O6- méthylguanine-DNA méthyltransférase

**MI** Myo-Inositol

**NAA** N-Acetyl-Aspartate

**OMS** Organisation Mondiale de la Santé

**PACS** *Picture Archiving and Communication System*

**PPM** Parties Par Million

**PRESS** *Point Resolved Spectroscopy*

**RANO** *Response Assessment in NeuroOncology*

**rCBV** *related Cerebral Blood Volume*

**RCP** Réunion de Concertation Pluridisciplinaire

**RF** RadioFréquence

**RMM** Résonance Magnétique Nucléaire

**ROI** *Region Of Interest*

**SE** Spin Echo

**SRM** Spectroscopie par Résonance Magnétique

**STEAM** *Stimulated Echo Acquisition Mode*

**TE** Temps d'Echo

**TMZ** Témozolomide

**WHO** *World Health Organization* (voir OMS)
# Sommaire

<table><tr><td>Sigles</td><td>12</td></tr><tr><td>Sommaire</td><td>14</td></tr><tr><td>Introduction</td><td>17</td></tr><tr><td>1 Introduction générale</td><td>17</td></tr><tr><td>2 Epidémiologie</td><td>17</td></tr><tr><td>3 Physiopathologie</td><td>18</td></tr><tr><td>4 Traitements</td><td>20</td></tr><tr><td>4.1 Traitement initial</td><td>20</td></tr><tr><td>4.2 Traitement de la récidive</td><td>22</td></tr><tr><td>5 Place de l'imagerie</td><td>23</td></tr><tr><td>5.1 Imagerie initiale</td><td>23</td></tr><tr><td>5.2 Imagerie de suivi</td><td>23</td></tr><tr><td>5.3 Imagerie de la récidive</td><td>24</td></tr><tr><td>5.4 Spectroscopie 1-H</td><td>26</td></tr><tr><td>5.4.1 Bases physiques</td><td>26</td></tr><tr><td>5.4.2 Métabolites explorés</td><td>28</td></tr><tr><td>5.4.3 Réalisation de la séquence</td><td>29</td></tr><tr><td>5.4.4 Spectroscopie et glioblastome</td><td>30</td></tr><tr><td>5.5 Place de l'imagerie dans la prédiction de la récidive</td><td>32</td></tr><tr><td>6 Objectif</td><td>32</td></tr><tr><td>Matériel et méthodes</td><td>33</td></tr><tr><td>1 Design de l'étude</td><td>33</td></tr><tr><td>2 Patients et données</td><td>33</td></tr><tr><td>3 Extraction de caractéristiques</td><td>34</td></tr></table>
<table><tr><td>4</td><td>Analyse de données</td><td>35</td></tr><tr><td>5</td><td>Analyse statistique</td><td>35</td></tr><tr><td>5.1</td><td>Analyses univariées</td><td>35</td></tr><tr><td>5.2</td><td>Analyses bivariées</td><td>36</td></tr><tr><td>5.3</td><td>Significativité</td><td>36</td></tr><tr><td>6</td><td>Cadre réglementaire</td><td>36</td></tr><tr><td></td><td>Résultats</td><td>37</td></tr><tr><td>1</td><td>Description de la population</td><td>37</td></tr><tr><td>2</td><td>Description des patients au diagnostic</td><td>38</td></tr><tr><td>3</td><td>Analyse des données morphologiques</td><td>39</td></tr><tr><td>4</td><td>Analyse globale des données spectroscopiques</td><td>39</td></tr><tr><td>5</td><td>Analyse des données en sous-groupe</td><td>42</td></tr><tr><td>5.1</td><td>Données morphologiques et prise en charge initiale par biopsie ou chirurgie</td><td>42</td></tr><tr><td>5.1.1</td><td>Sous-groupe biopsie</td><td>42</td></tr><tr><td>5.1.2</td><td>Sous-groupe chirurgie</td><td>43</td></tr><tr><td>5.2</td><td>Données spectroscopiques et prise en charge initiale</td><td>43</td></tr><tr><td>5.3</td><td>Données spectroscopiques et histopathologie</td><td>44</td></tr><tr><td></td><td>Discussion</td><td>47</td></tr><tr><td>1</td><td>Principaux résultats</td><td>47</td></tr><tr><td>1.1</td><td>Globaux</td><td>47</td></tr><tr><td>1.2</td><td>En sous-groupes</td><td>48</td></tr><tr><td>2</td><td>Discussion des résultats spectroscopiques et métaboliques</td><td>49</td></tr><tr><td>3</td><td>Discussion de la méthode</td><td>50</td></tr><tr><td>4</td><td>Perspectives / significativité clinique</td><td>51</td></tr><tr><td>4.1</td><td>Suivi longitudinal</td><td>51</td></tr><tr><td>4.2</td><td>Modélisation des spectres</td><td>51</td></tr><tr><td></td><td>Conclusion</td><td>53</td></tr></table>
<table><tr><td>Liste des tables</td><td>54</td></tr><tr><td>Liste des figures</td><td>55</td></tr><tr><td>Références</td><td>56</td></tr></table>
# Introduction

## 1 Introduction générale

Le glioblastome est considéré comme un gliome malin de grade IV, le plus sévère et le plus fréquent des tumeurs primitives malignes du cerveau chez l'adulte[1]. Cette tumeur présente un taux de croissance rapide, une grande invasivité et peut entraîner des symptômes cliniques variés comme l'hypertension intracrânienne, des crises épileptiques et des déficits neurologiques[2]. Malgré une approche thérapeutique multimodale comprenant une résection chirurgicale suivie de radiothérapie et de chimiothérapie, le pronostic reste défavorable. La récidive du glioblastome est couramment observée, posant un défi significatif pour la gestion de la maladie.

L'une des principales difficultés de la surveillance du glioblastome est la détection précise de la récidive. En effet, la pseudoprogression, une augmentation apparente du volume tumoral en imagerie par résonance magnétique (IRM) résultant de l'inflammation ou des modifications tissulaires post-thérapeutiques, notamment radio-induites et post-immunothérapique, plutôt que de la progression de la maladie, complique l'interprétation des images[3]. Cette confusion peut conduire à des erreurs dans l'évaluation de l'efficacité du traitement et dans la détermination du moment optimal pour l'initiation de nouvelles thérapies. Par conséquent, il est nécessaire d'améliorer les méthodes de détection de la récidive du glioblastome, notamment par le développement de nouvelles techniques d'imageries avancées ou l'identification de biomarqueurs spécifiques.

## 2 Epidémiologie

L'incidence des glioblastomes est estimée à environ 3 à 4 cas pour 100 000 personnes par an dans les pays occidentaux y compris en France [1,4], soit environ 2000 à 3000 nouveaux cas par an en France métropolitaine [5,6].

Cependant, l'incidence des glioblastomes peut varier en fonction de divers facteurs, tels que l'âge, le sexe et d'autres facteurs de risque. En général, les glioblastomes sont plus fréquents chez les personnes âgées et légèrement plus communs chez les hommes que chez les femmes. L'âge médian est de 64 ans [1,7] avec un sex ratio H/F de 1,5 [7].
La survie médiane reste limitée, se situant autour de 11 mois [7,8], et le taux de survie à 5 ans est estimé à seulement 5% [1,9].

## 3 Physiopathologie

Le glioblastome est classé par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) comme un astrocytome de grade IV. C'est la tumeur cérébrale maligne la plus fréquente et la plus agressive chez l'adulte [10,11].

Les glioblastomes sont caractérisés physiopathologiquement par une prolifération cellulaire rapide avec une néoplasie gliale atypique, une nécrose extensive, une multiplication de la microvascularisation et une prolifération endothéliale avec une invasion diffuse dans le cerveau normal adjacent [12].

Anatomiquement, les glioblastomes peuvent se développer dans n'importe quelle région du cerveau, bien qu'ils soient le plus souvent localisés dans les hémisphères cérébraux. En raison de leur nature hautement infiltrante, ils ont tendance à s'étendre largement dans le parenchyme cérébral adjacent, ce qui rend souvent la résection chirurgicale complète difficile.

La classification de l'OMS de 2021 pour les tumeurs du système nerveux central (SNC) incorpore des critères moléculaires en plus des critères histologiques traditionnels pour la classification des tumeurs. Cette approche intégrée, parfois appelée « classification moléculaire », reflète une meilleure compréhension de la biologie des tumeurs et vise à améliorer la précision du diagnostic, du pronostic et du traitement. [10]

Un exemple clef de cette approche est la distinction entre les glioblastomes IDH-mutés et IDH-non mutés. IDH1 et IDH2 sont des gènes qui codent pour les isocitrates déshydrogénases 1 et 2, respectivement. Des mutations dans ces gènes sont couramment trouvées dans les gliomes de bas grade et dans une sous-catégorie de glioblastome, appelée glioblastomes IDH-mutés. Les glioblastomes IDH-mutés sont généralement associés à un meilleur pronostic que leurs homologues IDH-non mutés et sont souvent dérivés de gliomes de bas grade qui ont progressé vers un glioblastome [13].

Par conséquent, la classification de l'OMS de 2021 sépare les glioblastomes en « astrocytome, IDH muté » (anciennement « glioblastomes, IDH-mutés ») et « glioblastomes, IDH-non
mutés ». Cette distinction permet de mieux caractériser la maladie et de fournir des informations plus précises pour le pronostic et la prise de décision thérapeutique.[10]

Le glioblastome est une tumeur cérébrale caractérisée par une diversité d'altérations génétiques et moléculaires. Les mutations de p53 sont fréquemment observées, en particulier dans les glioblastomes IDH-mutés, et sont associées à une perturbation de la régulation du cycle cellulaire. [10,14]

L'indice de prolifération Ki-67, reflétant l'activité proliférative des cellules tumorales, est souvent élevé dans les glioblastomes, suggérant un taux de division cellulaire rapide qui peut être corrélé à un pronostic défavorable [15,16].

L'O6-méthylguanine-ADN méthyltransférase (MGMT) est une enzyme de réparation de l'ADN qui joue un rôle crucial dans le mécanisme de défense cellulaire contre les dommages à l'ADN causés par les agents alkylants. En particulier, MGMT répare l'ADN en éliminant les groupes alkyles de l'O6-guanine, une cible majeure des agents alkylants.

La méthylation du promoteur de MGMT est un mécanisme épigénétique qui entraîne la répression de l'expression du gène MGMT. Dans le contexte du glioblastome, la méthylation du promoteur de MGMT est un événement cliniquement pertinent car elle est associée à une sensibilité accrue au témozolomide, un agent alkylant utilisé dans le traitement standard du glioblastome [17].

La méthylation du promoteur de MGMT est généralement évaluée par des tests de biologie moléculaire sur des échantillons de tumeur. Plusieurs études ont démontré que les patients atteints de glioblastome dont les tumeurs présentent une méthylation du promoteur de MGMT ont une meilleure survie globale et une meilleure survie sans progression que ceux dont les tumeurs n'ont pas de méthylation du promoteur de MGMT [17–19].
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 1. Aspect au microscope optique d'un foyer de glioblastome
(issu de la base de données WebPathology© du Dr. Dharam M. Ramnmani)</figcaption></figure>

# 4 Traitements

## 4.1 Traitement initial

La prise en charge initiale du glioblastome est généralement multimodale, impliquant une combinaison de chirurgie, de radiothérapie et de chimiothérapie. Le but principal de la chirurgie est de réduire la masse tumorale (exérèse macroscopique complète lorsque cela est possible) et d'obtenir un échantillon de tissu pour le diagnostic histopathologique et moléculaire. L'objectif est également d'améliorer les symptômes neurologiques liés à la pression exercée par la tumeur sur les structures cérébrales environnantes. Le résidu tumoral post-opératoire (ou son absence) influence directement la survie [20-22].

On considère que l'exérèse est totale en l'absence de prise de contraste IRM lors du contrôle post-opératoire. Elle est qualifiée de subtotale si entre 90% et 98% du volume tumorale a été réséqué.

La prise en charge chirurgicale a une influence significative sur la survie des patients atteints de glioblastome. Une excision chirurgicale complète de la tumeur, lorsqu'elle est réalisable, est généralement associée à une amélioration du pronostic et à une prolongation de la survie comparativement à une excision subtotale ou à une biopsie seule [23,24].
Dans une revue systématique et une méta-analyse menées par Brown et al. (2016)[23], les auteurs ont constaté que la résection maximale sûre de la tumeur était associée à une survie globale plus longue par rapport à la biopsie seule[23].

Cependant, il convient de noter que l'objectif de la résection maximale est d'améliorer la survie sans compromettre la qualité de vie du patient. La décision concernant l'ampleur de la résection dépend de nombreux facteurs, dont l'emplacement de la tumeur, la voie d'abord, l'état de santé général du patient et la présence de comorbidités.

Après la chirurgie, le protocole de traitement standard est le protocole Stupp, nommé d'après Roger Stupp, qui a publié les résultats de l'essai clinique pivot en 2005 [2]. Ce protocole implique une radiothérapie concomitante avec la chimiothérapie par témozolomide, suivie d'une chimiothérapie adjuvante par témozolomide. La radiothérapie est généralement administrée à une dose totale de 60 Gy en 30 fractions sur une période de 6 semaines, tandis que le témozolomide est administré à une dose de 75 mg/m² par jour pendant la radiothérapie, puis à une dose de 150-200 mg/m² (selon la tolérance) pendant 5 jours toutes les 4 semaines pendant 6-12 cycles.

Le témozolomide est un agent alkylant de l'ADN utilisé dans le traitement du glioblastome et d'autres types de gliomes de haut grade. Il agit en introduisant des groupes alkyles dans l'ADN des cellules tumorales, ce qui entraîne des lésions de l'ADN simple et double brin et, par conséquent, la mort des cellules tumorales. Un aspect unique du témozolomide est qu'il est administré par voie orale et a une bonne pénétration de la barrière hémato-encéphalique, ce qui le rend particulièrement adapté au traitement des tumeurs cérébrales. La réponse au témozolomide peut être influencée par le statut de méthylation du promoteur de l'enzyme de réparation de l'ADN MGMT (avec un seuil de méthylation fixé à 28% selon les données de la littérature) [17,18].

Le témozolomide nécessite une surveillance attentive pour prévenir et gérer les éventuels effets indésirables. Un contrôle régulier de la numération sanguine est impératif pour surveiller le risque d'aplasie médullaire et de thrombopénie. Si le nombre de plaquettes diminue en dessous de 100 000/mm³, l'arrêt du traitement peut être nécessaire. L'apparition de réactions cutanées peut également nécessiter une modification du traitement, allant de l'ajustement de la dose à l'arrêt complet, en fonction de la gravité de l'éruption. Par ailleurs, la surveillance de la fonction hépatique est essentielle en raison du risque de toxicité hépatique, qui peut être accentué par l'usage simultané de médicaments antiépileptiques.
## 4.2 Traitement de la récidive

Il n'existe actuellement aucun standard, ni consensus de traitement pour la récidive ou la progression d'un glioblastome.[25] Néanmoins, plusieurs options thérapeutiques sont disponibles et peuvent être choisies en fonction de divers facteurs, dont le statut clinique du patient (échelle OMS et échelle de Karnofsky), l'emplacement et l'étendue de la récidive, ainsi que le statut moléculaire de la tumeur. Tout ceci est évidemment discuté en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP).

La réopération peut être envisagée chez certains patients, en particulier ceux dont la récidive est bien localisée et accessible chirurgicalement, et qui sont en bon état général [26]. Des études ont montré que la réopération peut prolonger la survie chez les patients sélectionnés [27].

La ré-irradiation est une autre option dont l'indication doit être discutée en tenant compte de la dose déjà administré et de l'intervalle avec la première irradiation [28]. Elle peut être réalisée avec diverses modalités, y compris la radiothérapie stéréotaxique.

Quant à la chimiothérapie, plusieurs agents ont montré une activité contre le glioblastome récurrent, dont le bévacizumab, et le carmustine (soit en implant in situ « GLIADEL® » ou par voie IV « BICNU© »).

Le bévacizumab, un anticorps monoclonal contre le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), a montré une amélioration du déficit neurologique, de la survie sans progression, mais pas de la survie globale [29]. Il a toutefois l'avantage de permettre une épargne en corticoïde dans les formes œdémateuses [29].

Enfin, des essais cliniques évaluant de nouvelles approches thérapeutiques, telles que l'immunothérapie, une thérapie ciblée, et la thérapie génique, peuvent être une option pour les patients atteints de glioblastome. De même la protonthérapie et l'hadronthérapie, ainsi que le laser et les TTFields peuvent devenir de nouvelles options.
# 5 Place de l'imagerie

## 5.1 Imagerie initiale

L'imagerie joue un rôle central dans le diagnostic initial des glioblastomes. Les techniques d'imagerie standard pour évaluer les patients présentant des symptômes neurologiques évocateurs de tumeur cérébrale comprennent la tomodensitométrie (TDM) et l'imagerie par résonance magnétique (IRM).

La TDM est souvent la première étape en raison de sa disponibilité et de la rapidité d'acquisition des images. Elle peut identifier la présence d'une masse et montrer des caractéristiques telles que l'effet de masse, l'œdème et la calcification. Cependant, l'IRM est plus sensible et spécifique pour déceler et caractériser les tumeurs cérébrales, y compris les glioblastomes [30].

En IRM, les glioblastomes apparaissent généralement comme des lésions hétérogènes avec une composante nécrotique centrale entourée d'une zone rehaussée par une prise de contraste au gadolinium. La séquence de diffusion peut aider à distinguer la nécrose de la tumeur d'autres processus pathologiques. L'IRM peut également être utile pour évaluer l'invasion des structures adjacentes et la présence de lésions à distance.

L'imagerie par tenseur de diffusion, l'IRM de perfusion et l'IRM spectroscopique sont des techniques d'imagerie avancées dites multimodales qui peuvent aider à la caractérisation des tumeurs et à la planification chirurgicale.

Toutefois, le diagnostic définitif de glioblastome nécessite une confirmation histopathologique, généralement obtenue par biopsie ou résection chirurgicale de la tumeur.

## 5.2 Imagerie de suivi

L'imagerie joue également un rôle crucial dans le suivi des patients atteints de glioblastome. L'IRM est la technique d'imagerie de choix pour le suivi post-thérapeutique, permettant de surveiller la réponse au traitement, de détecter une éventuelle récidive et de différencier cette dernière des effets secondaires du traitement, comme la radionécrose[3,31-36].

Les IRM de suivi sont généralement réalisées toutes les 2 à 3 mois après le traitement initial ou jusqu'à stabilisation de la maladie, et ensuite tous les 3 à 6 mois. Ces fréquences peuvent varier en fonction de l'état clinique du patient et de la progression de la maladie. L'évaluation de la
réponse se fait selon les critères RANO [37], permettant de standardiser l'interprétation et d'utiliser un langage commun entre tous les correspondants.

## 5.3 Imagerie de la récidive

La détection et l'évaluation de la récidive du glioblastome présentent un défi significatif en raison des difficultés à distinguer la véritable récidive de la pseudo-progression ou de la radionécrose post-thérapeutique. Ces dernières, bien que conséquences normales des traitements par radiothérapie et chimiothérapie, peuvent en effet présenter des caractéristiques d'imagerie similaires à celles de la récidive tumorale, entraînant une ambiguïté diagnostique[3].

La pseudo-progression, en particulier, se manifeste par une augmentation apparente de la taille de la tumeur sur l'IRM peu de temps après le traitement, due non pas à la croissance tumorale, mais à des changements inflammatoires ou à des lésions du tissu normal provoquées par la thérapie. Distinguer cette pseudo-progression de la récidive véritable est crucial, car une surinterprétation peut entraîner des changements inappropriés de stratégie thérapeutique [3].

En outre, prévoir la récidive en amont est également complexe. Bien que certains facteurs, tels que les caractéristiques histopathologiques et les anomalies génétiques, puissent influencer le risque de récidive, leur capacité à prédire de manière fiable la récidive est limitée. Il est donc nécessaire de disposer de biomarqueurs plus précis et sensibles, et de meilleures techniques d'imagerie pour prédire et détecter précocement la récidive du glioblastome [3,38].

En cas de suspicion de récidive, l'IRM avec perfusion ou l'IRM spectroscopique peut aider à la distinguer de la radionécrose. Par exemple, une augmentation du volume de rehaussement sur les images post-contraste suggère une récidive, tandis que la présence d'un défaut de perfusion est plus suggestive de radionécrose[32–34,36,39].

La tomographie par émission de positrons (TEP) au 18F-FDOPA, un analogue de la L-Dopa marqué au fluor-18, peut également être utile pour différencier la récidive de la radionécrose, mais cette technique est généralement réservée aux cas où l'IRM standard et les techniques d'IRM avancées ne sont pas concluantes [40].
<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 2. Exemple de séquence de perfusion (droite) et FLAIR (gauche) sans hypoperfusion significative</figcaption></figure>

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 3. Second exemple de séquence perfusion (droite) et FLAIR (gauche) avec ici une hyperperfusion significative (rCBV à 3,50)</figcaption></figure>
## 5.4 Spectroscopie 1-H

### 5.4.1 Bases physiques

La spectroscopie par résonance magnétique permet une exploration non invasive et in vivo de la composition moléculaire des tissus. Elle permet d'identifier certains constituants moléculaires, les métabolites, impliqués dans des processus physiologiques ou pathologiques. Bien que l'on puisse réaliser la spectroscopie de différents noyaux, c'est l'analyse du signal du noyau d'hydrogène ¹H qui est de loin la plus courante en IRM clinique [41,42].

La spectroscopie par résonance magnétique repose sur le principe du déplacement chimique, une modification de la fréquence de résonance des noyaux atomiques en fonction de leur environnement chimique. Ce déplacement est dû à la présence d'un "nuage" d'électrons autour du noyau, qui modifie le champ magnétique environnant. La différence de fréquence de résonance résultante est exprimée en parties par million (ppm), une mesure qui reste constante indépendamment de l'intensité du champ magnétique.

Pour chaque molécule, le déplacement chimique par rapport à une molécule de référence (le tétraméthylsilane) peut être calculé à l'aide d'une relation mathématique spécifique. Notamment, cette différence de fréquence est proportionnelle à l'intensité du champ magnétique.

L'exploitation efficace de la spectroscopie par résonance magnétique (SRM) requiert une homogénéité optimale du champ magnétique. C'est une condition essentielle pour obtenir un spectre précis et de qualité. Les imperfections dans l'homogénéité du champ magnétique peuvent entraîner des distorsions dans les images obtenues et affecter la précision de l'analyse. Par conséquent, le processus de « *shimming* », qui vise à corriger ces inhomogénéités, est souvent nécessaire pour assurer la qualité des données spectrométriques. De plus, dans le cadre de la SRM, l'utilisation de bandes de saturation est une stratégie courante pour supprimer les signaux indésirables notamment lipidiques. Ces bandes sont placées sur des zones spécifiques du spectre pour atténuer ou éliminer les signaux provenant de certaines molécules, notamment d'eau et lipides, qui pourraient interférer avec les composés d'intérêt.

Une autre difficulté concerne le rapport signal sur bruit (SNR), il s'agit d'un facteur critique déterminant la qualité de l'image en SRM. Un SNR élevé est essentiel pour obtenir des spectres de qualités. Diverses techniques peuvent être employées pour augmenter le SNR, comme l'augmentation de la force du champ magnétique (3T et 7T au lieu de 1,5T), l'augmentation du temps d'acquisition ou l'acquisition de multiples ensembles de données qui sont ensuite
moyennés. Il est également possible d'augmenter le SNR en optimisant le design et la
performance des bobines de réception (ou antennes) de l'IRM, qui sont responsables de la
détection du signal de résonance magnétique.

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 4. Spectre encéphalique normal</figcaption></figure>

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 5. Utilisation de bandes de saturation autour du voxel d'intérêt</figcaption></figure>
### 5.4.2 Métabolites explorés

En SRM cérébrale, les principales molécules que l'on peut analyser sont :

* Le N-acétyl-asparate (NAA) à 2,02 ppm, marqueur du neurone fonctionnel. Il est un reflet de la densité et du fonctionnement neuronal. A l'apparition de certaines pathologies, sa concentration diminue.

* La créatine/phosphocréatine (Cr) à 3,03 ppm, marqueur globale du métabolisme énergétique par sa participation aux réactions de la créatine-kinase, sert de marqueur de référence car sa concentration est relativement constante (entre 6 mmol/kg dans la substance blanche à 8 mmol/kg dans la substance grise).

* Les composés à choline notamment phosphocholine et glycérophosphocholine (Cho) à 3,22 ppm, marqueur de la synthèse et de la dégradation membrane car précurseurs et produits de dégradation des phospholipides de membrane. Le pic de la choline est accentué en cas de certaines pathologies, traduisant le plus souvent un turn-over membranaire important dû à une prolifération membranaire plutôt qu'une démyélinisation ou que juste un œdème ou une inflammation.

* Le myo-inositol (MI) à 3,56 ppm, marqueur des cellules gliales. Il est responsable des échanges à travers les membranes. Son pic est observé uniquement à de courts TE puisqu'il a un court temps de relaxation T2. Une augmentation de la concentration de ce métabolite est rencontrée lors des processus qui impliquent une activation gliale.

* Le complexe Glutamine-Glutamate (Glx) entre 2,1 et 2,5 ppm et un second groupe de résonance entre 3,65 et 3,85 ppm. La glutamine sert de substrat énergétique et de détoxifiant, le glutamate est le reflet de l'excitotoxicité et du pool des neurotransmetteurs intra-cellulaires. Les deux métabolites pouvant être difficilement différenciables on les regroupe sous le terme de Glx.

* Le lactate (Lac) : doublet à 1,27 ppm et 1,35 ppm, reflet du métabolisme glycolytique aérobique et surtout anaérobique. Ils ne sont normalement pas détectés dans les spectres chez des sujets normaux en condition habituelle. Ils apparaissent lorsque le cycle normal de la glycolyse aérobie ne fonctionne plus correctement et l'énergie cellulaire est fournie par la glycolyse anaérobie.

* Les lipides libres (Lip) : résonance large, double à 1,3 (CH2) et 0,9 ppm (CH3). Présents en faible quantité dans un cerveau sain, en tant que phospholipides ils sont surtout visibles dans les processus nécrotiques notamment tumoraux. Ils sont également associés aux macromolécules qui résultent de l'arrêt de la myélinisation dans la
substance blanche pouvant ainsi être visualisés dans les maladies démyélinisantes. Le pic des lipides peut se superposer à celui du lactate puisqu'ils ont des fréquences de résonance proches l'une de l'autre ; ils se distinguent à un temps d'écho plus long (notamment à TE = 144 ms) par inversion de la résonance du lactate, modulés en fonction du TE comme tous les multiplets couplés, tandis que ceux des lipides restent positifs.

La capacité à distinguer différents métabolites par spectroscopie par résonance magnétique dépend en grande partie du temps d'écho (TE) utilisé pendant l'acquisition. En effet, lorsqu'un TE plus long (par exemple, 144 ou 288 ms) est utilisé, la technique favorise la détection de métabolites avec des temps de relaxation transversale (T2) plus longs [43].

Inversement, lorsqu'un TE plus court (comme 15 à 35 ms) est utilisé, le spectre obtenu est plus complexe. En effet, un TE court peut entraîner la superposition d'un plus grand nombre de pics avec plus de macromolécules et de lipides, ce qui peut compliquer la quantification et l'interprétation des résultats. Ainsi, le choix du TE est un aspect crucial de la planification de l'acquisition en spectroscopie par résonance magnétique, qui doit être soigneusement adapté en fonction des métabolites d'intérêt recherchés [44].

### 5.4.3 Réalisation de la séquence

La SRM monovoxel est une technique qui permet d'acquérir le signal provenant d'un volume limité à un seul voxel. Cette procédure rapide, généralement réalisée en 1 à 3 minutes, comporte trois étapes principales.

La première, juste après l'homogénéisation, est la suppression du signal de l'eau, qui est nécessaire en raison de la présence abondante de molécules d'eau dans le corps humain. Sans cette suppression, le pic de l'eau à 4,7 ppm masquerait le signal spectroscopique des autres métabolites. La technique de suppression de l'eau la plus couramment utilisée est CHESS (CHEmical Shift Selective), qui utilise des impulsions radiofréquence (RF) de bande passante étroite centrées sur la fréquence de résonance de l'eau.

Ensuite, le voxel d'intérêt est sélectionné en utilisant trois impulsions RF sélectives dans les trois directions spatiales (x, y, z). Chaque impulsion RF est associée à un gradient de champ magnétique spécifique à une direction donnée. L'application simultanée d'une impulsion RF et d'un gradient permet de sélectionner une bande étroite de spins dans la direction correspondante. En combinant les trois impulsions RF et leurs gradients respectifs, on définit
un volume unique dans l'espace tridimensionnel - le voxel d'intérêt. Les spins à l'intérieur de ce
voxel sont alors excités, tandis que les spins à l'extérieur du voxel restent non affectés.

Ensuite, le signal est acquis. Pour cette étape, deux types de séquences peuvent être utilisées : PRESS (Point-RESolved Spectroscopy) et STEAM (STimulated Echo Acquisition Mode). Celle utilisé ici au CHU d'Amiens est la séquence PRESS, qui utilise trois impulsions RF avec des angles de bascule de 90° - 180° - 180° pour générer un écho de spin. En raison de sa plus grande amplitude d'écho de spin, la méthode PRESS offre un meilleur rapport signal sur bruit que la méthode STEAM, et elle peut être utilisée avec des temps d'écho (TE) courts ou longs. En spectroscopie, l'enregistrement du signal n'implique pas l'utilisation d'un gradient de lecture, car l'information dans le spectre est constituée en utilisant la fréquence, après la transformée de Fourier du signal.

Les résultats de la SRM sont le plus souvent exprimés en rapports de concentrations ou d'aires.
Le pic de créatine ou la comparaison par rapport à la zone saine controlatérale servent souvent
de valeurs de référence. La mesure de la concentration réelle des métabolites par SRM se heurte
à des difficultés techniques et peut induire des sources de variabilité : l'aire des pics doit être
déterminée précisément puis être convertie en concentration après calibration sur des objets
tests de concentration connue et tenir compte des inhomogénéités de champ magnétique.

5.4.4 Spectroscopie et glioblastome

En SRM, le glioblastome montre typiquement plusieurs modifications caractéristiques du
spectre métabolique.

Premièrement, il y a généralement une augmentation marquée des niveaux de Cho, souvent associée à une prolifération cellulaire accrue. La choline est souvent augmentée en raison de la prolifération cellulaire rapide et de la formation de membranes cellulaires dans les tumeurs malignes.

Deuxièmement, il y a souvent une diminution des niveaux de NAA en raison de la perte ou de la dysfonction de neurones et du remplacement du tissu neuronal par la tumeur.

Troisièmement, une augmentation du Lac et des Lip est souvent observée, indicative d'hypoxie et de nécrose respectivement dans la tumeur.

Enfin, la présence de mI peut être augmentée, reflétant la nature gliale de ces tumeurs.
Ces modifications spectroscopiques aident à distinguer le glioblastome d'autres types de lésions cérébrales. Cependant, il est important de noter que ces changements ne sont pas spécifiques au glioblastome et peuvent également être observés dans d'autres types de tumeurs cérébrales ou également des pathologies inflammatoires notamment démyélinisantes.[45,46]

Lors du suivi post-thérapeutique, l'enjeu sera de savoir différencier l'évolution du spectre liée au traitement et celle en rapport avec une progression tumorale.

Après radiothérapie, l'apparition d'un pic de Lip et d'une chute du NAA ne signe pas forcément la récidive, mais peut être en rapport avec de la nécrose radio-induite.

La majoration de la choline lors de la surveillance est en revanche suspecte [47]. En effet, l'existence d'une zone où l'on retrouve un rapport Cho/NAA > 2 ou Cho/Cr > 1,8 est considérée à risque de récidive [48].

Ces éléments viennent s'ajouter à un ensemble d'arguments permettant de conclure à la progression : augmentation du volume de la prise de contraste, augmentation du volume de l'ADC diminué, apparition de zones en hyper-perfusion [49,50].

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 6. Spectre d'un glioblastome à TE=35ms : pic de mI à 3,56ppm, Cho très augmentée à 3,22ppm, Cr stable à 3,03ppm, métabolisme glutaminergique de 2,1 à 2,5ppm, NAA diminué à 2,02ppm, doublet de lactates à 1,31ppm et lipides de nécrose à 1,33 ppm (CH2) et 0,9 ppm (CH3)</figcaption></figure>
## 5.5 Place de l'imagerie dans la prédiction de la récidive

Dans l'évaluation du pronostic du glioblastome, le volume de la tumeur ne semble pas être un facteur déterminant. Cependant, divers autres critères ont été mis en avant dans les études scientifiques. Il apparaît que la présence de nécrose au sein de la tumeur, le volume sanguin cérébral de la zone agressive de la tumeur (rCBV) et l'ampleur de l'œdème entourant la tumeur (FLAIR) pourraient avoir une corrélation inverse avec le pronostic [51–54]. L'imagerie de perfusion a montré que le volume sanguin cérébral relatif (rCBV) élevé était associé à la récidive [55].

Sur le plan spectroscopique, les profils spectraux s'améliorent initialement après l'application du protocole STUPP, puis se dégradent avec une augmentation des ratios Cho/NAA, Cho/Cr et Lac et une diminution du NAA/Cr. Après la mise en œuvre du protocole STUPP, de la chimiothérapie et de l'antiangiogénique, les volumes tumoraux de nécrose et de prise de contraste se modifient, tandis que le FLAIR reste relativement stable [46,56–59].

## 6 Objectif

L'objectif principal de cette étude est de rechercher le caractère prédictif des ratios spectroscopiques et de leurs combinaisons ainsi que des données volumétriques et perfusionnelles sur la récidive des glioblastomes.

A titre d'objectifs secondaires, il s'agira de retrouver le caractère prédictif des critères décrits à la fois sur les données histologiques et biomoléculaires, et en fonction de la prise en charge chirurgicale qu'a pu bénéficier le patient.
# Matériel et méthodes

## 1 Design de l'étude

Cette étude prédictive rétrospective monocentrique a examiné les dossiers de patients traités pour un glioblastome au CHU d'Amiens entre le 1er janvier 2010 et le 31 décembre 2022. Seuls les adultes ayant bénéficié d'une IRM encéphalique avec données spectroscopiques au sein du service de radiologie du CHU d'Amiens ont été inclus. Les exclusions comprenaient le refus d'utiliser les données médicales, l'absence totale de suivi en imagerie au CHU d'Amiens, l'absence de données spectroscopiques exploitables et les patients mineurs au moment du diagnostic.

L'objectif principal était d'évaluer le pouvoir prédictif des ratios spectroscopiques ainsi que leurs combinaisons et des données volumétriques sur la récidive des glioblastomes. Les objectifs secondaires incluaient l'exploration des relations entre les ratios spectroscopiques et les données histopathologiques et biomoléculaires ou si la prise en charge initiale était faite par chirurgie d'exérèse ou biopsie seule.

## 2 Patients et données

Les patients suivis pour un glioblastome au CHU d'Amiens et ayant récidivé entre le 1er janvier 2010 et le 31 décembre 2022 ont été rétrospectivement recrutés. Ils devaient avoir eu une IRM encéphalique avec données spectroscopiques dans les 3 à 12 mois (en moyenne 139 jours ± 49) précédant la récidive pour le groupe récidive ou après le traitement initial et à distance (plus de 12 mois minimum ; en moyenne 659 jours ± 256) de la progression pour le groupe témoin.

La récidive a été déterminée par décision collégiale lors d'une réunion multidisciplinaire ou à défaut lors d'une consultation avec l'oncologue référant. Les données, collectées via le logiciel RIS DxCare®, comprenaient l'âge, le sexe, la date de récidive, le statut mutationnel IDH1, le statut de méthylation de MGMT, l'expression de p53 et Ki67, le traitement préalable et le type d'intervention chirurgicale.
Les patients ont été répartis en deux groupes :

- Le groupe témoin, constitué de patients ayant subi une IRM multimodale après le traitement initial mais éloignée de la récidive (plus d'un an avant la récidive si connue, ou plus d'un an avant la date de fin de l'inclusion de l'étude si la récidive n'est pas encore connue à ce moment-là).

- Le groupe récidive, composé de patients ayant passé une IRM entre 3 et 12 mois avant leur date de récidive connue (pour rappel, en moyenne 139 jours ± 49).

Les IRM, réalisées avec des appareils GE HealthCare© 1,5 et 3 Tesla, incluaient des séquences standardisées et étaient accessibles sur le PACS du CHU. Le protocole standard comprenait les séquences suivantes :

1. Axiales T1 FSE, diffusion b0-b1000, T2 EG

2. Sagittale 3D FLAIR FS

3. Axiale PERFUSION T2 EG

4. Axiale 3D T1 EG après injection de gadolinium

5. Spectroscopies PRESS TE 35 ms et 144 ms

6. Axiale T1 FSE au temps tardif après injection de gadolinium

Les données recueillies comprenaient le volume de l'hypersignal FLAIR, le volume de la prise de contraste, le coefficient de perfusion (rCBV) et les résonances spectroscopiques des métabolites suivants : Cho, mI, NAA, Cr, Lip, Lac, Glx.

Les données ont été anonymisées conformément aux recommandations de la Direction de la Recherche Clinique et de l'Innovation (DRCI) du CHU d'Amiens.

# 3 Extraction de caractéristiques

Les données volumiques ont été obtenues par contourage manuel des zones d'intérêt sur une console de radiologie Advantage Windows™ (GE HealthCare®).

Le rCBV a été calculé en comparant les valeurs d'un ROI sur la partie agressive de la lésion à celles d'une ROI sur le côté sain controlatéral.
Les données spectroscopiques, disponibles sur le PACS après modélisation par la console d'acquisition IRM, incluaient des séquences à TE 35 ms et 144 ms, et pour certains patients également une séquence à TE 288 ms. Pour tenir compte de la variabilité lors des acquisitions, les mesures des résonances spectroscopiques ont été faite par ratio avec le pic du CH₃ de la créatine (Cr).

# 4 Analyse de données

L'objectif principal de l'étude était de comparer les ratios spectroscopiques et les données volumétriques entre les deux groupes de patients, c'est-à-dire entre le groupe « récidive » versus le groupe « glioblastome témoin ».

De manière secondaire, ces données ont été comparées entre des sous-groupes de patients répartis en fonction de la prise en charge initial (chirurgie d'exérèse subtotale ou biopsie) et les données histopathologiques et biomoléculaires de la tumeur. Les patients du sous-groupe chirurgie sont ceux ayant bénéficié d'une chirurgie avec exérèse totale ou subtotale (défini comme au moins 90% du volume tumorale extrait). Les chirurgies d'exérèses partielles ont été inclus dans le sous-groupe biopsie.

# 5 Analyse statistique

## 5.1 Analyses univariées

Les variables qualitatives, binaires, ou discrètes avec très peu de modalités sont exprimées en effectif et pourcentage.

Les variables quantitatives sont exprimées en moyenne et écart type (SD, *standard deviation*) si l'histogramme révèle une distribution d'allure symétrique, et médiane premier et troisième quartile (Q1, Q3) dans le cas contraire.

Les intervalles de confiance des proportions à 95% (IC95) sont calculés à l'aide d'une loi normale.

Les intervalles de confiance des moyennes à 95% (IC95) sont calculés à l'aide d'une loi de Student.
## 5.2 Analyses bivariées

L'indépendance entre deux variables qualitatives est testée à l'aide d'un test exact de Fisher.

L'indépendance entre une variable qualitative et une variable quantitative est testée à l'aide d'un test de Student.

## 5.3 Significativité

Les tests statistiques sont bilatéraux. Les p valeurs sont considérées comme significatives au seuil de 5%. Les intervalles de confiance sont calculés à 95%.

# 6 Cadre réglementaire

Cette étude a été approuvé par la Direction de la Recherche Clinique et de l'Innovation (DRCI) au titre d'un protocole de recherche n'impliquant pas la personne humaine selon la référence PI2022_843_0075.

Les données pseudonymisées ont été stockés sur l'espace de recherche sécurisé dédiée pour ce projet de recherche avec cryptage AES-256.

L'ensemble des patients et du personnel soignant impliqués dans cette étude a bénéficié d'une information claire et adaptée à leur niveau de compréhension.

Pour la réalisation de cette étude, aucune demande de financement n'a été réalisée.
# Résultats

## 1 Description de la population

Parmi les patients suivis pour un glioblastome au CHU d'Amiens entre janvier 2010 et décembre 2022, 127 patients éligibles ont été inclus dans l'étude. Sur ces patients, 100 ont intégré le groupe récidive et 44 le groupe témoin. Certains patients figuraient dans les deux groupes, mais les examens d'imagerie sont considérés comme indépendants pour l'analyse statistique et correspondaient aux critères d'inclusion de chaque groupe.

Parmi ces patients, 2 dans le groupe témoin possédaient des données spectroscopiques trop artéfactés pour analyse et 7 dans le groupe récidive. Leurs données volumétriques ont néanmoins été inclus.

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 7. Diagramme de flux des patients</figcaption></figure>
## 2 Description des patients au diagnostic

L'âge moyen des patients était similaire dans les deux groupes : 58,2 ± 12,1 ans pour les témoins et 59,3 ± 11,0 ans pour le groupe récidive (p=0,61). Le sex-ratio H/F était de 1,59 pour les témoins et de 1,70 pour les récidives, sans différence significative entre les groupes (p = 0,85).

Le pourcentage de méthylation du promoteur de l'oncogène MGMT était l'élément le plus discriminant avec une moyenne de 34,5% [24,3 ; 44,7] chez les témoins et 20,8% [14.9 ; 26,7] chez les récidives (p = 0,036). Le statut méthylé ou non était définit par le seuil de 28% de méthylation conformément à la littérature [18].

Aucune différence significative n'a été observée concernant les autres données histopathologiques entre les deux groupes, ni de différence de proportions entre les patients ayant bénéficiés d'une chirurgie d'exérèse totale ou subtotale et avec les patients avec une chirurgie d'exérèse partielle ou une biopsie uniquement. A noter que certains patients n'ont subi aucune de ces techniques, les données histopathologiques étant indisponibles et le diagnostic de glioblastome décidé sur l'examen clinique et l'imagerie après concertation en RCP.

<table><caption>Table 1. Caractéristiques des patients au diagnostic</caption><thead><tr><td>Caractéristiques</td><td>Témoin</td><td>Récidive</td><td>P Valeur</td></tr></thead><tbody><tr><td>Nombres</td><td>44</td><td>100</td><td></td></tr><tr><td>H/F Ratio</td><td>1,59</td><td>1,70</td><td>0,854</td></tr><tr><td>Age (DS)</td><td>58,2 (12,1)</td><td>59,3 (11)</td><td>0,606</td></tr><tr><td>IDH1 (%)</td><td>8 (20,5)</td><td>8 (9)</td><td>0,085</td></tr><tr><td>Pourcentage de méthylation MGMT (pourcentage de patient avec un statut méthylé)</td><td>34,5 (50)</td><td>20,8 (26)</td><td>0,036</td></tr><tr><td>p53</td><td>27,9</td><td>19,5</td><td>0,201</td></tr><tr><td>Ki67</td><td>32,4</td><td>34,9</td><td>0,529</td></tr><tr><td>Chirurgie d'exérèse (%)</td><td>26 (59,1)</td><td>51 (51)</td><td>0,468</td></tr><tr><td>Biopsie (%)</td><td>16 (36,4)</td><td>43 (43)</td><td>0,581</td></tr><tr><td>Aucun</td><td>2 (13,6)</td><td>6 (6)</td><td>0,965</td></tr><tr><td>Délai moyen entre l'examen et la récidive en jours (DS)</td><td>659 (256) *</td><td>139 (49)</td><td>1,812.10<sup>-12</sup></td></tr></tbody></table>

<footnote>*Uniquement pour les patients dont la récidive est connue à la date de fin d'inclusion</footnote>
# 3 Analyse des données morphologiques

Le volume moyen de l'hypersignal FLAIR était de 55,3 ± 49,9 cm³ dans le groupe témoin et de 57,5 ± 45,1 cm³ dans le groupe récidive, sans différence significative (p = 0,80).

Il n'existait également pas de différence significative entre le volume de contraste, mesuré à 13,8 ± 12,9 cm³ dans le groupe témoin vs 13,4 ± 14,3 cm³ (p = 0,85), le volume de nécrose à 6,6 ± 9,2 cm³ dans le groupe témoin vs 6,2 ± 8,9 cm³ (p = 0,62) ainsi que le rCBV mesuré à 1,3 ± 1,0 dans le groupe témoin vs 1,5 ± 0,8 (p = 0,38).

Le rapport Volume hypersignal FLAIR / Volume prise de contraste était de 3,6 ± 6,6 chez les témoins vs 3,9 ± 18,1, soit une différence également non significative (p=0,19).

Une analyse en sous-groupe comparant selon le statut IDH1 et MGMT n'a également retrouvé aucune différence significative.

<table><caption>Table 2. Caractéristiques morphologiques des lésions sur l'imagerie</caption><thead><tr><td>Caractéristiques</td><td>Témoin</td><td>Récidive</td><td>P Valeur</td></tr></thead><tbody><tr><td>Volume FLAIR (DS)</td><td>55,3 (49,9)</td><td>57,5 (45,1)</td><td>0,804</td></tr><tr><td>Volume contraste (DS)</td><td>13,8 (12,9)</td><td>13,4 (14,3)</td><td>0,845</td></tr><tr><td>Volume nécrose (DS)</td><td>6,6 (9,2)</td><td>6,2 (8,9)</td><td>0,617</td></tr><tr><td>rCBV (DS)</td><td>1,3 (1)</td><td>1,5 (0,8)</td><td>0,375</td></tr><tr><td>Ratio VFLAIR/Vcontraste (DS)</td><td>3,6 (6,6)</td><td>3,9 (18,1)</td><td>0,193</td></tr></tbody></table>

# 4 Analyse globale des données spectroscopiques

Les résonances spectroscopiques ont été exprimés par les ratio suivantes :

1. Cho/Cr

2. NAA/Cr

3. Cho/NAA

4. MI/Cr

5. Glx/Cr

6. Lac/Cr

7. Lip/Cr

8. (Lip+Lac)/Cr

9. (Lip+Lac+Cho)/(NAA+Glx)

10. (Lac+Cho)/(NAA+Glx)

11. (Lac+Cho)/(NAA)
Le nombre de spectroscopiques analysés est de 42 pour le groupe témoin et 93 pour le groupe récidive.

<table><caption>Table 3. Comparaison des principaux ratios spectroscopiques</caption><thead><tr><th>Caractéristiques</th><th>Témoin</th><th>Récidive</th><th>P Valeur</th></tr></thead><tbody><tr><td>Nombre de spectres</td><td>42</td><td>93</td><td></td></tr><tr><td>Cho/Cr</td><td>1,66 (0,48)</td><td>1,71 (0,66)</td><td>0,624</td></tr><tr><td>NAA/Cr</td><td>1,2 (0,32)</td><td>1,1 (0,42)</td><td>0,138</td></tr><tr><td>MI/Cr</td><td>0,9 (0,37)</td><td>0,8 (0,35)</td><td>0,531</td></tr><tr><td>Glx/Cr</td><td><strong>0,79 (0,41)</strong></td><td><strong>0,61 (0,47)</strong></td><td><strong>0,028</strong></td></tr><tr><td>Lac/Cr</td><td>0,32 (0,4)</td><td>0,45 (0,94)</td><td>0,259</td></tr><tr><td>Lip/Cr</td><td>4,68 (10,78)</td><td>5,35 (12,57)</td><td>0,751</td></tr><tr><td>(Lip+Lac)/Cr</td><td>4,99 (10,79)</td><td>5,8 (12,61)</td><td>0,705</td></tr><tr><td>Cho/NAA</td><td><strong>1,51 (0,66)</strong></td><td><strong>1,88 (1,29)</strong></td><td><strong>0,029</strong></td></tr><tr><td>(Lip+Lac+Cho)/(NAA+Glx)</td><td>3,2 (4,83)</td><td>4,1 (6,55)</td><td>0,374</td></tr><tr><td>(Lac+Cho)/(NAA+Glx)</td><td><strong>1,06 (0,43)</strong></td><td><strong>1,35 (0,77)</strong></td><td><strong>0,006</strong></td></tr><tr><td>(Lac+Cho)/(NAA)</td><td><strong>1,75 (0,83)</strong></td><td><strong>2,44 (2,1)</strong></td><td><strong>0,007</strong></td></tr></tbody></table>

Les ratios Cho/Cr, NAA/Cr, MI/Cr, Lac/Cr, Lip/Cr et (Lip+Lac)/Cr ne montrent pas de différences statistiquement significatives entre les deux groupes, avec des p-valeurs respectives de 0,624, 0,138, 0,531, 0,259, 0,751 et 0,705.

Le ratio Glx/Cr, en revanche, présente une différence significative entre les groupes témoin et récidive, avec une p-valeur de 0,028. Le groupe témoin a une moyenne de 0,79 ± 0,41 tandis que le groupe récidive a une moyenne de 0,61 ± 0,47.

Le ratio Cho/NAA présente également une différence significative entre les deux groupes, avec une p-valeur à 0,029. La moyenne dans le groupe témoin est de 1,51 ± 0,66 et elle est de 1,88 ± 1,29 dans le groupe récidive.

La combinaison de ratio (Lac+Lip+Cho)/(NAA+Glx) n'est pas significative avec une moyenne de 3,2 ± 4,83 dans le groupe témoin et de 4,1 ± 6,55 dans le groupe récidive (p-valeur à 0,374).

Cependant les combinaisons de ratio (Lac+Cho)/(NAA+Glx) et (Lac+Cho)/(NAA) montrent une différence significative entre les deux groupes avec une moyenne de respectivement 1,06 ± 0,43 et de 1,75 ± 0,83 dans le groupe témoin contre 1,35 ± 0,77 et 2,44 ± 2,1 dans le groupe récidive (p-valeur de respectivement 0,006 et 0,007).
<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 8. Spectre d'un patient du groupe témoin. Noter la présence d'un ratio Cho/NAA bas, d'une élévation des Glx notamment à 3,76 ppm et entre 2,0 et 2,5 ppm. Présence également de lipides CH2 à 1,3 ppm.</figcaption></figure>

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 9. Spectre d'un patient du groupe récidive. Présence d'une élévation du ratio Cho/NAA, persistance de lipides CH2 à 1,3 ppm et de lipides CH3 à 0,9 ppm. On notera des résonances Glx plus basses que sur le spectre du groupe témoin, notamment entre 2,0 et 2,5 ppm. Le pic à 3,55 ppm correspond au myo-inositol.</figcaption></figure>
# 5 Analyse des données en sous-groupe

## 5.1 Données morphologiques et prise en charge initiale par biopsie ou chirurgie

### 5.1.1 Sous-groupe biopsie

Pour le volume FLAIR, la moyenne est de 79,8 ± 58,7 pour le groupe témoin et de 67,3 ± 47 pour le groupe récidive. La p-valeur de 0,447 indique qu'il n'y a pas de différence significative entre les deux groupes.

Concernant le volume de contraste, les moyennes sont de 20,4 ± 15,3 pour le groupe témoin et 17,4 ± 16,8 pour le groupe récidive. La p-valeur de 0,517 suggère également une absence de différence significative entre les groupes.

Le volume de nécrose présente des moyennes de 9,2 ± 8,6 pour le groupe témoin et 7,1 ± 6,8 pour le groupe récidive. La p-valeur de 0,383 montre que les différences ne sont pas statistiquement significatives.

Pour le rCBV, la moyenne est de 1,9 ± 1,2 pour le groupe témoin et de 1,6 ± 0,8 pour le groupe récidive. La p-valeur de 0,358 indique qu'il n'y a pas de différence significative entre les deux groupes.

En résumé, aucune des caractéristiques étudiées ne présente de différence statistiquement significative entre les groupes témoin et récidive chez les patients ayant uniquement bénéficié d'une biopsie ou d'une chirurgie d'exérèse incomplète.

<table><caption>Table 4. Comparaison des données morphologiques chez les patients ayant bénéficié d'une biopsie</caption><thead><tr><td>Caractéristiques</td><td>Témoin (n = 16)</td><td>Récidive (n = 43)</td><td>P Valeur</td></tr></thead><tbody><tr><td>Volume FLAIR (DS)</td><td>79,8 (58,7)</td><td>67,3 (47)</td><td>0,447</td></tr><tr><td>Volume contraste (DS)</td><td>20,4 (15,3)</td><td>17,4 (16,8)</td><td>0,517</td></tr><tr><td>Volume nécrose (DS)</td><td>9,2 (8,6)</td><td>7,1 (6,8)</td><td>0,383</td></tr><tr><td>rCBV (DS)</td><td>1,9 (1,2)</td><td>1,6 (0,8)</td><td>0,358</td></tr></tbody></table>
### 5.1.2 Sous-groupe chirurgie

De la même manière, aucune des caractéristiques étudiées ne présente de différences statistiquement significatives entre les groupes témoin et récidive chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie d'exérèse totale ou subtotale.

<table><caption>Table 5. Comparaison des données morphologiques chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie</caption><thead><tr><td>Caractéristiques</td><td>Témoin (n = 26)</td><td>Récidive (n = 51)</td><td>P Valeur</td></tr></thead><tbody><tr><td>Volume FLAIR (DS)</td><td>38,4 (36,6)</td><td>48,5 (44,5)</td><td>0,291</td></tr><tr><td>Volume contraste (DS)</td><td>9,7 (10)</td><td>9,7 (11,7)</td><td>1,000</td></tr><tr><td>Volume nécrose (DS)</td><td>4,8 (9,5)</td><td>5,6 (9,6)</td><td>0,729</td></tr><tr><td>rCBV (DS)</td><td>1,1 (0,7)</td><td>1,3 (0,8)</td><td>0,263</td></tr></tbody></table>

Dans le sous-groupe chirurgie, chez les patients avec récidive, l'intervalle moyen entre l'exérèse chirurgicale et l'examen pré-récidive (celui analysé ci-dessus) est de 446 ± 410 jours avec un intervalle minimum de 192 jours soit environ 6 mois. Ainsi, bien qu'il existe une grande variabilité, les patients récidivent à un peu plus d'un an de la chirurgie.

## 5.2 Données spectroscopiques et prise en charge initiale

Dans le groupe de patients ayant subi une biopsie, la différence la plus significative se trouve dans le rapport Glx/Cr : les témoins ont une moyenne de 0,96 ± 0,41, tandis que les récidives ont une moyenne de 0,59 ± 0,50 (p-valeur 0,009).

Pour le groupe des patients ayant subi une chirurgie, deux caractéristiques présentent des différences statistiquement significatives. Tout d'abord, le rapport Lip/Cr est différent entre les témoins (0,31 ± 0,40) et les récidives (3,46 ± 10,41), avec une p-valeur de 0,038. Ensuite, le rapport (Lip+Lac)/Cr montre une différence significative entre les témoins (0,64 ± 0,44) et les récidives (4,04 ± 10,51), avec une p-valeur de 0,027.

Pour mémoire, il existe dans le sous-groupe biopsie 8 patients avec un glioblastome IDH1 muté et 16 patients avec une méthylation du promoteur de MGMT.

En ce qui concerne les différentes combinaisons de ratio, seul le ratio (Lac+Cho)/(NAA+Glx) montre une différence significative dans le sous-groupe biopsie entre les témoins (0,94 ± 0,46) et ceux ayant récidivé (1,36 ± 0,94) avec une p-valeur à 0,035.
<table><caption>Table 6. Comparaison des ratios spectroscopiques en sous-groupe selon si le patient a bénéficié d'une biopsie ou d'une chirurgie initiale</caption><thead><tr><th rowspan="2">Caractéristiques</th><th colspan="3">BIOPSIE</th><th colspan="3">CHIRURGIE</th></tr><tr><th>Témoin</th><th>Récidive</th><th>P Valeur</th><th>Témoin</th><th>Récidive</th><th>P Valeur</th></tr></thead><tbody><tr><td>Nombre de spectres</td><td>14</td><td>39</td><td></td><td>26</td><td>49</td><td></td></tr><tr><td>Cho/Cr</td><td>1,69 (0,74)</td><td>1,81 (0,97)</td><td>0,635</td><td>1,65 (0,5)</td><td>1,61 (0,54)</td><td>0,749</td></tr><tr><td>NAA/Cr</td><td>1,25 (0,54)</td><td>1,12 (0,56)</td><td>0,448</td><td>1,14 (0,29)</td><td>1,09 (0,43)</td><td>0,552</td></tr><tr><td>MI/Cr</td><td>0,75 (0,3)</td><td>0,84 (0,38)</td><td>0,375</td><td>0,93 (0,44)</td><td>0,82 (0,42)</td><td>0,299</td></tr><tr><td>Glx/Cr</td><td><strong>0,96 (0,41)</strong></td><td><strong>0,59 (0,5)</strong></td><td><strong>0,009</strong></td><td>0,67 (0,4)</td><td>0,61 (0,47)</td><td>0,563</td></tr><tr><td>Lac/Cr</td><td>0,34 (0,54)</td><td>0,25 (0,43)</td><td>0,576</td><td>0,33 (0,31)</td><td>0,58 (1,18)</td><td>0,167</td></tr><tr><td>Lip/Cr</td><td>11,82 (15,41)</td><td>7,1 (13,66)</td><td>0,316</td><td><strong>0,31 (0,4)</strong></td><td><strong>3,46 (10,41)</strong></td><td><strong>0,038</strong></td></tr><tr><td>(Lip+Lac)/Cr</td><td>12,16 (15,46)</td><td>7,35 (13,65)</td><td>0,308</td><td><strong>0,64 (0,44)</strong></td><td><strong>4,04 (10,51)</strong></td><td><strong>0,027</strong></td></tr><tr><td>Cho/NAA</td><td>1,49 (0,82)</td><td>2,04 (1,73)</td><td>0,126</td><td>1,56 (0,67)</td><td>1,73 (0,92)</td><td>0,363</td></tr><tr><td>(Lac+Cho)/(NAA+Glx)</td><td><strong>0,94 (0,46)</strong></td><td><strong>1,36 (0,94)</strong></td><td><strong>0,035</strong></td><td>1,17 (0,45)</td><td>1,33 (0,71)</td><td>0,238</td></tr><tr><td>(Lac+Cho)/(NAA)</td><td>1,76 (0,97)</td><td>2,33 (1,95)</td><td>0,166</td><td>1,9 (0,86)</td><td>2,41 (2,27)</td><td>0,167</td></tr></tbody></table>

## 5.3 Données spectroscopiques et histopathologie

Dans ce tableau, aucune différence statistiquement significative n'est observée entre les groupes témoin et récidive, que ce soit dans le sous-groupe IDH1 sauvage ou dans le sous-groupe IDH1 muté, pour tous les ratios métaboliques étudiés. A noter cependant le faible effectif des patients présentant une mutation du gène IDH1 (n = 16).

Concernant les combinaisons de ratio, il n'est également retrouvé aucune différence significative entre les deux combinaisons testées.
<table><caption>Table 7. Comparaison des ratios spectroscopiques en sous-groupe selon selon le statut IDH1</caption><thead><tr><th rowspan="2">Caractéristiques</th><th colspan="3">IDH1 Sauvage</th><th colspan="3">IDH1 Muté</th></tr><tr><th>Témoin</th><th>Récidive</th><th>P Valeur</th><th>Témoin</th><th>Récidive</th><th>P Valeur</th></tr></thead><tbody><tr><td>Nombre de spectres</td><td>29</td><td>76</td><td></td><td>8</td><td>8</td><td></td></tr><tr><td>Cho/Cr</td><td>1,66 (0,57)</td><td>1,66 (0,68)</td><td>1,000</td><td>1,63 (0,6)</td><td>1,72 (0,52)</td><td>0,753</td></tr><tr><td>NAA/Cr</td><td>1,16 (0,41)</td><td>1,1 (0,48)</td><td>0,525</td><td>1,15 (0,37)</td><td>1,08 (0,48)</td><td>0,749</td></tr><tr><td>MI/Cr</td><td>0,8 (0,34)</td><td>0,82 (0,4)</td><td>0,798</td><td>1,1 (0,62)</td><td>1 (0,28)</td><td>0,684</td></tr><tr><td>Glx/Cr</td><td>0,76 (0,43)</td><td>0,62 (0,51)</td><td>0,160</td><td>0,81 (0,4)</td><td>0,52 (0,21)</td><td>0,091</td></tr><tr><td>Lac/Cr</td><td>0,33 (0,44)</td><td>0,48 (0,99)</td><td>0,286</td><td>0,32 (0,31)</td><td>0,11 (0,19)</td><td>0,125</td></tr><tr><td>Lip/Cr</td><td>4,11 (8,78)</td><td>5,3 (12,32)</td><td>0,582</td><td>6,67 (17,53)</td><td>5,04 (13,32)</td><td>0,837</td></tr><tr><td>(Lip+Lac)/Cr</td><td>4,44 (8,88)</td><td>5,78 (12,34)</td><td>0,539</td><td>7 (17,4)</td><td>5,15 (13,28)</td><td>0,491</td></tr><tr><td>Cho/NAA</td><td>1,55 (0,75)</td><td>1,78 (1,09)</td><td>0,222</td><td>1,55 (0,79)</td><td>2 (1,38)</td><td>0,437</td></tr><tr><td>(Lac+Cho)/(NAA+Glx)</td><td>1,11 (0,53)</td><td>1,31 (0,76)</td><td>0,113</td><td>1,03 (0,32)</td><td>1,3 (0,69)</td><td>0,913</td></tr><tr><td>(Lac+Cho)/(NAA)</td><td>1,86 (0,91)</td><td>2,33 (2,03)</td><td>0,078</td><td>1,93 (1,09)</td><td>2,16 (1,59)</td><td>0,920</td></tr></tbody></table>

Dans le groupe de patients ayant un promoteur de l'oncogène MGMT non méthylé, le rapport Cho/NAA est statistiquement différent entre les deux groupes. Les témoins ont une moyenne de $1,24 \pm 0,51$, tandis que les récidives ont une moyenne de $1,90 \pm 1,15$ (p-valeur 0,003).

Concernant le groupe des patients ayant un promoteur de MGMT méthylé, aucune différence statistiquement significative n'est observée entre les groupes témoin et récidive pour les caractéristiques analysées.

On rappelle que seuls les patients dont la mesure de la méthylation du promoteur de l'oncogène MGMT ont été inclus ici. Tous les patients sans donnée sur la méthylation ont été exclus de cette analyse en sous-groupe.

Pour l'étude des combinaisons, il n'est également pas retrouvé de différence significative.
<table><caption>Table 8. Comparaison des ratios spectroscopiques en sous-groupe selon selon le statut MGMT méthylé</caption><thead><tr><th rowspan="2">Caractéristiques</th><th colspan="3">MGMT non méthylé</th><th colspan="3">MGMT méthylé</th></tr><tr><th>Témoin</th><th>Récidive</th><th>P Valeur</th><th>Témoin</th><th>Récidive</th><th>P Valeur</th></tr></thead><tbody><tr><td>Nombre de spectres</td><td>14</td><td>48</td><td></td><td>15</td><td>17</td><td></td></tr><tr><td>Cho/Cr</td><td>1,45 (0,47)</td><td>1,68 (0,67)</td><td>0,152</td><td>1,64 (0,61)</td><td>1,57 (0,87)</td><td>0,792</td></tr><tr><td>NAA/Cr</td><td>1,24 (0,43)</td><td>1,06 (0,46)</td><td>0,180</td><td>1,09 (0,39)</td><td>1,14 (0,53)</td><td>0,762</td></tr><tr><td>MI/Cr</td><td>0,83 (0,37)</td><td>0,83 (0,36)</td><td>1,000</td><td>0,91 (0,43)</td><td>0,72 (0,44)</td><td>0,227</td></tr><tr><td>Glx/Cr</td><td>0,77 (0,46)</td><td>0,61 (0,5)</td><td>0,266</td><td>0,74 (0,42)</td><td>0,63 (0,47)</td><td>0,490</td></tr><tr><td>Lac/Cr</td><td>0,25 (0,33)</td><td>0,34 (0,85)</td><td>0,554</td><td>0,39 (0,44)</td><td>0,34 (0,97)</td><td>0,850</td></tr><tr><td>Lip/Cr</td><td>2,48 (7,67)</td><td>6,89 (15,03)</td><td>0,145</td><td>6,88 (11,78)</td><td>4,55 (8,3)</td><td>0,268</td></tr><tr><td>(Lip+Lac)/Cr</td><td>2,73 (7,61)</td><td>7,24 (15)</td><td>0,134</td><td>7,26 (11,8)</td><td>4,89 (8,55)</td><td>0,443</td></tr><tr><td>Cho/NAA</td><td><strong>1,24 (0,51)</strong></td><td><strong>1,9 (1,15)</strong></td><td><strong>0,003</strong></td><td>1,68 (0,78)</td><td>1,52 (1,51)</td><td>0,705</td></tr><tr><td>(Lac+Cho)/(NAA+Glx)</td><td>0,9 (0,39)</td><td>1,33 (0,8)</td><td>0,523</td><td>1,2 (0,5)</td><td>1,12 (0,84)</td><td>0,742</td></tr><tr><td>(Lac+Cho)/(NAA)</td><td>1,47 (0,66)</td><td>2,3 (1,63)</td><td>0,581</td><td>2,08 (0,96)</td><td>1,8 (2,51)</td><td>0,673</td></tr></tbody></table>
# Discussion

## 1 Principaux résultats

### 1.1 Globaux

Dans cette étude, nous avons cherché à identifier des critères prédictifs de récidive des glioblastomes chez l'adulte par spectroscopie par résonance magnétique.

Le premier résultat que l'on peut conclure de cette étude est que contrairement aux données volumétriques issus de la morphologie et des données issus de la perfusion cérébrale, la spectroscopie a su montrer des différences significatives entre les deux groupes et est donc plus sensible pour détecter la récidive de la maladie.

Il apparaît une différence significative du ratio Glx/Cr entre le groupe témoin et le groupe récidive, à la fois dans les résultats principaux mais également dans le sous-groupe biopsie, suggérant que le ratio Glx/Cr pourrait servir de marqueur prédictif à 4 mois pour les récidives de glioblastome.

Le ratio Cho/NAA est également modifié de façon significative avec une augmentation de ce dernier dans le groupe récidive, suggérant également que ce ratio peut servir de marqueur prédictif.

Cependant, il convient de souligner que les autres ratios métaboliques étudiés n'ont pas révélé de différences significatives entre les deux groupes dans l'analyse principale. En tant qu'objectifs secondaires, nous avons analysé ces mêmes critères prédictifs en tenant compte des données histopathologiques et de la prise en charge biopsie/chirurgie initiale du patient.

Pour affiner les résultats, diverses combinaisons de ces ratios ont été explorées. Les ratios (Lac+Cho)/(NAA+Glx) et (Lac+Cho)/(NAA) sont apparus comme significatifs pour différencier les deux groupes. Il est néanmoins important de mentionner qu'une variabilité subsiste, rendant complexe la détermination d'un seuil précis pour distinguer efficacement les deux groupes.
## 1.2 En sous-groupes

Concernant l'analyse selon biopsie/chirurgie initial, il a été observé une différence significative des ratios Lip/Cr et (Lip+Lac)/Cr chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie d'exérèse sub-totale ou totale. Cela pourrait s'expliquer par la présence de lipides tumoraux ayant été réséqué par la chirurgie et donc moins présent à la phase initiale, et avec une réascension par apparition probable de lipides tumoraux à la récidive.

Pour les combinaisons des ratios, seul la combinaison (Lac+Cho)/(NAA+Glx) est apparu significative dans le sous-groupe biopsie. Ceci est cohérent avec un ratio Glx/Cr également significative dans ce sous-groupe.

En ce qui concerne l'histopathologie et l'étude biomoléculaire, aucune différence significative n'a été trouvée dans les sous-groupes IDH1. L'absence de différence significative pourrait être due à un faible nombre de sujets IDH1 mutés (n = 16), ce qui diminue la puissance statistique.

Aucune différence significative du ratio Glx/Cr, Lip/Cr ou (Lip+Lac)/Cr n'a été observée dans les deux sous-groupes de méthylation du promoteur de l'oncogène MGMT. Cette absence de différence statistique pourrait également être attribuée à un plus faible échantillonnage dans les deux sous-groupes, résultant de l'absence de données sur la méthylation du promoteur MGMT dans les données les plus anciennes.

Dans le sous-groupe MGMT non méthylé on note cependant une différence significative dans l'infiltration et la prolifération tumorale exprimé par le ratio Cho/NAA. On conjectura que cela puisse être lié à une résistance à la chimiothérapie [18,19,48].

Dans l'ensemble, quel que soit les résultats, il existe une grande variabilité des données. Cela peut être de cause instrumentale [43] mais également lié à la grande variabilité également des glioblastomes eux-mêmes, à un temps donné et dans leur évolution. Ici il n'a été étudié que les mutations IDH et les méthylations MGMT car c'est ceux le plus souvent réalisés en routine clinique, mais il existe de multiples autres variables tels que la mutation TERT, mTOR ou la codéletion 1p/19q, pouvant influer sur les métabolites explorés en SRM [13].

De plus, les sous-groupes chirurgie et MGMT non méthylés possèdent des résultats significatives semblant influer sur le résultat global. Le rôle de la chirurgie [23] et de la méthylation de MGMT [18] sont déjà des facteurs connus influençant la récidive et le pronostic. Il n'est donc pas surprenant que ce sont ces sous-groupes qui permettent de dégager des tendances significatives.
## 2 Discussion des résultats spectroscopiques et métaboliques

Le ratio Glx/Cr est le reflet du métabolisme énergétique via le cycle glutamate/glutamine[60-62], et d'une détoxification quand beaucoup de cellules et de peptides sont détruits par les traitements. La glutamine pouvant servir de substrat énergétique suppléant le glucose [61]. La baisse de ce ratio avant la récidive est cependant contre-intuitive. Néanmoins celui-ci peut s'expliquer d'une part par une absence de distinction entre le glutamine et le glutamate, ces deux métabolites bien que liées peuvent évoluer indépendamment [62]. De plus, on peut également émettre l'hypothèse que la réascension du métabolisme glutamine-glutamate apparaisse plus tardivement dans le processus de récidive du glioblastome [62]. Une autre hypothèse serait que la glutamine est un précurseur du glutathion, antioxydant exprimé après la radiothérapie quand il y a beaucoup de radicaux libres. Une élévation des Glx pourrait donc se produire en post-irradiation précoce [63,64]. Or c'est cet examen qui sert de référence comme témoin. L'utilisation de l'examen IRM pré-thérapeutique comme témoin pourrait être un meilleur reflet de la réascension des Glx en pré-récidive, contrairement à l'examen de contrôle post-thérapeutique à cause de l'élévation initiale des Glx liés au traitement. L'utilisation de la valeur nadir pourrait également être proposé lors d'un suivi longitudinal.

L'élévation significative du ratio Cho/NAA, marqueur métabolique de l'infiltration tumorale, est quant à lui conforme aux données de la littérature [48,57,58]. On retrouve un ratio de 1,7 permettant de distinguer la progression réelle d'une pseudo-progression dans la littérature [65,66], ce qui est cohérant avec les résultats obtenues. En effet dans le groupe témoin le ratio Cho/NAA est en moyenne de 1,51 et dans le groupe récidive elle est de 1,88 (p = 0,029). Ce ratio serait donc un marqueur prédictif de la progression et son ascension suggérerait la récidive de la maladie.

Les données relatives à la morphologie et à la perfusion ne montraient pas de différences significatives entre les deux groupes. Ceci pourrait être dû au fait que ces informations sont précisément celles utilisées pour déterminer la récidive du glioblastome. Cependant, notre objectif était d'anticiper cette récidive. L'utilisation de la volumétrie, qui est une mesure plus précise que la simple mesure du grand axe, s'avère être un outil plus fiable pour évaluer l'augmentation de la taille de la tumeur [67]. Par conséquent, nous avons cherché à déterminer si la volumétrie pourrait permettre d'anticiper la récidive par rapport à une approche plus standard, basée soit sur la mesure du grand axe, soit sur les critères bidimensionnels RANO [37].
# 3 Discussion de la méthode

Cette étude s'est appuyée sur des données rétrospectives provenant d'un centre de référence régional spécialisé dans le suivi des glioblastomes, sur une période étendue, permettant d'inclure un nombre satisfaisant de patients. Cependant, de nombreuses données étaient manquantes, ce qui a conduit à l'exclusion d'un nombre important de patients. Premièrement, les séquences spectroscopiques n'étaient malheureusement pas systématiquement réalisées lors du suivi des patients par IRM. Cette situation peut être attribuée à l'augmentation de la durée d'examen liée à ces séquences supplémentaires, bien que cela soit atténué avec les nouvelles machines IRM. L'emploi du temps chargé et la nécessité d'obtenir la pleine coopération du patient, qui doit rester immobile dans le tunnel IRM pendant environ 30 minutes, peuvent contraindre le radiologue à ne pas réaliser ces séquences, souvent réalisé après les séquences morphologiques et de perfusion.

En outre, il existe une absence partielle de données histopathologiques, notamment sur la méthylation du promoteur de MGMT. En effet, la réalisation systématique de cet examen oncogénétique n'a été intégrée dans la pratique courante que récemment.

Par ailleurs, la quantification des résonances spectroscopiques a été effectuée par calcul du ratio d'amplitude et par calcul de l'aire sous la courbe [68], mais c'est la première méthode qui a été retenu pour ce premier travail. Cette dernière méthode nécessite l'accès aux fichiers bruts d'acquisition, non disponibles sur le PACS, et l'utilisation de logiciels dédiés. Une étude secondaire pourrait être menée pour affiner certains spectres, en particulier pour mieux distinguer les résonances liées à la glutamine de celles liées au glutamate, regroupées ici sous le terme Glx. Cette distinction pourrait permettre d'identifier des profils plus significatifs et d'explorer davantage le rôle prédictif du Glx dans les glioblastomes [61,62,69]. La mesure par amplitude reste une quantification plus facile d'accès en pratique clinique, alors que les logiciels constructeurs ne sont pas toujours efficient, et ne nécessite pas de logiciel de modélisation tiers tel que jMRUI® ou LCModel®[68].

L'absence de résultats concernant les données morphologiques pourrait potentiellement s'expliquer par l'utilisation de patients en post-traitement initial comme groupe témoin et d'examens réalisés avant la définition formelle de la récidive comme groupe expérimental. En effet, ce sont actuellement ces critères morphologiques qui servent à définir la récidive, notamment par l'apparition d'une nouvelle prise de contraste ou d'une progression volumique
marquée d'une prise de contraste existante, ainsi que par l'apparition d'une hyperperfusion notable. En conséquence, en sélectionnant un examen antérieur à ces modifications, il est attendu de ne pas trouver de différences significatives. Cependant la mesure par volumétrie apporte plus de précision comparativement à une évaluation qualitative ou par l'évaluation des diamètres [67,70], l'objectif étant donc d'apprécier si une quantification plus précise permettrait d'anticiper la récidive.

# 4 Perspectives / significativité clinique

Ces résultats ouvrent de nouvelle perspective, à la fois en routine clinique mais également sur le plan de la recherche.

## 4.1 Suivi longitudinal

D'abord la modification au cours du temps de certains ratio spectroscopiques peut justifier de mener une étude longitudinale pour suivre l'évolution des métabolites au fil du temps. Ainsi ça ne serait pas un seuil précis mais une cinétique d'évolution qui pourrait potentiellement prédire la récidive [56,71].

Au vu de la base de données présente ici au CHU d'Amiens un suivi longitudinal rétrospective peut être envisagé dans un premier temps, puis un suivi prospectif dans un second temps.

## 4.2 Modélisation des spectres

Une étude plus approfondi pourra également avoir lieu pour préciser le rôle du glutamate et de la glutamine dans la récidive des glioblastomes, notamment en essayer de les séparer par modélisation et traitement de spectres, et en étudiant leur cinétique d'évolution indépendamment [62].

Cela permettra également de mieux distinguer les différentes résonances de phospholipides (CH₂ et CH₃ notamment) et ainsi voir s'il est possible de mieux distinguer les lipides de nécrose des lipides tumoraux, et notamment des résonances du CH₂ à droite du lactate [65,72].

L'étude plus précise, notamment l'évolution au cours du temps, du métabolisme glycolytique notamment via l'étude du lactate et du glucose, serait également un autre marqueur pouvant aider à la prédiction de la récidive comme le suggérerait la littérature [65,73].
Conclusion

En conclusion, l'imagerie multiparamétrique, et notamment la spectroscopie par résonance magnétique, offre une avancée prometteuse pour la prédiction précoce de la récidive des glioblastomes. L'étude des ratios Glx/Cr et Cho/NAA ainsi que des combinaisons de ratio (Lac+Cho)/(NAA+Glx) et (Lac+Cho)/NAA s'est révélée particulièrement significative dans ce contexte, soulignant le potentiel des analyses métaboliques pour améliorer la gestion clinique de ces tumeurs agressives.
## Liste des tables

<table><tr><td>Table 1. Caractéristiques des patients au diagnostic</td><td>38</td></tr><tr><td>Table 2. Caractéristiques morphologiques des lésions sur l'imagerie</td><td>39</td></tr><tr><td>Table 3. Comparaison des principaux ratios spectroscopiques</td><td>40</td></tr><tr><td>Table 4. Comparaison des données morphologiques chez les patients ayant bénéficié d'une biopsie</td><td>42</td></tr><tr><td>Table 5. Comparaison des données morphologiques chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie</td><td>43</td></tr><tr><td>Table 6. Comparaison des ratios spectroscopiques en sous-groupe selon si le patient a bénéficié d'une biopsie ou d'une chirurgie initiale</td><td>44</td></tr><tr><td>Table 7. Comparaison des ratios spectroscopiques en sous-groupe selon selon le statut IDH1</td><td>45</td></tr><tr><td>Table 8. Comparaison des ratios spectroscopiques en sous-groupe selon selon le statut MGMT méthylé</td><td>46</td></tr></table>
# Liste des figures

Figure 1. Aspect au microscope optique d'un foyer de glioblastome (issu de la base de données WebPathology© du Dr. Dharam M. Ramnmani).................................................. 20

Figure 2. Exemple de séquence de perfusion (droite) et FLAIR (gauche) sans hypoperfusion significative .................................................................................................................. 25

Figure 3. Second exemple de séquence perfusion (droite) et FLAIR (gauche) avec ici une hyperperfusion significative (rCBV à 3,50) .................................................................................. 25

Figure 4. Spectre encéphalique normal .................................................................................................................. 27

Figure 5. Utilisation de bandes de saturation autour du voxel d'intérêt .................................................. 27

Figure 6. Spectre d'un glioblastome à TE=35ms : pic de mI à 3,56ppm, Cho très augmentée à 3,22ppm, Cr stable à 3,03ppm, métabolisme glutaminergique de 2,1 à 2,5ppm, NAA diminué à 2,02ppm, doublet de lactates à 1,31ppm et lipides de nécrose à 1,33 ppm (CH2) et 0,9 ppm (CH3) .................................................................................................................. 31

Figure 7. Diagramme de flux des patients.................................................................................................................. 37

Figure 8. Spectre d'un patient du groupe témoin. Noter la présence d'un ratio Cho/NAA bas, d'une élévation des Glx notamment à 3,76 ppm et entre 2,0 et 2,5 ppm. Présence également de lipides CH2 à 1,3 ppm.................................................................................................................. 41

Figure 9. Spectre d'un patient du groupe récidive. Présence d'une élévation du ratio Cho/NAA, persistance de lipides CH2 à 1,3 ppm et de lipides CH3 à 0,9 ppm. On notera des résonances Glx plus basses que sur le spectre du groupe témoin, notamment entre 2,0 et 2,5 ppm. Le pic à 3,55 ppm correspond au myo-inositol.................................................. 41
Références

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# Critères prédictifs de récidive des glioblastomes de l'adulte en imagerie remnographique multimodale

**Contexte** : Le glioblastome est considéré comme un gliome malin de grade IV, le plus sévère et le plus fréquent des tumeurs primitives malignes du cerveau chez l'adulte. La récidive du glioblastome présente un défi diagnostic, à la fois en clinique et en imagerie, et son anticipation permettrait de mettre en place plus précocement les traitements de seconde ligne. L'objectif est d'identifier les marqueurs morphologiques et spectroscopiques qui permettrait d'anticiper la progression.

**Matériel et Méthodes** : Nous avons réalisé une étude rétrospective monocentrique sur les données de 144 examens de patients suivi pour un glioblastome au CHU d'Amiens. Ces examens ont été réparti en deux groupes, le premier regroupant les examens réalisés à distance de toute récidive tumorale et le second pour les examens précédant la récidive. Plusieurs marqueurs d'imagerie multimodale incluant les données morphologiques, perfusionnelles et spectroscopiques ont été testé à la recherche de différence significative entre les deux groupes. Les données anatomopathologiques et ceux de la prise en charge initiale ont également été comparées dans une analyse en sous-groupe.

**Résultats** : Deux ratios spectroscopiques étaient significativement différents entre les deux groupes : Cho/NAA (p = 0,029) et Glx/Cr (p = 0,028). Deux combinaisons de ratios étaient également significatives, (Lac+Cho)/(NAA+Glx) (p = 0,006) et (Lac+Cho)/NAA (p = 0,007). Aucune donnée morphologique ou de perfusion n'étaient significativement différent entre les deux groupes.

**Conclusion** : L'imagerie spectroscopique par résonance magnétique offre une avancée prometteuse pour la prédiction précoce de la récidive des glioblastomes. L'étude des ratios Glx/Cr et Cho/NAA s'est révélée particulièrement significative dans ce contexte, soulignant le potentiel des analyses métaboliques pour améliorer la gestion clinique de ces tumeurs agressives.

**Mots-clés** : glioblastome, spectroscopie, IRM, récidive, imagerie multimodale

# Predictive criteria for recurrence of adult glioblastoma in multimodal remnographic imaging

**Background:** Glioblastoma is considered a grade IV malignant glioma, the most severe and frequent primary malignant brain tumor in adults. Glioblastoma recurrence presents a diagnostic challenge, both clinically and on imaging, and its anticipation would enable earlier initiation of second-line treatments. The aim is to identify morphological and spectroscopic markers that would help anticipate progression.

**Material and Methods:** We carried out a retrospective monocentric study on data from 144 examinations of patients followed up for glioblastoma at Amiens University Hospital. These examinations were divided into two groups, the first comprising examinations performed at a distance from any tumor recurrence, and the second by examinations preceding recurrence. Several multimodal imaging markers including morphological, perfusional and spectroscopic data were tested for significant differences between the two groups. Pathological and initial management data were also compared in a subgroup analysis.

**Results:** Two spectroscopic ratios were significantly different between the two groups: Cho/NAA (p = 0.029) and Glx/Cr (p = 0.028). Two ratio combinations were also significant: (Lac+Cho)/(NAA+Glx) (p = 0.006) and (Lac+Cho)/NAA (p = 0.007). No morphological or perfusion data were significantly different between the two groups.

**Conclusion:** Magnetic resonance spectroscopic imaging offers a promising advance for early prediction of glioblastoma recurrence. The study of Glx/Cr and Cho/NAA ratios proved particularly significant in this context, highlighting the potential of metabolic analyses to improve the clinical management of these aggressive tumors.

**Keywords:** glioblastoma, spectroscopy, MRI, recurrence, multimodal imaging