# Recommandations

## Gestion péri-opératoire des patients traités par antithrombotiques en chirurgie orale. Argumentaire

Société Française
de Chirurgie Orale

En collaboration avec :

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Société
Française
de Cardiologie

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Groupe d'intérêt
en hémostase
péri-opératoire

### Groupe de travail

Pr Jean-Christophe FRICAIN (Chirurgie orale, Bordeaux)

Président

Dr Cédric MAUPRIVEZ (Chirurgie orale, Paris) Rapporteur

Dr Pierre GANGLOFF (Chirurgie orale, Metz-Thionville)

Dr Sylvie BOISRAME (Chirurgie orale, Brest)

Dr Patrick LIMBOUR (Chirurgie orale, Rennes)

Pr Pierre ALBALADEJO (Anesthésie-réanimation, Grenoble)

Dr Annick ANKRI (Hématologie, Paris)

Dr Fabrice CAMPANA (Chirurgie orale, Marseille)

Dr Sarah COUSTY (Chirurgie orale, Toulouse)

Pr Vianney DESCROIX (Pharmacologie, Paris)

Mr Antoine GOBILLARD (Association Malades)

Pr Bernard IUNG (Cardiologie, Paris)

Pr Isabelle MAHE (Médecine Interne, Cardiologie, Colombes)

Pr Jean-Paul MENINGAUD (Chirurgie maxillo-faciale, Créteil)

Dr Jean-Jacques MONSUEZ (Cardiologie, Sevran)

Pr Eric PAUTAS (Médecine Interne, Gériatrie, Ivry-sur-Seine)

Pr Jacky SAMSON (Stomatologie, Genève)

### Groupe de lecture

Dr Alp ALANTAR (Chirurgie orale, Nanterre)

Dr Ygal ATTAL (Médecine générale, Chambéry)

Dr Anne-Gaëlle BODARD (Chirurgie orale, Lyon)

Dr Vanessa BAAROUN (Chirurgie orale, Paris)

Dr Jean-Hugues CATHERINE (Chirurgie orale, Marseille)

Dr Rémi CURIEN (Chirurgie orale, Maxéville)

Dr Christophe DESCHAUMES (Chirurgie orale, Clermont-Ferrand)

Dr Émilie DOCHE (Neurologie, Unité Neurovasculaire, Marseille)

Dr Célia DUMAS (Médecine générale, Toulouse)

Dr Anne-Laure EJEIL (Odontologie, Paris)

Dr Philippe GUIBELLINO (Médecine d'urgence, Marseille)

Dr Michel GUYOT (Chirurgie orale, Saint-Herblain)

Dr Hilal HAFIAN (Chirurgie orale, Reims)

Dr Emannuelle HERLEM (Médecine générale, Pharmacovigilance, Reims)

Dr Philippe JAUFFRION (Cardiologie, Villejuif)

Dr Nicolas JOVENIN (Cancérologie, Saint-Dizier)

Pr Karine LACUT (Thérapeutique, Brest)

Dr Patrick LARRAS (Chirurgie orale, Dijon)

Dr Florian LAURENT (Odontologie, Igny)

Pr Benoît LEFEVRE (Chirurgie orale, Reims)

Dr Hubert LE HETET (Anesthésie-réanimation, Cesson-Sévigné)

Pr Philippe LESCLOUS (Chirurgie orale, Nantes)

Dr Raphaël LOPEZ (Chirurgie maxillo-faciale, Toulouse)

Pr Louis MAMAN (Chirurgie orale, Ivry-sur-seine)

Dr Jean-Pierre MARIOTTINI (Odontologie, Nice)

Dr Hervé MOIZAN (Chirurgie orale, Rouen)

Pr Jean-Louis MONTASTRUC (Pharmacologie, Toulouse)

Dr Laurent NAWROCHI (Chirurgie orale, Lille)

Dr Laurence NOËL-FURON (Chirurgie orale, Rethel)

Dr William OHANA (Odontologie, Strasbourg)

Pr Guillaume PENEL (Chirurgie orale, Lille)

Dr Omar RAZOUK (Chirurgie orale, Paris)

Dr Marouane TALBI (Chirurgie maxillo-faciale, Metz-Thionville)

Dr Nicolas WEISS (Neurologie, Unité de Réanimation neurologique, Paris)
## Abréviations

<table><tr><td>AAP</td><td>Agent(s) anti-plaquettaire(s)</td><td>HTA</td><td>Hypertension artérielle</td></tr><tr><td>ACFA</td><td>Arythmie cardiaque par fibrillation auriculaire</td><td>ICP</td><td>Intervention coronaire percutanée</td></tr><tr><td>ADP</td><td>Adénosine diphosphate</td><td>IDM</td><td>Infarctus du myocarde</td></tr><tr><td>AINS</td><td>Anti-inflammatoires non stéroïdiens</td><td>IMC</td><td>Indice de masse corporelle</td></tr><tr><td>AIT</td><td>Accident(s) ischémique(s) transitoire(s)</td><td>INR</td><td>International normalized ratio</td></tr><tr><td>AMM</td><td>Autorisation de mise sur le marché</td><td>IV</td><td>Intraveineuse</td></tr><tr><td>AMPc</td><td>Adénosine monophosphate cyclique</td><td>MDS</td><td>Medicament(s) dérivé(s) du sang</td></tr><tr><td>Anaes</td><td>Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé</td><td>MTEV</td><td>Maladie thrombo-embolique veineuse</td></tr><tr><td>AOD</td><td>Anticoagulant(s) oral (oraux) direct(s)</td><td>NABM</td><td>Nomenclature des actes en biologie médicale</td></tr><tr><td>AOMI</td><td>Artériopathie oblitrante des membres inférieurs</td><td>NSTEMI</td><td>Infarctus du myocarde sans élévation du segment ST</td></tr><tr><td>ASA</td><td>Aspirine</td><td>NP</td><td>Numération plaquettaire</td></tr><tr><td>AVC</td><td>Accident(s) vasculaire(s) cérébral (aux)</td><td>PMSI</td><td>Programme de médicalisation des systèmes d'information</td></tr><tr><td>AVK</td><td>Antagoniste(s) de la vitamine K ou antivitamine(s) K</td><td>PTH</td><td>Prothèse totale de hanche</td></tr><tr><td>BNAI</td><td>Bloc du nerf alvéolaire inférieur</td><td>PTG</td><td>Prothèse totale de genou</td></tr><tr><td>CCP</td><td>Concentrés de complexe prothrombinique</td><td>SC</td><td>Sous-cutanée</td></tr><tr><td>CIVD</td><td>Coagulation intra-vasculaire disséminée</td><td>SCA</td><td>Syndrome(s) coronarien(s) aigu(s)</td></tr><tr><td>Cmin</td><td>Concentration minimale ou résiduelle</td><td>STEMI</td><td>Infarctus du myocarde avec élévation du segment ST</td></tr><tr><td>COX-1</td><td>Cyclo-oxygénase 1</td><td>TCA</td><td>Temps de céphaline activée</td></tr><tr><td>DMS</td><td>Dispositif médical stérile</td><td>t-PA</td><td>tissue Plasminogen Activator</td></tr><tr><td>EP</td><td>Embolie(s) pulmonaire(s)</td><td>TIH</td><td>Thrombopénie induite par l'héparine</td></tr><tr><td>ES</td><td>Embolie(s) systémique(s)</td><td>TQ</td><td>Temps de Quick</td></tr><tr><td>GEHT</td><td>Groupe d'étude sur l'hémostase et la thrombose</td><td>TS</td><td>Temps de saignement</td></tr><tr><td>GIHP</td><td>Groupe d'intérêt sur l'hémostase et la thrombose</td><td>TVP</td><td>Thrombose(s) veineuse(s) profonde(s)</td></tr><tr><td>HAS</td><td>Haute autorité de santé</td><td>TVS</td><td>Thrombose(s) veineuse(s) superficielle(s)</td></tr><tr><td>HBPM</td><td>Héparine(s) de bas poids moléculaire</td><td>TXA2</td><td>Thromboxane A2</td></tr><tr><td>HNF</td><td>Héparine(s) non fractionnée(s)</td><td></td><td></td></tr></table>
# Sommaire

## I. METHODOLOGIE

1. Méthodes de travail pour la réalisation des recommandations.................................................................................. S20

2. Recherche documentaire et sélection des documents ........................................................................................................ S20

## II. ARGUMENTAIRE ................................................................................................................................................................................ S24

1. Gestion périopératoire des patients traités par antithrombotiques en chirurgie orale (Généralités) ...................... S24

1.1 Balance des risques dans le cadre chirurgical ................................................................................................................ S24

1.2 Evaluation préopératoire du risque hémorragique chirurgical ................................................................................ S25

1.2.1 À l'interrogatoire et à l'examen clinique................................................................................................................ S25

1.2.1.1 Trouble(s) de l'hémostase lié(s) à une pathologie associée ................................................................................ S25

1.2.1.2 Compliance du patient vis-à-vis de son traitement antithrombotique ................................................................ S25

1.2.1.3 Type de l'intervention chirurgicale .................................................................................................................... S25

1.2.1.4 Facteurs de risque hémorragique suceptibles de majorer le risque hémorragique chirurgical ........................................ S26

1.2.2 À partir d'examen(s) biologique(s) .................................................................................................................... S26

1.3 Choix de la structure de prise en charge : en ville ou en milieu hospitalier ? ................................................................ S27

1.4 Hémostase locale ................................................................................................................................................................................ S27

1.4.1 Hémostatiques chirurgicaux ................................................................................................................................................ S27

1.4.1.1 Hémostatiques chirurgicaux sans action spécifique sur la cascade d'évènements survenant au cours de l'hémostase .... S27

1.4.1.2 Hémostatiques chirurgicaux avec action spécifique sur la cascade d'évènements survenant au cours de l'hémostase ... S27

1.4.2 Acide tranexamique ................................................................................................................................................................ S28

1.5 Suivi et prise en charge post-opératoire .................................................................................................................... S28

1.5.1 Surveillance et conseils post-opératoires................................................................................................................ S28

1.5.2 Traitement curatif des complications hémorragiques................................................................................................ S28

2. Spécificités de la prise en charge des patients traités par agent antiplaquettaire.................................................... S29

2.1 Les enjeux .................................................................................................................................................................................... S29

2.2 Les agents antiplaquettaire oraux ................................................................................................................................................ S29

2.2.1 Les agents antiplaquettaire oraux classiques ................................................................................................................ S29

2.2.2.1 Aspirine................................................................................................................................................................................ S29

2.2.2.2 Dipyridamole ........................................................................................................................................................................ S30

2.2.2.3 Ticlopidine ........................................................................................................................................................................ S30

2.2.2.4 Clopidogrel........................................................................................................................................................................ S30

2.2.2 Les nouveaux antiplaquettaire ................................................................................................................................................ S31

2.2.2.1 Prasugrel ................................................................................................................................................................................ S31

2.2.2.2 Ticagrelor................................................................................................................................................................................ S31

2.3 Arrêt ou maintien du traitement antiplaquettaire ? ........................................................................................................ S31

2.4 Quel test biologique doit-on utiliser pour évaluer le risque hémorragique chirurgical ? ........................................ S33

2.5 Quelle hémostase locale doit-on réaliser pour contrôler le risque hémorragique chirurgical ? ........................................ S33

2.6 Traitement curatif des complications hémorragiques ........................................................................................................ S33

3. Spécificités de la prise en charge des patients traités par antivitamines K ................................................................. S33

3.1. Les enjeux .................................................................................................................................................................................... S33

3.2. Les antivitamines K........................................................................................................................................................................ S34

3.2.1 Acenoumarol ................................................................................................................................................................................ S35

3.2.2 Warfarine ................................................................................................................................................................................ S35

3.3.3 Fluindione................................................................................................................................................................................ S35

3.3 Arrêt ou maintien du traitement par antivitamine K ?........................................................................................................ S35

3.3.1 Anesthésie locale (AL) et loco-régionale (ALR)v........................................................................................................ S35
<table><tbody><tr><td>3.3.2 Chirurgie dento-alvéolaire</td><td>S35</td></tr><tr><td>3.3.2.1 Extraction(s) dentaire(s)</td><td>S35</td></tr><tr><td>3.3.2.2 Implant(s) dentaire(s)</td><td>S36</td></tr><tr><td>3.3.3 Chirurgie à risque hémorragique élevé</td><td>S36</td></tr><tr><td>3.3.3.1 Patients à un risque thrombotique faible</td><td>S36</td></tr><tr><td>3.3.3.2 Patients à risque thrombotique élevé</td><td>S37</td></tr><tr><td>3.4 Quel test biologique doit-on utiliser pour évaluer le risque hémorragique chirurgical ?</td><td>S37</td></tr><tr><td>3.5 Quelle hémostase locale doit-on réaliser pour contrôler le risque hémorragique chirurgical ?</td><td>S38</td></tr><tr><td>3.6 Quelles sont les prescriptions médicamenteuses potentialisatrices du risque hémorragique ?</td><td>S39</td></tr><tr><td>3.7 Traitement curatif des complications hémorragiques</td><td>S40</td></tr><tr><td><strong>4. Spécificités de la prise en charge des patients traités par anticoagulants oraux directs</strong></td><td><strong>S40</strong></td></tr><tr><td>4.1 Les principales indications</td><td>S40</td></tr><tr><td>4.2 Les anticoagulants oraux directs</td><td>S40</td></tr><tr><td>4.2.1 Dabigatran etixalate</td><td>S41</td></tr><tr><td>4.2.2 Rivaroxaban</td><td>S41</td></tr><tr><td>4.2.3 Apixaban</td><td>S41</td></tr><tr><td>4.3 Arrêt ou maintien du traitement par anticoagulant oral direct ?</td><td>S42</td></tr><tr><td>4.4 Quel test biologique doit-on utiliser pour évaluer le risque hémorragique chirurgical ?</td><td>S43</td></tr><tr><td>4.5 Quelle hémostase locale peut-on réaliser pour contrôler le risque hémorragique chirurgical ?</td><td>S43</td></tr><tr><td>4.6 Quelles sont les prescriptions médicamenteuses potentialisatrices du risque hémorragique ?</td><td>S43</td></tr><tr><td>4.7 Traitement curatif des complications hémorragiques</td><td>S43</td></tr><tr><td><strong>5. Spécificités de la prise en charge des patients traités par anticoagulants injectables</strong></td><td><strong>S44</strong></td></tr><tr><td>5.1 Les enjeux</td><td>S44</td></tr><tr><td>5.2 Les anticoagulants injectables</td><td>S44</td></tr><tr><td>5.2.1 Les héparines standards non fractionnées</td><td>S44</td></tr><tr><td>5.2.2 Les héparines fractionnées de bas poids moléculaires</td><td>S45</td></tr><tr><td>5.3 Arrêt ou maintien du traitement par héparine ?</td><td>S45</td></tr><tr><td>5.4 Quel test biologique doit-on utiliser pour évaluer le risque hémorragique chirurgical ?</td><td>S46</td></tr><tr><td>5.5 Quelle hémostase locale réaliser pour contrôler le risque hémorragique chirurgical ?</td><td>S46</td></tr><tr><td>5.6 Traitement curatif des complications hémorragiques</td><td>S46</td></tr><tr><td><strong>CONCLUSION</strong></td><td><strong>S47</strong></td></tr><tr><td><strong>ANNEXES</strong></td><td><strong>S48</strong></td></tr><tr><td>Annexe 1. Antithrombotiques actuellement commercialisés en France en 2015</td><td>S48</td></tr><tr><td>Annexe 2. Stratification du risque hémorragique en fonction du type de chirurgie et mesures préventives</td><td>S49</td></tr><tr><td>Annexe 3. Âge et co-morbidités associés à une augmentation du risque d'évènement hémorragique</td><td>S49</td></tr><tr><td>Annexe 4. Evaluation du risque de saignement et du risque thromboembolique postopératoires en fonction de la stratégie thérapeutique après chirurgie dentoalvéolaire</td><td>S50</td></tr><tr><td>Annexe 5. Patients sous agents antiplaquettaire (aspirine, clopidogrel, ticlopidine) et chirurgie dento-alvéolaire (Études cliniques)</td><td>S51</td></tr><tr><td>Annexe 6. Patients sous bithérapie antiplaquettaire (aspirine + clopidogrel) et chirurgie dento-alvéolaire (Études cliniques)</td><td>S53</td></tr><tr><td>Annexe 7. Patients sous AVK (Acénocoumarol, Coumarine, Fluindione, Warfarine) et chirurgie dento-alvéolaire (Études cliniques)</td><td>S55</td></tr><tr><td>Annexe 8. Patients sous bithérapie antiplaquettaire + AVK et chirurgie dento-alvéolaire (Études cliniques)</td><td>S63</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>Annexe 9. Protocole d'arrêt et de reprise d'un AVK sans relais héparinique pour une chirurgie à risque hémorragique élevé chez un patient à risque thrombotique faible</td><td>S64</td></tr><tr><td>Annexe 10. Protocole d'arrêt et de reprise d'un AVK avec un relais héparinique pour une chirurgie à risque hémorragique élevé chez un patient à risque thrombotique élevé</td><td>S64</td></tr><tr><td>Annexe 11. Principaux paramètres pharmacocinétique des AOD</td><td>S65</td></tr><tr><td>Annexe 12. Protocole d'arrêt et de reprise d'un AOD sans relais héparinique pour une chirurgie à risque hémorragique élevé</td><td>S65</td></tr><tr><td>Annexe 13. Patients sous héparines (HBPM, HNF) et chirurgie dento-alvéolaire (Études cliniques)</td><td>S66</td></tr><tr><td>Annexe 14. Algorithme systématique de prise en charge des patients sous antiplaquettaires (AAP)</td><td>S68</td></tr><tr><td>Annexe 15. Algorithme systématique de prise en charge des patients sous antivitamine K (AVK)</td><td>S69</td></tr><tr><td>Annexe 16. Algorithme systémique de prise en charge des patients sous anticoagulants oraux directs (AOD)</td><td>S70</td></tr><tr><td>Annexe 17. Algorithme systématique de prise en charge des patients sous héparines en chirurgie orale</td><td>S71</td></tr><tr><td>RÉFÉRENCES</td><td>S72</td></tr></table>
# MÉTHODOLOGIE

## 1. Méthode de travail pour la réalisation des recommandations

Ces recommandations professionnelles ont été élaborées selon la méthode des recommandations pour la pratique clinique, publiée par l'Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé (Anaes) en janvier 2000 (www.has-sante.fr).

La Société Française de Chirurgie Orale (Sfco), promoteur du projet, a nommé un président qui a constitué un groupe de travail et a coordonné l'ensemble des travaux. Le groupe de travail était composé de professionnels multidisciplinaires, ayant un mode d'exercice public ou privé, d'origine géographique variée, et membres de la Société Française de Cardiologie (Sfc) et de la Société Française d'Anesthésie et Réanimation (Sfar). Un rapporteur a été désigné afin de rédiger les recommandations (texte court et argumentaire), au terme d'une analyse de la littérature scientifique et d'une synthèse de l'avis de l'ensemble des membres participant au groupe de travail.

Un groupe de lecture, composé selon les mêmes critères que le groupe de travail, a été consulté par courrier et a donné un avis sur le fond et la forme des recommandations. Les commentaires du groupe de lecture ont été analysés par le groupe de travail et pris en compte chaque fois que possible dans la rédaction des recommandations.

## 2. Recherches documentaires et selection des documents

Une recherche documentaire approfondie a été effectuée par interrogation des bases de données bibliographiques Medline® et Cochrane®.

Les limites communes à l'ensemble des investigations effectuées sur ces bases de données automatisées ont été les suivantes :

- seuls les articles rédigés en anglais et en français ont été sélectionnés ;

- la période de recherche définie allait de 1985 à 2014. (Cette interrogation a été réalisée en janvier 2014, puis une veille documentaire s'est poursuivie jusqu'en janvier 2015) ;

- seuls les essais cliniques, les méta-analyses, les revues systématiques, les recommandations pour la pratique clinique, les conférences de consensus, les publications institutionnelles et les articles de décision médicale ont été analysés.

Les mots clés utilisés étaient soit des termes issus d'un théta-saurus (descripteurs du MeSH pour Medline), soit des termes de titre ou de résumé. Les mots clefs sélectionnés étaient:

« Antithrombotic », « Antiplatelet », « Aspirin », « Dipyridamol », « Ticlopidin », « Clopidogrel », « Prasugrel », « Ticagrelor », « Anticoagulant », « Antivitamin K », « Warfarin », « Acenocoumarol », « Fluindione », « New oral anticoagulants », « Novel anticoagulants », « Direct oral anticoagulants », « Direct thrombin inhibitor », « Factor Xa inhibitors », « Dabigatran », « Rivaroxaban », « Apixaban », « Injectables anticoagulants » « Heparins », « Low molecular weight heparins », « Enoxaparin », « Nadroparin », « Daltéparin », « Tinzaparin », « Fondaripanux », « Hemorrhage », « Bleeding », « Hemostasis », « Hemostatic agent », « Topic hemostatic », « Topic hemostatic agent », « Surgery hemostatic », « Tooth extraction », « Dento-alveolar surgery », « Dento-alveolar surgery », « Dental implant ».

Les mots clés ont ensuite été combinés en autant d'étapes que nécessaire à l'aide des opérateurs boléens « ET », « OU ».

**Le tableau 1** présente le détail de la stratégie de recherche sur Medline ainsi que les résultats en matière de nombre total de références obtenues, ainsi que celles retenues pour répondre aux questions posées.

Les articles identifiés ont été analysés selon les principes de lecture critique de la littérature à l'aide de grilles de lecture. Seuls les articles pertinents ont été retenus et il a été affecté pour chaque article sélectionné un niveau de preuve scientifique.

Lors de cette recherche bibliographique, il a été aussitôt mis en évidence le faible nombre d'études et/ou de faible niveau de preuve concernant les AOD, les héparines et la chirurgie pré-implantaire.

C'est pourquoi, un deuxième type de recherche a été effectué. Les sites internets des sociétés savantes nationales (Groupe Étude de l'Hémostase et de la Thrombose (GEHT) de la Société d'Hématologie, Société Française de Chirurgie Orale, Société Française d'Anesthésie et de Réanimation) internationales (American Dental Association, American College of Chest Physicians, British Dental Association, British Committee for Standards in Haematology, International Society of Thrombosis and Haemostasis, World Workshop in Oral Medecine), les sites internets d'agences institutionnelles (HAS, Afssaps, Ansm) ainsi que des ouvrages pouvant avoir un rapport avec le thème ont été consultés.

La liste des sites consultés ainsi que les documents sélectionnés figurent dans le **tableau 2**.

Selon le niveau de preuve des études, des recommandations sont proposées et gradée (côté de A à C) selon l'échelle proposée par la HAS (tableau 3). En l'absence d'études, les recommandations sont fondées sur un accord professionnel (AE).
<table><caption>**Tableau I.** Stratégie d'interrogation documentaire dans la base documentaire Medline.</caption><thead><tr><th>Sujet</th><th>Risque hémorragique en chirurgie orale pour les patients sous antiplaquettaire</th><th></th><th></th></tr><tr><th></th><th>Termes utilisés</th><th>Nb de réf.</th><th>Nombre de références retenues</th></tr></thead><tbody><tr><td>Etape 1</td><td>« Antiplatelet » OU « Aspirin » OU « Dipyridamol » OU « Ticlopidin » OU « Clopidogrel » OU « Prasugrel » OU « Ticagrelor »</td><td>17381</td><td></td></tr><tr><td>Etape 2</td><td>« Antiplatelet » OU « Aspirin » OU « Dipyridamol » OU « Ticlopidin » OU « Clopidogrel » OU « Prasugrel » OU « Ticagrelor » « ET » « Tooth extraction » OU « Dental extraction » OU « Dento-alveolar surgery » OU « Oral surgery »</td><td>28</td><td>Aframian, 2007 [1], Ardekian, 2000 [24], Bajkin, 2012 [35], Bajkin, 2015 [36], Brennan, 2008 [49], Canigral, 2008 [54] Cardona-Tortajada, 2009 [56], Garnier, 2007 [113], Iwabuchi, 2014 [173], Krishman, 2008 [185], Lillis, 2011[197], Madan, 2010 [204].] Medeiros, 2011 [212], Moritomoto, 2008a [223], Morimoto, 2011 [225], Napenas, 2009 [227], Olmos-Carrasco, 2015 [234], Park, 2012 [239], Partridge, 2008 [237], Rai, 2013 [248], van Diermen, 2009 [278], Verma, 2013 [280], Verma, 2014 [281]</td></tr><tr><td>Etape 3</td><td>«Antiplatelet» OU "Aspirin» OU «Dipyridamol» OU «Ticlopidin» OU«Clopidogrel» OU«Prasugrel» OU«Ticagrelor» «ET» «Dental implant»</td><td>3</td><td>Aucune référence retenue</td></tr><tr><td>Etape 4</td><td>« Antiplatelet » OU « Aspirin » OU « Dipyridamol » OU « Ticlopidin » OU « Clopidogrel » OU « Prasugrel » OU « Ticagrelor » « ET » « Osseous graft » OU « Sinus lift » OU « Tumors and cysts of the jaw surgery »</td><td>3</td><td>Aucune référence retenue</td></tr></tbody></table>

<table><thead><tr><th>Sujet</th><th>Risque hémorragique en chirurgie orale pour les patients sous antivitamines K</th><th></th><th></th></tr><tr><th></th><th>Termes utilisés</th><th>Nb de réf.</th><th>Nombre de références retenues</th></tr></thead><tbody><tr><td>Etape 1</td><td>« Oral anticoagulant » OU « Antivitamin K » OU « Warfarin » OU « Acenocoumarol » OU « Fluindione »</td><td>16 542</td><td></td></tr><tr><td>Etape 2</td><td>« Oral Anticoagulant » OU « Antivitamin K » OU « Warfarin » OU « Acenocoumarol » OU « Fluindione » « ET » « Tooth extraction » OU « Dental extraction » OU « Dento-alveolar surgery » OU « Oral surgery »</td><td>274</td><td>Aframian, 2007 [1], Al-Belasy, 2003 [17], Al-Mubarak, 2006 [19], Al-Mubarak, 2007 [20], Bacci, 2010 [28], Bajkin, 2009 [33], Bajkin, 2010 [10], Bajkin, 2012b [35] Blinder, 1999[41], Blinder, 2001[42], Bodner, 1998 [45], Borea, 1993 [46], Broekema, 2014 [51], Cannon, 2003, Carter, 2003a [57], Carter, 2003b [58], Cocero, 2014 [63], Devani, 1998 [82], Evans, 2002 [99], Gaspar, 1997[114], Gaudy, 2005 [115], Halfpenny, 2001 [126], Iwabuchi, 2014 [173], Karsh, 2010 [180], Keiani Motlagh, 2003 [181], Martinwitz, 1990 [209], Morimoto, 2008a [223], Morimoto, 2008b [224], Morimoto, 2011 [225], Perry, 2007 [244], Ramström, 1993 [249], Sacco, 2007 [254], Salam, 2007 [255], Sindet-Pedersen, 1989 [263], Souto, 1996 [269], van Diermen, 2009 [278], Wahl, 1998 [283]</td></tr><tr><td>Etape 3</td><td>« Oral anticoagulant » OU « Antivitamin K » OU « Warfarin » OU « Acenocoumarol » OU « Fluindione » « ET » « Dental implant »</td><td>58</td><td>Bacci, 2011 [29], Madrid et Sanz, 2009 [205]</td></tr><tr><td>Etape 4</td><td>« Oral anticoagulant » OU « Antivitamin K » OU « Warfarin » OU « Acenocoumarol » OU « Fluindione » « ET » « Osseous graft » OU « Sinus lift » OU « Tumors and cysts of the jaw surgery »</td><td>12</td><td>Aucune référence retenue</td></tr></tbody></table>
<table><caption>**Tableau I. Suite.**</caption><thead><tr><th>Sujet</th><th>Risque hémorragique en chirurgie orale pour les patients sous bithérapie antiplaquettaire et AVK</th></tr></thead><tbody><tr><td>Etape 1</td><td>« Oral anticoagulant » OU « Antivitamin K » OU « Warfarin »<br>« Antiplatelet » OU « Aspirin » OU « Clopidogrel »</td><td>877</td></tr><tr><td>Etape 2</td><td>« Oral anticoagulant » OU « Antivitamin K » OU « Warfarin »<br>« Antiplatelet » OU « Aspirin » OU « Clopidogrel »<br>« Tooth extraction » OU « Dental extraction » OU « Dento-alveolar surgery » OU « Oral surgery »</td><td>10</td></tr><tr><td>Etape 3</td><td>« Oral anticoagulant » OU « Antivitamin K » OU « Warfarin »<br>« Antiplatelet » OU « Aspirin » OU « Clopidogrel »<br>« Dental implant »</td><td>0</td></tr><tr><td>Etape 4</td><td>« Oral anticoagulant » OU « Antivitamin K » OU « Warfarin »<br>« Antiplatelet » OU « Aspirin » OU « Clopidogrel »<br>« Osseous graft » OU « Sinus lift » OU « Tumors and cysts of the jaw surgery »</td><td>0</td></tr></tbody></table>

<table><caption>**Risque hémorragique en chirurgie orale pour les patients sous anticoagulants oraux directs**</caption><thead><tr><th></th><th>Termes utilisés</th><th>Nb de réf.</th><th>Nombre de références retenues</th></tr></thead><tbody><tr><td>Etape 1</td><td>« New oral anticoagulants » OU « Novel anticoagulants » OU<br>« Directs oral anticoagulants » OU « Direct thrombin inhibitor » OU « Factor Xa inhibitors » OU « Dabigatran » OU<br>« Rivaroxaban » OU « Apixaban »</td><td>3142</td><td></td></tr><tr><td>Etape 2</td><td>« New oral anticoagulants » OU « Novel anticoagulants » OU<br>« Directs oral anticoagulants » OU « Direct thrombin inhibitor » OU « Factor Xa inhibitors » OU « Dabigatran » OU<br>« Rivaroxaban » OU « Apixaban »<br>« ET »<br>« Tooth extraction » OU « Dental extraction » OU « Dento-alveolar surgery » OU « Oral surgery »</td><td>12</td><td>Breik, 2014 [47], Davis, 2013 [77], Firriolo, 2012 [105], Romond, 2013 [293]</td></tr><tr><td>Etape 3</td><td>« New oral anticoagulants » OU « Novel anticoagulants » OU<br>« Directs oral anticoagulants » OU « Direct thrombin inhibitor »<br>OU « Factor Xa inhibitors » OU « Dabigatran » OU<br>« Rivaroxaban » OU « Apixaban »<br>« ET »<br>« Dental implant »</td><td>2</td><td>Aucune référence retenue</td></tr><tr><td>Etape 4</td><td>« New oral anticoagulants » OU « Novel anticoagulants » OU<br>« Directs oral anticoagulants » OU « Direct thrombin inhibitor » OU « Factor Xa inhibitors » OU « Dabigatran » OU<br>« Rivaroxaban » OU « Apixaban »<br>« ET »<br>« Osseous graft » OU « Sinus lift » OU « Tumors and cysts of the jaw surgery »</td><td>0</td><td>Aucune référence retenue</td></tr></tbody></table>
<table><caption>**Tableau I. Suite.**</caption><thead><tr><th>Sujet</th><th>Risque hémorragique en chirurgie orale pour les patients sous anticoagulants injectables (héparines, fondaripanux)</th><th></th><th></th></tr><tr><th></th><th>Termes utilisés</th><th>Nb de réf.</th><th>Nombre de références retenues</th></tr></thead><tbody><tr><td>Etape 1</td><td>« Injectables anticoagulants » OU « Heparins » OU « Low molecular weight heparins » OU « Enoxaparin » OU « Nadroparin » OU « Daltéparin » OU « Tinzaparin » OU « Fondaripanux »</td><td>13 222</td><td></td></tr><tr><td>Etape 2</td><td>« Injectables anticoagulants » OU « Heparins » OU « Low molecular weight heparins » OU « Enoxaparin » OU « Nadroparin » OU « Daltéparin » OU « Tinzaparin » OU « Fondaripanux » « ET » « Tooth extraction » OU « Dental extraction » OU « Dento-alveolar surgery » OU « Oral surgery »</td><td>8</td><td>Bajkin, 2009 [33], Hong, 2010 [167], Karsh, 2011 [180], Morimoto, 2008b [224], Morimoto, 2012 [226]</td></tr><tr><td>Etape 3</td><td>« Injectables anticoagulants » OU « Heparins » OU « Low molecular weight heparins » OU « Enoxaparin » OU « Nadroparin » OU « Daltéparin » OU « Tinzaparin » OU « Fondaripanux » « ET » « Dental implant »</td><td>0</td><td>Aucune référence</td></tr></tbody></table><table><thead><tr><th>Sujet</th><th>Hémorragie et chirurgie orale</th><th></th><th></th></tr><tr><th></th><th>Termes utilisés</th><th>Nb de réf.</th><th>Nombre de références retenues</th></tr></thead><tbody><tr><td>Etape 1</td><td>« Hemorrhage » OU « Bleeding »</td><td>56 425</td><td></td></tr><tr><td>Etape 2</td><td>« Hemorrhage » OU « Bleeding » « ET » « Tooth extraction » OU « Dental extraction » OU « Dento-alveolar surgery » OU « Oral surgery »</td><td>78</td><td>Czimbireck, 2014 [72], Lockhart, 2003 [199], Chee, 2008 [61], Cosmi, 2009 [70], Iwabucchi, 2014 [173], Moghadam, 2002 [218], Pister, 2010 [246]</td></tr><tr><td>Etape 3</td><td>« Hemorrhage » OU « Bleeding » « ET » « Dental implant »</td><td>16</td><td>Bruggenkate, 1993 [53], Darriba, 1997 [75], Givol, 2000 [117], Hong, 2011 [169], Jensen, 2012 [175], Kalpidis, 2005 [179], Laboda, 1990 [186], Masson, 1190 [211], Mordenfeld, 1997 [220], Niamtu, 2001 [230], Panula, 1999 [235]</td></tr></tbody></table><table><thead><tr><th>Sujet</th><th>Hémostase locale et chirurgie orale en chirurgie orale</th><th></th><th></th></tr><tr><th></th><th>Termes utilisés</th><th>Nb de réf.</th><th>Nombre de références retenues</th></tr></thead><tbody><tr><td>Etape 1</td><td>« Antithrombotics »</td><td>34 895</td><td></td></tr><tr><td>Etape 2</td><td>« Antithrombotics » « ET » « Tooth extraction » OU « Dental extraction » OU « Dento-alveolar surgery » OU « Oral surgery » « ET » « Hemostasis » OU « Hemostatic agent » OU « Topic hemostatic » OU « Topic hemostatic agent » OU « Surgery hemostatic »</td><td>116</td><td>Aframian, 2007 [1], Al Belasy, 2003 [17], Al-Mubarak, 2006 [19], Al-Mubarak, 2007 [20], Bacci, 2010 [28], Bajkin, 2009 [33] Bajkin, 2012b [35], Beirne, 1996 [39], Blinder, 1999 [41], Borea, 1993 [46], Brennan, 2008 [49], Broekema, 2013 [51], Carter, 2003a [57], Carter, 2003b [58], Evans, 2002 [99], Halpenny, 2001 [126], Kalpidis, 2005 [179], Karsh., 2011 [180], Keiani Motlagh, 2003 [181], Medeiros, 2011 [212], Morimoto, 2008a [223], Patatanian, 2006 [236], Perry, 2007 [244], Pototski, 2007 [247], Ramström, 1993 [249], Sindet-Pedersen., 1989 [263], Souto., 1996 [269], van Diermen, 2009 [278]</td></tr></tbody></table>
<table><caption>**Tableau II.** Liste des sites des sociétés savantes (internationales et nationales) et les établissements publics placés sous la tutelle du ministère chargé de la santé consultés.</caption><thead><tr><td>Sociétés savantes et établissements publics</td><td>Nombre de référence</td><td>Références sélectionnées</td></tr></thead><tbody><tr><td>Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps)</td><td>5</td><td>[2], [3], [4], [6], [7]</td></tr><tr><td>Agence nationale de la sécurité du médicament (Ansm)</td><td>3</td><td>[9], [10], [11]</td></tr><tr><td>American Dental Association (ADA)</td><td>1</td><td>[121]</td></tr><tr><td>American College of Chest Physicians</td><td>7</td><td>[12], [61], [85], [86], [91], [111], [125]</td></tr><tr><td>American Heart Association (AHA)</td><td>1</td><td>[121]</td></tr><tr><td>British Dental Society (BDS)</td><td>1</td><td>[244]</td></tr><tr><td>Bristish Committee for Standards in Haematology</td><td>2</td><td>[32], [207]</td></tr><tr><td>International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH)</td><td>1</td><td>[111]</td></tr><tr><td>Groupe Etude de l'Hémostase et de la Thrombose (GEHT) de la Société d'Hématologie</td><td>3</td><td>[122], [123], [124], [259], [260]</td></tr><tr><td>Haute Autorité de Santé (HAS)</td><td>34</td><td>[130], [131], [132], [133], [134], [135], [136], [137], [138], [139], [140], [141], [142], [143], [144], [145], [146], [147], [148], [149], [150], [151], [152], [153], [154], [155], [156], [157], [158], [159], [160], [161], [162], [163]</td></tr><tr><td>Société Française de Chirurgie Orale (SFCO)</td><td>2</td><td>[266], [267]</td></tr><tr><td>Société Française d'Anesthésie et de Réanimation (SFAR)</td><td>2</td><td>[243], [264], [265]</td></tr><tr><td>World Workshop in Oral Medecine (WWOM)</td><td>1</td><td>[1]</td></tr></tbody></table>

<table><caption>**Tableau III.** Grade des recommandations.</caption><thead><tr><th colspan="2">Grade des recommandations</th></tr></thead><tbody><tr><td>A</td><td><strong>Preuve scientifique établie</strong><br>Fondée sur des études de fort niveau de preuve (niveau de preuve 1) : essais comparatifs randomisés de forte puissance et sans biais majeur ou méta-analyse d'essais comparatifs randomisés, analyse de décision basée sur des études bien menées.</td></tr><tr><td>B</td><td><strong>Présomption scientifique</strong><br>Fondée sur une présomption scientifique fournie par des études de niveau intermédiaire de preuve (niveau de preuve 2), comme des essais comparatifs randomisés de faible puissance, des études comparatives non randomisées bien menées, des études de cohorte.</td></tr><tr><td>C</td><td><strong>Faible niveau de preuve</strong><br>Fondée sur des études de moindre niveau de preuve, comme des études cas-témoins (niveau de preuve 3), des études rétrospectives, des séries de cas, des études comparatives comportants des biais importants (niveau de preuve 4).</td></tr><tr><td>AE</td><td><strong>Avis d'experts</strong><br>En l'absence d'études, les recommandations sont fondées sur un accord entre experts du groupe de travail, après consultation du groupe de lecture. L'absence de gradation ne signifie pas que les recommandations ne sont pas pertinentes et utiles. Elle doit, en revanche, inciter à engager des études complémentaires</td></tr></tbody></table>

# ARGUMENTAIRE

## 1. Gestion péri-opératoire des patients traités par antithrombotiques en chirurgie orale (Généralités)

### 1.1 Balance des risques dans le cadre chirurgical

L'interruption d'un traitement antithrombotique efficace et reposant sur une indication reconnue ne peut se concevoir sans une augmentation du risque thrombotique. Pour les agents anti-plaquettaire (AAP), comme pour les antivitamines (AVK), l'analyse de la littérature montre que l'arrêt d'un traitement antithrombotique s'accompagne d'une augmentation significative du nombre d'évènements thrombotiques artériel et/ou veineux durant la période postopératoire [40, 64, 65, 102, 283].

Des trois stratégies de gestion des antithrombotiques : le maintien du traitement, l'arrêt complet ou partiel (en cas de bithérapie) du traitement et le recours à un traitement substitutif, l'option thérapeutique à privilégier en première intention est la poursuite (la non-interruption) du traitement antithrombotique [1, 26, 48, 83, 183, 228, 244, 278]. Il est donc impératif pour le praticien d'identifier le risque hémorragique vis-à-vis de l'acte chirurgical envisagé et sa faisabilité sous antithrombotique.

* **En chirurgie dento-alvéolaire**, le saignement de faible intensité est aisément contrôlable par une hémostase locale. Le surcoût d'événement hémorragique est donc acceptable en cas de maintien du traitement antithrombotique ; la poursuite du traitement antithrombotique permettant par ailleurs de garantir une sécurité antithrombotique optimale durant la période péri-opératoire [1, 26, 48, 83, 183, 228, 244, 278].
* En revanche, les procédures chirurgicales à risque hémorragique élevé (ex : greffe osseuse, chirurgie des kystes et tumeurs des maxillaires) ou sans possibilité de contrôler le saignement induit (ex : élévation du sinus), en l'absence de contre-indications médicales (ex : prévention de l'endocardite infectieuse) plaide en faveur de l'arrêt des antithrombotiques. Une consultation avec le médecin prescripteur est dès lors indispensable pour évaluer le risque thrombotique et définir la stratégie thérapeutique à adopter. Dans tous les cas, l'arrêt d'un traitement antithrombotique est de la responsabilité du médecin prescripteur.

La liste des médicaments antithrombotiques actuellement commercialisés en France en 2015, les différentes spécialités et leurs indications sont présentés en annexe 1.

## 1.2 Evaluation préopératoire du risque hémorragique chirurgical

La seule prise de médicament(s) antithrombotique(s) et de leur éventuel maintien au cours d'une chirurgie ne doit pas occulter tous les autres facteurs susceptibles d'aggraver le risque de saignement péri-opératoire. Ces facteurs de risque sont nombreux et ne doivent en aucun cas être négligés [72, 109, 199].

L'évaluation du risque hémorragique chirurgical repose avant tout sur l'interrogatoire médical et l'examen clinique préopératoire. Celui-ci peut en fonction des données cliniques et/ou de la molécule antithrombotique être complété par la prescription d'examens biologiques [44].

### 1.2.1 Interrogatoire et examen clinique

Les objectifs de cette évaluation pré-opératoire du risque hémorragique sont multiples. Le praticien doit :

- s'assurer que le patient ne présente pas d'autre anomalie de l'hémostase (qu'elle soit constitutionnelle ou acquise) ou à une co-morbidité (insuffisance hépatique, insuffisance rénale);

- s'assurer de la bonne compliance du patient vis-à-vis de son traitement antithrombotique, et que celui-ci ne présente pas de signes cliniques et/ou biologiques d'un éventuel surdosage ;

- classer l'intervention chirurgicale ou l'acte invasif en fonction de la prédictibilité du risque hémorragique qui lui est associé (contrôlable ou non par des mesures simples d'hémostase mécanique, localisation critique ou non);

- identifier les facteurs de risque hémorragique (liés au patient, liés à la chirurgie) susceptibles de majorer le risque hémorragique chirurgical.

L'interrogatoire médical et l'examen clinique doivent être structurés. De nombreuses études ont montré qu'un interrogatoire non-structuré est prédictif d'un sur-risque hémorragique chirurgical [61, 70].

### 1.2.1.1 Trouble(s) de l'hémostase lié(s) à une pathologie associée

De nombreux questionnaires avec une sensibilité élevée et une valeur prédictive positive permettent de dépister une éventuelle pathologie de la coagulation associée. Cette situation est rare mais elle ne doit pas être écartée [61].

### 1.2.1.2 Compliance du patient vis-à-vis de son traitement antithrombotique

Lors de l'interrogatoire, le nom du ou des médicament(s) antithrombotique(s), la dose, le nombre de prise par jour, l'indication du traitement antithrombotique, ainsi que le suivi biologique et la valeur des derniers examens connue (ex : INR, Numération plaquettaire, TCA) doivent être notifiés.

Au moment de l'examen clinique, les signes cliniques évocateurs d'une coagulopathie ou d'un surdosage doivent être recherchés (épistaxis, gingivorragies > 3 minutes après le brossage, ecchymose cutanée et/ou muqueuse...).

### 1.2.1.3 Type d'intervention chirurgicale

En chirurgie orale, l'élément majeur d'appréciation du risque hémorragique chirurgical reste la possibilité d'un contrôle du saignement postopératoire par des mesures simples d'hémostase mécanique (pression + sutures). Aussi, il est licite de distinguer en chirurgie orale, les interventions chirurgicales pour lesquelles une hémorragie extériorisée est facilement contrôlable par une hémostase chirurgicale conventionnelle de celles difficilement contrôlables par les moyens usuels. Le deuxième élément important à considérer est la localisation de l'hémorragie potentielle et de ses conséquences sur le pronostic vital ou fonctionnel. En chirurgie orale, les localisations dites « critiques » tels que le plancher buccal, la langue et le sinus maxillaire, sont des régions anatomiques au niveau desquelles une hémorragie peut devenir rapidement incontrôlable en pratique de ville. Les autres éléments discriminants pouvant impacter le risque hémorragique chirurgical sont la nature des tissus opérés (chirurgie osseuse et chirurgie des tissus mous), la technique chirurgicale et le mode opératoire (chirurgie traditionnelle avec des incisions et décollements larges versus chirurgie mini-invasive), l'expérience chirurgicale du praticien, la durée de l'intervention (temps opératoire > 1 heure ou $\leq 1$ heure), et la modalité de la chirurgie (chirurgie programmée et chirurgie urgente ne pouvant être différée) [44, 109].

Dans une approche pragmatique, deux types d'interventions chirurgicales ou d'actes invasifs doivent être distingués : celles dites « à haut risque » où la fréquence et /ou la gravité des saignements péri-opératoires sont élevées, et celles dites « à risque faible ou modéré » ou le risque hémorragique est moindre. Une liste non exhaustive des principaux actes de chirurgie orale, classé en fonction du risque hémorragique est présentée dans l'annexe 2.
## CHIRURGIES ou ACTES INVASIFS A RISQUE HEMORRAGIQUE FAIBLE ou MODEREE

Il s'agit des soins dentaires ou parodontaux ainsi que les actes chirurgicaux pour lesquels les pertes sanguines sont faibles (volume < 50 mL, aucun cas de transfusion plaquettaire rapporté) [24, 21, 239], non critiques par leur localisation et facilement contrôlables par des mesures simples d'hémostase mécanique.

## CHIRURGIES ou ACTES INVASIFS A RISQUE HEMORRAGIQUE ELEVE

Il s'agit de tous les actes pour lesquels la probabilité d'un saignement est cliniquement significative (durée opératoire > 1 heure, abaissement du taux Hb, transfusion plaquettaire rapportée), ou critique par leur localisation (sinus maxillaire, langue et plancher buccal) et/ou difficilement contrôlable par une hémostase chirurgicale conventionnelle en pratique de ville (compression, sutures, hémostatiques locaux à base de collagène, de gélatine ou de cellulose). La nécessité de recourir à une colle biologique, à une électrocoagulation mono-ou bipoire, pour assurer l'hémostase du patient, est un critère utilisé pour classer les chirurgies comme à risque hémorragique élevé.

## LOCALISATION CRITIQUE

En dehors de toute prise de traitement antithrombotique, des régions anatomiques font état de complications hémorragiques graves suites à des interventions de chirurgie orale (avulsion de la 3ème molaire mandibulaire, pose d'implant en région symphysaire, élévation du sinus maxillaire, prélèvement symphysaire). Ainsi ont été rapportés :

- le sinus maxillaire avec le risque d'hémosinus suite à la lésion de l'artères alvéolaire postéro-supérieure ou antrale [169, 175];

- le plancher buccal avec le risque d'hématome compressif et/ou d'hémorragie grave suite à la lésion de l'artère linguale ou de l'une de ses branches (artère submentale ou submentonnière) [53, 75, 117, 179, 186, 220, 235].

Même si ces événements demeurent exceptionnels, la littérature rapporte régulièrement des cas d'hémorragies graves avec engagement du pronostic vital [75, 211, 218] dont certaines fatales [107, 230].

### 1.2.1.4 Facteurs de risque hémorragique susceptibles de majorer le risque hémorragique chirurgical.

Plusieurs études cliniques ont mis en évidence des facteurs prédictifs d'une augmentation du risque d'évènement de saignements péri-opératoires : ils sont en rapport soit avec l'âge du patient et ses co-morbidités, soit avec les conditions locales des tissus [72].

## ÂGE et COMORBIDITES

Les études de phase II et de III, ainsi que les études observationnelles rapportant des hémorragies graves survenant chez les patients traités par antithrombotiques ont pu identifier des facteurs de risque responsables de surdosage [4, 122]. Le score HAS-BLED peut être utile pour apprécier l'impact de ces facteurs sur le risque hémorragique en cas de chirurgie ou de geste invasif [246]. Parmi ces facteurs, l'âge et l'insuffisance rénale ainsi que les co-médications sont les plus souvent rapportés [173, 256, 261]. À noter que la fréquence de ces facteurs de risque est élevée dans la population des patients traités par antithrombotiques au long cours. L'association ou le cumul de plusieurs facteurs de risque impose une vigilance particulière et un contact préalable avec le cardiologue ou le médecin traitant. *L'annexe 3* répertorie les principaux facteurs de risques hémorragiques.

## MÉDICAMENTS et ALIMENTATION

Les prescriptions médicamenteuses peuvent induire de nombreuses interactions avec tous les antithrombotiques. La liste des médicaments formellement contre-indiqués ainsi que celle des médicaments majorant le risque hémorragique ou thrombotique, suceptibles d'être prescrits par le praticien, seront rappelées pour chaque famille d'antithrombotique.

L'alimentation, les jus de fruit et certaines plantes médi-cinales peuvent également interagir avec les AVK, influencer leur efficacité mais aussi être à l'origine de surdosage [81, 106, 271, 285]. Ces interactions ne doivent être ni méconnues, ni sous-estimées. La période postopératoire est une période cri-tique car elle s'accompagne bien souvent d'une nouvelle pres-cription et/ou d'une modification des habitudes alimentaires. Un suivi clinique et/ou biologique est nécessaire en cas de prescription anti-infectieuse et/ou antalgique [23, 38, 52, 72, 79, 159, 171, 187, 208, 241, 268, 289, 291, 292].

## CONDITIONS LOCALES

Une inflammation locale de la gencive (gingivite, parodontite ...), la présence de foyers infectieux (granulome, kyste radiculodentaire, péricoronarite ...), du fait de la vasodilatation et de la perméabilité capillaire accrue, augmente potentiellement le risque d'évènement hémorragique [173, 221, 225, 245]. De même l'absence de gencive attachée rend la suture et la traction des tissus mous plus difficile à réaliser.

Le cumul de plusieurs facteurs de risque (âge et comorbidité, médicaments et alimentation, conditions locales défavorables) peut conduire à une situation clinique à haut risque hémorragique.

### 1.2.2. À partir d'examen(s) biologique(s)

Dans les études cliniques, les tests d'hémostase permettent de demontrer l'efficacité *in vitro* des antithrombotiques. Lorsque
l'utilité d'une surveillance biologique est établie (AVK, héparines à doses curatives), les tests biologiques servent à gérer le risque hémorragique (surdosage) par adaptation posologique. Leur prescription en pré-opératoire pour prédire le risque hémorragique associé à l'acte chirurgical est fonction de la molécule antithrombotique et de la procédure invasive [61, 70].

A l'issue de la consultation pré-opératoire, le praticien doit :

- pouvoir identifier les patients ou les situations cliniques à haut risque de complications hémorragiques ;

- établir l'ensemble des mesures préventives nécessaire afin d'optimiser la sécurité hémostatique.

## 1.3 Choix de la structure de prise en charge : en ville ou en milieu hospitalier ?

La prise en charge peut se faire en pratique de ville pour les antithrombotiques prescrits au long cours pour toutes les chirurgies ou actes invasifs programmées à risque hémorragique faible ou modéré.

Pour les situations cliniques où il existe un risque thrombotique élevé et/ou une chirurgie à haut risque hémorragique, la prise en charge sera hospitalière. Il en va de même pour les patients ayant une pathologie cardiovasculaire non stabilisée et/ou possédant d'autres anomalies constitutionnelles ou induites de l'hémostase. Ces cas particuliers imposent une hospitalisation, une concertation pluridisciplinaire et une hémostase spécifique à chaque cas [44, 109, 199].

## 1.4 Hémostase locale

Toute chirurgie ou acte invasif hémorragique se définit par une effusion de sang en dehors d'un vaisseau. L'obtention d'une hémostase en fin d'intervention doit être contrôlée. Il est à noter que la qualité de l'hémostase reste influencée en premier lieu par la technique chirurgicale et par la maîtrise du geste chirurgical [160].

- En cas d'extraction dentaire ou de pose d'implant dentaire, le saignement est facilement contrôlable par des mesures simples d'hémostase mécanique (sutures + compression). En l'absence d'anomalie congénitale et/ou acquise de l'hémostase, le délai d'hémostase est généralement obtenu en moins 10 minutes.

- En cas de plaie gingivale ou muqueuse, ces mêmes mesures mécaniques simples (sutures + compression) sont normalement suffisantes. En cas de prélèvement palatin, la pose d'une plaque palatine est une mesure simple permettant d'assurer une compression mécanique efficace.

- En cas de décollement muqueux important, il est nécessaire de disposer d'une électrocoagulation mono-ou bipolaire.

Lorsque ces techniques d'hémostase chirurgicales conventionnelles (mécaniques et/ou thermiques) sont insuffisantes, des hémostatiques locaux peuvent être utilisés en complément de l'hémostase.

Chez les patients sous antithrombotiques, afin de palier au surcoût hémorragique, l'utilisation systématique d'adjuvants héstatiques comme les héstatiques locaux et/ou d'acide tranexamique est consensuelle. Le temps d'obtention de l'hémostase, le volume des pertes sanguines, le taux de complications hémorragiques per- et postopératoire sont les critères le plus souvent utilisés pour évaluer l'efficacité de ces produits.

Les héstatiques locaux utilisés en chirurgie orale regroupent les héstatiques chirurgicaux et l'acide tranexamique.

### 1.4.1 Héstatiques chirurgicaux

Par définition, les héstatiques chirurgicaux sont utilisés en per-opératoire par le praticien pour empêcher la fuite de sang en cas de plaie vasculaire située sur des capillaires.

Il est important de rappeler que les hémorragies artérielles ou veineuses d'intensité élevée ne relèvent pas d'un traitement par ces produits.

Les héstatiques chirurgicaux sont classés en deux groupes : les héstatiques sans action spécifique sur la cascade d'évènements survennant au cours de l'hémostase et les héstatiques ayant une action spécifique [231].

#### 1.4.1.1 Héstatiques chirurgicaux sans action spécifique sur la cascade d'évènements survenant au cours de l'hémostase

Ils regroupent des produits d'origine végétale à base d'oxycellulose (SURGICEL®), des produits d'origine animale à base de collagène (PANGEN®) ou de gélatine (CURASPON®). Ces produits ont un statut réglementaire de dispositif médical stérile (DMS). Ils se présentent sous forme d'éponges et de mèches stériles. Ces dispositifs sont prêts à l'emploi et se conservent à température ambiante. Ils agissent essentiellement par absoption du sang et par compression. Ils sont donc particulièrement efficaces en cas de tamponnement intra-alvéolaire. Au contact du sang, ils augmentent de volume, forment un bouchon gélatineux (collagène, gélatine) ou une masse brune (oxycellulose) qui comble la plaie et s'oppose mécaniquement à l'écoulement du sang [160].

L'utilisation de colle cyanoacrylate (HISTOACRYL®) permet d'assurer une étanchéité vis-à-vis des fuites ou maintenir en place les héstatiques chirurgicaux en cas de plaie gingivale en l'absence de sutures [17, 193].

#### 1.4.1.2 Héstatiques chirurgicaux avec action spécifique sur la cascade d'évènements survenant au cours de l'hémostase.

Il s'agit des colles biologiques également appelées « colles de fibrine ». Ces produits sont obtenus par fractionnement du plasma humain et ont le statut particulier de médicament dérivé du sang (MDS). En France, ces MDS sont réservés à
l'usage hospitalier et compte tenu du risque de transmission d'agents infectieux conventionnels ou non, ils obéissent au décret de traçabilité n°95-566 du 06 mai 1995.

Dans la littérature, seules deux colles sont utilisées en chirurgie orale [232]. Il s'agit du TISSUCOL KIT® et du BLERI-PLAST® [2]. Elles sont utilisées sous forme gel liquide à l'aide d'applicateur. Elles contiennent des protéines coagulables d'origine humaine (fibrinogène, facteur XIII, fibronectine, thrombine) et de l'aprotinine d'origine bovine. Elles agisent sur l'hémostase en reproduisant la dernière étape de la coagulation. Le fibrinogène se transforme en fibrine sous l'action de la thrombine. Le facteur XIII va stabiliser le caillot et la dégradation protéolytique de la fibrine est inhibée par l'aprotinine. Peu d'études ont évalué l'intérêt des colles biologiques en chirurgie dento-alvéolaire chez des patients sous antithrombotiques [41, 45, 57, 126, 209]. Les études randomisées contrôlées disponibles n'ont pas permis de montrer un éventuel gain hémostatique dans la prévention des saignements post-opératoires comparativement aux méthodes conventionnelles et/ou aux hémostatiques chirurgicaux usuels [41, 57, 126]. En revanche en cas de saignements per-opératoires non contrôlés par ces mesures, ou en cas de complications hémorragiques, l'utilisation de ces colles, en fin de procédure ou en cas de réintervention chirurgicale, permet d'améliorer la sécurité hémoslastique [232].

## 1.4.2 Acide tranexamique

L'acide tranexamique (EXACYL®) est le seul médicament antifibrinolytique possédant une AMM dans la prévention et le traitement des accidents hémorragiques entretenus par une fibrinolyse locale comme c'est le cas au décours des interventions stomatologiques, ORL et gynécologiques [151].

L'acide tranexamique est un analogue de la lysine qui se lie aux sites de liaison lysine du plasminogène et de la plasmine. Il bloque la fixation du plasminogène et de la plasmine sur la fibrine et empêche la dégradation de cette dernière. L'acide tranexamique est un inhibiteur compétitif de la fibrinolyse [89]. Plusieurs études in vitro ont montré qu'une concentration de 10 µg/mL d'acide tranexamique permet de réduit de 80 % de l'activité enzymatique du t-PA (tissue plasminogen activator). Dans la cavité orale, le t-PA est libéré en grande quantité en cas de trauma opératoire par les cellules épithéliales de la muqueuse orale et de la salive [118,182]. L'efficacité de l'acide tranexamique dans la prévention et le traitement des saignements post-extractionnels a été démontrée lors de nombreux essais cliniques [46, 57, 58, 236, 249, 263, 269].

L'intérêt de ces héstatiques locaux ainsi que leur place dans la stratégie de la gestion péri-opératoire du risque hémorragique en cas de maintien des antithrombotiques sera abordé dans un paragraphe spécifique pour chaque famille de médicaments (AAP, AVK, AOD, HBPM).

# 1.5 Suivi et prise en charge post-opératoire

## 1.5.1 Surveillance et conseils post-opératoires

Le suivi post-opératoire est important dans la prise en charge des patients. A l'issue d'une intervention de chirurgie orale, des conseils post-opératoires verbaux et écrits seront donnés aux patients. Cette surveillance postopératoire, doit être particulièrement rigoureuse en cas chirurgie à risque hémorragique élevé [74]. Des consignes pour l'hygiène buccodentaire et sur la conduite à tenir en cas de saignement postopératoire seront données.

La survenue d'une hémorragie post-opératoire peut avoir lieu immédiatement après intervention ou dans les jours suivants jusqu'à J+6. Une surveillance de la bonne cicatrisation muqueuse via un contrôle post-opératoire à J+10 est indispensable. Le rapport bénéfice/risque de la poursuite des antithrombotiques en cas de chirurgie dento-alvéolaire est conditionné par une coordination optimale du parcours de soin et une bonne adhésion des patients (information, observation, éducation thérapeutique).

## 1.5.2 Traitement curatif des complications hémorragiques

Les complications hémorragiques sont définies par des saignements non contrôlables par les patients.

Elles peuvent être classées en deux catégories : les hémorragies mineures et les hémorragies graves. Les hémorragies mineures regroupent les suitements permanents, les caillots extra-alvéolaires et les ecchymoses. Les hémorragies graves correspondent aux saignements postopératoires importants et aux hématomes expansifs des espaces profonds (loge submandibulaire par exemple). Ces complications hémorragiques peuvent engager le pronostic vital du patient et nécessitent une prise en charge hospitalière. Elles sont exceptionnelles en chirurgie orale et sont toujours en rapport avec un traumatisme invasif des tissus mous et/ou une section artériolaire ou artérielle.

Les complications hémorragiques chez les patients sous antithrombotiques après une chirurgie orale sont pour l'essentiel de bon pronostic. Leurs prises en charges reposent toujours en premier lieu sur une révision de la plaie opératoire avec une reprise de l'hémostase locale. La recherche d'une cause locale du saignement est impérative. La zone opératoire est réouverte après anesthésie, le matériau de compression intra-alvéolaire est retiré. Ce geste permet de visualiser l'origine du saignement pour agir directement à sa source. La suite est identique à la prise en charge initiale. Un matériau hémostatique intra-alvéolaire est remis en place, des sutures sont réalisées, une compression locale est instaurée et un agent antifibrinolytique par voie locale peut être associé au cours de la période de cicatrisation. L'absence de contrôle durable de l'hémorragie par les mesures usuelles d'hémostase locale est considérée comme un critère de gravité et une prise en charge
hospitalière est alors nécessaire. Le recours à des hémostatiques généraux et une surveillance médicale peuvent être indiqué [71, 194, 207].

## 2. Spécificités de la prise en charge d'un patient traité par agent(s) antiplaquettaire(s)

### 2.1 Les enjeux

Les maladies cardiovasculaires liées à l'arthériosclérose constituent la première cause de mortalité dans les pays industrialisés et la deuxième cause dans le monde.

En France, la prévalence de la maladie de coronarienne est de 3,9 %. **Les syndromes coronariens aigus (SCA)** sont responsables de 150 000 hospitalisations par an et 46 000 décès par an [154]. **Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques** et les **accidents ischémiques transitoires (AIT)** présentent une incidence estimée à 130 000 cas par an et sont à l'origine de 40 000 décès par an. Cette pathologie est la première cause de handicap non traumatique de l'adulte. Le risque de récidive d'AVC à 5 ans est estimé entre 30 et 43 % [155]. **L'artériopathie oblétérante des membres inférieurs (AOMI)** concerne environ 800 000 patients, et les deux tiers sont symptomatiques. L'incidence de cette pathologie est de 90 000 nouveaux cas par an et est responsable de 60 000 hospitalisations et de 10 000 amputations [31, 156].

Les agents antiplaquettaire (AAP) sont indiqués en prévention secondaire dans la maladie athéromateuse, afin de prévenir la survenue d'évènements cardiovasculaires [8, 78].

La prescription d'une monothérapie antiplaquettaire à vie (aspirine ou clopidogrel) est recommandée chez les patients ayant présenté un SCA (en l'absence d'indication d'un traitement anticoagulant ou d'une contre-indication formelle à l'aspirine et/ou au clopidogrel), un AVC ischémique ou une AOMI [8]. Une bithérapie antiplaquettaire (aspirine + clopidogrel ou prasugrel ou ticagrelor) est justifiée en cas de risque thrombotique majeur. Elle est recommandée durant l'année qui suit un SCA, en particulier un infarctus du myocarde (IDM) [13]. La durée optimale d'une bithérapie est controversée car des études rapportent la survenue d'accidents thrombotiques suite à l'arrêt prématurée de la thiénopyridine associée [251, 252]. La durée minimale de prescription d'une bithérapie est de 1 à 3 mois après une angioplastie carotidienne ou intracrânienne, de 1 mois après la pose d'un stent nu [270] et de 6 à 12 mois après la pose d'un stent actif [8, 121]. Au-delà de ces délais, la poursuite ou non de la bithérapie est à adapter au cas par cas mais n'est généralement pas recommandée [13, 252].

L'aspirine seule est recommandée, en prévention primaire lorsque le risque cardiovasculaire est élevé en particulier chez le diabétique [8].

En France, la prescription d'AAP concerne près de 5 % de la population [27]. Le nombre de nouveaux patients par an est estimé entre 200 000 et 300 000. En 2010, 81 % des patients traités par AAP étaient sous aspirine et 1 million de patients étaient traités par clopidogrel [27]. Le nombre de patients par AAP ne cesse de croître, en raison de l'effet combiné du vieillissement de la population, de l'extension de leurs indications et de l'essor des thérapeutiques interventionnelles. D'après les données nationales du programme de médicalisation des systèmes d'information (PMSI), 125 000 patients ont bénéficié d'une intervention coronaire percutanée (ICP) en 2007 [154].

Seuls les AAP prescrits par voie orale dans le cadre d'un traitement ambulatoire font l'objet de recommandations (voir annexe 1). Les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa (abciximab, eptifibatide, tirofiban) indiqués dans la prise en charge initiale des SCA, ne seront pas étudiés. La réalisation d'une chirurgie orale n'est en principe pas indiquée durant cette période et sera reportée de fait à distance de l'arrêt des anti-GPIIb-IIIa.

### 2.2 Les agents antiplaquettaire

#### 2.2.1 Les agents antiplaquettaire classiques

Les AAP classiques regroupent l'aspirine, le dipyridamole, la ticlopidine et le clopidogrel.

##### 2.2.2.1 Aspirine

L'acide acétylsalicylique ou aspirine bloque la cyclo-oxygénase-1 (COX-1) de la plaquette, ce qui inhibe la production de thromboxane A2 (TXA2), un puissant vasoconstricteur et inducteur de l'aggrégation plaquettaire. Cette inhibition étant irréversible, l'action de l'aspirine sur les plaquettes est permanente durant toute leur durée de vie. L'inhibition de la COX-1 est complète sous faibles doses d'aspirine (75 à 160 mg/jour) ou après une dose de charge de 325 mg. Des doses quotidiennes supérieures à 100 mg en clinique n'augmentent pas l'effet antiaggrégant plaquettaire, mais accroissent le risque d'hémorragie digestive spontanée. Après interruption de l'aspirine, l'agréabililité plaquettaire se normalise en 5 à 7 jours (en moyenne +10 % de plaquettes par jour) [78, 91].

L'aspirine est l'AAP le plus utilisé. Elle est commercialisée soit seule (KARDEGIC®, CARDIOSOLUPSAN®) [133, 145], soit en association avec le dipyridamole (ASASANTINE®) [142], le clopidogrel (DUOPLAVIN®) [141] ou la pravastatine (PRAVADUAL®) [143].

Deux méta-analyses ont évalué l'efficacité antithrombotique de l'aspirine versus placebo [21-22]. En prévention primaire, l'aspirine permet de réduire de 12 % les évènements cardiovasculaires, la plus forte réduction portant sur les IDM non mortels. Son effet est faible et non significatif sur la mortalité coronarienne et sur les AVC. En prévention secondaire, l'aspirine permet une réduction significative du risque de récidives
d'IDM de 26 %, et d'AIT/AVC ischémique de 25 %. Elle est associée également à une baisse de 15 % des décès d'origine cardiovasculaire. Dans le cadre d'une thérapeutique de revascularisation, l'intérêt de l'aspirine après pose de stent est double : réduction significative du nombre d'évènements cardiovasculaires et baisse du taux de thromboses sur stent [8].

Tous les patients ne réagissent pas avec la même intensité aux AAP. Le taux de faibles répondeurs à l'aspirine est particulièrement important chez les diabétiques de type 1 et dans le sexe féminin [8]. Le taux moyen de non répondeurs se situe aux environs de 6 % de la population [69]. Les individus dits résistants à l'aspirine ont souvent un blocage efficace de la production de thromboxane A2 (TXA2), compensé par une augmentation de la stimulation des autres voies d'activation (récepteur ADP, récepteur thrombine). Ils conservent ainsi une agrégabilité plaquettaire importante malgré l'activité inhibitrice de l'aspirine.

Chez les patients sous anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) au long court et devant bénéficiés d'une cardioprotection par antiplaquettaire, il est à noter que l'association d'ibuprofène diminuerait de 70 % la protection cardiovasculaire de l'aspirine (OR 1,73, IC à 95 % 1,05 à 2,84, p < 0,05), en bloquant l'accès de l'aspirine à la COX-1 par simple phénomène de compétition au niveau du recepteur [203].

### 2.2.2.2 Dipyridamole

Le dipyridamole ralentit la recapture de l'adénosine monophosphate (AMP) par les plaquettes. Il est décrit aussi comme inhibiteur de la phosphodiestérase de l'AMP cyclique (AMPc). Ces actions contribuent à une élévation intracellulaire en AMPc, second messager anti-activateur plaquettaire.

Le dipyridamole est commercialisé en France seul à la dose de 75 mg (CLERIDIUM®, PERSANTINE®) [132], 150 mg (CLERIDIUM®) ou à la dose de 200 mg combinée à 25 mg d'aspirine (ASASANTINE LP®) [142].

L'efficacité clinique du dipyridamole en monothérapie est faible et cet AAP est donc peu prescrit [8]. Une méta-analyse récente a souligné l'intérêt de l'association aspirine + dipyridamole dans la prévention secondaire des AVC ischémiques par rapport au placebo et à l'aspirine (réduction du risque relatif de 39 % et 22 % respectivement) [192].

### 2.2.2.3 Ticlopidine

La ticlopidine a été la première thiénopyridine synthétisée. Comme toutes les thiénopyridines, elle inhibe de façon irréversible le récepteur purinergique P2Y12 à l'ADP, un facteur d'activation et d'agrégation plaquettaire, déclenchée par l'ADP [91]. La ticlopidine est commercialisée en France depuis 1978, à la dose de 250 mg (TICLID®) à raison de deux prises par jour [150]. Un délai de 8 à 11 jours est nécessaire pour obtenir une inhibition maximale de l'agrégabilité plaquettaire. Son efficacité

antithrombotique est certaine mais ses effets secondaires expliquent qu'il a été presque totalement abandonné au profit du clopidogrel. Une surveillance de la numération formule sanitaire est recommandée en raison du risque élevé, pendant les trois premiers mois de traitement, d'agranulocytose et de thrombopénies observées chez 2,4 % des patients [8].

### 2.2.2.4 Clopidogrel

Le clopidogrel est actuellement la thiénopyridine la plus prescrite [8]. Le clopidogrel est plus puissant que la ticlopidine avec une meilleure pharmacocinétique (une prise par jour au lieu de deux) et un meilleur profil de tolérance (rares cas de leucopénie et de thrombocytopénie) [8]. Le clopidogrel est une prodrogue qui impose un premier passage hépatique avec bio-transformation au niveau des CYP 450. C'est un inhibiteur non compétitif irréversible du récepteur ADP P2Y12. Bien qu'irréversible, l'inhibition n'est pas totale : la réduction de l'agrégation plaquettaire est de 40 à 60 % [91]. Le clopidogrel (PLAVIX®) est utilisé depuis 1998, à la dose de 75 mg par jour [135]. En monothérapie, le clopidogrel a démontré une supériorité comparativement à l'aspirine uniquement dans la prévention secondaire des AIT/AVC ischémiques [135]. Les modes d'action de l'aspirine et du clopidogrel étant différents, leur combinaison suggère une grande efficacité antithrombotique. La supériorité de la bithérapie comparativement à l'aspirine seule a été démontrée dans deux situations : les patients avec un antécédent d'IDM de moins de 1 an et après revascularisation coronaire. Dans l'étude CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events) [196, 213], l'association aspirine + clopidogrel a permis de réduire le critère principal combinant (décès cardiovasculaire/IDM/AVC) et le nombre d'IDM non mortel respectivement de -2,1 % et -1,5 % versus aspirine seule. Une bithérapie pendant 1 mois après la pose de stent nu, hors contexte IDM, d'après les études COMMIT (Clopidogrel and metoprolol in Myocardial Infarction Trial) [62] et CLARITY (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy) [253], permet d'obtenir une diminution significative de -0,6 à -2,5 % du critère composite (décès cardiovasculaire/IDM/AVC) comparativement à l'aspirine seule. Plusieurs études randomisées [8, 13, 76, 222] ont montré l'intérêt d'une bithérapie pendant les 6 à 12 premiers mois qui suivent la pose de stents actifs ou d'un pontage veineux, par une diminution significative du taux de thrombose sur stent, un meilleur maintien de la perméabilité du greffon veineux, ainsi qu'une baisse de la mortalité. La durée optimale de la bithérapie reste controversée [13].

L'activité antiplaquettaire du clopidogrel est sujette à une grande variabilité interindividuelle avec un taux de non répondeurs estimé de 12 à 35 % [91]. Plusieurs phénomènes sont incriminés : un polymorphisme génétique, des interactions médicamenteuses, le diabète de type 1, l'insuffisance rénale et un âge avancé [69]. Parmi les nombreuses interactions
médicamenteuses, deux seules ont un impact clinique bien décrit : l'atorvastatine et l'omeprazole. L'administration concomitante de l'une de ces molécules avec le clopidogrel diminue l'efficacité de ce dernier de 25 % avec une augmentation significative du risque cardiovasculaire des patients. A noter que cet effet n'a pas été retrouvé avec les autres inhibiteurs de la pompe à protons (lanzoprazole, pantoprazole...) et autres statines [8, 282].

## 2.2.2 Les nouveaux agents antiplaquettaire s

Le traitement des SCA et les patients coronariens traités par angioplastie bénéficient d'une bithérapie aspirine + clopidogrel mais il a été démontré une hétérogénéité de la réponse à ces molécules et les patients hyporépondeurs présentent un sur-risque d'évènement ischémique. C'est pourquoi de nouvelles molécules permettant une inhibition plus rapide, plus intense et plus réproductible ont été développées [88, 127]. Parmi celles-ci, deux sont actuellement commercialisées : le prasugrel et le ticagrelor.

### 2.2.2.1 Prasugrel

Le prasugrel, est une thienopyridine de 3ème génération, qui présente deux avantages essentiels comparativement à la ticlopidine et au clopidogrel : un début d'action plus rapide (30 minutes après la prise) et une activité plus puissante [275]. Le prasugrel bloque le récepteur P2Y12 sensible à l'ADP, de manière irréversible, comme la ticlopidine et le clopidogrel, mais avec une inhibition plaquettaire moins variable et plus prédictive [91]. Le prasugrel (EFIENT®) a obtenu son AMM en 2010 et est utilisé avec une dose de charge de 60 mg et une dose d'entretien de 10 mg, 1 fois/jour [139].

Le prasugrel est plus efficace que le clopidogrel, en termes de protection des IDM et thromboses sur stents, mais au prix d'accidents hémorragiques plus nombreux. C'est la raison pour laquelle il est contre-indiqué en cas d'AVC et qu'une dose plus faible (5 mg) est préconisée en cas de poids < 60 Kg, d'âge > 75 ans et d'insuffisance rénale sévère [8]. L'étude TRITON-TIMI38 (TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel) [219, 286] a comparé l'efficacité et la tolérance du prasugrel (dose de charge de 60 mg suivie d'une dose d'entretien de 10 mg/j) au clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie d'une dose de 75 mg/j) chez 13 608 patients sous bithérapie (aspirine + prasugrel ou clopidogrel) admis pour SCA avec un profil de risque élevé d'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (STEMI) ou intermédiaire (angor instable), devant bénéficier d'une ICP. Les résultats montrent que pour 1 000 patients traités par le prasugrel, 23 infarctus ont été évités pour un surcroît de 6 complications hémorragiques majeures par rapport au clopidogrel. Le prasugrel diminue davantage le risque de récidive d'IDM et de thrombose de stent, quel que soit le type de stents, par rapport au clopidogrel. Le prasugrel est particulièrement efficace

chez les diabétiques et chez les non répondeurs au clopidogrel. Le taux de non répondeurs au prasugrel n'est que de 3 %. En revanche, le prasugrel présente un sur-risque d'hémorragie majeure par rapport au clopidogrel (2,4 % au lieu de 1,8 %). Les personnes âgées (> 75 ans), les personnes de faible poids (< 60 Kg) et les patients souffrant d'AIT/AVC ischémiques (risque d'hémorragie intra-crânienne) sont particulièrement exposés au risque de saignement spontané [8]. Le prasugrel est indiqué en association avec l'acide acétylsalicylique dans la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients avec un SCA traité par une ICP primaire ou retardée [139, 282].

### 2.2.2.2 Ticagrelor

Le ticagrelor est un AAP d'une nouvelle classe chimique, la famille des cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidines. C'est un inhibiteur direct et réversible du récepteur plaquettaire P2Y₁₂ de l'ADP. Ce n'est pas une pro-drogue et il n'a pas besoin d'être métabolisé pour être actif [91, 215]. Ces deux propriétés pharmacologiques le distinguent donc des thiénopyridines [215]. Les études de pharmacodynamie ont démontré que le ticagrelor a un pouvoir d'inhibition plaquettaire plus puissant, plus rapide et avec une moindre variabilité interindividuelle comparé au clopidogrel [284].

Le ticagrelor (BRILIQUE®) est commercialisé en France depuis 2010 et est utilisé à la dose de 90 mg, 2 fois/jour après une dose de charge de 180 mg [146]. Le ticagrelor a obtenu son AMM après les résultats de l'étude PLATO (The Study of Platelet Inhibition and Patients Outcomes) [174] effectuée chez 18 624 patients admis pour SCA. Le ticagrelor s'est révélé légèrement plus efficace que le clopidogrel pour diminuer le risque de décès (RR 0,78, IC à 95 % de 0,69 à 0,89, p < 0,05), d'IDM après SCA (RR 0,84, IC à 95 % de 0,75 à 0,95, p < 0,05), de thrombose sur stent (RR 0,75, IC à 95 % de 0,59 à 0,95, p < 0,05), mais non pour modifier le taux d'AIT/AVC ischémiques (RR 1,18, IC à 95 % de 0,91 à 1,52, ns). Son efficacité est diminuée lorsqu'il est associé à de fortes doses d'aspirine (> 300 mg/jour). Il n'a pas d'effet préférentiel chez le patient diabétique. Le risque d'hémorragie majeure (hémorragie intra-crânienne ou digestive, perte de 30 à 50 g/l d'hémoglobine) n'est pas différent entre ticagrelor (11,6 %/an) et clopidogrel (11,2 %/an) (p = 0,433). Le ticagrelor en association avec aspirine est indiqué dans la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients adultes ayant un SCA (angor instable, NSTEMI ou STEMI), incluant les patients traités médicalement et ceux traités par une ICP ou un pontage coronaire [146].

## 2.3. Arrêt ou maintien du traitement par agent antiplaquettaire ?

* De nombreuses études rétrospectives rapportent la surveillance de SCA, d'IDM, d'AVC ischémiques et de décès chez des
patients ayant interrompu leur traitement par aspirine durant la période postopératoire immédiate et dans le mois suivant [25, 30, 60, 64, 65, 102, 103, 112, 116, 127, 214, 277].

Dans une méta-analyse [40], l'arrêt de l'aspirine chez un patient sous aspirine au long cours est associé une augmentation du risque d'évènement thrombotique (cardiaque ou neurologique) d'un facteur trois (OR 3,14, IC à 95 % de 1,75 à 5,61, p < 0,05). Ce risque d'évènement indésirable thrombotique est encore plus élevé chez les patients ayant eu une implantation sous stent coronaire (OR 89,78, IC à 95 % de 29,90 à 269,60, p < 0,01).

De plus, Minassian et coll., 2010 [216] rapportent dans une enquête observationnelle rétrospective de patients ayant un antécédent de SCA (n = 650 patients) ou d'IDM (n = 525), une augmentation significative du nombre d'évènement thrombotique durant les 4 semaines qui suivent un traitement dentaire (OR 1,5, IC à 95 % de 1,09 à 2,06, p < 0,05). Des observations [165, 166] similaires sont rapportées avec un arrêt prématuré ou inaproprié du clopidogrel.

L'ensemble des données de la littérature soulignent le danger potentiel avec une augmentation de la morbimortalité en cas d'arrêt du traitement par AAP chez les coronariens ou chez les patients ayant une pathologie vasculaire cérébrale en vue d'une intervention chirurgicale.

Les complications thrombotiques indésirables ne sont pas immédiates et suivent l'interruption de l'aspirine et/ou du clopidogrel dans un délai moyen de 8 à 25 jours. L'effet délétère de l'arrêt du traitement par AAP s'expliquerait non seulement par la suppression de la protection antiplaquettaire mais aussi par l'existence d'un phénomène de rebond de l'activité plaquettaire à l'arrêt des AAP [201].

La poursuite du traitement par AAP avant une intervention chirurgicale permet d'assurer la prévention du risque thrombotique. En contrepartie, cette stratégie thérapeutique majore le risque de saignement péri-opératoire.

Le risque de saignement postextractionnel en cas de maintien du traitement par aspirine ou clopidogrel moyen est estimé à moins de 2 % avec des valeurs extrêmes allant de 0 à 18 % selon les études (voir annexe 4). Pour l'ensemble de ces études cliniques [24, 36, 48, 50, 54, 56, 113, 185, 197, 204, 228, 234, 248, 281], aucune complication hémorragique sévère non contrôlable par des mesures d'hémostase locale n'est rapportée. Deux études [212, 237] ont évalué la perte sanguine après extraction dentaire chez des patients sous aspirine ou clopidogrel comparativement à des patients ne prenant pas d'aspirine ou ayant interrompu leur traitement par AAP 7 jours avant la procédure dentaire ou sous AINS. Même si les deux études signalent une plus grande perte sanguine chez les patients sous AAP comparativement aux groupes contrôles, il n'existe pas de différence significative. De plus, aucune différence en terme d'incidence de saignement postopératoire entre les groupes n'est rapportée.

En cas de bithérapie, l'incidence de saignement avec l'association aspirine + dipyridamole est similaire à celle observée avec l'aspirine seule [228, 278]. En revanche, en cas d'association aspirine + clopidogrel, le risque de saignement, durant la période postopératoire immédiate est plus élevé en cas de bithérapie comparativement à l'aspirine seule (RR 28, p < 0,001) et au clopidogrel (RR 24, p < 0,001) [54, 197] mais facilement contrôlable par des mesures d'hémostase locale [36, 54, 197, 227, 228, 234]. Aucune hémorragie sévère ou tardive n'est rapportée. Une hémostase chirurgicale simple associant hémostatique local et sutures permet de contrôler efficacement le risque de saignement péri-opératoire. Par ailleurs, des études [165, 166] ont montré chez des patients porteurs de stents, la survenue d'événement thrombotique dans une période de 1 à 3 mois suite à l'arrêt de la bithérapie (arrêt du clopidogrel et poursuite de l'aspirine). Ceci soulève la question d'un possible « phénomène de rebond prothrombotique » à l'arrêt du clopidogrel [257], effet délétère également évoqué avec l'aspirine [60, 102, 103] mais dont la physiopathologie n'est toujours pas élucidée [18].

* L'ensemble des études cliniques montrent que les extractions dentaires peuvent être réalisées sous aspirine ou clopidogrel en monothérapie (voir annexe 5) et en association (voir annexe 6) sans modification du traitement. Les données scientifiques concernant la ticlopidine et l'association aspirine + dipyridamole sont très pauvres, il n'en ressort pas de différence statistiquement significative en terme de risque hémorragique comparativement à l'aspirine et au clopidogrel. Concernant le prasugrel et le ticagrelor, aucune donnée n'est publiée, ces molécules, étant exceptionnellement prescrites en monothérapie.

Aucune donnée bibliographique n'est actuellement disponible concernant le risque de saignement associé à la pose d'implant chez un patient sous AAP. Dans l'état actuel des connaissances, la pose d'implant est un acte à risque hémorragique faible à modéré en l'absence de décollement mucopériosté dépassant la ligne de jonction muco-gingivale. Malgré l'absence de données de la littérature, la pose d'implant(s) dentaire(s) peut être pratiquée sans interrompre la thérapeutique antiplaquettaire (monothérapie ou bithérapie), compte tenu du fait la facilité d'accès de la zone opératoire et de l'efficacité de l'hémostase locale.

* En cas de chirurgie orale plus invasive (ex : chirurgie préimplantaire, chirurgie des kystes et tumeurs bénignes des maxillaires), aucune donnée bibliographique n'est disponible à ce jour. Pour ce type de chirurgie, comme le risque de saignement est plus élevé ou plus difficilement contrôlable, le maintien de la thérapeutique antiplaquettaire doit être discuté au cas par cas, en tenant compte de la balance bénéfice/risque (thrombotique et hémorragique) entre le praticien et le médecin prescripteur. Deux stratégies de gestion de la bithérapie peuvent être proposées : maintien de la bithérapie ou arrêt partiel de la bithérapie (arrêt du
clopidogrel ou prasugrel ou ticagrelor et poursuite de l'aspirine) [8, 60, 127, 162, 163].

## 2.4. Quel test biologique peut-on utilisé pour évaluer le risque hémorragique chirurgical chez les patients sous agent antiplaquettaire ?

Historiquement, le temps de saignement (TS) était utilisé pour le bilan de l'hémostase pré-opératoire ainsi que pour l'exploration d'un syndrome hémorragique. Même si de nombreuses études [24, 49, 240] ont mis en évidence un allongement du TS chez les patients traités par AAP, des études systématiques datant de 1990 avaient montré que le TS avait une valeur prédictive du risque hémorragique très faible [198, 250]. Depuis 1998, en France, la prescription d'un TS en pré-opératoire n'est plus recommandée [161]. De nombreuses sociétés savantes [61, 70, 265] ont depuis avalisé cette recommandation. Le TS (quelle que soit la méthode d'exploration : Duke ou Ivy) n'est plus inscrit à la nomenclature des actes de biologie médicale (NABM) depuis février 2013 [177]. D'autres tests sont proposés à l'heure actuelle pour surveiller les traitements antiplaquettaire. Il en existe deux familles principales : les tests d'aggrégation qui mesurent la réactivité des plaquettes à la stimulation d'un agoniste (acide arachidonique, adénosine diphosphate ADP), et ceux qui mesurent plus spécifiquement l'effet d'un médicament sur sa cible moléculaire (taux de thromboxane B2 urinaire pour l'aspirine, test VASP pour le clopidogrel). Dans le premier cas, les tests permettent de dire si les plaquettes du patient sont plus ou moins réactives lors d'une stimulation par un agoniste. Dans le second cas, les tests permettent de mesurer l'état d'inactivation de la cible moléculaire des médicaments prescrits, COX 1 pour l'aspirine, récepteur P2Y12 pour le clopidogrel et les autres inhibiteurs de ce récepteur. L'intérêt de ces tests d'inhibition plaquettaire est d'identifier les patients « mauvais répondeurs » ou « résistant aux AAP ». Pour l'heure, aucun de ces tests n'a fait la preuve de son utilité dans l'évaluation du risque hémorragique chirurgical chez des patients sous AAP et ils ne sont pas recommandés en routine.

## 2.5. Quelle hémostase locale doit-on réaliser pour contrôler le risque hémorragique chirurgical ?

Les mesures d'hémostase conventionnelles (sutures, compression, électrocoagulation) sont indispensables.

* En cas d'extraction simple (unitaire et multiple), les mesures d'hémostase conventionnelles (sutures + compression mécanique de 30 minutes) sont efficaces et suffisantes pour contrôler le saignement postopératoire chez les patients sous aspirine [24, 50, 185, 204, 281] ou sous clopidogrel [54, 197] avec un taux de saignement postopératoire résiduel acceptable d'environ 2 à 3 %. Sous bithérapie aspirine + clopidogrel, une hémostase locale associant sutures + compression semble insuffisante [197] et le recours à des

hémostatiques locaux (éponge de collagène, mèche d'oxycellulose, colle de fibrine) [36, 54, 227, 234, 239, 248]. En cas de bithérapie, un taux plus élevé de saignement est observé durant la première heure postopératoire [197, 234, 239]. Malgré l'absence de données de la littérature, en cas de pose d'implant(s), la réalisation de sutures et d'une compression digitale sont suffisantes pour assurer le contrôle d'hémostase.

* En cas d'extraction chirurgicale, le recours à des hémostatiques chirurgicaux (éponge de gélatine, fibrine, collagène, mèche d'oxycellulose) en complément aux mesures d'hémostase conventionnelle est recommandé, que le patient bénéficie d'une monothérapie [113] ou d'une bithérapie antiplaquettaire [54, 197, 227]. Pour des chirurgies à risque hémorragique élevé avec des décollements muqueux importants, des mesures similaires doivent être appliquées. L'ensemble de ces travaux est présenté sous forme de tableaux synthétiques en annexe 5 et en annexe 6.

## 2.6. Traitement curatif des complications hémorragiques

La prise en charge d'une complication hémorragique repose toujours sur une reprise de l'hémostase locale. Elle est le plus souvent identique à la prise en charge initiale. Si le recours à des hémostatiques chirurgicaux à titre préventif n'est pas systématique chez les patients sous AAP, l'emploi de ces produits en présence d'une complication hémorragique est indispensable. Aucune complication hémorragique sévère (c'est-à-dire non contrôlable par des mesures d'hémostase locale) n'est rapporté dans la littérature. Il n'existe aucune donnée sur le prasugrel et le ticagrelor.

Dans le cas d'une complication hémorragique exceptionnellement non contrôlable par une reprise de l'hémostase locale, des auteurs préconisent l'utilisation de desmopressine ou de transfusion plaquettaire. Aucune étude clinique ne valide actuellement de telles mesures.

Si le recours à des hémostatiques chirurgicaux à titre préventif n'est pas systématique, l'emploi de ces produits en présence d'une complication hémorragique est indispensable.

# 3. Spécificités de la prise en charge des patients traités par antivitamines K

## 3.1 Les enjeux

La maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) regroupe la thrombose veineuse superficielle (TVS), la thrombose veineuse profonde (TVP) et l'embolie pulmonaire (EP). La TVS est une pathologie bénigne, alors que la TVP et sa complication l'EP, par migration embolique de thrombus dans la circulation artérielle pulmonaire, sont associées à une
morbidité et mortalité importantes [4]. La MTEV est une maladie fréquente. En France, l'incidence de la TVP et de l'EP sont estimées respectivement à 1,24/1 000 habitants/an et 0,6/1 000 habitants/an [233]. Les TVP et EP sont responsables de 10 000 décès/ an et de 10 % des décès hospitaliers [4, 80, 264]. De nombreuses chirurgies sont associées à un risque élevé de TVP en l'absence de traitement prophylactique. Il s'agit principalement de la chirurgie orthopédique et traumatologique, de la chirurgie abdominale, urologique et gynécologique majeures [80, 264].

**Les cardiopathies emboligènes** sont, dans 20 % des cas, la cause d'AVC ischémiques [155]. Les principales sources cardiaques d'emboles sont : l'arythmie cardiaque par fibrillation auriculaire (ACFA) [157], les cardiopathies valvulaires et l'IDM compliqué [158].

L'ACFA est l'arythmie cardiaque la plus fréquente. Sa prévalence est estimée à 1 à 2 % de la population et concerne entre 750 000 et 1 million de patients en France. Elle croît avec l'âge, les deux tiers des patients ont entre 75 et 85 ans [157]. Les données nationales issues du PMSI de 2007 rapportent 84 000 hospitalisations par an avec un diagnostic principal de ACFA et un chiffre de 349 000 lorsque l'ACFA est codée comme diagnostic secondaire [191]. La fréquence de survenue d'AVC ischémique chez les patients atteints d'ACFA varie de moins de 2 % par an (chez les patients sans risque cardiovasculaire associé) à plus de 10 % par an (en cas antécédent d'AIT/AVC, hypertension artérielle, insuffisance cardiaque, âge > 75 ans) [129, 210]. Le risque thrombomembolique est évalué à l'aide des scores CHADS2 et CHA2DS2-VASc [190, 210]. L'aspirine ne fait plus partie des options thérapeutiques [210].

**Les cardiopathies valvulaires** (valvulopathies et prothèses valvulaires) ont une prévalence estimée à moins de 2 % de la population générale et croît également avec l'âge (prévalence comprise entre 10 et 15 % chez les patients de plus de 75 ans) [158]. Les patients présentant un rétrécissement mitral serré en ACFA ou porteurs d'une prothèse valvulaire sont à haut risque d'accident thrombotique [158]. Chaque année, 100 000 patients sont atteints d**infarctus du myocarde (IDM)** et près de 13 % des patients pris en charge décèdent au cours de la première année [154]. Le risque d'AVC ischémique est majeur durant les 6 premiers mois qui suivent l'IDM. A distance de l'IDM, le risque d'AVC est d'environ 1,5 % par an. Certaines situations, comme la persistance d'un thrombus mural, l'existence d'anévrysme de la paroi ventriculaire ou de zone akinétique franche, d'une insuffisance cardiaque et d'un trouble du rythme associé, sont particulièrement thrombo-gènes (risque thrombotique annuel estimé entre 4 et 7 %) [158].

Les AVK sont indiqués dans la prévention de ces accidents thrombo-emboliques et sont habituellement prescrits en relais d'un traitement initial par l'héparine, anticoagulant injectable et plus adapté lors de la phase aiguë [9]. Les anticoagulants n'exercent aucune action directe sur un thrombus déjà formé

ni sur les lésions tissulaires ischémiques. Toutefois, dans les cas où le thrombus est formé, l'administration d'anticoagulants vise à empêcher le caillot de grossir et à prévenir les complications thromboemboliques secondaires qui pourraient entraîner des séquelles graves et même d'issue fatale.

Plus des deux tiers des prescriptions des AVK relèvent de la cardiologie (valvulopathies, troubles du rythme, syndromes coronariens), tandis que moins de 20 % relèvent de la pathologie veineuse thrombo-embolique. Dans les indications relevant de la cardiologie, le traitement est prescrit le plus souvent à vie. Dans les indications pour la MTEV, le traitement est généralement plus court, schématiquement de 3 mois à 1 an [262].

Quatre pour cent de la population française bénéficie d'un traitement anticoagulant. En 2013, plus d'1 million de patients ont été traités par AVK [10].

Dans la très grande majorité des cas, le traitement est prescrit par un spécialiste et sa surveillance est assurée par le médecin généraliste en collaboration avec un laboratoire d'analyse médicale. Les AVK sont caractérisés par une fenêtre thérapeutique étroite et l'équilibre thérapeutique s'avère parfois difficile à obtenir. Pour chaque patient, la dose nécessaire d'AVK est variable et doit être ajustée selon les résultats de l'INR. Les interactions médicamenteuses, les habitudes alimentaires et les maladies intercurrentes doivent être clairement identifiés et suivies dans le temps, afin d'ajuster le traitement AVK en conséquence [262].

Les AVK entraînent un risque accru de saignement majeur. Celui-ci est estimé à 3 % par an. Ces hémorragies viennent au 1er rang des accidents iatrogènes, avec 13 % des hospitalisations pour effets indésirables médicamenteux, soit environ 17 000 hospitalisations par an. Elles sont directement responsables de 0,6 % des décès par an recensés chez les patients traités au long cours par AVK [122].

## 3.2 Les antivitamines K

La découverte de la première molécule AVK date de 1920, c'est le dicoumarol, principe actif des raticides ou « mort aux rats ». Il a fallu attendre les années 40 pour définir la dose thérapeutique.

L'action anticoagulante des AVK est une action indirecte, elle est liée à la réduction de la synthèse hépatique des facteurs de coagulation vitamines K-dépendants (facteurs II, VII, IX et X). Le degré d'anticoagulation obtenue est dépendant de la dose prescrite et de la susceptibilité individuelle. Il est apprécié par la valeur du temps de Quick exprimé en International Normalized Ratio (INR). La sensibilité du malade au médicament étant imprévisible, la posologie doit être adaptée et contrôlée régulièrement en fonction de la valeur de l'INR [125].

Les valeurs ciblées de l'INR se situent habituellement entre 2 et 3 lorsque le risque thrombotique est modéré et entre 3 et 4,5 lorsqu'il est majeur [12].
Il existe deux familles d'AVK : les indanediones et les cou-
mariniques. Trois molécules sont disponibles en France : l'acé-
nocoumarol, la warfarine et la fluindione [9, 10].

3.2.1 Acénocoumarol

L'acénocoumarol est un dérivé coumarinique à demi-vie
courte (8 à 9 heures), commercialisé depuis 1990 sous le nom
de MINISINTROM® à la dose de 1 mg et de SINTROM® à la dose
de 4 mg sous forme de comprimé quadrisécable [130]. C'est un
AVK d'action rapide et de courte durée d'action (24 heures).
Ce médicament est administré en 1 à 2 prises par jour. En cas
de prise unique, il est préférable que la prise ait lieu le soir,
afin de modifier la posologie dès que possible après les résul-
tats de l'INR. L'utilisation de cet AVK est cependant peu pres-
crite car plus à risque d'instabilité thérapeutique [262].

3.2.2 Warfarine

La warfarine est l'AVK le plus prescrit dans le monde. Elle est commercialisée, en France depuis 1977, sous le nom de COUMADINE® à la dose de 2 mg et 5 mg, à raison de 1 prise par jour [147]. Il s'agit d'un dérivé coumarinique à demi-vie longue (35 à 45 heures). L'effet anticoagulant est maximal entre 72 et 96 heures suivant l'administration. La durée d'action d'une seule dose de warfarine varie selon les individus entre 2 à 5 jours (96 à 120 heures) [262].

3.2.3 Fluindione

La fluindione est le seul dérivé indanedione. Elle est pres-
crite depuis 1988 sous le nom de PREVISCAN® à la dose de
20 mg en comprimé quadrisécable [144]. C'est l'AVK le plus uti-
lisé en France. Il s'agit d'une molécule à demi-vie longue
(30 heures) avec un délai d'action et une durée d'action pro-
longés (48 à 72 heures) [262].

3.3 Arrêt ou maintien du traitement par AVK ?

Près de 10 % des patients sous AVK ont chaque année d'une
intervention chirurgicale [9]. Trois attitudes cliniques sont
possibles : maintenir le traitement, l'arrêter ou réaliser un
relais héparinique. Le choix de la modalité vis-à-vis de la ges-
tion des AVK en cas de chirurgie orale dépend en premier lieu
du type de chirurgie envisagée (chirurgie dento-alvéolaire ou
chirurgie à risque haut hémorragique) [37]. Le deuxième cri-
tère est la présence ou non de facteurs locaux ou généraux sus-
ceptibles de majorer le risque hémorragique. L'existence de
plusieurs facteurs de risque peut conduire à une situation à
haut risque hémorragique. Dans les rares cas de chirurgie orale
à risque hémorragique élevé, deux situations peuvent être dis-
tinguées en fonction du risque thrombotique (voir annexe 8).
Enfin, le cas particulier de l'association AVK + AAP sera éga-
lement abordé.

3.3.1 Anesthésie locale (AL) et loco-régionale (ALR)

Bajkin et coll., 2012 [34] rapporte l'inocuité de la réalisa-
tion d'une anesthésie locale chez des patients sous AVK quelle
que soit la technique pratiquée : infiltration sous-muqueuse,
bloc du nerf alvéolo-dentaire (BNAI). Sur un total de 560 injec-
tions, dont 96 BNAI, seuls deux hématomes mineurs sont
décrits. Aucun hématome expansif dans l'espace ptérygoman-
dibulaire n'est signalé.

3.3.2 Chirurgie dento-alvéolaire

3.3.2.1 Extraction(s) dentaire(s)

Wahl, 1998 [283] dans une revue systématique rapporte
que sur 493 patients ayant arrêté leur AVK avant une procédure
dentaire. Cinq patients (1 %) ont présenté des complications
thrombotiques sévères dont 4 fatales. Akopov et coll., 2005
[14] dans une étude rétrospective sur une période de 12 mois
rapportent que sur 197 AVC ischémiques d'origine cardiaque,
14 patients (soit un taux de 7,1 %) avaient interrompu leur
traitement par warfarine 5,4 jours en moyenne avant l'accident
cérébral en vue d'une intervention chirurgicale programmée.
L'instauration d'un relais préalable ou non n'est pas précisé
dans cette étude.

L'arrêt d'un traitement AVK comporte donc un risque d'accident thrombotique non négligeable et inacceptable dans le cadre d'une chirurgie à faible risque hémorragique. Deux études comparatives, randomisées et ouvertes [55, 99] ont également montré que le taux de saignement postopératoire après extraction dentaire n'était pas statistiquement différent entre le groupe de patient pour lequel la warfarine a été maintenue du groupe où elle é été arrêtée deux jours avant la procédure lorsqu'une hémostase chirurgicale était réalisée.

Karsh et coll., 2011 [180] ont comparé la perte sanguine après extraction dentaire en fonction du mode de gestion de l'AVK (poursuite, arrêt, substitution) chez des patients porteurs de prothèses valvulaires (avec un INR cible entre 3 et 4). La perte sanguine a été déterminée en mesurant la quantité de sang imbibée au niveau de compresses pendant les 20 premières minutes. La quantité de saignement a été de 2486 ± 1408 mg (warfarine seule), 999 ± 425 mg (relais warfarine - HPBM), 1288 ± 982 mg (relais warfarine - HNF) et 1726 ± 876 mg (contrôle). Une hémotase chirurgicale a été ensuite réalisée après les 20 minutes de compression à l'aide d'une mèche d'oxycellulose et des points de sutures. Aucun saignement grave n'est rapporté et le nombre de compresse(s) utilisée(s) ne diffère pas selon les groupes. Les résultats de cette étude montrent que malgré une perte sanguine plus importante en cas de maintien du traitement par warfarine, celle-ci est de faible intensité et aisément contrôlable par des mesures d'hémostase locale.
Les études, présentées sous forme de tableau synthétique en annexe 7, confirment qu'il n'existe aucun élément en faveur de l'arrêt des AVK avant des extractions dentaires.

L'utilité d'une adaptation posologique ou d'un traitement substitutif (relais héparinique) en cas d'extraction(s) dentaire(s) et ce qu'elle que soit la valeur de l'INR et/ou du risque thrombo-embolique comparativement à la stratégie du maintien de l'AVK n'a pu être démontrée [23, 33, 39, 46, 66, 73, 82, 104, 114, 115, 174, 183, 229, 244, 247, 254, 269].

> Quel que soit le risque thrombo-embolique du patient, en cas de chirurgie dento-alvéolaire, le traitement par AVK ne doit pas être suspendu et la mise en place d'un relais héparinique ne doit plus être pratiqué.

Sur les 28 études contrôlées retenues [17, 20, 21, 28, 33, 41, 42, 45, 46, 51, 55, 57, 58, 63, 82, 99, 114, 126, 181, 209, 223, 225, 249, 254, 255, 263, 269, 290] ayant évalué la poursuite du traitement AVK en cas d'extraction dentaires, les facteurs importants permettant d'assurer une sécurité hémorragique acceptable sont une valeur pré-opératoire de l'INR stable et inférieur à 4 et le recours systématique à une hémostase locale.

En cas de poursuite du traitement par AVK avec un INR stable et inférieur ou égal à 4, le risque de complications hémorragiques sévères après extraction(s) dentaire(s) (recours à l'hopital et reprise chirurgicale) varie entre 0 et 2,77 % selon ces études. Aucune complication grave (tranfusion, décès) n'est rapportée.

Une monothérapie antiplaquettaire (le plus souvent de l'aspirine ou du clopidogrel) associé au traitement AVK n'expose pas un surcoût d'événement de saignement [35, 223, 225].

Cette attitude clinique d'intervenir sans modification pré-opératoire du traitement AVK est la plus sûre pour le patient, mais également la moins onéreuse en comparaison au coût d'un relai héparinique [66, 73, 242].

### 3.3.2.2 Implant(s) dentaire(s)

La pose d'implant(s) dentaire(s) chez les patients sous AVK est envisageable sauf risque médical associé [205]. Elle est contre-indiquée chez les patients à haut risque d'endocardite infectieuse, en particulier les patients porteurs d'une prothèse valvulaire mécanique ou biologique [5].

Dans une étude cas - témoin, Bacci et coll., 2011 [28] ont comparé l'effet de la prise de warfarine avec un INR < 4 (1 heure avant la chirurgie) sur la survenue de complication hémorragique post-opératoire après la pose d'implant(s) dentaire(s). La même procédure d'hémostase chirurgicale associant sutures + pression sur une compresse imbibée d'acide tranexamique pendant 10 minutes est appliquée dans les deux groupes. Deux complications de saignements pour 50 patients

sont rapportées dans le groupe traité (maintien de l'AVK) et trois complications pour 109 patients dans le groupe témoin (patients en bonne santé ne prenant pas d'AVK). Toutes les complications hémorragiques ont été traitées avec succès par une simple pression mécanique avec de l'acide tranexamique. Aucune hémorragie grave n'est signalée.

### 3.3.3 Chirurgie à risque hémorragique élevé

En cas de chirurgie à haut risque hémorragique, l'objectif est de limiter le risque de saignement et/ou d'hématome compressif lié à l'acte. L'arrêt du traitement par AVK parait alors offrir la meilleure protection contre la survenue d'une hémorragie postopératoire, mais cette gestion des AVK augmente le risque de survenue d'événement thrombotique durant la période postopératoire. Dès lors, le risque thrombotique lié à l'arrêt momentané de l'AVK doit être pris en compte. Son évolution est de la responsabilité du médecin qui a prescrit l'AVK.

Les patients sous anticoagulants au long cours peuvent être classés en fonction du risque thrombo-embolique en risque élevé, modéré ou faible [39]. Les patients à haut risque ont un risque thrombotique artériel annuel de 10 % ou plus (ex : patient porteur de valve mécanique, syndrome coronarien récent < 6 mois) et un risque thrombo-embolique veineux à 1 mois à plus de 10 % (ex : thrombose veineuse < 6 mois). Un risque thrombo-embolique est considéré comme faible pour les patients présentant un risque thrombotique artériel annuel de moins de 5 % (ex : ACFA) et un risque thrombotique veineux de moins de 2 % (thrombose veineuse > 6 mois) [23, 39]. Douketis et coll., 2012 [86] rapportent dans une revue systématique, que le taux moyen thrombotique en péri-opératoire chez les patients sous AVK était estimé à 0,60 % chez les patients ayant une MTEV, de 0,57 % chez les patients en ACFA et de 0,80 % chez les patients porteurs de valves mécaniques avec une gravité plus élevée. Il est établi que le taux de récidives thrombotiques suite à l'arrêt inopiné et/ou dans un contexte chirurgical d'un traitement par AVK est plus important lors du premier mois et est plus élevé pour les patients chez lesquels le risque thrombogène est élevé [264]. Aussi, deux situations peuvent être distinguées : les patients à risque thrombotique faible et les patients à risque thrombotique élevé [9, 122].

Dans les cas de chirurgie orale à risque hémorragique élevé (ex : chirurgie pré-implantaire), le médecin prescripteur doit être informé afin d'évaluer le risque thrombotique, de définir la stratégie thérapeutique vis-à-vis du traitement par AVK (arrêt pur et simple des AVK, relais héparinique) et des modalités de prise en charge (en pratique de ville, prise en charge hospitalière) [172].

#### 3.3.3.1 Patients à risque thrombotique faible

Chez les patients traités pour une ACFA sans antécédent embolique et les patients traités pour une MTEV à risque
modéré, le risque thrombotique lié à un cas un arrêt de l'AVK est considéré comme suffisamment faible (que ce soit en terme de fréquence ou de gravité), pour proposer d'interrompre l'anticoagulation par AVK sans relais pré-opératoire par héparine [85, 86, 110, 122]. L'arrêt de l'AVK en pré-opératoire en cas de chirurgie à risque hémorragique élevé chez un patient à risque thrombotique faible est la stratégie thérapeutique recommandée par le GEHT et la HAS [122]. Un schéma récapitulatif du protocole d'arrêt des AVK est présentée en annexe 9. L'AVK doit être stoppé 3 à 5 jours avant la date de l'intervention. L'AVK doit être repris dans les 24 à 48 heures postopératoires. La vitesse d'obtention d'un nouvel état d'équilibre est comprise entre 4 et 5 demi-vies après toute modification de posologie [262]. Lorsque la reprise des AVK n'est pas possible dans ce délai de 48 heures, un relais postopératoire par HPBM ou HNF à dose curative doit être réalisé [122].

### 3.3.3.2 Patients à risque thrombotique élevé

Les patients porteurs de valves cardiaques mécaniques (tout type), les patients traités pour une ACFA avec antécédent embolique et les patients traités pour une MTEV à haut risque (TVP proximale et/ou EP < 3 mois, MTEV récidivante idiopathique), le risque de complications thrombotiques est considéré comme majeur [122]. Pour réduire la fenêtre thérapeutique, c'est-à-dire la durée de la période durant laquelle le patient est insuffisamment anticoagulé (valeur INR < INR cible), un relais péri-opératoire par héparine à doses curatives est recommandé [122]. Le recours à un traitement substitutif vise également à mieux maîtriser le saignement opératoire, tout en minimisant le risque thrombo-embolique [33, 84, 108]. Trois options sont possibles : héparine non fractionnée (HNF) à la séringue électrique, HNF en sous-cutanée (2 à 3 injections par jour), héparines de bas poids moléculaires (HBPM) en sous-cutanée (1 à 2 injections par jour).

Les modalités d'un relais héparinique pré-opératoire en vue d'une chirurgie sont détaillées dans les recommandandations émises par le GEHT et l'HAS publiées en 2008 [122]. En premier lieu, il est recommandé de mesurer l'INR 7 à 10 jours avant l'intervention. Si l'INR est en zone thérapeutique, il est recommandé d'arrêter les AVK 4 à 5 jours avant l'intervention. La valeur de 1,5 est retenue comme seuil d'INR en dessous duquel il n'y a pas de majoration des complications hémorragiques péri-opératoires. Chez le patient à haut risque thrombo-embolique, le relais par héparine consiste à couvrir la période pré- et postopératoire durant laquelle les AVK ne sont pas efficaces. Pour cela, il faut commencer l'héparine à doses curatives 48 heures après la dernière prise de fluindione ou de warfarine ou 24 heures après la dernière prise d'acénocoumarol. La réalisation d'un INR, la veille de l'intervention, est recommandée. Les patients ayant un INR supérieur à 1,5 la veille de l'intervention recevront 5 mg de vitamine K per os et un nouveau contrôle de l'INR devra être réalisé le matin de l'intervention.

L'arrêt des héparines est recommandé comme suit : HNF IV à la séringue électrique (arrêt 4 à 6 heures avant la chirurgie), HNF SC (arrêt 8 à 12 heures avant la chirurgie), HBPM (dernière dose 24 heures avant l'intervention). Le contrôle du TCA ou de l'activité anti-Xa le matin de l'intervention n'est pas nécessaire. Après l'intervention, les AVK et les héparines sont repris dès que possible en fonction du risque hémorragique et thrombo-embolique. Le traitement par héparine est interrompu après 2 INR successifs en zone thérapeutique à 24 heures d'intervalle. Un schéma récapitulatif du protocole d'arrêt et de reprise de l'AVK avec un relais héparinique en péri-opératoire est présentée en annexe 10. Si la procédure de relais n'est pas réalisée dans un parcours de soins coordonné en ville, la HAS recommande d'hospitaliser le patient, au plus tard la veille de la chirurgie, pour adapter l'anticoagulation.

La mise en place d'un relais héparinique permet globalement de réduire le taux d'évènement thrombotique mais augmenté le taux d'évènement hémorragique (comparativement au protocole d'arrêt des AVK) [272, 273, 274]. Kovacs et coll., 2004 [84] dans une étude prospective, multicentrique chez des patients à haut risque thrombo-embolique (prothèse valvulaire mécanique et ACFA avec facteurs de risque majeur) ont mesuré l'efficacité et le profil de sécurité en cas de relais héparinique à dose curative par une HBPM (dalteparine 200 U/kg/jour) en ambulatoire. Dans cette étude, la fréquence de thrombose et de saignement sévère était de 3,6 et 6,7 % respectivement.

En résumé, en cas de chirurgie dento-alvéolaire, le risque hémorragique est faible et facilement contrôlable par une hémostase locale. Les extractions dentaires et la pose d'implants dentaires peuvent être réalisées sans interrompre les AVK (après contrôle de l'INR et vérification d'une valeur ≤ 4).

Pour les interventions et actes invasifs à risque hémorragique élevé, l'arrêt des AVK avec ou sans relais héparinique, en fonction du risque thrombotique du patient, est recommandé. La décision d'interrompre temporairement le traitement AVK, doit être prise après concertation avec le médecin qui a prescrit l'AVK, l'anesthésiste (en cas d'anesthésie générale) et le chirurgien. L'ensemble de la démarche adoptée doit faire l'objet d'un protocole écrit.

## 3.4 Quel test biologique doit-on utiliser pour évaluer le risque hémorragique chirurgical ?

L'examen biologique permettant d'estimer le risque hémorragique chirurgical d'un patient sous AVK est l'international normalized ratio (INR) [49, 125]. Une valeur de l'INR supérieure à 6 est associée à une augmentation significative du risque d'hémorragie majeure spontanée [59]. Les patients ayant un INR cible élevé (au maximum entre 3,5 et 4,5) ont un risque d'hémorragie (mineure, majeure) spontanée plus élevé que ceux ayant un INR cible entre 2 et 3 [9, 10]. En revanche, aucune corrélation n'a été trouvée entre le risque hémorragique et la molécule AVK prescrite ou la durée écoulée depuis le début du traitement [59].
* **En cas de chirurgie dento-alvéolaire**, 28 études observationnelles regroupant 2 150 patients traités par un AVK dans les zones thérapeutiques usuelles (INR compris entre 2 et 3 et entre 3 et 4), montrent que les extractions dentaires simples ou chirurgicales peuvent être réalisées sans interrompre les AVK.

La valeur de 4 peut être retenue comme seuil d'INR en dessous duquel il n'y a pas de majoration des complications hémorragiques péri-opératoires. Cette évaluation biologique préopératoire permet de vérifier l'absence d'un éventuel surdosage en AVK, facteur de risque hémorragique majeur en cas de chirurgie. Le contrôle de l'INR doit être effectué dans les 24 heures qui précèdent l'intervention chirurgicale. En cas de surdosage (INR supérieur ou égal à 4), l'intervention chirurgicale doit être reportée et le médecin prescripteur informé. Des mesures correctives doivent être instaurées sans délai par le médecin prescripteur afin de ramener l'INR en zone thérapeutique (saut d'une prise, apport de vitamine K, hospitalisation en urgence) [122]. En zone thérapeutique, la majorité des études observationnelles montrent l'absence de corrélation positive entre la valeur pré-opératoire de l'INR et le taux d'incidence de saignement postextractionnel [42, 45, 74, 223, 255]. Une seule étude identifie la valeur pré-opératoire de l'INR comme facteur de risque de saignement postopératoire [173]. En revanche, dans toutes ces études [42, 45, 74, 173, 223, 255], l'inflammation gingivale et/ou périapicale a été identifiée comme un facteur majeur du sur-risque hémorragique chez les patients sous AVK.

L'autre condition est d'avoir un INR stable. Il est donc nécessaire de connaitre les valeurs des derniers bilans d'INR ou le carnet de suivi. Dans le cadre de la surveillance de son traitement anticoagulant, les patients réalisent habituellement un examen INR toutes les 2 à 4 semaines. Un INR instable est considéré comme un facteur de gravité et le médecin qui a prescrit l'AVK doit être contacté. Il est recommandé de différer la chirurgie à 1 mois. Si la chirurgie ne peut être différée, le choix d'un relais héparinique et/ou une prise en charge hospitalière est à discuter avec le médecin prescripteur [172].

Cependant, prudence est de garder cette valeur seuil en présence de comorbidités [168]. Dans une grande série de cas prospectif (n = 500), Cocero et coll., 2014 [63] préconisent des valeurs plus basses avec des valeurs limites de 2,8 chez les patients porteurs d'une prothèse valvulaire mécanique et de 2,3 pour les patients diabétiques, les insuffisants hépatiques et rénaux.

* **En cas de chirurgie à haut risque hémorragique**, l'interruption des AVK est nécessaire. Une concertation avec le médecin qui a prescrit l'AVK est impérative afin d'évaluer le risque thrombotique associé à l'arrêt de l'AVK. Chez les patients à risque thrombotique faible, un arrêt des AVK sans traitement substitutif peut être proposé. Chez les patients à haut risque thrombotique, un relais pré- et post-opératoire avec une héparine est recommandé. Dans les deux

cas, la réalisation d'un INR la veille de l'intervention est impérative. Un seuil de sécurité hémostatique est défini avec une valeur de l'INR inférieure ou égale à 1,5 [122].

### 3.5 Quelle hémostase locale doit-on réaliser pour contrôler le risque hémorragique chirurgical ?

Au total, 26 études observationnelles prospectives randomisées [17, 19, 20, 28, 33, 41, 42, 45, 46, 51, 55, 57, 58, 82, 99, 114, 126, 181, 209, 223, 249, 254, 255, 263, 269, 290], présentées dans l'annexe 7, ont évalué l'intérêt de l'utiliser des hémostatiques locaux spécifiquement en chirugie dento-alvéolaire.

* **Sutures**

Une seule étude prospective randomisée ouverte a mesuré l'impact de réaliser ou non des sutures sur l'incidence du saignement postopératoire en cas d'extraction(s) dentaire(s) chez des patients sous warfarine avec un INR ≤ 3 [21]. De façon inattendue, les patients bénéficiant de sutures ont montré un taux plus élevé de saignement postopératoire. Ces résultats, bien que non significatifs, montrent que la réalisation de sutures, dans le but de diminuer le taux de saignement postopératoire n'est pas démontré en cas d'extraction simple et/ou l'absence de décollement gingival.

* **Hémostatiques chirurgicaux**

Huit études observationnelles ou comparatives [28, 33, 42, 55, 82, 254, 255, 223] ont montré que l'utilisation d'éponge de gélatine, de collagène ou de gaze d'oxycellulose en tamponement intra-alvéolaire en complément des mesures conventionnelles (sutures + compression) permettait de prévenir efficacement le risque de saignement postopératoire postextractionnel chez les patients avec un INR ≤ 4. En revanche, il n'existe aucune étude comparative entre ces différents hémostatiques chirurgicaux.

* **Colle de fibrine**

Trois études prospective randomisées en ouvert [41, 57, 126] ont évalué l'utilisation d'une colle de fibrine (BLERIPLAST®, FIBRIJET®) en adjuvant à une éponge de gélatine, collagène ou à une mèche d'oxycellulose et à des sutures. Les comparateurs étaient ces mêmes hémostatiques chirurgicaux employés seuls sans colle de fibrine. Aucune réduction significative du nombre d'événement de saignement postopératoire avec l'emploi de colle de fibrine n'est rapporté. A ce jour, l'intérêt de l'emploi de colle de fibrine, en prévention du saignement postopératoire, en raison de son coût et de sa dispensation restreinte (milieu hospitalier, traçabilité) n'est pas démontré chez les patients sous AVK en cas d'extraction(s) dentaire(s).

Bien que son utilisation en cas de reprise chirurgicale soit largement décrite dans les études observationnelles, son efficacité n'a jamais été évaluée, ni comparée avec d'autres hémostatiques chirurgicaux.

* **Colle cyanoacrylate**

Deux études observationnelles [115, 193] ont donné des résultats favorables sur l'efficacité d'une membrane de cellulose
enduite d'une colle cyanoacrylate dans la prévention du risque de saignement postéopératoire chez des patients sous AVK après extraction(s) dentaire(s). Dans une autre étude [17] prospective, concernant 30 patients pour extractions simples, cette approche a été comparée au tamponnement intra-alvéolaire à l'aide d'éponge de gélatine. Le nombre d'évènement de saignement postopératoire dans le groupe traité (colle cyanoacrylate) est significativement diminué compartivement au groupe contrôle (éponge de gélatine). Du fait du faible niveau preuve de ces trois études, il est difficile de privilégier cette approche par rapport aux autres mesures d'hémostase locale.

### Acide tranexamique

Trois études comparatives [46, 249, 263] versus placebo, randomisées, en double aveugle ont démontré l'efficacité de l'acide tranexamique en topique (irrigation intra-alvéolaire puis en bain de bouche 4 fois/jour pendant 5 à 7 jours) dans la prévention du risque de saignement en cas d'extraction(s) dentaire(s) et de maintien du traitement par AVK avec un INR < 4.

Une étude comparative [58] (5 jours versus 2 jours), randomisée, en double aveugle, a montré que l'acide tranexamique en bain de bouche (4 fois par jour) pendant 2 jours est aussi efficace que 5 jours dans le contrôle du saignement postopératoire chez les patients sous AVK.

Une étude observationnelle [29] cas-témoin (maintien AVK versus pas d'anticoagulant), a évalué l'efficacité d'une compression avec une compresse imbibée d'acide tranexamique en complément de suture dans le contrôle de l'hémostase après la pose d'implant(s) dentaire(s). Le taux de saignement postopératoire est faible dans les deux groupes (< 5 %). Tous les saignements ont été contrôlés par un simple renouvellement de la procédure (compression mécanique imbibée d'acide tranexamique).

Au total, au vu des données de la littérature, le recours à des hémostatiques locaux (acide tranexamique, éponge de gélatine, collagène, mèche d'oxycellulose) en cas d'extraction(s) dentaire(s) chez des patients sous AVK doit être systématique. En l'état actuel des connaissances, le groupe de travail n'a pas pu privilégier un produit ou une classe d'hémostatique chirurgical. Dans un contexte préventif, la pertinence de l'utilisation des colles biologiques reste à démontrer.

En cas de chirurgie à risque hémorragique élevé, et en l'absence de possibilité d'éffectuer une compression mécanique ou d'une localisation critique, il est impératif de réaliser le geste en situation de sécurité hémostatique avec un contrôle pré-opératoire de l'INR ≤ 1,5. En cas de risque thrombotique élevé, un relais héparinique est nécessaire.

## 3.6 Quelles sont les prescriptions médicamenteuses potentialisatrices du risque hémorragique ?

Un grand nombre de médicaments interfèrent avec les AVK. Certains concourent à la survenue de surdosage biologique

(INR ≥ 4,0). De nombreuses molécules prescrites par les professionnels de la cavité orale sont potentialisatrices du risque hémorragique des AVK et peuvent justifier d'une surveillance transitoirement accrue de l'INR.

### Prescription antibiotique

Toute prise d'antibiotique est un facteur risque de déséquilibre de la flore digestive et de perturbation de synthèse endogène de vitamine K, avec par voie de conséquence, un déséquilibre du traitement par AVK et une majoration du risque hémorragique [187, 289]. Les macrolides (à l'exception de la spiramycine), la doxycycline et le métronidazole sont déconseillés [282]. Concernant la prescription d'amoxicilline seule ou en association avec l'acide clavulanique, des données contradictoires sont rapportées dans la littérature. Des cas cliniques [38, 52, 79, 188, 268], une étude cas-témoin [241], une enquête prospective [261] rapportent la survenue de surdosages et d'accidents hémorragiques suite à l'introduction d'amoxicilline ou d'amoxicilline + acide clavulanique chez des patients traités par AVK et initialement parfaitement équilibrés. A l'inverse, dans une étude en double aveugle, randomisée, versus placebo, mais en l'absence d'inflammation et/ou d'infection, la prescription d'amoxicilline 1g, 2 fois par jour, pendant 7 jours + acide clavulanique ne modifie pas significativement la valeur de l'INR [292]. Il est à rappeler qu'une infection avec les modifications métaboliques qui l'accompagnent est en soit un facteur de risque de déséquilibre du traitement anti-coagulant oral. Aussi il est difficile en cas d'infection, de distinguer la part liée à la réaction inflammatoire de celle liée au médicament [261]. Dans tous les cas, une infection bucco-dentaire avérée se doit d'être traitée chez ces patients avec les antibiotiques usuels adéquats avec un contrôle rapproché de l'INR [159]. À noter qu'une antibioprophylaxie ne modifie pas la valeur de l'INR [208].

### Prescription antifongique

Le miconazole est strictement contre-indiqué quel que soit son mode d'administration, y compris par voie topique [282]. Tous les antifongiques azolés sont déconseillés [282]. Chez les patients traités par AVK, l'amphotéricine B est l'antifongique recommandé pour le traitement des candidoses oropharyngées.

### Prescription antalgique

Pour les douleurs faibles à modérées, la prescription d'aspirine (à doses antalgiques) est formellement contre-indiquée et celles des AINS fortement déconseillées en raison du risque d'hémorragies systémiques sévères imprévisibles (hémorragies digestives et intracraniennes) [282]. La prise de paracétamol est possible mais fait l'objet de précautions d'emploi en cas de prescription aux doses maximales (4 g par jour) pendant au moins 4 jours [282]. Des études rapportent une augmentation significative de l'INR suite à la prescription de paracétamol à doses thérapeutiques (2 à 4 g/ jour) [171, 200, 206, 291]. Chez le sujet âgé, une adaptation posologique (< 2 g / jour) et la prescription d'un INR durant la période postopératoire sont des
mesures permettant de limiter et de détecter la survenue de tout surdosage [170]. Pour les douleurs de modérées à sévères, les dérivés opiacés (codéine, tramadol) peuvent être prescrits, le tramadol faisant l'objet néanmoins d'une précaution d'emploi [282].

## Prescription anti-inflammatoire

Si une prescription anti-inflammatoire se révèle nécessaire, la prescription de corticoïde est à privilégier.

## 3.7 Traitement curatif des complications hémorragiques

Leurs prises en charge reposent toujours en premier lieu sur une reprise chirurgicale et sur la recherche d'une cause locale du saignement. L'absence de contrôle durable de l'hémorragie par les mesures usuelles d'hémostase locale est considérée comme un critère de gravité et une prise en charge hospitalière est alors nécessaire.

A l'admission du patient, une mesure de l'INR en urgence sera réalisée. Quelle que soit la valeur de l'INR, une reprise chirurgicale doit être pratiquée d'emblée. L'utilisation de colle biologique est cliniquement pertinente. En cas de surdosage, une antagonisation rapide à l'aide de vitamine K ou de concentrés de complexes prothrombiniques (CCP) peut être indiquée. En complément d'information, se rapporter aux recommandations du GEHT d'avril 2008 [122] concernant « la prise en charge des surdosages en antivitamines K, des situations à risque hémorragique et des accidents hémorragiques chez les patients traités par antivitamines K en ville et en milieu hospitalier » disponible sur www.has-sante.fr.

# 4. Spécificités de la prise en charge des patients traités par anticoagulants oraux directs

## 4.1 Les enjeux

Depuis 2009, une nouvelle classe d'anticoagulants oraux est disponible. Il s'agit d'anticoagulants oraux directs (AOD) sélectifs soit de la thrombine (anti-IIa) soit du facteur X activé (anti-Xa) [12].

Leurs indications, limitées dans un premier temps, à la prévention du risque de la MTEV après une chirurgie orthopédique (prothèses totales de hanche et de genou) [80, 148, 149] ont été élargies à partir de 2012 à la prévention des accidents thrombo-emboliques, chez les patients présentant une ACFA non valvulaire associée à un ou plusieurs facteurs de risque [7, 9, 10, 148, 149, 152]. Les AOD sont contre-indiqués chez les patients atteints de rétrécissement mitral ou porteurs de prothèse valvulaire.

Les AOD sont principalement utilisés en alternative des AVK et/ou des HBPM et sont destinés à une large population. Ils ont modifié un certain nombre de protocoles. Le traitement préventif de la MTEV comprend une héparine par voie SC pendant 10 à 35 jours (traitement de référence actuel). De la même manière,

le traitement curatif fait appel à une héparine pendant au moins 5 jours relayée par un AVK. Ces schémas thérapeutiques classiques, largement validés par de nombreux essais cliniques, présentent néanmoins des inconvénients : la nécessité d'examens biologiques rapprochés, le recours à une administration parentérale et une période de chevauchement de deux anticoagulants en cas de relais qui expose à un risque hémorragique accru. L'utilisation immédiate d'un AOD sans passer par une phase d'anticoagulation parentérale initiale rend cette modalité de traitement très pratique. Dans le traitement de l'ACFA non valvulaire, les AOD auraient des avantages siginificatifs sur les AVK (traitement de référence actuel) : l'absence d'interaction alimentaire, un nombre d'interactions médicamenteuses limité rendent compte d'une activité anticoagulante « plus prédictible » permettant de les administrer avec une dose fixe (pour chaque patient) et de ne pas recourir à une surveillance biologique [7].

Cette avancée importante sur les AVK semble attrayante, mais l'utilisation des AOD fait aujourd'hui débat [15]. L'absence de surveillance biologique est à la fois un avantage et un inconvénient :

- avantage car la pratique régulière de l'INR et l'adaptation des doses en fonction des résultats est une contrainte pour les patients traités par AVK,

- inconvénient, car l'absence d'information de l'effet du médicament sur l'anticoagulation expose au risque éventuel de sous-dosage source d'inefficacité ou de surdosage entrainant un sur-risque hémorragique.

De nombreux accidents hémorragiques ont été rapportés. Sous AOD, le risque d'hémorragies intra-craniennes serait moins élevé que sous warfarine. A l'inverse, celui des hémorragies gastro-intestinales serait majoré. De plus, il n'existe pas d'antidote en cas de surdosage et leur coût est bien supérieur aux traitements classiques [10]. Leur utilisation est actuellement étroitement surveillée tant au niveau national par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) qu'au niveau européen par l'Agence européenne des médicaments (EMA) [10, 11]. Depuis leur commercialisation en 2009, la prescription de ces AOD est associée à un pourcentage élevé de mésusage (non respect des indications et/ou des contre-indications) ayant conduit à des situations à risque hémorragique majoré ou inapproprié [11]. L'absence de test biologique fiable en routine permettant d'estimer le risque hémorragique et l'absence d'antidote spécifique rendent délicates la gestion de ces AOD en cas de chirurgie et d'accidents hémorragiques.

En 2013, en France, 265 000 patients ont été traités par AOD [10].

## 4.2 Les anticoagulants oraux directs

Trois molécules AOD sont actuellement commercialisées en France : le dabigatran étexilate, qui inhibe le facteur II activé
(IIa ou thrombine) ; le rivaroxaban et l'apixaban qui inhibent
le facteur X activé (Xa) [9, 10].

4.2.1. Dabigatran étexilate

Le dabigatran étexilate est un inhibiteur direct de la thrombine (anti-IIa direct) dont l'inhibition est concentration dépendante, compétitive, hautement sélective et réversible [97, 279]. Ce médicament est commercialisé sous le nom de PRADAXA® et existe en trois dosages en France : 75 mg, 110 mg et 150 mg. PRADAXA® 75mg et PRADAXA® 110 mg sont indiqués dans la prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les adultes ayant bénéficié d'une chirurgie progammée pour prothèse totale de la hanche (PTH) ou du genou (PTG) (AMM obtenue en mars 2008) [148]. La durée maximum du traitement est limitée à 35 jours. PRADAXA® 110 mg et PRADAXA® 150 mg sont utilisés dans la prévention de l'AVC et de l'embolie systémique (ES) chez les patients adultes présentant une ACFA non valvulaire associée à un ou plusieurs des facteurs de risque (antécédent d'AVC/AIT, ES, FEV gauche < 40 %, insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA ≥ II), âge ≥ 75 ans, diabète, HTA) (AMM obtenue en août 2011). Les posologies de 220 mg par jour (2 x 110 mg) et de 300 mg par jour (2 x 150 mg) sont recommandées chez les patients où il existe un ou plusieurs(s) facteur(s) de risque(s) [148, 282]. Le dabigatran étexilate a été évalué et son efficacité comparée pour chacune de ses indications, soit à l'enoxaparine (40 mg x 1 fois/jour) (essai RE-MODEL) [94], RE-NOVATE I [95] et II [98]), soit à la warfarine (avec un INR cible de 2-3) (études RECOVER [258] et RE-LY [67, 100]). Au cours des études cliniques de phases I, II et III, des facteurs de risques d'hémorragies graves ont été identifiés, à savoir une posologie élevée (≥ 220 mg/jour), une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 50 mL/min) et le sujet âgé (≥ 80 ans) [67, 128, 258]. À noter, qu'il n'existe cependant aucune différence entre le dabigatran étexilate et la warfarine en terme de mortalité globale.

4.2.2. Rivaroxaban

Le rivaroxaban est un inhibiteur direct, hautement sélectif et compétitif du facteur Xa (anti-Xa direct). Sa sélectivité pour le facteur Xa est supérieure à 10 000 fois celle des autres sérines protéases (facteurs Va, IXa, XIa, thrombine et protéine C activée) [119]. Le rivaroxaban peut inhiber à la fois le facteur Xa libre mais également le facteur Xa au sein du complexe prothrombinase ainsi que le facteur Xa associé au caillot. L'inhibition du facteur Xa interrompt les voies intrinsèque et extrinsèque de la cascade de coagulation sanguine, inhibant ainsi la génération de thrombine et le développement du thrombus. Le rivaroxaban n'inhibe pas la thrombine (facteur IIa) et il n'a aucun effet démontré sur les plaquettes [217]. Le rivaroxaban est commercialisé sous le nom de XRELTO® et

existe en France sous trois dosages : 10 mg, 15 mg et 20 mg. Les indications pour le rivaroxaban diffèrent en fonction du dosage utilisé. XRELTO® 10 mg est indiqué pour la prévention primaire des évènements thrombo-emboliques veineux chez les patients bénéficiant d'une intervention programmée de chirurgie orthopédique majeure (PTH, PTG) (AMM obtenue en décembre 2008) [149]. La durée maximale du traitement est habituellement de 35 jours et démarre 6 à 10 heures après l'intervention. XRELTO® 15 mg et XRELTO® 20 mg sont recommandés dans la prévention des AVC et embolies systémiques en cas d'ACFA non valvulaire associée à un ou plusieurs facteurs de risque (idem à ceux cités pour le dabigatran) et le traitement préventif et curatif des TVP et de leurs complications (AMM obtenue en 2012) [282]. Les études RECORD 1 [96], 2 [178] et 3 [189] ont montré la supériorité du rivaroxaban (10 mg 1 fois/j) par rapport à l'enoxaparine (40 mg 1 fois/ j) dans la thrombophylaxie de la chirurgie orthopédique programmée pour une durée totale respectivement, entre 10 et 14 jours pour la PTG et entre 31 et 39 jours la PTH. Dans la prévention et le traitement de la MTEV (études EINSTEIN) [92, 93] et la prévention des AVC ischémiques et des ES chez les sujets atteints d'ACFA non valvulaire présentant un ou plusieurs facteurs de risque (étude ROCKET-AF) [238], le rivaroxaban a démontré sa non-infériorité en termes d'efficacité et de sécurité par rapport aux traitements classiques (énoxaparine, warfarine). Il n'y a pas de différence significative en ce qui concerne les hémorragies majeures et le taux de mortalité global. A noter que dans le groupe rivaroxaban, les hémorragies cérébrales mortelles étaient moins nombreuses.

4.2.3. Apixaban

L'apixaban, comme le rivaroxaban, est un inhibiteur direct et sélectif du facteur Xa, sans activité sur la thrombine [287]. C'est donc essentiellement sur leurs caractéristiques pharmacocinétiques, que ces deux molécules se distinguent. Il n'y a pas d'interaction alimentaire rapportée dans la littérature. Son élimination rénale est faible (25 % sous forme active). De ce fait, l'altération de la fonction rénale modifie peu la pharmacocinétique de l'apixaban, contrairement aux autres AOD (rivaroxaban et surtout dabigatran étexilate) [128, 288]. L'apixaban est commercialisé en France sous le nom d'ELIQUIS® et existe sous deux dosages : 2,5 et 5 mg. ELIQUIS® 2,5 mg est indiqué dans thrombophylaxie en cas de PTH ou de PTG et ELIQUIS® 5 mg, dans la prévention des AVC ischémiques et des ES chez les patients atteints d'une ACFA présentant un ou plusieurs facteurs de risque (les mêmes que pour le dabigatran étixelate et le rivaroxaban) [152, 282]. L'efficacité et la tolérance de l'apixaban (5 mg x 2 fois/j) ont été évaluées dans chez les patients présentant une ACFA soit par rapport à l'aspirine (81 à 324 mg) (étude AVERROES) [68], soit à la warfarine (avec un INR cible 2-3) (étude ARISTOTLE) [120]. Ces deux études montrent des résultats globalement en faveur de l'apixaban.
## 4.3 Arrêt ou maintien du traitement par anticoagulant oral direct ?

Aucune étude n'est actuellement disponible pour évaluer le risque hémorragique en cas d'extraction dentaire chez un patient sous AOD. L'analyse exhaustive de la littérature n'a retrouvé que cinq sources d'information de faible niveau de preuve : un cas clinique [293], une série de cinq cas cliniques [47], trois revues systématiques de la littérature [77, 101, 105] et l'analyse rétrospective de l'essai RE-LY pour le dabigatran [164] et l'étude ROCKET-AF pour le rivaroxaban [238].

Romond et coll., 2013 [293] rapportent le cas d'un patient de 67 ans ayant pour antécédent une ACFA, un diabète de type 2, une HTA et une hyperlipidémie, traité par une bithérapie ayant bénéficié d'extractions dentaires multiples (8 dents maxillaires) associé à une alvéoloplastie et sous bithérapie dabigtran (2 x 150 mg/ jour) + aspirine (81 mg/ jour). Le dabigatran a été arrêté la veille au soir de l'intervention et repris le lendemain de l'intervention (fenêtre thérapeutique 24 à 48 heures). Une hémostase associant éponge de gélatine, sutures et compression a été réalisée suivie de la pose d'une prothèse amovible complète. Aucun saignement anormal n'est rapporté. Aucune complication thrombotique n'est signalée durant les sept mois postopératoire.

Breik et coll., 2014 [47] à partir d'une petite série de cas prospective (n = 5), conseillent de ne pas arrêter le dabigatran en cas d'extraction simple, le risque hémorragique pouvant être contrôlé par une hémostase locale. En revanche, les auteurs préconisent un arrêt du dabigatran en cas d'extractions multiples ou de procédure chirurgie orale complexe.

Davis et coll., 2013 [77] dans une revue systémique de la littérature préconisent de suivre la même attitude thérapeutique que celle adoptée avec la warfarine en cas d'extraction dentaire puisque toutes les études montrent que le risque hémorragique chez les patients traités par dabigatran est statistiquement similaire à celui observé chez les patients sous warfarine avec un INR entre 2 et 3.

Fahkri et coll., 2013 [101] dans une autre revue systématique de la littérature sont favorables à une fenêtre thérapeutique avec un arrêt des AOD 3 jours avant (si risque hémorragique élevé) ou 2 jours avant (si risque hémorragique modéré) avec une reprise des AOD 24 heures après l'intervention. En cas de risque de thrombotique élevé, un relais héparinique est proposé.

Pour Firriolo et Hupp, 2012 [105], il n'apparaît pas nécessaire d'interrompre la prise de dabigatran ou de rivaroxaban chez les patients présentant une fonction rénale normale et en l'absence de facteurs locaux ou systémiques pouvant majorer le risque hémorragique. L'arrêt des AOD est seulement préconisé en cas de saignement postopératoire non contrôlé par une hémostase locale. En cas de chirurgie orale ou maxillofaciale, à risque hémorragique élevé, les auteurs recommandent d'interrompre le dabigatran ou le rivaroxaban au moins

24 heures avant l'intervention chirurgicale ou plus en cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30-50 mL/min). Les AOD devront être repris 24 à 48 heures après l'intervention.

Au cours de l'essai RE-LY [164], étude contrôlée randomisée en ouvert de non-infériorité de deux doses de dabigatran (110 mg x 2 fois/jour ; 150 mg x 2 fois/jour) versus warfarine (avec un INR ciblé entre 2 et 3), chez plus de 18 000 patients, 4 591 sujets ont eu un geste invasif ou une chirurgie. Dix pour cent ont bénéficié d'une procédure dentaire. Il n'a pas été trouvé de différence entre les patients prenant du dabigatran et ceux sous warfarine concernant les saignements majeurs. Dans cette étude, les patients sous dabigatran dont la clairance de la créatinine était normale, étaient opérés entre 24 et 72 heures après la dernière prise (soit entre 2 et 5 demi-vies). Pour le rivaroxaban, les seules données disponibles sont issues de l'étude ROCKET-AF [238], étude contrôlée randomisée de « non-infériorité » versus warfarine à dose ajustée selon l'INR conduite chez 14 264 patients traités au moins 18 mois dans l'indication de la prévention de l'AVC et de l'ES chez les patients en ACFA non valvulaire. Dans cette étude, le rivaroxaban était arrêté deux jours avant la procédure chirurgicale programmée (soit environ 4 demi-vies).

En dehors du champ strict de la chirurgie orale, des propositions et des suggestions ont été émises par le Groupe d'intérêt en hémostase périopératoire (GIHP) et le GEHT [259, 260]. Dans le cadre de la chirurgie programmée, la poursuite du traitement par AOD est la règle en instaurant une fenêtre thérapeutique. Une interruption de 2 ou 4 demi-vies est recommandée dans la plupart des cas. Elle sera plus longue en cas de chirurgie à haut risque hémorragique et en cas d'insuffisance rénale. Aussi pour les chirurgies mineures, la prise d'AOD est suspendue 24 heures avant l'intervention et reprise 24 heures après (fenêtre thérapeutique de 48 heures). Pour les actes à risque hémorragique élevé, le traitement par AOD est interrompu 5 jours avant l'acte et repris en postopératoire dès que possible une fois le risque hémorragique maîtrisé. Si le risque thrombotique est élevé, un relais par héparine est justifié. Le traitement par une héparine sera alors initié 12 heures après la dernière prise de l'AOD, si celui-ci est administré en 2 prises par jour ou 24 heures après si celui-ci est administré en une seule prise par jour. En postopératoire, l'AOD sera repris 12 heures après la dernière administration d'HBPM. Dans tous les autres cas, un relais en postopératoire par héparine est en général non nécessaire. Les AOD ayant un délai d'action très rapide, il ne doit y avoir aucun chevauchement avec le traitement par l'héparine [259, 260]

Devant l'insuffisance des données de la littérature, le groupe de travail a élaboré les recommandations concernant la gestion des AOD en chirurgie orale à partir d'une position dégradée de celle des AVK.

À la vue des profils d'efficacité et de sécurité des AOD dans les essais de phase III par rapport aux anticoagulants
de références (warfarine avec un INR cible entre 2 et 3, enoxaparine 40 mg 1 à 2 fois/jour), il était licite de proposer une position similaire à celle adoptée avec les AVK. En cas d'arrêt, la connaissance des paramètres pharmacocinétiques participe à la compréhension de la conduite à tenir (voir annexe 11). Un schéma récapitutatif du protocole d'arrêt et de reprise de l'AOD en cas de chirurgie orale à risque hémorragique élevé est présentée en annexe 12.

* En cas de chirurgie à risque hémorragique faible (en l'absence d'élément jusqu'à ce jour en faveur d'un arrêt préopératoire même ponctuel), la poursuite des AOD est recommandée. L'intervention est à programmer loin de la dernière prise médicamenteuse, idéalement juste avant la prise suivante correspondant à la concentration résiduelle ou minimale (Cmin).

* En cas de chirurgie à risque hémorragique élevé, l'interruption de l'AOD est indiquée. La durée de cette interruption devrait être évaluée en tenant compte de l'heure et de la posologie de la dernière prise, ainsi que de la fonction rénale. La demi-vie d'élimination des AOD est de 12 heures environ en l'absence d'insuffisance rénale et de 18 heures environ en cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 à 50 mL/min). Une interruption de 2 ou 4 demi-vies est recommandée. En pratique, l'AOD doit être arrêté la veille de l'intervention et repris dans les 24 heures qui suivent l'intervention (fenêtre thérapeutique de 24 à 48 heures). Dans les rares cas de chirurgie à risque élevé chez un patient présentant un risque thrombotique élevé, l'interruption pourra être plus longue (fenêtre thérapeutique de 2 à 5 jours) et un relais par HBPM peut s'avérer nécessaire.

En l'absence d'étude comparative entre AOD et jusqu'à de plus amples informations, il n'y a pas de distinction à faire entre les différentes AOD (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) concernant leur gestion périopératoire en chirurgie orale.

Une bonne prise en charge des patients sous AOD en vue d'une intervention chirurgicale ou d'un acte invasif repose principalement sur des critères pharmacologiques tels le nombre de prise par jour, la demi-vie du produit, l'heure de la dernière prise, le délai et la dose de la première dose administrée après la chirurgie [16, 259, 260].

## 4.4 Quel test biologique peut-on utiliser pour évaluer le risque hémorragique chirurgical ?

Si une surveillance de la coagulation n'est pas préconisée en routine, il existe des situations cliniques où l'évaluation peut être utile : chirurgie urgente, accidents thrombotiques, récidives thrombotiques.

Les AOD ont des effets sur les tests de coagulation non spécifiques de routine (temps de Quick ou TQ, temps de céphaline avec activateur ou TCA). La sensibilité de ces tests varie en fonction du médicament et du réactif utilisé. Ces tests usuels

sont relativement peu sensibles aux concentrations basses et ont, en fonction du réactif utilisé, une variabilité importante aux concentrations élevées [32, 87, 123, 243, 279]. Aussi la prescription de ces tests globaux de la coagulation n'est pas pertinente pour fournir une estimation du risque hémorragique en vue d'une intervention chirurgicale et/ou d'un geste invasif. Enfin, la mesure de l'INR, mode d'expression du TQ conçu pour les patients traités par AVK, n'a aucun sens chez les patients sous AOD et donc totalement inutile.

En dehors du TQ et du TCA, il existe des tests spécifiques :

- le temps de thrombine modifié (Hémoclot®, Biophen DTI®) et le temps d'écarine (ECAT-T®) pour le dabigatran ;

- la mesure de l'activité anti-Xa (test Rotachrom® anti-FXa, Hyphen Biomed®, STA Liquid anti-Xa®) pour le rivaroxaban et l'apixaban.

L'ensemble de ces tests bien que plus sensibles et/ou précis sont réservés à l'heure actuelle à des centres spécialisés et/ou service d'acueil des urgences en attendant la connaissance et la validation d'un seuil de sécurité hémostatique autorisant une intervention chirurgicale sans majoration du risque hémorragique pour chacun de ces tests. Ces test ne peuvent être demandés en pratique courante et ne sont pas inscrits à la NABM.

En l'état actuel des connaissances, il n'existe aucun test biologique disponible en routine pour « dépister » les patients sous AOD à risque hémorragique.

## 4.5 Quelle hémostase locale doit-on réaliser pour contrôler le risque hémorragique chirurgical ?

En l'absence de données répondant précisément à la question, le groupe de travail recommande l'emploi systématique d'hémostatiques locaux (éponges de gélatine, collagène, fibrine, ou mèche d'oxycellulose) en complément des mesures usuelles (sutures et compression) en cas de chirurgie dentoalvéolaire et du maintien des AOD.

En cas de chirurgie à risque hémorragique élevé et en l'absence de possibilité de d'éffectuer une compression mécanique ou d'une localisation critique, il est impératif de réaliser le geste en situation de sécurité hémostatique en appliquant un protocole d'arrêt de l'AOD.

## 4.6 Quelles sont les prescriptions médicamenteuses potentialisatrices du risque hémorragique ?

Chez les patients traités par AOD, la prescription d'aspirine à fortes doses (1 g par prise ou 3 g/jour), d'AINS (tous), de clarithromycine ou d'antifongiques azolés (tous) par voie systémique n'est pas recommandée car susceptible de majorer le risque hémorragique [9, 10, 282].

## 4.7 Traitement curatif des complications hémorragiques

Leurs prises en charge reposent toujours en premier lieu sur une reprise chirurgicale et sur la recherche d'une cause locale
de l'hémorragie. L'absence de contrôle durable de l'hémorragie par les mesures usuelles d'hémostase locale est considérée comme un critère de gravité et une prise en charge hospitalière est alors nécessaire. La prise en charge hospitalière des hémorragies graves non contrôlables par une hémostase locale, le GIHP a établi en mars 2013 des propositions dans ce domaine [243]. À l'admission du patient, une mesure de l'exploration de la coagulation est indispensable comprenant un dosage spé-cifique du dabigatran ou du rivaroxaban et/ou une mesure du TQ et du TCA.

En cas de surdosage, une antagonisation sera discutée. En l'absence d'antidote spécifique, les réversions possibles sont les concentrés de facteurs du complexe prothrombique non activés (ex : CPP) et activés (ex : FEIBA®) [131], mais les don- nées d'efficacité (arrêt de l'hémorragie) et de sécurité (risque thrombotique) sont très faibles et fonction de la molécule (dabigatran, rivaroxaban) [90]. L'idarucizumab, un anticorps humanisé dirigé contre le dabigatran est actuellement en phase III d'étude clinique [295].

# 5. Spécificités de la prise en charge des patients traités par anticoagulants injectables

## 5.1 Les enjeux

La prévention de la MTEV en chirurgie, en médecine et onco- logie ainsi que le traitement curatif de la MTEV à la phase aiguë repose sur la prescription d'anticoagulants administrés par voie parentérale [4, 111].

* L'incidence et la durée de la thrombophylaxie varie selon le type de chirurgie. Elle est élevée après PTH, chirurgie de la fracture du col et en chirurgie carcinologique abdomino-pelvienne. Une thromboprophylaxie prolongée de 4 à 6 semaines est recommandée. Elle est moindre après PTG ainsi que pour les autres types de chirurgie digestive, urologique et gynécologique. Des durées de 7 à 14 jours seraient suf-fisantes pour ces indications [264]. À noter que la chirur-gie orale et maxillo-faciale (non carcinologique) expose à un risque thrombotique faible et ne justifie pas d'une thromboprophylaxie [202].

* La prévention de la MTEV en médecine dépend de l'affection médicale aiguë responsable de l'hospitalisation (insuffi-sance cardiaque, IDM, cancer évolutif, insuffisance respira-toire décompensée, AVC, maladies inflammatoires...), des facteurs de risque liés au patient (antécédent de MTEV, âge > 60 ans, IMC > 30, varices, grossesse, contraceptifs oraux) et de la durée d'alitement [4].

* En oncologie, l'incidence de la MTEV varie de 0,5 à 20 % selon le type de cancer. Les thromboses sont fréquentes au cours des cancers du pancréas, des lymphomes, des cancers du tube digestif, de l'ovaire et du poumon. Les AVK sont moins efficaces et moins bien tolérés quand la MTEV survient

en présence d'un cancer. Les HBPM sont recommandées pendant au moins 6 mois. Après 6 mois, la poursuite du traitement par une HBPM ou un AVK est décidée en fonction de la tolérance du médicament et de l'évolution du cancer [294].

* L'incidence annuelle de la MTEV en France est de plus de 100 000 cas et à l'origine de 5 à 10 000 décès. Cette pathologie est une urgence diagnostique et thérapeutique, aussi le traitement curatif doit reposer sur une anticoagulation rapide et efficace. Pour cette raison le traitement à la phase aiguë est une héparine, relayée à distance par un traitement AVK [4, 9, 10, 80].

## 5.2 Les anticoagulants injectables

Les anticoagulants injectables regroupent : les héparines standards ou non fractionnées (HNF), les HBPM, et les autres anticoagulants injectables [111, 124]. (voir annexe 1)

Dans ces recommandations, seules les HNF et les HBPM seront abordées. Sont exclues les autres anticoagulants injectables qui regroupent un ensemble de molécules très hétéro-gènes : l'inhibiteur sélectif du Xa (fondaripanux ARIXTRA®), les hirudines recombinantes (Désirudine REVAC®, Bivalirudine ANGIOX®, Lépirudine REFLUDAN®) et le danaparoïde sodique (ORGARAN®), avec des indications limitées et réservées à des niches thérapeutiques. Il n'existe aucune donnée dans la littérature sur la gestion péri-opératoire de ces dernières molécules en chirurgie orale.

### 5.2.1. Les héparines standards non fractionnées

L'héparine a été découverte en 1916. Elle potentialise l'antithrombine (AT), inhibiteur physiologique des facteurs Xa et IIa. L'anticoagulation est immédiate. Les HNF combinent une activité anti-IIa et anti-Xa. Il existe deux HNF : l'héparine sodique (HEPARINE CHOAY®, HEPARINE PANPHARMA®) [138] injectable par voie IV en bolus ou en administration continue à la seringue électrique, et l'héparine calcique (CALCIPARINE®) [136] injectable par voie SC à raison de 2 injections espacées toutes les 12 heures ou en 3 injections espacées de 8 heures [9, 10]. Après injection IV, la demi-vie d'élimination de l'héparine est de 90 minutes. L'héparinémie disparaît 4 heures après injection IV et 12 heures après injection SC. Son élimination rénale est nulle. Les HNF peuvent ainsi être administrées sans danger chez l'insuffisant rénal et le sujet âgé. Il existe deux grandes indications pour les HNF : le traitement curatif de la MTEV à la phase aiguë, de l'oblitération artérielle aiguë par embolie et de l'IDM à la phase aiguë et le traitement préventif de la MTEV et des thromboses artérielles (anticoagulation des circuits de circulation extra-corporelle, circuits d'hémodialyse) [9, 10].

En phase aiguë, l'héparine ne dissout pas le thrombus mais empêche son extension et la migration d' embole artériel et veineux. La lyse du thrombus est le fait de la fibrinolyse.
La prise de HNF requièr le plus souvent une hospitalisation
et un protocole strict. L'effet indésirable majeur, à côté du risque
hémorragique, est le risque de thrombopénie induite par l'hépa-
rine (TIH). La TIH est une complication thrombotique, d'origine
immuno-allergique, rare mais grave, mettant en jeu le pronostic
vital et fonctionnel, nécessitant l'arrêt immédiat de l'héparine.
Son risque sous HNF est estimé entre 1 et 5 % [9, 10].

5.2.2 Les héparines fractionnées de bas poids moléclaires

Les HBPM sont obtenues par dépolymérisation chimique ou
digestion enzymatique des chaînes d'HNF La diminution du
poids moléculaire des chaines d'héparines (3 à 30 000 Da pour
les HNF et moins de 8 000 Da pour les HBPM) confère aux HBPM,
comparativement aux HNF, une activité anti-Xa prédominante
sur l'activité anti-IIa (rapport variant de 2 à 4 selon les molé-
cules) et un allongement de la demi-vie d'élimination permet-
tant de réduire le nombre d'injection quotidienne à 1 ou 2
injections par jour [111]. Les HBPM sont commercialisées en
France depuis 1985 et sont au nombre de quatre [9, 10, 282] :
la daltéparine sodique (FRAGMINE®) [134, 153], l'énaxoparine
sodique (LOVENOX®) [137], la tinzaparine sodique (INNOHEP®)
[140] et la nadroparine calcique (FRAXIPARINE®, FRAXODI®)
[134]. En dehors de l'indication très spécifique du traitement
de certaines coagulopathies, les HBPM ont les mêmes indica-
tions que les HNF et ont tendance à les remplacer (meilleure
tolérance, réduction du nombre d'injections...) [9, 10]. Les
HPBM, sont en revanche contre-indiquées en cas d'insuffisance
rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/
min), alors que les HNF peuvent être utilisées. Le risque de TIH
durant un traitement sous HBPM est moindre que sous HNF. Il
est estimé à moins de 1 % [6].

Deux contextes d'utilisation des HPBM sont classiquement
distinguées : le traitement préventif de la MTEV (chirurgie vis-
cérale, chirurgie orthopédique de la hanche et du genou, ali-
tement pour affection médicale aiguë) et le traitement curatif
des TVP constituées, embolie pulmonaire et angor instable/
IDM sans onde Q. La durée totale des injections varie selon les
indications entre 8 et 35 jours. Dans les situations où l'utili-
sation des HBPM est déconseillée ou contre-indiquée (ex :
insuffisance rénale grave), l'HNF peut être utilisée [282].

5.3 Arrêt ou maintien du traitement par héparine ?

La littérature du sujet est pauvre, les études sont peu nom-
breuses et leurs qualités méthodologiques contestables (voir
annexe 13). Ces éléments concourent à ce que le niveau de
preuve soit bas, laissant une large part aux avis experts du
groupe de travail.

Compte tenu de l'anticoagulation immédiate et de courte
durée, (HNF : 4 à 6 heures ; HBPM : 12 heures), deux stratégies
peuvent être discutées :

- pas d'arrêt des héparines ;

- arrêt des héparines avant la procédure (6 à 8 heures avant pour les HNF et la veille pour les HBPM et reprise en fonction du contrôle hémostatique).

Une étude rétrospective [168], incluant 41 patients, a évalué
le risque de saignement postextractionnel chez des patients sous
énoxaparine sodique chez lesquels l'injection précédent la pro-
cédure dentaire a été suspendue. Une hémostase locale asso-
ciant un tamponnement intra-alvéolaire (oxycellulose, gélatine)
aux mesures conventionnelles d'hémostase locale (sutures +
compression) a été réalisée systématiquement. Aucune compli-
cation hémorragique n'est rapportée quelle que soit la dose
d'énoxaparine sodique (les doses allaient de 20 mg/jour jusqu'à
110 mg/jour x 2 fois/jour). En revanche, en cas de bithérapie
antithrombotique combinant énoxaparine sodique et warfarine,
3 patients sur 4 ont présenté des complications hémorragiques
dont une sévère ayant nécessité une transfusion de plasma frais
congelé pour stopper le saignement. Pour ces 3 cas, la valeur
de l'INR pratiqué en urgence allait de 1,6 à 2,4.

Une étude comparative randomisée ouverte [33], compa-
rant relais héparinique versus maintien du traitement AVK, rap-
porte dans le bras relais (arrêt AVK 3 à 4 jours avant la procé-
dure, relais par nadroparine à la dose de 3 850 à 5 700 UI anti-
Xa en 1 ou 2 injections par jour, suspension de l'injection pré-
cédant les extractions dentaires, INR pré-opératoire moyen à
1,26 ± 0,11, reprise des AVK et de l'HBPM le soir de l'interven-
tion) un taux de saignement postopératoire de 4,76 %. Les sai-
gnements étaient de faible intensité et facilement contrôlables
par une hémostase locale. Aucune complication hémorragique
sévère, ni aucun accident thrombo-embolique dans les 30 jours
postopératoires, n'a été signalé. L'analyse de la littérature fait
egalement état de trois cas cliniques de procédure de relais
avec une HBPM réalisée en ambulatoire [43, 176, 276]. Parmi
ces 3 cas, une complication hémorragique sévère avec saigne-
ments répétitifs durant les 24 premières postopératoires et
nécessitant une neutralisation par injection de vitamine K a
été décrite [43]. Ce cas clinique souligne l'importance du res-
pect strict du protocole et de l'importance d'une surveillance
biologique (INR) durant toute la durée du relais [213].

En cas de relais AVK-héparine-AVK, le choix va préféren-
tiellement aux HBPM compte tenu de leur meilleure tolérance,
maniabillité et coût global de la procédure. L'emploi des HNF
requiert le plus souvent une hospitalisation, un strict respect
du protocole et une surveillance biologique quotidienne. Des
doutes subsistent quand à l'efficacité de la protection
antithrombotique des HBPM chez les patients à haut risque
thrombotique. Des études signalent la survenue de complica-
tions thrombotiques durant la période péri-opératoire chez des
patients porteurs de valve mécanique [195]. Un ensemble
d'études [85, 86, 184, 272-274] montrent néamoins que l'effi-
cacité clinique d'un relais par HBPM à doses curatives en deux
injections quotidiennes (hors AMM en France) est comparable
à celle obtenue par HNF intraveineuse à la seringue électrique
ou par HNF sous cutanée à doses curatives (2 à 3 injections
par jour). De même, Karsh et coll., 2011 [180], ont montré, chez des patients porteurs de valve mécanique, qu'il n'existait aucune différence significative après extractions dentaires simples, ni en terme de perte sanguine, ni en terme de complications hémorragiques ou thrombotiques entre l'utilisation d'HBPM et de HNF par voie SC.

Globalement en cas de relais héparinique, l'instauration d'une fenêtre thérapeutique expose à un thrombotique de 1 % [274] et le chevauchement temporel de la prise de deux anti-coagulants (AVK et héparines) présente un risque de saignement sévère d'environ 3 % [274] et de saignement modéré de l'ordre de 7 à 9 % [33, 110, 167]. L'indication d'un relais héparinique doit tenir compte de ces risques encourus et du rapport bénéfice/risque [85, 224].

Une seule étude [226] a évalué le risque de saignement péri- et postopératoire après extraction(s) dentaire(s) en cas de maintien de l'héparinothérapie sans la pratique d'une fénêtre thérapeutique. Il s'agit d'une étude rétrospective ayant inclus 31 patients hospitalisés et traités par HNF en SC (2 à 3 injections par jour) pour des affections médicales aiguës sévères (infarctus cérébral, SCA, thrombus intracardiaque, CIVD, femme enceinte avec EP et TVP). Un taux de saignement postopératoire (non contrôlé par une hémostase locale) de 28,6 % est rapporté. Les complications hémorragiques sont survenues dans les cinq premiers jours postopératoires (médiane à 4 jours). Elles ont été contrôlées par reprise de l'hémostase et ajustement du TCA en dessous de 57 secondes. Dans la moitié des cas, les auteurs ont eu recours à une électrocoagulation ou la pose de gouttière et dans un cas, de la colle de fibrine a été utilisé. Aucune complication sévère avec recours à une transfusion sanguine n'est rapportée.

Au total, après analyse de la littérature, en cas de chirurgie dento-alvéolaire, il semble licite de proposer la poursuite du traitement par héparines (HBPM, HNF) devant l'absence de complication hémorragique sévère.

Dans les cas de chirurgie orale à risque hémorragique élevé, un contact avec le médecin prescripteur est indispensable, afin d'évaluer le rapport bénéfice-risque d'une suspension temporaire de l'héparine. Dans tous les cas, la fenêtre thérapeutique se doit d'être la plus étroite avec une reprise de l'héparine dès que possible.

Dans le cas particulier du relais héparinique chez des patients traités au long cours par AVK, un respect strict du protocole est recommandé. Si la procédure de relais n'est pas réalisée dans un parcours de soins coordonné en ville, il est recommandé d'hospitaliser le patient, au plus tard la veille de la chirurgie pour adapter l'anticoagulation [122].

## 5.4 Quel test biologique peut-on utiliser pour évaluer le risque hémorragique chirurgical chez les patients sous héparines ?

* En cas de poursuite du traitement par héparine (HBPM, HNF) et en cas de relais héparinique, une évaluation biologique pré-opératoire est utile afin de vérifier l'absence

d'une anticoagulabilité excessive et d'avoir une valeur de référence. Le TCA ou l'activité anti-Xa (héparinémie) peuvent être proposés. Dans le cadre d'une surveillance biologique, les valeurs cibles du TCA (pour les HNF) sont entre 2 et 3 fois la valeur du témoin pour un traitement curatif et entre 1,5 et 2 fois la valeur du témoin pour un traitement préventif. Les valeurs cibles de l'activité anti-Xa (pour les HNF et les HBPM) sont entre 0,5 et 1 pour un traitement curatif et entre 0,10 et 0,45 pour un traitement préventif.

* En cas d'arrêt des héparines avant une chirurgie (6 à 8 heures avant pour les HNF et la veille pour les HBPM et reprise en fonction du contrôle hémostatique) les tests de coagulation sont inutiles. C'est le respect du délai minimum entre la dernière injection de l'héparine et le début de l'intervention qui garantit la sécurité hémostatique.

* Compte tenu du risque de TIH, une surveillance plaquettaire systématique à l'instauration du traitement est nécessaire [4, 111, 124]. Il est recommandé de pratiquer une numération plaquettaire sanguine en début de traitement puis deux fois par semaine pendant 1 mois puis 1 fois par semaine jusqu'à arrêt du traitement [6].

## 5.5 Quelle hémostase locale doit-on réaliser pour contrôler le risque hémorragique chirurgical chez les patients sous héparines ?

D'emblée, il faut noter qu'aucune étude n'a eu pour objectif principal d'évaluer l'efficacité d'une hémostase locale chez des patients sous héparine, ni de comparer les mesures hémostatiques les unes par rapport aux autres.

En cas de traitement aux long cours avec maintien des héparines (HBPM, HNF), l'utilisation d'éponge de gélatine, de collagène ou de gaze d'oxycellulose en tamponement intra-alvéolaire en complément des mesures conventionnelles (sutures + compression) est sytématique [167, 226].

En cas de relais héparinique, Bajkin et coll., 2009 [33] ont montré que lorsque l'INR est < 1,5, la réalisation de sutures n'a pas d'utilité en cas d'extraction(s) dentaire(s) simple(s). Une compression mécanique pendant 30 minutes permet dans 95,24 % des cas d'assurer le contrôle hémostatique. La prise en charge des saignements postopératoires a reposé sur une reprise de l'hémostase avec l'utilisation d'éponge de collagène en complément des mesures conventionnelles (sutures + compression). De même, Karsh et coll., 2011 [180] ne rapportent aucune complication hémorragique postopératoire après tamponnement alvéolaire intra-alvéolaire à l'aide d'oxycellulose complété de sutures et d'une compression mécanique de 1 heure.

## 5.6 Traitement curatif des complications hémorragiques chez les patients sous héparines

Leurs prises en charge reposent toujours en premier lieu sur une reprise chirurgicale et sur la recherche d'une cause locale
de l'hémorragie. L'absence de contrôle durable de l'hémorragie par les mesures d'hémostase usuelles est considérée comme un critère de gravité et une prise en charge hospitalière est alors nécessaire.

En cas de surdosage (que ce soit pour les HNF et les HBPM), il existe un antidote : le sulfate de protamine. C'est un antagoniste de l'héparine qui s'administre par voie IV. La neutralisation de l'héparine se produit en moins de 5 minutes en formant un complexe inactif. Cent unités anti-héparine (UAH) de sulfate de protamine permettent de neutraliser l'activité anti-coagulante de l'héparine [9, 10].

## Conclusion

Suivant le potentiel hémorragique, les recommandations distinguent la chirurgie dento-alvéolaire, des chirurgies orales à risque hémorragique élevé comme la chirurgie pré-implantaire et la chirurgie des kystes et tumeurs bénignes des maxillaires.

Pour la chirurgie dento-alvéolaire, la prise en charge péri-opératoire des antiplaquettaire et des AVK est validée et parfaitement codifiée. La poursuite du traitement est possible moyennant un certain nombre de précautions (hémostase chirurgicale, conseils et surveillance postopératoires adaptés).

Pour les AOD et les héparines, les données disponibles en 2015 sont très faibles pour définir la meilleure gestion possible

vis-à-vis du double risque hémorragique et thrombotique. Dès lors, dans l'attente d'études spécifiques, des propositions dégradées à partir des recommandations établies pour les AVK ont été établies. Elles seront susceptibles d'évoluer en fonction des résultats des études cliniques futures nécessaires.

Pour les chirurgies à haut risque hémorragique, quel que soit le type d'antithrombotique (antiplaquettaire, AVK, AOD, HBPM et HNF), les données disponibles en 2015 sont insuffisantes ou inexistantes pour préciser la prise en charge optimale. Dès lors, le groupe de travail met en avant de la nécessité de contacter le médecin prescripteur afin de définir la meilleure stratégie vis-à-vis du traitement antithrombotique. Une interruption temporaire du médicament antithrombotique avec ou sans mise en place d'un traitement substitutif et une éventuelle prise en charge hospitalière seront à discuter.

Pour chaque grande famille d'antithrombotique (antiplaquettaire, AVK, AOD et héparines), en fonction du risque hémorragique potentiel selon le type de chirurgie et du risque thrombotique lié à l'affection médicale du patient, un algorithme est proposé (voir annexe 14,15,16,17).

Même s'il demeure de nombreuses questions en suspens, essentiellement avec les AOD, la gestion péri-opératoire des patients sous antiplaquettaire et sous AVK s'est considérablement simplifiée. Malgré la simplification des procédures, une prudence s'impose chez les patients très âgés qui cumulent bien souvent de nombreux facteurs associés à une augmentation du risque de saignement.
# ANNEXES

<table><caption>Annexe 1. Antithrombotiques (antiplaquettaire et anticoagulants) actuellement commercialisés en France en 2015.</caption><thead><tr><th colspan="2">Agents antiplaquettaire</th><th></th></tr><tr><th>Voie orale</th><th>Indications (AMM)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Inhibiteurs de la COX-1</td><td><ul><li>Inhibiteur réversible<br/>- flurbiprofène (CEBUTID®)</li><li>Inhibiteur irréversible<br/>- acide acétylsalicylique (ASPIRINE®, KARDECIG®, ASPIRINE PROTECT®, ASPIRINE UPSA®, CARDIOSO-LUPSAN®, PRAVADUAL®)</li></ul></td><td><ul><li>Traitement préventif secondaire dasn les suites d'un IDM at après déobstruction (thrombolyseou angioplastie transluminaire) chez les patients pour qui un traitement par aspirine est temporairement contre-indiqué (ex : chirurgie programmée). Le service medical rendu dans cette indication est insuffisant.</li><li>Traitement préventif des accidents thromboemboliques liés à l'athérosclérose (IDM, AVC)</li></ul></td></tr><tr><td>Inhibiteurs du récepteur P2Y<sub>12</sub> de l'ADP</td><td><ul><li>Inhibiteurs réversibles (thiénopyridines)<br/>- ticlopidine (TICLOPIDINE®, TICLID®)<br/>- clopidogrel (CLOPIDOGREL®, DUOPLAVIN®, PLAVIX®)<br/>- prasugrel (EFIENT®)<br/>- Inhibiteur irréversible<br/>- ticagrelor (BRILIQUE®)</li></ul></td><td><ul><li>Traitement préventif des accidents thrombo-emboliques liés à l'arthérosclérose (IDM, AVC)</li><li>Artériopathie chronique oblitérante des membres inférieurs</li><li>En bithérapie (association aspirine + clopidogrel)</li><li>SCA sans sus-décalage du segment ST (angor instable, IDM sans onde Q)</li><li>IDM avec sus-décalage du segment ST</li><li>Patient bénéficiant d'une ICP avec pose de stent</li></ul></td></tr><tr><td>Inhibiteurs des phosphodiestérases</td><td>- dipyridamole (ASASANTINE®, CLERIDIUM®, PER-SANTINE®)</td><td>- Traitement préventif de l'AVC après un accident ischémique cerebral transitoire ou constitué, lié à l'athérosclérose, datant de moins de 3 mois.</td></tr><tr><th colspan="2">Voie injectable</th><th>Indications (AMM)</th></tr><tr><td>Antagonistes du GPIIb/IIIa</td><td>- abciximab (REOPRO®)<br/>- eptifibatide (INTEGRILIN®)<br/>- tirofiban (AGRASTAT®)</td><td>- ICP à haut risque en périopératoire</td></tr><tr><td>Analogue de la prostacycline (PGI2)</td><td>- iloprost (ILOMEDINE®, VENTAVIS®)</td><td>- Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique chez les patients en classe fonctionnelle III</td></tr><tr><th colspan="2">Anticoagulants</th><th></th></tr><tr><th>Voie orale</th><th>Indications (AMM)</th></tr><tr><td>Antagonistes de la vitamine K (inhibition des facteurs II, VII, IX, X)</td><td>- acénocoumarol (MINI-SINTROM®, SINTROM®)<br/>- fluindione (PREVISCAN®)<br/>- warfarine (COUMADINE®)</td><td><ul><li>Traitement préventif et curatif de la MTEV</li><li>Cardiopathies emboligènes (prothèses valvulaires, valvulopathies, ACFA)</li><li>Infarctus du myocarde compliqué d'insuffisance cardiaque ou trouble du rythme</li><li>Embolies systémiques récidivantes</li></ul></td></tr><tr><td>Inhibiteurs de la thrombine (anti-IIa)</td><td>- dabigatran (PRADAXA®)</td><td>- Traitement préventif des embolies systémiques dans l'ACFA sans valvulopathie</td></tr><tr><td>Inhibiteurs du facteur X activé (anti-Xa)</td><td>- apixaban (ELIQUIS®)<br/>- rivaroxaban (XARELTO®)</td><td><ul><li>Traitement préventif des évènements thromboemboliques veineux après chirurgie orthopédique</li><li>Traitement préventif des embolies systémiques dans l'ACFA sans valvulopathie</li><li>Traitement préventif de la MTEV en chirurgie orthopédique</li><li>Traitement curatif de la TVP et de l'EP</li><li>Traitement préventif des embolies systémiques dans l'ACFA sans valvulopathie</li></ul></td></tr><tr><th colspan="2">Voie injectable</th><th>Indications (AMM)</th></tr><tr><td>Héparines (Inhibiteurs des facteurs IIa et Xa)</td><td><ul><li>Héparines standards ou non fractionnées (HNF)<br/>- héparine sodique (HEPARINE CHOAY, PANPHARMA®)<br/>- héparine calcique (CALCIPARINE®)</li><li>Héparines de bas poids moléculaire, voie sous-cutanée (HBPM)<br/>- daltéparine sodique (FRAGMINE®)<br/>- enoxaparine sodique (LOVENOX®)<br/>- nadroparine calcique (FRAXIPARINE®, FRAXODI®)<br/>- tinzaparine sodique (INNOHEP®)</li></ul></td><td><ul><li>Traitement préventif des accidents thrombo-emboliques artériels et veineux</li><li>Traitement curatif : MTEV, syndrome coronarien aigu, embolies artérielles extracérébrales</li><li>Traitement préventif de la MTVE en chirurgie et en médecine</li><li>Traitement curatif des TVP et/ou EP</li><li>Syndrome coronarien aigu non ST sus</li><li>Hémodialyse rénal en prévention de la coagulation dans le circuit extracorporel</li></ul></td></tr><tr><td>Autres anticoagulants injectables</td><td><ul><li>Pentasaccharide<br/>- fondaparinux (ARIXTRA®)</li><li>Héparinoïdes<br/>- danaparoïde (ORGARAN®)</li><li>Hirudines recombinantes<br/>- bivalirudine (ANGIOX®)</li><li>Désirudine (REVASC®)</li><li>Lépirudine (REFLUDAN®)</li></ul></td><td><ul><li>Traitement préventif de la MTVE en chirurgie orthopédique, en chirurgie abdominale chez des patients à haut risque (cancer) ou chez les patients jugés à haut risque alités</li><li>Traitement curatif des TVP et/ou EP</li><li>Syndrome coronarien aigu non ST sus</li><li>Traitement préventif et curatif des accidents thrombo-emboliques artériels et veineux chez des patients ayant des ATCD ou atteints de TIH de type II</li><li>Anticoagulants chez les patients subissant une ICP en périopératoire</li><li>Traitement préventif des TVP après chirurgie orthopédique</li><li>Traitement curatif des accidents thrombo-emboliques artériels et veineux chez des patients ayant des ATCD ou atteints de TIH de type II</li></ul></td></tr></tbody></table>
Annexe 2. Stratification du risque hémorragique en fonction du type de chirurgie et mesures préventives.

<table><thead><tr><th>Types de chirurgies et actes invasifs</th><th>Mesures préventives des complications hémorragiques</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Actes sans risque hémorragique</strong><br>• Anesthésie locale<br>• Détartrage</td><td>- Hémostase mécanique simple par pression</td></tr><tr><td><strong>Chirurgies et actes à faible risque hémorragique</strong><br>(Chirurgies pour lesquelles une hémorragie extériorisée est facilement contrôlable par une hémostase chirurgicale conventionnelle*)<br>• Avulsion simple<br>• Avulsions multiples dans 1 même quadrant<br>• Chirurgie endodontique et périapicale (lésion ≤ 2cm)<br>• Chirurgie muco-gingivale<br>(hors greffe gingivale avec prélèvement palatin)<br>• Chirurgie pré-orthodontique d'une dent enclavée, incluse<br>• Implant unitaire<br>• Dégagement implant(s) (pilier cicatrisation)<br>• Biopsie-exérèse muqueuse orale (≤1 cm)</td><td>- Mesure d'hygiène bucco-dentaire et détartrage<br>- Hémostase chirurgicale conventionnelle<br>- Acide tranexamique</td></tr><tr><td><strong>Chirurgies et actes invasifs à risque hémorragique élevé</strong><br>(Chirurgies pour lesquelles des pertes sanguines significatives et/ou transfusions plaquettaire sont rapportées dans la littérature, interventions d'une durée opératoire > 1 heure, interventions critiques par leurs localisations (sinus maxillaire, plancher buccal) et/ou difficilement contrôlables par une hémostase chirurgicale conventionnelle*).<br>• Avulsions multiples dans plusieurs quadrants<br>• Avulsion de dent(s) incluse(s)<br>• Implants multiples dans plusieurs quadrants<br>• Élévation du sinus (voie crestale, voie latérale)<br>• Greffes osseuses d'apposition (en onlay)<br>• Greffe osseuse particulière et régénération osseuse guidée<br>• Chirurgie et tissus mous (lithiase salivaire)<br>• Enucleation de kystes et tumeurs bénignes (lésion > 2 cm)<br>• Fermeture d'une communication bucco-sinusienne<br>• Exérèse des pseudotumeurs et tumeurs bénignes de la muqueuse buccale (> 1 cm)</td><td>- Même mesure préventive que pour une chirurgie à risque hémorragique faible à modéré<br>- Médicaments dérivés du sang, à base de fibrinogène et thrombine humains<br>- Electrocoagulation mono et bipolaire<br>- Privilégier les chirurgies mini-invasives (flapless et chirurgie implantaire guidée, abord du sinus par voie crestale...)<br>- Imagerie 3D préopératoire (sinus, région symphysaire) en cas de pose d'implant</td></tr><tr><td><strong>Gestes déconseillés</strong><br>• Bloc du nerf alvéolaire inférieur : déconseillé<br>• Greffe autologue : déconseillée en raison d'un site de prélèvement supplémentaire, privilégier les greffons hétérologues et synthétiques</td><td></td></tr><tr><td><strong>Gestes contre-indiqués</strong><br>• Tous les gestes contre-indiqués en cas d'un risque d'endocardite infectieuse associé<br>• Tous les gestes présentant un risque hémorragique dans le cas où le plateau technique à la disposition du chirurgien est insuffisant<br>• Bloc du nerf alvéolaire inférieur bilatéral : risque d'hématome latéropharyngé bilatéral et de dyspnée<br>• Prélèvement symphysaire : risque d'hématome du plancher buccale et de dyspnée<br>• Greffe gingivale avec prélèvement palatin : risque de lésion de l'artère palatine</td><td></td></tr></tbody></table><p>* hémostase chirurgicale conventionnelle : hémostase mécanique (pression+ sutures) ± hémostatiques locaux résorbables (éponges collagène ou gélatine, gaze de cellulose) ± colle synthétique (colle de cyanoacrylate).</p><p>Facteurs majorant le risque hémorragique opératoire : décollement muco-périosté au délade de la ligne muco-gingivale, décollement lingual, avulsion(s) en zone inflammatoire, parodonte amoindri, durée opératoire > 1h (perte sanguine significative).</p><p>Localisations critiques : plancher buccal, symphyse mentonnière, sinus maxillaire.</p><h3>Annexe 3. Âge et comorbidités associés à une augmentation du risque d'événement hémorragique chez les patients traités par un antithrombotique.</h3><table><thead><tr><th>Facteurs de risque de saignement spontané ou provoqué</th></tr></thead><tbody><tr><td>Âge : plus fréquent après 65 ans et plus grave après 75 ans</td></tr><tr><td>Faible masse pondérale (chez l'adulte poids < 50 Kg)</td></tr><tr><td>Perte d'autonomie et/ou absence de coopération (patient à mobilité réduite, handicapé, sous tutelle ...)</td></tr><tr><td>Dysfonction rénale sévère (dialyse, transplantation rénale, insuffisance rénale sévère : clairance de la créatinine < 20 ml/mn)</td></tr><tr><td>Insuffisance cardiaque sévère</td></tr><tr><td>Hypertension artérielle (HTA) mal contrôlée (pression systolique > 160 mmHg)</td></tr><tr><td>Anémie</td></tr><tr><td>Pathologie intercurrente modifiant le métabolisme des antithrombotiques et risquant de provoquer un surdosage : hépatopathie chronique (cirrhose) ou biologique (bilirubine > à 2 fois la normale associée à ASAT/ALAT > 3 fois la normale) ou destruction de la flore intestinale (antibiotiques, diarrhée)</td></tr><tr><td>Association avec des médicaments à l'origine d'une potentialisation des molécules antithrombotiques (AINS, Millepertuis, antifongiques azolés, vérapamil ...)</td></tr><tr><td>INR instable</td></tr><tr><td>Consommation excessive d'alcool</td></tr></tbody></table>
**Annexe 4.** Evaluation du risque de saignement et du risque thrombo-embolique postopératoires en fonction de la stratégie thérapeutique après chirurgie dento-alvéolaire.

<table><thead><tr><th>Antithrombotiques(s)</th><th colspan="2">Risque de saignement postopératoire</th><th>Risque thrombotique postopératoire (30 jours)</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Antiplaquettaire</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Arrêt de l'aspirine, clopidogrel</td><td>Non contrôlé par sutures et compression mécanique<br>0 % à 6,5 % [24,54,244,278]</td><td></td><td>0,005 % - 5,4 % [13, 64, 65, 102, 278] décès rapportés [278]</td></tr><tr><td>Poursuite de l'aspirine, clopidogrel</td><td>Non contrôlé par sutures et compression mécanique<br>0 % à - 15,7 % [54, 185, 187, 204, 212]</td><td>Non contrôlé par des mesures hémostases locales<br>0 % à 18 % [24, 51, 54, 197]</td><td>Aucune complication hémorragique sévère rapportée</td></tr><tr><td>Poursuite de l'aspirine + clopidogrel</td><td>Non contrôlé par sutures et compression mécanique<br>1,7 % à 66,7 % [36, 54, 197, 234, 239, 248]</td><td>Non contrôlé par des mesures hémostases locales<br>0 % [36, 54, 197, 227, 234, 239, 248]</td><td>Aucune complication hémorragique sévère rapportée</td></tr><tr><td><strong>Antivitamines K</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Arrêt de l'AVK (2 à 5 jours avant procédure)</td><td>Non contrôlé par sutures et compression mécanique<br>14 % [99]</td><td></td><td>Hémorragique sévère<br>0,2 % [283]</td></tr><tr><td>Arrêt de l'AVK (2 jours avant procédure) et relais par HNF</td><td>Non contrôlé par sutures et compression mécanique<br>15 à 36 % [226, 269]</td><td></td><td>0,5 % [283]<br>0,4 % si arrêt fenêtre thérapeutique<br>≤ 5 jours<br>2,2 % si arrêt fenêtre thérapeutique<br>≥ 7 jours<br>décès rapportés [31, 244, 278]</td></tr><tr><td>Arrêt de l'AVK (4 à 5 jours avant procédure) et relais par HBPM</td><td>Non contrôlé par sutures et compression mécanique<br>7,3 % [33]</td><td>Non contrôlé par des mesures hémostases locales<br>4,76 % [33]</td><td>Hémorragique sévère<br>3,7 % [283]</td></tr><tr><td>Poursuite de l'AVK et INR ≤ 4</td><td>Non contrôlé par sutures et compression mécanique<br>13 % à 40 % [20, 46, 249, 254, 263]</td><td>Non contrôlé par des mesures hémostases locales<br>0 % à 26 % [28, 33, 41, 46, 51, 55, 82, 99, 114, 115, 126, 209, 249, 254, 255, 263, 283]</td><td>Hémorragie sévère,<br>0 % à 2,77% [28, 33, 41, 46, 51, 55, 82, 99, 114, 115, 126, 209, 249, 254, 255, 263, 283]</td></tr><tr><td>Poursuite de l'AVK (INR &lt; 4) + AAP</td><td></td><td>Non contrôlé par des mesures hémostases locales<br>3,9 % à 8,2 % [35, 223, 225]</td><td></td></tr><tr><td><strong>Héparines au long cours (patients hospitalisés)</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>HNF (± AVK ± AAP)</td><td></td><td>Non contrôlé par des mesures hémostases locales<br>28,6 % [226]</td><td></td></tr><tr><td>HBPM (± AVK ou AAP)</td><td></td><td>Non contrôlé par des mesures hémostases locales<br>7,1 % [167]</td><td></td></tr></tbody></table>

Patients ne prenant pas d'antithrombotique : risque de saignement postopératoire : 0 à 2 % [20, 28, 283].
<table><caption>Annexe 5. Patients sous agents antiplaquettaire (aspirine, clopidogrel, ticlopidine) et chirurgie dento-alvéolaire (Études cliniques).</caption><caption>Comparaison des deux modalités possibles en monothérapie : maintien versus arrêt pur et simple du traitement antiplaquettaire</caption><thead><tr><th>Étude</th><th>Type d'étude</th><th>Procédures dentaires</th><th>Nombre de patients</th><th>Groupe(s) traité(s)</th><th>Groupe(s) contrôle(s)</th><th>Hémostase locale</th><th>Saignement (%)</th><th>Résultats Conclusion des auteurs</th><th>Niveau de preuves</th></tr></thead><tbody><tr><td>Ardekian et al., 2000 [24]</td><td>Étude comparative randomisée ouverte</td><td>• Extraction unitaire et multiple<br>• Extraction chirurgicale</td><td>39</td><td>• ASA (75-150mg)</td><td>• Arrêt ASA 7 jours avant la procédure</td><td>hémostatique local (non précisé)<br>+ sutures<br>± acide<br>tranexamique (10 %)</td><td>• Saignement opératoire excessif : perte sanguine (≥50 mL)<br>– ASA : 10 % (2/19)<br>– Arrêt ASA : 20 % (4/20)<br>(p = ns)<br>• Saignement post-opératoire (période de suivi non défini)<br>– ASA : 0 % (0/19)<br>– Arrêt ASA : 0 % (0/20)<br>(p = ns)<br>• Absence de complication hémorragique sévère</td><td>Il n'existe d'élément en faveur de l'arrêt de l'ASA.</td><td>2</td></tr><tr><td>Partridge et al., 2008 [237]</td><td>Étude prospective (Cohorte)</td><td>• Extraction unitaire et multiple<br>• Extraction chirurgicale<br>• Biopsie</td><td>50</td><td>• ASA (dose non précisée) (n = 13)<br>• Clopidogrel (n = 2)<br>• AINS (n = 12)</td><td>• Patient n'ayant jamais pris d'APP (n = 23)</td><td>Non précisée</td><td>• Perte sanguine per-op (1g = 1mL)<br>> ASA : 1,97 ± 1,48 g / alvéole<br>> Clopidogrel : 0,43 ± 0,18 g / alvéole<br>> AINS : 1,80 ± 1,28 g / alvéole (p = ns)<br>• Saignement postopératoire immédiat (≤24h) : aucun</td><td>Il n'existe d'élément en faveur de l'arrêt d'une monothérapie antiplaquettaire (ASA, clopidogrel).</td><td>2</td></tr><tr><td>Medeiros et al., 2011 [212]</td><td>Essai clinique, randomisé, double aveugle</td><td>• Extraction simple</td><td>63</td><td>• ASA 100 mg (n = 32)</td><td>• Arrêt ASA 7 jours avant la procédure (n = 31)</td><td>Sutures (n = 56)<br>+ colle biologique (n = 7)</td><td>• Volume de saignement<br>– ASA : 16,36 ± 13,54 mL<br>– Arrêt ASA : 12,10 ± 9,37 mL (p = ns)<br>• Recours colle biologique en cas de saignement postop immédiat non contrôlé par sutures<br>– ASA : 15, 7 % (5/32)<br>– Arrêt ASA : 6,5 % (2/31)<br>(p = ns)<br>• Absence de complication hémorragique sévère</td><td>Il n'existe d'élément en faveur de l'arrêt de l'ASA.</td><td>1</td></tr><tr><td>Verma G et al., 2013 [281]</td><td>Étude prospective (Cohorte)</td><td>• Extraction simple</td><td>90</td><td>• ASA (75 mg-325 mg) (n = 30)</td><td>• Arrêt ASA 7 jours avant la procédure (n = 30)<br>• Patient ne prenant pas d'AINS ni d'antithrombotique (n = 30)</td><td>Compression mécanique (30 min)<br>Si saignement > 30 min, tamponnement intra-alvéolaire + suture</td><td>O complication hémorragique (non contrôlé par des mesures d'hémostase locale)<br>• Absence de complication hémorragique sévère</td><td>Il n'existe d'élément en faveur de l'arrêt de l'ASA.</td><td>2</td></tr></tbody></table>
Annexe 5. Suite.

<table><caption>Comparaison des modalités d'hémostase locale</caption><thead><tr><th>Étude</th><th>Type d'étude</th><th>Procédures dentaires</th><th>Nombre de patients</th><th>Groupe(s) traité(s)</th><th>Groupe(s) contrôle(s)</th><th>Hémostase locale</th><th>Saignement (%)</th><th>Résultats Conclusion des auteurs</th><th>Niveau de preuves</th></tr></thead><tbody><tr><td>Madan et al., 2005 [204]</td><td>Série de cas</td><td>• Extraction unitaire et multiple<br>• Extraction chirurgicale<br>• Chirurgie à lambeau<br>• Pose d'implant</td><td>51</td><td>• ASA 75-100 mg</td><td>Aucun</td><td>sutures + compression mécanique (30 min)</td><td>• Saignement per-op excessif : perte sanguine > 30 mL ASA : 2 % (1/51)<br>• Saignement postop : aucun<br>• Absence de complication hémorragique sévère</td><td>Une hémostase locale associant suture et compression mécanique est une méthode fiable pour prévenir le risque de saignement post-extractionnel chez les patients sous aspirine.</td><td>4</td></tr><tr><td>Garnier et al., 2007 [113]</td><td>Étude rétrospectif</td><td>• Extraction unitaire et multiple<br>• Enucléation kyste<br>• Pose d'implant</td><td>52</td><td>• ASA (non précisé)<br>(n = 35)<br>• Clopidogrel<br>(n = 16)<br>• Ticlopidine<br>(n = 1)</td><td>Aucun</td><td>sutures + éponge de collagène (Curaspon®)<br>+ compression mécanique avec compresse imbibée d'acide tranexamique (10 min)</td><td>• saignement post-op (24h) : 1 cas<br>• Absence de complication hémorragique sévère</td><td>Une hémostase locale associant suture, éponge de collagène et compression mécanique, est méthode fiable pour la prévention du risque de saignement post-extractionnel chez les patients sous aspirine.</td><td>4</td></tr><tr><td>Krishnan et al., 2008 [85]</td><td>Étude prospective (Cohorte)</td><td>Extraction simple unitaire et multiple</td><td>82</td><td>• ASA 75-100 mg (n = 32)<br>• Arrêt ASA (n = 25)</td><td>• Patient n'ayant jamais pris d'APP (n = 25)<br>• Compression mécanique (30 min.)</td><td>• Saignement postop : aucun<br>• Visite en urgence pour motif hémorragique : aucune</td><td>• Saignement postop :<br>• Visite en urgence pour motif hémorragique : aucune</td><td>Une compression mécanique (30 min) est une mesure d'hémostase locale efficace en cas d'extraction non chirurgicale</td><td>2</td></tr><tr><td>Brennan et al., 2008 [50]</td><td>Essai clinique randomisé, double aveugle</td><td>Extraction simple</td><td>36</td><td>• ASA (325 mg) (n = 17)</td><td>• Placebo (n = 19)</td><td>Compression mécanique (5, 8, 11, 14 et 20 min)</td><td>• Temps de saignement oral - ASA : 7,2 ± 5,9 min.<br>• Placebo : 5,8 ± 6,2 min.<br>(p = ns)<br>• Durée du saignement post-extractionnel - ASA : 3,5 ± 2,9 h<br>• Placebo : 5,2 ± 6,3 h (p = ns)<br>• Absence de complication hémorragique sévère</td><td>• Il n'existe pas de différence significative entre l' incidence de saignement postextractionnel chez les patients sous aspirine et ceux ayant pris du placebo.<br>• Une compression mécanique (30 min) est une mesure d'hémostase locale efficace en cas d'extraction simple / non chirurgicale,</td><td>1</td></tr><tr><td>Cardona-Tortajada et al., 2009 [56]</td><td>Étude prospective (Cohorte)</td><td>Extraction unitaire et multiple</td><td>140</td><td>• ASA (100-300 mg)<br>(n = 118)<br>• Clopidogrel<br>(n = 20)<br>• Ticlopidine<br>(n = 2)</td><td>Aucun</td><td>éponge de gélatine (Gelatamp®)<br>+ compression mécanique (10 min.)</td><td>• Saignement modéré - avant 30 min) : 1 cas<br>• avant 24h - ASA : 18 % (22/118)<br>• Clopidogrel : 10 % (2/ 20)<br>(p = ns)<br>• Absence de complication hémorragique sévère.</td><td>Une hémostase locale associant éponge de fibrine et compression mécanique, est une méthode fiable pour la prévention du risque de saignement post-extractionnel chez les patients sous antiplaquettaire.</td><td>2</td></tr></tbody></table>
<table><caption>Annexe 6. Patients sous bithérapie antiplaquettaire (aspirine + clopidogrel) et chirurgie dento-alvéolaire (Études cliniques).</caption><thead><tr><th>Étude</th><th>Type d'étude</th><th>Procédures dentaires</th><th>Nombre de patients</th><th>Groupe(s) traité(s)</th><th>Groupe(s) contrôle(s)</th><th>Hémostase locale</th><th>Saignement (%)</th><th>Résultats Conclusion des auteurs</th><th>Niveau de preuves</th></tr></thead><tbody><tr><td>Canigral et al., 2008 [54]</td><td>Étude prospective (Cohorte)</td><td>• Extraction simple et multiple<br>• Dent'incluse</td><td>36</td><td>• Bithérapie – ASA+ clopidogrel (n = 10)</td><td>• Monothérapie – ASA (n = 17)<br>– Clopidogrel (n = 10)</td><td>• Compression mécanique (≤10 min)<br>= saignement faible</td><td>• Saignement faible : 86 % (32/37)<br>• Saignement modéré : 14 % (5 / 37)<br>– ASA : 5 % (1/17)<br>– Clopidogrel : 0 % (0 / 10)</td><td>• En cas de monothérapie, saignement faible (97 % des cas), Pas de différence entre ASA et clopidogrel.<br><br>• En cas de bithérapie (ASA+ clopidogrel) saignement modéré dans 40 % des cas.<br><br>• Il n'existe d'élément en faveur de l'arrêt d'un AAP en cas de monothérapie ni en cas de bithérapie.</td><td>4</td></tr><tr><td>Napenas et al., 2009 [228]</td><td>Étude rétrospective</td><td>• Extraction simple et chirurgicale<br>• Chirurgie parodontale</td><td>43</td><td>• Bithérapie – ASA + diprydamole (n = 1)<br>– ASA + ticlopidine (n = 1)<br>– ASA + clopidogrel (n = 26)</td><td>• Monothérapie – Clopidogrel (n = 13)<br>– Ticlopidine (n = 1)</td><td>• Si saignement >10 min, recours à un hémostatique local + compression<br>= saignement modéré</td><td>• Absence de complication hémorragique sévère</td><td>• Le risque de saignement après une chirurgie orale chez les patients sous mono- ou bithérapie antiplaquettaire est faible et négligeable.</td><td>4</td></tr><tr><td>Lillis et al., 2011 [197]</td><td>Étude prospective (Cohorte)</td><td>• Extraction unitaire et multiple<br>• Extraction chirurgicale</td><td>643</td><td>• Bithérapie – ASA + clopidogrel (n = 33)</td><td>• Monothérapie – ASA (n = 42)<br>– Clopidogrel (n = 36)<br>– Contrôle : patients n'ayant jamais pris d'AAP (n = 532)</td><td>• Compression mécanique (30 min)<br>• Si saignement > 30 min, recours à un hémostatique local (Surgicel®) + sutures + compression mécanique (30 min)</td><td>• Saignement post-opératoire (période non précisé) : 0 % (aucun cas)<br><br>• Absence de complication hémorragique sévère.</td><td>• Dans la période post-opératoire immédiate (< 30 min), le risque de saignement est plus élevé en cas de bithérapie comparativement à l'aspirine seule (RR = 28, 95 % CI 4-197, p < 0,001) et au clopidogrel (RR = 24, 95 % CI 3,4-168,3, p < 0,001) mais contrôlable par une hémostase locale associant sutures + hémostatique topique + compression mécanique.<br><br>• Il n'existe d'élément en faveur de l'arrêt d'un AAP en cas de monothérapie ni en cas de bithérapie.</td><td>2</td></tr></tbody></table>
Annexe 6. Suite.

<table><thead><tr><th>Étude</th><th>Type d'étude</th><th>Procédures dentaires</th><th>Nombre de patients</th><th>Groupe(s) traité(s)</th><th>Groupe(s) contrôle(s)</th><th>Hémostase locale</th><th>Saignement (%)</th><th>Résultats Conclusion des auteurs</th><th>Niveau de preuves</th></tr></thead><tbody><tr><td>Park et al., 2012 [239]</td><td>Étude prospective (Cohorte)</td><td>Extraction (1 à 6 dents)</td><td>200</td><td>• Bithérapie – ASA + clopidogrel (n = 59) – ASA + clopidogrel + cilostazol (n = 41)</td><td>• Contrôle : patients n'ayant jamais pris d'AAP (n = 100)</td><td>sutures + compression mécanique (30 min)</td><td>• Saignement opératoire excessif : (perte sanguine 30 mL) > Contrôle : 0/100 > ASA+ clopidogrel : 1,7 % (1/59) > ASA + clopidogrel + cilostazol : 2,4 % (1/41) (p = ns) • Absence de complication hémorragique sévère</td><td>Il n'existe d'élément en faveur de l'arrêt de l'ASA en cas de bithérapie.</td><td>2</td></tr><tr><td>Rai et al., 2013 [248]</td><td>Étude prospective (Cohorte)</td><td>Extraction simple (1 à 3 dents)</td><td>60</td><td>• Bithérapie – ASA + clopidogrel (n = 28)</td><td>• Monothérapie – ASA (n = 32)</td><td>• Si saignement > 30 min, recours à un hémostatique local (Surgicel®) + sutures + compression mécanique (30 min)</td><td>• 1 saignement postopératoire ayant nécessité une reprise chirurgicale de l'hémostase. • Absence de complication hémorragique sévère</td><td>Il n'existe d'élément en faveur de l'arrêt de l'ASA en cas de bithérapie. Le risque de saignement en cas de maintien de la bithérapie n'est pas majoré</td><td>3</td></tr><tr><td>Bajkin et al., 2015 [36]</td><td>Étude prospective (Cohorte)</td><td>Extraction simple (unitaire ou multiple) • Lidocaine 2 % / 1/ 80.000e</td><td>160</td><td>• Bithérapie (n = 43) – ASA + clopidogrel (n = 39) – ASA + ticlopidine (n = 2) – ASA + prasugrel (n = 2)</td><td>• Contrôle : patients n'ayant jamais pris d'AAP (n = 105)</td><td>La même procédure d'hémostase locale a été appliquée pour tous les patients. Eponge de collagène + compression (30 min)</td><td>• Bithérapie – hémostase sans suture n = 39 – hémostase avec suture : n = 4 (6,8 %) – saignement non contrôlé : n = 1 • Monothérapie – hémostase sans suture n = 113 – hémostase avec suture : n = 4 (1,6 %) – saignement non contrôlé : n = 0 • Groupe contrôle – hémostase sans suture : n = 105 – hémostase avec suture : n = 0 (0 %) – saignement non contrôlé : 1 – (p = ns entre les 3 groupes) • Absence de complication hémorragique sévère</td><td>Le risque de saignement en cas de maintien de la bithérapie est faible et facilement contrôlable par des mesures d'hémostase locale.</td><td>2</td></tr><tr><td>Olmos-Carrasco et al., 2015 [234]</td><td>Étude prospective (Cohorte) multicentrique</td><td>Extraction simple (1 à 3 dents) • mépvaïcaine 3 % sans vasocnstricteur</td><td>181</td><td>• Bithérapie – ASA + clopidogrel (n = 176) – ASA + prasugrel (n = 5)</td><td>Pas de groupe contrôle</td><td>• compression mécanique (30 min) imbibée d'acide tranexamique • Si saignement > 30 min, compression mécanique (30 min) imbibée d'acide tranexamique • si saignement > 60 min (tamponnement alvéolaire + sutures)</td><td>• Saignement < 30 min (n = 165/181 (91,2 %)) • Saignement > 30 min et < 60 min n = 15/181 (8,3 %)) • Saignement > 60 min (n=1) • Absence de complication hémorragique sévère (recours hémostatiques généraux et/ou hospitalisation)</td><td>Le risque de saignement en cas de maintien de la bithérapie est faible et facilement contrôlable car 91,2 % patients ont eu un contrôle de l'hémostase en moins de 30 min et ce par simple compression mécanique</td><td>3</td></tr></tbody></table>
<table><caption>Annexe 7. Patients sous AVK (Acenocoumarol, Coumarine, Fluindione, Warfarine) et chirurgie dento-alvéolaire (Etudes cliniques).</caption><caption>Comparaison des quatre modalités possibles : arrêt pur et simple, arrêt et relais par une héparine, diminution posologique et maintien du traitement par AVK<br>Maintien versus arrêt pur et simple du traitement par AVK</caption><thead><tr><th>Étude</th><th>Type d'étude</th><th>Procédures dentaires</th><th>Nombre de patients</th><th>INR preop (&lt; 72h)</th><th>Groupe(s) traité(s)</th><th>Groupe(s) contrôle(s)</th><th>Hémostase locale</th><th>Résultats</th><th>Conclusion des auteurs</th><th>Niveau de preuves</th></tr></thead><tbody><tr><td>Martinowitz et al., 1990 [209]</td><td>Série de cas</td><td>• Extraction (type et nombre de dent non précisé)</td><td>40</td><td>2,5 - 4,5</td><td>• Maintien coumarine</td><td>Pas de groupe contrôle</td><td>éponge de collagène + collé de fibrine (Bériplast®) + sutures</td><td>• Saignement modéré :<br>– 1 seul cas (2,5 % , 1/40)<br>– survenu à J+3<br>– facteur de risque associé :<br>Coumarine + Dypindamole<br>• Absence de complication hémorragique sévère</td><td>Il n'existe pas d'élément en faveur de l'arrêt des AVK.</td><td>4</td></tr><tr><td>Evans et al., 2002 [99]</td><td>Étude comparative, randomisée ouverte</td><td>• Extraction 1 à 9 dent(s)<br>• Extraction chirurgicale<br>• BNAI</td><td>109</td><td>&lt; 4,1</td><td>• Maintien de la warfarine (n= 52)</td><td>• Arrêt de la warfarine 2 jours avant, INR preop ≤2, si INR &gt; 2, chirurgie<br>• l'endemain (n= 57)</td><td>gaze d'oxycellulose (Surgicel®) + sutures + compression mécanique (10 min +10 min si insuffisant)</td><td>• Saignement modéré :<br>– Warfarine : 26 % (15/57)<br>– Arrêt Warfarine : 14 % (7/52) (p=ns)<br>• Prise en charge du saignement<br>– gestion par le patient chez lui :<br>– 18,3 % (20/109)<br>– recours à l'hôpital et reprise chirurgicale : 1,8 % (2/109)<br>• Absence d'hémorragie sévère</td><td>Il n'existe pas d'élément en faveur de l'arrêt des AVK.</td><td>1</td></tr><tr><td>Cannon et al., 2003 [55]</td><td>Étude comparative, randomisée, ouverte</td><td>• Extraction unitaire ou multiple<br>• Extraction chirurgicale<br>• Biopsie BNAI</td><td>70</td><td>2 - 4</td><td>• Maintien de la warfarine (n= 35)<br>• INR préop : 2 à 4</td><td>• Arrêt de la warfarine 2 jours avant INR préop : 1,66 [1,4-1,9] (n= 35)</td><td>• extraction simple : compression mécanique (20 min)<br>• extraction chirurgicale et chirurgie tissu mou : oxycellulose (Surgicel®) + sutures + compression mécanique (20 min)</td><td>• Saignement modéré :<br>– avant 30 min: aucun (0 %)<br>– avant 24 h<br>• maintien Warfarine : 5,71 % (2/35)<br>• arrêt Warfarine : 8,57 % (3/35) (p= ns)<br>• Prise en charge du saignement par simple reprise de l'hémostase<br>• Absence d'hémorragie sévère</td><td>Il n'existe pas d'élément en faveur de l'arrêt des AVK.</td><td>2</td></tr><tr><td>Zanon et al., 2003 [290]</td><td>Étude prospective</td><td>• Extraction(s) dentaire(s)</td><td></td><td></td><td>• Maintien de la warfarine (n= 250)<br>• INR pré-op : 1,8 à 4</td><td>• Patient ne prenant pas d'antithromb otique (n= 250)</td><td>éponge de fibrine ou gaze d'oxycellulose imbibée d'acide tranexamique+ suture soie</td><td>• Saignement modéré :<br>• Warfarine : 1,6 %(4/250)<br>• Contrôle : 1,2 % (3/250) (p=ns)<br>Aucun saignement postopératoire n'a nécessité d'hospitalisation.<br>De simples mesures d'hémostase locale ont été suffisantes pour contrôler la complication hémorragique.</td><td>Il n'existe pas d'élément en faveur de l'arrêt des AVK avant chirurgie dento-alvéolaire pour un INR &lt; 4.</td><td>3</td></tr><tr><td>Bacci et al., 2010 [28]</td><td>Étude prospective, Multicentriqu e, (Cohorte)</td><td>• Extraction simple et multiple (≤ 3 dents)</td><td>900</td><td>1,8-4</td><td>• Maintien Warfarine (n=451)</td><td>• Patient ne prenant pas d'antithromb otique (n= 449)</td><td>gaze d'oxycellulose (Surgicel®) + sutures + compression mécanique (compresse imbibée d'acide tranexamique)</td><td>• Saignement modéré :<br>• Warfarine : 1,5 % (7/451)<br>• Contrôle : 0,9 % (4/449) (p=ns)<br>• Tous les saignements ont été contrôlés par une simple reprise chirurgicale<br>• Absence de complication hémorragique sévère</td><td>Il n'existe pas d'élément en faveur de l'arrêt des AVK avant chirurgie dento-alvéolaire pour un INR &lt; 4</td><td>2</td></tr></tbody></table>