La réalisation d’un portrait moléculaire est devenue indispensable dans la prise en charge des patients atteints de cancers des voies biliaires. L’objectif de l’étude était d’évaluer les pratiques des plateformes de génétique somatique française dans la prise en charge des cancers des voies biliaires.

Un questionnaire a été développé par un groupe de travail pluridisciplinaire et diffusé à chacune des 28 plateformes de génétique françaises sur une période d’un mois.

Une réponse de 21 plateformes (75 %) a été obtenue. Une majorité (62 %) avait réalisé plus de 50 analyses de cancers des voies biliaires sur les deux dernières années avec un délai moyen de rendu des résultats compris entre onze et quinze jours pour 62 % d’entre elles. Trois quarts (76 %) des plateformes réalisaient une analyse ADN et ARN tandis qu’un quart (24 %) ne réalisait qu'une analyse ARN. Il s’agissait d’un panel commercial pour 50 % des plateformes pour l’analyse ADN et 80 % pour l’ARN. Les panels comprenaient entre dix et 50 gènes pour 76 % des plateformes. La totalité des plateformes ayant répondu recherchaient systématiquement les mutations d’IDH1, les fusions de FGFR2 et une mutation de BRAF. Une majorité recherchait systématiquement une amplification d’HER2, un statut MSI et une mutation de TP53 (88 %, 81 % et 69 % respectivement).

Cette enquête nationale réalisée auprès des plateformes de génétique françaises montre de bonnes performances et une bonne application des recommandations pour l’analyse moléculaire des patients atteints de cancers des voies biliaires. De nombreux obstacles médicaux, financiers et organisationnels, en amont de ces plateformes, perdurent néanmoins.

Molecular profiling has become essential in the management of patients with biliary tract cancer (BTC). The aim of this study was to evaluate the practices of French genetics platforms in the management of BTCs.

A survey was developed by a multidisciplinary group and distributed to each of the 28 French genetics platforms over a one-month period.

Twenty-one platforms answered the survey (75%). A majority (62%) had performed more than 50 analyses for BTCs over the last two years, with an average turnaround time for results evaluated between 11 and 15 days for 62% of them. Three quarters (76%) of the platforms performed both DNA and RNA analysis, while a quarter (24%) performed RNA analysis only. A commercial panel was used by 50% of platforms for DNA analysis, and 80% for RNA. Panels included between 10 and 50 genes for 76% of platforms. All responding platforms systematically tested for IDH1 mutations, FGFR2 fusions and BRAF mutations. A majority systematically tested for HER2 amplification, MSI status and TP53 mutation (88%, 81% and 69% respectively).

This national survey of French genetics platforms shows good performance and compliance with recommendations for molecular analysis. However, many medical, financial and organizational obstacles remain upstream of these platforms.

# Introduction

Les cancers des voies biliaires, qui regroupent les cholangiocarcinomes intra et extrahépatiques et les cancers de la vésicule biliaire, sont des cancers rares en France, dont l’incidence est en augmentation et est estimée entre 2000 et 4000 nouveaux cas par an [1]. Cette dernière décennie, le démembrement de ces tumeurs sur le plan moléculaire a permis la mise en évidence de nombreuses altérations moléculaires. Il s’agit principalement de mutations (TP53, CDKN2A/B, SMAD4, KRAS, BRAF, ARID1, IDH1, etc.) et de fusions de gènes (FGFR2, NTRK) [2]. Certaines sont ciblables en thérapeutique grâce au développement d’inhibiteurs spécifiques disposant d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne comme les inhibiteurs d’IDH1, de FGFR et de NTRK, ou anti-PD1 en cas d’instabilité des microsatellites (MSI), et d’autres sans AMM (ex. : mutation BRAF, amplification HER2), ou en phase d’essai clinique (ex. : amplification MDM2) [3–5] (tableau I
                     ). La réalisation d’un portrait moléculaire est ainsi devenue un élément indispensable de la prise en charge des patients atteints de cancers des voies biliaires. Celui-ci doit être réalisé dès le diagnostic au stade avancé, car les options thérapeutiques pour ces cancers sont limitées et les thérapies ciblées doivent être discutées dès la deuxième ligne [6]. Cependant, la sensibilité à détecter une ou plusieurs anomalies moléculaires d’intérêt dépend de la quantité et de la qualité du matériel tumoral disponible (en particulier pour les cholangiocarcinomes extrahépatiques, prélèvements endoscopiques souvent complexes ne permettant de recueillir qu’une faible quantité de matériel tumoral) et de la technique utilisée (analyse ADN et/ou ARN, réalisation de panels larges ou recherche ciblée). De plus, du fait de la rareté de ces cancers et du développement régulier de nouvelles molécules, le paysage des altérations moléculaires d’intérêt évolue rapidement et le risque d’hétérogénéité des pratiques est important. C’est dans ce contexte qu’a été établi en mars 2022 un consensus à l’initiative de l’Association pour l’étude des cancers et affections des voies biliaires (ACABi) et de l’Institut national du cancer (INCa) concernant les analyses moléculaires à réaliser lors de la prise en charge des cancers des voies biliaires en France. Ce dernier propose la réalisation systématique chez tout patient atteint d’un cancer des voies biliaires avancé et en bon état général (Performans Status 0 ou 1) d’une recherche au minimum de mutations d’IDH1, de KRAS et de BRAF (par séquençage ADN ou ARN, tous deux réalisables sur prélèvements fixés en formol et inclus en paraffine), de fusions de FGFR2 et NRTK (par séquençage ARN, plus performant que les techniques d’hybridation in situ), d’une amplification d’HER2 (par immunohistochimie à confirmer par hybridation in situ en cas de surexpression en l’absence de méthode de scoring immunohistochimie validée pour les cancers des voies biliaires) et d’une instabilité des microsatellites (par immunohistochimie et confirmation par PCR le cas échéant). Ce consensus a été intégré aux recommandations françaises de l’Association française pour l’étude du foie (AFEF) et du Thésaurus national de cancérologie digestive (TNCD) [7].

L’objectif de l’étude était d’évaluer les pratiques des plateformes de génétiques françaises dans la prise en charge des cancers des voies biliaires à deux ans de la présentation de ces recommandations.

# Méthode

Un questionnaire a été développé par un groupe de travail pluridisciplinaire constitué d’hépato-gastroentérologues (HGE), d’oncologues, et d’anatomopathologistes membres de l’association ACABi. Il comprenait treize questions (Supplément). La plateforme SphinxOnline a été utilisée pour la collection des données (Le Sphynx, France). Le questionnaire a été diffusé par mail via l’INCa à chacune des 28 plateformes de génétique françaises sur une période d’un mois (février 2024). L’ensemble des questions a été décrit par la fréquence et le pourcentage sur l’ensemble de la population.

Les données collectées ne correspondant qu’à des informations sur les pratiques des équipes interrogées ou à des données combinées du nombre de différentes altérations moléculaires retrouvées par l’équipe interrogée sur une période donnée, sans recueil de données individuelles, aucun consentement de patient ou déclaration particulière n’étaient donc nécessaire.

# Résultats

## Caractéristiques des plateformes, activité et délais d’analyse

Sur les 28 plateformes interrogées, 21 d’entre elles ont répondu au questionnaire (75 %). Les plateformes étaient intégrées à un centre hospitalo-universitaire (CHU) dans 62 % des cas et à un centre de lutte contre le cancer (CRLCC) dans 38 % des cas (tableau II
                        ). Une majorité des plateformes avait réalisé plus de 50 analyses de cancers des voies biliaires sur les deux dernières années (entre 50 et 100 analyses pour 19 % des plateformes et plus de 100 pour 43 % des plateformes). Un tiers (33 %) n’en avait réalisé qu’entre dix et 30. Le délai moyen entre la demande du test par le clinicien et la réception du prélèvement par la plateforme était compris entre quatre et sept jours pour 43 % des plateformes. Plus d’un tiers (38 %) des plateformes réalisait une analyse moléculaire « réflexe » systématique, c’est-à-dire dont l’indication n’était posée que sur le diagnostic tumoral de cancers des voies biliaires et non forcément sur la demande expresse du clinicien. Le délai moyen de rendu du résultat (à partir de la réception du prélèvement sur la plateforme) était compris entre onze et quinze jours pour 62 % des plateformes. Il était de moins de dix jours pour 19 % et de plus de 21jours pour 14 %. L’analyse était non contributive dans 16 % des cas.

## Types d’analyses moléculaires réalisés

Pour l’analyse moléculaire d’un cancer des voies biliaires, trois quarts (76 %) des plateformes réalisaient une analyse ADN et ARN tandis qu’un quart (24 %) ne réalisait d’une analyse ARN (tableau III
                        ). Concernant les analyses ADN, la moitié des plateformes utilisaient un panel commercial et l’autre moitié un panel spécifique de la plateforme. Ce panel permettait l’analyse de dix à 50 gènes pour trois quarts des plateformes et entre 50 et 200 pour un quart d’entre elles. Concernant l’analyse ARN, 81 % des plateformes utilisaient un panel commercial.

La totalité des plateformes ayant répondu recherchaient à titre systématique les mutations d’IDH1, les fusions de FGFR2 et les mutations de BRAF. Une majorité recherchait à titre systématique une amplification d’HER2, un statut MSI et une mutation de TP53 (88 %, 81 % et 69 % respectivement). Seul un tiers (31 %) des plateformes recherchait une amplification de MDM2.

## Anomalies moléculaires retrouvées

Sur les deux années précédentes, les anomalies moléculaires les plus fréquemment mises en évidence étaient les mutations d’IDH1 (dix par plateforme en moyenne), les fusions de FGFR2 (cinq par plateforme en moyenne) et les mutations de BRAF (quatre par plateforme en moyenne). Les amplifications d’HER2 et un statut MSI étaient plus rares (deux par plateforme en moyenne).

# Discussion

Cette étude permet de dresser un tableau des pratiques des analyses moléculaires réalisées par les plateformes de génétique somatique françaises dans la prise en charge des cancers des voies biliaires. Elle montre des performances en termes d’activité et de délai de rendu de résultats qui semblent satisfaisantes. Les recommandations issues du consensus ACABi-INCa semblent globalement bien appliquées, avec une analyse ARN systématiquement réalisée par les plateformes pour la recherche des fusions et une recherche de la plupart des anomalies moléculaires d’intérêt.

La diffusion des différentes recommandations françaises et européennes, concordantes sur le timing, le type d’analyse à réaliser et les anomalies moléculaires à rechercher, ont probablement facilité l’homogénéisation des pratiques [6]. Cependant, malgré cette homogénéisation des recommandations et des pratiques, les obstacles à la réalisation d’un portrait moléculaire systématique et précoce chez les patients atteints de cancers des voies biliaires sont encore nombreux (figure 1
                     ). Dans une enquête de pratiques réalisée en 2022 auprès des centres français, 94 % des répondants déclaraient avoir accès au profilage moléculaire, mais seul un tiers (35 %) estimait que plus de la moitié de leurs patients atteints de cancers des voies biliaires avaient un profil moléculaire réalisé en pratique [21]. Le premier obstacle est celui de la trajectoire des patients atteints de cancers des voies biliaires. Dans des données françaises de PMSI, sur la période 2014–2015, plus de 60 % des patients atteints de cholangiocarcinomes intra-hépatiques recevaient un traitement palliatif exclusif d’emblée dès le début de leur prise en charge et 24 % décédaient dès leur premier séjour hospitalier [22]. Dans des données plus récentes (2017 à 2021), et portant sur l’ensemble des sous-types anatomiques de cancers des voies biliaires, 39 % des patients recevaient des soins palliatifs d’emblée [23]. Cela pourrait s’expliquer par l’âge médian élevé au diagnostic (73 ans dans ces deux études), la fréquence des comorbidités dans cette population de patients, le diagnostic à un stade avancé dans plus de deux tiers des cas, l’évolution tumorale pouvant être rapide et responsable d’une altération de l’état général et la fréquence de complications, biliaires notamment, que ces tumeurs peuvent engendrer du fait de leur localisation anatomique. Ces éléments soulèvent la question d’un diagnostic plus précoce de ces tumeurs.

Le second obstacle est celui du financement de ces analyses. En effet, ces tests moléculaires ne sont pas encore à la nomenclature mais relèvent du système du référentiel des actes innovants hors nomenclature (RIHN) financé par la Direction générale de l’offre de soins (DGOS) sous la forme d’une mission d’intérêt général (MIG). Un test de séquençage NGS est tarifé à 882,90 € (code N940 du RIHN). Cependant l’enveloppe nationale de la DGOS de 380,10 M€ n’est pas suffisante pour financer l’intégralité des actes hors nomenclatures réalisés en France ce qui se traduit par un remboursement de 44 % de l’acte en 2024, le reste à charge devant être supporté par l’établissement de soin qui prend en charge le patient. Cette situation est certainement responsable de la non-réalisation de tests, en particulier dans les centres qui ne disposent pas de plateforme de génétique somatique des tumeurs. De plus, la largeur du panel à utiliser est également en enjeu, devant être un juste équilibre entre coût (augmentant avec la taille du panel), détection essentielle des altérations pour lesquelles des thérapies ciblées sont accessibles en routine (consensus ACABi-INCa) et intégration de la recherche d’altérations plus exploratoires pour des molécules de recherche clinique mais dont certaines verront leur développement potentiellement interrompu (tableau I). Le troisième obstacle est celui de la transmission des nouvelles recommandations à la pratique courante, notamment pour les équipes ne prenant en charge que très ponctuellement des patients atteints de cancers des voies biliaires. Dans les données PMSI sur la période 2014–2015, 80 % des patients atteints de cancers des voies biliaires étaient pris en charge pour leur premier séjour dans des centres hospitaliers généraux ou des centres privés (60 % et 19 % respectivement) et la majorité des centres avaient un volume de patients avec cancers des voies biliaires nouvellement diagnostiqués inférieur à trois par an, et un tiers des patients nouvellement diagnostiqués étaient pris en charge dans ces centres à faible volume (80 % des patients dans des centres à faible ou moyen volume, i.e. jusqu’à dix patients par an). On peut faire l’hypothèse que la création d’un circuit d’analyse moléculaire dédié et la mise en pratique courante des recommandations de profil moléculaire systématique sont plus difficiles lorsqu’il ne concerne qu’un nombre très faible de patients, bien qu’il n’existe pas de donnée formelle le démontrant. La réalisation d’un portrait moléculaire « réflexe », dont l’indication est posée de manière automatique après le diagnostic histologique sans nécessiter la demande explicite par l’équipe médicale référente, pourrait être une solution dans ces situations, au risque néanmoins de réaliser des tests moléculaires en excès, chez des patients dont la situation clinique ne leur permettrait pas de bénéficier du portrait moléculaire réalisé. À noter que l’interprétation des résultats de l’analyse moléculaire, et la validation de l’indication d’une thérapie ciblée, parfois hors AMM, ou de la possibilité d’inclusion dans un essai clinique, se font idéalement au sein d’une réunion de concertation pluridisciplinaire moléculaire, qui nécessite, elle aussi, d’être organisée soit directement au sein du centre de prise en charge, soit dans un circuit de recours [24].

Cette étude a pour limite le biais de déclaration inhérent au format de questionnaire. Même si 75 % des plateformes ont répondu au questionnaire, les résultats obtenus restent non exhaustifs. Par ailleurs, le nombre de questions volontairement limité ne permettait pas d’entrer dans les détails des pratiques, par exemple selon la localisation du primitif biliaire. Enfin, nous pouvons regretter l’absence de données antérieures qui auraient permis de faire un comparatif des résultats avant l’établissement du consensus et des recommandations et après. Il pourra néanmoins être intéressant de répéter ce type d’enquête à l’avenir pour documenter l’évolution des pratiques au fil des nouvelles avancées scientifiques et recommandations.

# Conclusion

Au total, cette première enquête nationale réalisée auprès des plateformes de biologie moléculaire françaises montre de bonnes performances et une bonne application des recommandations issues du consensus ACABi-INCa pour l’analyse moléculaire somatique des patients atteints de cancers des voies biliaires. De nombreux obstacles médicaux, financiers et organisationnels, en amont de ces plateformes, perdurent néanmoins et limitent l’accès au profilage moléculaire à une majorité de patients atteints de cancers des voies biliaires, source d’iniquité dans l’accès aux meilleurs soins.

# Financements

aucun.

# Déclaration de liens d’intérêts

C.N. : Amgen, AstraZeneca, Baxter, Bristol-Myers Squibb, Fresenius Kabi, Incyte Biosciences, Merck, MSD, Mylan, Novartis, Nutricia, Pierre Fabre, Roche, Sanofi, Servier (consultant), Roche (financement de recherche), AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, OSE Immunotherapeutics (essais cliniques). Les autres auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Association pour l’étude des cancers et affections des voies biliaires (ACABi), Institut national du cancer (INCa).