# Plan de gestion des pénuries de médicaments à intérêt thérapeutique majeur: enjeux et obligations des acteurs

Amandine Kpeglo

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Amandine Kpeglo. Plan de gestion des pénuries de médicaments à intérêt thérapeutique majeur: enjeux et obligations des acteurs. Sciences pharmaceutiques. 2022. dumas-04034104

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UFR de Pharmacie

Année 2021-2022

THESE D'EXERCICE
POUR LE
DIPLÔME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement le 7 Octobre 2022

Par Amandine Kpeglo

Plan de gestion des pénuries des médicaments à intérêt thérapeutique majeur : Enjeux et obligations des acteurs

JURY

**Président du Jury** : Pascal Sonnet, Directeur Adjoint UFR
Pharmacie Amiens

**Directeur de thèse** : Anne Chirpaz Cerbat, Directeur Unité
Qualité et Médicale Roche SAS

**Membres du jury** : Agathe Noclin, Responsable Assurance
Qualité et Pharmacien Adjoint Alloga Glisy
UFR de Pharmacie

Année 2021-2022

THESE D'EXERCICE
POUR LE
DIPLÔME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement le 7 Octobre 2022

Par Amandine Kpeglo

Plan de gestion des pénuries des médicaments à intérêt thérapeutique majeur : Enjeux et obligations des acteurs

JURY

Président du Jury : Pascal Sonnet, Directeur Adjoint UFR
Pharmacie

Directeur de thèse : Anne Chirpaz Cerbat, Directeur Unité
Qualité et Médicale Roche SAS

Membres du jury : Agathe Noclin, Responsable Assurance
Qualité et Pharmacien Adjoint Alloga Glisy
Remerciements

A Monsieur Pascal Sonnet, président du jury,

Pour avoir accepté de présider ce jury, pour votre implication et votre accompagnement dans
la filière industrie.

A Madame Anne Chirpaz Cerbat, directrice de cette thèse,

Pour m'avoir accompagné dans la rédaction de cette thèse, dans ma formation durant cette
année d'alternance, et pour ta confiance accordée lors des missions que tu m'as confié.

A Madame Agathe Noclin, membre du jury,

Pour avoir accepté de te joindre à ce jury et de juger cette thèse, ainsi que pour tes conseils
lors de mon stage et plus après. Je te remercie de m'avoir initié à cette culture de la Qualité
Pharmaceutique.

Je remercie également,

Le service Qualité Pharmaceutique de Roche France, dans lequel j'ai évolué au cours de cette
année d'alternance. Un service riche de sa composition et bienveillant. Chacun a pu
m'apporter et me transmettre une partie de son savoir au fur et à mesure des missions.

Monsieur Pierre Tchoreloff, pour m'avoir enseigné cette dernière année d'étude au sein de
l'Université de Bordeaux ainsi que de nous avoir introduit dans le monde de l'industrie
pharmaceutique.

Les professeurs de la Faculté de Pharmacie d'Amiens pour les enseignements prodigués.

Mes parents qui ont su m'encourager, me guider et me suivre tout au long de mon cursus
scolaire et universitaire.

Alice, ma petite sœur qui m'a toujours encouragé et rassuré dans mes choix.

Eva et Yarim et Ziad pour leur soutien sans faille durant ces années d'études partagées.

Tous mes autres amis, auxquels je tiens tout autant.
« L'Université d'Amiens et l'UFR de Pharmacie d'Amiens n'entendent donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans cette thèse. Ces opinions sont propres à leurs auteurs. »
Table des matières

<table><tr><td>Liste des figures</td><td>9</td></tr><tr><td>Liste des tableaux</td><td>9</td></tr><tr><td>Liste des abréviations</td><td>10</td></tr><tr><td>Introduction</td><td>11</td></tr><tr><td>Partie 1 : Le contexte</td><td>12</td></tr><tr><td>Chapitre 1 : Etat des lieux en France</td><td>12</td></tr><tr><td>Chapitre 2 : Causes des ruptures d'approvisionnement et le rôle des PGP</td><td>15</td></tr><tr><td>1. Les causes économiques</td><td>15</td></tr><tr><td>2. Les causes industrielles</td><td>16</td></tr><tr><td>3. Causes réglementaires</td><td>20</td></tr><tr><td>Chapitre 3 : Impacts liés aux ruptures d'approvisionnement et le rôle des PGP</td><td>21</td></tr><tr><td>1. Impact patient</td><td>21</td></tr><tr><td>2. Impact industriel</td><td>23</td></tr><tr><td>3. Impact professionnel de santé</td><td>23</td></tr><tr><td>Chapitre 4 : Le cadre réglementaire des ruptures et l'introduction du PGP [21]</td><td>26</td></tr><tr><td>1. Introduction du cadre de la rupture d'approvisionnement</td><td>26</td></tr><tr><td>2. La définition du MITM</td><td>27</td></tr><tr><td>3. Introduction des PGP</td><td>27</td></tr><tr><td>4. Introduction du stock de sécurité</td><td>28</td></tr><tr><td>Chapitre 5 : Les sanctions liées aux manquements [29, 30]</td><td>30</td></tr><tr><td>Partie 2 : Le PGP en France</td><td>32</td></tr><tr><td>Chapitre 1 : L'approche processus du PGP</td><td>32</td></tr><tr><td>1. Bilan des attentes des autorités de santé</td><td>32</td></tr><tr><td>2. Approche processus à travers le PGP</td><td>33</td></tr><tr><td>3. Le processus de management du PGP</td><td>35</td></tr><tr><td>4. Le processus de réalisation du PGP</td><td>37</td></tr><tr><td>Chapitre 2 : L'approche risque du PGP</td><td>42</td></tr><tr><td>1. Bilan des attentes des autorités de santé</td><td>42</td></tr><tr><td>2. Implémentation de l'analyse de risque</td><td>45</td></tr><tr><td>3. Design du processus</td><td>46</td></tr><tr><td>4. Gestion des résultats de l'analyse de risque</td><td>47</td></tr><tr><td>5. Démarche pour trouver des mesures à mettre en place</td><td>50</td></tr><tr><td>6. Discussion</td><td>53</td></tr><tr><td>Conclusion</td><td>55</td></tr><tr><td>Partie 3 : Le PGP aux Etats-Unis</td><td>56</td></tr></table>
<table><tr><td>Chapitre 1 : Les principes</td><td>56</td></tr><tr><td>1. Plans de gestion des risques et les parties prenantes</td><td>57</td></tr><tr><td>2. Les produits visés par les PGR</td><td>59</td></tr><tr><td>Chapitre 2 : Design du processus</td><td>60</td></tr><tr><td>Chapitre 3 : Bilan des attentes des autorités de santé : PGR et MRP</td><td>63</td></tr><tr><td>Conclusion</td><td>67</td></tr><tr><td>Partie 4 : Ouverture sur la gestion de la situation en Europe</td><td>69</td></tr><tr><td>Chapitre 1 : Rôle de la gouvernance Européenne</td><td>69</td></tr><tr><td>1. Etat des lieux de la gouvernance européenne</td><td>69</td></tr><tr><td>2. Evolution de la gouvernance européenne</td><td>71</td></tr><tr><td>Chapitre 2 : Pistes d'amélioration en Europe</td><td>73</td></tr><tr><td>1. Implémentation de l'ICHQ12</td><td>73</td></tr><tr><td>2. Les plans de continuité d'activité et de sécurisation des chaînes d'approvisionnement</td><td>76</td></tr><tr><td>3. Gestion des stocks à l'échelle européenne</td><td>77</td></tr><tr><td>Chapitre 3 : Etat de lieux en Allemagne, Espagne, Italie et au Royaume Unis</td><td>79</td></tr><tr><td>Conclusion</td><td>81</td></tr><tr><td>Bibliographie</td><td>82</td></tr><tr><td>Annexes</td><td>90</td></tr><tr><td>Serment de Galien</td><td>104</td></tr></table>
## Liste des figures

<table><tr><td>Figure 1 : Nombre de tensions d'approvisionnements de 2008 à 2021</td><td>12</td></tr><tr><td>Figure 2 : Synthèse des déclarations de ruptures d'approvisionnement du DP rupture pour le mois de Juillet 2022</td><td>13</td></tr><tr><td>Figure 3: Points critiques de la chaîne d'approvisionnement du médicament</td><td>19</td></tr><tr><td>Figure 4: Les 10 classes thérapeutiques les plus impactées</td><td>21</td></tr><tr><td>Figure 5 : SIPOC de la Gestion des PGP</td><td>34</td></tr><tr><td>Figure 6 : Support à l'évaluation du risque de tension ou rupture d'approvisionnement entre les fournisseurs et l'exploitant</td><td>44</td></tr><tr><td>Figure 7 : Design du processus du RMP</td><td>60</td></tr></table>

## Liste des tableaux

<table><tr><td>Tableau 1 : Taux d'ajustement du montant en fonction de la durée de la rupture</td><td>30</td></tr><tr><td>Tableau 2 : Taux d'ajustement en fonction des circonstances de la rupture</td><td>31</td></tr><tr><td>Tableau 3 : Niveaux de risques identifiés</td><td>45</td></tr><tr><td>Tableau 4 : AMDEC de niveau 2</td><td>49</td></tr><tr><td>Tableau 5 : AMDEC de niveau 2</td><td>50</td></tr></table>
## Liste des abréviations

AMDEC : Analyse des Modes de Défaillance, de leurs Effets et de leur Criticité

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

ANSM : Agence Nationale de la Santé et du Médicament

API : Active Pharmaceutical Ingredient

ATU : Autorisation Temporaire d'Utilisation

BPF : Bonne Pratiques de Fabrication

CIP : Code Identifiant de Présentation

EC : Established Condition

EMA : European Medicines Agency

FDA : Food and Drug Administration

GMP : Good Manufacturing Practice

ICH : International Common Harmonization

LEEM : Les Entreprises du Médicament

MITM : Médicament à Intérêt Thérapeutique Majeur

MSSG : Meeting of the Executive Steering Group on Shortages Safety of Medicinal Products

PACMP : Post Approval Change Management Protocol

PCA : Plan de Continuité d'Action

PGP : Plan de Gestion des Pénuries

PGR : Plan de Gestion des Risques

PLCM : Product Life Cycle Management

RMP : Plan Management Risk

RTU : Recommandation Temporaire d'Utilisation

SIPOC : Suppliers, Inputs, Process, Outputs and Customers
## Introduction

L'industrie pharmaceutique est soumise à des lois et des normes qui permettent de cadrer les activités et de définir les responsabilités de chaque acteur. Ainsi, ces exigences réglementaires permettent de garantir l'efficacité, la qualité et la sécurité des produits de santé et également de garantir et de sécuriser leur chaîne d'approvisionnement.

La crise sanitaire due à la COVID-19 et ainsi que la guerre en Ukraine sont les derniers épisodes qui ont aggravé ou mis en lumière le phénomène de tensions d'approvisionnement et de ruptures de stock. Cette situation a conduit à la remise en question de la gestion interne des processus d'approvisionnement de produits pharmaceutiques.

Apparues depuis les années 2008, les ruptures de stock ou tensions d'approvisionnement concernent de multiples produits de santé. Les causes sont diverses et touchent l'ensemble du circuit de fabrication et de distribution du médicament. Le taux de ruptures de stock ou tensions d'approvisionnement est aujourd'hui 19 fois plus élevé qu'il y a 10 ans. Cette situation nécessite la mise en place de mesures et des outils robustes pour les prévenir et / ou réduire leur impact.

Face à une dégradation de la situation et malgré les mesures mises en place, les autorités de santé et politiques travaillent conjointement avec les industries pour tenter d'anticiper et de réduire les risques de ruptures.

Cela nous amène à la problématique suivante : Comment les Plans de Gestion de Pénuries (PGP), peuvent-ils contribuer à relever les enjeux des acteurs industriels et politiques à l'échelle nationale et européenne, dans la gestion des pénuries médicamenteuses ?
# Partie 1 : Le contexte

## Chapitre 1 : Etat des lieux en France

En 2016, nous recensions déjà 4 fois plus de signalements de tension ou de ruptures d'approvisionnement qu'en 2010. En 2020, le nombre de signalements est devenu quasiment 8 fois plus important, atteignant les 3200 signalements selon le LEEM. En 10 ans, le nombre de signalements de rupture d'approvisionnement est donc 19 fois plus important. Il s'agit d'une explosion alarmante du nombre de signalements, et qui interroge notamment sur les actions vraisemblablement non efficaces, mises en place depuis 10 ans.

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1 : Nombre de tensions d'approvisionnements de 2008 à 2021¹</figcaption></figure>

Cette tendance est à nuancer avec l'évolution de la réglementation qui impose la déclaration des cas de tensions ou de rupture d'approvisionnement.

<footnote n="1">¹ Figure construite selon les données communiquées par le LEEM</footnote>
L'ordre des pharmaciens [1] met à disposition un bilan mensuel des ruptures de stocks enregistrées en fonction des classes médicamenteuses.

<table><caption>Figure 2 : Synthèse des déclarations de ruptures d'approvisionnement du DP rupture pour le mois de Juillet 2022²</caption><thead><tr><th rowspan="2">Catégories de médicaments<br>(par classe ATC1)</th><th colspan="5">Tous médicaments (1)</th></tr><tr><th>Nombre de CIP en<br>rupture (2)</th><th>Nombre de codes<br>CIP<br>commercialisés<br>(par catégorie) (3)</th><th>Pourcentage de<br>codes CIP en<br>rupture (par<br>catégorie)</th><th>Nombre de<br>déclarations<br>créées</th><th>Nombre de<br>déclarations<br>levées</th><th>Taux de réponse<br>instantanée (4)</th></tr></thead><tbody><tr><td>VOIES DIGESTIVES ET METABOLISME</td><td>38</td><td>1 909</td><td>2,0%</td><td>126 602</td><td>93 609</td><td>66,4%</td></tr><tr><td>SANG ET ORGANES HEMATOPOIETIQUES</td><td>6</td><td>464</td><td>1,3%</td><td>10 738</td><td>11 292</td><td>53,0%</td></tr><tr><td>SYSTEME CARDIOVASCULAIRE</td><td>16</td><td>3 178</td><td>0,5%</td><td>32 030</td><td>15 633</td><td>86,9%</td></tr><tr><td>MEDICAMENTS DERMATOLOGIQUES</td><td>15</td><td>562</td><td>2,7%</td><td>39 604</td><td>20 613</td><td>51,1%</td></tr><tr><td>SYSTEME GENITO URINAIRE ET HORMONES SEXUELLES</td><td>8</td><td>783</td><td>1,0%</td><td>18 031</td><td>13 196</td><td>80,0%</td></tr><tr><td>HORMONES SYSTEMIQUES, HORMONES SEXUELLES EXCLUES</td><td>2</td><td>266</td><td>0,8%</td><td>3 715</td><td>2 184</td><td>96,9%</td></tr><tr><td>ANTIINFECTIEUX GENERAUX À USAGÉ SYSTEMIQUE*</td><td>14</td><td>1 009</td><td>1,4%</td><td>29 790</td><td>34 823</td><td>75,9%</td></tr><tr><td>ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS</td><td>-</td><td>531</td><td>0,0%</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>MUSCLE ET SQUELETTE</td><td>7</td><td>595</td><td>1,2%</td><td>18 223</td><td>5 421</td><td>48,8%</td></tr><tr><td>SYSTEME NERVEUX</td><td>39</td><td>2 296</td><td>1,7%</td><td>80 942</td><td>67 206</td><td>23,1%</td></tr><tr><td>ANTIPARASITAIRES, INSECTICIDES</td><td>1</td><td>55</td><td>1,8%</td><td>976</td><td>585</td><td>96,2%</td></tr><tr><td>SYSTEME RESPIRATOIRE</td><td>29</td><td>778</td><td>3,7%</td><td>85 343</td><td>47 372</td><td>35,6%</td></tr><tr><td>ORGANES SENSORIELS</td><td>13</td><td>323</td><td>4,0%</td><td>36 015</td><td>38 316</td><td>48,8%</td></tr><tr><td>DIVERS</td><td>1</td><td>275</td><td>0,4%</td><td>1 613</td><td>3 037</td><td>0,0%</td></tr><tr><td>pas de classe ATC</td><td>-</td><td>2</td><td>0,0%</td><td>-</td><td>-</td><td>-</td></tr><tr><td>Total général</td><td>189</td><td>13 026</td><td>1,5%</td><td>483 622</td><td>353 267</td><td>52,7%</td></tr><tr><td>*dont Vaccins</td><td>2</td><td>63</td><td>3,2%</td><td>6 689</td><td>6 413</td><td>85,1%</td></tr></tbody><tfoot><tr><td colspan="7"><strong>Nombre de pharmacies déclarantes</strong><br>(1) Indicateurs calculés pour les déclarations créées ou levées sur le mois en cours. Chiffres consolidés pour 318 laboratoires exploitants<br>(2) Produits manquants pendant au moins 72 heures pour au moins 5% des pharmacies déclarant à un laboratoire (→ pharmacies raccordées à DP-Ruptures via leur logiciel métier)<br>(3) Nombre total de codes CIP commercialisés sur le circuit ville<br>(4) Réponse immédiate apportée au dispensateur par le laboratoire exploitant abonné au service DP-Ruptures</td></tr></tfoot></table>

Pour le mois de Juillet 2022, nous observons que les 3 classes médicamenteuses les plus touchées par les ruptures de stock sont :

- Le **système nerveux** avec 39 CIP en rupture de stock, ce qui représente 80 942 signalements de ruptures, via DP-rupture,

- Les **voies digestives et métabolisme** avec 38 CIP en rupture de stock, ce qui représente 126 602 signalements de ruptures, via DP-rupture,

- Le **système respiratoire** avec 29 CIP en rupture de stock ce qui représente 85 343 signalements de ruptures, via DP-rupture.

Au total, sur le mois de Juillet 2022, 19379 pharmacies équipées du logiciel DP-Rupture ont déclaré que 189 CIP sont tombés en rupture, ce qui représente 483 622 déclarations de rupture créées. Sur ces déclarations de ruptures, 52.7% ont pu être levées avec une réponse immédiate apportée au dispensateur par le laboratoire exploitant abonné au service DP-Rupture.

<footnote n="2">² Tableau issu du bilan du mois de Juillet par le CNOP</footnote>
Comme nous pouvons l'observer, des outils de déclaration sont mis à disposition des laboratoires pharmaceutiques. Cela permet de remonter les différents incidents aux autorités de santé et de communiquer avec les professionnels de santé.

Ainsi, conformément au code de la santé publique un laboratoire pharmaceutique qui exploite des médicaments [1] sur le marché français, doit déclarer chaque situation de rupture de stock auprès des autorités de santé. Des sanctions sont prévues en cas de non-respect de la réglementation. Ces sanctions financières ont été récemment renforcées avec la parution des nouvelles Lignes Directrices de l'ANSM d'Octobre 2022.
Les étapes du circuit du médicament sont interdépendantes. Si un point de blocage ou un goulot d'étranglement apparaît à une étape pour une cause inopinée[2] (catastrophe naturelle, augmentation de la demande, pandémie, etc...) alors la chaîne du médicament[3] sera impactée et la disponibilité pour le patient le sera également. Or, chaque patient qui se rend en officine ou à l'hôpital, doit avoir la possibilité de se voir délivrer son traitement dans les meilleurs délais.

A l'étude du processus de mise à disposition du médicament, nous pouvons identifier trois grands types de causes [4;5] :

- Les causes économiques

- Les causes industrielles

- Les causes réglementaires

## 1. Les causes économiques :

Le marché compétitif impose une réévaluation très régulière du prix du médicament. Une actualisation est impérative face au dynamisme économique. En effet, certains produits matures, qui ont un prix qui n'évolue pas, se voient en concurrence directe avec les nouveaux entrants qui eux proposent une nouvelle technologie, une meilleure efficacité et compliance de production.

La nécessité pour les industriels d'investir pour améliorer la production de leurs produits matures se heurte aux surcoûts de production, avec des taux d'investissements souvent plus importants que la marge obtenue.

De plus, la gestion économique [6] du système de santé français conduit à la baisse du prix des médicaments remboursables, d'années en années, tandis que les coûts de production augmentent.

Dans certains cas, il est donc préférable, pour l'industriel, d'arrêter la commercialisation d'un produit ancien, qui ne peut plus être financé ou qui amène l'entreprise à produire à perte.
## 2. Les causes industrielles :

Plusieurs causes industrielles se distinguent :

### 2.1 L'évolution de la technologie

Depuis quelques années, la médecine prend le tournant de la biotechnologie. En effet, cette technique qui offre des effets plus performants et plus personnalisés, prend de plus en plus place. Cela entraine une complexification du processus de production, car elle repose sur l'utilisation de micro-organismes. Tel est l'exemple du temps de production plus long et des cycles de fabrication moins flexibles [7].

Selon un rapport du Senat<fnref n="3" />, la durée de cycle de production moyen pour un médicament, qui comprend la synthèse de la substance active jusqu'au produit fini, est de 4 à 6 mois pour un produit pharmaceutique classique. Cette durée peut doubler voire tripler pour les produits injectables dont la fabrication est soumise à un haut niveau de technicité et de contrôles qualité. Parmi ces produits, on retrouve des classes médicamenteuses qui sont régulièrement en tension d'approvisionnement ou en rupture de stock, tels que les anticancéreux et les antibiotiques.

### 2.2 La délocalisation industrielle

Selon un rapport du LEEM<fnref n="4" />, depuis 2018, la France se situe au 4ème rang des pays producteurs de médicaments après avoir été leader pendant plus de 10 ans. Ce nouveau classement peut être expliqué par le contexte économique qui se tend depuis plusieurs années à la délocalisation [8;9;10].

En effet, il s'agit d'un levier pour diminuer les coûts de production et les contraintes réglementaires qui s'imposent à une usine de production sur le territoire national français. Cette tendance à la délocalisation représente un profit pour la santé économique des industries pharmaceutiques, mais elle complexifie la chaîne d'approvisionnement du médicament en imposant différents acteurs provenant de différents pays, voire même de différents continents.

<footnote n="3">³ Rapport du Sénat de 2018 : Pénuries de médicaments et de vaccins : renforcer l'éthique de santé publique dans la chaîne du médicament</footnote>

<footnote n="4">⁴ Rapport du LEEM de 2022 : France 2022-2027 : construire ensemble notre futur en santé</footnote>
Deux conséquences sont induites par la délocalisation massive :

1. La différenciation retardée

2. La diminution de la flexibilité de la chaîne de production face à la demande grandissante.

Premièrement, cette tendance qui n'est pas uniquement nationale mais aussi mondiale, entraine des productions appelées de « multi-destination ». C'est-à-dire un éclatement de la chaîne logistique de mise à disposition du médicament : un fabricant de substance active qui est différent du fabricant du produit intermédiaire, lui-même différent du fabricant du produit fini. Bien souvent, les différentes étapes de production sont sous-traitées à plusieurs sites prestataires et ses médicaments sont destinés à différents marchés dans le monde.

La notion de différenciation retardée est le fait d'organiser le processus de production de manière personnalisée. Il s'agit de l'une des principales causes du retard de délais d'approvisionnement. Tel est l'exemple de l'étiquetage pays-dépendant, qui entraine un réel goulot d'étranglement dans la chaîne de production. Le processus de production n'est plus harmonisé et n'est plus capable de répondre à la demande ni même de se rendre flexible face à une variation de la demande.

En 20 ans, l'organisation géographique des exportations, pour la partie amont de la chaîne de production du médicament (production de substance active), s'est fortement transformée. Elle a laissé place à l'Asie émergente, qui devient un acteur incontournable [5]. On compte environ un tiers des produits pharmaceutiques de base qui sont concernés en 2019.

Deuxièmement, cette délocalisation massive entraîne une forte diminution de la flexibilité de la chaîne de production et d'approvisionnement du médicament. En effet, la chaîne de mise à disposition du médicament étant maintenant multinationale et répartie sur plusieurs pays dans le monde, entraînant des notions de temps de transport qui ont rigidifié la chaîne logistique. La production étant à flux tendu, une production rapide est donc nécessaire pour réagir face aux diverses variations du marché [11, 13].
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 3: Points critiques de la chaîne d'approvisionnement du médicament<fnref n="5" /></figcaption></figure>

<footnote n="5">⁵ Schéma reposant sur les informations communiquées dans Pénurie de médicaments : le plan d'actions du LEEM en 2019.</footnote>
### 3. Causes réglementaires

Depuis 20 ans, nous sommes face à une réglementation du médicament qui ne cesse d'évoluer (BPF, datamatrix, sérialisation, plans de gestion de pénurie...). Cette amélioration demande une veille réglementaire fréquente et une adaptation sur le terrain.

Les évolutions réglementaires entrainent non seulement une complexification des conditions de production mais également une revue des conditions de fabrication pour chaque médicament.

Ainsi, les laboratoires pharmaceutiques sont sans cesse mis à l'épreuve par les autorités de santé, qui leurs demandent un investissement croissant afin de respecter la réglementation en vigueur, sous peine d'écarts d'inspection, d'injonctions, de pénalités financières voire de fermeture de site.

La rigidité et la complexification des réglementations rend les délais de production beaucoup moins flexibles. Tel est l'exemple des vaccins dont on estime que 70% du temps de production est dédié au contrôle qualité [14;15;16;17;18].

Au-delà de la fragilisation de la chaîne de fabrication du médicament, cette complexification qui souvent diffère selon les zones géographiques de commercialisation, peut mettre en difficulté le fabricant.

En effet, l'industriel se doit de mettre en conformité sa chaîne de production, en accord avec les exigences locales, et d'anticiper une modification de son AMM dans les meilleurs délais afin de ne pas rompre la chaîne de production. Les investissements sont lourds et coûteux et peuvent expliquer une externalisation des capacités de production.

Le marché économique dynamique, le monosourcing, l'exode des sites de production et l'effet domino induit par la défaillance d'un fournisseur et induisant des ruptures en cascade, sont des entraves à la continuité d'approvisionnement du médicament.

Les conséquences de ces causes ont des effets directs sur la santé du patient, sur les métiers des professionnels de santé et sur l'équilibre des industries pharmaceutiques [20].
## 1. Impact patient

Les ruptures d'approvisionnement ont un impact non négligeable sur l'objectif principal des entreprises de la santé : le patient. En effet, certaines ruptures de stocks concernent des médicaments utilisés dans les pathologies graves et chroniques. C'est par exemple le cas de **médicaments du système cardiovasculaire, des médicaments du système nerveux** ou encore des **médicaments des voies digestives et métabolique**.

Ces 3 classes thérapeutiques représentent plus de 50% des ruptures de médicaments déclarées à l'ANSM en Juillet 2022. Elles font parties des stratégies thérapeutiques qui constituent l'essentiel de la pharmacopée européenne.

En 2021, le LEEM a identifié les 10 classes thérapeutiques[20] les plus touchées par ces ruptures de stocks ou les tensions d'approvisionnement :

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 4: Les 10 classes thérapeutiques les plus impactées<fnref n="6" /></figcaption></figure>

<footnote n="6">⁶ Répartition des 10 classes thérapeutiques selon les données du LEEM de Juillet 2021</footnote>
Selon une enquête BVA, publiée en janvier 2019 [16] 7, 25% des patients se sont déjà vus refuser la délivrance d'un médicament pour cause de pénurie. Ce taux s'élève à 31% pour les patients atteints d'une affection de longue durée.

Face à l'impossibilité de distribuer un traitement, il est donc nécessaire de réévaluer ce dernier pour le substituer par une alternative thérapeutique voire plusieurs, afin d'obtenir un résultat identique. Dans cette même étude, il a été observé que 45% des patients confrontés à l'impossibilité de se voir délivrer leur traitement, ont été contraints de reporter, modifier voire d'arrêter leur traitement.

Ainsi, l'étude révèle que cette situation a un fort impact sur la santé mentale et physique des patients. En effet, une interruption de traitement chez un patient sous traitement chronique peut engendrer une perte de chance de guérison voire la mise en jeu du pronostic vital. De plus, dans certains cas, les ruptures peuvent entrainer un retard de prise en charge d'un patient et parfois même une hospitalisation pour près d'un patient sur vingt.

Conscient de la difficulté d'obtention de son traitement, le patient peut présenter un état de stress, pouvant avoir une influence néfaste sur son état général :

- Anxiété

- Augmentation des symptômes

- Erreurs dans la prise de médicaments de substitution

- Prise en charge hospitalière pour les cas les plus graves.

Enfin, au-delà du risque de retard de prise en charge, on observe une forte diminution de la confiance du grand public envers les industries pharmaceutiques et les pharmaciens de manière générale. Cette perte de confiance peut avoir d'importants effets sur la santé du patient.

Ainsi, au-delà du patient, les acteurs industriels sont eux aussi impactés dans la gestion de cette situation.

<footnote n="7">7 Enquête réalisée par BVA pour France Asso Santé du 29 Novembre au 1er Décembre 2018 : Pénuries de médicaments et de vaccins</footnote>
## 2. Impact industriel

Les laboratoires pharmaceutiques sont également impactés par les ruptures de stocks. Contraints par la réglementation, ils doivent mettre en place une gestion des ruptures de stock afin d'anticiper et de réduire le risque de rupture. Cela passe par la mise en place de mesures de suivi des stocks strictes, de l'identification des produits critiques et la mise en place de mesures si une rupture se présente. Enfin chaque établissement exploitant une AMM se doit de mettre en place des PGP pour les Médicaments d'Intérêt Thérapeutique Majeur (MITM) conformément aux attentes réglementaires. Cette organisation est coûteuse en ressources humaines et matérielles.

De plus, une rupture de stock avérée entraine des conséquences économiques :

A court terme :

- Perte du chiffre d'affaires secondaire à la diminution des ventes

- Coûts liés à la communication aux professionnels de santé, à l'importation de spécialités destinées aux marchés étrangers, aux dépannages ...

A moyen et long terme :

- Perte de parts de marché induite par une substitution lors de la prescription médicale. En effet, un patient pour qui on substitut la spécialité A en rupture, par une spécialité B, peut continuer son traitement long terme avec la spécialité B si les résultats sont satisfaisants. Cela a pour conséquence une diminution des parts de marché du laboratoire pharmaceutique exploitant la spécialité A.

## 3. Impact professionnel de santé

En 2013, une étude a été menée [17]<fnref n="8" /> auprès des pharmaciens hospitaliers grâce à un sondage. Elle a permis d'observer qu'une PUI passait en moyenne 12.8 heures par semaine à la gestion des ruptures de stocks. Ainsi, les 12.8 heures par semaine étaient réparties de la façon suivante :

- 4 heures consacrées à l'identification et l'achat d'alternatives thérapeutiques

- 2.2 heures relatives au suivi des ruptures

<footnote n="8">⁸ Selon Aphif. « Pénuries et ruptures de stock : pourquoi et comment les gérer ? »</footnote>
- 2 heures relatives aux modifications de stock

- 2 heures attitrées aux discussions avec les médecins

- 1.6 heure pour le développement de protocoles adaptés

- 1 heure consacrée à l'information du personnel soignant.

Ces données datent de 2013, année durant laquelle seules 248 ruptures de stock avaient été signalées. Ce chiffre étant actuellement 10 fois plus élevé, nous pouvons logiquement en conclure que le temps consacré à la gestion des ruptures de stock au sein du PUI a lui aussi très fortement augmenté.

Une dernière étude a été menée en 2017 par l'INCa [18], associé avec l'institut IPSOS. Des questionnaires ont été mis à disposition sur internet, à l'attention des professionnels de santé et ont permis d'évaluer la situation perçue chez ces derniers.

Ainsi, plus de trois professionnels de santé sur quatre ont eu à faire face à des ruptures d'anticancéreux. Parmi ces professionnels, 70% sont dans l'incompréhension du manque d'informations et de communication concernant les ruptures de stocks. Ce manque de communication peut entrainer des retards de prise en charge du patient et ainsi aggraver son état de santé.

Associée à cette charge organisationnelle, la charge financière engendrée par ces situations prend de plus en plus de place dans les budgets des hôpitaux.

En effet, d'un point de vue financier, un hôpital s'approvisionne en produits de santé sur la base d'appels d'offres. Ainsi, conformément au code des marchés publics, l'hôpital ouvre un appel d'offres pour une indication et les laboratoires exploitant des produits pour cette indication sont libres de postuler à l'appel d'offres. A l'issue de cet appel d'offres, une tarification favorable à l'hôpital est mise en place, ainsi qu'une fluidification des commandes.

Or, lors d'une rupture de stock, l'hôpital se voit obligé dans certains cas de se tourner vers des alternatives thérapeutiques proposées par d'autres laboratoires pharmaceutiques, pour lesquels aucune procédure d'achat n'a été mise en place. Cette substitution demande donc à
l'établissement une nouvelle procédure d'achat, ce qui engendre une charge financière supplémentaire.

Le contexte d'apparition des ruptures et les conséquences ayant été expliquées, nous pouvons désormais nous interroger sur les réponses proposées par la réglementation française sur ce sujet.
# Chapitre 4 : Le cadre réglementaire des ruptures et l'introduction du PGP [21]

## 1. Introduction du cadre de la rupture d'approvisionnement

L'article L.5124-6 du Code de la Santé Publique modifié par la loi n° 2011-2012 du 29 décembre 2011 [22] précise que « l'entreprise pharmaceutique exploitant un médicament doit informer l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé de tout risque de rupture de stock ou de toute rupture sur un médicament ou produit sans alternative thérapeutique disponible, dont elle assure l'exploitation, ainsi que de tout risque de rupture de stock ou de toute rupture sur un médicament ou produit dont elle assure l'exploitation, lié à un accroissement brutal et inattendu de la demande. Lorsque le médicament est utilisé dans une ou des pathologies graves dans lesquelles elle ne disposerait pas d'alternatives disponibles sur le marché français, l'entreprise apporte à l'agence sa collaboration à la mise en place de solutions alternatives permettant de couvrir ce besoin et des mesures d'accompagnement nécessaires. »

Le décret n°2012-1096 du 28 septembre 2012[23] relatif à l'approvisionnement en médicaments à usage humain introduit notamment une définition de la « rupture d'approvisionnement » comme étant une « incapacité pour une pharmacie d'officine ou une pharmacie à usage intérieur définie à l'article L-5126-1 de dispenser un médicament à un patient dans un délai de 72 heures ». De plus, il précise que « lorsque l'exploitant anticipe une situation de rupture potentielle d'approvisionnement, il en informe l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé en précisant les délais de survenue, les stocks disponibles, les modalités de disponibilité et les délais prévisionnels de remise à disposition et l'identification de spécialités, le cas échéant, pouvant se substituer à la spécialité pharmaceutique en défaut ».

Par ailleurs, afin d'apporter une précision sur les différents termes utilisés, nous ajoutons 2 définitions :

- La rupture de stock se définit comme l'impossibilité de fabriquer ou d'exploiter un médicament.

- La rupture dans la chaîne de distribution du médicament se définit comme le non approvisionnement d'une officine ou d'une pharmacie à usage intérieur en l'absence de rupture de stock.
Face au bilan insatisfaisant de 2014, la réglementation se devait d'évoluer pour agir et éviter que les situations de rupture ne se multiplient (évolution de 173 déclarations en 2012 à 405 en 2016). Ainsi, la loi n° 2016-41 de modernisation de notre système de santé du 26 janvier 2016[24] introduit les notions de médicaments d'intérêt thérapeutique majeur (MITM) et de Plan de Gestion de Pénurie (PGP). Cela passe par l'identification dans leur portefeuille de tous les MITM et la mise en place de Plans de Gestion de Pénuries, impliquant la gestion des stocks, la gestion d'une situation de *monosourcing* ou de multi-sites, et l'élaboration d'une liste identifiant les alternatives thérapeutiques pouvant se substituer à la spécialité pharmaceutique décrite.

## 2. La définition du MITM

L'article L 5111-4 introduit la définition de médicaments d'intérêt thérapeutique majeur (MITM) [25] :

On entend par médicaments ou classes de médicaments d'intérêt thérapeutique majeur, les médicaments ou classes de médicaments pour lesquels une interruption de traitement est susceptible de mettre en jeu le pronostic vital des patients à court ou moyen terme, ou représente une perte de chance importante pour les patients au regard de la gravité ou du potentiel évolutif de la maladie.

L'article L 5121-31 introduit la définition de MITM soumis à Plan de Gestion de Pénurie (PGP) [26] :

Pour les MITM mentionnés à l'article L. 5111-4 pour lesquels, du fait de leurs caractéristiques, la rupture ou le risque de rupture de stock présente pour les patients un risque grave et immédiat, les titulaires d'autorisation de mise sur le marché et les entreprises pharmaceutiques exploitant des médicaments élaborent et mettent en œuvre des PGP dont l'objet est, dans l'intérêt des patients, de prévenir et de pallier toute rupture de stock.

## 3. Introduction des PGP

Le décret n°2016-993 relatif à la lutte contre les ruptures d'approvisionnement a été publié le 22 juillet 2016[27]. Il est pris en application de l'article 151 de la loi 2016-41.

Ce décret redéfinit la notion de rupture d'approvisionnement en distinguant les ruptures liées à la fabrication et les ruptures liées à la distribution des médicaments.
Il fixe également les critères permettant d'identifier les médicaments d'intérêt thérapeutique majeur pour lesquels les titulaires et exploitants devront mettre en place des PGP, à savoir :

- L'absence, au regard de l'importance de la part de marché du médicament concerné en France, de médicaments contenant la même substance active ou appartenant à la même classe thérapeutique et disponibles en quantités suffisantes sur le territoire français. Il convient de tenir compte, le cas échéant, des spécificités au regard de son utilisation et de ses conditions d'administration, de la population cible et de la pathologie concernée.

- Les fragilités inhérentes à la fabrication du médicament concerné, notamment l'absence d'autres sites pour la fabrication ou le conditionnement des matières premières à usage pharmaceutique, du produit fini ou des articles de conditionnement, la complexité de la réalisation de ces opérations ou de celles relatives au stockage ou au transport du médicament concerné.

Le décret définit le contenu des PGP qui peuvent notamment prévoir :

- La constitution de stocks de médicaments destinés au marché national en fonction des parts de marché de chaque entreprise pharmaceutique,

- D'autres sites de fabrication de matières premières à usage pharmaceutique,

- D'autres sites de fabrication des spécialités pharmaceutiques,

- L'identification de spécialités pharmaceutiques pouvant constituer une alternative à la spécialité pharmaceutique en défaut.

La liste des médicaments d'intérêt thérapeutique majeur faisant l'objet de PGP sera mentionnée dans l'état des lieux de l'établissement.

## 4. Introduction du stock de sécurité

Depuis le 30 mars 2021, le décret n°2021-349 instaure l'obligation pour les entreprises pharmaceutiques de constituer un stock de sécurité pour tous les médicaments destinés au marché national[28].

Ce décret fixe un stock de sécurité minimal :
- Pour les MITM : 2 mois de couverture des besoins, voire jusqu'à 4 mois selon la décision du Directeur de l'ANSM (lorsque la spécialité fait l'objet de risques de ruptures ou de ruptures de stock régulières dans les deux années civiles précédentes).

- Pour les médicaments contribuant à une politique de santé publique : 1 mois de couverture des besoins.

- Pour tous les autres médicaments : 1 semaine de couverture des besoins.

Enfin, entré en vigueur le 1er Septembre 2021, ce décret prévoit notamment l'élaboration par les industriels de PGP pour tous les médicaments d'intérêt thérapeutique majeur. Ces PGP permettent de prévenir les ruptures de stocks et, en cas de difficultés d'approvisionnement, d'apporter dans les meilleurs délais des solutions pour assurer la continuité des traitements pour les patients concernés. Associé à cette obligation, les industriels doivent également constituer un stock de sécurité pour tous les MITM qu'ils commercialisent en France.

Ainsi, le PGP doit respecter les lignes directrices définies par décision du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé en tenant compte des risques relatifs au cycle de fabrication et de distribution de la spécialité concernée.

En application des lignes directrices de l'ANSM [21], pour l'élaboration des PGP, une appréciation des risques doit être menée, des moyens de maîtrise ainsi qu'un système de revue et de suivi des risques doivent être mis en place

Associées à cette revue des risques, des mesures doivent être mises en place. En cas de manquements, des sanctions pénales et financières sont prévues par la loi.
# Chapitre 5 : Les sanctions liées aux manquements[29, 30]

Les manquements dans la gestion des ruptures de stock sont sanctionnés par les autorités de santé depuis septembre 2021. Cependant, face à la persistance du nombre de ruptures de stock et à l'attitude de certains laboratoires pharmaceutiques lors de la déclaration de rupture de stock auprès de l'ANSM, la réglementation concernant les sanctions a été renforcée en juillet 2022.

On observe 2 types de sanctions : des sanctions relatives aux manquements à la réglementation des ruptures de stocks de médicaments<fnref n="9" /> les sanctions relatives aux manquements à la réglementation des médicaments<fnref n="10" />.

Concernant les sanctions relatives aux manquements à la réglementation des ruptures de stocks de médicaments, la détermination de la sanction s'effectue en 5 étapes clés.

**La première étape** est la détermination d'un montant de base qui constituera le point de départ au calcul du montant total de la sanction. Ce montant de base est de 20% du chiffre d'affaires journalier sur la spécialité en rupture.

**La deuxième étape** est l'ajustement de ce montant suite à l'appréciation de l'impact de la gravité du manquement et de la durée selon la grille suivante :

<table><caption>Tableau 1 : Taux d'ajustement du montant en fonction de la durée de la rupture</caption><thead><tr><td>Durée (mois)</td><td>Ajustement</td></tr></thead><tbody><tr><td>&lt; 2</td><td>+0.25%</td></tr><tr><td>Compris entre 2 à 6 mois</td><td>+0.5%</td></tr><tr><td>Compris entre 6 à 12 mois</td><td>+1.5%</td></tr><tr><td>&gt;12 mois</td><td>+2%</td></tr><tr><td>Non applicable</td><td>0%</td></tr></tbody></table>

<footnote n="9">⁹ Annexe 3 des Lignes Directrices de l'ANSM</footnote>

<footnote n="10">¹⁰ Annexe 1 des Lignes directrices de l'ANSM</footnote>
**Durant la troisième étape**, le montant de la sanction pourra être affiné en fonction de la personnalisation de l'évaluation. Cette étape consiste à tenir compte des circonstances atténuantes ou aggravantes. Ainsi 6 critères ont été établis :

<table><caption>Tableau 2 : Taux d'ajustement en fonction des circonstances de la rupture</caption><thead><tr><td>Critères</td><td>Ajustement</td></tr></thead><tbody><tr><td>Coopération/Diligence pour faire cesser le manquement ou se mettre en conformité</td><td>-2%</td></tr><tr><td>Ignorance des faits démontrée/Bonne foi</td><td>-1%</td></tr><tr><td>Absence de coopération/diligence (dont la non transmission du CA)/Obstacle à la détection du manquement, manque de diligence pour le faire cesse ou se mettre en conformité</td><td>+1.5%</td></tr><tr><td>Manquement intentionnel/Mauvaise foi</td><td>+2%</td></tr><tr><td>Caractère répétitif de l'infraction</td><td>+2%</td></tr><tr><td>Non applicable</td><td>0%</td></tr></tbody></table>

**Quatrièmement**, l'évaluation de la réitération du manquement. S'il s'agit d'une récidive du laboratoire pharmaceutique, alors un pourcentage de 3% pourra être ajouté au montant de la sanction. Cette réitération est prise en compte dans un délai de 2 ans à compter de la date de la première sanction.

**Enfin**, conformément à l'article L. 5471-1 du Code de la Santé Publique, une astreinte journalière pourra être mise en place pour chaque jour de rupture d'approvisionnement constaté. Cette sanction s'élèvera de 20% du chiffre d'affaires journalier moyen réalisé sur le marché français, par l'entreprise au titre du dernier exercice clos pour le produit tombé en rupture. En cas de récidive, cette sanction peut s'élever à 30% du chiffre d'affaires.

Ainsi, les montants des sanctions financières sont déterminés proportionnellement à la gravité des manquements constatés.

Afin d'éviter les sanctions, il semble évident que les laboratoires pharmaceutiques doivent utiliser les outils proposés par les autorités de santé dont la mise en place des PGP.
# Partie 2 : Le PGP en France

Comme abordé dans la précédente partie, le PGP a été mis en place en Janvier 2017 à travers l'article L 5121-31 [26]. Ainsi, les PGP sont obligatoires pour tous les MITM. Ils sont constitués par les titulaires d'autorisation de mise sur le marché et les entreprises pharmaceutiques exploitantes. Ces derniers sont responsables du respect des lignes directrices définies par la décision du directeur général de l'ANSM.

## Chapitre 1 : L'approche processus du PGP

1. Bilan des attentes des autorités de santé

Le PGP est un outil interne à l'entreprise. Il rassemble des informations sur les MITM. Ils doivent contenir les informations générales concernant le produit, une appréciation des risques de l'approvisionnement et le suivi de ces risques [31].

Les informations attendues par les autorités sont les suivantes :

1. Informations générales minimales

2. Appréciation des risques pouvant conduire à un risque de rupture de stock ou une rupture de stock avérée

3. Conclusion sur le profil de risque de la spécialité

4. Moyens de maitrise prévus pour lutter contre les risques de ruptures de stocks

5. Mesures de gestion envisagées en cas de risque de rupture de stock ou de rupture de stock avérée

6. Historique du PGP

Les informations qu'il contient, sont diverses, et seront utilisées en cas de rupture de stock ou de tension d'approvisionnement.

Ainsi, pour chaque produit identifié comme MITM, ce document doit être établi et maintenu à jour au minimum une fois par an. Il est autorisé de regrouper les informations relatives à plusieurs médicaments dans un même PGP, uniquement s'il s'agit de dosages différents mais d'une indication similaire par exemple.
A la lecture des lignes directrices, nous pouvons comprendre qu'une étude globale du produit est attendue.

Afin d'avoir une vision sur l'ensemble de la chaîne d'approvisionnement des produits, il apparaît qu'une approche processus est essentielle pour analyser chaque segment clé de la mise à disposition du médicament sur le marché.

## 2. Approche processus à travers le PGP

Un processus est une succession d'activités organisées de façon appropriée, qui transforme des éléments d'entrée en éléments de sortie. Les éléments de sortie d'un processus forme souvent les éléments d'entrée du processus suivant.

La cartographie passe par l'identification méthodique des processus utilisés au sein d'un organisme et de leurs interactions. Ainsi, leur management peut être qualifié d'approche processus, comme le définit la norme ISO 9001 4.4 Système de management de la qualité et ses processus [32].

Afin de comprendre le PGP, il est essentiel de cartographier son processus. Cela permet d'identifier les étapes clés et d'assurer une meilleure compréhension des rôles et des responsabilités des différents acteurs tout au long du cycle du médicament.

Afin d'établir cette cartographie, les questions suivantes doivent être posées : quelles sont les données d'entrée, quelles sont les données de sortie et quelles sont les 3 catégories : réalisation, support et pilotage ?

Nous allons répondre aux questions en établissant le SIPOC du processus de gestion des PGP. Il permet de comprendre de quoi se compose un PGP et quelles sont les informations à inclure.
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 5 : SIPOC de la Gestion des PGP</figcaption></figure>
### 3. Le processus de management du PGP

Le processus de management du plan de gestion des pénuries est réparti en 4 étapes :

* Plan

* Do

* Check

* Act

#### Plan

Cette fonction de planification permet d'établir clairement les objectifs du processus et de faire un bilan des exigences réglementaires. Il s'agit de la première phase du processus car elle permet d'établir un cadre en identifiant les exigences externes et internes.

Ainsi, à la lecture des Lignes Directrices de l'ANSM et du code de la santé publique, il semble qu'à travers les PGP, il est attendu une transparence sur la gestion du processus de mise à disposition du médicament.

Cette phase de planification, consiste également à identifier les ressources nécessaires au bon déroulé du processus.

En effet, en plus de l'approche processus, les autorités attendent également que le document soit établi selon une approche par le risque. Ainsi, pour chaque segment, les risques doivent être identifiés, analysés, évalués et maîtrisés.

#### Do

La phase du "do" est très importante. Elle consiste à communiquer sur le processus de gestion des PGP. C'est-à-dire : informer les différents acteurs et les sensibiliser à l'utilité des PGP.

En effet, comme évoqué précédemment, les PGP font intervenir des acteurs multiples. Il semble important d'organiser le processus de manière à ce que chacun comprenne l'enjeux de ses missions et son impact sur la qualité des informations incluses.

Les données qui sont analysées proviennent essentiellement du service Clients, du service de l'Accès au marché, de la logistique, de la production et du Médical. Bien que ces collaborateurs ne soient pas impliqués dans la rédaction du document, ils doivent être sensibilisés à l'importance et à l'utilité des informations transmises.
### Check

La fonction « analyser » consiste à collecter, à mettre en forme et à examiner toutes les données disponibles pour ce processus.

La première source d'information de la fonction sont les indicateurs. On pourrait penser la mise en place d'un indicateur sur le taux d'utilisation du document en renseignant quels éléments ont été utiles à la résolution d'une situation de tension ou de rupture. Si cela n'est pas exploitable sous forme d'indicateurs, un tableau/logbook de renseignements pourrait être mis en place. Sur ce tableau serait renseignée chaque utilisation du PGP (date, utilisateur, raison, efficacité). Celui-ci pourrait être revu annuellement conformément aux exigences réglementaires, afin d'évaluer l'utilité et la performance des PGP.

Cette fonction utilise d'autres sources telles que les nouvelles attentes exprimées par les autorités ou encore les besoins en interne.

Cette phase a également pour rôle de contrôler le processus de gestion des PGP et de l'améliorer.

### Act

La fonction « améliorer » consiste à déclencher et à suivre les actions à chaque fois que la fonction « analyse » détecte que le processus n'atteint pas les objectifs. Ainsi, selon les résultats renseignés dans le tableau/logbook, nous pourrions penser à revoir une analyse profonde des besoins internes mais également externes avec la mise à jour des attentes réglementaires.

A cette étape, des actions peuvent être mise en place :

- Les actions destinées à éviter que l'anomalie se reproduise, c'est-à-dire des actions correctives : défaut d'information sur les ventes d'un produit sur la base d'un calcul erroné.
- Cette défaillance dans le processus de gestion des PGP pourrait mener à mettre l'action suivante en place : double vérification par deux collaborateurs différents des résultats de calculs.
Les actions destinées à éviter qu'une anomalie survienne : **des actions préventives** : mauvais sourcing d'information. Cette défaillance est gérée continuellement grâce à une Gestion Electronique des Documents.

Les actions destinées à améliorer les performances en dehors des deux cas précédents : **des actions d'amélioration du processus**. Besoin de plus de précision dans les informations transmises à travers le PGP. Ce besoin pourrait mener à l'intégration d'un nouvel acteur dans ce processus de gestion des PGP.

Le processus d'analyse et d'amélioration doit alors fonctionner à 2 niveaux. Le premier niveau s'arrête au processus en lui-même. C'est-à-dire des actions directes sur le processus de réalisation. Tel est l'exemple des actions donnée ci-dessus.

Le deuxième niveau s'applique à l'entreprise dans son ensemble. Il pourrait s'agir de mesures à mettre en place dans l'organisation ou la communication entre les différentes Unités ainsi que la maison mère pour améliorer la qualité des informations transmises dans le PGP.

## 4. Le processus de réalisation du PGP

### Eléments supports nécessaires :

Un établissement pharmaceutique exploitant doit établir la liste des MITM et la tenir à jour. La responsabilité de la gestion de cette liste revient souvent au service Qualité du site exploitant. Une évaluation pour chaque produit doit être faite afin d'analyser s'il doit être ajouté ou non à la liste. Cette évaluation repose sur certains critères tels que [33] :

1. La gravité de la pathologie cible et la perte de chance immédiate ou à court terme en cas d'interruption de traitement

2. Le statut de médicament d'urgence ou non

3. La part du marché et la présence de génériques

4. La population cible particulière : enfants, personnes âgées

5. La spécificité de la forme pharmaceutique au regard de l'utilisation

6. Interchangeabilité.
## L'évaluation médicale

L'évaluation médicale est un document comportant toutes les informations liées au produit : la dénomination, la présentation et le packaging disponible, les indications thérapeutiques, les pathologies concernées et la place de la spécialité dans la stratégie thérapeutique, les alternatives thérapeutiques, la part de marché et également les informations concernant la gestion du produit en cas de rupture de stock.

L'objectif est qu'à la lecture de l'évaluation médicale, on comprenne les indications de ce médicament, la place qu'il détient sur le marché, les alternatives thérapeutiques associées.

Au-delà du PGP, ce document apporte une réelle valeur ajoutée au niveau médical en explicitant les différentes indications et les alternatives existantes.

## Processus de réalisation du PGP

Le processus de réalisation des PGP se segmente en 8 étapes [33].

### Etape 1 : La génération des données

La génération des données se fait sur une période de 12 mois (année civile ou 12 mois glissants). Les sources de génération de données sont principalement les ventes et sont générées par trois principaux services suivants: le service client, le service logistique et le service des marchés.

### Etape 2 : La récupération des données et informations

La récupération des données se fait annuellement près des services précités.

### Etape 3 : L'analyse des données

L'analyse des données de ventes permet d'obtenir différentes informations :

- Les prévisions de ventes sur l'année suivant le dépôt des PGP

- Les seuils de contingentement :

Les seuils de contingentement sont des éléments très importants dans la gestion des stocks en situation de tension d'approvisionnement ou de rupture. En effet, il s'agit d'un seuil qui réduira le nombre d'unité par commande passée. Il est établit sur la base des ventes de l'année n-1.

- Les parts de marché
Pour chaque spécialité, les parts de marché sont calculées par rapport aux autres spécialités des laboratoires concurrents, présentes sur le marché français, pour la même indication.

Ces parts de marché peuvent également être calculées par rapport aux autres spécialités des laboratoires concurrents présentes sur le marché français pour des indications alternatives.

Cela permet de comprendre la position du médicament sur le marché, pour chacune des indications qu'il présente et de se rendre compte de l'impact patient si le produit vient à rencontrer une tension d'approvisionnement, voire une rupture de stock.

En effet, pour un produit qui détient 80% voire 100% de part de marché, cela veut dire que 80 patients sur 100 prennent le médicament concerné. Dans le cas d'une rupture de stock sur ce produit, les 80 patients devront être redirigés vers un autre produit. Dans ce cas, l'impact patient sera certes faible car d'autres spécialités sont à disposition et pourront permettre de pallier à la rupture mais l'impact industriel n'est pas négligeable. En effet, un report vers d'autres spécialités demande une capacité de réponse à la demande de la part des laboratoires concurrents et l'alternative thérapeutique doit également être efficace.

Dans les worst cases, si le médicament ne présente pas d'alternatives sur le marché, la surveillance de la disponibilité du médicament sera d'autant plus attendue que la criticité du PGP sera élevée.

En effet, pour un médicament présentant 100% de part de marché et n'ayant pas d'équivalent thérapeutique, si le produit est en rupture de stock avérée, le patient ne pourra pas poursuivre son traitement. L'impact patient est donc important.

Ce paramètre est primordial car il fait partie des éléments pris en compte lors de l'établissement de l'évaluation médicale et du PGP. Cependant, il ne fait pas partie d'un critère pour l'évaluation du risque lors de l'établissement du PGP. En effet, qu'un produit présente des alternatives thérapeutiques ou non, l'évaluation du risque d'une rupture de stock doit être la même. Cela permet d'éviter qu'un laboratoire qui possède un produit à faible part de marché, se repose sur les alternatives thérapeutiques.
## Etape 4 : La rédaction du plan de gestion des pénuries

A la lecture des lignes directrices de l'ANSM, on distingue 5 grandes parties attendues qui correspondent à la segmentation du processus de mise à disposition du médicament sur le marché [33] :

1. **Les informations générales : cette partie comprend les informations réglementaires relatives au produit :**

* Le produit : le nom, le dosage, la forme pharmaceutique

* La classe thérapeutique : la classe thérapeutique et le code ATC

* Les indications : les indications déclarées dans l'AMM du produit

* Les parts de marché

* Les canaux de fabrication/distribution : la chaîne logistique doit être explicite et maîtrisée. Ainsi, les sites de fabrication de substances actives, les sites de conditionnement et de fabrication de produit fini ainsi que les sites de contrôle qualité et de certification doivent être renseignés dans cette partie.

* L'impact du patient en cas de rupture : dans cette partie, il est attendu l'information de la population cible et surtout la nécessité de renseigner si celle-ci est une population particulièrement exposée telle que les enfants ou les personnes âgées.

* Les alternatives thérapeutiques disponibles sur le marché français : Il est essentiel d'identifier les alternatives thérapeutiques, car ces dernières permettront de calculer les parts de marché. Ainsi, le laboratoire pharmaceutique doit identifier les alternatives qui peuvent être des spécialités génériques, des biosimilaires ou des équivalents thérapeutiques. De plus, la présence d'alternatives thérapeutiques permet de réduire la criticité du produit.

* Les alternatives thérapeutiques disponibles à l'étranger et pouvant être importées en cas de rupture : la même démarche est effectuée ici mais pour le marché européen ou international. Dans l'idéal, les alternatives doivent contenir le même principe actif, le même dosage et la même forme pharmaceutique.

* Les conditions d'interchangeabilité.
2. Les éléments de fragilités relatifs à la chaîne logistique du produit : dans cette partie, une identification des éléments de fragilités par segment du circuit du médicament est attendue : approvisionnement, fabrication de la substance active, fabrication du produit fini, approvisionnement du produit fini et les éléments du marché du produit.

3. L'évaluation des risques identifiés

4. La mise en place de mesures face au risque identifié : le laboratoire pharmaceutique se doit de mettre en place des mesures efficaces afin de prévenir, réduire et maîtriser le risque.

5. Les mesures à mettre en place à moyen terme et long terme : telles que la mise en place de site *back-up* de production pour éviter le *monosourcing* par exemple.

6. La conclusion sur le statut du produit

Ce document doit être tenu à jour et revu au minimum une fois par an.

Etape 5 : La mise en place de l'analyse de risques : cette partie fait l'objet d'un développement dans le Chapitre 2 : L'approche risque du PGP

Etape 6 : Le cycle d'approbation qui se déroule conformément aux BPF.

Etape 7 : Le dépôt

Pour chaque médicament identifié comme MITM, un Plan de Gestion de Pénuries doit être établi et déposé à l'ANSM entre le 1er et le 31 décembre de chaque année. Ce document doit respecter les informations attendues par l'ANSM.
Le laboratoire pharmaceutique doit intégrer dans chaque PGP une analyse de risque.

L'analyse de risque est définie comme un procédé ayant pour but d'identifier les dangers significatifs potentiels, d'évaluer leur probabilité d'apparition ainsi que leur degré de gravité.

Ainsi la démarche de l'analyse de risque repose sur l'identification de la cause à l'origine d'un danger, l'identification du danger, l'identification des potentiels dommages, l'identification de la fréquence d'apparition et de la gravité de ce risque pour enfin aboutir à l'identification du risque qui sera la conséquence de la cause identifiée si aucune mesure n'est mise en place.

Différentes méthodes peuvent être mises en place pour réduire le risque : la réduction de la sévérité de l'effet provoqué par le danger, la réduction de la probabilité d'apparition du danger, l'élimination de la cause du danger ou encore l'augmentation des moyens de détection du danger.

## 1. Bilan des attentes des autorités de santé

L'analyse de risque va nous permettre d'identifier au travers d'une approche structurée les points faibles des procédés du cycle de fabrication et de distribution du médicament.

Les points suivants ont été détaillés dans les Lignes Directrice de l'ANSM et doivent être inclus dans chaque PGP [33] :

I. Identification des risques inhérents au produit : information relative au RCP, date de péremption courte, médicament d'urgence, caractère indispensable, autres...

II. Identification, analyse et évaluation des risques sur l'approvisionnement et fabrication des substances actives et autres composants critiques et des produits finis (monosourcing, alerte qualité, certification)

III. Identification, analyse et évaluation des risques sur la chaîne d'approvisionnement et de distribution (distributeur/circuit d'approvisionnement) (transport, dépositaire, approvisionnement chez le client final)
IV. Identification, analyse et évaluation d'autres causes possibles de rupture (volume, saisonnalité, variabilité du marché)

V. Conclusion générale sur le profil de risque relatif au circuit d'approvisionnement de la spécialité

Cette évaluation permet donc d'identifier non seulement les évènements pouvant conduire à une situation de risques mais aussi les causes et les conséquences de ces évènements. Aucune cotation n'est intégrée dans cette analyse, seuls des éléments systémiques sont pris en compte.

En Juillet 2021, le LEEM a proposé une trame d'analyse de risque proposée, qui reste non exhaustive et demande de l'amélioration et de la précision dans les éléments identifiés.

Ainsi, cette analyse de risque peut être implémentée dans les PGP et améliorée.
Produit :

<table><caption>Figure 6 : Support à l'évaluation du risque de tension ou rupture d'approvisionnement entre les fournisseurs et l'exploitant</caption><thead><tr><th rowspan="2">Éléments de fragilité / causes possibles de rupture</th><th rowspan="2">Critères à prendre en compte (à titre indicatif - non exhaustif)</th><th colspan="4">Définition des niveaux de risque / vraisemblance d'une défaillance</th><th rowspan="2">Evaluation du laboratoire</th><th rowspan="2">COMMENTAIRES (préciser les points sensibles et principaux éléments justifiant le niveau de risque évalué)</th></tr><tr><th>1 - Très Faible</th><th>2 - Faible</th><th>3 - Moyen</th><th>4 - Important</th></tr></thead><tbody><tr><td>Approvisionnement en substances actives</td><td>PROCESSUS DE FABRICATION:<br/>- Disponibilité des composants et intermédiaires<br/>- Robustesse / sensibilité du procédé (ex. étapes critiques), historique débuts qualité...<br/>FOURNISSEURS ACTIFS:<br/>- Fabilité : organisation, historique et niveau de qualité...<br/>- Capacité et flexibilité de production : Historique de retards rencontrés, délai de réapprovisionnement si incident qualité ou besoin additionnel...<br/>ALTERNATIVES:<br/>- Source unique ou existence de fournisseurs alternatifs rapidement utilisables ?</td><td>Défaillance de l'approvisionnement peu vraisemblable :<br/>Fournisseur fiable (et/ou plusieurs sources sont déjà actives), historique robuste, pas de fragilité particulière des processus.</td><td>Défaillance possible du fait de points de fragilité identifiés, mais des mesures de prévention efficaces sont en place (plans d'actions préventives du fournisseur, et/ou au moins une source alternative est active...).</td><td>Défaillance possible, sans mesures de prévention suffisamment efficaces pour traiter les points de fragilité identifiés. Une palliation est toutefois possible (ex. au moins une source alternative est identifiée et activable rapidement).</td><td>Défaillance possible, sans mesure de prévention suffisamment efficace ni de palliation possible (pas de source alternative identifiée ou activable).</td><td>Substances actives</td><td></td></tr><tr><td>Approvisionnement en autres composants critiques (excipients, dispositifs intégrés à la spécialité...)</td><td>- Disponibilité des composants et intermédiaires<br/>- Type de production (ex. bioproduction, MTI...)<br/>- Robustesse / sensibilité du procédé - points de fragilité<br/>- Durée du cycle de production<br/>- Historique déviations / défauts qualité<br/>- Points sensibles stockage/transport...</td><td>Défaillance peu vraisemblable, pas de point de fragilité particulier</td><td>Points de fragilité identifiés mais la probabilité d'une défaillance impactant l'approvisionnement est limitée par des mesures préventives</td><td>Points de fragilité particuliers, pas totalement adressés ou adressables, une défaillance impactant l'approvisionnement est possible.</td><td>Points de fragilité significatifs, production sensible / à risque.</td><td>Autres composants critiques</td><td></td></tr><tr><td>Processus de fabrication du produit fini (risques particuliers, étapes critiques)</td><td>FRAGMENTATION<br/>- Clarité/complexité de la supply chain : Mapping bien établi et connu ?<br/>Nombre de sites intervenants, sous-traitance en chaîne...<br/>SITES FABRICANTS ACTIFS :<br/>- Fabilité : organisation, historique et niveau de qualité...<br/>- Capacité et flexibilité de production : Historique de retards rencontrés, délai de réapprovisionnement si incident qualité ou besoin additionnel...<br/>ALTERNATIVES:<br/>- Fabricant unique ou sites alternatifs ? Actifs ou juste enregistrés ?</td><td>Défaillance peu vraisemblable :<br/>Supply chain bien établi et robuste, fournisseur fiable (et/ou plusieurs sources sont déjà actives).</td><td>Défaillance possible du fait de points de complexité / fragilité identifiés mais des mesures de prévention efficaces sont en place et/ou au moins une source alternative est active</td><td>Défaillance possible, points de complexité/fragilité pas totalement adressés. Une palliation est toutefois possible (ex. au moins une source alternative est activable rapidement).</td><td>Défaillance possible, sans mesure de prévention suffisamment efficace ni de palliation possible (pas de source alternative identifiée ou activable).</td><td>Processus de fabrication<br/>Produit fini</td><td></td></tr><tr><td>Chaîne d'approvisionnement du produit fini</td><td>- Variabilité des ventes globales / impact des fluctuations sur l'approvisionnement destiné à la France<br/>- Variabilité des ventes nationales (saisonnalité, exposition à des pics de consommation...)<br/>- Existence de produits d'autres laboratoires dont la rupture aurait un impact important sur le produit considéré.<br/>- Quantité/ nombre de lots sur le marché français (impact sur le risque de rupture en cas de rappel de lot).</td><td>Défaillance peu vraisemblable :<br/>consommation stable, marché partagé/acteurs multiples, probabilité de rupture limitée si rappel de lot...</td><td>Demande assez stable mais défaillance possible en cas d'évènement particulier (ex. défaillance d'un concurrent, rappel de plusieurs lots).</td><td>Demande assez instable, et/ou le volume du stock peut être significativement impacté par des alea extérieurs (demande globale, défaillance d'un acteur majeur...)</td><td>Niveau de stock très exposé aux alea.</td><td>Chaîne d'approvisionnement du produit fini</td><td></td></tr><tr><td>Eléments de marché, variabilité...</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td>Eléments de marché, variabilité</td><td></td></tr></tbody></table>
## 2. Implémentation de l'analyse de risque

Sur la base des prérequis et de la cartographie préalablement établies, des éléments de fragilité sont identifiés. Pour chacun d'entre eux, des critères sont opposables. Il s'agit des définitions des sous-critères, dans lesquels chaque élément est détaillé. Cela nous permet d'avoir une approche du risque plus détaillée. Tel est l'exemple pour l'approvisionnement en substances actives, 3 critères ont été déterminés :

* Le processus de fabrication ;

* Les fournisseurs actifs ;

* L'existence d'alternatives.

Des sous-critères sont détaillés pour chacun des critères. Par exemple, la disponibilité des composants et des intermédiaires, la robustesse et la sensibilité du procédé de fabrication sont des points abordés.

Par la suite, des niveaux de risque ou de vraisemblances d'une défaillance sont décrits. Ainsi, pour chaque catégorie, il n'y a pas simplement des critères tels que « négligeable, mineur, majeur, critique » mais des définitions des niveaux de risque, s'adaptant à chaque élément de fragilité définit.

Concernant l'évaluation du risque, une standardisation sur la conclusion par 4 critères, chacun associé à une couleur, et mis en place :

<table><caption>Tableau 3 : Niveaux de risques identifiés</caption><tr><td>1-Très faible</td></tr><tr><td>2-Faible</td></tr><tr><td>3-Moyen</td></tr><tr><td>4-Important</td></tr></table>

Enfin, afin d'apporter une transparence sur l'analyse de risque, il est essentiel de la documenter avec des preuves. Cette étape permet d'apporter une analyse de risque à un haut niveau de fiabilité en justifiant chaque niveau de risque évalué sur la base d'une documentation approuvée et mise à jour.
L'attente des autorités est d'apporter une analyse réfléchie pour chaque catégorie. Cette analyse de risque se veut réelle, pratique et fonctionnelle afin qu'elle mène à une gestion du risque la plus pertinente possible.

### 3. Design du processus

L'analyse de risque est conduite sur la base de l'ICH Q9 : *Quality Risk Management* [34].

L'étape 1 d'initiation et identification du risque consiste tout d'abord à faire le bilan de l'historique qualité du produit en identifiant les éléments nécessaires à l'argumentation de l'analyse de risque. Cette étape permet d'établir des preuves documentées. Ainsi, toutes les informations utilisées pour justifier l'analyse de risque doivent être issues de documents approuvés et doivent être mise à jour. Il est donc recommandé de structurer la démarche de recherche d'informations pour alimenter cette étape afin d'harmoniser le sourcing et de vérifier l'authenticité.

Conformément aux BPF, la Revue Qualité Produit Annuelle est un document périodique ou continue qui permet de vérifier la répétabilité des procédés existants, de mettre en évidence toute évolution afin d'identifier les améliorations à apporter aux produits et aux procédés, tout en prenant en compte les revues précédentes. Ce document peut faire partie des sources qui documenteront l'analyse de risque. A la lecture des lignes directrices, il semble important pour les autorités d'avoir un regard sur l'historique de la maitrise de notre procédé de fabrication : de la substance active au produit fini. Les Revues Qualité Produits sont l'outil idéal pour répondre à cette attente.

En plus de la revue de l'historique du procédé de fabrication, la notion de chaîne logistique est également un facteur important de cette analyse de risque. Il semble essentiel de baser les informations sur des Intra Company Agreements qui permettent d'établir le mapping de la Supply Chain pour chaque produit.

L'étape 2 se concentre sur l'analyse du risque. Elle consiste à l'analyse des informations, l'évaluation du risque et enfin la synthèse des différentes informations relevées
et la classification de l'éléments de fragilité comme représentant un risque très faible, faible, moyen ou important. A chaque risque identifié, nous cherchons des arguments pour le justifier. Elle doit être faite en réflexion à de possibles mesures à mettre en place face un état non satisfaisant du risque. Ceci nous conduit à la 3ème étape.

**L'étape 3 répond à la maîtrise du risque par la réduction du risque et l'acceptation du risque.** Cela consiste à proposer la mise en place de mesures préventives et/ou correctives afin de réduire la probabilité d'apparition du risque ou une justification de l'acceptation de favoriser l'acceptation du risque. Cette partie fera l'objet d'un développement dans la suite du rapport.

Enfin, **l'étape 4 consiste à conclure sur le profil de risque de la spécialité en général.** Tout comme l'étape 3, celle-ci consiste à proposer une recommandation au Pharmacien Responsable qu'il approuvera ou challengera.

Une 5ème étape sera ajoutée : **la revue des évènements**, il s'agira de réévaluer chaque année le niveau de risque en reprenant toutes les étapes préalablement expliquées.

### 4. Gestion des résultats de l'analyse de risque

La discrimination des risques nécessite la mise en place d'une analyse plus profonde selon des critères de gravité : l'impact potentiel que pourrait avoir une défaillance dans l'approvisionnement ou la fabrication de la spécialité sur la santé publique (risque d'entraîner un effet indésirable chez un patient ou une altération de la qualité produit), sur la compliance réglementaire par rapport aux référentiels opposables (impossibilité d'honorer la distribution des spécialités aux clients finaux), pouvant conduire aussi à des écarts d'inspection des autorités.

Un rationnel peut être construit à l'aide de cotations et d'analyses de risques de type Analyse des Modes de Défaillance, de leurs Effets et de leur Criticité (AMDEC)[35]. Cette méthode permet d'évaluer de manière exhaustive les risques potentiels à partir de l'identification de dangers et de leur occurrence.
Une AMDEC se décompose en 4 étapes :

- Définition du périmètre et des objectifs d'étude ainsi que des facteurs de gravité et leur occurrence ;

- Décomposition des éléments à étudier ;

- Analyse des effets du risque et sa cotation ;

- Association à chaque cotation d'une action adéquate au risque.

Les risques identifiés peuvent avoir un impact direct ou indirect sur le bon fonctionnement du cycle de fabrication ou de distribution de la spécialité.
Grilles de cotation des facteurs de gravités et d'occurrence pour mesurer le risque d'un défaut d'approvisionnement en substance actives.

Facteurs de gravité (G) : Impact de santé publique

<table><thead><tr><th>Cotation</th><th>G1 : Impact<br>Santé publique<br>1</th><th>G2 : Impact<br>Santé publique<br>2</th><th>G3 : Impact<br>Santé publique<br>5</th><th>G4 : Impact<br>Santé publique<br>8</th></tr></thead><tbody><tr><th>Critères</th><td>Pas de risque<br>d'effet indésirable<br>(EI) ou d'impact<br>Qualité Produit<br>et/ou d'impact sur<br>la Supply Chain</td><td>Risque EI et/ou<br>d'impact Qualité<br>Produit et/ou<br>d'impact sur la<br>Supply Chain<br>faible</td><td>Risque EI et/ou<br>d'impact Qualité<br>Produit et/ou<br>d'impact sur la<br>Supply Chain<br>majeur</td><td>Risque EI et/ou<br>d'impact Qualité<br>Produit et/ou<br>d'impact sur la<br>Supply Chain<br>critique</td></tr></tbody></table>

<table><thead><tr><th colspan="2">Occurrence (O)</th></tr><tr><th>Cotation</th><th>Fréquence de la défaillance</th></tr></thead><tbody><tr><td>1</td><td>Première apparition de cette défaillance</td></tr><tr><td>2</td><td>Deuxième récurrence de cette défaillance</td></tr><tr><td>3</td><td>Défaillance régulière (&gt;2)</td></tr><tr><td>4</td><td>Défaillance permanente</td></tr></tbody></table>

<table><caption>Tableau 4 : AMDEC de niveau 2</caption><thead><tr><th rowspan="2">Risque (R)<br>R=G*O</th><th rowspan="2"></th><th colspan="4">Occurrence (O)</th></tr><tr><th>1</th><th>2</th><th>3</th><th>4</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="4">Gravité (G)</td><td>1</td><td>1</td><td>2</td><td>3</td><td>4</td></tr><tr><td>2</td><td>2</td><td>4</td><td>6</td><td>8</td></tr><tr><td>5</td><td>5</td><td>10</td><td>15</td><td>20</td></tr><tr><td>8</td><td>8</td><td>16</td><td>24</td><td>32</td></tr></tbody></table>

Afin de prendre en compte le facteur ayant la cotation la plus élevée, il est essentiel d'utiliser une approche « Worst-Case » qui consiste à utiliser pour le calcul du risque le facteur ayant la plus forte cote.

Par exemple, le cas d'un produit présentant des ruptures ou tensions d'approvisionnement fréquentes, la gravité de ce risque sera un impact de Santé publique pouvant mener à des effets indésirables dus à un arrêt de traitement et un impact sur la Supply Chain critique. On cotera le facteur de gravité à 8.

Concernant le facteur d'occurrence, si cette défaillance s'est produite régulièrement au cours de l'année, alors on cotera l'occurrence à 3.
Avec cette cotation des facteurs de gravité et d'occurrence, est associé une grille d'analyse 4 niveaux, pour lesquels le format des mesures à mettre en place diffère :

<table><caption>Tableau 5 : AMDEC de niveau 2</caption><thead><tr><td>Niveau de risque</td><td>Mise en place de mesures supplémentaires</td><td>Exemple et cotation du risque associé</td></tr></thead><tbody><tr><td>Cotation de 1 à 2</td><td>Non nécessaire</td><td>NA</td></tr><tr><td>Cotation de 3 à 5</td><td>Sur décision du Responsable Qualité</td><td>Récurrence d'une déviation sur le processus de fabrication du produit.<br>Mesure si besoin sur décision du Responsable Qualité</td></tr><tr><td>Cotation de 6 à 10</td><td>Nécessaire</td><td>Défaut qualité sur le produit empêchant sa distribution<br>Mesure : Suivi du défaut qualité à travers les outils de management des déviations</td></tr><tr><td>Cotation de 15 à 32</td><td>Renforcement du monitoring jusqu'à retour à la normale de la situation</td><td>Rupture d'approvisionnement sur une spécialité à répétition durant l'année.<br>Mesure : Monitoring renforcé des stocks.</td></tr></tbody></table>

Cette démarche permet d'analyser le risque à travers une cotation et d'évaluer la nécessité de mettre en place des mesures.

## 5. Démarche pour trouver des mesures à mettre en place

Face à un risque nécessitant la mise en place de nouvelles mesures, il pourrait alors être proposé des mesures qui peuvent être correctives sur le cycle de distribution sur le sol français ou préventives face à la demande du marché français :

* Mesures limitant le risque de rupture de stock ou la durée de rupture avérée

- Contingenter la distribution ;
- Bloquer un stock aux livraisons de dépannage ;

- Interagir avec les grossistes-répartiteurs (niveaux de stock, répartition...);

- Réserver l'usage du produit à certaines situations bien définies, si pertinent.

* Mesures limitant le risque de rupture d'approvisionnement

- Orienter prioritairement sur les alternatives thérapeutiques disponibles ;

- Mobiliser les autres alternatives si accessibles comme produits équivalents disponibles même à l'étranger (importation/rétrocession) ;

- Préparer un plan de communication si applicable (clients et interne) ;

- Evaluer la nécessité d'une information de l'ANSM.

* Mesures gérées à travers le Système de Management de la Qualité

Dans certaines situations, le risque ne nécessite pas de mesure supplémentaire. Ainsi, il sera géré à travers les outils de management du système qualité tel que des actions correctives et préventives, des monitorings déjà en place ou encore des indicateurs[30].

D'autres risques pourront être gérés par des mesures mises en place pour un temps donné. Tel est l'exemple d'un produit présentant une tension d'approvisionnement pour lequel on pourrait mettre en place une cellule de crise, un monitoring des stocks quotidien, qui serait levé une fois la situation revenue à la normale.

Ces éléments sont à prendre en compte dans le PGP car ils permettent au laboratoire pharmaceutique de démontrer les mesures possibles à mettre en place en cas de rupture :

- Les seuils de contingentements

- Le hors AMM : les PGP permettent d'avoir une visualisation sur l'utilisation du produit selon les indications préalablement renseignées dans l'AMM. Ainsi, pour les renseigner nous utilisons des données internes tels que les ventes de l'année n-1. Or, selon les produits, certains sont utilisés hors AMM, c'est-à-dire l'administration d'un produit à un patient hors indications listées dans l'AMM. Cette utilisation peut, pour certains produits, présenter un nombre de patients non négligeables, pour lesquels
aucune alternative thérapeutique n'existe et pour qui un arrêt de traitement pourrait entraîner une diminution de la qualité de vie, une perte de chance.

Les lignes directrices de l'ANSM demandent de déclarer :

* Usage(s) hors AMM documenté(s)

* Autorisation d'accès précoce

* Autorisation d'accès compassionnel ou cadre de prescription compassionnelle en vigueur (ex : ATU et RTU).

Concernant les autorisations d'accès précoce et d'accès compassionnel ou encore le cadre de prescription compassionnelle, pour chacun, un certificat de compliance et un dossier réglementaire est déposé à l'ANSM pour un nombre de patients précis. Ce qui permet de contrôler la distribution.

Cependant concernant l'utilisation Hors-AMM, il existe une certaine complexité quant à sa traçabilité. L'usage Hors-AMM est recensé lors des réconciliations de pharmacovigilance et des comités de bon usage. Or, il s'agit d'un élément très important car les patients utilisant des médicaments hors-AMM sont souvent des patients en échec de traitement, ayant pour seule possibilité un traitement hors-AMM. Si la spécialité utilisée en hors-AMM vient à tomber en rupture, ce type de patient ce voit contraint d'un arrêt de traitement forcé, sans possibilité de recours à d'autres spécialités efficaces. Le risque de perte de chance de guérison voire l'aggravation de leur état de santé est alors fortement élevée. Ce type de patient doit par exemple être priorisé lorsqu'une mesure de dépannage est mise en place. Ainsi, la quantification du hors-AMM est essentielle afin d'éviter ce type de risque pour le patient.

- **Les cycles de production et d'approvisionnement** : Les cycles de production et les cycles d'approvisionnement ne sont pas demandés dans les lignes directrices de l'ANSM. Néanmoins, ces éléments figurent dans les recommandations du LEEM. Ainsi, il s'agit d'une piste d'amélioration du contenu du PGP intéressante à développer. En
effet, plus les cycles seront longs, moins la chaîne logistique du produit sera flexible. Il s'agit d'un paramètre important à prendre un compte dans l'analyse de risque.

Pour analyser ces informations, il est important de définir deux notions :

* Cycle de production : Période dans le temps comprenant la réception des matières premières à l'établissement du produit fini, prêt à l'expédition dans nos dépositaires.

* Cycle d'approvisionnement : Période dans le temps comprenant le passage de la commande à la réception chez notre dépositaire.

Ce sont deux notions différentes qui ne se déroulent pas au même moment du cycle du médicament.

**Les cycles de production**, permettent de mesurer la complexité de production d'un produit. En effet, un produit biologique va être plus long à produire du fait de la source de la matière première. Par exemple, les matières biologiques pour lesquelles les contrôles qualité sont plus renforcés et plus complexes tout au long de leur utilisation dans la production du produit fini. Cet élément permet également de mesurer l'impact en cas d'évènements indésirables tel qu'un arrêt total de production sur un site fabricant.

**Les cycles d'approvisionnement**, permettent de mesurer la complexité de la chaîne logistique. Un produit fabriqué au Japon n'aura pas le même temps d'approvisionnement qu'un produit fabriqué sur le sol Français par exemple, cela peut aussi s'expliquer par la complexité du transport.

## 6. Discussion

L'association de l'approche processus et analyse de risque permet de rendre le PGP complet. Cependant, il me semble également important de souligner que le processus, comme il est élaboré, présente de nombreux axes de discussion :

- L'ANSM a clairement défini ce qu'est un MITM. Cependant, l'interprétation de cette définition reste propre à chaque laboratoire et malgré les classes thérapeutiques identifiées comme à risque, certaines spécialités ne sont pas classées comme MITM
comme le voudrait l'ANSM. Pour simplifier l'identification d'une spécialité comme MITM, il pourrait être intéressant que l'ANSM établisse une liste des MITM par laboratoire, qui pourrait être publique.

- L'ensemble des acteurs du processus de gestion des pénuries doit impérativement prendre ses responsabilités dans cette crise de tension d'approvisionnement. Cela représente donc des acteurs internes à la filiale tels que les différents départements nommés dans ce rapport mais également les maisons mères. En effet, elles gèrent les productions, l'enregistrement de sites de productions supplémentaires, elles répartissent les stocks en fonction des besoins des différents marchés. Ainsi ces dernières ont un rôle très important lors des prises de décisions des mesures à mettre en place telles que le contingentement, l'établissement des stocks de sécurité, des demandes de réapprovisionnement. Il est donc primordial que la réglementation européenne et celles des différents états membres soient alignées. Depuis la présidence de la France du Conseil de l'union européenne de Janvier à Juin 2022, la France a pu avoir une opportunité pour faire évoluer l'harmonisation.
Conclusion

A travers les PGP, les acteurs industriels et politiques ont pour enjeux de maîtriser la crise des ruptures d'approvisionnement ou de stock que traverse régulièrement le pays depuis les 15 dernières années. En effet, il est urgent d'actionner les leviers qui permettront enfin de réduire les situations de tensions d'approvisionnement et de ruptures de stocks, le renforcement de la réglementation n'ayant à ce stade pas permis de stopper l'accroissement de leur nombre.

Une partie de l'aggravation de la situation peut être expliquée par des mesures mises en place de manière locale alors que nous l'avons rappelé, la chaîne d'approvisionnement du médicament implique différents acteurs, provenant de différents pays voire continents. Ainsi, une réglementation locale ne permettra pas de régler les causes profondes et les difficultés rencontrées sur l'ensemble du circuit du médicament. Il semble donc essentiel d'aligner la réglementation au niveau Européen voire au-delà de l'Europe.

Les Etats-Unis étant les pionniers en matière de gestion des pénuries par la mise en place de PGP depuis 2020. Nous allons analyser les outils et le cadre réglementaire qui s'imposent afin d'être en mesure de comprendre les éléments sur lesquels capitaliser.
# Partie 3 : Le PGP aux Etats-Unis

## Chapitre 1 : Les principes

Depuis les années 2000, la Food and Drug Administration réfléchit à différentes mesures à mettre en place afin de limiter les ruptures d'approvisionnement pouvant mener à des ruptures de stock sur le marché national [36].

Des lignes directrices ont été établies pour aider les intervenants du cycle de fabrication du médicament à tenir à jour et à mettre en œuvre des plans de gestion des risques : **PGR**. Cela permet de contribuer de façon proactive à la prévention des pénuries de médicaments et de produits biologiques à usage humain.

Ces PGR s'appuient directement sur les Plan Management Risk (RMP) qui permettent de fournir aux laboratoires un cadre[38].

Ainsi, cela permet d'identifier et d'établir des priorités ainsi que de mettre en œuvre de manière proactive des stratégies visant à atténuer les causes pouvant entraîner une rupture d'approvisionnement. En comparaison à la réglementation Française, les PGR équivalent à des PGP renforcés.

Selon la FDA, une gestion efficace des risques liés à la qualité peut faciliter des décisions cadrées et avoir une incidence sur l'étendue et le niveau de la surveillance réglementaire directe. Cette notion de gestion de la qualité est très importante [39].

En effet, à l'analyse des *root causes* des différentes ruptures, il apparaît clairement que la grande majorité des ruptures ont une cause commune : la qualité. Ainsi, les lignes directrices établies par la FDA décrivent un cadre que les laboratoires doivent prendre en considération lors de l'élaboration des PGR. Ces Lignes Directrices sont harmonisées avec les principes énoncés dans les Lignes Directrice du Conseil International pour l'Harmonisation (ICH) pour la gestion des risques liés à la qualité : Q9. Ainsi, la FDA recommande fortement d'avoir une approche du risque lors de l'élaboration du contenu des PGR [40]

Ces PGR impliquent l'application systématique de politiques, de procédures et de pratiques de gestion de la qualité, selon l'ICH Q9. Ainsi, les tâches d'évaluation, de contrôle et
de communication ainsi que les examens des risques doivent être maintenus tout au long du cycle de vie du médicament.

Le PGR repose sur 2 principes également applicables aux PGP [41]:

- L'évaluation du risque pour la qualité qui doit être fondée sur des connaissances scientifiques et en lien avec la protection du patient

- Le niveau d'effort, la formalité et la documentation du processus de gestion du risque qualité doit être proportionnel au niveau de risque identifié.

L'ICH Q9 étant entré en application depuis 2006, les laboratoires américains ont déjà tous intégré ce texte dans leur gestion de la qualité. Ainsi, la FDA considère qu'appuyer les PGR sur cette réglementation permettra de donner une maturité au document.

## 1. Plans de gestion des risques et les parties prenantes

Le PGR [1] repose sur l'intervention de différentes parties prenantes : primaire, secondaire et les autres.

Les parties prenantes primaires correspondent à l'entité qui détermine quels matériaux et services sont nécessaires pour fabriquer un médicament. Le contenu de cette partie correspond à l'analyse de l'ensemble de la chaîne d'approvisionnement d'un médicament et l'identification des risques de perturbation de la chaîne d'approvisionnement.

Les parties prenantes secondaires correspondent aux acteurs ayant la compréhension et la capacité d'apporter des modifications à la chaîne d'approvisionnement du médicament. Il s'agit par exemple des fabricants de produits finis qui ne sont pas les principaux intervenants, y compris les fabricants qui exploitent des établissements impliqués dans la manipulation physique du produit. Cela inclut également les fabricants de substance active.

Les autres parties prenantes correspondent aux fabricants d'excipients, aux fabricants de conditionnements secondaires et aux distributeurs.

Ainsi, le rôle d'une partie prenante dans l'élaboration et la mise en œuvre d'un PGR varie selon son niveau d'implication dans le processus de fabrication ou la chaîne d'approvisionnement du médicament. Néanmoins, la FDA estime que les principes de gestion
des risques doivent être appliqués tout au long de la chaîne d'approvisionnement du médicament pour aider à atténuer le risque de pénurie de médicaments.

Le PGR s'appuie sur le RMP. Ainsi, dans ce dernier, les principales parties prenantes doivent contenir une stratégie qui établit des approches globales pour identifier, évaluer et atténuer les risques de manière cohérente dans l'ensemble de l'organisation.

Cette approche est cohérente avec la maturité de la gestion de la qualité aux Etats-Unis. Cela améliore la prévision des changements de la demande à tous les stades de la production et maintient une conformité durable de la chaîne d'approvisionnement du médicament.

L'Agence recommande que l'intervenant principal partage autant que possible son PGR avec les intervenants secondaires et autres du produit médicamenteux afin de permettre d'intégrer les stratégies générales du PGR de l'intervenant principal dans leurs propres plans. Ainsi cela contextualise également les risques identifiés dans le RMP de la partie prenante principale, en particulier pour l'usine de fabrication.

Les parties prenantes peuvent également affiner davantage les stratégies d'atténuation et éviter ainsi de traiter de manière individuelle un RMP. Par exemple, si le RMP d'une partie prenante principale traite déjà de la disponibilité des matières premières, il peut être approprié que ce facteur de risque ne soit pas traité dans le RMP d'un fabricant sous contrat. Cependant, dans une telle situation, la FDA recommande que le RMP du fabricant sous contrat traite toujours des risques généraux et spécifiques au produit, tels que le maintien du contrôle du processus, la robustesse de l'équipement de fabrication et exigences utilitaires spécifiques au produit.

Les parties prenantes impliquées dans la chaîne d'approvisionnement d'un produit médicamenteux particulier doivent travailler ensemble pour l'élaboration et la mise en œuvre du PGR.

Tout comme les Lignes Directrices de l'ANSM, la FDA fournit une annexe qui permet de lister les facteurs de risque que les parties prenantes doivent prendre en compte lors de l'élaboration d'une stratégie RMP.
## 2. Les produits visés par les PGR

Comme le décrit la loi CARES, certains fabricants sont obligés de développer, maintenir et mettre en œuvre un plan de gestion des risques qui identifie et évalue les risques pour l'approvisionnement du médicament.

Les médicaments concernés par la mise en place du PGR sont ceux disponibles sur des ordonnances à destination :

* Du maintien de la vie,

* De la prévention ou du traitement d'une maladie et dans les soins médicaux d'urgence

* De l'intervention chirurgicale ou tout médicament essentiel à la santé publique lors d'une urgence de santé publique

Toutes les substances actives utilisées dans les produits pharmaceutiques sous ordonnance ainsi que tout dispositif médical utilisé pour la préparation ou l'administration inclus avec ces produits pharmaceutiques sont également soumises à un PGR.

Concernant la mise en place du RMP, la FDA a constaté que certains produits pharmaceutiques, tels que ceux dont les chaînes d'approvisionnement sont moins flexibles, présentent un risque de pénurie plus élevé.

Ces produits peuvent ou non être des produits pour lesquels les fabricants doivent développer, maintenir et mettre en œuvre des RMP. Par exemple, des produits médicamenteux destinés à traiter des maladies ou affections rares qui peuvent ou non être également des produits médicamenteux pour lesquels des PGR doivent être élaborés.

Dans la mesure où les produits médicamenteux ou les API incorporés dans ces produits relèvent d'une catégorie décrite dans la liste suivante mais ne sont pas des produits médicamenteux décrits dans la section 506C(a) de la loi 201 FD&C ou les API inclus dans ces produits médicamenteux, la FDA recommande néanmoins que les parties prenantes élaborent, maintiennent et mettent en œuvre des PGR pour ces produits.
## Chapitre 2 : Design du processus

Concernant le déroulement du processus, la FDA recommande le processus suivant pour développer des RMP basés sur le cadre de gestion du risque qualité dans ICH Q9, comme illustré à la Figure 1. Chaque étape du processus est détaillée dans les sous-sections suivantes.

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 7 : Design du processus du RMP<fnref n="11" /></figcaption></figure>

L'objectif du lancement d'un PGR est de permettre à une partie prenante d'évaluer de manière proactive les risques d'une interruption de l'approvisionnement en médicaments, plutôt que d'attendre qu'une interruption réelle se produise.

<footnote n="11">¹¹ Selon l'ICH Q9 : Risk Management</footnote>
La coordination et la collaboration transversales sont essentielles au développement, à la mise en œuvre et au maintien d'un RMP efficace. L'évaluation des risques implique l'identification des dangers associés, l'évaluation du risque de chaque danger et l'évaluation du risque d'interruption de l'approvisionnement en médicaments en fonction de :

* Ce qui pourrait mal tourner;

* Quelle est la probabilité que cela tourne mal ;

* Quelles sont les conséquences.

L'identification des risques implique l'identification des dangers, y compris les opérations ou les processus susceptibles de provoquer une interruption de l'approvisionnement en médicaments. Les dangers potentiels peuvent être identifiés par l'analyse des données historiques, analyse théorique, avis éclairés, les relations avec les fournisseurs et les sous-traitants ou encore les audits par exemple.

L'analyse des risques consiste à estimer le risque associé aux dangers et les effets identifiés en tenant compte de la probabilité d'occurrence, de la gravité des dommages et de la détectabilité. C'est-à-dire, y a-t-il un risque accru de perturbation de l'approvisionnement du produit médicamenteux fini en raison des dangers ? Cette analyse peut inclure des informations historiques par exemple la présence ou non d'incident où une pénurie été évitée.

L'évaluation des risques sur la base de l'analyse des risques est la probabilité que chaque risque qui entraîne une répercussion sur le patient ou une rupture d'approvisionnement doit être systématiquement évalué.

La réduction des risques implique l'identification de stratégies qui peuvent être utilisées pour atténuer ou éviter les risques identifiés. Cela peut inclure la mise en place d'un monitoring dans les opérations de fabrication, l'établissement de contrôles adéquats sur la chaîne d'approvisionnement, le renforcement des relations avec les fournisseurs (par exemple, les fabricants sous contrat, les fournisseurs d'ingrédients) et/ou l'identification de fournisseurs alternatifs.

Une fois les stratégies applicables mises en œuvre, l'évaluation des risques doit être réévaluée périodiquement pour déterminer si des risques supplémentaires sont présents. Les
stratégies de contrôle des risques peuvent également tenir compte du risque résiduel
survenant après la mise en œuvre d'une stratégie d'atténuation.

L'acceptation du risque repose sur la détermination de l'acceptabilité du risque restant. Si tel n'est pas le cas, il doit être davantage réduit grâce à des stratégies supplémentaires de réduction des risques.

À l'issue de l'étape de contrôle des risques, un rapport doit être élaboré pour documenter l'évaluation des risques et les stratégies de contrôle des risques.

Concernant l'examen du risque, la FDA recommande au moins un examen et une révision interne annuelle d'un PGR tout au long du cycle de vie d'un médicament, ce qui correspond à ce qui est recommandé en France. Dans certains cas, il peut être utile d'intégrer rapidement les risques supplémentaires identifiés et les stratégies d'atténuation dans le PGR plutôt que d'attendre le prochain cycle d'examen annuel.

Enfin, concernant la communication des risques, la FDA encourage les parties prenantes à s'engager dans une communication proactive de leurs PGR avec les organisations au sein de leurs chaînes d'approvisionnement en médicaments et, le cas échéant, avec les parties prenantes externes et les régulateurs tout au long du processus.

Certaines parties prenantes sont tenues de soumettre des notifications à l'Agence concernant les interruptions permanentes de produits pharmaceutiques et de substances actives.

Une partie prenante peut tirer parti d'un RMP pour communiquer et partager rapidement des informations avec l'Agence pour prévenir ou atténuer une pénurie. En outre, un RMP établi peut servir à soutenir les parties prenantes pendant ces périodes où leurs ressources sont généralement sollicitées par de nombreuses demandes internes et externes.
Chapitre 3 : Bilan des attentes des autorités de santé : PGR et MRP

Selon l'Annexe communiquée par le FDA, les points suivants doivent être présents dans les
PGR [41] :

- Détermination des médicaments, des composants qui sont fabriqués dans l'établissement qui représente un risque de ruptures de stock.

- Identification des faiblesses du processus de fabrication pour chaque médicament identifié au préalable.

- Détermination si l'un des fournisseurs de conditionnement secondaire ou de pièces constitutives de l'appareil a un fournisseur unique

- Identification les faiblesses dans la gestion des stocks à l'usine de fabrication y compris la prise en compte des prévisions du marché pour un médicament, afin de s'assurer que l'offre est en mesure de répondre à la demande anticipée.

- Vérification si la fabrication du médicament repose sur un équipement incapable ou peu fiable. Tel est l'exemple des équipements anciens ou qui tombent fréquemment en panne. Mais également les équipements qui ont fait l'objet d'une vigilance lors de la dernière maintenance ou qui sont difficilement réparables.

- Identification de la capacité normale et de la capacité de pointe de l'installation de fabrication pour produit d'un médicament ou ses composants.

- Evaluer des données de stabilité du médicament, y compris le produit fini et les composants. Cela, en vue de de déterminer si les données démontrent l'innocuité et l'efficacité au-delà de la date de péremption indiquée sur l'étiquette.

- Connaissance et mise en œuvre des changements et des modifications des exigences pour les articles pertinents de la pharmacopée.

On observe que les informations attendues sur le PGR des médicaments proviennent de
sources d'historique de qualité tout comme le PGP. On observe également qu'il est attendu
que les informations reposent sur des preuves scientifiques telles que les données de stabilité.

Enfin, on remarque que le PGR repose essentiellement sur l'identification des éléments de la chaîne logistique et des étapes clés pouvant garantir la bonne conformité du médicament.
Nous pourrions identifier le PGR à la première partie des PGP. Ainsi, la seconde partie, basée sur l'approche du risque est attendue et sera transmise à travers le RMP.
Associé à ce PGR, la FDA a également communiqué des recommandations quant à l'établissement des RMP pour le principal intervenant :

- Les facteurs de risques géographiques, les catastrophes naturelles, l'instabilité et l'incertitude réglementaire, qui pourraient affecter la capacité globale à fabriquer systématiquement un médicament. Tel est l'exemple d'une crise sanitaire de l'ampleur de la COVID-19 ou encore l'historique d'une région avec une activité sismique.

- Les vulnérabilités de la chaîne d'approvisionnement, comme les fabricants à source unique des composants critiques d'un produit, y compris la substance active. Cette partie est également présente dans les PGP, elle correspond à l'existence de « monosourcing ».

- La vulnérabilité de fabrication, y compris le manque de capacité de fabrication pour répondre à une augmentation inattendue de la demande, une capacité de fabrication de secours inadéquate, le manque de disponibilité de fabricants sous contrat ou d'une autre source alternative, le manque de disponibilité des services de laboratoire pour soutenir la fabrication et l'insuffisance de la supervision de la gestion.

- La vulnérabilité de la distribution, y compris de la distribution ou du transport des substances actives, des composants et du produit finis.

- La sensibilité aux menaces de cybersécurité de l'équipement ou les systèmes utilisés dans la fabrication ou la distribution

- Situations d'urgence qui réduisent la disponibilité du personnel ou des installations pour poursuivre la fabrication

- Cas du médicament essentiel à la vie, au maintien de la vie, destiné à être utilisé dans la prévention ou le traitement d'une maladie ou d'un état déilitant, y compris tout médicament de ce type utilisé dans les soins médicaux d'urgence ou pendant une intervention chirurgicale ou tout médicament de ce type qui est essentiel pour la santé publique pendant une urgence de santé publique,

- La capacité et l'historique des installations de la chaîne d'approvisionnement, y compris s'il existe un historique de bonnes pratiques de fabrication (cGMP) actuelles. Cela devrait inclure les résultats d'inspection au siège social, qui assurent la surveillance globale de la qualité et toutes les installations de la chaîne d'approvisionnement susceptibles d'affecter la disponibilité du médicament, ainsi que
des détails concernant la présence ou la récurrence de problèmes de qualité, les
violations des cGMP, les rappels et les manquements dans le suivi de la gestion de la
qualité.

- Vulnérabilités de communication avec les parties prenantes secondaires et autres au sein de la chaîne d'approvisionnement qui pourraient entraver la distribution ou la réception en temps opportun d'informations relatives à la qualité (par exemple, des accords avec des fabricants sous contrat qui interdisent la divulgation d'informations dans d'autres installations sous contrat).

Enfin, lorsqu'une partie prenante qui n'est pas la partie prenante principale (c'est-à-dire
une partie secondaire ou une autre partie prenante) élabore son RMP elle doit généralement
interpréter les risques identifiés dans le RMP de la partie prenante principale dans le contexte
d'une installation de fabrication spécifique, et traiter les risques uniques à une installation de
fabrication qui sont peu susceptibles d'être identifiés par la partie prenante principale.

Ainsi, un nombre de risques peut avoir des implications spécifiques pour les médicaments fabriqués dans une installation de partie prenante principale. De ce fait, le RMP pour les parties prenantes doit tenir compte de l'effet des risques identifiés sur l'installation de fabrication ainsi que sur les médicaments fabriqués dans cette installation.

La FDA a également publié une liste non exhaustive pour la construction des RMP des
parties prenantes secondaires et autres :

- Identification des vulnérabilités de la chaîne d'approvisionnement pour chaque produit pharmaceutique vulnérable. Tenir compte des limites de l'approvisionnement en matières premières, intermédiaires, composants et contenants et fermetures de produits pharmaceutiques ;

- Vérification qu'une bonne communication avec les installations de fabrication sous contrat et les fournisseurs de composants est établie pour traiter de manière proactive les risques qui pourraient entraîner des interruptions significatives de l'approvisionnement en médicaments ;

- Identification des faiblesses de l'infrastructure et des services publics (systèmes d'eau, chauffage, ventilation, climatisation et contrôle de l'environnement) et la proximité des services de soutien tels que les tests de laboratoire ;
- Vérification si l'usine de fabrication dispose d'équipements peu robuste ou peu fiables, tels que des équipements inadaptés à l'utilisation prévue, des équipements existants qui tombent fréquemment en panne ou des équipements dont les pièces ne sont pas facilement remplaçables ou disponibles ;

- Identification des défis et les faiblesses dans la surveillance des équipements vulnérables ;

- Identification des équipements qui fonctionnent avec des temps d'arrêt limités, qui pourraient être sujets à usure accélérée ;

- Identification de la capacité normale et la capacité de pointe de l'installation pour fabriquer un médicament qui est vulnérable à la pénurie ;

- Vérification si l'équipement ou les systèmes utilisés dans la fabrication ou la distribution peuvent être sensibles aux menaces de cybersécurité ;

- L'évaluation de l'adéquation et de la compétence des sous-traitants potentiels avant l'externalisation des opérations ou la sélection de fournisseurs de matériaux ;

- L'évaluation de la fiabilité des entrepreneurs potentiels pour livrer des opérations ou des matériaux à temps et de bonne qualité pour respecter les délais du fabricant et pour éviter les interruptions de traitement ;

- L'évaluation de l'enregistrement des performances, y compris la présence ou la récurrence de problèmes de qualité, les violations cGMP, le potentiel de défauts majeurs et de rappels, les résultats d'inspection dans les installations de la chaîne d'approvisionnement et l'adéquation de la surveillance de la gestion de la qualité, qui pourraient affecter la disponibilité du produit fini.
Conclusion

Suite à l'interprétation des Lignes Directrices de la FDA, nous pouvons relever que les PGR attendus sont plus complets que les PGP.

Premièrement, la FDA demande à ce que les PGR reposent sur les MRP. Cela permet d'inclure dans le PGR toute l'analyse de risque du produit, qui est faite en amont lors de la mise en place du processus de fabrication du produit.

Deuxièmement, les PGR sont établis pour chaque acteurs de la chaîne d'approvisionnement du produit, c'est-à-dire de la fabrication en substance active à la distribution au client final et non pas uniquement au titulaire de l'AMM ou au site exploitant de l'AMM comme en France.

Cette inclusion de chaque acteur dans la rédaction d'un tel document permet de le rendre complet. Cela permet également de responsabiliser chaque acteur dans la situation de rupture d'approvisionnement, de mettre en place des actions pour chacun. Ces dernières sont donc appropriées à chaque acteur, ce qui permet de solidifier la chaîne d'approvisionnement du médicament.

Enfin, la communication entre les différents acteurs permet de rendre la chaîne d'approvisionnement totalement transparente et d'optimiser la gestion de l'approvisionnement en produits. En effet, ce qui avait été soulevé à l'issue de la Discussion est le manque de communication entre les exploitants de l'AMM, les maison-mères et les fabricants. Dans le cas des PGR, ce manque est comblé par la participation de chaque acteur dans l'élaboration du PGR et la communication de ce dernier entre eux.

Les Etats-Unis sont les pionniers dans la gestion des ruptures d'approvisionnement. Les actions mises en place leur permettent de maintenir un nombre de 41 nouvelles pénuries apparues en 2021 selon la FDA. Ce taux est beaucoup plus faible qu'en 2011, où la FDA avait révélé que 251 nouvelles pénuries avaient été observées. Ainsi, cette tendance à la diminution est permise grâce à la robustesse des mesures mise en place par la FDA.

Avec quelques années de retard, l'Europe, dont la France, tend à mettre en place des mesures identiques pour diminuer le nombre de ruptures encore trop élevé. Cette progression s'envisage à travers l'évolution du cadre réglementaire européen ainsi que par les
travaux de certains Etats membres. Ce sont ces vecteurs de progression qu'il convient
désormais d'analyser.
# Partie 4 : Ouverture sur la gestion de la situation en Europe

Au regard de la mondialisation du circuit du médicament, il semble inévitable que la problématique de la gestion des ruptures de stocks soit réglementée au niveau international et européen [43,44].

En ce qui concerne l'Union Européenne, il n'existe pas une réglementation égale à celle appliquée en France. En effet, aucun PGP n'est à établir au niveau Européen.

Or certains Etat membres comme la France et l'Espagne sont soumis à une réglementation locale stricte. En effet, comme expliqué précédemment des stocks de sécurité sont imposés ainsi que la rédaction de PGP ou encore l'obligation de communication aux autorités de santé locale de l'état des stocks.

Ces obligations réglementaires ne rendent pas les gestions des ruptures équitables entre les Etats Membres. Ces dernières entrainent un réel déséquilibre dans la gestion de l'approvisionnement en produits de santé à l'échelle locale et l'incompréhension de certaines demandes faites aux maisons mères qui sont bien souvent régies au niveau européen.

Ainsi, il semble essentiel que le travail de gestion des ruptures d'approvisionnement se fasse au niveau européen.

Afin comprendre le rôle de l'Europe dans cette crise, nous allons observer quels sont les travaux en cours.

# Chapitre 1 : Rôle de la gouvernance Européenne

## 1. Etat des lieux de la gouvernance européenne

Depuis 2012, l'EMA a commencé une première réflexion sur l'organisation de la chaîne logistique et notamment sur les ruptures du flux de distribution causées par les non-conformités aux EU GMP. Ainsi, l'EMA [45; 46] s'est focalisée sur la résolution de ce type de problèmes pouvant avoir un impact de santé publique en Europe. L'EMA a donc présenté des solutions à court et moyen termes qui ont permis aux autorités réglementaires européennes d'appréhender les risques relatifs aux ruptures de médicaments « critiques ». Un plan d'actions a par la suite été publié pour les 3 années suivantes (2012-2015).

Ce plan d'actions reposait sur 6 grands points :
- L'identification de « médicament critique » pour chaque laboratoire pharmaceutique.

- Un arbre décisionnel permettant de guider les Etats membres lors de la communication et de la remontée de l'information si une rupture est observée, conformément à la Guideline EMA/314722/2013.

- Les éléments à renseigner lors de ruptures d'approvisionnement lié à une non-conformité GMP, EMA/352178/2013 du 2 septembre 2013 « Points to consider for the overall assessment of a supply shortage of a medicinal product due to GMP Non-compliance / quality defects ».

- Les conditions définissant la clôture du signalement de la rupture de stock déclarée : EMA/443443/2013 « Closing report on assessment of a supply shortage of medicinal product due to manufacturing and quality problems ».

- Les sources d'informations afin d'établir une lettre de communication aux professionnels de santé et assurer la continuité des soins, EMA/310484/2013 du 21 mai 2013 « Resources for issuing treatment recommendation during shortages of medicinal products ».

- Les indicateurs associés aux risques de ruptures de stock.

Enfin, en 2015, l'EMA a organisé un atelier regroupant les parties prenantes afin d'effectuer un état des lieux de la gestion des ruptures de stock liées à des non-conformités GMP. Plusieurs discussions ont été consacrées à :

- La mise en place de moyens pour évaluer l'impact des différentes mesures mises en place pour anticiper et réduire le risque de rupture ;

- La mise en place de nouvelles mesures pour renforcer la maitrise du flux de distribution du médicament au niveau européen ;

- L'amélioration de la communication des informations relatives aux ruptures de stock entre industriels et autorités.

A ce niveau, nous comprenons que l'EMA a conscience des ruptures de stock mais n'identifie pas clairement toutes les causes de ruptures de stock du médicament. Les non-conformités réglementaires ne sont pas l'unique cause comme nous avons pu le voir précédemment. D'autres causes doivent être identifiées afin que des mesures européennes puissent être mises en place.
## 2. Evolution de la gouvernance européenne

Depuis la crise mondiale de la COVID-19, l'Agence Européenne du Médicament (EMA) a mis en place des groupes de travail centrés sur la gestion des ruptures de stock. L'année 2022 a été marquée par plusieurs échéances qui répondent aux questions qui ont été posées précédemment [47].

En effet, depuis l'application de la loi 2022/123 (EU) en mars 2022, l'EMA a pour nouveau rôle de :

- Monitorer les évènements pouvant mener à des ruptures de stock et pouvant mener à une crise de santé publique.

- Mettre en place des procédures ou des outils pour optimiser la gestion des ruptures de stock au niveau européen et coordonner les réponses des différents Etats Membres durant une crise sanitaire.

- Créer un groupe de pilotage sur les pénuries de médicament « Medecines Shortage Steering Group » (MSSG) [48], qui officialise le groupe de pilotage exécutif de l'Union européenne sur les pénuries causées par un évènement majeur. Le groupe de pilotage est ainsi soutenu par le groupe de travail des points de contact unique « Single Point of Contact group » [56] et un réseau développé au sein des entreprises pharmaceutiques.

Cette commission présente 2 grands rôles : la gestion des ruptures de produits de santé et la gestion de la qualité, la sécurité et l'efficacité des produits de santé.

**En ce qui concerne son premier rôle, l'MSSG a établi une liste de produits critiques qui devront être monitorés. Ainsi, avec les données du marché et une liste clairement établie des produits sous surveillance, l'MSSG pourra proposer des recommandations et coordonner les mesures de prévention ou gérer les ruptures de stocks actuelles. Cette liste pourrait aider chaque laboratoire pharmaceutique à identifier les médicaments nécessitant la mise en place d'un PGP. Un produit identifié comme critique au niveau européen pourra être identifié comme MITM au niveau français et faire l'objet d'un PGP.**
**Concernant son deuxième rôle, l'MSSG pourra évaluer les informations relatives à une urgence de santé publique ou un évènement majeur et ainsi fournir des recommandations concernant la qualité, la sécurité et l'efficacité des médicaments concernés. Cette commission va ainsi permettre d'émettre des lignes directrices, tel que le fait l'ANSM mais à l'échelle européenne, s'appliquant ainsi à tous les Etats Membres. Ces lignes directrices pourraient se substituer aux lignes directrices de l'ANSM et ainsi harmoniser le PGP à l'échelle européenne.**

Ces nouveaux rôles permettront une meilleure coordination dans la prévention et la réduction des ruptures de stocks sur le territoire de l'Union Européenne.

Bien que la lutte contre les pénuries s'organise essentiellement au niveau national, une régulation européenne est donc nécessaire.

En effet, les contraintes réglementaires qui sont mises en place, notamment en France, pourraient affaiblir les entreprises produisant et commercialisant majoritairement des médicaments sur le marché français. Ainsi, une réglementation harmonisée permettrait une coordination entre les différents pays membres de l'Union Européenne et entrainerait des relations réglementaires et économiques équitables.

Pourrions-nous envisager la mise en place de Plan de Gestion des Pénuries à l'échelle Européenne au même titre que ce qui est mis en place ce France ? Pourrions-nous envisager une gestion des stocks à l'échelle européenne ? Pourrions-nous envisager une simplification de la mise sur le marché ou des variations d'AMM ? Toutes ces questions sont légitimes et doivent être étudiées à l'échelle européenne.
# Chapitre 2 : Pistes d'amélioration en Europe

## 1. Implémentation de l'ICHQ12

Cette ligne directrice [49] vise à démontrer comment une connaissance accrue des produits et des processus peut contribuer à une compréhension plus précise des changements post-approbation qui nécessitent une soumission réglementaire ainsi que la définition du niveau de catégories de rapports pour de tels changements.

L'amélioration des connaissances et la mise en œuvre efficace des outils et des catalyseurs décrits dans cette directive devraient améliorer la capacité de l'industrie à gérer de nombreux changements dans le cadre du Système de Management de la Qualité grâce à quatre outils :

- La catégorisation des changements ;

- L'établissement de protocoles pour manager chaque changements (PACMP) ;

- Appréhender les changements en se basant sur une approche du risque et définir la criticité de chaque changement ;

- Avoir des Systèmes Qualité Pharmaceutique dynamiques, au cœur du processus de gestion du cycle du médicament pour mettre en place l'amélioration continue, la gestion robuste et conforme des opérations pharmaceutiques.

**1. Permettre de fluidifier le flux d'informations** : Actuellement les interactions avec les autorités de santé sont complexes en raison des délais de réponse. Par exemple, une demande de variation peut prendre plusieurs mois avant que le titulaire de l'AMM ait un retour des autorités de santé. Or, certaines variations peuvent entraîner des retards dans les délais de production et donc amener à des tensions d'approvisionnement.

L'objectif de ce texte est de rendre le dialogue plus flexible grâce à des supports documentaires tels que le **Post Approval Change Management Protocol** (PACMP) et le **Product Life Cycle Management** (PLCM). Ainsi selon le degré de la variation, le laboratoire ne sera plus en attente de la position des autorités de santé mais pourra mettre en place la variation en parallèle.

Le PACMP est un outil réglementaire qui permet de prévoir et d'offrir une transparence sur la mise en place d'un changement. Il permet d'établir un cadre pour mettre en œuvre un changement dans un processus de fabrication déjà approuvé. Il décrit la mise en
œuvre du changement, la préparation et la vérification du changement et la catégorisation du changement en fonction des réglementations applicables.

Ainsi, il permet de communiquer et surtout de dialoguer avec les autorités de santé sur la mise en place d'un changement dans l'AMM d'un produit déjà commercialisé.

Une première étape est envisagée : la soumission d'un protocole écrit, décrivant les changements, les justifications de chaque changement et les activités de gestion des risques. Des critères d'acceptation devront être également décrits établis pour évaluer l'impact du changement.

La revue du protocole est obligatoire par les autorités avant la mise en œuvre de ce dernier.

Une deuxième étape consiste en la mise en place de tests et d'études qui seront préalablement décrits dans les protocoles. Le titulaire de l'AMM devra transmettre aux autorités les résultats des tests.

Selon la catégorie du changement, il sera nécessaire que les autorités approuvent ou non les résultats avant la mise en place du changement.

Si les tests ne respectent pas les critères d'acceptabilité, alors le changement ne pourra pas être mis en place.

Ce document décrit donc la stratégie de gestion des changements, en anticipant sur ce dernier, en obtenant un accord des autorités en amont de la génération de données.

**Le PLCM** décrit le plan spécifique pour la gestion du cycle de vie du produit, permettant d'être un référentiel central d'éléments clés pour assurer la transparence et faciliter les approches stratégiques de la gestion du cycle de vie du produit et l'évaluation et l'inspection réglementaire de ce dernier.

Ainsi, cet outil qui comprend les Established Condition (EC), les catégories de rapports pour les modifications apportées aux EC, les PACMP (le cas échéant) et tout engagement CMC post-approbation. Son objectif est d'encourager la planification prospective de la gestion du cycle de vie par le titulaire de l'AMM et de faciliter l'évaluation et l'inspection réglementaires. Le document PLCM doit être mis à jour tout au long du cycle de vie du produit si nécessaire.
Le résultat et surtout le suivi du changement devra être communiqué chaque année aux autorités de santé. Cela démontre une démarche transparente de la gestion des changements.

Cette approche offre ainsi la possibilité d'une plus grande flexibilité pour apporter des modifications post-approbation, ainsi qu'une diminution du nombre de soumissions post-approbation associées à la demande d'autorité de mise sur le marché et une réduction du fardeau réglementaire. L'étendue de cette flexibilité opérationnelle et réglementaire et sa mise en œuvre adéquate sont soumises à l'application des principes de gestion des risques qualité et à un système de qualité pharmaceutique efficace (ICH Q10).

## 2. Favoriser la mise en place de changement :

Ce texte a également pour objectif d'établir un cadre pour la gestion des changements. Ainsi, en rendant le processus de traitement plus prévisible et efficace, en permettant aux industriels de gérer une grande partie de leurs changements à travers le système qualité pharmaceutique et donc de minimiser les variations réglementaires comme décrit précédemment.

Il s'agit d'une réelle flexibilité de la gestion du changement reposant sur l'articulation d'un Système Qualité Pharmaceutique (ICH Q10) et des connaissances scientifiques et de la gestion du risque (ICH Q8 et Q9).

Déjà adopté par les Etats-Unis, le Canada, la Chine et le Japon actuellement, l'implémentation de ce nouveau texte permettra de rendre flexible le circuit réglementaire et donc de réduire les risques de tensions d'approvisionnement relatives à des délais d'attente de variations réglementaires.

Cette ligne directrice harmonisée au niveau international, décrit les moyens d'améliorer la compréhension du développement des produits et des processus et d'établir un système de qualité pharmaceutique efficace.

Les incitations à l'adoption de ces lignes directrices comprennent des possibilités de surveillance régulière moins stricte de certains changements de fabrication post-approbation.
La mise en œuvre globale de ces directives, une fois finalisée, pourrait faciliter les efforts des fabricants qui souhaitent moderniser les procédés et les équipements, mais qui sont dissuadés par le fardeau réglementaire et les coûts financiers associés.

## 2. Les plans de continuité d'activité et de sécurisation des chaînes d'approvisionnement

Depuis la pandémie de la COVID 19, les institutions requièrent de plus en plus que la gestion des industries repose sur une approche d'analyse du risque. Cela se traduit par l'établissement de Plan de Continuité d'Activité (PCA) [43]. Dans l'industrie pharmaceutique, cette démarche est déjà mise en place grâce à l'ICH Q9, qui introduit la prise en compte du risque dans un processus lié à une opération pharmaceutique.

Ainsi, il devient impératif que les industries telles que les fabricants de produits de santé critiques se dotent de Système Qualité robuste et performant. Ces systèmes vont permettent une organisation et un fonctionnement harmonisé des entreprises au niveau Européen.

Quelle serait la place du PGP par rapport au PCA ? Un PCA pourrait reprendre les exigences des lignes directrices de l'ANSM concernant les PGP. Il s'agirait ainsi d'un plan qui décrit la stratégie de continuité d'action et qui permettrait de faire face, par ordre de priorité, à des risques identifiés selon la gravité des effets et la possibilité d'apparition du risque. Ce plan serait composé :

- D'un contexte : le PGP actuel,

- Des risques retenus comme les plus graves : l'analyse de risque actuelle associée aux PGP

- D'une stratégie de continuité d'activité

- Des rôles des différents acteurs de la chaîne de mise à disposition du médicament

- La maintenance opérationnelle du plan : c'est-à-dire la mise à jour du document.

Le PCA pourrait avoir la forme d'un PGP renforcé avec une analyse des risques poussée. De plus, il pourrait être intéressant de s'inspirer de la constitution des PGR aux Etats-Unis qui incluent une analyse du risque pour chaque acteur du circuit de mise à disposition médicament.
### 3. Gestion des stocks à l'échelle européenne

Différents pays mettent en place des stocks de sécurité. Ces derniers permettent d'assurer à l'échelle nationale une certaine flexibilité lors de la réponse à la demande en cas de tension d'approvisionnement. Tel est le cas de la Finlande qui impose un stock de sécurité de 3 à 10 mois en fonction de la criticité du médicament. Aux Pays-Bas, ce stock a été fixé à 5 mois pour les médicaments critiques. Parmi ces 5 mois, 4 sont attitrés au laboratoire titulaire de l'AMM et 1 mois est à la charge du dépositaire/grossiste. [50]

On observe que les réglementations des Etats Membres sont différentes les unes des autres. Cela entraine des demandes uniques pour chaque Etat Membre à leur maison mère. Or ce type de réglementation entraine un fort impact logistique. En effet, si chaque Etat Membre-Etats Membres fait la demande de stocks de sécurité pour chacun de leurs produits identifiés comme critiques à sa maison-mère, cela entraine la multiplication de stocks sur le sol européen.

Pour rappel, un stock de sécurité est défini par un stock de produits finis prêts à être distribués sur le marché local. Cela implique des produits packagés selon les normes locales et en langue locale. Ainsi, ces produits ne peuvent pas être distribués dans un autre pays sans être reconditionnés avec un nouvel étiquetage et une nouvelle notice dans la langue du pays vers lequel il sera importé.

Encore une fois, on se heurte à une problématique réglementaire qui pourrait être résolue avec la mise en place d'une e-notice par exemple contribuer à la mise en place d'un stock mutualisé au niveau européen.

La deuxième problématique de cette gestion des stocks de sécurité est la multiplication de stocks de sécurité sur le territoire européen. Premièrement, la création de stock représente une perte financière de par son immobilisation le stockage et un risque inhérent aux conditions de stockage (en cas d'évènement inattendu, incendie, excursions de températures...). Deuxièmement, il n'y a pas de gestion globale. En effet, certains pays sont plus ou moins dans le besoin pour certaines spécialités. Ainsi, il est important de garder en tête que le bon médicament doit être dispensé au patient, au bon moment. Pour répondre à
cette réflexion, il est essentiel que le stock de sécurité soit mobilisable de manière flexible,
c'est-à-dire à l'échelle européenne.

La gestion des stocks à l'échelle européenne demande la mise en place d'une
communication plus fluide entre les besoins des Etats-membres et la capacité de production
gérée au niveau de la maison mère. Cette gestion européenne entrainerait également un
besoin d'harmonisation réglementaire. En effet, la détermination du stock de sécurité devra
se faire au périmètre européen.

Ainsi, on pourrait parler de stocks de sécurité mutualisés, qui seraient mobilisables en
fonction des besoins des Etats Membres en temps réel.
A ce jour, les politiques industrielles des Etats membres tendent de plus en plus à anticiper le risque de rupture.

Tel est le cas de l'Espagne [51] qui travaille actuellement sur un « Plan Stratégique » consistant au renforcement de la chaîne de production et de distribution afin qu'elle soit plus robuste et résiliente. Cela permettra au pays d'être capable de surmonter les crises et de contribuer aux besoins nationaux et européens.

L'Italie [52], comme la France, met également des actions en place afin d'accompagner la relocalisation de la production pharmaceutique sur le territoire national à travers le « Plan National de Reprise et de Résilience ». L'objectif de l'Italie est de sortir de la dépendance envers l'Inde et la Chine pour la production de médicament et ainsi s'orienter vers une autonomie stratégique du système de santé.

Enfin, le Royaume Uni suit la même démarche en mettant en place un « Medecines and Diagnostic Manufacturing Transformation Fund », accompagné d'un budget de 20 millions de livres pour encourager à la relocalisation de la production de médicament sur le territoire britannique

Concernant les systèmes d'information, l'Espagne [51] met l'accent sur la mise à disposition des informations relatives aux médicaments essentiels. En effet, à travers deux projets, **l'application LABOFAR** et un **projet pilote avec les distributeurs** du pays, elle offre des pistes d'amélioration de la communication entre les différents acteurs.

Premièrement, l'application LABOFAR, est une application permettant la communication d'informations entre les industries pharmaceutiques et les entités appartenant à la distribution, l'agence de santé et le ministère de la Santé. Initialement prévue pour la communication dans le domaine de l'inspection et du contrôle des médicaments, l'Espagne teste l'utilisation de cette application pour les tensions d'approvisionnement sur un échantillon représentatif d'hôpitaux dans toute l'Espagne.

Deuxièmement, une collaboration étroite avec la Fédération des Distributeurs Pharmaceutiques afin de mettre en place un projet pilote. Ce projet permettrait de mener une analyse entre les commandes passées et les livraisons honorées. Ainsi, cela permettra de
comprendre les carences lors des expéditions. Actuellement, ce projet inclut 31 présentations et 5 sociétés. Ce qui représente une couverture de 50% de la distribution des médicaments en Espagne.

Concernant l'Allemagne [53,54,55], l'Agence de la Santé Allemande a mis en place une transparence sur les tensions d'approvisionnement vers les prescripteurs, les pharmaciens et les patients. En effet, sur son site internet, l'Agence fournit au grand public des informations sur les goulots d'étranglement signalés par les industriels.

Ainsi, chaque utilisateur connait la cause de la tension d'approvisionnement ou de la rupture de stock pour chaque spécialité concernée. Les informations sont complétées par les laboratoires pharmaceutiques et sont mises à jour dans une base de données fédérale. Pour chaque signalement, des coordonnées téléphoniques et e-mails sont renseignées ainsi que la spécialité vers laquelle il convient de se diriger.

L'instauration d'une telle transparence permet de renforcer la confiance des prescripteurs et des patients envers les laboratoires pharmaceutiques et de fluidifier les échanges. A la date de rédaction de cette thèse, 267 goulots d'étranglement de livraison étaient détectés en Allemagne selon l'Agence Nationale.
Conclusion

L'analyse du processus de mise à disposition des médicaments a mis en évidence des problématiques impactant la continuité de traitement des patients. Ces dernières doivent être évitées sous peine d'entraîner un risque de santé publique.

En France, depuis 2012, des mesures réglementaires ont été mises en place pour lutter contre les ruptures d'approvisionnement. Cependant, les tensions d'approvisionnement perdurent et imposent la mise en place de nouvelles mesures.

Ainsi, le renforcement du cadre réglementaire imposé par les Autorités de Santé Françaises permet de lutter contre les ruptures de stocks mais surtout d'anticiper et d'aider les laboratoires à mettre en place des stratégies.

Par conséquent, le décret n°2021-349 qui oblige les laboratoires pharmaceutiques à établir des PGP pour chacun de leur MITM montre une réelle volonté d'encourager les laboratoires pharmaceutiques à avoir une approche de la gestion des ruptures de stocks par le risque.

A travers ce travail, nous avons donc pu comprendre comment les PGP peuvent contribuer à relever les enjeux des acteurs industriels et politiques dans la gestion des pénuries médicamenteuses.

En effet, l'enjeu pour les laboratoires pharmaceutiques est de prévenir les possibles pénuries de médicaments. Cette approche est basée sur la détermination des risques. Elle permet d'identifier, d'évaluer et de maîtriser les risques pour chaque segment clé du circuit de mise à disposition des médicaments, en incluant chaque acteur. Cette démarche permet de rendre les processus du flux de mise à disposition du médicament robustes et maîtrisés.

Le PGP est donc un réel outil de gestion des pénuries et doit être réévalué au minimum une fois par an.

Actuellement, certains pays ont mis en place une réglementation similaire à celle exercée en France. Tel est le cas de l'Espagne et des Etats-Unis (mise en place de stocks de sécurité, établissement de PGP et de Plans Management Risk).
Cependant, les réglementations ne sont ni harmonisées à l'échelle européenne et ni à l'échelle internationale. Cela entraine un déséquilibre des exigences entre les états. Or le marché du médicament est mondial. Il semble donc nécessaire de mettre en place des Lignes Directrices harmonisées à minima à l'échelle européenne voire à l'échelle internationale afin que la gestion des pénuries soit robuste de bout en bout de la chaîne d'approvisionnement et équitable quel que soit le pays.

Cette avancée réglementaire serait un réel levier pour améliorer la gestion des stocks et sécuriser l'approvisionnement en médicaments pour les patients.

Le Directeur de thèse,
Madame Anne CHIRPAZ-CERBAT

DocuSigned by:

Anne CHIRPAZ CERBAT

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Le Président du Jury,
Monsieur Pascal SONNET

DocuSigned by:

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[1] [En ligne] Ministère des Solidarités et de la Santé, « Qu'est-ce qu'un médicament ? », (Consulté le 02/05/2021).

Disponible : https://solidarites-sante.gouv.fr/soins-et-maladies/medicaments/lebon-usage-des-medicaments/article/qu'est-ce-qu-un-medicament

[2] [En ligne] LEEM, « Quelles sont les étapes de la vie d'un médicament ? », (Consulté le 04/12/2021)

Disponible : https://www.leem.org/sites/default/files/100questions-Fiche-1.pdf

[3] [En ligne] LEEM, « Le Parcours du médicament : de la fabrication à la distribution », (Consulté le 03/06/2021)

Disponible : https://www.leem.org/sites/default/files/Fabrication_medicament.pdf

[4] [En ligne] Ordre des Pharmaciens, **Ruptures d'approvisionnement et DP-Ruptures**, (Consulté le 25 Août 2022)

Disponible : [Ruptures d'approvisionnement et DP-Ruptures - Le Dossier](https://www.leem.org/sites/default/files/Fabrication_medicament.pdf) - **Ordre National des Pharmaciens**

[5] LEEM, Enquête de l'UFC – Que Choisir Stop à la désinformation : les entreprises du médicament pleinement mobilisées pour mettre à la disposition des patients leurs traitements dans les meilleurs délais, 2020

[6] Ministère des Affaires Etrangères et du Développement International, **Enjeux et perspectives des producteurs pour tiers de principes actifs et de médicaments**, 2017

[7] Les cahiers de l'Ordre national des pharmaciens, **Ruptures d'approvisionnement de médicaments : Agir collectivement sur tous les fronts**, 2015

[8] Ministère des Solidarités et de la Santé, **Lutter contre les pénuries et améliorer la disponibilité des médicaments en france**, 2019

[9] Jacques Biot, **Rapport au Premier Ministre Mission stratégique visant à réduire les pénuries de médicaments essentiels**, 2019
[10] [En ligne] LEEM, Atelier presse 19 février 2019 « Pénurie de médicaments : le plan d'actions du LEEM », (Consulté le 01/05/2022).

Disponible : https://www.leem.org/sites/default/files/2019-02/INVITATION-Atelier-P%C3%A9nuries-de-m%C3%A9dicaments.pdf

[11] [En ligne] EFPIA, « Addressing the root causes of medicines shortage », (Consulté le 04/12/2021)

Disponible : https://www.efpia.eu/media/413378/addressing-the-root-causes-of-medicines-shortagesfinal-051219.pdf

[12] [En ligne] Académie Nationale de pharmacie, Rapport de l'académie nationale de Pharmacie du 20 juin 2018 « Indisponibilité des médicaments », 2018

Disponible : https://www.acadpharm.org/dos_public/2018_06_20_AnP_RAPPORT_IN_DISPONIBILITE_MED_VF1.pdf

[13] Sénat, Pénuries de médicaments et de vaccins : renforcer l'éthique de santé publique dans la chaîne du médicament, (Consulté le 27/09/2022)

[14] [En ligne] Sanofi, « La fabrication d'un vaccin est un processus complexe », (Consulté le 02/05/2022).

Disponible : https://www.sanofi.com/fr/Votre-sante/vaccins/production

[15] [En ligne] Sécurité et qualité des vaccins, Vaccination Infos Services. (Consulté le 04/05/2022)

Disponible : https://vaccination-info-service.fr/Generalites-sur-les-vaccinations/Qualite-securite-et-efficacite-des-vaccins/Securite-et-qualite-des-vaccins

[16] BVA - France Infos Santé, Pénuries de médicaments et de vaccins, Décembre 2018

[17] Aphif, « Pénuries et ruptures de stock : pourquoi et comment les gérer ? », 2018

[18] INCa, Pénuries de médicaments : une perte de chance pour toutes les personnes malades focus sur le cancer, 2017
[19] La Lettre du CEPII, **Industrie pharmaceutique européenne : quand rentabilité rime avec vulnérabilité**, Janvier 2022

[20] LEEM, **Les 10 classes thérapeutiques les plus touchées par les ruptures des stocks de médicaments**, Février 2019

[21] [En ligne] ANSM, **Décision du 21/07/2021 fixant les lignes directrices pour l'élaboration des plans de gestion des pénuries en application de l'article R. 5124-49-5 du code de la santé publique** (Consulté le 28/04/2022)

Disponible : https://ansm.sante.fr/actualites/decision-du-21-07-2021-fixant-les-lignes-directrices-pour-lelaboration-des-plans-de-gestion-des-penuries-en-application-de-l'article-r-5124-49-5-du-code-de-la-sante-publique

[22] Code de la Santé Publique, **Article L.5124-6**, (Consulté le 03/05/2022)

Disponible : https://www.legifrance.gouv.fr/codes/section_lc/LEGITEXT000006072665/LEGISCTA000006155085/

[23] Code de la Santé Publique, **Décret n° 2012-1096 du 28 septembre 2012**, (Consulté le 03/05/2022)

Disponible : https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/id/JORFTEXT000026426883/#:~:text=Le%20d%C3%A9cret%20pr%C3%A9voit%20que%20les,besoins%20des%20patients%20en%20France...gouv.fr)

[24] Code de la Santé Publique, **Loi n° 2016-41 de modernisation de notre système de santé du 26 janvier 2016**, (Consulté le 03/05/2022)

Disponible : https://www.legifrance.gouv.fr/loda/id/JORFTEXT000031912641/

[25] Code de la Santé Publique, **Article L 5111-4 introduit la définition de médicaments d'intérêt thérapeutique majeur (MITM)**, (Consulté le 03/05/2022)

Disponible : https://www.legifrance.gouv.fr/codes/article_lc/LEGIARTI000031920850/#:~:text=On%20entend%20par%20m%C3%A9dicaments%20ou,de%20chance%20imp ortante%20pour%20les

[26] Code de la Santé Publique, **Article L 5121-31 introduit la définition de MITM soumis à Plan de Gestion de Pénurie (PGP)**, (Consulté le 03/05/2022)

Disponible : https://www.legifrance.gouv.fr/codes/article_lc/LEGIARTI000041397728/
[27] Code de la Santé Publique, Décret n°2016-993 relatif à la lutte contre les ruptures d'approvisionnement a été publié le 22 juillet 2016, (Consulté le 03/05/2022)

Disponible : https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/id/JORFTEXT000032922434

[28] Code de la santé publique, Décret n° 2021-349 du 30 mars 2021 relatif au stock de sécurité destiné au marché national, (Consulté le 03/05/2022)

Disponible : https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/id/JORFTEXT000043306277#:~:text=Notice%20%3A%20le%20texte%20d%C3%A9finit%20les,mois%20de%20couverture%20des%20besoins

[29] ANSM, Annexe 1 des lignes directrices relatives à la détermination des sanctions financières, Août 2022

[30] ANSM, Annexe 3 des lignes directrices relatives à la détermination des sanctions financières, Août 2022

[31] LEEM, France 2022-2027 : construire ensemble notre futur en santé, (Consulté le 06/05/2022)

[32] ISO, ISO 9001 Systèmes de management de la qualité — Exigences, 4.4 Système de management de la qualité et ses processus., 2015

[33] ANSM, Lignes directrices pour l'élaboration des PGP pour les médicaments d'intérêt thérapeutique majeur (22/07/2021), (Consulté le 02/02/2022)

Disponible : https://ansm.sante.fr/actualites/decision-du-21-07-2021-fixant-les-lignes-directrices-pour-lelaboration-des-plans-de-gestion-des-penuries-en-application-de-l'article-r-5124-49-5-du-code-de-la-sante-publique

[34] ICH, ICH Q9 : Quality Risk Management, Quality Guidelines version en vigueur

[35] [En ligne] Piloter, Qu'est-ce qu'une AMDEC, (Consulté le 13/04/2022)

Disponible : https://www.piloter.org/qualite/amdec.htm

[36] [En ligne] FDA, Drug Shortage, (Consulté le 26/08/2022)

Disponible : https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/drug-shortages
[37] ISPE, ISPE Durg Shortage Prevention Plan, A Holistic View from Root Cause to Prevention, 2014

[38] FDA, Drug Shortages for Calendar Year 2021, 2021

[39] RAPS Publication, FDA prevented record number of drug shortages in 2021, (Consulté le 16/08/2022)

[40] [En ligne] FDA, Risk Evaluation and Mitigation Strategies | REMS, (Consulté le 15/08/2022)

Disponible : https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/risk-evaluation-and-mitigation-strategies-rems

[41] FDA, GUIDANCE DOCUMENT : Risk Management Plans to Mitigate the Potential for Drug Shortages, 2022

[42] FDA, Drug Shortage : Root causes and Potential Solution, 2019

[43] Rapport IGAS, Les vulnérabilités d'approvisionnement en produits de santé, Décembre 2021

[44] Initiative 5%, Gestion des approvisionnements et des stocks des produits de santé, Janvier 2020

[45] [En ligne] ECHA, « Comprendre REACH », (Consulté le 20/11/2021)
Disponible : https://echa.europa.eu/fr/regulations/reach/understanding-reach

[46] [En ligne] UE France 22, Présidence française du conseil de l'union européenne :
Programme de la présidence, Consulté le 27/08/2022

Disponible : https://presidence-française.consilium.europa.eu/fr/programme/programme-de-la-presidence/

[47] [En ligne] Commission européenne, Union européenne de la santé: l'HERA lance un premier plan de travail, doté de 1,3 milliard d'euros, pour la préparation et la réaction en cas d'urgence sanitaire en 2022, Consulté le 29/08/2022

Disponible : https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/fr/ip_22_928
[48] [En ligne] EMA, Meeting of the Executive Steering Group on Shortages and Safety of Medicinal Products (MSSG), Consulté le 01/09/2022

Disponible : https://www.ema.europa.eu/en/events/meeting-executive-steering-group-shortages-safety-medicinal-products-mssg-3

[49] EMA, ICH Q12 Considérations techniques et réglementaires pour la gestion du cycle de vie des produits pharmaceutiques, 2020

Disponible : https://www.ema.europa.eu/en/events/meeting-executive-steering-group-shortages-safety-medicinal-products-mssg-3

[50] [En ligne] France Asso, Stocks de sécurité des médicaments : l'Europe n'est pas un obstacle, 2020

Disponible : https://www.france-assos-sante.org/actualite/stocks-de-securite-des-medicaments-leurope-nest-pas-un-obstacle/

[51] [En ligne] Agence Espagne du médicament et des produits sanitaires, **Problèmes d'approvisionnement en médicaments**, Consulté le 30/08/2022

Disponible : https://www.aemps.gob.es/profesional-sanitario/problemas-de-suministro-de-medicamentos/#actuaciones

[52] [En ligne] Agence Italienne des Médicaments, **Pénuries et indisponibilité**, Consulté le 30/08/2022

Disponible : https://www.aifa.gov.it/en/web/guest/farmaci-carenti

[53] [En ligne] BfArM, **Goulets d'étranglement de l'approvisionnement en médicaments à usage humain**, Consulté le 07/08/2022

Disponible : https://www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Arzneimittelinformationen/Liefe_rengpaesse/_artikel.html;jsessionid=C7260182216663178EFBD48428100753.intranet_232?nn=471282

[54] [En ligne] BfArM, **Ordre général aux sociétés pharmaceutiques et aux grossistes pharmaceutiques pour le stockage et la fourniture de médicaments à usage humain en fonction des besoins (quota)**, Consulté le 07/08/2022

Disponible : https://www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Arzneimittelinformationen/Liefe_rengpaesse/Arzneimittelversorgung/_node.html;jsessionid=C7260182216663178EFBD48428100753.intranet232
[55] [En ligne] BfArM, Allgemeine Anordnung an die pharmazeutischen Unternehmer und die pharmazeutischen Großhändler zur Lagerhaltung und bedarfsgerechten Belieferung von Humanarzneimitteln (Kontingentierung), 2020

[56] [En ligne] EMA, Medicines Shortages Single Point of Contact (SPOC) Working Party, (Consulté le 01/09/2022)

Disponible : https://www.ema.europa.eu/en/committees/working-parties-other-groups/medicines-shortages-single-point-contact-spoc-working-party
# Annexes

## Annexe I : Lignes directrices pour l'élaboration des PGP(PGP) pour les médicaments d'intérêt thérapeutique majeur

### ANNEXE - Lignes directrices pour l'élaboration des plans de gestion des pénuries (PGP) pour les médicaments d'intérêt thérapeutique majeur

Aux termes de l'article L. 5111-4 du code de la santé publique (CSP), « on entend par médicaments ou classes de médicaments d'intérêt thérapeutique majeur les médicaments ou classes de médicaments pour lesquels une interruption de traitement est susceptible de mettre en jeu le pronostic vital des patients à court ou moyen terme, ou représente une perte de chance importante pour les patients au regard de la gravité ou du potentiel évolutif de la maladie ».

L'arrêté du 27 juillet 2016 paru au JORF du 2 août 2016 fixe la liste des classes thérapeutiques contenant des médicaments d'intérêt thérapeutique majeur (MITM).

En application de l'article L. 5121-31 du CSP, les plans de gestion de pénuries (PGP) sont obligatoires pour tous les MITM. Ils sont élaborés par les titulaires d'autorisation de mise sur le marché (AMM) et les entreprises pharmaceutiques exploitantes, sous leur responsabilité et dans le respect des lignes directrices définies par décision du directeur général de l'ANSM.

Les PGP sont des outils qui rassemblent des informations sur les MITM, leurs points de fragilité et les actions de prévention des ruptures de stock et, le cas échéant, de réduction de leur impact en termes de santé publique. En conséquence, une attention particulière doit être portée à leur qualité lors de leur élaboration puis à leur actualisation.

Les PGP doivent contenir des informations générales sur la spécialité concernée, une appréciation des risques pouvant conduire à un risque de rupture de stock ou à une rupture de stock, des moyens de maîtrise ainsi qu'un système de revue et de suivi de ces risques. Les PGP doivent également rappeler l'historique de leurs précédentes modifications et, le cas échéant, l'historique des antécédents de rupture ayant entraîné la mise en place d'actions pour la spécialité concernée.

Il sera possible, le cas échéant, de regrouper les informations relatives à plusieurs médicaments dans un même PGP, pour des raisons de cohérence et sur justification (par exemple, dosages différents mais similarité en termes d'indications ou d'impact sur la santé publique).

Le degré d'effort, de formalisation et de documentation de chaque PGP devra être proportionné au niveau de risque considéré et tenir compte notamment de la part de marché que représente la spécialité.

### Informations devant figurer dans les PGP :

#### 1. Informations générales minimales

Dénomination complète de la spécialité (nom, dosage et forme pharmaceutique) et liste des présentations commercialisées (codes CIP) :

DCI :

Code ATC :

Nom et adresse de l'exploitant :

Coordonnées de contact :

Téléphone :

Adresse électronique :

Indication(s) pour lesquelles la spécialité est particulièrement indispensable :

Usage(s) hors AMM documenté(s), autorisation d'accès précoce, autorisation d'accès compassionnel ou cadre de prescription compassionnelle en vigueur (ex ATU et RTU) :
Impact patient en cas de rupture (y compris indirect, en cas d'impact sur l'organisation des soins) :

Mise en jeu du pronostic vital

- à court terme (quelques heures à quelques jours) : OUI/NON

- à moyen terme (semaines ou mois) : OUI/NON

Perte de chance importante pour le patient au regard de la gravité ou du potentiel évolutif de la maladie

- OUI/NON

Canal de distribution en France :

Ville ou hôpital - Précisez le volume mensuel moyen de vente et la part de marché pour chaque canal de distribution.

Distribution hors de France de la même spécialité :

- Union européenne (UE) : OUI/NON

- Non UE : OUI/NON

## 2. Appréciation des risques pouvant conduire à un risque de rupture de stock ou une rupture de stock

* Identification, analyse et évaluation des risques sur l'approvisionnement et la fabrication des substances actives et des autres composants critiques de la spécialité

Lister également le(s) site(s) actif(s) de fabrication de la substance active :

* Identification, analyse et évaluation des risques sur la fabrication du produit fini

Lister également le(s) site(s) actif(s) de fabrication et site(s) de conditionnement du produit fini :

* Identification, analyse et évaluation des risques sur la chaîne d'approvisionnement et de distribution du produit fini

Lister également le(s) site(s) actif(s) de contrôle, site(s) de libération, site(s) distributeurs/circuits :

* Identification, analyse et évaluation d'autres causes possibles de rupture (éléments de marché, variabilité, saisonnalité, volumes)

Conclusion sur le profil de risque de la spécialité :
### 3. Moyens de maitrise prévus pour lutter contre les risques de rupture de stock (liste non cumulative, non exhaustive<fnref n="1" />)

* Niveau des stocks de sécurité destinés au marché national et référencement du ou des sites de stockage

* Existence et identification d'autres sites de fabrication de la/des matières premières (enregistrés dans le dossier d'AMM ou en cours d'enregistrement avec la date de dépôt)

* Existence et identification d'autres sites de fabrication de la spécialité pharmaceutique (enregistrés dans le dossier d'AMM ou en cours d'enregistrement avec la date de dépôt)

* Autres mesures de prévention en place ou envisagées

### 4. Mesures de gestion envisagées en cas de risque de rupture de stock ou de rupture de stock (liste non cumulative, non exhaustive<fnref n="2" />)

Indiquer « Non applicable » si la rubrique n'est pas pertinente.

* Contingentement (quantitatif, qualitatif)

* Restriction ou modification du circuit de distribution

* Remobilisation des stocks disponibles de la spécialité concernée (notamment possibilité de recours à des stocks disponibles initialement destinés à d'autres marchés de l'Union européenne (UE) ou hors UE, pour le marché français (mise à disposition / importation))

* Possibilité de report vers d'autres dosages ou d'autres formes disponibles de la spécialité concernée

* Existence d'une ou plusieurs spécialités alternatives disponible(s) en France
  Si oui, préciser lesquelles et pour quel canal de distribution.

* Possibilité de recours à des stocks disponibles d'une spécialité comparable initialement destinés à d'autres marchés de l'UE ou hors UE, pour le marché français (mise à disposition / importation)
  Si oui, préciser le nom de la spécialité, le type d'AMM, si la spécialité est identique ou non (si non, préciser les différences)

* Communication prévue (professionnels de santé, patients, communiqué de presse...) : information, modalités de gestion, mises en garde / recommandations de changement de traitement ...

* Autres mesures

<footnote n="1">¹ Ces éléments doivent être adaptés à la spécialité concernée et à son niveau de risque.</footnote>

<footnote n="2">² Idem.</footnote>
5. Historique du PGP

* Historique, le cas échéant, des antécédents de rupture de stock et de risques de rupture de stock de la spécialité au cours des deux dernières années

* Historique des modifications du PGP
## Informations-types pouvant être intégrées au PGP

### A) Informations générales

Le produit, sa classe thérapeutique, son usage (contexte médical, y compris l'usage hors AMM, le cas échéant), sa part de marché et le nombre d'acteurs, les canaux de distribution (ville/hôpital), les conséquences d'une rupture dont l'impact patient (préciser, le cas échéant, la ou les population(s) particulièrement exposée(s)), les alternatives disponibles sur le marché français (par indication le cas échéant), les conditions de sa substitution...

**Recommandations :**

* Indiquer dans la partie A les informations qui ne changent pas (ou peu)

* Prévoir en annexe du PGP la fiche ANSM partiellement pré-remplie.

### B) Eléments de fragilité identifiés lors de l'analyse de risque tout au long de la « supply chain » de la fabrication à la distribution sur le marché (exemples – non exhaustifs) :

1) Liste des composants critiques et sources d'approvisionnement

* Substance(s) active(s) - Préciser le nombre de sites, leur nom et leur localisation

* Excipients et autres composants critiques, le cas échant (= dont l'approvisionnement présente un risque / une fragilité identifiée. Préciser la nature du risque/de la fragilité).

2) Produit fini - Préciser le nombre de sites, leur nom et leur localisation

3) Profil de risque de la chaîne d'approvisionnement - Compléter le tableau joint en annexe, qui permet une cotation de chaque type de risque entre 1 et 5.

4) Conclusion formalisée sur les risques identifiés et le risque résiduel accepté.

**Recommandation :**

* Indiquer dans la partie B les informations qui justifient les mesures proposées en C et D. Les risques dont la cotation est élevée justifient de proposer des mesures décrites en C) et D) pour la prévention des ruptures.

### C) Mesures en place visant à prévenir et gérer les ruptures de stock (on parlera toujours de produit fini destiné au marché France) et limiter l'impact des tensions voire des ruptures de stock en France

1) Surveillance et prévention :

* Stock* destiné au marché national / stock de sécurité* et seuil d'alerte* justifiés au regard de l'analyse de risque, localisation, historique des ruptures, dispositif de gestion des stocks, autres... Préciser s'il s'agit de conditionnements primaires ou de boîtes de médicaments de modèle France.

<footnote>* cf les définitions en fin de document</footnote>
* En cas de risque de rupture pressenti : Chaîne d'alerte - Communication interne au laboratoire (y compris la maison- mère) / externe : quelles cibles, comment les informer ? (faire référence à une procédure interne ?)

* Sécurisation de la chaîne d'approvisionnement (le cas échéant) : Autre site de fabrication de matières premières et/ou de produit fini (sites alternatifs, opérationnels ?)

2) Actions pouvant être mises en œuvre pour pallier la rupture d'approvisionnement si celle-ci devenait effective.

* Contingentement et mise en place d'allocation, restrictions de l'usage, remobilisation des stocks (redéfinition des destinataires, du partage grossistes/dépositaires, ou ville/Hôpital, le cas échéant).

* Mesures de communication complémentaires à la déclaration à l'ANSM :

- DHPC, numéro vert (cas exceptionnels), mailing, Q/A (donner des précisions, le cas échéant)

- Cibles pertinentes spécifiques au médicament : Professionnels de Santé, Associations de Patients, Sociétés Savantes...

* Palliation – Alternatives thérapeutiques identifiées par le laboratoire

- Alternatives thérapeutiques disponibles en France si possible

- Alternatives thérapeutiques à l'étranger pouvant être importées

3) Consigner les informations connues et les rapports des historiques des ruptures ainsi que les documents utilisés (et/ou indiquer où ceux-ci sont consultables) : historique des investigations/démarches déjà menées, y compris celles ne pouvant pas être retenues.

D) Mesures envisagées à moyen terme

Recommandation : Cette rubrique doit être renseignée en tenant compte de l'expérience acquise, faisant suite à des ruptures ou à des audits / inspections avec mise en œuvre du plan, afin d'améliorer la gestion des ruptures.

E) Périodicité de revue du PGP (en tant que de besoin suivant procédure interne)

F) Référencement du document (titulaire/exploitant)

ANNEXE
Définitions

* Niveau de stock et couverture de stock
Niveau de stock = exprimé en quantité de stock (N unités).

Couverture de stock : la couverture de stock est un indicateur mesurant, en fonction des sorties quotidiennes, le nombre de jours de consommation auxquels le stock peut faire face ; c'est une durée dont
la valeur est estimée, puisqu'elle est établie par calcul en fonction de la consommation moyenne observée »).
Dans la répartition elle est exprimée en nombre de jours alors qu'en laboratoire c'est, en général, en nombre
de mois. »

Le niveau de stock est donc une valeur exacte, objective, mais elle ne donne aucune indication sur la durée
de consommation disponible correspondante.

La couverture de stock n'est pas une valeur exacte, puisqu'elle est établie par calcul. En revanche, elle donne
une idée de durée qui est utile pour faire des projections.

* **Stock de sécurité**

Le stock de sécurité est la quantité de stock prévue pour se protéger contre les fluctuations de la demande
ou des approvisionnements.

On peut l'exprimer en quantité et/ou en jours de couverture.

Si tous les processus fonctionnent bien et qu'il n'y a pas d'alea, le produit est réapprovisionné au moment
même où son niveau de stock atteint le stock de sécurité.

Celui-ci est propre à chaque médicament en fonction de nombreux paramètres : temps de cycle, quantité
minimale de commande, fiabilité de la supply-chain (niveau de risque concernant les alea), importance du
produit/impact potentiel d'une rupture...

Dans le processus de gestion des stocks, le fait d'utiliser de façon ponctuelle une partie du stock de sécurité
pour satisfaire une demande imprévue ou en raison d'un retard ponctuel d'approvisionnement peut être
considéré comme normal jusqu'à un certain point (à savoir, si ce recours reste dans des limites maîtrisées.
La politique de gestion des stocks peut prévoir la définition d'une fréquence acceptable d'utilisation du stock
de sécurité, au-delà de laquelle des actions devront être prises pour fiabiliser l'approvisionnement et
prévenir les tensions, puisque le dépassement de cette fréquence est un signal pouvant indiquer qu'il n'y a
pas suffisamment de stock. Au contraire, une baisse de cette fréquence peut signaler que le niveau de stock
pourrait être revu à la baisse sans générer de risque sur la disponibilité du produit).

* **Seuils d'alerte**

Le recours ponctuel au seuil de sécurité faisant partie du fonctionnement normal du processus de gestion
des stocks, il est nécessaire de fixer un seuil d'alerte – naturellement inférieur au niveau de stock de sécurité
- à partir duquel on considère que le risque potentiel de rupture nécessite une attention voire des actions
particulières (information du PR, investigation des causes de la situation, déclaration à l'ANSM etc.)

Exemple pour un produit avec un stock de sécurité de 2 mois : fixer un seuil d'alerte en interne à 1 mois
permet de gérer les fluctuations « normales » sans déclencher d'alerte et de se mettre en alerte lorsque le
risque de rupture atteint un niveau considéré comme inacceptable – nécessitant donc des actions de maîtrise
du risque. Il est sans doute plus parlant d'exprimer ces valeurs en durée de couverture de stock plutôt qu'en
quantité.

Les PGP peuvent prévoir un tel seuil d'alerte par produit, voire une quantité minimum à bloquer en vue d'un
contingentement éventuel dès lors que le seuil d'alerte est atteint.
<figure><img src="image_8.png" /></figure>

EUROPEAN MEDICINES AGENCY
SCIENCE MEDICINES HEALTH

08 July 2022
EMA/243660/2022

List of the "main therapeutic groups" (MTGs) in crisis preparedness

Regulation (EU) 2022/123 provides the European Medicines Agency with a framework to monitor and mitigate potential and actual shortages of centrally and nationally authorised medicinal products for human use considered as critical to address a given 'public health emergency'<fnref n="1" /> or 'major event'<fnref n="2" />.

As further defined in the Regulation, the Executive Steering Group on Shortages and Safety of Medicinal Products (MSSG) is responsible for establishing a list of the "main therapeutic groups" (MTGs) of medicinal products that are necessary for emergency care, surgeries and intensive care.

This list was adopted on 7 July 2022 by the MSSG and includes the relevant pharmacological or therapeutic subgroups according to the WHO ATC classification<fnref n="3" /> (level 3) and was established based on the agreed "methodology for the establishment of lists of "main therapeutic groups" in crisis preparedness and of the lists of "critical medicines" in the context of a major event and/or public health emergency"<fnref n="4" />.

The MSSG adopted the list after consultation with the Medicines Shortages SPOC Working Party (SPOC WP), and other relevant groups, including EMA's Patients' and Consumers' Working Party (PCWP) and Healthcare Professionals' Working Party (HCPWP), learned societies and EU Industry (Trade) Associations.

The list of MTGs will be used to help setting up any future lists of critical medicines to be used to respond to a public health emergency or major event. Only medicines included on a list of critical medicines will be subject to the reporting requirements foreseen in the Regulation, and supply and demand will be closely monitored to identify and manage potential or actual shortages. The list of MTGs itself does not directly lead to reporting requirements.

The list of MTGs may be updated to add or remove therapeutic subgroups reflecting approval or withdrawals of medicines. It does not pre-empt or reflect national procurement decisions, nor should it be read as recommendations on national stockpiles. It also should not be read as providing guidance on the use of any specific products in individual Member States and also does not reflect recommendations for use of any specific products.

<figure><img src="image_9.png" /></figure>

<footnote n="1">¹ 'public health emergency' means a public health emergency recognised by the European Commission in accordance with Decision No 1082/2013/EU</footnote>

<footnote n="2">² 'major event' means an event which is likely to pose a serious risk to public health in relation to medicinal products in more than one Member State. Such an event concerns a deadly threat or otherwise serious threat to health of biological, chemical, environmental or other origin or incident that can affect the supply, demand or quality, safety, and efficacy of medicinal products. Such an event may lead to shortages of medicinal products in more than one Member State and necessitates urgent coordination at Union level in order to ensure a high level of human health protection according to Article 2(b) of Regulation (EU) 2022/123.</footnote>

<footnote n="3">³ https://www.whocc.no/atc_ddd_index/</footnote>

<footnote n="4">⁴ https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/methodology-establishment-lists-main-therapeutic-groups-crisis-preparedness-lists-critical-medicines/public-health-emergency_en.pdf</footnote>
<table><caption>Table 1. List of MTGs necessary for emergency care, surgery, and intensive care</caption><thead><tr><th>Therapeutic subgroup Level 2</th><th>Pharmacological subgroup Level 3</th></tr></thead><tbody><tr><td>Drugs for acid related disorders</td><td>A02B DRUGS FOR PEPTIC ULCER AND GASTRO-OESOPHAGEAL REFLUX DISEASE (GORD)</td></tr><tr><td>Drugs for functional gastrointestinal disorders</td><td>A03A DRUGS FOR FUNCTIONAL GASTROINTESTINAL DISORDERS<br>A03B BELLADONNA AND DERIVATIVES, PLAIN<br>A03F PROPULSIVES</td></tr><tr><td>Antiemetics and antinauseants</td><td>A04A ANTIEMETICS AND ANTINAUSEANTS</td></tr><tr><td>Drugs for constipation</td><td>A06A DRUGS FOR CONSTIPATION</td></tr><tr><td>Antidiarrheals, intestinal anti-inflammatory/anti-infective agents</td><td>A07A INTESTINAL ANTIINFECTIVES<br>A07B INTESTINAL ADSORBENTS<br>A07D ANTIPROPULSIVES</td></tr><tr><td>Drugs used in diabetes</td><td>A10A INSULINS AND ANALOGUES</td></tr><tr><td>Mineral supplements</td><td>A12A CALCIUM</td></tr><tr><td>Antithrombotic agents</td><td>B01A ANTITHROMBOTIC AGENTS</td></tr><tr><td>Antihemorrhagics</td><td>B02A ANTIFIBRINOLYTICS<br>B02B VITAMIN K AND OTHER HEMOSTATICS</td></tr><tr><td>Antianemic preparations</td><td>B03A IRON PREPARATIONS</td></tr><tr><td rowspan="4">Blood substitutes and perfusion solutions</td><td>B05A BLOOD AND RELATED PRODUCTS</td></tr><tr><td>B05B I.V. SOLUTIONS</td></tr><tr><td>B05X I.V. SOLUTION ADDITIVES</td></tr><tr><td>B05Z HEMODIALYTICS AND HEMOFILTRATES</td></tr><tr><td>Other hematological agents</td><td>B06A OTHER HEMATOLOGICAL AGENTS</td></tr><tr><td rowspan="5">Cardiac therapy</td><td>C01A CARDIAC GLYCOSIDES</td></tr><tr><td>C01B ANTIARRHYTHMICS, CLASS I AND III</td></tr><tr><td>C01C CARDIAC STIMULANTS EXCL. CARDIAC GLYCOSIDES</td></tr><tr><td>C01D VASODILATORS USED IN CARDIAC DISEASES</td></tr><tr><td>C01E OTHER CARDIAC PREPARATIONS</td></tr><tr><td rowspan="3">Antihypertensives</td><td>C02A ANTIADRENERGIC AGENTS, CENTRALLY ACTING</td></tr><tr><td>C02C ANTIADRENERGIC AGENTS, PERIPHERALLY ACTING</td></tr><tr><td>C02D ARTERIOLAR SMOOTH MUSCLE, AGENTS ACTING ON</td></tr><tr><td>Diuretics</td><td>C03C HIGH-CEILING DIURETICS</td></tr><tr><td>Beta blocking agents</td><td>C07A BETA BLOCKING AGENTS</td></tr><tr><td>Calcium channel blockers</td><td>C08D SELECTIVE CALCIUM CHANNEL BLOCKERS WITH DIRECT CARDIAC EFFECTS</td></tr><tr><td>Antiseptics and disinfectants</td><td>D08A ANTISEPTICS AND DISINFECTANTS</td></tr><tr><td>Sex hormones and modulators of the genital system</td><td>G03A HORMONAL CONTRACEPTIVES FOR SYSTEMIC USE</td></tr><tr><td>Pituitary and hypothalamic hormones and analogues</td><td>H01B POSTERIOR PITUITARY LOBE HORMONES<br>H01C HYPOTHALAMIC HORMONES</td></tr><tr><td>Corticosteroids for systemic use</td><td>H02A CORTICOSTEROIDS FOR SYSTEMIC USE, PLAIN</td></tr><tr><td>Pancreatic hormones</td><td>H04A GLYCOGENOLYTIC HORMONES</td></tr><tr><td rowspan="10">Antibacterials for systemic use</td><td>J01A TETRACYCLINES</td></tr><tr><td>J01B AMPHENICOLS</td></tr><tr><td>J01C BETA-LACTAM ANTIBACTERIALS, PENICILLINS</td></tr><tr><td>J01D OTHER BETA-LACTAM ANTIBACTERIALS</td></tr><tr><td>J01E SULFONAMIDES AND TRIMETHOPRIM</td></tr><tr><td>J01F MACROLIDES, LINCOSAMIDES AND STREPTOGRAMINS</td></tr><tr><td>J01G AMINOGLYCOSIDE ANTIBACTERIALS</td></tr><tr><td>J01M QUINOLONE ANTIBACTERIALS</td></tr><tr><td>J01X OTHER ANTIBACTERIALS</td></tr><tr><td>J02A ANTIMYCOTICS FOR SYSTEMIC USE</td></tr><tr><td>Antimycobacterials</td><td>J04A DRUGS FOR TREATMENT OF TUBERCULOSIS</td></tr><tr><td>Antivirals for systemic use</td><td>J05A DIRECT ACTING ANTIVIRALS</td></tr></tbody></table>

List of the "main therapeutic groups" (MTGs) in crisis preparedness
EMA/243660/2022

Page 2/3
<table><thead><tr><th>Therapeutic subgroup Level 2</th><th>Pharmacological subgroup Level 3</th></tr></thead><tbody><tr><td>Immune sera and immunoglobulins</td><td>J06A IMMUNE SERA<br>J06B IMMUNOGLOBULINS</td></tr><tr><td>Vaccines</td><td>J07A BACTERIAL VACCINES<br>J07B VIRAL VACCINES</td></tr><tr><td>Immunosuppressants</td><td>L04A IMMUNOSUPPRESSANTS</td></tr><tr><td>Antiinflammatory and antirheumatic products</td><td>M01A ANTIINFLAMMATORY AND ANTIRHEUMATIC PRODUCTS, NON- STEROIDS</td></tr><tr><td>Muscle relaxants</td><td>M03A MUSCLE RELAXANTS, PERIPHERALLY ACTING AGENTS<br>M03B MUSCLE RELAXANTS, CENTRALLY ACTING AGENTS<br>M03C MUSCLE RELAXANTS, DIRECTLY ACTING AGENTS</td></tr><tr><td>Anesthetics</td><td>N01A ANESTHETICS, GENERAL<br>N01B ANESTHETICS, LOCAL</td></tr><tr><td>Analgesics</td><td>N02A OPIOIDS<br>N02B OTHER ANALGESICS AND ANTIPYRETICS</td></tr><tr><td>Antiepileptics</td><td>N03A ANTIEPILEPTICS</td></tr><tr><td>Psycholeptics</td><td>N05A ANTIPSYCHOTICS<br>N05B ANXIOLYTICS<br>N05C HYPNOTICS AND SEDATIVES</td></tr><tr><td>Psychoanaleptics</td><td>N06A ANTIDEPRESSANTS</td></tr><tr><td>Other nervous system drugs</td><td>N07A PARASYMPATHOMIMETICS</td></tr><tr><td>Antiprotozoals</td><td>P01A AGENTS AGAINST AMOEBIASIS AND OTHER PROTOZOAL DISEASES<br>P01B ANTIMALARIALS</td></tr><tr><td>Drugs for obstructive airway diseases</td><td>R03A ADRENERGICS, INHALANTS<br>R03B OTHER DRUGS FOR OBSTRUCTIVE AIRWAY DISEASES, INHALANTS<br>R03C ADRENERGICS FOR SYSTEMIC USE<br>R03D OTHER SYSTEMIC DRUGS FOR OBSTRUCTIVE AIRWAY DISEASES</td></tr><tr><td>Antihistamines for systemic use</td><td>R06A ANTIHISTAMINES FOR SYSTEMIC USE</td></tr><tr><td>Other respiratory system products</td><td>R07A OTHER RESPIRATORY SYSTEM PRODUCTS</td></tr><tr><td>All other therapeutic products</td><td>V03A ALL OTHER THERAPEUTIC PRODUCTS</td></tr><tr><td>Diagnostic agents</td><td>V04C OTHER DIAGNOSTIC AGENTS</td></tr><tr><td>All other non-therapeutic products</td><td>V07A ALL OTHER NON-THERAPEUTIC PRODUCTS</td></tr><tr><td>Contrast media</td><td>V08A X-RAY CONTRAST MEDIA, IODINATED</td></tr></tbody></table>
Annexe 3 des lignes directrices
relatives à la détermination des sanctions financières

Critères de pondération applicables aux manquements
à la réglementation des ruptures de stock de médicaments

Conformément aux lignes directrices relatives à la méthode de détermination des sanctions financières, la méthode de calcul suivie pour déterminer le montant des sanctions financières prévoit cinq étapes qui seront détaillées ci-après : fixation d'un montant de base (1) adaptation à la gravité des faits et à leur durée (2) adaptation au comportement de l'opérateur (3), prise en compte de la réitération (4), adaptation à la situation individuelle de l'opérateur (5).

1) Montant de base :

Le montant de base constitue un point de départ au calcul du montant de la sanction qui sera ajusté d'une part au regard de critères propres au manquement, d'autre part au regard de critères propres à l'entreprise concernée. Le montant maximum de la sanction financière encourue est défini au III de l'article L.5471-1 du code de la santé publique selon la nature du manquement (cf. points 1.2 et 2.5.1 des présentes lignes directrices).

Par principe, la détermination de ce montant est réalisée par une cotation de la nature du manquement selon 3 niveaux d'importance, déterminés en fonction des caractéristiques propres au manquement (classification juridique).

S'agissant précisément des manquements relatifs aux ruptures de stock, ceux-ci sont systématiquement cotés au niveau 3.

Le montant de base est porté, pour ces manquements, à 20 %.

<table><tr><td>3</td><td>20%</td></tr><tr><td>2</td><td>n/a</td></tr><tr><td>1</td><td>n/a</td></tr></table>

Nb : Les pourcentages déterminés dans la présente annexe sont calculés sur un plafond de 30 % du CA global pour le produit considéré.

<table><thead><tr><th></th><th>Manquement concerné<br>Art. L.5423-9</th><th>Cotation</th></tr></thead><tbody><tr><td>30% du CA produit</td><td>1° Le fait, pour un titulaire d'autorisation de mise sur le marché ou une entreprise pharmaceutique exploitant un médicament, de ne pas constituer le stock de sécurité destiné au marché national en application du deuxième alinéa de l'article L. 5121-29 ;</td><td>3</td></tr><tr><td>30% du CA produit</td><td>2° Le fait, pour un titulaire d'autorisation de mise sur le marché ou une entreprise pharmaceutique exploitant un médicament d'intérêt thérapeutique majeur mentionné à l'article L. 5111-4 pour lequel il n'existe pas d'alternatives disponibles sur le marché français et qui prend la décision d'en suspendre ou d'en cesser la commercialisation, ou qui a connaissance de faits susceptibles d'entraîner la suspension ou la cessation de cette commercialisation, de ne pas en informer l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, en méconnaissance des dispositions du premier alinéa de l'article L. 5124-6, au moins un an avant la date envisagée ou prévisible de la suspension ou de la cessation, ou de ne pas indiquer la raison de cette action ;</td><td>3</td></tr></tbody></table>

1
<table><tr><td>30% du CA produit</td><td>3° Le fait, pour un titulaire d'autorisation de mise sur le marché ou une entreprise pharmaceutique exploitant un médicament d'intérêt thérapeutique majeur mentionné à l'article L. 5111-4, d'en cesser la commercialisation avant la fin du délai nécessaire pour mettre en place les solutions alternatives permettant de couvrir ce besoin, en méconnaissance des dispositions du premier alinéa de l'article L. 5124-6;</td><td>3</td></tr><tr><td>30% du CA produit</td><td>4° Le fait, pour un titulaire d'autorisation de mise sur le marché ou une entreprise pharmaceutique exploitant un médicament, de ne pas informer immédiatement l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé de toute action qu'il a enqaçée pour en suspendre la commercialisation en cas d'urgence ou pour en retirer un lot déterminé, en méconnaissance des dispositions du second alinéa de l'article L. 5124-6;</td><td>3</td></tr><tr><td>30% du CA produit</td><td>5° Le fait, pour un titulaire d'autorisation de mise sur le marché ou une entreprise pharmaceutique exploitant soit un médicament d'intérêt thérapeutique majeur mentionné à l'article L. 5111-4, soit un vaccin mentionné au b du 6° de l'article L. 5121-1 dont la liste est fixée par arrêté du ministre chargé de la santé en application du deuxième alinéa de l'article L. 5121-31:<br/>a) De ne pas respecter l'obligation d'élaborer et de mettre en œuvre un plan de gestion des pénuries permettant de prévenir et pallier toute rupture de stock prévu à l'article L. 5121-31;<br/>b) Ou de ne pas déclarer à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, en méconnaissance des dispositions de l'article L. 5121-31, la liste des médicaments pour lesquels il élabore un plan de gestion des pénuries;<br/>c) Ou de ne pas prévoir dans le plan de gestion des pénuries des mesures suffisantes permettant de faire face à une situation de rupture de stock;</td><td>3</td></tr><tr><td>30% du CA produit</td><td>6° Le fait, pour un titulaire d'autorisation de mise sur le marché ou une entreprise pharmaceutique exploitant soit un médicament d'intérêt thérapeutique majeur mentionné à l'article L. 5111-4 pour lequel, du fait de ses caractéristiques, la rupture ou le risque de rupture de stock présente pour les patients un risque grave et immédiat, soit un vaccin mentionné au b du 6° de l'article L. 5121-1 dont la liste est fixée par arrêté du ministre chargé de la santé en application du deuxième alinéa de l'article L. 5121-31, de ne pas procéder à l'importation d'une alternative au médicament en rupture de stock exigée par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé en application du I de l'article L. 5121-33;</td><td>3</td></tr><tr><td>30% du CA produit</td><td>7° Le fait, pour un titulaire d'autorisation de mise sur le marché ou une entreprise pharmaceutique exploitant un médicament d'intérêt thérapeutique majeur mentionné à l'article L. 5111-4:<br/>a) De ne pas informer dès qu'il en a connaissance l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé de tout risque de rupture de stock ou de toute rupture de stock sur ce médicament, en méconnaissance du premier alinéa de l'article L. 5121-32;<br/>b) Ou, s'il a procédé à cette information, de ne pas mettre en œuvre, le cas échéant, les mesures prévues dans le plan de gestion des pénuries exigé en application de l'article L. 5121-31;<br/>c) Ou de ne pas mettre en œuvre les mesures d'accompagnement et d'information des professionnels de santé et des patients prévues au dernier alinéa de l'article L. 5121-32.</td><td>3</td></tr></table>
## 2) Ajustement – appréciation de l'impact de la gravité du manquement et de la durée

### 2.1 Impact de la gravité des manquements

Le forfait de base pourra ensuite être ajusté en fonction de l'impact de la gravité des manquements sur la santé publique au vu de l'ensemble des éléments pertinents du cas d'espèce.

Si celle-ci est démontrée, un pourcentage de 2% pourra être ajouté.

### 2.2 Impact de la durée du manquement

4 critères relatifs à l'impact de la durée du manquement ont été déterminés dont la pondération est :

<table><tr><td>&lt; 2 mois</td><td>+0.25%</td></tr><tr><td>[2 mois à 6 mois]</td><td>+0.5%</td></tr><tr><td>[6 mois à 12 mois]</td><td>+1.5%</td></tr><tr><td>&gt; 12 mois</td><td>+2%</td></tr><tr><td>Non applicable</td><td>0%</td></tr></table>

## 3) Phase de personnalisation :

Le montant de la sanction pourra ensuite être ajusté afin de tenir compte des circonstances atténuantes et/ou de circonstances aggravantes, sur le fondement d'une appréciation au cas par cas de l'ensemble des éléments pertinents, s'il y a lieu.

Pour ce faire, des critères ont été établis :

<table><tr><td>Coopération/ Diligence pour faire cesser le manquement ou se mettre en conformité</td><td>- 2 %</td></tr><tr><td>Ignorance des faits démontrée/ Bonne foi</td><td>- 1 %</td></tr></table>

<table><tr><td>Absence de coopération/diligence (dont la non transmission du CA)/ Obstacle à la détection du manquement, manque de diligence pour le faire cesser ou se mettre en conformité</td><td>+ 1.5 %</td></tr><tr><td>Manquement intentionnel/Mauvaise foi</td><td>+ 2%</td></tr><tr><td>Caractère répétitif de l'infraction</td><td>+ 2%</td></tr><tr><td>Non applicable</td><td>0%</td></tr></table>

## 4) Réitération du manquement :

S'agissant d'un critère autonome prévu par la loi, un pourcentage de 3% sera ajouté au calcul du montant de la sanction lorsque les manquements constatés ont été préalablement sanctionnés dans un délai de deux ans à compter de la date à laquelle la première décision est devenue définitive.

## 5) Pondération de l'astreinte :

L'article L.5471-1 du code de la santé publique prévoit que pour les manquements mentionnés à l'article L.5423-9, l'agence peut assortir la sanction financière d'une astreinte journalière pour chaque jour de
rupture d'approvisionnement constaté, qui ne peut être supérieure à 30 % du chiffre d'affaires journalier moyen réalisé en France par l'entreprise au titre du dernier exercice clos pour le produit considéré.

Aussi, cette dernière, à l'instar de la fixation du montant de la sanction financière doit-elle faire l'objet d'un exercice de proportionnalité, harmonisé, en fonction de la gravité des manquements.

Pour ce faire, le montant de l'astreinte est aligné sur les niveaux d'importance fixé pour le montant de base.

Montant de l'astreinte :

<table><tr><td>3</td><td>20% CA produit journalier moyen</td></tr><tr><td>2</td><td>n/a</td></tr><tr><td>1</td><td>n/a</td></tr></table>

Montant de l'astreinte si récidive :

<table><tr><td>3</td><td>30% CA produit journalier moyen</td></tr><tr><td>2</td><td>n/a</td></tr><tr><td>1</td><td>n/a</td></tr></table>
En présence des Maîtres de la Faculté, je fais le serment :

D'honorer ceux qui m'ont instruit dans les préceptes
de mon art et de leur témoigner ma reconnaissance en
restant fidèle aux principes qui m'ont été enseignés et
d'actualiser mes connaissances.

D'exercer, dans l'intérêt de la santé publique, ma
profession avec conscience et de respecter non
seulement la législation en vigueur, mais aussi les
règles de déontologie, de l'honneur, de la probité et du
désintéressement.

De ne jamais oublier ma responsabilité et mes
devoirs envers la personne humaine et sa dignité.

En aucun cas, je ne consentirai à utiliser mes
connaissances et mon état pour corrompre les mœurs
et favoriser des actes criminels.

De ne dévoiler à personne les secrets qui m'auraient
été confiés ou dont j'aurais eu connaissance dans
l'exercice de ma profession.

De faire preuve de loyauté et de solidarité envers
mes collègues pharmaciens.

De coopérer avec les autres professionnels de santé.

Que les hommes m'accordent leur estime si je suis
fidèle à mes promesses.

Que je sois couvert d'opprobre et méprisé de mes
confrères si j'y manque.
# UFR de Pharmacie

KPEGLO Amandine

## TITRE DE LA THESE

Plan de gestion des pénuries des médicaments à intérêt thérapeutique majeur : Enjeux et obligations des acteurs

## RESUME DE LA THESE

Les ruptures d'approvisionnement de médicaments constituent, dans tous les pays et depuis plusieurs années, un problème majeur. En France, le phénomène ne fait que s'amplifier, avec une multiplication par dix-neuf des signalements en 10 ans. Ces ruptures dépendent de nombreux acteurs et résultent de multiples facteurs liés aux différentes étapes du cycle de vie du médicament. Elles menacent de plus en plus la qualité de la prise en charge des malades. Les mesures prises par les pouvoirs publics au cours de ces dernières années ne sont pas assez robustes, si bien que tous les acteurs du secteur se mobilisent et tentent d'apporter des solutions pragmatiques à tous les niveaux du circuit. En France, l'outil majeur de gestion des pénuries est le Plan de Gestion des Pénuries. Cet outil tend à être optimiser. A travers cette thèse, nous allons observer le rôle des Plans de gestion des pénuries des médicaments à intérêt thérapeutique majeur en appréhendant les enjeux et obligations des acteurs, à l'échelle locale, européenne et internationale.

## MOTS-CLES

Ruptures de stock - Plan de gestion des pénuries -DP-Rupture - Médicaments d'intérêt thérapeutique majeur- Agence nationale de sécurité du médicament- Loi de financement de la sécurité sociale -Stock de sécurité -Trustmed- Contingentement

## JURY

PRESIDENT DU JURY : Pascal Sonnet

DIRECTEUR DE THESE :Anne Chirpaz-Cerbat

MEMBRES DU JURY: Agathe Noclin

DATE ET LIEU DE SOUTENANCE : 07/10/2022 à Amiens