# L’observation

Une femme, âgée de 36 ans, d’origine caucasienne, était hospitalisée dans le service de médecine interne pour bilan d’anémie hémolytique. Dans ses antécédents, on notait une schizophrénie paranoïde, bien contrôlée avec un traitement par halopéridol, loxapine, et électroconvulsivothérapie (15 séances rapprochées deux ans auparavant et un rythme actuel d’une séance tous les deux mois en consolidation). Elle présentait également un asthme traité par formotérol (2 inhalations par jour) et salbutamol si besoin. Cette patiente était célibataire, sans enfants, et n’avait pas d’activité professionnelle. Elle présentait un tabagisme actif estimé à 20 paquets-années et déclarait consommer du cannabis de manière occasionnelle. Elle consommait de l’alcool de manière régulière avec environ une canette de bière par jour, parfois plus. Elle n’avait pas voyagé récemment et n’avait pas d’animaux au domicile.

C’est un bilan pré-électroconvulsivothérapie qui faisait découvrir une anémie, non présente sur les bilans antérieurs, avec notamment une hémoglobine à 13,1g/dL deux mois plus tôt. Cette fois, le taux d’hémoglobine était à 10,1g/dL, avec un VGM à 115,6 fL, des réticulocytes à 254g/L, des plaquettes à 479g/L, des leucocytes à 5,47g/L, une créatininémie à 46μmol/L soit une clairance à 124mL/min/1,73 m2, des LDH à 444 UI/L, une bilirubinémie libre à 8μmol/L sans autre anomalie du bilan hépatique, une haptoglobine effondrée, une ferritinémie à 122μg/L, une CRP inférieure à 1mg/L et une TSH normale. Il n’y avait pas de carence vitaminique.

À son admission en médecine interne, la patiente était apyrétique, et l’état général était conservé. L’examen physique ne retrouvait pas d’adénopathies périphériques ni d’hépatosplénomégalie, et l’auscultation cardiopulmonaire était sans particularité. En revanche, à l’examen cutané, on constatait une lésion croûteuse, isolée, du philtrum. Cette lésion n’était pas écouvillonnée. Le frottis sanguin révélait des corps de Howell-Jolly, ainsi que des schizocytes estimés à 22/1000 hématies. Cependant, après appel du biologiste, la présence des schizocytes était rapidement infirmée à la relecture des lames, avec au contrôle le lendemain un taux de schizocytes inférieur à 1/1000 hématies. Le test direct à l’antiglobuline (TDA) était négatif et les anticorps anti-nucléaires étaient positifs à 1/80e avec une fluorescence mouchetée. Le test de grossesse était négatif. Il n’était pas objectivé de clone d’hémoglobinurie paroxystique nocturne. Il n’y avait pas non plus de clone lymphocytaire B circulant à l’immunophénotypage et l’électrophorèse des protéines plasmatiques était de profil normal. La recherche de toxiques urinaires était positive pour le cannabis et les benzodiazépines, mais négative pour le reste. Les sérologies VIH, VHB, et VHC étaient négatives, et les sérologies EBV et CMV étaient en faveur d’une infection ancienne. Enfin, le dosage de l’activité enzymatique G6PD et pyruvate kinase concluait à un déficit peu probable mais non formellement exclu en G6PD, sans déficit en pyruvate kinase, avec nécessité d’un contrôle à distance de tout épisode hémolytique. L’enquête médicamenteuse ne mettait pas en évidence d’introduction récente de nouveau traitement. En revanche, plusieurs médicaments avaient été arrêtés plusieurs mois auparavant : la clozapine, l’aripiprazole et le diazépam. Le scanner thoraco-abdomino-pelvien injecté ne montrait pas d’adénopathies suspectes en sus- et sous-diaphragmatiques, ni d’hépatosplénomégalie, ni d’argument en faveur d’un processus embolique artériel pulmonaire.

Les traitements étaient repris sans changement, associés à une supplémentation en folates et à une thromboprophylaxie par énoxaparine. La patiente restait asymptomatique tout au long du séjour et sortait régulièrement de sa chambre. L’anémie restait stable avec une hémoglobine à 10,4g/dL à quatre jours de son admission, sans modification du reste de la biologie. C’est finalement le matin du 5e jour qu’un élément sémiologique non perçu jusqu’alors permettait de faire le diagnostic.

# La démarche diagnostique des experts (A. Auféril, L. Drouart, L. Leghima, M. Nicolič)

Il s’agit d’une anémie macrocytaire régénérative avec une hémoglobine à 10,1g/dL, un VGM à 115,6 fL, des réticulocytes à 254g/L, sans autre anomalie. Aucune hémorragie n’était rapportée. Cette anémie est également décrite comme hémolytique, avec l’augmentation des LDH et l’haptoglobine effondrée, malgré une bilirubinémie normale.

Ainsi nous entrons dans le vaste sujet que sont les anémies hémolytiques [1]. Commençons par les formes extracorpusculaires :
                        
                           •
                           immunologiques : le Coombs est négatif, ce qui n’exclut pas à 100 % une anémie hémolytique auto-immune (AHAI) (notamment une AHAI à IgA (forme rare 0,2 %, mais qui constitue 14 % des AHAI à TDA négatif) ; une quantité trop faible d’auto-anticorps à la surface des hématies pour être détectée (seuil à 200/hématies) ; une faible affinité de l’auto-anticorps qui est éliminé lors des lavages), ce qui pourrait justifier un test de Donath-Landsteiner chez les enfants et adultes jeunes avec hémoglobinurie ; ou alors une hémolyse immuno-allergique d’origine médicamenteuse, mais en l’absence d’introduction récente de médicament, cette étiologie est peu probable ;
                        
                        
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                           mécaniques : pas de schizocytes au frottis, ni de thrombopénie, ou de signes neurologiques ou rénaux, ce qui nous fait écarter le diagnostic de microangiopathie thrombotique (MAT) primaire ou secondaire, de pseudo MAT ou de coagulation intravasculaire disséminée ; la patiente ne rapporte pas d’activité de course intensive évoquant l’hémolyse des marathoniens, ou encore d’hémangiome géant ;
                        
                        
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                           infectieuses : les germes responsables sont Clostridium perfringens, streptocoques hémolytiques, Plasmodium, Bartonella, babésiose, trypanosomiase, leishmaniose ou un sepsis grave ; la patiente ne présente pas de signes infectieux ni de syndrome inflammatoire biologique, ne nous orientant pas vers une origine infectieuse ;
                        
                        
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                           toxiques : une intoxication au plomb ou à l’arsenic serait possible mais aucun élément de l’interrogatoire ne favorise ces hypothèses, une maladie de Wilson peut également être évoquée, mais il manque d’autres atteintes hépatique ou oculaire par exemple.

Puis les formes corpusculaires :
                        
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                           pas d’anomalie morphologique au frottis nous faisant évoquer sphérocytose, elliptocytose, stomatocytose, pyropoïkilocytose, acanthocytose ;
                        
                        
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                           hémoglobinopathies : la drépanocytose mais le frottis normal et l’absence d’antécédent ainsi que l’origine caucasienne nous fait écarter cette hypothèse, une thalassémie est également peu probable devant l’absence de microcytose ;
                        
                        
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                           anomalie de la membrane acquise : clone HPN négatif ;
                        
                        
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                           enzymopathie : pas de déficit en pyruvate kinase, le déficit en G6PD est peu probable mais pas écarté.

Ainsi nous avons écarté de manière assez certaine les anémies hémolytiques mécaniques, infectieuses et corpusculaires (hormis le déficit en G6PD). Restent quelques hypothèses que nous n’avons pas formellement éliminées : une AHAI à TDA négatif, une maladie de Wilson ou une atteinte médicamenteuse toujours possible.

Enfin un élément sémiologique non exploré est mis en valeur dans le texte : une lésion croûteuse du philtrum, localisation assez atypique pour être notée. Nous avons alors évoqué la prise de cocaïne, dont la prise par voie nasale est célèbre. Cependant, la cocaïne est responsable d’anémie ferriprive, absente chez notre patiente. Serait-ce alors un produit de coupe qui serait le responsable ? La phénacétine, analgésique retiré du marché en 1983 du fait d’effets néphrotoxiques et cancérigènes, est un produit de coupe de la cocaïne de plus en plus en vogue, responsable d’anémie hémolytique [2]. Mais la patiente, en rentrant de ses excursions extrahospitalières, ne présentait pas de signes d’imprégnation en cocaïne, pas d’agitation ou de mydriase. Nous nous sommes alors tournées vers un toxique plus moderne, plus démocratisé : le poppers (le nitrite d’amyle pour les plus chimistes d’entre nous) ! Ce vasodilatateur, utilisé comme aphrodisiaque et myorelaxant, s’inhale via des fioles. D’abord commercialisées à usage médical dans les maladies cardiovasculaires, les ampoules contenant ces nitrites produisaient à l’ouverture un bruit qui a donné le nom au produit : “pop”. Dans ses effets indésirables, on retrouve des signes digestifs, cardiovasculaires (tachycardie, hypotension), des atteintes oculaires (hypertension intraoculaire), respiratoire et finalement une anémie hémolytique [3–5]. Il est possible qu’un déficit en G6PD non éliminé chez cette patiente a pu favoriser le déclenchement de l’hémolyse. Des lésions croûteuses jaunâtres péribuccales sont souvent décrites. L’élément clinique évocateur serait probablement une cyanose des doigts, due à la méthémoglobinémie.

Pour finir, nous faisons le lien avec le titre du cas clinique, l’anémie invraisemblable de Karl Popper, philosophe autrichien du XXe siècle, qui s’est intéressé à la science et la pseudoscience et ce qu’est la démarche scientifique.

# La démarche diagnostique des auteurs

Il s’agissait d’une anémie hémolytique de découverte récente, bien tolérée, chez une patiente jeune, caucasienne, avec un traitement psychiatrique lourd. Le test direct à l’antiglobuline négatif nous orientait d’emblée vers une cause non immunologique. Le frottis sanguin montrait des schizocytes, dont la présence était rapidement infirmée (ou qui avaient rapidement disparu ?), et des corps de Howell-Jolly suspects d’hyposplénisme, mais avec une rate de taille normale sur le scanner, sans autre anomalie. La question du lien avec les séances d’électroconvulsivothérapie était discutée, mais aucun cas similaire n’a été rapporté dans la littérature et la patiente avait des séances depuis plusieurs années, donc cette hypothèse était rapidement écartée. Les investigations s’orientaient par la suite vers une origine toxique ou médicamenteuse potentiellement favorisée par un déficit en G6PD sous-jacent (dosage non interprétable en contexte hémolytique). Cependant, l’enquête initiale ne permettait pas d’identifier une molécule imputable ou un contexte à risque d’intoxication environnementale ou professionnelle. De plus, la recherche d’un clone HPN était négative. Finalement, en rentrant dans la chambre de la patiente un matin lors de la visite, nous avons senti une forte odeur de poppers. C’est alors que celle-ci nous déclarait consommer un demi flacon par jour et qu’elle poursuivait ses consommations durant l’hospitalisation. Pour rappel, la seule anomalie clinique notable était la présence d’une lésion croûteuse au niveau de la lèvre supérieure qu’on pouvait finalement mettre en lien avec une dermatite de contact liée au produit. L’évolution était favorable après arrêt de la consommation avec une hémoglobine de sortie à 11g/dL. Deux mois après sa sortie d’hospitalisation, après l’arrêt définitif de la consommation de poppers, l’hémoglobine était remontée à 13,8g/dL sans signes d’hémolyse, avec un contrôle de l’activité enzymatique G6PD normale. Le diagnostic retenu était donc celui d’anémie hémolytique par intoxication massive au nitrite d’amyle présent dans le poppers.

# La discussion

Il existe de nombreuses causes d’hémolyse, séparées classiquement en origine corpusculaire (quasi-exclusivement héréditaires), ou extra-corpusculaire (souvent acquises), de mécanisme immunologique ou non immunologique. Tout d’abord, le caractère aigu ou chronique permet d’orienter la réflexion diagnostique. Par ailleurs, l’interrogatoire est primordial afin d’identifier un contexte évident qui permettrait d’orienter directement les examens (ex. frottis-goutte épaisse en cas d’hémolyse fébrile en retour de voyage). En revanche, en l’absence d’orientation précise, la démarche diagnostique classique comprend en première intention un test direct à l’antiglobuline et d’un frottis sanguin, permettant d’orienter le diagnostic [6].

Dans le groupe des anémies hémolytiques extracorpusculaires non immunologiques, il existe de nombreuses causes toxiques (métaux lourds, champignons, etc.) qui restent tout de même rares. Le nitrite d’amyle, présent dans un produit communément appelé poppers, en fait partie. Ce produit hautement volatile aux puissants effets vasodilatateurs est de plus en plus utilisé de manière récréative pour ses effets aphrodisiaque et euphorisant d’apparition rapide et de courte durée (10 à 15minutes). Plusieurs cas d’hémolyse au poppers ont été rapportés, notamment chez des patients séropositifs au VIH chez qui l’utilisation de ce produit était plus fréquente dans les années 2000 [7]. Mais en 2022 en France, 11 % des jeunes de moins de 17 ans avaient expérimenté ce produit à nouveau en vente libre depuis 2013, et 6,8 % déclaraient un usage dans l’année [8]. L’hémolyse reste une complication méconnue de cette substance dont le mécanisme est lié à un stress oxydatif. Le nitrite d’amyle est résorbé par voie respiratoire, hydrolysé en ion nitrite, puissant oxydant capable d’induire une hémolyse aiguë. Bien que possible chez tout patient, cet effet peut être potentialisé par l’existence d’un déficit, même partiel en G6PD [9], absent chez notre patiente. En effet, cette enzyme catalyse la première étape de la voie des pentoses et permet, dans le globule rouge, la réduction du NADP en NADPH, coenzyme essentielle à la lutte contre les agressions oxydantes [10]. Il est intéressant de noter que la présence de corps de Howell-Jolly a bien été décrit en contexte d’anémie hémolytique sur intoxication au poppers 
                     [11]. Il est enfin important de rappeler que cette substance peut être à l’origine de méthémoglobinémie, dont la recherche était négative chez notre patiente (concentration à 1,1 %). En conclusion, la recherche d’usage de drogues, notamment le poppers, doit faire partie intégrante du bilan d’anémie hémolytique, d’autant plus dans des situations d’hémolyse aiguë inexpliquée.

Le titre fait référence à Karl Popper, philosophe britannique, connu pour le paradoxe de la tolérance, issu de son ouvrage intitulé « la société ouverte de ses ennemis », qui décrit l’idée paradoxale que « pour maintenir une société tolérante, la société doit être intolérante à l’intolérance ». Nous avons choisi le mot « invraisemblable » en synonyme de « paradoxe » afin de rappeler cette idée.

# Déclaration d’éthique

Ce travail a été réalisé dans le respect de la Déclaration d’Helsinki.

# Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.