# Optimisation de la Data Integrity et sécurité des accès en activité de conditionnement dans l'industrie pharmaceutique : le cas à Delpharm Reims

Caroline Hanacek

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Caroline Hanacek. Optimisation de la Data Integrity et sécurité des accès en activité de conditionnement dans l'industrie pharmaceutique : le cas à Delpharm Reims. Sciences du Vivant [q-bio]. 2024. dumas-04984371

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UNIVERSITE DE REIMS CHAMPAGNE-ARDENNE

UNITE DE FORMATION ET DE RECHERCHE EN PHARMACIE

ANNEE 2024

N°

THESE

pour le

DIPLÔME D'ETAT

DE DOCTEUR EN PHARMACIE

par

HANACEK Caroline

Née le 07/01/1998 à Soissons (Aisne)

présentée et soutenue publiquement le 18 octobre 2024

OPTIMISATION DE LA DATA INTEGRITY ET SECURITE DES
ACCES EN ACTIVITE DE CONDITIONNEMENT DANS
L'INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE : LE CAS A DELPHARM REIMS

JURY

Président : M. GERARD Stéphane

Directeur : M. GERARD Stéphane

Assesseur(s) : M. POIROT Laurent
Mme. KHATER Léa
2023-2024

<table><tr><td>M. R. LE NAOUR</td><td>DOYEN</td></tr><tr><td>MME F. REFFUVEILLE</td><td>VICE-DOYEN</td></tr><tr><td>M. S. DUKIC</td><td>VICE-DOYEN</td></tr><tr><td>M. B. FULBERT</td><td>VICE-DOYEN ÉTUDIANT</td></tr></table>

PROFESSEURS DES UNIVERSITES

<table><tr><td>M. A. BELJEBBAR</td><td>CHIMIE ANALYTIQUE</td></tr><tr><td>M. O. DEBARGE</td><td>DROIT PHARMACEUTIQUE</td></tr><tr><td>M. J. DEPAQUIT</td><td>PARASITOLOGIE</td></tr><tr><td>M. S. DUKIC</td><td>PHARMACOLOGIE - TOXICOLOGIE</td></tr><tr><td>MME F. EDWARDS</td><td>PHARMACOTECHNIE</td></tr><tr><td>MME S. GANGLOFF</td><td>BACTERIOLOGIE - VIROLOGIE</td></tr><tr><td>M. S. GERARD</td><td>CHIMIE THERAPEUTIQUE</td></tr><tr><td>M. D. GUILLAUME</td><td>CHIMIE THERAPEUTIQUE</td></tr><tr><td>M. M. KALTENBACH</td><td>PHARMACOLOGIE</td></tr><tr><td>M. D. JOUET</td><td>BIOCHIMIE</td></tr><tr><td>M. R. LE NAOUR</td><td>IMMUNOLOGIE - BIOTECHNOLOGIE</td></tr><tr><td>M. J-M. MILLOT</td><td>CHIMIE ANALYTIQUE</td></tr><tr><td>M. H. MORJANI</td><td>BIOCHIMIE</td></tr><tr><td>M. I. NABIEV</td><td>BIOPHYSIQUE-MATHEMATIQUES</td></tr><tr><td>M. O. PIOT</td><td>BIOPHYSIQUE-MATHEMATIQUES</td></tr><tr><td>M. J-H. RENAULT</td><td>PHARMACOGNOSIE</td></tr><tr><td>M. D. SOCKALINGUM</td><td>BIOPHYSIQUE-MATHEMATIQUES</td></tr><tr><td>MME L. VOUTQUENNE-NAZABADIOKO</td><td>BOTANIQUE</td></tr></table>

PROFESSEURS DES UNIVERSITES ÉMÉRITES

<table><tr><td>MME M-C. ANDRY</td><td>PHARMACIE GALENIQUE</td></tr></table>

MAÎTRES DE CONFÉRENCES DES UNIVERSITES

<table><tr><td>M. A. ALABDULMAGID</td><td>BOTANIQUE</td></tr><tr><td>MME H. BERBER</td><td>CHIMIE ORGANIQUE</td></tr><tr><td>MME E. BOURGUET</td><td>CHIMIE ORGANIQUE</td></tr><tr><td>MME E. BUACHE</td><td>BIOLOGIE MOLECULAIRE</td></tr><tr><td>MME M. CALLEWAERT</td><td>PHARMACIE GALENIQUE</td></tr><tr><td>MME M. COCHARD</td><td>CHIMIE THERAPEUTIQUE</td></tr><tr><td>M. M. COLIN</td><td>MICROBIOLOGIE</td></tr><tr><td>M. G. COLLIN</td><td>BIOLOGIE MOLECULAIRE</td></tr><tr><td>M. C. DENHEZ</td><td>CHIMIE THERAPEUTIQUE</td></tr><tr><td>MME A. FOULEY</td><td>TOXICOLOGIE</td></tr><tr><td>M. C. GOBINET</td><td>BIOPHYSIQUE-MATHEMATIQUES</td></tr><tr><td>M. P. LAMEIRAS</td><td>CHIMIE ANALYTIQUE</td></tr><tr><td>M. B. LAMKHIOUED</td><td>IMMUNOLOGIE - BIOTECHNOLOGIE</td></tr><tr><td>M. J-P. MARTINET</td><td>PARASITOLOGIE</td></tr><tr><td>MME H. MARTY</td><td>PHARMACOLOGIE</td></tr><tr><td>MME C. MILLOT</td><td>PHYSIOLOGIE HUMAINE</td></tr><tr><td>MME F. REFFUVEILLE</td><td>MICROBIOLOGIE</td></tr></table>
## MAÎTRES DE CONFÉRENCES DES UNIVERSITES (suite)

<table><tr><td>M. S. REMY</td><td>PHARMACOGNOSIE</td></tr><tr><td>M. C. SABY</td><td>BIOCHIMIE</td></tr><tr><td>MME E. SERRUROT-MILLEROT</td><td>TOXICOLOGIE</td></tr><tr><td>MME A. TRUSSARDI-RENIER</td><td>BIOLOGIE CELLULAIRE</td></tr></table>

## MAÎTRES DE CONFÉRENCES DES UNIVERSITES ÉMÉRITES

<table><tr><td>M. H. FERTE</td><td>PARASITOLOGIE</td></tr></table>

## MAÎTRES DE CONFÉRENCES DES UNIVERSITES – PRATICIEN HOSPITALIER

<table><tr><td>M. F. SLIMANO</td><td>PHARMACOLOGIE</td></tr><tr><td>MME C. TOURNOIS-HIRZEL</td><td>HEMATOLOGIE</td></tr></table>

## MAÎTRES DE CONFÉRENCES ASSOCIÉS

<table><tr><td>M. N. MATHOT</td><td>PHARMACIE OFFICINALE</td></tr></table>

## ASSISTANT HOSPITALIER UNIVERSITAIRE

<table><tr><td>MME J. CLARENNE</td><td>PHARMACIE CLINIQUE</td></tr><tr><td>MME C. KONECKI</td><td>PHARMACOLOGIE</td></tr></table>

## ENSEIGNANTS DU SECOND DEGRÉ

<table><tr><td>MME S. UMARJIKAR</td><td>ANGLAIS</td></tr><tr><td>M. F. RANDRIANAMBININTSOA</td><td>PARASITOLOGIE</td></tr></table>

## ATTACHÉ TEMPORAIRE D'ENSEIGNEMENT ET DE RECHERCHE

<table><tr><td>MME A. AL ASSAAD</td><td>CHIMIE ANALYTIQUE</td></tr><tr><td>MME L. AUGENDRE</td><td>PHYSIOLOGIE</td></tr><tr><td>M. J. CORDONNIER</td><td>PHARMACOGNOSIE</td></tr><tr><td>MME. N. SERHAL</td><td>PHARMACIE GALENIQUE</td></tr><tr><td>MME L. THORAVAL</td><td>IMMUNOLOGIE</td></tr></table>

## ADMINISTRATION

<table><tr><td>MME V. BRULE- PINTAUX</td><td>CHEF DES SERVICES ADMINISTRATIFS</td></tr><tr><td>MME C. LEGROS</td><td>CHEF ADJOINT DES SERVICES ADMINISTRATIFS</td></tr><tr><td>MME O. DUFOSSE</td><td>CHEF DU SERVICE SCOLARITE</td></tr><tr><td>MME A. DE OLIVEIRA</td><td>ACCUEIL SCOLARITE</td></tr><tr><td>MME V. GRZESKOWIAK</td><td>SECRETARIAT DOYEN PHARMACIE</td></tr><tr><td>MME E. KREMER</td><td>CONSERVATEUR DE BIBLIOTHEQUE</td></tr><tr><td>MME C. CHAMBARD</td><td>PSYCHOLOGUE ÉTUDIANTS</td></tr><tr><td>M. E. DELARBRE--MATHE</td><td>GESTIONNAIRE DE SCOLARITE</td></tr><tr><td>M. A. FRIHA</td><td>GESTIONNAIRE DE SCOLARITE</td></tr><tr><td>MME K. HACHIN</td><td>GESTIONNAIRE DE SCOLARITE</td></tr><tr><td>MME S. LINDOR</td><td>GESTIONNAIRE DE SCOLARITE</td></tr><tr><td>MME S. VAYEUR</td><td>GESTIONNAIRE DE SCOLARITE</td></tr></table>
A mon Président de jury, et Directeur de thèse,

Monsieur Stéphane GERARD, Professeur des Universités,

Merci d'avoir accepté de diriger et présider cette thèse. Au-delà de votre accompagnement, vos conseils tout au long de cette année ont été essentiels à la réussite de ce travail. Je tiens également à vous exprimer ma gratitude pour votre pédagogie et votre bienveillance lors des différents enseignements que vous nous avez dispensés.
Aux membres du jury,

A Laurent POIROT,

Merci d'avoir accepté sans hésitation de faire partie de ce jury. Ton amitié m'est précieuse et ta présence à mes côtés dans ce moment me touche profondément.

A Léa KHATER,

Je te remercie de m'avoir accueillie en tant que stagiaire, puis en tant qu'alternante, et de m'avoir confié ce projet qui me tient aujourd'hui à cœur. Je suis également reconnaissante que tu fasses partie de ce jury.
**A ma maman**, qui trouve toujours les mots dont j'ai besoin.

**A mon papa**, qui m'a donné le goût des sciences.

**A mes petits frères**, Adrien et Antoine.

**A mon beau-père Fernand**, qui m'a élevée comme sa fille, merci d'avoir essayé avec moi de convaincre maman de m'acheter un cheval durant toutes ces années...

**A mamie Marcy et à toute ma famille.**

**A mes grands-parents**, mamie Josette et papi Marcy qui me manquent.

**A Mumu, Lolo et Remy.**

**A Élise et Noémie**, mes deux meilleures amies depuis le lycée et mes compagnons de voyage depuis des années.

**A Justine**, ma meilleure copine durant ces années de pharmacie, tu es une personne formidable.

**A Lolo, Charles, Jules, Julien** merci de m'avoir appris à faire la fête correctement.

**A mes camarades de master TMPP.**

**Et à tous les amis** que j'ai rencontrés jusqu'ici pour m'avoir appris le sens du mot amitié.

**A Paul**, merci bebou d'être présent tous les jours.

**Et surtout à Missou**, ma petite croquette qui m'échangerait contre un peu de pâtée, je t'aime.
Les opinions exprimées dans cette thèse n'engagent que son auteur et en aucun cas
l'UFR de Pharmacie de Reims.
<table><tr><td>INTRODUCTION</td><td>1</td></tr></table>

<table><tr><td>PARTIE 1 : DATA INTEGRITY</td><td>4</td></tr></table>

<table><tr><td>1 Définition de l'intégrité des données</td><td>5</td></tr></table>

<table><tr><td>1.1 Aspects réglementaires</td><td>6</td></tr></table>

<table><tr><td>1.1.1 ANSM</td><td>7</td></tr></table>

<table><tr><td>1.1.2 Les BPD</td><td>7</td></tr></table>

<table><tr><td>1.1.3 Approche ISO</td><td>9</td></tr></table>

<table><tr><td>1.1.4 EMA</td><td>10</td></tr></table>

<table><tr><td>1.1.5 FDA 21 CFR Part 11</td><td>10</td></tr></table>

<table><tr><td>1.2 ALCOA et ALCOA+</td><td>11</td></tr></table>

<table><tr><td>2 Les enjeux et risques liés à l'intégrité des données</td><td>14</td></tr></table>

<table><tr><td>2.1 Altération des données</td><td>14</td></tr></table>

<table><tr><td>2.2 Perte ou corruption des données</td><td>14</td></tr></table>

<table><tr><td>2.3 Falsification ou manipulation des données</td><td>15</td></tr></table>

<table><tr><td>2.4 Erreurs humaines</td><td>15</td></tr></table>

<table><tr><td>3 Les pratiques pour garantir l'intégrité des données</td><td>15</td></tr></table>

<table><tr><td>3.1 Audit trail</td><td>15</td></tr></table>

<table><tr><td>3.2 Contrôles d'accès</td><td>16</td></tr></table>

<table><tr><td>3.3 Validation des systèmes informatisés</td><td>16</td></tr></table>

<table><tr><td>3.4 Backup régulier et restauration des données</td><td>16</td></tr></table>

<table><tr><td>PARTIE 2 : INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE : LES OPERATIONS DE CONDITIONNEMENT</td><td>17</td></tr></table>

<table><tr><td>1 Définition du conditionnement</td><td>18</td></tr></table>

<table><tr><td>2 Le conditionnement pharmaceutique</td><td>18</td></tr></table>

<table><tr><td>2.1 Les différents types de conditionnement</td><td>18</td></tr></table>

<table><tr><td>2.1.1 Le conditionnement primaire</td><td>18</td></tr></table>

<table><tr><td>2.1.2 Le conditionnement secondaire</td><td>19</td></tr></table>

<table><tr><td>2.1.3 Le conditionnement tertiaire</td><td>20</td></tr></table>

<table><tr><td>2.2 Exemple de matériaux de conditionnement</td><td>21</td></tr></table>

<table><tr><td>2.3 Les fonctions du conditionnement</td><td>21</td></tr></table>

<table><tr><td>2.3.1 La protection du médicament</td><td>21</td></tr></table>

<table><tr><td>2.3.2 Identification et informations sur le produit</td><td>21</td></tr></table>

<table><tr><td>2.3.3 Facilitation de la distribution</td><td>22</td></tr></table>

<table><tr><td>2.3.4 Facilitation de l'administration et de l'utilisation</td><td>23</td></tr></table>

<table><tr><td>2.3.5 Prévention de la contrefaçon</td><td>23</td></tr></table>
<table><tr><td>2.3.6</td><td>Marketing et image de marque</td><td>23</td></tr></table>

### 3 Exemple : équipements sur une ligne de conditionnement de formes orales sèches : les blisters 23

<table><tr><td>3.1</td><td>Thermoformeuse</td><td>23</td></tr><tr><td>3.2</td><td>Caméra</td><td>28</td></tr><tr><td>3.3</td><td>Encartonneuse</td><td>32</td></tr><tr><td>3.4</td><td>Trieuse pondérale</td><td>33</td></tr><tr><td>3.5</td><td>Module de sérialisation</td><td>35</td></tr><tr><td>3.6</td><td>Transvis</td><td>35</td></tr></table>

## PARTIE 3 : CAS PRATIQUE CHEZ DELPHARM REIMS 37

### 1 Introduction 38

### 2 Présentation de Delpharm Reims 38

<table><tr><td>2.1</td><td>Présentation</td><td>38</td></tr><tr><td>2.2</td><td>Les infos clés et les valeurs</td><td>39</td></tr><tr><td>2.3</td><td>L'ADN Delpharm</td><td>40</td></tr><tr><td>2.4</td><td>Les activités</td><td>40</td></tr><tr><td>2.4.1</td><td>Le développement</td><td>40</td></tr><tr><td>2.4.2</td><td>La production</td><td>41</td></tr><tr><td>2.4.2.1</td><td>Les formes orales sèches</td><td>42</td></tr><tr><td>2.4.2.2</td><td>Les formes orales liquides</td><td>44</td></tr><tr><td>2.5</td><td>Présentation du service : le conditionnement</td><td>44</td></tr></table>

### 3 Projet Gestion des accès 46

<table><tr><td>3.1</td><td>Objectifs du projet et cadre</td><td>46</td></tr><tr><td>3.2</td><td>Démarche adoptée et exemple sur la thermoformeuse UHLMANN</td><td>47</td></tr><tr><td>3.2.1</td><td>Priorisation des équipements</td><td>47</td></tr><tr><td>3.2.2</td><td>Rédaction de l'analyse de risque</td><td>48</td></tr><tr><td>3.2.3</td><td>Création des nouveaux profils et période d'essai</td><td>50</td></tr><tr><td>3.2.4</td><td>Signature et approbation par l'Assurance Qualité</td><td>52</td></tr><tr><td>3.3</td><td>Exemple sur la thermo-encartonneuse IMA</td><td>53</td></tr><tr><td>3.3.1</td><td>Rédaction de l'analyse de risque</td><td>53</td></tr><tr><td>3.3.2</td><td>Création des nouveaux profils et période d'essai</td><td>55</td></tr><tr><td>3.3.3</td><td>Signature et approbation par l'Assurance Qualité</td><td>56</td></tr><tr><td>3.4</td><td>Exemple sur la caméra SCANWARE</td><td>56</td></tr><tr><td>3.4.1</td><td>Rédaction de l'analyse de risque</td><td>56</td></tr><tr><td>3.4.2</td><td>Création des nouveaux profils et période d'essai</td><td>60</td></tr></table>
<table><tr><td>3.4.3</td><td>Signature et approbation par l'Assurance Qualité</td><td>60</td></tr><tr><td>3.5</td><td>Cartographie et conclusion</td><td>60</td></tr><tr><td>4</td><td>Autres activités : Modules opératoires</td><td>64</td></tr><tr><td>5</td><td>Conclusion</td><td>67</td></tr><tr><td colspan="2">CONCLUSION</td><td>68</td></tr><tr><td colspan="2">BIBLIOGRAPHIE</td><td>70</td></tr><tr><td colspan="2">TABLE DES ABREVIATIONS</td><td>74</td></tr><tr><td colspan="2">ANNEXES</td><td>77</td></tr><tr><td colspan="2">TABLES DES TABLEAUX</td><td>80</td></tr><tr><td colspan="2">TABLES DES FIGURES</td><td>82</td></tr><tr><td colspan="2">TABLES DES MATIERES</td><td>84</td></tr></table>
# INTRODUCTION
La qualité et la sécurité des médicaments sont d'une importance cruciale dans l'industrie pharmaceutique pour garantir la santé des patients et la conformité aux normes internationales. Parmi les principes clés, on retrouve la *Data Integrity* (intégrité des données en français). Elle est devenue, au cours des dernières années, une priorité majeure. En effet, la rigueur scientifique que sous-tend la production de médicaments exige non seulement des processus de fabrication et de conditionnement robustes, mais aussi une irréprochabilité de la gestion des données générées tout au long de la chaîne de production.

L'émergence de la *Data Integrity* dans l'industrie pharmaceutique est conditionnée par un environnement de plus en plus réglementé, où les autorités de santé, telles que la FDA (Food and Drug Administration) ou l'EMA (Agence Européenne des Médicaments), ont mis en place des directives strictes. Celles-ci s'assurent que toutes les données relatives à la production sont complètes, cohérentes, précises et accessibles. Le respect de ces exigences est devenu fondamental pour éviter les altérations, erreurs ou falsifications pouvant nuire à la qualité des médicaments. Dans ce cadre, la sécurisation des accès et la protection contre toute manipulation ou perte de données font partie intégrante de la stratégie des entreprises pharmaceutiques.

Le projet présenté dans cette thèse s'inscrit dans cette démarche de renforcement de la *Data Integrity*. Il vise à optimiser la gestion des données et la sécurité des accès au sein des activités de conditionnement chez Delpharm Reims, un acteur majeur dans la sous-traitance pharmaceutique. En effet, le respect des standards est de plus en plus exigeant pour se conformer aux attentes réglementaires et garantir une production sécurisée.

Le cheminement vers ce projet est le fruit d'une observation attentive des missions rencontrés au quotidien. Les processus de conditionnement, bien que rigoureusement encadrés, peuvent être exposés à des risques de non-conformité si les mesures de sécurité des données et des accès ne sont pas optimisées. Cette prise de conscience a conduit à l'implémentation d'une stratégie d'amélioration continue, en mettant l'accents sur la sécurisation des systèmes d'information et l'optimisation des procédures d'intégrité des données.

Cette thèse ambitionne donc d'explorer les mécanismes actuels de gestion des données et de sécurité des accès, d'identifier les potentiels d'optimisation et de proposer des solutions concrètes pour renforcer l'intégrité des données dans un environnement pharmaceutique de plus en plus digitalisé.
La première partie de cette thèse définira la notion de data integrity d'un point de vue réglementaire ainsi que ses enjeux, ses risques et ses pratiques. Ensuite, la seconde partie présentera le conditionnement pharmaceutique et notamment les différents équipements retrouvés sur une ligne de conditionnement. Ces éléments mèneront finalement à une dernière partie, le vif du sujet, c'est-à-dire le projet réalisé dans ce cadre au sein du site pharmaceutique Delpharm Reims.
# PARTIE 1 : DATA INTEGRITY
# 1 Définition de l’intégrité des données

La data integrity se traduit de l'anglais « intégrité des données ». On peut définir la notion de **donnée** comme la représentation officielle de l'information, adaptée à l'interprétation, au traitement et à la communication. L'information est un élément de connaissance susceptible d'être représenté sous une forme adaptée pour être conservé, traité ou communiqué. La donnée est de ce fait un conteneur porteur d'une information ou d'un fragment d'information. Quant à la notion d'intégrité, elle peut, quant à elle, être définie comme la propriété d'exactitude et de complétude d'une information. C'est la propriété assurant qu'une information n'a pas été modifiée ou détruite de façon non autorisée, mais aussi que la qualité d'un document ou d'une donnée n'a pas été altérée. Dans le monde numérique, un document ou une donnée est réputé intègre si son empreinte à un temps t+1 est identique à l'empreinte prise à un temps t. L'empreinte est un terme de cryptologie désignant un ensemble de bits (binary digits, chiffre binaire en français) caractéristique d'un document numérique, obtenu par une fonction de hachage. Toute modification du document numérique entraîne une empreinte différente. La comparaison d'empreintes permet de contrôler l'intégrité d'un fichier. (1)

L'intégrité des données, ce sont ainsi les mesures par lesquelles les données critiques restent complètes, cohérentes et exactes tout au long de leur cycle de vie. L'intégrité des données n'est pas une nouvelle réglementation, mais le renforcement de l'existant : une nouvelle approche dans la gestion et le contrôle des données. L'IEEE (Institute of Electrical and Electronics Engineers) la définissait déjà selon la même formulation dans les années 1990, et on trouve des Warning Letters (lettres d'avertissement) émises par la Food and Drug Administration dans les mêmes termes au début des années 2000. Sa maîtrise passe néanmoins par des dispositions nouvelles, du fait de la digitalisation grandissante des processus, de la mondialisation des activités et de la multiplication des systèmes informatisés par lesquels transitent les données. (2)

Les données peuvent être électroniques ou enregistrées sous format papier. Elles sont générées dans les processus de fabrication, contrôle, conditionnement et distribution des médicaments.

C'est une thématique de plus en plus approfondie lors d'inspection et d'audit. Il y a en effet une recrudescence de manquements graves à ce principe constatée par les
autorités de santé lors d'inspections au niveau national. On retrouve des écarts inquiétants car la réglementation veille à l'intégrité des données : pour assurer la sécurité, l'efficacité et la qualité des médicaments ou dispositifs médicaux commercialisés. La santé du patient est, en fin de compte, l'objectif principal.

La notion de data integrity englobe finalement l'ensemble des processus, des technologies et des contrôles destinés à assurer l'exactitude, la fiabilité et la cohérence des données à chaque étape de leur cycle de vie, depuis leur création jusqu'à leur archivage. (3)

## 1.1 Aspects réglementaires

L'apparition de nouvelles réglementations sur l'intégrité des données, ainsi que leur interprétation lors des audits et des inspections, ne remet pas en cause les éléments déjà existants, notamment l'Annexe 11 des Bonnes Pratiques de Fabrication Européennes. Les entreprises qui stockent et exploitent les données de leurs clients doivent impérativement respecter un ensemble de normes, ce qui est désigné sous le terme de "Data compliance". Parmi ces normes figurent principalement le RGPD (Règlement Général sur la Protection des Données), les normes ISO (International Organization for Standardization) 27701, et ISO 27017/ISO 27018... Parallèlement, elles doivent renforcer la sécurité de leurs systèmes d'information afin de contrer l'augmentation des cybermenaces. (4)

Comme mentionné, il ne s'agit pas vraiment d'une nouvelle réglementation, mais plutôt d'« une nouvelle approche dans la gestion et le contrôle des données ». Cette orientation permet de souligner des aspects déjà évoqués dans les textes existants et de rappeler que des écarts ont pu survenir, soit en raison d'une mauvaise application de la réglementation, soit parfois à cause d'actes délibérément délictueux. (5)

L'intégrité des données est au cœur des dernières évolutions réglementaires que ce soit aux Etats-Unis ou encore en Europe. Il est rappelé que le Data Integrity constitue une exigence fondamentale du système qualité pharmaceutique.

Lors des inspections sur les deux dernières années par les autorités de santé au niveau mondial, il est constaté une recrudescence de manquements graves à ce principe. On peut retrouver notamment des données supprimées ou non prises en compte, des tests réalisés jusqu'à la conformité, la perte ou le manque de traçabilité, le non-respect des règles ALCOA, jusqu'à la falsification des données. La FDA (Food and Drug Administration) a notamment émis plusieurs lettres d'avertissement avec des
non-conformités liées à la *Data Integrity*. De la même manière en Europe, les autorités, notamment l'ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé), ont soulevé des non-conformités ainsi que des injonctions portant sur des écarts à l'intégrité des données à l'égard des industriels de la santé.

### 1.1.1 ANSM

L'intégrité des données est une préoccupation majeure en raison de la forte augmentation des problèmes liés à ce sujet ces dernières années. En effet des lettres d'injonction ont notamment été prononcées, on peut les retrouver sur le site de l'ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé). La qualité des produits et la sécurité du patient sont les incidences potentielles principales, en effet les cas de fraudes sont de plus en plus fréquents et de plus en plus sophistiqués. (6)

### 1.1.2 Les BPD

Les Bonnes Pratiques Documentaires (BPD) ou Good Documentation Practices sont un ensemble de principes et de normes qui visent à garantir la qualité, la cohérence et l'intégrité des documents produits et des données générées par une entreprise. Elles sont particulièrement importantes dans les secteurs réglementés tels que les produits pharmaceutiques et les dispositifs médicaux, où une documentation complète et précise est essentielle pour assurer la sécurité de patients et la conformité réglementaire.

Les bonnes pratiques de documentation constituent une part essentielle du système d'Assurance Qualité et sont intégrées aux GMPs (Good Manufacturing Practices). Elles sont un sous-ensemble spécifique des principes GxP axés sur la tenue d'archives cohérentes et précises impliquées dans la production de divers types de produits. Les GxP sont de « bonnes pratiques variables » déterminées par les réglementations et les normes en vigueur dans différents secteurs. Les bonnes pratiques de fabrication (GMP), les bonnes pratiques cliniques (GCP) et les bonnes pratiques de laboratoires (GLP) en sont des exemples. (7)

Les entreprises appliquent ces bonnes pratiques à tous les processus et opérations de travail, de la recherche et du développement à la production proprement dite et aux tests finaux. En effet, les GMPs sont constituées de 9 chapitres donc 1 spécifique sur la Documentation (chapitre 4).
Les 9 chapitres qui composent les GMPs, Eudralex (Figure 1) Volume 4 sont les suivants :

1. Système qualité pharmaceutique

2. Personnel

3. Locaux et matériel

4. Documentation

5. Production

6. Contrôle de la Qualité

7. Activités externalisées

8. Réclamations et rappels de médicaments

9. Auto-inspection

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1 : EudraLex</figcaption></figure>

La documentation peut exister sous des formes variées, incluant les supports papier, électroniques ou photographiques.

Le système de gestion de la qualité doit comporter des instructions suffisamment détaillées pour faciliter la compréhension partagée des exigences en complément d'un enregistrement suffisant des différents processus et l'évaluation de toute observation
afin de pouvoir démontrer la mise en œuvre des différentes exigences au cours du temps.

Deux principaux types de documents sont utilisés pour gérer et enregistrer la conformité aux BPF : les instructions et les enregistrements. L'application de bonnes pratiques documentaires appropriée doit être mise en œuvre en fonction du type de documents. (8)

### 1.1.3 Approche ISO

Les normes ISO (International Organization for Standardization, en français : Organisation internationale de normalisation) sont établies au niveau international par des experts et peuvent être comparées à une recette décrivant la meilleure méthode à suivre. (9)

L'intégrité des données est désormais régie par la norme ISO 27701. Cette norme internationale définit la gouvernance ainsi que les mesures de sécurité à mettre en place pour une meilleure intégrité des données.

Instaurée en 2019, la norme ISO 27701 se base sur deux normes ISO de sécurité de l'information et élargit leur champ d'application à la protection des données personnelles :

- ISO 27001 : qui définit un système de gestion de la sécurité informatique

- ISO 27002 : qui détaille les bonnes pratiques en matière de mesures de sécurité et de conformité des données

La norme ISO 27701 a pour objectif de standardiser et de renforcer la protection et la conformité des données personnelles en reprenant les effets des normes ISO 27001 et ISO 27002 : droit des personnes, conformité aux exigences légales et réglementaires, gestion unifiée des risques informatiques, etc. Elle a été rédigée en partenariat étroit avec la CNIL (Commission nationale de l'informatique et des libertés) et en prenant en compte le RGPD. Ces exigences imposent des contraintes significatives aux entreprises, qui doivent adapter et faire évoluer leur système d'information ainsi que leur infrastructure informatique en conséquence.

La norme ISO 27017/ISO 27018 a pour objectif d'encadrer les objectifs de contrôles et les grandes lignes directrices de la mise en œuvre des mesures de protection des données personnelles dans le cloud. Publiée en 2014 sous le nom français « Technologies de l'information, Techniques de sécurité – Code de bonnes pratiques pour la protection des informations personnelles identifiables (PII) » dans l'informatique
en nuage public agissant comme processeur de PII », elle s'appuie sur les normes
ISO 177883, 291002 et 27002.

L'objectif de la norme ISO 27017/ISO 27018 est de davantage sécuriser les données stockées chez des fournisseurs de services publics et de services de stockage informatique. Cette norme concerne les entreprises de toutes tailles, privées ou publiques, ainsi que les organisations à but non lucratif et les entités gouvernementales. Elle se base sur six notions clés :

- Le consentement

- Le contrôle

- La transparence

- La responsabilité

- La communication

- Un audit annuel indépendant

Dans un monde où le Big Data tient une place croissante, la conformité des données, ou Data Compliance, n'est plus une préoccupation isolée. Elle est désormais une priorité pour les directions, qui cherchent à intégrer sécurité des données personnelles au cœur de chaque projet. (4)

### 1.1.4 EMA

L'EMA (European Medicines Agency) a fourni des réponses aux questions posées sur les bonnes pratiques de fabrication et les bonnes pratiques de distribution. En effet dans ces lignes directrices on retrouve la notion de data integrity et notamment l'évaluation du lien entre le risque et les données et la criticité de ces données. (10)

Dans les directives européennes sur les systèmes informatisés et les données électroniques dans les essais cliniques, on retrouve également la notion de data integrity. (11)

### 1.1.5 FDA 21 CFR Part 11

La partie 11 du titre 21 du Code des Réglementations Fédérales (CFR = Code of Federal Regulations) s'applique aux dossiers sous forme électronique qui sont créés, modifiés, conservés, archivés, récupérés ou transmis en raison des exigences de dossiers énoncées dans les règlements de la FDA. En mars 1997, la FDA a publié la version finale de la partie 11 de son règlement, qui définit les critères d'acceptation des dossiers électroniques, des signatures électroniques et des signatures manuscrites sur des dossiers électroniques, considérés comme équivalents aux
documents papier et aux signatures manuscrites sur papier, dans certaines circonstances. Ce règlement, applicable à tous les domaines des programmes de la FDA, visait à favoriser l'utilisation la plus étendue possible de la technologie électronique, tout en garantissant que la FDA puisse assumer sa responsabilité de protéger la santé publique. Ce sont sur trois éléments suivants que se repose l'approche :

- La partie 11 sera interprétée de manière restrictive ; désormais moins de documents seront considérés comme assujettis à cette partie.

- Pour les dossiers qui restent soumis à la partie 11, un pouvoir discrétionnaire d'application s'applique en ce qui concerne ses exigences en matière de validation, de pistes d'audit, de conservation et de copie des dossiers de la manière décrite dans ces directives et en ce qui concerne toutes les exigences de la partie 11 pour les systèmes qui étaient opérationnels avant la date d'entrée en vigueur de cette partie (également appelés systèmes hérités).

- Toutes les exigences des règles prédicatives s'appliquent, y compris les exigences en matière d'enregistrement et de tenue de registres des règles prédicatives. (12)

## 1.2 ALCOA et ALCOA+

La principale exigence réglementaire en matière d'intégrité des données est de se conformer aux exigences et principes de l'ALCOA : Attributable, Legible, Contemporaneous, Original et Accurate, respectivement en français : Attribuable, Lisible, Contemporaine, Originale et Exacte. Cet acronyme résume les caractéristiques qui démontrent que les événements subis par les données ont été correctement documentés et que celles-ci peuvent être utilisées pour supporter une décision. On trouve également dans certaines publications la notion de l'ALCOA+ qui précise un peu plus les attendus en ajoutant les termes Complete, Consistent, Enduring et Available (respectivement en français Complet, Cohérent, Durable et Disponible) (Figure 2).
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 2 : Les principes de l'ALCOA+ (13)</figcaption></figure>

La Data Integrity est ainsi un requis essentiel du système qualité pharmaceutique, et l'attendu principal est que les principes ALCOA soient respectés pour toutes les activités régies par les GxP.

Les fabricants, distributeurs ou exploitants doivent donc être en mesure de détecter les failles, dans l'organisation ou les systèmes, qui peuvent mener à une altération des données, et entrainer une décision erronée. Ces détections prennent en compte les altérations volontaires ou involontaires des données, et s'appliquent aux supports électroniques et papier.

Les différentes lignes directrices émises sur la Data Integrity ont introduit une terminologie qu'il est important d'assimiler, bien que certaines définitions puissent varier légèrement d'un texte à l'autre. L'interprétation correcte de certains termes conduit à une meilleure maitrise de l'intégrité des données.

L'ALCOA :

- **Attributable** (Attribuables/Imputables à) : les données sont attribuées à l'individu, à la source qui réalise la tâche. Qui a acquis la donnée ou a réalisé l'action et quand ?

**Attentes** : Il est possible d'identifier l'individu ou le système qui a généré ou modifié la donnée, ou traité l'activité

**Exemple** : L'enregistrement d'un identifiant informatique ; la signature manuscrite
- **Legible** (Lisibles) : les données peuvent être lues par l'œil ou électroniquement et sont conservées dans un format permanent. Pouvez-vous lire et comprendre la donnée ?

**Attente** : Il est possible de lire ou interpréter la donnée après son enregistrement

**Exemple** : Les bonnes pratiques documentaires ; les contrôles sur les modifications des données ; l'audit Trail ; le logbook (Registre permettant l'enregistrement des évènements ou activités liés à un équipement (ex : maintenance, métrologie...); l'archivage

- **Contemporaneous** (Contemporaines/Temps réel) : les données sont créées en temps réel. Est-ce que la donnée a été enregistrée au moment de l'action ?

**Attente** : La donnée est enregistrée au moment où elle est générée, ou au plus près de l'évènement générateur

**Exemple** : L'enregistrement des données sur le support définitif ; l'horodatage ; la synchronisation horaire ; la limitation des mémoires temporaires

- **Original** (Originales/Authentiques) : les données sont dans le même format que celui qui a été initialement généré, ou comme une « copie vérifiée » qui conserve le même contenu et signification. On préserve l'originalité et l'intégrité des données depuis leur création jusqu'à leur archivage. L'information est-elle la donnée originale ou une copie certifiée conforme ?

**Attente** : La donnée est conservée dans son état original ou en « copie certifiée ». Elle conserve le contenu et le sens

**Exemple** : La conservation des données et métadonnées dans leur statut initial (ex : données dynamiques) ; les systèmes de sauvegarde

- **Accurate** (Exactes) : les données sont vraies/reflètent l'activité ou la mesure effectuée. Est-ce que l'information est exacte et complète (pas d'erreur) ?

**Attente** : La donnée reflète exactement l'activité ou la mesure effectuée. La donnée est vérifiée si nécessaire, les modifications sont expliquées

**Exemple** : La calibration des instruments de mesure ; la revue des données et des métadonnées ; les contrôles sur les données
L'ALCOA+ :

- **Complete** (Complètes) : toutes les données générées, la donnée originelle et les changements apportés durant le cycle de vie (ex : ré analyses), pas de suppression.

- **Consistent** (Cohérentes) : les données sont présentées, enregistrées, datées ou horodatées, dans la séquence attendue et définie.

- **Enduring** (Durables) : les données doivent être maintenues intactes pendant tout leur cycle de vie.

- **Available** (Disponibles) : les données sont accessibles à tout moment, tout au long de leur cycle de vie.

Pour conclure, les bonnes pratiques de Data Integrity donnent confiance dans la robustesse des décisions pharmaceutiques et font partie intégrante du système qualité. Les risques d'altération des données doivent être pilotés au même titre que les risques sur les produits, car la qualité d'un produit pharmaceutique est étroitement liée à la qualité de ses enregistrements de traçabilité. (2) (3) (5)

## 2 Les enjeux et risques liés à l'intégrité des données

### 2.1 Altération des données

La modification intentionnelle ou non des résultats, par exemple en production, est une partie intégrante de l'altération des données. Les analyses non officielles des échantillons Contrôle Qualité (échantillon test), les analyses multiples jusqu'à l'obtention de résultats acceptables (analyse orientée vers un résultat cible), mais encore les données enregistrées incomplètes (rapport sélectif) constituent des écarts relevés lors des inspections.

### 2.2 Perte ou corruption des données

Les pannes de systèmes, les erreurs humaines ou encore les cyberattaques font partie des pertes ou des corruptions de données. C'est pourquoi il est d'autant plus important de correctement concevoir et contrôler les systèmes informatisés. En effet, l'absence de système de gestion des profils d'utilisateurs (pas d'identifiant, ni de mot de passe) ainsi que les profils partagés ou bien les profils administrateur disponibles pour tout le personnel ne respectent pas les notions de data integrity. C'est également le cas en cas d'absence d' « audit trail » ou « audit trail » inactivé, ainsi qu'en cas
d'absence de protection contre la suppression des données θ Absence de sauvegarde des données.

## 2.3 Falsification ou manipulation des données

La fraude ou la non-conformité éthique sont de la falsification et/ou de la manipulation des données. On retrouve la falsification de données analytiques, de production et réglementaires, notamment les données existantes enregistrées comme étant nouvelles, les données fabriquées et les données manipulées (données non conformes modifiées en conformes). Mais on retrouve aussi la falsification de l'origine de la substance active.

## 2.4 Erreurs humaines

La mauvaise saisie et la suppression accidentelle de données critiques font partie intégrante des erreurs humaines. On retrouve dans ces notions la gestion des formulais non maitrisée :

- Les enregistrements réécrits (avec ou sans modifications)

- Les formulaires vierges partiellement remplis mis au rebut

On retrouve aussi les données non enregistrées en temps réel, les enregistrements antidatés, les enregistrements non remplis par la personne ayant réalisée l'action et les enregistrements de contrôle ou dossiers de lots de production non disponibles. (6)

# 3 Les pratiques pour garantir l'intégrité des données

## 3.1 Audit trail

L'audit trail, ou le journal des événements est la mise en place de traces d'audit électroniques pour enregistrer toute modification ou consultation des données.

La reconstitution du cours des événements relatifs à la création, à la modification ou à la suppression d'un enregistrement électronique doit inclure pour chaque événement : Quoi, Qui, Quand et pourquoi (le cas échéant). Les fonctionnalités doivent être vérifiées lors de la validation du système, configurées pour enregistrer tous les processus initiés manuellement liés aux données critiques, activées et verrouillées. Le système doit être en mesure d'émettre un rapport électronique dans un format compréhensible.
Une procédure décrivant le processus d'examen des « Audit trails » doit-être mise en place suffisamment fréquemment en fonction de la criticité des données. L'examen des « audit trails » doit faire partie de la revue des données de routine du processus d'approbation. Toute déviation significative doit être entièrement examinée et enregistrée.

## 3.2 Contrôles d'accès

La création de profils personnalisés et la limitation de l'accès aux données sensibles par des systèmes de gestion des droits d'utilisateur constituent le contrôle d'accès.

La liste des personnes autorisées et de leurs privilèges d'accès pour chaque système électronique utilisé doit être définie. Les droits, les identifiants et les mots de passe de connexion individuels doivent être configurés et assignés. La déconnexion automatique doit être mise en place et l'octroi de droits d'accès administrateur pour exécuter les applications critiques doit être strictement contrôlé : Indépendant des utilisateurs exécutant la tâche.

## 3.3 Validation des systèmes informatisés

Il faut s'assurer que les logiciels utilisés pour la gestion des données sont conformes aux exigences réglementaires. Ainsi la qualification des équipements et des systèmes doit inclure les notions de data integrity.

## 3.4 Backup régulier et restauration des données

Les stratégies pour prévenir les pertes et garantir la récupération de données doivent être fiables.

On retrouve ici les sauvegardes régulières conformément à une procédure approuvée. Les données sauvegardées doivent inclure toutes les données et métadonnées d'origine, y compris les « Audit trails », à l'aide d'un processus sécurisé et validé. Elles doivent aussi avoir un contrôle approprié afin d'interdire l'accès non autorisé, les modifications et la suppression de données ou leur altération. (6)

L'intégrité des données est importante pour garantir la fiabilité des processus dans l'industrie pharmaceutique et notamment lors des étapes du conditionnement. Toute donnée erronée peut compromettre la qualité et la sécurité du médicament.
# PARTIE 2 : INDUSTRIE
PHARMACEUTIQUE : LES
OPERATIONS DE
CONDITIONNEMENT
# 1 Définition du conditionnement

Le conditionnement fait partie intégrante du dossier d'AMM (Autorisation de Mise sur le Marché). En effet, le conditionnement d'un médicament n'est pas seulement le contenant immédiat du produit (conditionnement primaire) : il englobe aussi la boîte en carton (conditionnement secondaire) renfermant le flacon ou la plaquette qui contient le médicament, le dispositif de préparation ou d'administration du médicament et sa notice. Ces divers éléments ont des fonctions complémentaires, la boîte étant le premier support d'information tandis que le conditionnement primaire vise à protéger le médicament des chocs, de la lumière ou encore des écarts de température... Le conditionnement fait partie du dossier de demande d'AMM auprès des autorités de santé au même titre que l'ensemble des résultats des études cliniques, des études de toxicologie et de pharmacologie ainsi que des processus de fabrication et de contrôle. Le conditionnement développé par l'industriel est celui qui garantit au mieux l'utilisation et la conservation du médicament ainsi que sa sécurité d'utilisation. Un conditionnement bien conçu permet d'identifier précisément le médicament et ses dosages, et d'éviter des confusions entre médicaments au moment de leur utilisation et des erreurs médicamenteuses.

# 2 Le conditionnement pharmaceutique

## 2.1 Les différents types de conditionnement

### 2.1.1 Le conditionnement primaire

Le conditionnement primaire (Figure 3) est constitué par un ensemble de dispositifs qui permet d'emballer et/ou d'assurer la protection première de la forme pharmaceutique. Les principales composantes de ce dispositif sont : les articles de conditionnement ou emballages primaires appropriés en fonction de la forme pharmaceutique (contenants et éléments de bouchage associés), le matériel ou équipement nécessaire permettant d'assurer la répartition et le bouchage, le milieu et l'environnement de travail. Le but de cette phase est de tout mettre en œuvre pour assurer l'intégrité des vertus thérapeutiques de la forme pharmaceutique ; ce qui induit de facto la nécessité incontournable de respecter tous les processus de qualification et de validation préalablement spécifiés. L'inertie chimique des
contenants et éléments de bouchage, associée à une étanchéité appropriée, est la
caractéristique fondamentale de cette phase. Les principaux matériaux utilisés sont à
base de verre, de thermoplastiques, d'élastomères et de métal. Leur transformation
génère des flacons, des ampoules, des éléments de bouchage, des pellicules, des
films, des tubes...

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 3 : Conditionnement primaire (14)</figcaption></figure>

2.1.2 Le conditionnement secondaire

Il est défini comme tout ce qui n'est pas en contact direct avec la forme
pharmaceutique et qui contribue essentiellement à son identification (Figure 4).

Les matériaux utilisés dans cette phase sont surtout à base de papiers et dérivés (carton plat). Les articles sont les étiquettes en papiers ou thermoplastiques, les notices et les étuis.

Au-delà de leur rôle d'identification, les étuis contribuent également à la protection de la forme pharmaceutique. Le matériel permettant cette transformation est l'encartonneuse. C'est une composante primordiale, compte tenu des cadences de production.
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 4 : Conditionnement secondaire (15)</figcaption></figure>

### 2.1.3 Le conditionnement tertiaire

Le rôle des éléments du conditionnement tertiaire est d'assurer le rassemblement des étuis issus du conditionnement secondaire dans des emballages adaptés pour la logistique. Les articles utilisés sont les films thermoplastiques pour le banderolage ou le fardelage des étuis et les caisses pour l'emballage, le transport et le stockage des étuis. Ici encore, le matériel (encaisseuses, fardeuses) joue un rôle important. (16)
## 2.2 Exemple de matériaux de conditionnement

Différents matériaux sont retrouvés dans la constitution des éléments de conditionnement notamment le plastique, le verre, l'aluminium etc...

Par exemple, pour les blisters, les matériaux thermoplastiques thermoformés utilisés peuvent être le polychlorure de vinyl (PVC), polychlorure de vinylidène (PVDC), polyamides (PA), polypropylène (PP), polystyrène (PS), polyéthylène téréphtalate (PET), PVC/PVDC, PVC/PE/PVDC.

## 2.3 Les fonctions du conditionnement

### 2.3.1 La protection du médicament

Le conditionnement protège le médicament dès sa mise à disposition dans le circuit pharmaceutique, il le protège contre les facteurs environnementaux nocifs tels que la lumière, l'humidité, l'oxygène et les contaminants microbiens. Cela garantit la stabilité et l'efficacité du médicament jusqu'à son utilisation par le patient.

Les industriels conscients de son impact sur le bon usage du médicament ont multiplié les initiatives pour améliorer les conditionnements de leurs produits et l'information qu'ils transmettent aux patients.

### 2.3.2 Identification et informations sur le produit

Le conditionnement fournit des informations crucales sur le produit, telles que son nom, sa posologie, sa date de péremption, ses instructions d'utilisation, ses contre-indications et ses effets secondaires. Ces informations aident les professionnels de santé et les patients à utiliser le médicament de manière appropriée et sécurisée.

Les informations devant figurer sur le conditionnement d'un médicament varient selon qu'il s'agit du conditionnement primaire du médicament (blister protégeant les comprimés ou gélules par exemple) ou du conditionnement secondaire (étui en carton). Sur le conditionnement primaire, doivent figurer la DCI, la forme pharmaceutique, le dosage, le numéro de lot et la date de péremption. Ces mentions obligatoires sont prévues par le Code de santé publique. Sur le conditionnement secondaire, doivent figurer les mentions obligatoires minimales, la notice insérée dans la boîte concentrant l'information utile aux patients telle qu'autorisée par les autorités de santé. La maquette de la boîte est d'ailleurs validée par les autorités réglementaires. Devant la montée de la contrefaçon de médicaments, les laboratoires
ajoutent de plus en plus souvent à leurs boîtes des systèmes d'inviolabilité et de
traçabilité (code barre, hologramme, étiquettes de sécurité...).

La date de péremption quant à elle, doit également figurer sur le produit. Elle
indique la période pendant laquelle sont garanties la qualité et la stabilité du
médicament. Les normes ICH (International Council for Harmonisation of Technical
Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) fixent les conditions dans
lesquelles tester le médicament et vérifier qu'il ne se dégrade pas dans le temps, en
procédant à des études de stabilité en conditions réelles et accélérées pour contrôler
notamment la teneur en principe actif. Les laboratoires réalisent donc des études de
stabilité, longues, chères, mobilisant du personnel et du matériel spécifique (étuves,
réactifs, matériel d'analyse). Les autorités sanitaires vérifient que dans ces conditions,
le médicament est stable sur toute la durée de conservation qu'elles déterminent en
fonction des études de stabilité réalisées sur le médicament dans le cadre de la
demande de l'AMM. La date de péremption est généralement composée de quatre
chiffres deux pour le mois, deux pour l'année. Par exemple : 03/14 signifie que le
médicament peut être utilisé jusqu'au 31 mars 2014.

2.3.3 Facilitation de la distribution

Le conditionnement pharmaceutique facilite le stockage, la manutention et la
distribution efficaces des médicaments depuis le fabricant jusqu'aux pharmacies
officinales, hôpitaux et autres points de vente.

La taille du conditionnement se définit en collaboration entre l'industriel et les pouvoirs publics. Elle est adaptée à la posologie et à la durée de traitement de chaque médicament. La loi du 13 août 2004 relative à l'assurance maladie a d'ailleurs rendu obligatoire la présentation sous un conditionnement approprié des spécialités susceptibles d'être remboursées. La loi de financement de la sécurité sociale pour 2008 a prévu que le pharmacien délivre de grands conditionnements, quand ils existent, pour les traitements dont la durée prescrite est d'au moins trois mois.

Le recyclage des conditionnements est un axe de la politique RSE (Responsabilité Sociétale des Entreprises) des entreprises du médicament. Les entreprises du médicament ont créé en 1992 leur propre filière de collecte de médicaments non utilisés, Cyclamed. En parallèle, elles collaborent avec une autre organisation sur les leviers d'amélioration de l'impact environnemental des emballages et sur des actions de sensibilisation à l'écoconception.
### 2.3.4 Facilitation de l'administration et de l'utilisation

Certains conditionnements, comme les doses unitaires ou les systèmes de distribution spéciaux (comme les inhalateurs ou les stylos injecteurs), sont conçus pour faciliter l'administration et l'utilisation correctes du médicament par les patients. En effet des conditionnements ingénieux garantissent le bon usage du médicament.

On peut retrouver des dispositifs doseurs gradués qui permettent de préparer et d'administrer avec précision la dose prescrite, et de faciliter l'observance : cuillère-mesure, pipette, compte-gouttes, seringue orale...

Il existe aussi des unidoses stériles plutôt que des flacons permettent notamment de conserver les collyres et de les utiliser sans risque de contamination.

On a également, pour les flacons, des bouchons-sécurité qui permettent d'éviter l'ouverture par un enfant.

Mais aussi, les blisters, ce sont des emballages en plastique ou en aluminium, qui permettent de garantir l'intégrité des comprimés ou des gélules et de faciliter la prise de médicaments.

### 2.3.5 Prévention de la contrefaçon

Le conditionnement peut inclure des dispositifs de sécurité, tels que des scellés, des hologrammes ou des codes-barres spéciaux, pour aider à prévenir la contrefaçon et à garantir l'authenticité des produits pharmaceutiques. Le conditionnement est ainsi un garant de la sécurité et de l'intégrité du médicament.

### 2.3.6 Marketing et image de marque

Enfin, le conditionnement pharmaceutique joue un rôle crucial dans la promotion et la différenciation des produits sur le marché. Un emballage attrayant et informatif peut influencer les décisions d'achat des consommateurs et renforcer la perception de la qualité et de la fiabilité d'un médicament et de la marque qui le fabrique.

## 3 Exemple : équipements sur une ligne de conditionnement de formes orales sèches : les blisters

### 3.1 Thermoformeuse

Le thermoformage est une des techniques de transformation des matières plastiques qui consiste à prendre un matériau plastique sous forme de plaque ou de
bobine, à le chauffer jusqu'à ce qu'il soit souple pour le ramollir puis à profiter de sa capacité de déformation pour le mettre en forme grâce à un moule. Le matériau durcit lorsqu'il refroidit et garde la forme du moule. Un système de vide est appliqué afin d'aspirer la feuille dans le moule et de l'expulser de celui-ci. Les produits thermoformés sont partout autour de nous et jouent un rôle majeur dans nos vies quotidiennes. La blistéreuse ou thermoformeuse est un équipement permettant de réaliser ce procédé.

Il existe différents fabricants de ce type d'équipement, comme UHLMANN (allemand, *Figure 5*)), IMA (italien), MEDISEAL (allemand) ou encore CAM (italien)...

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 5 : Thermoformeuse, modèle B 1330 de chez UHLMANN (17)</figcaption></figure>

Le fonctionnement de la thermoformeuse se déroule en plusieurs étapes. En effet trois éléments vont se rencontrer lors du processus de la mise sous blister des comprimés :

- La bobine de PVC,

- L'alimentation en comprimés

- Et la bobine d'aluminium.

Le blister est fabriqué à partir d'une laize de PVC, représentant la largeur de celui-ci. Ainsi **l'alimentation en bobine de PVC** (*Figure 6*) va permettre dans un premier temps la création des alvéoles sur le PVC, qui viendront par la suite accueillir les comprimés.
<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 6 : Alimentation en bobine de PVC</figcaption></figure>

Cette étape est celle du thermoformage (Figure 7). En effet, le PVC est thermoformable grâce à la chaleur, au moule en métal et à un système de soufflerie. Par conséquent, la feuille de PVC est chauffée pour la rendre souple et malléable, puis placée sur le moule sélectionné et enfin aspirée dans les alvéoles pour créer la forme du blister.

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 7 : Thermoformage du PVC</figcaption></figure>
Arrive ensuite l'alimentation en comprimés par bol vibrant pour séparer les comprimés, on retrouve des rainures/canaux et un toboggan (Figure 8) pour optimiser l'insertion des comprimés dans les alvéoles.

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 8 : Alimentation en comprimés par bol vibrant, canaux et toboggan</figcaption></figure>

A ce niveau on peut tout de même retrouver deux comprimés par alvéole, c'est pourquoi il y a un système de boîte à brosses (Figure 9) pour s'assurer que ce ne soit pas le cas. La boîte à brosses est un outil rapide et efficace. Un autre système existe, en effet la lyre est un autre moyen de distribution des comprimés, celle-ci est en vrac, cela marche bien avec des dragées, des comprimés ronds, mais il faut faire attention avec des comprimés quadri-sécables à cause de leur forme, leur fragilité et leur friabilité.
<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 9 : Boîte à brosses</figcaption></figure>

Puis vient l'étape de **scellage avec la bobine en aluminium** (Figure 10). On retrouve des cylindres ou des plaques de scellage afin d'assembler l'aluminium au PVC. Il existe un vernis thermocollant sur celle-ci pour se coller à la bobine de PVC grâce à la chaleur. L'aluminium est par ailleurs un matériau fragile, il faut faire attention aux microfissures. On retrouve une fine couche de polyéthylène (PE) pour l'étanchéité, elle sert à assurer une barrière supplémentaire hermétique contre l'humidité, l'oxygène et d'autres éléments extérieurs. Elle contribue à préserver la qualité et l'intégrité du produit emballé en empêchant les interactions avec l'environnement. Les températures sont essentielles lors du thermoformage, c'est pourquoi il faut faire attention aux résistances.
<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 10 : Bobine d'aluminium thermocollant – Scellage</figcaption></figure>

Pour terminer, on a la découpe. Cette étape permet de tailler la forme finale du produit grâce au matériau thermoformé. Les contours sont précis et adaptés, c'est pourquoi cette étape est également essentielle dans la finalisation du processus.

C'est ainsi que nous retrouvons cinq grandes étapes dans le processus d'une blistéreuse : l'alimentation en bobine de PVC, le thermoformage, l'alimentation en comprimés, le scellage et la découpe.

## 3.2 Caméra

Ces équipements sont utilisés pour l'inspection et pour s'assurer du remplissage correct des blisters pharmaceutiques. Il existe différents fabricants de ce type d'équipement, on retrouve SCANWARE (Figure 11), ANTARES VISION, DARRON Pharma ou BAUMER.

La caméra blister est un système qui élimine le risque de mélange, d'intrus et d'excès de produits. La caméra permet le contrôle à 100% du remplissage des blisters, elle détecte les non-conformités et éjecte les blisters concernés.

Sur une ligne de conditionnement, elle se situe à l'intérieur de la thermoformeuse (souvent appelé caméra de la thermoformeuse) après le remplissage du PSO (Produit
Semi Ouvré), c'est-à-dire le produit en vrac en attente de conditionnement et avant le scellage avec l'aluminium.

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 11 : Caméra de contrôle SCANWARE</figcaption></figure>

La caméra de la thermoformeuse est cruciale pour contrôler la qualité de la production de blisters sur ligne. En effet, cette caméra est un système de traitement de l'image spécialement conçu pour être utilisé sur des machines de conditionnement blisters dans le secteur du médicament. C'est un système de vision haute résolution qui vérifie la conformité et la présence de comprimés ou de gélules dans les alvéoles d'un blister afin de détecter tous les types de défauts. La caméra permet d'effectuer un contrôle suivant un ensemble de paramètres géométriques et colorimétriques. La forme, la dimension, l'intégrité et la couleurs sont contrôlées par la caméra pour garantir la qualité de chaque produit.

Cette caméra aide à éviter les contaminations croisées. Avec ces différents paramètres, elle peut détecter et éliminer un comprimé ou une gélule étrangère au sein d'une alvéole.

La caméra de la thermoformeuse est constituée d'une caméra haute résolution ainsi qu'un écran de contrôle (Figure 12). Pour pouvoir vérifier la conformité des
produits, la caméra émet différents faisceaux lumineux afin de capturer l'image des blisters passant devant celle-ci.

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 12 : Système de contrôle, écran et caméra (18)</figcaption></figure>

Le système fonctionne avec toutes sortes de produits solides tels que les comprimés, les capsules mono et bicolores, les gélatines dures et molles ou les produits imprimés et gaufrés.

Elles fonctionnent aussi sur plusieurs types de support comme le PVC transparent, le PVC couleur, le PVC opaque, le polypropylène, le PVDC ou encore l'alu-alu. Des algorithmes améliorés sont utilisables pour gérer le faible contraste des produits blancs sur PVC blanc et la compensation optimisée de l'image en cas de déformation du support (effet chewing-gum).

Les contrôles effectués par la caméra sont variés, nous retrouvons entre autres des contrôles de sécurité sur :

* Le compte

* L'exactitude des couleurs

* La précision géométrique (surface, contour, axe majeur/petit)

* La précision de la forme

* La détection de taches ou de marques

* La détection des fissures et des cassures

* La détection de produits mélangés, vagabonds ou supplémentaires

Le fonctionnement de l'équipement est basé sur une caméra vidéo couleur située au-dessus de la ligne de conditionnement (thermoformeuse), qui inspecte toute la production.
La bande blisters remplie de comprimés ou de gélules est éclairée en lumière incidente lors du passage sous la caméra (Figure 13).

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Figure 13 : Vue transparente de la caméra (19)</figcaption></figure>

Cet éclairage permet de prendre une succession de photos afin de contrôler la conformité des blisters. Cette étape se déroule avant la découpe des blisters lorsqu'ils forment encore une bande. L'intégralité des blisters constituant le pas machine est vérifié.

Le système prend une image de chaque pas, la traitant numériquement, en la comparant avec les différents modèles de forme, couleur et répartition, par un calcul mathématique algorithmique qui prend en compte les différentes tolérances. L'analyse des données de chaque photo est réalisée séparément pour chaque blister. Le résultat de l'analyse est présenté sur l'écran de la caméra visible sur ligne de conditionnement par les opérateurs.

De cette manière, le système détermine individuellement pour chaque blister, s'il répond aux critères d'acceptabilité.

Lorsqu'un blister défectueux est détecté, un signal est envoyé au système d'éjection, afin que le blister soit éjecté lorsqu'il arrivera au poste d'éjection.

Le système peut éjecter le pas complet, un seul blister ou un mixte de deux en fonction du type de machine.

Lorsque la caméra détecte une erreur sur le pas de blister, il existe deux scénarios possibles :

* Lorsque la caméra détecte un comprimé de couleur étrangère et/ou anormale, un comprimé cassé ou une gélule emboutie, la thermoformeuse est arrêtée et
un message d'erreur est affiché sur l'écran. Dans ce cas, avant de pouvoir redémarrer la thermoformeuse, l'opérateur doit confirmer visuellement l'erreur. Lorsqu'un produit étranger est détecté après confirmation visuelle, la production est arrêtée immédiatement.

* Lorsqu'un ou plusieurs alvéoles de la thermoformeuse sont vides, un message d'alerte apparaît sans arrêter la thermoformeuse. Bien qu'une alvéole vide ne perturbe pas le cycle, elle est identifiée et écartée pour éviter de la conditionner dans son conditionnement secondaire.

### 3.3 Encartonneuse

À ce stade, il s'agit de remplir un étui ou carton parallélépipédique avec des blisters de comprimés.

Les cadences des machines (étuyeuses ou encartonneuses horizontales) sont un aspect crucial à cette étape, dans le secteur pharmaceutique ce sont des machines automatiques à grande vitesse. L'encartonneuse (Figure 14) est synchronisée avec la thermoformeuse, on retrouve un convoyeur pour les relier.

<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>Figure 14 : Encartonneuse, modèle C2155 de chez UHLMANN (20)</figcaption></figure>

Ce type d'équipement possède :

* Un magasin à étuis, où les étuis sont maintenus par de petits ergots ;

* Une tête à vide qui extrait les étuis du magasin ;

* Un convoyeur qui transporte les cartons à l'aide d'ergots ;

* Un système de chargement du produit dans les étuis ;

* Un système de fermeture des étuis.
Les découpes d'étuis sont reçues imprimées et à plat, elles sont pliées directement sur la machine. Sur la Figure 15 on peut voir les pattes ou ergots, lors de l'assemblage, ceux-ci vont s'encastrer dans les fentes prédécoupées, on parle d'encliquetage.

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>Figure 15 : Exemple de découpe d'un étui monté par encliquetage (21)</figcaption></figure>

## 3.4 Trieuse pondérale

Une trieuse pondérale (Figure 16), aussi appelée contrôle pondéral ou balance dynamique, est un équipement essentiel utilisé dans l'industrie pharmaceutique pour vérifier le poids des produits en cours de production. Cet appareil fonctionne en pesant chaque unité de produit qui passe sur une bande transporteuse à grande vitesse. La principale fonction d'une trieuse pondérale est d'assurer que chaque produit respecte les spécifications de poids prédéfinies, garantissant ainsi la conformité et la qualité des produits pharmaceutiques.
<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>Figure 16 : Trieuse pondérale, modèle C35 AdvancedLine de GARVENS (22)</figcaption></figure>

Le contrôle de la qualité est primordial, c'est pourquoi la trieuse pondérale aide à détecter et à éliminer les produits non conformes qui ne respectent pas les critères de poids spécifiés. Cela est crucial pour garantir que chaque boîte de médicament contient la quantité correcte de blisters assurant la satisfaction client.

Les trieuses pondérales modernes sont souvent intégrées dans les lignes de production automatisées. Elles peuvent être connectées à d'autres équipements de production. Cette intégration permet un flux de travail fluide et continu, réduisant les interventions manuelles et augmentant l'efficacité de la production.

La trieuse pondérale est un équipement indispensable dans l'industrie pharmaceutique pour garantir la précision, la conformité et l'efficacité de la production. En vérifiant le poids de chaque unité de produit, elle joue un rôle crucial dans le maintien de la qualité des médicaments, la conformité réglementaire, la réduction des déchets et l'optimisation des coûts de production. Grâce à l'automatisation et à l'intégration des trieuses pondérales dans les lignes de production, les fabricants peuvent assurer un contrôle de qualité rigoureux et une efficacité opérationnelle optimale.
## 3.5 Module de sérialisation

Le module de sérialisation LSM (Label and Serialization) est une solution globale d'impression et de traçabilité. Il gère les caméras, les imprimantes, les systèmes d'éjections et la traçabilité. Ce module est relié au transvis, vu ci-dessous (Figure 18).

Concernant la sérialisation, chaque produit reçoit un numéro de série unique pour assurer la traçabilité des produits, les codes Data Matrix (Figure 17) sont imprimés sur les emballages et les données de sérialisation sont enregistrées dans une base de données pour permettre la traçabilité et la vérification ultérieure. Sont imprimées également le GTIN (Global Trade Item Number), le numéro de série, le numéro de lot et la date d'expiration. Le module LSM va également vérifier ces codes et ces chiffres grâce à un système de vision.

Le module LSM permet ainsi de respecter les normes réglementaires de l'EMA en Europe, de la FDA aux Etats-Unis etc. et de prévenir de la contrefaçon.

<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>Figure 17 : Exemple d'impression code DataMatrix (23)</figcaption></figure>

## 3.6 Transvis

L'étiquetage permet de lutter contre la contrefaçon à l'aide d'étiquettes permettant d'avoir un témoin d'ouverture de l'étui conditionné. C'est l'une des caractéristiques de sécurité requises en vertu de la directive 2011/62/UE sur les médicaments contrefaits. Le Parlement européen souhaitant lutter contre la contrefaçon de médicaments. Ce module permet ainsi de déposer à haute cadence les stickers d'inviolabilité.
<figure><img src="image_19.png" /><figcaption>Figure 18 : Image d'un transvis (24)</figcaption></figure>

Le conditionnement pharmaceutique est une étape clé dans la protection et l'efficacité des médicaments puisqu'il garantit leur stabilité et leur traçabilité. La maîtrise des processus et des données est cruciale pour pouvoir respecter les exigences de ce secteur. C'est dans ce cadre que se situe le projet réalisé à Delpham Reims.
# PARTIE 3 : CAS PRATIQUE
## CHEZ DELPHARM REIMS
# 1 Introduction

Notre mission chez Delpharm Reims a été de continuer le pilotage du projet de gestion des accès en conditionnement dans le cadre de la data integrity (intégrité des données).

Nos objectifs étaient simples : rédiger des rapports de type analyse de risque sur les différents équipements de conditionnement, afin :

- De lister l'ensemble des paramètres dans le but de créer de nouveaux profils

- D'identifier le rôle de chaque paramètre et d'analyser les risques Qualité qui en découlent

- D'expliciter en conséquence la raison pour laquelle chaque paramètre est rendu accessible ou non afin de prouver que les paramètres critiques sont mis sous contrôle, soit en étant rendu inaccessibles, soit grâce aux différentes sécurités machine et contrôles réalisés lors des activités de production

Pour cela, l'organisation et l'esprit critique étaient de mise. Travaillant avec l'aide notamment des techniciens pour la rédaction des rapports mais également l'assurance qualité lors l'approbation de ceux-ci, il a parfois été nécessaire d'organiser des réunions en réunissant ces deux secteurs.

# 2 Présentation de Delpharm Reims

## 2.1 Présentation

Acteur majeur depuis plus de 30 ans sur le marché de la production de médicaments en sous-traitance, Delpharm connait un développement soutenu de son chiffre d'affaires, celui-ci ayant doublé sur les 5 dernières années atteignant 1 milliard d'euros.

Leader en France et parmi le top 5 des acteurs mondiaux, Delpharm possède à ce jour 17 usines en Europe et au Canada et a l'ambition de fournir toutes les formes de médicaments avec le niveau de qualité, de ponctualité et l'équilibre économique nécessaires pour satisfaire les laboratoires pharmaceutiques du monde entier. Le Groupe Delpharm est spécialisé dans le domaine du développement et du façonnage pharmaceutique et compte un peu plus de 6500 collaborateurs.
Delpharm se différencie par ses collaborateurs et son principe de fonctionnement. Faire grandir ses collaborateurs, leur donner intérêt à bien faire, les responsabiliser pour servir le client dans la durée sont les piliers de Delpharm.

C'est en 2008 que Delpharm diversifie sa gamme de formes galéniques avec l'achat de l'usine de Boehringer, basée à Reims. L'entreprise rajoute à son portefeuille les formes liquides. (25)

## 2.2 Les infos clés et les valeurs

Sur la Figure 19, on retrouve les infos clés et les valeurs de Delpharm Reims. C'est en 1974 que le site de Reims a été créé. Anciennement Boehringer Ingelheim, le façonnier Delpharm reprend les locaux en 2008 en tant que CDMO (Contract Development Manufacturing Organization). On retrouve 450 collaborateurs au sein du site. Au niveau de la production, on distingue différentes formes galéniques : les comprimés et les gélules qui sont produits majoritairement (84%) et aussi les liquides (16%).

Les valeurs de Delpharm sont : l'esprit d'équipe, le respect, la sécurité, la bienveillance et l'exigence.

<figure><img src="image_20.png" /><figcaption>Figure 19 : Les infos clés et les valeurs (26)</figcaption></figure>
## 2.3 L'ADN Delpharm

Sur la Figure 20, est présenté l'ADN Delpharm. L'ADN Delpharm est constitué des exigences CPE (Comment Progresser Ensemble) et DES (Delpharm Excellence System). Delpharm est une entreprise particulièrement intéressante pour les nouveaux collaborateurs puisque celle-ci permet de progresser rapidement.

En donnant du sens à l'action, en mettant en œuvre des règles simples et réalistes, en définissant clairement les rôles et responsabilités de chacun, en encourageant les forces de de proposition, la responsabilité et la délégation et en reconnaissant les services rendus, Delpharm permet aux collaborateurs de progresser ensemble.

Le Delpharm Excellence System est quant à lui centré sur les personnes : les collaborateurs et le leadership sont au cœur du Système d'Excellence. Il est également basé sur la suppression des gaspillages et sur des méthodologies d'amélioration continue et des outils de résolution de problèmes.

<figure><img src="image_21.png" /><figcaption>Figure 20 : L'ADN Delpharm (26)</figcaption></figure>

## 2.4 Les activités

### 2.4.1 Le développement

Les étapes du Développement sont retrouvées sur la Figure 21. Le Développement est une activité à part entière sur le site, il dispose d'une unité pilote dont l'accès est principalement réservé au personnel du Développement. Les développements, productions de lots cliniques / réglementaires / commerciaux et
optimisation ont lieu dans l'atelier pilote ou dans les ateliers de fabrication de l'Unité de Production. Les activités analytiques et de stabilité se déroulent quant à elles au Contrôle Qualité.

<figure><img src="image_22.png" /><figcaption>Figure 21 : Le développement (26)</figcaption></figure>

## 2.4.2 La production

La production regroupe la fabrication, le conditionnement et la maintenance process. En forme sèche, la fabrication correspond aux étapes de pesée, de granulation, de compression et de pelliculage. Le conditionnement quant à lui concerne le conditionnement primaire, c'est-à-dire celui en contact avec le comprimé et le conditionnement secondaire correspond à l'emballage du conditionnement primaire. Par exemple sur des lignes de conditionnement « blister », le conditionnement primaire sera le blister, tandis que le conditionnement secondaire sera la boite en carton. Sur des lignes de conditionnement « liquide », le conditionnement primaire sera le flacon, tandis que le conditionnement secondaire sera la boite en carton. Le site de Reims est spécialisé dans les formes pharmaceutiques solides et liquides. On trouve ainsi initialement les granulés qui représentent un intermédiaire de production, ils servent à la production des comprimés et des gélules. On retrouve également les dragées et les pastilles. Ceux-ci sont conditionnés sous blisters, en piluliers en vrac et en tubes empilés. On retrouve également les formes liquides (Figure 22).
<figure><img src="image_23.png" /><figcaption>Figure 22 : Les formes galéniques (26)</figcaption></figure>

### 2.4.2.1 Les formes orales sèches

Il s'agit principalement de comprimés et de gélules, qui sont des formes solides renfermant une dose précise d'un ou plusieurs principes actifs. Ces préparations sont obtenues par compression d'un volume constant de particules et sont destinées à une administration par voie orale.

Les comprimés peuvent être avalés entiers, croqués, dissous ou désagrégés dans de l'eau avant la prise. Certains doivent rester dans la bouche pour libérer progressivement leur principe actif.

Les particules qui composent ces formes solides contiennent un ou plusieurs principes actifs, auxquels peuvent être ajoutés des substances auxiliaires telles que des diluants, liants, désagrégeants, glissants ou lubrifiants, ainsi que des composés modifiant le comportement du produit dans le tube digestif.

Les comprimés se présentent généralement sous forme cylindrique, avec des extrémités qui peuvent être plates ou convexes, et des bords souvent biseautés. Ils peuvent comporter des barres de sécabilité, un sigle... Certains comprimés sont enrobés. Leur structure est suffisamment solide pour résister aux diverses manipulations sans se désagréger ni se briser. On distingue plusieurs types de comprimés :

* Les comprimés non enrobés ;

* Les comprimés enrobés ;
* Les comprimés effervescents et dispersibles ;

* Les comprimés gastro-résistants : enrobés d'un film spécifique, ils résistent à la dissolution dans l'estomac, évitant ainsi leur dégradation par les sucs gastriques, et se dissolvent dans l'intestin ;

* Les comprimés à libération modifiée : tels que les comprimés à libération prolongée, contenant des excipients qui libèrent progressivement la substance active, réduisant ainsi le nombre de prises au cours de la journée ;

* Les comprimés sublinguaux (ou lyoc) et à sucer, destinés à une utilisation dans la cavité buccale.

Les comprimés sont obtenus par compression de poudres. Ils sont souvent recouverts d'une pellicule ou d'un enrobage pour favoriser leur conservation et, dans certains cas, pour masquer un goût désagréable (comprimés pelliculés ou enrobés) (comprimé pelliculé ou enrobé). Certains comprimés disposent d'une barre de sécabilité, permettant de les diviser en deux. Pour casser le comprimé facilement, il suffit de le poser sur une surface plane, avec la barre de section vers le bas, et d'exercer une légère pression de part et d'autre de cette barre.

Les gélules, quant à elles, sont composées de deux enveloppes de gélatine imbriquées, renfermant des ingrédients actifs sous forme de poudre non stérile, de granulés, ou de microgranulés. Elle doit toujours être prise avec de l'eau, car sans cela, elles peuvent adhérer à la paroi de l'œsophage. Certaines gélules peuvent être ouvertes, et leur contenu peut être mélangé à un peu d'eau ou incorporé à des aliments comme du yaourt ou de la compote, pour faciliter leur prise chez les personnes ayant des difficultés à les avaler.

Certaines gélules contiennent des microgranules qui libèrent progressivement la substance active sur une durée de 12 ou 24 heures. Ces microgranules, de petites billes dotées des pores de tailles variables, permettent une diffusion continue de la substance active. Cette forme à libération prolongée présente l'avantage de limiter la prise du médicament à une ou deux fois par jour, tout en évitant des pics de concentration sanguine trop rapides.

Les gélules, comme les comprimés, ne conviennent pas à l'enfant de moins de 6 ans. En effet, en cas de mauvaise déglutition, elles peuvent obstruer les voies respiratoires et provoquer une fausse route si elles passent dans la trachée.
Elles sont conservées dans des conditionnements de type blister (thermoplastique-aluminium), ou dans des flacons en verre ou en plastique, avec un bouchon adapté. (16) (27)

### 2.4.2.2 Les formes orales liquides

Ces formes pharmaceutiques sont particulièrement adaptées aux enfants, car elles sont plus faciles à avaler et permettent d'ajuster les doses en fonction du poids. Elles peuvent également être aromatisées pour améliorer leur acceptation.

Le **sirop** est une préparation liquide riche en sucre. Il existe aussi des versions sans sucre, édulcorées avec des substituts comme l'aspartame, adaptées aux personnes diabétiques. Les sirops se prennent directement, sans dilution.

La **solution buvable** peut être consommée pure ou diluée dans un peu d'eau, selon les indications. La quantité à administrer doit être mesurée à l'aide d'une cuillère doseuse, d'une seringue ou d'une mesurette fournies, adaptées au type de liquide. Il est important d'utiliser uniquement le dispositif de mesure inclus dans l'emballage.

La **suspension buvable** contient un principe actif insoluble dans l'eau et doit toujours être agitée avant chaque utilisation. (27)

## 2.5 Présentation du service : le conditionnement

Le département Conditionnement est sous la responsabilité du Responsable Conditionnement qui lui-même est sous la responsabilité du Directeur de Production. Le technicien support Conditionnement, les Assistants Responsables de Secteurs et les Agents Revue de production sont sous la responsabilité du Responsable Conditionnement. Enfin les techniciens du Conditionnement, les opérateurs et les conducteurs de ligne du Conditionnement sont sous la responsabilité des Assistants Responsables de Secteur (Figure 23).
<figure><img src="image_24.png" /><figcaption>Figure 23 : Organigramme Production : Conditionnement</figcaption></figure>

L'appui des techniciens de Conditionnement était nécessaire pour la rédaction des rapports puisque ce sont eux les experts sur les différents équipements du conditionnement. Cependant sur certaines lignes de conditionnement et pour diverses situations (ex. absence du technicien, production de routine etc...), l'aide des opérateurs et des conducteurs de conditionnement a été utile. Il a également été intéressant de s'organiser avec les Agents Responsables de Secteur (ARS) pour certaines opérations et tests à réaliser sur les lignes notamment lors de la création des profils. Concernant la partie documentaire des rapports, c'est le technicien support conditionnement qui se charge d'enregistrer et d'imprimer les rapports afin de les passer en signature. Enfin, mensuellement, avait lieu la réunion mensuelle « Projet gestion des accès en conditionnement » durant laquelle le Responsable Conditionnement était présent ainsi qu'un chargé Assurance Qualité Formation et Validation Technique et le Responsable Assurance Qualité Formation et Validation
Technique. Plusieurs points supplémentaires avec le Responsable Conditionnement
durant l'année pour avancer sur les différents sujets du projet se sont tenus.

3 Projet Gestion des accès

3.1 Objectifs du projet et cadre

Le projet concerne la gestion des accès en conditionnement dans le cadre de la
data integrity. Nous avons ainsi continué la rédaction des rapports d'analyse de
risques listant les paramètres en explicitant leur rôle et leur conservation ou non sur
les profils de l'équipement. De ce fait, nous avons travaillé avec différents secteurs :

- La production et plus précisément le conditionnement, c'est à dire avec les techniciens du conditionnement majoritairement mais aussi avec les ARS et les opérateurs/conducteurs de lignes pour la rédaction et la vérification du rapport.

- La Maintenance Process pour la prise en compte de leur besoin.

- L'Assurance Qualité pour l'approbation Assurance Qualité du rapport.

Une fois l'analyse de risque terminée et rédigée, nous avons commencé notre
raisonnement sur la création des profils sur les différentes lignes grâce à des périodes
d'essai.

Ce projet concerne ainsi la mise en place de stratégies et de dispositifs de sécurité pour contrôler l'accès aux données, aux systèmes et aux informations sensibles dans l'environnement industriel pharmaceutique.

Les deux objectifs principaux de ce projet sont d'améliorer le niveau de qualité et
de la performance industrielle. Du point de vue **qualité**, il faut sécuriser les accès aux
paramètres de fonctionnement des équipements de conditionnement : c'est l'intégrité
des données. Du point de vue **performance**, il faut créer des profils personnalisés
adaptés aux activités et besoins des collaborateurs, et saisir les opportunités
d'amélioration continue : c'est la maîtrise de notre production. En effet, par défaut, les
profils ont différents niveaux d'accès définis par le fournisseur. Le but est de trouver le
bon niveau et de personnaliser les nouveaux profils en fonction des besoins des
opérateurs pour pouvoir assurer la production.
## 3.2 Démarche adoptée et exemple sur la thermoformeuse
UHLMANN

### 3.2.1 Priorisation des équipements

Pour commencer ce projet, il a été fait un état des lieux des équipements sur les différentes lignes de conditionnement afin de prioriser ceux dont la criticité était la plus importante. Sur le site de Delpharm Reims, nous retrouvons des lignes blisters, des lignes liquides, des lignes gros comprimés en tubes et une ligne de piluliers. Sur les lignes blisters, on retrouve en début de ligne une thermoformeuse, une caméra et une encartonneuse, puis on retrouve une rotanotice, une vignetteuse, une trieuse pondérale, un module de sérialisation, un transvis, une fardeleuse et enfin une encaisseuse.

La rotanotice, la vignetteuse, la fardeleuse et l'encaisseuse ne rentrent pas dans le cadre du projet. Concernant la rotanotice, celle-ci est gérée par l'encartonneuse. La vignetteuse, la fardeleuse et l'encaisseuse, quant à elles ne génèrent pas de données.

C'est ainsi que la thermoformeuse et l'encartonneuse des lignes blisters ont été choisies. Ce sont les CBL8, CBL6, CBL7, CBLC, CBLI, CBLE, CBLF, CBL4, CBL5, CBLD et CBLH.

*Remarque :* CBL signifie Conditionnement BLister, c'est le nom de la ligne de conditionnement contenant les différents équipements : thermoformeuse, encartonneuse, caméra, rotanotice, vignetteuse, balance, LSM (Label Serialisation Management), transvis, fardeleuse et encaisseuse.

Sur les 6 premières lignes de conditionnement, citées ci-dessus, nous retrouvons la thermoformeuse dissociée de l'encartonneuse, ce sont des machines UHLMANN, alors que sur les 4 dernières lignes de conditionnement nous avons une seule machine de type thermo-encartonneuse IMA, celle-ci est plutôt mécanique. Il a été intéressant de prioriser les équipements critiques, c'est-à-dire les thermo-encartonneuses du pôle IMA et les thermoformeuses et les encartonneuses du pôle UHLMANN.

Pour la suite de cette partie, nous prendrons exemple et nous nous focaliserons sur une thermoformeuse UHLMANN.
### 3.2.2 Rédaction de l'analyse de risque

Les analyses de risque ont permis d'étudier chaque paramètre de l'équipement afin de déterminer si celui-ci est critique ou non. Si le paramètre n'est pas critique, il n'y a pas de risque. Si le paramètre est critique, il y a un risque pour la qualité du produit. Dans ce dernier cas, il faut savoir si la sécurisation de son accès est possible ou non. Si la sécurisation de son accès est possible, le risque est diminué. Si la sécurisation de son accès est impossible pour des raisons techniques ou opérationnelles, le risque est présent. Dans ce dernier cas, il faut mettre en place des actions et des contrôles pour maîtriser le risque engendré. (Figure 24)

<figure><img src="image_25.png" /><figcaption>Figure 24 : Logigramme décisionnel</figcaption></figure>

Cette étape est réalisée avec le technicien de conditionnement, en effet nous avons tous les deux repris chaque paramètre de la thermoformeuse un à un pour déterminer s'ils allaient être retenus, non retenus ou en lecture seule :

- Les paramètres **retenus** sont des paramètres accessibles sur le profil et donc accessibles au personnel de la production et de la maintenance. Ces paramètres sont sans impact Qualité ou alors leur impact est mis sous contrôle par des sécurités machines et/ou les différents contrôles effectués en cours de production.
- Les **paramètres non retenus** sont des paramètres inaccessibles et invisibles sur le profil soit parce qu'ils ont un potentiel impact Qualité soit parce qu'ils ne sont pas utiles pour produire en routine. L'ensemble des paramètres MSR (Master Shift Register) sont non retenus. En effet, les MSR sont des paramètres critiques dont la modification peut entraîner des défauts d'éjection d'unités non conformes.

- Enfin les **paramètres en lecture seule** sont des paramètres inaccessibles mais visibles sur le profil. Il s'agit d'information concernant notamment les pièces de format à utiliser et les cotes à appliquer.

Le rapport d'analyse de risque comporte ainsi des photos des différents onglets de l'écran de commande de l'équipement. Les paramètres sont classés en 3 catégories identifiés par 3 sigles :

<figure><img src="image_26.png" /></figure>

- Paramètre retenu

<figure><img src="image_27.png" /></figure>

- Paramètre non retenu

Lecture seule

- Paramètre en lecture seule

De plus, pour chaque paramètre, l'argumentaire est amené sous forme de remarques, signalées par un rectangle et un numéro, pour expliquer le rôle du paramètre et justifier son appartenance à l'une des trois catégories.

On retrouve environ 200 paramètres réglables sur la thermoformeuse, comme la température des plaques de formage, la consigne de vitesse de la thermoformeuse, l'intensité de vibration du bol vibrant, les paramètres MSR, la position du cylindre de scellage etc...

Voici ci-dessous sur la Figure 25, l'exemple d'une page du rapport regroupant les 3 sigles et leur argumentaire.
<figure><img src="image_28.png" /></figure>

**Diapositive 8**

45 Réglage du délai entre la réception du signal "niveau produit trop faible" et la mise en marche de la vibration.
Non retenu car pas d'utilisation en routine.

46 Mise en fonction de l'alimentation comprimés en cas d'utilisation de la station universelle.
Retenu car utile en production. Pas d'impact qualité produit.

47 Réglages de la station universelle.
Lecture seule, paramètre non modifiable.

<caption>Figure 25 : Exemple d'une page de rapport des thermoformeuses UHLMANN</caption>

Lors de cette première étape de rédaction, un tri des paramètres est effectué, ce qui rend cette étape longue et fastidieuse. Un rapport comprend par ailleurs environ 100 pages. Une grande rigueur est exigée afin de réduire au maximum les observations de l'Assurance Qualité lors de la revue AQ (Assurance Qualité). Nous avons passé beaucoup de temps avec les techniciens pour leur demander l'utilité de certains paramètres et dans quels cas ils étaient utilisés/modifiés. Les techniciens étaient toujours très coopératifs malgré la restriction d'accès qui en résulte.

### 3.2.3 Création des nouveaux profils et période d'essai

Une fois l'analyse de risque terminée, la création d'un profil personnalisé adapté aux besoins de la production est possible sur l'équipement. C'est ainsi que sur la thermoformeuse UHLMANN, il existe finalement un profil utilisateur utilisé par les
opérateurs, les conducteurs de ligne et le personnel de la Maintenance Process et un profil astreinte qui possède tous les accès.

Pour créer et personnaliser le nouveau profil, il est nécessaire de se connecter au système de commande en tant qu'administrateur, c'est-à-dire astreinte. Une fois connecté en tant qu'administrateur, il est possible d'accéder au gestionnaire des utilisateurs afin de créer le nouveau profil en lui donnant un nom et un mot passe. Le profil est paramétré de manière à ce que le mot de passe ne puisse pas être changé par l'utilisateur directement, c'est-à-dire que c'est à l'administrateur de le changer. Le nouveau profil possède le niveau 4 c'est-à-dire un niveau d'accès type technicien avec restrictions des paramètres critiques. Enfin pour finaliser la personnalisation du profil, il faut, paramètre par paramètre, attribuer le niveau 4 aux paramètres auxquels on veut avoir accès.

Une fois le profil créé, une période d'essai commence afin de s'assurer que la production continue correctement. Pour que cette période d'essai soit réalisée dans les meilleures conditions, il faut prendre connaissance des commentaires des opérateurs et des conducteurs de ligne tout en gardant un esprit critique. C'est pour cette raison que des formulaires de retour d'expérience ont été affichés sur ligne (Figure 26).

<figure><img src="image_29.png" /><figcaption>Figure 26 : Formulaire retours d'expérience</figcaption></figure>
Dans celui-ci on retrouve le nom de la ligne (ex. CBLI), le nom de l'équipement (ex. Thermoformeuse), la date d'activation et le nom des interlocuteurs, c'est-à-dire moi-même et le technicien. Puisque la création de ces profils a engendré des modifications sur le système de commande, des changements dérangeants et/ou bloquants peuvent avoir lieu. Lorsque c'est le cas, les opérateurs peuvent le notifier en ajoutant la date et leur nom. Ils peuvent ainsi remonter des remarques, des questions, des critiques positives et négatives, des suggestions d'amélioration.

### 3.2.4 Signature et approbation par l'Assurance Qualité

Pour cette dernière étape, nous avons créé un dossier partagé « data integrity » dans lequel l'Assurance Qualité peut regarder au fur et à mesure les drafts que nous rédigeons. Durant la réunion mensuelle du projet, nous définissons les délais de revue de ces drafts avec l'Assurance Qualité. Voici, ci-dessous sur le Tableau 1, les délais en cours au 30/09/2024.

Dans la première colonne on retrouve le numéro du rapport, dans la seconde colonne on retrouve la date de fin de rédaction du rapport de notre côté.

Dans la troisième colonne on retrouve le délai de fin de revue AQ, ces délais leur permettent d'annoter des commentaires que nous pouvons visualiser au fur et à mesure. Pour des raisons de priorisation d'activité suite à plusieurs évènements, les délais définis initialement n'ont pas pu être respectés. Les délais ont donc été revus en fonction de l'activité.

Enfin, dans les deux dernières colonnes on retrouve les dates de signature. Concernant les rapports 210001 et 210003 nous n'avons pas noté la date de première signature car ces rapports ont été rédigé par l'ancien pilote du projet.

Lorsque la ligne du rapport est de couleur verte, cela veut dire le rapport a été signé et approuvé. Les autres rapports sont en jaune car ils sont toujours à l'étape « Revue AQ ».

Ce tableau de suivi a été mis en place afin d'obtenir un engagement de la part des services concernés et de permettre l'avancement du projet grâce à la définition de délais. Il est accessible par l'AQ et nous a permis d'avancer de façon plus organisée sur le projet.
<table><caption>Tableau 1 : Délais mis en place avec l'AQ pour suivre l'avancement du projet</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="5">A venir</th></tr><tr><th>Rapport</th><th>Rédaction</th><th>Revue AQ</th><th>Signature</th><th>Signature version 2</th></tr></thead><tbody><tr><td>ima</td><td>RAP_230002</td><td>21/11/2023</td><td>21/11/2023</td><td>21/11/2023</td><td>NA</td></tr><tr><td>thermo encart c i e f</td><td>RAP_230003-2.0</td><td>28/11/2023</td><td>28/11/2023</td><td>22/01/2024</td><td>28/03/2024</td></tr><tr><td>encart 6 7</td><td>RAP_230004-1.0</td><td>04/01/2024</td><td>16/02/2024</td><td>28/03/2024</td><td>NA</td></tr><tr><td>cbl8th</td><td>RAP_230006-2.0</td><td>04/01/2024</td><td>16/02/2024</td><td>05/12/2023</td><td>28/03/2024</td></tr><tr><td>cbl8ec</td><td>RAP_210001-1.1</td><td>02/01/2023</td><td>12/07/2024</td><td>NA</td><td></td></tr><tr><td>encart clq2</td><td>RAP_210003-2.0</td><td>18/12/2023</td><td>30/04/2024</td><td>NA</td><td>06/06/2024</td></tr><tr><td>caméras</td><td>RAP_240001-0.1</td><td>29/06/2024</td><td>27/07/2024</td><td></td><td>NA</td></tr><tr><td>cam 3 cblh</td><td>RAP_230005-1.0</td><td>28/05/2024</td><td>04/07/2024</td><td>22/07/2024</td><td>NA</td></tr><tr><td>rempl clq1</td><td>RAP_240002-2.0</td><td>14/04/2024</td><td>15/04/2024</td><td>06/06/2024</td><td>01/07/2024</td></tr><tr><td>rempl clq2</td><td>RAP_240005-0.1</td><td>29/04/2024</td><td>23/08/2024</td><td></td><td>NA</td></tr><tr><td></td><td>RAP_240006-0.1</td><td>29/04/2024</td><td>23/08/2024</td><td></td><td>NA</td></tr></tbody></table>

En fonction des commentaires de l' AQ, nous avons dû notamment développer nos propos concernant les paramètres, leur criticité et leur sécurisation. C'est ici que nous avons rencontré le plus de difficulté, car il est facile de manquer de rigueur à cette étape. C'est finalement grâce aux techniciens que nous pouvions répondre aux questions techniques de l' AQ.

Une fois que l'ensemble des commentaires a été revu, et le rapport modifié en conséquence, l'analyse de risque peut passer en signature. Pour ça elle doit être signée par les signataires, c'est-à-dire le pilote du projet pour la rédaction, un technicien pour la vérification, le responsable du conditionnement pour l'approbation et un chargé d'Assurance Qualité pour l'approbation AQ. Avant impression du document, nous demandons une revue informatique du document par l'ensemble des signataires, ce qui permet de minimiser les coûts d'impression et de gagner du temps notamment. Nous donnions en général un délai de 7 jours.

Le rapport regroupant l'ensemble des thermoformeuses UHLMANN a été signé le 22/01/2024, une seconde version a été signée le 28/03/2024.

## 3.3 Exemple sur la thermo-encartonneuse IMA

### 3.3.1 Rédaction de l'analyse de risque

Sur la thermo-encartonneuse IMA, contrairement aux équipements UHLMANN, nous avions affaire à des groupes de paramètres et non à des paramètres individuels.
L'objectif et la finalité restent les mêmes : déterminer l'utilité des paramètres et leur criticité ou non.

Cette étape a également été réalisé avec le technicien.

Le rapport d'analyse de risque comporte ainsi une photo des différents onglets de l'écran de commande de l'équipement avec un tableau associé. Sur l'exemple ci-dessous (Tableau 2), les données de production sont des paramètres accessibles à titre d'information. Il n'y a pas de risque critique, c'est pourquoi on attribue l'accès à ces données à tous les profils. La métrologie n'a pas accès à ces données car elle n'en a pas l'utilité.

<table><caption>Tableau 2 : Exemple 1 de tableau sur le rapport IMA</caption><thead><tr><th>Paramètres</th><th colspan="2">Attributions profils</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="5"><strong>Données de production</strong><br>Servent à visualiser le pourcentage de production, le rendement, la consommation des matériaux et la cause de rejet des blisters et des étuis. Ces paramètres apparaissent en lecture seule, à titre informatif.</td><td>Opérateur</td><td>Oui</td></tr><tr><td>Technicien</td><td>Oui</td></tr><tr><td>Maintenance</td><td>Oui</td></tr><tr><td>Métrologie</td><td>Non</td></tr><tr><td>Astreinte</td><td>Oui</td></tr></tbody></table>

Sur la Tableau 3, la gestion des accès permet de créer et de modifier les profils, notamment d'attribuer les paramètres accessibles. C'est pourquoi elle est réservée au profil astreinte.

<table><caption>Tableau 3 : Exemple 2 de tableau sur le rapport IMA</caption><thead><tr><th>Paramètres</th><th colspan="2">Attributions profils</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="5"><strong>Gestion des accès</strong><br>Création et gestion des différents profils d'accès</td><td>Opérateur</td><td>Non</td></tr><tr><td>Technicien</td><td>Non</td></tr><tr><td>Maintenance</td><td>Non</td></tr><tr><td>Métrologie</td><td>Non</td></tr><tr><td>Astreinte</td><td>Oui</td></tr></tbody></table>
Ainsi, ici l'argumentaire des paramètres est amené directement dans le tableau.
On retrouve également les profils pour lesquels ces paramètres sont attribués.

### 3.3.2 Création des nouveaux profils et période d'essai

De la même manière que pour la thermoformeuse UHLMANN, une fois l'analyse de risque terminée, la création des profils est possible sur l'équipement. C'est ainsi que sur la thermo-encartonneuse IMA, il existe finalement 5 profils utilisateurs :

- Un profil utilisé par les opérateurs et les conducteurs de ligne,

- Un profil utilisé par le technicien

- Un profil utilisé par la métrologie

- Un profil utilisé par le personnel de la Maintenance Process

- Et un profil astreinte

Contrairement aux équipements UHLMANN, il a été possible de créer des profils personnalisés adapté aux besoins de la production.

Pour créer et personnaliser le nouveau profil, il est nécessaire de se connecter au système de commande en tant qu'administrateur, c'est-à-dire astreinte. Une fois connecté en tant qu'administrateur, il est possible d'accéder au gestionnaire des utilisateurs afin de créer et de personnaliser le nouveau profil en lui donnant un nom et un mot passe. Pour finaliser la personnalisation du profil, il faut associer les activations aux groupes. Ci-dessous dans la *Figure 27*, nous proposons un extrait des activations associées au profil utilisateur. Le document complet est annexé en *Annexe 2*. Ainsi le profil opérateur peut programmer la production, imprimer des rapports de production ou même changer la vitesse de la machine, mais il ne peut pas faire la mise au point de l'équipement car ce paramètre est critique. En effet cette activation permet de faire tourner la ligne en shuntant tous les paramètres.
<figure><img src="image_30.png" /><figcaption>Figure 27 : Extrait des activations associées au profil opérateur</figcaption></figure>

Sur les équipements IMA, nous n'avons pas eu besoin de mettre en place de
formulaire de retour d'expérience. En effet le technicien de ce secteur avait pris le
temps de créer les profils en amont de son côté ce qui nous a permis de gagner du
temps. De plus ces profils adaptés aux besoins des différents secteurs de production
sont optimaux.

3.3.3 Signature et approbation par l'Assurance Qualité

La signature et l'approbation de ce document a eu lieu le 21/11/2023. La première version est toujours en vigueur.

3.4 Exemple sur la caméra SCANWARE

3.4.1 Rédaction de l'analyse de risque

Concernant les caméras Scanware, on retrouve deux modèles différents, et ces
différents modèles possèdent des versions différentes du système de commande. Il a
bien sur quand même été possible de personnaliser des profils sur ces équipements
et d'harmoniser sur l'ensemble des lignes de conditionnement ces profils.

On a restreint les paramètres critiques et non utilisés, alors qu'on a gardé
accessible les paramètres non critiques et utiles pour la production. Une photo de
chaque accès personnalisable a été ajouté au rapport en annotant l'argumentaire par-
dessus. Exemple ci-dessous sur la Figure 28, il est possible de charger un format. Ce
paramètre n'est pas critique puisqu'on ne peut pas modifier ici le format et ce
paramètre est nécessaire pour la production en routine.
### 1.1 Charger format

Permet de charger les formats existants.

Retenu car nécessaire pour la production, non critique, on ne peut pas modifier les formats sur cet onglet.

<figure><img src="image_31.png" /><figcaption>Figure 28 : Exemple 1 de paramètre retenu sur la caméra SCANWARE</figcaption></figure>

Cependant certains accès, comme le paramétrage de la langue (Figure 29) sont conservés à cause de l'impossibilité technique de les masquer. Dans le rapport il faut pouvoir justifier que ce paramètre n'entraîne pas de risque qualité malgré son accessibilité.

### 3.4 Langue

Permet de choisir la langue de l'interface.

Retenu car impossibilité technique de masquer l'accès mais non critique.

<figure><img src="image_32.png" /><figcaption>Figure 29 : Exemple 2 de paramètre retenu sur la caméra SCANWARE</figcaption></figure>
Certains paramètres sont retenus mais aucune action n'est possible (Figure 30).
Il n'existe pas de risque critique ici.

## 4.5 Journal des événements

Permet de visualiser le journal d'événements sur le format utilisé en production.
Retenu car a un but informatif et non modifiable.

<figure><img src="image_33.png" /><figcaption>Figure 30 : Exemple 3 de paramètre retenu sur la caméra SCANWARE</figcaption></figure>

L'étape la plus fastidieuse ici a été de déterminer les tolérances de certains paramètres. En effet leur accès ne pouvait être bloqué et la criticité était majeure. Nous avons organisé des réunions avec les techniciens pour déterminer des tolérances assez restreintes qui n'entraineraient pas des arrêts et/ou des éjections trop importants.

On retrouve différents paramètres réglables sur la caméra SCANWARE, comme la tolérance positive et négative de la taille d'objet en pourcentage, mais aussi les différents paramètres couleurs en pixels...

Lors de cette étape, nous avons dû, suite à la modification des tolérances, mettre à jour les MF (Modules de Formation) associés à ces équipements. Ci-dessous dans le Tableau 4, un extrait des limites globales des paramètres de format et de la présentation dans le rapport.
<table><caption>Tableau 4 : Extrait des limites globales des paramètres de format</caption><thead><tr><th colspan="4">Limites globales des paramètres de format</th></tr><tr><th>Limites globales des paramètres de format</th><th>Valeurs attribuées</th><th>Attribution profils</th></tr></thead><tbody><tr><td>Taille d'objet : tolérance positive (%)</td><td>Dépassement supérieur maximal admissible des tailles nominales en %<br>Limite inférieure : Ne pas contrôler<br>Limite supérieure : 25% (d'après le MF_0150 et le MF_0151)</td><td></td></tr><tr><td>Taille d'objet : tolérance négative (%)</td><td>Dépassement inférieur maximal admissible des tailles nominales en %<br>Limite inférieure : 0%<br>Limite supérieure : 25% (d'après le MF_0150 et le MF_0151)</td><td></td></tr><tr><td>Couleur indéfinie par alvéole (pixel)</td><td>Nombre de pixels admissibles en couleur indéfinie par alvéole<br>Limite inférieure : 20 pixels<br>Limite supérieure : 100 pixels sur IMA et 500 pixels sur UHLMANN (d'après le MF_0150 et le MF_0151)</td><td>Non retenu</td></tr><tr><td>Couleur étrangère admissible par alvéole (pixel)</td><td>Nombre de pixels admissibles en couleur étrangère par alvéole<br>Limite inférieure : 20 pixels<br>Limite supérieure : 100 pixels sur IMA et 500 pixels sur UHLMANN (d'après le MF_0150 et le MF_0151)</td><td></td></tr><tr><td>Couleur incorrecte pour alvéole (pixel)</td><td>Nombre de pixels d'une couleur de l'objet qui fait partie du format mais qui n'est pas correcte pour l'objet attendu dans l'alvéole en question<br>Paramètre non utilisé<br>Limite inférieure : 0 pixel<br>Limite supérieure : 9999999 pixels</td><td></td></tr></tbody></table>
Limites globales des paramètres de format

<table><thead><tr><td>Limites globales des paramètres de format</td><td>Valeurs attribuées</td><td>Attribution profils</td></tr></thead><tbody><tr><td>Identification forme/périmètre</td><td>Active/désactive la fonction ; si cette fonction est activée, il est possible d'activer l'option 'Forme & périmètre' ou seulement un de ces deux critères</td><td>Valeurs admises : Non sauf pour <span style="border: 1px solid black; padding: 0 2px;">®</span> suite à réclamation sur la CBLD</td><td>Non retenu</td></tr></tbody></table>

### 3.4.2 Création des nouveaux profils et période d'essai

Sur la caméra SCANWARE, les profils ont été créés en même temps que la rédaction du rapport afin de tester au fur et à mesure les nouvelles tolérances.

C'est ainsi que sur cet équipement on retrouve un profil utilisateur utilisé par les opérateurs, les conducteurs de ligne et le personnel de la Maintenance Process et un profil astreinte qui possède tous les accès.

Pour créer et personnaliser le nouveau profil, il est nécessaire de se connecter au système de commande en tant qu'administrateur. Une fois connecté en tant qu'administrateur, il est possible d'accéder au gestionnaire des utilisateurs afin de personnaliser le nouveau profil.

### 3.4.3 Signature et approbation par l'Assurance Qualité

La signature et l'approbation de ce document a eu lieu le 22/07/2024. La première version est toujours en vigueur.

## 3.5 Cartographie et conclusion

Sur la *Figure 31*, on retrouve la cartographie du projet quand nous sommes arrivés en avril 2023.
<figure><img src="image_34.png" /><figcaption>Figure 31 : Cartographie du projet en avril 2023</figcaption></figure>

Les rapports de la thermoformeuse et de l'encartonneuse UHLMANN de la CBL8 étaient signés et les profils étaient mis en place. Pour information une rénovation a eu lieu fin 2023, donc nous avons dû programmer une seconde version de ce document. Pour la thermoformeuse UHLMANN de la CBL6, un premier draft a été rédigé et était en cours de relecture avec l'AQ. Ce draft a finalement été transformé en rapport commun à l'ensemble des thermoformeuses UHLMANN (CBL6, CBL7, CBLC, CBLI, CBLE et CBLF). Concernant les thermo-encartonneuses IMA des lignes CBL4, CBL5, CBLD et CBLH les rapports étaient en cours de rédaction côté production.

Sur la figure suivante, **Figure 32**, on voit l'avancement du projet au 04/10/2024. Pour une meilleure visibilité, ce document est également disponible en plus grand format en **Annexe 1**.
<figure><img src="image_35.png" /><figcaption>Figure 32 : Cartographie de l'avancement du projet au 30/09/2024</figcaption></figure>

Ainsi :

- 7 rapports ont été signés et approuvés par les signataires :

- Thermoformeuses UHLMANN des CBL6, CBL7, CBLC, CBLI, CBLE et CBLF

- Encartonneuses UHLMANN des CBL6 et CBL7

- Encartonneuses UHLMANN des CBLC, CBLI, CBLE et CBLF

- Encartonneuse UHLMANN de la CBL8

- Thermo-encartonneuses IMA des CBL4, CBL5, CBLD et CBLH

- Caméra INVESCONTROL de la CBLH

- Caméras SCANWARE de l'ensemble des lignes de conditionnement blisters

- 4 rapports sont toujours en revue auprès de l'assurance qualité

- Thermoformeuse UHLMANN de la CBL8

- Remplisseuses SERAC de la CLQ1 (Conditionnement LiQuide)

- Remplisseuses SERAC de la CLQ2

- Encartonneuse IMA de la CLQ2

Nous sommes actuellement en train de rédiger un rapport sur les trieuses pondérales des lignes CBL6, CBL7, CBL8, CBLC, CBLH et CBLI, ainsi que sur l'encartonneuse IMA de la CLQ1.

La rédaction des rapports n'a pas commencé sur le module de sérialisation, sur le transvis, sur la suite des équipements des lignes liquides, ni sur les lignes gros comprimés et piluliers.
L'analyse individuelle de chaque paramètre disponible sur le système de commande a permis la création de profils personnalisés et adaptés aux activités des opérateurs, des conducteurs de ligne et du personnel de la Maintenance Process. Ainsi, les paramètres rendus accessibles sur les profils ont été sélectionnés car :

- Ils sont utiles pour les activités de production et ne présentent pas de risque Qualité pour le produit

- Ils sont utiles pour les activités de production et les risques Qualité pour le produit liés à leur utilisation sont mis sous contrôle par les sécurités machine de la thermoformeuse et/ou les différents contrôles réalisés lors des activités de production

Ainsi la création des profils personnalisés aux activités des opérateurs, des conducteurs de ligne et du personnel de la Maintenance Process permet le partage de ce profil commun dont les risques Qualité, liés aux paramètres laissés accessibles, ont été analysés dans les analyses de risque et mis sous contrôle. Concernant le profil astreinte, celui-ci possède tous les accès.

Pour nous organiser durant l'année, nous avons eu la chance d'avoir un tableau blanc dans notre bureau (Figure 33) sur lequel nous pouvions noter visuellement les délais fixés avec l'AQ mais également l'avancement sur les rapports et les modules opératoires (voir partie 4). Nous avons représenté en bas du tableau sous la forme de rectangles les box des lignes de conditionnement dans leur ordre réel sur le site, en différenciant les lignes blisters UHLMANN des lignes blisters IMA. TH signifie thermoformeuse, EN signifie encartonneuse, VI signifie système de vision et PE signifie trieuse pondérale. Lorsque le rapport de l'équipement est signé, nous annotons « OK » en vert à côté de son acronyme. Lorsque l'équipement est en revue côté AQ, nous annotons « AQ » en bleu. Et lorsqu'il est en cours de rédaction de notre côté, nous annotons « prod » en bleu.
<figure><img src="image_36.png" /><figcaption>Figure 33 : Tableau blanc d'avancement</figcaption></figure>

## 4 Autres activités : Modules opératoires

Associées à ce projet, d'autres activités se sont révélées nécessaires à réaliser. Dans le cadre du projet et de la création des nouveaux profils notamment sur les thermo-encartonneuses IMA, les thermoformeuses et les encartonneuses UHLMANN et les caméras SCANWARE, il est nécessaire de s'assurer de la modification annuelle des mots de passe et de la vérification des accès de ces nouveaux profils. C'est pourquoi, en collaboration avec la maintenance process, nous avons décidé d'ajouter ces opérations aux FMP (Fiches de Maintenance Préventive) afin que ces opérations soient bien prises en compte. C'est dans cette mesure que nous avons rédigé des modules opératoires et que nous avons formé les ARS à ces opérations.

Un module opératoire est un document structuré qui décrit en détail la procédure à suivre pour accomplir une tâche. Il se doit d'être clair, précis et accessible, il doit être compréhensible et sans ambiguïté. Premièrement, concernant l'analyse des procédés existants, pour comprendre le détail des différentes tâches et pour déterminer les
points critiques nous sommes directement allés sur le terrain. Les techniciens du conditionnement nous ont énormément renseigné et nous avons également utilisé la documentation existante des équipements. Deuxièmement, la rédaction du module opératoire doit être structurée de façon logique avec des sections claires. Il est recommandé d'utiliser des check-lists et des photos pour aider à la compréhension. Enfin le document doit être validé et approuvé par l'assurance qualité, ainsi que testé sur le terrain. Si les instructions ne sont pas assez claires et grâce aux retours des ARS, il est possible de modifier le document afin de l'ajuster et de l'améliorer.

La formation des ARS a été la deuxième étape de cette activité. Les ARS doivent comprendre et doivent savoir comment utiliser les modules opératoires, c'est ainsi que leur formation s'est déroulée en deux parties :

Une présentation théorique : c'est l'explication des objectifs et de l'importance du module opératoire. C'est pour cette raison que nous avons envoyé le document aux ARS en amont afin qu'ils puissent en prendre connaissance avant le rendez-vous.

Un atelier pratique : sous forme de simulation, nous nous sommes donné rendez-vous sur une ligne de conditionnement pour tester le module opératoire ensemble.

Sous notre supervision, ils ont suivi la procédure et quand certaines opérations n'étaient pas assez claires nous prenions des notes afin de modifier le document en conséquence plus tard. Cette étape de formation est importante pour nous pour réviser le document, et pour eux pour s'assurer qu'ils ont bien compris le module opératoire.

Une fois toutes ces étapes réalisées, nous avons envoyé les documents en revue informatique aux différents signataires :

- Les vérificateurs : un technicien de Conditionnement et un ARS

- L'approbateur : le responsable du Conditionnement

- L'approbateur AQ : le responsable Assurance Qualité Formation et Validation Technique

Après prise en compte des derniers commentaires supplémentaires, nous avons pu envoyer les documents en impression afin qu'ils soient finalement signés et approuvés (Figure 34).
<figure><img src="image_37.png" /><figcaption>Figure 34 : Modules opératoires</figcaption></figure>

Dans la même optique, nous rédigeons aujourd'hui un module opératoire sur la
caméra INVESCONTROL retrouvée sur la CBLH.
## 5 Conclusion

Ce projet a été très enrichissant. Une contribution au secteur du conditionnement a été apportée grâce à un sens aigu d'organisation et à un dynamisme constant, tout en restant attentif aux besoins des autres. Ce projet a également permis de développer des compétences variées telles que la réactivité et l'adaptation face à des situations inattendues.

L'importance de l'humain sur la technique dans l'industrie est une notion clé. En effet, la réalité du terrain a permis de faire avancer le projet.

En tant que « pilote de projet » et lien entre le terrain et les cadres, diverses compétences en communication ont été développées pour répondre aux différentes demandes. La capacité à être très technique face aux défis mécaniques du conditionnement a été acquise, tout en maintenant une communication professionnelle avec les collaborateurs, ce qui a été particulièrement formateur. Le pilotage du projet a permis de mieux comprendre le travail et le quotidien des collaborateurs, favorisant ainsi une relation d'échange pour faciliter les prises de décisions. Des problématiques techniques ont été abordées lorsque certaines opérations n'étaient pas réalisables sur les équipements, ainsi que des questions humaines lors de désaccords. Cela a conduit à la création de relations professionnelles solides.

Le contact avec le terrain a permis d'acquérir une connaissance des machines de conditionnement, tant pour les blisters que pour les liquides, ainsi qu'une compréhension du processus global. La gestion des défaillances a permis d'approfondir les connaissances dans la résolution de problèmes. Ce projet a également permis de se former à des outils de planification, tels que le diagramme de Gantt, et de développer des capacités d'organisation, d'assimilation de connaissances scientifiques et un sens accru des responsabilités.

Grâce à l'adaptabilité et à la communication des équipes, en expliquant notamment les raisons des changements, il a été possible de recevoir la reconnaissance des collaborateurs. Le contact étroit avec le terrain est essentiel, car le secteur de la production est étroitement lié à de nombreux autres secteurs.
CONCLUSION
L'industrie pharmaceutique, en tant que secteur hautement régulé, repose sur des exigences strictes de qualité, de sécurité et de traçabilité à toutes les étapes de la production. L'émergence de la *Data Integrity* s'est imposée au fil du temps comme un pilier incontournable de la conformité réglementaire, en réponse aux attentes croissantes des autorités de santé, telles que la FDA et l'EMA. Ce concept vise à garantir la précision, la fiabilité et la sécurité des données tout au long des processus industriels, et joue un rôle central dans la gestion des activités de conditionnement pharmaceutique.

Dans ce contexte, le projet mené au sein de Delpharm Reims s'inscrit dans une démarche proactive d'amélioration continue, visant à optimiser à la fois l'intégrité des données et la sécurité des accès dans les activités de conditionnement. Le cheminement vers ce projet a été motivé par la nécessité de répondre aux standards toujours plus exigeants de l'industrie, tout en renforçant la protection des informations critiques contre toute altération, falsification ou perte de données.

À travers cette thèse, nous avons exploré les différents mécanismes existants chez Delpharm, identifié des zones de vulnérabilité, et proposé des solutions concrètes pour renforcer la gestion des données et des accès. Ces recommandations reposent sur l'intégration de nouvelles technologies et la mise en place de pratiques plus robustes, permettant à Delpharm de se conformer aux normes de *Data Integrity* tout en optimisant la sécurité opérationnelle.

Ce projet n'est qu'une étape dans un processus d'amélioration continue, qui accompagnera l'évolution des défis de la digitalisation et des exigences réglementaires futures. Les résultats obtenus ouvrent la voie à des perspectives d'innovation et de renforcement des bonnes pratiques, non seulement au sein de Delpharm Reims, mais aussi à l'échelle de toute l'industrie pharmaceutique.
BIBLIOGRAPHIE
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3. Delpharm. Data integrity [Document procuré en juillet 2024 par Delpharm Reims, rue du Colonel Charbonneaux, 51100 Reims].

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8. Roulot C. Gestion des données brutes, BPDocumentaire, Data integrity [Document procuré en octobre 2023 par la faculté de Pharmacie, Université de Paris-Saclay, 17 Avenue des Sciences, 91400 Orsay].

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11. EMA (European Medicines Agency). Guideline on computerised systems and electronic data in clinical trials [Internet]. [cité 10 sept 2024]. Disponible sur: https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/guideline-computerised-systems-and-electronic-data-clinical-trials_en.pdf

12. FDA (Food and Drug Administration). Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures - Scope and Application Guidance for industry [Internet]. [cité 9 sept 2024]. Disponible sur: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/part-11-electronic-records-electronic-signatures-scope-and-application

13. Trackingplan. How can organizations ensure Data Integrity? ALCOA+ Principles [Internet]. [cité 29 sept 2024]. Disponible sur: https://www.trackingplan.com/faqs/how-can-organizations-ensure-data-integrity

14. Trustar Pharma. Machine d'emballage en pharmacie: le guide ultime [Internet]. [cité 30 sept 2024]. Disponible sur: http://m.cofpack.com/info/pharmacy-packaging-machine-the-ultimate-guide-38626692.html

15. Leem (Les entreprises du médicament). Conditionnement des médicaments : Pourquoi il est si important pour le patient ? [Internet]. [cité 12 juill 2024]. Disponible sur: https://www.leem.org/sites/default/files/Essentiel-Conditionnement_du_medicament.pdf

16. Dedewanou B. Conditionnement pharmaceutique. Tech Ing. août 1994;A9860:1-19.

17. Uhlmann Group. B 1330 blister machine [Internet]. [cité 15 juill 2024]. Disponible sur: https://www.uhlmann.de/en/products-and-solutions/blister-machines/b-1330

18. Scanware. Home - Scanware [Internet]. [cité 15 juill 2024]. Disponible sur: https://www.scanware.de/en/

19. Darron pharma. Blister inspection, contrôle produits et couleurs : LYNX SPECTRA CL [Internet]. [cité 15 juill 2024]. Disponible sur: https://www.darron.fr/scanware/inspection-blister-spectra/blister-inspection-spectra-cl/

20. Uhlmann Group. C 2155 cartoners [Internet]. [cité 15 juill 2024]. Disponible sur: https://www.uhlmann.de/en/products-and-solutions/cartoners/c-2155

21. Cognard P. Machines d'emballage - Produits secs et petits objets. Tech Ing. avr 2006;AG6601:1-24.
22.Mettler Toledo. C35 AdvanceLine Checkweigher [Internet]. [cité 15 juill 2024].
Disponible sur: https://www.mt.com/us/en/home/products/Product-Inspection_1/checkweighing/C35.html

23.Domino. Les codes 2D en bref : quelle est la différence entre un code Data Matrix et un QR code? [Internet]. [cité 4 oct 2024]. Disponible sur: https://www.domino-printing.com/fr-fr/blog/2021/quelle-est-la-difference-entre-un-code-dm-et-un-qr-code

24.Transvis. Marquer/sérialiser vos produits ET déposer vos stickers d'inviolabilité à haute cadence [Internet]. [cité 4 oct 2024]. Disponible sur: https://www.transvis.fr/nos-realisations

25.Delpharm. Histoire : Chronologie [Internet]. [cité 17 juill 2024]. Disponible sur: https://www.delpharm.com/fr/le-groupe/histoire/

26.Delpharm. Parcours intégration nouveau collaborateur [Document procuré en juillet 2024 par Delpharm Reims, rue du Colonel Charbonneaux, 51100 Reims].

27.Vidal. Les différentes formes de médicaments [Internet]. [cité 27 août 2024].
Disponible sur: https://www.vidal.fr/medicaments/utilisation/regles-bon-usage/formes-medicament.html
# TABLE DES ABREVIATIONS
**AMM** : Autorisation de Mise sur le Marché

**ANSM** : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé

**AQ** : Assurance Qualité

**ARS** : Assistants Responsables de Secteur

**BPD** : Bonnes Pratiques Documentaires

**CBL** : Conditionnement BLister

**CDMO** : Contract Development Manufacturing Organization (Organisation de développement et de fabrication sous contrat)

**CFR** : Code of Federal Regulations (Code des réglementations fédérales)

**CLQ** : Conditionnement LiQuide

**CNIL** : Commission nationale de l'informatique et des libertés

**CPE** : Comment Progresser Ensemble

**DES** : Delpharm Excellence System (Système d'excellence Delpharm)

**EMA** : European Medicines Agency (Agence européenne des médicaments)

**FDA** : Food and Drug Administration (Administration des aliments et des médicaments)

**FMP** : Fiches de Maintenance Préventive

**GMP** : Good Manufacturing Practices (Bonnes pratiques de fabrication)

**GTIN** : Global Trade Item Number (Numéro d'article commercial Mondial)

**ICH** : International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (Conseil international pour l'harmonisation des exigences techniques relatives aux produits pharmaceutiques à usage humain)

**IEEE** : Institute of Electrical and Electronics Engineers (Institut d'ingénieurs électriciens et électroniciens)

**ISO** : International Organization for Standardization (Organisation internationale de normalisation)

**LSM** : Label and Serialization Manager (Responsable des étiquettes et de la sérialisation)

**MF** : Modules de Formation

**MSR** : Master Shift Register (Registre à décalage)

**PSO** : Produit Semi Ouvré

**PVC** : Polychlorure de vinyle

**PVDC** : Polychlorure de vinylidène

**RGPD** : Règlement Général sur la Protection des Données
# ANNEXES
Annexe 1 : Cartographie au 30/09/2024

<table><thead><tr><th colspan="15">Projet Gestion des accès au conditionnement</th></tr><tr><th rowspan="3">Equipements</th><th colspan="5">Blister pôle UHLMANN</th><th colspan="4">Blister pôle IMA</th><th colspan="2">Liquides</th><th colspan="2">Gros comprimés</th><th>Piluliers</th></tr><tr><th colspan="10">Lignes</th><th rowspan="2">CLQ1</th><th rowspan="2">CLQ2</th><th rowspan="2">CGC1</th><th rowspan="2">CGC2</th><th rowspan="2">CPL1</th></tr><tr><th>CBL8</th><th>CBL6</th><th>CBL7</th><th>CBLC</th><th>CBLI</th><th>CBLE</th><th>CBLF</th><th>CBL4</th><th>CBL5</th><th>CBLD</th><th>CBLH</th></tr></thead><tbody><tr><td>Thermoformeuse / Remplisseuse</td><td>RAP_210001-1.1</td><td></td><td></td><td>RAP_230003-2.0</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td>RAP_240005-0.1</td><td>RAP_240006-0.1</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Encartonneuse</td><td>RAP_210003-2.0</td><td>RAP_230006-2.0</td><td>RAP_230004-1.0</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td>RAP_240001-0.1</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Caméra Scanware</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td>RAP_230005-1.0</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Caméra Invescontrol</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>RAP_240002-2.0</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Rotanotice</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Vignetteuse</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Balance</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>LSM</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Transvis</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Fardeleuse</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Encaisseuse</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td>NA</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

<table><tr><td>NA</td><td>Non existant</td></tr><tr><td>NA</td><td>Gérée par l'encartonneuse</td></tr><tr><td>NA</td><td>Pas de données générées</td></tr></table>

<table><thead><tr><th>Légende</th></tr></thead><tbody><tr><td>Non commencé</td></tr><tr><td>En cours côté prod</td></tr><tr><td>En cours avec AQ</td></tr><tr><td>Finalisé</td></tr></tbody></table>
# Annexe 2 : Extrait des activations associées au profil opérateur

Association des activations aux groupes. Operator

21/05/2024 12:07 DELPHARM France CBL4 C90036

<table><thead><tr><td>N°</td><td>Activations</td><td>Activation</td></tr></thead><tbody><tr><td>1</td><td>Programmation de la production</td><td>x</td></tr><tr><td>2</td><td>Impression des rapports de production</td><td>x</td></tr><tr><td>3</td><td>Changement d'étui</td><td>x</td></tr><tr><td>4</td><td>Mode de fonctionnement</td><td>x</td></tr><tr><td>5</td><td>En production</td><td>x</td></tr><tr><td>6</td><td>Bande thermoformée</td><td>x</td></tr><tr><td>7</td><td>Recuperation produit</td><td>x</td></tr><tr><td>8</td><td>Mise au point</td><td></td></tr><tr><td>9</td><td>Cycle de préparation</td><td>x</td></tr><tr><td>10</td><td>Vitesse de la machine</td><td>x</td></tr><tr><td>11</td><td>Caractéristiques de l'étui</td><td>x</td></tr><tr><td>12</td><td>Ajout d'un nouvel étui</td><td></td></tr><tr><td>13</td><td>Affichage des paramètres</td><td>x</td></tr><tr><td>14</td><td>Paramètres de mise au rebut (Réglages à décalage) ("user1")</td><td></td></tr><tr><td>15</td><td>Paramètres pour la mise au rebut réservés ("user2")</td><td></td></tr><tr><td>16</td><td>Paramètres de mise au rebut réservés avancés ("user3")</td><td></td></tr><tr><td>17</td><td>Contrôles de température ("user1")</td><td>x</td></tr><tr><td>18</td><td>Contrôles de température réservés ("user2")</td><td></td></tr><tr><td>19</td><td>Contrôles de température réservés avancés ("user3")</td><td></td></tr><tr><td>20</td><td>Paramétrage de l'offset des thermorégulateurs</td><td></td></tr><tr><td>21</td><td>Paramètres ("user1")</td><td></td></tr><tr><td>22</td><td>Paramètres réservés ("user2")</td><td></td></tr><tr><td>23</td><td>Paramètres réservés avancés ("user3")</td><td></td></tr><tr><td>24</td><td>Activations fonctionnelles ("user1")</td><td></td></tr><tr><td>25</td><td>Activations fonctionnelles réservées ("user2")</td><td></td></tr><tr><td>26</td><td>Activations fonctionnelles réservées avancées ("user3")</td><td></td></tr><tr><td>27</td><td>Exclusion temporaire des fonctions</td><td>x</td></tr><tr><td>28</td><td>Phases électriques ("user1")</td><td></td></tr><tr><td>29</td><td>Phases réservées ("user2")</td><td></td></tr><tr><td>30</td><td>Phases réservées avancées ("user3")</td><td></td></tr><tr><td>31</td><td>Réglages</td><td></td></tr><tr><td>32</td><td>Pièces à format</td><td></td></tr><tr><td>33</td><td>Paramètres machine</td><td></td></tr><tr><td>34</td><td>Données de production</td><td>x</td></tr><tr><td>35</td><td>Effacement des données de production</td><td>x</td></tr><tr><td>36</td><td>Procédures techniques</td><td></td></tr><tr><td>37</td><td>Contrôle de la machine</td><td></td></tr><tr><td>38</td><td>Paramétrage zéro mécanique encodeur</td><td></td></tr><tr><td>39</td><td>Copies sur unités amovibles</td><td>x</td></tr><tr><td>40</td><td>Profil utilisateur</td><td></td></tr><tr><td>41</td><td>Tableaux horaires</td><td></td></tr><tr><td>42</td><td>Gestion ordinateur interface opérateur</td><td></td></tr><tr><td>43</td><td>Accès au système d'exploitation</td><td></td></tr><tr><td>44</td><td>Gestionnaire d'impression</td><td></td></tr><tr><td>45</td><td>Identification de la machine</td><td></td></tr><tr><td>46</td><td>Matériaux utilisés</td><td></td></tr><tr><td>47</td><td>Actionneurs</td><td></td></tr><tr><td>48</td><td>Paramètres paramétrables la machine étant en production</td><td></td></tr></tbody></table>
# TABLES DES TABLEAUX
<table><tr><td>Tableau 1 : Délais mis en place avec l'AQ pour suivre l'avancement du projet</td><td>53</td></tr><tr><td>Tableau 2 : Exemple 1 de tableau sur le rapport IMA</td><td>54</td></tr><tr><td>Tableau 3 : Exemple 2 de tableau sur le rapport IMA</td><td>54</td></tr><tr><td>Tableau 4 : Extrait des limites globales des paramètres de format</td><td>59</td></tr></table>
TABLES DES FIGURES
<table><tr><td>Figure 1 : EudraLex</td><td>8</td></tr><tr><td>Figure 2 : Les principes de l'ALCOA+ (13)</td><td>12</td></tr><tr><td>Figure 3 : Conditionnement primaire (14)</td><td>19</td></tr><tr><td>Figure 4 : Conditionnement secondaire (15)</td><td>20</td></tr><tr><td>Figure 5 : Thermoformeuse, modèle B 1330 de chez UHLMANN (17)</td><td>24</td></tr><tr><td>Figure 6 : Alimentation en bobine de PVC</td><td>25</td></tr><tr><td>Figure 7 : Thermoformage du PVC</td><td>25</td></tr><tr><td>Figure 8 : Alimentation en comprimés par bol vibrant, canaux et toboggan</td><td>26</td></tr><tr><td>Figure 9 : Boîte à brosses</td><td>27</td></tr><tr><td>Figure 10 : Bobine d'aluminium thermocollant - Scellage</td><td>28</td></tr><tr><td>Figure 11 : Caméra de contrôle SCANWARE</td><td>29</td></tr><tr><td>Figure 12 : Système de contrôle, écran et caméra (18)</td><td>30</td></tr><tr><td>Figure 13 : Vue transparente de la caméra (19)</td><td>31</td></tr><tr><td>Figure 14 : Encartonneuse, modèle C2155 de chez UHLMANN (20)</td><td>32</td></tr><tr><td>Figure 15 : Exemple de découpe d'un étui monté par encliquetage (21)</td><td>33</td></tr><tr><td>Figure 16 : Trieuse pondérale, modèle C35 AdvancedLine de GARVENS (22)</td><td>34</td></tr><tr><td>Figure 17 : Exemple d'impression code DataMatrix (23)</td><td>35</td></tr><tr><td>Figure 18 : Image d'un transvis (24)</td><td>36</td></tr><tr><td>Figure 19 : Les infos clés et les valeurs (26)</td><td>39</td></tr><tr><td>Figure 20 : L'ADN Delpharm (26)</td><td>40</td></tr><tr><td>Figure 21 : Le développement (26)</td><td>41</td></tr><tr><td>Figure 22 : Les formes galéniques (26)</td><td>42</td></tr><tr><td>Figure 23 : Organigramme Production : Conditionnement</td><td>45</td></tr><tr><td>Figure 24 : Logigramme décisionnel</td><td>48</td></tr><tr><td>Figure 25 : Exemple d'une page de rapport des thermoformeuses UHLMANN</td><td>50</td></tr><tr><td>Figure 26 : Formulaire retours d'expérience</td><td>51</td></tr><tr><td>Figure 27 : Extrait des activations associées au profil opérateur</td><td>56</td></tr><tr><td>Figure 28 : Exemple 1 de paramètre retenu sur la caméra SCANWARE</td><td>57</td></tr><tr><td>Figure 29 : Exemple 2 de paramètre retenu sur la caméra SCANWARE</td><td>57</td></tr><tr><td>Figure 30 : Exemple 3 de paramètre retenu sur la caméra SCANWARE</td><td>58</td></tr><tr><td>Figure 31 : Cartographie du projet en avril 2023</td><td>61</td></tr><tr><td>Figure 32 : Cartographie de l'avancement du projet au 30/09/2024</td><td>62</td></tr><tr><td>Figure 33 : Tableau blanc d'avancement</td><td>64</td></tr><tr><td>Figure 34 : Modules opératoires</td><td>66</td></tr></table>
TABLES DES MATIERES
<table><tr><td>INTRODUCTION</td><td>1</td></tr></table>

<table><tr><td>PARTIE 1 : DATA INTEGRITY</td><td>4</td></tr></table>

<table><tr><td>1 Définition de l'intégrité des données</td><td>5</td></tr></table>

<table><tr><td>1.1 Aspects réglementaires</td><td>6</td></tr></table>

<table><tr><td>1.1.1 ANSM</td><td>7</td></tr></table>

<table><tr><td>1.1.2 Les BPD</td><td>7</td></tr></table>

<table><tr><td>1.1.3 Approche ISO</td><td>9</td></tr></table>

<table><tr><td>1.1.4 EMA</td><td>10</td></tr></table>

<table><tr><td>1.1.5 FDA 21 CFR Part 11</td><td>10</td></tr></table>

<table><tr><td>1.2 ALCOA et ALCOA+</td><td>11</td></tr></table>

<table><tr><td>2 Les enjeux et risques liés à l'intégrité des données</td><td>14</td></tr></table>

<table><tr><td>2.1 Altération des données</td><td>14</td></tr></table>

<table><tr><td>2.2 Perte ou corruption des données</td><td>14</td></tr></table>

<table><tr><td>2.3 Falsification ou manipulation des données</td><td>15</td></tr></table>

<table><tr><td>2.4 Erreurs humaines</td><td>15</td></tr></table>

<table><tr><td>3 Les pratiques pour garantir l'intégrité des données</td><td>15</td></tr></table>

<table><tr><td>3.1 Audit trail</td><td>15</td></tr></table>

<table><tr><td>3.2 Contrôles d'accès</td><td>16</td></tr></table>

<table><tr><td>3.3 Validation des systèmes informatisés</td><td>16</td></tr></table>

<table><tr><td>3.4 Backup régulier et restauration des données</td><td>16</td></tr></table>

<table><tr><td>PARTIE 2 : INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE : LES OPERATIONS DE CONDITIONNEMENT</td><td>17</td></tr></table>

<table><tr><td>1 Définition du conditionnement</td><td>18</td></tr></table>

<table><tr><td>2 Le conditionnement pharmaceutique</td><td>18</td></tr></table>

<table><tr><td>2.1 Les différents types de conditionnement</td><td>18</td></tr></table>

<table><tr><td>2.1.1 Le conditionnement primaire</td><td>18</td></tr></table>

<table><tr><td>2.1.2 Le conditionnement secondaire</td><td>19</td></tr></table>

<table><tr><td>2.1.3 Le conditionnement tertiaire</td><td>20</td></tr></table>

<table><tr><td>2.2 Exemple de matériaux de conditionnement</td><td>21</td></tr></table>

<table><tr><td>2.3 Les fonctions du conditionnement</td><td>21</td></tr></table>

<table><tr><td>2.3.1 La protection du médicament</td><td>21</td></tr></table>

<table><tr><td>2.3.2 Identification et informations sur le produit</td><td>21</td></tr></table>

<table><tr><td>2.3.3 Facilitation de la distribution</td><td>22</td></tr></table>

<table><tr><td>2.3.4 Facilitation de l'administration et de l'utilisation</td><td>23</td></tr></table>

<table><tr><td>2.3.5 Prévention de la contrefaçon</td><td>23</td></tr></table>
<table><tr><td>2.3.6</td><td>Marketing et image de marque</td><td>23</td></tr></table>

### 3 Exemple : équipements sur une ligne de conditionnement de formes orales sèches : les blisters 23

<table><tr><td>3.1</td><td>Thermoformeuse</td><td>23</td></tr><tr><td>3.2</td><td>Caméra</td><td>28</td></tr><tr><td>3.3</td><td>Encartonneuse</td><td>32</td></tr><tr><td>3.4</td><td>Trieuse pondérale</td><td>33</td></tr><tr><td>3.5</td><td>Module de sérialisation</td><td>35</td></tr><tr><td>3.6</td><td>Transvis</td><td>35</td></tr></table>

## PARTIE 3 : CAS PRATIQUE CHEZ DELPHARM REIMS 37

### 1 Introduction 38

### 2 Présentation de Delpharm Reims 38

<table><tr><td>2.1</td><td>Présentation</td><td>38</td></tr><tr><td>2.2</td><td>Les infos clés et les valeurs</td><td>39</td></tr><tr><td>2.3</td><td>L'ADN Delpharm</td><td>40</td></tr><tr><td>2.4</td><td>Les activités</td><td>40</td></tr><tr><td>2.4.1</td><td>Le développement</td><td>40</td></tr><tr><td>2.4.2</td><td>La production</td><td>41</td></tr><tr><td>2.4.2.1</td><td>Les formes orales sèches</td><td>42</td></tr><tr><td>2.4.2.2</td><td>Les formes orales liquides</td><td>44</td></tr><tr><td>2.5</td><td>Présentation du service : le conditionnement</td><td>44</td></tr></table>

### 3 Projet Gestion des accès 46

<table><tr><td>3.1</td><td>Objectifs du projet et cadre</td><td>46</td></tr><tr><td>3.2</td><td>Démarche adoptée et exemple sur la thermoformeuse UHLMANN</td><td>47</td></tr><tr><td>3.2.1</td><td>Priorisation des équipements</td><td>47</td></tr><tr><td>3.2.2</td><td>Rédaction de l'analyse de risque</td><td>48</td></tr><tr><td>3.2.3</td><td>Création des nouveaux profils et période d'essai</td><td>50</td></tr><tr><td>3.2.4</td><td>Signature et approbation par l'Assurance Qualité</td><td>52</td></tr><tr><td>3.3</td><td>Exemple sur la thermo-encartonneuse IMA</td><td>53</td></tr><tr><td>3.3.1</td><td>Rédaction de l'analyse de risque</td><td>53</td></tr><tr><td>3.3.2</td><td>Création des nouveaux profils et période d'essai</td><td>55</td></tr><tr><td>3.3.3</td><td>Signature et approbation par l'Assurance Qualité</td><td>56</td></tr><tr><td>3.4</td><td>Exemple sur la caméra SCANWARE</td><td>56</td></tr><tr><td>3.4.1</td><td>Rédaction de l'analyse de risque</td><td>56</td></tr><tr><td>3.4.2</td><td>Création des nouveaux profils et période d'essai</td><td>60</td></tr></table>
<table><tr><td>3.4.3</td><td>Signature et approbation par l'Assurance Qualité</td><td>60</td></tr><tr><td>3.5</td><td>Cartographie et conclusion</td><td>60</td></tr><tr><td>4</td><td>Autres activités : Modules opératoires</td><td>64</td></tr><tr><td>5</td><td>Conclusion</td><td>67</td></tr><tr><td colspan="2">CONCLUSION</td><td>68</td></tr><tr><td colspan="2">BIBLIOGRAPHIE</td><td>70</td></tr><tr><td colspan="2">TABLE DES ABREVIATIONS</td><td>74</td></tr><tr><td colspan="2">ANNEXES</td><td>77</td></tr><tr><td colspan="2">TABLES DES TABLEAUX</td><td>80</td></tr><tr><td colspan="2">TABLES DES FIGURES</td><td>82</td></tr><tr><td colspan="2">TABLES DES MATIERES</td><td>84</td></tr></table>
HANACEK Caroline - Optimisation de la Data Integrity et Sécurité des Accès en activité de Conditionnement dans l'Industrie Pharmaceutique : le cas à Delpharm Reims

Thèse d'exercice : Pharmacie : Reims : 2024

## RESUME

La qualité et la sécurité des médicaments ont une importance cruciale dans l'industrie pharmaceutique pour garantir la santé des patients et la conformité aux normes internationales. Parmi les principes clés, on retrouve la *Data Integrity*. Son émergence dans l'industrie pharmaceutique est conditionnée par un environnement de plus en plus réglementé. En effet, la rigueur scientifique que sous-tend la production de médicaments exige des processus de conditionnement robustes, ainsi qu'une irréprochabilité de la gestion des données générées tout au long de la chaîne de production. Les nouvelles directives mises en place dans ce cadre s'assurent que toutes les données relatives à la production sont complètes, cohérentes, précises et accessibles. Le respect de ces exigences est devenu fondamental pour éviter les altérations, erreurs ou falsifications pouvant nuire à la qualité des médicaments. Dans ce cadre, la gestion des accès fait partie intégrante de la stratégie des entreprises pharmaceutiques. Le projet présenté dans cette thèse s'inscrit dans cette démarche de renforcement de la *Data Integrity*. Il vise à optimiser la gestion des données et la sécurité des accès au sein des activités de conditionnement chez Delpharm Reims, un acteur majeur dans la sous-traitance pharmaceutique.

## MOTS-CLES

- Métadonnées

- Sécurité informatique

- Industrie pharmaceutique

- Emballage de produit

- Delpharm Reims (mot clé libre)

## JURY

Président : M. GERARD Stéphane

Directeur : M. GERARD Stéphane

Assesseur(s) : M. POIROT Laurent
Mme KHATER Léa