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# Cancers des voies biliaires: nouvelles approches thérapeutiques médicales orientées par les données moléculaires

Matthieu Delaye, Cindy Neuzillet

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## To cite this version:

Matthieu Delaye, Cindy Neuzillet. Cancers des voies biliaires: nouvelles approches thérapeutiques médicales orientées par les données moléculaires. Annales de Pathologie, 2022, 42 (6), pp.6S8-6S10. 10.1016/S0242-6498(22)00213-9. hal-03949627

HAL Id: hal-03949627

https://hal.science/hal-03949627

Submitted on 8 Feb 2023

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# Cancers des voies biliaires : nouvelles approches thérapeutiques médicales orientées par les données moléculaires

Biliary tract cancers: new medical therapeutic approaches guided by molecular data

M. Delaye<sup>a,b,*</sup>, C. Neuzillet<sup>a,b</sup>

a Institut Curie, département d'oncologie médicale. Université Versailles-Saint-Quentin (UVSQ). Saint-Cloud, France

b Association-pour-l'étude-des-Cancers-et-Affections-des-voies-Biliaires (ACABi), Paris, France

*Auteur correspondant : Institut Curie, département d'oncologie médicale. Université Versailles-Saint-Quentin (UVSQ). Saint-Cloud, France Adresse e-mail : mdelaye@sfr.fr (M. Delaye).

## MOTS CLÉS

Cancer des voies biliaires ; Immunothérapie ; Thérapie ciblée ; FGFR

## KEYWORDS

Biliary tract cancer ; Immunotherapy ; Molecular targeted therapy ; FGFR
Les cancers des voies biliaires (CVB), qui regroupent les cholangiocarcinomes intra-hépatiques (iCCA), les cholangiocarcinomes extra-hépatiques (eCCA) et les cancers de la vésicule biliaire (VB) sont des tumeurs rares, qui touchent en 2000 et 4 000 personnes par an en France, et qui ont un pronostic sombre [1, 2]. À un stade avancé, la prise en charge reposait jusqu'à récemment uniquement sur des associations de chimiothérapies, CISGEM (Cisplatine et Gemcitabine) en première ligne, FOLFOX (5-FU et oxaliplatine) en deuxième ligne avec une amplitude limitée du bénéfice de ces traitements [3, 4]. Une meilleure caractérisation pathologique de ces tumeurs et de leur microenvironnement, ainsi qu'une caractérisation moléculaire, ont permis le développement des deux nouvelles stratégies thérapeutiques que sont les immunothérapies et les thérapies ciblées. Concernant l'immunothérapie, les inhibiteurs de point de contrôle immunitaires (ICPI) ont d'abord fait la preuve de leur efficacité dans les CVB microsatellite instables (MSI) [5]. Le durvalumab (anti-PD-L1) a récemment montré un bénéfice en première ligne, en association à la chimiothérapie standard par CISGEM contre chimiothérapie seule, indépendamment du statut MSI, dans l'essai TOPAZ-1 et devient le standard dans cette indication [6]. Les perspectives des immunothérapies dans les CVB sont le développement de biomarqueurs prédictifs, le développement de stratégies d'association d'immunothérapies avec d'autres modalités thérapeutiques ainsi que le développement d'autres types d'immunothérapies que les ICPI.

Concernant les thérapies ciblées, l'ivosidenib, un inhibiteur d'IDH1 (15 % des CVB, surtout des iCCA) a montré un bénéfice en survie globale (SG) contre placebo dans l'essai de phase III ClarIDHy avec un profil de tolérance satisfaisant et est autorisé dans cette indication [7]. Le pemigatinib, un inhibiteur de FGFR2 (les fusions de FGFR2 sont présentes dans environ 15 % CVB, surtout des iCCA) a montré un taux de réponse à 35,5 % dans l'essai de phase II FIGHT-202 et est également autorisé en France [8]. Plusieurs autres inhibiteurs sont en développement et des essais de phase III sont en cours. Plusieurs autres thérapies ont montré des résultats intéressants comme les inhibiteurs de TRK en cas de fusion NTRK (< 0,5 % des CVB) [9], les thérapies ciblant HER2 en cas de surexpression de ce dernier (surtout eCCA et VB) [10, 11, 12], les inhibiteurs de BRAF et MEK en cas de mutation BRAFV600E [13] ou les inhibiteurs de KRASG12C [14]. Les perspectives du développement des thérapies ciblées dans le CVB sont la prédiction et le contournement des mécanismes de résistances développés au niveau tumoral sous la pression thérapeutique et le développement de nouvelles stratégies de ciblage des anomalies moléculaires comme les anticorps conjugués et les anticorps bispécifiques. Il existe également un enjeu d'accessibilité de ces nouvelles thérapeutiques aux patients. Il peut être limité premièrement par un état général altéré, non compatible avec un traitement spécifique [15]. Il peut également être limité par un défaut d'accès au portrait moléculaire ou aux essais cliniques [16].

Ainsi, le paysage des traitements des CVB avancé a beaucoup évolué ces dernières années grâce à une meilleure caractérisation biologique de ces tumeurs. L'immunothérapie est un standard de première ligne en association à la chimiothérapie, et les thérapies ciblées un standard de deuxième ligne en cas d'altération moléculaire cibleable [17]. Un portait moléculaire doit donc être réalisé dès la première ligne thérapeutique, sans retarder l'initiation de cette dernière [17]. L'accès au portrait moléculaire, aux nouvelles thérapeutiques et aux essais cliniques est un enjeu majeur de la prise en charge des patients atteints de CVB. Plus que jamais, les interactions entre les équipes de pathologie, de biologie moléculaire, de recherche et les équipes cliniques sont nécessaires dans la prise en charge des patients atteints de CVB.
Déclarations de liens d'intérêts

M. Delaye déclare ne pas avoir de liens d'intérêts.

C. Neuzillet déclare des liens d'intérêts pour des activités ponctuelles de conseil ainsi que des invitations en qualité d'intervenant pour Amgen, AstraZeneca, Baxter, BMS, Fresenius Kabi, Incyte Biosciences, Merck, MSD, Mundipharma, Novartis, Nutricia, Pierre Fabre, Roche, Sanofi, Servier et Viatris; et pour des versements substantiels au budget d'une institution dont elle est responsable par AstraZeneca, Fresenius Kabi, Nutricia, OSE Immunotherapeutics, Roche, Servier, Viatris (financement recherche/essais cliniques académiques).

Cet article fait partie du numéro supplément *Les cholangiocarcinomes intrahépatiques : un nouveau défi diagnostic pour les pathologistes !* réalisé avec le soutien institutionnel d'Incyte.

Références

[1] Defossez G, Le Guyader Peyrou S, et al. Estimations nationales de l'incidence et de la mortalité par cancer en France métropolitaine entre 1990 et 2018. Synthèse. Saint Maurice : Santé publique France, 2019. 20 p. Disponible à partir des URL : http://www.santepubliquefrance.fr/ ; https://geodes.sante-publiquefrance.fr/ #c=home ; http://lesdonnees.e cancer.fr/ ; https://www.e cancer.fr/ (consultés le 05/10/2022)

[2] Lepage C, Cottet V, Chauvenet M, et al. Trends in the incidence and management of biliary tract cancer: a French population- based study. J Hepatol 2011 Feb;54(2):306-10.

[3] Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med 2010 Apr 8;362(14):1273-81.

[4] Lamarca A, Palmer DH, Wasan HS, et al. Second-line FOLFOX chemotherapy versus active symptom control for advanced biliary tract cancer (ABC-06): a phase 3, open-label, rando- mised, controlled trial. Lancet Oncol 2021 May;22(5):690-701.

[5] Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study, J Clin Oncol 2020 Jan 1;38(1):1-10.

[6] Oh D-Y, He AR, Qin S, et al. Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer. NEJM evidence. 2022 Jun. DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200015

[7] Zhu AX, Macarulla T, Javle MM, et al. Final Overall Survival Efficacy Results of Ivosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutation: The Phase 3 Rando-mized Clinical ClarIDHy Trial. JAMA Oncol 2021 Nov 1;7(11): 1669-77.

[8] Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangio-carcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study Lancet Oncol 2020;21(5):671-84.
[9] Delaye M, Rodrigues M. AMM : entrectinib et larotrectinib – cancers avec fusion NTRK. Bull Cancer 2020 Nov;107(11):1085-6.

[10] Javle M, Borad MJ, Azad NS, et al. Pertuzumab and trastuzumab for HER2-positive, metastatic biliary tract cancer (MyPathway): a multicenter, open-label, phase 2a, multiple basket study. Lancet Oncol 2021a Sep;22(9):1290-300.

[11] Ohba A, Morizane C, Kawamoto Y et al. Trastuzumab derux- tecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2-expressing unresectable or recurrent biliary tract cancer (BTC): An inves-tigator-initiated multicenter phase 2 study (HERB trial). Jour-nal of Clinical Oncology 40, no. 16_suppl (June 01, 2022) 4006-4006.

[12] Meric-Bernstam F, Hanna D, El-Khoueiry A, et al. Zanidatamab (ZW25) in HER2-positive biliary tract cancers (BTCs): Results from a phase I study. Journal of Clinical Oncology 2021 39:3_suppl, 299-299.

[13] Subbiah V, Lassen U, Élez E, et al. Dabrafenib plus trameti-nib in patients with BRAFV600E-mutated biliary tract cancer (ROAR): a phase 2, open-label, single-arm, multicenter basket trial. Lancet Oncol 2020;21(9):1234-43.

[14] Bekaii-Saab TS, Spira AI, Yaeger R, et al. KRYSTAL-1: Updated activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients (Pts) with unresectable or metastatic pancreatic cancer (PDAC) and other gastrointestinal (GI) tumors harboring a KRASG12C mutation. ASCO Gastrointest Cancer Symposium 2022; A519.

[15] Neuzillet C, Emery C, Teissier C, et al. Patient healthcare trajectories of intrahepatic cholangiocarcinoma in France: A nationwide retrospective analysis. Lancet Reg Health Eur 2022 Feb 5;15:100324.

[16] Delaye M, Assenat E, Boleslawski E et al. État des lieux des pratiques de prise en charge des cancers des voies biliaires en France : résultats de l'enquête nationale ACABi. Bull Cancer 2022;109:11S1-11S10.

[17] Malka D, Blanc JF, Boudjema K, et al. « Cancer des voies biliaires ». Thésaurus National de Cancérologie Digestive, Juillet 2022, en ligne [http://www.tncd.org].