Les synergies potentielles entre la radiothérapie interne vectorisée (RIV) et la radiothérapie externe (RTE) sont un sujet de recherche active visant à optimiser l’efficacité du traitement des cancers, en augmentant la dose totale de radiations délivrée aux tissus tumoraux. Les questions à explorer concernent l’évaluation de l’efficacité réelle de cette combinaison et la gestion des doses cumulées pour éviter ou limiter les effets secondaires indésirables. En ciblant spécifiquement le tissu tumoral, la RIV pourrait délivrer une dose supplémentaire à la tumeur mais aussi à la maladie micrométastatique tout en protégeant les tissus sains et en réduisant les effets secondaires, rendant le traitement à la fois plus efficace et plus tolérable pour le patient. Une collaboration interdisciplinaire radiothérapeute–médecin nucléaire est ainsi cruciale pour maximiser les bénéfices cliniques tout en minimisant les risques.

Potential synergies between vectorized internal radiotherapy (VIR) and external beam radiotherapy (EBRT) are a topic of active research aimed at optimizing the efficacy of cancer treatment by increasing the total dose of radiation delivered to tumor tissues. Questions to be explored concern the assessment of the real efficacy of this combination and the management of cumulative doses to avoid or limit unwanted side effects. By specifically targeting tumor tissue, VIR could deliver an additional dose to the tumor but also to micrometastatic disease while protecting healthy tissues and reducing side effects, making the treatment both more effective and more tolerable for the patient. An interdisciplinary radiotherapist–nuclear physician collaboration is thus crucial to maximize clinical benefits while minimizing risks.

# Introduction

Jusqu’à un présent proche, la question de la combinaison des deux types de radiothérapie, interne vectorisée (RIV) et externe (RTE) se posait peu puisque leurs indications étaient distinctes et que la RIV avait des indications limitées. C’était notamment le cas de la radiothérapie des pathologies thyroïdiennes, domaine relevant quasi-exclusivement de la RIV, avec la 1re administration d’iode-131 chez l’homme en 1941 par l’américain Saul Hertz à Boston pour traiter une hyperthyroïdie. Cependant, l’émergence de nouveaux radiopharmaceutiques, en particulier pour le cancer de la prostate, a ouvert la voie à des approches prometteuses en termes de synergie(s) potentielle(s), mais aussi de risques cumulés. Par exemple, une irradiation antérieure par RTE peut appauvrir la moelle osseuse et compromettre la réalisation ultérieure d’une RIV. Une combinaison de rayonnements ionisants peut en effet entraîner une augmentation des doses délivrées dans les volumes tumoraux, mais aussi sur les organes à risque et réduire la tolérance du traitement.

La combinaison de ces modalités va alors nécessiter une approche rigoureuse et multidisciplinaire pour gérer les risques et maximiser les bénéfices pour les patients. Les défis comprennent le développement de meilleures méthodes de dosimétrie et la nécessité de mener davantage de recherches cliniques pour optimiser les schémas thérapeutiques. Dans cet article, nous proposons d’explorer la thématique de cette combinaison RIV et RTE à travers trois aspects :
                        
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                           Quel peut être l’intérêt de cumuler les deux ?
                        
                        
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                           Quelles sont les données disponibles ou à venir sur le sujet qui supportent cette approche combinée ?
                        
                        
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                           Et comment cumuler les doses ?

# Quels intérêts et quels risques de cumuler les doses ?

La combinaison de la RIV et de la RTE est une approche nouvelle qui vise à améliorer l’efficacité du traitement tout en minimisant la toxicité pour les tissus sains, avec théoriquement trois types de synergies potentielles :
                        
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                           une synergie spatiale : la RTE cible la tumeur principale de manière précise et homogène, tandis que la RIV, grâce à sa nature systémique, pourrait atteindre les micrométastases à distance, qui ne sont alors pas inclus dans les volumes de RTE. Cette combinaison permet donc une couverture spatiale plus complète de la maladie ;
                        
                        
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                           une synergie de doses : la combinaison des deux modalités peut permettre d’administrer une dose de radiations totale plus élevée à la tumeur pour une amélioration potentielle du contrôle local de la maladie, ou bien de réduire la dose nécessaire à délivrer par la RTE pour traiter la tumeur (le complément de dose étant apporté par la RIV), ce qui pourrait permettre d’améliorer la tolérance et de minimiser la toxicité pour les tissus sains environnants. Dans le traitement des neuroblastomes et de leurs métastases ganglionnaires, une combinaison de RTE et RIV (MIBG-I131) a permis de réduire la dose de RTE tout en délivrant une dose équivalente aux cibles tumorales avec une moindre toxicité sur les organes cibles [1] ;
                        
                        
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                           une synergie biologique : la RTE pourrait sensibiliser les cellules tumorales à la RIV, par exemple par le biais de dommages à l’ADN ou de modification de la vascularisation tumorale. En effet, pour que la RIV soit efficace, il est crucial que les radiopharmaceutiques puissent atteindre leur cible, et la RTE peut améliorer la perméabilité des capillaires, la diffusion et la biodistribution intratumorale des agents radiopharmaceutiques de la RIV. Des études déjà anciennes ont ainsi suggéré que la radiothérapie facilitait la pénétration dans les tissus tumoraux d’anticorps [2] ou d’agents de chimiothérapie telle que la doxorubicine [3]. Une combinaison de RTE stéréotaxique et de RIV au radium-223 a d’ailleurs déjà été utilisée dans le traitement des micrométastases osseuses et pulmonaires d’ostéosarcome [4]. La RTE stéréotaxique permet d’avoir un effet antalgique et de pouvoir avoir une action synergique locale sur les deux sites métastatiques traités conjointement par les deux modalités pour une meilleure efficacité, au moins sur le plan antalgique. La combinaison de mécanismes biologiques distincts peut ainsi entraîner une potentialisation des effets thérapeutiques et conduire à une meilleure efficacité globale.

Les risques potentiels de cette approche combinée sont avant tout ceux d’une toxicité cumulée, notamment l’irradiation des organes à risque par les deux modalités, tels que la moelle osseuse, le foie et les reins qui sont des organes particulièrement sensibles aux radiations. Il faut y rajouter les difficultés dosimétriques avec un calcul précis de la dose délivrée aux tissus sains et à la tumeur plus complexe lorsque RTE et RIV sont combinées, cela en raison d'une distribution hétérogène de la dose de RIV avec des variations temporelles.

# Quelles sont les données disponibles ?

La combinaison de la RIV et de la RTE est une approche encore nouvelle et bien que des études précliniques prometteuses aient été réalisées, il existe encore peu d’essais cliniques évaluant l’efficacité et la sécurité. Dans un essai clinique pilote prospectif du Memorial Sloan Kettering Cancer Center de New York, 6 patients porteurs d’un cancer de la prostate sensible à la castration, oligométastatiques, positifs en TEP–TDM PSMA (9 cibles au total) ont reçu 2 cycles de [177Lu]Lu-PSMA-617, suivis de RTE stéréotaxique de toutes les métastases cibles PSMA+ (27Gy en 3 fractions). Cette approche combinée a permis de délivrer une dose beaucoup plus importante aux cibles métastatiques que la RTE seule, avec une médiane de dose de 159Gy (124–219Gy, min–max) délivrée par la combinaison des deux radiothérapies, sans augmenter la dose reçue par les organes sains de voisinage, qui a permis une bonne tolérance (seulement deux patients ont présenté des effets radiotoxiques limités à du grade 2 modérés [grade 2]) [5].

Dans la littérature, il existe de nombreuses études cliniques mais ce sont soit des rapports de cas, soit des études de petite taille comme des études de phase 2 avec un nombre limité de patients, qui montrent que l’irradiation préalable peut augmenter l’efficacité des agents thérapeutiques. À travers cette approche combinée, ces études visent principalement à réduire les doses de radiothérapie RTE pour en minimiser les effets secondaires tout en améliorant la diffusion de radiopharmaceutiques dans les tissus tumoraux. Le bénéfice attendu sur le contrôle de la maladie réside en un meilleur ciblage des tumeurs pour une plus forte concentration des doses dans les lésions tumorales. Une de ces études a inclus 22 patients en rechute d’un lymphome de bas grade, traités par RIV avec un anticorps monoclonal anti-CD20 radiomarqué à l’Yttrium-90±induction RTE par 2×2Gy [6]. Les résultats de la RIV en termes de survie sans progression ont été meilleurs chez les patients ayant une RTE d’induction sans toxicité supplémentaire comparés aux patients n’ayant bénéficié que de la RIV. Aucune différence de survie globale n’a cependant été observée avec 80 % de patients encore en vie à 3 ans dans les deux bras de l’étude. Si la littérature reste pauvre avec un niveau de preuve limité, les données existantes semblent toutefois rassurantes avec une bonne tolérance sans sur-toxicité et encourageantes avec quelques résultats positifs à court et à long terme.

Parmi les essais cliniques en cours, notre équipe va coordonner en France une étude de phase 3 dans le cancer de la prostate oligométastatique (une à cinq lésions). Cette étude, qui prévoit d’inclure un grand nombre de patients (450), a pour objectif d’évaluer l’efficacité d’une radiothérapie stéréotaxique ciblant les lésions cibles oligométastatiques PSMA positives, sans introduction d’une hormonothérapie adjuvante. Elle randomise l’utilisation combinée du PSMA-Lu177 dans le but de retarder le besoin en traitement hormonal, ce qui pourrait contribuer à améliorer la qualité de vie des patients en évitant les effets secondaires de l’hormonothérapie (Fig. 1
                     ).

# Comment cumuler les doses ?

Les données cliniques qui manquent encore sont indispensables à une mise en œuvre de cette approche combinée. Les défis de la gestion des patients qui reçoivent à la fois de la RTE et de la RIV sont complexes, notamment lorsqu’un patient a des antécédents de l’un des deux traitements. Cette situation pose des questions importantes de dosimétrie cumulative et de tolérance des organes à des doses cumulées, en particulier pour des sites sensibles comme la moelle épinière, le foie, les reins et la moelle osseuse.

D’un côté avec la RTE, les débits et la distribution de doses sont globalement assez élevés et connus. De l’autre côté, avec la RIV, les débits de dose sont plus faibles et seule l’activité administrée est réellement connue, alors que la dose et la distribution de la dose sont plus complexes à mesurer vu qu’il est difficile d’établir ce qui va atteindre la tumeur ou atteindre l’organe à proximité de la tumeur. Cela rend difficile le calcul du cumul exact des doses reçues par un organe par cette approche de radiothérapie combinée. Pour l’instant, le cumul des doses repose sur des équivalences biologiques théoriques (BED) (Fig. 2
                     ) [7]. Cependant, le facteur temps et la séquence de traitement (quel traitement en premier) influencent aussi la réponse biologique des tissus, et ces paramètres sont encore mal pris en compte.

Bien que des logiciels de cumul de doses soient en cours de développement (comme ceux proposés par la société RaySearch en version bêta), leur utilisation reste manuelle et peu intégrée en routine clinique. La collaboration entre les physiciens de radiothérapie et ceux de médecine nucléaire apparaît essentielle pour développer des outils automatisés, qui permettraient des dosimétries cumulées plus précises et adaptées à chaque patient.

# Conclusion

La combinaison de la radiothérapie interne et externe présente un potentiel important pour améliorer le traitement du cancer en tirant parti des avantages spatiaux, dosimétriques et biologiques de chaque modalité. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour surmonter les défis techniques et cliniques afin de permettre une utilisation optimale de cette approche thérapeutique prometteuse. Le passage de relais entre l’oncologue radiothérapeute, le médecin nucléaire, et l’oncologue médical doit être optimisé pour assurer une prise en charge fluide des patients et anticiper les complications potentielles des traitements combinés. Cela pourrait également inclure la prévention des hospitalisations et la planification des soins de manière plus proactive.

# Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.