# RIBOSTAPH

## La traduction et son contrôle chez *Staphylococcus aureus* : conséquences sur la virulence et la réponse aux stress

### Rappel des objectifs

Le contrôle de la biosynthèse des protéines (traduction) et la bio- logie des acides ribonucléiques (ARN) chez les bactéries ont été fortement étudiés ces dernières décennies. Le ribosome, machinerie de la synthèse des protéines, est souvent la cible de nombreux ré- gulateurs (ARN, protéines), qui permettent d'adapter rapidement la réponse des bactéries à des changements de leur environnement. La plupart des études ont cependant été menées sur la bactérie modèle *Escherichia coli*, alors que moins d'informations existaient pour les bactéries éloignées dans l'évolution telles que *Staphy- lococcus aureus*, pathogène opportuniste majeur chez l'humain, responsable d'infections nosocomiales et communautaires sé- vères. RIBOSTAPH avait pour objectifs de définir le rôle du contrôle traductionnel sur la physiopathologie de *S. aureus*, de caractériser les perturbations de ces régulations en réponse aux changements de l'environnement (réponse au stress, traitement antibiotique) et les interconnections entre les différentes voies métaboliques et la virulence, ainsi que d'élucider la structure de la machinerie de tra- duction (ribosome) à haute résolution. L'un des défis est d'acquérir des connaissances sur les mécanismes de régulation qui bloquent le ribosome en action (voir figure).

### Résultats majeurs

RIBOSTAPH a reposé sur une synergie entre les trois partenaires afin de suivre le ribosome en action et d'identifier les événements qui régulent son activité. Une grande quantité de données est mainte- nant disponible pour la communauté.

1. Nous avons tout d'abord montré que les ARN non codants (ARNs) corégulent la traduction de nombreux ARN messagers (ARNm) en réponse à une carence nutritionnelle, à l'homéostasie des ions (mécanismes de défense de l'hôte lors d'une infection), et lors d'un traitement aux antibiotiques. Ces ARN interconnectent le métabolisme bactérien, les réponses aux stress et la virulence.

2. Nous avons identifié un nouveau facteur de virulence, il s'agit d'une protéine fixant l'ARN, qui facilite le recrutement des ribo- somes sur les ARNm codants pour des exotoxines majeures pour initier leur synthèse.

3. Les structures à haute résolution du ribosome actif ou bloqués par des protéines régulatrices ont révélé de nouvelles stratégies spécifiques à *S. aureus* pour réprimer la traduction lors de stress. RIBOSTAPH a élucidé une étonnante variété de mécanismes qui régulent soit l'activité du ribosome, soit son recrutement sur les ARNm. Il a aussi mis en exergue l'importance des bases modifiées des ARN lors de la traduction, ouvrant un nouveau champ d'ex- ploration qui est l'étude de leur dynamique et la reprogramma- tion de la synthèse protéique lors d'une infection. Ces recherches fondamentales sont essentielles pour mieux comprendre la

physiopathologie de *S. aureus* et, à plus long terme, pour iden- tifier de nouvelles drogues capables de bloquer spécifiquement le ribosome de manière spécifique et durable.

### Production scientifique et valorisation

L'ensemble de ce travail a fait l'objet de seize publications et de six revues, a conduit à deux thèses soutenues à l'Université de Stras- bourg et à plusieurs communications orales lors de congrès inter- nationaux.

Georg J. et al., (2020) The power of cooperation: Experimental and computational approaches in the functional characterization of bacterial sRNAs, *Mol. Microbiol.* 113:603.

Golubev A. et al., (2020) Cryo-EM structure of the ribosome func- tional complex of the human pathogen *Staphylococcus aureus* at 3.2 Å resolution, *FEBS Lett.* 594:3551.

Khusainov I. et al., (2020) Mechanism of ribosome shutdown by Rsfs in *Staphylococcus aureus* revealed by integrative structural biology approach, *Nature Commun.* 11:1656.

Bronsky D. et al., (2019) A multifaceted small RNA modulates gene expression upon glucose limitation in *Staphylococcus aureus*, *EMBO J.* 38:e99363.

Lalaouna D. et al., (2019) RsaC sRNA modulates the oxidative stress response of *Staphylococcus aureus* during manganese starvation, *Nucleic Acids Res.* 47:9871.

Khusainov I. et al., (2017) Structures and dynamics of hibernating ribosomes from *S. aureus* mediated by intermolecular interactions of HPF, *EMBO J.* 6:2073.

Tomasini A. et al., (2017) The RNA targetome of *Staphylococcus au- reus* non-coding RNA RsaA: impact on cell surface properties and defense mechanisms, *Nucleic Acids Res.* 2017 45:6746.

Khusainov I. et al., (2016) Structure of the 70S ribosome from human pathogen *Staphylococcus aureus*, *Nucleic Acids Res.* 44:10491.

Le projet RIBOSTAPH est un projet de recherche collaborative. Le projet a commencé en octobre 2016 et a duré 54 mois. Il a bénéficié d'une aide ANR de 576 183 euros.

### PARTENAIRES

François Vandenesch, Centre International de Recherche en Infectiologie
Marat Yusupov, Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire

### COORDINATRICE

Pascale Romby
p.romby@ibmc-cnrs.unistra.fr
Architecture et Réactivité de l'ARN

De multiples facteurs (ARN ou protéines) agissent comme inhibiteurs (barre noire) ou activateurs (flèche noire) du fonctionnement du ribosome en réponse à divers stress chez *Staphylococcus aureus*.

© Stefano Marzi

<figure><img src="image_74.png" /></figure>
# SpABC-TCS

## Mécanisme de résistance aux peptides antimicrobiens par un transporteur ABC couplé à un système de régulation à deux composants chez *Streptococcus pneumoniae*

### Rappel des objectifs

La résistance aux antibiotiques est une menace de santé publique qui concerne tous les pathogènes bactériens, ainsi que tous les médicaments thérapeutiques. Les peptides antimicrobiens constituent un élément majeur de défense de la plupart des organismes vivants contre les bactéries qui les infectent et sont considérés comme une alternative prometteuse pour lutter contre les pathogènes. Toutefois, les bactéries disposent de quelques mécanismes pour résister à ces peptides antimicrobiens, et l'un des mécanismes majeurs implique l'utilisation de transporteurs ABC dédiés à cette fonction. Une propriété unique de ces transporteurs est qu'ils co-pèrent avec des systèmes de régulation à deux composants (TCS) pour détecter la présence de ces peptides antimicrobiens et induire l'expression des gènes du transporteur pour augmenter les niveaux de résistance cellulaire. Le mécanisme moléculaire de ces systèmes de détection/transport est peu connu et nous avons ici identifié et étudié le mécanisme moléculaire d'un de ces modules de résistance chez *Streptococcus pneumoniae*. Cette bactérie pathogène, plus communément appelée pneumocoque, cause différentes maladies (otites, pneumonies, méningites, voire septicémies), et est responsable de près d'un million de morts par an dans le monde.

### Résultats majeurs

Streptococcus pneumoniae est une bactérie commensale du nasopharynx humain qui peut, dans certaines circonstances, devenir un pathogène virulent et invasif. Les stratégies qui permettent à S. pneumoniae de survivre dans divers environnements du corps humain sont encore mal comprises. L'un des mécanismes les plus répandus permettant aux bactéries de détecter les changements environnementaux et de promouvoir des réponses adaptatives en modulant l'expression des gènes sont les systèmes de régulation à deux composants (TCS). Parmi les 13 TCS présents chez cette bactérie, il avait été démontré que TCS01 était fortement impliqué dans la virulence de la bactérie, mais sa fonction biologique était inconnue. Nous avons démontré que TCS01 et un transporteur ABC de la sous-famille BceAB coopèrent en effet pour induire une résistance à un certain nombre de peptides antimicrobiens de structures non-apparentées, qui ciblent tous des précurseurs essentiels à la synthèse de la paroi bactérienne. Nous avons déterminé que TCS01 permettait de surexprimer le transporteur ABC, tandis que ce dernier permet d'établir la résistance du système. Nous avons réussi la surexpression, la purification et la reconstitution du transporteur ABC, révélant ainsi les premières propriétés fonctionnelles de ce type de transporteur.

Un module de résistance aux peptides antimicrobiens chez S. pneumoniae. Le transporteur ABC (vert) reconnaît les peptides antimicrobiens (bleu). Cela induit une cascade de phosphorylation sur l'histidine kinase (rose) et le régulateur de réponse (gris) ainsi que sur la surexpression du transporteur ABC.
© Cédric Orelle

### Production scientifique et valorisation

Ce travail a fait l'objet de six publications et de cinq présentations dans des congrès internationaux ou nationaux. Ce projet a aussi permis d'initier une collaboration avec des partenaires industriels (Calixar et Biotem). Le consortium a obtenu un financement en recherche et développement (R&D) Booster à la région Rhône-Alpes, dans lequel le transporteur ABC d'intérêt sera l'une des protéines membranaires cibles utilisées comme preuve de concept pour la génération de nanobodies. Ce projet, IMABGEN, a pour objectif de créer une nouvelle plateforme de sélection d'anticorps dirigés contre des protéines membranaires pour la recherche analytique, le diagnostic ou l'utilisation thérapeutique.

Mathieu K. et al., (2019) Functionality of membrane proteins overexpressed and purified from E. coli is highly dependent upon the strain, *Sci. Rep.* 9(1), 2654.

Orelle C. et al., (2019) Multidrug ABC transporters in bacteria, *Res. Microbiol.* 170(8):381-391.

Mächtel R. et al., (2019) An integrated transport mechanism of the maltose ABC importer, *Res. Microbiol.* 170(8):321-337.

Lewinson O. et al., (2020) Structures of ABC transporters: Handle with care, *FEBS Lett.* 594(23):3799-814.

Diagne A. M. et al., (2022) Identification of a two-component regulatory system involved in antimicrobial peptide resistance in *Streptococcus pneumoniae*, *PLOS Pathogens*. 18(4):e1010458.

Di Cesare M. et al., (2022) Functional overexpression of membrane proteins in E. coli: the good, the bad and the ugly, *Methods Mol. Biol.* (sous presse)

Le projet SpABC-TCS est un projet de recherche collaborative.

Le projet a commencé en février 2018 et a duré 42 mois.

Il a bénéficié d'une aide ANR de 334 260 euros.

### PARTENAIRES

Jérôme Lemoine, Institut des Sciences Analytiques

### COORDINATEUR

Cédric Orelle
cedric.orelle@ibcp.fr

Molecular Microbiology and Structural Biology

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# sRNA-FIT

## Adaptation par ARN régulateurs chez *Staphylococcus aureus*

### Rappel des objectifs

Si les infections bactériennes ont décimé une grande partie de l'humanité, la découverte des antibiotiques au siècle dernier a laissé espérer que ce spectre mortel n'était qu'une relique du passé. Cependant, l'émergence de bactéries multirésistantes aux antibiotiques nous rappelle que la lutte contre ces infections est permanente et qu'il faudra toujours trouver de nouvelles molécules antimicrobiennes. Le staphylocoque doré (*S. aureus*) est une bactérie commensale de l'humain et d'autres animaux. Cependant, elle peut être responsable de nombreuses pathologies tant bénignes que mortelles. C'est aussi l'un des premiers agents responsables des infections contractées dans les hôpitaux. Les bactéries perçoivent des signaux environnementaux et adaptent en temps réel leur composition pour optimiser leur survie et leur prolifération. Le « succès» de *S. aureus* en tant que pathogène est dû à un arsenal de gènes de virulence, une grande adaptabilité et sa possibilité de devenir résistant à de nombreux antibiotiques.

Les deux équipes impliquées dans ce projet étudient la fonction des ARN régulateurs chez les bactéries pathogènes. Ces ARN sont des séquences d'acides ribonucléiques, fréquemment courtes et non codantes, qui ajustent le niveau d'expression des gènes aux conditions environnementales pour maximiser la survie des bactéries. Le projet visait à identifier et caractériser les ARN régulateurs de *S. aureus* ayant un impact sur la virulence et la résistance aux antibiotiques.

### Résultats majeurs

Nous avons construit une collection de mutants de *S. aureus* où les gènes des ARN régulateurs sont remplacés par des étiquettes d'ADN. Des expériences de compétition de croissance sont réalisées avec l'ensemble des mutants dans différentes conditions de culture. Chaque mutant est quantifié grâce à son étiquette. Cette stratégie a permis d'identifier des ARN régulateurs requis pour une adaptation de la bactérie aux antibiotiques ou à des carences nutritionnelles. Ainsi, nous avons caractérisé un ARN régulateur quit pour l'adaptation à l'absence de fer, une condition rencontrée par les bactéries infectant l'humain. Nous avons montré que cet ARN était responsable de la réduction de la synthèse de protéines contenant du fer et qu'il est activé lors d'une carence en fer. Nous observons, via cet exemple, l'ingéniosité des bactéries pour s'adapter aux conditions nutritionnelles imposées par l'hôte infecté.

En absence de ce système, les bactéries sont moins virulentes. Une application envisageable pour contrer les infections staphylococciques serait de trouver un antagoniste de ce système. Un exemple d'ARN régulateur associé avec une résistance antibiotique est présenté sur l'illustration. Un deuxième volet de ce travail a porté sur la caractérisation de petites séquences ARN responsables de la synthèse de petits peptides toxiques pour les bactéries. Ces observations ont permis la génération d'un brevet sur l'utilisation de pseudopeptides cycliques comme agents antimicrobiens. Des recherches visant à utiliser ces molécules pour des applications thérapeutiques sont en cours.

### Production scientifique et valorisation

Le Huyen K. B. et al. (2021) *Nucleic Acids Res.* 49(18): 10644-10656.

Chlebicka K. et al., (2021) *Genes (Basel)*. 12(5): 770.

Dejoies L. et al., (2021) *Sci. Rep.* 11: 6892.

Liu W. et al., (2020) *BMC Res. Notes*. 13: 63.

Felden F. et al., (2019) *Genes (Basel)*. 10(1): 22.

Riffaud C. et al., (2019) *Nucleic Acids Res.* 47(4): 1740-1758.

Germain-Amiot N. et al. (2019) *Nucleic Acids Res.* 47(4): 1759-1773.

Rochat T. et al., (2018) *Nucleic Acids Res.* 46(17): 8803-8816.

Felden B. et al., (2018) *Antimicrob. Agents Chemother.* 62(5): e02503-17.

Liu W. et al., (2018) *Front Microbiol.* 9: 228.

Sinel C. et al., (2017) *Sci. Rep.* 7: 11067.

Bronsard J. et al., (2017) *Sci. Rep.* 7: 4565.

Ivain L. et al., (2017) *Nucleic Acids Res.* 45(8): 4994-5007.

Le projet sRNA-FIT est un projet de recherche collaborative. Le projet a commencé en octobre 2015 et a duré 61 mois. Il a bénéficié d'une aide ANR de 450 000 euros.

### PARTENAIRE

Brice Felden, ARN régulateurs bactériens et médecine

### COORDINATEUR

Philippe Bouloc

philippe.bouloc@i2bc.paris-saclay.fr

Institut de Biologie Intégrative de la Cellule

Une collection de mutants de *S. aureus* est cocultivée dans des milieux sans ou avec antibiotiques. Dans cet exemple, l'absence de l'ARN 6S génère une hypersensibilité à un antibiotique (fitness altéré) confirmée par croissance sur boîte de Pétri.
© Philippe Bouloc

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<figure><img src="image_77.png" /></figure>
Molécules
thérapeutiques
et nouvelles
approches

<table><tr><td>2FightTb</td><td>65</td></tr><tr><td>ANTITUB</td><td>66</td></tr><tr><td>Combinatorials</td><td>67</td></tr><tr><td>DesInMBL</td><td>68</td></tr><tr><td>EFFORT</td><td>69</td></tr><tr><td>FAREWEL</td><td>70</td></tr><tr><td>GLYCOMIME</td><td>71</td></tr><tr><td>Imperio</td><td>72</td></tr><tr><td>PerfoBac</td><td>73</td></tr><tr><td>PPTases</td><td>74</td></tr><tr><td>RUMBA</td><td>75</td></tr><tr><td>sPECTRAL</td><td>76</td></tr><tr><td>Tea-4-Two</td><td>77</td></tr></table>
# 2FightTb

## De l'identification de fragments à la découverte d'inhibiteurs de MabA (FabG1) un nouveau challenge pour traiter la tuberculose

### Rappel des objectifs

La tuberculose, une maladie causée par la bactérie *Mycobacterium tuberculosis*, est l'une des principales causes de décès par un agent infectieux unique. Selon l'Organisation mondiale de la santé, cette maladie conduit chaque année à 1,5 million de décès et 10 millions de nouveaux cas dans le monde. Le traitement de la maladie implique une chimiothérapie longue qui provoque de nombreux effets secondaires et le nombre de bactéries résistantes aux médicaments antituberculeux est en constante augmentation. Il est donc nécessaire de trouver de nouvelles solutions thérapeutiques. Les acides mycoliques sont des acides gras jouant un rôle essentiel dans l'architecture et la perméabilité de la paroi de *M. tuberculosis*. La machinerie de biosynthèse des acides mycoliques, qui est la cible de plusieurs anti-tuberculeux, représente un réservoir important de cibles attrayantes. La protéine MabA (FabG1), impliquée dans la biosynthèse des acides mycoliques, a génétiquement été montrée comme essentielle pour la survie de *M. tuberculosis*. L'objectif du projet était d'identifier les premiers inhibiteurs de MabA de type petites molécules et d'optimiser leurs propriétés physicochimiques, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques dans l'optique de concevoir de nouvelles thérapies contre la tuberculose et de surmonter la résistance aux médicaments.

### Résultats majeurs

Afin d'identifier des molécules capables d'inhiber l'enzyme MabA, un nouveau test enzymatique à haut débit, robuste et robotisable, basé sur la spectrométrie de masse, a été développé et optimisé pour une utilisation encriblage au format 384 puits. Ce test consiste à quantifier par LC-MS/MS le produit de la réaction enzymatique en présence d'un inhibiteur potentiel. Deux criblages de 1280 et 2985 composés ont été réalisés sur la plateforme Equipex Imaginex-Biomed à l'Institut Pasteur de Lille, en utilisant ce nouveau test enzymatique. Les meilleurs inhibiteurs de MabA ont été sélectionnés et validés par des expériences de dose-réponse. Ceci a permis l'identification des premiers inhibiteurs de MabA de type petites molécules. Des analogues de ces inhibiteurs possédant un motif acide anthranilique ont ensuite été synthétisés puis testés sur l'enzyme afin d'établir des relations structure-activité. Une chimiothèque de 240 composés a été synthétisée en phase solide afin d'augmenter rapidement la diversité structurale des composés et d'améliorer leur solubilité et leur stabilité en milieu biologique. Une nouvelle collaboration a été initiée avec Xavier Hanoulle (RID-AGE Lille, France) afin de confirmer la liaison des composés à MabA par des expériences de RMN du fluor 19. Les meilleurs inhibiteurs ont été

testés sur *M. tuberculosis* afin de mesurer leur capacité à inhiber la croissance bactérienne. L'absence de corrélation entre l'inhibition de MabA *in vitro* et l'inhibition de la croissance bactérienne nous a conduit à investiguer le mécanisme d'action des composés *in bacterio*. Ceci nous a permis de conclure que la fonction acide carboxylique présente dans la structure des inhibiteurs était responsable de l'activité antibactérienne.

### Production scientifique et valorisation

Ce projet a donné lieu à quatre publications ainsi qu'à de nombreuses présentations orales et affiches dans des congrès nationaux et internationaux, et une thèse soutenue en 2020 à l'Université de Lille.

Faïon L. et al., (2020) Discovery of the first *Mycobacterium tuberculosis* MabA (FabG1) inhibitors through a fragment-based screening, *Eur. J. Med. Chem.* 200, 112440.

Kussau T. et al., (2018) Structural rearrangements occurring upon cofactor binding in the *Mycobacterium smegmatis* beta-ketoacyl-acyl carrier protein reductase MabA, *Acta crystallographica, Section D, Structural biology.* 74, 383.

Prevet H. et al., (2016) Microwave-assisted synthesis of functionalized spirohydantoins as 3-D privileged fragments for scouting the chemical space, *Tetrahedron Lett.* 57, 2888.

Tran, N. C. et al., (2015) Synthesis of functionalized 2-isoxazolines as three-dimensional fragments for fragment-based drug discovery, *Tetrahedron Lett.* 56, 4119.

Le projet 2FightTb est un projet jeunes chercheuses et jeunes chercheurs.

Le projet a commencé en février 2014 et a duré 42 mois.

Il a bénéficié d'une aide ANR de 255 000 euros.

COORDINATRICE

Marion Flipo

marion.flipo@univ-lille.fr

Médicaments et Molécules pour agir sur les systèmes vivants

Cheminement scientifique ayant conduit à la découverte des premiers inhibiteurs de l'enzyme MabA (FabG1).

© Ruben C. Hartkoorn

<figure><img src="image_78.png" /></figure>
# ANTITUB

## Approches bisubstrat et prodrogue pour la conception d'inhibiteurs inédits de la DXR :
nouveaux antimicrobiens et antituberculeux

### Rappel des objectifs

La multirésistance des bactéries aux antimicrobiens est devenue un problème majeur de santé publique. De nombreux micro-organismes sont désormais considérés comme des pathogènes prioritaires, en particulier ceux regroupés sous l'acronyme ESKAPE : *Enterococcus faecium*, *Staphylococcus aureus*, *Klebsiella pneumoniae*, *Acinetobacter baumannii*, *Pseudomonas aeruginosa* et *Enterobacter spp.*, ou encore *Mycobacterium tuberculosis*, responsable de la tuberculose. Ainsi, il est urgent d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques afin de développer de nouveaux antimicrobiens. Les isoprénoides sont des molécules présentes chez tous les êtres vivants qui assurent des fonctions cellulaires essentielles, par exemple, le cholestérol ou les hopanoïdes stabilisant les membranes et les ubiquinones intervenant dans les chaînes respiratoires (figure 1). Ces molécules sont biosynthétisées à partir de deux précurseurs, l'isopentényl-pyrophosphate (IPP) et le diméthylallyl-pyrophosphate (DMAPP). Chez l'humain, ces précurseurs sont synthétisés par la voie de biosynthèse du mévalonate. Cependant, la plupart des bactéries pathogènes, les ESKAPE et également *Mycobacterium tuberculosis*, synthétisent l'IPP et le DMAPP en utilisant une voie de biosynthèse alternative, la voie du méthylerythritol phosphate (MEP) [figure 1]. Cette voie de biosynthèse étant absente chez l'humain, toutes les enzymes intervenant dans cette voie de biosynthèse sont des cibles potentielles pour le développement de nouveaux antimicrobiens. Un antibiotique naturel, la fosmidomycine, inhibe très efficacement *in vitro* la désoxyxylulose réductoisomérase (DXR), la deuxième enzyme de la voie du MEP (figure 2). Toutefois, certaines souches bactériennes sont devenues résistantes à ce composé. Afin d'obtenir des inhibiteurs plus spécifiques et plus efficaces, deux stratégies ont été envisagées. L'approche obligand consiste à synthétiser des ligands bio-orthogonaux appropriés et complémentaires qui réagiront par une « click » *in situ* de manière à former un inhibiteur irréversible. L'approche bisubstrat consiste en la synthèse d'une molécule unique ciblant simultanément le site actif de la DXR et celui du cofacteur, permettant ainsi d'augmenter la spécificité de l'inhibition (figure 2). La seconde problématique est liée à l'imperméabilité des inhibiteurs de la DXR vis-à-vis des mycobactéries. Celle-ci pourrait être surmontée en synthétisant les inhibiteurs sous forme de prodrogues et ainsi ouvrir la voie vers de nouveaux antituberculeux.

### Résultats majeurs

#### Synthèse d'inhibiteurs bisubstrats et obligands de la DXR

- Approche obligand. En se basant sur les prédictions obtenues par bio-informatique, une série de composés portant un groupement azoture sur la fosmidomycine via un bras espaceur carboné de longueur variable, a été réalisée. Ces composés testés sur la DXR d'E. coli ont montré des résultats prometteurs, puisqu'ils inhibent l'enzyme avec des IC₅₀ de l'ordre du nM.

- Approche bisubstrat. La synthèse de molécules uniques ciblant simultanément le site actif et une poche hydrophobe de la DXR a été réalisée. L'une d'entre elles inhibe la DXR d'E. coli avec des IC₅₀ de l'ordre du nM.

#### Synthèse de prodrogues

Parmi la quarantaine de prodrogues synthétisées, quatorze d'entre elles inhibent la croissance d'une souche non pathogène de M. smegmatis. Parmi celles-ci, certaines inhibent efficacement le protozoaire responsable du paludisme.

Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement de nouveaux antimicrobiens.

### Production scientifique et valorisation

#### Publications

Munier M. et al., (2017) *Bioorg. Med. Chem.* 25, 684-689.

Munier M. et al., (2019) *Bioorg. Chem.* 89, 103012.

Munier M. et al., (2021) *Molecules.* 26,16.

#### Communications orales

Grosdemange-Billiard C., *PharmaMed-2016, International Conference on Medicinal and Pharmaceutical Chemistry*, 5-7 Décembre, Dubai, UAE.

Grosdemange-Billiard C., 14 Septembre 2016, University of Adelaide, Chemistry Department, Adelaide, Australie.

Grosdemange-Billiard C., 20 Septembre 2016, University of Western Australia, Chemistry Department, Perth, Australie.

#### Communications

Dreneau A. et al., *53ᵉ Semaine d'Étude en Chimie Organique*, 29 Mai-4 Juin 2016, Suliac, France.

Allamand A. et al., *RECOB 18, 20-24 Mars 2022*, Aussois, France.

Ricciardi M. et al., *259th National ACS Meeting*, 22-26 Mars 2020, Philadelphie, PA, USA.

Manning I. et al., *255th National ACS Meeting*, 18-22 Mars 2018, New Orleans, LA, USA.

Le projet ANTITUB est un projet de recherche collaborative.

Le projet a commencé en octobre 2013 et a duré 42 mois.

Il a bénéficié d'une aide ANR de 369 466 euros.

#### PARTENAIRESS

Roland Stote, Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire

Burkhard Bechinger, Biophysique des membranes et RMN, Institut de Chimie de Strasbourg

#### COORDINATRICE

Catherine Grosdemange-Billiard

grosdemange@unistra.fr

Laboratoire de Chimie et Biochimie de Molécules Bioactives, Institut de Chimie de Strasbourg

Biosynthèse des isoprénoides selon les deux voies métaboliques (1). La DXR, deuxième enzyme de la voie du MEP, inhibiteur naturel et inhibiteur bisubstrat (2).

© Catherine Grosdemange-Billiard

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<figure><img src="image_80.png" /></figure>
# Combinatorials

## Novel drugs and drug combinations against bacterial growth, survival and persistence; from high-throughput screening to mechanism of action

### State of the art and scientific aims

The effort required for developing new drugs and the limited profit margins for antibiotics has led most pharmaceuticals to close down their antibiotic R&D departments in the last 25 years. With infections by multi-resistant microbes rising alarmingly in the same timeframe, the stakes have become high for the situation to revert urgently. Combinatorial treatments and/or drug re-usage could fill the gap and address the urgent need for new therapies against life-threatening infections. We have put together a team with diverse expertise to screen tens of thousands of combinations of FDA-approved drugs for identifying strong synergistic pairs against major resistant pathogens. Synergies will be further dissected mechanistically, studied pharmacologically and validated in relevant animal models. Our specific aims were:

1. Identification of potent antimicrobial adjuvants.

2. Profiling ~5,000 pairwise drug combinations in each species *in vitro*

3. Mechanistic dissection of drug-drug interactions

4. Integrated in vitro PK/PD modeling

5. Animal model validation & in vivo PK/PD modeling

5. We showed that several of these combinations (potentiating antibiotic action, blocking competence, mitigating collateral damage of antibiotics) work also in animal models.

(6) We developed frameworks to apply PK/PD models to very large amounts of drug combinations and demonstrated that they are very useful for inferring what drives the interaction.

### Scientific outcomes

Brochado A.R. and al., (2018) Species-specific activity of antibacterial drug combinations, *Nature*. 559: 259-263.

Gerstel A. and al., (2020) Oxidative stress antagonizes fluoroquinolone drug sensitivity via the SoxR-SUF Fe-S cluster homeostatic axis, *PLOS Genet*. 16(11):e1009198.

Herisse M. and al., (2017) Silver potentiates aminoglycoside toxicity by enhancing their uptake, *Mol. Microbiol*. 105:115-126.

### Main results

(1) We profiled 1000's of drug-drug interactions in 3 Gram-positive and 3 Gram-negative species and discovered a plethora of new synergies, a subset of which we showed retained activity against a panel of MDR clinical isolates. We also identified a number of unexpected antagonisms of common medication.

(2) We deduced a number of general principles that drive drug-drug interactions in bacteria: the outcome of interactions is largely species-specific and antagonisms are more common than synergies. We later used these concepts to identify antidotes for the collateral damage of antibiotics against commensal microbes.

(3) We identified non-antibiotic drugs that can be used to block natural competence of *S. pneumoniae*, and thereby antibiotic resistance development by HGT.

(4) We identified underlying mechanisms of drug mode-of-action and drug-drug interactions. We discovered that the food additive vanillin potentiates the activity of spectinomycin by promoting its uptake via a transporter (which is specific to *E. coli* and *Shigella* pathogens), and that of competence blockers in *S. pneumoniae*, which work by dissipating the proton motive force (pmf).

Le projet Combinatorials est un projet de recherche collaborative international.

Le projet a commencé en avril 2016 et a duré 3 années.

Il a bénéficié d'une aide ANR de 206 496 euros.

### PARTENAIRES

Frédéric Barras, Aix-Marseille Université, CNRS, Marseille

Athanasios Typas, European Molecular Biology Laboratory, Allemagne (coordonateur)

Jan-Willem Veening, University of Groningen, Pays-Bas

Charlotte Kloft, Freie Universität Berlin, Allemagne

Bernt Eric Uhlin, Umeå University, Suède

Birgitta Henriques Normark, Karolinska Institute, Suède

### CONTACT

Frédéric Barras

fbarras@pasteur.fr

SAMe Unit, Institut Pasteur, Paris

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# DesInMBL

## Structure-guided design of pan inhibitors of metallo-β-lactamases

### Rappel des objectifs

La résistance aux antibiotiques est aujourd'hui un enjeu majeur de santé publique. L'utilisation des β-lactamines, antibiotiques large-ment prescrits pour traiter les infections bactériennes, est menacée par la dissémination des β-lactamases capables de les désactiver. Ce phénomène est tout particulièrement bien illustré avec l'émer-gence d'entérobactéries productrices de carbapénémases (EPC), enzymes capables d'inactiver les β-lactamines au spectre d'ac-tivité le plus large et considérés comme antibiotiques de derniers recours. Parmi les carbapénémases, les métallo-β-lactamases (MBL), et plus particulièrement NDM, sont inquiétantes car aucun des nouveaux traitements n'est actif sur ces enzymes.

Les objectifs étaient de : 1) mieux comprendre la relation struc-ture-fonction de plusieurs MBL cliniquement pertinentes (IMP, NDM et VIM) par mutagenèse dirigée, cristallographie aux rayons X et la modélisation moléculaire ; 2) de prédire l'impact des mutations sur le profil d'hydrolyse des MBL; 3) d'utiliser les résultats expérimentaux pour concevoir des molécules chimiques capable d'inhiber les MBL ; 4) de construire une base de données biochimiques et structurelles de toutes les β-lactamases.

### Résultats majeurs

Au cours de ce projet, plusieurs nouvelles carbapénémases ont été décrites, qu'il s'agisse de MBL (VIM-28,-54, IMP-14,-58, TMB-1, LMB-1, NDM-4,-5,-6,-7,-19), mais aussi la classe A (KPC-5,-6,-7,-14,-18, -31,-33,-39 ; Sme-4 ; IMI-3,-17), et la classe D (de type OXA-48 [OXA-517, -519, -505, -484, -793] ; OXA-427 ; OXA-23 dans *P. mirabilis*). De plus, les performances de plusieurs nouveaux tests de diagnostic des carbapénémases ont été évaluées.

La mutagenèse dirigée basée sur NDM-1 dans la boucle 1 (M61A, V65A et G67A) a entraîné des profils hydrolytiques similaires à ceux de NDM-1. La mutation dans la boucle 3 (K224A) a entraîné une enzyme avec de très faibles propriétés hydrolytiques de β-lactame. De même, les 4 mutants au cœur du site actif (L4, L5 ; notamment D199A et S262A) présentent les phénotypes les plus altérés.

19 mono-mutants aléatoires/sur plus de 1000 analysés ont été caractérisés : (A) 11 étaient situés à proximité des différentes boucles formant le site actif avec 3 types de profils d'antibiogramme : 1) perte totale d'activité, 2) sensibilité intermédiaire par rapport à NDM-1, et 3) un mutant, E149V avec des CMIs aux carbapénèmes légèrement augmentées par rapport à NDM-1 ; (B) 8 étaient situés en dehors des boucles connues, mais avec des profils similaires à ceux décrits ci-dessus. Les données cinétiques ont montré que le mutant E149V avait une affinité plus faible pour tous les

β-lactamines par rapport au NDM-1, et une vitesse d'hydrolyse des carbapénèmes deux fois plus élevée par rapport à NDM-1.

Nous avons obtenu plusieurs petites molécules capables d'inhiber toutes les MBL, et notamment les NDM avec une IC50 de 100 nM. Le docking et la dynamique moléculaire ont confirmé le mode de liaison attendu de cette série.

### Production scientifique et valorisation

Les résultats du projet ont été publiés dans plus de quarante-six articles évalués par des pairs, fait l'objet de trente-quatre présen-tations orales par de jeunes scientifiques et ont été présentés sous forme d'affiches lors de congrès internationaux et nationaux.

La β-Lactamase DataBase (BLDB, http://bldb.eu) a été déve-loppée, il s'agit d'une ressource exhaustive contenant toutes les β-lactamases décrites à ce jour dans la littérature, ainsi que les structures cristallographiques de ces enzymes qui ont été déposées dans la banque de données sur les protéines (PDB). Cette base de données sert de référence dans le domaine des β-lactamases

Les résultats de ce projet ont fait l'objet d'un brevet protégeant la série chimique développée : Dipeptides Cys-Trp vs carbapé-némases : PCT WO2021/255156 (23/12/2021) [https://data.inpi.fr/brevets/WO2021255156].

Le projet DesInMBL est un projet de recherche collaborative international.

Le projet a commencé en décembre 2014 et a duré 48 mois.

Il a bénéficié d'une aide ANR de 356 824 euros.

### PARTENAIRES

Laurent Salmon, Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d'Orsay

Bogdan Iorga, Institut de Chimie des Substances Naturelles

Youri Glupczynski, CNR Résistance aux antibiotiques, Belgique

Mariusz Jaskolski, Center for Biocrystallographic Research, Pologne

### COORDINATEUR

Thierry Naas

thierry.naas@bct.aphp.fr

Immunologie des maladies virales, auto-immunes, hématologiques et bactériennes

Structure du site active de NDM-1 (marron) avec un inhibiteur fixé dans le site actif de l'enzyme (bleu).

© Bogdan Iorga

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# EFFORT

## Développement d'inhibiteurs de pompes d'efflux pour contourner la résistance aux antibiotiques

### Rappel des objectifs

Les infections par des bactéries à Gram négatif résistantes aux antibiotiques constituent un risque majeur pour la santé publique et la recherche de nouvelles solutions thérapeutiques dans ce domaine a été déclarée comme une priorité par l'Organisation mondiale de la santé. En plus des mécanismes de résistance spécifiques aux antibiotiques, les bactéries à Gram négatif expriment aussi des pompes d'efflux de la superfamille RND (Resistance Nodulation Cell Division) qui sont très efficaces pour expulser de nombreux antibiotiques, les rendant ainsi inactifs. Les niveaux d'expression basale de ces pompes d'efflux constituent le principal obstacle à la découverte et au développement de nouveaux antibiotiques contre les bactéries à Gram négatif, et des mutations conduisant à la surexpression de ces pompes sont responsables de la résistance acquise à certains antibiotiques.

Compte tenu du rôle critique des pompes d'efflux RND dans la résistance des bactéries à Gram négatif, plusieurs inhibiteurs de pompes d'efflux ont été découverts et optimisés, mais aucun n'a encore atteint le stade du développement clinique. À partir des résultats prometteurs obtenus à l'issue d'un criblage phénotypique, ce programme de recherche collaboratif pluridisciplinaire a pour but de développer et de valider une nouvelle structure chimique en tant qu'inhibiteur de pompe d'efflux efficace pour sensibiliser les bactéries à Gram négatif aux antibiotiques.

### Résultats majeurs

Ce programme de recherche a réuni des experts européens en microbiologie, biologie moléculaire, chimie médicinale, biologie structurale et dynamique moléculaire, qui ont développé et caractérisé une famille de pyridylpipérazines comme nouveaux inhibiteurs de pompes d'efflux des bactéries à Gram négatif. Cette recherche collaborative a permis de réaliser des avancées majeures concernant ces composés, en améliorant leur puissance et leurs propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques, afin d'identifier des inhibiteurs capables de bloquer complètement l'activité des pompes d'efflux chez *E. coli* et en particulier la pompe d'efflux AcrAB-TolC. L'usage de ces composés permet la resensibilisation des bactéries aux antibiotiques, mimant ainsi les activités obtenues sur des bactéries dépourvues de ce système d'efflux.

Grâce à de nombreuses techniques développées au sein du consortium, le mécanisme d'inhibition de la pompe d'efflux AcrAB-TolC par les pyridylpipérazines a pu être élucidé, et s'est avéré unique par rapport aux inhibiteurs précédemment décrits. En effet, les pyridylpipérazines se lient à une poche allostérique dans la région transmembranaire d'AcrB, où elles interagissent avec des résidus clés impliqués dans le cycle catalytique de cette pompe d'efflux et empêchent la protéine de subir les changements de conformation nécessaires à l'expulsion des antibiotiques.

L'ensemble de ces recherches a donc conduit à l'identification d'une nouvelle classe de molécules qui empêche la résistance bactérienne aux antibiotiques due aux pompes d'efflux RND. Ces résultats ouvrent la perspective de développer les pyridylpipérazines en combinaison de l'antibiothérapie existante pour combattre la résistance aux antibiotiques chez les bactéries à Gram négatif et simplifier à l'avenir le développement de nouveaux antibiotiques. Les efforts se concentrent désormais sur la poursuite du développement des pyridylpipérazines comme candidats précliniques.

### Production scientifique et valorisation

Plé C. et al., (2022). Pyridylpiperazine-based allosteric inhibitors of RND-type multidrug efflux pumps, *Nat. Commun.* 13, 115.

Flipo M. et al., (2021) Gram-negative bacteria efflux pump inhibitors, *Application number* EP21306032.0.

Le projet EFFORT est un projet de recherche collaborative international.

Le projet a commencé en janvier 2020 et a duré 42 mois.

Il a bénéficié d'une aide ANR de 498 960 euros.

### PARTENAIRES

Marion Flipo, Médicaments et molécules pour agir sur les systèmes vivants

Klaas Pos, Goethe University Frankfurt, Allemagne

Achilleas Frangakis, Goethe University Frankfurt, Allemagne

Atillio Vargiu, University of Cagliari, Italie

### COORDINATEUR

Ruben C. Hartkoorn

ruben.hartkoorn@lnserm.fr

Centre d'Infection et d'Immunité de Lille

Image montrant le site de liaison allostérique des pyridylpipérazines dans AcrB, qui empêche l'efflux d'antibiotique médié par AcrAB-TolC et sensibilise les bactéries à de nombreux antibiotiques.

© Ruben C. Hartkoorn d'après Plé, C. et al., (2022). Pyridylpiperazine-based allosteric inhibitors of RND-type multidrug efflux pumps, *Nat. Commun.* 13, 115.

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<figure><img src="image_84.png" /></figure>

Pyridylpiperazine
Block pump at
allosteric site
# FAREWEL

## Combattre la résistance aux antibiotiques chez *Escherichia coli* grâce aux Eligobiotics®

### Rappel des objectifs

Si les antibiotiques ont révolutionné la médecine moderne, des résistances bactériennes toujours plus nombreuses émergent à un rythme inquiétant, remettant en cause nos acquis médicaux. En Europe, on recense chaque année 670 000 infections à bactérie multirésistante, engendrant un coût de 1,5 milliard d'euros et environ 33 000 décès<fnref n="1" />. Face à ce constat, le développement de nouveaux antibiotiques fait défaut.

L'espèce *Escherichia coli* préoccupe tout particulièrement la communauté scientifique. Bien que sa niche soit le tube digestif des vertébrés, où elle vit en commensale, elle agit en pathogène opportuniste et est incriminée dans 36 % des bactériés, avec une mortalité d'environ 30 % des patients dans le cas d'une infection par une souche antibiorésistante. En particulier, les *E. coli* possédant une enzyme capable de neutraliser les antibiotiques de la famille des β-lactamines (appelées BLSE pour β-Lactamases à Spectre Élargi) sont un problème majeur.

Eligo Bioscience développe une technologie innovante, les Eligobiotics®, vecteurs dérivés de virus ciblant exclusivement les bactéries et capacables d'introduire un système CRISPR-Cas dans la bactérie ciblée et de l'éliminer si celle-ci porte une séquence reconnue. Cette technologie peut ainsi être utilisée pour éliminer spécifiquement les *E. coli* du tube digestif, porteuses du gène BLSE, sans toucher aux autres bactéries bénéfiques du microbiote intestinal.

Ce projet ambitionne de concevoir des Eligobiotics® pour éliminer sélectivement les souches *E. coli* BLSE intestinales.

méthodes d'ingénierie pour étendre la portée des Eligobiotics® à d'autres bactéries dans le futur. Ce travail a permis de générer des Eligobiotics® présentant une efficacité maximale *in vitro* et *in silico*, par itérations successives d'optimisation du vecteur et du système CRISPR-Cas incorporé dans ce vecteur. Enfin, les candidats les plus prometteurs ont été testés sur un modèle animal développé par l'Inserm-Université Paris Cité-IAME afin d'établir la preuve de concept *in vivo*.

### Production scientifique et valorisation

Un article scientifique est en cours de préparation sur les résultats du projet.

En parallèle, deux demandes de brevet ont été déposées par Eligo Bioscience (demande WO/2021/250284, publiée en décembre 2021) et par l'Institut Pasteur demande provisoire US n°63/150563).

### Résultats majeurs

La collaboration avec l'Inserm-Université Paris Cité-IAME a permis d'une part la sélection, parmi près de 30 000 souches, de 125 *E. coli* BLSE isolées de patients, représentant la diversité épidémiologique des souches antibiorésistantes circulantes et fréquemment retrouvées aujourd'hui en clinique, et d'autre part, la caractérisation - via différentes techniques - de cette collection.

En parallèle, Eligo Bioscience a développé des Eligobiotics® capables de transduire le plus grand nombre de souches parmi cette collection et l'Institut Pasteur a mis au point de nouvelles

Le projet FAREWEL est un projet de recherche collaborative entreprises.

Le projet a commencé en novembre 2016 et a duré 54 mois.

Il a bénéficié d'une aide ANR de 534 576 euros.

### PARTENAIRES

David Bikard, Institut Pasteur

Erick Denamur, Centre de recherche Infection, Antimicrobiens, Modélisation, Evolution

### COORDINATEUR

Igor Stzepourginski

igor.stzepourginski@eligo-bioscience.com

Eligo Bioscience

Élimination sélective des bactéries cibles grâce aux Eligobiotics®.

© Eligo Bioscience

<figure><img src="image_85.png" /></figure>

<footnote n="1">¹"Knowledge, funding and action needed to keep antimicrobials working", OMS, Bureau Région Europe.</footnote>
# GLYCOMIME

## Glycomimes ciblant *Pseudomonas aeruginosa*: synthèse, criblage par une technologie de micropuce à ADN et évaluation sur bactéries

### Rappel des objectifs

*Pseudomonas aeruginosa* (PA) est une bactérie à Gram négatif opportuniste inoffensive pour les individus en bonne santé, mais pouvant s'avérer mortelle chez les individus immunodéprimés. Elle est impliquée dans 10 à 15 % des cas de maladies nosocomiales. Elle est aussi la principale cause de mortalité et morbidité des patients atteints de la mucoviscidose. L'émergence de souches multirésistantes aux antibiotiques pose un problème majeur de santé publique. Une alternative aux antibiotiques est l'inhibition des facteurs de virulence de PA impliqués dans l'adhésion aux tissus pulmonaires, l'internalisation cellulaire et la formation de biofilm. Ces phénomènes impliquent la reconnaissance de motifs sucres spécifiques à la surface du tissu cible par des protéines (lectines et adhésines) de la bactérie qui font de celles-ci des cibles thérapeutiques très attrayantes.

L'enjeu de ce programme a été de trouver les meilleurs ligands sucres de ces lectines et adhésines de PA, de concevoir les meilleures architectures moléculaires incorporant ces ligands de façon multivalente (glycoclusters) et de sélectionner les composés les plus actifs contre l'adhésion, l'internalisation et la formation du biofilm de PA.

### Résultats majeurs

Plus de 250 glycoclusters dirigés contre les lectines de PA ont été préparés en utilisant une chimie de type LEGO qui permet, à partir d'unités simples, de concevoir des architectures complexes et variées. La synthèse supportée des acides nucléiques, établie depuis plus de trente ans, et la chimie de multiconjugaison de type « Click » donnent un accès rapide à ces nouveaux glycoclusters porteurs d'une étiquette ADN spécifique.

Ceux-ci sont ensuite immobilisés sur une puce à ADN donnant une biopuce à glycoclusters. Ce système miniaturisé permet de déterminer rapidement l'affinité pour une lectine de plusieurs glycoclusters en parallèle, en utilisant des quantités infimes de composés. La modélisation moléculaire a permis de comprendre les paramètres clés sous tendant les interactions. La microscopie de force atomique (AFM) a été utilisée pour mesurer les forces mises en jeu dans l'adhésion d'une bactérie à une cellule épithéliale en l'absence ou

en présence des glycomimes précédemment sélectionnés. L'évaluation anti-infectieuse des glycoclusters s'est faite par inhibition de la formation de biofilm et de l'infection de cellules pulmonaires humaines en culture.

Les six meilleurs composés ont montré une diminution du biofilm de 40 % à 10 µM et une diminution de l'infection de 50 % à 100 µM. De plus, des études par AFM ont confirmé que LecA est fortement impliquée dans l'étape d'adhésion.

Finalement, un glycocluster testé sur des souris a confirmé le pouvoir anti-infectieux avec une forte augmentation de leur survie après infection par PA et une diminution de la dissémination bactérienne des poumons vers la rate.

### Production scientifique et valorisation

Nous avons démontré que cette stratégie était efficace pour accélérer la découverte de nouvelles molécules anti-infectieuses contre le *Pseudomonas aeruginosa*. Nous avons pu établir l'efficacité de ces molécules au niveau du petit animal. Leurs mécanismes d'action ont été décryptés depuis le niveau moléculaire, au niveau de la bactérie/cellule unique jusqu'aux essais *in vitro* et *in vivo*. Ces travaux ont donné lieu à onze publications dans des revues internationales, à un brevet et à plus de trente contributions scientifiques.

Le projet GLYCOMIME est un projet de recherche collaborative.

Le projet a commencé en mars 2013 et a duré 45 mois.

Il a bénéficié d'une aide ANR de 520 000 euros.

### PARTENAIRES

Sébastien Vidal, Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires

Eliane Souteyrand, Institut des Nanotechnologies de Lyon

Olivier Vidal, Unité de glycobiologie structurale et fonctionnelle

### COORDINATEUR

Jean-Jacques Vasseur

jean-jacques.vasseur@umontpellier.fr

Institut des biomolécules Max Mousseron

Synthèse (1), sélection sur puces à ADN des composés les plus affins pour les lectines bactériennes (2), détermination de l'effet antibiofilm (3) et anti-adhésif (4) et de l'effet anti-infectieux sur petit animal (5).

© Jean-Jacques Vasseur

<figure><img src="image_86.png" /></figure>
# Imperio

## Implants se formant in situ pour le traitement des parodontites

### Rappel des objectifs

La parodontite est une maladie inflammatoire chronique d'étiologie infectieuse à très forte prévalence, conduisant à la destruction des tissus de soutien de la dent et, finalement, à son déchaussement. Un adulte sur deux aux États-Unis présente une parodontite légère, modérée ou sévère. Le traitement de la parodontite est difficile car la répartition du principe actif vers les sites d'action (les poches parodontales) est limitée. Ainsi, de fortes concentrations en principe actif sont requises, exposant le patient à de graves effets secondaires. De plus, l'efficacité thérapeutique est limitée malgré l'existence de molécules très actives. Ces obstacles peuvent être surmontés en recourant aux formes galéniques à libération contrôlée locale. Différents systèmes ont été proposés, néanmoins la plupart contiennent des antibiotiques et souffrent d'un manque d'adhérence, combiné à des propriétés mécaniques inappropriées. Il en résulte un risque accru d'antibiorésistance et une expulsion incontrollée du système au cours du traitement.

L'objectif de ce projet était d'adresser ces problèmes et de développer des implants innovants se formant in situ : (1) faciles à injecter, (2) se répandant au sein des poches et adaptant leur géométrie et taille aux besoins individuels, (3) avec des temps de résidence fiables, (4) contrôlant la libération d'actifs non-antibiotiques dans le temps.

### Résultats majeurs

De nouveaux prototypes d'implants se formant in situ, chargés en chlorhexidine et ibuprofène ont été développés, permettant la libération simultanée des deux actifs à des vitesses préprogrammées. Différents types de principes actifs et un agent matriciel biodégradable et biocompatible ont été dissouts dans un solvant. Ces liquides ont été injectés dans un milieu aqueux simulant le contexte des poches parodontales. En présence d'eau, le solvant diffuse hors du système, induisant la précipitation de l'agent matriciel. Ce dernier emprisonne alors le principe actif : l'implant est ainsi formé in situ et libère les actifs de manière contrôlée dans le temps directement au site d'action. In vivo, cela conduit à des concentrations en principes actifs optimisées au sein des poches parodontales et, ainsi, à une efficacité thérapeutique optimale. De plus, l'exposition du reste du corps au principe actif est réduite et, ainsi, les effets secondaires indésirables sont minimisés. Les cinétiques de libération résultantes ont été suivies, ainsi que les temps de rétention et les cinétiques de dégradation au site d'action. Des techniques d'imagerie de pointe (basées sur la spectrométrie de masse) ont également été utilisées pour caractériser en détail les systèmes (par exemple, le suivi de la distribution des actifs dans l'environnement). Les formulations liquides sont plus faciles à injecter que les produits commerciaux existants et les implants résultants montrent

une adhésion supérieure. La libération des actifs est contrôlée sur plusieurs semaines. Les essais microbiologiques ont également démontré l'efficacité de ces implants dépourvus d'antibiotiques sur des souches issues de patients atteints de parodontites. De plus, un modèle murin de parodontite a permis de démontrer in vivo le bénéfice clinique de ces nouveaux systèmes innovants sur la régénération parodontale.

Ce projet a permis également à de nouvelles collaborations d'être initiées, notamment sur les relations entre la parodontite et les ma-ladies inflammatoires chroniques de l'intestin.

### Production scientifique et valorisation

Agossa K. et al. (2017) *International Journal of Pharmaceutics*. 521, 282-293.

Batool, F. et al. (2018) *Materials*. 11, 580.

Elisei E. et al. (2018) *Journal of Pharmaceutical Sciences*. 107, 121-126.

Batool F. et al. (2018) *Nanomaterials*. 16, E337.

Petit C. et al. (2019) *Mediators of Inflammation*. 2019, 6367402.

Aguilar A. et al. (2019) *Molecules*. 24, 3009.

Lizambard M. et al. (2019) *International Journal of Pharmaceutics*. 572, 118833.

Batool F. et al. (2019) *International Journal of Pharmaceutics*. 569, 118564.

Agossa K. et al. (2020) *Journal of Drug Delivery Science and Technology*. 60, 101956.

De plus, le projet a donné lieu à trente-deux communications orales et par affiches lors de conférences scientifiques nationales et internationales, trois d'entre elles ont été récompensées par la Société Française de Parodontologie et d'Implantologie Orale (SFPIO) et l'IADR (International Association for Dental Research).

Le projet Imperio est un projet de recherche collaborative - entreprises.

Le projet a commencé en mars 2015 et a duré 48 mois.

Il a bénéficié d'une aide ANR de 796 993 euros.

### PARTENAIRESS

Jean-François Willart, Unité Matériaux et Transformations

Monique Capron, Institute for Translational Research in Inflammation

Jonathan Stauber, ImaBiotech

Olivier Huck, Regenerative NanoMedicine

### COORDINATRICE

Florence Siepmann

florence.siepmann@univ-lille.fr

Inserm, Advanced Drug Delivery Systems

Après contact avec les fluides biologiques, un implant solide se forme in situ dans la poche parodontale du patient et contrôle localement la libération de principes actifs non antibiotiques pour traiter la parodontite.

© Florence Siepmann

<figure><img src="image_87.png" /></figure>
# PerfoBac

## Comment les bactériophages perforent-ils la paroi des bactéries ?

### Rappel des objectifs

Les bactériophages ou phages, les virus qui infectent les bactéries, sont les entités vivantes les plus abondantes sur Terre. Ils ont un impact profond sur les cycles biogéochimiques mondiaux et sur le climat, exercé par des effets sur l'écologie microbienne marine. Ils sont présents dans tous les biotopes, de l'atmosphère à la biosphère profonde et jusqu'à notre intestin. Les phages commencent à être utilisés dans une grande variété d'applications, la plus prometteuse étant leur utilisation comme agents antibactériens dans le traitement des infections humaines et animales liées à des bactéries multirésistantes aux antibiotiques. Lors de l'infection de la bactérie, les phages perforent la paroi cellulaire bactérienne, permettant l'injection de leur ADN dans le cytoplasme de l'hôte. Cette première étape est suivie par la réplication virale et finalement la libération des nouveaux virions produits, tuant la cellule hôte. La perforation de la paroi cellulaire dans le cas des phages à longue queue contractile est bien décrite. Cependant, on en sait encore très peu sur 60 % des phages qui portent une longue queue flexible. L'objectif de ce projet a donc été de comprendre, via une approche structurale, comment ces phages, en particulier le phage T5, perforent la paroi bactérienne

### Résultats majeurs

Afin de répondre à la question posée, nous avons eu recours à des technologies de pointe : biochimie des protéines membranaires et microscopie électronique. En effet, afin de reproduire l'interaction du phage avec la paroi bactérienne, nous avons inclus le récepteur bactérien dans un petit patch de membrane, mimant ainsi son environnement naturel et permettant sa manipulation aisée *in vitro*. Par ailleurs, la microscopie électronique a récemment connu des avancées technologiques incroyables, permettant aujourd'hui d'avoir accès à la structure de particules de grosses tailles, à des résolutions (quasi) atomiques. Un nouveau microscope a été installé à l'IBS (Glacios) à la mi-2018, précédé d'un autre plus puissant encore en 2017 à l'ESRF (Krios). Le projet a largement utilisé et bénéficié de ces instruments de pointe qui sont encore rares au niveau national.

Nous nous sommes, dans un premier temps, intéressés au tube de la queue du phage T5, un phage modèle, membre de la famille de la série T référencée par Delbrück et collègues dans les années 1940. Le tube caudal est formé par la polymérisation de la protéine majeure de queue, pb6, autour de la protéine vernier pb2 qui en détermine la longueur. Nous avons déterminé la structure pb6

par diffraction des rayons X sur des cristaux du monomère de la protéine. Nous avons ensuite déterminé la structure du tube de la queue par microscopie cryo-électronique, avant et après interaction du phage avec son récepteur bactérien (voir figure), et avons pu montrer que les deux structures étaient identiques : l'information de reconnaissance de l'hôte n'est pas transmise jusqu'à la capside par le tube, mais plutôt par l'expulsion de pb2. Nous avons ensuite entrepris de déterminer la structure de l'organe qui reconnaît l'hôte dans deux conformations, avant et après interaction avec le récepteur bactérien.

### Production scientifique et valorisation

#### Publications

Linares R. et al., (2020) Structure, function and assembly of the long, flexible tail of siphophages. *Curr. Opin. Virol.* 45:34-42. (review)

Arnaud C. -A. et al., (2017) Bacteriophage T5 tail tube structure suggests a trigger mechanism for *Siphoviridae* DNA ejection. *Nat. Commun.* 8, 1953.

Fraga H. et al., (2017) *Chem. Phys. Chem.*

Laumay F. et al., (2020) «French Phage Network» Annual Conference-Fifth Meeting Report, *Viruses*. Apr 14;12(4):446.

Froissart R. et al., (2019) «French Phage Network» Annual Conference 2018-Fourth Meeting Report, *Viruses*. May 23;11(5). pii: E470.

Neumann E. et al., (2017) The resolution revolution in cryo-electron microscopy, *Med. Sci. (Paris)*. 33, 1111-1117.

#### Communications

Vingt-et-un présentations au national et à l'international, dont Vingt-et-unes conférences orales et invitées.

Cinq articles et quatorze conférences de vulgarisation.

Le projet PerfoBac est un projet de recherche collaborative.
Le projet a commencé en janvier 2017 et a duré 45 mois.
Il a bénéficié d'une aide ANR de 225 802 euros.

**PARTENAIRE**

Guy Schoehn, Institut de Biologie Structurale

**COORDINATRICE**

Cécile Breyton
cecile.breyton@ibs.fr
Institut de Biologie Structurale

Analyse structurale de la protéine majeure du tube caudal du phage T5, pb6. Fibres insolubles formées lors de la surexpression de pb6 (A). Structure aux rayons X de pb6 en représentation ruban. Les domaines bleu et cyan ont le même repliement (duplication de domaine). Vert : domaine de type lg. Orange, rose et rouge : liens (B). Structure par cryo-EM du tube caudal de T5 à une résolution de 6 Å (C). La même structure, avec la structure cristalline de pb6 ajustée dans la densité de cryo-EM, colorée selon le facteur B du cristal (D). Superposition du tube de queue de T5 avant (cyan) et après infection (magenta) (E).

© Image de microscopie électronique prise par la plateforme de microscopie électronique de l'IBS (A) ; Cécile Breyton (B-E)

<figure><img src="image_88.png" /></figure>
# PPTases

## Les phosphopantéthéinyl transférase, des cibles thérapeutiques pour lutter contre les infections bactériennes et l'antibiorésistance

### Rappel des objectifs

Les phosphopantéthéinyl transférase (PPTases) catalysent le transfert d'une partie du coenzyme A sur des domaines protéiques spécifiques des systèmes de synthèse d'acides gras, de polykétides ou de peptides non ribosomaux. Les PPTases activent ainsi des familles importantes de protéines impliquées dans la biosynthèse d'une large gamme de composés organiques complexes du métabolisme, biologiquement très actifs, et qui contribuent à la croissance, la virulence, la pathogénicité et la résistance bactérienne. En raison de ce rôle central, les PPTases représentent des cibles thérapeutiques nouvelles et intéressantes. L'objectif de ce projet était d'identifier des molécules qui présentent une activité inhibitrice des PPTases d'agents pathogènes sévères de l'homme pour le développement de nouveaux agents antibactériens et de lutter contre l'antibiorésistance. Les bactéries ciblées comprennent *Mycobacterium tuberculosis*, l'agent responsable de la tuberculose ; *Mycobacterium abscessus* et *Pseudomonas aeruginosa*, responsables d'infections pulmonaires chez les patients atteints de mucoviscidose ; et des souches d*Escherichia coli*, pathogènes extra-intestinaux (ExPECs). Les objectifs prévus étaient de purifier et de caractériser l'activité et la structure tridimensionnelle des PPTases sélectionnées, d'identifier par criblage des inhibiteurs de leur activité, d'améliorer par synthèse chimique l'effet inhibiteur et de valider leur propension à inhiber la croissance ou la virulence des bactéries.

### Résultats majeurs

Nous avons purifié, cristallisé et déterminé la structure de quatre des cinq PPTases sélectionnées. Elles ont été caractérisées d'un point de vue biochimique afin de mieux comprendre leur mécanisme d'action. Des tests permettant le criblage à haut débit sur cellules entières ont été mis au point. Ceux-ci, couplés à d'autres méthodes de criblage basées sur des approches biophysiques et structurales, ont permis d'identifier des inhibiteurs potentiels et de tester des molécules identifiées par d'autres groupes. Toutefois, aucune molécule tête de série susceptible d'entrer dans une phase préclinique n'a pu être développée. Les outils et les ressources que nous avons mis en place nous ont cependant permis d'acquérir une très grande expertise et un certain nombre d'avancées d'un point de vue fondamental ont été acquises. Six articles ont été publiés dans des revues scientifiques, d'autres sont en cours de rédaction, et un brevet international a été obtenu. Dix structures cristallographiques ont été déposées dans la Protein Data Bank, la ressource mondiale des structures de macromolécules biologiques. Par ailleurs,

nous avons montré que la PPTase impliquée dans la virulence des ExPECs avait aussi un rôle central dans les propriétés probiotiques de la souche *Escherichia coli* Nissle 1917, en participant à la production de molécules qui confèrent une activité antagoniste contre des bactéries pathogènes comme *Salmonella*.

### Production scientifique et valorisation

Carivenc C. et al., (2021) Phosphopantetheinyl transferase binding and inhibition by amidino-urea and hydroxypyrimidinethione compounds, *Sci. Rep.* 11:18042.

Massip C. et al., (2020) The synergistic triad between microcin, colibactin, and salmochelin gene clusters in uropathogenic *Escherichia coli*, *Microbes Infect.* 22:144-147.

Maveyraud L. et al., (2020) Protein X-ray Crystallography and Drug Discovery, *Molecules*. 25:1030.

Nguyen M. C. et al., (2020) Conformational flexibility of coenzyme A and its impact on the post-translational modification of acyl carrier proteins by 4'-phosphopantetheinyl transferases, *FEBS J.* 287:4729-4746.

Massip C. et al., (2019) Deciphering the interplay between the genotoxic and probiotic activities of *Escherichia coli* Nissle 1917, *PLOS Pathog.* 15:e1008029.

Un brevet a été deposé : Oswald E. Nougayrède J.P., Massip C, Martin P. Branchu P. Modified *Escherichia coli* strain Nissle and treatment of gastrointestinal disorder. Brevet PCT/EP2020/069124.

Dix structures 3D ont été déposées dans la Protein Data Bank.

Le projet PPTases est un projet de recherche collaborative.

Le projet a commencé en novembre 2016 et a duré 59 mois.

Il a bénéficié d'une aide ANR de 593 261 euros.

### PARTENAIRES

Christian Chalut, Institut de pharmacologie et de biologie structurale

Yves Génisson, Laboratoire de Synthèse et Physico-Chimie de Molécules

d'Intérêt Biologique

Eric Oswald, Institut de Recherche en Santé Digestive

### COORDINATEUR

Lionel Mourey

lionel.mourey@ipbs.fr

Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale

Schéma de la stratégie adoptée pour la découverte et la conception d'inhibiteurs des PPTases.

© Lionel Mourey (IPBS)

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# RUMBA

## Caractérisations biochimique, structurale et fonctionnelle des peptides antimicrobiens
RumC, une famille de bactériocines comme alternative viable aux antibiotiques conventionnels

### Rappel des objectifs

Depuis la découverte de la pénicilline en 1928, les antibiotiques ont largement été développés et utilisés pour lutter contre les infections microbiennes. Cependant, un emploi inadapté et une utilisation excessive de ces molécules a conduit à l'apparition de pathogènes résistants à de nombreuses, voire à toutes les classes d'antibiotiques. L'Organisation mondiale de la santé prédit que les pathogènes multirésistants provoqueront la mort de 10 millions de personnes par an à l'horizon 2050, dépassant ainsi le nombre de décès liés au cancer. Il est donc urgent de développer des stratégies innovantes et de trouver de nouvelles molécules, idéalement naturelles, pour pallier les phénomènes de résistance. Une alternative prometteuse, très documentée ces dernières années, concerne les peptides antimicrobiens. Dans ce contexte, les bactéries représentent un trésor de nombreuses classes de peptides antimicrobiens naturels, plus connus sous le nom de bactériocines.

Nos travaux concernent *Ruminococcus gnavus*, une bactérie présente dans le tube digestif d'environ 90 % de la population. Cette souche produit cinq bactériocines, les ruminococcines C1 à C5. Le projet couvre un large éventail de disciplines, allant de la microbiologie et la biochimie à la biologie structurale. Les objectifs sont de comprendre les voies de biosynthèse des peptides RumC et de caractériser ces composés sur le plan biochimique, fonctionnel et structural. Les étapes clés du projet comprennent la production des peptides RumC, l'identification des modifications moléculaires des bactériocines et l'activité biologique de ces composés sur différents pathogènes résistants et multirésistants.

points s'avèrent également cruciaux pour envisager une production de RumC1 à grande échelle. RumC1 possède des propriétés essentielles pour un candidat-médicament destiné à traiter des infections intestinales, notamment parce qu'il est actif à très faibles doses contre des pathogènes cliniques de l'intestin résistants aux antibiotiques, mais aussi car il a montré une efficacité nettement supérieure à celle de la vancomycine sur un modèle animal d'infestation bactérienne. De plus, ce composé n'a pas montré de toxicité envers les tissus cellulaires intestinaux. Ces résultats prometteurs constituent une base solide pour franchir une étape supplémentaire dans l'utilisation thérapeutique des bactériocines RumC, seules ou en combinaison avec d'autres agents antimicrobiens, pour la santé humaine ou animale.

### Production scientifique et valorisation

Chiumento S. et al., (2019) Ruminococcin C, a promising antibiotic produced by a human gut symbiont, *Sci. Adv.* 5.

Roblin C. et al., (2020) The unusual structure of Ruminococcin C1 antimicrobial peptide confers clinical properties, *Proc. Natl. Acad. Sci. USA.* 117: 19168.

Roblin C. et al., (2021) The Multifunctional Sactipeptide Ruminococcin C1 Displays Potent Antibacterial Activity In Vivo as Well as Other Beneficial Properties for Human Health, *Int. J. Mol. Sci.* 22: 3253.

### Résultats majeurs

Le projet RUMBA a permis de synthétiser *in vitro* des peptides RumC identiques aux peptides d'origine naturelle. Nous avons déterminé la structure tridimensionnelle de RumC1 et évalué son potentiel thérapeutique. RumC1 révèle un motif structural original très compact en double épingle non décrit jusqu'ici. Cette structure confère à RumC1 des caractéristiques très intéressantes, qui font souvent défaut aux peptides antimicrobiens pour être considérés en développement clinique, telles qu'une grande résistance aux conditions physiologiques et à différents traitements physicochimiques. Ces

Le projet RUMBA est un projet de recherche collaborative.

Le projet a commencé en octobre 2016 et a duré 48 mois.

Il a bénéficié d'une aide ANR de 480 000 euros.

### PARTENAIRES

Josette Perrier, Institut des Sciences Moléculaires de Marseille

Françoise Guerlesquin, Institut de Microbiologie de la Méditerranée

Estelle Devillard, ADISSEO France SAS

### COORDINATEUR

Victor Duarte

victor.duarte@cea.fr

Laboratoire de Chimie et Biologie des Métaux

La ruminococcine C est naturellement produite par une bactérie vivant dans notre intestin. RumC est active une fois exportée hors de la cellule, grâce à l'action d'une enzyme humaine.

© Clarisse Roblin

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# sPECTRAL

## Utilisation de la photochimie pour l'élaboration de revêtements biosourcés antibactériens

### Rappel des objectifs

La réduction drastique des bactéries sur les surfaces en milieu hospitalier est un problème majeur de santé publique. La prévention contre l'adhésion et la prolifération des bactéries permettrait de réduire les infections et réduirait considérablement les dépenses engagées par les hôpitaux pour combattre ces maladies. Actuellement, la synthèse des revêtements antibactériens souffre de problèmes majeurs comme un temps de synthèse élevé (la synthèse des revêtements peut se faire en plusieurs heures par les procédés thermiques), des problèmes de durabilité (les propriétés antibactériennes diminuent au cours du temps) et des problèmes de toxicité car l'utilisation de solvants, et donc le relargage de composés organiques volatils, est récurrent.

L'approche proposée dans ce projet pour la synthèse de nouveaux revêtements antibactériens en un temps réduit, dans des conditions d'irradiation douce (procédé de photopolymérisation), visait à : 1) réduire la quantité d'énergie requise pour la synthèse chimique des revêtements ; 2) éliminer la dispersion de produits chimiques nocifs dans l'environnement car les revêtements sont synthétisés sans solvant ; 3) maximiser l'utilisation de ressources renouvelables pour réduire le coût des revêtements (avec l'utilisation d'huiles végétales époxydées par exemple) ; 4) développer des revêtements avec des propriétés antibactériennes durables.

### Résultats majeurs

Le projet sPECTRAL a répondu à ces questions en utilisant un éventail large de monomères biosourcés et de colorants naturels photo-polymérisables sous lumière visible, pour générer des matériaux antibactériens performants. Les résultats du projet se décomposent en trois grands axes :

1. La synthèse de matériaux antifouling à partir de dérivés biosourcés : l'idée a été de synthétiser des revêtements biocides par contact à partir de monomères présentant des propriétés antibactériennes intrinsèques comme les dérivés de l'eugénol, et du limonène, en utilisant du β-carotène comme photoamorceur.

2. La synthèse de revêtements antibactériens à partir des colorants naturels : une nouvelle méthode a été développée, consistant à utiliser les colorants naturels (curcumin, paprika, quercetin) comme photo-amorceurs de la polymérisation radicalaire et cationique mais également comme générateurs d'agents biocides. Une fois introduit dans notre matériau final, les colorants peuvent former, sous illumination dans le visible, et en présence d'oxygène, des espèces oxygénées réactives qui vont induire la mort

des bactéries à la surface du matériau. Les résultats très encourageants ont indiqué une capacité de nos matériaux à réduire considérablement l'adhésion bactérienne des bactéries à Gram positif sur les surfaces.

3. Impression 3D et matériaux recyclables antibactériens : les principaux résultats de ces études indiquent que l'ajout de fonctions réactives photopolymérisables (époxydes, vinyliques, méthacrylates) sur les colorants naturels utilisés comme photo-amorceurs, permet d'éviter leur relargage, diminuant ainsi leur toxicité. De nouvelles structures complexes ont pu également être réalisées à partir de ces colorants et de l'huile de soja par impression 3D. Un dernier point très important est la démonstration de la recyclabilité de nos matériaux : après plusieurs cycles de tests antibactériens, les colorants emprisonnés dans nos matériaux sont toujours capables de former des espèces oxygénées réactives sous activation lumineuse, augmentant ainsi la durée de l'activité antibactérienne des matériaux contre les Staphylocoques dorés.

La technologie développée dans ce projet ANR ouvre une nouvelle voie intéressante dans la synthèse des matériaux antibactériens à faible coût, mais également offre une perspective intéressante, à savoir l'exploitation des dérivés de porphyrines et de phthalocyanines comme photo-amorceurs des polymérisations radicalaire et cationique, et comme agent biocide (puisqu'ils sont susceptibles de générer des concentrations élevées d'espèces oxygénées réactives). De nouvelles collaborations et de nouveaux partenariats scientifiques en France (Montpellier, Orsay, Paris) et à l'étranger (Turquie, USA, Australie, Italie), mais également avec le milieu hospitalier (hôpital Henri-Mondor) ont ainsi vu le jour.

### Production scientifique et valorisation

L'ensemble du projet sPECTRAL a généré quinze publications dans des journaux internationaux à comité de lecture, un chapitre de livre, onze conférences nationales et internationales, six posters et trois séminaires invités.

Le projet sPECTRAL est un projet jeunes chercheuses et jeunes chercheurs.

Ce projet a débuté en octobre 2016 et a duré 48 mois.

Il a bénéficié d'une aide ANR de 256 044 euros.

**COORDINATEUR**

Davy-Louis Versace

davy-louis.versace@u-pec.fr

Institut de Chimie et des Matériaux Paris-Est

Inactivation photodynamique des bactéries du revêtement à base de paprika (A). Évolution de l'unité de formation de colonies à la surface du matériau à base de purpurine après trois expériences de cycle antibactérien (B). Impression 3D de matériaux à base de purpurine (C).

© Adaptation de Sautrot-Ba et al., (2021) Polym. Chem. et Sautrot-Ba et al., (2018) ACS Sustainable Chem. Eng.

A

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Colony forming unit (CFU) / cm²

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B

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Non-irradiated samples

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Irradiated samples

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C

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# Tea-4-Two

## Reprogrammation de la bioactivation des thioamides comme alternative antituberculeuse (Thioamide activation for the tuberculosis world)

### Rappel des objectifs

L'émergence à l'échelle mondiale de la tuberculose (TB) résistante aux antibiotiques inquiète au plus haut point les états et instances internationales de santé publique. D'importants besoins thérapeutiques sont requis pour surmonter l'apparition croissante des bacilles tuberculeux résistants aux antibiotiques actuels. Malgré quelques récents succès, des antibiotiques innovants capables de raccourcir le temps de traitement, d'améliorer la tolérance des patients, tout en surmontant le problème de la résistante restent à découvrir. Tea-4-Two visit à développer un concept thérapeutique novateur basé sur le développement de « molécules-boosters » capables d'hyper-sensibiliser les bactéries résistantes à l'antibio-tique éthionamide (ETH). Le projet s'est construit sur des résultats fondamentaux identifiés par nos équipes montrant que l'ETH doit être activé par la bactérie pour devenir efficace. Dans un précédent projet, nous avions développé des « boosters » qui stimulent le processus de bioactivation de l'ETH, rendant les bactéries plus sensibles à cet antibiotique. Bien que très efficace sur bactéries sensibles, cette approche s'est montrée inefficace sur certaines bactéries résistantes à l'ETH. Le programme Tea-4-Two a permis d'identifier une voie d'activation alternative de l'ETH, « endormie » dans le génome de la bactérie. L'objectif du projet a été de comprendre les mécanismes de régulation de cette voie d'activation et de développer des molécules capables de la « réveiller » afin d'identifier un candidat clinique.

### Résultats majeurs

La stratégie de potentialisation de l'activité d'antibiotiques a déjà été utilisée avec succès avec la combinaison d'acide clavulanique et d'un analogue de la pénicilline. Avec notre approche, Tea-4-Two pousse plus loin ce concept en proposant des molécules, qui non seulement contournent les mécanismes de résistance à l'ETH, mais augmentent également considérablement la sensibilité à l'ETH de toutes les souches testées à ce jour. Les résultats principaux de Tea-4-Two sont d'une part la description d'une voie d'activation de l'ETH physiologiquement silencieuse dans la bactérie, et d'autre part, la découverte et le développement de molécules-boosters efficaces et de « drug-like », capables de réveiller cette voie d'activation. Les molécules-boosters optimisées se sont révélées non-seulement actives *in vitro*, mais également *in vivo* sur des souris infectées par une souche clinique de tuberculose résistante à l'ETH. Ces résultats ont été publiés dans plusieurs revues scientifiques, dont *Science*. L'approche utilisée dans ce travail sert aujourd'hui de base au développement de boosters de troisième génération en collaboration avec la biotech suisse Bioversys et le laboratoire pharmaceutique GlaxoSmithKline. Les essais cliniques

de phase 1, qui évaluent l'innocuité d'un de nos boosters chez l'hu main, ont été réalisés avec le soutien du programme européen IMI (6 millions d'euros-Innovative Medicines Initiative) et viennent de se terminer avec succès en avril 2022. Les essais de phase 2, dé montrant l'efficacité du traitement chez le patient infecté, débute ront fin 2022 en Afrique du Sud.

### Production scientifique et valorisation

Prevet H. et al., (2019) A fragment-based approach towards the discovery of N-substituted tropinones as inhibitors of *Mycobacterium tuberculosis* transcriptional regulator EthR2, *Eur. J. Med. Chem.* **167**, 426-438.

Tanina, A. et al., (2018) A comprehensive analysis of the protein-ligand interactions in crystal structures of *Mycobacterium tuberculosi* EthR, *Biochim Biophys Acta Proteom*. **1867**(3):248-258.

Prieri M. et al., (2018) Efficient analoging around ethionamide to explore thioamides bioactivation pathways triggered by boosters in *Mycobacterium tuberculosis*. *Eur. J. Med. Chem.* **159**: 35-46.

Wohlkönig A. et al., (2017) Structural analysis of the interaction between spiroisoxazoline SMART-420 and the *Mycobacterium tuberculosis* repressor EthR2. *Biochem. Biophys, Res. Commun.* **487**.

Blondiaux N. et al., (2017) Reversion of antibiotic resistance in *Mycobacterium tuberculosis* by spiroisoxazoline SMART-420, *Science*. **355**.

Costa-Gouveia J. et al., (2017) Combination therapy for tuberculosis treatment: Pulmonary administration of ethionamide and booster co-loaded nanoparticles, *Sci. Rep.* **7**(1):5390.

Des brevets ont été licenciés à Bioversys et GSK : WO2019034702, WO2019034701, WO2019034700.

Le projet Tea-4-Two est un projet de recherche collaborative. Le projet a commencé en octobre 2014 et a duré 54 mois. Il a bénéficié d'une aide ANR de 450 000 euros.

### PARTENAIRES

Nicolas Willand, Institut Pasteur de Lille
Vanessa Mathis, Laboratoire de pathologie moléculaire, Belgique
Guy Lippens, Laboratoire de Glycobiologie Structurale et Fonctionnelle
Alexandre Wohlkönig et René Wintjens, Université Libre de Bruxelles, Belgique

### COORDINATEUR

Alain Baulard
alain.baulard@pasteur-lille.fr
Institut Pasteur de Lille

Description de toutes les stratégies qui ont conduit à la découverte de deux nouvelles voies de bioactivation (EthR2/EthA2 et VirS/ MymA) toutes deux ciblées par de petites molécules (SMART-420, SMART-751 et BVL- GSK098).
© Nicolas Willand et Alain Baulard

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France 2030

<figure><img src="image_98.png" /></figure>

<table><tr><td>LERMIT - Carbapénèmes</td><td>79</td></tr><tr><td>LERMIT - MALDixin</td><td>80</td></tr><tr><td>IBEID</td><td>81</td></tr></table>
# LERMIT - Carbapénèmes

Laboratoire de Recherche sur le Médicament et l'Innovation Thérapeutique

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## Rappel des objectifs

La lutte contre l'antibiorésistance est probablement l'un des plus grands défis de santé publique auxquels nos sociétés sont confrontées, notamment avec l'émergence d'entérobactéries productrices de carbapénémases (EPC). Cette lutte nécessite des outils diagnostiques performants, peu onéreux et une meilleure compréhension des enzymes responsables de la destruction des β-lactamines afin de développer de nouvelles molécules thérapeutiques, ainsi qu'une meilleure compréhension des mécanismes génétiques conduisant à la multirésistance, afin de proposer des mesures visant à éviter cette émergence. Pour ce faire trois axes ont été développés.

**Axe 1:** une des stratégies pour lutter contre la diffusion des EPC est d'identifier rapidement les patients porteurs (colonisés et/ou infectés) pour éviter les phénomènes de transmission, notamment en milieu hospitalier. Le développement et l'évaluation de tests de diagnostic peu onéreux pour la détection des EPC utilisables dans tous les pays, y compris ceux à faible et moyen revenu, sont une de nos priorités. Nous avons évalué le test appelé « méthode d'inactivation des carbapénèmes » (CIM) pour détecter les CPE à partir de colonies bactériennes.

**Axe 2:** la résistance médiée par les β-lactamases n'épargne pas les β-lactamines les plus efficaces (carbapénèmes), dont l'activité est contestée par les carbapénémases. Une revue a été réalisée pour compiler toutes les données tridimensionnelles des carbapénémases de classe A, afin d'identifier les facteurs structuraux à l'origine de leur profil hydrolytique.

**Axe 3:** l'épidémiologie moléculaire globale des isolats de *E. coli* PRODUCTEURS de carbapénémases (CP-Ec), ainsi que les bases génétiques de l'émergence et de la diffusion mondiale de lignées spécifiques en communauté, restent largement inconnues. Ici, nous avons combiné une analyse génomique et évolutives approfondie des isolats *E. coli* ST410 avec une large analyse de 12 398 génomes de *E. coli* et dans les gènes de porine ompC et ompF.

## Résultats majeurs

Nos résultats confirment que le test CIM peut être un outil utile pour la confirmation fiable de l'activité de la carbapénémase dans les isolats entérobactéries, en particulier dans les laboratoires de microbiologie clinique avec des ressources limitées, ne nécessitant pas de personnel formé ni d'équipement spécialisé.

Les données tridimensionnelles des carbapénémases de classe A représentent les briques de base pour comprendre les relations structure-fonction qui définissent les phénom types des carbapénémases de classe A et peuvent guider la conception de nouvelles molécules d'intérêt thérapeutique.

Les gènes ftsl mutés et un allèle ompC spécifique se sont propagés à travers l'espèce *E. coli* par recombinaison. Ces mutations ont été, dans la plupart des cas, sélectionnées avant l'acquisition du gène de la carbapénémase. La sélection des lignées CP-Ec capables de disséminer est plus complexe que la simple acquisition de gènes de résistance aux carbapénémases et pourrait être largement déclenchée par des β-lactamines autres que les carbapénèmes. Ces nouvelles perspectives sur la sélection des clones CP-Ec, largement indépendante de l'utilisation des carbapénèmes, doivent être prises en compte dans les recommandations d'utilisation des β-lactamines pour éviter leur dissémination. De plus, le suivi des mutations et des événements de recombinaison dans ompC, ompF et ftsl devrait être pris en compte dans la surveillance mondiale de la résistance aux β-lactamines chez *E. coli*, car les lignées mutées dans ces gènes sont les hôtes préférentiels des gènes de carbapénémase.

## Production scientifique et valorisation

Gauthier L. et al., (2017) Retrospective and prospective evaluation of the Carbapenem inactivation method for the detection of carbapenemase-producing *Enterobacteriaceae*, *PLOS One*. 12(2):e0170769.

Naas T. et al., (2016) Structural and Functional Aspects of Class A Carbapenemases, *Curr. Drug Targets*. 17(9):1006-28.

Patino-Navarrete R. et al., (2020) Stepwise evolution and convergent recombination underlie the global dissemination of carbapenemase-producing *Escherichia coli*, *Genome Med*. 12(1):10.

Le projet sur les carbapénèmes est un projet de recherche pour mieux comprendre la résistance aux β-lactamines.

Le projet a commencé en septembre 2016 et a duré 36 mois.

### PARTENAIRES

Université Paris-Saclay

AP-HP

Inserm

CEA

CNRS

Institut Pasteur

Anses

Université de Tripoli, Lybie

### CONTACT

Thierry Naas

thierry.naas@aphp.fr

Immunologie des maladies virales, auto-immunes, hématologiques et bactériennes

Arbre phylogénétique de 206 génomes des isolats d'E. coli ST410. Les isolats sont codés par couleur selon l'origine géographique à gauche et les caractéristiques génomiques sont indiquées sur le côté droit.
© Philippe Glaser, Institut Pasteur

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# LERMIT - MALDIxin

Laboratoire de Recherche sur le Médicament et l'Innovation Thérapeutique

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## Rappel des objectifs

La colistine, un peptide cationique antimicrobien appartenant à la famille des polymyxines, est actuellement considérée comme un antibiotique de dernier recours pour le traitement des infections à bactéries (à Gram négatif) multirésistantes. Cet antibiotique est peu utilisé depuis de nombreuses années à cause notamment de sa néphrotoxicité. Cependant, la dissémination récente en Europe et dans le monde d'isolats d'entérobactéries, dont notamment *Escherichia coli* et *Klebsiella pneumoniae*, extrêmement résistantes aux antibiotiques, incluant la production d'enzymes hydrolysant tous les carbapénèmes, a accéléré l'utilisation des polymyxines en clinique. Ce regain d'utilisation de cette classe d'antibiotiques s'est inexorablement accompagné d'une augmentation de la résistance.

## Résultats majeurs

La résistance aux polymyxines résulte de modifications du lipide A, composant de la membrane externe des bactéries à Gram négatif. Ces modifications du lipide A correspondent à l'addition de résidus chargés positivement (ex : phosphoéthanolamine) responsable d'un phénomène de répulsion des polymyxines elles-mêmes chargées positivement et qui ne peuvent alors plus interagir avec la membrane de la bactérie pour la détruire.

Bien que la détection précoce de la résistance aux antibiotiques ait clairement été démontrée comme primordiale pour la prise en charge des patients, la détermination de la résistance aux polymyxines dans les laboratoires de microbiologie clinique nécessite toujours l'emploi de techniques longues (> 48 h) et fastidieuses (voir figure). En effet, il existe une faible corrélation entre le diamètre d'inhibition autour du disque sur l'antibiogramme et la sensibilité réelle à cet antibiotique standard. Cela nécessite de réaliser des « méthodes d'inactivation des carbapénèmes » (CIMs) en milieu liquide.

En collaboration avec le Dr. Larrouy-Maumus et le Pr. Filloux de l'Imperial College, l'équipe RESIST, du laboratoire de recherche Inserm UMR-S 1184, de la Faculté de Médecine de l'Université Paris-Saclay a mis au point une technologie innovante (MALDIxin test), utilisant la technologie de spectrométrie de masse MALDI-TOF pour l'identification ultrarapide (< 15 min) de la résistance aux polymyxines sur colonies bactériennes. Ce test est basé sur la détection spécifique

du lipide A modifié par l'addition de phosphoéthanolamine (pETN) ou de L-ARA-4N responsable du changement d'électronégativité du lipide A et donc responsable de la résistance aux polymyxines. En outre, nous avons pu démontrer que, chez *Escherichia coli*, ce test permettait non seulement la détection rapide de la résistance aux polymyxines mais également la détermination du support génétique de cette résistance (plasmidique ou chromosomique). En effet, le MALDIxin test permet la détection d'un marqueur spécifique correspondant à l'addition de pETN sur le lipide A par une phosphoethanolamide transférase (MCR-1) dont le support génétique est plasmidique. Dans un second temps nous avons pu démontrer l'efficacité de ce test sur un autre genre bactérien, *Klebsiella pneumoniae*, pour lequel la résistance aux polymyxines devient problématique dans certains pays.

Un des avantages majeurs de ce test réside dans l'utilisation d'une technologie (MALDI-TOF) déjà disponible et implantée dans la majorité des laboratoires de microbiologie pour l'identification des bactéries. Cet avantage est couplé à la rapidité d'obtention des résultats pour une meilleure prise en charge du patient.

## Production scientifique et valorisation

Dortet L. et al., (2020) Optimization of the MALDIxin test for the rapid identification of colistin resistance in *Klebsiella pneumoniae* using MALDI-TOF MS, *J. Antimicrob. Chemother.* 75(1):110-116. doi: 10.1093/jac/dkz405.

Le projet MALDIxin est un projet de recherche appliqué pour la détermination de la résistance à la colistine.

Le projet a commencé en janvier 2019 et a duré 12 mois.

## PARTENAIRE

Université Paris-Saclay

AP-HP

Imperial College, Angleterre

CHU de Namur, Belgique

## CONTACT

Laurent Dortet

laurent.dortet@aphp.fr

Processus de détermination de la résistance à la colistine et avantage de l'utilisation du MALDIxin.

© Laurent Dortet, Université Paris-Saclay

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# IBEID
## Integrative Biology of Emerging Infectious Diseases

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### Rappel des objectifs

Integrative Biology of Emerging Infectious Diseases (IBEID) a pour ambition de renforcer les capacités de recherche sur les maladies infectieuses et mettre cette exceptionnelle ressource à disposition des acteurs essentiels dans la réponse à l'émergence de ces maladies. Les cinq axes scientifiques majeurs sont :

1. Étude de la diversité/complexité microbienne, détection des émergences.

2. Étude de la diversité/complexité de l'hôte lors de la confrontation avec les pathogènes.

3. Étude des interactions hôtes-pathogènes, définition de la barrière d'espèce, découverte de nouvelles cibles pour la vaccinologie et les traitements thérapeutiques.

4. Étude de la biologie des vecteurs arthropodes impliqués dans l'émergence des maladies infectieuses.

5. Développement d'un environnement technologique intégratif pour soutenir les avancées scientifiques dans le domaine des maladies infectieuses émergentes (MIE).

Pour atteindre ses objectifs, le LabEx IBEID regroupe soixante-cinq équipes rattachées à trois Institutions de recherche (Institut Pasteur, Inserm et EnvA) collaborant étroitement avec les agences de santé animale et humaine (Anses, Santé publique France) et l'AP-HP qui sont en première ligne face aux MIE.

Les équipes IBEID abordent la question de la résistance aux antibiotiques et la recherche de nouvelles molécules actives et des stratégies alternatives par de multiples approches, des études de terrain au criblage de banques de molécules.

Les études sont réalisées selon quatre axes.

### ÉPIDÉMIOLOGIE, MODÉLISATION ET ÉTUDES DE TERRAIN

La résistance aux antibiotiques est un problème global qui reste particulièrement mal caractérisé et quantifié dans les pays à bas revenu. Dans le cadre de collaborations internationales, notamment avec des équipes du réseau international des Instituts Pasteur, IBEID a par exemple abordé la problématique de la transmission mère-enfant d'entérobactéries multirésistantes à Madagascar et au Cambodge et caractérisé des souches de *Salmonella* multirésistantes dans le golfe de Guinée et en Afrique du Nord. Le couplage des données épidémiologiques, des données sur les patients et sur la consommation d'antibiotiques permettent de modéliser la transmission et ainsi d'apporter des bases rationnelles pour mettre en place des mesures de prévention. Dans ce cadre, les partenaires ont analysé et modélisé la transmission d'Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae et Staphylococcus aureus dans un contexte hospitalier et modélisé la contribution du microbiome digestif dans les infections nosocomiales. Les études des équipes du LabEx ne se limitent pas à la médecine humaine, les partenaires IBEID ont également modélisé la transmission de S. aureus dans les élevages porcins ou d'E. coli productrices de β-lactamases à spectre étendu dans des élevages de veaux laitiers. Tout cela illustre la dimension « One Health » des recherches menées dans le LabEx.

### GÉNOMIQUE ET ÉVOLUTION

Au cours des dix dernières années, les progrès des techniques de séquençage ont eu un impact majeur dans l'étude de la résistance aux antibiotiques. Le séquençage complet des génomes de bactéries multirésistantes apporte des informations essentielles pour comprendre l'émergence et la dissémination de certains clones au niveau local, par exemple à l'hôpital et au niveau global. La génomique des populations, et des études évolutives permettent également d'identifier les bases fonctionnelles ayant contribué au «succès» de ces clones ou des plasmides portant des gènes de résistance. Au cours de la période, les équipes du LabEx ont

publié douze articles portant à la fois sur des bactéries à Gram négatif (Klebsiella pneumoniae, Salmonella enterica, E. coli) et à Gram positif (S. aureus, Streptococcus agalactiae, Corynebacterium glutamicum). Les équipes du LabEx ont notamment montré que l'utilisation massive de la tétracycline à partir des années 1950 avait été responsable de l'émergence des infections néonatales dues à S. agalactiae qui est une cause majeure d'infections néonatales en Europe et aux États-Unis. En utilisant des collections historiques de souches maintenues à l'Institut Pasteur, les partenaires ont pu reconstruire la dissémination précoce et zoonotique de la résistance à l'ampicilline chez S. enterica. Au niveau local, une épidémie hospitalière due à Staphylococcus epidemidis, résistant au linezolide et impliquant trois clones différents associés à l'acquisition de deux plasmides contribuant à une résistance élevée à cet antibiotique a été caractérisée. Finalement, en collaboration avec le CNR-résistance aux antibiotiques (Hôpital Bicêtre) les équipes IBEID ont mis en évidence la contribution de mutations dans les gènes de porine et de la protéine de liaison de la pénicilline 3 à la sélection et à la dissémination de souches d'E. coli produisant des carbapénémases. Les carbapénèmes étant des β-lactamines de dernier recours, ces souches représentent une menace majeure de santé publique.

### RÉSISTANCE, PERSISTANCE, ÉCHAPPEMENT AU TRAITEMENT

Les partenaires IBEID ont analysé différents aspects de la résistance aux antibiotiques pour comprendre comment la combattre et ont notamment découvert un nouveau mécanisme de résistance aux macrolides chez Listeria monocytogenes qui dépend du recyclage des ribosomes. L'échec thérapeutique lors d'une infection bactérienne peut aussi être lié à la tolérance ou à la persistance qui entraînent une survie prolongée en présence d'un antibiotique à une dose supérieure à sa concentration minimale inhibitrice. Les équipes IBEID ont caractérisé l'hétérogénéité des populations de Mycobacterium tuberculosis contribuant à la difficulté de soigner ces infections et démontré comment l'induction de la réponse au stress médié par le système de régulation Cpx contribue à la tolérance d'E. coli aux peptides antimicrobiens. D'autres phénomènes limitent l'activité des antibiotiques chez le patient, en particulier la

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croissance lente des bactéries adhérant à une surface sous la forme d'un biofilm. Les partenaires ont caractérisé différents mécanismes contribuant à cet effet, comme la carence en nutriment et l'induction de la réponse SOS pour la tolérance aux fluoroquinolones, et montré qu'un pH élevé augmente la sensibilité à la gentamycine de *S. aureus*, *E. coli* et *Pseudomonas aeruginosa* sous forme de biofilm localisé dans un cathéter.

## THÉRAPEUTIQUES, MODE D'ACTION

L'augmentation de la fréquence des bactéries multirésistantes et la difficulté à soigner certaines infections dues à des bactéries caractérisées comme sensibles au laboratoire nécessite de diversifier les stratégies thérapeutiques. Une première approche consiste à « sensibiliser » une souche bactérienne ou à éliminer spécifiquement les bactéries résistantes avec une visée de décontamination, par exemple avant une intervention chirurgicale. Les équipes du LabEx développent de telles stratégies sur la base d'outils innovants utilisant soit le système CRISPR-Cas9, soit une toxine bactérienne synthétique couplée à une intéine.

De manière plus classique, les équipes IBEID ont identifié de nouvelles cibles au niveau de la biogénèse de la paroi des bactéries à Gram négatif : la modification des lipoprotéines et l'interaction entre les protéines PLP-2 et MreC. Ces cibles, localisées dans le périplasme, sont plus accessibles que des cibles cytoplasmiques. Les partenaires ont mis en place des cribles performants pour la recherche de molécules actives sur ces cibles dans différentes banques de molécules disponibles à l'Institut Pasteur.

Les antibiotiques bloquent la croissance des bactéries, une approche complémentaire consiste à les désarmer. Les équipes IBEID ont identifié une molécule qui rend non virulent le méningocoque en empêchant la rétraction des pili de type 4 et sa mobilité.

Une dernière approche est basée sur l'analyse de molécules naturelles produites par des bactéries et ayant une activité antibactérienne. Les partenaires ont montré qu'une bactériocine produite par *Listeria monocytogenes* pouvait moduler des infections bactériennes digestives et qu'une colicine d'*E. coli* ciblait les biofilms à *E. coli*.

## Résultats majeurs

IBEID est doté de programmes structurants de financement qui, sous forme d'appels à projets compétitifs, ont permis de :

- créer 11 structures de recherche et ainsi recruter des scientifiques, pour compléter les expertises nécessaires pour atteindre nos objectifs. Cinq sont déjà pérennisées par nos institutions après avis favorable des instances d'évaluation ;

- former la future génération de scientifiques dans le domaine des MIE, en finançant trente-et-unes allocations doctorales et des cours spécifiques, et développer leur carrière en finançant le projet autonome de six jeunes scientifiques à fort potentiel ;

- développer la recherche sur les MIE et la collaboration entre équipes par le financement de plus de cinquante projets ;

- mettre en place un programme spécifique (Emergency Actions) pour répondre rapidement aux problèmes de santé publique posés par les MIE. IBEID a ainsi contribué à la lutte contre les épidémies apparues ces dernières années : Chikungunya, Zika, Ebola, Dengue, grippe aviaire, peste, Fièvre Catarrhale Ovine et SARS-CoV-2 ;

- maintenir au plus haut niveau technologique les plateformes nécessaires au développement de la recherche sur les MIE en finançant des équipements lourds ;

- développer des actions ciblées pour les zones géographiques fortement exposées aux MIE comme la création d'un Groupe Junior à l'Institut Pasteur (IP) de Guyane ;

## Production scientifique et valorisation

La dynamique scientifique mise en place a permis la publication de 950 articles dans les meilleures revues internationales.

La surveillance des infections émergentes doit s'appuyer sur une connaissance large, exhaustive et en constante évolution du monde microbien (taxonomie, génétique et physiologie) en incluant les mécanismes de résistance aux antimicrobiens. L'étude de l'émergence des résistances est un enjeu de santé publique majeur dans la lutte contre les MIE. Pour développer ses capacités dans ce domaine, IBEID a :

- renforcé son expertise par la création de deux structures de recherche en modélisation et épidémiologie et d'une sur la biologie de synthèse ;

- organisé un meeting international : enjeux et nouveaux concepts dans la recherche sur la résistance aux antibiotiques ;

- permis la création d'un cours avancé sur les antibiotiques avec l'IP et l'Institut Mérieux ;

- initié une formation à destination des acteurs de santé publique des pays fortement exposés aux MIE. L'objectif est d'aider les pays du Sud à mettre en place un Réseau d'Etude et de Surveillance des Pathogènes et des Émergences incluant la résistance aux antibiotiques. Cette action, en partenariat avec les autorités de santé publique des pays concernés, résulte d'une collaboration de la Direction Internationale de l'IP, des Centres Nationaux de Références, de Santé publique France et des Instituts destinaires de cette formation.

La valorisation de la recherche menée par les équipes partenaires est un axe fort du LabEX. Outre les quarante-quatre brevets déposés par les équipes IBEID, le scientifique recruté pour diriger le groupe biologie de synthèse est cofondateur d'une startup, Eligo Bioscience, développant une nouvelle catégorie d'antibiotiques basés sur le système Cas/CRISPR.

Les actions structurantes et le financement de travaux de recherche ont permis la publication de cinquante-huit articles sur la résistance aux antibiotiques.

## BIBLIOGRAPHIE SÉLECTIVE

### ÉPIDÉMIOLOGIE, MODÉLISATION ET ÉTUDES DE TERRAIN

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Integrative Biology
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GÉNOMIQUE ET ÉVOLUTION

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RÉSISTANCE, PERSISTANCE, ÉCHAPPEMENT AU TRAITEMENT

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Le projet IBEID est un projet de recherche financé dans le cadre du 1er appel à projets LabEx. Le projet a commencé en avril 2011 pour une durée de 164 mois. Il bénéficie d'une aide France 2030 de 44 594 595 euros.

## PARTENAIRES

Le LabEx IBEID est composé de 65 équipes :

56 Institut Pasteur,

4 Inserm,

2 AP-HP

1 Anses

1 École nationale vétérinaire d'Alfort

1 Santé publique France

## COORDINATEUR

Philippe Bastin

philippe.bastin@pasteur.fr

Unité de Biologie cellulaire des Trypanosomes
# ANNEXES

Les annexes regroupent les listes des projets analysés dans ce cahier.

Annexe 1 Projets PRC financés dans le cadre de l'AAPG

Annexe 2 Projets JCJC financés dans le cadre de l'AAPG

Annexe 3 Projets PRCE financés dans le cadre de l'AAPG

Annexe 4 Projets PRCI financés dans le cadre de l'AAPG

Annexe 5 Projets financés dans le cadre de la JPIAMR

Annexe 6 Projets financés dans le cadre du programme bilatéral
franco-allemand

Annexe 7 Projets financés dans le cadre de l'appel MRSEI

Annexe 8 Projets financés dans le cadre des appels internationaux
multilatéraux (hors JPIAMR)

Annexe 9 Projets liés à la lutte contre l'antibiorésistance financés par les appels dédiés au renforcement des partenariats public-privé depuis 2011

Annexe 10 Entreprises partenaires dans les projets financés

Annexe 11 Projets financés dans le cadre du PPR Antibiorésistance

Annexe 12 Projets LabEx ayant contribué à la recherche
sur l'antibiorésistance

Annexe 13 Projets de l'IRT BIOASTER subventionnés par France 2030

Annexe 14 Projets France 2030 (hors LabEx, IDEX et IRT)
Annexe 1 Projets PRC financés dans le cadre de l'AAPG*

<table><thead><tr><td>Édition</td><td>Acronyme</td><td>Titre</td><td>CES***</td><td>Subvention ANR</td></tr></thead><tbody><tr><td>2011</td><td>BACTOPRENYL</td><td>Élucidation du métabolisme de l'undécaprényl phosphate, un lipide essentiel pour la biosynthèse des polymères de la paroi bactérienne</td><td>Blanc SVSE 3</td><td>400 000 €</td></tr><tr><td>2011</td><td>CarbaTub</td><td>Mécanisme d'inhibition d'une nouvelle cible des antibiotiques appartenant à la famille des bêta-lactamines</td><td>Blanc SVSE 5</td><td>569 998 €</td></tr><tr><td>2011</td><td>PILIPATH</td><td>Assemblage moléculaire du pilus chez S. pneumoniae. Exploitation biotechnologique d'une boîte à outils conçue par la nature</td><td>Blanc SVSE 8</td><td>365 459 €</td></tr><tr><td>2012</td><td>PiBaKi</td><td>Rôle cellulaire et mode d'action de deux protéine-kinases centrales chez les bactéries</td><td>Blanc SVSE 3</td><td>403 295 €</td></tr><tr><td>2012</td><td>DynamINT</td><td>Recombination des cassettes d'intégron : dynamique in vivo et in vitro</td><td>Blanc SVSE 3</td><td>389 907 €</td></tr><tr><td>2012</td><td>GLYCOMIME</td><td>Glycomimes ciblant Pseudomonas aeruginosa : Synthèse, criblage par une technologie de micropuce à ADN et évaluation sur bactéries</td><td>Blanc SVSE 5</td><td>520 000 €</td></tr><tr><td>2012</td><td>MOBISING</td><td>Impact des Recombinases et Transposases à simple brin sur la Dynamique des Génomes</td><td>Blanc SVSE 8</td><td>449 295 €</td></tr><tr><td>2012</td><td>ASSEMBLY</td><td>Nouvelle approche dans la lutte contre la résistance aux antibiotiques : reconstruction d'une pompe d'efflux à trois composants</td><td>Blanc SVSE 8</td><td>500 000 €</td></tr><tr><td>2013</td><td>MimictRNA</td><td>Synthèse d'analogues d'aminoacyl-tRNA pour explorer la synthèse peptidique non ribosomale chez les bactéries</td><td>Blanc SIMI 7</td><td>444 974 €</td></tr><tr><td>2013</td><td>ANTITUB</td><td>Approches bisubstrat et prodrogue pour la conception d'inhibiteurs inédits de la DXR : Nouveaux antimicrobiens et antituberculeux</td><td>Blanc SIMI 7</td><td>369 466 €</td></tr><tr><td>2013</td><td>DIMYVIR</td><td>Identification et Visualisation des Mécanismes Permettant l'Acquisition d'un Phénotype Invasif chez les Mycobactéries Pathogènes à Croissance Rapide</td><td>Blanc SVSE 3</td><td>340 000 €</td></tr><tr><td>2014</td><td>ANTI-TB-NANO</td><td>Une galénique « verte » à base de nanoparticules de cyclodextrines pour_x000D_</td><td>Blanc SVSE 5</td><td>569 998 €</td></tr><tr><td>2014</td><td>FiberSpace</td><td>Pili de type IV et pseudopili: structure, dynamique, assemblage et fonction moléculaire</td><td>CE09 (Périmètre du CE11 actuel)</td><td>528 867 €</td></tr><tr><td>2014</td><td>REGALAD</td><td>Relation structure-fonction d'une famille de senseurs hybrides</td><td>CE09 (Périmètre du CE11 actuel)</td><td>351 551 €</td></tr><tr><td>2014</td><td>BacMolMot</td><td>Analyses structurales et fonctionnelles de deux moteurs moléculaires membranaires présents chez les bactéries à Gram négatif</td><td>CE09 (Périmètre du CE11 actuel)</td><td>361 548 €</td></tr><tr><td>2014</td><td>ORBIMP</td><td>Déjouer la résistance aux beta-lactamines des méningocoques et pneumocoques</td><td>CE14 (Périmètre du CE15 actuel)</td><td>298 098 €</td></tr><tr><td>2014</td><td>Tea-4-Two</td><td>Reprogrammation de la bioactivation des thioamides comme alternative antituberculeuse</td><td>CE14 (Périmètre du CE15 actuel)</td><td>450 000 €</td></tr><tr><td>2014</td><td>SYNTIA</td><td>La Tiacumicine B, un Produit Naturel Antibiotique Agissant sur une Nouvelle Cible Pharmacologique</td><td>CE16 (Périmètre du CE18 actuel)</td><td>379 496 €</td></tr><tr><td>2015</td><td>ACToP</td><td>Adaptation aux perturbations d'une communauté bactérienne multi-espèces en biofilm : une approche pluridisciplinaire</td><td>CE02</td><td>477 284 €</td></tr><tr><td>2015</td><td>FUNPOLYSURF</td><td>Élaboration de surfaces polymères structurées fonctionnelles à partir de nanoparticules polymères photo-actives</td><td>CE08</td><td>314 184 €</td></tr><tr><td>2015</td><td>IntegRhoMe</td><td>Toward an Integrated View of Transcription Terminator Rho Functions and Mechanisms</td><td>CE11</td><td>540 000 €</td></tr><tr><td>2015</td><td>sRNA-FIT</td><td>Adaptation par ARN régulateurs chez Staphylococcus aureus</td><td>CE12</td><td>450 000 €</td></tr><tr><td>2015</td><td>BACTOCOMPASS</td><td>Un modèle bactérien pour étudier le contrôle de la multicellularité par les protéines G</td><td>CE13</td><td>449 977 €</td></tr><tr><td>2015</td><td>StopBugEntry</td><td>Identification des nouvelles molécules cellulaires cibles pour combattre les infections bactériennes</td><td>CE15</td><td>548 525 €</td></tr><tr><td>2015</td><td>SEPTICOLI</td><td>Facteurs pronostiques des septicémies à Escherichia coli face à l'émergence de clones multirésistants, score de gravité et implications thérapeutiques</td><td>CE17</td><td>222 248 €</td></tr><tr><td>2015</td><td>ClickBiofilm</td><td>Synthèses d'inhibiteurs de formation de Biofilm par chimie click</td><td>CE18</td><td>359 840 €</td></tr><tr><td>2015</td><td>PathoTOP</td><td>Identification rapide de pathogènes bactériens par protéomique top-down en contexte clinique</td><td>CE18</td><td>697 581 €</td></tr></tbody></table>

<footnote>*Incluant les projets issus des programmes BLANC de 2011 à 2013 **Projets financés dans le cadre de la priorité antibiorésistance ***Comités d'évaluation scientifique</footnote>
<table><thead><tr><td>Édition</td><td>Acronyme</td><td>Titre</td><td>CES***</td><td>Subvention ANR</td></tr></thead><tbody><tr><td>2015</td><td>MATICE</td><td>Mécanismes d'Activation du Transfert des éléments Intégratifs Conjugatifs au sein de l'Écosystème digestif</td><td>CE21</td><td>438 062 €</td></tr><tr><td>2015</td><td>RUMBA</td><td>Caractérisations biochimique, structurale et fonctionnelle des peptides antimicrobiens RumC, une famille de bactériocines comme alternative viable aux antibiotiques conventionnels</td><td>CE21</td><td>480 000 €</td></tr><tr><td>2015</td><td>DIGESTATE</td><td>Diagnostic des traitements des déchets et comportement des contaminants dans l'environnement</td><td>CE34</td><td>691 000 €</td></tr><tr><td>2016</td><td>RIBOSTAPH</td><td>La traduction et son contrôle chez Staphylococcus aureus : conséquences sur la virulence et la réponse aux stress</td><td>CE11</td><td>576 183 €</td></tr><tr><td>2016</td><td>MycoMaster</td><td>Étude structurale et fonctionnelle de la protéine RbpA de Mycobacterium : un régulateur principal de l'expression des gènes impliqués dans la pharmacorésistance</td><td>CE11</td><td>429 784 €</td></tr><tr><td>2016</td><td>InterplayMbABC</td><td>Étude du couplage entre la dynamique conformationnelle d'un transporteur ABC et son environnement membranaire</td><td>CE11</td><td>444 124 €</td></tr><tr><td>2016</td><td>PerfoBac</td><td>Comment les bactériophages perforent-ils la paroi des bactéries ?</td><td>CE11</td><td>225 802 €</td></tr><tr><td>2016</td><td>TransPepNMR</td><td>Étude par RMN du complexe L,D-transpeptidase/ peptidoglycan et de son influence sur la maturation de la paroi des mycobactéries</td><td>CE11</td><td>547 234 €</td></tr><tr><td>2016</td><td>StaphEscape</td><td>Résistance aux antimicrobiens par dormance transitoire et récupération : la voie de sortie peut-elle être bloquée ?</td><td>CE15</td><td>557 359 €</td></tr><tr><td>2016</td><td>PrediRes</td><td>Prédiction de l'émergence de la Résistance bactérienne dans le microbiote intestinal humain lors d'un traitement antibiotique</td><td>CE15</td><td>478 034 €</td></tr><tr><td>2016</td><td>TARGIS</td><td>Développement de réactifs innovants pour le ciblage de Mycobacterium tuberculosis</td><td>CE17</td><td>466 840 €</td></tr><tr><td>2016</td><td>PPTases</td><td>Les phosphopantéhéinyl transférides, des cibles thérapeutiques pour lutter contre les infections bactériennes et l'antibiorésistance</td><td>CE18</td><td>593 024 €</td></tr><tr><td>2016</td><td>ANTIDOTE</td><td>Assemblages nano-structurés antibactériens dotés de propriétés synergiques et stimulables : application dans le traitement des infections ostéo-articulaires à Staphylococcus aureus</td><td>CE18</td><td>596 465 €</td></tr><tr><td>2016</td><td>NADIN</td><td>Biosynthèse du nad : vers la découverte de nouveaux antibactériens</td><td>CE18</td><td>468 003 €</td></tr><tr><td>2016</td><td>Antibionomics</td><td>Économie des Antibiotiques : Incitations à l'Innovation et Implications pour les Coûts des Soins de Santé</td><td>CE36</td><td>203 465 €</td></tr><tr><td>2017</td><td>SyntRNA</td><td>Chemo-biologie pour la caracterisation structurale et fonctionnelle de complexes ARN-protéines</td><td>CE07</td><td>470 267 €</td></tr><tr><td>2017</td><td>HumanRibosome</td><td>Structure et fonction de complexes du ribosome humain</td><td>CE11</td><td>410 076 €</td></tr><tr><td>2017</td><td>BANDIT</td><td>D'une Nox bactérienne à la conception d'outil de criblage</td><td>CE11</td><td>397 101 €</td></tr><tr><td>2017</td><td>MISTEC</td><td>Systèmes d'efflux minimaux pour l'étude fonctionnelle des complexes tripartites de la paroi bactérienne</td><td>CE11</td><td>461 635 €</td></tr><tr><td>2017</td><td>TakeoverBac</td><td>Prise de contrôle des entérobactéries par les phages</td><td>CE11</td><td>471 621 €</td></tr><tr><td>2017</td><td>HemeDetox</td><td>Understanding heme stress sensing system by pathogens, to design new antibiotics</td><td>CE11</td><td>393 182 €</td></tr><tr><td>2017</td><td>SpABC-TCS</td><td>Mécanisme de résistance aux peptides antimicrobiens par un transporteur ABC couplé à un système de régulation à deux composants chez Streptococcus pneumoniae</td><td>CE11</td><td>334 260 €</td></tr><tr><td>2017</td><td>UniBac</td><td>Étude de l'émergence de la résistance aux antibiotiques et de la diversification génétique chez les bactéries à l'échelle de cellules uniques</td><td>CE13</td><td>508 054 €</td></tr><tr><td>2017</td><td>HBPsensing</td><td>Mécanisme de détection de l'heptose 1,7-bisphosphate lors d'infections bactériennes à Gram négatif</td><td>CE15</td><td>527 480 €</td></tr><tr><td>2017</td><td>DifKin</td><td>Une Ser/Thr kinase impliquée dans la résistance à des composés antimicrobiens importants pour la colonisation chez Clostridium difficile</td><td>CE15</td><td>394 672 €</td></tr><tr><td>2017</td><td>ACROBAT</td><td>Rôle de l'axe poumon/intestin/moelle osseuse et du microbiote au cours de la grippe</td><td>CE15</td><td>398 024 €</td></tr><tr><td>2017</td><td>QPiD</td><td>Rôle des phosphoinositides dans les infections par l'agent de la fièvre Q Coxiella burnetii</td><td>CE15</td><td>515 422 €</td></tr><tr><td>2017</td><td>InnovAntibio</td><td>Découverte de nouveaux antibiotiques : ciblage des systèmes toxine-antitoxine avec de nouveaux ligands d'ARN</td><td>CE18</td><td>379 447 €</td></tr></tbody></table>
Annexe 1 Projets PRC financés dans le cadre de l'AAPG*

<table><thead><tr><td>Édition</td><td>Acronyme</td><td>Titre</td><td>CES***</td><td>Subvention ANR</td></tr></thead><tbody><tr><td>2017</td><td>MYCWall</td><td>Développement d'inhibiteurs spécifiques de la synthèse de la paroi des mycobactéries</td><td>CE18</td><td>539 731 €</td></tr><tr><td>2017</td><td>NADKiller</td><td>NADK : une nouvelle cible bactérienne pour le développement d'antibiotiques</td><td>CE18</td><td>591 548 €</td></tr><tr><td>2017</td><td>Phylopeptidomics</td><td>Identification rapide de bactéries pathogènes et résistances aux antibiotiques</td><td>CE18</td><td>435 004 €</td></tr><tr><td>2017</td><td>Biosupramol</td><td>L'assemblage supramoléculaire de peptides déterminé leur fonction biologique</td><td>CE18</td><td>500 083 €</td></tr><tr><td>2018</td><td>NEURAPROBE</td><td>Ingénierie des acides sialiques : une nouvelle stratégie pour la découverte alternative d'antibactériens</td><td>CE07</td><td>428 356 €</td></tr><tr><td>2018</td><td>PSEUDO-WALL</td><td>Architecture et fonction de complexes de la biosynthèse de la paroi cellulaire de Pseudomonas aeruginosa</td><td>CE11</td><td>461 714 €</td></tr><tr><td>2018</td><td>T4PNanoAction</td><td>Pili de type IV en action</td><td>CE11</td><td>543 883 €</td></tr><tr><td>2018</td><td>T6MeD-OC</td><td>De la dynamique et diversité structurale des complexes membranes du T6SS vers le développement d'inhibiteur de la virulence</td><td>CE11</td><td>516 040 €</td></tr><tr><td>2018</td><td>EvoTolAB</td><td>Évolution et dynamique de dissémination de la tolérance aux antibiotiques dans les biofilms</td><td>CE13</td><td>444 620 €</td></tr><tr><td>2018</td><td>SMARt-TB</td><td>Molécules de réversion de la résistance aux prodrogues chez M. tuberculosis</td><td>CE18</td><td>510 868 €</td></tr><tr><td>2018</td><td>MicrobicidalEnzyme</td><td>Les myéloperoxydases : formulation de matériaux antimicrobiens pour prévenir les infections nosocomiales</td><td>CE19</td><td>437 645 €</td></tr><tr><td>2018</td><td>GeWiEp</td><td>Interactions épistatiques à l'échelle du génome bactérien : étendue, émergence et bases moléculaires</td><td>CE35</td><td>600 077 €</td></tr><tr><td>2018</td><td>Persist3Rs</td><td>Maintenance du génome chez les bactéries persistantes</td><td>CE35</td><td>539 698 €</td></tr><tr><td>2018</td><td>plasMED</td><td>Mécanismes responsables de la dissémination des plasmides porteurs de résistances multiples aux antibiotiques</td><td>CE35</td><td>484 926 €</td></tr><tr><td>2018</td><td>ABC-F_AB</td><td>Élucidation des mécanismes de résistance aux antibiotiques des protéines ABC-F</td><td>CE35</td><td>327 270 €</td></tr><tr><td>2018</td><td>ActivExoY</td><td>Rôle et spécificités fonctionnelles des facteurs de virulence de type ExoY dépendants de l'actine dans les infections bactériennes</td><td>CE44</td><td>466 316 €</td></tr><tr><td>2018</td><td>DCIR-TB</td><td>Étude des mécanismes impliqués dans la modulation de la signalisation par les interférons de type I et l'immunité antituberculeuse par la lectine de type C DCIR</td><td>CE44</td><td>466 448 €</td></tr><tr><td>2018</td><td>GRAN</td><td>Une approche de chimie/biologie pour des analogues innovants de la granulysine</td><td>CE44</td><td>278 640 €</td></tr><tr><td>2018</td><td>RESISTE</td><td>Rescousse Évolutive : effets Stochastiques et Interactions avec le STress Environnemental</td><td>CE45</td><td>396 594 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>PneumoClick</td><td>« Clicker » la paroi cellulaire comme arme sélective contre Streptococcus pneumoniae</td><td>CE07</td><td>352 090 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>SUBSIST**</td><td>Bases structurales du système de sécrétion de type IV d'Helicobacter pylori</td><td>CE11</td><td>392 407 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>ProteaselnAction**</td><td>Ciblage des protéases ClpP : Dynamique, fonction et modulation allostérique par agents thérapeutiques</td><td>CE11</td><td>467 378 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>BIOTIFLUX</td><td>Dissection du mécanisme moléculaire d'un transporteur d'antibiotiques</td><td>CE11</td><td>623 917 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>GenTransOx**</td><td>Stress oxydant et transfert horizontal de gènes comme source de diversité génétique du pathogène gastrique Helicobacter pylori</td><td>CE12</td><td>437 999 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>RRARE</td><td>ARN Régulateurs et Résistance aux Antibiotiques</td><td>CE12</td><td>410 197 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>NOVOREP**</td><td>Réparation des dommages ou mort cellulaire chez les bactéries exposées aux stress</td><td>CE12</td><td>382 192 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>ChloroMitoRAMP</td><td>Les peptides antimicrobiens comme précurseurs des peptides d'adressage aux organites.</td><td>CE13</td><td>450 000 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>PeptidoAdapt</td><td>Modulation de l'efficacité des antibiotiques par l'adaptation du métabolisme du peptidoglycane à la croissance en biofilm</td><td>CE15</td><td>431 012 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>LookingForPegase</td><td>À la recherche de protéines régulant des enzymes responsables de la synthèse du peptidoglycane</td><td>CE15</td><td>485 447 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>Dalatar**</td><td>Cibler la D-alanylation des acides teichoïques pour combattre les pathogènes à Gram positif d'intérêt clinique</td><td>CE18</td><td>513 700 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>VECTRIUM</td><td>Vectorisation de complexes d'iridium(III) par les sidérophores : des chevaux de Troie contre les bactéries pathogènes à Gram négatif</td><td>CE18</td><td>550 964 €</td></tr></tbody></table>

<footnote>*Incluant les projets issus des programmes BLANC de 2011 à 2013 ** Projets financés dans le cadre de la priorité antibiorésistance ***Comités d'évaluation scientifique</footnote>
<table><thead><tr><td>Édition</td><td>Acronyme</td><td>Titre</td><td>CES***</td><td>Subvention ANR</td></tr></thead><tbody><tr><td>2019</td><td>AntiBronchio</td><td>Conception de molécules pour lutter contre le virus de la bronchiolite grâce à une nouvelle cible thérapeutique</td><td>CE18</td><td>530 191 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>MOSAR-DEF</td><td>Conception d'antimicrobiens actifs en milieu salin inspirée par la biodivesité marine</td><td>CE18</td><td>503 069 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>lasSoCocci</td><td>Suppression de la virulence et de la résistance aux antibiotiques de pathogènes à Gram positif par l'utilisation de peptides lasso naturels et optimisés</td><td>CE18</td><td>487 833 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>BIP**</td><td>Stimulation de l'immunité innée respiratoire pour traiter les pneumonies à bactéries résistantes aux antibiotiques</td><td>CE18</td><td>452 472 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>IDAREV</td><td>Identification, caractérisation de la résistance aux antibiotiques et évaluation de la virulence de bactéries de manière concomitante par spectrométrie de masse ciblée adaptative</td><td>CE19</td><td>543 999 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>MIAM</td><td>Altération microbienne et préservation des monuments en zone urbaine</td><td>CE22</td><td>508 905 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>PERIOMET**</td><td>Ionome et remodelage métabolique dans la persistance et le réveil de Salmonella quiescentes</td><td>CE44</td><td>378 640 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>LipInTb</td><td>Utilisation de nouveaux inhibiteurs sélectifs pour décrypter le métabolisme lipidique et de la virulence chez M. tb</td><td>CE44</td><td>558 796 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>SpiceUp</td><td>Criblage d'inhibiteurs de pompes d'efflux et pharmacomodulation pour améliorer l'efficacité des antibiotiques</td><td>CE44</td><td>357 893 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>ChapCop</td><td>Rôle des protéines chaperons dans la survie bactérienne face à de fortes concentrations de cuivre</td><td>CE44</td><td>548 415 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>Glyco_SWIM</td><td>Synthèse d'oligomères de peptidoglycane mimes de la paroi bactérienne catalysée par une glycosynthase</td><td>CE07</td><td>304 326 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>ALES**</td><td>Nanovecteurs hybrides à base de silice mésoporeuse et d'aptamères pour la délivrance contrôlée d'agents anti-infectieux</td><td>CE09</td><td>371 824 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>PseudoTraffic**</td><td>Export-Import de la pseudopaline chez Pseudomonas aeruginosa</td><td>CE11</td><td>556 192 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>ImmunoPhage</td><td>Mécanismes moléculaires de l'immunité du phage T5</td><td>CE11</td><td>357 085 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>TransfoConflict</td><td>Apprendre des conflits : inhibition fréquente de la transformation naturelle par les éléments génétiques mobiles</td><td>CE12</td><td>465 038 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>MUMI</td><td>Modulation du Taux de Mutation pendant l'Infection et Conséquences Évolutives</td><td>CE12</td><td>379 620 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>DifBioRel</td><td>Étude de la formation de biofilm par Clostridium difficile et de sa contribution dans la persistance intestinale de la bactérie et les rechutes des infections</td><td>CE15</td><td>603 360 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>TIFAsomes</td><td>Analyse fonctionnelle du mécanisme de détection de l'ADP-heptose dans les infections bactériennes et caractérisation structurale des TIFAsomes</td><td>CE15</td><td>419 839 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>AmphiPep**</td><td>Conception de peptidomimétiques amphiphiles cationiques antibactériens ciblant les bactéries sous forme de biofilm et/ou intracellulaires</td><td>CE18</td><td>545 536 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>DETONATOR</td><td>Décryptage du mode d'action de nouveaux antituberculeux prometteurs</td><td>CE18</td><td>559 321 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>NOBacLight</td><td>Conception de complexes de ruthénium à ligand nitrosyle pour la photolibération contrôlée de NO : agents antibactériens et cicatrisants</td><td>CE18</td><td>443 432 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>BLA-IMPACT</td><td>Impact d'une exposition aux bêta-lactamines sur les bêta-lactamases intestinales caractérisées phénotypiquement</td><td>CE35</td><td>594 000 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>DIVIN**</td><td>Dissémination et évolution des Intégrons de Résistance : effets du mode de vie en biofilm et du stress antibiotique</td><td>CE35</td><td>390 188 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>PRE-EMPT</td><td>High-throughput identification of antibiotic resistance progenitors across interconnected settings: PRE-EMPT</td><td>CE35</td><td>410 119 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>ResiTrack</td><td>Contrôler l'antibiorésistance à l'hôpital : modélisation holistique et éco-évolutive de la dissémination des gènes de résistance pour optimiser les stratégies de lutte</td><td>CE35</td><td>624 290 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>RESISTE</td><td>Comprendre l'évolution de la résistance aux antimicrobiens chez les vibrios environnementaux</td><td>CE35</td><td>383 401 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>HOME</td><td>Dynamiques de transmission intracommunautaire des Entérobactéries multirésistantes</td><td>CE35</td><td>598 979 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>BacWall</td><td>Mécanisme de recyclage du porteur lipidique à l'œuvre pendant la biogénèse du peptidoglycane</td><td>CE44</td><td>485 455 €</td></tr></tbody></table>
Annexe 1 Projets PRC financés dans le cadre de l'AAPG*

<table><thead><tr><td>Édition</td><td>Acronyme</td><td>Titre</td><td>CES***</td><td>Subvention ANR</td></tr></thead><tbody><tr><td>2020</td><td>MolProPIMS</td><td>Sondes moléculaires pour l'étude de la biosynthèse des PIMs</td><td>CE44</td><td>244 040 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>Iliome</td><td>Aspects fonctionnels et impact physiopathologique des inclusions lipidiques intracytoplasmiques chez les mycobactéries</td><td>CE44</td><td>556 939 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>TRANSBIOTIC**</td><td>Contrôle transcriptionnel de la résistance aux antibiotiques : des mécanismes fondamentaux aux molécules antibactériennes</td><td>CE44</td><td>496 069 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>RUMisBAC**</td><td>Mode d'action et bio-ingénierie des sactipeptides RumC pour vaincre la résistance aux antibiotiques des bactéries à Grampositif</td><td>CE44</td><td>530 349 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>InnoTherano</td><td>Approches théranostiques innovantes fondées sur la libération de médicaments et la formation in situ de fluorophores ou de photosensibilisateurs</td><td>CE07</td><td>325 024 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>SynTense</td><td>Synthèse totale unifiée d'antibiotiques macrolactames polyéniques glycosylés fortement tendus</td><td>CE07</td><td>433 287 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>AntiCyp</td><td>Une structure ancienne pour de nouvelles applications en antibiothérapie</td><td>CE07</td><td>443 894 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>BENDIS</td><td>Interaction de cibles biologiques avec des couches minces diélectriques contenant des nanoparticules d'argent : vers des surfaces antimicrobiennes ajustables</td><td>CE09</td><td>516 176 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>ComPil</td><td>Analyse structure/fonction du pilus Com, nanomachine filamentée répandue chez les bactéries monodermes, dédiée à la capture d'ADN</td><td>CE11</td><td>546 539 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>BAC-MMEP</td><td>Décrypter l'architecture et la fonction des plateformes d'efflux métalliques des membranes bactériennes</td><td>CE11</td><td>673 469 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>Chromintevol</td><td>Etude de l'impact des intégrons chromosiques sur l'évolution des bactéries</td><td>CE12</td><td>400 828 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>Kinebiotics</td><td>Exploring dynamic regulation by RNAs</td><td>CE12</td><td>475 536 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>SaRNAmod</td><td>Modifications de l'ARN chez Staphylococcus aureus pendant les réponses aux stress, traitements antibiotiques et infections : impact sur la traduction et sa régulation</td><td>CE12</td><td>556 577 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>ExPECtation</td><td>Colonisation des tissus et réservoirs infectieux des ExPEC induits par CNF1, nouvelle voie thérapeutique</td><td>CE15</td><td>579 902 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>BaXYgen</td><td>Stratégie innovante utilisant des Nanoparticules NIR-sensibles pour une PDT antibactérienne améliorée et une libération contrôlée d'antibiotiques</td><td>CE18</td><td>394 920 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>COPOTIC</td><td>Copolymères synthétiques antibactériens et dégradables pour application thérapeutique</td><td>CE18</td><td>579 500 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>SAFEST</td><td>Action synergique d'un photosensibilisateur et de peptides antimicrobiens pour la destruction de bactéries pathogènes</td><td>CE18</td><td>583 013 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>PAANIC</td><td>Administration pulmonaire de nano-émulsion antibiotique pour le traitement d'infections à bactéries Gram négatif</td><td>CE18</td><td>483 328 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>MOSSAIC</td><td>Étude de l'excrétion hétérogène de Salmonella chez le poulet et modélisation des interactions hôte-agent pathogène-microbiote intestinal</td><td>CE20</td><td>410 280 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>AMETHYSTES</td><td>Caractérisation avancée des métallophores par techniques de couplage dans les systèmes environnementaux ternaires sol-micro-organismes-plantes</td><td>CE20</td><td>561 970 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>CHYPSTER</td><td>Approche intégrée biogéochimique, géographique et hydrologique pour déterminer les sources de contaminants sur des bassins versants d'usage mixte</td><td>CE34</td><td>610 454 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>RAMbo-V</td><td>Approche rationnelle d'un vaccin Mycoplasma bovis</td><td>CE35</td><td>600 714 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>ModRNAntibio</td><td>Adapatation phénotypique aux antibiotiques : modifications de t/rRNA</td><td>CE35</td><td>611 923 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>InXS</td><td>Stabilisation de complexes de recombinaison Xer intégratifs</td><td>CE35</td><td>631 999 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>TeraCellATR</td><td>Capteur térahertz ATR pour l'étude en temps réel de la perméabilisation des membranes cellulaires</td><td>CE42</td><td>427 027 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>MYCOLT</td><td>Composition et organisation des systèmes de transport des lipides de la membrane externe des mycobactéries</td><td>CE44</td><td>596 886 €</td></tr></tbody></table>

<footnote>*Incluant les projets issus des programmes BLANC de 2011 à 2013 ** Projets financés dans le cadre de la priorité antibiorésistance ***Comités d'évaluation scientifique</footnote>
Annexe 2 Projets JCJC financés dans le cadre de l'AAPG

<table><thead><tr><td>Édition</td><td>Acronyme</td><td>Titre</td><td>CES*</td><td>Subvention ANR</td></tr></thead><tbody><tr><td>2011</td><td>PKS-PPIs</td><td>Les polykétide synthases (PKS) de type « trans AT » : Étude des modes d'interactions entre les « acyl carrier » protéines et leur différents partenaires enzymatiques (en cis/trans)</td><td>JCJC SVSE 8</td><td>290 000 €</td></tr><tr><td>2012</td><td>MELIVAC</td><td>Développement d'un vaccin glycoconjugué contre la mélioidose</td><td>JCJC SIMI 7</td><td>187 842 €</td></tr><tr><td>2013</td><td>MODEVOL</td><td>Modèles mathématiques pour la biologie évolutive</td><td>JCJC SIMI 1</td><td>50 000 €</td></tr><tr><td>2013</td><td>2FightTb</td><td>De l'identification de fragments à la découverte d'inhibiteurs de MabA (FabG1) un nouveau challenge pour traiter la tuberculose</td><td>JCJC SVSE 5</td><td>255 000 €</td></tr><tr><td>2014</td><td>SingleCellMutation</td><td>Mesure des taux de mutations et des effets de mutations sur le fitness dans des cellules uniques, vivantes, en temps réel</td><td>CE09 (Périmètre du CE11 actuel)</td><td>347 335 €</td></tr><tr><td>2014</td><td>MAGENTA</td><td>Mécanismes de transport des bactériophages optimisés pour le développement de revêtements antibactériens</td><td>CE17 (Périmètre du CE19 actuel)</td><td>198 540 €</td></tr><tr><td>2016</td><td>inVIVE</td><td>Bases moléculaires du transport actif d'antibiotiques par la pompe d'efflux MexA-MexB-OprM de Pseudomonas aeruginosa. in vitro veritas</td><td>CE11</td><td>263 190 €</td></tr><tr><td>2016</td><td>sPECTRAL</td><td>Utilisation de la photochimie pour l'élaboration de revêtements biosourcés antibactériens</td><td>CE29</td><td>256 044 €</td></tr><tr><td>2016</td><td>MENAX</td><td>De nouveaux inhibiteurs de lspD comme solution contre Bacillus anthracis</td><td>CE39</td><td>204 120 €</td></tr><tr><td>2017</td><td>Therapeutics</td><td>Analogues Polymériques de Peptides Antimicrobiens à Potentiel Thérapeutique anti-Clostridium difficile</td><td>CE07</td><td>209 866 €</td></tr><tr><td>2017</td><td>MyTraM</td><td>Bases moléculaires du transport des acides mycoliques par MmpL3, une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement de la tuberculose</td><td>CE11</td><td>209 866 €</td></tr><tr><td>2018</td><td>AMAGRI</td><td>Antimicrobiens en agriculture : acteurs, pratiques, conflits</td><td>CE03</td><td>208 770 €</td></tr><tr><td>2018</td><td>CaROS</td><td>Conception de Photosensibilisateurs à Réservoir d'Oxygène Singulet pour des Applications Antibactériennes</td><td>CE07</td><td>182 810 €</td></tr><tr><td>2018</td><td>PORIDG</td><td>Fonctionnalisation chimique du silicium nanoporeux pour le diagnostic de la septicémie</td><td>CE09</td><td>255 241 €</td></tr><tr><td>2018</td><td>ENCAPSULATION</td><td>Le rôle évolutif des capsules dans l'adaptation bactérienne</td><td>CE12</td><td>248 876 €</td></tr><tr><td>2018</td><td>BacPhageChat</td><td>Mise en lumière du dialogue entre bactérie et prophage</td><td>CE12</td><td>257 836 €</td></tr><tr><td>2018</td><td>PIGIMMUNITY</td><td>PIGIMMUNITY : une approche de biologie des systèmes pour stimuler la réponse innée chez le porc</td><td>CE20</td><td>311 961 €</td></tr><tr><td>2018</td><td>GenTranSa</td><td>Transformation génétique programmée : Staphylococcus aureus comme nouvel organisme modèle</td><td>CE35</td><td>273 229 €</td></tr><tr><td>2018</td><td>CDPhages</td><td>Le rôle des bactériophages dans l'évolution de la virulence chez Clostridium difficile</td><td>CE35</td><td>194 968 €</td></tr><tr><td>2018</td><td>anthropo-phages</td><td>Des virus pour soigner : le difficile développement d'une innovation biomédicale contre-intuitive</td><td>CE36</td><td>282 747 €</td></tr><tr><td>2018</td><td>ATMCADD</td><td>Modèles atomiques précis pour la conception de médicaments assistée par ordinateur</td><td>CE44</td><td>174 701 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>CarboMIC</td><td>Carbonate de calcium nanostructuré antimicrobien produit par un procédé microfluidique et écoresponsable en milieu CO2 supercritique</td><td>CE09</td><td>238 456 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>LISINA</td><td>Nanosystèmes photoactivables à composé unique : preuve de concept sur les biofilms bactériens</td><td>CE09</td><td>263 829 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>NeoSCap</td><td>Recherche translationnelle sur Staphylococcus capitis en réanimation néonatale : de la caractérisation moléculaire des souches aux impacts en pratique clinique</td><td>CE17</td><td>464 400 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>ABR-Breaker</td><td>Approche innovante pour contrer la résistance bactérienne engendrée par les β-lactamases</td><td>CE18</td><td>182 227 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>NL4TB</td><td>Nouvelle génération de composés Lead pour combattre la tuberculose</td><td>CE18</td><td>298 332 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>TRANSMUTATOR</td><td>Mutateurs transitoires et évolution de la résistance aux antibiotiques</td><td>CE35</td><td>362 880 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>RegOPepS</td><td>Régulation de la synthèse du peptidoglycan chez Escherichia coli</td><td>CE44</td><td>243 000 €</td></tr></tbody></table>

<footnote>*Comités d'évaluation scientifique</footnote>
Annexe 2 Projets JCJC financés dans le cadre de l'AAPG

<table><thead><tr><td>Édition</td><td>Acronyme</td><td>Titre</td><td>CES*</td><td>Subvention ANR</td></tr></thead><tbody><tr><td>2020</td><td>FunModULAR</td><td>Biocéramiques fonctionnalisées pour une ostéoimmunomodulation et une libération locale de molécules actives</td><td>CE08</td><td>248 386 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>MetalAureus</td><td>Rôle des ARN régulateurs dans l'adaptation de Staphylococcus aureus aux stratégies immunitaires dépendantes des métaux</td><td>CE12</td><td>246 162 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>DIFFICROSS</td><td>Génération des ponts interpeptidiques du peptidoglycane par des L,D-transpeptidases chez Clostridioides difficile : rôle dans la résistance aux antibiotiques et la libération des toxines</td><td>CE15</td><td>289 144 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>DAMOCLES</td><td>Une nouvelle technologie pour l'antibiogramme rapide</td><td>CE18</td><td>179 280 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>Ho-TARI</td><td>Identification de nouvelles thérapies antimicrobiennes pour le traitement de co-infections respiratoires</td><td>CE18</td><td>283 068 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>BiocidAtHome</td><td>Biocides dans l'habitat : émissions, exposition potentielle et solutions de réduction</td><td>CE34</td><td>351 800 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>PYANO</td><td>Conception d'analogues de la pyoverdine par biologie synthétique</td><td>CE44</td><td>269 785 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>PIECES</td><td>Apprentissage statistique pour la pangénomique sur des collections infinies de motifs de séquences</td><td>CE45</td><td>380 071 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>EXOTICA</td><td>Explorer l'étendue, les voies et le devenir des transferts horizontaux dans les génomes nucléaires des plantes</td><td>CE02</td><td>296 392 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>CHAXATAC</td><td>Développement d'insertions X-H sur des a-diazo-b-hydroxyesters O-protégés - Application à la première synthèse totale diversifiée des chaxalactines</td><td>CE07</td><td>210 417 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>LYSORES</td><td>Mécanismes de résistance aux traitements lysosomotropes : inhibition du processus autophagique et adaptations métaboliques</td><td>CE14</td><td>316 373 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>MITOBAC</td><td>Interactions Métaboliques Hôte-Pathogène : comment des Bactéries Intracellulaires détourment l'OXPHOS Mitochondriale pendant l'infection</td><td>CE15</td><td>283 830 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>RESISTANT</td><td>Rôle d'un système de signalisation cellulaire dans l'adaptation de Yersinia pestis à son vecteur</td><td>CE15</td><td>334 041 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>ENDONANOBIOTIC</td><td>Un hydrogel antibactérien pour favoriser la régénération de la pulpe dentaire</td><td>CE19</td><td>287 632 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>BAoBAb</td><td>Adaptation des biofilms aux biocides et impact sur l'antibiorésistance</td><td>CE35</td><td>330 400 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>TolPerCol</td><td>Tolérance et persistance dans les colonies bactériennes</td><td>CE35</td><td>346 976 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>CHARM</td><td>Caractérisation de bioactivités de substances naturelles issues de micro-organismes marins de Nouvelle-Calédonie</td><td>CE43</td><td>288 339 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>HALO-CAT</td><td>De l'halogénation chez les champignons marins aux biocatalyseurs</td><td>CE44</td><td>254 005 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>QUASAR</td><td>Résistance quantitative aux antimicrobiens : stratégies de contrôle et adaptation évolutives de la virulence parasitaire et de la résistance</td><td>CE45</td><td>273 300 €</td></tr></tbody></table>
Annexe 3 Projets PRCE financés dans le cadre de l'AAPG

<table><thead><tr><td>Édition</td><td>Acronyme</td><td>Titre</td><td>CES*</td><td>Subvention ANR</td></tr></thead><tbody><tr><td>2014</td><td>Imperio</td><td>Implants se formant in situ pour le traitement des parodontites</td><td>CE16</td><td>796 993 €</td></tr><tr><td>2014</td><td>PIGLETBIOTA</td><td>PIGLETBIOTA : une étude de biologie intégrative de l'influence du microbiote intestinal sur la robustesse des porcelets au sevrage, dans la perspective de la réduction de l'usage des antibiotiques dans les élevages</td><td>CE18</td><td>187 842 €</td></tr><tr><td>2015</td><td>Sincolistin</td><td>Alternatives stratégiques pour réduire l'usage de la colistine dans les pratiques d'élevage de porc</td><td>CE21</td><td>576 445 €</td></tr><tr><td>2015</td><td>POLPHARMA</td><td>Procédé innovant mettant en œuvre des nanostructures pour l'élimination des micropolluants émergeants des effluents aqueux</td><td>CE04</td><td>744 070 €</td></tr><tr><td>2016</td><td>FAREWEL</td><td>Combattre la résistance aux antibiotiques chez Escherichia coli grâce aux Eligobiotiques®</td><td>CE18</td><td>534 576 €</td></tr><tr><td>2017</td><td>VAMAGPHAR</td><td>Valorisation de Métabolites secondaires bactériens en AGronomie et en PHARmaceutique</td><td>CE20</td><td>497 212 €</td></tr><tr><td>2017</td><td>Antibiotox</td><td>Dynamique des antibiotiques et des gènes de résistance associés dans les agrosystèmes : risques écotoxicologiques pour les communautés microbiennes des systèmes lotiques receveurs</td><td>CE34</td><td>535 284 €</td></tr><tr><td>2019</td><td>DEINODROP</td><td>Système de tri microfluidique pour la bioprospection de nouveaux antibiotiques</td><td>CE19</td><td>276 432 €</td></tr><tr><td>2020</td><td>PhotobiofilmExplorer</td><td>Explorer et comprendre les secrets des biofilms photosynthétiques</td><td>CE43</td><td>604 873 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>AMALIA</td><td>Bactéries associées aux lichens comme source d'agents antimicrobiens</td><td>CE18</td><td>449 563 €</td></tr><tr><td>2021</td><td>TREATABLE</td><td>Cibler la variation phénotypique pour améliorer le traitement de la tuberculose</td><td>CE15</td><td>740 039 €</td></tr></tbody></table>

<footnote>*Comités d'évaluation scientifique</footnote>
Annexe 4 Projets PRCI financés dans le cadre de l'AAPG

<table><thead><tr><td>Édition</td><td>Acronyme</td><td>Titre</td><td>Subvention ANR</td><td>Partenaire français</td><td>Partenaire étranger</td><td>Pays partenaire</td></tr></thead><tbody><tr><td>2012</td><td>MorphoG+</td><td>Rôle de protéines associées au cytosquelette chez les bactéries à Gram-positif</td><td>265 036 €</td><td>Rut Carballido-Lopez</td><td>Mariana Pinho</td><td>Portugal*</td></tr><tr><td>2014</td><td>4D-SECRETION</td><td>Exploration multidimensionnelle du transport et de la sécrétion des éxoprotéines par la voie de type II</td><td>268 939 €</td><td>Romé Voulhoux</td><td>Katrina Forest</td><td>États-Unis*</td></tr><tr><td>2014</td><td>Bacterial-Tactics</td><td>Manipulation du trafic membranaire par des pathogènes bactériens</td><td>482 971 €</td><td>Valentin Gordeliy, Jacqueline Cherfils</td><td>Craig Roy</td><td>États-Unis*</td></tr><tr><td>2014</td><td>ANTIMBL</td><td>Inhibition des métallo-β-lactamases (MBLs) pour combattre la résistance bactérienne aux β-lactamines</td><td>307 070 €</td><td>Dorothée Berthomieu, Jean-François Hernandez, Nohad Gresch</td><td>Jean-Denis Docquier, Moreno Galleni</td><td>Belgique*</td></tr><tr><td>2016</td><td>PKS STRUCTURE</td><td>Caractérisation structurale des polykétide synthases par microscopie électronique, diffusion des rayons X aux petits angles et des approches de biophysique et de synthèse chimique alliées</td><td>330 407 €</td><td>Adeline Goulet</td><td>Andreas Kirschning, Russell Cox</td><td>Allemagne</td></tr><tr><td>2017</td><td>BiBiMAC</td><td>Synthèse biomimétique, ingénierie des voies de biosynthèse, et relations structure-activité de macrolactames glycosylés originaux</td><td>379 800 €</td><td>Jean-Marc Campagne</td><td>Christine Beemelmanns</td><td>Allemagne</td></tr><tr><td>2018</td><td>TNT</td><td>Mise en forme thermoplastique de verres métalliques à basse densité base titane pour applications dentaires</td><td>304 819 €</td><td>Damien Fabregue</td><td>Baran Sarac</td><td>Autriche</td></tr><tr><td>2019</td><td>DIRA</td><td>Développement d'aptamères ARN inhibiteurs par criblage à ultra-haut débit pour combattre les résistances aux antibiotiques</td><td>242 914 €</td><td>Michael Ryckelynck</td><td>Beatrix Suess</td><td>Allemagne</td></tr><tr><td>2020</td><td>thera-AMPD</td><td>Potentiel thérapeutique des peptides antimicrobiens dans la dermatite atopique</td><td>205 200 €</td><td>Jean-François Nicolas</td><td>Peter Wolf</td><td>Autriche</td></tr><tr><td>2020</td><td>COCH</td><td>Caractérisation et mode d'action du domaine LCCL de la Cochline comme nouvel agent thérapeutique immunostimulant ciblant l'hôte contre les infections bactériennes</td><td>377 028 €</td><td>Bénédicte Py, Fabienne Venet</td><td>Alexander Nystrom, Oliver Schilling</td><td>Allemagne</td></tr></tbody></table>

<footnote>*Projets collaboratifs internationaux bilatéraux avec partenaires sur fonds propres (la dénomination PRCI a été restreinte à partir de 2016, aux projets internationaux bilatéraux avec accord bilatéral permettant le financement du partenaire étranger)</footnote>
Annexe 5 Projets financés dans le cadre de la JPIAMR

<table><thead><tr><td>Édition</td><td>Acronyme</td><td>Titre</td><td>Subvention ANR</td><td>Partenaire français</td><td>Type d'appel</td></tr></thead><tbody><tr><td>2014</td><td>noTBsec</td><td>New intervention strategy for tuberculosis: blocking multiple essential targets</td><td>197 380 €</td><td>Roland Brosch</td><td>Appel à projets</td></tr><tr><td>2014</td><td>DesInMBL</td><td>Structure-guided design of pan inhibitors of metallo-β-lactamases</td><td>356 824 €</td><td>Bordan Iorga, Thierry Naas</td><td>Appel à projets</td></tr><tr><td>2014</td><td>NAPCLI</td><td>Non-conventional approaches for peptidoglycan cross-linking inhibition</td><td>376 761 €</td><td>Jean-Pierre Simorre, Michel Arthur</td><td>Appel à projets</td></tr><tr><td>2014</td><td>EVOBIOTIC</td><td>Capturing the natural antibiotic'ome: Developing Nature's EVOlved AntiBIOTIC Collective</td><td>51 000 €</td><td>Jean-Luc Pernodet</td><td>Appel à projets</td></tr><tr><td>2015</td><td>ABIMMUNE</td><td>Repurposing disused antibiotics with immune modulators as antimicrobial strategy for respiratory tract infections</td><td>380 590 €</td><td>Mustapha Si-Tajar, Jean-Claude Sirard</td><td>Appel à projets</td></tr><tr><td>2015</td><td>CO-ACTION</td><td>Developing combinations of CO-ACTIVE antimicrobials and non-antimicrobials</td><td>431 759 €</td><td>Alain Bousquet-Melou, William Couet</td><td>Appel à projets</td></tr><tr><td>2015</td><td>Combinatorials</td><td>Novel drugs and drug combinations against bacterial growth, survival and persistence from high-throughput screening to mechanism of action</td><td>206 496 €</td><td>Frédéric Barras</td><td>Appel à projets</td></tr><tr><td>2016</td><td>VetCAST</td><td>Veterinary Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing</td><td>50 000 €</td><td>Alain Bousquet-Melou</td><td>Appel à réseaux</td></tr><tr><td>2016</td><td>BEAM Alliance</td><td>BEAM Alliance Biotech companies from Europe innovating in Anti-Microbial resistance research</td><td>49 998 €</td><td>Florence Séjourné</td><td>Appel à réseaux</td></tr><tr><td>2016</td><td>SpARK</td><td>The rates and routes of transmission of multidrug resistant Klebsiella clones and genes into the clinic from environmental sources</td><td>249 588 €</td><td>Sylvain Brisse</td><td>Appel à projets*</td></tr><tr><td>2016</td><td>ST131TS</td><td>Escherichia coli ST131: a model for high-risk transmission dynamics of antimicrobial resistance</td><td>239 004 €</td><td>Marie-Hélène Nicolas-Chanoine</td><td>Appel à projets*</td></tr><tr><td>2016</td><td>STARCS</td><td>Selection and Transmission of Antimicrobial Resistance in Complex Systems</td><td>249 542 €</td><td>Romain Koszul</td><td>Appel à projets*</td></tr><tr><td>2016</td><td>TransComp-ESC-R</td><td>Genomic approach to transmission and compartmentalization of extended-spectrum cephalosporin resistance in Enterobacteriaceae from animals and humans</td><td>463 324 €</td><td>Jean-Yves Madec, Richard Bonnet</td><td>Appel à projets*</td></tr><tr><td>2016</td><td>TransPred</td><td>Predicting cell-cell horizontal transmission of antibiotics resistance from genome and phenome</td><td>248 115 €</td><td>Gianni Liti</td><td>Appel à projets*</td></tr><tr><td>2016</td><td>MACOTRA</td><td>Combating MRSA - increasing our understanding of transmission success will lead to better control of MRSA</td><td>248 398 €</td><td>Gérard Lina</td><td>Appel à projets*</td></tr><tr><td>2016</td><td>MODERN</td><td>Understanding and modelling reservoirs, vehicles and transmission of ESBL-producing Enterobacteriaceae in the community and long-term care facilities</td><td>249 977 €</td><td>Didier Hoquet</td><td>Appel à projets*</td></tr><tr><td>2018</td><td>Anti-Persistence</td><td>Fighting antibiotic-resistant superbugs with anti-persister compounds targeting the stringent response</td><td>249 400 €</td><td>Olivier Neyrolles</td><td>Appel à projets</td></tr><tr><td>2018</td><td>MTI4MDR-TB</td><td>Development of novel Mycobacterial Tolerance Inhibitors (MTIs) against MDR/XDR tuberculosis</td><td>249 480 €</td><td>Priscille Brodin</td><td>Appel à projets</td></tr><tr><td>2018</td><td>SCAN</td><td>Design, Synthesis and Lead Generation of Novel Siderophore Conjugates for the Detection and Treatment of Infections by Gram-Negative Pathogens</td><td>249 480 €</td><td>Isabelle Schalk</td><td>Appel à projets</td></tr><tr><td>2018</td><td>CRISPRattackK</td><td>Advancing CRISPR antimicrobials to combat the bacterial pathogen Klebsiella pneumoniae</td><td>492 437 €</td><td>David Bikard, Sylvain Brisse</td><td>Appel à projets</td></tr><tr><td>2018</td><td>RIBOTARGET</td><td>Development of novel ribosome-targeting antibiotics</td><td>448 288 €</td><td>Axel Innis, Reynald Gillet</td><td>Appel à projets</td></tr><tr><td>2018</td><td>FLAV4AMR</td><td>Flavodoxin inhibitors to kill resistant bacteria</td><td>259 520 €</td><td>Alain Bousquet-Melou, Étienne Touati</td><td>Appel à projets</td></tr><tr><td>2018</td><td>KlebNet</td><td>A One Health network bridging science and surveillance on antimicrobial resistant Klebsiella</td><td>50 000 €</td><td>Sylvain Brisse</td><td>Appel à réseaux</td></tr><tr><td>2018</td><td>NETESE</td><td>Network for Enhancing Tricycle ESBL Surveillance Efficiency</td><td>100 000 €</td><td>Étienne Ruppé</td><td>Appel à réseaux</td></tr><tr><td>2018</td><td>veRY BEAM</td><td>Develop a Partnerships Strategy to ensure key stakeholders, including industry and policy makers, and other networks are engaged and coordinate the alignment of other funded Networks</td><td>50 000 €</td><td>Florence Séjourné</td><td>Appel à réseaux</td></tr></tbody></table>

<footnote>* Cofinancement Commission européenne</footnote>
Annexe 5 Projets financés dans le cadre de la JPIAMR

<table><thead><tr><td>Édition</td><td>Acronyme</td><td>Titre</td><td>Subvention ANR</td><td>Partenaire français</td><td>Type d'appel</td></tr></thead><tbody><tr><td>2019</td><td>IDAREMS</td><td>Concomitant Identification and Antibiotic Resistance profile of bacteria in one hour with an adaptive targeted single Mass Spectrometry analysis</td><td>510 840 €</td><td>Jérôme Lemoine, Frédéric Robin</td><td>Appel à projets</td></tr><tr><td>2019</td><td>OASIS</td><td>One Health AMR Surveillance through Innovative Sampling</td><td>274 959 €</td><td>Laurent Raskine</td><td>Appel à projets</td></tr><tr><td>2019</td><td>TRIuMPH</td><td>Improving the TRIcycle protocol: upscaling to national Monitoring, detection of CPE and WGS pipelines for One Health Surveillance</td><td>198 396 €</td><td>Laurence Armand-Lefevre</td><td>Appel à projets</td></tr><tr><td>2019</td><td>EMBARK</td><td>Establishing a Monitoring Baseline for Antibiotic Resistance in Key environments</td><td>248 940 €</td><td>Étienne Ruppé</td><td>Appel à projets</td></tr><tr><td>2019</td><td>IDx</td><td>IDx: An exploration of regulatory, corporate, relational, and technical barriers to uptake of diagnostics in the fight against AMR</td><td>27 000 €</td><td>Florence Séjourné</td><td>Appel à projets</td></tr><tr><td>2019</td><td>MAGITICS</td><td>Machine learning for digital diagnostics of antimicrobial resistance</td><td>249 119 €</td><td>Véronique Dubois, Macha Nikolski</td><td>Appel à projets</td></tr><tr><td>2020</td><td>SHARENET</td><td>Sharing Research on AMR Network</td><td>99 662 €</td><td>Christian Lienhardt</td><td>Appel à réseaux</td></tr><tr><td>2020</td><td>SPARE-SEA</td><td>Environmental Spread and Persistence of Antibiotic Resistances in aquatic Systems Exposed to oyster Aquaculture</td><td>258 799 €</td><td>Delphine Destoumieux-Garzon</td><td>Appel à projets*</td></tr><tr><td>2020</td><td>CONTACT</td><td>Consequences of antimicrobials and antiparasitics administration in fish farming for aquatic ecosystems</td><td>246 041 €</td><td>Timothy M. Vogel</td><td>Appel à projets*</td></tr><tr><td>2020</td><td>FOREWARN</td><td>Development a smart forewarning system to assess the occurrence, fate and behaviour of contaminants of emerging concern and pathogens, in waters</td><td>257 600 €</td><td>Sandra Martin-Latil</td><td>Appel à projets*</td></tr><tr><td>2020</td><td>GreenWaterTech</td><td>Green Ultrafiltration Water Cleaning Technologies</td><td>259 041 €</td><td>Chantal Guillard, Stéphane Parola</td><td>Appel à projets*</td></tr><tr><td>2020</td><td>PRESAGE</td><td>Potential of decentralized wastewater treatment for preventing the spread of antibiotic resistance, organic micropollutants, pathogens and viruses</td><td>259 112 €</td><td>Éric Pinelli</td><td>Appel à projets*</td></tr><tr><td>2020</td><td>SARA</td><td>Surveillance of Emerging Pathogens and Antibiotic Resistances in Aquatic Ecosystems</td><td>257 241 €</td><td>Timothy M. Vogel</td><td>Appel à projets*</td></tr><tr><td>2020</td><td>Aquatic Pollutants TransNet</td><td>Knowledge transfer strategies, networking and public engagement for a successful mitigation of risks induced by aquatic pollutants</td><td>199 321 €</td><td>Pierre Strosser, Nicole Baran</td><td>Appel à projets</td></tr><tr><td>2021</td><td>CABU-EICO</td><td>Optimising community antibiotic use and environmental infection control with behavioural interventions in rural Burkina Faso and DR Congo</td><td>205 716 €</td><td>Tamara Giles-Vernick</td><td>Appel à projets*</td></tr><tr><td>2021</td><td>DESIGN</td><td>Designing One Health Governance for Antimicrobial Stewardship Interventions</td><td>191 246 €</td><td>Marion Bordier</td><td>Appel à projets*</td></tr><tr><td>2021</td><td>ENVIRE</td><td>Interventions to control the dynamics of antimicrobial resistance from chickens through the environment</td><td>259 623 €</td><td>Lucie Collineau</td><td>Appel à projets*</td></tr><tr><td>2021</td><td>ICONIC</td><td>Ionophore coccidiostats: risk of CO-selectioN of antimicrobial resistance - Clinical impact and intervention strategies</td><td>221 088 €</td><td>Isabelle Kempf</td><td>Appel à projets*</td></tr><tr><td>2021</td><td>I-CRECT</td><td>Interventions to decrease CRE colonization and transmission between hospitals, households, communities and domesticated animals</td><td>199 054 €</td><td>Flavie Goutard</td><td>Appel à projets*</td></tr><tr><td>2021</td><td>MOB-TARGET</td><td>Novel interventions for eliminating one-health mobile antimicrobial resistance genes from human and animal microbiomes</td><td>242 592 €</td><td>Didier Mazel</td><td>Appel à projets*</td></tr><tr><td>2021</td><td>STARS-TAP</td><td>Specific Targeting of Antimicrobial Resistant Strains in situ using Targeted-Antibacterial-Plasmids</td><td>445 984 €</td><td>William Couet, Christian Lesterlin, Grégory Jubelin</td><td>Appel à projets*</td></tr></tbody></table>
Annexe 6 Projets financés dans le cadre du programme bilatéral franco-allemand

<table><thead><tr><td>Édition</td><td>Acronyme</td><td>Titre</td><td>Subvention ANR</td><td>Partenaire français</td><td>Partenaire allemand</td></tr></thead><tbody><tr><td>2019</td><td>AReST</td><td>Antifungal Resistance: From Surveillance to Treatment</td><td>499 224 €</td><td>Christophe d'Enfert, Isabelle Mouyna, Alexandre Alanio, Jean-Michel Molina</td><td>Axel Brakhage</td></tr><tr><td>2019</td><td>CO-PROTECT</td><td>Rational beta-lactam/beta-lactamase-inhibitor-based combination therapies of last-resort antibiotics to maximise efficacy and protect against emergence of resistance</td><td>497 104 €</td><td>William Couet, Jean-Winoc Decousser</td><td>Sebastian Wicha</td></tr><tr><td>2019</td><td>EcN-ReduceESBLEcoli</td><td>Exploitation of antagonistic traits of E. coli Nissle 1917 to reduce carriage and spread of ESBL plasmids in intestinal enterobacteria</td><td>249 500 €</td><td>Éric Oswald</td><td>Ulrich Dobrindt</td></tr><tr><td>2019</td><td>EFFORT</td><td>EFFlux pump inhibitors to Overcome antibiotic Resistance</td><td>498 960 €</td><td>Ruben C. Hartkoorn, Marion Flipo</td><td>Klaas Martinus Pos</td></tr><tr><td>2019</td><td>MAPVAP</td><td>Pre-clinical mechanistic assessment of two bacteriophage cocktails targeting multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Escherichia coli for the treatment of ventilator-associated pneumonia</td><td>496 164 €</td><td>Jean-Damien Ricard, Laurent Debarbieux, Jean-Marc Ghigo, Jérémie Guedj</td><td>Martin Witzenrath</td></tr><tr><td>2019</td><td>NATURAL-ARSENAL</td><td>New Antibiotics Tackling mUlti-Resistance by acting on Alternative bacteriaL tARgets in Synergy with mEmbrane-disruptiNg AntimicrobiaL peptides</td><td>573 040 €</td><td>Nicola D'Amelio, Burkhard Bechinger, Thierry Naas</td><td>Klaas Martinus Pos</td></tr><tr><td>2019</td><td>SIAM</td><td>Specific Inhibitors of Aminoglycoside Modifying enzymes</td><td>392 995 €</td><td>Jean-François Guichou, Jean-Philippe Lavigne</td><td>Felix Hausch</td></tr><tr><td>2019</td><td>TARGET-Biofilms</td><td>Transmission of Antimicrobial Resistance by GEne Transfer within Bacterial Biofilms</td><td>202 204 €</td><td>Christian Lesterlin</td><td>Knut Drescher</td></tr><tr><td>2020</td><td>ACRAS-R</td><td>Antimicrobial Resistance Transmission Routes in Caribbean Islands: a One Health Risk Analysis</td><td>530 544 €</td><td>Christophe Dagot, Sébastien Breurek, Lulla Opatowski</td><td>Thomas Berendonk</td></tr><tr><td>2020</td><td>AMR-B-CHANGE</td><td>Improving antibiotics use in West Africa: exploring current situation and developing strategies for behaviour change</td><td>234 700 €</td><td>Carine Baxerres</td><td>Aurélia Souares</td></tr><tr><td>2020</td><td>AntibiOxaborole</td><td>Oxaboroles Tageting Aminoacyl-tRNA Synthetases of Colonizing Gram-negative bacteria to Overcome Drug Resistance</td><td>250 000 €</td><td>Andrés Palencia</td><td>Rolf Müller</td></tr><tr><td>2020</td><td>DECOLONIZE</td><td>Promoting gut decolonization of multi-resistant Klebsiella pneumoniae via the microbiome</td><td>304 415 €</td><td>Régis Tournebize, Alexandre Bleibtreu</td><td>Till Strowig</td></tr><tr><td>2020</td><td>ESAAM</td><td>Extended spectrum antibodies against MDR and pan-resistant bacteria</td><td>303 997 €</td><td>David Skurnik, Harry Sokol</td><td>Johannes Huebner</td></tr><tr><td>2020</td><td>GENDARM</td><td>Gen-Directed Re-Sensitization of Antibiotic Resistant Microorganisms within Complex Communities</td><td>370 652 €</td><td>Christiane Forestier, Ousmane Traoré</td><td>Hans-Peter Horz</td></tr><tr><td>2020</td><td>LasBAntiv</td><td>Development and profiling of Pseudomonas aeruginosa LasB inhibitors as novel antivirulence agents</td><td>489 270 €</td><td>Jean-Michel Sallenave, Romé Voulhoux</td><td>Anna Hirsch</td></tr><tr><td>2020</td><td>Plasfect</td><td>Medical Gas Plasma Technology Against Antibiotic-resistant Bacteria infecting Wounds</td><td>493 560 €</td><td>Éric Robert, Mickaël Riou</td><td>Sander Bekeschus</td></tr><tr><td>2020</td><td>TARGET-THERAPY</td><td>Spatially targeted eradication of antimicrobial-resistant bacteria: Novel polymer-based photodynamic therapy following aerosol lung delivery</td><td>333 612 €</td><td>Tony Le Gall, Gilles Lemercier</td><td>Holger Schönherr</td></tr></tbody></table>
Annexe 7 Projets financés dans le cadre des appels MRSEI

<table><thead><tr><td>Édition</td><td>Acronyme</td><td>Titre</td><td>Subvention ANR</td><td>Partenaires Français</td></tr></thead><tbody><tr><td>2016</td><td>MED.VET.EJP</td><td>EJP co-fund « Une seule santé : Zoonoses et Émergences »</td><td>30 000 €</td><td>Andre Jestin, Thierry Pineau, David Itier, Henriette de Valk</td></tr><tr><td>2017</td><td>SiCNANO</td><td>Nanotransistors à base de carbure de silicium pour la détection électrique de biomolécules</td><td>30 000 €</td><td>Edwige Bano, Valérie Stambouli</td></tr><tr><td>2017</td><td>BAC-TOX</td><td>Systèmes toxine-antitoxine chez les bactéries : de leur compréhension à leur exploitation pour le développement de nouvelles thérapies contre les maladies infectieuses</td><td>29 916 €</td><td>Pierre Genevaux, Olivier Neyrolles</td></tr><tr><td>2017</td><td>FAIR</td><td>Stimulation de l'immunité innée respiratoire par nébulisation de flagelline comme traitement alternatif des pneumonies à germes multirésistants aux antibiotiques</td><td>30 000 €</td><td>Florence Chung, Jean-Claude Sirard, Nathalie Heuze-Vourc'h, Antoine Guillon</td></tr><tr><td>2018</td><td>IL12 for HAP</td><td>Efficacité de l'Interleukine 12 pour la prévention et le traitement des pneumonies acquises à l'hôpital pneumonia</td><td>29 999 €</td><td>Antoine Roquilly, Laurence Josset</td></tr><tr><td>2018</td><td>MOOD</td><td>Veille des foyers des maladies émergentes dans un contexte de sciences des données</td><td>25 000 €</td><td>Renaud Lancelot</td></tr><tr><td>2019</td><td>BDSEARCH</td><td>Recherche de nouveaux antibiotiques avec la bd oxydase de bactéries pathogènes</td><td>30 000 €</td><td>Petra Hellwig</td></tr><tr><td>2019</td><td>INSPECT</td><td>Outils et stratégies innovants pour prévenir les risques et les effets des contaminants sur les processus écologiques, les services écosystémiques et le développement des résistances aux antibiotiques dans les sols et les milieux aquatiques</td><td>29 916 €</td><td>Stéphane Pesce</td></tr></tbody></table>
Annexe 8

Projets financés dans le cadre des appels internationaux multilatéraux (hors JPIAMR)

<table><thead><tr><td>Édition</td><td>Acronyme</td><td>Titre</td><td>Subvention ANR</td><td>Partenaire Français</td><td>Programme</td></tr></thead><tbody><tr><td>2013</td><td>Haplo-Infect</td><td>Dissecting the bacterial recognition machinery in human cells using haploid genetics and CRISPR-mediated genome engineering</td><td>233 040 €</td><td>Ivo Gomperts Boneca</td><td>Infect-ERA</td></tr><tr><td>2013</td><td>Abir</td><td>Anti-Bacterial Immune Regulation</td><td>333 429 €</td><td>Bernard Malissen</td><td>Infect-ERA</td></tr><tr><td>2014</td><td>MICHIC</td><td>Understanding mucosal immunology and co-infections in the chicken to drive vaccine strategies</td><td>133 120 €</td><td>Catherine Schouler</td><td>Anihwa</td></tr><tr><td>2014</td><td>AntibioPhage</td><td>A bacteriophage-based approach to reducing infections caused by antibiotic resistant Escherichia coli</td><td>107 120 €</td><td>Catherine Schouler</td><td>Anihwa</td></tr><tr><td>2014</td><td>PRAHAD</td><td>Prevalence and optimised detection of resistance to antibiotics vital for animal and human health</td><td>76 960 €</td><td>Jean-Yves Madec</td><td>Anihwa</td></tr><tr><td>2015</td><td>MRSA BACTERIOPHAGES</td><td>Bacteriophages as alternative to antimicrobial treatments of bovine mastitis caused by methicillin-resistant staphylococci - MRS -, with emphasis on methicillin-resistant Staphylococcus aureus - MRSA -</td><td>63 596 €</td><td>Yannick Blanchard</td><td>Anihwa</td></tr><tr><td>2015</td><td>FloraStopMRE</td><td>Role of the microbiota in the defense against multidrug-resistant Enterobacteriaceae</td><td>218 000 €</td><td>Laurent Debrauwer, Jean-Marc Rolain</td><td>Infect-ERA</td></tr><tr><td>2015</td><td>StaphIN</td><td>Intracellular Staphylococcus aureus - deciphering bacterial and cellular factors involved in host cell invasion by clinically relevant strains to define new therapeutic approaches</td><td>210 080 €</td><td>Francois Vandenesch, Tristan Ferry</td><td>Infect-ERA</td></tr><tr><td>2015</td><td>BU_SPONT_HEAL</td><td>Transcriptome Analysis of Animal Models of Spontaneous Healing of Buruli Ulcer</td><td>225 516 €</td><td>Laurent Marsollier</td><td>Infect-ERA</td></tr><tr><td>2016</td><td>AWARE</td><td>Assessing the fate of pesticides and wastewater-borne contaminants in agricultural crops and their environmental risks</td><td>448 990 €</td><td>Fabrice Martin-Laurent</td><td>WaterWorks (JPI Water)</td></tr><tr><td>2017</td><td>FarmResist</td><td>Occupational risks for animal farmers to be colonised with animal-associated resistant bacteria in Thailand, impact on the faecal microbiota</td><td>32 000 €</td><td>Jean-Marc Rolain, Serge Morand</td><td>SEA-EU NET</td></tr><tr><td>2017</td><td>NanoGSkin</td><td>Transversal tissue engineering and nanomedicine approach towards an improved chronic wound therapy</td><td>366 228 €</td><td>Muriel Cario-André, Christophe Egles</td><td>EuroNanoMed III</td></tr><tr><td>2018</td><td>IDOUM</td><td>Innovative Decentralized and low-cost treatment systems for Optimal Urban wastewater Management</td><td>297 000 €</td><td>Serge Chiron</td><td>IC4WATER (JPI Water)</td></tr><tr><td>2018</td><td>NANO-CARRIERS</td><td>Micro and Nanoplastics as carriers for the spread of chemicals and antibiotic resistance in the aquatic environment</td><td>249 992 €</td><td>Julien Gigault, Bruno Grassl</td><td>IC4WATER (JPI Water)</td></tr><tr><td>2018</td><td>MILKQUA</td><td>Milk quality all along the dairy chain for a sustainable MILK</td><td>299 914 €</td><td>Latifa Abdennebi-Najar, Said Bouhallab, Hichem Bensalem, Hamrouni Ibtissem, Monia Daaloul, Hanafi Henda, Soumaya Benslimane</td><td>Prima</td></tr><tr><td>2019</td><td>ANTIVERSA</td><td>Biodiversity as an ecological barrier for the spread of clinically relevant antibiotic resistance in the environment</td><td>238 680 €</td><td>Christophe Merlin</td><td>BiodivERsA 3</td></tr><tr><td>2019</td><td>DrNanoDAll</td><td>Nanodiagnosis for Betalactam Hypersensitivity</td><td>169 000 €</td><td>Jean-Louis Guéant</td><td>EuroNanoMed III</td></tr><tr><td>2021</td><td>BM-FARM</td><td>Biomarkers and Microbiome in Farms for Antimicrobial Resistance Management</td><td>53 925 €</td><td>Jordi Estelle</td><td>ICRAD</td></tr></tbody></table>
Annexe 9

Projets liés à la lutte contre l'antibiorésistance financés par les appels dédiés aux partenariats public-privé depuis 2011

<table><thead><tr><td>Édition</td><td>Acronyme</td><td>Titre</td><td>Subvention ANR</td><td>Programme</td></tr></thead><tbody><tr><td>2011</td><td>ANAKIN (Anti-NAd-Kinase)</td><td>Nouveaux composés antibactériens ciblant la NAD kinase</td><td>235 248 €</td><td>Emergence</td></tr><tr><td>2011</td><td>MRSA-VAC</td><td>Développement d'une approche vaccinale globale contre Staphylococcus aureus ciblant les acteurs de l'immunité humorale, cellulaire et innée</td><td>1 025 413 €</td><td>RPIB</td></tr><tr><td>2011</td><td>Septiscreen</td><td>Nouveaux traitements pour les septicémies</td><td>399 651 €</td><td>RPIB</td></tr><tr><td>2012</td><td>NEOTHERAPEUTICS</td><td>Agents Antimicrobiens innovants de type foldamère pour le contrôle de l'infection par des pathogènes du risqué biologique : application à Bacillus anthracis</td><td>284 952 €</td><td>ASTRID</td></tr><tr><td>2012</td><td>PLAGVAC</td><td>Développement préclinique d'un vaccin vivant contre la peste</td><td>240 232 €</td><td>Emergence</td></tr><tr><td>2013</td><td>ResisPhages</td><td>Enjeux de l'utilisation des bactériophages comme outil de désinfection et de thérapie</td><td>292 066 €</td><td>ASTRID</td></tr><tr><td>2013</td><td>ReSynPlex</td><td>Détection et caractérisation multiplexée des pathogènes associés aux syndromes respiratoires</td><td>622 514 €</td><td>TecSan</td></tr><tr><td>2014</td><td>antibio</td><td>Une nouvelle classe d'antibiotiques inhibiteurs de la traduction bactérienne</td><td>299 000 €</td><td>ASTRID</td></tr><tr><td>2015</td><td>FASTGENE-HM</td><td>Identification génétique ultrarapide et hautement multiplexe par amplification par PCR-2D de sondes cadenas</td><td>499 970 €</td><td>ASTRID Maturation</td></tr><tr><td>2015</td><td>LUMINT</td><td>LUtte contre les Maladies Infectieuses Nouvelles Techno-logies</td><td>300 000 €</td><td>LabCom</td></tr><tr><td>2015</td><td>TULASEQ</td><td>Séquençage haut débit (NGS) pour le développement de nouveaux marqueurs génotypiques chez Francisella tularensis : implications pour la surveillance épidémiologique de la tularémie en France et dans le domaine de la biodéfense</td><td>300 354 €</td><td>ASTRID</td></tr><tr><td>2016</td><td>TargetInnate</td><td>Ciblage des cellules épithéliales ou des cellules lymphoïdes innées de type 3 pulmonaires pour le traitement des infections respiratoires à Klebsiella pneumoniae</td><td>298 511 €</td><td>ASTRID</td></tr><tr><td>2017</td><td>INNOVANTIBIO</td><td>Mise en œuvre d'une stratégie innovante pour la découverte de nouveaux antibiotiques à partir des bacteria streptomyces</td><td>298 717 €</td><td>ASTRID</td></tr><tr><td>2018</td><td>ALGAHEALTH</td><td>Laboratoire commun de recherche pour l'évaluation du potentiel des algues en santé anti-infectieuse chez l'animal de rente</td><td>300 000 €</td><td>LabCom</td></tr><tr><td>2018</td><td>CARTO-PEST</td><td>Caractérisation et cartographie de la diversité génétique de Yersinia pestis</td><td>296 298 €</td><td>ASTRID</td></tr><tr><td>2021</td><td>MADNART</td><td>Mode d'Action Dual : Nouveaux Antimicrobiens ciblant la Réplication et la Traduction</td><td>299 738 €</td><td>ASTRID</td></tr><tr><td>2021</td><td>NOVOPLASM</td><td>Un axe NOVateur pOur cicatriser les brûlures sevères infectées par l'application de PLASMa froid</td><td>481 902 €</td><td>ASTRID Maturation</td></tr></tbody></table>
Annexe 10 Entreprises partenaires dans les projets financés sur l'antibiorésistance

<table><thead><tr><td>Édition</td><td>Acronyme</td><td>Entreprise</td><td>Catégorie de l'entreprise</td><td>Programme</td><td>Financement ANR</td></tr></thead><tbody><tr><td>2011</td><td>Septiscreen</td><td>SANOFI-AVENTIS RECHERCHE ET DEVELOPPEMENT</td><td>Entreprise autre que TPE ou PME</td><td>RPIB</td><td>Oui</td></tr><tr><td>2011</td><td>MRSA-VAC</td><td>SANOFI-PASTEUR</td><td>Entreprise autre que TPE ou PME</td><td>RPIB</td><td>Oui</td></tr><tr><td>2012</td><td>GreenSwimmers</td><td>NATURATECH</td><td>TPE</td><td>Systèmes Alimentaires Durables (ALID)</td><td>Oui</td></tr><tr><td>2013</td><td>CEMABS</td><td>ROVALTAIN RESEARCH COMPANY</td><td>PME</td><td>Contaminants et Environnements (CESA)</td><td>Oui</td></tr><tr><td>2013</td><td>ReSynPlex</td><td>AXO Science SAS</td><td>PME</td><td>TecSan</td><td>Oui</td></tr><tr><td>2014</td><td>Imperio</td><td>ImaBiotech</td><td>PME</td><td>AAPG (CE16)</td><td>Oui</td></tr><tr><td>2014</td><td>PIGLETBIOTA</td><td>BIOPORC</td><td>Divers privé</td><td>AAPG (CE18)</td><td>Sur fonds propres</td></tr><tr><td>2014</td><td>PIGLETBIOTA</td><td>LALLEMAND SAS</td><td>Entreprise autre que TPE ou PME</td><td>AAPG (CE18)</td><td>Sur fonds propres</td></tr><tr><td>2014</td><td>PIGLETBIOTA</td><td>DELTAVIT (groupe CCPA)</td><td>PME</td><td>AAPG (CE18)</td><td>Sur fonds propres</td></tr><tr><td>2014</td><td>PIGLETBIOTA</td><td>InVivo-NSA (groupe InVivo)</td><td>Divers privé</td><td>AAPG (CE18)</td><td>Sur fonds propres</td></tr><tr><td>2014</td><td>PIGLETBIOTA</td><td>SANDERS (Glon-Groupe Sofiproteol)</td><td>Divers privé</td><td>AAPG (CE18)</td><td>Sur fonds propres</td></tr><tr><td>2014</td><td>PIGLETBIOTA</td><td>TECHNA FRANCE NUTRITION</td><td>PME</td><td>AAPG (CE18)</td><td>Sur fonds propres</td></tr><tr><td>2015</td><td>FASTGENE-HM</td><td>BFORCURE</td><td>PME</td><td>Astrid Maturation</td><td>Oui</td></tr><tr><td>2015</td><td>FASTGENE-HM</td><td>ELVESYS</td><td>PME</td><td>Astrid Maturation</td><td>Oui</td></tr><tr><td>2015</td><td>POLPHARMA</td><td>CIRSEE (Centre International de Recherche sur l'Eau et l'Environnement)</td><td>Entreprise autre que TPE ou PME</td><td>AAPG (CE04)</td><td>Oui</td></tr><tr><td>2015</td><td>POLPHARMA</td><td>RHODIA OPERATIONS</td><td>Entreprise autre que TPE ou PME</td><td>AAPG (CE04)</td><td>Oui</td></tr><tr><td>2015</td><td>Sincolistin</td><td>LESAFFRE INTERNATIONAL</td><td>Entreprise autre que TPE ou PME</td><td>AAPG (CE21)</td><td>Oui</td></tr><tr><td>2015</td><td>RUMBA</td><td>ADISSEO France SAS</td><td>Entreprise autre que TPE ou PME</td><td>AAPG (CE21)</td><td>Sur fonds propres</td></tr><tr><td>2016</td><td>FAREWEL</td><td>ELIGO BIOSCIENCE</td><td>TPE</td><td>AAPG (CE18)</td><td>Oui</td></tr><tr><td>2016</td><td>BEAM Alliance</td><td>ANTABIO</td><td>Divers privé</td><td>JPI AMR</td><td>Sur fonds propres</td></tr><tr><td>2017</td><td>VAMAGPHAR</td><td>AGRONUTRITION</td><td>PME</td><td>AAPG (CE20)</td><td>Oui</td></tr><tr><td>2017</td><td>VAMAGPHAR</td><td>EXPLORAIR</td><td>PME</td><td>AAPG (CE20)</td><td>Oui</td></tr><tr><td>2017</td><td>Antibiotox</td><td>ENOVEO</td><td>TPE</td><td>AAPG (CE34)</td><td>Oui</td></tr><tr><td>2019</td><td>DEINODROP</td><td>DEINOVE</td><td>Divers privé</td><td>AAPG (CE19)</td><td>Oui</td></tr><tr><td>2020</td><td>Photobiofilm Explorer</td><td>INALVE</td><td>PME</td><td>AAPG (CE43)</td><td>Oui</td></tr><tr><td>2021</td><td>AquaticPollutants TransNet</td><td>ACTeon</td><td>PME</td><td>JPI Aquatic Polluants</td><td>Oui</td></tr><tr><td>2021</td><td>NOVOPLASM</td><td>CTIBiotech</td><td>PME</td><td>Astrid Maturation</td><td>Oui</td></tr><tr><td>2021</td><td>TREATABLE</td><td>BlackHole Lab / Sébastien CARGOU</td><td>PME</td><td>AAPG (CE15)</td><td>Oui</td></tr><tr><td>2021</td><td>TREATABLE</td><td>ELVESYS SAS / Microfluidics Innovation Center</td><td>PME</td><td>AAPG (CE15)</td><td>Oui</td></tr><tr><td>2021</td><td>AMALIA</td><td>OLGRAM / R&amp;D</td><td>Entreprise autre que TPE ou PME</td><td>AAPG (CE18)</td><td>Oui</td></tr><tr><td>2021</td><td>CHARM</td><td>BIOTECAL / BIOTECAL</td><td>TPE</td><td>AAPG (CE43)</td><td>Sur fonds propres</td></tr><tr><td>2021</td><td>ORABBIT</td><td>COPRI</td><td>TPE</td><td>PRIMA</td><td>Oui</td></tr><tr><td>2021</td><td>ORABBIT</td><td>Valorex SAS</td><td>PME</td><td>PRIMA</td><td>Oui</td></tr></tbody></table>
Annexe 11 Projets financés dans le cadre du PPR Antibiorésistance

<table><thead><tr><td>Acronyme</td><td>Titre</td><td>Subvention France 2030</td><td>Coordination</td><td>Durée (mois)</td><td>Défi</td></tr></thead><tbody><tr><td>ANORUTI</td><td>Analyse de la non-réponse aux antibiotiques in vivo : application à l'infection des voies urinaires par Escherichia coli</td><td>1,36 M€</td><td>Bruno Fantin IAME Inserm UMR 1137 Université de Paris</td><td>48</td><td>2</td></tr><tr><td>DREAM</td><td>Dynamique de la résistance aux antibiotiques au sein du microbiote de l'intestin humain : combinaison d'une cohorte de population informée sur le régime alimentaire avec des études quantitatives in vitro sur l'intestin</td><td>2,89 M€</td><td>Olivier Tenaillon Inserm UMR1137, IAME, Université Paris Nord</td><td>72</td><td>1</td></tr><tr><td>DYASPEO</td><td>Dynamique de la propagation, de la persistance et de l'évolution de la résistance aux antimicrobiens entre les humains, les animaux et leur environnement</td><td>2,39 M€</td><td>Jean-Yves Madec Anses, Lyon</td><td>72</td><td>1, 2, 3</td></tr><tr><td>MicroFlu4AMR</td><td>Caractérisation et criblage à haut débit des communautés bactériennes du sol : mécanismes de résistance aux antibiotiques et découverte de nouveaux antibiotiques</td><td>1,98 M€</td><td>Andrew Griffiths ESPCI, Paris</td><td>48</td><td>1, 4</td></tr><tr><td>MustArt</td><td>Stratégies multiparamétriques contre la résistance aux antibiotiques dans la tuberculose</td><td>2,4 M€</td><td>Alain Baulard Centre Infection et Immunité, Institut Pasteur, Lille</td><td>48</td><td>1, 2, 4</td></tr><tr><td>NAILR</td><td>Nouveaux anti-infectieux à résistance limitée (peptides antimicrobiens)</td><td>2,47 M€</td><td>Vincent Cattoir Université de Rennes 1</td><td>60</td><td>4</td></tr><tr><td>NASPEC</td><td>Antibiotiques à spectre étroit pour lutter contre l'émergence de la résistance bactérienne</td><td>1,98 M€</td><td>Michel Arthur Université de Paris</td><td>60</td><td>4</td></tr><tr><td>OrA-NEAT</td><td>Développement et évaluation d'un programme personnalisable de bon usage des antibiotiques adapté aux besoins des Ehpad français</td><td>1,77 M€</td><td>Nelly Agrinier Université de Lorraine, Nancy</td><td>72</td><td>2, 3</td></tr><tr><td>PHAG-ONE</td><td>Développement, production et utilisation clinique de phages thérapeutiques pour traiter les infections dues à des bactéries résistantes aux antibiotiques</td><td>2,85 M€</td><td>Frédéric Laurent Hospices civils de Lyon</td><td>72</td><td>3, 4</td></tr><tr><td>Seq2Diag</td><td>Séquençage du génome entier et intelligence artificielle pour caractériser et diagnostiquer la résistance aux antibiotiques et la capacité à échapper au traitement</td><td>2,2 M€</td><td>Philippe Glaser Institut Pasteur, Paris</td><td>60</td><td>2</td></tr><tr><td>TherAEPI</td><td>Thérapie à base épigénétique pour contourner la résistance</td><td>2,68 M€</td><td>Paola B Arimondo Institut Pasteur, Paris</td><td>60</td><td>4</td></tr></tbody></table>
Annexe 12 Projets LabEx ayant contribué à la recherche sur l'antibiorésistance

<table><thead><tr><td>Date de début</td><td>Date de fin</td><td>Acronyme</td><td>Titre du projet</td><td>Subvention France 2030</td><td>Thématique</td><td>Coordination</td></tr></thead><tbody><tr><td>2011</td><td>2018</td><td>GRAL</td><td>Alliance Grenobloise pour la Biologie Structurale et Cellulaire Intégrées</td><td>8,3 M€</td><td>Biologie-Médecine</td><td>Université de Grenoble Alpes</td></tr><tr><td>2011</td><td>2019</td><td>CSC</td><td>Centre de Chimie des Systèmes Complexes</td><td>9,8 M€</td><td>SMI</td><td>Université de Strasbourg</td></tr><tr><td>2011</td><td>2019</td><td>NET-RNA</td><td>Networks of Regulatory RNAs across kingdoms and dynamical responses to biotic and abiotic stresses</td><td>5,9 M€</td><td>Biologie-Médecine</td><td>Université de Strasbourg</td></tr><tr><td>2011</td><td>2020</td><td>LERMIT</td><td>Laboratoire de Recherche sur le Médicament et l'Innovation Thérapeutique</td><td>19 M€</td><td>Biologie-Médecine</td><td>Université Paris-Saclay</td></tr><tr><td>2011</td><td>2021</td><td>OSUG@20</td><td>Innovative strategies for observing and modelling natural systems</td><td>7,6 M€</td><td>STUE</td><td>Université de Grenoble Alpes</td></tr><tr><td>2011</td><td>2022</td><td>CeMeb</td><td>Centre Méditerranéen de l'Environnement et de la Biodiversité</td><td>4,3 M€</td><td>Agro-Éco</td><td>Université de Montpellier</td></tr><tr><td>2011</td><td>2024</td><td>EGID</td><td>Pôle français de recherche sur le diabète EGID</td><td>13,1 M€</td><td>Biologie-Médecine</td><td>Fondation I-SITE Université Lille Nord-Europe</td></tr><tr><td>2011</td><td>2024</td><td>IBEID</td><td>Integrative Biology of Emergent Infectious Diseases</td><td>44,6 M€</td><td>Biologie-Médecine</td><td>Institut Pasteur</td></tr><tr><td>2011</td><td>2024</td><td>MABIMPROVE</td><td>Optimization of therapeutic monoclonal antibodies development</td><td>11,9 M€</td><td>Biologie-Médecine</td><td>Université de Tours</td></tr><tr><td>2011</td><td>2024</td><td>TULIP</td><td>Towards a unified theory of biotic interactions: the role of environmental perturbations</td><td>13,4 M€</td><td>Agro-Éco</td><td>Université de Grenoble Alpes</td></tr><tr><td>2012</td><td>2018</td><td>ARCANE</td><td>Grenoble, une chimie bio-motivée</td><td>6,5 M€</td><td>SMI</td><td>Université de Grenoble Alpes</td></tr><tr><td>2012</td><td>2019</td><td>SERENADE</td><td>Vers une conception de nanomatériaux innovants, durables et sûrs</td><td>6,3 M€</td><td>SMI</td><td>AMU</td></tr><tr><td>2012</td><td>2022</td><td>ECOFECT</td><td>Dynamiques éco-évolutives des maladies infectieuses</td><td>4 M€</td><td>Biologie-Médecine</td><td>Comue Lyon</td></tr><tr><td>2012</td><td>2022</td><td>WHO I AM</td><td>Déterminants de l'identité : de la molécule à l'individu</td><td>13,2 M€</td><td>Biologie-Médecine</td><td>Université Paris Cité</td></tr><tr><td>2012</td><td>2024</td><td>DRIIHM / IRDHEI</td><td>Dispositif de Recherche Interdisciplinaire sur les Interactions Hommes-Milieux</td><td>9,1 M€</td><td>SHS</td><td>CNRS</td></tr><tr><td>2012</td><td>2024</td><td>DYNAMO</td><td>Dynamique des membranes transductrices d'énergie : biogénèse et organisation supramoléculaire.</td><td>13,9 M€</td><td>Biologie-Médecine</td><td>CNRS</td></tr><tr><td>2012</td><td>2024</td><td>LIPSTIC</td><td>Lipoproteins and health: prevention and treatment of non-vascular inflammatory diseases and of cancer</td><td>4,4 M€</td><td>Biologie-Médecine</td><td>Comue Université Bourgogne-Franche-Comté</td></tr><tr><td>2012</td><td>2024</td><td>SYNORG</td><td>Synthèse Organique : des molécules au vivant</td><td>11,1 M€</td><td>SMI</td><td>Comue Normandie Université</td></tr></tbody></table>
Annexe 13

Projets de l'IRT BIOASTER subventionnés par France 2030 ayant trait à l'antibiorésistance

Parmi ces quinze projets de BIOASTER financés par France 2030 de 2011 à 2021, six d'entre eux (de 2011 à 2014) ont donné lieu à une valorisation académique par publications ou brevets. Le budget global de ces quinze projets pour l'IRT a été de 11,8 M€ (budget unitaire variant de 20 à 3,4 M€). Six projets ont bénéficié d'une subvention académique ou associative. Douze des quinze projets présentés ont trait au thème « Nouvelles approches pour lutter contre l'antibiorésistance ».

<table><thead><tr><td>Date de début</td><td>Acronyme</td><td>Titre du projet</td><td>Collaboration industrielle</td><td>Participation académique ou associative</td><td>Partenariat</td></tr></thead><tbody><tr><td>2011</td><td>T3SS</td><td>Evaluation of virulence factor inhibitors that impede the functionality of type 3 syringe of Pseudomonas aeruginosa</td><td>Grand groupe pharmaceutique</td><td>Oui</td><td>National</td></tr><tr><td>2011</td><td>BIOFILMS</td><td>Evaluation of antibiofilm compounds</td><td>Grand groupe pharmaceutique</td><td>Oui</td><td>National</td></tr><tr><td>2012</td><td>PAM</td><td>Evaluation of boosters of the endogenous antimicrobials peptide as alternative to antibiotics</td><td>Grand groupe pharmaceutique</td><td>Oui</td><td>National</td></tr><tr><td>2012</td><td>PAM-Diag</td><td>Identification of antimicrobial endogenous peptides mobilized by neutropenic patients</td><td>Grand groupe pharmaceutique</td><td>Oui</td><td>National</td></tr><tr><td>2013</td><td>DACCAR</td><td>Optimization of an enzyme that destroy colonique residual antibiotics to avoid emergence of resistance</td><td>Société de biotechnologie</td><td>Oui</td><td>National</td></tr><tr><td>2014</td><td>NAREB</td><td>Nanotherapeutics for antibiotic resistant emerging bacterial pathogens</td><td>Grand groupe pharmaceutique et société de biotechnologie</td><td>Oui</td><td>International</td></tr><tr><td>2014</td><td>Immustaph</td><td>Optimization of a therapeutic vaccine against Staphylococcus aureus in bone and joint infection</td><td>Grand groupe pharmaceutique</td><td>Oui</td><td>National</td></tr><tr><td>2015</td><td>Cinnabiotic</td><td>Evaluation of a broad spectrum natural antibiotic</td><td>Société de biotechnologie</td><td></td><td>National</td></tr><tr><td>2016</td><td>FragBLI</td><td>Fragment-based drug discovery of beta-lactamase inhibitors</td><td>Société de biotechnologie</td><td>Oui</td><td>National</td></tr><tr><td>2017</td><td>MDR-TB Net</td><td>Explore host-pathogen interactions (Mycobacterium tuberculosis-macrophages). Lipidomic</td><td></td><td>Oui</td><td>International</td></tr><tr><td>2018</td><td>ACIMET</td><td>POC on platform built to generate METabolomics Signature Associated to drugs MoA (Mode of Action): Met-SAMoA</td><td>Grand groupe pharmaceutique</td><td></td><td>International</td></tr><tr><td>2018</td><td>iKat - PROTUD</td><td>Tunable degradation of essential proteins, tool for counter/secondary screening (Replacement of radioactive MMS test).</td><td>Grand groupe pharmaceutique</td><td></td><td>International</td></tr><tr><td>2019</td><td>GNA-Now</td><td>Evaluation of Gram-negative new antibiotics. Differential omic analysis of samples under variable antibiotic pressure</td><td>Grand groupe pharmaceutique et société biotechnologie</td><td>Oui</td><td>International</td></tr><tr><td>2019</td><td>PhagUTI</td><td>Phage therapy by iv route to treat E.coli induced cystitis and pyelonephritis. Phage biodistribution, PK and efficacy on immunocompetent mice</td><td>Société de biotechnologie</td><td></td><td>National</td></tr><tr><td>2020</td><td>ERA4TB</td><td>Evaluation of Antituberculosis new drug candidates. Culture in BSL3, proteomic, lipidomic and transcriptomic + TnSeq and immunomonitoring</td><td>Grand groupe pharmaceutique et société de biotechnologie</td><td>Oui</td><td>International</td></tr></tbody></table>
Annexe 14

Projets France 2030 (hors LabEx, IDEX et IRT) ayant contribué à la recherche sur l'antibiorésistance

<table><thead><tr><td>Date de début</td><td>Date de fin</td><td>Acronyme</td><td>Titre du projet</td><td>Subvention France 2030</td><td>Thématique</td><td>Coordination</td><td>Action</td></tr></thead><tbody><tr><td>2011</td><td>2016</td><td>BACNET*</td><td>Vers une nouvelle définition des réseaux de régulation bactériens, de leur composition et de leur dynamique</td><td>1,3 M€</td><td>Biologie-Médecine</td><td>Institut Pasteur</td><td>Bio-Informatique</td></tr><tr><td>2011</td><td>2019</td><td>Aster-Cerege</td><td>Plateforme de géochimie isotopique ASTER/CEREGE</td><td>3,7 M€</td><td>STUE</td><td>Aix-Marseille Université</td><td>Equipex</td></tr><tr><td>2011</td><td>2019</td><td>Equip Meso</td><td>Équipement d'excellence de calcul intensif de Mésocentres coordonnés</td><td>10,5 M€</td><td>Math-Info</td><td>Grand Équipement National de Calcul Intensif</td><td>Equipex</td></tr><tr><td>2011</td><td>2019</td><td>Imaginex Biomed</td><td>Plateau de microscopie de crีblage à haut débit et d'analyse à très haute résolution</td><td>6,8 M€</td><td>Biologie-Médecine</td><td>Université de Lille</td><td>Equipex</td></tr><tr><td>2011</td><td>2019</td><td>Ligan PM*</td><td>Plateforme Lilloise de séquençage du génome humain</td><td>8,0 M€</td><td>Biologie-Médecine</td><td>CNRS</td><td>Equipex</td></tr><tr><td>2011</td><td>2021</td><td>Inception*</td><td>Institut Convergences pour l'étude de l'Émergence des Pathologies au Travers des Individus et des populatiONs</td><td>12,0 M€</td><td>Biologie-Médecine</td><td>Institut Pasteur</td><td>Instituts Convergences</td></tr><tr><td>2011</td><td>2024</td><td>France génomique</td><td>France Génomique</td><td>65,9 M€</td><td>Biologie-Médecine</td><td>CEA</td><td>Infrastructures</td></tr><tr><td>2011</td><td>2024</td><td>France-Biolmaging</td><td>France Biolmaging</td><td>29,2 M€</td><td>Biologie-Médecine</td><td>CNRS</td><td>Infrastructures</td></tr><tr><td>2011</td><td>2024</td><td>Frisbi</td><td>Infrastructure Française pour la Biologie Structurale Intégrée</td><td>35,8 M€</td><td>Biologie-Médecine</td><td>CNRS</td><td>Infrastructures</td></tr><tr><td>2012</td><td>2017</td><td>Ancestry*</td><td>Approche de Phylogénie intégrative pour la reconstruction de « -omes » ancestraux</td><td>2,2 M€</td><td>Biologie-Médecine</td><td>Université de Lyon I</td><td>Bio-Informatique</td></tr><tr><td>2012</td><td>2020</td><td>BFF</td><td>Biomasse pour le futur</td><td>10,0 M€</td><td>Agro-Eco</td><td>INRAE Biotech</td><td>Bioressources</td></tr><tr><td>2012</td><td>2022</td><td>RE-CO-NAI</td><td>Plateforme de Recherche sur les cohortes d'enfants suivis depuis la naissance</td><td>13,0 M€</td><td>SHS</td><td>Ined Paris</td><td>Equipex</td></tr><tr><td>2012</td><td>2024</td><td>Méditerranée Infection</td><td>Institut hospitalo-universitaire en maladies infectieuses</td><td>83,3 M€</td><td>Biologie-Médecine</td><td>Méditerranée Infection</td><td>IHU</td></tr><tr><td>2012</td><td>2024</td><td>MGP</td><td>MetaGenoPolis</td><td>24,7 M€</td><td>Biologie-Médecine</td><td>INRAE</td><td>Démonstrateurs</td></tr><tr><td>2012</td><td>2024</td><td>ProFi*</td><td>Infrastructure Française de Protéomique</td><td>16,5 M€</td><td>Biologie-Médecine</td><td>CNRS</td><td>Infrastructures</td></tr><tr><td>2013</td><td>2024</td><td>IFB (RENABI)</td><td>Institut Français de Bioinformatique</td><td>22,8 M€</td><td>Biologie-Médecine</td><td>CNRS</td><td>Infrastructures</td></tr><tr><td>2019</td><td>2024</td><td>IdBIORIV</td><td>Identification, profil d'antibiorésistance et évaluation de la virulence de bactéries pathogènes de manière concomitante par spectrométrie de masse ciblée</td><td>5,7 M€</td><td>Biologie-Médecine</td><td>Hospices civils de Lyon</td><td>RHU</td></tr></tbody></table>

<footnote>*Recherche menée en collaboration avec un projet LabEx</footnote>
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Les données et analyses présentées sont issues du bilan interne ANR sur l'antibiorésistance 2011-2021 réalisé en 2022 par Philippe Bouvet, Jean-Marc Cavaillon, Jean-Claude Dussaule, Sophie Gay, Marie-Pierre Gosselin, Quentin Merel, Ana Navarrete, Ingrid Pfeifer et Nadia Senni en collaboration avec la Direction de la stratégie numérique et des données.

### Conception et coordination éditoriale

Philippe Bouvet, Jean-Marc Cavaillon, Jean-Claude Dussaule, Sophie Gay, Marie-Pierre Gosselin, Quentin Merel, Ana Navarrete, Ingrid Pfeifer et Nadia Senni en collaboration avec la Direction de l'information et de la communication.

### Conception et réalisation graphique

Laurent Wachoru

### Crédits photos

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