# L'évolution des prescriptions en rhumatologie : un regard à travers la pharmaco-épidémiologie

Yves-Marie Pers

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Yves-Marie Pers. L'évolution des prescriptions en rhumatologie: un regard à travers la pharmaco-épidémiologie. Revue du Rhumatisme, 2024, 91 (5), pp.635 - 641. 10.1016/j.rhum.2024.05.003. hal-04950478

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# L'évolution des prescriptions en rhumatologie : un regard à travers la pharmaco-épidémiologie

Yves-Marie Pers

Accepté le 3 mai 2024

Disponible sur internet le :
24 mai 2024

Inserm, University of Montpellier, CHU de Montpellier, pôle ostéo-articulaire, IRMB, hôpital Lapeyronie, service d'immunologie clinique et thérapeutique ostéo-articulaire, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34295 Montpellier, France ympers2000@yahoo.fr

## Mots clés

Maladies rhumatologiques
Médicaments
Thérapies
Pharmaco-épidémiologie

## Résumé

L'évolution des prescriptions en rhumatologie reflète un domaine médical en constante mutation, où les avancées scientifiques et les progrès technologiques redéfinissent les pratiques cliniques. Les médicaments anti-inflammatoires (AINS ou corticoïdes), autrefois largement prescrits pour soulager la douleur et l'inflammation, sont maintenant utilisés avec prudence en raison de leurs effets secondaires. L'arrivée des thérapies ciblées a offert des perspectives d'épargne médicamenteuse, mais a également soulevé des points de vigilance spécifique concernant leur tolérance. Les études pharmaco-épidémiologiques bien conçues peuvent fournir des données précieuses sur l'utilisation des médicaments dans des conditions réelles, éclairant ainsi les décisions de prescription, les politiques de remboursement et les choix thérapeutiques.

## Keywords

Rheumatic diseases
Drugs
Therapy
Pharmaco-epidemiology

## Summary

### Prescription trends in rheumatology: A look through pharmaco-epidemiology

The trend in rheumatology prescriptions reflects an ever-changing medical field, where scientific advances and technological progress are reshaping clinical practices. Anti-inflammatory drugs (NSAIDs or corticoids), once widely prescribed to relieve pain and inflammation, are now used with caution due to their side effects. The development of targeted therapies has opened up the prospect of drug savings, but has also raised specific points of concern regarding their safety. Well-designed pharmaco-epidemiological studies can provide valuable data on drug use in real-life conditions, informing prescribing decisions, reimbursement policies and treatment alternatives.

## Introduction

La rhumatologie constitue un domaine complexe et dynamique de la médecine, caractérisée par une variété de pathologies affectant les articulations, les os, les muscles et les tissus

conjonctifs. En tant que rhumatologues, nous sommes témoins de l'évolution constante des traitements dans ce domaine, influencée par des avancées scientifiques et technologiques incessantes, ainsi que par les enseignements tirés de la pharmaco-épidémiologie. Nous sommes confrontés

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quotidiennement à des défis complexes, nécessitant une compréhension approfondie des mécanismes pathologiques sous-jacents, ainsi qu'une expertise dans la gestion des traitements disponibles. Dans cet article, nous explorons l'évolution récente des prescriptions en rhumatologie, en mettant en lumière les avancées dans les traitements classiques, l'introduction des biomédicaments, et les nouvelles approches pharmacologiques. Nous examinons également le rôle crucial de la pharmaco-épidémiologie dans la prise de décision thérapeutique, en mettant en évidence les implications pour notre pratique clinique.

# Évolution quantitative des prescriptions de traitements en rhumatologie

## Médicaments classiques

Les médicaments classiques, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les corticostéroïdes, ont longtemps été des outils essentiels dans notre arsenal thérapeutique. Cependant, nous sommes conscients de leurs limites, en particulier en ce qui concerne les effets indésirables à long terme, et nous cherchons constamment à optimiser leur utilisation tout en minimisant les risques pour nos patients. Au cours des deux dernières décennies, l'augmentation du risque de maladie cardiovasculaire a été la principale préoccupation liée aux AINS, en particulier après que deux AINS sélectifs de la COX2, le rofécoxib et le valdécoxib, ont été retirés du marché en 2004 et 2005 et jugés dangereux. Leur utilisation était associée à une augmentation du risque cardiovasculaire (hypertension artérielle, infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux) et à des réactions cutanées plus élevées [1]. Pour autant, une étude récente a montré que quatre personnes sur 10 diagnostiquées comme souffrant d'arthrose et consultant un médecin se sont

vues prescrire un AINS sur une période de 30 ans. La prescription était plus importante dans les pays à revenu moyen, mais aucune donnée n'était disponible pour les pays à faible revenu. La prescription d'AINS était influencée par la région géographique, avec un plus grand nombre de prescriptions en Europe et en Asie, par rapport à l'Amérique du Nord. Ils ont également observé une diminution du volume des prescriptions au fil du temps [2]. Inversement, la prescription d'opioïdes a augmenté à partir des années 2000-2010 dans la majorité des études axées sur les maladies rhumatologiques, accompagnée d'une tendance à la hausse de l'utilisation d'opioïdes à long terme, malgré des preuves d'efficacité limitées [3]. Selon les estimations du Global Burden of Disease (GBD), les pays à haut revenu ont connu une augmentation impressionnante de plus de 250 % de la proportion de troubles liés à la consommation d'opioïdes depuis les années 1990 [4]. Les États-Unis d'Amérique constituent l'exemple le plus frappant puisque les opioides sont devenus la classe médicamenteuse la plus prescrite : on estimait à 245 millions le nombre d'ordonnances délivrées pour des opioides en 2014 [5]. Plus de 4 % de la population adulte (> 10 millions d'Américains) font actuellement un usage abusif d'opioïdes délivrés sur ordonnance, avec près de 500 000 décès par surdosage entre 1999 et 2019 et un taux récent encore élevé de décès ajusté à l'âge de 28,7 pour 100 000 habitants (chiffres 2022, issus [6]). La figure 1 reprend ces chiffres au cours des vingt dernières années.

## Les biomédicaments et leur influence sur les stratégies thérapeutiques

L'avènement des biomédicaments (bDMARDs) a révolutionné notre approche du traitement des rhumatismes inflammatoires, offrant des options thérapeutiques plus ciblées et efficaces. Les

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FIGURE 1
Taux de décès liés aux opioides ajustés en fonction de l'âge aux États-Unis, 1999-2022 (source CDC : https://www.cdc.gov/drugoverdose/epidemic/index.html)
études montrent une amélioration significative des symptômes, une réduction de l'activité de la maladie, une inhibition de la progression radiographique et une épargne cortisonique chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR). Dans un registre national d'assurance au Japon, la proportion de patients atteints de PR à qui l'on a prescrit des bDMARDs a augmenté de manière significative au fil du temps entre 2012 et 2018. En outre, les proportions de méthotrexate, d'AINS et de corticoïdes prescrits en même temps que les bDMARDs ont diminué de manière significative sur la même période [7]. Certaines données montrent que les bDMARDs sont associés à des économies de coûts par une réduction des visites aux urgences et des journées d'hospitalisation, ainsi que par une amélioration de la qualité de vie [8]. Chez les patients atteints de PR, l'introduction des bDMARDs a également été associée à une diminution du taux d'incidence de prothèses articulaires des membres inférieurs et à la réduction des risques d'événements cardiovasculaires [9,10]. En effet, par rapport aux non-utilisateurs de bDMARDs, les risques d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque, de décès d'origine cardiovasculaire sont réduits de manière significative (15-35 %) chez les utilisateurs de bDMARDs [11].

L'arrivée des biosimilaires a également modifié le paysage et les habitudes de prescriptions. Une étude française descriptive longitudinale à partir des données du Système national des données de santé (SNDS) a évalué les taux de pénétration des biosimilaires de l'infliximab, de l'étanercept et de l'adalimumab [12]. Au total, plus de 200 000 nouveaux utilisateurs ont été inclus dans l'étude et suivis entre 2015 et 2021. Les biosimilaires représentaient respectivement 78 %, 46 % et 53 % des initiations globales, et 46 %, 19 % et 17 % des utilisateurs de médicaments d'origine ont opté pour un biosimilaire au cours de la période de suivi. Le taux de pénétration des biosimilaires était beaucoup plus élevé pour l'infliximab que pour ses homologues, en raison de son mode de délivrance en milieu hospitalier. L'initiation au biosimilaire et le passage du princeps au biosimilaire ont eu tendance à être observés d'avantage en rhumatologie que dans les autres spécialités [12].

# La pharmaco-épidémiologie dans l'évolution des prescriptions en rhumatologie

## Introduction

La pharmaco-épidémiologie est la discipline scientifique qui étudie l'utilisation et les effets des médicaments dans les populations. Il s'agit d'un domaine relativement nouveau, apparu dans les années 1980 pour répondre à un besoin de santé publique en matière de surveillance des médicaments [13]. Bien que la pharmaco-épidémiologie comprenne un ensemble large et diversifié de modèles d'étude, les études d'observation sur les données réelles (RWD) peuvent être considérées comme sa pierre angulaire. Les données réelles sont des

données relatives à la santé collectées dans le cadre de la pratique clinique courante, afin de produire des résultats connus sous le nom de « real-world evidence » (RWE) [14]. Les études pharmaco-épidémiologiques sur les données réelles sont importantes pour compléter les preuves générées pendant les phases précliniques et cliniques du développement des médicaments. Tout d'abord, malgré la grande pertinence scientifique des essais cliniques randomisés, ceux-ci sont menés sur un profil de patients restreint, avec un temps d'exposition limité et dans des conditions idéales (par exemple, visites régulières, surveillance). Ainsi, même après un développement clinique optimal, il reste intéressant d'étudier la sécurité et l'efficacité des médicaments dans un contexte réel. Cela signifie, par exemple, dans une population hétérogène et un profil de patient diversifié, avec des comorbidités et/ou une co-médication, et après des expositions plus longues. Deuxièmement, les études pharmaco-épidémiologiques peuvent élargir le champ de la recherche sur les médicaments et fournir des cadres et des méthodes pour explorer l'utilisation et les effets des médicaments avec des objectifs et des perspectives différents de ceux du développement traditionnel des médicaments [14]. Par exemple, les études pharmaco-épidémiologiques peuvent identifier des facteurs de risque et de pronostic, décrire et étudier des sous-populations d'intérêt, décrire les schémas d'utilisation des médicaments (par exemple, les schémas de prescription), étudier l'efficacité comparative des traitements, évaluer les interventions, etc. En fin de compte, les études pharmaco-épidémiologiques peuvent contribuer à la médecine de précision, fournir de nouvelles informations sur les médicaments et la mise en œuvre des soins de santé, permettre d'identifier des profils d'adhésion des patients différents (en fonction de l'observance médicamenteuse ou de la gestion des effets indésirables) pour générer des ajustements thérapeutiques ou comportementaux du médecin prescripteur, et donc avoir un impact sur les recommandations (par exemple, la prise de décision en matière de prescription) et la politique ou les réglementations [14].

## Impact des résultats pharmaco-épidémiologiques sur la pratique clinique

### Orientation des décisions de traitement

Les études pharmaco-épidémiologiques fournissent des données sur l'efficacité et la sécurité des médicaments dans des contextes de vie réelle, ce qui peut aider les rhumatologues à prendre des décisions éclairées sur le choix des traitements pour leurs patients. C'est le cas par exemple de l'utilisation des médicaments biologiques qui sont associés à un risque accru d'infections par rapport aux médicaments conventionnels [15]. Le clinicien prend cela en compte lors de la sélection du traitement pour un patient présentant un risque accru d'infections. De même, devant la présence d'une uvéite ou d'une maladie inflammatoire chronique de l'intestin chez un patient atteint

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d'une spondyloarthrite, le prescripteur préfèrera un anticorps
monoclonal ciblant le TNF [16].

Optimisation des schémas thérapeutiques

Les résultats pharmaco-épidémiologiques peuvent également
aider à optimiser les schémas thérapeutiques en fournissant des
informations sur la meilleure façon d'utiliser les médicaments
existants. En effet, certaines études ont permis de positionner
certaines séquences thérapeutiques comme le meilleur choix
médicoéconomique avec une balance bénéfices-risques favorable.
Sous l'égide de la HAS, un travail a été mené en France
dans la PR [17]. Les séquences commençant par les biosimilaires
de l'étanercept, ainsi que la séquence de 3 rotations (étaner-
cept-abatacept-infliximab), étaient les moins coûteuses [17].
Compte tenu des différences mineures en termes de QALYs
gagnées entre les séquences de bDMARD avec des différences
de coûts importantes, débuter par des biosimilaires semblait
plus efficace que de commencer par les produits princeps [17].

Identification des populations à risque

Les études pharmaco-épidémiologiques permettent d'identifier
les facteurs de risque associés à des résultats indésirables chez
les patients traités pour des maladies rhumatismales. Ces infor-
mations peuvent aider les rhumatologues à identifier les popu-
lations à risque élevé et à adapter les stratégies de prise en
charge en conséquence. On peut rappeler la survenue de nom-
breux cas de tuberculoses suite à l'introduction des biothérapies
ciblant le TNF. L'apport des données de pharmacovigilance et
l'accumulation de RWD ont conduit au dépistage systématique
de la tuberculose avant d'initier une biothérapie anti-cytoki-
nique avec des résultats très positifs [18,19].

Ajustement des recommandations sur des situations complexes

Les données pharmaco-épidémiologiques peuvent servir
à mieux établir le niveau de risque dans des situations comple-
xes. On peut citer plusieurs exemples comme la décision de
maintenir ou d'introduire un bDMARD au cours de la grossesse
ou chez un sujet sous immunothérapie par inhibiteur de check-
point (ICI) dans le traitement d'un cancer évolutif, ou lorsque le
cancer est en rémission depuis moins de 5 ans. Il est important
de considérer qu'une décision collégiale (RCP) doit être systé-
matique dans ces situations afin de prendre en considération
les enjeux et la balance bénéfices/risques. En effet, en raison
des études menées dans le sang maternel et fœtal à la nais-
sance et des données épidémiologiques, le certolizumab est
l'agent anti-TNF à privilégier chez la femme enceinte [20,21].
Sous ICI, il semble utile de maintenir le traitement de fond du
rhumatisme (csDMARDs) car le risque de poussée est très
fréquent (50 % selon la littérature) chez les sujets ayant une
maladie auto-immune préexistante [22]. L'utilisation de
bDMARDs est également envisageable en cas de manifesta-
tions articulaires immuno-induite en cas d'échec de la cortico-
thérapie [23]. Enfin, la règle de ne pas introduire de bDMARDs

(hors rituximab) dans les 5 ans qui suivent la fin du traitement
d'un cancer (hors cancers cutanés non mélanomateux) au cours
des rhumatismes inflammatoires peut être assouplie dans
certains contextes. En effet, les données récentes de la litté-
rature sont plutôt rassurantes même chez les sujets ayant un
antécédent de cancer avec un risque de survenue d'un cancer
après introduction d'un bDMARD considéré comme faible et
similaire au risque sous csDMARD [24,25]. Cependant, la dis-
cussion collégiale avec l'oncologue est primordiale et indispens-
sable dans ces situations.

Surveillance de la sécurité à long terme

Les résultats pharmaco-épidémiologiques permettent de sur-
veiller la sécurité à long terme des médicaments, en identifiant
les effets indésirables rares ou tardifs qui peuvent ne pas avoir
été détectés dans les essais cliniques initiaux. Cette surveillance
continue est essentielle pour garantir la sécurité des patients et
peut conduire à des modifications des pratiques cliniques, telles
que des recommandations de surveillance accrue ou des ajus-
tements des schémas thérapeutiques. Très récemment, l'étude
ORAL Surveillance [26], concernant un inhibiteur de JAK (JAKi-
tofacitinib), a mis en évidence un surrisque de développer
certaines formes de cancers (poumons, seins, lymphomes)
comparativement à la prescription d'un agent anti-TNF dans
une population de patients atteints d'une PR en échec du
méthotrexate et comportant plusieurs facteurs de risque
(âge > 50 ans, tabagisme, corticothérapie, facteurs de risque
cardiovasculaires...). Malgré des données de « vraie vie » pour
le moment rassurantes [27-30], cette étude a conduit à la mise
en place de nouvelles recommandations de prescription des JAKi
et une surveillance accrue pour cette population [31]. Le
tableau I résume l'ensemble des publications issues de données
rétrospectives de registre ou d'assurance maladie qui ont évalué
le risque incident de cancers survenus sous JAKi comparative-
ment aux agents anti-TNF dans une population reprenant les
principaux facteurs de risque, conduit dans l'étude ORAL Sur-
veillance. Concernant ce risque oncologique, le recul des regis-
tres (inférieur à 2 ans) est insuffisant et des données
complémentaires sont encore nécessaires.

Il faut aussi noter que les habitudes des prescripteurs peuvent
rapidement évoluer. En effet, la prescription des JAKi par les
rhumatologues a chuté dès l'annonce des résultats de l'étude
ORAL Surveillance en début d'année 2021, bien avant les recom-
mandations du Pharmacovigilance and Risk Assessment
Committee (PRAC) publiées en octobre 2022.

Limites de la pharmaco-épidémiologie

Il faut prendre en compte les limites des données de pharmaco-
épidémiologie. Dans les RWD, les informations ou les valeurs
des variables incluses peuvent ne pas être enregistrées pour
chaque participant et/ou chaque intervalle de visite, ce qui
donne lieu à des données manquantes. Les valeurs manquan-
tes peuvent résulter d'un oubli, d'une ignorance ou d'un

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<caption>TABLEAU I</caption>

Liste des études rapportant les données du risque oncologique (hors cancers cutanés non mélanomateux) sous inhibiteurs de JAK en reprenant la population à risque d'ORAL Surveillance (> 50 ans avec au moins 1 facteur de risque cardiovasculaire)

<table><thead><tr><th>Pays</th><th>Monde</th><th>États-Unis</th><th>Suède</th><th>Hong Kong</th><th>Danemark</th></tr></thead><tbody><tr><td>Design</td><td>ECR/ORAL Surveillance</td><td>Assurance</td><td>Registre</td><td>Registre</td><td>Registre</td></tr><tr><td>Nombre de patients</td><td>4362</td><td>83 295</td><td>10 447</td><td>1732</td><td>4601</td></tr><tr><td>Âge médian (ans)</td><td>61</td><td>55-71</td><td>59</td><td>54</td><td>58</td></tr><tr><td>> 65 ans (%)</td><td>31</td><td>NK</td><td>NK</td><td>28</td><td>NK</td></tr><tr><td>Femmes (%)</td><td>78</td><td>81-85</td><td>82</td><td>82</td><td>80</td></tr><tr><td>Durée PR (ans)</td><td>10,4</td><td>NK</td><td>11,2</td><td>10,5</td><td>10,5</td></tr><tr><td>Fumeurs passés ou actifs (%)</td><td>48,2</td><td>20-25</td><td>59</td><td>16,7</td><td>50,7</td></tr><tr><td>JAKi étudié</td><td>TOFA</td><td>TOFA</td><td>TOFA + BARI + UPA</td><td>TOFA + BARI + UPA</td><td>TOFA + BARI</td></tr><tr><td>Durée de suivi (ans)</td><td>> 4</td><td>1</td><td>2-2,5</td><td>2</td><td>1,5-2</td></tr><tr><td>Risque relatif (IC) vs TNFi</td><td>1,47 (1,00-2,18)</td><td>1,01 (0,83-1,22)</td><td>0,94 (0,65-1,38)</td><td>0,87 (0,39-1,95)</td><td>1,41 (0,76-2,37)</td></tr><tr><td>Date publication</td><td>2023</td><td>2022</td><td>2023</td><td>2024</td><td>2024</td></tr><tr><td>Références</td><td>[36]</td><td>[28]</td><td>[27]</td><td>[29]</td><td>[30]</td></tr></tbody></table>

ECR : essai clinique contrôle et randomisé ; IC : intervalle de confiance ; JAKi : inhibiteurs de JAK ; TNFi : inhibiteur du TNF.

manque de volonté de la part de l'auteur de la déclaration ou de la collecte d'une information particulière, ou encore d'une erreur humaine ou logicielle. Par ailleurs, les études d'observation peuvent être sujettes à des erreurs systématiques, telles que le biais de sélection, le biais d'information et la confusion [32], ce qui contribue à diminuer leur qualité par rapport aux données issues d'essais contrôlés. Par conséquent, l'exactitude et la précision des résultats basés sur les RWD peuvent être impactées négativement et de fausses conclusions peuvent être générées [32].

## Perspectives futures

Les prescriptions en rhumatologie continueront d'évoluer à mesure que de nouvelles connaissances scientifiques et technologiques émergent. On observe une tendance croissante vers une approche de traitement plus ciblée et personnalisée, avec le développement de biomarqueurs et de tests génétiques pour prédire la réponse au traitement et identifier les patients à risque de complications [33]. De plus, l'intégration de l'intelligence artificielle et de l'apprentissage automatique dans la prise de décision thérapeutique pourrait permettre une optimisation plus rapide et plus précise des schémas de prescription [34]. L'intelligence artificielle ne remplacera pas le travail des médecins, mais la technologie les soutiendra dans le choix thérapeutique et le suivi. De plus, le développement de la

médecine de précision ne réduira qu'en apparence les options thérapeutiques, tout en permettant de réduire les effets indésirables des médicaments, d'augmenter la réponse au traitement et, globalement, d'améliorer le taux de maintenance thérapeutique [35].

## Conclusion

Les prescriptions en rhumatologie ont fortement changé au cours des deux dernières décennies dans la prise en charge des maladies rhumatologiques. Les études pharmaco-épidémiologiques bien conçues peuvent fournir des données précieuses sur l'utilisation des médicaments dans des conditions réelles, éclairant ainsi les décisions de prescription, la sécurité à long terme des traitements, les politiques de remboursement et les choix thérapeutiques. L'objectif à moyen et long terme est de développer des stratégies de traitement plus personnalisées, ce qui nécessitera une collaboration étroite entre les professionnels de santé, les chercheurs et les patients.

**Déclaration de liens d'intérêts** : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.

**Déclaration de l'IA générative et des technologies assistées par l'IA**

dans le processus de rédaction : au cours de la préparation de ce travail, l'auteur a utilisé OpenAI afin d'établir une ébauche du contenu de l'article. Après avoir utilisé cet outil/service, l'auteur a revu et corrigé le contenu si nécessaire et assume l'entière responsabilité du contenu de la publication.
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