# PK-plèvre: étude de la diffusion de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique dans le liquide pleural au cours des pleurésies infectieuses communautaires. Une analyse non compartimentale

Marc-Antoine Marchand

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Marc-Antoine Marchand. PK-plèvre: étude de la diffusion de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique dans le liquide pleural au cours des pleurésies infectieuses communautaires. Une analyse non compartimentale. Pneumologie et système respiratoire. 2023. dumas-04286769

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Année 2023 Thèse n° 98

Pour l'obtention du Diplôme d'État de Docteur en Médecine

Spécialité : Pneumologie

PK-plèvre.

Étude de la diffusion de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique dans le liquide pleural au cours des pleurésies infectieuses communautaires. Une analyse non compartimentale.

Présentée et soutenue publiquement par

Marc-Antoine MARCHAND

Le vendredi 15 septembre 2023

Président du jury :

Monsieur le Professeur Vincent JOUNIEAUX

Membres du jury :

Madame le Professeur Claire ANDREJAK

Monsieur le Professeur Youssef BENNIS

Directeur de thèse :

Monsieur le Docteur Damien BASILLE
À mon Prédisent de jury,

Monsieur le Professeur Vincent JOUNIEAUX

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier de Pneumologie

Chef du Service de Pneumologie, Pôle "Cœur - Thorax - Vaisseaux"

Responsable du Service de Soins Continus Respiratoires

Pôle « Anesthésie – Réanimations »

Vous me faîtes l'honneur de présider mon Jury de thèse, je vous en remercie.

Vous avez su m'accompagner tout au long de mon internat, m'épauler comme une figure paternelle et m'aider à faire les bons choix, y compris pendant les moments les plus difficiles.

Je vous remercie sincèrement pour la confiance que vous avez su m'accorder au sein du service de Pneumologie.

Les discussions que nous avons eues, concernant l'Art ou l'actualité, surtout les matins des remises de garde où nous étions un peu en avance, resterons pour moi de beaux souvenirs.

J'espère que vous trouverez dans ce travail la rigueur clinique que vous m'avez inculquée et que j'essaye d'appliquer dans ma pratique quotidienne.

Veuillez enfin trouver l'expression de mon plus profond respect.
À mon Juge,

Madame le Professeur Claire ANDREJAK

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier de Pneumologie

Chevalier dans l'Ordre National du Mérite

Claire, tu me fais l'honneur de de faire partie de mon Jury de thèse et je t'en suis reconnaissant.

Malgré ton statut de figure nationale de la Pneumologie (et plus), tu restes accessible, à l'écoute et disponible pour tes internes. Je m'estime chanceux de t'avoir eue à mes côtés pour guider ma formation. Ton désir de partager tes connaissances est un véritable exemple pour nous tous.

Merci aussi pour ce fameux pâté en croute, agrémenté d'un fond de verre de villageoise, partagé vers 9h00 un samedi matin, histoire de prendre des forces avant de débuter l'astreinte des Soins Continus ; j'en garde un souvenir léger et le sourire aux lèvres.

Sois assurée de mon respect le plus sincère.
À mon Juge,

Monsieur le Professeur Youssef BENNIS

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier de Pharmacologie Clinique

Vous me faîtes l'honneur de juger ce travail auquel vous avez grandement participé, je vous en remercie.

Merci pour votre temps précieux et nos échanges qui ont contribué à l'établissement de ces résultats. Merci également de m'avoir fait découvrir le Centre de Biologie Humaine, la chromatographie et la spectrométrie de masse, un monde qui ne m'était pas tout à fait familier.

Soyez assuré de ma profonde reconnaissance et de mon profond respect.
Monsieur le Docteur Damien BASILLE

Praticien Hospitalier de Pneumologie

Damien, merci pour ta patience, légendaire en toute circonstance mais ô combien nécessaire avec moi. J'espère que je ne t'ai pas trop causé de sueurs froides et qu'in fine les résultats de ce travail seront à la hauteur de tes attentes.

Merci pour ton aide précieuse tout au long de ma formation et pour ta bienveillance qui font de toi le « sensei » des internes de Pneumologie.

Merci aussi de m'avoir transmis ta passion pour l'abord des pathologies pleurales et l'échographie thoracique.

Reçois enfin l'expression de mon respect le plus sincère.
Remerciements :

À mes parents, pour toutes les valeurs que vous m’avez transmises, pour votre patience aussi, merci infiniment pour votre aide et votre soutien indéfectibles de la première heure, puisse ces quelques mots vous montrer la grandeur de l’affect et de la gratitude que j’éprouve à votre égard.

- À ma mère, pour ta générosité sans égal, pour ton soutien, pour toutes ces glacières du dimanche emplies à ras bord qui faisaient un bien fou sur les premiers jours de la semaine, merci d’avoir toujours pris soin de moi, de faire de tes enfants ta priorité et d’avoir cru en moi.

- À mon père, pour tous ces moments de partage sur les greens, pour ta cool-attitude et ta bonhomie, j’ai beaucoup de chance de t’avoir comme paternel, j’espère que ce travail te rendra fier.

À mes sœurs, pour leur écoute, leur soutien, leur capacité à m’avoir remotivé quand j’en ai eu besoin, pour leur modèle en tant que Mères de famille et Femmes battantes.

- À Nanie, pour ta disponibilité malgré le peu de temps dont tu disposes, ta joie de vivre, ton sens du devoir envers ta famille, je sais que je pourrai toujours compter sur toi.

- À Titi, merci de m'avoir fait partager ton goût de l'aventure, de m'avoir fait découvrir quasiment les quatre coins du monde : de la Chine au Canada en passant par la Norvège, des souvenirs incroyables. Merci de m'avoir fait réviser l'UE de physique en PACES sans quoi je ne serais peut-être pas là aujourd'hui.

À mes beaux-frères, pour leur jovialité et leur goût de la fête à chaque occasion de se retrouver, pour m'avoir donné le grade de tonton à 4 reprises, pour l'éducation conjointe que vous donnez à mes nièces et neveux.

- À Loïc, pour la gentillesse et la bienveillance que tu as toujours eues à mon égard depuis déjà plus de vingt ans.

- À Dom, pour tes cocktails à base de shrubb, riches en couleur et qui embellissent nos repas de famille.

À mes grands-parents, partis main dans la main il y a trop peu de temps, j’espère qu’où que vous soyez, vous êtes fiers de moi.

À Julie, qui a aussi contribué à ce travail, par ces longues heures à me supporter, pour la tendresse et la douceur dont tu fais preuve à mon égard, pour ton rire que j’adore et surtout plus que tout pour l’amour que l’on partage chaque jour et qui fait que chaque instant à tes côtés est un peu plus beau que celui d’avant.

À Georges, mon parrain que j’admire énormément, la distance nous sépare un peu mais les passions communes nous rapprochent, si bien que chaque nouvelle rencontre est un peu plus riche que la précédente, j’ai hâte de déchiffrer à nouveau une partition à 4 mains avec toi.

Aux sœurs Pfælzer, amies de la famille depuis toujours, vous êtes comme des sœurs pour ma mère, votre amitié loyale est une véritable source d’inspiration, merci pour vos encouragements depuis toutes ces années, que la remise de l’épitoge par Sylvie soit le signe de toute notre reconnaissance.
À Marliche et Valentin, mon amitié envers vous est immense, merci pour tous ces moments à vos côtés, pour votre présence dans les bons et les moins bons moments, de Deauville à Montvalezan en passant par une incroyable abbatiale à St-Jean aux Bois, j’espère qu’on s’engueulera encore comme de vieux cons aux pieds des pistes après cinquante ans d’amitiés, je vous souhaite du fond de mon cœur tout le bonheur que puisse apporter un heureux événement à venir.

À Margot et Baptiste, pour toutes ces occasions à rire de tout et de rien, pour ces soirées improvisées au BMB où on en a laissé des pièces de 2 € dans le billard, cette soirée pétanque à côté de l’église St-Leu jusqu’à 3 h du matin, et toutes ces chouettes journées que l’avenir nous offrira, merci pour cette amitié qui nous lie depuis de nombreuses années.

À Benoîte, Pierre et Isaure, pour votre amitié et la confiance que vous m’accordez auprès de votre petite princesse, pour toutes ces soirées musicales à jouer de la grande Musique sur des synthés et à manger de la pizza avec des lunettes comme du houmous, vous êtes de précieux amis et j’en suis chanceux.

À Morgane et Bastien, pour tous ces innombrables moments de partage et d’amitié, ces soirées Guitar Hero, ces dégustations de whisky japonais, ces pintes en haut des pistes et j’en passe, merci pour ton soutien aussi quand j’en ai eu besoin, ton écoute attentive et sincère à l’image de notre amitié, j’ai hâte que tu reviennes sur Amiens !

À Amandine et Florian, pour ces soirées de jeux de société ou ces parties en LAN que je garde en souvenirs, j’espère vous revoir vite pour de nouvelles aventures.

À Carine et Charles, à ces après-midi de PACES ou on reprenait ensemble les cours d’anatomie, j’en suis là aussi grâce à toi et je t’en remercie, à toutes ces belles soirées allée des nymphéas, de l’ice-tee aux parties de caps sans prétention, à ces moments musicaux flûte-piano partagés avec douceur, merci pour cette belle amitié.

À JB et à toute la famille Loutte, pour votre précieuse amitié depuis ma plus tendre enfance, je suis ravi que vous soyez présents à cet événement. JB tu resteras toujours un vrai ami, qui peut avoir l’idée de faire un road-trip sur le thème de JS Bach ? Pour tous ces délires d’enfant et d’adulte, pour notre passion qu’est la musique, pour tes cours sur l’harmonie, pour m’avoir appris le 3 pour 4, pour m’avoir fait participer à un court-métrage, pour la personne que tu es.

À Dominique, pour m’avoir soutenu et avoir pris le temps de m’écouter quand je rentrais sur St-Quentin me défouler sur le Kawaï et le Yamaha, pour ton rire et ta bonhomie toujours présents.

Aux membres des Associations sportives des golfs de Belle Dune et St-Quentin-Mesnil, merci pour votre soutien du week-end, vous me demandiez toujours pour combien de temps il m’en restait, rassurez-vous : ce n’est pas fini ! L’année de doctorat junior arrive.

6 x 7, 9 x 9, 12 x 12...
Aux chefs de Pneumologie du CHU d'Amiens, merci pour votre confiance, vos enseignements et vos conseils tout au long de mon internat, j'ai énormément appris à vos côtés et j'espère que je saurai l'appliquer dans le futur, à Claire et Géraldine pour leur approche du patient cancéreux et toute l'empathie que cela requiert, à Mélanie et Lola pour leurs visites en U2 riches de discussions toujours dans la bonne humeur, à Isabelle, Bénédicte et Alice pour m'avoir appris à gérer les situations d'urgences et la confiance que vous m'accordez à continuer les gardes de chef, à Elisabeth de m'avoir aidé en consultation pour des patients asthmatiques.

Aux équipes de Pneumologie et Soins Continus Respiratoires du CHU d'Amiens, aux secrétaires, aux aides-soignantes, aux infirmières, aux agents d'accueil, aux assistantes sociales, aux brancardiers, aux kinésithérapeutes, aux attachés de recherche clinique, travailler à vos côtés a été un réel plaisir pour moi, mille mercis à celles et ceux qui ont contribué à ce travail quand il a fallu prélever des échantillons à 3h00 du matin, les résultats de ce travail sont aussi un peu les vôtres.

Aux chefs de Pneumologie du CH d'Abbeville, pour ces 6 mois passés à vos côtés, dans le service ou au Croquembouche, à Estelle d'avoir ri à mes blagues (ou pas) et pour tes conseils culinaires toujours fins, à Caroline pour cette sortie sur de drôles de vélo sur la côte et pour tes débuts au piano pendant mon passage, à Mickaël pour tes conseils en endoscopie et tes qualités de barbier, à Sabrina pour ta douceur, à Olivier d'accepter de m'accueillir à nouveau à vos côtés prochainement.

Aux chefs de Pneumologie du CH de St-Quentin, pour l'ambiance que vous savez instaurer au sein d'un service, de m'avoir laissé le temps dont j'avais besoin pour revenir plus fort, à Charles pour ta sympathie, ta pédagogie et tes conseils sur l'oncologie, à Youcef pour ton rire qu'on entend au bout du couloir, qui annonce une visite mouvementée et néanmoins efficace, à Rémi pour toutes tes blagues spontanées tel le Laurent Baffie de la pneumologie, à Manue et à Houcine de contribuer à cette belle cohésion d'équipe du B14.

À Aurélie et Mathilde, merci pour la transmission et le partage de votre passion pour les pathologies du sommeil, de m'apprendre à être organisé et rigoureux sur le suivi des patients et de m'accorder une place pendant encore six mois dans cette unité toute neuve.

À l'équipe de l'Unité des Pathologie du Sommeil et de la Vigilance, merci pour votre accueil, votre sympathie, votre gentillesse et pour tous ces bons moments passés ensemble, votre attitude auprès des patients est un exemple, hâte de poursuivre l'aventure ces six prochains mois à vos côtés.

À tous mes co-internes, récents ou anciens, mon internat a duré un peu plus longtemps que le vôtre alors vous êtes nombreux, Pauline, Nour, Sarah, Chloé H, Diana, Florence, Olivier, Ugo, Julia, Nico, Marie, Louis, Kelly, Chloé D, Aurore, Lucas De, Corentin, Céline, Romain, Margaux, Raphaëlle, Camille, Marine, Safia, Lucas Di, Jules, Maxence, merci pour tous ces moments de partage et de convivialité, d'échange et parfois de craquages en chanson vers 18 h. Merci d'avoir pensé aux inclusions sur le bip ou quand vous étiez de garde. Dédicace à Marion qui m'a beaucoup aidé quand j'étais jeune interne, tu as encore plus que moi contribué à ce travail et à l'écriture du protocole, merci énormément.

À ceux que je n'ai pas cités et qui m'ont soutenu ou accompagné au cours de mon parcours, merci.
Résumé :

**Introduction** : Les pleurésies infectieuses ont une incidence en augmentation constante et sont source d'une morbi-mortalité importante. L'antibiothérapie systémique est la base de la prise en charge, associée à l'évacuation du liquide pleural. Les données concernant la diffusion pleurale des antibiotiques actuellement utilisés dans les pleurésies infectieuses communautaires sont rares. L'objectif principal de cette étude était d'évaluer la diffusion pleurale de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique chez les patients présentant une pleurésie infectieuse compliquée ou à risque de complication et nécessitant un drainage thoracique.

**Matériel et méthodes** : Les patients majeurs hospitalisés au CHU Amiens-Picardie pour une pleurésie infectieuse communautaire nécessitant un drainage thoracique ont été inclus. La cinétique de diffusion de l'association amoxicilline-acide clavulanique (2000/400 mg) a été étudiée sur des échantillons de liquide pleural et de sérum prélevés de manière répétée sur les 8 premières heures après la première injection, puis un dosage résiduel était effectué à 24 heures. Une analyse pharmacocinétique non compartimentale a été utilisée : l'aire sous la courbe des concentrations sériques et pleurales en fonction du temps a été estimée à l'aide de la méthode des trapèzes et le rapport des aires sous la courbe a été calculé, reflet de la diffusion pleurale des antibiotiques.

**Résultats** : Onze patients ont été inclus entre avril 2019 et juin 2023. La diffusion pleurale après la première administration était de 79,2 ± 42,6 % pour l'amoxicilline totale et de 80,7 ± 45,7 % pour l'amoxicilline libre, de 85,0 ± 43,3 % pour l'acide clavulanique totale et de 88,5 ± 40 % pour l'acide clavulanique libre. La variabilité inter-individuelle était importante. L'élimination pleurale des formes libres était 1,65 fois plus lente pour l'amoxicilline et 1,86 fois plus lente pour l'acide clavulanique par rapport à l'élimination sérique. Les concentrations résiduelles pleurales à 24 heures étaient augmentées de 43 % pour l'amoxicilline libre et de 61 % pour l'acide clavulanique libre, par rapport aux valeurs obtenues à 8 heures, reflet de l'accumulation pleurale au cours du temps. La diffusion pleurale des antibiotiques n'était corrélée à aucun des facteurs cliniques ou paracliniques étudiés, ni au succès de la prise en charge médicale.

**Conclusion** : Les résultats obtenus étaient en faveur d'une bonne diffusion pleurale de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique au cours des pleurésies infectieuses communautaires avec une importante variabilité inter-individuelle. La modélisation pharmacologique des données recueillies nous permettra peut-être d'identifier un facteur prédictif de la diffusion pleurale des antibiotiques.

Mots-clés : Pleurésie infectieuse ; Empyème ; Amoxicilline ; Acide clavulanique ; Pharmacocinétique
**Abstract:**

**Introduction:** Pleural infection have a steadily increasing incidence and is associated with significant morbidity and mortality. Systemic antibiotic therapy and pleural fluid drainage are the cornerstone of management. Data regarding the pleural distribution of currently used antibiotics in community-acquired infectious pleurisies are scarce. The main aim of this study was to assess the pleural distribution of amoxicillin and clavulanic acid in patients with complicated infectious pleurisies or those at risk of complications requiring chest tube drainage.

**Material and methods:** Adult patients admitted at the CHU Amiens-Picardie for community-acquired pleural infections and who required a chest tube insertion were included. The diffusion kinetics of the amoxicillin-clavulanic acid combination (2000/400 mg) were studied using repeated samples of pleural fluid and serum collected over the first 8 hours after the initial injection, followed by residual concentration measurement at 24 hours. Non-compartmental pharmacokinetic analysis was employed : areas under the curve of serum and pleural concentrations as a function of time were estimated using the trapezoidal method, and the ratio of these areas was calculated as a reflection of the pleural diffusion of antibiotics.

**Results:** Eleven patients were included between April 2019 and June 2023. Pleural diffusion after the first administration was 79,2 ± 42,6% for total amoxicillin and 80,7 ± 45,7% for free amoxicillin, 85,0 ± 43,3 % for total clavulanic acid and 88,5 ± 40 % for free clavulanic acid. Inter-individual variability was significant. Pleural elimination of free forms was 1,65 times slower for amoxicillin and 1,86 times slower for clavulanic acid compared to serum elimination. Pleural residual concentrations at 24 hours were increased by 43% for free amoxicillin and 61% for free clavulanic acid, compared to the values obtained at 8 hours, reflecting pleural accumulation over time. The pleural diffusion of antibiotics was not correlated with any of the clinical, sonographical or biological factors studied, nor with the success of medical treatment.

**Conclusion:** The results obtained were in favor of a good pleural penetration of amoxicillin and clavulanic acid during community-acquired pleural infection with a significant inter-individual variability. Pharmacological modeling of the collected data may allow us to identify a predictive factor of the pleural diffusion of antibiotics.

**Keywords:** Pleural Infection ; Empyema ; Pharmacokinetic ; Amoxicillin ; Clavulanic Acid.
# Table des matières :

## I) Introduction :

I-1- Définitions. 15

I-2- Épidémiologie des pleurésies infectieuses. 16

I-3- Facteurs de risque de développer une pleurésie infectieuse. 17

I-4- Physiopathologie des pleurésies infectieuses :

I-4-1- Phase exsudative (épanchement pleural parapneumonique non compliqué). 18

I-4-2- Phase fibrinopurulente.

I-4-3- Phase tardive organisée. 19

I-5- Microbiologie des pleurésies infectieuses communautaires.

I-6- Prise en charge des pleurésies infectieuses communautaires : 21

I-6-1- Antibiothérapie probabiliste.

I-6-2- Evacuation du liquide pleural et autres mesures. 22

I-7- État des lieux des connaissances sur la diffusion des antibiotiques dans le liquide pleural. 23

I-8- Intérêts de l'étude. 28

## II) Matériel et méthodes :

II-1- Schéma de l'étude. 29

II-2- Objectifs :

II-2-1- Objectif principal.

II-2-2- Objectifs secondaires.

II-3- Critères d'éligibilité : 30

II-3-1- Critères d'inclusion.

II-3-2- Critères de non-inclusion.

II-3-3- Modalités de recrutement. 31

II-4- Procédures de l'étude.
II-5- Procédures associées autorisées. 32

II-6- Critères de jugement :

II-6-1- Critère de jugement principal.

II-6-2- Critères de jugement secondaires.

II-7- Déroulé de la recherche : 33

II-7-1- Visite d'inclusion.

II-7-2- Visite de suivi (H0 à H24).

II-7-3- Visite de fin de recherche (H72). 34

II-8- Recueil des données et aspects statistiques :

II-8-1- Recueil des données.

II-8-2- Aspects statistiques. 35

II-9- Aspects réglementaires. 36

### III) Résultats :

III-1- Échantillon étudié. 37

III-2- Données anthropométriques et examen clinique initial des sujets.

III-3- Comorbidités et facteurs de risque des patients.

III-4- Bilan paraclinique initial : 39

III-4-1- Résultats du bilan sanguin.

III-4-2- Caractéristiques des épanchements pleuraux à l'imagerie.

III-5- Résultats concernant l'analyse du liquide pleural : 41

III-5-1- Analyses biochimique et cytologique.

III-5-2- Documentation microbiologique.

III-6- Diffusion pleurale de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique : 43

III-6-1- Rapports d'aires sous la courbe pleurale et sérique, reflet de la diffusion pleurale et liaison des antibiotiques aux protéines.

III-6-2- Cinétiques des concentrations totales et libres en amoxicilline et acide clavulanique sériques et pleurales sur les 8 premières heures. 45
III-7- Concentrations résiduelles en antibiotiques à H24 et H72. 48

III-8- Prise en charge et évolution clinique des patients sur les 72 heures.

III-9- Diffusion des antibiotiques en fonction des critères de jugement secondaires. 50

III-10- Évaluation des patients dont la concentration pleurale en amoxicilline est 4 fois supérieure à la CMI des principaux germes rencontrés au cours des pleurésies infectieuses. 51

## IV) Discussion :

IV-1- Sur la diffusion pleurale de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique. 53

IV-2- Sur les données recueillies : 56

IV-2-1- Effectif.

IV-2-2- Sur l'analyse du liquide pleural. 58

IV-2-3- Sur les résultats des dosages en antibiotiques. 58

IV-4- Vers la modélisation des données. 59

## V) Conclusion. 60

## VI) Bibliographie. 61

## VII) Annexes :

VII-1- Bon de demande d'analyse / protocole PK-Plèvre. 66

VII-2- Cahier d'observation. 67

VII-3- Récapitulatifs des concentrations obtenues en antibiotiques dans le sérum et le liquide pleural. 80
## Liste des abréviations :

- AATS : American Association for Thoracic Surgery.

- AINS : anti-inflammatoire non stéroïdien.

- ARN : acide ribonucléique.

- AUC : aire sous la courbe.

- BGN : bacille à Gram négatif.

- BTS : British Thoracic Society.

- CMI : concentration minimale inhibitrice.

- CO₂ : dioxyde de carbone.

- COFRAC : comité français d'accréditation.

- CRP : protéine C-réactive.

- EUCAST : European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing.

- EPP : épanchement pleural parapneumonique.

- IL : interleukine.

- IV : intraveineuse.

- LDH : lactate déshydrogénase.

- NFS : numération formule sanguine.

- NGS : next generation sequencing.

- OR : odd-ratio.

- PAC : pneumonie aiguë communautaire.

- PCR : amplification en chaîne par polymérase.

- PI : pleurésie infectieuse.

- PNN : polynucléaire neutrophile.

- PVL : Panton & Valentine Leukocidin.

- SARM : *Staphylococcus aureus* résistant à la méticilline.

- SAMS : *Staphylococcus aureus* sensible à la méticilline.

- SPLF : Société de Pneumologie de Langue Française.

- SSI : sérum salé isotonique.

- TNF-α : facteur de nécrose tumorale alpha.
I) Introduction :

1- Définitions :

La plèvre est l'une des trois séreuses de l'organisme avec le péricarde et le péritoine.
Elle est constituée de deux feuillets de tissu mésothélial : le premier, pariétal, recouvre
l'intérieur de la paroi thoracique ; le deuxième, viscéral, est accolé au parenchyme pulmonaire.
Ces deux feuillets se rejoignent au niveau des hiles pulmonaires et délimitent un espace
« virtuel » appelé cavité pleurale.

Physiologiquement, 5 à 20 cc de liquide sont sécrétés et réabsorbés chaque jour au sein
de cette cavité, la résorption s'effectuant via des pores lymphatiques situés en regard de la
plèvre pariétale. Ce liquide a pour fonction de faciliter le glissement des feuillets pleuraux l'un
contre l'autre au cours des mouvements ventilatoires (1).

En situation pathologique, notamment en cas d'infection du parenchyme pulmonaire
adjacent, les capacités de résorption de ce liquide peuvent être dépassées et se constitue un
épanchement définissant ainsi la pleurésie.

On différencie les pleurésies infectieuses d'origine communautaire des pleurésies infectieuses nosocomiales (post-opératoire, iatrogène suite à une procédure pleurale, ou bien secondaire à un EPP d'une pneumopathie nosocomiale par exemple) de par leurs épidémiologies microbiologiques distinctes (2). L'antibiothérapie initiée de manière probabiliste diffère donc selon la présentation communautaire ou nosocomiale.

Nous nous intéresserons exclusivement à la prise en charge de ces pleurésies
infectieuses communautaires.
## 2- Épidémiologie des pleurésies infectieuses :

L'incidence des pleurésies infectieuses est en constante augmentation depuis les vingt dernières années (figure 1).

En France, le taux d'hospitalisation est de 7,15 cas pour 100 000 habitants par an en 2013 et augmente à 7,75 cas pour 100 000 habitants en 2017 (3). Cette pathologie concerne essentiellement les hommes (71,7 %) et la moyenne d'âge est de 62,4 ± 15,6 ans.

De manière globale, la morbi-mortalité reste actuellement sévère : la mortalité à un an est de 20 % et elle dépasse les 30 % chez les sujets âgés de plus de 65 ans. Le taux d'échec de la prise en charge médicale (évacuation pleurale non chirurgicale et antibiothérapie) est important et près de 20 % des patients nécessitent une prise en charge chirurgicale (4).

À noter que pendant la pandémie mondiale d'infection à Covid-19, il a été décrit un déclin de l'incidence des PI en Angleterre de quasiment un tiers entre 2020 et 2021, potentiellement imputable aux mesures de distanciations sociales en vigueur à cette époque (5).

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>**Figure 1** : Évolution de l'incidence des pleurésies infectieuses à travers le monde. Figure issue de la publication de Bedawi et al. (6).</figcaption></figure>
### 3- Facteurs de risque de de développer une pleurésie infectieuse :

Plusieurs facteurs indépendants sont associés à une augmentation du risque de développer une complication pleurale au cours des PAC.

En premier lieu, la prise d'AINS est associée à une augmentation de ce risque avec un OR ajusté variant de 2,5 à 8,1 selon les séries (7-9). Plusieurs mécanismes physiopathologiques sous-tendant cette association sont évoqués : premièrement, le retard de la prise en charge (diagnostique et thérapeutique) lié au fait que les AINS masquent les symptômes initiaux ; deuxièmement, l'effet anti-inflammatoire des AINS qui limite la clairance bactérienne.

La présence d'une dénutrition protéino-énergétique préalable (définie par une albuminémie < 30 g/l) ou encore la consommation chronique de boissons alcoolisées sont deux autres facteurs de risque pertinents (10).

Certains biomarqueurs, témoins d'une inflammation systémique importante (taux de CRP sérique > 100 mg/l ou thrombocytose avec taux de plaquettes > 400 G/l) ont été étudiés et sont associés à un risque accru de développer une complication pleurale au cours d'une PAC, mais semblent moins spécifiques et donc moins appropriés en pratique courante.

### 4- Physiopathologie des pleurésies infectieuses :

Le développement d'une pleurésie infectieuse au cours d'une PAC s'effectue selon différentes phases physiopathologiques de gravité croissante (11) :

- La phase exsudative (EPP « non compliqué »).

- La phase fibrinopurulente.

- La phase tardive organisée.

Les EPP surviennent dans 15 à 44 % des cas de PAC selon les cohortes étudiées, et environ 10 % de ces EPP se compliquent du fait d'une co-infection de la cavité (12).
### 4-1- Phase exsudative (EPP non compliqué) :

La formation d'un EPP est causée par une perméabilité accrue du feuillet viscéral de la plèvre et une fuite de liquide interstitiel en réponse à l'inflammation du parenchyme pulmonaire sous-jacent.

Cette accumulation de liquide au sein de la plèvre est favorisée par le développement des espaces intercellulaires entre les cellules mésothéliales dans un environnement pro-inflammatoire : migration de polynucléaires neutrophiles et libération de cytokines pro-inflammatoires dont l'IL-6, l'IL-8 et le TNF-α (13,14).

Au cours de cette phase exsudative, le liquide pleural ne montre aucune caractéristique microbiologique ou biochimique de complication infectieuse : faible abondance, absence de germe à l'examen direct et à la culture, cellularité pauvre avec une prédominance de polynucléaires neutrophiles non altérés, pH et glycopleurie conservés.

Dans la plupart des cas, cet EPP non compliqué se résoudra spontanément avec l'antibiothérapie adaptée à la PAC sous-jacente.

### 4-2- Phase fibrinopurulente :

Ce stade est caractérisé par l'invasion bactérienne de la cavité pleurale. Dans la majorité des cas, cette invasion se fait à partir d'un foyer parenchymateux pulmonaire au contact de la plèvre viscérale (épanchement parapneumonique) mais d'autres mécanismes peuvent être impliqués : dissémination hématogène, diffusion trans-diaphragmatique ou médiastinite par exemple (15).

L'inflammation locale et le métabolisme des bactéries sont responsables d'une production d'acide lactique et de CO₂, entraînant une baisse du pH pleural et une baisse de la glycopleurie, marqueurs biologiques d'épanchement pleural compliqué (16).

De plus, des dépôts de fibrine se forment suite à un déséquilibre entre activité procoagulante et fibrinolytique, responsables d'un épaississement de l'épanchement avec ou sans cloisonnement associé (17).

L'évolution de la phase exsudative à la phase fibrinopurulente peut s'effectuer rapidement en quelques heures. L'évolution vers la phase tardive organisée étant plus longue en plusieurs jours voire plusieurs semaines (18).
### 4-3- Phase tardive organisée :

En cas de chronicisation d'une pleurésie infectieuse, les cloisons de fibrine se multiplient, l'épanchement devient multi-cloisonné et les feuillets pleuraux s'épaississent (pachypleurite) n'assurant plus leur rôle en venant engainer le poumon. Le risque est le développement de séquelles fonctionnelles restrictives à long terme (18).

## 5- Microbiologie des pleurésies infectieuses communautaires :

La documentation microbiologique varie selon l'âge, la zone géographique et le contexte de l'infection (communautaire vs hospitalière). Par ailleurs, le rendement diagnostique moyen de la culture bactérienne sur le liquide pleural n'est que de 56 % (2). Bien que la plupart des pleurésies infectieuses soit d'origine parapneumonique, les bactéries identifiées dans ces épanchements sont différentes des bactéries classiquement retrouvées au cours des PAC (19).

Les pleurésies infectieuses communautaires sont le plus souvent dues aux germes aérobies Gram positif (65 %), suivis des germes anaérobies (18 %) et enfin des germes aérobies à Gram négatif (17 %) (figure 2).

Les streptocoques du groupe « anginosus » (S. constellatus, S. intermedius et S. anginosus), anciennement groupe « milleri », représentent le groupe de pathogènes le plus fréquemment retrouvé au cours des pleurésies infectieuses communautaires. Ces streptocoques font partie d'un groupement plus large de streptocoques dits oraux ou viridans (6).

Streptococcus pneumoniæ et Staphylococcus aureus sont ensuite les 2 autres bactéries les plus couramment isolées.

Contrairement au pneumocoque, fréquemment identifié à la fois dans les prélèvements respiratoires et pleuraux, les streptocoques du groupe anginosus sont rarement mis en évidence au niveau pulmonaire.

Les bacilles à Gram négatif sont quant à eux isolés avec une prédominance d'entérobactéries (essentiellement Klebsiella pneumoniæ et plus rarement Escherichia coli et Proteus sp.).
Les bactéries dites « atypiques » (Mycoplasma pneumoniæ, Legionella pneumophila et Chlamydophila pneumoniæ), fréquemment en cause dans les PAC, n'ont pas de rôle significatif dans les pleurésies infectieuses (20).

Avec les méthodes de culture classiques, 10 à 15 % des cas de pleurésies sont polymicrobiennes, associant le plus souvent pathogènes anaérobies et streptocoques du groupe anginosus.

Plus récemment, sur une large analyse utilisant la technique NGS, permettant de détecter par amplification génique l'ARN ribosomal 16S, jusqu'à 79 % des pleurésies infectieuses étaient considérées comme polymicrobiennes (21).

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**Figure 2** : Description des principales bactéries retrouvées au cours des PI communautaires (diagramme circulaire) et leurs identifications à la culture (diagramme en barre), revue sur 1097 patients regroupés sur 11 études, d'après la publication de Hassan et al. (2).
# 6- Prise en charge des pleurésies infectieuses communautaires :

## 6-1- Antibiothérapie probabiliste :

En 2018, des recommandations françaises, rédigées sous l'égide d'un groupe de travail de la SPLF, ont été établies afin de guider les cliniciens prenant en charge les patients atteints de PI. D'autres sociétés savantes (BTS, AATS) ont également proposé leurs propres recommandations (11,22).

L'antibiothérapie probabiliste doit au mieux être débutée après la réalisation des prélèvements pleuraux et la mise en culture du liquide (avec ensemencement sur flacons d'hémocultures anaérobie et aérobie), mais il ne faut en aucun cas en retarder l'administration qui doit être initiée dans les quatre heures après l'établissement du diagnostic.

En première intention, l'association amoxicilline/acide clavulanique (2000/400 mg), administrée toutes les 8 heures par voie IV, est recommandée. Les alternatives possibles sont l'emploi de la céfotaxime 2 g associée au métronidazole 500 mg toutes les 8 heures, ou bien de l'association ampicilline/sulbactam, toujours par voie IV (22).

En cas de pneumopathie nécrosante associée, il est recommandé d'ajouter un antibiotique visant *Staphylococcus aureus*, à savoir la clindamycine, la rifampicine ou le linézolide.

L'antibiothérapie sera secondairement adaptée aux résultats des prélèvements du liquide pleural, en tenant compte de la fréquence des co-infections par des germes anaérobies, difficilement identifiables à la culture (23).

En cas d'allergie aux bêtalactamines, la moxifloxacine ou la lévofloxacine, associée au métronidazole, peuvent être proposées (6).

Toutefois, ces propositions thérapeutiques ne reposent que sur des recommandations d'experts, basées sur un faible niveau de preuve scientifique. De nombreuses interrogations persistent en effet encore concernant les molécules à utiliser, les posologies, les schémas d'administration et la durée du traitement.
6-2- Évacuation du liquide pleural et autres mesures :

Tout épanchement pleural compliqué (purulent, cloisonné ou à microbiologie positive) ou à risque de complication (pH pleural < 7,20 ou épanchement de grande abondance, à défaut l'association glycopleurie < 0,40 g/l et LDH pleuraux > 1000 UI/l) (24) doit être évacué en urgence car tout retard à cette prise en charge est potentiellement source d'une morbi-mortalité précoce accrue ou de séquelles fonctionnelles à long terme.

L'échographie thoracique permet de repérer l'épanchement et d'en déterminer le stade.
Elle est utile à la surveillance de la bonne évolution d'un EPP au cours d'une pneumopathie
infectieuse. Cet examen est meilleur en termes de performance diagnostique que la radiographie
ou que le scanner thoracique pour identifier le caractère compliqué d'une PI (25). Enfin, elle
permet de guider la pose du drain avec une diminution du risque de complications liées à la
procédure, si bien qu'elle est recommandée avant tout geste d'abord pleural (26).

Un drain de petite taille (≤ 14 French) peut être utilisé sous réserve de procédures de rinçage et de fixation. Il n'y a pas de différence significative à l'utilisation d'un drain de plus gros calibre sur le recours à une prise en charge chirurgicale, sur la mortalité, sur la durée d'hospitalisation et la récupération fonctionnelle (27). En revanche, les drains de plus grands diamètres sont source de plus de douleurs lors des procédures de mise en place et de retrait (28).

L'adjonction de lavages au sérum salé isotonique pluriquotidiens ou d'un traitement fibrinolytique, au sein même de la pleurésie via le drain, est plus efficace que le drainage seul, notamment en termes de recours à la chirurgie et de durée d'hospitalisation (4).
# 7- État des lieux des connaissances sur la diffusion des antibiotiques dans le liquide pleural :

La diffusion pleurale des antibiotiques couramment utilisés dans les PI communautaires n'est que trop peu étudiée. Si bien qu'en 2022, Lau et al. alertent sur le fait que la recherche concernant les PI sur les dernières décennies s'est trop concentrée sur le drainage du liquide pleural et l'administration de traitements intrapleuraux, à défaut d'étudier la pharmacocinétique des antibiotiques usuellement recommandés (29).

Les études sur ce thème, à disposition dans la littérature, présentent des données recueillies avec des méthodes diverses et des populations variées.

Voici quelques études, détaillées à titre d'exemples mais toutefois pertinentes car certaines sont citées dans les recommandations les plus récentes (6,11).

En 1986, Benoni et al. étudiaient la diffusion pleurale de la ceftriaxone sur 7 patients dont les étiologies des épanchements étaient variées (insuffisance cardiaque, EPP, pleurésie néoplasique). Sur les cinétiques de concentrations obtenues, il en ressort que la ½ vie pleurale de la ceftriaxone est 2 à 4 fois plus longue que la ½ vie sérique, avec une CMI efficace sur la plupart des pathogènes (30). D'autres céphalosporines ont également montré une bonne diffusion au sein d'une cavité pleurale infectée avec une meilleure concentration pleurale libre (forme possédant une activité antibactérienne) pour la céfotaxime par rapport à la ceftriaxone (31).

En 1988, Thys et al. ont montré la mauvaise diffusion des aminosides au sein de PI compliquées, inactivés par l'acidité locale, sur 19 patients en post-opératoire d'une chirurgie thoracique (lobectomie ou pneumonectomie pour carcinome bronchique ou résection de bulle d'emphysème) et dont 9 ont présenté un empyème post-opératoire (32), si bien que les aminosides ne sont pas recommandés pour la prise en charge des PI (11).

L'étude de Teixeira et al. a porté sur l'analyse de la diffusion de la pénicilline, du métronidazole, de la ceftriaxone, de la vancomycine, de la clindamycine et de la gentamicine sur 12 empyèmes à *Pasteuralla multicoda* inoculé sur 12 lapins. La pénicilline possède le meilleur ratio d'aires sous la courbe (AUC) avec un rapport AUC<sub>pleurale</sub>/AUC<sub>sérique</sub> à 2,3, toujours avec une CMI efficace. Le métronidazole montre également une bonne diffusion pleurale avec un rapport d'AUC à 0,98. À noter que le liquide pleural était globalement très inflammatoire (pH < 7,10 et glycopleurie < 0,20 mg/l) (33).
La diffusion pleurale de l'amoxicilline a été étudiée sur 7 patients ayant présenté un empyème après une chirurgie thoracique (exérèse pulmonaire pour cancer bronchique), mais avec des posologies et des voies d'administration différentes : les ratios de concentration obtenus sur prélèvement unique à 72 h étaient variables mais toujours au-dessus de la concentration critique basse (34). Il s'agit, à ce jour, de la seule étude ayant analysé la diffusion pleurale de l'amoxicilline chez l'homme.

Ainsi, les données de pharmacologie pure obtenues sur la diffusion des antibiotiques dans le liquide pleural sont rares et obtenues avec des méthodologies discordantes (cinétiques de concentration avec des horaires de prélèvements variables, dosage pleural unique après plusieurs jours d'antibiothérapie) et sur des populations hétérogènes (PI, pleurésies post-opératoires, pleurésies non infectieuses) voire sur des modèles animaliers.

Le tableau 1 propose un état des lieux de la littérature sur les études portant sur la diffusion des antibiotiques au sein de la cavité pleurale.
<table><caption>Tableau 1 : Résumé de la littérature concernant la diffusion pleurale des antibiotiques.</caption><thead><tr><td>Auteurs :</td><td>Antibiotiques :</td><td>Populations :</td><td>Modalités des dosages :</td><td>Horaires des dosages :</td><td>Résultats :</td></tr></thead><tbody><tr><td>Taryle, 1981 (35)</td><td>- oxacilline, - carbénicilline, - ampicilline.</td><td>- 5 empyèmes, - 9 EPP non compliqués, - 2 pleurésies néoplasiques.</td><td>- Concentrations totales sériques et pleurales.</td><td>- Non décrits.</td><td>- C pleurale = 75 % de la C sérique. - C pleurale > CMI.</td></tr><tr><td>Benoni, 1986 (30)</td><td>- ceftriaxone.</td><td>- 7 épanchements pleuraux d'étiologies variées (dont 4 transsudats).</td><td>- Concentrations libres et totales dans le sang et le liquide pleural, après injection unique d'1,0 g en 3 minutes.</td><td>- Concentrations totales : H0, H0,5, H1, H4, H6, H8, H24 et H53. - Concentrations libres : H0, H0,5, H1, H2, H4, H6, H8, H12, H24, H48 et H53.</td><td>- ½ vie pleurale = 2 à 4 fois la ½ vie sérique. - C pleurale libre > CMI pour la plupart des pathogènes.</td></tr><tr><td>Shohet, 1987 (36)</td><td>- gentamicine.</td><td>- 15 lapins néozélandais. - Empyèmes expérimentaux à Klebsiella pneumonica.</td><td>- Concentrations totales sériques et pleurales après injection de 5 mg/kg par voie IM.</td><td>- Échantillons prélevés toutes les 15 minutes pendant 6 heures.</td><td>- Cmax pleurale = 30 % de la Cmax sérique. - ½ vie sérique = 75 min. - ½ vie pleurale = 180 min.</td></tr><tr><td>Thys, 1988 (32)</td><td>- gentamicine, - nétilmicine, - amikacine.</td><td>- 19 patients en post-opératoire d'une chirurgie thoracique (lobectomy ou pneumonectomy).</td><td>- Concentrations totales sériques et pleurales après une seule injection.</td><td>- Concentration sérique : H0,5, H1, H2, H4, H6 et H8. - Concentration pleurale : H0, H0,5 et H1.</td><td>- La gentamicine et la nétilmicine ne sont pas dosables en cas d'empyème.</td></tr><tr><td>Jacobs, 1990 (37)</td><td>- ciprofloxacine.</td><td>- 10 hommes en post-opératoire d'une chirurgie thoracique (lobectomy ou pneumonectomy).</td><td>- Concentrations totales sériques et pleurales après une ou 3 injections à 1,5 mg/kg par voie IV.</td><td>- Échantillons sériques et pleuraux à H0, H0,08, H0,25, H0,5, H1, H2, H4, H6 et H8.</td><td>- Bonne diffusion pleurale de la ciprofloxacine. - C pleurale > C sérique dès H2.</td></tr><tr><td>Scaglione, 1990 (31)</td><td>- ceftriaxone, - céfotaxime.</td><td>- 44 patients présentant une pleurésie infectieuse.</td><td>- Concentrations libres et totales dans le sang et le liquide pleural.</td><td>- Échantillons sériques et pleuraux à H0,5, H1, H1,5, H2, H3, H4 et H6.</td><td>- Bonne diffusion pleurale des céphalosporines. - AUC pleurale céfotaxime > AUC pleurale ceftriaxone.</td></tr><tr><td>Morgenroth, 1991 (38)</td><td>- ciprofloxacine.</td><td>- 5 sujets âgés avec empyème.</td><td>- Concentrations totales sériques et pleurales.</td><td>- Échantillons sériques et pleuraux à H0,5, H0,75, H1, H2, H4, H8, H12 et H24.</td><td>- Bonne diffusion pleurale de la ciprofloxacine. - C pleurale > CMI pendant 12 heures.</td></tr><tr><td>Miglioli, 1993 (39)</td><td>- carumonam.</td><td>- 2 groupes de rats : l'un recevant l'antibiotique en bolus et l'autre sur 60 minutes par voie IV.</td><td>- Concentrations totales sériques et pleurales.</td><td>- Échantillons sériques et pleuraux à 5 min, 15 min, 30 min, H1, H2, H4 et H6.</td><td>- Pas de différence significative de la diffusion pleurale entre les 2 modes d'administration.</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><td>Auteurs :</td><td>Antibiotiques :</td><td>Populations :</td><td>Modalités des dosages :</td><td>Horaires des dosages :</td><td>Résultats :</td></tr></thead><tbody><tr><td>Umut, 1993 (40)</td><td>- ciprofloxacine.</td><td>- 15 pleurésies exsudatives.</td><td>- Concentrations totales sériques et pleurales.</td><td>- 1 seul dosage résiduel sérique et pleural à J4.</td><td>- C pleurale = 63 % C sérique.<br/>- C pleurale > CMI de la plupart des pathogènes.</td></tr><tr><td>Joseph, 1994 (41)</td><td>- ciprofloxacine.</td><td>- 16 épanchements pleuraux d'étiologies variées (dont 3 empyèmes).</td><td>- Concentrations totales sériques et pleurales.</td><td>- Échantillons sériques et pleuraux à H0, H1, H2, et H5 dans le groupe empyème.</td><td>- C pleurale > C sérique dès H4.</td></tr><tr><td>Wildfeuer, 1994 (42)</td><td>- ampicilline, - sulbactam.</td><td>- 7 patients avec empyème.</td><td>- Concentrations totales sériques et pleurales après une seule injection.</td><td>- Échantillons sériques et pleuraux à H0,25, H0,5, H1, H2 et H6.</td><td>- Diffusion limitée dans le liquide pleural mais C max pleurale > CMI.<br/>- Elimination plus lente dans le liquide pleural que dans le sérum.</td></tr><tr><td>Padberg, 2000 (43)</td><td>- ciprofloxacine.</td><td>- 12 patients en post-pneumonectomie.</td><td>- Concentrations totales résiduelles sériques et pleurales.</td><td>- Échantillons sériques et pleuraux à J1, J6, J9 et J14.</td><td>- CMI atteinte dans le liquide pleural dès J1.</td></tr><tr><td>Teixeira, 2000 (33)</td><td>- pénicilline, - métronidazole, - ceftriaxone, - clindamycine, - vancomycine, - gentamicine.</td><td>- 12 lapins.<br/>- Empyèmes expérimentaux à Pasteurella multocida.</td><td>- Concentrations totales sériques et pleurales.</td><td>- Échantillons sériques et pleuraux à 15 min, 30 min, H1, H2, H4 et H8.</td><td>- Meilleure diffusion pleurale de la pénicilline avec ratio d'AUC<sub>P/S</sub> à 2,3.</td></tr><tr><td>Byl, 2003 (44)</td><td>- vancomycine en administration continue ou fractionnée.</td><td>- 16 patients en post-opératoire d'une chirurgie thoracique (lobectomy ou pneumonectomy).</td><td>- Concentrations totales sériques et pleurales.</td><td>- Échantillons sériques et pleuraux à H0, H0,5, H1, H1,5, H2, H4, H6, H8 et H12.</td><td>- Pas de différence d'AUC sérique ou pleurale avec l'administration continue ou fractionnée.</td></tr><tr><td>Liapakis, 2004 (45)</td><td>- moxifloxacine, - lévofloxacine.</td><td>- 10 lapins néozélandais.<br/>- Empyèmes expérimentaux à Escherichia coli.</td><td>- Concentrations totales sériques et pleurales après une seule injection.</td><td>- Échantillons sériques et pleuraux à H1, H4, H6 et H12.</td><td>- Bonne diffusion pleurale des quinolones avec un rapport d'AUC<sub>P/S</sub> légèrement meilleur pour la moxifloxacine (1,37 vs 1.13).</td></tr><tr><td>Liapakis, 2005 (46)</td><td>- clarithromycine.</td><td>- 7 lapins néozélandais.<br/>- Empyèmes expérimentaux à Escherichia coli.</td><td>- Concentrations totales sériques et pleurales.</td><td>- Échantillons sériques et pleuraux à H1, H5, H7 et H12.</td><td>- Bonne diffusion pleurale de la clarithromycine avec un rapport d'AUC<sub>P/S</sub> de 1,57.</td></tr><tr><td>Niwa, 2006 (47)</td><td>- imipénème, - panipénème, - méropénème, - biapénème.</td><td>- 27 lapins mâles japonais.</td><td>- Concentrations totales sériques et pleurales.</td><td>- Échantillons sériques et pleuraux à 5 min, 10 min, 15 min, H0,5, H1, H1,5, H2, H3, H4, H5 et H6.</td><td>- Le méropénème a la meilleure diffusion pleurale avec un rapport d'AUC<sub>P/S</sub> de 0,89.</td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><td>Auteurs :</td><td>Antibiotiques :</td><td>Populations :</td><td>Modalités des dosages :</td><td>Horaires des dosages :</td><td>Résultats :</td></tr></thead><tbody><tr><td>Stern, 2007 (34)</td><td>- amoxicilline, - vancomycine.</td><td>- 9 empyèmes post-opératoires.</td><td>- Concentrations totales sériques et pleurales.</td><td>- 1 seul dosage résiduel sérique et pleural à 72 h après 5 doses d'antibiotique.</td><td>- Ratios de concentrations variables mais toujours &gt; CMI.</td></tr><tr><td>Saroglou, 2010 (48)</td><td>- azithromycine.</td><td>- 15 lapins néozélandais. - Empyèmes expérimentaux à Escherichia coli.</td><td>- Concentrations totales sériques et pleurales.</td><td>- Echantillons sériques et pleuraux à H2, H8, H24, H48 et 72 h.</td><td>- C pleurale = C sérique dès H2. - C pleurale = 6 fois la C sérique à H24.</td></tr><tr><td>Saroglou, 2010 (49)</td><td>- linézolide, - ertapénème.</td><td>- 22 lapins néozélandais. - Empyèmes expérimentaux à Escherichia coli.</td><td>- Concentrations totales sériques et pleurales.</td><td>- Échantillons sériques et pleuraux à H1, H2, H4, H6 et H8.</td><td>- Bonne diffusion pleurale des antibiotiques avec une élimination pleurale plus lente pour l'ertapénème.</td></tr><tr><td>Tsuji, 2013 (50)</td><td>- linézolide.</td><td>- 2 patients en post-opératoire d'une chirurgie cardiaque.</td><td>- Concentrations totales sériques et pleurales après une injection de 600 mg par voie IV.</td><td>- Échantillons sériques et pleuraux à H0, H2 et H12.</td><td>- Bonne diffusion pleurale du linézolide avec un rapport d'AUC<sub>P/S</sub> de 1,64. - AUC pleurale &gt; CMI retrouvée pour un SARM chez 1 patient.</td></tr><tr><td>Chatzika, 2014 (51)</td><td>- moxifloxacine.</td><td>- 12 patients avec PI. - 12 patients avec pleurésies néoplasiques.</td><td>- Concentrations totales sériques et pleurales après injection unique de 400 mg sur 1 h par voie IV.</td><td>- Échantillons sériques et pleuraux à H1, H2, H3, H4, H6, H9, H12 et H24.</td><td>- Pas de différence d'AUC pleurale à H24 mais diffusion plus lente dans le groupe PI.</td></tr><tr><td>Calik, 2020 (52)</td><td>- moxifloxacine, - doripénème.</td><td>- 30 lapins. - Empyèmes expérimentaux à pneumocoque, Klebsiella pneumoniae et Fusobacterium nucleatum.</td><td>- Concentrations totales sériques et pleurales après administration unique par voie intrapéritonéale.</td><td>- Échantillons sériques et pleuraux à H8, H24, H48 et H72.</td><td>- Cmax pleurale doripénème atteinte à H48 contre H8 pour la moxifloxacine. - AUC<sub>P/S</sub> doripénème = 1,68 contre 0,78 pour la moxifloxacine.</td></tr></tbody></table>

AUC = aire sous la courbe ; AUC<sub>P/S</sub> = rapport de l'AUC dans le liquide pleural sur l'AUC dans le sérum ; C = concentration ; Cmax = concentration maximale ; CMI = concentration minimale inhibitrice ; EPP = épanchement pleural parapneumonique ; IM = intramusculaire ; IV = intraveineuse ; PI = pleurésie infectieuse ; SARM = Staphylococcus aureus résistant à la méticilline.
## 8- Intérêts de l'étude :

L'étude que nous rapportons porte à la fois sur la diffusion pleurale de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique, exclusivement chez des patients présentant une pleurésie infectieuse communautaire, se démarquant de cette façon de ce qui a été précédemment publié.

Les données obtenues sur la biodisponibilité pleurale de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique, pourront donc permettre de mieux définir et de justifier l'antibiothérapie probabiliste recommandée dans le cadre des PI communautaires, qui repose sur des recommandations d'experts basées sur un faible niveau de preuve scientifique.

La posologie de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique est proposée dans les recommandations françaises de 2018 à une dose dite « pleurale » (2000 mg/400 mg 3 fois par jour) deux fois plus élevée que dans prise en charge classique des PAC. Les recommandations britanniques ou américaines ne précisent quant à elles pas une telle posologie et laissent le choix aux praticiens de décider, selon l'écologie microbienne locale (22,53).

L'un des intérêts de ce travail est donc d'obtenir des arguments justifiant la posologie de cette association d'antibiotiques usuels dans les PI communautaires, afin d'obtenir une concentration pleurale en antibiotiques suffisante et supérieure à la CMI des principaux germes en cause.

Nous étudierons les critères cliniques et paracliniques de chaque patient : notamment le statut inflammatoire, l'état général et les critères de la pleurésie et essayerons d'identifier si certains facteurs modifient la diffusion pleurale des antibiotiques.
## II) Matériel et Méthodes :

### 1- Schéma de l'étude :

Nous avons mené une étude prospective, observationnelle, descriptive et monocentrique (CHU Amiens-Picardie). Cette étude a également servi de travail pilote de faisabilité en vue d'effectuer une étude multicentrique sur un plus grand nombre de patients.

### 2- Objectifs de l'étude :

#### 2-1- Objectif principal :

L'objectif principal de cette étude était d'analyser la cinétique de diffusion de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique dans la plèvre au cours des PI communautaires compliquées ou à risque de complications.

#### 2-2- Objectifs secondaires :

Les objectifs secondaires étaient d'étudier les variations de la cinétique de diffusion de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique dans la plèvre, lors des PI, en fonction des taux de protides et d'albumine sériques et pleurales, de l'âge, du sexe, des fonctions hépatique et rénale, du caractère cloisonné de l'épanchement à l'échographie pleurale, de la surface corporelle, du pH pleural et de la cytologie du liquide pleural.

Les autres objectifs secondaires étaient d'évaluer la proportion de patients ayant une concentration pleurale en antibiotiques jugée efficace à 24 heures de la 1ère injection et d'étudier la concentration pleurale en antibiotiques à 72 heures chez les patients pour lesquels le drainage était toujours productif (patients en échec).
## 3- Critères d'éligibilité :

### 3-1- Critères d'inclusion :

Les patients majeurs, hospitalisés au CHU Amiens-Picardie pour une PI communautaire compliquée ou à risque de complications, nécessitant un drainage pleural d'emblée et une antibiothérapie par voie IV (selon les recommandations françaises de 2018 pour la prise en charge des pleurésies infectieuses) étaient éligibles. Ils étaient inclus après avoir bénéficié d'une information orale et écrite sur l'étude et après le recueil de leur consentement écrit.

La pleurésie était définie comme compliquée lorsque le liquide était macroscopiquement purulent à la ponction pleurale exploratrice ou bien si des cloisons étaient visibles à l'échographie pleurale ou enfin si des germes étaient retrouvés à l'examen direct ou à la culture.

La pleurésie était considérée à risque de complication si, sur les analyses biochimiques du liquide pleural, le pH était inférieur à 7,20 ou la glycopleurie inférieure à 0,32 g/l ou bien si elle était abondante (volume de l'épanchement supérieur à un hémichamp thoracique à la radiographie ou à l'échographie).

### 3-2- Critères de non-inclusion :

Les patients présentant une pleurésie non infectieuse, une pleurésie infectieuse nosocomiale, une pleuro-pneumopathie déjà traitée par amoxicilline et acide clavulanique depuis plus de 24 heures, une pleurésie post-opératoire ou une pleurésie infectieuse nécessitant d'emblée une prise en charge chirurgicale n'ont pas été inclus dans cette étude.

De même, pour des raisons éthiques, les patient mineurs, les femmes enceintes et les patients majeurs protégés au sens de la loi n'ont pas été retenus.

L'antécédent connu d'allergie vraie aux bêtalactamines était également un critère de non-inclusion.

Initialement, l'injection d'ioméron ou d'iohexol au cours d'un angioscanner thoracique, réalisée dans les 24 heures autour de première injection d'antibiotiques était aussi considérée comme un critère de non-inclusion devant le risque d'interférences avec le pic plasmatique d'amoxicilline. L'amélioration des techniques a permis au protocole de bénéficier d'une modification substantielle en septembre 2020 et de retirer ce critère de non-inclusion.
### 3-3- Modalités de recrutement :

Le recrutement des patients s'est effectué lors de leur arrivée au Service d'Accueil des Urgences du CHU Amiens-Picardie, ou bien directement dans les services de Pneumologie ou Soins Continus Cardio-Thoracique-Vasculaire et Respiratoire, pour une PI communautaire compliquée ou à risque de complications.

### 4- Procédures de l'étude :

Au cours de cette étude, les antibiotiques étaient administrés de manière identique à leur administration en pratique courante.

L'amoxicilline et l'acide clavulanique, à la posologie de 2000 mg + 400 mg, étaient reconstitués dans 50 ml de sérum salé isotonique et administrés immédiatement après reconstitution, sur 30 minutes et toutes les 8 heures.

La voie IV a été choisie afin de ne pas subir l'effet du 1er passage hépatique et de pouvoir monitorer de façon plus précise les pics sériques et pleuraux en antibiotiques.

L'antibiothérapie a été poursuivie pendant 14 jours après l'évacuation efficace de la cavité pleurale.

Les prélèvements de sérum ont été réalisés à l'aide d'un cathéter périphérique avec obturateur, laissé en place 24 heures et posé à distance de la perfusion initiale. Les échantillons de liquide pleural ont été prélevés au niveau du drain thoracique à l'aide d'un robinet 3 voies.

Les échantillons ont été recueillis à H0, H0,5, H1, H2, H3, H4, H8 et H24 de la perfusion initiale. Un prélèvement supplémentaire à H72 a été réalisé pour les patients dont la pleurésie était toujours productive.
## 5- Procédures associées autorisées :

Les traitements/procédures associées autorisées étaient, en plus de la pose d'un drain thoracique avec mise en aspiration sur Pleur-Evac®, la possibilité de réaliser un traitement fibrinolytique intra-pleural ou des lavages de la cavité pleurale au sérum salé isotonique.

De même, les patients pouvaient poursuivre leurs traitements habituels. Tous les traitements antalgiques et/ou antipyrétiques étaient également autorisés.

Si, malgré le traitement médical optimal de la pleurésie, celle-ci n'évoluait pas favorablement, une prise en charge en Chirurgie Thoracique pouvait être proposée (débridement par vidéo-thoracoscopie assistée ou décortication pleurale par thoracotomie).

## 6- Critères de jugement :

### 6-1- Critère de jugement principal :

Le critère de jugement principal était le dosage répété sur le liquide pleural des concentrations d'amoxicilline et d'acide clavulanique à H0, H0,5, H1, H2, H3, H4, H8 et H24 de la 1ère injection IV, afin d'obtenir le rapport des AUC pleurales et sériques de ces antibiotiques.

De façon concomitante, des dosages sériques ont été réalisés à l'aide du cathéter périphérique dédié et laissé en place le temps de l'étude.

### 6-2- Critères de jugement secondaires :

Il s'agissait d'évaluer les AUC observées au niveau pleural pour l'amoxicilline et l'acide clavulanique en fonction des divers paramètres susceptibles d'impacter la diffusion pleurale (cf objectifs secondaires), d'étudier la proportion de patients présentant une concentration pleurale en amoxicilline à H24 quatre fois supérieure à la CMI du germe identifié et enfin d'étudier les concentrations pleurales résiduelles en amoxicilline et en acide clavulanique à H72 de la 1ère injection chez les patients pour lesquels le drainage est toujours productif (patients en échec).
# 7- Déroulé de la recherche :

## 7-1- Visite d'inclusion :

Elle nécessitait au préalable le recueil d'un consentement écrit et éclairé du patient, après l'avoir informé de manière orale et écrite (lettre d'information) de l'intérêt, du procédé, des objectifs, des potentiels inconvénients et des bénéfices attendus de l'étude.

L'examen clinique initial consistait en la prise des constantes et en la réalisation d'un examen clinique exhaustif avec notamment l'examen cardio-respiratoire. Le patient bénéficiait d'un bilan sanguin complet (NFS, plaquettes, ionogramme complet, urée, créatinine avec calcul de la clairance, CRP, procalcitonine, bilan hépatique complet, protides, albumine et LDH).

Les examens d'imagerie étaient une radiographie de thorax et une échographie pleurale. Un scanner thoracique pouvait également être réalisé pour guider la pose du drain et étudier l'état du parenchyme pulmonaire sous-jacent.

Un échantillon de liquide pleural a été prélevé au moment de la pose du drain thoracique pour analyse biochimique, microbiologique et également anatomopathologique, à titre systématique, comme pour tout patient présentant un épanchement pleural.

## 7-2- Visite de suivi (H0 à H24) :

Au cours des 24 premières heures, les prélèvements sanguins (≥ 5 ml par prélèvement) et de liquide pleural (≥ 2 ml par prélèvement) ont été réalisés (par l'infirmière du service en charge du patient) à H0, H0,5, H1, H2, H3, H4, H8 et H24 de la 1ère injection IV d'amoxicilline-acide clavulanique.

Ces prélèvements ont été acheminés, à l'aide d'une pochette réfrigérée et aux heures ouvrées, au laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie du CHU Amiens-Picardie afin d'être analysés. Si les prélèvements étaient réalisés la nuit, les tubes étaient stockés dans le réfrigérateur du service. Un bon d'analyse spécifique à l'étude a été conçu pour l'occasion, permettant d'identifier les tubes avec leurs temps de prélèvement (Annexe 1).
Durant son hospitalisation, le patient a bénéficié d'une visite journalière, réalisée par le pneumologue réfèrent ou par l'interne de pneumologie, afin d'assurer la surveillance et l'évolution de son état clinique et de son drainage thoracique (point de ponction, aspect et niveau du liquide, présence de bulles dans le Pleur-Evac®). Un bilan biologique (NFS, plaquettes, ionogramme, urée, créatinine et CRP) et une échographie pleurale ont été également réalisés quotidiennement.

### 7-3- Visite de fin de recherche (H72) :

La visite de fin de recherche a eu lieu à 72 h du début de la prise en charge. En cas d'évolution favorable (absence d'épanchement résiduel), le drain pouvait être retiré, le patient sortait de l'étude et les soins étaient maintenus selon les recommandations du clinicien en charge du patient.

En l'absence d'évolution favorable à 72 h (épanchement pleural persistant), un nouveau prélèvement de liquide pleural a été réalisé puis le patient sortait de la recherche et bénéficiait des soins selon les recommandations du clinicien en charge du patient.

## 8- Recueil des données et aspects statistiques :

### 8-1- Recueil des données :

Un cahier d'observation, mis à disposition pour le clinicien en charge du patient, a été prévu pour chaque inclusion (Annexe 2), afin de collecter dès le début de la prise en charge et au cours de l'étude toutes les données cliniques, d'imagerie, biochimiques, microbiologiques et les résultats des dosages des antibiotiques.

Les valeurs des concentrations en antibiotiques ont été obtenues, pour chaque prélèvement, par analyse chromatographique couplée à la spectrométrie de masse au sein du laboratoire de Pharmacologie du CHU Amiens-Picardie, accrédité par le COFRAC (norme ISO 15189) pour le suivi thérapeutique pharmacologique en routine de l'amoxicilline sérique.

Toutes les données ont été retranscrites sur un cahier d'observation électronique (e-CRF).
## 8-2- Aspects statistiques :

Dans le cadre d'une étude de pharmacocinétique descriptive, un échantillon de 20 patients est l'effectif classiquement utilisé pour répondre aux objectifs de ce type d'étude.

Une analyse non compartimentale des paramètres pharmacocinétiques standard a été utilisée. Le calcul des AUC a été effectué à partir de la méthode des trapèzes, ce choix permettant une estimation des résultats avec une précision de ± 1 écart-type.

Il a été proposé que le rapport des AUC pleurale et sérique permettait de mesurer le taux de diffusion des antibiotiques dans la plèvre, correspondant au critère de jugement principal de l'étude.

Les différents paramètres de pharmacocinétique ont été évalués pour chaque patient dans le plasma et le liquide pleural : la concentration maximale (Cmax), le temps pour atteindre cette concentration maximale (Tmax) et les concentrations mesurées aux 8 temps spécifiés H0, H0,5, H1, H2, H3, H4, H8 et H24 de la 1ère injection IV d'amoxicilline-acide clavulanique.

Pour les critères de jugement secondaires, la différence des AUC observées en fonction des divers paramètres identifiés a été réalisée à l'aide d'un test non paramétrique U de Mann-Whithney pour échantillons indépendants pour les variables catégorielles ou bien par le biais d'un test Anova pour les variables continues. L'ensemble de l'analyse statistique a été réalisée avec le logiciel SPSS Statistics® version 27.

Un seuil de significativité à 5 % a été choisi pour les analyses statistiques.
## 9- Aspects réglementaires :

Cette recherche a reçu l'avis favorable du Comité de Protection des Personnes Ile-de-France VI Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière le 25/02/2019. La période initiale d'inclusion de 2 ans a été prolongée à plusieurs reprises avec avis favorables, tout comme l'amendement substantiel pour la modification des critères de non-inclusion.

Le CHU Amiens-Picardie, promoteur de cette recherche, a souscrit à un contrat d'assurance en responsabilité civile auprès de la SHAM conformément aux dispositions de l'article L1121-10 du code de la santé publique.

Les données enregistrées à l'occasion de cette recherche ont fait l'objet d'un traitement informatisé au CHU Amiens-Picardie dans le respect de la loi n°78-17 du 6 janvier 1978 relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés, modifiée par la loi 2004-801 du 6 août 2004.

Cette recherche a été enregistrée sur le site http://clinicaltrials.gov/ avec l'identifiant NCT-04350502.
# III- Résultats :

## 1- Échantillon étudié :

Douze patients, hospitalisés au CHU Amiens-Picardie pour une pleurésie communautaire fébrile ont été inclus sur la période allant de juillet 2019 à juin 2023. Un seul patient a été exclu (sujet n° 4) car l'épanchement exploré ne correspondait pas aux critères de PI : l'analyse biochimique du liquide pleural était en faveur d'un transsudat (protidopleurie à 21 g/l, pH 8,0, culture du liquide pleural négative) et la fièvre que présentait le patient a été imputée à une infection urinaire. Les données sur onze sujets ont donc été recueillies.

## 2- Données anthropométriques et examen clinique initial des sujets :

La population était essentiellement masculine (81 %). La moyenne d'âge était de 58,8 ± 17,3 ans. Trois patients présentaient un surpoids et quatre une obésité (IMC ≥ 30 kg.m⁻²) dont une obésité sévère. Un état de maigreur (IMC ≤ 18,5 kg.m⁻²) était relevé pour deux patients. L'état hémodynamique des patients était globalement conservé. Seul un patient (sujet n° 1) a été pris en charge en Unité de Soins Continus afin de faciliter le monitorage du drainage thoracique et non pour des raisons de gravité clinique initiale. Un seul patient (sujet n° 7) a nécessité une oxygénothérapie aux lunettes et à faible débit (3 l/min).

Les données cliniques initiales sont présentées dans le tableau 2.

## 3- Comorbidités et facteurs de risque des patients :

Sur les 11 sujets, huit étaient fumeurs actifs ou sevrés et trois consommaient également des boissons alcoolisées de manière chronique. Quatre patients ne présentaient aucune comorbidité clinique. En revanche, cinq patients souffraient d'au moins deux comorbidités parmi lesquels quatre présentaient une immunodépression (médicamenteuse suite à une chimiothérapie ou antécédent de lymphome). Seuls trois patients avaient déclaré avoir pris des AINS ou une corticothérapie avant la prise en charge.

Les données concernant les comorbidités et les facteurs de risque des patients sont présentées dans le tableau 3.
<table><caption>**Tableau 2** : Données anthropométriques des sujets et constantes à la prise en charge initiale.</caption><thead><tr><th>Sujets</th><th>1</th><th>2</th><th>3</th><th>5</th><th>6</th><th>7</th><th>8</th><th>9</th><th>10</th><th>11</th><th>12</th><th>Moyenne ± écart-type</th></tr></thead><tbody><tr><td>Âge (ans)</td><td>57</td><td>80</td><td>62</td><td>44</td><td>20</td><td>59</td><td>54</td><td>66</td><td>81</td><td>72</td><td>52</td><td><strong>58,8 ± 17,3</strong></td></tr><tr><td>Sexe (M/F)</td><td>M</td><td>M</td><td>M</td><td>M</td><td>M</td><td>M</td><td>F</td><td>M</td><td>M</td><td>M</td><td>F</td><td></td></tr><tr><td>Taille (cm)</td><td>177</td><td>179</td><td>170</td><td>186</td><td>190</td><td>169</td><td>170</td><td>169</td><td>180</td><td>176</td><td>170</td><td><strong>176 ± 7,3</strong></td></tr><tr><td>Poids (kg)</td><td>80</td><td>81</td><td>72</td><td>99</td><td>120</td><td>45</td><td>50</td><td>107</td><td>105</td><td>94</td><td>66</td><td><strong>83,5 ± 24</strong></td></tr><tr><td>IMC (kg/m²)</td><td>25,53</td><td>25,28</td><td>24,91</td><td>28,62</td><td>33,24</td><td>15,75</td><td>17,3</td><td>37,46</td><td>32,41</td><td>30,35</td><td>22,8</td><td><strong>26,7 ± 6,6</strong></td></tr><tr><td>SC (m²)</td><td>1,98</td><td>2,01</td><td>1,84</td><td>2,26</td><td>2,52</td><td>1,45</td><td>1,54</td><td>2,24</td><td>2,29</td><td>2,14</td><td>1,77</td><td><strong>2,00 ± 0,33</strong></td></tr><tr><td>Température (°C)</td><td>37,3</td><td>37,8</td><td>37,7</td><td>39</td><td>36,9</td><td>36,8</td><td>37,6</td><td>37,3</td><td>37,7</td><td>37,4</td><td>36,6</td><td><strong>37,5 ± 0,65</strong></td></tr><tr><td>TAS (mmHg)</td><td>142</td><td>126</td><td>125</td><td>135</td><td>168</td><td>94</td><td>132</td><td>152</td><td>148</td><td>141</td><td>117</td><td><strong>134,5 ± 19,6</strong></td></tr><tr><td>TAD (mmHg)</td><td>92</td><td>78</td><td>69</td><td>96</td><td>95</td><td>60</td><td>76</td><td>86</td><td>74</td><td>63</td><td>67</td><td><strong>77,8 ± 12,8</strong></td></tr><tr><td>FC (bpm)</td><td>114</td><td>71</td><td>73</td><td></td><td>102</td><td>108</td><td>101</td><td>112</td><td>90</td><td>70</td><td>77</td><td><strong>91,8 ± 17,8</strong></td></tr><tr><td>SpO₂ (%)</td><td>95</td><td>90</td><td>96</td><td>90</td><td>97</td><td>96</td><td>94</td><td>93</td><td>93</td><td>94</td><td>95</td><td><strong>93,91 ± 2,3</strong></td></tr><tr><td>Type</td><td>AA</td><td>AA</td><td>AA</td><td>AA</td><td>AA</td><td>O₂ 3 l/min</td><td>AA</td><td>AA</td><td>AA</td><td>AA</td><td>AA</td><td></td></tr></tbody></table>

AA = air ambiant ; F = féminin ; FC = fréquence cardiaque ; FR = fréquence respiratoire ; IMC = index de masse corporelle ; M = masculin ; SC = surface corporelle ; SpO₂ = saturation pulsée en dioxygène ; TAS = tension artérielle systolique ; TAD = tension artérielle diastolique.

<table><caption>**Tableau 3** : Comorbidités et facteurs de risque des sujets.</caption><thead><tr><th>Sujets</th><th>1</th><th>2</th><th>3</th><th>5</th><th>6</th><th>7</th><th>8</th><th>9</th><th>10</th><th>11</th><th>12</th></tr></thead><tbody><tr><td>Tabac</td><td>O (actif)</td><td>O (sevré)</td><td>O (sevré)</td><td>N</td><td>O (actif)</td><td>O (sevré)</td><td>O (sevré)</td><td>N</td><td>O (actif)</td><td>O (actif)</td><td>N</td></tr><tr><td>Alcool</td><td>O</td><td>O</td><td>O</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td></tr><tr><td>Pulmonaires</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>O (BPCO)</td><td>N</td></tr><tr><td>CV et Neurologiques</td><td>N</td><td>O (IDM)</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>O (IDM)</td><td>N</td></tr><tr><td>Endocriniennes</td><td>N</td><td>N</td><td>O (D2NC)</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>O (D2NC)</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td></tr><tr><td>Rénales</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>O (IRC)</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td></tr><tr><td>Hépatiques</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>O (CSHTP)</td><td>N</td><td>N</td></tr><tr><td>Immunitaires</td><td>N</td><td>N</td><td>O (ID)</td><td>N</td><td>N</td><td>O (ID)</td><td>O (ID)</td><td>O (ID)</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td></tr><tr><td>Autres</td><td>N</td><td>N</td><td>O (K IV)</td><td>N</td><td>N</td><td>O (K III)</td><td>O (L)</td><td>O (K IV)</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td></tr><tr><td>Prise d'antipyrétique</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>O</td><td>O</td><td>N</td><td>O</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td></tr><tr><td>Prise d'AINS</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>O</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>O</td></tr><tr><td>Prise de corticoïdes</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>O (PO)</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td></tr></tbody></table>

AINS = anti-inflammatoires non stéroïdiens ; BPCO = bronchopneumopathie chronique obstructive ; CSHTP = cirrhose sans hypertension portale ; CV = cardiovasculaires ; D2NC = diabète de type 2 non compliqué ; ID = immunodépression ; IDM = infarctus du myocarde ; IRC = insuffisance rénale chronique ; K III = cancer localement avancé ; K IV = cancer disséminé ; L = lymphome ; N= non ; O = oui ; PA = paquets/année ; PO = per os.
## 4- Bilan paraclinique initial :

### 4-1- Résultats du bilan sanguin :

Les patients ne présentaient pas de défaillance rénale ou hépatique majeure. Seul le sujet n° 9 a montré une insuffisance rénale modérée connue et une cholestase biologique anictérique.

Un syndrome inflammatoire biologique était retrouvé avec une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles (moyenne des PNN à 9,71 ± 5,24 G/l) et une élévation de la CRP avec une moyenne de 185,9 ± 89 mg/l.

La protidémie moyenne était conservée (67,2 ± 9,1 g/l) dans ce contexte inflammatoire mais avec une hypoalbuminémie associée (26,2 ± 5,0 g/l).

Les données concernant les résultats du bilan sanguin initial sont présentées dans le tableau 4.

### 4-2- Caractéristiques des épanchements pleuraux à l'imagerie :

Tous les patients ont bénéficié d'une échographie thoracique à leur arrivée.

La présence de cloisons à l'échographie, classant ainsi l'épanchement comme compliqué, a été observée dans 45 % des cas.

Les données d'imagerie sont décrites dans le tableau 5.
<table><caption>**Tableau 4 :** Principales données de biologie sanguine initiale.</caption><thead><tr><th>Sujets</th><th>1</th><th>2</th><th>3</th><th>5</th><th>6</th><th>7</th><th>8</th><th>9</th><th>10</th><th>11</th><th>12</th><th>Moyenne ± écart-type</th></tr></thead><tbody><tr><td>Créatinine (µmol/l)</td><td>35</td><td>107</td><td>68</td><td>81</td><td>59</td><td>36</td><td>69</td><td>112</td><td>63</td><td>62</td><td>39</td><td>66,4 ± 25,9</td></tr><tr><td>eGFR (ml/min/1,73 m²)</td><td>127,6</td><td>60,5</td><td>101,3</td><td>105,7</td><td>137,2</td><td>125</td><td>90,1</td><td>62,5</td><td>92,1</td><td>97,8</td><td>116,2</td><td>101,4 ± 24,9</td></tr><tr><td>ASAT (UI/l)</td><td>26</td><td></td><td>19</td><td>42</td><td>28</td><td></td><td>14</td><td>29</td><td></td><td>54</td><td>14</td><td>28,3 ± 13,9</td></tr><tr><td>ALAT (UI/l)</td><td>44</td><td></td><td>41</td><td>54</td><td>29</td><td></td><td>10</td><td>15</td><td></td><td>76</td><td>18</td><td>35,9 ± 22,4</td></tr><tr><td>GGT (UI/l)</td><td>166</td><td></td><td>44</td><td>101</td><td>34</td><td></td><td>15</td><td>205</td><td>160</td><td>56</td><td>18</td><td>88,8 ± 71,8</td></tr><tr><td>PAL (UI/l)</td><td>100</td><td></td><td>81</td><td>121</td><td>93</td><td></td><td>53</td><td>376</td><td></td><td>109</td><td>87</td><td>127,5 ± 102</td></tr><tr><td>bilirubine (µmol/l)</td><td>8</td><td></td><td>5</td><td>7</td><td>15</td><td></td><td>4</td><td>7</td><td>19</td><td>8</td><td>5</td><td>8,7 ± 5</td></tr><tr><td>Leucocytes (10³/mm³)</td><td>21,3</td><td>9</td><td>7,3</td><td>9,2</td><td>20,6</td><td>18,9</td><td>5,9</td><td>14,1</td><td>10,4</td><td>9,5</td><td>7,2</td><td>12,1 ± 5,7</td></tr><tr><td>PNN (10³/mm³)</td><td>19,1</td><td>7</td><td>5,6</td><td>8</td><td>17,5</td><td>14,6</td><td>4</td><td>11,9</td><td>7,7</td><td>6,5</td><td>4,9</td><td>9,7 ± 5,2</td></tr><tr><td>LDH (UI/l)</td><td>435</td><td></td><td>153</td><td>200</td><td>355</td><td></td><td>147</td><td>245</td><td></td><td>214</td><td>159</td><td>238,5 ± 104</td></tr><tr><td>CRP (mg/l)</td><td>182,4</td><td>343</td><td>108,5</td><td>80,1</td><td>270,1</td><td>278,9</td><td>171,4</td><td>190</td><td>140</td><td>53,4</td><td>227,1</td><td>185,9 ± 89</td></tr><tr><td>PCT (µg/l)</td><td></td><td></td><td>0,09</td><td></td><td>0,35</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td>0,04</td><td></td><td>0,16 ± 0,16</td></tr><tr><td>Protidémie (g/l)</td><td>74</td><td>65</td><td>68</td><td>81</td><td>77</td><td>58</td><td>48</td><td>66</td><td>68</td><td>71</td><td>63</td><td>67,2 ± 9,1</td></tr><tr><td>Albuminémie (g/l)</td><td>25,3</td><td></td><td>33</td><td></td><td>21,9</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td>23,2</td><td>26,7</td><td>26,0 ± 4,3</td></tr></tbody></table>

ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; CRP = protéine C-réactive ; eGFR = taux de filtration glomérulaire estimé ; GGT = gamma-glutamyl-transférase ; LDH = lactates déshydrogénases ; PAL = phosphatases alcalines ; PCT = procalcitonine ; PNN = polynucléaires neutrophiles.

<table><caption>**Tableau 5 :** Données d'imagerie caractérisant les épanchements pleuraux.</caption><thead><tr><th>Sujets</th><th>1</th><th>2</th><th>3</th><th>5</th><th>6</th><th>7</th><th>8</th><th>9</th><th>10</th><th>11</th><th>12</th></tr></thead><tbody><tr><td><u>Échographie</u></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Latéralité (D/G)</td><td>G</td><td>G</td><td>G</td><td>G</td><td>G</td><td>G</td><td>D</td><td>G</td><td>G</td><td>D</td><td>D</td></tr><tr><td>Cloisons (O/N)</td><td>O</td><td>O</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>O</td><td>N</td><td>O</td><td>N</td><td>O</td><td>N</td></tr><tr><td>Épanchement</td><td>Écho.</td><td></td><td>Anéch.</td><td>Anéch.</td><td>Écho.</td><td>Écho.</td><td></td><td>Écho.</td><td></td><td>Écho.</td><td>Anécho.</td></tr><tr><td>Hauteur (EIC)</td><td>4</td><td></td><td></td><td>8</td><td>10</td><td></td><td></td><td></td><td>6</td><td>6</td><td>3</td></tr><tr><td>Épaisseur (cm)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td>10</td><td>4</td></tr><tr><td><u>Radiographie</u></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Type de foyer</td><td>Uni.</td><td>Uni.</td><td>Uni.</td><td>Uni.</td><td>Uni.</td><td>Uni.</td><td>Uni.</td><td>Uni.</td><td>Uni.</td><td></td><td>Uni.</td></tr><tr><td>Épanchement libre (O/N)</td><td>O</td><td>O</td><td>N</td><td>O</td><td>O</td><td>O</td><td>O</td><td>O</td><td>O</td><td></td><td>O</td></tr><tr><td>Volume (hémichamp)</td><td>1/3</td><td>2/3</td><td>Complet</td><td>2/3</td><td>Complet</td><td>1/2</td><td>1/3</td><td>2/3</td><td>1/2</td><td></td><td>1/3</td></tr></tbody></table>

Anéch. = anéchogène ; D = droit ; Écho. = échogène ; EIC = espaces intercostaux ; G = gauche ; N = non ; O = oui ; Uni. = unilatéral.
# 5- Résultats concernant l'analyse du liquide pleural :

## 5-1- Analyses biochimique et cytologique :

Le profil des échantillons de liquide pleural était majoritairement en faveur d'exsudats avec une protidopleurie moyenne de 36,7 ± 14,5 g/l et des LDH pleuraux moyens à 938 ± 636 UI/l. Toutefois, 3 patients (sujets n° 3, 7 et 8) présentaient un ratio de protides pleuraux sur protides sériques inférieur à 0,5 pouvant évoquer un transsudat mais avec des LDH nettement augmentés. Par ailleurs, l'analyse microbiologique du liquide pleural était positive chez ces 3 patients.

La cellularité était globalement riche (18 129 ± 36 232 leucocytes/mm³) avec une prédominance de polynucléaires neutrophiles (67,7 ± 33,4 %).

Deux épanchements n'ont pas été étudiés sur les plans biochimiques et cytologiques à la prise en charge initiale (sujets n° 6 et 9) car le liquide, purulent et épais, n'a pas pu être analysé, cependant les examens directs étaient positifs pour ces deux prélèvements.

Les éléments biochimiques et cytologiques pleuraux sont présentés dans le tableau 6.

## 5-2- Documentation microbiologique :

Une documentation bactérienne a été mise en évidence dans le liquide pleural de six patients (55 % des cas) et dont deux étaient rendus polymicrobiens.

Les prélèvements respiratoires, les hémocultures sanguines, la recherche d'antigènes solubles urinaires pneumococcique ou à Legionella pneumophila, la recherche d'antigènes solubles à pneumocoque dans le liquide pleural étaient tous revenus négatifs.

Aucune mycobactérie, aucun champignon et aucun virus n'a été mis en évidence.

Le détail des germes identifiés est décrit dans le tableau 7.
<table><caption>**Tableau 6 : Analyses biochimique et cytologique du liquide pleural.**</caption><thead><tr><th>Sujets</th><th>1</th><th>2</th><th>3</th><th>5</th><th>6</th><th>7</th><th>8</th><th>9</th><th>10</th><th>11</th><th>12</th><th>Moyenne ± écart-type</th></tr></thead><tbody><tr><td>pH</td><td>.</td><td>7,3</td><td>6</td><td>9</td><td>.</td><td>7,5</td><td>7,7</td><td>.</td><td>8</td><td>7,3</td><td>7,8</td><td>7,57 ± 0,84</td></tr><tr><td>LDH (UI/l)</td><td>1424</td><td>829</td><td>1664</td><td>355</td><td>.</td><td>1091</td><td>450</td><td>.</td><td>377</td><td>1982</td><td>266</td><td>938 ± 636</td></tr><tr><td>Protidopleurie (g/l)</td><td>47</td><td>33</td><td>12</td><td>58</td><td>.</td><td>25</td><td>24</td><td>.</td><td>47</td><td>46</td><td>38</td><td>36,7 ± 14,5</td></tr><tr><td>Albuminopleurie (g/l)</td><td>25,6</td><td>16,4</td><td>3,2</td><td>27,7</td><td>.</td><td>7,7</td><td>13,7</td><td>.</td><td>24,4</td><td>19,3</td><td>21,5</td><td>17,7 ± 8,3</td></tr><tr><td>Glycopleurie (mg/l)</td><td>.</td><td>1,152</td><td>.</td><td>1,06</td><td>.</td><td>.</td><td>1,1</td><td>.</td><td>1,1</td><td>0,74</td><td>1,31</td><td>1,08 ± 0,19</td></tr><tr><td>Leucocytes (/mm³)</td><td>5400</td><td>.</td><td>10⁵</td><td>4500</td><td>.</td><td>1000</td><td>10550</td><td>.</td><td>.</td><td>2260</td><td>3195</td><td>18129 ± 36232</td></tr><tr><td>PNN (%)</td><td>83</td><td>.</td><td>100</td><td>0</td><td>.</td><td>84</td><td>72</td><td>.</td><td>.</td><td>84</td><td>51</td><td>67,7 ± 33,4</td></tr><tr><td>Cellules mononucléées (%)</td><td>17</td><td>.</td><td>0</td><td>100</td><td>.</td><td>16</td><td>28</td><td>.</td><td>.</td><td>16</td><td>49</td><td>32,3 ± 33,4</td></tr></tbody></table>

LDH = lactates déshydrogénases ; PNN = polynucléaires neutrophiles.

<table><caption>**Tableau 7 : Résultats des prélèvements infectieux.**</caption><thead><tr><th>Sujets</th><th>1</th><th>2</th><th>3</th><th>5</th><th>6</th><th>7</th><th>8</th><th>9</th><th>1</th><th>1</th><th>1</th></tr></thead><tbody><tr><td>Ag U P</td><td>N</td><td>.</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>.</td><td>.</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>.</td></tr><tr><td>Ag P P</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td></tr><tr><td>Ag U L</td><td>N</td><td>.</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>.</td><td>.</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>.</td></tr><tr><td>Prélèvements respiratoires</td><td>.</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>N</td><td>N</td></tr><tr><td>Culture liquide pleural</td><td>P</td><td>N</td><td>P</td><td>N</td><td>P</td><td>P</td><td>P</td><td>P</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td></tr><tr><td>Hémocultures</td><td>.</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>.</td><td>N</td><td>.</td><td>N</td><td>N</td><td>.</td></tr></tbody></table>

Identifications et données de l'antibiogramme :

<table><tbody><tr><td>Germe 1</td><td><strong>Hæmophilus aphrophilus</strong><br/>- Amoxicilline S (CMI 0,5 mg/l)<br/>- Amox + Ac clav S</td><td>.</td><td><strong>Streptococcus constellatus</strong><br/>- Amoxicilline S</td><td>.</td><td><strong>SAMS</strong><br/>- Pénicilline R<br/>- Oxacilline S<br/>- PCR toxine PVL négative</td><td><strong>Streptococcus constellatus</strong><br/>- Amoxicilline S</td><td><strong>Escherichia coli</strong><br/>- Amoxicilline S<br/>- Amox + Ac clav S</td><td><strong>Peptoniphilus harei</strong><br/>- Amox + Ac clav S</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td></tr><tr><td>Germe 2</td><td><strong>Hæmophilus parahæmolyticus</strong><br/>- Amoxicilline S (CMI 0,5 mg/l)<br/>- Amox + Ac clav S</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td><strong>Prevotella buccae</strong><br/>- Amoxicilline R<br/>- Amox + Ac clav S</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td></tr><tr><td>Germe 3</td><td><strong>Actinomyces meyeri</strong><br/>- Amoxicilline S</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td><strong>Actinomyces odontolyticus</strong><br/>- Amoxicilline S<br/>- Amox + Ac clav S</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td></tr></tbody></table>

Ag P P = antigénopleurie pneumocoque ; Ag U P = antigénurie pneumocoque ; Ag U L = antigénurie légionelle ; CMI = concentration minimale inhibitrice ; N = négatif ; P = positif ; PCR = amplification en chaîne par polymérase ; PVL = Panton & Valentine Leukocidin ; S = sensible ; SAMS = Staphylococcus aureus sensible à la méticilline ; R = résistant.
## 6- Diffusion pleurale de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique :

Les valeurs des concentrations sériques et pleurales en amoxicilline et en acide clavulanique (formes totale et libre), aux différents temps de prélèvement (H0, H0,5, H1, H2, H3, H4, H8, H24 et H72) sont données en Annexe 3. Ces valeurs ont permis d'établir les résultats présentés ci-après.

### 6-1- Rapports des aires sous la courbe pleurale et sérique, reflet de la diffusion pleurale et liaison des antibiotiques aux protéines :

La diffusion des antibiotiques a été estimée par le rapport des AUC pleurale et sérique, notamment sur les 8 premières heures après la première injection.

La diffusion pleurale de l'amoxicilline était de 79,2 ± 42,6 % pour la forme totale et de 80,7 ± 45,7 % pour la forme libre avec une importante variabilité inter-individuelle : par exemple, pour l'amoxicilline libre, elle varie de 7,5 à 130,6 % (sujets n° 7 et 1). La liaison aux protéines de l'amoxicilline était similaire dans le sérum et dans le liquide pleural de l'ordre de 11 %.

La diffusion pleurale de l'acide clavulanique était de 85,0 ± 43,3 % pour la forme totale et de 88,5 ± 40 % pour la forme libre, toujours avec une importante variabilité inter-individuelle. La liaison aux protéines de l'acide clavulanique était un peu plus élevée dans le sérum (25,6 %) que dans le liquide pleural (20,8 %).

Les tableaux 8 et 9 reprennent le détail des rapports d'AUC pour chaque patient, montrant ainsi les variations possibles entre les sujets.
<table><caption>**Tableau 8 : Rapports d'AUC pleurale et sérique et liaison aux protéines de l'amoxicilline.**</caption><thead><tr><th>Sujet</th><th>1</th><th>2</th><th>3</th><th>5</th><th>6</th><th>7</th><th>8</th><th>9</th><th>10</th><th>11</th><th>12</th><th>Moyenne ± écart-type</th></tr></thead><tbody><tr><td>AUC 0-8 (h.mg.l<sup>-1</sup>)</td><td colspan="12">Amoxicilline sérique</td></tr><tr><td>Forme totale</td><td>41,47</td><td>108,6</td><td>227</td><td>106,8</td><td>60,44</td><td>223,1</td><td>230,2</td><td>294,9</td><td>97,37</td><td>100,7</td><td>151,8</td><td>149,3 ± 82,0</td></tr><tr><td>Forme libre</td><td>34,2</td><td>99,39</td><td>209,7</td><td>79,44</td><td>54,15</td><td>202,2</td><td>205,2</td><td>260,6</td><td>91,22</td><td>96,56</td><td>132,6</td><td>133,2 ± 74,3</td></tr><tr><td>AUC 0-8 (h.mg.l<sup>-1</sup>)</td><td colspan="12">Amoxicilline pleurale</td></tr><tr><td>Forme totale</td><td>44,76</td><td>136,8</td><td>241,1</td><td>97,55</td><td>19,53</td><td>19,39</td><td>272,1</td><td>55,19</td><td>111,9</td><td>57,04</td><td>137,4</td><td>108,4 ± 84,6</td></tr><tr><td>Forme libre</td><td>44,67</td><td>125,9</td><td>234,2</td><td>78,39</td><td>19,43</td><td>15,09</td><td>243,7</td><td>52,69</td><td>100,8</td><td>38,85</td><td>115,6</td><td>97,2 ± 79,1</td></tr><tr><td>Diffusion forme totale (%)</td><td>107,9</td><td>126,0</td><td>106,2</td><td>91,3</td><td>32,3</td><td>8,7</td><td>118,2</td><td>18,7</td><td>114,9</td><td>56,6</td><td>90,5</td><td>79,2 ± 42,6</td></tr><tr><td>Diffusion forme libre (%)</td><td>130,6</td><td>126,6</td><td>111,7</td><td>98,7</td><td>35,9</td><td>7,5</td><td>118,8</td><td>20,2</td><td>110,5</td><td>40,2</td><td>87,2</td><td>80,7 ± 45,7</td></tr><tr><td>Liaison protéique sérique (%)</td><td>17,5</td><td>8,43</td><td>7,6</td><td>25,6</td><td>10,4</td><td>9,4</td><td>10,9</td><td>11,6</td><td>6,3</td><td>4,1</td><td>12,6</td><td>11,3 ± 5,9</td></tr><tr><td>Liaison protéique pleurale (%)</td><td>0,2</td><td>8,0</td><td>2,9</td><td>19,6</td><td>0,5</td><td>22,2</td><td>10,4</td><td>4,5</td><td>9,9</td><td>31,9</td><td>15,9</td><td>11,4 ± 10,0</td></tr></tbody></table>

<table><caption>**Tableau 9 : Rapports d'AUC pleurale et sérique et liaison aux protéines de l'acide clavulanique.**</caption><thead><tr><th>Sujet</th><th>1</th><th>2</th><th>3</th><th>5</th><th>6</th><th>7</th><th>8</th><th>9</th><th>10</th><th>11</th><th>12</th><th>Moyenne ± écart-type</th></tr></thead><tbody><tr><td>AUC 0-8 (h.mg.l<sup>-1</sup>)</td><td colspan="12">Acide clavulanique sérique</td></tr><tr><td>Forme totale</td><td>6,43</td><td>8,4</td><td>21,27</td><td>10,39</td><td>4,84</td><td>15,31</td><td>18,56</td><td>16,12</td><td>10,2</td><td>9,89</td><td>25,06</td><td>13,3 ± 6,4</td></tr><tr><td>Forme libre</td><td>3,66</td><td>8,05</td><td>20,41</td><td>4,54</td><td>4,25</td><td>12,86</td><td>12,83</td><td>15,36</td><td>5,65</td><td>7,09</td><td>15,71</td><td>10,0 ± 5,6</td></tr><tr><td>AUC 0-8 (h.mg.l<sup>-1</sup>)</td><td colspan="12">Acide clavulanique pleurale</td></tr><tr><td>Forme totale</td><td>8,21</td><td>11,71</td><td>31,31</td><td>8,03</td><td>2,3</td><td>4,31</td><td>22,92</td><td>5,02</td><td>9,04</td><td>5,85</td><td>16,3</td><td>11,3 ± 8,9</td></tr><tr><td>Forme libre</td><td>4,62</td><td>10,41</td><td>27,56</td><td>3,64</td><td>2,08</td><td>3,92</td><td>17,21</td><td>4,95</td><td>4,72</td><td>5,09</td><td>16,03</td><td>9,1 ± 8,0</td></tr><tr><td>Diffusion forme totale (%)</td><td>127,7</td><td>139,4</td><td>147,2</td><td>77,3</td><td>47,5</td><td>28,2</td><td>123,5</td><td>31,1</td><td>88,6</td><td>59,2</td><td>65,0</td><td>85,0 ± 43,3</td></tr><tr><td>Diffusion forme libre (%)</td><td>126,2</td><td>129,3</td><td>135,0</td><td>80,2</td><td>48,9</td><td>30,5</td><td>134,1</td><td>32,2</td><td>83,53</td><td>71,8</td><td>102,0</td><td>88,5 ± 40,0</td></tr><tr><td>Liaison protéique sérique (%)</td><td>43,1</td><td>4,2</td><td>4,0</td><td>56,3</td><td>12,2</td><td>16,0</td><td>30,9</td><td>4,7</td><td>44,6</td><td>28,3</td><td>37,3</td><td>25,6 ± 18,5</td></tr><tr><td>Liaison protéique pleurale (%)</td><td>43,7</td><td>11,1</td><td>12,0</td><td>54,7</td><td>9,6</td><td>9,0</td><td>24,9</td><td>1,40</td><td>47,8</td><td>13,0</td><td>1,7</td><td>20,8 ± 19,1</td></tr></tbody></table>
### 6-2- Cinétiques des concentrations totales et libres en amoxicilline et acide clavulanique sériques et pleurales sur les 8 premières heures :

Il faut préciser que trois patients avaient déjà reçu une antibiothérapie préalable par amoxicilline associée ou non à l'acide clavulanique (sujets n° 8, 10 et 12) mais depuis moins de 24 heures, n'entraînant pas l'exclusion de ces sujets de l'étude.

Les concentrations sériques maximales étaient obtenues dans la plupart des cas à 30 minutes, à la fin de la perfusion, tandis que les concentrations pleurales maximales étaient en moyenne observées à H1 avec une grande variabilité : par exemple, les concentrations pleurales maximales en amoxicilline libre ont été recueillies à H8 pour 2 sujets (n° 2 et 9) et à H4 pour 4 sujets (n° 5, 6, 7 et 10). Les concentrations pleurales maximales étaient de 16,6 ± 19,3 mg/l pour l'amoxicilline libre et de 1,87 ± 2,43 mg/l pour l'acide clavulanique libre.

L'état d'équilibre entre les concentrations sériques et pleurales s'observait entre H3 et H4 pour l'amoxicilline et un peu avant H3 pour l'acide clavulanique. Au-delà de ce temps, les concentrations pleurales étaient supérieures aux concentrations sériques.

L'élimination pleurale des formes libres en antibiotiques était en effet 1,65 fois plus lente pour l'amoxicilline et 1,86 fois plus lente pour l'acide clavulanique, par rapport à l'élimination sérique :

- Demi-vie sérique de l'amoxicilline libre = $2,31 \pm 1,31$ h.

- Demi-vie pleurale de l'amoxicilline libre = $3,81 \pm 1,53$ h.

- Demi-vie sérique de l'acide clavulanique libre = $2,59 \pm 1,55$ h.

- Demi-vie pleurale de l'acide clavulanique libre = $4,82 \pm 3,91$ h.

Les concentrations à H8 (résiduelles avant nouvelle administration) étaient plus importantes dans le liquide pleural que dans le sérum : la concentration pleurale à H8 était de $8,33 \pm 7,99$ mg/l pour l'amoxicilline libre et de $0,60 \pm 0,49$ mg/l pour l'acide clavulanique libre.

L'importance des écarts-types reflétait la variabilité inter-individuelle des cinétiques de concentrations en antibiotiques.

Les courbes des cinétiques de concentrations sur les 8 premières heures sont exposées dans les figures 3 à 6.
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 3** : Concentrations totales sériques et pleurales de l'amoxicilline sur les 8 premières heures (N = 11 ; moyennes ± écart-type dont seul l'écart positif est représenté).</figcaption></figure>

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 4** : Concentrations libres sériques et pleurales de l'amoxicilline sur les 8 premières heures (N = 11 ; moyennes ± écart-type dont seul l'écart positif est représenté).</figcaption></figure>
<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Figure 5** : Concentrations totales sériques et pleurales en acide clavulanique sur les 8 premières heures (N = 11 ; moyennes ± écart-type dont seul l'écart positif est représenté).</figcaption></figure>

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>**Figure 6** : Concentrations libres sériques et pleurales en acide clavulanique sur les 8 premières heures (N = 11 ; moyennes ± écart-type dont seul l'écart positif est représenté).</figcaption></figure>
## 7- Concentrations résiduelles en antibiotiques à H24 et H72 :

Les concentrations résiduelles pleurales moyennes à 24 heures, soit après 3 administrations d'amoxicilline-acide clavulanique, étaient de 11,9 ± 11,8 mg/l pour l'amoxicilline libre et de 0,97 ± 1,10 mg/l pour l'acide clavulanique libre. Ces concentrations étaient plus élevées que celles retrouvées à 8 heures (+ 43 % pour l'amoxicilline et + 61 % pour l'acide clavulanique), probable reflet de l'accumulation pleurale au décours de chaque administration. Les concentrations résiduelles pleurales étaient variables d'un patient à l'autre : l'amoxicilline pleurale libre était 59 fois plus élevée pour le sujet n° 2 (31,5 mg/l) que pour le sujet n° 7 (0,53 mg/l).

À noter que les valeurs sériques ont été recalculées après exclusion du sujet n° 5 car les valeurs obtenues à H24 étaient anormalement élevées (probable contamination du prélèvement par l'administration d'antibiotiques en cours).

Les concentrations résiduelles obtenues à H24 et H72 sont relatées dans le tableau 10, rattachées aux données d'évolution clinique.

## 8- Prise en charge et évolution clinique des patients sur les 72 heures :

À 24 heures, les drains étaient productifs pour les 10 premiers sujets (un prélèvement de liquide pleural de quelques centilitres a été réalisé pour le sujet n° 12 alors que le drain ne rendait plus et deux prélèvements manquent pour les sujets n° 8 et 9). À 72 heures, les drains étaient productifs pour sept patients, alors que seules deux concentrations résiduelles sériques et une seule concentration résiduelle pleurale ont été réalisées. De manière adjuvante à l'antibiothérapie, six patients ont bénéficié d'un traitement intra-pleural à type de lavage au SSI ou bien d'un traitement fibrinolytique ; seul un patient parmi ces six n'a pas eu besoin d'une prise en charge chirurgicale au décours.

Seuls cinq patients ont évolué favorablement sur le plan médical à 72 heures : un seul présentait un épanchement cloisonné à l'échographie et a reçu un traitement adjuvant par SSI. Leurs concentrations résiduelles pleurales en amoxicilline libre à 24 heures (N = 4 ; moyenne = 7,35 ± 5,57 mg/l) ne se démarquaient pas de celles observées chez les patients n'ayant pas évolué de manière positive (N = 4 ; moyenne = 16,5 ± 15,4 mg/l).
<table><caption>**Tableau 10** : Concentrations résiduelles à H24, traitements adjuvants et évolution clinique des patients.</caption><thead><tr><th>Sujets</th><th>1</th><th>2</th><th>3</th><th>5</th><th>6</th><th>7</th><th>8</th><th>9</th><th>10</th><th>11</th><th>12</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="12">Évolution et traitements adjuvants :</td></tr><tr><td>Drain productif à H24</td><td>O</td><td>O</td><td>O</td><td>O</td><td>O</td><td>O</td><td>O</td><td>O</td><td>O</td><td>O</td><td>N</td></tr><tr><td>Drain productif à H72</td><td>N</td><td>N</td><td>O</td><td>O</td><td>O</td><td>O</td><td>O</td><td>O</td><td>N</td><td>O</td><td>N</td></tr><tr><td>Épanchement cloisonné</td><td>O</td><td>O</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>O</td><td>N</td><td>O</td><td>N</td><td>O</td><td>N</td></tr><tr><td>Lavages au SSI</td><td>N</td><td>O</td><td>O</td><td>N</td><td>O</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>O</td><td>N</td></tr><tr><td>Fibrinolyse</td><td>O</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>O</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td></tr><tr><td>Évolution favorable H72</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td><td>O</td><td>N</td><td>N</td><td>O</td><td>N</td><td>O</td><td>O</td><td>O</td></tr><tr><td>Chirurgie thoracique</td><td>O</td><td>O</td><td>O</td><td>N</td><td>O</td><td>N</td><td>N</td><td>O</td><td>N</td><td>N</td><td>N</td></tr><tr><td colspan="12">Concentrations résiduelles en mg/l à H24 (forme libre)</td></tr><tr><td rowspan="2">Amoxicilline</td><td>Sérique</td><td>0</td><td>13,3</td><td>8,26</td><td><u>217</u></td><td>14,4</td><td>2,13</td><td>.</td><td>15,7</td><td>0,90</td><td>7,17</td><td>76,3</td><td><b>35,5 ± 67,5</b></td><td><b>15,4 ± 23,6</b></td></tr><tr><td>Pleurale</td><td>PI</td><td>31,5</td><td>27,8</td><td>5,61</td><td>6,04</td><td>0,53</td><td>.</td><td>.</td><td>2,58</td><td>5,81</td><td>15,4</td><td><b>11,9 ± 11,8</b></td><td></td></tr><tr><td rowspan="2">Acide clavulanique</td><td>Sérique</td><td>0</td><td>0,96</td><td>3,85</td><td><u>2,01</u></td><td>1,01</td><td>0,39</td><td>.</td><td>0,59</td><td>0,02</td><td>0,21</td><td>5,18</td><td><b>1,42 ± 1,76</b></td><td><b>1,36 ± 1,86</b></td></tr><tr><td>Pleurale</td><td>0,16</td><td>2,48</td><td>3,13</td><td>0,36</td><td>0,37</td><td>0,72</td><td>.</td><td>.</td><td>0,13</td><td>0,21</td><td>1,17</td><td><b>0,97 ± 1,10</b></td><td></td></tr></tbody></table><table><thead><tr><th></th><th>Moyenne ± écart-type</th><th>Moyenne ± écart-type (N° 5 exclus)</th></tr></thead></table>

N = non ; O = oui ; PI = prélèvement insuffisant ; SSI = sérum salé isotonique.
## 9- Diffusion des antibiotiques en fonction des critères de jugement secondaires :

Des régressions linéaires ont été réalisées pour analyser les variations des rapports d'AUC en fonction des variables quantitatives susceptibles d'impacter la diffusion pleurale des antibiotiques : à savoir, l'âge, l'IMC, la surface corporelle, le débit de filtration glomérulaire estimé, le pH pleural, la cellularité pleurale et les taux de protides et d'albumines sériques et pleuraux. Aucune corrélation significative n'a été retrouvée pour ces différentes variables (cf tableau 11).

Pour les variables qualitatives, des tests de comparaison des distributions ont été réalisé sans que de différence significative de diffusion n'ait été mise en évidence. Toutefois, sur notre échantillon, la diffusion de l'amoxicilline libre semblait plus homogène lorsque l'épanchement n'était pas cloisonné ou bien lorsqu'un succès de la prise en charge était observé à 72 heures, comme en témoigne les distributions plus resserrées autour de la médiane (cf figure 7 et tableau 11).

<figure><img src="image_8.png" /></figure>

**Figure 7** : Boîtes à moustaches, rapports d'AUC d'amoxicilline selon le caractère cloisonné ou le succès clinique à 72 heures (N=11).
<table><caption>**Tableau 11** : Évaluation des rapports d'AUC en fonction de critères cliniques et paracliniques sélectionnés.</caption><thead><tr><th rowspan="2">Rapports d'AUC pleurale/sérique</th><th colspan="2">Amoxicilline libre</th><th colspan="2">Acide clavulanique libre</th></tr><tr><th>Coefficient de régression</th><th>p</th><th>Coefficient de régression</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Variable étudiée :</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Âge (N=11)</td><td>0,64</td><td>0,474</td><td>0,52</td><td>0,508</td></tr><tr><td>IMC (N=11)</td><td>-1,48</td><td>0,528</td><td>-2,29</td><td>0,251</td></tr><tr><td>Surface corporelle (N=11)</td><td>-13,2</td><td>0,781</td><td>-36,6</td><td>0,366</td></tr><tr><td>eGFR (N=11)</td><td>-0,32</td><td>0,615</td><td>-0,25</td><td>0,652</td></tr><tr><td>Protidémie (N=11)</td><td>-0,09</td><td>0,961</td><td>-0,85</td><td>0,572</td></tr><tr><td>Protidopleurie (N=9)</td><td>0,17</td><td>0,884</td><td>-0,70</td><td>0,459</td></tr><tr><td>Albuminémie (N=5)</td><td>6,48</td><td>0,223</td><td>6,93</td><td>0,086</td></tr><tr><td>Albuminopleurie (N=9)</td><td>1,45</td><td>0,452</td><td>-0,23</td><td>0,892</td></tr><tr><td>pH (N=8)</td><td>-0,06</td><td>0,998</td><td>-16,44</td><td>0,359</td></tr><tr><td>Leucocytes pleuraux (N=7)</td><td>0,35</td><td>0,533</td><td>0,47</td><td>0,318</td></tr><tr><td>Cloisonnement (N=11)</td><td>104,6 [74,3-113,5] vs 40,2 [13,8-128,6]</td><td>0,792</td><td>92,8 [72,4-134,4] vs 71,8 [31,4-127,8]</td><td>0,329</td></tr><tr><td>Succès de la prise en charge médicale (N=11)</td><td>98,7 [63,7-114,6] vs 73,8 [17,0-127,6]</td><td>1</td><td>83,5 [76,0-118,1] vs 87,6 [31,8-130,8]</td><td>0,792</td></tr></tbody></table>

eGFR = taux de filtration glomérulaire estimé ; IMC = indice de masse corporelle.

## 10- Évaluation des patients dont la concentration pleurale en amoxicilline est quatre fois supérieure à la CMI des principaux germes rencontrés au cours des PI :

Deux CMI d'amoxicilline ont été rendues dans notre étude : à savoir 0,5 mg/l pour deux germes du genre *Hæmophilus sp.* retrouvés chez le sujet n°1. La concentration pleurale en amoxicilline libre était de 1,77 mg/l à 8 h (soit inférieure à 4 fois la CMI) et le prélèvement de 24 h était malheureusement insuffisant pour être analysé.

Les germes mis en évidence chez les autres patients ont pour la plupart été rendus sensibles à l'amoxicilline (cf tableau 7).

Onze échantillons de liquide pleural à 8 heures de la première administration d'antibiotiques et huit échantillons à 24 h ont été recueillis.

Pour une CMI d'amoxicilline cible proposée à 1 mg/l, 64 % des patients avaient une concentration pleurale en amoxicilline libre supérieure à 4 fois la CMI à 8 heures et 75 % des patients à 24 heures.

Pour une CMI d'amoxicilline cible proposée à 2 mg/l, plus sélective, ces pourcentages diminuent à 45 % à 8 heures et à 38 % à 24 heures (cf figure 8).
<figure><img src="image_9.png" /></figure>

**Figure 8** : Proportion des patients dont la concentration pleurale résiduelle en amoxicilline libre est au-dessous ou au-dessus de 4 fois la CMI proposée à H8 (graphiques de gauche ; N=11) et à H24 (graphiques de droite ; N=8). Le segment fléché en pointillé représente 4 fois la valeur de la CMI.
# IV- Discussion :

Sur notre échantillon de 11 patients, la diffusion pleurale de l'amoxicilline, évaluée à l'aide des rapports d'AUC pleurale et sérique, peut être considérée comme satisfaisante avec toutefois une importante variabilité interindividuelle : la diffusion pleurale après la première administration était de 80,7 ± 45,7 % pour l'amoxicilline libre et 88,5 ± 40 % pour l'acide clavulanique libre, formes considérées comme ayant une activité antibactérienne (54). La liaison aux protéines de l'amoxicilline était de l'ordre de 11 % dans le sérum et dans le liquide pleural. L'élimination pleurale des antibiotiques étant plus lente que l'élimination sérique et l'augmentation des concentrations résiduelles à H24 par rapport à H8 suggèrent une accumulation progressive des antibiotiques dans le liquide pleural au fur et à mesure des administrations. À défaut, aucun critère clinique (examen clinique initial et évolution clinique sur les 72 premières heures) ou paraclinique (fonction rénale ou hépatique et caractère cloisonné de l'épanchement à l'échographie essentiellement) étudié n'a permis de démontrer une corrélation significative avec la diffusion pleurale des antibiotiques.

## 1- Sur la diffusion pleurale de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique :

La pénétration des antibiotiques au sein d'un site infecté est essentielle pour obtenir un résultat clinique favorable. Pour un effet bactéricide optimal de l'amoxicilline, la concentration libre doit être quatre fois supérieure à la CMI de la bactérie en cause, selon les recommandations françaises de 2019 (établies pour des patients hospitalisés en soins intensifs) (55).

Dans notre étude, 80 % de l'amoxicilline et 88 % de l'acide clavulanique administrés par voie intraveineuse diffusaient au sein du liquide pleural infecté, avec des concentrations résiduelles en amoxicilline libre de 8,3 mg/l à 8 heures et de 11,9 mg/l à 24 heures.

Ces taux sont supérieurs aux CMI des principaux germes responsables de PI communautaires et aux germes rencontrés au cours de notre étude, selon les données fournies par l'EUCAST (65) (cf tableau 12). Pour une CMI donnée de 1 mg/l, 75 % de notre effectif avait une concentration pleurale libre en amoxicilline supérieure à 4 mg/l à 24 heures (soit 4 fois la CMI).
**Tableau 12** : CMI de l'amoxicilline et de l'AUGMENTIN® pour les principaux germes rencontrés au cours des PI, d'après les données de l'EUCAST.

<table><thead><tr><td>Germes (souche sauvage) :</td><td>CMI amoxicilline</td><td>CMI AUGMENTIN®</td></tr></thead><tbody><tr><td>Actinomyces israelii</td><td>1 mg/l</td><td></td></tr><tr><td>Escherichia coli</td><td>8 mg/l ECOFF</td><td>8 mg/l (2-64)* ECOFF</td></tr><tr><td>Hæmophilus influenzae</td><td>2 mg/l (0,5-2)* ECOFF</td><td>2 mg/l (0,5-8)* ECOFF</td></tr><tr><td>Klebsiella pneumoniae</td><td>Résistance naturelle</td><td></td></tr><tr><td>Proteus mirabilis</td><td>2 mg/l (0,5-4)* ECOFF</td><td></td></tr><tr><td>Staphylococcus aureus</td><td>0,5 mg/l (0,125-1)* ECOFF</td><td>0,5 mg/l (0,125-1)* ECOFF</td></tr><tr><td>Streptococcus anginosus</td><td>1 mg/l</td><td></td></tr><tr><td>Streptococcus constellatus</td><td>0,5 mg/l</td><td></td></tr><tr><td>Streptococcus intermedius</td><td>0,125 mg/l</td><td></td></tr><tr><td>Streptococcus pneumoniae</td><td>0,06 mg/l ECOFF</td><td></td></tr></tbody></table>

La variabilité inter-individuelle de la pharmacocinétique de l'amoxicilline, observée sur notre échantillon de patients, est bien décrite dans la littérature : Roberts et al. ont montré sur un échantillon de 61 patients de réanimation que les concentrations sériques résiduelles en amoxicilline, à 50 % et 100 % de l'intervalle de dose, pouvaient varier d'un facteur 60 d'un patient à l'autre (56). Dans notre étude, par exemple, la concentration sérique libre en amoxicilline à H8 variait de 0,16 mg/l (sujet n° 1) à 13,3 mg/l (sujet n° 9) soit 83 fois plus.

Nos résultats sont cohérents avec les données déjà publiées antérieurement (cf tableau 1), tout en se démarquant pour plusieurs raisons : premièrement, notre population ne présentait que des PI communautaires ; deuxièmement, les dosages réalisés concernaient à la fois les formes totales et les formes libres en antibiotiques ; enfin, une cinétique avec prélèvements répétés sur le temps de la première administration et non un simple dosage résiduel a été réalisée.

<footnote>* intervalle de confiance ; ECOFF = cut-off épidémique (valeur de CMI qui identifie la limite supérieure d'une population de souches sauvages). En l'absence d'ECOFF disponible, la CMI observée la plus élevée pour le germe concerné est proposée.</footnote>
Wildfeuer et al. ont également étudié la diffusion pleurale d'une autre amino-pénicilline chez 7 patients présentant un empyème pleural. L'analyse de la cinétique des concentrations d'ampicilline sur 8 heures a permis d'obtenir un rapport d'AUC₀-₈ pleurale sur sérique de 32 %. De manière similaire à notre étude, les concentrations résiduelles étaient décrites comme supérieures aux CMI et l'élimination pleurale était également plus lente que l'élimination sérique. Cependant, seule la forme totale en ampicilline a été dosée et les caractéristiques des épanchements pleuraux n'étaient pas précisés. À noter qu'un de leurs patients présentait un profil similaire à notre sujet n° 7 avec une absence de diffusion pleurale.

Stern et al. ont montré des résultats similaires de concentrations résiduelles pleurales d'amoxicilline en condition pathologique ; cependant les posologies administrées étaient variables (de 1000 mg 3 fois par jour à 1000 mg 6 fois par jour) tout comme les voies d'administration et, en l'absence de précision, il est probable que ce soient les concentrations totales qui aient été mesurées et ce, sur un seul prélèvement (34).

L'aspect des courbes de cinétique de concentrations sur les 8 premières heures est très similaire à celui obtenu par Chatzika et al. qui étudiaient la diffusion pleurale de la moxifloxacine (51).

Afin d'augmenter la concentration locale en antibiotiques, il pourrait se poser la question de l'instillation directe d'antibiotiques au sein de la cavité pleurale, diminuant par ailleurs les effets secondaires systémiques. Cependant, en cas de cloisonnement de l'épanchement avec la présence de plusieurs poches, l'efficacité du traitement intra-pleural ne serait pas optimal en n'agissant pas de manière diffuse contrairement à l'administration intraveineuse. Cette technique n'est actuellement pas recommandée voire déconseillée en l'absence d'essais cliniques pertinents (6,22).
## 2- Sur les données recueillies :

### 2-1- *Effectif* :

Seules les données de onze patients ont été analysées alors que l'inclusion de 20 sujets était initialement prévue.

L'antibiothérapie préhospitalière a été un facteur limitant pour l'inclusion de sujets dans notre étude. Plusieurs patients se sont présentés aux Urgences avec un tableau de pleurésie fébrile mais n'ont pas pu être inclus car ils bénéficiaient déjà d'une antibiothérapie depuis plus de 24 heures (cf critères de non-inclusion).

Les modifications de l'organisation des services de Pneumologie et Soins Continus Respiratoires au cours de la pandémie à Covid-19 à partir de février 2020 ont probablement également impacté le recrutement des patients. En effet, plusieurs études ont montré une moindre incidence des pleurésies infectieuses ou des infections respiratoires basses suites aux mesures sanitaires mises en place lors de la pandémie Covid-19. La baisse d'un tiers de l'incidence des PI a été décrite par Bedawi et al. entre 2020 et 2021 (5). Le port du masque, la promotion de l'hygiène des mains et les mesures de distanciation sociale ont entraîné une importante baisse de l'incidence hebdomadaire des PAC à Taiwan entre la 5ème (30 000 cas) et la 17ème semaine (10 000 cas) de 2020, pouvant également par extension expliquer la baisse du nombre de PI au cours de cette période (57).

La réalisation d'un scanner thoracique injecté dans les 24 heures, fréquemment indiqué en cas de sepsis à la recherche d'un foyer infectieux profond, était un critère de non-inclusion au début de l'étude (risque d'interférence des produits de contraste iodés avec la chromatographie couplée à une détection par barrettes de diodes sur les résultats). Le changement de méthode de dosage par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse a permis de retirer ce critère de non-inclusion à partir de septembre 2020. Malheureusement, seulement cinq patients ont été inclus à partir de cette date.

Bien que les modalités de l'étude aient été expliquées à l'équipe des Soins Continus Respiratoires, un patient initialement inclus a été retiré de l'étude car les prélèvements sanguins et pleuraux réalisés au cours des 8 premières heures (soit 14 tubes à destinée du laboratoire de Pharmacologie) n'ont pas été stockés au réfrigérateur du service et n'ont donc pas été envoyés pour analyse (patient accueilli en fin de journée).
Toutefois, notre échantillon, certes faible mais composé essentiellement d'hommes avec une moyenne d'âge de 59 ans, est concordant avec la population classiquement rencontrée au cours des PI (3).

## 2-2- Sur l'analyse du liquide pleural :

Bien que la plupart des caractéristiques biochimiques des épanchements pleuraux étaient en faveur d'exsudats (tableau 6), les sujets n° 3, 7 et 8 montraient des ratios en protides pleuraux sur sériques inférieurs à 0,5 (0,18, 0,43 et 0,50 respectivement), évocateurs de transsudats selon les critères classique de Light (58) et plus particulièrement le sujet n° 3 avec une protidopleurie à 12 g/l. Ces critères ont été discutés et critiqués par Light lui-même : la protidopleurie comme seul critère d'exsudat ne montre qu'une spécificité et une sensibilité de 90 % (59). Ces trois épanchements étaient pourtant bien infectés avec la présence de *Streptococcus constellatus* pour les deux premiers et d*Escherichia coli* pour le sujet n°8. De plus, pour le sujet n° 3, le pH pleural à 6,0 est également considéré comme un facteur de risque de complication de cette pleurésie, indiquant le drainage thoracique d'emblée. La protidémie conservée n'explique pas une telle protidopleurie, sans qu'aucun équivalent n'ait été rapporté dans la littérature.

Par ailleurs, les germes retrouvés sur nos 11 sujets sont cohérents avec les données de la littérature : à savoir une positivité de la culture pleurale dans 54 % des cas et la prédominance de coccï Gram positif anaérobie (*Streptococcus constellatus* et *Peptoniphilus harei) et 2 pleurésies sur les onze étaient polymicrobiennes. *Peptoniphilus harei* est une bactérie émergente en terme de pathogénicité, c'est une coque Gram positif anaérobie impliquée principalement dans les infections polymicrobiennes (60).
## 2-3- Sur les résultats des dosages en antibiotiques :

Certaines valeurs de concentrations libres ont été rendues plus importantes que les valeurs de concentrations totales, ce qui semble incohérent. Entre le moment où le prélèvement sanguin ou pleural est réalisé et l'établissement des résultats, plusieurs étapes sont nécessaires : l'acheminement des prélèvements en pochette réfrigérée aux heures ouvrées, la préparation des échantillons avec centrifugation initiale, stockage à -80°C, attente de la disponibilité du chromatographe, décongélation des prélèvements, préparation des échantillons pour le chromatographe avec pipetages manuels et application de filtres pour séparer les échantillons servant à l'analyse des formes libres et totales, et ce pour les deux antibiotiques.

De plus, le chromatographe associé au spectromètre possède également un coefficient de variabilité pour l'établissement des résultats.

Ce biais aléatoire peut expliquer une telle différence dans le recueil des concentrations libres et totales et constituer une limite à notre étude. Toutefois cela ne concerne essentiellement que les échantillons dont les concentrations sont faibles.
### 3- Vers la modélisation des données :

L'amoxicilline est une amino-pénicilline semi-synthétique développée dans les années 1970 (61) initialement pour son activité contre les bactéries à Gram négatif (62) et dont les indications actuelles dépassent largement celles rencontrées en infectiologie respiratoire. Par exemple, pour les endocardites infectieuses à streptocoque d'origine orale ou digestive avec une CMI < 0,125 mg/l, l'amoxicilline est recommandée avec une posologie de 100 à 200 mg/kg/jour, soit, pour un sujet de 60 kg, 6 à 12 grammes répartis en 4 à 6 prises par jour (63). Cette posologie élevée est également recommandée pour la prise en charge des PI à 6 grammes/jour quel que soit le poids.

Le développement vers une médecine de plus en plus personnalisée et adaptée à chaque situation clinique encourage toujours les chercheurs actuels à étudier davantage les données de pharmacocinétique de cette molécule utilisée depuis plus de cinquante ans.

Rambaud et al. ont proposé d'adapter la posologie journalière de l'amoxicilline au cours des endocardites infectieuses selon le débit de filtration glomérulaire adapté à la surface corporelle (a-GFR), à l'aide d'un nomogramme obtenu par modélisation des données PK/PD. Ainsi, pour un objectif de concentration sérique à l'état d'équilibre d'amoxicilline de 20 mg/l, la posologie proposée est de 4,5 mg/jour si l'a-GFR est de 50 ml/min contre 7,5 mg/jour pour un a-GFR de 90 ml/min (64).

Bien que l'échantillon de patients dans notre étude soit faible, les données recueillies de pharmacocinétique sont riches (cf Annexe 3) et en l'absence de facteurs prédictifs démontrés pour la diffusion pleurale de l'amoxicilline, nos données recueillies au cours de cette étude ont été fournies au service de Pharmacologie Clinique de Nantes en vue d'une modélisation pharmacocinétique de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique en fonction des principaux facteurs susceptibles d'impacter la diffusion pleurale des antibiotiques (cf tableau 11). Les résultats obtenus, significatifs ou non, feront l'objet avec les résultats de notre étude PK-Plèvre, d'une publication en 2024.
## V- Conclusion :

Les résultats obtenus sont en faveur d'une bonne diffusion pleurale de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique au cours des pleurésies infectieuses communautaires avec une importante variabilité inter-individuelle. Les concentrations pleurales résiduelles de la forme libre de l'amoxicilline sont dans la plupart des cas supérieures aux CMI des principaux germes responsables de pleurésies infectieuses, pour une dose de 2000 mg d'amoxicilline et 400 mg d'acide clavulanique administrés sur 30 minutes. Nous n'avons pas pu démontrer de corrélation évidente entre la diffusion pleurale des antibiotiques et les paramètres cliniques et paracliniques de nos sujets, notamment le caractère cloisonné de l'épanchement ou encore le succès de la prise en charge médicale, sous réserve d'un faible effectif de notre population. La modélisation pharmacologique des données recueillies nous permettra peut-être d'identifier un facteur prédictif de la diffusion pleurale des antibiotiques.
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VII-1- Annexe 1 :

CHU
AMIENS
PICARDIE

<figure><img src="image_10.png" /></figure>

BON DE DEMANDE D'ANALYSE

PROTOCOLE PK-plèvre

**Investigateur principal** : Dr. Damien BASILLE

**Promoteur** : CHU Amiens-Picardie

**Centre** : Service de pneumologie

**IDENTIFICATION DU PATIENT :**

Etiquette patient

Numéro du patient : ____________

Date d'inclusion : ____________ / ____________ / ____________

Nom : ____________

Date de naissance : ____________ / ____________ / ____________

Prénom : ____________

Sexe :

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**IDENTIFICATION DES PRELEVEMENTS :**

Cinétiques sanguines et pleurales de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique dans les pleurésies purulentes

Stockage des prélèvements au réfrigérateur et acheminement entre 8h et 18h en pochette réfrigérée

Identification de chaque prélèvement obligatoire (étiquette patient + heure de prélèvement)

Nature du (des) prélèvement(s) : ○ Sérum (tube sec sans gel, minimum 4 mL de sang) ○ Liquide pleural (minimum 2 mL)

Date de la cinétique : ____________ / ____________ / ____________

Prélèvement(s) effectué(s) par (nom, prénom, fonction) : _________________________

Temps théorique :

Heure exacte :

Temps théorique :

Heure exacte :

○ T0 (juste avant l'administration)

__________ : __________ h

○ T4 (4h après le début de perfusion)

__________ : __________ h

○ T0,5 (30 min après le début de perfusion)

__________ : __________ h

○ T8 (8h après le début de perfusion)

__________ : __________ h

○ T1 (1h après le début de perfusion)

__________ : __________ h

○ T24 (24h après le début de perfusion)

__________ : __________ h

○ T2 (2h après le début de perfusion)

__________ : __________ h

○ T72 (72h après le début de la cinétique uniquement si drain productif)

__________ : __________ h

○ T3 (3h après le début de perfusion)

__________ : __________ h

Informations complémentaires obligatoires :

Heure et durée de la perfusion : __________ h pendant __________ min

Date et heure de début de traitement : ____________ / ____________ / ____________ à __________ : __________ h

Posologie : ____________

Commentaires, problèmes rencontrés :

**Cadre réservé au laboratoire de pharmacologie et toxicologie :**

Date de prise en charge de
(des) l'échantillon(s) :

__________ / ____________ / ____________

Heure :

__________ : __________

Nom :

Signature :

Code unique mais 1 dossier par nature de prélèvement (sérum/liqu. pleural): **0PROT**

Modalités de prise en charge du prélèvement :

Centrifuger à 10 000 tr/min pendant 15 min et aliquoter le surnageant,
Etiqueter les tubes en inscrivant le numéro du patient et la nature de l'échantillon (Sérum ou Liquide pleural),
Ranger les tubes dans les boites dédiées au congélateur -80°C de pharmacologie (pièce Bio+0511),
Ranger le bon de demande dans la pochette dédiée (pièce Bio+297).

Commentaires, problèmes rencontrés :
# Cahier d'observation

## Évaluation de la pharmacocinétique pleurale de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique dans la prise en charge des pleurésies infectieuses communautaires.

**Consignes de remplissage** : compléter toutes les sections, si une valeur est non déterminée, noter :

NK : Non connu

NA : Non Applicable

ND : Non Fait

### 1- Fiche d'identification patient :

Numéro d'Identification patient : 01-__

Signature du consentement éclairé : ☐ Oui ☐ Non

Date de signature du consentement éclairé : __ / __ / 20 __

Date de naissance (MM/AAAA) : __ / __ __

Age : __

Sexe : ☐ H ☐ F

Date d'admission à l'hôpital : __ / __ / 20 __
## 2- Critères d'inclusion et de non-inclusion :

### Critères d'inclusion :

1- Patient hospitalisé au CHU Amiens-Picardie pour une pleurésie infectieuse ☐ Oui ☐ Non
communautaire compliquée ou à risque de complication nécessitant un drainage
pleural et une antibiothérapie IV adaptée

2- Patient ayant signé le formulaire de consentement éclairé ☐ Oui ☐ Non

Tous les critères d'inclusion doivent être cochés Oui pour permettre l'inclusion du patient.

### Critères de non-inclusion :

1- Patient présentant une pleurésie non infectieuse ☐ Oui ☐ Non

2- Patient présentant une pleurésie nosocomiale ☐ Oui ☐ Non

3- Patient présentant une pleurésie post-opératoire ☐ Oui ☐ Non

4- Patient présentant une pleurésie infectieuse nécessitant une prise en charge chirurgicale d'emblée ☐ Oui ☐ Non

5- Patient présentant une pleuro pneumopathie déjà traitée par amoxicilline et acide clavulanique depuis plus de 24h ☐ Oui ☐ Non

6- Patient présentant une allergie vraie, connue aux bêtalactamines ☐ Oui ☐ Non

7- Patient mineur ☐ Oui ☐ Non

8- Femme enceinte ☐ Oui ☐ Non

9- Patient majeur sous mesure de protection judiciaire ☐ Oui ☐ Non

Tous les critères de non-inclusion doivent être cochés Non pour permettre l'inclusion du patient.

Le patient est-il éligible : ☐ Oui ☐ Non
### 3- Facteurs de risques :

Tabac : ☐ Actif

Si actif, PA : ____

☐ Non

☐ Sevré

Alcool : ☐ Non ☐ Oui

Toxicomanie : ☐ Actif

☐ Non

☐ Sevrée

### 4- Comorbidités :

#### 4.1- Comorbidités pulmonaires :

- BPCO : ☐ Oui ☐ Non

Si oui : ☐ Stade I

☐ Stade II

☐ Stade III

☐ Stade IV

☐ Stade non connu

- Bronchectasies : ☐ Oui ☐ Non

- Mucoviscidose : ☐ Oui ☐ Non

- TVR : ☐ Oui ☐ Non

#### 4.2- Comorbidités cardio-vasculaires et neurologiques :

- Infarctus du myocarde : ☐ Oui ☐ Non

- Insuffisance cardiaque gauche : ☐ Oui ☐ Non

- AOMI ou anévrysme aortique : ☐ Oui ☐ Non

- AVC ou AIT : ☐ Oui ☐ Non

- Hémiplégie : ☐ Oui ☐ Non

- Démence : ☐ Oui ☐ Non

#### 4.3- Comorbidités endocrinologiques :

- Diabète : ☐ Non compliqué

☐ Compliqué

☐ Non
### 4.4- Comorbidités rénales :

- Insuffisance rénale chronique : ☐ Oui ☐ Non

Si oui : ☐

Clairance de base > 60 ml/min

☐

Clairance de base entre 30 et 60 ml/min

☐

Clairance de base entre 15 et 30 ml/min

☐

Clairance de base < 15 ml/min

### 4.5- Comorbidités hépatiques :

- Cirrhose : ☐ Sans HTP

☐ Avec HTP

☐ Non

### 4.6- Comorbidités immunitaires :

- Splénectomie : ☐ Oui ☐ Non

☐ Oui ☐ Non

- Immunosuppression : ☐ Oui ☐ Non

☐ Oui ☐ Non

### 4.7- Autres comorbidités :

- Connectivité : ☐ Oui ☐ Non

☐ Oui ☐ Non

- Ulcère gastroduodénal : ☐ Oui ☐ Non

☐ Oui ☐ Non

- Cancer solide : ☐ Localisé

☐ Localisé

☐ Métastatique

☐ Non

- Leucémie : ☐ Oui ☐ Non

☐ Oui ☐ Non

- Lymphome : ☐ Oui ☐ Non

☐ Oui ☐ Non

- Infection VIH : ☐ Oui ☐ Non

☐ Oui ☐ Non

## 5- Traitements concomitants :

Antipyrétique : ☐ Oui ☐ Non

☐ Oui ☐ Non

AINS : ☐ Oui ☐ Non

☐ Oui ☐ Non

Si oui, traitement chronique > 3 mois ☐ Oui ☐ Non

☐ Oui ☐ Non

Si non, date de début de traitement : __ / __ / ______

Corticoïdes per os : ☐ Oui ☐ Non

☐ Oui ☐ Non

Si oui, traitement chronique > 3 mois ☐ Oui ☐ Non

☐ Oui ☐ Non

Si non, date de début de traitement : __ / __ / ______
Corticoïdes inhalés : ☐ Oui ☐ Non

Si oui, traitement chronique > 3 mois ☐ Oui ☐ Non

Si non, date de début de traitement : __ / __ / ______

## 6- Examen clinique à l'entrée :

Date de l'examen clinique : __ / __ / 20 __

Poids (kg) : __ __, __

Taille (cm) : __ __

Surface corporelle (m²) : __, __

Température (°C) : __, __

Tension artérielle systolique (mmHg) : __ __

Tension artérielle diastolique (mmHg) : __ __

Fréquence respiratoire (cycles par minute) : __

Fréquence cardiaque (bpm) : __ __

Saturation pulsée en O₂ (%) : __ __

- En Air Ambiant : ☐ Oui ☐ Non

- Sous O₂ : ☐ Oui ☐ Non

Si oui : débit (L/min) : __

## 7- Bilan sanguin :

Date du prélèvement : __ / __ / 20 __

Leucocytes (10³/mm³) : __, __ (norme 4-10)

Hématocrites (%) : __, __ (norme 35-50)

Plaquettes (10³/mm³) : __ __ (norme 150-400)

PNN (10³/mm³) : __, __

Lymphocytes (10³/mm³) : __, __

ASAT (UI/l) : __ __ (norme < 35)

ALAT (UI/l) : __ __ (norme < 50)

GGT (UI/l) : __ __ (norme < 73)

PAL (UI/l) : __ __ (norme 46-116)

Bilirubine totale (µmol/l) : __ __ (norme < 21)

Albumine (g/l) : __, __ (norme 37-53)

Protides (g/l) : __ (norme 63-78)

Créatininémie (µmol/l) : __ __ (norme 53-97)
Clairance - Formule MDRD simplifiée (ml/min) : __ __ (norme > 90)

Urée (mmol/l) : __ __ (norme 2,5-6,7)

CRP (mg/l) : __ __, __ (norme < 5,0)

Glycémie (mmol/l) : __ __, __ (norme 4,2-6,1)

LDH (UI/l) : __ __ __ (norme < 450)

PCT (µg/l) : __ __, __ (norme < 0,50)

Béta-HCG :

☐ Positif

☐ Négatif

☐ NA

## 8- Liquide pleural :

Date du prélèvement : __ __ / __ __ / 20 __

pH : __, __

LDH (UI/l) : __ __ __

Protides (g/l) : __

Albumine (g/l) : __, __

Leucocytes (/mm³) : __ __ __

Polynucléaires (%) : __ __

Cellules mononucléées (%) : __ __

Glucose (mmol/l) : __, __

## 9- Documentation microbiologique :

Antigène urinaire pneumocoque :

☐ Positif

☐ Négatif

☐ Non fait

Antigène pleural pneumocoque :

☐ Positif

☐ Négatif

☐ Non fait

Antigène urinaire légionelle :

☐ Positif

☐ Négatif

☐ Non fait

Prélèvement respiratoire :

☐ Positif

☐ Négatif

☐ Non fait

- Si positif :

■ Germe identifié : ☐ Oui ☐ Non

<table><thead><tr><td>Germe retrouvé</td><td>Réponse</td><td>CMI (µg/ml)</td></tr></thead><tbody><tr><td>Streptococcus pneumoniae</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>__ __, __</td></tr><tr><td>Streptocoque β-hémolytique</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>__ __, __</td></tr><tr><td>Streptocoque du groupe milleri</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>__ __, __</td></tr><tr><td>Autres streptocoques</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td></td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>Si oui, préciser :</td><td></td><td>---</td></tr><tr><td>Staphylococcus aureus résistant à la méticilline</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>---</td></tr><tr><td>Staphylococcus aureus sensible à la méticilline</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>---</td></tr><tr><td>Autres coccï Gram positif</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td></td></tr><tr><td>Si oui, préciser :</td><td></td><td>---</td></tr><tr><td>Haemophilus influenza</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>---</td></tr><tr><td>Entérobactéries</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>---</td></tr><tr><td>Pseudomonas sp.</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>---</td></tr><tr><td>Autres bacilles Gram négatif</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td></td></tr><tr><td>Si oui, préciser :</td><td></td><td>---</td></tr><tr><td>Anaérobies</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td></td></tr><tr><td>Si oui, préciser :</td><td></td><td>---</td></tr><tr><td>Legionella pneumophila</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>---</td></tr><tr><td>Mycoplasma pneumoniæ</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>---</td></tr><tr><td>Chlamydophila pneumoniæ</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>---</td></tr><tr><td>Bacille de Koch</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>---</td></tr><tr><td>Autres bactéries</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td></td></tr><tr><td>Si oui, préciser :</td><td></td><td>---</td></tr></table>

- Cause fungique : ☐ Oui ☐ Non ☐ Non connu

• Si oui, précisez :

- Virus : ☐ Oui ☐ Non ☐ Non connu

• Si oui, précisez :

Culture du liquide pleural :

☐ Positif

☐ Négatif

☐ Non fait

- Si positif :

- Germe identifié : ☐ Oui ☐ Non

<table><thead><tr><td>Germe retrouvé</td><td>Réponse</td><td>CMI (µg/ml)</td></tr></thead><tbody><tr><td>Streptococcus pneumonia</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>---</td></tr><tr><td>Streptocoques β-hémolytiques</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>---</td></tr><tr><td>Streptocoques du groupe milleri</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>---</td></tr><tr><td>Autres streptocoques</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td></td></tr><tr><td>Si oui, préciser :</td><td></td><td>---</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>Staphylococcus aureus résistant à la méticilline</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — — , —</td></tr><tr><td>Staphylococcus aureus sensible à la méticilline</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — — , —</td></tr><tr><td>Autres coccï +</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td></td></tr><tr><td>Si oui, préciser :</td><td></td><td>— — — , —</td></tr><tr><td>Hæmophilus Influenzæ</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — — , —</td></tr><tr><td>Entérobactéries</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — — , —</td></tr><tr><td>Pseudomonas sp.</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — — , —</td></tr><tr><td>Autres bacilles Gram négatif</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td></td></tr><tr><td>Si oui, préciser :</td><td></td><td>— — — , —</td></tr><tr><td>Anaérobies</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td></td></tr><tr><td>Si oui, préciser :</td><td></td><td>— — — , —</td></tr><tr><td>Legionella pneumophila</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — — , —</td></tr><tr><td>Mycoplasma pneumoniæ</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — — , —</td></tr><tr><td>Chlamydophila pneumoniæ</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — — , —</td></tr><tr><td>Bacille de Koch</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — — , —</td></tr><tr><td>Autres bactéries</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td></td></tr><tr><td>Si oui, préciser :</td><td></td><td>— — — , —</td></tr></table>

■ Cause fungique : ☐ Oui ☐ Non ☐ Non connu

• Si oui, précisez :

■ Virus : ☐ Oui ☐ Non ☐ Non connu

• Si oui, précisez :

Hémoculture :

☐ Positif

☐ Négatif

☐ Non fait

- Si positif :

■ Germe identifié : ☐ Oui ☐ Non

<table><thead><tr><td>Germe retrouvé</td><td>Réponse</td><td>CMI (µg/ml)</td></tr></thead><tbody><tr><td>Streptococcus pneumoniae</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — — , —</td></tr><tr><td>Streptocoques β-hémolytiques</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — — , —</td></tr><tr><td>Streptocoques du groupe milleri</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — — , —</td></tr><tr><td>Autres streptocoques</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td></td></tr><tr><td>Si oui, préciser :</td><td></td><td>— — — , —</td></tr><tr><td>Staphylococcus aureus résistant à la méticilline</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — — , —</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>Staphylococcus aureus sensible à la méticilline</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — , —</td></tr><tr><td>Autres coccï Gram positif</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td></td></tr><tr><td>Si oui, préciser :</td><td></td><td>— — , —</td></tr><tr><td>Hæmophilus Influenzæ</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — , —</td></tr><tr><td>Entérobactéries</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — , —</td></tr><tr><td>Pseudomonas sp.</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — , —</td></tr><tr><td>Autres bacilles Gram négatif</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td></td></tr><tr><td>Si oui, préciser :</td><td></td><td>— — , —</td></tr><tr><td>Anaérobies</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td></td></tr><tr><td>Si oui, préciser :</td><td></td><td>— — , —</td></tr><tr><td>Legionella pneumophila</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — , —</td></tr><tr><td>Mycoplasma pneumoniæ</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — , —</td></tr><tr><td>Chlamydophila pneumoniæ</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — , —</td></tr><tr><td>Bacille de Koch</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — , —</td></tr><tr><td>Autres bactéries</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td></td></tr><tr><td>Si oui, préciser :</td><td></td><td>— — , —</td></tr></table>

■ Cause fungique : ☐ Oui ☐ Non ☐ Non connu

• Si oui, précisez :

■ Virus : ☐ Oui ☐ Non ☐ Non connu

• Si oui, précisez :

PCR liquide pleural (kit commercial) : ☐ Positif ☐ Négatif ☐ Non fait

- Si positif :

■ Germe identifié : ☐ Oui ☐ Non

<table><thead><tr><th>Germe retrouvé</th><th>Réponse</th><th>CMI (µg/ml)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Streptococcus pneumoniae</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — , —</td></tr><tr><td>Streptocoque β-hémolytiques</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — , —</td></tr><tr><td>Streptocoque du groupe milleri</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — , —</td></tr><tr><td>Autres streptocoques</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td></td></tr><tr><td>Si oui, préciser :</td><td></td><td>— — , —</td></tr><tr><td>Staphylococcus aureus résistant à la méticilline</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — , —</td></tr><tr><td>Staphylococcus aureus sensible à la méticilline</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — , —</td></tr><tr><td>Autres coccï Gram positif</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td></td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>Si oui, préciser :</td><td></td><td>---</td></tr><tr><td>Hæmophilus Influenzæ</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>---</td></tr><tr><td>Entérobactéries</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>---</td></tr><tr><td>Pseudomonas sp.</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>---</td></tr><tr><td>Autres bacilles Gram négatif</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td></td></tr><tr><td>Si oui, préciser :</td><td></td><td>---</td></tr><tr><td>Anaérobies</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td></td></tr><tr><td>Si oui, préciser :</td><td></td><td>---</td></tr><tr><td>Legionella pneumophila</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>---</td></tr><tr><td>Mycoplasma pneumoniæ</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>---</td></tr><tr><td>Chlamydophila pneumoniæ</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>---</td></tr><tr><td>Bacille de Koch</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>---</td></tr><tr><td>Autres bactéries</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td></td></tr><tr><td>Si oui, préciser :</td><td></td><td>---</td></tr></table>

- Cause fungique : ☐ Oui ☐ Non ☐ Non connu

• Si oui, précisez :

- Virus : ☐ Oui ☐ Non ☐ Non connu

• Si oui, précisez :

PCR liquide pleural (kit maison) : ☐ Positif ☐ Négatif ☐ Non fait

- Si positif :

- Germe identifié : ☐ Oui ☐ Non

<table><thead><tr><th>Germe retrouvé</th><th>Réponse</th><th>CMI (µg/ml)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Streptococcus pneumoniæ</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>---</td></tr><tr><td>Streptocoque β-hémolytiques</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>---</td></tr><tr><td>Streptocoque du groupe milleri</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>---</td></tr><tr><td>Autres streptocoques</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td></td></tr><tr><td>Si oui, préciser :</td><td></td><td>---</td></tr><tr><td>Staphylococcus aureus résistant à la méticilline</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>---</td></tr><tr><td>Staphylococcus aureus sensible à la méticilline</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>---</td></tr><tr><td>Autres coccï Gram positif</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td></td></tr><tr><td>Si oui, préciser :</td><td></td><td>---</td></tr><tr><td>Hæmophilus Influenzæ</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>---</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>Entérobactéries</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — —, —</td></tr><tr><td>Pseudomonas sp.</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — —, —</td></tr><tr><td>Autres bacilles Gram négatif</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td></td></tr><tr><td>Si oui, préciser :</td><td></td><td>— — —, —</td></tr><tr><td>Anaérobies</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td></td></tr><tr><td>Si oui, préciser :</td><td></td><td>— — —, —</td></tr><tr><td>Legionella pneumophila</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — —, —</td></tr><tr><td>Mycoplasma pneumoniæ</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — —, —</td></tr><tr><td>Chlamydophila pneumoniæ</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — —, —</td></tr><tr><td>Bacille de Koch</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td>— — —, —</td></tr><tr><td>Autres bactéries</td><td>☐ Oui ☐ Non</td><td></td></tr><tr><td>Si oui, préciser :</td><td></td><td>— — —, —</td></tr></table>

☐ Cause fungique : ☐ Oui ☐ Non ☐ Non connu

• Si oui, précisez :

☐ Virus : ☐ Oui ☐ Non ☐ Non connu

• Si oui, précisez :

# 10- Examens paracliniques à l'entrée :

## 10.1- Échographie thoracique :

☐ Oui ☐ Non

Si oui :

Date de l'examen : __ / __ / 20 __

Latéralité de l'épanchement :

☐ Droite

☐ Gauche

☐ Bilatéral

Présence de cloisons : ☐ Oui ☐ Non

Épanchement :

☐ Échogène

☐ Anéchogène

Hauteur de l'épanchement (nombre d'EIC) : __

Épaisseur de l'épanchement (cm) : __, __
## 10.2- Radiographie thoracique :

☐ Oui ☐ Non

Si oui :

Date de l'examen : __ / __ / 20 __

Type de foyer : ☐ Unilatéral

☐ Bilatéral

Epanchement libre : ☐ Oui ☐ Non

Volume épanchement :

☐ 1/3

☐ 1/2

☐ 2/3

☐ Complet

## 11- Prise en charge :

Date de début d'administration des antibiotiques : __ / __ / 20 __

Heure (H0) de début d'administration des antibiotiques : __ : __

Administration de fibrinolytique : ☐ Oui ☐ Non ☐ Non connu

Drain productif à 24 h : ☐ Oui ☐ Non ☐ Non connu

Si oui, quantité de liquide évacué depuis la pose (ml) : ____

Drain productif à 48 h : ☐ Oui ☐ Non ☐ Non connu

Si oui, quantité de liquide évacué depuis la pose (ml) : ____

Drain productif à 72 h : ☐ Oui ☐ Non ☐ Non connu

Si oui, quantité de liquide évacué depuis la pose (ml) : ____

## 12 - Résultats des dosages des antibiotiques :

Date de début d'administration des antibiotiques : __ / __ / 20 __

Heure (H0) de début d'administration des antibiotiques : __ : __

<table><thead><tr><th rowspan="3"></th><th colspan="4">SANG</th></tr><tr><th colspan="2">Amoxicilline</th><th colspan="2">Acide clavulanique</th></tr><tr><th>[libre] mg/L</th><th>[total] mg/L</th><th>[libre] mg/L</th><th>[total] mg/L</th></tr></thead><tbody><tr><th>H0</th><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><th>H0,5</th><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><th>H1</th><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><th>H2</th><td></td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>H3</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>H4</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>H8</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>H24</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>H72</td><td></td><td></td><td></td></tr></table>

<table><thead><tr><th rowspan="3"></th><th colspan="4">PLÈVRE</th></tr><tr><th colspan="2">Amoxicilline</th><th colspan="2">Acide clavulanique</th></tr><tr><th>[libre] mg/L</th><th>[total] mg/L</th><th>[libre] mg/L</th><th>[total] mg/L</th></tr></thead><tbody><tr><td>H0</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>H0,5</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>H1</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>H2</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>H3</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>H4</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>H8</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>H24</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>H72</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

## 13- Fin d'étude :

Date de fin d'étude : __ / __ / 20 __

Type de fin d'étude :

☐ Fin normale de suivi à J3

☐ Sortie d'étude anticipée

Evolution à 72 h :

Favorable sous traitement médical : ☐ Oui ☐ Non

Prise en charge chirurgicale (débridement) : ☐ Oui ☐ Non

Si sortie d'étude anticipée, motif :

Inclusion à tort : ☐ Oui ☐ Non

Retrait du consentement : ☐ Oui ☐ Non

Décès du patient : ☐ Oui ☐ Non

Date du décès : __ / __ / 20 __

Autre motif : ☐ Oui ☐ Non

Si oui, préciser :
VII-3- Annexe 3 :

<table><caption>Tableau 13 : Valeurs des concentration sériques (mg/l) en amoxicilline (forme totale/forme libre).</caption><thead><tr><th>Sujet</th><th>1</th><th>2</th><th>3</th><th>5</th><th>6</th><th>7</th><th>8</th><th>9</th><th>10</th><th>11</th><th>12</th><th>Moyenne ± écart-type</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">H0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>4,08</td><td>0</td><td>3,43</td><td>0</td><td>0,21</td><td>0,70 ± 1,52</td></tr><tr><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>3,3</td><td>0</td><td>3,16</td><td>0</td><td>0</td><td>0,59 ± 1,31</td></tr><tr><td rowspan="2">H0,5</td><td>41,8</td><td>49</td><td>49,9</td><td>25,5</td><td>34,4</td><td>91,6</td><td>81,1</td><td>89,2</td><td>53,8</td><td>41,4</td><td>121</td><td>61,7 ± 29,6</td></tr><tr><td>35,6</td><td>41,8</td><td>54,1</td><td>24,3</td><td>33,7</td><td>79,6</td><td>70,5</td><td>87,5</td><td>51,3</td><td>41,2</td><td>116</td><td>57,8 ± 27,7</td></tr><tr><td rowspan="2">H1</td><td>14,7</td><td>20,2</td><td>52,6</td><td>39,2</td><td>20,8</td><td>81,1</td><td>66,2</td><td>78,4</td><td>30,5</td><td>35,9</td><td>51,6</td><td>44,7 ± 23,3</td></tr><tr><td>12,6</td><td>19,1</td><td>55</td><td>28,7</td><td>18,7</td><td>77,4</td><td>57,9</td><td>64,7</td><td>29,2</td><td>33</td><td>38,3</td><td>39,5 ± 21,2</td></tr><tr><td rowspan="2">H2</td><td>5,2</td><td>13,5</td><td>43,8</td><td>32,6</td><td>10,1</td><td>38,1</td><td>40,8</td><td>48,9</td><td>15,5</td><td>20,3</td><td>17,5</td><td>26,0 ± 15,2</td></tr><tr><td>4,81</td><td>12,6</td><td>48,9</td><td>21,3</td><td>7,97</td><td>38,9</td><td>36,9</td><td>47</td><td>14,6</td><td>20,7</td><td>16,8</td><td>24,6 ± 15,6</td></tr><tr><td rowspan="2">H3</td><td>2,03</td><td>12,3</td><td>36,1</td><td>16,4</td><td>5,79</td><td>27,9</td><td>29,3</td><td>41,2</td><td>11,3</td><td>11,3</td><td>7,3</td><td>18,3 ± 13,2</td></tr><tr><td>1,68</td><td>12,1</td><td>31,6</td><td>11,1</td><td>5,15</td><td>24,3</td><td>26,3</td><td>34,8</td><td>10,3</td><td>10,9</td><td>7,13</td><td>15,9 ± 11,2</td></tr><tr><td rowspan="2">H4</td><td>0,8</td><td>10,8</td><td>30,7</td><td>4,5</td><td>3,23</td><td>17,5</td><td>22,1</td><td>29,9</td><td>6,67</td><td>6,29</td><td>3,96</td><td>12,4 ± 10,9</td></tr><tr><td>0,93</td><td>10</td><td>22,7</td><td>3,84</td><td>2,71</td><td>14,4</td><td>20,1</td><td>25</td><td>6</td><td>5,78</td><td>3,23</td><td>10,4 ± 8,71</td></tr><tr><td rowspan="2">H8</td><td>0,16</td><td>8,05</td><td>2,97</td><td>2,1</td><td>1,84</td><td>3,37</td><td>6,8</td><td>13,3</td><td>1,63</td><td>2,87</td><td>8,94</td><td>4,73 ± 4,01</td></tr><tr><td>0</td><td>7,23</td><td>2,07</td><td>1,88</td><td>1,69</td><td>2,6</td><td>6,1</td><td>12</td><td>1,49</td><td>2,58</td><td>6,92</td><td>4,05 ± 3,57</td></tr><tr><td rowspan="2">H24</td><td>0,12</td><td>14,9</td><td>12,6</td><td><u>302*</u></td><td>16,4</td><td>3,09</td><td>.</td><td>14,8</td><td>0,974</td><td>7,63</td><td>64,5</td><td>15,0 ± 19,6</td></tr><tr><td>0</td><td>13,3</td><td>8,26</td><td><u>217*</u></td><td>14,4</td><td>2,13</td><td>.</td><td>15,7</td><td>0,896</td><td>7,17</td><td>76,3</td><td>15,4 ± 23,6</td></tr><tr><td rowspan="2">H72</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>18,3</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>13,2</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>15,8 ± 3,61</td></tr><tr><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>14,4</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>10,3</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>12,4 ± 2,90</td></tr><tr><td rowspan="2">AUC 0-8 (h.mg.l<sup>-1</sup>)</td><td>41,47</td><td>108,6</td><td>227</td><td>106,8</td><td>60,44</td><td>223,1</td><td>230,2</td><td>294,9</td><td>97,37</td><td>100,7</td><td>151,8</td><td>149,3 ± 82,0</td></tr><tr><td>34,2</td><td>99,4</td><td>209,7</td><td>79,44</td><td>54,15</td><td>202,2</td><td>205,2</td><td>260,6</td><td>91,22</td><td>96,56</td><td>132,6</td><td>133,2 ± 74,3</td></tr></tbody></table>

<footnote>* Valeurs aberrantes sur probable contamination de l'échantillon par la perfusion d'antibiotiques. Ces valeurs n'ont pas été prises en compte pour le calcul de la moyenne des concentrations sériques à H24.</footnote>
<table><caption>**Tableau 14 : Valeurs des concentrations pleurales (mg/l) en amoxicilline (forme totale/forme libre).**</caption><thead><tr><th>Sujet</th><th>1</th><th>2</th><th>3</th><th>5</th><th>6</th><th>7</th><th>8</th><th>9</th><th>10</th><th>11</th><th>12</th><th>Moyenne ± écart-type</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">H0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>10,4</td><td>0</td><td>9,27</td><td>0</td><td>0,084</td><td>1,80 ± 3,98</td></tr><tr><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>10,9</td><td>0</td><td>8,16</td><td>0</td><td>0</td><td>1,73 ± 3,90</td></tr><tr><td rowspan="2">H0,5</td><td>14,1</td><td>6,08</td><td>46,6</td><td>11,3</td><td>0,161</td><td>0</td><td>20</td><td>0,592</td><td>14,1</td><td>0,54</td><td>44,9</td><td>14,4 ± 16,9</td></tr><tr><td>11,5</td><td>5,4</td><td>39,7</td><td>9,67</td><td>0,1</td><td>0</td><td>18,6</td><td>0,496</td><td>12</td><td>0,326</td><td>43,3</td><td>12,8 ± 15,4</td></tr><tr><td rowspan="2">H1</td><td>16,1</td><td>9,88</td><td>53,7</td><td>7,47</td><td>0,184</td><td>0,07</td><td>36,8</td><td>1,92</td><td>19,6</td><td>0,65</td><td>69,8</td><td>19,7 ± 23,8</td></tr><tr><td>13,9</td><td>9,06</td><td>49,4</td><td>7,1</td><td>0,274</td><td>0,03</td><td>33,1</td><td>1,76</td><td>16,7</td><td>0,574</td><td>51,1</td><td>16,6 ± 19,3</td></tr><tr><td rowspan="2">H2</td><td>11</td><td>14,1</td><td>41</td><td>11,9</td><td>0,856</td><td>0,659</td><td>44,63</td><td>4,41</td><td>24,3</td><td>5,76</td><td>25,5</td><td>16,7 ± 15,3</td></tr><tr><td>9,19</td><td>12,9</td><td>40,6</td><td>10,5</td><td>0,765</td><td>0,66</td><td>39,9</td><td>4,4</td><td>21,6</td><td>6,37</td><td>20</td><td>15,2 ± 14,1</td></tr><tr><td rowspan="2">H3</td><td>6,7</td><td>17</td><td>34,6</td><td>10,9</td><td>3,13</td><td>4,36</td><td>42,6</td><td>7,19</td><td>18</td><td>7,84</td><td>11,2</td><td>14,9 ± 12,7</td></tr><tr><td>6,62</td><td>15,8</td><td>36,7</td><td>8,89</td><td>2,98</td><td>3,62</td><td>36,7</td><td>7,07</td><td>16,9</td><td>5,82</td><td>8,94</td><td>13,6 ± 12,2</td></tr><tr><td rowspan="2">H4</td><td>2,16</td><td>17,3</td><td>33,7</td><td>16,6</td><td>4,45</td><td>5,21</td><td>40,1</td><td>8,5</td><td>13,6</td><td>12</td><td>7,53</td><td>14,7 ± 12,1</td></tr><tr><td>3,66</td><td>14,5</td><td>33,2</td><td>12,6</td><td>4,29</td><td>3,85</td><td>25,6</td><td>7,91</td><td>12,4</td><td>7,5</td><td>7,15</td><td>12,1 ± 9,47</td></tr><tr><td rowspan="2">H8</td><td>1,27</td><td>26</td><td>8,84</td><td>11</td><td>2,1</td><td>0,636</td><td>22,2</td><td>10,3</td><td>5,78</td><td>6,34</td><td>3,54</td><td>8,91 ± 8,33</td></tr><tr><td>1,77</td><td>25,7</td><td>8,52</td><td>8,67</td><td>2,35</td><td>0,576</td><td>20,6</td><td>9,94</td><td>5,39</td><td>3,66</td><td>4,43</td><td>8,33 ± 7,99</td></tr><tr><td rowspan="2">H24</td><td>PI</td><td>34,9</td><td>33,3</td><td>8,25</td><td>6,2</td><td>0,669</td><td>.</td><td>.</td><td>4,99</td><td>5,64</td><td>13,4</td><td>13,4 ± 13,3</td></tr><tr><td>PI</td><td>31,5</td><td>27,8</td><td>5,61</td><td>6,04</td><td>0,526</td><td>.</td><td>.</td><td>2,58</td><td>5,81</td><td>15,4</td><td>11,9 ± 11,8</td></tr><tr><td rowspan="2">H72</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>5,06</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>5,06</td></tr><tr><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>4,14</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>4,14</td></tr><tr><td rowspan="2">AUC 0-8 (h.mg.l<sup>-1</sup>)</td><td>44,76</td><td>136,8</td><td>241,1</td><td>97,55</td><td>19,53</td><td>19,39</td><td>272,1</td><td>55,19</td><td>111,9</td><td>57,04</td><td>137,4</td><td>108,4 ± 84,6</td></tr><tr><td>44,67</td><td>125,9</td><td>234,2</td><td>78,39</td><td>19,43</td><td>15,09</td><td>243,7</td><td>52,69</td><td>100,8</td><td>38,85</td><td>115,6</td><td>97,2 ± 79,2</td></tr></tbody></table>

PI = prélèvement insuffisant.
<table><caption>**Tableau 15** : Valeurs des concentrations sériques (mg/l) en acide clavulanique (forme totale/forme libre).</caption><thead><tr><th>Sujet</th><th>1</th><th>2</th><th>3</th><th>5</th><th>6</th><th>7</th><th>8</th><th>9</th><th>10</th><th>11</th><th>12</th><th>Moyenne ± écart-type</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">H0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0,635</td><td>0</td><td>0,154</td><td>0</td><td>0</td><td>0,07 ± 0,19</td></tr><tr><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0,466</td><td>0</td><td>0,095</td><td>0</td><td>0</td><td>0,05 ± 0,14</td></tr><tr><td rowspan="2">H0,5</td><td>5,21</td><td>3,09</td><td>7,32</td><td>5,52</td><td>2,43</td><td>5,46</td><td>6,07</td><td>5,83</td><td>6,29</td><td>3,55</td><td>27,7</td><td>7,13 ± 6,98</td></tr><tr><td>3,49</td><td>2,86</td><td>5,55</td><td>2,29</td><td>2,17</td><td>4,43</td><td>4,52</td><td>5,28</td><td>3,73</td><td>2,69</td><td>9,5</td><td>4,23 ± 2,09</td></tr><tr><td rowspan="2">H1</td><td>2,82</td><td>1,53</td><td>5,19</td><td>3,1</td><td>1,56</td><td>5,4</td><td>5,13</td><td>4,59</td><td>3,57</td><td>3,17</td><td>5,41</td><td>3,77 ± 1,47</td></tr><tr><td>1,5</td><td>1,76</td><td>5,79</td><td>1,38</td><td>1,34</td><td>4,32</td><td>3,71</td><td>4,21</td><td>1,88</td><td>2,29</td><td>5,57</td><td>3,07 ± 1,70</td></tr><tr><td rowspan="2">H2</td><td>1,13</td><td>1,1</td><td>4,35</td><td>2,62</td><td>0,867</td><td>2,53</td><td>3,21</td><td>3</td><td>1,66</td><td>2,1</td><td>2,66</td><td>2,29 ± 1,05</td></tr><tr><td>0,486</td><td>1,16</td><td>5,39</td><td>1,13</td><td>0,714</td><td>2,39</td><td>2,18</td><td>2,76</td><td>1,09</td><td>1,26</td><td>2,52</td><td>1,92 ± 1,39</td></tr><tr><td rowspan="2">H3</td><td>0,484</td><td>0,98</td><td>3,82</td><td>1,14</td><td>0,459</td><td>1,89</td><td>2,61</td><td>2,07</td><td>1,09</td><td>1,28</td><td>1,3</td><td>1,56 ± 0,99</td></tr><tr><td>0,23</td><td>0,76</td><td>3,76</td><td>0,482</td><td>0,44</td><td>1,5</td><td>1,69</td><td>2</td><td>0,491</td><td>0,842</td><td>1,12</td><td>1,21 ± 1,02</td></tr><tr><td rowspan="2">H4</td><td>0,184</td><td>0,812</td><td>1,96</td><td>0,45</td><td>0,313</td><td>1,29</td><td>1,8</td><td>1,41</td><td>0,531</td><td>0,747</td><td>0,678</td><td>0,925 ± 0,60</td></tr><tr><td>0,157</td><td>0,75</td><td>1,44</td><td>0,21</td><td>0,298</td><td>1,06</td><td>1,24</td><td>1,48</td><td>0,267</td><td>0,602</td><td>0,517</td><td>0,73 ± 0,50</td></tr><tr><td rowspan="2">H8</td><td>0</td><td>0,8</td><td>0,325</td><td>0,21</td><td>0,171</td><td>0,444</td><td>0,6</td><td>0,585</td><td>0,13</td><td>0,246</td><td>0,751</td><td>0,39 ± 0,27</td></tr><tr><td>0</td><td>0,75</td><td>0,271</td><td>0,11</td><td>0,13</td><td>0,431</td><td>0,35</td><td>0,553</td><td>0,051</td><td>0,209</td><td>0,927</td><td>0,34 ± 0,30</td></tr><tr><td rowspan="2">H24</td><td>0</td><td>0,94</td><td>4,01</td><td><u>39,5*</u></td><td>1,24</td><td>0,431</td><td>.</td><td>0,484</td><td>0,022</td><td>0,162</td><td>8,24</td><td>1,73 ± 2,74</td></tr><tr><td>0</td><td>0,96</td><td>3,85</td><td><u>2,01*</u></td><td>1,01</td><td>0,394</td><td>.</td><td>0,586</td><td>0,019</td><td>0,213</td><td>5,18</td><td>1,36 ± 1,86</td></tr><tr><td rowspan="2">H72</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>1,3</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>0,484</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>0,89 ± 0,58</td></tr><tr><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>0,51</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>0,499</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>0,50 ± 0,01</td></tr><tr><td rowspan="2">AUC 0-8 (h.mg.l<sup>-1</sup>)</td><td>6,43</td><td>8,4</td><td>21,27</td><td>10,39</td><td>4,84</td><td>15,31</td><td>18,56</td><td>16,12</td><td>10,2</td><td>9,89</td><td>25,06</td><td>13,3 ± 6,43</td></tr><tr><td>3,66</td><td>8,05</td><td>20,41</td><td>4,54</td><td>4,25</td><td>12,86</td><td>12,83</td><td>15,36</td><td>5,65</td><td>7,09</td><td>15,71</td><td>10,0 ± 5,65</td></tr></tbody></table>

<footnote>* Valeurs aberrantes sur probable contamination de l'échantillon par la perfusion d'antibiotiques. Ces valeurs n'ont pas été prises en compte pour le calcul de la moyenne des concentrations sériques à H24.</footnote>
<table><caption>Tableau 16 : Valeurs des concentrations pleurales (mg/l) en acide clavulanique (forme totale/forme libre).</caption><thead><tr><th>Sujet</th><th>1</th><th>2</th><th>3</th><th>5</th><th>6</th><th>7</th><th>8</th><th>9</th><th>10</th><th>11</th><th>12</th><th>Moyenne ± écart-type</th></tr></thead><tbody><tr><td>H0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>1,2</td><td>0</td><td>0,446</td><td>0</td><td>0</td><td>0,15 ± 0,37</td></tr><tr><td></td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>1,01</td><td>0</td><td>0,205</td><td>0</td><td>0</td><td>0,11 ± 0,30</td></tr><tr><td>H0,5</td><td>3,28</td><td>0,639</td><td>7,3</td><td>1,69</td><td>0</td><td>0,284</td><td>2,01</td><td>0,273</td><td>1,55</td><td>0,061</td><td>4,6</td><td>1,97 ± 2,29</td></tr><tr><td></td><td>1,49</td><td>0,565</td><td>5,87</td><td>0,818</td><td>0</td><td>0,297</td><td>1,62</td><td>0,31</td><td>0,616</td><td>0,043</td><td>3,81</td><td>1,40 ± 1,84</td></tr><tr><td>H1</td><td>2,9</td><td>1,09</td><td>9,8</td><td>0,772</td><td>0,158</td><td>0,327</td><td>3,29</td><td>0,419</td><td>1,74</td><td>0,104</td><td>6,46</td><td>2,46 ± 3,09</td></tr><tr><td></td><td>1,68</td><td>0,952</td><td>6,98</td><td>0,304</td><td>0,181</td><td>0,334</td><td>2,37</td><td>0,399</td><td>1,11</td><td>0,12</td><td>6,16</td><td>1,87 ± 2,43</td></tr><tr><td>H2</td><td>1,71</td><td>1,47</td><td>6,6</td><td>1,23</td><td>0,226</td><td>0,472</td><td>3,88</td><td>0,542</td><td>2,36</td><td>0,616</td><td>3,13</td><td>2,02 ± 1,91</td></tr><tr><td></td><td>0,997</td><td>1,18</td><td>5,38</td><td>0,549</td><td>0,257</td><td>0,425</td><td>2,8</td><td>0,58</td><td>1,23</td><td>0,615</td><td>2,79</td><td>1,53 ± 1,55</td></tr><tr><td>H3</td><td>1,26</td><td>1,61</td><td>4,59</td><td>1,38</td><td>0,37</td><td>0,61</td><td>3,84</td><td>0,716</td><td>1,58</td><td>0,875</td><td>1,71</td><td>1,69 ± 1,34</td></tr><tr><td></td><td>0,53</td><td>1,16</td><td>4,03</td><td>0,622</td><td>0,333</td><td>0,589</td><td>2,68</td><td>0,788</td><td>0,795</td><td>0,924</td><td>2,01</td><td>1,31 ± 1,14</td></tr><tr><td>H4</td><td>0,477</td><td>1,58</td><td>3,28</td><td>0,875</td><td>0,434</td><td>0,694</td><td>3,18</td><td>0,787</td><td>0,99</td><td>1,13</td><td>1,17</td><td>1,33 ± 0,99</td></tr><tr><td></td><td>0,348</td><td>1,48</td><td>3,66</td><td>0,409</td><td>0,364</td><td>0,551</td><td>2,5</td><td>0,747</td><td>0,472</td><td>0,881</td><td>1,46</td><td>1,17 ± 1,06</td></tr><tr><td>H8</td><td>0,114</td><td>1,17</td><td>0,462</td><td>0,902</td><td>0,232</td><td>0,551</td><td>1,74</td><td>0,673</td><td>0,215</td><td>0,713</td><td>0,695</td><td>0,68 ± 0,47</td></tr><tr><td></td><td>0,108</td><td>1,69</td><td>0,413</td><td>0,407</td><td>0,2</td><td>0,567</td><td>1,32</td><td>0,629</td><td>0,161</td><td>0,62</td><td>0,527</td><td>0,60 ± 0,49</td></tr><tr><td>H24</td><td>0</td><td>2,48</td><td>2,94</td><td>0,858</td><td>0,433</td><td>0,818</td><td>.</td><td>.</td><td>0,178</td><td>0,259</td><td>1,02</td><td>0,99 ± 1,03</td></tr><tr><td></td><td>0,16</td><td>2,48</td><td>3,13</td><td>0,385</td><td>0,374</td><td>0,72</td><td>.</td><td>.</td><td>0,128</td><td>0,213</td><td>1,17</td><td>0,97 ± 1,10</td></tr><tr><td>H72</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>0,582</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>0,582</td></tr><tr><td></td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>0,258</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>.</td><td>0,258</td></tr><tr><td>AUC 0-8 (h.mg.l<sup>-1</sup>)</td><td>8,21</td><td>11,71</td><td>31,31</td><td>8,03</td><td>2,3</td><td>4,31</td><td>22,92</td><td>5,02</td><td>9,04</td><td>5,85</td><td>16,3</td><td>11,36 ± 8,86</td></tr><tr><td></td><td>4,62</td><td>10,41</td><td>27,56</td><td>3,64</td><td>2,08</td><td>3,92</td><td>17,21</td><td>4,95</td><td>4,72</td><td>5,09</td><td>16,03</td><td>9,11 ± 7,97</td></tr></tbody></table>
PK-Plèvre. Étude de la diffusion de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique dans le liquide pleural au cours des pleurésies infectieuses communautaires. Une analyse non compartimentale.

**Introduction** : Les pleurésies infectieuses ont une incidence en augmentation constante et sont source d'une morbi-mortalité importante. L'antibiothérapie systémique est la base de la prise en charge, associée à l'évacuation du liquide pleural. Les données concernant la diffusion pleurale des antibiotiques actuellement utilisés dans les pleurésies infectieuses communautaires sont rares. L'objectif principal de cette étude était d'évaluer la diffusion pleurale de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique chez les patients présentant une pleurésie infectieuse compliquée ou à risque de complication et nécessitant un drainage thoracique.

**Matériel et méthodes** : Les patients majeurs hospitalisés au CHU Amiens-Picardie pour une pleurésie infectieuse communautaire nécessitant un drainage thoracique ont été inclus. La cinétique de diffusion de l'association amoxicilline-acide clavulanique (2000/400 mg) a été étudiée sur des échantillons de liquide pleural et de sérum prélevés de manière répétée sur les 8 premières heures après la première injection, puis un dosage résiduel était effectué à 24 heures. Une analyse pharmacocinétique non compartimentale a été utilisée : l'aire sous la courbe des concentrations sériques et pleurales en fonction du temps a été estimée à l'aide de la méthode des trapèzes et le rapport des aires sous la courbe a été calculé, reflet de la diffusion pleurale des antibiotiques.

**Résultats** : Onze patients ont été inclus entre avril 2019 et juin 2023. La diffusion pleurale après la première administration était de 79,2 ± 42,6 % pour l'amoxicilline totale et de 80,7 ± 45,7 % pour l'amoxicilline libre, de 85,0 ± 43,3 % pour l'acide clavulanique totale et de 88,5 ± 40 % pour l'acide clavulanique libre. La variabilité inter-individuelle était importante. L'élimination pleurale des formes libres était 1,65 fois plus lente pour l'amoxicilline et 1,86 fois plus lente pour l'acide clavulanique par rapport à l'élimination sérique. Les concentrations résiduelles pleurales à 24 heures étaient augmentées de 43 % pour l'amoxicilline libre et de 61 % pour l'acide clavulanique libre, par rapport aux valeurs obtenues à 8 heures, reflet de l'accumulation pleurale au cours du temps. La diffusion pleurale des antibiotiques n'était corrélée à aucun des facteurs cliniques ou paracliniques étudiés, ni au succès de la prise en charge médicale.

**Conclusion** : Les résultats obtenus étaient en faveur d'une bonne diffusion pleurale de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique au cours des pleurésies infectieuses communautaires avec une importante variabilité inter-individuelle. La modélisation pharmacologique des données recueillies nous permettra peut-être d'identifier un facteur prédictif de la diffusion pleurale des antibiotiques.

**Mots-clés** : Pleurésie infectieuse ; Empyème ; Amoxicilline ; Acide clavulanique ; Pharmacocinétique.

PK-Plèvre. Study of pleural fluid penetration of amoxicillin and clavulanic acid during community-acquired pleural infection. A non-compartmental analysis.

**Introduction** : Pleural infection have a steadily increasing incidence and is associated with significant morbidity and mortality. Systemic antibiotic therapy and pleural fluid drainage are the cornerstone of management. Data regarding the pleural distribution of currently used antibiotics in community-acquired infectious pleurisies are scarce. The main aim of this study was to assess the pleural distribution of amoxicillin and clavulanic acid in patients with complicated infectious pleurisies or those at risk of complications requiring chest tube drainage.

**Material and methods** : Adult patients admitted at the CHU Amiens-Picardie for community-acquired pleural infections and who required a chest tube insertion were included. The diffusion kinetics of the amoxicillin-clavulanic acid combination (2000/400 mg) were studied using repeated samples of pleural fluid and serum collected over the first 8 hours after the initial injection, followed by residual concentration measurement at 24 hours. Non-compartmental pharmacokinetic analysis was employed: areas under the curve of serum and pleural concentrations as a function of time were estimated using the trapezoidal method, and the ratio of these areas was calculated as a reflection of the pleural diffusion of antibiotics.

**Results** : Eleven patients were included between April 2019 and June 2023. Pleural diffusion after the first administration was 79,2 ± 42,6% for total amoxicillin and 80,7 ± 45,7% for free amoxicillin, 85,0 ± 43,3 % for total clavulanic acid and 88,5 ± 40 % for free clavulanic acid. Inter-individual variability was significant. Pleural elimination of free forms was 1,65 times slower for amoxicillin and 1,86 times slower for clavulanic acid compared to serum elimination. Pleural residual concentrations at 24 hours were increased by 43% for free amoxicillin and 61% for free clavulanic acid, compared to the values obtained at 8 hours, reflecting pleural accumulation over time. The pleural diffusion of antibiotics was not correlated with any of the clinical, sonographical or biological factors studied, nor with the success of medical treatment.

**Conclusion** : The results obtained were in favor of a good pleural penetration of amoxicillin and clavulanic acid during community-acquired pleural infection with a significant inter-individual variability. Pharmacological modeling of the collected data may allow us to identify a predictive factor of the pleural diffusion of antibiotics.

**Keywords** : Pleural Infection ; Empyema ; Pharmacokinetic ; Amoxicillin ; Clavulanic Acid.