# L’observation

Un homme, âgé de 73 ans, se présentait aux urgences pour fièvre et purpura des membres inférieurs. Il avait pour principal antécédent un syndrome de l’intestin irritable post infectieux, avec prédominance de diarrhées, évoluant depuis 7 ans, compliqué d’un amaigrissement de 12kg (explorées à plusieurs reprises en gastro-entérologie avec coloscopie et scanner abdominopelvien normaux), ainsi que des œdèmes des membres inférieurs évoluant depuis 4 ans (explorés en lymphologie, avec lympho-scintigraphie retrouvant une insuffisance lymphatique minime).

Il ne rapportait pas d’antécédent familial notable (mère décédée à 98 ans ; père décédé à 87 ans avec maladie d’Alzheimer ; un frère en bonne santé). Célibataire sans enfants, il était retraité après avoir travaillé comme banquier. Il ne présentait pas d’exposition alcoolo-tabagique. Il rapportait de multiples séjours touristiques en Afrique, Asie du Sud Est, Suisse et États-Unis.

Son traitement habituel comprenait du tégument de graine d’ispaghul (Spagulax®, un sachet matin et soir), du lopéramide (2mg matin midi et soir) et du racecadotril (100mg matin, midi et soir). L’examen clinique montrait des œdèmes des membres inférieurs mous et prenant le godet remontant jusqu’aux lombes (Fig. 1
                     ), sans reflux hépato-jugulaire ni souffle valvulaire cardiaque.

La biologie montrait : CRP 314mg/L, natrémie 127mmol/L, créatininémie 80μmol/L, hémoglobine 13,6g/dL, leucocytes 10,0G/L (polynucléaires neutrophiles 8,9G/L ; polynucléaires éosinophiles 0,0G/L ; polynucléaires basophiles 0,04G/L ; lymphocytes 0,95G/L ; monocytes 0,21G/L), plaquettes à 271G/L. Les ANCA et les anticorps antinucléaires étaient négatifs. Sur l’électrophorèse des protéines sériques, les protides étaient à 27g/L, l’albuminémie à 7,7g/L et les gammaglobulines à 2,8g/L, sans pic visible. Le dosage pondéral des immunoglobulines montrait des IgG à 2,54g/L, des IgA à 1,03g/L et des IgM à 0,98g/L, avec des chaînes légères libres sériques kappa à 25,5mg/L et lambda à 21,5mg/L. La recherche de cryoglobulinémie était négative. Le temps de prothrombine était à 66 % avec un facteur V à 86 %. La protéinurie était évaluée sur échantillon d’urines à 0,054g/mmol de créatininurie.

Les hémocultures étaient positives à Escherichia coli et l’examen cytobactériologique des urines stérile. Le scanner abdominopelvien injecté ne retrouvait pas de foyer digestif ou biliaire. La biopsie du purpura mettait en évidence un discret infiltrat inflammatoire péri-capillaire composé de lymphocytes et de polynucléaires neutrophiles, sans leucocytoclasie et sans nécrose fibrinoïde pariétale, sans dépôts d’IgG, A, M ou de C3 en immunofluorescence directe. Un traitement antibiotique par céfotaxime 1g×3 par jour pendant 7 jours permettait la résolution de la fièvre et la régression complète du syndrome inflammatoire biologique, sans récidive du purpura.

Une nouvelle hospitalisation était organisée pour rechercher une porte d’entrée digestive à la bactériémie. Les selles étaient pâteuses (6 sur l’échelle de Bristol) avec un poids moyen à 637 grammes par 24 heures. La calorimétrie fécale retrouvait une fuite énergétique évaluée à 517kcal/24h (n : 80–200kcal/24h), composée de lipides 43 % (23,3g/24h), protides 27 % (4,01g/24h) et de glucides 30 % (36g/24h). La clairance de l’alpha-1-antitrypsine était évaluée à 770mL/j (n<20). Les coprocultures, la parasitologie des selles et la recherche de Tropheryma whipplei étaient négatives. Les anticorps de la maladie cœliaque étaient négatifs. La calprotectine fécale était normale à 57μg/gramme de selles. La coloscopie était normale et la gastroscopie retrouvait une hernie hiatale, sans anomalie histologique notable (absence d’atrophie villositaire duodénale ; coloration rouge Congo négative). La vidéo-capsule montrait quelques lymphangiectasies du jéjunum (Fig. 2
                     ) également décrites à la lympho-IRM de l’intestin grêle. L’échographie cardiaque (ETT) était sans anomalie notable. Un examen simple permettait d’évoquer le diagnostic.

# L’avis de l’experte

Philine Witkowski-Durand-Viel, Institut du cancer de Montpellier

Il s’agissait d’un homme de 74 ans sans facteur de risque ou expositions familiales ou professionnelles, ni prises de toxiques. On notait les voyages en Afrique, Amérique et Asie.

Les éléments cliniques clés étaient :
                        
                           •
                           un tableau digestif de diarrhées chroniques (7 ans) ;
                        
                        
                           •
                           un tableau œdémateux des membres inférieurs plus récent (4 ans) ;
                        
                        
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                           malgré les œdèmes, un amaigrissement de 12kg. Se surajoutait un tableau aigu fébrile et inflammatoire entièrement résolutif, en lien avec un sepsis à E. coli, avec un purpura non thrombopénique secondaire à l’infection, la biopsie étant en faveur d’une péri-capillarite.

Sur le plan biologique, on retenait :
                        
                           •
                           une hypoprotidémie et hypoalbuminémie profonde ;
                        
                        
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                           une hypogammaglobulinémie en IgG, avec IgA et IgM normales ;
                        
                        
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                           une lymphopénie légère, non recontrôlée, sans autre anomalie de la NFS.

On pouvait donc mettre en lien les œdèmes avec l’hypoprotidémie, l’aspect des œdèmes en Fig. 1 étant compatible. L’épisode infectieux aigu pouvait être la conséquence de l’immunosuppression secondaire avec une probable translocation digestive. Concernant l’hypoprotidémie, il n’y avait pas d’argument pour une perte rénale (protéinurie négative), pas d’insuffisance hépatocellulaire (facteur V normal, pas d’anomalie hépatique morphologique), pas de cause cardiaque (ETT normale). L’électrophorèse ne montrait pas de pic et il n’y avait pas de déséquilibre des chaînes légères. On s’orientait donc vers une perte protéique d’origine digestive, ce qui était rapidement confirmé par la confirmation de la diarrhée (poids des selles), et de son caractère exsudatif (taux très élevés de protéines et stéatorrhée) [1], la clairance de l’alpha-1-antitrypsine très élevée ne laissant pas de doute sur la présence d’une entéropathie exsudative [1]. Au bilan endoscopique, on ne trouvait pas d’arguments macroscopiques ou histologiques pour une maladie de Crohn, une maladie cœliaque ou une maladie de Ménétrier. Le seul élément anormal était la présence des lymphangiectasies jéjunales confirmées à la lympho-IRM et à la vidéo-capsule. Ceci était en faveur d’une entéropathie exsudative secondaire à des lymphangiectasies digestives. Il s’agissait donc d’en rechercher les causes, primitive ou secondaires [1,2]. À titre systématique dans le bilan de diarrhées chronique et d’entéropathie, il manquait quelques examens clés « simples » : TSH, sérologie VIH, bilan carentiel, immunofixation des protéines sériques, imagerie thoracique.

Parmi les étiologies de lymphangiectasies digestives, on pouvait éliminer d’emblée les pathologies cardiaques ou malformations du canal thoracique (ETT normale, pas d’antécédent chirurgicaux ou traumatiques). Les compressions extrinsèques du réseau lymphatique par adénopathies ou fibrose rétropéritonéale étaient également improbables au vu d’un scanner abdominopelvien décrit comme normal. On ne pouvait éliminer les compressions extrinsèques au niveau thoracique. On reprenait donc de manière systématique :

## Les causes infectieuses de lymphangiectasies, principalement chroniques

L’infection par le VIH peut s’associer à des entéropathies avec lymphangiectasies digestives, avec des tableaux aggravés en association à des infections à mycobactéries [3]. Dans ce contexte, le terrain et la lymphopénie sont suspects. Une sérologie VIH est indiquée.

Une tuberculose reste possible soit par compression extrinsèque en lien avec des adénopathies médiastinales, soit par atteinte digestive. Je note cependant l’absence de fièvre ou autres signes systémiques, étonnante pour une durée d’évolution si longue ; et l’absence de granulome sur les biopsies digestives [3,4].

On se doit également d’évoquer les parasitoses associées à l’immunosuppression notamment la cryptococcose pouvant s’associer à des lymphangiectasies digestives [5], non recherchées en systématique sur la parasitologie des selles. Les parasitoses classiques (giardiase, anguillulose) sont moins probables au vu de l’évolution prolongée, de la parasitologie négative et de l’absence d’éosinophilie. On évoque également une filariose pouvant être responsable de lymphangiectasies [2], sachant les séjours en zone à risque et les œdèmes des membres inférieurs, mais le tableau n’est pas typique d’un éléphantiasis.

La recherche de maladie de Whipple était négative et je n’ai aucun autre élément clinique.

## Les pathologies inflammatoires et auto-immunes responsables de lymphangiectasies

La sarcoïdose ne peut être éliminée en l’absence d’imagerie thoracique, mais on note l’absence de granulome aux biopsies digestives. Un dosage de l’enzyme de conversion de l’angiotensine pourrait orienter vers ce diagnostic. Une amylose AA ou AL n’était pas retenue ici, en l’absence d’anomalie histologique, de déséquilibre des chaînes légères et d’absence de syndrome inflammatoire biologique prolongé. Enfin, il n’y avait pas de signes cliniques, biologiques ou histologique en faveur d’une connective ou d’une vascularite.

## Les lymphangiectasies d’origine tumorale

Les cancers solides et les hémopathies de haut grade semblaient peu probables au vu de la durée d’évolution prolongée avec un état général relativement conservé, de l’absence de cytopénies et de l’imagerie abdominale normale. Une imagerie thoracique vérifiant l’absence de compression thoracique extrinsèque serait nécessaire.

Une hémopathie maligne de bas grade type macroglobulinémie de Waldenström est décrite en association avec les lymphangiectasies intestinales [6,7], avec notamment des taux d’IgM totales normales [6]. En l’absence d’immunofixation, ce diagnostic restait possible au vu des pertes digestives importantes en gammaglobulines : en effet on note des IgM étonnamment normales malgré le taux très bas d’immunoglobulines. Les biopsies digestives normales ne permettaient pas d’éliminer ce diagnostic [6]. Les délais d’évolution étaient compatibles.

## Maladie de Waldmann

Aussi appelée lymphangiectasies intestinales primitives, la maladie de Waldmann reste un diagnostic rare mais plausible malgré l’âge. Des découvertes à l’âge adulte sont décrites avec un tableau clinique et paraclinique compatible, y compris le risque infectieux associé [8,9]. Il n’y a cependant pas « d’examen simple » pour orienter, puisqu’il s’agit d’un diagnostic d’élimination.

Plusieurs diagnostics restent donc possibles au vu des données rapportées ici : infection par le VIH, tuberculose, sarcoïdose, hémopathie de bas grade et maladie de Waldmann. Cependant la formulation du titre oriente fortement : « Wald » signifiant forêt en allemand et « Strom » ruisseau, la maladie de Waldenström (« forêt » cachée par le « ruisseau » de la fuite digestive des gammaglobulines), permet d’expliquer ce titre de manière complète. Je demande donc une immunofixation à la recherche d’une gammapathie monoclonale à IgM.

# La démarche diagnostique des auteurs

L’élévation de la clairance de l’alpha-1-antitrypsine confirmait le diagnostic d’entéropathie exsudative [10]. Le recueil de selles réalisé sans inhibiteur de pompe à protons orientait vers une origine entérique et non gastrique à la fuite protéique. La présence de lymphangiectasies intestinales, la stéatorrhée, la lymphopénie et l’absence d’érosion digestive étaient en faveur d’une origine lymphatique à l’entéropathie exsudative [10]. L’âge du patient, l’absence d’antécédent familial et l’absence d’atteinte extra-digestive plaidaient plutôt contre une origine génétique à l’entéropathie exsudative (comme par exemple dans le syndrome de CHAPLE avec mutation perte de fonction du gène codant pour le CD55 à l’origine d’une hyper-activation du complément, de thromboses et d’entéropathie exsudative avec lymphangiectasies intestinales) [10,11]. L’échographie cardiaque permettait d’éliminer un obstacle au retour lymphatique (péricardite constrictive notamment). L’absence de pic décrit à l’électrophorèse des protéines sériques n’excluait pas une gammapathie monoclonale à titre faible, particulièrement dans un contexte d’hypogammaglobulinémie. L’immunofixation retrouvait une immunoglobuline monoclonale d’isotype IgM kappa. Le myélogramme décrivait une moelle de richesse préservée, sans infiltration lymphoplasmocytaire. La cytométrie de flux permettait la détection d’une population lymphocytaire B (CD19+CD20+CD5−) monotypique kappa, de phénotype CD25+CD10−CD103−CD22faible compatible avec une maladie de Waldenström, quantifiée à 2 % des leucocytes sanguins et 1 % des éléments médullaires. La recherche de la mutation L265P de MYD88 par biologie moléculaire était positive dans le sang et dans la moelle. La recherche de dépôt d’immunoglobuline ou d’une infiltration lymphoplasmocytaire sur les biopsies digestives était négative. Un traitement associant du rituximab et du cyclophosphamide (six cures) avec un régime alimentaire strict (riche en protéines et en triglycérides à chaînes moyennes et contrôlé en lipides) permettait la régression complète des diarrhées et partielle de la fuite protéique digestive (disparition complète des œdèmes et albuminémie à 31g/L).

# La discussion

L’atteinte digestive dans la maladie de Waldenström est rare mais peut révéler l’hémopathie lymphoïde [6,12]. L’entéropathie exsudative peut être la conséquence de dépôt de chaînes légères d’immunoglobuline (amylose digestive) ou liée à l’infiltration lymphoplasmocytaire digestive, avec production locale d’une IgM monoclonale, dont le dépôt peut altérer la muqueuse digestive et dont le drainage dans les canaux lymphatiques intestinaux peut entraîner hyperviscosité et obstruction avec lymphangiectasie secondaire [6,12]. L’atteinte digestive de la maladie de Waldenström a été rapportée y compris pour des concentrations sériques faibles de l’immunoglobuline monoclonale, comme illustré dans le cas rapporté ici [6]. La démonstration histologique des dépôts d’IgM ou de l’infiltration lymphoplasmocytaire peut être rendue difficile par les difficultés d’accès endoscopique des lésions digestives responsables de l’entéropathie exsudative [6,12]. D’un point de vue nosologique, en l’absence d’infiltration lymphoplasmocytaire médullaire ou digestive démontrée à l’histologie, il convient plutôt de retenir dans notre observation le diagnostic d’immunoglobuline monoclonale IgM de signification digestive plutôt que celui de maladie de Waldenström [13]. Ainsi la découverte d’une immunoglobuline monoclonale IgM au cours du bilan étiologique d’une entéropathie exsudative doit faire discuter son imputabilité dans l’atteinte digestive en l’absence d’autre cause identifiée.

Explications sur le titre – Le médecin interniste suédois Jan Gösta Waldenström a décrit pour la première fois en 1944 la maladie qui porte son nom, caractérisée par la présence d’une immunoglobuline monoclonale IgM et d’une infiltration lymphoplasmocytaire médullaire supérieure à 10 %. « Wald » peut être traduit en Allemand par « forêt » et « Strom » par ruisseau. Les diarrhées qui révèlent l’entéropathie exsudative peuvent également s’apparenter au « ruisseau » qui cache la « forêt » de lymphangiectasies.