# Incidence des complications digestives lors du traitement intensif des leucémies aiguës myéloïdes

Ornesta Bezhani

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Ornesta Bezhani. Incidence des complications digestives lors du traitement intensif des leucémies aiguës myéloïdes. Hématologie. 2024. dumas-04766966

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THÈSE POUR LE DIPLOME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE
Spécialité Hématologie Clinique

Soutenue publiement le 24 octobre 2024

Par Ornesta BEZHANI

Née le 27/03/1995

Incidence des complications digestives lors du traitement intensif des
leucémies aiguës myéloïdes

Président du jury :
Monsieur le Professeur Jean-Pierre MAROLLEAU

Membres du jury :
Monsieur le Professeur Mathurin FUMERY
Monsieur le Docteur Clément BRAULT

Directeur de thèse :
Madame le Docteur Delphine LEBON
### Monsieur le Professeur Jean-Pierre MAROLLEAU

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Chef du Service Hématologie clinique et cellulaire
Chef du Pôle "Oncopôle"

Vous me faites l'honneur d'avoir accepté de présider ce jury de thèse. Je vous remercie de votre encadrement pendant toutes ces années d'internat, de toutes les opportunités de formation qui n'auraient pas été possibles sans votre soutien et de votre aide pendant la réalisation de ce travail. Merci pour la transmission de votre savoir, votre passion pour l'hématologie est profondément inspirante.

### Monsieur le Professeur Mathurin FUMERY

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Gastro-entérologie

Vous me faites l'honneur de juger ce travail de thèse. Je vous remercie d'apporter votre expérience précieuse à la critique de ce travail. Soyez assuré de mon profond respect et de ma plus grande reconnaissance.

### Monsieur le Docteur Clément BRAULT

Maître de Conférences des Universités - Praticien Hospitalier
Médecine Intensive – Réanimation

Je te remercie d'avoir accepté de participer au jury de cette thèse. Merci pour ta bienveillance tout au long du semestre en réanimation et de ta disponibilité pendant les moments difficiles en garde. Merci pour tout ce que tu m'as appris ; le stage n'aurait pas été aussi passionnant si tu n'avais pas été là. J'espère qu'on aura l'occasion de travailler ensemble à nouveau !
Madame le Docteur Delphine LEBON

Praticien Hospitalier

Hématologie clinique et thérapie cellulaire

Merci de m'avoir confié ce projet, de ton encadrement précieux, tes conseils avisés et ton soutien tout au long de ce travail, dans les moments difficiles et pas que.

Merci pour tout ce que tu m'as appris depuis le début de mon internat, d'avoir toujours pris le temps de répondre à mes questions et d'avoir été là quand il n'y avait personne d'autre.

Merci pour la rigueur que tu m'as transmise et qui fait de moi une meilleure médecin aujourd'hui.

Merci pour ta patience tout au long de cette dernière ligne droite et tes encouragements lors des moments de doute existentielle !

C'est un plaisir et un privilège de travailler ensemble.
A tous ceux qui ont contribué à l'élaboration de ce projet et qui ont rendu ce travail possible. Aux ARCs des centres participants pour leur aide dans le recueil et la correction des données et à la DRCI du CHU d'Amiens pour le soutien logistique et les analyses statistiques.

A toute l'équipe d'hématologie d'Amiens, pour votre accueil et bienveillance pendant les débuts difficiles de l'internat, pour votre encadrement, pour tout ce que vous m'avez appris, pour votre transmission de rigueur et passion pour l'hématologie. Hâte de vous retrouver bientôt !

A tous les amis globules de la Team Blood, anciens et nouveaux, pour les bons moments partagés ensemble, les aventures au G4 et le soutien à travers toutes les péripéties de l'internat. Ne changez jamais !

A Intissar, pour ton amitié et ton soutien infaillible dans les bons et les mauvais moments, sans lequel je n'aurais jamais pas pu mener à bien cette thèse. Merci pour les longues discussions passionnantes et ton éternel encouragement. Je suis bien consciente de la chance que j'ai d'avoir une amie comme toi dans ma vie !

A la dream team des bébés réanimateurs, Camille, Pierre et Maxime, d'avoir fait le semestre de réa un des meilleurs de mon internat. Merci des fous rires, des recommandations de playlist, des soirées bowling (sans tenir rigueur de mon manque de talent), les tasses imprimées de citations phares et toutes les belles aventures partagées depuis.

A Ioanna, ma première acolyte de la fac et la seule à qui je n'ai pas à expliquer mes habitudes de méditerranéenne. Merci d'avoir été là pour moi depuis le début, entre les sorties du soir au Quick, les samedis à la BFM et de ne pas tenir rigueur des messages que je t'envoie avec 2 mois de retard. Merci pour ces 10 ans d'amitié, j'ai hâte qu'on se revoie bientôt !

A Edlira, d'être la grande sœur que j'ai toujours rêvé d'avoir et Sébastien, d'être le confrère qui a cru en moi depuis le début. Merci pour votre confiance, vos mots d'encouragements, votre soutien inconditionnel et les belles leçons de vie. Merci de m'avoir fait partie de votre famille, je ne l'oublierai pas même si nous sommes loin.

A Ionis et Dorentin, pour votre joie, bonne humeur, toutes les aventures partagées depuis 10 ans et toutes celles à venir !
A tous ceux que j'ai croisés au cours de ma formation et qui ont contribué, de près ou de loin, à mon parcours. Bien que je ne puisse pas tous vous nommer ici, merci de votre soutien, votre encouragement et votre inspiration.

A mes parents, d'avoir encouragé mes rêves depuis toujours, sans qui je ne serais pas là aujourd'hui. J'espère vous avoir rendus fiers.

A Joana, ma petite sœur, ma source d'inspiration éternelle. Merci de tout ce que tu fais pour moi, de me supporter au quotidien, de ton soutien et encouragement inconditionnel, de me tenir la main quand les temps sont durs. Ni moi, ni cette thèse ne serions arrivées jusqu'ici sans toi. Je suis continuellement impressionnée par la personne que tu es devenue et j'ai hâte de voir ce que tu deviendras encore.
# SOMMAIRE

1. ABREVIATIONS .................................................................................................................. 8

2. INTRODUCTION .................................................................................................................. 9

2.1. Leucémies aiguës myéloblastiques ........................................................................ 9

2.1.1. Epidémiologie ........................................................................................................ 9

2.1.2. Physiopathologie .................................................................................................... 9

2.1.3. Classifications pronostiques ............................................................................ 10

2.1.4. Traitement du sujet jeune .................................................................................. 10

2.1.5. Complications des traitements intensifs .................................................................. 11

2.2. Complications digestives .................................................................................................. 12

2.2.1. Entérocolite du neutropénique ........................................................................ 12

2.2.2. Colites infectieuses.................................................................................................. 18

2.2.3. Colites ischémiques.................................................................................................. 19

2.2.4. Atteinte digestive tumorale .................................................................................. 19

2.3. Objectifs de l'étude .................................................................................................... 20

3. PATIENTS ET METHODES .................................................................................................. 21

3.1. Schéma de l'étude ........................................................................................................ 21

3.2. Critères d'éligibilité .................................................................................................... 22

3.2.1. Critères d'inclusion .................................................................................................. 22

3.2.2. Critères de non-inclusion .................................................................................. 22

3.3. Données recueillies .................................................................................................... 23

3.4. Analyses statistiques .................................................................................................... 25

4. RESULTATS .......................................................................................................................... 26

4.1. Caractéristiques générales de la population ................................................................ 27

4.2. Caractéristiques clinico-biologiques de la LAM au diagnostic .................................... 27

4.3. Caractéristiques des complications digestives de l'induction .................................... 30

4.3.1. Description des signes clinico-biologiques et radiologiques................................ 30

4.3.2. Diagnostics digestifs à l'induction ........................................................................ 31

4.4. Complications digestives des consolidations ................................................................ 32

4.5. Complications digestives des patients réfractaires à l'induction .................................... 34

4.6. Facteurs prédictifs de complication digestive ................................................................ 34

4.7. Données de survie ........................................................................................................ 37

5. DISCUSSION ........................................................................................................................ 38

6. CONCLUSION ........................................................................................................................ 42

7. BIBLIOGRAPHIE .................................................................................................................. 43
# 1. ABREVIATIONS

CD : *Clostridium difficile*

CMV : Cytomégalovirus

CSH : Cellules souches hématopoïétiques

EC : Entérocolite du neutropénique

ECIL : European Conference on Infections in Leukaemia

EVA : Echelle Visuelle Analogique

FISH : Fluorescence in situ hybridization

G-CSF : Granulocyte colony stimulating factor

IQR : Inter-quartile range

LAM : Leucémie aiguë myéloblastique

LAP : Leucémie aiguë promyélocytaire

PCR : Polymerase chain reaction

PNN : Polynucléaires neutrophiles

RC : Rémission complète

SMD : Syndrome myélodysplasique

TDM : Tomodensitométrie

VHB : Virus de l'hépatite B

VHC : Virus de l'hépatite C

VIH : Virus de l'immunodéficience humaine
## 2. INTRODUCTION

### 2.1. Leucémies aiguës myéloblastiques

#### 2.1.1. Epidémiologie

Les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) prises dans leur ensemble sont des hémopathies rares, représentant 1% des cas de cancers. En 2018, leur incidence était estimée à 3428 nouveaux cas en France, soit un taux d'incidence standardisé sur la population mondiale de 3,1 pour 100 000 personne-année chez l'homme et de 2,3 chez la femme [1]. Elles peuvent survenir à tout âge de la vie, mais l'incidence augmente avec l'âge, avec un âge médian au diagnostic de 69 ans chez l'homme et de 72 ans chez la femme [1]. Le pronostic reste sombre avec une mortalité élevée et un taux de survie net standardisé estimé de 27% à 5 ans. Ce taux diffère fortement selon l'âge au diagnostic, avec un taux de survie à 5 ans de 69 % à 30 ans à 6 % à 80 ans. Cependant, il existe une amélioration régulière de la survie depuis 1990, plus marquée chez les sujets plus jeunes [2], probablement en lien avec les avancées thérapeutiques des protocoles de traitements et des soins de support associés.

#### 2.1.2. Physiopathologie

Les LAM sont des hémopathies hétérogènes dont la physiopathologie reste complexe. Classiquement, il est décrit une hiérarchie clonale de la leucémogenèse, avec une cellule souche hématopoïétique acquérant des propriétés d'auto-renouvellement, bloquée dans sa différenciation et échappant aux mécanismes de régulation du cycle cellulaire [3]. Ainsi, selon le modèle à 2 étapes de Gilliland, la transformation tumorale d'un progéniteur hématopoïétique nécessite la survenue de deux évènements, un bloquant la différenciation et un induisant la prolifération et la croissance [4]. Séparément, ces évènements oncogéniques sont insuffisants pour provoquer la survenue d'une leucémie aiguë, mais l'association entre une mutation touchant les facteurs de transcription (ex. *AML1-ETO*) et une activant les voies de signalisation responsables de prolifération cellulaire (ex. *FLT3*) aboutit à la survenue de leucémie aiguë dans des modèles murins [5].

Les avancées technologiques en termes de séquençage à haut débit ont permis d'étayer le paysage moléculaire des anomalies génétiques associées aux LAM. Des catégories supplémentaires de gènes impliqués dans la leucémogenèse ont été mises en évidence, notamment ceux impliqués dans la régulation de la méthylation de l'ADN, modifiant la chromatine ou gènes du complexe de la cohésine ou du spliceosome [6]. Ces éléments ont
permis d'approfondir et affiner les connaissances sur la physiopathologie des LAM au-delà du modèle à 2 étapes, en intégrant les notions d'hématopoïèse clonale de signification indéterminée, de modifications épigénétiques et du rôle du micro-environnement [7].

### 2.1.3. Classifications pronostiques

La première classification des leucémies aiguës a été proposée en 1976 par le groupe Franco-Américano-Britannique (FAB), dans le but d'homogénéiser leur description selon des caractéristiques morphologiques et cytochimiques [8]. Le développement des techniques de cytométrie en flux a permis la mise en place d'approches combinées, intégrant l'immunophénotypage aux caractéristiques cytologiques afin d'affiner la classification des LAM [9]. Les caractéristiques cytogénétiques au diagnostic, puis les différentes anomalies moléculaires, seules ou en association, permettent de stratifier le risque de la LAM, avec un impact différent sur l'évolution de la maladie et la survie globale des patients [10, 11].

Les classifications moléculaires des LAM ont évolué en intégrant ces notions progressivement avec les dernières recommandations de l'European LeukemiaNet (ELN) de 2022 [12]. Par rapport à sa version précédente de 2017, la classification de 2022 intègre, en plus des caractéristiques moléculaires au diagnostic, la notion de réponse au traitement initial et l'évaluation précoce de maladie résiduelle comme élément important de la stratification pronostique.

### 2.1.4. Traitement du sujet jeune

L'objectif de traitement des LAM du sujet jeune est curatif, avec obtention d'une rémission complète (RC) par une phase initiale d'induction, puis des cures de consolidation pour approfondir et maintenir une réponse durable.

En cas d'hyperleucocytose initiale, un traitement cytoréducteur par hydroxyurée peut être initié avant les traitements spécifiques de LAM afin de limiter le risque de complication à type de syndrome de lyse tumorale ou leucostase clinique, associée de façon indépendante à une augmentation de la mortalité [13].

Le traitement d'induction pour les patients en bon état général, jugés aptes à recevoir un traitement intensif, consiste en un protocole de chimiothérapie intraveineuse associant une anthracycline (daunorubicine ou idarubicine) pendant 3 jours et de la cytarabine pendant 7 jours [12].
En première ligne de traitement, l'adjonction d'une thérapie ciblée par midostaurine, un inhibiteur de tyrosine kinase multicible, est validée et permet une amélioration de la survie globale et de la survie sans évènement chez des patients âgés de 18-59 ans [14]. L'utilisation de molécules ciblant d'autres mutations, comme les inhibiteurs de *IDH1* et *IDH2* est en cours d'étude de phase 3 dans les cas de LAM nouvellement diagnostiquées [15].

D'autres thérapies ciblées, comme le gemtuzumab-ozogamicin (GO), un anticorps-drogue conjugué [16] ou la formulation liposomale de daunorubicne et cytarabine, le CPX-351 [17] ont montré un intérêt dans certaines catégories de LAM.

Nous ne détaillerons pas plus les traitements non utilisés dans notre étude.

Après obtention d'une RC, la poursuite du traitement associe généralement entre 1 et 3 cures de consolidation à base de cytarabine fortes doses. Pour les patients ayant reçu un inhibiteur de *FLT3* lors de la phase d'induction, du GO ou CPX-351, ces molécules peuvent également être intégrées dans les protocoles de consolidation.

Pour les patients ayant une LAM de pronostic défavorable ou intermédiaire, ou avec une maladie résiduelle mesurable en cytométrie en flux ou en biologie moléculaire, l'intensification de traitement par allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) reste le choix recommandé de traitement.

En cas de maladie réfractaire, les protocoles de traitement de rattrapage, décevants et non consensuels, associent le plus souvent la cytarabine avec ou sans anthracycline ; la fludarabine associée à l'idarubicine, cytarabine et des thérapies ciblées selon les modalités mentionnées précédemment [12].

Les modalités de réalisation de l'allogreffe, ses complications ainsi que les protocoles de traitement pour les patients inaptes à un traitement intensif et la prise en charge particulière des leucémies aiguës promyélocytaires, ne seront pas abordés ici.

### 2.1.5. Complications des traitements intensifs

Les traitements intensifs mentionnés ci-dessus induisent à chaque cycle une immunodépression profonde et une neutropénie de haut risque infectieux. La prise en charge de ces épisodes infectieux a connu de nombreux progrès et elle est actuellement très codifiée et encadrée par les recommandations de l'ECIL [18, 19]. La chimiothérapie par anthracycline induit plus spécifiquement une toxicité cardiaque dose-dépendante, pouvant se manifester par un tableau d'insuffisance cardiaque, survenant dans la plupart des cas
pendant la première année de traitement [20]. Les stratégies actuelles de prise en charge consistent dans la limitation de la dose cumulée d'anthracycline, l'utilisation de formulations liposomales et le traitement symptomatique et cardioprotecteur pour les patients développant une insuffisance cardiaque [21]. Le profil de toxicité de la cytarabine dépend de sa dose et ses modalités d'administration. En dehors des cytopénies, les principaux effets secondaires sont cutanés avec éruption maculo-papuleuse ; oculaires avec kérato-conjonctivite ; hépatiques avec hyperbilirubinémie ; digestifs avec diarrhées et mucite modérée et plus rarement, une toxicité sur le système nerveux central a été décrite [22]. Les complications digestives seront détaillées plus précisément dans le paragraphe ci-dessous.

## 2.2. Complications digestives

Le tractus digestif est un des sites les plus fréquemment atteints chez les patients traités par chimiothérapie, notamment en période de neutropénie. L'atteinte peut être infectieuse et documentée : bactérienne (colite à *Clostridium difficile* (CD), virale (*Cytomégalovirus* (CMV), *Adénovirus*, *Norovirus*, *Rotavirus*); entérocolite du neutropénique (EC); ischémique; localisation spécifique de la LAM ou purement iatrogène. Des tableaux cliniques moins spécifiques comme les péritonites, les cholécystites ou les occlusions digestives peuvent également être rencontrés. Les symptômes cliniques et aspects radiologiques présentés ne sont pas toujours propres à chaque atteinte digestive et il existe peu de documentation décrivant chaque atteinte digestive spécifiquement.

### 2.2.1. Entérocolite du neutropénique

#### a) Définition et historique

L'EC ou typhlite (du grec « typhlon », signifiant *cæcum*) est une complication potentiellement grave en contexte de neutropénie. Elle est caractérisée par une atteinte inflammatoire, nécrosante et hémorragique du tractus digestif bas, atteignant le plus souvent l'iléon, le cæcum et le colon ascendant [23].

Les premières descriptions d'EC datent de 1976 chez des enfants, avec une série de 50 autopsies de patients en cours de traitement d'induction pour des leucémies aiguës. La principale cause de décès était une infection et, dans 46% des cas, une atteinte distincte
d'EC était décrite [24]. Chez des patients adultes, l'EC a été décrite pour la première fois en 1979 sur les pièces opératoires de 2 patients traités pour lymphome T et LAM ayant présenté un tableau de douleur abdominale fébrile et pris en charge chirurgicalement [25]. Les données de la littérature sur l'EC consistent principalement d'études rétrospectives et de rapports de cas, avec des taux d'incidence très variables selon les équipes, allant de 0.8% [26] à 26% [27]. Une méta-analyse de 21 études chez des patients adultes hospitalisés pour hémopathie maligne, chimiothérapie intensive de cancer solide et aplasie médullaire retrouvait un taux d'incidence globale de 5.3% [28]. Les taux de mortalité varient également selon les séries, mais restent élevés de 30 à 50% [29]. Une cohorte rétrospective plus récente de patients adultes traités de façon intensive pour une LAM retrouvait un taux de mortalité à 30 jours imputé à l'EC de 23% et 8% des patients avaient nécessité un transfert en unité de soins intensifs [30]. Cette hétérogénéité est due à l'absence de consensus sur les critères diagnostiques utilisés jusqu'en 2005 [28].

## b) Facteurs de risque

L'EC a été plus fréquemment décrite chez les patients atteints de leucémie aiguë, mais existe également dans les lymphomes, les cancers solides et en contexte d'immunodépression profonde, comme les infections par le VIH ou après greffe de CSH [31-33]. Les facteurs de risque associés à la survenue d'EC sont principalement : le traitement par cytarabine et anthracyclines dans le cadre des leucémies aiguës, les pathologies digestives préexistantes comme les diverticules, l'atteinte digestive tumorale, les antécédents de chirurgie digestive. D'autres molécules de chimiothérapie utilisées en oncologie solide ont également été impliquées, comme les taxanes (docetaxel, paclitaxel), les sels de platine et la vinorelbine [34].

## c) Physiopathologie

La physiopathologie de l'EC reste mal connue et multifactorielle. La principale hypothèse est la survenue de lésions de la muqueuse intestinale, qui en contexte de neutropénie prolongée, favorisent la prolifération et la translocation de germes d'origine digestive. La production locale d'endotoxines bactériennes favorise la survenue d'œdème, de thromboses *in situ*, d'hypoperfusion de la paroi digestive et des lésions de nécrose dans un processus auto-entretenu. La survenue de lésions de la muqueuse peut être la conséquence de toxicité des molécules de chimiothérapie cytotoxique et/ou radiothérapie, de lésions mécaniques, d'hémorragie intra-murale liée à la thrombopénie ou de thrombose microvasculaire dans un contexte de troubles de la coagulation. Il y aurait une première phase d'initiation avec la
formation d'espèces réactives de l'oxygène, suivie d'une réponse inflammatoire médiée par l'activation de NF-κB, une amplification de signal par les cytokines pro-inflammatoires comme TNF-α, interleukine-1β (IL-1β) et interleukine-6 (IL6) promouvant l'inflammation et l'apoptose, une phase d'ulcération favorisant la translocation bactérienne et une phase de cicatrisation avec reconstitution cellulaire. L'altération du microbiote intestinal par la chimiothérapie, l'antibiothérapie prolongée ou la dénutrition joueraient également un rôle [35].

### d) Signes cliniques

Le tableau clinique d'EC est peu spécifique, avec comme symptômes les plus fréquents les douleurs abdominales, les diarrhées et la fièvre. Des complications infectieuses (bactériémie, fongémie, choc septique), locorégionales (perforation colique, péritonite, abcès, fistule) et hémorragiques peuvent être présentes dès le diagnostic [35–37]. Sur le plan biologique, la neutropénie est quasiment toujours présente et des troubles hydroélectrolytiques peuvent être associés [36].

### e) Microbiologie

La documentation microbiologique est souvent polymicrobienne, incriminant des germes d'origine digestive, le plus souvent des entérobactéries (Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter cloacae), des coccï gram positif (Enterococcus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp.), des germes anaérobies et Pseudomonas spp., avec une bactériémie due à ces micro-organismes dans environ 50% des cas [34]. Les infections fongiques sont également rapportées dans l'entérocolite dans environ 6% des cas, majoritairement à Candida, avec un taux de mortalité hospitalière de 82% pour les patients ayant une infection fongique invasive prouvée [38]. Leur incidence peut être plus fréquente, jusqu'à 20% chez les patients neutropéniques admis en réanimation avec un tableau d'entérite associée [39].

### f) Radiologie et endoscopie

Les signes radiologiques de l'EC ont été initialement décrits en échographie abdominale, avec un épaississement de la paroi digestive $≥ 4$ mm ou une échogénicité hétérogène liée à l'œdème [34, 40]. Un épaississement de la paroi digestive $> 10$ mm était associé de façon significative à une mortalité plus élevée [41]. L'échographie est l'examen de choix en pédiatrie devant le caractère non invasif, l'absence d'exposition aux radiations ionisantes et la facilité d'accès. Cependant, il s'agit un examen opérateur-dépendant et d'apport diagnostique limité chez les patients peu échogènes.
Chez l'adulte, l'examen recommandé est la tomodensitométrie (TDM) abdominale avec injection de produit de contraste, permettant une meilleure caractérisation de l'atteinte digestive, l'exclusion des diagnostics différentiels et l'évaluation d'éventuelles complications pouvant nécessiter une prise en charge chirurgicale [34]. Kirkpatrick et al. [42] a été le premier à décrire les aspects scanographiques des différentes complications digestives des patients neutropéniques, avec un épaississement de la paroi intestinale ≥ 4 mm systématique quelle que soit l'atteinte et une médiane d'épaississement de paroi de 7mm (IQR 4–15) chez les patients atteints d'EC. Un épaississement de la paroi intestinale > 10 mm était associé à une atteinte plus sévère et de plus mauvais pronostic.

Les explorations endoscopiques sont rarement réalisables en phase aiguë devant le risque élevé de perforation colique. Les données anatomopathologiques de l'EC proviennent le plus souvent d'autopsies et d'aspects per-opératoires. Macroscopiquement, il est observé un épaississement de la paroi digestive, dilatation de la lumière et des zones d'ulcération et de nécrose. Le cæcum et le colon droit sont quasiment toujours atteints, mais l'atteinte peut également être discontinue sur d'autres segments du tractus digestif [23]. L'implication particulière de la région iléo-caecale serait liée à sa faible vascularisation et sa capacité de distension supérieure au reste du côlon [34].

### g) Critères diagnostiques

Les critères diagnostiques de l'EC établis à partir de la méta-analyse de Gorschlüter en 2005 [28] et précisés par Nesher en 2013 [34] sont résumés dans le tableau 1, intégrant des données cliniques, biologiques et radiologiques.

Les critères majeurs sont : la neutropénie profonde (taux PNN < 0.5 G/L), l'épaississement de la paroi digestive > 4mm en coupe horizontale sur au moins 30mm de longueur et la fièvre. Chez certains patients, la fièvre peut être absente avec plutôt une hypothermie. Les critères mineurs sont : les douleurs abdominales, les crampes, la distension abdominale, les diarrhées ou des saignements digestifs bas. Des prélèvements microbiologiques larges sont nécessaires pour éliminer les autres diagnostics, notamment les colites infectieuses avec réalisation d'une coproculture, recherche de toxines de *Clostridium difficile*, examen virologique et parasitologique des selles.

Le diagnostic d'EC est retenu sur la présence des 3 critères majeurs, associés à au moins 1 critère mineur et l'exclusion des autres diagnostics digestifs.
<table><caption>Tableau 1 : Critères diagnostiques de l'entérocolite du neutropénique</caption><thead><tr><th></th><th></th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Critères majeurs</strong></td><td></td></tr><tr><td>❖ Neutropénie : PNN &lt; 0.5 G/L</td><td></td></tr><tr><td>❖ Fièvre &gt; 38.3°C (ou hypothermie)</td><td></td></tr><tr><td>❖ Épaississement paroi digestive (TDM/échographie) &gt; 4mm coupe horizontale quel que soit le segment intestinal sur au moins 30mm de long</td><td></td></tr><tr><td><strong>Critères mineurs</strong></td><td></td></tr><tr><td>• Douleur abdominale &gt; 3 sur EVA (0–10)</td><td></td></tr><tr><td>• Distension abdominale</td><td></td></tr><tr><td>• Crampes abdominales</td><td></td></tr><tr><td>• Diarrhées</td><td></td></tr><tr><td>• Saignement digestif bas</td><td></td></tr></tbody></table>

### h) Prise en charge

La prise en charge thérapeutique de l'EC a évolué avec l'amélioration des connaissances sur la pathologie mais aucune étude n'a évalué de façon prospective les différentes stratégies de prise en charge. Nesher et al. [34] a proposé un arbre décisionnel (figure 1) de prise en charge plus homogène des EC.

Le traitement est médical en première intention avec instauration d'une antibiothérapie de large spectre active sur *Pseudomonas spp.* et adaptée aux antécédents infectiologiques du patients et aux protocoles de service. En cas de fièvre persistante après 72-96 heures de traitement, mucite sévère et/ou instabilité hémodynamique, l'ajout d'un glycopeptide, un aminoside et un traitement antifongique peut être recommandé d'emblée [43].

La prise en charge chirurgicale est retenue en cas de perforation digestive, hémorragie digestive non contrôlée malgré le support transfusionnel ou en cas d'aggravation clinique malgré un traitement médical optimal [34]. Le report d'une intervention chirurgicale, hors contexte d'urgence, à la sortie d'aplasie pourrait être associé à un meilleur pronostic [44].

Un traitement symptomatique est associé à ces mesures avec mise en repos digestif jusqu'à résolution des symptômes, support nutritionnel par nutrition parentérale, traitement antalgique et support transfusionnel. L'utilisation de G-CSF pourrait être bénéfique chez certains patients. En revanche, la transfusion de concentré granulocytaire n'a pas été étudiée dans ce contexte et doit être évaluée au cas par cas [34].
<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1 : Algorithme de prise en charge des EC selon Nesher [34]</figcaption></figure>
Si possible, l'administration de la prochaine cure de traitement doit être réalisée après résolution complète des symptômes avec parfois, réadaptation du protocole en cas d'imputabilité des molécules de chimiothérapie.

### 2.2.2. Colites infectieuses

#### a) Bactériennes

L'infection à *Clostridium difficile* est une des causes les plus fréquentes de diarrhées d'origine nosocomiale chez les patients neutropéniques [45]. Son incidence varie de 6% [46] à 18% [47] selon les études. La bactérie produit 2 toxines : toxine A (entérotoxine) et toxine B (cytotoxine), responsables de la destruction superficielle de la muqueuse colique et provoquant des symptômes pouvant varier du portage asymptomatique, au diarrhées modérées, jusqu'au tableau de colite pseudomembraneuse et mégacôlon toxique [48].

Les facteurs de risque reconnus sont les hospitalisations répétées, les traitements antibiotiques antérieurs modifiant la flore intestinale commensale, particulièrement les carbapénèmes [47] et bêta-lactamines [49], l'utilisation de chimiothérapies par antimétabolites et alkylants induisant des lésions de la muqueuse colique [50].

Le diagnostic repose sur l'association de critères cliniques et biologiques, dans un contexte évocateur de diarrhées aiguës, avec mise en évidence de la bactérie et ses toxines sur les prélèvements de coproculture, après exclusion d'autres causes de diarrhées.

L'aspect radiologique est caractérisé par un épaississement diffus de la paroi intestinale, souvent > 12mm, une atteinte pancolique fréquente et des nodules intra-pariétaux [42].

La prise en charge thérapeutique repose sur les recommandations de 2021, selon le niveau de sévérité de l'atteinte clinique et la récidive de l'infection [51].

#### b) Virales

Parmi les virus responsables de colite infectieuse chez les patients atteints de cancer, les plus fréquents sont le norovirus, rotavirus, adénovirus et le cytomégalovirus (CMV).

L'infection à CMV peut toucher tout le tractus digestif et le tableau clinique est peu spécifique avec des douleurs abdominales, diarrhées, saignement digestif et fièvre. La recherche de CMV sur le sang périphérique ou sur les prélèvements des selles sont insuffisantes à elles seules pour affirmer le diagnostic. Le diagnostic de certitude est endoscopique, avec mise en évidence d'ulcérations multiples et détection du virus dans les biopsies [52]. Chez les patients immunodéprimés, le risque majeur est l'évolution vers la
maladie à CMV, ce qui justifie des recommandations précises de traitement prophylactique, préemptif et curatif pour ces patients [53].

### c) Parasitaires

Des micro-organismes parasitaires ont également été impliquées dans les causes de diarrhées infectieuses, principalement chez des enfants et des patients immunodéprimés. Les plus fréquemment décrits sont *Entamoeba histolytica*, *Giardia lamblia* et *Cryptosporidium spp*. Les méthodes de détection actuelles reposent surtout sur des techniques de PCR, rapides et réalisables sur un seul prélèvement de selles, avec des techniques multiplex ciblant plusieurs parasites en cours de développement [54].

### 2.2.3. Colites ischémiques

Les colites ischémiques sont retrouvées chez 9 – 24% des patients hospitalisés pour prise en charge de saignement digestif bas, avec une mortalité variant de 4–12% selon les séries. Elles peuvent être la conséquence d'un épisode d'hypotension systémique, diminution du débit cardiaque ou après chirurgie cardiaque. Dans certains cas, il n'est pas retrouvé de cause spécifique à l'ischémie et ces épisodes sont souvent attribués à une atteinte localisée non occlusive.

Le tableau clinique est peu spécifique avec des douleurs abdominales, rectorragies ou diarrhées. La réalisation de TDM permet d'orienter le diagnostic et les explorations endoscopiques sont nécessaires pour évaluer la sévérité de l'atteinte. Tous les segments coliques peuvent être atteints, avec une atteinte plus fréquente du colon gauche. L'atteinte du colon droit ou un tableau de pancolite est associé à une mortalité plus élevée. [55]

Les caractéristiques des colites ischémiques chez les patients atteints d'hémopathie maligne n'ont pas fait l'objet d'études prospectives.

### 2.2.4. Atteinte digestive tumorale

Les atteintes digestives spécifiques des leucémies aiguës sont décrites en anatomopathologie en 15-25% des cas. Ces atteintes sont plus fréquentes au niveau de l'estomac, iléon et colon et peuvent se présenter sous la forme de nodules, plaques, infiltrats diffus ou polypes [56, 57].
## 2.3. Objectifs de l'étude

Aucune étude prospective ne rapporte à ce jour les caractéristiques des complications digestives mentionnées ci-dessus dans une population homogène de patients d'hématologie.

L'objectif principal de notre étude ouverte, prospective, multicentrique était d'évaluer l'incidence des EC en utilisant les critères diagnostiques cliniques et radiologiques proposés par Nesher (TDM abdominale avec injection de produit de contraste) chez les patients avec neutropénie fébrile et troubles digestifs, en cours de traitement intensif pour une LAM.

Les objectifs secondaires étaient principalement descriptifs :

- Évaluer l'incidence des EC après chaque cycle de chimiothérapie (d'induction ou de consolidation).

- Décrire les caractéristiques cliniques, microbiologiques et radiologiques de ces affections.

- Évaluer la morbi-mortalité de ces différentes affections digestives.

- Évaluer l'incidence par TDM abdominale avec injection de produit de contraste des différentes affections digestives (colites infectieuses, colites ischémiques, atteintes spécifiques) chez les patients avec neutropénie fébrile et troubles digestifs, après induction ou consolidation intensive pour LAM et après résolution des symptômes.
# 3. PATIENTS ET METHODES

## 3.1. Schéma de l'étude

Il s'agit d'une étude épidémiologique, prospective, multicentrique, réalisée dans les services d'hématologie des Centre Hospitalier Universitaire Amiens-Picardie, Centre Hospitalier Universitaire Caen et Centre Henri Becquerel Rouen. Les patients adultes atteints de LAM justifiant d'un traitement (induction et consolidations) intensif et répondant aux critères d'inclusion détaillés ci-après ont été inclus entre janvier 2019 et mars 2024. Le consentement libre et éclairé du patient a été recueilli par écrit avant tout examen lié à la recherche.

A l'inclusion, une TDM abdominale était réalisée en cas d'antécédent de pathologie digestive (maladie inflammatoire chronique de l'intestin, cancer digestif) ou en cas de signes digestifs initiaux. Lors du suivi, pendant chaque cure d'induction ou consolidation intensive, une TDM abdominale était réalisée en cas de fièvre persistante après 5 jours d'antibiothérapie bien conduite et présence de signes digestifs, en complément du scanner thoracique à la recherche d'infection fongique préconisé par les recommandations actuelles [18]. L'examen était répété en cas d'aggravation des symptômes ou en cas de suspicion clinique de complication. En cas de mise en évidence d'anomalies, une TDM de réévaluation était réalisée pendant l'intercure pour juger de la régression de la symptomatologie quand cela était possible sans retarder la suite de la prise en charge spécifique de la LAM. Les seules contre-indications à la réalisation d'une TDM abdominale injectée étaient l'insuffisance rénale sévère aiguë ou chronique (clairance créatinine < 30 ml/min) et les antécédents de réaction allergique grave de type anaphylactique aux produits de contraste iodés.

En parallèle, des prélèvements microbiologiques sanguins (hémocultures bactériennes et mycosis) et des selles (bactériologiques, virologiques, parasitologiques) étaient réalisés à chaque cure en cas de fièvre ou signes digestifs à type de diarrhées.

L'évaluation de la réponse de la LAM après l'induction et chaque cure de consolidation était réalisée par prélèvement médullaire selon les modalités de chaque centre. La durée de participation de chaque patient à l'étude était de 9 mois. Le patient sortait de façon anticipée de l'étude en cas d'échec de traitement de rattrapage de la LAM, en cas d'allogreffe de CSH, en cas de modification du protocole thérapeutique par réalisation d'un traitement non intensif et à tout moment si souhaité.
L'ensemble du schéma de l'étude est repris dans le diagramme de flux ci-dessous.

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 2: Schéma de l'étude</figcaption></figure>

## 3.2. Critères d'éligibilité

### 3.2.1. Critères d'inclusion

Les critères d'inclusion comportaient : tout patient avec LAM :

* Majeur (âge ≥ 18 ans)

* Éligible à un traitement intensif (induction puis consolidations) provoquant une neutropénie à haut risque infectieux dans le cadre de la prise en charge d'une LAM

* En état de donner son consentement

* Affilié à un régime de sécurité sociale

### 3.2.2. Critères de non-inclusion

Les critères de non-inclusion comportaient : les patients :

* Mineurs

* Atteints de LAM ne pouvant pas recevoir un traitement intensif

* Atteints de LAM de type leucémie aiguë promyélocytaire (LAP)

* Les femmes enceintes

* Porteurs du VIH, VHB, VHC
* Sous tutelle ou curatelle ou privés de liberté par une décision judiciaire ou administrative

### 3.3. Données recueillies

A l'inclusion, les données démographiques et les principaux antécédents médico-chirurgicaux étaient recueillis à partir des dossiers médicaux des patients. Il était noté : les antécédents cardiologiques (troubles du rythme, insuffisance cardiaque, cardiopathie ischémique, valvulopathie), respiratoires (bronchopneumopathie chronique obstructive, syndrome d'apnée du sommeil, emphysème), cancérologiques, digestifs (maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI), chirurgie digestive, ulcère gastro-duodénal, diverticulose, malabsorption, maladie cœliaque).

Un examen clinique standard ainsi qu'un bilan biologique complet comportant la numération formule sanguine, fonction rénale et hépatique, bilan nutritionnel et inflammatoire étaient réalisés au début de la prise en charge. Une TDM abdominale initiale était réalisée en cas d'antécédent ou tableau clinique évocateur d'atteinte digestive selon les modalités mentionnées précédemment.

Les caractéristiques initiales de l'hémopathie étaient recueillies à partir des données de prélèvements médullaires au diagnostic. Les LAM étaient classifiées initialement selon les critères morphologiques des blastes et la composition cytologique de la moelle, en intégrant ensuite les données de cytogénétique et biologie moléculaire permettant une stratification de risque selon les recommandations d'ELN 2022 [12].

Des visites de suivi en milieu hospitalier étaient réalisées au début de l'induction, puis à chaque cure de consolidation. Le protocole de chimiothérapie utilisé était noté, avec la dose journalière totale en mg/m² pour chaque molécule et le nombre total de jours de traitement. Les mesures générales associées à la prise en charge thérapeutique étaient notées : prise d'antiémétiques, d'inhibiteurs de la pompe à protons, utilisation G-CSF, mise à jeun et recours à la chirurgie. Lors de chaque cure, les données sur l'utilisation des traitements antibiotiques, antiviraux et antifongiques étaient recueillies avec leur durée respective.

La survenue de tout symptôme digestif à type de douleur abdominale, crampe, brûlure, vomissement, diarrhée, la présence concomitante de fièvre ainsi que la sévérité clinique du
tableau était notée pour chaque cure de traitement. Les éléments biologiques associés étaient
recueillis : le bilan sanguin, hémocultures, prélèvements microbiologiques des selles en cas
de diarrhées. En cas de réalisation de TDM abdominale, les différents niveaux d'atteinte
digestive étaient notés avec mesure de l'épaississement de la muqueuse pariétale sur des
différents plans de coupe (horizontale et longitudinale). L'hypothèse étiologique la plus
probable de la colite était saisie, ainsi que les éventuels signes de gravité comme la présence
de pneumopéritoine, occlusion digestive ou péritonite.

Le recours à l'endoscopie digestive avec les résultats macroscopiques et anatomopathologiques en cas de suspicion de colite ischémique ou colite à CMV était également noté.

Les diagnostics d'atteinte digestive suivants étaient retenus sur un faisceau d'arguments cliniques, biologiques et radiologiques :

* EC : selon les critères décrits dans le tableau 1, soit des patients en aplasie fébrile, sans documentation microbiologique ou avec documentation ne permettant pas de retenir un diagnostic de colite infectieuse, présentant un épaississement de la muqueuse digestive > 4mm en coupe horizontale sur au moins 30mm de long à la TDM.

* CD : patients présentant un tableau de diarrhées avec recherche d'antigène et toxines *C. difficile* positives.

* Colite virale : virologie des selles positives ou arguments cliniques ou endoscopiques en faveur d'une colite à CMV.

* Colite parasitaire : documentation microbiologique dans les prélèvements de parasitologie des selles ou recherche de *cryptosporidies* et *microsporidies*.

* Colite ischémique : tableau clinique, radiologique et endoscopique en faveur.

* Atteinte spécifique LAM : documentation d'une localisation tumorale spécifique de LAM.

* Atteinte non spécifique : patients présentant des signes digestifs pour lesquels des prélèvements microbiologiques ou explorations radiologiques n'ont pas été réalisées ou étaient normales ou manquantes, ne permettant pas de préciser un des diagnostics mentionnés ci-dessus.

La visite de fin d'étude était réalisée en consultation, 3 mois après la dernière évaluation de la maladie pour les patients ayant terminé l'étude, ou plus tôt, en hospitalisation en cas de fin d'étude anticipée. Les mêmes éléments cliniques, biologiques et scannographiques
étaient recueillis, ainsi qu'une évaluation de l'atteinte digestive à distance et la présence de séquelles.

**3.4. Analyses statistiques**

Les données de la littérature sur l'incidence des entérocolites sont variables, en l'absence d'études prospectives et peu de cohortes. En se basant sur une méta-analyse de 21 études sur les entérocolites chez des adultes atteints d'hémopathies malignes et cancers solides, l'incidence estimée est de 5% (hypothèse nulle H0 : p0 = 0.05) [28]. Ce taux pourrait être sous-estimé en raison de l'hétérogénéité des critères diagnostiques parmi les différentes études et la réalisation non systématique de TDM abdominale. Si les entérocolites sont une complication fréquente, leur incidence pourrait excéder 10% (hypothèse alternative H1 : p1 > 0.1), par analogie avec les définitions retenues pour caractériser les effets indésirables médicamenteux. La taille de l'étude a été calculée à l'aide d'un test binomial exact unilatéral. En considérant un risque alpha de 5% unilatéral, un effectif de 170 patients permettrait de détecter une différence significative (p1 – p0) de 5% avec une puissance de 80%.

Les variables quantitatives sont décrites à l'aide de la moyenne ± écart type et de la médiane (minimum – maximum). Les variables qualitatives sont décrites par leur fréquence avec un intervalle de confiance de 95%.

Le critère de jugement principal de survenue d'EC chez des patients neutropéniques en aplasie fébrile selon les critères diagnostiques décrits précédemment est évalué par un test binomial exact de proportion. Les critères de jugement secondaires sont principalement descriptifs. La comparaison des variables qualitatives a été réalisée par un test de Chi2 ou test exact de Fisher pour les effectifs de petite taille.

L'ensemble des analyses statistiques ont été réalisées à l'aide du logiciel R version 4.3.2.
## 4. RESULTATS

Entre janvier 2019 et mars 2024, 176 patients étaient éligibles à l'inclusion sur le Centre Hospitalier Universitaire Amiens-Picardie, Centre Hospitalier Universitaire Caen et Centre Henri Becquerel Rouen. Deux d'entre eux n'ont pas été inclus dans l'étude (un patient n'était pas en état de donner son consentement et un patient a été jugé inéligible à la réalisation d'un traitement intensif après réévaluation clinique) et un patient inclus à tort (LAP) a secondairement été exclu.

Les analyses statistiques ont donc finalement été réalisées sur 173 patients (figure 3).

Quarante-huit patients ont terminé l'étude conformément au protocole et 6 patients étaient encore en cours de suivi au moment de l'analyse des données. Les données de la visite de suivi après 3 mois n'étaient pas disponibles pour 119 patients : 27 décès, 50 allogreffes, 1 perdu de vue, 8 réfractaires au traitement et 33 ayant un autre motif de sortie anticipée (dont 13 patients ayant nécessité un changement de protocole de traitement avec poursuite par un traitement non intensif).

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 3 : Diagramme de flux de l'étude</figcaption></figure>
## 4.1. Caractéristiques générales de la population

Les caractéristiques initiales des patients sont résumées dans le tableau 2.

L'âge médian des patients était de 59 ans (IQR 48-66) et la majorité (64%) était des hommes, avec un indice de masse corporelle (IMC) médian de 26 kg/m² (IQR 23.5-29.9).

Un antécédent de cancer, toute cause confondue, était rapporté chez 10% des patients.

Uniquement 2 patients avaient des antécédents digestifs de type MICI, cancer digestif ou diverticulose et 6 patients avaient un antécédent de malabsorption, maladie cœliaque, chirurgie digestive ou ulcère gastro-duodénal.

## 4.2. Caractéristiques clinico-biologiques de la LAM au diagnostic

La majorité (87%) des LAM survenait de novo et 5.2% des patients présentaient une LAM associée à des anomalies de type myélodysplasie. Concernant les caractéristiques initiales de l'hémopathie, il s'agissait d'une LAM indifférenciée dans 45% des cas et LAM à composante monocytaire dans 31% des cas.

Une localisation extra-médullaire digestive était présente chez uniquement 2 patients.

Sur le bilan biologique à l'inclusion, la médiane des leucocytes était de 6 G/L (IQR 2-24), avec une médiane de polynucléaires neutrophiles à 1 G/L (IQR 0.3-3.2) et un taux médian de blastes circulants de 17% (IQR 3-52). Les patients avaient un taux médian d'hémoglobine à 8.9 g/dL (IQR 7.88-10.03) et de plaquettes à 79 G/L (IQR 41-117).

Quasiment tous les patients ont bénéficié d'une analyse cytogénétique au diagnostic, comportant la réalisation d'un caryotype standard et d'une FISH (fluorescence in situ hybridization). Le caryotype était normal dans 47% des cas, avec une classification pronostique initiale basée sur la cytogénétique selon ELN 2022 classant les patients en risque intermédiaire dans 67% des cas, et en risque défavorable dans 22% des cas.

En biologie moléculaire, une mutation *NPM1* était présente dans 27% des cas, une mutation *FLT3-ITD* dans 13% des cas et une mutation *CEBPA* dans 8% des cas. Le panel de séquençage complet a mis en évidence des mutations supplémentaires dans 67% des cas. L'ensemble des données a permis de classer les LAM selon la classification ELN 2022 en risque défavorable dans 40% des cas, intermédiaire en 33% des cas et favorable dans 27% des cas.
<table><caption>Tableau 2 : Caractéristiques initiales des patients</caption><thead><tr><th>Variable</th><th>Patients = 173</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age médian, ans (IQR)</td><td>59 (48-66)</td></tr><tr><td>IMC médian (IQR)</td><td>26.0 (23.5-29.9)</td></tr><tr><td>Sexe, n (%)</td><td></td></tr><tr><td>Femme</td><td>63 (36%)</td></tr><tr><td>Homme</td><td>110 (64%)</td></tr><tr><td>Antécédents, n (%)</td><td></td></tr><tr><td>Cardio-vasculaires</td><td>16 (9.2%)</td></tr><tr><td>Respiratoires</td><td>13 (7.5%)</td></tr><tr><td>Cancérologiques</td><td>18 (10%)</td></tr><tr><td>Digestifs</td><td></td></tr><tr><td>MICI / cancer / diverticulose</td><td>2 (1.2%)</td></tr><tr><td>Malabsorption / maladie cœliaque / chirurgie / UGD</td><td>6 (3.5%)</td></tr><tr><td>Bilan biologique à l'inclusion</td><td></td></tr><tr><td>Leucocytes, médiane, G/L (IQR)</td><td>6 (2-24)</td></tr><tr><td>Polynucléaires neutrophiles</td><td>1.0 (0.3-3.2)</td></tr><tr><td>Taux blastose circulante, %</td><td>17 (3-52)</td></tr><tr><td>Hémoglobine, médiane, g/dL (IQR)</td><td>8.90 (7.88-10.03)</td></tr><tr><td>Plaquettes, médiane, G/L (IQR)</td><td>79 (41-117)</td></tr><tr><td>LAM, n (%)</td><td></td></tr><tr><td>Classification FAB</td><td></td></tr><tr><td>LAM avec différentiation minime (LAM0)</td><td>12 (6.9%)</td></tr><tr><td>LAM sans maturation (LAM1)</td><td>31 (18%)</td></tr><tr><td>LAM avec maturation (LAM2)</td><td>35 (20%)</td></tr><tr><td>Leucémie aiguë myélo-monocytaire (LAM4)</td><td>26 (15%)</td></tr><tr><td>Leucémie aiguë monoblastique/monocytaire (LAM5)</td><td>28 (16%)</td></tr><tr><td>Leucémie aiguë érythroïde (LAM6)</td><td>3 (1.7%)</td></tr><tr><td>Leucémie aiguë megacaryoblastique (LAM7)</td><td>1 (0.6%)</td></tr><tr><td>LAM sans spécificité particulière</td><td>15 (8.7%)</td></tr><tr><td>Classification ELN 2022</td><td></td></tr><tr><td>LAM associées à des anomalies de type myélodysplasie</td><td>9 (5.2%)</td></tr><tr><td>LAM avec mutation de NPM1</td><td>2 (1.2%)</td></tr><tr><td>LAM avec anomalies génétiques récurrentes</td><td>1 (0.6%)</td></tr><tr><td>LAM avec inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11</td><td>6 (3.5%)</td></tr><tr><td>LAM avec t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214</td><td>1 (0.6%)</td></tr><tr><td>LAM avec t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1</td><td>2 (1.2%)</td></tr><tr><td>LAM thérapie-induites</td><td>1 (0.6%)</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>Localisation extra-médullaire digestive, n (%)</td><td>2 (1.2%)</td></tr><tr><td>LAM de novo, n (%)</td><td></td></tr><tr><td>Non</td><td>21 (13%)</td></tr><tr><td>Oui</td><td>139 (87%)</td></tr><tr><td>Non connu</td><td>13</td></tr><tr><td>Analyse cytogénétique, n (%)</td><td></td></tr><tr><td>Caryotype</td><td></td></tr><tr><td>Échec de la cytogénétique</td><td>1 (0.6%)</td></tr><tr><td>Oui</td><td>171 (99%)</td></tr><tr><td>Non connu</td><td>1</td></tr><tr><td>FISH</td><td></td></tr><tr><td>Échec de la cytogénétique</td><td>1 (0.7%)</td></tr><tr><td>Oui</td><td>151 (99%)</td></tr><tr><td>Non connu</td><td>21</td></tr><tr><td>Résultat caryotype</td><td></td></tr><tr><td>Anormal</td><td>91 (53%)</td></tr><tr><td>Normal</td><td>80 (47%)</td></tr><tr><td>Non connu</td><td>2</td></tr><tr><td>Classification pronostique cytogénétique ELN 2022</td><td></td></tr><tr><td>Défavorable</td><td>38 (22%)</td></tr><tr><td>Échec cytogénétique documenté</td><td>1 (0.6%)</td></tr><tr><td>Favorable</td><td>17 (9.9%)</td></tr><tr><td>Intermédiaire</td><td>115 (67%)</td></tr><tr><td>Non connu</td><td>2</td></tr><tr><td>Biologie moléculaire, n (%)</td><td></td></tr><tr><td>Mutation NPM1</td><td>46 (27%)</td></tr><tr><td>Mutation FLT3-ITD</td><td>23 (14%)</td></tr><tr><td>Mutation CEBPA</td><td>13 (8.1%)</td></tr><tr><td>Autre mutation</td><td>112 (67%)</td></tr><tr><td>Classification pronostique moléculaire ELN 2022</td><td></td></tr><tr><td>Défavorable</td><td>69 (40%)</td></tr><tr><td>Favorable</td><td>46 (27%)</td></tr><tr><td>Intermédiaire</td><td>57 (33%)</td></tr></table>
## 4.3. Caractéristiques des complications digestives de l'induction

### 4.3.1. Description des signes clinico-biologiques et radiologiques

Parmi les 173 patients qui ont reçu une induction et ont été analysés, 129 (75%) ont présenté des signes digestifs. Les symptômes les plus fréquents étaient les diarrhées (91%), les douleurs abdominales (45%) et les vomissements (23%). Une distension et des crampes abdominales étaient également présentes dans 6% et 11% des cas respectivement.

En termes de signes de gravité, environ 7% des patients ont présenté des signes d'hémorragie digestive ou de saignement digestif bas et 4 patients avaient des signes cliniques évocateurs d'un tableau d'occlusion digestive.

Un tableau fébrile était associé aux symptômes dans 72% des cas.

Les signes digestifs pendant l'induction sont résumés dans le tableau 3.

<table><caption>Tableau 3 : Signes digestifs pendant l'induction</caption><thead><tr><th>Variable</th><th>N</th><th>Patients = 173</th></tr></thead><tbody><tr><td>Signes digestifs, n (%)</td><td></td><td>129 (75%)</td></tr><tr><td>Douleurs abdominales</td><td>128</td><td>58 (45%)</td></tr><tr><td>Non connu</td><td></td><td>1</td></tr><tr><td>Diarrhées</td><td>121</td><td>110 (91%)</td></tr><tr><td>Non connu</td><td></td><td>8</td></tr><tr><td>Vomissements</td><td>120</td><td>28 (23%)</td></tr><tr><td>Non connu</td><td></td><td>9</td></tr><tr><td>Distension abdominale</td><td>119</td><td>7 (5.9%)</td></tr><tr><td>Non connu</td><td></td><td>10</td></tr><tr><td>Crampes abdominales</td><td>117</td><td>13 (11%)</td></tr><tr><td>Non connu</td><td></td><td>12</td></tr><tr><td>Hémorragie digestive</td><td>120</td><td>9 (7.5%)</td></tr><tr><td>Non connu</td><td></td><td>9</td></tr><tr><td>Saignement digestif bas</td><td>119</td><td>8 (6.7%)</td></tr><tr><td>Non connu</td><td></td><td>10</td></tr><tr><td>Occlusion</td><td>120</td><td>4 (3.3%)</td></tr><tr><td>Non connu</td><td></td><td>9</td></tr><tr><td>Péritonite</td><td>120</td><td>1 (0.8%)</td></tr><tr><td>Non connu</td><td></td><td>9</td></tr><tr><td>Fièvre, n (%)</td><td></td><td>93 (72%)</td></tr></tbody></table>
Concernant la documentation microbiologique, des hémocultures ont été réalisées chez 97 patients parmi les 129 ayant présenté des signes digestifs (75%) et sont revenues positives dans 24.7% des cas. Une bactériémie à coccï gram positif a été mise en évidence chez 14 patients ; une bactériémie à bacilles gram négatif chez 8 patients et 1 patient avait des hémocultures positives à bacilles gram positif, sans précision supplémentaire sur les microorganismes spécifiques incriminés.

Une infection à C. difficile a été confirmée par la recherche d'antigène et de toxines de la bactérie, pour 9 patients. Dans les prélèvements des selles, 1 seul prélèvement virologique est revenu positif à norovirus. Il n'y a pas eu de fongémie, d'infection à CMV ou de parasitose digestive (cryptosporidies et microsporidies) documentées.

Uniquement 5 patients ont bénéficié de la réalisation d'explorations endoscopiques.

Parmi les patients ayant présenté des signes digestifs, 85 ont bénéficié de la réalisation d'une TDM abdominopelvienne. Celle-ci était anormale dans 73% des cas et dans 40% des cas, au moins un signe de gravité évoquant un pneumopéritoine, une occlusion digestive ou un épanchement liquidien intra-abdominal était présent.

### 4.3.2. Diagnostics digestifs à l'induction

L'ensemble des données cliniques, microbiologiques et radiologiques a permis de poser le diagnostic d'EC chez 81 patients (63%) et de CD chez 9 patients (7%). Chez 38 patients, les symptômes digestifs présentés étaient liés à un tableau non spécifique (figure 4).

Trente-huit (22%) ont présenté une instabilité hémodynamique nécessitant un transfert en unité de soins intensifs-réanimation et 15 d'entre eux sont décédés pendant leur séjour.
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 3 : Complications digestives de l'induction</figcaption></figure>

EC : entérocolite du neutropénique ; CD : colite à C.difficile ; CV : colite virale ; NOS : atteinte non spécifique

## 4.4. Complications digestives des consolidations

Cinquante-six patients ont bénéficié de 3 cures de consolidation.

Parmi eux, 30 ont présenté des signes digestifs pendant au moins un des cycles de traitement et sur l'ensemble des cures de consolidations, 33 évènements digestifs ont été notés. Les symptômes les plus fréquents étaient les diarrhées et les douleurs abdominales.

La fièvre était présente dans la moitié des cas (tableau 4).

<table><caption>Tableau 4 : Signes digestifs pendant les consolidations</caption><thead><tr><th>Variable</th><th>Patients = 56</th></tr></thead><tbody><tr><td>Signes digestifs, n (%)</td><td>33 (59%)</td></tr><tr><td>Douleurs abdominales</td><td>11 (33%)</td></tr><tr><td>Diarrhées</td><td>20 (61%)</td></tr><tr><td>Vomissements</td><td>7 (21%)</td></tr><tr><td>Distension abdominale</td><td>0</td></tr><tr><td>Crampes abdominales</td><td>2 (6%)</td></tr><tr><td>Hémorragie digestive</td><td>0</td></tr><tr><td>Saignement digestif bas</td><td>2 (6%)</td></tr><tr><td>Occlusion</td><td>0</td></tr><tr><td>Péritonite</td><td>0</td></tr><tr><td>Fièvre</td><td>15 (45%)</td></tr></tbody></table>
Une documentation microbiologique était présente dans 18% des cas, avec 3 patients ayant présenté une bactériémie à bacilles gram négatif et 3 patients une bactériémie à coccï gram positif. Aucune documentation microbiologique n'a été mise en évidence sur les prélèvements des selles.

Un seul patient a bénéficié de la réalisation d'explorations endoscopiques digestives.

Une TDM abdominale a été réalisée chez 10 patients et elle était anormale pour 6 d'entre eux. Des signes de gravité radiologique étaient présents pour 3 patients : 2 présentaient un épanchement liquidien intra-abdominal et 1 patient avait un pneumopéritoine.

Sur l'ensemble des patients ayant eu des cures de consolidation, 7 ont été transférés en réanimation devant une instabilité hémodynamique et 1 seul patient est décédé pendant son séjour.

Sur l'ensemble des patients ayant présenté des signes digestifs pendant les cures de consolidations, le diagnostic d'EC a été retenu pour 10 d'entre eux (30%). Un patient a présenté un tableau de colite ischémique pendant la 1ère cure de consolidation. Le reste des symptômes digestifs présentés étaient en rapport avec un tableau clinique non spécifique (figure 5), devant l'absence de prélèvements microbiologiques ou explorations radiologiques réalisées.

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Figure 5 : Complications digestives des consolidations**</figcaption></figure>

EC : entérocolite du neutropénique ; CI : colite ischémique ; NOS : atteinte non spécifique
## 4.5. Complications digestives des patients réfractaires à l'induction

Après le cycle d'induction, 22 patients présentaient une maladie réfractaire à la réévaluation médullaire et ont bénéficié d'une cure de chimiothérapie de rattrapage. Onze d'entre eux ont présenté des signes digestifs pendant cette cure. Les symptômes majoritaires étaient : diarrhées dans 55% des cas, douleurs abdominales dans 45% des cas et vomissements dans 27% des cas. Quasiment la moitié des patients ont présenté un tableau fébrile associé. Sept patients ont bénéficié de la réalisation d'une TDM abdomino-pelvienne et celle-ci est revenue anormale dans 57% des cas, avec uniquement 1 patient présentant un épanchement liquidien intra-abdominal associé.

Le diagnostic retenu était celui d'EC pour 4 patients (36%), CD pour 1 patient (9%) et une atteinte non spécifique dans le reste des cas. Un patient a nécessité un transfert en réanimation ; il était vivant à la sortie.

## 4.6. Facteurs prédictifs de complication digestive

Pendant l'induction (tableau 5), le type d'anthracycline utilisé (daunorubicine ou idarubicine) n'était pas associé de façon statistiquement significative à la survenue d'EC par rapport aux autres diagnostics établis (colites infectieuses ou atteinte non spécifique). Il n'a pas non plus été mis en évidence d'association significative entre le schéma de cytarabine administré (protocole standard de 7 jours ou dose supplémentaire de cytoréduction pour les patients hyperleucocytaires) et la survenue d'EC. Les différents antécédents digestifs recueillis n'étaient pas associés de façon significative au développement d'EC pendant la cure d'induction.

La survenue d'une complication digestive pendant l'induction n'est pas prédictive de la survenue du même type de complication pendant les consolidations. En effet, il existe une différence statistiquement significative entre les patients ayant présenté une complication à l'induction et ceux présentant des complications lors des cures de consolidations (p = 0.01).

Pendant les cures de consolidation, l'utilisation de cytarabine forte dose (6 g/m²/j quelle que soit la durée d'administration) par rapport au schéma de traitement de dose intermédiaire ou réduite n'était pas associé de façon significative à la survenue de toute complication digestive.
En termes d'impact des complications digestives sur l'évolution de la maladie hématologique, après induction on notait 69% de RC chez les patients ayant présenté une complication digestive (77% pour les patients ayant présenté une EC versus 56% chez les patients ayant présenté une autre complication digestive (p=0.013)). Les données étaient manquantes pour 5 patients.

A la fin de l'étude, parmi les 173 patients, 112 sont en RC (69 (62%)) dans le bras EC, 30 (27%) avec autres complications digestives et 13 patients n'ayant pas eu de complications).

<table><caption>Tableau 5 : Facteurs prédictifs de complication digestive</caption><thead><tr><th rowspan="2">Variable</th><th colspan="3">INDUCTION</th></tr><tr><th>EC<br>n = 81</th><th>Autre complication<br>n = 48</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Anthracycline</strong></td><td></td><td></td><td>0.149</td></tr><tr><td>Daunorubicine</td><td>49 (61%)</td><td>34 (74%)</td><td></td></tr><tr><td>Idarubicine</td><td>31 (39%)</td><td>12 (26%)</td><td></td></tr><tr><td>Non connu</td><td>1</td><td>2</td><td></td></tr><tr><td><strong>Cytarabine</strong></td><td></td><td></td><td>0.296</td></tr><tr><td>Traitement 7j</td><td>77 (95%)</td><td>48 (100%)</td><td></td></tr><tr><td>Cytoréduction + traitement 7j</td><td>4 (5%)</td><td>0 (0%)</td><td></td></tr><tr><td><strong>ATCD digestifs</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td><u>MICI / cancer / diverticulose</u></td><td></td><td></td><td>&gt;0.999</td></tr><tr><td>Oui</td><td>1 (1%)</td><td>1 (2%)</td><td></td></tr><tr><td>Non</td><td>80 (99%)</td><td>47 (98%)</td><td></td></tr><tr><td><u>Malabsorption / maladie cœliaque / Chirurgie / UGD</u></td><td></td><td></td><td>0.145</td></tr><tr><td>Oui</td><td>1 (1%)</td><td>3 (6%)</td><td></td></tr><tr><td>Non</td><td>80 (99%)</td><td>45 (94%)</td><td></td></tr><tr><td colspan="4" style="text-align: center;"><strong>CONSOLIDATIONS</strong></td></tr><tr><td></td><th>Complication digestive</th><th>Autre complication</th><th>p-value</th></tr><tr><td><strong>Conso. 1</strong></td><td>N = 16</td><td>N = 100</td><td>0.243</td></tr><tr><td>HDAC</td><td>3 (19%)</td><td>33 (33%)</td><td></td></tr><tr><td>IDAC</td><td>13 (81%)</td><td>66 (67%)</td><td></td></tr><tr><td>Non connu</td><td>0</td><td>1</td><td></td></tr></tbody></table>
<table><tr><td><strong>Conso. 2</strong></td><td><em>N = 14</em></td><td><em>N = 59</em></td><td>0.700</td></tr><tr><td>HDAC</td><td>6 (43%)</td><td>22 (37%)</td><td></td></tr><tr><td>IDAC</td><td>8 (57%)</td><td>37 (63%)</td><td></td></tr></table>

<table><tr><td><strong>Conso. 3</strong></td><td><em>N = 3</em></td><td><em>N = 34</em></td><td>0.257</td></tr><tr><td>HDAC</td><td>0 (0%)</td><td>15 (44%)</td><td></td></tr><tr><td>IDAC</td><td>3 (100%)</td><td>19 (56%)</td><td></td></tr></table>

REMISSION COMPLETE

<table><thead><tr><th></th><th>EC<br>n = 81</th><th>Autre complication<br>n = 48</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Induction</strong></td><td></td><td></td><td>0.013</td></tr><tr><td>Oui</td><td>60 (77%)</td><td>28 (56%)</td><td></td></tr><tr><td>Non</td><td>18 (23%)</td><td>22 (44%)</td><td></td></tr><tr><td>Non connu</td><td>5</td><td>0</td><td></td></tr></tbody></table>

<table><tr><td><strong>Rattrapage</strong></td><td></td><td></td><td>0.608</td></tr><tr><td>Oui</td><td>6 (60%)</td><td>2 (40%)</td><td></td></tr><tr><td>Non</td><td>4 (40%)</td><td>3 (60%)</td><td></td></tr></table>

<table><tr><td><strong>Conso. 1</strong></td><td></td><td></td><td>0.706</td></tr><tr><td>Oui</td><td>55 (92%)</td><td>25 (89%)</td><td></td></tr><tr><td>Non</td><td>5 (8.3%)</td><td>3 (11%)</td><td></td></tr></table>

<table><tr><td><strong>Conso. 2</strong></td><td></td><td></td><td>&gt;0.999</td></tr><tr><td>Oui</td><td>39 (98%)</td><td>15 (100%)</td><td></td></tr><tr><td>Non</td><td>1 (2.5%)</td><td>0 (0%)</td><td></td></tr></table>

<table><tr><td><strong>Conso. 3</strong></td><td></td><td></td><td>0.534</td></tr><tr><td>Oui</td><td>21 (95%)</td><td>9 (90%)</td><td></td></tr><tr><td>Non</td><td>1 (4.5%)</td><td>1 (10%)</td><td></td></tr></table>

MICI : maladie inflammatoire chronique de l'intestin ; UGD : ulcère gastro-duodénal

HDAC : high-dose cytarabine ; IDAC : intermediate-dose cytarabine
4.7. Données de survie

Sur l'ensemble des patients ayant présenté des complications digestives à l'induction ou pendant les consolidations, il n'existe pas de différence statistiquement significative en ce qui concerne la survie à l'induction (figure 6).

La survie globale est de 76% à 7 mois de suivi (figure 7). La survie médiane n'est pas atteinte, sans différence significative (au seuil de p=0.05) entre le type de complications digestives présentées.

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 6 : Survie à l'induction</figcaption></figure>

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 7 : Survie globale de la cohorte</figcaption></figure>
# 5. DISCUSSION

Il s'agit ici de la première étude prospective, multicentrique avec une cohorte représentative d'une population homogène de patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée et ayant bénéficié d'un protocole de chimiothérapie intensive selon les recommandations actuelles. La survenue de symptômes digestifs était très fréquente, environ ¾ des patients lors de l'induction, consistant principalement de symptômes peu spécifiques (diarrhées, douleurs abdominales, fièvre) et fréquemment décrits chez les patients neutropéniques, quelle que soit la cause sous-jacente [58].

Nous rapportons une incidence élevée de complication digestive lors de la cure d'induction pour 75% des patients et 60% pendant au moins une des cures de consolidation. De façon intéressante, la complication digestive la plus fréquente de l'induction était l'EC, survenant dans 63% des cas, ce qui est largement supérieur aux données publiées antérieurement.

La majorité des études sur la survenue d'EC sont rétrospectives et des taux jusqu'à 33% ont été décrits chez des patients hospitalisés pour prise en charge d'hémopathie maligne ou cancer solide [59], y compris chez des patients en réanimation [60].

Une série plus récente de 2018 de 202 patients atteints de LAM ou SMD et ayant bénéficié d'un traitement d'induction par anthracycline et cytarabine entre 2009 et 2013 retrouvait une incidence d'EC de 2.5% [61]. Cependant, la définition d'EC retenue dans cette étude était une atteinte digestive limitée au cæcum à la TDM abdomino-pelvienne. Quand la définition utilisée pour caractériser l'EC était étendue à une atteinte cæcale et colique, l'incidence était plus élevée, de l'ordre de 21% et de 12% pour ceux ayant un tableau d'entérite associée.

Une cohorte prospective, monocentrique italienne ayant inclus 213 patients sur une période de 16 ans retrouvait une incidence d'EC de 9% sur la base de critères cliniques et évaluation radiologique par échographie abdominale au lit du patient [62].

L'incidence élevée d'EC observée dans notre étude s'explique probablement par l'utilisation systématique des critères diagnostiques (tableau 1 : patients en aplasie fébrile, présentant des signes digestifs, épaississement de la paroi digestive en imagerie en coupe) et la réalisation fréquente de TDM abdomino-pelvienne.
Nous n'avons pas identifié de facteurs de risque prédictifs de survenue d'EC. Nesher et al. [34] évoquait les antécédents digestifs de type diverticulose comme un facteur de risque potentiel à la survenue d'EC post-chimiothérapie. Ce lien entre les antécédents digestifs recueillis et la survenue d'EC à l'induction n'a pas été démontré. Cependant, seulement 6 patients avaient un antécédent de pathologie digestive à l'inclusion, rendant difficile la mise en évidence de lien significatif. De même, nous n'avons pas établi de lien statistique entre des données cliniques de localisation digestive de LAM et le risque de survenue de complication digestive et notamment d'EC. Des cas de localisation digestive de LAM se manifestant par des symptômes digestifs ont déjà été décrits [56, 63-64]. Dans notre cohorte, uniquement 2 patients présentaient une localisation extra-médullaire digestive au diagnostic et aucune suspicion d'atteinte spécifique tumorale de la LAM a été retenue lors des examens radiologiques et endoscopiques, rendant difficile l'étude de lien statistique significatif.

Pendant la phase d'induction, le type d'anthracycline utilisé (daunorubicine versus idarubicine) n'impacte pas sur le développement des EC. Jusqu'à présent, dans la littérature, le lien entre EC et dose d'anthracycline est controversé.

Une toxicité plus importante de la daunorubicine 90 mg/m² comparativement aux doses de 45 et 60 mg/m² avait été rapportée dans une série rétrospective de 26 patients ayant moins de 60 ans en cours de traitement d'induction pour une LAM [65]. Les infections fongiques invasives, les douleurs abdominales et la nécessité de transfert en réanimation étaient significativement plus élevées parmi les patients traités par daunorubicine 90 mg/m² et une EC est survenue chez 4 patients dans ce groupe.

En revanche, dans la cohorte rétrospective de Seddon et al. [61], il n'existait pas de différence significative sur l'incidence d'EC selon la molécule d'anthracycline utilisé ou le schéma de dose de daunorubicine.

Une méta-analyse de 6 études randomisées comparant l'efficacité et la sécurité de protocoles associant daunorubicine ou idarubicine à la cytarabine dans le traitement d'induction de LAM n'a pas non plus retrouvé de différence significative de toxicité de grade 3 ou 4 concernant les évènements infectieux [66].

L'utilisation de cytarabine en traitement de consolidation post-induction fait partie des standards actuels de traitement de LAM [12]. Cependant, l'effet thérapeutique de fortes doses jusqu'à 3 g/m² est débattu, sans différence sur le taux de RC ou survie globale à 5 ans comparé au schéma de dose intermédiaire, et un profil de toxicité oculaire, cutanée et
gastrointestinale de grade 3 et 4 significativement majoré [67]. Benedetti et al. [62] rapportait une association significative entre le type de chimiothérapie utilisée et la survenue d'EC en induction mais les protocoles utilisés en induction ou consolidation étaient multiples et hétérogènes entre les patients, difficilement comparables à ceux de notre cohorte. Dans ce travail, l'utilisation de cytarabine à fortes doses n'entrainait pas de survenue d'EC.

Une étude récente du registre allemand des LAM [68] ne retrouvait pas de bénéfice sur la survie sans rechute et la survie globale de l'utilisation de fortes doses de cytarabine chez des patients de moins de 65 ans, indépendamment du groupe de risque ELN. En revanche, dans cette étude 57% des patients traités par fortes doses de cytarabine présentaient des complications infectieuses de grade 3 ou 4 (sans précision d'atteinte spécifique digestive) avec une différence statistiquement significative par rapport au groupe de patients traité par doses intermédiaires.

Dans une série rétrospective brésilienne de 61 patients [69], la toxicité gastrointestinale rapportée avec la cytarabine forte dose comportait principalement des nausées, vomissements, mucite et diarrhées de grade 1-2 et des cas d'EC pendant 3 cycles de consolidation. Ces résultats sont semblables à ceux observés dans notre cohorte, avec un diagnostic d'EC dans 30% des cas et une majorité des patients présentant un tableau clinique peu spécifique avec peu de documentation microbiologique et signes radiologiques. Dans notre série, il n'a pas non plus été mis en évidence de lien statistique entre les fortes doses de cytarabine et la survenue de complication digestive.

La survenue de complications infectieuses est un facteur majeur de morbi-mortalité chez les patients atteints d'hémopathie maligne [18], entrainant des hospitalisations répétées et pouvant impacter la suite du traitement étiologique selon le risque infectieux et la possible toxicité des molécules impliquées [70]. Dans notre cohorte, il n'existait pas de différence significative de survie en fonction des complications digestives. Contrairement à ce qui était envisagé, la survenue d'un évènement digestif n'entraine pas de retard aux chimiothérapies et de morbi-mortalité excessive.

On note pourtant, un taux de RC post-induction supérieur dans le groupe de patients avec EC par rapport aux autres complications digestives. Il serait intéressant d'analyser quels facteurs participent à cette différence de RC (anomalies moléculaires prédisposantes ? variation de microbiote ?)
Il a en effet été rapporté un lien entre composition du microbiote oral et dans les selles moins riche et diversifié et survenue de LAM dans des modèles murins et chez 61 patients atteints de LAM [71]. Les auteurs décrivent également un profil spécifique de microbiote associé à la chimiosensibilité. Ce lien entre chimiosensibilité et microbiote a été largement publié en cancérologie solide [72-74] et en hématologie maligne [75-77]. Une hypothèse proposée dans un modèle murin de LAM serait que des dommages intestinaux entrainent une augmentation de la fuite du lipopolysaccharide dans le sang, associée à une progression *in vitro* et *in vivo* de la LAM. Un lien entre microbiote et les populations Th17, la production de TNF, interféron-gamma et l'activation des TLR4 a également été envisagé [78].

Par ailleurs, des modifications du microbiote intestinal seraient associées à des perturbations de profils de méthylation de l'ADN [79]. Des variantes génétiques du locus de la DNA methyltransferase 3A (DNMT3A) sont associées aux pathologies inflammatoires intestinales [80]. L'équipe de Fazio et al. a montré en 2022 un lien capital entre DMNT3A et contrôle de la fonction et de la régénération de la barrière épithéliale dans le côlon [81]. Dans les LAM, une mutation DNMT3A est retrouvée dans plus de 20% des cas et certains profils moléculaires de nos patients pourraient peut-être expliquer la survenue d'une complication digestive par rapport à une autre et l'impact sur la réponse au traitement.

Enfin, il a récemment été publié un lien entre meilleure efficacité du CPX-351 (forme liposomale d'anthracycline et cytarabine) et protection contre la dysbiose et morbidité intestinale [82]. Lors de la mise en place de notre étude, les connaissances relatives au microbiote dans les LAM n'étaient pas encore étendues et cet aspect mériterait d'être étudié de façon plus systématique à l'avenir.

Malgré sa réalisation prospective, notre étude présente des limites liées au fait que la réalisation de TDM abdomino-pelvienne n'a pas été systématique et uniforme chez l'ensemble des patients ayant présenté des signes digestifs dans tous les centres. Cela peut être due aux contre-indications propres de l'imagerie nécessitant une injection de produit de contraste iodé ou la nécessité d'éviter les déplacements en dehors d'un environnement isolé des patients neutropéniques à haut risque infectieux. Un effet centre n'est pas non plus à exclure. Les données radiologiques auraient pu compléter le diagnostic chez certains patients présentant un tableau clinico-biologique peu spécifique d'un cadre étiologique. La réalisation de TDM de réévaluation et suivi était également non systématique, avec une réévaluation surtout clinique des symptômes digestifs présentés. Cela ne permet donc pas de répondre de façon claire à notre objectif de réévaluation de l'évolution digestive à résolution des signes cliniques.
# 6. CONCLUSION

Notre cohorte prospective multicentrique de 173 patients décrit de façon exhaustive et originale, les données clinico-biologiques et radiologiques des atteintes digestives secondaires aux traitements intensifs des LAM. La complication la plus fréquente de l'induction est l'EC, survenant dans 63% des cas, avec une incidence largement supérieure à ce qui est décrit dans la littérature, probablement grâce à une démarche radiologique plus systématique. De façon intéressante, la survenue d'EC à l'induction est associée à un taux de RC supérieur en post-induction sans impact sur la réponse ultérieure et la survie. Les complications digestives toutes causes confondues, contrairement à ce qui était attendu, n'ont pas d'impact sur la survie globale des patients et nous n'avons pas identifié de facteurs prédictifs de survenue de ces évènements digestifs.
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# Incidence des complications digestives lors du traitement intensif des leucémies aiguës myéloïdes

**Introduction.** Le tractus digestif est un des sites les plus fréquemment atteints chez les patients traités par chimiothérapie. Il existe peu de données prospectives sur l'incidence et les caractéristiques des complications digestives dans une population homogène de patients atteints de leucémie aiguë myéloïde.

**Patients et méthodes.** Il s'agit d'une étude prospective, multicentrique incluant des patients adultes entre 01/2019 et 03/2024, bénéficiant d'un traitement intensif pour une LAM. L'objectif principal était d'évaluer l'incidence des entérocolites du neutropénique.

**Résultats.** Parmi les 173 patients analysés, 64% étaient des hommes avec un âge médian de 59 ans (IQR 48-66). 75% des patients ont présenté des signes digestifs pendant l'induction, principalement des diarrhées, douleurs abdominales et vomissements. L'EC était la complication la plus fréquente de l'induction, survenant chez 63% des patients. Pendant les consolidations, les tableaux cliniques étaient moins spécifiques, ce qui est probablement lié aux explorations moins systématiques. L'anthracycline utilisée en induction ou les doses de cytarabine en consolidation n'impactaient pas la survenue d'EC. La survenue d'une complication digestive à l'induction n'était pas prédictive du même type de complication lors des consolidations (p=0.001). Parmi les patients ayant présenté des complications digestives, le taux de rémission complète post-induction était supérieur dans le groupe de patients avec EC (p=0.013). Il n'a pas été mis en évidence de différence significative de survie en fonction des complications digestives présentées.

**Conclusion.** Notre cohorte prospective, multicentrique permet de caractériser les complications digestives pour 173 patients atteints de LAM traités de façon intensive, l'EC étant la plus fréquente. Ces complications digestives n'ont pas d'impact sur la survie globale des patients.

**Mots-clés** : complications digestives ; entérocolite neutropénique ; leucémie aiguë myéloïde ; rémission ; survie

# Incidence of digestive complications during intensive treatment of acute myeloid leukemia

**Background.** The digestive tract is one of the most frequently affected sites in patients undergoing chemotherapy. There is little prospective data on the incidence and characteristics of digestive complications in a homogeneous population of patients with acute myeloid leukemia.

**Patients and methods.** We conducted a prospective, multicenter study including adults receiving intensive treatment for acute myeloid leukemia between 01/2019 and 03/2024. The main objective was to assess the incidence of neutropenic enterocolitis (NE).

**Results.** We analyzed data for 173 patients, 64% of which were male, with a median age of 59 years (IQR 48-66). 75% of patients presented digestive symptoms during induction, consisting mainly of diarrhea, abdominal pain and vomiting. NE was the most common complication during induction, diagnosed on 63% of patients. During consolidation treatment, clinical presentations were less specific, probably related to less methodical evaluations. There was no difference on NE incidence regardless of the anthracycline used during induction or cytarabine doses during consolidation. The occurrence of a digestive complication during induction was not predictive of the same type of complication during consolidation (p=0.001). Among patients having experienced digestive complications, complete remission rate post-induction was higher among those diagnosed with NE (p=0.013). No significant difference in overall survival was found based on the digestive complications experienced.

**Conclusion.** In this prospective, multicenter cohort we characterized digestive complications for 173 patients with acute myeloid leukemia undergoing intensive treatment, with enterocolitis being the most common. Digestive complications did not impact overall survival.

**Keywords** : digestive complications ; neutropenic enterocolitis ; acute myeloid leukemia ; remission ; survival