Le carcinome de Merkel est une tumeur cutanée neuroendocrine rare, mais très agressive, dont l’incidence a augmenté en raison du vieillissement de la population et de l’exposition accrue aux UV. Il se caractérise par une croissance rapide, un risque élevé de récidive et une dissémination métastatique précoce. Deux sous-types ont été identifiés : lié au polyomavirus de Merkel (MCPyV), présent dans 80 % des cas en Europe, ou lié aux UV. Les principaux facteurs de risque sont l’âge avancé, le sexe masculin, les phototypes clairs et l’immunosuppression. Cliniquement, il apparaît comme un nodule indolore, rouge ou violacé, souvent sur les zones photo-exposées. Le diagnostic repose sur l’histopathologie et l’immunohistochimie (CK20+ et synaptophysine+). Le bilan d’extension est essentiel et repose sur le PET-TDM, l’IRM cérébrale et l’échographie ganglionnaire. La stadification suit l’AJCC 8e édition, distinguant les stades localisés (I/II), avec atteinte ganglionnaire (III) et métastatique (IV). Le traitement repose sur la chirurgie (exérèse avec marges de 1cm) et la radiothérapie adjuvante. En cas d’atteinte ganglionnaire, un curage et une radiothérapie ganglionnaire sont recommandés. Les formes métastatiques bénéficient désormais de l’immunothérapie (anti-PD-1/PD-L1), qui a amélioré le pronostic. Le carcinome de Merkel a un taux élevé de récidive (25–50 %). La surveillance repose sur un suivi clinique et radiologique régulier pendant plusieurs années. Des biomarqueurs, comme le NSE et la sérologie anti-MCPyV, sont en cours d’évaluation.

Merkel's carcinoma is a rare but highly aggressive cutaneous neuroendocrine tumor whose incidence has increased due to an aging population and increased UV exposure. It is characterized by rapid growth, high risk of recurrence and early metastatic spread. Two subtypes have been identified: Merkel polyomavirus-related (MCPyV), present in 80% of cases in Europe, and UV-related. The main risk factors are advanced age, male gender, light phototypes and immunosuppression. Clinically, it appears as a painless, red or purplish nodule, often on photo-exposed areas. Diagnosis is based on histopathology and immunohistochemistry (CK20+ and synaptophysin+). Extension assessment is essential, and relies on PET-CT, brain MRI and lymph node ultrasound. Staging follows the AJCC 8th edition, distinguishing between localized (I/II), lymph node involved (III) and metastatic (IV) stages. Treatment is based on surgery (excision with 1cm margins) and adjuvant radiotherapy. In the case of lymph node involvement, lymph node dissection and radiotherapy are recommended. Metastatic forms now benefit from immunotherapy (anti-PD-1/PD-L1), which has improved prognosis. Merkel carcinoma has a high recurrence rate (25–50%). Monitoring is based on regular clinical and radiological follow-up over several years. Biomarkers such as NSE and anti-MCPyV serology are currently being evaluated.

# Introduction

Les cellules de Merkel sont des cellules cutanées spécialisées avec des caractéristiques épithéliales et endocrines qui se situent dans la couche basale de l’épiderme. Elles sont dotées de mécanorécepteurs responsables de la sensation tactile fine et peuvent former des synapses avec des neurones sensoriels. Le carcinome de Merkel (CM), ou carcinome à cellules de Merkel, est une tumeur cutanée neuroendocrine rare (40 fois moins fréquente que le mélanome, < 1 % de tous les cancers cutanés), mais très agressive, dont l’incidence a fortement augmenté ces dernières décennies [1]. Cette augmentation est attribuée à plusieurs facteurs, notamment le vieillissement de la population, une exposition accrue aux ultraviolets (UV) et une amélioration des performances diagnostiques. Le CM est caractérisé par une évolution rapide, un risque élevé de récidive locale et une dissémination lymphatique et métastatique précoce. Son pronostic est généralement sombre (les taux de survie globale à 5 ans varient entre 48 et 63 %), bien que des avancées thérapeutiques récentes aient permis d’améliorer la survie des patients, notamment grâce à l’immunothérapie [2–4].

# Facteurs de risque

Deux sous-types de CM ont été caractérisés, chacun présentant des voies pathogéniques moléculaires distinctes :
                        
                           •
                           les CM liés à une infection par le Merkel Cell Polyomavirus (MCPyV). Ce virus découvert en 2008 s’intègre dans le génome des cellules de Merkel et entraîne l’oncogenèse tumorale [5]. Ce virus est retrouvé dans 80 % des cas de CM en Europe ;
                        
                        
                           •
                           les CM liés à l’exposition aux UV. Ces CM présentent habituellement de fortes charges mutationnelles et n’ont pas d’infection par le MCPyV.

Les autres facteurs de risque établis dans la survenue du CM sont [2,3] :
                        
                           •
                           l’âge : l’âge médian au diagnostic est de 77 ans, et les taux d’incidence augmentent fortement avec l’âge, atteignant leur niveau le plus élevé chez les personnes de plus de 85 ans ;
                        
                        
                           •
                           le sexe masculin (incidence×2,5 par rapport aux femmes) ;
                        
                        
                           •
                           les phototypes clairs ;
                        
                        
                           •
                           l’immunosuppression retrouvée chez environ 6–12 % des patients avec MC : les patients transplantés, atteints de VIH, ou présentant des hémopathies malignes (leucémie, lymphome) sont particulièrement à risque.

# Diagnostics clinique et histopathologique

Le CM se présente typiquement sous la forme d’une papule ou nodule ferme, indolore, de croissance rapide, souvent rouge, violacé ou rosé. Il siège majoritairement sur les zones photo-exposées comme le visage, le cou, les bras et les jambes (Fig. 1
                     ). Des CM peuvent exceptionnellement se développer sur les muqueuses (0,5 % des cas). Dans certains cas, le primitif est inconnu, et la maladie se manifeste directement par des métastases ganglionnaires locorégionales ou à distance (0,8 à 14 % des cas). Des phénomènes de régression ont été décrits et peuvent expliquer la disparition du primitif [2,3] (Fig. 1).

Le diagnostic repose sur l’analyse histopathologique et immunohistochimique de la lésion. Le CM étant une tumeur neuroendocrine, il présente des cellules de petite taille, à noyau hyperchromatique. Les marqueurs immunohistochimiques caractéristiques sont la cytokératine 20 (marqueur clé permettant de faire le diagnostic), et la chromogranine A et la synaptophysine qui marquent la différenciation neuroendocrine. Le marqueur TTF-1 est négatif, permettant d’exclure un carcinome neuroendocrine pulmonaire à petites cellules [6].

# Bilan d’extension et stadification

Le CM a un tropisme ganglionnaire et métastatique précoce, nécessitant un bilan d’extension exhaustif dès le diagnostic, quelle que soit la taille de la tumeur primitive. Le bilan d’imagerie permet en effet de corriger le stade dans près de 15 % des cas [7].

On propose de faire un TEP-TDM au 18-FDG (à préférer aux scanners simples car il détecte mieux les atteintes ganglionnaires et à distance), une échographie ganglionnaire de la zone de drainage et on complète habituellement par une imagerie cérébrale. La classification suit le système AJCC 8e édition :
                        
                           •
                           stade I : tumeur localisée≤2cm ;
                        
                        
                           •
                           stade II : tumeur localisée>2cm ;
                        
                        
                           •
                           stade III : atteinte ganglionnaire locorégionale ;
                        
                        
                           •
                           stade IV : métastase à distance.

# Prise en charge thérapeutique

## Traitement des formes localisées (stades I et II)

Le traitement standard repose sur la chirurgie. Étant donné que les CM sont hautement sensibles aux radiations [8], la radiothérapie constitue également un outil thérapeutique majeur.

Le traitement des formes localisées repose sur une exérèse avec des marges de 1cm, suivie d’une radiothérapie adjuvante à débuter idéalement dans les 8 semaines après la chirurgie. En l’absence de possibilité de radiothérapie adjuvante, des marges de sécurité allant jusqu’à 2cm doivent être réalisées. L’excision de la tumeur avec des marges cliniques inférieures à 1cm, suivie d’une radiothérapie adjuvante, peut être acceptable lorsque l’obtention de marges chirurgicales larges est difficile ou impossible, en raison de facteurs liés au patient ou à la tumeur, ou lorsqu’une résection plus large entraînerait un retard dans l’administration de la radiothérapie. La comparaison entre l’excision locale large et la chirurgie micrographique de Mohs a montré des taux de survie globale et de survie spécifique similaires, cette dernière peut donc être envisagée en particulier pour les zones sensibles sur le plan esthétique et fonctionnel, comme la tête et le cou [3,4].

Par ailleurs, une procédure du ganglion sentinelle devra systématiquement être proposée pour les CM de stades I/II car on retrouve un taux de métastases microscopiques entre 24 et 48 % des cas [3].

Pour les patients fragiles et/ou en cas de tumeurs situées dans des zones difficiles où la chirurgie n’est pas réalisable, la radiothérapie seule, de 60–66Gy si possible, peut être une option valable. Cependant, cette approche doit être discutée au sein d’une équipe multidisciplinaire.

## Traitement des formes avec atteinte ganglionnaire (stade III)

Cela concerne les patients ayant une atteinte ganglionnaire clinique ou radiologique au bilan d’extension et les patients avec des micro-métastases ganglionnaires (ganglion sentinelle positif). Le traitement consistera en un curage ganglionnaire, suivi d’une radiothérapie adjuvante. Dans le cas des atteintes micro-métastatiques, une radiothérapie ganglionnaire seule de 50–55Gy pourra également être proposée [3,4].

## Traitement des formes métastatiques (stade IV)

L’arrivée des inhibiteurs de PD-1 et PD-L1 a révolutionné la prise en charge des formes avancées du CM [3,4]. L’immunothérapie est désormais le traitement standard en 1re ligne, avec des molécules comme l’avelumab (anti-PD-L1) [9,10], et le pembrolizumab et nivolumab (anti-PD-1) [11–13]. Ces traitements induisent une réponse durable chez 30 à 60 % des patients.

En cas d’échec, la chimiothérapie (cisplatine+étoposide) reste une option mais avec une efficacité transitoire [3]. La prise en charge thérapeutique des patients immunodéprimées atteints de CM avancé doit faire l’objet de discussions en réunion de concertation pluridisciplinaire.

Des stratégies néo-adjuvantes et adjuvantes basées sur l’immunothérapie sont actuellement à l’étude. La recherche sur la signature moléculaire des CM pourrait également permettre d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

# Surveillance

Le CM présente un risque élevé de récidive, généralement compris entre 25 et 50 %, qui augmente en fonction du stade tumoral, de la localisation de la tumeur primitive, de l’âge, du sexe, du statut MCPyV, et de l’immunosuppression. Le risque de récidive est le plus élevé dans les 2 à 3 premières années suivant le diagnostic initial. Environ 40 à 50 % des patients développeront des métastases ganglionnaires, et environ 33 % des métastases à distance.

Le suivi est à adapter en fonction du stade tumoral et du terrain mais comprend habituellement une consultation dermatologique tous les 3–6 mois pendant 3 ans, puis tous les 6–12 mois pendant 2 ans, puis tous les ans. Pour les tumeurs de stade localisé avec facteurs de risque, ou les tumeurs stades III/IV en rémission, un suivi radiologique par échographie des zones de drainage et imagerie corporelle totale (PET-TDM et IRM cérébrale) est habituel [3,4]. Le suivi peut être complété avec des outils biologiques en cours d’évaluation : le dosage du Neuron Specific Enolase (NSE) et la sérologie anti-polyomavirus de Merkel [3,14].