La drépanocytose est une maladie génétique de l’hémoglobine qui touche plusieurs millions de personnes dans le monde. En France, il s’agit de la maladie monogénétique la plus fréquente, avec environ 30 000 personnes atteintes et 600 nouveaux cas par an. Maladie grave, elle affecte profondément la qualité et l’espérance de vie des patients, avec des ressources thérapeutiques pourtant toujours extrêmement limitées. Les traitements actuels reposent essentiellement sur l’Hydroxyurée, les transfusions sanguines et la greffe de moelle osseuse dans certains cas, mais sont toujours insuffisants pour assurer à chaque patient, à défaut d’une guérison complète, au moins une rémission des symptômes permettant une bonne qualité de vie et une atténuation de la morbi-mortalité de la maladie. Mais l’avenir s’annonce meilleur, grâce à de nouvelles pistes thérapeutiques dont certaines se concrétisent déjà par de nouveaux médicaments.

Sickle cell disease is a genetic hemoglobin disorder affecting several million people worldwide. In France, it is the most common monogenetic disease, with around 30,000 living patients and 600 new cases every year. SCD is a severe disease which strongly impairs quality of life and life expectancy of the patients, while therapeutic resources remain extremely limited. Current treatments are based essentially on hydroxyurea, blood transfusions and, in some cases, bone marrow transplantation, but are still insufficient to ensure complete relief of symptoms, a better quality of life and a reduction of the mortality associated with the disease. But the future looks brighter thanks to new therapeutic approaches.

# La Drépanocytose, la plus fréquente des maladies rares

La drépanocytose est une maladie historique sous bien des aspects. Elle est à la fois le reflet de l’histoire de l’humanité, à travers les modifications génétiques qui ont modifié la nature d’Homo Sapiens au gré de son environnement et d’évènements imprévisibles. Elle est aussi le témoin des incroyables découvertes scientifiques du siècle dernier, en étant la première maladie « moléculaire » qui permit à l’Homme de comprendre le lien entre son génome et la maladie. Elle est enfin le constat d’une grande disparité dans les progrès médicaux du XXe siècle, et souffre cruellement encore aujourd’hui d’un manque d’options thérapeutiques qui soient à la hauteur de la gravité et de la fréquence de la maladie.

Environ 100.000 ans avant qu’un nom ne soit donné à la drépanocytose, une mutation ponctuelle dans le gène de la chaîne β de l’hémoglobine (Hb) appelée mutation βS, où l’acide glutamique en position 6 est remplacé par une valine, apparaît aux différents points du globe. Mais le mode de vie d’Homo 
                     Sapiens précipite il y 9000 ans la sélection de cette mutation. Auparavant, chasseur-cueilleur nomade, l’Homme devient sédentaire et commence à organiser une agriculture, une domestication animale et un habitat proche des fleuves ou des points d’eau. La densité croissante de population favorise l’adaptation progressive de nombreux agents pathogènes de l’animal à l’Homme dont Plasmodium falciparum, initialement parasite du chimpanzé. Le protozoaire responsable du paludisme infecte le globule rouge (GR), et les individus porteurs de mutations génétiques affectant ces cellules ont alors bénéficié d’une protection relative contre l’infection. C’est dans la lutte naturelle contre Plasmodium falciparum que l’Homme a sélectionné la mutation drépanocytaire βS. Une sélection positive s’est alors exercée en faveur des individus hétérozygotes (β/βS ou A/S) dont le pourcentage a atteint, encore aujourd’hui, 10 à 40 % de la population dans certaines régions d’Afrique subsaharienne [1]. Si, à l’état hétérozygote la mutation n’a aucun impact sur la santé des individus A/S, l’augmentation de sa fréquence a fait progressivement émerger une maladie génétique sévère, de transmission autosomique récessive : la drépanocytose. Celle-ci est liée à la présence de la mutation sur les deux allèles (génotype βS/βS ou S/S) ou à l’association d’un allèle portant la mutation βS avec un autre allèle portant une autre mutation de la chaîne de la β-globine : génotype S/C en cas d’association avec la mutation βC, génotype S-βthal en cas d’association avec une mutation β-thalassémique.

Avec l’étendue des zones impaludées et les mouvements de population de l’antiquité à nos jours, la drépanocytose s’est progressivement imposée comme la maladie génétique la plus fréquente au monde. Aujourd’hui, on estime qu’environ 120 millions de personnes sont porteuses de la mutation de la drépanocytose dans le monde. Malgré l’absence de dépistage systématique dans de nombreux pays, il est probable qu’environ 30 millions de personnes souffrent d’un syndrome drépanocytaire majeur, avec 300 000 enfants naissant chaque année homozygote pour la mutation HbS [1].

Néanmoins, ce n’est qu’en 1904 qu’un médecin américain, James Herrick, décrit pour la première fois le cas d’un patient drépanocytaire, l’associe à la déformation de ses globules rouges au frottis sanguin et nomme cette pathologie « anémie falciforme ».

En 1949, Linus Pauling réalise l’électrophorèse des hémoglobines et met en évidence l’hémoglobine A normale de l’adulte (HbA) et l’hémoglobine S pathologique (HbS pour Sickle hemoglobin). Ses recherches le conduiront à la description du gène de l’hémoglobine et sa mutation, qui furent la première description de l’Histoire d’une maladie génétique et qui lui vaudront le prix Nobel de Chimie en 1954. Mais malgré cette mise en lumière scientifique, les patients drépanocytaires n’ont quasiment bénéficié d’aucun traitement jusque dans les années 80.

# Aspects cliniques et prise en charge

La mutation ponctuelle dans le gène de la chaîne bêta de l’hémoglobine, aboutissant à la synthèse de l’hémoglobine drépanocytaire (HbS) va altérer profondément la fonction du globule rouge. En situation désoxygénée, l’hémoglobine va polymériser, altérant la déformabilité du globule rouge et le rendre rigide, cassant et adhérant à l’endothélium vasculaire et aux autres cellules sanguines (Fig. 1
                     ).

La drépanocytose associe trois grandes catégories de manifestations cliniques avec une grande variabilité d’expression selon les individus atteints :
                        
                           •
                           une anémie hémolytique chronique avec épisodes d’aggravation aiguë;
                        
                        
                           •
                           des phénomènes vaso-occlusifs ;
                        
                        
                           •
                           une susceptibilité aux infections bactériennes.

Protégé par son hémoglobine fœtale, un nouveau-né atteint de drépanocytose présente peu de symptômes de sa maladie. L’anémie hémolytique chronique apparaît dans les premiers mois de vie, suivie des manifestations vaso-occlusives qui peuvent survenir dès l’âge de 4 mois.

Les crises vaso-occlusives (CVO) sont liées à l’obstruction des capillaires sanguins par les globules rouges et autres cellules sanguines. Elles se manifestent par des douleurs aiguës, extrêmement intenses, imprévisibles, le plus souvent localisées aux os mais pouvant toucher tous les organes (Fig. 2
                     ). L’une des manifestations vaso-occlusives la plus grave est le syndrome thoracique aigu (STA) caractérisé par l’obstruction des capillaires de la microcirculation pulmonaire générant une détresse respiratoire aiguë grave (Fig. 2). Elles constituent le motif le plus fréquent d’hospitalisation, altèrent profondément la qualité de vie des patients et contribuent à terme à l’altération de tous les organes (reins, foie, poumon, cœur, peau, rétine…) et à la morbi-mortalité de la maladie.

Actuellement, il n’existe aucun traitement spécifique de la CVO drépanocytaire lorsqu’elle survient. La prise en charge des patients repose essentiellement sur l’hydratation, l’antalgie, et les supports d’organe en cas de défaillance ou de complication (antibiothérapie en cas de surinfection, ventilation en cas d’atteinte pulmonaire, transfusion sanguine en cas de défaillance d’organe ou d’anémie profonde, etc…).

Le traitement préventif des manifestations de la drépanocytose repose dès le diagnostic néonatal sur la prise quotidienne d’antibiotique (Oracilline) et d’acide folique (vitamine B9), et sur un programme vaccinal renforcé (notamment contre le pneumocoque).

Les enfants drépanocytaires doivent bénéficier de la protection vaccinale prévue par le calendrier vaccinal national pour la population générale (https ://sante.gouv.fr/prevention-en-sante/preserver-sa-sante/vaccination/calendrier-vaccinal). En raison de l’asplénie fonctionnelle et des risques de complications de la drépanocytose en cas d’infection, des vaccins supplémentaires sont recommandés chez les enfants :
                        
                           •
                           anti-pneumococcique : dose supplémentaire de vaccin conjugué 15-valent à 3 mois, vaccin polyosidique 23-valent à 2 ans puis tous les 5 ans). Les recommandations chez l’enfant vont probablement évoluer dans les années à venir avec l’arrivée des vaccins conjugués 15-valent et 20-valent ;
                        
                        
                           •
                           anti-méningococcique ACYW (rappels tous les 5 ans) ;
                        
                        
                           •
                           anti-méningococcique B (rappels tous les 5 ans) ;
                        
                        
                           •
                           antigrippal annuel dès le début de l’épidémie hivernale (vaccin tétravalent à partir de 6 mois).

L’éducation thérapeutique des enfants drépanocytaires consiste à leur apprendre à boire abondamment toute la journée car la déshydratation du GR accélère sa falciformation, à éviter les situations de déshydratation potentielle (exercice physique intense, transpiration importante…) et à se méfier de l’exposition au froid, générateur de CVO.

L’hydroxyurée (HU) ou hydroxycarbamide est actuellement le seul traitement commercialisé en France ayant démontré son efficacité à réduire la fréquence et la sévérité des crises douloureuses ainsi que les récidives de syndrome thoracique aigu chez l’enfant et l’adulte.

Il s’agit d’un inhibiteur de la ribonucléotide réductase, utilisé depuis cinquante ans pour le traitement des syndromes myéloprolifératifs de l’adulte. Ce médicament a initialement été proposé aux patients drépanocytaires pour induire une augmentation de l’hémoglobine fœtale (HbF) [2]. En effet, l’HbF permet l’interruption de la polymérisation de la déoxy Hb S et interrompt ainsi le processus physiopathologique de la drépanocytose [3]. Depuis, un grand nombre d’autres effets bénéfiques de l’HU dans le cadre de la drépanocytose ont été identifiés : diminution de la concentration d’HbS dans le GR du fait de l’hyperhydratation du GR, augmentation du temps de latence à la polymérisation [3], amélioration de la déformabilité des globules rouges, réduction de l’hémolyse diminuant l’anémie, diminution de l’adhérence cellulaire dans la microcirculation avec disparition de molécules d’adhérence anormales sur les réticulocytes, diminution de l’activation endothéliale, réduction du nombre des globules blancs et de leur activation [4]. L’HU participe également à la normalisation du tonus vasculaire en étant donneur de NO et en améliorant également sa biodisponibilité.

La spécialité Siklos® (comprimés sécables dosés à 100 et 1000mg) a une AMM dans la prévention des crises vaso-occlusives douloureuses récurrentes, y compris celle du STA, chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant de plus de 2 ans souffrant de drépanocytose symptomatique. Elle est inscrite sur la liste des spécialités remboursables en ville et est agréée aux collectivités dans cette indication. Il existe une autre spécialité à base d’hydroxyurée commercialisée en France dans des indications de syndromes myéloprolifératifs (Hydréa®, sous forme de gélules de 500 mg). Cette spécialité ne dispose pas d’une AMM dans la prévention des crises vaso-occlusives douloureuses récurrentes de la drépanocytose mais est largement utilisée dans le traitement préventif des complications de la drépanocytose.

Lors de l’actualisation récente du Protocole national de soin de la drépanocytose chez l’enfant en 2024 [5], les indications de l’HU ont été élargies, avec des prescriptions globalement plus précoces et à des doses plus élevées.

La recommandation actuelle est donc de proposer l’HU à tous les enfants atteints d’un syndrome drépanocytaire majeur SS et S/β0 thalassémiques :
                        
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                           après la première manifestation douloureuse de la drépanocytose ;
                        
                        
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                           en cas d’anémie hémolytique chronique profonde (hémoglobine de base<8g/dL) ;
                        
                        
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                           en cas d’atteinte vasculaire cérébrale modérée (vitesses « limites » mesurées au doppler transcrânien sur les artères carotides intracrâniennes et cervicales).

La prescription initiale doit être faite par un médecin expérimenté dans le traitement de la drépanocytose, après contrôle de l’hémogramme et des fonctions hépatiques et rénales. Le traitement sera débuté à la dose de 20mg/kg/j puis augmentée progressivement. Chaque augmentation de dose sera précédée du contrôle de la NFS, d’un dosage des fractions de l’hémoglobine, afin de s’assurer de la bonne observance et de la bonne tolérance hématologique du traitement. L’augmentation se fera par paliers de 2 à 5mg/kg environ, à un intervalle de 1 mois minimum, jusqu’à atteindre la dose maximale tolérée (DMT), c’est-à-dire la posologie à laquelle la NFS de contrôle à l’état basal montre un taux de polynucléaires neutrophiles aux environs de 2000/mm3, sans descendre en dessous de 1000/mm3.

La DMT se situe le plus souvent entre 20 et 30mg/kg/j d’HU. Au-delà de 30mg/kg/j sans atteindre la DMT, l’observance devra être questionnée. En cas de réponse clinique insuffisante (persistance de crises douloureuses, récidive de STA), et après s’être assuré de la bonne observance du traitement, la posologie peut être exceptionnellement augmentée jusqu’à 35mg/kg/j, sous réserve d’une surveillance hématologique rigoureuse.

Bien que l’AMM de l’HU en France soit accordée à partir de l’âge de 2 ans, le traitement pourra être proposé, après information des parents, chez le nourrisson à partir de 9 mois en cas d’indication médicale.

Si l’HU a révolutionné la qualité de vie des patients et a permis de diminuer la morbi-mortalité de la drépanocytose, son efficacité demeure largement imparfaite. L’HU diminue d’environ la moitié la fréquence des CVO mais ne permet pas de les prévenir totalement, et n’a pas montré son efficacité pour la prévention de certaines complications sévères de la maladie comme l’ostéonécrose, le priapisme, et la vasculopathie cérébrale. Malgré la prescription large d’HU à une majorité de patients drépanocytaires dans les pays où il est disponible, l’espérance de vie des patients drépanocytaires demeure d’environ 54 ans [6], avec une qualité de vie altérée. L’arrivée de nouveaux traitements médicamenteux est donc nécessaire, indispensable et urgente.

# Des innovations difficiles pour une maladie complexe

Les transfusions sanguines sont utilisées dans le traitement des syndromes drépanocytaires majeurs (Drépanocytoses S/S, S/C, S/Bêta-thalassémique) depuis les années 70. L’Hydroxyurée (Hydréa® ou Siklos®) a montré la preuve de son efficacité dans la drépanocytose en 1996, en réduisant la fréquence des crises et en augmentant le taux d’hémoglobine chez les patients. Puis, entre 1996 et 2017, plus de 20 ans ont passé sans qu’aucun nouveau médicament ne fasse la preuve de son efficacité. Pourquoi cette longue période sans progrès thérapeutiques ?

La réponse se trouve probablement dans la complexité de la maladie. La mutation de l’HbS modifie profondément les propriétés physico-chimiques du globule rouge (GR), le rendant fragile, rigide et adhérent à l’endothélium vasculaire. Ces dysfonctions érythrocytaires vont engendrer des anomalies des autres cellules sanguines (plaquettes, polynucléaires neutrophiles et monocytes notamment [7]) et des cellules endothéliales [8]. On observe donc une inflammation chronique et une atteinte vasculaire systémique dans la drépanocytose, qui contribuent grandement à la survenue de CVO et à l’atteinte chronique d’organe, et qui représentent actuellement une cible thérapeutique importante [4].

## Corriger l’impact de l’hémoglobine anormale : le Voxelotor et les activateurs de la Pyruvate Kinase

Le Voxelotor (commercialisé sous le nom d’Oxbryta®) est disponible en France depuis 2022 pour l’adulte et l’enfant à partir de 12 ans. Il fait partie de la catégorie de médicaments que l’on appelle « inhibiteurs de la polymérisation de l’hémoglobine S ». Il s’agit en effet d’une petite molécule, qui va se lier à l’hémoglobine S anormale et la stabiliser, éviter qu’elle se déforme et déforme à son tour le GR, augmenter son affinité pour l’oxygène, diminuer ainsi l’hémolyse et augmenter la durée de vie du GR. Lors des essais cliniques, plus de 60 % des patients prenant du Voxelotor présentaient une augmentation d’au moins 1g de leur taux d’hémoglobine, pouvant même aller jusqu’à 3g d’hémoglobine en plus [9]. Le Voxelotor n’a cependant pas montré d’efficacité pour prévenir les crises douloureuses, il a donc été proposé uniquement aux patients présentant une Hb de base basse (<8g/dL).

Entre septembre 2022 et octobre 2024, le Voxelotor (Oxbryta®) a bénéficié d’une autorisation d’accès précoce en France pour les patients drépanocytaires âgés de plus de 12 ans présentant une anémie chronique sévère malgré un traitement par Hydroxyurée ou en cas de contre-indication à celui-ci.

Mais en octobre 2024, une réévaluation de la balance bénéfice/risque du Voxelotor sur de récentes études a montré une augmentation de la fréquence des CVO et du nombre de décès chez les patients traités.

En conséquence, dans l’attente de la conclusion finale de réévaluation du médicament, l’AMM (Autorisation de mise sur le marché) d’Oxbryta® a été suspendue dans tous les pays où il était commercialisé. Les études cliniques et les programmes d’usage compassionnel sont également interrompus.

L’autre catégorie de médicaments prometteurs dans le traitement de l’anémie chez les patients drépanocytaires sont les activateurs de la pyruvate kinase. La pyruvate kinase (PK) est une enzyme indispensable au fonctionnement du globule rouge : elle lui permet de fabriquer l’énergie dont il a besoin, et de contrôler sa capacité à transporter l’Oxygène. Le Mitapivat est un activateur de la pyruvate kinase ayant montré en 2022 son efficacité pour réduire l’anémie chez les patients ayant un déficit héréditaire en PK [10]. Dans la drépanocytose, ces molécules pourraient permettre également de stabiliser le globule rouge, et donc de réduire l’anémie. Des essais cliniques avec 2 molécules de cette catégorie, le Mitapivat et l’Etavopivat sont en cours dans la drépanocytose chez l’adulte et l’enfant à partir de 12 ans [11,12].

## Diminuer l’adhérence des globules blancs et des plaquettes : les inhibiteurs des sélectines

Le crizanlizumab (commercialisé sous le nom d’Adakvéo®) a été en 2019 le premier médicament à montrer une réduction de la fréquence des crises chez les patients drépanocytaires depuis l’hydroxyurée [13]. Il s’agit d’un anticorps, administré en perfusion de 30minutes 1 fois par mois, qui bloque l’adhérence des globules blancs et des plaquettes contre les vaisseaux sanguins, et empêche ainsi la formation de la crise vaso-occlusive. Ce médicament a été disponible en France entre 2021 et 2023, mais son utilisation a été suspendue en raison d’un doute sur son efficacité. Il est toujours disponible aux États-Unis et les autorisations en Europe vont dépendre des résultats des autres essais en cours actuellement. Parallèlement, d’autres molécules de la même famille comme l’Inclacumab [14], qui possède en plus l’avantage de ne nécessiter qu’une injection tous les 4 mois, continuent d’être à l’essai avec des résultats prometteurs.

## Diminuer l’inflammation et la dysfonction des vaisseaux sanguins

Une dernière piste de traitement intéressante pourrait être de diminuer l’inflammation que génèrent les globules rouges drépanocytaires, tant au niveau des vaisseaux sanguins qu’au niveau du système immunitaire. En ce sens, l’Arginine Hydrochloride [15], un vasodilatateur, le Crovalimab [16], et les Immunoglobulines Polyvalentes [17], qui diminuent la réponse inflammatoire, sont en cours d’essai dans le but de diminuer les CVO.

D’autres molécules ont fait l’objet d’essais cliniques ces dernières années (le Prasugrel en 2016, visant à diminuer l’adhérence et l’activation des plaquettes pour diminuer la fréquence des crises douloureuses [18], ou encore la L-Glutamine en 2018 [19], qui cible la fragilité du globule rouge). Bien que ces médicaments n’aient pas fait la preuve de leur efficacité, ils restent des cibles thérapeutiques intéressantes qui continuent de faire l’objet de recherche.

En conclusion, alors que depuis plus de 20 ans les traitements médicamenteux de la drépanocytose et des thalassémies n’avaient quasiment connu aucune innovation, les pistes thérapeutiques sont aujourd’hui prometteuses et les essais cliniques nombreux à travers le monde (Fig. 3
                        ) [20]. Certains médicaments atteignent leurs objectifs, d’autres non, mais ils donnent l’espoir de nouveaux traitements qui permettront demain de soulager des millions de patients.
                           
                              
                                 « Pour la pratique »
                              
                              
                                 
                                    La drépanocytose est la maladie génétique la plus fréquente en France, et doit faire l’objet d’une prise en charge médicale constante et régulière, notamment en pédiatrie. Le traitement préventif des complications repose sur l’antibioprophylaxie bi-quotidienne par Penicilline V (Oracilline) jusqu’à l’âge de 10 ans, le renforcement du calendrier vaccinal antipneumococcique, antimeningococcique ACYW135 et B, et antigrippal, et de la supplémentation vitaminique par acide folique toute la vie.
                                    Afin de prévenir les crises vaso-occlusives et limiter l’anémie, l’Hydroxyurée reste le traitement de référence pour la majorité des patients. Ses indications et sa posologie ont beaucoup évolué ces dernières années, notamment en pédiatrie, et le protocole national de soins de l’HAS publié en 2024 permet de préciser ces nouvelles modalités de prescription.
                                    Malgré les déceptions des deux années précédentes, avec le retrait du marché et de l’accès précoce de médicaments prometteurs comme le Voxelotor en 2024 et le Crizanlizumab en 2023, la recherche se poursuit avec de nombreux essais cliniques en cours.