# Intérêt du dosage de la leptine dans la réponse à la stimulation par pompe à GNRH chez les patientes en insuffisance hypothalamo hypophysaire

Aude Élodie Kouam Medom

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Aude Élodie Kouam Medom. Intérêt du dosage de la leptine dans la réponse à la stimulation par pompe à GNRH chez les patientes en insuffisance hypothalamo hypophysaire. Endocrinologie et métabolisme. 2025. dumas-05381518

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UNIVERSITÉ DE PICARDIE JULES VERNE

FACULTE DE MEDECINE

2025

THESE POUR LE DIPLÔME D'ETAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE

N°2025-30

**Spécialité: Endocrinologie-Diabétologie- Nutrition**

INTÉRÊT DU DOSAGE DE LA LEPTINE DANS LA RÉPONSE À LA STIMULATION PAR POMPE À GNRH CHEZ LES PATIENTES EN INSUFFISANCE HYPOTHALAMO HYPOPHYSAIRE

Présentée et soutenue publiquement le 30 avril 2025

Par KOUAM MEDOM Aude Elodie (Epouse BAYIHA)

Jury de thèse :

Président :
Madame Le Professeur Rachel DESAILLOUD

Assesseurs :
Madame Le Professeur Rosalie CABRY-GOUBET

Madame le Dr Razika BENMANA TOUCHANE

Directeur: Monsieur le Dr David AZANCOT
REMERCIEMENTS AU JURY DE THÈSE

Madame le Professeur Rachel DESAILLOUD

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier

(Endocrinologie, Diabétologie et Maladies Métaboliques)

Chef du service d'Endocrinologie, Diabétologie, Nutrition et de l'HDJ mutualisé

Chevalier de l'Ordre National du Mérite

Je vous remercie d'avoir accepté d'être présidente de mon jury de thèse. Merci également d'avoir mis à disposition lors de mon parcours en EDN des terrains de stage où j'ai pu apprendre énormément, m'épanouir et m'enrichir tant sur le plan intellectuel que sur le plan humain.
Madame le Professeur Rosalie CABRY-GOUBET

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier

Gynécologie Médical, Histologie et Embryologie, Cytogénétique

Assesseur Responsable de l'accès aux Etudes de Santé (PASS et LAS)

Responsable de la mission Egalité, UFR de Médecine

Université de Picardie Jules Verne

Chef du Service de Médecine et Biologie de la Reproduction, CECOS de Picardie

CHU Amiens Picardie, Centre de Biologie Humaine

Je vous remercie d'avoir accepté de faire partie de mon jury de thèse et de juger ainsi mon travail. Merci pour tous vos conseils lors de mon parcours et d'avoir répondu à mes interrogations.
Madame le Dr Razika BENMANA TOUCHANE,
Praticien Attaché
Gynécologie médical - AMP
Pôle Femme-Mère-Enfant
Groupe Hospitalier Public du Sud de l'Oise (GHPSO)

Ma chère Razika, je ne pouvais pas imaginer cette thèse sans ta présence. Tu m'as appris les bases de l'AMP et de la gynécologie, et pour cela je te serai éternellement reconnaissante. Un des meilleurs médecins que je connaisse et une femme exceptionnelle en dehors du cadre médical. Merci infiniment d'avoir accepté de faire partie de mon jury de thèse.
Monsieur le Dr David AZANCOT,

Praticien Attaché

Service d'Endocrinologie et Médecine de la Reproduction

Hôpitaux Universitaires Pitié Salpêtrière - Charles Foix

Merci David pour cette opportunité de sujet qui est à la croisée parfaite de l'endocrinologie de la reproduction je pouvais pas mieux espérer, tu ne réalises pas à quel point je suis reconnaissante ! Je te remercie particulièrement pour l'accompagnement, ton attitude apaisante et rassurante lors de la rédaction de cette thèse que je pensais réellement ne pas finir à temps. Ce fut un réel honneur pour moi de t'avoir comme directeur de thèse !
## AUTRES REMERCIEMENTS

Tout d'abord, je rends grâce à l'Eternel sans qui je n'aurai pas pu faire ce travail et sans qui mon parcours n'aurait pas été le même.

*A ma famille, car cette thèse c'est aussi la vôtre :*

A mon époux, le meilleur partenaire que l'on puisse rêver dans une vie. Je te remercie pour ton aide dans les moments de doute, ta confiance inébranlable en ma capacité de réussir et ta gestion de la famille lors de mes absences dans ce parcours long et parfois éprouvant. Tu es vraiment le meilleur chocolaté du monde !

Aaron Amary, mon fils, mon petit soleil, j'espère te rendre fier aujourd'hui.

Papa et Maman, je vous remercie d'avoir toujours crû en moi. Merci pour les valeurs que vous m'avez inculquées, qui me permettent d'essayer d'être une meilleure personne chaque jour, et qui me font rester sur Terre car c'est si facile d'oublier d'où l'on vient. Vous êtes des modèles de force et de détermination, j'espère vous faire honneur et vous rendre fiers.

Maman Claudine, ma deuxième mère que Dieu a donné, je te dédie également ce travail car Il sait à quel point ton soutien et ton amour m'ont aidée à être où j'en suis aujourd'hui. Je suis éternellement reconnaissante pour ta présence dans ma vie qui m'est désormais indispensable.

Bryan, Larry-Samuel et Arthur, mes petits frères d'amour. Merci pour votre soutien tout le long de mon parcours, vous avez toujours les bons mots pour rendre la journée meilleure. Axelle, merci pour ton aide dans la préparation à mes différents examens, je te souhaite le meilleur.

A mes grands-parents maternels et paternels sans qui je ne serai pas la personne que je suis aujourd'hui et qui veillent sur nous depuis là-haut. Mémé tu as vu, j'y suis enfin arrivée !

*A mes tontons et tatas qui m'ont guidée lors de mes études :*

Dr NYAM NDES Marguerite, médecin ophtalmologue.

Tata je me rappelle encore de ce jour où après t'avoir informée que je n'avais eu ma PACES, tu m'as conseillé de me renseigner sur la Roumanie. Sans toi je n'aurai jamais été médecin
aujourd'hui et pour cela je te suis éternellement reconnaissante. Tu as cru en moi depuis
l'enfance et m'a toujours motivé à donner le meilleur de moi-même et ça c'est inestimable.
Ayant toi-même eu tes enfants pendant tes études médicales, tu es un modèle de force, de
résilience et de réussite ! J'espère te rendre fière aujourd'hui.

Dr NYAM NDES Samuel, médecin urgentiste.

Merci Tonton pour ton soutien indéfectible toutes ces années et tes conseils tout le long de
mon parcours.

Dr KAMDEM Annie, médecin pédiatre.

Ma Tata d'amour, merci pour ton soutien, ta bonne humeur et tes précieux conseils
notamment pour la réalisation de mes stages d'été lors de la formation en Roumanie et dans
ma préparation au concours de l'internat, ce qui m'a permis de décrocher ma spécialité
d'endocrinologue. Je te suis éternellement reconnaissante.

Dr KENMOGNE Dieudonné, médecin anesthésiste réanimateur.

Tonton Dédé, merci pour tes précieux conseils lors de mon parcours qui m'ont permis de
grandir en tant que personne et en tant que médecin.

Dr TAGNE Delphine, médecin généraliste.

Je te remercie pour ton soutien tant dans ma vie personnelle que sur le plan professionnel, je
me revois encore passer à la maison après mes sessions révisions à la bibliothèque du Centre
Pompidou lors de mes années de PACES. Encore merci pour tout ma tata d'amour !

Dr TAGNE Léopold, médecin généraliste.

Tonton je te remercie pour tes conseils dans mon parcours, notamment sur mon choix de
spécialité après que j'ai repassé mon concours de l'internat.

Dr SIPOUO Sandrine, médecin du sport.

Merci Tata de m'avoir accueillie dans ta structure lors de ma deuxième année de formation et
tes précieux conseils qui m'ont permis de prendre confiance en moi en tant que médecin.
A mes amis :

Gaëlle, Valérie, Davina, Christelle, Aby, Raissa, Ludivine, Victoria, Mathilde, Bruno, Issam.
La famille, la base. Merci à tous pour votre soutien dans mon parcours, des amis devenus de
la famille. Je vous ai tous connu à différents de ma vie et chacun d'entre vous à participer à
faire de moi ce que je suis aujourd'hui. Je souhaite à tout le monde de se trouver une base
comme ça parce qu'à vos côtés je sens que je peux réussir dans tous les aspects de la vie. Les
échecs ne me font plus peur, car je sais que vous serez là pour m'aider à me relever et à aller
de l'avant. C'est Dieu qui donne et avec vous franchement je suis gâtée Il m'a vraiment
donné et bénie, vous êtes les meilleurs !

A mes co internes :

Moustakim, vraiment je remercie le Seigneur de t'avoir mis sur ma route, plus qu'un
co-interne tu es devenu un ami. Tu as égayé mon internat, je sais pas ce que j'aurai fait si tu
n'avais pas été là. Toujours les bons mots et toujours fidèle à toi-même, tu forges mon respect
et mon admiration tant par tes connaissances que par tes valeurs. Best doctor in town they
aren't ready for it !

Caterina, merci pour ton accueil à notre début d'internat. Toujours bienveillante et pleine de
bons conseils, tu es un modèle d'accomplissement tant sur le plan professionnel que sur le
plan personnel. Je te souhaite ce qu'il y a de mieux !

Laurène, merci pour ce semestre rafraîchissant à Compiègne. Tu as été une des premières
personnes à qui j'ai pu m'ouvrir et je ne garde que de beaux souvenirs de notre semestre
ensemble, y compris le dernier jour à pleurer comme des madeleines !

Najla, merci pour ce magnifique semestre d'été à Beauvais ! Tu es la vraie définition du
"Beauty & Brain", tu es un modèle d'excellence et sans aucun doute la meilleure
néphrologue du Liban et de tout le Moyen-Orient.

A mes co-internes de Saint-Antoine, merci pour ce semestre enrichissant à tous les niveaux,
j'ai appris de vous toutes et vous serez sans aucun doute d'excellents médecins. Mention
spéciale à Charlotte pour les jours libérés afin que je finisse la rédaction, à Marie pour les
logiciels de statistiques et à Zaynab pour les sessions fous rires en HC.
A mes co internes d'Avicenne, encore merci pour votre aide tout le long du semestre et pour la reprise des gardes afin que je puisse repasser mon concours d'internat, vous êtes les best !

Aux institutions qui m'ont aidée dans mon parcours :

Parce qu'on ne se fait pas tout seul, je tiens également à remercier l'école des Sarrazins, le collège Simone de Beauvoir et le collège Victor Hugo à Créteil, ainsi que le lycée d'Arsonval à Saint-Maur-des-Fossés, qui m'ont donné les clés pour faire mes études supérieures.

Je tiens à remercier en particulier le Pr DEGUENON Evelyne, professeur de physique et chimie, pour son soutien depuis la classe de 2nd au lycée d'Arsonval. Merci pour votre lettre de recommandation exceptionnelle en vue de ma candidature en Roumanie. Vous êtes un modèle de persévérance et d'excellence, et vous m'avez toujours poussée à donner le meilleur de moi-même. J'espère vous recroiser un jour dans le soleil du Sud !

Je remercie la faculté de Médecine et Pharmacie de Cluj-Napoca en Roumanie, pour ces six belles années d'études et l'opportunité de poursuivre mon rêve de médecine. Mulțumesc frumos !

Je remercie tous les médecins ayant participé à mon parcours depuis mon retour en France :

Le service de médecine d'urgence du Pr ADNET Frédéric à Bobigny. Ce fut mon premier stage d'interne et quel stage ! Je n'en garde que de beaux souvenirs !

Les Dr CAHEN REGNAULT et Dr BRAHIMI, binômes de médecins généralistes. Merci pour l'apprentissage des bases de la médecine générale qui me servent encore aujourd'hui !

Le service du Dr JUSTINIEN Etienne. Merci aux médecins (Etienne, Sarra et Dr BARJON) et à l'équipe paramédicale pour les apprentissages, mais également sur les conseils de la vie en général.

Le service du Dr JACQUES Aurélie. Ce fût un excellent semestre pour moi où j'ai pu m'épanouir. Merci aux endocrinologues Aurélie, Claire, Nacera et Rafik mais aussi à toute l'équipe de néphrologie du Dr FOHRER et bien évidemment à toute l'équipe paramédicale.
Le service d'AMP du Dr AZGAL. Merci Myriam pour l'opportunité de ce stage qui m'a permis d'avoir les bases de l'AMP et m'a confirmé l'envie de me surspécialiser en endocrinologie de la reproduction. Je remercie également le Dr BIRABONEYE et l'équipe du laboratoire, vous êtes les best !

Le service de Diabétologie et Endocrinologie de la Reproduction du Pr CHRISTIN-MAITRE. Tout d'abord merci Pr de m'avoir acceptée en interCHU, je suis extrêmement reconnaissante pour ce stage qui fût extrêmement enrichissant à tous les niveaux et qui m'a permis de consolider mes bases en endocrinologie et particulièrement en endocrinologie de la reproduction. Merci également au reste de l'équipe médicale (Pr FÈVE, au Dr VATIER, au Dr DONADILLE, au Dr BOURCIGAUX, Daphné et bien évidemment aux meilleures CCA Camille et Fanny) et à toute l'équipe paramédicale pour les bons moments passés ensemble !

Le service d'Endocrinologie et Médecine de la Reproduction du Pr BACHELOT Anne. Merci pour l'opportunité de sujet et d'avoir mis à ma disposition les ressources nécessaires pour accomplir ce travail.

Enfin, le service d'Endocrinologie et Diabétologie du CHU Amiens, merci pour les apprentissages. Je tiens particulièrement à remercier les équipes paramédicales que ce soit en secteur classique ou en HDJ, votre soutien et votre bienveillance sont inestimables. Je vous remercie tous pour les sessions rigolades, les conseils dans ma vie professionnelle comme dans ma vie personnelle, vous êtes tous pour moi des modèles et des sources d'inspiration.
TABLE DES MATIÈRES

<table><tr><td>LISTE DES FIGURES</td><td>13</td></tr><tr><td>LISTE DES TABLEAUX</td><td>14</td></tr><tr><td>LISTE DES ABREVIATIONS</td><td>15</td></tr><tr><td>I. INTRODUCTION</td><td>16</td></tr><tr><td>A) Insuffisance hypothalamus hypophysaire (ou gonadotrope) chez la femme</td><td>17</td></tr><tr><td>1) Rappels physiologiques de l'axe gonadotrope</td><td>17</td></tr><tr><td>2) Actions des gonadotrophines sur les ovaires</td><td>18</td></tr><tr><td>3) Caractéristiques de l'insuffisance gonadotrope</td><td>20</td></tr><tr><td>4) Etiologies des insuffisance hypogonadismes hypogonadotropes</td><td>20</td></tr><tr><td>a) Étiologies acquises</td><td>20</td></tr><tr><td>b) Étiologies congénitales</td><td>22</td></tr><tr><td>B) Le tissu adipeux : un organe à part entière</td><td>23</td></tr><tr><td>1) Généralités</td><td>23</td></tr><tr><td>2) Rôle direct des lipides sur la maturation folliculaire</td><td>24</td></tr><tr><td>3) Les adipokines : médiateurs indirectes de l'action des AGL</td><td>25</td></tr><tr><td>a) Leptine</td><td>25</td></tr><tr><td>b) Adiponectine</td><td>28</td></tr><tr><td>4) Evaluation de la masse grasse</td><td>30</td></tr><tr><td>C. Principes de la stimulation ovarienne</td><td>31</td></tr><tr><td>1) Techniques de stimulation ovarienne</td><td>31</td></tr><tr><td>2) Bilan préalable à la stimulation ovarienne en cas d'IHH</td><td>32</td></tr><tr><td>3) Monitoring</td><td>33</td></tr><tr><td>4) Soutien de la phase lutéale</td><td>33</td></tr><tr><td>II. MATERIEL ET METHODE</td><td>35</td></tr><tr><td>A) Type d'étude</td><td>35</td></tr><tr><td>B) Populations de l'étude</td><td>35</td></tr><tr><td>C) Recueil des données</td><td>36</td></tr><tr><td>D) Analyses statistiques</td><td>36</td></tr><tr><td>III. RÉSULTATS</td><td>38</td></tr><tr><td>A) Diagramme de flux</td><td>38</td></tr><tr><td>B) Population</td><td>38</td></tr><tr><td>C) Antécédents gynécologiques</td><td>40</td></tr><tr><td>D) Caractéristiques nutritionnelles</td><td>42</td></tr><tr><td>E) Bilan biologique pré-stimulation ovarienne</td><td>43</td></tr><tr><td>F) Monitoring</td><td>43</td></tr><tr><td>G) Variations de leptine au cours de la stimulation ovarienne</td><td>45</td></tr><tr><td>1) Dans l'évaluation pré stimulation</td><td>45</td></tr><tr><td>2) Lors de la stimulation ovarienne</td><td>45</td></tr><tr><td>H) Variations de l'adiponectine au cours de la stimulation ovarienne</td><td>47</td></tr></table>
<table><tr><td>1) Dans le bilan pré stimulation</td><td>48</td></tr><tr><td>2) Lors de la stimulation ovarienne</td><td>48</td></tr><tr><td><strong>IV. DISCUSSION</strong></td><td><strong>50</strong></td></tr><tr><td>A) Population</td><td>51</td></tr><tr><td>B) Antécédents gynécologiques</td><td>51</td></tr><tr><td>C) Caractéristiques nutritionnelles</td><td>52</td></tr><tr><td>D) Bilan pré stimulation ovarienne</td><td>52</td></tr><tr><td>E) Monitoring</td><td>52</td></tr><tr><td>F) Variations de la leptine au cours de la stimulation ovarienne</td><td>53</td></tr><tr><td>G) Variations de l'adiponectine au cours de la stimulation ovarienne</td><td>54</td></tr><tr><td>H) Forces, limites et perspectives</td><td>54</td></tr><tr><td><strong>V. CONCLUSION</strong></td><td><strong>57</strong></td></tr><tr><td><strong>BIBLIOGRAPHIE</strong></td><td><strong>58</strong></td></tr><tr><td><strong>RÉSUMÉ</strong></td><td><strong>63</strong></td></tr></table>
LISTE DES FIGURES

Figure 1. Régulation des neurones à GnRH par le système Kp/NkB

Figure 2. Activation du système Kp/KnB au cours de la vie.

Figure 3.a Folliculogénèse

Figure 3.b Variations hormonales au cours du cycle menstruel

Figure 4. Métabolisme des lipides

Figure 5a. Mode d'action de PPARγ

Figure 5b. Mode d'action de LXR

Figure 6. Rôle de la leptine dans la prise alimentaire. Voie leptine/mélanocortines hypothalamiques, les mutations connues chez l'homme sont signalées par une croix rouge

Figure 7. Rôle de la leptine sur l'axe gonadotrope chez la femme

Figure 8. Rôle de l'adiponectine dans l'axe gonadotrope chez la femme

Figure 9. Les modèles de composition corporelle

Figure 10. Le système de pompe à GnRH: 10a pompe Lutrepulse et pod, 10b Lutrelef

Figure 11. Diagramme de flux

Figure 12. Répartitions des métiers des patientes dans tout l'échantillon

Figure 13. Répartition des activités physiques dans tout l'échantillon

Figure 14. Répartition du retentissement osseux (ostéopénie/porose) dans tout l'échantillon
LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1. Étiologies acquises des hypogonadismes hypogonadotropes

Tableau 2. Caractéristiques générales des patientes

Tableau 3. Bilan biologique pré thérapeutique

Tableau 4. Antécédents gynécologiques

Tableau 5. Données nutritionnelles

Tableau 6. Paramètres de monitoring lors de la stimulation par pompe à GnRH

Tableau 7. Corrélations de Spearman entre la leptine et les paramètres de l'évaluation pré stimulation ovarienne dans le groupe G+ et le groupe G-

Tableau 8. Corrélations de Spearman entre la leptine et les paramètres de monitoring de la stimulation ovarienne dans le groupe G+ et le groupe G-

Tableau 9. Corrélations de Spearman entre l'adiponectine et les paramètres de l'évaluation préstimulation ovarienne dans le groupe G+ et le groupe G-

Tableau 10. Corrélations de Spearman entre l'adiponectine et les paramètres de monitoring de la stimulation ovarienne dans le groupe G+
LISTE DES ABREVIATIONS

αMSH : Hormone Mélanotrope α

AGL : Acides Gras Libres

ALD : Affection de Longue Durée

AMPK : Protéine Kinase Activée par l'AMP

AMH : Hormone Anti Mullérienne

BMP15 : protéine osseuse morphogénétique 15

CART : Cocaine and Amphetamine-Regulated Transcript

CFA : Compte de Follicules Antraux

DXA : Absorption biphotonique

E2 : Oestradiol

ERα : Récepteurs α des oestrogènes

ERES : Eléments de Réponses aux Oestrogènes

FSH : Hormone FolliculoStimulante

GDF9 : Facteur de différenciation de croissance 9

GnRH : Hormone de Libération des gonadotrophines hypophysaires

HYFOSY : Hysterosalpingo-Foam-Sonographie

IMC : Indice de Masse Corporelle

KL de la granulosa

LH : Hormone Lutéinisante

LPL : lipoprotéine lipase

LXR : Récepteurs Liver X receptor LXR

MC4R : Récepteurs aux MélanoCortines de type 4

NkB : Neurokinine B

NF-kB : Activateur du facteur nucléaire des chaînes légères kappa des cellules B activées

NPY : Neuropeptide Y

PPRE : Peroxisome Proliferator Response Element)

POMC : Pro OpioMélanoCortine

RXR : Retinoid X receptor

TAC : Tachykinine

TG : Triglycérides

TCC : Thérapie Cognitivo-Comportementale

UCP (1,2,3) : Protéines découplantes de type 1,2 et 3
# I. INTRODUCTION

L'infertilité est définie par l'absence d'obtention d'une grossesse au bout d'un an de rapports sexuels non protégés. Il s'agit d'une problématique qui touche 20% des couples de la population française et dont la prévalence ne fait que s'accroître avec les changements du mode de vie. Dans les couples infertiles, l'infertilité est d'origine féminine dans un tiers des cas, masculine dans un autre tiers et enfin partagée dans le dernier tiers. [1]

Chez les femmes, l'infertilité peut se diagnostiquer dans le cadre de troubles du cycle par une aménorrhée (primaire ou secondaire) ou une oligospanioménorrhée secondaire. Ces troubles du cycle féminine peuvent trouver leur origine au niveau hypothalamo-hypophysaire (on parle alors d'insuffisance gonadotrope ou hypogonadisme hypogonadotrope) ou au niveau de troubles de l'appareil génital féminin (par hypogonadisme hypergonadotrope, troubles de la folliculogénèse, imperméabilité tubaire, malformations utérines). [2]

Sur le plan étiologique, l'insuffisance gonadotrope représente 1 à 3% des infertilités féminines. [3] Elle peut être congénitale mais est le plus souvent acquise dans le cadre d'une aménorrhée hypothalamique fonctionnelle secondaire à carence en masse grasse ancienne ou actuelle.

Cette modification de la composition corporelle diminue la leptine et augmente l'adiponectine, des adipokines nécessaires à la fonction reproductive dans l'espèce humaine [4]. Ces hormones régulent la sécrétion de la GnRH, médiateur essentiel de l'axe gonadotrope. En cas de désir de grossesse, une pompe à GnRH peut donc être proposée afin de rétablir des cycles et une d'obtenir une ovulation. [5]

Si les taux de leptine et adiponectine ont été étudiés dans la stimulation ovarienne par gonadotrophines, il n'existe à notre connaissance aucune étude à ce jour ayant étudié ces paramètres lors de la stimulation par pompe à GnRH.
A) <u>Insuffisance hypothalamus hypophysaire (ou gonadotrope) chez la femme</u>

1) <u>Rappels physiologiques de l'axe gonadotrope</u>

L'axe gonadotrope régule les fonctions endocrines (gamétogénèse) et exocrines (production d'hormones stéroïdiennes et peptidiques) des gonades, afin d'assurer une fonction de reproduction adéquate à l'âge adulte. Au niveau hypothalamique, il est constitué de neurones à GnRH qui produisent la GnRH de manière pulsatile. La fréquence et l'amplitude des pulses déterminent la production et la libération des gonadotrophines FSH et LH produites dans les cellules gonadotropes. Chez la femme en âge de procréer, ces pulses ont lieu chaque 90 min. [6]

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1. Régulation des neurones à GnRH par le système Kp/NkB</figcaption></figure>

Les neurones à GnRH font partie d'un réseau neuronal complexe qui active transitoirement l'axe gonadotrope à plusieurs reprises au cours de la vie. Une première fois en deuxième partie de vie embryonnaire, puis lors des premiers mois de vie et enfin de manière définitive lors de la puberté. Lors de la ménopause, la fréquence et l'amplitude des pulses augmentent progressivement jusqu'à mettre l'axe au repos. [6]

Ils sont stimulés directement par la kisspeptine et la leptine adipocytaire principalement. Ils sont inhibés directement par la neurokinine B et l'adiponectine et indirectement par la prolactine et l'oestradiol via leur action sur le système neuronal Kp/NkB, ainsi que par le
stress qui active la CRF (corticolibérine) via des opioïdes endogènes et qui entraîne une libération de glucocorticoïde qui diminuent la sensibilité des récepteurs de GnRH. [6]

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 2. Activation du système Kp/KnB au cours de la vie</figcaption></figure>

Ensuite, la GnRH est transportée via le système porte hypothalamo hypophysaire vers les cellules gonadotropes de l'antéhypophyse et stimulent la production de FSH et LH. Ces hormones circulent dans le sang jusqu'aux ovaires afin de stimuler la gamétogenèse et la production des hormones stéroïdiennes.

## 2) Actions des gonadotrophines sur les ovaires

En début de cycle, la FSH croît progressivement et ouvre la “fenêtre de recrutement” folliculaire dans le but d’obtenir un follicule dominant sécrétant de l’oestradiol. Elle régule la croissance folliculaire à partir du stade follicule antral, la croissance folliculaire basale à partir du stade primordial jusqu’au stade pré-antral étant sous l’impulsion de facteurs locaux autocrines et paracrines comme le KL de la granulosa, le GDF9 et le BMP15 ovocytaires ou encore l’IGF1 circulante. Elle favorise aussi dans le même temps la production d’inhibine B ce qui permet l’atrésie folliculaire des follicules non sélectionnés, ainsi que la production de l’aromatase folliculaire. [7]
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 3.a Folliculogénèse</figcaption></figure>

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 3.b Variations hormonales au cours du cycle menstruel [7]</figcaption></figure>

Dans le même temps, la LH stimule la production de progestérone au niveau de la thèque interne et dans la granulosa. La progestérone est ensuite transformée en 17-OH-progestérone (via la 17-OH-hydroxylase) puis en androgènes qui seront transformés en oestrogènes par l'aromatase folliculaire.

FSH et LH agissent conjointement dans la sécrétion de l'oestradiol nécessaire à la préparation de l'endomètre et de la glaire cervicale en vue de l'ovulation et d'une éventuelle fécondation. Un taux d'oestradiol d'environ 150 pg/ml induit un rétrocontrôle positif vers le douzième jour du cycle, ce qui induit un pic de LH déclenchant l'ovulation. [7]
Le pic de LH permet également la transformation des cellules de la granulosa en corps jaune sécréteur de progestérone en cas de fécondation.

En plus de son rôle dans la reproduction, l'oestradiol sécrétée tout au long du cycle permet aussi de maintenir la densité osseuse et baisse le risque cardiovasculaire chez les femmes jusqu'à l'âge de la ménopause. [7,8]

### 3) Caractéristiques de l'insuffisance gonadotrope

L'insuffisance gonadotrope chez la femme est définie par une baisse d'oestradiol associés à des valeurs inadaptées basses ou "anormalement normales" de FSH et LH. [2,3]

Sur le plan clinique elle se caractérise par une aménorrhée (primaire ou secondaire) ou une oligospanioménorrhée avec parfois un syndrome climatérique (sécheresse vaginale, dyspareunie, bouffées vasomotrices, troubles de la libido, troubles de l'humeur) [9]. On peut évaluer l'intensité de la carence oestrogénique par un test au duphaston (négatif en cas de carence profonde). En fonction de l'ancienneté de l'aménorrhée on peut évaluer le retentissement à long terme par une ostéodensitométrie à la recherche d'une ostéoporose/pénie (au moins une fois au diagnostic). Pour le risque cardiovasculaire il n'existe pas de recommandations mais un score calcique peut être proposé.

Sur le plan échographique, elle se caractérise par une hypotrophie utérine, une atrophie endométriale et l'absence de follicule dominant dans des ovaires ayant une richesse folliculaire variable d'une patiente à l'autre. [9]

Sur le plan thérapeutique, peu importe l'étiologie, il est essentiel de supplémenter par vitamine D voir calcium si besoin pour le risque osseux, et de mettre en place un traitement hormonal substitutif [9] type Climaston ou une contraception normodosée type Minidril 30 afin de diminuer le risque cardiovasculaire jusqu'à l'âge de la ménopause.

### 4) Étiologies des insuffisance hypogonadismes hypogonadotropes

#### a) Étiologies acquises

On y pense devant une oligospanioménorrhée et un développement pubertaire adapté à l'âge.
## Aménorrhée hypothalamique fonctionnelle AHF

Bien qu'il s'agisse d'un diagnostic d'élimination, l'aménorrhée hypothalamique fonctionnelle (AHF) est de loin la plus fréquente cause d'aménorrhée secondaire (15%) en particulier chez la jeune femme et l'adolescente très sportive ou en anorexie mentale. [9]

Elle est liée à une perte de la masse grasse actuelle ou récente (y compris en cas d'IMC normal autour de 20 kg/m2) dans un contexte de carence nutritionnelle en lipides associée ou non à une activité physique excessive. Cette carence crée une baisse de la leptine qui est nécessaire à la pulsatilité de la GnRH. [10] En effet, l'administration exogène de leptine permet une reprise des cycles chez les femmes AHF même en cas d'absence de prise de poids, ce qui montre l'importance de cette hormone dans l'axe gonadotrope. [11]

L'AHF peut également apparaître dans un contexte de stress intense. Il existerait également des facteurs épigénétiques favorisant l'apparition de cette pathologie, pour le moment aucun n'a été formellement identifié. [8]

Sur le plan biologique, elle se caractérise par une baisse de FSH et LH prédominant sur la LH, une SHBG élevée, une 17 OH progestérone basse. Elle est parfois associées à des carences nutritionnelles (albumine et préalbumine basses) voir d'hypométabolisme (fT3 basse). [9]

Sur le plan clinique, en plus de l'aménorrhée, on a un IMC <18.5 kg/m2 ou normal [11], une tendance à l'hypotension et à la bradycardie et parfois des signes d'hypométabolisme (lanugo, frilosité, érythrocyanose des extrémités). [9]

L'AHF est retrouvée principalement chez des patientes sportives, ayant une tendance au perfectionnisme et au contrôle, ayant souvent une faible confiance en soi. Elle peut donc s'inscrire dans de nombreux TCA en particulier dans les anorexies mentales, ainsi que les syndromes anxio dépressifs. La prise en charge psychologique est fondamentale et nécessite parfois une TCC voir l'adjonction de psychotropes. [8,11]

Sa prise en charge est multidisciplinaire (gynécologue, endocrinologue, diététicien, psychologue/psychiatre). Après la reprise d'une alimentation appropriée et la prise en charge psychologique adaptée, elle est souvent réversible. Cependant dans certains cas ces mesures ne sont pas suffisantes et une stimulation ovarienne peut être proposée en cas de désir de grossesse.
Autres étiologies acquises d'hypogonadisme hypogonadotrope

Les autres étiologies d'IHH acquises sont tout d'abord l'hyperprolactinémie par ordre de fréquence, puis les tumeurs, les maladies infiltratives, les infections, les traumatismes, les maladies vasculaires sans oublier les toxiques. [9]

<table><caption>Tableau 1. Étiologies acquises des hypogonadismes hypogonadotropes</caption><tr><td>Tumeurs</td><td>Prolactinomes, kystes de la poche de Rathke, craniopharyngiomes, germinomes, tératomes, méningiomes, gliomes, astrocytomes, tumeurs metastases (cancers du sein, du poumon, de la prostate)</td></tr><tr><td>Déficits gonadotropes "fonctionnels"</td><td><b>Hyperprolactinémies</b>, maladies systémiques inflammatoires chroniques, maladies auto-immunes, maladies aigües, malnutrition, hypothyroïdie périphérique profonde, obésité, diabète, syndrome de Cushing, anorexie mentale, syndrome néphrotique, drépanocytose, thalassémie, alcoolisme chronique.</td></tr><tr><td>Maladies infiltratives</td><td>Hémochromatose, sarcoïdose, granulomatoses, histiocytose X, hypophysites lymphocytaires</td></tr><tr><td>Infections</td><td>Tuberculose, SIDA, syphilis (forme neuro), maladies fongiques</td></tr><tr><td>Traumatismes</td><td>Contusions, traumatismes craniens avec fracture, hypophysectomie et autres chirurgie hypophysaire, sections de la tige pituitaire</td></tr><tr><td>Vasculaire</td><td>Ischémie, syndrome de Sheehan, apoplexie hypophysaire</td></tr><tr><td>Toxiques</td><td>Opiacés, stéroïdes anabolisants, corticoides, narcotiques...</td></tr></table>

b) Étiologies congénitales

Elles sont plus rares. On y pense devant une aménorrhée primaire ou une oligospanioménorrhée et une absence ou un retard de développement des caractères sexuels secondaires. Elles sont souvent corrélées à une tendance à l'hypoprolactinémie, probablement secondaire à une hypo-oestrogénie. [2]

On distingue les étiologies syndromiques des étiologies non syndromiques. [9]

Parmi les étiologiques syndromiques, l'étiologie la plus fréquente est le syndrome de Kallman de Morsier souvent associé à une anosmie et en lien avec un défaut du développement et de la migration des neurones à GnRH. Il existe quatre phénotypes principaux : KAL 1 lié à l'X, KAL 2 lié à une mutation FGFR 1, KAL 3 lié à une mutation PROK2/ PROK2R et enfin KAL 4. [9]

Parmi les autres étiologies syndromiques, certaines sont associées à une obésité : Prader Willi, Charge, Bardet Biedel, Gordon Holmes, SOX 2, PC1]. D'autres enfin s'inscrivent dans le cadre de syndrome endocrinien comme DAX 1. [2,9]

Les étiologies congénitales non syndromiques sont dues à des mutations génétiques de différents acteurs essentiels au bon fonctionnement de l'axe gonadotrope. [2,9]
Ces mutations peuvent être à l'origine d'un défaut de sécrétion de GnRH (carence en leptine ou défaut de son récepteur, carence en kisspeptine ou défaut de son récepteur, activation neurokinine B ou de son récepteur TAC 3), d'une anomalie du récepteur de la GnRH (mutation GnRH R) ou d'une anomalie des gonadotrophines (mutation sous unité β FSH ou mutation sous unité β LH).

## B) Le tissu adipeux : un organe à part entière

### 1) Généralités

La masse grasse correspond aux triglycérides stockés dans les adipocytes. Elle représente 10 à 30% du poids en conditions physiologiques. Il s'agit d'un tissu actif de l'organisme composé de plusieurs entités notamment les adipocytes qui sont le reflet de la balance lipogénèse/lipolyse et représente 85% du tissu adipeux. [12]

On distingue les adipocytes bruns multiloculaires ayant un rôle d'isolation thermique des adipocytes blancs uniloculaires. Ces derniers ont de multiples rôles: réserve énergétique, protection mécanique et endocrine. L'enzyme clé du métabolisme du tissu adipeux est la LPL qui va après un repas transformé les chylomicrons issus des TG ingérés en AGL et glycérol. Les AGL vont soit être métabolisés par les cellules musculaires/adipeuses à des fins énergétiques via la β oxydation, soit stockés sous forme de TG dans les adipocytes. La LPL est inhibée en partie par les oestrogènes et stimulée par l'insuline, le cortisol (via l'insuline) et les androgènes. [12]

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 4. Métabolisme des lipides</figcaption></figure>
Si la masse grasse est trop basse notamment en cas d'activité physique intense ou de restriction lipidique, on observe une baisse des réserves énergétiques ainsi que l'apparition d'une fragilité osseuse et de troubles reproduction en lien avec la baisse de la leptine. Si la masse grasse est trop élevée notamment en région abdominale, elle est associée à une majoration du risque cardio vasculaire et des dysfonction ovulatoires chez la femme avec parfois une augmentation de la mortalité embryonnaire. [12]

## 2) Rôle direct des lipides sur la maturation folliculaire

Les AGL (notamment polyinsaturés) jouent un rôle crucial dans la teneur en phospholipides de la membrane cellulaire de l'ovocyte. Ils assurent ainsi la maturation folliculaire et la compétence ovocytaire à la fécondation et à l'implantation. [13]

Ils agissent de manière directe sur la fonction ovarienne comme co-activateur des récepteurs nucléaires PPARγ (3 isoformes 1,2,3) et LXR. Dans l'ovaire, les PPARγ se lient avec une multitude d'acides gras et LXR se lie plus spécifiquement aux oxystérols. Après leur liaison, ils s'activent et forment des hétérodimères avec le RXR. Ces complexes se fixent sur une séquence spécifique de l'ADN appelée PPRE et active la transcription de gènes nécessaires aux métabolismes lipidique et glucidique, et à l'insulino sensibilisation. [13]

Dans l'ovaire les PPARγ modulent la stéroïdogenèse en régulant la production de l'aromatase ovarienne nécessaire à la conversion des androgènes en oestradiol. Dans les cellules de la granulosa il inhibe l'interaction entre NF K B et le promoteur II de l'aromatase, dans les cellules de la thèque externe il agit comme inhibiteur compétitif des ERES de l'ADN et favorise la dégradation des ERα. Les PPARγ participent également au processus inflammatoire de l'ovulation. Dans les adipocytes, ils stimulent la production d'adiponectine. [13]

Il participe au remodelage tissulaire et à l'angiogénèse nécessaires au développement folliculaire et lutéal. Les récepteurs PPARγ sont inhibés par des co-répresseurs en l'absence de ligand. [13]

Le LXR régule la production du cholestérol, ses agonistes inhibent in vitro la production de progestérone des cellules de la granulosa. [13]
<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 5a. Mode d'action de PPARγ</figcaption></figure>

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 5b. Mode d'action de LXR</figcaption></figure>

### 3) Les adipokines : médiateurs indirectes de l'action des AGL

#### a) Leptine

La leptine est une hormone anorexigène ubiquitaire produite essentiellement par les adipocytes du tissu adipeux blanc sous cutané en réponse à une augmentation des réserves adipeuse. Son rôle principal est de diminuer la prise alimentaire et de réguler la composition corporelle. Elle est sécrétée de manière pulsatile et selon un rythme circadien, avec un minimum observé en matinée et un pic vers minuit.
Son taux est corrélée positivement avec la masse grasse et l'IMC. Elle est stimulée par les oestrogènes chez la femme (pas chez l'homme), l'insuline, les glucocorticoïdes, les cytokines, les endotoxines, les états infectieux. Elle est inhibée par les hormones thyroïdiennes, la testostérone, le froid, le tabac, les catécholamines, le jeune et l'activité physique prolongée (supérieure à 3 mois) associée à un régime alimentaire hypocalorique.
[14]

<figure><img src="image_9.png" /></figure>

Figure 6. Rôle de la leptine dans la prise alimentaire. Voie leptine/mélanocortines hypothalamiques, les mutations connues chez l'homme sont signalées par une croix rouge

Dans le noyau arqué, elle inhibe le NPY qui est le stimulateur majeur de prise alimentaire par augmentation de la production d'insuline et de cortisol. Par ailleurs, le NPY diminue la thermogenèse. Dans les noyaux paraventriculaires, dorsomédians et latéraux, elle stimule la voie des mélanocortines d'une part en inhibant l'AgRP et d'autre part en activant les neurones à POMC et CART, ce qui active la voie de la αMSH sur les récepteurs MC4R et diminue la prise alimentaire. [15]

Sur le plan métabolique elle augmente la dépense énergétique et favorise la thermogénèse par la production de protéines découplantes du métabolisme énergétique (UCP1 dans le tissu adipeux brun, UCP2 dans le tissu adipeux blanc et dans le foie et UCP3 dans le tissu adipeux brun et dans le muscle.). Elle inhibe la glycogénolyse dans le foie, diminue la sécrétion
d'insuline par les cellules β du pancréas et augmente la lyse des TG musculaires (ce qui
favorise l'oxydation des acides gras) et accroît la sensibilité à l'insuline. [15]

Par ailleurs, elle favorise la production de lymphocytes T lors du jeûne, ainsi que l'angiogenèse et l'hématopoïèse. Elle a également une action sur l'axe hypophysosurrénalien notamment en contexte de jeun.

En médecine de la reproduction, la leptine stimule les pulses de GnRH, participant ainsi au déclenchement de la puberté et au bon fonctionnement de l'axe gonadotrope[16]. Après le ménarche, elle croît pendant la phase folliculaire du cycle menstruel, avec un pic au moment de l'ovulation et agit localement de manière para/autocrine Elle semble corrélée positivement à la LH (il existe des données discordantes quant à l'E2). [18,19]

Elle est retrouvée dans le liquide folliculaire et aurait un rôle dans la stéroïdogenèse. On retrouve in vitro des récepteurs de la leptine dans le follicule dominant, la granulosa, la thèque et les cellules interstitielles, ce qui suggère son implication dans la maturation folliculaire[20,21, 22] . Elle a également des récepteurs dans l'endomètre ce qui suggère son implication dans l'implantation d'autant plus que certaines études ont montré qu'un taux plus bas de leptine est associé à des échecs d'implantation [22,23,24] . Certains travaux suggèrent qu'elle agit sur le développement embryonnaire étant donné qu'il a été trouvé des récepteurs sur des embryons préimplantatoires, mais aucune corrélation n'a encore été établie. [25, 26,27]
<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 7. Rôle de la leptine sur l'axe gonadotrope chez la femme
St: précurseurs stéroïdiens GrF: facteur de croissance E2 : oestrogènes</figcaption></figure>

b) Adiponectine

L'adiponectine est une hormone sécrétée par les adipocytes matures après stimulation des récepteurs PPARγ. Elle agit sur différents récepteurs AdipoR1 et AdipoR2. Elle est sécrétée de manière pulsatile selon un rythme circadien avec un pic le matin et est inversement corrélée à la masse grasse. Elle est stimulée par IGF1 et insuline, et inhibée par les androgènes, glucocortidoides et TNFα. [28,29]

Son action principale est d'améliorer la sensibilité à l'insuline musculaire et hépatique. Dans le muscle elle se lie à AdipoR1 puis active le transport du glucose et l'oxydation des acides gras via une AMP-kinase. Dans le foie elle se lie au récepteur de AdipoR2 et diminue la production de glucose en bloquant le phosphoénolpyruvate carboxykinase et la glucose-6-phosphatase, qui sont des enzymes nécessaires à la néoglucogénèse et favorise la mobilisation des transporteurs de glucose GLUT4. Elle a également une action
anti-inflammatoire par une inhibition des cytokines pro-inflammatoires et une action antiathérogène en diminuant la formation de la plaque d'athérome. [28,29]

En médecine de la reproduction, elle a agit à plusieurs niveaux. Dans l'hypophyse/hypothalamus, elle agit sur AdipoR1 et AdipoR2 et inhibe la production de GnRH et de LH. Paradoxalement, elle stimule la production de FSH. Les études suggèrent que son effet sur la FSH prédomine sur son action sur la GnRH et la LH. [30, 31]

Dans l'ovaire, elle est retrouvée dans le liquide folliculaire, l'ovocyte, le corps jaune et les cellules de la thèque. Ses récepteurs ont été retrouvés dans les follicules. Elle stimule la stéroïdogenèse via l'IGF 1 y compris in vitro après ponction ovocytaire, a priori par effet endo ou paracrine. [32,33]

Chez la femme, elle a été explorée uniquement en protocole FIV : elle semble corrélée positivement à l'E2 après stimulation par FSH, avec le taux de grossesse et le nombre de follicules matures obtenues à la ponction ovocytaire (y compris dans le liquide folliculaire). Enfin la présence de ses récepteurs dans l'endomètre suggère son rôle dans l'implantation puisqu'une baisse de ses récepteurs est associée à des échecs d'implantation. [32,33]

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 8. Rôle de l'adiponectine dans l'axe gonadotrope chez la femme</figcaption></figure>
4) Evaluation de la masse grasse

La masse grasse fait partie avec la masse non grasse (constituée de la masse cellulaire active, de l'eau extra cellulaire et de la masse osseuse) des compartiments corporels selon le modèle physiologique.

Pour évaluer la composition corporelle, il existe plusieurs méthodes indirectes d'estimation de la composition corporelle. Le gold standard est l' absorption biphotonique (DXA) qui permet d'évaluer directement la masse maigre, la masse grasse et la masse osseuse par balayage de l'ensemble du corps avec un rayon X à 2 niveaux d'énergie. Cependant, elle ne mesure pas les compartiments hydriques et est coûteuse et irradiante, raison pour laquelle il existe d'autres outils de mesures de la composition corporelle plus accessibles comme l'impédancemétrie par exemple. [34]

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 9. Les modèles de composition corporelle</figcaption></figure>

La composition corporelle varie en fonction du sexe et des périodes de la vie. Chez la femme on observe une répartition gynoide des graisses en particulier dès l'âge de 20 ans en lien avec les oestrogènes. Jusqu'à l'adolescence, la masse grasse, la masse maigre et la masse osseuse se développent en lien avec la croissance pubertaire. En cas d'activité physique en particulier prolongée au-delà de 3 mois [9], la masse maigre se développe aux dépens de la masse grasse et en cas d'activité physique intense, on observe une baisse de la masse osseuse et de sa densité. [9]
# C. Principes de la stimulation ovarienne

## 1) Techniques de stimulation ovarienne

Les femmes IHH ont des organes génitaux compatibles avec une ovulation et a fortiori une grossesse mais qui sont non fonctionnels du fait du défaut de l'axe gonadotrope. En cas de désir de grossesse une stimulation peut être proposée: soit par pompe à GnRH notamment chez les patientes carence en masse grasse (AHF ou IHH congénital avec restriction lipidique), soit par gonadotrophines. [35,36,37,38, 40,41]

La pompe à GnRH est une pompe qui va mimer la sécrétion physiologique de GnRH : un pulse chaque 90 minute délivrant entre 5 à 20 ug de GnRH. Le système est composé d'une télécommande Lutrepulse®, d'une pompe appelée "pod" et de recharges appelées Lutrelef® composées d'une poudre et d'un solvant qu'il faut changer chaque 72h. L'administration se fait par voie sous-cutanée, moins risquée que la voie intraveineuse (à risque de lymphangite et de phlébite superficielle). Le prix du système est de 300-500 euros par cycle, mais les patientes sont prises en charge à 100% (ALD) en France.

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 10. Le système de pompe à GnRH
Pompe Lutrepulse, pod et Lutrelef</figcaption></figure>

Pour la stimulation par gonadotrophines, il existe plusieurs gonadotrophines sur le marché. Dans le cadre des IHH, il est recommandé de toujours associer FSH et LH (par exemple MENOPUR®, FERTISTART®, PERGOVERIS®), la dose de départ usuelle de stimulation étant souvent 75 UI.

La principale complication de la stimulation ovarienne est le syndrome d'hyperstimulation ovarienne, un état pro inflammatoire lié à une hyperoestradiolémie secondaire à la
stimulation des follicules ovariens qui peut parfois engager le pronostic vital. Si son incidence est estimée entre 3 à 6% de l'ensemble des stimulations ovariennes, il est beaucoup plus rare chez ces patientes qui ont souvent un CFA bas. Il faut cependant être vigilant car il arrive parfois que la stimulation révèle un SOPK, auquel cas il peut compliquer jusqu'à 20% des stimulations ovariennes en particulier lors des stimulations par gonadotrophine. [37]

Le risque de grossesse gémellaire est lui identique à la population générale. [35]

D'autres traitements à la stimulation ovarienne en cas d'IHH sont en cours d'études. Parmi elle, la kisspeptine est étudiée mais elle rapidement métabolisée et nécessite une augmentation de la posologie efficace rendant difficile le monitorage et l'adaptation des posologies. La leptine recombinante est également à l'étude. Si elle permet une reprise des cycles, sont effet sur la fertilité n'a pas encore été démontré. [35]

## 2) Bilan préalable à la stimulation ovarienne en cas d'IHH

Avant la mise en place de la stimulation, un bilan complet clinique et biologique d'infertilité du couple doit être mis en place afin d'éliminer une autre étiologie à l'infertilité du couple. [35,39]

La patiente bénéficie :

-d'un examen clinique afin de ne pas méconnaître une autre étiologie d'infertilité et d'effectuer le stade Tanner

-d'une échographie pelvienne complète en début/milieu de cycle afin de repérer d'éventuelles malformations incompatibles avec une future grossesse et d'évaluer le capital ovarien par le calcul du CFA

-d'une évaluation de la perméabilité des voies génitales: hystérosonographie pour la cavité utérine, HyFoSy/hystérosalpingographie pour les voies tubaires

-d'une évaluation biologique complète : FSH, LH, E2, PRL, TSH, androgènes (testostérone, delta-4-androstènedione +/- 17-hydroxyprogestérone). Le dosage de l'AMH est réalisé uniquement afin d'estimer les probabilités de réponse à la stimulation ovarienne, et n'est pas un reflet à lui seul des chances de grossesse.

-d'une IRM hypophysaire afin de ne pas méconnaitre une étiologie organique d'IHH
Il ne faut pas oublier de vérifier la qualité du sperme du conjoint par un spermogramme avec un test de migration survie. Par ailleurs, en cas de pathologie génétique, un conseil génétique est obligatoire au préalable afin d'évaluer le risque de transmission et l'impact de la pathologie sur le futur enfant.

### 3) Monitoring

Une fois la stimulation débutée, la patiente est revue environ après 7 jours pour une surveillance échographique pelvienne associée à un dosage de FSH, LH, E2 : c'est le monitorage ou monitoring, qui sera fait chaque 3 jours environ jusqu'à l'obtention d'un follicule de 16 mm en regard d'un taux d'E2 correspondant (environ 150 pg/ml).

Ensuite on peut déclencher l'ovulation artificiellement (soit par injection d'Ovitrelle) ou recommander à la patiente d'avoir des rapports avec son partenaire dans les jours suivants si on attend une ovulation spontanée. [35]

Afin d'épaissir l'endomètre qui est souvent atrophique chez ces patientes, certains centres "préparent" l'endomètre le cycle précédent la stimulation avec la prise d'oestrogènes les 15 premiers jours puis d'oestrogène/progestérone du 15ème au 25ème jour pour entraîner une hémorragie de privation. En cas d'absence de réponse suffisante, on peut monter la dose de Lutrelef. [35]

### 4) Soutien de la phase lutéale

Une fois l'ovulation faite, la progestérone est souvent dosée quotidiennement jusqu'à atteindre 5 ng/ml, puis la pompe est retirée jusqu'au prochain cycle. Afin de soutenir la production endogène de progestérone, on peut ajouter de la progestérone exogène : 3 injections de hCG 1500 ui chaque 3 jours après le retrait de la pompe ou de la progestérone (par exemple Utrogestan) micronisée 600 à 800 ug/j en 2 prises, dans l'attente du résultat du test de grossesse. En cas de grossesse débutante, la progestérone est poursuivie jusqu'à la fin du 1er trimestre.

## D) Objectifs de l'étude

Il n'existe pas à notre connaissance étudiant l'impact de la leptine et de l'adiponectine dans la stimulation par pompe à GnRH chez les patientes en IHH avec restriction lipidique. Étant
donné que la leptine et a fortiori l'adiponectine semblent influencer le recrutement et la maturation folliculaire in vitro lors des stimulations par gonadotrophines, nous voulions voir si des corrélations peuvent être faites lors des stimulations par pompe à GnRH in vivo.

L'objectif principal de l'étude est de voir si lors de stimulation par pompe à GnRH chez des patientes en IHH avec restriction lipidique (ancienne ou actuelle), le taux de leptine est statistiquement différent chez celles qui obtiennent une grossesse (groupe G+) par rapport à celles chez qui aucune grossesse n'a été obtenue (groupe G-). (un délai maximum de 4 cycles cumulées a été analysé)

Les objectifs secondaires sont :

- comparer le dosage de l'adiponectine, l'IMC et le retentissement osseux entre les 2 groupes

- comparer les caractéristiques gynécologiques entre les deux groupes

- évaluer l'impact de la leptine et de l'adiponectine sur l'axe gonadotrope lors du bilan initial pré-stimulation et lors de la stimulation par pompe à GnRH au sein de chaque groupe.
## II. MATERIEL ET METHODE

### A) Type d'étude :

Notre étude est une étude cas-témoins dont les données ont été recueillies chez des patientes suivies au sein du centre de fertilité du service d'Endocrinologie et Médecine de la reproduction de l'hôpital Pitié Salpêtrière (Paris, France). Il s'agit donc d'une étude monocentrique, observationnelle longitudinale et rétrospective.

### B) Populations de l'étude

Les données ont été recueillies entre 01/2024 et 03/2025 chez des patientes suivies pour une infertilité. Pour les populations cas et témoins, les critères étaient les suivants :

**Les critères d'inclusion :**

- être une femme

- avoir > 18 ans

- être suivie au sein du centre de fertilité du service d'Endocrinologie et Médecine de la reproduction de l'hôpital Pitié Salpêtrière entre 01/2024 et 03/2025

- avoir une infertilité primaire ou secondaire

- avoir un IHH avec restriction lipidique ancienne ou actuelle

- avoir un bilan biologique pré stimulation ovarienne estimant FSH, LH, E2, progestérone, prolactine, AMH

- vérification de la perméabilité des trompes par HyFoSy ou hystérosalpingographie

- echographie pelvienne avec estimation du CFA et de l'épaisseur de l'endomètre réalisée au sein de l'Hôpital de La Pitié Salpêtrière

- stimulation ovarienne par pompe à GnRH sur au moins 1 cycle de stimulation

**Les critères d'exclusion :**

- ne pas avoir de dosages de la leptine et adiponectine faits au sein du laboratoire de l'Hôpital de La Pitié Salpêtrière

- IHH sans notion de carence lipidique ancienne ou actuelle

- stimulation ovarienne par gonadotrophines uniquement

- absence d'ostéodensitométrie ou ostéodensitométrie > 3 ans
### C) **Recueil des données**

Le recueil des données (démographiques, antécédents médicaux, antécédents gynécologiques, antécédents nutritionnels, les résultats des biologies et des examens) s'est fait sur Orbis® via l'IPP des patientes. Le recueil des données concernant les cycles de la stimulation par pompe à GnRH s'est fait sur Westim®.

La collecte et le stockage des données s'est fait sur le logiciel Google Sheet ®. Afin d'assurer l'anonymisation des données, chaque patiente a été représentée par un numéro. Le fichier est protégé par un mot de passe.

Ce travail a été déclaré à l'APHP. Il s'agit d'une étude n'impliquant pas la personne humaine qui entre dans le cadre “hors loi Jardé”. Aucune patiente n'a exprimé de refus à la collecte de ses données anonymement.

### D) **Analyses statistiques**

Les données quantitatives sont présentées sous forme de médianes avec les interquartiles (minimum-maximum). Elles ne suivent pas une loi normale et ont été analysées par le test non paramétrique Wilcoxon, l'hypothèse nulle H0 étant qu'il n'y a pas de différence significative entre la distribution des données comparées selon le paramètre étudié.

Les données qualitatives sont présentées sous forme de pourcentage. Pour les données sous forme de proportions, elles ne suivent pas une loi normale et ont été analysés par le test Fisher Exact ou Kruskal-Willis selon l'effectif, l'hypothèse nulle H0 étant qu'il n'y a pas de différence significative entre les proportions comparées selon le paramètre étudié.

Pour évaluer l'impact de la leptine et de l'adiponectine sur l'axe gonadotrope lors de la stimulation par pompe à GnRH au sein de chaque groupe nous avons recueilli les données des patientes au premier contrôle de la stimulation (C1) et au dernier contrôle (C2). Si la patiente a eu plusieurs cycles, nous avons fait une moyenne de chaque paramètre sur l'ensemble de tous ses cycles afin qu'elle ne représente qu'une seule entité, ce qui nous a permis de faire des corrélations entre leptine/adiponectine et chaque paramètre.
Les tests statistiques ont été réalisés à l'aide de BiostatGV et XLMiner Analysis ToolPak avec un seuil de significativité si p <0,05. Les données ne suivant pas une loi normale, les tests de régression linéaire ont été effectués selon Spearman. Les analyses multivariées ont été réalisées par régression linéaire. Enfin, les graphiques d'analyse ont été réalisés sur Google Sheet.
# III. RÉSULTATS

## A) Diagramme de flux

Avec les critères d'inclusion, nous avions initialement 19 patientes en IHH en infertilité. Parmi elles, certaines ont été exclues par manque de dosage de la leptine et/ou adiponectine (5) dont absence de bilan pré thérapeutique complet à l'inclusion (2), absence d'ostéodensitométrie (1).

Nous avons ensuite séparé les 14 patientes restantes en deux groupes selon la présence d'une grossesse (G+) ou non (G-) (au bout de 4 cycles cumulés de stimulation) pour voir si le taux de leptine diffère significativement entre ces deux groupes. Ainsi, nous avons obtenu un groupe de 8 patientes G+ et un groupe de témoins de 6 G- patientes n'ayant pas obtenu de grossesse. Avant la stimulation, toutes les patientes étaient traitées par un THS (climaston ou duphaston/provames), de la vitamine D et de l'acide folique.

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Figure 11. Diagramme de flux</figcaption></figure>

## B) Population

Les caractéristiques générales des patientes sont détaillées dans le tableau 2. Les groupes G+ et G- sont statistiquement comparables, nous n'avons pas retrouvé de différences significatives concernant l'âge et la consommation de toxiques. Toutes les patientes ont fait
des études supérieures, les professions les plus représentées étant le commerce, la médecine et l'informatique sans différence significative entre les deux groupes. (Figure 12)

Le nombre d'heures d'activité physique par semaine est similaire dans les deux groupes G+ (p = 0,867), les sports les plus représentés étant le vélo et la course à pied. (Figure 13)

Enfin il n'y a pas de différence significative dans la composition des deux groupes concernant l'étiologie de l'IHH et les antécédents de TCA (boulimie et anorexie mentale).

<table><caption>Tableau 2. Caractéristiques générales des patientes</caption><thead><tr><td>Paramètres</td><td>G+</td><td>G-</td><td>p value</td></tr></thead><tbody><tr><td>Âge (an)</td><td>32,5 (30,75 - 34,5)</td><td>31 (29,25-32)</td><td>0,228</td></tr><tr><td>Activité physique intense (%)</td><td>7 (87,5 %)</td><td>5 (83,3 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Durée activité physique (heures/semaine)</td><td>4 (4-6,5)</td><td>7 (3-10)</td><td>0,867</td></tr><tr><td>Tabac (%)</td><td>0</td><td>0</td><td>1</td></tr><tr><td>Alcool</td><td>4 (50 %)</td><td>2 (33,3 %)</td><td>0,627</td></tr><tr><td>AHF</td><td>7 (87,5 %)</td><td>4 (66,7 %)</td><td>0,06</td></tr><tr><td>Congénitale</td><td>1 (12,5 %)</td><td>2 (33,3 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Antécédent de TCA</td><td>4 (50 %)</td><td>1 (16,7 %)</td><td>0,301</td></tr></tbody></table>

Les résultats sont présentés en médiane (écarts interquartiles) pour les valeurs quantitatives ou en nombre (pourcentage) pour les valeurs qualitatives
<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>Figure 12. Répartitions des métiers des patientes dans tout l'échantillon (p = 0.210)</figcaption></figure>

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>Figure 13. Répartition des activités physiques dans tout l'échantillon (p = 0,414)</figcaption></figure>

### C) Antécédents gynécologiques

Concernant les antécédents gynécologiques, quasiment toutes les patientes étaient G0P0 peu importe le groupe. On observe que le groupe G- a une durée de désir de grossesse plus longue statistiquement significative (p = 0,03). On observe par ailleurs dans ce groupe l'apparition de troubles du cycles à un âge plus jeune malgré un ménarche plus précoce comparativement au groupe G+, sans mise en évidence d'une différence statistiquement significative.
Dans les deux groupes on retrouve la prise d'une contraception (hormonale ou non) pendant une dizaine d'années avant le désir de grossesse sans différence significative.

Enfin sur le plan du retentissement oestrogénique gynécologique, aucune patiente n'a déclaré de symptômes climatériques. Dans le groupe G- on observe plus d'atrophie de l'endomètre et plus de tests au duphaston négatif, sans qu'une différence significative n'ait été démontrée.

<table><caption>Tableau 4. Antécédents gynécologiques</caption><thead><tr><th>Paramètres</th><th>G+</th><th>G-</th><th>p value</th></tr></thead><tbody><tr><td>G0P0</td><td>7 (87,5 %)</td><td>6 (100 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Durée aménorrhée à l'inclusion (ans)</td><td>3 (2,5-4)</td><td>1,25 (0,85-2,625)</td><td>0,152</td></tr><tr><td>Durée de désir de grossesse à la mise sous pompe (mois)</td><td>4 (4-12)</td><td>15 (10,5-22,5)</td><td>0,03</td></tr><tr><td>Ménarche</td><td>14 (12,5-14,5)</td><td>12 (12-13,5)</td><td>0,549</td></tr><tr><td>Régularité des cycles initialement</td><td>6 (71,4 %)</td><td>4 (66,7 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Âge apparition troubles cycles</td><td>27 (20-27)</td><td>22 (13,75-28,75)</td><td>0,844</td></tr><tr><td>Durée de contraception avant mise sous pompe (an)</td><td>11 (10-15)</td><td>11,5 (3,25-13)</td><td>0,845</td></tr><tr><td>Âge de l'arrêt de la contraception (an)</td><td>30 (26,5-31,5)</td><td>29 (16,75-30,75)</td><td>0,745</td></tr><tr><td>Délai arrêt contraception et désir de grossesse (mois)</td><td>2 (1-47,5)</td><td>0 (0-10)</td><td>0,3</td></tr><tr><td>Test duphaston négatif</td><td>3 (50 %)</td><td>5 (62,5 %)</td><td>1</td></tr><tr><td>Atrophie endométriale</td><td>2 (25 %)</td><td>4 (66,7 %)</td><td>0,277</td></tr></tbody></table>

Les résultats sont présentés en médiane (écarts interquartiles) pour les valeurs quantitatives ou en nombre (pourcentage) pour les valeurs qualitatives
D) Caractéristiques nutritionnelles

Concernant la composition corporelle, aucune différence significative n'a été mise en évidence. On observe cependant que le groupe G+ a un IMC plus bas que le groupe G- et une plus forte proportion d'ostéopénie/porose avec une atteinte conjointe au rachis et au col fémorale (Figure 14). La leptine et l'adiponectine semblent moins élevées dans le groupe G- sans différence significative.

<table><caption>Tableau 5. Données nutritionnelles</caption><thead><tr><td>Paramètres</td><td>G+</td><td>G-</td><td>p value</td></tr></thead><tbody><tr><td>IMC inclusion</td><td>18,85 (17,75-19,6)</td><td>19,9 (19,02-21,15)</td><td>0,092</td></tr><tr><td>Leptine ng/ml (&lt;37)</td><td>6,15 (4,6-7,225)</td><td>5,3 (2,35-10,42)</td><td>1</td></tr><tr><td>Adiponectine ( 2.0 -8,3 mg/l)</td><td>8,4 (6,45-10,53)</td><td>6,55 (5,6-8,8)</td><td>0,478</td></tr><tr><td>Ostéoporose/ pénie</td><td>7 (87,5 %)</td><td>4 (66,7 %)</td><td>0,538</td></tr></tbody></table>

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<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>Figure 14. Répartition du retentissement osseux (ostéopénie/porose) dans tout l'échantillon</figcaption></figure>
## E) Bilan biologique pré-stimulation ovarienne

Dans le bilan biologique pré-stimulation ovarienne, on remarque que le groupe G+ a une FSH, LH, progestérone (Pg) et une prolactine plus élevées que dans le groupe G-. Le groupe G- a une AMH et un CFA plus élevés mais une E2 plus basse que le groupe G+. Dans les deux groupes, on retrouve une LH plus basse que la FSH. Cependant, il n'a pas été mis en évidence de différence statistiquement significative de ces observations. (Tableau 2)

<table><caption>Tableau 3. Bilan biologique pré thérapeutique</caption><thead><tr><td>Paramètres</td><td>G+</td><td>G-</td><td>p value</td></tr></thead><tbody><tr><td>FSH (3,5-12,5 UI/l)</td><td>8,6 (5,98-8,63)</td><td>6,15 (4,3-7,55)</td><td>0,151</td></tr><tr><td>LH (2,4-12,6 UI/l)</td><td>5,3 (2,75-7,13)</td><td>3,53 (2,96-5,025)</td><td>0,517</td></tr><tr><td>E2 (12-233 pg/ml)</td><td>32,5 (22,5-71,25)</td><td>16,5 (13,25-41,5)</td><td>0,228</td></tr><tr><td>Pg (0,06-0,89 ng/ml)</td><td>0,325 (0,25-0,68)</td><td>0,15 (0,055-0,215)</td><td>0,106</td></tr><tr><td>Prolactine (4,8-23,3 ug/l)</td><td>8,28 (6,9-11,55)</td><td>7,4 (6,25-8,94)</td><td>0,662</td></tr><tr><td>AMH (0,07-7,35 ng/ml)</td><td>2,44 (1,05-2,92)</td><td>3,6 (2,93-5,03)</td><td>0,059</td></tr><tr><td>CFA</td><td>20 (9,5-23,25)</td><td>24 (17-51,25)</td><td>0,332</td></tr></tbody></table>

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## F) Monitoring

Concernant le monitoring, le groupe G+ était vu pour la première fois à plus tôt que le groupe G- de manière statistiquement significative (p = 0,04). Lors de ce premier contrôle, il n'y avait pas de différences significatives concernant les paramètres biologiques et échographiques entre les deux groupes.

Le dernier jour de monitoring, le groupe G+ avait une dose de Lutrelef significativement plus élevée que celle du groupe G- (p = 0,001). Il n'y avait pas d'autres différences significatives concernant les paramètres biologiques et échographiques entre les deux groupes.
<table><caption>Tableau 6. Paramètres de monitoring lors de la stimulation par pompe à GnRH C1: 1er jour de stimulation, C2: dernier jour de stimulation.</caption><thead><tr><th>Paramètres</th><th>G+</th><th>G-</th><th>p value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Jour C1</td><td>8 (8-9,25)</td><td>10 (8-12,5)</td><td><strong>0,04</strong></td></tr><tr><td>Dose lutrelef C1</td><td>6 (5-8,5)</td><td>5 (5-7)</td><td>0,444</td></tr><tr><td>E2 C1 pg/ml</td><td>52 (28-225,5)</td><td>72,5 (45-116)</td><td>0,539</td></tr><tr><td>LH C1 UI</td><td>6,5 (4,25-9,5)</td><td>7,85 (5,075-10,17)</td><td>0,469</td></tr><tr><td>PG C1 ng/ml</td><td>0,25 (0,09-0,495)</td><td>0,12 (0,1-0,23)</td><td>0,212</td></tr><tr><td>Petits follicules C1</td><td>2 (1-8,5)</td><td>2 (0-20)</td><td>0,989</td></tr><tr><td>Moyens follicules C1</td><td>0,5 (0-1,25)</td><td>0 (0-2)</td><td>0,718</td></tr><tr><td>Matures follicules C1</td><td>1 (0-3)</td><td>0 (0-1)</td><td>0,239</td></tr><tr><td>Taille follicule dominant C1</td><td>13 (11-14,5)</td><td>15 (11-21)</td><td>0,447</td></tr><tr><td>Épaisseur endomètre C1 en mm</td><td>4 (3-6,2)</td><td>5 (3,75-5,48)</td><td>0,229</td></tr><tr><td>Dernier jour de monitoring C2</td><td>22 (16-25)</td><td>19 (16-23)</td><td>0,628</td></tr><tr><td>Dose lutrelef C2</td><td>8,5 (6,75-15,5)</td><td>5 (5-7)</td><td><strong>0,001</strong></td></tr><tr><td>E2 C2 pg/ml</td><td>170 (96-514)</td><td>281 (142-324)</td><td>0,745</td></tr><tr><td>LH C2 UI</td><td>13,6 (4,8-22)</td><td>5,5 (3,5-16,9)</td><td>0,449</td></tr><tr><td>PG C2 ng/ml</td><td>0,735 (0,362-6,41)</td><td>0,4 (0,2-1,46)</td><td>0,221</td></tr><tr><td>Petits follicules C2</td><td>4 (0-9,75)</td><td>1 (0-11)</td><td>0,618</td></tr><tr><td>Moyens follicules C2</td><td>0 (0-1)</td><td>0 (0-0)</td><td>0,09</td></tr><tr><td>Matures follicules C2</td><td>1 (0-2)</td><td>1 (0-1)</td><td>0,926</td></tr><tr><td>Taille follicules dominant C2</td><td>17,7 (14-19,75)</td><td>17 (15,13-17,87)</td><td>0,680</td></tr><tr><td>Épaisseur endomètre C2</td><td>8,5 (5-9,75)</td><td>8,5 (6,5-8,95)</td><td>0,983</td></tr></tbody></table>

Petits follicules : <7mm, Moyens follicules 7-9mm, Follicules matures >10mm.

Les résultats sont présentés en médiane (écarts interquartiles) pour les valeurs quantitatives ou en nombre (pourcentage) pour les valeurs qualitatives
# G) Variations de leptine au cours de la stimulation ovarienne

## 1) Dans l'évaluation pré stimulation

<table><caption>Tableau 7. Corrélation de Spearman entre la leptine et les paramètres de l'évaluation pré stimulation ovarienne dans le groupe G+ et le groupe G-</caption><thead><tr><th>Paramètres</th><th>Coefficient de Spearman rs G+</th><th>p value rs G+</th><th>Coefficient de Spearman rs</th><th>p value rs G-</th></tr></thead><tbody><tr><td>Durée aménorrhée</td><td>-0,687</td><td>0,06</td><td><strong>-0,812</strong></td><td><strong>0,049</strong></td></tr><tr><td>FSH UI/l</td><td>-0,392</td><td>0,335</td><td>0,174</td><td>0,741</td></tr><tr><td>LH</td><td>0,706</td><td><strong>0,05</strong></td><td>0,058</td><td>0,901</td></tr><tr><td>E2</td><td>0,500</td><td>0,200</td><td>-0,753</td><td>0,08</td></tr></tbody></table>

La leptine est corrélativement négativement à la durée d'aménorrhée dans les 2 groupes, significativement dans le groupe G-. Elle est corrélativement positivement et à la limite du seuil de significativité à la LH dans le groupe G+.

## 2) Lors de la stimulation ovarienne

Dans le groupe G+, la leptine est corrélativement positivement et significativement au nombre de follicules totaux au premier jour de monitoring (p = 0,02), en particulier avec les petits follicules (p = 0,03).

Dans le groupe G-, la leptine est associée négativement et significativement à la taille du follicule dominant au dernier contrôle (p = 0,01). Il n'y a pas d'autres corrélations significatives, notamment avec l'épaisseur de l'endomètre, la LH et l'E2.

<table><thead><tr><th>Paramètres</th><th>Coefficient de</th><th>p value</th><th>Coefficient de</th><th>p value rs G-</th></tr></thead></table>
<table><thead><tr><th></th><th>Spearman rs G+</th><th>rs G+</th><th>Spearman rs</th><th></th></tr></thead><tbody><tr><td>Nombre de cycles de stimulation</td><td>0,249</td><td>0,554</td><td>0,181</td><td>0,730</td></tr><tr><td>C1</td><td>-0,439</td><td>0,276</td><td>0,514</td><td>0,296</td></tr><tr><td>Dose lutrelef C1</td><td>-0,463</td><td>0,443</td><td>0,132</td><td>0,802</td></tr><tr><td>E2 C1 pg/ml</td><td>-0,309</td><td>0,461</td><td>-0,03</td><td>0,956</td></tr><tr><td>LH C1 UI</td><td>-0,108</td><td>0,798</td><td>0,058</td><td>0,913</td></tr><tr><td>PG C1 ng/ml</td><td>0,285</td><td>0,501</td><td>-0,231</td><td>0,658</td></tr><tr><td>Petits follicules C1</td><td>0,75</td><td>0,03</td><td>0,471</td><td>0,346</td></tr><tr><td>Moyens follicules C1</td><td>-0,07</td><td>0,862</td><td>-0,637</td><td>0,173</td></tr><tr><td>Matures follicules C1</td><td>-0,06</td><td>0,881</td><td>-0,323</td><td>0,531</td></tr><tr><td>Taille follicule dominant C1</td><td>0,107</td><td>0,839</td><td>0,316</td><td>0,683</td></tr><tr><td>Follicules totaux C1</td><td>0,809</td><td>0,02</td><td>-0,06</td><td>0,913</td></tr><tr><td>Épaisseur endomètre C1 en mm</td><td>-0,462</td><td>0,243</td><td>-0,221</td><td>0,674</td></tr><tr><td>Dernier jour de monitoring C2</td><td>0,351</td><td>0,389</td><td>-0,058</td><td>0,913</td></tr><tr><td>Dose lutrelef C2</td><td>0,547</td><td>0,171</td><td>0</td><td>1</td></tr><tr><td>E2 C2 pg/ml</td><td>-0,03</td><td>0,976</td><td>-0,347</td><td>0,499</td></tr><tr><td>LH C2 UI</td><td>0,309</td><td>0,461</td><td>-0,378</td><td>0,461</td></tr><tr><td>PG C2 ng/ml</td><td>-0,285</td><td>0,501</td><td>-0,637</td><td>0,173</td></tr><tr><td>Petits follicules C2</td><td>0,335</td><td>0,416</td><td>0,456</td><td>0,363</td></tr><tr><td>Moyens</td><td>0,395</td><td>0,332</td><td>-0,338</td><td>0,511</td></tr></tbody></table>
<table><caption>Tableau 8. Corrélation de Spearman entre la leptine et les paramètres de monitoring de la stimulation ovarienne dans le groupe G+ et le groupe G-</caption><tr><td>follicules C2</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Matures<br>follicules C2</td><td>0,357</td><td>0,384</td><td>0,07</td><td>0,889</td></tr><tr><td>Taille follicules<br>dominant C2</td><td>-0,414</td><td>0,355</td><td><span style="color:red;">-0,898</span></td><td><span style="color:red;">0,01</span></td></tr><tr><td>Follicules<br>totaux C2</td><td>0,502</td><td>0,132</td><td>0,174</td><td>0,741</td></tr><tr><td>Épaisseur<br>endomètre C2</td><td>-0,381</td><td>0,359</td><td>-0,435</td><td>0,388</td></tr></table>

Afin d'évaluer la force la relation leptine/nombres de follicules totaux à C1 et leptine/taille follicule dominant, nous avons réalisé des régressions linéaires par analyse multivariée ne retrouvant pas de corrélation significative.

Nombre de follicules totaux à C1 G+ = 101,8 + 1,94(leptine) -4,9 (FSH initiale) - 8 (dose de lutrelef) -0,8(CFA initial)-0,3 (adiponectine)
p = 0,800

Taille follicule dominant dernier contrôle G- = 44,8 -0,23 (leptine) -1,8(FSH) -0,38 (dose de lutrelef) -1,5 (adiponectine)
p = 0,268

## H) Variations de l'adiponectine au cours de la stimulation ovarienne
1) Dans le bilan pré stimulation

<table><caption>Tableau 9. Corrélation de Spearman entre l'adiponectine et les paramètres de l'évaluation préstimulation ovarienne dans le groupe G+ et le groupe G-</caption><thead><tr><th>Paramètres</th><th>Coefficient de Spearman rs G+</th><th>p value rs G+</th><th>Coefficient de Spearman rs</th><th>p value rs G-</th></tr></thead><tbody><tr><td>Durée aménorrhée</td><td>0,651</td><td>0,08</td><td>0,485</td><td>0,355</td></tr><tr><td>FSH UI/l</td><td><strong>0,773</strong></td><td><strong>0,02</strong></td><td>-0,371</td><td>0,497</td></tr><tr><td>LH</td><td>0,407</td><td>0,316</td><td>-0,257</td><td>0,658</td></tr><tr><td>E2</td><td>-0,285</td><td>0,501</td><td>0,667</td><td>0,175</td></tr></tbody></table>

Dans le groupe G+, l'adiponectine est corrélée positivement à la FSH de manière significative (p = 0,02). Il n'y avait pas d'autres différences significatives.

2) Lors de la stimulation ovarienne

Dans le groupe G+ l'adiponectine est corrélée négativement et significativement au nombre de follicules totaux le dernier jour de stimulation (p = 0,02).

Dans le groupe G-, l'adiponectine est corrélée négativement et significativement au 1er jour de contrôle et semble associée positivement à la taille du follicule dominant au dernier contrôle sans significativité (corrélation forte rs 0,828, p = 0,06). Il n'y a pas d'autres corrélations significatives.

<table><thead><tr><th>Paramètres</th><th>Coefficient de Spearman rs G+</th><th>p value</th><th>Coefficient de Spearman rs G-</th><th>p value rs G-</th></tr></thead><tbody><tr><td>Nombre de cycles de stimulation</td><td>0,08</td><td>0,853</td><td>0</td><td>1</td></tr><tr><td>C1</td><td>0,366</td><td>0,372</td><td><strong>-0,840</strong></td><td><strong>0,03</strong></td></tr><tr><td>Dose lutrelef C1</td><td>-0,463</td><td>0,247</td><td>0,318</td><td>0,538</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>E2 C1 pg/ml</td><td>-0,116</td><td>0,703</td><td>-0,200</td><td>0,713</td></tr><tr><td>LH C1 UI</td><td>-0,024</td><td>0,954</td><td>-0,142</td><td>0,802</td></tr><tr><td>PG C1 ng/ml</td><td>-0,238</td><td>0,582</td><td>0,257</td><td>0,658</td></tr><tr><td>Petits follicules C1</td><td>-0,562</td><td>0,146</td><td>-0,257</td><td>0,658</td></tr><tr><td>Moyens follicules C1</td><td>0,196</td><td>0,641</td><td>0,428</td><td>0,419</td></tr><tr><td>Matures follicules C1</td><td>0,228</td><td>0,586</td><td>0</td><td>1</td></tr><tr><td>Taille follicule dominant C1</td><td>-0,259</td><td>0,574</td><td>-0,400</td><td>0,750</td></tr><tr><td>Follicules totaux C1</td><td>-0,476</td><td>0,243</td><td>-0,06</td><td>0,907</td></tr><tr><td>Épaisseur endomètre C1 en mm</td><td>0,040</td><td>0,934</td><td>-0,269</td><td>0,617</td></tr><tr><td>Dernier jour de monitoring C2</td><td>0,191</td><td>0,664</td><td>0,314</td><td>0,563</td></tr><tr><td>Dose lutrelef C2</td><td>-0,286</td><td>0,501</td><td>-0,177</td><td>0,737</td></tr><tr><td>E2 C2 pg/ml</td><td>0,285</td><td>0,500</td><td>0,271</td><td>0,658</td></tr><tr><td>LH C2 ui</td><td>-0,238</td><td>0,582</td><td>0</td><td>1</td></tr><tr><td>PG C2 ng/ml</td><td>0,714</td><td>0,057</td><td>0,08</td><td>0,919</td></tr><tr><td>Petits follicules C2</td><td>-0,598</td><td>0,117</td><td>-0,06</td><td>0,913</td></tr><tr><td>Moyens follicules C2</td><td>-0,556</td><td>0,152</td><td>0,724</td><td>0,103</td></tr><tr><td>Matures follicules C2</td><td>0,179</td><td>0,670</td><td>-0,463</td><td>0,354</td></tr><tr><td>Taille follicules dominant C2</td><td>0,223</td><td>0,631</td><td>0,828</td><td>0,06</td></tr><tr><td>Follicules totaux C2</td><td><strong>-0,809</strong></td><td><strong>0,02</strong></td><td>0,143</td><td>0,802</td></tr><tr><td>Épaisseur</td><td>0,238</td><td>0,582</td><td>0,09</td><td>0,919</td></tr></table>
<caption>Tableau 10. Corrélations de Spearman entre l'adiponectine et les paramètres de monitoring de la stimulation ovarienne dans le groupe G+</caption>

Afin d'évaluer la force de ces relations adiponectines/nombres de follicules totaux en fin de stimulation dans le groupe G+, et adiponectine/jour de C1 dans le groupe G-, nous avons réalisé des régression linéaire par analyse multivariée ne retrouvant pas de corrélation significative.

nombre follicules totaux C2 G+= 80 -0,72(adiponectine) +0,9 (leptine) -4,5(FSH) - 4,8 (dose lutrelef) -0,09(CFA initial)

Jour de C1 G- =8,14+0,004 leptine -0,07 adiponectine+0,01 FSH +0,3 (dose lutrelef)

IV. DISCUSSION
L'objectif principal était de voir si lors de stimulation par pompe à GnRH des patientes en IHH avec restriction lipidique ancienne ou actuelle, le taux de leptine est statistiquement différent chez celles qui obtiennent une grossesse (G+) par rapport à celles chez qui aucune grossesse évolutive n'a été obtenue (G-) au bout de 4 cycles cumulés de stimulation au maximum.

Les objectifs secondaires étaient de comparer le taux d'adiponectine entre les deux groupes, les caractéristiques nutritionnelles et gynécologiques, et enfin d'évaluer au sein de chaque groupe l'impact de la leptine et de l'adiponectine sur la stimulation ovarienne par pompe à GnRH.

### A) Population

Afin de comparer le taux de leptine et d'adiponectine, nous avons vérifié que les groupes G+ et G- étaient comparables sur les caractéristiques générales. L'AHF est l'étiologie principale d'IHH dans les deux groupes, dans un contexte de profession stressante, d'activité physique intense et parfois d'antécédent de TCA, ce qui est en accord avec la littérature. Concernant les toxiques pouvant altérer la fertilité, aucune patiente n'avait de consommation active de tabac et la consommation d'alcool occasionnelle était comparable.

### B) Antécédents gynécologiques

Le groupe G- a une durée d'infertilité significativement plus longue (p = 0,03). Aucune autre différence significative n'a été retrouvée entre les deux groupes sur les caractéristiques gynécologiques, peut-être par manque de puissance.

Les patientes du groupe G+ ont une ménarche plus tardive mais plus régulière, avec des troubles du cycle à un âge plus tardif. Elles ont une durée d'aménorrhée plus longue à l'inclusion, moins d'atrophie d'endomètre et plus d'ostéopénie, ce qui suggère une mise au repos de l'axe gonadotrope moins profonde que le groupe G- mais plus longue. Ce qui est en accord avec la littérature (plus l'insuffisance gonadotrope est profonde, plus il est difficile et long de stimuler la patiente [11]). D'autres études doivent être réalisées pour étayer ces hypothèses.
Par ailleurs, devant l'absence de différence significative sur la prise d'une contraception (hormonale ou non) nous pouvons rassurer ces patientes sur l'absence d'impact de la contraception sur les chances de grossesse.

### C) Caractéristiques nutritionnelles

Aucune différence significative n'a été retrouvée entre les deux groupes sur l'IMC, la leptine, l'adiponectine, et le retentissement osseux peut-être par manque de puissance. Ces résultats concordent avec les résultats lors des stimulations par gonadotrophines lors des FIV, comme dans l'étude "Leptin as a Predictor of IVF Outcome" de Robins, J. C., et al [24] qui suggère que le taux de leptine n'est pas corrélée à la stimulation ovarienne.

Cependant on observe que le groupe G- a un IMC plus élevé, avec une leptine plus basse et une adiponectine plus basse, ce qui suggère que ces patientes ont eu une carence en masse grasse assez profonde à un moment donné de leur vie (même si elles ont retrouvé un poids de forme à l'inclusion) et que le taux de leptine est plus lié à la profondeur de la carence en masse grasse qu'à la durée de carence. Concernant l'adiponectine, elle est plus élevée dans le groupe G+ en accord avec la littérature, ce qui suggère que sa sécrétion est peu impactée par la carence en masse grasse. D'autres études doivent être réalisées pour étayer ces hypothèses.

### D) Bilan pré stimulation ovarienne

Aucune différence significative n'a été retrouvée entre les deux groupes lors du bilan pré stimulation ovarienne, probablement par manque de puissance. On retrouve une LH plus basse que la FSH dans les deux groupes G+ et G- en accord avec la littérature chez ces patientes carencées en masse grasse [12]. Les patientes du groupe G+ ont une E2, FSH, LH, PG et prolactine plus élevées ce qui suggère une insuffisance gonadotrope moins profonde.
Le groupe G- a une AMH plus élevée ce qui peut s'expliquer par le CFA plus élevé. D'autres études doivent être réalisées pour étayer ces hypothèses.

### E) Monitoring

Concernant le monitoring, les patientes G+ sont vues significativement plus tôt à C1 (p = 0,04) par rapport au G-, sûrement en lien avec la dose de Lutrelef plus élevée, sans lien significatif à C1 mais significativement (p = 0,001) en fin de stimulation C2. Cela peut-être expliqué par la tendance à un CFA moins élevé (p = 0,332).
## F) Variations de la leptine au cours de la stimulation ovarienne

La leptine est corrélée négativement à la durée d'aménorrhée dans les 2 groupes, significativement dans le groupe G-, ce qui suggère un déficit en leptine plus important dans le groupe G-. Elle est corrélée positivement et à la limite du seuil de significativité à la LH dans le groupe G+, ce qui est cohérent avec la littérature puisque lors des IHH par AHF avec restriction lipidique on retrouve un IHH avec prédominance sur la LH comme mentionné dans l'étude de Bohler, Henry, et al. "Adipose Tissue and Reproduction in Women.". [12]

Dans le groupe G+, la leptine est corrélée positivement et significativement au nombre de follicules totaux au premier jour de monitoring (p=0,02), en particulier avec les petits follicules (p = 0,03) donc dans ce groupe elle assure son rôle dans le recrutement folliculaire, ce qui va à l'encontre de la littérature comme suggéré dans l'étude "Leptin as a Predictor of IVF Outcome." de Robins, J. C., et al [24] mais corrobore l'étude "Leptin in Serum and Follicular Fluid after Stimulation with Highly Purified Menotropin and Recombinant FSH in Controlled Ovarian Stimulation." de Smitz, J., et al. [42] qui montre que la leptine augmente significativement lors de la stimulation ovarienne.

Si son effet semble plus important que l'adiponectine, il semble être nettement moins important que celui de la dose de GnRH et de la FSH pré-stimulation de manière non significative. D'autres études sont nécessaires pour étayer cette hypothèse étant donné l'absence de significativité de la régression linéaire.

Dans le groupe G-, la leptine est associée négativement et significativement à la taille du follicule dominant au dernier contrôle (p = 0,01) donc dans ce groupe elle n'assure pas son rôle dans la maturation folliculaire. Son effet semble toutefois moins important que celui de la FSH pré-stimulation ovarienne, l'adiponectine et la dose de Lutrelef de manière non significative (p = 0,268). Nos résultats suggèrent que la restriction lipidique était si profonde à un moment qu'elle pourrait avoir modifié la structure de la leptine, la rendant ainsi non fonctionnelle ou bien que les récepteurs folliculaires de la leptine deviennent défectueux chez ces patientes. D'autres études sont nécessaires pour étayer ces hypothèses.
La leptine semble donc avoir un rôle dans la maturation folliculaire et à la croissance folliculaire lors de la stimulation par pompe à GnRH, ce qui corrobore avec l'étude "Circulating leptin levels during ovulation induction: relation to adiposity and ovarian morphology" de Lindheim, Steven R., et al. [12]

## G) Variations de l'adiponectine au cours de la stimulation ovarienne

Dans le groupe G+, l'adiponectine est corrélée positivement à la FSH de manière significative (p = 0,02) et corrélée négativement au nombre de follicules totaux le dernier jour de stimulation (p = 0,01), dans ce groupe l'adiponectine est fonctionnelle et assure son rôle dans la maturation, le recrutement puis l'atrésie folliculaire via la sécrétion de FSH et par son action directe sur les follicules ovariens. Ces fonctions de l'adiponectine ont déjà été démontrées dans l'étude "Adipose tissue and reproduction in women", de Bohler, Henry, et al. Ces résultats sont aussi concordants avec l'étude "Adiponectin and Its Receptors Modulate Granulosa Cell and Cumulus Cell Functions, Fertility, and Early Embryo Development in the Mouse and Human." de Richards, JoAnne S., et al. [31] qui a montré que l'adiponectine module l'expression des récepteurs ApoR1 et R2, la stéroïdogenèse ovocytaire, et favorise la maturation ovocytaire et le stade embryonnaire précoce.

Cependant selon la régression linéaire, son rôle semble être moins important que celui de la dose de Lutrelef, de la FSH pré stimulation et la leptine. D'autres études sont nécessaires pour étayer ces hypothèses.

Dans le groupe G-, elle est corrélée négativement et significativement au premier jour de C1 ce qui est attendu car plus l'adiponectine augmente, plus la FSH augmente et donc plus la stimulation ovarienne fonctionne rapidement.

## H) Forces, limites et perspectives

Nous n'avons pas montré de différence significative directe sur le taux de leptine des patientes en IHH avec restriction lipidique lors de la stimulation ovarienne par pompe à GnrH entre le groupe G+ et le groupe G-, peut-être par manque de puissance. Cependant nous avons montré que l'absence de grossesse dans le groupe G- est en lien une durée de désir de
grossesse significativement plus longue s'expliquant soit par une leptine défectueuse ou insuffisante, soit par une anomalie de récepteurs de la leptine, chez des patientes ayant un IHH profond.

Nous avons démontré que dans le groupe G+, la leptine circulante est fonctionnelle : elle permet d'obtenir des follicules matures en quantité suffisante et de bonne qualité, et une LH compatible avec une ovulation.

Nous avons démontré que dans le groupe G- la leptine n'assure pas son rôle dans la maturation folliculaire, soit par un défaut de qualité ou bien par une anomalie de ses récepteurs folliculaires, peut-être sur une restriction lipidique très profonde à un moment de la vie. Par ailleurs chez ces patientes le taux de leptine impacte de manière significative et négativement, la durée de l'aménorrhée démontrant ainsi le rôle majeur de la leptine dans le bon fonctionnement de l'axe gonadotrope.

Le dosage de la leptine semble donc pertinent dans ce contexte car il pourrait expliquer les échecs de la stimulation ovarienne par pompe à GnRH, même si son impact semble moins important que celui de l'adiponectine et de la dose de Lutrelef. On pourrait envisager une stimulation par leptine seule ou combinée Lutrelef et leptine pour favoriser les chances de grossesse chez ces patientes. D'autres études sont nécessaires pour étayer ces hypothèses.

Concernant l'adiponectine, nous avons montré que dans le groupe G+ elle est fonctionnelle : elle assure un taux de FSH suffisant pour le recrutement folliculaire et pour l'atrésie folliculaire en fin de stimulation ovarienne. Dans le groupe G-, nous n'avons pas mis en évidence d'impact positif ou négatif de l'adiponectine sur la stimulation ovarienne en dehors du C1, peut-être par manque de puissance.

A la vue de nos résultats, nous préconisons donc un dosage de la leptine en cas d'IHH avec carence masse lipidique en cas d'infertilité autour de 15 mois avant la stimulation par pompe à GnRH, afin d'envisager par exemple une stimulation par leptine recombinante seule ou GnRH/leptine recombinante pour améliorer la maturation folliculaire et d'optimiser les chances de grossesse. D'autres études doivent être menées pour connaître les concentrations de leptine qui permettent de prédire une mauvaise réponse à la stimulation par pompe à GnRH.
Par ailleurs, nous ne pouvons pas recommander le dosage de l'adiponectine dans la stimulation ovarienne à la vue de nos résultats, des études complémentaires doivent être menées.

Les forces de cette étude sont s'agit d'une étude monocentrique, avec un dosage de leptine/adiponectine fiable et réalisé au sein du même laboratoire. Il s'agit d'une étude in vivo avec des données précises sur le déroulement de la stimulation ovarienne.

Les limites de cette étude sont qu'il s'agit d'une étude rétrospective, monocentrique avec peu de patientes incluses dans une pathologie déjà rare. Afin d'évaluer la carence lipidique, il aurait fallu avoir une histoire complète du poids avec leptine dosée au pic minimal du poids et une DEXA. Il faudrait compléter cette étude par des études multicentriques, de cohortes et prospectives.
V. CONCLUSION

L'aménorrhée hypothalamique fonctionnelle est une forme d'anovulation chronique souvent en relation avec un stress intense, une perte de poids, un exercice excessif ou la combinaison de ces différents facteurs. Le diagnostic ne peut être porté qu'après exclusion des autres causes d'aménorrhée. L'évaluation se fait chez des femmes dont l'intervalle entre les règles excède 45 jours de manière persistante ou en cas d'aménorrhée > 3mois. En cas d'aménorrhée primaire, une imagerie des voies génitales est indispensable. Sur le plan thérapeutique, une rééquilibration nutritionnelle visant à reprendre du poids et à compenser les carences est indispensable ainsi qu'un soutien psychologique, de préférence en thérapie cognitive-comportementale. En cas d'échec, il est recommandé de prescrire un traitement comportant des estrogènes transdermiques associés à des progestatifs oraux plutôt que des contraceptifs œstroprogestatifs. En cas de désir de grossesse, un traitement par pompe à GnRH est indiqué en première ligne ou des injections de gonadotrophines. Peu d'études évaluent actuellement l'impact de la leptine dans la réponse à la stimulation par pompe à GnRH chez ses patientes.

Dans les IHH avec restriction lipidique ancienne ou actuelle, une leptine suffisante est nécessaire pour assurer un bon recrutement et une bonne maturation folliculaires. En cas d'insuffisance ou de défaut de la leptine ou de ses récepteurs, elle ne permet pas d'assurer le bon fonctionnement de l'axe gonadotrope et peut expliquer une mauvaise réponse à la stimulation ovarienne par pompe à GnRH, en particulier chez des patientes ayant une infertilité >15 mois. Son dosage est donc indiqué en cas d'infertilité >15 mois chez les patientes IHH avec restriction lipidique ancienne ou actuelle afin de rechercher un défaut de la leptine.

Le dosage de l'adiponectine ne semble pas impacter la stimulation ovarienne par pompe à
GnRH.

Des études complémentaires doivent être menées pour connaître les mécanismes précis de mise en défaut de la leptine chez ces patientes et sur les seuils leptine permettant de prédire une mauvaise réponse à la stimulation par pompe à GnRH.
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RÉSUMÉ

Contexte : L'aménorrhée hypothalamique fonctionnelle est une forme d'anovulation chronique souvent en relation avec un stress intense, une perte de poids, un exercice excessif ou la combinaison de ces différents facteurs. Le taux de leptine et adiponectine n'ont jamais été étudié lors de la stimulation ovarienne par pompe à GnRH chez les patientes ayant une insuffisance hypothalamo-hypophysaire dans un contexte de restriction lipidique actuelle ou ancienne.

Objectifs: Voir si lors de stimulation par pompe à GnRH chez des patientes en IHH avec restriction lipidique ancienne ou actuelle le taux de leptine est statistiquement différent chez celles qui obtiennent une grossesse (groupe G+) par rapport à celles chez qui aucune grossesse n'a été obtenue (groupe G-). Évaluer l'impact de la leptine et de l'adiponectine sur l'axe gonadotrope lors de la stimulation par pompe à GnRH au sein de chaque groupe.

Méthodes : Etude cas-témoins monocentrique au sein du service d'Endocrinologie et Médecine de la Reproduction de l'hôpital Pitié-Salpêtrière (Paris, France), observationnelle longitudinale et rétrospective (2024-2025) incluant au sein de chaque groupe des données nutritionnelles, gynécologiques et de stimulation ovarienne par pompe à GnRH.

Résultats : 14 patientes incluses. Aucune différence significative sur le taux de leptine. Dans le groupe G- la leptine est corrélée négativement et significativement à la durée d'aménorrhée et à la taille du follicule dominant au dernier contrôle (p = 0,01).

Dans le groupe G+ la leptine est corrélée positivement et significativement au nombre de follicules totaux au premier jour de monitoring (p = 0,02) en particulier avec les petits follicules (p = 0,03). L'adiponectine est corrélée positivement à la FSH de manière significative (p = 0,02) et est corrélée négativement et significativement au nombre de follicules totaux le dernier jour de stimulation (p = 0,02).

Conclusion: Dans les IHH avec restriction lipidique ancienne ou actuelle, le dosage de la leptine est indiqué en cas d'infertilité >15 mois chez les patientes IHH. Le dosage de l'adiponectine ne semble pas impacter la stimulation ovarienne par pompe à GnRH.

Mots clés : GnRH, pulsatile gonadotropin-releasing hormone therapy, FHA, AHF, leptin, adiponectin