# 18F-FDG PET evaluation of the response to treatment with CAR T-Cells and bispecific antibodies in aggressive non-Hodgkin's lymphomas

L. Vercellino, Y. Al Tabaa, R. Di Blasi, C. Bailly

► To cite this version:

L. Vercellino, Y. Al Tabaa, R. Di Blasi, C. Bailly. 18F-FDG PET evaluation of the response to treatment with CAR T-Cells and bispecific antibodies in aggressive non-Hodgkin's lymphomas. Médecine Nucléaire, 2024, 48 (6), pp.256-262. 10.1016/j.mednuc.2024.10.007. hal-05073480

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Submitted on 19 May 2025

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Revue générale

# Évaluation en TEP 18F-FDG de la réponse au traitement par CAR T-Cells et anticorps bispécifiques des lymphomes non hodgkiniens agressifs

## 18F-FDG PET evaluation of the response to treatment with CAR T-Cells and bispecific antibodies in aggressive non-Hodgkin's lymphomas

L. Vercellino<sup>a,*</sup>, Y. Al Tabaa<sup>b</sup>, R. Di Blasi<sup>c</sup>, C. Bailly<sup>d</sup>

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## INFO ARTICLE

**Historique de l'article :**
Reçu le 10 octobre 2024
Accepté le 11 octobre 2024
Disponible sur Internet le 9 novembre 2024

**Mots clés :**
Lymphome B diffus à grandes cellules
TEP FDG
CAR T-cells
Anticorps bispécifiques
Réponse thérapeutique

**Keywords:**
Diffuse B large cell lymphoma
FDG PET
CAR T-cells
Bispecific antibodies
Therapeutic response

## RÉSUMÉ

Les lymphomes non hodgkiniens agressifs réfractaires ou en rechute ont vu leur pronostic amélioré ces dernières années par les thérapies innovantes que sont les CAR T-cells et les anticorps bispécifiques. Dans le cadre de ces stratégies thérapeutiques, l'évaluation de la réponse tumorale par TEP FDG reste primordiale. Néanmoins, en raison de leur mode d'action, ces traitements peuvent résulter en des réponses retardées ou en des phénomènes inflammatoires qui peuvent gêner l'interprétation de l'imagerie métabolique. Les critères de Lugano basés en particulier sur le score de Deauville restent applicables, mais il est nécessaire de connaître les pièges d'interprétation et de prendre en compte l'ensemble du contexte clinicobiologique du patient lors de l'évaluation, idéalement dans un contexte pluridisciplinaire.

© 2024 Les Auteurs. Published by Elsevier Masson SAS. Cet article est publié en Open Access sous licence CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

## ABSTRACT

Refractory or relapsing aggressive non-Hodgkin lymphomas have improved prognosis in the last few years thanks to innovative therapies such as CAR T-cells and bispecific antibodies. During these therapeutic strategies, tumoral response assessment with FDG PET remains of paramount importance. However, due to their mode of action, these treatments can result in delayed responses or in inflammatory events that may hamper interpretation of metabolic imaging. Lugano criteria, relying on the Deauville score, are useful, but it is crucial to be aware of the interpretation pitfalls and to consider all the clinical and biological background of the patient, ideally in a multidisciplinary approach.

© 2024 The Author(s). Published by Elsevier Masson SAS. This is an open access article under the CC BY license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

## 1. Introduction

Les lymphomes B agressifs, notamment le lymphome B diffus à grandes cellules (DLBCL), malgré une efficacité certaine de l'immunochimiothérapie, étaient associés à un pronostic sombre pour les patients en rechute ou réfractaires au traitement de

première ligne. Dans ce contexte clinique, le développement des CAR T-cells et plus récemment des anticorps bispécifiques a permis une amélioration significative du devenir de ces patients. Néanmoins, malgré ces avancées, certains patients ne répondent pas au traitement ou vont rechuter après une réponse initiale. Dès lors, il est primordial de pouvoir bénéficier d'une imagerie fiable, d'une part, pour ne pas considérer en échec un patient avec une réponse lente, ou négliger un échec de traitement, mettant en péril la possibilité d'un traitement de rattrapage. La TEP FDG étant l'examen d'imagerie de référence pour le bilan d'extension et

<footnote><sup>a</sup> Service de médecine nucléaire, hôpital Saint-Louis, Assistance publique-Hôpitaux de Paris, université Paris Cité, Paris, France</footnote>

<footnote><sup>b</sup> Scintidoc, clinique Clémentville, Montpellier, France</footnote>

<footnote><sup>c</sup> Service d'hémato-oncologie, hôpital Saint-Louis, Assistance publique-Hôpitaux de Paris, Paris, France</footnote>

<footnote><sup>d</sup> Service de médecine nucléaire, CHU Hôtel Dieu, Nantes, France</footnote>

<footnote>* Auteur correspondant. Service de médecine nucléaire, hôpital Saint-Louis, 1 avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France.
Adresse e-mail : laetitia.vercellino@aphp.fr (L. Vercellino).</footnote>
l'évaluation thérapeutique (hors atteinte du système nerveux central où l'IRM reste indispensable), il semblait logique d'y avoir recours pour guider la stratégie thérapeutique chez ces patients. Outre les travaux soulignant la valeur de la TEP FDG préthérapeutique pour prédire la réponse, mais également la survenue de toxicité, elle a également un rôle à jouer dans l'évaluation de la réponse thérapeutique. Cependant, comme cela a pu être observé avec les immunothérapies de type inhibiteurs des checkpoints du système immunitaire, des réponses atypiques ou des réactions inflammatoires peuvent perturber l'interprétation de l'imagerie métabolique. Dans cette revue, nous exposerons brièvement les principes de ces deux nouvelles classes de thérapies et examinons les données de la littérature sur leur évaluation par imagerie métabolique, et présenterons les perspectives.

## 2. Thérapies innovantes dans le lymphome B agressif : les CAR T-cells

La thérapie par chimeric antigenic receptor (CAR) T-cells implique la modification en vitro de lymphocytes T du patient afin qu'ils expriment un récepteur antigénéique synthétique qui leur permettra de reconnaître une cible présente à la surface cellulaire des cellules tumorales et de les détruire [1]. Dans les lymphomes B dont il est question ici, il va s'agir de CAR ciblant le CD19 [1].

Sur le plan pratique, le traitement consiste en une injection unique de CAR T-cells, mais l'ensemble de la procédure est lourd sur les plans médicaux et logistiques. En effet, après leucaphérèse, les lymphocytes T du patient sont envoyés au laboratoire pour être modifiés et « armés ». Ils sont renvoyés en thérapie cellulaire et délivrés par la pharmacie. Dans l'intervalle un traitement d'attente (dit « bridging ») peut être instauré afin d'éviter que la maladie ne progresse de façon trop importante. Celui-ci est choisi en fonction de la cinétique et de l'extension de la maladie. Les CAR T-cells sont réinjectés au patient après une chimiothérapie de lymphodéplétion. Plusieurs types de toxicités peuvent alors émerger. Le syndrome de relargage cytokinique (CRS), pouvant survenir dès le deuxième jour, se traduit par des signes généraux tels que fièvre, asthénie, mais également par des symptômes digestifs, respiratoires, cardiovasculaires. Il dure environ 7 jours et peut parfois nécessiter un passage en réanimation [2,3]. La toxicité neurologique apparaît quelques jours plus tard et peut durer jusqu'à deux semaines. Les symptômes peuvent être très variés : confusion, céphalée, aphasie, parésie... La gravité est variable mais la plupart des patients vont récupérer sans séquelles. Sur le long terme, le risque est infectieux, en lien avec des cytopénies et hypogammaglobulinémies.

En France, trois produits sont actuellement disponibles pour la prise en charge des lymphomes B agressifs : tisagenlecleucel (tisacel), axicabtagene ciloleucel (axicel) et lisocabtagene mara-leucel (lisocel). Les études randomisées ayant conduit aux enregistrements et les expériences en vie réelle ont débouché sur des résultats prometteurs, avec des réponses complètes observées chez environ 40 à 60 % des patients, et un taux de réponse globale pouvant aller jusqu'à 80 % [4-7]. Cependant, moins de la moitié des patients bénéficient d'une réponse durable (survie sans progression de plus d'un an). Dans ce contexte, pouvoir évaluer de façon fiable la réponse thérapeutique et identifier de façon précoce un échec thérapeutique ou une récidive après réponse initiale s'avère primordial afin de proposer des stratégies de rattrapage tant que les patients sont en bon état général et la maladie non complètement hors de protocole.

À noter, la plupart des données de la littérature sur l'évaluation par imagerie métabolique concernent des patients qui ont reçu des CAR T-cells en troisième ligne et au-delà, alors qu'une autorisation

de mise sur le marché récente (pour l'axicel et le lisocel) permet de les réaliser dès la deuxième ligne pour les patients qui rechutent dans la première année suivant le traitement de première ligne.

## 3. Évaluation de la réponse au traitement par CAR T-cells des lymphomes agressifs

Dans le cadre d'une prise en charge avec CAR T-cells, la TEP FDG intervient à différents moments stratégiques : au moment du screening, c'est-à-dire au moment de la décision de recourir à ce traitement, après le traitement d'attente (juste avant la lymphodéplétion) et à un mois et trois mois après l'injection pour la détermination de l'efficacité du traitement [8]. Dans cette revue, nous nous focaliserons sur les TEP d'évaluation de la réponse thérapeutique. Plusieurs questions se posent lors de la prise en charge par CAR T-cells : la TEP garde-t-elle son rôle dans l'optimisation de la stratégie thérapeutique ? Quel est le meilleur délai pour réaliser la première évaluation ? Quels critères métaboliques sont les plus adaptés ?

### 3.1. Évaluation précoce et pseudoprogression

Dans le cadre des CAR T-cells, une évaluation précoce correspond à une évaluation réalisée entre j7 et j15 après l'injection des cellules. L'interprétation des TEP FDG réalisées à ce moment-là peut être délicate, ce qui limite son impact potentiel sur la prise en charge. Tout d'abord les patients sont parfois en cours de CRS ou de neurotoxicité, ce qui peut rendre l'examen techniquement compliqué à réaliser, surtout si les patients sont hospitalisés en réanimation. D'autre part, on peut observer des pseudoprogressions. Comme pour les inhibiteurs des checkpoint immunitaires, elles sont liées à une infiltration de la tumeur par des lymphocytes activés, mais le phénomène est observé beaucoup plus tôt avec les CAR T-cells, dès la première semaine après l'injection [9]. Ceci pourrait concerner environ 5 % des patients. Des signes locaux inflammatoires surviennent, pouvant mimer une progression tumorale, mais sont suivis d'une amélioration rapide, et les patients se retrouvent en réponse complète ou partielle à M1 [9,10]. Sur les quelques cas documentés en TEP FDG, on peut observer une progression morpho-métabolique de lésions pré existantes ou l'apparition de lésions hypermétaboliques [9,11]. Enfin, même si cela est peu documenté, il est possible qu'une TEP réalisée trop tôt objective l'effet de la chimiothérapie de lymphodéplétion plutôt que celui des CAR T-cells et que des patients en réponse partielle initialement réévoluent à M1.

### 3.2. Évaluation à 1 mois et 3 mois

Dans les papiers princeps sur les CAR T-cells, notamment de Schuster et al., il était mentionné que la réponse aux CAR T-cells pouvait survenir de façon tardive, jusqu'à M6 ou M12, mais les critères de réponse n'étaient pas clairement définis [12]. Depuis, de nombreux études, la plupart rétrospectives, se sont emparées du sujet afin de déterminer la valeur de la réponse métabolique à M1 et M3 et d'identifier les critères de réponse les plus pertinents.

Plusieurs travaux ont montré la valeur pronostique de la réponse métabolique dès M1, évaluée par le score de Deauville (DS) [13-15]. La réponse évaluée à M3 garde une valeur prédictive, mais est généralement moins discriminante puisque les patients de mauvais pronostic ont déjà progressé.

La plupart des auteurs ont montré le caractère favorable d'un DS 1-3 versus DS 4-5. Dans l'article de Kuhn et al., les auteurs avaient identifié un gradient pronostique avec une meilleure survie sans progression (PFS) pour les patients avec DS1-2 versus DS3-4, versus DS5 [13]. De façon intéressante, les patients qui avaient reçu
de la radiothérapie comme traitement d'attente classés DS4 à M1 avaient un risque de progression similaire à ceux classés DS1-2, ce qui suggère que l'hypermétabolisme résiduel était plutôt lié à une inflammation persistante [13]. Dans une autre étude, on retrouvait également la valeur péjorative négative du DS5 à M1, associée à une PFS et une survie globale (OS) à 1 an bien moindre que pour les autres patients [15]. Là encore, la TEP à M3 gardait un caractère prédictif pour la PFS, mais pas pour l'OS.

Dans un travail en cours au sein du LYSA-IM (groupe imagerie métabolique du groupe coopératif de recherche sur le lymphome), il a également été montré que les patients avec DS4 ont un pronostic intermédiaire entre les patients avec TEP négative (DS1-3) et les patients DS5 [16].

### 3.3. Critères de réponse

À noter, un certain nombre de patients ne poseront pas de problème diagnostique : notamment ceux avec une réponse métabolique complète d'emblée d'une part, et ceux avec une progression incontestable s'accompagnant de signes cliniques et biologiques d'échec du traitement, d'autre part. En revanche, l'interprétation est plus délicate chez les patients présentant une maladie stable (ce qui représente généralement moins de 10 % des patients) ou une réponse partielle (Fig. 1 et 2).

Outre le DS largement utilisé et mentionné dans le paragraphe précédent, plusieurs études ont recherché un seuil de SUVmax qui pourrait discriminer les patients répondeurs versus non-répon-

deurs. Certains ont proposé un seuil à 14 et des études plus récentes sur des effectifs conséquents ont identifié un seuil à 10 [17-19]. En particulier, Al Zaki et al. ont déterminé sur 50 patients en réponse partielle ou maladie stable 30 jours après l'injection des CAR T-cells (issus d'une population totale de 204 patients évaluables), qu'un SUV plus faible était le facteur associé à une conversion vers la réponse complète. Dans cette population, tous les patients avec un SUVmax supérieur ou égal à 10 à j30 ont progressé par la suite. À noter qu'avec un tel seuil, on retrouve les patients classés DS5, donc à fort risque d'échec du traitement. En revanche, la signification d'un DS4 est moins claire. C'est pourquoi certains auteurs ont proposé de compléter cette approche par la détermination du Delta SUV ou du volume métabolique résiduel.

Guidetti et al., tout en confirmant la valeur prédictive d'une meilleure PFS d'un DS 1-3 versus DS4-5 à M1, ont souligné l'intérêt du Delta SUV moyen pour séparer les patients DS4-5 entre ceux dont le SUVmoyen augmentait, qui présentaient une moindre probabilité de réponse à M3 et une moins bonne PFS, et ceux avec un SUVmoyen en diminution dont le devenir se rapprochait de ceux avec un DS1-3 [20].

La valeur pronostique du volume métabolique tumoral total (TMTV) est bien connue dans le lymphome avant traitement de première ligne, mais également avant CAR T-cells [21,22]. Plus récemment, le suivi du TMTV a été évoqué pour raffiner l'évaluation de la réponse aux CAR T-cells.

Une étude publiée en 2023 portant sur 59 patients et s'intéressant aux différents paramètres métaboliques a montré

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**Fig. 1.** Exemple de réponse métabolique lente après injection de CAR T-cells. A. *Maximum intensity projection* (MIP) avant injection des CAR T-cells. B. Coupe axiale fusionnée avant injection ; lésion inter gastro-splénique intensément hypermétabolique SUVmax 47.8. C. Coupe axiale fusionnée à M1, réponse métabolique partielle, SUVmax 4.3, Deauville 4. D. Coupe axiale fusionnée M6, réponse métabolique complète.

*Example of slow metabolic response after injection of CAR T-cells.* A. *Maximum intensity projection* (MIP) before injection of CAR T-cells. B. *Merged axial slice before injection; intensely hypermetabolic intergastrospenic lesion* SUVmax 47.8. C. *Merged axial slice at M1, partial metabolic response, SUVmax 4.3, Deauville 4.* D. *Merged axial slice M6, complete metabolic response.*
<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Fig. 2.** Exemple de stabilité suivie de progression après injection de CAR T-cells. A. MIP avant injection des CAR T-cells. B. Coupe axiale fusionnée SUVmax 11,4. C. MIP à M1. D. Coupe axiale fusionnée, SUVmax 11, 3, DS 5, stabilité. E. MIP à M3. F. Coupe axiale fusionnée à M3 : SUVmax 12,2 DS 5 avec apparition de nouvelles lésions, progression. *Example of stability followed by progression after injection of CAR T-cells.* A. MIP before injection of CAR T-cells. B. Merged axial slice SUVmax 11.4. C. MIP at M1. D. Merged axial slice, SUVmax 11.3, SD 5, stability. E. MIP at M3. F. Merged axial slice at M3: SUVmax 12.2 SD 5 with appearance of new lesions, progression.</figcaption></figure>

que le SUVmax, le TMTV et la glycolyse lésionnelle totale mesurés un mois après l'injection des CAR T-cells étaient pronostiques en analyse univariée et associés à une moins bonne OS quand ils étaient élevés [23]. Les seuils identifiés dans ce travail étaient de 6,35 pour le SUVmax et 41,65 mL pour le volume. Dans un modèle multivarié associant des paramètres cliniques, le TMTV à 1 mois était le meilleur facteur pronostique pour l'OS.

Une autre étude également publiée en 2023 s'est plus particulièrement intéressée aux patients en réponse partielle à 1 mois (les patients, qui, comme on l'a vu plus tôt, posent un problème diagnostique dans ce contexte clinique) [24]. À partir d'une population de 75 patients, ils se sont focalisés sur les patients en réponse partielle, au nombre de 24. Leurs données suggèrent qu'un SUVmax et un TMTV plus faible à 1 mois étaient associés à de moins bonnes PFS et OS.

Alors que ces deux études mettent en avant le rôle potentiel du volume métabolique dans l'évaluation thérapeutique, ces données ne sont pas suffisantes pour établir formellement sa valeur ajoutée par rapport au SUVmax. Des études complémentaires seraient nécessaires pour améliorer l'algorithme décisionnel devant des patients en réponse partielle ou maladie stable et/ou un DS4 1 mois après l'injection des CAR T-cells et identifier précocement et de façon fiable ceux à risque d'échec de traitement qui pourraient bénéficier d'un traitement de rattrapage.

### 3.4. Évaluation tardive

La plupart des centres poursuivent la surveillance par TEP jusqu'à M24. En effet, des rechutes tardives à plus de 6 mois peuvent survenir. Devant des hypermétabolismes modérés per-

sistants, la stabilité de ceux-ci permet de s'assurer de l'absence d'évolutivité du lymphome. Parfois ils peuvent également finir par régresser complètement. Chez les patients suivis pour un lymphome folliculaire transformé, la rechute peut se faire sous la forme folliculaire dont la prise en charge va différer de celle d'une rechute sous la forme agressive.

### 3.5. Pièges et faux positifs

Les CAR T-cells appartenant à la famille des immunothérapies, l'apparition de phénomènes inflammatoires ou immuno-médiés peut venir perturber l'évaluation de la réponse. De Boer et al. ont identifié chez 7,6 % des 236 patients de leur cohorte deux types de réactions inflammatoires : la granulomatose sarcoïdosique, bien connue chez les patients traités par les inhibiteurs de checkpoint immunitaires et la réaction histiocytaire [25].

Les réactions sarcoïdosiques consistent en des adénopathies le plus souvent médiastino-hilaires, de présentation bilatérale et symétrique. Histologiquement une inflammation granulomateuse épithélioïde non caséeuse est retrouvée, sans signe de lymphome. Le délai de survenue est variable. La réaction histiocytaire est définie comme une augmentation de fixation généralement précoce (environ 1 mois après l'injection de CAR T-cells) dans une localisation initiale de la malade, dont la biopsie retrouve des plages d'histiocytes et des cellules lymphomateuses nécrotiques. Pour quelques patients, cette réaction histiocytaire avait lieu au sein d'une lésion traitée lors du *bridging* par radiothérapie. Ces processus inflammatoires, qui prennent l'apparence de maladie persistante ou résiduelle, sont asymptomatiques et peuvent régresser spontanément ou perdurer.
Chez certains patients, des hypermétabolismes ostéomédullai-
res focaux ou diffus hétérogènes, généralement transitoires, ont pu
être observés dans les suites de l'injection de CAR T-cells, chez des
patients avec ou sans histoire d'atteinte ostéomédullaire spéci-
fique [26]. Les mécanismes physiopathologiques sont peu clairs et
peuvent varier en fonction des situations. Dans de rares cas, ceci
peut être associé à un syndrome myélodysplasique ou une autre
hémopathie intercurrente. Dans tous les cas, l'apparition d'hyper-
métabolismes ostéomédullaires alors que les autres lésions sont en
réponse ne doit pas faire conclure à une progression et une
surveillance rapprochée est nécessaire.

Ces phénomènes soulignent l'importance du contexte clinico-
biologique et de la documentation histologique des lésions
hypermétaboliques avant traitement de rattrapage, notamment
pour ne pas surtraiter les patients.

Enfin, comme toujours en TEP FDG, il est possible de mettre en
évidence une néoplasie intercurrente (recto-colique ou pulmo-
naire par exemple), ce qui est favorisé par la réalisation de TEP
itératives. Là encore, toute atypie, notamment avec l'apparition
d'une lésion ne correspondant pas à un site initial ou fortement
évocatrice d'une tumeur primitive solide, doit inciter à la
réalisation d'une biopsie.

4. Évaluation de la réponse au traitement par anticorps bispécifiques des lymphomes agressifs

4.1. Les anticorps bispécifiques

Les anticorps bispécifiques constituent une approche théra-
peutique innovante qui utilise des anticorps conçus pour
reconnaître deux cibles différentes (par exemple une cellule
cancéreuse et une cellule immunitaire), créant ainsi un pont entre
les cellules tumorales et les cellules du système immunitaire, en
particulier les lymphocytes T, pour favoriser leur destruction
directe par l'immunité [27,28].

Plusieurs molécules sont commercialisées en France : le
mosunétuzumab (dans le lymphome folliculaire et autres lym-
phomes non hodgkiniens (LNH) réfractaires ou en rechute,
développé surtout dans le cadre des lymphomes indolents),
l'épcoritamab (dans les Lymphomes à grandes cellules B et autres
LNH réfractaires ou en rechute), le glofitamab (dans les LNH
agressifs, en particulier en rechute ou réfractaires).

Les anticorps bispécifiques sont généralement conçus pour se
lier d'un côté à une protéine spécifique exprimée par les cellules
tumorales, comme le CD20 sur les lymphocytes B dans les LNH, de
l'autre côté, à une protéine présente sur les cellules T (par exemple,
le récepteur CD3), ce qui active les lymphocytes T pour attaquer
directement les cellules tumorales. Ce mécanisme d'action permet
d'intensifier la réponse immunitaire contre les cellules tumorales
en attirant les cellules T au plus près des cellules cancéreuses.

Ils sont considérés comme une option thérapeutique après
échec ou en cas de contre-indication des CAR T-cells en mobilisant
une autre voie d'activation des cellules T sans nécessiter de
modification génétique des lymphocytes. Les effets secondaires
sont dominés par le CRS. Les troubles neurologiques sont moins
fréquents et surveillés lors de l'administration.

4.2. Évaluation de la réponse thérapeutique

Bien que la place de la TEP-FDG et du DS dans l'évaluation thérapeutique de ces nouvelles molécules n'ait pas fait l'objet d'études dédiées ou n'ait pas été validée, son utilisation est commune à toutes les publications sur les anticorps bispécifiques. Malgré quelques divergences dans le timing de ces évaluations, les critères de Lugano ont été appliqués pour statuer sur la réponse

thérapeutique dans tous ces travaux soulignant de manière
implicite sa valeur pronostique. Ainsi dans les études portant
sur les lymphomes B réfractaires ou en rechute, la réponse
métabolique complète était observée rapidement (glofitamab :
médiane de 42 jours ; mosunétuzumab/epcoritamab : près de
3 mois) et de manière durable [28-34]. Par exemple, dans les
données actualisées de la phase II du glofitamab (n = 154), une
réponse complète de 18 mois a été observée pour environ 70 % des
patients, avec une durée médiane de réponse complète de
26,9 mois [35]. Les taux de survie sans progression à un an des
patients ayant obtenu une réponse complète avant le cycle 3 et à la
fin du traitement étaient de 71 et 80 % respectivement. Les taux
estimés de réponse complète à 12 mois semblent similaires entre
les 3 anticorps bispécifiques (70-85 %) [29,30]. À l'inverse, les
patients qui n'obtiennent pas de réponse complète semblent
présenter une PFS nettement diminuée [31]. Seule l'étude de phase
II EPCORE NHL-1 a rapporté des répondeurs tardifs avec 8 patients
traités par эпкоритамаб, initialement en réponse partielle, ayant
présenté une réponse complète plus de 36 semaines après
l'initiation du traitement [29]. Ces données plaident en faveur
d'une meilleure définition des critères de réponse ou de sélection
des patients éligibles à ces thérapies. À ce titre, une équipe a
rapporté le potentiel rôle des analyses volumiques en TEP FDG
observant une augmentation du risque d'effets indésirables et une
PFS diminuée chez des patients présentant un TMTV élevé [36].

Malgré des taux de réponse complète observés avec les
anticorps bispécifiques chez des patients non sélectionnés
rivalisant avec ceux observés avec les traitements par CAR T-cells,
une évaluation équitable de ces médicaments nécessitera des
informations supplémentaires sur les durées de réponse et leur
profondeur. Par ailleurs, les anticorps bispécifiques sont de plus en
plus utilisés en association et de nombreux essais de ce type en
cours attestent de l'attrait de cette nouvelle modalité thérapeu-
tique. De même, les efforts visant à les utiliser plus tôt dans
l'évolution de la maladie s'accélèrent. Comprendre les détermi-
nants de la réponse et de la résistance sera essentiel pour améliorer
l'identification des patients pouvant bénéficier du traitement, son
positionnement optimal et les futures combinaisons thérapeuti-
ques.

5. Perspectives

Les données sur l'évaluation thérapeutique permettent de
proposer une approche globalement harmonisée, mais certaines
questions restent imparfaitement résolues. Outre des données
complémentaires sur de grandes séries, d'autres pistes pourraient
permettre de résoudre certains dilemmes diagnostiques. Parmi
elles, l'utilisation de traceurs autres que le FDG et la combinaison
avec la biologie moléculaire.

5.1. Traceurs hors FDG

Les radiopharmaceutiques innovants pourraient contribuer à
méliorer la stratégie thérapeutique des patients recevant des CAR
T-cells.

À l'heure actuelle, une étude en cours utilise la TEP au 89Zr-
atezolizumab chez des patients pour évaluer le rôle de PD-L1 dans
l'absence de réponse aux CAR T-cells (NCT05404048). Ce radio-
pharmaceutique pourrait également aider à différencier le
lymphome résiduel actif des phénomènes inflammatoires.

Une autre approche consiste à suivre les CAR T-cells eux-mêmes
pour comprendre leur biodistribution, qui conditionne leur
toxicité et leur efficacité. Ces traceurs pourraient peut-être
également permettre de faire la part des choses entre lymphome
actif persistant ou récidivant et les réactions inflammatoires
(sarcoïdosiques ou histiocytaires) [37-39]. Radiomarquer les CAR T-cells avec le 89Zr-oxine permettrait de suivre les CAR T-cells, vérifier le ciblage tumoral et prédire les effets sur les cibles non tumorales, plusieurs jours après l'injection des CAR T-cells. Une équipe a également proposé de marquer les CAR T-cells avec du 68Ga, avec une analyse de la distribution précoce similaire à celle obtenue avec le 89Zr, pour une irradiation moindre [39]. À ce stade, des données en vitro et précliniques de cette approche sont disponibles, mais à notre connaissance il n'y a pas encore d'application clinique publiée.

## 5.2. Apport de la biologie : ADN tumoral circulant

La biologie peut jouer un rôle synergique avec l'imagerie de par leur caractère complémentaire. Notamment la biologie moléculaire, avec l'analyse de l'ADN tumoral circulant (tc), suscite un intérêt particulier dans l'évaluation du pronostic et de la réponse thérapeutique. Frank et al. ont publié dans le JCO en 2021 un travail sur l'apport de l'ADNtc circulant dans le suivi des patients traités par CAR T-cells [40]. Tout d'abord, celui-ci était détectable chez une grande majorité des patients (69/72), ce qui rendait le suivi possible. Ils ont observé que 70 % des patients durablement répondeurs (6 mois sans progression) vs 13 % des patients progresseurs avaient un ADNtc indétectable une semaine après traitement et que tous les patients répondeurs durables avaient un ADNtc indétectable au plus tard à trois mois après le traitement. En termes de prédiction de la PFS, l'analyse de la maladie résiduelle par ADNtc donnait des résultats proches de l'imagerie sur l'ensemble de la cohorte des patients. En se focalisant sur le sous-groupe de patients en réponse partielle ou maladie stable un mois après l'injection des CAR T-cells, l'ADNtc permettait de classer les patients entre ceux à risque de progression et ceux qui maintiendraient ou complèteraient leur réponse. En outre, il semblerait que l'ADNtc était détecté en même temps ou avant la récidive en imagerie, soulignant la complémentarité des deux approches pour offrir aux patients une prise en charge personnalisée.

## 5.3. Nouvelles situations cliniques

Enfin, l'analyse du rôle de la TEP FDG dans le traitement par CAR T-cells pour les lymphomes folliculaires, ou pour les lymphomes agressifs en deuxième ligne, tout en bénéficiant des travaux réalisés pour les CAR T-cells en troisième ligne et au-delà, pourraient déboucher sur des résultats un peu différents ou conforter les données existantes.

# 6. Conclusion

Le corpus de la littérature concernant la TEP dans la prise en charge par CAR T-cells, en particulier dans l'évaluation thérapeutique, est désormais conséquent, même s'il repose largement sur des études rétrospectives. On peut donc affirmer que la TEP FDG garde toute sa pertinence dans ce contexte clinique. L'évaluation dès le premier mois suivant l'injection des CAR T-cells revêt une valeur prédictive et pronostique, qui peut être confirmée par l'évaluation à 3 mois. La persistance de lésions significativement hypermétaboliques correspond le plus souvent à un échec de traitement, d'autant plus si le SUVmax est élevé. En raison de l'existence de quelques faux positifs (notamment réaction histiocytaire), il reste indispensable de replacer les données métaboliques dans le contexte clinique et biologique et de recourir à une documentation histologique si possible avant de proposer un traitement de rattrapage. Pour ce faire, tous les dossiers atypiques doivent idéalement être discutés de façon

pluridisciplinaire. La poursuite de l'analyse des données d'imagerie métabolique et l'harmonisation de l'interprétation, associées au développement de techniques telles que l'ADNtc, devraient également permettre dans un avenir proche d'affiner l'interprétation des TEP FDG réalisées chez ces patients et ainsi contribuer à proposer une stratégie thérapeutique de plus en plus personnalisée et fiable.

# Déclaration de liens d'intérêts

CB, YAT déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.

**RDB** : Novartis : activité de conseil et conférence en tant qu'intervenante, Kite/Gilead : activité de conseil et conférence en tant qu'intervenante, frais d'hospitalité, Janssen : activité de conseil, Pfizer : conférencière, BMS : activité de conseil, Abbvie : conférencière, Incyte : conférencière.

**LV** : activités de conseil et conférence en tant qu'intervenante pour Kite Gilead.

# Références

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