L’hétérotopie hépatique intraplacentaire est une lésion rare du développement embryonnaire, mal connue, souvent découverte fortuitement lors d’analyses histopathologiques. Les aspects morphologiques classiquement décrits de cette lésion sont relativement constants dans la littérature et il existe plusieurs hypothèses étiopathogéniques sans qu’aucune ne soit entièrement satisfaisante. Nous rapportons le cas d’un placenta présentant plusieurs foyers d’hétérotopie hépatique identifiés dans le réseau vasculaire fœtal. L’observation concerne une patiente dont la grossesse a été interrompue médicalement à 20 semaines d’aménorrhée en raison d’un syndrome polymalformatif fœtal, pour lequel un diagnostic de syndrome de Noonan a été posé en post-mortem. L’examen anatomopathologique a mis en évidence trois lésions parenchymateuses placentaires correspondant à du tissu hépatique hétérotopique. Il n’existe jusqu’à présent aucun facteur de risque rapporté dans la littérature, ni de répercussion connue sur le développement de l’enfant. Cependant, le syndrome de Noonan est rapporté comme facteur de risque de développement de lésions adénomateuses hépatiques pédiatriques. L’association de ces deux lésions pourrait être fortuite ou bien alimenter l’hypothèse étiopathogénique de migration secondaire d’un adénome hépatocellulaire au sein du réseau vasculaire fœtal. Les mécanismes étiopathogéniques restent en effet débattus : une migration aberrante de fragments de tissu hépatique par embolie intravasculaire, un piégeage d’hépatocytes par le sac vitellin ou encore une co-évolution placentaire et hépatique à partir de cellules souches. L’absence de caractères tumoraux et la similitude histologique avec le tissu hépatique embryonnaire soutiennent l’hypothèse d’une migration de cellules hépatiques au sein du placenta.

Intra-placental hepatic heterotopia is a rare lesion of embryonic development, poorly understood and often discovered incidentally during histopathological analyses. The morphological aspects of this lesion, as classically described, are relatively consistent in the literature, and several etiopathogenic hypotheses have been proposed, though none is entirely satisfactory. We report the case of a placenta presenting multiple foci of hepatic heterotopia identified within the fetal vascular network. The observation concerns a patient whose pregnancy was medically terminated at 20 weeks of amenorrhea due to a fetal polymalformative syndrome, for which a post-mortem diagnosis of Noonan syndrome was established. The pathological examination revealed three placental parenchymal lesions corresponding to heterotopic hepatic tissue. To date, no risk factors have been reported in the literature, nor have any known consequences on the child's development been identified. However, Noonan syndrome is recognized as a risk factor for the development of pediatric hepatic adenomatous lesions. The association of these two lesions may be coincidental or may support the etiopathogenic hypothesis of secondary migration of a hepatocellular adenoma within the fetal vascular network. The etiopathogenic mechanisms remain debated: an aberrant migration of hepatic tissue fragments through intra-vascular embolism, the entrapment of hepatocytes by the yolk sac, or even a co-evolution of the placenta and liver from stem cells. The absence of tumor characteristics and the histological similarity with embryonic hepatic tissue support the hypothesis of hepatic cell migration within the placenta.

# Observation

Il s’agissait d’une grossesse issue d’un couple trentenaire, non apparenté, sans antécédent notable, ayant un enfant en bonne santé. Cette grossesse a été marquée par une hyperclarté nucale au premier trimestre avec hygroma kystique. L’échographie obstétricale réalisée à 19 semaines d’aménorrhée (SA) retrouvait un syndrome polymalformatif avec principalement : une cardiopathie avec hypotrophie du ventricule gauche sur probable atrésie mitrale, une hydronéphrose droite, une brachycéphalie et la persistance d’une hyperclarté nucale majeure avec moelle attachée basse.

Après discussion au centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CPDPN), une interruption médicale de grossesse a été réalisée, à la demande du couple, à 20 SA.

L’examen fœtopathologique retrouvait un fœtus de sexe masculin, eutrophe avec quelques traits morphologiques particuliers : petites fentes palpébrales en bas et en dehors, hypertélorisme, télécanthus, columelle allongée, nuque large, brachycéphalie, oreilles basses implantées. Il confirmait la présence d’un syndrome polymalformatif comprenant notamment une malformation cardiaque (malformation mitrale avec paroi ventriculaire gauche épaissie), une hydronéphrose droite avec dilatation des tubes collecteurs et une pyélectasie gauche, un mésentère commun et une hypoplasie de la vésicule biliaire. Le foie était macroscopiquement et histologiquement normal. L’examen neuropathologique était normal.

Le caryotype était normal (46,XY), tout comme l’analyse chromosomique sur puce à ADN (ACPA), qui ne retrouvait pas de réarrangement chromosomique notable. Le séquençage de l’exome en trio retrouvait un variant hétérozygote de classe V, pathogène, de novo, dans le gène PTPN11 (c.1381G>A, p.Ala461Thr), posant ainsi le diagnostic de syndrome de Noonan.

# Examen anatomopathologique

Le placenta a fait l’objet d’un examen anatomopathologique.

L’examen macroscopique a permis d’observer un placenta singleton, eutrophe, de configuration normale, complet, mesurant 13,5×12,5cm, d’un poids de 197g se situant aux alentours du 75e percentile pour le terme théorique. Le segment de cordon transmis, mesurant 12cm de longueur sur 1cm de diamètre, est d’insertion excentrée à 2,7cm du bord placentaire. Ce cordon est d’aspect normal. Il renferme trois vaisseaux à la coupe. Les membranes libres, d’insertion normale, sont légèrement épaissies et opaques. La face fœtale est d’aspect blanchâtre et renferme des vaisseaux grêles. La face maternelle est intacte.

La tranche de section, mesurant 1,1 à 1,4cm d’épaisseur, est d’aspect hétérogène.

Il existe trois lésions nodulaires, charnues, beiges, sous la plaque choriale mesurant 3–4 et 4mm au sein du parenchyme (Fig. 1
                     ).

L’examen histopathologique (Fig. 2
                     ) a permis de visualiser un cordon vascularisé par deux artères et une veine ombilicale, sans thrombose ou matériel embolique évident sur les tranches examinées. Il n'y avait pas de résidu allantoïdien ou omphalo-mésentérique identifiable.

Les membranes libres, examinées sur deux rouleaux, montrent un amnios cubique conforme. La caduque est sans particularité. Les prélèvements systématiques réalisés ont intéressé des villosités d’aspect focalement dysmature, avec des villosités avasculaires. On ne reconnaît pas d’érythroblastose ou villite évidente. Des foyers de minéralisation sous-trophoblastiques focaux sont présents. L’espace intervilleux est sans particularité. Il n’y a pas d’infarctus, thrombose ou intervillite, dans la limite des prélèvements examinés. Dans la caduque basale, on n’objective pas de vasculopathie déciduale. Il n'y a pas de déciduite.

Les prélèvements des zones charnues beiges décrites macroscopiquement montrent des lésions nodulaires pseudo-encapsulées de disposition assez superficielle sous la plaque choriale au sein des vaisseaux tronculaires fœtaux sans ectasie vasculaire d’amont ni remaniement inflammatoire significatif. On observe des nodules « filles » de plus petite taille qui semblent en amont et plus proximaux des lésions macroscopiquement décrites au sein des vaisseaux. Les nodules correspondent à un tissu hépatocytaire fœtal composé d’hépatocytes polygonaux organisés en travées, présentant tantôt des cytoplasmes éosinophiles tantôt des aspects clarifiés et entrecoupés d’îlots d’hématopoïèse au sein des sinusoïdes. Il n’est pas retrouvé d’espaces portes, ni de veines centro-lobulaires, ni de ductules, donnant un aspect similaire à un « adénome hépatocytaire ».

L’étude immuno-histochimique réalisée à l’aide de l’anticorps anti-hépatocytaire (Fig. 3
                     ) a permis de retrouver un marquage intense et diffus du tissu hépatique.

Au total, il s’agissait d’un placenta singleton légèrement hypertrophique montrant quelques territoires de dysmaturité villositaire et des foyers de minéralisation sous-trophoblastiques avec plusieurs foyers d’hétérotopies hépatiques au sein du réseau vasculaire fœtal sans anomalie omphalo-mésentérique associée.

# Discussion

Le développement du foie débute précocement au cours de la vie intra-utérine, aux alentours du 22e jour, par un petit épaississement de l’endoderme sur la face ventrale du duodénum : la plaque hépatique. Celle-ci va former le diverticule hépatique, s’accroît en donnant naissance à des cordons ramifiés d’hépatoblastes au sein des cellules mésenchymateuses qui formeront la partie inférieure du septum transversum.

Au cours de la 5e semaine de gestation, les cordons hépatiques sont pénétrés par un plexus capillaire croissant, provenant des veines vitellines à la périphérie du septum transversum, formant les sinusoïdes hépatiques primitifs.

Les hépatoblastes deviennent des hépatocytes et les voies biliaires intrahépatiques.

Le foie embryonnaire est un organe hématopoïétique et est colonisé par des cellules souches hématopoïétiques originaires de la vésicule ombilicale.

Une fois ces structures établies, le foie croît rapidement, occupant la majeure partie de la cavité abdominale embryonnaire, et représentant environ 10 % du poids total de l’embryon à 9 semaines de gestation [1].

Les foies ectopiques correspondent à la séquestration extra-hépatique d’une partie de l’ébauche du foie au cours du développement embryonnaire. Ces masses de tissu hépatique ont un volume variable, elles sont la plupart du temps de découverte fortuite sans répercussion fonctionnelle ou clinique. Il est intéressant de connaître cette entité pour ne pas les confondre avec des localisations secondaires de tumeurs hépatiques. Elles peuvent être localisées dans le pancréas, la rate et la surrénale droite. Histologiquement ces hétérotopies ne présentent pas d’atypies cytonucléaires, ni espaces portes ou système excréto-canalaire, suggérant une formation précoce durant la vie embryonnaire. Ces aspects peuvent donner l’impression d’une lésion de type « adénome hépatocellulaire ». Des inclusions plus volumineuses comportant un système excréteur ont été signalées dans le grand épiploon et dans le thorax [2]. Des adénomes hépatiques peuvent parfois provenir de tissus hétérotopiques. Les caractéristiques de l’hétérotopie hépatique et de l’adénome hépatique se chevauchent et ne possèdent pas de description claire. Ces termes ont été utilisés de manière interchangeable dans la littérature [3,4].

Dans notre cas, nous avons préféré utiliser le terme « d’hétérotopie hépatique » à « adénome hépatique », pour décrire les lésions retrouvées dans le placenta. Ce terme nous semble plus générique, sans présager d’un mécanisme prolifératif néoplasique, en l’absence d’autres arguments.

Les hétérotopies intraplacentaires sont rares et peuvent être retrouvées dans le cordon ombilical, au niveau de la plaque choriale ou dans les villosités proximales. Elles sont la plupart du temps découvertes fortuitement au décours de prélèvements systématiques, par conséquent leur incidence est probablement sous-estimée. Il n’existe pas de facteur de risque maternel ou de conséquence fœtale connue. Un seul cas a été rapporté dans un placenta gémellaire du troisième trimestre associé à un chorangiome [5].

Elles peuvent avoir des tailles inférieures à 0,1cm, pas toujours visible en macroscopie ; mais elles peuvent être de plus grande taille, bien que généralement inférieures à 1,5cm.

Il a par ailleurs été rapporté une lésion de 12cm de grand axe [6,7]. Elles sont pour la plupart décrites dans des placentas pré-terme, du troisième trimestre ou à terme.

À notre connaissance, il n’a jamais été rapporté dans la littérature de cas associant syndrome de Noonan et hétérotopie hépatique intraplacentaire.

Les aspects histopathologiques retrouvés dans notre cas sont similaires à ce qui est rapporté dans la littérature. Ces hétérotopies correspondent à du parenchyme hépatique de type 6–8 semaines de développement embryonnaire, sans espaces portes, d’où les termes possiblement retrouvés « d’adénome » ou de lésion « de type adénomateux » [8]. Les lésions sont pour la plupart bien délimitées par une pseudo capsule fibreuse. Cytologiquement, on observe des cellules polygonales épithélioïdes arrangées en travées de Remak, avec des cytoplasmes finement éosinophiles, granulaires. Leurs noyaux sont centraux ronds, réguliers, sans anisocaryose et sans mitose visible. On retrouve aussi systématiquement des îlots d’hématopoïèse au sein des sinusoïdes. Il est possiblement retrouvé de manière non spécifique une congestion variable des sinusoïdes ainsi que des suffusions hémorragiques. Il n’est pas retrouvé d’espaces portes, de canaux biliaires, de pigments biliaires ou de veines centro-lobulaires.

Il existe plusieurs hypothèses étiopathogéniques :
                        
                           •
                           l’hypothèse néoplasique consiste à considérer cette lésion comme un tératome monotissulaire (d’origine endodermique) [9] ;
                        
                        
                           •
                           l’hypothèse hétérotopique ou choristome, repose sur deux mécanismes possibles. D’une part, un piégeage d’hépatocytes dans le sac vitellin à la fermeture du diaphragme durant l’embryogenèse précoce ; les cellules étant ensuite transportées des villosités souches aux villosités plus distales lors de leur ramification. D’autre part, une migration de cellules souches au sein du parenchyme placentaire, entraînant une coévolution du parenchyme hépatique et du placenta ;
                        
                        
                           •
                           enfin, l’hypothèse embolique, par migration aberrante de fragments de parenchyme hépatique dans le système vasculaire du fœtus, s’arrêtant dans le réseau vasculaire fœtal, correspondant à une ectopie hépatique avec migration intravasculaire du tissu hépatique hétérotopique ou adénomateux.

Dans notre cas, l’hypothèse tumorale tératomateuse peut être mise à mal, car les tératomes sont classiquement retrouvés entre l’amnios et le chorion ou au niveau du cordon ombilical ; or, nos hétérotopies hépatiques sont également visibles au sein même des villosités choriales.

Par ailleurs, l’hypothèse hétérotopique n’est pas plus satisfaisante, en raison de l’absence d’espaces portes retrouvés ; ce mécanisme n’est envisageable que si et seulement si on imagine qu’il s’agisse de tissu hépatique embryonnaire ou bien qu’il y ait un développement incomplet [10].

Les adénomes hépatiques de l’enfant sont des lésions mal connues et rares avec une incidence d’environ 1 cas pour 1 million de patients et surviennent généralement chez des enfants atteints de maladies congénitales affectant le foie. Les facteurs connus prédisposant à ce type de lésions sont : le syndrome des ovaires polykystiques, le syndrome de Klinefelter (47,XXY), les maladies du stockage du glycogène, la galactosémie, le déficit en ornithine transcarbamylase, la fibrose hépatique congénitale, l’anémie de Fanconi et le syndrome de Wolf-Hirschhorn. Il n’a pas été décrit dans la littérature d’association formelle entre une pathologie adénomateuse hépatique de l’enfant et la présence d’une hétérotopie hépatique intraplacentaire. Cependant le syndrome de Noonan présente une association possible avec des lésions adénomateuses du foie chez l’enfant [11], pouvant faire envisager une migration secondaire au sein du réseau vasculaire fœtal placentaire, d’un véritable adénome hépatique.

En ce qui concerne notre cas, le caractère intravasculaire, focalement libre en « queue de comète » ainsi que l’aspect multiple (triple), constellé, de maturation synchrone, nous fait favoriser cette hypothèse embolique. Cependant, sur ces seuls aspects morphologiques, il n’est pas possible d'être certain. Ainsi, actuellement, aucune hypothèse n’est entièrement satisfaisante et l’éclaircissement des mécanismes étiopathogéniques nécessite d’autres observations cliniques ou des modèles expérimentaux, non disponibles à l’heure actuelle.

Il n’existe pas de diagnostic différentiel difficile à éliminer en cas de tissu hépatique hétérotopique. En utilisant une coloration standard, plusieurs niveaux de coupe et éventuellement une immunohistochimie, il est aisé d’avoir une certitude diagnostique. Cependant il est classiquement décrit dans la littérature plusieurs diagnostics différentiels [10] : une hétérotopie de tissu cortical surrénalien ; de la caduque décidualisée au sein d’une cloison inter-cotylédonaire ; un chorangiome ; un tératome ou bien la présence d’une métastase d’une lésion maternelle ou fœtale.

Il est possible de dégager une attitude pratique face à un tissu inhabituel au sein du parenchyme placentaire.

La nature hépatocytaire fœtale du tissu est en règle générale non discutable et assez caractéristique, sans qu’il soit nécessaire de recourir à des techniques immunohistochimiques complémentaires.

Cependant, une précaution nécessaire face au caractère exceptionnel de cette lésion est de considérer (par la réalisation de niveaux de coupe) la possibilité d’un « poisson » (contamination exo-tissulaire) sur la coupe réalisée ou au sein du bloc de paraffine.

Si cela est nécessaire, une étude immunohistochimique à l’aide de l’anticorps anti-SF1 pourra aider à retrouver un marquage nucléaire d’hétérotopie de tissu cortical surrénalien. Les cloisons inter-cotylédonaires avec de la caduque décidualisée et du trophoblaste extra-villositaire montrent généralement des aspects plus hétérogènes, enchâssant quelques villosités entièrement fibreuses. Une étude immunohistochimique à l’aide de l’anticorps anti-GATA3 permettra de souligner les cellules polygonales du trophoblaste extra-villositaire.

Les chorangiomes correspondent à une prolifération vasculaire bénigne. En fonction de leur stade, ils pourront présenter des aspects fibreux et éventuellement hétérogènes. Une étude immunohistochimique à l’aide de marqueurs vasculaires tels que les anticorps anti-CD31, anti-CD34 ainsi que l’anticorps anti-GLUT1 permettra de souligner la prolifération vasculaire.

Les tératomes sont quant à eux composés de plusieurs tissus de nature ecto-, méso- et endodermique, à des stades de maturation différents.

De plus, il est intéressant de connaître le contexte maternel, à la recherche de lésions tumorales connues (ou d’un antécédent évocateur), pouvant faire l’objet d’une localisation secondaire placentaire au sein de la chambre intervilleuse.

Au final, même si la physiopathologie n’est pas clairement démontrée, il nous semble raisonnable de privilégier, dans notre cas, un mécanisme par migration d’un fragment de tissu hépatique fœtal hétérotopique par mécanisme embolique au sein du réseau vasculaire fœtal. Le développement se fait toujours vers du parenchyme lobulaire mature et se retrouve aussi colonisé par du tissu hématopoïétique, comme le tissu hépatique en position anatomique, car en lien avec le reste de l’organisme du fœtus en étant dans son réseau vasculaire. L’absence de système porte, donnant un aspect pseudo-adénomateux, peut s’expliquer par l’absence d’interactions de ces fragments de tissu hépatique avec le mésenchyme du septum transversum. Le diagnostic est aisé sur les seuls aspects morphologiques. De plus, ces lésions ne semblent pas entraîner d’autres anomalies du parenchyme placentaire, mais pourraient être le témoin indirect d’anomalies malformatives (comme dans notre cas) ou bien une simple curiosité histologique.