# Valeur diagnostique du test au Primpéran® dans le diagnostic étiologique de l'hyperprolactinémie

Aline Roulin

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Aline Roulin. Valeur diagnostique du test au Primpéran® dans le diagnostic étiologique de l'hyperprolactinémie. Endocrinologie et métabolisme. 2025. dumas-05363190

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UNIVERSITÉ DE PICARDIE JULES VERNE

FACULTÉ DE MÉDECINE

2025

THÈSE POUR LE DIPLOME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE

N°2025 - 89

Spécialité : Endocrinologie – Diabétologie – Métabolisme – Nutrition

Valeur diagnostique du test au Primpéran® dans le diagnostic étiologique de l'hyperprolactinémie

Présentée et soutenue publiquement le 12/09/2025

Par Aline ROULIN

JURY :

Président : Pr AL-SALAMEH

Assesseurs :

Monsieur le Professeur Romuald MENTAVERRI

Madame le Docteur Aurélie JACQUES

Directrice de thèse : Madame le Professeur Rachel DESAILLOUD
Monsieur le Professeur Abdallah AL-SALAMEH

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier

Service d'Endocrinologie, Diabétologie et Nutrition

CHU Amiens Picardie

Je vous remercie sincèrement d'avoir accepté de présider mon jury de thèse.
Merci pour votre disponibilité, vos conseils avisés, et la qualité de votre enseignement, tant
lors des staffs que des cours bibliographiques. Vous avez été un repère constant face à mes
questionnements médicaux, et je vous suis profondément reconnaissante de m'avoir aidée à
développer à la fois mes connaissances et ma rigueur.
Monsieur le Professeur Romuald MENTAVERRI

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier

Service de Biologie Endocrinienne

CHU Amiens Picardie

Je vous remercie de m'avoir fait l'honneur d'accepter de faire partie de mon jury de thèse et
d'ainsi juger mon travail. Soyez assuré de ma reconnaissance et de mon profond respect.
Madame le Docteur Aurélie JACQUES

Praticien hospitalier

Chef du Service Endocrinologie, Diabétologie et Maladies métaboliques

Pôle Médecine

Centre hospitalier Beauvais

Aurélie, je tiens à te remercier du fond du cœur pour ta bienveillance, ta disponibilité, et la richesse de l'enseignement que tu m'as transmis tout au long de cette année passée à tes côtés. Au-delà de l'aspect professionnel, je garderai précieusement le souvenir d'une relation empreinte de confiance, d'humour et de partage, qui m'a permis de grandir et de gagner en assurance. Merci aussi pour ta réassurance — notamment avant les gardes ! — qui m'a aidée à prendre confiance en moi. Cette année à Beauvais restera pour moi une expérience aussi formatrice qu'enrichissante. Merci enfin d'avoir accepté de faire partie de mon jury de thèse ; ta présence à mes côtés me touche particulièrement.
Madame le Professeur Rachel DESAILLOUD

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier

(Endocrinologie, Diabétologie et Maladies Métaboliques)

Chef du service d'Endocrinologie, Diabétologie, Nutrition et de l'HDJ mutualisé

Chevalier de l'ordre National du Mérite

Je tiens à vous remercier d'avoir accepté d'être ma directrice de thèse et de m'avoir aiguillée
dans ce travail, d'avoir eu la patience de répondre à mes multiples questions, et d'avoir essayé
d'apaiser mon stress ! Je tiens également à vous remercier pour votre écoute attentive et votre
encadrement tout au long de ces 3 années d'internat, que ce soit lors des cours, des staffs en
HDJ ou des RCP.
## REMERCIEMENTS

### A mes parents

Je vous remercie pour votre soutien tout au long de mes études, de Brest à Amiens, toujours présents dans les moments de doute et de stress, mais aussi dans les moments de joie et de réussite ! C'est une fierté pour moi de présenter ce travail face à vous. C'est en partie grâce à vous que notre nom va rentrer dans la grande famille des médecins ! Même si on se le dit peu, je vous aime et suis très reconnaissante de vous avoir comme parents.

### A ma sœur

Celle avec qui j'ai partagé autant de rires que de disputes, ma sista ! On a dû toutes les deux quitter notre petite campagne bretonne et on s'en est pas mal sorti : une médecin et une ingénieure, pas mal du tout ! Je suis ravie de te voir épanouie dans ta vie aujourd'hui et je tiens à te remercier d'avoir été présente quand j'en avais besoin (tu te rappelles mon arrivée à Amiens, le petit week-end à l'internat !). Par contre je te vois venir pour les demandes d'ordonnances... calme toi hein ! Fière d'être ta sœur <3

### A ma famille

Aubry, Ivan, j'espère que vous avez apporté du cidre made in Loudia ! Merci pour ces moments de déconnexion lorsque je rentre à la maison, toujours de bons moments passés ensembles. Hâte de fêter ça avec vous (à Amiens ou en Bretagne !). Sans oublier Tati Patricia et Tonton Loïc !

### A mes grands parents

A Marie et Yvette, parties trop tôt. Je sais que de là-haut, vous êtes fières de moi. A Papi Louis, je sais que tu ne peux pas être présent physiquement à ma soutenance, mais que tu es là, à ta manière, avec tout ton amour et ta fierté par la pensée. Je vous remercie tous les 3 pour ces moments passés depuis ma naissance, j'ai eu de la chance de vous avoir dans ma vie.

A mon chéri (qui souhaite garder l'anonymat comme durant ces 3 dernières années, lui qui est si discret)

Mon amour, par où commencer ! Tu as été pour moi plus qu'un pilier. Je ne connaissais personne à mon arrivée puis je t'ai rencontré, avec ton sourire et ta folie (bien caché derrière ta blouse et ton sérieux au travail). Plus de deux ans et demi qu'on se supporte, qu'on s'aime, qu'on se taquine et tant de projet à venir. Je sais que je n'ai pas été des plus agréables ces
derniers mois et pourtant tu es toujours là ! Sur le plan professionnel, c'est en partie grâce à ton apprentissage que j'en suis là, même si j'ai encore beaucoup à apprendre ! Je te remercie.

Je t'aime <3

## A ma belle famille

Merci de m'avoir accueillie dans votre famille à bras ouverts. Vous m'avez toujours soutenu, et pris soin de moi, surtout ces derniers mois durant cette période cruciale.

## A mes amis

Augustine, présente depuis le touuuut début (presque depuis ma naissance !). On a tout vécu ensemble, sauf l'internat (quelle idée d'aller à Rennes aussi !). Je te vois plus épanouie que jamais, je suis reconnaissante de t'avoir encore dans ma vie. J'espère te voir un peu plus souvent, tu me manques.

Florent, présent aussi depuis bien longtemps ! Je veux être à la première place quand tu sortiras ton premier animé. Toujours là quand j'en ai besoin. J'ai de la chance de t'avoir.

Tanguy, rencontré plus tard au lycée et pourtant toujours là ! Contente de te compter parmi mes amis.

Laura et son double Roman, Julie, Deborah, Lola, Marie, Julien, Karine, Léo : merci pour ces années passées avec vous (notamment les soirées post-partiels et les soirées potins, mais aussi les moments de révision à la BU ou en visio pour certains !). Je suis la première à ouvrir le bal des thèses et j'ai hâte de venir voir les vôtres !

Kévin, Camille, Olivier, Nadia, Walid, Estelle, Juliette, Lucile : j'ai eu la chance de faire votre rencontre, vous m'avez directement accueillie les bras ouverts. Hâte d'être aux prochaines soirées avec vous !

Raphaëlle, la première du groupe qui m'a invitée ! Quand tu veux pour une prochaine soirée potins !

Mathilde, Florent : c'est bien gentil d'inviter Sébastien à Nice mais l'année prochaine je viens ; moi aussi je veux profiter du soleil, du cinéma en plein air, et des brunchs ! Contente de vous compter parmi mes proches pour ce jour.
## A mes co internes

A Mathilde, celle avec qui j'ai commencé l'internat. On a pleuré ensemble, eu des fous rires, on s'est entraidee. Je n'aurais pas pu avoir de meilleure alliée pour débuter l'internat.

A Adeline, mon duo d'HDJ ; Florent le premier sur les potins (avec Nesrine bien sur) ; Nesrine, numéro 1 sur les infos mais surtout une super amie dans la gestion du stress (ou pas !) ; Edgardo grâce à qui je me rappellerai pour toujours de mon premier G4 à Rouen (surtout la soirée qui a suivi) ; Magnifico qui n'a pas voulu être mon DJ soit disant parce qu'il attendait un 2e enfant donc stage à Compiègne ; Elisa, le petit rayon de soleil italien : la meilleure team de co-internes.

A Pauline, la dernière arrivée ! Et quelle belle découverte, je suis contente de te compter parmi mes amies à présent. Et je te remercie pour ton soutien durant ce semestre avant la dernière ligne droite. Bientôt le master pour toi, je sais que tu vas le réussir haut la main. Et je ne peux pas parler de toi sans parler de Jeremy, celui que j'ai rencontré à l'internat dès le début, qui a été d'un grand soutien quand je venais d'arriver, je t'en remercie.

## A ceux rencontrés durant mon internat...

### A Amiens :

A l'équipe Amiénoise avec qui j'ai fait mes premiers pas en diabétologie ; plus particulièrement à Marine, Marie, et Pauline avec qui j'ai beaucoup appris, beaucoup mangé (les petits gouters qui m'ont fait prendre 4 kg !). A Agnès et Florence qui m'ont transmis l'amour du pied diabétique ! Et à Bryan, notre diet préféré, que je vais convertir à la poudre de protéines plutôt qu'aux CNO.

A Pr Lalau que je remercie pour la qualité de son enseignement en nutrition, avec une approche profondément humaine et bienveillante.

### A Beauvais :

A l'équipe de Diabétologie et notamment Claire et Rafiq. J'ai passé une année inoubliable à vos côtés. A nos fous rires, nos soirées bowling mais aussi à la rigueur et au travail d'équipe, j'ai énormément appris à vos côtés. Je n'oublie bien évidemment pas l'équipe de néphrologie, et plus précisément Mathilde et Patrick : merci Patrick de m'avoir acceptée dans votre service, c'est finalement grâce à vous que j'ai découvert cette belle équipe ; et pour finir, Mathilde devenue une amie précieuse.
A Hugo, Julien et Emma, découverts grâce à ce stage à Beauvais. Une belle découverte, je suis contente d'avoir effectué ce stage à vos côtés et d'avoir gardé contact avec vous. Et j'attends votre crémaillère Julien et Emma !

A Abbeville :

A Sarah et Stéphanie, je vous remercie de m'avoir permis d'effectuer ce stage qui m'a aidé dans mon projet professionnel. Je ne connaissais finalement pas grand-chose de la prise en charge ambulatoire et ai découvert toute une partie de notre spécialité. Je garde de très bons souvenirs également sur le plan relationnel avec une équipe formidable. Ce stage m'a également fait découvrir le train abbevillois et les joies des retards de 2h à cause « d'un sanglier sur les rails » !

A Marine, belle découverte à Abbeville, avec ce caractère bien tranché ! Ravie de te connaitre et on se revoit vite (finalement dans une semaine) pour ton mariage ! Honorée d'y être invitée.

Merci également à toutes les personnes rencontrées durant mon parcours (en Bretagne comme à Amiens) que j'ai potentiellement oublié de citer.
LISTE DES ABREVIATIONS

* SFE : Société Française d'Endocrinologie

* CHUAP : Centre Hospitalier Universitaire d'Amiens Picardie

* PRL : prolactine

* FSH : follicule stimulating hormone

* LH : luteinizing hormone

* GNRH : gonadotropin releasing hormone

* PRP : Primpéran®

* HTA : hypertension artérielle

* IMC : indice de masse corporelle

* GH : growth hormone

* GABA : acide gamma-aminobutyrique

* TRH : thyrotropin releasing hormone

* VIP : vasointestinal peptide

* COP : contraception œstroprogestative

* HDJ : hospitalisation de jour

* AD : agoniste dopaminergique

* aug : augmentation relative

* kDa : kilodaltons
## Liste des Figures

<table><tr><td>Figure 1</td><td>Différentes structures de la prolactine</td><td>20</td></tr><tr><td>Figure 2</td><td>Régulation de la synthèse de prolactine</td><td>21</td></tr><tr><td>Figure 3</td><td>Principales actions biologiques de la prolactine</td><td>23</td></tr><tr><td>Figure 4</td><td>Différentes causes de galactorrhée associées à une hyperprolactinémie</td><td>24</td></tr><tr><td>Figure 5</td><td>Causes d'hyperprolactinémie</td><td>27</td></tr><tr><td>Figure 6</td><td>L'effet crochet</td><td>29</td></tr><tr><td>Figure 7</td><td>Liste des principaux médicaments hyperprolactinémiants</td><td>30</td></tr><tr><td>Figure 8</td><td>Démarche diagnostique devant une hyperprolactinémie</td><td>31</td></tr><tr><td>Figure 9</td><td>Profil de réponse au test combiné</td><td>32</td></tr><tr><td>Figure 10</td><td>Exemple de démarche thérapeutique devant une hyperprolactinémie</td><td>36</td></tr><tr><td>Figure 11</td><td>Liste des principaux médicaments hyperprolactinémiants</td><td>39</td></tr><tr><td>Figure 12</td><td>Diagramme de flux</td><td>43</td></tr><tr><td>Figure 13</td><td>Comparatif des valeurs de PRL entre le dosage réalisé en ville et celui du CHUAP</td><td>52</td></tr></table>
# Liste des Tableaux

**Tableau 1 :** Caractéristiques cliniques des patients avec hyperprolactinémie vs PRL normale
vs traités par AD ....................................................................................................................44

**Tableau 2 :** Comparaison du groupe hyperprolactinémie à T0 et PRL normale à T0 selon les caractéristiques cliniques et biologiques ....................................................................................................................45

**Tableau 3 :** Classification des patients avec hyperprolactinémie selon l'IRM et l'augmentation relative au test au Primpéran® (seuil de 200%) ....................................................................................................................................................................................46

**Tableau 4 :** Classification des patients avec hyperprolactinémie selon l'IRM et l'augmentation relative au test au Primpéran® (seuil de 100%) ....................................................................................................................................................................................48

**Tableau 5 :** Comparaison clinico biologique du groupe hyperprolactinémie à T0 avec réponse au Test < 100 % versus entre 100% et 200% ....................................................................................................................49

**Tableau 6 :** Classification des patients avec PRL normale selon l'IRM et l'augmentation relative au test au Primpéran® (seuil de 100% et 200%)....................................................................................................................50

**Tableau 7 :** Classification des patients traités par AD selon l'IRM et l'augmentation relative au test au Primpéran® (seuil de 100% et 200%) ....................................................................................................................51

**Tableau 8 :** Tableau de corrélation PRL ville vs CHUAP par catégories du taux de PRL....................................................................................................................52
Table des matières

<table><tr><td>1. Introduction</td><td>20</td></tr><tr><td>1.1. Généralités sur la prolactine</td><td>20</td></tr><tr><td>1.1.1. La prolactine : structure et régulation</td><td>20</td></tr><tr><td>1.1.2. Conditions physiologiques</td><td>22</td></tr><tr><td>1.1.3. Action</td><td>22</td></tr><tr><td>1.2. Présentation clinique</td><td>23</td></tr><tr><td>1.2.1. Chez la femme</td><td>23</td></tr><tr><td>1.2.2. Chez l'homme</td><td>24</td></tr><tr><td>1.3. Dysfonctionnement : hyperprolactinémie</td><td>25</td></tr><tr><td>1.3.1. Pathologies de l'axe hypothalamo-hypophysaire</td><td>25</td></tr><tr><td>1.3.2. Hyperprolactinémie induite : autres causes</td><td>26</td></tr><tr><td>1.4. Précautions de dosage</td><td>28</td></tr><tr><td>1.4.1. La macroprolactinémie</td><td>28</td></tr><tr><td>1.4.2. L'effet « crochet »</td><td>28</td></tr><tr><td>1.4.3. Autres facteurs de variations</td><td>29</td></tr><tr><td>1.5. Stratégies diagnostiques</td><td>29</td></tr><tr><td>1.5.1. Démarche diagnostique</td><td>29</td></tr><tr><td>1.5.2. Tests dynamiques</td><td>32</td></tr><tr><td>1.6. Traitement</td><td>34</td></tr><tr><td>1.6.1. Prolactinome</td><td>34</td></tr><tr><td>1.6.2. Autres causes</td><td>35</td></tr><tr><td>1.7. Justificatif de l'étude</td><td>36</td></tr><tr><td>2. Matériels et méthodes</td><td>37</td></tr><tr><td>2.1. Population d'étude</td><td>37</td></tr><tr><td>2.2. Critères de jugement</td><td>38</td></tr><tr><td>2.3. Données recueillies</td><td>38</td></tr><tr><td>2.4. Conditions de mesure</td><td>40</td></tr><tr><td>2.5. Analyses statistiques</td><td>41</td></tr><tr><td>3. Résultats</td><td>42</td></tr><tr><td>3.1. Sélection des patients et description de la population</td><td>42</td></tr><tr><td>3.2. Critère de jugement principal</td><td>45</td></tr><tr><td>3.2.1. Comparaison du groupe hyperprolactinémie à T0 et PRL normale à T0 selon les caractéristiques cliniques et biologiques</td><td>45</td></tr></table>
<table><tr><td>3.2.2.</td><td>Comparaison des seuils utilisés dans le test au Primpéran® chez les patients avec hyperprolactinémie à T0</td><td>46</td></tr><tr><td>3.2.3.</td><td>Comparaison du groupe hyperprolactinémie à T0 avec réponse au Test &lt; 100 % versus entre 100% et 200% selon les caractéristiques cliniques et biologiques</td><td>49</td></tr><tr><td>3.3.</td><td>Critères de jugement secondaires</td><td>50</td></tr><tr><td>3.3.1.</td><td>Descriptif de la population ayant une PRL normale et ayant bénéficié d'un test au Primpéran®</td><td>50</td></tr><tr><td>3.3.2.</td><td>Descriptif de la population ayant été traitée par agoniste dopaminergique avant le test au PRIMPERAN®</td><td>51</td></tr><tr><td>3.3.3.</td><td> comparer la valeur de la PRL entre laboratoire de ville et celui du CHUAP</td><td>52</td></tr><tr><td>4.</td><td>Discussion</td><td>54</td></tr><tr><td>4.1.</td><td>Critère de jugement principal</td><td>54</td></tr><tr><td>4.2.</td><td>Critères de jugement secondaires</td><td>56</td></tr><tr><td>4.3.</td><td>Limites de notre étude</td><td>59</td></tr><tr><td>5.</td><td>Perspectives</td><td>59</td></tr><tr><td>6.</td><td>Conclusion</td><td>60</td></tr><tr><td colspan="2">BIBLIOGRAPHIE</td><td>61</td></tr><tr><td colspan="2">Résumé</td><td>65</td></tr><tr><td colspan="2">Abstract</td><td>66</td></tr></table>
# 1- Introduction

## 1.1 Généralités sur la prolactine

### 1.1.1 La prolactine : structure et régulation

La prolactine (PRL) est une hormone peptidique, comportant 199 acides aminés, et principalement sécrétée par l'hypophyse. Elle possède une structure proche de celle de l'hormone de croissance (GH).(1) Elle existe sous trois formes moléculaires dans le sang : la « petite prolactine » de 23 kilodaltons (kDa) (90 % de la PRL sérique) qui est la forme bioactive, la « Big prolactine » de 45-50 kDa et la « BigBig prolactine» de > 100 kDa (< 1 % de la PRL sérique). Lorsque qu'il s'agit de la forme prédominante dans le sérum, la PRL big-big est responsable de la macroprolactinémie, que je vais aborder en détails plus loin dans le manuscrit.(2-5)

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>**Figure 1** : Différentes structures de la prolactine. (5)</figcaption></figure>

La découverte de la PRL remonte à plus de 50 ans :

- 1928 : découverte que des extraits d'hypophyse antérieure sont responsables d'une montée de lait chez la lapine gestante

- 1932 : l'hormone responsable est purifiée et nommée prolactine.

- 1971 : identifiée comme hormone unique (après retrait de l'hormone de croissance)

- 1980's : gêne de la PRL isolé et séquencé (6)

L'hypophyse est une glande endocrine d'environ 1cm située à la base du crâne, reliée par la tige pituitaire à l'hypothalamus. Elle est divisée en deux lobes : l'antéhypophyse et la posthypophyse. C'est l'antéhypophyse qui possède les cellules lactotropes produisant la PRL.(1,7,8) Il existe également une sécrétion extra hypophysaire de PRL, notamment au
niveau la glande mammaire, de la prostate, du cerveau, ou encore des cellules
lymphocytières ; mais ses mécanismes de production et de régulation restent encore
méconnus. (1)

Dans des conditions physiologiques, cette sécrétion de PRL hypophysaire est régulée par
un équilibre entre signaux stimulants et bloquants :

- Le principal inhibiteur de la PRL est la dopamine (neurotransmetteur produit dans les neurones hypothalamiques), sécrétée dans le réseau veineux portal pour atteindre les récepteurs dopaminergiques (notamment D2) des cellules lactotropes.(1,5,7,9) D'autres facteurs inhibiteurs existent mais dont la physiologie est mal connue, notamment l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) et la somatostatine. (1,5)

- En parallèle, la sécrétion de PRL est stimulée par la thyrotropin releasing hormone (TRH) en agissant sur sa biosynthèse et sur sa libération ; ainsi que par les œstrogènes en agissant sur la transcription du gène de la PRL et en modulant la sensibilité de la cellule hypophysaire à d'autres facteurs régulant la sécrétion de PRL (réduisent l'action de la dopamine et augmentent le nombre de récepteurs de la TRH par exemple).(1,7) D'autres facteurs stimulants sont connus comme le Vasointestinal peptide (VIP), l'angiotensine II... mais leur physiologie est mal connue.

- Concernant la progestérone, elle semble avoir à la fois des effets stimulants et bloquants, dont la physiologie est complexe (1,5).

La PRL est ensuite éliminée par les reins qui jouent donc un rôle essentiel dans sa
concentration sanguine. (10)

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 2** : Régulation de la synthèse de prolactine.(1)</figcaption></figure>
### 1.1.2 Conditions physiologiques :

La PRL possède une sécrétion pulsatile dépendante des différents facteurs stimulants et frénateurs. Cette sécrétion possède un rythme circadien : elle s'élève au cours du sommeil (30 minutes à 1 heure après l'endormissement) puis diminue une à deux heures après le réveil. (1)

La PRL a des niveaux sériques relativement faibles, autour de 5 ng/ml chez l'homme et la femme ménopausée, et 8 ng/ml chez la femme en âge de procréer. Cette petite différence est notamment liée au rôle des œstrogènes. Les auteurs ne sont pas tous d'accord sur la variation de la PRL au cours du cycle menstruel, mais ce qui est certain, c'est que celle-ci dépend du taux d'œstrogènes. (1)

Au cours d'une grossesse, il existe une élévation du taux de PRL dès le premier trimestre d'une part car les œstrogènes exercent un effet stimulant sur sa synthèse et sa sécrétion (hyperplasie et hypertrophie des cellules lactotropes), et d'autre part freinent la sécrétion de dopamine. Ainsi, chez la femme enceinte, il est courant de voir une hyperplasie hypophysaire qui est donc physiologique.(1,11,12) La lactation ne débute qu'après l'accouchement par baisse des œstrogènes et de la progestérone. (13). Dans le liquide amniotique, on retrouve un taux de PRL beaucoup plus élevé que dans le sang maternel car la décidue est capable de sécréter de la PRL, identique à la PRL hypophysaire mais sans le contrôle dopaminergique, jouant un rôle immunologique auprès du fœtus. (1)

### 1.1.3 Action

Plus de 300 rôles ont été rapportés à la prolactine dans le monde animal, mais pas tous retranscrits chez l'homme, avec encore beaucoup de zones d'ombres. On lui retrouve des fonctions biologiques dans des domaines aussi différents que le métabolisme, la croissance et le développement, le comportement, l'immunorégulation, et l'osmorégulation. Les plus connus concernent le développement de la glande mammaire et la lactogenèse. En effet, pour favoriser la lactogenèse, la PRL stimule l'absorption de certains acides aminés, la synthèse des protéines du lait (la caséine et l'α-lactalbumine), l'absorption du glucose, et la synthèse du lactose ainsi que des matières grasses du lait.(1,11,14,15)

La PRL a également une action sur la sécrétion de la gonadolibérine (LHRH, ou GnRH, Gonadotropin Releasing Hormone) lorsqu'elle est en excès. En effet, l'hyperprolactinémie inhibe la sécrétion pulsatile de GnRH hypothalamique en se fixant sur les neurones à
kisspeptine, inhibant ainsi la sécrétion de FSH/LH (FSH (Follicle Stimulating Hormone) et LH (Luteinizing Hormone)) entrainant ainsi un hypogonadisme hypogonadotrope.(11,12,16)

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 3** : Principales actions biologiques de la prolactine. (1)</figcaption></figure>

## 1.2 Présentation clinique :

En excès, l'hyperprolactinémie se manifeste par certains signes cliniques dépendant de sa sévérité, mais aussi de l'hypogonadisme qui en résulte. (3,10,17) L'hyperprolactinémie peut également être asymptomatique.(17)

### 1.2.1 Chez la femme

Chez la femme, on peut retrouver une aménorrhée secondaire (dans 20 à 25% des cas)(11), et une galactorrhée lorsque la sécrétion est sévère (> 100 ng/ml) ; une oligoménorrhée lorsque la sécrétion est modérée (51-75 ng/ml) ; une diminution de la phase lutéale avec baisse de la libido et infertilité dès que la sécrétion est faible (31-50 ng/ml), secondaires à l'hypogonadisme. La galactorrhée est spontanée ou provoquée.(12) A noter que l'aménorrhée est bien évidemment « cachée » chez les patientes ayant une contraception hormonale.(11)

La galactorrhée étant l'une des plaintes les plus fréquentes, notamment chez les femmes, un point s'impose donc : on parle de galactorrhée si l'écoulement de lait n'est pas lié à une grossesse ou à un allaitement au cours de l'année écoulée (ou des 6 derniers mois selon les auteurs(18)), ou à une anomalie mammaire. Elle se manifeste typiquement par un écoulement
mamelonnaire bilatéral multicanalaire, de couleur blanc laiteux ou verdâtre. Plusieurs causes possibles détaillées dans le tableau ci-dessous, (19) comme la stimulation mammaire prolongée et intensive par la tétée, l'automanipulation ou la stimulation pendant l'activité sexuelle.(18)

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Figure 4** : Différentes causes de galactorrhée associées à une hyperprolactinémie. (19)</figcaption></figure>

### 1.2.2 Chez l'homme

Chez l'homme, l'hypogonadisme associé à l'hyperprolactinémie peut entrainer une dysérection, un trouble de la fertilité, une diminution de la production de spermatozoïdes, une gynécomastie, une baisse de la libido, une ostéoporose, une perte de masse musculaire et plus rarement une galactorrhée.(10,11,20,21)
Comme la galactorrhée chez la femme, la gynécomastie est l'une des plaintes les plus fréquentes chez l'homme : elle est décrite comme une masse composée de tissu glandulaire s'étendant de manière concentrique à partir du mamelon. Attention à ne pas la confondre avec l'adipomastie, accumulation de graisse sous le mamelon. Dans l'hyperprolactinémie, la gynécomastie est d'une part secondaire à l'hypogonadisme, mais également à la présence de récepteurs à PRL dans le tissu mammaire. (22)

## 1.3 Dysfonctionnement : hyperprolactinémie

L'hyperprolactinémie est une élévation de la concentration plasmatique de prolactine au-delà de la limite supérieure de la norme établie, variant selon la méthode utilisée et le sexe du patient, le plus souvent de 15 à 25 ng/ml.(2)

### 1.3.1 Pathologies de l'axe hypothalamo-hypophysaire

L'hyperprolactinémie est une pathologie fréquemment rencontrée : 0.4% dans une population aléatoire contre 9% chez les femmes en aménorrhée et 70% chez les femmes en aménorrhée et galactorrhée. Concernant les hommes, une hyperprolactinémie est retrouvée chez 5% ayant une impuissance et infertilité.(10) Ainsi, la PRL est dosée lors de symptômes évoquant un dysfonctionnement de celle-ci ou lors d'un syndrome tumoral.(11) On appelle syndrome tumoral les symptômes secondaires à la présence d'une masse sellaire ou supra sellaire, comme les céphalées et les troubles visuels. Les troubles visuels sont secondaires à une compression chiasmatique : ils sont souvent perçus tardivement par les patients car ils concernent le champ visuel avant d'atteindre l'acuité visuelle. Il s'agit le plus souvent d'une hémianopsie bitemporale (mais plusieurs variantes sont possibles en fonction de la localisation de la tumeur). Dans ces cas, le traitement proposé se doit d'être rapidement efficace, qu'il soit médical ou chirurgical. (11,21)

Il existe des tumeurs hypophysaires dont certaines secrètent de la PRL, que l'on nomme prolactinomes. Dans de très rares cas, il est décrit des adénomes hypophysaires ectopiques : ce sont des adénomes isolés situés en dehors de la selle turcique avec une hypophyse intrasellaire normale. La localisation peut varier, avec environ 60 % des cas rapportés dans le sinus sphénoïde et la région suprasellaire, 30 % dans le clivus, la cavité nasale, la région parasellaire, le sinus caverneux et l'aile du sphénoïde (23).

L'hyperprolactinémie peut également être secondaire à une levée du signal inhibiteur de la dopamine liée à une compression de la tige pituitaire par une masse hypophysaire : il s'agit alors d'une hyperprolactinémie dite « de déconnexion ». (12) A noter que les adénomes
somatotropes (produisant de l'hormone de croissance ou GH) sécrètent également dans 25% des cas de la PRL (sécrétion mixte).(11)

Les hypophysites lymphocytaires (inflammation de l'hypophyse secondaire à une auto-
immunité), peuvent-elles aussi entrainer une hyperprolactinémie. Elles sont le plus souvent
observées dans le post-partum.(10)

D'autres causes plus rares de lésions hypophysaires et hypothalamiques peuvent entrainer une hyperprolactinémie telles que le craniopharyngiome, une métastase, l'histiocytose X, la tuberculose, la sarcoïdose, ainsi que les lésions du pédoncule hypophysaire post-traumatiques ou secondaires aux effets de masse des tumeurs sellaires. Ces lésions détruisent les neurones producteurs de dopamine dans l'hypothalamus ou bloquent le passage de la dopamine de l'hypothalamus à l'hypophyse. (18)

**1.3.2 Hyperprolactinémie induite : autres causes**

Insuffisances rénale et hépatique chroniques :

Dans l'insuffisance rénale ou hépatique chronique, il existe un défaut d'élimination de la PRL, entrainant une augmentation de son taux plasmatique. (10) Des études ont évoqué que l'hyperprolactinémie peut être réversible après transplantation rénale, et que celle-ci est visible dans l'insuffisance rénale sévère/terminale. (24)

<u>**Hypothyroïdie**</u> :

L'hypothyroïdie périphérique entraine une hyperprolactinémie par plusieurs mécanismes :

- activation de la TRH (25)

- diminution de l'élimination de la prolactine (26)

- hypertrophie de l'hypophyse secondaire à la stimulation par la TRH, qui se normalisera une fois l'hypothyroïdie substituée.(9,10,27)

- levée du signal inhibiteur de la dopamine. (1)

Pharmacologiques :

En général, les médicaments entraînent une hyperprolactinémie grâce à leur propriété anti-dopaminergique, entrainant ainsi une levée du signal inhibiteur. (10) Concernant la pilule œstroprogestative (COP), il n'y a pas d'études récentes sur le sujet mais des études plus
anciennes suggèrent que de fortes doses d'œstrogènes peuvent entrainer une hyperprolactinémie, à partir de 35µg, sachant que les COP actuelles sont moins dosées. (28,29) Mais le sujet reste controversé (3) et il n'existe pas de certitudes quant à la dose d'œstrogènes nécessaire pour induire une hyperprolactinémie.

Neurogènes :

La stimulation neurogène peut réduire la sécrétion de dopamine entrainant une hyperprolactinémie et une galactorrhée. Elle comprend la stimulation mammaire, la chirurgie thoracique, les brûlures et l'herpès qui affectent la paroi thoracique. L'hypothèse est que les stimuli passent le long des nerfs intercostaux jusqu'à la colonne postérieure de la moelle épinière, au mésencéphale et enfin à l'hypothalamus, où la sécrétion de dopamine est réduite. La galactorrhée peut ainsi apparaître comme une complication d'une lésion de la moelle épinière. Le stress émotionnel chronique peut être une cause neurogène de galactorrhée.(3,18)

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>**Figure 5** : Causes d'hyperprolactinémie. (10)</figcaption></figure>
## 1.4 Précautions de dosage

C'est en 1971 que la première méthode de radio-immunodosage de la PRL a été mise au point. (1)

### 1.4.1 La macroprolactinémie

La macroprolactinémie (à ne pas confondre avec le macroprolactinome) est l'agglutination de molécules de PRL avec des immunoglobulines (le plus souvent IgG), formant la « Big Big prolactine ».(10,30) On peut évoquer une macroprolactinémie quand le dosage de prolactine est variable d'un laboratoire à l'autre (et donc variable d'un kit de dosage à l'autre).(12) Elles forment un polymère qui n'est pas reconnu par le récepteur de la PRL. Son effet clinique et biologique est faible. Le plus souvent, elle concerne des patients asymptomatiques avec une hyperprolactinémie faible à modérée. (10)

La méthode de référence pour son dosage est la chromatographie, mais longue et couteuse donc on utilise plus facilement la précipitation au polyéthylène glycol.(2,4,10,11) La chromatographie, en séparant la PRL monomérique de la PRL polymérique, permet de corriger l'erreur de dosage. On ne doit tenir compte que de la prolactine monomérique.(12) Le test de précipitation au polyéthylène glycol précipite la macroprolactinémie permettant ainsi à la PRL monomérique de rester dans le surnageant : la macroprolactinémie est suspectée si la PRL précipitée dépasse 60% de la prolactine totale.(2) Il n'y a pas de traitement nécessaire en général.

### 1.4.2 L'effet « crochet »

Dans les macroprolactinomes, il est possible d'avoir des erreurs de dosage avec des taux de prolactine légèrement élevés (alors qu'habituellement associés à des valeurs > 200 ng/ml) : cela s'explique par l'effet « crochet ». En effet, dans les immunodosages, monoclonaux non compétitifs à deux sites notamment, l'excès de prolactine sature les anticorps et évite ainsi la formation du « sandwich », ce qui induit un résultat faussement bas (figure 6). Ainsi, il est recommandé de diluer le sérum au 1:100 afin de faire disparaître l'effet crochet. (2,4,9) L'effet crochet est aujourd'hui toujours présent mais en minorité. (31)
<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>**Figure 6** : L'effet crochet.(2)</figcaption></figure>

**1.4.3 Autres facteurs de variations**

Il existe d'un laboratoire à un autre des variations du taux de PRL en fonction des automates utilisés, de l'étalonnage, et des immuno-essaies choisis.(32)

**1.5 Stratégies diagnostiques**

**1.5.1 Démarche diagnostique**

Il n'est pas toujours évident de différencier une anomalie de l'axe hypothalamo hypophysaire d'une autre cause. Pour nous aider, des arbres diagnostics existent.(12) Le taux initial de PRL peut nous orienter : un taux supérieur à 200 ng/ml est le plus souvent secondaire à un macrolactinome alors qu'une PRL entre 20 et 200 ng/ml est de causes plus variées. (10) Certains vont plus loin en précisant qu'un taux > 500 ng/ml est secondaire à un macrolactinome car des taux > 200 ng/ml peuvent aussi être secondaires à une prise médicamenteuse (Risperdal®, Primpéran® notamment). (9) Le microlactinome est 4 à 5 fois plus fréquent que le macrolactinome. (33)

Dans un premier temps, vérifier le dosage de PRL dans un laboratoire d'hormonologie spécialisé (car défaut de certains kits de dosage : cf. précautions de dosage). (12)

Dans un second temps, il faut éliminer les causes médicamenteuses et les causes générales. La grossesse, l'hypothyroïdie périphérique et l'insuffisance rénale chronique sont facilement détectées par des dosages simples. La prise médicamenteuse (figure 7) est décelable par un interrogatoire précis.(12)
<table><caption>**Figure 7** : Liste des principaux médicaments hyperprolactinémiants. (11)</caption><caption>Tableau. Liste des principaux médicaments hyperprolactinémiants.</caption><thead><tr><th>Neuroleptiques</th><th>Effet hyperprolactinémiant</th></tr></thead><tbody><tr><td>Phénothiazines</td><td>+++</td></tr><tr><td>Butyrophénones</td><td>+++</td></tr><tr><td>Thioxanthènes</td><td>+++</td></tr><tr><td>Benzamides</td><td>+++</td></tr><tr><td>Rispéridone</td><td>+++</td></tr><tr><td>Veralipride</td><td>++</td></tr><tr><td>Loxapine</td><td>+</td></tr><tr><td>Clozapine</td><td>0</td></tr><tr><td>Aripiprazole</td><td>0</td></tr><tr><td>Olanzapine</td><td>+</td></tr><tr><td>Pimozide</td><td>+</td></tr><tr><th colspan="2">Antidepresseurs</th></tr><tr><td>Tricycliques</td><td>+</td></tr><tr><td>Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la serotonine</td><td></td></tr><tr><td>Fluoxetine</td><td>cas rapportés</td></tr><tr><td>Paroxetine</td><td>cas rapportés</td></tr><tr><td>Citaprolam</td><td>+/-</td></tr><tr><td>Fluvoxamine</td><td>+/-</td></tr><tr><td>Sertraline</td><td>+/-</td></tr><tr><td>Inhibiteurs de la recapture de la serotonine et de la noradrenaline</td><td></td></tr><tr><td>Venlafaxine</td><td>+/-</td></tr><tr><th colspan="2">Traitements des nausées et vomissements</th></tr><tr><td>Benzamides</td><td>+++</td></tr><tr><td>Dérivés des phenothiazines</td><td>+++</td></tr><tr><td>Antihistaminiques H2</td><td></td></tr><tr><td>Cimetidine (Tagamet®)</td><td>+</td></tr><tr><td>Ranitidine (Azantac®)</td><td>+</td></tr><tr><td>Famotidine (Pepsidac®)</td><td>Cas rapportés</td></tr><tr><th colspan="2">Antihypertenseurs</th></tr><tr><td>Verapamil (Isoptine®, Tarka LP®)</td><td>++</td></tr><tr><td>Methyl dopa (Aldomet®)</td><td>+</td></tr><tr><td>Reserpine (Tensionorme®)</td><td>+</td></tr><tr><th colspan="2">Autres</th></tr><tr><td>Morphine</td><td>+</td></tr><tr><td>Methadone</td><td>+</td></tr><tr><td>Estrogènes à forte dose</td><td>+</td></tr></tbody></table>

Après discussion avec le spécialiste concerné par la thérapeutique, si l'arrêt du traitement est possible, alors le dosage de la prolactine devra être réalisé selon un certain délai : quelques heures pour les antiémétiques, quelques jours pour les neuroleptiques non retards, plusieurs semaines pour les neuroleptiques retards, par exemple. Lorsque l'arrêt du médicament est impossible, il faut réaliser une IRM hypophysaire afin de ne pas méconnaître une pathologie tumorale.(11) A l'IRM, l'adénome est hypo-intense en T1 et de signal variable en T2 : iso-intense ou hyper-intense.(34) Les taux de PRL, en dehors d'une cause hypothalamo-hypophysaire, sont le plus souvent inférieurs à 150 ng/ml. Ils peuvent être supérieurs à 200 ng/ml lors de la prise de certains médicaments (neuroleptiques et antiémétiques). (12)

Dans un dernier temps, une fois les causes ci-dessus éliminées, il faut trouver la tumeur hypothalamo-hypophysaire responsable. Pour cela, une imagerie est nécessaire : l'IRM hypophysaire est la référence. Si contre-indication à l'IRM, alors scanner possible. Il peut s'agir d'un picoprolactinome (< 3 mm de diamètre), d'un microprolactinome (< 10 mm de diamètre), plus fréquent que les macroprolactinomes(20) ; la PRL est dans ce cas entre 30
et 100 ng/ml. Il peut aussi s'agir d'une lésion beaucoup plus volumineuse pouvant
correspondre à :

- un macroprolactinome (> 10 mm de diamètre) dont la prolactinémie est dépendante de la masse tumorale, le plus souvent > 200 ng/ml.

- une tumeur hypothalamo-hypophysaire d'une autre origine associée à une hyperprolactinémie de déconnexion. Dans ce cas, la PRL est < 200 ng/ml.(12)

Les microprolactinomes sont plus fréquents chez la femme en âge de procréer contrairement au macroprolactinome, plus fréquent chez les hommes et la femme ménopausée. (13)

A noter que lors d'un incidentalome hypophysaire, il est impératif de doser la PRL car les microadénomes à PRL représentent le plus fréquent microadénome secrétant.(11) Dans 95 % des cas, les adénomes hypophysaires sont sporadiques. (20) A noter également qu'il est rare qu'un microprolactinome évolue en macroprolactinome. (9)

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>**Figure 8** : Démarche diagnostique devant une hyperprolactinémie.(35)</figcaption></figure>
### 1.5.2 Tests dynamiques

A l'origine, les tests dynamiques étaient utilisés afin de s'orienter vers une origine hypophysaire ou non de l'hyperprolactinémie car la prise en charge était chirurgicale dans le premier cas et il n'y avait pas d'imagerie hypophysaire satisfaisante pour nous aiguiller. (36) Les tests dynamiques jouent sur les processus de régulation physiologique afin de tester la réactivité des cellules lactotropes. (3) A l'arrivée de l'IRM en pratique courante, certains auteurs comme Sawers et al. suggèrent l'utilisation de l'IRM hypophysaire si anomalie aux tests, et absence d'IRM si normalité de la réponse aux tests.(36)

A ce jour, selon la Société Française d'Endocrinologie (SFE), en première intention, le recours à des tests dynamiques n'est pas recommandé et ne doit pas guider la décision d'indication d'une IRM. Ils peuvent cependant être utiles dans certains cas, notamment lorsque l'IRM est douteuse: une stimulation insuffisante (< 100 %) après injection de TRH ou métoclopramide (Primpéran®) suggère un prolactinome, alors que des réponses stimulatives normales font suggérer une cause fonctionnelle.(11) Mais les tests seuls ne doivent pas servir au diagnostic même d'hyperprolactinémie.(9)

**Test de stimulation au TRH :**

Il consiste en l'administration intra veineuse de 100 à 200 µg de TRH puis en la mesure de la prolactine aux temps 0, 15 et 30 minutes. Chez le sujet normal, une augmentation de 100 à 500 % de la valeur basale survient après administration de TRH. Le test au TRH est ensuite complété par le test au Primpéran® expliqué ci-dessous. (1) Ce test séquentiel a été initialement proposé par Kaupila et al. puis largement utilisé ensuite.(34,37) Mais d'autres études remettent en cause son utilisation.(38)

Voici un tableau résumant l'interprétation du test au TRH – PRIMPERAN (34,39) :

<table><caption>**Figure 9 :** profil de réponse au test combiné. (39)</caption><thead><tr><th>Profil de réponse des tests</th><th>Interprétations</th></tr></thead><tbody><tr><td>TRH- ; MCP-</td><td>Profil quasi pathognomonique d'adénome à prolactine (cellule lactotrope « défaillante », incapable de réagir à la stimulation),</td></tr><tr><td>TRH+ ; MCP-</td><td>Profil évocateur de compression de la tige pituitaire avec HPRL dite de « déconnexion » (craniopharyngiome, méningiome, adénome non prolactinique, tumeur non adénomateuse...),</td></tr><tr><td>TRH+ ; MCP+</td><td>HPRL « fonctionnelle », (HPRL iatrogènes et HPRL d'accompagnement d'un SOPMK, d'une hypothyroidie, d'une insuffisance rénale etc...)</td></tr><tr><td>TRH- ; MCP+</td><td>Macroprolactinémie (excès de big-big PRL)</td></tr></tbody></table>
La TRH n'est plus commercialisée depuis 12/2024 empêchant à présent son utilisation.
Nous n'allons donc pas étudier le test TRH-PRIMPERAN® dans cette étude.

## Test au Primpéran® :

C'est un test de stimulation qui, par l'intermédiaire de l'injection de Primpéran® (antagoniste dopaminergique), va inhiber la sécrétion de dopamine et donc stimuler la production hormonale de prolactine.(33) L'injection de Primpéran® s'effectue une heure après l'injection de TRH si les tests sont couplés (3). Dans des conditions physiologiques, il y a une augmentation (Aug) explosive de la sécrétion de prolactine. S'il existe un prolactinome, sa production étant indépendante de l'action de la dopamine, il n'y aura pas de majoration explosive du taux de PRL.

Concernant son interprétation, différentes références sont retrouvées dans la littérature : certains considèrent une réponse fonctionnelle si augmentation relative > 100 % (8), d'autres le seuil de 300 % (40,41), et d'autres une majoration de 3 fois de la PRL de base après stimulation (soit > 200 %).(34)

Dans la littérature, on retrouve des discordances sur l'utilisation de ces tests :

- nous pouvons voir une étude ayant comparé la valeur diagnostique du test au Primpéran® et du test au TRH sur la sécrétion de prolactine chez les patients avec hyperprolactinémie fonctionnelle et normoprolactinémie, qui n'a pas trouvé de différence significative dans la réponse aux tests ; les patients avec adénome hypophysaire étaient exclus de l'étude(42). Ces résultats sont attendus, les deux ayant une réponse fonctionnelle aux tests.

- Une autre étude a également montré l'absence de différence dans la réponse au test au Primpéran®, comparant les femmes ayant un prolactinome de celles n'en ayant pas (pour une injection de 2.5 mg de Primpéran®). (43) Ce résultat est contradictoire avec ce qui est attendu.

- Comme autre exemple, nous avons également une étude comparant la réponse au test chez les patients ayant une hyperprolactinémie avec imagerie normale versus adénome hypophysaire, et une fois de plus elle ne montre pas de différence significative dans la réponse au test.(44) Nous pouvons alors faire deux suppositions : soit le test est défectueux, soit il existe des picoprolactinomes.
## 1.6 Traitement

### 1.6.1 Prolactinome

Le traitement de l'hyperprolactinémie dépend de sa cause. Dans le cadre des adénomes hypophysaires (micro ou macroprolactinome), un traitement par agoniste dopaminergique (AD) est recommandé en première intention.

Dans le prolactinome, plusieurs possibilités existent, selon les recommandations de la SFE :

**La chirurgie** : dans la majorité des cas, elle n'est pas indiquée en première intention.

Dans les microadénomes, elle est indiquée si :

- résistance au traitement par agoniste dopaminergique (rare) ou réponse partielle (9,11,45)

- intolérance au traitement par agoniste dopaminergique (hypotension, troubles digestifs,...) (9,11)

- choix du patient avec refus d'un traitement au long cours

- désir de grossesse rapproché

- sécrétion mixte (PRL et GH par exemple)(11)

Elle consiste en une adénomectomie élargie réalisée par voie trans-sphénoïdale, pour limiter le risque de récidive. Par chirurgie, on peut espérer 75 à 90 % de normalisation en post-opératoire immédiat et une fécondité rétablie dans plus de 80 % des cas. L'intervention doit être réalisée par un chirurgien expérimenté. A distance (à un an et plus), une réascension des concentrations de prolactine est observée dans 15 à 20 % des cas par infiltration du parenchyme antéhypophysaire ou de la dure mère par les cellules tumorales. (11)

Dans les macroadénomes, la chirurgie est indiquée si :

- résistance au traitement (10 % des cas)

- rhinorrhée, reflétant une fuite de liquide céphalo-rachidien à travers une brèche méningée, secondaire à la fonte tumorale de l'adénome sous traitement médical

- doute diagnostic

- apoplexie sous traitement, de survenue exceptionnelle, lorsqu'elle met en jeu le pronostic visuel.
Attention cependant, il existe deux types de macroadénome : les invasifs qui envahissent les structures qu'ils rencontrent, et les extensifs. Pour les invasifs, le traitement chirurgical n'est pas curatif alors que dans 90 % des cas, une réponse est obtenue avec les agonistes dopaminergiques. Ainsi même en présence de troubles visuels, le traitement médical peut être proposé en première intention ; mais il est nécessaire de s'assurer de la régression rapide des troubles visuels. (11)

**La radiothérapie** est indiquée en cas de résistance au traitement médical et si une décompression chirurgicale n'est pas possible. (11) Il s'agit le plus souvent de tumeurs agressives.(45)

**Les agonistes dopaminergiques** : bromocriptine (Parlodel®), lisuride (Dopergine®), quinagolide (Norprolac®), cabergoline (Dostinex®) (les 2 dernières molécules étant les plus utilisées en dehors de la grossesse).(11) Il s'agit, dans la plupart des cas, du traitement de première ligne des prolactinomes(9,45). L'objectif chez la femme, est de traiter l'hypogonadisme avec retour de cycles normaux ce qui ne signifie pas toujours une prolactine normalisée.(11) Ce traitement agit également sur la taille de la tumeur avec une réduction de celle-ci dans la majorité des cas(9). Les symptômes digestifs sont les effets secondaires les plus fréquents mais on peut également noter une somnolence ou une hypotension orthostatique. La normalisation de la prolactinémie sous traitement peut être obtenue en quelques jours voire plusieurs mois. Il existe une résistance aux agonistes dans 5 à 10% des cas. Une fois la prolactine normalisée, il faut diminuer la posologie ou la fréquence d'administration de façon à avoir une prolactine dans la norme avec le traitement minimal efficace. Dans le microprolactinome, pas de nécessité d'un contrôle IRM contrairement au macroprolactinome. (11)

### 1.6.2 Autres causes

Dans les causes médicamenteuses, si le médicament ne peut être arrêté ou substitué, alors prise en charge symptomatique uniquement. (11) L'utilisation d'agoniste dopaminergique reste controversée car ne réduirait pas systématiquement l'hyperprolactinémie et pourrait entraîner une majoration de la psychose chez certains patients. En l'absence de symptômes, il n'est pas recommandé de traiter une hyperprolactinémie médicamenteuse. (9)

Pour la plupart des autres cas, le traitement est surtout celui de la cause, comme dans l'insuffisance rénale et l'hypothyroïdie par exemple.
<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>**Figure 10** : Exemple de démarche thérapeutique devant une hyperprolactinémie. (10)</figcaption></figure>

1.7 **Justificatif de l'étude**

Comme nous venons de le voir, l'hyperprolactinémie est une pathologie fréquemment rencontrée en consultation d'endocrinologie ayant des causes variées et au traitement dépendant de ces dernières. Le diagnostic de prolactinome repose sur un faisceau d'arguments. Ainsi, lorsqu'il existe une hyperprolactinémie modérée associée à un microadénome hypophysaire, il n'est pas toujours facile de distinguer un prolactinome d'un adénome non sécrétant avec une hyperprolactinémie d'une autre origine. De même, les picoprolactinomes, non visibles à l'imagerie, peuvent compliquer le diagnostic. Pour nous aiguillier, il nous arrive d'utiliser au CHU d'Amiens Picardie (CHUAP) le test au Primpéran® afin d'orienter le diagnostic, comme le recommande la SFE. Cependant ce test ne fait pas l'unanimité dans la littérature, d'autant plus qu'il n'existe pas de gold standard permettant de le comparer.

Ainsi, dans cette étude, nous allons tout d'abord faire un descriptif de la population se
présentant au CHUAP pour une hyperprolactinémie et ayant bénéficié d'un test au
Primpéran®, puis nous allons effectuer une comparaison entre différents seuils du test afin de
voir lequel à la meilleure sensibilité.
## 2- Matériel et méthodes

### 2.1 Population d'étude :

La population d'étude est celle de patients ayant bénéficié d'un test au Métoclopramide (Primpéran®) dans le cadre d'une hyperprolactinémie, au centre hospitalier universitaire (CHU) d'Amiens dans le service d'endocrinologie diabétologie (hospitalisation de jour ou complète), durant la période s'étendant du 10/10/2012 au 27/03/2024.

Les critères d'inclusion étaient :

- Un âge de 18 ans ou plus

- Réalisation d'un test au Primpéran® sur la prolactine

- Avoir le diagnostic posé par l'endocrinologue

- Avoir l'interprétation de l'IRM hypophysaire au diagnostic

- Sur la période du 10/10/2012 au 27/03/2024

- Test réalisé au CHU Amiens Picardie

Les critères d'exclusion étaient :

- Patient s'opposant à ce que ses données personnelles soient réutilisées dans le cadre de la recherche

- Age < 18 ans

- N'ayant pas réalisé un test au Primpéran® sur la prolactine au moment de la période d'inclusion

- Ne pas avoir à disposition le diagnostic posé par l'endocrinologue

- Ne pas avoir l'interprétation de l'IRM hypophysaire au diagnostic

- Les macroprolactinomes

Il s'agit d'une étude rétrospective monocentrique descriptive dont les données ont été recueillies à partir des dossiers informatiques du CHU d'Amiens, via le logiciel DxCare. Cette étude a été déclarée à la direction de recherche clinique et d'innovation (DRCI) du CHU d'Amiens dans le cadre de la Commission de recherche « hors loi Jardé », et a comme numéro d'enregistrement PI2025_843_0105. Ce travail a été également enregistré auprès de la Commission Nationale de l'Informatique et des Libertés (CNIL), en lien avec le CHU.

Aucun patient n'a exprimé son refus à la collecte des données, qui ont été analysées anonymement.
## 2.2 Critères de jugement :

Le critère de jugement principal de ce travail consiste à effectuer une description des patients ayant bénéficié d'un test au Primpéran® et de voir en quoi le test a pu modifier l'orientation diagnostique et donc la prise en charge ; et à voir si un seuil différent modifie la prise en charge. Nous avons remarqué que certains patients ayant une hyperprolactinémie en ville avaient finalement une PRL normale au CHUAP. Nous avons donc effectué les comparaisons suivantes pour le critère de jugement principal :

- Comparaison du groupe hyperprolactinémie au CHUAP et PRL normale au CHUAP selon les caractéristiques cliniques et biologiques

- Comparaison des seuils utilisés dans le test au Primpéran® chez les patients avec hyperprolactinémie au CHUAP

- Comparaison du groupe hyperprolactinémie au CHUAP avec réponse au Test < 100 % versus entre 100 et 200% selon les caractéristiques cliniques et biologiques

L'hyperprolactinémie au CHUAP est définie comme une PRL supérieure aux normes du laboratoire à T0 du test au Primpéran® (juste avant son injection).

Les critères de jugement secondaires sont les suivants :

- Descriptif de la population ayant été traitée par agoniste dopaminergique avant le test au Primpéran®

- Descriptif de la population ayant une PRL normale à T0 et ayant bénéficié d'un test au Primpéran®

- Comparer la valeur de la prolactine entre laboratoire de ville et celui du CHUAP

## 2.3 Données recueillies :

Différentes données ont été collectées :

Des données démographiques :

- Caractéristiques sociodémographiques : âge au moment du bilan, sexe

- Caractéristiques biométriques : poids, taille, IMC

- Au plan biologique : TSH, glycémie à jeun, HbA1C, créatinine et DFG selon MDRD, anomalie du bilan hépatique, TP, βHCG, LH, FSH, œstradiol, testostérone totale et biodisponible, TEBG, cortisol de 8h, ACTH, IGF-1, présence d'une macroprolactinémie

- Année du test
- Présence d'un allaitement

- Les traitements hormonaux substitutifs

Des données spécifiques aux critères de jugement :

- Au plan biologique : 2 premiers dosages de prolactine, kit de dosage de la prolactine au CHUAP

- Test au Primpéran® avec prolactine à -15 min, T0, 15 min, 30 min, 60 min. Heure à la réalisation du test

- Dosage de prolactine post-test

- IRM hypophysaire au diagnostic

- Symptômes liés à une hyperprolactinémie parmi : galactorrhée, troubles du cycle, gynécomastie, infertilité, trouble érectiles

- Diagnostic posé par l'endocrinologue référent

- Les traitements spécifiques : substitution hormonale, neuroleptiques, antihypertenseurs, anti-nauséeux, morphiniques, en se référant aux recommandations de la Société Française d'Endocrinologie (figure 11).

- Les traitements de l'hyperprolactinémie utilisés avant le test au Primpéran® et après

<table><caption>Tableau. Liste des principaux médicaments hyperprolactinémiants.</caption><thead><tr><th>Neuroleptiques</th><th>Effet hyperprolactinémiant</th></tr></thead><tbody><tr><td>Phénothiazines</td><td>+++</td></tr><tr><td>Butyrophénones</td><td>+++</td></tr><tr><td>Thioxanthènes</td><td>+++</td></tr><tr><td>Benzamides</td><td>+++</td></tr><tr><td>Rispéridone</td><td>+++</td></tr><tr><td>Veralipride</td><td>++</td></tr><tr><td>Loxapine</td><td>+</td></tr><tr><td>Clozapine</td><td>0</td></tr><tr><td>Aripiprazole</td><td>0</td></tr><tr><td>Olanzapine</td><td>+</td></tr><tr><td>Pimozide</td><td>+</td></tr><tr><th colspan="2">Antidepresseurs</th></tr><tr><td>Tricycliques</td><td>+</td></tr><tr><td>Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la serotonine</td><td></td></tr><tr><td>Fluoxetine</td><td>cas rapportés</td></tr><tr><td>Paroxetine</td><td>cas rapportés</td></tr><tr><td>Citaprolam</td><td>+/-</td></tr><tr><td>Fluvoxamine</td><td>+/-</td></tr><tr><td>Sertraline</td><td>+/-</td></tr><tr><td>Inhibiteurs de la recapture de la serotonine et de la noradrenaline</td><td></td></tr><tr><td>Venlafaxine</td><td>+/-</td></tr><tr><th colspan="2">Traitements des nausées et vomissements</th></tr><tr><td>Benzamides</td><td>+++</td></tr><tr><td>Dérivés des phenothiazines</td><td>+++</td></tr><tr><td>Antihistaminiques H2</td><td></td></tr><tr><td>Cimetidine (Tagamet®)</td><td>+</td></tr><tr><td>Ranitidine (Azantac®)</td><td>+</td></tr><tr><td>Famotidine (Pepsidac®)</td><td>Cas rapportés</td></tr><tr><th colspan="2">Antihypertenseurs</th></tr><tr><td>Verapamil (Isoptine®, Tarka LP®)</td><td>++</td></tr><tr><td>Methyl dopa (Aldomet®)</td><td>+</td></tr><tr><td>Reserpine (Tensionorme®)</td><td>+</td></tr><tr><th colspan="2">Autres</th></tr><tr><td>Morphine</td><td>+</td></tr><tr><td>Methadone</td><td>+</td></tr><tr><td>Estrogènes à forte dose</td><td>+</td></tr></tbody></table>

**Figure 11** : Liste des principaux médicaments hyperprolactinémiants.(11)
## 2.4 Conditions de mesure :

### Test au Primpéran® :

Tous les patients ont réalisé le même test selon un protocole standardisé :

- Dosage de la prolactine 15 min (non systématique) avant injection puis injection de Primpéran® 10 mg à T0 en parallèle d'un nouveau dosage de prolactine. Contrôle de la prolactine à 15 min, 30 min et 60 min après l'injection.

- Test réalisé au repos et dans l'idéal à jeun mais nous n'avions pas ces données disponibles dans le dossier des patients.

- Les patients étaient prévenus des effets secondaires potentiels : nausées, sensation de chaleur, flushs, douleurs épigastriques et impériosités mictionnelles notamment.

Pour l'interprétation du test, nous avons calculé l'augmentation relative de la PRL, comme suit : (valeur maximale de la PRL - valeur de base de la PRL) x100/valeur de base de la PRL. Au CHUAP, nous utilisons comme référence une augmentation > 200 % (3x la normale) pour considérer la réponse comme fonctionnelle et organique si < 200 %. En cas d'adénome à prolactine, la réponse est généralement organique, alors qu'elle est fonctionnelle dans les autres causes.

Les tubes ont été analysés dans le laboratoire d'hormonologie du CHU d'Amiens. L'analyse de la prolactine est effectuée par le test Atellica IM Prolactin, un immunodosage sandwich à 2 sites, depuis le 13/03/2020. Je n'ai pas le nom du test utilisé auparavant. Les normes de prolactine utilisées ont varié selon l'immunodosage utilisé :

- A partir du 13/03/2020, les normes sont de 2.8 à 29.2 ng/ml pour la femme jeune non enceinte, 1.8 à 20.3 ng/ml pour la femme ménopausée et 2.1 à 17.7 ng/ml pour l'homme. N'ayant pas toujours retrouvé les données sur le statut ménopausé ou non des femmes, nous avons pris la norme de 20 ng/ml pour toutes les femmes.

- Avant le 13/03/2020 : les normes étaient de 2.2 à 30.3 ng/ml pour toutes les femmes, et de 2.5 à 17.4 ng/ml pour les hommes.

Tous les patients ayant une PRL au-dessus des normes ont bénéficié systématiquement d'un test au PEG depuis 09/2017.
## 2.5 Analyses statistiques :

Les tests statistiques ont été réalisés à l'aide du logiciel Pvalue.io (disponible à l'adresse suivante : https://www.pvalue.io/fr/), après anonymisation des données.

Pour les différentes comparaisons du critère de jugement principal :

- Utilisation du test exact de McNemar afin de voir si la classification des patients différait réellement en utilisant le seuil 100 % et 200 %.

- Comparaison clinico-biologique de deux groupes par analyse univariable en utilisant le test de Khi 2 ou le test exact de Fisher si effectif trop faible.

Pour les critères de jugement secondaires :

- Analyse des corrélations entre PRL de ville et PRL à T0 en utilisant la corrélation linéaire de Pearson ou la corrélation de rangs de Spearman (choix fait par le logiciel).
# 3- Résultats

## 3.1 Sélection des patients et description de la population

220 patients ont bénéficié d'un test au Primpéran® mais seulement 139 ont pu être inclus : 9 patients ont été exclus car mineurs, 12 car test au Primpéran® réalisé dans une autre indication que l'hyperprolactinémie, 24 car absence de diagnostic disponible dans leur dossier, 24 car pas d'IRM hypophysaire disponible, et 12 macroprolactinomes. 114 patients ont été analysés pour le critère de jugement principal (patients sous agoniste dopaminergique exclus).

La population est majoritairement féminine (113 femmes), avec pour principal motif de consultation des troubles du cycle menstruel (57 d'entre elles).

Sur 139 patients, 74 patients ont une PRL à T0 du test « normale », et 35 une hyperprolactinémie avérée à T0. 25 patients ont été exclus de l'analyse principale car traités par agoniste dopaminergique avant le test au Primpéran®.
<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>**Figure 12** : Diagramme de flux</figcaption></figure>

<footnote>*PRL TO = prolactine du CHUAP</footnote>
Les caractéristiques de la population sont détaillées dans le tableau ci-dessous : 60 patients PRL normale à T0, 54 patients hyperprolactinémie à T0 ; et les 25 patients sous agoniste dopaminergique (AD) soit 139.

<table><thead><tr><th>Caractéristiques</th><th>Tous les patients<br>n=139</th><th>HyperPRL à T0<br>n=54</th><th>PRL<br>normale à<br>T0<br>n=60</th><th>Traité par<br>AD<br>avant test<br>n=25</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age en année<br>(min-max)</td><td>35 (18-73)</td><td>35 (19-63)</td><td>34<br>(18-73)</td><td>38(22-72)</td></tr><tr><td>Sexe H/F</td><td>1/4</td><td>1/7.7</td><td>1/3.5</td><td>1/12.5</td></tr><tr><td>IMC kg/m²<br>(min-max)</td><td>27.5 (11.2-44.9)</td><td>28 (11.2-42.6)</td><td>29<br>(16.4-44.9)</td><td>28.3<br>(18-41.4)</td></tr><tr><td>Galactorrhée (n)</td><td>53</td><td>27</td><td>16</td><td>10</td></tr><tr><td>Homme</td><td>1</td><td>0</td><td>1</td><td>0</td></tr><tr><td>Femme</td><td>52</td><td>27</td><td>15</td><td>10</td></tr><tr><td>Troubles des cycles (n)</td><td>57</td><td>22</td><td>17</td><td>18</td></tr><tr><td>Troubles de la libido (n)</td><td>19</td><td>10</td><td>8</td><td>1</td></tr><tr><td>Homme</td><td>12</td><td>3</td><td>4</td><td>0</td></tr><tr><td>Femme</td><td>7</td><td>7</td><td>4</td><td>1</td></tr><tr><td>Gynécomastie (n)</td><td>10</td><td>2</td><td>8</td><td>0</td></tr><tr><td>Troubles érectiles (n)</td><td>8</td><td>3</td><td>4</td><td>1</td></tr><tr><td>IRM au diagnostic (n)</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Adénome</td><td>66</td><td>26</td><td>22</td><td>18</td></tr><tr><td>Normale</td><td>73</td><td>28</td><td>38</td><td>7</td></tr></tbody></table>

n= résultat exprimé en nombre de patients

T0 = dosage de PRL du CHUAP

**Tableau 1** : Caractéristiques cliniques des patients avec hyperprolactinémie vs PRL normale
vs traités par AD

Sur ce tableau, on peut voir que dans notre cohorte, il y a 66 patients avec anomalie à l'IRM. Parmi eux, 22 patients ont une PRL de contrôle normale, et 26 une hyperprolactinémie à T0. 18 ont été traités par agoniste dopaminergique avant le test au Primpéran®.

A contrario, 73 patients n'ont pas d'adénome visible à l'IRM ; dont 38 avec une PRL de contrôle normale, et 28 une hyperprolactinémie à T0.
## 3.2 Critère de jugement principal

Nous avons exclu les 25 patients ayant reçu un traitement par agoniste dopaminergique avant le test pour la description du critère de jugement principal. Nous avons utilisé la norme de PRL selon le sexe et l'année du test pour la description du critère de jugement principal.

### 3.2.1 Comparaison du groupe hyperprolactinémie à T0 et PRL normale à T0 selon les caractéristiques cliniques et biologiques :

<table><thead><tr><th>Caractéristiques</th><th>HyperPRL à T0<br>n=54</th><th>PRL normale<br>à T0<br>n=60</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age en année<br>(min-max)</td><td>35 (19-63)</td><td>34<br>(18-73)</td><td>0.83</td></tr><tr><td>Sexe H/F</td><td>1/7.7</td><td>1/3.5</td><td><u>0.044</u></td></tr><tr><td>IMC kg/m<sup>2</sup><br>(min-max)</td><td>28 (11.2-42.6)</td><td>29<br>(16.4-44.9)</td><td>0.33</td></tr><tr><td>Galactorrhée (n)</td><td>27</td><td>16</td><td></td></tr><tr><td>Homme</td><td>0</td><td>1</td><td><u>0.047</u></td></tr><tr><td>Femme</td><td>27</td><td>15</td><td></td></tr><tr><td>Troubles des cycles (n)</td><td>22</td><td>17</td><td>0.36</td></tr><tr><td>Troubles de la libido (n)</td><td>10</td><td>8</td><td>0.71</td></tr><tr><td>Homme</td><td>3</td><td>4</td><td></td></tr><tr><td>Femme</td><td>7</td><td>4</td><td></td></tr><tr><td>Gynécomastie (n)*</td><td>2</td><td>8</td><td>0.56</td></tr><tr><td>Troubles érectiles (n)*</td><td>3</td><td>4</td><td>1</td></tr><tr><td>IRM au diagnostic (n)</td><td></td><td></td><td>0.22</td></tr><tr><td>Adénome</td><td>26</td><td>22</td><td></td></tr><tr><td>Normale</td><td>28</td><td>38</td><td></td></tr><tr><td>Augmentation relative du taux<br>de PRL au test (moyenne)</td><td>204</td><td>1847</td><td><u>&lt;0.001</u></td></tr><tr><td>IGF-1 ng/ml (moyenne)</td><td>151</td><td>204</td><td><u>0.019</u></td></tr></tbody></table>

\*>60% de données manquantes donc non interprétables

**Tableau 2** : Comparaison du groupe hyperprolactinémie à T0 et PRL normale à T0 selon les caractéristiques cliniques et biologiques
Lorsque nous comparons les données cliniques et biologiques des patients normoprolactinémiques et hyperprolactinémiques, nous pouvons mettre en évidence :

- Il y a significativement plus de femmes dans le groupe hyperprolactinémie à T0.

- Il y a significativement plus de patients ayant une galactorrhée dans le groupe hyperprolactinémie à T0.

- L'augmentation relative du taux de PRL au test est significativement plus importante dans le groupe PRL normale à T0 que dans le groupe hyperprolactinémie.

- Il n'y a pas de différence significative dans la normalité ou non de l'IRM en fonction de la présence ou non d'une hyperprolactinémie.

### 3.2.2 Comparaison des seuils utilisés dans le test au Primpéran® chez les patients avec hyperprolactinémie à T0

Comme expliqué plus haut dans le manuscrit, le diagnostic de pico ou microprolactinome repose sur un faisceau d'arguments dont le test au Primpéran® fait partie. Nous souhaitons évaluer si l'utilisation d'un seuil de 100 % permettrait d'améliorer la sensibilité du test.

Au CHUAP, le seuil de 200 % est utilisé jusqu'à présent. Dans un premier temps, nous allons décrire la population avec ce seuil.

<table><thead><tr><th></th><th>IRM anormale</th><th>IRM normale</th><th>TOTAL ligne</th></tr></thead><tbody><tr><th scope="row">T0 anormale</th><td>26</td><td>28</td><td>54</td></tr><tr><th scope="row">T0 anormale avec aug&gt; 200 %</th><td>3</td><td>14</td><td>17</td></tr><tr><th scope="row">T0 anormale avec aug&lt; 200 %</th><td>23</td><td>14</td><td>37</td></tr></tbody></table>

**Tableau 3 :** Classification des patients avec hyperprolactinémie selon l'IRM et l'augmentation relative au test au Primpéran® (seuil de 200 %)

Parmi ceux ayant une hyperprolactinémie à T0 et une IRM anormale, 3 ont une réponse fonctionnelle au test (> 200 %). Parmi ceux ayant une hyperprolactinémie et une IRM normale, 14 ont une réponse organique. Nous allons nous intéresser à ces patients pour qui le test au Primpéran® a modifié l'orientation diagnostique et donc la prise en charge.

Parmi les 3 patients avec PRL T0 anormale, IRM positive et réponse au test > 200 %, les diagnostics posés par les référents étaient les suivants :
- Un microprolactinome avec une augmentation relative au test à 298 %, PRL à T0 à 38 ng/l, traité par DOSTINEX au décours.

- Un microadénome non sécrétant avec une augmentation relative au test à 272 %, PRL à T0 à 22 ng/l. La suite de la prise en charge n'est pas connue.

- Indéterminée (micro adénome atypique ? variante de la normale ?) avec une augmentation relative au test à 380 %, PRL à T0 30 ng/l. La suite de la prise en charge n'est pas connue.

Parmi les 14 patients avec PRL T0 anormale, IRM négative et réponse au test < 200 %, les diagnostics posés étaient les suivants :

- 2 secondaires à une hypophysite dont une seule traitée par agoniste dopaminergique au décours (hypophysite auto-immune).

- 5 d'origine iatrogène :

• 2 patients avec pour origine un traitement par neuroleptique : non traités au décours

* Un patient qui avait de la morphine associée à deux anti-nauséeux, et un patient post-radiothérapie avec lésion de la tige pituitaire, traités par agoniste dopaminergique au décours

* Un patient avec pour origine les neuroleptiques : absence de donnée concernant le traitement

- 7 patients dont l'origine est moins évidente :

• 3 sans diagnostic posé par le référent :

✓ Un patient non traité

✓ Un patient traité par agoniste dopaminergique

✓ Un patient avec une absence de donnée sur la prise en charge

- 4 étiquetés picoprolactinomes par le référent :

✓ Trois patients traités par agoniste dopaminergique

✓ Absence de donnée de suivi pour un patient
Utilisation du seuil de 100% pour l'augmentation relative au test au Primpéran® :

<table><thead><tr><th></th><th>IRM anormale</th><th>IRM normale</th><th>TOTAL ligne</th></tr></thead><tbody><tr><td>T0 anormale avec aug> 100 %</td><td>7</td><td>19</td><td>26</td></tr><tr><td>T0 anormale avec aug< 100 %</td><td>19</td><td>2</td><td>28</td></tr></tbody></table>

**Tableau 4 :** Classification des patients avec hyperprolactinémie selon l'IRM et l'augmentation relative au test au Primpéran® (seuil de 100 %)

14 patients avaient une réponse organique au test associée à une IRM négative en prenant le seuil de 200 %, contre 9 en prenant le seuil de 100 % : les 5 patients ayant une réponse > 100 % mais < 200 % ont pour diagnostic posé par le référent : 2 d'origines indéterminés, 2 picoprolactinomes, une cause iatrogène (post-radiothérapie).

19 patients avaient une IRM anormale et une réponse organique au test versus 23 en prenant le seuil de 200 %, les 4 patients ayant une réponse entre 100 et 200 % avaient pour diagnostic posé par le référent : 3 microprolactinomes et un microadénome non sécrétant. Les 19 patients ayant une réponse < 100 % avaient pour diagnostic posé par le référent : 15 prolactinomes, 2 hyperprolactinémies de déconnexion, une cause iatrogène, un microadénome non sécrétant.

Analyse statistique :

Nous avons comparé la classification des patients selon deux seuils de réponse au test : ≤ 100 % versus ≤ 200 %. Sur un total de 54 patients, 28 étaient classés positifs aux deux seuils, 17 négatifs aux deux seuils, et 9 patients étaient classés positifs uniquement au seuil ≤ 200 %, mais négatifs au seuil ≤ 100 %. Aucun patient n'a été classé positif au seuil ≤ 100 % sans l'être au seuil ≤ 200 %, ce qui est attendu du fait de l'imbrication des seuils. Le test exact de McNemar montre une différence statistiquement significative entre les classifications (p = 0,0039), indiquant que le seuil ≤ 200 % classe significativement plus de patients comme positifs que le seuil ≤ 100 %. Cette observation souligne l'impact du choix du seuil sur la catégorisation des patients par le test au Primpéran®.
### 3.2.3 Comparaison du groupe hyperprolactinémie à T0 avec réponse au Test < 100 % versus entre 100 % et 200 % selon les caractéristiques cliniques et biologiques :

<table><thead><tr><th>Caractéristiques</th><th>Aug&lt; 100% n=28</th><th>Aug &gt;100% et &lt;200% n=9</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age en année</td><td>37</td><td>31</td><td>0.24</td></tr><tr><td>Femme</td><td>23</td><td>8</td><td>1</td></tr><tr><td>IMC kg/m<sup>2</sup></td><td>29.5</td><td>25.9</td><td>0.16</td></tr><tr><td>Galactorrhée (n)</td><td>14</td><td>4</td><td>1</td></tr><tr><td>Troubles des cycles (n)</td><td>14</td><td>3</td><td>0.078</td></tr><tr><td>Troubles de la libido (n)</td><td>5</td><td>1</td><td>1</td></tr><tr><td>IRM au diagnostic (n)</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Adénome</td><td>19</td><td>4</td><td rowspan="2">0.25</td></tr><tr><td>Normale</td><td>9</td><td>5</td></tr><tr><td>IGF-1 ng/ml (moyenne)</td><td>151</td><td>129</td><td>0.35</td></tr><tr><td>PRL à T0<br>Médiane (Q25-75)</td><td>59 (48.1-112)</td><td>40 (31.4-49.9)</td><td><u>0.018</u></td></tr><tr><td>TSH mUI/l (moyenne)</td><td>1.46</td><td>2.42</td><td><u>0.045</u></td></tr></tbody></table>

**Tableau 5** : Comparaison clinico biologique du groupe hyperprolactinémie à T0 avec réponse au Test < 100 % versus entre 100 % et 200 %

La PRL médiane à T0 est significativement plus haute dans le groupe avec réponse au test < 100 %. La moyenne de TSH est significativement plus haute dans le groupe ayant une réponse au test > 100 % mais < 200 %.
## 3.3 Critères de jugement secondaires

### 3.3.1 Descriptif de la population ayant une PRL normale et ayant bénéficié d'un test au Primpéran® :

<table><thead><tr><th></th><th>IRM anormale</th><th>IRM normale</th><th>TOTAL ligne</th></tr></thead><tbody><tr><td>T0 normale</td><td>22</td><td>38</td><td>60</td></tr><tr><td>T0 normale avec aug&gt; 200 %</td><td>21</td><td>37</td><td>58</td></tr><tr><td>T0 normale avec aug&lt; 200 %</td><td>1</td><td>1</td><td>2</td></tr><tr><td>T0 normale avec aug&lt; 100 %</td><td>1</td><td>0</td><td>1</td></tr></tbody></table>

**Tableau 6 :** Classification des patients avec PRL normale selon l'IRM et l'augmentation relative au test au Primpéran® (seuil de 100 % et 200 %)

Parmi les patients avec PRL normale à T0, et réponse organique au test (en prenant 200 %), le diagnostic retenu par le référent était : hyperprolactinémie de déconnexion, et absence d'hyperprolactinémie (augmentation relative de 195 % au test).

Parmi les patients avec PRL normale à T0 et réponse fonctionnelle au test (en prenant 200 %) :

- Sans anomalie à l'IRM : absence d'hyperprolactinémie dans la plupart des cas ou cause indéterminée

- Avec anomalie à l'IRM : acromégalie, stress, microadénome ou macroadénome non sécrétant.
### 3.3.2 Descriptif de la population ayant été traitée par agoniste dopaminergique avant le test au PRIMPERAN®

<table><thead><tr><th></th><th>IRM anormale</th><th>IRM normale</th></tr></thead><tbody><tr><th scope="row">T0 normale</th><td>12</td><td>2</td></tr><tr><th scope="row">Test &lt; 200%</th><td>8</td><td>0</td></tr><tr><th scope="row">Test &gt; 200%</th><td>4</td><td>2</td></tr><tr><th scope="row">Test &lt; 100%</th><td>4</td><td>0</td></tr><tr><th scope="row">T0 anormale</th><td>6</td><td>5</td></tr><tr><th scope="row">Test &lt; 200%</th><td>5</td><td>4</td></tr><tr><th scope="row">Test &gt; 200%</th><td>1</td><td>1</td></tr><tr><th scope="row">Test &lt; 100%</th><td>4</td><td>2</td></tr></tbody></table>

**Tableau 7 :** Classification des patients traités par AD selon l'IRM et l'augmentation relative au test au Primpéran® (seuil de 100 % et 200 %)

Parmi les 25 patients traités par agoniste dopaminergique avant le test au Primpéran® :

- 11 patients ayant une hyperprolactinémie à T0 ayant pour diagnostic : 5 microprolactinomes, une hyperprolactinémie de stress, 1 microprolactinome en rémission, 4 picoprolactinomes

- 14 patients ayant une PRL normale à T0 ayant pour diagnostic : 3 absences d'hyperprolactinémie, 1 microprolactinome, 4 microprolactinomes en rémission, 4 macroprolactinomes en rémission, 1 secondaire aux neuroleptiques, 1 microadénome non sécrétant.
### 3.3.2 Comparer la valeur de la PRL entre laboratoire de ville et celui du CHUAP

<figure><img src="image_12.png" /></figure>

**Figure 13** : Comparatif des valeurs de PRL entre le dosage réalisé en ville et celui du CHUAP

Sur 114 patients (patients sous AD avant le test exclus), nous avons exclus 14 patients dont le dosage de PRL de ville n'était pas disponible dans leur dossier. Ainsi, nous pouvons voir sur graphique une différence entre le dosage réalisé en ville et celui réalisé par le CHUAP au diagnostic initial d'hyperprolactinémie, avec une PRL qui tend à être moins élevée au CHUAP qu'en ville.

<table><thead><tr><td>Intervalle de PRL (CHU) *</td><td>Nombre de patients</td><td>Corrélation ville/hôpital</td></tr></thead><tbody><tr><td>&lt; 30 ng/ml</td><td>56</td><td>-0.0216</td></tr><tr><td>30-60 ng/ml</td><td>31</td><td>-0.0422</td></tr><tr><td>60-90 ng/ml</td><td>5</td><td>0.5</td></tr><tr><td>&gt;90 ng/ml</td><td>8</td><td>0.952</td></tr></tbody></table>

**Tableau 8** : Tableau de corrélation PRL ville vs CHUAP par catégories du taux de PRL

L'analyse des corrélations entre les dosages de PRL réalisés en ville et au CHUAP a été menée par catégories de taux de PRL.

* Pour les taux inférieurs à 30 ng/mL (n = 56) et entre 30 et 60 ng/mL (n = 31), le coefficient de corrélation linéaire de Pearson était très faible et négatif (respectivement r = -0,0216 et r = -0,0422), indiquant une absence de corrélation linéaire significative dans ces plages basses.

<footnote>*intervalle utilisé en prenant la PRL dosée au CHUAP</footnote>
* Pour les catégories supérieures, une corrélation de rangs a été utilisée (Spearman). Une corrélation modérée (ρ = 0,5) a été observée pour la tranche 60-90 ng/mL (n = 5), tandis qu'une très forte corrélation a été constatée pour les prolactinémies > 90 ng/mL (n = 8) avec ρ = 0,952.

* Ces résultats suggèrent que la concordance entre dosages en ville et à l'hôpital est meilleure pour les taux élevés de PRL, alors qu'elle est faible ou inexistante pour les taux bas à modérés.

* Lorsqu'on considère l'ensemble des patients (n = 100), le coefficient de corrélation de rangs de Spearman entre les dosages de PRL réalisés en ville et à l'hôpital était de ρ = 0,509, indiquant une corrélation modérée. Cette corrélation globale reflète la disparité observée selon les catégories de PRL, avec une faible concordance dans les plages basses et une forte concordance dans les plages élevées.
# 4- Discussion

## 4.1 Concernant le critère de jugement principal

Lorsque nous comparons les données cliniques et biologiques des patients normoprolactinémiques et hyperprolactinémiques à T0, nous observons une proportion significativement plus importante de femme dans le groupe hyperprolactinémie. L'âge médian autour de 35 ans correspond aux femmes en âge de procréer, soit un peu plus élevé que ce qui est décrit dans la littérature (25-34 ans (46,47)). L'hyperprolactinémie se manifestant le plus souvent par des troubles du cycle ou une galactorrhée, il est cohérent de retrouver une proportion de patientes ayant une galactorrhée significativement plus élevée dans le groupe hyperprolactinémie. A noter cependant la présence d'un biais : comme expliqué dans la partie méthode de cette étude, n'ayant pas toujours retrouvé les données sur le statut ménopausée ou non des femmes, nous avons pris la norme de 20 ng/ml pour toutes les femmes, ayant donc surestimé le nombre de patientes réellement en hyperprolactinémie, surtout au vu de la moyenne d'âge.

L'IGF-1 est plus élevé dans le groupe PRL normale à T0 car présence d'acromégalie (6 patients) dans le groupe PRL normale, contre 0 dans le groupe hyperprolactinémie.

Un élément particulièrement important est l'élévation relative du taux de PRL après stimulation, qui s'avère significativement plus marquée dans le groupe normoprolactinémiques à T0 comparé au groupe hyperprolactinémiques. Cette réponse fonctionnelle était attendue en cas de régulation physiologique (cf. partie 1.5.2 dans le manuscrit).

La difficulté repose sur le diagnostic étiologique de l'hyperprolactinémie en présence d'une imagerie évocatrice d'un adénome hypophysaire. Pour rappel, l'incidentalome hypophysaire non sécrétant représente 5 à 10% de la population générale.(33) Dans la première analyse, il n'y a pas de différence significative dans la normalité ou non de l'IRM en fonction de la présence ou non d'une hyperprolactinémie, ce qui appuie bien ce problème. Une étude récente (01/2025) menée sur une population saoudienne s'est intéressée à la corrélation entre anomalie hypophysaire et taux de PRL. Les conclusions pointaient surtout sur la nécessité de réaliser une imagerie hypophysaire dans tous les cas d'hyperprolactinémie sans étiologie évidente, même dans les hyperprolactinémies peu élevées, en raison de la prévalence élevée des anomalies hypophysaires. Le seuil utilisé pour la PRL était supérieur à 38.71 ng/ml. Le test au Primpéran® n'est pas évoqué ici. (48) Une autre étude en est arrivée aux mêmes conclusions. (49)
Nous avons également regardé l'impact du test au Primpéran® sur la prise en charge des patients ayant une hyperprolactinémie : 3 patients avaient une hyperprolactinémie confirmée au T0 avec réponse au test physiologique dont l'origine a été considérée malgré tout comme un prolactinome pour un patient, microdénome non sécrétant pour un autre et indéterminée pour le 3e. Le premier patient a été mis sous DOSTINEX au décours. Pour les 2 autres, la prise en charge n'est pas connue. Sans le test au Primpéran®, nous aurions pu classer ces 3 patients comme des microprolactinomes et les traiter comme tels. 14 patients avaient une hyperprolactinémie confirmée à T0, IRM négative et réponse au test < 200 %, dont 4 considérés comme des picoprolactinomes et traités comme tels. Sans le test, nous aurions peut-être exclus une origine hypophysaire.

Par la suite, nous avons comparé la classification des patients avec hyperprolactinémie selon deux seuils de réponse au test : ≤ 100 % versus ≤ 200 %. Sur un total de 54 patients, 28 étaient classés positifs aux deux seuils, 17 négatifs aux deux seuils, et 9 patients étaient classés positifs uniquement au seuil ≤ 200 %, mais négatifs au seuil ≤ 100 %. L'analyse a révélé une différence statistiquement significative entre les classifications indiquant que le seuil ≤ 200 % classe significativement plus de patients comme positifs que le seuil ≤ 100 %. En parallèle, 19 patients avec le seuil de 100 % versus 23 avec celui de 200 % avaient une IRM anormale associée à une réponse organique, soit 82 % des patients avaient une réponse < 100 %. Le diagnostic étiologique d'une hyperprolactinémie reposant sur un faisceau d'arguments, et devant l'absence de test « Gold standard », le seuil de 100 % parait donc plus sensible pour traiter les prolactinomes, alors que le seuil de 200 % parait plus spécifique, c'est-à-dire que les patients ayant une réponse > 200 % n'ont en théorie par de prolactinome. Le seuil de 100 % permettrait donc de ne traiter que les patients présentant les arguments les plus solides en faveur d'un prolactinome. Ce choix implique toutefois un risque : celui de ne pas traiter certains patients ayant un prolactinome, dont la réponse au test reste juste au-dessus du seuil de 100 %. En revanche, cela permettrait d'éviter des traitements prolongés « inutiles » chez des patients ne présentant pas cette pathologie et ayant une réponse entre 100 et 200 %. Ainsi, nous pouvons suggérer que les patients dont la réponse se situe entre 100 % et 200 % devraient faire l'objet d'une surveillance rapprochée, avec une décision thérapeutique guidée par l'évolution clinique, biologique et radiologique. Des auteurs prennent le parti au contraire de traiter les patients en cas de doute diagnostic et d'effectuer une surveillance IRM : s'il s'agit d'un prolactinome, alors l'adénome disparaitra sous AD alors qu'un microdénome non sécrétant restera stable ou augmentera légèrement de volume. (46) Une étude plus ancienne (1996) sur la prise en charge chirurgicale des prolactinomes
décrit des résultats anatomopathologiques discordants avec le diagnostic de prolactinome chez
des patients traités initialement comme tels, montrant bien la difficulté diagnostique. (50)

Dans la littérature, il existe peu d'études récentes sur le sujet. Une des rares récentes (01/2025) espagnole a comparé les résultats du test au Primpéran® aux images IRM (présence ou non d'un adénome hypophysaire) et a suggéré que le test au Primpéran® pourrait être utilisé pour le dépistage des prolactinomes dans les hyperprolactinémies modérées en prenant pour seuil une augmentation relative de 220 % afin maximiser la sensibilité et réduire les résultats faussement négatifs potentiels, en obtenant une sensibilité de 100 % et une spécificité de 71 %. Cependant, cela ne prend pas en compte les picoprolactinomes (non visibles à l'IRM) et les adénomes non sécrétants ; ces résultats sont donc à interpréter avec prudence.(33)

Nous avons par la suite comparé les patients dont la réponse au test est < 100 % versus ceux
entre 100 et 200 %. Il a été mis en évidence un taux de PRL plus élevé dans le groupe avec
augmentation relative < 100 % laissant suggérer que les patients ayant un taux de PRL plus
élevé auront potentiellement une réponse organique, ce qui n'est pas vraiment applicable en
pratique car par exemple, les neuroleptiques peuvent être associés à une PRL > 200 ng/ml tout
en ayant une réponse fonctionnelle.

14 patients avaient une réponse organique au test associée à une IRM négative en prenant le seuil de 200 %, contre 9 en prenant le seuil de 100 % : on aurait pu s'attendre à avoir les 5 patients ayant une hyperprolactinémie iatrogène retiré avec utilisation du seuil de 100 % car décrits comme ayant une réponse davantage fonctionnelle au test au Primpéran mais, à notre étonnement, les 5 patients ayant une réponse > 100 % mais < 200% ont pour diagnostic posé par le référent → 2 d'origines indéterminés, 2 picoprolactinomes, une cause iatrogène (post-radiothérapie) ; pouvant donc remettre en cause le fait que le seuil de 100 % soit plus sensible des prolactinomes. L'effectif reste sans doute trop faible pour en tirer des conclusions générales.

A noter que ce test a été découvert et mis en place dans les années 1980 suite à plusieurs études notamment de Kauppila & al. : les études étaient menées sur de petits groupes d'individus et les connaissances sur la régulation de la PRL n'étaient pas les mêmes qu'aujourd'hui. (37,51)
## 4.2 Concernant les critères de jugement secondaires

Le test au Primpéran® a également été réalisé chez des patients avec PRL normale à T0 la plupart du temps car la PRL de ville était haute contrairement aux valeurs du CHUAP. Comme on pouvait s'y attendre, la réponse au test était physiologique dans 96 % des cas (58 patients) et organique dans 4% (2 patients) dont un patient normoprolactinémique au CHUAP mais classé comme ayant une hyperprolactinémie de déconnexion. Il avait un macroadénome hypophysaire. Les valeurs de ville n'ont pas été retrouvées dans son dossier mais ont probablement motivé le diagnostic, associées à l'IRM.

Il existe une différence entre le dosage réalisé en ville et celui réalisé au CHU, comme décrit plus haut dans le manuscrit. Comment l'expliquer ? Deux possibilités, soit il existait un facteur ayant entraîné une hyperprolactinémie temporaire, normalisée une fois le facteur disparu ; soit il existe des différences dans le dosage, dépendantes des conditions de ce dernier, du matériel utilisé, d'une macroprolactinémie non détectée... Effectivement, certains tests reconnaissent mieux que d'autres les formes de haut poids moléculaire, ce qui explique les résultats discordants et non comparables d'un laboratoire à l'autre car n'utilisant pas les mêmes tests. (4) Le test au PEG est ainsi couramment utilisé mais attention cependant, il peut co-précipiter une partie de la PRL monomérique (active), et interfère avec certains dosages immunologiques. (4) Certains patients ont une macroprolactinémie mais également une hyperprolactinémie associée.

Une étude de 2019 a comparé le dosage de PRL avec la plateforme ROCHE vs SIEMENS (celle utilisée au CHUAP) : la PRL sérique mesurée par ROCHE était plus élevée que la valeur correspondante de SIEMENS dans tous les cas, malgré des plages de référence similaires. L'écart moyen entre la prolactine sérique mesurée par ROCHE et celle mesurée par SIEMENS était de + 81 % dans l'audit clinique et de + 50 % dans l'audit de laboratoire. Cela a conduit à des interventions inutiles chez 7/18 patients (39 %) dans l'audit clinique. Cette étude n'a pas permis d'établir s'il s'agissait d'une sous-estimation de la plateforme SIEMENS ou d'une surestimation de la plateforme ROCHE mais les diagnostics évoqués étaient plus concordants avec les dosages de SIEMENS laissant donc suggérer une meilleure performance. (52)

Une autre étude récente de 2024 s'est intéressée au test Atellica et au Test Cobas : les concentrations de prolactine mesurées avec le test Cobas étaient en moyenne 1,75 fois plus élevées que celles mesurées avec le test Atellica. Ils ont établi de nouveaux intervalles de référence, globalement identiques à ceux existant pour le test Atellica mais différents pour le
test Cobas. Ainsi, l'usage des intervalles de référence fournis par le fabricant pourrait conduire à des orientations médicales inappropriées et à des décisions cliniques erronées pour de nombreux patients. (53)

La méthode de dosage utilisée est un immunodosage sandwich à 2 sites. Ces dosages sont susceptibles d'être faussés par la présence d'anticorps hétérophiles, pouvant provoquer de faux positifs. Les dosages par méthode sandwich sont plus sensibles et plus spécifiques que d'autres méthodes (par compétition par exemple). Les anticorps sont ici présents en excès et de moindre affinité pour la substance à doser que dans les dosages par compétition, ce qui rend ce type de méthode plus vulnérable aux interférences hétérophiles. Actuellement, ce type d'interférences reste rare grâce à la présence d'agents bloquants. (5,54)

Concernant les conditions de prélèvement, il est recommandé de poser son trocart intra veineux 15 min avant le prélèvement, en gardant le patient au repos, car le stress de la ponction induit une augmentation de la PRL.(34,48) Les prélèvement doivent être effectués le matin car les taux de prolactine sont plus bas le matin et plus élevé l'après-midi et la nuit, pouvant ainsi doubler le taux de PRL.(34) L'exercice physique doit également être évité avant le prélèvement car augmente physiologiquement la PRL.(30)

Parmi les facteurs temporaires influençant sur la PRL, il y a bien évidemment les exemples décrits dans l'introduction du manuscrit, le plus courant étant l'utilisation de médicament hyperprolactinémiant comme les antinauséeux par exemple pris facilement en automédication et qui peuvent modifier le dosage, d'ou l'importance d'un interrogatoire précis. (10,30) A noter également que la consommation de drogue, comme la cocaïne et la marijuana, induit également une hyperprolactinémie et n'est pas toujours avouée par les patients. (26)

Dans notre étude, nous avons comparé les taux de PRL par seuil entre dosage de ville et CHUAP. Avec ce que nous venons de voir, nous pouvons supposer que la faible corrélation observée dans les catégories de PRL basses (< 60 ng/mL) pourrait s'expliquer par une variabilité analytique plus importante à ces faibles concentrations. À l'inverse, la forte corrélation retrouvée dans les catégories élevées (> 90 ng/mL) traduit une meilleure concordance entre les dosages, probablement liée à une signalisation plus claire et moins sujette à des variations analytiques. Ces résultats suggèrent que l'interprétation des dosages de prolactine doit être particulièrement prudente dans les zones basses, où les discordances sont
plus fréquentes, tandis que les valeurs élevées sont plus fiables indépendamment du contexte de prélèvement.

### 4.3 Limites de l'étude :

Notre étude comporte certaines limites : il s'agit d'une étude monocentrique limitant la généralisation de nos résultats, les conditions de mesure ne sont pas connues (heure du test, délais après la pose du trocart...). Nous avons pris le seuil de 20 ng/ml pour toutes les femmes par manque de données concernant le statut ménopausique, classant ainsi en excès les femmes en hyperprolactinémie.

## 5- Perspectives :

Le diagnostic reposant sur un faisceau d'arguments, et s'agissant d'une étude rétrospective, il serait intéressant de compléter par une étude prospective en reprenant le dossier de ces patients, les contacter, et voir ce qu'est devenue cette hyperprolactinémie : diagnostic remis en cause ? Quel traitement ?

Il serait également intéressant d'utiliser à terme le seuil de 100 % pour le test au Primpéran® et d'effectuer une surveillance active pour les patients ayant une augmentation relative entre 100 et 200 %, puis de voir dans le temps leur évolution clinique, biologique, diagnostique, et thérapeutique.

Enfin, une étude plus précise entre dosage de PRL en ville et au CHUAP permettrait d'identifier les différences précises entre certains kits de dosage.
## 6- Conclusion :

Le diagnostic étiologique d'une hyperprolactinémie repose sur un faisceau d'arguments dont l'utilisation du test au Primpéran® selon les recommandations de la SFE.

Nous avons mis en évidence qu'il n'existe pas de différence significative dans la normalité ou non de l'IRM en fonction de la présence ou non d'une hyperprolactinémie, ce qui montre bien la difficulté diagnostique face à un adénome hypophysaire associé une hyperprolactinémie.

Les caractéristiques cliniques des patients avec hyperprolactinémie correspondent à ce qui est décrit dans la littérature, sauf l'âge qui est un peu plus élevé dans notre population.

L'augmentation relative du taux de PRL est significativement plus importante dans le groupe PRL normale à T0 que dans le groupe hyperprolactinémie, ce qui nous conforte dans l'interprétation du test.

Nous pensons que l'utilisation du seuil de 100 % permettrait d'être plus précis dans le diagnostic de prolactinome ; et une surveillance clinico biologique pourrait être proposée aux patients ayant une élévation entre 100 et 200 %, permettant ainsi d'éviter un traitement « inutile » voire source de iatrogénie.

Nous avons également mis en évidence une différence entre le dosage de PRL réalisé en ville versus au CHUAP, notamment si la PRL est < 60 ng/ml. Il faudra donc à l'avenir être prudent sur l'interprétation d'une hyperprolactinémie modérée sur un dosage réalisé en ville.
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Valeur diagnostique du test au Primpéran® dans le diagnostic étiologique de
l'hyperprolactinémie

**Introduction** : La prolactine est une hormone peptidique sécrétée principalement par l'hypophyse et ayant de nombreux rôles dans l'organisme. L'hyperprolactinémie touche environ 9 % des femmes en aménorrhée, il est donc important d'en connaitre la démarche diagnostique, l'étiologie orientant la prise en charge. Le prolactinome est une des étiologies rencontrées mais il ne faut pas méconnaitre d'autres causes dites « fonctionnelles » comme les médicaments ou la macroprolactinémie. Ainsi, en présence d'un adénome hypophysaire et afin de ne pas conclure à tort à un prolactinome, un test a été développé il y a plus de 30 ans maintenant, le test au Primpéran®.

**Matériels et méthode** : Etude monocentrique, rétrospective, descriptive des patients ayant bénéficié d'un test au Primpéran® au CHUAP ; et étude du seuil du test sur l'orientation diagnostique et la prise en charge. Nous avons différencié deux groupes : ceux ayant eu le test au Primpéran® et une PRL normale, et ceux ayant une hyperprolactinémie au CHUAP (à T0 du test).

**Résultats** : Il y a significativement plus de femmes avec galactorrhée dans le groupe hyperprolactinémie à T0.L'augmentation relative du taux de PRL est significativement plus importante dans le groupe PRL normale à T0 que dans le groupe hyperprolactinémie. Absence de différence significative dans la normalité ou non de l'IRM en fonction de la présence ou non d'une hyperprolactinémie. Différence statistiquement significative entre les seuils du test (p = 0,0039) : le seuil ≤ 200 % classe plus de patients comme positifs que le seuil ≤ 100 %.

**Discussion** : Nos résultats concordent avec ce qui est retrouvé dans la littérature, sauf l'âge moyen plus élevé dans notre population (35 ans). Le seuil de 100 % pourrait être utilisé comme seuil afin d'améliorer la sensibilité du test au Primpéran®, et les patients ayant une réponse entre 100 et 200 % devraient bénéficier d'une surveillance active. Le risque est de ne pas traiter certains prolactinomes, mais d'éviter également un traitement en excès chez ceux n'en ayant pas.

**Conclusion** : Le seuil de 100 % semble plus sensible au prolactinome, une étude sur la surveillance des patients ayant une réponse entre 100 et 200 % permettrait de nous aiguiller davantage.

**Mots clés** : Hyperprolactinémie, test au Primpéran®, macroprolactinémie, kit de dosage, prolactinome.
Diagnostic value of the Metoclopramide test in the etiological diagnosis of
hyperprolactinemia

**Introduction** : Prolactin is a peptide hormone secreted mainly by the pituitary gland and has many roles in the body. Hyperprolactinemia affects approximately 9% of women with amenorrhea, so it is important to understand the diagnostic process, and the etiology guiding treatment. Prolactinoma is one of the causes encountered, but other so-called ‘functional’ causes such as medication or macroprolactinemia should not be overlooked. Thus, in the presence of a pituitary adenoma and in order to avoid misdiagnosing a prolactinoma, a test was developed more than 30 years ago, the Primpéran® test.

**Materials and methods** : Single-centre, retrospective, descriptive study of patients who underwent a Primpéran® test at the CHUAP; and study of the test threshold on diagnostic orientation and management. We differentiated between two groups: those who underwent the Primpéran® test and had normal PRL levels, and those with hyperprolactinemia at the CHUAP (at T0 of the test).

**Results** : There are significantly more women with galactorrhea in the hyperprolactinemia group at T0. The relative increase in PRL levels is significantly greater in the normal PRL group at T0 than in the hyperprolactinemia group. There is no significant difference in MRI normality depending on the presence or absence of hyperprolactinemia. Statistically significant difference between test thresholds (p = 0.0039): the ≤200% threshold classifies more patients as positive than the ≤100% threshold.

**Discussion** : Our results are consistent with those found in the literature, except for the higher average age in our population (35 years). The 100% threshold could be used as a threshold to improve the sensibility of the Primpéran® test, and patients with a response between 100 and 200% should benefit from active monitoring. The risk is not treating certain prolactinomas, but also avoiding excessive treatment in those who do not have them.

**Conclusion** : The 100% threshold seems to be more sensible to prolactinoma, and a study on the monitoring of patients with a response between 100 and 200% would provide further guidance.

**Keywords:** hyperprolactinemia, Primpéran® test, macroprolactinemia, assay kit, prolactinoma.