# Renseignements cliniques

Femme de 78 ans, avec comme antécédents une tumorectomie mammaire (deux nodules sans précision en 1995), une gammapathie monoclonale, une hyperthyroïdie (maladie de Basedow), un kyste rénal, une hystérectomie pour léiomyomes et un accident ischémique transitoire.

La patiente a été admise pour la découverte sur un syndrome occlusif d’une masse du côlon transverse avec carcinose péritonéale et métastases pulmonaires. Une biopsie a été réalisée, retrouvant un adénocarcinome peu différencié. L’étude immunohistochimique retrouvait un profil compatible avec un primitif colique (CK7−, CK20+, CDX2+, SATB2+, synaptophysine−), avec conservation d’expression des protéines MMR (pMMR-IHC).

Après traitement par chimiothérapie néoadjuvante avec six cycles de folfox avastin, une chirurgie de cytoréduction avec colectomie transverse, annexectomie bilatérale, appendicectomie, exérèse du ligament rond, exérèse de l’épiploon (score PCI 3), sans CHIP, a été réalisée. Elle a été suivie d’un traitement par chimiothérapie adjuvante par folfiri avastin puis, après re-progression ganglionnaire, par folfox avastin. Après évolutivité ganglionnaire, rétropéritonéale et hépatique, un traitement par lonsurf avastin puis folfox, à la suite d’une toxicité hématologique, a été décidé. Malgré cela, il y avait une poursuite évolutive hépatique et péritonéale entraînant à nouveau un traitement par folfox (22 mois après le diagnostic).

# Diagnostic

Adénocarcinome micropapillaire colique.

## Description histologique

À l’examen macroscopique, il était mis en évidence une tumeur ulcéro-infiltrante de 4cm de grand axe, d’exérèse complète.

À l’examen microscopique, il s’agissait d’une prolifération adénocarcinomateuse invasive constituée de plusieurs contingents. Le contingent principal était micropapillaire (85 % de la tumeur) (Fig. 1A-B). Il s’agissait de petits amas ou « touffes » de cellules tumorales, formant des micropapilles, sans axes fibrovasculaires, disposés dans des lacunes/espaces clairs. Les cellules présentaient une polarité inversée, avec le pôle apical orienté vers la périphérie. Elles renfermaient des noyaux irréguliers et des cytoplasmes abondants éosinophiles. Un contingent lieberkühnien bien différencié (10 %) (Fig. 1C) et un contingent peu différencié (5 %) étaient associés. À l’étude immunohistochimique, l’anti-MUC1 montrait un pattern caractéristique « inside-out » avec expression au niveau de la bordure extérieure (plutôt qu’au pôle apical) (Fig. 1D). De nombreux emboles lymphatiques étaient visualisés (Fig. 1E-F). La tumeur envahissait la séreuse. Il y avait 18 métastases ganglionnaires (18N+/23) (Fig. 1G) et de multiples nodules de carcinose (Fig. 1H).

Le séquençage NGS retrouvait la mutation pathogène p.(Asp33Glu) du gène KRAS et des mutations pathogènes des gènes TP53, PIK3CA et du promoteur du gène TERT.

# Discussion

## Épidémiologie et localisation

L’adénocarcinome micropapillaire du côlon correspond à un sous-type rare, représentant selon les séries 3,5 à 20 % des adénocarcinomes colorectaux [1–7]. Il n’y a pas de prédilection de genre [8] et l’âge moyen est de 56 à 69 ans selon les séries [8,9]. Il n’y pas de topographie préférentielle [8].

## Description histologique

Histologiquement, ce sous-type rare est similaire à ceux décrits dans les autres organes tels que le sein, le poumon, la vessie et les glandes salivaires [10]. Il est caractérisé par des amas ou touffes de plus de 5 cellules, sans axes fibrovasculaires, disposés au sein de lacunes mimant des structures vasculaires. Les cellules renferment classiquement un cytoplasme éosinophile abondant. Elles sont caractérisées par une polarité inversée, avec un marquage typique en pattern « inside-out », avec les anticorps anti-MUC1 et anti-EMA. Le profil immunohistochimique est semblable à celui des adénocarcinomes colorectaux conventionnels (CK7-, CK20+, CDX2+ dans la majorité des cas) [11].

Le seuil de 5 % de contingent micropapillaire est retenu par la classification OMS pour porter le diagnostic [4]. Il est le plus souvent associé à un autre contingent (conventionnel, cribriforme, festonné, mucineux) [3,8] avec seulement de très rares cas rapportés purs [12].

Ce sous-type est associé à de nombreux emboles lymphatiques, emboles veineux, engainements périnerveux ainsi qu’à du tumor budding et des clusters peu différenciés, devant faire rechercher ces éléments avec attention [1–3,5,7,13,14].

## Profil moléculaire

Ce sous-type serait associé à une plus grande proportion de mutations de TP53 
                        [5,7,9], ainsi qu’à des gains de la région 8q24 et une surexpression de gènes de la voie de transition épithélio-mésenchymateuse, tels que L1CAM 
                        [5]. En revanche, il n’est que rarement associé à une instabilité microsatellitaire [7].

## Pronostic

Il s’agit d’un sous-type associé à un haut risque d’invasion vasculaire et périnerveuse, de tumor budding, de cluster
                        s peu différenciés [1–3,5,7,13], et ce même dans les stades peu avancés (pT1/2) [14].

Le pronostic est péjoratif, plus mauvais que l’adénocarcinome conventionnel NOS, avec un risque élevé de métastases ganglionnaires et à distance et une plus faible survie liée au cancer, survie sans maladie et survie globale [2,3,5,6,11], renforçant la nécessité de le reconnaître et de le signaler.

## Diagnostics différentiels et pièges

Les diagnostics différentiels peuvent être divisés en deux grandes catégories : les structures mimant le motif micropapillaire et les adénocarcinomes micropapillaires d’autres localisations.

Les structures mimant le motif micropapillaire sont les artéfacts de rétraction, les emboles vasculaires, le bourgeonnement tumoral (« tumor budding ») et les clusters peu différenciés. La différenciation entre un authentique adénocarcinome micropapillaire et des massifs adénocarcinomateux entourés d’artéfacts de rétraction est principalement réalisée par la mise en évidence de l’inversion de polarité dans l’adénocarcinome micropapillaire ainsi que par l’aspect plus « discontinu » des artéfacts de rétraction, même si ce dernier critère est peu reproductible (Fig. 2A). Les emboles lymphatiques et veineux sont reconnaissables par la mise en évidence d’un endothélium tapissant des parois vasculaires (CD31+, ERG+, D2-40+) (Fig. 2B). Le tumor budding est défini comme la présence de cellules tumorales isolées ou de petits amas de moins de cinq cellules, principalement au niveau du front d’invasion tumorale (Fig. 2C-D). Ces petits bourgeons tumoraux peuvent parfois présenter un cytoplasme éosinophile ou flotter dans des pseudo-lacunes liées à des artéfacts de rétraction mais la distinction avec un authentique contingent micropapillaire repose sur plusieurs éléments : localisation principalement au front d’invasion, à proximité immédiate de structures adénocarcinomateuses glandulaires, nombre de cellules inférieur à 5, pas d’inversion de polarité. Au contraire, les micropapilles sont généralement situées en intra-tumoral plutôt que juste au niveau du front d’invasion, elles sont constituées de plus de 5 cellules et sont bien formées avec une inversion de la polarité [3,15]. Lesclusters peu différenciés partagent certains aspects avec le tumor budding tels que la localisation au front d’invasion et l’absence de lumière glandulaire, mais les amas contiennent plus de 5 cellules (Fig. 2E-F). Contrairement aux micropapilles, ils ne présentent ni polarité inversée ni espaces lacunaires. En revanche, leur présence est aussi associée à un pronostic défavorable et certains auteurs ont suggéré qu’il pourrait s’agir en fait du même phénomène biologique [16,17].

La deuxième catégorie de diagnostics différentiels correspond à la localisation métastatique d’un adénocarcinome micropapillaire d’une autre origine, même si la probabilité est faible et que cette question se posera surtout dans un contexte de carcinose péritonéale. En effet, ce pattern a été décrit dans plusieurs organes, notamment le sein, la vessie, le poumon et les glandes salivaires [10]. Une corrélation clinico-radiologique, la recherche d’un contingent associé et un examen immunohistochimique permettent le plus souvent d’exclure ce diagnostic. Une caractéristique commune à ces adénocarcinomes micropapillaires, quelle que soit leur localisation d’origine, est leur pronostic défavorable [10]. Le Tableau 1
                         résume les principaux profils immunohistochimiques des différentes localisations.

Un diagnostic différentiel particulier est représenté par la tumeur séreuse borderline variant micropapillaire de l’ovaire, notamment dans le cas d’implants péritonéaux. Bien que partageant la dénomination « micropapillaire », la morphologie est distincte, constituée de touffes de cellules autour d’un axe correspondant à des papilles secondaires véritables. Des microcalcifications peuvent être présentes. De plus, il n’y a jamais de mutation de TP53. L’évolution est dominée par une agressivité loco-régionale tandis que les métastases ganglionnaires sont rares et il n’y a pas de métastase à distance [18]. Le pronostic et la signification biologique diffèrent donc nettement du pattern micropapillaire des adénocarcinomes micropapillaires des autres localisations.

# Points importants

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                           L’adénocarcinome micropapillaire colorectal est un sous-type rare mais agressif qui est essentiel à reconnaître pour son impact pronostique défavorable.
                        
                        
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                           La présence d’un contingent micropapillaire de 5 % suffit pour porter le diagnostic.
                        
                        
                           •
                           Il est associé à un nombre élevé de métastases ganglionnaires, d’emboles vasculaires, d’engainements périnerveux, de tumor budding et de clusters peu différenciés, devant faire rechercher ces éléments avec attention : une deuxième recherche de métastases ganglionnaires dans le cas où la première serait négative peut être envisagée.
                        
                        
                           •
                           Les aspects morphologiques sont semblables aux carcinomes micropapillaires des autres localisations ; les antécédents, la présence d’un contingent associé et un examen immunohistochimique peuvent aider à faire la distinction, y compris sur biopsies.