La pneumopathie interstitielle diffuse (PID) est une atteinte fréquente et potentiellement létale de la sclérodermie systémique, touchant 40 à 50 % des patients. Le dépistage systématique par scanner thoracique haute résolution et épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR) avec DLCO est recommandé dès le diagnostic. Une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) peut être présente malgré des EFR normaux. Le pronostic dépend de l’étendue initiale de la PID, définie par l’imagerie et la capacité vitale forcée (CVF). Les recommandations actuelles (PNDS, ACR/CHEST, EULAR) préconisent une prise en charge personnalisée basée sur le risque évolutif. Le mycophénolate mofétil (MMF) est considéré comme traitement de première ligne. Le rituximab (RTX), évalué dans plusieurs essais, montre un effet favorable sur la stabilisation ou l’amélioration de la CVF. Le tocilizumab a également démontré un ralentissement du déclin de la CVF dans les sous-groupes avec PID dans deux essais randomisés, mais sans effet sur le critère principal basé sur le score cutané de Rodnan. Le nintédanib a prouvé son efficacité dans l’essai SENSCIS, réduisant significativement le déclin annuel de la CVF, y compris chez les patients recevant un MMF. En cas de progression malgré un traitement initial bien conduit, une autogreffe de cellules souches hématopoïétique ou une combinaison MMF+RTX peut être discutée. La transplantation pulmonaire peut être envisagée dans les formes réfractaires. Une approche intégrative associant oxygénothérapie, réhabilitation et prophylaxie infectieuse est essentielle.

Interstitial lung disease (ILD) is a frequent and potentially life-threatening complication of systemic sclerosis, affecting 40 to 50% of patients. Systematic screening with high-resolution computed tomography and pulmonary function tests (PFTs), including DLCO, is recommended at diagnosis. ILD may be present even in patients with normal PFTs. Prognosis depends on the initial extent of ILD, assessed by imaging and forced vital capacity (FVC). Current guidelines (PNDS, ACR/CHEST, EULAR) recommend a personalized management approach based on progression risk. Mycophenolate mofetil (MMF) is considered the first-line treatment. Rituximab (RTX), evaluated in several trials, has shown a favorable effect on FVC stabilization or improvement. Tocilizumab has also demonstrated a slowing of FVC decline in ILD subgroups in two randomized trials, although the primary endpoint based on the modified Rodnan skin score was negative. Nintedanib demonstrated efficacy in the SENSCIS trial by significantly reducing the annual rate of FVC decline, including in patients receiving MMF. In cases of disease progression despite appropriate initial treatment, hematopoietic stem cell transplantation or a combination of MMF and RTX may be considered. Lung transplantation can be an option for refractory forms. A comprehensive approach including oxygen therapy, pulmonary rehabilitation, and infection prophylaxis is essential.

# Dépistage et facteurs de risque

La PID est une complication fréquente de la ScS touchant 40 à 50 % des patients, mais sur les données autopsiques la prévalence va de 70 à 100 % [3,4]. Le protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) de la ScS recommande la réalisation d’un scanner thoracique haute résolution en coupes fines et d’épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR) avec DLCO chez tous patients sclérodermiques nouvellement diagnostiqués [5]. Au bilan initial seront réalisés aussi de manière systémique une évaluation de la dyspnée et un test de marche de 6 min avec mesure de la saturation.

La recherche de PID par scanner haute résolution est indispensable car environ deux tiers des patients avec ScS et une PID ont au bilan initial des EFR normaux. Environ un tiers des patients avec ScS et PID associée n’ont pas de dyspnée significative à l’effort et la moitié des patients avec ScS et des EFR normaux ont une PID [6].

Le suivi EFR avec DLCO et la surveillance clinique se feront tous les 6 mois durant les 3 à 5 premières années si le diagnostic de PID a été porté par le scanner haute résolution. Un nouveau scanner doit être réalisé pour évaluer la progression si les EFR ou la DLCO s’aggravent. Les recommandations ACR/CHEST recommandent même une surveillance tous les 3 à 6 mois la 1re année lorsque le diagnostic de PID a été porté [6].

Si après 5 ans d’évolution de la ScS il n’y a pas de PID, il est très rare qu’elle apparaisse ensuite [7].

Certains patients sont plus à risque de développer une PID et feront donc l’objet d’une surveillance plus assidue (Tableau 1
                     ). Lorsque la ScS est cutanée diffuse, une PID est présente dans environ deux tiers des cas, lorsqu’elle est cutanée limitée, elle s’observe dans environ un tiers des cas. Environ 80 % des patients ont des signes de PID en présence d’anticorps anti-Scl70, contre 20 % lorsqu’il y a des anticorps anticentromères. La présence d’anticorps anti-ARN polymérase III apparaît plutôt protectrice, mais 30 % néanmoins des patients ont une PID associée [6].

Lorsque le diagnostic de PID est confirmé au scanner haute résolution, il s’agit d’une pneumopathie interstitielle non spécifique (PINS) dans 80 % des cas environ et d’une pneumopathie interstitielle commune (PIC) dans environ 10 % des cas environ [8]. PINS et PIC n’ont pas de pronostic très différent au cours de la ScS contrairement aux formes idiopathiques. La PINS de la ScS a une évolution volontiers fibrosante. La PID est dite extensive si elle touche plus de 20 % du parenchyme pulmonaire et elle est dite limitée si elle touche moins de 20 % du parenchyme pulmonaire. Dans les cas intermédiaires, c’est la CVF qui aidera à définir ces deux entités : PID extensive si la CVF est<70 %, PID limitée si la CVF est>70 % [9]. L’extension au parenchyme pulmonaire est un critère majeur du pronostic puisque le taux de survie à 8 ans est de l’ordre de 75 % dans les PID limitées contre<50 % dans les formes extensives [10]. Une forme particulièrement grave au plan pronostique est le syndrome emphysème des sommets et fibrose des bases observé exclusivement chez le fumeur.

Sur plus de 530 patients sclérodermiques avec PID suivis pendant 5 ans, Hoffmann-Vold et al. [11] ont montré que seulement 24 % amélioraient leur capacité vitale forcée (CVF) d’au moins 5 % au cours du temps, et 37 % se dégradaient parfois de façon majeure. Une discussion thérapeutique doit donc s’engager dès le diagnostic de PID posé.

# Prise en charge thérapeutique

Alors que dans les années 1990, la stratégie de prise en charge de la PID a longtemps été « attendre et suivre l’évolution », une prise en charge plus agressive a ensuite été proposée avec l’utilisation du cyclophosphamide (CYC) et de l’azathioprine (AZA), puis cette prise en charge a été bouleversée ces 10 dernières années avec le mycophénolate mofétil (MMF), le rituximab (RTX), le tocilizumab (TCZ) et l’arrivée du nintédanib.

Les centres de référence maladies rares auto-immunes sous l’égide de la filière de santé FAI2R et les sociétés savantes (EULAR, ACR/CHEST, ATS) ont publié des recommandations de prise en charge [6,12–14].

La Fig. 1
                      présente les recommandations générales du PNDS sclérodermie systémique publié en 2022.

Les corticoïdes sont fortement déconseillés selon les recommandations ACR/CHEST [6] même si plus de la moitié des experts les utilisent à faibles doses (≤10–15mg d’équivalent de prednisone) [15]. Les options thérapeutiques incluent les médicaments immunosuppresseurs/biologiques tels que le MMF, CYC, le RTX, le TCZ ainsi que les médicaments antifibrotiques comme le nintédanib et la pirfénidone qui reposent sur des essais randomisés.

## MMF

Mycophénolate mofétil : dans l’essai Scleroderma Lung Study II (SLS II) [16], le MMF a été administré à une dose cible de 1500mg deux fois par jour par voie orale (n
                        =63). Dans le groupe CYC (n
                        =63), les patients recevaient le traitement par voie orale à une dose cible de 2mg/kg pendant 12 mois. L’amélioration médiane de la CVF% prédite après 24 mois était de 2,19 % pour le groupe mycophénolate, comparée à 2,88 % pour le groupe CYC, avec aucune différence statistiquement significative entre les groupes (p
                        =0,24). L’hypothèse initiale était la supériorité du MMF.

## Cyclophosphamide

L’étude Scleroderma Lung Study I (SLS I) [17] a utilisé le CYC oral à la dose de 2mg/kg par jour. La différence moyenne absolue ajustée dans la CVF% prédite à 12 mois était de 2,53 % en faveur du CYC, statistiquement significative (p
                        <0,03). Dans l’essai de Hoyles et al. [18], le CYC intraveineux à 600mg/m2 tous les 4 semaines pour 6 mois, suivi de l’AZA orale, a montré une différence ajustée versus le groupe placebo de base de 4,19 % pour la CVF, bien que non statistiquement significative (p
                        =0,08).

## RTX

Rituximab : l’essai randomisé rapporté par Sircar G et al. [19] qui a rassemblé 60 patients avec ScS cutanée diffuse, évaluait le RTX 1g j1 et j15 (n
                        =30) versus CYC IV 500mg/m2 mensuel (n
                        =30) durant 6 mois. Un pourcentage significativement plus élevé de patients a vu une amélioration de la CVF (%) dans le groupe RTX comparativement au groupe CYC (26,7 %, 8/30 vs 6,7 %, 2/30, respectivement, p
                        =0,038). Cependant, le taux d’aggravation de la CVF (%) était similaire chez les patients traités par RTX et par CYC (3,3 %, 1/30 vs 3 %, 10/30 ; p
                        =0,612).

L’étude DESIRES [20] a comparé le bénéfice du RTX à la dose de 375 mg/m2/s pendant 4 semaines (n
                        =28 patients avec ScS, dont 25 avec PID) ou un placebo (n
                        =26 patients avec ScS, dont 23 avec PID) chez des patients ScS et un score de Rodnan>10. Il y avait des patients avec ScS cutanée diffuse mais aussi cutanée limitée. La durée moyenne d’évolution de la ScS était de 58,5 mois dans le groupe RTX (0–268) et 52,0 mois dans le groupe placebo (9–248). Il a été observé une différence significative sur la CVF à 6 mois de 2,96 % en faveur du RTX (p
                        =0,044).

Dans l’étude RECITAL [21], des patients avec PID associée à une connectivite étaient randomisés pour recevoir du CYC par voie intraveineuse à 600 mg/m2 toutes les 4 semaines pendant 6 mois (n
                        =48 dont 19 avec ScS, 22 avec myopathie inflammatoire et 7 avec connectivite mixte) ou du RTX 1 g j1 et j15 (n
                        =49 dont 18 avec ScS, 22 avec myopathie inflammatoire et 9 avec connectivite mixte). Il était noté dans les deux groupes une amélioration très significative de la CVF de plus de 100mL avec une différence entre les groupes de 40mL en faveur du CYC, p
                        =0,49. Il est difficile de transposer ce résultat à la ScS, sachant le faible nombre de patients ScS et le caractère souvent sensible au traitement de la PID des myopathies inflammatoires et des connectivites mixtes.

Dans l’étude EVER-ILD [22], des patients atteints de PID associée à une connectivite (n
                        =34) ou de PID idiopathique (avec ou sans caractéristique auto-immune, n
                        =38 et n
                        =40 respectivement) et présentant un pattern de PINS ont été randomisés dans un rapport de 1/1 pour recevoir du RTX 1g ou un placebo à j1 et j15, en plus du MMF 2g/j pendant 6 mois. Les patients pouvaient être inclus s’ils étaient non répondeurs ou rechuteurs à un traitement de première ligne associant glucocorticoïdes et/ou traitement immunosuppresseur. À six mois, l’évolution de la de la valeur prédite était de +1,60 dans le groupe RTX+MMF et de −2,01 dans le groupe placebo+MMF (p
                        =0,0273). La survie sans progression était meilleure dans le groupe RTX+MMF (p
                        =0,03).

## Tocilizumab

Les essais faSScinate de phase II [23] et focuSSced de phase III [24] ont tous deux évalué l’impact du TCZ sous-cutané à 162mg/semaine pendant 48 semaine versus placebo, au cours de la ScS cutanée diffuse précoce et active. Les deux essais ont montré une tendance en faveur du TCZ sur l’évolution du score de Rodnan, sans atteindre la significativité statistique sur ce critère principal d’évaluation. Néanmoins, les deux essais, et en particulier l’essai de phase III focuSSced, ont montré un effet significatif du TCZ sur l’évolution de la CVF dans le sous-groupe des patients ayant une PID, ce qui constituait un critère d’étude secondaire préétabli dans focuSSced. Dans focuSSced (n
                        =104 dans le groupe TCZ et 106 dans le groupe placebo), la proportion de patients présentant une PID au scanner thoracique était de 67 % dans le groupe TCZ et de 65 % dans le groupe placebo. Chez les patients avec PID, la différence moyenne de la CVF montrait une diminution de 6,4 % de la valeur prédite dans le groupe placebo contre une amélioration de +0,1 % de la valeur prédite dans le groupe TCZ à la 48e semaine (différence de 6,5 % [241mL] [IC95 % 3,4 % à 9,5 %] p
                        <0,0001). La différence était également significative sur l’étendue de la PID scanographique en fin de traitement. Si la FDA a approuvé le TCZ dans l’indication de la PID de la ScS, l’EMA a émis un avis défavorable.

## Nintédanib

L’essai SENSCIS [25] proposait la prise de nintédanib à 150mg deux fois par jour (n
                        =287) ou un placebo (n
                        =288) dans chacun des groupes, par voie orale pendant 52 semaines. Les patients inclus devaient avoir une ScS cutanée diffuse ou limitée, évoluant depuis moins de 7 ans à compter du premier signe hors Raynaud, et une PID au scanner thoracique touchant au moins 10 % du parenchyme avec une CVF d’au moins 40 % de la valeur prédite. Cet essai a montré une réduction significative du taux de déclin annuel de la CVF de −52,4mL/an pour le groupe nintédanib contre −93,3mL/an pour le placebo (p
                        =0,03).

Les patients pouvaient rester sous traitement randomisé en aveugle jusqu’à ce que le dernier atteigne la semaine 52, mais pour 100 semaines maximum, entraînant une durée de suivi variable en fonction de la date de randomisation. Dans l’analyse en intention de traiter, la moyenne ajustée du taux de déclin annuel de la CVF sur 100 semaines était de −54,9 et −88,8mL/an dans les groupes nintédanib (n
                        =287) et placebo (n
                        =288), respectivement (différence 34,0mL/an [IC 95 % : 3,4–64,5]) [26]. Parmi eux, 139 (48 %) des 287 patients du groupe nintédanib et 140 (49 %) des 288 patients du groupe placebo prenaient du MMF au début de l’étude. Chez les patients prenant du MMF au départ, le taux annuel moyen ajusté de baisse de la CVF était de −40,2mL/an avec le nintédanib, contre −66,5mL par an avec le placebo (différence : 26,3mL/an [IC 95 % : −27,9 à 80,6]). Chez les patients ne prenant pas de MMF au départ, le taux annuel moyen ajusté de baisse de la CVF était de −63,9mL/an avec le nintédanib et de −119,3mL par an avec le placebo (différence : 55,4mL/an [IC 95 % : 2,3 à 108,5]). Il n’y avait pas d’hétérogénéité dans l’effet du nintédanib comparativement au placebo sur le taux annuel de baisse de la CVF entre les sous-groupes en fonction de l’utilisation du MMF (valeur de p pour l’interaction=0,45) [27].

Dans l’étude INBUILD qui s’adressait à des patients avec PID progressive [28], il a été retrouvé chez les patients prenant le nintédanib à 150 mg deux fois par jour (n
                        =332), un ralentissement du déclin de la CVF, comparativement au groupe placebo, après 52 semaines (n
                        =331), avec une différence de 107mL/an [IC 95 % : 65,4 à 148,5], p
                        <0,001. Cette étude cependant rassemblait des patients avec PID de différentes causes, et seulement 25,6 % d’entre eux (n
                        =39) avaient une ScS.

Le nintédanib a une AMM en France dans le traitement de la PID associée à la ScS.

## Pirfénidone

Dans l’étude de Acharya et al. [29], la pirfénidone à 2400mg par jour par voie orale pendant 6 mois était comparée au placebo chez des patients avec ScS et PID. Une stabilisation/amélioration de la CVF a été observée chez 16 (94,1 %) et 13 (76,5 %) patients dans les groupes pirfénidone et placebo, respectivement (p
                        =0,33). La pirfénidone ne peut actuellement pas être recommandée chez les patients ScS avec PID sans d’autres essais sur des populations plus larges.

Le choix du traitement de la SSc-PID doit être personnalisé, en tenant compte des valeurs et préférences du patient, des manifestations extrapulmonaires et bien entendu de la tolérance et des effets indésirables des médicaments qui n’ont pas été abordés ici. Pour toute PID sévère d’emblée ou survenant chez des patients à haut risque de forme sévère (Tableau 1), un traitement par MMF, TCZ ou RTX est recommandé selon les recommandations ACR/CHEST 2023 [6]. Le CYC ou le nintédanib sont d’autres options. Si le CYC est choisi, il s’utilisera par voie intraveineuse en bolus mensuels à 0,7g/m2 pendant 6 à 12 mois. L’AZA est considérée en l’absence d’essai randomisé comme une simple alternative thérapeutique [6].

En pratique, le MMF est souvent préféré en 1re ligne. Selon le PNDS de la ScS [12], il est recommandé d’augmenter les doses jusqu’à 3g par 24h si le médicament est bien toléré. La combinaison MMF et RTX a d’emblée la préférence de nombreux experts dans ces formes extensives à très haut risque de progression. Le TCZ peut constituer une alternative thérapeutique intéressante, notamment chez les patients avec ScS cutanée diffuse récente et syndrome inflammatoire associé. Le CYC IV peut être une alternative dans les formes initiales très sévères ou rapidement progressive de PID, ou en cas d’échec du MMF. Le nintédanib peut être associé, il ne sera pas utilisé en monothérapie en traitement initial. Il est parfois réservé par certains experts aux formes progressives mais il n’y a pas de consensus aujourd’hui sur la définition du caractère progressif de la fibrose pulmonaire (Tableau 2
                        ).

L’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques reste une alternative thérapeutique des formes avec PID progressive malgré une première ligne de traitement [32]. Dans les formes sévères avec insuffisance respiratoire grave, la greffe monopulmonaire chez les patients de moins de 65 ans est une alternative à discuter avec une équipe de transplantation car les résultats de la greffe pulmonaire sont assez similaires en termes de survie à ceux obtenus pour les patients ayant eu une transplantation pulmonaire pour hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) idiopathique ou fibrose pulmonaire idiopathique [33].

Différentes autres mesures adjuvantes pharmacologiques ou non pharmacologiques doivent être systématiquement recommandées et discutées chez tous patients (Tableau 3
                        ). L’oxygénothérapie de déambulation peut être utilisée chez les patients ayant une désaturation à l’effort<80 % ou une désaturation entre 85 et 89 % associée à une dyspnée d’effort importante s’améliorant sous oxygène. L’oxygénothérapie de longue durée au repos est indiquée en cas d’insuffisance respiratoire chronique sévère avec les critères habituels, en général en cas de PaO2
                        ≤55mmHg ou entre 56 et 60 en présence de critères de sévérité [12].

Les patients sclérodermiques avec PID doivent aussi bénéficier d’une surveillance annuelle échocardiographique car parfois peut survenir une hypertension pulmonaire, dont la prévalence varie en fonction des séries de 6 à 31 % [34]. Il s’agit alors d’une hypertension pulmonaire du groupe 3 si la PID est extensive ou sévère (CVF<70 % de la théorique). L’atteinte microangiopathique vasculaire et la fibrose pulmonaire cohabitent alors. L’hypoxie contribue aussi à la vasoconstriction du réseau artériel pulmonaire. La prise en charge est complexe et le pronostic vital souvent rapidement mis en jeu avec une survie à trois ans plus sombre que dans l’HTAP du groupe 1 [35,36]. C’est le cathétérisme cardiaque droit qui confirme le diagnostic avec une PAPm>20mmHg et des résistances vasculaires pulmonaires>2UW. Outre le traitement de la PID et de la mise sous oxygène, les formes sévères peuvent justifier d’un traitement par tréprostinil inhalés, disponible actuellement dans le cadre d’un accès compassionnel, si les résistances vasculaires pulmonaires sont≥5UW. Dans ces formes sévères peut se discuter une transplantation pulmonaire.

# Conclusions

De la précocité du diagnostic de PID au cours de la ScS dépend le pronostic. La recherche de PID au diagnostic de ScS doit être systématique par scanner thoracique haute résolution avec surveillance EFR tous les 3 à 6 mois la 1re année, puis tous les ans les 5 premières années. En cas de PID extensive ou limitée mais avec facteurs de risque de sévérité, un traitement immunosuppresseur doit être discuté d’emblée, combiné éventuellement à un biologique. Le nintédanib peut être mis en combinaison en cas de progression de la PID ou d’évolution fibrosante. Les traitements bispécifiques dépléteurs des lymphocytes B ou les CAR-T cells anti-CD19 bouleverseront peut-être la prise en charge de la PID associée à la ScS dans les années qui viennent.

# Droits de l’homme et droits des animaux

Les auteurs déclarent que le travail décrit n’a impliqué aucune expérimentation sur l’être humain ni sur l’animal.

# Consentement éclairé et informations sur le patient

Les auteurs déclarent que les travaux décrits n’impliquent ni patients ni volontaires.

# Financement

Ce travail n’a reçu aucune subvention de la part d’organismes de financement des secteurs public, commercial ou à but non lucratif.

# Contributions des auteurs

Tous les auteurs attestent qu’ils satisfont aux critères actuels du Comité international des rédacteurs de revues médicales (ICMJE) en matière de paternité littéraire.