# Les modulateurs de la protéine CFTR : place dans la stratégie thérapeutique de la mucoviscidose et sa prise en charge à l'officine

Victoire Debeugny

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Victoire Debeugny. Les modulateurs de la protéine CFTR : place dans la stratégie thérapeutique de la mucoviscidose et sa prise en charge à l'officine. Sciences pharmaceutiques. 2024. dumas-05330445

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Année 2024

N°

THESE D'EXERCICE
POUR LE
DIPLÔME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement le 29 octobre 2024

Par Victoire DEBEUGNY

Les modulateurs de la protéine
CFTR : place dans la stratégie
thérapeutique de la mucoviscidose
et sa prise en charge à l'officine

JURY

Président du Jury : Professeur Jean-Marc CHILLON,

Directeur de l'UFR de Pharmacie

Directeur de thèse : Roland MOLINIE, Maitre de Conférence

Membres du jury : Pierre SIMONIN, Docteur en Pharmacie

Hélène BOISSIERE, Docteur en Pharmacie

Arnaud LEFLON, Docteur en Pharmacie
Année 2024

N°

THESE D'EXERCICE
POUR LE
DIPLÔME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement le 29 octobre 2024

Par Victoire DEBEUGNY

Les modulateurs de la protéine
CFTR : place dans la stratégie
thérapeutique de la mucoviscidose
et sa prise en charge à l'officine

JURY

**Président du Jury** : Professeur Jean-Marc CHILLON,
Directeur de l'UFR de Pharmacie

**Directeur de thèse** : Roland MOLINIE, Maitre de Conférence

**Membres du jury** : Pierre SIMONIN, Docteur en Pharmacie
Hélène BOISSIERE, Docteur en Pharmacie
Arnaud LEFLON, Docteur en Pharmacie
# Remerciements

Aux membres du jury,

**Professeur Jean-Marc CHILLON**, je vous remercie d'avoir accepté de présider mon jury de thèse.

**Monsieur Roland MOLINIE**, je vous remercie grandement d'avoir accepté de superviser ma thèse malgré la situation complexe dans laquelle je me suis retrouvée à l'approche de la soutenance, merci pour votre disponibilité en un temps si court.

**Dr Pierre SIMONIN, Dr Hélène BOISSIERE, Dr Arnaud LEFLON**, merci à vous trois d'avoir pris le temps de participer à ma soutenance en tant que membres du jury. Une dernière étape avant de devenir un pharmacien accompli. Un grand merci également à l'équipe de la **Pharmacie de Pierrefonds** pour leur accompagnement dans mes premiers pas de pharmacien.

A ma famille,

**Maman**, tu t'es donnée tant de mal toutes ces années et tu as enduré le pire pour que nous arrivions aussi loin, et regardes, nous y sommes ! Tu es la personne la plus courageuse que je connaisse et merci pour ton soutien sans faille, tu as toujours fait de ton mieux.

**Ma sœur Perrine et mon frère Pierre-Louis**, bien que les années et la distance nous aient éloigné, je suis fière de vous, malgré tout ce que nous avons vécu, nous avons surmonté les épreuves afin d'entamer un nouveau départ.

A mes amis,

**Sébastien**, merci pour ton soutien sans faille durant cette année, autant sur le plan émotionnel, psychologique que motivationnel, qui m'a permis d'avancer plus sereinement sur ma thèse. Je n'aurais pas pu espérer meilleure compagnie pour avancer et grandir dans cette nouvelle vie.

**Hélène**, ma Rousse, pour ces dix années d'amitié débutées à la faculté, et pas prête à s'arrêter. Tu es la personne qui me comprend sans le doute le mieux et je ne peux que te remercier pour ton soutien durant ces années de doute et de travail sur moi-même. Nous avons toutes deux évoluées malgré un lourd passé et d'importantes difficultés, et je suis fière de notre chemin. Force et Honneur !

**Mes amis rôlistes et GNistes, mes Forgeurs d'Etoiles.** Gaëlle, Stéphane, Matt, Maël, Benji, Clémi, Florian, Renaud, Alain, Hugo et tant d'autres que je n'ai hélas pas la place de citer ici. Merci pour ces moments incroyables, qui ont participés à ma thérapie, ainsi qu'à votre soutien sans faille dans les moments les plus compliqués. Bien plus qu'un groupe de jeu de rôle Grandeur Nature, vous êtes devenus une famille.
Table des matières

**Introduction** 12

**I. Généralités sur la mucoviscidose** 14

**I.1. Epidémiologie** 14

**I.2. Du génotype au phénotype** 15

I.2.1. Le gène CFTR et sa transmission 15

I.2.2. La protéine CFTR 16

I.2.3. Les différentes mutations 17

I.2.4. Physiopathologie 20

**I.3. Clinique** 21

I.3.1. Manifestations respiratoires 21

I.3.2. Manifestations digestives 22

I.3.3. Autres manifestations 24

**I.4. Dépistage et diagnostic** 26

I.4.1. Conseil génétique, diagnostic anténatal et pré-implantoire 26

I.4.2. Le dépistage néonatal 26

I.4.3. Test de la sueur 27

**II. Traitements de la mucoviscidose** 28

**II.1. Sphère respiratoire** 28

II.1.1. Antibiothérapie 28

II.1.2. Aérosolthérapie 35

**II.2. Sphère digestive** 47

II.2.1. Traitements de l'atteinte pancréatique 47

II.2.2. Traitements de l'atteinte hépatique 48

II.2.3. Autres traitements des manifestations digestives 49

**II.3. Nutrition et supplémentation** 50

II.3.1. Compléments nutritionnels oraux 50

II.3.2. Oligo-éléments, vitamines et minéraux 51

**II.4. Vaccination** 53

**III. Place des modulateurs de CFTR dans la stratégie thérapeutique** 55

**III.1. Traitements ciblant la protéine CFTR** 55

III.1.1. Activateurs sélectif de la protéine CFTR 56

III.1.2. Correcteurs de la protéine CFTR 60

**III.2. Avancées récentes des modulateurs de CFTR** 65

III.2.1. Tezacaftor 65

III.2.2. Elexacaftor 67

**III.3. Discussion** 72

**IV. Rôle du pharmacien dans la prise en charge à l'officine** 75

**IV.1. Rôle de prévention et suivi du patient** 75

IV.1.1. Conseils généraux associés à la dispensation 76

IV.1.2. Les conseils associés aux traitements 77

IV.1.3. Interactions médicamenteuses et précautions d'emploi 78
<table><tr><td>IV.1.4. Conseils sur la nutrition et traitements associés</td><td>80</td></tr><tr><td><strong>IV.2. Conseils sur l'aérosolthérapie</strong></td><td><strong>82</strong></td></tr><tr><td>IV.2.1. Bonnes pratique de délivrance à l'officine</td><td>82</td></tr><tr><td>IV.2.2. L'appareil aérosol et son entretien</td><td>83</td></tr><tr><td>IV.2.3. Conseils sur les traitements prescrits</td><td>84</td></tr><tr><td><strong>Conclusion</strong></td><td><strong>86</strong></td></tr><tr><td><strong>Références bibliographiques</strong></td><td><strong>87</strong></td></tr><tr><td><strong>Annexes</strong></td><td><strong>91</strong></td></tr></table>
## Liste des tableaux

<table><tr><td>Tableau I : Les 6 classes de mutation décrites pour le gène CFTR</td><td>19</td></tr><tr><td>Tableau II : Antibiotiques retrouvés dans l'infection à Staphylococcus aureus</td><td>30</td></tr><tr><td>Tableau III : Antibiotiques retrouvés dans l'infection à Haemophilus influenzae</td><td>31</td></tr><tr><td>Tableau IV : Antibiotiques retrouvés dans l'infection à Pseudomonas aeruginosa</td><td>34</td></tr><tr><td>Tableau V : Corticoïdes inhalés disponibles en France</td><td>41</td></tr><tr><td>Tableau VI : Principaux antibiotiques utilisés par voie inhalée (28)</td><td>45</td></tr><tr><td>Tableau VII : Posologies des EP chez l'adulte et l'enfant</td><td>48</td></tr><tr><td>Tableau VIII : Liste des vaccins utilisés en France chez le patient atteint de mucoviscidose</td><td>54</td></tr><tr><td>Tableau IX : Tableau récapitulatif des modulateurs de CFTR et leurs indications</td><td>72</td></tr><tr><td>Tableau X : Effets cliniques et biologiques des différentes spécialités modulatrices de CFTR (48)</td><td>73</td></tr></table>

## Liste des figures

<table><tr><td>Figure 1 : Carte la prévalence de la mucoviscidose par département (nombre de patients pour 100 000 habitants) (5)</td><td>14</td></tr><tr><td>Figure 2 : Transmission génétique dans un couple hétérozygote porteur sain (8)</td><td>16</td></tr><tr><td>Figure 3 : Représentation schématique de la protéine CFTR (11)</td><td>17</td></tr><tr><td>Figure 4 : Classes de mutation et leur localisation (1)</td><td>18</td></tr><tr><td>Figure 5 : Différents types de nébuliseurs rencontrés dans la mucoviscidose (28)</td><td>36</td></tr><tr><td>Figure 6 : Exemples de spécialités en inhalateur à flacon pressurisé</td><td>37</td></tr><tr><td>Figure 7 : Exemples de spécialités en inhalation à poudre sèche</td><td>39</td></tr><tr><td>Figure 8 : Exemples de spécialités en inhalation à base de corticoïdes</td><td>41</td></tr><tr><td>Figure 9 : Exemples de spécialités contenant du salbutamol</td><td>42</td></tr><tr><td>Figure 10 : La spécialité Atectura® (28)</td><td>43</td></tr><tr><td>Figure 11 : Exemples de spécialités associant corticoïdes et bêta-2-agonistes de longue durée d'action</td><td>44</td></tr><tr><td>Figure 12 : Inhalateur Tobi Podhaler® par inhalation à poudre sèche (8)</td><td>46</td></tr><tr><td>Figure 13 : Nébuliseur Pari LC Plus®</td><td>46</td></tr><tr><td>Figure 14 : Dispositif Colobreathe Turbospin® à poudre sèche en gélule</td><td>46</td></tr><tr><td>Figure 15 : Nébuliseur à tamis vibrant eFlow® Altera® (28)</td><td>46</td></tr><tr><td>Figure 16 : Impact des différentes classes de mutation de CFTR et approches thérapeutiques actuelles (54)</td><td>55</td></tr><tr><td>Figure 17 : La spécialité Kalydeco® sous forme de comprimés</td><td>57</td></tr><tr><td>Figure 18 : Posologies recommandées chez l'enfant de moins de 25kg, Vidal (27)</td><td>58</td></tr><tr><td>Figure 19 : Posologies recommandées chez l'enfant de plus de 25 kg et l'adulte, Vidal (27)</td><td>59</td></tr><tr><td>Figure 20 : La spécialité Orkambi®, ses différents dosages et formes</td><td>62</td></tr><tr><td>Figure 21 : Recommandations posologiques d'Orkambi® en pédiatrie, Vidal (27)</td><td>63</td></tr><tr><td>Figure 22 : La spécialité Symkevi® en comprimés pelliculés</td><td>65</td></tr><tr><td>Figure 23 : Recommandations posologiques de Symkevi® en association avec Kalydeco®, Vidal (27)</td><td>66</td></tr><tr><td>Figure 24 : La spécialité Kaftrio® sous forme de comprimés pelliculés</td><td>67</td></tr><tr><td>Figure 25 : Recommandations posologiques de Kaftrio® en association à Kalydeco®, Vidal (27)</td><td>68</td></tr></table>
## Liste des abréviations

ABC : ATP Binding Cassette

ABPA : Aspergilloses Broncho-Pulmonaires Allergiques

ADN : Acide Désoxyribonucléique

AEM : Arthrite Episodique de la Mucoviscidose

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

AMPc : Adénosine Monophosphate Cyclique

ASMR : Amélioration du Service Médical Rendu

AUDC : Acide Ursodésoxycholique

BACA : Bêta-2-Agonistes de Courte Durée d'Action

BALA : Bêta-2-Agonistes de Longue Durée d'Action

BCG : Bacille Calmette et Guérin

CFTR : Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator

CNO : Compléments Nutritionnels Oraux

CRCM : Centres de Ressources et Compétences de la Mucoviscidose

DP : Dossier Pharmaceutique

ENaC : Epithelial Sodium Channels

EP : Enzymes Pancréatiques

ETP : Education Thérapeutique du Patient

HAS : Haute Autorité de Santé

HGPO : Hyperglycémie Provoquée par Voie Orale

HTP : Hypertension Portale

IL-8 : Interleukine-8

IPE : Insuffisance Pancréatique Exocrine
LTB4 : Leucotriène B4

MSD1 / MSD2 : Membrane Spanning Domain 1 / 2

NBD1 / NBD2 : Nucleotid Binding Domain 1 / 2

ORCC : Outwardly Rectifying Chlore Channels

ORL : Oto-Rhino-Laryngologique

PEG : Polyéthylène Glycol

PIH : Prescription Initiale Hospitalière

PNDS : Protocole National de Diagnostic et de Soins

PNN : Polynucléaires Neutrophiles

RCP : Résumé des Caractéristiques du Produit

RGO : Reflux Gastro-Oesophagien

SARM : *Staphylococcus aureus* Résistant à la Methicilline

SOID : Syndrome d'Obstruction Intestinal Distal

TIR : Trypsine Immuno-Réactive

U : Unités

VLM : Vaincre La Mucovsicidose
Introduction

Egalement connue sous le terme de fibrose kystique du pancréas, la mucoviscidose est une pathologie génétique et héréditaire rare, originaire d'une mutation sur un gène codant pour la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), qui sera altérée.

Cette dernière possède un rôle majeur en tant que canal assurant le transport des ions chlorures au niveau des membranes des cellules épithéliales. Dans cette pathologie, qu'elle soit absente ou défectueuse, cela se traduira par la limitation du passage des ions chlorures et une diminution de l'eau excrétée, entrainant la déshydratation et l'épaississement des sécrétions muqueuses, à l'origine du terme *mucoviscidosis* signifiant mucus visqueux. Celui-ci s'accumulera notamment dans les voies respiratoires et digestives, à l'origine de graves complications, avec une obstruction et un risque de surinfection bactérienne.

C'est une pathologie difficile à prendre en charge par sa nature polymorphe, pouvant toucher plusieurs organes, bien qu'elle soit en majorité à prédominance digestive ou pulmonaire. Sa sévérité sera de plus variable, selon la nature des mutations modifiant le gène concerné, mais l'espérance de vie des patients atteints reste tout de même limitée : aucun traitement ne permet d'en guérir à ce jour, la prise en charge thérapeutique reposant uniquement sur des traitements symptomatiques spécifiques et nécessaires à vie, qu'il est important de connaître en tant que pharmacien d'officine.

Cependant, les récentes avancées, concernant notamment les modulateurs de la protéine CFTR elle-même, ont permis de grandement améliorer la qualité de vie, avec désormais une espérance de vie moyenne d'une cinquantaine d'années. En juillet 2021, le remboursement de deux nouvelles spécialités agissant directement sur la protéine CFTR, Symkevi® et Kaftrio®, a permis leur arrivée sur le marché français, donnant accès au traitement à un plus grand nombre de patients atteints de mucoviscidose. De plus Kaftrio® a vu son indication étendue chez l'enfant de 6 à 11 ans en décembre 2022, permettant d'étoffer l'arsenal thérapeutique à disposition, tout en apportant un nouvel espoir dans la prise en charge de cette pathologie avec ces traitements qualifiés d'innovants par la Haute Autorité de Santé (HAS), avec une
lkevi®) et Kaftrio®). Pour conclure, nous parlerons du rôle du pharmacien dans la prise en charge de la pathologie à l'officine.

Pour comprendre le mécanisme d'action de ces nouvelles thérapeutiques ainsi que leur place dans la prise en charge de la pathologie, je présenterai en premier lieu la pathologie : son origine génétique, sa physiopathologie, les manifestations cliniques associées et son diagnostic. J'aborderai ensuite sa prise en charge médicamenteuse, avant de développer la place des modulateurs de la protéine CFTR au sein de la stratégie thérapeutique actuelle, avec la bithérapie ivacaftor/tezacaftor (Symkevi®) et trithérapie ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (Kaftrio®). Pour conclure, nous parlerons du rôle du pharmacien dans la prise en charge de la pathologie à l'officine.
# I. Généralités sur la mucoviscidose

## I.1. Epidémiologie

La mucoviscidose est la plus fréquente des maladies génétiques graves retrouvées chez l'enfant dans la population caucasienne, touchant en moyenne une naissance sur 3000 en Europe du Nord (1).

On compte environ 75 000 patients atteints dans le monde, selon un gradient nord/sud, avec une diversité selon les populations : on observe une incidence nettement moins importante chez les populations d'Amérique latine et asiatiques (2), avec respectivement 1 naissance sur 10 000 et 1 sur 30 000, alors que l'Amérique du Nord se rapproche des valeurs de l'Europe avec 1/3300 au Canada et 1/4000 aux Etats-Unis. (3,4)

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>**Figure 1 :** Carte la prévalence de la mucoviscidose par département (nombre de patients pour 100 000 habitants) (5)</figcaption></figure>
Dans notre pays, le Registre Français de la Mucoviscidose (5) a enregistré 7743 patients atteints en 2022, soit environ 1/4500 naissances (2) avec une répartition assez variable à travers le territoire français. On observe principalement une forte prévalence de la malade sur le Nord de la France, la Bretagne, la région est et sud-est (Figure 1).

Auparavant considérée comme une pathologie pédiatrique, la mucoviscidose concerne désormais un nombre plus important d'adultes que d'enfants (3)(6), avec 4734 adultes recensés contre 2838 enfants (5), une évolution s'expliquant notamment grâce aux avancées des thérapies ayant permis une augmentation de l'espérance de vie, avec une médiane de survie à plus de 50 ans (5), mais également avec l'implantation du dépistage néonatal systématique : la mise en place du traitement au plus tôt améliore considérablement le pronostic (6).

## I.2. Du génotype au phénotype

### I.2.1. Le gène CFTR et sa transmission

Identifié en 1989, le gène responsable de la maladie, situé sur le bras long du chromosome 7, code pour la protéine CFTR (7). Cette dernière joue un rôle majeur dans le transport des ions chlorures au niveau des membranes cellulaires épithéliales (2).

La mucoviscidose est une maladie héréditaire à transmission autosomique récessive, qui atteint les sujets ayant hérité d'une mutation du gène CFTR de chaque parent hétérozygote, pour lequel on enregistre à ce jour plus de 2000 mutations différentes (6). Ainsi, il y a un risque de transmission de la maladie et de voir le caractère s'exprimer si les deux parents portent chacun un allèle muté, en sachant que 1 individu sur 34 est porteur-sain dans le monde.

Lors d'une grossesse, il y a un risque sur quatre pour un couple d'hétérozygotes d'avoir un enfant atteint et un sur quatre d'obtenir un enfant non-malade (Figure 2). En revanche, il y a une probabilité plus importante d'avoir un enfant porteur sain, c'est à dire un enfant non-malade chez lequel le caractère de la maladie ne s'exprimera pas, mais qui sera tout de même capable de transmettre le gène.

Dans le cas où l'un des parents est atteint par la mucoviscidose, la transmission dépendra de l'autre individu : en cas de conjoint atteint, tous les enfants seront malades. S'il est porteur
sain, la probabilité sera de 1 sur 2 d'avoir un enfant malade et également de 1 sur 2 pour un enfant porteur sain.

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>**Figure 2 : Transmission génétique dans un couple hétérozygote porteur sain (8)**</figcaption></figure>

### I.2.2. La protéine CFTR

C'est une protéine transmembranaire de type ABC (ATP Binding Cassette) qui utilise l'hydrolyse de l'ATP (Adénosine triphosphate) comme source d'énergie en libérant de l'ADP (Adénosine diphosphate) et un groupement phosphate (9). Elle est formée de six hélices formant deux segments (ou domaines) transmembranaires qui constituent le pore du canal. Ces segments sont liés au niveau intracellulaire à deux domaines de liaison des nucléotides fixant l'ATP (NBD1 et NBD2 pour Nucleotid Binding Domain 1 et 2) et un domaine intracellulaire de régulation R (2).

C'est le seul membre de la famille des protéines ABC de type canal ionique (10). L'hydrolyse de l'ATP par NBD1 permet donc l'ouverture du canal et NBD2 sa fermeture.

Le domaine R, spécifique à la protéine CFTR, va être phosphorylé par des protéines kinases A et C, elles-mêmes activées par l'AMPc (Adénosine monophosphate cyclique). Cette phosphorylation va induire un changement de conformation permettant l'interaction de l'ATP avec les domaines NBD1 et 2 (10), qui sera hydrolysé, induisant la dimérisation des NBD et le changement de conformation des segments transmembranaires, indispensable à l'ouverture du canal chlore. (8)
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 3 : Représentation schématique de la protéine CFTR (11)</figcaption></figure>

Elle est exprimée sur la membrane apicale de nombreux épithéliums glandulaires, notamment retrouvés dans les glandes sudoripares, au niveau des poumons, de l'intestin, du pancréas, de la vésicule biliaire, des glandes salivaires et du tractus génital avec les canaux déférents et l'épididyme. (9)

La protéine CFTR joue un rôle majeur de transporteur dans la sécrétion d'ions chlorures et d'ions bicarbonates (2) selon un gradient électrochimique (8), et permet l'absorption des ions sodium. L'ouverture du canal permet la sortie des ions chlorures et bicarbonates, s'accompagnant d'un transport passif d'eau selon un gradient osmotique, permettant l'hydratation des fluides sécrétés par les glandes sous-muqueuses. Ainsi, en cas de perte de fonctionnalité de ce canal, un déséquilibre ionique se crée, conduisant à la déshydratation et l'acidification du fluide recouvrant les surfaces épithéliales, avec une production de sécrétions visqueuses (2).

### I.2.3. Les différentes mutations

On compte près de 2000 mutations du gène CFTR différentes (9), à l'origine de l'absence ou du mauvais fonctionnement de la protéine du même nom. Elles trouvent leur origine à différentes étapes (Figure 4) et sont répertoriés en 6 classes, selon l'atteinte correspondante et ses conséquences (2), présentées dans le tableau ci-dessous (Tableau I).
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 4 : Classes de mutation et leur localisation (1)</figcaption></figure>
<table><caption>Tableau I : Les 6 classes de mutation décrites pour le gène CFTR</caption><thead><tr><td>Mutations</td><td>Type de défauts</td><td>Conséquences</td><td>Exemples</td></tr></thead><tbody><tr><td>Classe 1</td><td>Apparition d'un codon stop ou mutation faux-sens, altérant la synthèse protéique.</td><td>Arrêt de la synthèse entrainant l'absence de la protéine.</td><td>Mutation Gly542X</td></tr><tr><td>Classe 2</td><td>Anomalies de repliements dans le processus de maturation et d'adressage de la protéine vers la surface cellulaire.</td><td>Absence d'expression protéine à la surface de la cellule.</td><td>Mutation Phe508del (délétion de la phénylalanine en position 508)</td></tr><tr><td>Classe 3</td><td>Anomalie de régulation de l'activité protéique avec diminution de la sensibilité à détecter l'ATP et défaut de régulation.</td><td>Présence de la protéine au niveau de la membrane mais non fonctionnelle : absence de signal d'ouverture.</td><td>Mutation Gly551Asp</td></tr><tr><td>Classe 4</td><td>Diminution de la sélectivité aux ions chlorures du canal.</td><td>Diminution de la conductance entrainant la perturbation de la fonction canal ionique de la protéine.</td><td>Mutation Arg(R)117His</td></tr><tr><td>Classe 5</td><td>Diminution de la quantité d'ARN messager produits, altérant la synthèse de la protéine.</td><td>Réduction du nombre de canaux CFTR à la surface de la cellule et donc diminution de la disponibilité de la protéine.</td><td>Mutation Arg455Glu</td></tr><tr><td>Classe 6</td><td>Atteinte de la stabilité de la protéine mature à la surface cellulaire avec une demi-vie membranaire réduite.</td><td>Protéine fonctionnelle mais ne restant pas suffisamment longtemps à la surface de la cellule pour remplir ses fonctions.</td><td>Mutation Gln(Q)1412X</td></tr></tbody></table>
Les mutations de classe 1, 2 et 3 sont considérées comme sévères car elles entrainent un impact majeur sur la fonction de la protéine. En revanche, les mutations de classe 4, 5 et 6 ont des conséquences moindres et permettent une activité résiduelle de la protéine. (11)

Les manifestations physiopathologiques seront donc variées selon le type et le nombres de mutations retrouvées (2), établissant un lien entre génotype et phénotype. Par exemple, un patient présentant deux exemplaires de mutations sévères présentera une insuffisance pancréatique et pulmonaire qui débuteront dès l'enfance, le plus fréquemment retrouvé avec la mutation F508del qui concerne 83,2% des patients en France (5). En revanche, un patient présentant une mutation sévère et une mutation plus légère ne présentera des troubles de la fonction pancréatique qu'assez tardivement, ayant une expression clinique plus modérée, associée à une plus longue espérance de vie. (11)

### I.2.4. Physiopathologie

Selon le types de mutations retrouvées, l'absence à la membrane apicale ou la non-fonctionnalité de la protéine CFTR entraînera un déficit de sécrétion d'ions chlores et d'eau vers le milieu extracellulaire, avec une réabsorption plus importante de sodium, entrainant un déséquilibre hydrosodé (2).

On assiste alors à une déshydratation du liquide recouvrant la surface de l'épithélium, appelé mucus, qui verra sa viscosité augmenter. Le mucus devient alors plus épais, obstruant les voies, empêchant l'absorption des nutriments et favorisant la colonisation de certains germes pathogènes au niveau des différents organes cibles. (1)

Au niveau des glandes sudoripares, le gradient de concentration est inversé et le mouvement des ions chlorures se fait normalement de la lumière vers l'intérieur de la cellule (8). Chez le patient atteint, on assistera donc à une concentration très importante d'ions chlorures dans le milieu extracellulaire et donc dans les sécrétions, en particulier la sueur : ce phénomène sera utilisé pour le diagnostic néonatal de la maladie (2).
## I.3. Clinique

La mucoviscidose se manifeste le plus souvent dès la naissance ou dans les premiers mois de vie et est responsable d'un retard de croissance. Elle apparaît sous deux grandes formes, atteignant généralement soit majoritairement l'appareil respiratoire soit l'appareil digestif, bien que les deux soient présentes, et peut affecter également de nombreux autres organes comme l'appareil reproducteur.

Comme vu précédemment, la sévérité des symptômes dépendra du type de mutations portées par le patient, et le malade pourra également présenter les deux formes de manière équivalente.

### I.3.1. Manifestations respiratoires

Dès les premières années de vie, des signes non spécifiques sont rencontrés chez le nourrisson, comme des bronchites ou bronchiolites. C'est principalement le caractère récidivant ou une sévérité particulière, en association à d'autres symptômes caractéristiques qui peuvent permettre d'évoquer le diagnostic de la mucoviscidose. (12)

Les symptômes principalement retrouvés seront une toux persistante, spasmodique, associée à une hyperréactivité bronchique et à un encombrement avec expectorations muco-purulentes, lié à l'augmentation de la viscosité du mucus et son accumulation dans les voies respiratoires (9), entrainant une gêne respiratoire importante. Des épisodes d'exacerbations pulmonaires apparaissent par la suite : il s'agit de périodes d'aggravation des symptômes, pouvant s'associer à la réduction des fonctions respiratoires avec augmentation de la production de mucus. Les sécrétions bronchiques seront d'autant plus épaisses et purulentes, avec apparition d'une dyspnée et d'une asthénie. (12)

Cette accumulation de mucus favorise également la prolifération de certains pathogènes pulmonaires, s'accompagnant d'épisodes aigus et fréquents d'infections bactériennes spécifiques, avec une colonisation de l'arbre bronchique débutant par *Staphylococcus aureus* et/ou *Haemophilus influenzae*, puis suivi par *Pseudomonas aeruginosa*, dont la présence constitue un tournant radical dans l'évolution de la maladie car très difficile à éliminer (2).

Une inflammation chronique des bronches est généralement associée, avec une libération de cytokines pro-inflammatoires destinées à lutter contre les pathogènes mais lésant également
les cellules et le tissu épithélial bronchique (10), engendrant une augmentation de la
production de mucus.

L'ensemble de ces complications prédispose de plus le patient aux surinfections fongiques, par exemple par *Aspergillus fumigatus*, entrainant principalement des aspergilloses broncho-pulmonaires allergiques (ABPA), une maladie inflammatoire à forte réponse immunologique qui aggravera d'avantage l'état respiratoire du patient. (13)

Le pronostic vital du malade devient préoccupant lorsque les infections passent à la chronicité, l'atteinte respiratoire étant responsable d'environ 90% des décès (8). Quand le stade de l'insuffisance respiratoire chronique est atteint, le seul recours est la transplantation pulmonaire.

I.3.2. Manifestations digestives

Les atteintes digestives sont multiples par la diversité des organes atteints (foie, vésicule biliaire, pancréas, etc.).

- <u>Au niveau du pancréas :</u>

L'insuffisance pancréatique exocrine (IPE) est la plus fréquente, touchant près de 85% des malades.(10) Les sécrétions pancréatiques seront visqueuses et vont obstruer les canaux, empêchant les enzymes digestives de se déverser dans l'intestin. Parmi ces enzymes, sont concernées :

- Les amylases ayant une activité glycolytique.

- Les lipases avec une action lipolytique par hydrolyse des triglycérides en glycérol et acides gras absorbables.

- La trypsine qui possède une action protéolytique

L'absence de ces enzymes entrainera une malabsorption de nutriments, qui s'accompagnera principalement de carences nutritionnelles et d'un retard pondéral. D'autres carences seront observés secondairement, en vitamines liposolubles (A,D,E,K), en vitamines hydrosolubles comme la vitamine B12 mais également en oligo-éléments. (14)

Elle se manifestera par des douleurs abdominales, une mauvaise digestion et une stéatorrhée (graisses dans les selles), alors que les enzymes digestives vont s'accumuler, entrainant une atrophie et fibrose du pancréas puis secondairement la destruction des acini par phénomène d'autodigestion (14) à l'origine d'une atteinte pancréatique endocrine (15).
Les symptômes apparaissent généralement quand plus de 90% de la fonction pancréatique a disparu (14), d'où l'intérêt d'une surveillance régulière, l'IPE pouvant survenir secondairement chez les patients atteints d'une forme modérée de mutation du gène CFTR, alors qu'elle atteint 99% des malades homozygotes pour la mutation F508del (15).

- Au niveau du foie :

Moins fréquente, on retrouve chez 5% des patients (10) une atteinte hépatique tenant son origine de l'obstruction des voies biliaires par le mucus, qui sera à l'origine d'une inflammation locale puis d'une fibrose des tissus hépatiques, donnant à un stade avancé une cirrhose puis plus tardivement un stade d'insuffisance hépatique. Elle peut se manifester très tôt chez le nouveau-né, avec l'apparition d'une cholestase et d'un ictère transitoire (14).

Les signes d'un stade avancé de l'atteinte hépatique seront un taux élevé de bilirubine directe ou conjuguée, une hépatomégalie ainsi qu'une hypertension portale (HTP) (16), c'est-à-dire une pression anormalement élevée dans la veine porte, apportant le sang des intestins vers le foie. L'HTP sera à l'origine d'une splénomégalie, d'une accumulation de liquide dans l'abdomen (ascite), d'une hypertrophie des vaisseaux sanguins (varices) dans l'œsophage (17) et d'hémorragie digestive pouvant mettre le pronostic vital en jeu. (14)

De plus, la bile ne pouvant plus circuler, la digestion des graisses est plus difficile et les lipides non digérés ne sont plus absorbés par l'organisme, avec une malabsorption des graisses : ils seront évacués sous la forme de selles graisseuses, les stéatorrhées (10).

- Au niveau des intestins :

La texture du mucus est ici encore épaisse et déshydratée, altérant ses propriétés lubrifiantes : cela aura pour conséquence une stase du transit intestinal, à l'origine d'une constipation ou encore d'un syndrome d'obstruction intestinale distale (SOID), spécifique à la mucoviscidose.

Le SOID est dû à l'accumulation de selles et de mucus, pouvant mener à une obstruction plus ou moins complète de l'intestin grêle et débutant au niveau de la région iléo-caecale (appendice) (18). Il est évoqué devant des douleurs abdominales à type de crampes souvent localisées du côté de la fosse iliaque droite, associées à un ralentissement du transit, une anorexie et parfois des vomissements. Il est à différencier du mucocèle appendiculaire, qui correspond à la distension de l'appendice par accumulation de mucus, sans signes inflammatoires. (18)

Chez le nouveau-né, dès ses premiers jours de vie, on peut voir apparaître une occlusion intestinale appelée iléus méconial, provoquée par l'absence d'expulsion du
méconium, qui correspond aux premières selles, de l'intestin à cause de l'épaisseur du mucus pouvant provoquer des vomissements et ballonnements.

D'autres pathologies digestives peuvent être associées, telle que la maladie cœliaque et la maladie de Crohn qui montrent une prévalence plus élevée en cas de mucoviscidose.
(18)

### I.3.3. Autres manifestations

- Atteinte oto-rhino-laryngologique (ORL) :

Elle se manifeste généralement par une infection rhino-sinusienne chronique, voir une pansinusite, c'est-à-dire une inflammation de la muqueuse de plusieurs sinus de la face (maxillaire, frontal, sphénoïdal ou ethmoïdal). La présence de polypes nasaux, c'est-à-dire des formations charnues de muqueuse du nez ou sinus, est également une caractéristique évocatrice de la mucoviscidose lorsqu'ils surviennent chez l'enfant (8). La polypese nasale est à l'origine d'une sensation de nez bouché, de saignements de nez ou de sinusite.

- Reflux gastro-œsophagien (RGO) :

Le RGO est plus fréquemment observé chez les patients atteints de mucoviscidose que dans la population générale. Ils sont favorisés par la relaxation du sphincter inférieur de l'œsophage et peuvent provoqués des quintes de toux, entrainant une augmentation de la pression abdomino-thoracique. Il peut également être causé par les expirations prolongées lors des séances de kinésithérapie ou encore la nutrition entérale, et aura un impact sur l'état du nutritionnel du patient en diminuant les ingesta (8), mais également en contribuant à l'inflammation des voies et à l'hyperméactivité bronchique (19).

- Diabète :

Cette complication est l'aboutissement de l'insuffisance pancréatique exocrine : le pancréas se fibrose progressivement avec l'accumulation des enzymes digestives pancréatiques, pouvant à terme atteindre ses fonctions endocrines, avec la destruction des îlots de Langerhans entraînant l'arrêt de la sécrétion d'insuline : un diabète insulinodépendant apparaît alors (15), associé à une intolérance au glucose et un déficit en glucagon.

Il se manifeste par l'apparition d'un amaigrissement associé (20) ou non à une polyurie, et possède un impact important sur la dégradation de la fonction respiratoire et à long terme peut entrainer la détérioration de certains organes et tissus tels que les reins, la rétine ou encore entrainer des complications cardiovasculaires. Son dépistage est fait annuellement par
hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) à partir de 10 ans (7), bien que son apparition débute vers 20 ans, avec une prévalence de 50% pour la tranche d'âge 20 - 30 ans, contre une prévalence de 13% entre 10 et 20 ans.

- Manifestations rhumatologiques :

La mucoviscidose est à l'origine d'un retard staturo-pondéral ainsi que d'une déminéralisation osseuse importante associée à risque de fractures, et avec l'augmentation de la durée de vie et l'âge vieillissant des patients, les cas d'ostéoporoses seront plus fréquents. (8)

En ce qui concerne les articulations, on peut retrouver chez les patients des cas d'arthrites épisodiques de la mucoviscidose (AEM) (21), de rachialgies ou encore d'arthralgies secondaires à la prise d'antibiotiques comme les aminosides ou les fluoroquinolones : ces dernières sont responsables de tendinopathies avec potentielle atteinte des ligaments et peuvent avoir un impact sur l'articulation.

- Atteintes nutritionnelles :

La dénutrition est fréquente dans les cas de mucoviscidose et favorise la dégradation des fonctions respiratoires et donc du pronostic vital (14). Elle est liée à la diminution des ingesta, causée par exemple par les exacerbations bronchiques, la dyspnée, la toux, le RGO ou encore l'état psychologique du patient (14) pouvant engendrer une perte d'appétit. Elle s'aggrave avec la dépense énergétique plus importante avec le travail des muscles pulmonaires, augmentant en cas d'insuffisance respiratoire, mais également avec l'hypercatabolisme dû à l'association inflammation/infection bronchique.

Cette pathologie provoque également une mauvaise digestion et absorption (22) des nutriments, responsable de pertes caloriques importantes au niveau fécal, avec des carences en vitamines ADEK, en acides gras essentiels, protéines, glucides, lipides et oligo-éléments (8). Dans les cas de diabète, induisant des troubles de la régulation glycémique, les pertes énergiques sont également aggravées à travers la glycosurie. (14)

- Impact sur les glandes sudoripares :

Avec la composition de la sueur riche en eau et en chlorure de sodium, une forte exposition à la chaleur ou un exercice physique intense ou long peut rapidement entrainer une déshydratation.
- Atteintes génitales :

On observe une puberté retardée pour les deux sexes, avec une azoospermie obstructive chez l'homme malgré une spermatogénèse active et testicules normaux. Chez la femme, il y aura principalement un épaississement de la glaire cervicale diminuant la fertilité, sans anomalie morphologique de l'appareil génital. Une grossesse reste donc possible selon l'état respiratoire et nutritionnel de la patiente, avec une analyse génétique du conjoint fortement conseillée en amont. (8)

I.4. Dépistage et diagnostic

I.4.1. Conseil génétique, diagnostic anténatal et pré-implantoire

Le conseil génétique est une consultation concernant les personnes atteintes ou
dépistées comme porteur sain du gène muté, avec pour objectif d'informer les patients sur le
mode de transmission de la maladie, le risque d'avoir un enfant atteint et leur présenter
différentes possibilités comme l'accès au diagnostic prénatal ou pré-implantoire, afin de les
guider dans leur choix de concevoir ou non. (23)

Le diagnostic anténatal, ou prénatal, est réalisé avant la naissance à partir de la 8ème semaine chez les couples à risque, et peut être évoqué en début de grossesse après le conseil génétique ou selon les données de l'échographie, notamment en cas d'anomalie du transit intestinal avec par exemple une obstruction.(23) Un prélèvement par amniocentèse peut être alors proposé, ce geste n'est cependant par anodin, le risque de fausse couche étant de 1% après l'acte.

Le diagnostic pré-implantoire peut-être réalisé lors d'une fécondation in vitro et après
conseil génétique, en analysant les cellules embryonnaires in vitro, afin de sélectionner un
embryon non atteint à implanter dans l'utérus de la future mère. (23)

I.4.2. Le dépistage néonatal

Rendu systématique et étendu depuis 2002 à l'ensemble du territoire français, ce dépistage repose sur le dosage sanguin de la protéine TIR (Trypsine Immuno-Réactive) à l'aide d'un échantillon de sang prélevé sur un papier buvard au 3ème jour de vie avec le test de
Guthrie. La TIR qui retrouvé de façon plus abondante en cas d'anomalie du pancréas au terme de la vie fœtale et pendant les premiers mois de vie. (24)

Si le taux de TIR est élevé et afin d'éviter les cas de faux-positif par manque de spécificité, le dosage sera couplé avec une analyse génétique (9), c'est-à-dire une recherche des 30 principales mutations du gène de la mucoviscidose. (23) En cas de résultat supérieur au seuil de 60 µg/L ou s'il y a présence d'une ou deux mutations du gène (23), un test diagnostique sera alors réalisé par un centre de ressources et de compétences de la mucoviscidose (CRCM) (5) : il s'agit du test de la sueur.

### I.4.3. Test de la sueur

Il représente le principal test diagnostic et repose sur un dosage des ions chlorures dans la sueur, très élevés dans la mucoviscidose (> 60mmol/L), la concentration normale étant inférieure à 40mmol/l. Cela s'explique par le fait que chez le patient atteint, l'absorption de chlore par les canaux excréteurs des glandes sudoripares est impossible, pour cause l'altération de CFTR qui rend l'épithélium imperméable aux ions chlorures.

Pour affirmer un diagnostic positif, deux tests supérieurs ou égaux à 60mmol/l seront nécessaires, et dans le cas où le résultat est compris entre 40 et 59mmol/l, il sera nécessaire de renouveler le test, le diagnostic de mucoviscidose ne pouvant être écarté (8).

Le dépistage de la mucoviscidose sera donc réalisé dès les premiers jours de vie, afin d'initier au plus tôt les traitements, médicamenteux ou non, l'évolution de la mucoviscidose dépendant de la précocité de sa prise en charge. Nous développerons dans une seconde partie la prise en charge médicamenteuse de cette pathologie.
## II. Traitements de la mucoviscidose

La prise en charge thérapeutique de la mucoviscidose a longtemps reposé uniquement sur des traitements symptomatiques nécessaires à vie et le maintien d'un état nutritionnel satisfaisant. Nous ne développerons dans cette seconde partie que les traitements médicamenteux, bien qu'ils soient associés à une prise en charge non-médicamenteuse tout aussi importante, avec par exemple le drainage bronchique par kinésithérapie respiratoire.

### II.1. Sphère respiratoire

#### II.1.1. Antibiothérapie

La mucoviscidose présente un risque infectieux majeur par l'accumulation du mucus au niveau bronchique, formant un terrain propice à la multiplication bactérienne. Ces épisodes de colonisation de l'arbre respiratoire, au départ sporadiques puis intermittentes et finalement chroniques, favorisent l'association infection - inflammation qui se répète et mène à la dégradation de la fonction pulmonaire (25). L'évolution de la maladie dépendra de la précocité de la prise en charge, et notamment du traitement des infections par une antibiothérapie efficace, en association à la kinésithérapie, et ce dès le plus jeune âge.

Le choix des antibiotiques se fera après analyse de la flore microbienne contenue dans les sécrétions par examen cytobactériologique des crachats (ECBC), réalisé tous les 3 mois (25), avec un seuil de virulence fixé à $10^6$ colonies par mL de sécrétion (8). La prescription sur de longues durées et à fortes posologies, supérieures à celles indiquées dans l'AMM et même chez l'enfant, est fréquente par les particularités pharmacologiques observées dans la mucoviscidose (7), avec une mauvaise absorption locale et une mauvaise diffusion bronchique, et tiennent compte également de la sensibilité du germe aux antibiotiques : par exemple le *Staphylococcus aureus* pouvant être résistant à la méthycilline (SARM) (18).

La voie orale en cure de 2 à 3 semaines sera privilégiée en première intention, la voie intraveineuse sera une option en cas de résistance à l'antibiotique ou d'exacerbations importantes. En revanche, l'administration par aérosol à plus long terme sera très fréquemment utilisée en complément des cures orales ou parentérales, afin d'en prolonger les effets et de réduire leur fréquence. Nous traiterons dans cette partie principalement les traitements disponibles en ville, qui nous concernerons dans notre pratique officinale.
Trois bactéries sont majoritairement retrouvées : *Staphylococcus aureus*, *Haemophilus influenzae* et *Pseudomonas aeruginosa*, que nous aborderons ci-dessous, bien que d'autres bactéries émergentes minoritaires telles que *Burkholderia cepacia* ou encore des mycobactéries non tuberculeuses soient parfois retrouvées (25). L'augmentation de l'espérance de vie des patients, induisant des cures d'antibiothérapies sur un plus long cours, et l'élargissement des thérapeutiques agressives et longues contre la colonisation de certaines espèces comme *Pseudomonas aeruginosa* ou le SARM ont pu contribuer à l'émergence de certaines de ces bactéries (25).

- *Staphylococcus aureus*

C'est une bactérie de forme sphérique et Gram positive que l'on retrouve généralement sur la peau et d'ordinaire de façon temporaire au niveau nasal. C'est un pathogène opportuniste retrouvé le plus fréquemment chez l'enfant atteint de mucoviscidose (25) et pouvant présenter des résistances à certains antibiotiques, par exemple le SARM, résistant à pratiquement toutes les béta-lactamines. Ainsi la sensibilité aux antibiotique du germe sera toujours testée en amont par antibiogramme avant d'initier une antibiothérapie adaptée (Tableau II) généralement en association, à des posologies pouvant être supérieures à celles indiquées dans l'AMM.

Lorsque le staphylocoque est sensible à la méticilline, le traitement de première intention sera une béta-lactamine pendant deux semaines, associée ou non à l'acide fusidique (8).

Concernant le SARM, la première intention sera une bithérapie associant pristinamycine et rifampicine. En milieu hospitalier, un traitement par glycopeptides (vancomycine, téicoplanine - Targocid®) ou oxazolidinones (linézolide - Zyvoxid®) par voie intraveineuse est une alternative en cas de formes graves (8), et ils ne sont accessibles qu'à l'hôpital.
<table><caption>Tableau II : Antibiotiques retrouvés dans l'infection à Staphylococcus aureus</caption><thead><tr><td>Molécule</td><td>Classe</td><td>Posologie</td><td>Caractéristiques</td></tr></thead><tbody><tr><td>Cloxacilline (Orbénine®)</td><td>Bêta-lactamine - Pénicilline M (résiste à la pénicillinase des staphylocoques)</td><td>100 à 150 mg/kg par jour En 3 à 4 prises</td><td>Traitement de première intention</td></tr><tr><td>Pristinamycine (Pyostacine®)</td><td>Synergistine (apparentés aux macrolides)</td><td>50 mg/kg par jour Maximum 4000 mg/jour En 2 à 3 prises</td><td>Actif sur le SARM, en association avec la rifampicine Inhibiteur enzymatique du CYP3A4, attention aux interactions médicamenteuses</td></tr><tr><td>Rifampicine (Rifadine®, Rimactan®)</td><td>Antituberculeux également actif sur le staphylocoque</td><td>20 à 30 mg/kg par jour En 2 prises par jour</td><td>Actif sur le SARM Utilisé en cas d'allergie aux pénicillines, en association avec l'acide fusidique Puissant inducteur enzymatique, Association avec la contraception orale CI Coloration orangée des liquides biologiques</td></tr><tr><td>Sulfaméthoxazole/ Triméthoprime (Cotrimoxazole - Bactrim®)</td><td>Sulfamide + Diaminopyrimidine</td><td>30 mg/kg/j pour le sulfaméthoxazole 6 mg/kg/j pour la triméthoprime Une prise toutes les 12 heures au cours des repas</td><td>Actif sur le SARM en association avec la rifampicine Surveillance hématologique si traitement au long cours</td></tr><tr><td>Acide fusidique (Fucidine®)</td><td>Fusidanine</td><td>30 à 60 mg/kg par jour (E) 1000 à 1500 mg/j (A) En 2 à 3 prises par jour</td><td>Actif sur le SARM En association à une bêta-lactamine ou rifampicine</td></tr></tbody></table>
- Haemophilus influenzae

Il s'agit d'une bactérie Gram négative en forme de bacille, retrouvée chez l'Homme au niveau des voies respiratoires. Dans la mucoviscidose, c'est le second pathogène le plus retrouvé chez l'enfant, bien que minoritaire par rapport à S. aureus.

En général l'utilisation d'une monothérapie par voie orale sur 2 semaines est suffisante pour diminuer voir éradiquer la bactérie (8), avec le choix de l'antibiotique en fonction de la production de bêta-lactamases par la souche (Tableau III).

<table><caption>Tableau III : Antibiotiques retrouvés dans l'infection à Haemophilus influenzae</caption><thead><tr><th>Molécule</th><th>Classe</th><th>Posologie</th><th>Caractéristiques</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">Amoxicilline<br>(Clamoxyl®)<br>+ Acide clavulanique<br>(Augmentin®)</td><td>Bêta-lactamine -<br>Aminopénicilline</td><td rowspan="2">Prise pendant les repas,<br>facilitée chez les enfants par les<br>différentes formes disponibles<br>sur le marché (suspension<br>buvable, sachet)</td><td>Contre les souches <strong>non productrices</strong> de bêta-lactamases</td></tr><tr><td>Inhibiteur de bêta-lactamases</td><td>Contre les souches<br><strong>productrices</strong> de bêta-lactamases</td></tr><tr><td>Cefpodoxime<br>(Orelox®) / Céfixime<br>(Oroken®)</td><td>Bêta-lactamine -<br>Céphalosporine de<br>3ème génération</td><td>2 prises par jour au cours des<br>repas (à 12h d'intervalle)<br>Prise facilitée chez les enfants<br>(disponible en suspension<br>buvable)</td><td>Contre les souches<br><strong>productrices</strong> de bêta-lactamases<br>Meilleure tolérance digestive<br>par rapport aux pénicillines</td></tr><tr><td>Céfuroxime (Zinnat®)</td><td>Bêta-lactamine -<br>Céphalosporine de<br>2ème génération</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Ofloxacine (Ciflox®)</td><td>Fluoroquinolone</td><td>Se référer au Tableau IV</td><td></td></tr></tbody></table>
- *Pseudomonas aeruginosa*

Autrement connu sous le terme de bacille pyocyanique, c'est une bactérie de type gram négative, commensale du tube digestif et pouvant se développer dans un environnement humide, devenant un pathogène opportuniste. Elle colonise l'arbre pulmonaire lors de l'avancé dans l'âge des malades atteints de mucoviscidose, touchant majoritairement les adultes (25), et est naturellement résistante à de nombreux antibiotiques (26). Du fait de sa virulence et de son implication dans le pronostic vital du malade, on cherchera à retarder sa colonisation et à traiter le plus efficacement et le plus tôt possible, en privilégiant des associations d'antibiotiques à adapter selon :

- S'il s'agit d'une **première colonisation** : les recommandations sont en faveur d'une antibiothérapie précoce et agressive (8), associant une bêta-lactamine avec un aminoside ou un antibiotique polypeptidique (colistiméthate sodique, prodrogue de la colistine, disponible uniquement en hospitalier) par voie parentérale sur 14 à 21 jours dans le but d'éradiquer le germe, même si temporairement, suivi par colistine (Tadim®/Colobreathe® par voie inhalée) en aérosolthérapie sur parfois plusieurs mois, de 3 à 6 (8).

On retrouvera principalement des bêta-lactamines sous forme injectable avec la ceftazidime (Fortum®) principalement utilisée.

Concernant les aminosides, la tobramycine (Nebcine® par voie injectable, Tobi® en inhalation) est principalement utilisée, uniquement par voie pulmonaire ou injectable.
Du fait de son ototoxicité et néphrotoxicité, son utilisation est limitée à une seule fois par jour (8).

On peut également retrouver la ciprofloxacine (Ciflox®) par voie orale en association à la colistine en aérosol pendant 21 jours. Il s'agit d'une fluoroquinolone qui présente certains effets indésirables à prendre en compte (voir Tableau IV).

- En cas de **colonisation chronique**, c'est-à-dire présence de *Pseudomonas* a. sur plus de 6 mois sur 3 ECBC successifs (8), on cherchera à réduire la charge bactérienne et espacer les épisodes d'exacerbations afin de réduire la dégradation de l'état respiratoire.

Le traitement recommandé dépendra toujours de l'antibiogramme et associera bêta-lactamine à la tobramycine par voie injectable sur au moins 14 jours. Le choix de la bêta-lactamine se fera en fonction de l'apparition des résistances au cours du traitement. On retrouvera la pipéracilline associée au tazobactam (Tazocilline®),
l'imipénème (Tienam®) ainsi que le méropénème (Meronem®/Ponaxem®Gé) qui possède une indication spécifique dans le traitement de la mucoviscidose.

En cas d'apparition de résistances multiples, la trithérapie peut être envisagée par l'ajout de ciprofloxacine en voie orale (voir Tableau IV).

<table><thead><tr><th>Molécule</th><th>Classe</th><th>Posologie</th><th>Précautions d'emploi</th></tr></thead><tbody><tr><td>Tobramycine (Nebcine®)</td><td>Aminoside</td><td>Voie injectable<br>8 à 10 mg/kg par jour<br>Une seule prise par jour<br>(réduction de la toxicité)</td><td>Surveillance rénale et auditive<br>En association avec une bêta-lactamine, mais à administrer séparément car risque d'inactivation par les bêta-lactamines (27)</td></tr><tr><td>Ceftazidime (Fortum®)</td><td>Bêta-lactamine –<br>Céphalosporine 3ème<br>génération</td><td>Voie injectable<br>200 à 250mg/kg par jour</td><td>Utilisation possible en perfusion continue<br>Prescription hospitalière</td></tr><tr><td>Piperacilline +<br>Tazobactam (Tazocilline®)</td><td>Bêta-lactamine –<br>Uréidopénicilline<br>Inhibiteur de bêta-lactamases</td><td>Voie injectable<br>300 mg/kg par jour<br>200 mg/kg par jour</td><td>Prescription hospitalière</td></tr><tr><td>Imipeneme (Tienam®)</td><td>Bêta-lactamine –<br>Carbapénème</td><td>Voie injectable<br>75 – 100 mg/kg par jour</td><td>Surveillance hépatique<br>En association à la cilastatine, empêchant l'inactivation de l'imipénème au niveau rénal (aucune activité antibactérienne)<br>Prescription hospitalière</td></tr></tbody></table>
<table><caption>**Tableau IV : Antibiotiques retrouvés dans l'infection à Pseudomonas aeruginosa**</caption><tr><td>Meropeneme (Meronem®/ Ponaxem®Gé)</td><td>Bêta-lactamine – Carbapénème</td><td>Voie injectable<ul><li>Enfant de 3 mois à 12 ans : 40 mg/kg toutes les 8 heures</li><li>Si > 50kg : 1000 mg toutes les 8 heures</li><li>Enfant > 12 ans et Adulte : 2000 mg toutes les 8 heures</li></ul></td><td>Surveillance hépatique<br>Prescription hospitalière</td></tr><tr><td>Ciprofloxacine (Ciflox®)</td><td>Fluoroquinolone</td><td>Voie orale<br>40mg/kg par jour (E)<br>1 à 1,5 g/kg par jour (A)<br>2 prises par jour au moment des repas</td><td>En pratique CI chez l'enfant en période de croissance, mais possible de les administrer chez l'enfant atteint de mucoviscidose (balance bénéfice/risque) photosensibilisant, tendinopathies</td></tr></table>

• **Note sur l'utilisation de l'azithromycine**

Concernant les antibiotiques, plusieurs articles font également mention de l'utilisation dans la mucoviscidose d'azithromycine (Zithromax®), un macrolide, pour son activité anti-inflammatoire utilisé hors indication de son AMM et concernant 30,5% des patients en 2022 (5).

En effet, son action diminue la production d'interleukine 8 (IL-8) et du leucotriène B4 (LTB4), qui sont des facteurs chimiotactiques des polynucléaires neutrophiles (PNN) (8). Leur inhibition induit ainsi la diminution du recrutement de PNN au niveau des voies respiratoires, agissant normalement comme médiateurs de l'inflammation au niveau des voies respiratoires, et limitant ici l'état inflammatoire.

L'utilisation de l'azithromycine permet ainsi de diminuer l'apparition d'exacerbations et donc le nombre de cures d'antibiotiques. On retrouvera une posologie chez l'enfant de plus de 6 ans (<40kg) de 250 mg par voie orale, 3 jours dans la semaine. Chez les patients de plus de 40 kg, la dose peut être augmentée à 500 mg trois jours par semaine, maintenu aussi longtemps que l'évaluation clinique et la tolérance sont favorables. Ce schéma d'administration à faibles doses espacées est permis par le temps de demi-vie assez long de l'azithromycine (jusqu'à 72h chez l'adulte) et sa forte concentration au sein des tissus. (8)
Un traitement d'entretien sera toujours associé, même hors épisodes d'exacerbations. Il consistera en l'administration d'antibiotiques par voie inhalée que nous aborderons dans la partie suivante.

## II.1.2. Aérosolthérapie

Selon le Registre Français de la mucoviscidose (5), en 2022 73,7% des patients ont recourt à l'aérosolthérapie, en complément des traitements par voie orale et injectable. Moins prescrite chez les très jeunes enfants, 56% environ entre 0 et 4 ans, elle est très présente dans la tranche d'âge 10-14 ans, avec plus de 83% d'utilisations (5).

Les classes retrouvées principalement sont les fluidifiants bronchiques, les bronchodilatateurs, les corticoïdes et bien entendu les antibiotiques, utilisées en inhalation par voie respiratoire selon différents types d'appareils aérosols.

- Les différents appareils aérosols utilisés dans la mucoviscidose

### Les nébuliseurs

Un nébuliseur permet l'obtention d'un aérosol à partir d'une solution liquide déposée dans une petite cuve : le nébulisat. Cela nécessite un générateur, dont trois différents types sont retrouvés dans la mucoviscidose :

- Le générateur de **type pneumatique** produit de l'air comprimé envoyé dans la cuve de nébulisation qui va projeter une fine colonne de solution sur un impacteur. La solution éclatera ensuite en fines gouttelettes (1-5 µm) qui sortiront de la cuve pour être inhalées. Dans le cas de la mucoviscidose, nous nous intéresserons au type de générateur pneumatique dit « simple », formant des fines gouttelettes qui sortiront avec une trajectoire linéaire, permettant un passage direct et rectiligne vers les bronches sans action sur les sinus.

- Le **type ultrasonique** génère des ultrasons grâce à la vibration d'un quartz piézoélectrique, qui vont agiter la solution contenue dans la coupelle jusqu'à provoquer une vaporisation du liquide en fines gouttelettes, augmentant la température de la solution nébulisée. La taille des particules formée sera plus petite qu'avec l'utilisation d'un appareil pneumatique, permettant au principe actif d'aller plus loin dans les voies
respiratoires et empêchant leur dépôt au niveau ORL. Ce type d'appareil est surtout utilisée pour réduire la durée des séances en augmentant la vitesse de nébulisation par hausse de la fréquence de vibration du quartz. Il est à privilégier chez les patients rapidement fatigables ou pour nébuliser des volumes importants mais ne permet pas la nébulisation d'huiles et de suspensions (8) et ne sont jamais utilisés pour les antibiotiques (28), avec le risque d'altération de la molécule avec la chaleur produite par le quartz.

- Le **générateur à tamis vibrant** est principalement rencontré dans les pathologies respiratoires chroniques nécessitants une aérosolthérapie au long court, comme pour la mucoviscidose. Il permet la production de particules encore plus fines par vibration du tamis, en contact avec la solution, qui va se dilater et se contracter, propulsant la solution à nébuliser au travers et permettant la formation des gouttelettes d'aérosol. Il a l'avantage de permettre des séances courtes (entre 1 à 5 minutes selon le volume de médicament, de 2 à 6 mL), autonome (fonctionnement sur piles), silencieux et peu encombrant avec un volume résiduel nul, mais nécessite une hygiène et un entretien rigoureux du tamis pour ne pas boucher les orifices. Exemples : Velox®, eFlow Rapid®.

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Figure 5 :** Différents types de nébuliseurs rencontrés dans la mucoviscidose (28)</figcaption></figure>
Ces trois classes d'appareils aérosols peuvent être utilisées avec un masque bucco-nasal, plus adapté aux jeunes enfants, ou un embout buccal chez l'adulte ou l'enfant de plus de 5 ans. L'inspiration devra être faite par la bouche, de façon lente et profonde suivie d'une apnée d'une à deux secondes, permettant aux particules de se déposer correctement au fond des bronches à la fin de leur parcours.

* Les aérosols doseurs pressurisés

Le principe actif est contenu dans un flacon avec gaz propulseur, sous forme de suspension ou solution. Chaque pression va déclencher une valve doseuse (avec une dose définie de médicament), permettant la propulsion du principe actif à grande vitesse sous forme de gouttelettes grâce à la libération du gaz vecteur. Exemples : Seretide®, Ventoline®, Symbicort Rapidhaler®, etc.

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 6 : Exemples de spécialités en inhalateur à flacon pressurisé</figcaption></figure>
L'inspiration doit se faire lentement et profondément, suivie d'une courte apnée de quelques secondes avant d'expirer doucement. La coordination main-bouche est requise, ce qui est assez complexe chez le jeune enfant. Chez les moins de 6 ans, l'utilisation d'une chambre d'inhalation est indispensable, comme intermédiaire entre l'inhalateur et la bouche du patient, et sera utilisable uniquement avec les aérosols pressurisés. Elles sont en général antistatiques et en plastique transparent mais peuvent tout de même présenter l'inconvénient de générer des charges électrostatiques, pouvant diminuer la quantité de médicaments délivrée en engendrant un dépôt sur les parois (8). Certaines précautions lors du nettoyage seront donc à prendre.

Il existe d'autres mécanismes comme les systèmes à auto-déclenchement : en armant le dispositif, la délivrance de la dose se fera automatiquement lors d'une inspiration. Ce mécanisme permet de se passer de la coordination main-bouche, comme par exemple le système Autohaler®. Exemples : Qvar®, Airomir®.

* Les inhalateurs à poudre sèche

Leur mécanisme d'utilisation repose sur une gélule qui va être perforée ou un réservoir à usage unique qui délivrera de la poudre à inhaler directement par le patient. On retrouvera des inhalateurs unidoses avec une gélule à changer avant chaque inhalation avec le système Breezhaler® comme Foradil®, Miflonil®, Atectura® (Figure 11) ou multidoses, par exemple avec les systèmes Diskus® (Seretide®, Flixotide®), Turbuhaler® (Symbicort®) ou encore le mécanisme Ellipta® (Relvar®/Revinty®) (Figure 12). Les inhalateurs multidoses sont généralement pourvus d'un compteur de doses, indiquant le nombres d'inhalations restantes.

Ils ont l'avantage d'être hygiénique car le changement de l'appareil se fait chaque mois, ne nécessitent pas de coordination main-bouche et il est possible de voir si le médicament a bien été pris dans le cas des gélules. Ils représentent un gain de temps important dans la prise des traitements et du nettoyage de l'appareil et de plus, certaines molécules auparavant réservées aux nébuliseurs sont désormais disponibles sous ce format : la tobramycine (Tobi®Podhaler®) (Figure 13) et la colistine (Colobreathe®) (Figure 15).
En revanche, ils nécessitent une inspiration doit être rapide et forte, avec une apnée de dix secondes, et la plupart de ces dispositifs dépendent de la force d'inspiration du patient : selon le débit respiratoire, la quantité d'aérosol atteignant sa destination sera variable et parfois moindre.

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>**Figure 7 : Exemples de spécialités en inhalation à poudre sèche**</figcaption></figure>

- Les classes thérapeutiques retrouvées

• Les mucolytiques

Le **chlorure de sodium (NaCl) hypertonique**, ou sérum salé (8), permet de réduire la viscosité et l'élasticité des sécrétions. Il fût le premier traitement utilisé et représentait un traitement pour 11% des patients en 2022 (5), trouvé sous les noms de spécialité Mucoclear® (3 et 6%, non remboursé) ou encore Nebusal® (7%). Ce dernier, plus récent et pris en charge dans la mucoviscidose, est administré par nébuliseur à partir de 6 ans, en cas d'échec ou en complément du Pulmozyme®, à la posologie de 4 mL 1 à 2 fois par jour, soit une dose par utilisation. Cependant, les effets indésirables sont assez fréquents comme bronchospasme, toux, vomissement, hémoptysie, etc, justifiant l'arrêt du traitement et expliquant la faible proportion d'utilisation.
La dornase alfa (Pulmozyme®), plus utilisé avec 29% des patients en 2022, est un médicament en prescription initiale hospitalière (PIH) de moins de 6 mois, renouvelable par tout prescripteur en ville, et indiqué à partir de 5 ans à la posologie d'une ampoule de 2,5 mL par jour prête à l'emploi, administrée en général le matin avant la kinésithérapie (20 à 30 minutes avant (8)) afin de faciliter l'expectoration.

Il s'agit de désoxyribonucléase recombinante humaine (rhDnase), une enzyme capable d'hydroxyler l'acide désoxyribonucléique (ADN) extracellulaire, qui est produit par la lyse des noyaux des cellules dégradées et présents dans les expectorations épaisses et purulentes chez l'enfant. La fluidification passe par l'action de cette enzyme qui va couper les résidus de cet ADN. Cela va réduire la viscosité des expectorations et vise à diminuer la fréquence et la sévérité des infections respiratoires. Il est plus fréquemment utilisé que la solution salée hypertonique par ses effets indésirables moindres (voix rauque, pharyngite/laryngite) moins contraignants pour le patient et disparaissant en général quelques semaines après le début du traitement.

En revanche, le Pulmozyne® doit être administré seul, non mélangé aux autres aérosols, et avec un appareil aérosol spécifique et homologué, de type pneumatique ou à tamis vibrant, l'ultrasonique n'étant pas conseillé car la génération de chaleur par le quartz peut dénaturer le principe actif (8).

## Les corticoïdes inhalés

Indiqués pour leur action anti-inflammatoire et utilisés par 46% des patients en 2022 (5) selon le Registre Français de la mucoviscidose. Ils sont utilisés majoritairement par aérosols doseurs ou à poudre sèche, bien que certaines molécules soient également disponibles pour l'utilisation par nébuliseur.

On retrouvera principalement la béclométasone, le budésonide, la fluticasone, la mométasone et le ciclésonide (Tableau V).
<table><caption>Tableau V : Corticoïdes inhalés disponibles en France</caption><thead><tr><th rowspan="2">Molécule</th><th rowspan="2">Posologie</th><th colspan="3">Spécialité en fonction du type d'aérosol</th></tr><tr><th>Nébuliseur</th><th>Aérosol doseur pressurisé</th><th>Inhalateur à poudre sèche</th></tr></thead><tbody><tr><td>Béclométasone</td><td>De 200 (dose faible) jusqu'à <br/> > 1000 µg/j (dose forte) (A) <br/> De 100 à > 400µg/j (E > 12 ans) <br/> De 50 à > 200µg/j (E de 6 à 11 ans)</td><td>Beclospin®</td><td>Beclojet®, Beclospray®, <br/> Beconase®, Becotide®, <br/> Formodual®, Qvar®</td><td>Bemedrex Easyhaler®, <br/> Formodual Nexthaler®, <br/> Miflasone®</td></tr><tr><td>Budésonide</td><td>De 200 à > 800 µg/j (A) (E >12 ans) <br/> De 100 à > 400 µg/j (E de 6 à 11 ans)</td><td>Pulmicort®</td><td></td><td>Miflonil®, Novopulmon®, <br/> Pulmicort Turbuhaler®</td></tr><tr><td>Fluticasone</td><td>De 100 à > 500 µg/j (A) (E)</td><td></td><td>Flixotide®</td><td>Flixotide Diskus®</td></tr><tr><td>Mométasone</td><td>De 200 à > 400µg/j (A) (E>12 ans)</td><td></td><td></td><td>Asmanex®</td></tr><tr><td>Ciclésonide</td><td>De 80 à > 320 µg/j (A) (E>12 ans)</td><td></td><td>Alvesco®</td><td></td></tr></tbody></table>

En revanche, les corticoïdes par voie orale sont peu rencontrés dans la mucoviscidose (environ 11% des patients en 2022(5)), ayant néanmoins deux indications : l'apparition d'une ABPA et en cas d'exacerbation, complémentaire à la cure d'antibiotique si manque d'amélioration après 14 jours. Mais leur utilisation sera toujours limitée à une courte période, devant le risque d'effets secondaires d'une cure au long court, déjà important dans la mucoviscidose, tels que retard de croissance, diabète, ostéoporose, etc, ainsi qu'un risque de colonisation par *P.aeruginosa* (8).

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 8 : Exemples de spécialités en inhalation à base de corticoïdes</figcaption></figure>
## Les bronchodilatateurs

Utilisés par 52% des patients en 2022, et en association avec les corticoïdes inhalés pour 32% d'entre eux (5), ils trouvent leur place dans les périodes d'exacerbations comme dans les périodes plus stables, et selon un consensus de 2022 (29), généralement indispensable avant la prise d'aérosols pouvant engendrer une bronchoconstriction comme la tobramycine ou la colistine, et leur action permet d'améliorer de dépôt du principe actif.

Ils sont majoritairement administrés à l'aide d'aérosol à flacon pressurisé ou à poudre libre, bien que quelques spécialités existent sous forme pour nébuliseur.

Deux classes sont retrouvées :

### Les β2-agonistes de courte durée d'action

Les bêta-2-agonistes à courte durée d'action (BACA), ou β2-mimétiques d'action rapide, sont utilisés en temps normal comme traitement de crise, notamment dans l'asthme. Il possède une action bronchodilatatrice rapide mais brève sur 4 à 6 heures et ils seront utilisés dans le cadre de la mucoviscidose en cas d'exacerbations ou avant les séances de kinésithérapie. Plusieurs molécules sont actuellement disponibles sur le marché.

- Le **salbutamol** avec Ventoline® en solution pour nébuliseur et flacon pressurisé, avec l'Airomir®, mais également sous forme d'inhalateur à poudre sèche avec Ventilastin®. La posologie est de 1 à 2 bouffées de 100µg en cas de crise à renouveler si nécessaire, en dépassant pas 15 bouffées par jour. Il peut également être utilisé en prévention 15 à 30 min avant un effort (8).

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 9 : Exemples de spécialités contenant du salbutamol</figcaption></figure>

- La **terbutaline**, disponible également en solution pour nébuliseur (Bricanyl®) et en inhalateur poudre sèche (Bricanyl® Turbuhaler). On retrouvera les mêmes indications que pour le salbutamol, à la posologie de 500µg à renouveler si besoin, en ne dépassant pas 8 inhalations par 24 heures.
➤ β2-agonistes de longue durée d'action

Les bêta-2-agonistes à longue durée d'action (BALA), ou β2-mimétiques d'action prolongée, sont une classe de bronchodilatateurs à effet retardée sur une durée plus longue jusqu'à 12 heures, donc utilisés en traitement de fond. Plusieurs spécialités sont actuellement sur le marché, dont certaines couplées à un corticoïde :

- Le **formotérol**, seul avec Foradil® sous sa forme poudre sèche en gélule (Figure 8) ou Formoair® en aérosol pressurisé, 12µg 2 fois par jour (27), chez l'adulte et l'enfant de plus de 5 ans.

On le retrouve associé aux corticoïdes dans les spécialités Flutiform® (fluticasone), Symbicort® (budésonide) (Figure 6, Figure 12) ou encore Innovair® (béclométasone) (Figure 12).

- Le **salmétérol**, seul avec Serevent® disponible en aérosol doseur pressurisé et sous forme de poudre sèche (Serevent Diskus®), à la dose de 50µg pour la poudre et 2 doses de 25µg pour l'aérosol pressurisé, 2 fois par jour chez l'adulte ou l'enfant de plus de 4 ans.

On le retrouve également en association avec un corticoïde (fluticasone) dans Seretide®/Seretide Diskus® (Figure 6, Figure 12).

- Le **vilantérol**, disponible depuis 2018 sous forme de poudre pour inhalation dans l'association Relvar®/Revinty® avec le fluticasone, et indiqué chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans, à la posologie de 92µg ou 184µg de vilantérol pour 22µg de fluticasone en prise unique journalière (27).

- L'**indacatérol**, disponible depuis 2022 en association au mométasone dans la spécialité Atectura Breezhaler® sous forme d'inhalateur à poudre sèche, chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans, à la posologie d'une gélule à inhalée une seule fois par jour, contenant 125µg d'indacatérol et 62,5µg/127,5 µg/260 µg de mométasone selon le dosage de la spécialité,

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>**Figure 10 : La spécialité Atectura® (28)**</figcaption></figure>
<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>**Figure 11 :** Exemples de spécialités associant corticoïdes et bêta-2-agonistes de longue durée d'action</figcaption></figure>

* L'antibiothérapie par voie inhalée

En 2022, elle concernait près de 25% des patients et accompagne bien souvent les cures d'antibiotiques par voie injectable, mais sur un plus long court. Trois molécules sont retrouvées sous forme inhalée : la tobramycine (aminoside), la colistine (antibiotique polypeptidique) et l'aztréonam (bêta-lactamines – monobactame), et sont toutes trois indiquées dans le traitement des infections à P.aeruginosa (Tableau VI).
<table><caption>Tableau VI : Principaux antibiotiques utilisés par voie inhalée (28)</caption><thead><tr><th>Nom</th><th>Posologie</th><th>Précautions d'emploi</th></tr></thead><tbody><tr><td>Tobramycine<br>(Tobi®/Tobi Podhaler®)</td><td>Voie inhalée, à nébuliser seul<br>En cure de 28 jours à renouveler 28 jours<br>après<br><strong>Âge > 6 ans</strong><br>Tobi®: 600 mg par jour, soit 300 mg en 2 prises (12 heures d'intervalle)<br>Tobi Podhaler®: 112 mg en 2 prises par jour (12 heures d'intervalle), soit 4 gélules de 28 mg</td><td><strong>2 spécialités :</strong><br>- Tobi®: inhalation par nébuliseur pneumatique Pari LC Plus® sur 15 minutes, à conserver au frais avant ouverture<br>- Tobi Podhaler®: inhalation par dispositif Podhaler®, poudre sèche en gélules<br>PIH semestrielle</td></tr><tr><td>Colistine<br>sous forme de<br>colistiméthate sodique<br>(Tadim®/Colobreathe®)</td><td>Voie inhalée, à nébuliser seul<br>Tadim®: 1 à 6 MUI par jour (E>2 ans et A)<br>0,5 à 2 MUI par jour (E<2 ans)<br>Colobreathe®: Âge supérieur à 6 ans<br>1 gélule (équivalente à 125 mg de colistine) à inhaler en 2 prises par jour (12 heures d'intervalle)</td><td><strong>2 spécialités :</strong><br>- Tadim®: inhalation par nébuliseur pneumatique, en flacons de 10 mL à reconstituer avant chaque utilisation<br>- Colobreathe®: inhalation par dispositif Turbospin®, poudre sèche en gélules<br>PIH semestrielle</td></tr><tr><td>Aztreonam<br>(Cayston®)</td><td>Voie inhalée, à nébuliser seul<br>En cure de 28 jours à renouveler 28 jours<br>après<br><strong>Âge > 6 ans</strong><br>75 mg en 3 prises par jour (4 heures d'intervalle minimum)</td><td>Inhalation par nébuliseur à tamis vibrant e-flow® avec Altera® uniquement (capacité de 1 mL, spécifique pour l'aztreonam)<br>À conserver au frais (0-8°C) avant ouverture et à reconstituer au moment de la prise.<br>PIH semestrielle</td></tr></tbody></table>
<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>**Figure 12 : Inhalateur Tobi Podhaler® par inhalation à poudre sèche (8)**</figcaption></figure>

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>**Figure 14 : Dispositif Colobreathe Turbospin® à poudre sèche en gélule**</figcaption></figure>

<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>**Figure 15 : Nébuliseur à tamis vibrant eFlow® Altera® (28)**</figcaption></figure>
Lorsque les traitements par aérosols ne suffisent plus et que le stade d'insuffisance respiratoire chronique est atteint, la mise en place d'une oxygénothérapie devient nécessaire, puis à terme la transplantation pulmonaire, afin de prolonger au maximum la vie des patients, mais reste une opération délicate à mener.

## II.2. Sphère digestive

### II.2.1. Traitements de l'atteinte pancréatique

Il s'agit principalement d'apport d'extraits pancréatiques (EP) (Créon®, Eurobiol®) (18) : ils sont indispensables car ils permettent une meilleure digestion, l'insuffisance pancréatique exocrine jouant un rôle majeur dans la dénutrition avec la diminution de sécrétions d'enzymes responsable d'une mauvaise digestion des lipides et protéines ainsi que d'une malabsorption des vitamines liposolubles. (15) Leur utilisation permet ainsi d'enrichir l'apport en graisse, assurant une meilleure couverture des besoins énergétiques accrus dans cette pathologie (14).

Ces EP sont gastro-résistantes, protégées de l'inactivation par l'acide, et formées de microsphérules d'un diamètre entre 1,2 et 2 mm leur permettant un passage trans-pylorique avec une dégradation s'effectuant à un pH supérieur à 5,5 (15). Il s'agit de pancréatine porcine contenant de la lipase, de l'amylase et des protéases, bien que la dose soit indiquée en unités (U) de lipase uniquement (30).

Leur prise devra se faire systématiquement à chaque prise d'aliments contenant des lipides, qu'il s'agisse d'un repas ou d'une collation, idéalement au milieu ou à la fin (31). Il est également recommandé de les associer à la prise des suppléments vitaminiques liposolubles (30). La posologie débutera par les doses initiales recommandées dans la mucoviscidose (32) puis sera adapté très progressivement par la suite sur avis médical (Tableau VII).
<table><thead><tr><th>Posologie</th><th>Adulte</th><th>Enfants > 4 ans</th><th>Enfants < 4 ans</th></tr></thead><tbody><tr><td>Initiale</td><td>50 000 U par repas<br>25 000 U par collation (= moitié de la dose d'un repas)</td><td>500 U/kg par repas</td><td>1000 U/kg par repas</td></tr><tr><td>Maximale</td><td>250 000 U par jour</td><td>10 000 U/kg par jour</td><td></td></tr></tbody></table>

## Tableau VII : Posologies des EP chez l'adulte et l'enfant

Concernant leurs effets indésirables, on notera principalement des douleurs abdominales, nausées, ballonnements et constipation (signe de surdosage). La consommation de doses élevées d'EP (>20 000 U/kg par jour) a été associé à des cas de sténose colique (14). La persistance de la stéatorrhée est signe de mauvaise efficacité des EP ou de sous-dosage.

### II.2.2. Traitements de l'atteinte hépatique

L'atteinte du foie étant fréquente dans la mucoviscidose, elle peut se traduire par de simples anomalies des résultats biologiques hépatiques mais peut même évoluer jusqu'en cirrhose et par la suite en insuffisance hépatique. Son traitement repose principalement sur l'acide ursodésoxycholique (AUDC) (ex : Ursolvan®, Delursan®, Cholurso®, Dozurso®), un anti-lithiasique biliaire dont le but est de fluidifier la bile et possédant des propriétés cholérétiques, en augmentant sa sécrétion (8). Son efficacité se mesure avec l'amélioration ou normalisation des valeurs biologiques des enzymes hépatiques, gamma-GT et transaminases, tant que le traitement est maintenu (14),

La posologie usuelle est de 20 à 25 mg/kg par jour à fractionner en 2 à 3 prises quotidiennes au cours des repas.

En cas d'atteinte hépatique diagnostiquée, il sera impératif d'être vigilant vis-à-vis des médicaments hépatotoxiques, avec un contrôle biologique régulier.
Dans les stades les plus avancés d'insuffisance hépatique chronique, la transplantation d'organe peut être envisagée, selon l'état de la fonction respiratoire et de l'état nutritionnel du patient (14), bien qu'elle reste difficile comme la transplantation pulmonaire et nécessitera l'intervention d'équipes très spécialisées.

### II.2.3. Autres traitements des manifestations digestives

- **Diabète**

Le traitement du diabète de la mucoviscidose repose essentiellement sur l'insulinothérapie, avec un schéma posologique propre à chaque patient : on débute généralement par des analogues d'insuline d'action rapide (Novorapid®, Humalog®) au moment des repas pour compenser l'hyperglycémie postprandiale tout en limitant les risques d'hypoglycémie. Lorsque la glycémie à jeun continue d'augmenter progressivement, l'utilisation d'analogue d'insuline à action lente (Lantus®, Levemir®, Toujeo®) devient nécessaire. Néanmoins, on essaiera de privilégier une certaine flexibilité dans la prise en charge, par le traitement déjà très contraignant de la mucoviscidose. Ainsi, l'utilisation d'une pompe à insuline en sous-cutanée peut être une option, évitant les multiples injections d'insuline quotidiennes tout en ajustant le bolus à chaque repas/collations et permettant une meilleure stabilité des variations de la glycémie (20).

- **RGO**

Le RGO sera principalement traité à l'aide d'anti sécrétoires, inhibant la sécrétion d'acide au niveau gastrique. Deux classes sont retrouvées : les anti-H2 (famotidine, ranitidine, cimétidine) et les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), qui sont un traitement de choix dans la mucoviscidose (8). On retrouvera quatre molécules principales avec l'ésoméprazole, le lansoprazole, l'oméprazole et le rabéprazole, et leur prise se fera préférentiellement un quart d'heure avant un repas, le matin ou le soir. Compte tenu de leur longue durée d'action, une seule prise par jour est suffisante et ils sont en principe utilisés en cure de 6 à 8 semaines (15). De plus, leur utilisation concomitante avec la prise des EP permette d'améliorer l'efficacité de ces dernières, en augmentant le pH duodénal (30).

Dans certains cas, les prokinétiques (métoclopramide, dompéridone) peuvent être retrouvé par leur propriété à augmenter la vitesse de vidange gastrique lors d'une administration 15 minutes avant les repas (8).
En cas d'inefficacité d'un traitement par voie orale, la chirurgie est parfois envisagée dans le but d'améliorer la fonction respiratoire du patient. (14)

- Constipation

Assez fréquente, elle ne doit pas être confondu avec le SOID, qui nécessite une prise en charge hospitalière (14). Son traitement sera similaire à celui de la population générale : augmentation des apports hydriques (15) et utilisation de laxatifs osmotiques (macrogol : Forlax®/Transipeg®, lactitol : Importal®, lactulose : Duphalac®, sorbitol), qui vont augmenter l'hydratation des selles et faciliter leur évacuation. Leur efficacité ne débute qu'entre 24 à 48h après ingestion.

L'apport en EP ne doit cependant pas être modifié en vue d'une réduction lors d'un épisode de constipation, et elles ne doivent pas être associé avec un régime riche en fibres, qui risquent d'absorber les enzymes pancréatiques, les rendant inefficaces (30).

## II.3. Nutrition et supplémentation

Chez le sujet dénutri, un régime hypercalorique (environ 35kcal/kg par jour) et hyperprotéique (1 à 1,5 g/kg par jour) sera nécessaire, avec des objectifs caloriques augmentés de 20 à 50% par rapport à la population non malade et sexe équivalent (30) et des apports journaliers à repartir en 5 à 6 fois dans la journée. Il sera également impératif de maintenir un apport hydro-sodé en permanence, voir augmenter en cas de forte chaleur, fièvre, activité sportive, etc. (7)

Puisque la dénutrition accélère la dégradation des fonctions respiratoires et donc le pronostic vital, une supplémentation alimentaire variée est impérative dès les premiers signes de carences avec diminution des ingesta, de variation de l'IMC (14) ou de perte de poids, au niveau calorique, protéique mais également en vitamines, minéraux et oligo-éléments.

### II.3.1. Compléments nutritionnels oraux

Les supplémentations en compléments nutritionnels oraux (CNO) sont indispensables et systématiques en cas de carence lié à l'absorption, lorsque les ingesta restent insuffisants.
On retrouvera ainsi des compléments hypercaloriques et hyperprotidiques (ex : Fortimel®, Fresubin®, Clinutren®, etc), plus concentrés en électrolytes, vitamines et oligo-éléments. Ils sont à associer à la prise d'EP par leur teneur élevée en lipides (14).

Ces suppléments doivent être complémentaires aux repas quotidiens, la prise se fait en général en milieu de matinée ou dans l'après-midi afin de ne pas réduire la satiété du patient aux repas principaux. Leur consommation peut aller de 1 à 3 par jour selon la concentration, et il est mieux de les consommer frais, la température ambiante ayant tendance à augmenter le goût des arômes artificiels. (8)

Le principal problème rencontré avec les CNO est qu'ils sont souvent abandonnés rapidement par le patient, par leur texture et goûts qui ne plaisent pas toujours. Il est important de faire essayer et de varier les gammes, les textures et les parfums, désormais plus complets (crèmes dessert, jus de fruit, soupes, produits lactés buvables, biscuits, etc.), les CNO ayant connus un développement de leur diversité ces dernières années.

## II.3.2. Oligo-éléments, vitamines et minéraux

Devant les carences en vitamines liposolubles ADEK, oligoéléments et minéraux, on associera aux CNO d'autres supplémentations, à posologie jusqu'à parfois 2 fois supérieure aux recommandations, avec certaines spécialités comme par exemple Dekas Essential®/Dekas Plus®, ayant obtenu son remboursement par la sécurité sociale en 2022 et disponible en solution buvable, comprimés à croquer ou capsules, et utilisable chez le nourrisson. Dekas Plus® contient l'ensemble des vitamines (lipo et hydrosolubles) et oligoéléments alors que son homologue Essential® vise les carences en vitamines liposolubles uniquement.

Concernant les principaux éléments carencés et leur posologie journalière, on retrouve :

- La vitamine A, 4000-10000 UI par jour (14)) : la vitamine A joue un rôle essentiel dans la croissance des cellules, le renouvellement tissulaire, la vision ou encore l'immunité (33) et sa carence peut induire un retard de croissance et des troubles de la vision (34). Elle est retrouvée dans l'alimentation sous la forme de rétinol (abats, viande, poisson, jaune d'œuf) et de caroténoïdes (tomates, carottes, épinards, abricot, fruits rouges, melon, etc).

- La supplémentation en calcium et en vitamine D (400-800 UI par jour(14)) doit être mise en place pour satisfaire les apports journaliers nécessaires, afin de limiter les
déficits et éviter de voir s'installer de façon précoce une déminéralisation osseuse (30).
Concernant l'apport en calcium, il variera selon l'âge, de 500 mg/j chez les moins de 3
ans jusqu'à 1200-1500 mg/j chez l'adulte.

En ce qui concerne la déminéralisation osseuse, la supplémentation est généralement associée à un traitement par biphosphonates (alendronate/risédronate par voie orale ou pamidronate/acide zolédronique par voie intraveineuse), permettant de réduire la résorption osseuse.

- **Vitamine E** (alpha-tocophérol, Toco®), 100-500 UI par jour (14) : c'est un antioxydant ayant un rôle dans la protection de la membrane cellulaire, et pouvant engendré anémies, troubles neurologiques et faiblesse musculaire en cas de carence (34). Elle est principalement retrouvée dans les huiles végétales, margarines, noisettes, amandes, avocats, etc. (33)

- **Vitamine K**: 5 à 10 mg par semaine durant la première année de vie (14) puis 5 à 10mg sur 3 à 7 jours lors des carences ou antibiothérapie continue. Une carence peut entrainer une fragilité osseuse et une moins bonne coagulation sanguine (34).
Son précurseur, la vitamine K2 (ménaquinone), est synthétisée par la flore commensale intestinale mais dans le cas de la mucoviscidose, l'antibiothérapie très fréquente au long court entraine une destruction de la flore, expliquant la nécessité d'une supplémentation (8).

- La supplémentation en **chlorure de sodium**, pour éviter la déshydratation surtout les mois d'été par la perte plus importante de sueur (18). On retrouvera chez le nourrisson des solutés de réhydratation orale, en petite quantité sur la journée (8) et chez l'adolescent/adulte, la prise de sel sous forme de gélules/sachets en préparation magistrale. Il est important d'associer la supplémentation en chlorure de sodium à l'eau, le contraire risquant d'aggraver la déshydratation chez le patient atteint de mucoviscidose. (8)

- **Fer** (18), **Zinc**, **Sélénium**, **Magnésium** (7) : ces oligo-éléments possèdent des rôles divers, notamment dans le maintien de l'immunité ou encore antioxydant. Ils ne sont supplémentés qu'en cas de carence avérée. Il existe des solutions prêtes à l'emploi, sous le nom de spécialité Nutryelt®, Suppliven® ou encore Tracutil®, contenant jusqu'à 9 oligo-éléments, mais sous forme d'ampoule à diluer pour perfusion et réserver à l'adulte.
Lorsque la supplémentation générale n'est pas suffisante, on ajoutera spécifiquement l'oligo-élément carencé, généralement fer, zinc ou magnésium.(8)

Si l'alimentation est normale, aucune supplémentation en vitamines hydrosolubles n'est impérative. Néanmoins, la supplémentation en vitamines A,D,E,K sera impérative chez les patients atteints d'IPE ou de cholestase. Pour ceux ayant une fonction pancréatique normale, la nécessité devra être évalué de façon individuelle en fonctions des taux de vitamines sériques (14).

En cas de dénutrition sévère et après échec des autres thérapies (7), une nutrition entérale sera mise en place par sonde nasogastrique.

## II.4. Vaccination

La vaccination dans la mucoviscidose est primordiale, assurant la prévention des infections respiratoires et hépatiques, mais également des pathogènes opportunistes qui peuvent ajouter des complications à la maladie. Elle concernera le patient mais également son entourage.

Un suivi du calendrier vaccinal (35) est nécessaire, avec les vaccins obligatoires et recommandés, en y ajoutant certaines vaccinations spécifiques à la maladie (Tableau VIII).

Dans le cas où une transplantation d'organe a été réalisé, les vaccins vivants atténués deviennent contre-indiqués.
<table><thead><tr><th>Fréquence</th><th>Pathologie/Germe</th></tr></thead><tbody><tr><td>Vaccins Annuels</td><td><strong>Grippe</strong> (à partir de 6 mois), <strong>Covid-19</strong> (à partir de 5 ans)</td></tr><tr><td>Vaccins obligatoires</td><td><u>Vaccins inactivés</u> : Diphtérie, Tétanos, <strong>Coqueluche</strong>, Poliomyélite, <em>Haemophilus influenzae</em> (Hib), <strong>Hépatite B</strong>, <strong>Pneumocoque</strong>, Méningocoque C<br><u>Vaccins vivants atténués</u> : <strong>Rougeole</strong> (risque de complication en pneumonie), Oreillons, Rubéole</td></tr><tr><td>Vaccins recommandés</td><td><u>Vaccins inactivés</u> : Méningocoque B (obligation vaccinale dès le 01/2025), Papillomavirus humain (HPV)<br><u>Vaccins vivants atténués</u> : Rotavirus</td></tr><tr><td>Vaccins spécifiques (36)</td><td><u>Vaccins inactivés</u> : <strong>Hépatite A</strong> (dès 1 an, la mucoviscidose étant l'une des indications au remboursement)<br><u>Vaccins vivants atténués</u> : <strong>Tuberculose (BCG)</strong>, possédant également une efficacité sur les mycobactéries non tuberculeuses(8)),<br><strong>Varicelle</strong> (risque de complication en pneumopathie surtout chez le nourrisson)</td></tr></tbody></table>

Tableau VIII : Liste des vaccins utilisés en France chez le patient atteint de mucoviscidose

Cette prise en charge médicamenteuse est bien souvent associée à une prise en charge non-médicamenteuse avec la kinésithérapie respiratoire, l'activité physique et de nombreuses mesures hygiéno-diététiques, et a connu une évolution majeure dans les années 2020. En effet, ces dernières années s'accompagnent de nouvelles avancées thérapeutiques avec l'apparition d'une nouvelle famille de molécules, dont le mode d'action n'est plus simplement symptomatique : les modulateurs de la protéine CFTR, ou thérapie protéique, que nous aborderons plus en détail lors de la troisième partie.
# III. Place des modulateurs de CFTR dans la stratégie thérapeutique

## III.1. Traitements ciblant la protéine CFTR

Une nouvelle classe thérapeutique a fait son apparition sur le marché ces dernières années : en 2014 avec la spécialité Kalydeco® (ivacaftor), 2019 avec Orkambi® (ivacaftor/lumacaftor) et plus récemment avec Symkevi® (ivacaftor/tézacaftor) et Kaftrio® (ivacaftor/tézacaftor/élexacaftor) en 2021. Ces traitements étiologiques, ciblant les causes de la maladie, agissent spécifiquement sur la protéine CFTR, et ont permis de réduire les prescriptions de certains traitements symptomatiques précédemment cités (5). Ils ont grandement favorisé l'amélioration de l'état clinique et l'espérance de vie chez les patients, permettant de ralentir l'évolution de la maladie en évitant les dommages irréversibles (37). Cependant, leur utilisation reste néanmoins limitée par la classe et la rareté des mutations touchant le patient (6) ainsi que chez les patients greffés au niveau pulmonaire (37).

Ce sont des modulateurs capables de restaurer partiellement la fonction de la protéine, corrigeant la protéine défectueuse en agissant sur son activation, son repliement ou encore sa migration jusqu'à la surface cellulaire, en la guidant jusqu'à son insertion dans la membrane (11,37), permettant de restaurer les transferts ioniques et d'empêcher l'épaississement du mucus. Ils sont classés en deux groupes, présentant des actions complémentaires : les activateurs (ou potentiateurs) et les correcteurs de la protéine CFTR.

<figure><img src="image_16.png" /></figure>

Adapté de Pranke I, IGolec A, Hinzpeter A, Edelman A and Sermet-Gaudelus (2019) Emerging Therapeutic Approaches for Cystic Fibrosis. From Gene Editing to Personalized Medicine. Front. Pharmacol. 10:121.

<caption>**Figure 16 :** *Impact des différentes classes de mutation de CFTR et approches thérapeutiques actuelles (54)*</caption>
### III.1.1. Activateurs sélectif de la protéine CFTR

Les **activateurs, ou potentiateurs** de CFTR, sont des molécules capables d'interagir avec la protéine présentant des **mutations de classe III**, affectant la fermeture du canal. La première et seule molécule sur le marché est pour le moment l'**ivacaftor** (11).

L'ivacaftor potentialise l'activité et le fonctionnement de la protéine CFTR, en stimulant la durée d'ouverture du canal CFTR (2) et améliorant le passage des ions chlorures (6). Pour cela, le potentiateur agirait au niveau des domaines NBD-1 et 2 (Figure 3), à l'extrémité intracellulaire de la protéine, en se liant aux segments transmembranaires pour stabiliser le pore du canal en configuration ouverte. En principe, le canal CFTR est dépendant de l'ATP pour son ouverture, mais l'ivacaftor permet une ouverture réversible indépendamment de l'ATP. (37)

Cependant, le mécanisme exact sur l'action des activateurs de CFTR au niveau du canal n'est connu que partiellement.

Cliniquement, il améliore le volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) d'environ 10% (6), représentant « le volume de gaz expiré pendant la première seconde d'une expiration forcée maximale ». Le VEMS est un indicateur très utilisé dans le cadre des troubles ventilatoires obstructifs et leur sévérité, ne variant pas dans les syndromes restrictifs : plus les voies aériennes sont obstruées, plus il sera faible. En moyenne on l'estime chez le sujet sain adulte à 77%, étant plus important chez l'enfant et diminuant avec l'âge avec une perte de 25% entre 22 et 65 ans (38).

Cette amélioration du VEMS est associée à la diminution des exacerbations pulmonaires de près de 55% et réduit également la sécrétion sudorale de chlore (11) jusqu'à 50 mmol/L. Cela se traduira également par la réversion de l'insuffisance pancréatique chez plus de 50% des jeunes enfants traités (6) avec une augmentation de la tolérance au glucose, la protéine CFTR jouant également un rôle dans la sécrétion d'insuline (6).

En revanche, son action nécessite la présence de la protéine à la surface de la cellule, il est ainsi inefficace seul si la mutation est de classe I et II (défaut fabrication et transport). Son indication en **monothérapie** concernera spécifiquement les **mutations de classe 3**, qui concernent seulement 3 à 5% des patients (6) et n'incluant donc pas la mutation la plus fréquente F508del (39), mais également **une mutation de classe 4, la R117H**, avec un bénéfice plus modéré (5% d'augmentation pour la VEMS(6)) permettant cependant un élargissement du nombre de patients de plus de 6 ans éligibles au traitement.
Cette molécule est présente seule dans la spécialité Kalydeco® et existe sous
différents dosages et formes (27). Elle est également retrouvée en association avec le
tézacaftor et l'élexacaftor dans la spécialité Kaftrio®, indiquée dans cette association chez les
enfants à partir de 2 ans, porteurs d'au moins une mutation F508del.

<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>**Figure 17 : La spécialité Kalydeco® sous forme de comprimés**</figcaption></figure>

* Les granulés en sachet

Kalydeco® sous cette forme est disponible en 3 dosages 25, 50 et 75 mg. Ils sont tous trois indiqués en monothérapie chez le nourrisson **à partir de 4 mois, uniquement** porteur d'une mutation de classe 3 (défaut de régulation).

La posologie usuelle est d'un sachet matin et soir (toutes les 12 heures), en adaptant le dosage au poids et à l'âge de l'enfant (Figure 19).
<table><thead><tr><th>Âge</th><th>Poids corporel</th><th>Dose du matin</th><th>Dose du soir</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="4">Ivacaftor en monothérapie</td></tr><tr><td>4 mois à moins de 6 mois</td><td>≥ 5 kg</td><td>Un sachet d'ivacaftor 25 mg granulés</td><td>Un sachet d'ivacaftor 25 mg granulés</td></tr><tr><td rowspan="4">6 mois et plus</td><td>≥ 5 kg à &lt; 7 kg</td><td>Un sachet d'ivacaftor 25 mg granulés</td><td>Un sachet d'ivacaftor 25 mg granulés</td></tr><tr><td>≥ 7 kg à &lt; 14 kg</td><td>Un sachet d'ivacaftor 50 mg granulés</td><td>Un sachet d'ivacaftor 50 mg granulés</td></tr><tr><td>≥ 14 kg à &lt; 25 kg</td><td>Un sachet d'ivacaftor 75 mg granulés</td><td>Un sachet d'ivacaftor 75 mg granulés</td></tr><tr><td>≥ 25 kg</td><td colspan="2">Se reporter au résumé des caractéristiques du produit (RCP) de Kalydeco comprimés pour plus d'informations.</td></tr><tr><td colspan="4">Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor</td></tr><tr><td rowspan="2">2 ans à moins de 6 ans</td><td>≥ 10 kg à &lt; 14 kg</td><td>Un sachet d'ivacaftor 60 mg/ tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg granulés</td><td>Un sachet d'ivacaftor 59,5 mg granulés*</td></tr><tr><td>≥ 14 kg</td><td>Un sachet d'ivacaftor 75 mg/ tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granulés</td><td>Un sachet d'ivacaftor 75 mg granulés</td></tr></tbody></table>

*Dosage non commercialisé en France à la date du 15.01.2024.

<caption>Figure 18 : Posologies recommandées chez l'enfant de moins de 25kg, Vidal (27)</caption>
• Les comprimés pelliculés

Kalydeco® en comprimé est disponible sur le marché français sous la forme de deux dosages, 75 et 150 mg, et indiqué chez l'enfant de plus de 6 ans avec un poids supérieur à 25kg, l'adolescent et l'adulte.

La posologie usuelle dépendra de son utilisation en monothérapie ou association, mais également selon l'âge et le poids du patient (Figure 20). Comme pour la forme en granulés, les deux doses sont à prendre à 12 heures d'intervalle s avec un repas riche en graisse.

<table><caption>Figure 19 : Posologies recommandées chez l'enfant de plus de 25 kg et l'adulte, Vidal (27)</caption><thead><tr><th>Âge/poids</th><th>Dose du matin</th><th>Dose du soir</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="3">Ivacaftor en monothérapie</td></tr><tr><td>6 ans et plus,<br>≥ 25 kg</td><td>Un comprimé d'ivacaftor 150 mg</td><td>Un comprimé<br>d'ivacaftor<br>150 mg</td></tr><tr><td colspan="3">Ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor</td></tr><tr><td>6 ans à<br>&lt; 12 ans,<br>&lt; 30 kg</td><td>Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor<br>50 mg/75 mg</td><td>Un comprimé<br>d'ivacaftor 75 mg</td></tr><tr><td>6 ans à<br>&lt; 12 ans,<br>≥ 30 kg</td><td>Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor<br>100 mg/150 mg</td><td>Un comprimé<br>d'ivacaftor<br>150 mg</td></tr><tr><td>12 ans et plus</td><td>Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor<br>100 mg/150 mg</td><td>Un comprimé<br>d'ivacaftor<br>150 mg</td></tr><tr><td colspan="3">Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor</td></tr><tr><td>6 ans à<br>&lt; 12 ans,<br>&lt; 30 kg</td><td>Deux comprimés d'ivacaftor/tezacaftor/<br>elexacaftor 37,5 mg/25 mg/50 mg</td><td>Un comprimé<br>d'ivacaftor 75 mg</td></tr><tr><td>6 ans à<br>&lt; 12 ans,<br>≥ 30 kg</td><td>Deux comprimés d'ivacaftor/tezacaftor/<br>elexacaftor 75 mg/50 mg/100 mg</td><td>Un comprimé<br>d'ivacaftor<br>150 mg</td></tr><tr><td>12 ans et plus</td><td>Deux comprimés d'ivacaftor/tezacaftor/<br>elexacaftor 75 mg/50 mg/100 mg</td><td>Un comprimé<br>d'ivacaftor<br>150 mg</td></tr></tbody></table>
- **Conditions de délivrance** :

L'ivacaftor nécessite une PIH semestrielle avec un renouvellement non restreint. C'est un médicament de liste I, nécessitant une ordonnance d'exception pour son remboursement.

- **Effets indésirables principalement retrouvés** :

Céphalées, sensations vertigineuses, congestion nasale, douleur oropharyngée, infections des voies respiratoires supérieures, douleurs abdominales, diarrhée, rash cutané

- **Surveillance particulière** :

Généralement bien toléré, l'ivacaftor nécessite cependant une **surveillance hépatique**(6) avec un risque d'augmentation des transaminases chez 30% des patients et d'atteinte hépatique, néanmoins réversible et, chez les patients présentant une cirrhose associée à une hypertension portale préexistante, une insuffisance hépatique peut se déclencher lors du traitement. Son utilisation lorsqu'une atteinte hépatique est déjà présente devra être faite avec précaution et sous étroite surveillance, uniquement si les bénéfices prédominent sur les risques (27).

L'ivacaftor est également retrouvé en association avec le lumacaftor, un correcteur de CFTR, dans la spécialité Orkambi® que nous aborderons plus en détail par la suite.

### III.1.2. Correcteurs de la protéine CFTR

La seconde classe retrouvée dans les modulateurs de protéine CFTR sont les **correcteurs**. Leur rôle est d'améliorer le trafic intracellulaire de la protéine mutée jusqu'à son insertion dans la membrane cellulaire, en agissant sur la maturation et le repliement de la protéine : lors de son transit du réticulum endoplasmique jusqu'à la membrane apicale, si la protéine présente un défaut de repliement, elle sera reconnue comme anormale, prise en charge par des protéines chaperonnes et dégradée par le protéasome (11). Les correcteurs vont intervenir directement en se fixant sur la protéine CFTR et agir sur son repliement défectueux en stabilisant et corrigeant son adressage. Cela permet d'éviter sa dégradation pour qu'elle puisse migrer correctement jusqu'à la membrane cellulaire (6).

Concernant leur mode d'action précis, chaque molécule correctrice actuellement sur le marché se liera à des sites d'actions différents, stabilisant les premières étapes de synthèse de la protéine CFTR au niveau du réticulum endoplasmique (RE) (37). Néanmoins, le
mécanisme exact par lequel elles améliorent la maturation et la trafic intracellulaire de la protéine reste méconnu.

- Le lumacaftor et le tézacaftor auront un mécanisme d'action similaire par leur structure également similaire. Ils ont pour site d'actions les hélices transmembranaires 1,2,3 et 6, permettant d'améliorer le repliement du domaine MSD1 (Figure 3), en facilitant sa liaison avec le domaine NBD1, stabilisant ainsi les interactions entre les domaines à proximité NDB2, MSD2 et les hélices transmembranaires, en améliorant le stabilité conformationnelle au niveau du domaine transmembranaire. (37)

- L'éléxaftor quant à lui agira sur les hélices transmembranaires 2, 10 et 11, ainsi qu'avec le motif N-terminal de la protéine, permettant d'assembler les deux domaines transmembranaires MSD1 et MSD2. (37)

La première molécule à activité correctrice apparue sur le marché est le lumacaftor, indiqué dans les mutations de classe II (6), et donc sur la mutation la plus fréquente qui est la F508del. Cette molécule agira donc directement sur la protéine, améliorant sa maturation et son transport intracellulaire, en augmentant ainsi la quantité de protéines CFTR fonctionnelles à la surface des cellules. Mais elle n'aura néanmoins aucun impact sur le fonctionnement de la protéine au niveau de la membrane cellulaire.

Le lumacaftor est retrouvé dans la spécialité Orkambi®, en association à l'ivacaftor, indiquée **uniquement** chez les patients homozygotes, présentant deux allèles F508del mutées, et désormais utilisable dès l'âge de 1 an (27). Son action permet une **augmentation VEMS de 2,6 à 4%** (6,11) et une réduction moyenne de la concentration en chlore sudoral de 10mmol/L, modéré par rapport à l'ivacaftor seul mais représentant un bénéfice majeur pour les patients homozygotes pour la mutation F508del (6), soit 45 à 50% des malades et auparavant non éligibles aux traitements modulateurs de CFTR.

La posologie usuelle chez l'adulte et l'enfant est de deux comprimés d'Orkambi® toutes les 12 heures. Le dosage **100/125 mg** sera adapté à l'enfant de plus de 6 ans alors que les comprimés de **200 mg de lumacaftor et 125mg d'ivacaftor** sont réservés à l'enfant de plus de 12 ans et l'adulte (27).

Les dosages **75/94 mg, 100/125 mg et 150/188 mg** sous forme de granulés en sachet (ci-dessus) sont indiqués chez l'enfant de 1 an jusqu'à 6 ans selon le poids, à la posologie d'un sachet matin et soir, toutes les 12 heures (Figure 21)
<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>**Figure 20 :** La spécialité Orkambi®, ses différents dosages et formes</figcaption></figure>

<figure><img src="image_19.png" /></figure>
<table><thead><tr><th rowspan="2">Âge</th><th rowspan="2">Poids</th><th rowspan="2">Dosage</th><th colspan="2">Dose (toutes les 12 heures)</th></tr><tr><th>Matin</th><th>Soir</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="3">1 à moins de 2 ans</td><td>7 kg à &lt; 9 kg</td><td>lumacaftor 75 mg/ ivacaftor 94 mg*</td><td>1 sachet</td><td>1 sachet</td></tr><tr><td>9 kg à &lt; 14 kg</td><td>lumacaftor 100 mg/ ivacaftor 125 mg</td><td>1 sachet</td><td>1 sachet</td></tr><tr><td>≥ 14 kg</td><td>lumacaftor 150 mg/ ivacaftor 188 mg</td><td>1 sachet</td><td>1 sachet</td></tr><tr><td rowspan="2">2 à 5 ans</td><td>&lt; 14 kg</td><td>lumacaftor 100 mg/ ivacaftor 125 mg</td><td>1 sachet</td><td>1 sachet</td></tr><tr><td>≥ 14 kg</td><td>lumacaftor 150 mg/ ivacaftor 188 mg</td><td>1 sachet</td><td>1 sachet</td></tr><tr><td>6 ans et plus</td><td colspan="3">Voir le RCP d'Orkambi comprimés pour des informations supplémentaires</td></tr></tbody></table>

* Orkambi 75 mg/94 mg granulés en sachet n'est pas commercialisé à la date du 12/09/2023.

<caption>**Figure 21 : Recommandations posologiques d'Orkambi® en pédiatrie, Vidal (27)**</caption>

L'intérêt de l'association **ivacaftor/lumacaftor** est la complémentarité des modes d'action, agissant à deux étapes différentes : le **lumacaftor** permet à la protéine d'atteindre la membrane cellulaire et l'**ivacaftor** permet à la protéine de maintenir son activité et son rôle de canal ionique. Cette association est essentielle pour une bonne efficacité dans un contexte où les conséquences de certaines mutations CFTR portent à la fois sur la quantité et la qualité de la protéine, comme c'est le cas pour les patients homozygotes du gène deltaF508 et représentait une évolution majeure lors de sa sortie sur le marché. Ainsi, les **correcteurs de CFTR** développés plus tardivement **seront toujours associés à un activateur**, l'ivacaftor (37).
- **<u>Condition de délivrance d'Orkambi®</u>** :

Médicament de liste I et d'exception, nécessitant une PIH semestrielle avec un renouvellement non restreint.

- **<u>Effets indésirables principalement retrouvés</u> :**

On retrouve le plus fréquemment une dyspnée, nausée, diarrhées, ainsi que des sensations vertigineuses et douleurs abdominales communes à la plupart des modulateurs de CFTR.

Les effets indésirables potentiellement graves mais rares concernent surtout la fonction hépatique et sa détérioration, avec risque d'augmentation des transaminases, hépatites cholestatiques et encéphalopathies hépatiques (27), pouvant aller jusqu'à la décompensation et l'insuffisance hépatique chez les sujets possédant une atteinte hépatique avancée préexistante avec cirrhose et hypertension portale (37). Au niveau respiratoire, les complications retrouvées sont à type d'oppression thoracique, de bronchospasme et de toux, pouvant chez certains patients ayant une VEMS <40% entrainer l'arrêt du traitement (37)

- **<u>Surveillance particulière</u> :**

Le lumacaftor est un **puissant inducteur enzymatique du CYP3A4** et doit être utilisé avec précautions avec les inhibiteurs enzymatiques comme les macrolides, antifongiques azolés ou certains antirétroviraux. La posologie d'Orkambi® sera à adapter dans ce cas.

Concernant la prise de contraceptifs hormonaux, le lumacaftor risque de diminuer leur exposition systémique et donc de réduire grandement leur efficacité, peu importe leur mode d'administration. Ils ne doivent pas être considérés comme méthode de contraception efficace en cas d'association à Orkambi®. (37)

Des mesures régulières de la **pression artérielle** sont impératives durant le traitement, avec un **bilan biologique hépatique** (ASAT/ALAT/Bilirubine) à réaliser avant le traitement puis tous les 3 mois la première année. Un examen ophtalmologique est également indiqué avant et pendant le traitement avec un risque d'opacité du cristallin en usage pédiatrique.
### III.2. Avancées récentes des modulateurs de CFTR

En 2021, deux nouvelles spécialités ont fait leur apparition sur le marché français : **Symkevi®** et **Kaftrio®** (40), avec l'obtention d'un avis favorable à leur remboursement (41). Elles ont connu depuis plusieurs élargissements de leurs indications, concernant l'âge minimal ou encore les mutations concernées, augmentant d'avantage leur portée sur la population de patients atteints de mucoviscidose.

#### III.2.1. Tezacaftor

En association avec l'ivacaftor dans **Symkevi®** (Symdeko® à l'étranger), le **tézacaftor** est indiqué **en alternative** au lumacaftor (Orkambi®), lorsque ce dernier présente des effets indésirables gênants tels une oppression thoracique et un essoufflement (42). En effet, le tézacaftor présente une meilleure tolérance et efficacité avec moins d'interactions médicamenteuses par rapport au lumacaftor (6), par exemple avec la contraception hormonale dont l'efficacité peut être réduite par ce dernier. Au niveau des effets cliniques, il possède en moyenne des effets similaires à Orkambi®, avec une **mélioration de la VEMS de 3,5%** et une concentration en chlore sudorale réduite de 10 mmol/L.

<figure><img src="image_20.png" /><figcaption>**Figure 22 : La spécialité Symkevi® en comprimés pelliculés**</figcaption></figure>
Symkevi® est indiqué en association à l'ivacaftor (Kalydeco®) chez le patient âgé de 6 ans et plus, **homozygote** F508del mais également **hétérozygote** avec une mutation F508del combinée à une seconde mutation à fonction résiduelle (6,27), c'est-à-dire avec présence de la protéine en surface de la cellule mais partiellement fonctionnelle ou présente en quantité insuffisante.

Cette spécialité est commercialisée uniquement sous forme de comprimés pelliculés et existent sous les dosages **50/75 mg** de tézacaftor/ivacaftor et **100/150 mg**, dépendant du poids et de l'âge du patient (Figure 23). Symkevi® est à prendre en alternance avec Kalydeco®, à la posologie d'une dose matin de Symkevi® et d'une dose de Kalydeco® le soir, en respectant un intervalle de 12 heures.

<table><caption>Figure 23 : Recommandations posologiques de Symkevi® en association avec Kalydeco®, Vidal (27)</caption><thead><tr><td>Âge/Poids</td><td>Matin (1 comprimé)</td><td>Soir (1 comprimé)</td></tr></thead><tbody><tr><td>6 à &lt; 12 ans, poids &lt; 30 kg</td><td>tezacaftor/ivacaftor 50 mg/75 mg</td><td>ivacaftor 75 mg</td></tr><tr><td>6 à &lt; 12 ans, poids ≥ 30 kg</td><td>tezacaftor/ivacaftor 100 mg/150 mg</td><td>ivacaftor 150 mg</td></tr><tr><td>≥ 12 ans</td><td>tezacaftor/ivacaftor 100 mg/150 mg</td><td>ivacaftor 150 mg</td></tr></tbody></table>

- **Conditions de délivrance** :

Médicament de liste I et d'exception, PIH semestrielle avec renouvellement non restreint.

- **Principaux effets indésirables** :

Mieux toléré que le lumacaftor (Orkambi®), le tézacaftor peut principalement provoquer des diarrhées, nausées, céphalées, rhinopharyngites et congestions nasales.

- **Surveillance particulière** :

Le tézacaftor engendre moins d'interactions médicamenteuses que le lumacaftor, n'étant pas inducteur du CYP3A4, tout en présentant un meilleur profil pharmacocinétique. Mais comme Kalydeco® et Orkambi®, son association concomitante avec un médicament inhibiteur
du CYP3A nécessite une adaptation des doses administrées (37). Il peut de plus présenter, comme les autres spécialités de cette classe, des effets hépatiques impliquant donc un suivi des transaminases et de la bilirubine avant et pendant le traitement.

### III.2.2. Elexacaftor

L'élexacaftor est le plus récent correcteur de CFTR mis sur le marché à ce jour, entrant dans la composition de la trithérapie Kaftrio® (Trikafta®), en association à un activateur (ivacaftor) ainsi qu'à un second correcteur (tézacaftor) : en ciblant plusieurs sites de la protéine CFTR, on maximise l'effet correcteur assurant ainsi un restauration fonctionnelle plus importante de la protéine (2). L'accès à la trithérapie avec deux molécules correctrices de CFTR améliore grandement le sauvetage de la protéine CFTR au niveau intracellulaire en aidant sa maturation et son trafic, augmentant ainsi d'avantage la quantité présente à la surface de la cellule et donc potentiellement active.

<figure><img src="image_21.png" /><figcaption>**Figure 24 :** La spécialité Kaftrio® sous forme de comprimés pelliculés</figcaption></figure>
Kaftrio® est indiqué en association avec l'ivacaftor (Kalydeco®)(43) chez les patients **homozygotes et hétérozygotes** pour la mutation F508del dès 6 ans (extension de l'âge en 2022) **peu importe la seconde mutation présente**, tant que la protéine CFTR a conservé une activité résiduelle.

Pour le moment, cette spécialité n'est commercialisée que sous la forme de comprimés pelliculés, aux dosages **37,5/25/50 mg et 75/50/100mg** (ivacaftor/tézacaftor/élexacaftor) à adapter selon l'âge et le poids (Figure 25). Une forme granulée en sachet à deux dosages différents est néanmoins disponible, sous certaines conditions, en hospitalier pour les plus jeunes patients grâce à l'autorisation d'accès précoce (AAP), que nous développerons par la suite.

Comme pour les spécialités précédentes, la prise se fait **en deux fois, matin et soir avec 12 heures d'intervalle** entre les deux comprimés de Kaftrio® le matin et celui de Kalydeco® le soir, toujours accompagnée d'un repas riche en graisses.

<table><caption>Figure 25 : Recommandations posologiques de Kaftrio® en association à Kalydeco®, Vidal (27)</caption><thead><tr><td>Âge</td><td>Poids</td><td>Dose du matin</td><td>Dose du soir</td></tr></thead><tbody><tr><td>6 à &lt; 12 ans,</td><td>&lt; 30 kg</td><td>Deux comprimés d'ivacaftor/ tezacaftor/elexacaftor 37,5 mg/25 mg/50 mg</td><td>Un comprimé d'ivacaftor 75 mg</td></tr><tr><td>6 à &lt; 12 ans,</td><td>≥ 30 kg</td><td>Deux comprimés d'ivacaftor/ tezacaftor/elexacaftor 75 mg/50 mg/100 mg</td><td>Un comprimé d'ivacaftor 150 mg</td></tr><tr><td>12 ans et plus</td><td>-</td><td>Deux comprimés d'ivacaftor/ tezacaftor/elexacaftor 75 mg/50 mg/100 mg</td><td>Un comprimé d'ivacaftor 150 mg</td></tr></tbody></table>

- **Evolution de l'indication** :

En trois ans, l'inclusion du nombre de patients éligibles à Kaftrio® a grandement augmentée, passant de 886 en juillet 2021 lors de l'obtention de l'AMM à près de 2500 en janvier 2023 avec les différentes extensions de son AMM (44). On espère ainsi à terme pouvoir traiter 90% des patients atteints de mucoviscidose (11), l'élargissement des indications
permettant d'inclure de plus en plus de malades. En 2022, 50,7% des patients en France ont bénéficié de Kaftrio® selon le Registre Français de la Mucoviscidose (Annexe I).

Le 5 février 2024, les conditions de mise à disposition de l'association Kaftrio®/Kalydeco® ont à nouveau évoluées pour les malades non porteur de la mutation F508del (45) ou trop jeunes. Ils peuvent désormais bénéficier de ces traitements selon deux dispositifs distincts, permettant d'utiliser le traitement dans un cadre sécurisé lorsqu'ils ne sont pas couverts par les AMM de ces thérapies et pour lesquels il existe une urgence au niveau du besoin thérapeutique :

* Le dispositif d'autorisation d'accès précoce (AAP), depuis septembre 2023, pour les enfants de 2 à moins de 6 ans porteurs d'au moins une mutation du gène F508del en ce qui concerne la forme sous granulés en sachet, et pour les comprimés : à partir de 6 ans et plus si non porteurs d'une mutation F50del mais porteurs d'une mutation répondeuse à la trithérapie ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (46).

L'AAP concerne les médicaments qui répondent à un besoin thérapeutique non couvert mais susceptibles d'être innovants et pour lesquels le laboratoire s'engage à déposer une demande d'AMM ou demande de remboursement pour telle indication.

* Le cadre de prescription compassionnelle (CPC), pour les patients non éligibles à l'AAP et mis à jour en février 2024, concerne désormais les patients de 6 ans ou plus non porteurs du gène F508del muté mais avec une atteinte pulmonaire sévère, sauf en cas de « présence de 2 gènes mutés prédictifs de l'absence de synthèse de protéine » (47).

Il est à différencier de l'AAP et concerne les traitements non nécessairement innovants et initialement non destinés à obtenir une AMM mais répondant de façon satisfaisante à un besoin thérapeutique non couvert.

Désormais, Kaftrio® est recommandé d'emblée comme **traitement de fond dès 6 ans** (39) chez les **hétérozygotes** porteurs d'une mutation F508del et d'une mutation du gène CFTR à **fonction minimale**, c'est-à-dire sans production de la protéine ou non fonctionnelle, concernant les classes 1 à 3 (2) pour lesquelles aucune option thérapeutique n'était disponible jusqu'à maintenant. On retrouvera Kaftrio® en traitement de première intention chez les **homozygotes F508del** ou hétérozygote F508del associé à une mutation de défaut de régulation (dites de *gating* ou à fonction résiduelle). La possibilité de pouvoir traiter les jeunes patients au plus tôt en agissant directement sur la protéine CFTR permettrait d'éviter ou de
réduire la dégradation des fonctions hépatiques, pancréatiques et pulmonaires afin de
les préserver, et de limiter ou idéalement éviter la colonisation bronchique par les pathogènes.

- Les bénéfices de Kaftrio® :

La correction de l'activité CFTR est corrélée à la normalisation du test de la sueur sous Kaftrio® avec une stabilisation du **taux de chlore sudoral à 41,8 mmol/L** chez les hétérozygotes et **45,1 mmol/L** chez l'homozygote, ainsi qu'au gain moyen de **VEMS de 11%** (11,44) chez les patients homozygotes pour F508del et jusqu'à **14%** (6) chez les hétérozygotes (F508del associée à une autre mutation de classe 1 ou 2), marqueur important de l'évolution au niveau de la fonction respiratoire et visible dès les premiers jours de traitement (48).

A cela s'ajoute également une réduction significative des exacerbations jusqu'à 63% pour les hétérozygotes (6) ainsi qu'une diminution de la prévalence des infections pulmonaires, notamment par *P.aeruginosa*, avec également moins de cures d'antibiotique par voie veineuse (19% en 2021 contre 29% en 2019). L'un des autres résultats attestant de l'efficacité de ces nouvelles thérapies est la diminution considérable du nombre de transplantations pulmonaires pour mucoviscidose, réduit de 57% entre 2018 et 2020 (37). Et plus récemment, avec l'arrivée de la trithérapie en 2021, le nombre de patients ayant eu recours à une greffe avec 23 patients en 2022 contre 31 en 2021 et plus d'une centaine avant l'arrivée de Kaftrio® (5) d'après le Registre français de la mucoviscidose.

Au niveau des fonctions digestives, l'amélioration est également visible par la **hausse de l'IMC** (Indice Moyen Corporel) de **1kg/m²** et de la prise de poids (44) (49), variable d'un individu à l'autre, grâce notamment à la réduction des exacerbations diminuant le travail respiratoire, avec augmentation de l'appétit et réduction des douleurs abdominales. Tous ces facteurs entrainent une hausse des apports énergétiques et selon l'étude NUTRIMUCO (44), des études complémentaires seront nécessaires pour établir de nouvelles recommandations diététiques concernant les patients sous modulateurs de CFTR pour éviter une prise de poids trop importante avec la poursuite du traitement sur le long terme.

Toutes ces améliorations sur le plan physiopathologique témoignent de façon général des bénéfices pour un grand nombre de patients, comme le montrent les **principaux indicateurs (5) : augmentation de la population et de l'âge moyen, diminution du recours à la greffe et allègement de l'utilisation des traitements symptomatiques.**
- **Conditions de délivrance de Kaftrio®** :

Médicament sur liste I, nécessitant une ordonnance d'exception et prescription initiale hospitalière semestrielle, avec un renouvellement non restreint (27). Son suivi est réalisé au sein d'un CRCM, au sein d'études permettant d'évaluer la tolérance et l'efficacité à long terme (2).

- **Principaux effets indésirables** :

Des effets indésirables similaires à ceux retrouvés dans Kalydeco® et Symkevi® peuvent être retrouvés avec l'association à l'ivacaftor et au tézacaftor, avec infections des voies aériennes supérieures, céphalées, sensations vertigineuses, diarrhées, douleurs abdominales, nausées. Des **éruptions cutanées et rashs** ont néanmoins été rapportées avec l'utilisation de la trithérapie, principalement chez les femmes sous contraception hormonale. Des cas de dépression ont également été relevés lors des trois premiers mois de traitement, avec potentiels **troubles neuropsychiatriques** (2) comme anxiété, insomnies ou problèmes de concentration lors de l'instauration (37).

- **Surveillance particulière** :

Comme ses autres homologues –caftor, une surveillance hépatique sera mise en place, avec mesures des ALAT et ASAT avant l'instauration du traitement, puis tous les 3 mois la première année et une fois par an. Un examen ophtalmologique est également nécessaire avec recherche d'opacité du cristallin chez les enfants avant et pendant le traitement.

De manière générale, aucune contre-indication absolue n'apparait concernant l'utilisation des –caftors autre que l'insuffisance hépatique sévère (48). Les indications à risques ou déconseillées concernent surtout les patients insuffisants hépatiques ainsi que l'association aux inhibiteurs/inducteurs enzymatiques du CYP3A4 (48) pouvant modifier son efficacité. Dans les cas de grossesses ou femmes allaitantes, leur utilisation n'est pas recommandée mais dépendra surtout de la balance bénéfice/risque : la réapparition de l'insuffisance respiratoire serait beaucoup plus délétère pour la mère et l'enfant (1) (48).
### III.3. Discussion

Avant l'arrivée des thérapies ciblées, le traitement de la mucoviscidose était uniquement symptomatique et non spécifique pour la mutation en cause. Ces nouveaux traitements spécifiques cherchent à éviter en amont et de la façon la plus précoce possible les conséquences de l'anomalie génétique sur les cellules et à plus grande échelle les tissus et organes, avec des séquelles irréversibles. (37)

Ces traitements (Tableau IX) sont plus simples et légers dans leur modalité de prise, avec une relative bonne tolérance, bien que leur durée optimale de prise n'est pas encore connue, en lien avec leur arrivée récente dans la prise en charge de la mucoviscidose, et il s'agira probablement d'un traitement à vie (50), comme c'est le cas pour les traitements symptomatiques.

<table><caption>Tableau IX : Tableau récapitulatif des modulateurs de CFTR et leurs indications</caption><thead><tr><td>Modulateurs</td><td>DCI</td><td>Indications</td></tr></thead><tbody><tr><td>Kalydeco®</td><td>Ivacaftor</td><td>En monothérapie : Mutations de <strong>classe 3</strong> à partir de <strong>4 mois</strong><br/>Mutation <strong>R117H</strong> (classe 4) à partir de 6 ans<br/>En association : Mutation <strong>F508del</strong> (homozygote ou hétérozygote)<br/>à partir de <strong>6 ans</strong></td></tr><tr><td>Orkambi®</td><td>Lumacaftor +<br/>Ivacaftor</td><td>Uniquement deux mutations <strong>F508del</strong> (homozygote)<br/>à partir de <strong>1 an</strong></td></tr><tr><td>Symkevi®</td><td>Tézacaftor + Ivacaftor</td><td>Deux mutations F508del <strong>ou</strong> au minimum une mutation F508del associée à une mutation spécifique<br/>à partir de <strong>6 ans</strong><br/><strong>Systématiquement associé à Kalydeco®</strong></td></tr><tr><td>Kaftrio®</td><td>Elexacaftor +<br/>Tézacaftor + Ivacaftor</td><td><strong>Minimum</strong> une mutation F508del<br/>à partir de <strong>6 ans</strong> (2 ans dans le cadre de l'AAP)<br/><strong>Systématiquement associé à Kalydeco®</strong></td></tr></tbody></table>
Nous avons pu observer que ces différents nouveaux traitements ont chacun leurs bénéfices sur différents indicateurs intermédiaires (Tableau X), avec une tolérance variant selon la spécialité et s'améliorant avec l'évolution des traitements. Par exemple, la toute première bithérapie Orkambi® est désormais majoritairement remplacée par Symkevi® qui possèdent des bénéfices similaires pour une meilleure tolérance et une indication ciblant un nombre plus large de patients. Mais les deux spécialités désormais utilisées en première intention sont Kalydeco® associé à la récente trithérapie Kaftrio® (50). L'association présente une action plus complète agissant sur plusieurs domaines de la protéine, permettant de mobiliser un plus grand nombre de protéines fonctionnelles à la surface de la cellule. Cela s'observera par de meilleurs résultats avec des bénéfices cliniques et biologiques démontrés par rapport à Symkevi® (50), tout en ciblant un nombre plus important de patients et allant dans le sens des indicateurs généraux : une meilleure qualité de vie associée à l'augmentation de l'espérance de vie.

Concernant leur profil de tolérance, il est encore étudié dans le cadre des études de phase IV, après la commercialisation des modulateurs de CFTR. Bien que les effets indésirables, potentielle toxicité et impact au niveau des organes à court terme soient pour la grande majorité connus, il n'y a pas assez de recul les concernant sur un plus long terme ni les conséquences qu'ils auront sur plusieurs années. Ces thérapies présentent certes une révolution dans la prise en charge de la pathologie, mais leur tolérance sur une échelle de temps beaucoup plus large reste encore à surveiller étroitement.

<table><caption>Tableau X : Effets cliniques et biologiques des différentes spécialités modulatrices de CFTR (48)</caption><thead><tr><td>Modulateurs</td><td>VEMS</td><td>Concentration sudorale en chlore</td><td>IMC</td></tr></thead><tbody><tr><td>Kalydeco®<br/>Ivacaftor</td><td>+ 10%</td><td>- 50 mmol/L</td><td>+ 1kg/m²</td></tr><tr><td>Orkambi®<br/>Lumacaftor + Ivacaftor</td><td>+ 2,5%</td><td>- 10 mmol/L</td><td>&lt; 1kg/m²</td></tr><tr><td>Symkevi®<br/>Tézacaftor + Ivacaftor</td><td>+ 3,5%</td><td>- 10 mmol/L</td><td>&lt; 1kg/m²</td></tr><tr><td>Kaftrio®<br/>Elexacaftor + Tézacaftor +<br/>Ivacaftor</td><td>+ 14%</td><td>- 40 mmol/L</td><td>+ 1kg/m²</td></tr></tbody></table>
La place des modulateurs de la protéine CFTR dans le traitement de la mucoviscidose ?

Ces thérapies innovantes peuvent être qualifié de révolution dans la prise en
charge, qui grâce à l'élargissement de l'indication peuvent être prescrites au plus tôt,
afin de limiter la dégradation irréversible des organes et d'améliorer la qualité de vie et
le pronostic vital du malade. Hélas, ils ne peuvent se substituer intégralement aux
traitements symptomatiques chez certains patients (par exemple asymptomatiques à
la naissance dont la dégradation, notamment pulmonaire, se fait plus tardivement, lors
des premières années de vie) (37), bien que les modulateurs de CFTR contribuent
grandement à alléger le traitement symptomatique, comme le montre le bilan 2022 du
Registre Français de la mucoviscidose, avec une diminution des prescriptions des
traitements à visée respiratoire et même digestifs. (5)

Les modulateurs de CFTR, malgré le peu de recul concernant leur utilisation en
chronique, représentent un enjeu majeur dans la prise en charge de la mucoviscidose.
Même si la qualité de vie des patients sous traitement s'est considérablement
améliorée, les traitements symptomatiques comme celui de l'insuffisance
pancréatique, des infections bronchiques ou l'aérosolthérapie peuvent s'avérer encore
nécessaires.

En tant que pharmacien d'officine, notre rôle sera d'assurer au mieux la dispensation
de ces thérapies, nouvelles comme plus anciennes, en y associant les conseils et
explications concernant les conditions d'utilisation afin d'optimiser au mieux la prise
des traitements, que nous aborderons dans cette quatrième et dernière partie.
# IV. Rôle du pharmacien dans la prise en charge à l'officine

## IV.1. Rôle de prévention et suivi du patient

Bien souvent, les patients et leur entourage sont bien informés sur leur pathologie grâce à l'éducation thérapeutique du patient (ETP) et aux CRCM. Il est néanmoins essentiel en tant que pharmacien d'avoir de bonnes notions concernant la maladie et ses traitements, afin d'accompagner au mieux lors de la dispensation. Pour cela, certaines fiches de synthèse sur la pathologie sont accessibles aux praticiens, par exemple le PNDS (7) à destination du médecin traitant, qui rassemble de façon exhaustive certains éléments clefs pour prendre en charge correctement le patient et sa pathologie. En cas de nouvelles classes thérapeutiques ou de questionnement sur un médicament en particulier, le Vidal (27) et le Résumé des Caractéristiques du Produite (RCP) restent les références et les sources d'informations les plus fiables.

Le rôle du pharmacien d'officine est complémentaire à celui des médecins hospitaliers et de ville, par son rôle au sein de la délivrance des traitements et des appareils aérosols, du suivi de l'observance mais également par sa proximité et sa disponibilité. Il possède un rôle d'écoute primordial, ainsi que bien souvent un rôle de « premier conseil » lorsque le patient nécessite un avis ou un conseil en lien avec son traitement ou d'autres médicaments. Dans le cadre d'une pathologie lourde comme la mucoviscidose, certains services peuvent être proposés, par exemple établir un système de livraison à domicile lorsque le patient n'est pas en état de se déplacer, ainsi que l'ouverture du Dossier Pharmaceutique (DP), permettant un meilleur suivi de leurs traitements par les autres professionnels de santé, notamment en cas de déplacement ou d'hospitalisation. L'établissement d'un plan de posologie doit aussi être proposé, compte tenu de la quantité de médicaments et du nombre de prises journalières, afin de faciliter au mieux le quotidien du patient. Lorsqu'il y a substitution par un générique, si ce dernier est disponible, il est préférable de reporter le nom du princeps sur l'emballage afin d'éviter toute confusion si le patient ne connait pas encore bien le traitement (8).
IV.1.1. Conseils généraux associés à la dispensation

- Mesures d'hygiène :

Afin de limiter autant que possible la colonisation bronchique, l'objectif sera de retarder la primo colonisation, notamment à *Pseudomonas aeruginosa*, grâce aux mesures d'hygiène :

* Cela inclut une bonne qualité de l'environnement avec lavage des mains très régulièrement, éviction du tabac, lavage fréquent des jouets ainsi que des tissus et literie (réservoirs à *Staphylococcus a*.).

* La désinfection régulière à l'eau de javel des endroits humides comme la salle de bain, cuisine, toilettes mais aussi robinets/siphons/pommeaux de douches qui sont des réservoirs à *Haemophilus influenzae*, voire de *Pseudomonas aeruginosa*, et éviter les eaux stagnantes, pour lesquels les recommandations du groupe RHyM (Recommandations d'Hygiène dans la Mucoviscidose) proposent une désinfection à l'eau de javel deux fois par semaine (44).

* Favoriser la garde individuelle autant que possible et éviter les crèches collectives qui représentent un risque majeur de transmission d'infections ORL et bronchiques au contact des autres enfants.

- Conseils sur l'activité physique :

Une pratique sportive adaptée et régulière favorise le drainage bronchique et la musculation, mais il faudra éviter les sports à risque de contamination et exposants à des traumatismes. De plus, un apport en sel peut être nécessaire au cours des séances à cause de la transpiration.

Concernant la baignade, il est préférable d'éviter les jacuzzis, spas et saunas. En piscine publique/parcs aquatiques en extérieur, les contrôles bactériologiques sont en principe rigoureux et fréquents, ainsi il y a possibilité, sur avis du médecin, de laisser les malades fréquenter ces lieux, en veillant à ne pas stagner dans le pédiluve et de privilégier une douche brève avec l'humidité de l'atmosphère, selon les recommandations VLM (Vaincre la Mucoviscidose) (44). Concernant les lieux de baignade naturels, il faut éviter les eaux stagnantes et les lieux biologiques non traités mais la baignade en mer, lac ou eau vive est cependant possible selon avis médical.
- Respect du calendrier vaccinal :

Comme nous l'avons vu précédemment, la vaccination est très importante pour le patient atteint de mucoviscidose qui présente un terrain fragile propice aux infections opportunistes. Une bonne couverture vaccinale est indispensable, ciblant principalement la vaccination contre les hépatites A et B, ainsi que les rappels contre la coqueluche. La vaccination anti-pneumocoque est hautement conseillée, et annuellement la vaccination contre la grippe et la Covid-19 est fortement recommandée, également pour l'entourage du patient.

Dorénavant, la liste des vaccins administrés peut être renseignée sur le DP, ou par le patient lui-même sur Mon Espace Santé.fr, permettant d'assurer un suivi en cas d'absence du carnet de santé physique.

## IV.1.2. Les conseils associés aux traitements

A chaque dispensation, il convient de s'assurer de la bonne observance du traitement, surtout de l'antibiothérapie et de l'aérosolthérapie, mais également des potentiels difficultés quotidiennes que peut rencontrer le patient, par exemple avec l'utilisation des inhalateurs. Chaque traitement possède des modalités de prise qui lui sont propres qu'il ne faudra pas hésiter à rappeler à chaque renouvellement.

- Les modulateurs de CFTR :

* La prise doit impérativement être accompagnée d'un repas ou collation riche en graisses (beurre, huile, œufs, fromage, viande, etc).

* Les comprimés ne doivent pas être écrasés, cassés ou croqués mais avalés entiers.

* Les formes en sachet peuvent être mélangés avec 5 mL de liquide à température ambiante ou légèrement inférieure : lait, jus de fruit (**sauf le jus de pamplemousse et son fruit**, qui est un inhibiteur enzymatique) ou semi-liquide avec compote, yaourt. La préparation se conserve **une heure maximum** après reconstitution.

* En cas d'oubli **inférieur à 6 heures** : prendre la dose prévue dès que possible et poursuivre le traitement comme prévu.

Si l'oubli dépasse les 6 heures et qu'il concerne la prise du matin, il faudra prendre la dose oubliée dès que possible et sauter la prise du soir, puis reprendre le schéma classique à partir du lendemain matin.
Si l'oubli dépasse les 6 heures et concerne la prise du soir, il est préférable d'attendre la dose suivante.

<figure><img src="image_22.png" /><figcaption>Figure 26 : Conseils sur la prise des modulateurs de CFTR</figcaption></figure>

- Conservation des traitements :

Certains antibiotiques sous forme de suspension buvable sont à reconstituer et à conserver au réfrigérateur entre 7 et 10 jours, par exemple Augmentin®, Orelox®, Zinnat® (51).

Concernant les patients diabétiques traités par insuline, cette dernière se conserve entre 2 et 8°C avant ouverture, puis à température ambiante (inférieur à 30°C) pendant maximum 4 semaines à l'abri de la lumière. Il faudra impérativement veiller à ne pas ce qu'elle soit congelée, sous peine de perdre son activité.

#### IV.1.3. Interactions médicamenteuses et précautions d'emploi

Compte tenu du nombre de traitements généralement prescrits dans le cadre de la pathologie, de nombreuses interactions peuvent avoir lieu et modifier l'efficacité du traitement, surtout lors de la délivrance de médicament en ventre libre. Par exemple, attention à
l'utilisation des anti sécrétoires et topiques gastro-intestinaux (Maalox®, Gaviscon®, etc.) dans le RGO, dont l'utilisation peut modifier l'absorption des autres traitements. Attention également en cas de prise concomitante d'EP avec un anti H2 ou un inhibiteur de la pompe à proton (IPP) qui augmentent le pH gastrique : il y a un risque d'inactivation des EP.

L'utilisation d'acide acétylsalicylique et d'AINS est contre-indiquée en raison du risque d'hémorragie digestive (14), ainsi que celle des bêtabloquants non cardio-sélectifs en raison de leur effet bronchoconstricteur.

En cas de prise de fluoroquinolones, un écran total 50+ devrai systématiquement être associé devant risque de photosensibilisation

- Interactions avec les modulateurs de CFTR :

Ils sont principalement **métabolisés par les CYP3A4 et 3A5**, donc nécessitent une surveillance en cas de co-administration avec des inducteurs ou inhibiteurs de ces cytochromes, ainsi que chez les patients ayant une atteinte hépatique. Les –caftors sont également **substrats de la glycoprotéine P (P-gp)**, assurant leur transport ou celui de leurs métabolites, et présentent donc de nombreux risques d'interactions pharmacocinétiques, notamment avec certains traitements immunosuppresseurs comme la ciclosporine, le tacrolimus ou encore d'autres molécules substrats de la P-gp, par exemple la digoxine (27) avec un risque d'augmentation de l'exposition systémique.

En cas de prise d'un inducteur ou inhibiteur enzymatique, une adaptation posologique du traitement par modulateurs sera réalisé, chaque molécule possédant ses propres recommandations pour l'ajustement dans son RCP (27).

De plus, le lumacaftor est un puissant **inducteur enzymatique du CYP3A**, une précaution d'emploi est nécessaire en cas d'associations à d'autres inducteurs tels que la rifampicine, la carbamazépine, phénobarbital, le millepertuis mais également avec les **inhibiteurs enzymatiques**, potentiellement retrouvés dans la mucoviscidose avec les macrolides (clarithromycine, télithromycine, érythromycine, etc) et les antifongiques azolés (itraconazole, kétoconazole, fluconazole etc). Le pamplemousse (aliments, boissons...) est également un inhibiteur modéré du CYP3A et doit être éviter pendant le traitement.
#### IV.1.4. Conseils sur la nutrition et traitements associés

Chez le patient atteint de mucoviscidose, un repas riche en graisses s'inscrit dans une alimentation équilibrée, notamment lorsqu'il y a prise d'enzymes pancréatiques, qu'on pourra recommander de toujours avoir sur soi en cas d'imprévus. En ce qui les concernent, elles sont à administrer en début ou au milieu de repas et de chaque collation, sans écraser les gélules car elles contiennent des micro-granules gastro-résistantes, risquant d'être dégradées avec les enzymes dans l'estomac. Si nécessaire, surtout chez les jeunes enfants, il est possible d'ouvrir la gélule pour leur donner les microcapsules à la cuillère ou mélangées à de la compote de pomme, à condition de ne pas les croquer ni les écraser (22), ou avec un jus de fruit acide comme la pomme, l'orange ou l'ananas (32). Chez le nourrisson, on recommandera de rincer la bouche après l'administration pour s'assurer qu'il ne reste pas d'EP risquant de causer une ulcération des muqueuses (19).

Les suppléments vitaminiques sont à administrer au moment des repas, en même temps que les EP (8). Certains aliments sont plus riches en vitamines que d'autres, par exemple pour la vitamine A avec le foie, la vitamine D dans le poisson, la vitamine E dans les fruits secs type noisettes/amandes ou encore l'huile d'olive. La vitamine K est retrouvée principalement dans les légumes verts type brocoli, épinards, endive, haricot mais également dans les tomates (19).

En cas de fléchissement de l'état nutritionnel, on conseillera de fractionner les repas et d'augmenter les apports en graisses et calories dans l'alimentation : la supplémentation orale fractionnée va permettre d'enrichir les repas en calorie en y ajoutant certains aliments comme de la margarine, beurre, huiles, lait concentré, crème fraîche, fromage ou jaune d'œuf (14,34). On évitera les régimes, surtout ceux pauvres en graisses (30), qui n'ont pas leur place dans les pathologies à haut risque de dénutrition (52).

Concernant l'hydratation, il faudra se montrer vigilant en cas de situation conduisant à l'augmentation des pertes hydriques, par exemple en cas de canicule, maladie engendrant une hausse de la température corporelle ou encore pratique sportive. La déshydratation présente quelques signes qu'il est intéressant de connaitre :
* Chez l'enfant et l'adulte, on trouvera principalement sécheresse buccale, maux de tête, fatigue, nausées/vomissements, diminution de l'envie d'uriner avec intensification de la sensation de soif, constipation, douleurs abdominales et musculaires à type de crampes (34).

* Chez le nourrisson, la déshydratation sera encore plus rapide et présentera des symptômes tels qu'irritabilité, énervement, pleurs sans larmes, soif ou dégout de l'eau, yeux creusés et cernés, crampes, constipation

La conduite à tenir sera de s'hydrater d'avantage, d'utiliser des solutions de réhydratation, en y associant une augmentation de la consommation de sel, jusque à 6 g (équivalent à une cuillère à café rase) de plus par jour car dans la mucoviscidose le sel est excrété avec l'eau mais non réabsorbé, contrairement au sujet non malade, engendrant un déficit en sel qui augmente d'autant plus le risque de déshydratation (34).

On conseillera de rester à l'ombre au frais et au calme, en s'assurant que l'habitation reste fraîche (fermetures de volets, ventilateurs, climatisation), en se passant régulièrement de l'eau sur le visage ou utiliser un brumisateur, et si nécessaire une douche fraîche. Contacter le médecin ou les urgences en cas de symptômes importants (19).

Concernant les traitements modulateurs de CFTR, des changements alimentaires peuvent être à prévoir rapidement et un accompagnement nutritionnel est à privilégier car ces derniers permettent d'augmenter l'appétit, avec une prise de poids fréquente, par la réduction des dépenses énergiques qu'ils entrainent en réduisant l'inflammation et abaissant le risque d'infections (34). Ainsi les recommandations alimentaires faites dans l'enfance peuvent radicalement changer avec ces nouveaux traitements, par exemple la supplémentation en sel ne sera plus systématique, une alimentation moins grasse sera à privilégier sauf au moment de leurs prises, afin de se rapprocher des recommandations alimentaires de la population générale. Néanmoins la prise d'EP sera toujours nécessaire, car même si la fonction pancréatique s'est améliorée, elle n'est pas pour autant rétablie chez certains patients (34). Leur posologie sera adaptée et ajustée selon la situation.

Chez les patients atteints du diabète de la mucoviscidose, une adaptation alimentaire est bien évidemment nécessaire, comme dans le diabète de type 1 ou 2. La consommation de sucres rapides de manière isolée sera limitée (biscuits, jus de fruit, bonbons, etc), une hydration abondante (l'hyperglycémie accroissant les besoins en eau), un exercice physique
régulier est indiqué et l'utilisation d'insuline sera à prévoir en cas de persistance du déséquilibre glycémique. Il n'y aura cependant pas d'interdiction alimentaire, le but étant de garder une alimentation variée et structurée en associant la prise d'EP (34).

## IV.2. Conseils sur l'aérosolthérapie

### IV.2.1. Bonnes pratiques de délivrance à l'officine

Avant tout, il sera impératif à l'officine d'expliquer le mécanisme de chaque aérosol délivré et de montrer le fonctionnement du dispositif, l'insertion de la tubulure, en s'assurant de leur bonne compréhension. Avant la session, il est recommandé de se moucher, voir tousser/cracher pour essayer d'éliminer le maximum de mucosités, ainsi que de se positionner dans une position confortable, semi-assise pour un aérosol à destination des bronches. En ce qui concerne le rythme de la respiration, elle devra être lente et profonde pour les poumons, suivi d'une apnée de 1 à 2 secondes (53).

Il faudra préciser au patient qu'une toux peut apparaître lors de la première session, qui doit en principe être passagère. Si elle persiste au-delà des premières minutes de nébulisation, il est conseillé de stopper la session.

Il est conseillé de ne pas dépasser 10 minutes de séance et d'arrêter l'aérosol lorsque la cuve est vide.

Après chaque séance, il est nécessaire de boire de l'eau pour éviter la sécheresse buccale, ainsi que rincer la bouche et son pourtour après les corticoïdes inhalés pour éviter l'apparition de candidoses oro-pharyngées.

Concernant la prescription, il y a prise en charge par l'Assurance maladie à condition d'avoir deux ordonnances distinctes : une pour les traitements, indiquant le principe actif, la fréquence, la dose à administrer ainsi que la durée du traitement, et émanant d'un prescripteur dont la spécialité autorise la délivrance, et la seconde pour la location de l'appareil aérosol (54). Lorsqu'au moins une des spécialités prescrites est remboursable alors la location de l'aérosol et accessoires sera également pris en charge par l'Assurance maladie. Concernant la mucoviscidose, les patients possèdent en règle général l'ALD et la grande majorité de leurs traitements, parfois très couteux, est prise en charge.
IV.2.2. L'appareil aérosol et son entretien

Il existe différents types d'aérosols, comme vu dans la première partie, mais ils ne sont pas tous compatibles avec les différentes formes de médicaments pour inhalation. (53)

* Les pneumatiques permettent de nébuliser toutes formes de médicaments.

* Les ultrasoniques en revanche ne peuvent nébuliser que les traitements sous forme aqueuse, c'est-à-dire pas de suspension ni de produits à haute viscosité.

* Les aérosols à tamis vibrant sont assez spécifiques pour un médicament donné, par exemple Velox® ne nébulise pas les antibiotiques, ni les mucolytiques. D'autres spécialités comme le Cayton® est nébulisable uniquement avec le dispositif Altera®, etc.

En cas de doute, il faut se référer au RCP du produit (BCB, Vidal), dans la rubrique « Mode d'administration ».

Chaque kit de nébulisation (cuve de nébulisation, interface avec embout buccal ou masque et tubulure) est spécifique à chaque appareil aérosol et ils sont indissociables. L'embout buccal sera à privilégier sauf chez le jeune enfant, le patient difficilement coopérant faible ou sans coordination ou encore en cas de trachéotomie et ventilation assistée (28) où l'utilisation d'un masque facilitera la séance.

De plus, l'embout buccal (ou masque) est à usage réservé à un seul patient, et la Sécurité Sociale autorise la prise en charge d'un kit toutes les 4 semaines dans le cadre des pathologies chroniques. (53)

- Concernant l'entretien du matériel d'aérosol

Il est primordial de nettoyer le matériel après chaque utilisation. Le nébuliseur, les tubulures et l'embout buccal (ou masque) se nettoient à l'eau savonneuse, se rincent à l'eau du robinet puis se sèchent avec un linge propre ou au sèche-cheveux. Dans la mucoviscidose, la désinfection doit se faire impérativement une fois par jour, sur un appareil nettoyé, en laissant tremper par exemple une heure dans d'une solution d'eau de javel (28), par exemple, 250mL de Javel pour 5L d'eau, ou à l'aide de comprimés désinfectants. Puis l'ensemble doit être à nouveau rincer et ranger dans un endroit sec.

Pour les appareils à tamis vibrants, il est recommandé de suivre scrupuleusement les indications de nettoyage et de désinfection du fabricant, devant être réalisé au minimum une
fois par semaine (53) et de vérifier que les orifices du tamis ne se bouchent pas. Il est possible
de changer la membrane du tamis tous les 6 mois (8).

Pour les chambres d'inhalation, le nettoyage se fera à l'eau et au liquide vaisselle, suivi d'un rinçage et séchage naturel. Il faut éviter d'essuyer, sous risque de générer de l'électricité statique sur les parois et d'engendrer une perte de médicament lors de l'inhalation suivante.

IV.2.3. Conseils sur les traitements prescrits

- Concernant les médicaments prescrits

Il est préférable d'indiquer au patient que tout produit n'est pas nébulisable et qu'il faut s'en tenir aux produits prescrits. En tant que pharmacien, il sera impératif d'être vigilant sur les spécialités prescrites, en s'assurant qu'elles possèdent bien la mention « Pour inhalation ». En effet, un produit pour nébulisation possède des propriétés physico-chimique particulières afin de ne pas irriter les voies respiratoires et d'être bien toléré par les muqueuses :

* Un pH entre 7,4 et 7,6 : un pH inférieur ou supérieur entrainerait une toux rendant l'accès des particules à l'arbre pulmonaire difficile.

* Absence d'excipients irritants (par exemple les sulfites, que l'on retrouvera dans les formes injectables par exemple les aminosides)

* Isotonicité : les solutions hypo ou hypertoniques pouvant déclencher des bronchospasmes.

Néanmoins en pratique, il peut arriver de rencontrer la prescription de traitement n'ayant pas d'AMM pour une utilisation par nébulisation. Dans ce cas, il en revient au pharmacien, avec avis du prescripteur, de délivrer ou non après réflexion, en prenant en compte la situation du patient (âge, allergies, état général, etc.), sa pathologie (une pathologie grave peut nécessiter un traitement inhabituel) et le produit en tenant compte de sa compatibilité d'utilisation avec les différents types d'aérosols, sa viscosité, son pH ou encore les excipients qui le composent (53). En cas de délivrance, il faudra néanmoins garder une trace écrite avec la réflexion menée et l'avis médical.

- Concernant les mélanges et dilutions

En théorie, aucun mélange de solution ne doit être effectué dans la cuve, avec un risque
de modifier la stabilité de la solution, modification du pH, d'entrainer un précipité ou la
dénaturation de la solution initiale (53). Il existe néanmoins des exceptions, notamment lorsque les mélanges ont été testés et validés par le fabricant, par exemple le **Pulmicort®** (Budésonide par son pH neutre) associé à la **Ventoline®** (Salbutamol) **ou Bricanyl®** (Terbutaline). Pour les autres spécialités, il faudra donc les nébuliser une par une, en rinçant et séchant la cuve entre chaque nébulisation, et en respectant un ordre spécifique selon les classes thérapeutiques :

1) Bronchodilatateur

2) Corticoïde

3) Mucolytique (avant la kinésithérapie respiratoire)

4) Antibiotique

Il en est de même en ce qui concerne les chambres d'inhalation bien qu'il s'agisse d'inhalation en flacon pressurisé, les traitements doivent être inhalés chacun leur tour et non mélangés dans la chambre, sauf lorsque deux molécules sont présentes dans une seule spécialité (exemple : Seretide®).

Concernant les dilutions, il faut en principe un **minimum de 5 mL** de solution à nébuliser, pour compenser le volume mort, ou volume résiduel, spécifique à chaque appareil et correspondant à la perte de médicament au fond de la cuve ou sur les parois de la tubulure. On complétera la solution en ajoutant du sérum physiologique stérile (chlorure de sodium NaCl 0,9%) dans la cuve la plupart du temps, bien que certaines spécialités nécessitent une dilution par eau pour préparation injectable (PPI), par exemple Pentacarinat®, cependant non retrouvé dans la mucoviscidose. En revanche, certaines spécialités comme Tobi® et Pulmozyme® ne doivent pas être diluées. (53)

- Conservation des produits et particularités

Certaines spécialités, par exemple Pulmozyme®, nécessite une conservation au réfrigérateur. Il faudra penser à le sortir 10 minutes avant la séance car sa viscosité est plus importante lorsqu'il est froid et cela augmente le temps de nébulisation (8).

Pour Tobi Podhaler®, l'inhalateur doit être changer chaque semaine, et les gélules conservées dans leur blister d'origine, dans un endroit sec (8). Concernant sa bonne administration, il faudra effectuer deux inspirations suivie par une courte apnée, puis vérifier que la gélule est bien vide. Si ce n'est pas le cas, il sera nécessaire de répéter les inspirations.

Lors de la délivrance de Cayston®, il faudra y associer en même temps et à chaque renouvellement un nouvel appareil nébuliseur Altera®.
Conclusion

Pendant longtemps, il n'existait aucun traitement ciblant les causes de la mucoviscidose. Cela impliquait des traitements symptomatiques quotidiens, lourds et contraignants pour le patient, dont l'espérance de vie ne dépassait guère la quarantaine d'années.

De nos jours, à l'ère des modulateurs de la protéine CFTR, l'espérance de vie ainsi que la qualité de vie des malades connaissent un bel essor : nombres d'entre eux éligibles à ces nouvelles thérapies peuvent voir l'avenir d'un œil positif et redécouvrir leur pathologie sous un nouvel angle.

Trois ans après l'arrivée sur le marché de ces nouvelles thérapies protéiques, les données 2023 confirment bien l'évolution globalement favorable de la santé des patients atteints, avec toutefois un bilan contrasté : tous n'ont pas accès à ces nouvelles thérapies, du fait de leur âge ou profil génétique non répondeurs aux modulateurs de CFTR. Leur coût, sachant qu'ils nécessitent un traitement à vie, reste également une problématique. De plus, il n'y pour le moment pas d'études sur leur prise à long terme, concernant la tolérance, l'efficacité au long court ou encore les potentiels effets chroniques.

Il ne s'agit plus uniquement d'une pathologie pédiatrique, mais qui touche également l'adulte et jusqu'à un âge beaucoup plus avancé qu'il y a quelques années, avec un âge médian au décès dépassant pour la première fois les 40 ans en 2022. Cette évolution sera à prendre en compte, soulevant d'autres problématiques avec l'apparition de nouvelles pathologies associées à l'âge et l'évolution de la maladie, impliquant la nécessité d'une prise en charge précoce, d'une prévention des risques tardifs et potentiels impacts liés au vieillissement des patients.
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# Annexes
Publication du bilan 2022 du Registre français de la mucoviscidose

L'ère de la trithérapie Kaftrio® : des inégalités se creusent au sein de la communauté de patients atteints de mucoviscidose

Paris, le 21 septembre 2023. L'association Vaincre la Mucoviscidose publie, aujourd'hui, le bilan 2022 du Registre français de la mucoviscidose. Ce recueil des données épidémiologiques, mis à jour chaque année, permet d'évaluer l'état de santé et la prise en charge des personnes atteintes de mucoviscidose. Les résultats de l'année 2022 confirment une nette amélioration de l'état de santé au global de l'ensemble de la population atteinte de mucoviscidose : augmentation de la population et de l'âge moyen, réduction significative du recours à la greffe, allègement des traitements... Néanmoins, ce bilan révèle aussi un accroissement des disparités et des pertes de chances considérables au sein de la communauté de patients entre ceux qui sont accès à la trithérapie et ceux qui ne l'ont pas. ¾ des patients atteints de mucoviscidose décédés, en 2022, avaient été transplantés.

Prévalence de la mucoviscidose en 2022 : davantage de nouveau-nés et une augmentation de la population adulte

L'évolution positive des indicateurs-clés étudiés dans le Registre français de la mucoviscidose se poursuit :

- une augmentation du nombre de personnes vivant avec la mucoviscidose (+3 %) pour atteindre 7743 patients recensés avec une hausse de nouveaux cas diagnostiqués : 188 en 2022 contre 144 en 2021 ;

- un accroissement de la part du nombre d'adultes (plus de 18 ans) dans l'ensemble de la population vivant avec la mucoviscidose : 62,5 % en 2022 contre 61,7 % en 2021 ou encore 48,5 % il y a 10 ans.

- une hausse de l'âge moyen des patients : 25,2 ans contre 19 ans il y a 10 ans ;

- pour la première année, l'âge médian au décès dépasse les 40 ans (40,8 ans), soit un gain de plus de 10 ans sur une décennie. Toutefois, le nombre de décès a légèrement augmenté (56 décès contre 46 en 2021).

A noter, également, une augmentation qui se poursuit du nombre de débuts de grossesse (108 en 2022 contre 100 en 2021) pour les femmes atteintes de mucoviscidose.

Kaftrio® : plus de la moitié des patients en ont bénéficié

En 2022, 50,7 % des patients atteints de mucoviscidose ont bénéficié de la trithérapie protéique Kaftrio®<fnref n="1" />.

Le bilan du Registre de la mucoviscidose traduit les effets bénéfiques d'une meilleure prise en charge globale de la mucoviscidose, en grande partie liée à la trithérapie :

<footnote n="1">¹ Le pourcentage de patients bénéficiant de la trithérapie devrait évoluer favorablement du fait de l'extension pour les 6/11 ans intervenue fin décembre 2022 et dont les effets ne pourront se mesurer pleinement qu'en 2023. L'extension aux enfants dès l'âge de 2 ans dans le cadre d'un accès précoce devrait également contribuer à augmenter ce pourcentage tout comme l'élargissement du cadre de prescription compassionnelle intervenu en juin 2023.</footnote>
- une diminution drastique du nombre de patients ayant eu recours à une greffe pulmonaire : 23 en 2022 (contre 31 en 2021 contre plus d'une centaine avant l'arrivée de Kaftrio®);

- une amélioration manifeste de la santé respiratoire : augmentation de 2,2 points du VEMS<fnref n="2" /> moyen en 2022 (84,5% contre 82,3% en 2021). Ces résultats sont le reflet d'une prise en charge globale et pluridisciplinaire de qualité au sein des CRCM et de l'administration de la trithérapie pour un grand nombre.

- un moindre recours aux thérapeutiques à visée respiratoire telles que l'aérosolthérapie (- 2 points), l'oxygénothérapie (-0,9 point) ou les corticoïdes oraux (-0,5 point). Le pourcentage du nombre de patients ayant eu au moins une cure antibiotique intraveineuse connait une baisse de 6 points (de 18,84% à 12,57%).

## Des défis persistants en matière de santé digestive, hépatique et mentale

Sur les plans digestifs et hépatiques, des complications affectent davantage de patients qu'en 2021. Il convient dans les mois à venir de poursuivre les efforts pour améliorer la prise en charge des patients sur ces enjeux de santé.

Un autre aspect préoccupant réside dans l'évolution de la **santé mentale** des personnes atteintes de mucoviscidose, avec une légère augmentation des cas de dépression : 9,5 % des patients sont suivis pour dépression (contre 8,8% en 2021). Il reste encore à déterminer si ces tendances sont associées à des effets secondaires du nouveau modulateur de CFTR, Kaftrio®, ou à des réactions paradoxales chez certains patients, qui se trouvent parfois démunis dans la construction de leur avenir.

## L'inquiétude majeure : les patients ayant subi une transplantation pulmonaire

Un constat préoccupant ressort du bilan du Registre français de la mucoviscidose 2022 : l'état de santé des patients greffés ne montre que peu d'amélioration voire se détériore, avec potentiellement la survenue de comorbidités, comme le diabète présent chez 69 % des personnes ayant subi une transplantation contre 15,9 % chez les patients non greffés, l'ostéopénie/ostéoporose (55,3% vs 12,3 %) et les cancers (8 % vs 0,5%).

Près des ¾ des patients atteints de mucoviscidose décédés, en 2022, avaient été transplantés.

Autant de signes qui démontrent l'importance de mettre l'accent sur le suivi des patients greffés, notamment pour une meilleure maîtrise de la dysfonction chronique du greffon pulmonaire.

### Le Registre français de la mucoviscidose, qu'est-ce c'est ?

Le Registre français de la mucoviscidose, géré par Vaincre la Mucoviscidose, recueille chaque année des données précises auprès des centres de ressources et de compétences de la mucoviscidose (CRCM).

Véritable outil épidémiologique, ce recueil permet d'analyser l'état de santé et le suivi médical des personnes atteintes de mucoviscidose.

Il sert également de base à de nombreuses études de recherche, permet d'identifier l'évolution de la pathologie, de trouver des pistes d'amélioration dans la prise en charge des patients et facilite l'identification des personnes malades pouvant participer aux études cliniques.

Retrouvez le Registre français de la mucoviscidose ainsi que le focus sur le site vaincrelamuco.org

<figure><img src="image_23.png" /></figure>

### Pour rappel

L'association Vaincre la Mucoviscidose vous donne rendez-vous, près de chez vous, le 24 septembre prochain, pour les Virades de l'espoir. Venez participer à la lutte contre cette maladie dans une ambiance festive, conviviale et solidaire. Plus d'informations sur virades.org

<footnote n="2">² VEMS : volume expiratoire maximal par seconde dont le référentiel visé est de 100%.</footnote>
<figure><img src="image_24.png" /></figure>

<figure><img src="image_25.png" /></figure>

SERMENT
DE GALIEN

En présence des Maîtres de la Faculté,
je fais le serment :

D'honorer ceux qui m'ont instruit dans les préceptes
de mon art et de leur témoigner ma reconnaissance en
restant fidèle aux principes qui m'ont été enseignés et
d'actualiser mes connaissances.

D'exercer, dans l'intérêt de la santé publique, ma
profession avec conscience et de respecter non
seulement la législation en vigueur, mais aussi les
règles de déontologie, de l'honneur, de la probité et du
désintéressement.

De ne jamais oublier ma responsabilité et mes
devoirs envers la personne humaine et sa dignité.

En aucun cas, je ne consentirai à utiliser mes
connaissances et mon état pour corrompre les mœurs
et favoriser des actes criminels.

De ne dévoiler à personne les secrets qui m'auraient
été confiés ou dont j'aurais eu connaissance dans
l'exercice de ma profession.

De faire preuve de loyauté et de solidarité envers
mes collègues pharmaciens.

De coopérer avec les autres professionnels de santé.

Que les hommes m'accordent leur estime si je suis
fidèle à mes promesses.

Que je sois couvert d'opprobre et méprisé de mes
confrères si j'y manque.
UFR de Pharmacie

DEBEUGNY, VICTOIRE

TITRE DE LA THESE

Les modulateurs de la proteine CFTR : place dans la strategie therapeutique de la mucoviscidose et sa prise en charge à l'officine

RESUME DE LA THESE

La mucoviscidose est une maladie genetique rare mais grave, dont le traitement a longtemps ete uniquement symptomatique. Les annees 2020 ont vus apparaitre une evolution dans ce domaine par l'apparition de la therapie proteique avec les modulateurs de CFTR, agissant directement au niveau de la proteine mutee. Ils representent un espoir dans la prise en charge de cette pathologie et l'avenir des patients.

MOTS-CLES

mucoviscidose; CFTR; therapie; modulateurs; correcteurs;activateurs; ivacaftor; lumacaftor; tezacaftor; elexacaftor; pharmacie

JURY

PRESIDENT DU JURY : Professeur Jean-Marc CHILLON

DIRECTEUR DE THESE : Roland MOLINIE

MEMBRES DU JURY : Docteur Pierre SIMONIN, Docteur Helene BOISSIERE, Docteur Arnaud LEFLON

DATE ET LIEU DE SOUTENANCE

Le 29 octobre 2024 à Amiens