Depuis une dizaine d’années, les nanotechnologies ont le vent en poupe : on les retrouve tant dans les aliments que les cosmétiques ou les textiles, et ce sont des outils très prometteurs en médecine. Leur petite taille, dix mille fois moindre que l’épaisseur d’un cheveu, constitue naturellement leur principal atout. Mais leur succès tient aussi aux propriétés de leurs matériaux qui ouvrent des perspectives tant en chimie que pour l’imagerie médicale ou la prise en charge médicamenteuse de certaines maladies. Et l’émergence de ces traitements ne va pas sans poser de questions, s’agissant de leur potentielle toxicité pour la santé.

En pratique, les nanoparticules sont très différentes des médicaments conventionnels. Bien que minuscules, elles sont 10 à 100 fois plus grosses qu’une molécule comme l’aspirine. De plus, elles peuvent renfermer des métaux dans leur composition. Or les métaux ont un rôle ambigu dans l’organisme. Une dizaine d’entre eux seulement, comme le fer, le zinc ou le cuivre, sont essentiels à notre survie. Mais qu’ils nous soient ou non essentiels, présents en excès, ils peuvent s’avérer toxiques. Il faut donc s’interroger sur le cycle de vie et le devenir à long terme des nanoparticules métalliques dans l’organisme.

## Un métal noble « chimiquement inerte »

Parmi les nanoparticules métalliques, les nanoparticules d’or sont particulièrement prometteuses en médecine de par leurs propriétés optiques : elles peuvent chauffer des tissus malins exposés à un laser, ou encore augmenter fortement l’effet des radiothérapies dans les zones où elles s’accumulent après injection. Elles sont par ailleurs jugées à la fois non toxiques et non altérables, l’or étant un métal noble « chimiquement inerte » qui ne se détériore pas avec le temps.

La communauté scientifique s’accorde donc à penser que ces nanoparticules d’or sont immuables : pour autant qu’elles ne soient pas éliminées par l’organisme, elles pourraient y rester intactes indéfiniment, sans risques liés à des produits de dégradation. Reste que cette inaltérabilité ne va pas de soi, comme tendent à le prouver les recherches que nous avons menées.

## Inaltérables, vraiment ?

Nos résultats s’appuient sur un travail d’observation en microscopie électronique mené pendant six mois. Grâce à cette technique, on peut en effet visualiser toute l’architecture intérieure de la cellule, les éléments qui la composent et permettent son bon fonctionnement. Mais surtout, on peut aussi étudier la manière dont des éléments exogènes, et notamment des nanoparticules, s’intègrent dans la cellule. On sait qu’ils s’accumulent dans des compartiments particuliers, les lysosomes, chargés de détruire des protéines endommagées et des corps étrangers et éviter leurs effets délétères. D’où cette question : des nanoparticules métalliques ne risquent-elles pas d’être dégradées par les lysosomes ?

Pour des nanoparticules d’oxyde de fer, la réponse est oui : elles sont dissoutes au sein du lysosome et les ions libérés sont capturés et recyclés par des protéines spécialisées, les ferritines. On peut facilement l’expliquer. Le fer est en effet essentiel à l’oxygénation cellulaire. Ce métal bénéficie donc d’un cycle de vie particulièrement régulé dans l’organisme. Qu’en est-il de l’or, a priori inerte et sans aucun rôle précis chez l’homme ?

<figure><img src="image_1.png" /><figcaption>Nanoparticules d’or vues en microscopie électronique à l’intérieur des lysosomes d’une cellule. Author provided</figcaption></figure>

Comme attendu, les nanoparticules d’or sont visibles dans les lysosomes et s’y amoncellent quelle que soit leur taille. Mais de façon surprenante, avec le temps, de nouvelles structures (en orange) plus diffuses et courbées s’ajoutent aux anciennes (en rouge sur la photo ci-dessus). Les nanoparticules d’or peuvent être dégradées par les lysosomes. Et ce, plus ou moins vite selon leur taille : quand celle-ci est multipliée par cinq, le temps nécessaire à l’apparition de produits de dégradation passe de trois jours à deux mois ! Quant à ces produits inédits, ils sont faits d’un assemblage sous forme de feuillets de très petits objets cristallins (moins de 3 nanomètres). Reste à déterminer leur composition…

## Retour en arrière

En pratique, ces nanostructures étonnantes ne sont pas complètement nouvelles. En recherchant des articles médicaux des années 1970, nous avons découvert que des structures analogues avaient été observées dans un tout autre contexte : celui d’une thérapie appelée chrysothérapie et s’appuyant sur l’administration de sels d’or. Jusque dans les années 1990, elle était couramment indiquée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, pour diminuer leurs douleurs articulaires.

En observant des biopsies de patients en microscopie électronique, on s’aperçut alors que les injections successives se traduisaient par une accumulation d’or dans les tissus. Et l’effet persistait bien après l’arrêt du traitement, avec des dépôts ressemblant étrangement aux structures que nous avions observées dans les lysosomes après dégradation des nanoparticules.

Les connaissances acquises sur la chrysothérapie pourraient en effet nous éclairer sur les questions du devenir et de la toxicité des nanoparticules d’or. Et la ressemblance entre les dépôts induits par ce type de traitement et ceux que nous avons observés dans les cellules nous montre que l’or est métabolisé de la même façon quelle que soit sa forme initiale : des « sels d’or », c’est-à-dire de petites molécules contenant un seul atome d’or, ou des nanoparticules, autrement dit des cristaux comprenant plusieurs centaines à plusieurs milliers d’atomes.

## 120 gènes impliqués

Pour comprendre comment les cellules dégradent et recyclent les nanoparticules d’or, nous avons recherché les entités biologiques impactées. Nous avons donc suivi l’expression des gènes au cours du temps, et déterminé quelles protéines pouvaient être impliquées. Sur les quelque 18 500 gènes étudiés, seuls 120 voyaient leur expression modifiée significativement au cours de la dégradation des nanoparticules. L’étude de leur rôle et de leurs interactions a alors permis de suggérer un mécanisme de dégradation, qui a ensuite été validé expérimentalement.

En pratique, les cellules produisent dans le lysosome des espèces très oxydantes, capables d’arracher des atomes d’or. Une fois libérés, et ne pouvant pas être métabolisés, ces derniers sont immédiatement pris en charge par des protéines ayant une forte affinité avec les métaux – les métallothionéines – dont nous avons montré la surexpression tout au long du processus.

Ce sont ces protéines qui forment les feuillets d’or décrits précédemment, en s’assemblant par un mécanisme inconnu à ce jour. Les cellules jouent donc un rôle actif dans la dégradation des nanoparticules, et parviennent ainsi à recycler l’or, bien qu’il ne soit pas essentiel à l’organisme. Reste à savoir si un même mécanisme peut être à l’œuvre avec d’autres nanoparticules. Une possibilité que l’on ne peut pas écarter d’emblée.

## Un devenir difficile à cerner

Ces résultats ouvrent sans conteste de nouveaux horizons. Désormais, on sait en effet que l’état physique et chimique de l’or peut changer au cours du temps dans nos cellules, et que ces transformations peuvent prendre plusieurs semaines à plusieurs années après exposition aux nanomatériaux. Enfin, notre étude a montré combien il est difficile d’évaluer le devenir de nanoparticules métalliques, le processus étant lent et se déroulant à une échelle subcellulaire.

Les cellules dépensent de l’énergie pour les dégrader et gérer la présence d’atomes d’or en créant de nouvelles structures probablement mieux tolérées. On peut donc imaginer que ce processus joue un rôle important dans la détoxification, et, à terme, dans la manière dont l’organisme se débarrasse des éléments métalliques. Et il semble important de mieux cerner le cycle de vie des nanoparticules dans l’organisme, pour identifier celles qui sont les moins toxiques ou les plus faciles à éliminer. On pourrait du reste s’en inspirer pour proposer des critères de conception. Un « safer by design » des nanotechnologies qui permettrait de réduire les risques associés à leur utilisation…