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# Les nouveaux détecteurs en médecine nucléaire : applications cliniques et perspectives

Laëtitia Imbert

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Laëtitia Imbert. Les nouveaux détecteurs en médecine nucléaire : applications cliniques et perspectives. Physique [physics]. Université de Lorraine, 2024. tel-04598082

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Submitted on 3 Jun 2024

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Ecole Doctorale BioSE
(Biologie, Santé, Environnement)

Mémoire

Présenté pour la candidature au diplôme

D'HABILITATION À DIRIGER DES RECHERCHES

Par

Laetitia IMBERT

Le 27 février 2024

Les nouveaux détecteurs en médecine nucléaire :
applications cliniques et perspectives

Rapporteurs :

Mme Irène Buvat

Directeur de recherche INSERM LITO, Institut Curie

Mme Dominique Le Guludec

Professeur émérite, Université Paris Cité

M. Denis Agostini

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier,
Université de Caen-Normandie

Examinateurs :

M. Pierre-Yves Marie

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier,
Université de Lorraine

M. Freddy Odille

Directeur de recherche INSERM, IADI, Nancy

M. Loïck Verger

Ingénieur chercheur CEA, Grenoble

Invité :

M. Gilles Karcher

Administrateur GIE Nancyclotep, Nancy
Table des matières

<table><tr><td>I. Introduction</td><td>12</td></tr><tr><td>II. Curriculum Vitae</td><td>14</td></tr><tr><td>1. Diplômes obtenus</td><td>14</td></tr><tr><td>2. Expérience professionnelle</td><td>15</td></tr><tr><td>3. Positions académiques et sociétés savantes</td><td>16</td></tr><tr><td>4. Titres et Travaux</td><td>18</td></tr><tr><td>4.1 Publications scientifiques</td><td>19</td></tr><tr><td>a. Référencées dans Pubmed</td><td>19</td></tr><tr><td>b. Non référencées dans Pubmed</td><td>22</td></tr><tr><td>c. Chapitres de livre</td><td>23</td></tr><tr><td>4.2 Communications</td><td>24</td></tr><tr><td>4.3 Enseignement</td><td>29</td></tr><tr><td>4.4 Encadrement</td><td>30</td></tr><tr><td>4.5 Jury de thèses</td><td>36</td></tr><tr><td>4.6 Financements obtenus</td><td>38</td></tr><tr><td>4.7 Partenariats scientifiques</td><td>42</td></tr><tr><td>a. Partenariats académiques</td><td>42</td></tr><tr><td>b. Partenariats industriels</td><td>43</td></tr><tr><td>II. Travaux de recherche</td><td>44</td></tr><tr><td>1. Caméras CZT cardiologiques : évaluation - optimisation</td><td>46</td></tr><tr><td>a. De l'instrumentation</td><td>46</td></tr><tr><td>b. ... vers les applications cliniques</td><td>49</td></tr><tr><td>2. Caméras TEP SiPM : évaluation - optimisation</td><td>57</td></tr><tr><td>a. De l'instrumentation</td><td>57</td></tr><tr><td>b. ... vers les applications cliniques</td><td>65</td></tr><tr><td>3. Méthodes d'analyse développées en neuro-oncologie</td><td>72</td></tr><tr><td>a. Analyse dynamique en TEP aux acides aminés</td><td>74</td></tr><tr><td>b. Analyse texturale en TEP aux acides aminés</td><td>77</td></tr><tr><td>4. Caméras CZT grand champ</td><td>83</td></tr><tr><td>a. De l'instrumentation</td><td>83</td></tr><tr><td>b. ... vers les applications cliniques</td><td>89</td></tr><tr><td>III. Projet et perspectives</td><td>98</td></tr><tr><td>1. Structures</td><td>98</td></tr><tr><td>a. Laboratoire IADI</td><td>98</td></tr><tr><td>b. Laboratoire Nancyclotep</td><td>99</td></tr></table>
<table><tr><td>c. Service de Médecine Nucléaire du CHRU de Nancy</td><td>100</td></tr><tr><td>2. Optimisation des traitements en RTIV</td><td>101</td></tr><tr><td>3. Développement de nouvelles méthodes d'analyse</td><td>108</td></tr><tr><td>IV. Conclusion</td><td>114</td></tr><tr><td>V. Bibliographie</td><td>115</td></tr><tr><td>VI. Annexe A</td><td>123</td></tr><tr><td>VII. Annexe B</td><td>127</td></tr></table>
## Liste des figures et tableau

**Figure 1.** Principes de détection des photons γ : indirecte dans un cristal scintillant NaI (à gauche - détecteur d'Anger) et directe dans un matériau semi-conducteur (à droite – détecteur CZT) – source présentation AFPPE Nov. 2018.

**Figure 2.** Comparaison des résultats obtenus avec les caméras Discovery-NM530c (NM), DSPECT (DSP), IQSPECT (IQ) et Conv-SPECT (Conv) selon 3 paramètres : 1) la sensibilité de détection en mode tomographique déterminée sur fantôme (graphe en haut, à gauche) et dans les conditions cliniques où le nombre de coups du myocarde est normalisé par rapport au temps d'acquisition et à l'activité injectée (graphe en haut, à droite) ; 2) la résolution spatiale déterminée avec l'objet-test recommandé par le protocole NEMA (graphe au milieu, à gauche où c, r et t représentent respectivement les résolutions spatiales centrale, radiale et tangentielle) et évaluée dans les conditions cliniques avec l'indice « sharpness » (graphe au milieu, à droite) ; 3) le rapport contraste/bruit déterminé sur fantôme (graphe en bas, à gauche) et sur les images des patients (graphe en bas, à droite) – extraite (4).

**Figure 3.** Exemple d'images cliniques d'un infarctus du myocarde antérieur (flèches rouges) en fin de systole, obtenues à partir des images IRM segmentées du même patient (en haut) et simulation Monte-Carlo de la caméra DSPECT ; comparaison à l'enregistrement de tomoscintigraphie myocardique effectivement réalisé sur la caméra à semi-conducteurs (en bas) – extraite (10).

**Figure 4.** Exemple d'images concordantes d'ischémie obtenues après une tomoscintigraphie myocardique de perfusion sur caméra conventionnelle d'Anger (en haut) et sur caméra à semi-conducteurs D-SPECT® (en bas) – extraite (11).

**Figure 5.** Représentation schématique de l'étude DSPECT-BIS avec injections de ⁹⁹mTc-Sestamibi à l'effort, ²⁰¹TI au repos puis ⁹⁹mTc-Sestamibi au repos – extraite (15).

**Figure 6.** Spectre en énergie obtenu à partir d'une acquisition en double isotope : ⁹⁹mTc et ²⁰¹TI avec les fenêtres d'énergie (N1 à N6) utilisées dans l'algorithme de reconstruction – extraite (16).

**Figure 7.** Exemples de contours de ventricule gauche (VG) obtenus sur la caméra D.SPECT® et sur la caméra conventionnelle (2D-RNA) à partir de l'enregistrement d'un ballon rempli d'une solution de 100 mL et 50 mL (à gauche) et d'un patient (à droite) – extraite (22).
**Figure 8.** (A) Nombre de coups mesurés à partir de l'enregistrement planaire conventionnel 2D-RNA en fonction du nombre de coups mesurés à partir de l'enregistrement D-SPECT pour des ballons de volume identique et après normalisation pour chaque caméra pour un volume de 400 mL (on suppose pour ce volume, que l'effet de volume partiel n'est pas présent quelque soit la caméra utilisée). (B) Estimation du nombre de coups 2D-RNA obtenus chez les patients en fin de systole après normalisation par rapport au volume de fin de diastole en fonction du nombre de coups obtenus sur l'enregistrement 3D SPECT100 (carrés noirs) et SPECT30 (carrés bleus) – extraite (22).

**Figure 9.** Comparaison des technologies de détection utilisant des tubes photomultiplicateurs conventionnels et des détecteurs SiPM – extraite (23).

**Figure 10.** Évolution pour les TEP Vereos (cercles bleus) et Ingenuity (cercles rouges) de la résolution temporelle (A) et de la résolution en énergie (B) en fonction de la concentration d'activité – extraite (26).

**Figure 11.** Taux de comptage des coïncidences vraies dans l'image reconstruite □□□ et taux de comptage réel extrapolé □□□ pour les TEP Vereos (A) et Ingenuity (B) – extraite (26).

**Figure 12.** Description de la géométrie d'acquisition du TEP/TDM Vereos (Philips Healthcare) dans GATE – extraite (28).

**Figure 13.** Coupes axiales du fantôme IEC passant par le centre des sphères obtenues à partir de la simulation (à gauche) et de l'expérimentation (à droite), images reconstruites avec un algorithme OSEM : 2 itérations et 10 sous-ensembles. Sur chacune de ces images, un profil linéaire de largeur 6 mm a été tracé passant par le centre des sphères chaudes de diamètres 10 et 22 mm. Les courbes obtenues sont représentées en rouge pour la simulation et en noir pour l'expérimentation – extraite (28).

**Figure 14.** Projections d'intensité maximale des images de 2 patients enregistrées avec les TEP Vereos et Ingenuity et reconstruites avec l'information temps de vol (TOF) ou sans l'information temps de vol (non-TOF) pour un nombre d'itérations OSEM maximisant le rapport signal sur bruit (SNR) d'éléments de petite taille (en haut) (4 itérations pour les images nonTOF et 1 et 2 itérations pour les images TOF pour la TEP numérique et analogique respectivement), comparaisons entre la TEP numérique (lignes bleues) et la TEP analogique (lignes rouges) pour les images reconstruites avec l'information TOF (TOF, traits pleins) et nonTOF (lignes pointillées), des relations entre le SNR pour les adénopathies de 8 à 9 mm de diamètre (en bas, à gauche) et de bruit relatif en fonction du nombre d'itérations (en bas, à droite) – extraite (30).
**Figure 15.** Représentations schématiques des méthodes utilisées pour A) quantifier le contraste entre la substance grise (striatum et lobe occipital) et la substance blanche (centres semi-ovales), B) déterminer l'indice de sharpness avec la pente maximale des profils perpendiculaires aux interfaces entre substance grise et substance blanche (striatums et lobe occipital) et C) quantifier le niveau de bruit relatif dans la substance blanche (centre semi-ovale) – extraite (36).

**Figure 16.** Colonne de gauche : diagrammes en boite représentant les distributions : A) du contraste entre substances grise et blanche, B) de l'indice de sharpness et C) du bruit relatif, obtenus sur les images reconstruites avec des voxels de 2 mm pour les TEP Ingenuity et Vereos et des voxels de 1 mm pour le TEP Vereos. Colonne de droite : résultats de l'analyse visuelle des images effectuée par deux médecins expérimentés, représentés par la somme des scores pour A) le contraste, B) la résolution spatiale et C) le bruit relatif – extraite (36).

**Figure 17.** Classification OMS 2016 des gliomes diffus. La plupart des gliomes appartiennent à une de ces trois catégories moléculaires : IDH non muté (en rouge) parmi lesquels certains grade 2 ou 3 se comporte comme des glioblastomes (!), IDH muté sans co-délétion 1p/19q (en rose), ou IDH muté avec co-délétion 1p/19q (en bleu). Histologiquement, les gliomes IDH non muté ou muté sans co-délétion 1p/19q ont généralement un phénotype astrocytaire, et les gliomes IDH muté avec co-délétion 1p/19q un phénotype oligodendroglial - extraite (44).

**Figure 18.** Coupes axiales de TEP à la ¹⁸F-FDOPA illustrant le volume métabolique tumoral obtenu pour chaque groupe de gliomes (colonne de gauche), l'évolution du ratio $TBR_{mean}$ en fonction du temps (colonne du milieu) : la valeur de TTP est représentée par la ligne bleu clair, la pente étant représentée par la courbe bleu foncé et coupes axiales IRM correspondantes, pondération T1 avec injection de produit de contraste (colonne de droite). a. Homme, 27 ans présentant un astrocytome, IDH muté ($TBR_{mean}$ de 1,4, $TBR_{max}$ de 2,7, $TSR_{mean}$ de 1, $TSR_{max}$ de 2, MTV de 16,6 ml, TTP de 30 min, pente de $0,21 h^{-1}$), b. Femme, 79 ans présentant un astrocytome, IDH non muté ($TBR_{mean}$ de 1,3, $TBR_{max}$ de 1,6, $TSR_{mean}$ de 1, $TSR_{max}$ de 1,2, MTV de 12,3 ml, TTP de 4,9 min, pente de $0,07 h^{-1}$), c. Femme, 57 ans présentant un oligodendrogliome, IDH muté et codélétion 1p/19q ($TBR_{mean}$ de 1,7, $TBR_{max}$ de 2,8, $TSR_{mean}$ de 1,3, $TSR_{max}$ de 2,2, MTV de 27,5 ml, TTP de 30 min, pente de $0,86 h^{-1}$), d. Femme, 22 ans présentant un glioblastome, IDH non muté ($TBR_{mean}$ de 2,7, $TBR_{max}$ de 5,3, $TSR_{mean}$ de 2,2, $TSR_{max}$ de 4,2, MTV de 73 ml, TTP de 4,1 min, pente de $-10,34 h^{-1}$) - extraite (54).

**Figure 19.** Représentation des courbes AUC pour les paramètres statiques : $TBR_{max}$, $TBR_{mean}$, $TSR_{max}$, $TSR_{mean}$, du volume métabolique (MTV) et de la pente pour la prédiction de gliomes de haut grade n=33 (à gauche) et les gliomes de bas grade n=18 (à droite) – extraite (55).
**Figure 20.** Représentation schématique de la méthodologie mise en œuvre pour cette étude: 1) réalisation des acquisitions et reconstructions TEP, 2) segmentation des volumes d'intérêt (contours rouges) et 3) extraction des caractéristiques radiomiques à partir des images représentées par des rectangles oranges, des volumes d'intérêt (rectangle gris), des étapes de traitement d'images (rectangles verts), des résultats intermédiaires (rectangles bleus) et des caractéristiques radiomiques finales obtenues (rectangles de couleur bleu claire). GLCM = gray level co-occurrencematrix; GLRLM = gray level run lengthmatrix; GLSZM = gray level size zonematrix; MTV = metabolic tumor volume; NGTDM = neighborhood gray tone difference matrix; NGLDM= neighboring gray level dependence; TBR = tumor-to-normal-brain ratio; TSR = tumor-to-striatum ratio; TAC = time-activity curve; TTP = time to peak – extraite (62).

**Figure 21.** Illustration des résultats obtenus pour 2 patients présentant : un gliome de grade II, IDH non muté (A) et un gliome de grade III, IDM muté et co-délétion 1p/19q (B). Pour chaque patient sont représentés une coupe axiale de 18F-FDOPA (à gauche), la courbe TBR<sub>mean</sub> en fonction du temps (au milieu) avec la détermination du TTP (trait gris) et de la pente (trait bleu foncé), la coupe axiale IRM correspondante (FLAIR, à droite) et les contributions des caractéristiques radiomiques obtenues (en bas) pour la prédiction de la mutation IDH (A) et de la co-délétion 1p19q (B). L'importance des caractéristiques radiomiques sur le modèle est représentée en fonction de la longueur de la flèche, leurs noms et les scores correspondants sont indiquées en dessous. Les caractéristiques représentées en rouge tendent vers la classe positive (IDH+, co-délétion 1p/19q), les caractéristiques représentées en bleu tendent vers la classe négative (IDH-). TTP = time to peak; ZP = zone percentage; DV = difference variance; LZE = large-zone emphasis; SZLGE = small-zone low-gray-level emphasis; GLNU = gray-level nonuniformity; DCNUN = dependence count nonuniformity normalized. IS = intensity statistics; GLCM = gray level co-occurrence matrix; GLRLM = gray level run length matrix; GLSZM = gray level size zone matrix; MORPH = morphologic; NGTDM = neighborhood gray tone difference matrix; NGLDM = neighboring gray level dependence matrix – extraite (62).

**Figure 22.** Représentation de la géométrie d'acquisition de la camera CZT grand champ Veriton-CT avec le positionnement des 12 détecteurs autour du patient (A), l'utilisation d'un mode focalisé permettant l'enregistrement des projections sur un angle donné (B), la colonne de détection représentant une matrice de 128x16 pixels CZT (C) et une photo de la caméra CZT installé dans le service de médecine nucléaire du CHU de Caen (D) – extraite (6).

**Figure 23.** Représentation schématique des modes d'enregistrement disponibles sur la caméra CZT 3D : 1) enregistrement des projections sur 360° et 2) enregistrement focalisé sur une région d'intérêt illustrée par un cercle rouge.
**Figure 24.** Evaluation du contraste obtenu pour les caméras Veriton (carré orange), Symbia (rond bleu) et Discovery 670 (triangle vert) pour chacune des 6 sphères du fantôme de Jaszczak (diamètres 9.5, 12.7, 15.9, 19.1, 25.4 et 31.8 mm) et un temps d'enregistrement équivalent.

**Figure 25.** Evaluation de la sensibilité de détection pour une caméra conventionnelle (Conv-SPECT) et la caméra VERITON, du bruit mesuré dans une région homogène du fantôme et du coefficient de recouvrement de contraste sur la sphère de diamètre 10 mm. Activité de $^{99m}$Tc = 200 MBq, contraste sphères/fond = 8, temps d'enregistrement = 10 min.

**Figure 26.** Détermination du rapport striatum/occiput sur les enregistrements du fantôme anthropomorphe RSD sur caméra conventionnelle (carré), caméra CZT 3D avec focus striatum (triangle) et focus « cerveau » (rond). Les rapports ont été calculés en fonction du nombre d'itérations équivalentes. Les paramètres de reconstruction déterminés pour chacun des enregistrements permettent d'avoir une convergence du rapport striatum/occiput et sont représentés en noir – extraite (75).

**Figure 27.** Détermination sur les images TEMP du fantôme d'Hoffman (à gauche) et les images cliniques (à droite) : du contraste entre la substance grise/blanche (en haut), de la résolution spatiale évaluée à partir d'un indice de sharpness (milieu) et du bruit relatif (en bas) pour la caméra d'Anger (colonnes de gauche) et la caméra CZT grand champ avec un temps d'enregistrement de 100% (colonnes du milieu) et une acquisition correspondant à 50% (données obtenues à partir du mode list) (colonnes de droite) – extraite (76).

**Figure 28.** Coupes axiales du fantôme d'Hoffman obtenues après injection de 96 MBq de $^{99m}$Tc sur la caméra conventionnelle (A), sur la caméra CZT avec un temps d'enregistrement identique à celui de la caméra conventionnelle 30 minutes (B) et un temps d'enregistrement correspondant à 50% soit 15 minutes (C) – extraite (76).

**Figure 29.** Détermination de l'activité volumique maximale pour chacune des sphères du fantôme IEC, exprimée par rapport à l'activité volumique réelle (A), évolution du rapport contraste/bruit (B), coupes TEMP du fantôme IEC passant par le centre des sphères (C) et d'un patient présentant une fracture de la vertèbre T4 (orientation sagittale) (D) en fonction du nombre d'itérations – extraite (85).
**Figure 30.** Images TEMP/TDM obtenues avec la caméra VERITON-CT après administration de 3 cures de Lutathera® de 7,4 GBq espacées de 2 mois, chez une patiente de 70 ans présentant des tumeurs neuroendocrines pancréatiques. Identification des lésions hépatiques et osseuses sur les images TEMP corps entier (A), la quantification absolue de ces lésions a démontré des diminutions progressives des valeurs de SUVmax (B), conduisant à une diminution moyenne globale de 58 % ± 30 % - extraite (89).

**Figure 31.** Représentation des thématiques proposées par le laboratoire IADI pour le prochain contrat quinquennal (2024-2028).

**Figure 32.** Représentation schématique d'un radiopharmaceutique composé d'un vecteur ciblant un type de cellule, d'un chélateur permettant de lier le vecteur et d'un isotope radioactif - source Chrysalium Consulting.

**Figure 33.** Images MIP (Maximum Intensity Projection) des enregistrements TEMP corps entier obtenus 24 heures après injection de ¹⁷⁷Lu-PSMA avec la caméra CZT **Veriton 200series** (A). Ces images montrent une réduction de l'activité des lésions osseuses et ganglionnaires (TLA), parallèlement à une diminution du taux de l'antigène prostatique spécifique (PSA) plasmatique (B). Les activités lésionnelles (LA) ont été obtenues avec le produit du SUVmoyen et du volume déterminé avec un seuil SUV de 3 sur les enregistrements de ¹⁷⁷Lu-PSMA et deux enregistrements de ⁶⁸Ga-PSMA (C). Les LA déterminées sur les enregistrements de ¹⁷⁷Lu-PSMA et ⁶⁸Ga-PSMA étaient corrélées (R² = 0,985 pour les 24 plus grandes lésions, (D). L'activité totale de toutes les lésions (TLA) de chaque enregistrement TEMP était directement corrélé au taux de PSA (R² = 0,996, (E)).

**Figure 34.** Résultats des analyses de corrélation TEMP projetées sur des coupes axiales IRM avec pour chacun des 5 réseaux définis (par défaut, exécutif, insulaire, moteur et visuel), la région d'origine étant représentée par un cercle bleu, les coordonnées sont données dans le référentiel MNI – extraite (77).

**Figure 35.** Acquisitions TEMP corps entier en phases précoce (< 8 minutes d'enregistrement) et tardive (~ 18 minutes d'enregistrement) obtenues sur les caméras VERITON-CT (Spectrum Dynamics Medical) du service de médecine nucléaire du CHRU de Nancy : patiente de 25 ans présentant pas de fixation pathologique et pour laquelle l'examen est considéré comme normal après injection de 522 MBq de ⁹⁹mTc-HDP (à gauche), patiente de 59 ans présentant une fixation de l'aile sacro-iliaque gauche, visible sur les enregistrements TEMP en temps précoce et en temps tardif après injection de 548 MBq (au milieu) et patiente de 30 ans présentant des fixations diffuses au niveau des articulations (poignets, mains, chevilles) après injection de 589 MBq de ⁹⁹mTc-HDP. Les images sont affichées en échelle SUV pour les temps précoce (de 0 à 6 SUV) et tardif (de 0 à 13 SUV).
**Figure 36.** Lésion osseuse solitaire de la 10ème côté droite de nature indéterminée à l'imagerie conventionnelle. Rendu volumique 3D de l'acquisition TDM (A), courbe activité-temps correspondant au temps vasculaire (la lésion osseuse est représentée en vert, l'activité vasculaire mesurée au niveau du cœur est représentée en rouge) (B), acquisition TEMP/TDM au temps précoce (C) et acquisition TEMP/TDM au temps tardif (D). Analyse multiparamétrique : TTP = 90 secondes, SUVmax lésion en temps précoce = 2,6 et SUVmax lésion en temps tardif = 9,8. Biopsie en faveur d'une lésion osseuse bénigne de dysplasie fibreuse.

**Tableau 1.** Comparaison des performances des principaux photodétecteurs utilisés en imagerie TEP : tubes photomultiplicateurs conventionnels (PMT), photodiodes à avalanche (APD)*, photomultiplicateurs au Silicium (SiPM).
# I. Introduction

La médecine nucléaire est une spécialité en constante évolution du fait de développements technologiques et méthodologiques importants. L'arrivée sur le marché de caméras à semi-conducteurs (CZT) dédiées à la cardiologie nucléaire puis plus récemment de caméras CZT dites grand-champ et de caméras de tomographie par émissions de positons (TEP) avec de large champ de vue amènent à revoir les protocoles d'examens et envisager de nouvelles applications cliniques. Ce mémoire a pour objectif de présenter les principaux travaux de recherche réalisés dans le domaine de l'imagerie en médecine nucléaire dans les domaines de la cardiologie, la neurologie et l'oncologie.

Nous présenterons dans une première partie notre formation, puis nos titres et travaux. Nous développerons dans un second temps les travaux de recherche réalisés ces dernières années avec une recherche personnelle dans le cadre de la réalisation de ma thèse d'Université puis au travers de l'encadrement d'étudiants. Quatre axes de recherche ont été identifiés en lien avec les travaux réalisés, ils seront présentés par ordre chronologique.

Le premier thème abordé concerne les caméras CZT dédiées à la cardiologie nucléaire. Installées au début des années 2010 dans les services de médecine nucléaire, elles continuent une révolution technologique en scintigraphie par comparaison au principe de détection indirecte mis au point par Hal Anger dans les années 1960. La caractérisation des performances de ces nouvelles caméras sera effectuée avant de présenter l'optimisation des protocoles pour la cardiologie nucléaire.

Le deuxième axe de recherche est en lien avec le développement de caméras TEP dites « numériques » permettant une amélioration des performances en terme de qualité d'image. Le remplacement des tubes photomultiplicateurs par des détecteurs SiPM (photomultiplicateurs à silicium) constitue l'une des principales avancées technologiques TEP de ces dernières années. Ces détecteurs ont permis un gain en résolution temporelle avec un impact majeur sur la routine clinique.

Parallèlement aux évolutions technologiques, le développement de nouvelles méthodes de traitement d'images TEP permet d'exploiter l'ensemble des informations enregistrées par les systèmes d'imagerie. Ces méthodes d'analyse d'images TEP statiques et dynamiques (ie intégrant la dimension temporelle) avec de la ¹⁸F-FDOPA ont été appliquées en neuro-oncologie pour la caractérisation des gliomes.
Le dernier axe de recherche présentera la caractérisation des performances des caméras CZT grand champ dont l'utilisation modifie grandement les pratiques cliniques. En effet, ces systèmes permettent de réaliser des enregistrements TEMP/TDM corps entier en trois dimensions et d'obtenir des images quantitatives, informations nécessaires au diagnostic et au suivi en oncologie.

Enfin, une dernière partie présentera les projets de recherche en lien avec les thématiques du laboratoire et du service de médecine nucléaire du CHRU de Nancy, avec notamment de nombreuses perspectives en radiothérapie interne sectorisée (RTIV).
## II. Curriculum Vitae

### Laetitia IMBERT

Née le 5 novembre 1984 à Gap (05)

CHRU Nancy Brabois

Service de Médecine Nucléaire

Rue du Morvan

54500 Vandœuvre-lès-Nancy

Tel : 06.98.78.32.86

Fixe : 03.83.15.78.79

Mail : l.imbert@chru-nancy.fr

## 1. Diplômes obtenus

**2008** : **Master 2 Ingénierie pour la Santé** (option Physique Médicale), Université Claude Bernard (Lyon).

**2008** : **Diplôme d'Ingénieur ESIL** (Ecole Supérieure d'Ingénieurs de Luminy) option génie biomédical, Université Aix-Marseille II (Marseille).

**2009** : **Diplôme de Qualification en Physique Radiologique et Médicale** (DQPRM), INSTN (Institut national des sciences et techniques nucléaires), Saclay.

**2012** : **Thèse d'Université**, Ecole Doctorale IAEM, Université de Lorraine.

**2013** : **Personne Compétente en Radioprotection**, secteur médical, option sources non scellées, INSTN Saclay.

**2018** : Renouvellement **Personne Compétente en Radioprotection**, secteur médical, option sources non scellées, IMOGERE, Université de Caen Normandie.

**2023** : **Personne Compétente en Radioprotection**, secteur médical, option sources scellées et non scellées, RPCS, Nancy.
## 2. Expérience professionnelle

**Avril 2007 – Juillet 2007** : Stage 2ème année d'école d'ingénieurs ESIL « Evaluation de la dose au fœtus chez une patiente traitée par radiothérapie externe », Edinburgh Cancer Centre, Edimbourg, Ecosse.

**Février 2008 – Août 2008** : Stage Master 2 Ingénierie pour la Santé option Physique Médicale « Etablissement d'un protocole pour l'utilisation des images 4D dans le plan de traitement », réalisé au Centre Léon Bérard (Lyon) sous la direction de Chantal Ginestet, Myriam Ayadi et David Sarrut (CREATIS : CNRS UMR5220 ; Inserm U1294; INSA-Lyon; Université Lyon 1).

**Novembre 2008 – Octobre 2009** : Stage DQPRM (Diplôme de Qualification en Physique Radiologique et Médicale) réalisé en radiothérapie externe et radiologie à l'Institut de Cancérologie de Lorraine (ICL) et en médecine nucléaire au CHRU de Nancy, Vandœuvre-lès-Nancy.

**Décembre 2009** : Physicienne médicale en radiothérapie externe, Institut de Cancérologie de Lorraine, Vandœuvre-lès-Nancy.

**Janvier 2010 – Décembre 2012** : Physicienne médicale en médecine nucléaire et thèse d'université (laboratoire CRAN CNRS UMR7039, Université de Lorraine) réalisée au CHRU de Nancy (Vandœuvre-lès-Nancy) sous la direction de Mr Alain Noel et Pr Gilles Karcher, : « Analyse et modélisation des performances d'un nouveau type de détecteur en médecine nucléaire : du détecteur Anger au détecteur semi-conducteur ».

**Depuis Janvier 2010** : Physicienne médicale en médecine nucléaire, CHRU Nancy, Vandœuvre-lès-Nancy.

**Depuis Mars 2013** : Personne Compétente en Radioprotection pour le GIE Nancyclotep (plateforme de recherche en imagerie préclinique, CHRU Nancy, Vandœuvre-lès-Nancy).
### 3. Positions académiques et sociétés savantes

<table><tr><td>2023-...</td><td>Membre du comité « Physique » de l'EANM (European Association of Nuclear Medicine) - physics committee</td></tr><tr><td></td><td>Membre de la société savante européenne de médecine nucléaire : EANM</td></tr><tr><td>2023</td><td>Membre du Comité Scientifique des 61<sup>èmes</sup> Journées Scientifiques de la SFPM (Société Française de Physique Médicale), Nancy</td></tr><tr><td>2022-...</td><td>Coordinatrice d'un groupe de travail européen EFOMP (European Federation of Organization Medical Physics) / EANM sur le contrôle qualité des caméras conventionnelles et semi-conducteurs « Quality controls in conventional and solid state detector gamma cameras »</td></tr><tr><td>2022</td><td>Co-organisatrice du séminaire de médecine nucléaire en marge des 60<sup>èmes</sup> Journées Scientifiques de la Société Française de Physique Médicale, Avignon</td></tr><tr><td>2021-...</td><td>Membre du groupe d'intérêt européen sur la dosimétrie en médecine nucléaire SIGFRID (Special Interest Groupe for « Radionuclide Internal Dosimetry ») de l'EFOMP</td></tr><tr><td>2021-...</td><td>Membre du Comité Scientifique du projet Health Data Hub de la SFMN (Société Française de Médecine Nucléaire)</td></tr><tr><td>2020-...</td><td>Membre du Comité Scientifique et Pédagogique (CSP) de l'ODPC Médecine Nucléaire (Organisme de Développement Professionnel Continu)</td></tr><tr><td>2019-...</td><td>Editeur associé, EJNMMI Physics (European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging)</td></tr><tr><td>2019-...</td><td>Coordinatrice Groupe de Travail SFPM : Les caméras CZT grand champ</td></tr><tr><td>2019-...</td><td>Membre du comité de Radiothérapie Interne Vectorisée (RIV) de la SFMN</td></tr><tr><td>2019-...</td><td>Membre du Conseil National de Physique Médicale (CN2PM)</td></tr><tr><td>2019-2022</td><td>Coordinatrice section Médecine Nucléaire de la SFPM</td></tr><tr><td>2019</td><td>Membre du Comité Scientifique des 5<sup>èmes</sup> Journées Francophones de Médecine Nucléaire (Paris)</td></tr><tr><td>2019</td><td>Commission Concours d'ingénieurs de recherche externe – Université de Lorraine</td></tr><tr><td>2018</td><td>Membre d'un groupe de travail UNICANCER : Dosimétrie en radioembolisation hépatique à l'Yttrium-90</td></tr><tr><td>2016-2020</td><td>Coordinatrice Groupe de Travail SFPM : Les caméras CZT cardiaques dédiées</td></tr><tr><td>2016</td><td>Membre du Comité Scientifique des 55<sup>èmes</sup> Journées Scientifiques de la SFPM, Nancy</td></tr></table>
2010-... Membre de la société savante française de physique médicale : SFPM

Relecteur pour :

- Journal of Nuclear Cardiology (IF = 3,872)

- European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Physics (IF = 3,86)

- European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Research (IF = 3,434)

- Physica Medica : European Journal of Medical Physics (IF = 3,119)

- Clinical and Translational Imaging (IF = 2,507)

- Frontiers in Medicine (IF = 5,058)

- Scientific reports (IF = 4,996)

- Médecine Nucléaire
# 4. Titres et Travaux

## Préanalyse :

Les principaux journaux reconnus dans mon domaine sont :

### Rang A :

- Journal of Nuclear Medicine

- European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging

- Clinical Nuclear of Medicine

### Rang B :

- Cancers

- European Radiology

### Rang C :

- Journal of Nuclear Cardiology

- European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Physics

- European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Research

## Résumé des publications scientifiques :

Points SIGAPS au 09/06/2023 : **769**

Indice H : **16**

<table><thead><tr><th colspan="10">Période : 2011 - 2023</th></tr><tr><th>Année</th><th>Total</th><th>A+</th><th>A</th><th>B</th><th>C</th><th>D</th><th>E</th><th>NC</th><th>Score</th><th>Score Frac.</th></tr></thead><tbody><tr><td>2011</td><td>1</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>1</td><td>0</td><td>0</td><td>6</td><td>0.43</td></tr><tr><td>2012</td><td>1</td><td>0</td><td>1</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>32</td><td>1.52</td></tr><tr><td>2013</td><td>1</td><td>0</td><td>1</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>8</td><td>0.35</td></tr><tr><td>2014</td><td>1</td><td>0</td><td>1</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>24</td><td>1.04</td></tr><tr><td>2015</td><td>2</td><td>0</td><td>1</td><td>1</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>32</td><td>1.60</td></tr><tr><td>2016</td><td>1</td><td>0</td><td>0</td><td>1</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>24</td><td>3.00</td></tr><tr><td>2017</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>2018</td><td>3</td><td>0</td><td>0</td><td>2</td><td>1</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>50</td><td>2.23</td></tr><tr><td>2019</td><td>6</td><td>0</td><td>2</td><td>3</td><td>1</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>124</td><td>8.17</td></tr><tr><td>2020</td><td>11</td><td>0</td><td>5</td><td>1</td><td>5</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>162</td><td>9.17</td></tr><tr><td>2021</td><td>9</td><td>0</td><td>3</td><td>0</td><td>6</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>132</td><td>9.71</td></tr><tr><td>2022</td><td>10</td><td>0</td><td>6</td><td>1</td><td>3</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>134</td><td>7.56</td></tr><tr><td>2023</td><td>4</td><td>0</td><td>1</td><td>1</td><td>1</td><td>0</td><td>0</td><td>1</td><td>41</td><td>2.09</td></tr><tr><td>Total</td><td>50</td><td>0</td><td>21</td><td>10</td><td>17</td><td>1</td><td>0</td><td>1</td><td>769</td><td>46.86</td></tr></tbody></table>

Nombre de points SIGAPS obtenus par année.

A ce jour, je compte :

- 6 articles en 1er auteur

- 5 articles en 2ème auteur

- 14 articles en avant dernier auteur (issus de l'encadrement)

- 7 articles en dernier auteur (issus de l'encadrement)
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Nombre d'articles publiés en fonction du rang du journal.

# 4.1 Publications scientifiques

## a. Référencées dans Pubmed

1. Ayadi M, Bouilhol G, **Imbert L**, Ginestet C, Sarrut D. Optimisation des paramètres d'acquisition scanographique pour la radiothérapie des tumeurs mobiles [Scan acquisition parameter optimization for the treatment of moving tumors in radiotherapy]. Cancer Radiother. 2011 Apr;15(2):115-22.

2. **Imbert L**, Poussier S, Franken PR, Songy B, Verger A, Morel O, et al. Compared performance of high-sensitivity cameras dedicated to myocardial perfusion SPECT: a comprehensive analysis of phantom and human images. J Nucl Med. 2012 Dec;53(12):1897-903.

3. Verger A, Djaballah W, Fourquet N, Rouzet F, Koehl G, **Imbert L**, et al. Comparison between stress myocardial perfusion SPECT recorded with cadmium-zinc-telluride and Anger cameras in various study protocols. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013 Feb;40(3):331-40.

4. Verger A, **Imbert L**, Yagdigul Y, Fay R, Djaballah W, Rouzet F, et al. Factors affecting the myocardial activity acquired during exercise SPECT with a high-sensitivity cardiac CZT camera as compared with conventional Anger camera. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014 Mar;41(3):522-8.

5. **Imbert L**, Galbrun E, Odille F, Poussier S, Noel A, Wolf D, et al. Assessment of a Monte-Carlo simulation of SPECT recordings from a new generation heart-centric semiconductor camera: from point sources to human images. Phys Med Biol. 2015 Feb 7;60(3):1007-18.

6. Perrin M, Djaballah W, Moulin F, Claudin M, Veran N, **Imbert L**, et al. Stress-first protocol for myocardial perfusion SPECT imaging with semiconductor cameras: high diagnostic performances with significant reduction in patient radiation doses. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015 Jun;42(7):1004-11.

7. **Imbert L**, Marie P-Y. CZT cameras: A technological jump for myocardial perfusion SPECT. J Nucl Cardiol. 2016 Aug;23(4):894-6.
8. Claudin M, **Imbert L**, Djaballah W, Veran N, Poussier S, Roch V et al. Routine evaluation of left ventricular function using CZT-SPECT, with low injected activities and limited recording times. Journal of Nuclear Cardiology 2018;25:249.

9. **Imbert L**, Roch V, Merlin C, Djaballah W, Cachin F, Perrin M et al. Low-dose dual-isotope procedure planed for myocardial perfusion CZT-SPECT and assessed through a head-to-head comparison with a conventional single-isotope protocol. J Nucl Cardiol. 2018 Feb;25(1):249-256.

10. Isal S, Pierson J, **Imbert L**, Clement A, Collet C, Pinel S et al. PET imaging of Ga-68-NODAGA-RGD, as compared with F-18-fluorodeoxyglucose, in experimental rodent models of engrafted glioblastoma. EJNMMI Res. 2018 Jun 15;8(1):51.

11. Marie P-Y, **Imbert L**. Proposed volume-based methods for correcting the shift in left ventricular ejection fraction from blood-pool gated SPECT. J Nucl Cardiol. 2019 Oct;26(5):1552-1554.

12. Perrin M, Roch V, Claudin M, ..., **Imbert L**. Assessment of Myocardial CZT SPECT Recording in a Forward-Leaning Bikerlike Position. J Nucl Med. 2019 Jun;60(6):824-829.

13. Salvadori J, **Imbert L**, Perrin M, Karcher G, Lamiral Z, Marie PY et al. Head-to-head comparison of image quality between brain F-18-FDG images recorded with a fully digital versus a last-generation analog PET camera. EJNMMI Res. 2019 Jul 12;9(1):61.

14. Salvadori J, Perrin M, Marie P-Y, **Imbert L**, Verger A. High-Resolution Brain F-18-FDG Images Provided by Fully Digital PET. Clin Nucl Med. 2019 Apr;44(4):301-302.

15. Salvadori J, Petegnief Y, Sabbah R, ..., **Imbert L**. Compared vulnerabilities to small cardiac motions between different cameras used for myocardial perfusion imaging. J Nucl Cardiol. 2019 Aug;26(4):1313-1322.

16. Tissot H, Roch V, Morel O, ..., **Imbert L**. Left ventricular ejection fraction determined with the simulation of a very low-dose CZT-PECT protocol and an additional count-calibration on planar radionuclide angiographic data. J Nucl Cardiol. 2019 Oct;26(5):1539-1549.

17. Bordonne M, Chawki MB, Marie P-Y, ..., **Imbert L**, Verger A. High-quality brain perfusion SPECT images may be achieved with a high-speed recording using 360 degrees CZT camera. EJNMMI Phys. 2020 Nov 4;7(1):65.

18. Bordonne M, Marie P-Y, **Imbert L**, Verger A. Brain perfusion SPECT acquired using a dedicated brain configuration on a 360° whole-body CZT-camera. J Neuroradiol. 2020 Mar;47(2):180-181.

19. Boursier C, Duval X, Bourdon A, ..., **Imbert L** et al. ECG-Gated Cardiac FDG PET Acquisitions Significantly Improve Detectability of Infective Endocarditis. JACC Cardiovasc Imaging. 2020 Dec;13(12):2691-2693.

20. Chevalier E, Boursier C, Claudin M, Marie P-Y, **Imbert L**. Feasibility of Lu-177 Therapy Monitoring Using Fast Whole-Body SPECT Recordings Provided by a High-Speed 360 degrees CZT Camera. Clin Nucl Med. 2020 Nov;45(11):e493-e494.

21. Ginet M, Zaragori T, Marie P-Y, ..., **Imbert L**, Verger A. Integration of dynamic parameters in the analysis of F-18-FDopa PET imaging improves the prediction of molecular features of gliomas. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020 Jun;47(6):1381-1390.

22. Hyafil F, Chequer R, Sorbets E, ..., **Imbert L**, et al. Head-to-head comparison of the diagnostic performances of Rubidium-PET and SPECT with CZT camera for the detection of myocardial ischemia in a population of women and overweight individuals. J Nucl Cardiol. 2020 Jun;27(3):755-768.

23. Melki S, Chawki MB, Marie P-Y, **Imbert L**, Verger A. Augmented planar bone scintigraphy obtained from a whole-body SPECT recording of less than 20 min with a high-sensitivity 360 degrees CZT camera. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020 May;47(5):1329-1331.
24. Salvadori J, Labour J, Odille F, ..., **Imbert L**, Sarrut D. Monte Carlo simulation of digital photon counting PET. *Ejnmmi Physics* 2020;7:23.

25. Salvadori J, Odille F, Verger A, ..., **Imbert L**. Head-to-head comparison between digital and analog PET of human and phantom images when optimized for maximizing the signal-to-noise ratio from small lesions. *EJNMMI Phys*. 2020 Apr 25;7(1):23.

26. Zaragori T, Ginet M, Marie P-Y, ..., **Imbert L**, Verger A. Use of static and dynamic [F-18]-F-DOPA PET parameters for detecting patients with glioma recurrence or progression. *EJNMMI Res*. 2020 May 29;10(1):56.

27. Verger A, Bahloul A, Melki S, Karcher G, **Imbert L**, Marie P-Y. Tracheobronchitis signs observed on ventilation lung scintigraphy during the course of COVID-19 infection. *Eur J Nucl Med Mol Imaging*. 2020 Oct;47(11):2709-2710.

28. Bahloul A, Boursier C, Jeulin H, **Imbert L**, Mandry D, Karcher G et al. CT abnormalities evocative of lung infection are associated with lower (¹⁸F)FDG uptake in confirmed COVID-19 patients. *European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging* 2021;48:282-286.

29. Bahloul A, Verger A, Mandry D, ..., **Imbert L**, Marie PY. Signs of tracheobronchitis may constitute the principal finding on the lung SPECT/CT images of COVID-19 patients. *Eur J Nucl Med Mol Imaging*. 2021 Jul;48(8):2525-2530.

30. Salvadori J, Odille F, Karcher G, Marie P-Y, **Imbert L**. Fully digital PET is unaffected by any deterioration in TOF resolution and TOF image quality in the wide range of routine PET count rates. *EJNMMI Phys*. 2021 Jan 6;8(1):1.

31. Verger A, **Imbert L**, Zaragori T. Dynamic amino-acid PET in neuro-oncology: a prognostic tool becomes essential. *Eur J Nucl Med Mol Imaging*. 2021 Dec;48(13):4129-4132.

32. Chawki MB, Goncalves T, Boursier C, ..., **Imbert L**, et al. Assessment of the routine reporting of very low-dose exercise-first myocardial perfusion SPECT from a large-scale real-world cohort and correlation with the subsequent reporting of coronary stenosis at angiography. *Eur J Nucl Med Mol Imaging*. 2022 Mar;49(4):1223-1231.

33. Zaragori T, Doyen M, Rech F, ..., **Imbert L**, Verger A. Dynamic 18F-FDopa PET Imaging for Newly Diagnosed Gliomas: Is a Semiquantitative Model Sufficient? *Front Oncol*. 2021 Oct 5;11:735257.

34. **Imbert L**, Perrin M, Claudin M, Boursier C, Marie P-Y. High quality attenuation-corrected myocardial perfusion images may be achieved in patients with morbid obesity using a whole-body CZT camera and a low-dose injection protocol. *J Nucl Cardiol*. 2021 Aug;28(4):1791-1792.

35. **Imbert L**, Marie P-Y. Low-dose gated bloodpool SPECT: Is it time to make the shift? *J Nucl Cardiol*. 2021 Jun;28(3):951-954.

36. Doyen M, Mairal E, Bordonne M, ..., **Imbert L**, Verger A. Effect of Point Spread Function Deconvolution in Reconstruction of Brain 18F-FDG PET Images on the Diagnostic Thinking Efficacy in Alzheimer's Disease. *Front Med* (Lausanne). 2021 Jul 29;8:721551.

37. Piatkova Y, Payoux P, Boursier C, ..., **Imbert L**, Verger A. Prospective Paired Comparison of ¹²³I-FP-CIT SPECT Images Obtained With a 360°-CZT and a Conventional Camera. *Clin Nucl Med*. 2022 Jan 1;47(1):14-20.

38. Zaragori T, Oster J, Roch V, Hossu G, Chawki MB, Grignon R, ..., **Imbert L**, Verger A. ¹⁸F-FDOPA PET for the Noninvasive Prediction of Glioma Molecular Parameters: A Radiomics Study. *J Nucl Med*. 2022 Jan;63(1):147-157.

39. Boursier C, Chevalier E, Filippetti L, **Imbert L**, Roch V, Huttin O, et al. ⁶⁸Ga-DOTATOC digital-PET imaging of inflammatory cell infiltrates in myocarditis following COVID-19 vaccination. *Eur J Nucl Med Mol Imaging*. 2022 Mar;49(4):1433-1434.
40. Mairal E, **Imbert L**, Marie PY, Bahloul A. Three-phase bone quantitative-SPECT of navicular bones with a high-sensitivity whole-body CZT-camera in a Müller-Weiss syndrome. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022 Jul;49(9):3295-3296.

41. Mairal E, Chevalier E, **Imbert L**, Boursier-Joppin C, Verger A. Multiparametric <sup>18</sup>F-FDG and <sup>68</sup>GA-DOTATOC PET Imaging in Bone Metastatic Meningioma Before Radionuclide Therapy: Assessment of Tumor Heterogeneity. Clin Nucl Med. 2022 Mar 1;47(3):e321-e322.

42. Decorads CE, Lambert A, Roch V, **Imbert L**, Perrin M, Claudin M, et al. Routine first-line detection of breast cancer therapy-related cardiotoxicity by serial, fast and ultra-low-dose equilibrium radionuclide angiography. J Nucl Cardiol. 2022 Oct 26.

43. Germaini M, Boursier C, Goehringer F, Selton-Suty C, Lefevre B, Roch V, **Imbert L**, et al. The detection of infectious endocarditis may be enhanced by a repeat FDG-PET while maintaining patients on a ketogenic diet. J Nucl Cardiol. 2022 Feb 22.

44. Boursier C, Chevalier E, Varlot J, Filippetti L, Huttin O, Roch V, **Imbert L**, et al. Detection of acute myocarditis by ECG-triggered PET imaging of somatostatin receptors compared to cardiac magnetic resonance: preliminary results. J Nucl Cardiol. 2022 Sep 19:1-7.

45. Ahrari S, Zaragori T, Bros M, Oster J, **Imbert L**, Verger A. Implementing the Point Spread Function Deconvolution for Better Molecular Characterization of Newly Diagnosed Gliomas: A Dynamic <sup>18</sup>F-FDOPA PET Radiomics Study. Cancers (Basel). 2022 Nov 23;14(23):5765.

46. Melki S, Moulinet T, Verger A, Marie PY, **Imbert L**, Bahloul A. Targeted therapy monitoring of BRAF-V600-mutant Erdheim-Chester disease by fast quantitative whole-body bone CZT-tomoscintigraphies. Eur J Hybrid Imaging. 2023 Jan 13;7(1):1.

47. Boursier C, Weizman O, Chevalier E, **Imbert L**, Mandry D, Varlot J, et al. Acute Left Atrial Myocarditis due to Close Contact With Inflammatory Nodes and Identified by Combined Cardiac Magnetic Resonance and 68Ga-Dotatoc Positron Emission Tomography Image Analysis. Circ Cardiovasc Imaging. 2023 Apr;16(4):e014770.

48. Doyen M, Hossu G, Heyer S, Zaragori T, **Imbert L**, Verger A. Identification of resting-state networks using dynamic brain perfusion SPECT imaging: A fSPECT case report. Front Hum Neurosci. 2023 Apr 20;17:1125765.

49. Boursier C, Zaragori T, Bros M, Bordonne M, Melki S, Taillandier L, Blonski M, ..., **Imbert L**, Verger A. Semi-automated segmentation methods of SSTR PET for dosimetry prediction in refractory meningioma patients treated by SSTR-targeted peptide receptor radionuclide therapy. Eur Radiol. 2023 May 6.

50. Hurstel M, Joly L, **Imbert L**, Zimmermann G, Roch V, Schoepfer P, et al. Volume of the proximal half of the thoracic aorta is the most comprehensive FDG-PET/CT indicator of arterial aging throughout adulthood. Eur J Hybrid Imaging. 2023 Jun 28;7(1):11.

## b. Non référencées dans Pubmed

Certains journaux, souvent compagnons de journaux de référence, ne disposent pas d'impact factor (IF). Ils sont importants pour communiquer avec la communauté française et auprès des industriels partenaires.

1. **Imbert L.** Overview on whole body CZT cameras: The key points for the physicist. Medecine Nucleaire-Imagerie Fonctionnelle Et Metabolique 2018;42:194-195.

2. **Imbert L.** Performance of whole body CZT-cameras and clinical impact. Medecine Nucleaire-Imagerie Fonctionnelle Et Metabolique 2019;43:236-236.
3. **Imbert L**, Marie PY, Galbrun E, Poussier S, Wolf D, Karcher G, et al. Initial assessment of the Monte-Carlo simulation of SPECT recording with the new region-centric CZT "DSPECT" camera. IEEE Nuclear Science Symposium Conference Record 2012, pp. 2543-2545.

4. **Imbert L**, Perrin M, Verger A, Marie P-Y. Dose optimization for myocardial perfusion CZT-SPECT imaging: Why and how? Clinical and Translational Imaging 2016;4:13-20.

5. Bahloul A, Verger A, Blum A, Chawki MB, Perrin M, Melki S, ..., **Imbert L**. Bone Scintigraphy of Vertebral Fractures With a Whole-Body CZT Camera in a PET-Like Utilization. Front. Nucl. Med. 2021;1:740275.

6. Serre D, Doyeux K, Le Rouzic G, Barrau C, Hapdey S, Tylski P, Cassol E, **Imbert L**. Apport des caméras CZT grand champ 2D et 3D dans l'évolution des pratiques cliniques, Médecine Nucléaire, Volume 45, Issue 4, 2021, Pages 234-239.

### c. Chapitres de livre

1. **Imbert L**, Bahloul A, Verger A, Marie PY, Chapitre: CZT SPECT/CT gamma camera, in Nuclear Medicine and Molecular Imaging, Editor A. Signore (2021).

2. **Imbert L**, Marie PY, Chapitre: CZT gamma cameras for nuclear cardiology, in Nuclear Medicine and Molecular Imaging, Editor A. Signore (2021).

3. Djaballah K, Perrin M, **Imbert L**, Marie PY Réalisation et analyse des tomoscintigraphies de perfusion myocardique en fonction de l'indication, des radiotraceurs et des techniques de stress (section II : protocoles d'examens : Imagerie isotopique), en cours de publication.
## 4.2 Communications

La liste complète des communications orales ou affichées dans des colloques internationaux et nationaux est donnée dans l'annexe A. Seules les communications en tant que premier auteur seront présentées ci-dessous.

### a) Communications orales internationales sur invitation

<table><tr><td rowspan="3">2023</td><td>EANM LIPS session on Challenges on MBF quantification, Vienna (Austria)</td></tr><tr><td>EANM plenary session: New Imaging Techniques – Jump aboard or Watch and Wait, Vienna (Austria)</td></tr><tr><td>EANM Spectrum Dynamics Symposium: Performance of the Next Generation Digital SPECT/CT, Vienna (Austria)</td></tr><tr><td rowspan="8">2022</td><td>RSNA Clinical Experience with Digital SPECT/CT (Virtual meeting))</td></tr><tr><td>EANM debate session, Myocardial Perfusion Imaging with PET – ready for clinical use? Barcelona (Spain)</td></tr><tr><td>EANM Spectrum Dynamics Symposium: Clinical Experience with Next Generation Digital SPECT/CT, Barcelona (Spain)</td></tr><tr><td>4th European Congress of Medical Physics (ECMP), Novelty of solid-state detectors for dynamic SPECT, Dublin (Ireland)</td></tr><tr><td>Swiss Congress of Radiology: Advances of CZT cameras in cardiac imaging, Fribourg (Switzerland)</td></tr><tr><td>SNMMI Spectrum Dynamics Symposium: Digital Scanner Technology enabling advanced clinical applications in Nuclear Medicine: Optimization, Dynamic Imaging and Quantitation, Vancouver (Canada)</td></tr><tr><td>Annual congress of the Israeli Society of Nuclear Medicine, Advantages of novel CZT, 12 detectors SPECT/CT technology: user's experience, Kefar Gil'adi (Israel)</td></tr><tr><td rowspan="5">2021</td><td>EANM Pre-congress symposium: Is Whole-body CZT the future? (Virtual meeting)</td></tr><tr><td>EANM Spectrum Dynamics Symposium: Beyond total-body NM/CT imaging: in vivo imaging with dynamic 360° CZT SPECT/CT: Impact of SUV quantification in SPECT (Virtual meeting)</td></tr><tr><td>SNMMI Spectrum Dynamics Symposium: Utilization of a 360° CZT Whole-Body SPECT/CT Camera for fully 3D Quantitative, Dynamic, and Therapeutic Imaging (Virtual meeting)</td></tr><tr><td>3rd European Congress of Medical Physics (ECMP), Adaptive CZT body SPECT (Virtual meeting)</td></tr><tr><td>Annual congress of the Israeli Society of Nuclear Medicine, Physics and clinical applications of large FOV CZT cameras, (Virtual meeting)</td></tr></table>
<table><tr><td></td><td>Annual Meeting of the Japanese Society of Nuclear Medicine, Utilization of a 360° CZT Whole-Body SPECT/CT Camera for fully 3D Quantitative, Dynamic, and Therapeutic Imaging (Virtual meeting)</td></tr><tr><td rowspan="4">2020</td><td>Annual congress of the German society of Nuclear Medicine (DGN), Spectrum Dynamics Symposium 'From 180° Anger to 360° CZT clinical routine' (Virtual meeting)</td></tr><tr><td>EANM, AHA Joint Symposium: New Approaches for Cardiovascular Imaging (Virtual Meeting)</td></tr><tr><td>EANM Spectrum Dynamics Symposium: Quantitative analysis in clinical routine (Virtual meeting)</td></tr><tr><td>SNMMI How nuclear medicine may help in the Diagnosis of COVID-19 patients (Virtual meeting)</td></tr><tr><td rowspan="4">2019</td><td>EANM Spectrum Dynamics Symposium: Performance of the Veriton 360° CZT SPECT/CT system: Analog to Digital Transition, Barcelona (Spain)</td></tr><tr><td>EANM Digital detection in clinical NM (PET & SPECT) session, The physics of large FOV CZT detection, Barcelona (Spain)</td></tr><tr><td>Annual congress of the Italian Society of Nuclear Medicine, Spectrum Dynamics Symposium: Implementation of digital technology in clinical practice, Rimini (Italy)</td></tr><tr><td>SNMMI Spectrum Dynamics Symposium: Performance of 360° CZT Veriton system Digital Total Body SPECT-CT Imaging, Anaheim (California)</td></tr><tr><td>2017</td><td>EANM Philips Symposium, Performance of an analog PET-CT, Vienna (Austria)</td></tr></table>

b) Autres communications orales internationales

<table><tr><td>2023</td><td>EANM Head-to-head comparison of <sup>177</sup>Lu-DOTATATE dosimetry between high-speed 360° CZT-SPECT/CT and conventional SPECT/CT systems (ePoster presentation), Vienna (Austria)</td></tr><tr><td>2020</td><td>EANM <sup>177</sup>Lu dosimetry may be obtained on a whole-body scale through serial high-speed CZT-SPECT recordings (Virtual meeting)</td></tr><tr><td rowspan="2">2017</td><td>EANM Assessment of the impact of small cardiac motions according to motion direction for SPECT images provided by different Anger- and CZT-cameras (ePoster presentation). Vienna (Austria)</td></tr><tr><td>EANM Impact of the modeling of charge collection on the simulation of SPECT recordings from semiconductor CZT cameras (ePoster presentation) Vienna (Austria)</td></tr><tr><td>2012</td><td>EANM Stress myocardial perfusion tomoscintigraphy with cadmium-zinc-telluride cameras: comparison with conventional Anger cameras according to study protocol and anthropometric parameters, Milan (Italy)</td></tr></table>
c) Communications affichées internationales

<table><tr><td>2021</td><td>SNMMI Feasibility of total body dosimetry of Lu-177 SPECT-CT images recorded by a CZT camera</td></tr><tr><td>2020</td><td>EANM Compared visual analyses of whole-body planar bone scintigraphies obtained from conventional Anger camera and from retro-projections after CT-based corrections of a high-speed SPECT recording using a 360° CZT-camera (Virtual meeting)<br/>SNMMI Absolute quantification provided by <sup>177</sup>Lu SPECT images recorded using a high-speed 360° whole-body CZT camera: a feasibility study on phantom and patient (Virtual meeting)</td></tr><tr><td>2019</td><td>EANM A whole-body bone SPECT of a high quality may be recorded in less than 20 minutes with the Veriton™ 360° CZT-camera, Barcelona (Spain)<br/>SNMMI A one-shot total-body bone SPECT may be recorded in less than 20 minutes with the high-sensitivity Veriton-CT™ CZT-SPECT camera, Anaheim (California)<br/>SNMMI Image quality of brain perfusion SPECT acquired with the total-body 360° CZT camera and a focal brain configuration of detectors, as compared with conventional SPECT and PET systems, Anaheim (California)</td></tr><tr><td>2014</td><td>EANM Assessment of a Monte-Carlo simulation of SPECT recordings from a new-generation heart-centric semiconductor camera: from punctual sources to human images, Gothenburg (Sweden)</td></tr><tr><td>2013</td><td>EANM "In silico" simulation of SPECT recording with a new-generation cardiac Semiconductor Gamma-camera, Lyon (France)</td></tr><tr><td>2012</td><td>IEEE Medical imaging conference, Initial Assessment of the Monte-Carlo Simulation of SPECT Recording with the New Region Centric CZT DSPECT Camera, Anaheim (California)</td></tr></table>

d) Communications orales nationales sur invitation

<table><tr><td>2021</td><td>JFMN symposium Spectrum Dynamics, Utilization of a 360° CZT Whole-Body SPECT/CT Camera for fully 3D Quantitative, Dynamic, and Therapeutic Imaging, (visioconférence)</td></tr><tr><td>2020</td><td>JFMN symposium Spectrum Dynamics, De la caméra d'Anger à la caméra 360° CZT, retour d'expérience VERITON-CT en routine clinique (visioconférence)<br/>IXe symposium scanner volumique & innovations technologiques : les dernières évolutions techniques The New SPECT-CT, Nancy</td></tr><tr><td>2019</td><td>JFMN, Performances et impact clinique des caméras CZT grand-champs, Paris (France)<br/>JFMN symposium Spectrum Dynamics, La caméra CZT Veriton : la solution pour une imagerie 3D rapide et peu irradiante ? Paris<br/>Journée du Club Français des Radiopharmaceutiques, Imagerie TEP en radiothérapie externe : le point de vue du physicien, Montpellier</td></tr></table>
<table><tr><td></td><td>Symposium Siemens Healthineers, Optimisation des résolutions temporelles et impact sur le TOF, Brest</td></tr><tr><td rowspan="8">2018</td><td>SFPM, Les détecteurs numériques en scintigraphie TEMP, Toulouse</td></tr><tr><td>JFMN, Les cameras CZT grand-champs : le point de vue du physicien, Lille</td></tr><tr><td>JFMN symposium Philips, La physique du Vereos, Lille</td></tr><tr><td>SFPM, EPU : Optimisation en cardiologie nucléaire, Paris</td></tr><tr><td>SMNO, Retour d'expérience avec le TEP Philips Vereos, Belle-Île-en-Mer</td></tr><tr><td>7ème matinée régionale de formation des manipulateurs (AFPPE), Gamma-caméra CZT grand champ : une nouvelle technologie en médecine nucléaire, Nancy</td></tr><tr><td>Philips, Retour d'expérience du TEP Vereos Philips, Paris</td></tr><tr><td>Journée AFIB régionale, Retour d'expérience avec le TEP Philips Vereos, Nancy</td></tr><tr><td rowspan="2">2017</td><td>APRAMEN, Etat de l'art des performances des caméras CZT corps entier, Paris</td></tr><tr><td>Symposium Philips, Comparaison des performances NEMA des caméras TEP Philips (analogique vs numérique), Nancy</td></tr><tr><td rowspan="2">2016</td><td>SFPM, EPU : Etat de l'art en cardiologie nucléaire, Marseille</td></tr><tr><td>ACOMEN : Instrumentation en TEMP, Nancy</td></tr><tr><td>2014</td><td>SFPM, Etat de l'art des nouvelles caméras dédiées à l'étude de la perfusion myocardique en TEMP, Deauville</td></tr><tr><td>2013</td><td>Siemens, Table ronde IQPSECT : Acquisitions LEHR vs IQ-SPECT, Paris</td></tr><tr><td>2012</td><td>1er Symposium Assurance Qualité et Radioprotection en médecine nucléaire, Optimisation des examens de médecine nucléaire : nouvelles techniques et technologies, Luxembourg</td></tr></table>

### e) Autres communications orales nationales

<table><tr><td>2016</td><td>9ème journée Claude Huriet de la recherche Biomédicale - Faculté de Médecine, Ma recherche en 300 secondes, CHU Nancy</td></tr><tr><td rowspan="2">2015</td><td>SFPM, Evaluation d'un protocole en double isotope <sup>99m</sup>Tc-sestamibi / <sup>201</sup>Thallium pour l'étude de la perfusion myocardique sur une caméra à semi-conducteurs, Lille</td></tr><tr><td>8ème journée Claude Huriet de la recherche Biomédicale - Faculté de Médecine, Modélisation numérique en imagerie médicale, CHU Nancy</td></tr><tr><td>2012</td><td>SFPM, Simulation d'une nouvelle gamma-caméra à semi-conducteurs avec la plateforme GATE, Strasbourg</td></tr><tr><td>2011</td><td>SFPM, Caractérisation et optimisation des performances de détecteurs de radioactivité en médecine nucléaire, Nantes</td></tr><tr><td>2008</td><td>SFPM, Apport du scanner 4D dans la définition des volumes : 1ère étape Optimisation des paramètres d'acquisition de TDM thoracique, Marseille</td></tr></table>
f) Communications affichées nationales

<table><tr><td rowspan="2">2013</td><td>6ème journée Claude Huriet de la recherche Biomédicale - Faculté de Médecine, Modélisation numérique de la caméra à semi-conducteurs DSPECT avec la plateforme de simulations Monte-Carlo GATE, CHU Nancy</td></tr><tr><td>51ème Colloque de Médecine Nucléaire, Modélisation numérique de la caméra à semi-conducteurs DSPECT avec la plateforme de simulations Monte-Carlo GATE, Rouen</td></tr><tr><td rowspan="4">2012</td><td>50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française, Comparaison des performances des nouvelles gamma-caméras de cardiologie nucléaire à enregistrement rapide sur fantôme et en condition d'utilisation clinique, Montpellier</td></tr><tr><td>TOPIM - ESMI Winter Conference, Validation of the GATE Monte Carlo simulation platform for modelling a new semi-conductor gamma camera dedicated to nuclear cardiology, Les Houches</td></tr><tr><td>7ème journée Claude Huriet de la recherche Biomédicale - Faculté de Médecine, Comparaison des performances des nouvelles gamma-caméras de cardiologie nucléaire sur fantôme et en conditions d'utilisation clinique, CHU Nancy</td></tr><tr><td>7ème journée Claude Huriet de la recherche Biomédicale - Faculté de Médecine, Simulation d'une gamma-caméra à semi-conducteurs par la méthode de Monte-Carlo, CHU Nancy</td></tr><tr><td>2011</td><td>Journées Thématiques GDR « Imageries in vivo » (IMAGIV) Evaluation des performances de nouvelles caméras à enregistrement rapide pour l'imagerie cardiaque, Paris</td></tr><tr><td>2010</td><td>6ème journée Claude Huriet de la recherche Biomédicale - Faculté de Médecine, Caractérisation et optimisation des performances de détecteurs de radioactivité en médecine nucléaire : du détecteur Anger au détecteur Semi-conducteur, CHU Nancy</td></tr></table>
4.3 Enseignement

<table><tr><td>2018 - 2022</td><td>DES commun optionnel de Médecine Nucléaire et Radiologie, INSTN Saclay<br>Quantification en imagerie ostéoarticulaire, 2 h/an</td></tr><tr><td>Depuis 2020</td><td>DES de Médecine Nucléaire, INSTN Saclay<br>Instrumentation en Tomographie par Emission de Positons, 6 h/an</td></tr><tr><td>2019-2020</td><td>Formation continue Radioprotection des patients en Médecine Nucléaire pour les Manipulateurs en ElectroRadiologie Médicale – 6 h/session (2 sessions organisées en avril 2019, décembre 2019, janvier 2020 et septembre 2020)</td></tr><tr><td>Depuis 2019</td><td>Responsable de l'Etablissement d'Accueil Principal (EAP) en imagerie des étudiants DQPRM au CHRU de Nancy</td></tr><tr><td>Depuis 2019</td><td>2019 - ... : Master 1 « Traceurs. Imagerie Fonctionnelle et Moléculaire », Université de Lorraine (1h/an)</td></tr><tr><td>Depuis 2017</td><td>Université de Lorraine, Master 1, Ingénierie santé – UE 834 Interactions ondes EM – Tissus Biologiques<br>Radioactivité, 3 h/an</td></tr><tr><td>Depuis 2017</td><td>Université de Lorraine, Master 2, Ingénierie santé – UE 932 Innovations en Imageries et Technologies Médicales<br>Rappels des bases physiques de médecine nucléaire, 1 h 30/an<br>Imagerie SPECT avancée, 1 h 30/an</td></tr><tr><td>2016</td><td>Formation d'Action Concertée en Médecine Nucléaire (ACOMEN) pour les Manipulateurs en ElectroRadiologie Médicale « Cardiologie Nucléaire » – Nancy, 10 au 12 mai 2016<br>Instrumentation en Tomographie par Emission MonoPhotonique : 1h15<br>Enregistrements double-isotope : 30 min</td></tr><tr><td>Depuis 2010</td><td>Institut de Formation des Manipulateurs en ElectroRadiologie Médicale (IFMEM), CHRU Nancy<br>S1 UE2.11 Radioactivité, 3 h/an<br>S1 UE2.11 Dosimétrie, 2 h (novembre 2016)<br>S2 UE3.4 Principe de l'activimètre, 1 h/an<br>S2 UE3.4 Caméras à semi-conducteurs (CZT), 1 h 30/an<br>S5 UE4.10 Contrôle qualité en Médecine Nucléaire, information au patient et son entourage, dosimétrie et radioprotection, 4 h/an<br>S6 UE4.15 TD Radioprotection, 6 h/an</td></tr><tr><td>Depuis 2010</td><td>Formation continue des étudiants physiciens en médecine nucléaire pour l'obtention du Diplôme de Qualification en Physique Radiologique et Médicale (DQPRM)</td></tr></table>
## 4.4 Encadrement

### Encadrement TIPE (Travaux d'initiative personnelle encadrés)

Système de prévention et de protection contre les radiations, Paul Leroy et Benoît Bischoff, Lycée Louis de Cormontaigne, CPGE-PTSI, Metz 2021.

### Encadrement TPE (Travaux personnels encadrés)

La Médecine Nucléaire, Yacine Djaballah, Collège et Lycée Privés La Malgrange, classe de 1ère, Jarville-la-Malgrange 2011.

### Encadrement L3

Evaluation du positionnement du cœur sur les images de tomoscintigraphie myocardique acquises sur caméra à semi-conducteurs (Cadmium-Zinc-Telluride). Julien Jurczak, Licence Physique, Université de Lorraine, 2018.

### Ecoles d'ingénieurs

1. Projet d'Instrumentation Biomédicale. La TEMP : détecteurs et PM, semi-conducteurs, Lucie Bernard, Léonie Genestier, Solenne Piart, Ecole d'ingénieurs ISIFC, Génie Biomédical, 2ème année, Université de Franche-Comté, 2011.

2. Optimisation de l'image nucléaire en microTEP en réalisant une étude sur les paramètres de reconstruction. Gaëlle Emvalomenos, Polytech Lyon, 1ère année, Université Claude Bernard Lyon 1, 2013.

### Master 1

1. Dosimétrie en radiothérapie interne vectorisée. Nabawy Saleh, Ingénierie Nucléaire parcours Physique et Technologies des Rayonnements pour l'Industrie et la Physique Médicale, Université Clermont Ferrand, 2021.

2. Modélisation de la caméra à semi-conducteurs DSPECT avec la plateforme GATE. Matthieu Schmitt, Université de Lorraine, Ingénierie santé, 2012.

3. Extraction d'informations cinétiques à partir d'une acquisition TEP réalisée en mode liste. Steeven Frezier, Master BioSciences et Ingénierie de la Santé spécialité Ingénierie Biomédicale, 2017.

### Master 2

1. Apport de la TEP cérébrale à la ¹⁸F-FDOPA dans les gliomes de haut grade en récidive : une étude pilote monocentrique d'impact sur les pratiques de définition des volumes cibles avant radiothérapie, Nicolas Martz, Master de Physique Médicale, Spécialité Radiophysique Médicale, Université Paris Sud, Faculté de Médecine, 2023.

2. Quantification absolue en Lutétium 177 et dosimétrie, Caroline Boursier, Master 2 PT Innovations en thérapeutique et diagnostic, Université de Lorraine, 2022.
3. Quantification absolue en scintigraphie osseuse : évaluation sur fantôme et application clinique sur des patients suivis pour des fractures vertébrales, **Achraf Bahloul**, Master Sciences pour l'Ingénieur, Spécialité Signaux et Images en Médecine, Université Paris-Est Créteil Val de Marne, 2020.

* Bahloul et al. Bone Scintigraphy of Vertebral Fractures With a Whole-Body CZT Camera in a PET-Like Utilization. Front. Nucl. Med. 2021;1:740275.

4. Mise au point d'une procédure optimisée à faible dose et permettant d'obtenir une haute qualité d'image en scintigraphie osseuse avec une nouvelle gamma-caméra à semi-conducteurs (CZT) : une étude sur fantômes et patients, **Mohammad B. Chawki**. Master de physique médicale, Spécialité Imagerie BioMédicale (IBM), Université Paris Saclay, 2019.

* Melki et al. Augmented planar bone scintigraphy obtained from a whole-body SPECT recording of less than 20 min with a high-sensitivity 360 degrees CZT camera. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 2020;47:1329–1331.

5. Extraction de données cinétiques à partir d'enregistrements dynamiques de TEP <sup>18</sup>F-FDOPA cérébrales, **Timothée Zaragori**. Master Ingénierie Nucléaire parcours Physique et Technologies des Rayonnements pour l'Industrie et la Physique Médicale, Université Clermont Auvergne, 2018.

6. Etude des index de texture en tomographie par émission de positons pour caractériser l'hétérogénéité tumorale : apport de la caméra numérique de nouvelle génération par rapport à la caméra analogique, **Marine Claudin**. Master BioSciences et Ingénierie de la Santé, Université de Lorraine, Spécialité M2 Biotechnologies Moléculaires et Bio Ingénierie – Physiopathologie et Thérapeutique, 2018.

7. Modélisation numérique de la caméra DSPECT en conditions cliniques et validations expérimentales, **Julien Jurczak**, Master de Physique Médicale, Spécialité Radiophysique Médicale, Université Paris Sud, Faculté de Médecine, 2016.

8. Analyse pharmacocinétique de nouveaux traceurs en imagerie clinique et préclinique. **Anthony Da-Fonseca** (en partenariat avec Siemens) Master BioSciences et Ingénierie de la Santé, Université de Lorraine. Master Spécialité Ingénierie Biomédicale et Hospitalière, 2014.

9. Evaluation d'un protocole en double isotope <sup>99m</sup>Tc-Sestambi/<sup>201</sup>Thallium pour l'étude de la perfusion myocardique sur une caméra à semi-conducteurs. **Véronique Roch**, Master BioSciences et Ingénierie de la Santé, Université de Lorraine, Spécialité M2 Biotechnologies Moléculaires et BioIngénierie – Physiopathologie et Thérapeutique, 2014.

* Imbert et al. Low-dose dual-isotope procedure planed for myocardial perfusion CZT-SPECT and assessed through a head-to-head comparison with a conventional single-isotope protocol. Journal of Nuclear Cardiology 2018;25:2016–2023.
## Thèses d'Université

En parallèle de cet encadrement, j'ai bénéficié en décembre 2021 d'une **formation à l'encadrement des doctorants** dispensée par l'Université de Lorraine (2 jours).

1. Co-direction thèse d'Université intitulée « Caractérisation, optimisation et simulation des performances d'un TEP-TDM numérique ». Soutenance Octobre 2020, **Julien Salvadori**, Ecole Doctorale IAEM, laboratoire IADI, INSERM U1254. Demande d'Autorisation à codiriger la thèse obtenue le 17 octobre 2017.

### **Production scientifique :**

Salvadori J et al. Monte Carlo simulation of digital photon counting PET. EJNMMI Phys. 2020 Apr 25;7(1):23.

Salvadori J et al. Head-to-head comparison between digital and analog PET of human and phantom images when optimized for maximizing the signal-to-noise ratio from small lesions. EJNMMI Phys. 2020 Feb 21;7(1):11.

Salvadori J, et al. High-Resolution Brain F-18-FDG Images Provided by Fully Digital PET. Clin Nucl Med 2019;44:301-302.

Salvadori J et al. Fully digital PET is unaffected by any deterioration in TOF resolution and TOF image quality in the wide range of routine PET count rates. EJNMMI Phys. 2021 Jan 6;8(1):1.

Salvadori J et al. Head-to-head comparison of image quality between brain ¹⁸F-FDG images recorded with a fully digital versus a last-generation analog PET camera. EJNMMI Res. 2019 Jul 12;9(1):61.

2. Co-direction thèse d'Université intitulée « *Intégration des analyses dynamique optimisée et radiomique en TEP à la ¹⁸F-FDOPA pour la caractérisation des gliomes en routine clinique* ». Soutenance Octobre 2021, **Timothée Zaragori**, Ecole Doctorale Biose, laboratoire IADI, INSERM U1254. Demande d'Autorisation à codiriger la thèse obtenue le 26 février 2019.

### **Production scientifique :**

Verger A et al. Dynamic amino-acid PET in neuro-oncology: a prognostic tool becomes essential. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2021 Dec;48(13):4129-4132.

Zaragori T et al. Dynamic 18F-FDOPA PET Imaging for Newly Diagnosed Gliomas: Is a Semiquantitative Model Sufficient? Front Oncol. 2021 Oct 5;11:735257.

Zaragori T et al. ¹⁸F-FDOPA PET for the Noninvasive Prediction of Glioma Molecular Parameters: A Radiomics Study. J Nucl Med. 2022 Jan;63(1):147-157.

Zaragori T et al. Use of static and dynamic [¹⁸F]-F-DOPA PET parameters for detecting patients with glioma recurrence or progression. EJNMMI Res. 2020 May 29;10(1):56.

Zaragori T et al. Dynamic ¹⁸F-FDopa PET Imaging for Newly Diagnosed Gliomas: Is a Semiquantitative Model Sufficient? Front Oncol. 2021 Oct 5;11:735257.
3. Co-direction thèse d'Université intitulée « Analyse de la composante temporelle des radiomiques par des approches d'apprentissage automatique en TEP pour la neuro-oncologie », En cours, **Shamimeh Ahrari**, Ecole Doctorale Biose, laboratoire IADI, INSERM U1254. Demande d'Autorisation à codiriger la thèse obtenue le 24 février 2022.

**Production scientifique :**

Ahrari S et al. Implementing the Point Spread Function Deconvolution for Better Molecular Characterization of Newly Diagnosed Gliomas: A Dynamic ¹⁸F-FDOPA PET Radiomics Study. Cancers (Basel) 2022 Nov 23;14(23):5765.

Ahrari S et al. Relevance of Dynamic ¹⁸F-DOPA PET Radiomics for Differentiation of High-Grade Glioma Progression from Treatment-Related Changes. Biomedicines. 2021 Dec 16;9(12):1924.

4. Co-direction thèse d'Université intitulée « SPECT multiparamétrique et imagerie hybride du métabolisme osseux », En cours, **Achraf Bahloul**, Ecole Doctorale Biose, laboratoire IADI, INSERM U1254. Demande d'Autorisation à codiriger la thèse obtenue le 24 février 2022.

5. Co-direction thèse d'Université intitulée « Implémentation clinique d'une approche dosimétrique en Radiothérapie Interne Vectorisée », En cours, **Caroline Boursier**, Ecole Doctorale Biose, laboratoire IADI, INSERM U1254. Demande d'Autorisation à codiriger la thèse obtenue le 24 janvier 2023.

**Production scientifique :**

Boursier C et al. Semi-automated segmentation methods of SSTR PET for dosimetry prediction in refractory meningioma patients treated by SSTR-targeted peptide receptor radionuclide therapy. Eur Radiol. 2023 May 6.

**Thèses de médecine**

1. Co-direction thèse de Médecine intitulée « Mesure de la fraction d'éjection du ventricule gauche sur caméra à semi-conducteurs D.SPECT avec réduction de l'activité enregistrée : comparaison avec les résultats obtenus par ventriculographie isotopique planaire conventionnelle. ». Octobre 2016, **Hubert Tissot**.

* Tissot H et al. Left ventricular ejection fraction determined with the simulation of a very low-dose CZT-SPECT protocol and an additional count-calibration on planar radionuclide angiographic data. J Nucl Cardiol. 2019 Oct;26(5):1539-1549.

2. Co-direction thèse de Médecine intitulée « La tomographie par émission monophotonique de perfusion cérébrale réalisée avec une caméra CZT corps entier avec une configuration cérébrale dédiée comparée à une caméra analogique de type Anger ». Octobre 2020, **Manon Bordonné**.

* Bordonne M et al. High-quality brain perfusion SPECT images may be achieved with a high-speed recording using 360° CZT camera. EJNMMI Phys. 2020 Nov 4;7(1):65.
3. Co-direction thèse de Médecine intitulée « Comparaison de l'imagerie TEMP au 123I-FP-CIT obtenue avec une caméra CZT 360° et une caméra conventionnelle : étude prospective », Juin 2021, **Yuliya Piatkova**.

* Piatkova Y et al. Prospective Paired Comparison of 123I-FP-CIT SPECT Images Obtained With a 360°-CZT and a Conventional Camera. Clin Nucl Med. 2022 Jan 1;47(1):14-20.

4. Co-direction thèse de Médecine intitulée « Valeur pronostique de la quantification en TEMP/TDM post-thérapeutique au Lutathera® ». Octobre 2022, **Justine Grangeret**.

* Grangeret J et al. Quantification of <sup>177</sup>Lu-DOTATATE uptake in neuroendocrine tumors using a fast whole-body 360° CZT-SPECT/CT camera for monitoring and prediction of treatment response (en cours redaction).

## Projet de fin d'études pour l'obtention du DQPRM (4 mois / 2016) Julien Salvadori

Cet encadrement permet à l'étudiant physicien d'approfondir ses connaissances en médecine nucléaire et de bénéficier d'une initiation à la recherche : la recherche bibliographique, la méthodologie à adopter lors de l'écriture d'un article et la confrontation de ses résultats avec ceux de la littérature.

Il a donné lieu à un article scientifique publié dans une revue internationale :

* Salvadori J et al. Compared vulnerabilities to small cardiac motions between different cameras used for myocardial perfusion imaging. J Nucl Cardiol. 2019 Aug;26(4):1313-1322.

## Rédaction de cas cliniques

L'encadrement en recherche passe aussi par la publication de cas cliniques montrant par exemple, l'apport d'une nouvelle technologie (caméra numérique vs. analogique), d'une nouvelle méthode d'acquisition (enregistrements dynamique, corps entier 3D...) ou de traitement d'images (lke modification de la qualité d'image, outils de quantification...) ayant un intérêt clinique.

C'est dans ce contexte que nous avons encadré des internes ou médecins juniors pour la rédaction de cas cliniques. Cet encadrement a permis à ce jour la publication de 11 cas cliniques de médecine nucléaire dans des revues internationales :
**Production scientifique :**

Bordonne M, Marie P-Y, **Imbert L**, Verger A. Brain perfusion SPECT acquired using a dedicated brain configuration on a 360° whole-body CZT-camera. Journal of neuroradiology 2020;47:180-181.

Chevalier E, Boursier C, Claudin M, Marie P-Y, **Imbert L**. Feasibility of Lu-177 Therapy Monitoring Using Fast Whole-Body SPECT Recordings Provided by a High-Speed 360 degrees CZT Camera. Clinical Nuclear Medicine 2020;45:E493-E494.

Melki S, Chawki MB, Marie P-Y, **Imbert L**, Verger A. Augmented planar bone scintigraphy obtained from a whole-body SPECT recording of less than 20 min with a high-sensitivity 360 degrees CZT camera. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 2020;47:1329-1331.

Verger A, Bahloul A, Melki S, Karcher G, **Imbert L**, Marie P-Y. Tracheobronchitis signs observed on ventilation lung scintigraphy during the course of COVID-19 infection. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 2020;47:2709-2710.

Bahloul A, Verger A, Mandry D, Jeulin H, Goehringer F, Karcher G, **Imbert L**, Marie PY. Signs of tracheobronchitis may constitute the principal finding on the lung SPECT/CT images of COVID-19 patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2021 Jul;48(8):2525-2530. doi: 10.1007/s00259-020-05139-5.

**Imbert L**, Perrin M, Claudin M, Boursier C, Marie P-Y. High quality attenuation-corrected myocardial perfusion images may be achieved in patients with morbid obesity using a whole-body CZT camera and a low-dose injection protocol. Journal of Nuclear Cardiology 2021 Aug;28(4):1791-1792.

Boursier C, Chevalier E, Filippetti L, **Imbert L**, Roch V, Huttin O, Claudin M, Marie PY. ⁶⁸Ga-DOTATOC digital-PET imaging of inflammatory cell infiltrates in myocarditis following COVID-19 vaccination. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022 Mar;49(4):1433-1434.

Mairal E, **Imbert L**, Marie PY, Bahloul A. Three-phase bone quantitative-SPECT of navicular bones with a high-sensitivity whole-body CZT-camera in a Müller-Weiss syndrome. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022 Jul;49(9):3295-3296.

Mairal E, Chevalier E, **Imbert L**, Boursier-Joppin C, Verger A. Multiparametric ¹⁸F-FDG and ⁶⁸GA-DOTATOC PET Imaging in Bone Metastatic Meningioma Before Radionuclide Therapy: Assessment of Tumor Heterogeneity. Clin Nucl Med. 2022 Mar 1;47(3):e321-e322.

Melki S, Moulinet T, Verger A, Marie PY, **Imbert L**, Bahloul A. Targeted therapy monitoring of BRAF-V600-mutant Erdheim-Chester disease by fast quantitative whole-body bone CZT-tomoscintigraphies. Eur J Hybrid Imaging. 2023 Jan 13;7(1):1.

Doyen M, Hossu G, Heyer S, Zaragori T, **Imbert L**, Verger A. Identification of resting-state networks using dynamic brain perfusion SPECT imaging: A fSPECT case report. Front Hum Neurosci. 2023 Apr 20;17:1125765.

Boursier C, Olivier P, Claudin M, Marie PY, **Imbert L**. ¹⁷⁷Lu-PSMA treatment monitoring through serial fast whole-body tomoscintigraphies recorded with a latest-generation CZT-camera. Clin Nucl Med. 2023 (accepted)
## 4.5 Jury de thèses

### Jury de thèses d'Université

Apport des nouvelles caméras TEMP et TEP numériques en médecine nucléaire. **Cédric Desmonts, Université de Caen Normandie, Ecole doctorale EdNBISE, Soutenance prévue en décembre 2023.**

Camera SPECT/CT CZT et applications de la quantification absolue en imagerie cardiovasculaire. **Dimitri Bellèvre, Université de Caen Normandie, Ecole doctorale EdNBISE, Thèse soutenue le 28 septembre 2022.**

Intégration des analyses dynamique optimisée et radiomique en TEP à la ¹⁸F-FDOPA pour la caractérisation des gliomes en routine clinique. **Timothée Zaragori, Université de Lorraine, Ecole doctorale BIOSE, Thèse soutenue le 27 octobre 2021.**

Caractérisation, optimisation et simulation des performances d'un TEP-TDM numérique. **Julien Salvadori, Université de Lorraine, Ecole doctorale IAEM, Thèse soutenue le 29 octobre 2020.**

Tomoscintigraphie myocardique double-isotope (¹²³I/¹⁹mTc) sur gamma-caméras à semi-conducteurs : aspects méthodologiques et applications cliniques. **Tanguy Blaire, Université de Caen Normandie, Ecole doctorale EdNBISE, Thèse soutenue le 26 septembre 2017.**

### Jury de thèses de médecine

Valeur pronostique de la quantification en TEMP/TDM post-thérapeutique au Lutathera®. **Justine Grangeret, Faculté de Médecine, Université de Lorraine, 7 Octobre 2022.**

Comparaison de l'imagerie TEMP au ¹²³I-FP-CIT obtenue avec une caméra CZT 360° et une caméra conventionnelle : étude prospective. **Yuliya Piatkova, Faculté de Médecine, Université de Lorraine, 23 Juin 2021.**

La tomographie par émission monophotonique de perfusion cérébrale réalisée avec une caméra CZT corps entier avec une configuration cérébrale dédiée comparée à une caméra analogique de type ANGER. **Manon Bordonné, Faculté de Médecine, Université de Lorraine, 5 Octobre 2020.**

Mesure de la fraction d'éjection du ventricule gauche sur caméra semi-conducteurs DSPECT avec réduction de l'activité enregistrée : comparaison avec les résultats obtenus par ventriculographie isotopique planaire conventionnelle. **Tissot Hubert, Faculté de Médecine, Université de Lorraine, 31 Octobre 2016.**

### Jury de thèse de pharmacie

Automate de dispensation de radiopharmaceutiques. **Quentin Citerne, Faculté de Pharmacie, Université de Reims Champagne-Ardenne, 25 Octobre 2018.**

### Participation à d'autres jurys

Jury de mémoire de 2 étudiants IFMEM 2ème année, CHRU Nancy, Juin 2016.
**Jury de concours ingénieurs** : Membre de la commission « Ingénieurs de recherche » externe, Expert-e en développement d'expérimentation, Université de Lorraine, Septembre 2019.

**Jury de concours ingénieurs** : Membre de la commission « Ingénieurs de recherche » externe, Expert-e en développement d'expérimentation, Université de Lorraine, Octobre 2023.
## 4.6 Financements obtenus

Plusieurs financements ont été obtenus par le service de médecine nucléaire du CHRU de Nancy et le GIE Nancyclotep pour la réalisation d'études cliniques (mono- et multicentriques) dans lesquelles j'interviens. L'investigateur principal de ces études doit réglementairement être un médecin nucléaire, mon rôle est précisé pour chacune d'elles :

**2015** : Financement de 40 k€ dans le cadre de l'Appel à projet Jeunes Chercheurs APJ 2015.

**Titre de l'étude clinique** : DOTAMIR (Etude pilote d'évaluation de l'imagerie TEP des récepteurs de la somatostatine pour détecter les phases inflammatoires des myocardites)

**Durée** : 4 ans

**Investigateur principal** : Dr Elodie Chevalier

**Partenaire** : NA (étude monocentrique)

**Rôle** : Reconstruction des données TEP enregistrées avec synchronisation du signal ECG (application d'un filtre temporel).

**2017** : Financement de 500 K€ dans le cadre de l'appel à projet national PHRC-N-2017.

**Titre de l'étude clinique** : CAPRI (Evaluation de la performance diagnostique de l'examen TEP/TDM corps entier au ¹⁸F-Florbetaben pour la détection des dépôts amyloïdes aux niveaux cardiaque et extracardiaque chez des patients atteints d'amylose cardiaque)

**Durée** : 4 ans

**Investigateur principal** : Pr Pierre-Yves Marie

**Partenaires** : APHP Henri Mondor (Paris), Centre Eugène Marquis (Rennes), Centre hospitalier Purpan de Toulouse, CHU de Nîmes

**Rôle** : Il s'agit ici d'une étude clinique multicentrique pour laquelle les données TEP sont acquises sur différents systèmes d'imagerie. Les paramètres de reconstruction des images ont une influence sur la qualité des images (contraste, bruit, détectabilité...) et les index de quantification absolue couramment utilisés en routine clinique (SUVmax, SUVmean...). Afin de pouvoir exploiter l'ensemble des données sans biais (lié à une caméra TEP ou méthode de reconstruction utilisées), une harmonisation des données TEP reconstruites doit être effectuée au préalable. Au cours de l'étude, une vérification des paramètres de reconstruction après chaque inclusion doit être effectuée afin de garantir la qualité des enregistrements.
**2019** : Financement de 300 K€ dans le cadre de l'appel à projet interrégional PHRC-1 2019

**Titre de l'étude clinique** : FILM (Développement et validation d'un indice d'inflammation (FILM-i) et d'un indice de fibrose (FILM-f), combinant l'IRM et la TEP au ¹⁸F-FDG à faible dose, pour caractériser la Fibrose et l'Inflammation des sténoses intestinales au cours de La Maladie de Crohn)

**Durée** : 32 mois

**Investigateur principal** : Dr Marine Claudin

**Partenaires** : CHU de Besançon, CHU de Grenoble, CHU de Dijon

**Rôle** : Définition d'un protocole d'acquisition TDM faible dose, harmonisation des données TEP reconstruites pour chaque partenaire.

**2020** : Financement de 30 K€ dans le cadre de l'Appel à projet CPRC 2020

**Titre** : DORA (Apport de la TEP DOPA dans les gliomes de haut grade en récidive : une étude pilote monocentrique d'impact sur les pratiques de définition des volumes cibles avant Radiothérapie)

**Durée** : 4 ans

**Investigateur principal** : Pr Antoine Verger

**Partenaire** : NA (étude monocentrique)

**Rôle** : Evaluation de méthodes de segmentation des images pour la détermination du volume tumoral.

**2021** : Financement de 28 K€ dans le cadre de l'appel à projet CPRC-2021

**Titre** : DOTENDO (Etude précoce de faisabilité de l'imagerie TEP des récepteurs de la somatostatine pour le diagnostic d'endocardite infectieuse)

**Durée** : 24 mois

**Investigateur principal** : Dr Caroline Boursier

**Partenaire** : NA (étude monocentrique)
**Rôle** : Reconstruction des données TEP enregistrées avec synchronisation du signal ECG (application d'un filtre temporel).

**2022** : Financement de 420 K€ dans le cadre de l'appel à projet national PHRC-K-2022.

**Titre** : KING (Etude des performances diagnostiques des paramètres dynamiques en TEP à la ¹⁸F-FDOPA pour la caractérisation de lésion suspecte de gliome ne prenant pas le contraste en IRM)

**Durée** : 42 mois

**Investigateur principal** : Pr Antoine Verger

**Partenaires** : APHP la Salpêtrière, APHM Marseille, CHU de Grenoble, CHU de Lille, CHU de Tours, CHU de Nîmes, CHU de Brest, Hospices Civils de Lyon, Centre Eugène Marquis, CHU de Strasbourg, CHR de Metz.

**Rôle** : Harmonisation des données préalable à l'ouverture des sites partenaires. Etude préalable sur fantôme : envoi d'un protocole d'acquisition et de reconstruction de données. Détermination pour chaque partenaire, de paramètres de reconstruction spécifiques à l'étude.

**2022** : Financement de 50 K€ dans le cadre de l'appel à projet J'InvEST-I 2022

**Titre** : MUSIC (Apport de l'analyse MUltiparamétrique en Scintigraphie osseuse pour la caractérisation des lésions osseuses solitaires dont l'origine maligne ne peut être exclue en Imagerie Conventionnelle)

**Durée** : 42 mois

**Partenaire** : NA (étude monocentrique)

**Investigateur principal** : Dr Achraf Bahloul

**Rôle** : Définition du protocole d'enregistrement des données et reconstruction des images.

**2023** : Financement de 344 K€ dans le cadre de l'appel à projet national PHRC-K-2023.

**Titre** : ELUMEN (Association de l'évérolimus et ¹⁷⁷Lu-DOTATATE dans le traitement des méningiomes réfractaires de grades II-III : une étude de phase II)

**Durée** : 42 mois
**Investigateur principal** : Pr Antoine Verger

**Partenaires** : APHP la Salpêtrière, APHM Marseille, CHU de Tours, CHU de Nîmes, Hospices Civils de Lyon, CHU de Strasbourg, Centre Antoine Lacassagne de Nice.

**Rôle** : Analyse centralisée de la dosimétrie tumorale réalisée par chacun des centres partenaires (somme totale générée : environ 10 k€).
## 4.7 Partenariats scientifiques

Mes travaux de recherche sont réalisés dans deux structures : i) le laboratoire IADI (Imagerie Adaptative Diagnostique et Interventionnelle), labellisé INSERM en 2008 et dont l'expertise porte sur l'imagerie des organes en mouvement et ii) le GIE (Groupement d'Intérêt Economique) Nancyclotep situé au CHRU de Nancy et dont la vocation est la recherche et développement, l'activité médicale ainsi que la valorisation scientifique et économique. Le GIE permet notamment au service de médecine nucléaire d'avoir accès à des équipements de pointe (caméras TEP numériques, caméras CZT, mini-cyclotron...).

### a. Partenariats académiques

Dans le cadre des études cliniques, de nombreuses collaborations existent entre les principaux CHU (Assistance Publique des Hôpitaux de Paris (APHP), assistance Publique des Hôpitaux de Marseille (APHM), Nantes, Lille, Tours, Brest, Grenoble, Nîmes, Strasbourg, Hospices Civils de Lyon...), CHR de Metz et de centres de lutte contre le cancer (CLCC) nationaux (réseau UNICANCER : Rouen, Centre Léon Bérard, Institut Gustave Roussy...).

Ces travaux portent par exemple, sur :

- L'harmonisation des données reconstruites dans le cadre d'études cliniques multicentriques afin de s'affranchir de biais provenant de la caméra et/ou de la méthode de reconstruction utilisées),

- L'évaluation d'un système d'imagerie (TEMP/TDM et/ou TEP/TDM) dans le cadre d'appels d'offres,

- L'évaluation de logiciels de dosimétrie pour la radiothérapie interne vectorisée...

Ma participation dans des groupes de travail nationaux et européens permet également une collaboration avec des acteurs majeurs de la discipline au niveau européen (membres des sociétés savantes EANM et EFOMP) : coordination d'un groupe de travail « Quality controls in conventional and solid state detector gamma cameras », rédaction de « guidelines » pour la communauté scientifique, organisation des prochains congrès européens, etc...

Enfin, une collaboration entre le GIE Nancyclotep et l'IRSN est également en cours. Celle-ci devrait aboutir à la réalisation d'études dosimétriques à destination des patients, de leur entourage et de l'environnement (rejet d'effluents potentiellement radio contaminés).
## b. Partenariats industriels

Le service de médecine nucléaire du CHRU de Nancy et le GIE Nancyclotep collaborent avec les sociétés leaders en imagerie pour le développement de l'instrumentation, des méthodes d'enregistrement et de reconstruction des images. Les partenariats industriels cités ont fait l'objet d'un contrat dûment signé.

- Philips Healthcare, Cleveland, USA

Sujet : Caractérisation, optimisation et simulation des performances d'un TEP-TDM numérique

Durée : 3 ans 6 mois (2017-2020) - financement CIFRE à hauteur de 50%.

- Spectrum Dynamics Medical, Caesaria, Israël

Sujets : Développement de nouvelles méthodes d'enregistrement et de traitement des images en TEMP.

Durée : 3 ans (2020-2023), prolongé de 2 ans (2023-2025).
## II. Travaux de recherche

**Préambule** : Dans les années 2010, une évolution technologique a marqué le domaine de la médecine nucléaire avec l'utilisation de détecteurs à semi-conducteurs pour l'imagerie monophotonique. Ces détecteurs, à base de Cadmium-Zinc-Tellure (CZT), ont des propriétés intéressantes pour la détection des photons gammas (γ) de basse énergie par comparaison au détecteur d'Anger utilisé depuis les années 1960 :

- Conversion directe des photons γ en signal électrique,

- Nombre de charges créées après interaction d'un photon γ dans le matériau CZT multiplié par 20 (photons γ d'énergie 140 keV (1)),

- Meilleure résolution en énergie,

- Meilleure résolution spatiale intrinsèque définie par les dimensions du pixel CZT (côté : 2,46 mm²),

Ces systèmes d'imagerie, dans un premier temps dédiés à la cardiologie nucléaire, utilisent une nouvelle géométrie d'acquisition rendue possible par le développement de détecteurs plus légers et moins encombrants que les éléments constituant la tête de détection d'une caméra d'Anger. La compacité des détecteurs CZT permet de concevoir des géométries de détection plus proches du patient, augmentant ainsi la sensibilité de détection. Le champ de vue de ces caméras est néanmoins de faible dimension, celui-ci étant principalement lié au coût de fabrication des détecteurs CZT. Bien que les premières études publiées aient montré un gain de l'activité injectée aux patient et/ou du temps d'enregistrement (2,3), les performances de ces nouveaux détecteurs et l'impact sur la routine clinique étaient encore mal définis.

Les premiers travaux de recherche ont donc été réalisés dans le cadre de ma thèse d'Université intitulée « Analyse et modélisation des performances d'un nouveau type de détecteur en médecine nucléaire : du détecteur Anger au détecteur Semi-conducteur ». Le principal objectif était d'évaluer l'apport des caméras CZT pour la réalisation de tomoscintigraphie myocardique par rapport à la technique conventionnelle reposant sur l'utilisation des caméras d'Anger. L'acquisition d'une caméra semi-conducteurs DSPECT (Spectrum Dynamics) par le service de Médecine Nucléaire du CHRU de Nancy nous a permis d'initier ce programme de recherche. Le chapitre 1 présentera les travaux réalisés sur ces caméras **CZT cardiologiques** : de l'évaluation vers l'optimisation des protocoles d'examens que ce soient pour la tomoscintigraphie de perfusion myocardique ou la réalisation de ventriculographie isotopique.
Ces approches de recherche personnelles m'ont amené par la suite à diriger un premier encadrement de doctorat sur le thème de l'instrumentation en tomographie par émission de positons (TEP). En constante évolution, cette imagerie a bénéficié, au début des années 2010, d'une rupture technologique avec le développement de photomultiplicateurs au silicium (SiPM), en remplacement des photomultiplicateurs conventionnels (PMT), permettant ainsi une amélioration globale des performances (4) que nous avons mesurée tant du point de vue de la qualité d'image que des bénéfices potentiels sur la détectabilité des lésions et la quantification. Le chapitre 2 présente l'évaluation de ces performances, sur fantômes et en conditions cliniques, entre un TEP « numérique » Vereos (Philips Healthcare) et un TEP « analogique » Ingenuity (Philips Healthcare) installés dans le service de médecine nucléaire du CHRU de Nancy.

Le progrès en médecine nucléaire passe aussi par le développement de traceurs et de nouvelles méthodes d'analyse. La collaboration avec un médecin nucléaire du service m'a permis d'encadrer des travaux dans le domaine de la **neuro-oncologie**, pour lequel l'imagerie TEP aux acides aminés a montré un intérêt dans la prise en charge des tumeurs cérébrales que ce soit pour le diagnostic initial, la planification thérapeutique, le suivi thérapeutique ou le pronostique (5). Plusieurs radiotraceurs des acides aminés sont disponibles en routine clinique, les traceurs fluorés : <sup>18</sup>F-FET (<sup>18</sup>F-Fluorotyrosine) et <sup>18</sup>F-Fdopa (<sup>18</sup>F-Fluorodopamine), étant pour le moment les plus utilisés en routine clinique compte tenu de leur demi-vie plus longue. Le chapitre 3 présente le développement de nouvelles méthodes d'analyse en neuro-oncologie à partir d'enregistrements TEP à la <sup>18</sup>F-Fdopa.

Enfin, la dernière partie des travaux de recherche présentés dans ce manuscrit concerne les caméras CZT « **grand champ** » mises sur le marché dans les années 2020 (6). Ces caméras utilisent des détecteurs identiques à ceux des caméras CZT cardiologiques mais disposent d'un champ de vue plus large permettant une exploration « corps entier ». Les applications cliniques sont nombreuses (cf. chapitre 4), on retiendra principalement deux d'entre elles qui font l'objet aujourd'hui de travaux réalisés dans le cadre de thèses d'Université que j'encadre : 1) la scintigraphie osseuse et 2) l'imagerie au Lutétium 177 (<sup>177</sup>Lu) réalisée après administration d'un médicament radiopharmaceutique (MRP) à visée thérapeutique.
# 1. Caméras CZT cardiologiques : évaluation - optimisation

## a. De l'instrumentation...

Nos premières activités de recherche ont été menées dans le domaine de la tomographie par émission monophotonique avec l'arrivée de nouvelles caméras à semi-conducteurs utilisant un principe de détection directe et effectuant des enregistrements tomographiques (3D). Ces dispositifs d'imagerie, dédiés à la cardiologie nucléaire, utilisent des détecteurs semi-conducteurs à base de CZT moins épais que les détecteurs conventionnels permettant de concevoir ainsi des géométries de détection plus proches du patient. Le principe de détection directe (conversion des photons gammas en signal électrique directement exploitable) permet d'améliorer la résolution en énergie alors que l'utilisation de détecteurs pixelisés améliore la résolution spatiale intrinsèque, définie par la taille de l'anode collectant la charge.

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 1 : Principes de détection des photons γ : indirecte dans un cristal scintillant NaI (à gauche - détecteur d'Anger) et directe dans un matériau semi-conducteur (à droite – détecteur CZT) – source présentation AFPPE Nov. 2018.</figcaption></figure>

L'objectif principal de ces recherches était d'évaluer l'apport de ces caméras CZT pour la réalisation de tomoscintigraphie myocardique par rapport à la technique conventionnelle reposant sur l'utilisation des gamma-caméras d'Anger. Cette comparaison a été réalisée sur les deux caméras CZT disponibles sur le marché (Discovery-NM530c® et DSPECT®) ainsi que sur une caméra conventionnelle équipée de collimateurs parallèles basse énergie (Symbia T2® (Conv)) et de collimateurs convergents permettant de réaliser des acquisitions centrées sur le cœur (IQ-SPECT). Les paramètres suivants : 1) la sensibilité de détection, 2) la résolution spatiale et 3) le rapport contraste/bruit ont été évaluées à la fois sur les images acquises avec un insert cardiaque et sur les images cliniques.
Les résultats ont montré que les caméras à semi-conducteurs possèdent une sensibilité de détection, une résolution spatiale et un rapport contraste/bruit nettement améliorés par rapport à la caméra d'Anger, que ce soit sur fantôme ou en conditions cliniques. Les valeurs obtenues sont présentées ci-dessous :

<figure><img src="image_4.png" /></figure>

Figure 2 : Comparaison des résultats obtenus avec les caméras Discovery-NM530c (NM), DSPECT (DSP), IQSPECT (IQ) et Conv-SPECT (Conv) selon 3 paramètres : 1) la sensibilité de détection en mode tomographique déterminée sur fantôme (graphe en haut, à gauche) et dans les conditions cliniques où le nombre de coups du myocarde est normalisé par rapport au temps d'acquisition et à l'activité injectée (graphe en haut, à droite) ; 2) la résolution spatiale déterminée avec l'objet-test recommandé par le protocole NEMA (graphe au milieu, à gauche où c, r et t représentent respectivement les résolutions spatiales centrale, radiale et tangentielle) et évaluée dans les conditions cliniques avec un indice de « sharpness » (graphe au milieu, à droite) ; 3) le rapport contraste/bruit déterminé sur fantôme (graphe en bas, à gauche) et sur les images des patients (graphe en bas, à droite) – extraite (4).

Les valeurs obtenues étaient en accord avec les résultats de la littérature (7).
Dans la suite de ce travail, nous avons eu recours aux simulations Monte Carlo afin de mieux appréhender l'utilisation de ces caméras CZT, qui disposent de géométries d'acquisition et d'algorithmes de reconstruction itérative plus complexes. La caméra DSPECT a donc été modélisée avec la plateforme de simulation GATE (8,9). La géométrie d'acquisition, le mouvement des détecteurs en cours d'enregistrement ainsi que l'électronique associée ont été décrits. Les données simulées ont été comparées aux données effectivement acquises en utilisant : 1) des sources ponctuelle et linéaire de Technétium-99m pour l'évaluation de la sensibilité de détection et des résolutions en énergie et spatiale, 2) un insert cardiaque permettant de mesurer le rapport contraste/bruit et un indice de sharpness et 3) des images IRM d'un patient présentant un infarctus du myocarde (2). Les résultats obtenus avec les données simulées et les données effectivement enregistrées étaient très proches quel que soit la géométrie de la source simulée. Les images cliniques simulées à partir de l'enregistrement IRM sont concordantes avec les images obtenues à partir de l'enregistrement réel sur la caméra DSPECT (Figure 3), avec toutefois un meilleur rapport de contraste sur bruit pour la simulation, le milieu diffusant environnant n'ayant pas été modélisé dans cette simulation.

<figure><img src="image_5.png" /></figure>

Figure 3 : Exemple d'images cliniques d'un infarctus du myocarde antérieur (flèches rouges) en fin de systole, obtenues à partir des images IRM segmentées du même patient (en haut) et simulation Monte-Carlo de la caméra DSPECT ; comparaison à l'enregistrement de tomoscintigraphie myocardique effectivement réalisé sur la caméra à semi-conducteurs (en bas) -extraite (10).

**Production scientifique :**

Imbert L et al. J Nucl Med 2012

Imbert L et al Phys Med Biol 2015
## b. ... vers les applications cliniques

Les résultats obtenus précédemment ont montré la supériorité des caméras CZT cardiologiques par rapport à la technique d'Anger qui présente des limites intrinsèques liées à son système de détection. Ces progrès technologiques laissent entrevoir une évolution des pratiques cliniques habituelles que ce soit pour la réalisation de tomoscintigraphie de perfusion myocardique (TSM) ou de ventriculographie isotopique.

### I. Tomoscintigraphie de perfusion myocardique

Les premières études cliniques devaient évaluer la concordance diagnostique entre ces deux caméras. Pour cela, nous avons montré, dans le cadre d'une étude prospective et multicentrique, la concordance diagnostique de la caméra à semi-conducteurs D-SPECT® avec les caméras conventionnelles, en utilisant différents protocoles d'acquisition pour la réalisation de tomoscintigraphies de perfusion myocardique (traceurs technétié(s) et/ou thallium-201, séquences d'injection repos/effort ou effort/repos en un jour (3)). Cette étude a permis notamment de montrer que la qualité des images obtenues sur caméra DSPECT® était supérieure à celle obtenue sur caméra d'Anger. La figure ci-dessous présente un exemple d'images concordantes obtenues après acquisitions sur caméras conventionnelle et DSPECT®.

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 4. Exemple d'images concordantes d'ischémie obtenues après une TSM sur caméra d'Anger (en haut) et sur caméra à semi-conducteurs D-SPECT® (en bas) – extraite (11).</figcaption></figure>

Les taux de concordance diagnostique entre caméras conventionnelles et CZT étaient satisfaisants, quel que soit le protocole d'acquisition utilisé (concordance pour la définition d'un examen anormal : 94% pour le protocole ²⁰¹Tl, 87% et 97% respectivement pour les protocoles ⁹⁹mTc faible activité à l'effort et ⁹⁹mTc forte activité à l'effort). Ces résultats sont en accord avec des études d'équivalence réalisées auparavant (2,3).
Par la suite, nous avons montré que certains facteurs influençaient de manière importante l'activité enregistrée par ces deux types de caméras. Les valeurs anthropomorphiques que sont le poids et l'indice de masse corporelle influençaient la détectabilité de l'activité myocardique en caméras conventionnelle et semi-conducteurs selon des relations similaires. Pour les patients présentant une surcharge pondérale, cette étude a montré que l'activité myocardique enregistrée sur caméra DSPECT décroît mais reste à des niveaux suffisamment élevés, avec une qualité d'image bien supérieure à celle des caméras conventionnelles (4).

L'arrivée des caméras CZT dédiées à la cardiologie nucléaire et dont les performances ont été précédemment déterminées (4,7), nous a permis de réduire l'activité injectée au patient et le temps d'enregistrement pour la réalisation des TSM (12,13).

## Production scientifique :

* Verger A et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013

* Verger A et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014

De par leur meilleure résolution en énergie, les détecteurs CZT offrent la possibilité de réaliser des examens effort/repos double-traceur avec un seul temps d'enregistrement comme, par exemple, du ⁹⁹mTc-sestamibi injecté au repos et du ²⁰¹TI injecté à l'effort (14). Dans ce contexte, une étude clinique prospective multicentrique DSPECT-BIS « Etude de concordance en caméra semi-conducteur entre un protocole traditionnel d'acquisition de tomoscintigraphie myocardique de stress et de repos utilisant le ⁹⁹mTc-Sestamibi et un protocole double isotope utilisant le ²⁰¹TI et le ⁹⁹mTc-Sestamibi » a été réalisée et a permis d'inclure 150 patients. L'objectif principal de cette étude, réalisée chez des patients adressés pour la réalisation en routine de TSM, était d'évaluer la concordance des informations diagnostiques obtenues par : 1) un examen conventionnel en simple isotope ou deux enregistrements distincts sont réalisés sur la caméra DSPECT après injections de ⁹⁹mTc-sestamibi, le premier étant en post-stress et, le second au repos 2 à 3 heures plus tard, et 2) un enregistrement supplémentaire en double isotope réalisé après l'injection d'une faible activité de ²⁰¹TI au repos, cette injection étant réalisée après celle de stress au ⁹⁹mTc-sestamibi, mais avant celle de repos au ⁹⁹mTc-sestamibi (Figure 5).

L'acquisition en double isotope a deux avantages possibles : 1) la réduction du nombre d'enregistrements (1 seul versus 2) et 2) la correspondance topographique parfaite entre les images de stress et de repos. En effet, chaque voxel représente alors la même région au stress et au repos, le recalage des images n'est donc pas nécessaire entre deux séries d'acquisition. Il est ainsi possible de faire des images de soustraction voxel à voxel.
<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 5. Représentation schématique de l'étude DSPECT-BIS avec injections de <sup>99m</sup>Tc-Sestamibi à l'effort, <sup>201</sup>TI au repos puis <sup>99m</sup>Tc-Sestamibi au repos – extraite (15).</figcaption></figure>

Compte tenu de la faible activité de <sup>201</sup>TI injectée pour l'enregistrement double isotope, une méthode de correction des photons diffusés doit être appliquée lors de la reconstruction, permettant alors d'extraire le signal produit par les photons <sup>γ</sup> du <sup>201</sup>TI et en réduisant des photons diffusés du <sup>99m</sup>Tc. La figure 6 présente le spectre en énergie obtenu à partir d'une acquisition double isotope <sup>99m</sup>Tc / <sup>201</sup>TI ainsi que les fenêtres en énergie utilisées dans l'algorithme de reconstruction (<i>N</i><sub>1</sub> à <i>N</i><sub>6</sub>). Les fenêtres en énergie <i>N</i><sub>1</sub>, <i>N</i><sub>3</sub> et <i>N</i><sub>5</sub> enregistrent les photons dont l'énergie correspond au pic photoélectrique de chacun des radioéléments, les fenêtres en énergie <i>N</i><sub>2</sub>, <i>N</i><sub>4</sub> et <i>N</i><sub>6</sub> correspondent aux photons diffusés (16).

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 6 : Spectre en énergie obtenu à partir d'une acquisition en double isotope : <sup>99m</sup>Tc et <sup>201</sup>TI avec les fenêtres d'énergie (<i>N</i><sub>1</sub> à <i>N</i><sub>6</sub>) utilisées dans l'algorithme de reconstruction – extraite (16).</figcaption></figure>

Les résultats de cette étude ont montré qu'une correction supplémentaire est nécessaire sur les images de <sup>201</sup>TI de manière à mieux supprimer le signal provenant des photons diffusés du <sup>99m</sup>Tc. Dans ces conditions, la différence de captation myocardique repos – effort était équivalente entre les procédures double et simple isotope pour l'identification des segments ischémiques (aire sous la courbe ROC égale à 0.83 ± 0.03 et 0.81 ± 0.03 respectivement (15).
Ces travaux ont fait l'objet d'un encadrement de stage de Master 2 (avec une étude préalable
réalisée sur un insert cardiaque) et d'une publication scientifique.

## **Production scientifique :**

Imbert L et al. *J Nucl Cardiol*. 2018

## **II. Ventriculographie isotopique**

Cet examen permet d'évaluer la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG), paramètre essentiel pour mesurer la fonction de contraction cardiaque. Du fait de sa facilité d'acquisition et de sa haute reproductibilité (standardisation des acquisitions planaires et traitement automatisé), la ventriculographie isotopique planaire (2D) reste l'une des méthodes de référence (17). Compte tenu de la faible sensibilité de détection des caméras conventionnelles, elle nécessite néanmoins d'injecter une activité élevée de traceur technétié, ce qui expose le patient à une irradiation relativement importante en particulier lorsque l'examen est répété, ce qui est le cas dans le suivi des chimiothérapies cardiotoxiques. L'utilisation d'une caméra CZT dédiée devait donc permettre d'optimiser le protocole d'acquisition avec en particulier une diminution de l'activité injectée.

Dans le cadre d'une étude clinique prospective monocentrique (73 patients inclus), nous avons réalisé une comparaison entre les mesures de FEVG obtenues en scintigraphie planaire conventionnelle (2D) et en tomoscintigraphie enregistrée par une nouvelle caméra à semi-conducteurs (3D). Bien que plusieurs études aient montré une bonne corrélation entre des acquisitions planaires conventionnelles réalisées sur caméra d'Anger et celles 3D réalisées sur caméra à semi-conducteurs (18-20), la diminution de l'activité injectée au patient et/ou du temps d'enregistrement n'avait que très peu été étudiée. Les examens de ventriculographie isotopique ont été réalisés de manière conventionnelle avec un marquage in vivo des hématies (réalisé par injection de 1 mg de pyrophosphate de sodium/ chlorure stanneux suivie 30 minutes plus tard par l'injection de 850 MBq de pertechnétate).

L'enregistrement était débuté 5 à 10 min plus tard en ventriculographie planaire 2D sur caméra d'Anger et était suivi quelques minutes plus tard par un enregistrement 3D sur caméra CZT D.SPECT®. Afin de simuler une diminution de l'activité injectée de 70%, le « mode *list* » des enregistrements 3D a été utilisé. Les résultats des valeurs de FEVG ont été obtenues à partir des enregistrements sur caméra conventionnelle (2D-RNA), caméra DSPECT® (SPECT100 et SPECT30).
Les premiers résultats montraient une corrélation élevée entre la ventriculographie isotopique 3D sur caméra à semi-conducteurs et la ventriculographie isotopique planaire sur caméra conventionnelle (R²=0,73 pour l'enregistrement SPECT100 et R²=0,70 pour l'enregistrement SPECT30). Ces résultats étaient globalement concordants avec ceux décrits dans la littérature (ref). Il a néanmoins été observé une surestimation significative de la FEVG sur les acquisitions 3D par rapport aux acquisitions planaires. Cette surestimation avait déjà été mentionnée dans de précédentes études pour lesquelles les acquisitions tomoscintigraphiques étaient réalisées sur caméra d'Anger (20-22). Une des explications pourrait être une différence de résolution spatiale entre les acquisitions 2D et 3D et un effet de volume partiel sur les acquisitions, entraînant une sous-estimation du volume ventriculaire qui serait encore plus marqué en télé-systole qu'en télé-diastole.

Afin de répondre à cette problématique, nous avons mis au point une manipulation de calibration sur fantôme. Cette calibration a été réalisée à partir d'un ballon de volume variable, rempli avec une solution homogène de ⁹⁹mTc (activité volumique = 0,25 MBq·mL⁻¹). Ce ballon était positionné au centre d'un cylindre de diamètre 20 cm contenant une solution homogène de ⁹⁹mTc permettant de simuler le milieu diffusant environnant (activité volumique = 0,06 MBq·mL⁻¹ permettant d'obtenir un rapport 4 entre la cavité et le bruit de fond, correspondant aux conditions cliniques).

Comme présenté sur la figure 7, la détermination de ces contours à partir d'un algorithme de traitement « Count Based » (QBS, Cedars Sinaï), a permis d'obtenir un nombre de coups sur les images du ballon de 50 mL représentant 50% et 45% du nombre de coups mesurés sur les images du ballon de 100 mL, respectivement pour la caméra conventionnelle (2D-RNA) et la caméra D.SPECT (22). Les images cliniques donnaient des valeurs de FEVG de 61%, 76% et 75% pour, respectivement, les enregistrements 2D-RNA, SPECT100 et SPECT30. Cet exemple illustre ainsi la surestimation des valeurs de FEVG obtenues à partir d'un enregistrement 3D sur caméra CZT.
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 7 : Exemples de contours de ventricule gauche (VG) obtenus sur la caméra D.SPECT® et sur la caméra conventionnelle (2D-RNA) à partir de l'enregistrement d'un ballon rempli d'une solution de 100 mL et 50 mL (à gauche) et d'un patient (à droite) – extraite (22).</figcaption></figure>

La calibration sur fantôme, réalisée préalablement à l'analyse des données cliniques, permet
de corriger cette surestimation comme l'illustre la figure 8.

Les résultats obtenus sur fantôme (figure 8A) montrent une relation linéaire (R²=0,997) entre les nombres de coups obtenus à partir des enregistrements planaire et SPECT100 pour des ballons de volume identique. La courbe obtenue met également en évidence une sous-estimation du nombre de coups obtenus sur l'enregistrement SPECT, la droite coupant l'origine pour un volume correspondant à 8,5 mL (illustration flèche rouge).

Les résultats obtenus sur la population clinique (figure 8B) sont concordants par rapport aux résultats précédemment observés sur fantôme, avec une valeur nulle du nombre de coups correspondant à un volume de 9 et 7 mL pour, respectivement, les enregistrements SPECT100 et SPECT30.
<figure><img src="image_10.png" /></figure>

Figure 8 : (A) Nombre de coups mesurés à partir de l'enregistrement planaire conventionnel 2D-RNA en fonction du nombre de coups mesurés à partir de l'enregistrement D-SPECT pour des ballons de volume identique et après normalisation pour chaque caméra pour un volume de 400 mL (on suppose pour ce volume, que l'effet de volume partiel est négligeable quelque soit la caméra utilisée). (B) Estimation du nombre de coups 2D-RNA obtenus chez les patients en fin de systole après normalisation par rapport au volume de fin de diastole en fonction du nombre de coups obtenus sur l'enregistrement 3D SPECT100 (carrés noirs) et SPECT30 (carrés bleus) – extraite (22).

En appliquant cette correction sur les données cliniques de notre étude, les relations entre les valeurs de FEVG obtenues sur les enregistrements 2D-RNA, SPECT100 et SPECT30 restent linéaires mais sans décalage. De plus, les valeurs de FEVG corrigées pour les enregistrements SPECT100 et SPECT30 étaient très bien corrélées (R²=0,95) montrant ainsi la possibilité de réaliser des acquisitions de ventriculographie isotopique avec une réduction importante de l'activité injectée (de l'ordre de 70% d'après les résultats obtenus).
Ces travaux ont été réalisés dans le cadre de l'encadrement d'une thèse de médecine et ont fait l'objet d'une publication scientifique au Journal of Nuclear Cardiology. Par la suite, l'éditeur de cette revue nous a sollicité pour la rédaction d'un éditorial expliquant la méthodologie permettant de corriger la surestimation des valeurs de FEVG mesurées en 3D.

## **Production scientifique :**

Tissot H et al. *J Nucl Cardiol.* 2019

Marie PY, Imbert L. *J Nucl Cardiol.* 2019
## 2. Caméras TEP SiPM : évaluation – optimisation

Cet axe de recherche a été développé avec l'arrivée d'une nouvelle technologie en tomographie par émission de positons (TEP). Dès 2014, la société Philips Healthcare annonce la mise en place de détecteurs utilisant des photomultiplicateurs au silicium (SiPM) dits numériques en remplacement des tubes photomultiplicateurs conventionnels, permettant ainsi une amélioration globale des performances. Le service de médecine nucléaire du CHRU de Nancy s'est donc rapidement positionné pour bénéficier de cette avancée majeure. Compte tenu du retard lié à des procédures administratives, ce n'est qu'en octobre 2017 que la première caméra TEP SiPM Vereos (Philips Healthcare) sera installée en France. Les performances des machines TEP/TDM étaient alors mal connues et les bénéfices potentiels sur la qualité des images, la détectabilité et la quantification non ou peu évalués.

C'est donc dans ce contexte que j'ai participé à l'encadrement d'une première thèse d'Université intitulée « Caractérisation, optimisation et simulation des performances d'un TEP-TDM numérique » et financée par la société Philips Healthcare à hauteur de 50%. Ce travail s'inscrit également dans la création d'un pôle de recherche axé sur l'imagerie nucléaire au sein du laboratoire IADI.

**Encadrement de la thèse d'Université** de Julien Salvadori (thèse d'Université 2017-2020, Ecole Doctorale IAEM, laboratoire IADI INSERM U1254)

Demande d'Autorisation à codiriger la thèse obtenue le 17 octobre 2017

**Objectifs** : (1) caractériser les performances d'une caméra TEP/TDM à détecteurs SiPM dits « numériques », (2) évaluer l'impact de cette nouvelle technologie sur les performances diagnostiques et (3) optimiser les protocoles utilisés en routine clinique.

### a. De l'instrumentation...

Les imageurs de tomographie d'émission de positons (TEP) de dernière génération utilisent des photodétecteurs au silicium (SiPM) dits numériques en remplacement des tubes photomultiplicateurs (PMT) permettant de convertir le flux de photons lumineux en signal électrique et d'amplifier ce signal. La figure suivante présente la comparaison entre le principe de détection utilisant des PMT et des détecteurs SiPM de l'imageur TEP/TDM Vereos (Philips Healthcare).
<figure><img src="image_11.png" /></figure>

Figure 9 : Comparaison des technologies de détection utilisant des tubes photomultiplicateurs conventionnels et des détecteurs SiPM, le cristal scintillant est identique dans les 2 cas – extraite (23).

Pour la technologie avec PMT, les photons γ incidents sont convertis en lumière après interaction dans le cristal scintillant (dont les propriétés sont adaptées à l'énergie des photons γ détectés en TEP soit 511 keV). Le PMT est constitué d'une photocathode permettant de convertir les photons lumineux en électrons et d'un ensemble de dynodes, polarisées par des tensions progressivement croissantes, qui multiplient le nombre d'électrons. Une anode placée en sortie du PMT, collecte ces électrons puis émet une impulsion électrique dont l'amplitude est proportionnelle à l'énergie cédée par les photons γ dans le scintillateur. Le positionnement de l'interaction sera déterminé par calcul barycentrique.

Pour la technologie avec détecteurs SiPM, le couplage 1:1 entre un élément du scintillateur et un photodétecteur permet de récupérer directement la lumière produite après interaction du photon γ dans un élément du cristal scintillant, réduisant ainsi considérablement le temps mort du détecteur comparativement aux PMT.

Les détecteurs SiPM, plus compacts, présentent un gain équivalent aux PMT mais une meilleure réponse temporelle (cf. Tableau 1), ouvrant ainsi la voie à une nouvelle génération de TEP dont les performances sont supérieures à celles des systèmes antérieurs basés sur l'utilisation de PMT. L'amélioration de la résolution temporelle permise par les SiPM constituent probablement l'avancée technologique la plus significative de cette dernière décennie pour l'imagerie TEP.
<table><thead><tr><th>Photodétecteur</th><th>PMT</th><th>APD</th><th>SiPM</th></tr></thead><tbody><tr><td>Epaisseur</td><td>&gt; 10 cm</td><td>qq mm</td><td>qq mm</td></tr><tr><td>Dimensions</td><td>Ø qq cm</td><td>qq mm</td><td>qq mm</td></tr><tr><td>Efficacité quantique détection @ 420 nm (%)</td><td>25</td><td>60-80</td><td>&lt;40</td></tr><tr><td>Résolution temporelle</td><td>100 psec</td><td>qq nsec</td><td>qq psec</td></tr><tr><td>Gain</td><td>10<sup>6</sup>-10<sup>7</sup></td><td>10<sup>2</sup></td><td>10<sup>6</sup>-10<sup>7</sup></td></tr><tr><td>Utilisation en champ magnétique</td><td>Non</td><td>Possible</td><td>Possible</td></tr><tr><td>Dépendance T° et tension alimentation</td><td>&lt; 1% /°C<br/>&lt; 1% / V</td><td>&lt; 1% /°C<br/>&lt; 10% / V</td><td>3-5% /°C<br/>100% / V</td></tr><tr><td>Caractéristiques mécaniques</td><td>Encombrant<br/>Fragile</td><td>Compact<br/>Robuste</td><td>Compact<br/>Robuste</td></tr></tbody></table>

Tableau 1 : Comparaison des performances des principaux photodétecteurs utilisés en imagerie TEP : tubes photomultiplicateurs conventionnels (PMT), photodiodes à avalanche (APD)*, photomultiplicateurs au Silicium (SiPM).

Dans ce contexte, un premier objectif du travail de thèse de M. Salvadori était d'évaluer les performances et la qualité des images du TEP numérique Vereos, sur fantômes ainsi qu'en conditions cliniques, par comparaison au TEP analogique Ingenuity TF (Philips Healthcare) dont le système de détection est basé sur des PMT. Les deux systèmes possédant des environnements d'acquisition et de reconstruction similaires, cette comparaison devait permettre d'extraire les avantages apportés par la technologie SiPM implémentée par la société Philips.

L'évaluation des performances des caméras TEP/TDM Vereos et Ingenuity TF (Philips Healthcare) a été réalisée en suivant la norme NEMA NU-2 2018 (25) qui constitue actuellement la méthode de référence pour effectuer les tests d'acceptance lors de l'installation d'un nouveau système et donc, pour évaluer et comparer les performances entre différents systèmes.

<footnote>*les APD ont été les premiers détecteurs utilisées sur un imageur TEP/IRM clinique développé par Siemens Healthineers (Biograph mMR) (24).</footnote>
Bien que ces deux imageurs utilisent un cristal scintillant à base de LYSO, ils présentent des caractéristiques différentes, nous retiendrons principalement :

- La dimension des scintillateurs : 4x4x19 mm³ (Vereos) vs 4x4x22 mm³ (Ingenuity),

- Les type et nombre de photodétecteurs : 23040 SiPM (Vereos) vs 420 PMT (Ingenuity),

- Le champ de vue axial : 16.4 cm (Vereos) vs 18 cm (Ingenuity),

- Le couplage scintillateur:photodétecteur : 1 :1 (Vereos) vs 70 :1 (Ingenuity).

Les critères de performance suivants ont été déterminés à savoir : la sensibilité, le taux de comptage et NECR (Noise Equivalent Count Rate), les résolutions temporelle et en énergie, la résolution spatiale et enfin, la qualité d'image selon la méthodologie décrite dans la norme NEMA (23).

Nous rapportons ci-dessous les résultats illustrant les différences de performances entre la technologie analogique conventionnelle et la technologie numérique. L'évaluation de la qualité d'image sur fantômes et en conditions cliniques sera présentée dans le paragraphe suivant (Chapitre 2, paragraphe b).

Une des caractéristiques majeures des TEP/TDM utilisant des détecteurs SiPM est la stabilité de la résolution temporelle quelque soit la gamme d'activité volumique (environ 326 psec pour le TEP Vereos jusqu'à 100 kBq.mL⁻¹). Cette stabilité est aussi retrouvée pour la résolution en énergie (environ 11%). La figure suivante présente l'évolution des résolutions temporelle et en énergie pour les TEP Vereos (représenté par des cercles bleus) et Ingenuity (représenté par des cercles rouges) en fonction de la concentration de ¹⁸F-FDG (¹⁸F-FluoroDésoxyGlucose), exprimée en kBq.mL⁻¹. Le TEP Ingenuity présente une détérioration progressive des résolutions temporelle et en énergie avec l'augmentation de l'activité volumique. A très faible concentration (~ 1 kBq.mL⁻¹), les résolutions temporelle et en énergie sont de 575 ps et 11.2 % respectivement. Pour les concentrations plus élevées, une dégradation est observée jusqu'à atteindre 936 ps et 12.6 % au niveau du pic de NECR (24 kBq.mL⁻¹).
<figure><img src="image_12.png" /></figure>

Figure 10 : Évolution pour les TEP Vereos (cercles bleus) et Ingenuity (cercles rouges) de la résolution temporelle (A) et de la résolution en énergie (B) en fonction de la concentration d'activité – extraite (26).

Une autre caractéristique des caméras TEP SiPM concerne la linéarité entre les taux de comptage des coïncidences varies □□□ et réel □□□ sur une large gamme d'activité volumique (cf. Figure 11 A.). En effet, nous avons observé une saturation du taux de coïncidences vraies pour une concentration de 84 kBq.mL⁻¹ pour le TEP Vereos et seulement de 24 kBq.mL⁻¹ pour le TEP Ingenuity.

<figure><img src="image_13.png" /></figure>

Figure 11 : Taux de comptage des coïncidences vraies dans l'image reconstruite □□□ et taux de comptage réel extrapolé □□□ pour les TEP Vereos (A) et Ingenuity (B) – extraite (26).
Pour de faibles concentrations (< 5 kBq.mL⁻¹), l'erreur relative est équivalente entre les deux systèmes (entre 2 % et 4 %). Cependant, lorsque l'activité volumique augmente, l'erreur relative se dégrade plus rapidement sur le TEP Ingenuity (cercles rouges) que sur le TEP Vereos (cercles bleus) pour atteindre - 7.7 % et - 4.5 % respectivement au niveau du pic en NECR (24 kBq.mL⁻¹ contre 55 kBq.mL⁻¹).

Ces excellentes capacités de comptage observées sur le TEP numérique peuvent être attribuées au remplacement des PMT par des SiPM numériques. Ces derniers étant plus compacts, ils peuvent être assemblés en plus grand nombre. Le nombre de photons détectés est donc plus faible par SiPM que par PMT, ce qui permet d'éloigner le seuil d'activité aboutissant à une saturation. Cette propriété pourrait être particulièrement avantageuse pour les examens dynamiques cardiaques, utilisant des isotopes tels que le ¹⁵O, le ⁸²Rb ou encore le ¹³N, pour lesquels une activité importante doit être mesurée après injection.

La résolution spatiale était aussi améliorée avec le système numérique, en comparaison au système analogique, avec une diminution de la largeur à mi-hauteur (LMH) de la fonction de dispersion ponctuelle de 16 % au centre du tomographe (4.0 contre 4.8 mm).

Dans cette étude comparative, l'amélioration majeure observée en faveur du TEP numérique concerne la résolution temporelle. Les résultats observés étaient concordants avec les valeurs de la littérature (23,27).

La deuxième partie de ce travail de thèse consistait à développer un modèle numérique de cet imageur pour simuler les données acquises avec la caméra TEP Vereos. Le recours aux simulations Monte Carlo pouvait permettre de mieux comprendre et appréhender cette évolution technologique ainsi que développer une méthodologie d'enregistrement, de reconstruction et d'analyse plus adaptée.

La géométrie d'acquisition du TEP Vereos et la chaîne de traitement du signal ont été modélisées sur la plateforme GATE (8,9). Le lit et les fantômes NEMA utilisés ont été modélisés pour prendre en compte l'atténuation des photons. La figure suivante présente les différents éléments constituant l'imageur TEP :
<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Figure 12. Description de la géométrie d'acquisition du TEP/TDM Vereos (Philips Healthcare) dans GATE – extraite (28).</figcaption></figure>

Les données simulées ont été comparées aux données effectivement acquises selon la norme NEMA 2018 (23). Cette évaluation a été réalisée à partir des données en mode *list* permettant ainsi de rester indépendant de l'algorithme de reconstruction. Les paramètres mesurés étaient : 1) le taux de comptage, 2) les résolutions temporelle et en énergie, 3) la sensibilité de détection et 4) la résolution spatiale intrinsèque du système.

Les résultats obtenus entre les données simulées et les données effectivement enregistrées étaient très proches avec des différences relatives : 1) de 0.7% entre les taux de comptage jusqu'à une activité volumique de 80 kBq.mL⁻¹, 2) < 4% pour les résolutions temporelle et en énergie sur la gamme d'activité étudiée, 3) 7.9% pour la sensibilité de détection et 4) une différence absolue pour la résolution spatiale intrinsèque de 0,25 mm entre les données expérimentales et simulées avec une valeur maximale relevée de 0,7 mm dans la direction axiale.

L'évaluation de la qualité d'image sur fantôme selon NEMA (25) a dans un second temps été réalisée en utilisant le logiciel en accès libre CASTOR : Customizable and Advanced Software for Tomographic Reconstruction (29), ce qui permettait alors de s'affranchir de l'environnement de reconstruction Philips. Les images obtenues par simulation étaient proches des images obtenues par les réels enregistrements comme l'illustre la figure suivante avec toutefois un contraste un peu meilleur sur la sphère de 10 mm obtenu sur les données simulées :
<figure><img src="image_15.png" /></figure>

Figure 13 : Coupes axiales du fantôme IEC passant par le centre des sphères obtenues à partir de la simulation (à gauche) et de l'expérimentation (à droite), images reconstruites avec un algorithme OSEM : 2 itérations et 10 sous-ensembles. Sur chacune de ces images, un profil linéaire de largeur 6 mm a été tracé passant par le centre des sphères chaudes de diamètres 10 et 22 mm. Les courbes obtenues sont représentées en rouge pour la simulation et en noir pour l'expérimentation – extraite (28).

En conclusion, les résultats obtenus ont permis de valider le modèle de simulation Monte-Carlo du TEP numérique Vereos et donc, d'avoir à disposition ce modèle pour de futur études telles que l'optimisation des paramètres d'acquisition ou des algorithmes de reconstruction, l'évaluation de nombreux paramètres sur la qualité d'image...

Ce travail réalisé en collaboration avec le Centre Léon Bérard et Creatis a fait l'objet d'une publication dans le journal européen de physique médicale (EJNMMI Physics).

## Production scientifique :

Salvadori J et al. *EJNMMI Physics* 2020

Compte tenu de l'amélioration des performances, il semblait évident que cette nouvelle génération de caméras « numériques » modifierait les protocoles cliniques permettant de prendre en compte les performances diagnostiques nettement améliorées de ces nouvelles caméras TEP (26,27).
b. ... vers les applications cliniques

Ce chapitre présente une optimisation des examens TEP au ¹⁸F-FDG « corps entier » réalisés
à partir d'enregistrements sur le TEP numérique Vereos. La deuxième application clinique
concerne la neurologie (axe de recherche majeur en médecine nucléaire au CHRU de Nancy)
et plus particulièrement le métabolisme cérébral étudié avec le ¹⁸F-FDG. Une comparaison
avec le TEP analogique Ingenuity a également été effectuée afin de montrer l'intérêt
diagnostique de ces systèmes numériques.

Une première étude de caractérisation des performances des caméras TEP Vereos et
Ingenuity a été réalisée en optimisant la reconstruction. Nous avons alors fait varier le
compromis entre le bruit et la restauration du contraste, à la fois sur des objets tests (résultats
non présentés) et sur les images cliniques (30). Deux enregistrements TEP ont été réalisés 1
heure après injection de ¹⁸F-FDG avec une activité de 3 MBq/kg, le premier patient ayant
bénéficié d'une acquisition sur le TEP numérique Vereos, le deuxième patient ayant eu une
acquisition sur le TEP analogique Ingenuity. Pour pouvoir effectuer cette comparaison, les 2
patients avaient des caractéristiques similaires, de sexe masculin, avec un âge (64 et 61 ans)
et un indice de masse corporelle (25 et 23 kg.m²) comparables. Ces 2 patients présentaient
une adénopathie axillaire de diamètres 8,2 et 8,8 mm respectivement.

La qualité d'image a été évaluée sur chacun des systèmes, selon les paramètres suivants : le rapport signal sur bruit (SNR), le contraste et le bruit relatif (RN) exprimé en pourcentage pour un nombre d'itérations variant de 1 à 10 et un nombre de sous-ensembles fixe et égal à 10. La valeur moyenne du signal (Si) étant déterminée dans une sphère de diamètre 5 mm centrée sur l'adénopathie, le bruit de fond (Bi) étant la valeur moyenne mesurée dans une sphère de volume 2 cm³ positionné à proximité de la lésion pour chacun des 2 patients et le bruit étant défini par l'écart-type (ti) dans le volume d'intérêt de Bi :

$$
SNR_i = \frac{(Si - Bi)}{\sigma} \quad (1)
$$

$$
RN = \frac{\sigma}{Bi} \qquad (2)
$$

Bien que l'information temps de vol (TOF) soit aujourd'hui disponible en routine pour la plupart
des imageurs TEP, une reconstruction sans temps de vol (noTOF) a également été réalisée
afin d'évaluer l'influence de cette dernière sur la qualité image. Les paramètres de
reconstruction maximisant le rapport signal sur bruit (SNR) sur des lésions ganglionnaires de
petite taille (diamètre < 10 mm) ont été déterminés pour les 2 systèmes (cf Figure 14).
<figure><img src="image_16.png" /></figure>

Figure 14 : Projections d'intensité maximale des images de 2 patients enregistrées avec les TEP Vereos et Ingenuity et reconstruites avec l'information temps de vol (TOF) ou sans l'information temps de vol (noTOF) pour un nombre d'itérations OSEM maximisant le rapport signal sur bruit (SNR) d'éléments de petite taille (en haut) (4 itérations pour les images noTOF et 1 et 2 itérations pour les images TOF pour la TEP numérique et analogique respectivement), comparaisons entre la TEP numérique (lignes bleues) et la TEP analogique (lignes rouges) pour les images reconstruites avec l'information TOF (traits pleins) et noTOF (lignes pointillées), des relations entre le SNR pour les adénopathies de 8 à 9 mm de diamètre (en bas, à gauche) et de bruit relatif en fonction du nombre d'itérations (en bas, à droite) – extraite (30).

Les meilleurs rapports signal sur bruit (SNR) ont été observés sur le TEP Vereos avec 1 et 4 itérations pour, respectivement, les images reconstruites avec et sans TOF. Sur le TEP Ingenuity, ces meilleurs SNR étaient de 2 et 4 itérations.
Le SNR était considérablement plus élevé pour la TEP numérique que pour la TEP analogique, en particulier au niveau des petites lésions. Cette supériorité est principalement attribuable à une meilleure résolution temporelle (326 psec pour le Vereos et 575 psec pour le TEP Ingenuity d'après les résultats du **Chapitre 2, paragraphe a**). Avec une meilleure résolution temporelle, la convergence du processus itératif de reconstruction de l'image est susceptible d'être atteinte plus rapidement (en utilisant moins d'itérations).

Le bruit relatif augmente avec le nombre d'itérations quelque soit le système étudié. Pour une même caméra TEP, le bruit relatif était plus élevé pour les images avec reconstructions TOF que les images reconstruites sans TOF. D'autre part, la diminution du nombre d'itérations est également associée à un bruit plus faible dans l'image. Par conséquent, une convergence plus rapide du contraste sur le TEP numérique est susceptible de conduire à un compromis plus avantageux entre le contraste de la lésion et le bruit de l'image (31,32).

Cette caractérisation a permis de comparer les deux TEP dans des conditions de convergence équivalentes mais également d'optimiser les paramètres de reconstruction du TEP Vereos afin de définir des conditions d'utilisation optimales, favorisant à la fois la détectabilité des petites lésions et la confiance diagnostique du médecin.

Une autre étude a été effectuée, portant alors sur l'influence des taux de comptage sur les résolutions temporelles et en énergie. Celle-ci visait à évaluer de manière comparative le gain sur la qualité des images apporté par l'information TOF, en fonction du niveau d'activité et des taux de comptage enregistrés, entre les TEP Vereos et Ingenuity, en mettant l'accent sur les taux de comptage observés en routine clinique. En effet, des études ont montré que les systèmes TEP basés sur les PMT étaient susceptibles non seulement de saturer (du fait du temps mort) pour des activités volumiques élevées rencontrées lors des examens dynamiques, mais également de subir une dégradation des résolutions temporelle et en énergie (du fait de l'empilement des événements simples) pour des niveaux d'activité plus faibles (33). Or, on ne sait pas dans quelle mesure ces dégradations des résolutions temporelle et en énergie peuvent détériorer la qualité des images TOF dans la gamme des taux de comptage utilisés en clinique (activité volumique < 6 kBq.mL⁻¹ avec du <sup>18</sup>F-FDG (34). La supériorité du TEP numérique a été démontrée pour la réalisation des examens TEP dynamiques où les activités enregistrées sont plus élevées (35).

D'autres optimisations ont été réalisées dans le cadre de ce travail de thèse, celles-ci portant à présent, sur l'imagerie TEP cérébrale au <sup>18</sup>F-FDG (36).
Parmi elles, une étude sur une population de 20 patients ne présentant aucune maladie neurologique évidente et répartis en deux groupes ont été enregistrés respectivement sur les TEP Vereos et Ingenuity. Les acquisitions ont été réalisées en mode list sur une durée de 15 minutes, 45 minutes après injection de 3 MBq/kg. Les images ont été reconstruites pour chacun des TEP avec les paramètres de reconstruction par défaut proposés par le constructeur : 3 itérations et 15 sous-ensembles, voxels isotropes de 2 mm (matrice 128 x 128 x 82 voxels) pour le TEP Vereos et 3 itérations et 33 sous-ensembles pour le TEP, voxels 2 mm (matrice 128 x 128 x 82 voxels) pour le TEP Ingenuity. Une reconstruction supplémentaire avec des voxels de 1 mm a été ajoutée pour le TEP Vereos afin d'évaluer la possibilité d'améliorer la résolution spatiale. Les images reconstruites ont été analysées avec et sans l'utilisation d'une déconvolution itérative de la PSF (37,38) avec 1 itération et un noyau de régularisation de LMH 6 mm.

La qualité d'image a été évaluée selon trois paramètres de performances :

- Le contraste entre la substance grise et la substance blanche (Figure 15.A),

- La résolution spatiale mesurée à partir d'un indice de sharpness (4) illustré sur la Figure 15.B,

- Le bruit relatif évalué avec le coefficient de variation (rapport entre l'écart-type et la moyenne) des valeurs des voxels, exprimées en SUV, dans une VOI sphérique de 2 cm³ placée dans le centre semi-ovale de la matière blanche (Figure 15.C).

Cette analyse quantitative a été complétée par une analyse visuelle réalisée par 2 médecins expérimentés qui ont attribué un score de qualité d'image de 0 à 10 pour A) le contraste, B) la résolution spatiale et C) le bruit relatif.
<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>Figure 15 : Représentations schématiques des méthodes utilisées pour A) quantifier le contraste entre la substance grise (striatum et lobe occipital) et la substance blanche (centres semi-ovales), B) déterminer l'indice de sharpness avec la pente maximale des profils perpendiculaires aux interfaces entre substance grise et substance blanche (striatums et lobe occipital) et C) quantifier le niveau de bruit relatif dans la substance blanche (centre semi-ovale) – extraite (36).</figcaption></figure>

Les résultats ont montré la supériorité de la qualité des images TEP obtenues par le TEP Vereos par rapport à celles mesurées sur le TEP Ingenuity avec une diminution du bruit relatif de 22% et une augmentation significatif du contraste entre substance grise et substance blanche (+27%/+41 % pour les structures centrales (striatum) / périphériques (occiput). Ces résultats étant cohérents avec l'analyse visuelle. Ils montrent aussi l'intérêt de reconstruire des images avec des voxels de 1 mm pour bénéficier d'une résolution spatiale améliorée (+24%/+21%).
<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>Figure 16 : Colonne de gauche : diagrammes en boite représentant les distributions : A) du contraste entre substances grise et blanche, B) de l'indice de sharpness et C) du bruit relatif, obtenus sur les images reconstruites avec des voxels de 2 mm pour les TEP Ingenuity et Vereos et des voxels de 1 mm pour le TEP Vereos. Colonne de droite : résultats de l'analyse visuelle des images effectuée par deux médecins expérimentés, représentés par la somme des scores pour A) le contraste, B) la résolution spatiale et C) le bruit relatif – extraite (36).</figcaption></figure>
L'optimisation de la qualité d'image TEP cérébrale et la comparaison par rapport au tep analogique a également fait l'objet de la publication d'un cas clinique (39).

L'ensemble de ces études d'optimisation, réalisées dans le cadre de cette thèse d'Université, ont fait l'objet de 4 publications : 3 articles originaux et 1 cas clinique.

## Production scientifique :

- Salvadori J et al. EJNMMI Phys. 2020

- Salvadori J et al. EJNMMI Phys. 2021

- Salvadori J et al. EJNMMI Res. 2019

- Salvadori J et al. Clin Nucl Med. 2019
### 3. Méthodes d'analyse développées en neuro-oncologie

Le diagnostic et le suivi de cancer en neuro-oncologie repose entre autres sur l'imagerie médicale parmi lesquelles l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou l'imagerie de tomographie par émission de positons (TEP) permettant de visualiser le métabolisme tumoral.
La TEP à la ¹⁸F-FDOPA est actuellement recommandée par le groupe RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology Group) en complément de l'IRM pour l'évaluation des gliomes (40). Elle montre un intérêt dans la prise en charge de ces tumeurs que ce soit pour le diagnostic initial, la planification thérapeutique, le suivi thérapeutique ou le pronostique (5).
Les gliomes représentent environ 80% des tumeurs malignes du système nerveux central.
Parmi les sous-types histologiques des gliomes, on distinguera les gliomes de haut grade tels que les glioblastomes (gliomes de grade 4 sur une échelle de 4 avec une survie à 1 an de 43% et une survie à 5 ans de 47% (41) des gliomes de bas grade (gliomes de grade 2) considérés comme étant moins agressifs. En 2016, la classification de l'OMS (Organisation Mondiale de la Santé) pour les tumeurs cérébrales intègre des paramètres moléculaires (mutation IDH et codélétion 1p19q) en plus des composantes histologiques de la classification 2007 (42). La dernière classification de 2021 (43) intègre de nouveaux types et sous-types de tumeurs cérébrales ainsi qu'une simplification et une harmonisation de la nomenclature par rapport à celle d'autres pathologies d'organes.

<figure><img src="image_19.png" /></figure>

**Figure 17** : Classification OMS 2016 des gliomes diffus. La plupart des gliomes appartiennent à une de ces trois catégories moléculaires : IDH non muté (en rouge) parmi lesquels certains grade 2 ou 3 se comporte comme des glioblastomes, IDH muté sans co-délétion 1p/19q (en rose), ou IDH muté avec co-délétion 1p/19q (en bleu). Histologiquement, les gliomes IDH non muté ou muté sans co-délétion 1p/19q ont généralement un phénotype astrocytaire, et les gliomes IDH muté avec co-délétion 1p/19q un phénotype oligodendroglial. - extraite (44).
L'évaluation des gliomes au diagnostic initial représente aujourd'hui un vrai challenge, de par l'impact pronostique qu'elle représente et la stratégie thérapeutique différente qui en découle. La plupart des études sur l'évaluation de la TEP cérébrale à la ¹⁸F-FDOPA dans les gliomes au diagnostic initial ont été réalisées uniquement sur des données statiques (45-48). Janvier et al. a, par exemple, montré l'existence d'une corrélation entre la captation tumorale de ¹⁸F-FDOPA quantifiée par le « standardized uptake value » (SUV) et le grade de la tumeur (46). Ainsi, toutes les informations contenues dans les images n'ont pas été suffisamment exploitées. L'extraction de données cinétiques devrait être en mesure d'apporter une information supplémentaire sur l'évolution temporelle du métabolisme tumoral pour caractériser les tumeurs au diagnostic initial. Cela est valable pour des paramètres dynamiques simples (temps pour obtenir le maximum de la courbe, cinétique de la pente) ou plus complexes tel que l'analyse compartimentale. De plus, les paramètres de textures semblent prometteurs pour apporter une information supplémentaire à l'analyse des images statiques, en quantifiant l'hétérogénéité tumorale, potentiel marqueur d'agressivité tumorale.

C'est dans ce contexte que j'ai encadré avec le Professeur Antoine Verger (médecin nucléaire spécialisé en imagerie cérébrale) une thèse d'Université intitulée « Intégration des analyses dynamique optimisée et radiomique en TEP à la ¹⁸F-FDOPA pour la caractérisation des gliomes en routine clinique », réalisée à la suite d'un stage de Master 2 de Physique Médicale portant sur la même thématique.

**Encadrement de la thèse d'Université de Timothée Zaragori** (thèse d'Université 2018-2021,
Ecole Doctorale BioSE, laboratoire IADI INSERM U1254)

Demande d'Autorisation à codiriger la thèse obtenue le 26 février 2019

**Objectifs** : (1) valider et optimiser les méthodes permettant de réaliser une analyse dynamique en TEP à la ¹⁸F-FDOPA en neuro-oncologie, (2) évaluer le potentiel des caractéristiques dynamiques et radiomiques comme biomarqueur d'intérêt et (3) développer une solution logicielle pour intégrer ces différentes caractéristiques dans le processus d'interprétation des examens en routine clinique.

La première partie de ce chapitre est consacrée à l'analyse dynamique en TEP aux acides aminés pour les gliomes, la deuxième partie étudiera l'analyse texturale.
a. Analyse dynamique en TEP aux acides aminés

Contrairement à la ¹⁸F-FET pour laquelle de nombreuses études en TEP dynamiques ont été
réalisées (49-51), l'analyse des données TEP dynamiques à la ¹⁸F-FDOPA étaient jusque-là
très peu développée (52,53). L'objectif de ces travaux était d'évaluer les performances
diagnostiques des paramètres dynamiques comme biomarqueurs des gliomes pour deux
indications principales : i) la caractérisation des gliomes au diagnostic initial et ii) la détection
de gliomes en récidive. La validation d'un modèle applicable en routine clinique est inspiré de
ce qui est proposé pour la TEP à la ¹⁸F-FET.

i) Performances diagnostiques au diagnostic initial

En routine clinique, la TEP cérébrale à la ¹⁸F-FDOPA est interprétée sur des images statiques de 20 minutes (enregistrement de la 10ème à la 30ème minute après injection de ¹⁸F-FDOPA) à l'aide d'indices dérivés du SUV. L'objectif de cette étude était de déterminer si certains paramètres dynamiques permettent, mieux que les paramètres obtenus sur des images statiques, de prédire les caractéristiques moléculaires des gliomes au diagnostic initial.

Dans cette étude, 58 patients ont été inclus rétrospectivement après avoir bénéficié d'un examen TEP dynamique de 30 minutes à la ¹⁸F-FDOPA, adressés pour un diagnostic initial de gliomes et pour lesquels une classification moléculaire, conformément à la classification WHO 2016, a été obtenue.

Les ratios de fixation entre la tumeur et le tissu sain cérébral (TBR : tumor-to-normal brain ratio) et la tumeur et le striatum (TSR : tumor-to-striatum ratio) ainsi que le volume métabolique tumoral (MTV : metabolic tumor volume) ont été calculés sur les images statiques. Des paramètres dynamiques (TTP : time-to-peak et pente de la courbe après la 10ème minute) ont été extraits à partir de la courbe dynamique du TBR moyen (TBRm<sub>ean</sub>), comme illustrés sur la figure 18 en fonction de la classification des gliomes.

Parmi la population étudiée, les gliomes ont été classés rétrospectivement en 3 catégories :
21 gliomes IDH muté et sans codélétion 1p/19q, 16 gliomes IDH muté et avec codélétion
1p/19q et 21 gliomes IDH non muté. Les résultats obtenus à partir des enregistrements
dynamiques permettaient de différencier les gliomes selon ces caractéristiques moléculaires
contrairement aux paramètres statiques.
<figure><img src="image_20.png" /></figure>

Figure 18 : Coupes axiales de TEP à la ¹⁸F-FDOPA illustrant le volume métabolique tumoral obtenu pour chaque groupe de gliomes (colonne de gauche), l'évolution du ratio $TBR_{mean}$ en fonction du temps (colonne du milieu) : la valeur de TTP est représentée par la ligne bleu clair, la pente étant représentée par la courbe bleu foncé et coupes axiales IRM correspondantes, pondération T1 avec injection de produit de contraste (colonne de droite). 
a. Homme, 27 ans présentant un astrocytome, IDH muté ($TBR_{mean}$ de 1,4, $TBR_{max}$ de 2,7, $TSR_{mean}$ de 1, $TSR_{max}$ de 2, MTV de 16,6 ml, TTP de 30 min, pente de $0,21 h^{-1}$), 
b. Femme, 79 ans présentant un astrocytome, IDH non muté ($TBR_{mean}$ de 1,3, $TBR_{max}$ de 1,6, $TSR_{mean}$ de 1, $TSR_{max}$ de 1,2, MTV de 12,3 ml, TTP de 4,9 min, pente de $0,07 h^{-1}$), 
c. Femme, 57 ans présentant un oligodendrogliome, IDH muté et codélétion 1p/19q ($TBR_{mean}$ de 1,7, $TBR_{max}$ de 2,8, $TSR_{mean}$ de 1,3, $TSR_{max}$ de 2,2, MTV de 27,5 ml, TTP de 30 min, pente de $0,86 h^{-1}$), 
d. Femme, 22 ans présentant un glioblastome, IDH non muté ($TBR_{mean}$ de 2,7, $TBR_{max}$ de 5,3, $TSR_{mean}$ de 2,2, $TSR_{max}$ de 4,2, MTV de 73 ml, TTP de 4,1 min, pente de $-10,34 h^{-1}$) – extraite (54).
Le paramètre TTP permettait d'identifier : 1) la mutation IDH (AUC de 0,789 et exactitude diagnostique de 74% avec comme critère un TTP ≥ 5,4 min) et 2) la co-délétion 1p/19q (AUC de 0,679 et exactitude diagnostique de 69% avec comme critère TTP ≥ 6,9 min). De plus, le TTP des gliomes IDH non muté était significativement plus court que ceux des gliomes IDH muté et sans co-délétion 1p/19q et des gliomes IDH muté et avec co-délétion 1p/19q pris individuellement (p ≤ 0,007).

Les paramètres dynamiques permettent de prédire les caractéristiques moléculaires des gliomes au diagnostic initial avec le TEP à la ¹⁸F-FDOPA, et notamment la présence ou l'absence d'une mutation IDH, contrairement aux paramètres statiques habituellement utilisés en routine clinique.

## ii) Performances diagnostiques lors de récidive gliomateuse

Les images statiques de TEP à la ¹⁸F-FDOPA utilisées en routine clinique permettent d'identifier les patients présentant un gliome en récidive ou en progression après un traitement. L'objectif était d'évaluer l'apport des paramètres dynamiques pour distinguer les progressions tumorales des remaniements.

Dans cette étude, 51 patients ont été inclus rétrospectivement après avoir bénéficié d'un enregistrement dynamique de TEP à la ¹⁸F-FDOPA pour suspicion de récidive ou progression de leur gliome évaluée sur l'IRM réalisée après chirurgie. La méthodologie utilisée est proche de celle utilisée dans l'étude précédente (54). Les paramètres statiques, incluant les TBR et TSR moyen et maximum, le volume tumoral métabolique ont été déterminés sur les images statiques. Les paramètres dynamiques TTP et pente) ont été évalués pour prédire : (1) la récidive ou progression de gliomes à 6 mois après l'examen TEP et (2) la survie sur un suivi plus long.

Tous les paramètres statiques étaient des facteurs prédictifs significatifs pour détecter un gliome en récidive ou progression (exactitude diagnostique ≥ 94%). La pente était le seul facteur prédictif parmi les paramètres dynamiques pour prédire la récidive ou progression d'un gliome. (cf Figure 19). L'analyse des paramètres dynamiques n'apporte donc pas d'information supplémentaire aux paramètres statiques. La détermination des ratios TBR et TSR permet de différencier la récidive du remaniement. De plus, les résultats obtenus ont montré que les patients en progression tumorale présentaient une fixation de ¹⁸F-FDOPA supérieure à celles des tissus cérébraux sains (volume métabolique > 0) contrairement aux patients avec remaniements (n=17) pour lesquels le volume métabolique était nul (55).
<figure><img src="image_21.png" /></figure>

Figure 19 : Représentation des courbes AUC des paramètres statiques : TBRmax, TBRmean, TSRmax, TSRmean, du volume métabolique (MTV) et de la pente pour la prédiction d'une récurrence pour les gliomes : de haut grade n=33 (à gauche) et de bas grade n=18 (à droite). Les courbes AUC significatives sont représentées en trait plein– extraite (55).

b. Analyse texturale en TEP aux acides aminés

L'analyse texturale permet d'apprécier le degré d'hétérogénéité tumorale, marqueur potentiel de l'agressivité tumorale. Dans la littérature, de récentes études ont évalué l'apport des caractéristiques moléculaires en TEP aux acides aminés pour les gliomes, avec de la ¹⁸F-FET (56-60) et avec de la ¹⁸F-FDOPA (61-64). Les résultats obtenus précédemment (55) ont montré que le paramètre TTP issu des acquisitions dynamiques de ¹⁸F-FDOPA permettait de prédire les mutations IDH avec une exactitude de 74%.

La question posée ici est de savoir si les caractéristiques radiomiques améliorent les performances diagnostiques de la TEP à la ¹⁸F-FDOPA pour les gliomes. Ces travaux ont été réalisés en collaboration avec M. Julien Oster, chercheur au laboratoire IADI, spécialisé en intelligence artificielle.

L'étude a porté sur 72 patients atteints de gliome au diagnostic initial et ayant bénéficié d'un enregistrement de TEP à la ¹⁸F-FDOPA. Un ensemble de 114 caractéristiques radiomiques ont été extraites dont les caractéristiques statiques et dynamiques conventionnelles (cf Figure 20). Des algorithmes d'apprentissage automatique ont été entraînés pour prédire la mutations IDH et la co-délétion 1p/19q. Ces modèles ont été comparés à partir des AUC obtenues et l'importance des caractéristiques a été évaluée à l'aide des valeurs SHAP (65).
<figure><img src="image_22.png" /><figcaption>Figure 20 : Représentation schématique de la méthodologie mise en œuvre pour cette étude: 1) réalisation des acquisitions et reconstructions TEP, 2) segmentation des volumes d'intérêt (contours rouges) et 3) extraction des caractéristiques radiomiques à partir des images représentées par des rectangles oranges, des volumes d'intérêt (rectangle gris), des étapes de traitement d'images (rectangles verts), des résultats intermédiaires (rectangles bleus) et des caractéristiques radiomiques finales obtenues (rectangles de couleur bleu claire). GLCM = gray level co-occurrencematrix; GLRLM = gray level run lengthmatrix; GLSZM = gray level size zonematrix; MTV = metabolic tumor volume; NGTDM = neighborhood gray tone difference matrix; NGLDM= neighboring gray level dependence; TBR = tumor-to-normal-brain ratio; TSR = tumor-to-striatum ratio; TAC = time-activity curve; TTP = time to peak - extraite (62).</figcaption></figure>
Les résultats obtenus ont montré que la prédiction de 1) la mutation IDH était possible avec une bonne performance (AUC = 0,831), la caractéristique dynamique TTP était la plus importante dans le modèle (TTP : 32,6%) et 2) la co-délétion 1p/19q semblait être liée à des caractéristiques radiomiques (AUC = 0,719), la caractéristique radiomique la plus représentée étant la Small zone low grey level emphasis de la matrice (GLSZM) avec 17,6%. Pour la codélétion 1p/19q, les caractéristiques dynamiques représentaient 13,6% pour la pente et 4,3% pour le TTP.

<figure><img src="image_23.png" /></figure>

Figure 21 : Illustration des résultats obtenus pour 2 patients présentant : un gliome de grade II, IDH non muté (A) et un gliome de grade III, IDM muté et co-délétion 1p/19q (B). Pour chaque patient sont représentés une coupe axiale de ¹⁸F-FDOPA (à gauche), la courbe TBR<sub>mean</sub> en fonction du temps (au milieu) avec la détermination du TTP (trait gris) et de la pente (trait bleu foncé), la coupe axiale IRM correspondante (FLAIR, à droite) et les contributions des caractéristiques radiomiques obtenues (en bas) pour la prédiction de la mutation IDH (A) et de la co-délétion 1p19q (B).
L'importance des caractéristiques radiomiques sur le modèle est représentée en fonction de
la longueur de la flèche, leurs noms et les scores correspondants sont indiquées en dessous.
Les caractéristiques représentées en rouge tendent vers la classe positive (IDH+, co-délétion
1p/19q), les caractéristiques représentées en bleu tendent vers la classe négative (IDH-).

TTP = time to peak; ZP = zone percentage; DV = difference variance; LZE = large-zone emphasis; SZLGE = small-zone low-gray-level emphasis; GLNU = gray-level nonuniformity; DCNUN = dependence count nonuniformity normalized. IS = intensity statistics; GLCM = gray level co-occurrence matrix; GLRLM = gray level run length matrix; GLSZM = gray level size zone matrix; MORPH = morphologic; NGTDM = neighborhood gray tone difference matrix; NGLDM = neighboring gray level dependence matrix – extraite (62).

Cette étude a fait l'objet d'une publication (62) dans une revue spécialisée internationale (IF = 11.08 en 2023).

Les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse d'Université, ont montré l'importance d'intégrer l'acquisition dynamique dans la prise en charge des gliomes. Afin d'exploiter ces résultats en routine clinique, un logiciel dédié à l'analyse avancée d'images TEP à la ¹⁸F-FDOPA a été développé.

Ces travaux ont également donné lieu à :

- L'obtention d'un PHRC-K-2022 (financement de 420 K€) dont l'objectif est d'étudier les performances diagnostiques des paramètres dynamiques en TEP à la ¹⁸F-FDOPA pour la caractérisation de lésion suspecte de gliome ne prenant pas le contraste en IRM (étude multicentrique),

- L'obtention d'un Prix de Thèse délivré par l'Université de Lorraine (2022),

- La rédaction des articles originaux suivants :

**Production scientifique :**

Zaragori et al, *Front Oncol*. 2021

Zaragori et al, *EJNMMI Res*. 2020

Zaragori et al, *J Nucl Med*. 2022

Verger A, Imbert L, Zaragori T. *Eur J Nucl Med Mol Imaging*. 2021

Afin de poursuivre ces travaux, j'encadre une 2ème thèse d'Université avec le Professeur Verger sur cette même thématique. Cette thèse intitulée « Approche individuelle et analyse de la composante temporelle par techniques d'apprentissage automatique des radiomiques en TEP pour la neuro-oncologie » est actuellement en cours.
Encadrement de la thèse d'Université de Shamim Ahrari (en cours, thèse d'Université 2021-
2024, Ecole Doctorale BioSE, laboratoire IADI INSERM U1254)

Demande d'Autorisation à codiriger la thèse obtenue le 24 février 2022

**Objectifs** : (1) caractériser l'hétérogénéité tumorale des paramètres dynamiques des tumeurs cérébrales au cours du temps en utilisant des images paramétriques voxel-à-voxel, (2) développer une méthode permettant d'analyser un jeu de données radiomiques extrait de plusieurs examens d'un même patient dans le cadre du suivi clinique de tumeurs cérébrales et (3) intégrer une analyse radiomique à l'échelle individuelle en routine clinique.

L'extraction de caractéristiques radiomiques, combinée à des algorithmes d'apprentissage automatique, aide à identifier des biomarqueurs d'intérêt en TEP à la ¹⁸F-FDOPA. Cependant, les méthodes actuelles analysent principalement les images acquises à un temps fixe, ignorant ainsi la dimension temporelle.

Ce travail vise à introduire la dimension temporelle dans le calcul des caractéristiques radiomiques à différentes échelles pour : 1) suivre la cinétique du métabolisme tumoral au cours de l'acquisition TEP. Ce type d'analyse dynamique a montré son intérêt dans le cadre de l'évaluation des gliomes au diagnostic initial ou en récidive bien que réalisée à l'échelle de la tumeur. Intégrer la dimension temporelle revient à effectuer une analyse dynamique voxel-à-voxel et ainsi à mesurer l'hétérogénéité tumorale au cours du temps et 2) suivre, pour un patient donné, le métabolisme tumoral au cours du temps (examens répétés dans le temps) ce qui pourrait permettre d'évaluer l'efficacité d'un traitement en suivant l'évolution temporelle de ces biomarqueurs d'hétérogénéité.

Deux études ont permis de répondre au premier objectif de cette thèse d'Université. La première, portait sur la pertinence des radiomiques extraits d'images paramétriques TEP statiques et dynamiques pour étudier la progression des gliomes par des modèles d'apprentissage automatisés. 85 patients provenant de 2 centres ont été sélectionnés rétrospectivement. Les résultats ont montré que l'apport des radiomiques restait marginal par rapport à l'utilisation d'un modèle simple TBR. En effet, les modèles radiomiques avaient des performances légèrement meilleures que le modèle de référence TBR<sub>mean</sub> avec des valeurs AUC de 0,834 vs. 0,792 (p < 0,001) respectivement (63).
Une deuxième étude, basée sur l'effet de la PSFd (Point Spread Function deconvolution) sur l'analyse radiomique intégrant également des images paramétriques TEP dynamiques dans a été réalisée. En effet, l'utilisation de la PSF améliore le contraste et la résolution spatiale des images TEP cérébrales (66,67). La question posée ici était de déterminer dans quelle mesure, l'analyse radiomique réalisée à partir des images TEP avec PSFd ($TBR_{mean}$ et images paramétriques TTP) améliorait les performances diagnostiques de la TEP à la $^{18}$F-FDOPA au diagnostic initial. Les résultats obtenus ont montré que l'utilisation de la PSFd améliore la prédiction des caractéristiques moléculaires des gliomes au diagnostic initial en modifiant notamment la valeur de TBR ($TBR_{mean}$ et $TBR_{max}$). Les modifications sur la détermination des paramètres dynamiques (TTP, pente) étaient moindres que pour les paramètres (68).

Ces travaux ont fait l'objet des publications suivantes :

**Production scientifique :**

Ahrari et al, *Biomedicines*. 2021

Ahrari et al, *Cancers*. 2022

La suite de la thèse permettra de répondre au troisième objectif : intégrer la dimension temporelle dans l'analyse radiomique en considérant plusieurs acquisitions TEP pour un même patient et en étudiant l'efficacité des delta-radiomiques pour la prédiction de la survie sans progression.

Enfin, une dernière étude sur l'interprétabilité des modèles radiomiques à l'échelle individuelle en vue d'une utilisation en routine clinique est envisagée. L'objectif est de déterminer, dans quelle mesure, l'utilisation des caractéristiques radiomiques influence la décision médicale. Un travail de préparation des données (sélection des images TEP statiques et dynamiques, IRM, choix de 5 modèles radiomiques par patient, 30 patients) et de consultation des experts relecteurs est en cours.
# 4. Caméras CZT grand champ : évaluation - optimisation

## a. De l'instrumentation...

Les premières caméras CZT grand champ ont été installées dans les services de médecine nucléaire en 2017. Cette nouvelle évolution technologique fait suite au succès des caméras CZT dédiées à la cardiologie nucléaire (Cf Chapitre 1). Celles-ci avaient montré des améliorations significatives de la qualité de l'image et de la sensibilité de détection, permettant ainsi d'optimiser les protocoles d'acquisition (réduction des activités enregistrées et/ou temps d'enregistrement) et développer de nouvelles applications telles que l'imagerie double isotope et les acquisitions TEMP cardiaques dynamiques (69).

Parmi les caméras CZT grand champ, on distinguera les caméras CZT : 1) à géométrie 2D, avec détecteurs plans dans lesquels le cristal d'iodure de sodium NaI(Tl) est remplacé par une matrice de détecteurs CZT pixélisés, et 2) à géométrie 3D pour lesquelles douze détecteurs CZT sont positionnés sur 360°. Deux constructeurs proposent aujourd'hui des caméras à géométrie 3D : Spectrum Dynamics Medical avec la caméra Veriton-CT™ (cf Figure 22) et General Electric Healthcare avec la caméra StarGuide, commercialisée depuis 2021 (70). Ces caméras disposent d'un champ de vue axial de plus grande dimension que celui des caméras CZT dédiées à la cardiologie (32 cm pour la Veriton-CT™ et 28 cm pour la StarGuide) et elles permettent l'enregistrement d'images TEMP et/ou TDM.

<figure><img src="image_24.png" /><figcaption>Figure 22 : Représentation de la géométrie d'acquisition de la camera CZT grand champ Veriton-CT avec le positionnement des 12 détecteurs autour du patient (A), l'utilisation d'un mode « focalisé » permettant l'enregistrement des projections sur un angle donné (B), la colonne de détection représentant une matrice de 128x16 pixels CZT (C) et une photo de cette caméra CZT installée au CHU de Caen (D) – extraite (6).</figcaption></figure>
Le service de médecine nucléaire du CHRU de Nancy s'est une nouvelle fois rapidement positionné pour bénéficier de cette avancée majeure. C'est donc dans ce contexte que j'ai poursuivi mes recherches personnelles afin caractériser les performances de ces nouvelles caméras CZT grand champ.

Les caméras CZT à géométrie 3D sont équipées de pixels CZT de dimensions identiques aux pixels CZT utilisés sur les caméras dédiées à la cardiologie nucléaire (2,46 mm²) mais une épaisseur différente. Ainsi la première caméra **Veriton 200series**, installée dans le service de médecine nucléaire du CHRU de Nancy en octobre 2018, disposait de CZT d'une épaisseur de 6 mm, permettant de détecter les photons gammas avec une énergie maximale de 200 keV. Compte tenu des radioéléments utilisés en routine clinique, seuls les photons gammas de « basse énergie » de l'Indium-111 (~ 171 keV) et du Lutetium-177 (~ 113 keV) pouvaient alors être détectés. La résolution en énergie de ces détecteurs CZT était meilleure que celle mesurée avec un cristal scintillant NaI(Tl) : les valeurs de largeur à mi-hauteur, exprimées en pourcentage de l'énergie du radioélément considéré étaient environ de 1,7 à 2,5 fois plus faibles (6). Cette amélioration de la résolution en énergie avait déjà été décrite pour les caméras CZT dédiées à la cardiologie dès 2010 (Cf. Chapitre 1).

La géométrie d'acquisition de ces caméras CZT permet d'augmenter la sensibilité de détection par comparaison à une caméra conventionnelle. Ceci est lié à un nombre de détecteurs plus importants et de la proximité de ces détecteurs par rapport au patient (71). Deux modes d'enregistrement sont possibles : 1) un enregistrement des projections sur l'ensemble du champ de vue ou 2) un enregistrement « focalisé » pour lequel l'échantillonnage angulaire est déterminé à partir de la délimitation d'une région donnée, 80 à 100% des projections étant enregistrées dans cette ROI (cf Figure 23).

<figure><img src="image_25.png" /><figcaption>Figure 23 : Représentation schématique des modes d'enregistrement disponibles sur la caméra CZT 3D : 1) enregistrement des projections sur 360° et 2) enregistrement focalisé sur une région d'intérêt illustrée par un cercle rouge.</figcaption></figure>
Le premier travail effectué sur cette nouvelle génération de caméras a été de caractériser les performances en termes de sensibilité de détection, résolution spatiale, qualité d'image et de les comparer à celles obtenues sur une caméra d'Anger. Cette évaluation est une étape nécessaire avant d'optimiser les protocoles utilisés en routine clinique. Pour cela, une étude sur fantôme multicentrique a été réalisée avec mes collègues physiciens du CHU de Toulouse et de l'hôpital Bichat (APHP) qui disposaient également de la caméra Veriton 200series. Les performances des systèmes ont été évaluées en termes de : 1) sensibilité volumique, 2) résolution spatiale en milieu diffusant et 3) qualité d'image.

La sensibilité volumique a été mesurée avec un fantôme cylindrique rempli d'une solution de ⁹⁹mTc d'activité connue. Pour chaque caméra, ce fantôme a été positionné au centre du champ de vue et les acquisitions ont été réalisées en mode « auto-contour ». Sur la caméra VERITON, des enregistrements supplémentaires ont été effectués en utilisant le mode « focalisé » décrit précédemment (cf. Figure 23) et pour lequel 80% des projections ont été enregistrées sur le volume d'intérêt (la ROI a été ajustée aux dimensions du fantôme). La sensibilité tomographique a été calculée à partir du nombre de coups enregistrés par seconde et exprimée par MBq de la solution de ⁹⁹mTc.

La résolution spatiale a été mesurées en milieu diffusant avec l'insert triple ligne selon le rapport NEMA NU-1 2018 (72). Les résolutions centrale, tangentielle et radiale ont ainsi été déterminées pour les caméras Veriton et Symbia T2.

La qualité d'image a été évaluée à partir de l'acquisition d'un fantôme Jaszczak rempli d'une solution de ⁹⁹mTc d'activité 700 MBq répartie dans le fond, les sphères de diamètres 9.5, 12.7, 15.9, 19.1, 25.4 et 31.8 mm étant « froides » (non remplies avec une solution radioactive). Le critère d'arrêt était de 32 millions de coups sur la caméra Veriton et un temps d'acquisition équivalent a été utilisé sur les caméras conventionnelles disponibles dans les services de médecine nucléaire (Discovery 670 (GE Healthcare) et Symbia T2 (Siemens Healthineers)). Les paramètres de reconstruction ont été optimisés pour chacune des caméras. Sur chacune des sphères i, le contraste est déterminé par la formule suivante :

$$Contraste (\%) = \frac{C_i - C_{BDF}}{C_{BDF}} \times 100$$

$C_{BDF}$ représentant le nombre de coups moyens obtenu dans une ROI dans une région homogène du fantôme et représentant 80% du diamètre du fantôme.

Les résultats ont montré : 1) une augmentation de la sensibilité de détection de la caméra VERITON sans et avec l'utilisation du mode focalisé, les valeurs étaient respectivement de 100,9 et 127,6 cps/MBq, alors que des valeurs plus faibles ont été obtenues pour les caméras Discovery 670 (60,8 cps/MBq) et Symbia T2 (73,1 cps/MBq).
Cette amélioration de sensibilité d'un facteur 1,4 à 2,1 est liée au positionnement des 12 détecteurs au plus proche du patient (et à la géométrie de collimation, la caméra Veriton disposant d'un collimateur à large ouverture). La résolution spatiale était également améliorée pour la caméra VERITON avec une valeur de résolution spatiale centrale de 4,2 mm par rapport aux caméras Discovery 670 (7,9 mm) et Symbia T2 (5,8 mm).

Enfin, 3) les coefficients de recouvrement de contraste de toutes les sphères étaient plus élevés avec la VERITON avec des valeurs de contraste de 49,6% et 64,4% pour les sphères de diamètres 12,7 et 19,1 mm, alors que les valeurs correspondantes étaient de 38,8 % et 50,5 % pour la Symbia T2 et 20,5% et 46,5% pour la Discovery 670 (cf. Figure 24).

<figure><img src="image_26.png" /></figure>

Figure 24 : Evaluation du coefficient de recouvrement de contraste obtenu pour les caméras Veriton (carré orange), Symbia (rond bleu) et Discovery 670 (triangle vert) pour chacune des 6 sphères du fantôme de Jaszczak (diamètres 9.5, 12.7, 15.9, 19.1, 25.4 et 31.8 mm) et un temps d'enregistrement équivalent.

Cette étude multicentrique réalisée sur fantômes a montré la supériorité de la caméra VERITON par rapport aux caméras conventionnelles en termes de sensibilité de détection, résolution spatiale et contraste. Ces meilleures performances doivent permettre d'optimiser les protocoles d'acquisition et apporter un gain significatif pour la routine clinique.

L'ensemble de ces résultats a fait l'objet d'une communication orale au congrès annuel de la Société Française de Physique Médicale (SFPM) intitulée « Evaluation multicentrique des performances de la caméra CZT 360° VERITON en comparaison à des caméras conventionnelles : Etude sur fantômes » (Angers, 6 juin 2019).
Ces nouvelles caméras CZT grand champ disposent d'algorithmes de reconstruction de type OSEM 3D équivalents à ceux disponibles sur les caméras conventionnelles, mais aussi d'autres protocoles de reconstruction spécifiques incluant des informations anatomiques a priori (MAP). Il s'agit, en particulier, pour la caméra VERITON, de l'algorithme « Standard Default » pour les examens de tomoscintigraphie myocardique utilisant un modèle de géométrie cardiaque, ou encore de l'algorithme « PVC » (Partial Volume Correction) utilisant des données tomodensitométriques et développé pour la scintigraphie osseuse (73,74).

Une évaluation préalable de ces algorithmes de reconstruction, réalisée sur fantôme, s'avère nécessaire pour en comprendre les effets sur la qualité d'image et en déduire ainsi leur potentiel intérêt clinique. La figure suivante présente les résultats obtenus en termes de qualité d'image, évaluée à partir de l'enregistrement d'un fantôme IEC comportant 6 sphères de diamètres 37, 28, 22, 17, 13 et 10 mm et un rapport de concentration entre les sphères chaudes et le fond égal à 8 comme le préconise la norme NEMA (72).

<table><thead><tr><th></th><th>Sensitivity</th><th>Noise (%)</th><th>Image Quality – CRC<sub>10mm</sub>(%)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Conv-SPECT<br>OSEM-AC</td><td>39.9 Mcts</td><td>9.8%</td><td>12.3%</td></tr><tr><td>Veriton-CT<br>OSEM-AC</td><td>x 1.4 – 2.0<br>± focus</td><td>9.5%</td><td>18.7%</td></tr><tr><td>Veriton-CT<br>PVC-AC<br>(for bone SPECT)</td><td></td><td>3.0%</td><td>26.4%</td></tr></tbody></table>

Figure 25 : Evaluation de la sensibilité de détection pour une caméra conventionnelle (Conv-SPECT) et la caméra VERITON, du bruit mesuré dans une région homogène du fantôme et du coefficient de recouvrement de contraste sur la sphère de diamètre 10 mm. Activité de <sup>99m</sup>Tc = 200 MBq, contraste sphères/fond = 8, temps d'enregistrement = 10 min.

Les résultats ont montré une meilleure sensibilité de détection pour la caméra VERITON, par rapport à la caméra conventionnelle (Symbia T2, Siemens Healthineers), d'un facteur 1,4 à 2,0 selon l'utilisation ou non d'un focus à l'acquisition. La reconstruction d'images incluant la correction PVC permet de réduire le bruit (3,0% vs 9,5%) respectivement pour les images OSEM-AC vs. PVC-AC. Enfin, le coefficient de recouvrement de contraste déterminé sur la sphère de plus petit diamètre (9,5mm) est meilleur que celui obtenu sur les images OSEM-AC de la VERITON et OSEM-AC de la caméra conventionnelle.
L'utilisation de cet algorithme de reconstruction PVC-AC permet ainsi une meilleure détectabilité de petites structures.

De récentes évolutions technologiques, à la fois au niveau du matériau semi-conducteur (CZT) et de l'électronique associée, ont permis une amélioration significative de la résolution en énergie. Ainsi la caméra **Veriton 400series** permet des détecter les photons gammas avec une énergie allant jusqu'à 400 keV et donc, potentiellement, de réaliser des images après administration d'iode 131. Cette imagerie est un enjeu important sachant. Jusqu'à présent aucun système CZT ne permettait cette détection à haute énergie, d'autant plus que les collimateurs utilisés avec les caméras CZT sont adaptés aux photons de basse énergie. Un certain nombre de corrections et modélisations devront permettre de corriger les photons diffusés mais également le phénomène de pénétration septale. La première caméra **Veriton 400series** a été installée dans le service de médecine nucléaire du CHRU de Nancy en octobre 2021. Un travail de collaboration scientifique est actuellement en cours avec la société Spectrum Dynamics Medical.

L'utilisation de ces caméras CZT à géométrie 3D amène, d'une part, à revoir les protocoles utilisés en clinique avec des caméras conventionnelles (géométrie 2D) et d'autre part, à adapter ou modifier les tests de performances et de contrôles de qualité afin d'en assurer le suivi. Dans ce contexte et en l'absence de cadre réglementaire pour la réalisation des contrôles de qualité de ces caméras, nous avons créé avec ma collègue Kaya Doyeux, physicienne médicale à Bichat (APHP), un groupe de travail SFPM dont l'objectif principal est de proposer des contrôles adaptés aux géométries proposées par les fournisseurs.

**Production scientifique :**

Communication orale SFPM Angers (2019)

Communications orales pour le GT SFPM : JFMN Paris (2021), SFPM Avignon (2022)

Serre et al. *Med Nuc.* 2021

Rapport SFPM CQ des gamma-caméras (en cours de rédaction, publication 2024)
b. Vers les applications cliniques

Les progrès incontestables en matière de sensibilité de détection permettent de réduire significativement les temps d'acquisition et/ou les activités injectées par comparaison aux caméras d'Anger. Ceci est accompagné d'une meilleure qualité d'image grâce, notamment, à une amélioration de la résolution spatiale, du contraste et à l'utilisation d'algorithmes avancés de reconstruction d'images.

Dans le service de médecine nucléaire du CHRU de Nancy, une optimisation de plusieurs
procédures d'enregistrement a été réalisée (scintigraphies osseuses, cardiaques, cérébrales,
rénales, pulmonaires...). Nous avons choisi dans ce paragraphe de présenter les applications
cliniques pour lesquelles des projets de recherche sont en cours : i) la neurologie, ii) la
scintigraphie osseuse et iii) l'imagerie de la thérapie interne vectorisée.

i) Neurologie

La scintigraphie cérébrale réalisée sur caméra conventionnelle souffre de limites liées à la technologie de détection : faible sensibilité de détection nécessitant des temps d'acquisition longs, résolution spatiale limitée de part la distance entre les détecteurs et l'objet et l'incertitude liée à la détermination de la position d'interaction dans le cristal scintillant de NaI(Tl). La caméra CZT 360° bénéficie d'une meilleure sensibilité de détection (cf. paragraphe a.) notamment lorsqu'un enregistrement focalisé est réalisé. L'acquisition cérébrale convient particulièrement à ce mode d'enregistrement, la taille du volume d'intérêt étant défini par le crâne du patient.

Une première étude clinique prospective portant sur la *scintigraphie cérébrale des
transporteurs dopaminergiques* appelée Datscan® (loflupane (¹²³I)) a été réalisée (75). Celle-
ci visait à comparer les performances diagnostiques obtenues avec une caméra CZT à
géométrie 3D à celles obtenues avec une caméra d'Anger. 92 patients ont été inclus et ont
bénéficié successivement d'une acquisition de 30 minutes sur caméra conventionnelle suivie
immédiatement de deux acquisitions de 15 minutes réalisées sur la caméra **Veriton 200series**
avec respectivement un enregistrement focalisé sur les striatum puis un enregistrement avec
un focus prenant le cerveau dans son ensemble. Une étude préalable sur un fantôme
anthropomorphe (Striatal Head Phantom, RSD, États-Unis) a permis 1) de montrer une
augmentation de la sensibilité de détection permettant ainsi de diminuer le temps d'acquisition
sur caméra CZT par un facteur 2 et 2) d'optimiser les paramètres de reconstruction de manière
à obtenir des niveaux de contraste équivalents entre les striatums et la région occipitale (cf.
Figure 26).
<figure><img src="image_27.png" /></figure>

Figure 26 : Détermination du rapport striatum/occiput sur les enregistrements du fantôme anthropomorphe RSD sur caméra conventionnelle (carré), caméra CZT 3D avec focus striatum (triangle) et focus « cerveau » (rond). Les rapports ont été calculés en fonction du nombre d'itérations équivalentes. Les paramètres de reconstruction déterminés pour chacun des enregistrements permettent d'avoir une convergence du rapport striatum/occiput et sont représentés en noir – extraite (75).

La sensibilité de détection a été calculée pour chaque acquisition. Une analyse visuelle réalisée par 5 médecins indépendants a permis de déterminer un score de qualité d'image et évaluer la concordance diagnostique (score κ) entre les images obtenues sur la caméra CZT 3D (focus striatum et cérébral) et les images obtenues sur la caméra conventionnelle, celle-ci a été complété par une analyse automatique semi-quantitative.

Les résultats obtenus ont montré une augmentation des sensibilités de détection de 25% et 18% pour les enregistrements CZT-3D avec focus striatum et focus « cerveau » par comparaison à la caméra conventionnelle et avec une meilleure qualité d'image. Une bonne concordance diagnostique a été obtenue entre les images obtenues de caméra conventionnelle et les images de la caméra CZT 3D quelque soit le focus utilisé (κ = 0,80 et 0,85, respectivement pour les focus striatum et « cerveau »), les quelques cas discordants observés pouvant être expliqués par une différence de résolution spatiale entre les 2 systèmes.

Une seconde étude portant sur la perfusion cérébrale avec injection d'un médicament radiopharmaceutique (⁹⁹mTc-HMPAO) a également permis d'optimiser la procédure d'enregistrement principalement réalisée chez des sujets âgés (76). Ce travail a consisté dans un premier temps à optimiser les paramètres d'acquisition et de reconstruction à l'aide d'un fantôme d'Hoffman.
La sensibilité de détection ainsi que des paramètres de qualité d'image tels que le contraste entre la substance grise et la substance blanche, la résolution spatiale et le bruit ont été évalués sur fantôme puis sur une population constituée de 2 groupes homogènes (âge, sexe, absence de pathologie dégénérative) de 21 patients ayant bénéficié d'une scintigraphie cérébrale sur caméra conventionnelle (groupe 1) et caméra CZT 3D (groupe 2) avec un temps d'acquisition identique (100%). La méthodologie utilisée est comparable à celle de l'étude réalisée en TEP (cf. Figure 15, Partie 2). Les résultats obtenus sont représentés sur la figure suivante :

<figure><img src="image_28.png" /></figure>

Figure 27 : Détermination sur les images TEMP du fantôme d'Hoffman (à gauche) et les images cliniques (à droite) : du contraste entre la substance grise/blanche (en haut), de la résolution spatiale évaluée à partir d'un indice de sharpness (milieu) et du bruit relatif (en bas) pour la caméra d'Anger (colonnes de gauche) et la caméra CZT grand champ avec un temps d'enregistrement de 100% (colonnes du milieu) et une acquisition correspondant à 50% (données obtenues à partir du mode list) (colonnes de droite) – extraite (76).
Les régions d'intérêt pour la substance grise correspondaient aux régions : occipitale (structure périphérique) et striatale (structure centrale), la substance blanche étant déterminée dans les centres semi-ovales. La qualité d'image obtenue avec la caméra CZT grand champ est nettement supérieure à celle de la caméra conventionnelle quelque soit le temps d'enregistrement comme l'illustre la figure suivante.

<figure><img src="image_29.png" /></figure>

Figure 28 : Coupes axiales du fantôme d'Hoffman obtenues après injection de 96 MBq de ⁹⁹mTc sur la caméra conventionnelle (A), sur la caméra CZT avec un temps d'enregistrement identique à celui de la caméra conventionnelle 30 minutes (B) et un temps d'enregistrement correspondant à 50% soit 15 minutes (C) – extraite (76).

La caméra CZT grand champ permet donc de réaliser des enregistrements rapides du fait notamment d'une sensibilité de détection élevée. Ces performances laissent envisager de nouvelles applications cliniques telles que les enregistrements en double isotope (perfusion cérébrale ⁹⁹mTc-HMPAO/scintigraphie Datscan®) ou encore des enregistrements TEMP dynamiques permettant de suivre en temps réel la distribution du traceur dans l'organe. Un cas clinique d'acquisition TEMP dynamique de perfusion cérébrale a récemment été publié (77). Ce travail fait partie d'un axe de recherche du laboratoire IADI, il sera donc présenté dans le chapitre suivant.

Ces études ont fait l'objet des publications suivantes :

**Production scientifique :**

Bordonne et al. *EJNMMI Physics 2020*

Piatkova et al. *Clin Nucl Med. 2022*

Doyen M et al. *Front Hum Neurosci. 2023*
ii) Scintigraphie osseuse

La scintigraphie osseuse est indiquée dans de nombreuses affections entraînant une modification du métabolisme osseux. Elle peut comporter 3 temps : i) un temps vasculaire avec étude de la perfusion, ii) un temps tissulaire avec étude du pool vasculaire et enfin, iii) un temps osseux avec étude du métabolisme osseux.

L'arrivée des caméras CZT grand-champ amène à faire évoluer les pratiques cliniques, y compris pour la scintigraphie osseuse avec la réalisation d'enregistrements rapides 3D « corps entier ». Ceux-ci sont en effet rendus possibles par : 1) un large champ de vue axial de 28 cm, une géométrie d'acquisition et une collimation permettant d'augmenter la sensibilité de détection et 2) des algorithmes de reconstruction spécifiques. Les outils nécessaires à la détermination de la quantification absolue sont également disponibles et constituent ainsi une importante évolution pour la TEMP osseuse.

Contrairement à la plupart des caméras conventionnelles, ces caméras CZT grand champ devaient donc permettre de : 1) réaliser des études de la perfusion et de l'inflammation tissulaire en 3D, mais aussi 2) de quantifier le métabolisme osseux (en termes de SUV « Standard Uptake Value »).

L'intérêt de la quantification absolue en scintigraphie osseuse a fait l'objet d'un certain nombre de publications en oncologie (78-80) et dans les pathologies musculosquelettiques (80-84). En cancérologie par exemple, Tanaka et al. a démontré que les paramètres de SUV et volume métabolique des fixations osseuses obtenus à partir de la TEMP/TDM sont fortement corrélés à la TEP/TDM au ¹⁸F-FNA chez les patients atteints d'un cancer de la prostate (80). Dans les pathologies musculosquelettiques, deux études ont rapporté une corrélation entre le SUV moyen et la densité osseuse de vertèbres lombaires dont le métabolisme osseux semblait normal, renforçant ainsi la signification physiologique des SUV (82,83).

L'implémentation et la validation d'une méthode de quantification absolue appliquée à la scintigraphie osseuse a fait l'objet d'un travail de master 2, réalisé par le Dr Achraf Bahloul. Les objectifs étaient alors : 1) d'évaluer sur fantôme la précision de la quantification puis 2) de l'appliquer en clinique, sur une population de patients ayant bénéficiés d'une acquisition TEMP/TDM dans le cadre d'un suivi pour fracture(s) vertébrale(s).

Un travail sur fantômes a permis de déterminer le facteur de calibration de la caméra VERITON à partir de l'acquisition d'un fantôme cylindrique puis d'évaluer la précision de la quantification absolue à l'aide d'un fantôme IEC comportant 6 sphères de diamètres : 37, 28, 22, 17, 13 et 10 mm et un rapport de concentration entre les sphères chaudes et le fond égal à 8,3.
Afin de se rapprocher des conditions cliniques, la densité des sphères du fantôme était de 700 UH correspondant à un niveau intermédiaire entre les densités de l'os spongieux et de l'os cortical. Pour chacune des sphères, l'activité maximale en fonction du nombre d'itérations a été relevée, le nombre de sous-ensembles étant fixé et égal à 8. Le rapport contraste/bruit a été déterminé avec deux volumes d'intérêt de diamètres 18 mm positionnés sur la plus grosse sphère et dans une région homogène.

Le nombre d'itérations considéré comme offrant le meilleur compromis entre la qualité de l'image obtenue et l'exactitude de la quantification absolue était de 4 (cf Figure 29).

<figure><img src="image_30.png" /></figure>

Figure 29 : Détermination de l'activité volumique maximale pour chacune des sphères du fantôme IEC, exprimée par rapport à l'activité volumique réelle (A), évolution du rapport contraste/bruit (B), coupes TEMP du fantôme IEC passant par le centre des sphères (C) et d'un patient présentant une fracture de la vertèbre T4 (orientation sagittale) (D) en fonction du nombre d'itérations – extraite (85).

Cette étude a démontré la faisabilité d'enregistrements TEMP/TDM rapides sur caméra CZT grand champ, une faisabilité associée à une bonne détectabilité des lésions (≥ 0.6 ml) ainsi qu'à une bonne précision de l'activité mesurée (bien que celle-ci ait été affectée par un effet de volume partiel pour les sphères de volume ≤ 5,6ml). L'utilisation d'une échelle SUV pour l'affichage des images permet également d'avoir des résultats plus reproductibles et se rapprochent ainsi de ce qui est recommandé pour l'imagerie TEP (86,87).
Ce travail a fait l'objet d'un article (85). L'affichage des images TEMP avec une échelle SUV est aujourd'hui systématiquement utilisée en routine clinique. Ceci nous a également permis de proposer un cas clinique dans lequel nous avons montré que l'utilisation de la quantification absolue en scintigraphie osseuse permettait d'évaluer la réponse au traitement chez un patient présentant une maladie d'Erdheim Chester (88).

**Production scientifique :**

Bahloul et al. *Front. Nucl. Med.* 2021

Melki et al. *Eur J Hybrid Imaging*. 2023

A la suite de son Master 2, le Dr Bahloul a décidé de poursuivre son travail de recherche dans le domaine de la scintigraphie osseuse avec une thèse d'Université intitulée « SPECT multiparamétrique et imagerie hybride du métabolisme osseux » dont les travaux sont actuellement en cours. Une hypothèse est que l'amélioration de la résolution spatiale apportée par ces nouvelles caméras devrait permettre d'appliquer des techniques de « radiomique » et identifier de nouveaux biomarqueurs diagnostiques, pronostiques ou prédictifs.

**Encadrement de la thèse d'Université d'Achraf Bahloul** (en cours, thèse d'Université 2021-2024, Ecole Doctorale BioSE, laboratoire IADI INSERM U1254)

Demande d'Autorisation à codiriger la thèse obtenue le 23 février 2022

**Objectifs** : (1) optimiser les paramètres d'acquisition et de reconstruction de l'étude dynamique de la perfusion osseuse en mode 3D, (2) effectuer une analyse multiparamétrique des lésions osseuses (analyse de la perfusion, quantification absolue du métabolisme par le SUV et application des techniques de radiomique) et (3) corréler les résultats de l'analyse multiparamétrique en SPECT/CT avec les résultats quantitatifs en IRM (perfusion et diffusion).
iii) Imagerie post-thérapie

La radiothérapie interne vectorisée (RTIV) consiste en l'administration de médicaments radioactifs, appelés radiopharmaceutiques, dans le but de traiter une pathologie, le plus souvent en oncologie. Actuellement en plein essor, ces traitements sont délivrés à des doses « forfaitaires » sur 4 à 6 cures selon les indications. L'un des enjeux majeurs de la RIV et en particulier des thérapies au Lutétium-177 (¹⁷⁷Lu) est la personnalisation des activités administrées pour améliorer l'efficacité et la tolérance de ces traitements. La dosimétrie corps entier, qui est pourtant indispensable pour adapter et personnaliser les activités injectées, est impossible à obtenir en routine clinique avec des gamma-caméras conventionnelles. L'amélioration des performances apportée par ces nouvelles caméras à semi-conducteurs en terme de sensibilité de détection, ainsi que le développement d'algorithmes de reconstruction intégrant des facteurs de correction nécessaires à la quantification, permettent d'obtenir une quantification précise de la répartition du ¹⁷⁷Lu dans le corps en une vingtaine de minute. Nous avons par exemple, montré l'intérêt d'une quantification absolue pour le suivi de la réponse au traitement après administration de Lutathera® chez une patiente de 70 ans présentant des tumeurs neuroendocrines pancréatiques (89).

<figure><img src="image_31.png" /></figure>

Figure 30 : Images TEMP/TDM obtenues avec la caméra VERITON-CT après administration de 3 cures de Lutathera® de 7,4 GBq espacées de 2 mois, chez une patiente de 70 ans présentant des tumeurs neuroendocrines pancréatiques. Identification des lésions hépatiques et osseuses sur les images TEMP corps entier (A), la quantification absolue de ces lésions a démontré des diminutions progressives des valeurs de SUVmax (B), conduisant à une diminution moyenne globale de 58 % ± 30 % - extraite (89).
Cette thématique est actuellement en plein essor en médecine nucléaire et constitue un axe de recherche majeur. Les projets en lien avec la radiothérapie interne vectorisée seront présentés dans le chapitre suivant.
# III. Projet et perspectives

Mon projet de recherche s'inscrit autour d'une thématique centrale en médecine nucléaire : la radiothérapie interne vectorisée (RTIV) et d'autres thématiques en lien avec les activités de recherche du laboratoire IADI, de la plateforme Nancyclotep et du service de médecine nucléaire du CHRU de Nancy.

## 1. Structures

### a. Laboratoire IADI

Le laboratoire IADI (Imagerie Adaptative Diagnostique et Interventionnelle), labellisé INSERM en 2008, développe des techniques et des méthodes pour améliorer l'imagerie des organes en mouvement. Il a notamment deux axes d'expertise que sont l'instrumentation compatible IRM et l'acquisition IRM et reconstruction. Il s'appuie sur son intégration au sein du CHRU de Nancy et sur sa forte collaboration avec le CIC-IT et avec les équipes médicales du CHRU pour développer des projets "en émergence" et « en pépinière » comme l'illustre la figure suivante :

<figure><img src="image_32.png" /><figcaption>Figure 31 : Représentation des thématiques proposées par le laboratoire IADI pour le prochain contrat quinquennal (2024-2028).</figcaption></figure>

Au sein du laboratoire IADI, pour le prochain contrat quinquennal 2024-2028, j'assure la **coordination de la thématique Médecine nucléaire**. Cette thématique est présente dans le laboratoire depuis le contrat quinquennal précédent 2018-2023 et son développement ne fait que de croître.
L'équipe est composée de 5 membres dont 2 membres sont titulaires d'une Habilitation à Diriger les Recherches (HDR) : Pr Pierre-Yves Marie (PU-PH et Chef du service de Médecine Nucléaire), Pr Antoine Verger (PU-PH, spécialisé dans l'imagerie cérébrale), Dr Matthieu Doyen (ingénieur de recherche), Dr Charlotte Collet (radiochimiste, ingénieur de recherche) et moi-même (physicienne médicale). En 2023, 3 étudiants en thèse d'Université sont encadrés au sein du laboratoire, **je participe au co-encadrement (50%) de ces 3 thèses** (2 en 2ème année, 1 en 1ère année). Lors des 5 dernières années, 3 thèses d'Université ont été soutenues. Ce groupe a montré une excellente activité lors du dernier contrat autour de la simulation et l'évaluation des technologies innovantes, telles que les systèmes de tomographie par émissions de positons (TEP) à comptage de photon numérique (28,30,35), ou encore l'analyse TEP dynamique (i.e. analyse de la cinétique du traceur) (54,55) et par radiomique pour les applications en neuro-oncologie (62,68). Ces derniers travaux ont également eu un impact significatif sur la pratique clinique avec notamment une modification des guidelines concernant l'interprétation des images dynamiques en ¹⁸F-DOPA (90).

Les compétences de cette équipe s'étendent de la radiochimie, avec le développement de nouveaux radiotraceurs, au traitement d'images TEMP/TEP et IRM et à l'optimisation des nouvelles technologies de détection. Deux axes de recherche ont été identifiés pour le quinquennat 2024-2028 : **l'optimisation des traitements en radiothérapie interne vectorisée (RTIV) et le développement de nouvelles méthodes d'analyse**. La proximité avec les autres ingénieurs de recherche de l'unité IADI nous permet d'avoir accès facilement à un savoir-faire, principalement dans le traitement d'images et la programmation IA. Cette équipe s'appuie également sur une forte collaboration avec la plateforme Nancyyclotep et le service de médecine nucléaire du CHRU Nancy.

## b. Laboratoire Nancyyclotep

Le GIE (groupement d'intérêt économique) Nancyyclotep a pour objectif de mettre en place et d'exploiter une structure de recherche et de développement pré-clinique et clinique dans le domaine de la TEP. Ce GIE est constitué de trois entités : le CHRU de Nancy, l'Université de Lorraine et la société Posifit, établissement pharmaceutique. Le plateau technique de Nancyyclotep-GIE comprend : un mini cyclotron, un système robotisé automatique pour produire des radiopharmaceutiques en microfluidique, une unité de production conventionnelle de radiopharmaceutiques selon les bonnes pratiques de fabrication (BPF), un laboratoire de R&D en radiochimie, une plateforme d'imagerie petit animal et une unité TEP.
En 2020, la plateforme Nancyclotep et le service de Médecine Nucléaire du CHRU de Nancy ont obtenu un financement FEDER important avec le projet FIGEDIM (7,2 M€) pour le développement de la radiothérapie interne vectorisée (RTIV). Nancyclotep s'est également associée à la société PMB, filiale d'Alcen (Peynier, France), qui fabrique des petits cyclotrons et des systèmes robotisés automatiques pour produire des radiotraceurs, et se positionne ainsi comme centre de référence dans le domaine du radiothéranostique. Actuellement, une vingtaine de personnes travaillent sur cette plateforme : responsable d'études cliniques, technicienne d'études cliniques, pharmaciens industriels, radiopharmaciens, techniciens, radiochimistes, informaticiens...

Je participe à l'animation de l'équipe de recherche clinique aux côtés des Professeurs Pierre-Yves Marie, Pierre Olivier et Antoine Verger. Cette structure permet de faire le lien entre le développement de nouveaux traceurs et leur utilisation clinique : acquisition, reconstruction et traitement des données dans les domaines de la cardiologie, neurologie et oncologie.

### c. Service de Médecine Nucléaire du CHRU de Nancy

Le service de médecine nucléaire du CHRU de Nancy dispose de l'ensemble des moyens d'imagerie moléculaire nécessaire au pilotage de la RTIV avec un plateau associant : 4 caméras TEP dont 3 TEP numériques, 5 gamma-caméras dont 2 caméras TEMP CZT grand-champ (Veriton 200series et Veriton 400series), 2 caméras d'Anger et 1 caméra CZT dédiée à la cardiologie nucléaire. Le service dispose également d'un site de traitement et d'hospitalisation dédié avec 14 chambres RTIV.

En 2022, le service a accueilli environ 17000 patients : 5000 pour la réalisation de scintigraphies et 12000 patients pour la réalisation d'examens TEP. En 2022, environ 241 traitements (51 Lutathera®, 190 <sup>177</sup>Lu-PSMA) ont été effectués dans le service de RTIV, ce nombre est de 217 (26 Lutathera®, 191 <sup>177</sup>Lu-PSMA) sur le 1er semestre 2023 montrant ainsi l'intérêt de cette nouvelle thérapie dans le domaine de l'oncologie.
## 2. Optimisation des traitements en RTIV

La radiothérapie interne vectorisée (RTIV) utilise des radiotraceurs à fort potentiel énergétique pour le traitement des tumeurs. Ces radiotraceurs vont émettre des particules : électrons (β-), électrons Auger ou particules alpha (α), qui vont interagir avec le milieu en créant des ionisations. Le trajet moyen des particules dans la matière va dépendre de leur énergie et des interactions avec la matière. Certains radiotraceurs utilisés en thérapie vont également émettre des photons gammas (γ) permettant de réaliser une imagerie scintigraphique. Actuellement, on note l'émergence de la thérapie au Lutétium 177 (demi-vie : 6,64 jours) : l'isotope radioactif est le Lutétium 177, émetteur β-/gammas (γ), associé à un chélateur, assurant la fixation de l'isotope radioactif au vecteur, et le vecteur, ciblant une cellule spécifique (cf. Figure 32).

<figure><img src="image_33.png" /><figcaption>Figure 32 : Représentation schématique d'un radiopharmaceutique composé d'un vecteur ciblant un type de cellule, d'un chélateur permettant de lier le vecteur et d'un isotope radioactif
- source Chrysalium Consulting.</figcaption></figure>

En France, les applications cliniques concernent les traitements pour les tumeurs neuroendocrines, paragangliomes, méningiomes et les métastases osseuses de cancer prostatique.

Pour exemple le Lutathera®, ¹⁷⁷Lu-DOTA-octréotate, est composé du Lutétium 177, du chélateur DOTA et du vecteur octréotate, un analogue de la somatostatine. Ce médicament cible les cellules présentant des récepteurs de la somatostatine dans les tumeurs neuroendocrines, les paragangliomes ou les méningiomes. Le ¹⁷⁷Lu-PSMA 617 comporte également l'isotope radioactif Lutétium 177 et le PSMA, l'antigène membranaire spécifique de la prostate ciblant les cellules des cancers prostatiques.