# Pertinence diagnostique du dosage sanguin des marqueurs tumoraux chez des patients hospitalisés dans un service de médecine interne présentant un amaigrissement significatif associé à un syndrome inflammatoire

Morgane Gronnier

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Morgane Gronnier. Pertinence diagnostique du dosage sanguin des marqueurs tumoraux chez des patients hospitalisés dans un service de médecine interne présentant un amaigrissement significatif associé à un syndrome inflammatoire. Médecine humaine et pathologie. 2022. dumas-04077025

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## THÈSE POUR LE DIPLÔME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE

Mention Spécialité : Médecine interne

# Pertinence diagnostique du dosage sanguin des marqueurs tumoraux chez des patients hospitalisés dans un service de Médecine Interne présentant un amaigrissement significatif associé à un syndrome inflammatoire

Présentée et soutenue publiquement

le 20 octobre 2022 à la Faculté de Médecine d'Amiens

par Madame Morgane Gronnier

Président du Jury : Monsieur le Professeur Pierre DUHAUT

Juges :

- Monsieur le Professeur Antoine GALMICHE

- Monsieur le Professeur Jean SCHMIDT

- Madame le Docteur Aline HOUESSINON

Directrice de Thèse : Madame le Docteur Amandine DERNONCOURT
Monsieur le Professeur Pierre DUHAUT

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier (Médecine interne)

Chef du service de Médecine interne et maladies systémiques

Pôle "Médico-chirurgical digestif, rénal, infectieux, médecine interne et endocrinologie"

(D.R.I.M.E)

Vous me faites l'honneur de présider mon jury de thèse.

Je tenais à vous remercier pour votre enseignement, vos conseils tout au long de mon
internat. J'ai (et ce n'est pas fini) tant appris grâce à vous, que ce soit dans le domaine
médical, mais aussi sur le plan humain.
Monsieur le Professeur Antoine GALMICHE

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier (Biologie)
Chef du Service de Biochimie (Centre de Biologie Humaine)

Vous me faites l'honneur de participer à mon jury de thèse.

Je vous remercie pour l'intérêt que vous porterez à ce travail.
Monsieur le Professeur Jean SCHMIDT

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier (Médecine interne)

Vous me faites l'honneur de participer à mon jury de thèse.

Je vous remercie pour l'intérêt que vous avez porté à ce travail, pour votre aide et pour ces
semestres enrichissants au CHU. Merci de votre enseignement, votre écoute et vos conseils.

Votre empathie envers les patients, votre patience et votre bienveillance ont toujours été un
exemple à suivre pour moi.
Madame le Docteur Aline HOUESSINON

Oncologie médicale

Vous me faites l'honneur de participer à mon jury de thèse, je vous remercie pour l'intérêt que vous portez à ce travail.
Madame le Docteur Amandine DERNONCOURT

Chère Amandine,

Merci de m'avoir confiée ce travail qui te tenait tant à cœur et depuis longtemps, merci pour ta patience, d'avoir su me recadrer quand il fallait, me motiver quand il fallait.

J'espère avoir été à la hauteur.

Merci de ton investissement auprès de tous les internes, de ton dynamisme, et plus personnellement, merci de m'avoir donnée confiance en moi.
Table des matières

<table><tr><td>REMERCIEMENTS</td><td>10</td></tr><tr><td>Liste des abréviations</td><td>12</td></tr><tr><td>Résumé</td><td>14</td></tr><tr><td>Introduction</td><td>16</td></tr><tr><td>1) Suspecter un cancer</td><td>16</td></tr><tr><td>a) Épidémiologie du cancer en France et dans le Monde</td><td>16</td></tr><tr><td>b) Stratégies de lutte contre le cancer</td><td>17</td></tr><tr><td>c) Signes alarmants d'un éventuel cancer</td><td>17</td></tr><tr><td>2) Place des marqueurs tumoraux dits « classiques » en pratique courante</td><td>22</td></tr><tr><td>a) Définition et généralités sur les marqueurs tumoraux</td><td>22</td></tr><tr><td>b) Avantages et limites du dosage des marqueurs tumoraux usuels</td><td>25</td></tr><tr><td>c) Recommandations des sociétés savantes pour le dosage sanguin des marqueurs tumoraux</td><td>26</td></tr><tr><td>d) Pertinence du dosage des marqueurs tumoraux devant des symptômes suspects de cancer</td><td>27</td></tr><tr><td>3) Objectifs de notre étude</td><td>28</td></tr><tr><td>MATERIEL ET METHODES</td><td>29</td></tr><tr><td>1) Type d'étude</td><td>29</td></tr><tr><td>2) Cohorte de patients</td><td>29</td></tr><tr><td>3) Analyses biologiques</td><td>30</td></tr><tr><td>4) Collection des données et définitions</td><td>30</td></tr><tr><td>5) Critères de jugement</td><td>32</td></tr><tr><td>6) Analyses statistiques</td><td>32</td></tr><tr><td>7) Cadre éthique</td><td>33</td></tr><tr><td>RESULTATS</td><td>34</td></tr><tr><td>1) Population de l'étude</td><td>34</td></tr><tr><td>a) Données démographiques et cliniques</td><td>35</td></tr></table>
<table><tr><td>b)</td><td>Analyses biologiques</td><td>38</td></tr><tr><td>c)</td><td>Données de la TDM</td><td>38</td></tr><tr><td>d)</td><td>Diagnostics finaux</td><td>38</td></tr><tr><td>e)</td><td>Comparaison des patients avec cancer et des patients sans cancer</td><td>44</td></tr><tr><td>2)</td><td>Performances diagnostiques du dosage sanguin des marqueurs tumoraux</td><td>44</td></tr><tr><td>a)</td><td>Performances du panel de marqueurs tumoraux pour le diagnostic de cancer</td><td>44</td></tr><tr><td>b)</td><td>Performances du panel de marqueurs tumoraux selon le type histologique</td><td>49</td></tr><tr><td>c)</td><td>Performances du panel de marqueurs tumoraux chez les patients cachectiques</td><td>49</td></tr><tr><td>d)</td><td>Détermination d'un seuil optimal pour chaque marqueur tumoral</td><td>49</td></tr><tr><td>3)</td><td>Pertinence du dosage des marqueurs tumoraux couplé à la TDM</td><td>52</td></tr><tr><td>a)</td><td>Apport diagnostique de la TDM</td><td>52</td></tr><tr><td>b)</td><td>Performances du panel de marqueurs tumoraux couplé à la TDM</td><td>53</td></tr><tr><td>DISCUSSION</td><td></td><td>54</td></tr><tr><td>CONCLUSION</td><td></td><td>58</td></tr><tr><td>BIBLIOGRAPHIE</td><td></td><td>59</td></tr><tr><td>ANNEXES</td><td></td><td>68</td></tr></table>
## REMERCIEMENTS

Au Dr Chloé Sauzay, merci pour votre aide et de l'intérêt que vous avez porté à ce travail.

Papa, maman, si j'en suis arrivée là, c'est grâce à vous, alors évidemment, vous êtes les premiers. Merci d'avoir cru en moi et d'avoir toujours fait en sorte que mon rêve de petite fille devienne réalité. Merci de votre soutien infaillible. Je ne le dis pas assez, mais je vous suis tellement reconnaissante.

Solène, ma petite sœur, merci d'avoir supporté ces soirs de révision avec mes humeurs changeantes, désolée d'avoir parfois un peu trop détaillé mes « histoires d'hôpital ». J'espère te rendre aussi fière de moi, que je suis fière de toi. Je t'aime.

A mes grands-parents, Michel, Nelly et ma tante Dolly, désolée pour les rendez-vous familiaux ratés, à ces heures au téléphone pour m'écouter, la majeure partie du temps, me plaindre, vous nous avez soutenu du primaire jusqu'après la fac (avec une bonne dose de Napolitain et Chantilly), merci pour tout.

A Pap'goz et Mémédine, vous nous avez quittés avant que mes études supérieures ne débutent, mais vous connaissiez mon projet de devenir médecin, et c'est avec beaucoup d'émotion et sans aucune prétention, que j'imagine votre fierté si vous aviez pu me voir aujourd'hui... J'y suis enfin arrivée.

A ma marraine, merci de me rappeler qu'il ne faut jamais s'écarter de nos valeurs communes, comme l'empathie, la patience, l'écoute, que tu m'as transmise et qui feront de moi un meilleur médecin.

A toute ma famille, qui désespérait que ça finisse un jour, rassurez-vous, ça y est, j'en vois le bout !

A tous mes amis, sur lesquels je peux compter depuis, pour certains, le lycée (je n'ai pas compté les années Amandine, ça commence à piquer....), on a grandi ensemble, on a évolué ensemble. Merci de m'avoir soutenue tout au long de ces études, et particulièrement cette dernière année. Que notre amitié perdure encore longtemps.
A Valéry, merci de ton investissement dans notre formation, de ces conversations médicales et surtout musicales, car il ne faut pas oublier : « la musique avant toute chose, la musique encore et toujours ».

A Claire, il y a des rencontres comme ça, qui commence par des prescriptions rattrapées, des gardes inoubliables et qui finissent en véritable amitié, merci à toi et Virginie pour votre générosité, votre spontanéité (et pour un surnom qui me suit depuis 4 ans dans tout le CHU).

A tous les co-internes que j'ai rencontrés au cours de ces semestres, qui ont égayé ces, parfois, très longues journées, merci pour votre bonne humeur, pour ces moments mémorables !

A tous les séniors, chefs de clinique, assistants, PH, PU, pour leur enseignement, leur motivation, leur encouragement pendant ces 8 semestres, merci aussi de votre patience (surtout quand je mettais 4h à poser des KT, n'est-ce pas Loay...).

A toutes les équipes soignantes, merci de vos conseils et de votre investissement auprès des patients.

Enfin, je suis reconnaissante envers toutes les personnes que j'ai pu rencontrer durant mon internat, auprès de qui j'ai pu tant apprendre, progresser, évoluer, prendre confiance en moi. J'espère que la route à leur côté sera encore longue...
## Liste des abréviations

<table><tr><td>ACE</td><td>Antigène carcino-embryonnaire</td></tr><tr><td>ACG</td><td>Artérite à cellules géantes</td></tr><tr><td>AFP</td><td>Alpha-foetoprotéine</td></tr><tr><td>APUD</td><td>Amine precursor uptake and decarboxylation</td></tr><tr><td>AUC</td><td>Area under curve (aire sous la courbe)</td></tr><tr><td>BAT</td><td>Biopsie des artères temporales</td></tr><tr><td>BH</td><td>Bilan hépatique</td></tr><tr><td>BPCO</td><td>Bronchopneumopathie chronique obstructive</td></tr><tr><td>CA 125</td><td>Carbohydrate antigen 125 (antigène carbohydrate 125)</td></tr><tr><td>CA 15-3</td><td>Carbohydrate antigen 15-3 (antigène carbohydrate 15-3)</td></tr><tr><td>CA 19-9</td><td>Carbohydrate antigen 19-9 (antigène carbohydrate 19-9)</td></tr><tr><td>CBPC</td><td>Carcinome bronchique à petites cellules</td></tr><tr><td>CBH</td><td>Centre de biologie humaine</td></tr><tr><td>CHU</td><td>Centre hospitalo-universitaire</td></tr><tr><td>CHC</td><td>Carcinome hépatocellulaire</td></tr><tr><td>CMT</td><td>Carcinome médullaire de la thyroïde</td></tr><tr><td>CRP</td><td>C-reactive protein (protéine C réactive)</td></tr><tr><td>CT</td><td>Calcitonine</td></tr><tr><td>CYFRA 21-1</td><td>Fragment of cytokeratin 19 (fragment de la cytokératine 19)</td></tr><tr><td>ECBU</td><td>Examen cytobactériologie des urines</td></tr><tr><td>EPS</td><td>Electrophorèse des protéines plasmatiques</td></tr><tr><td>ESMO</td><td>European Society of Medical Oncology (société médicale européenne d'oncologie)</td></tr><tr><td>GB</td><td>Globules blancs</td></tr><tr><td>GIST</td><td>Gastro Intestinal Stromal Tumors (tumeurs stromales gastro-intestinales)</td></tr><tr><td>GPA</td><td>Granulomatose avec polyangéite</td></tr><tr><td>HAS</td><td>Haute autorité de santé</td></tr><tr><td>HBP</td><td>Hypertrophie bénigne de prostate</td></tr><tr><td>HCG</td><td>human chorionic gonadotropin (hormone chorionique gonadotrope)</td></tr><tr><td>IL</td><td>Interleukine</td></tr><tr><td>IMC</td><td>Indice de masse corporelle</td></tr><tr><td>INCa</td><td>Institut National du Cancer</td></tr><tr><td>IQ95%</td><td>Intervalle de confiance à 95%</td></tr><tr><td>IS</td><td>Immunosuppresseur</td></tr><tr><td>LDH</td><td>Lactate déshydrogénase</td></tr><tr><td>LR+</td><td>Rapport de vraisemblance positive</td></tr><tr><td>LR-</td><td>Rapport de vraisemblance négative</td></tr></table>
<table><tr><td>MAI</td><td>Maladie auto-immune ou auto-inflammatoire</td></tr><tr><td>Med</td><td>Médiane</td></tr><tr><td>MICI</td><td>Maladies inflammatoires chroniques intestinales</td></tr><tr><td>MT</td><td>Marqueur tumoral</td></tr><tr><td>NCDA</td><td>National Cancer Diagnosis Audit (audit national de diagnostic du cancer)</td></tr><tr><td>NEM</td><td>Néoplasie endocrinienne multiple</td></tr><tr><td>NFS</td><td>Numération de la formule sanguine</td></tr><tr><td>NSE</td><td>Neuron specific enolase (énolase neurospécifique)</td></tr><tr><td>OMS</td><td>Organisation Mondiale de la Santé</td></tr><tr><td>OR</td><td>Odds ratio</td></tr><tr><td>ORL</td><td>Oto-rhino-laryngé</td></tr><tr><td>Q<sub>1</sub></td><td>Premier quartile</td></tr><tr><td>Q<sub>3</sub></td><td>Troisième quartile</td></tr><tr><td>PPR</td><td>Pseudo-polyarthrite rhizomélique</td></tr><tr><td>PR</td><td>Polyarthrite rhumatoïde</td></tr><tr><td>Pro-GRP</td><td>Pro-Gastrin-Releasing-Peptide (peptide libérant la pro-gastrine)</td></tr><tr><td>PSA</td><td>Prostate Specific Antigen (antigène spécifique de la prostate)</td></tr><tr><td>RAU</td><td>Rétention aigue d'urine</td></tr><tr><td>ROC</td><td>Receiving Operator Characteristic (caractéristique de fonctionnement du récepteur)</td></tr><tr><td>SCC</td><td>Squamous cell carcinoma (carcinome à cellules squameuses)</td></tr><tr><td>Se</td><td>Sensibilité</td></tr><tr><td>SLP</td><td>Syndrome lymphoprolifératif</td></tr><tr><td>SMP</td><td>Syndrome myéloprolifératif</td></tr><tr><td>SMD</td><td>Syndrome myélodysplasique</td></tr><tr><td>SNC</td><td>Système nerveux central</td></tr><tr><td>Sp</td><td>Spécificité</td></tr><tr><td>TAG-72</td><td>Tumor-associated glycoprotein 72 (glycoprotéine associée aux tumeurs 72)</td></tr><tr><td>TCA</td><td>Troubles du comportement alimentaire</td></tr><tr><td>TDM (TAP)</td><td>Tomodensitométrie (thoraco-abdomino-pelvienne)</td></tr><tr><td>TNE</td><td>Tumeur neuro-endocrine</td></tr><tr><td>TNF</td><td>Tumor necrosis factor</td></tr><tr><td>TR</td><td>Toucher rectal</td></tr><tr><td>UI</td><td>Unités internationales</td></tr><tr><td>VIH</td><td>Virus de l'immunodéficience humaine</td></tr><tr><td>VS</td><td>Vitesse de sédimentation</td></tr><tr><td>VPN</td><td>Valeur prédictive négative</td></tr><tr><td>VPP</td><td>Valeur prédictive positive</td></tr></table>
# Résumé

Introduction : Le diagnostic précoce de cancer est un enjeu majeur. La faible sensibilité (Se) et spécificité (Sp) des marqueurs tumoraux (MT) dans la population générale a remis en cause leur indication dans le diagnostic. Leur intérêt dans une population plus ciblée, dont la prévalence de cancer est augmentée, a été peu étudié.

Objectif : Évaluer la pertinence du dosage des MT pour le diagnostic de cancer devant un amaigrissement et un syndrome inflammatoire.

Méthode : Etude rétrospective de patients ≥18 ans hospitalisés dans le service de Médecine interne du CHU d'Amiens du 1er janvier 2015 au 1er novembre 2021, présentant un amaigrissement involontaire significatif, un syndrome inflammatoire, et au moins deux MT dosés, parmi ACE, PSA, AFP, CA 125, CA 15-3, CA 19-9, NSE, calcitonine et hCG, à l'exclusion des patients avec un antécédent de cancer ≤5ans.

Résultats : Sur 135 patients inclus, 50 ont présenté un cancer, 41 parmi les 76 patients du groupe « MT positif », vs 9 parmi les 59 patients « MT négatifs » (54% vs 15%; p <0,0001). Avoir au moins un MT positif avait une Se de 0,80 [0,66-0,90], une Sp de 0,61 [0,50-0,71], une VPP de 0,55 [0,43-0,66], une VPN de 0,84 [0,75-0,93].

Discussion : La Se et la VPN du panel de MT dans le diagnostic de cancer de 80% pourrait aider au diagnostic, avec des performances améliorées lors de l'association à la TDM. Se dispenser de sa réalisation ne semble pas envisageable. 2/3 des patients sans cancer présentaient une maladie auto-immune ou inflammatoire, à risque accru de cancer.

Conclusion : La négativité du panel est en défaveur d'un cancer dans ce contexte, d'autant plus si la TDM ne retrouve aucune lésion suspecte de malignité.

Mots clés : amaigrissement, syndrome inflammatoire, marqueur tumoral, cancer, tomodensitométrie
**Abstract**

Background: Early diagnosis of cancer is a major challenge. The low sensitivity (Se) and specificity (Sp) of tumor markers (TM) in the general population limit their use in diagnosis. Their relevance in a more target population, with an increased prevalence of cancer, has been poorly demonstrated.

Objective: To evaluate the usefulness of TM panel for the diagnosis of cancer in patients with weight loss and inflammatory syndrome.

Method: A retrospective analyse of patients ≥18 years hospitalized in the Internal Medicine Department of Amiens University Hospital from January 1, 2015 to November 1, 2021, presented with significant involuntary weight loss, an inflammatory syndrome, and dosage of at least two TMs, among CEA, PSA, AFP, CA 125, CA 15-3, CA 19-9, NSE, calcitonin, and hCG, excluding patients with a history of cancer ≤5 years.

RESULTS: A total of 135 patients were included, 50 developed cancer, 41 of 76 patients in the "MT-positive" group, vs. 9 of 59 "MT-negative" patients (54% vs. 15%; p <0.0001). The positivity of at least one MT had a Se of 0.80 [0.66-0.90], Sp of 0.61 [0.50-0.71], PPV of 0.55 [0.43-0.66], NPV of 0.84 [0.75-0.93].

Discussion: The Se and NPV of the MT panel could be useful in the diagnosis of cancer, with improved performance when there are combined with computer tomography (CT). It seems difficult to imagine not having to perform a CT. To note that, 2/3 of the patients without cancer had an autoimmune or inflammatory disease, population with increased risk of cancer.

Conclusion: The negativity of the panel isn't in favor of a cancer in this context, especially since no lesion suspected of malignancy is described on the CT.

Key words: weight loss, inflammation, tumor biomarker, cancer, computed tomography
# Introduction

## 1) Suspecter un cancer

### a) Épidémiologie du cancer en France et dans le Monde

Dans le Monde, le nombre de nouveaux cas de cancer est estimé à 19,3 millions et le nombre de décès par cancer à environ 10 millions en 2020 (1). En France, l'Institut National du Cancer (INCa) rapporte environ 1000 nouveaux cas de cancer diagnostiqués par jour, avec un taux d'incidence standardisée de 330,2 pour 100 000 hommes et 274 pour 100 000 femmes entre 2010 et 2018, et une prévalence de 3,8 millions en 2017 (2). Le cancer est ainsi la première cause de décès chez l'homme (89 600 décès) et la deuxième (après les maladies cardio-vasculaires ; 67 800 décès) chez la femme en 2018 (2). Les cancers les plus fréquents sont chez l'homme (par ordre de fréquence): le cancer de la prostate, du poumon et colorectal ; chez la femme : le cancer du sein, colorectal et du poumon (Figure 1) (2). Les incidences des cancers du pancréas et du foie ont augmenté entre 2010 et 2018 avec 14 100 et 10 500 nouveaux cas respectivement en 2018 (2). Les cancers de plus mauvais pronostic sont les cancers du système nerveux central, du poumon, du foie, de l'œsophage, du pancréas et les leucémies aiguës myéloïdes (2).

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>**Figure 1 : Panorama des cancers en France (édition 2022) (2)**</figcaption></figure>
## b) Stratégies de lutte contre le cancer

En France, on estime que 40% des néoplasies pourraient être évitées (3). Des stratégies mondiales de lutte contre le cancer ont été mises en place englobant des politiques de prévention primaire, comme la lutte contre le tabac (responsable d'un tiers des décès par cancer) (3,4) et des programmes de dépistage organisé tels que la réalisation d'une mammographie, d'un frottis cervico-vaginal et d'un test immunologique fécal de recherche de sang occulte (2,5,6).

Néanmoins, la participation des populations-cibles à ces programmes reste relativement faible et tous les types de cancers ne sont pas éligibles au dépistage organisé. Il est donc primordial de sensibiliser les patients aux symptômes « d'alerte » qui doivent les inciter à consulter sans délai (7,8). En cas de néoplasie déjà existante, le challenge pour les cliniciens est de diagnostiquer la maladie le plus précocement possible pour pouvoir proposer des thérapeutiques efficaces et tolérées afin d'espérer un réel bénéfice sur la morbi-mortalité (7,9).

## c) Signes alarmants d'un éventuel cancer

Les signes cliniques généraux et spécifiques d'organe faisant craindre une néoplasie évolutive sont très diverses et varient en outre selon l'organe atteint, le type histologique et le stade au diagnostic (9,10). A partir des données de l'audit national anglais sur le diagnostic du cancer de 2014 (National Cancer Diagnosis Audit NCDA), Koo et al ont rétrospectivement analysé les 20 symptômes (Figure 2) les plus fréquemment rapportés au diagnostic par des patients âgés de plus de 25 ans (n=7 997) ayant un cancer (parmi 12 types de tumeurs solides, à savoir vésical, mammaire, colique, endométrial, laryngé, pulmonaire, mélanique, oral ou oropharyngé, ovarien, prostatique, rectal et rénal) et ont examiné leur association avec le stade de la maladie au diagnostic (9). Plus de 80% des patients présentaient des symptômes spécifiques en rapport avec l'organe atteint (9). La proportion de patients diagnostiqués au stade le plus avancé (stade IV) selon les symptômes d'alarme variait de 1% (lésion cutanée pigmentée suspecte) à 80% (masse cervicale). Pour 13 des 20 symptômes, plus de 50% des patients étaient diagnostiqués à un stade non avancé alors que pour tous les symptômes (à l'exception de la masse cervicale), plus d'un tiers des patients étaient diagnostiqués aux stades I-III (9).
<figure><img src="image_3.png" /></figure>

* 59 autres symptômes enregistrés dans le NCDA 2014

<caption>**Figure 2 : Les symptômes « signatures » de localisation d'organe du cancer selon Koo et al (9)**</caption>

**Amaigrissement significatif et cancer :**

L'amaigrissement significatif est défini comme une diminution de ≥5% du poids corporel habituel sur une période de 6 mois ou moins. De nombreux auteurs s'accordent sur une période plus prolongée de 12 mois. Il est dit « involontaire » si le patient ne semble pas avoir suivi un régime hypocalorique ou bénéficié de thérapies avec le souci de maigrir
intentionnellement (11,12). A noter qu'il s'agit d'un motif fréquent de recours à l'hospitalisation dans un service de Médecine interne (13–17).

Dans l'étude de Koo et al, seulement 7,3% des patients (n=584/7997) présentaient un amaigrissement lors du diagnostic de cancer mais déjà au stade IV pour la moitié d'entre eux. Dans 88% des cas (n=513), la perte de poids était associée au moins à un autre symptôme (9).

Plusieurs études se sont plus précisément intéressées au diagnostic final retenu chez des patients consultants ou hospitalisés pour un amaigrissement significatif involontaire. Un cancer est ainsi retrouvé dans 15 à 25% des cas (12–14,16,18,19). Certains auteurs ont même rapporté une prévalence de plus de 30 % (11,15,17). Les cancers digestifs (i.e. gastriques, coliques et pancréatiques) suivis des cancers pulmonaires sont les types de cancer qui entrainent le plus couramment une perte de poids significative (9,11,12,16,19). L'amaigrissement peut être un symptôme isolé de la néoplasie ou s'associer aux autres signes cardinaux de l'« altération de l'état général », à savoir l'asthénie et l'anorexie, et/ou à des symptômes spécifiques d'organe (9,11). Les autres étiologies identifiées incluent de nombreuses pathologies organiques non malignes (environ 35 à 50% des cas), principalement des maladies de l'appareil digestif, et des pathologies psychiatriques (environ 15% à 30% des cas), telles que la dépression, les troubles anxieux et les troubles du comportement alimentaire (TCA) (12,13,15–19). Une imputabilité des prises médicamenteuses est également souvent suspectée (11,18,19). La proportion d'amaigrissement restant inexpliqué après un bilan plus ou moins exhaustif est très variable selon les études (de 3% à 28 % des cas) (11–14,16). Pour les patients sans étiologie initialement établie, le diagnostic du cancer est parfois établi plus tardivement, quelquefois au-delà de 1 à 2 ans de suivi (12).

## Syndrome inflammatoire et cancer

Des anomalies biologiques sont fréquemment décrites chez les patients avec une perte de poids involontaire liée à une pathologie organique (11,12,15–17). Une hypoalbuminémie est souvent observée en cas de cancer : elle est un marqueur reconnu à la fois diagnostique et pronostique de la dénutrition protéino-énergique (11,12,15,16,20). Dans plusieurs études, la présence d'un syndrome inflammatoire avec élévation de la protéine C réactive (C-reactive protein ou CRP) et accélération de la vitesse de sédimentation (VS) était associée avec un diagnostic final de cancer (12,14–16). Une augmentation des globules blancs (GB) et une anémie (d'origine inflammatoire et/ou martiale) étaient également souvent retrouvées en cas de néoplasie (11,12,15–17).
Le lien entre cancer et inflammation est connu depuis le XIXe siècle grâce aux travaux de Rudolf Virchow (21,22). Les mécanismes mis en jeu sont multiples et complexes impliquant à la fois les réponses immunes locales et l'inflammation systémique (Figure 3). D'un côté, une réaction inflammatoire chronique peut promouvoir de manière substantielle le développement et la progression des tumeurs malignes (21,22). De l'autre côté, les cellules cancéreuses peuvent sécréter des cytokines pro-inflammatoires (e.g. *tumor necrosis factor* (TNF) α, et interleukines (IL)-1 et -6) recrutant des cellules immunitaires et amplifiant la réaction inflammatoire. De plus, la croissance tumorale entraine des lésions du tissu hôte et une hypoxie au sein du microenvironnement conduisant à la libération de médiateurs pro-inflammatoires et la perpétuité de cette réponse (21,22). Ainsi, dans une large cohorte issue des registres du *Clinical Practice Research Datalink* (Royaume-Uni), l'incidence du cancer à 1 an était de 3,5% dans le groupe de patients (n=116 708) avec un syndrome inflammatoire (évalué par les analyses de la CRP, la VS et la viscosité plasmatique) contre 1,5% dans le groupe sans syndrome inflammatoire (n=38 868) (p<0,001) (23). L'incidence du cancer était de 6,8% parmi les patients ayant une CRP >100mg/l. Cependant, dans cette étude, les marqueurs inflammatoires présentaient une faible sensibilité (Se) pour le diagnostic de cancer (46,1% pour la CRP, 43,6% pour la VS et 49,7% pour la viscosité plasmatique) et l'absence de syndrome inflammatoire ne permet pas d'exclure un cancer (23).
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 3 : Relation entre cancer et inflammation (22)**</figcaption></figure>

Depuis une dizaine d'années, l'inflammation systémique est prise en considération dans la définition et le diagnostic de la cachexie cancéreuse (20). Celle-ci est définie comme un « syndrome multifactoriel caractérisé par une perte soutenue de la masse musculaire squelettique (avec ou sans perte de masse grasse) qui ne peut être totalement contrebalancée par un soutien nutritionnel conventionnel et entraîne une déficience fonctionnelle progressive » (20). Elle est liée à une balance protéino-énergétique négative due à la réduction des apports alimentaires et à l'hypercatabolisme engendré par la carcinogénèse et l'inflammation systémique (20).
## 2) Place des marqueurs tumoraux dits « classiques » en pratique courante

### a) Définition et généralités sur les marqueurs tumoraux

Un marqueur (ou biomarqueur) tumoral est défini comme « toute molécule biologique produite soit par une cellule tumorale elle-même soit par un tissu de l'organisme en réaction à un envahissement tumoral, pouvant être objectivement mesurée dans les fluides et tissus organiques et utilisée comme indicateur du processus néoplasique » (24).

La plupart des marqueurs tumoraux sont ainsi naturellement présents dans l'organisme à l'état physiologique en quantité « limitée » et leur taux peut potentiellement augmenter en cas de néoplasie sous-jacente. Certains marqueurs tumoraux sont spécifiques d'un seul type histologique de cancer d'un seul organe, tandis que d'autres peuvent être présents dans plusieurs types histologiques de cancer d'organes différents (24,25).

Historiquement, le premier marqueur tumoral décrit est la protéine de Bence-Jones dosée dans les urines au cours du myélome multiple en 1846. Depuis, de nombreux marqueurs tumoraux ont été identifiés pouvant être classés selon leur nature et leur fonction biologique (25-27). Dans ce travail, nous nous sommes intéressés aux marqueurs tumoraux les plus communément utilisés dont le dosage sanguin est réalisé en routine au centre de biologie humaine (CBH) du centre hospitalo-universitaire (CHU) Amiens-Picardie : l'antigène carcino-embryonnaire (ACE), l'antigène spécifique de la prostate (*prostate specific antigen*, PSA), l'α-foetoprotéine (AFP), l'antigène carbohydrate 125 (*carbohydrate antigen 125*, CA 125), l'antigène carbohydrate 15-3 (*carbohydrate antigen 15-3*, CA 15-3), l'antigène carbohydrate 19-9 (*carbohydrate antigen 19-9*, CA19-9), la calcitonine (CT), l'énolase neurospécifique (*neuro-specific enolase*, NSE), et l'hormone chorionique gonadotrope (*human chorionic gonadotropin*, HCG) (Tableau 1).
<table><caption>Tableau 1 : Marqueurs tumoraux « classiques » (27)</caption><thead><tr><th></th><th>ACE</th><th>PSA total</th><th>AFP</th><th>CA 125</th></tr></thead><tbody><tr><td></td><td>Antigène carcino-embryonnaire</td><td>Antigène spécifique de la prostate</td><td>Alpha-fœtoprotéine</td><td>Antigène carbohydrate 125</td></tr><tr><td>Année de découverte</td><td>1965</td><td>1979</td><td>1956</td><td>1981</td></tr><tr><td>Gène</td><td>CEACAM</td><td>hLK3</td><td>AFP</td><td>MUC16</td></tr><tr><td>Nature</td><td>Glycoprotéine de surface</td><td>Glycoprotéine (peptidase)</td><td>Glycoprotéine (structure proche de l'albumine)</td><td>Glycoprotéine de surface (mucine)</td></tr><tr><td>Cellules sécrétrices</td><td>Produit essentiellement dans les tissus gastrointestinaux au cours du développement fœtal, puis sa production cesse avant la naissance</td><td>Cellules épithéliales prostatiques</td><td>Produite par le sac vitellin et le foie fœtal au cours du développement fœtal</td><td>Cellules épithéliales des tissus d'origine mullérienne (endomètre, endothélium tubaire, endocol) Cellules mésothéliales Cellules épithéliales trachéo-bronchique</td></tr><tr><td>Fonctions physiologiques</td><td>Adhésion cellulaire</td><td>Liquéfaction du sperme dans le coagulum séminal</td><td>Régulation de l'expression des gènes liés à l'organogenèse hépatique Transport Elimination des radicaux libres.</td><td>Non connue</td></tr><tr><td>Demi-vie</td><td>2 à 8 jours</td><td>2 jours</td><td>5 à 6 jours</td><td>5 à 6 jours</td></tr><tr><td>Valeurs normales usuelles</td><td>&lt; 2.5 µg/L (&lt; 5 µg/L si fumeur)</td><td>&lt; 4 ng/mL</td><td>&lt; 10 ng/mL</td><td>&lt; 35 UI/mL</td></tr><tr><td>Situations physiologiques et causes bénignes d'augmentation</td><td>Tabagisme actif MICI Pancréatite Hépatopathie Polypose intestinale BPCO Hypothyroïdie</td><td>Ejaculation &lt; 48h HBP Prostatite RAU, sondage urinaire Hépatopathie Insuffisance cardiaque Insuffisance rénale</td><td>MICI Hépatopathie Polypose intestinale Atrésie de l'œsophage Tératome ovarien mature Insuffisance rénale</td><td>Grossesse (T1), menstruations, ovulation Traitement par interféron Fibrome utérin, endométriose Kyste ovarien Infection génitale Péritonite, pleurésie, péricardite Pancréatite Hépatopathie Infection pulmonaire, tuberculose Insuffisance cardiaque Insuffisance rénale</td></tr><tr><td>Pathologies malignes associées à une augmentation</td><td>Adénocarcinome - Colo-rectum - Pancréas - Foie - Estomac - Sein - Ovaire - Poumon - CMT</td><td>Adénocarcinome prostatique</td><td>CHC TGNS (testicule) Adénocarcinome - Pancréas - Estomac Tératome ovarien immature</td><td>Adénocarcinome - Ovaire - Endomètre - Sein - Poumon - Pancréas Cholangiocarcinome</td></tr></tbody></table>

BPCO : bronchopneumopathie chronique obstructive, CHC : carcinome hépatocellulaire, CMT : carcinome médullaire de la thyroïde, HBP : hypertrophie bénigne de prostate, MICI : maladies inflammatoires chroniques intestinales, RAU : rétention aigue d'urines, TGNS : tumeurs germinales non séminomateuses, UI : unité internationale
<table><caption>Tableau 1 (suite) : Marqueurs tumoraux « classiques » (27)</caption><thead><tr><th></th><th>CA 15-3</th><th>CA 19-9</th><th>Calcitonine</th><th>NSE</th><th>hCG totale</th></tr></thead><tbody><tr><td></td><td>Antigène carbohydrate 15-3</td><td>Antigène carbohydrate 19-9</td><td></td><td>Enolase neurospécifique</td><td>Hormone chorionique gonadotrope humaine</td></tr><tr><td>Année de découverte</td><td>1985</td><td>1979</td><td>1968</td><td>1979</td><td>1937</td></tr><tr><td>Gène</td><td>MUC1</td><td>MUC-1</td><td>CALCA</td><td>ENO2</td><td>CGB</td></tr><tr><td>Nature</td><td>Glycoprotéine de surface (mucine)</td><td>Glycoprotéine de surface (mucine)</td><td>Hormone peptidique</td><td>Enzyme (lyase)</td><td>Hormone glycoprotéique</td></tr><tr><td>Cellules sécrétrices</td><td>Cellules épithéliales (sein, ovaire, utérus, pancréas, poumon, prostate, colon)</td><td>Cellules épithéliales (pancréas, estomac, voies biliaires, foie, glandes salivaires, poumon, prostate)</td><td>Cellules C de la thyroïde</td><td>Cellules neuronales et cellules APUD du système endocrinien diffus</td><td>Cellules du trophoblaste</td></tr><tr><td>Fonctions physiologiques</td><td>Adhésion cellulaire</td><td>Reconnaissance intercellulaire Adhésion cellulaire</td><td>Inhibiteur de la parathormone (métabolisme phosphocalcique)</td><td>Glycolyse anaérobie</td><td>Maintien du corps jaune Effet antigonadotrope</td></tr><tr><td>Demi-vie</td><td>8 à 10 jours</td><td>8 à 10 jours</td><td>Demi-vie biphasique et dépendante de la concentration (entre 15 et 40 min aux concentrations physiologiques</td><td>14 jours</td><td>24 à 36h</td></tr><tr><td>Valeurs normales usuelles</td><td>&lt; 25-30 UI/mL</td><td>&lt; 37 UI/L</td><td>&lt; 10 pg/mL</td><td>&lt; 25µg/L</td><td>&lt; 10 mUI/mL</td></tr><tr><td>Situations physiologiques et causes bénignes d'augmentation</td><td>Grossesse (T3) Hépatopathie Pneumopathie Tuberculose Pathologie ovarienne Mastopathie Lupus, sarcoïdose</td><td>Pancréatite Hépatopathie Obstruction des voies biliaires, Transplantation hépatique, Pneumopathie, Diabète décompensé.</td><td>Tabac Sepsis Hyperplasie bénigne des cellules C Thyroïdite auto immune Phéochromocytome Gastrinome, Insuffisance rénale</td><td>Pneumopathie Fibrose pulmonaire Hémodialyse Encéphalopathie post-anoxique</td><td>Grossesse</td></tr><tr><td>Pathologies malignes associées à une augmentation</td><td>Adénocarcinome - Sein - Ovaire - Poumon - Pancréas - Colo-rectum Cholangiocarcinome</td><td>Adénocarcinome - Pancréas - Colorectum - Ovaire - Estomac - Esophage - Pulmonaire Cholangiocarcinome</td><td>CMT</td><td>TNE - CAPC - CMT - Neuroblastome. - Phéochromocytome - Insulinome - Gastro-intestinales - Pancréas - Prostate ...</td><td>Tumeurs testiculaires - TGNS - Séminomes Tumeurs trophoblastiques - Choriocarcinome - Môle TNE</td></tr></tbody></table>

APUD : amine precursor uptake and decarboxylation, BPCO : bronchopneumopathie chronique obstructive, CBPC : carcinome bronchique à petites cellules, CMT : carcinome médullaire de la thyroïde, TNE : tumeur neuro-endocrine
b) Avantages et limites du dosage des marqueurs tumoraux usuels

La pertinence d'un test pour la détection précoce d'une maladie est influencée par plusieurs facteurs incluant tout d'abord la disponibilité d'une méthode de dosage validée et fiable, les performances diagnostiques (Tableaux S1-2 en ANNEXE A), sa sécurité et son acceptabilité par le patient, la disponibilité d'un traitement efficace et l'efficacité du dépistage dans la réduction de la mortalité due à la maladie (28).

Le dosage sanguin des marqueurs tumoraux présente plusieurs avantages. Il s'agit d'un examen peu invasif, au faible coût, réalisé par des techniques automatisées de chimiluminescence permettant l'analyse rapide d'un grand volume d'échantillons et l'obtention de résultats quantitatifs avec des valeurs de références standardisées (Tableau S3 en ANNEXE B). A noter, qu'il peut tout de même exister une variabilité des normes inter-laboratoires et inter-techniques. Il est donc recommandé pour le suivi d'un même patient, d'effectuer les dosages d'un marqueur dans le même laboratoire et avec la même technique (27,29).

La quantification des taux circulants sanguins de ces marqueurs se heurte à de nombreuses limites qui restreignent leur utilisation en pratique clinique. Tout d'abord, leur sensibilité (Se) est souvent insuffisante pour les tumeurs peu invasives (25). Par exemple, les taux de l'ACE et du CA19-9 étaient supérieurs au seuil fixé uniquement chez 13,7% et 9,0% des patients atteints d'un cancer gastrique de stade I respectivement et celui du CA 15-3 chez 10% des patients atteints d'un cancer du sein de stade I (30,31). Les marqueurs tumoraux dépendent par ailleurs plus du type histologique que de la localisation organique du cancer. Le CA 19-9 est utilisé comme marqueur tumoral de l'adénocarcinome pancréatique mais n'est classiquement pas augmenté en cas de carcinome à cellules acineuses du pancréas (32). De plus, les marqueurs tumoraux peuvent être augmentés dans de nombreuses situations physiologiques et pathologies bénignes ce qui affaiblit leurs performances diagnostiques (Tableau 1) (29). La mesure de taux anormaux de marqueurs tumoraux peut conduire ainsi à la prescription non justifiée d'examens médicaux complémentaires, parfois invasifs et coûteux, et avoir un retentissement psychologique pour le patient (33,34). Fletcher et al avait estimé qu'un seul cancer colorectal était diagnostiqué pour 250 dosages d'ACE considérés positifs (35). De plus, certains cancers (e.g. ovarien, pancréatique) ont une faible prévalence dans la population générale. Dans une étude coréenne, parmi 70 940 sujets asymptomatiques, 1 063 présentaient une élévation du CA 19-9 (supérieure à 37 unités internationales (UI)/ml)) mais seulement 4 cancers du pancréas ont été diagnostiqués, soit une valeur prédictive positive (VPP) de 0,9% (36). Dans une large
cohorte américaine de 11 009 femmes âgées de plus 18 ans, la Se d'un taux sérique de CA 125 supérieur à 35 UI/ml au cours des 3 premières années de suivi était de 57 % (50% chez les femmes ménopausées) avec une spécificité (Sp) de 100 %. Enfin, le dépistage d'un plus grand nombre de cancers grâce au dosage de marqueurs tumoraux ne se traduit pas nécessairement par une réduction de la mortalité attribuable au cancer à l'échelle collective (37,38).

### c) Recommandations des sociétés savantes pour le dosage sanguin des marqueurs tumoraux

Les taux circulants de marqueurs tumoraux sont communément considérés comme un reflet de la masse tumorale. Ainsi, les sociétés savantes recommandent leur dosage pour aider à la classification du cancer, pronostiquer la réponse au traitement, suivre l'évolution de la maladie en cas de taux initialement élevés et détecter précocement une rechute après traitement (Tableau S4 en ANNEXE C) (25-27). A l'exception du PSA total chez les hommes (après une information éclairée sur les bénéfices et risques (39)), le dosage systématique des marqueurs tumoraux usuels pour le dépistage des cancers chez les sujets asymptomatiques ou non à risque n'est pas recommandé (Tableau S4 en ANNEXE C). Leur intérêt à visée diagnostique est également de plus en plus controversé et se limite à certains situations précises souvent en complément de l'imagerie.

Les dosages sériques de l'AFP et de l'hCG totale, combinés au dosage de la lactate déshydrogénase (LDH), sont indiqués pour le diagnostic des tumeurs germinales testiculaires (95% des cancers du testicule) en complément de l'échographie scrotale bilatérale et doit être systématique avant toute prise en charge chirurgicale (40). Le dosage de la calcitonine est recommandé pour aider au diagnostic de carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) devant la découverte d'un nodule thyroïdien cliniquement, échographiquement ou cytologiquement suspect (41). Le dosage sérique du CA 125 donne une indication sur la présence d'une tumeur de l'ovaire lorsque le diagnostic reste indéterminé à l'imagerie (42). Le dosage du CA 19-9 n'est pas considéré comme un marqueur diagnostique fiable du cancer du pancréas même devant la découverte d'une lésion suspecte à l'imagerie (43). Dans les cas exceptionnels de patients ayant une tumeur pancréatique avancée avec retentissement sur l'état général et avec au moins une tentative de biopsie diagnostique non contributive, un faisceau d'arguments cliniques, biologiques (CA 19-9 > 10N sans cholestase) et radiologiques (tumeur hypodense au scanner avec injection de produit de contraste) peut être suffisant pour débuter une
chimiothérapie rapidement si elle est indiquée en urgence (43). Néanmoins, dans une étude sur 150 patients présentant une masse pancréatique suspecte opérée (75 cancers confirmés) dont 102 sans diagnostic histologique pré-opératoire, la combinaison d'une perte de poids >9kg, d'une bilirubine >3 mg/dL et d'un taux de CA 19-9 >37 U/mL avait une Sp et une valeur prédictive positive de 100 % pour prédire la malignité, indépendamment des anomalies des voies biliaires ou des lésions observées respectivement lors de la cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique ou de l'échographie endoscopique (44). A noter qu'une élévation du taux sérique d'AFP, même supérieur à 400 mg/L, n'est plus considérée comme suffisante pour poser le diagnostic de carcinome hépatocellulaire (CHC) devant un nodule hépatique suspect chez un patient cirrhotique (45).

### d) Pertinence du dosage des marqueurs tumoraux devant des symptômes suspects de cancer

Les performances extrinsèques d'un test diagnostique varient en fonction de la prévalence de la maladie dans la population cible (28,46). Plusieurs équipes ont étudié l'intérêt du dosage sanguin d'un panel de marqueurs tumoraux devant un tableau clinico-biologique et radiologique faisant suspecter une néoplasie. Ces études ont été souvent réalisées au sein de cohortes de patients hospitalisés dans des services de médecine interne pour bilan diagnostique.

Trapé et al ont déterminé les taux sériques de plusieurs marqueurs tumoraux (ACE, PSA, AFP, CA 125, CA 15-3, CA 19-9, NSE et le fragment de la cytokératine 19 (CYFRA 21-1)) chez 606 patients présentant un amaigrissement significatif isolé (≥5% sur les 12 derniers mois) sans autre symptôme ou signe clinique suspect (19). Cent quarante-trois patients (23,6%) avaient un cancer. La Se d'au moins un marqueur tumoral « positif » (au-dessus du seuil supérieur fourni par le laboratoire) pour le diagnostic de cancer était de 91,6% et la Sp de 55,9%, soit une VPP de 39,1% et une valeur prédictive négative (VPN) de 95,7% (19).

Dans l'étude de Molina et al, un large panel de marqueurs tumoraux a été dosé dans le sérum de 2 711 patients présentant soit des symptômes et signes cliniques évocateurs de néoplasie soit des lésions d'allure secondaire dont le primitif était inconnu (47). Un cancer a été diagnostiqué chez 1 471 patients. Les seuils de positivité retenus, permettant la meilleure discrimination entre pathologie maligne et bénigne, étaient un taux sérique d'ACE >15 ng/ml (>20 si insuffisance rénale ou hépatopathie), de PSA >30 ng/ml (exclusion des patients avec prostatite aiguë), d'AFP >40 ng/ml (>80 ng/ml si hépatopathie), de CA 125 >350 U/ml (>600
U/ml si épanchement pleural et >900 U/ml si ascite), de CA 15-3 >100 U/ml, CA 19-9> 200 U/ml (>500 U/ml si hépatopathie et gamma glutamyl transpeptidase (GGT) <150 UI/L ou épanchements ; >1 000 U/ml si ictère ou de GGT > 150 UI/L), de NSE >45 ng/ml (>50 ng/ml si insuffisance rénale), de glycoprotéine associée aux tumeurs 72 (tumor-associated glycoprotein 72, TAG-72) >80 U/ml, de fragment de la cytokératine 19 (fragment of cytokeratin 19, CYFRA 21-1) >7,5 ng/ml (>19 ng/ml si insuffisance rénale; >11 ng/ml si cirrhose ou ictère), et de l'antigène associé au carcinome de l'épithélium pavimenteux (squamous cell carcinoma, SCC) >3,5 ng/ml (à l'exclusion des patients souffrant d'insuffisance rénale ou de troubles cutanés). Tout marqueur tumoral confondu, la Sp était de 97,6 % chez les patients sans diagnostic de pathologie maligne. La Se était estimée à 67,4 % chez les patients avec un cancer avec une Se augmentée à 75,4 % chez les 1 280 patients atteints de tumeurs épithéliales (53,7% si localement avancées et 79,4 % si métastatiques). La VPP et la VPN étaient respectivement de 97% et 71,6% pour le diagnostic de cancer dans cette cohorte (47).

### 3) Objectifs de notre étude

Le dosage des marqueurs tumoraux circulants pourrait aider à l'évaluation du risque de cancer sous-jacent chez des patients symptomatiques, renforcer l'indication à des examens complémentaires et réduire le délai diagnostique (19,47,48). A notre connaissance, peu de données sur les anomalies biologiques associées (en dehors de l'anémie) étaient disponibles dans les études publiées sur ce sujet (19,47,48).

L'objectif principal de notre travail était d'évaluer la valeur diagnostique du dosage sanguin du panel de marqueurs tumoraux « classiques » chez des patients hospitalisés en Médecine interne présentant un amaigrissement significatif associé à un syndrome inflammatoire.

L'objectif secondaire était d'évaluer la pertinence du dosage de ce panel associé à la tomodensitométrie souvent réalisée dans le bilan initial.
# MATERIEL ET METHODES

## 1) Type d'étude

Il s'agit d'une étude rétrospective monocentrique réalisée dans le service de Médecine interne du CHU Amiens-Picardie (France) entre le 1er janvier 2015 et le 1er novembre 2021.

## 2) Cohorte de patients

A partir de la liste de patients adultes (≥18 ans) hospitalisés dans le service de Médecine interne du CHU Amiens-Picardie (France) entre le 1er janvier 2015 et le 1er novembre 2021 et après analyse des dossiers médicaux informatisés, nous avons inclus les patients qui présentaient (i) un amaigrissement significatif involontaire, (ii) associé à un syndrome inflammatoire et (iii) qui avaient bénéficié d'un dosage sanguin d'au moins deux marqueurs tumoraux parmi ACE, PSA total (pour les patients de sexe masculin), AFP, CA 125, CA 15-3, CA 19-9, NSE, calcitonine et hCG totale.

L'amaigrissement significatif était défini par une perte de poids ≥5%, entre le poids usuel (rapporté à l'interrogatoire du patient lors de l'hospitalisation et/ou notifié dans le dossier médical lors d'une précédente consultation/ hospitalisation) et le poids mesuré au début de l'hospitalisation, sur les 6 derniers mois précédant l'hospitalisation. Les patients sans donnée disponible dans le dossier médical (absence de poids antérieur et/ou absence de pesée durant l'hospitalisation) n'étaient pas inclus.

Le syndrome inflammatoire était défini par une élévation de la CRP (>5 mg/L) et au moins un item parmi :

- Une accélération de la VS (interprétée selon le sexe et l'âge (49))

- Une modification des taux d'autres protéines plasmatiques de l'inflammation (parmi fibrinogène, haptoglobine, orosomucoïde, albumine, ferritine)

- Un profil inflammatoire sur l'électrophorèse des protéines sériques (EPS)

- Une hyperleucocytose (GB ≥10 000/mm³).

Nous avons exclu les patients :

- Avec un amaigrissement pouvant être expliqué par le suivi d'un régime hypocalorique ou par une thérapie visant à perdre du poids intentionnellement

- Avec un antécédent personnel de cancer évolutif ou en rémission depuis moins de 5 ans
- Sans diagnostic retenu et avec un suivi médical de moins d'un an après la sortie d'hospitalisation (patient « perdu de vue »).

### 3) <u>Analyses biologiques</u>

Les analyses biologiques étaient réalisées au sein du CBH du CHU Amiens-Picardie.

Les taux circulants de marqueurs tumoraux (ACE, PSA total, AFP, CA 125, CA 15-3, CA 19-9, NSE, calcitonine et hCG totale) étaient dosés dans le sérum des patients par technique automatisée d'immunochimiluminescence. Nous avons considéré comme valeur seuil de « positivité » pour chaque marqueur tumoral la limite supérieure fixée par le laboratoire (<u>Tableau S3 en ANNEXE B</u>).

L'analyse des autres paramètres biologiques, dont la CRP, la VS, la ferritine, le fibrinogène, l'albumine, l'haptoglobine, l'orosomucoïde, l'hémoglobine, les GB, la LDH et l'EPS, était prescrite dans le cadre du bilan étiologique initial à l'admission du patient. Les valeurs normales étaient celles fixées par les laboratoires du CBH du CHU Amiens-Picardie. La vitesse de sédimentation était interprétée selon Sox et al (avant 50 ans <15mm à la 1ère heure pour les hommes et <20 pour les femmes ; après 50 ans, <20 pour les hommes et <30 pour les femmes) (49).

### 4) <u>Collection des données et définitions</u>

Les données démographiques et cliniques ainsi que les résultats des examens biologiques, histologiques et radiologiques ont été recueillis à partir de la lecture des comptes rendus médicaux conservés sur le logiciel DxCare ® (*Dedalus*, France).

L'exposition du patient à des agents cancérogènes (appartenant aux Groupe 1 et 2A de la classification du Centre international de recherche sur le cancer (50)) incluait un tabagisme actif (sevré ou non), une consommation d'alcool (selon les critères de l'OMS, soit 14 g d'alcool par semaine pour une femme et 21 g d'alcool pour un homme), une prise d'un traitement immunosuppresseur (dont azathioprine, mycophénolate mofétil, ciclosporine, tacrolimus, sirolimus et anti-TNFα) et une exposition professionnelle.

L'antécédent personnel de néoplasie était défini par au moins un cancer considéré en rémission > 5ans. L'antécédent familial de néoplasie était défini par au moins un cas de cancer chez un apparenté au 1er ou au 2e degré.
Nous avons considéré comme « signes suspects de malignité » :

- Sur le plan clinique : une asthénie, une anorexie, une hyperthermie, des sueurs, un saignement extérieurisé, une thrombose veineuse, une douleur chronique, une adénopathie palpée, une hépatosplénomégalie, une masse palpable ou un signe d'appel pulmonaire, digestif, de la sphère oto-rhino-laryngée (ORL), cutané, neurologique et rhumatologique ;

- Sur le plan biologique : une anomalie de la numération de la formule sanguine (NFS), une hypercalcémie, une hyponatrémie, une perturbation du bilan hépatique, une insuffisance rénale, une protéinurie significative ou une gammapathie monoclonale ;

- Sur le scanner, selon la description par le radiologue : un syndrome de masse, une/des lésion(s) d'allure secondaire, une/des adénopathie(s) supra-centimétrique(s), un/des épanchement(s) des séreuses, une/des thrombose(s) veineuse(s) (veine périphérique et/ou embolie pulmonaire).

Le diagnostic final était celui retenu par le médecin clinicien en charge du patient soit au décours de l'hospitalisation soit au cours du suivi. Il pouvait être :

- Soit une pathologie maligne (cancer solide ou hémopathie maligne),

- Soit une pathologie bénigne parmi :

* Une pathologie organique bénigne incluant une infection bactérienne, virale, parasitaire ou fongique, une maladie auto-immune ou auto-inflammatoire (MAI), une pathologie endocrinienne, une maladie digestive, une tumeur bénigne, une défaillance d'organe,

* Une iatrogénie ou une prise de toxiques,

* Une pathologie psychiatrique.

Le stade des tumeurs solides (hors hémopathie) était établi selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et le stade des lymphomes selon la classification d'Ann Arbor (51).

La tomodensitométrie (TDM) était considérée comme « contributive » si l'hypothèse étiologique formulée à la fin du compte-rendu par le radiologue était concordante avec le diagnostic final retenu par le clinicien. Elle était considérée comme « faussement positive » en cas de description d'un signe suspect de malignité sans diagnostic final de cancer.

La cachexie était définie selon les critères clinico-biologiques de Evans et al (20,52), à savoir une perte de poids >5% au cours des 12 derniers mois (ou IMC < 20 kg/m²), une asthénie,
une anorexie (la baisse de la force musculaire et la diminution du tissu adipeux n'ayant pu être évaluées de façon fiable rétrospectivement) et au moins un des critères biologiques suivants : CRP sérique > 5 mg/L, albumine sérique <32 g/L et/ou hémoglobine <12 g/dL.

## 5) Critères de jugement

Le critère de jugement principal était l'évaluation des performances opératoires du dosage sanguin du panel de marqueurs tumoraux pour le diagnostic de cancer.

Les critères de jugement secondaires étaient

- L'évaluation de ces performances en fonction des caractéristiques cliniques, biologiques et tumorales,

- La détermination d'une nouvelle valeur seuil de positivité pour chaque marqueur tumoral permettant la meilleure discrimination entre pathologie bénigne et maligne,

- Et l'évaluation de l'apport diagnostique de la TDM et l'évaluation des performances diagnostiques du dosage des marqueurs tumoraux couplés à la TDM dans notre population d'étude.

## 6) Analyses statistiques

Les différents groupes et sous-groupes de patients ont été constitués selon la positivité ou non des marqueurs tumoraux et selon un diagnostic final ou non de cancer. Le marqueur tumoral était considéré « positif » lorsque sa valeur était supérieure à la valeur seuil fixée par le laboratoire. Les patients avec au moins un marqueur tumoral positif parmi le panel complet analysé étaient classés dans le groupe «MT positif». Les patients sans aucun marqueur positif étaient classés dans le groupe « MT négatif ».

Les données démographiques, cliniques, biologiques et de la TDM ont été décrites statistiquement pour la cohorte totale et pour les différents groupes. Les variables quantitatives sont présentées sous forme de médiane [premier quartile-troisième quartile]. Les données qualitatives sont présentées sous forme de fréquence (%, n/N).

Le test non paramétrique de Wilcoxon-Mann-Whitney a été utilisé pour comparer les moyennes de différents groupes en l'absence de distribution normale (vérifiée par le test de Shapiro-Wilk). Dans le cas contraire, un test T de Student a été effectué. Les variables
qualitatives ont été évaluées à l'aide du test du Khi-deux lorsque les conditions du test étaient
respectées (sinon une correction de Yates ou un test exact de Fischer était effectué).

Pour l'évaluation du critère de jugement principal, la variable « marqueur tumoral » a été
considérée comme un paramètre qualitatif binaire (« positif » ou « négatif », selon le seuil fixé
par le laboratoire). Les performances opératoires comprenaient l'analyse de la Se, de la Sp, de
la VPP, de la VPN, du rapport de vraisemblance positive (LR+) (ce rapport indique à quel point
un individu a plus de chance d'être positif en réalité, si le test est positif), du rapport de
vraisemblance négative (LR-) (ce rapport indique à quel point un individu a plus de chance
d'être positif en réalité, si le test est négatif) et de rapport des cotes (ou Odds ratio OR). Ce
dernier indique dans quelle mesure un individu a plus de chance d'être positif si le test est positif,
par rapport aux cas où le test est négatif). Ces performances ont été déterminées, dans un
premier temps, pour chaque marqueur tumoral individuellement et de façon indépendante puis,
dans un second temps, pour un ou plusieurs marqueurs tumoraux positifs du panel. Les
intervalles de confiance à 95% (IC95%) des performances diagnostiques ont été déterminées
selon la méthode Wald ajusté ou selon le calcul de Wilson avec une correction de continuité.

Pour la détermination d'une nouvelle valeur seuil de positivité pour chaque marqueur
permettant la meilleure discrimination entre pathologie bénigne et maligne dans notre
population d'étude, nous avons considéré chaque marqueur tumoral comme une variable
quantitative. Nous avons déterminé les courbe ROC (Receiver Operating Characteristic), les
AUC (Area Under the Curve) et un meilleur compromis en terme de sensibilité et spécificité
selon l'indice de Youden pour chaque marqueur.

Une valeur *p*<0,05 (en test bilatéral) a été considérée comme statistiquement significative.
Toutes les analyses ont été effectuées à l'aide du logiciel XLSTAT de Addinsoft version 2020.5.

7) Cadre éthique

Le traitement des données était en conformité avec la méthodologie de référence MR-004 de la
Commission Nationale de l'informatique et des Libertés appliquée aux projets n'impliquant pas
la personne humaine. Le projet a été enregistré sous la référence PI2022_843_0122.
# RESULTATS

## 1) Population de l'étude

Entre le 1er janvier 2015 et le 30 novembre 2021, 160 patients hospitalisés dans le service de Médecine interne du CHU Amiens-Picardie répondaient aux critères d'inclusion. Après exclusion des patients avec un antécédent personnel de cancer évolutif ou en rémission depuis moins de 5 ans (n=21) et des patients perdus de vue (n=4), 135 patients ont été rétrospectivement inclus (Figure 4).

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 4 : Flow-chart de l'étude</figcaption></figure>
a) Données démographiques et cliniques

L'âge médian était de 75,3 [63,9-84,8] ans chez les femmes (n=57) et de 72 [58,1-78,5] ans chez les hommes (n=68) (p = 0,028) (Tableau 2). L'exposition à au moins un agent cancérogène était rapportée pour 95 patients. Dix-neuf patients sur 135 (14,1%) avaient un antécédent personnel de cancer en rémission (>5ans). La perte de poids médiane était estimée à 8,9 [6,8-15,0] % par rapport au poids usuel sur une durée médiane de 8 [4-19,5] semaines. Vingt-sept patients (20%) avaient un indice de masse corporelle (IMC) <20 kg/m². Les autres signes généraux et les signes fonctionnels d'organe décrits par les patients sont détaillés dans le Tableau 2.
<table><caption>Tableau 2 : Données démographiques et cliniques</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th rowspan="2">Total<br>(N=135)</th><th colspan="2">MT positif<br>(N=76)</th><th rowspan="2">p*</th><th colspan="2">MT négatif<br>(N=59)</th><th rowspan="2">p**</th><th rowspan="2">p***</th></tr><tr><th>Cancer<br>(n=41)</th><th>Non-Cancer<br>(n=35)</th><th>Cancer<br>(n=9)</th><th>Non-Cancer<br>(n=50)</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Age, années</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Med [Q1-Q3]</td><td>74 [62,1-80,8]</td><td>75,9 [69,4-81,6]</td><td>70,6 [54,1-78,7]</td><td>0,20</td><td>73 [62,5-76,2]</td><td>73 [57,7-79,6]</td><td>0,92</td><td>0,39</td></tr><tr><td>Femmes, n (%)</td><td>57 (42.5)</td><td>21 (51,2)</td><td>13 (37,1)</td><td>0,43</td><td>2 (22,2)</td><td>21 (42,0)</td><td>0,40</td><td>0,62</td></tr><tr><td>IMC, kg/m2</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Med [Q1-Q3]</td><td>23,3 [20,1-27,0]</td><td>23,3 [20,3-26,8]</td><td>23,3 [20,1-27,0]</td><td>1</td><td>23,9 [21,0-26,5]</td><td>23,2 [20,1-27,0]</td><td>1</td><td>1</td></tr><tr><td><strong>Amaigrissement</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Poids perdu, %</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Med [Q1-Q3]</td><td>8,9 [6,8-15,0]</td><td>9,4 [6,9-15,1]</td><td>9,5 [6,5-17,8]</td><td>0,86</td><td>9,3 [5,6-14,6]</td><td>8,6 [6,9-14,7]</td><td>0,43</td><td>0,75</td></tr><tr><td><strong>Délai, semaines</strong></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Med [Q1-Q3]</td><td>8 [4 -19]</td><td>8 [4-12]</td><td>11[4-14]</td><td>NA</td><td>4 [4-16]</td><td>8 [5-24]</td><td>NA</td><td>0,64</td></tr><tr><td>Antécédents de cancer, n/N (%)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>- Personnels</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>- Familiaux</td><td>19/135 (14,1)<br>72/118 (61,0)</td><td>9/41 (21,9)<br>19/35 (46,3)</td><td>4/35 (11.4)<br>26/32 (45,7)</td><td>0,35<br>0,63</td><td>2/9 (22,2)<br>4/8 (44,4)</td><td>4/50 (8,0)<br>23/43 (46,0)</td><td>NA<br>1</td><td>0,35<br>1</td></tr><tr><td>Exposition, n/N (%)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>- Tabac</td><td>80/132 (60,6)</td><td>22/39 (53,7)</td><td>23/35 (65,7)</td><td>0,23</td><td>6/9 (66,7)</td><td>29/49 (58,0)</td><td>0,96</td><td>1</td></tr><tr><td>- Alcool</td><td>33/118 (28,1)</td><td>12/34 (29,3)</td><td>8/33 (22,9)</td><td>0,47</td><td>1/8 (11,1)</td><td>12/43 (24,0)</td><td>NA</td><td>0,94</td></tr><tr><td>- IS</td><td>8/135 (6,0)</td><td>3/34 (7,3)</td><td>3/35 (8,6)</td><td>NA</td><td>0/16</td><td>2/50 (4,0)</td><td>NA</td><td>0,44</td></tr><tr><td>- Professionnels</td><td>15/87 (17.2)</td><td>4/27 (9,8)</td><td>5/20 (14,3)</td><td>0,62</td><td>3/7 (33,3)</td><td>3/33 (6,0)</td><td>NA</td><td>0,82</td></tr></tbody></table>
Tableau 2 (suite) : Données démographiques et cliniques

<table><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="4">MT positif<br>(N=76)</th><th colspan="4">MT négatif<br>(N=59)</th><th rowspan="2">p***</th></tr><tr><th>Total<br>(N=135)</th><th>Cancer<br>(n=41)</th><th>Non-Cancer<br>(n=35)</th><th>p*</th><th>Cancer<br>(n=9)</th><th>Non-Cancer<br>(n=50)</th><th>p**</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="10"><strong>Signes suspects de cancer</strong></td></tr><tr><td colspan="10"><strong>Clinique, n/N (%)</strong></td></tr><tr><td>Asthénie</td><td>79/94 (84,0)</td><td>25/28 (61,0)</td><td>21/24 (60,0)</td><td>1</td><td>4/8 (44,4)</td><td>29/34 (58,0)</td><td>0,14</td><td>0,32</td></tr><tr><td>Fièvre</td><td>32/129 (24,8)</td><td>8/40 (19,5)</td><td>9/34 (25,7)</td><td>0,70</td><td>2/9 (22,2)</td><td>13/46 (26,0)</td><td>NA</td><td>0,73</td></tr><tr><td>Anorexie</td><td>58/86 (67,4)</td><td>23/28 (56,1)</td><td>15/21 (42,9)</td><td>0,59</td><td>4/9 (44,4)</td><td>16/28 (32,0)</td><td>0,78</td><td><strong>0,041</strong></td></tr><tr><td>Douleur chronique</td><td>38/132 (28,8)</td><td>6/40 (14,6)</td><td>10/34 (28,6)</td><td>0,23</td><td>1/9 (11,1)</td><td>21/49 (42,0)</td><td>NA</td><td>0,09</td></tr><tr><td>Sueurs</td><td>22/60 (36,7)</td><td>4/18 (9,8)</td><td>7/15 (20,0)</td><td>0,26</td><td>3/5 (33,3)</td><td>8/22 (16,0)</td><td>0,64</td><td>0,75</td></tr><tr><td>Adénopathie palpée</td><td>25/132 (18,9)</td><td>8/40 (19,5)</td><td>5/34 (14,3)</td><td>0,77</td><td>3/9 (33,3)</td><td>9/49 (18,0)</td><td>0,62</td><td>0,82</td></tr><tr><td>Masse palpable</td><td>6/133 (4,5)</td><td>5/41 (12,2)</td><td>0/33</td><td>NA</td><td>1/9 (11,1)</td><td>0/50</td><td>NA</td><td>NA</td></tr><tr><td>Hépatomégalie</td><td>22/128 (17,2)</td><td>12/39 (29,3)</td><td>5/34 (14,3)</td><td>0,16</td><td>2/9 (22,2)</td><td>3/46 (6,0)</td><td>NA</td><td><strong>0,045</strong></td></tr><tr><td>Saignement extérieurisé</td><td>7/129 (5,4)</td><td>3/40 (7,3)</td><td>1/33 (2,9)</td><td>NA</td><td>0/9</td><td>3/47 (6,0)</td><td>NA</td><td>NA</td></tr><tr><td>Thrombose</td><td>7/135 (5,2)</td><td>2/41 (4,9)</td><td>1/35 (2,9)</td><td>NA</td><td>0/9</td><td>4/50 (8,0)</td><td>NA</td><td>NA</td></tr><tr><td>Point d'appel clinique</td><td>8/135 (6,0)</td><td>2/41 (4,9)</td><td>1/35 (2,9)</td><td>NA</td><td>0/9</td><td>5/50 (10,0)</td><td>NA</td><td>NA</td></tr><tr><td>ORL</td><td>61/135 (53,0)</td><td>25/41 (61,0)</td><td>11/35 (31,4)</td><td><strong>0,01</strong></td><td>5/9 (55,6)</td><td>20/50 (40,0)</td><td>0,84</td><td>0,69</td></tr><tr><td>Digestif</td><td>39/135 (28,9)</td><td>11/41 (26,8)</td><td>13/35 (37,1)</td><td>0,47</td><td>5/9 (55,6)</td><td>10/50 (20,0)</td><td>0,42</td><td>0,55</td></tr><tr><td>Pulmonaire</td><td>14/135 (10,4)</td><td>4/41 (9,8)</td><td>6/35 (17,1)</td><td>0,55</td><td>2/9 (22,2)</td><td>2/50 (4,0)</td><td>NA</td><td>NA</td></tr><tr><td>Cutané</td><td>22/135 (16,3)</td><td>7/41 (17,1)</td><td>8/35 (22,9)</td><td>0,73</td><td>0/9</td><td>7/50 (14,0)</td><td>NA</td><td>0,31</td></tr><tr><td>Neurologique</td><td>39/135 (28,9)</td><td>4/41 (9,8)</td><td>16/35 (45,7)</td><td><strong>0,001</strong></td><td>0/9</td><td>19/50 (38,0)</td><td>NA</td><td>0,58</td></tr><tr><td>Rhumatologique</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td colspan="10"><strong>Biologie, n/N (%)</strong></td></tr><tr><td>Anomalie(s) de la NFS</td><td>83/135 (61,5)</td><td>26/41 (63,4)</td><td>25/35 (78,4)</td><td>0,41</td><td>6/9 (66,7)</td><td>26/50 (52,0)</td><td>0,73</td><td>0,10</td></tr><tr><td>Hypercalcémie</td><td>10/135 (7,4)</td><td>5/41 (12,2)</td><td>0/35</td><td>NA</td><td>1/9 (11,1)</td><td>3/49 (6,1)</td><td>NA</td><td>0,89</td></tr><tr><td>Hyponatrémie</td><td>27/135 (20,0)</td><td>10/41 (24,4)</td><td>4/35 (11,4)</td><td>0,23</td><td>2/9 (22,2)</td><td>11/48 (22,4)</td><td>NA</td><td>0,69</td></tr><tr><td>Perturbations du BH</td><td>49/135 (36,3)</td><td>18/40 (43,9)</td><td>14/35 (40,0)</td><td>0,84</td><td>4/9 (44,4)</td><td>13/49 (26,5)</td><td>0,52</td><td>0,15</td></tr><tr><td>Insuffisance rénale</td><td>30/135 (22,2)</td><td>12/41 (29,3)</td><td>10/35 (28,6)</td><td>1</td><td>2/9 (22,2)</td><td>6/48 (12,3)</td><td>NA</td><td>0,05</td></tr><tr><td>Protéinurie</td><td>16/79 (20,3)</td><td>4/16 (25,0)</td><td>7/28 (25,0)</td><td>1</td><td>1/4 (11,1)</td><td>4/31 (8,2)</td><td>NA</td><td>0,36</td></tr><tr><td>Gammapathie monoclonale</td><td>21/102 (20,6)</td><td>3/23 (13,0)</td><td>7/29 (24,0)</td><td>0,50</td><td>1/5 (11,1)</td><td>10/45 (20,4)</td><td>NA</td><td>0,92</td></tr></tbody></table>

BH : bilan hépatique, IMC : indice de masse corporelle, IS : immunosuppresseurs, Med : médiane, NA : non applicable, NFS : numération de la formule sanguine, Q1 : premier quartile, Q3 : troisième quartile, ORL : oto-rhino-laryngé.

*comparaison patients avec MT positif(s) et cancer versus patients MT positif(s) sans cancer

** comparaison patients avec MT négatif(s) et cancer versus patients MT négatif(s) sans cancer

*** comparaison groupe MT positif versus groupe MT négatif
b) **Analyses biologiques**

La valeur médiane de la CRP était de 78,8 [35,3-141,1] mg/L (Tableau 3). Aucun patient n'avait eu de dosage de l'orosomucoïde. Les taux des autres protéines de l'inflammation étaient inconstamment modifiés. Le dosage de la LDH était supérieur au seuil du laboratoire (>246 U/L) chez 95 % (102/107) des patients. Finalement, 34 pouvaient être définis comme « cachectiques » selon les critères clinico-biologiques.

Le dosage des marqueurs tumoraux était réalisé dans un délai médian de 1 [1-4] jour par rapport au premier jour de l'hospitalisation. Soixante-seize patients (56,3%) avaient au moins un dosage de marqueur tumoral considéré comme « positif ». Parmi les 76 patients du groupe « MT positif », 33 patients avaient un seul marqueur positif, 25 avaient deux marqueurs positifs et 18 patients avaient au moins 3 marqueurs positifs.

c) **Données de la TDM**

Sur les 135 patients inclus, 131 (97%) avaient bénéficié d'une TDM soit avant l'admission dans le service soit durant l'hospitalisation (Tableau 4). Pour les TDM programmées durant l'hospitalisation, les patients avaient eu leur examen dans un délai médian de 3 [1-7] jours par rapport au jour d'admission dans le service. Cinquante-deux patients (39,7%) avaient des signes possiblement suspects de malignité décrits sur la TDM (détaillés dans le Tableau 4). Ces résultats doivent être considérés en prenant en compte le fait que toutes les régions du corps n'avaient pas été explorées par la TDM pour l'ensemble des patients. L'examen a été considéré comme contributif pour le diagnostic final pour 62 patients (47,3%). La TDM était dite « faussement positive » pour 9 patients (6,9%) (Tableau 4).

d) **Diagnostics finaux**

Un diagnostic final a été posé durant l'hospitalisation ou dans l'année après la sortie pour 131 (97,0%) patients (Tableau 5). Les 4 patients (3,0%) sans diagnostic final retenu avaient bénéficié d'un bilan exhaustif et avaient été suivis entre 18 et 36 mois.

Un diagnostic de pathologie maligne a été retenu pour 50 patients (37,0%), à savoir 34 cas de cancer solide et 12 cas d'hémopathie maligne. Le diagnostic de cancer avait été confirmé histologiquement pour 47 patients (94%). Pour les 3 patients sans histologie, le diagnostic de cancer avait été retenu devant la découverte sur l'imagerie de lésions de carcinose péritonéale
(n=1), d'une tumeur cérébrale répondant aux critères radiologiques de gliome diffus (n=1) et de lésions secondaires hépatiques (n=1). La majorité des patients (31/42) était diagnostiquée à un stade avancé (stade IV). Un seul patient (classé parmi les patients avec cancer) présentait une MAI paranéoplasique, à savoir une dermatomyosite associée à un adénocarcinome prostatique.

Les diagnostics finaux retenus pour les 81 patients sans cancer sont détaillés dans le **Tableau S5** en **ANNEXE D**. Le délai médian de suivi de ces patients était de 748 [215-1130] jours.
Tableau 3 : Paramètres biologiques

<table><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="4">MT positif<br>(N=76)</th><th colspan="4">MT négatif<br>(N=59)</th><th rowspan="2">p***</th></tr><tr><th>Total<br>(N=135)</th><th>Cancer<br>(n=41)</th><th>Non-Cancer<br>(n=35)</th><th>p*</th><th>Cancer<br>(n=9)</th><th>Non-Cancer<br>(n=50)</th><th>p**</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="10"><strong>Protéines de l'inflammation</strong></td></tr><tr><td>n#/N (%), Med [Q1-Q3]</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>CRP, mg/L</td><td>135/135 (100)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>(N: &lt;5,0)</td><td>78,8 [35,3-141,4]</td><td>78,6 [44,7-124,0]</td><td>52,7 [25,7-149,5]</td><td>0,87</td><td>134,0 [67,9-172,0]</td><td>81,4 [35,1-139,1]</td><td>0,17</td><td>0,67</td><td></td></tr><tr><td>VS<sup>§</sup>, mm à la 1<sup>ère</sup> heure</td><td>40/135 (29,6)<br>61 [34,8-85,5]</td><td>11/41 (26,8)<br>58,0 [30,5-79,5]</td><td>8/35 (22,9)<br>70,0 [37,5-84,0]</td><td>0,89<br>0,39</td><td>3/9 (33,3)<br>79,5 [24,5-129,3]</td><td>18/50 (36,0)<br>63,0 [49,5-81,8]</td><td>1<br>0,11</td><td>0,25<br>0,39</td><td></td></tr><tr><td>Fibrinogène, g/L</td><td>77/135 (57)<br>5,4 [4,2-6,8]</td><td>24/41 (58,5)<br>5,3 [4,6-6,7]</td><td>16/35 (45,7)<br>4,9 [3,6-6,2]</td><td>0,37<br><strong>0,04</strong></td><td>5/9 (55,3)<br>6,9 [3,9-8,2]</td><td>32/50 (64,0)<br>5,7 [4,2-2,1]</td><td>0,92<br>0,15</td><td>0,31<br>0,17</td><td></td></tr><tr><td>Haptoglobine, g/L</td><td>25/41 (61,0)<br>2,6 [1,4-4,1]</td><td>8/13 (61,5)<br>3,2 [1,7-3,6]</td><td>2/8 (25,0)<br>1,4 [0,2-1,9]</td><td>NA<br><strong>&lt;10<sup>-4</sup></strong></td><td>2/2 (100)<br>5,4 [5,1-5,6]</td><td>13/18 (72,2)<br>2,6 [2,1-4,2]</td><td>NA<br>0,39</td><td>0,12<br>0,15</td><td></td></tr><tr><td>Ferritine, µg/l</td><td>73/115 (63,4)<br>363,5 [157,5-706,5]</td><td>18/33 (54,6)<br>379 [137-558]</td><td>22/32 (68,8)<br>383 [240-692]</td><td>0,35<br>0,54</td><td>6/8 (75,0)<br>736,5 [289,5-953,5]</td><td>27/42 (64,3)<br>331,0 [153,7-672,3]</td><td>0,85<br><strong>0,03</strong></td><td>0,77<br>0,32</td><td></td></tr><tr><td>Albumine, g/L</td><td>89/134 (66,4)<br>28,1 [25-34,1]</td><td>30/40 (75,0)<br>27,9 [24,9-31,9]</td><td>22/35 (62,9)<br>28,2 [25,4-34,6]</td><td>0,38<br>0,39</td><td>7/9 (77,8)<br>25,6 [23,5-30,2]</td><td>30/50 (60,0)<br>29, [24,0-35,4]</td><td>0,47<br>0,13</td><td>0,54<br>0,73</td><td></td></tr><tr><td>Profil inflammatoire sur l'EPS</td><td>69/117 (59,0)</td><td>15/27 (38,5)</td><td>17/33 (48,6)</td><td>0,96</td><td>6/9 (66,7)</td><td>31/48 (62,0)</td><td><strong>1</strong></td><td>0,27</td><td></td></tr><tr><td colspan="10"><strong>Autres paramètres biologiques</strong></td></tr><tr><td>n/N (%) ; Med [Q1-Q3]</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Globules blancs, 10<sup>3</sup>/mm<sup>3</sup></td><td>47/135 (34,8)<br>8,1 [6,2-11,3]</td><td>16/41 (39,0)<br>8,5 [6,8-12,0]</td><td>13/35 (37,1)<br>7,9 [5,7-13,8]</td><td>1<br>0,59</td><td>4/9 (44,4)<br>10,3 [7,8-15,7]</td><td>14/50 (28,0)<br>7,9 [6,2-10,3]</td><td>0,58<br><strong>0,01</strong></td><td>0,45<br>0,26</td><td></td></tr><tr><td>Hémoglobine, g/dL</td><td>69/135 (51,1)<br>11,4 [9,9-12,4]</td><td>22/41 (53,7)<br>11 [9,4-12,1]</td><td>21/35 (60,0)<br>11,4 [9,9-12,4]</td><td>0,75<br>1</td><td>4/9 (44,4)<br>11,5 [10,0-12,6]</td><td>22/50 (44,0)<br>11,5 [10,4-12,3]</td><td>1<br>0,89</td><td>0,27<br>0,43</td><td></td></tr><tr><td>Plaquettes, 10<sup>3</sup>/mm<sup>3</sup></td><td>40/135 (29,6)<br>290 [226,5-431]</td><td>10/41 (24,4)<br>278,5 [230,8-396,5]</td><td>10/35 (28,6)<br>520 [469,3-615,5]</td><td>0,88<br>0,83</td><td>1/9 (11,1)<br>254,0 [241,3-294,5]</td><td>19/50 (38,0)<br>304,5 [237,0-463,5]</td><td>NA<br>0,22</td><td>0,45<br>0,46</td><td></td></tr><tr><td>LDH, U/L</td><td>102/107 (95,3)<br>660 [354-602]</td><td>31/32 (96,9)<br>520,5 [382,7-746,5]</td><td>23/25 (92,00)<br>435,0 [354-582]</td><td>0,83<br>NA</td><td>7/7 (100)<br>341 [308-593]</td><td>41/43 (95,4)<br>414 [351-560]</td><td>1<br>NA</td><td>1<br>1</td><td></td></tr></tbody></table>
Tableau 3 (suite) : Paramètres biologiques

<table><thead><tr><th rowspan="2"></th><th rowspan="2">Total<br>(N=135)</th><th colspan="2">MT positif<br>(N=76)</th><th rowspan="2">p*</th><th colspan="2">MT négatif<br>(N=59)</th><th rowspan="2">p***<br>p**</th></tr><tr><th>Cancer<br>(n=41)</th><th>Non-Cancer<br>(n=35)</th><th>Cancer<br>(n=9)</th><th>Non-Cancer<br>(n=50)</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="8"><strong>Marqueurs tumoraux</strong></td></tr><tr><td colspan="8">n#/N (%), Med [Q1-Q3]</td></tr><tr><td>ACE, µg/L<br>(N &lt;2,5-5)</td><td>28/128 (21,9)<br>1,5 [0,9-3,0]</td><td>17/40 (42,5)<br>2,7 [1,0-6,0]</td><td>11/35 (31,4)<br>1,7 [1,2-3,9]</td><td>0,06<br>NA</td><td>0/8<br>1,5 [1,0-2,2]</td><td>0/45<br>1,1 [0,8-1,9]</td><td>NA<br>NA</td></tr><tr><td>PSA total, ng/mL<br>(N &lt;4)</td><td>10/66 (13,3)<br>1,4 [0,6-2,8]</td><td>4/17 (23,5)<br>1,4 [0,7-3,6]</td><td>6/19 (31,6)<br>2,4 [1,2-4,6]</td><td>0,60<br>NA</td><td>0/5<br>0,7 [0,4-1,6]</td><td>0/25<br>1,2 [0,5-1,9]</td><td>NA<br>NA</td></tr><tr><td>AFP, ng/mL<br>(N &lt;8)</td><td>7/118 (5,9)<br>3,0 [1,9-4,5]</td><td>5/35 (14,3)<br>3,5 [2,4-4,6]</td><td>2/31 (6,5)<br>3,3 [2,1-4,2]</td><td>NA<br>NA</td><td>0/7<br>3,3 [1,7-4,4]</td><td>0/45<br>2,2 [1,7-3,5]</td><td>NA<br>NA</td></tr><tr><td>CA 125, U/mL<br>(N &lt;35)</td><td>38/96 (39,6)<br>18,0 [9,6-61,9]</td><td>22/31 (71,0)<br>124,5 [28,6-210,9]</td><td>16/27 (59,3)<br>38,4 [11,9-57,3]</td><td>0,51<br>NA</td><td>0/6<br>15,0 [9,2-17,8]</td><td>0/32<br>9,5 [6,7-13,1]</td><td>NA<br>NA</td></tr><tr><td>CA 15-3, U/mL<br>(N &lt;32,4)</td><td>17/91 (18,7)<br>17,4 [11-26,4]</td><td>11/30 (36,7)<br>25,7 [17,3-65,9]</td><td>6/25 (24,0)<br>17,7 [11,2-31,5]</td><td>0,46<br>NA</td><td>0/5<br>11,2 [10,9-15,2]</td><td>0/31<br>12,60 [7,5-17,8]</td><td>NA<br>NA</td></tr><tr><td>CA 19-9, U/mL<br>(N &lt;37)</td><td>19/121 (15,7)<br>11,6 [7,8-21,7]</td><td>15/34 (44,1)<br>19,5 [8,9-218,9]</td><td>4/34 (11,8)<br>13,9 [8,4-28,4]</td><td><strong>0,004</strong><br>NA</td><td>0/9<br>9,7 [5,3-10,1]</td><td>0/44<br>10,1 [6,4-14,1]</td><td>NA<br>NA</td></tr><tr><td>Calcitonine, pg/mL<br>(N &lt;10)</td><td>6/55 (10,9)<br>4,4 [2,8-10,8]</td><td>1/17 (5,9)<br>4,3 [3,2-5,9]</td><td>5/17 (29,4)<br>15,0 [9,0-19,5]</td><td>NA<br>NA</td><td>0/3<br>3,8 [3,5-4,2]</td><td>0/18<br>1,6 [0,9-3,6]</td><td>NA<br>NA</td></tr><tr><td>NSE, µg/L<br>(N &lt;18,3)</td><td>19/63 (30,2)<br>12 [9,8-22]</td><td>12/22 (54,6)<br>22,4 [10,3-45,7]</td><td>7/20 (35,0)<br>12,2 [9,7-20,4]</td><td>0,33<br>NA</td><td>0/4<br>10,3 [9,8-12,1]</td><td>0/17<br>10,8 [8,5-13,8]</td><td>NA<br>NA</td></tr><tr><td>hCG totale, UI/L<br>(N &lt;1,0)</td><td>1/3 (25,0)<br>0,55 [0,1-5,8]</td><td>1/1<br>20,3</td><td>0<br>NA</td><td>NA<br>NA</td><td>0/1<br>0,9</td><td>0/1<br>0,1</td><td>NA<br>NA</td></tr></tbody></table>

CRP : protéine C réactive, EPS : électrophorèse des protéines sériques, LDH : lactate déshydrogénase, Med : médiane, MT : marqueur tumoral, NA : non applicable, N : normes, Q1 : premier quartile, Q3 : troisième quartile, VS : vitesse de sédimentation.

<footnote># nombre de patients avec une valeur au-dessus de la norme supérieure par le laboratoire (sauf pour l'albumine et l'hémoglobine, valeur en dessous de la norme inférieure)</footnote>

<footnote>§ normes selon *Sox et al* (49)</footnote>

<footnote>*comparaison patients avec MT positif(s) et cancer versus patients MT positif(s) sans cancer</footnote>

<footnote>** comparaison patients avec MT négatif(s) et cancer versus patients MT négatif(s) sans cancer</footnote>
Tableau 4 : Données de la tomodensitométrie

<table><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="3">MT positif<br>(N=76)</th><th rowspan="2">p*</th><th colspan="2">MT négatif<br>(N=59)</th><th rowspan="2">p**</th><th rowspan="2">p***</th></tr><tr><th>Total<br>(N=135)</th><th>Cancer<br>(N=41)</th><th>Non-Cancer<br>(N=35)</th><th>Cancer<br>(N=9)</th><th>Non-Cancer<br>(N=50)</th></tr></thead><tbody><tr><td>TDM réalisée, n/N(%)</td><td>131/135 (97,0)</td><td>41/41 (100)</td><td>35/35 (100)</td><td>1</td><td>9/9 (100)</td><td>46/50 (92,0)</td><td>0,71</td><td>0,11</td></tr><tr><td>Région explorée, n/N(%)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Cérébral</td><td>22/131 (16,8)</td><td>10/41 (24,4)</td><td>7/35 (20,0)</td><td>0,86</td><td>2/9 (22,2)</td><td>3/46 (6,5)</td><td>NA</td><td>0,06</td></tr><tr><td>Cervical</td><td>17/131 (13,0)</td><td>5/41 (12,2)</td><td>3/35 (8,6)</td><td>0,89</td><td>1/9 (11,1)</td><td>8/46 (17,4)</td><td>NA</td><td>0,48</td></tr><tr><td>Thoracique</td><td>114/131 (87,0)</td><td>35/41 (95,1)</td><td>30/35 (85,7)</td><td>1</td><td>7/9 (77,8)</td><td>42/46 (91,3)</td><td>0,63</td><td>0,73</td></tr><tr><td>Abdominopelvien</td><td>113/131 (86,3)</td><td>39/41 (95,1)</td><td>26/35 (74,3)</td><td><strong>0,03</strong></td><td>9/9 (100,0)</td><td>40/46 (87,0)</td><td>0,197</td><td>0,73</td></tr><tr><td>Signes de malignité, n/N(%)</td><td>52/131 (39,7)</td><td>36/41 (87,8)</td><td>3/35 (8,57)</td><td><strong>&lt;10<sup>-4</sup></strong></td><td>7/9 (77,8)</td><td>6/46 (13,0)</td><td>1</td><td><strong>0,008</strong></td></tr><tr><td>Syndrome de masse, n/N(%)</td><td>40/131 (30,5)</td><td>26/41 (63,4)</td><td>3/35 (8,6)</td><td><strong>&lt;10<sup>-4</sup></strong></td><td>7/9 (77,8)</td><td>4/46 (8,7)</td><td><strong>&lt;10<sup>-4</sup></strong></td><td><strong>0,032</strong></td></tr><tr><td>Lésions d'allure secondaire, n/N(%)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Foie</td><td>27/131 (20,6)</td><td>21/41 (51,2)</td><td>0</td><td>NA</td><td>4/9 (44,4)</td><td>2/46 (4,3)</td><td>NA</td><td><strong>0,021</strong></td></tr><tr><td>Poumon</td><td>14/131 (10,7)</td><td>13/41 (31,7)</td><td>0</td><td>NA</td><td>1/9 (11,1)</td><td>0/46</td><td>NA</td><td>NA</td></tr><tr><td>SNC</td><td>8/131 (6,1)</td><td>5/41 (12,2)</td><td>0</td><td>NA</td><td>2/9 (22,2)</td><td>1/46 (2,2)</td><td>NA</td><td>NA</td></tr><tr><td>Peau</td><td>0/131</td><td>0/41</td><td>0</td><td>NA</td><td>0/9</td><td>0/46</td><td>NA</td><td>NA</td></tr><tr><td>Séreuse</td><td>12/131 (9,2)</td><td>10/41 (24,4)</td><td>0</td><td>NA</td><td>1/9 (11,1)</td><td>1/46 (2,2)</td><td>NA</td><td>NA</td></tr><tr><td>Os</td><td>9/131 (6,9)</td><td>7/41 (17,1)</td><td>0</td><td>NA</td><td>1/9 (11,1)</td><td>1/46 (2,2)</td><td>NA</td><td>NA</td></tr><tr><td>Surrénale</td><td>4/131 (3,1)</td><td>4/41 (9,8)</td><td>0</td><td>NA</td><td>0/9</td><td>0/9</td><td>NA</td><td>NA</td></tr><tr><td>Adénopathies, n/N(%)</td><td>56/131 (42,8)</td><td>26/41 (63,4)</td><td>11/35 (31,43)</td><td><strong>0,003</strong></td><td>6/9 (66,7)</td><td>13/46 (28,3)</td><td>0,06</td><td>0,11</td></tr><tr><td>Epanchement, n/N(%)</td><td>40/131 (30,5)</td><td>19/41 (46,3)</td><td>9/35 (25,7)</td><td>0,06</td><td>3/9 (33,3)</td><td>9/46 (19,6)</td><td>0,69</td><td>0,08</td></tr><tr><td>Péricarde</td><td>7/131 (5,3)</td><td>0/41</td><td>5/35 (14,3)</td><td>NA</td><td>1/9 (11,1)</td><td>1/46 (2,2)</td><td>NA</td><td>NA</td></tr><tr><td>Plèvre</td><td>22/131 (16,8)</td><td>11/41 (26,8)</td><td>5/35 (14,3)</td><td>0,28</td><td>1/9 (11,1)</td><td>5/46 (10,9)</td><td>NA</td><td>0,17</td></tr><tr><td>Péritoine</td><td>22/131 (16,8)</td><td>12/41 (29,3)</td><td>2/35 (5,7)</td><td>NA</td><td>1/9 (11,1)</td><td>6/46 (13,0)</td><td>NA</td><td>0,72</td></tr><tr><td>Thrombose, n/N(%)</td><td>15/131 (11,5)</td><td>8/41 (19,5)</td><td>2/35 (5,7)</td><td>NA</td><td>2/9 (22,2)</td><td>3/46 (6,5)</td><td>NA</td><td>0,63</td></tr><tr><td>Examen contributif, n/N(%)</td><td>62/131 (47,3)</td><td>36/41 (87,8)</td><td>8/35 (22,9)</td><td><strong>&lt;10<sup>-4</sup></strong></td><td>7/9 (77,8)</td><td>11/46 (23,9)</td><td><strong>&lt;10<sup>-4</sup></strong></td><td><strong>&lt;10<sup>-4</sup></strong></td></tr><tr><td>Faux positif, n/N(%)</td><td>9/131 (6,9)</td><td>0/41</td><td>3/35 (8,6)</td><td>NA</td><td>0/9</td><td>6/46 (13,0)</td><td>NA</td><td>0,26</td></tr></tbody></table>

Med : médiane, NA : non applicable, Q1 : premier quartile, Q3 : troisième quartile, TDM : tomodensitométrie, SNC : système nerveux central.

*comparaison patients avec MT positif(s) et cancer versus patients MT positif(s) sans cancer

** comparaison patients avec MT négatif(s) et cancer versus patients MT négatif(s) sans cancer

*** comparaison groupe MT positif versus groupe MT négatif
Tableau 5 : Diagnostics finaux

<table><thead><tr><th rowspan="2"></th><th rowspan="2">Total<br>(N=135)</th><th colspan="2">MT positif<br>(N=76)</th><th colspan="2">MT négatif<br>(N=59)</th><th rowspan="2">p</th></tr><tr><th>Cancer<br>(n=41)</th><th>Non-Cancer<br>(n=35)</th><th>Cancer<br>(n=9)</th><th>Non-Cancer<br>(n=50)</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Délai de diagnostic, jours</strong><br>Med (Q1-Q3)</td><td>13 (8-46,5)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Pathologie maligne, n/N(%)</strong></td><td>50/135 (37,0)</td><td>41/76 (53,9)</td><td>0/76</td><td>9/59 (15,3)</td><td>0/59</td><td><strong>&lt;10<sup>-4</sup></strong></td></tr><tr><td><em>Organe atteint, n/N(%)</em></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Hémopathie</td><td>12/50 (24,0)</td><td>9/41 (22,0)</td><td></td><td>3/9 (33,3)</td><td></td><td>0,79</td></tr><tr><td>Digestif haut<sup>#</sup></td><td>3/50 (6,0)</td><td>2/41 (4,9)</td><td></td><td>1/9 (11,1)</td><td></td><td>NA</td></tr><tr><td>Digestif bas<sup>§</sup></td><td>5/50 (10,0)</td><td>3/41 (7,3)</td><td></td><td>2/9 (22,2)</td><td></td><td>NA</td></tr><tr><td>Foie</td><td>2/50 (4,0)</td><td>2/41 (5,0)</td><td></td><td>0/9</td><td></td><td>NA</td></tr><tr><td>Pancréas</td><td>3/50 (6,0)</td><td>3/41 (7,3)</td><td></td><td>0/9</td><td></td><td>NA</td></tr><tr><td>Vésicule biliaire</td><td>3/50 (6,0)</td><td>3/41 (7,3)</td><td></td><td>0/9</td><td></td><td>NA</td></tr><tr><td>Poumon</td><td>7/50 (14,0)</td><td>6/41 (14,6)</td><td></td><td>1/9 (11,1)</td><td></td><td>NA</td></tr><tr><td>Sein</td><td>3/50 (6,0)</td><td>3/41 (7,3)</td><td></td><td>0/9</td><td></td><td>NA</td></tr><tr><td>Ovaire</td><td>3/50 (6,0)</td><td>3/41 (7,3)</td><td></td><td>NA</td><td></td><td>NA</td></tr><tr><td>Prostate</td><td>2/50 (4,0)</td><td>1/41 (2,4)</td><td></td><td>1/9 (11,1)</td><td></td><td>NA</td></tr><tr><td>Voies urinaires</td><td>2/50 (4,0)</td><td>1/41 (2,4)</td><td></td><td>1/9 (11,1)</td><td></td><td>NA</td></tr><tr><td>SNC</td><td>1/50 (2,0)</td><td>1/41 (2,4)</td><td></td><td>0/9</td><td></td><td>NA</td></tr><tr><td>Non connu ou incertain</td><td>4/50 (8,0)</td><td>4/41 (9,8)</td><td></td><td>0/9</td><td></td><td>NA</td></tr><tr><td><em>Anatomopathologie, n/N(%)</em></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Tumeur épithéliale</td><td>32/47 (68,1)</td><td>26/38 (68,4)</td><td></td><td>6/9 (66,67)</td><td></td><td>1</td></tr><tr><td>Tumeur non-épithéliale</td><td>15/47 (31,9)</td><td>12/38 (31,6)</td><td></td><td>3/9 (33,33)</td><td></td><td>1</td></tr><tr><td>- TNE</td><td>2/15 (12,5)</td><td>2/12 (16,7)</td><td></td><td>0/9</td><td></td><td>NA</td></tr><tr><td>- SLP</td><td>9/15 (56,3)</td><td>6/12 (50,0)</td><td></td><td>3/3 (100)</td><td></td><td><strong>0,043</strong></td></tr><tr><td>- SMP</td><td>1/15 (6,3)</td><td>1/12 (8,3)</td><td></td><td>0/3</td><td></td><td>NA</td></tr><tr><td>- SMD</td><td>2/15 (12,5)</td><td>2/12 (16,7)</td><td></td><td>0/3</td><td></td><td>NA</td></tr><tr><td>- GIST</td><td>1/15 (6,3)</td><td>1/12 (8,3)</td><td></td><td>0/3</td><td></td><td>NA</td></tr><tr><td><em>Stade, n/N(%)</em></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>I</td><td>5/42 (11,9)</td><td>3/33 (9,1)</td><td></td><td>2/9 (22,2)</td><td></td><td>NA</td></tr><tr><td>II</td><td>4/42 (9,5)</td><td>2/33 (6,1)</td><td></td><td>2/9 (22,2)</td><td></td><td>NA</td></tr><tr><td>III</td><td>2/42 (4,8)</td><td>2/33 (6,1)</td><td></td><td>0/9</td><td></td><td>NA</td></tr><tr><td>IV</td><td>31/42 (73,8)</td><td>26/33 (78,8)</td><td></td><td>5/9 (55,6)</td><td></td><td>0,37</td></tr><tr><td><strong>Pathologie bénigne, n/N(%)</strong></td><td>81/135 (60,0)</td><td></td><td>35/76 (46,0)</td><td></td><td>46/59 (78,0)</td><td><strong>&lt;0,001</strong></td></tr><tr><td>Infection</td><td>14/81 (17,3)</td><td></td><td>5/35 (14,3)</td><td></td><td>9/46 (19,6)</td><td>0,74</td></tr><tr><td>- bactérienne</td><td>13/14 (92,9)</td><td></td><td>5/5 (100)</td><td></td><td>8/9 (88,9)</td><td>1</td></tr><tr><td>tuberculose</td><td>1/13 (7,7)</td><td></td><td>0/5</td><td></td><td>1/8 (12,5)</td><td>NA</td></tr><tr><td>- virus</td><td>1/14 (7,1)</td><td></td><td>0/5</td><td></td><td>1/9 (11,1)</td><td>NA</td></tr><tr><td>MAI</td><td>45/81 (55,6)</td><td></td><td>22/35 (62,8)</td><td></td><td>23/46 (50)</td><td>0,35</td></tr><tr><td>Diabète de type II</td><td>2/81 (2,5)</td><td></td><td>1/35 (2,9)</td><td></td><td>1/46 (2,2)</td><td>NA</td></tr><tr><td>Tumeur bénigne</td><td>1/81 (1,2)</td><td></td><td>0/35</td><td></td><td>1/46 (2,2)</td><td>NA</td></tr><tr><td>Maladie digestive</td><td>7/81 (8,6)</td><td></td><td>2/35 (5,7)</td><td></td><td>5/46 (10,9)</td><td>NA</td></tr><tr><td>Maladie neurologique</td><td>3/81 (3,7)</td><td></td><td>1/35 (2,9)</td><td></td><td>2/46 (4,3)</td><td>NA</td></tr><tr><td>Rhumatisme microcristallin</td><td>2/81 (2,5)</td><td></td><td>2/35 (5,7)</td><td></td><td>0/46</td><td>NA</td></tr><tr><td>Iatrogénie</td><td>2/81 (2,5)</td><td></td><td>0/35</td><td></td><td>2/46 (4,3)</td><td>NA</td></tr><tr><td>Autre</td><td>5/81 (6,2)</td><td></td><td>2/35 (2,7)</td><td></td><td>3/46 (6,5)</td><td>NA</td></tr><tr><td><strong>Aucun diagnostic, n/N(%)</strong></td><td>4/135 (3,0)</td><td></td><td>0/35</td><td></td><td>4/50 (8,0)</td><td>NA</td></tr></tbody></table>

GIST : Gastro Intestinal Stromal Tumors, MAI : maladie auto-immune/auto-inflammatoire, Med : médiane, NA : non applicable, Q1 : premier quartile, Q3 : troisième quartile, TNE : tumeur neuroendocrine, SLP : syndrome lymphoprolifératif, SMP : syndrome myéloprolifératif, SMD : syndrome myélodysplasique, SNC : système nerveux central.

# oesophage, estomac, duodénum, héjunum

§ iléon, colon, rectum

*comparaison patients avec MT positif(s) et cancer versus patients MT positif(s) sans cancer

** comparaison patients avec MT négatif(s) et cancer versus patients MT négatif(s) sans cancer

*** comparaison groupe MT positif versus groupe MT négatif
### e) Comparaison des patients avec cancer et des patients sans cancer

L'âge médian, le sexe, les antécédents, l'exposition aux carcinogènes et les caractéristiques de l'amaigrissement n'étaient pas statistiquement différents entre les patients avec cancer et les patients sans cancer (Tableau S6 en ANNEXE D). Les patients avec un diagnostic final de cancer avaient significativement plus de signes fonctionnels digestifs (30/50 versus 31/85, *p*<0,011) fréquemment une hépatomégalie (14/48 versus 8/80, *p*<0,018). Au contraire, les patients sans cancer présentaient plus souvent une douleur chronique (31/85 versus 6/48, *p*<0,002) et des manifestations rhumatologiques (35/85 versus 4/50, *p*<0,0001). Un rhumatisme inflammatoire chronique avait été diagnostiqué pour 15 de ces patients dont 12 cas de pseudo-polyarthrite rhizomélique (PPR). Il n'y avait pas de différence statistiquement significative pour les autres manifestations cliniques et les paramètres biologiques (Tableaux S6-7 en ANNEXE D). Les patients avec un cancer avaient bénéficié plus souvent d'une TDM abdomino-pelvienne (48/50 vs 66/81, *p*=0,012) (Tableau S8 en ANNEXE D). Les patients avec un cancer avaient significativement plus souvent un syndrome de masse (33/50 *vs* 7/81, *p*<0,0001), ≥ une adénopathie supra centimétrique (32/50 *vs* 24/81, *p*=0,0001) et un épanchement péritonéal (14/50 *vs* 8/81, *p*<0,012).

## 2) Performances diagnostiques du dosage sanguin des marqueurs tumoraux

### a) Performances du panel de marqueurs tumoraux pour le diagnostic de cancer

Une pathologie maligne a été diagnostiquée chez 41 patients sur 76 du groupe « MT positif » (53,9%) contre 9 patients sur 59 du groupe « MT négatif » (15,2%) (*p*<0,0001) (Tableau 2).

Le **Tableau 6** présente les diagnostics finaux chez les patients du groupe « MT positif » selon chaque marqueur tumoral positif.

Il est à noter que pour les analyses des performances opératoires, nous n'avons pas inclus les résultats des dosages de l'hCG totale étant donné le très faible nombre de patients pour lesquels ce dosage a été réalisé (3 patients avec pour tous un dosage concomitant des autres marqueurs du panel).

Les performances de chaque marqueur tumoral pour le diagnostic de cancer selon le seuil fixé par le laboratoire d'analyses sont détaillées dans le **Tableau 7**. A l'exception du CA 125, la Se des autres marqueurs tumoraux est inférieure à 0,50 avec une Se même inférieure à 0,20 pour le PSA total, l'AFP et la calcitonine. Au contraire, tous les marqueurs ont une Sp de plus
de 0,80 sauf le CA 125 (Sp à 0,73 [0,60-0,83]). Les performances ne sont pas modifiées en cas
de perturbations du bilan hépatique ou de la fonction rénale (résultats non montrés). Néanmoins,
l'augmentation du taux de CA 125 était moins spécifique pour le diagnostic de cancer en cas
d'épanchement des séreuses (Sp à 0,36 [0,15-0,65]).

Certains marqueurs, à savoir l'AFP et le CA 19-9, ont une VPP supérieure à 70% pour le
diagnostic de cancer.

Tout marqueur tumoral confondu (hors hCG totale), la positivité d'au moins un marqueur
a une Se de 0,80 [0,66-09,90], une Sp de 0,61 [0,50-0,71], une VPP de 0,55 [0,43-0,66], une
VPN de 0,84 [0,75-0,93], un LR+ de 2,06 [1,53-2,78], un LR- de 0,33 [0,18-0,58] et un OR de
6,30 [2,82-14,10].
<table><caption>Tableau 6 : Diagnostics finaux des patients du groupe « MT positif » selon chaque marqueur tumoral</caption><thead><tr><th></th><th>ACE</th><th>PSA total</th><th>AFP</th><th>CA 125</th></tr></thead><tbody><tr><td>Marqueur positif, n/N (%)</td><td>28/128 (21,9)</td><td>10/66 (15,2)</td><td>7/118 (5,9)</td><td>38/96 (39,6)</td></tr><tr><td colspan="5">Nombre de marqueurs positifs associés, n/N (%)</td></tr><tr><td>1</td><td>9(32,1)</td><td>4/10 (40,0)</td><td>3/7 (42,9)</td><td>7/38 (18,4)</td></tr><tr><td>2</td><td>11(39,3)</td><td>4/10 (40,0)</td><td>1/7 (14,3)</td><td>13/38 (34,2)</td></tr><tr><td>3</td><td>3(10,7)</td><td>1/10 (10,0)</td><td>0</td><td>10/38 (26,3)</td></tr><tr><td>4</td><td>5 (17,8)</td><td>1/10 (10,0)</td><td>2/7 (28,6)</td><td>7/38 (18,4)</td></tr><tr><td>5</td><td>0</td><td>0</td><td>1/7 (14,3)</td><td>1/38 (2,6)</td></tr><tr><td>Diagnostic de cancer, n/N (%)</td><td>17/28(60,7)</td><td>4/10(40,0)</td><td>5/7(71,4)</td><td>22/38(57,9)</td></tr><tr><td colspan="5">Organe atteint, n/N(%)</td></tr><tr><td>Hémopathie</td><td>3/17 (17,6)</td><td>0</td><td>1/5 (20)</td><td>5/22 (22,7)</td></tr><tr><td>Digestif haut#</td><td>0</td><td>1/3(33,3)</td><td>1/5 (20)</td><td>0</td></tr><tr><td>Digestif bas§</td><td>3/17 (17,6)</td><td>1/3 (33,3)</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Foie</td><td>1/17 (5,9)</td><td>0</td><td>1(20)</td><td>2/22 (9,1)</td></tr><tr><td>Pancréas</td><td>1/17 (5,9)</td><td>0</td><td>0</td><td>3/22 (13,6)</td></tr><tr><td>Vésicule biliaire</td><td>0</td><td>0</td><td>1(20)</td><td>3/22 (13,6)</td></tr><tr><td>Poumon</td><td>2/17 (11,8)</td><td>0</td><td>1(20)</td><td>2/22 (9,1)</td></tr><tr><td>Sein</td><td>3/17 (17,6)</td><td>0</td><td>0</td><td>1/22 (4,54)</td></tr><tr><td>Ovaire</td><td>1/17 (5,9)</td><td>0</td><td>0</td><td>3/22 (13,6)</td></tr><tr><td>Utérus</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Prostate</td><td>0</td><td>1/3 (33,3)</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Voies urinaires</td><td>1/17(5,9)</td><td>0</td><td>0</td><td>1/22 (4,54)</td></tr><tr><td>SNC</td><td>1/17 (5,9)</td><td>0</td><td>0</td><td>1/22 (4,54)</td></tr><tr><td>Non connu</td><td>1/17 (5,9)</td><td>0</td><td>0</td><td>1/22 (4,54)</td></tr><tr><td colspan="5">Stade, n/N(%)</td></tr><tr><td>I</td><td>2/14(14,3)</td><td>1/3 (33,3)</td><td>1/4 (25,0)</td><td>1/20 (5,0)</td></tr><tr><td>II</td><td>1/14(7,1)</td><td>1/3(33,3)</td><td>1/4 (25,0)</td><td>1/20 (5,0)</td></tr><tr><td>III</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>1/20 (5,0)</td></tr><tr><td>IV</td><td>10/14 (71,4)</td><td>1/3 (33,3)</td><td>2/4 (50,0)</td><td>17/20 (85,0)</td></tr><tr><td colspan="5">Anatomopathologie, n/N(%)</td></tr><tr><td>Tumeurs épithéliales</td><td>13/16 (81,3)</td><td>3/3 (100)</td><td>3/5 (60,0)</td><td>14/20 (70,0)</td></tr><tr><td>Tumeurs non-épithéliales</td><td>3/16 (18,8)</td><td>0</td><td>2/5 (40,0)</td><td>6/20 (30,0)</td></tr><tr><td>- TNE</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>1/20 (5,0)</td></tr><tr><td>- SLP</td><td>1/16 (6,3)</td><td>0</td><td>1/5 (20,0)</td><td>5/20 (25,0)</td></tr><tr><td>- SMP</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>- SMD</td><td>2/16 (12,5)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>- GIST</td><td>0</td><td>0</td><td>1/5 (20,0)</td><td>0</td></tr><tr><td colspan="5">Pathologie bénigne, n/N(%)</td></tr><tr><td>Infection bactérienne</td><td>11/28 (39,3)</td><td>6/10 (60,0)</td><td>2/7 (28,6)</td><td>16/38 (42,1)</td></tr><tr><td>MAI</td><td>2/11 (18,2)</td><td>1/6 (16,7)</td><td>0</td><td>4/16 (25,0)</td></tr><tr><td>Diabète de type II</td><td>7/11 (63,6)</td><td>4/6 (66,7)</td><td>1/2 (50,0)</td><td>8/16 (50)</td></tr><tr><td>Maladie digestive</td><td>1/11 (9,1)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Maladie neurologique</td><td>1/11 (9,1)</td><td>0</td><td>0</td><td>1/16 (6,3)</td></tr><tr><td>Rhumatisme microcristallin</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>1/16 (6,3)</td></tr><tr><td>Autre</td><td>0</td><td>1/6 (16,7)</td><td>1/2 (50,0)</td><td>1/16 (6,3)</td></tr></tbody></table>
Tableau 6 (suite) : Diagnostics finaux des patients du groupe « MT positif » selon chaque marqueur tumoral

<table><thead><tr><th></th><th>CA 15-3</th><th>CA 19-9</th><th>Calcitonine</th><th>NSE</th><th>hCG totale</th></tr></thead><tbody><tr><td>Marqueur positif, n/N (%)</td><td>17/91 (18,7)</td><td>19/12 (15,7)</td><td>6/55 (10,9)</td><td>19/63 (30,2)</td><td>1/3 (33,3)</td></tr><tr><td colspan="6">Nombre de marqueurs positifs associés,</td></tr><tr><td>n/N (%)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>1</td><td>1/17 (5,9)</td><td>1/19 (5,2)</td><td>3/6 (50)</td><td>5/19 (26,3)</td><td></td></tr><tr><td>2</td><td>4/17 (23,5)</td><td>7/19 (36,8)</td><td>1/6 (16,7)</td><td>8/19 (42,1)</td><td></td></tr><tr><td>3</td><td>6/17 (35,3)</td><td>6/19 (31,6)</td><td>0</td><td>4/19 (21,1)</td><td></td></tr><tr><td>4</td><td>5/17 (29,4)</td><td>4/19 (21,1)</td><td>2/6 (33,3)</td><td>2/19 (10,5)</td><td></td></tr><tr><td>5</td><td>1/17 (5,9)</td><td>1/19 (5,2)</td><td>0</td><td>0</td><td>1/1 (100)</td></tr><tr><td>Diagnostic de cancer, n/N (%)</td><td>11/17(64,7)</td><td>15/19(78,9)</td><td>1/6 (16,7)</td><td>12/19 (63,2)</td><td></td></tr><tr><td colspan="6">Organe atteint, n/N(%)</td></tr><tr><td>Hémopathie</td><td>0</td><td>1/15 (6,7)</td><td>NA</td><td>5/12 (41,7)</td><td></td></tr><tr><td>Digestif haut#</td><td>0</td><td>0</td><td></td><td>0</td><td></td></tr><tr><td>Digestif bas§</td><td>0</td><td>2/15(13,3)</td><td></td><td>0</td><td></td></tr><tr><td>Foie</td><td>1/11 (9,1)</td><td>2/15 (13,3)</td><td></td><td>0</td><td></td></tr><tr><td>Pancréas</td><td>1/11 (9,1)</td><td>3/15 (20)</td><td></td><td>1/12 (8,3)</td><td></td></tr><tr><td>Vésicule biliaire</td><td>1/11 (9,1)</td><td>1/15 (6,7)</td><td></td><td>1/12 (8,3)</td><td></td></tr><tr><td>Poumon</td><td>3/11 (27,3)</td><td>1/15 (6,7)</td><td></td><td>2/12 (16,7)</td><td>1/1 (100)</td></tr><tr><td>Sein</td><td>2/11 (18,2)</td><td>0</td><td></td><td>1/12 (8,3)</td><td></td></tr><tr><td>Ovaire</td><td>1/11 (9,1)</td><td>2/15 (13,3)</td><td></td><td>0</td><td></td></tr><tr><td>Utérus</td><td>0</td><td>0</td><td></td><td>0</td><td></td></tr><tr><td>Prostate</td><td>0</td><td>0</td><td></td><td>0</td><td></td></tr><tr><td>Voies urinaires</td><td>1/11 (9,1)</td><td>1/15 (6,7)</td><td></td><td>0</td><td></td></tr><tr><td>SNC</td><td>0</td><td>1/15 (6,7)</td><td></td><td>0</td><td></td></tr><tr><td>Non connu</td><td>1/11 (9,1)</td><td>1/15 (6,7)</td><td></td><td>2/12 (16,7)</td><td></td></tr><tr><td colspan="6">Stade, n/N(%)</td></tr><tr><td>I</td><td>0</td><td>1/14 (7,1)</td><td>NA</td><td>0</td><td></td></tr><tr><td>II</td><td>0</td><td>1/14 (7,1)</td><td>NA</td><td>0</td><td></td></tr><tr><td>III</td><td>1/11 (9,1)</td><td>0</td><td>NA</td><td>0</td><td></td></tr><tr><td>IV</td><td>10/11 (90,9)</td><td>12/14 (85,8)</td><td>1/1</td><td>9/9 (100)</td><td>1/1 (100)</td></tr><tr><td colspan="6">Anatomopathologie,</td></tr><tr><td>n/N(%)</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Tumeurs épithéliales</td><td>9/10 (90,0)</td><td>12/13 (92,3)</td><td>NA</td><td>5/12 (41,7)</td><td>1/1 (100)</td></tr><tr><td>Tumeurs non-épithéliales</td><td>1/10 (10,0)</td><td>1/13 (7,7)</td><td></td><td>7/12 (58,3)</td><td></td></tr><tr><td>- TNE</td><td>1/10 (10,0)</td><td>0</td><td></td><td>2/12 (16,7)</td><td></td></tr><tr><td>- SLP</td><td>0</td><td>1/13 (7,7)</td><td></td><td>4/12 (33,3)</td><td></td></tr><tr><td>- SMP</td><td>0</td><td>0</td><td></td><td>1/12 (8,7)</td><td></td></tr><tr><td>- SMD</td><td>0</td><td>0</td><td></td><td>0</td><td></td></tr><tr><td>- GIST</td><td>0</td><td>0</td><td></td><td>0</td><td></td></tr><tr><td colspan="6">Pathologie bénigne, n/N(%)</td></tr><tr><td>Infection bactérienne</td><td>6/17 (35,3)</td><td>2/19 (10,5)</td><td>5/6 (83,3)</td><td>7/19 (36,8)</td><td></td></tr><tr><td>MAI</td><td>1/6 (16,7)</td><td>1/4 (25,0)</td><td>0</td><td>1/7 (14,3)</td><td></td></tr><tr><td>Diabète de type II</td><td>5/6 (83,3)</td><td>2/4 (50,0)</td><td>5/5 (100)</td><td>5/7 (71,4)</td><td></td></tr><tr><td>Maladie digestive</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td></td></tr><tr><td>Maladie neurologique</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td></td></tr><tr><td>Rhumatisme microcristallin</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>1/7 (14,3)</td><td></td></tr><tr><td>Autre</td><td>0</td><td>1/4 (25,0)</td><td>0</td><td>0</td><td></td></tr></tbody></table>

GIST : Gastro Intestinal Stromal Tumors, MAI : maladie auto-immune/auto-inflammatoire, Med : médiane, Q1 : premier quartile, Q3 : troisième quartile, TNE : tumeur neuroendocrine, SLP : syndrome lymphoprolifératif, SMP : syndrome myéloprolifératif, SMD : syndrome myélodysplasique, SNC : système nerveux central, VIH : virus de l'immunodéficience humaine

# œsophage, estomac, duodénum, jéjunum

§ iléon, colon, rectum
<table><caption>Tableau 7 : Performances du dosage de chaque marqueur tumoral pour le diagnostic de cancer (selon le seuil du laboratoire)</caption><thead><tr><th></th><th>ACE<br>µg/L</th><th>PSA total<br>ng/ml</th><th>AFP<br>ng/ml</th><th>CA 125<br>U/ml</th><th>CA 15-3<br>U/ml</th><th>CA 19-9<br>U/ml</th><th>Calcitonine<br>pg/ml</th><th>NSE<br>µg/L</th><th>1 seul MT<br>positif</th><th>≥ 1 MT<br>positif</th></tr></thead><tbody><tr><td>Sensibilité<br>[IQ<sub>95%</sub>]</td><td>0,38 [0,26-0,53]</td><td>0,08 [0,03-0,20]</td><td>0,12 [0,05-0,26]</td><td>0,60 [0,44-0,74]</td><td>0,31 [0,19-0,48]</td><td>0,35 [0,22-0,50]</td><td>0,05 [0,00-0,26]</td><td>0,46 [0,29-0,65]</td><td>0,64 [0,43-0,80]</td><td>0,80 [0,66-0,90]</td></tr><tr><td>Spécificité<br>[IQ<sub>95%</sub>]</td><td>0,86 [0,77-0,92]</td><td>0,93 [0,85-0,97]</td><td>0,97 [0,90-1,00]</td><td>0,73 [0,60-0,83]</td><td>0,89 [0,78-0,95]</td><td>0,95 [0,87-0,98]</td><td>0,86 [0,71-0,94]</td><td>0,81 [0,65-0,91]</td><td>0,70 [0,59-0,80]</td><td>0,61 [0,50-0,71]</td></tr><tr><td>Prévalence<br>[IQ<sub>95%</sub>]</td><td>0,37 [0,29-0,45]</td><td>0,36 [0,28-0,45]</td><td>0,36 [0,27-0,44]</td><td>0,39 [0,29-0,48]</td><td>0,38 [0,29-0,49]</td><td>0,36 [0,27-0,44]</td><td>0,36 [0,23-0,48]</td><td>0,41 [0,29-0,53]</td><td>0,24 [0,15-0,80]</td><td>0,37 [0,30-0,45]</td></tr><tr><td>VPP [IQ<sub>95%</sub>]</td><td>0,62 [0,44-0,80]</td><td>0,40 [0,10-0,70]</td><td>0,71 [0,38-1,00]</td><td>0,58 [0,42-0,74]</td><td>0,65 [0,42-0,87]</td><td>0,79 [0,61-0,97]</td><td>0,17 [0,00-0,47]</td><td>0,63 [0,42-0,95]</td><td>0,40 [0,24-0,56]</td><td>0,55 [0,43-0,66]</td></tr><tr><td>VPN [IQ<sub>95%</sub>]</td><td>0,70 [0,70-0,61]</td><td>0,64 [0,55-0,73]</td><td>0,67 [0,58-0,75]</td><td>0,74 [0,63-0,85]</td><td>0,68 [0,57-0,78]</td><td>0,73 [0,64-0,81]</td><td>0,62 [0,49-0,76]</td><td>0,68 [0,54-0,82]</td><td>0,86 [0,77-0,95]</td><td>0,84 [0,75-0,93]</td></tr><tr><td>LR+ [IQ<sub>95%</sub>]</td><td>2,79 [1,44-5,38]</td><td>1,17 [0,35-3,93]</td><td>4,52 [0,92-22,32]</td><td>2,19 [1,34-3,60]</td><td>2,93 [1,19-7,22]</td><td>6,80 [2,41-19,21]</td><td>0,36 [0,05-2,87]</td><td>2,44 [1,11-5,35]</td><td>2,15 [1,33-3,47]</td><td>2,06 [1,53-2,78]</td></tr><tr><td>LR- [IQ<sub>95%</sub>]</td><td>0,72 [0,56-0,91]</td><td>0,99 [0,89-1,10]</td><td>0,91 [0,81-1,02]</td><td>0,56 [0,37-0,85]</td><td>0,77 [0,60-0,98]</td><td>0,69 [0,55-0,86]</td><td>1,10 [0,94-1,30]</td><td>0,66 [0,45-0,98]</td><td>0,52 [0,29-0,92]</td><td>0,33 [0,18-0,58]</td></tr><tr><td>OR [IQ<sub>95%</sub>]</td><td>3,89 [1,66-9,13]</td><td>1,18 [0,34-4,15]</td><td>5,00 [1,07-23,46]</td><td>3,94 [1,67-9,32]</td><td>3,82 [1,30-11,20]</td><td>9,91 [3,19-30,83]</td><td>0,33 [0,05-2,16]</td><td>3,67 [1,22-11,04]</td><td>4,2 [1,62-11,6]</td><td>6,30 [2,82-14,10]</td></tr></tbody></table>

IQ95%: intervalle de confiance à 95%, LR + : rapport de vraisemblance positif, LR - : rapport de vraisemblance négatif, VPN : valeur prédictive négative, VPP : valeur prédictive positive, OR : odds ratio.
b) Performances du panel de marqueurs tumoraux selon le type histologique

Les performances de chaque marqueur tumoral pour le diagnostic de tumeur maligne
épithéliale sont comparables à celles pour le diagnostic de cancer tout type histologique
confondu (Tableau S9 en ANNEXE D). Lorsqu'on exclut NSE et calcitonine, la positivité d'au
moins un marqueur a une Se de 0,84 [0,67-0,93], une Sp de 0,59 [0,49-0,68], une VPP de 0,38
[0,26-0,49], une VPN de 0,92 [0,86-0,99], un LR+ de 2,03 [1,54-2,67], un LR- de 0,28 [0,12-
0,62] et un OR de 7,38 [2,72-19,99].

Dans notre étude, seuls deux cas de tumeurs neuro-endocrine (TNE) ont été diagnostiqués ne permettant pas une évaluation fiable des performances du panel de marqueurs tumoraux pour le diagnostic de ces tumeurs. De même, les performances du panel n'étaient pas optimales pour le diagnostic d'hémopathie (résultats non montrés). Il est à noter que le taux LDH était supérieur au seuil du laboratoire pour la majorité des patients et n'apparaît pas comme un bon marqueur pour distinguer cancer solide et hémopathie (taux de LDH médian à 432 [352-588] U/L vs 554,5 [461-800] U/L respectivement avec p=0,85 ; VPP de 0,12 [0,08-0,24]).

c) Performances du panel de marqueurs tumoraux chez les patients cachectiques

Douze patients (35,3%) du sous-groupe de 34 patients définis comme « cachectiques » avaient un diagnostic final de cancer.

La positivité d'au moins un marqueur tumoral du panel complet pour le diagnostic de cancer chez les patients cachectiques a une Se de 0,86 [0,59-0,97], une Sp de 0,50 [0,30-0,70], une VPP de 0,56 [0,34-0,75], la VPN de 0,83 [0,62-1,0], un LR + de 1,71[1,05-2,8], la LR- de 0,29 [0,07-1,11] et l'OR de 6,0 [1,2-29,9].

d) Détermination d'un seuil optimal pour chaque marqueur tumoral

La **Figure 5** présente les courbes ROC et l'évaluation de l'AUC pour chaque marqueur tumoral pour le diagnostic de cancer. Les valeurs fixées par le laboratoire ont été établies en privilégiant la sensibilité.

Nous avons calculé une nouvelle valeur seuil pour chaque marqueur dans le but d'améliorer
la spécificité et sans impacter la sensibilité (Tableau 8). Les taux optimaux de sensibilité et de
spécificité ont été évalués à l'aide du calcul de l'index de Youden, ce qui a permis d'évaluer les
nouvelles valeurs seuil.

Le nouveau seuil de positivité permettait d'améliorer la VPP et la VPN de certains
marqueurs (AFP, CA 125, PSA totale, calcitonine et NSE). Néanmoins, pour les autres
marqueurs, soit elles n'étaient pas améliorées (ACE et CA 19-9) soit le gain en VPP était
associé à une diminution de la VPN (CA 15-3).
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<table><caption>Figure 5 : Courbes ROC de chaque marqueur tumoral pour le diagnostic de cancer</caption><thead><tr><th></th><th>AUC [IC95%]</th></tr></thead><tbody><tr><td>ACE</td><td>0,60 [0,49-0,71]</td></tr><tr><td>PSA total</td><td>0,47 [0,32-0,63]</td></tr><tr><td>AFP</td><td>0,61 [0,50-0,73]</td></tr><tr><td>CA 125</td><td>0,76 [0,66-0,86]</td></tr><tr><td>CA 15-3</td><td>0,68 [0,56-0,79]</td></tr><tr><td>CA 19-9</td><td>0,62 [0,51-0,73]</td></tr><tr><td>Calcitonine</td><td>0,39 [0,16-0,62]</td></tr><tr><td>NSE</td><td>0,63 [0,48-0,78]</td></tr></tbody></table>
<table><caption>Tableau 8 : Performances du dosage de chaque marqueur tumoral selon le seuil calculé</caption><thead><tr><th></th><th>ACE<br>µg/L</th><th>PSA total<br>ng/ml</th><th>AFP<br>ng/ml</th><th>CA 125<br>U/ml</th><th>CA 15-3<br>U/ml</th><th>CA 19-9<br>U/ml</th><th>Calcitonine<br>pg/ml</th><th>NSE<br>µg/L</th></tr></thead><tbody><tr><td>Seuil du laboratoire</td><td>2,5</td><td>4,0</td><td>8,0</td><td>35,0</td><td>32,4</td><td>37,0</td><td>10,0</td><td>18,3</td></tr><tr><td><strong>Seuil calculé</strong></td><td><strong>2,6</strong></td><td><strong>5,4</strong></td><td><strong>8,1</strong></td><td><strong>46,4</strong></td><td><strong>16,6</strong></td><td><strong>34,4</strong></td><td><strong>9,8</strong></td><td><strong>21,8</strong></td></tr><tr><td>Sensibilité</td><td>0,45</td><td>0,14</td><td>0,15</td><td>0,57</td><td>0,71</td><td>0,35</td><td>0,86</td><td>0,46</td></tr><tr><td>Spécificité</td><td>0,81</td><td>0,96</td><td>0,98</td><td>0,86</td><td>0,57</td><td>0,95</td><td>0,29</td><td>0,89</td></tr><tr><td>VPP</td><td>0,58</td><td>0,60</td><td>0,78</td><td>0,72</td><td>0,51</td><td>0,79</td><td>0,33</td><td>0,75</td></tr><tr><td>VPN</td><td>0,71</td><td>0,69</td><td>0,66</td><td>0,76</td><td>0,76</td><td>0,72</td><td>0,83</td><td>0,70</td></tr></tbody></table>

VPN : valeur prédictive négative, VPP : valeur prédictive positive.

### 3) Pertinence du dosage des marqueurs tumoraux couplé à la TDM

#### a) Apport diagnostique de la TDM

Des signes suspects de malignité sur la TDM, en particulier un syndrome de masse, étaient décrits chez 43 des 50 patients avec un cancer (86 %) contre 9 des 81 patients sans cancer (11,1%) (p<0,0001). L'examen a davantage été considéré comme contributif pour le diagnostic final chez les patients avec un cancer que chez les patients sans cancer (p<0,0001) (Tableau S7 en ANNEXE D).

Néanmoins, 5 patients avec un cancer du groupe « MT positif » avaient eu une TDM thoraco-abdomino-pelvienne (TDM TAP) sans description de signes de malignité dont 4 patients atteints d'hémopathie (2 cas de syndrome myélodysplasique, un cas de syndrome myélo-prolifératif et un cas de lymphome intravasculaire). Les diagnostics avaient été posés sur des explorations médullaires et une biopsie hépatique post-mortem. Le cinquième patient avait un gliome diffus diagnostiqué grâce à une imagerie par résonnance magnétique (IRM) cérébrale.

Au contraire, la TDM a aidé au diagnostic de néoplasie pour 7 patients sur les 9 patients (77,8%) du groupe « MT négatif » atteints d'un cancer.

Enfin, deux patients avec un cancer avaient à la fois des marqueurs négatifs et à la fois une TDM sans signe de malignité, à savoir un patient avec un adénocarcinome colorectal de stade I et un patient avec un adénocarcinome prostatique de stade I.
b) Performances du panel de marqueurs tumoraux couplé à la TDM

Dans cette étude, la positivité d'au moins un marqueur en cas de description de signes
possibles de malignité sur la TDM a une Se de 0,81 [066-0,92], une Sp de 0,67 [0,35-0,88], une
VPP de 0,92 [0,08-0,30], une VPN de 0,43 [0,17-0,69], un LR+ de 2,43 [0,95-6,19], un LR- de
0,29 [0,13-0,62] et un OR de 8,5 [1,90-38,1]. Au contraire, la positivité d'au moins un marqueur
sans la description d'un signe de malignité sur la TDM a une Se de 0,75 [0,40-0,93], une Sp de
0,58 [0,47-0,69], une VPP de 0,17 [0,05-0,28], une VPN de 0,96 [0,89-1,00], une LR+ de 1,80
[1,11-2,92], une LR- 0,43 [0,13-1,45] et un OR de 4,2 [0,91-19,4].

Cependant, les performances de la TDM évaluées indépendamment des résultats du dosage
de marqueurs tumoraux étaient meilleures avec une Se de 0,84 [0,71-0,92], une Sp de 0,89
[0,80-0,94], une VPP de 0,82 [0,72-0,93], une VPN de 0,90 [0,83-0,97], un LR + de 7,56 [4,04-
14,16], un LR- de 0,18 [0,10-0,34], et un OR de 42,00 [15,45-114,15].
DISCUSSION

L'altération de l'état général, en particulier l'amaigrissement involontaire inexplicué, est un motif fréquent de consultation ou d'hospitalisation dans un service de Médecine interne (13-17). L'une des principales hypothèses étiologiques avancées par le clinicien est alors un cancer sous-jacent, a fortiori en cas de syndrome inflammatoire associé (23). L'anamnèse, l'examen clinique, la biologie de routine, voire l'imagerie réalisée en première intention, ne permettent pas toujours de s'orienter d'emblée et avec certitude vers une pathologie maligne ou bénigne. Le dosage sanguin des marqueurs tumoraux reste prescrit par de nombreux praticiens (de toute spécialité médicale) à visée diagnostique devant une présentation clinique alarmante ou la découverte de lésions suspectes sur des examens complémentaires (53,54). Les raisons de ces prescriptions non recommandées peuvent être en outre de conforter la suspicion de cancer et de poursuivre les investigations par la prescription d'examens complémentaires ciblés en fonction du marqueur augmenté. Néanmoins, les preuves scientifiques de la pertinence du dosage des marqueurs dans ce contexte sont limitées et controversées (29,48,55,56). Dans cette étude, nous avons souhaité évaluer si le dosage sanguin d'un panel de marqueurs tumoraux serait pertinent devant un amaigrissement inexplicué associé à une inflammation systémique pour le diagnostic de cancer.

Parmi les 135 patients inclus présentant un amaigrissement significatif et un syndrome inflammatoire évalués objectivement, un diagnostic de pathologie maligne a été posé pour 50 patients (27%), pour la plupart à un stade avancé. Les caractéristiques cliniques et les paramètres biologiques étaient peu différents entre les patients avec un cancer et ceux sans cancer. Ces données appuient la nécessité de recourir à des examens complémentaires pour parvenir à un diagnostic. Concernant les performances du dosage sanguin du panel de marqueurs tumoraux dans notre population d'étude, la sensibilité pour le diagnostic de cancer de chaque marqueur tumoral étudié individuellement est faible. Ces résultats sont à mettre en relation avec le nombre limité de patients inclus. La calcitonine est notamment spécifique de la thyroïde et aucun CMT n'a été diagnostiqué dans notre cohorte. Chez les 6 patients présentant une augmentation de la calcitonine, un seul patient présentait un cancer dont le primitif n'était pas connu tandis que les 5 autres patients avaient une MAI. Un cancer de la prostate, pourtant fréquent dans la population générale, n'a été retrouvé que chez 2 patients dont un de stade I avec un taux de PSA total normal. En France, la prévalence du cancer de la prostate est élevée du fait du dépistage individuel souvent réalisé et de l'évolution longue de ce type de cancer
(39). Dans notre étude, nous avions exclu les patients avec un antécédent de cancer évolutif. De plus, certains cancers, dont ceux de la prostate et du sein, semblent s'accompagner moins fréquemment d'une réaction inflammatoire systémique (23). Néanmoins, dans notre étude, la positivité d'au moins un marqueur tumoral du panel a une Se de 80% pour le diagnostic de cancer et la VPN est supérieure à 80 % en cas de normalité de l'ensemble des marqueurs. Ainsi, la négativité des marqueurs tumoraux s'avèrerait « rassurante » y compris chez les patients cachectiques.

L'une des principales limites décrites des marqueurs tumoraux est leur manque de spécificité, ce que nous avons également mis en évidence dans notre étude même en incluant des patients avec un syndrome inflammatoire associé à l'amaigrissement. Certains patients avec une pathologie bénigne avaient parfois même plusieurs marqueurs tumoraux positifs. Ainsi, parmi notre population de 135 patients, la positivité d'au moins un marqueur tumoral n'a qu'une VPP de 55%. Dans une cohorte de 606 patients avec un amaigrissement inexplicué seul, Trapé et al avaient rapporté une VPN de 96% mais une VPP de seulement 39,1% en cas de positivité d'au moins un marqueur tumoral selon le seuil fixé par le laboratoire (19). En pratique courante, les valeurs seuils sont déterminées par les laboratoires en privilégiant la sensibilité pour ne pas méconnaitre un cancer (28, 57). Ainsi, dans l'étude de Molina et al sur 2711 patients, les seuils de positivité des marqueurs ont été calculés pour obtenir une meilleure spécificité et étaient plus élevés que ceux que nous avons utilisés. La VPP du panel était alors de 97% mais la VPN seulement de 72% du fait d'une moindre sensibilité (47). Bosch et al ont récemment publié les résultats des dosages de 11 marqueurs, incluant ACE, PSA, AFP, CA 125, CA 15-3, CA 19-9, NSE, TAG-72, CYFRA 21-1, SCC et le précurseur du gastrin-releasing-peptide (ProGRP)), réalisés chez 4776 patients avec des signes cliniques (fièvre, amaigrissement inexplicué, syndrome douloureux, syndrome tumoral, saignement extériorisé, thrombose, symptômes pulmonaires, digestifs, neurologiques et lésions cutanées), biologiques (anémie et autres anomalies non précisées) et radiologiques (fractures et lésions osseuses) suspects (48). Les seuils de limite supérieure ont été ajustés pour chaque marqueur pour obtenir une Sp ≥95% en prenant en compte la présence d'une insuffisance rénale, d'une hépatopathie, d'épanchements et de lésions cutanées. Ainsi, pour le diagnostic de cancer épithélial (n=1 214), la Se globale (≥un marqueur tumoral « positif ») était de 72,2% (avec une Sp de 98%), avec une VPP de 93%, et une VPN de 90,5% dans cette large cohorte (48). Dans notre étude, en raison de la faible taille de notre population, nous n'avons pas pu estimer une autre valeur seuil pour chaque marqueur tumoral qui aurait pu s'avérer pertinente en pratique clinique.
Parmi les patients sans diagnostic final de cancer, une proportion importante (55,6%) avait une maladie auto-immune ou auto-inflammatoire. Plusieurs hypothèses peuvent être proposées concernant les motivations du dosage de marqueurs tumoraux chez ces patients. La présentation clinique des MAI est très polymorphe. Une altération de l'état général est fréquente et parfois profonde au diagnostic lorsque la maladie est active et non traitée (58,59). De plus, certaines MAI, comme la granulomatose avec polyangéite (GPA) ou la sarcoïdose, peuvent avoir des présentations pseudo-tumorales (59,60). Dans notre étude, un syndrome de masse a notamment été décrit sur la TDM (considérée « faussement positive ») pour 2 patients avec une GPA et un patient avec une sarcoïdose. Enfin, certaines MAI, notamment les myosites auto-immunes, sont associées à un risque accru de cancer, tandis que certaines tumeurs malignes peuvent s'accompagner de manifestations auto-immunes, notamment rhumatologiques. (61). Amoura et al ont étudié la pertinence du dosage de certains marqueurs tumoraux parmi une cohorte de 102 patients atteints de dermatomyosite ou de polymyosite (62). Dans cette étude, un cancer avait été diagnostiqué chez 6 patients dans la première année de suivi, 1 patient dans la deuxième année, et pour 3 patients après la septième année. L'ACE était augmenté chez 4 des 102 patients mais aucun n'avait eu un diagnostic de cancer. Le CA 15-3, le CA 19-9 et le CA 125 étaient augmentés chez 22 patients (dont 2 cancers), 11 patients (3 cancers) et 8 patients (5 cancers) respectivement. Les performances opératoires telle que la VPP et la VPN étaient de 62,5% et de 94,7% pour le CA 125, de 27,3% et de 92,2% pour le CA 19-9, l'association du CA 125 et du CA 19-9 amélioraient la performance diagnostique avec une VPP et VPN de 100% et 92,9% respectivement (62). Dans notre étude, seul un patient avait une dermatomyosite associée à un adénocarcinome prostatique (MT positif).

Il est évident que l'approche diagnostique du clinicien ne peut se baser que sur le résultat du dosage des marqueurs tumoraux, qu'il soit positif ou négatif. Ainsi, la majorité des patients inclus avait également bénéficié d'une TDM programmée dans le même temps que le dosage, parfois même réalisée avant l'admission. L'analyse des performances de la TDM pour le diagnostic de cancer montre que la réalisation seule de la TDM pourrait finalement être suffisante pour s'orienter vers une pathologie maligne dans ce contexte. Les tumeurs malignes étaient diagnostiquées à un stade déjà évolué avec la description fréquente d'un syndrome tumoral, d'adénomégalies et de lésions d'allures secondaires sur la TDM. Goh et al ont étudié la pertinence de la TDM TAP pour l'exploration d'un amaigrissement inexpliqué significatif (n=200) (63). Il était décrit des signes hautement suspects de malignité sur la TDM pour 56 patients, dont 42 avaient un cancer. La TDM était décrite sans signe de malignité pour 123
patients dont seulement 2 patients avaient finalement eu un diagnostic de cancer. La TDM avait une Se de 95%, une Sp de 77%, une VPP de 55% et une VPN de 98,4% pour le diagnostic de cancer (63). Dans notre étude, la VPP de la TDM (évaluée indépendamment des résultats du dosage des marqueurs tumoraux) était de 82% et la VPN de 90%. De plus, la positivité d'au moins un marqueur tumoral associé à la description signe de malignité sur la TDM avait une VPP à 92% tandis que la négativité du panel associée à l'absence de signe de malignité tomodensitométrique avaient une VPN de 96%. Il est à noter que la TDM peut manquer de sensibilité pour la détection de certains cancers notamment les cancers colo-rectaux ou ovariens même à un stade localement avancé (63, 64, 65). Le couplage de l'imagerie avec le dosage des marqueurs tumoraux (ACE et CA 125) semble permettre d'améliorer les performances de la TDM seule. Une étude menée en 2018, chez 56 patients atteints d'une masse rectale, le taux d'exactitude diagnostic de cancer rectal était de 85,7% lors de la prise en compte de la TDM seule contre 96,4% couplée aux marqueurs tumoraux (CA 19-9 et ACE) (66). De même, dans le diagnostic de cancer ovarien, *Shin et al* ont montré dans une étude rétrospective chez 98 patientes atteintes d'une masse annexielle, que la Sp de l'association TDM et CA 125 était de 79% versus 31% pour la TDM seule. (67).

Dans notre étude, la TDM ne retrouvait pas de signe de malignité pour plusieurs patients avec une hémopathie. La positivité de certains marqueurs tumoraux chez ces patients reste difficile à expliquer. Comme les MAI, certaines hémopathies ont une présentation clinique très polymorphe et peuvent s'accompagner d'une réponse inflammatoire systémique importante (68,69). Le bilan d'une perte de poids et d'un syndrome inflammatoire restant inexpliqués doit être complété rapidement d'une exploration de la moelle osseuse.

Enfin, nos résultats montrent les limites des marqueurs tumoraux « classiques » et de la TDM pour la détection de certaines lésions cancéreuses. Les recherches actuelles se tournent vers l'identification de biomarqueurs moléculaires tumoraux, tels que l'ADN ou les mARN tumoraux, qui pourraient être détectés dans les liquides biologiques et des biopsies de tissus et permettraient un diagnostic du cancer même à un stade précoce (70). Concernant l'imagerie, quelques études ont également décrit les limites de la tomographie par émissions de position pour la détection d'un cancer occulte devant un amaigrissement inexpliqué (71,72).

Notre étude comporte de nombreuses limites. Tout d'abord, le nombre limité de patients ayant pu être inclus rétrospectivement (notamment du fait qu'ils devaient avoir bénéficié d'un dosage d'au moins deux marqueurs tumoraux lors de leur hospitalisation). De plus, nous
n'avons inclus que les patients dont l'amaigrissement était bien défini dans le dossier médical et de nombreux patients n'ont pu être inclus du fait d'un manque de données disponibles. Dans les études de plus grand effectif, les critères d'inclusion concernant la perte de poids étaient moins rigoureux (simple notion de perte de poids non quantifiée, changement de taille vestimentaire, interrogatoire de l'entourage ...) (48,55,56). De plus, tous les patients n'avaient pas eu un dosage du panel complet étudié. Le panel choisi comprenait par ailleurs moins de marqueurs tumoraux que les études réalisées sur de plus grandes cohortes (48,55,56). De même, tous les patients n'avaient pas bénéficié d'une TDM corps entier. Certains facteurs pouvant interférer avec le taux circulant des marqueurs tumoraux n'ont pas été pris en compte comme les traitements concomitants (e.g. la prise d'inhibiteurs de la pompe à protons avec la calcitonine), les conditions de prélèvement (e.g. nécessité d'être à jeun pour la calcitonine) et de transport (délai d'acheminement, température...). Il est également difficile de conclure à l'imputabilité du diagnostic final notifié dans le dossier médical pour expliquer le tableau clinico-biologique, en particulier le syndrome inflammatoire, chez certains patients (e.g. effets secondaires des morphiniques). Le syndrome inflammatoire avait parfois même régressé spontanément au cours de l'hospitalisation. Enfin, si un cancer était détecté au cours du bilan (même s'il s'agissait de lésions cancéreuses débutantes de découverte fortuite), le diagnostic final retenu était un cancer bien que le patient puisse également présenter une ou plusieurs affections bénignes qui pouvaient davantage expliquer l'amaigrissement et le syndrome inflammatoire.

## CONCLUSION

Nous avons montré que la pertinence du dosage sanguin d'un panel de marqueurs tumoraux (comprenant ACE, PSA total, AFP, CA 125, CA 15-3, CA 19-9, Calcitonine et NSE) reste limitée pour discriminer pathologie bénigne et pathologie maligne chez des patients hospitalisés pour un amaigrissement significatif involontaire associé à un syndrome inflammatoire. Néanmoins, la négativité du panel est en défaveur d'un cancer sous-jacent dans ce contexte, d'autant plus si aucune lésion suspecte de malignité n'est décrite sur la TDM.
BIBLIOGRAPHIE

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# ANNEXE A Performances d'un test diagnostique (27,28)

<table><caption>## Tableau S1: Tableau de contingence</caption><thead><tr><th></th><th>Sujets malades (M+)</th><th>Sujets sains (M-)</th></tr></thead><tbody><tr><th>Test positif</th><td>Vrais positifs (VP)</td><td>Faux positifs (FP)</td></tr><tr><th>Test négatif</th><td>Faux négatifs (FN)</td><td>Vrais négatifs (VN)</td></tr></tbody></table>

<table><caption>## Tableau S2: Critères de performances d'un test diagnostique</caption><tr><td>Sensibilité (Se)</td><td>Probabilité que le test soit positif chez les personnes malades</td><td>p (T+/M+) = VP/(VP+FN)</td></tr><tr><td>Spécificité (Sp)</td><td>Probabilité que le test soit négatif parmi les personnes non malades</td><td>p (T-/M-) = VN/(VN+FP)</td></tr><tr><td>Rapport de vraisemblance positif (LR+)</td><td>Estimation du rapport entre la probabilité d'avoir un test positif chez les sujets malades et celui d'avoir un test positif chez les sujets sains.<br>Un LR+ > 1 indique que le résultat est associé à la présence de la maladie tandis qu'un résultat < 1 indique une association avec l'absence de maladie.</td><td>Se/(1-Sp)</td></tr><tr><td>Rapport de vraisemblance négatif (LR-)</td><td>Estimation du rapport entre la probabilité d'avoir un test négatif chez les sujets malades et celui d'avoir un test négatif chez les sujets sains.<br>Un LR- > 1 indique que le résultat est associé à l'absence de la maladie tandis qu'un résultat < 1 indique une association avec la présence de maladie.</td><td>(1-Se)/Sp</td></tr><tr><td>Valeur prédictive positive (VPP)</td><td>Probabilité d'être malade si on a un test positif</td><td>VP/(VP+FP)</td></tr><tr><td>Valeur prédictive négative (VPN)</td><td>Probabilité de ne pas être malade si on a un test négatif</td><td>VN/(VN+FN)</td></tr></table>
<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>**Figure S1: Courbe ROC (Receiver-Operating Characteristic)**</figcaption></figure>

Outil graphique permettant de représenter la capacité d'un test à discriminer entre la population des malades et des non malades. Elle représente la sensibilité en fonction de (1 - spécificité) pour toutes les valeurs seuils possibles
# ANNEXE B

<table><caption>Tableau S3 : Données analytiques des dosages sanguins de marqueurs tumoraux réalisés au sein des laboratoires de biochimie et biologie endocrinienne et osseuse du CHU Amiens - Picardie</caption><thead><tr><th></th><th>Normes du laboratoire<br>(avant 2019)<br>après 2019</th><th>Échantillon<br>biologique</th><th>Technique<br>d'analyse</th><th>Automate<br>(avant 2019)<br>après 2019</th><th>Délai de rendu du<br>résultat</th><th>Tarification<br>(euros)</th></tr></thead><tbody><tr><td>ACE</td><td>(&lt;3 µg/L)<br>&lt;2,5 µg/L</td><td rowspan="8">Sérum</td><td rowspan="8">Dosage de type sandwich en chimiluminescence</td><td>(LOCI Vista® 500 Siemens)<br>Siemens Atellica</td><td>1 à 2 jour(s)</td><td>12,15</td></tr><tr><td>PSA total</td><td>(&lt;4 ng/mL)<br>&lt;4 ng/mL</td><td>(LOCI Vista® 500 Siemens)<br>Siemens Atellica® IM1600</td><td>1 à 2 jour(s)</td><td>9,45</td></tr><tr><td>AFP</td><td>(&lt;8 ng/mL)<br>&lt;8 ng/mL</td><td>(LOCI Vista® 500 Siemens)<br>Test Atellica™ IM</td><td>1 à 2 jour(s)</td><td>14,58</td></tr><tr><td>CA 125</td><td>(&lt;35 U/mL)<br>&lt;35 U/mL</td><td>(Centaur® XP Siemens)<br>Test Atellica™ IM</td><td>1 à 2 jour(s)</td><td>13,5</td></tr><tr><td>CA 15-3</td><td>(&lt;23 U/mL)<br>&lt;32,4 U/mL</td><td>(Centaur® XP Siemens)<br>Test Atellica™ IM</td><td>1 à 2 jour(s)</td><td>13,5</td></tr><tr><td>CA 19-9</td><td>(&lt;35 U/mL)<br>&lt;37 U/mL</td><td>(Centaur® XP Siemens)<br>Test Atellica™ IM</td><td>1 à 2 jour(s)</td><td>13,5</td></tr><tr><td>NSE</td><td>(&lt;18,3 µg/L)<br>&lt;18,3 µg/L</td><td>(Liaison XL Diasorin)<br>Liaison XL Diasorin</td><td>hebdomadaire</td><td></td><td>21,33</td></tr><tr><td>Calcitonine</td><td>(&lt;10 pg/mL)<br>&lt;10 pg/mL</td><td>(Liaison XL Diasorin)<br>Liaison XL Diasorin</td><td>hebdomadaire</td><td></td><td>18,9</td></tr><tr><td>hCG totale</td><td>(&lt;2,5 UI/L)<br>&lt;1,00 UI/L</td><td></td><td>(Immulite 2000XPi Siemens)<br>Immulite 2000XPi Siemens</td><td>hebdomadaire</td><td></td><td>6,75</td></tr></tbody></table>
# ANNEXE C

<table><caption>Tableau S4 : Recommandations des sociétés savantes pour le dosage sanguin des marqueurs tumoraux classiques</caption><thead><tr><th></th><th>Recommandations des sociétés savantes</th></tr></thead><tbody><tr><td>ACE</td><td>Possible intérêt dans la pronostication des CCR non métastatiques<br>Dosage post-opératoire des CCR non métastatiques si taux augmenté au diagnostic<br>Evaluation de la réponse à la chimiothérapie des CCR métastatiques<br>Surveillance post thérapeutique des CCR métastatiques si taux augmenté au diagnostic (73)</td></tr><tr><td>PSA</td><td>Dépistage individualisée (de 50-75 ans, ou à 45 ans si facteur de risque**) associé au TR après information éclairée<br>Pronostication et évaluation du risque d'extension ganglionnaire associé au TR et au score de Gleason<br>Surveillance post-chirurgical et post-thérapeutique<br>Surveillance des récidives (74)</td></tr><tr><td>AFP</td><td>Bilan d'extension des cancers hépatiques primitifs<br>Pronostication<br>Surveillance post-chirurgical et post thérapeutique (73)</td></tr><tr><td>Ca 125</td><td>Aide au diagnostic d'une tumeur ovarienne suspecte de malignité à l'imagerie (75)<br>Suivi post-chirurgical d'exérèse complète (si taux augmenté au diagnostic) (76)</td></tr><tr><td>Ca 15-3</td><td>Non recommandé de manière systématique (77)</td></tr><tr><td>Ca 19-9</td><td>Aide au diagnostic devant une masse pancréatique suspecte chez des patients symptomatiques en l'absence de cholestase<br>Evaluation de la résécabilité chirurgicale<br>Suivi post chirurgicale et post-thérapeutique (78)</td></tr><tr><td>Calcitonine</td><td>Aide au diagnostic de CMT devant un nodule thyroïdien, ou dans un contexte d'hérédité (NEM2), chez des patients symptomatiques * et avant toute chirurgie thyroïdienne<br>Pronostication (79)</td></tr><tr><td>NSE</td><td>Aide diagnostic des TNE peu différencié<br>Pronostication des CBPC (80)</td></tr><tr><td>hCG totale</td><td>Aide au diagnostic d'une masse testiculaire<br>Stadification pronostication associée à l'AFP et au LDH<br>Suivi post thérapeutique et surveillance des récidives (81)</td></tr></tbody></table>

ACE : antigène carcino-embryonnaire ; AFP : alpha-fœtoprotéine ; CA 125 : cancer antigen 125 (antigène tumoral 125) ; CA 15-3 : cancer antigen 15-3 (antigène tumoral 15-3) ; CA 19-9 : cancer antigen 19-9 (antigène tumoral 19-9) ; CBPC : cancer bronchopulmonaire à petite cellule ; CCR : cancer colorectal ; CMT : cancer médullaire thyroïdien ; hCG : hormone chorionique gonadotrope ; LDH : lactate déshydrogénase ; NEM 2 : néoplasie endocrinienne type 2 ; NSE : Neuron specific enolase (énolase neurospécifique) ; TR : toucher rectal ; TNE : tumeur neuroendocrine

\*\* : antécédents familiaux de cancer de la prostate ou du sein, origine ethnique africaine ou afro-caribéenne

\* : flush, diarrhée motrice
# ANNEXE D :

<table><caption>Tableau S5 : Diagnostics finaux chez les patients sans cancer</caption><tr><td>MAI (n=45)</td><td>PPR (sans ACG) (n=12)<br/>Vascularite des vaisseaux de petit calibre (n=10)<br/>ACG (n=6)<br/>Polyarthrite rhumatoïde (n=4)<br/>MAI de la thyroïde (n=2)<br/>Maladie intestinale chronique inflammatoire (n=2)<br/>Lupus érythémateux systémique (n=1)<br/>Myosite (n=1)<br/>Sclérodermie (n=1)<br/>Maladie de Still de l'adulte (n=1)<br/>Syndrome des antiphospholipides (n=1)<br/>Anémie hémolytique auto-immune (n=1)</td></tr><tr><td>Infection (n=14)</td><td>Infection bactérienne (n=13 ; dont un cas de tuberculose)<br/>Infection virale (n=1)</td></tr><tr><td>Pathologie digestive (n=7)</td><td>Cirrhose hépatique (n=3)<br/>Ulcère gastro-duodénal (n=2)<br/>Colite à collagène (n=1)<br/>Maladie des spasmes diffus (n=1)</td></tr><tr><td>Pathologie rhumatologique (n=3)</td><td>Rhumatisme microcristallin (n=2)<br/>Ostéoporose fracturaire (n=1)</td></tr><tr><td>Pathologie neurologique (n=3)</td><td>Pathologie neurodégénérative (n=3)</td></tr><tr><td>Pathologie endocrinienne (n=2)</td><td>Diabète de type II (n=2)</td></tr><tr><td>Pathologie cardio-vasculaire (n=)</td><td>Ischémie critique des membres inférieurs (n=2)<br/>Artériopathie mésentérique (n=1)<br/>Anévrysme de l'artère splénique et hypersplénisme (n=1)<br/>Ulcères veineux (n=1)</td></tr><tr><td>Iatrogénie (n=2)</td><td>Morphiniques (n=2)</td></tr><tr><td>Tumeur bénigne (n=1)</td><td>Oncocytome rénal (n=1)</td></tr></table>

ACG : artérite à cellules géantes, MAI : maladie auto-immune ou auto-inflammatoire, PPR : pseudo-polyarthrite rhizomélique.
<table><caption>Tableau S6 : Données démographiques et cliniques (patients avec cancer versus patients sans cancer)</caption><thead><tr><th></th><th>Cancer<br>(N=50)</th><th>Non-cancer<br>(N=85)</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Age, années</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Med [Q1-Q3]</td><td>74,7 [66,3-81,4]</td><td>70,9 [57,2-79,5]</td><td>0,31</td></tr><tr><td>Femmes, n (%)</td><td>23/50 (46,0)</td><td>34/85(40)</td><td>0,62</td></tr><tr><td>IMC, kg/m2</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Med [Q1-Q3]</td><td>23,3 [20,3-26,8]</td><td>23,3 [20,1-27,0]</td><td>1</td></tr><tr><td><strong>Amaigrissement</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Poids perdu, %</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Med [Q1-Q3]</td><td>9,4 [6,9-15,1]</td><td>8,7[6,8-16,2]</td><td>0,92</td></tr><tr><td><strong>Délai, semaines</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Med [Q1-Q3]</td><td>8 [4-15]</td><td>11[4-20]</td><td>0,3</td></tr><tr><td><strong>Antécédents de cancer, n/N (%)</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>- Personnels</td><td>11/50(22,0)</td><td>8/85 (9,4)</td><td>0,10</td></tr><tr><td>- Familiaux</td><td>23/43(53,5)</td><td>39/75 (52,0)</td><td>1</td></tr><tr><td><strong>Exposition, n/N (%)</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>- Tabac</td><td>28/48 (58,3)</td><td>52/84 (61,9)</td><td>0,83</td></tr><tr><td>- Alcool</td><td>13/42 (26,0)</td><td>20/76 (23,5)</td><td>0,75</td></tr><tr><td>- IS</td><td>3/50 (6,0)</td><td>5/85 (5,9)</td><td>1</td></tr><tr><td>- Professionnels</td><td>7/34 (20,6)</td><td>8/53 (15,1)</td><td>0,72</td></tr><tr><td><strong>Signes suspects de cancer</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td><strong>Clinique, n/N (%)</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Asthénie</td><td>29/36 (80,6)</td><td>50/58 (86,2)</td><td>0,67</td></tr><tr><td>Fièvre</td><td>10/49 (20,4)</td><td>22/80 (27,5)</td><td>0,48</td></tr><tr><td>Anorexie</td><td>27/37 (54,0)</td><td>31/49 (36,5)</td><td>0,47</td></tr><tr><td>Douleur chronique</td><td>6/48 (12,0)</td><td>31/85 (36,5)</td><td>0,002</td></tr><tr><td>Sueurs</td><td>7/23 (30,4)</td><td>15/37 (40,5)</td><td>0,62</td></tr><tr><td>Adénopathie palpée</td><td>11/49 (22,5)</td><td>14/83 (16,9)</td><td>0,59</td></tr><tr><td>Masse palpable</td><td>6/50 (12,0)</td><td>0/83</td><td>NA</td></tr><tr><td>Hépatomégalie</td><td>14/48 (29,2)</td><td>8/80 (10,0)</td><td>0,02</td></tr><tr><td>Saignement extérieurisé</td><td>3/49 (6,1)</td><td>4/76 (5,3)</td><td>NA</td></tr><tr><td>Thrombose</td><td>2/50 (4,0)</td><td>5/85 (5,9)</td><td>NA</td></tr><tr><td><strong>Point d'appel clinique</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>ORL</td><td>2/50 (4,0)</td><td>6/85 (7,1)</td><td>NA</td></tr><tr><td>Digestif</td><td>30/50 (60,0)</td><td>31/85 (36,5)</td><td>0,01</td></tr><tr><td>Pulmonaire</td><td>16/50 (32,0)</td><td>23/85 (27,1)</td><td>0,68</td></tr><tr><td>Cutané</td><td>6/50 (12,0)</td><td>8/85 (9,4)</td><td>0,86</td></tr><tr><td>Neurologique</td><td>7/50 (14,0)</td><td>15/85 (17,7)</td><td>0,75</td></tr><tr><td>Rhumatologique</td><td>4/50 (8,0)</td><td>35/85 (41,2)</td><td><strong>&lt;0,0001</strong></td></tr><tr><td><strong>Biologie, n/N (%)</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Anomalie(s) de la NFS</td><td>32/50 (64,0)</td><td>51/85 (60,0)</td><td>1</td></tr><tr><td>Hypercalcémie</td><td>6/50 (12,0)</td><td>3/85 (3,5)</td><td>0,17</td></tr><tr><td>Hyponatrémie</td><td>12/50 (24,0)</td><td>15/85 (17,7)</td><td>0,54</td></tr><tr><td>Perturbations du BH</td><td>22/50 (44,0)</td><td>27/85 (31,8)</td><td>0,20</td></tr><tr><td>Insuffisance rénale</td><td>14/50 (28,0)</td><td>16/85 (18,8)</td><td>0,35</td></tr><tr><td>Protéinurie</td><td>5/20 (10,0)</td><td>11/59 (18,6)</td><td>0,78</td></tr><tr><td>Gammapathie monoclonale</td><td>4/28 (14,3)</td><td>17/74 (23,0)</td><td>0,45</td></tr></tbody></table>

BH : bilan hépatique, IMC : indice de masse corporelle, IS : immunosuppresseurs, Med : médiane, NA : non applicable, NFS : numération de la formule sanguine, Q1 : premier quartile, Q3 : troisième quartile, ORL : oto-rhino-laryngé.
<table><caption>Tableau S7 : Paramètres biologiques (patients avec cancer versus patients sans cancer)</caption><thead><tr><th></th><th>Cancer<br>(N=50)</th><th>Non-cancer<br>(N=85)</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="4"><strong>Protéines de l'inflammation</strong></td></tr><tr><td>n#/N, Med [Q1-Q3]</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>CRP, mg/L<br>(N: &lt;5,0)</td><td>50/50 (100)<br>79,4 [45,3-135,5]</td><td>85/85 (100)<br>71,6 [30,0-142,0]</td><td>0,52</td></tr><tr><td>VS<sup>§</sup>, mm à la 1ère heure</td><td>14/50 (28,0)<br>58,0 [29,0-87,0]</td><td>26/85 (30,6)<br>66,0 [47,0-83,0]</td><td>0,52<br>0,48</td></tr><tr><td>Fibrinogène, g/L<br>(N: 1,8-3,5)</td><td>29/50 (58,0)<br>5,4 [4,5-6,9]</td><td>48/85 (56,5)<br>5,5 [4,1-6,7]</td><td>1<br>0,13</td></tr><tr><td>Haptoglobine, g/L<br>(N: 0,4-2,8)</td><td>10/15 (66,7)<br>3,3 [1,8-4,9]</td><td>15/26 (57,7)<br>2,5 [1,3-3,8]</td><td>0,81<br>0,57</td></tr><tr><td>Ferritine, µg/l<br>(N: 10-241)</td><td>24/41 (58,5)<br>383,0 [137,0-759,0]</td><td>49/74 (66,2)<br>348,5 [189,8-700,5]</td><td>0,54<br><strong>0,08</strong></td></tr><tr><td>Albumine, g/L<br>(N: 32-46)</td><td>37/49 (75,5)<br>27,3 [23,8-31,7]</td><td>52/85 (61,2)<br>28,5 [25,1-35,2]</td><td>0,12</td></tr><tr><td><strong>Profil inflammatoire sur l'EPS</strong></td><td>21/36 (58,3)</td><td>48/81 (59,3)</td><td><strong>1</strong></td></tr><tr><td colspan="4"><strong>Autres paramètres biologiques</strong></td></tr><tr><td>n#/N, Med [Q1-Q3]</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Globules blancs, 10<sup>3</sup>/mm<sup>3</sup><br>(N: 4,0-10,0)</td><td>20/50 (40,0)<br>8,7 [7,1-12,9]</td><td>27/85 (31,8)<br>7,9 [6,0-11,1]</td><td>0,44<br>0,51</td></tr><tr><td>Hémoglobine, g/dL<br>(N: 11,5-16)</td><td>26/50 (52,0)<br>11 [9,3-11,3]</td><td>43/85 (50,6)<br>11,4 [10,3-12,4]</td><td>1<br>0,34</td></tr><tr><td>Plaquettes, 10<sup>3</sup>/mm<sup>3</sup><br>(N: 150-400)</td><td>5/50 (10,0)<br>275,5 [230,8-384,5]</td><td>9/85 (10,6)<br>309 [223-468]</td><td>1<br>0,29</td></tr><tr><td>LDH, U/L<br>(N: 120-246)</td><td>38/39 (97,4)<br>481 [360-722]</td><td>64/68 (94,1)<br>434 [353-564]</td><td>0,73<br>NA</td></tr><tr><td><strong>Marqueurs tumoraux</strong></td><td>41/50 (82,0)</td><td>35/85 (41,2)</td><td><strong>&lt;0,0001</strong></td></tr><tr><td>n#/N, Med [Q1-Q3]</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>ACE, µg/L<br>(N: &lt;2,5-5)</td><td>18/47 (38,3)<br>1,8 [1,0-4,4]</td><td>11/80 (13,8)<br>1,5 [0,6-2,8]</td><td><strong>0,01</strong></td></tr><tr><td>PSA total, ng/mL<br>(N: &lt;4)</td><td>4/44 (9,1)<br>1,4 [0,5-2,8]</td><td>6/22 (27,3)<br>1,5 [0,6-2,8]</td><td>0,627<br>NA</td></tr><tr><td>AFP, ng/mL<br>(N: &lt;8)</td><td>5/42 (11,9)<br>3,4 [2,3-4,5]</td><td>2/76 (2,6)<br>2,5 [1,8-4,0]</td><td>0,16<br>NA</td></tr><tr><td>CA 125, U/mL<br>(N: &lt;35)</td><td>22/37 (59,5)<br>60,6 [17,0-206,6]</td><td>16/59 (27,1)<br>11,9 [8,1-36,0]</td><td><strong>0,002</strong><br>NA</td></tr><tr><td>CA 15-3, U/mL<br>(N: &lt;32,4)</td><td>11/35 (31,4)<br>20,0 [13,4-45,5]</td><td>6/56 (10,7)<br>14,5 [10,0-22,1]</td><td><strong>0,04</strong><br>NA</td></tr><tr><td>CA 19-9, U/mL<br>(N: &lt;37)</td><td>15/43 (34,9)<br>16,5 [8,8-110,9]</td><td>4/78 (5,1)<br>11,1 [7,1-18,7]</td><td><strong>0,0002</strong><br>NA</td></tr><tr><td>Calcitonine, pg/mL<br>(N: &lt;10)</td><td>1/20 (5,0)<br>4,3 [3,2-5,2]</td><td>5/35 (14,3)<br>4,3 [3,2-5,2]</td><td>NA<br>NA</td></tr><tr><td>NSE, µg/L<br>(N: &lt;18,3)</td><td>12/26 (46,2)<br>16,2 [10,0-34,9]</td><td>7/37 (18,9)<br>11,9 [8,5-16,8]</td><td><strong>0,04</strong><br>NA</td></tr><tr><td>hCG totale, UI/L<br>(N: &lt;1,0)</td><td>1/2<br>NA</td><td>0/1<br>NA</td><td>NA<br>NA</td></tr></tbody></table>

CRP : protéine C réactive, EPS : électrophorèse des protéines sériques, LDH : lactate déshydrogénase, Med : médiane, MT : marqueur tumoral, N : normes, NA : non applicable, Q1 : premier quartile, Q3 : troisième quartile, VS : vitesse de sédimentation.

# nombre de patients avec une valeur au-dessus de la norme supérieure par le laboratoire (sauf pour l'albumine et l'hémoglobine, valeur en dessous de la norme inférieure)

§ normes selon Sox et al (49)
Tableau S8 : Données de la tomodensitométrie (patients avec cancer versus patients sans cancer)

<table><thead><tr><th></th><th>Cancer<br>(N=50)</th><th>Non-cancer<br>(N=85)</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td>TDM réalisée, n/N(%)</td><td>50/50</td><td>81/85 (95,3)</td><td>0,175</td></tr><tr><td>Région explorée, n/N(%)</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Cérébrale</td><td>12/50 (24,0)</td><td>10/81 (12,3)</td><td>0,16</td></tr><tr><td>Cervicale</td><td>6/50 (12,0)</td><td>11/81 (13,6)</td><td>1</td></tr><tr><td>Thoracique</td><td>42/50 (84,0)</td><td>72/81 (88,9)</td><td>0,60</td></tr><tr><td>Abdominopelvienne</td><td>48/50 (96,0)</td><td>66/81 (81,5)</td><td><strong>0,012</strong></td></tr><tr><td>Signes de malignité, n/N(%)</td><td>43/50 (86,0)</td><td>9/81 (11,1)</td><td><strong>&lt;0,0001</strong></td></tr><tr><td>Syndrome de masse, n/N(%)</td><td>33/50 (66,0)</td><td>7/81 (8,6)</td><td><strong>&lt;0,0001</strong></td></tr><tr><td>Lésions d'allure secondaire, n/N(%)</td><td>25/50 (50,00)</td><td>2/81 (2,47)</td><td>NA</td></tr><tr><td>Foie</td><td>14/50 (28,0)</td><td>0/81</td><td>NA</td></tr><tr><td>Poumon</td><td>7/50 (14,0)</td><td>1/81 (1,2)</td><td>NA</td></tr><tr><td>SNC</td><td>4/50 (8,0)</td><td>0/81</td><td>NA</td></tr><tr><td>Peau</td><td>0/50</td><td>0/81</td><td>NA</td></tr><tr><td>Séreuse</td><td>11/50 (22,0)</td><td>1/81 (1,23)</td><td>NA</td></tr><tr><td>Os</td><td>8/50 (16,0)</td><td>1/81 (1,23)</td><td>NA</td></tr><tr><td>Surrénale</td><td>4/50 (8,0)</td><td>0/81</td><td>NA</td></tr><tr><td>Adénopathies, n/N(%)</td><td>32/50 (64,0)</td><td>24/81 (29,6)</td><td><strong>0,0001</strong></td></tr><tr><td>Epanchement, n/N(%)</td><td>22/50 (44,00)</td><td>18/81 (22,22)</td><td><strong>0,012</strong></td></tr><tr><td>Péricarde</td><td>1/50 (2,00)</td><td>6/81 (7,41)</td><td>NA</td></tr><tr><td>Plèvre</td><td>12/50 (24,00)</td><td>10/81 (12,4)</td><td>0,155</td></tr><tr><td>Péritoine</td><td>14/50 (28,00)</td><td>8/81 (9,9)</td><td><strong>0,021</strong></td></tr><tr><td>Thrombose, n/N(%)</td><td>10/50 (20,0)</td><td>5/81 (6,17)</td><td><strong>0,047</strong></td></tr><tr><td>Examen contributif, n/N(%)</td><td>43/50 (86,0)</td><td>19/81 (23,5)</td><td><strong>&lt;0,0001</strong></td></tr><tr><td>Faux positif, n/N(%)</td><td>0/50</td><td>9/81 (11,1)</td><td>0,26</td></tr></tbody></table>

Med : médiane, NA : non applicable, Q1 : premier quartile, Q3 : troisième quartile, TDM : tomodensitométrie, SNC : système nerveux central.
<table><caption>Tableau S9: Performances du dosage de chaque marqueur tumoral pour le diagnostic de tumeur maligne épithéliale</caption><thead><tr><th></th><th>ACE</th><th>PSA total,</th><th>AFP</th><th>CA 125</th><th>CA 15-3</th><th>CA 19-9</th><th>Calcitonine</th><th>NSE</th><th>≥ 1 MT</th></tr></thead><tbody><tr><td>Sensibilité [IQ<sub>95%</sub>]</td><td>0,45 [0,29-0,62]</td><td>0,07 [0,01-0,22]</td><td>0,12 [0,04-0,31]</td><td>0,61 [0,41-0,78]</td><td>0,39 [0,22-0,59]</td><td>0,43 [0,27-0,61]</td><td>0 [0,00-0,33]</td><td>0,36 [0,25-0,48]</td><td>0,81 [0,63-0,91]</td></tr><tr><td>Spécificité [IQ<sub>95%</sub>]</td><td>0,84 [0,75-0,90]</td><td>0,92 [0,85-1,00]</td><td>0,96 [0,89-0,99]</td><td>0,67 [0,56-0,77]</td><td>0,88 [0,78-0,94]</td><td>0,93 [0,85-0,97]</td><td>0,87 [0,74-0,94]</td><td>0,71 [0,58-0,82]</td><td>0,55 [0,45-0,64]</td></tr><tr><td>Prévalence [IQ<sub>95%</sub>]</td><td>0,23 [0,16-0,30]</td><td>0,24 [0,16-0,31]</td><td>0,21 [0,14-0,29]</td><td>0,24 [0,15-0,33]</td><td>0,25 [0,16-0,34]</td><td>0,23 [0,16-0,31]</td><td>0,18 [0,08-0,22]</td><td>0,22 [0,12-0,33]</td><td>0,23 [0,16-0,31]</td></tr><tr><td>VPP [IQ<sub>95%</sub>]</td><td>0,45 [0,27-0,63]</td><td>0,20 [0,00-0,45]</td><td>0,43 [0,06-0,80]</td><td>0,37 [0,22-0,52]</td><td>0,53 [0,29-0,77]</td><td>0,63 [0,42-0,85]</td><td>0 [0,0-0,0]</td><td>0,26 [0,07-0,46]</td><td>0,35 [0,24-0,46]</td></tr><tr><td>VPN [IQ<sub>95%</sub>]</td><td>0,84 [0,76-0,91]</td><td>0,76 [0,69-0,84]</td><td>0,80 [0,73-0,88]</td><td>0,85 [0,75-0,94]</td><td>0,81 [0,72-0,90]</td><td>0,84 [0,77-0,91]</td><td>0,80 [0,69-0,91]</td><td>0,80 [0,68-0,92]</td><td>0,90 [0,83-0,98]</td></tr><tr><td>LR+ [IQ<sub>95%</sub>]</td><td>2,75 [1,50-5,02]</td><td>0,82 [0,18-3,34]</td><td>2,79 [0,67-11,67]</td><td>1,85 [1,17-2,94]</td><td>3,33 [1,46-7,60]</td><td>5,69 [2,48-13,07]</td><td>0</td><td>1,25 [0,55-2,87]</td><td>1,79 [1,36-2,35]</td></tr><tr><td>LR- [IQ<sub>95%</sub>]</td><td>0,66 [0,47-0,00,93]</td><td>1,02 [1,02-0,91]</td><td>0,92 [0,79-1,07]</td><td>0,58 [0,34-0,10]</td><td>0,69 [0,49-0,97]</td><td>0,62 [0,45-0,86]</td><td>1,15 [1,03-1,29]</td><td>0,90 [0,59-1,38]</td><td>0,35 [0,17-0,74]</td></tr><tr><td>OR [IQ<sub>95%</sub>]</td><td>4,16 [1,71-10,17]</td><td>0,80 [0,18-3,49]</td><td>3,03 [0,70-13,21]</td><td>3,18 [1,23-8,22]</td><td>4,82 [1,62-14,32]</td><td>9,21 [3,23-26,26]</td><td>0</td><td>1,39 [0,41-4,68]</td><td>5,07 [1,97-13,05]</td></tr></tbody></table>

IQ95%: intervalle de confiance à 95%, LR + : rapport de vraisemblance positif, LR - : rapport de vraisemblance négatif, VPN : valeur prédictive négative, VPP : valeur prédictive positive, OR : odds ratio.