Les maladies auto-immunes systémiques sont majoritairement présentes chez les femmes en âge de procréer. Ainsi, la grossesse est importante à évoquer précocement lors de la prise en charge puisque la plupart des thérapies de première ligne sont tératogènes. De ce fait, il est important pour le rhumatologue de programmer la conception avec la patiente, de s’assurer du contrôle de la maladie, et de prendre en considération les traitements en cours. Si le traitement est tératogène (comme le méthotrexate), il devra être remplacé par une autre thérapie. Selon la pathologie, pourront se discuter les glucocorticoïdes, la sulfasalazine, le tacrolimus, l’hydroxychloroquine ou les biothérapies anti-TNF. Le rhumatologue devra également prendre en considération le profil immunologique de la patiente avant la grossesse et rechercher particulièrement les anticorps anti-SSA/SSB et les antiphospholipides dans le but de prévenir la survenue d’un lupus néonatal ou d’évènements thrombotiques. Enfin, comme pour toute grossesse, il conviendra de discuter avec la patiente de son mode de vie (tabagisme, consommation d’alcool, alimentation, et dépistage des cancers).

Immune-mediated inflammatory diseases are mainly observed in young women. In this context, pregnancy is a major concern because most first-line therapies are toxic to the fetus. Therefore, it is important for the rheumatologist to plan conception, to ensure disease control beforehand, and to take into account the current treatment. If the treatment is toxic (such as methotrexate), it should be switched to another therapy (such as glucocorticoids, sulfasalazine, tacrolimus, hydroxychloroquine, or TNF inhibitors). The rheumatologist should also assess the immune profile before pregnancy and test for anti-SSA/SSB antibodies and antiphospholipid antibodies in order to prevent neonatal lupus and thrombosis. Finally, as in any pregnancy, it is also useful to discuss lifestyle factors (smoking, alcohol consumption, nutrition, and cancer screening).

# Introduction

Les maladies auto-immunes systémiques (MAS) sont des maladies relativement fréquentes dans la population générale, notamment en ce qui concerne les rhumatismes inflammatoires chroniques (RIC) dont la polyarthrite rhumatoïde (PR) avec une prévalence estimée entre 0,5 et 1 % de la population générale [1], ou la spondyloarthrite dont la prévalence est estimée entre 0,30 à 1,90 % dans la population caucasienne [2] ; le rhumatisme psoriasique concerne quant à lui entre 0,10 et 0,29 % de la population caucasienne [2]. D’autres MAS comme le lupus érythémateux systémique sont moins fréquentes. En effet, la prévalence du lupus érythémateux systémique dans la population mondiale est estimée entre 0,04 % et 0,18 % [3], mais également comme la maladie de Sjögren dont la prévalence est estimée entre 0,01 % et 0,05 % [4].

Ces MAS ont une prédominance féminine et concernent notamment les femmes jeunes en âge de procréer [1,3].

De nombreuses grossesses ne sont pas planifiées et la plupart de ces femmes ne reçoivent pas un traitement optimal pendant ou avant leur grossesse, prennent des médicaments qui ne sont pas compatibles avec la grossesse quand elles conçoivent un enfant, compromettant ainsi les chances de conception et le devenir favorable de la grossesse.

Ces patientes sont fréquemment traitées par méthotrexate (MTX), considéré comme tératogène [5], ainsi que par des biothérapies dont l’effet sur la conception était parfois controversé [6].

Ainsi, les patientes atteintes de MAS et plus particulièrement les patientes atteintes de RIC, paraissent plus exposées aux complications de la grossesse [7], nécessitant une surveillance accrue, une gestion préalable adaptée avec une prise en charge pluridisciplinaire, afin de mener la grossesse à terme et permettre la naissance d’un enfant en bonne santé.

De nombreuses questions sont posées par une femme atteinte d’un RIC : la capacité à concevoir un enfant mais aussi le maintien de la grossesse à son terme, l’héritabilité de la maladie, le risque des traitements reçus, ainsi que les capacités physiques et fonctionnelles à prendre soin des enfants et d’elle-même.

Néanmoins, la disponibilité de nombreux traitements permettant un contrôle meilleur de la maladie et de son pronostic, les données de plus en plus nombreuses et rassurantes que ce soit pendant la grossesse ou l’allaitement nous permettent de rassurer nos patientes ainsi que les conjoints et d’envisager la grossesse.

# Contrôler la maladie

Durant la grossesse, l’activité de la PR diminue dans 48 à 65 % des cas [8]. Cependant, environ la moitié des femmes rechutent après leur accouchement [8]. Il existe donc un enjeu majeur à contrôler le rhumatisme inflammatoire avant la grossesse, afin de surseoir à ce rebond de la maladie après l’accouchement et d’améliorer la fertilité [9]. En effet, il est maintenant clairement démontré qu’un niveau d’activité important de la maladie est un facteur de risque d’hypo/infertilité dans la PR [6], ainsi que dans les maladies auto-immunes de manière générale [7], rapporté également comme principal facteur de risque des complications gestationnelles.

Il est donc impératif de contrôler l’activité de la maladie chez une femme en désir de grossesse, sans limiter l’utilisation des bDMARD (biothérapies) avant et pendant la grossesse [10]. En effet, le contrôle de l’activité du rhumatisme inflammatoire semble être le facteur de risque prédominant pour les naissances prématurées ainsi que les retards de croissance intra-utérins [11]. Il est donc plutôt conseillé aux patientes sous bDMARD de poursuivre leur traitement jusqu’à la confirmation de la conception et dans certains cas pendant la grossesse, plutôt que de le suspendre afin de limiter le risque de poussée du rhumatisme pendant la grossesse, ou encore le risque d’accouchement prématuré [12].

# Prendre en compte le risque tératogène des traitements en cours

Comme dans toute grossesse, il est nécessaire de prendre en compte le risque tératogène des différentes thérapeutiques utilisées, pour cela, le site du Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT) [13] est un outil incontournable pour obtenir les informations pertinentes.

Concernant les différents traitements, le MTX reste la pierre angulaire dans de nombreuses maladies auto-immunes systémiques, en particulier la PR [14]. Cependant, il est tératogène [5], il est donc nécessaire de l’arrêter avant toute grossesse si possible dans le mois qui précède la conception [14,15], et a minima dans les 24h avant la conception [5].

L’hydroxychloroquine pourrait être une alternative au MTX pendant la grossesse de par son effet anti-inflammatoire et immunomodulateur [16] bien que souvent insuffisant pour contrôler efficacement l’activité de la maladie rhumatologique. En effet, bien que le principe actif traverse le placenta, aucune malformation congéniale n’a été rapportée [16]. De même, l’allaitement chez une patiente traitée par hydroxychloroquine est sans risques [14,16].

Il peut également être noté qu’un traitement par glucocorticoïdes à une dose inférieure à 10 milligrammes par jour est sans danger pour la grossesse [17]. L’usage de la sulfasalazine est également envisageable [6,17], avec néanmoins une précaution particulière à prendre pendant la lactation du fait du risque majoré de diarrhées sanglantes du nourrisson.

Les patientes sous tacrolimus peuvent poursuivre leur traitement à l’identique pendant la grossesse, avec toutefois une surveillance nécessaire du nourrisson devant un surrisque de réaction allergique à la naissance [6].

L’utilisation des biothérapies anti-TNF est également rassurante et peut être conseillée dans certaines situations [6,14,17] avec des études démontrant une diminution progressive des mauvais devenirs de la grossesse en miroir de l’augmentation de la prescription des biothérapies anti-TNF [18].

En revanche, les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) sont contre-indiqués à partir du 2e trimestre de la grossesse [6,14,17].

Le MTX, le léflunomide et les inhibiteurs de Janus Kinases (JAKi) sont contre-indiqués en période préconceptionnelle et pendant la grossesse [6,14,17]. Ces derniers seront à arrêter selon les demi-vies des molécules.

Les données sont rassurantes pour les autres biothérapies comme le tocilizumab, le rituximab et le sarilumab, mais pour l’instant ils ne sont pas recommandés pendant la grossesse en dehors de cas particuliers mettant en jeu le pronostic de la mère [17].

Enfin, l’utilisation des différents traitements dans les rhumatismes inflammatoires chroniques est résumée par Rüegg et al. [14] (figure 1
                     ).

# Prendre en compte le profil immunologique

Au cours de la consultation préconceptionnelle, il est important de prendre en compte le profil immunologique de la patiente. En effet, la positivité de certains anticorps (Ac) comme les Ac anti-SSA et les Ac anti-SSB imposent un monitoring de la grossesse plus rapproché. Ces Ac anti-SSA et anti-SSB se retrouvent notamment chez les patientes lupiques, chez les patientes atteintes de la maladie de Sjögren, mais également chez les patientes atteintes de PR dans environ 5 % des cas [17]. La présence de ces anticorps chez la mère, notamment à un taux important, entraîne des risques chez l’enfant à venir, de développer un syndrome de lupus néonatal, incluant le risque également de présenter un bloc atrioventriculaire complet du fait du passage transplacentaire des anticorps [19].

Ainsi, en cas de positivité des Ac anti-SSA et/ou anti-SSB avant la conception, il est recommandé de faire un monitoring cardiaque rapproché chez l’enfant à naître [6]. Concernant les traitements à mettre en place, l’hydroxychloroquine a montré une réduction du risque de 50 % de bloc atrioventriculaire congénital en cas de positivité des Ac anti-SSA et/ou anti-SSB [16]. Il existe également le nipocalimab qui permet de bloquer le passage transplacentaire des IgG et permettrait de réduire le risque de développer un lupus néonatal [6]. Bien que des études récentes existent [20], des recherches plus approfondies sont nécessaires sur l’utilisation de ce médicament.

La présence d’Ac antiphospholipides est également à rechercher. En effet, ces Ac peuvent activer le système du complément ainsi qu’induire une NETose (qui est un processus immunitaire par lequel les neutrophiles libèrent des filaments d’ADN associés à des protéines antimicrobiennes formant des pièges extracellulaires appelés « NETs » pour capturer et neutraliser les pathogènes), augmentant le risque d’hypertension artérielle gestationnelle, de thrombose, de mort fœtale in utero, de naissance prématurée, de mortalité néonatale et de retard de croissance intra-utérin [6]. Chez ces patientes, il est donc recommandé d’instaurer un traitement par aspirine au cours de la grossesse afin d’éviter toutes ces complications [15].

Enfin, la présence d’Ac antinucléaires (ANA) avant la grossesse semble être un facteur de risque indépendant de complications de la grossesse [21] quel que soit le type de MAS (lupus, PR).

# Évaluation de la fertilité, des grossesses antérieures et de leurs complications

L’évaluation de la fertilité de la patiente est une notion à aborder au cours de la consultation préconceptionnelle. En effet, des antécédents de fausse couche seraient un facteur indépendant de complications de la grossesse chez les patientes atteintes de MAS, en particulier chez les patientes présentant une PR [21]. Ainsi, les patientes ayant des antécédents de fausses couches seront des patientes à risque de grossesse compliquée, qu’il faudra surveiller attentivement.

Par ailleurs, des antécédents de plusieurs fausses couches, notamment tardives chez une patiente, doivent faire évoquer un syndrome des antiphospholipides (SAPL) [22], qu’il sera nécessaire de rechercher. En cas de SAPL avéré, la prise en charge des grossesses ultérieures se devra d’être spécialisée si possible dans un centre de référence ou dans une maternité de niveau 3 [22], avec un monitoring rapproché, associé à une thérapeutique adaptée. En effet, chez les patientes avec un SAPL à haut risque (défini par la présence d’anticoagulant de type lupique, ou de l’association d’au moins deux Ac entre anticoagulant de type lupique, anticardiolipine et anti-bêta 2 glycoprotéine 1) sans antécédent de thrombose ni de complications obstétricales, un traitement préventif par aspirine à faible dose (entre 75 et 100mg par jour) sera prescrit dès le début de la grossesse [22]. Chez les patientes avec au moins trois antécédents de fausse couches précoces (moins de dix semaines d’aménorrhée) ou avec un antécédent de fausse couche après dix semaines d’aménorrhée, un traitement combiné d’aspirine faible dose avec de l’héparine à dose prophylactique sera recommandé [22]. En cas d’accouchement prématuré (avant trente-quatre semaines d’aménorrhée) pour prééclampsie sévère ou insuffisance placentaire, un traitement par aspirine seule ou aspirine en association à de l’héparine prophylactique sera préconisé selon le profil de risque et l’appréciation du centre expert [22]. Concernant les patientes ayant un SAPL avec un antécédent de thrombose, il leur sera prescrit un traitement par aspirine à faible dose en association à un traitement par héparine à dose thérapeutique [22]. Enfin, dans l’ensemble des cas précédemment cités, il est recommandé de traiter les patientes par de l’héparine à dose prophylactique pendant les six premières semaines de post-partum afin de réduire le risque de thrombose maternelle [22].

Outre la diminution de la fertilité, il existe également des troubles de la sexualité chez les patientes atteintes de RIC [23], réduisant les chances de conception, en lien avec les douleurs, le potentiel handicap, d’éventuels troubles hormonaux, les effets indésirables de certains traitements et des difficultés psychologiques.

Enfin, il est nécessaire d’apporter un soutien psychologique plus rapproché aux femmes souhaitant enfanter, notamment chez celles atteintes de PR. En effet, il a été étudié le fait que les patientes atteintes de PR sans antécédent psychiatrique sont plus sujettes à la dépression du post-partum que chez les patientes sans RIC [24].

# Règles hygiénodiététiques et dépistages

La consultation préconceptionnelle doit également être une opportunité pour discuter avec les patientes des règles hygiénodiététiques globales.

Il peut être intéressant de rappeler à la patiente les conseils alimentaires pour éviter toute listériose, mais également toute toxoplasmose si la patiente n’est pas déjà immunisée.

La listériose est une maladie rare mais qui peut entraîner des complications pendant la grossesse à ne pas sous-estimer, telles que des fausses couches, une mortalité néonatale, des septicémies du nouveau-né, des méningites, et une mort fœtale in utero [25]. Listeria monocytogenes est une bactérie à l’origine de la listériose, qui se trouve dans les sols, le bois, la moisissure et qui se transmet à l’Homme suite à l’ingestion d’aliments contaminés. Ces aliments comprennent des produits frais, crus et non pasteurisés tels que les fromages à pâte molle, les fromages bleus, les légumes crus non lavés, les fruits de mer réfrigérés, la charcuterie artisanale [25].

La toxoplasmose est une infection plus courante, qui est présente chez 22 % de la population générale. Il s’agit d’une infection asymptomatique dans la population générale, mais qui peut avoir également des conséquences fœtales comme des troubles du développement cognitif, une surdité néonatale, des troubles de la vision néonataux, une microcéphalie, une anémie, ainsi qu’une épilepsie [25]. Toxoplasma gondii est un parasite à l’origine de la toxoplasmose qui se trouve dans la viande, les sols, l’eau, les légumes non lavés et les déjections de chat [25].

Tant pour la listériose que pour la toxoplasmose, il sera donc intéressant d’évoquer les aliments concernés par ces deux maladies avec la patiente en désir de grossesse.

Il faudra également évaluer la prise de toxiques par la patiente et l’accompagner vers un éventuel sevrage. La consommation de tabac présente un effet dose–dépendant avec une augmentation des risques de prématurité, de retard de croissance intra-utérin, de faible poids de naissance, de maladies respiratoires néonatales, de maladies gastro-intestinales [26].

Concernant la consommation de café pendant la grossesse, elle serait associée à une augmentation du risque de fausses couches, de retard de croissance intra-utérin, de petit poids de naissance et de troubles du développement cognitif [27]. Il est donc nécessaire d’en informer la patiente et d’essayer de réduire la consommation de café au cours de la grossesse.

La consommation d’alcool pendant la grossesse, quant à elle est à l’origine d’un syndrome d’alcoolisation fœtale chez l’enfant, qui se présente quelle que soit la quantité d’alcool bue pendant la grossesse [28]. Ce syndrome d’alcoolisation fœtale comprend une dysmorphie crânio-faciale (avec notamment des petites fissures palpébrales, un philtrum lisse, ainsi qu’un amincissement du vermillon de la lèvre supérieure), des troubles neurologiques au niveau des perceptions sensorielles (en particulier olfactives et tactiles), mais plus particulièrement des troubles du développement cognitif [28]. On y retrouve également associé des comorbidités chez l’enfant tels que de l’épilepsie, et des troubles du sommeil [28].

Sur le plan nutritionnel, une supplémentation vitaminique est recommandée pour la patiente afin de mener à bien le développement intra-utérin de l’enfant. Une supplémentation en acide folique est recommandée à hauteur de 0,4 milligrammes par jour durant une période comprise entre les quatre semaines précédant la conception, et la douzième semaine qui suit la conception [29]. Il est recommandé de prendre une prise unique de vitamine D au début du 7e mois de grossesse à hauteur de 2,5 milligrammes (soit une ampoule de 100 000 unités) [29]. La supplémentation en fer est quant à elle recommandé en cas d’anémie ou chez les patientes à risque de l’être [29].

Enfin, il est conseillé d’évoquer avec la patiente en désir de grossesse les différents dépistages existants à savoir principalement la recherche du cancer du col de l’utérus [6]. En effet, nombre de femmes ne sont pas à jour de leurs dépistages, et la consultation préconceptionnelle est une occasion d’aborder le sujet. De plus, les patientes qui sont actuellement en âge de procréer ont une couverture vaccinale faible contre le papillomavirus (virus principalement à l’origine du cancer du col de l’utérus) du fait que ce vaccin soit relativement récent avec une faible adhérence initiale de la population générale [6], d’où l’importance d’une surveillance accrue des dépistages.

D’autres vaccins sont également recommandés chez la femme enceinte notamment ceux contre la grippe et le COVID [30], mais également contre la coqueluche entre la 20e et la 36e semaine d’aménorrhée [30]. Enfin, le vaccin contre le VRS est également recommandé chez la femme enceinte afin de prévenir la bronchiolite du nourrisson [30].

# Informations à propos des contraceptions existantes pour programmer les prochaines grossesses

Du fait de traitements potentiellement tératogènes utilisés dans les traitements des maladies inflammatoires systémiques comme le MTX [5], et du risque majoré de complications de la grossesse [7], il est nécessaire de planifier la grossesse, et de ce fait, d’avoir une contraception optimale en attendant d’adapter le traitement de la patiente en désir de grossesse.

Il est important de noter que le mode de contraception se doit d’être adapté à la pathologie de la patiente. En effet, les contraceptions contenant des œstrogènes sont classiquement contre-indiquées chez les patientes atteintes de syndrome des antiphospholipides (SAPL) du fait d’une majoration du risque thrombotique [15]. L’alternative proposée peut être une contraception par microprogestatif (par voie orale, intra-utérine, ou sous-cutanée).

Pour les patientes traitées par mycophénolate mofétil (MMF), il est recommandé d’aborder une contraception par dispositif intra-utérin (DIU) seul, ou une combinaison de deux autres contraceptions [15]. En effet, le MMF entraîne une réduction du taux d’œstrogène et de progestérone dans le sérum, réduisant l’efficacité des contraceptions orales [15].

Concernant les autres patientes atteintes de rhumatisme inflammatoire chronique, il est recommandé d’utiliser les dispositifs intra-utérins (DIU) ou les implants de progestérone car ils disposent du meilleur taux de protection en termes de contraception par rapport aux autres contraceptifs existants [15].
                        
                           
                              Pour la pratique, on retiendra :
                           
                           
                              
                                 Des conseils préconceptionnels sont essentiels pour les femmes en âge de procréer atteintes de maladies auto-immunes systémiques, principalement les rhumatismes inflammatoires chroniques pour le rhumatologue.
                                 La maladie en elle-même peut impacter la fertilité et majorer les risques pendant la grossesse par rapport à la population générale.
                                 Sur le plan thérapeutique, les glucocorticoïdes à forte dose seront à éviter, et les biothérapies anti-TNF à privilégier. Les traitements tératogènes tels que le MTX, le léflunomide et les JAKi devront être arrêtés. On accordera une vigilance particulière pour les AINS à partir du 2e trimestre de grossesse du fait du risque de fermeture prématuré du tube neural et d’insuffisance rénale aiguë.
                                 Un contrôle optimal de la maladie en préconceptionnel permettra d’améliorer le pronostic de la grossesse et d’éviter le rebond de la maladie après l’accouchement.
                                 Il ne faudra pas négliger le profil immunologique de la patiente qui impactera la surveillance de la grossesse et le risque de complications.
                                 Le questionnement de nos patientes concernant la fertilité, la conception et la grossesse devrait être abordé précocement lors de la prise en charge initiale afin de réassurer nos patientes et d’avoir comme principal objectif la mise en rémission de la maladie inflammatoire. Cet aspect devra être réabordé régulièrement afin de pouvoir programmer la grossesse.