# Effets de l'exposition maternelle à la pollution atmosphérique sur le déroulement de la grossesse : résultats de la cohorte mère-enfant EDEN
## Maternal exposure to air pollution and pregnancy outcomes: results from the EDEN mother-child cohort

Johanna LEPEULE(1, 2, 3), Fabrice CAÏNI(4), Nathalie MARQUIS(5), Agnès HULIN(4), Julien GALINEAU(5), Vladislas NAVEL(4), Claire JACQUIER(5), Lise GIORGIS-ALLEMAND(1, 2), Marie-Aline CHARLES(6), Rémy SLAMA(1, 2)

### Mots-clés

Pollution de l'air, croissance fœtale, pression artérielle, grossesse, modèles d'exposition, poids de naissance, placenta, land-use regression, dispersion.

### Keywords

Air pollution, fetalgrowth, blood pressure, pregnancy, exposure models, placenta, birth weight, land-use regression, dispersion.

### Introduction

L'hypothèse selon laquelle l'exposition de la femme enceinte aux polluants atmosphériques pourrait perturber le déroulement de la grossesse n'a été explorée que relativement récemment, alors que les effets délétères de la pollution de l'air sur l'espérance de vie [1] ou la santé cardio-vasculaire et respiratoire sont bien documentés et étudiés depuis plusieurs décennies. Il y a en France environ 820 000 naissances par an, dont 6 à 7 % sont prématurées (naissance avant 37 semaines d'aménorrhée) [2]. La prématurité ainsi qu'une restriction de croissance du fœtus sont associées à la mortalité et morbidité néonatales, mais également à des difficultés d'apprentissage et à la survenue de maladies chroniques chez l'enfant et l'adulte [3,6].

Depuis une dizaine d'années, des études épidémiologiques ont suggéré que l'exposition maternelle à la pollution de l'air pourrait influencer le déroulement de la grossesse, et notamment réduire la durée de gestation et le poids de naissance [7,8]. Les premiers travaux se sont surtout appuyés sur des registres de naissance, qui recueillent peu de données sur les facteurs de confusion potentiels, et ont caractérisé l'exposition à partir des concentrations mesurées par les réseaux fixes de surveillance de la qualité de l'air. Nous présentons ici les résultats obtenus à partir de la cohorte mère-enfant EDEN (Étude des Déterminants pré- et post-natals de la santé de l'ENfant), dans laquelle nous avons 1) développé différents modèles d'exposition à la pollution atmosphérique afin d'en discuter la pertinence, et 2) étudié ses effets sur le déroulement de la grossesse.

<footnote>(1) Inserm, U823, Institut Albert Bonniot, Team of Environmental Epidemiology Applied to Reproduction and Respiratory Health, Grenoble, France.</footnote>

<footnote>(2) Université Joseph Fourier, Grenoble, France.</footnote>

<footnote>(3) Exposure, Epidemiology, and Risk Program, Department of Environmental Health, Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts 02115.</footnote>

<footnote>(4) ATMO Poitou-Charentes, La Rochelle, France.</footnote>

<footnote>(5) Air Lorraine, Nancy, France.</footnote>

<footnote>(6) Inserm, Team Lifelong Epidemiology of Diabetes, Obesity, and Chronic Kidney Disease, CESP, UMR 1018, Villejuif, France.</footnote>
## La cohorte EDEN

EDEN est une cohorte mère-enfant dans laquelle 2002 femmes enceintes ont été recrutées avant la 22e semaine de grossesse dans les maternités des hôpitaux de Nancy et Poitiers entre 2002 et 2006 [9]. Les données sur les antécédents médicaux et la santé des femmes et de leurs enfants ont été recueillies au cours de la grossesse puis après la naissance, par questionnaires et examens médicaux ad-hoc. En particulier, la croissance fœtale a été suivie pendant la grossesse à l'aide de mesures échographiques, puis par des mesures anthropométriques du nourrisson et de l'enfant. Le placenta a également été pesé et un échantillon prélevé à la naissance. Les adresses des domiciles des femmes au cours de la grossesse ont été géocodées. En termes d'expositions environnementales, l'intérêt portait principalement sur les métaux lourds, les phénols et phtalates, dont les résultats ont fait l'objet de publications complémentaires [10, 11], et les polluants atmosphériques.

## Exposition à la pollution de l'air extérieur : développement des modèles

Un des grands défis en épidémiologie environnementale, et en particulier pour la pollution de l'air, est l'estimation de l'exposition individuelle, du fait de la forte variation spatio-temporelle des polluants et de l'influence des comportements individuels sur l'exposition personnelle. L'erreur de mesure sur l'exposition peut être source de biais importants dans l'estimation des effets de la pollution atmosphérique sur la santé [12]. Il est donc crucial de développer des outils

permettant de réduire cette erreur de mesure. La plupart des études épidémiologiques réalisées jusque-là sur les issues de grossesse reposaient sur la comparaison aux données des stations permanentes de mesure de la qualité de l'air les plus proches du domicile des sujets (modèle dit « station »), qui fournissent une excellente résolution temporelle (mesures horaires) mais une résolution spatiale limitée, due à la faible densité des stations. Dans les zones d'étude de Nancy et Poitiers, il y avait entre une et cinq stations fixes de fond urbain mesurant le dioxyde d'azote (NO₂) et les particules PM₁₀ (diamètre aérodynamique médian < 10µm). La résolution spatiale de ces données était donc très limitée (figure 1 A et E).

Dans le cadre d'EDEN, nous avons développé, validé et comparé des modèles spatialement plus précis (figure 1) :

* un modèle géostatistique (interpolation spatiale entre plusieurs points de mesure) basé sur des campagnes de mesures ponctuelles de NO₂ réalisées en plus de 60 points dans chaque ville, qui permet de représenter la pollution de fond urbaine ;

* un modèle de dispersion des polluants atmosphériques (NO₂, PM₁₀) s'appuyant sur les cadastres d'émissions et les données de météorologie et de configuration du bâti, développé avec le logiciel ADMS-Urban (Cambridge Environmental Research Consultants, Cambridge), qui permet de représenter la pollution de fond et des sources locales ;

* enfin, dans le cadre du projet européen ESCAPE (European Study of Cohorts for Air Pollution Effects) [13], un modèle Land-Use Regression (LUR), permettant également de prédire les contrastes d'exposition au NO₂ en fonction des caractéristiques du terrain et du trafic.

<figure><img src="image_1.png" /></figure>

Station permanente de surveillance de la qualité de l'air (Permanent monitoring station)

X Échantillonneur passif (Passive sampler)

Concentration en NO₂
(NO₂ concentration)

Poitiers

Nancy

<figure><img src="image_2.png" /></figure>

<figure><img src="image_3.png" /></figure>

<figure><img src="image_4.png" /></figure>

<figure><img src="image_5.png" /></figure>

<figure><img src="image_6.png" /></figure>

<figure><img src="image_7.png" /></figure>

<figure><img src="image_8.png" /></figure>

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 1.
Niveaux moyens de NO₂ autour de Poitiers (2005) et Nancy (2002) estimés par les modèles (a,e) station la plus proche, (b,f) géostatistique, (c,g) de dispersion, et (d,h) land-use regression.</figcaption></figure>
Afin de mieux comprendre leur pertinence et leur comportement, ces modèles d'exposition ont été comparés en termes d'exposition estimée au cours de la grossesse et d'association avec le poids de naissance [14]. Les concentrations moyennes en NO₂ au cours de la grossesse estimées par les différents modèles étaient de 29±10 µg/m³ selon le modèle station, 26±4 µg/m³ selon le modèle géostatistique, 27±11 µg/m³ selon le modèle LUR et 22±7 µg/m³ selon le modèle de dispersion ; pour les PM₁₀, les concentrations moyennes étaient très proches avec de 21±3 µg/m³ selon le modèle station et 20±4 µg/m³ selon le modèle de dispersion. À noter que les concentrations étaient en moyenne plus faibles à Poitiers qu'à Nancy. Pour le NO₂, les modèles station et géostatistique, bien que tous deux censés capturer la pollution de fond, étaient relativement discordants, avec une corrélation de 0,65 ; les modèles LUR et de dispersion, tous deux censés capturer les contrastes urbains, étaient très concordants, avec une corrélation de 0,87. Les modèles station et de dispersion étaient concordants concernant les PM₁₀, avec une corrélation de 0,81.

## Pollution de l'air extérieur et poids de naissance

Malgré une concordance modérée des expositions maternelles estimées au NO₂, les modèles station et géostatistique étaient concordants quant à l'association négative avec le poids de naissance. Pour ces deux modèles, c'est l'exposition durant le premier trimestre de la grossesse qui était la plus fortement associée avec le poids de naissance chez les femmes vivant à moins de 2 km d'une station de mesure. Après ajustement sur les facteurs de confusion potentiels, une augmentation de l'exposition au NO₂ de 10 µg/m³ durant le premier trimestre de grossesse était associée à une diminution moyenne du poids de naissance de 37 g (p=0,06) avec le modèle station et de 51 g (p=0,19) avec le modèle géostatistique. Concernant les modèles LUR et de dispersion, les premiers résultats indiquent des discordances plus marquées en termes d'association avec le poids de naissance. Notre hypothèse est qu'améliorer la résolution spatiale du modèle seule ne suffit pas et que la prise en compte du budget espace-temps (temps passé dans les différents lieux de vie et déplacements) est nécessaire pour limiter les erreurs de classement : connaître les variations spatiales des niveaux de pollution très finement sans pouvoir suivre la localisation des sujets dans leurs déplacements est d'une utilité limitée.

Peu d'autres études ont comparé ces modèles d'exposition. L'une d'entre elles suggère que le modèle station entraînerait une sous-estimation des effets des polluants sur la mortalité [15]. Ces résultats montrent que la compréhension des modèles d'exposition nécessite d'être approfondie afin d'évaluer le contexte et le type d'objectif (mise en évidence

d'effets à court ou long terme, comparaisons intra- ou inter-urbaines...) pour lesquels chaque modèle d'exposition est le plus pertinent.

## Exposition personnelle au benzène et croissance intra-utérine

Les travaux réalisés à partir des modèles d'exposition précités étaient limités par le fait que seule l'adresse du domicile de la femme enceinte était prise en compte dans l'estimation de l'exposition ; or d'autres situations et lieux d'exposition peuvent être importants en termes de durée ou de niveaux d'exposition, comme par exemple les déplacements, qui seraient en moyenne responsable de 29 % de l'exposition au benzène des sujets non-fumeurs de la population générale européenne [16]. Du point de vue de l'événement considéré, l'étude était limitée par le fait qu'uniquement les caractéristiques de l'enfant à la naissance étaient considérées, plutôt que l'ensemble de la trajectoire de croissance du fœtus. Ces limites ont été prises en compte en s'appuyant sur un sous-groupe de femmes non fumeuses qui ont porté un échantillonneur d'air passif entre la 25e et la 29e semaine de gestation afin d'estimer leur exposition au benzène atmosphérique (figure 2).

Le benzène est un composé organique volatil dont les sources d'exposition principales chez les sujets non exposés à la fumée de tabac sont le trafic routier [17], bien que l'existence de sources dans l'air intérieur soit probable. Le suivi prospectif a permis de suivre l'évolution du périmètre crânien entre la fin du premier trimestre de grossesse et la naissance (figure 3A), et de prendre en compte dans les analyses l'exposition au tabagisme passif (source d'exposition au benzène), estimée à partir d'un dosage de cotinine dans les urines maternelles prélevées au début de l'utilisation du dosimètre. Après ajustement sur les facteurs connus pour influencer la taille ou la croissance fœtale, l'exposition personnelle au benzène était associée à une diminution du périmètre crânien

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 2. Échantillonneur passif d'air (Radiello, Fondazione S. Maugeri, Padova, Italie) porté par 271 femmes enceintes non fumeuses de la cohorte EDEN.</figcaption></figure>
<figure><img src="image_11.png" /></figure>

**Figure 1.** Head circumference as a function of gestational age at measurement and maternal benzene exposure. Head circumference was assessed between 19 gestational weeks and birth (A), between 19 and 27 gestational weeks (by ultrasonography) (B), between 27 and 35 gestational weeks (by ultrasonography) (C), and between 35 and 43 gestational weeks (after birth) (D). The predicted curves are adjusted for gestational age at examination (polynomial coding and interaction terms with all adjustment variables but education and center), sex, maternal passive smoking (questionnaire data), urinary cotinine level, prepregnancy weight, height, parity, maternal occupational exposure to paints or pesticides, month of conception, maternal education, and center.

<caption>**Figure 3.** Évolution du périmètre crânien en fonction de l'âge gestationnel (A) et de l'exposition maternelle au benzène (B-D) chez 271 femmes enceintes non fumeuses de cohorte mère-enfants EDEN [32].</caption>

au second trimestre de grossesse (figure 3B), au troisième trimestre de grossesse (moins nettement) (figure 3C) ainsi qu'à la naissance (figure 3D). Une association similaire a été observée pour le poids de naissance.

L'approche utilisée pour estimer l'exposition avait l'avantage de prendre en compte toutes les situations d'exposition (air intérieur et extérieur au domicile, dans les déplacements, sur le lieu de travail...). Elle était limitée par le fait que seule l'exposition durant une semaine de la grossesse a pu être estimée, et que celle-ci a été utilisée comme un indicateur de l'exposition sur l'ensemble de la grossesse (ou au moins durant la fenêtre de sensibilité biologiquement pertinente, non connue a priori) ; ceci revient à faire l'hypothèse non pas que l'exposition reste constante durant la grossesse, mais que les femmes les plus exposées au benzène à la fin du deuxième trimestre de grossesse sont aussi celles qui sont les plus exposées sur l'ensemble de la grossesse. Cette réserve faite, cette étude suggère que l'effet des polluants atmosphériques issus du trafic et des phénomènes de combustion en général pourrait se manifester dès le deuxième trimestre de la grossesse. Ce travail est

une des toutes premières études d'épidémiologie environnementale s'appuyant sur des mesures échographiques pour quantifier la croissance fœtale, et une des seules ayant utilisé un échantillonneur d'air pour estimer l'exposition personnelle des femmes enceintes aux polluants atmosphériques.

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>**Figure 4.** Variation du diamètre bipariétal du fœtus à différentes périodes de la grossesse en fonction de l'exposition personnelle de sa mère au benzène estimée à la fin du deuxième trimestre de grossesse, chez 271 femmes non fumeuses de la cohorte mères-enfants EDEN.</figcaption></figure>
## Pollution atmosphérique et santé cardio-vasculaire de la femme enceinte

Un élément important pour discuter la plausibilité des associations observées entre l'exposition maternelle aux polluants atmosphériques durant la grossesse et la croissance fœtale, est la plausibilité biologique d'une telle association. Si une telle association a été retrouvée dans un petit nombre

d'études toxicologiques conduites sur cette question – à laquelle les toxicologistes se sont jusqu'à aujourd'hui peu intéressés [18, 19] – le ou les principaux mécanismes potentiellement impliqués ne sont pas identifiés. Plusieurs hypothèses ont toutefois été formulées, notamment lors du workshop international organisé sur cette thématique à Munich en 2007 [20]. L'une d'elles postule que l'exposition aux polluants atmosphériques pourrait perturber la fonction cardio-

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 5.</figcaption></figure>

Variations relatives (%) de la pression artérielle systolique chez la femme enceinte en fonction A) des niveaux de NO₂ ou PM₁₀ dans les jours précédant la mesure de pression ; B) des niveaux de PM₁₀ dans les jours précédant la mesure de pression, en distinguant les mesures en fonction du trimestre de la grossesse. Les variations relatives de pression artérielle sont données pour une augmentation de la concentration des polluants correspondant à l'écart interquartile ;
11 120 mesures répétées chez 1 500 femmes enceintes de la cohorte mère-enfant EDEN [21].
Santé) en cours de mise en place à Grenoble, et d'autres projets réalisés ailleurs, permettront de répondre à ces questions *via* un suivi rapproché des femmes au cours de leur grossesse et l'utilisation de GPS pour suivre leurs déplacements.

Moyennant les réserves faites ci-dessus sur l'éva-
luation de l'exposition, nos résultats ainsi que ceux
obtenus dans des études similaires montrent que
l'exposition à la pollution atmosphérique pendant la
grossesse pourrait entraîner un ralentissement de la
croissance fœtale qui pourrait s'expliquer par une
atteinte de la fonction cardio-vasculaire et placen-
taire. Davantage de travaux incluant des mesures
échographiques sont nécessaires afin de mieux
caractériser la temporalité des effets sur la croissance
fœtale, les éventuels rattrapages de croissance et les
effets à plus long terme sur la santé de l'adulte. La
cohorte nationale ELFE (Etude Longitudinale
Française depuis l'Enfance) qui inclut 18 000 couples
mère-enfant recrutés en 2011, constitue une opportu-
nité pour étudier l'impact de l'exposition intra-utérine à
la pollution atmosphérique sur des événements de
santé de l'enfant plus rares. Toutefois, le caractère
national de la cohorte pose le défi de la construction
d'un modèle d'exposition France entière ayant une
résolution spatiale satisfaisante, notamment en zone
urbaine où la population est la plus nombreuse. Un tel
modèle est une urgence pour la surveillance en santé
environnementale et la recherche épidémiologique.
Tous les ingrédients pour finaliser un tel modèle sont
probablement déjà existants (modèle à mailles
larges, réseau des stations permanentes de
surveillance de la qualité de l'air, données fines sur
les émissions et la dispersion atmosphérique en
agglomérations...), mais nécessitent sans doute de
renforcer encore la coopération entre tous les parte-
naires nationaux, pour arriver à un outil fin spatiale-
ment et temporellement, et aisément accessible à la
communauté scientifique.

Les mécanismes qui pourraient expliquer les
effets de la pollution de l'air sur les événements de la
grossesse sont encore mal connus et peu étayés.
Nos travaux indiquent plusieurs pistes mais ces résul-
tats nécessitent d'être confirmés par d'autres études
épidémiologiques et approfondis dans le contexte
d'études animales. Une hypothèse, non exclusive
avec les précédentes hypothèses énoncées, est que
les polluants environnementaux pourraient influencer
l'expression de certains gènes, *via* des altérations
épigénétiques, qui modifieraient le risque de surve-
nue de maladies à court ou long terme [26, 27]. Les
phénomènes épigénétiques représentent l'ensemble
des modifications qui régulent l'expression des gènes
sans altération de la séquence ADN. Ces marques
épigénétiques sont réversibles, transmissibles d'une
génération à l'autre, et sont majoritairement établies
au cours de la vie fœtale. Ainsi, la modification des
marques épigénétiques pré- et post-natales pourraient
en partie médier les effets de la pollution de l'air sur la
santé de l'enfant mais également à plus long terme
sur la santé de l'adulte ; on parle dans ce dernier cas
d'origines développementales des maladies, ou
DOHaD (Developmental Origins of Health and
Disease). Ces champs de recherche sont en plein
développement et présentent de nombreux défis
biologiques et statistiques mais constituent une voie
de recherche prometteuse. Récemment, des études
ont mis en évidence des modifications de la méthyla-
tion de l'ADN mesurée dans le sang après exposition
à la pollution atmosphérique [28]. Quelques études
ont également montré une association entre le poids
de naissance et la durée de gestation, d'une part, et
différents profils de méthylation de l'ADN mesurés
dans le sang du cordon [29] et dans le placenta [30,
31], d'autre part. Dans ce contexte, la cohorte greno-
bloise SEPAGES permettra également d'explorer
cette piste épigénétique, grâce à un recueil prospec-
tif de matériels biologiques pertinents.

Remerciements

Le projet a été soutenu par des financements de l'ANSES (APR Environnement-Santé-Travail). La cohorte EDEN a été financée par la MGEN, l'Inserm, l'ANSES, l'IReSP, Nestlé, le ministère de la Santé, le ministère de la Recherche (Programme IFR), l'université Paris-Sud, la FRM, l'AFSSET, l'INPES, ALFEDIAM, l'ANR.

Cet article est dédié à la mémoire de Nathalie Marquis.

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