# Facteurs prédictifs de survie prolongée des leucémies aiguës myéloïdes traitées de façon intensive sans allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

Wissam Myriam Mahrez

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Wissam Myriam Mahrez. Facteurs prédictifs de survie prolongée des leucémies aiguës myéloïdes traitées de façon intensive sans allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Hématologie. 2024. dumas-04943285

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UNIVERSITE AMIENS PICARDIE JULES VERNE

THESE D'EXERCICE EN MEDECINE

Pour l'obtention du Diplôme d'État de
Docteur en Médecine

Spécialité HÉMATOLOGIE

Soutenue publiquement à la Faculté de Médecine d'Amiens
Le 26 novembre 2024

Par Wissam Myriam MAHREZ

Numéro de thèse : 220

# Facteurs prédictifs de survie prolongée des leucémies aiguës myéloïdes traitées de façon intensive sans allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

**Président du jury :**
Monsieur le Professeur Jean-Pierre MAROLLEAU

**Membres du jury :**
Monsieur le Professeur Loïc GARCON
Monsieur le Docteur Maitre de Conférence Universitaire Nicolas DUPLOYEZ
Madame la Docteur Céline BERTHON

**Directrice de thèse :**
Madame la Docteur Delphine LEBON
A mon maître et président du jury,

Monsieur le Professeur Jean-Pierre MAROLLEAU

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier

Chef du service d'Hématologie Clinique et de Thérapie Cellulaire

Chef du Pôle « Oncopôle »

CHU Amiens Picardie

Cher Professeur,

Vous me faites l'honneur d'apporter votre expérience précieuse à la critique de
ce travail en présidant cette thèse.

Je vous remercie des conseils et de la formation que vous avez pu me transmettre
au cours de ces quatre années passées à vos côtés.

Merci également d'avoir fait naître en moi une appétence pour les pathologies
lymphoïdes que je ne pensais pas possible au début de mon internat.

Je vous prie de bien vouloir accepter mes respectueuses considérations.
A mon maître et juge,

Monsieur le Professeur Loïc GARÇON

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Chef du service d'Hématologie Biologique
Chef du service de Génétique Constitutionnelle
CHU Amiens Picardie

Cher Professeur,

Vous me faites l'honneur d'apporter votre expérience précieuse à la critique de ce travail en participant en tant que membre de jury de cette thèse.

Je vous remercie pour l'accueil bienveillant au sein de votre équipe au Centre de Biologie Humaine, m'ayant permis de découvrir un autre pan de l'hématologie ô combien important et complémentaire avec la pratique clinique du quotidien.

Je vous prie de bien vouloir accepter mes respectueuses considérations.
A mon maître et juge,

Monsieur le Docteur Nicolas DUPLOYEZ

Maître de Conférence Universitaire – Praticien Hospitalier
Service de Biologie Médicale
CHRU de Lille

Cher Docteur,

Vous me faites l'honneur d'apporter votre expérience précieuse à la critique de ce travail en participant en tant que membre de jury de cette thèse.

Je vous remercie pour l'accueil et l'aide dont j'ai pu bénéficier auprès de votre équipe ainsi que de l'accès aux données de l'Observatoire, sans quoi ce travail n'aurait pu voir le jour.

Je vous prie de bien vouloir accepter mes respectueuses considérations.
A mon maître et juge,

Madame la Docteur Céline BERTHON

Praticien Hospitalier
Service d'Hématologie Médicale
CHRU Lille

Chère Docteur,

Vous me faites l'honneur d'apporter votre expérience précieuse à la critique de ce travail en participant en tant que membre de jury de cette thèse.

Je vous remercie pour l'accueil et l'aide dont j'ai pu bénéficier auprès de vous et de votre équipe dans le recueil des données des patients traités au CHRU de Lille, sans quoi ce travail n'aurait pu être réalisé.

Je vous prie de bien vouloir accepter mes respectueuses considérations.
A mon maître et directrice de thèse,

Madame la Docteur Delphine LEBON

Praticien Hospitalier

Service d'Hématologie Clinique et de Thérapie Cellulaire

CHU Amiens Picardie

Chère Delphine,

Je te remercie d'avoir accepté de m'encadrer pour ce travail de thèse depuis plus d'un maintenant avec beaucoup de patience malgré ma difficulté à prendre de la hauteur !

Je te remercie pour la rigueur, le professionnalisme, le sens de la clinique, et l'humanisme auprès des patients, que tu as pu me transmettre au cours de mes semestres passés à tes côtés tout en faisant preuve de bienveillance.

Dans l'attente de pouvoir retravailler avec toi dans le service, j'espère que l'année 2025 sera plus douce que 2024 à bien des égards nous concernant.
TABLE DES MATIÈRES

<table><tr><td>TABLEAUX ET FIGURES</td><td>15</td></tr><tr><td>LISTE DES ABRÉVIATIONS :</td><td>17</td></tr><tr><td>INTRODUCTION</td><td>21</td></tr><tr><td>I) GÉNÉRALITÉS SUR LES LEUCÉMIES AIGUËS MYÉLOÏDES</td><td>21</td></tr><tr><td>A) Définition et diagnostic</td><td>21</td></tr><tr><td>B) Épidémiologie des LAM</td><td>21</td></tr><tr><td>C) Facteurs de risque de LAM</td><td>23</td></tr><tr><td>D) Physiopathologie de la leucémogénèse</td><td>23</td></tr><tr><td>E) Une ou des classifications des LAM ?</td><td>25</td></tr><tr><td>1. La classification French-American-British (FAB)</td><td>25</td></tr><tr><td>2. La classification ICC 2022</td><td>25</td></tr><tr><td>3. La classification Medical Research Council (MRC)</td><td>27</td></tr><tr><td>4. Les classifications ELN 2017 et 2022</td><td>27</td></tr><tr><td>F) Traitements intensifs des LAM</td><td>30</td></tr><tr><td>II) SURVIE PROLONGÉE</td><td>31</td></tr><tr><td>A) Définition</td><td>31</td></tr><tr><td>B) Facteurs prédictifs identifiés</td><td>31</td></tr><tr><td>III) OBJECTIFS DE LÉTUDE</td><td>34</td></tr><tr><td>MATÉRIELS ET METHODES</td><td>35</td></tr><tr><td>I) CONCEPTION DE L'ÉTUDE</td><td>35</td></tr><tr><td>II) DONNÉES COLLIGÉES</td><td>36</td></tr><tr><td>A) Les caractéristiques des patients</td><td>36</td></tr><tr><td>B) Les caractéristiques de la LAM</td><td>36</td></tr><tr><td>C) Les modalités de prise en charge</td><td>36</td></tr><tr><td>D) Le statut aux dernières nouvelles</td><td>37</td></tr><tr><td>III) MÉTHODES STATISTIQUES</td><td>38</td></tr><tr><td>RESULTATS</td><td>41</td></tr><tr><td>I) CARACTÉRISATION DE LA POPULATION GÉNÉRALE</td><td>41</td></tr><tr><td>II) CARACTÉRISTIQUES DE LA LAM</td><td>43</td></tr><tr><td>A) Caractéristiques clinico-biologiques</td><td>43</td></tr><tr><td>B) Caractéristiques cytogénétiques et moléculaires</td><td>44</td></tr><tr><td>III) THÉRAPEUTIQUE</td><td>47</td></tr><tr><td>A) Chimiothérapie d'induction</td><td>47</td></tr><tr><td>1. Chimiothérapie intensive d'induction</td><td>47</td></tr><tr><td>2. Réponse au traitement</td><td>47</td></tr><tr><td>3. Tolérance au traitement</td><td>47</td></tr><tr><td>B) Chimiothérapie de consolidation et/ou d'entretien</td><td>48</td></tr><tr><td>C) Indication de l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques</td><td>49</td></tr><tr><td>IV) DEVENIR DES PATIENTS</td><td>50</td></tr><tr><td>A) Survie globale</td><td>50</td></tr><tr><td>B) Survie sans évènement</td><td>51</td></tr></table>
<table><tr><td>C)</td><td>Survie sans leucémie</td><td>52</td></tr><tr><td>V)</td><td>LES FACTEURS PRÉDICTIFS D'UNE SURVIE GLOBALE PROLONGÉE</td><td>53</td></tr><tr><td></td><td>A) Modèle univarié</td><td>53</td></tr><tr><td></td><td>B) Modèle multivarié</td><td>55</td></tr><tr><td></td><td>DISCUSSION</td><td>57</td></tr><tr><td></td><td>CONCLUSION</td><td>61</td></tr><tr><td></td><td>BIBLIOGRAPHIE</td><td>63</td></tr><tr><td></td><td>ANNEXES</td><td>69</td></tr></table>
# TABLEAUX ET FIGURES

## Tableaux :

<table><tr><td>Tableau 1: Classification ICC 2022</td><td>26</td></tr><tr><td>Tableau 2: Classifications pronostiques selon ELN 2017 et ELN 2022</td><td>29</td></tr><tr><td>Tableau 3: Facteurs prédictifs de SG prolongée</td><td>33</td></tr><tr><td>Tableau 4: Caractéristiques générales de la population de l'étude</td><td>42</td></tr><tr><td>Tableau 5: Caractéristiques clinico-biologiques des LAM au diagnostic</td><td>43</td></tr><tr><td>Tableau 6: Caractéristiques cytogénétiques et moléculaires des LAM au diagnostic</td><td>45</td></tr><tr><td>Tableau 7: Complications pendant l'induction</td><td>48</td></tr><tr><td>Tableau 8: Causes de décès</td><td>50</td></tr><tr><td>Tableau 9: Facteurs prédictifs de SG prolongée en univarié</td><td>54</td></tr><tr><td>Tableau 10: Facteurs prédictifs de SG prolongée en multivarié</td><td>56</td></tr></table>

## Figures :

<table><tr><td>Figure 1: Taux d'incidence par classe d'âge en France en 2018 selon Santé Publique France</td><td>22</td></tr><tr><td>Figure 2: Taux de mortalité (nombre de décès/personne-année) (a) et survie nette (b) selon le temps depuis le diagnostic tous sexes confondus selon Santé Publique France</td><td>22</td></tr><tr><td>Figure 3: Catégories de gènes fréquemment mutés dans les LAM</td><td>24</td></tr><tr><td>Figure 4: SG selon la classification ELN 2017 ou ELN 2022</td><td>28</td></tr><tr><td>Figure 5: Flow chart de l'étude</td><td>41</td></tr><tr><td>Figure 6: Principales mutations en biologie moléculaire</td><td>46</td></tr><tr><td>Figure 7: Raisons de non réalisation d'allogreffe de CSH</td><td>49</td></tr><tr><td>Figure 8: Courbe de la SG de la cohorte</td><td>50</td></tr><tr><td>Figure 9: Courbe de la SSE de la cohorte</td><td>51</td></tr><tr><td>Figure 10: Courbe de la SSL de la cohorte</td><td>52</td></tr></table>
LISTE DES ABRÉVIATIONS

<table><tr><td>ABL</td><td>Abelson murine Leukemia</td></tr><tr><td>ANKRD26</td><td>Ankyrin repeat domain containing 26</td></tr><tr><td>ASXL1</td><td>Additional sex combs like 1</td></tr><tr><td>BCR</td><td>Breakpoint Cluster Region</td></tr><tr><td>BCOR</td><td>BCL-6 CoRepressor</td></tr><tr><td>BZIP</td><td>Basic leucemine Zipper</td></tr><tr><td>CBF</td><td>Core-Binding Factor</td></tr><tr><td>CEBPα</td><td>CCAAT/Enhancer-Binding Protein-Alpha</td></tr><tr><td>CGR</td><td>Concentré en Globules Rouges</td></tr><tr><td>CHIP</td><td>Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential</td></tr><tr><td>CIVD</td><td>Consommation IntraVasculaire Disséminée</td></tr><tr><td>CMF</td><td>Cytométrie en flux</td></tr><tr><td>CREBBP</td><td>cAMP Response Element-Binding Protein</td></tr><tr><td>CSH</td><td>Cellules Souches Hématopoïétiques</td></tr><tr><td>CSL</td><td>Cellules Souches Leucémiques</td></tr><tr><td>CTCAE</td><td>Common Terminology Criteria for Adverse Events</td></tr><tr><td>DFG</td><td>Débit de Filtration Glomérulaire</td></tr><tr><td>DDX41</td><td>DEAD/H-box helicase gene</td></tr><tr><td>ECOG</td><td>Eastern Cooperative Oncology Group</td></tr><tr><td>ELN</td><td>European Leukemia Network</td></tr><tr><td>ETV6</td><td>ETS variant transcription factor 6</td></tr><tr><td>EZH2</td><td>Enhancer of zeste homolog 2</td></tr><tr><td>FAB</td><td>French-American-British</td></tr><tr><td>FLT3</td><td>Fms-like tyrosine kinase 3</td></tr><tr><td>FLT3-ITD</td><td>FLT3 Internal Tandem Duplication</td></tr><tr><td>GATA2</td><td>Guanine-Adenine-Thymine- Adenine Binding Protein 2</td></tr><tr><td>GO</td><td>Gemtuzumab Ozogamicine</td></tr><tr><td>HDAC</td><td>High Dose Aracytine</td></tr><tr><td>HR</td><td>Hazard Ratio</td></tr><tr><td>IC 95%</td><td>Intervalle de Confiance à 95%</td></tr><tr><td>ICC</td><td>International Consensus Classification</td></tr><tr><td>IDAC</td><td>Intermediate Dose Aracytine</td></tr></table>
<table>
   <tr>
    <td>KTM2A</td>
    <td>Histone-lysine N-methyltransferase 2A</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>LAM</td>
    <td>Leucémie Aiguë Myéloïde</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>LSC</td>
    <td>Leukemic Stem Cells</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>MAPK</td>
    <td>Mitogen-Activated Protein Kinase</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>MCP</td>
    <td>Mélange en Concentrés Plaquettaire</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>MDRD</td>
    <td>Modification of Diet in Renal Disease</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>MDSC</td>
    <td>Myeloid-Derived Suppressor Cells</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>MECOM</td>
    <td>MDS1 and EVI1 complex locus protein EVI1</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>MLLT3</td>
    <td>Mixed-Lineage Leukemia T3</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>MRC</td>
    <td>Medical Research Council</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>MRD</td>
    <td>Maladie Résiduelle Détectable</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>NOS</td>
    <td>Not Otherwise Specified</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>NPM1</td>
    <td>NucleoPhosMin-1</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>OMS</td>
    <td>Organisation Mondiale de la Santé</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>PFC</td>
    <td>Plasma Frais Congelé</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>PNN</td>
    <td>Polynucléaires Neutrophiles</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>Q1</td>
    <td>1er quartile</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>Q3</td>
    <td>3ème quartile</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>RC</td>
    <td>Rémission Cytologique</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>RC1</td>
    <td>Première rémission cytologique</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>RC2</td>
    <td>Deuxième rémission cytologique</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>RCi</td>
    <td>Rémission Cytologique incomplète</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>RCp</td>
    <td>Rémission Cytologique plaquettaire</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>RUNX1</td>
    <td>Runt-related transcription factor 1</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>RUNXT1</td>
    <td>RUNX1 Partner Transcriptional Co-Repressor 1</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>SF3B1</td>
    <td>Splicing factor 3B subunit 1</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>SG</td>
    <td>Survie Globale</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>SMD</td>
    <td>Syndrome MyéloDysplasique</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>SMP</td>
    <td>Syndrome MyéloProlifératif</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>SRSF2</td>
    <td>Splicing factor, arginine/serine-rich 2</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>SSE</td>
    <td>Survie Sans Évènement</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>SSL</td>
    <td>Survie Sans Leucémie</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>STAG2</td>
    <td>STAG2 Cohesin Complex Component</td>
   </tr>
   <tr>
    <td>TET2</td>
    <td>Ten-Eleven Translocase 2</td>
   </tr>
  </table>
<table><tr><td>TP53</td><td>Tumor Protein 53</td></tr><tr><td>UBTF</td><td>Upstream Binding Transcription Factor</td></tr><tr><td>U2AF1</td><td>U2 small nuclear RNA auxiliary factor 1</td></tr><tr><td>VAF</td><td>Variant Allele Frequency</td></tr><tr><td>WT1</td><td>Wilm's Tumor 1</td></tr><tr><td>ZRSR2</td><td>Zinc Finger CCCH-Type, RNA Binding Motif and Serine/Arginine Rich 2</td></tr></table>
# INTRODUCTION

## I) GÉNÉRALITÉS SUR LES LEUCÉMIES AIGUËS MYÉLOÏDES

### A) Définition et diagnostic

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) représentent un groupe hétérogène d'hémopathies malignes caractérisées par la prolifération monoclonale incontrôlée de progéniteurs de cellules sanguines, appelés blastes, bloqués à un stade précoce de la différenciation myéloïde.

Historiquement, les LAM étaient définies par la présence d'un excès de blastes supérieur ou égal à 20% dans le sang ou dans la moelle osseuse (1) mais, dans la nouvelle Classification Consensuelle Internationale (ICC) de 2022, ce seuil a secondairement été abaissé à 10% de blastes en présence de certaines mutations et/ou anomalies cytogénétiques dites récurrentes, mettant ainsi en lumière la frontière ténue entre LAM et syndrome myélodysplasique (SMD) (2).

Dans la cinquième édition de l'organisation mondiale de la santé (OMS) datant de 2022, les LAM sont organisées en deux familles : les LAM définies par anomalies génétiques et les LAM définies par leur niveau de différenciation. En cas d'anomalie génétique dite récurrente, le seuil de blastes précédemment nécessaire au diagnostic a été supprimé (à l'exception de la translocation chromosomique entre les chromosomes 9 et 22 et les mutations du gène *CCAAT/enhancer-binding protein-alpha (CEBPα)* qui nécessitent encore un seuil de 20% de blastes) (3).

### B) Épidémiologie des LAM

Les LAM sont des hémopathies malignes rares avec une prédominance masculine dont le taux d'incidence standardisé sur la population mondiale est de 3,1 nouveaux cas pour 100 000 personne-année chez l'homme et 2,3 nouveaux cas pour 100 000 personne-année chez la femme (4). En 2018, 3428 nouveaux cas de LAM ont été diagnostiqués en France selon les chiffres de Santé Publique France (4). Par ailleurs, l'incidence de la LAM augmente avec l'âge avec une médiane au diagnostic de 69 ans chez l'homme et 72 ans chez la femme (Figure 1) (4).
<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1 : Taux d'incidence par classe d'âge en France en 2018 selon Santé Publique France</figcaption></figure>

Si, les trois dernières décennies ont été marquées par une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques, une amélioration des traitements et une meilleure gestion de leurs complications, la LAM reste une hémopathie maligne au pronostic sombre avec une survie nette standardisée estimée à 50% à 1 an et 27% à 5 ans toutes LAM confondues (4). Il existe cependant, une forte disparité en terme de survie nette selon l'âge avec une survie globale (SG) à 1 an et 5 ans estimée à 84% et 69% respectivement chez les sujets de moins de 30 ans contre seulement 28% et 6% respectivement chez les sujets de plus de 80 ans (Figure 2) (4).

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 2 : Taux de mortalité (nombre de décès/personne-année) (a) et survie nette (b) selon le temps depuis le diagnostic tous sexes confondus selon Santé Publique France</figcaption></figure>
Cette importante disparité peut être en partie expliquée par l'hétérogénéité clinico-biologique des LAM au diagnostic, mais également par le type de traitement reçu. En effet, en cas de chimiothérapie intensive, la SG est estimée à 70% à 1 an et 50% à 5 ans (5). En revanche, en cas de recours aux traitements dits non intensifs ou suspensifs, l'objectif est palliatif et la SG à 1 an estimée à 46% pour les agents hypométhylants comme l'azacitidine (6), 27% pour la cytarabine faibles doses et seulement 10% pour l'hydroxyurée (7).

### C) Facteurs de risque de LAM

Dans plus de 90% des cas, il n'existe pas de facteur étiologique évident retrouvé à la LAM.

Les radiations ionisantes, les benzènes et certaines chimiothérapies (comme les agents alkylants, les inhibiteurs de la topoisomérase de type II, les poisons du fuseau ou les anthracyclines) sont reconnus comme des agents favorisant la survenue de LAM dans les 5 à 10 ans suivant leurs expositions (8).

Il existe également des prédispositions familiales associées à la survenue de LAM comme les mutations germinales isolées (*DEAD/H-box helicase gene (DDX41)*) ou *TP53* dans le syndrome de Li-Fraumeni) ou associées à des anomalies plaquettaires ou d'organe (*RUNX1*, *Ankyrin repeat domain containing 26* (*ANKRD26*), *ETS variant transcription factor 6* (*ETV6*) ou *Guanine-Adenine-Thymine-Adenine binding protein 2* (*GATA2*)) (3).

Enfin, une partie des LAM peut être secondaire à l'évolution d'une CHIP ou d'une hémopathie pré-existante : SMD ou syndrome myéloprolifératif (SMP), aplasie médullaire idiopathique (9).

### D) Physiopathologie de la leucémogénèse

La physiopathologie exacte de la leucémogénèse reste en partie inconnue, mais plusieurs hypothèses sont reconnues à ce jour.

Dans les années 2000, Gilliland et al, a été le premier à théoriser les mécanismes à l'origine de la leucémogénèse au travers d'un modèle multi-étapes dans lequel trois à cinq mutations co-occurrentes seraient nécessaires à la survenue d'une LAM (10,11). Dans ce modèle dynamique, deux temps se succèdent. Premièrement, la survenue d'une ou de plusieurs mutations dites de classe I, portant sur les voies de signalisation conférant un avantage de survie, via par exemple la voie de la Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) et/ou par la mutation du récepteur tyrosine kinase *Fms-like tyrosine kinase 3* (*FLT3*), nécessaires mais non suffisantes. Secondairement, s'ajoute la survenue d'une ou de plusieurs mutations de classe II, à l'origine d'un blocage de différenciation, conférant ainsi une capacité d'auto-renouvellement via la
mutation de gènes tels que *CEBPα* ou *Runt-related transcription factor 1 (RUNX1)*, ou de molécules impliquées dans le cycle cellulaire comme la *NucleoPhosMin-1 (NPM1)*.

Ce modèle de Gilliland est discuté puisque près de 40% des LAM au diagnostic ne présentent aucune mutation dans ces voies de signalisation (12).

Par ailleurs, le démembrement de la leucémogénèse à l'échelle de la cytogénétique mais surtout de la biologie moléculaire a généré une complexification de ce modèle à deux étapes. Ainsi, les anomalies affectant la régulation de l'épigénétique, appelées mutations de classe III, ont ainsi été décrites avec survenue plus précoce que les mutations de classes I et II (Figure 3) (13).

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 3 : Catégories de gènes fréquemment mutés dans les LAM.</figcaption></figure>

**Légende** : 7 catégories de gènes pouvant subir des mutations à l'origine de la leucémogénèse : les gènes activateurs des voies de signalisation intracellulaire, les gènes suppresseurs de tumeurs, les gènes impliqués dans la méthylation de l'ADN, les gènes impliqués dans la structure de la chromatine via la modification des histones, les gènes impliqués dans l'épissage, le gène *NPM1*, les gènes du complexe de la cohésine et les facteurs de transcription myéloïdes.
Il est maintenant proposé, non pas un, mais plusieurs modèles dynamiques de leucémogénèse mettant en avant l'importance de l'épigénétique et de l'hématopoïèse clonale de signification indéterminée (CHIP pour *Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential*), ainsi que la sélection de clones préexistants (notamment liés à l'âge avec mutation du gène suppresseur de tumeur *Tumor Protein 53 (TP53)* sélectionnées par radiothérapie ou chimiothérapie (14)).

### E) Une ou des classifications des LAM ?

#### 1. La classification French-American-British (FAB)

La classification FAB, développée en 1976, repose sur les caractéristiques cytologiques (morphologiques et degré de différenciation) des blastes (15). Dans la LAM, 8 sous-types cytologiques ont été définis : de la LAM0 (la moins différenciée) aux LAM6 et LAM7 (touchant respectivement la lignée érythroïde et plaquettaire).

Bien que n'ayant aucun impact pronostique, en dehors des leucémies aiguës promyélocytaires, elle reste utilisée pour les LAM ne présentant pas de mutation cytogénétique ou moléculaire récurrente au diagnostic.

#### 2. La classification ICC 2022

La classification ICC a pour but de structurer les LAM en se basant sur des critères cliniques, morphologiques, immunophénotypiques, cytogénétiques et moléculaires. Elle a vu le jour en 2022 en même temps que la nouvelle classification *European Leukemia Network (ELN) 2022* (2).

Elle permet à l'aide d'un algorithme simple de classer les LAM en catégories : les LAM avec anomalies génétiques récurrentes, les LAM avec mutation de *TP53* en cas de fréquence de variant allélique (VAF pour *Variant Allelic Frequency*) supérieur ou égal à 10%, les LAM avec anomalies génétiques associées aux SMD, les LAM avec anomalies cytogénétiques associées aux SMD et les LAM sans autre spécificité dite NOS pour *Not Otherwise Specified* (Tableau 1).

Les LAM peuvent également se voir attribuer des caractéristiques à leur diagnostic comme les LAM secondaires aux traitements par radio-chimio-immunothérapie également nommées LAM *therapy-related*, les LAM secondaires à des hémopathies malignes et les LAM avec prédispositions génétiques.

Cette classification comprend également une partie sur les sarcomes myéloïdes, les leucémies aiguës biphénotypiques et les néoplasmes myéloïdes associés à la trisomie 21 que nous ne détaillerons pas ici.
<table><caption>Tableau 1: Classification ICC 2022</caption><thead><tr><th>LAM avec anomalies génétiques récurrentes<br>(≥ 10% de blastes dans la moelle osseuse ou<br>dans le sang périphérique)</th><th>LAM sans anomalie génétique récurrente<br>(≥ 20% de blastes dans la moelle osseuse ou<br>dans le sang périphérique)</th></tr></thead><tbody><tr><td>t(15;17)(q24.1;q21.2) / PML::RARA<br>t(8;21)(q22;q22.1) / RUNX1::RUNXT1<br>Inv(16)(p13.1q22) / CBF::MYH11<br>t(16;16)(p13.1;q22) / CBF::MYH11<br>t(9;11)(p21.3;q23.3) / MLLT3::KTM2A<br>t(6;9)(p23.3;q34.1) / DEK::NUP214<br>Inv(3)(q21.3;q26.2) / GATA2, MECOM<br>t(3;3)(q21.3;q26.2) / GATA2, MECOM<br>Rares translocations<br>Mutation de NPM1<br>Mutation de CEBα bZIP in frame<br>t(9;22)(q34.1;q11.2) / BCR::ABL*</td><td>Mutation de TP53 avec VAF ≥ 10%<br><br><b>Anomalies génétiques associées aux SMD :</b><br>ASXL1, RUNX1, BCOR, EZH2, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 et ZRSR2<br><br><b>Anomalies cytogénétiques associées aux SMD :</b><br>Caryotype complexe<br>Del(5q), t(5q) ou add(5q)<br>Monosomie 7 et del(7q)<br>Trisomie 8<br>Del(12p), t(12p) ou add(12p)<br>Monosomie 17, add(17p), i(17p) ou del(17p)<br>Del(20q)<br>Idic(X)(q13)<br><br><b>LAM NOS</b><br><br><b>Qualificatif au diagnostic :</b><br><b>Therapy-related</b> : antécédents de chimiothérapie, radiothérapie et/ou immunothérapie<br><b>Secondaire à un SMD</b> : doit être diagnostiqué au moins 3 mois avant le diagnostic de LAM<br><b>Secondaire à un SMD/SMP</b> : doit être diagnostiqué au moins 3 mois avant le diagnostic de LAM<br><b>Prédisposition génétique</b></td></tr></tbody></table>

**Abréviations moléculaires :** PML::RARA = Promyelocytic Leukemia::Retinoic Acid Receptor Alpha ; RUNX1::RUNXT1 = RUNX1::RUNX1 Partner Transcriptional Co-Repressor 1 ; CBFB::MYH11 = Core-Binding Factor::Myosin Heavy Chain 11 ; DEK::NUP214 = DEK::Nucleoporin 214 ; BCR::ABL1= Breakpoint Cluster Region::Abelson murine Leukemia 1 ; MLLT3= Mixed-Lineage Leukemia Translocation to 3 ; KTM2A = K (lysine) N-méthyltransférase 2A ; MECOM = MDS1 and EVI1 complex locus protein EVI1 ; bZIP = Basic leucemine Zipper ASXL1 = Additional sex combs like 1 ; BCOR = BCL-6 CoRepressor ; EZH2 = Enhancer of zeste homolog 2 ; SF3B1 = Splicing factor 3B subunit 1 ; SRSF2 = Splicing factor, arginine/serine-rich 2 ; STAG2= STAG2 Cohesin Complex Component ; U2AF1 = U2 small nuclear RNA auxiliary factor 1 ; ZRSR2 = Zinc Finger CCCH-Type, RNA Binding Motif And Serine/Arginine Rich 2.

**Abréviations de cytogénétique :** t = translocation, inv = inversion, del = délétion, add = addition, Idic = isodicentrique, p = bras court du chromosome et q = bras long du chromosome.

* Nécessite une blastose médullaire ou sanguine supérieure ou égale à 20% pour le diagnostic de LAM

Cette classification est également challengée par la cinquième et dernière classification OMS 2022. Cependant, compte tenu de son absence d'impact pronostic nous ne la détaillerons pas.
### 3. La classification Medical Research Council (MRC)

La classification MRC est la première classification pronostique basée sur les anomalies cytogénétiques développée en 2010 à partir de 5876 patients de moins de 60 ans inclus dans les essais cliniques au Royaume-Uni (12). Cette classification stratifie les LAM en trois catégories pronostiques : favorable, intermédiaire et défavorable.

Cette classification pronostique reste insuffisante puisque 41% des patients ne présentent pas d'anomalie cytogénétique au diagnostic. L'ajout des anomalies en biologie moléculaire au sein de la classification ELN a donc permis d'affiner le pronostic des LAM.

### 4. Les classifications ELN 2017 et 2022

Le développement des techniques de séquençage à haut débit a permis l'intégration des anomalies en biologie moléculaire présentent chez plus de 90% des patients au diagnostic (16,17).

La première classification de 2010 (18) a été affinée et précisée grâce à la description de nouvelles mutations permettant sa révision en 2017 (19) et 2022 (2).

L'ELN 2017 et 2022 permettent également une stratification des LAM en 3 sous-catégories de risque : favorable, intermédiaire et défavorable (Tableau 2).

Depuis la publication de l'ELN 2022, environ 15% des patients sont reclassés, principalement vers un groupe pronostic plus péjoratif. La classification ELN 2022 semble cependant mieux stratifier les sous-groupes intermédiaires et défavorables chez les patients traités par chimiothérapie intensive (Figure 4) (20).
<figure><img src="image_5.png" /></figure>

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 4 : SG selon la classification ELN 2017 ou ELN 2022</figcaption></figure>

Les patients de risque intermédiaire ou défavorable ont un bénéfice à recevoir une allogreffe de
cellules souches hématopoïétiques (CSH) sur la SG et la diminution du risque de rechute (21).
Il est cependant important de garder à l'esprit que ces classifications ELN ont été établies à
partir de cohorte de sujets âgés de moins de 60 ans ayant bénéficié de chimiothérapie intensive.
Récemment Döhner et al. a publié une classification ELN adaptée pour sujets traités de façon
non intensive (22). Lindsley et al, a également établi une classification de risque pour des sujets
de plus de 60 ans, traités de façon intensive (LAM secondaires aux SMD, LAM secondaires à
l'exposition de traitements leucémogènes et enfin LAM dites « de novo ») (23) (classifications
non détaillées ici).
<table><caption>Tableau 2 : Classifications pronostiques selon ELN 2017 et ELN 2022</caption><thead><tr><th>Pronostic</th><th>Classification ELN 2017</th><th>Classification ELN 2022</th></tr></thead><tbody><tr><td>Favorable</td><td>t(8;21)(q22;q22.1) / RUNX1::RUNXT1<br>Inv(16)(p13.1q22) ou t(16;16)(p13.1;q22) / CBF::MYH11<br>Mutation de NPM1 sans FLT3-ITD ou ratio FLT3-ITD faible<br>Mutation biallélique de CEBPα</td><td>t(8;21)(q22;q22.1) / RUNX1::RUNXT1<br>Inv(16)(p13.1q22) ou t(16;16)(p13.1;q22) / CBF::MYH11<br>Mutation de NPM1 sans mutation de FLT3-ITD<br>Mutation de CEBPα dans le domaine bZIP in-frame</td></tr><tr><td>Intermédiaire</td><td>Mutation de NPM1 avec ratio de FLT3-ITD élevé<br>NPM1 sauvage sans FLT3-ITD ou ratio FLT3-ITD faible (en l'absence d'anomalie génétique de pronostic défavorable)<br>t(9;11)(p21.3;q23.3) / MLLT3::KTM2A<br>Anomalie non favorable ou défavorable</td><td>Mutation de NPM1 associée à FLT3-ITD quel que soit le ratio allélique<br>NPM1 sauvage avec mutation de FLT3-ITD (en l'absence d'anomalie génétique de pronostic défavorable)<br>t(9;11)(p21.3;q23.3) / MLLT3::KTM2A<br>Anomalie non favorable ou défavorable</td></tr><tr><td>Défavorable</td><td>t(6;9)(p23.3;q34.1) / DEK::NUP214<br>t(v;11q23.3) / réarrangement de KTM2A<br>t(9;22)(q34.1;q11.2) / BCR::ABL1<br>Inv(3)(q21.3;q26.2) ou t(3;3)(q21.3;q26.2) / GATA2, MECOM<br>Caryotype complexe ou monosomal<br>Monosomie 5 ou 7, del(5q), del(17p) ou anomalie 17p<br>NPM1 sauvage et ratio FLT3-ITD élevé<br>Mutations de RUNX1 et ASXL1 (en l'absence d'anomalie génétique de pronostic favorable)<br>Mutation de TP53 quelle que soit la VAF</td><td>t(6;9)(p23.3;q34.1) / DEK::NUP214<br>t(v;11q23.3) / réarrangement de KTM2A<br>t(9;22)(q34.1;q11.2) / BCR::ABL1<br>t(8;16)(p11.2;p13.3) / KATA6::CREBBP<br>Inv(3)(q21.3;q26.2) ou t(3;3)(q21.3;q26.2) / GATA2, MECOM<br>t(3q26.2;v) / réarrangement de MECOM<br>Caryotype complexe ou monosomal<br>Monosomie 5 ou 7, del(5q), del(17p) ou anomalie 17p<br>Mutations de RUNX1, ASXL1, BCOR, EZH2, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 et ZRSR2 (en l'absence d'anomalie génétique de pronostic favorable)<br>Mutation de TP53 avec VAF ≥ 10%</td></tr></tbody></table>

Précisions : Ratio de FLT3-ITD faible < 0,5 et élevé ≥ 0,5

Abréviations : KATA6 = K(lysine) Acetyltransferase 6A ; CREBBP = cAMP Response Element Binding Protein
## F) Traitements intensifs des LAM

Depuis les années 1970, le traitement des LAM du sujet jeune et éligible à une chimiothérapie intensive ayant pour objectif la guérison reste inchangé et comporte plusieurs étapes (13).

Premièrement, une chimiothérapie dite d'induction est administrée et repose sur l'association de 7 jours de cytarabine et 3 jours d'anthracycline. L'objectif est l'obtention d'une rémission cytologique (RC) définie par une blastose médullaire inférieure à 5% associée à une reconstitution hématologique périphérique (numération de polynucléaires neutrophiles supérieure à 1 G/L et numération plaquettaire supérieure à 100 G/L). En cas d'échec, un deuxième traitement intensif peut être proposé et, en cas de nouvel échec, la maladie est qualifiée de réfractaire primaire.

Il est important de souligner que le taux de RC varie en fonction de l'âge : 80 à 90% des patients de moins de 60 ans obtiendront une RC après une ou deux chimiothérapies d'induction (24,25) contre seulement 40 à 60% chez les sujets de plus de 60 ans (19,26).

Une fois la RC obtenue, un traitement de consolidation est réalisé par cytarabine fortes doses, deux à quatre cycles, selon les pays et les schémas thérapeutiques.

Une intensification thérapeutique par allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) est indiquée chez les patients présentant un risque de rechute supérieur à 35-40%, correspondant aux groupes de pronostic intermédiaire ou défavorable selon l'ELN 2022 (21), ou chez les patients réfractaires primaires (27).
## II) SURVIE PROLONGÉE

### A) Définition

La définition du terme de patient « long survivant » est floue et non consensuelle. Certaines publications fixent la limite à 1 an (28), 3 ans (29-31) ou 5 ans (32-34) et d'autres ne donnent pas de valeur chiffrée à leur définition (35-37).

Par ailleurs, la plupart des études sur les longs survivants s'intéressent d'avantage aux complications au long court des traitements, comme la toxicité cardiaque due aux anthracyclines (38,39), la survenue de cancers et/ou hémopathies secondaires (34,40), la fertilité (41,42) et la qualité de vie (43,44), plutôt qu'aux facteurs prédictifs de cette survie prolongée.

### B) Facteurs prédictifs identifiés

Les facteurs prédictifs de SG prolongée sont rapportés dans le Tableau 3.

Ainsi, l'âge jeune est un marqueur influant. En effet les patients jeunes présentent plus volontiers un paysage cytogénétique et moléculaire favorable (45), une meilleure tolérance des chimiothérapies intensives et une plus faible chimiorésistance (33% avant 56 ans contre 57% après 75 ans) (46).

Si les classifications ELN 2017, puis 2022 occupent une place centrale dans la stratification pronostique et le choix thérapeutique au diagnostic, elles restent imparfaites. Par exemple, dans la dernière classification ELN 2022, la mutation de *TP53* n'est corrélée à un pronostic défavorable qu'en cas de VAF ≥ 10%. Cependant, la publication de *Weinberg et al*, suggère qu'une VAF minimale à 2% est suffisante pour permettre la discrimination avec une SG médiane de 23,2 mois en l'absence de mutation contre 5,2 mois en cas de mutation monovalélique et 9 mois en cas de mutation multi-hit (p = 0,003) (47). Certaines mutations en biologie moléculaire, détectées par technique de séquençage de nouvelle génération (NGS), pouvant influencer positivement la SG ne sont à ce jour pas prises en compte dans la classification ELN 2022. Par exemple, les mutations de GATA2, *Ten-Eleven-Translocation 2* (TET2) ou de FLT3 Tyrosine kinase domaine (FLT3-TKD), intégrée dans le classifier de 17 gènes LSC17 (pour Leukemia Stem Cell 17), confèrent un avantage en terme d'obtention de RC et de SG à 3 ans (48).
Depuis les années 1960, l'obtention de la RC est l'objectif principal des thérapeutiques en raison de son impact positif sur la SG. En cas de RC plaquettaire (RCp) définit par la persistance d'une thrombopénie inférieure à 100 G/L, la SG est réduite (49). Il en va de même avec la profondeur de la maladie résiduelle détectable (MRD) en cytométrie en flux (CMF) ou en biologie moléculaire en cas marqueur disponible : une MRD négative est prédictive d'une SG prolongée (50-52). La MRD moléculaire reste cependant réservée à certaines mutations (NPM1 ou expression de WT1) ou transcrits de fusion (CBF-MYH11, RUNX1-RUNX1T1 ou MLLT3-KTM2A). Quelques études, ont tout de même réussi à montrer un impact positif sur la SG en cas de MRD négative sur FLT3-ITD ou sur les mutations génétiques associées aux SMD (53,54).

Cependant, un grand nombre de patients bénéficient de l'allogreffe de CSH qui efface une partie de l'impact des caractéristiques intermédiaires ou défavorables au diagnostic ou de la décroissance insuffisante de la MRD. Le recours à cette procédure ne permet pourtant pas d'outrepasser complètement le pronostic moléculaire initial, puisque qu'après allogreffe persiste pour les groupes favorable, intermédiaire et défavorable une SG à 3 ans de 65%, 61% et 48% respectivement (p < 0,001) (55).
<table><caption>Tableau 3 : Facteurs prédictifs de SG prolongée</caption><thead><tr><th></th><th>Variable</th><th>SG</th><th>SG (%)</th><th>Références</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">Patients</td><td>Age jeune :</td><td>SG médiane :</td><td></td><td>Appelbaum et al (46)</td></tr><tr><td>≤ 65 ans</td><td>18,8 à 22,4 mois</td><td></td><td>Schuler et al (36)</td></tr><tr><td></td><td>> 65 ans</td><td>6,9 à 11,7 mois</td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>ECOG :</td><td>SG à 3 ans :</td><td></td><td>Paras et al (56)</td></tr><tr><td></td><td>ECOG 0</td><td>61%</td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>ECOG 1</td><td>31%</td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>ECOG 2</td><td>17% (p &lt; 0,05)</td><td></td><td></td></tr><tr><td rowspan="3">Biologie</td><td>Leucocytose :</td><td>SG médiane :</td><td></td><td>De Jonge et al (57)</td></tr><tr><td>GB &lt; 100 G/L</td><td>17,2 mois</td><td></td><td></td></tr><tr><td>GB &gt; 100 G/L</td><td>8,7 mois (p = 0,002)</td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>Blastose médullaire :</td><td>SG médiane :</td><td></td><td>Schuler et al (36)</td></tr><tr><td></td><td>Blastes &lt; 30%</td><td>21 mois</td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>Blastes ≥ 30%</td><td>8,4 mois (p = 0,001)</td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>Corps d'Auer :</td><td>SG médiane :</td><td></td><td>Schuler et al (36)</td></tr><tr><td></td><td>Présents</td><td>40 mois</td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>Absents</td><td>7,8 mois (p = 0,001)</td><td></td><td></td></tr><tr><td rowspan="3">NGS</td><td>ELN 2017 :</td><td>SG à 5 ans :</td><td></td><td>Herold et al (58)</td></tr><tr><td>Favorable</td><td>54%</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Intermédiaire</td><td>30,6%</td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>Défavorable</td><td>12,2% (p &lt; 0,0001)</td><td></td><td></td></tr><tr><td rowspan="4">Cytogénétique et NGS</td><td>ELN 2022 :</td><td>SG à 5 ans :</td><td></td><td>Lachowiez et al (20)</td></tr><tr><td>Favorable</td><td>54,6%</td><td></td><td>Rausch et al (59)</td></tr><tr><td>Intermédiaire</td><td>34,2%</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Défavorable</td><td>25,1% (p &lt; 0,0001)</td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>Classifier LSC17 :</td><td>SG à 3 ans :</td><td></td><td>Vasseur et al (48)</td></tr><tr><td></td><td>Score LSC17 faible</td><td>69,9%</td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>Score LSC17 élevé</td><td>52,7% (p &lt; 0,0001)</td><td></td><td></td></tr><tr><td rowspan="5">Traitement</td><td>Intensité :</td><td>SG à 1 an :</td><td></td><td>Kantarjian et al (5)</td></tr><tr><td>Traitement intensif</td><td>70%</td><td></td><td>Dombret et al (6)</td></tr><tr><td>Azacitidine</td><td>46,5%</td><td></td><td>Burnett et al (7)</td></tr><tr><td>Cytarabine faible dose</td><td>27%</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Hydroxyurée</td><td>10%</td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>Décennie :</td><td>SG à 5 ans :</td><td></td><td>Kantarjian et al (5)</td></tr><tr><td></td><td>Avant 2000</td><td>18%</td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>2000 à 2009</td><td>31%</td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>Après 2010</td><td>41% (p &lt; 0,001)</td><td></td><td></td></tr><tr><td rowspan="3">Réponse</td><td>Profondeur RC :</td><td>SG à 5 ans :</td><td></td><td>Walter et al (49)</td></tr><tr><td>RC</td><td>24,6%</td><td></td><td></td></tr><tr><td>RCp</td><td>8,1% (p = 0,0185)</td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>MRD en CMF :</td><td>SG à 2 ans :</td><td></td><td>Kern et al (50)</td></tr><tr><td></td><td>Négative</td><td>87,5%</td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>Positive</td><td>51,4% (p = 0,05)</td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>MRD moléculaire* :</td><td>SG à 4 ans :</td><td></td><td>Krönke et al (51)</td></tr><tr><td></td><td>Négative</td><td>92% à 98%</td><td></td><td>Corbacioglu et al (52)</td></tr><tr><td></td><td>Positive</td><td>50 à 75% (p &lt; 0,05)</td><td></td><td>Rücker et al (60)</td></tr></tbody></table>

<footnote>Précision : * MRD moléculaire réalisée sur NPM1, CBF-MYH11 ou RUNX1-RUNX1T1</footnote>
### III) OBJECTIFS DE L'ÉTUDE

Notre objectif principal était d'identifier, au diagnostic de la LAM, dans une cohorte de patients non allogreffés en première RC (RC1) issue de l'observatoire des Hauts-de-France, les facteurs prédictifs de survie de plus de 2 ans.

Le critère de jugement principal était la SG à 2 ans.

Les critères de jugement secondaires étaient : le taux de RC, la survie sans leucémie (SSL) définie comme la durée entre l'obtention de la RC et la rechute ou le décès, et la survie sans évènement (SSE) définie comme la durée entre le diagnostic et le recours à un traitement de rattrapage, la rechute ou le décès.
## I) CONCEPTION DE L'ÉTUDE

Il s'agit d'une étude de vie réelle multicentrique (CHU d'Amiens et CHU de Lille), réalisée à partir de l'observatoire des LAM des Hauts-de-France (Identifiant 2214454v0 de la Commission Nationale de l'Informatique et des Libertés). Celui-ci, créé en 2007 dans le but de colliger le plus exhaustivement possible les données des LAM, a inclus 2188 patients, entre 2008 et 2018, participant ou non à des protocoles de recherche clinique, depuis leur diagnostic de LAM jusqu'à leur dernier contact, dans 9 centres hospitaliers de la région (Amiens, Lille, Arras, Roubaix, Saint Vincent de Paul, Boulogne, Valenciennes, Dunkerque et Lens). Sur cette période, Amiens et Lille représentaient à eux seuls 1158 (52,93%) malades au sein de l'observatoire, et ont été retenus pour notre étude.

Notre cohorte a donc inclus tous les patients de l'observatoire issus des 2 CHU mentionnés, atteints d'une LAM et traités par chimiothérapie intensive mais non allogreffés après obtention de leur RC1.

Étaient exclus de notre étude, les patients ayant reçu un traitement de chimiothérapie dit non intensif ou palliatif, les patients n'ayant pas obtenu de RC1 et les patients allogreffés d'emblée après l'obtention de la RC1.

Les données, décrites dans les paragraphes suivants, ont été recueillies via une extraction des données disponibles dans l'observatoire des Hauts-de-France et ont été complétées via les dossiers médicaux informatisés des patients jusqu'en mars 2024.

Notre étude s'inscrit dans le cadre de la recherche n'impliquant pas la personne humaine, hors loi Jardé de 2016. La méthodologie de référence utilisée est la méthodologie MR-004.
## II) DONNÉES COLLIGÉES

Quatre catégories de données ont été définies : les caractéristiques démographiques des patients, les caractéristiques de l'hémopathie maligne, les caractéristiques de prise en charge et le statut du patient à la dernière date de suivi connue.

### A) Les caractéristiques des patients

Les données recueillies étaient les suivantes : l'âge au diagnostic, le sexe, les comorbidités, la consommation tabagique, le poids, la taille, l'indice de masse corporel (IMC) et l'état général reflété par le statut *Eastern Cooperative Oncology Group* (ECOG).

### B) Les caractéristiques de la LAM

Les données cliniques recueillies étaient : les localisations extramédullaires, la présence d'une consommation intravasculaire disséminée (CIVD), la leucostase cérébrale et/ou pulmonaire, la forme *de novo* ou secondaire de l'hémopathie ainsi que le détail des hémopathies et cancers solides antérieurs.

Au niveau biologique, ont été enregistrés : l'hémogramme, le bilan d'hémostase, la fonction rénale via le débit de filtration glomérulaire (DFG) selon la formule *Modification of Diet in Renal Disease* (MDRD), la blastose sanguine et médullaire, la cytogénétique, la biologie moléculaire détaillée, la classification ICC 2022 ainsi que la classification pronostique selon l'ELN 2017 et 2022.

### C) Les modalités de prise en charge

Les caractéristiques de prise en charge que nous avons recueillies étaient : le type d'induction reçu avec le type et la posologie d'anthracycline, les thérapies ciblées associées, le recours à l'hydroxyurée en cytoréduction, de la dexaméthasone à visée anti-leucostatique et les injections de chimiothérapie en intrathécale, ainsi que le nombre de cures (une ou deux) nécessaires à l'obtention de la RC1.

Nous avons notifié les complications survenues au cours de l'induction : les complications infectieuses avec la documentation clinique et/ou microbiologique et le recours aux antibiotiques et antifongiques, les séjours en réanimation et les complications cliniques de grade III ou plus selon la classification *Common Terminology Criteria for Adverse Events* (CTCAE) dans sa sixième version.
Le jour de sortie d'aplasie et l'évaluation de la réponse après la première cure de chimiothérapie d'induction selon l'ELN 2022 ont été enregistrées. Les patients étaient ainsi répartis en deux groupes : ceux en RC, définie comme l'absence de blastose sanguine et une blastose médullaire inférieure à 5% regroupant ainsi les patients en RC, en RCp et en RC incomplète (RCi définie par la récupération hématologique incomplète avec neutropénie inférieure à 1 G/L et/ou thrombopénie inférieure à 100 G/L) ; et ceux en échec. Pour les patients en échec nécessitant une cure de rattrapage, le jour de sortie d'aplasie et la date d'obtention de la RC1, définit selon l'ELN 2022, ont été recueillis.

Nous avons précisé si les patients présentaient une indication théorique à l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques et, si oui, la raison pour laquelle cette dernière n'avait été réalisée.
Nous avons également détaillé les traitements de consolidation et le nombre de cures reçus.

D) Le statut aux dernières nouvelles

Le statut aux dernières nouvelles a été colligé selon la notion de perdue de vue ; était précisé le statut de la maladie à la date de point : persistance de la RC ou rechute définie selon l'ELN 2022 comme la présence d'au moins 5% de blastes médullaire, la réapparition d'une blastose circulante sur deux prélèvements à une semaine d'intervalle ou le développement d'une maladie extra-médullaire.

En cas de rechute, ont été colligés : la date, le traitement de rattrapage reçu, la réponse au traitement (obtention d'une deuxième RC (RC2) ou non) et la réalisation d'une éventuelle allogreffe en RC2.

Le statut vivant ou décédé a également été rapporté à la date de point. En cas de décès, la date et la cause ont été détaillées.
### III) MÉTHODES STATISTIQUES

Les caractéristiques démographiques des patients, de la LAM, de la cytogénétique et de la biologie moléculaire, de l'induction, des facteurs de risque, des documentations microbiologiques et des évaluations ont été décrites comme suit :

- Les variables numériques (âge, valeurs biologiques, etc...) par leurs valeurs médianes (extremum soit minimum ; maximum) et leur intervalle interquartile [1er et 3ème quartile], également noté [Q1-Q3]. Les comparaisons statistiques ont été effectuées par un test t de Student si les distributions étaient normales, sinon par un test non-paramétrique de Mann-Whitney.

- Les variables qualitatives (binaires, catégorielles ou discrètes) par leurs effectifs et pourcentages calculés sur le nombre de données valables. Les comparaisons des effectifs entre groupe ont été effectuées par un test de Chi² de Pearson avec correction de continuité. En cas d'effectifs inférieurs à 5, la méthode de Monte-Carlo avec 20000 simulations a été utilisée. Pour chaque variable, quelle que soit leur nature, le nombre de valeurs manquantes (MD pour *Missing Data*) était indiqué.

Les courbes et probabilités de survie ont été représentées et calculées suivant la méthode de Kaplan-Meier. Le suivi a été calculé depuis la date de diagnostic jusqu'à la date de dernière nouvelle ou la date de décès pour la SG, jusqu'au primo-événement composite entre le décès et la rechute pour la SSL et jusqu'au primo-événement composite entre le recours à un traitement de rattrapage, la rechute ou le décès pour la SSE. Les patients sans événement étaient censurés à la date de dernier suivi connue. Les représentations de survie étaient accompagnées d'un test de log-rank lors de comparaisons de courbes.

La recherche de variables cliniques prédictives en fonction des différentes survies au cours du temps a été effectuée au travers de régressions univariées, avec vérification préalable de l'hypothèse de proportionnalité de chaque variable.

Cette recherche de facteurs prédictifs s'est effectuée comme suit pour chaque *endpoint* de survie, afin de filtrer le plus grand nombre de variables potentiellement impactantes :

- Dans un premier temps, des régressions univariées de Cox étaient effectuées afin de sélectionner les variables dont le risque alpha (p-value ou p) était inférieur à 5%;
- Ces variables sélectionnées ont ensuite été classées par ordre d'importance par un algorithme de classification de type Random Forests pour régression de survie, d'où sont retenues les variables dont l'importance relative était supérieure à 25% ;

- Ces dernières variables retenues passaient ensuite par une dernière étape de sélection via un algorithme stepwise (« pas à pas ») de type ‘backward’ (éliminant les variables non-significatives) avec l’AICc comme métrique, ceci pour obtenir le modèle le plus économique en variables prédictives. L’adéquation du modèle final était évaluée à travers la valeur de l’index de concordance (c-index).

Le seuil bilatéral de significativité pour le risque alpha a été fixé à 5%, impliquant l'estimation d'intervalle de confiance de 95% (IC95%) pour les hazard-ratios (HR).

Toutes les analyses statistiques et représentations graphiques ont été effectuées sur le logiciel R v.4.3.2, avec l'aide des librairies 'ggplot2', 'survival', 'randomForestSRC' et 'StepReg'.
# RESULTATS

## I) CARACTÉRISATION DE LA POPULATION GÉNÉRALE

Durant la période du 05/02/2008 et du 13/11/2018, 237 patients traités pour une LAM au CHU de Lille et au CHU d'Amiens ont pu obtenir une RC1 et n'ont pas été allogreffés en première ligne. Parmi eux, 147 patients avec une SG supérieure à deux ans ont été inclus dans notre étude (Figure 5).

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 5 : Flow chart de l'étude</figcaption></figure>
Les caractéristiques générales de la population sont détaillées dans le Tableau 4.

L'âge médian était de 53 ans [45-63] avec 31 patients (21,09%) âgés de plus de 65 ans. Le sex-ratio était à 1,13 en faveur d'une prédominance masculine.

La population présentait un état général conservé puisque 116 patients (90,63%) avaient un statut ECOG inférieur ou égal à 1.

Près d'un quart des patients présentaient au moins un facteur de risque cardiovasculaire comme une hypertension artérielle (HTA) (28,57%), un diabète (8,84%), une dyslipidémie (14,97%), un tabagisme actif ou sevré depuis moins de 5 ans (33,10%) et un surpoids avec un IMC médian à 25.15 kg/m² [22 - 28.4]. Cependant peu d'évènements cardiovasculaires sont à noter avec seulement 3 infarctus du myocarde et 2 accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques. Aucun AVC hémorragique ou artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) n'ont été enregistrés.

<table><caption>Tableau 4 : Caractéristiques générales de la population de l'étude</caption><thead><tr><th>Variables</th><th>Total (N = 147)</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Age (années)</strong></td><td></td></tr><tr><td>Age médian (min ; max) [Q1-Q3]</td><td>53 (16 ; 77) [45 - 63]</td></tr><tr><td>Age > 65 ans, n (%)</td><td>31 (21.09%)</td></tr><tr><td><strong>Statut EGOG, n (%)</strong></td><td>N = 128</td></tr><tr><td>ECOG 0</td><td>60 (46.86%)</td></tr><tr><td>ECOG 1</td><td>56 (43.75%)</td></tr><tr><td>ECOG2</td><td>11 (8.59%)</td></tr><tr><td>ECOG 3</td><td>1 (0.78%)</td></tr><tr><td>ECOG 4</td><td>0 (0.00 %)</td></tr><tr><td><strong>HTA, n (%)</strong></td><td>42 (28.57%)</td></tr><tr><td><strong>Diabète, n (%)</strong></td><td>13 (8.84%)</td></tr><tr><td><strong>Hypercholestérolémie, n (%)</strong></td><td>22 (14.97%)</td></tr><tr><td><strong>Antécédent cardiovasculaire ischémique, n (%)</strong></td><td>5 (3.40%)</td></tr><tr><td><strong>Insuffisance respiratoire chronique, n (%)</strong></td><td>3 (2.04%)</td></tr><tr><td><strong>SAOS appareillé, n (%)</strong></td><td>2 (1.36%)</td></tr><tr><td><strong>Tabagisme</strong></td><td>N = 142</td></tr><tr><td>Actif ou sevré depuis moins de 5 ans, n (%)</td><td>47 (33.10%)</td></tr><tr><td>Paquet-année (PA) médian (min ; max) [Q1-Q3]</td><td>17.5 (0 ; 50) [10 - 30]</td></tr><tr><td><strong>IMC (kilogrammes/mètre carré)</strong></td><td>N = 140</td></tr><tr><td>IMC médian (min ; max) [Q1-Q3]</td><td>25.15 (14.4 ; 46.1) [22 - 28.4]</td></tr></tbody></table>

Abréviations : N = nombre de patients dans l'effectif total, n = nombre de patients ayant présenté l'évènement, min = minimum, max = maximum, SAOS = syndrome d'apnée du sommeil
## II) CARACTÉRISTIQUES DE LA LAM

### A) Caractéristiques clinico-biologiques

Les caractéristiques clinico-biologiques au diagnostic sont détaillées dans le Tableau 5.

Les LAM étaient principalement dites de novo (91,16%), avec une leucocytose médiane à 12,6 G/L [3,34-39,45], un taux de plaquettes médian de 65 G/L [32,5-106,75] et un taux d'hémoglobine médian de 8,75 g/dL [7,53-10,8].

<table><caption>Tableau 5: Caractéristiques clinico-biologiques des LAM au diagnostic</caption><thead><tr><th>Variables</th><th>Total (N=147)</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Caractéristiques des LAM, n (%)</strong></td><td>N = 147</td></tr><tr><td>De novo</td><td>134 (91.16%)</td></tr><tr><td>Post SMD</td><td>3 (2.04%)</td></tr><tr><td>Post SMP</td><td>1 (0.68%)</td></tr><tr><td>Post LMMC</td><td>1 (0.68%)</td></tr><tr><td>Secondaire aux traitements anti-cancéreux</td><td>8 (5.44%)</td></tr><tr><td><strong>Leucocytes (G/L)</strong></td><td>N = 146</td></tr><tr><td>Leucocytes, médiane (min ; max) [Q1-Q3]</td><td>12.6 (0.5 ; 288.9) [3.34 - 39.45]</td></tr><tr><td>Leucocytose ≥ 50 G/L, n (%)</td><td>31 (21.09%)</td></tr><tr><td><strong>Polynucléaire neutrophiles (PNN) (G/L)</strong></td><td>N = 64</td></tr><tr><td>PNN, médiane (min ; max) [Q1-Q3]</td><td>1.25 (0 ; 27.7) [0.7 - 2.7]</td></tr><tr><td><strong>Hémoglobine (g/dL)</strong></td><td>N = 146</td></tr><tr><td>Hémoglobine, médiane (min ; max) [Q1-Q3]</td><td>8.75 (2 ; 14.7) [7.53 - 10.8]</td></tr><tr><td><strong>Plaquettes (G/L)</strong></td><td>N = 146</td></tr><tr><td>Plaquettes, médiane (min ; max) [Q1-Q3]</td><td>65 (8 ; 495) [32.5 - 106.75]</td></tr><tr><td><strong>Blastose sanguine (%)</strong></td><td>N = 140</td></tr><tr><td>Blastose, médiane (min ; max) [Q1-Q3]</td><td>27 (0 ; 98) [10 - 60]</td></tr><tr><td><strong>DFG selon MDRD (mL/min), n (%)</strong></td><td>N=145</td></tr><tr><td>DFG ≥ 90 mL/min</td><td>88 (60.69%)</td></tr><tr><td>60 ≤ DFG &lt; 90 mL/min</td><td>40 (27.59%)</td></tr><tr><td>45 ≤ DFG &lt; 60 mL/min</td><td>12 (8.28%)</td></tr><tr><td>30 ≤ DFG &lt; 45 mL/min</td><td>4 (2.76%)</td></tr><tr><td>DFG &lt; 30 mL/min</td><td>1 (0.69%)</td></tr><tr><td><strong>Syndrome de lyse, n (%)</strong></td><td>17 (11.56%)</td></tr><tr><td><strong>Syndrome tumoral, n (%)</strong></td><td>40 (27.21%)</td></tr><tr><td><strong>Envahissement neuro-méningé, n (%)</strong></td><td>2 (1.36%)</td></tr><tr><td><strong>Leucostase, n (%)</strong></td><td>8 (5.44%)</td></tr><tr><td><strong>CIVD, n (%)</strong></td><td>N = 147</td></tr><tr><td>Aucune</td><td>134 (91.16%)</td></tr><tr><td>Biologique isolée</td><td>11 (7.48%)</td></tr><tr><td>Clinique isolée</td><td>0 (0.00%)</td></tr><tr><td>Biologique et clinique</td><td>2 (1.36%)</td></tr></tbody></table>
## B) Caractéristiques cytogénétiques et moléculaires

Le Tableau 6 rapporte les caractéristiques cytogénétiques et moléculaires de la LAM au diagnostic.

Soixante-neuf patients (46,94%) présentaient au moins une anomalie cytogénétique. Quarante-sept patients (31,97%) avaient une cytogénétique favorable répartit entre les LAM dites CBF avec translocation (16 ; 16) ou inversion du chromosome 16 pour 29 patients (61,70%), et LAM avec translocation (8 ; 21) pour 18 patients (38,30%). Une cytogénétique de pronostic intermédiaire était présente pour 96 patients (65,31%) dont 80,21% de cytogénétique normale. Seuls 3 patients (2,04%) appartenaient au groupe défavorable en raison d'une translocation (6 ; 11), d'une délétion 5q et d'une inversion du chromosome 3. Aucun patient ne présentait de caryotype complexe ou monosomal.

Tous les patients ont bénéficié d'une analyse en biologie moléculaire et tous présentaient au moins une anomalie. Les principales anomalies retrouvées étaient : la surexpression de *Wilm's Tumor 1* (*WT1*) (46,94%), la mutation de *NPM1* (41,91%), la mutation *CBF-MYH11* (19,01%) et les anomalies de *FLT3* (22,24%) (Figure 6).

Notre cohorte était principalement constituée de patients atteints de LAM avec anomalies génétiques récurrentes (75,51%) principalement de pronostic favorable selon les classifications ELN 2017 et 2022 avec respectivement 110 patients (74,83%) et 94 patients (63,95%) appartenant à ce groupe.

Il faut cependant noter que 11 patients (7,4%) restent inclassables selon l'ICC 2022 et l'ELN 2022 en raison de la présence d'un caryotype normal avec mutation *CEBPα*. Il en est de même pour les mutations des gènes associés aux syndromes myélodysplasiques qui n'ont pas été recherchés pour 92 patients et n'ont donc pas été rapportées ou étudiées dans la suite de notre étude.
<table><caption>Tableau 6 : Caractéristiques cytogénétiques et moléculaires des LAM au diagnostic</caption><thead><tr><th>LAM</th><th>Total (N=147)</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Caryotype, n (%)</strong></td><td>N=147</td></tr><tr><td>Normal</td><td>77 (52.38%)</td></tr><tr><td>Anormal</td><td>69 (46.94%)</td></tr><tr><td>Échec</td><td>1 (0,68%)</td></tr><tr><td><strong>Classification ICC 2022, n (%)</strong></td><td>N = 147</td></tr><tr><td>LAM NOS</td><td>13 (8.84%)</td></tr><tr><td>LAM avec anomalies cytogénétiques associées aux SMD</td><td>3 (2.04%)</td></tr><tr><td>LAM avec anomalies génétiques associées aux SMD</td><td>9 (6.12%)</td></tr><tr><td>LAM avec anomalies génétiques récurrentes</td><td>111 (75.51%)</td></tr><tr><td>LAM inclassable</td><td>11 (7.48%)</td></tr><tr><td><strong>Classification ELN 2017, n (%)</strong></td><td>N = 147</td></tr><tr><td>Favorable</td><td>110 (74.83%)</td></tr><tr><td>Intermédiaire</td><td>21 (14.29%)</td></tr><tr><td>Défavorable</td><td>16 (10.88%)</td></tr><tr><td><strong>Classification ELN 2022, n (%)</strong></td><td>N = 147</td></tr><tr><td>Favorable</td><td>94 (63.95%)</td></tr><tr><td>Intermédiaire</td><td>22 (14.97%)</td></tr><tr><td>Défavorable</td><td>20 (13.61%)</td></tr><tr><td>Inclassable</td><td>11 (7.48%)</td></tr></tbody></table>
<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 6 : Principales mutations en biologie moléculaire</figcaption></figure>

Abréviations : IDH1 = Isocitrate Deshydrogénase 1 ; IDH2 = Isocitrate Deshydrogénase 2 ; DNMT3A = DNA methyltransferase 3 ; NRAS = Neuroblastoma RAS ; KRAS = Kirsten RAS
### III) THÉRAPEUTIQUE

#### A) Chimiothérapie d'induction

##### 1. Chimiothérapie intensive d'induction

Le délai médian entre le diagnostic et l'initiation d'un traitement était de 4 jours [3-7].

Cent-quarante patients (95,24%) ont bénéficié d'un traitement intensif par association de cytarabine pendant 7 jours et une anthracycline pendant 3 à 4 jours selon le protocole utilisé (22,44 % Idarubicine, 14,97% Daunorubicine 90 mg/m² et 57,82% Daunorubicine ≤ 60 mg/m²).

Un patient a été traité avec une association de cytarabine et anthracycline avec daunorubicine réduite à 30mg/m² en raison d'une dysfonction cardiaque.

Six patients (4,08%) n'ont reçu aucune anthracycline en raison d'un âge avancé ou d'une insuffisance cardiaque. Quatre patients ont été traités par cytarabine et gemtuzumab-ozogamicine (GO) et deux patients par cytarabine et amsacrine.

##### 2. Réponse au traitement

Cent-quarante patients (95,24%) ont obtenu une RC1 après une seule cure de chimiothérapie dans un délai médian de 31 jours [27-36].

Un deuxième traitement intensif (à base de cytarabine, amsacrine, GO) pour l'obtention d'une RC1 a été nécessaire pour 7 patients (4,76%).

##### 3. Tolérance au traitement

Les complications de l'induction sont résumées dans le Tableau 7.

La durée médiane de sortie d'aplasie, calculée sur 134 données disponibles, était de 27,5 jours [25-32].

Une complication de grade III selon la classification CTCAE a été rapportée chez 40 patients (27,21%). Les deux principales complications de grade III étaient : la toxicité digestive haute avec la mucite (11,56%) et digestive basse avec colite du neutropénique (7,42%).

Cent quarante-cinq patients (98,63%) ont présenté un syndrome infectieux dont 18 patients (12,41%) de grade III ou plus caractérisé par la survenue d'une hypotension artérielle.

Dix-neuf patients ont été hospitalisés en réanimation : 15 patients (78,95%) pour un état de choc septique, 2 patients (10,53%) pour syndrome de lyse, 1 patient (5,26%) pour infarctus pulmonaire sur embolie pulmonaire et 1 patient (5,26%) pour une détresse respiratoire aiguë sur un œdème aiguë du poumon d'origine cardiogénique.
<table><caption>Tableau 7 : Complications pendant l'induction</caption><thead><tr><th>Variables</th><th>Total (N=147)</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Complications hématologiques</strong></td><td></td></tr><tr><td>Nombre de CGR, médiane (min ; max) [Q1-Q3]</td><td>10 (2 ; 53) [8 - 13]</td></tr><tr><td>Nombre de MCP, médiane (min ; max) [Q1-Q3]</td><td>10 (2 ; 85) [7 - 14]</td></tr><tr><td>Patients ayant eu recours à des PFC, n/N (%)</td><td>4/144 (2,78%)</td></tr><tr><td><strong>Complications infectieuses</strong></td><td></td></tr><tr><td>Recours à une antibiothérapie systémique, n/N (%)</td><td>145 (98.64%)</td></tr><tr><td>Recours à un antifongique systémique, n (%)</td><td>101 (68.71%)</td></tr><tr><td>Syndrome infectieux, n (%)</td><td>145 (98.64%)</td></tr><tr><td>Documentation infectieuse clinique, n/N (%)</td><td>81/146 (55.48%)</td></tr><tr><td>Documentation pulmonaire, n/N (%)</td><td>31/81 (38.27%)</td></tr><tr><td>Colite, n/N (%)</td><td>13/81 (16.05%)</td></tr><tr><td>Documentation cutanée, n/N (%)</td><td>51/81 (62.96%)</td></tr><tr><td>Documentation urinaire, n/N (%)</td><td>6/81 (7.41%)</td></tr><tr><td>Documentation microbiologique, n (%)</td><td>62 (42.18%)</td></tr><tr><td>Documentation bactérienne, n/N (%)</td><td>55/62 (88.71%)</td></tr><tr><td>Documentation fongique, n/N (%)</td><td>17/62 (27.42%)</td></tr><tr><td>Documentation virale, n/N (%)</td><td>7/62 (11.29%)</td></tr><tr><td><strong>Complications de grade III ou plus, n (%)</strong></td><td></td></tr><tr><td>Aucune</td><td>107 (72.79%)</td></tr><tr><td>Cutanée</td><td>5 (3.40%)</td></tr><tr><td>Digestive haute</td><td>12 (8.16%)</td></tr><tr><td>Colite du neutropénique</td><td>11 (7.42%)</td></tr><tr><td>Cardiaque</td><td>3 (2.04%)</td></tr><tr><td>Hémorragique</td><td>2 (1.36%)</td></tr><tr><td>Autre</td><td>7 (4.76%)</td></tr></tbody></table>

Abréviations : CGR = Concentré de Globules Rouges ; MCP = Mélange de Concentrés Plaquettaires ; PFC = Plasma Frais Congelé

## B) Chimiothérapie de consolidation et/ou d'entretien

Cent-trente et un patients ont reçu une chimiothérapie de consolidation : 79 patients (60,31%) par fortes doses de cytarabine (HDAC), 33 patients (25,19%) par doses intermédiaires de cytarabine (IDAC) et 19 patients (14,50%) par anthracycline à dose réduite et cytarabine dite mini-consolidations.

Quatorze patients présentant une altération de l'état général ou des complications non réversibles après le traitement d'induction ont été traités selon un schéma non intensif (3 patients par azacitidine seule, 1 patient par azacitidine et venetoclax et 10 patients par cytarabine à faibles doses).
### C) Indication de l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

L'allogreffe de CSH était théoriquement indiquée pour 47 patients de notre cohorte. Les raisons du non recours à l'allogreffe sont détaillées dans la figure 7. Parmi ces patients, 32 patients (68,09%) ont rechuté.

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 7 : Raisons de non réalisation d'allogreffe de CSH</figcaption></figure>
# IV) DEVENIR DES PATIENTS

## A) Survie globale

Avec un suivi médian de 86,77 mois [62,6-124,65], la SG à 2 ans était de 100%, à 5 ans de 82,04% et à 10 ans de 64.61% (Figure 8).

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 8 : Courbe de la SG de la cohorte</figcaption></figure>

Dans notre cohorte, 47 patients (31,97%) sont décédés dans un temps médian de 49,84 mois [34,73-70,16]. Les causes de décès sont détaillées dans le Tableau 8.

Onze patients étaient encore en RC et 36 patients étaient en rechute de leur LAM. Parmi les patients décédés des suites de leur hémopathie maligne, 13 (50%) d'entre eux présentaient une indication formelle à l'allogreffe au diagnostic.

Parmi les 47 patients avec indication théorique d'allogreffe, 25 (53,19%) sont décédés.

<table><caption>Tableau 8 : Causes de décès</caption><thead><tr><td>Causes de décès</td><td>Total (N = 47)</td></tr></thead><tbody><tr><td>Évolution de la LAM</td><td>26 (55,32%)</td></tr><tr><td>Infection</td><td>9 (19,15%)</td></tr><tr><td>Cancer solide</td><td>2 (4,26%)</td></tr><tr><td>Autre</td><td>10 (21,28%)</td></tr></tbody></table>
## B) Survie sans évènement

La survie médiane sans évènement de notre cohorte était de 59,17 mois [40,11-97,48] avec un suivi médian de 51,61 mois [17,52-95,17]. La SSE à 2 ans était de 65,75%, à 5 ans de 49,63% et à 10 ans de 38,07%.

Au total 85 évènements (recours à un traitement de rattrapage, rechute ou décès) sont survenus dans un délai médian de 20,21 mois [12,02-40,28] (Figure 9).

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 9 : Courbe de la SSE de la cohorte</figcaption></figure>
### C) Survie sans leucémie

La SSL médiane de notre cohorte était de 66,6 mois IQR [44,22-145,54] sur une durée médiane de suivi de 57,3 mois IQR [18,79-100,24] (Figure 10). La SSL à 2 ans était de 68,03%, à 5 ans de 53,40% et à 10 ans de 40,38%.

<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 10 : Courbe de la SSL de la cohorte</figcaption></figure>

Soixante-seize patients (51,70%) ont présenté au moins une rechute au cours de leur suivi dont 32 (42,11%) présentaient une indication à l'allogreffe au diagnostic.

Soixante-trois patients (82,81%) ont reçu un traitement de rattrapage : 61 patients par chimiothérapie intensive ou par azacitidine associés à des thérapies ciblées permettant l'obtention d'une RC2 pour 53 patients (86,89%). Deux patients ont été allogreffés d'emblée avec conditionnement séquentiel.

Pour les patients en RC2, 38 (71,70%) ont été allogreffés. Quinze patients en RC2 n'ont pas pu être allogreffés en raison de l'absence de donneur (3 patients), de comorbidités trop importantes (7 patients) ou de rechute précoce (5 patients). Cinq de ces patients sont décédés et 10 patients étaient toujours en RC au dernier contact.

Les 8 patients n'ayant pas obtenu de RC2 et les 13 patients en rechute ayant bénéficié d'une prise en charge palliative exclusive sont tous décédés des suites de complications infectieuses ou d'évolution de leur LAM.
# V) LES FACTEURS PRÉDICTIFS D'UNE SURVIE GLOBALE PROLONGÉE

## A) Modèle univarié

Le tableau 9 présente les facteurs prédictifs de SG de plus de 2 ans en univarié.

Concernant les paramètres clinico-biologiques, l'âge inférieur à 65 ans, était le principal facteur prédictif de SG prolongée (HR = 5,83 [3,27-10,40] ; p < 0,001).

Par ailleurs, les LAM *de novo* présentaient un avantage de survie comparativement au LAM secondaires aux SMD, SMP et LMMC (HR = 9,59 [3,58-35,70] ; p < 0,001). Ce constat se retrouvait également au sein de la classification ICC 2022 (LAM avec anomalies génétiques en associées aux SMD (HR = 7,01 [3,10-15,85] ; p = 0,027)).

Ces résultats étaient également retrouvés au travers des classifications ELN 2017 et ELN 2022, où les LAM de pronostic favorable de notre cohorte survivaient plus longtemps que les LAM de pronostic intermédiaire ou défavorable. Cependant, au niveau moléculaire, la présence de la mutation *NPM1* n'était pas associée avec une SG prolongée (HR = 1,01 [0.57-1.80] ; p = 0,969) D'un point de vue thérapeutique, l'initiation rapide d'un traitement d'induction était associée à une SG prolongée (HR = 1,13 [1,06-1,20] ; p < 0,001). Le recours à un traitement de rattrapage n'impactait pas la SG (HR = 0,65 [0,16-2,79] ; p = 0,555). En revanche, l'indication à l'allogreffe de CSH impactait de façon négative la SG (HR = 3,14 [1.71-5.76] ; p < 0,001).

Dans la gestion des complications de l'induction, les seules ayant eu un impact défavorable dans notre cohorte étaient la documentation d'une infection bactérienne (HR = 2,32 [1,31-4,14] ; p = 0,004) et la survenue d'évènements indésirables de grade III cardiaques (HR = 4,52 [1,07-19,06] ; p = 0,04).

Et enfin, une fois la RC obtenue, sa persistance n'était cependant pas associée à la SG (HR = 0,66 [0,16-2,71] ; p = 0,561).
<table><caption>Tableau 9 : Facteurs prédictifs de SG prolongée en univarié</caption><thead><tr><th>Variable</th><th>HR [IC 95%]</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age</td><td>1.09 [1.06-1.13]</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td>Age &gt; 65 ans</td><td>5.83 [3.27-10.40]</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td>HTA</td><td>2.35 [1.32-4.18]</td><td>0.004</td></tr><tr><td>Diabète</td><td>2.02 [0.91-4.52]</td><td>0.086</td></tr><tr><td>Hypercholestérolémie</td><td>1.57 [0.78-3.16]</td><td>0.204</td></tr><tr><td>Insuffisance respiratoire chronique</td><td>3.45 [0.83-14.33]</td><td>0.088</td></tr><tr><td>SAOS appareillé</td><td>2.97 [0.41-21.71]</td><td>0.283</td></tr><tr><td>Tabagisme actif ou sevré depuis moins de 5 ans</td><td>0.54 [0.27-1.09]</td><td>0.086</td></tr><tr><td>IMC (kg/m²)</td><td>1.05 [1.00-1.10]</td><td>0.030</td></tr><tr><td>Caractéristiques de LAM</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Post SMD, SMP ou LMMC versus de novo</td><td>9.59 [3.58-25.70]</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td>Therapy-related versus de novo</td><td>0.39 [0.05-2.81]</td><td>0.348</td></tr><tr><td>Leucocytose (G/L)</td><td>1.00 [0.99-1.00]</td><td>0.474</td></tr><tr><td>Hémoglobine (g/dL)</td><td>1.01 [0.90-1.13]</td><td>0.846</td></tr><tr><td>Plaquettes (G/L)</td><td>1.00 [1.00-1.00]</td><td>0.571</td></tr><tr><td>Blastose sanguine (%)</td><td>0.99 [0.97-1.00]</td><td>0.025</td></tr><tr><td>Clairance rénale selon DFG MDRD (mL/min)</td><td></td><td></td></tr><tr><td>60 à 90 mL/min versus &gt; 90 mL/min</td><td>1.46 [0.77-2.77]</td><td>0.246</td></tr><tr><td>45 à 60 mL/min versus &gt; 90 mL/min</td><td>1.76 [0.72-4.29]</td><td>0.215</td></tr><tr><td>&lt; 45 mL/min versus &gt; 90 mL/min</td><td>0.72 [0.10-5.31]</td><td>0.747</td></tr><tr><td>Syndrome tumoral</td><td>0.43 [0.19-0.95]</td><td>0.038</td></tr><tr><td>LAM hyperleucococytaire</td><td>1.20 [0.61-2.35]</td><td>0.601</td></tr><tr><td>Classification LAM ICC 2022</td><td></td><td></td></tr><tr><td>NOS versus anomalies génétiques récurrentes</td><td>2.57 [1.11-5.92]</td><td>0.027</td></tr><tr><td>Inclassable versus anomalies génétiques récurrentes</td><td>1.60 [0.56-4.57]</td><td>0.385</td></tr><tr><td>Anomalies génétiques associées aux SMD versus anomalies génétiques récurrentes</td><td>7.01 [3.10-15.85]</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td>Anomalies cytogénétiques associées aux SMD versus anomalies génétiques récurrentes</td><td>2.89 [0.68-12.18]</td><td>0.149</td></tr><tr><td>Caryotype anormal</td><td>0.29 [0.15-0.57]</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td>Mutation NPM1</td><td>1.01 [0.57-1.80]</td><td>0.969</td></tr><tr><td>FLT3-ITD</td><td>0.33 [0.08-1.34]</td><td>0.121</td></tr><tr><td>Classification ELN 2017</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Intermédiaire versus favorable</td><td>3.31 [1.68-6.54]</td><td>0.001</td></tr><tr><td>Défavorable versus favorable</td><td>4.86 [2.35-10.03]</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td>Classification ELN 2022</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Intermédiaire versus favorable</td><td>2.35 [1.09-5.06]</td><td>0.029</td></tr><tr><td>Défavorable versus favorable</td><td>4.98 [2.48-10.02]</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td>Délai entre le diagnostic et l'induction (jours)</td><td>1.13 [1.06-1.20]</td><td>&lt;0.001</td></tr><tr><td>Délai de sortie d'aplasie (jour)</td><td>0.96 [0.91-1.02]</td><td>0.218</td></tr><tr><td>Recours à un traitement de rattrapage</td><td>0.65 [0.16-2.70]</td><td>0.555</td></tr><tr><td>Indication théorique d'allogreffe</td><td>3.14 [1.71-5.76]</td><td>&lt;0.001</td></tr></tbody></table>
<table><tbody><tr><td colspan="3"><strong>Complications infectieuses</strong></td></tr><tr><td>Documentation infectieuse clinique</td><td>1.16 [0.65-2.07]</td><td>0.614</td></tr><tr><td>Documentation microbiologique</td><td><strong>2.07 [1.16-3.69]</strong></td><td><strong>0.014</strong></td></tr><tr><td>Documentation bactérienne</td><td><strong>2.32 [1.31-4.14]</strong></td><td><strong>0.004</strong></td></tr><tr><td>Documentation fongique</td><td>1.22 [0.52-2.88]</td><td>0.649</td></tr><tr><td>Documentation virale</td><td>2.43 [0.87-6.82]</td><td>0.092</td></tr><tr><td><strong>Choc septique pendant l'induction</strong></td><td>1.09 [0.43-2.76]</td><td>0.856</td></tr><tr><td><strong>Hospitalisation en réanimation</strong></td><td>1.35 [0.60-3.02]</td><td>0.470</td></tr><tr><td colspan="3"><strong>Complications de grade III ou plus</strong></td></tr><tr><td>Cutanéo-muqueuse versus aucune</td><td>1.41 [0.62-3.19]</td><td>0.409</td></tr><tr><td>Digestive versus aucune</td><td>1.07 [0.33-3.49]</td><td>0.912</td></tr><tr><td>Cardiaque versus aucune</td><td><strong>4.52 [1.07-19.06]</strong></td><td><strong>0.040</strong></td></tr><tr><td>Hémorragique versus aucune</td><td>0.00 [0.00-0.00]</td><td>0.997</td></tr><tr><td colspan="3"><strong>Traitement de consolidation</strong></td></tr><tr><td>HDAC versus aucune</td><td><strong>5.38 [2.65-11]</strong></td><td><strong>&lt;0.001</strong></td></tr><tr><td>IDAC versus aucune</td><td><strong>30.03 [16.19-56]</strong></td><td><strong>&lt;0.001</strong></td></tr><tr><td>Azacitidine seule versus aucune</td><td><strong>71.81 [22.51-2300]</strong></td><td><strong>&lt;0.001</strong></td></tr><tr><td>Azacitidine et venetoclax versus aucune</td><td>0.98 [0.00-56000]</td><td>0.998</td></tr><tr><td>Mini consolidations versus aucune</td><td><strong>33.58 [17.32-65]</strong></td><td><strong>&lt;0.001</strong></td></tr><tr><td>Cytarabine faibles doses versus aucune</td><td><strong>18.63 [6.73-52]</strong></td><td><strong>&lt;0.001</strong></td></tr><tr><td><strong>Persistance de la RC</strong></td><td>0.66 [0.16-2.71]</td><td>0.561</td></tr></tbody></table>

## B) Modèle multivarié

Parmi les données statistiquement significatives en analyse univariée, 6 variables présentaient une importance relative supérieure à 25% et ont ensuite été testées à l'aide d'un algorithme stepwise de type backward à la recherche des variables statistiquement significatives.

Il s'agissait de l'âge en variable continue ou supérieur à 65 ans, la classification ICC 2022, le délai entre le diagnostic et l'initiation de la chimiothérapie d'induction, les caractéristiques de novo, secondaires ou therapy-related de la LAM et la blastose circulante.

Parmi ces variables, seuls deux paramètres influençaient significativement la SG (c-index = 0,71) (Tableau 10).

Le premier était l'âge ajusté au seuil de 65 ans avec une SG multipliée par 4,95 chez un sujet de moins de 65 ans (p < 0,001).

Le deuxième paramètre important était le type de LAM : les LAM de novo avaient une SG significativement plus longue que les patients atteints de LAM secondaires à un SMD, SMP ou LMMC (p = 0,007).
<table><caption>Tableau 10 : Facteurs prédictifs de SG prolongée en multivarié</caption><thead><tr><th>Variable</th><th>HR [IC 95% ]</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Greffe (temps-dépendant)</td><td>1.00 [0.46- 2.17]</td><td>0.998</td></tr><tr><td>Age > 65 ans</td><td>4.95 [2.68- 9.13]</td><td><strong>&lt; 0.001</strong></td></tr><tr><td>Caractéristiques LAM</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Post SMD, SMP ou LMMC versus de novo</td><td>4.01 [1.45-11.10]</td><td><strong>0.007</strong></td></tr><tr><td>Therapy-related versus de novo</td><td>0.60 [0.08- 4.46]</td><td>0.619</td></tr></tbody></table>

L'analyse multivariée censurée sur l'âge retrouvait la persistance de l'avantage de SG des LAM *de novo* sur les LAM secondaires (HR = 4,79 [1,64-13,97] ; p= 0,004). La présence d'anomalies génétiques récurrentes selon la classification ICC2022 conférait également un avantage de SG par rapport aux LAM avec anomalies génétiques associées aux SMD (HR = 4,96 [2,07-11,88] ; p < 0,001). (Annexe 1).

Par ailleurs, l'analyse en sous-groupe mettait en évidence que les patients de moins de 65 ans présentaient volontiers plus d'anomalies génétiques récurrentes (p = 0,003) de pronostic favorable selon les classifications ELN 2017 et 2022 (p = 0,012 et 0,014). Les données complètes sont disponibles dans l'Annexe 2.
# DISCUSSION

Notre travail original portait sur une large cohorte de vraie vie de 147 LAM non allogreffées en RC1, pour y définir les facteurs prédictifs d'une SG prolongée.

Les cohortes s'intéressant aux longs survivants sont peu nombreuses, souvent anciennes ou n'étudient qu'un sous-groupe cytogénétique ou moléculaire. La cohorte de longs survivants de Heering et al publiée en 2022, est à ce jour l'une des seules cohortes présentant des caractéristiques similaires à notre population (33). Dans cette étude, les caractéristiques au diagnostic étaient étudiées entre une population non longue survivante (SG inférieure à 2 ans) et une population longue survivante (SG supérieure à 5 ans). Les longs survivants présentaient volontiers un âge médian plus jeune (47 ans contre 61 ans ; p < 0,0001) et des LAM de pronostic favorable selon l'ELN 2017 (60% contre 28% ; p < 0,0001). En résultait l'obtention d'une RC chez 100% des patients (contre 44% pour les non survivants ; p < 0,0001) et une SG à 5 ans de 100%. Cependant, dans cette cohorte près de 82% des patients longs survivants avaient bénéficié d'une allogreffe de CSH, à la différence de notre population de patients.

Nous mettons en évidence un impact très fort de l'âge inférieur à 65 ans, principal paramètre influençant positivement la SG à 2 ans (HR = 4,95 ; p < 0,0001).

L'âge jeune est régulièrement publié comme facteur favorisant de SG notamment en raison de son association à un paysage cytogénétique et moléculaire plus favorable (4% après 75 ans contre 16% avant 56 ans), ainsi que d'une plus faible chimiorésistance (33% avant 56 ans contre 57% après 75 ans) (46). Cependant, il est plus rarement décrit comme facteur prédictif principal de la SG. La plupart, des données de la littérature s'intéressant à ce paramètre datent des années 1990 et 2000. Sur cette période, les patients présentaient un état général similaire à celui de notre cohorte puisque 70 à 90% des patients avaient un ECOG entre 0 et 2 (46,61). En revanche, en raison d'un nombre de comorbidités grandissant avec l'âge (62,63) et du risque de mortalité toxique précoce pouvant atteindre les 20 à 40% (35,46,63,64), le recours à la chimiothérapie intensive était restreinte aux patients jeunes, expliquant ainsi le lien entre âge et SG. En effet, on estime que l'utilisation de chimiothérapie intensive est de l'ordre 60 à 70% pour les patients de moins de 60 ans contre 29 à 50% pour les patients de plus de 60 ans (61,62,65). Ce chiffre peut même être limité à moins de 15% chez les sujets de plus de 70 ans (35).

De façon intéressante, dans notre cohorte, les sujets de plus de 65 ans ne sont pas plus comorbidés. Ils ne sont par ailleurs pas sous traités puisque tous ont bénéficié d'une
chimiothérapie intensive d'induction. Si les sujets âgés reçoivent plus d'idarubicine en induction (54,84 contre 13,79%; p < 0,001), possiblement en raison de sa moindre cardiotoxicité (66), et d'IDAC en consolidation (48,38% contre 15,52%; p < 0,001), ces stratégies ne sont pas corrélées à une perte de chance. En effet, plusieurs méta-analyses, ont montré l'absence de différence significative sur la SG entre l'utilisation de la daunorubicine ou de l'idarubicine en traitement d'induction (67-69). L'essai prospectif de 1357 patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquées (hors LAM CBF et post SMP), BIG-1, confirme ces résultats quel que soit le groupe ELN 2022 (HR = 1,04 [0,88-1,23]; p = 0,67) (70). Il en est de même, pour les consolidations, où le traitement par HDAC a échoué à montrer une supériorité à l'IDAC dans deux essais prospectifs (HOVON (71) et BIG-1 (70)). Par ailleurs, notre population de sujets jeunes était traitée dans un délai plus rapide que la population de plus 65 ans (4 jours contre 7 jours; p < 0,001). Mais là encore, les données de la littérature concordent à dire que le délai entre le diagnostic et l'initiation de la chimiothérapie d'induction n'impacte pas la SG (72,73).

Deux nouvelles études rétrospectives en vie réelle s'intéressant exclusivement aux facteurs démographiques impactant la survie confirment l'importance de l'âge sur la SG. La première étude, menée par Acharya et al, à partir de la base de données SEER de l'Institut du Cancer aux Etats-Unis, reprend plus de 13 000 patients traités pour une LAM entre 2004 et 2008. L'âge médian était de 65 ans et la SG à 3 ans de 25,3%. Cependant, l'âge inférieur à 65 ans était associé à une meilleure SG (HR = 1,219 ; p < 0,0001). A contrario, une augmentation de 22% du HR était enregistrée à chaque tranche d'âge supérieure de 5 ans (74). La seconde étude, également anglophone, menée en Angleterre par Liu et al, démontre également l'importance de l'âge au diagnostic à partir d'une population de 17 000 patients traités pour une LAM entre 2013 et 2020. Au sein de la population traitée par chimiothérapie intensive, un âge inférieur à 54 ans était corrélé à une meilleure SG à 1 an et 5 ans de 74,9% et 53,9% respectivement (75).

Dans les analyses de sous-groupe, la population de moins de 65 ans présentait plus de LAM de novo (92,24% contre 87,10%; p = 0,009) avec anomalies génétiques récurrentes (80,17% contre 58,06%; p = 0,003). Dans cette population, selon la classification ELN 2017 ou 2022, les LAM étaient plus favorables que celles du groupe des patients de plus de 65 ans, avec une classification dans 80,17% et 68,10% respectivement contre 54,84% et 48,39% (p = 0,012 et 0,014 respectivement). La présence des LAM de novo comparativement à aux LAM dites secondaires à des SMD, SMP et LMMC était le deuxième facteur prédictif de SG supérieure à 2 ans (HR = 4,01 ; p = 0,007). Cette variable surpasse les classifications ELN 2017 et 2022, et
ce malgré un faible effectif de patients, suggérant la puissance de ce paramètre. Dans notre travail, devant l'importante proportion de LAM avec mutation de *NPM1* ou *CBF-MYH11*, nous aurions pu nous attendre à ce que la classification ELN soit l'une des principales variables significatives en analyse multivariée ; or il n'en est rien.

A anomalie génétique identique, plusieurs études ont montré la supériorité d'une forme *de novo*
de LAM sur une forme secondaire à une hémopathie myéloïde antérieure. La première, publiée
en 1994 par Cortes *et al*, portait sur les anomalies du bras long chromosome 11 chez 61 patients
dont 16 avec une LAM secondaire. Trente-huit patients avec une anomalie 11q23 et 23 autres
patients avaient une autre anomalie 11q. Les LAM *de novo* avaient une SG médiane 17,8 mois
contre seulement 1,5 mois chez les patients avec des LAM secondaires (p = 0,001) (76). Ces
observations ne semblent cependant plus applicables aux LAM avec mutation de *NPM1* depuis
l'incrémentation de la liste de gènes associés aux SMD dans la classification ELN 2022. En
effet, une étude par Smith *et al*, réalisée sur 575 LAM avec mutation de *NPM1*, dont 54
secondaires, indiquait un âge plus avancé chez les patients avec LAM secondaire (39% des
patients ont plus de 70 ans contre 22%; p = 0,01) et un plus faible recours à la chimiothérapie
intensive (67% contre 84%; p = 0,0001). Il n'existait cependant pas de différence significative
pour la SG à 2 ans (46% contre 56%; p = 0,14) (77). Une autre étude par Chan *et al*, toujours
chez les patients présentant une LAM mutée pour *NPM1*, ne retrouvait pas de différence
significative sur la SG en cas de LAM secondaire définie par la présence d'une hémopathie
myéloïde antérieure (p = 0,868). En revanche, les LAM présentant des mutations génétiques
dites secondaires selon l'ELN 2022, avaient une SG médiane réduite (15,3 mois contre 43,7
mois ; p = 0,002) (78).

Ces constats sont également observés pour les LAM dites *therapy-related*. Les patients avec LAM *CBF therapy-related* ont une SG médiane diminuée par rapport aux LAM *CBF de novo* (1,9 ans contre 7,2 ans ; p = 0,001) (79). Une étude plus récente *de Gross et al* en 2024 rapporte également une SG à 5 ans prolongée pour les LAM *de novo* face au LAM *therapy-related* pour les groupes pronostiques intermédiaire (44% contre 22% ; p = 0,009) et défavorable (28% contre 20% ; p = 0,016). Il n'existait pas de différence significative pour les groupes favorables (56% contre 49% ; p = 0,714) (80). Dans notre cohorte, les LAM *de novo* ne présentaient pas d'avantage sur les LAM *therapy-related* concernant la SG à 2 ans (HR = 0,40 ; p = 0,375). Cela peut cependant être secondaire à un faible nombre de patients dans cette catégorie. Les LAM *therapy-related* sont plutôt connues pour une cytogénétique défavorable dans 90% des cas avec la prédominance des anomalies des chromosomes 5 et/ou 7 (81), résultant d'une plus forte
chimiorésistance (54,5% pour les LAM *therapy-related* contre 7,4% pour les LAM *de novo* ; p = 0,0004) (23) et d'une très faible SG à 2 ans et 5 ans des 16% et 7% respectivement (82,83).

Il faut noter que par le caractère rétrospectif de notre étude, il existe un certain nombre de données biologiques manquantes rendant l'analyse de ces paramètres, principalement moléculaires, non exploitables. Il serait intéressant de vérifier sur une autre cohorte de patients en vie réelle de longs survivants, s'il existe une reproductibilité de la prévalence des LAM de pronostic favorable et des facteurs prédictifs d'une SG prolongée.
## CONCLUSION

La place de la chimiothérapie d'induction et de l'allogreffe sont à ce jour les seuls traitements curatifs des LAM à l'origine d'une SG prolongée.

Notre étude visait à définir les caractéristiques au diagnostic de LAM pouvant influencer et prédire une SG de plus de 2 ans avec traitement intensif mais sans allogreffe en RC1.

Deux paramètres influencent significativement la SG à plus de 2 ans : l'âge inférieur à 65 ans et l'absence de caractéristiques associées aux LAM secondaires aux hémopathies malignes.

Ces simples paramètres peuvent aider à prédire les patients qui bénéficieraient d'un traitement intensif même en l'absence d'allogreffe. Ils restent cependant insuffisants pour anticiper une rechute et nécessiteraient d'être validés sur une plus grande cohorte prospective.
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# ANNEXES

Annexe 1 : Facteurs prédictifs d'une SG prolongée, censurés sur l'âge, en analyse multivariée

<table><thead><tr><th>Variable</th><th>Référence</th><th>HR [IC 95%]</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Greffe (temps-dépendant)</td><td></td><td>0.58 [0.26 -1.28]</td><td>0.176</td></tr><tr><td>Classification LAM ICC 2022</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>NOS</td><td rowspan="4">LAM avec anomalie génétique récurrente</td><td>2.43 [0.99 -5.92]</td><td>0.051</td></tr><tr><td>Inclassable</td><td>1.72 [0.60 -4.94]</td><td>0.316</td></tr><tr><td>Mutations associées aux SMD</td><td><strong>4.96 [2.07 - 11.88]</strong></td><td><strong>&lt; 0.001</strong></td></tr><tr><td>Cytogénétiques associées aux SMD</td><td>3.83 [0.85 - 17.15]</td><td>0.080</td></tr><tr><td>Caractéristiques LAM</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Post SMD/SMP/LMMC</td><td rowspan="2">LAM de novo</td><td><strong>4.79 [1.64 - 13.97]</strong></td><td><strong>0.004</strong></td></tr><tr><td>Therapy-related</td><td>0.40 [0.05 -2.99]</td><td>0.375</td></tr></tbody></table>
<table><caption>Annexe 2 : Analyse en sous-groupe des caractéristiques au diagnostic selon l'âge</caption><thead><tr><th>Variable</th><th>Age ≤ 65 ans (N = 116)</th><th>Age > 65 ans (N = 31)</th><th>p-value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age, médiane [Q1-Q3]</td><td>50 [40.75 - 57]</td><td>70 [67 - 71.5]</td><td><strong>&lt; 0.001</strong></td></tr><tr><td>Comorbidités, n/N (%)</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>HTA</td><td>25/116 (21.55%)</td><td>17/31 (54.84%)</td><td><strong>&lt; 0.001</strong></td></tr><tr><td>Diabète</td><td>8/116 (6.90%)</td><td>5/31 (16.13%)</td><td>0.151</td></tr><tr><td>Hypercholestérolémie</td><td>16/116 (13.79%)</td><td>6/31 (19.35%)</td><td>0.626</td></tr><tr><td>Cardiovasculaires ischémiques</td><td>4/116 (3.44%)</td><td>1/31 (3.23%)</td><td>1.000</td></tr><tr><td>Insuffisance respiratoire chronique</td><td>2/116 (1.72%)</td><td>1/31 (3.23%)</td><td>1.000</td></tr><tr><td>SAOS appareillé</td><td>1/116 (0.86%)</td><td>1/31 (3.23%)</td><td>0.376</td></tr><tr><td>Tabagisme actif ou sevré depuis moins de 5 ans</td><td>44/113 (38.94%), 3MD</td><td>3/29 (10.34%), 2MD</td><td><strong>0.003</strong></td></tr><tr><td>IMC (Kg/m²), médiane [Q1-Q3]</td><td>24.6 [21.87 - 28.25], 4 MD</td><td>26.5 [23.15 - 29.98], 3 MD</td><td>0.084</td></tr><tr><td>Caractéristiques LAM, n/N (%)</td><td></td><td></td><td><strong>0.009</strong></td></tr><tr><td>LAM de novo</td><td>107/116 (92.24%)</td><td>27/31 (87.10%)</td><td></td></tr><tr><td>LAM post SMD/SMP/LMMC</td><td>1/116 (0.86%)</td><td>4/31 (12.90%)</td><td></td></tr><tr><td>LAM therapy-related</td><td>8/116 (6.90%)</td><td>0/31 (0.00%)</td><td></td></tr><tr><td>Leucocytose (G/L), médiane [Q1-Q3]</td><td>19.5 [4.36 - 45], 1 MD</td><td>3.7 [1.7 - 19.7]</td><td><strong>0.004</strong></td></tr><tr><td>LAM hyperleucocytaire, n/N (%)</td><td>27/116 (23.28%)</td><td>4/31 (12.90%)</td><td>0.236</td></tr><tr><td>PNN (G/L), médiane [Q1-Q3]</td><td>1.65 [0.9 - 3.97], 68 MD</td><td>0.6 [0.08 - 1.1], 15 MD</td><td><strong>0.005</strong></td></tr><tr><td>Hémoglobine (g/dL), médiane [Q1-Q3]</td><td>8.5 [7.4 - 10.4], 1 MD</td><td>9.6 [8.35 - 11.45]</td><td>0.088</td></tr><tr><td>Plaquettes (G/L), médiane [Q1-Q3]</td><td>57 [30.5 - 104], 1 MD</td><td>79 [43.5 - 132.5]</td><td>0.071</td></tr><tr><td>Blastose sanguine (%), médiane [Q1-Q3]</td><td>30 [12.25 - 62.75], 6 MD</td><td>13 [2.25 - 40.25], 1 MD</td><td><strong>0.008</strong></td></tr><tr><td>DFG MDRD (mL/min), n/N (%)</td><td></td><td></td><td>0.169</td></tr><tr><td>DFG ≥ 60 mL/min</td><td>102/114 (89.47%)</td><td>26/31 (83.87%)</td><td></td></tr><tr><td>DFG &lt; 60 mL/min</td><td>12/114 (10.53%)</td><td>5/31 (12.23%)</td><td></td></tr><tr><td>CIVD, n/N (%)</td><td>13/116 (11.21%)</td><td>0/31 (0%)</td><td>0.160</td></tr><tr><td>Syndrome de lyse, n/N (%)</td><td>14/116 (12.07%)</td><td>3/31 (9.68%)</td><td>0.770</td></tr><tr><td>Syndrome tumoral, n/N (%)</td><td>33/116 (28.45%)</td><td>7/31 (22.58%)</td><td>0.671</td></tr></tbody></table>
<table><tbody><tr><td>Leucostase, n/N (%)</td><td>5 (4.31%)</td><td>3 (9.68%)</td><td>0.453</td></tr><tr><td>Classification LAM ICC 2022, n/N (%)</td><td></td><td></td><td>0.003</td></tr><tr><td>Anomalies récurrentes génétiques</td><td>93/116 (80.17%)</td><td>18/31 (58.06%)</td><td></td></tr><tr><td>NOS</td><td>8/116 (6.90%)</td><td>5/31 (16.13%)</td><td></td></tr><tr><td>Anomalies cytogénétiques associées aux SMD</td><td>2/116 (1.72%)</td><td>1/31 (3.23%)</td><td></td></tr><tr><td>Anomalies génétiques associées aux SMD</td><td>3/116 (2.59%)</td><td>6/31 (19.35%)</td><td></td></tr><tr><td>Inclassable</td><td>10/116 (8.62%)</td><td>1/31 (3.23%)</td><td></td></tr><tr><td>Classification ELN 2017, n/N (%)</td><td></td><td></td><td>0.012</td></tr><tr><td>Favorable</td><td>93/116 (80.17%)</td><td>17/31 (54.84%)</td><td></td></tr><tr><td>Intermédiaire</td><td>14/116 (12.07%)</td><td>7/31 (22.58%)</td><td></td></tr><tr><td>Défavorable</td><td>9/116 (7.76%)</td><td>7/31 (22.58%)</td><td></td></tr><tr><td>Classification ELN 2022, n/N (%)</td><td></td><td></td><td>0.014</td></tr><tr><td>Favorable</td><td>79/116 (68.10%)</td><td>15/31 (48.39%)</td><td></td></tr><tr><td>Intermédiaire</td><td>16/116 (13.79%)</td><td>6/31 (19.35%)</td><td></td></tr><tr><td>Défavorable</td><td>11/116 (9.48%)</td><td>9/31 (29.03%)</td><td></td></tr><tr><td>Inclassable</td><td>10/116 (8.62%)</td><td>1/31 (3.22%)</td><td></td></tr><tr><td>Délai diagnostic – induction (jours), [Q1-Q3]</td><td>4 [3 - 6]</td><td>7 (0 ; 24) [4 - 10]</td><td>&lt; 0.001</td></tr><tr><td>Type d'anthracycline type, n/N (%)</td><td></td><td></td><td>&lt; 0.001</td></tr><tr><td>Aucune</td><td>3/116 (2.59%)</td><td>3/31 (9.68%)</td><td></td></tr><tr><td>Idarubicine</td><td>16/116 (13.79%)</td><td>17/31 (54.84%)</td><td></td></tr><tr><td>Daunorubicine ≤ 60 mg/m²</td><td>75/116 (64.66%)</td><td>9/31 (29.03%)</td><td></td></tr><tr><td>Daunorubicine 90 mg/m²</td><td>21/116 (18.10%)</td><td>1/31 (3.23%)</td><td></td></tr><tr><td>Indication à l'allogreffe, n/N (%)</td><td>32/109 (29.36%), 7MD</td><td>15/30 (50.00%), 1MD</td><td>0.058</td></tr><tr><td>Dépendance transfusionnelle</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Nombre de CGR, médiane [Q1-Q3]</td><td>N = 99</td><td>N = 30</td><td></td></tr><tr><td>Nombre de MCP, médiane [Q1-Q3]</td><td>10 [8 - 12.5], 17 MD</td><td>10 [8 - 13.5], 1 MD</td><td>0.922</td></tr><tr><td></td><td>11 [7 - 14], 17 MD</td><td>9.5 [7 - 12], 1 MD</td><td>0.234</td></tr></tbody></table>
<table><tbody><tr><td><strong>Complications infectieuses, n/N (%)</strong></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Recours à une antibiothérapie systémique</td><td>114/116 (98.28%)</td><td>31/31 (100.00%)</td><td>1.000</td></tr><tr><td>Recours à un antifongique systémique</td><td>82/116 (70.69%)</td><td>19/31 (61.29%)</td><td>0.433</td></tr><tr><td>Syndrome infectieux</td><td>114/116 (98.28%)</td><td>31/31 (100.00%)</td><td>1.000</td></tr><tr><td><strong>Hospitalisation en réanimation, n/N (%)</strong></td><td>14/116 (12.07%)</td><td>5/31 (16.13%)</td><td>0.767</td></tr><tr><td><strong>Complication de grade 3 ou plus, n/N (%)</strong></td><td></td><td></td><td>0.339</td></tr><tr><td>Cutanéomuqueuse</td><td>14/116 (12.07%)</td><td>3/31 (9.68%)</td><td></td></tr><tr><td>Digestive</td><td>9/116 (7.76%)</td><td>2/31 (6.45%)</td><td></td></tr><tr><td>Cardiaque</td><td>1/116 (0.86%)</td><td>2/31 (6.45%)</td><td></td></tr><tr><td>Hémorragique</td><td>2/116 (1.72%)</td><td>0/31 (0.00%)</td><td></td></tr><tr><td>Autre</td><td>4/116 (3.45%)</td><td>3/31 (9.68%)</td><td></td></tr><tr><td><strong>Traitement de consolidation, n/N (%)</strong></td><td></td><td></td><td><strong>&lt; 0.001</strong></td></tr><tr><td>HDAC</td><td>79/116 (68.10%)</td><td>0/31 (0.00%)</td><td></td></tr><tr><td>IDAC</td><td>18/116 (15.52%)</td><td>15/31 (48.38%)</td><td></td></tr><tr><td>Azacitidine seule</td><td>2/116 (1.72%)</td><td>1/31 (3.23%)</td><td></td></tr><tr><td>Azacitidine et venetoclax</td><td>1/116 (0.86%)</td><td>0/31 (0.00%)</td><td></td></tr><tr><td>Mini-consolidations</td><td>7/116 (6.03%)</td><td>12/31 (38.71%)</td><td></td></tr><tr><td>Autre</td><td>7/116 (6.03%)</td><td>3/31 (9.68%)</td><td></td></tr><tr><td><strong>Cures de consolidation, médiane [Q1-Q3]</strong></td><td>3 [3 - 3]</td><td>2 [2 - 4.5]</td><td><strong>0.038</strong></td></tr><tr><td><strong>Persistance RC, n/N (%)</strong></td><td>111/114 (97.37%), 2MD</td><td>29/30 (96.67%), 1MD</td><td>1.000</td></tr></tbody></table>
# Facteurs prédictifs de survie prolongée des leucémies aiguës myéloïdes traitées de façon intensive sans allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

**Introduction** : La chimiothérapie intensive est le traitement de première intention et le seul traitement curatif des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) depuis 1970. La définition de la survie prolongée n'est pas unanime et peu données existent sur ses facteurs prédictifs dans une population non allogreffée. Nous décrivons ici une large cohorte de LAM avec une survie globale (SG) > 2 ans et les facteurs au diagnostic pouvant être associés à cette SG prolongée.

**Patients et méthodes** : Basée sur une cohorte de 147 patients longs survivants traités par chimiothérapie intensive entre 2008 et 2018, la corrélation entre la SG et les caractéristiques clinico-biologiques des patients au diagnostic a été étudiée. Le critère de jugement principal est la SG > 2 ans. Les critères de jugement secondaires sont le taux de rémission cytologique (RC), la survie sans leucémie (SSL) et la survie sans évènement (SSE).

**Résultats** : L'âge médian était de 53 ans et le sex-ratio de 1,13 en faveur d'une prédominance masculine. La majorité des patients avaient une LAM favorable selon les classifications European Leukemia Network (ELN) 2017 et 2022 (respectivement 74,83% et 63,95%). Le taux de RC était de 100% après une ou deux cures d'induction. Une indication d'allogreffe était présente pour 47 patients. La SG médiane n'a pas été atteinte. La SG était favorablement associée à un âge de moins de 65 ans (p < 0,001) et l'absence de LAM secondaire (p = 0,007). La SSL et la SSE médianes étaient respectivement de 66,6 et 59,17 mois.

**Conclusion** : L'âge avant 65 ans et l'absence de LAM secondaire sont des facteurs prédictifs majeurs de SG prolongée dans une population de LAM apte à être traitée de façon intensive.

**Mots clés** : leucémie aiguë myéloïde, chimiothérapie intensive, survie prolongée, allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

# Predictive factors for long-term overall survival of acute myeloid leukemia treated with intensive chemotherapy but no allogenic stem cell transplantation

**Introduction** : Intensive chemotherapy regimen is the standard of care and the only curative treatment for Acute Myeloid Leukemia (AML) since 1970. Long-term survival definition is not consensual and little is known about its predictive factors within a population that did not receive allogenic stem cell transplantation (ASCT). Therefore, we are describing here a large cohort with an overall-survival (OS) of more than two years as well as factors that may be associated with this long-term survival.

**Patients and methods** : Based on a cohort of 147 patients treated with intensive chemotherapy, between 2008 and 2018, we studied correlation between OS and initial characteristics at diagnosis. Primary outcome was OS superior to two years. Secondary outcomes were complete remission rate (CRR), leukemia free survival (LFS) and event free survival (EFS).

**Results** : Median age was 53 years-old and sex-ratio was 1.13 in favor of male predominance. Most AML had a favorable prognosis according to the 2017 and 2022 European Leukemia Network (ELN) classifications (respectively 74.83% and 63.95%). CRR was 100% after one or two chemotherapies. Indication for ASCT was found for 47 patients. Median OS was not reached. Long-term OS was favorably associated with age under 65 years-old (p < 0.001) and the absence of secondary AML (p = 0.007). Median LFS and EFS were 66.6 and 59.17 months.

**Conclusion** : Age under 65 and non-secondary AML are two strong predictive factors for long-term OS within a population of patients suffering from AML eligible for intensive chemotherapy.

**Key words** : acute myeloid leukemia, intensive chemotherapy, long-time survival, allogenic stem cell transplant.