# Dystrophie musculaire de Duchenne : état actuel et perspectives thérapeutiques

Y.T. Le Guen, Tony Le Gall, Véronique Laurent, F. D'arbonneau, Serge Braun, Tristan Montier

► To cite this version:

Y.T. Le Guen, Tony Le Gall, Véronique Laurent, F. D'arbonneau, Serge Braun, et al. Dystrophie musculaire de Duchenne : état actuel et perspectives thérapeutiques. Bulletin de l'Académie Nationale de Médecine, 2021, 205 (5), pp.509-518. 10.1016/j.banm.2020.10.019. hal-05224489

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1 Dystrophie musculaire de Duchenne : état actuel et perspectives thérapeutiques*

3 Duchenne muscular dystrophy: current state and therapeutic perspectives

4 Yann Thierry Le Guen¹, Tony Le Gall¹, Véronique Laurent¹, Frédérique d'Arbonneau¹, Serge

5 Braun², Tristan Montier¹,³

6

7 Université de Bretagne Occidentale, INSERM, EFS, UMR 1078, Génétique, Génomique fonctionnelle

8 et Biotechnologies, 22 rue Camille Desmoulins, CS 93837, 29238 Brest Cedex 3, France

9 ² AFM Telethon, 1 rue de l'internationale, BP59, 91002 Evry, France

10 ³ Service de Génétique Médicale et Biologie de la Reproduction, Centre de référence des maladies rares
11 « Maladies neuromusculaires », CHRU de Brest, F-29200 Brest, France

12

13

14 Adresses e-mails : Yann.Leguen@univ-brest.fr (Y.T. Le Guen), Tony.Legall@univ-brest.fr (T. Le Gall),

15 Veronique.Laurent@univ-brest.fr (V. Laurent), frederique.darbonneau-loreau@univ-brest.fr (F. d'Arbonneau),

16 SBRAUN@afm-telethon.fr (S. Braun)

17

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19 Auteur correspondant :

20 E-mail : Tristan.Montier@univ-brest.fr (T. Montier)

21 Adresse : Faculté de médecine et des sciences de la santé, Université de Bretagne Occidentale, 22 rue Camille

22 Desmoulins, CS 93837, 29238 Brest Cedex 3, France

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25 * Séance du 23 février 2021

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28 MOTS-CLES : Myopathie de Duchenne ; Thérapeutique ; Réparation génique ciblée

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30 KEY-WORDS: Muscular Dystrophy, Duchenne ; Therapeutics ; Targeted Gene Repair

31

32 RÉSUMÉ

33 La myopathie de Duchenne est une des dystrophies musculaires les plus fréquentes, affectant
34 250 000 personnes à travers le monde. Elle résulte de mutations dans le gène de la
35 dystrophine, le plus grand gène connu du génome humain. Bien que les thérapeutiques
36 actuelles conduisent à une amélioration du pronostic clinique, l'espérance et la qualité de vie
37 des patients demeurent encore nettement inférieures à celles de la population générale.
38 Plusieurs approches thérapeutiques sont actuellement explorées, offrant nouvelles
39 perspectives et espoirs dans la prise en charge de cette grave maladie.

40 SUMMARY

41 Duchenne muscular dystrophy is one of the most frequent muscular dystrophies, with 250,000
42 affected people worldwide. It results from mutations occurring in the dystrophin gene, the
43 largest known in the human genome. Despite current therapies allow for a better clinical
44 prognosis, the life span and the quality of life of patients still remain clearly lower than those
45 in the general population. New therapeutic approaches are currently investigated, giving new
46 perspectives and hopes for the care of this severe disease.
47 **1) Introduction**

48 La Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique héréditaire ayant
49 un mode de transmission récessif lié au chromosome X. C'est la plus fréquente des
50 dystrophies musculaires chez l'enfant, avec une incidence de 1/3 500 naissances masculines,
51 soit environ 150 nouveaux cas par an en France. Un phénotype moins sévère de cette maladie
52 existe et est dénommé dystrophie musculaire de Becker (DMB), dont l'incidence est de 1/31
53 000 naissances masculines. La DMD s'appréhende sous différents aspects notamment
54 génétiques, physiologiques et cliniques.
55

56
1.1 Aspects génétiques

57 D'un point de vue génétique, la DMD (et DMB) résulte de mutation(s), le plus souvent de
58 larges délétions (dans 70% des cas ; les mutations ponctuelles étant plus rares) survenant en
59 majorité dans les exons 45 à 55 du gène codant la dystrophine, localisé sur le chromosome X
60 en position Xp21 (Figure 1) [1]. Avec ses 2,5 millions de paires de bases et ses 79 exons, ce
61 gène est l'un des plus grands connus à ce jour dans le règne animal, et est le plus grand du
62 génome humain [2]. Son principal transcrit est un ARN messager (ARNm) de 14 kb
63 essentiellement produit au niveau des fibres musculaires squelettiques (myocytes) et
64 cardiaques. Sa traduction conduit à la synthèse de la protéine dystrophine. Celle-ci possède un
65 poids moléculaire de 427 kDa et se trouve en position sub-sarcolemmique, constituant le lien
66 entre les (i) sarcomères via l'actine cytoplasmique, (ii) le sarcolemme et (iii) la matrice
67 extracellulaire. Au niveau cellulaire, la dystrophine joue donc un rôle essentiel en assurant la
68 transmission latérale des forces générées par les sarcomères tout en maintenant l'intégrité du
69 sarcolemme via l'assemblage d'un complexe multi-protéiques appelé complexe dystrophine-
70 glycoprotéines (DGC). La dystrophine peut être subdivisée en 4 domaines. Le domaine N-
71 terminal interagit avec l'actine cytoplasmique. Un second domaine, appelé tige, consiste en la
répétition de 24 unités de spectrine, interagissant avec divers partenaires. Il est suivi d'un
domaine riche en cystéines qui interagit avec les dystroglycanes du sarcolemme, protéines
importantes pour les interactions avec la matrice extracellulaire. Enfin, le domaine C-terminal
interagit avec les dystrobrévines et syntrophines, protéines impliquées dans plusieurs voies de
signalisations cellulaires [2,3]. Ainsi, les conséquences mutationnelles du gène de la
dystrophine sont les plus lourdes lorsqu'elles entrainent un décalage du cadre de lecture. Elles
résultent alors dans 90% des cas en l'absence de la protéine : le phénotype des patients est de
type Duchenne (Figure 1). À l'inverse, les mutations qui préservent le cadre de lecture
résultent en une dystrophine raccourcie (souvent au niveau du domaine tige) mais
partiellement fonctionnelle, le phénotype est alors qualifié de type Becker (Figure 1).

82

## 1.2 Aspects physiologiques

D'un point de vue physiologique, l'absence de dystrophine aboutit lors de la contraction
musculaire à des micro-ruptures de la membrane plasmique des myocytes, menant à
l'activation aberrante de plusieurs cascades physiologiques. Parmi ces dernières se retrouve
une dérégulation de l'homéostasie calcique, la génération excessive d'espèces réactives de
l'oxygène ou encore l'activation du facteur de transcription NF-kB [4]. Ce dernier joue un
rôle central dans les mécanismes inflammatoires et nécrotiques. Les cellules satellites,
cellules souches impliquées dans la régénération des fibres musculaires, rentrent en
prolifération. L'absence de dystrophine affecte par ailleurs ce processus en diminuant leurs
divisions asymétriques, phénomène pourtant nécessaire à leur auto-renouvèlement et à la
différenciation en myocyte. Ainsi, le nombre de cellules satellites participant à la régénération
musculaire diminue au cours du temps, participant à l'aggravation de la maladie. Le nombre
de fibres nécrotiques augmente et la fibrose s'installe graduellement de manière irréversible
[5]. Parallèlement, il existe des fibres révertantes chez 50% des patients. Positives à la
97 dystrophine, elles sont dues à des événements de saut d'exon qui restaurent le cadre ouvert de
98 lecture du gène [6].

99

100 1.3 Aspects cliniques

101 D'un point de vue clinique, le phénotype des patients atteints de DMD évolue avec l'âge. La
102 pathologie est généralement diagnostiquée vers l'âge de 5 ans (avec une apparition des
103 symptômes entre 2 et 5 ans). Les enfants atteints ont, dans un premier temps, des difficultés
104 motrices mineures, une démarche dandinante, et présentent un signe de Gowers positif [7-9].
105 Graduellement, la faiblesse musculaire s'étend aux membres supérieurs. La progression de la
106 maladie (mais aussi l'efficacité de traitement) peut être estimée par divers tests (test de grip,
107 test de marche de 6 minutes...) et par l'utilisation de grilles de scores tels que la mesure de la
108 fonction motrice (MFM) ou le score manuel de force musculaire (MMT) [10-12]. Les
109 patients sont généralement en fauteuil roulant vers l'âge de 12 ans [13]. Une scoliose peut être
110 présente, ainsi qu'une cardiomyopathie dilatée. Celle-ci est par ailleurs retrouvée de manière
111 quasi systématique dans les stades les plus avancés. La faiblesse musculaire généralisée
112 touche aussi les muscles respiratoires. Les principales causes de mortalité des patients
113 Duchenne sont donc l'insuffisance cardiaque et respiratoire. L'espérance de vie des malades
114 est aujourd'hui d'environ 30 ans. Cependant, certaines études font état de patients atteignant
115 la quarantaine [13,14].

116

117 Il peut être mentionné ici que l'impact clinique de l'anomalie génétique chez les femmes
118 transmettrices est rarement abordé et malheureusement très sous-estimé. Généralement
119 considérées asymptomatiques, très peu de travaux se sont réellement attachés à caractériser
120 leur phénotype. Pourtant, elles peuvent aussi présenter diverses atteintes. Ainsi, une étude
121 portant sur 18 femmes vectrices a montré qu'une faiblesse musculaire était présente chez 7
d'entre elles (sans relation génotype-phénotype et sans inactivation du chromosome X ou disproportion de la quantité d'ARN sain ou muté) [15]. Une étude concernant 11 femmes symptomatiques a par ailleurs mis en évidence un début des symptômes entre 15 et 31 ans et une élévation de la créatine kinase sérique chez 75% d'entre elles (contre 42% des femmes asymptomatiques) [16]. Une cardiomyopathie a été retrouvée jusque dans un-tiers des cas dans deux études portant jusqu'à 130 femmes transmettrices [17,18]. Chez ces dernières, aucun lien n'a été observé entre la réduction de la fraction d'éjection et/ou l'épaississement de la paroi cardiaque, le type de mutation, le phénotype DMD ou DMB ainsi que le taux de créatine kinase sérique ou l'âge. Une autre étude portant sur 15 jeunes filles (5-18 ans) suivies pendant 7 ans, a montré une faiblesse musculaire dans 17% des cas et des symptômes cliniques chez 56% des patientes (faiblesse des membres, intolérance à l'exercice...). Dans 53% des cas, une élévation du taux sérique de créatine kinase, une hypertrophie des mollets (aussi présente chez les patients DMD) ainsi qu'un profil myopathique à l'électromyographie ont été retrouvés. Une scoliose a pu être constatée (46% des patientes) ainsi qu'un mosaïcisme histologique avec réduction de dystrophine [19]. Une atteinte asymétrique de la musculature pelvienne et des membres inférieurs, qui ne peut être confirmée que par imagerie musculaire, a pu être mise en évidence, comme dans une étude incluant 12 femmes transmettrices [20].

Concernant les patients DMD, les thérapeutiques actuelles ont permis de sensiblement améliorer le pronostic. Celui-ci pourrait cependant être meilleur dans les années à venir grâce à de nouveaux traitements ciblant divers processus physiopathologiques, et d'autres davantage curatifs, s'attaquant aux racines génétiques de la maladie.
147

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## 2) Thérapeutiques actuelles

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Les traitements actuels sont symptomatiques et visent à ralentir l'évolution de la maladie, en contribuant à une meilleure qualité de vie des patients. Un soutien psychologique est également nécessaire, la maladie pouvant générer angoisse, stress et isolement social [21].

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### 2.1 Corticothérapie

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L'usage de corticoïdes est reconnu comme ayant une certaine efficacité dans la myopathie de Duchenne (contrairement à la DMB [22]) ; de ce fait, les corticoïdes sont aujourd'hui considérés comme le traitement de référence et figurent parmi les lignes directrices de soins standards pour la DMD [7]. La corticothérapie peut être administrée de manière chronique ou discontinue, selon si celle-ci est bien tolérée ou non. Les molécules les plus utilisées actuellement sont le déflazacort et la prednisolone/prednisone (aussi prescrites dans d'autres types de myopathies) [23,24]. Elles permettent de réduire l'inflammation (notamment *via* l'inactivation du facteur NF-kB) et la nécrose musculaire ; cela a pour effets d'augmenter la force musculaire, de réduire le développement de scoliose, de retarder l'âge de perte de la marche et la survenue de l'insuffisance respiratoire [25,26]. Une étude a par exemple rapporté qu'avec une corticothérapie intermittente, l'âge médian de la perte de l'ambulation était de 12 ans contre 14,5 ans lorsque ce même traitement était continu [26]. Des effets secondaires existaient cependant, et ils étaient plus importants dans le groupe traité de façon journalière (pour une durée moyenne de traitement de 4 ans à 0,75 mg/kg/jour). Ainsi, plus de 30% des patients sous corticothérapie quotidienne présentaient un syndrome de Cushing (contre environ 15% lorsque la corticothérapie était discontinue). Les fractures vertébrales étaient également plus fréquentes, un des effets secondaires étant l'ostéoporose [23,26]. La prise de poids est elle aussi courante. Pour toute ces raisons, 42% des patients touchés par la

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myopathie de Duchenne reçoivent des corticoïdes de manière discontinue et plus rarement

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n'en prennent pas [27].

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## 2.2 Traitements contre l'insuffisance cardiaque

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Un traitement est généralement proposé afin de prendre en charge l'insuffisance cardiaque

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gauche consécutive à une cardiomyopathie dilatée (aussi retrouvée dans les DMB [22]). Des

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inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent ainsi être utilisés, associés ou non à des bêta-

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bloquants. La mise en place d'une telle thérapie s'est révélée particulièrement efficace lorsque

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initiée chez des sujets encore asymptomatiques. Ainsi, une augmentation significative de la

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survie à long terme a été obtenue comparativement à un groupe traité en phase

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symptomatique ou ne recevant pas ce traitement [28]. Des diurétiques peuvent aussi être

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utilisés lorsque la dysfonction ventriculaire est importante et qu'elle entraîne des œdèmes. Il

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peut être mentionné qu'une surveillance cardiaque renforcée serait conseillée pour les femmes

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transmettrices, avec l'éventuelle mise en place d'une médication cardioprotectrice.

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## 2.3 Autres traitements

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Une ventilation non invasive (VNI), de nuit ou généralisée, est généralement nécessaire.

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Celle-ci, couplée à la corticothérapie, a permis d'obtenir un gain notable dans la période

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d'autonomie des patients. Par ailleurs, la trachéotomie, qui doit être anticipée et explicitée aux

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malades, peut être réalisée lorsque la VNI n'est pas ou n'est plus efficace [14]. La

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kinésithérapie fait aussi partie intégrante des soins dispensés aux patients. Elle a pour but de

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diminuer les contractures et la survenue de scoliose, en maintenant le plus longtemps possible

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une activité physique [7]. Au niveau des traitements chirurgicaux, la ténotomie de plusieurs

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muscles peut être pratiquée, afin de réduire les contractures musculo-tendineuses et corriger

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les déformations orthopédiques. La chirurgie peut aussi être utilisée pour compenser la

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scoliose qui s'installe généralement dès lors que les patients sont non-déambulants. Cette
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chirurgie a montré de nets effets bénéfiques sur l'équilibre en position assise, sur le confort en fauteuil roulant et de manière plus générale sur la qualité de vie des patients [29,30].

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D'ailleurs, pour cette dernière, la prise en charge de la perte de l'autonomie est essentielle.

200

Celle-ci passe par l'utilisation maintenant fréquente de fauteuils roulants électriques, mais aussi par une adaptation de l'environnement de vie des patients (objets à commandes vocales, monte-escalier, salle de bain adaptée, etc.) [7].

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## 3) Perspectives thérapeutiques

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L'approfondissement des connaissances sur la myopathie de Duchenne et l'avènement de nouvelles technologies ont permis d'offrir de nouveaux horizons thérapeutiques pour la DMD. Certaines stratégies – plus ou moins avancées à ce jour – visent à pallier l'absence de dystrophine ou à cibler les mutations affectant le gène afin de restaurer totalement ou partiellement l'expression de ce dernier (Tableau 1). Ces approches seront décrites de manière plus détaillée dans les paragraphes suivants. De nombreuses molécules pharmacologiques, ciblant certains mécanismes physiopathologiques (inflammation, fibrose...) ou effets secondaires des traitements actuels (ostéoporose), sont également en cours d'essai clinique. Leur utilisation serait envisageable tant pour la DMD que pour la DMB (Tableau 2).

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### 3.1 Thérapie cellulaire

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La thérapie cellulaire vise à promouvoir la régénération musculaire par l'adjonction de cellules souches myogéniques. Plusieurs approches de ce type existent, dont la transplantation de cellules souches musculaires de manière autologue ou allogénique. Cependant, cette méthode se heurte à des difficultés liées à la durée de vie réduite des cellules injectées (mort de la plupart de celles-ci en 3 jours) et à une réponse immunitaire consécutive à cette administration (notamment par immunité à médiation cellulaire) [45]. Une alternative

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consisterait à utiliser des cellules mésenchymateuses ou des cellules souches de moelle osseuse, celles-ci étant capables de secréter des cytokines anti-inflammatoires et anti-apoptotiques de même que sous certaines conditions avoir un potentiel myogénique. Ceci pourrait ainsi avoir un effet sur la régénération tissulaire. Quelques études ont été menées sur un nombre réduit de patients traités par injection *via* voies intrathécale et intramusculaire. Une amélioration au niveau fonctionnel et au niveau de la force musculaire a été constatée pour la majorité des malades ainsi traités (près de 90% dans l'étude de Sharma et al. de 2013) [46], sans qu'il ne soit rapportés d'effets secondaires notables [45]. Un essai clinique a actuellement lieu avec des cellules souches cardiaques allogéniques injectées par voie intraveineuse [47].

232

## 3.2 Surexpression d'utrophine

Une approche thérapeutique pour la DMD vise à compenser l'absence de dystrophine en induisant la surexpression d'une protéine homologue appelée utrophine. Cette dernière présente 80% d'homologie avec la séquence de la protéine dystrophine. Des résultats prometteurs ont été obtenus en recherche préclinique sur la souris *mdx* (modèle murin de la maladie de Duchenne). Ayant fait la preuve de son innocuité chez l'humain en phase I, l'ezutromid (molécule hétérocyclique) est entré en juin 2016 en phase II. Les résultats de cet essai clinique n'ont malheureusement pas permis de mettre en évidence des bénéfices significatifs au test de marche de 6 minutes et cette piste a été abandonnée (clinicaltrials.gov, numéro NCT02858362) [48,49]. La metformine, médicament utilisé dans le traitement du diabète de type 2, a lui aussi montré des effets intéressants en modulant l'expression du gène de l'utrophine chez la souris *mdx* [50]. Cependant, cette molécule permettrait principalement de stimuler la production d'oxyde nitrique, et est à cette fin, en essai clinique de phase III en vue de son utilisation dans le traitement de la DMD [51].
247

248 3.3 Translecture de codon stop

249 Parmi les approches ciblant le gène de la dystrophine, la translecture de codon stop pourrait
250 bénéficier à 13% des patients. Cette méthode vise à ignorer une mutation non-sens, produisant
251 un codon stop prématuré entrainant l'absence de protéine dystrophine au niveau de la
252 membrane des fibres musculaires. La translecture doit ainsi permettre la production de
253 dystrophine de pleine longueur, identique à celle de personnes saines. Pour le moment,
254 l'ataluren est le seul médicament doté de ce mode d'action à avoir obtenu une autorisation de
255 mise sur le marché (AMM) conditionnelle au sein de l'Union Européenne. Administré par
256 voie orale, ses effets bénéfiques restent modestes, montrant une légère amélioration de la
257 fonction motrice au test de marche de 6 minutes [52,53]. La Food and Drug Administration
258 (FDA) a, quant à elle, rendu un avis défavorable à sa mise sur le marché aux États-Unis
259 d'Amérique, jugeant le bénéfice insuffisant comparé au placebo [54]. D'autres molécules de
260 ce type sont actuellement en test préclinique ou en essai clinique (arbekacine ou NPC-14 par
261 voie intraveineuse, en phase II au Japon) [55,56].

262

263 3.4 Saut d'exon

264 Le saut d'exon consiste à exclure, lors de l'épissage de l'ARNm, un ou plusieurs exons mutés
265 afin de rétablir le cadre ouvert de lecture [57]. Pour cela, un ou plusieurs oligonucléotides
266 antisens (OAN) peuvent être administrés. La dystrophine obtenue, dans ce cas, est
267 raccourcie mais fonctionnelle, semblable à celle trouvée chez les patients DMB (qui ne sont
268 pas éligibles à cette approche thérapeutique puisque le cadre de lecture du gène de la
269 dystrophine est dans ce cas naturellement conservé). Le saut d'exons multiples pourrait ainsi
270 bénéficier à plus de 80% des patients DMD [58]. Pour le moment, les essais cliniques
271 impliquant des OAN administrés par voie intraveineuse ont rapporté une augmentation
272 significative du taux de dystrophine chez les malades, résultant en un bénéfice clinique
273 modéré. Un essai clinique du golodirsen (débuté en 2014), OAN permettant le saut de l'exon
274 53, a mis en évidence une augmentation d'un facteur 10 de dystrophine à la membrane,
275 équivalent à 1% de la normale [59]. Ce produit vient d'obtenir une AMM conditionnelle aux
276 États-Unis. D'autres essais cliniques sont actuellement en cours [60,61]. L'eteplirsen, un
277 OAN permettant le saut de l'exon 51, a reçu son AMM aux États-Unis en 2016 [62,63].
278 Même si l'évaluation des patients traités par saut de l'exon 51 révèle une augmentation
279 modeste des performances au test de marche de 6 minutes, ces études constituent une preuve
280 de concept et l'optimisation de cette approche pourrait permettre une amélioration plus
281 importante de l'état clinique des patients. D'ailleurs, de nombreux acteurs industriels et
282 académiques développent des chimies alternatives (par exemple : peptides morpholinos,
283 tricyclos) afin d'améliorer la biodistribution, la sécurité (notamment en termes de toxicité
284 rénale, hématologique ou inflammatoire) et l'efficacité des OAN. Néanmoins, tous les exons
285 ne peuvent cependant être sautés sans impact négatif sur la fonction de la protéine générée.

286

287 3.5 Thérapie génique

288 La thérapie génique pourrait bénéficier à tous les patients DMD, quel que soit leur génotype.
289 Cette stratégie consiste en l'introduction d'un transgène dans une cellule cible (ici les fibres
290 musculaires et/ou les cellules satellites) afin de corriger ou pallier une anomalie génétique à
291 l'origine d'un dysfonctionnement cellulaire [64]. Deux catégories de vecteurs seraient
292 utilisables pour transporter le « transgène thérapeutique » au sein des fibres musculaires. Les
293 vecteurs synthétiques ont l'avantage d'avoir une capacité d'encapsidation élevée, ce qui
294 apparaît particulièrement utile pour véhiculer un transgène dystrophine thérapeutique. Ils sont
295 aussi faiblement immunogènes (autorisant ainsi des ré-administrations) et comportent une
296 certaine facilité de production. Ces vecteurs (notamment des molécules de type copolymères
tribloc amphiphiles neutres) sont prometteurs mais sont pour le moment uniquement évalués en phase préclinique (en particulier par voies intramusculaire et hydrodynamique locorégionale). Leurs niveaux d'efficacité sont en effet encore insuffisants, comparativement aux vecteurs viraux, notamment de type virus adéno-associé (AAV) [65-68]. Ces derniers possèdent une efficacité de transduction élevée mais ont un caractère immunogène empêchant leur ré-administration (qui pourrait se révéler nécessaire pour une expression à très long terme du transgène thérapeutique). Leur capacité d'encapsidation est de plus limitée. Le gène de la dystrophine étant de trop grande taille, des transgènes de type « mini-dystrophine » (de 6 à 8 kb) et « micro-dystrophine » (inférieure à 4 kb) ont été mis au point [69-71]. Ces derniers codent une version raccourcie et fonctionnelle de la dystrophine « sauvage ». En test préclinique chez le chien golden retriever modèle de la DMD (GRMD), des résultats montrant une réduction des symptômes, des améliorations au niveau histologique et une survie à long terme ont déjà été objectivés [72]. Des essais cliniques prometteurs, de phase I et II, utilisant ce type de vecteurs injectés par voie systémique (injection unique) sont actuellement en cours chez des enfants Duchenne ambulants [73-77]. Il peut également être noté que de nouvelles pistes reposant sur les ciseaux moléculaires délivrés par des vecteurs de thérapie génique sont en études précliniques chez la souris mdx ou le chien GRMD. Leur application chez les malades doit en effet préalablement faire la preuve de leur innocuité à long terme [78].

## 4) Conclusion

Les thérapeutiques actuelles et une prise en charge de plus en plus précoce ont permis de sensiblement améliorer la qualité de vie et le pronostic des patients atteints par la DMD. Ces traitements sont cependant pour la plupart symptomatiques et présentent pour certains des effets secondaires notables. Ainsi, de nouvelles pistes pharmacologiques sont actuellement en essais cliniques. D'autres voies thérapeutiques visent davantage à s'attaquer aux fondements
322 génétiques de la maladie en ciblant le gène de la dystrophine ou en intervenant au niveau des
323 mécanismes de régénérations cellulaires. Des spécialités pharmaceutiques innovantes ont
324 récemment reçu une AMM au niveau Européen ou États-Uniens. Pour le moment, les
325 bénéfices cliniques obtenus sont encore la plupart du temps modestes, mais ils font la
326 démonstration de la pertinence des différents concepts envisagés qui pourraient, à terme, être
327 optimisés. D'ailleurs pour d'autres maladies neuromusculaires, certaines des approches
328 présentées ont abouti, comme la thérapie génique par vecteurs AAV (onasemnogene
329 abeparvovec) ou encore l'utilisation d'OAN (nusinersen) pour le traitement de l'amyotrophie
330 spinale [79,80]. Finalement, pour le traitement de la DMD, les combinaisons des différentes
331 classes thérapeutiques développées sont envisageables. Par exemple, les thérapies correctrices
332 des atteintes génétiques (Tableau 1) peuvent être additionnées de traitements anti-fibrotiques,
333 stimulant la régénération musculaire et réduisant les conséquences métaboliques de la maladie
334 (Tableau 2).

335
336 **Remerciements**

337 Les auteurs remercient l'Association Française contre les Myopathies (AFM-Telethon, Evry,
338 France), la région Bretagne, l'Agence Nationale de la Recherche (ANR, Paris, France) ainsi
339 que le Ministère de la Recherche, de l'Enseignement supérieur et de l'Innovation (Paris,
340 France).

341
342 **Déclaration de liens d’intérêts**

343 Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.
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<table><caption>Tableau 1. Principales approches thérapeutiques innovantes actuellement en cours d'évaluation pour la myopathie de Duchenne</caption><thead><tr><th>Mécanisme d'action</th><th>Traitement</th><th>Mode d'administration</th><th>Population DMD éligible</th><th>Phase de développement</th><th>Référence</th><th>Promoteur</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">Régénération tissulaire</td><td rowspan="2">Cellules souches</td><td>Intramusculaire, intratéchale</td><td>100%</td><td>Phases I</td><td>[46]</td><td>/</td></tr><tr><td>Intraveineux</td><td>100%</td><td>Phase II</td><td>[47]</td><td>Capricor</td></tr><tr><td>Surexpression d'utrophine</td><td>Ezutromid</td><td>Oral</td><td>100%</td><td>Abandonné</td><td>[48]</td><td>Summit Therapeutics</td></tr><tr><td rowspan="2">Translature de codon stop</td><td>Ataluren</td><td>Oral</td><td>13%</td><td>AMM conditionnelle (Europe)</td><td>[53]</td><td>PTC Therapeutics</td></tr><tr><td>Arbekacine</td><td>Intraveineux</td><td>13%</td><td>Phase II</td><td>[56]</td><td>Kobe University</td></tr><tr><td rowspan="2">Saut d'exon</td><td>Golodirsen (exon 53)</td><td>Intraveineux</td><td>8%</td><td>Phase III</td><td>[60,61]</td><td>Sarepta Therapeutics</td></tr><tr><td>Eteplirsen (exon 51)</td><td>Intraveineux</td><td>14%</td><td>AMM (État-Unis)</td><td>[63]</td><td>Sarepta Therapeutics</td></tr><tr><td rowspan="4">Thérapie génique</td><td>Vecteurs synthétiques (Copolymères tribloc amphiphiles neutres)</td><td>Intramusculaire et hydrodynamique locorégionale</td><td>100%</td><td>Préclinique</td><td>[66-68]</td><td>/</td></tr><tr><td>SRP-9001 (AAV)</td><td>Intraveineux</td><td>100%</td><td>Phases I et II</td><td>[75,76]</td><td>Sarepta Therapeutics</td></tr><tr><td>SGT-001 (AAV)</td><td>Intraveineux</td><td>100%</td><td>Phases I et II</td><td>[74]</td><td>Solid Biosciences</td></tr><tr><td>PF-06939926 (AAV)</td><td>Intraveineux</td><td>100%</td><td>Phases I</td><td>[77]</td><td>Pfizer</td></tr></tbody></table>
<table><caption>Tableau 2. Principaux essais cliniques pharmacologiques en cours ou récents destinés à la myopathie de Duchenne</caption><thead><tr><th>Mécanisme d'action</th><th>Traitement</th><th>Mode d'administration</th><th>Population DMD éligible</th><th>Phase de développement</th><th>Référence</th><th>Promoteur</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="10">Effets pléiotropes</td><td>Déflazacort</td><td>Oral</td><td>100%</td><td>Phases III et post-AMM</td><td>/</td><td>PTC Therapeutics</td></tr><tr><td>Vamorolone</td><td>Oral</td><td>100%</td><td>Phase pivot</td><td>[31]</td><td>ReveraGen<br>BioPharma/<br>Santhera</td></tr><tr><td>Zolédronate (+glucocorticoïde)</td><td>Intraveineux</td><td>100%</td><td>Phase I/II</td><td>/</td><td>Novartis</td></tr><tr><td>MNK-1411</td><td>Sous-cutané</td><td>100%</td><td>Phase pivot</td><td>[32]</td><td>Mallinckrodt</td></tr><tr><td>TAS-205</td><td>Oral</td><td>100%</td><td>Phase II</td><td>[33]</td><td>Taiho<br>Pharmaceutical</td></tr><tr><td>PB1046</td><td>Sous-cutané</td><td>100%</td><td>Phase II</td><td>[34]</td><td>PhaseBio<br>Pharmaceuticals</td></tr><tr><td>Idébénone (+/- glucocorticoïde)</td><td>Oral</td><td>100%</td><td>Examen pour AMM</td><td>[35]</td><td>Santhera<br>Pharmaceuticals</td></tr><tr><td>Edasalonexent</td><td>Oral</td><td>100%</td><td>Phase III</td><td>[36]</td><td>Catabasis<br>pharmateucicals</td></tr><tr><td>Givinostat</td><td>Oral</td><td>100%</td><td>Phase pivot</td><td>[37]</td><td>Italfarmaco</td></tr><tr><td>L-citruline + Metformine</td><td>Oral</td><td>100%</td><td>Phase pivot</td><td>[51]</td><td>Université de Bâle</td></tr><tr><td>Tamoxifène</td><td>Oral</td><td>100%</td><td>Phase III</td><td>[38]</td><td>Université de Bâle</td></tr><tr><td>Anticorps anti-fibrotiques</td><td>Pamrevlumab (FG-3019)</td><td>Intraveineux</td><td>100%</td><td>Phase II</td><td>[39]</td><td>FibroGen</td></tr><tr><td>Anticorps monoclonaux anabolisants</td><td>BMS-98608912 ou RO7239361</td><td>Sous-cutané</td><td>100%</td><td>Phase II/III</td><td>[40]</td><td>Roche</td></tr><tr><td rowspan="5">Cardioprotecteurs</td><td>Épicatéchine</td><td>Oral</td><td>100%</td><td>Phase II</td><td>[41]</td><td>Cardero<br>Therapeutics</td></tr><tr><td>Épigallocatechin-Gallate</td><td>Oral</td><td>100%</td><td>Phase pivot</td><td>[42]</td><td>Charite University</td></tr><tr><td>Spironolactone vs Eplérénone</td><td>Oral</td><td>100%</td><td>Phase pivot</td><td>[43]</td><td>Ohio State<br>University</td></tr><tr><td>Riméporide</td><td>Oral</td><td>100%</td><td>Phase II</td><td>/</td><td>EspeRare<br>Foundation</td></tr><tr><td>Nébivolol</td><td>Oral</td><td>100%</td><td>Phase pivot</td><td>[44]</td><td>Assistance<br>Publique -<br>Hôpitaux de Paris</td></tr></tbody></table>
Légendes des figures

Figure 1. La dystrophine, du gène à la protéine, mutations et phénotypes associés.

A) Le gène de la dystrophine (d'une taille de 2,5 mb) (représenté par une épaisse flèche au niveau du noyau), plus grand gène du génome humain, est transcrit en un ARN messager (ARNm) (d'une taille de 14 kb) et code pour la protéine dystrophine (d'un poids moléculaire de 427 kDa) se trouvant en position sub-sarcolemmique. Les domaines N (interagissant avec l'actine cytoplasmique) et C terminaux (interagissant notamment avec diverses protéines du sarcolemme, pour former le complexe dystrophine-glycoprotéines ou DGC) sont indiqués respectivement par NH2 et COOH. Le domaine riche en cystéine est représenté par un rectangle en amont du domaine C terminal. Le domaine tige constitue la partie entre le domaine N et celui riche en cystéine. B) En cas de mutation conservant le cadre ouvert de lecture (schématisée par un trait en tirets), la dystrophine est raccourcie, généralement au niveau de son domaine central « tige ». Celle-ci est néanmoins partiellement fonctionnelle ; le phénotype associé est alors dit de Becker. C) Lorsqu'une mutation (schématisée par un triple trait) entraîne une perte de cadre de lecture aboutissant à la formation d'un codon stop prématuré, l'ARNm en résultant est dégradé. Il y a absence de dystrophine, le phénotype est alors sévère ; on parle de dystrophie musculaire de Duchenne.
A

<figure><img src="image_2.png" /></figure>

Cytoplasmie

ΔynNn
(148a)

Transcription

Dystrophine
(3,246)

Phénotype sain

B

<figure><img src="image_3.png" /></figure>

Cytoplasmie

ΔynNn
(148a)

Noyau

Dystrophine :
Mutation

Phénotype Becker

C

<figure><img src="image_4.png" /></figure>

Cytoplasmie

ΔynNn
(148a)

Transcription

Dystrophine
↓
Mutation

Phénotype Duchenne