Les réactions d’hypersensibilité périopératoires restent un événement rare, grave et redouté des procédures médicochirurgicales. Les mécanismes immunologiques sous-jacents sont de mieux en mieux compris, impliquant l’immunité adaptative médiée par les IgE ou les IgG. Il semble que l’immunité innée puisse aussi être responsable de ces réactions sous-entendant une possible absence de récidive lors d’une réexposition future. Ces réactions représentent un challenge diagnostique en raison de leur gravité potentielle, des produits mis en cause et des multiples administrations médicamenteuses synchrones lors de ces procédures. Les enjeux du diagnostic sont de sécuriser les anesthésies futures, sans créer d’impasse thérapeutique pour les patients dont l’accès à des procédures chirurgicales peut être bloqué après un tel événement. Les outils d’exploration actuels de l’hypersensibilité immédiate font principalement appel aux tests cutanés et aux examens biologiques. Les tests cutanés, nécessitant une réalisation parfaite, semblent performants avec une bonne valeur prédictive négative. Biologiquement, l’histaminémie, la tryptasémie et les IgE spécifiques permettent d’étayer le diagnostic, et complètent les résultats des tests cutanés. L’augmentation de la tryptase, avec une cinétique de décroissance au décours de la réaction, témoigne spécifiquement d’une activation mastocytaire, mais ne préjuge pas à elle seule du mécanisme allergique IgE-médié ou non. Le test d’activation des basophiles, utilisant la cytométrie en flux, est une aide au diagnostic de 2e intention, de plus en plus accessible, mais une technique délicate. Bien que la performance globale de ces outils combinés soit bonne, à la condition d’appliquer une démarche rigoureuse, par des équipes formées d’allergologues, d’anesthésistes-réanimateurs, et d’immunologistes, il persiste des limites dans le diagnostic étiologique, ci-après développées, bien que mieux connues et prises en compte à mesure que la recherche en immuno-allergologie progresse. En cas de situation diagnostique complexe ou bloquante, la réalisation d’un test de réintroduction d’un médicament anesthésique, dans des centres d’expertise, après réunion de concertation multidisciplinaire, est un outil novateur qui se développe depuis quelques années.

Perioperative hypersensitivity reactions remain a rare, serious, and feared event in medical-surgical procedures. The underlying immunological mechanisms are increasingly well understood, involving adaptive immunity mediated by IgE or IgG. It appears that innate immunity may also be responsible for these reactions, implying a possible absence of recurrence upon future re-exposure. These reactions represent a diagnostic challenge due to their potential severity, the products involved, and the multiple synchronous drug administrations during these procedures. The diagnostic challenges are to ensure safe future anesthesia without creating a therapeutic impasse for patients whose access to surgical procedures may be blocked after such an event. Current tools for investigating immediate hypersensitivity primarily rely on skin tests and laboratory tests. Skin tests, which require perfect performance, appear effective with a good negative predictive value. Biologically, histamine, tryptase, and specific IgE levels support the diagnosis and complement the results of skin tests. An increase in tryptase, with a decrease in kinetics during the reaction, specifically indicates mast cell activation, but does not, on its own, predict whether the allergic mechanism is IgE-mediated or not. The basophil activation test, using flow cytometry, is a second-line diagnostic aid that is increasingly accessible but technically challenging. Although the overall performance of these combined tools is good, provided a rigorous approach is applied by teams consisting of allergists, anesthesiologists, and immunologists, limitations persist in etiological diagnosis, discussed below, although these limitations are better understood and addressed as research in immuno-allergy advances. In the event of a complex or blocking diagnostic situation, carrying out a reintroduction test of an anesthetic drug, in centers of expertise, after a multidisciplinary consultation meeting, is an innovative tool that has been developing for several years.

# Introduction

Les réactions d’hypersensibilité immédiate (HSI) constituent une complication majeure et imprévisible en anesthésie. Leur gravité potentielle, la complexité du contexte périopératoire et les multiples mécanismes physiopathologiques peuvent rendre leur diagnostic difficile. Une approche diagnostique rigoureuse est essentielle, centrée sur l’histoire clinique, les explorations allergologiques avec les tests cutanés, les examens biologiques et parfois les tests de réintroduction. Ces explorations allergologiques vont permettre de déterminer s’il s’agit d’une véritable réaction d’hypersensibilité immédiate, d’origine allergique ou non, d’identifier précisément la ou les substances responsables, et de rechercher les éventuelles réactions croisées avec d’autres substances. Dans les cas complexes, des réunions de concertation pluridisciplinaires sont indiquées. Cette démarche vise à sécuriser les anesthésies futures en évitant les récidives, sans induire d’évictions injustifiées de médicaments utiles, afin de ne pas compromettre la qualité de la prise en charge médicale des patients.

# Mécanismes connus ou suspectés

Les réactions d’HSI périopératoires sont rares (incidence de 1/10 000) mais potentiellement graves, avec une mortalité de 1,4 à 4,8 % selon les pays [1].

Leurs phénotypes sont variés, allant de symptômes isolés à une anaphylaxie sévère pouvant entraîner un arrêt cardiorespiratoire. Les symptômes surviennent très rapidement, dans les minutes suivant l’administration du médicament et peuvent être cutanéomuqueux, cardiovasculaires, respiratoires et gastro-intestinaux. Leur sévérité est graduée selon la classification adaptée de Ring et Messmer [2,3].

Le diagnostic repose d’abord sur une analyse clinique approfondie, incluant l’étude du dossier médical, l’évaluation de l’imputabilité clinique et des diagnostics différentiels, puis l’exploration allergologique systématique. Des discussions multidisciplinaires sont souvent nécessaires.

Dans environ 70 % des cas, la cause est identifiée, la substance incriminée est contre-indiquée, et les autres substances testées négatives sont autorisées. Mais dans 30 % des cas, la cause reste indéterminée, malgré un bilan complet [4]. Ceci s’explique par l’existence d’autres mécanismes possibles d’HSI, et les limites diagnostiques des outils actuels.

## Réactions allergiques médiées par les IgE

Les HSI classiques IgE-médiées font intervenir l’immunité adaptative. Après un premier contact, asymptomatique, avec l’allergène, une réexposition induit une agrégation des IgE spécifiques sur les récepteurs FcɛRI des mastocytes et basophiles, déclenchant la dégranulation des médiateurs pro-inflammatoires dont l’histamine, la tryptase, puis les leucotriènes, les prostaglandines, le plaquette activating factor (PAF), et les cytokines. Les symptômes systémiques sont liés à une augmentation de la perméabilité vasculaire, une vasodilatation, la contraction des muscles lisses, et le recrutement des cellules immunitaires [5,6]. L’élévation de la tryptase est un marqueur spécifique d’activation mastocytaire. Il y a un risque de récidive lors de la nouvelle administration du médicament.

## Réactions allergiques médiées par les IgG

D’autres HSI impliquent des IgG spécifiques anti-curares, qui, après sensibilisation préalable, activent les polynucléaires neutrophiles via les récepteurs FcγR, en particulier à la surface des polynucléaires neutrophiles, et des plaquettes. Cette activation entraîne la libération de PAF et de neutrophils extracellular traps (NETs), avec des réactions cliniques qui peuvent être sévères. Ce mécanisme peut être isolé ou associé à une réaction IgE-médiée, avec une aggravation de l’anaphylaxie [7].

## Réactions non allergiques

Certaines réactions d’hypersensibilité sont non allergiques, relevant de l’immunité innée, sans phase de sensibilisation préalable. Elles suggèrent une activation directe des mastocytes par les récepteurs Mast-related G protein-coupled X2 (MRGPRX2) à leur surface. Ces réactions pourraient s’observer avec certains médicaments : curares, opioïdes, fluoroquinolones, vancomycine ou produits de contraste iodés [8]. La réponse clinique est souvent moins sévère, et l’élévation de la tryptase est modérée [9].

## Autres mécanismes non allergiques

Des voies non IgE/non MRGPRX2 peuvent aussi être impliquées, comme l’activation des anaphylatoxines du complément (C3a, C5a) à la surface des mastocytes et basophiles [5,8], l’activation de la coagulation et la phase de contact du système kinine-kallicréine, avec formation de bradykinine, vasodilatatrice et pro-inflammatoire, ou une libération non spécifique d’histamine avec certains médicaments histamino-libérateurs [8].

# Examens biologiques de première intention

## Histamine

L’histamine est libérée rapidement après activation des mastocytes et basophiles lors de la réaction d’HSI [10]. Bien que sa demi-vie soit courte (quelques minutes), son dosage dans les 30minutes s’avère utile, mais il est soumis à des conditions pré-analytiques strictes. L’histamine est un médiateur abondant, qui a une sensibilité et une spécificité correctes [11]. La grossesse et le traitement par héparine à dose thérapeutique altèrent son dosage, avec un risque de faux négatif. Une augmentation d’histamine avec une tryptase normale et des tests cutanés négatifs évoque une histamino-libération non spécifique [9].

## Tryptase

La tryptase, qui est une protéase contenue dans les granules des mastocytes, est libérée en cas d’HSI. C’est un marqueur plus spécifique, avec une demi-vie de 90 à 120minutes. Son dosage doit être réalisé entre 30min et 2h après la réaction, puis à distance, au moins 24h après la fin des symptômes, pour connaître sa cinétique lors d’une HSI. Une élévation significative selon la formule (taux du pic de tryptase>1,2×tryptase basale+2) est en faveur d’une activation mastocytaire [12]. Son augmentation est corrélée à la sévérité de l’anaphylaxie, chez les patients avec une cause identifiée dans la 11e enquête du GERAP [4,13]. Une tryptasémie basale augmentée doit faire rechercher un désordre mastocytaire (mastocytose ou alpha-tryptasémie héréditaire) ou un diagnostic différentiel (insuffisance rénale, hémopathie myéloïde…). Il n’y a pas de majoration de la tryptase dans les réactions IgG-médiées [9].

## IgE spécifiques

Les IgE spécifiques mettent en évidence une sensibilisation IgE-médiée à un nombre limité de médicaments ou substances [3]. Elles ont l’avantage de pouvoir être analysées sans délai après la réaction d’HSI. Leurs performances diagnostiques varient selon la substance testée :
                           
                              •
                              curares : ammonium IV : sensibilité de 38,5 à 92 %, spécificité de 92 à 100 %, VPP 83 %, et VPN 72 % [14] ;
                           
                           
                              •
                              chlorhexidine : sensibilité 84,2 %, spécificité 93,7 % [15] ;
                           
                           
                              •
                              latex : risque de faux positifs avec l’extrait complet (réactivités croisées avec profilines ou les déterminants carbohydrates des pollens de graminées et d’herbacées). En cas de positivité, les sensibilisations seront interprétées en fonction des positivités des allergènes moléculaires, qui seront réalisées dans un second temps [14].

Un résultat positif est un argument fort, mais un résultat négatif n’exclut pas le diagnostic.

# Tests cutanés

Ils sont un outil majeur d’exploration allergologique, pour les HSI IgE-médiées. Les prick-tests puis des IDR à concentrations croissantes, sont effectués avec une réalisation rigoureuse et un personnel entraîné [16–18], et interprétés en fonction des témoins positifs et négatifs. Les concentrations doivent être validées pour limiter le risque de faux positifs (effet irritant). Les tests cutanés sont effectués au moins 4 semaines après la réaction et après l’arrêt des anti-histaminiques. Tous les médicaments ou substances reçues en périopératoire doivent être testés, y compris les allergènes cachés [3]. Les tests prédictifs sans histoire clinique (notamment pour les curares) ne doivent pas être effectués [17].

## Curares

Ce sont les substances les plus fréquemment impliquées (60 % des causes identifiées) [4]. En testant d’abord le curare suspect, puis les autres curares s’il est positif, la performance des tests est bonne, avec une excellente valeur prédictive négative (VPN) [19,20]. La valeur prédictive positive n’est pas connue. L’interprétation des tests peut être difficile en raison du pouvoir irritant de certains curares, comme l’Atracurium. Les réactions croisées sont fréquentes (42 % avec le Suxaméthonium en cas d’allergie au Rocuronium), et sont indépendantes de la classe pharmacologique [4].

## Antibiotiques

Deuxième cause d’HSI périopératoire (25 % des causes identifiées) [4], les bêtalactamines sont les antibiotiques les plus souvent en cause (cefazoline, amoxicilline). Les concentrations non irritantes sont bien connues [21], et les tests ont de bonnes performances [22], confirmées par les tests de réintroduction par paliers sous surveillance hospitalière [23]. En pratique allergologique, les tests de réintroduction aux antibiotiques sont effectués après l’étape des tests cutanés, permettant d’infirmer une HSI. La réactivité cutanée diminue avec le temps, avec un risque de faux positif [24].

## Autres substances

Toutes les substances doivent être testées : les autres anesthésiques généraux, le latex, les colorants, les antiseptiques, les anesthésiques locaux, les antalgiques… Les tests cutanés sont moins standardisés pour certaines de ces substances. Leur fiabilité dépend de l’expérience des centres et des études publiées [25].

# Biologie de deuxième intention

## IgE spécifiques complémentaires

Dans un second temps, peuvent être indiqués pour préciser le diagnostic des dosages d’IgE d’allergènes moléculaires du latex, d’IgE galactose alpha-galactose, et également les IgE bêtalactamines, avec une sensibilité de 0 à 85 %, et une spécificité de 52 à 100 % [14].

## Test d’Activation des Basophiles (TAB)

Il ne s’effectue pas en routine, c’est un test de 2 émet intention, pour les cas complexes. Le TAB est un test ex vivo mesurant l’activation des basophiles par un médicament via les marqueurs CD63 et CD203c, par cytométrie de flux, à différentes concentrations. Il a plusieurs indications : c’est une aide pour le diagnostic d’HSI à un médicament (curares, chlorhexidine, bêtalactamines), pour l’étude des réactivités croisées, et dans une approche mécanistique (il y a notamment une absence de récepteur MRGPRX2 à la surface des basophiles) [26].

La technique est longue et délicate, avec un manque de standardisation entre laboratoires [26]. Le TAB doit être réalisé au minimum 3 à 4 semaines après la réaction, après prélèvement de sang frais, et analysé idéalement dans les 4h, jusqu’à 24h [26]. Le test peut être réalisé sous anti-histaminiques, mais les corticoïdes oraux doivent être arrêtés 3 semaines avant [27]. Par contre, 10 à 15 % des patients sont non-répondeurs (absence d’activation des mastocytes au contrôle positif témoin), ce qui empêche alors l’interprétation du TAB [26,27].

Les performances varient selon les substances : sensibilité : 50–60 %, spécificité : 80–90 %. Pour les curares, la VPP est de 97 % et la VPN de 75 % [14].

## Test d’Activation des Mastocytes (MAT)

C’est une technique en phase de recherche. Ce test innovant consiste à sensibiliser des mastocytes de donneurs sensibilisés passivement par le sérum du patient, puis à les activer avec le médicament. Les lignées de mastocytes utilisées, humanisées ou humaines, influencent les résultats et doivent bien être définies dans les études [26]. Le MAT permet d’explorer les mécanismes IgE et également non IgE, comme la voie d’activation du MRGPRX2, et peut être utile pour les patients non répondeurs au BAT. Le MAT a été étudié dans les allergies IgE-médiées au rocuronium avec une sensibilité à 70 %, et une spécificité à 100 %, et pour la chlorhexidine avec une sensibilité de 92 %, et une spécificité de 100 % [28].

# Tests de réintroduction

En allergologie, les tests de réintroduction sont considérés comme le gold standard pour confirmer ou écarter la responsabilité d’un médicament suspect, ou pour valider la tolérance à une alternative. Ils consistent à administrer le médicament suspect par paliers croissants, sous stricte surveillance. Ils ne sont pas dénués de risque car ils réexposent le patient à un allergène potentiel. Les tests de réintroduction effectués en pratique allergologique hospitalière, par un personnel entraîné, après l’étape des tests cutanés, sont principalement les antibiotiques, avec la recherche de réactivités croisées, les anesthésiques locaux, les antalgiques/AINS, les corticoïdes et les produits de contraste iodés [29].

Dans le contexte spécifique des anesthésiques généraux, et en particulier des curares, leur réalisation est particulièrement délicate en raison du potentiel de gravité des réactions d’HSI à ces médicaments [30], et de l’effet pharmacologique intrinsèque des molécules utilisées (relaxation musculaire, dépression respiratoire, effets cardiovasculaires…). La mise en œuvre d’un test de réintroduction à un curare, ou à un autre anesthésique, s’envisage donc exclusivement après un bilan allergologique complet, et répété, en cas de persistance d’un doute diagnostique, lorsque la cause n’est pas identifiée malgré une probabilité élevée, ou pour vérifier la tolérance d’une alternative. Cette démarche doit être entreprise dans des centres experts, après une réunion de concertation multidisciplinaire réunissant allergologues, anesthésistes-réanimateurs et immunologistes, avec une évaluation de la balance bénéfice–risque [30].

Le patient doit être informé des risques potentiels liés à cette réexposition et un consentement éclairé doit être recueilli. Le test se déroule en dehors d’un acte chirurgical, dans un environnement contrôlé (bloc opératoire ou SSPI), avec un monitoring rapproché, un accès immédiat à la réanimation et du personnel expérimenté [31]. Des prérequis stricts sont nécessaires, avec la vérification de l’absence de contre-indications à l’anesthésie générale, ni de difficulté prévisible d’intubation ou de ventilation, et en l’absence de pathologie sous-jacente à haut risque (comme une mastocytose non stabilisée, un asthme sévère, etc.).

Le protocole de réintroduction suit en général un schéma de paliers progressifs, selon différentes modalités décrites dans la littérature [30–34] :
                        
                           •
                           certains protocoles limités à 10 % de la dose thérapeutique, en ventilation spontanée, sont plus simples sur le plan logistique, mais moins sensibles : ils exposent à un risque de faux négatifs, la dose étant parfois insuffisante pour déclencher une réaction chez un patient réellement sensibilisé. Des troubles visuels transitoires peuvent s’observer ;
                        
                        
                           •
                           d’autres protocoles vont jusqu’à 100 % de la dose thérapeutique, impliquant une anesthésie générale complète dans un cadre hautement sécurisé, ce qui offre une meilleure sensibilité, mais au prix d’un risque accru et d’un encadrement plus lourd.

La tolérance globale est plutôt bonne, et les taux de réactions sont faibles.

Cela confirme l’intérêt potentiel de cette approche dans des situations cliniques complexes, pour lesquelles l’absence de diagnostic clair risque de conduire à des prises en charge inappropriées. La réalisation de ces tests permet souvent de valider une alternative anesthésique sécurisée, évitant ainsi le recours excessif à des stratégies d’évitement délétères. Les tests de réintroduction doivent rester exceptionnels et n’ont pas leur place actuellement en routine, mais c’est un outil supplémentaire qui permet d’éviter les barrières de soins majeures pour certains patients.

# Conclusion

Le diagnostic et l’exploration des réactions d’HSI reposent donc sur des faisceaux d’arguments cliniques et paracliniques, considérant les mécanismes connus et les performances/limites des outils disponibles.

Une démarche rigoureuse par étapes successives, par des praticiens formés ayant une pratique régulière, et associant les compétences des anesthésistes-réanimateurs, allergologues, et immunologistes est indispensable dans ce processus. L’objectif est de sécuriser au mieux les anesthésies futures, sans générer d’impossibilité de soins qui compromettent les prises en charge optimales des patients.

L’expérience et la littérature sont plutôt rassurantes quant à la bonne efficience globale de cette démarche avec les outils actuels. Néanmoins des cas complexes persistent. Les progrès des connaissances en allergologie et immunologie et le développement de nouveaux outils notamment biologiques permettront peut-être d’y remédier. Les évolutions des processus d’anesthésie tendant vers une multiplicité des produits utilisés représenteront également un challenge futur dans ce contexte.

# Contribution des auteurs

SF et CN : rédaction, relecture et validation du manuscrit.