Les analogues du GLP-1 développés pour traiter le diabète et l’obésité suscitent un intérêt croissant dans le domaine de l’arthrose. Un effet indirect lié à la perte de poids a été démontré avec un analogue du GLP-1, le semaglutide, sur la douleur de l’arthrose du genou chez des patients obèses. Mais au-delà de cet effet indirect, les arguments s’accumulent pour considérer que les analogues de GLP1 injectés dans l’articulation arthrosique pourraient devenir les premiers traitements de fond de l’arthrose. En effet, plusieurs études précliniques réalisées sur différents modèles in vitro ou animaux ont mis en évidence des propriétés analgésiques, anti-inflammatoires, anti-dégradatives et anaboliques en injection intra-articulaire. Des essais cliniques sont actuellement en cours afin de valider ces résultats expérimentaux.

GLP-1 analogues developed to treat diabetes and obesity are attracting growing interest in the field of osteoarthritis. An indirect effect linked to weight loss has been demonstrated with one GLP-1 analogue, semaglutide, on knee osteoarthritis pain in obese patients. But beyond this indirect effect, there is growing evidence that GLP1 analogues injected into osteoarthritic joints could become the first disease-modifying treatments for osteoarthritis. Indeed, several preclinical studies carried out on various in vitro or animal models have demonstrated analgesic, anti-inflammatory, anti-degradative and anabolic properties when injected intra-articularly. Clinical trials are currently underway to validate these experimental results.

# Introduction

Depuis leur apparition en 2005, les analogues du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ont révolutionné le traitement d’abord du diabète de type 2 puis de l’obésité [1]. Environ 1 adulte américain sur 8 déclare avoir déjà utilisé un analogue du GLP-1. Ces médicaments ont démontré une réduction notable d’environ 2 % de l’HbA1c avec une diminution significative parallèle des événements cardiovasculaires majeurs. De multiples études pivot ont corroboré ces avantages, positionnant ces molécules au cœur des recommandations internationales pour la prise en charge du diabète de type 2 [2]. En parallèle, les analogues de GLP-1 ont également représenté un tournant dans le traitement de l’obésité. Leur capacité à entraîner une perte de poids moyenne de 10 à 15 % a permis de répondre à un besoin thérapeutique majeur [3]. Cette efficacité surpasse celle de tout autre traitement pharmacologique disponible, réduisant ainsi les comorbidités métaboliques et cardiovasculaires associées. Plus récemment, le développement de molécules ciblant à la fois les récepteurs du GLP-1, du GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) et/ou du glucagon a ouvert de nouvelles possibilités de traitement. Ceux-ci permettent d’atteindre des pertes de poids dépassant parfois les 20 %, offrant des perspectives thérapeutiques inédites. Au-delà des effets métaboliques directs, on assiste actuellement à un élargissement potentiel des indications des analogues de GLP-1, soit du fait de leurs effets indirects sur les comorbidités associées au syndrome métabolique (stéatose hépatique associée à la dysfonction métabolique, apnées du sommeil, maladies rénales chroniques), soit indépendamment de toute maladie métabolique du fait de leurs propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices (maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer ou la maladie de Parkinson, l’addiction, la fibrose hépatique) [4].

Cet article examine leur rôle émergent pour traiter l’arthrose qu’elle soit ou non liée au surpoids et discute des défis à surmonter pour leur intégration clinique.

# Quels sont les mécanismes d’action du GLP-1 et de ses analogues ?

Le GLP-1 appartient à la famille des incrétines, un groupe d’hormones peptidiques, principalement représentées par le GLP-1 et le GIP, sécrétées par les cellules entéro-endocrines de l’intestin en réponse à l’ingestion de nutriments [5]. Le GLP-1 agit via son récepteur spécifique (GLP-1R), un récepteur couplé aux protéines G présent dans différents organes, comme le pancréas, l’intestin, le système nerveux central, le cœur et les vaisseaux sanguins [4]. Lorsque ce récepteur est activé, il déclenche des cascades intracellulaires, notamment via l’adénylate cyclase et la voie AMPc/PKA, ce qui entraîne divers effets sur le métabolisme du glucose et d’autres systèmes physiologiques. Au plan métabolique, activer le récepteur du GLP-1 dans le pancréas stimule la sécrétion d’insuline de manière dépendante du glucose, inhibant la production de glucagon et ralentissant la vidange gastrique, contribuant ainsi à une meilleure régulation de la glycémie postprandiale. Les mécanismes en question ont également un impact sur la diminution de l’appétit et la perte de poids en raison de l’effet du GLP-1 sur les régions hypothalamiques responsables de la sensation de satiété [6]. Les effets non liés au métabolisme sont étroitement associés à la présence des récepteurs du GLP-1 dans les tissus extra-pancréatiques. Au niveau cardiovasculaire, l’activation de ces récepteurs améliore la fonction vasculaire endothéliale, réduit l’inflammation des vaisseaux et régule le stress oxydant [7]. Dans le système nerveux central, l’activation de ces récepteurs contribue à la neuroprotection en réduisant l’inflammation neurogène et en stimulant des mécanismes anti-apoptotiques, montrant ainsi des effets encourageants dans les maladies neurodégénératives [8]. Enfin, dans les tissus inflammatoires, le GLP-1 régule l’expression de cytokines pro-inflammatoires comme le TNF-α et l’IL-6, favorisant un environnement anti-inflammatoire [9].

Le GLP-1 possédant une durée de vie très brève de l’ordre de la minute, cela a conduit au développement d'analogues dans le but de prolonger cette demi-vie pour un usage thérapeutique. L’introduction des premières molécules, comme l’exénatide et le liraglutide, avec des administrations quotidiennes en sous-cutané, ont entraîné une amélioration significative du contrôle glycémique et une perte de poids tout en maintenant des profils de sécurité bien établis. Les effets secondaires les plus courants sont principalement liés au système digestif (nausées et vomissements, diarrhée), ces réactions étant temporaires et dépendantes de la dose [10]. Les récentes avancées concernent les analogues de GLP-1 à longue durée d’action, tels que le semaglutide qui se distingue par une administration hebdomadaire et des bénéfices accrus en termes de perte de poids. En parallèle, ont émergé des molécules ciblant plusieurs voies, comme les agonistes GLP-1/GIP (tirzepatide) et les agonistes triple action (GLP-1/GIP/glucagon). Ces médicaments offrent des résultats plus importants, notamment en terme d’amaigrissement pouvant aller jusqu’à 20 % du poids initial, en exploitant les synergies entre diverses incrétines et le glucagon pour accroître les avantages métaboliques [1].

# L’arthrose : un problème médical souvent négligé

L’arthrose représente la maladie affectant les articulations la plus fréquente à l’échelle mondiale avec environ 600 millions de personnes touchées [11]. En France, près de 10 millions d’individus en sont atteints, faisant ainsi de cette affection la première cause de handicap locomoteur entraînant douleur et limitation de la mobilité chez les adultes, surtout passé l’âge de 60 ans. La prévalence de la maladie continue d’augmenter en raison du vieillissement de la population et de la prévalence croissante de l’obésité, premier facteur de risque modifiable de cette maladie. Le fardeau économique de l’arthrose est également considérable. En France, en 2005, on évaluait à 1,6 milliards d’euros son coût annuel [12].

Les options de traitement actuelles restent plutôt limitées [13]. Les traitements disponibles, comme les analgésiques (paracétamol, tramadol, opioïdes), les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ainsi que les injections intra-articulaires de corticostéroïdes ou d’acide hyaluronique, se concentrent principalement sur le soulagement des symptômes sans offrir de solution pour ralentir ou stopper l’évolution de la maladie. Les implants articulaires sont généralement efficaces, mais ne devraient être envisagés qu’en dernier recours en raison des risques opératoires et de la possibilité de douleurs chroniques persistantes chez environ 20 % des patients [14].

L’arthrose est désormais reconnue comme une maladie complexe impliquant plusieurs mécanismes physiopathologiques, au-delà de ce que l’on pensait être une simple usure mécanique du cartilage [15]. L’inflammation locale joue un rôle clé dans la dégradation du cartilage. Certaines cytokines pro-inflammatoires activent les chondrocytes et les synoviocytes, augmentant la production d’enzymes cataboliques comme les métalloprotéases matricielles (MMPs). Ces enzymes provoquent la dégradation de la matrice extracellulaire du cartilage, accélérant ainsi sa détérioration. Par ailleurs, les maladies métaboliques jouent un rôle crucial dans l’arthrose [16]. L’obésité, au-delà de l’excès de poids mécanique qu’elle impose aux articulations, est associée à une inflammation systémique de bas grade. Cette méta-inflammation, exacerbée par des adipokines, aggrave les processus inflammatoires locaux dans les articulations ainsi que la douleur arthrosique [17]. De plus, le diabète de type 2, également associé à l’inflammation systémique, augmente le risque d’arthrose symptomatique indépendamment du poids corporel [18].

Malgré les avancées dans la compréhension de l’arthrose, la mise au point de thérapies novatrices se heurte à divers défis majeurs. La recherche de cibles thérapeutiques efficaces demeure ardue en raison de la complexité des mécanismes impliqués. Diverses approches visant les cytokines pro-inflammatoires ou les voies anaboliques et cataboliques du cartilage ont montré des résultats prometteurs lors des études précliniques, mais ont connu des succès limités lors des essais cliniques sur l’homme. Les défis cliniques comprennent la diversité des symptômes de l’arthrose et de la douleur articulaire liée à l’arthrose ainsi que les variations individuelles dans la réponse aux traitements et le manque de biomarqueurs fiables pour évaluer l’évolution ou la réaction aux thérapies disponibles. De plus, la tolérance et les risques potentiels liés à des effets secondaires graves demeurent des enjeux majeurs à relever, particulièrement pour les groupes vulnérables tels que les personnes âgées. Enfin, le coût lié au développement des traitements de fond exigeant des essais cliniques de longue durée sur plusieurs années, conjugué à l’incertitude entourant leur adoption en pratique clinique, ralentit leur commercialisation. Malgré les défis rencontrés dans ce domaine particulier de la recherche médicale, les analogues du GLP-1 offrent l’opportunité d’aborder plusieurs de ces défis grâce à leur triple impact anti-inflammatoire, structural et métabolique potentiel. Ces molécules pourraient marquer le début d’une nouvelle ère de traitements de fond pour l’arthrose.

# Comment les analogues des GLP-1 pourraient agir sur l’arthrose ?

Les analogues du GLP-1 présentent des mécanismes d’action potentiellement adaptés à la prise en charge de l’arthrose. Leur efficacité pourrait se manifester à travers deux voies principales : une action systémique, liée à la perte de poids, et une action locale directe sur l’articulation, indépendante de l’effet métabolique.

## Action systémique

La perte de poids induite par l’administration systémique des analogues du GLP-1 contribue à réduire la charge mécanique exercée sur les articulations portantes, comme les genoux et les hanches. Cette diminution de la charge mécanique peut contribuer à atténuer le stress sur le cartilage et d’autres structures articulaires, freinant potentiellement l’évolution des lésions arthrosiques. Par ailleurs, la perte de poids s’accompagne souvent d’une diminution de l’inflammation systémique de bas grade, caractéristique des patients obèses. En diminuant la production d’adipokines pro-inflammatoires et en modulant l’environnement inflammatoire, les analogues du GLP-1 pourraient atténuer les mécanismes pro-inflammatoires qui contribuent à aggraver les dommages articulaires et la douleur. Une étude clinique récente soutient l’intérêt d’un analogue du GLP1 pour le traitement des douleurs de l’arthrose du genou [19]. Cet essai contrôlé randomisé a évalué en tant que critère principal l’efficacité du sémaglutide injectable hebdomadaire, à la dose de 2,4mg, sur l’arthrose symptomatique du genou chez des patients obèses (IMC moyen à 40). Après 68 semaines, le sémaglutide a entraîné une perte significative du poids comme attendu (−13,7 % vs −3,2 % avec placebo) et surtout une diminution importante de la douleur articulaire (WOMAC douleur −41,7 points vs −27,5 avec placebo sur une échelle de 0 à 100). Les résultats montrent également une amélioration des capacités physiques et un profil de tolérance similaire au placebo, suggérant un potentiel thérapeutique prometteur pour cette population obèse souffrant d’arthrose du genou.

## Action locale

En cas d’administration intra-articulaire, les analogues du GLP-1 pourraient exercer une action locale indépendante de la perte de poids, ouvrant la voie à un traitement de l’arthrose chez les patients qu’ils soient obèses ou non (figure 1
                        ). Cette action repose sur plusieurs mécanismes complémentaires [20]. D’une part, le GLP-1 et ses analogues possèdent des propriétés anti-inflammatoires directes sur les tissues articulaires. Ils modulent l’expression des cytokines pro-inflammatoires tout en favorisant la production de médiateurs anti-inflammatoires grâce à la présence de GLP1-R à la surface des chondrocytes articulaires et des synoviocytes macrophage-like ou fibroblast-like. Ils jouent un rôle anti-apoptotique et stimulent l’autophagie chondrocytaire [21,22]. D’autre part, ils exercent une action antidégradative en réduisant l’expression des métalloprotéases matricielles (MMPs) et en préservant la matrice extracellulaire du cartilage. Enfin, des études précliniques suggèrent que ces molécules stimulent les processus anaboliques des chondrocytes, favorisant ainsi la réparation du cartilage. Ces données ont été corroborées par des modèles animaux d’arthrose, où l’administration intra-articulaire de liraglutide a montré une réduction significative de la douleur, de l’inflammation synoviale et une préservation de la matrice cartilagineuse [23]. L’administration locale présente divers avantages par rapport à l’administration par voie générale. Elle favorise une concentration élevée du médicament dans l’articulation cible, afin d’optimiser son efficacité tout en réduisant au minimum les effets secondaires systémiques, en particulier les problèmes gastro-intestinaux souvent associés aux traitements par analogues du GLP-1. Une première étude randomisée chez des personnes souffrant d’arthrose du genou a confirmé la faisabilité de cette approche (étude LASARE) [24] et un essai de preuve de concept de phase 2A a débuté en 2025.

# Conclusion

Les analogues de GLP-1 ont d’abord été développés pour traiter le diabète de type 2 et l’obésité, mais se révèlent maintenant des options prometteuses dans des indications autres telles que l’arthrose. Leur double action, à la fois systémique et locale, répond à des besoins non satisfaits dans cette pathologie complexe et multifactorielle pour les patients aussi bien obèses que non obèses (figure 2
                     ). L’approche intra-articulaire, en particulier, offre l’avantage potentiel d’améliorer la balance bénéfice-risque. Le repositionnement du liraglutide intra-articulaire en tant que traitement ciblé de l’arthrose reflète ce virage vers des stratégies plus personnalisées et fondées sur les mécanismes physiopathologiques sous-jacents à la maladie. Les données précliniques sont encourageantes, montrant une diminution de la synovite, une préservation de la matrice cartilagineuse et une amélioration significative des symptômes. Néanmoins, des recherches supplémentaires sont indispensables pour définir les conditions d’utilisation optimale, le rythme des injections, évaluer la durabilité des effets et confirmer l’impact à long terme sur la progression de la maladie.
                        
                           
                              Les points essentiels
                           
                           
                              
                                 
                                    
                                       
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                                          Le surpoids étant un facteur de risque majeur de progression des douleurs de la gonarthrose, les analogues du GLP-1 vont trouver leur place dans l’arsenal thérapeutique de cette maladie chez les patients obèses avec arthrose du genou.
                                       
                                       
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                                          Il est désormais admis que les analogues de GLP-1 ont des propriétés extra-métaboliques anti-inflammatoires et protectrice d’organe dès lors que le récepteur au GLP-1 est présent sur les tissus en question.
                                       
                                       
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                                          Des propriétés analgésiques, anti-inflammatoires, anti-dégradatives et anaboliques ont été mises en évidence en cas d’injection intra-articulaire d’analogues de GLP1 dans différents modèles expérimentaux d’arthrose.
                                       
                                       
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                                          Des études cliniques sont en cours avec le liraglutide intra-articulaire afin de valider cette approche qui pourrait, si ces études le confirment, devenir la première classe de traitement de fond de l’arthrose.