# Effets indésirables cardiovasculaires sous inhibiteurs de la Bruton tyrosine kinase : mécanismes physiopathologiques, dépistage et prise en charge

Jennifer Cautela, Carolyne Croizier, Luca Inchiappa, Trecy Goncalves, Nicolas Stocker, Emmanuelle Tchernonog

<figure><img src="image_1.png" /></figure>

## To cite this version:

Jennifer Cautela, Carolyne Croizier, Luca Inchiappa, Trecy Goncalves, Nicolas Stocker, et al. Ef-fets indésirables cardiovasculaires sous inhibiteurs de la Bruton tyrosine kinase : mécanismes phys-iopathologiques, dépistage et prise en charge. Bulletin du Cancer, 2024, 111 (12), pp.1142-1153. 10.1016/j.bulcan.2024.09.007. hal-04927417

HAL Id: hal-04927417

https://hal.science/hal-04927417v1

Submitted on 25 Feb 2025

HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of scientific research documents, whether they are published or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers.

L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

<figure><img src="image_2.png" /></figure>

Distributed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License
<figure><img src="image_3.png" /></figure>

Check for
updates

# Effets indésirables cardiovasculaires sous inhibiteurs de la Bruton tyrosine kinase : mécanismes physiopathologiques, dépistage et prise en charge

Jennifer Cautela¹, Carolyne Croizier², Luca Inchiappa³, Trecy Goncalves⁴, Nicolas Stocker⁵, Emmanuelle Tchernonog⁶

Reçu le 1er mai 2024

Accepté le 23 septembre 2024

Disponible sur internet le :

7 novembre 2024

1. Unité d'insuffisance cardiaque et de maladies valvulaires, service de cardiologie, centre de recherche cardiovasculaire et nutrition (C2VN), Inserm 1263, Inrae 1260, centre universitaire méditerranéen de cardio-oncologie, hôpital Nord, Assistance publique-Hôpitaux de Marseille, université d'Aix-Marseille, Marseille, France

2. Service de thérapie cellulaire et d'hématologie clinique adulte, équipe d'Accueil 7453 CHELTER, CHU Estaing, Université Clermont Auvergne, Clermont-Ferrand, France

3. Service d'onco-hématologie, institut Paoli-Calmettes, Marseille, France

4. Département of Cardiology, hôpital Lariboisière, Assistance publique-Hôpitaux de Paris, Inserm U-942, université Paris Cité, 75010 Paris, France

5. Service d'hématologie clinique et de thérapie cellulaire, équipe Inserm UMRs 938, centre de recherche Saint-Antoine, hôpital Saint-Antoine, AP-PH, Sorbonne université, Paris, France

6. Service d'hématologie clinique, CHU de Montpellier, Montpellier, France

## Correspondance :

Jennifer Cautela, Unité d'insuffisance cardiaque et de maladies valvulaires, service de cardiologie, centre de recherche cardiovasculaire et nutrition (C2VN), Inserm 1263, Inrae 1260, centre universitaire méditerranéen de cardio-oncologie, hôpital Nord, Assistance publique-Hôpitaux de Marseille, université d'Aix-Marseille, Marseille, France.

Jennifer.cautela@ap-hm.fr

## Mots clés

Inhibiteurs de la Bruton tyrosine kinase

Toxicité

Cardiovasculaire

Leucémie lymphoïde chronique

Fibrillation atriale

Hypertension artérielle

## Résumé

Les inhibiteurs covalents de la Bruton tyrosine kinase (iBTK) ont profondément transformé la prise en charge des hémopathies lymphoïdes B, en particulier la leucémie lymphoïde chronique. Ces thérapies ciblées, dont l'ibrutinib est le pionnier, ont ouvert la voie à une amélioration significative du pronostic de nombreux patients. Avec les iBTK de seconde génération, tels que l'acalabrutinib et le zanubrutinib, la palette thérapeutique s'est élargie, présentant de potentielles nouvelles options pour les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique. Cet article de synthèse se concentre sur les effets indésirables cardiovasculaires associés à ces traitements. Il explore en détail les mécanismes physiopathologiques sous-jacents à ces effets, mettant en lumière les interactions complexes entre ces molécules et le système cardiovasculaire. En outre, il examine la fréquence des effets indésirables selon le type d'iBTK, en s'appuyant sur des données issues d'études cliniques et de la pratique clinique réelle. Enfin, l'importance d'une surveillance cardio-

<figure><img src="image_4.png" /></figure>

Bulletin
du CANCER
oncologique étroite est soulignée, avec une collaboration essentielle entre hématologues et cardiologues. Des stratégies de dépistage et de prise en charge des effets indésirables cardiovasculaires sont également discutées, mettant en avant la nécessité d'une approche proactive dans la gestion de ces complications. Les experts proposent un suivi pragmatique de ces patients, à travers des figures récapitulatives, adaptées des recommandations européennes de cardio-oncologie, pour simplifier la pratique des hématologues.

## Keywords

- Bruton tyrosine kinase inhibitors
- Toxicity
- Cardiovascular
- Chronic lymphocytic leukemia
- AF
- HTN

## Summary

### Cardiovascular adverse effects of Bruton tyrosine kinase inhibitors: Pathophysiological mechanisms, screening, and management

The covalent Bruton tyrosine kinase inhibitors (iBTKs) have profoundly transformed the management of B-cell lymphoid malignancies, particularly chronic lymphocytic leukemia (CLL). These targeted therapies, with ibrutinib as the pioneer, have paved the way for significant improvement in the prognosis of many patients. With second-generation iBTKs such as acalabrutinib and zanubrutinib, the therapeutic landscape has expanded, offering potential new options for patients with CLL. This review focuses on the cardiovascular adverse effects associated with these treatments. It delves into the underlying pathophysiological mechanisms of these effects, highlighting the complex interactions between these molecules and the cardiovascular system. Additionally, it examines the frequency of adverse effects according to the type of iBTK, drawing on data from clinical trials and real-world clinical practice. Finally, the importance of close cardiovascular monitoring is emphasized, with essential collaboration between hematologists and cardiologists. Strategies for screening and managing cardiovascular adverse effects are also discussed, emphasizing the need for a proactive approach in managing these complications. Experts propose a pragmatic follow-up of these patients, through a central illustration and a figure adapted from European cardio-oncology guidelines, to simplify hematologists' practice.

## Introduction

Les inhibiteurs covalents de la Bruton tyrosine kinase (iBTK) ont marqué un tournant évolutif dans la prise en charge des hématopathies lymphoïdes B, comme la leucémie lymphoïde chronique, en permettant une amélioration majeure du pronostic. Leur histoire a commencé il y a une dizaine d'années avec l'arrivée de l'ibrutinib, que l'on peut considérer comme le chef de file de cette classe médicamenteuse. Depuis, des iBTK de deuxième génération ont fait leur apparition, comme l'acalabrutinib, et beaucoup plus récemment le zanubrutinib. D'autres encore, non covalents cette fois, que nous ne détaillerons pas ici, sont en cours de développement (exemple du pirtobrutinib ou du fenebrutinib).

Les iBTK ont un mécanisme d'action qui permet le blocage de la voie du récepteur des lymphocytes B par l'inhibition de la protéine BTK, via une liaison irréversible du médicament à la protéine. Ils partagent des effets indésirables communs, et notamment ceux liés aux effets hors cibles de la molécule. Ces effets indésirables dits « off-target » comprennent entre autres des effets cardiovasculaires, ajoutant un défi supplémentaire aux hématologues et justifiant une prise en charge spécifique en collaboration étroite avec les cardiologues.

Cet article de synthèse se focalise sur les toxicités cardiovasculaires des trois iBTK actuellement utilisés dans la leucémie lymphoïde chronique. Il détaille les mécanismes physiopathologiques sous-jacents et la fréquence de survenue des effets indésirables selon le type d'iBTK, en se basant sur les études cliniques princeps et les données de « vraie vie ». Il expose également les stratégies de dépistage et de prise en charge optimales de ces effets indésirables, via une collaboration hématologue/cardiologue essentielle.

### Types de toxicités cardiovasculaires sous iBTK

Les principales toxicités cardiovasculaires pouvant survenir sous traitement par iBTK sont : la fibrillation atriale, l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque et les troubles du rythme ventriculaires [1]. Il est important de noter que ces effets indésirables constituent également des facteurs de risque confondants entre eux, car l'hypertension artérielle est un facteur de risque de fibrillation atriale, tous deux augmentant le risque d'insuffisance cardiaque.
## Fibrillation atriale

La fibrillation atriale est une complication courante sous traitement par iBTK. Bien qu'il ne soit pas le plus fréquent en incidence, c'est l'effet indésirable qui a suscité le plus d'attention chez les hématologues. Notamment parce que sa survenue impose de discuter d'une anticoagulation efficace alors même que la classe des iBTK peut engendrer des saignements. Il pose également une problématique d'interaction médicamenteuse car beaucoup de molécules anti-arythmiques ou bradycardianes, habituellement utilisées dans la fibrillation atriale, ne peuvent être co-prescrites avec un iBTK. La prise en charge de la fibrillation atriale sous iBTK impose donc une approche personnalisée [1].

Après instauration de l'iBTK, la survenue d'une fibrillation atriale peut apparaître tardivement et le patient n'est pas toujours symptomatique. En effet, le délai médian de survenue d'une fibrillation atriale est de six mois sous ibrutinib [2] et dix-sept mois sous acalabrutinib [3]. Les facteurs de risque de fibrillation atriale décrits sous ibrutinib sont : l'hypertension artérielle ; la présence d'au moins une comorbidité cardiovasculaire ; un antécédent de fibrillation atriale ; une dilatation de l'oreillette gauche [4]. En somme, il s'agit des facteurs de risque usuels de survenue de fibrillation atriale.

## Hypertension artérielle

Moins redoutée que la fibrillation atriale, il s'agit pourtant de l'effet indésirable cardiovasculaire off-target le plus fréquent sous iBTK. La définition reste classique et correspond à une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou une tension artérielle diastolique > 90 mmHg. Les mesures au cabinet exposant au risque d'effet « blouse blanche », il est recommandé d'évaluer la présence d'une hypertension artérielle via des séries d'automesures tensionnelles à domicile, selon la « règle des trois » (trois mesures le matin, trois mesures le soir, sur trois jours consécutifs) [5]. La survenue d'hypertension artérielle sous iBTK n'est pas immédiate, le délai médian d'apparition d'une hypertension artérielle sous ibrutinib est de six mois [6].

## Insuffisance cardiaque

Plus rare et actuellement décrite uniquement sous ibrutinib, l'insuffisance cardiaque se définit comme l'apparition de signes d'insuffisance cardiaque et/ou par une altération nouvelle de la fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40 %, ou < 50 % avec une perte de dix points par rapport à la valeur initiale, ou > 50 % avec altération du strain global longitudinal et/ou élévation des biomarqueurs (troponine et peptides natriurétiques) [1]. La survenue d'une hypertension artérielle et d'une fibrillation atriale constituent des facteurs de risque de développer une insuffisance cardiaque et peuvent donc être des facteurs confondants à la survenue de cet effet indésirable.

## Troubles du rythme ventriculaire

Il s'agit de l'effet indésirable le plus grave, mais heureusement le plus rare, les troubles du rythme ventriculaire peuvent

conduire à une mort subite [1]. Les arythmies ventriculaires peuvent être authentifiées sur un électrocardiogramme ou doivent être suspectées en cas de palpitations avec syncope (malaise brutal avec perte de connaissance, résolution du tonus postural, sans prodrome et avec retour rapide à un état de conscience normal). Du fait de son incidence plus faible et non prévisible, son mécanisme physiopathologique et sa médiane de survenue ne sont pas connus.

## Physiopathologie des toxicités cardiovasculaires induites par les iBTK

C'est avec l'ibrutinib que nous avons le plus de recul. Dès les premiers essais cliniques, les effets cardiovasculaires ont été remarqués avec intérêt et malheureusement les données de vie réelle n'ont fait que confirmer leur existence avec une incidence plus élevée. Depuis, plusieurs études ont été réalisées afin de comprendre les mécanismes physiopathologiques sous-jacents. Bien que nous disposions de moins de données sur les iBTK de seconde génération, l'expérience sur la sécurité cardiovasculaire suggère une toxicité moindre de l'acalabrutinib et du zanubrutinib, en lien direct avec une sélectivité accrue de ces molécules sur la cible BTK [7,8].

Plus précisément, en plus de la liaison covalente à une cystéine de poche catalytique d'une tyrosine kinase, l'ibrutinib a la particularité d'interagir de manière réversible avec des kinases ne possédant pas de cystéine, telles que la kinase régulatrice de la famille SRC (FGR, HCK) et la kinase régulatrice C-terminale SRC (CSK) [9].

Dans tous les cas, la physiopathologie de ces effets indésirables reste complexe et encore non parfaitement élucidée.

## Fibrillation atriale/Insuffisance cardiaque

La fibrillation atriale pourrait partiellement être médiée par l'inhibition de la signalisation PI3K-AKT dans les cardiomyocytes, résultant de l'inhibition de BTK et possiblement d'autres kinases de la famille TEC [10]. Bien que l'expression de BTK dans le cœur ne soit pas claire, la présence de TEC kinases dans les cardiomyocytes murins retrouvée dans des études pré-cliniques suggère un rôle potentiel sur la physiologie cardiaque humaine [11,12]. Par ailleurs, le blocage de la kinase ERBB2/HER2, appartenant à la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique EGFR, a été démontré comme induisant une fonction des cardiomyocytes et une diminution de l'efficacité contractile, mécanisme de toxicité bien connue du trastuzumab (anticorps monoclonal utilisé dans le cancer du sein) [13]. ERBB4/HER4, autre membre de cette famille, est également exprimé dans le cœur et l'hétérodimérisation HER4-HER2 accompagnée d'une activation de la voie de signalisation PI3K-AKT jouent un rôle essentiel dans la physiologie cardiaque [13]. Or, l'ibrutinib est capable de se lier de manière irréversible à ERBB2/HER2, induisant une inflammation responsable d'une fibrose des oreillettes et créant ainsi le substrat au
développement de la fibrillation atriale [14]. Cela pourrait également expliquer les insuffisances cardiaques observées sous ibrutinib, mais cette hypothèse n'est pas encore vérifiée et une toxicité myocardique directe n'est pas certaine.

En comparaison, l'acalabrutinib et le zanubrutinib semblent inhiber TEC et HER4, mais pas HER2 [7]. À l'inverse, la particularité de l'ibrutinib réside dans sa capacité à se lier simultanément à HER2 et HER4, ce qui pourrait expliquer la différence observée en termes d'incidence de fibrillation atriale. De plus, l'acalabrutinib et le zanubrutinib sont davantage sélectifs et inhiberaient de manière moins forte le récepteur à la kinase CSK en comparaison à l'ibrutinib [7]. Des modèles pré-cliniques murins renforcent cette hypothèse en montrant une expression plus importante de CSK dans les oreillettes que dans les ventricules [15].

## Hypertension artérielle

Les mécanismes physiopathologiques de l'hypertension artérielle restent à l'étude. Elle pourrait résulter d'une réduction de la formation d'oxyde nitrique entraînant une dysfonction endothéliale, ou d'une réduction du facteur de croissance endothélial vasculaire VEGF [16,17].

## Saignements

Les saignements ne sont pas à proprement parler une toxicité cardiovasculaire mais peuvent engendrer des difficultés de prise en charge et justifient qu'on les regroupe parfois dans cet ensemble. Les saignements surviennent indépendamment d'une éventuelle thrombopénie [18]. BTK et TEC sont connues pour être impliquées dans l'activation plaquettaire, via la voie du collagène, et seraient donc à l'origine des troubles de l'hémostase induits par l'ibrutinib [19]. L'étude des fonctions plaquettaire chez les patients ayant présenté des saignements sous ibrutinib montre une diminution de l'agrégation après stimulation par le collagène et sur les surfaces revêtuées de facteur de von Willebrand, sans modification de l'agrégation en réponse à l'adénosine diphosphate ADP, à la thrombine ou à la thromboxane A2 [17,18]. Ces modifications d'agrégation étant réversibles à l'interruption du traitement [19,20]. Enfin, une étude comparative a montré que l'ibrutinib induisant une diminution de l'expression de GPIbα, GPIX et de l'intégrine αIIbβ3, à la différence du zanubrutinib [21].

## Troubles du rythme ventriculaire

Contrairement aux mécanismes habituels des anticancéreux induisant souvent des torsades de pointes via l'allongement du segment QT sur l'électroencéphalogramme, les troubles du rythme ventriculaire sous iBTK ne semblent pas être médiés par ce mécanisme, mais plutôt par un raccourcissement de celui-ci [22]. Le substrat de ces troubles du rythme ventriculaire semble être la survenue d'extrasystoles ventriculaires dites « à couplage court » ou arythmogènes, c'est-à-dire survenant très proche du QRS précédent, pendant la phase de repolarisation du ventricule [23]. À noter, sur l'électroencéphalogramme, on peut

également retrouver un allongement du segment PR concentration-dépendant, sans que cela soit à l'origine de troubles du rythme ventriculaire [24].

## Incidence des effets cardiovasculaires des iBTK dans les études cliniques

Les études cliniques princeps (phase III, randomisées, multicentriques et ouvertes) des différents iBTK, ayant conduit à leurs mises sur le marché français, apportent des données d'efficacité mais également de toxicité. Il conviendra de prendre en compte que les études sur les iBTK de seconde génération ont appris des études sur l'ibrutinib. La sélection des patients peut donc en partie expliquer une meilleure tolérance cardiovasculaire sous acalabrutinib ou zanubrutinib, que dans les études cliniques princeps.

### Ibrutinib

Grâce aux études RESONATE et RESONATE-2, l'utilisation de l'ibrutinib dans la leucémie lymphoïde chronique en première ligne et en situation de rechute respectivement, est admise depuis maintenant près de dix ans [25,26]. RESONATE comparait l'ibrutinib à l'ofatumumab, RESONATE-2 l'ibrutinib au chlorambucil. Dans ces deux études, le gain en survie sans progression et en survie globale est indéniable en comparaison au bras standard. Deux analyses à long terme, sur six et huit ans de recul respectivement, ont confirmé les premiers résultats [27,28]. Concernant les effets indésirables d'intérêt, la prévalence de l'hypertension artérielle était d'environ 20 à 25 %, avec une augmentation de l'incidence au cours du temps d'exposition à l'ibrutinib. La prévalence de la fibrillation atriale était de 8 à 12 % tout grade confondu. Concernant les événements hémorragiques graves, leur prévalence était de 3 à 10 % des cas. L'ibrutinib est donc une molécule très efficace qui s'accompagne toutefois d'une survenue d'événements cardiovasculaires non négligeable. Il est important de noter que la sélection des patients pour ces deux études ne prenait pas en compte leurs facteurs de risque cardiovasculaires préalables, contrairement aux études sur les iBTK de deuxième génération, plus actuelles.

### Acalabrutinib

Associé ou non à l'obinutuzumab, l'acalabrutinib a montré un bénéfice en termes de survie sans progression et survie globale en comparaison à l'association obinutuzumab-chlorambucil dans l'étude ELEVATE-TN qui concernait des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique en première ligne thérapeutique [29]. Ce bénéfice de survie a également été démontré en comparaison aux associations idelalisib-rituximab ou bendamustine-rituximab dans l'étude ASCEND concernant des leucémies lymphoïdes chroniques en situation de rechute après au moins une ligne thérapeutique [30]. Les données sur la survenue des événements cardiovasculaires sous acalabrutinib semblent un peu plus rassurantes que celles sous ibrutinib. Une étude de non-infériorité, ELEVATE-RR, s'est attachée
à comparer l'efficacité et la toxicité de l'acalabrutinib à l'ibrutinib, chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique en rechute et présentant une délétion 11q ou 17p [31]. Les durées médianes d'exposition aux deux molécules étaient de 35 mois. L'acalabrutinib est non inférieur à l'ibrutinib en termes de survie sans progression (médianes de survie sans progression identiques dans les deux bras : 38,4 mois). La prévalence d'hypertension artérielle et de fibrillation atriale était supérieure sous ibrutinib (23,2 contre 9,4 % ; 16 contre 9 % respectivement) et aucun patient sous acalabrutinib n'a dû arrêter son traitement à cause de la survenue d'une fibrillation atriale. Le taux d'événement hémorragique grave était similaire dans les deux bras (4,5 % sous acalabrutinib et 5,3 % sous ibrutinib). Cependant, dans une analyse poolée de 762 patients comparant acalabrutinib et ibrutinib, il existait un surrisque similaire de fibrillation atriale de grade ≥ 3 (symptomatique et/ou nécessitant un traitement urgent), et un surrisque de fibrillation atriale similaire chez les patients de plus de 75 ans ou ayant des antécédents cardiovasculaires, c'est-à-dire chez les patients à risque de fibrillation atriale avant traitement [3].

## Zanubrutinib

Dans l'essai SEQUOIA, le zanubrutinib a montré une efficacité supérieure à l'association bendamustine-rituximab en première ligne thérapeutique dans la leucémie lymphoïde chronique [32]. Les données sur son profil de toxicité cardiovasculaire se veulent rassurantes. L'efficacité et la toxicité du zanubrutinib ont été comparées à l'ibrutinib chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique en rechute dans l'étude de comparaison ALPINE [33]. Les durées médianes d'exposition aux molécules étaient de 24 mois. Le zanubrutinib a une meilleure survie sans progression que l'ibrutinib (78,4 contre 65,9 % à 24 mois). La prévalence de l'hypertension artérielle était comparable dans les deux bras (23,5 % sous zanubrutinib et 22,8 % sous ibrutinib). L'incidence des fibrillations atriales était supérieure sous ibrutinib par rapport au zanubrutinib (13,3 contre 5,2 % respectivement). Sur 324 patients dans chaque bras, six décès survenus sous ibrutinib ont été reliés à un événement cardiovasculaire et aucun sous zanubrutinib. Cependant, deux décès étiquetés « malaise » sont survenus sous zanubrutinib et peuvent susciter des questions sur l'éventualité d'un trouble du rythme ventriculaire ou d'une mort subite.

## Incidence des effets cardiovasculaires des iBTK dans les études de vraie vie

Si les études cliniques revètent toutes leur importance pour valider les traitements selon des méthodes scientifiques reconues, les patients inclus sont souvent sélectionnés et ceux-ci correspondent rarement aux patients de la « vraie vie ». C'est pourquoi, il est important de disposer également de données de vie réelle que l'on peut trouver sous forme d'études rétrospectives ou prospectives, monocentriques ou multicentriques, ainsi

que sous forme de données de pharmacovigilance ou issues de registres. Les études de vie réelle sont intéressantes pour leur réalisation rapide, la possibilité d'inclure un nombre élevé de patients et le caractère extrapolable à la population générale de la population étudiée. Cependant, elles peuvent parfois manquer de rigueur statistique et présentent plusieurs limitations en lien avec les biais de sélection, le manque de randomisation, le manque de contrôle expérimental, la qualité des données non optimale, en particulier en cas d'étude rétrospective. Enfin, la comparaison entre plusieurs populations est souvent difficile.

## Ibrutinib

Disponible depuis 2014 et largement utilisé en pratique clinique, nous possédons pour l'ibrutinib de nombreuses données de vie réelle. L'essai FIRE, une étude française prospective analysant les données de vie réelle des patients traités par ibrutinib dans le cadre d'une leucémie lymphoïde chronique ou d'un lymphome du manteau, a inclus 200 patients porteurs d'une leucémie lymphoïde chronique [34]. Concernant les données de tolérance, on constate que les effets indésirables cardiovasculaires en vie réelle ne diffèrent pas trop des essais cliniques, en particulier la fibrillation atriale qui était recensée chez 5,9 % des patients et l'hypertension artérielle chez 10,4 % des patients. Néanmoins, dans cette étude, l'âge médian n'était pas très élevé (72 ans) et les patients étaient peu comorbides. Il est important de noter que comme pour tous essais en vie réelle, la surveillance des patients et la détection des effets indésirables cardiovasculaires sont probablement moins rigoureuses que dans une étude clinique. Plusieurs études sur l'ibrutinib confortent ces résultats [35,36]. Cependant, d'autres études, dont une suédoise et une française, avec suivi électroencéphalogramme spécifique et dont les populations étaient moins sélectionnées, ont montré un taux plus élevé de fibrillation atriale, jusqu'à 25 % soit jusqu'à 15 fois plus que les taux attendus en population générale [2,37].

## Acalabrutinib

De plus en plus de données de vie réelle sont disponibles pour l'acalabrutinib, mais avec un recul qui reste limité sur son utilisation en France. S'agissant de l'hypertension artérielle, les études de vie réelle montrent une augmentation de la tension artérielle chez des patients non hypertendus ou une aggravation des chiffres tensionnels chez des patients hypertendus connus [38]. Concernant les arythmies ventriculaires, dans les études princeps aucun événement n'a été documenté. Cependant, des études en vie réelle indiquent qu'il existe des cas de troubles du rythme ventriculaire associés à l'acalabrutinib, bien que le risque soit faible et inférieur à celui observé avec l'ibrutinib [39].

## Zanubrutinib

Nous avons très peu de données et d'articles concernant l'utilisation du zanubrutinib en vie réelle. Quelques abstracts ont été présentés lors des derniers congrès internationaux, mais les
<figure><img src="image_5.png" /></figure>

* 1/semaine ppt 3 mois
Puis mensuel

<caption>**FIGURE 1**

Illustration centrale : suivi cardio-oncologique des patients sous iBTK</caption>

effectifs restent très limités et les durées de suivi trop courtes. Néanmoins, les données préliminaires semblent montrer une toxicité cardiovasculaire moindre par rapport à l'acalabrutinib et à l'ibrutinib.

# Gestion des toxicités cardiovasculaires sous iBTK

## Naissance de la cardio-oncologie et recommandations sur les iBTK

Depuis une dizaine d'années, avec l'émergence d'effets indésirables cardiovasculaires associés aux traitements oncologiques, une nouvelle surspécialité est née : la cardio-oncologie. Celle-ci a pour but de prendre en charge les patients atteints d'un cancer et porteurs d'une cardiopathie antérieure ou ceux présentant une toxicité cardiovasculaire liée à leur traitement antinéoplasique. Le but du cardio-oncologue, formé en partie sur la thérapeutique oncologique, est d'accompagner d'une part les oncologues dans leurs prescriptions, et d'autre part les patients dans le suivi de leur traitement. Jusqu'alors, le papier de référence en cardio-oncologie était un consensus d'experts datant de 2016 et il ne faisait pas mention des iBTK [40]. En 2022, la Société européenne de cardiologie (ESC) a publié de nouvelles recommandations en cardio-oncologie [1]. Ces dernières sont le premier document qui fait référence à la classe des iBTK en cardiologie. Cinq recommandations en sont issues : quatre de grade I et une de grade IIa. Il s'agit donc d'un fort niveau de recommandation pour chacune d'entre elles. Néanmoins, on notera que le niveau de preuves est assez faible : essentiellement de niveau C (consensus d'experts) et une de grade B. Cela met en exergue notre manque actuel d'études de grande envergure et dédiées à l'analyse spécifique de ces effets

indésirables cardiovasculaires sous iBTK. Toutefois, sur la base de ces recommandations, et selon le comité d'experts à l'origine de cet article, un schéma de suivi cardio-oncologique sous iBTK peut être proposé (figure 1).

Il est important de souligner que même si la cardio-oncologie se développe, l'accès à cette surspécialité reste plus limité en dehors des grands centres hospitaliers. Certains cardiologues libéraux, pratiquant en ville, se forment (diplôme universitaire, congrès dédiés, développement professionnel continu...), mais ils ne sont pas encore assez nombreux, ne couvrent pas tout le territoire et ne parviennent donc pas à répondre à l'ensemble de la demande. Ainsi, les patients sous iBTK n'ont pas tous accès à une consultation de cardio-oncologie. Cela pose un défi supplémentaire, car la prise en charge optimale de ces patients nécessite pourtant une expertise spécifique. Les hématologues ont donc un rôle crucial à jouer dans la gestion de ces toxicités cardiovasculaires sous iBTK. Tout d'abord, dans leur dépistage, puisque ces patients ne seront pas vus systématiquement par des cardiologues, mais aussi dans la prise en charge thérapeutique, car l'instauration de la première ligne de traitement reposera sur eux, en particulier dans l'hypertension artérielle. En effet, si un patient développe une fibrillation atriale sous iBTK, il devra voir un cardiologue, mais s'il développe de l'hypertension artérielle, rien n'indique dans les recommandations que le patient doit être adressé vers un cardiologue. Et c'est donc l'hématologue qui doit débuter la prise en charge antihypertensive. L'élaboration de protocoles de prise en charge standarisés pour les patients sous iBTK, dans les centres où la présence d'un cardio-oncologue n'est pas assurée, est donc capitale. Adapté des recommandations [1], nous proposons dans cet avis d'expert, un protocole de prise en charge de l'hypertension
<figure><img src="image_6.png" /></figure>

<caption>FIGURE 2</caption>

Algorithme de prise en charge de l'hypertension artérielle chez un patient sous iBTK à destinée des hématologues

artérielle pour les patients sous iBTK à destinée des hématologues (figure 2).

Quels patients doivent bénéficier d'une évaluation cardio-oncologique pré-thérapeutique avant iBTK ?

Selon les recommandations ESC, une évaluation pré-thérapeutique cardio-oncologique systématique avant iBTK n'est pas nécessaire. Seuls les patients à haut risque de toxicité doivent en bénéficier, c'est-à-dire ceux présentant un critère parmi les suivants : hommes ; âgé > 75 ans ; antécédents d'hypertension artérielle, de fibrillation atriale, d'insuffisance cardiaque, de cardiopathie ou de valvulopathie sévère ; QT corrigé long > 480 ms sur l'électroencéphalogramme pré-thérapeutique (classe I) [1]. Finalement, cela concerne donc un grand nombre de patients. Si les recommandations ESC stipulent que c'est une échographie cardiaque pré-thérapeutique qui doit être réalisée chez ces patients à haut risque de toxicité, une évaluation globale cardio-oncologique (interrogatoire, examen clinique, électroencéphalogramme, prise de tension artérielle...), comprenant aussi l'échographie cardiaque, semble plus appropriée. En effet, c'est optimiser le patient sur tous ses facteurs de risque cardiovasculaires, vérifier que son traitement est optimal, en particulier pour l'hypertension artérielle et la fibrillation atriale si présentes antérieurement,

qui va permettre une meilleure tolérance des iBTK ensuite et diminuer le risque de toxicité. Par exemple, il est préconisé de s'assurer du contrôle de la pression artérielle pour les patients hypertendus avant l'instauration du traitement par iBTK, compte tenu du risque d'aggravation de l'hypertension artérielle pré-existante. Il est important de souligner que les antécédents de fibrillation atriale et d'hypertension artérielle ne constituent cependant pas une contre-indication à l'instauration des iBTK, et cela est stipulé en toutes lettres dans ces recommandations de l'ESC [1], mais ces antécédents justifient simplement d'une vigilance accrue tout au long du traitement.

Le suivi cardio-oncologique sous iBTK au long cours est ensuite laissé à l'appréciation du clinicien et est à adapter aux symptômes du patient, ce qui peut paraître parfois difficile pour l'hématologue. C'est pourquoi notre comité d'experts propose une figure pragmatique de schéma de suivi des patients sous iBTK, basée sur ces recommandations (figure 1).

Dépistage, prise en charge de la fibrillation atriale et indications d'arrêt de l'iBTK

Dépistage

Les recommandations européennes suggèrent que le moyen le plus efficace pour dépister la fibrillation atriale est finalement le plus simple : recherche d'un rythme irrégulier par la prise du

<footnote>ªUne hypertension résistante est définie comme une pression artérielle non contrôlée en automesure malgré une tri-thérapie (ou plus) à doses optimales ou maximales tolérées et comprenant un diurétique</footnote>
pouls à chaque consultation (médicale et paramédicale dans l'idéal) chez tous les patients sous traitement par iBTK (classe I) [1]. En effet, dans une cohorte de vie réelle, on a pu constater que les patients sont fréquemment asymptomatiques (dans 64 % des cas dans cette étude) [2]. C'est pourquoi, il est important de réaliser un dépistage systématique, même en l'absence de symptôme, avec au minimum une surveillance de la fréquence cardiaque au pouls à chaque consultation, ou la réalisation d'un électroencéphalogramme si l'examen est disponible [1]. La réalisation systématique d'un enregistrement électroencéphalogramme de longue durée ambulatoire (holter électroencéphalogramme), de 24 heures ou plus, n'est pas recommandée en première intention car la sensibilité de cet examen est très faible chez un patient asymptomatique. En revanche, si le patient se plaint de palpitations et que l'électroencéphalogramme est normal, cela prend tout son sens. Si les recommandations ne le mentionnent pas encore, l'avenir dans le dépistage de la fibrillation atriale sous iBTK réside peut-être dans le port de montres connectées, dont les algorithmes de détection des arythmies sont de plus en plus performants. Il s'agit d'un outil connecté non pris en charge par le système de santé et ne peut donc pas être indiqué chez tous les patients, mais si le patient en dispose d'une, cela peut être un outil très utile dans la surveillance rythmique. Une fibrillation atriale détectée par un outil connecté devra néanmoins être confirmée par un holter électroencéphalogramme.

En revanche, l'échographie cardiaque est systématiquement recommandée en cas de survenue de fibrillation atriale sous iBTK (classe I) [1]. Cela permet alors d'évaluer la fraction d'éjection ventriculaire gauche, le volume de l'oreillette gauche, les pressions de remplissage, etc. Mais là encore, préconiser une consultation cardio-oncologique plus globalement semble plus approprié, plus qu'une simple échographie cardiaque, car c'est la prise en charge thérapeutique qui est la plus complexe et qui va nécessiter l'expertise d'un cardio-oncologue.

## Prise en charge thérapeutique

Actuellement, elle repose sur l'approche « ABC » telle qu'utilisée dans la population générale [1]. Mais a fortiori chez un patient sous iBTK, le risque hémorragique, le statut oncologique et le risque d'interactions médicamenteuses doivent être pris en compte. C'est pourquoi, la prise en charge doit être pluridisciplinaire, initiée par l'hématologue qui constate la toxicité, dans l'attente du rendez-vous avec le cardiologue qui sera sollicité ensuite.

A comme « anticoagulation » : chez un patient sous iBTK, comme dans la population générale, afin de prévenir le risque d'accident vasculaire cérébral, une anticoagulation efficace doit être discutée. Pour cela, il est nécessaire d'évaluer la balance bénéfices/risques en calculant le risque thrombotique, via le score CHA2DS2-VASC, et le risque hémorragique via le score HAS-BLED. Bien qu'aucun de ces deux scores n'ait été validé chez

des patients avec cancer actif, ils restent la référence dans la décision du traitement anticoagulant, faute de scores dédiés. Lorsque le score CHA2DS2-VASC est ≥2 chez l'homme ou ≥ 3 chez la femme, on retiendra l'indication formelle d'une anticoagulation curative (classe I). En cas de score CHA2DS2-VASC ≥ 1 chez l'homme ou ≥ 2 chez la femme, l'indication de l'anticoagulation est à discuter au cas par (classe IIa). Et en cas de score CHA2DS2-VASC = 0 chez l'homme ou 1 chez la femme, l'indication de l'anticoagulation ne sera pas retenue (classe IIb) [1]. Chez les patients sous iBTK, compte tenu de l'épidémiologie des patients porteurs d'une hémopathie lymphoïdes B, très souvent, une anticoagulation est indiquée. Il faudra alors prendre en compte que la pharmacologie des iBTK augmente le risque hémorragique et que les malades hématologiques présentent souvent une thrombopénie. De ce fait, l'anticoagulation, lorsqu'elle est indiquée, doit être idéalement débutée par l'hématologue qui constate la fibrillation atriale et réévaluée par le cardio-oncologue de manière systématique. Compte tenu des interactions médicamenteuses entre iBTK et antivitamines K (augmentation significative des saignements sous cette association), il est préconisé d'utiliser préférentiellement les anti-coagulants oraux directs anti-X (contre-indication pour les anti-II du fait d'une interaction par la voie de la glycoprotéine-P) ou les héparines de bas poids moléculaire (HPBM). Néanmoins, les HBPM, bien qu'idéales car indemnnes de toutes interactions médicamenteuses, semblent un choix difficile car imposerait des injections sous-cutanées au long cours. De plus, si leur efficacité dans la maladie thromboembolique veineuse a été prouvée, ce n'est pas le cas dans le cadre de la fibrillation atriale. Hormis les cas de patients porteurs de valves mécaniques ou d'un rétrécissement mitral modéré ou serré, voir les patients insuffisants rénaux sévères, où seuls les AVK sont possibles, le choix se porte donc le plus souvent sur un anticoagulant oral direct anti-X. Il n'existe à ce jour pas de recommandation quant au choix de la posologie de l'anticoagulant oral direct dans le cas du patient sous iBTK. Par analogie à ce qui est fait chez des patients coronariens sous anticoagulant et anti-agrégant, il faudra respecter les posologies selon les résumés caractéristiques produits. En revanche, devant une fibrillation atriale, une anti-agrégation est une option antithrombotique à exclure (classe III) car elle expose à un risque hémorragique sans protéger efficacement du risque thrombotique [1]. Enfin, chez un patient qui serait contre-indiqué à tout traitement anticoagulant (par exemple, lors de saignements cérébraux ou d'une hémorragie digestive non contrôlable), une dernière option consiste en la fermeture percutanée de l'auricule gauche par voie veineuse fémorale, ce qui permet de se passer de tout anticoagulant. Néanmoins, cette option reste d'indication très limitée en France car réservée aux patients formellement contre-indiqués aux anticoagulants (ce qui est finalement assez rare) et avec un score CHADS VASC très élevé. Enfin, il est important de noter qu'associer un iBTK à deux autres anti-
agrégants plaquettaire est contre-indiqué, cela bloquerait tou-
tes les voies de l'agrégation plaquettaire (voie du thromboxane,
voie des P2Y12 et voie du collagène par l'iBTK). En revanche,
introduire un iBTK chez un patient déjà traité par une mono-
thérapie anti-agrégante ne pose aucun problème.

B comme « beat », stratégie de contrôle de la fréquence
cardiaque : comme le précisent les recommandations ESC, cette
stratégie par acceptation de la fibrillation atriale et ralentisse-
ment de la cadence ventriculaire, plutôt qu'une tentative de
réduction de l'arythmie, est préférable chez les patients sous
anticancéreux développant une fibrillation atriale bien tolérée,
imputable au traitement anticancéreux, et ce tant que ce dernier
est poursuivi [1]. Ceci est d'autant plus vrai sous iBTK, traitement
incontestablement pro-arythmogène, qui rendrait le maintien
en rythme sinusal difficile. Il faudra cependant prendre en
compte les interactions médicamenteuses potentielles avec
les médicaments utilisés en rythmologie. Les inhibiteurs calcí-
ques bradycardisants (vérapamil, diltiazem) sont contre-indi-
qués en raison de leur inhibition du cytochrome CYP3A4 qui
conduirait à une augmentation de la concentration de l'iBTK. Du
fait de l'interaction avec la glycoprotéine-P, en cas d'utilisation
de digoxine, il faudra espacer la prise entre les deux traitements
d'au moins six heures, sous peine d'une majoration du taux de
digoxine. Au total, on privilégiera les bêtabloquants en première
intention lorsque l'on souhaite ralentir la cadence ventriculaire
de la fibrillation atriale sous iBTK. Enfin, on rappelle que la
survenue d'une fibrillation atriale en cours de traitement
n'est pas un motif d'arrêt de l'iBTK, si elle est bien tolérée
hémodynamiquement [1]. Il faut préciser que la stratégie de
maintien en rythme sinusal par tentative de cardioversion sera
choisie dans de rares cas : instabilité hémodynamique, présence
d'une autre cause corrigible de fibrillation atriale ou symptômes
persistants malgré un traitement médical bradycardiant optimal.
Cependant, pour le maintien du rythme sinusal au long
cours, là encore des interactions médicamenteuses sont
à connaître. L'amiodarone est un inhibiteur modéré du CYP3A4,
son association à un iBTK pourrait donc en majorer sa concen-
tration et augmenter le risque hémorragique. Une dose de
charge en amiodarone (30 comprimés en un temps court),
comme réalisé classiquement pour une cardioversion médic-
amenteuse, est donc contre-indiquée chez un patient sous iBTK.
La flécaïnide ne présente pas d'interaction médicamenteuse
connue avec les iBTK, mais elle est peu utilisée chez les sujets
âgés. En conclusion, la possibilité d'instaurer un traitement
antiarythmique pour maintenir le rythme sinusal est limitée,
rendant cette stratégie plus difficile à assurer. Concernant les
techniques ablatives chez un patient sous iBTK, actuellement il
n'existe pas de recommandations. Le mécanisme physiopatho-
logique de la fibrillation atriale sous iBTK étant particulier, et
différent de la fibrillation atriale chez le patient tout-venant, le
taux de réussite pourrait en être altéré. De plus, étant une
technique invasive (ponction du septum inter-atrial), cela

justifie d'une interruption de l'iBTK. Leur intérêt dans ce cas
reste donc à prouver.

C comme comorbidités :afin de prévenir la survenue de fibrilla-
tion atriale sous iBTK, il convient avant tout de prendre en
charge (dépister et traiter) les facteurs de risque usuels de
développer une fibrillation atriale, comme l'hypertension arté-
rielle, le syndrome d'apnée du sommeil ou l'obésité. C'est aussi
le rôle de la consultation cardio-oncologique pré-thérapeutique
chez les patients à haut risque de toxicité. Les iBTK étant
à l'origine d'une hypertension artérielle, un contrôle strict des
chiffres tensionnels est également une façon de prévenir la
survenue de fibrillation atriale.

Indication d'arrêt de l'iBTK

La décision d'une interruption d'un iBTK doit se faire après
mesure de la balance bénéfice-risque et implique une discus-
sion collégiale entre cardiologue et hématologue.

Selon les résumés caractéristiques produits, l'interruption de l'iBTK est recommandée en cas de fibrillation atriale symptomatique (grade 3 et 4). Sa reprise pourra être envisagée en l'absence de situation grave (arrêt définitif pour les grades 4 habituellement) avec diminution de la posologie à mi-dose. Néanmoins, selon les recommandations cardiologiques de l'ESC, c'est la tolérance hémodynamique qui doit guider cet arrêt : on suspendra l'iBTK uniquement en cas de fibrillation atriale à l'origine d'une insuffisance cardiaque congestive réfractaire ou d'un choc cardiogénique [1]. Dans la grande majorité des cas, même en cas de fibrillation atriale, l'iBTK pourra donc être poursuivi.

Dépistage, prise en charge de l'hypertension
artérielle et indications d'arrêt de l'iBTK

Dépistage

Selon l'ESC, il est recommandé de réaliser une prise de la tension artérielle à chaque consultation (classe I). Cependant, il faut prendre en compte que l'hypertension artérielle est l'effet indésirable le plus fréquent, mérite donc un dépistage plus rapproché, d'autant plus que les mesures en cabinet sont parfois soumises à l'effet « blouse blanche » et donc faussées. Ainsi, les recommandations ESC insistent sur l'importance de la surveillance de la pression artérielle par le patient lui-même et proposent une automesure tensionnelle hebdomadaire, les trois premiers mois après l'initiation du traitement, puis mensuelle sur toute la durée du traitement (classe IIa) [1]. Il est donc nécessaire que l'hématologue sensibilise le patient à cette toxicité potentielle qu'est l'hypertension artérielle, l'éduque à la prise de tension artérielle en automesure et lui remettre un carnet d'automesure qu'il pourra consulter à chaque consultation. Le patient et l'hématologue pourront être accompagnés dans ce rôle par le médecin généraliste, qui pourra coordonner ce suivi de la pression artérielle. Au stade de dépistage, le cardiologue n'a pas sa place.
### Prise en charge thérapeutique

L'objectif est d'obtenir une tension artérielle systolique < 140 mmHg et une tension artérielle diastolique < 90 mmHg. Il peut toutefois être réévalué et être moins strict en fonction du pronostic oncologique du patient. La strategie thérapeutique reste assez classique avec toutefois quelques orientations dans les recommandations de l'ESC. Tout d'abord, les facteurs favorisants usuels de l'hypertension artérielle devront être pris en charge : douleur, stress, consommation excessive d'alcool, obésité, syndrome d'apnée du sommeil, insuffisance rénale et sédentarité. Ensuite, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou les antagonistes aux récepteurs de l'angiotensine II sont les traitements anti-hypertenseurs de choix en première ligne, offrant la double fonction antihypertensive et cardioprotectrice, en particulier sous ibrutinib décrit pour être potentiellement à l'origine de dysfonction cardiaque (classe I). En cas d'hypertension artérielle insuffisamment contrôlée sous monothérapie ou d'emblée de grade 2 (≥ 160/100 mmHg), ils pourront être associés à un inhibiteur calcique dihydropyridine (classe I) puis à un diurétique thiazidique. En cas d'hypertension artérielle résistante, il faudra faire appel aux bêtabloquants, spironolactone, nitrés oraux transdermiques ou à l'hydralazine (classe IIa) (figure 2). Les inhibiteurs calciques non dihydropyridines (vérapamil, diltiazem) sont là aussi contre-indiqués du fait de leur interaction médicamentuse avec l'iBTK (classe III) [1]. La surveillance de l'efficacité du traitement anti-hypertenseur par automesures tensionnelles à domicile est à privilégier.

### Indication d'arrêt de l'iBTK

En cas d'hypertension artérielle sévère (≥ 180/110 mmHg) avec ou non-urgence hypertensive (atteinte d'organe due à l'hypertension artérielle), il est recommandé de suspendre temporairement le traitement par iBTK, le temps de contrôler les chiffres tensionnels. Sa reprise, avec discussion de réduction de dose, pourra être envisagée dès que la tension artérielle sera maintenue < 160/100 mmHg.

## Dépistage, prise en charge de l'insuffisance cardiaque et indications d'arrêt de l'iBTK

### Dépistage

La réalisation d'une échographie trans-thoracique n'étant pas systématique à l'initiation d'un iBTK, le dépistage se base sur la surveillance clinique de survenue de signes d'insuffisance cardiaque chez le patient par l'hématologue. En cas de suspicion de toxicité myocardique, la prise en charge sera identique aux situations hors iBTK, l'hématologue devra : réaliser un dosage d'un peptide natriurétique, réaliser un électroencéphalogramme et adresser le patient en consultation cardiologique (cardio-oncologique si possible).

### Prise en charge thérapeutique

Dans un premier temps, les autres étiologies d'insuffisance cardiaque (cause ischémique, valvulaire, rythmique), qui sont

les plus fréquentes, doivent être éliminées par le cardiologue. L'imputabilité à l'iBTK se fera donc par élimination. La prise en charge doit ensuite suivre les recommandations de l'ESC sur la dysfonction cardiaque liée à un traitement anticancéreux [1]. Un traitement de l'insuffisance cardiaque devra être initié (bêtabloquants et bloqueurs du système rénine-angiotensine). Les diurétiques de l'anse seront prescrits en cas de surcharge volémique. Il n'existe pas de particularités en lien avec les iBTK. Selon la sévérité de la toxicité, l'iBTK pourra être poursuivi, temporairement suspendu ou définitivement arrêté.

### Indication d'arrêt de l'iBTK

L'interruption de l'ibrutinib est recommandée en cas d'insuffisance cardiaque symptomatique ou d'altération de la fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40 %. Sa reprise se discute ensuite au cas par cas après disparition des symptômes conges-tifs. Une diminution de posologie pourra être discutée. Ces données reposent essentiellement sur l'extrapolation des données connues sur les thérapies ciblées de manière générale, cette toxicité restante rare, nous disposons de peu de données spécifiques.

## Dépistage, prise en charge des troubles du rythme ventriculaires et indications d'arrêt de l'iBTK

### Dépistage

Devant la rareté de cet événement, il n'existe pas de dépistage systématique. En cas de palpitations, la réalisation d'un électroencéphalogramme par l'hématologue puis d'un holter électroencéphalogramme par un cardiologue si l'électroencéphalogramme normal est préconisé afin de mettre en évidence d'éventuelles extrasystoles ventriculaires, notamment à couplage court, qui font le lit de troubles du rythme ventriculaire soutenus.

### Prise en charge thérapeutique

Les troubles du rythme ventriculaire peuvent conduire à une mort subite et sont donc très graves. Toute survenue de syncope vraie ou constatation d'un trouble du rythme ventriculaire à l'électroencéphalogramme réalisé par l'hématologue, doit conduire à une hospitalisation en cardiologie en soins intensifs scopés. La survenue de trouble du rythme ventriculaire sous iBTK étant rare, la prise en charge thérapeutique par le cardiologue consistera en premier lieu à éliminer les autres causes les plus fréquentes : par exemple un trouble du rythme ventriculaire en lien avec une cardiopathie ischémique, qui est l'étiologie la plus fréquente. En cas de diagnostic de trouble du rythme ventriculaire avéré, la gestion rythmologique ne diffère pas de la prise en charge classique, mais l'arrêt de l'iBTK doit être cette fois discutée. En cas de disparition des troubles du rythme ventriculaire après arrêt de l'iBTK, la mise en place d'un défibrillateur automatique ne semble pas nécessaire.
Indication d'arrêt de l'iBTK

En cas de syncope vraie, un trouble du rythme ventriculaire doit
être suspecté. Dans ce cas, l'iBTK doit être suspendu et le patient
orienté en urgence vers un cardiologue afin de mener une
évaluation globale spécialisée. En cas d'authentification de
ces arythmies ventriculaires graves, l'iBTK sera définitivement
contre-indiqué.

Faut-il un suivi cardio-oncologique différent selon l'iBTK ?

Les iBTK de seconde génération, présentant une meilleure sélectivité, semblent montrer moins d'effets indésirables cardiovasculaires que l'ibrutinib. Cependant, le surrisque de fibrillation atriale et d'hypertension artérielle existe pour tous. Des syncopes ou mort subites sont décrites sous ibrutinib et acalabrutinib, et des malaises mal étiquetés sont décrits sous zanubrutinib. Ainsi, les recommandations européennes préconisent, en l'absence de preuve supplémentaire, d'utiliser la même stratégie de suivi cardio-oncologique et de prise en charge des cardiotoxicités pour toutes les molécules iBTK [1]. Chez les patients qui présentent une fibrillation atriale sous ibrutinib, il ne semble pas licite de le remplacer par un iBTK de seconde génération au vu des données actuelles. Enfin, les événements cardiovasculaires semblant plus importants lorsque les patients sont à haut risque cardiovasculaire, quel que soit l'iBTK, ce sont

des motivations hématologiques qui doivent faire choisir la
molécule entre les différents iBTK pour ces patients et non
pas des prérogatives cardiologiques. Il convient de maintenir
une approche uniforme, quels que soient l'iBTK, dans la sur-
veillance et la gestion des effets indésirables cardiovasculaires
chez les patients traités par iBTK en tenant compte des parti-
cularités de chaque patient et en respectant la collaboration
entre hématologues et cardiologues (figure 1 – illustration
centrale).

Conclusion

La physiopathologie de la toxicité cardiovasculaire des iBTK est intrinsèquement complexe, résultant de l'interaction de multiples mécanismes. Les iBTK de deuxième génération semblent montrer une moindre toxicité cardiovasculaire, cependant nous disposons d'un recul moins important sur leurs utilisations. Quel que soit l'iBTK choisi, une surveillance cardio-oncologique reste indispensable.

Déclaration de liens d'intérêts : J.C. : Janssen, AstraZeneca.
C.C. : Janssen.
L.I. : Abbvie, AstraZeneca, BeiGene, Janssen.
T.G. : Janssen.
E.I. : Abbvie, AstraZeneca, Janssen, Novartis.
E.T. : Janssen, AstraZeneca, Beigene, Abbvie, Gilead.

Références

[1] Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, Asteggiano R, Aznar MC, Bergler-Klein J, et al. 2022 ESC guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO), and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J 2022;43(41):4229-361.

[2] Baptiste F, Cautela J, Ancedy Y, Resseguier N, Aurran T, Farnault L, et al. High incidence of atrial fibrillation in patients treated with ibritinib. Open Heart 2019;6(1):e001049.

[3] Brown JR, Byrd JC, Ghia P, Sharman JP, Hillmen P, Stephens DM, et al. Cardiovascular adverse events in patients with chronic lymphocytic leukemia receiving acalabrutinib monotherapy: pooled analysis of 762 patients. Haematologica 2022;107(6):1335-46.

[4] Mattiello V, Barone A, Giannarelli D, Noto A, Cecchi N, Rampi N, et al. Predictors of ibrutinib-associated atrial fibrillation: 5-year follow-up of a prospective study. Hematol Oncol 2023;41(3):363-70.

[5] Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M, et al. 2018 ESC/ESH guidelines for the management of arterial

hypertension: the Task Force for the mana-
gement of arterial hypertension of the Eur-
opean Society of Cardiology (ESC) and the
European Society of Hypertension (ESH). Eur
Heart J 2018;39(33):3021-104.

[6] Dickerson T, Wiczer T, Waller A, Philippon J, Porter K, Haddad D, et al. Hypertension and incident cardiovascular events following ibrutinib initiation. Blood 2019;134(22):1919-28.

[7] Estupiñán HY, Berglöf A, Zain R, Smith CIE. Comparative analysis of BTK inhibitors and mechanisms underlying adverse effects. Front Cell Dev Biol 2021;9:630942.

[8] Berglöf A, Hamasy A, Meinke S, Palma M, Krstic A, Månsson R, et al. Targets for ibrutinib beyond B cell malignancies. Scand J Immunol 2015;82(3):208-17.

[9] Honigberg LA, Smith AM, Sirisawad M, Verner E, Loury D, Chang B, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107(29):13075-80.

[10] McMullen JR, Boey EJH, Ooi JYY, Seymour JF, Keating MJ, Tam CS. Ibrutinib increases the risk of atrial fibrillation, potentially through

inhibition of cardiac PI3K-Akt signaling. Blood
2014;124(25):3829-30.

[11] Zhang MJ, Franklin S, Li Y, Wang S, Ru X, Mitchell-Jordan SA, et al. Stress signaling by Tec tyrosine kinase in the ischemic myocardium. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010;299(3):H713-22.

[12] Bony C, Roche S, Shuichi U, Sasaki T, Crackower MA, Penninger J, et al. A specific role of phosphatidylinositol 3-kinase gamma. A regulation of autonomic Ca(2)+ oscillations in cardiac cells. J Cell Biol 2001;152(4):717-28.

[13] Milano GA, Serres E, Ferrero JM, Ciccolini J. Trastuzumab-induced cardiotoxicity: is it a personalized risk? Curr Drug Targets 2014;15 (13):1200-4.

[14] Salem JE, Manouchehri A, Bretagne M, Lebrun-Vignes B, Groarke JD, Johnson DB, et al. Cardiovascular toxicities associated with ibrutinib. J Am Coll Cardiol 2019;74(13):1667-78.

[15] Xiao L, Salem JE, Clauss S, Hanley A, Bapat A, Hulsmans M, et al. Ibrutinib-mediated atrial fibrillation attributable to inhibition of C-terminal Src kinase. Circulation 2020;142 (25):2443-55.
[16] Natarajan G, Terrazas C, Oghumu S, Varikuti S, Dubovsky JA, Byrd JC, et al. Ibrutinib enhances IL-17 response by modulating the function of bone marrow derived dendritic cells. Oncoimmunology 2016;5(1):e1057385.

[17] Ping L, Ding N, Shi Y, Feng L, Li J, Liu Y, et al. The Bruton's tyrosine kinase inhibitor ibrutinib exerts immunomodulatory effects through regulation of tumor-infiltrating macrophages. Oncotarget 2017;8(24):39218-29.

[18] Gribben JG, Bosch F, Cymbalista F, Geisler CH, Ghia P, Hillmen P, et al. Optimising outcomes for patients with chronic lymphocytic leukaemia on ibrutinib therapy: European recommendations for clinical practice. Br J Haematol 2018;180(5):666-79.

[19] Levade M, David E, Garcia C, Laurent PA, Cadot S, Michallet AS, et al. Ibrutinib treatment affects collagen and von Willebrand factor-dependent platelet functions. Blood 2014;124(26):3991-5.

[20] Kamel S, Horton L, Ysebaert L, Levade M, Burbury K, Tan S, et al. Ibrutinib inhibits collagen-mediated but not ADP-mediated platelet aggregation. Leukemia 2015;29(4):783-7.

[21] Dobie G, Kuriri FA, Omar MMA, Alanazi F, Gazwani AM, Tang CPS, et al. Ibrutinib, but not zanubrutinib, induces platelet receptor shedding of GPIb-IX-V complex and integrin αIIbβ3 in mice and humans. Blood Adv 2019;3(24):4298-311.

[22] Salem JE, Nguyen LS, Moslehi JJ, Ederhy S, Lebrun-Vignes B, Roden DM, et al. Anticancer drug-induced life-threatening ventricular arrhythmias: a World Health Organization pharmacovigilance study. Eur Heart J 2021;42(38):3915-28.

[23] Fazal M, Wei C, Chuy KL, Hussain K, Gomez SE, Shah S, et al. Tyrosine kinase inhibitor-associated ventricular arrhythmias: a case series and review of literature. J Interv Card Electrophysiol 2023;66(5):1165.

[24] Abdel-Qadir H, Sabrie N, Leong D, Pang A, Austin PC, Prica A, et al. Cardiovascular risk associated with ibrutinib use in chronic lymphocytic leukemia: a population-based cohort study. J Clin Oncol 2021;39(31):3453-62.

[25] Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, Robak T, Owen C, Ghia P, et al. Ibrutinib as initial

therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2015;373(25):2425-37.

[26] Byrd JC, Hillmen P, O'Brien S, Barrientos JC, Reddy NM, Coutre S, et al. Long-term follow-up of the RESONATE phase 3 trial of ibrutinib vs ofatumumab. Blood 2019;133(19):2031-42.

[27] Munir T, Brown JR, O'Brien S, Barrientos JC, Barr PM, Reddy NM, et al. Final analysis from RESONATE: Up to six years of follow-up on ibrutinib in patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma. Am J Hematol 2019;94(12):1353-63.

[28] Barr PM, Owen C, Robak T, Tedeschi A, Bairey O, Burger JA, et al. Up to 8-year follow-up from RESONATE-2: first-line ibrutinib treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood Adv 2022;6(11):3440-50.

[29] Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, Skarbnik A, Pagel JM, Flinn IW, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naïve chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomized, controlled, phase 3 trial. Lancet 2020;395(10232):1278-91.

[30] Ghia P, Pluta A, Wach M, Lysak D, Kozak T, Simkovic M, et al. ASCEND: phase III, randomized trial of acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2020;38(25):2849-61.

[31] Byrd JC, Hillmen P, Ghia P, Kater AP, Chanan-Khan A, Furman RR, et al. Acalabrutinib versus ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia: results of the first randomized phase III trial. J Clin Oncol 2021;39(31):3441-52.

[32] Tam CS, Brown JR, Kahl BS, Ghia P, Giannopoulos K, Jurczak W, et al. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022;23(8):1031-43.

[33] Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, Jurczak W, Karczmarek M, Lamanna N, et al.

Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2023;388(4):319-32.

[34] Dartigeas C, Slama B, Doyle M, Tapprich C, Albrecht C, Dupuis S, et al. FIRE study: real-world effectiveness and safety of ibrutinib in clinical practice in patients with CLL and MCL. Clin Hematol Int 2022;4(3):65-74.

[35] Abrisqueta P, Loscertales J, Terol MJ, Ramírez Payer A, Ortiz M, Pérez I, et al. Real-world characteristics and outcome of patients treated with single-agent ibrutinib for chronic lymphocytic leukemia in Spain (IBRORS-LLC study). Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2021;21(12):e985-99.

[36] Mato A, Tang B, Azmi S, Yang K, Han Y, Zhang X, et al. A real-world study to assess the association of cardiovascular adverse events (CVAEs) with ibrutinib as first-line (1L) treatment for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL) in the United States. EJHaem 2023;4(1):135-44.

[37] Andersson ML, Johansson H, Österberg A, Månsson-Broberg A, Hansson L, Palma M. Incidence of cardiovascular and bleeding events and reasons for discontinuation in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with ibrutinib-A retrospective analysis on consecutive patients from a well-defined region. Eur J Haematol 2023;111(5):748-56.

[38] Chen ST, Azali L, Rosen L, Zhao Q, Wiczer T, Palettas M, et al. Hypertension and incident cardiovascular events after next-generation BTKi therapy initiation. J Hematol Oncol 2022;15(1):92.

[39] Bhat SA, Gambril J, Azali L, Chen ST, Rosen L, Palettas M, et al. Ventricular arrhythmias and sudden death events following acalabrutinib initiation. Blood 2022;140(20):2142-5.

[40] Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D, Aboyans V, Asteggiano R, Galderisi M, et al. 2016 ESC position paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: the Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur J Heart Fail 2017;19(1):9-42.