# Intérêt du dosage sérique de l'isoniazide dans la prise en charge des patients avec une infection à mycobactérie

Marine Chancel

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Marine Chancel. Intérêt du dosage sérique de l'isoniazide dans la prise en charge des patients avec une infection à mycobactérie. Maladies infectieuses. 2024. dumas-04695195

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Distributed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License
Université de Picardie Jules Verne

Faculté de Médecine d'Amiens

Année universitaire 2023-2024

Thèse n° : 2024 - 41

UNIVERSITÉ
de Picardie

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Intérêt du dosage sérique de l'isoniazide dans la
prise en charge des patients avec une infection à
mycobactérie

Thèse pour le doctorat en Médecine (Diplôme d'Etat)

Spécialité : Maladies infectieuses et tropicales

Présentée et soutenue publiquement le vendredi 24 mai 2024 à 14h par

Madame Marine CHANCEL

Président du jury : Monsieur le Professeur Jean-Philippe LANOIX

Directrice de thèse : Madame le Professeur Claire ANDREJAK

Membres du jury : Monsieur le Professeur Youssef BENNIS, Madame le Professeur Nadine LEMAITRE, Monsieur le Docteur Antoine RIVIERE
Monsieur le Professeur Jean-Philippe LANOIX

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Maladies infectieuses et tropicales
Chef de Service des Maladies Infectieuses et Tropicales
CHU Amiens Picardie

Président du jury

Vous me faites l'honneur de présider et de juger cette thèse.

Merci pour votre disponibilité mais aussi pour votre accompagnement tout au long de mon parcours.

J'espère que ce travail sera à la hauteur de vos attentes.
Madame le Professeur Claire ANDREJAK

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
(Pneumologie)
Chevalier dans l'Ordre National du Mérite
CHU Amiens Picardie

Directrice de thèse

Claire,

Merci de m'accompagner depuis le début dans ce projet. Cela a été une expérience très enrichissante, j'ai beaucoup appris grâce à toi et je te dois beaucoup dans mon cursus, dans cette thèse mais aussi dans mon projet de recherche actuel.

Je suis très admirative du temps que tu accordes à tes étudiants. Tes précieux conseils ont contribué à l'écriture de cette thèse.

J'espère qu'après ce projet nous aurons l'occasion d'en avoir d'autres afin de renforcer les liens de nos deux spécialités.

Sois assurée de ma sincère reconnaissance et de mon profond respect.
Monsieur le Professeur Youssef BENNIS

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Pharmacologie clinique
CHU Amiens Picardie

Membre du jury

Vous me faites l'honneur de juger cette thèse.

Je vous remercie pour tous les conseils que vous m'avez donnés. J'ai été très heureuse de ce partenariat médecin-pharmacien qui pour moi était une évidence de par mon parcours initial mais aussi car cette thèse n'aurait pas été possible sans vous.

Veuillez trouver ici la marque de ma gratitude et de mon profond respect.
Monsieur le Professeur Nadine LEMAITRE

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Bactériologie
Chef du Laboratoire de Bactériologie-Hygiène
CHU Amiens Picardie

Membre du jury

Vous me faites l'honneur de juger cette thèse.

Je vous remercie pour vos enseignements que ce soit en Master 2 mais aussi lors de mon
passage au laboratoire de Bactériologie.

Merci également pour le temps que vous m'avez accordé ainsi que les explications qui ont
enrichi ce travail.

Veuillez trouver ici la marque de ma gratitude et de mon profond respect.
Monsieur le Docteur Antoine RIVIERE

Praticien Hospitalier Réanimation médicale

Chef du Service de réanimation médicale

CH Abbeville

Membre du jury

Tu me fais l'honneur de juger cette thèse et je t'en suis reconnaissante.

Je te remercie de m'avoir accueilli dans ton service de réanimation et de m'avoir poussé vers
le haut. Travailler à tes côtés a été un grand plaisir. Merci pour ta pédagogie, tes remarques
constructives mais aussi ta bonne humeur.

Sois assuré de ma sincère reconnaissance et de mon profond respect.
Remerciements

A mes parents, ma famille et mes amis qui m'entourent depuis le début, je vous remercie.

Cette thèse vous est dédiée.
# Sommaire

<table><tr><td>Abréviations</td><td>11</td></tr><tr><td>Liste des tableaux</td><td>12</td></tr><tr><td>Liste des figures</td><td>13</td></tr><tr><td>I. Introduction</td><td>14</td></tr><tr><td>1. Infections à mycobactéries</td><td>14</td></tr><tr><td>a. Définitions</td><td>14</td></tr><tr><td>b. Epidémiologie</td><td>14</td></tr><tr><td>2. Prise en charges des infections à mycobactéries</td><td>15</td></tr><tr><td>a. Symptômes</td><td>15</td></tr><tr><td>b. Diagnostic</td><td>15</td></tr><tr><td>c. Stratégies thérapeutiques</td><td>16</td></tr><tr><td>3. Propriétés pharmacologiques de l'isoniazide</td><td>17</td></tr><tr><td>a. Présentation de la molécule</td><td>17</td></tr><tr><td>b. Galénique</td><td>18</td></tr><tr><td>c. Pharmacodynamie</td><td>18</td></tr><tr><td>d. Pharmacocinétique</td><td>19</td></tr><tr><td>e. Facteurs de variabilité pharmacocinétique</td><td>20</td></tr><tr><td>f. Résistances</td><td>21</td></tr><tr><td>g. Effets indésirables</td><td>22</td></tr><tr><td>4. Justification de l'étude</td><td>23</td></tr><tr><td>II. Méthodologie</td><td>26</td></tr><tr><td>1. Schéma de l'étude</td><td>26</td></tr><tr><td>a. Objectifs de l'étude</td><td>26</td></tr><tr><td>b. Critères de jugement</td><td>26</td></tr><tr><td>c. Critères d'inclusion et de non inclusion</td><td>26</td></tr><tr><td>d. Modalité de recrutement</td><td>27</td></tr><tr><td>2. Recueil des données</td><td>27</td></tr><tr><td>3. Analyses statistiques</td><td>27</td></tr><tr><td>4. Aspects réglementaires</td><td>28</td></tr><tr><td>III. Résultats</td><td>28</td></tr><tr><td>1. Présentation de la population étudiée</td><td>28</td></tr><tr><td>a. Recrutement</td><td>28</td></tr><tr><td>b. Caractéristiques des patients</td><td>29</td></tr><tr><td>c. Diagnostic d'une infection à mycobactérie</td><td>31</td></tr></table>
<table><tr><td>d. Microbiologie</td><td>32</td></tr><tr><td>2. L'isoniazide</td><td>33</td></tr><tr><td>a. Posologie</td><td>33</td></tr><tr><td>b. Valeur du Cmax</td><td>34</td></tr><tr><td>c. Valeur du T1/2</td><td>35</td></tr><tr><td>3. Facteurs associés aux variations de la Cmax, du T1/2 et de l'AUC</td><td>37</td></tr><tr><td>a. Facteurs associés aux variations de la Cmax</td><td>37</td></tr><tr><td>b. Facteurs associés au statut métabolique</td><td>39</td></tr><tr><td>c. Facteurs associés aux variations de l'AUC</td><td>39</td></tr><tr><td>4. Réponse clinique, bactériologique et radiologique</td><td>41</td></tr><tr><td>a. Présentations des données</td><td>41</td></tr><tr><td>b. Facteurs associés à une réponse positive clinique, bactériologique et radiologique</td><td>42</td></tr><tr><td>c. Paramètres pharmacocinétique-pharmacodynamiques</td><td>42</td></tr><tr><td>5. Evolution des patients</td><td>42</td></tr><tr><td>IV. Discussion</td><td>45</td></tr><tr><td>1. Cmax</td><td>46</td></tr><tr><td>2. Facteurs prédictifs du Cmax</td><td>46</td></tr><tr><td>3. Facteurs influençant l'AUC</td><td>47</td></tr><tr><td>4. Microbiologie</td><td>47</td></tr><tr><td>5. Efficacité de l'isoniazide</td><td>47</td></tr><tr><td>6. Tolérance de l'isoniazide</td><td>48</td></tr><tr><td>V. Conclusion</td><td>49</td></tr><tr><td>Références</td><td>50</td></tr><tr><td>Annexes</td><td>55</td></tr><tr><td>Résumé</td><td>59</td></tr></table>
## Abréviations

MNT : mycobactéries non tuberculeuses

BAAR : bacilles acido-alcoolo-résistants

OMS : Organisation Mondiale de la Santé

INH : Isoniazide

NAT2 : N-acétyltransférase 2

Cmax : concentration maximale

AUC : area under cover = aire sous la courbe

CMI : concentration minimale inhibitrice

CHU : centre hospitalier universitaire

LBA : Lavage Broncho-Alvéolaire

BPCO : Broncho-pneumopathie chronique obstructive

PK : pharmacocinétique

PD : pharmacodynamique

PVVIH : Personnes vivant avec le virus de l'immunodéficience humaine

CTCAE : Common Terminology Criteria For Adverse Events
## Liste des tableaux

<table><tr><td>Tableau 1: Formes galéniques, voies et modes d'administration de l'isoniazide</td><td>18</td></tr><tr><td>Tableau 2: Caractéristiques cliniques et démographiques de la population</td><td>29</td></tr><tr><td>Tableau 3: Caractéristiques microbiologiques des souches</td><td>32</td></tr><tr><td>Tableau 4: Médiane [extrêmes] des paramètres pharmacocinétiques</td><td>33</td></tr><tr><td>Tableau 5: Caractéristiques des patients en fonction des Cmax</td><td>37</td></tr><tr><td>Tableau 6: Régression linéaire de la Cmax en fonction de différents facteurs</td><td>38</td></tr><tr><td>Tableau 7: Caractéristiques associées au t1/2</td><td>39</td></tr><tr><td>Tableau 8: Régression linéaire de l'AUC en fonction de différents facteurs</td><td>40</td></tr><tr><td>Tableau 9: Suivi des signes cliniques</td><td>41</td></tr><tr><td>Tableau 10: évolution microbiologique et radiologique</td><td>42</td></tr><tr><td>Tableau 11: Classification des effets indésirables selon le CTCAE</td><td>43</td></tr></table>
## Liste des figures

<table><tr><td>Figure 1: Structure chimique d'Isoniazide d'après Bryskier, 1999</td><td>17</td></tr><tr><td>Figure 2: Mécanisme d'action de l'Isoniazide d'après F. Brossier</td><td>17</td></tr><tr><td>Figure 3: Unité formant colonie de M. tuberculosis dans des crachats dans 4 groupes de traitements, d'après Jindani A. et al en 2003. Groupe 1 : isoniazide seul [H], groupe 2 : rifampicine [R], groupe 3 (isoniazide et rifampicine [HR], groupe 4 (autres traitements)</td><td>19</td></tr><tr><td>Figure 4: Voie métabolique de l'Isoniazide d'après Sotsuka et al, 2011</td><td>20</td></tr><tr><td>Figure 5: Biodisponibilité absolue de l'isoniazide en fonction de l'administration. Antonia M. I. Saktiawati and all en 2015</td><td>21</td></tr><tr><td>Figure 6: Mécanismes de résistances de l'Isoniazide d'après F. Brossier</td><td>22</td></tr><tr><td>Figure 7: variabilité interindividuelle des concentrations chez les patients recevant de l'INH à différentes doses d'après l'article de Qian Lei et al</td><td>24</td></tr><tr><td>Figure 8: Diagramme de Flux</td><td>29</td></tr><tr><td>Figure 9: Répartition selon les formes pulmonaires</td><td>31</td></tr><tr><td>Figure 10: Répartition selon les formes extra-pulmonaires</td><td>32</td></tr><tr><td>Figure 11: Concentration d'isoniazide sérique en fonction du temps</td><td>34</td></tr><tr><td>Figure 12: Valeur du Cmax de l'INH chez les patients</td><td>34</td></tr><tr><td>Figure 13: Cmax en fonction de la dose d'isoniazide</td><td>35</td></tr><tr><td>Figure 14: Valeur du T½ de l'INH chez les patients</td><td>35</td></tr><tr><td>Figure 15: Les différentes concentrations (T1,5h, T3h, T5h) du cycle de l'isoniazide en fonction du statut métaboliseur</td><td>36</td></tr><tr><td>Figure 16: AUC en fonction du statut métaboliseur</td><td>40</td></tr><tr><td>Figure 17: Répartition du poids chez les patients vivant avec un diabète ou non</td><td>41</td></tr><tr><td>Figure 18: Répartition des effets indésirables</td><td>43</td></tr><tr><td>Figure 19: Evènements indésirables en fonction du profil et du statut du patient</td><td>44</td></tr></table>
# I. Introduction

## 1. Infections à mycobactéries

### a. Définitions

Les mycobactéries appartiennent au genre *Mycobacterium*. Au sein de ce groupe on retrouve les mycobactéries du complexe tuberculosis (*M. tuberculosis*, *M. bovis*, *M. africanum*, *M. canetti*, *M. microti*, *M. caprae* et *M. pinnipedii*), *Mycobacterium leprae* et les mycobactéries atypiques ou non tuberculeuses (MNT)(1,2).

Ce sont des bacilles acido-alcoolo-résistants (BAAR). Ils sont intracellulaires facultatifs, droits ou légèrement incurvés, immobiles, acapsulés, sans spores. La paroi des mycobactéries est riche en acide mycolique à longues chaînes carbonées. Leur métabolisme est aérobie strict et leur croissance diffère selon l'espèce (2).

Concernant le complexe tuberculosis, parmi les 3 espèces les plus fréquentes, on trouve *M. tuberculosis* qui est l'agent de la tuberculose. L'homme est l'unique réservoir, c'est un pathogène strict, sa croissance est lente. *M. bovis* provoque des maladies chez les animaux notamment dans le bétail et il peut aussi toucher l'homme quand celui-ci est au contact de bétail. Il provoque la tuberculose par le biais de consommation de lait non pasteurisé (3). *M. africanum* est retrouvé surtout dans certaines régions africaines, il représente jusqu'à 60% des souches isolées de tuberculose pulmonaire en Afrique. Les MNT comprennent environ 200 espèces décrites, (4) ce sont des pathogènes opportunistes (5). Les plus fréquentes en France sont : *Mycobacterium avium* complex, *M. kansasii*, *Mycobacterium abscessus*, *M. malmoense*, et *M. xenopi*. Ces dernières sont ubiquitaires, elles se retrouvent dans l'environnement (eau, sols et certains animaux) et ne se transmettent pas entre humain (6).

### b. Epidémiologie

L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), estime qu'il y a eu 10,6 millions de cas de tuberculose en 2022. La plupart des cas étaient concentrés en Asie du Sud-Est (46%), le reste étant réparti entre la Région africaine (23%), la Région du Pacifique occidental (18%), l'Est de la Méditerranée (8,1%), l'Amérique (2,9%) et l'Europe (2,2%). En 2022, environ 1,3 million de personnes sont décédées de la tuberculose dans le monde (7).

En France, d'après l'OMS, l'incidence totale de la tuberculose en 2021 était d'environ 4900 cas soit environ un taux de 7,7 pour 100 000 habitants (8). Il existe des différences régionales, on trouve 22,5 cas pour 100 000 habitants en Guyane, 15,1 cas pour 100 000 habitants à Mayotte, 14,3 cas pour 100 000 habitants en Ile-de-France. La répartition au sein de la population est elle aussi différente avec 170 cas pour 100 000 habitants pour les personnes sans domicile fixe, 34 cas pour 100 000 habitants pour les personnes nées hors de France et 64 cas pour 100 000 habitants pour les personnes détenues.

Les données concernant l'épidémiologie des MNT dans la littérature montrent une augmentation de l'incidence en Europe, en Amérique du Nord et en Asie sur les vingt dernières années. La prévalence des MNT chez les patients avec bronchectasies (non mucoviscidosque) est d'environ 37% aux USA (9) mais nous pouvons trouver dans la littérature un taux d'incidence pour les MNT pulmonaires en Europe variant entre 0,2 et 2,9/100 000 habitants (5). La différence de résultats est liée à la définition, d'un côté « isolement de MNT » correspondant à des infections et à des « colonisations » et de l'autre de
réelles infections, mais aussi au fait que d'un côté est mesurée une prévalence, de l'autre une incidence. Concernant la France, l'incidence entre 2001 et 2003 chez des patients VIH négatif était en moyenne de 0,73/100 000 habitants (10). Cette valeur est possiblement sous-estimée du fait de l'absence de déclaration obligatoire. Le taux de mortalité à 5 ans d'une infection pulmonaire à MNT est de 27% en Europe, 33% en Asie et de 35% aux USA (9).

## 2. Prise en charges des infections à mycobactéries

### a. Symptômes

Les symptômes des mycobactéries sont différents suivant le site de localisation. Nous évoquerons tout d'abord les symptômes en lien avec une atteinte pulmonaire pour la tuberculose et les MNT puis les symptômes en lien avec une atteinte extra pulmonaire.

La tuberculose est une maladie infectieuse transmise par voie aérienne qui se développe le plus souvent au niveau pulmonaire mais elle peut aussi atteindre d'autres organes en cas de tuberculose extra-pulmonaire. Un patient porteur d'une tuberculose pulmonaire et bacillifère transmet la tuberculose via les gouttelettes de Pflügge. Le bacille est conduit jusqu'aux alvéoles pulmonaires où il est phagocyté par les macrophages se transformant en cellules épithélioïdes et constituant le granulome. La lyse cellulaire va constituer la nécrose caséeuse contenue dans le granulome.

La première phase de la tuberculose est une phase de primo-infection. Cette phase est souvent asymptomatique et peut durer entre 1 et 3 mois. Les différents symptômes présents sont : une fièvre, une altération de l'état général un érythème noueux ou une pleurésie sérofibrineuse. L'évolution est favorable dans 90% des cas en l'absence d'immunodépression. Dans 10% des cas, il y a passage en tuberculose maladie.

Les symptômes pulmonaires d'une tuberculose maladie peuvent être : une toux, une hémoptysie, une douleur thoracique. Ils sont accompagnés de signes généraux comme une asthénie, un amaigrissement, une hyperthermie, des sueurs nocturnes (11). En cas de tuberculose extra pulmonaire, différents symptômes peuvent apparaître et sont en rapport avec les organes concernés.

Les symptômes des infections pulmonaires à MNT sont très peu différenciables de ceux d'une forme pulmonaire du complexe tuberculosis (12).

Les symptômes d'infection extra-pulmonaire à MNT sont variables en fonction du site d'atteinte et peuvent provoquer comme le complexe tuberculosis des atteintes osseuses, oculaires, des adénites, des infections disséminées. Les MNT provoquent aussi des atteintes cutanées, par exemple avec *M. marinum* qui se retrouve dans les eaux contaminées de piscine ou d'aquarium et qui provoque des papules violacées pouvant progresser vers des ulcérations ou des croûtes (13).

### b. Diagnostic

Le diagnostic se base principalement sur l'examen bactériologique de prélèvements effectués au niveau de l'organe suspect d'infection à mycobactérie mais aussi sur la clinique et l'imagerie.
Pour confirmer le diagnostic d'infection à mycobactéries du complexe tuberculosis, des prélèvements respiratoires sont effectués avec le recueil d'expectorations matinales, d'expectorations induites ou par tubage gastrique lorsqu'il y a une suspicion d'infection pulmonaire (14). Pour le diagnostic d'infection extra-pulmonaire, il se base sur des prélèvements tissulaires.

Une fois les prélèvements envoyés au laboratoire d'analyse, un examen direct est réalisé à la recherche de BAAR et une mise en culture sur milieu solide et liquide est réalisée.

Le diagnostic d'infection à mycobactérie non tuberculeuse est complexe et doit répondre à un ensemble de critères cliniques et microbiologiques, compte tenu du fait que les MNT ne sont pas des pathogènes stricts de l'homme (15,16). En ce qui concerne les critères cliniques, le patient doit présenter une symptomatologie pulmonaire et il doit présenter un des signes radiologiques et scanographiques suivant : un infiltrat, un nodule, une lésion excavée ou des bronchectasies avec lésions multiples. Les autres diagnostics différentiels sont à exclure. Pour la microbiologie, il faut au moins deux expectorations avec culture positive (quel que soit le résultat de l'examen direct) distants d'au moins 7 à 15 jours ; ou une culture positive sur au moins un LBA ou une aspiration bronchique ; ou une biopsie pulmonaire avec granulome et une expectoration avec culture positive.

### c. Stratégies thérapeutiques

Le diagnostic puis le traitement d'une mycobactérie du complexe *tuberculosis* sont les clés afin d'interrompre la transmission de la maladie.

Une fois le diagnostic posé d'infection à *M. tuberculosis* et afin d'éviter l'émergence de mutants résistants, une quadri-antibiothérapie est démarrée habituellement par isoniazide, pyrazinamide, rifampicine et ethambutol (14,17) pour une durée de 2 mois, suivi d'une bi-antibiothérapie (isoniazide et rifampicine) pour une durée de 4 mois. L'antibiogramme permettra d'adapter au besoin les traitements. Nous n'étudierons pas les tuberculoses résistantes au traitement standard.

Concernant les infections pulmonaires à MNT, le traitement n'est pas systématique. En effet, plusieurs arguments sont à prendre en compte avec la pathogénicité de l'espèce, l'hypothèse d'une colonisation ou d'une infection, les possibles effets indésirables et bénéfices du traitement, la capacité du patient de prendre le traitement. Il est possible qu'une simple surveillance soit mise en place (16).

Pour *Mycobacterium kansasii*, une association de 3 antibiotiques est recommandée incluant de la rifampicine, de l'ethambutol et de l'isoniazide ou un macrolide. La durée de traitement est de 12 mois. (16).

Il n'existe pas de recommandation officielle pour *Mycobacterium xenopi*. Une tri-antibiothérapie est recommandée par un comité d'expert (16) en utilisant de la rifampicine, de l'ethambutol et soit un macrolide soit une fluoroquinolone. Une utilisation de l'isoniazide reste possible.

L'utilisation de l'antibiogramme est indispensable pour *Mycobacterium abcessus*, une association de 3 antibiotiques est recommandée incluant un macrolide si l'antibiogramme montre une sensibilité pour les macrolides.

L'isoniazide présente donc une place essentielle dans le traitement des mycobactéries. Il permet une activité bactéricide rapide dans le cas du complexe tuberculosis. C'est pour cela que notre étude se focalise sur cet antibiotique qui a un intérêt majeur dans la prise en charge des mycobactéries.
### 3. Propriétés pharmacologiques de l'isoniazide

#### a. Présentation de la molécule

L'isoniazide (INH), hydrazide de l'acide isonicotinique a été synthétisé en 1912 par Meyer et Mally (18). Cependant, ce n'est pas avant 1952 que son rôle a été démontré. La preuve de son efficacité a été apportée par une étude clinique chez des patients Navajos qui n'avaient jamais été traités par de la streptomycine (19).

Sa structure chimique est représentée dans la Figure 1.

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 1: Structure chimique d'Isoniazide d'après Bryskier, 1999</figcaption></figure>

C'est une pro-drogue et sa principale cible est l'InhA appartenant au système d'élongation des acides gras (cycle FAS-II) impliquée dans la biosynthèse des acides mycoliques de la paroi cellulaire. Le mécanisme d'action est détaillé dans la figure 2 emprunté à F. Brossier (18).

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 2: Mécanisme d'action de l'isoniazide d'après F. Brossier.</figcaption></figure>
## b. Galénique

L'INH se présente sous plusieurs formes détaillées dans le Tableau 1.

<table><caption>Tableau 1: Formes galéniques, voies et modes d'administration de l'isoniazide</caption><thead><tr><td>Nom</td><td>Dosage</td><td>Voie d'administration</td></tr></thead><tbody><tr><td>Rimifon® (Isoniazide)</td><td>50 mg</td><td>Comprimé</td></tr><tr><td>Rimifon® (Isoniazide)</td><td>150mg</td><td>Comprimé</td></tr><tr><td>Rimifon® /Nicozid® (Isoniazide)</td><td>500mg/5ml</td><td>Solution injectable</td></tr><tr><td>Rifinah® (Rifampicine/Isoniazide)</td><td>300mg/150mg</td><td>Comprimé</td></tr><tr><td>Rifater® (Rifampicine/Isoniazide/ethambutol)</td><td>120mg/50mg/300mg</td><td>Comprimé</td></tr><tr><td>PDP-Isoniazid® (Isoniazide)</td><td>10mg/ml</td><td>Solution buvable</td></tr></tbody></table>

La dose actuellement recommandée d'isoniazide est de 5 mg/kg/j.

## c. Pharmacodynamie

L'INH n'est actif que sur les mycobactéries et plus précisément sur *M. tuberculosis*, *M. bovis*, *M. africanum* et *M. kansasii*. Sa principale indication thérapeutique est le traitement de la tuberculose pulmonaire/extra-pulmonaire et les infections pulmonaires à *M. kansasii*.

L'OMS (20) définit plusieurs concentrations critiques de l'INH en fonction des milieux utilisés : 0,2 µg/ml pour le milieu de Löwenstein-Jensen, le milieu Middlebrook 7H10 et 7H11 ; 0,1µg/ml pour le milieu BACTEC460 et le MGIT960.

Au CHU d'Amiens c'est la méthode des proportions en milieu liquide via le Bactec MGIT 960 TB SIRE (Streptomycine, Isoniazide, Rifampicine et Ethambutol) qui est utilisée (21,22). La concentration testée est de 0,1 µg/ml. En cas de résistance, la concentration à 0,1 µg/ml est de nouveau testée ainsi que la concentration à 0,4µg/ml avec la recherche de mutations de gènes impliqués par biologie moléculaire.

L'INH est bactéricide (23), il est actif sur les bacilles extracellulaires et intracellulaires. Il permet une activité rapide dans la réduction du nombre d'unité formant colonies en comparaison à d'autres traitements comme le montre Jindani A. et al en 2003 (24) dans la Figure 3.
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 3: Unité formant colonie de *M. tuberculosis* dans des crachats dans 4 groupes de traitements, d'après Jindani A. et al en 2003.</figcaption></figure>

Groupe 1 : isoniazide seul [H], groupe 2 : rifampicine [R], groupe 3 (isoniazide et rifampicine [HR], groupe 4 (autres traitements)

### d. Pharmacocinétique

L'INH est rapidement absorbé par voie orale en étant à jeun (25). Après administration orale, sa biodisponibilité se situe autour de 90%. Aux doses actuellement recommandées, pour être efficace, le dosage de la concentration maximale en INH 2h après son administration doit être compris entre 3 et 6 µg/ml.

Il possède une bonne diffusion tissulaire dans les tissus, les organes, les crachats, les fèces et dans tous les secteurs interstitiels, cérébro-spinal, péritonéal et pleural (25).

Sa molécule est liée entre 15 et 20% aux protéines plasmatiques, son volume de distribution est de 30 à 40L. Il existe un passage dans le lait maternel avec des concentrations équivalentes aux concentrations plasmatiques chez la mère.

L'isoniazide est hydrolysé et métabolisé par la N-acétyltransférase 2 (NAT2) (26). Le métabolisme hépatique de l'isoniazide produit de l'hydrazine, du monoacétyl-hydrazine et un métabolite résultant lui-même de l'activation de l'isoniazide (27).

La voie de métabolisation de l'isoniazide est représentée dans la Figure 4 empruntée à Sotsuka et al, 2011(28).

La demi-vie d'élimination dépend du phénotype d'acétylation et peut varier de 1h à 5h (25).
<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 4: Voie métabolique de l'Isoniazide d'après Sotsuka et al, 2011.</figcaption></figure>

### e. Facteurs de variabilité pharmacocinétique

Certains facteurs jouent sur les paramètres pharmacocinétiques. En effet, l'alimentation peut réduire le délai d'absorption de l'INH (25), les repas gras peuvent diminuer de 50% la Cmax (29). La prise à jeun ou avec des aliments a un réel impact sur la Cmax comme représenté dans la Figure 5 emprunté à Saktiawati AMI (30) et qui montre une biodisponibilité absolue de l'isoniazide diminuée de 40% lors de la prise alimentaire. Le foie joue un rôle de métabolisation et de clairance de l'isoniazide.

Lorsqu'un patient souffre d'une insuffisance hépatique, celui-ci peut présenter des nausées et vomissements mais aussi une malabsorption ce qui peut retarder la clairance de l'INH.

Les personnes vivant avec le virus de l'immunodéficience humaine (PVVIH) prennent de nombreux traitements pouvant créer des interactions médicamenteuses (31) mais sont aussi souvent concernés par une malabsorption (32) conduisant à réduire l'absorption, la métabolisation et la clairance de l'INH.

Le diabète entraine des gastroparésies retardant l'absorption de l'INH.

L'élimination dépend aussi de l'activité de l'acétyltransférase déterminée génétiquement et permettant de différentier les acéтыleurs lents et rapides. Le profil d'acétylation chez les patients peut conduire à des métabolisations plus ou moins lentes et entrainer des effets indésirables (33). L'âge est reconnu comme un facteur de risque en augmentant les effets indésirables lors de la prise du traitement antituberculeux. L'âge induit un changement de composition corporel mais aussi une activité enzymatique réduite pouvant entrainer une hépatoxicité (34).
<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 5: Biodisponibilité absolue de l'isoniazide en fonction de l'administration. Antonia M. I. Saktiawati and all en 2015.</figcaption></figure>

### f. Résistances

Les mycobactéries sont naturellement résistantes aux β-lactamines, sulfamides et glycopeptides. En effet, la perméabilité de la paroi est la cause de cette résistance naturelle puisqu'elle est 100 à 1000 fois plus faible que celle de *E. Coli* et 10 fois plus faible que celle de *P. aeruginosa* (35).

Au niveau mondial, chaque année environ 400 000 nouveaux cas de tuberculose multi résistante sont déclarés (36). La multi résistance concerne la rifampicine et l'isoniazide (les deux antituberculeux majeurs) et concerne environ 2% des tuberculoses en France.

L'isoniazide fait partie des premières molécules utilisées pour traiter la tuberculose. L'activation oxydante de l'isoniazide est due à une catalase-peroxydase que l'on trouve sous le nom de KatG. Cette enzyme permet la détoxification des péroxydes. Une fois l'isoniazide oxydée, elle va être capable de réagir avec un NAD+ pour former un composé qui inhibe l'enzyme inhA (une énoyl-ACP réductase). L'inhA est impliquée dans la synthèse des acides gras qui vont être transformés en acides mycoliques.

Plusieurs mécanismes de résistance ont été mis en évidence. F. Brossier (18) détaille dans la Figure 6 au moins 4 mécanismes de résistances avec le pourcentage associé de souches cliniques résistantes à l'INH : 1) la mutation dans la protéine KatG qui est responsable de l'activation de l'INH (80%), 2) une mutation dans la région promotrice du gène inhA (8 à 35%), 3) une mutation dans la protéine InhA (entre 0 et 5%) et 4) des résistances autres que celles précédemment citées (moins de 5%).
<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 6: Mécanismes de résistances de l'Isoniazide d'après F. Brossier.</figcaption></figure>

### g. Effets indésirables

Parmi les effets indésirables, il existe une toxicité hépatique (cytolyse hépatique, hépatite fulminante) mais aussi une toxicité neurologique connue de l'isoniazide. L'isoniazide peut être pris pour le traitement d'une tuberculose latente ou pour une tuberculose maladie. Lorsque l'isoniazide est pris dans le cadre d'une tuberculose maladie, les effets indésirables sont en lien avec la prise du traitement antituberculeux de manière globale et il est difficile de différentier les effets propres de l'isoniazide des autres traitements.

Ces effets indésirables, liés à la quadrithérapie, ont été décrits lors d'une étude prospective de Lv. X. et all en 2013 (37) retrouvant une incidence de 6,34% pour les dysfonctions hépatiques, 3,74% pour les troubles gastrointestinaux, 2,51% pour les arthralgies, 2,35% pour les réactions allergiques et 2,04% pour les troubles neurologiques.

Concernant les effets indésirables hépatiques, la prise du traitement peut dans un premier temps et pour des posologies classiques, induire une élévation transitoire asymptomatique des enzymes du foie dans 20% des cas (27).

La voie métabolique de l'isoniazide implique la NAT2. L'activité de la NAT2, génétiquement déterminée va produire des métabolites secondaires tels que de l'isoniazide acétylé et du monoacétyl-hydrazine. Le monoacétyl-hydrazine est lui-même acétylé par la NAT2 en un composé non toxique. Lorsque la NAT2 est saturée, une autre voie peut prendre le relais avec le cytochrome P450 2E1 conduisant à un composé toxique.

Une augmentation modérée des ASAT et ALAT inférieure à 3 fois la normale ne nécessite pas d'interruption de traitement. Au-delà de 6 fois la normale une interruption immédiate du traitement doit être envisagée jusqu'à normalisation du bilan hépatique avec une réintroduction à posologie plus faible (3mg/kg/J).

Concernant la toxicité neurologique, l'isoniazide agit en inhibant les enzymes dont le fonctionnement dépend de la vitamine B6 (pyridoxine). L'isoniazide se lie directement à la pyridoxine ou au phosphate de pyridoxal qui est la forme active de la pyridoxine et forme un complexe inactif (38).
Cliniquement, cela se présente sous la forme d'une neuropathie périphérique. Ce déficit peut être prévenu par la prise quotidienne de pyridoxine chez les sujets à risques de carence (dénutrition, alcooliques, pendant la grossesse et chez les sujets âgés).

L'administration de vitamine B6 parallèlement au traitement anti-tuberculeux permet de limiter la toxicité neurologique (39).

## 4. Justification de l'étude

La posologie d'INH recommandée par la HAS est de 5mg/kg/J. Cette posologie « unique » ne prend pas en compte les facteurs de variabilités pharmacocinétiques ni le polymorphisme génétique concernant l'acétylation.

Ces acéstyleurs lents et rapides ne se retrouvent pas en même proportion suivant l'ethnie (40). La prévalence des acéstyleurs lents parmi les caucasiens et africains est d'environ 50% (18) et autour de 10% pour les japonais (41). La variabilité du métabolisme de l'isoniazide est donc liée à l'origine ethnique.

Les différents facteurs de variabilité pharmacocinétique comme l'âge, la prise à jeun des traitements, le diabète, l'infection par le VIH ou encore l'insuffisance hépatique ont eux aussi dans la littérature un rôle important.

La Figure 7 empruntée à l'article de Qian Lei et al (42) met en évidence la variabilité de la concentration en INH en fonction de la dose administrée.
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 7: variabilité interindividuelle des concentrations chez les patients recevant de l'INH à différentes doses d'après l'article de Qian Lei et al.</figcaption></figure>

De telles variabilités de dosage peuvent faire craindre à un sous dosage avec une activité moindre ou inefficace de l'isoniazide et conduire à l'échec thérapeutique ou des résistances. En effet, la concentration en isoniazide est importante pour obtenir un effet bactéricide rapide et ainsi prévenir la sélection de mutants résistants. Cependant il faut aussi craindre un surdosage au vu de la variabilité avec l'apparition d'effets indésirables, hépatiques et neurologiques pour les plus fréquents pouvant conduire jusqu'au décès du patient.

Actuellement, il n'y a pas de consensus sur le monitoring de l'isoniazide. Les centres qui réalisent le suivi thérapeutique pharmacologique de l'isoniazide utilisent 3 stratégies alternatives. La première est celle du Cmax de l'INH à 2h de l'administration, avec pour objectif une concentration comprise entre 3 et 6 µg/ml (43). La deuxième méthode tient compte du T3h selon la formule de Vivien (44). Cette dernière consiste à évaluer l'indice d'inactivation I3 selon la formule $I3= (C3 + 0,6) / D$ (mg/kg) après mesure de la concentration sérique (C3 en mg/l) de l'isoniazide à $T=3$heures après administration d'une dose D de médicament. La posologie optimale est donc calculée pour obtenir un C3 de $1,5 \pm 0,5$mg/l, selon la formule de $I3$. La troisième méthode consiste à mesurer la cinétique d'élimination et de calculer la demi-vie.

Récemment, une équipe de Toulouse (45) a mis en évidence en tenant compte de l'indice d'acétylation et de la dose recommandée (selon la méthode de Vivien) que seuls 33 % des patients étaient correctement dosés. La différence entre la dose initiale et la dose recommandée était de $\pm 75$ mg considérée comme étant négligeable. Pour 56 % des patients, la posologie en INH était trop élevée,
avec pour plus de la moitié de ces patients une différence supérieure à 150 mg entre la dose initiale et la dose recommandée. De ce fait, un arbre décisionnel a été proposé et permettrait dans certaines situations de doser l'isoniazide afin de prévenir les effets hépatotoxiques de ce médicament. Cette étude, comme d'autres (46,47), mettaient en évidence le fait que ce sont surtout les acétypeurs lents qui sont le plus à risque d'induire une hépatotoxicité.

N. Ben Fredj (48), basé sur la deuxième méthode, a pu ainsi mettre en place un modèle pour prédire la concentration d'isoniazide à 3h après la prise initiale en fonction des paramètres génétiques et démographiques des patients.

N'existant pas de consensus national, la cinétique de l'isoniazide n'est pas réalisée de la même façon suivant les équipes des différents CHU et ne tient pas compte des mêmes paramètres d'acétylation.

Au CHU d'Amiens, c'est une cinétique en 4 points (T0h, T1,5h, T3h et T5h) qui est pratiquée en routine depuis de nombreuses années. Compte tenu des variabilités de technique inter CHU, il apparaît nécessaire de dresser un bilan des analyses réalisées afin de décrire les caractéristiques pharmacocinétiques de l'isoniazide chez les patients mais aussi de vérifier en quoi ce dosage sérique pourrait aider à optimiser au mieux le traitement.
## II. Méthodologie

### 1. Schéma de l'étude

#### a. Objectifs de l'étude

Nous avons réalisé une étude observationnelle rétrospective, monocentrique conduite au CHU d'Amiens.

L'objectif principal était de recueillir la proportion de patients présentant une Cmax sérique d'INH comprise entre 3 et 6 µg/ml (49).

Les objectifs secondaires étaient :

- Evaluer les facteurs prédictifs d'une concentration inadaptée de l'isoniazide prescrit à dose standard.

- Evaluer la relation pharmacocinétique-pharmacodynamique à la dose standard d'isoniazide.

- Evaluer le lien entre les paramètres pharmacocinétiques (Cmax, AUC, T1/2) et la réponse clinique et microbiologique au premier et deuxième mois ainsi que la réponse radiologique au deuxième mois de prise en charge.

- Evaluer la tolérance entre les paramètres pharmacocinétiques (Cmax, AUC, T1/2) et la survenue de troubles hépatiques et neurologiques sous traitement.

#### b. Critères de jugement

Le critère de jugement principal était la valeur du Cmax sérique d'isoniazide dans les normes entre 3 et 6 µg/ml mesurée entre 1 et 2h.

Les critères de jugement secondaires étaient :

- Evénement indésirable hépatobiliaire ou neurologique d'au moins grade II selon la classification CTCAE V5 durant le traitement par INH.

- Rapports Cmax et AUC sur Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) de l'INH vis-à-vis de *Mycobacterium tuberculosis*.

- Succès microbiologique à M1 et à M2 (défini par la négativation des prélèvements respiratoires à M1 et M2).

- Délai de négativation des prélèvements respiratoires.

- Succès Radiologique à M2 (défini par la stabilisation ou diminution de la taille de la/les lésions).

- Succès clinique (reprise de poids et/ou arrêt de la toux et/ou apyrexie) à M1 et M2.

#### c. Critères d'inclusion et de non inclusion

Etaient inclus les patients majeurs, ayant bénéficié d'une cinétique faite à l'aide de dosages sériques de l'isoniazide au CHU d'Amiens et ayant été pris en charge au CHU d'Amiens.
Les critères de non inclusion étaient les femmes enceintes, les patients mineurs et les patients s'opposant à l'utilisation de leurs données dans le cadre de la recherche.

## d. Modalité de recrutement

Tous les patients ayant bénéficié d'un dosage d'isoniazide au CHU d'Amiens entre le 01 janvier 2010 et le 31 mars 2022 ont été recrutés. Chaque patient ne pouvait être inclus qu'une seule fois.

## 2. Recueil des données

Les variables étaient recueillies à partir du dossier Dxcare du patient et comprenaient des données générales comme la date de naissance (mois/année), le sexe, l'IMC, le poids ajusté et le poids idéal théorique, le mode de vie, la consommation de tabac, alcool et toxiques. Les antécédents médicaux du patient étaient relevés, le charlson comorbidity index (50) (disponible dans l'annexe 1) ainsi que les traitements immunosuppresseurs. Concernant le diagnostic de mycobactérie, plusieurs données étaient recueillies comme la date des premiers symptômes et du diagnostic, les différents prélèvements réalisés avec leurs caractéristiques microbiologiques ainsi que le suivi par imagerie. Les bilans cliniques et biologiques avant la mise en place du traitement, après un mois de traitement et à deux mois de traitement étaient inclus. Les données pharmacocinétiques relevées comprenaient les posologies administrées de l'isoniazide, la Cmax à T1,5h, le T3h, le T5h, le T1/2 et l'AUC (déterminé par la méthode des trapèzes). Les données incluaient également le suivi thérapeutique comprenant les effets indésirables relevés pendant le traitement.

## 3. Analyses statistiques

Les données démographiques et clinico-biologiques ont été analysées en comparant les patients ayant présenté une Cmax adéquate à ceux ayant présenté un sous- ou surdosage.

Les comparaisons ont été réalisées à l'aide du test du Chi2 ou du test exact de Fisher pour les variables qualitatives ou par une ANOVA pour les variables quantitatives lorsque la distribution le permettait. Quand les conditions d'application de ces tests n'étaient pas vérifiées, les tests non paramétriques de Wilcoxon ou de Mann-Whitney ont été utilisés.

L'influence des facteurs de variabilité de la Cmax a été analysée par régression linéaire univariée puis multivariée. L'association entre certains paramètres d'exposition (Cmax et AUC) à l'INH et la survenue d'un événement indésirable hépato-biliaire ou neurologique a été analysée par régression logistique univariée puis multivariée en tenant compte des caractéristiques de la population.

De même, l'association entre certains paramètres d'exposition pharmacocinétique (Cmax, AUC et T1/2) et de relation pharmacocinétique-pharmacodynamique (Cmax/CMI et AUC/CMI) de l'INH et la réponse bactériologique, radiologique ou clinique a été analysée par régression logistique univariée puis multivariée en tenant compte des caractéristiques de la population.
En considérant les paramètres pharmacocinétiques de l'isoniazide connus et associés, cliniquement, à 90% de l'activité bactéricide précoce dans la tuberculose pulmonaire sensible (AUC : 10,5 h.mg/L et Cmax de 2,19 mg/L avec une CMI<0,125 mg/L) (51,52), un objectif de 85 pour l'ASC₀⁻₂₄h/CMI a été utilisé conformément à la publication récente de A. Asultan et al. (53). La proportion de patients atteignant ces objectifs sera analysée.

Les analyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel SPSS 22.0. Une valeur de P<0,05 était considérée comme statistiquement significative.

## 4. Aspects réglementaires

Les données enregistrées à l'occasion de cette recherche font l'objet d'un traitement informatisé au CHU Amiens-Picardie, dans le respect de la loi n°78-17 du 6 janvier 1978 relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés modifiées par la loi 2004-801 du 6 août 2004.

Une déclaration de conformité à une méthodologie de référence a été faite auprès de la Commission Nationale de l'Informatique et des Libertés (CNIL) et la Direction de la Recherche Clinique et de l'Innovation (DRCI) enregistrée sous le n° PI2023_843_0003. Son enregistrement a été réalisé sur le site http://clinicaltrials.gov/. Les patients ont tous reçu une lettre d'information (disponible en annexe 2) et nous avons recueilli la non-opposition.

# III. Résultats

## 1. Présentation de la population étudiée

### a. Recrutement

Entre le 01 janvier 2010 et le 31 mars 2022, 138 patients ont bénéficié d'un dosage de l'isoniazide. Parmi eux, 25 patients n'ont pas été inclus devant la présence de critères de non inclusion. Un patient a secondairement été exclu en raison de données manquantes.

Le diagramme de flux est présenté dans la Figure 8.
<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 8: Diagramme de Flux</figcaption></figure>

## b. Caractéristiques des patients

Sur les 112 patients inclus et analysés, 66,1% étaient de sexe masculin. La médiane d'âge lors de la cinétique d'isoniazide était de 41,46 ans [19,46-87,8].

Les caractéristiques cliniques et démographiques de la population sont exposées dans le Tableau 2.

<table><caption>Tableau 2: Caractéristiques cliniques et démographiques de la population</caption><thead><tr><th colspan="3">Caractéristiques</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age (années)</td><td>Médiane [extrêmes]</td><td>41,46 [19,46-87,8]</td></tr><tr><td>Sexe</td><td>Homme (n, %)</td><td>74 (66,1)</td></tr><tr><td>Ethnie#</td><td>Caucasiens (n, %)</td><td>48 (44,4)</td></tr><tr><td rowspan="2">Situation de vie#</td><td>Africains (n, %)</td><td>53 (49,1)</td></tr><tr><td>Asiatiques (n, %)</td><td>7 (6,5)</td></tr><tr><td rowspan="2"></td><td>Foyer familial (n, %)</td><td>88 (79,3)</td></tr><tr><td>Foyer communautaire (n, %)</td><td>19 (17,1)</td></tr></tbody></table>
<table><tbody><tr><td></td><td>Sans domicile (n, %)</td><td>4 (3,6)</td></tr><tr><td>Toxicomanie#</td><td>(n, %)</td><td>7 (8,2)</td></tr><tr><td>Consommation d'alcool#</td><td>(n, %)</td><td>22 (24,2)</td></tr><tr><td rowspan="4">Tabagisme</td><td>Actif (n, %)</td><td>22 (21,8)</td></tr><tr><td>Sevré (n, %)</td><td>23 (22,8)</td></tr><tr><td>Occasionnel (n, %)</td><td>1 (1)</td></tr><tr><td>Jamais consommé</td><td>55 (54,5)</td></tr><tr><td rowspan="4">Antécédents hépatiques</td><td>Cirrhose (n, %)</td><td>1 (0,9)</td></tr><tr><td>Hépatite virale (n, %)</td><td>6 (5,4)</td></tr><tr><td>Autres * (n, %)</td><td>8 (7,1)</td></tr><tr><td>Aucun (n, %)</td><td>97 (87,6)</td></tr><tr><td rowspan="5">Antécédents neurologiques#</td><td>Neurovasculaire (n, %)</td><td>0</td></tr><tr><td>Neuropathie périphérique</td><td>4 (3,6)</td></tr><tr><td>Epilepsie (n, %)</td><td>1 (0,9)</td></tr><tr><td>Autres *(n, %)</td><td>4 (3,6)</td></tr><tr><td>Aucun (n, %)</td><td>101 (91,8)</td></tr><tr><td>Antécédents hématologiques</td><td>(n, %)</td><td>7 (6,3)</td></tr><tr><td rowspan="5">Antécédents cardiologiques</td><td>Ischémique (n, %)</td><td>6 (5,4)</td></tr><tr><td>Rythmique (n, %)</td><td>3 (2,7)</td></tr><tr><td>Autres * (n, %)</td><td>11 (9,8)</td></tr><tr><td>Aucun (n, %)</td><td>92 (82,1)</td></tr><tr><td>(n, %)</td><td>3 (2,7)</td></tr><tr><td>VIH</td><td>(n, %)</td><td>29 (28,1)</td></tr><tr><td>Insuffisance rénale#</td><td>(n, %)</td><td>9 (8,1)</td></tr><tr><td rowspan="7">Antécédents néphrologiques#</td><td>Fibrose (n, %)</td><td>0</td></tr><tr><td>Dilatation des bronches (n, %)</td><td>0</td></tr><tr><td>Mucoviscidose (n, %)</td><td>0</td></tr><tr><td>BPCO (n, %)</td><td>7 (6,3)</td></tr><tr><td>Asthme (n, %)</td><td>5 (4,5)</td></tr><tr><td>Autres * (n, %)</td><td>14 (12,5)</td></tr><tr><td>Aucun (n, %)</td><td>85 (77,2)</td></tr><tr><td rowspan="10">Antécédents pulmonaires#</td><td>Fibrose (n, %)</td><td>0</td></tr><tr><td>Dilatation des bronches (n, %)</td><td>0</td></tr><tr><td>Mucoviscidose (n, %)</td><td>0</td></tr><tr><td>BPCO (n, %)</td><td>7 (6,3)</td></tr><tr><td>Asthme (n, %)</td><td>5 (4,5)</td></tr><tr><td>Autres * (n, %)</td><td>14 (12,5)</td></tr><tr><td>Aucun (n, %)</td><td>85 (77,2)</td></tr><tr><td>(n, %)</td><td>16 (14,3)</td></tr><tr><td>Autre agent infectieux#</td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td>Autre mycobactérie (n, %)</td><td>1 (0,9)</td></tr><tr><td></td><td>Aspergillus (n, %)</td><td>0</td></tr><tr><td></td><td>P. aeruginosa (n, %)</td><td>0</td></tr><tr><td></td><td>Autre (n, %)</td><td>2 (1,8)</td></tr><tr><td></td><td>Aucun (n, %)</td><td>108 (97,3)</td></tr><tr><td>Transplantation</td><td>(n, %)</td><td>2 (1,8)</td></tr><tr><td>Antécédents de cancer#</td><td>(n, %)</td><td>7 (6,3)</td></tr><tr><td>Prise d'un immunosuppresseur</td><td>(n, %)</td><td>5 (4,5)</td></tr><tr><td>Prise d'un Anti TNFα</td><td>(n, %)</td><td>3 (2,7)</td></tr><tr><td>Prise de corticoïdes</td><td>(n, %)</td><td>11 (9,8)</td></tr><tr><td rowspan="4">Charlson Comorbidity Index</td><td>0-2 (n, %)</td><td>78 (69,6)</td></tr><tr><td>3-5 (n, %)</td><td>25 (22,3)</td></tr><tr><td>6-8 (n, %)</td><td>9 (8)</td></tr></tbody></table>

<footnote>* Autres antécédents hépatiques : 1 : NASH, 1 : pancréatite chronique, 2 RGO, 1 : stéatose hépatique, 1 traumatisme lors d'un accident de la voie publique, 2 ulères gastrique.</footnote>

<footnote>Autres antécédents neurologiques : 1 : hématome intra-parenchymateux, 1 : Parkinson, 1 névralgie du nerf pudendal, 1</footnote>
steppage bilatéral.

Antécédents hématologiques : 1 alpha-thalassémie ; 1 anémie par carence martiale, 1 lymphome en rémission, 1 plasmocytome à IgA Lambda, 1 syndrome myélodysplasique de type AREB II.

Autres antécédents cardiologiques : 1 Embolie pulmonaire, 1 : ACFA, 1 : anévrysme de l'aorte abdominale, 1 : anévrysme du septum interauriculaire avec FOP, 2 transplantation cardiaque, 2 : HTA, 1 : insuffisance cardiaque, 1 : valvulopathie aortique.

Autres antécédents pneumologiques : 6 antécédents de tuberculose, 1 : pleurésie post traumatique, 2 : bronchite chronique, 1 lésion pulmonaire, 1 : sarcoïdose, 1 : SAS, 1 : silicose.

\# Données manquantes : ethnie n=4, Situation de vie n=1, Toxicomanie= 27, Consommation d'alcool n=21, Tabagisme n= 11, antécédents neurologiques n=2, insuffisance rénale n=9, antécédents néphrologiques n=1, antécédents pulmonaires n= 2, autre agent infectieux n=1, antécédents de cancer = 1

c. Diagnostic d'une infection à mycobactérie

Le délai médian entre les premiers symptômes recueillis et le diagnostic était de 70 jours [1-361]. Soixante-dix-huit patients avaient une forme pulmonaire. La répartition des tableaux cliniques est représentée dans la Figure 9. Vingt-neuf patients avaient une forme pulmonaire multiple (une condensation avec un épanchement par exemple), seize patients avaient une caverne pulmonaire et seize patients avaient des micro-nodules pulmonaires.

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 9: Répartition selon les formes pulmonaires</figcaption></figure>

Quarante-cinq patients présentaient une infection extra-pulmonaire. Treize patients présentaient une forme pulmonaire et extra-pulmonaire. La répartition du type d'infection extra-pulmonaire est représentée dans la Figure 10.
<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 10: Répartition selon les formes extra-pulmonaires</figcaption></figure>

d. Microbiologie

Les données microbiologiques concernant les différentes espèces retrouvées, l'examen direct du prélèvement ainsi que les résistances présentes sont exposés dans le Tableau 3.

<table><caption>Tableau 3: Caractéristiques microbiologiques des souches.</caption><thead><tr><th>Caractéristiques</th><th>N</th><th>(%)</th><th>Données manquantes</th></tr></thead><tbody><tr><td>BAAR positif au direct</td><td>42</td><td>(38,53)</td><td>3</td></tr><tr><td>Quantité de BAAR au direct</td><td></td><td></td><td>3</td></tr><tr><td>Aucun</td><td>67</td><td>(61,46)</td><td></td></tr><tr><td>Très rares</td><td>7</td><td>(6,42)</td><td></td></tr><tr><td>Rares</td><td>3</td><td>(2,75)</td><td></td></tr><tr><td>Quelques</td><td>9</td><td>(8,25)</td><td></td></tr><tr><td>Assez nombreux</td><td>11</td><td>(10,09)</td><td></td></tr><tr><td>Nombreux</td><td>8</td><td>(7,33)</td><td></td></tr><tr><td>Très nombreux</td><td>4</td><td>(3,66)</td><td></td></tr><tr><td>Espèce</td><td></td><td></td><td>2</td></tr><tr><td>M. tuberculosis</td><td>81</td><td>(73,6)</td><td></td></tr><tr><td>M. bovis</td><td>1</td><td>(0,9)</td><td></td></tr><tr><td>M. africanum</td><td>1</td><td>(0,9)</td><td></td></tr><tr><td>M. abcessus</td><td>0</td><td></td><td></td></tr><tr><td>M. xenopi</td><td>2</td><td>(1,8)</td><td></td></tr><tr><td>M. kansasii</td><td>1</td><td>(0,9)</td><td></td></tr><tr><td>Non retrouvée</td><td>24</td><td>(21,8)</td><td></td></tr><tr><td>Résistance de la souche à l'INH (M. tuberculosis)</td><td></td><td></td><td>3</td></tr><tr><td>Sensible</td><td>77</td><td>(70,64)</td><td></td></tr><tr><td>Bas niveau</td><td>2</td><td>(1,83)</td><td></td></tr><tr><td>Haut niveau</td><td>0</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Pas de données</td><td>30</td><td>(27,5)</td><td></td></tr><tr><td>Prélèvement de contrôle à J15 (forme pulmonaire)</td><td>53</td><td>(61,6)</td><td>25</td></tr></tbody></table>
## 2. L'isoniazide

### a. Posologie

Les patients ont bénéficié de la mise en place d'un traitement antibiotique contenant de l'isoniazide afin de traiter leur infection à mycobactérie. Ce traitement était sous forme d'une association fixe avec d'autres molécules pour 73 patients (65,2%). De la vitamine B6 a été mise en place pour 49 patients (43,8%). La médiane de durée de traitement était de 7,81 mois [3,66-26,36]. Tous les patients ont eu de la rifampicine en plus de l'isoniazide.

La médiane de la posologie prescrite chez les patients pour l'isoniazide, était de 4,2 mg/kg/j [2-7,3]. Lorsque la dose est prescrite en fonction du poids réel du patient ou bien en fonction de son poids idéal théorique, la posologie finale est différente. En effet la posologie obtenue (poids réel ou poids théorique pour un même patient) diffère de plus de 50 mg chez 79 patients de cette étude.

Les différents paramètres pharmacocinétiques des patients sont résumés dans le Tableau 4.

<table><caption>Tableau 4: Médiane [extrêmes] des paramètres pharmacocinétiques.</caption><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="6">Médiane (min-max) des paramètres pharmacocinétiques</th></tr><tr><th>Cmax T1,5h<br>(mg/l)</th><th>T3h<br>(mg/l)</th><th>T5h<br>(mg/l)</th><th>T1/2<br>(h)</th><th>AUC (0-5)<br>(h.mg/L)</th><th>AUC (0-24)<br>(h.mg/L)</th></tr></thead><tbody><tr><td></td><td>4,5<br>[1,42-15,8]</td><td>2,76<br>[0,47-5,90]</td><td>1,75<br>[0,1-4,24]</td><td>2,86<br>[0,85-11,9]</td><td>12,03<br>[3,28-37,79]</td><td>12,84<br>[3,44-40,59]</td></tr><tr><td>Coefficient de<br>variation</td><td>45,64</td><td>51,14</td><td>63,44</td><td>54,54</td><td>46,67</td><td>62,5</td></tr></tbody></table>

La médiane entre la mise en place du traitement et la réalisation du cycle de l'isoniazide était de 10 jours [2-266]. Le patient 70 a bénéficié d'un cycle de l'isoniazide 266 jours après la mise en place de son traitement. En effet, ce patient a présenté une cytolyse et cholestase à 6 fois la normale 15 jours après le début du traitement, ce qui a entraîné l'arrêt du pyrazinamide. Ce patient est parti en SSR et, à 7,5 mois de traitement, il a présenté des douleurs neuropathiques entrainant 1 mois plus tard la prescription d'un cycle d'isoniazide.

La concentration d'isoniazide sérique en fonction du temps pour les patients de cette étude est représentée dans la Figure 11.
<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 11: Concentration d'isoniazide sérique en fonction du temps.</figcaption></figure>

b. Valeur du Cmax

Soixante-six patients avaient une Cmax sérique d'INH comprise entre 3 et 6 µg/ml, soit 58,9% des patients. La Figure 12 illustre la répartition des patients en fonction de leur Cmax. Parmi les 46 patients pour lesquels la Cmax n'était pas dans la zone thérapeutique, 17% étaient surdosés et 24,1% étaient sous-dosés.

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Figure 12: Valeur du Cmax de l'INH chez les patients</figcaption></figure>
Il est intéressant de se rendre compte que ce Cmax est finalement peu dépendant de la dose remise au patient, comme le montre la Figure 13.

<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>Figure 13: Cmax en fonction de la dose d'isoniazide.</figcaption></figure>

### c. Valeur du T1/2

Trente-neuf patients (34,82%) avaient un T½ d'INH inférieur à 2h, et étaient donc métaboliseurs rapides comme représenté dans la Figure 14.

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>Figure 14: Valeur du T½ de l'INH chez les patients.</figcaption></figure>
La Figure 15 représente les concentrations aux différents points de dosages en fonction du statut métaboliseur lent ou rapide

<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>Figure 15: Les différentes concentrations (T1,5h, T3h, T5h) du cycle de l'isoniazide en fonction du statut métaboliseur.</figcaption></figure>
### 3. Facteurs associés aux variations de la Cmax, du T1/2 et de l'AUC

#### a. Facteurs associés aux variations de la Cmax.

Le tableau 5, ci-dessous, présente les caractéristiques des patients en fonction de leur Cmax.

<table><caption>Tableau 5: Caractéristiques des patients en fonction des Cmax</caption><thead><tr><th colspan="2">Caractéristiques</th><th>Sous-dosés<br>(n=27)</th><th>Dans la cible<br>(n=66)</th><th>Sur-dosés<br>(n=19)</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">Sexe</td><td>Homme, n (%) * (n=74)</td><td>17 (22,98%)</td><td>48 (64,86%)</td><td>9 (12,16%)</td></tr><tr><td>Femme, n (%) * (n=38)</td><td>10 (26,31%)</td><td>18 (47,36%)</td><td>10 (26,31%)</td></tr><tr><td>Âge</td><td>Années [min-max]</td><td>49,7 [20,3-87,8]</td><td>37,5 [20,4-82,9,8]</td><td>44,9 [19,4-87]</td></tr><tr><td>Poids réel</td><td>Kg [min-max]</td><td>62 [46-130]</td><td>61,2 [34-108]</td><td>68 [50-100]</td></tr><tr><td>Poids idéal théorique</td><td>Kg [min-max]</td><td>66,9 [48-79,6]</td><td>66 [43,3-88,7]</td><td>70 [47,8-84,2]</td></tr><tr><td rowspan="3">Ethnie</td><td>Caucasiens, n (%)*(n=48)</td><td>16 (33,33%)</td><td>24 (50,0%)</td><td>8 (16,66%)</td></tr><tr><td>Africains, n (%)*(n=53)</td><td>10 (18,87%)</td><td>35 (66,03%)</td><td>8 (15,09%)</td></tr><tr><td>Asiatiques, n (%)*(n=7)</td><td>1</td><td>4</td><td>2</td></tr><tr><td rowspan="3">Antécédents<br>hépatiques</td><td>Cirrhose, n (%)*(n=1)</td><td>0</td><td>1</td><td>0</td></tr><tr><td>Hépatite virale, n (%)*(n=6)</td><td>1</td><td>5</td><td>0</td></tr><tr><td>Autres, n (%)*(n=8)</td><td>2</td><td>5</td><td>1</td></tr><tr><td>Diabète</td><td>n (%)*(n=11)</td><td>5 (45,45%)</td><td>6 (54,54%)</td><td>0</td></tr><tr><td>Alcool</td><td>n (%)*(n=22)</td><td>4 (18,18%)</td><td>16 (72,72%)</td><td>2 (9,1%)</td></tr><tr><td rowspan="4">Tabac</td><td>Occasionnel, n (%)*(n=1)</td><td>1</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Actif, n (%)*(n=22)</td><td>5 (22,72%)</td><td>14 (63,63%)</td><td>3 (13,63%)</td></tr><tr><td>Sevré, n (%)*(n=23)</td><td>6 (26,08%)</td><td>15 (65,21%)</td><td>2 (8,69%)</td></tr><tr><td>Jamais, n (%)*(n=55)</td><td>13 (23,63%)</td><td>30 (54,54%)</td><td>12 (21,81%)</td></tr><tr><td>Insuffisance rénale</td><td>n (%)*(n=74)</td><td>17 (22,97%)</td><td>44 (59,45%)</td><td>13 (17,56%)</td></tr><tr><td>Immunosuppresseur</td><td>n (%)*(n=5)</td><td>0</td><td>3</td><td>2</td></tr><tr><td>Prise de corticoïdes</td><td>n (%)*(n=9)</td><td>2</td><td>7</td><td>2</td></tr><tr><td>Traitement combiné</td><td>n (%)*(n=73)</td><td>18 (24,65%)</td><td>44 (60,27%)</td><td>11 (15,07%)</td></tr><tr><td>Dose INH</td><td>mg [min-max]</td><td>250 [150-450]</td><td>250 [100-400]</td><td>300 [150-450]</td></tr><tr><td>Profil acétyleur lent</td><td>n (%)*</td><td>11 (15,06%)</td><td>47 (64,38%)</td><td>15 (20,54%)</td></tr></tbody></table>

<footnote>*Le % est exprimé au sein de chaque variable</footnote>
Une régression linéaire uni- et multivariée a été réalisée et est présentée dans le Tableau 6.

<table><caption>Tableau 6: Régression linéaire de la Cmax en fonction de différents facteurs.</caption><thead><tr><th rowspan="2">Facteurs</th><th colspan="2">Analyse univariée</th><th colspan="2">Analyse multivariée</th></tr><tr><th>Coefficient β</th><th>p</th><th>Coefficient β</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age (ans)</td><td>-0,36</td><td>0,706</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Sexe féminin</td><td>0,165</td><td>0,083</td><td>0,201</td><td><strong>0,032</strong></td></tr><tr><td>Poids (kg)</td><td>0,088</td><td>0,364</td><td></td><td></td></tr><tr><td>IMC (kg/m²)</td><td>0,104</td><td>0,295</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Ethnie</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Caucasien</td><td>-0,28</td><td>0,774</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Africain</td><td>-0,21</td><td>0,826</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Asiatique</td><td>0,092</td><td>0,346</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Diabète</td><td>-0,195</td><td>0,040</td><td>-0,172</td><td>0,065</td></tr><tr><td>Alcoolisme</td><td>-0,113</td><td>0,291</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Tabagisme actif</td><td>-0,020</td><td>0,833</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Insuffisance rénale</td><td>0,040</td><td>0,690</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Antécédents hépatiques</td><td>-0,020</td><td>0,835</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Dose INH (mg/j)</td><td>0,088</td><td>0,364</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Dose INH (mg/kg/j)</td><td>0,019</td><td>0,844</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Profil acétypeur lent</td><td>0,193</td><td>0,043</td><td>0,202</td><td><strong>0,033</strong></td></tr><tr><td>Immunosuppresseurs</td><td>0,008</td><td>0,937</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Corticoïdes</td><td>-0,007</td><td>0,940</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Combinaison traitement fixe</td><td>-0,46</td><td>0,632</td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

En analyse univariée, 3 facteurs avaient un p inférieur à 0,2 : le sexe féminin, le diabète et le profil acétypeur lent. En analyse multivariée, les deux facteurs associés au Cmax étaient le profil acétypeur et le sexe du patient. Il existait une tendance pour le diabète, associé à un risque de sous-dosage (p=0,065).
## b. Facteurs associés au statut métabolique

Les différentes caractéristiques associées au métabolisme lent ou rapide sont représentées dans le Tableau 7.

<table><caption>Tableau 7: Caractéristiques associées au t1/2.</caption><thead><tr><th>Caractéristiques</th><th></th><th>Métaboliseur lent (n=73)</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">Sexe</td><td>Homme, n (%) n=74</td><td>53 (71,62)</td><td rowspan="2">0,18</td></tr><tr><td>Femme, n (%) n=38</td><td>20 (52,63)</td></tr><tr><td>Âge</td><td>Moyenne ± écart-type</td><td>45,07 ± 19,4 (vs 49,5 ± 20,9*)</td><td>0,27</td></tr><tr><td>Poids réel</td><td></td><td>65,7 ± 14,4 (vs. 66,4 ± 17,45*)</td><td>0,84</td></tr><tr><td>Poids idéal théorique</td><td></td><td>66,42±9,5 (vs.64,55 ± 11,06 *)</td><td>0,36</td></tr><tr><td>Ethnie</td><td></td><td></td><td>0,68</td></tr><tr><td rowspan="3">Antécédents hépatiques</td><td>Caucasiens, n (%) n=48</td><td>30 (62,50%)</td><td rowspan="3">0,20</td></tr><tr><td>Africains, n (%) n=53</td><td>36 (67,92%)</td></tr><tr><td>Asiatiques, n (%) n=7</td><td>5 (7.14%)</td></tr><tr><td rowspan="4">Diabète</td><td>Cirrhose, n (%) n=1</td><td>1</td><td rowspan="4">0,187</td></tr><tr><td>Hépatite virale, n (%) n=6</td><td>6</td></tr><tr><td>Autres, n (%) n=8</td><td>4</td></tr><tr><td>n (%) n=11</td><td>5 (45,45)</td></tr><tr><td>Alcool</td><td>n (%) n=22</td><td>16 (72,72%)</td><td>0,32</td></tr><tr><td>Tabac</td><td>n (%) n=46</td><td>35 (76,09%)</td><td>0,18</td></tr><tr><td>Insuffisance rénale</td><td>n (%) n=74</td><td>20 (27,02%)</td><td>0,52</td></tr><tr><td>Immunosuppresseur</td><td>n (%) n=5</td><td>4</td><td></td></tr><tr><td>Prise de corticoïdes</td><td>n (%) n=9</td><td>7</td><td></td></tr><tr><td>Traitement combiné</td><td>n (%) n=73</td><td>50 (68,49%)</td><td>0,35</td></tr><tr><td>Dose INH (mg)</td><td>moyenne ± écart type</td><td>260 ± 78 (vs 274,36± 53,6*)</td><td>0,302</td></tr></tbody></table>

## c. Facteurs associés aux variations de l'AUC

La Cmax pouvant être décalée en fonction de nombreux facteurs, nous avons également fait une analyse des facteurs pouvant influencer l'AUC.

Quand on inclut dans une régression linéaire multivariée les variables : diabète et profil métaboliseur lent, comme le montre le Tableau 8, on retrouve que ces deux facteurs sont prédicteurs de l'AUC (profil métaboliseur lent (p<0,001) associé à une AUC haute et diabète avec tendance pour une AUC basse (p=0,064)). Le sexe et l'âge n'ont pas été testé dans ce modèle, compte tenu d'un p> 0,2 en analyse univariée.
<table><caption>Tableau 8: Régression linéaire de l'AUC en fonction de différents facteurs.</caption><thead><tr><th rowspan="2">Facteurs</th><th colspan="2">Analyse univariée</th><th colspan="2">Analyse multivariée</th></tr><tr><th>Coefficient β</th><th>p</th><th>Coefficient β</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Age (ans)</td><td>-0.074</td><td>0.438</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Sexe féminin</td><td>0.048</td><td>0.620</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Poids (kg)</td><td>0.064</td><td>0.516</td><td></td><td></td></tr><tr><td>IMC (kg/m²)</td><td>0.023</td><td>0.820</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Ethnie</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Caucasien</td><td>-0.069</td><td>0.477</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Africain</td><td>0.043</td><td>0.660</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Asiatique</td><td>0.060</td><td>0.535</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Diabète</td><td>-0.231</td><td>0.015</td><td>-0.160</td><td><strong>0.064</strong></td></tr><tr><td>Alcoolisme</td><td>-0.084</td><td>0.432</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Tabagisme actif</td><td>0.016</td><td>0.866</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Insuffisance rénale</td><td>0.026</td><td>0.796</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Antécédents hépatiques</td><td>-0.021</td><td>0.828</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Dose INH (mg/j)</td><td>0.139</td><td>0.149</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Dose INH (mg/kg/j)</td><td>0.051</td><td>0.602</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Profil acétypeur lent</td><td>0.462</td><td>&lt;0.001</td><td>0.436</td><td><strong>&lt;0.001</strong></td></tr><tr><td>Immunosuppresseurs</td><td>0.032</td><td>0.740</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Corticoïdes</td><td>-0.012</td><td>0.897</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Combinaison traitement fixe</td><td>-0.019</td><td>0.846</td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

La Figure 16 ci-dessous montre bien les différences d'AUC en fonction de la présence ou non d'un diabète et du statut métaboliseur rapide, et l'absence de lien entre AUC et dose en mg/kg administrée.

<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>Figure 16: AUC en fonction du statut métaboliseur.</figcaption></figure>
Le rôle du diabète dans les résultats de l'AUC ou de la Cmax ne semble pas lié à un surpoids de ces patients, la distribution du poids n'apparaissant pas différente entre une personne diabétique ou non comme démontrée dans la Figure 17.

<figure><img src="image_19.png" /><figcaption>Figure 17: Répartition du poids chez les patients vivant avec un diabète ou non.</figcaption></figure>

# 4. Réponse clinique, bactériologique et radiologique

## a. Présentations des données

Les patients ont été suivis cliniquement et ont eu une consultation à un mois puis à deux mois du début du traitement. Le poids, la présence d'une toux et l'apyrexie (ou non) ont été recueillis lors de ces différentes consultations. Les données sont représentées dans le Tableau 9.

<table><caption>Tableau 9: Suivi des signes cliniques.</caption><thead><tr><th>Caractéristiques</th><th></th><th>Médiane [extrêmes]</th><th>N</th><th>(%)</th><th>Données manquantes</th></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">JO<br/>A 1 mois (M1)</td><td>Poids (kg)</td><td>63 [34-130]</td><td></td><td></td><td>3</td></tr><tr><td>Poids (kg)<br/>Absence de toux<sup>(1)</sup><br/>Apyrexie</td><td>62,5 [36-130]</td><td>31</td><td>(42,5)</td><td>83<br/>39<br/>64</td></tr><tr><td rowspan="2">A 2 mois (M2)</td><td>Poids (kg)<br/>Absence de toux<sup>(1)</sup><br/>Apyrexie</td><td>63,8 [34-130]</td><td>33<br/>68</td><td>(42,8)<br/>(93,1)</td><td>42<sup>(2)</sup><br/>35<sup>(2)</sup><br/>39<sup>(2)</sup></td></tr></tbody></table>

Concernant la microbiologie, les patients ont eu des prélèvements respiratoires afin de suivre la négativation de ces derniers. Le recueil des données à M1 et M2 est présenté dans le Tableau 10. La médiane de négativation du prélèvement au direct était de 31 jours [12-251]. Les patients 38 et 48 ont eu un seul prélèvement positif parmi plusieurs négatifs sur une durée de 4 jours, nous avons décidé d'éliminer les données de ces deux patients. La médiane de négativation de la culture était de 34 jours [7-460]. Les patients 28, 38 et 114 ont eu un seul prélèvement positif parmi plusieurs négatifs sur une

<footnote>(1) Uniquement pour les patients avec une forme pulmonaire (n=78).</footnote>

<footnote>(2) 3 patients sont décédés avant la consultation du M2.</footnote>
durée de 4 jours, nous avons décidé d'éliminer les données de ces deux patients, la durée de négativation étant incalculable.

<table><caption>Tableau 10: évolution microbiologique et radiologique</caption><thead><tr><th>Caractéristiques</th><th>Direct négatif du prélèvement respiratoire</th><th>Données manquantes (non réalisé à M1/M2 ± 7 jours)</th><th>Imagerie</th><th>Données manquantes (non réalisé à M2 ± 14 jours)</th></tr></thead><tbody><tr><td>J0</td><td>n=35/78 (44,8%)</td><td></td><td>Réalisée :70/78 (67,3%)</td><td>8</td></tr><tr><td>M1 *</td><td>n=10/30 (33,3%)</td><td>13</td><td></td><td></td></tr><tr><td>M2 *</td><td>n=9/20 (45%)</td><td>13</td><td>Absence d'amélioration 19/64 (29,6%)</td><td>14**</td></tr></tbody></table>

## b. Facteurs associés à une réponse positive clinique, bactériologique et radiologique.

Les facteurs associés à une réponse positive clinique, bactériologique et radiologique ne peuvent être présentés compte tenu des nombreuses données manquantes à M1 et M2.

## c. Paramètres pharmacocinétique-pharmacodynamiques

La CMI précise de l'INH n'a pas été réalisée au CHU d'Amiens. En effet, comme mentionné dans le paragraphe « Méthodes » c'est la méthode des proportions qui est utilisé avec un tube contenant une concentration fixe de 0,1 µg/ml d'INH. Deux patients avaient des prélèvements positifs à M. tuberculosis avec une CMI comprise entre 0,1 et 0,4 µg/ml. Pour le restant des patients la CMI était inférieure à 0,1 µg/ml.

Le ratio $ASC_{0-24h}$/CMI pour l'isoniazide pour les formes pulmonaires était de 114 [34,46-229,20]. En considérant les objectifs de bactéricidie de 85 pour l' $ASC_{0-24h}$/CMI, on constate que 48/63 patients soit 76,1%, avec une tuberculose pulmonaire à M. tuberculosis, avaient atteint l'objectif de l' $ASC_{0-24h}$/CMI.

Pour ceux ayant une forme extra-pulmonaire, l'objectif était atteint pour 11/18 patients pour l' $ASC_{0-24h}$/CMI.

# 5. Evolution des patients

Au cours de leur suivi, plusieurs patients ont présenté des effets indésirables. Le type d'effets indésirables est représenté dans la Figure 18.

<footnote>* Sont exclus les 35 prélèvements respiratoires ayant un direct négatif au J0</footnote>

<footnote>**3 patients sont décédés avant l'imagerie du M2.</footnote>
<figure><img src="image_20.png" /><figcaption>Figure 18: Répartition des effets indésirables</figcaption></figure>

Douze patients ont présenté des effets indésirables neurologiques (douleurs neuropathiques, dyschromatopsie, céphalées, clonies, déficit moteur, paresthésie, trouble de la vigilance). Vingt-huit patients ont présenté des effets indésirables hépato-gastroentérologiques (anorexie, cholestase, cytolyse, douleurs abdominales, vomissements). Dix-huit patients ont présenté des effets indésirables tels que : asthénie, thrombopénie, anémie, neutropénie eczéma, érythrodermie, hémoptysie, hypercalcémie, hyperthermie. Deux patients sont décédés sur défaillance multiviscérale.

La classification des effets indésirables selon le CTCAE (Common Terminology Criteria For Adverse Events) est détaillée dans le Tableau 11.

<table><caption>Tableau 11: Classification des effets indésirables selon le CTCAE.</caption><thead><tr><th>Evènement indésirable</th><th></th><th>(%)</th><th>Données manquantes</th></tr></thead><tbody><tr><td>Hépato-gastroentérologique</td><td></td><td></td><td>5</td></tr><tr><td rowspan="2">Neurologique</td><td>Tout grade CTCAE V5*</td><td>28</td><td>(26,1)</td></tr><tr><td>Grade II et plus CTCAE V5</td><td>21</td><td>(19,6)</td></tr><tr><td rowspan="2"></td><td>Tout grade CTCAE V5</td><td>12</td><td>(11)</td></tr><tr><td>Grade II et plus CTCAE V5</td><td>9</td><td>(8,2)</td></tr></tbody></table>

Sur les 21 patients qui ont présenté un évènement indésirable hépato-gastroentérologique, 8 avaient déjà eu un cycle de l'isoniazide, nous n'avons pas de donnée pour un patient. Douze patients ont eu un dosage de l'isoniazide après l'événement indésirable (celui-ci survenait en médiane à 21 jours [1-253]), le nombre maximum de 253 jours correspond au patient 70 qui a été présenté plus haut dans la partie « posologie ».

Sur les 9 patients qui ont présenté un évènement indésirable neurologique, quatre patients avaient déjà eu un cycle de l'isoniazide, un patient n'a pas de donnée. Pour 4 patients, le cycle de l'isoniazide a été réalisé en médiane 21 jours [11-71], après l'évènement indésirable.
Ces évènements indésirables sont représentés en fonction de la Cmax et du statut métaboliseur dans la Figure 19.

<figure><img src="image_21.png" /><figcaption>Figure 19: Evènements indésirables en fonction du profil et du statut du patient.</figcaption></figure>

L'isoniazide a été arrêté chez 12 patients qui présentaient pour onze d'entre eux des événements indésirables à type de cytolyse/cholestase (7 étaient sous dosé pour la Cmax, 2 surdosés et 2 dans la cible) et pour le dernier sur suspicion de choc anaphylactique chez un patient avec une concentration dans la cible. Chez ces 12 patients, un n'a jamais repris de l'isoniazide (profil sous-dosé), 5 ont eu une réintroduction d'isoniazide à la même posologie (2 profils sous-dosés, 2 normo-dosés et 1 sur-dosé), 6 ont eu une réintroduction avec modification de la posologie d'isoniazide (4 profils de sous-dosés, un normo-dosé et un sur-dosé).

La posologie de l'isoniazide a été modifiée chez 5 patients sans arrêt du traitement (3 profils normo-dosés et 2 sur-dosés) dont un seul présentait une cholestase. Les autres traitements (rifampicine, ethambutol, pyrazinamide) ont été arrêtés ou modifiés chez 15 patients (7 profils sous-dosés, 7 profils normo-dosés et 1 sur-dosés) dont 12 présentaient une cytolyse.
Quatre-vingt-neuf patients ont été suivis jusqu'à six mois après l'introduction du traitement. Six patients sont décédés pendant le suivi. Soixante-dix-neuf patients étaient guéris à la fin du traitement, 6 patients n'étaient pas guéris et nous n'avions pas les données de 27 patients sur le statut de guérison.

## IV. Discussion

Cette étude de cohorte incluant 112 patients (66,1% d'hommes, d'âge médian de 41,46 ans) comprenait 48 patients d'origine caucasienne, 53 d'origine africaine et 7 d'origine asiatique. Elle a permis de montrer que seuls 58,9% des patients étaient correctement dosés, si on se base sur la mesure du Cmax. Seuls le diabète et le statut de métaboliseur (lent ou rapide) semblaient être des facteurs prédictifs de l'AUC de l'isoniazide.

Tout d'abord, si on se focalise sur la cohorte, celle-ci se base sur 138 patients éligibles entre le 01 janvier 2010 et le 31 mars 2022 sur le CHU d'Amiens. Entre le 01 janvier 2012 et le 31 mars 2022, 424 patients (dont 187 avaient des prélèvements extérieurs) ont eu un examen bactériologique positif à *M. tuberculosis*, *M. bovis* et *M. africanum*. Les données entre le 01 janvier 2010 et le 31 décembre 2011 n'ont pas pu être récupérées mais peuvent être estimées à 50 patients compte tenu du nombre de cas diagnostiqué en 2012 et 2013. Le nombre de demande de cycle d'isoniazide entre le 01 janvier 2010 et le 31 mars 2022 était de 387. Dans ces 387 demandes, on trouve des prélèvements manquants, des problèmes techniques, des problèmes de cycle non réalisé au temps voulu et des cycles complets. Après élimination de tous ces problèmes, le nombre de cycles d'isoniazide complets réalisés entre le 01 janvier 2010 et le 31 mars 2022 était de 180 pour le CHU et de 57 pour les prélèvements extérieurs. En tenant compte des 424 patients (2012-2022) et des 50 patients hypothétiques (2010-2011), le diagnostic d'infection à *M. tuberculosis*, *M. bovis* et *M. africanum* a été réalisé chez 474 patients, ce qui signifie que le dosage de l'isoniazide est réalisé dans environ 50% des cas. Ces valeurs sont bien sur approximatives, certains des patients ayant eu de l'isoniazide et un dosage dans le cadre d'une infection à mycobactérie non tuberculeuse, d'un traitement empirique ou d'une infection tuberculeuse latente. Néanmoins, cela concerne probablement peu de patients et ces chiffres donnent une idée de la proportion de patients bénéficiant de dosages au CHU d'Amiens, tout en sachant que selon les services, les habitudes diffèrent. En effet, dans notre cohorte la moitié des patients venaient de pneumologie qui est un service qui réalise de manière quasi-systématique un cycle d'isoniazide pour chaque patient avec un diagnostic de tuberculose. Si l'on s'intéresse à ce pourcentage de réalisation du cycle de l'isoniazide dans les données disponibles en France, l'étude de Lucie Negri (45) conduite en 2014 dans le département de Haute-Garonne montrait que seulement 3,9% des patients avec un diagnostic de tuberculose bénéficiaient d'un dosage de l'isoniazide. Cette donnée avait été obtenue avec les déclarations obligatoires des cas de tuberculose et le nombre de cycle avait été obtenu grâce au CHU de Toulouse qui était le seul centre à réaliser les cycles d'isoniazide.

Il parait donc légitime de se poser la question sur l'intérêt du dosage sérique de l'isoniazide dans la prise en charge des patients avec une infection à mycobactérie en France.
## 1. Cmax

L'objectif principal de notre étude était de recueillir la proportion de patients présentant une Cmax sérique d'INH comprise entre 3 et 6 µg/ml. Cette étude montre que 58,9% des patients avaient un dosage dans la cible, 24,1% patients étaient sous dosés et 17% patients étaient surdosés. Comparativement, l'étude prospective de O. W. Akkerman (54) conduite au Pays-Bas, entre 2018 et 2020, sur 90 patients ayant reçu une dose de 300mg/j d'INH, retrouvait une Cmax de 2.9 mg/L (IQR 1.3-2.5) ce qui est donc légèrement plus bas que notre objectif mais la dose fixe administrée de 300mg ne tenait pas compte du poids du patient. Notre cohorte diffère légèrement sur la dose d'isoniazide qui n'était pas fixe dans notre étude et qui tenait compte du poids du patient. La cohorte de Helen McIlleron (55) comprenait 142 patients originaires d'Afrique du Sud avec 18% d'acétypeurs lents et 82% d'acétypeurs intermédiaire et rapide, recevant une médiane de 6,5mg/kg [4,8-8,8] d'isoniazide. Les patients avaient des valeurs de la fonction hépatique dans la limite de la normale mais aucune autre précision n'était donnée dans l'étude. Cette étude mettait en évidence comme la nôtre une hétérogénéité dans les résultats du Cmax allant de 0,5 à 15 mg/L avec une majorité de la population dans la cible thérapeutique voire surdosés. Cependant, malgré des doses reçues d'isoniazide bien plus hautes que notre étude on constate tout de même cette hétérogénéité de Cmax.

Il est également intéressant qu'il n'y ait pas de corrélation entre la dose en mg/kg qu'elle soit calculée sur le poids mesuré ou sur le poids théorique, et la Cmax. L'hétérogénéité des résultats pour une même posologie est un argument très en faveur d'un dosage systématique, pour assurer au patient d'avoir un traitement efficace et sûr.

Outre la Cmax, l'AUC est aussi un autre paramètre pharmacocinétique important. En effet, la Cmax est un paramètre unique dosé à T1,5h et qui peut être imprécis puisque les pathologies comme le diabète, le VIH, peuvent entrainer un retard d'absorption. De plus, une prise de l'INH avec de la nourriture peut tout aussi décaler ce pic. Ainsi l'hétérogénéité des résultats pourrait être aussi liés aux circonstances de réalisation, le T1,5h ne correspondant pas toujours au Cmax dans ce cas.

L'AUC a le principal avantage de cibler plusieurs points à T1,5h, T3h et T5h permettant de cibler la Cmax mais aussi d'obtenir le statut métaboliseur lent ou rapide, et bien sûr de prendre en compte une absorption potentiellement retardée. Sa principale contrainte étant un dosage sérique multiple pouvant être inconfortable pour le patient mais demandant aussi un travail supplémentaire aux équipes infirmières. Il est à noter, que là encore, il n'y a pas de corrélation entre la posologie administrée et le résultat de l'AUC.

## 2. Facteurs prédictifs du Cmax

Dans cette étude, seul le sexe féminin et le statut acétypeur lent sont des facteurs prédictifs de la Cmax, avec en plus un rôle potentiel du diabète.

Ceci peut tout d'abord s'expliquer probablement par un manque de puissance avec des effectifs faibles dans les différents groupes. En effet, pour le diabète où on n'observe qu'une tendance, cela peut être expliqué par le fait que nous n'avions que 11 patients dans cette étude. Concernant le VIH, nous
n'avions que 3 patients et nous n'avons pas pu mettre en évidence de différence comme d'autres études (56).

L'étude rétrospective de Scott K. Heysell (57) réalisée dans l'état de Virginie aux USA montrait que chez les patients avec une faible réponse clinique, 41% des patients étaient dans la cible de 3-6µg/mL. Aucune association significative n'a été identifiée devant la Cmax faible.

Tout comme dans l'étude de J Ray (58), le sexe féminin était associé de manière significative à un dosage de l'isoniazide plus élevé.

### 3. Facteurs influençant l'AUC

Dans cette étude, on observe que le diabète et le statut de métaboliseur (lent ou rapide) semblaient être des facteurs prédictifs de l'AUC de l'isoniazide.

Dans l'étude de Helen McIlleron (55), les patients prenant un traitement tuberculeux combiné et le fait d'être un homme contribuait de manière significative à une réduction de l'ASC<sub>0-8</sub>.

Néanmoins, pour interpréter et comparer les facteurs prédictifs d'AUC (comme de Cmax) par rapport aux données de la littérature, il faut pouvoir tenir compte de l'ethnie des patients inclus mais également de la façon dont sont réalisés les prélèvements de l'isoniazide. Les comparaisons d'études sont donc plus difficiles à interpréter devant la multitude de paramètres différents. Malgré tout, notre étude comme celles de la littérature, souligne à la fois la grande variabilité de la Cmax et de l'AUC, quelle que soit la posologie utilisée. Elle souligne également le rôle du profil d'acétylation et du diabète. Le sexe peut jouer un rôle, mais lui-même peut être associé à un profil d'acétylation spécifique.

### 4. Microbiologie

Dans cette étude, 83 patients avaient un diagnostic positif à la tuberculose et 24 patients n'avaient pas de diagnostic d'espèce retrouvé et ont été traités de manière probabiliste. On ne retrouvait que 38,53% de BAAR à l'examen direct à J0. Soixante-dix-huit patients avaient une forme pulmonaire mais 25 n'ont pas eu de prélèvement de contrôle à J15. Ceci peut être expliqué par le fait que le patient pouvait ne pas avoir de BAAR au direct initialement compte tenu de notre faible pourcentage retrouvé, ou bien que les prélèvements de contrôle aient été réalisé plus tôt (aux alentours de J10) ou plus tard.

### 5. Efficacité de l'isoniazide

Nous avions décidé d'étudier trois paramètres (clinique, microbiologie, radiologique) et d'en faire un critère composite. Cependant il est impossible de conclure sur un critère d'efficacité composite.

En effet, nous avons constaté que les données cliniques (poids, toux, apyrexie) étaient manquantes dans 1/3 des cas allant même jusqu'à 74% de données manquantes concernant le poids à 1 mois. Pour la partie microbiologique, nous avions 35 patients sur les 78 (forme pulmonaire uniquement) avec des prélèvements négatifs au direct à J0. Compte tenu des données manquantes ultérieures, il n'est pas
possible de faire une analyse avec une interprétation correcte. De plus, nous n'avons pas inclus les formes extra-pulmonaires compte tenu de l'absence de contrôle microbiologique dans la plupart des cas. On note une tendance à la stabilisation ou à l'amélioration sur l'imagerie deux mois après la mise en place du traitement pour les patients pour 80,3% des patients.

Il parait donc légitime d'évoquer les moyens pour améliorer nos pratiques cliniques compte tenu du nombre de données manquantes. Une fiche type de consultation « suivi d'une infection à mycobactérie » pourrait être créée dans ce cadre-là afin que les données importantes pour évaluer l'efficacité du traitement soient recensées et servent à optimiser la prise en charge du patient.

Concernant le potentiel de bactéricidie de l'isoniazide dans notre étude, la Cmax médiane était à 4,5µg/mL et une $ASC_{0-24}$ médiane de 12,84 h.mg/L. Ces données sont assez proches de celles de la littérature. Ainsi, dans l'étude de Xubin Zheng (59) réalisée dans quatre centres en Chine, la Cmax médiane était de 3.6 mg/L [1.3, 9.1] et l'$ASC_{0-24}$ de 14.2mg·h/L [2.9, 58.3]. L'étude de P. R. Donald (52), fixe après l'analyse de quatre autres études, l'activité bactéricide précoce qui inhibe 90% des bacilles dans un crachat durant les deux premiers jours de traitement pour une $ASC_{0-\phi}$ de 10.52h.mg/L et pour une Cmax de 2,19 µg/ml, ce qui correspond à un rapport AUC/CMI supérieur à 105 (si on prend une CMI inférieure à 0,1). Pour Abdullah Asultan (53), l'activité bactéricide de l'INH s'évalue par le rapport AUC/CMI, qui devrait, d'après les simulations, être d'au moins 85. Dans notre travail, le ratio $ASC_{0-24h}/CMI$ pour l'isoniazide pour les formes pulmonaires était de 114 [34,46-229,20]. Cela signifiait que 23,9% des patients de notre cohorte avec une tuberculose pulmonaire n'avaient pas atteint cet objectif de l'$ASC_{0-24h}/CMI$ cible permettant une bactéricidie de 90% à 48h selon Asultan et 44,6% l'objectif cible selon Donald et al. Ces patients nécessiteraient une augmentation de posologie. Bien sûr, ces calculs sont basés sur une CMI inférieure à 0,1, pour une CMI à 0,4, l'objectif serait d'avoir une AUC à 34 h.mg/L, ce qui oblige probablement à mettre des fortes doses, avec le risque de toxicité que cela implique.

## 6. Tolérance de l'isoniazide

Concernant la tolérance de l'isoniazide, les patients de cette étude ont présenté des effets indésirables. La moitié des effets indésirables recensés étaient hépato-gastroentérologiques. Si l'on s'intéresse à ces effets indésirables et leur impact sur la réalisation d'un cycle de l'INH, on constate que la majorité des effets hépato-gastroentérologiques apparaissaient après le cycle. En revanche, il y avait autant d'effets indésirables neurologiques avant et après la réalisation du cycle. On s'attend de manière générale à l'apparition d'une toxicité après la réalisation du cycle puisque les effets neurologiques sont une neuropathie périphérique liée à une carence en vitamine B6 par consommation par l'INH des stocks de B6. L'apparition est donc plus tardive, ce qui n'est pas retrouvé dans notre étude, en sachant que le moment de réalisation du cycle est variable.

Ce sont parfois les effets indésirables qui ont poussés le prescripteur a réalisé un cycle de l'isoniazide. L'étude de Xubin Zheng (59) met en évidence qu'une AUC de l'isoniazide supérieure à 21,78 h.mg/L expose plus au risque de développer des effets indésirables hépato-gastroentérologiques. Ce dosage dépend beaucoup des habitudes de service. Au CHU d'Amiens en pneumologie, les patients ont un dosage du cycle de l'isoniazide autour du 15ème jour mais ceci n'est pas réalisé de la même façon dans les autres services du CHU ou dans les hôpitaux périphériques. C'est ce que l'on constate dans cette étude avec un patient qui, malgré un effet indésirable important avec cytolyse et cholestase ayant
nécessité l'arrêt du pyrazinamide et de l'isoniazide, n'a pas eu de dosage sérique de l'isoniazide lors de la réintroduction de ce dernier à demi dose puis à dose pleine. C'est seulement au bout de 253 jours après un deuxième effet indésirable que ce dosage a eu lieu. Il est difficile de manière rétrospective de dire si un dosage précoce aurait pu lui éviter ces deux effets indésirables mais néanmoins cela aurait peut-être permis de déceler son statut métaboliseur lent et donc d'adapter la posologie de l'isoniazide plus rapidement. En cherchant dans la littérature, les différents hôpitaux réalisent la cinétique de l'isoniazide en fonction de l'évolution clinique du patient (60), de certaines pathologies, ou comme préconisé par Patricia Compagnon et al. (43), pour tout traitement curatif d'une mycobactérie mais aussi en chimioprophylaxie. Il n'existe pas de recommandation nationale en France concernant la réalisation de ce cycle. Cette étude montre de manière rétrospective que le dosage pourrait être réalisé chez tous les patients au début de leur prise en charge entre 10 et 15 jours afin de réaliser des adaptations posologiques rapides et de peut-être éviter des effets indésirables de l'isoniazide (et s'assurer d'être dans une zone thérapeutique permettant la bactéricidie), compte tenu de l'extrême variabilité des concentrations et de l'élimination d'un patient à l'autre.

## V. Conclusion

Dans cette étude, seuls 58,9% des patients avaient une Cmax de l'isoniazide en zone thérapeutique entre 3-6 µg/ml avec une importante hétérogénéité interindividuelle dans les résultats du Cmax. Lorsque l'on fait le rapport AUC/CMI, les résultats sont quasi identiques, avec 55,4% des patients avec une AUC/CMI supérieure à 105. Le sexe féminin, le statut acétypeur (mais qui pour être connu nécessite des dosages) et le diabète apparaissaient comme des facteurs de variation du Cmax et de l'AUC. Même si certaines ethnies semblent prédisposées à être plutôt acétypeur lent ou rapide, tous les individus d'une même ethnie n'ont pas le même profil d'acétylation. De ce fait, seuls les dosages peuvent permettre d'avoir une concentration à la fois prédictive d'une bactéricidie correcte mais aussi de limiter le risque de toxicité lié au surdosage. Les données de ce travail vont donc dans le sens d'un monitoring systématique de l'isoniazide. Il reste à déterminer ce qui est le meilleur rapport bénéfice/contrainte entre une Cmax et un cycle complet avec détermination de l'AUC.
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Annexes

Annexe 1 : Charlson comorbidity index

<table><thead><tr><td>Comorbidity</td><td>Score</td></tr></thead><tbody><tr><td>Prior myocardial infarction</td><td>1</td></tr><tr><td>Congestive heart failure</td><td>1</td></tr><tr><td>Peripheral vascular disease</td><td>1</td></tr><tr><td>Cerebrovascular disease</td><td>1</td></tr><tr><td>Dementia</td><td>1</td></tr><tr><td>Chronic pulmonary disease</td><td>1</td></tr><tr><td>Rheumatologic disease</td><td>1</td></tr><tr><td>Peptic ulcer disease</td><td>1</td></tr><tr><td>Mild liver disease</td><td>1</td></tr><tr><td>Diabetes</td><td>1</td></tr><tr><td>Cerebrovascular (hemiplegia) event</td><td>2</td></tr><tr><td>Moderate-to-severe renal disease</td><td>2</td></tr><tr><td>Diabetes with chronic complications</td><td>2</td></tr><tr><td>Cancer without metastases</td><td>2</td></tr><tr><td>Leukemia</td><td>2</td></tr><tr><td>Lymphoma</td><td>2</td></tr><tr><td>Moderate or severe liver disease</td><td>3</td></tr><tr><td>Metastatic solid tumor</td><td>6</td></tr><tr><td>Acquired immuno-deficiency syndrome (AIDS)</td><td>6</td></tr></tbody></table>

doi:10.1371/journal.pone.0154627.t003
Annexe 2 : Informations aux patients

NOTE D'INFORMATION POUR LA PARTICIPATION A UNE ETUDE N'IMPLIQUANT PAS LA PERSONNE HUMAINE

**Titre de l'étude** : Intérêt du dosage de l'isoniazide dans la prise en charge des patients avec une infection à mycobactérie

**Gestionnaire** :

CHU Amiens-Picardie

Place Victor Pauchet

80054 Amiens Cedex 1

Tel : 03 22 08 80 51

**Délégué à la Protection des Données** :

dpo@chu-amiens.fr

Investigateur principal :

Nom : Pr Claire ANDREJAK

Tél : 03 22 08 79 98

Adresse e-mail : andrejak.claire@chu-amiens.fr

Adresse postale : Bâtiment Saint-Vincent de Paul –
1er étage
1 rond-point du Professeur Christian Cabrol
CHU Amiens-Picardie
80054 Amiens Cedex FRANCE

INVESTIGATEUR ASSOCIE : interne CHANCEL Marine, service de pathologies infectieuses et tropicales, CHU d'Amiens

Madame, Monsieur,

Le Professeur Claire ANDREJAK, souhaite réaliser une recherche dont le CHU Amiens-Picardie est le gestionnaire et responsable de traitement.

Il est important que vous lisiez attentivement ces pages qui vous apporteront les informations nécessaires concernant les différents aspects de cette recherche. N'hésitez pas à poser toutes les questions que vous jugerez utiles au professionnel de santé qui dirige cette recherche (l'investigateur coordonnateur).

Votre décision de participer à l'étude est entièrement volontaire. **Vous pouvez faire valoir votre droit d'opposition au traitement de vos données à n'importe quel moment sans avoir à vous justifier et sans que cela ait la moindre conséquence.**
Cette recherche a pour but d'optimiser l'utilisation de l'isoniazide qui est un médicament utilisé dans le traitement de la tuberculose afin d'améliorer la prise en charge des patients.

Vous n'avez absolument rien besoin de faire (aucun rdv au CHU, aucun examen complémentaire). Les données que nous recueillons sont déjà disponible dans votre dossier du CHU.

Toute personne majeure à l'exclusion des femmes enceintes, avec un diagnostic de tuberculose peut participer à cette étude

# 1. Concernant vos données

Il s'agit d'une recherche réalisée à partir des données qui ont été collectées lors de votre prise en charge au CHU d'Amiens. Les catégories de données qui seront utilisées pour les besoins de la recherche sont les suivantes :

- Les données d'identification (âge, date de naissance, sexe,).

- Les données de santé strictement nécessaires à la réalisation de la recherche (poids, taille, résultats d'examens, antécédents personnels ou familiaux, maladies ou évènements associés, traitements médicamenteux...)

- Les dates relatives à la conduite de la recherche (ex : date d'inclusion, dates de visites ou de recueil des données).

- L'origine ethnique

- La participation à d'autres recherches ou études (en vue de s'assurer du respect des critères d'inclusion).

- La consommation d'alcool, de tabac ou de drogues

Dans le cadre de cette recherche, un traitement informatique de vos données personnelles (traitées de manière confidentielle et codées par un identifiant alphanumérique) sera mis en œuvre pour permettre d'analyser les résultats de la recherche, sous la responsabilité du CHU Amiens Picardie. A cette fin, les catégories de personnes décrites ci-après auront accès aux données traitées, dans les limites de leurs habilitations au regard de leurs fonctions et dans des conditions conformes à la règlementation :

- Le responsable de traitement (le CHU Amiens-Picardie)

- Le responsable scientifique de la recherche (le professionnel de santé responsable de la recherche)

- Les personnes chargées des affaires règlementaires et de l'enregistrement de la recherche auprès des autorités compétentes

- Le Délégué à la Protection des Données du responsable de traitement, uniquement dans le cas où la personne concernée par les données entrerait volontairement en contact avec lui

- Les professionnels intervenant dans la recherche et les personnels agissant sous leur responsabilité ou leur autorité (les collaborateurs du professionnel de santé qui dirige la recherche)
Ces catégories de personnes sont soumises au secret professionnel dans les conditions définies par les articles 226-13 et 226-14 du code pénal.

## 2. Quels sont vos droits ?

Cette recherche, menée à des fins d'intérêt public, est encadrée par des textes de loi qui précisent que seule votre non-opposition est recherchée. Sans réponse négative de votre part dans un délai d'un mois, les données vous concernant seront codées et traitées de manière confidentielle pour les besoins de la recherche.

Vos données seront conservées pendant un délai de 10 ans à compter de la date de début de la recherche. Elles seront ensuite archivées, avec un accès très restreint, pour un maximum de 20 ans.

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**Titre** : Intérêt du dosage sérique de l'isoniazide dans la prise en charge des patients avec une infection à mycobactérie.

**Auteur** : Marine CHANCEL

Résumé

**Introduction** : Les mycobactéries sont présentes sur tous les continents et entrainent de nombreux décès. La mise en place d'un traitement afin d'obtenir une guérison et d'interrompre la transmission de la maladie est la clef. Un des antibiotiques très utilisé dans le traitement est l'isoniazide. La posologie d'isoniazide recommandée par la HAS est de 5mg/kg/J. Cette posologie « unique » ne prend pas en compte le polymorphisme génétique concernant l'acétylation. N'existant pas de consensus national, la cinétique de l'isoniazide n'est pas réalisée de la même façon et ne tient pas compte des mêmes paramètres d'acétylation.

**Matériels et méthodes** : Etude rétrospective, monocentrique, chez des patients qui ont bénéficié d'une cinétique sérique d'isoniazide entre le 01 janvier 2010 et le 31 mars 2022. Le critère de jugement principal était de recueillir la proportion de patients présentant une Cmax sérique d'INH comprise entre 3 et 6 µg/ml.

**Résultats** : La population étudiée comprenait 112 patients (66% hommes) avec une médiane d'âge de 41,5 ans. Soixante-six patients avaient une Cmax sérique d'INH comprise entre 3 et 6 µg/ml. Le sexe féminin, le statut acétyleur et le diabète apparaissaient comme des facteurs de variation de la Cmax.

**Conclusion** : Les données de ce travail vont donc dans le sens d'un monitoring systématique de l'isoniazide.

Mots clés : Isoniazide, mycobactérie, tuberculose

**Introduction:** Mycobacteria are present on all continents and lead to numerous deaths. The implementation of treatment to achieve cure and interrupt the transmission of the disease is key. One of the widely used antibiotics in the treatment is isoniazid. The recommended isoniazid dosage by the French Health Authority (HAS) is 5mg/kg/d. This "single" dosage does not take into account the genetic polymorphism related to acetylation. With no national consensus, the kinetics of isoniazid are not conducted uniformly, and different acetylation parameters are not considered.

**Materials and Methods:** Retrospective, monocentric study of patients who underwent a serum isoniazid kinetics between January 1, 2010, and March 31, 2022. The primary outcome was to collect the proportion of patients with a serum INH Cmax between 3 and 6 µg/ml.

**Results:** The studied population included 112 patients (66% men) with a median age of 41.5 years. Sixty-six patients had a serum INH Cmax between 3 and 6 µg/ml. Female sex, acetylator status and diabetes appeared to be factors in Cmax.

**Conclusion:** The data from this work support systematic monitoring of isoniazid.

Keywords: Isoniazid, mycobacteria, tuberculosis