# Toxine botulique : de l'agent pathogène au médicament réducteur de spasticité musculaire

Florine Tison

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Florine Tison. Toxine botulique : de l'agent pathogène au médicament réducteur de spasticité musculaire. Sciences pharmaceutiques. 2024. dumas-05382244

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THESE D'EXERCICE
POUR LE
DIPLÔME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement le
13/09/2024

Par Florine Tison

Toxine botulique: de l'agent pathogène au médicament réducteur de spasticité musculaire

JURY

Président du Jury : Pr. Michel Brazier, Professeur des Universités

Directeur de thèse : Pr. Michel Brazier, Professeur des Universités

Membres du jury : Dr. Marion Fages, Pharmacienne d'officine

Dr. Dounia Rabah, Pharmacienne d'officine
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Année 2024

N°

THESE D'EXERCICE
POUR LE
DIPLÔME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement le
13/09/2024

Par Florine Tison

Toxine botulique: de l'agent pathogène au médicament réducteur de spasticité musculaire

JURY

Président du Jury : Pr. Michel Brazier, Professeur des Universités

Directeur de thèse : Pr. Michel Brazier, Professeur des Universités

Membres du jury : Dr. Marion Fages, Pharmacienne d'officine

Dr. Dounia Rabah, Pharmacienne d'officine
REMERCIEMENTS

A mon président et maître de thèse,

Monsieur le Professeur Michel Brazier,

Je vous remercie pour l'honneur que vous me faites de présider ce jury, d'avoir accepté
l'encadrement de ma thèse et pour votre disponibilité tout au long de cette année jusqu'aux
derniers instants.

A Madame Dounia Rabah, Pharmacien Adjoint,

Un grand merci d'avoir accepté de juger mon travail et pour l' accompagnement afin de
clôturer mes études de pharmacie.

A Madame Marion Fages, Pharmacien Adjoint,

Je te remercie pour les conseils et pour le soutien, merci d'avoir accepté de faire partie de
mon jury malgré la distance et les aléas de la vie.

A Madame Anne Bonvalet, Pharmacien Adjoint,

Merci de m'avoir fait découvrir la pharmacie d'officine lors de ma prise de poste d'étudiant en
pharmacie.
A mes parents, mes sœurs et mes beaux-frères, merci pour tout.

A mes grands-parents, merci pour votre joie.

A ma belle-famille, merci pour votre soutien.

A mes amis,

...de toujours, Cassandre merci pour ton amitié précieuse.

...d' Amiens, de Lille (et maintenant des DOM-TOM), merci de répondre présent même quand je préviens la veille de ma venue.

...de Toulouse (et maintenant de Bruxelles), merci pour votre accueil il y a 3 ans.

...de ma nouvelle vie universitaire, merci pour les repères.

A Jérémy et Tulipe, merci d'être dans ma vie.
TABLE DES MATIERES

<table><tr><td>Introduction</td><td>8</td></tr></table>

<table><tr><td>I. Rappels sur l'ambivalence de la toxine botulique</td><td>10</td></tr></table>

<table><tr><td>A) La toxine botulique, découverte et activité</td><td>10</td></tr></table>

<table><tr><td>1. Classification et structure moléculaire</td><td>10</td></tr></table>

<table><tr><td>2. Toxine botulique et botulisme : Place de la pathologie</td><td>12</td></tr></table>

<table><tr><td>3. Diagnostic et santé publique</td><td>16</td></tr></table>

<table><tr><td>B) Mécanisme d'action de la toxine botulique :</td><td>17</td></tr></table>

<table><tr><td>1. Sa description et les grandes étapes</td><td>17</td></tr></table>

<table><tr><td>2. Mécanisme d'action moléculaire</td><td>18</td></tr></table>

<table><tr><td>3. Mécanisme d'action cellulaire</td><td>20</td></tr></table>

<table><tr><td>C) Les spécialités pharmaceutiques commercialisées en France</td><td>21</td></tr></table>

<table><tr><td>1. Le rôle de blocage au niveau de la jonction neuromusculaire</td><td>21</td></tr></table>

<table><tr><td>2. Types des spécialités et notion de dosages</td><td>21</td></tr></table>

<table><tr><td>3. Pharmacocinétique et études de toxicité du médicament</td><td>24</td></tr></table>

<table><tr><td>4. Iatrogénie de la toxine botulique</td><td>24</td></tr></table>

<table><tr><td>5. Antidote : conduite à tenir</td><td>25</td></tr></table>

<table><tr><td>D) L'immunogénicité de la toxine botulique</td><td>25</td></tr></table>

<table><tr><td>II. La spasticité musculaire et sa stratégie thérapeutique</td><td>26</td></tr></table>

<table><tr><td>A) Caractérisation et évaluation de la spasticité</td><td>26</td></tr></table>

<table><tr><td>1. Description de la spasticité</td><td>26</td></tr></table>

<table><tr><td>2. Mesure de la spasticité</td><td>26</td></tr></table>

<table><tr><td>B) Prise en charge globale</td><td>27</td></tr></table>

<table><tr><td>1. Prise en charge de la spasticité focale</td><td>27</td></tr></table>

<table><tr><td>2. Prise en charge de la spasticité diffuse</td><td>28</td></tr></table>

<table><tr><td>C) Repérage lors des injections de toxine</td><td>29</td></tr></table>

<table><tr><td>III. Matériel et méthodes</td><td>30</td></tr></table>

<table><tr><td>A) Objectifs de l'étude</td><td>30</td></tr></table>

<table><tr><td>B) Recherche scientifique</td><td>30</td></tr></table>

<table><tr><td>C) Critères de jugement</td><td>31</td></tr></table>

<table><tr><td>IV. Résultats</td><td>33</td></tr></table>

<table><tr><td>A) Mesure de la spasticité</td><td>33</td></tr></table>

<table><tr><td>B) Relation dose et effet</td><td>34</td></tr></table>

<table><tr><td>C) Survenue d'évènements indésirables et toxicité</td><td>34</td></tr></table>
<table><tr><td>1.</td><td>Évènements à doses usuelles</td><td>34</td></tr><tr><td>2.</td><td>Évènements à doses élevées</td><td>35</td></tr><tr><td>3.</td><td>Iatrogénie et botulism like</td><td>37</td></tr><tr><td>D)</td><td>Notion d'immunogénicité des toxines botuliques</td><td>39</td></tr><tr><td>E)</td><td>Données sur les autres traitements</td><td>40</td></tr><tr><td>1.</td><td>Etude comparative avec le baclofène</td><td>40</td></tr><tr><td>2.</td><td>Etude comparative avec la tizanidine</td><td>41</td></tr><tr><td>F)</td><td>Circuit du médicament</td><td>42</td></tr><tr><td>1.</td><td>L'implication pharmaceutique nécessaire</td><td>42</td></tr><tr><td>2.</td><td>Circuit de dispensation et mesures de précautions : le cas d'une préparation centralisée</td><td>42</td></tr><tr><td>V.</td><td>Discussion</td><td>44</td></tr><tr><td>A)</td><td>Un constat du nombre de publications</td><td>44</td></tr><tr><td>B)</td><td>Ce que la littérature nous apporte sur l'efficacité de la toxine</td><td>44</td></tr><tr><td>1.</td><td>Un critère de jugement fiable ?</td><td>44</td></tr><tr><td>2.</td><td>L'impact des injections sur la vie quotidienne des patients</td><td>45</td></tr><tr><td>C)</td><td>Une bonne innocuité du produit</td><td>46</td></tr><tr><td>D)</td><td>Un traitement pharmacologique de 1ère intention</td><td>47</td></tr><tr><td>E)</td><td>L'efficacité pourrait être réduite par l'immunité</td><td>48</td></tr><tr><td>F)</td><td>Points forts et limites de l'étude</td><td>49</td></tr><tr><td>G)</td><td>Perspectives</td><td>50</td></tr><tr><td>1.</td><td>Alors, que peut-on mettre en place pour mieux apprécier cette balance bénéfice/risque ?</td><td>50</td></tr><tr><td>2.</td><td>Vers une prolongation de l'efficacité ?</td><td>50</td></tr><tr><td>CONCLUSION</td><td></td><td>52</td></tr><tr><td>REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES</td><td></td><td>54</td></tr><tr><td>ANNEXES</td><td></td><td>60</td></tr></table>
LISTE DES TABLEAUX ET FIGURES

<table><tr><td>Figure 1 Représentation de la double chaîne, neurotoxine botulique sous forme active (7)</td><td>11</td></tr><tr><td>Figure 2 Incidence du botulisme en France entre 1875 et 2016 (5)</td><td>14</td></tr><tr><td>Figure 3 Représentation des étapes du mécanisme intraneuronal (6)</td><td>18</td></tr></table>

<table><tr><td>Tableau I Comparaison des paralysies induites par les neurotoxines avec leur durée d'action dans les terminaisons nerveuses (7)</td><td>22</td></tr></table>
LISTE DES ABREVIATIONS

ACC : Autorisation Accès Compassionnel

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

ANTP : Protéine Accompagnatrice Non Toxique

ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament

AVC : Accident Vasculaire Cérébral

BoNT : Neurotoxine Botulique

BoTx : Complexe toxine botulique (ANTP + BoNT)

CNR : Centre National de Référence

DL 50 ou DLM : Dose Létale 50 ou Médiane

ECR : Essai Contrôlé Randomisé

ELISA : Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay

HA : Protéine Hémagglutinante

MAS : Echelle d'Ashworth Modifiée

MCID : Différence Minimale Cliniquement Importante

MPR : Médecine Physique et de Réadaptation

NTNH : Protéine Non Toxique Non Hémagglutinante

PUI : Pharmacie à Usage Intérieur

RCP : Résumé Caractéristiques Produit

SNARE : Soluble N-Ethylmaleilide-sensitive-factor Attachment protein Receptor

SNAP : Protéine associée aux Synaptosomes

SNC : Système Nerveux Central
Introduction

Dans notre société, lorsque l'on évoque la notion de toxine botulique, la spécialité Botox® est généralement citée, notamment en raison de son utilisation connue en médecine esthétique. Ses injections sous la peau qui permettent de diminuer l'apparence des rides, peuvent être associées et confondues par abus de langage avec celles des produits de comblements dermique, comme l'acide hyaluronique par exemple. On peut aussi rattacher lexicalement la notion de toxine botulique à une pathologie récemment mentionnée dans des médias, le botulisme avec des cas signalés à Bordeaux, en septembre 2023. (1)(2)

Au travers de ce travail, j'ai souhaité aborder une application de la toxine moins connue et tenter de comprendre le développement de son ambivalence au cours de l'histoire. En effet, lors de mon stage d'externat au sein du centre hospitalier de Corbie dans la Somme, plus précisément dans le service de suite de soins et de réadaptation neurologie, j'ai été témoin de l'utilisation de cette toxine chez des patients ayant eu un Accident Vasculaire Cérébral, il s'agissait alors de réduire des contractions musculaires involontaires. Au-delà de la précision de l'acte en lui-même, j'ai surtout observé le bénéfice du traitement sur le patient notamment par les échanges avec les médecins et le renouvellement des injections. C'est pourquoi j'ai voulu comprendre comment agissait cette toxine et en savoir davantage sur sa sécurité d'emploi afin de mieux appréhender sa balance bénéfice-risque.

Nous savons que la toxine botulique est un complexe protéique produit par une bactérie anaérobie du genre Clostridium. (3) Ce complexe regroupe une partie neuro-active toxique et une autre non toxique permettant notamment sa stabilisation. On parle de neuro-activité car la toxine peut se fixer sur des récepteurs neuronaux et induire le blocage de la libération de neurotransmetteurs responsables de la contraction musculaire, en particulier l'acétyl-choline. De ce fait, une paralysie musculaire peut en résulter et conduire à une détresse respiratoire. C'est d'ailleurs ce tableau clinique qui a permis à Kerner de décrire la pathologie du botulisme au XIXème siècle (4) : l'ingestion de nourriture contaminée par un agent pathogène a rapidement été associée au tableau clinique, cet agent pathogène sera par la suite isolé par Van Ermengen pour arriver à cette explication bactérienne. Compte tenu du caractère anaérobie de la bactérie en cause, les aliments contaminés responsables des intoxications décrites sont des viandes ou des légumes stockés sous vide, ou dans des conserves. (4)(5)

En France, cette pathologie fait l'objet d'une déclaration obligatoire depuis la fin du XXème siècle car la sévérité des signes cliniques nécessite une veille sanitaire dans une démarche de santé publique. En effet, il s'agit de la toxine la plus puissante du monde vivant, avec une dose parentérale létale d'environ 1 ng/kg chez l'homme (et 1 µg/kg par voie orale). (6)
En sachant cela, on peut se demander pourquoi un tel produit rentre dans la composition de spécialités commercialisées aujourd'hui ? Pour illustrer les diverses utilisations thérapeutiques de cette toxine, on peut se référer notamment à Paracelse et son célèbre «Tout est poison, rien n'est poison, c'est la dose qui fait le poison». En effet, le mécanisme de blocage au niveau des jonctions neuromusculaires de la toxine, découvert en 1949, a permis d'imaginer une potentielle réduction de cas d'hyperactivité musculaire en administrant des doses thérapeutiques minimes. La première application thérapeutique date de 1980 avec les travaux (sur modèle animal puis humain) d'Alan Scott en ophtalmologie dans le cadre de la prise en charge du strabisme. Elle a conduit à la commercialisation de la première spécialité Botox® et à la première autorisation de mise sur le marché (réduction du blépharospasme). Le but thérapeutique recherché est donc une diminution des échanges neuromusculaires au niveau de fibres sélectivement ciblées. (7)

Si l'on revient à la médecine esthétique, en mettant en parallèle le mécanisme de la toxine, on se rend compte qu'elle ne peut jouer un rôle que dans la réduction des rides d'expression, c'est-à-dire celles causées par une hyper contractibilité musculaire, et non pas dans le cadre de rides causées par une perte d'élasticité.

Le mécanisme d'action de la toxine en fait une cible de choix pour diverses pathologies ou atteintes neurologiques, notamment la spasticité des membres. C'est une augmentation des réflexes toniques d'étirement qui peut être la conséquence d'une lésion du système nerveux central, après un Accident Vasculaire Cérébral (AVC) par exemple. On va donc procéder à des injections dans certains chefs musculaires afin de réduire ces contractions. Cette thérapeutique peut être intéressante dans le cadre d'une spasticité gênante non soulagée par les traitements de kinésithérapie. C'est cette prise en charge que j'ai donc observé lors de mon stage de 5ème année.

Cependant, les travaux de recherche ont aussi montré, qu'à la suite de l'action de blocage induite par la toxine, il se passait peu à peu un remodelage synaptique avec le bourgeonnement de nouvelles terminaisons nerveuses, ce qui rétablit un contact musculaire et entraîne la fin de l'action souhaitée de la toxine. C'est pourquoi les injections de toxine botulique ont une action temporaire et doivent notamment être renouvelées. Est-ce alors une solution de choix pour le patient ?

Grâce à la connaissance du mécanisme d'action et de la pathologie associée à la toxine botulique, il s'agira dans ce travail d'en évaluer la balance bénéfice-risque via une analyse bibliographique. Comment se manifeste l'efficacité de la toxine botulique sur la réduction de la spasticité ? Quels sont les risques liés à son utilisation ? Nous allons ainsi étudier les limites du traitement et sa place dans la stratégie thérapeutique globale de la spasticité.
# I. Rappels sur l'ambivalence de la toxine botulique

## A) La toxine botulique, découverte et activité

### 1. Classification et structure moléculaire

Les toxines botuliques sont produites par des bactéries anaérobies selon sept sérotypes majeurs désignés par les lettres A à G et répartis en plus de quarante et un sous-types. Les bactéries productrices concernées sont majoritairement des souches appartenant au genre Clostridia. On retrouve différentes espèces : C. botulinum principalement, C. butyricum, C. baratii et C. argentinense. (3) C. botulinum est un bacille Gram-positif, produisant des spores. Ces spores sont présentes dans les sols et sédiments marins, et peuvent être retrouvées dans les intestins d'animaux. (8) Elles sont thermolabiles à 120°C pendant au moins 10 minutes. (4)

Des cas rares de souches atypiques non-Clostridium contenant des séquences génétiques apparentées aux gènes d'une neurotoxine botulique ont été rapportés comme dans Weisenella oryzae, une bactérie de riz fermenté. L'activité des toxines retrouvées dans ces cas rares n'a pas été encore caractérisée. (4)

#### a) Une structure moléculaire responsable de sa toxicité

Une toxine botulique est un complexe moléculaire ayant une entité neuro-active que l'on appelle la neurotoxine botulique ou BoNT. Le complexe moléculaire toxine botulique regroupe une association de neurotoxines botuliques (une ou deux), les BoNTs, et des protéines non toxiques (une ou plusieurs) dites ANTPs, pour Protéines Accompagnatrices non Toxiques. Ce complexe forme ainsi la toxine progénitrice. Les BoNTs et les ANTPs sont toutes produites par la bactérie en cause, et la forme complexe est libérée après association lors de la lyse spontanée des bactéries. (3)

Les protéines accompagnatrices non toxiques du complexe peuvent avoir une action hémagglutinante (protéines HA), ou non (protéines NTNH pour Non Toxique Non Hémagglutinante). Ces protéines vont soit stabiliser la structure des neurotoxines, notamment contre la dégradation du système digestif (protéines NTNH), soit augmenter la liaison avec des cellules épithéliales via des propriétés de type adhésines (pour les protéines HA). On utilise d'ailleurs la forme complexe toxine botulique en thérapeutique pour cette activité de stabilisation. (3)
Au niveau génétique, l'expression de toutes ces protéines est sous le contrôle d'un même promoteur. Selon le type de Clostridia productrice et des conditions de culture, la composition en protéines accompagnatrices va varier et ainsi former des complexes différents de toxine botulique. Ces différents complexes ont une masse moléculaire comprise entre 300 et 900 kDa.

b) Détail de la structure de la neurotoxine

La structure de la neurotoxine est organisée en double chaîne associant une chaîne lourde (carboxylée) à une chaîne légère (aminée), elles sont reliées par une liaison qui est un pont disulfure (S-S).

Initialement, la toxine est synthétisée sous la forme d'un polypeptide inactif à chaîne unique, et sous l'action de protéases clivantes, il y a la formation de toxine active à double chaîne. (6)

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 1. Représentation de la double chaîne, neurotoxine botulique sous forme active (7)</figcaption></figure>

La chaîne légère de 50 kDa correspond au domaine catalytique (responsable de la dégradation de la protéine cible), c'est la portion toxique de la molécule. La chaîne lourde de masse moléculaire 100 kDa comprend un domaine de translocation (N-terminal) ainsi qu'un sous-domaine de liaison (C-terminal). C'est au niveau de cette chaîne lourde que les sérotypes se distinguent par leurs séquences d'acides aminés différentes qui leur confèrent des propriétés antigéniques distinctes. (4) Cependant, les propriétés moléculaires (masse, structure) sont similaires.

Le composant neuro-actif des toxines botuliques engendre un blocage des fonctions nerveuses qui entraîne potentiellement une paralysie respiratoire et musculaire. Avant de voir en détail le mécanisme d'action s'y rapportant, nous pouvons faire l'état d'une pathologie grave mais rare, mettant en jeu la dissémination de ces toxines dans le corps humain : le botulisme.
## 2. Toxine botulique et botulisme : Place de la pathologie

### a) Découverte de la pathologie

Les premières épidémies relatant ces symptômes sont décrites en 1735. (9)

C'est en 1817 qu'un médecin allemand, Kerner, décrit 230 cas d'empoisonnement par l'ingestion de saucisses en Allemagne et dresse la première description clinique détaillée du botulisme. (4) L'étymologie du botulisme et de la toxine botulique est en lien avec ces premières descriptions, le mot latin botulus se traduisant par « saucisse». (5) À la suite d'autres recensements de cas et de mortalité associée, les recherches s'orientent vers la présence de toxiques pouvant se former dans les saucisses ou apportés par les épices et les condiments. Dès 1833, il est rapporté que l'intoxication par les saucisses est similaire à celle causée par des poissons fumés dans certaines régions de la Russie. L'origine bactérienne est alors avancée par Van Ermengen en 1895 (5) qui isole la souche Clostridium botulinum, toxigène d'un jambon responsable d'une épidémie. (4) Il définit donc le botulisme comme une intoxication et non pas comme une infection. (9)

### b) Tableau clinique détaillé

Le botulisme se caractérise par une paralysie flasque descendante aiguë, apyrétique, symétrique et une inhibition des sécrétions pouvant entraîner une détresse respiratoire et la mort. (4)

Les symptômes initiaux font l'état d'une dysautonomie (dysfonctionnement des nerfs qui régulent les fonctions du corps non volontaires) se traduisant par une sécheresse de la bouche, une altération de l'accommodation oculaire conduisant à une presbytie aiguë, des réflexes cardiovasculaires anormaux et des troubles digestifs (diarrhées, coliques, constipation ou vomissements). Généralement, cette dysautonomie apparaît avant les troubles moteurs et peut être la seule manifestation détectable dans certaines formes bénignes. (3)

L'atteinte motrice est descendante, c'est-à-dire qu'elle concerne les paires de nerfs crâniens, puis les muscles du cou, des membres et du diaphragme, traduisant une atteinte respiratoire sévère.

Il est à noter que la constipation apparaissant souvent est en lien avec le blocage de la neurotoxine botulique sur la motilité intestinale. (4) La détresse respiratoire peut nécessiter une ventilation mécanique, et il n'y a pas de description de trouble de la conscience et de la sensibilité.
c) Les sérotypes mis en cause

On retrouve une diversité de sérotypes mis en cause dans le botulisme. La sensibilité des humains et des animaux n'est pas la même selon la toxine, plus particulièrement du sérotype. Concernant le botulisme humain, il a été mis en évidence une prédominance des neurotoxines botuliques A, B, E et dans une moindre mesure F ; alors qu'au niveau de l'animal, on retrouve les toxines C et D principalement.

Également, le sérotype B est le plus recensé dans les cas entre 1987 et 2016 (à 85%), alors que le A, plus faiblement recensé, est en cause dans les cas les plus graves. (4)

d) Le botulisme d'origine alimentaire

Le botulisme alimentaire résulte de l'ingestion de neurotoxine préformée dans les aliments : en effet, des aliments peuvent être contaminés par des spores de Clostridium botulinum. Ces spores proviennent initialement du sol (5) et conduisent au développement bactérien et à la production de neurotoxines. (4) Les Clostridium peuvent se développer dans les aliments, notamment ceux qui sont non acides et qui n'ont pas subi de traitement thermique suffisant (Stabilité de la bactérie à pH > 6.5, Température à 4°C). C. botulinum étant une bactérie anaérobie, elle ne peut que se développer dans un milieu avec un faible taux en oxygène. C'est pourquoi, de nombreux cas liés à des conserves alimentaires ont été recensés. La durée d'incubation du botulisme alimentaire est en moyenne de 12 à 72 heures, avec un minimum de 2h et un maximum de 8 jours. (10)

On note que pendant la seconde Guerre mondiale, il y a eu un pic d'incidence du botulisme alimentaire (environ 200 cas), qui peut être lié à un manque de nourriture (pas de rigueur sur les règles de conservation), une insalubrité, une mauvaise hygiène et donc de mauvaises manipulations alimentaires. (figure 2)

De même, on constate une augmentation de l'incidence des cas de botulisme entre les années 1960-1970, elle serait liée aux progrès scientifiques en qualité de diagnostic. En effet, à partir de cette période, il est désormais possible de détecter la neurotoxine botulique directement dans le sérum sanguin du patient. L'industrialisation et le développement de nouvelles formes de conservation alimentaire sont la cause de la réduction de l'incidence progressive à la fin du XXème siècle. L'incidence des cas entre 2010 et 2016 était de 17,4 cas par an (deux fois moins qu'entre 1987et 1993). (4) 5 à 10 % des cas de botulisme alimentaire sont mortels. (11)
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figure 2 Incidence du botulisme en France entre 1875 et 2016 (4)</figcaption></figure>

Figure 1. Incidence of human botulism in France, 1875–2016. The numbers indicated in the period ranges 1875–1936, 1940–1944, 1956–1970, and 1971–1977 are the annual mean values. Total cases (blue), type B botulism (green), type A botulism (red), type E botulism (purple), type F botulism (orange arrows) according to [17,19,24–35] and modified from [11].

A propos des procédés de conservation, il est nécessaire d'avoir une température basse et une concentration de sel suffisante pour empêcher la croissance bactériologique de spores par Clostridium botulinum. Les toxines botuliques sont thermolabiles et détruites par ébullition pendant 10 minutes. (10)

Après l'ingestion, le complexe toxine botulique est stable à pH acide au niveau de l'estomac, les protéines accompagnatrices protègent le complexe de la dissociation par les sucs enzymatiques (protéine chaperonne). Les molécules NTNH empêchent la dégradation de la BoNT face à l'acidité du tube digestif. (6) De même, les protéines hémagglutinantes augmentent la liaison aux cellules épithéliales du tube digestif et ainsi l'adsorption du complexe au niveau de la muqueuse intestinale. Ensuite, à partir du duodénum, l'augmentation du pH conduit à la dissociation de la toxine botulique. La neurotoxine active seule passe par les entérocytes via un récepteur et est sécrétée dans le milieu extra cellulaire. La barrière digestive est franchie et il y peut donc s'en suivre une dissémination systémique.

### e) Autres formes de botulisme

Il y a d'autres voies d'exposition au botulisme, moins fréquentes, mais toutes les formes ont le même tableau clinique induit par la neurotoxine. (9)

**Le botulisme par blessure** : Il existe le botulisme par blessure ou par plaie, il s'agit d'une dissémination de la bactérie et la production de la toxine botulique dans cette ouverture. Des cas ont été recensés, notamment chez les usagers de drogues pouvant utiliser des produits ou du matériel contaminés par les spores de Clostridium botulinum. (4) Ce botulisme
d'inoculation « présente une certaine analogie avec l'injection locale de toxine dans un contexte thérapeutique ». (3)

**Le botulisme infantile et botulisme intestinal** : Le botulisme infantile a mis en évidence en France depuis 2004 une prédominance de la toxine B impliquée sans que l'origine des cas n'ait été identifiée. (4) C'est une toxi-infection, due à la colonisation intestinale (in vivo) par la bactérie. L'immaturité de la flore intestinale ou la contamination environnementale par des sols pollués est étudiée pour en établir la ou les origines. Le miel, pouvant contenir des spores de C. botulinum, est une source d'infection possible des enfants de moins d'un an. (8)

Des cas adultes de colonisation intestinale des spores ont été aussi recensés dans une moindre mesure.

Dans toutes ces formes, aucun cas de transmission interhumaine n'a été décrit dans la littérature. (8) Cependant, la toxine peut être absorbée par les muqueuses, donc l'information et la surveillance sont importantes. (9)

**Le botulisme d'inhalation** : Le botulisme par inhalation est très rare, il y a quelques cas de laboratoire, à la suite d'une aérosolisation de toxine botulique. Il y a également des cas de formes légères de botulisme recensées à la suite d'une inhalation de cocaïne. (4) Sa survenue est « provoquée », c'est-à-dire qu'elle peut être la conséquence d'une dissémination accidentelle ou délibérée de toxines par aérosol. (1)

Il faut savoir que par inhalation, la Dose Létale Médiane (DLM) est de 0,003 µg/kg de poids corporel. (12) C'est donc 100 000 fois plus puissant que l'inhalation de gaz sarin, qui est une arme chimique. (13) Compte tenu de son caractère létal, la toxine botulique pourrait être utilisée à des fins de bioterrorisme ; on fait état de tentatives de dispersion volontaire par aérosolisation au début des années 90 à Tokyo, à l'initiative d'une secte japonaise. (14) C'est pourquoi la prise en charge des patients présentant un tableau clinique de botulisme a fait l'objet d'un task-force sur les menaces biologiques et chimiques à la Commission Européenne. (8)
## 3. Diagnostic et santé publique

### a) Maladie à déclaration obligatoire

Le botulisme est l'intoxication alimentaire la plus grave (4), ce qui en fait un risque sanitaire élevé pour la population. En France, il est mis au centre d'un enjeu de santé publique. En 1978, il y a la reconnaissance du centre national de référence des bactéries anaérobies et du botulisme (CNR). Aussi, le botulisme humain est, depuis 1986, soumis à déclaration obligatoire. (15) C'est le CNR et Santé Publique France qui assurent la surveillance épidémiologique, en référençant les déclarations et analyses.

La grille de notification obligatoire doit notamment mentionner les différents symptômes, l'origine pathogène si elle est connue et la conclusion des recherches diagnostiques menées. (16) (Annexe I)

### b) Les analyses diagnostiques

Jusqu'en 1971, à partir des bases scientifiques disponibles, le diagnostic de botulisme reposait sur les symptômes cliniques et les analyses d'aliments mis en cause grâce à des tests sur des souris. Actuellement, il est possible d'identifier la toxine botulique et la bactérie productrice grâce à la biologie moléculaire et l'isolement bactérien à l'aide des échantillons biologiques du patient, comme le sérum, le liquide gastrique, les vomissures et les selles. (4)

On utilise des techniques de culture d'enrichissement et d'amplification génique pour rechercher la bactérie. Le test standard reste le dosage biologique sur souris, ou test de létalité qui correspond à l'injection de sérum du patient aux souris. (8)

Concernant le cas de toxines aérosolisées, la toxine peut être isolée au niveau de la muqueuse nasale ou du liquide de lavage broncho-alvéolaire, par un test ELISA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay), une technique immuno-enzymatique.

### c) La prévention et l'information

Le recensement en France des cas de botulisme alimentaire entre 1987 et 2016 met en cause à 84% du jambon et d'autres préparations à base de porc ou de sanglier contaminés. Les recommandations aux industries et aux consommateurs relatives à la conservation des aliments sont donc essentielles. (4) Santé Publique France a donc aussi un rôle de prévention, via par exemple :
- des recommandations de bonnes pratiques de mises en conserve et de fabrications de charcuteries artisanales, (fiches de l'Agence Nationale de Sécurité Sanitaire Alimentation, Environnement, Travail) (Annexe II)

- la recommandation d'éviction de miel chez les nourrissons (mise en relation dans des études comme origine probable de botulisme infantile). On trouve d'ailleurs cette recommandation dans le carnet de santé pédiatrique numérique publié par le Ministère de la Santé. (17)

## B) Mécanisme d'action de la toxine botulique :

### 1. Sa description et les grandes étapes

La description du mode d'action cellulaire découle des travaux menés par Lance Simpson dans les années 1980, et son organisation a été confirmée avec la résolution de la structure cristallographique de la toxine botulique. Les toxines utilisées pour la recherche et la description des mécanismes étaient purifiées, produites par des Clostridium botulinum à l'origine des produits commerciaux. (3)

L'action de la toxine botulique réside au niveau du système périphérique par blocage de la libération d'acétylcholine à la jonction neuro musculaire. Ne passant pas la barrière hémato céphalique, l'action reste périphérique.

Les principales étapes correspondant aux grands domaines fonctionnels des BoNTs sont :

- La liaison membranaire aux neurones

- Une internalisation par endocytose

- Une translocation du domaine catalytique dans le cytosol

- Une action intra-neuronale
## 2. Mécanisme d'action moléculaire

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 3 Représentation des étapes du mécanisme intraneuronal (18)</figcaption></figure>

A et B : liaison aux récepteurs

C : internalisation vésicule et acidification

D : entrée vésiculaire d'Acétylcholine

E : translocation chaîne légère

F et G : clivage S-S et activation chaîne légère

H : attaque catalytique protéique

### a) Liaison neuronale à deux types de récepteurs

C'est la chaîne lourde (HC) et notamment son domaine carboxyterminal Hc, qui est responsable de la liaison spécifique aux neurones. (19) Elle se lie à des récepteurs gangliosides (PSG = polysialoganglioside) exprimés abondamment sur la membrane des terminaisons nerveuses cholinergiques. Mais cette liaison va faire aussi intervenir des co-récepteurs : il s'agit de protéines exposées en surface des terminaisons lors de l'exocytose de neurotransmetteurs :

- Les synaptogamines I et II (Syt), pour les toxines de type B, C, D, G, qui vont déclencher les étapes de fusion des vésicules à la suite de l'élévation de concentration de Ca2+.
- Les glycoprotéines SV2 (Synaptic Vesicle Protein), pour les toxines A, E et F, qui sont présentes dans la membrane de sécrétion des vésicules de tous les neurones. (6)

b) Internalisation du complexe + récepteur

La toxine est donc liée aux récepteurs au niveau de la face interne de vésicules exposées à la surface (après libération de neurotransmetteurs). Comme les vésicules dépourvues de neurotransmetteurs sont recyclées par le neurone par endocytose, il va se produire une internalisation de la toxine liée à la surface de cette vésicule. (6) Ici, les molécules de BoNT n'ont pas d'activité biologique car elles sont confinées dans la lumière des vésicules recyclées.

Au niveau des vésicules, des pompes à protons vont permettre une affluence d'ions H+ et ainsi modifier le pH. Cette acidification va activer les transporteurs d'Acétylcholine dans la membrane vésiculaire et ainsi permettre le passage des neurotransmetteurs (Ach) du cytosol en intra vésiculaire.

c) Translocation de la chaîne légère dans le cytosol neuronal

La translocation de la chaîne légère (LC) est provoquée par l'acidification ainsi que par le domaine N-terminal de la chaîne lourde : cette dernière s'insère dans la membrane vésiculaire en formant des pores et ainsi la chaîne légère va se déplacer à travers la membrane de la vésicule pour pouvoir être libérée dans le cytoplasme neuronal. Il y a alors une séparation des chaînes légère et lourde par la réduction du pont disulfure sous l'action de protéases (protéine de choc thermique 90 et le système thiorédoxine réductase-thiorédoxine). La chaîne légère devient donc active et va pouvoir utiliser son pouvoir catalytique

d) Attaque protéolytique : action intra neuronale

La chaîne légère, avec son domaine catalytique, va agir comme une métalloprotéase : elle va cliver, en des sites distincts selon son sérotype, des protéines présentes dans la terminaison nerveuse : la Synaptobrévine (VAPM), la SNAP 25 et la syntaxine-1 (Stx).

Ces protéines font partie d'un complexe protéique SNARE (Récepteur de la Protéine d'Attachement au facteur sensible au N'éthylmaléimide). Elles sont nécessaires à l'amarrage des vésicules et à la fusion de la membrane cellulaire conduisant à l'exocytose des neurotransmetteurs.
### e) Inhibition de la libération d'Acétylcholine

Le clivage des protéines du SNARE va provoquer le blocage des processus d'exocytose de l'acétylcholine dans la fente synaptique.

La durée du blocage va dépendre de plusieurs facteurs, dont le temps de demi-vie de la partie toxique (chaîne légère) et du délai de renouvellement des protéines clivées.

Seule la libération des vésicules d'Acétylcholine est bloquée par la toxine botulique, c'est-à-dire qu'il n'y a pas d'altération des propriétés d'excitabilité neuronale (ex : entrée ions Ca2+) et donc des potentiels d'action arrivant à la plaque motrice.

## 3. Mécanisme d'action cellulaire

Il faut s'intéresser au mécanisme de transmission d'un influx nerveux vers le muscle : un axone s'arborise pour innover un ensemble de fibres, ce qui forme une unité motrice. La jonction neuromusculaire n'est pas « directe », elle s'effectue via une fente synaptique. Ainsi, l'influx nerveux est transmis grâce à la libération dans cette fente de neurotransmetteurs, l'acétylcholine. Ces neurotransmetteurs vont alors exciter les récepteurs présents sur les muscles.

Le mécanisme de blocage de l'acétylcholine, vu précédemment, entraîne une diminution de la transmission de l'impulsion à la plaque motrice et donc une diminution de la contraction des muscles (paralysie musculaire temporaire). Cela va donc favoriser une relaxation musculaire. L'action recherchée peut également concernée le blocage de la sécrétion au niveau de glandes (hyperhidrose).

Nous verrons que, même si le blocage est définitif, la dénervation et la diminution de la contraction musculaire est transitoire et réversible.
### C) Les spécialités pharmaceutiques commercialisées en France

#### 1. Le rôle de blocage au niveau de la jonction neuromusculaire

Après identification de la toxine botulique par Van Ermengen, son action de blocage au niveau de la jonction neuromusculaire a été découverte par Burgen en 1949. (7) C'est le point de départ des recherches pour une application thérapeutique en intramusculaire possible chez l'homme. La première application thérapeutique date de 1980 grâce aux recherches du Dr Alan Scott, elle concernait le traitement du strabisme. (5)

Les spécialités pharmaceutiques injectées agissent en effet au niveau du système périphérique : il y a blocage de la libération d'acétylcholine au niveau des terminaisons nerveuses pré-synaptiques, donc à la jonction neuromusculaire. Ce blocage induit une diminution du potentiel d'action musculaire, conduisant à une paralysie et une atrophie des fibres musculaires. Cette action est donc intéressante en neurologie pour réduire des contractions involontaires répétées. Les manifestations biologiques se présentent dans les heures suivant l'injection, cependant les effets cliniques commencent à apparaître 2 à 3 jours plus tard. (7)

Néanmoins, même si le blocage a eu lieu, une récupération se produit dans les 12 semaines qui suivent l'injection, du fait du bourgeonnement des terminaisons nerveuses (phénomène de repousse axonale) et de leur reconnexion avec les plaques motrices de voisinage. Le phénomène est donc réversible.

La toxine botulique utilisée en thérapeutique est donc considérée comme un myorelaxant temporaire.

#### 2. Types des spécialités et notion de dosages

Ainsi que précisé précédemment les sérotypes n'ont pas la même durée d'action et les mêmes effets indésirables. (20)

En effet, le sérotype A a une action très longue comparée à B qui a une action courte, ou la E dont la durée d'action est très courte.

Ainsi, il y a plusieurs facteurs déterminant la durée de la paralysie induite :

- La durée de vie des neurotoxines en intra neuronal : la stabilité de la toxine A est due à sa phosphorylation intra neuronale ;

- La vitesse de remplacement des protéines SNARE : elle est de quelques jours ;
- La vitesse de remplacement de nouvelles terminaisons nerveuses : c'est-à-dire la formation de nouvelles synapses suite à un bourgeonnement

<table><thead><tr><th></th><th>BoNT/A</th><th>BoNT/B</th><th>BoNT/C</th><th>BoNT/E</th><th>BoNT/F</th></tr></thead><tbody><tr><td>Sévérité du botulisme<sup>£</sup></td><td>Forte</td><td>moienne</td><td>pas de cas</td><td>très moyenne</td><td>—</td></tr><tr><td>Durée d'action thérapeutique chez l'Homme<sup>§</sup></td><td>> 4 mois</td><td>~ 2 mois</td><td>~ 4 mois</td><td>~ 4 sem.</td><td>~ 4 sem</td></tr><tr><td>Paralysie chez les rongeurs<sup>§</sup></td><td>1–2 mois</td><td>1–3 sem.</td><td>—</td><td>4–7 j</td><td>1 semaine</td></tr><tr><td>Concentration pour blocage*</td><td>10 pM</td><td>100 pM</td><td>13 pM</td><td>43 pM</td><td>1350 pM</td></tr><tr><td>t1/2 BoNT</td><td>> 30 j</td><td>~ 10 j</td><td>> 25 j</td><td>~ 16 h</td><td>~ 2 j</td></tr></tbody></table>

£ D'après Hughes et al., 1981 ; Tacket et Rogaswki, 1989 ; Woodruff et al., 1992 ; Hatheway, 1995.

§ Valeurs tirées de Greene et Fahn, 1993 ; Sloop et al., 1997 ; Eleopra et al., 1998 ; 2002.

§ Valeurs tirées de Sellin et al., 1983a,b ; Kaufmann et al., 1985 ; Molgo et al., 1990 ; De Paiva et al., 1999 ; Adler et al., 2001.

* Valeurs tirées de Foran et al., 2003 ; ** valeurs tirées de O'Sullivan et al., 1999 ; Foran et al., 2003.

<caption>Tableau I : Comparaison des paralysies induites par les neurotoxines avec leur durée d'action dans les terminaisons nerveuses (7)</caption>

Au niveau mondial, les formes commercialisées de toxine botulique sont des toxines de sérotype A et B. Il y a moins de 50% d'homologie entre ces deux toxines. (21)

Actuellement, en France, seul le type A est commercialisé, sous différentes spécialités pharmaceutiques et laboratoires. (22) (Annexe III et IV)

Le type B est commercialisé dans d'autres pays sous la spécialité Neurobloc® (arrêt de la commercialisation en France en 2021).

Toutes ces spécialités sont présentées sous la forme de poudres pour solution injectable (forme lyophilisée), à conserver entre +2°C et +8°C. (23) (sauf Xeomin® et Bocouture® pouvant être conservés à température ambiante). Il est nécessaire de reconstituer le produit avec du NaCl 0,9%.

### a) Des unités différentes

Pour rappel, la DL 50 (Dose Létale 50 ou Médiane) est un indicateur permettant d'apprécier la toxicité d'une substance. Cette valeur correspond à la quantité de substance causant la mort de 50% d'une population animale dans un essai.

Elle est exprimée en masse de substance toxique sur la masse animale. Une substance est d'autant plus toxique que cet indicateur est petit. Nous avons vu précédemment que la Dose Létale 50 de la toxine botulique chez l'homme est de 1 ng/kg par voie intraveineuse ou musculaire, cette dose toxique a été estimée par extrapolation à partir d'études sur les primates. (24) Pour exprimer la quantité de toxine botulique injectée, on se réfère à la DL 50
chez la souris qui est de 0,2 ng/kg. En effet, les différentes unités des spécialités pharmaceutiques (Speywood, Allergan) correspondent à cette DL50, c'est-à-dire qu'une unité correspond à la quantité létale pour 50% d'un groupe de souris femelles, on appelle cela la « mouse Unit » (mU).

Les dosages sont propres à chaque spécialité pharmaceutique et les unités ne sont pas interchangeables. En effet, même si l'unité se réfère aux DL50, les différences des excipients et entre les tests d'évaluation de l'activité biologique selon le laboratoire expliquent la non-équivalence des unités et donc des spécialités.

Pour le Botox® par exemple, une unité mU correspond à 0,05 ng du complexe protéinique neurotoxique.

En 2008, dans un essai randomisé en double aveugle avec administration de Dysport® et de Botox®, cela a été démontré : une modélisation statistique a donné un rapport d'équivalence de dose Dysport : Botox (donc Speywood : Allergan) de 1,57 : 1 (IC à 95% : 0,77 à 3,20 unités). (25)

La posologie est adaptée à chaque patient en fonction de la réponse clinique, ainsi que la fréquence d'injection.

Les recommandations dans les indications fixent les doses maximales par session suivantes : 1500 U pour Dysport®, 400 U pour Xeomin® et 360 U pour Botox® (ou 6 U/kg). (Annexe VI et VII)

Un article de 2019 considérait qu'une Unité de spécialité toxine botulique correspondait à quelques picogrammes ($10^{-12}$), et que même la dose maximale injectée en thérapeutique était environ 20 fois inférieure à la DL 50 musculaire humaine estimée. (24) Le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de Dysport précise d'ailleurs qu'une ampoule de 500 U correspond à une dose inférieure au 1/200e de la dose létale par voie parentérale chez l'homme. (26)

## b) La composition des formes pharmaceutiques

Excepté la toxine A Xeomin® qui contient uniquement une neurotoxine purifiée, (elle est dite « sans protéines complexantes ») (27), on trouve dans la composition des formes commerciales des protéines non toxiques hémagglutinantes (protéines HA), et non toxiques non hémagglutinantes (NTNH). (6)

On a vu que le complexe protéique était stable à pH acide, mais à pH physiologique, il y a dissociation du complexe très rapidement. A pH 6,6, le temps de demi-vie du complexe de
900 kDa de la toxine botulique de type A est d'environ 1 h alors qu'il est inférieur à 1 min à pH
= 6,9 (28).

Ainsi, une injection dans le tissu musculaire (pH physiologique) va conduire à une dissociation quasi-immédiate du complexe qui va donc libérer la seule entité neuroactive : la BoNT.

La biodisponibilité de la neurotoxine botulique n'est pas modifiée, que la forme pharmaceutique contienne ou non des protéines complexantes, étant donné la rapidité de dissociation du complexe.

### 3. Pharmacocinétique et études de toxicité du médicament

Compte tenu de la toxicité du produit, les études pharmacocinétiques ont été menées uniquement sur l'animal. La toxine a été marquée avec de l'iode 125 puis injectée. On constate une décroissance rapide de la radioactivité locale pour arriver à une persistance de 5% de la radioactivité après 24 heures. Dans les urines, on ne retrouve que 7% du produit intact, témoin d'un fort métabolisme. À doses thérapeutiques, il y a peu de preuves en faveur d'une distribution systémique, la toxine botulique serait métabolisée par des protéases.

La toxicité aiguë chez le rat par voie intramusculaire se situe à environ 39 Unités/Kg. Après administration de fortes doses, une sévère toxicité maternelle est décrite associée à des pertes d'implantation.

On obtient un effet clinique 48 heures après l'injection, il est maximal 8 à 15 jours plus tard.
La durée d'action de la toxine botulique oscille entre 2 et 6 mois. (26)

### 4. Iatrogénie de la toxine botulique

Le botulisme iatrogène est possible, à la suite par exemple de surdosages de toxines botuliques injectées à des fins thérapeutiques ou à une mauvaise administration. (29)

C'est un effet secondaire très rare et grave du traitement, il n'y a pas de cas recensés en France pour le moment dans la littérature. A l'étranger, plusieurs patients ont nécessité des soins intensifs et ont reçu des antitoxines. (11) Il est à rappeler qu'en France, la dose maximale d'injection en un jour dans le cadre d'une AMM pour la spasticité des membres inférieurs est de 1500 UI.

Le tableau clinique retrouvé dans le botulisme iatrogène est similaire au botulisme alimentaire décrit il y a plusieurs siècles : faiblesse, fatigue, vision floue, paupières tombantes, difficultés à avaler, bouche sèche, difficultés respiratoires. (11)
### 5. Antidote : conduite à tenir

En cas de suspicion de botulisme, le traitement est symptomatique et peut nécessiter une ventilation assistée selon la sévérité. Cependant, dans les cas sévères, le traitement recommandé est l'administration dans les 48 heures après la survenue des symptômes d'une antitoxine par perfusion intraveineuse. Cette stratégie raccourcit le temps d'hospitalisation. (1)

La sérothérapie est une antitoxine formée de fragments d'anticorps issus de plasma de cheval immunisé, on parle d'Antitoxine Botulique Equine Heptavalente (A, B, C, D, E, F, G).

En France, l'antitoxine botulique est sous la responsabilité de Santé Publique France (stock géré par l'Etat). L'autorisation d'injection est délivrée par l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) pour chaque patient, on parle d'une demande d'autorisation d'accès compassionnel (AAC), anciennement Autorisation Temporaire d'Utilisation nominative. Compte tenu de la nécessité d'action rapide, Santé Publique France met à disposition l'antitoxine dans un délai inférieur à 12 heures suivant la demande. (2)

## D) L'immunogénicité de la toxine botulique

Comme la toxine botulique est formée d'un complexe protéique antigénique, il est possible que son injection provoque la formation d'anticorps spécifiques dirigés contre elle. C'est ce qu'on appelle l'immunogénicité.

Le risque principal de cette réponse immunitaire est la perte de sensibilité du patient face au produit injecté qui peut donc conduire à un échec thérapeutique.
# II. La spasticité musculaire et sa stratégie thérapeutique

## A) Caractérisation et évaluation de la spasticité

### 1. Description de la spasticité

La spasticité a été décrite pour la première fois par Lance, elle est définie comme « une condition motrice caractérisée par une augmentation dépendante de la vitesse des réflexes toniques d'étirement avec des secousses tendineuses exagérées et produisant une hyperexcitabilité du réflexe d'étirement ». (30) Il s'agit donc de la résistance d'un muscle à l'étirement en fonction de la vitesse.

La prévalence de la spasticité post AVC est de 33%, 6 mois après l'accident. La spasticité émerge entre quelques jours et trois mois. (31)

La spasticité focale ou diffuse est une des conséquences d'une lésion du système nerveux central. Elle peut concerner un chef musculaire isolé ou un groupe musculaire entier. Ces résistances s'exercent surtout au niveau des articulations qui permettent une liaison musculaire, ce qui induit des problèmes articulaires et de mobilité. Au niveau des membres supérieurs, ces résistances vont se retrouver sur les articulations de l'épaule, du coude, du poignet et des doigts, et au niveau des membres inférieurs, sur la hanche, le genou, la cheville et les orteils.

À l'heure actuelle, de nombreux traitements existent. Sa prise en charge dépend du caractère focal ou diffus de l'étiologie, et de l'objectif du traitement.

### 2. Mesure de la spasticité

D'une part, la spasticité s'évalue à travers le symptôme de contraction musculaire involontaire. On utilise plusieurs échelles standardisées : l'échelle d'Ashworth pour mesurer l'hypertonie musculaire et l'échelle de Penn pour mesurer les spasmes. (Annexe VIII)

L'échelle d'Ashworth utilisée actuellement est la « Modified Ashworth Scale » (MAS) pour échelle « modifiée d'Ashworth » après révision par Bohannon et Smith.

D'autre part, il faut mesurer ses conséquences comme l'amplitude articulaire, la douleur (grâce à l'Echelle Visuelle Analogique), la gêne au nursing et la gêne au mouvement actif.
## B) Prise en charge globale

Il est essentiel d'évaluer le retentissement réel de la spasticité au repos et en mouvement. En effet, il y a des variations selon l'activité et la position du patient, la spasticité est également renforcée avec l'orthostatisme. Il faut ainsi garder en tête les objectifs de fonction, confort, hygiène et douleurs. Tous les patients ne nécessitent pas forcément de traitement.

La stratégie thérapeutique vise l'amélioration de la motricité et le soulagement des douleurs secondaires. Le premier traitement est physique, donc de la kinésithérapie, notamment des étirements sur les muscles en cause. De plus, la cryothérapie peut contrôler transitoirement, quelques heures la spasticité dans l'étiologie de sclérose en plaques. Ce cas particulier est réalisé dans des établissements de MPR (Médecine Physique et de Réadaptation) à l'aide d'une balnéothérapie froide, un enveloppement des membres avec refroidissement local ou des douches froides. (32)

Comme nous l'avons précédemment évoqué, le caractère focal de la spasticité conduit à une prise en charge différente de celle d'une spasticité diffuse. On parle de spasticité focale lorsque seul un muscle ou un groupe musculaire est concerné.

### 1. Prise en charge de la spasticité focale

La toxine A bénéficie de l'autorisation de mise sur le marché dans l'hypertonie musculaire d'origine neurologique depuis octobre 2006. (32) Il s'agit du traitement de choix en première intention et il est réversible (car il existe le phénomène de repousse synaptique).

Le but de ce traitement est multiple : une amélioration de la fonction et du confort, donc une facilitation des soins. L'injection permet d'éviter ou de diminuer les traitements antalgiques par voie orale, et de ce fait, de s'affranchir des effets indésirables morphiniques notamment de l'hyperalgésie induite par les opioïdes.

Les recommandations établissent clairement un organigramme pour la prise en charge. (Annexe IX)

Il existe d'autres traitements pour la spasticité focale. Il s'agit de la phénolisation nerveuse ou alcoolisation neurolytique (neurolyse chimique). C'est l'éthanol ou le phénol qui sont utilisés, ils ont pour rôle de détruire les fibres liées à la réponse spastique, tout en préservant les fibres de la motricité volontaire. Excepté certains cas de spasticité diffuse et gênante où elle est utilisée en complément de la toxine, ce n'est pas un traitement local de première intention. Du
fait des risques de troubles sensitifs, le traitement est déconseillé sur les nerfs mixtes (nerf à la fois moteur et sensitif).

Il existe aussi des traitements chirurgicaux toujours contre la spasticité focale notamment la neurotomie partielle sélective en seconde intention.

## 2. Prise en charge de la spasticité diffuse

Concernant la prise en charge de la spasticité diffuse ou générale, on retrouve plusieurs traitements par voie générale ayant prouvé une efficacité :

- Des GABAergiques : le baclofène, la benzodiazépine Diazépam ;

- Un myorelaxant à action centrale : la tizanidine ;

- Un myorelaxant à action périphérique : le dantrolène.

Le baclofène est souvent le médicament de première intention. Plus spécifiquement, le baclofène est utilisé pour la spasticité spinale et le dantrolène pour la spasticité cérébrale.

Le diazépam est peu utilisé dans la spasticité après AVC car les effets sont peu visibles et sont contrebalancés par des effets secondaires gênants (somnolence). On peut le retrouver dans des cas de spasticité associée à une anxiété généralisée.

La tizanidine est un agoniste α2 adrénergique central qui agit au niveau de la moelle épinière. Le Dantrolène inhibe le relargage de calcium au niveau des cellules musculaires ce qui induit une action myorelaxante. Ces deux dernières molécules peuvent entraîner des lésions hépatiques (hépatotoxicité médicamenteuse liée à la dose).

Le baclofène peut également être administré par voie intrathécale (dans l'espace sous-arachnoïdien) via une pompe placée chirurgicalement sous la paroi abdominale. C'est un traitement au long cours par diffusion continue. Il est recommandé dans des cas de spasticité très sévère ou réfractaire.

La réduction spastique induite peut conduire à une perte de la marche réversible à l'arrêt du traitement. (33)
### C) Repérage lors des injections de toxine

Les techniques d'injection ont évolué : pour identifier les muscles cibles, le repérage a commencé avec la palpation des repères osseux, puis il y a eu le repérage neurophysiologique (plus précis), via deux méthodes, à l'aide d'une électrode-aiguille :

- L'électromyographie qui enregistre l'activité musculaire ;

- La stimulation électrique.

Depuis une dizaine d'années, il y a un développement du repérage sous échographie.
### III. Matériel et méthodes

#### A) Objectifs de l'étude

L'objectif de la recherche bibliographique menée est d'évaluer la balance bénéfice-risque en confrontant l'efficacité de la toxine botulique sur la diminution de la spasticité aux données de toxicité du médicament et de ses risques associés.

L'efficacité est appréciée seule ou face à une injection placebo. Elle pourra être mise en parallèle avec celles des autres traitements existants et permettra de confirmer sa place dans la stratégie thérapeutique.

Nous avons vu que la toxine botulique était un poison particulièrement puissant, c'est pourquoi nous recherchons également des données pouvant étayer et illustrer les affirmations précédentes concernant notamment l'iatrogénie et l'immunogénicité de la toxine botulique.

#### B) Recherche scientifique

L'analyse bibliographique repose sur les articles référencés dans les bases de données PubMed et Science Direct. J'ai effectué plusieurs recherches à l'aide de mots clés selon les informations que je souhaitais acquérir et comparer.

Afin d'évaluer les apports et la place de la toxine dans la stratégie thérapeutique, les mots clés saisis étaient « spasticity », « toxin » et « treatment ». J'ai sélectionné les années de publications entre 2020 et 2024. Ce choix a été fait car, lors de mes recherches j'ai parfois été confrontée à des articles qui s'invalidaient au cours du temps ; notamment par rapport à la connaissance des mécanismes d'actions en cause, et par la non-reproductibilité retrouvée dans certaines études (causée par un faible effectif ou des moyens de mesures non standardisés). J'ai donc fait le choix d'analyser les articles les plus récents possibles, qui pouvaient tout de même prendre en considération des études antérieures notamment dans des méta-analyses.

Sur Pub med, j'ai obtenu 614 résultats avec « toxin » AND « spasticity ». En affinant avec « treatment », j'ai obtenu 57 résultats, dont 17 résultats en sélectionnant les méta-analyses. Les données devaient être reproductibles.

Mon critère limitant était la disponibilité de l'article en intégralité et je n'ai pas fait de restriction de langues.
Mes critères d'inclusion comprenaient l'âge adulte des sujets, le caractère multicentrique des études et l'antécédent d'AVC.

Mon facteur d'exclusion était l'étude du coût-efficacité.

Afin de collecter une base de données concernant les risques de l'utilisation des toxines, j'ai recherché les mots « adverse AND botulinum » et « safety AND botulinum » et j'ai ainsi sélectionné des articles pouvant apporter des données cumulatives ou complémentaires à celles déjà présentes dans les études portant sur l'efficacité. J'ai également recherché les mots « botulinum high dose spasticity ». Plusieurs études sur la sécurité et les effets indésirables concernant l'utilisation dans la spasticité sont en cours et, ayant peu de données récentes associées, j'ai ouvert mes recherches aux autres indications et aux dates entre 2000 et 2024. J'ai également utilisé les mots clés « iatrogen botulism » et « immunogenicity botulinum » afin d'avoir des données précises sur ces points que je souhaitais également développer et analyser, tout en me focalisant sur les données les plus récentes.

### C) Critères de jugement

Dans un premier temps, afin d'analyser l'efficacité de la toxine botulique, j'ai sélectionné plusieurs articles afin de les confronter. Ces articles d'intérêt ont pour but commun de mesurer l'efficacité des injections de toxine botulique chez des patients adultes ayant un antécédent d'AVC ou de traumatismes crâniens. Il s'agissait de méta-analyse ou de revues systématiques réunissant plusieurs essais cliniques randomisés réalisés jusqu'en 2022. Logiquement, il était probable que des doublons soient retrouvés dans ces confrontations d'articles.

L'efficacité des injections de toxine botulique est mise en rapport avec des résultats d'injections de placebo en double ou simple aveugle, ou en comparant divers produits pharmaceutiques, c'est-à-dire différentes toxines botuliques A : Dysport®, Xeomin®, Botox®. Le critère de jugement principal commun pour évaluer l'efficacité des injections est la mesure du degré de spasticité évalué par l'échelle d' Ashworth modifiée (MAS) (Annexe VIII), les critères secondaires peuvent être différents selon les études retrouvées : score de la douleur, un test de marche sur 10 mètres, une vitesse de marche, une échelle évaluant le handicap, l'impression globale des patients et du praticien.

La taille optimale d'un échantillon, comme rapportée par plusieurs auteurs, devrait être calculée grâce à la différence minimale cliniquement importante (MCID), qui représente le plus petit changement de score dans une mesure de résultat qu'un patient percevrait comme bénéfique. (34)
Une étude longitudinale en 2019 a examiné et déterminé par distribution les valeurs de différences minimales cliniquement importantes de l'échelle d'Ashworth modifiée, chez des patients ayant subi un AVC. Ces valeurs des écarts types moyens étaient, pour le membre supérieur 0.48 et 0.76 et pour le membre inférieur, 0.45 et 0.73 (changement modéré et changement important cliniquement significatif). Cette étude a permis la mise à disposition des praticiens et chercheurs des valeurs de référence afin d'apprécier les changements de tonus musculaire. (35)

Les valeurs des critères sont calculées et données dans ces études sous forme de différences moyennes standard individuelles (DMS) ou différences moyennes pondérées (DMP) ainsi que des valeurs de risque relatif (RR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Ces valeurs ont été calculées à partir des moyennes, des écarts types, de la taille des échantillons ou du nombre d'événements.

La majeure partie de mes articles d'intérêts étant des méta-analyses, la structure d'interprétation des données les plus souvent retrouvées était un « forest plot », ou graphique en forêt, permettant d'apprécier les différents résultats des études sur un même graphique.
# IV. Résultats

## A) Mesure de la spasticité

Dans une méta-analyse publiée en 2021, sur 3011 patients (Ojardiasa et al), l'efficacité maximale, « Emax » est atteinte en 5 semaines : on obtient une réduction significative du score MAS de 1,11 IC 95 % (1,31 ; 0,29) par rapport à une réduction maximale pour le placebo de 0,3. Ces scores sont exprimés négativement et correspondent à une réduction de l'échelle d'Ashworth. (36)

Cette réduction d'échelle est retrouvée dans d'autres articles et on remarque que ces réductions sont bien supérieures à la valeur MCID déterminant la signification clinique :

<table><thead><tr><td>Auteurs et date de publication</td><td>Effectif des études</td><td>Réduction Ashworth</td></tr></thead><tbody><tr><td>Dong et al (2017) (37) (Forest Plot en Annexe X)</td><td>22 ECR (ECR : Essai Contrôlé Randomisé), 1804 patients</td><td>Réduction maximale à la semaine 4, -0.98</td></tr><tr><td>Sun et al (2018) (38)</td><td>27 ECR, 2793 patients</td><td>-0.76 pour les membres supérieurs</td></tr><tr><td>Choudhary et al (2021) (39)</td><td>Etude de cohorte, 30 patients</td><td>-0.91</td></tr><tr><td>Varvarousi et al (2021) (40)</td><td>21 études, 992 patients</td><td>-1.17</td></tr></tbody></table>

Cependant, dans une méta-analyse de 10 ECR portant sur 950 patients et publiée en 2020 par Jia et al (41), les résultats de l'évolution du score d'Ashworth ont montré que certains étaient discordants : cette méta analyse s'intéressait à des chefs musculaires particuliers des membres supérieurs ;

- pour le poignet : aucune différence significative n'a été retrouvée par rapport au placebo,

- pour le doigt : une réduction significative a été mise en évidence (-0.57, p = 0.008),

- pour le coude : suite à des analyses en sous-groupes pour pallier une hétérogénéité significative, une réduction de l'échelle a été mise en évidence (sur la base de 4 essais) dans le sous-groupe « Dysport® » par rapport au groupe « Botox® », sans pour autant qu'elle soit significative (-0.39).

Un score de la douleur était également évalué dans cette étude et n'a pas montré d'efficacité. Quatre études ont signalé des domaines présentant un risque élevé de biais.
## B) Relation dose et effet

Des études menées chez l'animal, sur la base d'injections réalisées au niveau du triceps, ont montré que la réponse de diminution de la force musculaire dépend fortement de la technique d'injection. (7)

Le nombre de sites d'injection est en fonction de la structure et de la taille du muscle concerné.

Chez le sujet valide, une relation dose / effet a été décrite pour des poids inférieurs à 30 kilos mais pas au-dessus. La dose en unités / kg n'est donc pas linéaire.

Cela peut s'expliquer notamment par une étude réalisée sur le rat : le volume musculaire augmente par accroissement de la longueur des fibres et du nombre de myofibrilles. Cependant, il n'y a pas d'incidence sur le nombre de fibres et d'unités motrices. Le nombre de synapses reste constant et donc il n'est pas nécessaire d'augmenter la posologie. (7)

## C) Survenue d'évènements indésirables et toxicité

### 1. Évènements à doses usuelles

Dans deux méta-analyses, en 2017 et 2019, se rapportant à 22 et 27 études, incluant 1804 et 2793 participants, respectivement (37)(38), l'incidence des événements indésirables a été évalué. Il en résulte aucune différence significative entre la fréquence de survenue des évènements indésirables lors des injections de toxines botulique et du placebo. Les effets indésirables étaient temporaires, légers et locaux, notamment des douleurs au point d'injection mentionnées dans 4 études analysées dans une revue systématique de 2021. (40) Dans une étude rétrospective de 1999 (31), on a mis en évidence l'incidence des effets secondaires selon les différences entre une injection de 100 UI et de 200 UI de Botox® dans les membres inférieurs : au niveau fonctionnel l'efficacité est plus grande avec le dosage doublé mais les effets indésirables sont les mêmes.

Dans ces usages de doses usuelles, les évènements indésirables décrits sont transitoires, bénins, à résolution spontanée. Ce sont des événements non spécifiques au produit mais à l'injection : une douleur localisée due au passage de l'aiguille dans le derme ; des ecchymoses ou hématomes consécutifs respectivement à la blessure ou la lésion de vaisseaux sanguins, une infection bactérienne au niveau du site d'injection.

Il peut également en résulter une hypoesthésie (perte de sensibilité) à court terme (jusqu'à 48 heures) relative à une perte d'innervation temporaire. (29)
Une réaction allergique très rare est possible, elle se présente dans les 24 heures suivant l'injection, avec un tableau clinique classique d'une allergie cutanée. Elle est documentée comme étant dû à l'albumine humaine contenue dans les excipients des spécialités pharmaceutiques. (42)

## 2. Evènements à doses élevées

Lorsque la spasticité est très diffuse ou lorsque l'on souhaite améliorer la fonction motrice, il peut être nécessaire d'augmenter les doses de toxine botulique et les doses maximales de l'AMM constituent parfois une limite. En effet, les doses indiquées sont insuffisantes pour prendre en charge la spasticité multifocale. Dans le cas d'une hémiplégie post AVC, la dose maximale impose de choisir entre le traitement du membre inférieur ou du membre supérieur.

Des doses supérieures aux doses maximales indiquées dans l'AMM sont utilisées par certains praticiens, ces utilisations sont donc hors AMM.

Les doses « élevées » correspondent donc aux doses maximales dépassées indiquées dans les RCP des spécialités pharmaceutiques commercialisées : pour les Adultes > à 360 UI, pour Botox®, > 400 UI, pour Xeomin®, >1500 UI, pour Dysport® ; en pédiatrie, la dose maximale mise en évidence est 30 UI/kg ou 1000 UI au total.

Une dose élevée n'est pas seulement l'augmentation d'une dose dans un chef musculaire, mais peut être l'augmentation des sites d'injections aux doses non dépassées. Il en résulte alors un dépassement de la dose totale injectée lors d'une même séance.

On recherche donc si l'augmentation de ces doses peut saturer les récepteurs cholinergiques locaux.

Dans une étude prospective, non randomisée et ouverte de 2017 (43), les chercheurs ont évalué la sécurité à long terme d'injections répétées (8 séries d'injections, espacées de trois mois) à doses élevées de Xeomin® dans la spasticité post AVC : cette étude portait sur 25 patients, dont 5 qui ont été exclus au cours de l'étude. Ces exclusions n'étaient pas en lien avec l'apparition d'effets indésirables. À la fin de l'étude, aucun patient n'a déclaré d'effets secondaires liés à la dissémination possible des toxines, après surveillance et après chaque série d'injection. Les symptômes recherchés étaient notamment une faiblesse générale, une bouche sèche, une dysphagie et une faiblesse respiratoire.
De même, j'ai analysé une étude prospective de Dressler et al (2014) (44) ayant pour but de
comparer un groupe traité avec des doses de Xeomin® à doses usuelles à un groupe témoin
à haute dose.

La toxicité a été évaluée en détectant une déficience motrice ou un dysfonctionnement autonome systémiques. Les échecs du traitement induits par la production d'anticorps ont également été évalués.

<table><thead><tr><th></th><th>Groupe à dose<br>« régulière »</th><th>Groupe à dose « élevée »</th></tr></thead><tbody><tr><td>Effectif</td><td>30</td><td>100</td></tr><tr><td>Age</td><td>56,1 ± 13,8 ans</td><td>61,1 ± 9,6 ans</td></tr><tr><td>Dose injectée</td><td>153.2 ± 43.1 (min 60, max<br>200) MU = Mouse Unit</td><td>570.1 ± 158.9 (min 400, max<br>1,200) MU<br>Par muscle cible : 114.9 ±<br>67.1MU</td></tr><tr><td>Nombre de séries</td><td>11.8 ± 11.8 (min 4, max<br>63)</td><td>10.2 ± 7.0 (min 4, max 37)</td></tr><tr><td>Questionnaire patient :<br>symptômes toxicité<br>systémique</td><td>Sécheresse oculaire (6%)<br>Dysphagie (6%)<br>Symptômes considérés comme des effets indésirables de la<br>toxine au niveau local</td><td>Dysphagie (8%)</td></tr><tr><td>Réponses questionnaire<br>toxicité s'expliquant par<br>une condition sous-<br>jacente (tétraparésie,<br>paraparésie, presbytie)</td><td>Vision floue</td><td>Faiblesse musculaire,<br>constipation, vision floue,<br>sensation d'urine résiduelle,<br>être alité</td></tr><tr><td>Echecs complets du<br>traitement dûs aux<br>anticorps</td><td>0</td><td>0</td></tr></tbody></table>
### 3. Iatrogénie et botulisme like

Des évènements indésirables rares graves sont décrits, dans des cas d'utilisation à doses très élevées ou à doses répétées. Il s'agit essentiellement, de faiblesses musculaires locales ou généralisées (El grave le plus courant), ou d'une dysphagie, pouvant s'accompagner d'une dysarthrie et conduire à un arrêt respiratoire. Ces symptômes sont une manifestation du tableau clinique du botulisme, ce phénomène est décrit dans la littérature comme l'effet « botulism like ».

Ce phénomène est classé en 3 stades :

* Botulisme léger: maux de tête, fatigue, vision floue ;

* Botulisme modéré: dysphagie en plus ;

* Botulisme sévère: insuffisance respiratoire.

Le "botulism like" serait lié à la diffusion de la toxine ou de ses métabolites inactifs (responsabilité encore inconnue) dans les muscles adjacents et probablement en systémique. Effectivement, le mécanisme de diffusion n'est pas encore connu, deux hypothèses se dégagent des travaux de recherche : (29)

* Une dissémination axonale rétrograde: il y aurait des récepteurs à la toxine botulique présents dans le Système Nerveux Central (SNC) et une petite quantité de la toxine traverserait la barrière hémato-encéphalique contrairement à ce qui était précédemment établi, d'où les effets indésirables centraux ;

* Une dissémination systémique.

La toxine pourrait se propager sur une distance de 3 à 4,5 cm des muscles injectés.
Le "botulism like" est appelé également botulisme iatrogène, aucun recensement français n'est décrit dans la littérature. Des articles décrivent ce phénomène dans d'autres pays :

<table><thead><tr><td>Identification de l'article</td><td>Indication / nombre de cas</td><td>Symptômes</td><td>Délai d'apparition symptômes</td><td>Procédure</td><td>Localisation géographique</td></tr></thead><tbody><tr><td>Naqvi et al, 2023(45)</td><td>Hyperhidrose/ 1 Femme</td><td>Faiblesse généralisée, vision floue, symptômes neurologiques</td><td>48 heures après 2èmes injections</td><td>Administration antitoxine -&gt; régression des symptômes</td><td>Hawaï</td></tr><tr><td>Hagberg et al, 2024 (46)</td><td>Migraine/ 1 Femme</td><td>paralysie pharyngée croissante, faiblesse des muscles du cou, bouche sèche, vision floue</td><td>15 jours après</td><td>Pas d'antitoxine après détection incertaine toxine libre -&gt; amélioration symptôme mais sonde naso gastrique à 3 mois</td><td>Norvège</td></tr><tr><td>Article de l'ECDC, 2023 ECDC : Centre Européen de prévention et de contrôle des maladies (11)</td><td>Obésité (hors AMM) Doses relevées : 1000 à 2500 UI Injections intra gastrique 87 cas</td><td>faiblesse, fatigue, vision floue, paupières tombantes, difficultés à avaler, bouche sèche, difficultés respiratoires</td><td>Jusqu'à 8 mois après</td><td>Cas nécessitant des antitoxines Soins intensifs et intubation</td><td>Injections en Turquie, patients européens</td></tr><tr><td>Rousseaux et al, 2007 (47)</td><td>1 enfant</td><td>Fatigué, ptôsis, diplopie, dysarthrie : botulisme « modéré »</td><td></td><td>Transitoire : régression spontanée</td><td></td></tr></tbody></table>
D) Notion d'immunogénicité des toxines botuliques

La formation d'anticorps est en lien avec la dose et inversement proportionnelle à l'intervalle
entre les séries d'injections. En effet, la répétition des doses est un facteur de formation des
anticorps.

Il existe deux types distincts d'anticorps : les neutralisants (qui vient inhiber l'activité toxique) et les non-neutralisants. Il est estimé que moins de 5% des patients présenteraient des anticorps neutralisants en concentration « efficace » pour induire une réponse fonctionnelle.

La formation des anticorps se déroule généralement dans les trois premières années de traitement. Le devenir des anticorps une fois formés est imprévisible: la concentration diminuerait de moitié dans les 4 premières années, certains peuvent persister en permanence. (48)

Plusieurs facteurs de risque d'immunogénicité sont mis en évidence dans la littérature (49) :

- une dose élevée injectée ;

- la répétition des doses ;

- un intervalle inter injection court ;

- la présence de lectines exogènes qui peuvent stimuler la réaction immunitaire ;

- la présence d'impuretés dans le produit ;

- une agrégation ou une dégradation (par exemple une oxydation) du produit ;

- la composition en protéines complexantes modifierait l'antigénicité de la partie toxique (notamment Xeomin®, commercialisé sans protéines, présenterait une immunogénicité réduite) ;

- une modification dans le processus de fabrication : par exemple un contact accidentel avec une surface ;

- une activation incomplète des toxines ;

- la charge protéique antigénique dépendrait des spécialités (pour Botox® : 0,8 ng de charge antigénique par flacon de 100 UI alors que pour Xeomin® : 0,44 à 0,6 ng par flacon de 100 UI) ;

- l'exposition au produit et la vaccination dans le passé.

Il y a également des facteurs de risque écartés dans la littérature: la durée d'exposition, la somme totale des doses injectées, l'âge et le sexe.

En dehors de ces facteurs de risque, il est possible de développer une réaction immunitaire même après une injection unique ou des doses répétées très faibles. (49)
## E) Données sur les autres traitements

Le diazépam, dantrolène et baclofène ont une action non sélective et réduisent souvent la force musculaire normale, en plus d'agir sur la réduction spastique. Il y a également un problème avec le phénomène de tolérance car au bout de quelques mois, des doses plus élevées sont nécessaires. (41)

Nous avons vu également les risques d'effets indésirables retrouvés avec ces principes actifs notamment la somnolence ou une hépatotoxicité.

### 1. Etude comparative avec le baclofène

Dans une étude randomisée de 2022, l'effet de la toxine botulique sur le réflexe de flexion nociceptive a été mis en parallèle à celui du baclofène (2 groupes de patients post AVC). (50)

Il s'agit d'un réflexe spinal permettant au corps de répondre et de se protéger des stimuli externes. On veut évaluer si les traitements anti-spastiques vont modifier ce réflexe protecteur via une valeur seuil déclenchant cette réponse. Les mesures du réflexe ont été réalisées par électromyographie.

Les autres critères évalués étaient :

- La douleur, grâce à l'Echelle Visuelle Analogique (EVA);

- L'intensité de la spasticité, grâce à l'échelle d'Ashworth;

- Les activités de la vie quotidienne, grâce à un questionnaire déterminant un indice (indice de Barthel).

<table><thead><tr><th></th><th>Groupe Toxine (n =15)</th><th>Groupe Baclofène (n =14)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Traitement administré</td><td>1 injection de 100 à 300 UI</td><td>Dose augmentée jusqu'à dose efficace (30 à 80 mg/jour)</td></tr><tr><td>Programme appliqué par le même praticien en parallèle</td><td colspan="2">Kinésithérapie et rééducation<br>Stimulation électrique</td></tr><tr><td>Données démographiques</td><td colspan="2">Pas de différence statistiquement significative (âge, sexe, taille, poids, antécédent de l'AVC)</td></tr><tr><td>Echelle d'Ashworth modifiée</td><td colspan="2">Diminution significative (p&lt;0.05) au niveau du coude, poignet, doigt, genou, cheville après traitement</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td></td><td colspan="2">Différence statistiquement significative entre la diminution des groupes en faveur du groupe toxine (p = 0.025)</td></tr><tr><td>Echelle Visuelle Analogique</td><td colspan="2">Diminution significative au repos et en mouvement après les traitements</td></tr><tr><td>Valeur seuil de réflexe de flexion</td><td>Pas de différence significative</td><td>Augmentation de la valeur seuil statistiquement significative : diminution du réflexe de flexion</td></tr><tr><td>Indice de Barthel</td><td colspan="2">Augmentation des fonctions quotidiennes mais non statistiquement significative</td></tr></table>

Cette valeur seuil a également été augmentée lors de la prise de baclofène dans d'autres études portant sur 17 patients et 30 patients. (51)(52)

## 2. Etude comparative avec la tizanidine

Un essai randomisé en double aveugle évalue l'efficacité de la tizanidine par rapport à la toxine botulique sur la spasticité des membres supérieurs post AVC. (53)

La notion de double aveugle est discutable compte tenu de la forme d'administration très différente des deux produits.

<table><tr><td></td><td>Groupe Toxine (n= 34)</td><td>Groupe tizanidine (n= 34)</td></tr><tr><td>Traitement administré</td><td>Injection à J0 et à la 12ème semaine (dose maximale de 1000 UI)</td><td>Augmentation progressive jusque 24 mg/jour</td></tr><tr><td>Programme appliqué par le même praticien en parallèle</td><td colspan="2">Kinésithérapie et rééducation</td></tr><tr><td>Echelle Ashworth coude</td><td>-1.53</td><td>-0.46</td></tr><tr><td>Echelle Ashworth poignet</td><td>-1.57</td><td>-0.47</td></tr><tr><td>Effets secondaires</td><td>Non observés</td><td>Retrouvés chez 20 patients Sédation, étourdissements (n= 17), douleurs abdominales et nausées (n=3)</td></tr></table>

Les réductions du MAS étaient statistiquement significatives.

Les mesures ont été effectuées à la semaine 12 et à la semaine 24 des traitements.
## F) Circuit du médicament

### 1. L'implication pharmaceutique nécessaire

À la suite de l'augmentation des prescriptions hospitalières de toxine botulique due à l'extension des indications neurologiques et aux utilisations hors AMM (au début des années 2000, la majorité des prescriptions sont hors AMM), il a fallu développer et organiser le circuit du médicament au sein des établissements.

Le cas de l'hôpital Raymond Poincaré décrit en 2007 indique que des ordonnances types avaient été établies, portant le libellé des mentions réglementaires, les noms des spécialités, le dosage et la liste des indications reconnues. Une analyse pharmaceutique des prescriptions était réalisée et notamment la cohérence de l'indication en tenant compte des anciennes prescriptions et de l'historique du patient.

Il n'y avait pas de stock dans les services, tous les flacons étaient nominatifs et calculés pour un nombre précis d'unités administrées suffisantes.

Comme pour tout médicament, tout effet indésirable grave survenu après une injection de toxine botulique est déclaré auprès du Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV). (54)

### 2. Circuit de dispensation et mesures de précautions : le cas d'une préparation centralisée

Dans le Résumé des Caractéristiques Produit (RCP) des spécialités de toxine botulique, il est recommandé une manipulation « dans un local approprié et par du personnel expérimenté afin de minimiser le risque d'incident lors de la manipulation ». (23)

A l'hôpital d'Aix-en-Provence, en 2011, après un protocole tenu pendant un an et demi, ils ont analysé l'intérêt d'une préparation centralisée pour les doses à injecter. Il s'agissait de préparations de seringues nominatives prêtes à l'emploi réalisées dans une zone à atmosphère contrôlée. (55)

Les moyens de protection étaient collectifs : des protocoles précis notamment avec la conduite à tenir en cas de dispersion accidentelle, une sensibilisation régulière du personnel, un protocole de bio-nettoyage ; mais aussi des critères individuels : une tenue stérile pour le manipulateur, un poste de sécurité microbiologique à flux d'air laminaire vertical, dispositif de transfert en système clos pour contrôler tout risque de piqûre et dispersion. L'utilisation d'un logiciel commun entre le pharmacien, le médecin et le préparateur permettait une édition et vérification d'étiquettes nominatives. (Annexe XI)
Plusieurs points positifs se dressaient au bilan, notamment la bonne maîtrise du risque de contamination biologique, la hausse de la sécurisation de la manipulation et de surcroît la réduction de l'exposition de « l'injecteur » au produit. L'utilisation d'un logiciel spécifique a montré une optimisation de la traçabilité, avec une limitation des risques de prescription, de préparation et de dispensation, ainsi qu'une transmission rapide et totale de l'information. Une impression quotidienne de l'ordonnancier garantissait la traçabilité totale.

De plus, il y avait un gain de temps pour « l'injecteur » qui n'avait plus qu'à insérer l'aiguille, puis administrer. Les mesures de précautions mentionnées dans les RCP font état du nettoyage avec une solution d'hypochlorite de sodium (ou eau de Javel) en cas de projections. Le matériel d'injection est incinéré via le système DASRI (Déchets d'Activité de Soins à Risques Infectieux) et tout autre matériel contaminé doit être placé dans un sac et également incinéré.
# V. Discussion

## A) Un constat du nombre de publications

En réalisant l'extraction des données, on se rend compte que, depuis la première AMM française il y a trente ans, l'utilisation de la toxine botulique est au cœur d'un nombre croissant de travaux de recherche, avec un pic de publications sur PubMed associées aux termes « toxin » et « therapeutic » de 5 296 en 2020. Cette hausse de publication traduit l'augmentation des indications en clinique et permet d'augmenter la sensibilité des études croisées comme les méta-analyses.

Après ce travail de collecte et d'analyse des données, nous les avons mises en relation avec les notions connues.

On rappelle que notre étude portait sur l'appréciation de la balance bénéfice/risque de la toxine botulique utilisée dans le traitement de la spasticité musculaire.

## B) Ce que la littérature nous apporte sur l'efficacité de la toxine

### 1. Un critère de jugement fiable ?

Dans nos articles d'intérêts, l'efficacité de la toxine botulique sur la réduction de la spasticité seule ou versus placebo est évaluée principalement par le score d'Ashworth. Nous avions vu que ce score est une échelle standardisée décrivant le niveau d'hypertonie musculaire. La diminution de ce score a été statistiquement significative dans plusieurs études (4 méta analyses et 1 étude de cohorte analysées) réalisées par différents auteurs, avec une diminution maximale observée à 5 semaines par Ojardiasa et al. (36) Ces observations sont en confrontation avec une autre méta-analyse s'intéressant à des chefs musculaires précis du membre supérieur (coude, poignet, doigt). (41) Celle-ci n'a pas mis en évidence de diminution significative du score d'Ashworth pour le coude et le poignet contrairement au doigt. Ces résultats en opposition pourraient s'expliquer par un risque de biais élevé retrouvé dans 4 études sur les 10 analysées par Jia et al (41), ainsi que par la mesure du score : la recherche sur les différents chefs musculaires individualisés pourraient rendre le score hétérogène et donc moins interprétable qu'un score global. Selon une revue de Rosales et al (56), la fiabilité inter-évaluateurs au niveau de différentes articulations ne sont pas similaires, en réalisant des analyses de sous-groupes selon les membres supérieurs et inférieurs les réductions étaient différentes. De plus, selon Bohannon et al en 1987 (57), la somme des score individuels pour
produire un résultat général est méthodologiquement erronée. On se rend compte que notre critère de jugement principal, bien que retrouvé dans de nombreuses études et permettant ainsi de confronter les articles, peut se heurter à des limites. Cependant, l'efficacité démontrée par la réduction du score MAS est significative quand on regarde la totalité des articles. En conclusion, notre critère de jugement principal n'est pas assez fiable dans toutes les études, mais il a le mérite d'être utilisé par tous et permet donc la comparaison des études.

## 2. L'impact des injections sur la vie quotidienne des patients

Dans la méta-analyse de Dong et al, du point de vue des patients, il y a une amélioration de l'impression globale du patient qui est d'ailleurs significative au moment de la réduction maximale du tonus musculaire (de la 4ème à la 6ème semaine), puis aucune différence avec le placebo à la semaine 12. (37) Cela illustre bien le caractère temporaire du soulagement de la douleur ou de la gêne chez le patient, causé par le phénomène de bourgeonnement de nouvelles terminaisons nerveuses.

Le handicap fonctionnel (hygiène, habillage, douleur) est, lui, significativement réduit à la semaine 4, 5 et 12 suite aux injections de toxine botulique. La fonction motrice a été évaluée à l'aide d'une échelle « Fenchay modifiée » (Annexe XII) et n'a pas montré de différence avec le placebo. Malgré cette perception d'amélioration et la réduction du handicap, l'amélioration de l'invalidité n'est donc pas concluante.

Nous avions énoncé que les injections de toxine interviennent dans un but d'amélioration du quotidien des patients, au niveau des douleurs ou des aptitudes fonctionnelles; c'est pourquoi les critères d'évaluation du handicap et d'évaluation de la douleur sont importants et nécessitent d'être généralisés et standardisés lors de l'évaluation de l'efficacité dans les études. Or, de nombreuses études évaluent le score d'Ashworth uniquement. Ceci s'explique par la difficulté de standardiser les impressions du patient et l'évaluation des atteintes quotidiennes, à cause d'un manque d'objectivité, créant un biais. De même, les patients sélectionnés dans les études ont une atteinte d'un ou plusieurs membres mais chaque patient a des antécédents propres concernant la survenue de l'AVC et les symptômes associés.
### C) Une bonne innocuité du produit

On peut rappeler que les doses utilisées en thérapeutique et notamment pour la réduction de la spasticité musculaire sont beaucoup plus élevées que celles en médecine esthétique: par comparaison, une dose de 64 UI totale de Vistabel® peut être injectée pour le traitement simultané des rides glabellaires et de la patte d'oie, alors que pour réduire la spasticité des fléchisseurs des orteils, on injecte 50 UI par fléchisseur. De même, la dose totale de Dysport® peut aller jusqu'à 1500 UI par séance. (58) Cependant, ces doses restent bien en dessous de la DL50 mentionné dans la première partie de ce travail. En s'intéressant à la sécurité de la toxine dans la réduction de la spasticité, on remarque qu'à doses usuelles, si l'injection est correctement réalisée, les effets indésirables auxquels le patient peut être confronté sont principalement liés à l'injection elle-même.

Peu documentée, une perte de sensibilité temporaire et réversible (quelques heures) secondaire à l'administration peut être, quant à elle, imputée au produit mais n'est pas gênante et s'explique par la diffusion du produit à l'origine d'une dénervation localisée.

On sait aujourd'hui, que les doses utilisées en clinique sont plus fréquemment « élevées », c'est-à-dire hors AMM, car la prise en charge se complexifie par la recherche de l'amélioration de facultés fonctionnelles quotidiennes. L'étude des doses élevées n'a pas permis de déterminer la valeur seuil de la toxicité systémique, c'est pour cela que de nombreux protocoles à doses élevées sont utilisés (seuil non atteint). Les cliniciens sont rassurés par l'utilisation de ces doses car dans la pratique clinique, il n'a pas été constaté d'effets indésirables majorés imputés directement à la toxine.

L'étude prospective, non randomisée et ouverte évaluant les effets secondaires à long terme de Xeomin® n'apporte pas de solides preuves (par le caractère non randomisé de l'étude, l'absence de double-aveugle et le nombre d'abandons élevé notamment). (43) L'étude de Dressler et al (44) avec un groupe contrôle m'a permis d'augmenter la force de mes analyses. Cette étude n'a pas identifié de symptômes de toxicité systémique traduisant une dissémination du produit et un dysfonctionnement des systèmes moteur/autonome. Les seuls symptômes peu fréquents retrouvés étaient considérés comme locaux ou associés à une condition sous-jacente. On pourrait avancer que ces doses élevées (médiane de 570 UI) sont « sûres » pour le patient, cependant, les valeurs administrées ne doivent pas être généralisées. D'abord, pour rappel, les spécialités pharmaceutiques ne sont pas interchangeables (donc les doses utilisées ne sont pas équivalentes à un autre produit), et les différentes dilutions du produit injecté pourraient avoir un impact sur sa diffusion. En effet, la diffusion serait proportionnelle à la dilution du produit: 10 UI de Botox® dans 0,1 ml de NaCl
diffusent sur une zone de 1 cm de diamètre, alors que 10 UI de Botox® dans 0,2 ml diffusent sur une zone de 2,5 cm de diamètre. (59)

De même, les études évaluent généralement l'impact d'une dose globale élevée mais il serait judicieux d'analyser les doses élevées par chefs musculaires individuellement et ainsi d'apprécier la potentielle saturation des récepteurs cibles.

Nous avons vu que, rarement, le botulisme iatrogène était possible, ou plutôt un syndrome de « botulism like », qui évoque le tableau clinique décrit lors de la découverte de la pathologie. J'ai recherché le mécanisme de diffusion en cause et actuellement, il n'est pas encore précisé : il existe certaines pistes évoquant une dissémination systémique ou un potentiel faible passage de la barrière hémato encéphalique. Il apparaît donc nécessaire que des études sur les possibles effets centraux de la toxine botulique soient menées. Je n'ai pas trouvé de données concernant l'incidence des cas de « botulism like » : aucun cas en France n'a été relaté dans la littérature alors que 100 cas étrangers sont documentés. Pour ces cas, certains avaient des symptômes pouvant apparaître jusqu'à 8 mois après les séries d'injections (ce qui pose question sur la responsabilité de la toxine ou non), cette latence nécessiterait d'être étudiée afin de comprendre le mécanisme et son rapport avec la dose injectée. En effet, la demi-vie plasmatique de la toxine est de quelques heures et l'effet clinique se manifeste jusqu'à 6 mois après l'injection.

Certains cas ont nécessité l'administration d'une anti-toxine surtout pour diminuer la durée de l'hospitalisation. Au vu des cas décrits, ce « botulism like » reste rare mais démontre bien que l'utilisation de la toxine botulique doit être correctement encadrée avec le respect des délais d'injection et des doses selon les indications afin de limiter la survenue de cet effet indésirable grave.

## D) Un traitement pharmacologique de 1ère intention

Par rapport aux traitements existants par voie générale, plusieurs observations ont été faites. Face à la prise de baclofène et de tizanidine, la toxine botulique a montré une diminution du score d'Ashworth plus importante, les résultats sont donc en faveur de l'efficacité de la toxine. (53) Le baclofène induisait une réduction du réflexe de flexion protecteur significative alors que la toxine n'avait pas d'impact. (50) Cela montre que la force musculaire normale peut être altérée avec la prise du baclofène, ce qui n'en fait pas un traitement de choix. Dans le groupe tizanidine, 59% des patients ont présenté des effets secondaires allant des douleurs
abdominales aux étourdissements. (53) Il n'y avait pas d'évaluation des effets secondaires dans l'étude toxine vs baclofène, ce qui aurait été pertinent.

Ainsi, les traitements par voie orale retrouvés dans les protocoles de prise en charge de la spasticité montrent une réduction du score d'Ashworth moins efficace que celle induite par la toxine botulique. Des effets indésirables sont plus souvent décrits lors de l'utilisation des traitements oraux et la littérature rapporte également qu'il est nécessaire d'augmenter la dose des traitements au fil des mois. La balance bénéfice/risque penche donc en faveur de la toxine botulique en comparaison des traitements par VO (Baclofène, Tizanidine) responsables de nombreux effets indésirables (étourdissements, somnolence, hypotension, faiblesse musculaire, bouche sèche) et de phénomène de tolérance. (56)

On rappelle qu'en cas de spasticité gênante, un traitement per os n'est pas indiqué en première intention, contrairement au traitement local de toxine botulique, ce qui corrobore ces observations.

Il est à remarquer que ces études visant à comparer la toxine botulique et une autre forme pharmacologique par voie orale se heurtent à un obstacle: l'impossibilité de procéder à une étude en double aveugle à cause de la voie d'administration différente.

## E) L'efficacité pourrait être réduite par l'immunité

Nous avons vu que la formation d'anticorps anti-toxine botulique était possible, ce qui peut induire une inactivation immunitaire de la toxine et donc provoquer un échec de réponse au traitement. L'étude des doses élevées de Xeomin® vs placebo n'a pas mis en évidence d'échecs au traitement ou de diminution d'efficacité liés aux anticorps. (44) Dans cette étude les patients étaient suivis sur 2,5 ans avec des intervalles entre les injections de 9,9 semaines, donc inférieurs aux 12 semaines requises. Cela semble indiquer que la réaction immune de rejet contre la toxine botulique ne serait pas corrélée à l'utilisation de fortes doses contrairement au facteur dose décrit dans la littérature (immunogénicité dose dépendante). La limite de cette étude est qu'elle ne concerne que le médicament Xeomin® et il serait souhaitable que d'autres études soient menées avec d'autres spécialités. En effet, la forme pharmaceutique Xeomin®, dépourvue de protéines accessoires, serait moins susceptible de former des anticorps. (49) Il apparaît donc que la présence de protéines accessoires puisse être corrélée à la formation d'anticorps anti-toxine botulique.

Tout au long du processus de fabrication et d'injection de la toxine, des facteurs influent sur ce risque d'immunogénicité, tels que la composition, les impuretés, l'agrégation post injection,
rend le risque prédictif difficile. Un des facteurs pouvant être le plus facilement modulable est l'intervalle entre les injections, il est recommandé de 12 semaines. (49)

Une revue de littérature fait état d'une prévalence de formation des anticorps post-injection dans la spasticité de 1-2%. (60) Les échecs de réponse au traitement sont plus fréquemment liés à d'autres facteurs (modifications histologiques du muscle, palpation manuelle, comorbidités, etc...) et compte tenu de ce faible pourcentage, l'immunogénicité ne semble pas être un problème avec les formulations commercialisées.

Cette revue suggère qu'en l'absence de toutes les autres causes de non-réponses, on dose systématiquement les anticorps. Cependant, après échec d'un traitement associé à la présence d'anticorps, peu d'études ont mesuré l'efficacité d'un changement de spécialité, même si les données biologiques laissent penser que le passage à Xeomin® serait une solution de choix.

## F) Points forts et limites de l'étude

La présence de valeurs numériques dans les différents travaux analysés est un des points forts de l'étude, ce qui permet de mieux apprécier les comparaisons et de les nuancer. Même si certains articles ont des auteurs en commun, notre étude permet d'avoir de nombreux points de vue apportés par les auteurs. Plusieurs données ont ainsi pu être étayées ou infirmées par la comparaison avec d'autres groupes.

Cependant, l'étude menée rencontre plusieurs limites, notamment par rapport à l'interprétation des mesures. La mesure de l'échelle d'Ashworth par exemple, même s'il s'agit d'une échelle standardisée, pourrait dépendre de l'observateur. J'ai remarqué que l'évaluation de l'efficacité des injections concernant le bien-être du patient est difficile à standardiser, en raison des antécédents différents et du ressenti propre à chaque patient. Les variables devraient être plus sensibles pour permettre d'évaluer des modifications de la qualité de vie. De même, au niveau des critères d'inclusion, la gravité de l'atteinte de l'AVC n'est pas précisée dans tous les articles, ce qui peut être un biais de sélection. Néanmoins, nous disposons de plus en plus de données publiées ces dernières années qui permettent d'étoffer les méta-analyses et de démontrer l'efficacité sur la spasticité par rapport au placebo. Il reste un champ d'études à développer concernant la potentielle toxicité systémique du produit et l'imputabilité des symptômes décrits dans la littérature (botulisme iatrogène notamment). Les données sur l'immunogénicité tendent à être généralisées et comparées selon les formulations pharmaceutiques.
## G) Perspectives

1. Alors, que peut-on mettre en place pour mieux apprécier cette balance bénéfice/risque ?

Même si les risques liés à la toxine paraissent relativement faibles, il s'agit d'administrer correctement le produit. En effet, afin de réduire le risque de dissémination post-injection et d'administrer précisément au niveau des muscles cibles, la stimulation électrique est de plus en plus utilisée aux dépens de la palpation manuelle : dans plus de 60% des injections réalisées, selon un questionnaire s'adressant à 221 neurologues en 2023. (61) Dans cette même étude, plus de 60% des praticiens souhaitaient la mise à disposition de formulaires de consentement ou de documents d'information à remettre aux patients. 83% des répondants indiquaient également injecter dans au moins une indication hors AMM, ce qui témoigne de la nécessité d'encadrer et de sécuriser son utilisation.

L'intervalle inter injections de toxine est important, c'est pourquoi les RCP précisent qu'un intervalle de 12 semaines doit être respecté. Au vu des analyses menées, cet intervalle va permettre notamment de limiter les injections « inutiles » c'est-à-dire sans bénéfice pour le patient, éviter le développement d'une réponse immunitaire et les effets indésirables systémiques rares.

Il pourrait être judicieux de rédiger, en plus de la documentation souhaitée par les médecins pour les patients, un protocole commun visant à détailler les bonnes pratiques d'utilisation de la toxine botulique. Ces recommandations existent en interne dans des services hospitaliers mais pas au niveau national. Ce protocole permettrait d'harmoniser les pratiques et ainsi d'améliorer la balance bénéfice/risque en clinique. L'ANSM met régulièrement à jour les données issues de la littérature dans le RCP des spécialités concernées.

2. Vers une prolongation de l'efficacité ?

Concernant le phénomène de repousse axonale se produisant au bout de quelques semaines après l'injection de la toxine botulique, la libération de facteurs de croissance par le muscle dénervé a été observée, notamment l'insuline IGF-1. (62) En 2013, une étude chinoise sur 185 rats a mesuré l'impact d'une injection locale d'anticorps anti IGF-1 dans des muscles recevant également une injection de toxine. Les anticorps ont alors prolongé l'efficacité de la toxine botulique dans le temps (+ 14 jours). Ce phénomène montre bien que les facteurs de croissance jouent un rôle majeur dans la récupération de la jonction neuromusculaire. Plus spécifiquement, l'IGF-1 induit l'augmentation des récepteurs à activité tyrosine kinase qui sont responsables de l'attroupement des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine, en faveur de la
croissance axonale. L'étude a également montré une relation dose-dépendante de la concentration en anticorps sur le maintien de l'efficacité. (63) Cette prolongation de l'efficacité suite à l'administration des anticorps IGF-1 par rapport à l'injection de toxine seule a été la première preuve directe du rôle bénéfique des anticorps sur la germination axonale. Il en découle alors des questions sur l'utilisation potentielle en clinique des anticorps anti-IGF-1 afin de prolonger l'efficacité des injections dans le temps. Actuellement, le remodelage de cette jonction musculaire est ainsi au cœur de nouveaux travaux de recherches.
CONCLUSION

Ce travail m'a permis de comprendre tout d'abord le fonctionnement de la toxine botulique et notamment son bénéfice temporaire (3 à 6 mois dans l'indication de la spasticité musculaire) responsable du renouvellement nécessaire des injections. Malgré ce renouvellement, les injections paraissent apporter une réduction de la spasticité et donc une amélioration non négligeable de la qualité de vie du patient. J'ai également constaté la difficulté d'évaluer objectivement l'efficacité, en particulier par la différence des cas cliniques ; également par la nécessité d'harmoniser les méthodes d'évaluation.

Le blocage de l'acétylcholine par des doses établies, et spécifiques à chaque chef musculaire injecté, est suffisant pour induire une relaxation musculaire bénéfique et non gênante pour le patient. On empêche donc l'hypertonie, sans rendre le muscle totalement atonique. Le référencement des doses à injecter et des dilutions requises est donc indispensable à la bonne utilisation de la toxine. Il est important de souligner que les doses utilisées en thérapeutique sont certes plus élevées que celles utilisées en esthétique, mais restent largement en dessous de la DL50 mesurée chez les animaux.

Dans certains cas cliniques, des doses élevées sont nécessaires au vu de l'absence d'équivalent thérapeutiques efficaces : notamment dans des problématiques multifocales et sévères. Cependant, ces doses n'ont pas augmenté l'apparition des effets indésirables dans les articles étudiés.

D'ailleurs, concernant les risques liés à son utilisation dans la spasticité musculaire, j'ai constaté son innocuité, les effets secondaires décrits étant essentiellement liés à l'injection et non à la toxine. Cette sécurité d'emploi est conditionnée par des bonnes pratiques d'injection (méthode de repérage, fréquence d'injection, respect des dilutions). Le choix de la spécialité pourrait limiter l'échec de réponse au traitement consécutive à une réaction d'immunogénicité, notamment dans le cadre d'injections répétées, en favorisant une spécialité dénuée de protéines accessoires.

Les rares tableaux de botulisme iatrogène décrits dans la littérature étrangère ne concernaient pas l'indication étudiée (troubles de la spasticité musculaire), et certaines analyses menées lors de l'identification de la toxine en cause étaient insuffisantes. Il serait donc nécessaire d'évaluer les pistes responsables de ces cas (un problème lors de l'injection, hygiène, technique, ou un potentiel passage de la BHE ?).
La toxine botulique offre globalement des résultats d'efficacité et un profil de sécurité d'emploi
meilleur vis-à-vis des autres traitements per os, l'étude de son usage et de ses limites doit
donc être poursuivie afin de pouvoir améliorer la prise en charge des patients atteints de
troubles de la spasticité.
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# ANNEXES

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Maladie à déclaration obligatoire (Art L. 3113-1, R. 3113-1, R. 3113-2, R. 3113-5, D. 3113-7 du Code de la santé publique)

Information individuelle des personnes - Droit d'accès et de rectification pendant 6 mois par le médecin déclarant (loi du 6 janvier 1978) - Centralisation des informations à l'Institut de veille sanitaire

## Annexe I - Grille de notification de cas de botulisme (15) Santé Publique France
### Recommandations aux opérateurs

* Appertisation des conserves non acides: tout produit de pH égal ou supérieur à 4,5 doit être soumis à un traitement garantissant une efficacité stérilisatrice (valeur stérilisatrice ($6$) $F^{10}_{121,1} \ge 3$ min) adéquate contre les spores de *C. botulinum*. Les barèmes de stérilisation sont fonction de la nature du produit et de son contenant.

* Respect des recommandations de l'ACMSF pour éviter un développement de *C. botulinum*, en particulier du groupe II (psychrotrophes), dans les produits peu acides ayant subi ou non un traitement thermique minimal et distribués réfrigérés.

* Salaisons: le NaCl (10%) avec les nitrites (150 mg/kg) sont les additifs les plus efficaces pour inhiber la croissance de *C. botulinum*. L'activité de l'eau est également un facteur à maîtriser.

* Étiquetage préventif concernant la consommation du miel par le nourrisson de moins de 12 mois.

## Hygiène domestique

### Recommandations aux consommateurs

* Hygiène de la préparation des aliments à conserver (nettoyage soigneux des végétaux, hygiène de l'abattage des animaux à la ferme et de la préparation des viandes, propreté des récipients ou des emballages).

* Respect des consignes de stérilisation des fabricants (températures/temps, nombre d'unités de conserves par stérilisateur). Une cuisson par ébullition est insuffisante pour stériliser les denrées alimentaires.

* Les boîtes de conserves déformées/bombées et celles dégageant une odeur suspecte à l'ouverture ne doivent pas être consommées. Les légumes contaminés par la toxine botulique ne dégagent pas d'odeur spécifique.

* Pour les jambons de préparation familiale, il est impératif de respecter les concentrations en sel de la saumure et le temps de saumurage de façon à ce que les concentrations en NaCl et en nitrites inhibitrices de la croissance de *C. botulinum* atteignent le cœur du jambon.

* Le respect de la chaîne du froid est indispensable pour les préparations n'ayant pas subi de traitement thermique ou l'ayant subi à un niveau insuffisant.

* Pour les denrées du commerce, il est nécessaire de respecter les consignes de conservation au froid et les dates limites de consommation.

* Il ne faut pas faire consommer du miel aux nourrissons de moins de 12 mois.

Annexe II – Recommandations publiées par l'ANSES (64)
<table><tr><td>Botox® (onabotulinumtoxinA : A/Ona) 50, 100, 200 Unités Allergan, du laboratoire AbbVie</td></tr><tr><td>Хеомин® (incobotulinumtoxinA : A/Inco) 50, 100, 200 Unités DL50, du laboratoire Merz Pharma</td></tr><tr><td>Dysport® (abobotulinumtoxinA : A/Abo), 300 ou 500 Unités Speywood, du laboratoire Ipsen (Annexe III et IV)</td></tr><tr><td>Letybo®, 50 Unités, du laboratoire Croma-Pharma GmbH</td></tr><tr><td>Bocouture®, 50, 100 Unités, du laboratoire Merz Pharma France</td></tr><tr><td>Azzalure®, 125 Unités Speywood, du laboratoire Galderma-Q-med</td></tr><tr><td>Alluzience®, 200 Unités Speywood du laboratoire Galderma</td></tr><tr><td>Vistabel®, 50 Unités Allergan, du laboratoire AbbVie</td></tr></table>

Annexe III – Liste des spécialités de toxine botulique de type A commercialisées en France
<table><thead><tr><td>Spécialité Pharmaceutique</td><td>Indication</td></tr></thead><tbody><tr><td>Botox®</td><td>Migraine de l'adulte<br>Spasmes musculaires du visage et du cou<br>Spasticité des membres inférieurs/supérieurs (> 2 ans)<br>Hyperactivité vésicale de l'adulte<br>Hyperhidrose<br>Strabisme<br>Blépharospasme<br>Spasme hémifacial<br>Torticolis spasmodique<br>Troubles oculomoteurs</td></tr><tr><td>Хеomin®</td><td>Spasticité des membres supérieurs<br>Blépharospasme<br>Spasme Hémifacial<br>Torticolis spasmodique<br>Sialorrhée chronique<br>Troubles oculomoteurs</td></tr><tr><td>Dysport®</td><td>Spasticité des membres inférieurs/supérieurs (> 2 ans) (Annexe III et IV)<br>Hyperactivité vésicale de l'adulte<br>Spasme hémifacial<br>Blépharospasme<br>Torticolis spasmodique</td></tr><tr><td>Azzalure® et Letybo®</td><td>Rides canthales latérales et verticales intersourcillières</td></tr><tr><td>Alluzience®</td><td>Rides verticales intersourcillières</td></tr><tr><td>Vistabel® et Bocouture®</td><td>Rides canthales latérales, horizontales du front et verticales intersourcillières</td></tr></tbody></table>

Les indications thérapeutiques concernent la neurologie, l'urologie, l'ophtalmologie et la dermatologie. L'utilisation de la toxine botulique dans ces indications correspond à des traitements de seconde intention, après échec de physiothérapie, rééducation et traitements oraux et/ou chirurgicaux.

Annexe IV – Les indications de la toxine botulique bénéficiant d'une AMM en France
Les médicaments de toxine botulique sont listés I, mais toutes les spécialités ne sont pas réservées à un usage hospitalier. En effet, pour les spécialités ayant une AMM en dermatologie/esthétique (Alluzience®, Azzalure®, Bocouture®, Letybo® et Vistabel®), certains spécialistes peuvent s'en procurer pour leur usage professionnel directement auprès des officines de ville, en respectant un certain cadre législatif. Il s'agit des spécialistes en dermatologie, en chirurgie de la face et du cou, en chirurgie maxillo-faciale et en ophtalmologie. L'ordre des pharmaciens et sa base de données Meddispar (pour les médicaments à dispensation particulière à l'officine), précisent ainsi : « La commande à usage professionnel doit indiquer lisiblement : (65)

* Le nom, la qualité, le numéro d'inscription à l'ordre, l'adresse et la signature du praticien, ainsi que la date ;

* La dénomination et la quantité du médicament ou du produit ;

* La mention : "Usage professionnel". »

Pour Botox®, Dysport® et Xeomin®, qui ont des indications exclusivement neurologiques, ce sont les Pharmacies à Usage Intérieur (PUI) qui les dispensent.

Annexe V – La législation pharmaceutique de la toxine botulique
<table><thead><tr><th>Muscle</th><th>Dose1 de DYSPORT recommandée (Unité Speywood)</th><th>Nombre de sites2 d'injection recommandé</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Distal</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Soleus (soléaire)</td><td>300-550</td><td>2 - 4</td></tr><tr><td>Gastrocnemius (gastrocnémien)</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Chef médial</td><td>100-450</td><td>1 - 3</td></tr><tr><td>Chef latéral</td><td>100-450</td><td>1 - 3</td></tr><tr><td>Tibialis posterior (tibial postérieur)</td><td>100-250</td><td>1 - 3</td></tr><tr><td>Flexor digitorum longus (fléchisseur commun des orteils)</td><td>50-200</td><td>1 - 2</td></tr><tr><td>Flexor digitorum brevis (court fléchisseur des orteils)</td><td>50-200</td><td>1 - 2</td></tr><tr><td>Flexor hallucis longus (long fléchisseur de l'hallux)</td><td>50-200</td><td>1 - 2</td></tr><tr><td>Flexor hallucis brevis (court fléchisseur de l'hallux)</td><td>50-100</td><td>1 - 2</td></tr><tr><td><strong>Proximal</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Rectus femoris (muscle droit fémoral)</td><td>100-400</td><td>1 - 3</td></tr><tr><td>Muscle ischio-jambier</td><td>100-400</td><td>1 - 3</td></tr><tr><td>Adductor magnus (grand adducteur)</td><td>100-300</td><td>1 - 3</td></tr><tr><td>Adductor Longus (long adducteur)</td><td>50-150</td><td>1 - 2</td></tr><tr><td>Adductor Brevis (court adducteur)</td><td>50-150</td><td>1 - 2</td></tr><tr><td>Gracilis</td><td>100-200</td><td>1 - 3</td></tr><tr><td>Gluteus maximus (grand fessier)</td><td>100-400</td><td>1 - 2</td></tr></tbody><tfoot><tr><td colspan="3">1 Il conviendra d'utiliser une dose initiale moindre pour éviter l'apparition d'une faiblesse musculaire excessive des muscles concernés, par exemple chez les patients dont les muscles à traiter sont peu développés ou encore chez les patients qui nécessitent une injection concomitante dans un autre groupe musculaire.</td></tr><tr><td colspan="3">2 Le nombre de sites dépend du volume du muscle injecté</td></tr></tfoot></table>

Annexe VI – Posologies recommandées dans la spasticité du membre inférieur chez l'adulte
(pour la spécialité Dysport) (26)
<table><thead><tr><td>Muscle</td><td>Dose<fnref n="1" /> de DYSPORT recommandée (Unité Speywood)</td><td>Nombre de sites<fnref n="2" /> d'injection recommandé</td></tr></thead><tbody><tr><td>Flexor carpi radialis (fléchisseur radial du carpe)</td><td>25-200 U</td><td>1 - 2</td></tr><tr><td>Flexor carpi ulnaris (fléchisseur ulnaire du carpe)</td><td>25-200 U</td><td>1 - 2</td></tr><tr><td>Flexor digitorum profundus (fléchisseur profond des doigts)</td><td>100-200 U</td><td>1 - 2</td></tr><tr><td>Flexor digitorum superficialis (fléchisseur superficiel des doigts)</td><td>100-200 U</td><td>1 - 2</td></tr><tr><td>Flexor Pollicis Longus (long fléchisseur du pouce)</td><td>20-200 U</td><td>1</td></tr><tr><td>Adductor Pollicis (adducteur du pouce)</td><td>25-50 U</td><td>1</td></tr><tr><td>Brachialis (brachial)</td><td>50-400 U</td><td>1 - 2</td></tr><tr><td>Brachioradialis (brachio-radial)</td><td>50-200 U</td><td>1 - 2</td></tr><tr><td>Biceps brachii (biceps brachial)</td><td>50-400 U</td><td>1 - 2</td></tr><tr><td>Pronator Teres (rond pronateur)</td><td>45-200 U</td><td>1</td></tr><tr><td>Triceps brachii, caput longum (Triceps brachial, chef long)</td><td>150-300 U</td><td>2</td></tr><tr><td>Pectoralis Major (Grand pectoral)</td><td>100-300 U</td><td>2</td></tr><tr><td>Subscapularis (Sous-scapulaire)</td><td>75-300 U</td><td>1 - 2</td></tr><tr><td>Latissimus Dorsi (Grand dorsal)</td><td>150-300 U</td><td>1 - 2</td></tr></tbody></table>

Annexe VII – Posologies recommandées dans la spasticité du membre inférieur chez l'adulte
(pour la spécialité Dysport)

<footnote n="1">¹ Il conviendra d'utiliser une dose initiale moindre pour éviter l'apparition d'une faiblesse musculaire excessive des muscles concernés, par exemple chez les patients dont les muscles à traiter sont peu développés ou encore chez les patients qui nécessitent une injection concomitante dans un autre groupe musculaire.</footnote>

<footnote n="2">² Le nombre de sites dépend du volume du muscle injecté</footnote>
## Échelle d'Ashworth modifiée
(MAS: Modified Asworth Scale)

Préciser lors de la cotation, si l'on se réfère à la MAS (sur 4) c'est-à-dire de 0 à 4 : 0, 1, 1+, 2, 3, 4 ; ou à la MAS (sur 5) c'est-à-dire de 0 à 5 : 0, 1, 2, 3, 4, 5. Les 2 comportent 6 niveaux de cotation - par opposition à la première version d'Ashworth qui n'en comportait que 5 (0, 1, 2, 3, 4). L'une, MAS sur 5, permet la quantification alors que le niveau 1+ ne le permet pas.

<table><thead><tr><td>MAS (sur 4)</td><td>MAS (sur 5)</td><td>Descriptif du niveau</td></tr></thead><tbody><tr><td>0</td><td>0</td><td>Pas d'hypertonie</td></tr><tr><td>1</td><td>1</td><td>Légère hypertonie avec stretch reflex ou minime résistance en fin de course</td></tr><tr><td>1+</td><td>2</td><td>Hypertonie avec stretch reflex et résistance au cours de la première moitié de la course musculaire autorisée</td></tr><tr><td>2</td><td>3</td><td>Augmentation importante du tonus musculaire durant toute la course musculaire, mais le segment de membre reste facilement mobilisable</td></tr><tr><td>3</td><td>4</td><td>Augmentation considérable du tonus musculaire. Le mouvement passif est difficile</td></tr><tr><td>4</td><td>5</td><td>Hypertonie majeure. Mouvement passif impossible</td></tr></tbody></table>

### Références :

Ashworth B. et al., 1964; Bohannon R.W., 1987.

C'est une échelle de 6 points, les scores élevés décrivant une spasticité ou une résistance aux mouvements passifs.

## Échelle de spasme de Penn

0: absence de spasme.

1: absence de spasme spontané: présence de spasmes induits par stimulation sensorielle ou mobilisation passive.

2: spasmes spontanés occasionnels.

3: nombre de spasmes spontanés compris entre 1 et 10 par heure.

4: plus de 10 spasmes spontanés par heure.

### Référence :

Penn R.D., 1989.

<figure><img src="image_7.png" /></figure>

## Annexe VIII – Les échelles de mesure de la spasticité (66)
# AVC récent (semaines ou mois)

## Principes généraux

Toute spasticité ne nécessite pas de traitement

<figure><img src="image_8.png" /></figure>

## Approche par objectifs

<table><thead><tr><th></th><th>1=Spasticité : prédomine MS</th><th>2=Spasticité : prédomine MI</th><th>Spasticité : MS et MI</th></tr></thead><tbody><tr><th scope="row">Motricité</th><td>Objectifs :<br/>↑ extension active ouverture main<br/>Traitement :<br/>* Toxine botulinique 1<sup>ère</sup> intention<br/>* Pas de traitement per os (puis selon schéma)</td><td>Objectifs :<br/>Améliorer marche<br/>Traitement :<br/>* Toxine botulinique 1<sup>ère</sup> intention<br/>(puis selon schéma)</td><td>Objectifs :<br/>Améliorer fonction 1 A et 2 A<br/>Traitement :<br/>* Toxine botulinique 1<sup>ère</sup> intention<br/>* +/- per os > 3 mois<br/>* +/- Alcool/Phénol<br/>(puis selon schéma)</td></tr><tr><th scope="row">Motricité<br/>Nulle ou<br/>très déficitaire<br/>= B</th><td>Objectifs :<br/>* Prévention complications orthopédiques et cutanées<br/>* Douleurs, toilette<br/>Traitement :<br/>* Toxine botulinique 1<sup>ère</sup> intention<br/>(puis selon schéma)</td><td>Objectifs :<br/>* Nursing, installation<br/>* Prévention complications orthopédiques et cutanées<br/>Traitement :<br/>* Toxine botulinique<br/>* +/- Alcool/phénol<br/>* Discuter BIT<br/>* Voire chirurgie<br/>* Intérêt diagnostic des blocs moteurs.</td><td>Objectifs : 1 B + 2 B<br/>Traitement : associer<br/>* Toxine botulinique<br/>* Alcool/phénol<br/>* +/- orthèses<br/>* +/- per os > 3 mois<br/>* Discuter BIT<br/>* Discuter chirurgie<br/>* Intérêt diagnostic des blocs moteurs.<br/><br/>Objectifs : 1 B + 2 A<br/>Traitement :<br/>* Toxine botulinique 1<sup>ère</sup> intention pour MI<br/>* Toxine botulinique ou alcool pour MS et discuter chirurgie<br/>* +/- Traitement per os > 3 mois<br/>* Intérêt diagnostic des blocs moteurs.</td></tr></tbody></table>

BIT : Baclofène intra thécal ; MI : membre inférieur ; MS : membre supérieur

Annexe IX– Stratégie générale de prise en charge de la spasticité chez un patient post AVC récent (67)
<figure><img src="image_9.png" /></figure>

Annexe X – Forest Plot représentant le tonus musculaire après injection de toxine botulique

A(37)
<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Annexe XI- Visualisation d'une étiquette nominative avec le logiciel mis en place à Aix-en-Provence (55)</figcaption></figure>
1. Ouvrir et fermer le pot de confiture en utilisant les deux mains (la main parétique tient le pot) Commentaire spécifique : Tenir le pot au-dessus de la table (sans contact avec la table), sinon noter < 5.

2. Atteindre, ramasser et relâcher la grande bouteille en utilisant uniquement la main parétique Commentaire spécifique : Saisir la bouteille par le côté depuis sa position initiale à bout de bras ; si la bouteille est saisie par l'extrémité ou par le bord de la table uniquement, noter < 5.

3. Atteindre, ramasser et relâcher la petite bouteille en utilisant uniquement la main parétique Commentaire spécifique : Saisir la bouteille par le côté depuis sa position initiale à bout de bras ; si la bouteille est saisie par l'extrémité ou par le bord de la table uniquement, noter < 5.

4. Atteindre, ramasser la tasse et la porter à la bouche en utilisant uniquement la main parétique Commentaire spécifique : Saisir la tasse par le côté depuis sa position initiale à bout de bras ; tous les éléments du mouvement doivent être à peine terminés pour atteindre 5, y compris la rotation externe de l'épaule pour amener la tasse à la bouche.

5. Tracez une ligne avec la règle en utilisant les deux mains (la main parétique tient la règle) Commentaire spécifique : si la règle est stabilisée par la main parétique fermée, notez 5. Si la règle est à peine stabilisée par la main parétique presque ouverte, notez 6.

6. Attachez 3 pinces à linge au bloc-notes en utilisant les deux mains (la main parétique tient et attache les épingles) Commentaire spécifique : si la main parétique attache seulement 1 des 3 pinces à linge, notez 5.

7. Tendez la main, ramassez le peigne et imitez le peignage en utilisant uniquement la main parétique Commentaire spécifique : ramassez le peigne depuis la position initiale à la longueur du bras, si le peigne est ramassé uniquement depuis le bord de la table, notez < 5.

8. Mettre du dentifrice sur la brosse à dents avec les deux mains (la main parétique tient et appuie sur le tube)

9. Prendre un couteau et une fourchette avec les deux mains et imiter la coupe (la main parétique tient la fourchette) Commentaire spécifique : pour atteindre 5, la main parétique doit à la fois saisir la fourchette suffisamment fermement (avec les chiffres 3, 4, 5 et le pouce), pointer l'index le long de l'axe de la fourche et avoir une pronation du coude et une abduction/rotation interne de l'épaule suffisantes pour pouvoir imiter la fourche de plantation.

10. Balayer le sol avec le balai avec les deux mains

0 : Aucun mouvement ; 1 : Mouvement initié avec ≥ 1 composante de mouvement ; 2 : Tâche toujours plus proche de ne pas être réalisée que d'être réalisée ; 2,5 : Tâche à mi-chemin entre être réalisée et non réalisée ; 3 : Quatre composantes de mouvement toujours incomplètes (par exemple, pour une tâche unimanuelle : flexion de l'épaule, extension du coude, supination du coude et extension des doigts, ce qui déduit 4 demi-points de 5) ; 4 : Tâche presque réalisée mais 2 composantes de mouvement toujours incomplètes (deux demi-points déduits de 5) ; 5 : Tâche à peine accomplie ; 6 : Sentiment de sécurité : aucun doute que la tâche allait être réalisée mais tâche accomplie avec difficulté et lenteur ; 7 : Sentiment de fluidité : tâche accomplie avec une certaine fluidité mais toujours lente ; 8 : Sentiment de rapidité : tâche accomplie rapidement mais pas normalement ; 9 : Presque normale ; 10 : Performance normale

Annexe XII – Tâches et scores de l'échelle de Frenchay modifiée (68)
<table><thead><tr><th rowspan="2">Auteurs</th><th rowspan="2">But de l'étude</th><th rowspan="2">Type de protocole</th><th rowspan="2">Effectif patients</th><th rowspan="2">Critères et mesures</th><th colspan="4">Résultats</th><th rowspan="2">Événements indésirables</th><th rowspan="2">limites</th></tr><tr><th>Score GAS Goal Attainment Scaling</th><th>R: réduction spasticité et tonus</th><th>8 semaines post injections</th><th>H et F 50%</th></tr></thead><tbody><tr><td>Choudhury et al (2021)</td><td>Evaluation efficacité injections membres inférieurs</td><td>Etude de cohorte rétrospective</td><td>N= 30</td><td>Mesure atteinte objectifs<br>Efficacité : mesure Astwogbt<br>(3,18 à 2,27 = réduction 0,91</td><td>Réduction spasticité MAS<br>Objectif atteint pour 74%</td><td>Score GAS Goal Attainment Scaling<br>Pas d'amélioration des paramètres de marche</td><td>8 semaines post injections</td><td>H et F 50%</td><td></td><td>Absence de groupe témoin</td></tr><tr><td>Jia et al (2020)</td><td>Evaluation efficacité injection des Membres supérieurs post AVC</td><td>Méta analyse</td><td>N = 950 (10 ECR)</td><td>Score Astwogbt MAS</td><td>Indice de Barthel</td><td>Score douleur</td><td>Réduction MAS au doigt significative par rapport au placebo</td><td>Durée 6 semaines à 1 an</td><td>Hommes 91% Femmes 39%</td><td></td></tr><tr><td>Qjardjasa et al (2020)</td><td>Evaluation efficacité temporelle après une injection post AVC/ traumatisme crânien</td><td>Méta analyse</td><td>N = 3011 (35 ECR)</td><td>Echelle MAS<br>Mesure t1/2, E50, Emax</td><td>Emax en 5 semaines (-1,11 réduction MAS)</td><td>T1/2 plus long pour Dysport (= 13,1 semaines)</td><td>El : faiblesse musculaire, fatigue</td><td>MAS évalue le tonus musculaire, variations selon la mesure</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Varvarusis et al (2021)</td><td>Evaluation efficacité injection post AVC sur la spasticité et la démarche</td><td>Revue systématique et méta-analyse</td><td>N = 992 (21 études)<br>Délai de 4,5 ans post AVC</td><td>Echelle Astwogbt MAS, test de marche, vitesse de marche</td><td>MAS significativement amélioré (-1,17) // placebo</td><td>Test de marche sur 10 m significativement amélioré // placebo</td><td>Vitesse de marche et longueur des foulées : amélioration non significative //placebo</td><td></td><td></td><td>El : douleurs au point d'injections dans 4 études</td></tr></tbody></table>
Annexe XIII – Tableau d'analyse des articles portant sur l'efficacité de la toxine

<table><thead><tr><th></th><th></th><th></th><th></th><th></th><th></th><th></th><th></th><th></th><th></th><th></th><th></th><th></th></tr></thead><tbody><tr><td>Dong et al (2017)</td><td>Evaluation efficacité +<br>Innocuité injections<br>toxine botulique<br>membres supérieurs<br>post AVC ou<br>traumatisme crânien</td><td>Revue<br>systématique<br>avec méta<br>analyse</td><td>N=<br>1804<br>(22<br>ECR)</td><td>Echelle<br>MAS à S4,<br>S6, S8, S12<br>post<br>injection</td><td>MAS réduction :<br>S4 = -0.98<br>S6 = -1.28<br>S8=-0.87<br>S12=-0.67</td><td>Analyse forest plot MAS : 2<br>études non<br>significatives<br>Echelle du<br>handicap :<br>diminution<br>significative<br>(forest plot)</td><td>Analyse séquentielle<br>cumulative en<br>faveur de<br>l'effet<br>bénéfique de<br>la toxine vs<br>placebo</td><td>Evaluation<br>impression<br>globale<br>patients :<br>significative<br>ment plus<br>élevé chez<br>les patients<br>traités avec<br>toxine vs<br>placebo</td><td>Pas de<br>différence<br>statistique<br>dans la<br>survenue des<br>El. temporair<br>es ; légers,<br>non<br>systémiques</td><td>Limites : biais lié à<br>un sous-groupe<br>dose élevée</td></tr><tr><td>Sun et al (2018)</td><td>Evaluation de l'efficacité<br>et de l' innocuité des<br>injections de toxine<br>botulique post AVC</td><td>Méta analyse<br>d'ECR</td><td>N=<br>2793<br>(27<br>ECR)</td><td>Echelle d'évaluation<br>du<br>handicap<br>(habillage,<br>hygiène,<br>position des<br>membres,<br>douleur)</td><td>Pour les membres supérieurs ;<br>Amélioration du tonus musculaire vs<br>placebo significative -0.76<br>(4 études non significatives mais<br>échantillons petits)<br>Echelle d'évaluation du handicap<br>amélioré significativement (-0.3)<br>Pour membres inférieurs : pas d'effet<br>significatif sur tonus musculaire et la<br>vitesse de marche : problème taille<br>échantillons ? divergence de<br>résultats, résultats incohérents,<br>stimulation électrique reçue en plus<br>dans certaines études<br>Pas d'effets significatifs sur la<br>fonction active des membres<br>supérieurs</td><td>Effet du<br>traitement<br>diminue après<br>12 semaines</td><td>Note<br>discussion :<br>évaluation<br>tonus est<br>subjective,<br>indices<br>variables<br>selon<br>études ?</td><td>El lien<br>étudié : Pas<br>d'effets<br>significatifs<br>de lien avec<br>des<br>évènements<br>indésirables<br>(RR = 1.01) :<br>lignes<br>horizontales<br>du forest plot<br>coupent la<br>ligne verticale</td><td>Pas de biais de<br>publication<br>significatif pour le<br>tonus musculaire<br>et pour le lien des<br>El<br>biais de publication<br>potentiel : biais<br>pour la vitesse de<br>marche des<br>membres inférieurs<br>âge moyen biais<br>les résultats sur le<br>tonus et la<br>récupération</td></tr></tbody></table>
UFR de Pharmacie

TISON, FLORINE

TITRE DE LA THESE

Toxine botulique: de l'agent pathogène au médicament réducteur de spasticité musculaire

RESUME DE LA THESE

Suite à la découverte de la toxine botulique comme poison au XIXème siècle, son isolement et la compréhension de son mécanisme d'action ont permis les premières utilisations dans la réduction de la contraction musculaire. L'étude menée consiste à analyser et compiler des données de la littérature permettant d'évaluer la balance bénéfice-risque de la toxine dans la réduction de la spasticité musculaire. Les articles apportent la preuve de son efficacité clinique et garantissent son innocuité. Des cas rares d'effets secondaires systémiques sont à explorer. L'efficacité de la toxine peut être altérée par le développement d'une immunogénicité, à une prévalence négligeable. La repousse axonale en jeu dans la nécessité de renouvellement des injections fait l'objet de recherches afin de prolonger la durée de l'efficacité des injections.

MOTS-CLES

Toxine botulique; spasticité

JURY

PRESIDENT DU JURY : Michel Brazier

DIRECTEUR DE THESE : Michel Brazier

MEMBRES DU JURY : Rabah Dounia, Fages Marion

DATE ET LIEU DE SOUTENANCE

13/09/2024, à Amiens