# TRT-cSVD

## De l'identification de nouvelles cibles aux traitements de nouvelle génération pour les maladies des petits vaisseaux cérébraux

### Rappel des objectifs

Les maladies des petits vaisseaux du cerveau (SVD) sont extrêmement fréquentes, elles sont responsables de 30% des AVC et contribuent largement au déclin cognitif et au handicap au cours du vieillissement dans la population générale. En dehors de la prise en charge des facteurs de risque vasculaire comme l'hypertension artérielle, il n'existe aucun traitement spécifique de ces affections.

Le RHU TRT_cSVD a pour ambition de développer des thérapies innovantes, en utilisant les formes génétiques de ces maladies, et plus particulièrement CADASIL, la plus fréquente d'entre elles, comme paradigme. Les quatre objectifs poursuivis sont : 1) d'identifier de nouveaux gènes de SVD et valider de nouvelles cibles thérapeutiques ; 2) de développer des biomarqueurs innovants des altérations de la microcirculation et du tissu cérébral et de nouveaux outils cliniques pour les essais thérapeutiques ; 3) d'élaborer des approches originales pour évaluer et rééduquer les troubles cognitifs et de l'équilibre des patients ; et 4) de valider les résultats obtenus dans des essais cliniques précoces et faciliter leur transfert dans la vie réelle.

Le projet réunit, dans un consortium transdisciplinaire, 25 partenaires dont six équipes de recherche expérimentale, 14 équipes de recherche clinique et en imagerie, une équipe de sociologues, et trois industriels : Imagine Eyes, développant la technologie de l'optique adaptative pour l'imagerie des vaisseaux rétiniens ; GENIOUS de MindMaze, un concepteur de thérapies numériques ; et MedPace, un développeur de nouvelles méthodes d'analyse en ligne d'images par résonance magnétique du cerveau.

Dans le cadre du RHU TRT_cSVD, qui comprend une double coordination clinique et préclinique (Prs Hugues Chabriat et Anne Joutel), la mise en synergie de ressources et d'expertises uniques, et d'approches innovantes ont pour objectif de relever le défi à venir des thérapeutiques des SVD.

### Résultats majeurs

#### Objectif 1

En ce qui concerne les études génétiques chez l'humain, un nouveau pipeline d'analyse automatique des données de séquençage du génome intégrant des outils corrigeant des biais majeurs dans la sélection des variants rares utiles aux études d'association génétique a été développé. De nouvelles anomalies moléculaires responsables de SVD ont été identifiées dans les gènes LAMB1, COL4A1 et HTRA1. Les mutations du gène LAMB1 sont responsables d'une forme atypique de SVD associant une leuco-encéphalopathie vasculaire et des troubles de la mémoire de type hippocampique.

Dans les études précliniques, une nouvelle plateforme d'analyse de la réactivité des microvaisseaux cérébraux chez la souris à l'hypercapnie ou à une stimulation neurosensorielle, à l'échelle micro et mésoscopique, a été développée. L'étude des vaisseaux du cerveau et de la rétine de modèles souris CADASIL a permis de mieux comprendre où et comment s'accumule le récepteur Notch3, d'élucider les mécanismes de la dysfonction vasculaires et de décrypter la séquence des événements conduisant à la perte des cellules musculaires lisses artérielles. Deux nouvelles approches thérapeutiques (l'immunisation passive anti-Notch3 et le PIP2 ciblant des canaux potassiques) ont été validées in vivo.

#### Objectif 2

Des outils de segmentation automatique ont été développés pour mesurer de façon reproductible le diamètre des vaisseaux de la rétine en optique adaptative et leurs variations au cours de stimulations lumineuses.

En imagerie cérébrale, des modifications de la cinétique de la réponse hémodynamique ont été détectées en imagerie fonctionnelle chez les patients CADASIL. Un modèle hybride et multicompartmental de diffusion combiné à l'imagerie de relaxation a été développé pour suivre les modifications tissulaires au cours de l'évolution de la maladie.

Une plateforme web accessible à distance et permettant de crypter, d'anonymiser et de quantifier à distance les images IRM des lésions observées au cours des SVD a été élaborée. Des outils de segmentation automatique des hypersignaux de la substance blanche et des lacunes ont été mis au point.

Les données cliniques et IRM de la cohorte Français des patients CADASIL suivis depuis plus de 15 années ont été agrégées pour décrire la cinétique des performances cognitives au cours de la maladie et déterminer les prédicteurs du déclin cognitif précoce. Une méthode d'intégration de données d'origines diverses pour améliorer la prédiction des événements cliniques a été validée.

#### Objectif 3

Des outils et des jeux numériques pour l'évaluation et la rééducation cognitive et motrice des patients ont été mis au point et sont en cours de validation par des études cliniques.

#### Objectif 4

Des enquêtes sociologiques ciblées réalisées auprès de patients CADASIL et de leurs apparentés, avec l'aide de l'association CADASIL, permettent de mieux comprendre l'intérêt du diagnostic génétique chez les personnes à risque et les motivations des patients dans la perspective d'une participation à un essai thérapeutique.

### Production scientifique et valorisation

Ghezali L., et al. (2018) Notch3ECD Immunotherapy Improves Cerebrovascular Responses in CADASIL Mice, *Ann Neurol*, 84(2), pp. 246-259.

https://doi.org/10.1002/ana.25284

Huneau C., et al. (2018) Altered dynamics of neurovascular coupling in CADASIL, *Ann Clin Transl Neurol*, 5(7), pp. 788-802.

https://doi.org/10.1002/acn.3574

Boido D., et al. (2019) Mesoscopic and microscopic imaging of sensory responses in the same animal, *Nat Commun*, 10, art. 1110.

https://doi.org/10.1038/s41467-019-09082-4

Rajani R. M., et al. (2019) Blood brain barrier leakage is not a consistent feature of white matter lesions in CADASIL, *Acta Neuropathol Commun*, 7(1), p. 187.

https://doi.org/10.1186/s40478-019-0844-x

Aydin A. K., et al. (2020) Transfer functions linking neural calcium to single voxel functional ultrasound signal, *Nat Commun*, 11(1), art. 2954.

https://doi.org/10.1038/s41467-020-16774-9

Brice S., et al. (2020) Modeling the Cognitive Trajectory in CADASIL, *Journal of Alzheimer's Disease*, 77, pp. 291-300.

https://doi.org/10.3233/JAD-200310
Dabertrand F., et al. (2021) PIP2 corrects cerebral blood flow deficits in small vessel disease by rescuing capillary Kir2.1 activity, *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*, 118(17), e2025998118.
https://doi.org/10.1073/pnas.2025998118

Aloui C., et al. (2021) End-truncated LAMB1 cause a hippocampal memory defect and a leukoencephalopathy, *Ann Neurol*, 90(6), pp. 962-975.
https://doi.org/10.1002/ana.26242

Coste T., et al. (2022) Heterozygous HTRA1 nonsense or frameshift mutations are pathogenic, *Brain*, 144(9), pp. 2616-2624.
https://doi.org/10.1093/brain/awab271

Brice S., et al. (2022) Trajectory Pattern of Cognitive Decline in Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy With Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy, *Neurology*, 99(10), e1019-31.
https://doi.org/10.1212/WNL.00000000000200805

## Brevets

Joutel A., et al. Immunological treatment of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. No WO2016046053A1). 2016.
https://patents.google.com/patent/WO2016046053A1/en.

## Essais cliniques

BIOMRI-CADA : développement de nouveaux biomarqueurs en imagérie par résonance magnétique pour les études longitudinales dans l'angiopathie CADASIL (NCT 04036084).

ERCOM VIDEO : étude pilote de faisabilité et de validation de jeux vidéo destiné à l'Évaluation et la rééducation cognitive et motrice par jeux vidéo en pathologie vasculaire cérébrale.

SMACS : élaboration d'une échelle évaluant l'atteinte dans les maladies des petits vaisseaux cérébraux.

TELECOG-NORM : normalisation d'une évaluation cognitive informatisée en vue d'une utilisation à distance en pathologie microvasculaire cérébrale.

Début du projet : février 2017 | Durée : 7 ans |
Financement France 2030 : 8 000 000 €

### Partenaires

AP-HP | Inserm | CEA | ISEP | ARMINES | CHU Montpellier |
UPJV | Telecom-ParisTech | GENIOUS-MindMaze | Imagine
Eyes | Medpace | Association CADASIL

### Coordination

Hugues Chabriat – Centre neurovasculaire translationnel,
Centre de référence CERVCO, DMU Neurosciences,
Hôpital Lariboisière, GHU APHP-Nord, Université Paris-Cité,
UMR 1141 Inserm, équipe GenMedStroke –
hugues.chabriat@aphp.fr

Anne Joutel – Institut de psychiatrie et neurosciences de Paris, U 1266 Inserm, équipe Mécanismes pathogéniques des maladies des petits vaisseaux cérébraux, Université Paris-Cité
https://treat-svd.fr/
FINANCEURS
ÉTRANGERS
Liste des cofinanceurs étrangers des projets internationaux présentés dans les fiches bilans

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Bundesministerium
für Bildung
und Forschung

BMBF

Bundesministerium für Bildung und Forschung

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CE

Commission européenne

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CIHR

Canadian Institutes of Health Research

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CSO-MOH

Chief Scientist Office of Israeli Ministry of Health

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DFG

Deutsche Forschungsgemeinschaft

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Fundação para a Ciência e a Tecnologia

FCT

Fundação para a Ciência e a Tecnologia

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FNRS

Fonds de la recherche scientifique belge

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FWF

Österreicher Förderung der wissenschaftlichen Forschung

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FWO

Fonds Wetenschappelijk Onderzoek - Flanders

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Instituto
de Salud
Carlos III

ISCIII

Instituto de Salud Carlos III

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MOH-IT

Ministero della Salute Italia

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NCBR

Narodowe Centrum Badań i Rozwoju

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TÜBITAK

TUBITAK

Türkiye Bilimsel Ve Teknolojik Araştırma Kurumu

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ZonMw

ZonMw

ZorgOnderzoek Nederland en het gebied Medische wetenschappen
Projets présentés dans les fiches, financés par l'ANR et cofinancés par des agences étrangères et la Commission européenne

<table><tr><td>Cure-FXTAS</td><td>BMBF/DFGIZonMw</td></tr><tr><td>Drug_FXSPreMut</td><td>ZonMwIBMBF/DFG|NCBR|FCT</td></tr><tr><td>EBThera</td><td>BMBF/DFG|MOH-ITCIHR</td></tr><tr><td>EURO-CDG-2</td><td>FWOIFNRSIBMBF/DFG|ISCIIIICE</td></tr><tr><td>EuroDBA 2012</td><td>ZonMwIBMBF/DFG</td></tr><tr><td>EuroDBA 2015</td><td>ZonMwIBMBF/DFG|CSO-MOHITUBITAK|NCBRICE</td></tr><tr><td>GENOMIT</td><td>BMBF/DFG|FWF|MOH-ITICE</td></tr><tr><td>GOSAMPAC</td><td>BMBF/DFG|MOH-IT</td></tr><tr><td>HEART DM</td><td>BMBF/DFG|ISCIIIIZonMw</td></tr><tr><td>NS-EuroNet</td><td>MOH-ITIBMBF/DFGIZonMwICE</td></tr><tr><td>OPTOREMODE</td><td>BMBF/DFG|ISCIII|CIHR</td></tr><tr><td>RARE-G</td><td>BMBF/DFG|FWF</td></tr><tr><td>SMART-HaemoCare</td><td>CIHRIBMBF/DFGICE</td></tr></table>
INDEX DES
FICHES PROJETS
<table><tr><td>p. 56</td><td>AMUSIA</td></tr><tr><td>p. 57</td><td>ANI</td></tr><tr><td>p. 58</td><td>AUDINNOVE</td></tr><tr><td>p. 97</td><td>BETPSY</td></tr><tr><td>p. 59</td><td>BioGvHD</td></tr><tr><td>p. 60</td><td>CerID-Gene</td></tr><tr><td>p. 62</td><td>CILAXCAL</td></tr><tr><td>p. 63</td><td>C'IL-LICO</td></tr><tr><td>p. 65</td><td>CM-WES</td></tr><tr><td>p. 66</td><td>COPDETOX</td></tr><tr><td>p. 86</td><td>Cure-FXTAS</td></tr><tr><td>p. 67</td><td>CYPHunt</td></tr><tr><td>p. 68</td><td>DBA Multigène</td></tr><tr><td>p. 70</td><td>DevMiCar</td></tr><tr><td>p. 86</td><td>Drug_FXSPreMut</td></tr><tr><td>p. 71</td><td>Dynamuscle</td></tr><tr><td>p. 72</td><td>DYSther</td></tr><tr><td>p. 73</td><td>EBThera</td></tr><tr><td>p. 74</td><td>EMIR</td></tr><tr><td>p. 75</td><td>EndoMechano</td></tr><tr><td>p. 76</td><td>EPINE</td></tr><tr><td>p. 77</td><td>EURO-CDG-2</td></tr><tr><td>p. 68</td><td>EuroDBA</td></tr><tr><td>p. 95</td><td>FORESIGHT</td></tr><tr><td>p. 79</td><td>FSHDecipher</td></tr><tr><td>p. 80</td><td>Gene_Transfer_Tolerance</td></tr><tr><td>p. 81</td><td>GENOMIT</td></tr><tr><td>p. 82</td><td>GenRED</td></tr><tr><td>p. 83</td><td>GETH</td></tr><tr><td>p. 84</td><td>GOSAMPAC</td></tr></table>

<table><tr><td>p. 84</td><td>GP-PMAH</td></tr><tr><td>p. 86</td><td>HEART DM</td></tr><tr><td>p. 88</td><td>Heart_asymmetry</td></tr><tr><td>p. 89</td><td>HEART-iPS</td></tr><tr><td>p. 90</td><td>HGDIFD</td></tr><tr><td>p. 91</td><td>ICM</td></tr><tr><td>p. 92</td><td>IEIHSEER</td></tr><tr><td>p. 49</td><td>Imagine</td></tr><tr><td>p. 93</td><td>Immune-Rep</td></tr><tr><td>p. 94</td><td>IRIS</td></tr><tr><td>p. 95</td><td>LIFESENSES</td></tr><tr><td>p. 95</td><td>LIGHT4DEAF</td></tr><tr><td>p. 97</td><td>MECANO</td></tr><tr><td>p. 99</td><td>MicroKin</td></tr><tr><td>p. 100</td><td>MN Progress</td></tr><tr><td>p. 101</td><td>NeurATRIS</td></tr><tr><td>p. 103</td><td>NS-EuroNet</td></tr><tr><td>p. 104</td><td>OPTOREMODE</td></tr><tr><td>p. 53</td><td>PHENOMIN</td></tr><tr><td>p. 105</td><td>PREV-DEMALS</td></tr><tr><td>p. 51</td><td>RaDiCo</td></tr><tr><td>p. 106</td><td>RARE-G</td></tr><tr><td>p. 60</td><td>SCD-Mec</td></tr><tr><td>p. 107</td><td>SightREPAIR</td></tr><tr><td>p. 108</td><td>SMART-HaemoCare</td></tr><tr><td>p. 77</td><td>SOLV_CDG</td></tr><tr><td>p. 109</td><td>SPATAX-QUEST</td></tr><tr><td>p. 110</td><td>SUMO-ID</td></tr><tr><td>p. 111</td><td>TRT-cSVD</td></tr></table>
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ANR

**Direction de la publication** : Thierry Damerval, président-directeur général

**Coordination éditoriale** : Philippe Bouvet, responsable Département Biologie-Santé

Christiane Branlant, responsable scientifique, Département Biologie-Santé

Florence Guillot, chargée de projets scientifiques, Département Biologie-Santé

Virginie Joulin, responsable d'action Direction des Grands Programmes d'Investissements

**Rédacteurs et rédactrices** : Philippe Bouvet, responsable Département Biologie-Santé

Christiane Branlant, responsable scientifique, Département Biologie-Santé

Florence Guillot, chargée de projets scientifiques, Département Biologie-Santé

Virginie Joulin, responsable d'action Direction des Grands Programmes d'Investissements

Quentin Merel, chargé de projets scientifiques, Département Biologie-Santé

Julie Toubas, coordinatrice suivi bilan, Département Biologie-Santé

Et, pour leur contribution, les membres du Département Biologie-Santé

**Direction de la Stratégie Numérique et des Données** : Pôle Bilans, Études, Impact

**Direction de l'Information et de la Communication** : Fabrice Impériali, directeur de la communication

Nathalie Mamosa, cheffe de projet communication

**Secrétariat de rédaction, corrections et relectures** : Sandra Lumbroso

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**Photo de couverture** : © iStock
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