# 10 ans de recherche sur les maladies rares

Thierry Damerval

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Thierry Damerval. 10 ans de recherche sur les maladies rares. 2023. hal-04183880

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# 10 ans de recherche sur les maladies rares

PROJETS FINANCÉS
SUR LA PÉRIODE 2011-2021

Les cahiers de l'ANR
NUMÉRO 16 - JUIN 2023

<figure><img src="image_4.png" /></figure>
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Les cahiers de l'ANR

Les cahiers de l'ANR traitent de questions thématiques transverses aux différents appels à projets financés par l'Agence nationale de la recherche (ANR). Cette collection, qui existe depuis 2009, met en perspective les recherches, les innovations et les avancées en cours dans un domaine spécifique. Sans prétention d'exhaustivité, son objectif est de revenir sur les enjeux sociétaux et les défis d'avenir identifiés par les communautés de recherche mobilisées sur une thématique. Les cahiers de l'ANR s'adressent aussi bien aux chercheurs qu'aux décideurs politiques et au grand public.

Le présent cahier constitue un bilan des projets maladies rares financés par l'ANR entre 2011 et 2021. Ce cahier, le 16e de la collection, a été conçu par le Département Biologie-Santé, en collaboration avec la Direction de l'information et de la communication.

Nous remercions les coordinateurs et les coordinatrices des projets présentés dans ce cahier ainsi que les personnes qui ont contribué à son écriture et à sa relecture.
Ce cahier dresse un bilan des projets financés par l'Agence nationale de la recherche dans le domaine des maladies rares de 2011 à 2021.

Une maladie rare est une maladie qui atteint moins d'une personne sur 2000 en population générale. À ce jour, 5000 à 8000 maladies rares ont été identifiées. On estime qu'en France 4,5% de la population est atteinte d'une maladie rare (soit 3 millions de personnes). Seule une personne sur deux dispose d'un diagnostic précis qui nécessite parfois 5 ans pour être établi.

Les maladies rares constituent un enjeu de santé publique et la France joue un rôle pionner dans ce domaine.

Depuis 2005, sous l'impulsion en particulier des associations de patients, la France s'est dotée de trois plans dédiés aux maladies rares. Les aspects de recherche sur les maladies rares ont été inclus dès le deuxième plan, en 2011, et poursuivis dans le troisième à partir de 2018.

L'ANR contribue à faire avancer la recherche dans ce domaine *via* ses différents appels à projets – nationaux, internationaux, France 2030 – qui ne sont pas dédiés spécifiquement aux maladies rares, mais qui financent des projets dans ce domaine. Elle a participé également (de 2007 à 2019) à un appel spécifique Maladies rares (ERA-Net E-Rare), et depuis 2019 participe au Programme conjoint européen sur les maladies rares (EJP RD).

Les différents aspects analysés dans ce cahier sont :

• l'apport et la complémentarité des différents types de financements de l'ANR attribués à la thématique maladies rares ;

• les pathologies maladies rares étudiées ;

• les types d'études réalisées sur ces pathologies ;

• la localisation géographique des équipes de recherche impliquées ;

• les retombées des résultats obtenus en termes de diagnostic, pronostic et soins.

L'ensemble des projets identifiés a permis de développer des études sur un grand nombre de maladies rares différentes couvrant différents domaines médicaux. Des données importantes ont été obtenues sur la compréhension des mécanismes à l'origine de ces pathologies, ce qui a permis la mise en place d'un grand nombre de tests diagnostiques et pronostiques performants. Des avancées importantes ont aussi été obtenues sur le développement de nouvelles approches thérapeutiques avec la mise en place de collaborations avec des équipes hospitalières ou des industriels, ou encore grâce à la création de start-ups.

Des exemples de ces différents types d'études et de leurs résultats sont présentés à la fin de ce cahier, sous la forme de fiches rédigées par les porteurs de projets.
# Sommaire

P. 04
LISTE DES ABRÉVIATIONS

P. 06
PARTIE 1 I CONTEXTE, ÉTAT DE L'ART
SUR LES MALADIES RARES

P. 09
PARTIE 2 I LES ACTEURS
ET L'ORGANISATION DE LA
RECHERCHE SUR LES MALADIES
RARES EN FRANCE

P. 11
PARTIE 3 I PROJETS FINANCÉS
DANS LE CADRE DES APPELS À
PROJETS GÉNÉRIQUES NATIONAUX
ET INTERNATIONAUX DE L'ANR

P. 12
Instruments de financements
soutenant la recherche sur les MR

P. 17
Bilan financier

P. 20
Localisation géographique des
équipes financées dans le cadre
des projets collaboratifs
concernant les MR

P. 22
Cartographie des partenariats
européens et internationaux

P. 23
PARTIE 4 I PROJETS FINANCÉS
DANS LE CADRE DE FRANCE 2030

P. 24
Instruments de financement
soutenant la recherche sur les MR

P. 25
Bilan financier

P. 25
Projets et programmes structurants
ou remarquables pour les MR

P. 26
Localisation géographique
des projets France 2030

P. 27
Cartographie des collaborations
internationales : le cas d'Imagine
P. 29
PARTIE 5 I TYPOLOGIE ET IMPACT
DES PROJETS FINANCÉS PAR L'ANR

P. 30
Répartition des projets par
domaines médicaux, par filières
et par pathologies

P. 34
Typologie des projets nationaux
et internationaux

P. 36
Impact des projets financés

P. 38
Bilans

P. 41
Conclusions générales

P. 44
ANNEXE

P. 47
PARTIE 6 I EXEMPLES
DE PROJETS FINANCÉS

P. 48
Projets de recherche structurants

P. 55
Projets de recherche

P. 113
FINANCEURS ÉTRANGERS

P. 116
INDEX DES FICHES PROJETS
LISTE DES
ABRÉVIATIONS
<table><tr><td>AAP</td><td>Appel à projets</td></tr><tr><td>AAPG</td><td>Appel à projets générique</td></tr><tr><td>AFM</td><td>Association française pour la myopathie</td></tr><tr><td>BNDMR</td><td>Banque nationale de données sur les maladies rares</td></tr><tr><td>CCMR</td><td>Centres de compétences maladies rares</td></tr><tr><td>CE</td><td>Comité d'évaluation</td></tr><tr><td>CNSA</td><td>Caisse nationale de solidarité pour l'autonomie</td></tr><tr><td>COEN</td><td>Centre of Excellence in Neurodegeneration</td></tr><tr><td>CRMR</td><td>Centre de référence maladies rares</td></tr><tr><td>DGOS</td><td>Direction générale de l'offre de soins</td></tr><tr><td>DPBS</td><td>Démonstrateurs pré-industriels en biologie santé</td></tr><tr><td>EJP</td><td>European Joint Programme</td></tr><tr><td>EJP RD</td><td>European Joint Programme on Rare Diseases</td></tr><tr><td>EquipEx</td><td>Équipement d'excellence</td></tr><tr><td>ERA-Net</td><td>European Research Area Network(s)</td></tr><tr><td>ERC</td><td>European Research Council</td></tr><tr><td>ERN</td><td>European Reference Network</td></tr><tr><td>FMR</td><td>Fondation maladies rares</td></tr><tr><td>IHU</td><td>Institut hospitalo-universitaire</td></tr><tr><td>INBS</td><td>Infrastructures nationales en biologie et santé</td></tr><tr><td>IRDIRC</td><td>International Rare Diseases Research Consortium</td></tr><tr><td>ITMO</td><td>Instituts thématiques multi-organismes</td></tr><tr><td>JCJC</td><td>Jeunes Chercheuses et Jeunes Chercheurs</td></tr><tr><td>JPND</td><td>Joint Programme Neurodegenerative Disease</td></tr><tr><td>LabEx</td><td>Laboratoire d'excellence</td></tr><tr><td>MR</td><td>Maladie rare</td></tr><tr><td>MRSEI</td><td>Montage de réseaux scientifiques européens ou Internationaux</td></tr><tr><td>PNMR</td><td>Plan national maladie rare</td></tr><tr><td>PPR</td><td>Programme prioritaire de recherche</td></tr><tr><td>PRC</td><td>Programme recherche collaborative</td></tr><tr><td>PRCE</td><td>Programme recherche collaborative-entreprise</td></tr><tr><td>PRCI</td><td>Programme recherche collaborative-international</td></tr><tr><td>PRTS</td><td>Programme recherche translationnelle en santé</td></tr><tr><td>RaDiCo</td><td>RAre Dlsease COhorts</td></tr><tr><td>RHU</td><td>Recherche hospitalo-universitaire</td></tr><tr><td>SATT</td><td>Sociétés d'accélération du transfert de technologies</td></tr><tr><td>TGIR</td><td>Très grandes infrastructures de recherche</td></tr></table>
# PARTIE 1
CONTEXTE,
ÉTAT DE L'ART SUR
LES MALADIES RARES
Une maladie rare (MR) est une maladie qui atteint moins d'une personne sur 2000 en population générale. Les MR touchent environ 3 millions de personnes en France (et 30 millions en Europe). Leur nombre a été estimé entre 5000 et 8000[1]. Les deux enjeux majeurs dans le domaine des maladies rares sont de réduire l'errance diagnostique à laquelle font face les patients et de développer des thérapies. En effet, 50% des patients atteints d'une maladie rare ne sont pas diagnostiqués de manière précise et, pour un quart d'entre eux, le diagnostic prend en moyenne 5 ans pour être établi. Par ailleurs, une fois le diagnostic établi, seulement 5 à 6% des patients ont accès à un traitement. Ces difficultés à établir les diagnostics retardent aussi la découverte de nouveaux traitements. Les maladies rares représentent donc un important problème de santé publique.

Étant donné le nombre grandissant de MR répertoriées, un accroissement constant des capacités en recherche et développement dans ce domaine est nécessaire pour répondre aux besoins des patients. Selon une étude sur les essais cliniques publiée en 2022 par le Leem (l'organisation professionnelle des entreprises du médicament), les MR bénéficient d'une recherche clinique forte (22% des essais à promotion industrielle, soit 2 801 essais cliniques). Mais plus de la moitié de ces essais (55%) traitent de l'oncologie rare, alors que les cancers rares sont loin de représenter la moitié des maladies rares[2]. Ces données révèlent un important déficit d'essais cliniques sur les MR ne concernant pas l'oncologie et l'importance de mener des recherches dans ce domaine.

L'intérêt soutenu pour les MR en France a pour origine un engagement fort des patients et de leur famille, qui a d'abord conduit à la création de l'Association française contre les myopathies en 1958, puis à l'Association française de lutte contre la mucoviscidose en 1965 et, plus récemment, à l'Alliance maladies rares (2000). Par ailleurs, l'État français a rapidement pris la mesure des enjeux dans ce domaine et soutenu de nombreuses actions dont l'obtention d'une prise en charge totale des soins par la Sécurité sociale, la création d'une mission des « médicaments orphelins » (1995), et le financement d'une ligne d'assistance téléphonique pour les malades (1995).

Cette politique volontariste a joué un rôle important dans l'adoption en 2000 du règlement européen sur les médicaments orphelins. D'une manière générale, comme nous le verrons plus loin, la France a été à l'initiative de plusieurs actions européennes.

Depuis 2004, l'État français a engagé trois Plans nationaux maladies rares ou PNMR. Le PNMR1 (2005-2008) visait à « Assurer l'équité pour l'accès au diagnostic, au traitement et à la prise en charge ». Le PNMR2 (2011-2016), « Qualité de la prise en charge, Recherche, Europe : une ambition renouvelée », visait un renforcement de la qualité des soins, mais aussi de la recherche en France, et ce dans le cadre européen. Parmi les actions soutenues, on peut citer : la prise en charge des patients, l'organisation de l'accès aux soins et à l'expérimente, et le développement de la prévention et de la recherche avec : la structuration des Centres de référence (CRMR) et des Centres de compétences maladies rares (CCMR) ; la création des Filières de santé maladies rares (FSMR) qui ont constitué la base de la création des réseaux de référence européens (les ERNs) ; l'optimisation de la collecte de données et de la conservation des échantillons. Le troisième Plan national maladies rares (PNMR3) (2018-2022), « Partager l'innovation, un diagnostic et un traitement pour chacun », avait en particulier l'ambition d'améliorer le diagnostic et le traitement des MR[3].

La contribution de l'ANR au domaine des maladies rares a commencé dès sa création en 2005 par le financement de projets de recherche au sein de l'appel BLANC, sur le plan national et au niveau international *via* le premier ERA-Net E-Rare (2007-2011). En 2011, une dynamique nationale de recherche sur les MR a été impulsée dans le cadre du PNMR2[4]. L'ANR a financé un nombre important de projets dans ce domaine, à la fois au niveau national et dans un cadre international. En parallèle, *via* le Programme d'investissements d'avenir – devenu France 2030 –, ce même plan a permis la mise en place de structures qui ont fortement stimulé le développement des recherches sur les MR en France.

Une synthèse des projets financés en fonction des instruments de financement de l'ANR est présentée dans la Figure 1.

<footnote n="1">1. Haendel M., et al. (2020) How many rare diseases are there?, Nat Rev Drug Discov, 19(2), pp. 77-78. https://doi.org/10.1038/d41573-019-00180-y.</footnote>

<footnote n="2">2. https://www.leem.org/publication/rapport-d-horizon-scanning-sur-les-maladies-rares.</footnote>

<footnote n="3">3. https://sante.gouv.fr/IMG/pdf/plan_national_maladies_rares_2018-2022.pdf.</footnote>

<footnote n="4">4. https://sante.gouv.fr/IMG/pdf/plan_national_maladies_rares_2011-2014.pdf.</footnote>
<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 1. Synthèse des projets concernant les maladies rares financés par l'ANR.</figcaption></figure>
# PARTIE 2
LES ACTEURS ET
L'ORGANISATION DE
LA RECHERCHE SUR
LES MALADIES RARES
EN FRANCE
## Les acteurs publics de la recherche dans le domaine des MR

L'ITMO Génétique, génomique et bio-informatique (GGB) d'Aviesan assure une coordination de la recherche sur les MR en France en animant le groupe miroir qui rassemble les principaux acteurs impliqués dans le domaine des MR : les organismes de recherche, les ministères de la Santé et de la Prévention, de l'Enseignement supérieur et de la Recherche, les associations de patients, ainsi que les financeurs privés ou publics.

Les établissements de santé et les grands organismes de recherche – en particulier l'Inserm, le CNRS et le CEA, ainsi que les universités – participent largement, au travers de leurs laboratoires, équipements et personnels, au développement de la recherche sur les maladies rares. L'INRAE, l'Institut Pasteur et l'Institut Curie participent à des degrés divers à l'effort de recherche dans ce domaine, leurs priorités en termes de pathologies étant respectivement : la santé animale, l'infectiologie et la cancérologie.

Par ailleurs, deux structures spécifiques, importantes pour le développement des recherches sur les MR, ont été créées dans le cadre du PNMR2 : la Banque nationale de données sur les maladies rares (BNDMR<fnref n="5" />) et Orphanet<fnref n="6" />.

• La BNDMR a mis en place un système sécurisé rassemblant les données médicales anonymisées de tous les patients français répertoriés comme étant atteints d'une maladie rare, ce qui a permis de développer un registre national BaNaMaRa servant de base aux études épidémiologiques sur les MR.

• Orphanet est une source unique d'informations, rassemblant et produisant des connaissances sur les maladies rares, utiles pour la recherche, mais aussi pour établir et améliorer le diagnostic, ainsi que la prise en charge et le traitement des patients. À noter qu'Orphanet maintient également la nomenclature Orphanet des maladies rares (ORPHAcode), essentielle pour le traitement des données sur les MR dans les systèmes d'information de santé et de recherche.

Outre les grands organismes de recherche, d'autres agences nationales participent au financement des recherches sur les MR : la DGOS, la CNSA, Bpifrance et l'ANR. Nous présentons ici le bilan de l'action de l'ANR dans ce domaine sur la période 2011-2021.

Dans le cadre du PNMR3, l'État a mis en place un Programme prioritaire de recherche (PPR) sur les MR, doté de 20 M€ sur 10 ans, pour permettre la mise en œuvre de deux mesures majeures<fnref n="7" />. La première visait à renforcer et accompagner la collecte de données clinicobiologiques, la constitution de cohortes et de registres, ainsi que leur utilisation et leur valorisation. Cette mesure s'est concrétisée par le lancement en 2021 d'un appel à manifestations d'intérêt sélectif France 2030 « Maladies rares : accélérer la recherche et l'innovation sur les maladies rares grâce aux bases de données », géré par l'ANR, qui permettra le financement de 11 projets concernant les MR dès l'année suivante, pour un budget total de 16 M€. La seconde mesure, gérée par l'Inserm, visait à réduire l'impasse diagnostique des patients.

À partir de 2019, le gouvernement a également décidé de renforcer la coopération entre équipes cliniques et équipes de recherche fondamentale spécialistes de génétique et/ou physiopathologie, en attribuant pendant 5 ans un budget supplémentaire de 2 M€/an à des projets nationaux collaboratifs soumis dans le cadre de l'axe recherche translationnelle de l'appel à projets national ANR.

## Les acteurs privés dans le domaine des MR

Depuis de nombreuses années, les recherches sur les maladies rares en France ont bénéficié d'une impulsion forte de la société civile, et tout particulièrement des associations de patients, telles que l'AFM-Téléthon, Vaincre la mucoviscidose, la Fondation maladies rares (FMR) et EURORDIS-Rare Diseases qui ont permis de grandes avancées sociales, réglementaires, mais aussi au niveau de la recherche tant en France qu'en Europe.

Du côté des entreprises, malgré l'investissement de certains grands groupes pharmaceutiques ou d'entreprises de taille moyenne, telles qu'Ipsen, ces efforts ne permettent pas de couvrir toutes les maladies. Peu de grandes entreprises privées s'intéressent aux maladies rares, et en particulier aux maladies dites ultra-rares. En outre, les innovations de pointe sont souvent obtenues par de petites structures. C'est ainsi que les acteurs issus des organismes de recherche/établissements hospitaliers et/ou de la société civile ont démontré un important dynamisme dans la création de spin-offs ou start-ups avec des modèles de développement innovants et alternatifs.

Il faut noter que, dans le domaine des MR, en France, certaines start-ups ont été créées par des membres de la société civile (non scientifiques) ayant un membre de leur famille atteint d'une MR (ex. Lysogene ou AtmosR). D'une manière générale, les start-ups qui développent des thérapies ciblant spécifiquement une maladie ou un groupe de maladies rares doivent souvent prendre appui sur d'autres start-ups, ou sur des plateformes développant des approches thérapeutiques spécifiques, telles que : 1) la thérapie génique ou la thérapie cellulaire avec, comme exemple, la start-up TreeFrog Therapeutics qui collabore avec l'Institut hospital-universitaire Imagine et est soutenue par Bpifrance et la SATT Aquitaine ; 2) les thérapies ADN ou ARN ; et 3) d'autres approches reposant sur le repositionnement de médicaments (ex. Apteerus).

<footnote n="5">5. https://www.bndmr.fr/</footnote>

<footnote n="6">6. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=FR</footnote>

<footnote n="7">7. https://sante.gouv.fr/IMG/pdf/plan_national_maladies_rares_2018-2022.pdf</footnote>
# PARTIE 3

## PROJETS FINANCÉS DANS LE CADRE DES APPELS À PROJETS NATIONAUX ET INTERNATIONAUX DE L'ANR
## Instruments de financements soutenant la recherche sur les MR

L'analyse a porté sur les projets financés dans le cadre des appels à projets (AAP) de l'ANR lancés au niveau national et international entre 2011 et 2021, ceci hors France 2030 (les projets financés dans le cadre de France 2030 sont traités dans le chapitre suivant). L'année de l'édition de l'appel, et non l'année de démarrage des projets, a été prise en compte. La recherche a été effectuée à l'aide de mots-clés correspondant à la thématique MR sur l'ensemble des projets financés par l'ANR, qu'ils soient nationaux ou internationaux.

Ensuite, chaque projet retenu par cette approche a été analysé en utilisant le texte du projet déposé, le rapport final ainsi que les publications issues du projet, ceci pour valider ou non l'appartenance à la thématique MR, mais aussi afin d'en tirer un certain nombre d'informations sur les caractéristiques des différents projets identifiés et sur les résultats obtenus, informations qui seront résumées dans le texte qui suit. Au total, 503 projets correspondant aux différents instruments de financement de l'ANR (hors France 2023) ont été répertoriés (Tableau 1).

<table><caption>Tableau 1. Nombre de projets financés et aide totale allouée par instrument de financement.</caption><thead><tr><th></th><th>Nb. de projets</th><th>Aide allouée (M€)</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="3"><strong>National</strong></td></tr><tr><td>Projets collaboratifs*</td><td>279</td><td>136,7</td></tr><tr><td>Jeunes chercheurs et jeunes chercheuses (JCJC)</td><td>54</td><td>15,3</td></tr><tr><td>Émergence</td><td>5</td><td>1,4</td></tr><tr><td>Covid</td><td>5</td><td>0,5</td></tr><tr><td>Retour Post-Doc (2011-2013)</td><td>4</td><td>2,5</td></tr><tr><td>Chaires d'excellence</td><td>2</td><td>2,3</td></tr><tr><td>Tremplin-ERC</td><td>1</td><td>0,1</td></tr><tr><td colspan="3"><strong>International</strong></td></tr><tr><td colspan="3"><strong>Internationaux spécifiques</strong></td></tr><tr><td>Accords bilatéraux</td><td>20</td><td>6,3</td></tr><tr><td>MRSEI</td><td>10</td><td>0,3</td></tr><tr><td colspan="3"><strong>Dans le cadre de la Commission européenne</strong></td></tr><tr><td>ERA-Net</td><td>82</td><td>20,1</td></tr><tr><td>EJP</td><td>40</td><td>11,2</td></tr><tr><td>COEN</td><td>1</td><td>0,3</td></tr></tbody></table>

## Projets collaboratifs nationaux

Depuis 2014, l'appel à projets générique (AAPG) est le principal outil de financement de l'ANR, hors France 2030. L'AAPG inclut plusieurs instruments de financement, le principal étant les Projets de recherche collaboratifs (PRC), rassemblant plusieurs équipes ou laboratoires académiques possédant des compétences complémentaires nécessaires à la réalisation du projet. L'AAPG inclut aussi des projets développés en collaboration avec des industriels (projets PRCE) – où une collaboration scientifique réelle doit être établie entre l'entreprise partenaire et les partenaires académiques –, ainsi que des projets dits bilatéraux (PRCI), au travers desquels une ou plusieurs équipes françaises collaborent avec une ou plusieurs équipes financées par une agence étrangère de financement ayant signé un accord avec l'ANR. Les résultats de l'analyse des projets PRCI sont présentés plus bas, dans la section correspondant aux recherches menées dans le cadre de collaborations internationales. L'AAPG inclut aussi l'instrument Jeunes chercheuses et jeunes chercheurs (JCJC). Il vise à favoriser la prise d'indépendance de jeunes scientifiques talentueux, au cours des 10 années qui suivent l'obtention de leur doctorat, en les aidant financièrement à développer une recherche de pointe et à acquérir une reconnaissance internationale dans leur domaine, ceci en harmonie avec leur laboratoire d'accueil.

L'AAPG est structuré en différents axes scientifiques, chacun correspondant à un Comité scientifique d'évaluation (CE). Bien que le nombre d'axes ait quelque peu évolué au cours du temps, les axes majeurs concernant les maladies rares sont restés constants depuis 2014⁸.

Notre analyse montre que, d'une manière assez logique, les projets concernant les maladies rares correspondent principalement aux axes Recherche translationnelle en santé (Comité 17), Physiologie et physiopathologie (Comité 14), Neurosciences moléculaires et cellulaires – Neurobiologie du développement (Comité 16), Innovation biomédicale (Comité 18) et Génétique, génomique et ARN (Comité 12) (Figure 2).

<footnote>* Projets collaboratifs : incluant les AAP de l'appel BLANC (2011-2013) et les AAPG (depuis 2014).</footnote>

<footnote n="8">8. https://anr.fr/fr/detail/call/aapg-appel-a-projets-generique-2023/</footnote>
<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Tableau des comités de sélection de l'ANR et leurs intitulés.</figcaption></figure>

<table><tr><td>CE11</td><td>Caractérisation des structures et relations structure-fonction des macromolécules biologiques</td></tr><tr><td>CE12</td><td>Génétique, génomique et ARN</td></tr><tr><td>CE13</td><td>Biologie cellulaire, biologie du développement et de l'évolution</td></tr><tr><td>CE14</td><td>Physiologie et physiopathologie</td></tr><tr><td>CE15</td><td>Immunologie, Infectiologie et Inflammation</td></tr><tr><td>CE16</td><td>Neurosciences moléculaires et cellulaires – Neurobiologie du développement</td></tr><tr><td>CE17</td><td>Recherche translationnelle en santé</td></tr><tr><td>CE18</td><td>Innovation biomédicale</td></tr><tr><td>CE19</td><td>Technologies pour la santé</td></tr><tr><td>CE36</td><td>Santé publique, santé et sociétés</td></tr><tr><td>CE37</td><td>Neurosciences intégratives et cognitives</td></tr><tr><td>CE44</td><td>Biochimie et chimie du vivant</td></tr><tr><td>CE45</td><td>Interfaces : mathématiques, sciences du numérique / biologie, santé</td></tr><tr><td>CE46</td><td>Modèles numériques, simulations, applications</td></tr><tr><td>CE52</td><td>Médecine régénérative</td></tr></table>
## Résultats de la priorité MR dans la recherche translationnelle (2019-2022)

Les projets ayant bénéficié de la priorité recherche translationnelle lancée dans le cadre du PNMR3 ne sont pas terminés. L'impact de cette priorité ne peut donc pas encore être mesuré. La priorité semble avoir joué le rôle escompté en attirant de nombreux postulants vers l'axe de recherche translationnelle, le nombre de projets MR soumis ayant doublé entre 2018 et 2019 et les projets financés étant passés de sept en 2018 à 22 en 2022 (Tableau 2). Il faut néanmoins relativiser cette augmentation en tenant compte du fait que le taux moyen de sélection dans le département Biologie-Santé est passé de 16% en 2018 à 23% en 2021.

<table><caption>Tableau 2. Comparaison du nombre de projets soumis et financés par le Comité 17 dans le domaine des MR et en totalité (2018-2022).</caption><thead><tr><th></th><th>2018</th><th>2019</th><th>2020</th><th>2021</th><th>2022</th></tr></thead><tbody><tr><td>Nb. total de projets soumis</td><td>219</td><td>204</td><td>241</td><td>241</td><td>261</td></tr><tr><td>Nb. de projets MR soumis</td><td>27</td><td>54</td><td>67</td><td>49</td><td>53</td></tr><tr><td>Nb. total de projets financés</td><td>26</td><td>32</td><td>40</td><td>64</td><td>87</td></tr><tr><td>Nb. de projets MR financés</td><td>7</td><td>11</td><td>17</td><td>15</td><td>22</td></tr><tr><td>Nb. de projets financés sur la priorité</td><td>N/A</td><td>3</td><td>3</td><td>3</td><td>3</td></tr></tbody></table>

## Le rôle des appels JCJC dans la promotion de jeunes chercheurs travaillant sur les maladies rares

Depuis 2011, un instrument spécifique est dédié au financement des jeunes chercheuses et des jeunes chercheurs. Cet instrument est inclus dans l'AAPG depuis 2014.

Pour un axe scientifique donné, les projets JCJC, PRC et PRCE sont évalués par un même comité (voir la liste des comités page précédente). Pour pouvoir déposer un projet à l'appel JCJC, le jeune chercheur ou la jeune chercheuse doit avoir soutenu sa thèse depuis moins de 10 ans et, depuis 2022, ne pas occuper un poste permanent depuis plus de 5 ans.

En moyenne, dans le domaine des MR, la proportion de projets JCJC financés par rapport aux projets financés dans les autres instruments s'élève à 15% (Figure 3).

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 3. Proportion des projets JCJC au sein de l'ensemble des projets nationaux MR de 2011 à 2021.</figcaption></figure>

Notre analyse montre qu'entre 2011 et 2021, 67 jeunes chercheuses ou chercheurs ont été financés pour développer un projet concernant les MR (Tableau 3). Ces projets se répartissent entre divers domaines médicaux avec une forte dominance des projets en neurobiologie, suivis par l'hématologie/immunologie et les maladies cardiovasculaires. Quatre projets ont été financés par l'instrument Retour post-doc de 2011 à 2013, et un projet dans le cadre de l'appel Tremplin-ERC. Au niveau international, l'ERA-Net E-Rare-2 a lancé un appel à projet JCJC en 2012 dans lequel huit projets incluant des équipes françaises ont été financés.

Comme nous le verrons plus loin, plusieurs bénéficiaires de l'aide JCJC sont devenus des chercheurs très reconnus dans le domaine des MR.

## Autres appels nationaux

16 projets concernant les MR ont également été financés via des instruments de financement nationaux incluant les appels Émergence (Émergence et maturation de projets de biotechnologie et de technologie pour la santé), les appels Covid en 2020 et 2021, l'appel Retour Post-Doc, ainsi que l'appel Chaire d'excellence (Tableau 3, colonne de droite).

<table><caption>Tableau 3. Répartition par domaines médicaux des 67 projets JCJC financés entre 2011 et 2021 et des 16 projets issus d'AAP nationaux autres que les appels PRC et PRCE.</caption><thead><tr><th>Domaines médicaux</th><th>Nb. de projets Jeunes chercheuses et jeunes chercheurs</th><th>Autres projets nationaux</th></tr></thead><tbody><tr><td>Neurologie</td><td>20</td><td>5</td></tr><tr><td>Hématologie/Immunologie</td><td>10</td><td>6</td></tr><tr><td>Cardio-vasculaire</td><td>7</td><td></td></tr><tr><td>Myologie</td><td>5</td><td></td></tr><tr><td>Métabolisme</td><td>4</td><td>2</td></tr><tr><td>Dysmorphologie</td><td>4</td><td></td></tr><tr><td>Ophtalmologie</td><td>3</td><td>1</td></tr><tr><td>Pneumologie</td><td>2</td><td></td></tr><tr><td>Génétique ou chromosomique</td><td>2</td><td>1</td></tr><tr><td>Rhumatologie</td><td>2</td><td></td></tr><tr><td>Néphrologie/Urologie</td><td>2</td><td>1</td></tr><tr><td>Dermatologie</td><td>1</td><td></td></tr><tr><td>Toutes</td><td>4</td><td></td></tr><tr><td>Autre</td><td>1</td><td></td></tr></tbody></table>

## Projets collaboratifs internationaux

Cet intitulé rassemble les projets correspondant à des collaborations bilatérales (appelés PRCI) sélectionnés dans le cadre de l'AAPG, mais aussi les projets sélectionnés dans le cadre du programme MRSEI et les initiatives de collaborations multinationales européennes.

1/ Des appels pour des collaborations bilatérales internationales ouverts à quelques pays existaient déjà de 2011 à 2013 dans le cadre de l'appel BLANC international. Ce type d'appel a été intégré à l'AAPG à partir de 2014, avec comme partenaires étrangers
pour le domaine de la biologie : la DFG (Deutsch Forshungs Gemeinschaft) pour l'Allemagne, le FNS (Fonds national de recherche) pour la Suisse, et le FWF (Austrian Science Fund) pour l'Autriche. Les évaluations sont alternativement réalisées par l'ANR et l'agence de financement étrangère. Des projets maladies rares sélectionnés ont essentiellement été identifiés dans l'appel commun avec la DFG, démontrant le potentiel des collaborations franco-allemandes dans ce domaine. L'ANR a ainsi financé 31 projets pour un montant d'environ 9,7 M€.

2/ Le programme MRSEI a été créé pour donner les moyens aux scientifiques travaillant dans des laboratoires français de déposer, en tant que coordinateur ou coordinatrice, un projet de recherche lors d'appels collaboratifs européens (H2020, Horizon Europe) ou

d'autres appels internationaux de haut niveau, afin de développer des projets interdisciplinaires ambitieux et de renforcer leur visibilité au niveau international. L'évaluation des propositions est réalisée au fil de l'eau (plusieurs vagues par an), et l'aide reçue (30 000 € maximum sur 2 ans) finance les actions permettant d'élaborer ou de renforcer le réseau scientifique pour aider le coordinateur ou la coordinatrice à monter le projet européen ou international. Cet instrument a permis d'accompagner la création de 10 réseaux portant sur les MR pour un montant total de 285 000 €. Sur les sept projets MRSEI financés par l'ANR entre 2011 et 2020, deux ont réussi à obtenir un financement européen (Tableau 4). Pour les trois projets issus de l'édition 2021, les résultats de la candidature aux AAP européens ne seront connus qu'à partir de 2024.

<table><caption>Tableau 4. Les deux projets issus de l'appel MRSEI financés par la Commission européenne.</caption><thead><tr><td>Acronyme du projet</td><td>Budget (€)</td><td>Coordination</td><td>Lien</td></tr></thead><tbody><tr><td>ENHPATHY</td><td>3 992 397</td><td>Inserm</td><td>https://cordis.europa.eu/project/id/860002</td></tr><tr><td>ImmunAID</td><td>15 835 851</td><td>Inserm</td><td>https://cordis.europa.eu/project/id/779295</td></tr></tbody></table>

3/ Depuis sa création, l'ANR participe aussi à des appels organisés dans le cadre d'initiatives multinationales cofinancées par la Commission européenne. L'une d'elle est dédiée aux maladies rares et correspond à une succession de trois ERA-Net E-Rare (de 2007 à 2019), suivis depuis 2019 du Programme conjoint européen sur les MR (EJP RD). D'autres appels européens du même type, dédiés au domaine cardiovasculaire et à la neurobiologie, ont par ailleurs aussi permis le financement de projets sur les MR : ERA-Net ERA-CVD (cardiovasculaire), Neuron, le Programme joint européen sur les maladies neurodégénératives (JPND) ou encore le réseau des Centres d'excellence en neurodégénérescence (Network of Centres of Excellence in Neurodegeneration, COEN).

Contrairement à ce qui se passe pour l'AAPG, les thématiques et les financements des appels à projets collaboratifs européens diffèrent chaque année pour l'EJ PRD. Ces thématiques sont déterminées par des membres du comité scientifique d'IRDiRC (International Rare

Diseases Research Consortium) et des membres du panel d'évaluation des AAP d'E-Rare et de l'EJP RD. Les financements dépendent du nombre d'agences participant aux AAP et du montant apporté par chacune. Chaque agence décide de sa participation à un AAP en fonction de ses priorités nationales. Le Tableau 5 montre les différentes thématiques des AAP d'E-Rare et de l'EJP RD entre 2011 et 2021. Il est à noter que les AAP de 2016 et 2021 sont les seuls appels lancés sur les essais cliniques et en Sciences humaines et sociales (SHS), ce qui a eu pour conséquence une baisse des projets soumis ces années-là. L'AAP sur les essais cliniques (financé par la DGOS, mais géré par l'ANR) a permis de mettre en évidence un manque d'harmonisation dans les procédures d'autorisation des différentes agences européennes de sécurité des médicaments. Cette faible réponse aux appels d'offres sur les essais cliniques est à déplorer car, du fait de la rareté des patients, le montage d'essais cliniques à plusieurs pays est indispensable pour réussir.

<caption>Tableau 5. Thématiques des AAP des ERA-Net d'E-Rare et de l'EJP RD.</caption>

E-Rare / E-Rare-2

<table><thead><tr><th rowspan="2">Année</th><th rowspan="2">Thématique</th><th rowspan="2">Titre de l'AAP</th><th colspan="2">Nb. de projets soumis</th><th colspan="2">Budget</th></tr><tr><th>Totaux</th><th>Avec équipes FR</th><th>Totaux</th><th>Avec équipes FR</th><th>Totaux</th><th>ANR</th></tr></thead><tbody><tr><td>2011</td><td>Général</td><td>Recherche translationnelle sur les maladies rares</td><td>139</td><td>106</td><td>13</td><td>13</td><td>9 481 639 €</td><td>2 153 767 €</td></tr><tr><td>2012</td><td>JCJC</td><td>Recherche translationnelle sur les maladies rares</td><td>82</td><td>56</td><td>11</td><td>7</td><td>8 776 160 €</td><td>2 029 088 €</td></tr><tr><td>2013</td><td>Général</td><td>Recherche translationnelle sur les maladies rares</td><td>165</td><td>107</td><td>12</td><td>9</td><td>8 199 785 €</td><td>2 029 088 €</td></tr><tr><td>2014</td><td>Préclinique</td><td>Développement d'approches thérapeutiques innovantes pour les maladies rares</td><td>141</td><td>77</td><td>14</td><td>9</td><td>10 788 197 €</td><td>2 296 282 €</td></tr></tbody></table>
E-Rare-3

<table><thead><tr><th rowspan="2">Année</th><th rowspan="2">Thématique</th><th rowspan="2">Titre de l'AAP</th><th colspan="2">Nb. de projets soumis</th><th colspan="2">Nb. de projets financés</th><th colspan="2">Budget</th></tr><tr><th>Totaux</th><th>Avec équipes FR</th><th>Totaux</th><th>Avec équipes FR</th><th>Totaux</th><th>ANR</th></tr></thead><tbody><tr><td>2015*</td><td>Général</td><td>Recherche translationnelle sur les maladies rares</td><td>234</td><td>135</td><td>19</td><td>15</td><td>18 375 221 €</td><td>3 461 922 €</td></tr><tr><td>2016**</td><td>Clinique</td><td>Études précliniques et cliniques pour de nouvelles utilisations thérapeutiques de molécules déjà existantes (repositionnement) dans les maladies rares</td><td>30</td><td>22</td><td>8</td><td>5</td><td>11 155 855 €</td><td>1 140 639 €**</td></tr><tr><td>JTC2017</td><td>Préclinique</td><td>Développement préclinique d'approches thérapeutiques dans des modèles cellulaires ou animaux appropriés</td><td>132</td><td>86</td><td>11</td><td>8</td><td>11 420 054 €</td><td>2 491 340 €</td></tr><tr><td>JTC2018</td><td>Diagnostic et mécanismes pathologiques</td><td>Approches intégrées multi-omiques pour comprendre les maladies génétiques rares</td><td>143</td><td>84</td><td>13</td><td>9</td><td>16 970 249 €</td><td>3 172 159 €</td></tr></tbody></table>

EJP RD

<table><thead><tr><th rowspan="2">Année</th><th rowspan="2">Thématique</th><th rowspan="2">Titre de l'AAP</th><th colspan="2">Nb. de projets soumis</th><th colspan="2">Nb. de projets financés</th><th colspan="2">Budget</th></tr><tr><th>Totaux</th><th>Avec équipes FR</th><th>Totaux</th><th>Avec équipes FR</th><th>Totaux</th><th>ANR</th></tr></thead><tbody><tr><td>JTC2019*</td><td>Diagnostic et mécanismes pathologiques</td><td>Projets de recherche pour accélérer le diagnostic et/ou explorer la progression et les mécanismes des maladies rares</td><td>217</td><td>147</td><td>23</td><td>20</td><td>27 384 488 €</td><td>5 170 875 €</td></tr><tr><td>JTC2020*</td><td>Préclinique</td><td>Recherche préclinique pour développer des thérapies efficaces pour les maladies rares</td><td>173</td><td>104</td><td>18</td><td>11</td><td>24 317 379 €</td><td>2 685 570 €</td></tr><tr><td>JTC2021</td><td>Sciences humaines et sociales</td><td>Recherche en Sciences humaines et sociales pour améliorer l'implémentation de la santé et la vie de tous les jours des personnes vivant avec une maladie rare</td><td>38</td><td>22</td><td>10</td><td>6</td><td>11 480 086 €</td><td>2 156 687 €</td></tr></tbody></table>

*AAP cofinancé par la Commission européenne

**AAP financé par la DGOS et géré par l'ANR
# Bilan financier

## Répartition financière annuelle entre appels nationaux et appels internationaux

En terme de volume financier, l'aide allouée aux maladies rares sur la période 2011-2021 suit globalement l'évolution du budget d'intervention de l'ANR jusqu'en 2019(9), à l'exception de 2014, où un plus grand nombre de projets MR ont été financés. Par contre, une diminution du nombre de projets financés sur les MR est observée en 2020 et 2021, alors que le budget d'intervention était en augmentation. L'aide allouée aux projets internationaux est plus variable pour les raisons déjà citées ci-dessus et aussi du fait d'un cofinancement par la Commission européenne sur certains appels des ERA-Net ou EJP.

En ce qui concerne les projets nationaux, les projets issus des appels à projets collaboratifs (appel BLANC et AAPG) représentent 80% des projets financés sur les maladies rares. Les projets MR issus des appels ANR spécifiques ne représentent que 5% des projets MR financés au niveau national. Ils sont issus des appels Recherche Action-Covid-19, Tremplin-ERC, Accueil de chercheurs de haut niveau, Retour post-doc, Chaires industrielles et Émergence. Les 15% restants correspondent aux projets JCJC.

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 4. Aides allouées (en M€) aux projets concernant les MR de 2011 à 2021 dans les appels nationaux et internationaux auxquels l'ANR a participé.</figcaption></figure>

<footnote n="9">9. https://anr.fr/fr/lanr/nous-connaitre/budget/</footnote>
## Distribution financière annuelle pour les projets collaboratifs internationaux

La Figure 5 représente l'évolution annuelle du nombre de projets et de l'aide allouée aux projets MR internationaux financés par l'ANR de 2011 à 2021. 153 projets collaboratifs internationaux ont été financés, dont la majorité sont issus des initiatives multinationales européennes dédiées aux maladies rares : les ERA-Net d'E-Rare (de 2007 à 2018) et de l'EJP RD depuis 2019. Pour ces appels internationaux, on peut constater, qu'en général, plus il y a d'agences qui participent aux appels, plus le nombre de projets soumis est élevé lorsque les AAP concernent des investigations sur la compréhension des MR.

Le nombre de pays participant aux différents appels à projets multinationaux, de E-Rare-2 en 2011 à l'EJP RD en 2021, a régulièrement augmenté année après année, passant de 9 à 23 pays. Au cours de cette période, le coût global des projets s'élève à 160 M€, et la participation financière de l'ANR s'élève à environ 29 M€, derrière l'Allemagne (49,3 M€) (Figure 6).

Le pourcentage de projets de recherche incluant des équipes françaises dans les différents appels à projets d'E-Rare et de l'EJP RD (Figure 7) révèle que les équipes françaises sont en moyenne présentes dans plus de 70% des consortia de recherche financés, alors qu'elles ne sont présentes que dans 60% des consortia des projets soumis. Ce qui atteste un bon niveau de succès des consortia incluant des équipes françaises.

L'analyse des coordinations des projets financés montre une diminution des coordinations françaises depuis 2018. Une des explications de cette tendance est l'augmentation du nombre de pays participant à ces AAP entre 2011 et 2021, mais aussi le financement limité reçu par les équipes françaises, en particulier par rapport aux équipe allemandes.

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 5. Participation financière annuelle de l'ANR dans les projets internationaux par typologie d'appels. Le nombre de projets correspondant apparaît au-dessus de chaque barre.</figcaption></figure>
<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>Figure 7. Pourcentage des projets soumis ou financés ayant un partenaire ou coordinateur français.</figcaption></figure>

<figure><img src="image_12.png" /></figure>
## Localisation géographique des équipes financées dans le cadre des projets collaboratifs concernant les MR

Une analyse des sommes allouées et des régions dont les équipes françaises financées sont issues montre, comme c'est le cas pour un grand nombre de thématiques, une prédominance de financement en Île-de-France (Figure 8). Les équipes de recherche travaillant sur les MR en Île-de-France sont reconnues depuis plusieurs années pour leur excellence scientifique, particulièrement l'Institut

Imagine(10), l'AP-HP (incluant Necker-Enfants malades), les laboratoires de l'AFM-Téléthon, l'Institut du cerveau, mais aussi les équipes d'universités telles que Sorbonne Université ou Université Paris-Saclay. Les autres grands centres de recherche sur les MR se situent : à Strasbourg, au niveau du CHU et de l'IGBMC ; à Lyon, avec l'université Claude Bernard, les Hospices civils de Lyon et l'Institut NeuroMyogène ; à Lille, à l'Université et à l'Institut Pasteur ; à Nantes, avec l'Institut du thorax ; les centres de recherche financés en Occitanie se situent à Montpellier et Toulouse ; et les centres financés en PACA à l'AP-HM à Marseille et au CHU de Nice.

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 8. Répartition régionale des chercheurs impliqués dans les projets des AAP nationaux et internationaux.</figcaption></figure>

<footnote n="10">10. Une étude interne de l'ANR a mis en évidence que les chercheurs de l'Institut Imagine ont obtenu des financements à hauteur de 18 M€ sur les AAP nationaux et internationaux de 2012 à 2019.</footnote>
<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Répartition par région des sommes allouées aux équipes de 2011 à 2021.</figcaption></figure>
## Cartographie des partenariats européens et internationaux

Les partenariats internationaux de tous les projets collaboratifs de type PRCE et internationaux répertoriés ont été analysés (Figure 9). Les équipes françaises ont collaboré avec 33 pays différents, principalement les pays européens voisins : l'Allemagne, l'Italie, les Pays-Bas et l'Espagne. L'Allemagne est impliquée à la fois dans

l'action bilatérale et au niveau des ERA-Net et EJP, l'Italie, les Pays-Bas et l'Espagne sont partie prenante dans les ERA-Net et EJP. À ces pays européens s'ajoute le Canada, qui a fréquemment participé aux AAP des différentes initiatives européennes, en particulier celles d'E-Rare et de l'EJP RD.

Il est à noter que les collaborations avec les pays de l'EU-13 se sont renforcées depuis 2015, du fait de la mise en place de mesures incitant les collaborations avec les partenaires issus de ces pays dans les initiatives européennes.

<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>Figure 9. Partenariats internationaux des équipes françaises impliquées dans les projets MR répertoriés dans les AAP nationaux et internationaux.</figcaption></figure>
# PARTIE 4
PROJETS FINANCÉS
DANS LE CADRE
DE FRANCE 2030
## Instruments de financement soutenant la recherche sur les MR

France 2030 se décompose en cinq programmes d'investissement de l'État (lancés en 2010, 2014, 2017-2020 et 2021), qui correspondent à l'engagement de nouveaux crédits pour poursuivre le déploiement du potentiel d'innovation et de croissance en France. L'ANR a été désignée par l'État comme l'un des opérateurs pour des actions de ce programme, assurant la mise en œuvre des appels à projets jusqu'au suivi des réalisations financées. France 2030 apporte par projet des financements significatifs sur des durées allant de 4 à plus de 10 ans.

Près de 80 actions ont été lancées depuis 2010, parmi lesquelles sept sont emblématiques pour la santé humaine, et plus particulièrement pour les MR.

* Les Instituts hospitalo-universitaires ou IHU : leur mission est de développer, dans leur domaine thématique, des compétences et une capacité de recherche de niveau mondial, incluant une infrastructure de recherche clinique et une infrastructure de recherche translationnelle ouvertes aux projets émanant de partenaires publics ou privés, d'origine nationale ou internationale. Deux appels à projets ont été ouverts en 2010 et 2018, à l'issue desquels sept projets d'IHU de rang A sont financés à hauteur de 45 à plus de 80 M€ et six IHU de rang B, financés à hauteur de 5 à 8 M€.

* Les Cohortes : cette action vise à doter la France de grands instruments épidémiologiques pour comprendre les déterminants de la santé, et optimiser les pratiques médicales et les politiques de santé publique. Les projets cohortes sont de type « instrument » plus que « projet de recherche », comme indiqué dans le texte de l'appel. Un appel à projets a été ouvert en 2010 à l'issue duquel 10 cohortes ont été financées, toutes très différentes les unes des autres aussi bien en termes d'objectifs scientifiques que de montage de projet.

* L'action Laboratoires d'excellence, dite LabEx, a pour objectifs de renforcer l'attractivité internationale de laboratoires ou de groupes de laboratoires français, ou encore d'équipes possédant déjà une réputation d'excellence et une visibilité internationale, par la mise en œuvre de politiques scientifiques de très haut niveau, et de participer à la structuration des sites concernés. Deux appels à projets ont été ouverts en 2010 et 2011, à l'issue desquels 45 LabEx en Biologie-Santé ont été financés.

* Le programme Infrastructure nationale en biologie et santé, ou INBS, a pour objectifs de permettre le développement d'infrastructures d'envergure nationale en biologie et en santé, et d'accélérer la mise en œuvre des feuilles de route nationales et européennes des très grandes infrastructures de recherche (TGIR) en sciences du vivant. Deux appels à projets ont été ouverts en 2010 et 2011, à l'issue desquels 22 INBS ont été financées, mais seules 18 sont relatives à la santé ou à la biologie humaine.

* Le programme Démonstrateurs pré-industriels en biologie santé, ou DPBS, entend favoriser le passage de la recherche fondamentale et appliquée à la production sur une échelle industrielle. Il donne la possibilité à des projets de tester rapidement la preuve de concept d'un passage d'une bioproduction en laboratoire à une bioproduction industrielle. Deux appels à projets ont été ouverts en 2010 et 2011, à l'issue desquels quatre DPBS ont été financés, dont trois concernent la santé humaine.

* L'action Équipements d'excellence, ou EquipEx, a pour destination de doter l'ensemble des secteurs scientifiques d'équipements mi-lourds (de 1 à 20 M€), capables d'offrir aux chercheurs un environnement de travail répondant aux critères internationaux de qualité les plus exigeants. Deux appels à projets ont été ouverts en 2010 et 2011, à l'issue desquels 25 EquipEx relatifs à la biologie ou à la santé humaine ont été financés et dont plus de la moitié portent sur des équipements d'imagerie incluant l'imagerie préclinique et clinique.

* L'action Recherches hospitalo-universitaires, ou RHU, est un programme lancé en 2014. Elle vise à soutenir des projets de recherche translationnelle en santé ou de recherche clinique, appuyée sur des recherches fondamentales en biologie, en épidémiologie, en science sociale ou en économie de la santé, et à les prolonger en vue de bénéfices dans la prise en charge des patients, de l'amélioration de la compréhension des maladies, ainsi que la mise au point de traitements plus efficaces et mieux tolérés ou encore d'améliorer la performance des systèmes de soin. La présence d'entreprises privées dans le consortium a pour objet de faciliter un retour économique, médical et social des projets retenus. Quatre appels à projets ont été ouverts en 2014, 2015, 2016 et 2018, sélectionnant 39 RHU pour financement.

Aucun des Programmes d'investissements d'avenir lancés entre 2011 et 2021 n'était ciblé spécifiquement sur les maladies rares. Cependant, de par leurs objectifs initiaux présentés dans les documents de soumission, 12 projets issus de quatre programmes d'action décrits ci-dessus (neuf Recherches hospitalo-universitaires ou RHU ; un Institut hospitalo-universitaire ou IHU ; un Démonstrateur pré-industriel ; une Cohorte) ont été reconnus d'emblée comme proposant une recherche sur des maladies rares, avec une implication entre 50 et 100%.

Dans le cadre du PNMR3, l'État a mis en place un programme prioritaire de recherche (PPR) sur les MR, doté de 20 M€ sur 10 ans, pour permettre la mise en œuvre de deux mesures majeures : la première, gérée par l'Inserm, visait à réduire l'impasse diagnostique des patients (4 M€). La seconde visait à renforcer et accompagner la collecte de données clinicobiologiques, la constitution de cohortes et de registres, ainsi que leur utilisation et leur valorisation. Cette mesure s'est concrétisée par le lancement, en 2021, d'un appel à manifestations d'intérêt sélectif France 2030 : « Maladies rares : Accélérer la recherche et l'innovation sur les maladies rares grâce aux bases de données », géré par l'ANR, qui permet le financement de 11 projets concernant les MR dès 2022, pour un budget total de 16 M€<fnref n="11" />.

Afin d'identifier d'autres projets consacrés au domaine des maladies rares, des investigations ont été menées sur la base des projets eux-mêmes, de leur site internet le cas échéant, et de leurs publications scientifiques. La méthodologie employée pour identifier les projets MR France 2030 à partir des publications a été la suivante : après une recherche dans le WoS (Web of Science), un corpus, incluant l'ensemble des références bibliographiques 2011-2020 des projets France 2030 ayant remercié l'aide financière de l'État sous leur référence ANR distinctive, a été créé (soit près de 61 000 références). De ce corpus, environ 2 000 publications ayant un lien avec une ou des MR ont été identifiées, en utilisant des mots-clés trouvés dans le titre, le résumé, l'affiliation, les remerciements, le titre du journal ou la rubrique « mots-clés ». Une première recherche a été réalisée avec des mots-clés génériques (par exemple : rare disease, rare, syndrome, disorder, hereditary, congenital, familial, mutation, deficiency, early-onset, juvenile, neonatal, patient, orphan, etc.) et chaque publication contenant un de ces mots-clés a été analysée pour être répertoriée MR ou non.

<footnote n="11">¹¹. Ces projets ne sont pas inclus dans l'analyse d'impact de ce cahier.</footnote>
Une seconde recherche a été effectuée avec des mots-clés plus ciblés (myopathy, atrophy, dysplasia, aenemia, mitochondr*, malaria ou Plasmodium, autism, sclerosis, dementia, dystrophy, dystonia, etc.). Enfin, lorsque le nom d'une MR était repéré par ces approches, ce nom était systématiquement recherché dans le corpus de départ.

Cette analyse bibliographique a également permis d'estimer dans quelle proportion un projet était impliqué dans une ou plusieurs MR. Pour chaque projet France 2030 ayant au moins une publication identifiée comme décrit ci-dessus, l'implication dans une ou plusieurs maladies rares a été estimée par son nombre de publications MR rapporté au nombre total de ses publications, puis rapporté en pourcentage.

Ainsi, trois groupes de projets ont été définis selon leur degré d'implication dans le domaine MR : 1) groupe 1 de 13 projets, dont les 12 identifiés initialement, engagés entre 100% et 40% dans des MR et émanant de cinq programmes d'action (RHU (9 projets), Cohortes (un projet), IHU (un projet), DPBS (un projet) et LabEx (un projet)); 2) groupe 2 de 28 projets identifiés comme impliqués entre 40 et 10% dans des recherches sur les MR et répartis dans quatre programmes d'action (LabEx, IHU, EquipEx, INBS) ; et 3) groupe 3 de 27 projets engagés à moins de 10% (ce dernier groupe ne sera pas analysé dans le présent bilan).

Les deux listes des projets France 2030 appartenant aux groupes 1 et 2, avec le nom de l'action de rattachement et de l'établissement coordinateur, le nombre de partenaires, les dates de début et de fin, ainsi que la dotation totale non proratisée, sont consultables en annexe de ce cahier.

## Bilan financier

L'estimation des financements France 2030 a été déterminée pour les 41 projets impliqués entre 10% et 100% dans le domaine des MR. Pour chaque projet, la subvention allouée a été proratisée au pourcentage relatif au domaine MR.

Le budget France 2030 estimé consacré au domaine MR à fin 2021 s'élève à 266,5 M€.

## Projets et programmes structurants ou remarquables pour les MR

### Trois projets MR structurants emblématiques

Parmi les 41 projets France 2030 travaillant entre 100 et 10% sur des MR, trois jouent un rôle prépondérant dans la structuration de la recherche nationale sur les maladies rares : la plateforme RaDiCo issue du programme Cohortes, l'Institut des maladies génétiques Imagine issu du programme IHU, et PHENOMIN issu du programme INBS.

La Cohorte RaDiCo (pour RAre Dlsease COhortes) est une plateforme visant à constituer, à des fins de recherche, des cohortes d'envergure nationale et européenne de patients atteints de maladies rares. Par le biais d'un appel à projet interne lancé en 2014, RaDiCo s'est engagé à soutenir le développement de 13 cohortes maladies rares, en allant de la collecte, la structuration, le management (dont le contrôle qualité) jusqu'à l'analyse des données collectées. Pour plus d'informations, voir la fiche projet RaDiCo et son site web(12).

La Fondation Imagine a été créée en 2007 par l'AP-HP, l'Inserm, l'Université Paris-Cité, la Fondation des Hôpitaux, la Ville de Paris et l'AFM-Téléthon. En 2011, l'Institut a été labellisé IHU (Institut hospitalo-universitaire) dans le cadre du premier Programme investissements d'avenir (France 2030). L'IHU Imagine est une entreprise pionnière et unique en Europe pour les maladies génétiques pédiatriques rares à l'hôpital Necker-Enfants malades (AP-HP), avec la vision d'intégrer la recherche fondamentale dans la pratique clinique. Les missions principales de l'Institut comprennent la recherche centrée sur le patient, dont l'identification et la caractérisation fonctionnelle des gènes sous-jacents aux maladies génétiques dans plusieurs domaines, les soins innovants, l'éducation et la formation, ainsi que le transfert de technologies. Pour en savoir plus, vous pouvez consulter la fiche projet Imagine et son site web(13).

L'INBS PHENOMIN aide à la compréhension du génome, à la génération de modèles de maladies humaines et à l'expérimentation thérapeutique in vivo. Cette infrastructure a recours à la génétique murine pour analyser les mécanismes des maladies et a facilité l'accès aux modèles créés au profit de la recherche fondamentale et de la santé humaine. Dans le cadre des maladies rares, la Fondation maladies rares, PHENOMIN et l'Infrastructure nationale CELPHEDIA ont lancé un appel conjoint « Nouveaux modèles animaux expérimentaux de maladies rares » (en 2019), et trois appels conjoints successifs « Modèles souris et maladies rares » (en 2013, 2015 et 2017) pour donner une impulsion significative au développement de modèles murins, afin de : 1) mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans les maladies rares dont les gènes défectueux ont été identifiés ; et 2) tester et valider des preuves de concept, au niveau préclinique in vivo. 50 projets de nouveaux modèles de souris et trois projets de nouveaux modèles de rats ont été ou sont en cours de réalisation. Vous en apprendrez davantage en consultant la fiche projet PHENOMIN ou le site web(14).

### Recherches cliniques au service des MR

Le programme Recherche hospitalo-universitaire en santé ou RHU a pour objectif de financer, à hauteur de 4 à 10 M€ sur une durée de 5 ans, des projets de recherche innovants, de nature translationnelle, avec un fort potentiel de transfert rapide vers la pratique des soins, la production industrielle, ou la mise en œuvre de politiques publiques, tout en s'engageant avec des partenaires privés. Parmi les 39 RHU des quatre premières vagues, de 2015 à 2018, neuf s'intéressaient à une maladie ou à un groupe de maladies rares (Tableau en annexe).

L'initiative RHU impose le développement d'un partenariat public-privé pour favoriser, entre autres, la recherche clinique et thérapeutique translationnelle et la promotion d'essais thérapeutiques. Les MR ont donc bénéficié de l'implication de diverses sociétés, allant de la conception de nouvelles molécules thérapeutiques à la production de thérapies innovantes, incluant des dispositifs de diagnostic et de suivi des patients.

Parmi ces partenariats, nous pouvons citer un grand groupe industriel (Sanofi/ATRACTion) ; une société de biotechnologie dans le développement de nouvelles molécules basé sur l'intelligence artificielle et la médecine de précision (Ariana Pharma/ATRACTion) ; des sociétés productrices de réactifs pour le diagnostic médical

<footnote n="12">12. https://www.radico.fr/fr/</footnote>

<footnote n="13">13. https://www.institut reimagine.org/fr/</footnote>

<footnote n="14">14. http://www.phenomin.fr/fr-fr/</footnote>
(Euroimmun/BETPSY), de dispositif médical d'imagerie ostéoarticulaire (EOS imaging/COSY) ou d'imagerie à ultra-haute résolution de la rétine (Imagine Eyes/TRT-cSVD) ; des sociétés de développement de thérapies géniques innovantes (pour les troubles de l'oreille interne (Sensorion/ATRACTion) ou pour des maladies de l'œil (Gen-Sight Biologics/LIGHT4DEAF), ou de bioproduction de vecteurs pour thérapie génique (Flash Therapeutics/IRIS)) ; des sociétés de développement de logiciels (GENIOUS Systèmes/TRT-cSVD, KITWARE SAS/COSY) ; et enfin une start-up (Medetia C'IL-ICO).

Dans le cadre du programme Démonstrateurs pré-industriels, le projet PGT (Consortium pré-industriel des vecteurs de thérapie génique ou Preindustrial Gene Therapy Vector Consortium) a fait l'objet d'un financement. Ce projet, dont le coordinateur est le Généthon, a développé des procédés de production et de contrôle de médicaments de thérapies géniques innovantes. Depuis le début du programme PGT, des vecteurs, produits et contrôlés, ont permis la réalisation d'études précliniques et cliniques pour plus d'une dizaine de maladies rares.

## Infrastructure de recherche au service des MR

Outre l'infrastructure PHENOMIN, les projets issus du programme INBS sont susceptibles d'aider des travaux de recherches sur les MR, en recherche fondamentale, appliquée, préclinique ou clinique (Tableau en annexe). Le programme INBS devait permettre

de financer, entre autres, des équipements, les développements technologiques nécessaires, les capacités de traitement bio-informatique des données générées, etc. Ce programme a pour objectifs de permettre le développement d'infrastructures d'envergure nationale en biologie et en santé, incluant la recherche de mutations, le développement de modèles expérimentaux (dont PHENOMIN, cité ci-dessus) et les technologies omics et leur exploitation. L'implication des INBS dans les MR, qui pour rappel est basée sur leur nombre de publications scientifiques sur ce sujet, peut être sous-estimée car les infrastructures ne sont pas systématiquement citées ou remerciées du fait de leur activité de prestataire de service.

## Localisation géographique des projets France 2030

La carte de France métropolitaine ci-dessous montre une centralisation importante en Île-de-France des établissements coordinateurs des 13 projets les plus impliqués dans les MR (92% des projets) (Figure 10). Cette répartition diffère fortement de celle de l'ensemble des établissements coordinateurs de tous les projets France 2030 en Biologie-Santé (moins de 50% des projets en Île-de-France, voir la Synthèse thématique en Biologie-Santé 2011-2018[15]).

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>Figure 10. Répartition régionale des équipes financées par France 2030.</figcaption></figure>

<footnote n="15">15. https://anr.fr/fileadmin/documents/2019/IA-Synthese-thematique-2011-2018-BS.pdf.</footnote>
## Cartographie des collaborations internationales: le cas d'Imagine

Parmi les programmes de France 2030, certains avaient comme objectif de développer des partenariats avec des institutions internationales scientifiques et/ou cliniques, comme les IHU. Ainsi, l'Institut Imagine, dont la production scientifique globale est conséquente, affiche une reconnaissance internationale qui se traduit par sa participation à de nombreux consortia européens et

internationaux. Ainsi, sur la base des publications d'Imagine en lien avec les MR, son rôle et sa place prépondérante dans la recherche sur les maladies rares sont illustrés par le nombre de villes et pays d'origine des co-auteurs internationaux (plus de 445 villes étran-gères réparties dans 66 pays) ou européens (près de 200 villes réparties dans 26 pays européens, sans compter les 57 villes fran-caises des co-auteurs nationaux) (Figure 11). Au premier rang des pays collaborant avec l'institut Imagine se trouvent les États-Unis, le Royaume-Uni et l'Allemagne.

<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>Figure 11. Collaborations internationales de l'Institut Imagine sur la base de ses publications sur les MR, en fonction du nombre de villes et pays d'origine des co-auteurs internationaux.</figcaption></figure>
<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>Collaborations internationales de l'Institut Imagine sur la base de ses publications sur les MR, en fonction du nombre de villes et pays d'origine des co-auteurs européens.</figcaption></figure>
PARTIE 5
TYPOLOGIE ET IMPACT
DES PROJETS FINANCÉS
PAR L'ANR
# Répartition des projets par domaines médicaux, par filières et par pathologies

## Domaines médicaux

Afin de mieux comprendre les profils des communautés scientifiques faisant de la recherche sur les MR en France et aussi pour déterminer les domaines de recherche d'excellence, les maladies répertoriées dans les projets ont été classées par grands domaines médicaux. L'histogramme ci-dessous représente l'aide allouée par domaines médicaux pour tous les projets financés de 2011-2021

(nationaux, internationaux et France 2030) (Figure 12). La part la plus importante de l'aide allouée s'oriente vers la neurologie, puis vers l'hématologie/immunologie, la cardiologie, la myologie et l'ophtalmologie. L'intitulé « génétique ou chromosomique » correspond à des projets uniquement focalisés sur ces aspects, mais des études génétiques sont bien sûr menées dans beaucoup de projets correspondant aux autres grands domaines médicaux. De par la nature des projets de grande ampleur de l'IHU Imagine ou des projets de plateformes comme les INBS, les centres de séquençage ou la plateforme RaDiCo, une partie importante de l'aide allouée par les appels France 2030 couvre l'ensemble des domaines médicaux (colonne « Toutes »).

<figure><img src="image_19.png" /><figcaption>Figure 12. Répartition de l'aide allouée et du nombre de projets par domaines médicaux. Les projets ont été cartographiés par domaine médical.</figcaption></figure>

« Autre » correspond à un ensemble de domaines moins représentés non listés individuellement.

« Toutes » correspond à des projets dont les données s'appliquent à plusieurs, voire à tous les domaines médicaux.

<footnote>*Pour France 2030, la répartition des 41 projets est : 3 projets sont rattachés à trois domaines, 6 à deux domaines et 32 soit à un domaine spécifique, soit à un autre domaine (« autre »), soit les études sont applicables à un nombre important de catégories, « Toutes »). Pour les projets France 2030 ayant une implication inférieure à 100% sur les maladies rares, l'aide allouée a été établie au prorata de leur implication. Si un projet est rattaché à plusieurs domaines médicaux, le budget de chaque domaine est égal au budget total ou corrigé au prorata d'implication, divisé par le nombre de domaines médicaux identifiés.</footnote>
## Maladies rares et filières associées

Au cours de la période 2011-2021, plus de 740 maladies rares ou groupes de pathologies différentes ont été étudiés par un ou plusieurs projets financés par l'ANR (tous type de projets confondus). Les 10 maladies rares (basé sur les ORPHAcodes, hormis ceux des groupes de pathologies) ayant la plus grande occurrence dans les projets financés sont listées dans le Tableau 6.

Les filières MR ont été créées en 2011 dans le cadre du PNMR2 et leur nombre s'élève désormais à 23 (18 au moment de leur création) (Tableau 7). Les filières et centres de compétences jouent un rôle très important pour l'accès des chercheurs et médecins aux données sur les maladies rares, mais aussi dans l'accès rapide des patients à un diagnostic, voire à un traitement.

<table><caption>Tableau 6. Occurrence des ORPHAcodes dans les projets financés entre 2011 et 2021.</caption><thead><tr><td>Nom de la maladie rare</td><td>ORPHAcode</td><td>Nb. de projets</td></tr></thead><tbody><tr><td>Sclérose latérale amyotrophique ou maladie de Charcot</td><td>803</td><td>38</td></tr><tr><td>Maladie de Huntington</td><td>399</td><td>27</td></tr><tr><td>Rétinite pigmentaire</td><td>791</td><td>14</td></tr><tr><td>Fibrose pulmonaire idiopathique</td><td>2032</td><td>13</td></tr><tr><td>Syndrome de l'X fragile</td><td>908</td><td>11</td></tr><tr><td>Anémie de Blackfan-Diamond</td><td>124</td><td>10</td></tr><tr><td>Lupus érythémateux systémique</td><td>536</td><td>10</td></tr><tr><td>Dystrophie musculaire de Duchenne</td><td>98896</td><td>10</td></tr><tr><td>Ataxie de Friedreich</td><td>95</td><td>7</td></tr><tr><td>Neurofibromatose type 1</td><td>636</td><td>7</td></tr></tbody></table>

<table><caption>Tableau 7. Les filières de santé maladies rares et leur établissement d'accueil.</caption><thead><tr><td>Filières</td><td>Établissement d'accueil</td></tr></thead><tbody><tr><td>AnDDI-Rares – Anomalies du développement déficience intellectuelle de causes rares</td><td>CHU Dijon</td></tr><tr><td>BRAIN-TEAM – Maladies rares à expression motrice ou cognitive du système nerveux central</td><td>CHU Angers</td></tr><tr><td>CARDIOGEN – Maladies cardiaques héréditaires</td><td>AP-HP Hôpital Pitié Salpêtrière</td></tr><tr><td>DéfiScience – Maladies rares du développement cérébral et déficience intellectuelle</td><td>Hospices civils de Lyon</td></tr><tr><td>FAI2R – Maladies auto-immunes et auto-inflammatoires systémiques rares</td><td>CHU Lille</td></tr><tr><td>FAVA-Multi – Maladies vasculaires rares avec atteinte multisystémique</td><td>AP-HP Nord, site Bichat-Claude Bernard</td></tr><tr><td>FILFOIE – Maladies hépatiques rares de l'enfant et de l'adulte</td><td>Hôpital Saint-Antoine</td></tr><tr><td>FILNEMUS – Maladies neuromusculaires</td><td>AP-HM</td></tr><tr><td>FILSLAN – Sclérose latérale amyotrophique</td><td>CHU de Nice</td></tr><tr><td>FIMARAD – Maladies rares en dermatologie</td><td>Hôpital Necker-Enfants malades</td></tr><tr><td>FIMATHO – Malformations abdominothoraciques</td><td>CHU Lille</td></tr><tr><td>FIRENDO – Maladies rares endocriniennes</td><td>AP-HP, Groupe hospitalier Centre – Université de Paris, hôpital Cochin</td></tr><tr><td>G2M – Maladies héréditaires du métabolisme</td><td>AP-HP, Hôpital Necker-Enfants malades</td></tr><tr><td>MARIH – Maladies rares immuno-hématologiques</td><td>AP-HP, Hôpital Saint-Louis</td></tr><tr><td>MCGRE – Maladies constitutionnelles rares du globule rouge et de l'érythropoïese</td><td>AP-HP, Hôpital Henri Mondor</td></tr><tr><td>MHémo – Maladies hémorragiques constitutionnelles</td><td>Hospices civils de Lyon</td></tr><tr><td>Muco/CFTR – Mucoviscidose et affections liées à une anomalie de CFTR</td><td>Hospices civils de Lyon</td></tr><tr><td>NeuroSphinx-GBS – Complications neurologiques et sphinctériennes des malformations pelviennes et médullaires rares</td><td>AP-HP, Hôpital Necker-Enfants malades</td></tr><tr><td>ORKiD – Maladies rénales rares</td><td>CHU de Montpellier</td></tr><tr><td>OSCAR – Os-Calcium/Cartilage-Rein</td><td>AP-HP, Hôpital Bicêtre Paris Saclay</td></tr><tr><td>RESPIFIL – Maladies respiratoires rares</td><td>AP-HP, Université Paris-Saclay – Hôpital Bicêtre</td></tr><tr><td>SENSGENE – Maladies rares sensorielles</td><td>CHU de Strasbourg</td></tr><tr><td>TETECOU – Maladies rares de la tête, du cou et des dents</td><td>AP-HP, Hôpital Necker-Enfants malades</td></tr></tbody></table>
Une analyse représentant le nombre d'occurrence des filières MR dans tous les projets financés de 2011 à 2021 a montré une prédominance des filières DéfiScience et BRAIN-TEAM dans les projets nationaux, internationaux et France 2030 (Figure 13). Les filières concernées par les projets ont été identifiées sur la base des maladies rares ou des groupes de MR étudiés dans ces projets.

Ont été prises en compte les MR citées dans les textes de soumission, publications scientifiques, site internet le cas échéant, rapports annuels, rapports de clôture, etc. Lorsqu'une MR ou un groupe de MR est rattaché à plusieurs filières (deux à six), seules les deux premières ont été comptabilisées.

<figure><img src="image_20.png" /><figcaption>Figure 13. Nombre d'occurrences des filières MR mentionnées dans les projets financés de 2011 à 2021.</figcaption></figure>
## Groupe de pathologies Orphanet

Une analyse partant de la liste des pathologies étudiées dans les projets financés, permettant d'identifier les groupes de pathologies chapeautant ces diverses maladies, a permis de déterminer

l'occurrence de ces groupes de pathologies dans les projets financés. Cette analyse a été effectuée grâce aux fichiers de classification d'Orphadata. Les groupes de maladies neurologiques rares et les défauts de développement rares au cours de l'embryogenèse s'avèrent avoir la plus forte occurrence (Tableau 8).

<table><caption>Tableau 8. Table donnant la nomenclature Orphanet associée aux ORPHAcodes.</caption><thead><tr><td>Nomenclature Orphanet</td><td>Nb. d'occurrences</td></tr></thead><tbody><tr><td>Maladie neurologique rare</td><td>144</td></tr><tr><td>Défaut de développement rare au cours de l'embryogenèse</td><td>130</td></tr><tr><td>Maladie immunitaire rare</td><td>32</td></tr><tr><td>Maladie hématologique rare</td><td>28</td></tr><tr><td>Maladie systémique ou rhumatologique rare</td><td>24</td></tr><tr><td>Maladie rare de la peau</td><td>19</td></tr><tr><td>Erreurs innées rares du métabolisme</td><td>17</td></tr><tr><td>Maladie ophtalmique rare</td><td>16</td></tr><tr><td>Maladie endocrinienne rare</td><td>16</td></tr><tr><td>Maladie rénale rare</td><td>16</td></tr><tr><td>Maladie osseuse rare</td><td>13</td></tr><tr><td>Maladie cardiaque rare</td><td>12</td></tr><tr><td>Maladie gastro-entérologique rare</td><td>10</td></tr><tr><td>Maladie respiratoire rare</td><td>9</td></tr><tr><td>Maladie hépatique rare</td><td>8</td></tr><tr><td>Maladie néoplasique rare</td><td>5</td></tr><tr><td>Maladie infectieuse rare</td><td>5</td></tr><tr><td>Maladie otorhinolaryngologique rare</td><td>4</td></tr><tr><td>Infertilité rare</td><td>3</td></tr><tr><td>Maladie rare de chirurgie maxillofaciale</td><td>1</td></tr><tr><td>Maladie urogénitale rare</td><td>1</td></tr><tr><td>Maladie odontologique rare</td><td>1</td></tr></tbody></table>

Orphadata attribue une unique catégorie (le niveau de la catégorie est la classification la plus élevée dans la hiérarchie Orphadata) via un algorithme de linéarisation statistique. Quand une maladie peut être inclue dans plusieurs catégories, un système de priorité est mis en place basé sur trois critères :

1. correspondant au système corporel le plus sévèrement touché ;

2. correspondant à l'atteinte la plus déterminante pour le pronostic ;

3. correspondant au spécialiste le plus susceptible d'être sollicité pour la gestion de la maladie.

Plus d'information sur : https://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Orphanet_linearisation_rules.pdf

En conclusion, quelle que soit l'approche utilisée pour déterminer le type de MR ayant une plus grande occurrence dans les projets ANR, nous constatons que les maladies liées à la neurologie, au développement et à l'hématologie/immunologie sont les plus étudiées. Point satisfaisant, ces données présentent des similarités

avec les données de la BNDMR, qui comptabilise les MR(16), et d'Orphanet, qui détermine les prévalences des MR(17).

<footnote n="16">16. https://www.bndmr.fr/</footnote>

<footnote n="17">17. https://www.orphadata.com/epidemiology/</footnote>
## Typologie des projets nationaux et internationaux

Nous abordons ici la classification des projets par domaine de recherche et par discipline scientifique pour l'ensemble des projets MR financés entre 2011 et 2021 (aux niveaux national et international), hors France 2030. Sans surprise, les quatre grands domaines de recherche sont : Compréhension des maladies rares, Thérapie, Diagnostic/Pronostic et Santé publique/données, mais le nombre de projets correspondant à chacun de ces domaines varie, comme le montre la Figure 14.

Une majorité des projets de recherche financés au travers des projets collaboratifs nationaux et internationaux concernent la compréhension des pathologies. Ils sont basés sur des études génétiques, mécanistiques et physiopathologiques, et mettent souvent en œuvre la création et l'exploitation de modèles de maladies.

La Figure 15 caractérise les projets financés issus des AAP nationaux et internationaux selon les domaines et approches scientifiques concernés. Dans cette représentation, où un seul mot clé est attribué à chaque projet, on observe une dominance des domaines de la physiologie/physiopathologie et des neurosciences, la génétique apparaissant en troisième position. Dans l'interprétation de ces données, il faut néanmoins tenir compte de la forte interdisciplinabilité de la plupart des projets qui réunissent des équipes aux compétences complémentaires. Un grand nombre des projets comptabilisés en physiopathologie ou neurobiologie utilisaient à la fois des approches de génétique et de biologie cellulaire et moléculaire. Les projets apparaissant sous les intitulés Génétique ou Biologie cellulaire étaient quant à eux véritablement focalisés sur l'une ou l'autre de ces approches. L'examen détaillé des projets nous a conduits à constater une utilisation nettement plus limitée des approches de chimie, biochimie et biologie structurale dans les projets MR.

Du fait de l'utilisation d'approches génétiques dans la majorité des projets, une sous-classification utilisant des approches de « génétique » a été établie (Figure 16). Plus de la moitié portent sur l'étude de déterminants géniques (58%), vient ensuite l'identifications de gènes (28%), la recherche de mutations (7%) et l'épigénétique (7%).

<figure><img src="image_21.png" /><figcaption>Figure 14. Nombre de projets financés par domaine de recherche pour l'ensemble des projets nationaux et internationaux. Certains projets entrent dans plusieurs domaines et ont été comptabilisés plusieurs fois.</figcaption></figure>
<figure><img src="image_22.png" /><figcaption>Figure 15. Nombre de projets financés par domaines scientifiques et/ou par approches scientifiques pour l'ensemble des projets des AAP nationaux et internationaux.</figcaption></figure>

Une seule catégorie, considérée comme majeure pour le projet (soit le domaine scientifique, soit les approches utilisées), a été affectée à chaque projet.

<figure><img src="image_23.png" /><figcaption>Figure 16. Sous-classification des projets utilisant des approches de génétique.</figcaption></figure>
# Impact des projets financés

## Bibliométrie

L'analyse bibliométrique a été effectuée à partir de publications ayant cité les projets répertoriés pour France 2030, ainsi que pour les projets nationaux et internationaux de la période 2011-2021 (Figure 17). Seules les publications scientifiques évaluées par les pairs ont été répertoriées, tandis que les revues et les proceeding papers ont été exclus. Un total de 3 560 publications a été identifié, certains articles citant à la fois des projets financés par France 2030 et des projets des AAP nationaux/internationaux. L'histogramme ci-dessous indique une progression constante du nombre de publications de 2011 à 2021 (à l'exception de 2019).

Parmi les journaux dans lesquels les équipes françaises ont le plus publié et qui font état d'un financement ANR, on note un nombre important de journaux spécialisés dans le domaine de la génétique (Tableau 9).

La liste du Top 12 des publications les plus citées (Tableau 10) par les pairs inclut majoritairement des journaux dédiés à la recherche clinique ou préclinique, mais on retrouve aussi des journaux généralistes (Nature) ou plus spécialisés comme EMBO Journal, ce qui est en adéquation avec les objectifs à la fois des actions France 2030 de promouvoir une recherche appliquée et des AAP nationaux qui soutiennent de nombreux projets de recherche fondamentale.

<figure><img src="image_24.png" /><figcaption>Tableau 9. Journaux les plus représentés pour les publications issues d'un projet sur les MR financé par l'ANR.</figcaption></figure>

<table><thead><tr><td>Journal</td><td>Nb. de publications</td></tr></thead><tbody><tr><td>American Journal of Human Genetics</td><td>123</td></tr><tr><td>Human Molecular Genetics</td><td>109</td></tr><tr><td>Scientific Reports</td><td>101</td></tr><tr><td>Nature Communications</td><td>94</td></tr><tr><td>PLoS One</td><td>76</td></tr><tr><td>Blood</td><td>76</td></tr><tr><td>Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America</td><td>73</td></tr><tr><td>Brain</td><td>62</td></tr><tr><td>Journal of Clinical Investigation</td><td>60</td></tr><tr><td>Human Mutation</td><td>55</td></tr></tbody></table>
<table><caption>Tableau 10. Liste des 12 publications les plus citées.
Cette liste comprend uniquement les publications citant l'ANR en tant que financeur.</caption><thead><tr><td>Acronyme du projet</td><td>Programme de financement</td><td>Titre</td><td>Journal</td><td>Nb. de citations</td><td>DOI</td></tr></thead><tbody><tr><td>PHENOMIN</td><td>France 2030</td><td>High-throughput discovery of novel developmental phenotypes</td><td>Nature</td><td>624</td><td>10.1038/nature19356</td></tr><tr><td>ICM</td><td>France 2030</td><td>G51D alpha-Synuclein mutation causes a novel Parkinsonian-pyramidal syndrome</td><td>Annals of Neurology</td><td>456</td><td>10.1002/ana.23894</td></tr><tr><td>Gr-Ex</td><td>France 2030</td><td>Gene Therapy in a Patient with Sickle Cell Disease</td><td>New England Journal of Medicine</td><td>440</td><td>10.1056/NEJMc1704009</td></tr><tr><td>LERMIT + RHU BioArt-Lung</td><td>France 2030</td><td>Risk assessment, prognosis and guideline implementation in pulmonary arterial hypertension</td><td>European Respiratory Journal</td><td>372</td><td>10.1183/13993003.00889-2017</td></tr><tr><td>LERMIT + EPINE</td><td>France 2030 + projet JCJC</td><td>Endothelial-to-Mesenchymal Transition in Pulmonary Hypertension</td><td>Circulation</td><td>363</td><td>10.1161/CIRCULATIONAHA.114.008750</td></tr><tr><td>Imagine</td><td>France 2030</td><td>Characterization of Human Disease Phenotypes Associated with Mutations in TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, ADAR, and IFIH1</td><td>American Journal of Medical Genetics</td><td>350</td><td>10.1002/ajmg.a.36887</td></tr><tr><td>Lumugene + Imagine + LabEx VRI + LabEx DCBIOL</td><td>France 2030 + projet collaboratif national en innovation biomédicale</td><td>Inherited STING-activating mutation underlies a familial inflammatory syndrome with lupus-like manifestations</td><td>Journal of Clinical Investigation</td><td>330</td><td>10.1172/JCI79100</td></tr><tr><td>ICM</td><td>France 2030</td><td>A mitochondrial origin for frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis through CHCHD10 involvement</td><td>Brain</td><td>299</td><td>10.1093/brain/awu138</td></tr><tr><td>ICM + LabEx INRT</td><td>France 2030</td><td>Loss of C9ORF72 impairs autophagy and synergizes with polyQ Ataxin-2 to induce motor neuron dysfunction and cell death</td><td>EMBO Journal</td><td>255</td><td>10.15252/embj.201593350</td></tr><tr><td>ICM</td><td>France 2030</td><td>Loss of Function of C9orf72 Causes Motor Deficits in a Zebrafish Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis</td><td>Annals of Neurology</td><td>247</td><td>10.1002/ana.23946</td></tr><tr><td>Imagine + IMMUNEBV</td><td>France 2030 + projet collaboratif national</td><td>Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome: A large patient cohort study</td><td>Journal of Allergy and Clinical Immunology</td><td>243</td><td>10.1016/j.jaci.2016.06.021</td></tr><tr><td>Imagine + Gr-Ex + SWITCHES</td><td>France 2030 + projet collaboratif Physiologie, physiopathologie</td><td>An activin receptor IIA ligand trap corrects ineffective erythropoiesis in beta-thalassemia</td><td>Nature Medicine</td><td>240</td><td>10.1038/nm.3468</td></tr></tbody></table>
## Bilans

Ce dernier chapitre dresse un bilan de l'apport des projets financés par l'ANR au domaine des MR. Afin d'illustrer l'impact respectif des différents types de projets financés par l'ANR dans ce domaine, nous avons sélectionné, à titre d'exemple, un ensemble de projets couvrant les différentes thématiques des MR. Pour chacun, les porteurs ont rédigé une fiche résumant les objectifs du projet et les résultats obtenus. Nous ferons donc référence à ces différentes fiches dans le texte qui suit.

## L'impact des projets France 2030 dans le domaine des MR

Comme mentionné plus haut, une des particularités des investissements France 2030 est la possibilité de financer de grands projets nationaux sur le long terme. Cela a, en particulier, permis d'implanter des instituts de recherche d'envergure internationale (IHU), des infrastructures nationales, ou de créer des cohortes.

L'IHU Imagine est un institut de recherche et de soins entièrement dédié aux maladies génétiques rares, alliant recherche fondamentale, compréhension des maladies, recherche translationnelle allant du diagnostic aux thérapies, recherche clinique, amélioration des soins, etc.

L'un des objectifs de l'IHU ICM est de mieux comprendre le fonctionnement du cerveau, à la fois dans la santé et dans la maladie, et d'ouvrir la voie à de nouvelles thérapies des maladies rares telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la maladie de Huntington.

De même, l'infrastructure PHENOMIN est la vitrine française de la création et du développement de modèles expérimentaux, essentiels pour aborder des thématiques comme la recherche fondamentale, la physiopathologie des MR et la thérapie via des essais précliniques. De nombreux projets financés par l'ANR ont pu utiliser la plateforme sans toutefois la citer systématiquement dans les publications d'où la difficulté de mesurer son impact dans la recherche sur les MR en France.

Enfin, l'infrastructure NeurATRIS propose un continuum d'expertsises translationnelles allant des modèles cellulaires in vitro aux essais cliniques de phase 2 sur des patients atteints de pathologies cérébrales majeures ou de pathologies neurologiques dites « rares », telles que la maladie de Huntington ou la SLA.

Il est cependant à noter que la thématique « Thérapie » est la plus représentée parmi les projets France 2030, et notamment les 13 projets impliqués entre 40 et 100 % sur les MR.

Pour exemple, les neuf RHU MR. Par définition, les projets du programme RHU doivent associer intimement des activités de recherche fondamentale, de recherche translationnelle en santé, de recherche clinique, de soins et de valorisation pour aboutir à la découverte et au développement de nouvelles thérapies.

Le projet RHU AUDINNOVE a consisté en la caractérisation de cohortes parallèlement au développement de thérapies géniques dans les surdités congénitales neurosensorielles.

Un autre projet RHU a optimisé une double approche thérapeutique (génique et dispositif médical) pour le traitement de déficits immunitaires héréditaires (IRIS). Leur produit a en conséquence obtenu une désignation de médicaments orphelins par l'Agence européenne du médicament.

Dans les encéphalites auto-immunes, un premier projet fondamental (MECANO) sur la recherche de nouveaux biomarqueurs a mené à l'obtention du RHU BETPSY qui a abouti à la construction de la plus grande collection mondiale d'échantillons de patients afin de constituer une base de données permettant la découverte de nouveaux syndromes cliniques et facteurs génétiques associés à ces maladies. Parallèlement, BETPSY consiste en la conception de modèles animaux permettant d'identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques et de comprendre les mécanismes physiopathologiques de ces maladies neuro-immunes.

Le RHU C'IL-LICO s'intéresse aux ciliopathies rénales et vise le développement de traitements personnalisés et la prévention de la progression des signes dégénératifs associés au fonctionnement des cils.

Les projets LIFESENSES (LabEx), LIGHT4DEAF (RHU) et FORESIGHT (IHU), qui abordent les maladies rétiniennes dont le syndrome d'Usher, s'inscrivent dans un continuum (2011-2028) qui a déja permis la croissance et l'accélération d'innovations diagnostiques, thérapeutiques et palliatives, avec restauration de la vision et amélioration des soins.

Le RHU TRT-cSVD a l'ambition d'identifier de nouvelles cibles afin de développer des traitements de nouvelle génération pour les maladies des petits vaisseaux cérébraux.

Toujours dans le domaine thématique « Thérapie », les trois RHU COSY, IMAP et ATRACTion et le DPBS PGT ambitionnent, respectivement, de : guérir les syndromes d'hypercroissance dysharmonieuse après identification de médicaments potentiels à repositionner ou à réutiliser ; avancer sur la mise sur le marché de l'IL2 à faible dose dans les maladies auto-immunes ; développer des outils de diagnostic et de pronostic innovants pour définir des approches thérapeutiques personnalisées pour les patients pédiatriques souffrant de déficit immunitaire primaire, et développer des procédés de production et de contrôle de médicaments de thérapies géniques innovantes.

Enfin, le projet RaDiCo se déploie dans la quasi-totalité des thématiques de recherche, ses objectifs étant adaptés à la particularité de chaque cohorte : 1) décrire l'histoire naturelle des MR ciblées ; 2) identifier les gènes sous-jacents responsables de la maladie ; 3) établir des corrélations géotype-phénotype ; 4) déchiffrer les mécanismes physiopathologiques sous-jacents ; 5) identifier de nouvelles voies thérapeutiques ; et 6) estimer leur impact sociétal et médico-économique.
## Contribution des appels JCJC nationaux et JC internationaux au développement de nouvelles équipes sur les MR

Les appels à projets JCJC, ainsi qu'un appel équivalent (JC) lancé dans le cadre de l'ERA-Net E-Rare-2, ont permis de donner des moyens à de jeunes chercheurs et jeunes chercheuses de haut niveau pour développer des recherches sur les MR, comme le montrent, à titre d'exemples, les projets SUMO-ID, HEART-iPS et EMIR.

Les projets JCJC nationaux sur les MR correspondaient, durant la période concernée, à environ 15% des projets MR financés par l'ANR (hors projets France 2030 et internationaux). Les projets JCJC nationaux ainsi que les projets JC internationaux ont servi de tremplin aux lauréats et leur ont permis d'acquérir une reconnaissance internationale. Un grand nombre d'entre eux ont ensuite pu poursuivre leurs travaux grâce à d'autres financements ANR nationaux ou internationaux. Des chercheurs ayant bénéficié d'un financement JCJC avant 2011 ont eux aussi obtenu des financements ANR durant la période 2011-2021, ce qui leur a permis de conforter leur notoriété dans le domaine des MR (CM-WES).

Point important, certains projets JC sélectionnés lors de l'appel E-Rare de 2012 ont aussi permis la création de réseaux européens, tel que celui sur les ribosomopathies EuroDBA.

Certains projets JCJC ont conduit à la création d'entreprises, comme cela a été le cas avec le projet EPINE, ou à une recherche translationnelle de haute importance, comme avec Gene transfer Tolerance, sur la tolérance lors du transfert de gène.

Les financements JCJC nationaux et JC internationaux jouent un rôle particulièrement important pour les jeunes chercheurs et jeunes chercheuses de haut niveau ayant un intérêt pour le domaine des MR. En effet, la recherche dans ce domaine peut parfois demander beaucoup de temps et être difficile à développer du fait du petit nombre de patients atteints par chacune de ces pathologies. Par ailleurs, il est souvent plus facile de trouver des financements pour des pathologies beaucoup plus fréquentes que les MR. Dans ce contexte, on peut donc conclure à un rôle crucial des instruments de financement dédiés aux jeunes chercheurs. D'ailleurs, plusieurs des chercheurs français désormais reconnus ont débuté avec ce type de financement.

Un autre type d'appel ANR dédié à de jeunes chercheurs, ouvert jusqu'en 2014, l'appel Retour Post-Doc, a permis d'attirer en France des chercheurs de haut niveau venant de l'étranger et travaillant sur les MR. Par exemple, un chercheur français qui travaillait en Allemagne a pu venir s'installer en France pour poursuivre ses travaux (CerID-Gene). Il a ensuite pu bénéficier d'un autre financement ANR (PRC) pour poursuivre ses recherches (SCD-Mec).

## Un large spectre de contributions des projets nationaux pluri-équipes (PRTS, Émergence, PRC et PRCE) à la thématique MR

Ces différents appels ont fortement contribué aux progrès des différents volets de recherche sur les MR : la compréhension de leurs causes génétiques, le décryptage des mécanismes normaux et de leurs dérèglements dans les physiopathologies liées aux MR, le développement de diagnostics plus précis, et la recherche de nouvelles approches thérapeutiques, en particulier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Comme l'illustre la sélection de projets présentés dans l'Annexe, les projets nationaux des appels PRTS et Émergence (ouverts jusqu'en 2013) ont notamment permis de financer des études visant des applications diagnostiques ou thérapeutiques (Bio-GVHD, Immune-Rep, PREV-DEMALS, COPDETOX). Ces projets pouvaient inclure des développements bio-informatiques, comme la mise au point d'un système rapide d'analyse bio-informatique des cassures d'ADN (ANI).

Un champ de recherche important des projets concernait la découverte de prédispositions génétiques, comme l'illustrent les projets IEIHSEER, HGDIFD ou Immune-Rep.

Les projets PRC nationaux, dont les appels ont été ouverts durant toute la période concernée par ce bilan, couvrent des champs scientifiques très variés quant aux pathologies étudiées, mais aussi quant aux objectifs : décryptage des défauts génétiques et mécanismes entraînant les pathologies en vue d'améliorer le diagnostic (SOLV-CDG, CM-WES, GOSAMPAC, GP-PMAH), et de rechercher les meilleures cibles thérapeutiques, ou développer des thérapies (Dynamuscle, CILAXCAL, FSHDecipher, GETH, COPDETOX, MN Progress, DYSther, CYPHunt, AMUSIA). Certains projets PRC ont servi de tremplin pour la participation ultérieure à des projets internationaux de type H2020 (DYSther) ou, à l'inverse, des chercheurs ayant bénéficié de projets ERA-NET ont parfois eu besoin, par la suite ou en parallèle, de financements PRC pour approfondir un aspect défini de la problématique (DBA Multigènes, GP-PMAH, SOLV_CDG et EURO-CDG-2). Ce qui permet de conclure à l'importance de maintenir différents types d'appels à projets afin d'offrir aux chercheurs les conditions les plus favorables possibles pour développer leurs travaux, en fonction de la nature de la question scientifique posée et des collaborations nationales ou internationales requises pour y répondre.

La plupart des projets relevant des MR ont été financés par le département Biologie-Santé de l'ANR. Les projets financés par d'autres département correspondaient surtout à des projets de recherche à l'interface chimie-biologie. Quelques projets ont été sélectionnés par des comités dépendant de plusieurs départements de l'ANR, comme le Comité 35, sélectionnant des projets à l'interface entre biologie-santé et santé publique (département SHS), mais aussi le Comité 45 correspondant à un axe scientifique de recherche au croisement entre mathématiques, sciences du numérique et biologie-santé. La prédominance du financement par le département Biologie-Santé s'explique bien sûr par l'importance des aspects biologiques dans les projets MR, mais aussi par le caractère pluridisciplinaire des projets sélectionnés qui pouvaient en particulier inclure des approches de chimie, de physique, de mathématiques ou d'informatique (COPDETOX).
La complexité des MR, d'un point de vue diagnostique et physio-pathologique, nécessite le développement de recherches translationnelles, d'où la mise en place, dans le cadre du PNMR3, d'une priorité nationale pour le financement de projets dans ce domaine. Cette priorité a permis d'augmenter le nombre de projets MR permis dans l'axe « recherche translationnelle » et ainsi de financer plus de projets translationnels. Il est néanmoins encore trop tôt pour mesurer l'impact de cette priorité sur la recherche française car ces projets sont encore en cours.

## Contribution des appels internationaux et bilatéraux, des initiatives européennes et de l'appel MRSEI, dans l'intégration et la prise de responsabilité d'équipes françaises dans des réseaux internationaux

Vingt projets internationaux bilatéraux (PRCI) concernant les MR ont été identifiés sur la période 2011-2021. Cette contribution est bien entendu inférieure en nombre à celle des appels internationaux de type ERA-Net dédiés à cette thématique (123 projets). Beaucoup de projets bilatéraux identifiés étaient développés avec des équipes allemandes (DFG), reflétant l'intérêt des Allemands pour les MR. L'un d'eux est présenté à titre d'exemple (SPATAX-QUEST).

Les appels européens de type ERA-Net E-Rare ou EJP RD et certains appels des ERA-Net dans le domaine des neurosciences ont eu un impact important dans le domaine des MR. Outre l'intégration des équipes françaises au sein de grands réseaux internationaux, les projets sélectionnés par ces appels ont permis de décrypter ou d'affiner la compréhension de mécanismes à l'origine de MR, comme l'illustre le projet MicroKin. Grâce au grand nombre d'équipes participantes et d'approches utilisées, ces projets ont permis le développement de nouvelles méthodes diagnostiques et de thérapies, comme illustré par les projets EBThera, EUROCDG-2, EuroDBA, SMART-HaemoCare et OPTOREMODE. Le projet RARE-G a été remarquable puisqu'il a permis de développer à la fois des biomarqueurs et un traitement efficace par la pioglitazone pour des maladies rénales rares (glomérulopathies). Ces résultats ont d'ailleurs ensuite permis à son porteur d'obtenir des financements dans le cadre des appels européens ERC et ERC-proof of concept. Le projet portant sur le désordre de Noonan (NS-EuroNet) est un autre exemple de réussite en matière de thérapie : des essais cliniques de la thérapie mise au point ont déjà pu être réalisés chez les enfants.

Les projets sélectionnés lors de ces appels européens ont par ailleurs permis aux équipes françaises d'intégrer de grands réseaux européens sur les MR et parfois même des réseaux étendus hors des frontières de l'Europe (DYSTher). Les équipes pouvaient travailler sur de plus grandes cohortes de patients, et échanger plus largement des technologies, des savoir-faire et des connaissances. Les financements ont concerné des équipes confirmées (GENOMIT), ainsi que de jeunes chercheurs (EuroDBA, HEART DM et Cure-FXTAS). La participation aux projets ERA-Net et EJP RD a été, pour certaines équipes, un tremplin pour la participation à de plus grands programmes européens.

Le programme MRSEI est justement destiné à aider des chercheurs français à créer des réseaux dans le cadre des appels européens. Du fait de sa création récente, il n'y a encore pas encore assez de recul pour en dresser le bilan, néanmoins, il est important de noter que deux des projets sélectionnés dans ces appels qui incluaient des recherches d'intérêt pour les MR, ont ensuite été sélectionnés au niveau d'appels européens. Ces projets européens sont par ailleurs coordonnés par l'Inserm (Tableau 4).

Il convient aussi de noter que certains projets nationaux (PRC, PRCE, JCJC) et internationaux (ERA-Net) sur les MR ont été développés par ou avec la participation d'équipes de grands projets financés par France 2030, en particulier dans le cadre d'IHU tels que l'Institut Imagine, mais aussi de RHU, ce qui là encore révèle la complémentarité et la nécessité des différents types d'appels d'offres de l'ANR pour le bon développement de la thématique MR.
# Conclusions générales

## Un financement conséquent de l'ANR au domaine des MR dans la période de l'étude

Comme illustré dans la Figure 1, d'après cette analyse approfondie, durant la période 2011-2021, l'ANR a attribué :

* 158,5 M€ pour 350 projets nationaux hors France 2030;

* 38,2 M€ 153 projets internationaux;

* 266,5 M€ pour les projets France 2030.

Soit un financement global de l'ANR estimé à 462,5 M€.

Il faut tenir compte, pour les projets France 2030, que beaucoup de projets de long terme ne sont pas encore terminés.

L'enveloppe attribuée aux projets internationaux peut paraître faible comparée aux deux autres sommes, mais il ne s'agit que de la contribution française au projet. Chaque agence de financement soutient les chercheurs du pays correspondant. Ainsi, les 153 projets internationaux correspondent à un financement total de 160 M€. Les chercheurs allemands sont quant à eux financièrement favorisés par le fait que deux agences de recherche allemandes participent aux appels. Les montants financiers mis en jeu varient suivant les années, en fonction du nombre d'agences participantes ou du cofinancement de la Commission européenne, mais aussi selon le taux de réussite des équipes françaises, dépendant lui-même des thèmes des appels d'offres (Tableau 5).

La Figure 4 illustre les variations des budgets nationaux et internationaux attribués par l'ANR aux projets MR, hors France 2030. Comme déjà mentionné, les budgets des projets internationaux varient chaque année en fonction des thèmes de recherche choisis. Pour les projets nationaux, après une augmentation importante du budget en 2016, les sommes attribuées aux projets MR sont restées relativement stables jusqu'en 2021, malgré l'augmentation globale du budget d'intervention de l'ANR et une action incitative en faveur des MR dans le Comité 17 (recherches translationnelles). Nous n'avons pas, après analyse, d'explication claire de la stagnation des financements dédiés aux MR, malgré l'augmentation conséquente du budget d'intervention de l'ANR.

## Une bonne corrélation entre les financements ANR 2011-2021, le nombre de pathologies répertoriées dans les groupes de MR et le potentiel scientifique français

La recherche sur les MR, stimulée depuis longtemps en France par les associations de patients, s'est traduite par différentes initiatives, notamment la création d'une nomenclature des maladies rares (ORPHAcode), prise en charge par Orphanet. Cette nomenclature, désormais largement utilisée, a été croisée avec d'autres terminologies plus anciennes, afin d'assurer une interoperabilité des bases de données.

Afin d'améliorer les soins pour les patients, une organisation en 23 filières a été mise en place en France, système qui a ensuite été transposé au niveau européen, avec la création des réseaux européens sur les MR.

Dans cette étude, pour caractériser les projets, nous avons utilisé à la fois la classification par filières des projets (Figure 13), et celle par ORPHAcode se référant aux groupes de pathologies d'Orphanet (Tableau 8). Quelle que soit la classification utilisée, les maladies rares neurologiques apparaissent comme les plus étudiées et les plus financées (filières DéfiScience et BRAIN-TEAM, Figure 13, et ceci aussi bien au niveau des appels nationaux et internationaux que des appels France 2030. Le même constat est fait pour les projets JCJC (Tableau 3). Ceci peut s'expliquer par le nombre important de MR recensées dans le domaine de la neurobiologie, mais aussi par le fort potentiel de la recherche française dans ce domaine.

Le deuxième groupe des pathologies les plus étudiées et financées au cours de la période étudiée, aussi bien au travers des projets proposés par des chercheurs confirmés que des projets JCJC, correspond aux maladies hématologiques et immunitaires rares (Figure 12), filière MARIH dans la Figure 13. Il s'agit aussi d'un large groupe en termes de MR, qui bénéficie d'un potentiel de recherche important en France. Ce domaine est en pleine expansion, avec l'étude des prédispositions d'origine génétique aux infections microbiennes et virales, y compris les études sur les prédispositions à la Covid-19.

Les MR du système cardiovasculaire se situent en troisième position dans les différents classements (tous projets confondus, y compris JCJC) (Figures 12 et 13). Le nombre de MR identifiées dans ce domaine est moins important que pour les deux domaines précédents mais, là encore, le potentiel de recherche en France est important.

Arrive en quatrième position le domaine de la myologie, dont la recherche a été depuis longtemps fortement stimulée en France par l'AFM. L'ophtalmologie, domaine d'excellence de l'Institut de la vision, se trouve en cinquième position. Le métabolisme, avec certains projets originaux ayant obtenu des résultats concrets en termes de thérapie, arrive en sixième position. Puis, avec des nombres de projets et des financements de moins en moins importants : la dysmorphologie, les aberrations chromosomiques, la néphrologie/urologie, la pneumologie, les maladies multisystémiques, l'endocrinologie, la dermatologie, la rhumatologie, la gastro-entérologie, l'hépatologie et la psychiatrie. À tout cela, il faut ajouter des projets concernant chacun un grand nombre de MR qui sont essentiellement financés par France 2030.
Le fait que la répartition des projets suivant les groupes de MR soit très similaire pour les projets PRC (chercheurs confirmés) et JCJC (jeunes chercheurs) s'explique par la formation que ces jeunes chercheurs ont reçue dans les grands centres de recherche français dont ils sont issus. Néanmoins, il serait intéressant que de jeunes chercheurs aient les moyens de développer des recherches sur des champs thématiques encore délaissés dans le domaine des MR.

## Un renforcement par les financements ANR des recherches sur les MR en Île-de-France et en région, ainsi que des collaborations internationales dans ce domaine

Lorsque l'on examine la localisation géographique des équipes impliquées dans les projets de recherches sur les MR financés par l'ANR, on constate une concentration très importante d'équipes en Île-de-France, ce qui est le cas pour beaucoup d'autres thématiques de recherche. La concentration particulièrement élevée observée dans le cas des MR s'explique par l'existence de sites hospitalo-universitaires – tels que Necker-Enfants malades, la Pitié Salpétrière avec l'Institut de myologie, etc. – qui ont été des pionniers dans le domaine des MR et qui ont focalisé leurs recherches sur cette thématique. La création d'instituts comme Imagine, au travers des financements France 2030, a renforcé le potentiel existant. Néanmoins, les Figures 8 et 10 illustrent la présence de recherches sur les MR financées par l'ANR dans plusieurs régions françaises (Grand Est, Auvergne Rhône-Alpes, Provence Côte-d'Azur, Occitanie, Aquitaine). Il est à noter qu'aucun projet de recherche n'a été financé dans les territoires ultra-marins sur cette période.

Les projets internationaux financés par l'ANR ont, par ailleurs, clairement permis de renforcer les collaborations au sein de l'Europe avec l'Allemagne, l'Italie, l'Espagne et les Pays-Bas, et au-delà avec le Canada.

## Les projets financés ont largement contribué à la production de modèles d'étude, à la réduction de l'impasse diagnostique et au développement de nouveaux traitements

Grâce à l'identification des gènes mutés, ainsi que celle des mutations responsables des pathologies, un très grand nombre des projets financés, nationaux et internationaux, ont contribué à des améliorations marquantes en matière de diagnostic, comme l'illustrent les fiches en annexe.

On peut tout particulièrement noter que la mise en commun des registres de patients et la complémentarité des compétences mises en œuvre dans les projets internationaux ont permis des avancées significatives dans le domaine du diagnostic (GENOMIT et EuroDBA).

Un nombre conséquent de projets ont aussi permis de faire progresser les thérapies par le développement d'approches de thérapies géniques, mais aussi par des approches plus classiques.

En ce qui concerne la thérapie génique, plusieurs projets ont permis de mettre en évidence le potentiel d'une approche, assez récente au début de la période étudiée, la technique CRISPR-Cas9, tout particulièrement en matière de création de modèles d'étude,

comme la génération de lignées cellulaires iPS, modèles d'arythmies cardiaques dans le projet HEART-iPS, mais aussi en raison de son potentiel pour le développement de thérapies, avec par exemple l'obtention d'une preuve de concept de l'emploi de cette technologie pour le traitement de la dystrophie myotonique de Steinert (GETH). Ce développement a donné lieu à un brevet.

Un autre exemple d'utilisation d'approche assez récente – la thérapie par emploi d'oligonucléotides antisens – est présenté dans le projet Dynamuscle sur les myopathies centronucléaires dominantes.

Plusieurs projets ont permis de développer des approches plus classiques de thérapies géniques (AUDINNOVE, SMART-Haemo-Care, CYPHunt). Il faut noter l'intérêt, dans ce domaine du projet DYSther, avec la mise au point d'une méthode permettant de pratiquer la thérapie génique au niveau cérébral grâce au développement d'un système capable de franchir la barrière cérébrale, et aussi du projet OPTOREMODE pour le traitement de la rétinite pigmentaire par l'approche optogénétique.

Autre résultat remarquable, celui de la création d'un épithélium pigmentaire dérivé de cellules embryonnaires pour le traitement de rétinopathies (SightREPAIR).

Néanmoins, les projets présentés dans les fiches montrent que des traitements par les molécules chimiques peuvent aussi être performants : traitement de la maladie de Wilson par des chélateurs du cuivre (COPDETOX), de la glomérulonéphrite par la pionglitazone (RARE-G), de l'épidermolyse bulleuse par le Ruxolitinib (EBThera), ou encore du syndrome de Noonan par la simvastatine (NS-EuroNet). Le projet AMUSIA a quant à lui permis de développer une approche très particulière permettant de traiter des troubles de l'ouïe par des stimulations de la vision.

Outre le rôle très important des projets France 2030 en matière de création d'entreprises, des projets nationaux de l'AAPG ont aussi contribué à la création ou au développement de spin-offs et de start-ups. Par exemple, le projet EPINE a contribué à la création de Mifcare en 2013, une entreprise de biotechnologie incubée à Paris Biotech Santé, qui a pour mission de concevoir et développer de nouvelles molécules pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire.

Plus récemment, une licence du brevet issu du projet CYPHunt a d'abord été achetée par la société Brain Vectis fondée en 2015, puis rachetée en 2020 par la compagnie américaine AskBio, leader mondial de thérapie génique. Les premiers essais cliniques de phase 1, chez des patients atteints de la maladie de Huntington, ont débuté.

À l'aide d'une approche ciblant l'ARN, la spin-off Dynacure, créée en 2016 et issue des projets SCD-Mec et Dynamuscle, tente de développer des thérapies contre les myopathies centronucléaires. Dynacure est une start-up appartenant encore au portefeuille de Bpifrance qui a réussi à lever 80,5 M€ en 2020 pour monter un essai clinique(18).
## Perspectives à moyen terme

Grâce à France 2030, le programme géré par l'ANR « Maladies rares : accélérer la recherche et l'innovation sur les maladies rares grâce aux bases de données », selon la mesure 3.2 du PNMR3, va permettre la création *ex nihilo* de bases de données ou l'extension de bases de données déjà existantes relatives aux MR, et leur validation par des projets de recherche d'excellence. Dès 2022, 11 projets de bases de données bénéficient d'une aide financière à hauteur de 1,4 M€ par projet sur 6 ans. Ces bases de données devront répondre aux critères FAIR : Faciles à trouver, Accessibles, Interopérables et Réutilisables. Un autre objectif de ce programme est de permettre l'organisation des données, ainsi que leur interopérabilité et leur échange sur le plan national, européen ou international.

Pour la gestion des données générées par les projets financés par France 2030 décrits plus haut, le Plan France génomique 2025 a prévu la mise en place d'un Centre national de calcul intensif, créé en lien avec le Plan cancer, le Plan maladies rares, le Plan maladies neurodégénératives, le Collecteur analyseur de données, le CAD, dont le rôle consistera à traiter et exploiter les données générées. Cet outil France 2030 géré par l'ANR (ANR-21-ESRE-0001) a pour but d'être intégré dans les parcours de soins de médecine génomique en fournissant aux professionnels de santé des analyses *in silico* et un outil d'aide à la décision en matière de diagnostic, de pronostic et d'élaboration de stratégies thérapeutiques. Le projet CAD a débuté en 2021 et bénéficiera d'une aide financière de 80 M€ pour une durée de 7 ans. Il devrait aussi recevoir les données de quatre programmes pilotes dont l'un dans les MR (DEFIDIAG).

L'analyse sur les projets internationaux a démontré que les équipes françaises avaient pris part à la création de réseaux européens dans les maladies rares, tel qu'EuroDBA sur les ribosomopathies, NS-EuroNet sur le syndrome de Noonan ou GENOMIT sur les maladies mitochondriales rares. Ces initiatives s'avèrent indispensables pour mutualiser les financements d'une part, et pour rassembler le plus grand nombre de patients d'autre part. Ces efforts devraient être poursuivis dans le cadre du futur partenariat européen sur les MR, lancé par Horizon Europe en 2024, dont les objectifs généraux sont l'amélioration de la santé et le bien-être des personnes atteintes de maladies rares grâce à la prévention, au diagnostic et au développement des traitements.

Au sein des appels à projets nationaux, la priorité nationale en recherche translationnelle sur les maladies rares se termine en 2023. Comme nous l'avons montré précédemment, cette priorité a eu un impact important sur le dépôt et le financement de projets sur les MR. La poursuite de cette priorité pourrait s'avérer un instrument important pour maintenir un niveau élevé de financement.

<footnote n="18">18. https://lehub.web.bpifrance.fr/startup/dynacure.</footnote>
ANNEXE
Le premier tableau ci-dessous récapitule les différents projets impliqués entre 100 et 40 % dans les MR. Le second présente les projets impliqués entre 40 et 10 % dans les MR.

<table><thead><tr><td>Instrument</td><td>Projet</td><td>Établissement coordinateur</td><td>Nombre d'établissements partenaires</td><td>Date début projet</td><td>Date fin projet</td><td>Dotation totale non proratisée (en €)</td></tr></thead><tbody><tr><td>Cohortes</td><td>RaDiCo</td><td>Inserm Délégation Paris IDF Centre-Est</td><td>9</td><td>10/02/2011</td><td>31/12/2024</td><td>12 309 183</td></tr><tr><td>Démonstrateurs</td><td>PGT</td><td>Genethon</td><td>3</td><td>15/04/2011</td><td>31/12/2021</td><td>19 994 072</td></tr><tr><td>Instituts hospitalo-universitaires</td><td>Imagine</td><td>Fondation Imagine</td><td>7</td><td>01/07/2011</td><td>31/12/2024</td><td>81 729 163</td></tr><tr><td>Laboratoires d'excellence</td><td>GR-Ex</td><td>Université Paris-Cité</td><td>27</td><td>01/03/2012</td><td>31/03/2022</td><td>10 183 676</td></tr><tr><td>Recherches hospitalo-universitaires en santé</td><td>ATRACTion</td><td>Fondation Imagine</td><td>10</td><td>01/01/2020</td><td>30/06/2025</td><td>9 939 535</td></tr><tr><td>Recherches hospitalo-universitaires en santé</td><td>AUDINNOVE</td><td>AP-HP</td><td>3</td><td>01/01/2020</td><td>30/06/2025</td><td>9 740 615</td></tr><tr><td>Recherches hospitalo-universitaires en santé</td><td>BETPSY</td><td>Université de Lyon I (Claude Bernard)</td><td>5</td><td>01/12/2019</td><td>30/11/2024</td><td>7 381 509</td></tr><tr><td>Recherches hospitalo-universitaires en santé</td><td>C'IL-LICO</td><td>Fondation Imagine</td><td>6</td><td>01/01/2018</td><td>31/12/2023</td><td>5 976 352</td></tr><tr><td>Recherches hospitalo-universitaires en santé</td><td>COSY</td><td>Inserm Délégation Paris IDF Centre-Nord (Paris 5)</td><td>10</td><td>01/12/2019</td><td>30/11/2024</td><td>9 423 907</td></tr><tr><td>Recherches hospitalo-universitaires en santé</td><td>iMAP</td><td>AP-HP</td><td>8</td><td>25/06/2016</td><td>24/06/2023</td><td>9 000 000</td></tr><tr><td>Recherches hospitalo-universitaires en santé</td><td>IRIS</td><td>AP-HP</td><td>4</td><td>01/11/2019</td><td>01/03/2025</td><td>7 000 000</td></tr><tr><td>Recherches hospitalo-universitaires en santé</td><td>LIGHT4DEAF</td><td>Sorbonne Université</td><td>12</td><td>01/11/2015</td><td>31/10/2021</td><td>9 500 000</td></tr><tr><td>Recherches hospitalo-universitaires en santé</td><td>TRT-cSVD</td><td>Inserm Délégation Paris IDF Centre-Nord (Paris 5)</td><td>10</td><td>01/02/2017</td><td>31/01/2024</td><td>8 000 000</td></tr></tbody></table>

Dotation proratisée : 191,7M€

ANNEXE
<table><thead><tr><th>Instrument</th><th>Projet</th><th>Établissement coordinateur</th><th>Nombre d'établissements partenaires</th><th>Date début projet</th><th>Date fin projet</th><th>Dotation totale non proratisée (en €)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Équipements d'excellence</td><td>7T AMI</td><td>Université d'Aix-Marseille</td><td>2</td><td>01/07/2012</td><td>31/12/2021</td><td>8 000 000</td></tr><tr><td>Équipements d'excellence</td><td>LIGAN PM</td><td>CNRS Hauts-de-France</td><td>1</td><td>22/02/2011</td><td>30/06/2021</td><td>7 988 487</td></tr><tr><td>Infrastructures</td><td>ECELLFRANCE</td><td>Université de Montpellier</td><td>9</td><td>01/09/2012</td><td>31/12/2024</td><td>16 300 001</td></tr><tr><td>Infrastructures</td><td>IFB (ex Renabi-IFB)</td><td>CNRS IDF Sud (Gif)</td><td>5</td><td>01/01/2013</td><td>31/12/2024</td><td>22 800 000</td></tr><tr><td>Infrastructures</td><td>INGESTEM</td><td>Inserm Délégation Paris IDF Sud</td><td>7</td><td>01/08/2012</td><td>31/12/2024</td><td>17 502 744</td></tr><tr><td>Infrastructures</td><td>NeurATRIS</td><td>CEA Fontenay-aux-Roses</td><td>9</td><td>01/07/2012</td><td>31/12/2024</td><td>31 300 000</td></tr><tr><td>Infrastructures</td><td>PHENOMIN</td><td>CNRS Alsace (Strasbourg)</td><td>3</td><td>01/06/2011</td><td>31/12/2024</td><td>33 700 000</td></tr><tr><td>Instituts hospitalo-universitaires</td><td>ICAN</td><td>FCS Ican</td><td>3</td><td>15/03/2011</td><td>31/12/2024</td><td>45 000 000</td></tr><tr><td>Instituts hospitalo-universitaires</td><td>IHU-A-ICM</td><td>Institut du cerveau et de la moelle épinière</td><td>6</td><td>01/07/2011</td><td>31/12/2024</td><td>72 000 000</td></tr><tr><td>Instituts hospitalo-universitaires 2</td><td>FORESIGHT</td><td>Fondation Voir et Entendre</td><td>6</td><td>01/01/2019</td><td>31/08/2028</td><td>50 000 000</td></tr><tr><td>Instituts hospitalo-universitaires B</td><td>HandiMedEx</td><td>Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines</td><td>0</td><td>01/01/2012</td><td>31/12/2018</td><td>3 884 000</td></tr><tr><td>Instituts hospitalo-universitaires B 2</td><td>PreciDIAB</td><td>Université de Lille</td><td>7</td><td>01/12/2019</td><td>30/05/2026</td><td>5 000 000</td></tr><tr><td>Laboratoires d'excellence</td><td>BIOPSY</td><td>Sorbonne Université</td><td>10</td><td>01/03/2012</td><td>31/12/2019</td><td>12 000 000</td></tr><tr><td>Laboratoires d'excellence</td><td>DISTALZ</td><td>Fondation I-SITE Université Lille Nord-Europe</td><td>17</td><td>01/03/2012</td><td>31/03/2022</td><td>13 583 500</td></tr><tr><td>Laboratoires d'excellence</td><td>EGID</td><td>Fondation I-SITE Université Lille Nord-Europe</td><td>8</td><td>13/04/2011</td><td>31/03/2022</td><td>21 002 488</td></tr><tr><td>Laboratoires d'excellence</td><td>GENMED</td><td>Fondation Jean Dausset - CEPH</td><td>4</td><td>13/04/2011</td><td>31/12/2022</td><td>12 000 000</td></tr><tr><td>Laboratoires d'excellence</td><td>IBEID</td><td>Institut Pasteur</td><td>8</td><td>13/04/2011</td><td>31/12/2024</td><td>44 594 595</td></tr><tr><td>Laboratoires d'excellence</td><td>ICST</td><td>Université Côte d'Azur</td><td>18</td><td>01/03/2012</td><td>31/07/2021</td><td>8 630 276</td></tr><tr><td>Laboratoires d'excellence</td><td>INFLAMEX</td><td>Université Paris-Cité</td><td>8</td><td>13/04/2011</td><td>31/03/2022</td><td>10 459 849</td></tr><tr><td>Laboratoires d'excellence</td><td>INRT</td><td>Université de Strasbourg</td><td>3</td><td>13/04/2011</td><td>31/12/2019</td><td>20 000 000</td></tr><tr><td>Laboratoires d'excellence</td><td>LERMIT</td><td>Université Paris-Saclay</td><td>11</td><td>13/04/2011</td><td>31/12/2020</td><td>19 000 000</td></tr><tr><td>Laboratoires d'excellence</td><td>LIFESENSES</td><td>Sorbonne Université</td><td>5</td><td>13/04/2011</td><td>31/12/2019</td><td>22 000 000</td></tr><tr><td>Laboratoires d'excellence</td><td>MAbImprove</td><td>Université de Tours</td><td>12</td><td>13/04/2011</td><td>31/12/2024</td><td>11 891 892</td></tr><tr><td>Laboratoires d'excellence</td><td>Medalis</td><td>Université de Strasbourg</td><td>3</td><td>13/04/2011</td><td>31/12/2019</td><td>12 000 000</td></tr><tr><td>Laboratoires d'excellence</td><td>MitoCross</td><td>Université de Strasbourg</td><td>1</td><td>01/03/2012</td><td>31/12/2019</td><td>5 500 000</td></tr><tr><td>Laboratoires d'excellence</td><td>ParaFrap</td><td>CNRS Hauts-de-France</td><td>39</td><td>01/03/2012</td><td>31/12/2024</td><td>16 751 79</td></tr><tr><td>Laboratoires d'excellence</td><td>REVIVE</td><td>Institut Pasteur</td><td>12</td><td>13/04/2011</td><td>31/12/2024</td><td>41 621 622</td></tr><tr><td>Laboratoires d'excellence</td><td>TRAIL</td><td>Université de Bordeaux</td><td>8</td><td>13/04/2011</td><td>31/12/2019</td><td>9 000 000</td></tr></tbody></table>

Dotation proratisée : 74,8 M€
# PARTIE 6
## EXEMPLES DE
PROJETS FINANCÉS

P. 48
Projets de recherche structurants

P. 55
Projets de recherche
Projets de recherche
structurants
# Imagine

## Institut des maladies génétiques

### Rappel des objectifs

#### Contexte

Créé en 2007 comme fondation de coopération scientifique ayant pour fondateurs l'Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, l'Institut national de la santé et de la recherche médicale, l'Université Paris-Descartes, l'Association française contre les myopathies, la Fondation des hôpitaux et la Mairie de Paris, l'Institut des maladies génétiques Imagine (http://www.institutimagine.org/en/) est un institut de recherches et de soins figurant parmi les leaders mondiaux dans le domaine des maladies génétiques. Il a été labellisé Institut hospitalo-universitaire (IHU) en 2011, en reconnaissance de ses activités de recherche translationnelle et clinique, et Institut Carnot en 2020, en reconnaissance de ses activités de recherche partenariale avec l'industrie. Ses missions – recherche centrée sur le patient, soins innovants, formation et valorisation – ont pour but commun de proposer et développer les solutions diagnostiques et thérapeutiques attendues par les patients et leurs familles. L'Institut fédère une masse critique d'experts entièrement dédiés aux maladies génétiques rares : près de 1000 chercheurs, médecins, ingénieurs et techniciens, personnels paramédicaux et professionnels de l'innovation thérapeutique œuvrent autour des patients, en un même lieu : sur le campus hospitalo-universitaire de Necker-Enfants malades.

#### Objectif général

Les maladies rares touchent entre 4 et 6% de la population mondiale et ont une origine génétique dans 80% des cas. Ces maladies représentent un enjeu majeur de santé publique : plus de 8500 maladies rares ont été identifiées à ce jour et atteignent 3 millions de patients en France, et 35 millions en Europe. Prises collectivement, les maladies génétiques rares ne sont ainsi pas si rares. Elles sont caractérisées par leur prévalence (<1/2000 naissances), une forte errance diagnostique (>5 ans pour plus de 25% des patients) et leur sévérité : elles affectent considérablement la qualité de vie des patients, entraînent souvent un déficit moteur, sensoriel ou intellectuel, et sont associées à une forte morbidité clinique. Ces maladies concernent, dans la moitié des cas, des enfants de moins de 5 ans et sont responsables de 10% des décès survenant entre 1 et 5 ans. Enfin, l'offre thérapeutique spécifique pour les patients concernés est extrêmement faible : 90% des maladies génétiques n'ont pas de traitement. Un diagnostic rapide est la clé pour permettre l'accès à des soins médicaux et des services sociaux adaptés et efficaces, ainsi qu'à un traitement. Obtenir un diagnostic juste et précis, même en l'absence de traitement, multiplie les possibilités pour les patients et leurs familles de prévoir leur futur. L'absence de diagnostic accroît le risque et l'inquiétude d'avoir un autre enfant atteint de la même maladie non diagnostiquée.

Pour répondre à ces enjeux scientifiques, médicaux et sociétaux, l'Institut se donne cinq missions principales : nommer, comprendre, traiter, valoriser et transmettre.

### Résultats majeurs

L'histoire d'Imagine est récente, mais les avancées du programme de l'IHU labellisé en 2011 lui permettent aujourd'hui de rassembler une densité exceptionnelle de forces cliniques et de recherche dédiées aux maladies génétiques : 24 laboratoires de recherche, quatre laboratoires associés, 31 centres de référence maladies rares partageant un lieu unique et des ressources communes, s'appuyant sur une feuille de route ambitieuse visant à attirer le meilleur de la science et de la médecine du domaine, accélérer et catalyser l'innovation, en diffuser la connaissance, s'ouvrir au-delà de son campus d'arrimage et déployer un esprit d'institut. Lieu du croisement de la recherche,

des soins, de l'innovation, de l'industrie, des patients et des sciences humaines et sociales, ses résultats ont été salués par le jury international des IHU qui a validé sa feuille de route stratégique 2019-2028 et permis la prolongation du soutien du Programme d'investissements d'avenir pour cinq années supplémentaires (2020-2024) : résultats en matière d'identification de gènes et de constitution de cohortes extrêmement bien qualifiées ; résultats en termes de premières mondiales thérapeutiques (drépanocytose, achondroplasie) ; résultats en matière d'acquisition et d'exploration de données génomiques, biologiques et phénotypiques ; résultats en matière d'attractivité (35% de chercheurs étrangers, huit équipes recrutées à l'international en 6 ans), de formation (programmes d'accueil de doctorants internationaux, de double cursus MD-PhD et temps protégés, et de bio-entrepreneuriat) et de réactivité (lieu d'ouverture et d'agilité que permet la Fondation de coopération scientifique avec un écosystème de premier plan de partenaires académiques, industriels, de sciences humaines et sociales, et associatifs).

Imagine s'est par ailleurs illustré dans la riposte face à la crise sanitaire par le déploiement de projets de recherche sur la Covid-19 : mobilisation sans attendre de cinq laboratoires et de cinq plateformes, ayant des résultats exceptionnels et ayant montré le rôle de l'interprétation des données sur laquelle a reposé, par le séquençage d'exomes et de génomes du monde entier, l'identification des prédispositions génétiques pour 15% des formes sévères de la Covid-19.

### Production scientifique et valorisation

#### Publications

De 2011 à 2021, l'Institut a publié plus de 6700 articles, dont plus du tiers dans les domaines de la génétique, de l'immunologie et de la pédiatrie. Près de 60% d'entre elles font appel à des collaborations internationales.

#### Financements

L'Institut a été lauréat de l'appel à projets Domaines d'intérêt majeur de la région Île-de-France pour coordonner un réseau en thérapie génique. Il est également lauréat de plusieurs appels à projet de Recherche hospitalo-universitaire en tant que coordinateur : RHU3 C'IL-LICO sur les ciliopathies rénales en partenariat avec la société Medetia ; RHU4 ATRACTion en immunologie en partenariat avec Sanofi et Ariana Pharma ; RHU5 COVIFERON lié à la Covid-19, en partenariat avec Biomérieux, Cerba Healthcare et Quanterix.

En 2019, Imagine a été lauréat de l'appel à projets SESAME Filières PIA (région Île-de-France, SGPI, BpiFrance) pour le développement d'une plateforme d'analyse en cellule unique (single-cell) ouverte à la communauté académique et industrielle. En 2021, Imagine a obtenu un financement pour coordonner le projet Faces4Kids à l'appel Accélérer la recherche et l'innovation sur les maladies rares grâce aux bases de données. Imagine participe également à plusieurs projets européens, soit en tant que coordinateur (projet EDITSCD), ou en tant que partenaire (projet EJPRD, réseaux doctoraux...).

#### Valorisation

Imagine a créé un entrepôt translationnel de données biomédicales unique au monde qui regroupe différentes bases de données hospitalières. Cet entrepôt, appelé Dr Warehouse, dédié aux médecins et aux chercheurs spécialisés en maladies génétiques rares, permet d'accéder à la mémoire collective de l'hôpital en rassemblant des informations de 700 000 patients, soit plus de 7 millions de documents. L'Institut contribue au développement de plus de 90 solutions issues des activités de recherche de ses laboratoires,
25% d'entre elles mobilisant au moins un partenaire industriel. Plus de 300 autres solutions, non issues de ses laboratoires, sont testées en clinique au sein des unités cliniques et centres de référence constitutifs de son périmètre. En 2021, 15 nouvelles demandes de brevets ont été déposées, portant à 52 le nombre de familles de brevets actifs en copropriété. Ces brevets et le savoir-faire associé ont donné lieu à la signature de 17 accords de licence. Depuis 2012, l'Institut a participé à la création de sept start-ups, qui ont levé à ce jour plus de 60 millions d'euros.

## Formation et dissémination

Imagine participe à la formation des étudiants, des chercheurs et des médecins. La formation Bio-entrepreneurs a été créée en 2016 pour répondre aux besoins de l'écosystème en matière de formation des étudiants, des chercheurs, et du personnel de start-ups ou grands groupes, à l'entreprenariat dans le domaine de la santé. Imagine participe à la dissémination de ses résultats auprès du grand public via l'ouverture de l'Institut lors de grands évènements tels que la Fête de la Science ou le Forum des Associations de patients.

Début du projet : juillet 2011 | Durée : 13,5 ans |
Financement France 2030 : 81 729 163 €

## Partenaires

AP-HP | Inserm | Association française contre les myopathies | Fondation des hôpitaux | Université Paris-Cité

## Coordination

Stanislas Lyonnet – Institut Imagine
stanislas.lyonnet@institutimagine.org
https://www.ihu-france.org/fr/imagine-institut-des-maladies-genetiques-paris/
# RaDiCo

## Cohortes maladies rares

### Rappel des objectifs

**Context**

RDs are mainly of genetic origin. More than 4700 genes underlying more than 7200 disease phenotypes have been discovered, but the genes underlying a number of known Mendelian phenotypes are still unknown, and additional Mendelian conditions have yet to be recognized. Thus, there are needs for high quality, interoperable and sustainable RDs (inter)national cohorts.

**Identifying the locks**

RDs' clinical management and research in France and Europe have been hampered by a lack of resources at several levels: few scientists work on only one given disease; there are few patients per disease, scattered over large geographic areas, causing difficulties in gathering data; existing databases and biological collections, when existing, are usually local, not always quality-controlled, of heterogeneous formats and contents, and rarely accessible or standardized for allowing interoperability; phenomes are often complex and partially described along with time, with insufficient interdisciplinary cooperation.

**Objectives**

RaDiCo (Rare Disease Cohorts), selected by the Cohorts call from the Santé-Biotechnologie program of the PIA(1), is coordinated by Inserm. Its main objective was to create a national operational platform dedicated to the development, within a research framework, of a large number of RD cohorts that meet strict criteria of excellence. The objective of the RaDiCo program was therefore twofold. On the one hand, the scientific objective was to set up several RD e-cohorts with aims adapted to the idiosyncrasy of each cohort: 1) Describe the natural history of the targeted RDs; 2) Identify the underlying disease-causing genes; 3) Establish genotype-phenotype correlations; 4) Decipher the underlying pathophysiological mechanisms; 5) Identify new therapeutic avenues; 6) Estimate their societal and medico-economic impact; 7) Identify patients eligible for new therapeutic approaches; 8) Define a methodological strategy of analysis for cohorts which recruit both prevalent and incident cases. On the other hand, to reach these scientific objectives, the other goal was to build a national operational platform, equivalent to an Infrastructure as a Service (IaaS), for implementing a potentially unlimited number of e-cohorts consisting of prevalent and incident cases.

### Résultats majeurs

A platform, equivalent to an infrastructure, set up ex nihilo. It pools all the resources needed for implementing within an industrialization framework a common RD database: Constructed on the "cloud computing" principle, it is oriented as an Infrastructure as a Service; Interoperable (interoperability is technological, semantic, syntactic, and institutional); Including the Exchange format and data security in compliance with the European directive on the General Data Protection Regulation (GDPR); Favouring the use of a secure, open-source, web application; Ensuring a continuous monitoring of data quality and consistency; In line with the French Health Data Hub. The RaDiCo team comprises 3 units: Clinical research, Information Technology/ e-Health, and Biometry. The data of each cohort and associated services are compliant with the FAIR principles (Findable, Accessible, Interoperable and Reusable) in order to publish existing and new e-cohort datasets in semantically interoperable formats. Patients' recruitment is based on ~200 RD centers, members of the French RD networks.

**The launch of 13 RD e-cohorts.** The cohort projects were selected through a RaDiCo national call in 2014 (international evaluation; 16 selected cohorts; success rate: 25%). Thereafter, 13 cohorts were launched, which cover 67 rare diseases with ~7000 patients recruited so far: Congenital Eye Defects (ACOEIL); Still's Disease (ACOSTILL); Low-Phospholipid Associated Cholelithiasis Syndrome (COLPAC); Primary Ciliary Dyskinesia (DCP); Cystinosis (ECYSCO); Alport Syndrome (EURBIO-Alport); Rare Skin diseases Burden (FARD); Intellectual Deficiency and Autism Spectrum Disorders (GENIDA); Imprinting Disorders (IDMet); Mucopolysaccharidoses (MPS); Idiopathic Interstitial Pneumonia (PID); Periodic Paralysis (PP); and Vascular Ehlers-Danlos Syndrome (SEDVasc).

**Perspectives.** At the cohort level, we mutualized and industrialized our production processes, as well as tooling methods such as standardized operating procedures or on-line documents sharing. We implemented solutions to identify key data sets, prioritize fields to be completed related to the cohorts' main objectives, or develop key performance indicators for appropriate follow-up. The RaDiCo platform offers the cohorts a common core of services and specific procedures to ensure installation and follow-up of the RD e-cohorts. The RaDiCo Information System (IS) can drive a virtually unlimited number of RD e-cohorts. The flexibility of the RaDiCo platform also allows stopping the projects that do not meet the expected objectives, without impairing the proper functioning of the entire system (Cohort as a Service). The IS matrix of RaDiCo should allow setting up a large number of other e-cohorts (RDs or common disorders) in the framework of the UMS "France Cohortes" coordinated by Inserm. Currently, 13 RD e-cohorts are implemented, of which two are European. Other national, European and international cohorts are targeted.

### Production scientifique et valorisation

A selection of the results obtained in connection with the secondary objectives is provided below.

**Discovery of new disease genes.** Specific phenotypes were associated with mutations in new genes coding for different classes of proteins. For Primary Ciliary Dyskinesia (PCD), mutations have been identified in TTC12 (a co-chaperone involved in the cytoplasmic preassembly of dynein arms)1 and DNAJB13 (a HSP40 family member involved in the proper building of the ciliary/flagellar axonemes(2)); the lack of GAS2L2 causes PCD by impairing cilia orientation and mucociliary clearance(3), whereas DNAH9 encodes one of the axonemal dynein chains(4). For ACOEIL, in patients with developmental eye defects, de novo missense variants have been identified in FBXW11, an F-box protein involved in ubiquitination and proteosomal degradation(5).

**Assessing genotype-phenotype relationships.** Infertility has been assessed in adult patients with PCD(6). For EURBIO-Alport, a unified classification of genetic disorders of collagen IV α345 has been proposed(7).

**Assessing treatment management.** For SEDVasc, patients treated with celirolol were shown to have a better survival than otherwise treated patients(8). Management of cystinosis was reviewed(9).

**Pathophysiology and diagnostic approaches.** For PID, phenotypic heterogeneity has been described in light of the functional assessment of SFTPA1 and SFTPA2 mutations(10).
**Development and validation of burden questionnaires** for several genodermatoses followed by FARD.

**Methodological aspects.** Specific tools have been developed to harmonize our approaches at national and European levels.

**Valorisation.** Overall, 45 articles have been published in international journals, and several public-private partnerships have been established.

1) Thomas L., et al. (2020) TTC12 loss-of-function mutations cause primary ciliary dyskinesia and unveil distinct dynein assembly mechanisms in motile cilia versus flagella, *Am J Hum Genet*, 106(2), pp. 153-169.
https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2019.12.010

2) El Khouri E., et al. (2016) Mutations in DNAJB13, encoding an HSP40 family member, cause primary ciliary dyskinesia and male infertility, *Am J Hum Genet*, 99(2), pp. 489-500.
https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2016.06.022

3) Bustamante-Marin X. M., et al. (2019) Lack of GAS2L2 causes PCD by impairing cilia orientation and mucociliary clearance, *Am J Hum Genet*, 104(2), pp. 229-245.
https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.12.009

4) Fassad M. R., et al. (2018) Mutations in outer dynein arm heavy chain DNAH9 cause motile cilia defects and situs inversus, *Am J Hum Genet*, 103(6), pp. 984-994.
https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.10.016

5) Holt R. J., et al. (2019) De novo missense variants in FBXW11 cause diverse developmental phenotypes including brain, eye, and digit anomalies, *Am Hum Genet*, 105(3), pp. 640-657.
https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2019.07.005

6) Vanaken G. J., et al. (2017) Infertility in an adult cohort with primary ciliary dyskinesia: phenotype-gene association, *Eur. Respir. J*, 50, p. 1700314.
https://doi.org/10.1183/13993003.00314-2017

7) Kashtan C. E., et al. (2018) Alport syndrome: a unified classification of genetic disorders of collagen IV α345: a position paper of the Alport syndrome classification working group, *Kidney Int*, 93, pp. 1045-1051.
https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.12.018

8) Frank M., et al. (2019) Vascular Ehlers-Danlos syndrome: Long-term observational study, *J Am Coll Cardiol*, 73(15), pp. 1948-1957.
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.01.058

9) Emma F., et al. (2021) An international cohort study spanning five decades assessed outcomes of nephropathic cystinosis, *Kidney Int*, 100(5), pp. 1112-1123.
https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.06.019

10) Legendre M., et al. (2020) Functional assessment and phenotypic heterogeneity of SFTPA1 and SFTPA2 mutations in interstitial lung diseases and lung cancer, *Eur Respir J*, 56(6), p. 2002806.
https://doi.org/10.1183/13993003.02806-2020

Début du projet : février 2011 | Durée : 13,5 ans |

Financement France 2030 : 12 309 183 €

**Partenaires**

Sorbonne Université | Université Paris-Cité | Université de Montpellier | Université Paris-Est Créteil | Université de Marseille | Alliance pour la recherche et l'innovation des industries de santé (ARIIS)

**Coordination**

Serge Amselem, Annick Clément, Paul Landais - Inserm -
serge.amselem@inserm.fr |
Directrice scientifique et opérationnelle Sonia Gueguen -
RaDiCo - sonia.gueguen@radico.fr
# PHENOMIN

## Infrastructure nationale en PHÉNOGÉNOMIQUE : contribution à la recherche sur les mécanismes et le développement d'approches thérapeutiques visant à mettre au point des traitements dans le domaine des maladies rares

### Rappel des objectifs

#### Contexte

Les modèles de rongeurs (75% des modèles animaux utilisés en Europe) sont essentiels pour la recherche fondamentale et pré-clinique, comme pour comprendre le fonctionnement du génome, pour générer des modèles précliniques de maladies humaines ou pour tester les thérapeutiques in vivo. Des approches intégratives sont souvent utilisées pour comprendre les processus biologiques et physiopathologiques des maladies rares et de leurs comorbidités au niveau de l'organisme.

PHENOMIN est l'infrastructure nationale pour l'utilisation des modèles souris et rat dans le respect de l'éthique et du principe des 3 R. Subventionnée en 2011 par le Programme d'investissements d'avenir, l'infrastructure s'est construite avec trois nœuds spécialisés : le Centre d'immunophénomique (CIPHE, Marseille), l'Institut clinique de la sou-ris (ICS, Strasbourg) et l'unité Typage et archivage animaux modèles (TAAM, Orléans). En 2016, elle a intégré l'infrastructure CELPHEDIA inscrite sur la feuille de route nationale.

L'infrastructure PHENOMIN s'est attachée à servir la communauté scientifique, académique et privée, pour comprendre la physiopathologie des maladies rares et ouvrir de nouvelles opportunités pour l'innovation et le développement de thérapies et de médicaments. Pour atteindre ces objectifs, PHENOMIN a développé un programme de recherche et développement et a mis en place une solide infrastructure certifiée ISO 9001/2015 et dotée d'un portail web unique pour les utilisateurs. PHENOMIN est également un acteur majeur dans l'analyse des gènes au travers des modèles souris et rat, à travers INFRAFRONTIER, l'infrastructure panéuropéenne identifiée par l'ESFRI, et l'International Mouse Phenotyping Consortium (IMPC), l'infrastructure mondiale pour élaborer le premier catalogue complet et fonctionnel d'un génome de mammifère. Les usagers de PHENOMIN peuvent ainsi profiter des plus hauts standards pour la génétique de la souris et du rat, afin de conduire des analyses exhaustives des grandes fonctions physiologiques et cognitives pour déterminer les mécanismes des maladies, puis utiliser des approches pharmaco-logiques ou de thérapie génique pour réduire certains symptômes de la maladie. PHENOMIN simplifie également l'accès aux modèles créés dans le cadre de l'IMPC, de l'Europe ou générés avec le soutien de la Fondation maladies rares. PHENOMIN a ainsi constitué, au travers de plusieurs programmes, une collection scientifique unique de modèles de maladies rares.

Dans l'avenir, PHENOMIN continuera d'enrichir cette ressource de modèles souris et rat pour les variants pathologiques identifiés dans le génome des individus porteurs de maladies rares. Avec une meilleure compréhension du ou des mécanismes de la maladie, grâce aux explorations fonctionnelles et études précliniques sur ces modèles animaux, il sera alors possible d'envisager des approches thérapeutiques pour réduire les conséquences les plus sévères et les comorbidités associées aux maladies rares chez l'humain.

### Résultats majeurs

PHENOMIN est fortement impliqué dans la recherche sur les maladies rares avec :

1) La création de 50 modèles souris et trois modèles rats pour des gènes impliqués dans des maladies rares (sur 145 applications) dans le cadre des appels d'offre entre 2013 et 2019 en relation avec l'International Mouse Phenotyping Consortium (IMPC) et la Fondation maladies rares.

2) La création de modèles de maladies rares pour des associations comme l'Association française du syndrome de Costello et

Cardio-Facio-Cutané avec la création de trois nouveaux modèles présentant une meilleure pertinence et utilisés pour des approches thérapeutiques avec une équipe de recherche clinique(1) ; ou encore l'association Cure-CLCN4, avec la création de modèles rat pour cette maladie.

3) Des projets de recherche directement financés par l'ANR dont NACID pour étudier la contribution neuronale et astrogliale aux handicaps intellectuels, et plus récemment le projet EJPRD-MECPer-3D pour développer une thérapie génique personnalisée du syndrome de Rett, en ciblant MECP2 à l'aide de la technologie CRISPR/Cas9 couplée à l'administration par AAV.

4) L'implication dans des programmes européens et internationaux sur les maladies rares : i) le projet GENCODYS qui s'intéressait aux réseaux génétiques et épigénétiques dans les dysfonctions cognitives dues à des maladies rares et qui a conduit à la création de 26 nouveaux modèles analysés finement(2,3) ; ii) le réseau international de formation Pain-Net sur les maladies rares conduisant à des douleurs chroniques avec la création de quatre modèles (IKO et 3K1) dans ce domaine émergent(4) ; et iii) la contribution à l'IMPC pour dévoiler des informations fonctionnelles pour chaque gêne en générant et en phénotypant systématiquement 20 000 lignées de souris portant des inactivations des gènes(5-7). La ressource créée conjointement par 26 centres répartis sur le globe est totalement ouverte avec l'accès aux données standardisées et aux modèles souris générés (wwwjacm phenotype.org). Pour les chercheurs cliniques qui recherchent des liens entre le gêne et la maladie, l'IMPC est une ressource de découverte de phénotypage génétique qui fournit un volume sans précédent de données de haute qualité. Les cliniciens peuvent utiliser les données IMPC pour trouver des modèles de souris pertinents pour la maladie humaine par gêne orthologue ou par des caractéristiques phénotypiques partagées. Des collaborations existent avec des initiatives comme le Undiagnosed Disease Network, les Centers for Mendelian Genomics et le Gabriella Miller Kids First Pediatric Research Program aux États-Unis, le European Rare Disease Models & Mechanisms Network et la Fondation maladies rares.

5) Le développement de traitement pour les maladies rares dans GENCODYS pour deux maladies(8) puis, avec les ressources créées par PHENOMIN, pour le trouble du spectre autistique due à la délétion de la région 16p11.2(9) et la trisomie 21(10).

### Production scientifique et valorisation

1) Dard L., et al. (2022) HRAS germline mutations impair LKB1/AMPK signaling and mitochondrial homeostasis in Costello syndrome models, *The Journal of Clinical Investigation*, 132(8), e131053.
https://doi.org/10.1172/JCI131053

2) Dubos A., et al. (2018) A new mouse model of ARX dup24 recapitulates the patients' behavioral and fine motor alterations, *Human Molecular Genetics*, 27(12), pp. 2138-2153.
https://doi.org/10.1093/hmg/ddy122

3) Ivanova E. L., et al. (2019) TUBG1 missense variants underlying cortical malformations disrupt neuronal locomotion and microtubule dynamics but not neurogenesis, *Nature Communications*, 10(1), p. 2129.
https://doi.org/10.1038/s41467-019-10081-8

4) Xue Y., et al. (2022) The Human SCN9A R185H Point Mutation Induces Pain Hypersensitivity and Spontaneous Pain in Mice, *Frontiers in Molecular Neuroscience*, 15, p. 913990.
https://doi.org/10.3389/fnmol.2022.913990
5) Birling M. C., et al. (2021) A resource of targeted mutant mouse lines for 5,061 genes, *Nature Genetics*, 53(4), pp. 416-419.
https://doi.org/10.1038/s41588-021-00825-y

6) Cacheiro P., et al. (2020) Human and mouse essentiality screens as a resource for disease gene discovery, *Nature Communications*, 11(1), p. 655.
https://doi.org/10.1038/s41467-020-14284-2

7) Dickinson M. E., et al. (2016) High-throughput discovery of novel developmental phenotypes, *Nature*, 537(7621), pp. 508-514.
https://doi.org/10.1038/nature19356

8) Delepine C., et al. (2016) Altered microtubule dynamics and vesicular transport in mouse and human MeCP2-deficient astrocytes, *Human Molecular Genetics*, 25(1), p. 146.
https://doi.org/10.1093/hmg/ddv464

9) Martin Lorenzo S., et al. (2021) Targeting the RHOA pathway improves learning and memory in adult Kctd13 and 16p11.2 deletion mouse models, *Molecular Autism*, 12(1), p. 1.
https://doi.org/10.1186/s13229-020-00405-7

10) Nguyen T. L., et al. (2018) Correction of cognitive deficits in mouse models of Down syndrome by a pharmacological inhibitor of DYRK1A, *Disease Models & Mechanisms*, 11(9), dmm035634.
https://doi.org/10.1242/dmm.035634

Début du projet : juillet 2011 | Durée : 13,5 ans |

Financement France 2030 : 33 700 000 €

Cofinancement projets nationaux et internationaux
ANR : NACID (499 400 €) et EJP RD-MECPer-3D
(248 616 €)

Partenaires

Fondation maladies rares | INFRAFRONTIER | International Mouse Phenotyping Consortium (IMPC)

Coordination

Yann HERAULT – Institut clinique de la souris (IGBMC) –
herault@igbmc.fr
www.phenomin.fr
Projets de recherche
# AMUSIA

## Déficits de perception et mémoire auditive dans l'amusie congénitale : vers une rééducation multisensorielle

### Rappel des objectifs

Environ 1 à 2% de la population souffre d'« amusie congénitale », un déficit de la perception et de la production musicales. Ce déficit semble lié au traitement de la hauteur des sons, avec des répercussions principalement sur le traitement de la musique. Les seuils de discrimination de hauteurs sont anormalement élevés chez les amusiques, ce qui a été interprété comme la manifestation d'un déficit de perception de la hauteur. Plus récemment, des travaux ont suggéré que le déficit principal est lié à des anomalies dans la mémoire à court terme de la hauteur des sons, ces anomalies pouvant survenir sans trouble perceptif décelable. Notre projet étudiait les corrélats comportementaux et cérébraux de l'amusie. Le premier objectif était de caractériser les processus déficitaires et les processus préservés dans la perception et la mémoire de la hauteur, en combinant des mesures comportementales et d'imagerie cérébrale. Le second objectif était d'élaborer un programme de réhabilitation, en s'appuyant d'une part sur les connaissances que nous apportions quant à ses corrélats anatomofonctionnels, et d'autre part sur la facilitation perceptive produite par l'aide d'une seconde modalité sensorielle (la vision).

### Résultats majeurs

Notre projet a visé à caractériser la spécificité anatomofonctionnelle de l'amusie en comparant des sujets amusiques et des contrôles appariés et en combinant trois types de mesures : comportement, imagerie anatomique, imagerie fonctionnelle. Nous avons utilisé non seulement des protocoles testant le traitement explicite, mais aussi des tâches de traitement implicite des sons. En s'appuyant sur les processus implicites préservés, nous avons combiné notre investigation du traitement auditif aux interactions multisensorielles. Les traumas récents sur l'intégration visuo-auditive soulignent l'intérêt potentiel d'exploiter la piste des interactions entre vision et audition pour améliorer le traitement de la hauteur tonale grâce à des informations visuelles simultanées.

AMUSIA a permis de montrer que les amusiques présentent un traitement altéré de l'information musicale dans deux régions cérébrales : le cortex auditif et le cortex préfrontal, surtout dans l'hémisphère droit. De plus, nous avons montré certains traitements implicites préservés pour la musique. La perception des sons chez les amusiques peut bénéficier d'un allongement du temps d'encodage, ainsi que des structures musicales et des informations visuelles présentées conjointement (même si celles-ci ne codent pas la hauteur des sons). Le projet inclut de nouvelles collaborations avec différents laboratoires au Canada (Montréal, Toronto, Hamilton) et aux États-Unis (Boston).

### Production scientifique et valorisation

Albouy P., et al. (2013) Impaired pitch perception and memory in congenital amusia: The deficit starts in the auditory cortex, *Brain*, 136 (5), pp. 1639-1661.

https://doi.org/10.1093/brain/awt082

Albouy P., et al. (2015) Boosting pitch encoding with audiovisual interactions in congenital amusia, *Neuropsychologia*, 67, pp. 111-120.

https://doi.org/10.1016/j.neuropsychologia.2014.12.006

Lévêque Y., et al. (2016) Altered intrinsic connectivity of the auditory cortex in congenital amusia, *Journal of Neurophysiology*, 116, pp. 88-97.

https://doi.org/10.1152/jn.00663.2015

Norman-Haignere S., et al. (2016) Pitch-responsive cortical regions in congenital amusia, *Journal of Neurosciences*, 36, pp. 2986-2994.

https://doi.org/10.1523/jneurosci.2705-15.2016

**Début du projet : janvier 2012 | Durée : 42 mois |**

**Financement ANR : 263 195 €**

### Partenaires

Institut des neurosciences cognitives et intégratives d'Aquitaine (INCIA), CHU de Bordeaux I CERMEP, Lyon I CRNL

### Coordination

Barbara Tillmann, Anne Caclin – Centre de recherche en neurosciences de Lyon – Barbara.Tillmann@cnrs.fr – Anne.Caclin@inserm.fr

https://www.crnL.fr
# ANI

## Caractérisation moléculaire de remaniements chromosomiques apparemment équilibrés par séquençage haut débit chez 55 patients atteints de déficience intellectuelle et ou de malformations congénitales

### Rappel des objectifs

Les remaniements chromosomiques apparemment équilibrés (RCAE) associés à un phénomène anormal, principalement une déficience intellectuelle et/ou des malformations congénitales (DI/MC), sont des événements rares, mais qui posent des difficultés pour le conseil génétique. Le phénomène peut être secondaire à une interruption de gène par le point de cassure. Cependant, l'étude des points de cassure par les méthodes conventionnelles est longue et coûteuse, et n'est pas réalisée en routine. Le séquençage haut débit (Next Generation Sequencing, NGS) est une nouvelle méthode rapide et efficace pour caractériser les points de cassure au niveau moléculaire. L'objectif principal est d'étudier 55 patients porteurs de RCAE par NGS afin d'identifier des gènes responsables d'anomalies du développement, expliquant leurs signes cliniques. Cette étude permettra de développer un protocole bio-informatique adapté à l'analyse de routine des RCAE par NGS, d'améliorer la prise en charge et le conseil génétique des patients, de mieux comprendre les mécanismes et les conséquences fonctionnelles des RCAE, et d'identifier de nouveaux gènes responsables de déficience intellectuelle.

### Résultats majeurs

L'approche NGS est efficace puisque nous avons détecté 89 % des RCAE (49/55) parmi les patients inclus. Les signatures moléculaires aux points de cassure montrent que le NHEJ est le principal mécanisme de réparation (55 % des RCAE). Les cassures surviennent au hasard et les séquences répétées n'ont pas d'influence. Un diagnostic a été posé pour 22 patients sur 49 (44,8%), 15 par interruption de gène (KANSL1, FOXP1, SPRED1, MEIS2, MBD5(x2), DMD, MEF2C, NRXN1, NFIX, AUTS2, SYNGAPI, GHR, TLK2, ZMIZ1) et sept par effet de position (BCL-11B(x2), MEF2C(x2), DLX5, SATB2, ZMIZ1). Parmi ces gènes, trois n'étaient pas encore impliqués en pathologie et ont été validés grâce à des collaborations internationales (BCL11B, ZMIZ1 et TLK2). Les études d'expression ont mis en évidence un impact fonctionnel des points de cassure sur les gènes interrompus, mais aussi certains gènes adjacents. Les remaniements sont souvent plus complexes qu'at tendu. Nous avons ainsi identifié six *chromoanagenesis*, remaniements chromosomiques extrêmement complexes. Nous avons ensuite recueilli d'autres cas de *chromoanagenesis* afin de décrire leur complexité, et d'étudier leur mécanisme de survenue et leur mode de transmission méiotique. Concernant les six RCAE qui n'ont pas pu être identifiés par NGS, nous avons développé des stratégies alternatives, utilisant de nouveaux outils bio-informatiques, des techniques de séquençage long-read ou de cartographie optique afin de poursuivre leur caractérisation.

### Production scientifique et valorisation

Schluth-Bolard C., et al. (2019), Whole genome paired-end sequencing elucidates functional and phenotypic consequences of balanced chromosomal rearrangement in patients with developmental disorders, *J Med Genet*, 56(8), pp. 526-535.
https://jmg.bmj.com/content/56/8/526

Lessel D., et al. (2018), BCL11B mutations in patients affected by a neurope developmental disorder with reduced type 2 innate lymphoid cells, *Brain*, 141(8), pp. 2299-2311.
https://doi.org/10.1093/brain/awy173

Reijnders M. R. F., et al. (2018), De Novo and Inherited Loss-of-Function Variants in TLK2: Clinical and Genotype-Phenotype Evaluation of a Distinct Neurodevelopmental Disorder, *Am J Hum Genet.*, 102(6), pp. 1195-1203.
https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.04.014

Carapito R., et al. (2020), ZMIZ1 Variants Cause a Syndromic Neurodevelopmental Disorder, *Am J Hum Genet.*, 106(1), pp. 137.
https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2019.11.014

Mantere T., et al. (2021), Optical genome mapping enables constitutional chromosomal aberration detection, *Am J Hum Genet.*, 108(8), pp. 1409-1422.
https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2021.05.012

Un programme d'annotation des variants structuraux :
https://gitlab.inria.fr/NGS/svagga
Proposition de caractérisation des RCAE par NGS en diagnostic.
Aide à l'élaboration de pipeline d'analyse bio-informatique pour l'étude des points de cassure des RCAE (projet DEFIDIAG) et du Plan France médecine génomique 2025.

**Début du projet : février 2014 | Durée : 48 mois |**

**Financement ANR : 79 612 €**

### Partenaires

Le projet ANI a associé une équipe de recherche, un centre de biotechnologie cellulaire et 24 centres de génétique hospitaliers et hopitalo-universitaires.

### Coordination

Caroline Schluth-Bolard – Laboratoire de diagnostic génétique, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, Institut de génétique médicale d'Alsace, UMR_S 1112 Inserm, Université de Strasbourg – caroline.schluth-bolard@chru-strasbourg.fr
# AUDINNOVE

## Thérapie des surdités congénitales neurosensorielles

### Rappel des objectifs

Non-syndromic congenital deafness affects 1 in 1000 newborns. To date, there is no curative treatment for sensorineural deafness. Today, hearing can be improved with electronic devices, including hearing aids or cochlear implantation that are still far from perfect. Developing a targeted curative treatment to restore natural hearing is therefore an essential issue for deaf patients.

In this context, the AUDINNOVE project focused on DFNB9 deafness, an auditory synaptopathy representing 2 to 10% of congenital deafness and affecting the synaptic transmission between the inner hair cells (IHC) and the auditory nerves. DFNB9 results from mutations in the OTOF gene encoding otoferlin, the major calcium sensor that is essential for IHC synaptic exocytosis. This deafness is an ideal candidate for gene therapies because of the development of a well-characterized mouse model whose normal hearing was restored by gene therapy using an adeno-associated virus (AAV). Gene therapy aims to deliver to the deaf ear a functional copy of OTOF gene and to restore normal hearing in DFNB9 human patients.

The AUDINNOVE project involves a multidisciplinary approach to define and characterize a cohort of patients, to develop and to manufacture a therapeutic vector that will be evaluated in a phase 1/2 clinical trial.

### Résultats majeurs

#### Definition and characterization of a patient cohort

The cohort aims at characterizing 25 patients with otoferlin mutations out of 150 recruited over 3 years and divided into 3 groups: i) Children (0-3 years-old) newly diagnosed with severe to profound deafness; ii) children (0-16 years-old) newly diagnosed with an auditory neuropathy; iii) patients under 25 years-old with a known OTOF mutation. After two and a half years, over 100 patients have been included in Audioferline, of which 27 carry an OTOF mutation.

#### Preclinical phase of the DFNB9 gene therapy

We demonstrated that, just like with murine otoferlin, our AAV therapeutic recombinant vectors driving the expression of human otoferlin led to a stable and long-term hearing restoration in the DFNB9 mouse model when delivered at a mature stage. We also showed that the vector/promoter combination displayed the same tropism and specificity (i.e. the inner ear cells) in non-human primates (NHP).

#### Gene Therapy in Human

Moving from animal models to humans, we have developed a surgical approach combining two procedures well controlled by ENT surgeons for cochlear implant and stapedotomy. A delivery injection system is under development to optimize the administration of the clinical candidate therapeutic vector.

### Production scientifique et valorisation

Analytical and development process have been successfully completed, leading to the production of the toxicological batches. GMP manufacturing have been initiated.

The development plan has been discussed and well received by EMA and ANSM. Orphan Drug Designation was granted by EMA. Feedback from FDA is pending while Rare Pediatric Disease Designation has been granted. Program development is on track for a Clinical Trial Application submission in 1H 2023.

Début du projet : janvier 2020 | Durée : 66 mois |

Financement France 2030 : 9 700 000 €

#### Partenaires

Sensorion | Institut Pasteur | Fondation pour l'audition

#### Coordination

Natalie Loundon – Hôpital Necker-Enfants malades – natalie.loundon@aphp.fr
# BioGvHD

## Biomarqueurs de la maladie du greffon contre l'hôte et de la tolérance immunitaire chez l'humain

### Rappel des objectifs

La maladie du greffon contre l'hôte (GvHD : graft-versus-host disease) est la complication la plus fréquente de l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Nos connaissances de sa physiopathologie proviennent presque exclusivement de modèles expérimentaux. L'évolution des connaissances et des outils de la biologie ouvrent la porte à l'identification des mécanismes de la GvHD chez l'humain. Le projet BioGvHD s'est appuyé sur deux cohortes successives de patients : la première issue de patients greffés à l'Hôpital Saint-Louis, la seconde, issue de la bio-banque financée par l'ANR dans le cadre des investissements d'avenir, CRYOSTEM (cryopréservation d'échantillons biologiques prospective chez les patients atteints de GvHD).

Les objectifs du projet étaient d'étudier : 1) le suivi séquentiel de l'immunophénotype et le métabolome des patients ainsi que les profils d'expression génique de sous-populations de lymphocytes T lors de la survenue de la GvHD ; 2) la tolérance immunitaire à l'aide de la cytométrie de masse, de la métabolomique plasmatique et du RNAseq des cellules mononuclées en comparant à long terme donneur et receveur HLA géno-identique.

### Résultats majeurs

Deux premières études ont été réalisées avec l'équipe du Dr Rogge à l'Institut Pasteur. La première, publiée dans *Nature Communications*, a étudié le métabolome des patients (avec ou sans GvHD) et de leurs donneurs et a montré que, lors de la survenue de la GVHD, en sus des métabolites issus du receveur, on retrouve des variations significatives de métabolites issus du microbiome intestinal. Dans une deuxième étude, le même profil de patient a été étudié en cytométrie spectrale et en profil d'expression génique par Nanostring et a montré que les lymphocytes CD4 et CD8 avec un phénotype de type TSCM (souche mémoire) sont étendus au moment de la survenue de la GVHD et que le profil moléculaire des lymphocytes T est caractérisé par une diminution du TGF-Beta et une augmentation de la voie de signalisation NF-kB.

Une troisième étude s'est intéressée à la tolérance opérationnelle. Elle a été réalisée en collaboration avec l'équipe du Pr Seyz de l'Université de Gand (Belgique). Dans cette étude multi-omics, l'intégration des données cliniques et biologiques a montré des altérations centrées sur la voie de l'adénosine avec une balance centrée sur le CD38 chez les patients non tolérants et le CD73 chez les tolérants. Ces derniers montrent, de plus, l'expansion de populations régulatrices et des altérations dans l'expression des gènes régulant le cycle cellulaire

### Production scientifique et valorisation

Michonneau D., et al. (2019) Metabolomics analysis of human acute graft versus-host disease reveals changes in host and microbiota-derived metabolites, *Nature Communications*, 10, art. 5695.
https://doi.org/10.1038/s41467-019-13498-3

Latis E., et al. (2020) Cellular and molecular profiling of T-cell subsets at the onset of human acute GVHD, *Blood Advances*, 4(16), pp. 3927-3942.
https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2019001032

Dubouchet L., et al. (2022) Operational tolerance after hematopoietic stem cell transplantation is characterized by distinct transcriptional, phenotypic, and metabolic signatures, *Science Translational Medicine*, 14(633), eabg3083.
https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abg3083

Début du projet : décembre 2013 | Durée : 48 mois |

Financement ANR : 142 433 €

**Partenaires**

Immunoregulation Unit, Department of Immunology,
Institut Pasteur, Paris | Laboratoire de biomathématiques
plateau iB2EA 7537-BioSTM | Data Mining and Modeling
for Biomedicine, VIB Center for Inflammation Research,
Gand (Belgique)

**Coordination**

Gérard Socié – U 976 Inserm, Université Paris-Cité,
Hôpital Saint-Louis, AP-HP – gerard.socie@aphp.fr
# CerID-Gene

## Mécanismes génétiques et physiopathologiques responsables de déficiences intellectuelles associées à une malformation cérébelleuse

Appel à projets générique | 2016

# SCD-Mec

## Mécanismes développementaux des anomalies structurelles cérébelleuses

### Rappel des objectifs

Les troubles du neurodéveloppement (TND) représentent un groupe hétérogène de maladies multifactorielles caractérisées par des troubles cognitifs, de la communication, du comportement, ainsi que des défauts moteurs. Ils incluent notamment les déficiences intellectuelles, l'autisme, des troubles des apprentissages et de la coordination. Ces maladies concernent 2 à 3% des naissances et, malgré les progrès récents, près de la moitié des cas restent inexpliqués. Parmi les structures cérébrales impliquées, le cervelet est suspecté de jouer un rôle non seulement dans des troubles de la coordination motrice, mais aussi dans des troubles cognitifs. Ainsi, pour une part importante d'enfants avec des TND, mais sans diagnostic étiologique, l'implication d'anomalies développementales du cervelet est suspectée et, pour au moins une naissance sur 10 000, des anomalies structurelles du cervelet sont visibles en imagerie.

Le projet SCD-Mec avait pour objectif de poursuivre, dans un premier temps, un travail initié dans le cadre du projet CerID-Gene, qui concerne l'identification de nouvelles causes génétiques des TND avec anomalie cérébelleuse. Le but étant d'améliorer le diagnostic et la prise en charge des malades. Pour cela, nous avons réalisé des analyses génétiques haut débit sur des cohortes de malades bien caractérisés. Ensuite, nous avons modélisé les défauts cellulaires et biochimiques impliqués dans ces anomalies pour mieux les comprendre et identifier des pistes thérapeutiques. Nous avons utilisé le modèle souris et des modèles cellulaires, dont les cellules souches pluripotentes induites (iPS). Ces cellules permettent notamment, à partir d'un prélèvement de cellules sanguines, ou de peau de patients, de créer des neurones et ainsi d'étudier l'anomalie génétique dans un contexte physiologique pertinent pour la pathologie.

Ce financement a permis de caractériser dix nouveaux gènes de pathologie et de nombreux autres candidats, améliorant ainsi le diagnostic des TND. Nous avons pu aussi étudier précisément le mécanisme physiopathologique dans le cadre de quatre de ces TND. La caractérisation de ces mécanismes a permis d'identifier des biomarqueurs de maladies métaboliques de la glycosylation pour de futures études thérapeutiques et d'identifier une cible thérapeutique claire, un canal calcique dérégulé, qui fait actuellement l'objet d'un projet collaboratif. L'étude d'un groupe de maladies neurodégénéra-tives précoces a permis d'identifier un mécanisme complètement insoupçonné, l'accumulation d'un inositol polyphosphate spécifique, ouvrant de nouvelles perspectives sur la compréhension et le traite-ment de ces maladies. Par ailleurs, l'identification de défaut d'acqui-sition de l'identité cellulaire de neurones cérébelleux a souligné l'implication possible, dans ces pathologies, de facteurs de transcrip-tion clefs durant le neurodéveloppement précoce (Coolen et al., 2022).

### Résultats majeurs

Ce travail a permis l'indentification et la validation de multiples nou-veaux gènes de pathologies et ainsi de nombreux diagnostics géné-tiques. En complément de la collaboration étroite avec les généticiens, neuropédiatres et neuroradiologues de l'hôpital Necker, ce projet a permis la mise en place d'une nouvelle collaboration avec le Centre national de référence des maladies congénitales du cervelet, coordonné par le Dr Lydie Burglen. Cette collaboration, maintenant durable, a eu un rôle clef pour identifier de nouveaux gènes de pathologie et mieux définir le spectre clinique associé (Ucuncu et al., 2020 ; Coolenu et al., 2022).

À titre d'exemple, une de nos découvertes a été celle de variants de novo, identifiés dans le gène CACNA1G chez des enfants présentant une déficience intellectuelle syndromique avec une atrophie précoce du cervelet, et des symptômes apparaissant dès les premiers mois de vie. Ce gène code pour un canal calcique exprimé fortement dans le cervelet, particulièrement au niveau des cellules de Purkinje. Grâce à une collaboration avec le groupe de P. Lory (IGF, Montpellier), nous avons montré que les mutations identifiées sont de type gain de fonction, elles modifient sévèrement les propriétés physiologiques de ces canaux, entraînant une augmentation de l'entrée de calcium. L'intérêt de cette découverte, au-delà du diagnostic, est la possibilité de corri-ger pharmacologiquement ce courant calcique anormal avec des bloqueurs existants (Chemin et al., 2018). Des modèles plus proches de la pathologie, notamment la souris, le poisson-zèbre et des cellules iPS, sont en développement pour préciser ce mécanisme et évaluer des perspectives thérapeutiques.

Par ailleurs, nous avons étudié une maladie rare appelée l'hypoplasie pontocérébelleuse (HPC), caractérisée par un développement incom-plet du cervelet et du tronc cérébral. Nous avons identifié un groupe de patients présentent une HPC avec neurodégénérescence des ganglions de la base et des mutations dans MINPP1. Ce gène code pour une enzyme impliquée dans la voie métabolique des inositol phosphates. Nous avons généré et différencié des lignées iPS issues de patients et identifié un défaut spécifique lors de la différenciation neuronale, accompagné d'une augmentation de la mort cellulaire des neurones en différenciation. Ce défaut de différenciation est asso-cié à des anomalies touchant les inositol phosphates intracellulaires dont une augmentation très significative du taux d'inositol hexakis-phosphate (IP6), le substrat de l'enzyme MINPP1. Cet IP6 est un fort chélateur de cation, et nous avons identifié une diminution drastique des concentrations de Ca²+ et Fe³+ intracellulaire libre en absence de l'enzyme MINPP1, suggérant ainsi une piste mécanistique pour l'ori-gine du défaut cellulaire. Ce travail a permis d'impliquer la voie des inositol phosphates dans une maladie mendélienne et d'identi-fier un rôle insoupçonné pour l'IP6 dans un processus neurodégéné-ratif précoce (Ucuncu et al., 2020).
## Production scientifique et valorisation

Ce financement a d'abord permis l'identification d'une dizaine de nouveaux gènes de pathologie. Les données générées pour l'ensemble des familles incluent aussi de nombreux autres gènes candidats. Nous avons précisé les mécanismes physiopathologiques impliqués dans le cadre de quatre de ces TND.

Ce travail a donc permis d'améliorer le diagnostic de ce groupe de pathologies. Il a aussi amené à une meilleure compréhension des mécanismes génétiques, biochimiques et cellulaires impliqués, ainsi qu'à l'identification d'une piste thérapeutique, à l'étude, pour un groupe de patients avec mutations dans le canal CACNA1G.

Cavallin M., et al. (2017) WDR81 mutations cause extreme microcephaly and impair mitotic progression in human fibroblasts and Drosophila neural stem cells, Brain, 140(10), pp. 2597-2609.
https://doi.org/10.1093/brain/awx218

Medina-Cano D., et al. (2018) High N-glycan multiplicity is critical for neuronal adhesion and sensitizes the developing cerebellum to N-glycosylation defect, Elife, 12, p. 7:e38309.
https://doi.org/10.7554/elife.38309

Chemin J., et al. (2018), De novo mutation screening in childhood-onset cerebellar atrophy identifies gain-of-function mutations in the CACNA1G calcium channel gene, Brain, 141(7), pp. 1998-2013.
https://doi.org/10.1093/brain/awy145

Ucuncu E., et al. (2020), MINPP1 prevents intracellular accumulation of the chelator inositol hexakisphosphate and is mutated in Pontocerebellar Hypoplasia, Nat Commun., 11(1), p. 6087.
https://doi.org/10.1038/s41467-020-19919-y

Coolen M., et al. (2022), Recessive PRDM13 mutations cause fatal perinatal brainstem dysfunction with cerebellar hypoplasia and disrupt Purkinje cell differentiation, Am J Hum Genet., 109(5), pp. 909-927.
https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2022.03

### CerID-Gene

Début du projet : février 2013 |

Durée : 36 mois |

Instrument : Retour Post-Doc |

Financement ANR : 529 137 €

### SCD-Mec

Début du projet : janvier 2017 |

Durée : 42 mois |

Instrument : JCJC |

Financement ANR : 324 688 €

### Coordination

Vincent Cantagrel - Institut Imagine, UMR 1163 Inserm | Université Paris-Cité - vincent.cantagrel@inserm.fr
https://www.institutimagine.org/fr/ vincent-cantagrel-176
# CILAXCAL

## Mécanismes moléculaires et cellulaires des anomalies du développement du corps calleux

### Rappel des objectifs

Le corps calleux (CC) est la principale commissure cérébrale reliant les régions corticales homologues des deux hémisphères. Les malformations du CC (MCC) représentent la malformation cérébrale la plus fréquente (1/4000 naissances) et leur diagnostic est désormais réalisé en anténatal. Le pronostic neurodéveloppemental est variable. Les patients peuvent en effet présenter une déficience intellectuelle modérée à sévère rendant délicat le conseil aux parents en anténatal.

Les MCC résultent d'une anomalie de l'une des étapes du développement du CC, depuis la spécification de la ligne médiane au guidage des axones calleux dans l'hémisphère controlatéral. Les modèles murins et les formes syndromiques de MCC ont largement contribué à la dissection des mécanismes physiopathologiques, mettant en lumière les processus de guidance axonale, d'adhésion cellulaire, ainsi que plus récemment le cil primaire, suite à nos travaux montrant l'impression du gène ciliaire *KIF7* dans le syndrome acrocalleux et du fait de l'association fréquente des MCC aux ciliopathies.

Les objectifs de ce projet étaient d'élucider les causes génétiques de MCC dans deux cohortes distinctes pré et post-natale, identifier des facteurs pronostiques du devenir neurodéveloppemental des patients en combinant génétique humaine, neuro-imagerie 3D, neuropathologie, et comprendre les mécanismes physiopathologiques qui soub tendent les MCC dans les ciliopathies grâce aux modèles murins.

### Résultats majeurs

Nous avons décrit les diagnostics cliniques et chromosomiques asso ciés aux MCC en pré et post-natal. Nos travaux ont permis d'identifier la cause moléculaire chez environ 20% des patients/fœtus et de carac tériser de nouveaux gènes. Les mutations de gènes du complexe de remodelage chromatinien SWI/SNF, ainsi que les répresseurs trans criptionnels ZBTB20 et ZBTB18 expliquent 10% des MCC. Le syndrome oro-facio-digital I est à évoquer chez les fœtus féminins avec MCC. Les MCC sont parfois associées à une microcéphalie avec des causes dis tinctes comme *RTTN* ou *WDR81*. Nos travaux ont aussi permis d'iden tifier de nouveaux gènes causaux chez l'humain, dont KIAA0586 responsable d'un spectre de ciliopathies secondaires à une ciliogenèse altérée avec anomalie de transduction de la voie SHH. Nous avons de plus montré que les mutations du gène DCC, aussi responsables de mouvements en miroir chez l'humain, pouvaient également causer une ACC isolée avec ou sans mouvements en miroir, de transmission autosomique dominante, avec pénétrance incomplète et expressivité variable.

Enfin, nos travaux sur les modèles murins de ciliopathies avec ACC indiquent que le facteur de transcription GLI3 et la signalisation FGF8 en aval sont responsables des MCC observées dans le syndrome acro calleux et plus généralement dans les ciliopathies.

### Production scientifique et valorisation

Les résultats de ce projet ont fait l'objet de 12 publications dans des revues scientifiques à comité de lecture. Nous citons ici les cinq les plus récentes.

Alby C., et al. (2016) Clinical, genetic and neuropathological findings in a series of 138 fetuses with a corpus callosum malformation, *Birth Defects Res A Clin Mol Teratol*, 106(1), pp. 36-46.
https://doi.org/10.1002/bdra.23472

Mignot C., et al. (2016) ARID1B mutations are the major genetic cause of corpus callosum anomalies in patients with intellectual disability, *Brain*, 139(11), p. e64.
https://doi.org/10.1093/brain/aww181

Marsh A. P., et al. (2017) Mutations in DCC cause isolated agenesis of the corpus callosum with incomplete penetrance, *Nat Genet*, 49(4), pp. 511-514.
https://doi.org/10.1038/ng.3794

Alby C., et al. (2018) Novel de novo ZBTB20 mutations in three cases with Primrose syndrome and constant corpus callosum anomalies, *American Journal of Medical Genetics*, Part A, 176(5), pp. 1091-1098.
https://doi.org/10.1002/ajmg.a.38684

Putoux A., et al. (2019) Altered GLI3 and FGF8 signaling underlies acro callosal syndrome phenotypes in Kif7 depleted mice, *Human Molecular Genetics*, 28(6), pp. 877-887.
https://doi.org/10.1093/hmg/ddy392

Début du projet : juin 2013 | Durée : 52 mois |

Financement ANR : 475 000 €

### Partenaires

UMR 5534 CNRS, Lyon | Centre de recherche de l'Institut du cerveau et de la moelle épinière, Paris

### Coordination

Tania Attié-Bitach – UMR 1163 Inserm, Institut Imagine – tania.attie@inserm.fr
https://www.institutimagine.org
# C'IL-LICO

## Médecine du futur pour les ciliopathies avec atteinte rénale

### Rappel des objectifs

#### Les ciliopathies, des maladies rares très hétérogènes

Les ciliopathies sont un groupe de maladies génétiques rares et graves causées par un dysfonctionnement du cil primaire. Le dysfonctionnement du cil peut entraîner des phénotypes très hétérogènes, notamment une maladie rénale kystique, une dégénérescence rétinienne, une obésité, des malformations squelettiques et des anomalies cérébrales. Malgré le large spectre clinique, les manifestations rénales conduisant à une insuffisance rénale terminale sont une cause fréquente de morbidité et de mortalité dans les ciliopathies, pour lesquelles la dialyse et la transplantation sont souvent la seule réponse. En raison de la grande variabilité phénotypique associée aux mutations d'un gène de ciliopathie donné, il est difficile de prédire la sévérité de la maladie, ainsi que le risque d'apparition et la vitesse de progression de l'insuffisance rénale. Par conséquent, le diagnostic précoce des patients avant le développement de lésions rénales irréversibles et la prédiction de l'évolution de l'insuffisance rénale sont nécessaires pour un traitement personnalisé et la prévention de la progression des signes dégénératifs associés au dysfonctionnement des cils.

#### Un consortium français pour lutter contre les ciliopathies rénales

Coordonné par Imagine et avec pour partenaires l'Inserm, l'AP-HP, les Hôpitaux universitaires de Strasbourg, l'École Polytechnique et la société Medetia, le projet C'IL-LICO vise à développer des approches thérapeutiques innovantes, diagnostiques, pronostiques et adaptées pour les patients atteints de ciliopathies conduisant à une insuffisance rénale. Le projet propose : 1) de construire une stratification des ciliopathies, en utilisant l'intelligence artificielle, de regrouper les ciliopathies suspectées et avérées dans une classification orientée vers le traitement ; 2) de construire des bio-kits prêts à l'emploi pour permettre le diagnostic, mais aussi le pronostic de l'évolution de l'insuffisance rénale chez les patients atteints de ciliopathie et ainsi ; 3) d'offrir la possibilité de développer des approches thérapeutiques.

#### Une première molécule identifiée et des résultats prometteurs

Le consortium a généré une base de données de patients atteints de ciliopathie. L'information génétique des patients a été mise en place et une biocollection d'urines, de cellules épithéliales tubulaires rénales récupérées urinaires humaines et d'iPSC a été établie. Pour modéliser les ciliopathies, le consortium a établi des modèles de poissons-zèbres et de souris ainsi que des approches d'organoides rénaux et cérébraux dérivés d'iPSC. Ils disposent désormais de modèles de développement rénal, cérébral et rétinien pour disséquer les mécanismes pathologiques sous-jacents aux anomalies associées à la mutation de gènes d'intérêt et d'outils pertinents aux études pré-cliniques. Enfin, les équipes travaillent sur un composé prometteur qui restaure le main-tien du cil et les lésions rénales et rétiniennes dans plusieurs modèles.

### Résultats majeurs

#### Aider au diagnostic en utilisant une cohorte unique de patients et de nouveaux outils génétiques

Afin de soutenir le développement de systèmes d'aide au diagnostic et d'algorithmes de regroupement de patients, le consortium a amélioré l'extraction d'informations à partir de rapports cliniques sur la base de l'extraction des mentions de termes phénotypiques UMLS, suivie d'une prédiction d'apprentissage en profondeur des attributs contextuels. Une nouvelle méthode de similarité des patients a été développée en tenant compte des relations sémantiques entre les phénotypes. Cette méthode a surpassé les méthodes de base dans une étude préliminaire, ce qui est encourageant pour un ajustement

ultérieur et une application sur un ensemble de données plus large pour l'identification de patients candidats.

#### Caractériser les principales voies de signalisation défectueuses coordonnées par les cils à l'aide de modèles in vitro et in vivo

Le consortium a généré plusieurs outils bio-informatiques open source pour l'étude de la charge de mutation et élargi l'ensemble des gènes candidats de la ciliopathie grâce à un apprentissage supervisé sur des réseaux biologiques multiplex. Ainsi, 15 gènes avec un enrichissement significatif sur les variants rares ont été identifiés. Via des analyses GWAS des variants communs dans une cohorte de 103 patients NPHP1 présentant une variabilité phénotypique, deux allèles modificateurs candidats prometteurs, associés à l'apparition d'une maladie rénale, ont été identifiés. Une analyse comparative RNAseq des reins de souris et des UREC de patients atteints de néphronophytise (NPH), la ciliopathie rénale pédiatrique la plus fréquente, a mis en évidence une signature pro-inflammatoire spécifique. En parallèle, des analyses de coupes d'organoides cérébelleux 3D ont permis une acquisition à haute résolution et une analyse quantitative et quantitative détaillée de la biogenèse et de la fonction du cil primaire.

#### Identifier et valider de petites molécules pour de futurs traitements

Le consortium a identifié MDT-110 comme molécule d'intérêt pour une thérapie à base de petites molécules dans le contexte de la NPH. La caractérisation préclinique du MDT-110 a confirmé le profil de puis-sance (gamme nM), sa spécificité in vitro et son activité biologique in vivo avec une réduction partielle des lésions tubulaires dans les modèles de souris NPHP1. De plus, l'intérêt thérapeutique potentiel du MDT-110 dans d'autres ciliopathies a été observé dans les UREC et les fibroblastes de patients atteints d'amaurose de Leber.

#### Un consortium européen pour poursuivre les objectifs de C'IL-LICO

Grâce à un financement complémentaire de l'ANR (MRSEI), le consortium français a élargi sa collaboration à l'échelle européenne. Ainsi, un projet européen sur les ciliopathies rénales est en cours de dépôt, avec pour coordinateur l'Institut Imagine.

### Production scientifique et valorisation

Caron B., et al. (2019) NCBoost classifies pathogenic non-coding variants in Mendelian diseases through supervised learning on purifying selection signals in humans, Genome Biology, 20(1), p. 32. https://doi.org/10.1186/s13059-019-1634-2

Chen X., et al. (2019) Phenotypic similarity for rare disease: Ciliopathy diagnoses and subtyping, Journal of Biomedical Informatics, 100, p. 103308. https://doi.org/10.1016/j.jbi.2019.103308

Iorio P., et al. (2020) The "salt and pepper" pattern on renal ultrasound in a group of children with molecular-proven diagnosis of ciliopathy-related renal diseases, Pediatric Nephrology, 35(6), pp. 1033-1040. https://doi.org/10.1007/s00467-020-04480-z

Le T L., et al. (2020) Bi-allelic Variations of SMO in Humans Cause a Broad Spectrum of Developmental Anomalies Due to Abnormal Hedgehog Signaling, American Journal of Human Genetics, 106(6), pp. 779-792. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2020.04.010
Quatredeniers M., et al. (2022) The renal inflammatory network of nephronophthisis, *Human Molecular Genetics*, 31(13), pp. 2121-2136.
https://doi.org/10.1093/hmg/ddac014

Dorval G., et al. (2021) Cystic kidney diseases associated with mutations in phosphomannomutase 2 promotor: A large spectrum of phenotypes, *Pediatric Nephrology*, 36(8), pp. 2361-2369.
https://doi.org/10.1007/s00467-021-04953-9

Requena F., et al. (2021) CNVxplorer: A web tool to assist clinical interpretation of CNVs in rare disease patients, *Nucleic Acids Research*, 49(W1), W93-W103.
https://doi.org/10.1093/nar/gkab347

Chen X., et al. (2022) Patient-Patient Similarity-Based Screening of a Clinical Data Warehouse to Support Ciliopathy Diagnosis, *Frontiers in Pharmacology*, 13, p. 786710.
https://doi.org/10.3389/fphar.2022.786710

Garcia H., et al. (2022) Agonists of prostaglandin E2 receptors as potential first in class treatment for nephronophthisis and related ciliopathies, *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*, 119(18), e2115960119.
https://doi.org/10.1073/pnas.2115960119

## Brevets

Saunier S., et al. Methods for Treating Diseases Associated with Ciliopathies. WO2019075369. 2019. https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2019075369

## Création d'entreprise

Medetia (2019)

## Développement d'algorithmes open source

NCBoost (application/script) : nouvelle méthode d'identification des variants rares.

Tiresias : algorithme pour la prédiction de gènes par apprentissage supervisé sur des réseaux biologiques multiplex.

CNVxplorer : outil web pour assister à l'interprétation clinique des CNV chez les patients atteints de maladies rares.

Début du projet : janvier 2018 | Durée : 6 ans |
Financement France 2030 : 5 976 352 €

## Partenaires

AP-HP | Inserm | École Polytechnique |
CHU de Strasbourg | Medetia

## Coordination

Stanislas Lyonnet – Institut Imagine –
stanislas.lyonnet@institutimagine.org
https://www.ihu-france.org/fr/imagine-institut-des-maladies-genetiques-paris/
# CM-WES

## Identification de nouveaux gènes impliqués dans les myopathies congénitales structurales par séquençage d'exomes

### Rappel des objectifs

Les myopathies congénitales sont des maladies génétiques sévères avec un fort impact sur les patients, leurs familles et notre système de santé. Il y a trois obstacles majeurs dans ce domaine : 1) la moitié des patients n'ont pas de diagnostic génétique, ce qui exclut la possibilité de conseil génétique ; 2) les mécanismes pathologiques sont peu connus ; et 3) il n'existe pas de thérapie spécifique.

Le projet CM-WES vise à identifier de nouveaux gènes mutés dans les myopathies par séquençage d'exome de patients et apparentés, et validations fonctionnelles dans des modèles de laboratoire.

### Résultats majeurs

Grâce au séquençage de l'exome de plusieurs dizaines de familles atteintes de différentes myopathies congénitales, nous avons résolu l'errance diagnostique d'une majorité de patients. L'identification de nouvelles mutations dans des gènes de myopathies déjà connus a permis d'affiner les corrélation géotype-phénotype, de préciser la sous-classification de ces myopathies, d'améliorer la prise en charge des patients, de proposer un conseil génétique et, dans certains cas, un diagnostic prénatal. Le projet a aussi identifié pour la première fois des mutations dans sept nouveaux gènes, qui représentent de nouvelles cibles thérapeutiques.

### Production scientifique et valorisation

Böhm J., et al. (2012) Samaritan myopathy, an ultimately benign congenital myopathy, is caused by a RYR1 mutation, *Acta Neuro-pathol*, 124(4), pp. 575-581.

https://doi.org/10.1007/s00401-012-1007-3

Böhm J., et al. (2013) Constitutive activation of the calcium sensor STIM1 causes tubular aggregate myopathy, *Am J Hum Genet*, 92(2), pp. 271-278.

https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2012.12.007

Böhm J., et al. (2013) Altered Splicing of the BIN1 Muscle-Specific Exon in Humans and Dogs with Highly progressive Centronuclear Myopathy, *PLoS Genet*, 9(6), e1003430.

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1003430

Vasli N., et al. (2017) Recessive mutations in the kinase ZAK cause a congenital myopathy with fibre type disproportion, *Brain*, 140(1), pp. 37-48.

https://doi.org/10.1093/brain/aww257

Böhm J., et al. (2014) Adult-onset autosomal dominant centronuclear myopathy due to BIN1 mutations, *Brain*, 137(12), pp. 3160-3170.

https://doi.org/10.1093/brain/awu272

Début du projet : décembre 2011 | Durée : 36 mois |

Instrument : JCJC | Financement ANR : 440 849 €

### Partenaires

Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC) | Institut de myologie, Hôpitaux universitaires Pitié Salpêtrière

### Coordination

Jocelyn Laporte - IGBMC, U 1258, UMR 7104, Université de Strasbourg - jocelyn@igbmc.fr
www.igbmc.fr/laporte
# COPDETOX

## Chélateurs du cuivre ciblant le foie : un traitement novateur des surcharges hépatiques en cuivre

### Rappel des objectifs

L'excès de métal dans un organe est un facteur important dans de nombreuses maladies humaines telles que la maladie de Wilson, une maladie rare (environ 1000 cas diagnostiqués en France, 10000 en Europe et 10000 aux États-Unis) due au dysfonctionnement de la protéine responsable de l'excration de l'excès de cuivre hors du corps. Il en résulte une accumulation de cuivre fatale, si la maladie n'est pas diagnostiquée. Les traitements actuels sont peu efficaces et peu sélectifs du cuivre, et induisent de nombreux effets secondaires dont certains sont sévères. Il existe donc un besoin médical avéré de nouveaux médicaments plus sélectifs et plus efficaces pour traiter les patients pour lesquels il n'y a pas de solution thérapeutique actuellement, mais aussi pour apporter proposer un nouveau traitement avec moins d'effets secondaires pour la majorité des malades. L'enjeu du projet COPDETOX est donc de concevoir des chélateurs du cuivre plus efficaces et spécifiques et de valider leur efficacité sur la souris modèle de la maladie de Wilson. Ces nouvelles molécules sont 1) très sélectives du cuivre pour éviter de perturber d'autres métaux essentiels, par exemple le zinc, et 2) ciblement le foie, c'est-à-dire l'organe où s'accumule l'excès de cuivre, pour éviter de chélater le cuivre ailleurs dans le corps.

### Résultats majeurs

La famille de chélateurs vectorisés vers le foie développée dans COP-DETOX a permis de sélectionner une molécule tête de série dont l'architecture moléculaire est optimale pour la chélation du cuivre *in vivo*. Le mécanisme d'action de cette molécule a également été élu- cidé au niveau cellulaire à l'aide de méthodes complémentaires, per- mettant soit de visualiser le cuivre (microscopie de fluorescence X au synchrotron) ou le chélateur dans une version marquée par un grou- pement fluorescent par microscopie confocale. Il a ainsi été démontré que le chélateur vectorisé favorisait l'excration du cuivre par la voie naturelle d'excration de cet élément, à savoir les canalicules biliaires. Une première preuve de concept d'activité de ce composé a égale- ment été obtenue sur les souris malades, sans détection d'effets secondaires. COPDETOX a donc permis une avancée importante dans l'élaboration de chélateurs plus spécifiques pour traiter la maladie de Wilson, même s'il reste un long chemin jusqu'à l'utilisation de cette molécule comme médicament : toxicité réglementaire, relation dose-efficacité, formulation, confirmation sur des modèles animaux plus pertinents, tests cliniques.

Les résultats obtenus pendant ce projet ont ainsi favorisé les inter- actions avec un partenaire industriel pour avancer dans la compré- hension des mécanismes d'action au niveau de l'animal et identifier la molécule la plus pertinente pour de futurs tests cliniques.

### Production scientifique et valorisation

Pujol A. M., et al. (2012) A Sulfur Tripod Glycoconjugate that Releases a High-Affinity Copper Chelator in Hepatocytes, *Angewandte Chemie International Edition*, 51, pp. 7445-7448.
https://doi.org/10.1002/anie.201203255

Gateau C. (dir.) *Rational design of Cu and Fe chelators to treat Wilson's disease and hemochromatosis, in : Ligand Design in Medicinal Inorganic Chemistry, Editor T Storr, Wiley-Blackwell, 2014, chapter 11, pp. 287-319.*

Jullien A. S., et al. (2013) X-Ray Absorption Spectroscopy Proves the Trigonal Planar Sulfur-Only Coordination of Cu(I) with High Affinity Tripodal Pseudopeptides, *Inorganic Chemistry*, 52, pp. 9954-9961.
https://doi.org/10.1021/ic401206u

Delangle P., et al. (2012) Chelation therapy in Wilson's disease: from D-Penicillamine to the design of selective bioinspired intracellular Cu(I) chelators, *Dalton Transactions*, 41, pp. 6359-6370.
https://doi.org/10.1039/c2dt12188c

Monestier M., et al. (2020) A liver-targeting Cu(I) chelator relocates Cu in hepatocytes and promotes Cu excretion in a murine model of Wilson's disease, *Metallomics*, 12, pp. 1000-1008.
https://doi.org/10.1039/d0mt00069h

Licence de deux brevets antérieurs à COPDETOX à une société française.

**Début du projet : janvier 2012 | Durée : 31 mois |**

**Financement ANR : 299 866 €**

**Partenaires**

CEA/DSM/INAC/SCIB | CEA/DSV/iRTSV/LCBM (Laboratoire de chimie et biologie des métaux) | CEA/DSV/iRTSV/BGE (Biologie à grande échelle) | CEA Valo

**Coordination**

Pascale Delangle – SyMMES (UMR 5819, Université Grenoble Alpes, CEA, CNRS, GRE-INP) – pascale.delangle@cea.fr
https://www.symmes.fr/
# CYPHunt

## Rappel des objectifs

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative rare, d'origine génétique, causée par une expansion anormale du nombre de triplets CAG dans l'exon 1 du gène codant la protéine huntingtine (HTT), dont la séquence d'acides aminés comporte alors un segment polyglutamine anormalement long (HTTm). La MH, maladie autosomale, dominante, entraîne des troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques. La plupart des traitements actuels de la MH ciblent les symptômes, sans guérir la maladie.

La mutation de la protéine HTT entraîne, précocement, de multiples dysfonctionnements cellulaires et moléculaires, parmi lesquels des altérations de l'homéostasie du cholestérol cérébral, un composant essentiel au bon fonctionnement neuronal. Une diminution du métabolite du cholestérol, le 24S-OHC, avait notamment été décrite chez les patients et les souris modèles de la MH.

Nous avons émis l'hypothèse que l'enzyme de dégradation du cholestérol, CYP46A1, qui produit le 24S-OHC, était déficiente dans la MH, et que restaurer son expression par des approches ciblées de thérapie génique pouvait être neuroprotecteur. Grâce à cette stratégie, nous avions pour objectifs de réguler le métabolisme du cholestérol au sein du cerveau, et par voie de conséquences, de rétablir les fonctions neuronales et motrices chez les souris.

Les perspectives finales étaient de proposer une nouvelle approche thérapeutique dans la MH chez l'humain, par thérapie génique ciblant CYP46A1.

## Résultats majeurs

Nous avons montré que CYP46A1 était anormalement réduite dans des extraits post-mortem de patients atteints de MH et que la restauration de l'expression du gène Cyp46a1, réalisée par un vecteur de type adénovirus, permettait d'obtenir une amélioration des capacités motrices chez deux modèles murins de MH, avec une normalisation des taux de cholestérol et de certains de ses précurseurs, et une réduction de l'atrophie neuronale et de la quantité d'agrégats de HTTm.

Dans le cadre de ce projet, et par la suite, nous avons pu établir des collaborations qui nous ont permis de disséquer les mécanismes de neuroprotection de CYP46A1 avec des effets bénéfiques sur les fonctions synaptiques, le transport axonal du facteur neurotrophique BDNF, et sur les mécanismes cellulaires importants pour la dégradation des protéines toxiques : l'autophagie et le système ubiquitine-protéasome.

Les questionnements issus de ce travail étaient multiples. En premier lieu : quel est le lien moléculaire entre les effets neuroprotecteurs de CYP46A1 et le métabolisme du cholestérol ? Une piste que nous suivons actuellement est celle de la voie des LXRs, puisqu'en effet le 24S-OHC est un ligand de ces récepteurs nucléaires. La seconde question qui se posait était de savoir si cette stratégie thérapeutique était transposable à l'humain. Grâce à notre stratégie de valorisation des données, une création de start-up a été réalisée, dédiée au développement clinique des virus surexprimant CYP46A1 dans la MH.

## Production scientifique et valorisation

Kacher R., et al. (2022) Altered cholesterol homeostasis in Huntington's Disease, *Frontiers Aging Neurosci.*, 14, p. 797220.

https://doi.org/10.3389/fnagi.2022.797220

Kacher R., et al. (2019) CYP46A1 gene therapy deciphers the role of brain cholesterol metabolism in Huntington's disease. *Brain*, 142(8), pp. 2432-2450.

https://doi.org/10.1093/brain/awz174

Boussicault L., et al. (2018) CYP46A1 protects against NMDA-mediated excitotoxicity in Huntington's disease: analysis of lipid raft content, *Biochimie*, 153, pp. 70-79.

https://doi.org/10.1016/j.biochi.2018.07.019

Boussicault L., et al. (2016) Cyp46-A1, the rate-limiting enzyme for cholesterol degradation, is neuroprotective in Huntington's Disease, *Brain*, 139, pp. 953-970.

https://doi.org/10.1093/brain/awv384

## Brevet

Methods and pharmaceutical composition for the treatment of huntington's disease, EP10306128.9 (inventeurs : Drs Caboche J., Aubourg P., Betuing S., Cartier N.)

Ce brevet a été licencié à la société Brain Vectis, fondée en 2015, et rachetée en 2020 par la compagnie américaine AskBio, leader mondial de thérapie génique.

Les premiers essais cliniques devraient commencer, en phase 1, chez les patients MH, en 2022.

**Début du projet : octobre 2013 | Durée : 36 mois |**

**Financement ANR : 459 826 €**

### Partenaires

Institut du cerveau et de la moelle épinière (ICM) | Grenoble Institut des Neurosciences (GIN) | CHU Sainte-Anne | Collège de France | Institut de biologie Paris-Seine (IBPS), Sorbonne Université | Association Huntington France | Brain Vectis

### Coordination

Jocelyne Caboche – Neurosciences Paris Seine-IBPS –
jocelyne.caboche@upmc.fr
https://www.ibps.sorbonne-universite.fr/fr/Recherche/
umr-8246/signalisation-neuronale-et-regulations-geniques