# Dépistage du cancer du poumon par scanner thoracique faiblement irradiant dans le département de la Somme : résultats des 3 tours de l'étude DEP-KP80

Nicolas Storme

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Nicolas Storme. Dépistage du cancer du poumon par scanner thoracique faiblement irradiant dans le département de la Somme : résultats des 3 tours de l'étude DEP-KP80. Pneumologie et système respiratoire. 2023. dumas-04199102

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UNIVERSITÉ DE PICARDIE JULES VERNE

FACULTÉ DE MÉDECINE D'AMIENS

ANNÉE 2023 Thèse n° 2023 – 68

# DEPISTAGE DU CANCER DU POUMON PAR SCANNER
THORACIQUE FAIBLEMENT IRRADIANT DANS LE
DEPARTEMENT DE LA SOMME – RESULTATS DES 3 TOURS DE
L'ETUDE DEP-KP80

## THÈSE POUR LE DIPLÔME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE

### Spécialité Pneumologie

Présentée et soutenue publiquement le 3 juillet 2023 par

STORME Nicolas

**Président de jury :** Monsieur le Professeur JOUNIEAUX Vincent

**Membres du jury :**
Madame le Professeur ANDREJAK Claire
Madame le Docteur AUQUIER Marianne
Madame le Docteur PIERSON-MARCHANDISE Marion
Madame le Docteur SORIOT Lola

**Directeur de thèse :** Monsieur le Docteur LELEU Olivier
<figure><img src="image_2.png" /></figure>
A Monsieur le Professeur Vincent JOUNIEAUX

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier (Pneumologie)

Chef du Service de Pneumologie, Pôle "Cœur - Thorax - Vaisseaux" du CHU d'Amiens

Responsable du Service de Soins continus respiratoires

Pôle « Anesthésie – Réanimations »

Vous me faites l'honneur de présider et de juger cette thèse.

Merci pour votre enseignement, votre bienveillance, votre humanité tout au long de ce cursus.

Merci également pour vos précieux conseils, votre attention et votre disponibilité.

Merci enfin de nous transmettre votre passion de la pneumologie.

Soyez assuré de mon profond respect.
A Madame le Professeur Claire ANDREJAK

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier (Pneumologie) au CHU d'Amiens

Chevalier dans l'Ordre National du Mérite

Tu me fais l'honneur de participer à ce jury de thèse.

Merci pour ta bienveillance, ta gentillesse, ta disponibilité qui accompagnent chaque interne de pneumologie tout au long de l'internat.

Merci pour tes cours toujours passionnants, pour ta volonté intacte et inlassable de transmettre.

J'espère pouvoir continuer d'apprendre de toi de longues années.

Sois assurée de ma profonde reconnaissance.
A Madame le Docteur Marianne AUQUIER

Praticien Hospitalier (Radiologie et Imagerie médicale) au CHU d'Amiens

Imagerie cardiaque, thoracique et vasculaire

Vous me faites l'honneur de participer à ce jury de thèse.

Je vous remercie d'avoir accepté de juger mon travail. Je suis honoré de bénéficier de votre
expertise sur ce sujet d'étude.
A Madame le Docteur Marion PIERSON-MARCHANDISE

Praticien Hospitalier au CHU d'Amiens

Service Préventions, Evaluations, Vigilances et Amélioration des Pratiques en Santé

Pôle PRIME- Préventions, Risques, Information Médicale et Epidémiologie

Vous me faites l'honneur de participer à ce jury de thèse.

Je vous remercie chaleureusement d'avoir spontanément accepté. Merci de l'intérêt que vous
avez porté à ce travail.
A Madame le Docteur Lola SORIOT

Praticien hospitalier (Pneumologie) au CHU d'Amiens

Tu me fais l'honneur de participer à ce jury de thèse.

Merci pour ta gentillesse, ta spontanéité, ton enthousiasme, ta bonne humeur permanente. Je te suis profondément reconnaissant de m'avoir guidé avec bienveillance dans les premières échographies, premières ponctions pleurales et premiers drains thoraciques.

Merci enfin de venir proposer ton aide spontanément et en toutes circonstances, particulièrement quand des gâteaux se trouvent dans les bureaux !

Ce sera un plaisir de travailler à tes côtés.
A Monsieur le Docteur Olivier LELEU
Praticien hospitalier (Pneumologie)
Chef du service de Pneumologie et Oncologie Thoracique
Chef du Pôle Médecine et Cancérologie du CH d'Abbeville

Tu me fais l'honneur d'être mon directeur de thèse et je t'en suis reconnaissant.

Merci de m'avoir fait confiance en me proposant ce travail et de m'avoir permis de participer
à mon échelle à cette remarquable étude que tu mènes depuis plusieurs années et qui aboutira à
révolutionner la prise en charge précoce du cancer du poumon, je suis très fier d'y contribuer.

Merci encore pour tous tes précieux conseils, pour ton écoute, pour ta disponibilité, pour ta
pédagogie.

Je te remercie également pour le semestre d'internat passé au sein de ton service à Abbeville,
merci pour l'accueil, l'encadrement, et la bonne humeur durant ces 6 mois.
Merci à ma famille, mes amis, mes proches, mes co-internes et mes collègues pour leur soutien inconditionnel.
TABLE DES MATIERES

<table><tr><td>RESUME</td><td>13</td></tr><tr><td>ABSTRACT</td><td>14</td></tr><tr><td>ABREVIATIONS</td><td>15</td></tr><tr><td>I – INTRODUCTION</td><td>16</td></tr><tr><td>I.1 – CONTEXTE EPIDEMIOLOGIQUE</td><td>16</td></tr><tr><td>I.2 – FACTEURS DE RISQUE</td><td>17</td></tr><tr><td>I.3 – PHYSIOPATHOLOGIE</td><td>19</td></tr><tr><td>I.3.I – ANATOMIE</td><td>19</td></tr><tr><td>I.3.II – HISTOLOGIE</td><td>20</td></tr><tr><td>I.4 – CLASSIFICATION TNM</td><td>24</td></tr><tr><td>I.5 – DEPISTAGE</td><td>26</td></tr><tr><td>I.5.I – GENERALITES</td><td>26</td></tr><tr><td>I.5.II – LE DEPISTAGE DU CANCER DU POUMON</td><td>28</td></tr><tr><td>I.5.III – ETUDE DEP-KP80</td><td>33</td></tr><tr><td>II – MATERIELS ET METHODES</td><td>35</td></tr><tr><td>II.1 – OBJECTIFS</td><td>35</td></tr><tr><td>II.2 – DESIGN L'ETUDE DEP-KP80</td><td>35</td></tr><tr><td>II.3 – MODALITES PRATIQUES</td><td>37</td></tr><tr><td>II.4 – STATISTIQUES</td><td>37</td></tr><tr><td>III – RESULTATS</td><td>38</td></tr><tr><td>III.1 – CARACTERISTIQUES DEMOGRAPHIQUES DE LA POPULATION ETUDIEE</td><td>38</td></tr><tr><td>III.2 – RESULTATS DES TROIS TOURS DE DEPISTAGE</td><td>39</td></tr><tr><td>III.3 – CROISEMENT AVEC LES DONNEES DU REGISTRE DES CANCERS DE LA SOMME</td><td>43</td></tr><tr><td>III.4 – CARACTERISTIQUES DES PERDUS DE VUE</td><td>44</td></tr><tr><td>III.5 – CARACTERISTIQUES DES CANCERS DIAGNOSTIQUES</td><td>44</td></tr><tr><td>III.6 – EXPLORATION DES FAUX-POSITIFS</td><td>48</td></tr><tr><td>IV – DISCUSSION</td><td>51</td></tr><tr><td>IV.1 – POPULATION ET CANCERS ETUDIES</td><td>51</td></tr><tr><td>IV.2 – DONNEES DU REGISTRE DES CANCERS</td><td>52</td></tr><tr><td>IV.3 – INCIDENCE</td><td>53</td></tr><tr><td>IV.4 – EFFICACITE</td><td>54</td></tr><tr><td>IV.5 – PARTICIPATION</td><td>55</td></tr><tr><td>IV.6 – DEVENIR DES INDETERMINES ET FAUX-POSITIFS</td><td>55</td></tr><tr><td>IV.7 – SEVRAGE TABAGIQUE</td><td>58</td></tr><tr><td>IV.8 – FORCES ET FAIBLESSES DE L'ETUDE</td><td>59</td></tr><tr><td>V – CONCLUSION</td><td>60</td></tr><tr><td>BIBLIOGRAPHIE</td><td>61</td></tr></table>
# DEPISTAGE DU CANCER DU POUMON PAR SCANNER THORACIQUE
FAIBLEMENT IRRADIANT DANS LE DEPARTEMENT DE LA SOMME –
RESULTATS DES 3 TOURS DE L'ETUDE DEP-KP80

**Introduction** : Le cancer du poumon est un problème majeur de santé publique : il est la première cause de décès par cancer dans le monde. Il répond aux principaux critères établis par l'OMS pour qu'une maladie soit éligible à un programme de dépistage organisé (facteur de risque bien connu, lente évolution initiale, important taux de succès du traitement curatif au stade localisé). Cependant, aucune étude en France n'en a démontré la faisabilité.

**Matériel et méthode** : Etude prospective multicentrique monobras réalisée dans le département de la Somme entre 2016 et 2020 incluant 1369 participants. Réalisation de trois scanners thoraciques sans injection faiblement irradiants à un an d'intervalle. L'objectif principal était de montrer la faisabilité d'un programme de dépistage par scanner thoracique à l'échelle d'un département.

**Résultats** : Sur les 1369 participants, il y a eu 75.2% de participation au premier tour, 39.7% au second tour et 28.9% au troisième tour. 43 cancers ont été diagnostiqués pour une incidence cumulée de 2.51 %. Il a été retrouvé 4.6% de CIS, 65.1% de cancer de stade I, 7% de stade II, 20.9% de stade III et seulement 2.3% de stade IV. Il a été réalisé 35 chirurgies à visée curative soit 81.4%, 4 associations radio-chimiothérapie (9.3%), 2 radiothérapies stéréotaxique (4.6%), 1 chimiothérapie seule (2.3%) et 1 abstention thérapeutique (2.3%).

**Conclusion** : Ce travail montre la faisabilité et l'efficacité d'un programme de dépistage du cancer du poumon par scanner thoracique faiblement irradiant dans la Somme, impliquant les généralistes, pneumologues, radiologues et chirurgiens. Place maintenant à l'établissement de programmes pilotes pour démocratiser ce dépistage.

**Mots-clés** : Cancer du poumon, nodule, dépistage, tomodensitométrie, chirurgie thoracique
LUNG CANCER SCREENING BY LOW-RADIATION THORACIC SCANNER IN
THE SOMME DEPARTMENT – RESULTS OF THE 3 ROUNDS OF THE DEP-KP80
STUDY

**Introduction:** Lung cancer is a major public health issue: it is the leading cause of cancer deaths in the world. It meets the main criteria established by the WHO for a disease to be eligible for an organized screening program (well-known risk factor, slow initial progression, high success rate of curative treatment in the localized stage). However, no study in France has demonstrated its feasibility.

**Material and method:** Prospective multicentre single arm study carried out in the Somme department between 2016 and 2020 including 1369 participants. Three low-irradiation injection-free chest scans were performed at one-year intervals. The main objective was to demonstrate the feasibility of a department-wide thoracic CT screening programme.

**Results:** Out of the 1369 participants, there was 75.2% participation in the first round, 39.7% in the second round and 28.9% in the third round. 43 cancers were diagnosed for a cumulative incidence of 2.51%. Of these, 4.6% were CIS, 65.1% stage I, 7% stage II, 20.9% stage III and only 2.3% stage IV. There were 35 curative surgeries (81.4%), 4 radio-chemotherapy combinations (9.3%), 2 stereotactic radiotherapies (4.6%), 1 chemotherapy alone (2.3%) and 1 therapeutic abstention (2.3%).

**Conclusion:** This work shows the feasibility of a screening programme for lung cancer by thoracic scanner in the Somme, involving general practitioners, pulmonologists, radiologists and surgeons. The next step is to establish pilot programs to democratise this screening.

**Key words:** Lung cancer, nodule, screening, CT scan, thoracic surgery
ACR : American College of Radiology

ADEMA80 : Association Dépistage des Maladies dans la Somme

AIS : Adénocarcinome In Situ

ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament

ARC : Association Radio-Chimiothérapie

BPCO : Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive

CBNPC : Cancers Bronchiques Non à Petites Cellules

CBPC : Cancers Bronchiques à Petites Cellules

CH : Centre Hospitalier

CIS : Carcinome In Situ

CPP : Comité de Protection des Personnes

CRCDC : Centres Régionaux de Coordination des Dépistages des Cancers

ERS : European Respiratory Society

HAS : Haute Autorité de Santé

IASLC : International Association for the Study of Lung Cancer

IFCT : Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique

IMC : Indice de Masse Corporelle

INCa : Institut National du Cancer

IRM : Imagerie par Résonance Magnétique

Ki67 : Index de Prolifération

PNLT : Programme National de Lutte contre le Tabac

PNRT : Programme National de Réduction du Tabagisme

OMS : Organisation Mondiale de la Santé

RCP : Réunion de Concertation Pluridisciplinaire

RCS : Registre du Cancer de la Somme

SIT : Société d'Imagerie Thoracique

Se : Sensibilité

Sp : Spécificité

SPF : Santé Publique France

SPLF : Société de Pneumologie de Langue Française

TSM : Taux d'incidence Standardisé Monde

TEP : Tomographie par Emission de Positons

USPSTF : United States Preventive Services Task Force

VATS : Video-assisted thoracoscopic surgery – vidéothoracoscopie

VPN : Valeur Prédictive Négative

VPP : Valeur Prédictive Positive
## I.1 – CONTEXTE EPIDEMIOLOGIQUE

Le cancer broncho-pulmonaire est un problème majeur de santé publique, il représente le second cancer le plus diagnostiqué après le cancer du sein et la première cause de décès par cancer dans le monde [1,2]. On recense ainsi 2.2 millions de cas diagnostiqués en 2020 pour 1.8 million de décès.

Le constat est le même en France : la prévalence en 2017 est estimée à 170.000 cas [3]. L'incidence en France est supérieure à 46.000 cas par an, avec un nombre de décès annuel légèrement supérieur à 33.000 selon les dernières données de Santé Publique France (SPF) et de l'Institut National du Cancer (INCa) de 2018. Il existe une importante inégalité sexuelle, puisque 67% des personnes atteintes d'un cancer broncho-pulmonaire en France sont des hommes [4]. On observe une globale stabilité du taux d'incidence standardisé monde (TSM) chez l'homme depuis 1990, avec une variation annuelle moyenne de -0.3% sur la période récente 2010-2018 et une forte augmentation du TSM chez la femme de 5.3% entre 1990 et 2018, et plus particulièrement de 5% sur la période 2010-2018 (Figure 1). L'âge médian au diagnostic est de 67 ans chez l'homme et de 65 ans chez la femme.

Les données épidémiologiques les plus récentes proviennent de l'étude de cohorte française KBP-2020 menée par 92 centres participants. Le but était de réaliser un bilan épidémiologique exhaustif des cancers broncho-pulmonaires. Cette dernière étude de 2020 vient se comparer à celles antérieures de 2000 et 2010 permettant ainsi d'établir des tendances et de suivre les évolutions épidémiologiques. Ainsi, l'âge médian au diagnostic était de 67.8 ans (contre 64.6 ans en 2000 et 65.5 ans en 2010), il y avait 65.4% d'hommes et donc 34.6% de femmes (contre 84% d'hommes et 16% de femmes en 2000). La part des non-fumeurs passe de 7.2% en 2000 à 12.6% en 2020.

En ce qui concerne l'anatomopathologie, on retrouvait 12.6% de carcinomes bronchiques à petites cellules (en régression), 22.1% de carcinomes épidermoïdes (en régression) et 56.2% d'adénocarcinomes (en progression), le reste étant représenté par des histologies plus rares [5].
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 1 : Evolution du taux d'incidence et de mortalité du cancer du poumon en France</figcaption></figure>

La survie nette à 5 ans est de 20% tous stades confondus [6]. Elle est variable en fonction du sexe (24% chez la femme, 18% chez l'homme), en fonction de l'anatomopathologie (24% dans l'adénocarcinome, 21% dans le carcinome épidermoïde, 8% dans le carcinome bronchique à petites cellules) et en fonction du stade de la néoplasie. Ainsi, les néoplasies de stade I ont une survie à 5 ans de l'ordre de 68% (stade IB) à 92% (stade IA1), les stades II de l'ordre de 53% (stade IIB) à 60% (stade IIA), les stades III de 13% (stade IIIC) à 26% (stade IIIA) et les stades IV d'environ 4% [7].

La découverte des cancers au stade précoce est souvent fortuite car la maladie n'engendre des symptômes que tardivement. On estime ainsi que moins de 20% des cancers sont diagnostiqués au stade localisé I ou II [8].

## I.2 – FACTEURS DE RISQUE

Le tabagisme est le facteur de risque le plus ancien et le mieux établi de cancer bronchopulmonaire. Il est retrouvé dans environ 80% des cas.

Il existe une relation dose-effet entre la consommation tabagique et le cancer du poumon, le paramètre le plus significatif étant la durée du tabagisme plutôt que la quantité totale fumée [9]. On notera que le tabagisme passif est également un facteur de risque prouvé de cancer bronchopulmonaire.

En 2021, trois Français de 18-75 ans sur dix déclaraient fumer régulièrement (31.8%) et environ un quart fumait quotidiennement (25.3%). Les fumeurs quotidiens consommaient 12.7 cigarettes par jour, avec une inégalité sexuelle (11.8 chez la femme et 13.5 chez l'homme).
Il existe en France le Programme national de réduction du tabagisme (PNRT) de 2014 – 2019 et le Programme national de lutte contre le tabac (PNLT) de 2018 – 2022 qui comportent diverses mesures comme l'extension de prescription des substituts nicotiniques, la majoration du remboursement de ces mêmes substituts, la mise en place du paquet neutre ou encore la majoration continue du prix du tabac. Grâce à ces plans d'actions, la prévalence du tabagisme chez l'homme et chez la femme était globalement à la baisse ces dernières années, avec une régression de 3,9 points et de 4,5 points pour le tabagisme quotidien entre 2014 et 2019 [10].

Pourtant, les toutes dernières données de Santé Publique France (Figure 2) mettent en évidence une stabilité du tabagisme quotidien entre 2019 et 2021 et même une hausse significative du tabagisme régulier. Cette hausse est principalement attribuée à la pandémie de COVID-19 et à ses conséquences sociales et psychologiques [11].

Il existe une importante inégalité sociale en matière de tabagisme, puisque la prévalence du tabagisme quotidien est nettement plus élevée lorsque le niveau de diplôme est plus faible, lorsque les revenus sont le plus bas et chez les personnes au chômage. Enfin, la cigarette électronique a déjà été expérimentée par 38.7% des adultes, et la prévalence du vapotage quotidien s'établit à 5.0%, en hausse ces dernières années (4.3% en 2020) [11].

<figure><img src="image_4.png" /></figure>

Sources : Baromètres de Santé publique France 2000, 2005, 2010, 2014, 2016, 2017, 2018, 2019, 2020, 2021.

<caption>Figure 2 : Evolution de la prévalence du tabagisme entre 2014 et 2021 en France</caption>
La majoration du risque d'apparition de cancer perdure de nombreuses années après la cessation du tabagisme. Une méta-analyse récente incluant 49 cohortes établit ainsi qu'un an après le sevrage, le surrisque reste de 81%, puis de 57% à 5 ans, de 26% à 15 ans.

Selon cette même étude, il faut attendre 40 ans après la fin de toute intoxication tabagique pour retrouver les mêmes courbes de risque que la population générale [12].

A noter qu'il existe de nombreux autres facteurs de risque indépendants de cancer broncho-pulmonaire, tels que l'exposition à l'amiante, au radon, aux hydrocarbures, à la silice, aux métaux lourds, à la pollution atmosphérique, aux fumées domestiques. On peut également citer les infections pulmonaires, l'antécédent personnel de transplantation d'organe, le faible statut socio-économique. La lutte contre le cancer broncho-pulmonaire doit donc également comporter des mesures de prévention et de surveillance concernant ces différents facteurs de risque [13].

# I.3 – PHYSIOPATHOLOGIE

## I.3.I – ANATOMIE

Les deux poumons sont les organes de la respiration, ils se situent de chaque côté du médiastin dans les cavités pleurales droite et gauche [14]. Chaque cavité pleurale est entourée d'une couche de cellules aplaties, le mésothélium, associée à une couche de soutien qui forment ensemble la plèvre. Il existe une plèvre viscérale accolée aux deux poumons et une plèvre pariétale située contre la paroi thoracique. Les deux cavités pleurales ne communiquent pas.

Le médiastin situé au centre de la cage thoracique entre les deux poumons contient notamment le cœur, l'œsophage, la trachée et les deux bronches souches.

Le poumon droit est formé de trois lobes (supérieur, moyen, inférieur) et de deux grandes scissures (oblique et horizontale).

Le poumon gauche est plus petit que le droit, il est formé de deux lobes (supérieur, inférieur) séparés par une grande scissure oblique.

Différentes structures (artère pulmonaire, veines pulmonaires, bronche souche, vaisseaux bronchiques, nerfs, vaisseaux lymphatiques) entrent et sortent du poumon en cheminant par le hile.

Les artères pulmonaires apportent le sang désoxygéné aux poumons à partir du ventricule droit du cœur. Le sang oxygéné retourne vers l'atrium gauche par les veines pulmonaires.

La trachée se divise en une bronche souche droite et une bronche souche gauche au niveau de la carène. Chaque bronche principale se divise dans le poumon en bronches lobaires qui
aboutissent chacune à un lobe. Les bronches lobaires se divisent ensuite en bronches segmentaires (correspondant aux 10 segments de chaque poumon) puis il existe de multiples divisions bronchiques aboutissant aux bronchioles qui se subdivisent à leur tour pour former les alvéoles, qui représentent la surface respiratoire.

Les poumons ne possèdent pas de muscle propre. Le travail de respiration est effectué par le diaphragme, les muscles intercostaux, les muscles du cou, de la ceinture scapulaire et les muscles abdominaux. Certains muscles ne sont pas mis en jeu lors de la respiration calme, de même que l'expiration est passive en situation normale et au repos.

## I.3.II – HISTOLOGIE

L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), dans sa dernière classification de 2015 réactualisée en 2021, différencie de nombreux types de cancers broncho-pulmonaires en se basant sur leur morphologie mais également sur l'immunohistochimie et la biologie moléculaire [15].

L'usuelle distinction entre les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) et les cancers bronchiques à petites cellules (CBPC) n'est plus utilisée. Cette nouvelle classification distingue principalement les tumeurs neuroendocrines pulmonaires, les adénocarcinomes et les carcinomes épidermoïdes.

### Les tumeurs neuroendocrines

Elles se développent à partir du tissu neuroendocrine présent dans la paroi des voies aériennes. Ces tumeurs se caractérisent par l'expression de marqueurs endocrines, notamment la chromogranine A, les anticorps anti-CD56, la synaptophysine [16].

Parmi-elles, on retrouve :

- Les tumeurs neuroendocrines à petites cellules [17]

Ce sont des tumeurs neuroendocrines de haut grade, elles sont plutôt fréquentes même si leur incidence est en régulière diminution ces dernières années. Elles représentent environ 15% de l'ensemble des cancers broncho-pulmonaires et 80% des tumeurs neuroendocrines.

Il s'agit de l'histologie ayant la plus forte association au tabagisme.

Elles sont constituées de cellules neuroendocrines de petite taille, peu différenciées, avec un index de prolifération (Ki67) très élevé.
Cliniquement, elles se caractérisent par des tumeurs plutôt proximales et de gros volume, que l'on retrouve généralement au niveau des hiles, avec une croissance rapide et un fort potentiel métastatique. Les syndromes paranéoplasiques sont fréquents.

L'aspect scanographique est fortement évocateur [18] (Figure 3).

La prise en charge nécessite un traitement systémique par chimiothérapie car ce sont des tumeurs très chimiosensibles, on ne propose pas de chirurgie en routine. Le pronostic est extrêmement sombre, la survie à 5 ans est inférieure à 5%.

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 3 : Masse médiastino-hilaire droite envahissant l'artère pulmonaire correspondant à un carcinome bronchique à petites cellules</figcaption></figure>

- Les tumeurs neuroendocrines à grandes cellules [19]

Ce sont des tumeurs neuroendocrines de haut grade, elles sont plus rares, représentant 3% de l'ensemble des cancers broncho-pulmonaires.

L'architecture du carcinome neuroendocrine à grandes cellules comprend une prolifération organoïde, palissadique, trabéculaire ou en rosettes évocatrice d'une différenciation neuroendocrine. Il existe de larges et fréquentes plages de nécrose et l'index mitotique (Ki67) est élevé. Environ 50% des carcinomes neuroendocrines à grandes cellules expriment le TTF1. Cliniquement, on retrouve une masse de gros volume, de localisation plus périphérique que le neuroendocrine à petites cellules. Les métastases sont moins fréquentes. Ces tumeurs sont également moins chimiosensibles. Leur pronostic est proche de celui des tumeurs neuroendocrines à petites cellules.
- Les tumeurs carcinoïdes typiques [20]

Ce sont des tumeurs neuroendocrines de bas grade, constituées de cellules bien différenciées, avec un index de prolifération faible, moins de 2 mitoses / 2 mm², une absence de nécrose à l'examen anatomopathologique. Elles sont rares, l'incidence est d'environ 0.2 à 2 cas pour 100.000 habitants par an.

Le traitement est chirurgical, le pronostic est bon, avec une survie à 5 ans supérieure à 90%. Il n'existe pas de lien prouvé avec le tabagisme, il n'y a d'ailleurs pas de facteur de risque clairement établi.

- Les tumeurs carcinoïdes atypiques [16]

Ce sont des tumeurs neuroendocrines de bas grade, de malignité intermédiaire, 10 fois moins fréquentes que les carcinoïdes typiques. L'index mitotique est faible mais supérieur à celui des carcinoïdes typiques (entre 2 et 10 mitoses / 2 mm²). Il peut exister une nécrose punctiforme à l'examen anatomopathologique.

La dissémination lymphatique et les métastases sont plus fréquentes. La survie à 5 ans oscille entre 50 et 70%. On retrouve une faible association au tabagisme.

## Les adénocarcinomes

Il s'agit du principal type histologique, représentant actuellement 40% des cancers bronchopulmonaires, avec une forte majoration de l'incidence sur les 30 dernières années [4].

Cliniquement, ce sont des tumeurs plutôt périphériques rendant l'exploration en endoscopie bronchique parfois difficile. L'aspect scanographique peut revêtir de multiples formes et n'est pas distinctif [21] (Figure 4).

On distingue :

- Les adénocarcinomes de bas grade qui regroupent les adénocarcinomes in situ et les adénocarcinomes avec invasion minime. Ces histologies correspondent aux verres dépolis purs radiologiques, il s'agit d'une prolifération tumorale le long des axes alvéolaires sans modification de l'architecture pulmonaire.

- Les adénocarcinomes de grade intermédiaire qui regroupent les adénocarcinomes lépidiques (prolifération tumorale de cellules pneumocytaires non mucineuses associée à une zone invasive de plus de 5 mm ou une tumeur de plus de 3 cm), les adénocarcinomes tubuleux (cellules tumorales s'organisant autour de la lumière glandulaire) et les adénocarcinomes papillaires (cellules tumorales s'organisant autour d'un axe fibroconjonctif).
- Les adénocarcinomes de haut grade désignent les adénocarcinomes solides qui ne présentent pas d'architecture glandulaire, les adénocarcinomes mucineux (cellules mucosécrétantes invasives TTF1 négatives, souvent multifocales voire bilatérales) et les adénocarcinomes micropapillaires (amas cellulaires sans axe fibrovasculaire avec diffusion endoalvéolaire) [15].

A l'anatomopathologie, il s'agit de cellules de différenciation glandulaire exprimant généralement CK7 et TTF1, mais n'exprimant pas CK20. L'expression de PDL1 est variable. Les adénocarcinomes doivent systématiquement faire l'objet d'une étude en biologie moléculaire à la recherche d'une addiction oncogénique (mutation ou translocation EGFR, ALK, ROS1, K-RAS, B-RAF, HER2...). Ces mutations sont retrouvées plus fréquemment chez le patient non-fumeur et chez la femme. Leur existence permet de proposer des thérapies ciblées qui permettent d'améliorer le pronostic de la maladie et la tolérance du traitement [22-24]. La prise en charge est chirurgicale aux stades localisés, systémique au stade métastatique. La survie à 5 ans est d'environ 24%, ce qui en fait un cancer de meilleur pronostic que le neuroendocrine à petites ou à grandes cellules. Plusieurs études récentes sont contradictoires concernant la différence de pronostic entre l'adénocarcinome et le carcinoïde épidermoïde. Une étude rétrospective récente de forte puissance semble montrer une légère supériorité à l'adénocarcinome tous stades confondus [25].

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 4 : Exemple d'aspect scanographique d'un adénocarcinome pulmonaire gauche</figcaption></figure>
Les carcinomes épidermoïdes

Leur incidence est en forte diminution sur les dernières années, représentant actuellement environ 26% de l'ensemble des cancers broncho-pulmonaires contre plus de 50% dans les années 1990 [4].

Il existe également une très forte association au tabagisme.

Ce sont des tumeurs plutôt proximales, plus faciles d'accès en endoscopie bronchique.

Il existe une différenciation épithéliale malpighienne. Le marquage TTF1 est négatif, le marquage p40 est positif. L'expression de PDL1 est variable et permet un éventuel accès à l'immunothérapie par inhibiteurs du checkpoint.

Chez le patient non-fumeur atteint d'un carcinome épidermoïde avancé, une recherche d'altération moléculaire doit également être réalisée [26].

I.4 – CLASSIFICATION TNM

L'International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) est un collectif international de recherche consacré aux cancers du poumon qui a notamment publié la classification TNM (Tumor – Node – Metastatis), un système de classement des cancers broncho-pulmonaires reposant sur la détermination du stade d'extension anatomique [7].

La dernière classification TNM dans sa version 8 date de 2017, elle est basée sur la taille de la lésion primitive (T), sur l'extension locorégionale ganglionnaire (N), et sur la présence d'éventuelles lésions à distance (M) [27].

Afin de préciser par quel moyen la classification a été réalisée, un préfixe complète le stade TNM. On distingue ainsi le cTNM (déterminé par l'examen clinique), le pTNM (déterminé par l'examen anatomopathologique), le uTNM (déterminé par l'échographie), et le yTNM qui est la réévaluation de la stadification après un traitement néoadjuvant.

Les différentes caractéristiques T, N et M sont résumées dans la Figure 5.

En fonction, on détermine des stades carcinologiques qui vont permettre de guider la prise en charge thérapeutique (Tableau 1).

Ainsi, les néoplasies de stade I et II sont dites localisées, elles représentent 15 à 30% des cas, une chirurgie ou une radiothérapie stéréotaxique à visée curative peuvent être proposées. Les patients atteints d'un cancer de stade IIIA peuvent également être opérés après une chimiothérapie néoadjuvante.

Au stade IIIB ou IIIC, il y a lieu de réaliser une association de chimiothérapie et de radiothérapie.

Enfin, les cancers de stade IV doivent bénéficier d'un traitement systémique seul [26].
<table><caption>Figure 5 : Classification TNM du carcinome bronchique non à petites cellules 8ème édition</caption><tbody><tr><td></td><td>Tx</td><td>Tumeur primaire non connue ou tumeur prouvée par la présence de cellules malignes dans les sécrétions broncho-pulmonaires mais non visible aux examens radiologiques et endoscopiques.</td></tr><tr><td></td><td>T0</td><td>Absence de tumeur identifiable.</td></tr><tr><td></td><td>Tis</td><td>Carcinome in situ.</td></tr><tr><td rowspan="12">T - Tumeur</td><td>T1</td><td>Tumeur de 3 cm ou moins dans ses plus grandes dimensions, entourée par du poumon ou de la plèvre viscérale, sans évidence d'invasion plus proximale que les bronches lobaires à la bronchoscopie (c'est-à-dire pas dans les bronches souches).</td></tr><tr><td>T1a (mi)</td><td>Adénocarcinome minimalement-invasif</td></tr><tr><td>T1a</td><td>≤ 1 cm</td></tr><tr><td>T1b</td><td>> 1 cm et ≤ 2 cm</td></tr><tr><td>T1c</td><td>> 2 cm et ≤ 3 cm</td></tr><tr><td>T2</td><td>Tumeur de plus de 3 cm, mais de moins de 5 cm<br>OU avec un quelconque des éléments suivants<br>-envahissement d'une bronche souche quelle que soit sa distance par rapport à la carène mais sans envahissement de la carène,<br>-envahissement de la plèvre viscérale,<br>-existence d'une atélectasie ou pneumonie obstructive</td></tr><tr><td>T2a</td><td>> 3 cm mais ≤ 4 cm</td></tr><tr><td>T2b</td><td>> 4 cm mais ≤ 5 cm</td></tr><tr><td>T3</td><td>Tumeur de plus de 5 cm et de moins de 7 cm,<br>OU associée à un (des) nodule(s) tumoral (aux) distinct(s) dans le même lobe,<br>OU envahissant directement:<br>-la paroi thoracique (incluant les tumeurs du sommet),<br>-le nerf phrénique,<br>-la plèvre pariétale ou le péricarde pariétal.</td></tr><tr><td>T4</td><td>Tumeur de plus de 7 cm<br>OU associée à des nodules tumoraux séparés dans deux lobes différents du même poumon,<br>OU envahissant directement:<br>-le médiastin,<br>-le cœur ou les gros vaisseaux,<br>-la trachée, ou la carène<br>-le diaphragme,<br>-le nerf récurrent,<br>-l'œsophage,<br>-un (des) corps vertébral (ux).</td></tr><tr><td rowspan="5">N - Adénopathies</td><td>Nx</td><td>Envahissement locorégional inconnu.</td></tr><tr><td>N0</td><td>Absence de métastase dans les ganglions lymphatiques régionaux.</td></tr><tr><td>N1</td><td>Métastases ganglionnaires péri-bronchiques homolatérales et/ou hilaires homolatérales incluant une extension directe.</td></tr><tr><td>N2</td><td>Métastases dans les ganglions médiastinaux homolatéraux ou dans les ganglions sous-carénaires</td></tr><tr><td>N3</td><td>Métastases ganglionnaires médiastinales controlatérales ou hilaires controlatérales ou scaléniques, sus-claviculaires homo-ou controlatérales.</td></tr><tr><td rowspan="5">Métastases</td><td>M0</td><td>Pas de métastase à distance.</td></tr><tr><td>M1</td><td>Existence de métastases :</td></tr><tr><td>M1a</td><td>Nodule(s) tumoral (ux) séparés dans un lobe controlatéral, ou nodules pleuraux ou pleurésie maligne ou péricardite maligne</td></tr><tr><td>M1b</td><td>Une seule métastase extra-thoracique dans un seul organe</td></tr><tr><td>M1c</td><td>Plusieurs métastases extra-thoraciques dans un seul ou plusieurs organes</td></tr></tbody></table>
<table><caption>Tableau 1 : Stades carcinologiques en fonction du TNM</caption><thead><tr><th>STADE</th><th>N0</th><th>N1</th><th>N2</th><th>N3</th></tr></thead><tbody><tr><td>TX (occulte)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Tis</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>T1a</td><td>IA-1</td><td>IIB</td><td>IIIA</td><td>IIIB</td></tr><tr><td>T1b</td><td>IA-2</td><td>IIB</td><td>IIIA</td><td>IIIB</td></tr><tr><td>T1c</td><td>IA-3</td><td>IIB</td><td>IIIA</td><td>IIIB</td></tr><tr><td>T2a</td><td>IB</td><td>IIB</td><td>IIIA</td><td>IIIB</td></tr><tr><td>T2b</td><td>IIA</td><td>IIB</td><td>IIIA</td><td>IIIB</td></tr><tr><td>T3</td><td>IIB</td><td>IIIA</td><td>IIIB</td><td>IIIC</td></tr><tr><td>T4</td><td>IIIA</td><td>IIIA</td><td>IIIB</td><td>IIIC</td></tr><tr><td>M1a</td><td>IVA</td><td>IVA</td><td>IVA</td><td>IVA</td></tr><tr><td>M1b</td><td>IVA</td><td>IVA</td><td>IVA</td><td>IVA</td></tr><tr><td>M1c</td><td>IVB</td><td>IVB</td><td>IVB</td><td>IVB</td></tr></tbody></table>

## I.5 – DEPISTAGE

### I.5.I – GENERALITES

Le dépistage est une action de prévention secondaire qui consiste à rechercher une maladie donnée dans une population cible. L'objectif est la réduction, dans la population dépistée, de la mortalité spécifique liée à cette maladie, voire de la mortalité globale si son impact sur celle-ci est majeur.

En oncologie, il existe deux stratégies de dépistage qui s'opposent :

1) Le dépistage individuel qui consiste à proposer un examen à un patient donné : il est anarchique par nature et ne relève pas d'un protocole de santé publique. Ses effets ne sont donc pas évaluables.

2) Le dépistage organisé qui relève des pouvoirs publics : il concerne une population bien définie, il est régulièrement évalué. En France, il existe un programme national de dépistage pour le cancer du sein, le cancer colorectal, le cancer du col utérin.
Dès 1968, Wilson et Jungner proposent 10 critères pour la mise en œuvre du dépistage d'une maladie, repris par l'OMS [28] :

- La maladie dont on recherche les cas constitue une menace grave pour la santé publique

- Un traitement d'efficacité démontrée peut être administré aux sujets chez lesquels la maladie a été décelée

- Les moyens appropriés de diagnostic et de traitement sont disponibles

- La maladie est décelable pendant une phase de latence ou au début de la phase clinique

- Une épreuve ou un examen de dépistage efficace existe

- L'épreuve utilisée est acceptable pour la population

- L'histoire naturelle de la maladie est connue, notamment son évolution de la phase de latence à la phase symptomatique

- Le choix des sujets qui recevront un traitement est opéré selon des critères préétablis

- Le coût de la recherche des cas (y compris les frais de diagnostic et de traitement des sujets reconnus malades) n'est pas disproportionné par rapport au coût global des soins médicaux

- La recherche des cas est continue et elle n'est pas considérée comme une opération exécutée « une fois pour toutes »

En France, la Haute Autorité de Santé (HAS) a publié également une liste de critères pour qu'une pathologie puisse rentrer dans un programme de dépistage organisé en reprenant les grandes lignes des critères de l'OMS [29] :

- La maladie doit être détectable à un stade précoce

- Un test de dépistage adapté doit être disponible

- Des traitements efficaces doivent exister et pouvoir être proposés rapidement

- Les personnes les plus à risque de développer la maladie doivent être facilement identifiables

- Le dépistage doit permettre de diminuer la mortalité

- Le dépistage doit présenter plus d'avantages que d'inconvénients pour tous les participants, qu'ils soient malades ou non
Il existe 3 biais connus des programmes de dépistage :

- L'avance au diagnostic : le diagnostic est plus précoce mais le traitement n'est pas suffisamment efficace pour empêcher ou retarder le décès. La survie des malades paraît allongée mais sans bénéfice réel

- Le biais d'évolutivité : la procédure de dépistage répétée à intervalles réguliers dépiste préférentiellement des tumeurs d'évolution spontanément plus lente entraînant une durée de vie plus longue

- Le biais de surdiagnostic : c'est le dépistage de tumeurs qui n'auraient jamais été diagnostiquées en l'absence de dépistage, soit parce que les sujets décèdent d'une autre maladie, soit parce que la tumeur serait restée spontanément indolente

## I.5.II – LE DEPISTAGE DU CANCER DU POUMON

Le cancer broncho-pulmonaire est un enjeu majeur de santé publique étant donné sa forte incidence, sa mortalité majeure mais également son principal facteur de risque bien identifié. L'objectif d'un programme de dépistage de ce cancer est de diagnostiquer la maladie le plus précocement possible pour permettre une prise en charge optimale et ainsi réduire la morbi-mortalité. En France, dans un rapport de 2022 actualisant le précédent avis défavorable de 2016, la HAS reconnait la réduction de la mortalité spécifique par cancer liée au dépistage par scanner thoracique low-dose chez les personnes fortement exposées au tabac. Elle encourage la mise en place d'expérimentations en vie réelle et l'initiation d'un programme pilote visant à documenter les modalités de dépistage par scanner faible irradiation, la performance/l'efficacité, l'efficience, les contraintes organisationnelles et les dimensions éthiques et sociales d'un tel dépistage [3].

Dans ce même avis, la HAS détaille les enjeux à évaluer avant de généraliser un programme de dépistage organisé :

- Le programme doit présenter une performance technique et une efficacité clinique permettant de diminuer les décès par cancer broncho-pulmonaire, de diminuer les diagnostics tardifs et de permettre une prise en charge plus précoce

- Le programme doit présenter une qualité et une sécurité optimales permettant de limiter le risque carcinogène des examens d'imagerie et le surdiagnostic

- Le programme doit être efficient, avec un rapport coût-efficacité favorable comparativement à la stratégie diagnostique standard. L'impact budgétaire, l'investissement nécessaire en matériel et formation ainsi que la charge collective du dépistage doivent être évalués
- Le programme doit prendre en compte les contraintes organisationnelles, éthiques et sociales afin que l'équité d'accès au dépistage et aux soins soit respectée

Notons que les sociétés savantes américaines de prévention préconisent la généralisation d'un programme de dépistage depuis 2013 avec réactualisation de leur avis en 2021 [30]. L'European Respiratory Society (ERS) le préconise également depuis 2015 [31].

L'idée d'un dépistage du cancer pulmonaire n'est pas nouvelle, on retrouve de nombreuses études en ce sens depuis les années 1980, principalement au Japon et aux Etats-Unis [32,33].

La radiographie thoracique notamment a été évaluée dans plusieurs études, mais n'a jamais fait la preuve de son efficacité sur la réduction de la mortalité [34]. D'autres examens, tels que la cytologie des expectorations, l'endoscopie bronchique ou le TEP-TDM (Tomographie par émission de positons) sont également jugés inefficaces [35].

Ces dernières années, plusieurs études randomisées contrôlées se sont intéressées à la pertinence du scanner thoracique à faible dose d'irradiation dans un rationnel de dépistage.

Trois études de forte puissance ont notamment révélé une baisse de la mortalité spécifique :

- L'étude américaine NLST (inclusions entre 2002 et 2004) publiée en 2011 et incluant 53.500 participants comparait un dépistage par scanner thoracique faible dose annuel sur 3 années consécutives à la radiographie thoracique de face. Les participants avaient entre 55 et 74 ans, un tabagisme actif ou sevré depuis moins de 15 ans équivalent à au moins 30 paquets-année. Le dépistage était considéré comme positif pour un nodule à partir de 4 mm de grand axe. Dans les deux bras, on met en évidence une adhérence forte avec une participation de 93%. Cette étude retrouve une réduction de risque relatif de mortalité spécifique par cancer broncho-pulmonaire de 20% dans le bras scanner et une réduction de mortalité globale de 6.7% après les 6.5 ans de suivi [36,37].

Le principal reproche fait à cette étude est le taux trop important de faux-positifs du fait d'un cut-off bas (nodule de 4 mm). Ainsi, 24% des participants avaient un dépistage considéré comme positif nécessitant de nouveaux contrôles d'imagerie voire des procédures invasives. Le taux de faux-positifs était de 96%.
- L'étude européenne NELSON (inclusions entre 2003 et 2006) publiée en 2020 incluant 15.800 participants comparait le scanner thoracique faible dose à la surveillance clinique seule. Les participants étaient âgés de 50 à 74 ans, avaient fumé plus de 15 cigarettes par jour pendant plus de 25 ans ou plus de 10 cigarettes par jour pendant plus de 30 ans. Le tabagisme devait être actif ou sevré depuis moins de 10 ans. Les participants du bras dépistage bénéficiaient d'un scanner à l'inclusion puis après 1, 3 et 5.5 ans. L'étude NELSON introduit le concept de résultat indéterminé nécessitant un contrôle rapproché afin de diminuer le taux de faux-positifs. La réduction de mortalité spécifique après 10 ans de suivi (Figure 6) était de 24% chez l'homme et 33% chez la femme (non significatif chez la femme du fait d'un manque de puissance statistique liée au faible nombre de femmes dans l'étude) [38-40]. L'étude n'a pas montré de diminution de mortalité toutes causes confondues.

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figure 6 : Courbes d'incidence et de mortalité issues de l'étude NELSON</figcaption></figure>
- L'étude italienne MILD publié en 2019 incluant 4.100 participants comparait le scanner thoracique faible dose réalisé de manière annuelle ou biannuelle à la surveillance clinique simple. Les participants étaient âgés de 49 à 75 ans, tabagiques actifs ou sevrés depuis moins de 10 ans et avaient fumé au moins 20 paquets-années. A 10 ans, l'étude retrouve une réduction de mortalité spécifique de 39% tous sexes confondus [41].

De nombreuses autres études ont également été publiées ces dernières années (ITALUNG, DANTE, LUSI, DLCST, UKLS), et une méta-analyse publiée en 2021 incluant 9 études confirme une réduction de mortalité relative de 16% [42]. La revue Cochrane a également publié une revue de littérature en 2022 comprenant 8 études et 91.000 participants pour une réduction de mortalité de 21% [43].

En France, outre l'étude DEP-KP80 que nous allons détailler, plusieurs programmes pilotes sont en cours, citons l'étude LUCSO-1 ciblant des personnes exposées professionnellement à un ou plusieurs agents cancérogènes pulmonaires et dont les résultats de suivi à 3 ans devraient être publiés prochainement [44].

Ces programmes de dépistage doivent toujours être accompagnés d'une incitation et d'un accompagnement au sevrage tabagique. L'association du sevrage tabagique au programme de dépistage permettrait de réduire la mortalité de 14% supplémentaires comparativement au seul dépistage [45].

Les inconvénients potentiels attendus du dépistage du cancer pulmonaire sont le surdiagnostic, l'anxiété liée aux résultats des examens, l'exposition aux radiations ionisantes, les faux-négatifs mais surtout les conséquences des investigations et des traitements des faux-positifs [46].

Ces effets sont bien résumés dans un article publié au Royaume-Uni qui compile les données de cinq programmes de dépistage comportant un total de 11.148 patients [47].

Ainsi, 9.440 scanners sur 11.148 (85%) sont négatifs, 1.239 sont indéterminés et 469 sont positifs (4%). Parmi ces 469 personnes, 245 ont finalement eu un cancer du poumon prouvé, soit un taux d'incidence de 2.2% et 219 n'avaient pas de cancer, soit un taux de faux-positif de 2%. 61 personnes soit 0.6% du total ont nécessité un examen invasif alors qu'ils n'avaient pas de cancer, sans complication majeure ni décès et 8 personnes soit 0.07% du total ont subi une chirurgie invasive avec anatomopathologie finalement bénigne.

Chez les patients porteurs d'un cancer, 165 ont bénéficié d'une chirurgie carcinologique dont 5 ont présenté une complication majeure liée aux investigations ou aux traitements (dont 2 décès dans les 90 jours post-opératoires).
L'OMS résume également les bénéfices et les inconvénients attendus du dépistage dans cette
infographie. Selon leurs estimations, sur 1.000 personnes ayant bénéficié de trois tours de
dépistage par scanner thoracique, on diagnostiquera 41 cancers. Parmi ces derniers, 3 ne
décéderont pas du cancer grâce au dépistage et 4 seraient décédés d'une autre cause avant que
le cancer ne se manifeste. 180 personnes nécessiteront un scanner de contrôle et 13 parmi-elles
nécessiteront une procédure invasive pour infirmer la présence d'une néoplasie [48].

<figure><img src="image_8.png" /></figure>

Any screening programme has potential benefits and harms. For lung cancer screening, if 1000 eligible individuals are screened 3 times, it is estimated that:

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Infographie OMS présentant les bénéfices et inconvénients du dépistage</figcaption></figure>

En France, un groupe d'experts issus de l'Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT), de la Société d'Imagerie Thoracique (SIT) et de la Société de Pneumologie de Langue Française (SPLF) a établi en 2021 une proposition de recommandations sur le sujet [35]. Dans ces recommandations francophones, on propose le dépistage chez les individus âgés de 50 à 74 ans fumant ou ayant fumé (sevrage ≤ 10 ans) plus de 15 cigarettes par jour pendant au moins 25 ans ou plus de 10 cigarettes par jour pendant au moins 30 ans et qui sont potentiellement éligibles à une prise en charge chirurgicale.

En pratique, on réalise un scanner thoracique faible irradiation sans injection de produit de
contraste deux fois à un an d'intervalle, puis chez les sujets ayant les deux premiers examens
négatifs et lorsqu'il n'y a pas de facteurs de risque de cancer broncho-pulmonaire autre que le
tabac (dont la présence d'emphysème ou un antécédent de Broncho-Pneumopathie Chronique
Obstructive (BPCO)) on réalise un examen tomodensitométrique bisannuel. A noter que le
rythme restera annuel en présence de facteurs de risque et/ou d'examens antérieurs présentant
un résultat intermédiaire.
De nombreux travaux sont actuellement en cours pour évaluer l'apport de scores de prédiction de risque pour optimiser la population éligible au dépistage en intégrant de nombreuses variables supplémentaires.

On peut notamment citer le modèle PLCO<sub>m2012</sub> qui prend en compte l'âge, l'origine ethnique, le niveau socio-économique, l'Indice de Masse Corporelle (IMC), l'existence d'une BPCO associée, l'antécédent personnel ou familial de cancer et les caractéristiques précises du tabagisme (nombre de cigarettes par jour, durée d'intoxication, ancienneté du sevrage) [49].

Ces modèles de risque permettent de limiter le nombre d'examens scanographiques à réaliser et de mieux cibler la population pouvant bénéficier de ce dépistage.

D'autres initiatives visent à favoriser l'accès au dépistage dans les milieux précaires, comme par exemple un scanner embarqué dans un bus à Manchester [50]. Un projet similaire comportant un parcours patient global (spirométrie, tomodensitométrie, sevrage tabagique) est en cours de mise en place à Lyon.

Enfin, il est à noter que des études issues de registre montrent que la lente implantation du dépistage du cancer broncho-pulmonaire aux Etats-Unis se traduit néanmoins déjà par une augmentation des cancers de stade I et par une diminution de la mortalité du cancer broncho-pulmonaire [51]. Pourtant, une étude de 2020 dans le même pays révélait que seulement 2% de la population éligible réalisait en pratique le dépistage recommandé [52].

### I.5.III – ETUDE DEP-KP80

Dans la Somme, le Dr Leleu du Centre Hospitalier (CH) d'Abbeville, avec l'appui de l'Association Dépistage des Maladies dans la Somme (ADEMA80), a conduit une étude prospective ayant pour objectif principal d'évaluer la faisabilité d'un programme de dépistage du cancer broncho-pulmonaire par scanner thoracique à faible irradiation tout en optimisant les algorithmes de décision de manière à réduire le taux de faux-positifs comparativement à NLST [53,54].

Cette étude, dont le recrutement des patients a eu lieu entre 2016 et 2020, utilise les mêmes critères d'inclusion que l'étude NLST, soit des patients d'un âge compris entre 55 et 74 ans, fumeurs actifs ou sevrés depuis moins de 15 ans, avec un tabagisme d'au moins 30 paquets-année.

L'ensemble des médecins généralistes et des pneumologues de la Somme étaient invités à participer à l'étude, et des campagnes d'information ont été réalisées à destination du grand public (articles de presse, émissions radio et télévisées, posters...).
La gestion des nodules est celle de l'étude NELSON : dépistage négatif en cas de scanner normal ou de nodule inférieur à 5 mm de grand axe, positif en cas d'existence d'un nodule supérieur à 10 mm de grand axe, ou indéterminé en cas de nodule dont la taille était comprise entre 5 et 10 mm de grand axe, indiquant alors la réalisation d'un scanner de contrôle à 3 mois.
A l'issue du premier scanner (T0), les patients recevaient le résultat par courrier ainsi qu'une invitation pour participer au tour suivant en cas de résultat négatif, et le même scénario se déroulait entre le second et le troisième tour.

Une consultation chez le médecin généraliste ou le pneumologue était nécessaire pour obtenir une ordonnance avant la réalisation du scanner.

Les résultats du premier tour ont été publiés en 2020, et du second tour en octobre 2021 [53,54].
II.1 – OBJECTIFS

L'objectif principal de notre travail était d'évaluer les résultats des 3 tours de l'étude DEP-KP80 dans le but d'estimer la faisabilité d'un programme de dépistage du cancer bronchopulmonaire par scanner thoracique à faible irradiation (low dose) dans le département de la Somme. L'objectif secondaire était de mettre en évidence l'efficacité du dépistage en comparant les stades au diagnostic de cancer avec ceux de la population générale en recherchant notamment une proportion plus importante de diagnostics aux stades localisés.

II.2 – DESIGN DE L'ETUDE DEP-KP80

Il s'agit d'une étude multicentrique monobras réalisée dans le département de la Somme où les
participants répondant aux critères d'inclusion ont bénéficié de 3 scanners thoraciques à 1 an
d'intervalle (T0, T1, T2) associés à un programme de sevrage tabagique pour les patients non
sevrés. Les inclusions se sont déroulées de 2016 à 2020.

Les critères d'inclusion étaient ceux de l'étude NLST, soit des patients d'un âge compris entre 55 et 74 ans, fumeurs actifs ou sevrés depuis moins de 15 ans, avec un tabagisme d'au moins 30 paquets-année. Les critères de non-inclusion regroupaient un antécédent d'une quelconque néoplasie dans les 5 années précédant l'étude, une altération de l'état général, la présence de comorbidités respiratoires ou cardiovasculaires contre-indiquant une éventuelle prise en charge chirurgicale en cas de dépistage positif.

La sortie d'étude était atteinte à l'âge de 75 ans ou après un sevrage tabagique de plus de 15 ans, ou en cas de découverte d'une néoplasie (pulmonaire ou non) dans l'intervalle entre 2 scanners. Les sujets étaient recrutés par les médecins généralistes ou par les pneumologues qui avaient souhaité participer à l'étude DEP-KP80.

Dans les 11 centres de radiologie participants, on réalisait des scanners thoraciques multibarettes (au moins 16) sans injection de produit de contraste, avec des coupes d'une épaisseur inférieure à 1.5 mm, pour une irradiation comprise entre 150 et 180 mGy/cm. Les scanners étaient interprétés par un seul radiologue, et les résultats adressés au centre coordonnateur et au médecin prescripteur de l'examen.

Les résultats scanographiques étaient centralisés par l'organisme ADEMA80.
En cas de scanner normal ou de découverte d'un nodule thoracique inférieur à 5 mm, le dépistage était considéré comme négatif, et l'examen était répété à 1 an (T1) puis à 2 ans (T2). L'existence de lésions typiquement bénignes et caractérisables à l'imagerie tels que les ganglions intra-pulmonaires, les hamartochondromes ou les nodules calcifiés permettaient également de considérer le scanner comme étant négatif.

En cas de découverte d'un nodule solide d'au moins 10 mm, le dépistage était considéré comme positif, une consultation spécialisée de pneumologie était alors organisée et le dossier était présenté en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP). On réalisait alors les examens et actes diagnostiques supplémentaires jugés nécessaires par cette RCP.

Entre ces deux cas de figure, les algorithmes suivants étaient utilisés.

Si on retrouvait un nodule solide entre 5 et 9 mm, le résultat était indéterminé, et un scanner thoracique de contrôle était réalisé à 3 mois.

- Si le temps de doublement était supérieur à 400 jours, que le nodule régressait ou qu'il était parfaitement stable, le dépistage était considéré comme négatif et on contrôlait le scanner à 1 an (reprise du dépistage)

- Si le temps de doublement était inférieur à 400 jours, que le nodule avait grossi d'au moins 2 mm ou d'au moins 25%, le dépistage était considéré comme positif et le dossier devait alors être présenté en RCP

Si on retrouvait un nodule en verre dépoli :

- Un nodule en verre dépoli pur et de diamètre inférieur à 5 mm conduisait à un résultat négatif

- Un nodule en verre dépoli pur de diamètre supérieur à 5 mm ou comprenant une composante solide faisait réaliser une antibiothérapie d'épreuve avec contrôle du scanner thoracique à 3 mois

En cas de disparition du nodule, le résultat était rendu négatif. Dans les autres cas (stabilité, progression, apparition d'une composante solide), le résultat du dépistage était considéré comme positif et devait aussi conduire à une consultation pneumologique avec discussion en RCP
## II.3 – MODALITES PRATIQUES

Nous avons vérifié l'exhaustivité des données collectées par ADEMA80 dans les principaux centres de radiologie investigateurs (CH Abbeville – CHU Amiens – Clinique Sainte Isabelle). Pour chaque participant, il était récupéré les dates de scanner, les résultats des scanners, et en cas de scanner positif, l'existence d'un cancer, son histologie, son stade TNM et les modalités de la prise en charge. Les résultats ont ensuite été croisés avec les données du Registre du Cancer de la Somme (RCS), un registre départemental existant depuis 1982 qui recense tous les nouveaux cancers chez les personnes domiciliées dans le département de la Somme quel que soit l'âge et le sexe.

Il a ainsi été permis de récupérer quelques données manquantes du 1er, 2nd et 3ème tour de l'étude, raison pour laquelle les chiffres présentés dans cette thèse diffèrent légèrement des articles publiés antérieurement.

## II.4 – STATISTIQUES

La base de données des participants a été constituée sur Microsoft Excel ®. Chaque participant était identifié par un numéro unique permettant d'anonymiser les données. Nous avions en notre possession la date de naissance, la date de réalisation des différents scanners, le résultat des scanners (classé en scanner négatif « 1 », scanner positif « 2 » ou scanner indéterminé « 3 »), l'existence éventuelle d'un cancer, son histologie, son stade et son mode de prise en charge. Pour les dépistages classés « indéterminé » et lorsque le contrôle était correctement réalisé, le résultat était modifié « 3/1 » ou « 3/2 ». On disposait également des diagnostics différentiels pour les dépistages positifs avec absence de cancer retrouvé.

Les variables qualitatives sont exprimées en effectif et en pourcentage, les variables quantitatives sont exprimées en moyenne avec écarts-types. Les analyses ont été réalisées en utilisant un test exact de Fisher pour les variables qualitatives et par un test T de Student pour les variables quantitatives. Le risque de première espèce a été fixé à 5%.

Les analyses ont été réalisées sur le logiciel Rstudio ® version 2023.03.0.

Ce présent travail s'est greffé à l'étude DEP-KP80 en cours et n'a pas nécessité d'autorisation, l'étude en elle-même a reçu les autorisations nécessaires de l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) et du Comité d'éthique du CH d'Abbeville.
### III.1 – CARACTERISTIQUES DEMOGRAPHIQUES DE LA POPULATION ETUDIEE

La phase d'inclusion a permis de recruter 1369 participants au total dans l'étude. 903 étaient des hommes (66%) et 465 des femmes (34%), cette donnée était manquante pour un participant. L'âge moyen des personnes incluses était de 61.1 ans ± 5.4 ans. Les caractéristiques de la population aux trois tours du dépistage sont décrites dans le Tableau 2.

La participation est passée de 75.2% au premier tour à 39.7% au second tour puis à 28.9% au troisième tour.

<table><caption>Tableau 2 : Caractéristiques des participants</caption><thead><tr><th></th><th>T0 (n=1029)</th><th>T1 (n=396)</th><th>T2 (n=286)</th><th>Total (n=1369)</th></tr></thead><tbody><tr><th>Participation (%)</th><td>75.2%</td><td>39.7%</td><td>28.9%</td><td>100%</td></tr><tr><th>Âge (années)</th><td>61.3 ± 5.5</td><td>61.7 ± 5.1</td><td>61.6 ± 5.0</td><td>61.1 ± 5.4</td></tr><tr><th>Hommes</th><td>686 (66.7%)</td><td>265 (66.9%)</td><td>190 (66.6%)</td><td>903 (66%)</td></tr><tr><th>Femmes</th><td>342 (33.3%)</td><td>130 (33.1%)</td><td>95 (33.4%)</td><td>465 (34%)</td></tr></tbody></table>

Nous n'avons pas retrouvé de différence significative sur le sexe entre les 3 populations comme décrit dans le Tableau 3.

<table><caption>Tableau 3 : Comparaison de la proportion d'hommes et de femmes à chaque tour</caption><thead><tr><th></th><th>T0</th><th>T1</th><th>T2</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><th>Hommes</th><td>686</td><td>265</td><td>190</td><td rowspan="2">0.99</td></tr><tr><th>Femmes</th><td>342</td><td>130</td><td>95</td></tr></tbody></table>

Il n'a pas non plus été retrouvé de différence significative sur la comparaison paire à paire de l'âge des participants entre T0 et T1 puis entre T0 et T2. (Tableau 4)

<table><caption>Tableau 4 : Comparaison de l'âge des participants entre T0 et T1 puis entre T0 et T2</caption><thead><tr><th></th><th>T0</th><th>T1</th><th>p</th><th>T0</th><th>T2</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><th>Âge</th><td>61.3 ± 5.5</td><td>61.7 ± 5.1</td><td>0.14</td><td>61.3 ± 5.5</td><td>61.6 ± 5.0</td><td>0.32</td></tr></tbody></table>
### III.2 – RESULTATS DES TROIS TOURS DE DEPISTAGE

#### Résultats du premier tour

Le dépistage du premier tour a été réalisé par 1029 sujets sur les 1369 inclus initialement, soit une participation de 75.2%. 340 personnes ont signé le consentement mais n'ont pas réalisé le scanner du premier tour : 309 participants ne se sont pas présentés, 2 refus, 29 non-inclusions du fait de critères d'inclusion non remplis.

L'âge moyen des participants était de 61.3 ans ± 5.5 ans, il y avait 686 hommes (66.7%) et 342 femmes (33.3%), une donnée manquante.

Les dépistages initialement négatifs étaient au nombre de 785 (76.3%).

Les dépistages initialement positifs étaient au nombre de 55 (5.3%).

Les dépistages indéterminés étaient au nombre de 189 (18.4%).

- 121 dépistages contrôlés négatifs à 3 mois

- 12 dépistages contrôlés positifs à 3 mois

- 56 contrôles non réalisés

Il y a donc un total de 67 dépistages positifs (6.5%) et 906 dépistages négatifs (88.0%).

Il a été diagnostiqué 31 cancers soit une incidence de 3%.

#### Résultats du second tour

Le dépistage du second tour a été réalisé par 396 sujets soit une participation de 39.7%. Sur les 998 sujets invités au second tour (1029 déduits des 31 cancers diagnostiqués au premier tour), 602 ne se sont pas présentés.

L'âge moyen était de 61.7 ans ± 5.1 ans, il y avait 265 hommes (66.9%) et 130 femmes (33.1%), une donnée manquante.

Les dépistages initialement négatifs étaient au nombre de 367 (92.7%).

Les dépistages initialement positifs étaient au nombre de 18 (4.5%).

Les dépistages indéterminés étaient au nombre de 11 (2.8%), ils ont ensuite tous été reclassés comme négatifs après le contrôle scanographique à 3 mois.

Il y a donc un total de 18 dépistages positifs (4.5%) et 378 dépistages négatifs (95.5%).

Il a été diagnostiqué 10 cancers soit une incidence de 2.5%.
## Résultats du troisième tour

Le dépistage du troisième tour a été réalisé par 286 sujets soit 28.9% de participation. Sur les 988 sujets invités au troisième tour (1029 déduits des 41 cancers diagnostiqués aux tours précédents), 702 ne se sont pas présentés.

L'âge moyen était de 61.6 ans ± 5.0 ans, il y avait 190 hommes (66.6%) et 95 femmes (33.4%), une donnée manquante.

Les dépistages initialement négatifs étaient au nombre de 262 (91.6%).

Les dépistages initialement positifs étaient au nombre de 4 (1.4%).

Les dépistages indéterminés étaient au nombre de 20 (7%).

- 11 dépistages contrôlés négatifs après le contrôle à 3 mois

- 1 dépistage contrôlé positif après le contrôle à 3 mois

- 8 contrôles non réalisés

Il y a donc un total de 5 dépistages positifs (1.7%) et 273 dépistages négatifs (95.5%).

Il a été diagnostiqué 2 cancers soit une incidence de 0.70%.

## Résultats des trois tours de l'étude

Il a été réalisé un total de 1711 scanners.

Les dépistages initialement négatifs étaient au nombre de 1414 (82.65%).

Les dépistages initialement positifs étaient au nombre de 77 (4.50%).

Les dépistages indéterminés étaient au nombre de 220 (12.85%).

- 143 finalement négatifs après contrôle

- 13 finalement positifs après contrôle

- 64 contrôles n'ont pas été réalisés

Il y a un total de 90 dépistages positifs (5.26%) et 1557 dépistages négatifs (90.9%).

Il a été diagnostiqué 43 cancers broncho-pulmonaires soit une incidence cumulée de 2.51%.

Concernant les perdus de vue, 340 personnes avaient signé le consentement mais n'ont réalisé aucun des trois tours, 56 personnes avaient un résultat indéterminé au premier scanner et n'ont pas réalisé le contrôle à 3 mois, 602 ne s'étaient pas présentées au second tour, 702 ne s'étaient pas présentées au troisième tour et 8 avaient un résultat indéterminé au troisième scanner mais n'ont pas réalisé le contrôle à 3 mois.

Les résultats ont été synthétisés dans le Tableau 5 et la Figure 7.
<table><caption>Tableau 5 : comparaison des résultats des 3 tours</caption><thead><tr><th></th><th>T0</th><th>T1</th><th>T2</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Scanners réalisés (taux de participation)</td><td>1029 (75.2%)</td><td>396 (39.7%)</td><td>286 (28.9%)</td><td>&lt; 0.001</td></tr><tr><td>Dépistages négatifs d'emblée</td><td>785 (76.3%)</td><td>367 (92.7%)</td><td>262 (91.6%)</td><td>0.03</td></tr><tr><td>Dépistages indéterminés</td><td>189 (18.4%)</td><td>11 (2.8%)</td><td>20 (7%)</td><td>&lt; 0.001</td></tr><tr><td>Dépistages positifs (d'emblée et après contrôle)</td><td>67 (6.5%)</td><td>18 (4.5%)</td><td>5 (1.7%)</td><td>0.04</td></tr><tr><td>Cancers diagnostiqués (taux d'incidence)</td><td>31 (3%)</td><td>10 (2.5%)</td><td>2 (0.7%)</td><td>0.07</td></tr></tbody></table>

Il a été mis en évidence une différence significative entre les 3 tours sur le taux de participation, sur le taux de dépistage négatif, indéterminé et positif. En revanche, il n'y a pas de différence significative au niveau de l'incidence, probablement du fait des faibles effectifs de cancers diagnostiqués au second et au troisième tour.

Nous avons repris les mêmes données et comparé les différents tours pair à pair. (Tableau 6)

<table><thead><tr><th></th><th>T0</th><th>T1</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Scanners réalisés (participation)</td><td>1029 (75.2%)</td><td>396 (39.7%)</td><td>&lt; 0.001</td></tr><tr><td>Dépistages négatifs d'emblée</td><td>785 (76.3%)</td><td>367 (92.7%)</td><td>0.03</td></tr><tr><td>Dépistages indéterminés</td><td>189 (18.4%)</td><td>11 (2.8%)</td><td>&lt; 0.001</td></tr><tr><td>Dépistages positifs après contrôle</td><td>67 (6.5%)</td><td>18 (4.5%)</td><td>0.2</td></tr><tr><td>Cancers diagnostiqués (incidence)</td><td>31 (3%)</td><td>10 (2.5%)</td><td>0.72</td></tr></tbody></table>

<table><thead><tr><th></th><th>T0</th><th>T2</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Scanners réalisés (participation)</td><td>1029 (75.2%)</td><td>286 (28.9%)</td><td>&lt; 0.001</td></tr><tr><td>Dépistages négatifs d'emblée</td><td>785 (76.3%)</td><td>262 (91.6%)</td><td>0.06</td></tr><tr><td>Dépistages indéterminés</td><td>189 (18.4%)</td><td>20 (7%)</td><td>&lt; 0.001</td></tr><tr><td>Dépistages positifs après contrôle</td><td>67 (6.5%)</td><td>5 (1.7%)</td><td>0.0015</td></tr><tr><td>Cancers diagnostiqués (incidence)</td><td>31 (3%)</td><td>2 (0.7%)</td><td>0.03</td></tr></tbody></table>

<table><caption>Tableau 6 : Comparaison pair à pair des trois tours du dépistage</caption><thead><tr><th></th><th>T1</th><th>T2</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Scanners réalisés (participation)</td><td>396 (39.7%)</td><td>286 (28.9%)</td><td>&lt; 0.001</td></tr><tr><td>Dépistages négatifs d'emblée</td><td>367 (92.7%)</td><td>262 (91.6%)</td><td>0.95</td></tr><tr><td>Dépistages indéterminés</td><td>11 (2.8%)</td><td>20 (7%)</td><td>0.015</td></tr><tr><td>Dépistages positifs après contrôle</td><td>18 (4.5%)</td><td>5 (1.7%)</td><td>0.055</td></tr><tr><td>Cancers diagnostiqués (incidence)</td><td>10 (2.5%)</td><td>2 (0.7%)</td><td>0.13</td></tr></tbody></table>
On observe ainsi que l'incidence était significativement différente entre le premier et le troisième tour du dépistage. Le taux de participation et le taux de dépistages indéterminés sont statistiquement différents à chaque tour de dépistage.

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 7 : Flow-chart de l'étude</figcaption></figure>
### III.3 – CROISEMENT AVEC LES DONNEES DU REGISTRE DES CANCERS DE LA SOMME

Après croisement avec les données du RCS, et jusqu'à octobre 2022, il n'a pas été diagnostiqué de cancer pulmonaire au niveau départemental chez les participants à DEP-KP80 qui ont complété les trois tours de l'étude et qui avaient un dépistage négatif lors de ces trois tours. Ce qui signifie qu'on ne retrouve pas de faux-négatif chez ces participants.

En revanche, il est retrouvé dans les données du registre 11 cancers chez des personnes incluses dans l'étude mais n'ayant réalisé aucun des 3 tours sur une période de 5 ans après inclusion. De la même façon, on retrouve 5 cancers chez des participants n'ayant réalisé que le premier tour de l'étude et perdus de vue ensuite, et 1 cancer supplémentaire chez un participant ayant réalisé le premier et le second tour de l'étude sans se présenter au troisième.

Le croisement avec les données du registre nous a permis de calculer plus fidèlement la sensibilité (Se), la spécificité (Sp), la valeur prédictive positive (VPP) et négative (VPN) (Tableau 7).

La sensibilité désigne la capacité du test à correctement identifier la maladie et la spécificité désigne la capacité du test à correctement identifier les individus qui n'ont pas la maladie.

La valeur prédictive positive est la probabilité que la personne soit réellement malade si son test est positif alors que la valeur prédictive négative est la probabilité que la personne ne soit pas malade si son test est négatif.

Sur les trois tours du dépistage et les 1711 scanners réalisés, 90 scanners ont été classés positifs. Après investigations, 43 cancers broncho-pulmonaires ont été finalement diagnostiqués, soit une incidence cumulée de 2.51%. On compte de ce fait 47 faux-positifs soit un taux de 3.4%. Nous obtenons une sensibilité de 100%, une spécificité de 97.1%, la valeur prédictive positive est de 47.8% et la valeur prédictive négative est de 100%.

<table><caption>Tableau 7 : sensibilité, spécificité, VPP et VPN de l'étude</caption><thead><tr><th></th><th>Cancer retrouvé</th><th>Cancer absent</th><th></th></tr></thead><tbody><tr><th>Scanner positif</th><td>43</td><td>47</td><td>VPP = 0.478</td></tr><tr><th>Scanner négatif</th><td>0</td><td>1557</td><td>VPN = 1</td></tr><tr><th></th><td>Sensibilité = 1</td><td>Spécificité = 0.971</td><td></td></tr></tbody></table>
### III.4 – CARACTERISTIQUES DES PERDUS DE VUE

Même si 286 sujets (20.9%) ont participé au 3ème tour du dépistage, seuls 229 participants (16.7%) ont réalisé l'intégralité des 3 tours car certains sujets n'ont réalisé que le 2nd ou le 3ème tour. La majorité des perdus de vue (1140 soit 83.3%) est liée à une baisse de participation au 2ème et au 3ème tour.

Il a été retrouvé une différence statistiquement significative entre l'âge des sujets ayant réalisé l'ensemble des 3 tours du dépistage comparativement aux sujets ayant abandonné à l'une des étapes. Cependant, il n'a pas été retrouvé de différence significative entre les deux populations en termes de sexe-ratio (Tableau 8).

<table><caption>Tableau 8 : Caractéristiques des patients perdus de vue (un sexe manquant au sein de la population ayant abandonné à l'une des étapes)</caption><thead><tr><th></th><th>Population ayant réalisé les 3 tours (229 sujets)</th><th>Population ayant abandonné à l'une des étapes (1140 sujets)</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><th>Âge</th><td>61.9 ± 5.1</td><td>60.9 ± 5.5</td><td>0.01</td></tr><tr><th>Hommes</th><td>151 (65.9%)</td><td>752 (66.0%)</td><td rowspan="2">0.99</td></tr><tr><th>Femmes</th><td>78 (34.1%)</td><td>387 (34.0%)</td></tr></tbody></table>

### III.5 – CARACTERISTIQUES DES CANCERS DIAGNOSTIQUÉS

**Au premier tour, 31 cancers ont été diagnostiqués.**

Concernant l'histologie, il a été retrouvé 20 adénocarcinomes (64.5%), 4 carcinomes épidermoïdes (12.9%), 2 carcinomes neuroendocrines à petites cellules (6.5%), 2 tumeurs carcinoïdes (6.5%), 1 cancer bronchique non à petites cellules (histologie précise non disponible) et 2 histologies non spécifiées.

Concernant le stade de ces cancers, il a été mis en évidence 2 carcinomes in situ (CIS) (6.5%), 18 de cancers de stade I (58.1%), 3 cancers de stade II (14.3%), 7 cancers de stade III (22.6%) (dont 3 stades IIIa, 3 stades IIIb et 1 stade IIIc) et 1 cancer de stade IV (3.2%).

Concernant la prise en charge, il a été réalisé 24 chirurgies (avec et sans chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante), 3 associations radio-chimiothérapie (ARC), 1 chimiothérapie seule, 2 radiothérapies stéréotaxiques et 1 abstention thérapeutique.
## Au second tour, 10 cancers ont été diagnostiqués.

Concernant l'histologie, il a été retrouvé 4 adénocarcinomes (40%), 3 carcinomes épidermoïdes (30%), 2 carcinomes neuroendocrines à petites cellules (20%) et 1 carcinome neuroendocrines à grandes cellules (10%).

Concernant le stade de ces cancers, il a été mis en évidence 8 cancers de stade I (80%) et 2 cancers de stades IIIa (20%).

Concernant la prise en charge, il a été réalisé 9 chirurgies (avec et sans chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante) et une association radio-chimiothérapie.

## Au troisième tour, 2 cancers ont été diagnostiqués.

Il s'agissait de deux adénocarcinomes de stade I tous deux opérés.

## Pour l'ensemble des trois tours de l'étude, 43 cancers ont donc été diagnostiqués.

Concernant l'histologie, il a été retrouvé 26 adénocarcinomes (60.4%), 7 carcinomes épidermoïdes (16.3%), 5 carcinomes neuroendocrines (11.6%) dont 4 à petites cellules et 1 à grandes cellules, 2 tumeurs carcinoïdes (4.6%), un cancer bronchique non à petites cellules et 2 histologies non spécifiées.

Concernant les stades au diagnostic, il a été mis en évidence 2 CIS (4.6%), 28 cancers de stade I (65.1%), 3 cancers de stade II (7%), 9 cancers de stade III (20.9%) et 1 cancer de stade IV (2.3%).

Concernant la prise en charge, il a été réalisé 35 chirurgies (81.4%), dont 7 avec chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante, 4 associations radio-chimiothérapie (9.3%), 2 radiothérapies stéréotaxiques (4.6%), 1 chimiothérapie seule (2.3%) et 1 abstention thérapeutique (2.3%).

Parmi les chirurgies, il a été réalisé 3 pneumonectomies, 28 lobectomies, 4 segmentectomies (Tableau 9).
<table><thead><tr><th>Sujet</th><th>Tour</th><th>Sexe</th><th>Âge</th><th>Stade</th><th>Histologie</th><th>Traitement</th></tr></thead><tbody><tr><td>1</td><td>T0</td><td>M</td><td>69</td><td>I</td><td>Epidermoïde</td><td>Segmentectomie culminale</td></tr><tr><td>2</td><td>T0</td><td>F</td><td>68</td><td>I</td><td>Adénocarcinome</td><td>Lobectomie supérieure gauche</td></tr><tr><td>3</td><td>T0</td><td>M</td><td>59</td><td>I</td><td>Adénocarcinome</td><td>Segmentectomie du lobe inférieur droit</td></tr><tr><td>4</td><td>T0</td><td>M</td><td>60</td><td>IIIB</td><td>Adénocarcinome</td><td>ARC</td></tr><tr><td>5</td><td>T0</td><td>M</td><td>57</td><td>I</td><td>Epidermoïde</td><td>Pneumonectomie droite</td></tr><tr><td>6</td><td>T0</td><td>F</td><td>65</td><td>IIIA</td><td>Adénocarcinome</td><td>Lobectomie supérieure droite</td></tr><tr><td>7</td><td>T0</td><td>M</td><td>65</td><td>I</td><td>Carcinoïde</td><td>Lobectomie supérieure droite</td></tr><tr><td>8 (1)</td><td>T0</td><td>M</td><td>68</td><td>I</td><td>Epidermoïde</td><td>Lobectomie + segmentectomie</td></tr><tr><td>9</td><td>T0</td><td>M</td><td>64</td><td>I</td><td>Adénocarcinome</td><td>Lobectomie supérieure droite</td></tr><tr><td>10</td><td>T0</td><td>F</td><td>60</td><td>I</td><td>Adénocarcinome</td><td>Lobectomie inférieure gauche</td></tr><tr><td>11</td><td>T0</td><td>M</td><td>70</td><td>I</td><td>CBPC</td><td>Lobectomie inférieure droite puis ARC</td></tr><tr><td>12</td><td>T0</td><td>M</td><td>60</td><td>IIIA</td><td>Adénocarcinome</td><td>Lobectomie inférieure gauche puis ARC</td></tr><tr><td>13</td><td>T0</td><td>F</td><td>60</td><td>Tis</td><td>Adénocarcinome</td><td>Lobectomie supérieure droite</td></tr><tr><td>14</td><td>T0</td><td>F</td><td>66</td><td>I</td><td>Adénocarcinome</td><td>Lobectomie supérieure gauche</td></tr><tr><td>15</td><td>T0</td><td>M</td><td>66</td><td>IIIB</td><td>Epidermoïde</td><td>Lobectomie inférieure gauche puis ARC</td></tr><tr><td>16</td><td>T0</td><td>M</td><td>59</td><td>II</td><td>Indisponible</td><td>Radiothérapie stéréotaxique</td></tr><tr><td>17</td><td>T0</td><td>F</td><td>57</td><td>Tis</td><td>Adénocarcinome</td><td>Lobectomie supérieure droite</td></tr><tr><td>18</td><td>T0</td><td>F</td><td>57</td><td>II</td><td>Adénocarcinome</td><td>Lobectomie supérieure droite puis ARC</td></tr><tr><td>19</td><td>T0</td><td>M</td><td>51</td><td>I</td><td>Adénocarcinome</td><td>Lobectomie supérieure gauche</td></tr><tr><td>20</td><td>T0</td><td>F</td><td>71</td><td>IIIB</td><td>CBPC</td><td>ARC</td></tr><tr><td>21</td><td>T0</td><td>M</td><td>74</td><td>IV</td><td>Adénocarcinome</td><td>Chimiothérapie</td></tr><tr><td>22</td><td>T0</td><td>F</td><td>60</td><td>I</td><td>Indisponible</td><td>Radiothérapie stéréotaxique</td></tr><tr><td>23</td><td>T0</td><td>M</td><td>68</td><td>I</td><td>Adénocarcinome</td><td>Lobectomie supérieure gauche</td></tr><tr><td>24</td><td>T0</td><td>M</td><td>63</td><td>I</td><td>Adénocarcinome</td><td>Segmentectomie culminale</td></tr><tr><td>25</td><td>T0</td><td>M</td><td>71</td><td>I</td><td>Adénocarcinome</td><td>Soins de support seuls</td></tr><tr><td>26</td><td>T0</td><td>M</td><td>66</td><td>IIIC</td><td>Adénocarcinome</td><td>ARC</td></tr><tr><td>27</td><td>T0</td><td>M</td><td>57</td><td>IIIA</td><td>CBNPC</td><td>Chimiothérapie néoadjuvante puis lobectomie inférieure droite</td></tr><tr><td>28</td><td>T0</td><td>M</td><td>62</td><td>II</td><td>Adénocarcinome</td><td>Pneumonectomie droite</td></tr><tr><td>29</td><td>T0</td><td>F</td><td>56</td><td>I</td><td>Carcinoïde</td><td>Lobectomie moyenne</td></tr><tr><td>30</td><td>T0</td><td>M</td><td>64</td><td>I</td><td>Adénocarcinome</td><td>Lobectomie supérieure droite</td></tr><tr><td>31</td><td>T0</td><td>M</td><td>56</td><td>I</td><td>Adénocarcinome</td><td>Segmentectomie lobaire inférieure gauche</td></tr><tr><td>32</td><td>T1</td><td>F</td><td>64</td><td>I</td><td>Epidermoïde</td><td>Lobectomie supérieure droite</td></tr><tr><td>33</td><td>T1</td><td>F</td><td>58</td><td>IIIA</td><td>CB à grandes cellules</td><td>Lobectomie inférieure gauche puis chimiothérapie adjuvante</td></tr><tr><td>34</td><td>T1</td><td>M</td><td>61</td><td>IIIA</td><td>Epidermoïde</td><td>Pneumonectomie gauche puis ARC</td></tr></tbody></table>
<table><caption>Tableau 9 : Cancers dépistés et prise en charge
(1) : 3 carcinomes épidermoïdes en lobaire supérieur droit stade IA traités par lobectomie supérieure droite, un adénocarcinome lépidique stade IA en lobaire inférieur gauche traité par segmentectomie du Fowler gauche</caption><thead><tr><th>35</th><th>T1</th><th>F</th><th>63</th><th>I</th><th>CBPC</th><th>ARC</th></tr></thead><tbody><tr><td>36</td><td>T1</td><td>F</td><td>55</td><td>I</td><td>Adénocarcinome</td><td>Lobectomie supérieure droite</td></tr><tr><td>37</td><td>T1</td><td>M</td><td>62</td><td>I</td><td>Adénocarcinome</td><td>Lobectomie inférieure droite</td></tr><tr><td>38</td><td>T1</td><td>M</td><td>56</td><td>I</td><td>Adénocarcinome</td><td>Lobectomie supérieure droite</td></tr><tr><td>39</td><td>T1</td><td>M</td><td>64</td><td>I</td><td>Adénocarcinome</td><td>Lobectomie inférieure droite</td></tr><tr><td>40</td><td>T1</td><td>M</td><td>61</td><td>I</td><td>Epidermoïde</td><td>Lobectomie supérieure gauche</td></tr><tr><td>41</td><td>T1</td><td>M</td><td>68</td><td>I</td><td>CBPC</td><td>Lobectomie supérieure gauche</td></tr><tr><td>42</td><td>T2</td><td>M</td><td>61</td><td>I</td><td>Adénocarcinome</td><td>Lobectomie inférieure gauche</td></tr><tr><td>43</td><td>T2</td><td>F</td><td>55</td><td>I</td><td>Adénocarcinome</td><td>Lobectomie supérieure droite</td></tr></tbody></table>

Concernant les caractéristiques des patients chez qui l'on a diagnostiqué un cancer, l'âge moyen était de 62.2 ans ± 5.1 ans, et l'on retrouvait 28 hommes sur 43 participants soit 65.1% de l'effectif. On ne retrouve pas de différence démographique significative entre les caractéristiques de la population globale et la population atteinte d'une néoplasie. (Tableau 10).

<table><caption>Tableau 10 : Caractéristiques de l'ensemble des participants et des patients porteurs d'un cancer (une donnée manquante concernant le sexe d'un participant)</caption><thead><tr><th></th><th>Ensemble des participants inclus<br>(n = 1369)</th><th>Participants diagnostiqués pour un<br>cancer (n = 43)</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Âge</td><td>61.1 ± 5.4</td><td>62.2 ± 5.1</td><td>0.15</td></tr><tr><td>Hommes</td><td>903 (66%)</td><td>28 (65.1%)</td><td rowspan="2">0.87</td></tr><tr><td>Femmes</td><td>465 (34%)</td><td>15 (34.9%)</td></tr></tbody></table>
### III.6 – EXPLORATIONS DES FAUX-POSITIFS

Un faux-positif correspond à un dépistage positif sans qu'un cancer ne soit retrouvé au terme des explorations complémentaires.

L'étude a compté 47 faux-positifs sur les 1369 participants inclus, soit un taux de 3.4%.

Les investigations (Tableau 11) ont été complétées le plus souvent par des TEP scanners (29 soit 61.7%), des endoscopies souples (24 soit 51.1%), des scanners thoraciques de contrôle (19 soit 40.4%).

De manière plus anecdotique, il a été réalisé une IRM (Imagerie par Résonance Magnétique) thoracique. Trois patients ont bénéficié de techniques invasives sous anesthésie générale : une bronchoscopie rigide retrouvant un hamartome endobronchique, une lobectomie d'exérèse par vidéothoracoscopie pour une malformation adénomatoïde kystique du poumon et une seconde lobectomie par VATS (Video-assisted thoracoscopic surgery – vidéothoracoscopie) avec un diagnostic final d'hamartochondrome.

Le plus souvent, le diagnostic posé est infectieux (20 soit 42.6%), il a également été retrouvé des bronchectasies (5 soit 10.6%) et de l'emphysème (2 soit 4.3%). A noter une découverte de pneumopathie interstitielle, une atélectasie pulmonaire et un nodule qui correspondait en fait à une métastase d'un cancer pancréatique.

L'un des participants n'avait pas bénéficié d'examen complémentaire malgré un dépistage positif au second tour. Ce participant a réalisé son dépistage au 3ème tour qui conduira à la découverte d'un adénocarcinome finalement opéré.

Au total, 3 patients ont donc nécessité des examens complémentaires invasifs avec anesthésie générale, dont deux chirurgies d'exérèse pour des lésions bénignes, soit 3/1369 donc 0.22% du total, ce qui est inférieur à la revue de la littérature américaine qui préconise dans leurs recommandations de qualité 0.5 à 1.3% de recours à des techniques chirurgicales pour des lésions bénignes [30,55].
<table><thead><tr><td>Sujet</td><td>Tour</td><td>Sexe</td><td>Âge</td><td>Examens réalisés</td><td>Diagnostic final</td></tr></thead><tbody><tr><td>1</td><td>T0</td><td>M</td><td>73</td><td>TEP / Fibroscopie / Scanner à 2 ans</td><td>Infection</td></tr><tr><td>2</td><td>T0</td><td>M</td><td>66</td><td>TEP</td><td>Infection</td></tr><tr><td>3</td><td>T0</td><td>M</td><td>60</td><td>TEP / Fibroscopie / Scanner</td><td>Infection</td></tr><tr><td>4</td><td>T0</td><td>M</td><td>60</td><td>TEP / Chirurgie</td><td>Tumeur adénomatoïde kystique</td></tr><tr><td>5</td><td>T0</td><td>F</td><td>61</td><td>Perdue de vue</td><td>Inconnu</td></tr><tr><td>6</td><td>T0</td><td>M</td><td>51</td><td>TEP / Fibroscopie</td><td>Infection</td></tr><tr><td>7</td><td>T0</td><td>F</td><td>66</td><td>Scanner</td><td>Inconnu</td></tr><tr><td>8</td><td>T0</td><td>M</td><td>66</td><td>TEP / Scanner cérébral et AP</td><td>Bronchectasies</td></tr><tr><td>9</td><td>T0</td><td>M</td><td>63</td><td>TEP</td><td>Infection</td></tr><tr><td>10</td><td>T0</td><td>F</td><td>58</td><td>TEP / Fibroscopie</td><td>Inconnu</td></tr><tr><td>11</td><td>T0</td><td>M</td><td>65</td><td>Fibroscopie / Scanner</td><td>Inconnu</td></tr><tr><td>12</td><td>T0</td><td>F</td><td>67</td><td>Scanner</td><td>Bronchectasies</td></tr><tr><td>13</td><td>T0</td><td>M</td><td>55</td><td>TEP / Fibroscopie</td><td>Emphysème</td></tr><tr><td>14</td><td>T0</td><td>M</td><td>69</td><td>Scanner</td><td>Infection</td></tr><tr><td>15</td><td>T0</td><td>M</td><td>60</td><td>TEP / Fibroscopie / Scanner</td><td>Infection</td></tr><tr><td>16</td><td>T0</td><td>F</td><td>65</td><td>Scanner</td><td>Inconnu</td></tr><tr><td>17</td><td>T0</td><td>M</td><td>67</td><td>Scanner / Fibroscopie</td><td>Infection</td></tr><tr><td>18</td><td>T0</td><td>F</td><td>55</td><td>Scanner</td><td>Inconnu</td></tr><tr><td>19</td><td>T0</td><td>M</td><td>57</td><td>Perdu de vue</td><td>Inconnu</td></tr><tr><td>20</td><td>T0</td><td>F</td><td>58</td><td>Scanner</td><td>Inconnu</td></tr><tr><td>21</td><td>T0</td><td>M</td><td>70</td><td>Bronchoscopie rigide + EBUS</td><td>Hamartome</td></tr><tr><td>22</td><td>T0</td><td>M</td><td>62</td><td>TEP / Fibroscopie</td><td>Infection</td></tr><tr><td>23</td><td>T0</td><td>F</td><td>60</td><td>TEP / Fibroscopie / Scanner</td><td>Bronchectasies</td></tr><tr><td>24</td><td>T0</td><td>M</td><td>56</td><td>TEP / Fibroscopie</td><td>Emphysème</td></tr><tr><td>25</td><td>T0</td><td>M</td><td>62</td><td>TEP</td><td>Atélectasie</td></tr><tr><td>26</td><td>T0</td><td>M</td><td>54</td><td>TEP / Scanner / Fibroscopie</td><td>Infection</td></tr><tr><td>27</td><td>T0</td><td>M</td><td>57</td><td>TEP / Fibroscopie</td><td>Infection</td></tr><tr><td>28</td><td>T0</td><td>M</td><td>62</td><td>TEP / Fibroscopie</td><td>Cancer du pancréas</td></tr><tr><td>29</td><td>T0</td><td>M</td><td>58</td><td>TEP / Fibroscopie</td><td>Infection</td></tr><tr><td>30</td><td>T0</td><td>M</td><td>56</td><td>Perdu de vue</td><td>Inconnu</td></tr><tr><td>31</td><td>T0</td><td>M</td><td>58</td><td>TEP / Fibroscopie</td><td>Infection</td></tr><tr><td>32</td><td>T0</td><td>F</td><td>73</td><td>Scanner</td><td>Infection</td></tr><tr><td>33</td><td>T0</td><td>M</td><td>62</td><td>TEP</td><td>Inconnu</td></tr><tr><td>34</td><td>T0</td><td>M</td><td>61</td><td>TEP / Fibroscopie</td><td>Bronchectasies</td></tr><tr><td>35</td><td>T0</td><td>M</td><td>60</td><td>Scanner / Fibroscopie</td><td>Infection</td></tr><tr><td>36</td><td>T0</td><td>F</td><td>67</td><td>TEP / Scanner / IRM</td><td>Pneumopathie interstitielle</td></tr><tr><td>37</td><td>T1</td><td>F</td><td>62</td><td>TEP / Fibroscopie</td><td>Infection</td></tr><tr><td>38</td><td>T1</td><td>M</td><td>62</td><td>Scanners de contrôle à 2 reprises</td><td>Infection</td></tr><tr><td>39</td><td>T1</td><td>M</td><td>55</td><td>TEP / Chirurgie</td><td>Hamartochondrome</td></tr></tbody></table>
<table><caption>Tableau 11 : Explorations complémentaires entreprises chez les participants faux-positifs</caption><tr><td>40</td><td>T1</td><td>M</td><td>62</td><td>TEP / Fibroscopie</td><td>Infection</td></tr><tr><td>41</td><td>T1</td><td>F</td><td>55</td><td>Pas d'exploration complémentaire</td><td>Cancer à T2</td></tr><tr><td>42</td><td>T1</td><td>M</td><td>67</td><td>TEP / Fibroscopie</td><td>Bronchectasies</td></tr><tr><td>43</td><td>T1</td><td>M</td><td>58</td><td>TEP / Fibroscopie</td><td>Pneumopathie interstitielle</td></tr><tr><td>44</td><td>T1</td><td>M</td><td>57</td><td>Perdu de vue</td><td>Inconnu</td></tr><tr><td>45</td><td>T2</td><td>M</td><td>59</td><td>Scanners de contrôle à 3 reprises</td><td>Infection</td></tr><tr><td>46</td><td>T2</td><td>M</td><td>66</td><td>TEP / Fibroscopie</td><td>Inconnu</td></tr><tr><td>47</td><td>T2</td><td>M</td><td>63</td><td>TEP / Fibroscopie</td><td>Infection</td></tr></table>
IV.1 – POPULATION ET CANCERS ETUDIES

Sur les 1369 participants à notre étude, 66% étaient des hommes, ce qui est tout à fait représentatif des dernières données épidémiologiques disponibles en France où 65.4% des fumeurs quotidiens étaient des hommes [4,5]. L'âge moyen de nos participants était de 61.1 ± 5.4 ans, soit un peu plus élevé que l'âge moyen de NELSON et MILD (58 ans). Cela s'explique par la limite d'âge inférieure fixée à 50 ans pour ces études contre 55 pour DEP-KP80 [38,41]. L'âge au diagnostic du cancer dans notre cohorte (62.2 ± 5.1 ans) était légèrement inférieur à l'âge moyen au diagnostic en France qui est de 67 ans dans cette même étude épidémiologique de 2018. Ceci s'explique par le fait que le cancer est diagnostiqué plus précocement grâce au dépistage. Les dernières données de l'étude KBP-2020 montrent que l'âge au diagnostic de cancer avance ces dernières années (+ 3.2 ans en 20 ans passant de 64.6 ± 11.5 ans à 67.8 ± 10.3 ans), ce qui correspond probablement au global vieillissement de la population [5].

Sur le plan carcinologique, il a été retrouvé 60.4% d'adénocarcinomes, ce qui est une part un peu plus importante que dans l'étude épidémiologique KBP-2020 (51.9%) mais tout à fait similaire aux études NELSON (60.6%), MILD (66.3%) et NLST (54.6%). Nous avions 16.3% de carcinomes épidermoïdes ce qui est inférieur aux données épidémiologiques de l'étude KBP-2020 (22.1%), mais également inférieur aux autres études : 21.1% pour NLST, 19.2% pour NELSON et 21.7% pour MILD. Enfin, nous avons retrouvé 11.6% de carcinomes neuroendocrines ce qui est nettement inférieur à l'étude KBP-2020 (20.3%) [5], cela reste un résultat dans l'absolu plutôt étonnant si l'on considère que les cancers bronchiques neuroendocrines sont des néoplasies agressives avec une médiane de survie globale à 5 ans de 5%. Leur diagnostic est généralement fait sur l'apparition de symptômes signant une maladie évoluée. Ce type de néoplasie n'est pas la cible idéale du dépistage d'autant plus que ces cancers ne s'opèrent que très rarement et que la prise en charge est le plus souvent palliative d'emblée. Pourtant, dans le bras dépistage par scanner de l'étude NLST, il était également retrouvé 12.7% de tumeurs neuroendocrines (à petites cellules, à grandes cellules et carcinoïdes confondues), 12% de neuroendocrines à grandes et petites cellules dans le bras dépistage de MILD et 6.4% de neuroendocrines à petites cellules dans le bras dépistage de l'étude NELSON [36,38,41].
Dans notre étude, on retrouve 2 cancers de stade in situ (4.6%), 28 cancers de stade I (65.1%) et 3 cancers de stade II (7.0%) soit 76.7% des cancers à un stade localisé (CIS, I ou II). En comparaison, l'étude NELSON retrouvait 67.9% de cancers aux mêmes stades dans son bras dépistage, l'essai NSLT 70.2% et l'essai MILD 54.1%.

En France, sur des données de 2020 (KBP-2020), on estime que 57.6% des cancers du poumon sont diagnostiqués au stade métastatique et que seuls 20.9% des cancers sont diagnostiqués à un stade localisé [5]. Nous n'avions qu'un seul cancer de stade IV soit 2.3% du total.

Ces résultats confirment l'intérêt du dépistage puisque les cancers sont diagnostiqués plus précocement que dans la population générale. On peut néanmoins s'interroger sur un possible surdiagnostic en ce qui concerne les deux carcinomes in situ. Il est décrit dans la littérature que les adénocarcinomes in situ (AIS) constituent une étape dans la pathogenèse de l'adénocarcinome mais le pronostic de ces lésions et leur vitesse d'évolution demeurent peu clair [56,57]. Par ailleurs, la dernière édition de l'OMS a reclassé l'AIS comme lésion préinvasive et non plus comme adénocarcinome pulmonaire [15].

A titre de comparaison, on retrouvait 3.8% de carcinome in situ dans l'étude NLST (évaluation avec un recul de 11 ans) [37].

## IV.2 – DONNEES DU REGISTRE DES CANCERS

Une grande force de notre étude a été la possibilité d'accéder au Registre des Cancers de la Somme et de croiser nos données. Il n'existe en effet que 23 départements sur les 101 en France qui sont couverts par un registre général de cancer, soit environ 25% de la population. Ces différents registres se sont regroupés en association en 1991 au sein du réseau français des registres de cancer (FRANCIM). Il existe également certains registres spécialisés sur des localisations tumorales particulières (thyroïde, mésothéliome, hémopathies...). Autour de la Somme, aucun département ne possède de registre.

Grâce au croisement des bases de données du Registre des Cancers de la Somme et de DEP-KP80, nous n'avons noté aucun faux-négatif (un faux-négatif correspondant à un patient atteint d'un cancer malgré un dépistage négatif) chez les participants aux trois tours de dépistage du cancer du poumon et ceci jusqu'à 5 ans après inclusion sous réserve du biais de contamination (un patient habitant le département de la Somme qui se serait fait diagnostiquer un cancer dans un département limitrophe). L'analyse des données du registre nous a permis par ailleurs de découvrir que 11 cancers pulmonaires avaient été diagnostiqués chez des personnes incluses dans DEP-KP80 mais n'ayant réalisé aucun scanner. Il a également été retrouvé 6 cancers supplémentaires chez des sujets ayant réalisé uniquement le premier scanner (tous classés
comme négatif) mais ne s'étant pas présenté au 2ème et 3ème tour. On peut supputer que l'entière
participation de ces sujets à l'étude aurait peut-être permis de prendre en charge plus
précocement leur néoplasie. Le croisement des données avec le registre conforte également les
critères d'inclusion au dépistage utilisés.

IV.3 – INCIDENCE

On note une baisse importante de l'incidence au troisième tour du dépistage, à 0.7% comparativement au 3% du premier tour et 2.5% du second. On peut donc se questionner sur l'intervalle optimal à proposer entre les différents scanners. La preuve d'efficacité du dépistage se base en effet sur des études avec un rythme annuel de scanner thoracique faible dose. Une étude de 2018 rétrospective a néanmoins montré que pour certains patients, un intervalle de 2 ans pouvait être proposé sans perte d'efficacité [58]. L'étude italienne MILD retrouve des taux similaires de cancers de stade I, de chirurgies de résection et de réduction de mortalité entre les bras screening annuel et bisannuel [41]. Pour autant, l'étude NELSON avec le dernier tour à 2.5 ans du précédent met en évidence deux fois plus de stades III et IV et cinq fois plus de cancers de l'intervalle que pour le tour précédent lui-même à 2 ans du précédent. Il semblerait donc qu'il ne faille pas dépasser 2 ans entre chaque tour.

Les recommandations d'experts en France proposent initialement deux examens
tomodensitométriques espacés d'un an puis un examen tomodensitométrique bisannuel chez les
sujets ayant les deux premiers examens négatifs et lorsqu'il n'y a pas de facteurs de risque de
cancer broncho-pulmonaire autre que le tabac (emphysème, BPCO). Au contraire, le rythme
restera annuel en présence de ces facteurs de risque et/ou d'examens antérieurs avec un résultat
intermédiaire [35]. Certains auteurs proposent aussi d'adapter le rythme en fonction du score
de prédiction de risque type PLCO<sub>m2012</sub> [49]. Ces scores prennent en compte de nombreux
facteurs supplémentaires tels que l'ethnie, le niveau scolaire, l'indice de masse corporelle
(IMC), les antécédents familiaux néoplasiques.

La détermination d'un rythme individualisé permettra de ne pas perdre en efficacité tout en
espaçant les examens lorsque cela est possible afin de limiter au maximum les effets délétères
psychologiques et l'irradiation.
Sur les 43 cancers broncho-pulmonaires diagnostiqués, 37 (86%) ont été traités de manière curative : 35 par chirurgie (81.4%) et 2 par irradiation stéréotaxique (4.6%). On a également recensé 4 traitements par association radio-chimiothérapie (9.3%). Un seul patient diagnostiqué pour un cancer de stade IV a été traité par chimiothérapie exclusive, et on recensait également un patient placé en soins de confort exclusifs d'emblée.

Concernant les 35 patients opérés, il a principalement été réalisé des lobectomies (28 soit 80% des chirurgies), on recense également 3 pneumonectomies (8.6%) et 4 segmentectomies (11.4%). Le taux important de lobectomies s'explique par le fait qu'il s'agit de la chirurgie carcinologique de référence des cancers localisés à l'heure actuelle [26]. Sept des 35 chirurgies (20%) ont été accompagnées de chimiothérapie adjuvante, de chimiothérapie néoadjuvante ou d'association radio-chimiothérapie médiastinale de clôture. En comparaison, dans le bras dépistage par scanner de l'étude NLST, 60.6% des patients avaient été opérés (chirurgie seule ou accompagné de chimiothérapie ou de radiothérapie), 67.7% pour NELSON et 65.3% dans l'étude MILD.

Dans la population générale ne bénéficiant pas du dépistage, près de la moitié des cancers du poumon sont diagnostiqués à un stade métastatique, et seulement 24% sont diagnostiqués à un stade localisé (I ou II) [59]. De ce fait, seuls 20% environ des cancers pulmonaires bénéficient d'une chirurgie à visée curative [60]. Nous avions sensiblement le même taux d'association radio-chimiothérapie que dans la population générale mais nettement moins de chimiothérapie palliative (2.3% contre 55%) [61]. Ces résultats mettent bien en évidence l'intérêt du dépistage. Aux Etats-Unis, malgré une participation faible (inférieure à 20%), on observe, grâce à l'action du dépistage recommandé depuis 2013 par l'USPSTF (United States Preventive Services Task Force), une modification de la répartition des stades de cancer au diagnostic avec une diminution des cancers diagnostiqués au stade métastatique et une augmentation des cancers diagnostiqués au stade localisé [51].
## IV.5 – PARTICIPATION

On note une baisse importante de la participation entre le 1er et le 2nd tour (de 75.2 à 39.7% de participation), proportionnellement moindre entre le 2ème et le 3ème tour (28.9% de participation). L'absence de lettre de rappel incitant à poursuivre le programme de dépistage, et la nécessité de revenir chez le médecin prescripteur pour obtenir une ordonnance (médecin généraliste ou pneumologue) avant le 2ème ou le 3ème tour peuvent expliquer ces baisses de participation. Dans la littérature, en dehors des études contrôlées randomisées comme NELSON (85.8% de participation) ou NLST (95% de participation), on retrouve globalement les mêmes chiffres [62]. Une étude par entretiens semi-structurés et questionnaires publiée en 2022 s'intéressant aux aspects facilitateurs et limitateurs de la participation chez des sujets ayant réalisé un premier tour de dépistage mais n'ayant pas tous participé au second tour a montré que parmi les limitateurs on retrouve principalement l'absence de rappel, mais aussi une mauvaise compréhension du dépistage dans un contexte de maladie asymptomatique et la présence de problèmes de santé connexes qui passent au premier plan [63]. Nous avons recherché s'il existait des caractéristiques associées au taux d'abandon de l'étude, mais nous n'avons pas retrouvé de différence statistiquement significative en termes de sexe, âge, ou résultat du scanner antérieur. Une étude complémentaire pourrait être menée chez les patients perdus de vue afin d'identifier plus précisément les freins à la poursuite du dépistage et ainsi optimiser le taux de participation.

## IV.6 – DEVENIR DES INDETERMINES ET FAUX-POSITIFS

La multiplication des études portant sur le dépistage du cancer broncho-pulmonaire et la progressive intégration du dépistage du cancer du poumon dans les recommandations des sociétés savantes européennes et nord-américaines risquent de provoquer une « épidémie » de découverte de nodules pulmonaires. Les caractéristiques des nodules peuvent parfois orienter d'emblée vers une étiologie bénigne ou maligne, mais dans de nombreuses circonstances, un suivi prolongé, des examens complémentaires voire des explorations invasives sont nécessaires. Pour aider à l'interprétation des nodules, l'American College of Radiology (ACR) a publié les recommandations LungRADS récemment actualisées (2022) [64].

Néanmoins, cette classification n'a pas été validée dans une étude prospective, et les dernières recommandations d'experts français préconisent de suivre les mêmes règles d'interprétation que dans le protocole NELSON.
Rappelons par la même occasion que les recommandations très usitées de la Fleischner Society de 2017 concernent la découverte fortuite d'un nodule pulmonaire chez l'adulte et ne s'appliquent donc pas à la gestion des nodules pulmonaires dans un contexte de scanner de dépistage [65].

Lors du premier tour de DEP-KP80, 189 scanners étaient revenus indéterminés, soit 18.4% du total. Parmi ces participants, 56 n'ont pas effectué leur scanner de contrôle à 3 mois et ont été perdus de vue, 12 contrôles ont été classés secondairement positifs, et 121 contrôles classés secondairement négatifs. Chez ces sujets avec un dépistage secondairement négatif au 1er tour, on retrouvera 4 scanners positifs aux deux tours suivants qui conduiront à la découverte de trois cancers.

Le nombre de scanners indéterminés chute très nettement aux second (2.7%) et troisième tours (6.9%) ce qui s'explique par le fait que les nodules décrits au premier tour qui avaient fait l'objet d'un contrôle et qui sont stables sont directement classés comme négatifs aux tours suivants, faisant ainsi chuter le taux d'anomalies.

On ne retrouve pas de cancer au troisième tour chez les 11 sujets ayant un résultat indéterminé au second tour, ni chez les 20 sujets ayant un résultat indéterminé au troisième tour. Il semblerait donc qu'un résultat indéterminé ne soit pas prédictif de cancer aux tours suivants, la majorité des cancers retrouvés aux 2nd et 3ème tours du dépistage avait en effet un résultat négatif au 1er tour (8/12 soit 66.7%).

Concernant les faux-positifs, ils sont 36 au premier tour, 8 au second tour et 3 au troisième tour soit un taux pour les 3 tours de 3.4% (Tableau 11). Les investigations ont consisté le plus souvent en des examens d'imagerie ou des endoscopies souples sous anesthésie locale. Néanmoins, 2 patients du premier tour et 1 patient du second tour ont nécessité la réalisation d'explorations invasives sous anesthésie générale pour écarter le diagnostic de cancer. Ainsi, il a été réalisé une bronchoscopie rigide retrouvant un hamartome endobronchique, une lobectomie par VATS pour une malformation adénomatoïde kystique et une autre lobectomie par vidéothoracoscopie avec un diagnostic final d'hamartochondrome. Au total, 3 patients ont donc nécessité des examens complémentaires invasifs avec anesthésie générale, dont deux chirurgies d'exérèse pour des lésions bénignes, soit 3/1029 donc 0.29% du total, ce qui est inférieur aux modélisations américaines qui préconisent 0.5 à 1.3% de recours à des techniques chirurgicales pour des lésions bénignes [30,55].
A titre de comparaison, le taux de faux-positifs pour le premier tour de NSLT est de 96.2%, notamment du fait de l'absence de notion de dépistage indéterminé. Il en a résulté 148 fibroscopies bronchiques (2.2%), 57 abords percutanés cytologiques ou histologiques (0.8%), 41 thoracotomies (0.6%) et 38 thoracoscopies (0.6%) parmi les 6779 faux-positifs du bras scanner thoracique [66]. Dans l'étude NELSON, le taux de faux-positifs n'est plus que de 1.2% du fait de la modification des critères de positivité des nodules et avec l'apparition de la notion de dépistage indéterminé [38].

Une étude de 2020 s'est intéressée aux facteurs prédictifs de la présence de faux-positifs, il est notamment cité l'expérience du radiologue, l'âge du patient, la présence d'emphysème et le diagnostic posé d'une BPCO [67].
IV.7 – SEVRAGE TABAGIQUE

Le sevrage tabagique est un enjeu majeur, il a été démontré à partir des données de l'étude NLST que les sujets avec un score de dépendance élevé au tabac présentaient un taux de cancer pulmonaire plus important et une mortalité plus élevée que la population avec un score de dépendance bas [68].

La majorité des recommandations liées au dépistage est associée à un programme de sevrage tabagique, l'étude DEP-KP80 ne fait pas exception. Les consultations qui accompagnent la prescription ou la remise des résultats du scanner de dépistage sont en effet des moments qui semblent propices pour aborder le tabagisme et inciter au sevrage. De nombreuses études se sont intéressées au sevrage tabagique dans le contexte de dépistage avec notamment une méta-analyse incluant 32 publications [69,70]. Il en ressort que le fait de participer à un programme de dépistage permet un taux d'arrêt du tabac entre 7 et 23% selon les études. L'impact du résultat du scanner sur le tabagisme est cependant débattu, certains auteurs évoquant même un « permis de fumer » [71].

Il n'existe pas de consensus concernant la mise en œuvre de ce programme de sevrage et ses modalités pratiques. Une étude portant sur les données de l'étude NLST et publiée récemment relève que 73% des participants au dépistage avec un tabagisme toujours actif n'ont reçu aucune aide médicamenteuse à l'arrêt. Pourtant, l'introduction d'une thérapie médicamenteuse à base de substituts nicotiniques ou de bupropion était associée à un taux de sevrage plus important, avec un Hazard Ratio de 2 [72].

Seule voix discordante, une étude récente publiée en 2022 affirme que les consultations dédiées à l'inclusion au dépistage ou à la communication des résultats ne sont en fait pas des moments opportuns pour évoquer le sevrage tabagique. Pour autant, il faut poursuivre le conseil minimal aux fumeurs à chaque consultation de médecine de premier recours ou chez le spécialiste [73].

La revue Cochrane s'était intéressée en 2019 à l'efficacité des programmes de sevrage tabagique pour les personnes atteintes d'un cancer du poumon, mais il n'existait pas de donnée probante de bonne qualité, et il n'y a donc aucun programme de sevrage qui a montré une supériorité comparé à un autre [74].

Ainsi, si les modalités de réalisation des scanners se précisent au fur et à mesure des publications, le débat est encore largement ouvert en ce qui concerne les modalités de proposition du sevrage tabagique.
L'étude DEP-KP80 est la première étude française évaluant la faisabilité et l'efficacité du dépistage du cancer broncho-pulmonaire en vie réelle et à l'échelle d'un département. Il s'agit d'une étude prospective multicentrique rassemblant les différents acteurs impliqués dans le diagnostic et la prise en charge du cancer broncho-pulmonaire, les centres régionaux de coordination des dépistages des cancers (CRCDC), les médecins généralistes, les pneumologues, les chirurgiens thoraciques et les radiologues du département de la Somme.

L'une des forces de l'étude est que ses données sont conformes à celles de la littérature. Le taux de participation initial est de 75.1% chutant ensuite à 39.7% puis 28.9% au second et troisième tour, ce qui est cohérent avec une méta-analyse récente portant sur 15 études de cohorte [62].

La population était constituée de 66% d'hommes et 34% de femmes avec un âge moyen de 61.1 ans ± 5.4 ans, ce qui est là encore en adéquation avec les autres études [41]. L'incidence de cancer était de 3% au premier tour, relativement stable au second tour (2.5%), avec néanmoins une importante chute à 0.7% au troisième tour. L'incidence cumulée de l'étude était de 2.51% ce qui est proche de l'incidence cumulée de NLST (4.03%) ou de NELSON (2.67%) [36,38].

Le croisement de nos données avec le Registre des Cancers de la Somme est une autre grande force de l'étude. On peut ainsi affirmer l'absence de faux-négatif au cours de la réalisation de l'étude et dans les 5 ans après l'inclusion.

Parmi les faiblesses de l'étude, on retrouve l'importante chute du taux de participation au second puis troisième tour, que l'on peut expliquer par l'absence de lettre de rappel incitant à poursuivre le dépistage. Ce frein est soulevé et bien décrit dans plusieurs études s'intéressant à l'adhérence aux programmes de dépistage [75]. Il est ainsi conseillé d'inviter, réinviter et rappeler régulièrement les participants à effectuer leur scanner de dépistage [76]. La procédure dans DEP-KP80 nécessitait que les participants consultent avant chaque tour leur médecin généraliste ou leur pneumologue pour obtenir une ordonnance pour la réalisation du scanner, ce qui était un frein supplémentaire en multipliant les démarches à effectuer.

Par ailleurs, l'étude DEP-KP80 était non randomisée et non contrôlée, avec un effectif plutôt faible, mais l'objectif principal n'était pas de démontrer une réduction de mortalité grâce au dépistage, ce qui a déjà été réalisé dans d'autres études internationales ayant la puissance statistique pour le faire, mais de montrer la faisabilité et l'efficacité – en termes de diagnostic au stade précoce – d'un tel programme de dépistage appliqué à un département français en vie réelle.
L'étude DEP-KP80 est la première étude prospective ayant permis d'évaluer la faisabilité d'un programme de dépistage du cancer broncho-pulmonaire par scanner thoracique faible dose en France appliqué à un département donné : la Somme. Les résultats sont tout à fait encourageants et comparables à la littérature en termes de taux de participation et taux d'incidence cumulée de cancers.

Dans cette étude, un total de 1711 scanners a été réalisé, 43 cancers ont été diagnostiqués ayant notamment conduit à 37 traitements à visée curative (35 chirurgies avec ou sans chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante, 2 irradiations stéréotaxiques). Les cancers du poumon sont en majorité diagnostiqués à des stades localisés (76.7% de carcinome in situ, stade I ou stade II). Cette étude montre donc que la chaine médicale déjà impliquée dans la prise en charge du cancer du poumon dans le département de la Somme, à savoir les médecins généralistes, les radiologues, les pneumologues, les chirurgiens thoraciques, est capable en collaboration avec les Centres Régionaux de Coordination des Dépistages des Cancers d'assumer la mise en place d'un programme de dépistage organisé.

La Haute Autorité de Santé a d'ailleurs dans son dernier rapport reconnu l'efficacité du dépistage du cancer du poumon et demandé le déploiement prochain de programmes pilotes.

Notre travail de recueil et de vérification de l'exhaustivité des données majore la fiabilité de cette étude.
[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA A Cancer J Clin 2021;71:209-49.
https://doi.org/10.3322/caac.21660.

[2] Tran KB, Lang JJ, Compton K, Xu R, Acheson AR, Henrikson HJ, et al. The global burden of cancer attributable to risk factors, 2010-19: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. The Lancet 2022;400:563-91. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)01438-6.

[3] Annick C-A. HAS : Dépistage du cancer bronchopulmonaire par scanner thoracique faible dose sans injection : Actualisation de l'avis de 2016 2022:133.

[4] Defossez G, le Guyader-Peyrou S, Uhry Z, Grosclaude P, Colonna M, Dantony E. Estimations nationales de l'incidence et de la mortalité par cancer en France métropolitaine entre 1990 et 2018. Volume 1 – Tumeurs solides. Santé publique France 2019:372.

[5] Debieuvre D, Molinier O, Falchero L, Locher C, Templement-Grangerat D, Meyer N, et al. Lung cancer trends and tumor characteristic changes over 20 years (2000-2020): Results of three French consecutive nationwide prospective cohorts' studies. The Lancet Regional Health - Europe 2022;22:100492. https://doi.org/10.1016/j.lanepe.2022.100492.

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