ARTICLE

# Obésité, inflammation et COVID-19 : intérêt préventif de l'alimentation cétogène ?

Anouk Charlot, Rimel Boumiza, Margot Roux, et Jeffrey Zoll*

Université de Strasbourg, CRBS, UR3072 : « Mitochondrie, stress oxydant et protection musculaire », 1 rue Eugène Boeckel, 67000 Strasbourg, France

Reçu le 7 décembre 2020

**Résumé** - L'obésité est considérée comme une pandémie responsable de plusieurs millions de morts dans le monde depuis de nombreuses années. Fin 2019 est apparue la maladie à Coronavirus 2019 (COVID-19) qui a provoqué la mort de plus d'un million de personnes en moins d'un an. De nombreuses études suggèrent que l'obésité pourrait être un paramètre clé dans l'apparition des formes graves de cette maladie émergente. En effet, le SARS-CoV2 infecte l'hôte en se fixant aux récepteurs ACE2 présents à la surface des cellules et entraîne une sécrétion excessive de cytokines pro-inflammatoires notamment l'IL-1, l'IL-6 et le TNF-α qui conduisent au développement d'un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA). Il paraît essentiel d'élaborer des stratégies préventives efficaces pour protéger cette partie de la population du risque de développer une forme grave de COVID-19. L'alimentation cétogène, pauvre en sucres et riche en lipides, présente d'intéressantes propriétés, à la fois pour la lutte contre l'obésité mais également contre les infections sévères. Cet article fait le point sur les dernières avancées scientifiques qui permettent d'envisager l'alimentation cétogène comme une stratégie préventive visant à diminuer le développement de l'obésité et à renforcer le système immunitaire, deux actions clés dans la lutte contre l'infection au SARS-CoV2 et le développement de formes graves de COVID-19.

**Mots clés** : COVID-19, obésité, alimentation cétogène, inflammation

**Abstract** - **Obesity, inflammation and COVID-19: preventive interest of ketogenic diet?** Obesity is considered a pandemic responsible for millions of deaths worldwide for many years. At the end of 2019, the Coronavirus disease 2019 (COVID-19) appeared, causing the death of more than a million people in less than a year. Numerous studies suggest that obesity could be defined as key to the onset of severe forms of this emerging disease. Indeed, SARS-CoV2 infects the host by binding to ACE2 receptors present on the surface of the cells and causes excessive secretion of pro-inflammatory cytokines including IL-1, IL-6 and TNF-α, which lead to developing acute respiratory distress syndrome (ARDS). It therefore seems essential to make up effective preventive strategies to protect this part of the population from the risk of developing a severe form of COVID-19. The ketogenic diet, which is low in sugars and high in fat, has interesting properties, both in the fight against obesity but also against severe infections. This article focuses on the latest scientific advances that make it possible to consider the ketogenic diet as a preventive strategy that simultaneously reduces the development of obesity while strengthening the immune system, two key actions in the fight against SARS-CoV2 infections and severe forms of COVID-19.

**Keywords** : COVID-19, obesity, ketogenic diet, inflammation

## Abréviations

<table><tr><td>ACE2</td><td>Enzyme de conversion de l'angiotensine II</td></tr><tr><td>AMPK</td><td>Kinase dépendante de l'AMP</td></tr><tr><td>BHB</td><td>Bêta-hydroxybutyrate</td></tr><tr><td>CDC</td><td>Centers for Disease Control and prevention</td></tr><tr><td>CHU</td><td>Centre Hospitalier Universitaire</td></tr><tr><td>COVID-19</td><td>Maladie à Coronavirus 2019</td></tr></table>

<table><tr><td>HDL</td><td>Lipoprotéine de haute densité (High-Density Lipoprotein)</td></tr><tr><td>IFN</td><td>Interférons de type 1</td></tr><tr><td>IL-1</td><td>Interleukine 1</td></tr><tr><td>IL-6</td><td>Interleukine 6</td></tr><tr><td>IL-12</td><td>Interleukine 12</td></tr><tr><td>KD</td><td>Régime Cétogène (Ketogenic Diet)</td></tr><tr><td>LDL</td><td>Lipoprotéine de basse densité (Low-Density Lipoprotein)</td></tr><tr><td>LT</td><td>Lymphocyte T</td></tr></table>

<footnote>*Auteur correspondant : joffrey.zoll@unistra.fr</footnote>
<table><tr><td>LTH1</td><td>Lymphocyte T Helper 1</td></tr><tr><td>LTH2</td><td>Lymphocyte T Helper 2</td></tr><tr><td>LT CD8+</td><td>LT cytotoxiques</td></tr><tr><td>M1</td><td>Macrophages de type 1 pro-inflammatoires</td></tr><tr><td>M2</td><td>Macrophages de type 2 anti-inflammatoires</td></tr><tr><td>OMS</td><td>Organisation Mondiale de la Santé</td></tr><tr><td>ORL</td><td>Otorhinolaryngologie</td></tr><tr><td>PPAR</td><td>Récepteur Activé par les Proliférateurs de Péroxysomes (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor)</td></tr><tr><td>SARS-CoV2</td><td>Coronavirus 2 responsable du Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë</td></tr><tr><td>SDRA</td><td>Syndrome de Détresse Respiratoire Aigu</td></tr><tr><td>TNF-α</td><td>Facteur de Nécrose Tumorale Alpha (Tumor Necrosis Factor)</td></tr><tr><td>VIH</td><td>Virus de l'Immunodéficience Humaine</td></tr></table>

## L'obésité, pandémie du XXIᵉ siècle

### Épidémiologie : des chiffres pessimistes sur l'évolution de la pathologie

L'obésité est un problème de santé publique mondial avec plus de 2,8 millions de personnes qui meurent chaque année des suites de leur surcharge pondérale (OMS, 2018). Sa prévalence ne cesse de croître depuis les années 1970, à tel point qu'elle est désormais considérée comme une pandémie et l'un des plus grands défis sanitaires du XXIᵉ siècle. En 2014, 13 % de la population mondiale était en situation d'obésité alors que ce chiffre n'était que de 5 % en 1975 (OMS, 2018). Les prévisions quant à l'évolution de cette pathologie sont pessimistes, puisque les estimations de la NCD Risk Factor Collaboration indiquent qu'en 2025, près de 20 % de la population mondiale – soit une personne sur cinq – sera obèse. Associée à cette croissance, on observe une expansion du nombre de personnes touchées par la première complication qui fait suite à l'obésité : le diabète de type 2. Le Centre européen d'étude du diabète estime que 550 millions de personnes en seront affectées en 2025 (International Diabetes Federation, 2019).

L'obésité se définit par une accumulation excessive ou anormale de graisse qui entraîne des complications pour la santé (OMS, 2018). Si la sédentarité et le manque d'exercice physique sont incriminés dans le développement de cette pathologie, l'alimentation moderne est également impliquée. L'expansion de l'industrie agroalimentaire dans les années 1960 a conduit à la fabrication d'aliments manufacturés transformés et à leur diffusion massive par les circuits de la grande distribution. Ces produits alimentaires industrialisés sont souvent riches en glucides et en lipides et sont modifiés par ajout d'édulcorants et d'arômes, pour rendre leur goût plus palatable (Monteiro et al., 2019). La consommation importante de ces aliments provoque une hyperglycémie, conduisant à une élévation de sécrétion d'insuline, hormone qui induit le stockage des substrats en excès dans les organes. Le glucose est stocké sous forme de

glycogène au niveau du foie et des muscles squelettiques, alors que la prise combinée de glucides et de lipides entraîne leur stockage sous forme de triglycérides dans le foie, les tissus adipeux et autres tissus périphériques (Collège des Enseignants de Nutrition, 2014). Si ces apports en glucides et lipides sont ingérés quotidienne-ment, plusieurs fois par jour, les deux premiers sites de réserves (muscles, foie) sont très rapidement saturés, et les tissus adipeux servent de lieu privilégié de stockage des substrats. Lorsque ce phénomène perdure pendant de nombreuses années, il engendre une prise de poids importante, débouchant sur le développement d'abord du surpoids, puis de l'obésité.

L'accumulation excessive de tissu adipeux est responsable du développement de complications sévères, différentes en fonction de sa localisation. Au niveau sous-cutané, elle entraîne des complications mécaniques, notamment articulaires et respiratoires. L'accumulation de graisse viscérale quant à elle, considérée comme la plus problématique, favorise l'apparition du diabète de type 2 et de complications cardiaques (Collège des Enseignants de Nutrition, 2014). De plus, le tissu adipeux viscéral est responsable du développement d'une inflammation chronique, qui à son tour joue un rôle dans la pathogenèse des complications cardio-métaboliques, mais aussi dans l'affaiblissement du système immunitaire des personnes obèses (Deng et al., 2016; Green & Beck, 2017).

## Obésité et inflammation

Le tissu adipeux, normalement enrichi en cellules immunitaires anti-inflammatoires, subit de profonds changements lors de la prise de poids excessive. Le stockage des substrats induit une hypertrophie et une hyperplasie des adipocytes, et leur activité endocrine est modifiée. Celle-ci conduit à une augmentation de la signalisation proinflammatoire via la sécrétion de cytokines comme le facteur de nécrose tumorale (TNF-α), l'interleukine 1 (IL-1) et l'interleukine 6 (IL-6) (Clément & Vignes, 2009; Deng et al., 2016). L'état basal d'un obèse est donc qualifié « d'inflammation systémique de bas grade », où le TNF-α, l'IL-1 et l'IL-6 sont considérés comme la principale triade pro-inflammatoire qui favorise la survenue des complications de l'obésité (Deng et al., 2016).

Ces altérations de la signalisation cytokinique sont associées à des modifications de la composition en cellules immunitaires, avec une diminution du nombre de cellules anti-inflammatoires (lymphocytes TH2 et T régulateurs) et, au contraire, une augmentation du nombre de lymphocytes pro-inflammatoires (TH1 et CD8+). De plus, l'apport important de glucides et de lipides est un stimulus qui induit à la fois une augmentation de l'activation des macrophages pro-inflammatoires M1 et une chimio-attraction de ceux-ci, ce qui favorise leur recrutement et aggrave l'inflammation (Clément & Vignes, 2009; Kratz et al., 2014).
<figure><img src="image_1.png" /><figcaption>**Figure 1.** Lien entre tissu adipeux et risque de complications graves à la suite d'une infection virale chez la personne obèse. L'alimentation moderne, riche en sucres et en graisses, conduit à l'accumulation de graisse sous cutanée et viscérale et donc au développement de l'obésité. Le tissu adipeux qui se développe est responsable de complications pour la personne obèse, telles qu'une inflammation de bas grade, un affaiblissement du système immunitaire ou encore des difficultés respiratoires. Elles prédisposent les patients obèses à des complications graves lors d'infections virales (figure créée à partir des modèles Servier Medical Art, sous licence Creative Commons Attribution 3.0 Unported License; https://smart.servier.com).</figcaption></figure>

Par ailleurs, les adipocytes sécrètent également de la leptine, une hormone pro-inflammatoire. Sa production est proportionnelle à la quantité de tissu adipeux, donc fortement accrue en situation d'obésité. L'obèse présente alors des taux circulants élevés de leptine, mais il existe une résistance périphérique à cette hormone qui induit, d'une part, une augmentation des risques cardiovasculaires et, d'autre part, une inhibition des LT cytotoxiques (LT CD8+) ainsi qu'une diminution du nombre de LT-mémoires alors que ces cellules sont essentielles au développement d'une immunité secondaire dirigée contre des pathogènes déjà rencontrés (Korakas et al., 2020). Ainsi, la réduction du nombre de lymphocytes, couplée à leur fonction entravée, aboutit à une réponse immunitaire inadaptée, ce qui favorise les infections virales (Michalakis & Ilias, 2020).

Enfin, on note que les personnes obèses présentent des difficultés respiratoires causées par une limitation de l'expansion de la cage thoracique, ce qui diminue le flux d'air entrant et entretient une hypoventilation alvéolaire. Ce faible potentiel respiratoire les prédispose à un risque d'intubation en cas de complications infectieuses pulmonaires et les expose alors davantage à des pneumopathies d'inhalation (Réthoret-Lacatis & Janssens, 2008).

Globalement, la perturbation du fonctionnement du tissu adipeux, à la suite du stockage anormal, permanent et massif retrouvé dans l'obésité, a des répercussions très lourdes sur l'ensemble du métabolisme de l'organisme. Cela aboutit à des complications cardio-vasculaires, pulmonaires et immunitaires prédisposant la personne obèse à des complications graves lors d'infections, notamment virales (Figure 1). En 2009, il avait déjà été

montré un lien entre l'obésité et le nombre de personnes décédées lors de l'épidémie de grippe H1N1 (Morgan et al., 2010) et il semblerait que ce soit également le cas pour la COVID-19 (Muniyappa & Gubbi, 2020).

## L'obésité est un facteur de risque de développement de forme grave de COVID-19
### Physiopathologie de la COVID-19: rôle central de la tempête cytokinique

Depuis le mois de décembre 2019, le monde moderne passe par une période critique, historique, celle d'une pandémie infectieuse. La maladie à Coronavirus 2019 (COVID-19) est une maladie virale émergente, identifiée pour la première fois à Wuhan en Chine le 31 décembre 2019 (Yang et al., 2020). Causée par le SARS-CoV2 (coronavirus 2 responsable du Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë), virus très contagieux, la maladie a vite pris des dimensions planétaires. Le 26 avril 2020, plus de 2,8 millions de personnes avaient déjà été infectées par le SARS-CoV2, et 200 000 en étaient décédées (Yang et al., 2020). En France, le 22 mars 2021, l'Agence Nationale de Santé Publique recensait 4 298 395 cas confirmés positifs au coronavirus, et 92 935 morts de la COVID-19.

Le coronavirus présente à sa surface des protéines transmembranaires S qui possèdent une affinité pour le récepteur-enzyme de conversion de l'angiotensine II (ACE2) exprimé à la surface des cellules de l'hôte. En se fixant à l'ACE2, la protéine S induit la formation d'un complexe qui est internalisé dans la cellule, permettant ainsi l'entrée du coronavirus (Lan et al., 2020). L'ACE2 est
exprimé au niveau de différentes cellules de multiples organes tels que les poumons, le tractus digestif, le cœur, les vaisseaux, les reins, l'antéhypophyse et la sphère ORL (Hamming et al., 2004). Cette répartition ubiquitaire du récepteur pourrait expliquer l'atteinte multi-organe et la diversité des symptômes exprimés lors d'une infection à SARS-CoV-2 (Hoffmann et al., 2020).

L'infection par le coronavirus déclenche la production d'interférons de type I (IFN) par les cellules infectées. Les IFN activent les cellules de l'immunité innée, notamment les macrophages et les neutrophiles, qui sécrètent alors des cytokines pro-inflammatoires, notamment l'IL-6, le TNF-α, l'IL-12 et l'IL-1 (Lucas et al., 2020; Ortiz-Prado et al., 2020), conduisant à l'activation des effecteurs de l'immunité adaptative, dont les LT CD8+ cytotoxiques, les LTH1 et enfin les lymphocytes-mémoires. Bien que la production de cytokines pro-inflammatoires soit essentielle dans l'immunité anti-virale, il semblerait que la réponse proinflammatoire joue également un rôle dans la pathogenèse du virus (Ye et al., 2020). L'IL-6, le TNF-α et l'IL-1 exacerbent l'inflammation et induisent ainsi un choc cytokinique – appelé aussi tempête ou orage cytokinique (Ortiz-Prado et al., 2020; Ye et al., 2020). Ces cytokines pro-inflammatoires engendrent l'apoptose des cellules épithéliales et endothéliales des voies respiratoires. Elles endommagent les barrières micro-vasculaires et endothéliales, induisant le développement d'un œdème alvéolaire qui mène à une hypoxie (Ye et al., 2020). Les cytokines pro-inflammatoires jouent donc un rôle fondamental dans la pathogenèse du Syndrome de Détresse Respiratoire Aigu (SDRA), responsable des formes graves de COVID-19 et d'hospitalisation en réanimation (Cameron et al., 2008).

## Lien entre obésité, SARS-CoV2 et formes graves de la COVID-19

Le 23 janvier 2020, l'OMS (Organisation Mondiale de la Santé) déclare que la plupart des patients décédés de la COVID-19 avaient un système immunitaire affaibli par des problèmes de santé tels que des maladies chroniques dont l'obésité. Le 15 avril 2020, le CDC (Center for Disease Control and prevention) confirme les observations de l'OMS et annonce que, parmi les groupes les plus à risque de développer une forme grave de COVID-19, on retrouve les personnes obèses, diabétiques, asthmatiques ou présentant des atteintes cardiaques (Petrakis et al., 2020).

En quelques mois de suivi de l'épidémie, les épidémiologistes ont pu rapporter une potentielle corrélation positive entre l'obésité, le diabète de type 2 et le risque de développer une pneumopathie grave à coronavirus (Yang et al., 2020). Il semblerait donc que la coalition de ces deux pandémies – obésité et COVID-19 – mette encore plus en danger la santé et la vie des patients.

Selon une étude réalisée au Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Lille, sur 124 patients admis en réanimation et soins intensifs pour une infection au SARS-CoV2, plus de 50 % étaient en situation d'obésité,

et 68,6 % de ces patients ont nécessité une ventilation mécanique invasive (Simonnet et al., 2020). Une autre étude menée à l'CHU de Lyon sur 340 patients atteints de la COVID-19 confirme ces observations et indique que les patients en situation d'obésité ont plus souvent besoin d'une ventilation mécanique invasive que les patients non obèses (Caussy et al., 2020). Ces résultats sont également retrouvés à l'échelle mondiale : une étude mexicaine réalisée sur 51 633 patients positifs au coronavirus a montré que ceux présentant une obésité et/ou un diabète de type 2 avaient un taux de mortalité particulièrement élevé : chez les patients diabétiques, le taux de mortalité était de 21,8 % contre 7,7 % chez les non diabétiques (Bello-Chavolla et al., 2020). Aux États-Unis également le constat est similaire. Une étude réalisée à New York sur 393 patients a montré que 43,4 % de ceux ayant nécessité une ventilation mécanique invasive étaient en situation d'obésité et que 27,7 % de ce même groupe de malades sévèrement atteints souffraient de diabète de type 2 (Goyal et al., 2020).

Ces chiffres s'expliquent tout d'abord par l'affaiblissement du système immunitaire des patients obèses, qui les expose à un risque accru de contracter des infections virales (Michalakis & Ilias, 2020). De fait, le tissu adipeux joue un rôle important dans la pathogenèse du SARS-CoV2. En situation physiologique, il exprime une quantité importante de récepteurs ACE2, leur densité est donc bien plus élevée chez les obèses, augmentant la sensibilité des patients à l'entrée et la propagation du virus (Kassir, 2020). De plus, certains médicaments utilisés dans le traitement des complications liées à l'obésité – notamment les complications cardiaques – augmentent la production d'ACE2 (Petrakis et al., 2020).

Aussi, le tissu adipeux est un réservoir pour de nombreux virus tels que le VIH ou le virus de la grippe H1N1 susceptibles de contaminer d'autres organes (Kassir, 2020). Il semblerait qu'il soit aussi un réservoir viral dans le cas d'une infection au SARS-CoV2 (Kruglikov et al., 2020).

Enfin, l'inflammation chronique de bas grade liée à la production importante de TNF-α, IL-1 et IL-6 par les adipocytes favorise le risque d'un emballement de l'inflammation en cas d'infection au coronavirus. Par conséquent, l'obésité aggrave le risque de subir une tempête cytokinique, de développer un SRDA et donc présenter une forme grave de COVID-19 pouvant mettre en jeu le pronostic vital du patient (Michalakis & Ilias, 2020).

Ainsi, l'obésité favorise l'infection par le SARS-CoV2 et entraîne une exacerbation des symptômes de la COVID-19 chez la personne obèse (Figure 2). Cela explique que l'admission de ces patients en services de réanimation et soins intensifs ainsi que leur mortalité soient plus élevées. La prévention de l'obésité et de ses complications, ainsi qu'une meilleure prise en charge permettant d'améliorer l'état de santé des patients obèses représentent donc un défi sanitaire afin de mieux lutter contre cette épidémie
<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>**Figure 2.** Augmentation du risque d'infection et de développement de formes graves de COVID-19 chez la personne obèse. L'excès de tissu adipeux est propice à l'entrée et la propagation du virus puisqu'il présente une forte expression des récepteurs ACE2 et joue un rôle de réservoir viral. L'inflammation chronique couplée à la sécrétion de cytokines en réponse à l'infection contribue à la mise en place d'une tempête cytokinique. Ces cytokines recrutent les cellules immunitaires qui détruisent les parois alvéolaires et favorisent le développement d'un syndrome de détresse respiratoire aigu (figure créée à partir des modèles Servier Medical Art, sous licence Creative Commons Attribution 3.0 Unported License; https://smart.servier.com).</figcaption></figure>

mondiale. Parmi les stratégies émergentes, on retrouve la nutrition, et plus particulièrement l'utilisation de nouveaux régimes alimentaires, tels que l'alimentation cétogène.

# Alimentation cétogène : un candidat intéressant dans la lutte préventive contre les infections au SARS-CoV2

## Histoire et principes de l'alimentation cétogène

L'alimentation cétogène (Ketogenic Diet, KD), développée dans les années 1920 par Russell Wilder, est basée sur un apport très important en lipides (entre 70% et 80% des apports), très faible en glucides (entre 5% et 10%) et inchangés ou faiblement augmentés en protéines (Wilder & Winter, 1922). Cette alimentation vise à utiliser les propriétés du jeûne mais sans diminuer les apports énergétiques.

Cette prédominance drastique d'apports en lipides a de nombreuses conséquences métaboliques pour notre organisme, qui va devoir s'adapter. La restriction en glucides induit une première adaptation majeure : les organes gluco-dépendants, incapables d'utiliser les lipides, vont devoir trouver une autre source énergétique pour produire de l'ATP. Ce sera le cas grâce à la production de corps cétoniques par le foie. C'est ce que l'on appelle l'état de « cétose », qui est une voie de survie que l'organisme met en œuvre en cas de jeûne ou de régime alimentaire pauvre en glucides. Les corps

cétoniques sont des substrats énergétiques qui sont produits dans les mitochondries hépatiques à partir de la dégradation des acides gras. On en dénombre trois, l'acétone, qui est évacué par voie pulmonaire, l'acétoacétate et le bêta-hydroxybutyrate (BHB) qui, eux, diffusent à travers la barrière hémato-encéphalique pour être utilisés par les cellules nerveuses (Meyer-Rogge & Meyer-Rogge, 2012). Ils seront par la suite transformés en acétyl-CoA, qui pourra rejoindre le cycle de Krebs et produire de l'ATP.

Au-delà de ces organes gluco-dépendants, c'est l'ensemble de l'organisme qui va devoir s'adapter, puisque les lipides vont devenir le substrat énergétique préférentiel de tous les organes. Ainsi, la bêta-oxydation et la phosphorylation oxydative vont être privilégiées, en lien avec une augmentation majeure de l'expression des enzymes impliquées spécifiquement dans ces voies métaboliques (Shimizu et al., 2018).

Initialement utilisé pour traiter les épilepsies réfractaires, ce type d'alimentation présente également de nombreux effets bénéfiques dans le traitement d'autres pathologies. Par ailleurs, le régime KD est de plus en plus utilisé dans le cadre de la lutte contre l'obésité et du diabète de type 2 (Gupta et al., 2017; Kosinski & Jornayvaz, 2017). En effet, en stabilisant la glycémie et en réduisant la sécrétion d'insuline, il permet de limiter le développement de l'insulino-résistance et donc du diabète de type 2 (Gupta et al., 2017; Kosinski & Jornayvaz, 2017). En particulier, l'étude de Zhang et al. (2018) a montré que l'alimentation KD réduisait significativement
la glycémie à jeun de souris diabétiques et améliorait leur sensibilité à l'insuline. Ce régime KD modifie également le profil d'expression des gènes impliqués dans le métabolisme lipidique. Il augmente l'expression des gènes de transport et d'oxydation des acides gras et diminue l'expression des gènes de synthèse des lipides, induisant une perte de poids et une réduction du stockage des graisses (Badman et al., 2009; Zhang et al., 2018). La perte de poids pourrait aussi être liée à une modification du comportement alimentaire, car plusieurs études ont rapporté une réduction de l'appétit chez les patients sous régime KD (Johnstone et al., 2008; Moriconi et al., 2021).

Compte tenu du lien qui existe entre l'obésité et les formes graves de COVID-19, l'alimentation KD pourrait potentiellement avoir des effets bénéfiques sur le risque d'infection par le SARS-CoV2 et de complications qui s'ensuivent chez les patients obèses.

## L'alimentation cétogène dans la prévention des formes graves de COVID-19: mode d'action

Les effets positifs de l'alimentation KD dans la lutte contre la COVID-19 pourraient impliquer en premier lieu des modifications de la composition corporelle car elle entraîne une baisse de la prise de poids *via* une réduction de la masse du tissu adipeux (Kennedy et al., 2007; Al-Khalifa et al., 2009; Zhang et al., 2018). Celle-ci est *a priori* bénéfique puisqu'elle permet de réduire à la fois l'expression des ACE2 et le risque de former un réservoir viral au niveau des adipocytes.

En second lieu, l'alimentation cétogène agit sur l'inflammation chronique de bas grade *via* ses propriétés anti-inflammatoires. Du fait des apports importants en lipides, le régime KD active la voie des PPAR (*peroxisome proliferator-activated receptors*) qui est une voie de régulation métabolique. Celle-ci agit notamment sur le contrôle de gènes impliqués dans l'activation de voies anti-inflammatoires (Boison, 2017). Ces effets anti-inflammatoires ont été confirmés par l'étude de Dupuis et al. (2015) qui a démontré que l'alimentation KD permettait, lors d'une fièvre induite par injection de lipopolysaccharides, de diminuer la production d'IL-1 et de TNF chez le rat. Il semblerait également que certaines des propriétés anti-inflammatoires de l'alimentation KD soient médiées par les corps cétoniques, et plus précisément le BHB. Plusieurs études indiquent en effet que le BHB réduit la sécrétion d'IL-1 par les macrophages et les neutrophiles en inhibant l'inflammasome *via* NLRP3 (NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3), qui est une protéine responsable de la libération de cytokines pro-inflamatoires (Youm et al., 2015; Goldberg et al., 2017). Selon Rahman et al. (2014), le BHB pourrait aussi permettre l'activation d'une population de macrophages anti-inflammatoires M2.

Enfin, une voie potentielle de lutte contre la COVID-19 pourrait être l'activation de la kinase dépendante de l'AMP (AMPK). Plusieurs études ont démontré que la metformine, médicament activateur de la voie AMPK, utilisé habituellement dans le traitement du diabète de

type 2, pouvait diminuer les réactions pro-inflammatoires des macrophages et réduire le nombre de lymphocytes T pro-inflammatoires (Luzi & Radaelli, 2020). Or les lipides induisent la transcription et la traduction du *Fibroblast Growth Factor 21*, une hormone produite par le foie qui active l'AMPK par phosphorylation (Fisher et al., 2010; Uebanso et al., 2011). De plus, d'autres activateurs de l'AMPK permettent aussi de diminuer les processus pro-inflammatoires (Zhao et al., 2008) et Moseley et al. (2010) ont montré que la prise d'AICAR, une molécule activatrice de l'AMPK, augmentait la survie des souris atteintes de la grippe H1N1, laissant à penser que l'activation de l'AMPK induite par l'alimentation lipidique pourrait également être bénéfique dans la lutte contre la COVID-19. L'action protectrice de l'AMPK vis-à-vis des infections virales et de l'inflammation serait due à sa capacité à augmenter le nombre de macrophages M2 et des LT mémoires (O'Neill & Hardie, 2013).

L'alimentation KD présente donc d'intéressantes propriétés pour lutter contre les infections au coronavirus (Figure 3). Elle permet non seulement de réduire le risque d'infection et de propagation du virus en diminuant la quantité de tissu adipeux, mais également de limiter le développement de formes graves de COVID en réduisant l'inflammation et en renforçant le système immunitaire affaibli chez les patients obèses (Dupuis et al., 2015; Boison, 2017; Goldberg et al., 2017).

## Effets secondaires de l'alimentation cétogène

Bien que possédant des propriétés potentiellement intéressantes pour la lutte contre la COVID-19, le régime cétogène présente aussi un certain nombre de limites qui sont à prendre en compte pour une éventuelle utilisation préventive. La principale contrainte de ce type d'alimentation est son caractère astreignant, puisqu'il nécessite de changer ses habitudes alimentaires et de respecter strictement les recommandations concernant les aliments à consommer ou à proscrire. Le caractère restrictif du régime KD peut également entraîner un risque de carences en vitamines, minéraux et micronutriments, nécessitant la prise de compléments alimentaires (Kossoff et al., 2009). Un suivi réalisé par un diététicien semble donc essentiel pour mettre en place ce régime chez les patients obèses.

Certaines études ont rapporté que l'alimentation KD pouvait entraîner des effets secondaires chez les patients, notamment des troubles digestifs tels que nausées, douleurs abdominales ou constipation ainsi que des maux de tête. Cependant, ces symptômes n'apparaissent que les premiers jours du régime, sont légers et durent peu longtemps (Yuan et al., 2020; Moriconi et al., 2021).

L'alimentation KD peut aussi avoir des répercussions sur la santé cardio-métabolique, au travers de modifications induites de marqueurs du métabolisme lipidique (Goss et al., 2020; Yuan et al., 2020). Ces modifications touchent principalement les triglycérides (TG) sanguins ainsi que les niveaux de lipoprotéines à basse densité (LDL) et de lipoprotéines à haute densité (HDL),
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>**Figure 3.** Effets préventifs potentiels de l'alimentation cétogène sur l'infection au SARS-CoV2 chez la personne obèse. L'alimentation cétogène présente d'intéressantes propriétés dans la lutte contre la COVID-19. Elle permet de réduire la quantité de récepteurs ACE2 en diminuant l'accumulation de lipides et en induisant une perte de poids. La production de corps cétoniques par le foie diminue la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires en inhibant l'inflammasome. Enfin, les acides gras activent les voies de l'AMPK et des PPAR qui renforcent le système immunitaire en augmentant le nombre de macrophages M2 et des LT mémoires (figure créée à partir des modèles Servier Medical Art, sous licence Creative Commons Attribution 3.0 Unported License; https://smart.servier.com).</figcaption></figure>

communément appelées « mauvais » et « bon » cholestérol. Dans certaines études effectuées chez les rongeurs, des effets négatifs de l'alimentation KD ont pu être démontrés, notamment une élévation des TG sanguins et une diminution des HDL, signes d'une dyslipidémie (Bielohuby et al., 2013; Ellenbroek et al., 2014). Néanmoins, ces observations n'ont pas été retrouvées dans les études chez l'Homme, où le constat est plutôt inverse. De fait, il a été rapporté que les patients sous régime KD présentent plutôt une élévation des HDL et une réduction des TG sanguins, tendant à indiquer un effet protecteur vis-à-vis des maladies cardiovasculaires (Alarim et al., 2020; Goss et al., 2020; Yuan et al., 2020). Chez l'animal, il a également été démontré une résistance à l'insuline au niveau hépatique à la suite d'un régime KD de courte durée (Grandl et al., 2018). De plus, dans un modèle de souris hypertendues, You et al. (2020) ont rapporté que 4 semaines d'alimentation KD peuvent contribuer au développement d'une fibrose interstitielle et à l'aggravation du remodelage cardiaque. Néanmoins, les mêmes auteurs ont également démontré, dans un modèle de souris obèses, que 8 semaines de régime KD améliorent le contrôle glycémique et la fonction mitochondriale, protègent contre la cardiomyopathie diabétique et réduisent le stress oxydatif au niveau cardiaque (Guo et al., 2020). Concernant le muscle squelettique, Nakao et al., (2019) ont observé, dans un autre modèle murin, une légère atrophie musculaire (−16 à −28%) après 7 jours d'alimentation KD avec un faible apport (8%) de protéines. Cela démontre l'importance de bien choisir les quantités respectives des différents constituants du régime KD et

notamment de maintenir une part importante d'apport en protéines dans cette alimentation. Enfin, le régime cétogène pourrait être responsable de perturbations du métabolisme minéral et conduire au développement d'une hypercalcémie et de calculs rénaux. Ces dernières complications ont été observées après 3 à 15 mois de régime KD, principalement chez des enfants (< 18 ans) (Hawkes & Levine, 2014; Hawkes et al., 2021).

Ainsi, comme souvent dans la littérature concernant les modèles animaux, il est retrouvé pour le régime KD des effets positifs et/ou négatifs en fonction du type de modèle, de la durée et de la composition du régime, des paramètres mesurés. Il faut donc rester prudent dans la prescription de ce régime. Même si les études chez l'Homme restent trop limitées, une revue systématique dans le domaine de la neurologie conclut que malgré certains effets secondaires notamment au niveau digestif, l'utilisation du régime KD peut être utile pour traiter les lésions cérébrales traumatiques, un état de mal épileptique, une tumeur cérébrale agressive ou encore un accident vasculaire cérébral ischémique (Arora & Mehta, 2020). Ces résultats encourageants devraient contribuer à promouvoir la mise en place d'essais et d'études supplémentaires pour mieux évaluer l'intérêt potentiel du régime KD comme adjuvant de traitements de ces maladies. Dans le cadre de la lutte contre la COVID-19, l'utilisation préventive de l'alimentation KD devra être encadrée par des professionnels de la santé pour une durée ne dépassant pas 6 mois. Cette durée est suffisante pour induire une perte de poids significative chez les patients obèses, tout en n'induisant pas le
développement de complications graves lorsque le patient est correctement suivi (Sumithran & Proietto, 2008; Alarim et al., 2020; Goss et al., 2020; Yuan et al., 2020).

## Perspectives et conclusion

L'infection au SARS-CoV2 n'est et ne sera pas un cas isolé. Dans les années à venir, le risque d'apparition de nouvelles épidémies est grand, notamment avec l'augmentation de la population mondiale et des contacts avec les animaux, qu'ils soient domestiques, d'élevage ou sauvages, la mondialisation ou encore les changements climatiques (Wasik et al., 2019). Il est donc capital de diminuer les facteurs qui rendent la population fragile face aux infections à divers virus. Parmi ces facteurs, on peut noter que les modes de vie actuels, favorisant la sédentarité et une alimentation riche en sucres et en graisses, augmentent la vulnérabilité des populations.

Dans ce cadre, il est essentiel d'élaborer de nouvelles stratégies sanitaires afin d'endiguer l'augmentation du nombre de patients souffrant d'obésité et des complications associées, et de les protéger du risque accru d'être infecté par le SARS-CoV2 et de développer une forme grave de COVID-19. L'utilisation préventive de l'alimentation cétogène pourrait non seulement diminuer le risque d'infection par le coronavirus et d'exacerbation de la maladie, mais également renforcer le système immunitaire des patients obèses (Kennedy et al., 2007; Sumithran & Proietto, 2008; Fisher et al., 2010; O'Neill & Hardie, 2013; Kassir, 2020; Lan et al., 2020). Les études devront cependant être poursuivies à la fois en recherche fondamentale et appliquée, afin de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent l'effet bénéfique de cette alimentation sur l'organisme. Ses effets secondaires devront être également mieux compris afin d'en réduire le risque de survenue. Enfin, il sera essentiel de développer des protocoles standardisés avec un suivi et une durée de régime optimale afin de pouvoir le proposer aux personnes en situation d'obésité et de diabète de type 2 particulièrement vulnérables aux infections par le SARS-CoV2.

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**Citation de l'article** : Charlot, A., Boumiza, R., Roux, M., et Zoll, J. (2021). Obésité, inflammation et COVID-19: intérêt préventif de l'alimentation cétogène ? *Biologie Aujourd'hui*, **215**, 63-72