# Management of congenital thrombotic thrombocytopenic purpura in the era of recombinant ADAMTS13 protein: Recommendations from the Reference Center for Thrombotic Microangiopathies (CNR-MAT)

Bérangère S. Joly, Agnès Veyradier, Paul Coppo, Adrien Joseph, Claire

Dossier, Theresa Kwon, Nathalie Gouge-Biebuyck, Olivia Boyer, Vassilis

Tsatsaris

► To cite this version:

Bérangère S. Joly, Agnès Veyradier, Paul Coppo, Adrien Joseph, Claire Dossier, et al.. Management of congenital thrombotic thrombocytopenic purpura in the era of recombinant ADAMTS13 protein: Recommendations from the Reference Center for Thrombotic Microangiopathies (CNR-MAT). La Revue de Médecine Interne, 2024, 10.1016/j.revmed.2024.11.004 . hal-04831735

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Submitted on 15 Jan 2025

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Mise au point

# Prise en charge du purpura thrombotique thrombocytopénique congénital à l'ère de la protéine ADAMTS13 recombinante : recommandations du Centre de référence des microangiopathies thrombotiques (CNR-MAT)

## Management of congenital thrombotic thrombocytopenic purpura in the era of recombinant ADAMTS13 protein: Recommendations from the Reference Center for Thrombotic Microangiopathies (CNR-MAT)

Bérangère S. Joly<sup>a,*,b,c</sup>, Adrien Joseph<sup>c,d,e</sup>, Claire Dossier<sup>c,f</sup>, Theresa Kwon<sup>c,f</sup>, Nathalie Gouge-Biebuyck<sup>c,g</sup>, Olivia Boyer<sup>c,g</sup>, Vassilis Tsatsaris<sup>h,i</sup>, Agnès Veyradier<sup>a,b,c</sup>, Paul Coppo<sup>b,c,j,*</sup>, Centre national de référence des microangiopathies thrombotiques (CNR-MAT) Société de néphrologie pédiatrique (SNP),

## ARTICLE INFO

Article history:

Available online xxx

Mots clés:

ADAMTS13
Purpura thrombotique
thrombocytopénique
Congénital
Gène
Protéine recombinante

Keywords:

ADAMTS13
Thrombotic thrombocytopenic purpura
Congenital
Gene
Recombinant protein

## RÉSUMÉ

Le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) est une maladie rare définie par un déficit sévère en ADAMTS13, la protéase spécifique de clivage du facteur Willebrand. La forme congénitale de PTT (PTTc) résulte de variants pathogènes du gène ADAMTS13. Le PTTc a deux pics de fréquence, l'un dans l'enfance, l'autre chez l'adulte et principalement dans un contexte obstétrical. Le traitement du PTTc repose sur un traitement substitutif en ADAMTS13 en prophylaxie ou à la demande selon les modalités évolutives de la maladie, et la prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaires. Le traitement historique du PTTc repose sur la plasmathérapie substitutive. Depuis 2017, une protéine ADAMTS13 recombinante humaine (rhADAMTS13) a été évaluée dans le PTTc dans des essais cliniques internationaux. La protéine rhADAMTS13, administrée par voie intraveineuse en prophylaxie ou à la demande, a été autorisée en accès précoce ou compassionnel dans le PTTc en France en 2024. L'objectif de ce document est d'établir des recommandations académiques pour l'utilisation de rhADAMTS13 dans le PTTc.

© 2024 The Author(s). Published by Elsevier Masson SAS on behalf of Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). This is an open access article under the CC BY license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

## ABSTRACT

Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP) is a rare disease characterized by a severe deficiency of ADAMTS13, the specific protease that cleaves von Willebrand factor. The congenital form of TTP (cTTP) results from pathogenic variants of the ADAMTS13 gene. cTTP has two peaks of incidence: one in childhood

<footnote><sup>a</sup> Service d'hématologie biologique, hôpital Lariboisière, AP-HP Nord, université Paris Cité, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France</footnote>

<footnote><sup>b</sup> Inserm UMRS1138, centre de recherche des cordeliers, université Paris Cité, Sorbonne université, Paris, France</footnote>

<footnote><sup>c</sup> Centre de référence des microangiopathies thrombotiques (CNR-MAT), AP-HP, Sorbonne université (AP-HP.6), Paris, France</footnote>

<footnote><sup>d</sup> Service de réanimation médicale, hôpital Ambroise-Paré, AP-HP, université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines, Boulogne-Billancourt, France</footnote>

<footnote><sup>e</sup> Laboratoire Infection & Inflammation-UMR-S 1173, Inserm, université Versailles Saint-Quentin, université Paris Saclay, Garches, France</footnote>

<footnote><sup>f</sup> Service de néphrologie pédiatrique, hôpital Robert-Debré, AP-HP Nord, université Paris Cité, Paris, France</footnote>

<footnote><sup>g</sup> Service de néphrologie pédiatrique, hôpital Necker, AP-HP Centre, université Paris Cité, Paris, France</footnote>

<footnote><sup>h</sup> Maternité Port Royal, hôpital Cochin, FHU PREMA, AP-HP Centre, université Paris Cité, Paris, France</footnote>

<footnote><sup>i</sup> Inserm UMRS-1139, physiopathologie et pharmacotoxicologie placentaire humaine, université Paris Cité, Paris, France</footnote>

<footnote><sup>j</sup> Service d'hématologie, hôpital Saint-Antoine, AP-HP, Sorbonne université (AP-HP.6), 184, rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris, France</footnote>

<footnote>* Auteur correspondant.
E-mail addresses: berangere.joly@aphp.fr (B.S. Joly), paul.coppo@aphp.fr (P. Coppo).</footnote>
and the other in adulthood, mainly in an obstetric context. The treatment of cTTP relies on ADAMTS13 replacement therapy for prophylaxis or on-demand, depending on the evolving nature of the disease, along with the management of cardiovascular risk factors. The historical treatment for cTTP has been substitution plasma therapy. Since 2017, a recombinant human ADAMTS13 protein (rhADAMTS13) has been evaluated in cTTP in international clinical trials. The rhADAMTS13 protein, intravenous infusion used for prophylaxis or on-demand, has been granted early access or compassionate use in cTTP in France in 2024. The objective of this document is to establish academic recommendations for the use of rhADAMTS13 in cTTP.

© 2024 The Author(s). Published by Elsevier Masson SAS on behalf of Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). This is an open access article under the CC BY license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

# 1. Introduction

La prise en charge du purpura thrombotique thrombocytopenique congénital (PTTc) est amenée à être redéfinie avec la mise à disposition d'une forme recombinante humaine de la protéase ADAMTS13 (rhADAMTS13, a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats, member 13) [1] ; dans ce contexte, l'élaboration de recommandations nationales visant à standardiser les pratiques médicales sur l'ensemble du territoire français devient nécessaire afin d'assurer une prise en charge uniforme et optimale des patients atteints de cette maladie orpheline.

## 1.1. Définition

Le PTT est une forme particulière de MAT caractérisée par une anémie hémolytique mécanique, une thrombopénie profonde, et des souffrances d'organes en rapport avec la formation de microthrombi entravant le flux sanguin dans les vaisseaux de la microcirculation [2,3]. Le PTT résulte d'un déficit fonctionnel sévère en ADAMTS13 (activité < 10 UI/dL), la protéase spécifique de clivage du facteur Willebrand (VWF), qui régule la taille des multimères plasmatiques de VWF [4-7]. Dans la forme congénitale de la maladie, ou syndrome d'Upshaw-Schulman (USS) (Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM #274150) [8,9], le déficit en ADAMTS13 résulte de variants pathogènes du gène ADAMTS13 localisé sur le bras long du chromosome 9 (9q34.2) retrouvés à l'état homozygote ou hétérozygote composite. La transmission de la maladie est autosomique récessive.

## 1.2. Épidémiologie

Le déficit en ADAMTS13 est congénital dans ~1/3 des cas de PTT à révélation dans l'enfance et dans ~2 % des cas de PTT de l'adulte [3,9,10]. Le PTTc a donc 2 pics de fréquence, l'un dans l'enfance, l'autre chez l'adulte. Les cas de PTTc sont répertoriés dans des registres nationaux, tel que celui du CNR-MAT en France, et internationaux (http://www.ttpregistry.net), qui comprennent ~250 cas, impliquant ~200 variants distincts du gène ADAMTS13 [9-14]. Le PTTc est une maladie rare dont la prévalence varie de 0,5 à 2 cas/million dans le monde, et dont l'incidence est inférieure à 1 nouveau cas/million/an [9-14].

## 1.3. Clinique

La sensibilisation des cliniciens au diagnostic de PTTc est cruciale pour un diagnostic précoce et une gestion optimale de la maladie, potentiellement fatale en l'absence de traitement adapté.

Le PTTc se caractérise par une grande variabilité clinique avec des formes sévères et chroniques nécessitant un traitement prophylactique substitutif à long terme (plasmathérapie, rhADAMTS13) ainsi que des formes moins sévères nécessitant un traitement prophylactique à la demande ou sur une période définie

(grossesse et post-partum par exemple) (Tableau 1). Le PTTc évolue par poussées entrecoupées de périodes de rémission [3]. Certains facteurs déclencheurs de poussées (grossesse, infections, réactions inflammatoires ou stress tissulaire [chirurgie, traumatisme]) ont été identifiés [10].

### 1.3.1. Chez le nouveau-né et chez l'enfant

La première poussée de PTTc survient principalement en période néonatale précoce, et se manifeste par une anémie, une thrombopénie et parfois un ictère néonatal, pouvant nécessiter une exsanguino-transfusion. Elle survient le plus souvent avant l'âge de 5 ans, souvent dans des contextes infectieux ou après une vaccination. Les atteintes d'organes sont de sévérité variable. L'atteinte cérébrale (60-65 % des cas) se caractérise par des céphalées, une altération de la conscience, des accidents ischémiques transitaires (AIT) ou des accidents vasculaires cérébraux (AVC) constitués, un état de mal épileptique voire un coma. Une imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) peut mettre en évidence des signes en faveur d'une ischémie, voire plus rarement, d'une hémorragie cérébrale. Des atteintes rénales (50 % des cas ; protéinurie, insuffisance rénale généralement modérée au début), digestives (35 % des cas ; douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées) ou cardiaques (60 % des cas ; infarctus du myocarde, troubles du rythme, insuffisance cardiaque congestive, ...), témoignent de la dissémination de la maladie [3,9]. Des signes cliniques en rapport avec l'anémie hémolytique mécanique et la thrombopénie sévère (asthénie, dyspnée, hémorragies cutanéomuqueuses) sont également présents.

Bien que les premières poussées soient régressives, le PTTc est dans la grande majorité des cas une maladie chronique nécessitant un traitement prophylactique à long terme, tels que la plasmathérapie ou depuis 2024 la rhADAMTS13, afin de réduire les souffrances viscérales chroniques liées aux épisodes ischémiques répétés, impactant de façon importante la qualité de vie des patients et leur espérance de vie (accidents vasculaires cérébraux et infarctus du myocarde précoces parfois dans les premières décennies de vie, épilepsie, troubles cognitifs, fatigue chronique, céphalées, insuffisance rénale chronique parfois terminale, douleurs abdominales, etc.) [11,13]. L'anémie et la thrombopénie sont généralement chroniques [10,11].

Le diagnostic de PTT chez les enfants peut parfois être retardé de plusieurs années. Ainsi, toute bicytopénie (anémie hémolytique mécanique et thrombopénie périphérique) associée à une défaillance d'organe ou survenant après un diagnostic antérieur de cytopénie auto-immune non résolue par des traitements spécifiques doit faire évoquer un PTTc.

### 1.3.2. Chez l'adulte

Le PTTc révélé à l'âge adulte se manifeste souvent de manière plus insidieuse, n'émergeant clairement qu'en présence de facteurs qui entraînent une augmentation significative des taux de VWF plasmatiques [9,11,12]. Les vaccinations réalisées dans l'enfance,
<caption>**Tableau 1**</caption>

Comparaison des différentes formes cliniques de purpura thrombotique thrombocytopénique congénital.

<table><thead><tr><th></th><th>Pédiatrique</th><th>Obstétrical</th><th>Révèlation tardive</th></tr></thead><tbody><tr><td>Proportion Génétique</td><td>50%<br>≈ 200 mutations décrites au total<br>Mutations diverses, absence de chevauchement avec les mutations des formes de PTTc de l'adulte (sauf 4143insA)</td><td>40%<br>Variation de séquence p.Arg1060Trp principalement</td><td>10%<br>Mutations diverses, absence de chevauchement avec les mutations des formes pédiatriques</td></tr><tr><td>Circonstances de révélation</td><td>lctère néonatale ou première poussée déclenchée < 5 ans</td><td>Premier épisode de PTT au cours de la grossesse</td><td>AVC à répétition</td></tr><tr><td>Stratégie thérapeutique</td><td>Traitement des poussées<br>Traitement prophylactique<br>Traitement préemptif en cas de circonstances à risque</td><td>Traitement des poussées<br>Traitement préemptif en cas de circonstances à risque</td><td>Traitement des poussées<br>Traitement préemptif en cas de circonstances à risque</td></tr></tbody></table>

conformément au calendrier vaccinal établi, n'ont pas été associées à des poussées de PTT. De ce fait, une fois le diagnostic de PTTc établi, ces vaccinations ne requièrent pas de précautions spécifiques.

Chez l'adulte, il existe une forte association entre PTTc et grossesse, liée au déséquilibre progressif entre une augmentation des taux de VWF et une diminution de l'activité d'ADAMTS13 qui survient de manière physiologique pendant la grossesse [15]. La première poussée de PTTc survient donc principalement dans un contexte obstétrical, durant la première grossesse, et plus souvent au cours du troisième trimestre (70 % des cas) [11,12]. Chez la femme enceinte, la présence de cytopénies d'origine périphérique doit faire évoquer le diagnostic de MAT, incluant le PTT, et plus spécifiquement de PTTc, qui représente 25-66 % des cas de PTT obstétricaux.

Dans des situations exceptionnelles, bien que probablement très sous-diagnostiquées, le diagnostic de PTTc peut être suspecté chez des patients présentant des AVC ischémiques à répétition, sans facteurs de risque cardiovasculaires (FRCV) et en l'absence d'anomalies artérielles, mais avec une thrombopénie parfois discrète et des LDH augmentées [16].

## 1.4. Diagnostic biographique

### 1.4.1. Bilan initial

Il doit comprendre les examens nécessaires au diagnostic de la poussée de PTT, et ceux permettant d'évaluer la sévérité des atteintes d'organe et d'identifier un facteur déclenchant, en particulier infectieux (Tableau 2) [17]. Dans le PTT la thrombopénie périphérique est quasi constante et souvent inférieure à 30 G/L. L'anémie est généralement profonde, régénérative et mécanique. La recherche systématique des schizocytes sur le frottis sanguin doit être répétée pour augmenter la sensibilité de cet examen.

### 1.4.2. Scores cliniques

Compte tenu du délai nécessaire à la confirmation diagnostique par dosage d'ADAMTS13, des scores prédictifs d'un déficit sévère en ADAMTS13 sont couramment utilisés dans la pratique médicale. Ces scores (le French score principalement, et le PLASMIC score) se basent sur plusieurs paramètres dont des paramètres biologiques simples tels que la présence d'une thrombopénie sévère (< 30 G/L), d'une atteinte rénale absente ou modérée (créatinine sérique < 200 µmol/L) chez des patients adultes présentant un syndrome de MAT sans contexte associé (grossesse, sepsis, chimiothérapie, greffe ...) [18-20]. Ces scores ne sont pas validés dans le PTTc, et leur performance pourrait être limitée, notamment en raison des souffrances viscérales progressives pouvant faire sursformer des atteintes d'organes (principalement le rein).

<caption>**Tableau 2**</caption>

Bilan initial devant une suspicion de purpura thrombotique thrombocytopénique congénital.

<table><tbody><tr><td><strong>Diagnostic positif de microangiopathie thrombotique</strong></td><td>NFS, plaquettes, réticulocytes<br>Schizocytes<br>LDH<br>Haptoglobin<br>Bilirubine</td></tr><tr><td><strong>Diagnostic différentiel</strong></td><td>TP, TCA fibrinogène, D-dimères<br>Vitamines B9, B12 (si réticulocytes bas)<br>Test de Coombs direct<br>Anticorps anti-nucléaires, anti-phospholipides<br>Recherche de Shiga toxine en cas de diarrhées et/ou insuffisance rénale<br>Sérologie VIH, VHB, VHC<br>Exploration biologique standard du complément : C3, C4, CH50</td></tr><tr><td><strong>Diagnostic étiologique</strong></td><td>Recherche d'un facteur déclenchant infectieux avec hémocultures, ECBU, radiographie du thorax, sérologies et PCR virales (selon contexte épidémiologique)<br>-β-hCG<br>ADAMTS13 (activité : ELISA ou FRETS-VWF73)<br>ADAMTS13 (génétique : séquençage haut débit)<br>Atteintes d'organes cibles<br>IRM cérébrale (TDM en cas d'indisponibilité)<br>Ionogramme, urée, créatinine<br>Protéïnurie/creatininurie, hématurie<br>ECG, troponine<br>Bilan hépatique</td></tr><tr><td><strong>Bilan pré-transfusionnel</strong></td><td>Groupe sanguin ABO, phénomotypage rhésus complet, recherche d'agglutinines irrégulières</td></tr></tbody></table>

### 1.4.3. Explorations phénomotypiques d'ADAMTS13

L'analyse phénomotypique d'ADAMTS13 est réalisée sur du plasma citraté, prélevé avant la mise en place du traitement. Le résultat de l'activité d'ADAMTS13 est rétrospectif au diagnostic clinique d'une poussée de PTT et ne doit en aucun cas retarder la mise en place du traitement. La mesure de l'activité plasmatique d'ADAMTS13 est indiquée en première intention devant toute suspicion clinique de MAT en poussée, par des méthodes de référence (FRETS-VWF73) ou commerciales (ELISA, chimiluminescence). Un déficit sévère en ADAMTS13 (activité < 10 UI/dL) confirme le diagnostic de PTT [21]. Le titrage des IgG anti-ADAMTS13 est réalisé en seconde intention devant tout déficit sévère en ADAMTS13 par une méthode chromatogénique ELISA. Les IgG anti-ADAMTS13 ne sont pas détectables dans le PTTc au diagnostic [21]. L'antigène ADAMTS13 est mesuré en cas de suspicion de PTTc, afin de caractériser le déficit quantitatif ou qualitatif en ADAMTS13.

### 1.4.4. Analyse moléculaire du gène ADAMTS13

L'analyse moléculaire est réalisée sur de l'ADN extrait de sang total prélevé sur un tube EDTA, et repose sur l'analyse par séquençage haut débit couvrant la séquence codante, les jonc-
tions intron-exon, le promoteur et les régions 5' et 3'UTR du gène ADAMTS13. Elle permet de confirmer le diagnostic de PTTc face à une histoire clinique (MAT néonatale, pédiatrique, obstétricale, ou des cas particuliers) et un phénotype biologique évocateur, tel qu'un déficit sévère en ADAMTS13 persistant en rémission en l'absence d'IgG anti-ADAMTS13 [21].

Environ 200 mutations du gène *ADAMTS13* ont été décrites dans la littérature internationale. Il n'existe pas de chevauche-ment entre les panels de variations de séquence décrites dans le PTTc à révélation pédiatrique et celui à révélation à l'âge adulte, ce qui explique les caractéristiques cliniques particulières à chaque groupe (Tableau 1).

La variation de séquence p.Arg1060Trp, retrouvée dans le PTTc à révélation tardive, principalement en contexte obstétrical, n'a jamais été décrite dans le PTTc à révélation pédiatrique [9–11,13,16].

### 1.4.5. Diagnostics différentiels

Les diagnostics différentiels du PTTc comprennent d'autres formes de MAT telles que le syndrome hémolytique et urémique (SHU) post-infectieux (Escherichia coli entérohémorragique producteur de shigatoxine) caractérisé par une diarrhée sanglante prodromique (parfois absente), une atteinte rénale plus sévère. De même, le SHU atypique, associé à des anomalies de la voie alterne du complément, ainsi que les autres MAT de la grossesse (pré-éclampsie, éclampsie, HELLP — Hemolysis and elevated liver enzymes and low platelets — syndrome) sont également considérés dans les diagnostics différentiels du PTTc. D'autres diagnostics différentiels doivent être évoqués tels que les MAT associées à des poussées de maladies auto-immunes systémiques, des infections, des médicaments, des greffes d'organe ou de cellules souches hématopoïétique, une HTA maligne, des néoplasies, ... [2,3,22].

La distinction entre le PTT immunologique (PTTi) et le PTTc se fait sur la présentation clinique, avec une révélation néonatale ou obstétricale dans la majorité des PTTc, et sur la présentation biologique, qui dans le cadre du PTTc associe un déficit sévère en ADAMTS13 persistant en rémission et en l'absence d'IgG anti-ADAMTS13.

### 1.5. Degré de sévérité et pronostic

Le PTTc est une maladie rare et grave, associée à un risque significatif de mort subite en l'absence de traitement spécifique. Grâce à un recul de 25 ans que nous avons sur les premiers cas pédiatriques de PTTc et grâce au suivi régulier de ces patients, nous constatons actuellement une réduction des séquelles rénales, cardiaques et d'autres organes chez les patients récemment diagnostiqués PTTc, en comparaison avec les patients historiques qui étaient souvent diagnostiqués tardivement, parfois au stade d'insuffisance rénale terminale, traduisant la sévérité potentielle de cette pathologie [23]. Néanmoins, des séquelles cognitives peuvent apparaître au cours du suivi, affectant le langage, l'attention et la mémoire. La qualité de vie chez les patients PTTc est généralement inférieure à celle de la population générale avec une augmentation des épisodes dépressifs, des comorbidités, principalement cardiovasculaires, et une réduction de l'espérance de vie. C'est pourquoi il est important de considérer non seulement le traitement des poussées de PTT à la demande, mais également d'envisager une approche prophylactique pour tous les cas sévères, afin de limiter les ischémies d'organes et d'améliorer le pronostic à long terme des patients atteints de PTTc [11,13].

## 1.6. Principes thérapeutiques

### 1.6.1. Objectifs principaux

À la phase aiguë, le traitement du PTTc est une urgence. La fréquence et la gravité potentielle des atteintes viscérales doivent faire préférer une hospitalisation en unité de soins intensifs ou en réanimation, jusqu'à ce que la numération plaquettaire se normalise [24,25].

Les objectifs du traitement d'urgence sont d'obtenir une rémission complète et de prévenir toute morbi-mortalité supplémentaire liée au retard au diagnostic et à la mise en place du traitement spécifique. Une approche pluridisciplinaire de la prise en charge de la maladie permet d'évaluer le risque individuel de rechutes, de les prévenir, de limiter les séquelles liées à la maladie ou aux traitements, de réduire les effets indésirables des traitements, de favoriser une réinsertion socioprofessionnelle rapide du patient au décours de l'épisode de PTT et de prévenir le risque accru de décès précoce lié à une prévalence importante de comorbidités telles que l'obésité, l'HTA et le diabète.

### 1.6.2. Traitements disponibles

#### 1.6.2.1. Plasmathérapie.
Le traitement historique du PTTc est la plasmathérapie substitutive. Cette approche consiste à réaliser des perfusions de plasma, ou des échanges plasmatiques à la phase aiguë (dans les formes graves ou en cas de doute sur le mécanisme du déficit en ADAMTS13, congénital ou auto-immun), afin d'apporter une source exogène d'ADAMTS13 et ainsi favoriser le clivage des multimères de haut poids moléculaire de VWF. La demi-vie de la protéine ADAMTS13 plasmatique a été estimée à 65 heures [26]. La plasmathérapie à court terme est le traitement de référence pour gérer les poussées de PTTc alors que la plasmathérapie à moyen ou long terme constitue le traitement de référence pour prévenir les récidives de PTTc ainsi que les complications ischémiques à long terme [24,25].

#### 1.6.2.2. rhADAMTS13, TAK-755, apadamtase alfa, Adzynma®.
Depuis 2017, une forme recombinante d'ADAMTS13 humaine (rhADAMTS13, TAK-755, apadamtase alfa sous le nom commercial Adzynma®) administrée par voie intraveineuse (IV) a été évaluée dans des essais cliniques de phase I, II, puis III (étude pivot 281102-NCT04683003 et étude de continuation IIIb 3002-NCT04683003) dans le PTTc [27-29] (Fig. 1). Les données de pharmacocinétique de la rhADAMTS13 sont très satisfaisantes, avec un temps de demi-vie de 66,9 h, une concentration maximale de 0,941 U/mL atteinte en 0,37 h, en regard des données de pharmacocinétiques établies après une perfusion de plasma [27,30]. Avec un recul de 5 ans, les résultats sont très encourageants, tant sur le plan de l'efficacité que de la sécurité, et laissent penser qu'elle permettra de protéger de manière très efficace les patients vis-à-vis des complications à long terme de la maladie (ischémies à répétition cérébrales, cardiaques, rénales, digestives... complications lors de la grossesse). La rhADAMTS13 représente aussi un réel gain pour les patients en termes de qualité de vie (meilleure tolérance, administration à domicile en perfusion courte). Une analyse pharmacocinétique réalisée chez 6 patients atteints de PTTc sous traitement prophylactique par plasmathérapie a montré une clairance médiane de 25,41 mL/h et une demi-vie de 130 h. Dans ces conditions, après simulation de protocole de plasmathérapie prophylactique à différentes doses, l'activité ADAMTS13 cible serait de 10 UI/dL mais pas au-delà compte tenu des volumes de plasma requis, alors que la rhADAMTS13 permet d'atteindre un pic plus élevé d'activité, permettant une exposition des patients à une activité ADAMTS13 cinq fois plus importante qu'avec un traitement par plasma. Les études de pharmacocinétique ont également établi que l'administration d'une unité de rhADAMTS13 était équivalente à celle obtenue avec 1 mL de plasma. Ainsi, le
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>**Fig. 1.** Étapes clés du premier cas décrit de purpura thrombotique thrombocytopénique au développement de la rhADAMTS13.</figcaption></figure>

volume habituel de plasma utilisé en prophylaxie dans le PTTc étant de 20 mL/kg/14 j, l'équivalent de dose par rhADAMTS13 serait de 20 U/kg/14 j. Cependant, pour observer une activité ADAMTS13 dosable résiduelle (mesurée avant l'administration suivante de rhADAMTS13), il est nécessaire d'administrer 40 U/kg/14 j de rhADAMTS13. Ce schéma d'administration est donc celui retenu pour le traitement prophylactique des patients. Ces résultats montrent également que la plasmathérapie historique se révèle très clairement insuffisante pour pouvoir maintenir des activités ADAMTS13 détectables entre deux administrations thérapeutiques chez les patients atteints de PTTc [27,30].

L'ensemble de ces données représente ainsi une justification solide pour une utilisation de rhADAMTS13 chez l'homme. Dans ce sens, la Haute Autorité de santé (HAS) a délivré en février 2024 une autorisation d'accès précoce de la protéine rhADAMTS13, TAK-755 (apadamtase alfa) dans l'indication « traitement enzymatique substitutif (TES) chez les patients âgés de 12 ans et plus atteints de purpura thrombotique thrombocytopénique congénital (PTTc) dû à un déficit en ADAMTS13 » [31]. Le collège de la HAS a conclu que l'efficacité et la sécurité de ce médicament étaient fortement présumées dans cette indication, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives de traitement dans le PTTc (Fig. 1). Les enfants de moins de 12 ans peuvent encore bénéficier d'un accès compassionnel.

Les patients traités par rADAMTS13 ont rapporté quelques effets indésirables, notamment des céphalées (31,5 %), de la diarrhée (17,8 %), des vertiges (16,4 %), des infections des voies respiratoires supérieures (15,1 %), des nausées (13,7 %) et une migraine (11 %); la somnolence, la constipation et la distension abdominale ont été fréquemment signalées [27,32].

Pour toutes ces raisons, la recommandation du centre de référence des MAT (CNR-MAT) est donc d'encourager les cliniciens suivant des patients PTTc à privilégier ce traitement au traitement historique par plasma (Tableau 3).

### 1.6.3. Prévention des complications cardiovasculaires et cognitives

En raison du risque accru de complications cérébrales et cardiovasculaires au long cours [11,13,33-35], une attention particulière doit être portée à la prévention du risque vasculaire chez les patients atteints de PTTc. À chaque consultation, l'interrogatoire et l'examen clinique devront rechercher des symptômes en rapport avec un déficit en ADAMTS13 insuffisamment substitué : céphalées, fatigue, douleurs abdominales...

Un bilan biologique comprenant un bilan d'hémolyse est classiquement réalisé une fois par mois au cours des 3 premiers mois, puis tous les 3 mois, et sa fréquence doit être rapprochée en cas de situation à risque (infection, chirurgie...) afin de rechercher une activité infraclinique de la maladie.

Le suivi s'attachera également à rechercher des atteintes d'organes cibles (cœur, cerveau, œil et rein) et des facteurs de risque modifiables qui devront être pris en compte tels qu'une hyperten-

sion artérielle, une dyslipidémie, un diabète de type 2, un surpoids, et un tabagisme. La prise en charge de ces facteurs de risque devra se conformer aux recommandations publiées [36-38], en l'absence de recommandation spécifique pour les patients atteints de PTTc.

Bien qu'il n'y ait pas d'indication à une prophylaxie primaire par antiagrégant plaquettaire dans le PTTc, la crainte d'une thrombopénie en cas de rechute ne doit pas être un frein à la prescription d'aspirine en cas d'indication en prophylaxie secondaire.

Les séquelles cognitives sont également fréquentes au cours du suivi des patients atteints de PTT et peuvent justifier une évaluation cognitive et une prise en charge spécialisée [39,40]. Il faut encourager l'utilisation systématique des questionnaires PCL-S (Post-Traumatic Stress Disorder Checklist Scale), HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) et SF-36 pour rechercher et quantifier l'impact de la maladie sur la qualité de vie du patient.

Le rythme des explorations complémentaires doit s'adapter à la présence de facteurs de risque vasculaires et à la présence d'atteintes d'organes cibles. En l'absence d'atteinte chronique d'organe, il sera initialement tous les 6 mois, espacé par la suite à 1 fois par an voire 1 fois tous les 3 à 5 ans chez les patients jeunes sans comorbidité ni facteur de risque. Les examens complémentaires préconisés sont résumés dans le Tableau 4.

### 1.6.4. Autres

Une supplémentation par acide folique doit être réalisée compte tenu de l'anémie régénérative, ainsi que des transfusions de concentrés de globules rouges en cas de mauvaise tolérance de l'anémie. Une thromboprophylaxie par héparine de bas poids moléculaire peut être envisagée si la numération plaquettaire est supérieure à 50 G/L et que la clairance de la créatinine est supérieure à 20 mL/min/1,73 m². Les transfusions de concentrés plaquettaire sont contre-indiquées en l'absence de syndrome hémorragique menaçant le pronostic vital, afin de limiter tout risque de complication thrombotique [41,42].

## 2. Méthodologie de travail pour l'élaboration des recommandations

L'objectif de ce travail est de clarifier pour les professionnels concernés la prise en charge diagnostique et thérapeutique optimale ainsi que le parcours de soins d'un patient atteint de PTTc. Ces recommandations ont été élaborées et examinées par un groupe multidisciplinaire composé de médecins biologistes, hématologues, réanimateurs, pédiatres, néphrologues et internistes travaillant en équipe et en réseau depuis mai 2000 sur le PTT et les syndromes de MAT. Après une analyse de la littérature et des recommandations internationales, ce groupe de travail a formulé des propositions qui ont été discutées et validées lors de réunions, en vue de la rédaction du présent document.

Pour les aspects thérapeutiques, étant donné la rareté de la maladie, aucun niveau de recommandation spécifique n'a été
<table><caption>**Tableau 3**

Comparaison des traitements par plasmathérapie et rhADAMTS13 dans les PTT congénitaux de révélation pédiatrique.</caption><thead><tr><th></th><th>Plasmathérapie</th><th>RhADAMTS13</th></tr></thead><tbody><tr><td>Demi-vie ADAMTS13</td><td>65 h</td><td>60 h</td></tr><tr><td>Source</td><td>Donneurs</td><td>Culture cellulaire</td></tr><tr><td>Effets indésirables</td><td>Allergie (fièvre, urticaire, choc anaphylactique...), surcharge volémique, hypocalcémie (citrate)</td><td>Symptômes digestifs<br>Risque allergique théorique</td></tr><tr><td>Modalités d'administration</td><td>Risque infectieux théorique<br>IVL<br>Hospitalière</td><td>IVL<br>Hospitalière si poussée<br>Relais ambulatoire possible en prophylaxie</td></tr><tr><td>Posologie<br>Poussée</td><td>10-15 mL/kg/jour jusqu'à 2 jours après résolution de l'épisode<br>10-15 mL/kg/12 h si réfractaire</td><td>40 UI/kg à J1, 20 UI/kg J2 et 15 UI/kg à partir de J3 jusqu'à 2 jours après résolution de l'épisode<br>80 UI/kg/j si réfractaire</td></tr><tr><td>Prophylaxie*</td><td>10 à 20 mL/kg toutes les 2 semaines</td><td>40 UI/kg/semaine ou toutes les 2 semaines</td></tr><tr><td>Contexte infectieux ou vaccination</td><td>10-15 mL/kg/jour en cas de thrombopénie jusqu'à normalisation du taux de plaquettes</td><td>40 UI/kg/jour en cas de thrombopénie jusqu'à normalisation du taux de plaquettes puis<br>40 UI/kg deux fois par semaine jusqu'à la résolution complète de l'infection</td></tr><tr><td>Pré-emptif (chirurgie)</td><td>10-15 mL/kg systématiquement la veille puis dans les 24 h suivant le geste</td><td>40 UI/kg systématiquement la veille puis dans les 24 h suivant le geste</td></tr><tr><td>Pré-emptif (grossesse)</td><td>20 mL/kg/14 jours au premier trimestre, 20 mL/kg/7 jours tous au second trimestre puis 20-30 mL/kg/7 jours ou EP au cours du troisième trimestre<br>Après l'accouchement 10-20 mL/kg/7 jours pendant deux à trois semaines</td><td>40 UI/kg/semaine dès le début de la grossesse et deux à trois semaines après l'accouchement</td></tr></tbody></table>

<table><caption>**Tableau 4**

Atteintes d'organes cibles et dépistage au cours du suivi du purpura thrombotique thrombocytopénique congénital.</caption><tbody><tr><td><strong>Suivi trimestriel</strong></td><td></td></tr><tr><td>NFS-plaquettes, ionogramme, créatininémie, LDH, haptoglobinne</td><td></td></tr><tr><td>Interrogatoire et examen clinique comprenant la mesure de la pression artérielle</td><td></td></tr><tr><td><strong>Dépistage des atteintes d'organe cible</strong> (1/1 à 5 ans en l'absence d'atteinte confirmée)</td><td></td></tr><tr><td>Cardiaque</td><td>ECG ± échocardiographie, épreuve d'effort et coronarographie si anomalie.</td></tr><tr><td>Cérébrale</td><td>IRM cérébrale</td></tr><tr><td>Ophtalmologique</td><td>Fond d'œil</td></tr><tr><td>Rénale</td><td>Protéinurie/créatininurie</td></tr><tr><td><strong>Dépistage des comorbidités et facteurs de risque cardiovasculaire</strong> (1/an)</td><td></td></tr><tr><td>Poids, index de masse corporelle</td><td></td></tr><tr><td>Tabagisme</td><td></td></tr><tr><td>Glycémie à jeun</td><td></td></tr><tr><td>Bilan lipidique (Cholestérol total, LDL et HDL cholestérol, triglycérides)</td><td></td></tr></tbody></table>

établi. Certaines de ces recommandations, bien que consensuelles, relèvent de choix empiriques qui devront être réévalués et ajustés à la lumière de l'expérience collective et multidisciplinaire acquise au cours du temps.

### 3. Circuit des patients et spécialistes impliqués

Dans le domaine des maladies rares, il est fréquent de constater une errance diagnostique due à un manque de connaissance de la pathologie. La prise en charge de la poussée inaugurale de PTTc étant principalement hospitalière, les services d'accueil et d'urgence, de néonatologie, de réanimation, de médecine interne, d'hématologie, des centres d'aphérèse, de neurologie et de néphrologie (adultes et pédiatriques) sont ceux étant le plus impliqués dans la prise en charge des patients atteints de PTTc. Les équipes médicales de ces services doivent donc être sensibilisées au diagnostic et au traitement du PTTc afin de ne pas retarder la mise en place d'un traitement de la phase aiguë du PTTc et d'un traitement prophylactique des rechutes et des séquelles.

Après la poussée de PTT, une collaboration étroite doit idéalement s'effectuer en réseau autour du médecin traitant en impliquant hématologues ou internistes, cardiologues, néphrologues, ophtalmologistes et autres professionnels de santé : infirmiers,

diététiciens, psychologues, assistants sociaux, et médecins сколaires et du travail.

Pour tout nouveau diagnostic de PTTc, l'enjeu d'une prise en charge optimale pour prévenir au mieux les complications à long terme (y compris dans le cadre des grossesses) justifie de solliciter l'expertise du centre de compétence ou du centre constitutif régional, ou au niveau national du site coordonnateur du centre de référence des MAT. Ainsi, pour valider définitivement le diagnostic de PTTc, pour valider et organiser la conduite du programme d'accès précoce à la rhADAMTS13 adossé au registre du CNR-MAT, un avis collégial en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) MAT est indispensable.

La mise en place d'un programme d'éducation thérapeutique dans chaque centre coordonnateur pourrait jouer un rôle bénéfique en aidant chaque patient atteint de PTTc et ses proches à mieux appréhender la maladie, les traitements disponibles et à participer activement à sa propre prise en charge.

### 4. Annonce diagnostique, enquête familiale

Quel que soit l'âge de révélation de la maladie, suite à la poussée inaugurale de PTT et après confirmation du diagnostic par l'analyse moléculaire du gène ADAMTS13, le diagnostic de PTTc est annoncé
lors d'une consultation médicale en présence du propositus et de ses parents le cas échéant.

Le PTTc étant une maladie monogénique de transmission auto-
somique récessive, le risque théorique d'avoir un enfant atteint
est de 25 % si les parents sont tous deux porteurs d'une variation
de séquence délétère du gène ADAMTS13. Le diagnostic de PTTc
peut être établi dès la naissance dans des familles où un enfant est
déjà atteint. Les parents d'un enfant atteint de PTTc portent chacun
une variation de séquence du gène ADAMTS13 à l'état hétérozy-
gote et sont généralement asymptomatiques. En l'état actuel des
connaissances, ils ne présentent pas de risque de développer
eux-mêmes la maladie. L'interrogatoire vise à rechercher une con-
sanguïté familiale, notamment en présence de variations de
séquence retrouvées à l'état homozygote.

Le dépistage prénatal peut être discuté avec les parents mais il n'est pas proposé systématiquement car le pronostic du PTTc n'est pas corrélé aux anomalies génétiques retrouvées. Cependant, une analyse phénotypique d'ADAMTS13 est systématiquement proposée aux parents et à la fratrie du propositus, accompagnée d'une recherche ciblée des variations de séquence du gène ADAMTS13 identifiée chez le propositus. L'enquête familiale retrouve parfois des atteintes similaires ou des tableaux d'hémolyse en période néonatale d'issue fatale dans la fratrie.

Chaque patient se voit remettre une carte mentionnant sa
pathologie, les contacts utiles et les mesures d'urgence.

5. Prise en charge des PTTc à révélation pédiatrique

5.1. Prévention

Des mesures et des précautions particulières doivent être com-
muniquées aux parents, au pédiatre, au médecin traitant, en lien
constant avec les spécialistes de la maladie en cas de fièvre, de
vaccination, pour avoir recours à une éventuelle hospitalisation.

5.2. Traitement de l'épisode aigu inaugural et des poussées de PTT

5.2.1. Plasmathérapie

Chez le nouveau-né, une exsanguino-transfusion est parfois
nécessaire en raison d'une forte augmentation de la bilirubine.
Actuellement, le traitement curatif au diagnostic de PTT ou lors
d'une poussée repose sur une plasmathérapie substitutive (perfusions de plasma) à raison de 10-15 mL/kg/jour en IV lente (IVL) jusqu'à la rémission clinique (normalisation de la numération plaquettaire et des LDH, et résolution des signes cliniques). Les voies d'abords veineuses périphériques doivent être privilégiées afin de limiter la pose de cathéters centraux. Chez le petit enfant, il peut être envisagé de mettre en place une chambre implantable pour protéger le capital veineux. En l'absence de doublement des plaquettes après trois jours consécutifs de traitement et/ou de persistance des signes cliniques, il est recommandé de débuter des EP quotidiens. Actuellement, il n'est pas recommandé de suivre l'activité d'ADAMTS13 pendant le traitement [43].

5.2.2. rhADAMTS13

Chez le nourrisson et l'enfant, les cliniciens sont encouragés à
demander l'accès précoce à la rhADAMTS13 administrée en IVL à
raison de 40 UI/kg à J1, 20 UI/kg à J2 et 15 UI/kg à partir de J3 et
jusqu'à 2 jours après résolution de l'épisode [41]. Cette recommand-
dation est soutenue par les résultats de l'étude de phase 3 dans
laquelle le traitement par rhADAMTS13 s'est avéré efficace et a
démontré une excellente tolérance [27-29].

En cas d'évolution défavorable dans les 72 heures suivant le
début de la prise en charge ou lors de l'évaluation avant la qua-
trième injection, il est recommandé de poursuivre le traitement à
40 UI/kg au-delà de J1 ou de doubler les doses de rhADAMTS13, pour

une durée à adapter à la réponse. Il est recommandé de réaliser une
surveillance quotidienne comprenant la NFS, la numération pla-
quettaire, les réticulocytes, le taux de LDH, d'haptoglobine, et des
transaminases [17].

5.3. Prophylaxie au long cours

L'objectif de cette approche est de prévenir les poussées mais également les souffrances d'organe à bas bruit par ischémie chronique, pouvant survenir des années après le diagnostic initial, les complications viscérales à long terme ainsi que les complications cardiovasculaires [13,24,25]. En effet, un déficit sévère en ADAMTS13 représente un facteur de risque cardiovasculaire probable [34,35], pouvant s'ajouter aux autres facteurs de risque qu'il est donc important de contrôler au maximum.

5.3.1. Plasmathérapie prophylactique

Elle repose sur des perfusions de plasma à raison de 10 à 20
mL/kg toutes les 2 semaines, ajustées en fonction de la tolérance
clinique, de la décroissance de la numération plaquettaire (sous le
seuil de 150 G/L) et de la chronicité de la maladie. Actuellement,
aucune allo-immunisation anti-ADAMTS13 n'a été rapportée.

5.3.2. rhADAMTS13

Il est fortement recommandé aux cliniciens de demander un accès précoce à la protéine rhADAMTS13 à une dose de 40 UI/kg/semaine ou toutes les 2 semaines en IVL, en arrondissant la dose à la valeur supérieure. Les 4 ou 5 premières administrations doivent être réalisées en milieu hospitalier, puis suivies d'un traitement ambulatoire à domicile sous la supervision d'un infirmier. La dose résiduelle d'activité ADAMTS13 optimale pour prévenir les épisodes aigus mais aussi les complications d'organe à long terme restent encore inconnues, justifiant ainsi une approche thérapeutique « agressive » dans le but d'approcher le plus possible des valeurs résiduelles physiologiques.

La surveillance biologique des patients après l'initiation du traitement repose sur un hémogramme, une numération plaquettaire et les LDH une fois par mois au cours des trois premiers mois après le début du traitement à domicile. Un suivi trimestriel est ensuite recommandé.

Il est recommandé d'assurer une surveillance régulière de l'impact de la maladie sur les organes cibles, avec une évaluation tous les 1 à 5 ans en fonction de l'âge et des facteurs de risque individuels. Cette surveillance comprend un électrocardiogramme, une échographie cardiaque, une épreuve d'effort, une IRM cérébrale et un examen du fond d'œil, en plus d'une évaluation annuelle du débit de filtration glomérulaire et d'un dépistage de protéinurie.

Quel que soit le traitement substitutif prophylactique mis en place (plasmathérapie ou rhADAMTS13), une surveillance de l'absence d'allo-anticorps anti-ADAMTS13 d'isotype IgG (alloimmunisation) est recommandée tous les 6 mois par une méthode ELISA.

5.4. Prophylaxie en cas d'évènement intercurrent

Les patients PTTc sont exposés à un risque de rechute en
présence de facteurs déclenchants tels que l'inflammation, les
infections, les vaccinations, un geste chirurgical, la grossesse prin-
cipalement, et toute autre situation activant l'endothélium et
augmentant les taux de VWF.

5.4.1. Évènement infectieux

En cas d'infection, il est recommandé de contacter le spécialiste
du patient rapidement, de contrôler et de surveiller étroitement
l'hémogramme, la numération plaquettaire et le taux de LDH dans les 24 heures, et de traiter l'infection.

#### 5.4.1.1. Plasmathérapie.
Dès que la numération plaquettaire chute en dessous de 150 G/L, il est recommandé de débuter une plasmathérapie quotidienne.

#### 5.4.1.2. rhADAMTS13.
Il est recommandé d'intensifier le traitement par rhADAMTS13 avec une posologie de 40 UI/kg/jour quotidiennement en cas de thrombopénie et/ou d'hémolyse jusqu'à normalisation du taux de plaquettes, et de poursuivre ensuite le traitement par rhADAMTS13 à la posologie de 40 UI/kg deux fois par semaine jusqu'à la résolution complète de l'infection.

En cas d'infection sans thrombopénie et/ou hémolyse, il est recommandé de rapprocher les injections de rhADAMTS13 à deux fois par semaine jusqu'à la résolution complète de l'épisode infec- tieux. Ensuite, le schéma prophylactique habituel du patient peut être repris.

### 5.4.2. Vaccination

Le calendrier vaccinal établi par le Ministère de la Santé doit être respecté et tout projet de vaccination doit être discuté avec un spécialiste chez les patients PTTc. En cas de vaccination, il est recommandé de réaliser la vaccination au décours immédiat d'une perfusion de plasma ou d'une injection de rhADAMTS13, idéale- ment dans les 24 heures. Un bilan standard (NFS-plaquettes, LDH et créatinine) est recommandé 7 jours après la vaccination.

#### 5.4.2.1. Plasmathérapie.
Dès que la numération plaquettaire chute en dessous de 150 G/L, il est recommandé de débuter une plasmathérapie quotidienne.

#### 5.4.2.2. rhADAMTS13.
Il est recommandé d'intensifier le traitement à une dose de 40 UI/kg/jour tous les jours en cas de thrombopénie et/ou d'hémolyse jusqu'à normalisation du taux de plaquettes, et de reprendre ensuite le schéma prophylactique habituel du patient.

### 5.4.3. Geste chirurgical

#### 5.4.3.1. Plasmathérapie.
Avant tout geste chirurgical, il est recommandé d'administrer une dose de plasma (10 mL/kg) la veille du geste, puis dans les 24 heures suivant le geste. Si les résultats de la NFS, de la numération plaquettaire et des LDH sont normaux, le schéma prophylactique habituel est repris.

#### 5.4.3.2. rhADAMTS13.
Avant tout geste chirurgical, il est recommandé d'administrer une dose de rhADAMTS13 de 40 UI/kg la veille du geste, puis dans les 24 heures suivant le geste. Si les résultats de la NFS, de la numération plaquettaire et des LDH sont normaux, le schéma prophylactique habituel est repris.

### 5.5. Traitement d'un épisode aigu de PTT malgré une prophylaxie bien menée

En cas de poussée de PTT malgré une prophylaxie par plasma ou par rhADAMTS13 bien conduite, le patient doit être traité par rhADAMTS13 à la dose de 40 UI/kg/jour tous les jours jusqu'à l'obtention d'une réponse clinique (c'est-à-dire qu'un patient sous prophylaxie par plasma doit alors recevoir, à la place du plasma, un traitement par rhADAMTS13). Il est recommandé de réaliser une surveillance quotidienne comprenant la NFS, la numération pla- quettaire, les réticulocytes, le taux de LDH, d'haptoglobine, et des transaminases [17].

### 5.6. Précautions à prendre avec des traitements associés

Les traitements par desmopressine en cas d'énurésie primaire, et par acide tranexamique en cas de règles abondantes chez les jeunes filles, sont contre-indiqués.

### 5.7. Transition enfant-adulte

La transition des enfants atteints de PTTc vers l'âge adulte doit être organisée de manière anticipée, avec une attention particulière portée à la continuité des soins. Le passage à l'âge adulte engendre des problématiques spécifiques, notamment concernant la con- traception et les grossesses chez les femmes, ainsi que d'autres situations à risque.

#### 5.7.1. Contraception

Les œstrogènes pourraient stimuler la synthèse de VWF, aug- mentant ainsi le risque de poussée de PTT. Ainsi, l'utilisation de contraceptifs contenant des œstrogènes reste contre-indiquée chez les patientes atteintes de PTTc [44]. Il est recommandé de priv- ilégier les contraceptions non hormonales, voire les contraceptions progestatives seules.

#### 5.7.2. Projet parental et grossesse

Les jeunes patientes atteintes de PTTc dont la poussée inaugu- rale a eu lieu dans l'enfance, quittant le milieu pédiatrique doivent être pleinement informées, ainsi que leurs parents, leur médecin traitant et leur gynécologue, du risque de récidive du PTT lors d'une grossesse. Un projet parental nécessite une approche pluridisci- plinaire. Un conseil préconceptionnel est essentiel pour informer la patiente sur les modalités d'encadrement de la grossesse et des risques potentiels (conseil génétique). Un suivi étroit, impliquant une équipe clinique multidisciplinaire expérimentée, est néces- saire tout au long de la grossesse et en post-partum.

##### 5.7.2.1. Plasmathérapie prophylactique.
Une plasmathérapie pro- phylactique est indispensable dès la conception, visant à maintenant une activité d'ADAMTS13 résiduelle autour de 15 %. Le schéma thérapeutique recommandé est le suivant : plasma 20 mL/kg/14 jours au premier trimestre, 20 mL/kg tous les 7 jours pendant le second trimestre et au début du troisième trimestre, puis 20-30 mL/kg/7 jours ou des EP au cours du troisième trimestre. Après l'accouchement un traitement par plasma à la dose de 10-20 mL/kg/7 jours pendant deux à trois semaines est recom- mandé, suivi de la reprise du schéma prophylactique pré-grossesse [24,25].

Un suivi biologique régulier, comprenant la recherche d'une allo-immunisation anti-ADAMTS13 et une NFS mensuelles est nécessaire. La plasmathérapie prophylactique peut être intensifiée pendant la grossesse, en fonction de l'évolution de la NFS, de la numération plaquettaire et du taux de LDH.

##### 5.7.2.2. rhADAMTS13.
Les données concernant l'utilisation de rhADAMTS13 au cours de la grossesse sont encore très limitées [45]. Sur la base de ces quelques observations suggérant l'avantage de cette stratégie par rapport à une prophylaxie par plasma, une dose de 40 UI/kg/semaine pourrait être proposée dès le début de la grossesse et poursuivie pendant trois semaines en post-partum. À l'issue de cette période, le traitement prophylactique au long cours habituel est à reprendre.

##### 5.7.2.3. Surveillance.
Pendant la grossesse, une évaluation régulière de la tension artérielle, de la douleur, d'une infec- tion urinaire (bandelette urinaire), de la NFS, de la numération plaquettaire, des LDH toutes les semaines ou toutes les 2 semaines selon l'évolution. Une surveillance obstétricale est recommandée
et un déclenchement de l'accouchement autour de 36-37 SA est préconisé, en favorisant autant que possible un accouchement par voie basse [12,17,22].

# 6. Prise en charge des PTTc à révélation à l'âge adulte

## 6.1. PTT inaugural de la femme enceinte

Dans la majorité des cas de PTTc révélés à l'âge adulte, l'épisode inaugural de PTT survient à l'occasion d'une première grossesse [12,20]. Il est important de noter les antécédents de pathologie vasculo-placentaire, de fausse couche ou de mort fœtale in utero à l'interrogatoire.

### 6.1.1. Traitement de l'épisode aigu inaugural

#### 6.1.1.1. Plasmathérapie.
En cas de suspicion de PTTc en contexte obstétrical, les patientes sont traitées par plasmathérapie quotidienne (EP à raison de 40-60 mL/kg/j ou perfusions de plasma 10-15 mL/kg/j) [12,24,25].

#### 6.1.1.2. rhADAMTS13.
En cas de suspicion de PTTc en contexte obstétrical, les patientes peuvent être traitées par rhADAMTS13 à raison de 40 UI/kg/j, même en l'absence de certitude diagnostique d'une forme congénitale de PTT.

#### 6.1.1.3. Prise en charge obstétricale.
Selon le terme de la grossesse et l'impact de la maladie sur le fœtus, la décision de poursuivre la grossesse peut être prise. Le diagnostic différentiel entre un PTTc et une forme acquise de PTT sans IgG anti-ADAMTS13 détectables est souvent établi a posteriori, une fois l'analyse moléculaire du gène ADAMTS13 réalisée.

### 6.1.2. Prophylaxie au long cours

À ce jour, il n'est pas recommandé d'initier un traitement prophylactique hors grossesse chez les patientes dont l'épisode inaugural de PTTc a eu lieu à l'âge adulte et en contexte de grossesse, en l'absence d'anomalie du bilan biologique (NFS, numération plaquettaire, LDH) ou de signes cliniques de la maladie. La balance bénéfice/risque d'une plasmathérapie prophylactique penche en faveur du risque et la lourdeur d'un tel traitement et de son potentiel impact sur la qualité de vie des patientes. Les patientes sont généralement totalement asymptomatiques et mènent une vie normale en dehors des situations augmentant significativement les taux de VWF plasmatique, telle que la grossesse. Cette hypothèse est corroborée par le fait que le PTTc est généralement asymptomatique pendant l'enfance, malgré le suivi du calendrier vaccinal et la fréquence des infections ORL courantes.

### 6.1.3. Prophylaxie durant la grossesse

Une prophylaxie à moyen terme, selon les recommandations présentées précédemment (chapitre 7.2), est recommandée pour encadrer toute grossesse à venir, étant donné que le risque de récidive d'une poussée de PTT à l'occasion d'une prochaine grossesse est de 100 %. Le projet conceptionnel doit être planifié de manière pluridisciplinaire [17].

### 6.1.4. Prophylaxie lors des autres situations à risque

Une prophylaxie est également indiquée pour encadrer toute situation (hors grossesse) augmentant significativement les taux de VWF plasmatique : par exemple, une chirurgie viscérale ou orthopédique.

#### 6.1.4.1. Plasmathérapie prophylactique.
Il est recommandé d'administrer une perfusion de plasma 10-15 mL/kg la veille du geste, puis dans les 24 heures suivant le geste. Si les résultats

de la NFS, de la numération plaquettaire et des LDH sont normaux, le traitement est alors arrêté.

#### 6.1.4.2. rhADAMTS13.
Il est recommandé d'administrer une dose de rhADAMTS13 de 40 UI/kg la veille du geste, puis dans les 24 heures suivant le geste. Si les résultats de la NFS, de la numération plaquettaire et des LDH sont normaux, le traitement est alors arrêté. Il convient de souligner que toute chirurgie à visée purement esthétique ou de confort devrait être découragée, en raison des risques médicaux associés et du coût médicoéconomique.

#### 6.2. PTT inaugural de l'adulte révélé par un AVC (ou AVC à répétition)

##### 6.2.1. Traitement de l'épisode aigu inaugural

Le plus souvent, le diagnostic différentiel entre un PTTc et une forme acquise de PTT sans IgG anti-ADAMTS13 détectables ne sera pas immédiatement établi.

##### 6.2.1.1. Plasmathérapie.
Le patient sera traité par plasmathérapie (EP ou perfusions de plasma) en cas d'AVC à répétition inexpliqués, même en l'absence de certitude diagnostique d'une forme congénitale de PTT.

##### 6.2.1.2. rhADAMTS13.
Le patient peut être traité par rhADAMTS13 à la dose de 40 UI/kg/jour en IVL tous les jours jusqu'à l'obtention d'une réponse clinique, en cas d'AVC à répétition inexpliqués. Il est recommandé de réaliser une surveillance quotidienne comprenant la NFS, la numération plaquettaire, les réticulocytes, le taux de LDH, d'haptoglobine, et des transaminases [17].

##### 6.2.2. Prophylaxie à long terme

La plasmathérapie prophylactique est généralement bénéfique pour ces patients particuliers, car elle permet de limiter la formation de microthrombi dans la microcirculation et ainsi la survenue d'atteintes d'organes supplémentaires. De même, un traitement prophylactique par rhADAMTS13 peut s'envisager, selon les mêmes modalités que pour les autres patients atteints de PTTc.

# 7. Information du patient

Il est indispensable d'informer et de sensibiliser les patients atteints de PTTc et leurs proches sur la maladie, en mettant l'accent sur le risque de rechute, notamment pendant la grossesse. Les patients doivent être formés à reconnaître les signes annoncateurs d'une rechute nécessitant une consultation d'urgence : fièvre, symptômes neurologiques, douleurs abdominales inhabituelles, diarrhée, hématomes et/ou purpura, et ictère. Chaque patient doit avoir une carte personnalisée par le centre de référence et ses sites affiliés, contenant des informations sur le diagnostic de PTTc, les antécédents médicaux, les traitements reçus, les directives pour la prise en charge en cas d'urgence, ainsi que les contacts des médecins spécialistes.

Il est essentiel que le patient informe son médecin traitant et son spécialiste en cas de projet de grossesse, d'intervention chirurgicale programmée ou de nécessité de vaccination, afin d'adapter les mesures en fonction de l'activité d'ADAMTS13. La discussion sur le choix de contraception devrait également impliquer le médecin spécialiste et le gynécologue.

De plus, il est important de surveiller et de prévenir les facteurs de risque cardiovasculaires, plus fréquents chez ces patients. Un suivi au long cours de ces patients permettra de mieux comprendre l'évolution naturelle de la maladie et détecter d'éventuelles séquelles, y compris les séquelles cognitives, qui peuvent avoir un impact sur la qualité de vie et l'espérance de vie.
Il est également important que les professionnels de santé et les patients soient informés de l'existence des associations de patients.

## 8. Conclusion

L'évolution des traitements et de la prise en charge des patients atteints de PTTc a connu une avancée considérable, marquée par l'arrivée de la rhADAMTS13 dans la stratégie thérapeutique. Cette avancée permet d'offrir aux patients une option thérapeutique ciblée et efficace, réduisant ainsi le fardeau des poussées de la maladie et améliorant leur qualité de vie. Ces premières recommandations, ayant pour objectif de permettre une prise en charge homogène des patients sur le territoire français, sont amenées à être adaptées en fonction de l'expérience acquise au fur et à mesure du temps.

## Crédit auteurs

Les auteurs ont contribué de façon égale à l'édition et à la finalisation du manuscrit.

## Sources de financement

La réalisation de cet article n'a fait l'objet d'aucun financement.

## Déclaration de liens d'intérêts

BJ. Honoraires de consultant : Takeda, Sanofi. Invitation aux congrès : Takeda, Sanofi, Alexion. Honoraires d'orateur : Sanofi, LFB Biomédicaments.

AJ, CD, TK, NGB, OB : déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.

AV. Honoraires de consultant : Takeda, Sanofi, LFB Biomédicaments. Invitation aux congrès : LFB Biomédicaments. Honoraires d'orateur : LFB Biomédicaments.

PC. Honoraires de consultant : SANOFI, TAKEDA, ALEXION, SOBI, JANSSENS. Invitation aux congrès : ALEXION, SANOFI, TAKEDA, SOBI. Honoraires d'orateur : SANOFI, TAKEDA, ALEXION.

## Contacts utiles

Numéro d'urgence (hématologue de garde du CNR-MAT) : 01-71-97-00-82 (24/7).

Avis du CNR-MAT (hôpital Saint-Antoine, Paris) : 01-49-28-34-39 ou 01-49-28-32-05 (aux heures ouvrables) ; cnr.mat@aphr.fr.

Laboratoire national ADAMTS13 (hôpital Lariboisière, Paris) : 01-49-95-64-17 (laboratoire) ou 01-49-95-64-11 (secrétariat) (aux heures ouvrables) ou labo.adamts13@aphr.fr.

Site internet du CNR-MAT : https://www.cnr-mat.fr.

Site internet de la filière MARIH : https://www.marih.fr.

Contact de l'association de patients ADAMTS13 : assocadamts13@hotmail.com.

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