La radiothérapie, combinée ou non au cisplatine, constitue un pilier du traitement des cancers ORL et de la base du crâne. Cependant, elle expose à une ototoxicité significative, touchant la cochlée et l’appareil vestibulaire, avec des répercussions majeures sur l’audition, l’équilibre et la qualité de vie. Les patients peuvent développer des surdités, des acouphènes ou des troubles vestibulaires parfois invalidants. Cette toxicité repose sur des mécanismes complexes incluant des dommages directs aux cellules sensorielles, une ischémie locale et des réponses inflammatoires, conduisant à une dégradation progressive des fonctions auditives et vestibulaires. Malgré les avancées techniques, comme la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI), permettant de limiter les doses reçues par les structures auditives, ces effets secondaires restent fréquents. Un suivi audiométrique rigoureux et l’optimisation des stratégies thérapeutiques sont essentiels pour en limiter l’impact. L’ototoxicité radio-induite demeure un défi majeur en oncologie ORL, nécessitant une prise en charge multidisciplinaire pour préserver la qualité de vie des patients.

Radiotherapy, with or without cisplatin, is a cornerstone in the treatment of head and neck cancers and skull base tumors. However, it poses a significant risk of ototoxicity, affecting the cochlea and vestibular apparatus, with major repercussions on hearing, balance, and overall quality of life. Patients may experience hearing loss, tinnitus, or vestibular disorders that can be debilitating. This toxicity stems from complex mechanisms, including direct damage to sensory cells, local ischemia, and inflammatory responses, leading to a progressive decline in auditory and vestibular functions. Despite technical advances such as intensity-modulated radiotherapy (IMRT), which helps limit doses to auditory structures, these side effects remain common. Rigorous audiometric monitoring and optimization of therapeutic protocols are essential to mitigate their impact. Radiation-induced ototoxicity remains a major challenge in head and neck oncology, requiring a multidisciplinary approach to preserve patients’ quality of life.

# Introduction

La radiothérapie occupe une place essentielle dans le traitement des cancers de la base du crâne ou des voies aéro-digestives supérieures. En effet, la chimioradiothérapie concomitante avec cisplatine est le traitement standard des patients atteints de cancer des voies aéro-digestives supérieures localement avancées que ce soit en traitement exclusif ou en adjuvant à un traitement chirurgical. Chez les patients âgés de plus de 70 ans ou lorsqu’il existe une contre-indication à une chimiothérapie par cisplatine, il est préféré une radiothérapie exclusive ou une association à un autre traitement systémique (cétuximab, carboplatine-5-fluorouracile) [1,2].

La dose d’irradiation délivrée dans les volumes cibles est élevée (60 à 70Gy en 30 à 35 séances, soit six à sept semaines de traitement), tout en préservant les organes à risque avoisinants. Lorsque indiquée, la chimiothérapie par cisplatine est réalisée à une dose importante (100 mg/m2 toutes les trois semaines, totalisant 300 mg/m2 en dose cumulée). Dans certains cas, notamment après une intervention chirurgicale, une alternative consiste à opter pour une chimiothérapie par cisplatine de 40 mg/m2 hebdomadaire [1,3].

Ces traitements sont associés à de nombreux effets secondaires notamment une surdité et l’apparition d’acouphènes. Cette toxicité est liée à la fois à la chimiothérapie par cisplatine et à l’irradiation de la cochlée, avec un effet synergique prouvé [4,5].

Les tumeurs de la base du crâne sont plus hétérogènes et comprennent principalement les chordomes du clivus, les méningiomes, les adénomes hypophysaires, les chondrosarcomes, les schwannomes vestibulaires ainsi que certaines tumeurs pédiatriques. La radiothérapie peut jouer un rôle crucial dans leur traitement, que ce soit en complément d’une chirurgie ou en tant que traitement exclusif pour les tumeurs inopérables [6–10].

La problématique concerne donc plus particulièrement les tumeurs proches de l’appareil cochléovestibulaire avec par ordre de fréquence les tumeurs oropharyngées, rhinopharyngées, des glandes parotides, des sinus, de la base du crâne et des oreilles.

La radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) a permis de réduire de façon significative la dose reçue par l’appareil cochléovestibulaire. Cette épargne devrait permettre une diminution de l’ototoxicité mais les données récentes montrent que l’incidence reste tout de même élevée [11,12].

L’ototoxicité et la vestibulotoxicité peuvent influer négativement sur la qualité de vie à long terme, avec des conséquences sur la communication, l’équilibre, et le bien-être général [13–15]. La compréhension approfondie de ces effets secondaires est cruciale pour adapter les stratégies thérapeutiques et mettre en place des mesures préventives visant à minimiser l’impact sur la fonction auditive et vestibulaire de ces traitements intensifs.

Il est important de noter que les toxicités auditives et vestibulaires peuvent varier en fonction de divers facteurs, notamment la dose totale d’irradiation, le fractionnement de la dose, la localisation de la tumeur, la sensibilité individuelle du patient, la susceptibilité génétique, l’âge, l’état auditif antérieur, l’exposition au bruit et l’association à d’autres traitements ototoxiques (aminosides, azithromycine, furosémide) [16,17].

Cette revue narrative a pour objectif de faire le point sur les connaissances actuelles concernant l’ototoxicité radio-induite, en s’attachant à décrire les mécanismes physiopathologiques, les différentes manifestations cliniques (auditives et vestibulaires), les outils d’évaluation disponibles, ainsi que les stratégies d’épargne et de prévention. Elle s’inscrit dans un contexte de progrès technique continu, mais où les données spécifiques sur la toxicité vestibulaire et les pertes auditives infracliniques restent encore limitées dans la littérature.

Une recherche bibliographique a été effectuée sur les bases de données PubMed, Embase et Cochrane Library, en couvrant la période de 1960 à 2024. Les mots-clés utilisés incluaient : “ototoxicity”, “radiotherapy”, “head and neck cancer”, “skull base tumor”, “vestibular toxicity”, “cisplatin”, “hearing loss”, “tinnitus”. Les études cliniques ont été privilégiées, mais certains travaux expérimentaux ou précliniques ont été inclus s’ils apportaient des éléments pertinents à la compréhension des mécanismes sous-jacents, notamment sur le plan physiopathologique.

Les données ont été extraites manuellement à partir des textes complets et synthétisées de façon descriptive.

# Toxicité sur l’oreille externe

Les réactions cutanées aiguës et tardives, résultant de la radiothérapie sur le pavillon et le conduit auditif externe, comprennent des événements tels que l’érythème, la desquamation et l’ulcération de la peau. Ces changements peuvent causer des douleurs, une otorrhée, et éventuellement, des problèmes plus tardifs tels que l’atrophie, l’ulcération, la sténose du conduit externe et l’otite externe. La sécrétion de cérumen peut diminuer en raison des dommages épithéliaux [18].

Le risque de nécrose cutanée du pavillon augmente notamment en cas de radiothérapie hypofractionnée ou par électrons, en particulier lorsque la dose par fraction dépasse 4 à 6Gy et que la surface du champ irradié excède 5cm2. En revanche, la dose totale semble jouer un rôle moins déterminant, et des facteurs tels que l’âge, la localisation tumorale, le type de rayonnement ou l’énergie du faisceau n’ont pas montré d’impact significatif [18–20]. La nécrose cutanée, bien que rapportée jusqu’à 13 % dans certains contextes, reste rare dans les irradiations classiques des voies aéro-digestives supérieures [18].

# Toxicité sur l’oreille moyenne

Jusqu’à 40 % des patients ayant une irradiation peuvent présenter des effets secondaires aigus au niveau de l’oreille moyenne. L’otite séro-muqueuse, due à un œdème temporaire et un dysfonctionnement de la trompe d’Eustache, est la réaction aiguë la plus fréquente. Cela résulte de l’œdème de la muqueuse et d’un blocage de la trompe d’Eustache. Une pression réduite dans la cavité de l’oreille moyenne, associée à une rétraction du tympan et une tension accrue dans la chaîne ossiculaire peut entraîner une surdité de transmission transitoire [20].

Si la fonction de la trompe d’Eustache ne se normalise pas, une pression négative élevée peut causer la transsudation des capillaires de la muqueuse, conduisant à un épanchement dans l’oreille moyenne. Cela peut entraîner des complications telles que la métaplasie de l’épithélium et la formation de dépôts visqueux, voire la perforation du tympan et une otorrhée persistante [21].

Une surdité de conduction peut se développer, pouvant être temporaire en présence d’épanchement ou de pression négative, mais pouvant devenir permanente en cas d’otite atrophique. Une hyperperméabilité de la trompe d’Eustache peut se manifester, entraînant des symptômes tels que l’audition de la respiration ou l’autophonie [22–25]. Ces complications soulignent l’importance d’une surveillance attentive des effets sur l’oreille moyenne lors de la radiothérapie.

# Toxicité sur l’oreille interne

## Physiopathologie

Les mécanismes physiopathologiques des toxicités auditives et vestibulaires liées à la radiothérapie sont complexes et multifactoriels.

Les dommages induits sur les tissus cellulaires de l’oreille interne s’expliquent par plusieurs mécanismes intriqués entre eux :
                           
                              •
                              des dommages cellulaires par atteinte directe des cellules de l’oreille interne, comprenant les cellules ciliées de la cochlée et les cellules sensorielles du vestibule. Ces dommages peuvent conduire à des dysfonctionnements cellulaires, à des altérations de la perméabilité membranaire, et à des réponses inflammatoires [20,26,27] ;
                           
                           
                              •
                              une ischémie locale due à des dommages vasculaires et la formation de tissu cicatriciel (fibrose) [26] ;
                           
                           
                              •
                              une réponse inflammatoire locale accompagnée de la libération de médiateurs inflammatoires, tels que les facteurs TNF-α et IL-1β, contribuant à la dégradation cellulaire [26,28] ;
                           
                           
                              •
                              un phénomène d’apoptose dans les cellules ciliées de la cochlée après une irradiation [26] ;
                           
                           
                              •
                              il s’y associe également une altération de la circulation lymphatique locale pouvant résulter en des œdèmes et une pression altérée, contribuant aux symptômes vestibulaires, surajoutée à la dégénérescence de l’épithélium sensoriel du vestibule [27,29].

## Surdité

Les effets de la chimioradiothérapie concomitante et de la radiothérapie exclusive sur l’audition ont déjà été largement étudiés [30]. L’hypoacousie radio-induite apparaîtrait généralement entre 1,5 et deux ans après l’exposition. Au-delà de cette période, la perte auditive tend à se stabiliser [31]. Les atteintes concernent préférentiellement les hautes fréquences, dès 4–8kHz, en lien avec la vulnérabilité de la base de la cochlée [17,32].

La sévérité de l’atteinte est dose-dépendante et varie selon la modalité de traitement :
                           
                              •
                              en cas de chimioradiothérapie à base de cisplatine, la toxicité auditive est plus marquée. Des pertes auditives supérieures à 30dB sont rapportées chez 30 à 50 % des patients, notamment lorsque la dose moyenne cochléaire (Dmean) dépasse 30–35Gy [32–35]. La toxicité peut atteindre 70 à 80 % des cas dans certaines localisations comme les tumeurs naso-sinusiennes, du nasopharynx ou de la parotide [11,12,34]. Des cas de surdité sévère (>40dB) touchent approximativement 10 % des patients [3,12,32–36] ;
                           
                           
                              •
                              chez les patients traités par radiothérapie exclusive, l’incidence des pertes auditives est globalement plus faible. Lorsque la Dmean est maintenue<40–45Gy, la survenue de pertes auditives légères à modérées (>20dB) reste limitée à 15–25 % des cas. Les atteintes sévères (>40dB) sont rares (<5 %) en dessous de ce seuil [11,32,36–44]. En revanche, une Dmax>55–60Gy ou un V50Gy>0,03 mL sont associées à une augmentation significative du risque de toxicité [45].

La figure 1
                         illustre un exemple de perte auditive après un traitement par chimioradiothérapie concomitante.

## Acouphènes

Selon plusieurs enquêtes, l’incidence globale d’acouphènes après chimioradiothérapie varie entre 15 % et 30 %, en fonction des paramètres spécifiques du traitement, de la dose cumulative de cisplatine, et de la région anatomique traitée [17,31,32]. Des acouphènes sévères, définis par une perturbation significative de la qualité de vie du patient, ont été observés chez environ 10 % à 20 % des individus traités par cette combinaison thérapeutique [3,33–35].

Dans le contexte de la radiothérapie exclusive, des données épidémiologiques ont indiqué une incidence d’acouphènes dans environ 10 % à 20 % des cas [37,38,40].

Les résultats des différentes études citées étudiant la surdité et l’apparition d’acouphènes après traitement par radiothérapie sont regroupés dans le Tableau I
                        . Seules les études incluant plus de 20 patients et proposant une définition claire de la perte auditive et des acouphènes ont été retenues.

Très récemment, Lefeuvre et al. ont montré une corrélation entre acouphènes et micro-perte auditive dans une population de patients atteints d’acouphènes grâce à la réalisation d’audiométries haute définition, qui évaluent l’acuité auditive sur des fréquences supérieures à celles explorées par l’audiométrie tonale classique. Cependant, il n’existe actuellement pas de données sur l’évolution de ces micro-lésions, en particulier après traitement ototoxique [41].

L’apparition d’acouphène au cours du traitement pourrait ainsi être annonciatrice d’une surdité et donc pourrait être une indication à modifier la prise en charge pour limiter un handicap ultérieur. L’étude AURACCO (Association entre acouphènes et perte auditive chez les patients atteints de cancer des voies aéro-digestives supérieures localement avancés traités par radiothérapie), en cours à l’Assistance Publique des Hôpitaux de Paris, a pour objectif d’étudier cette corrélation en réalisant des audiométries haute définition au cours du suivi.

## Toxicité vestibulaire

Les données épidémiologiques concernant la toxicité vestibulaire indiquent une incidence variant entre 5 % et 15 % en fonction de la localisation tumorale et des doses d’irradiation administrées.

Les symptômes peuvent varier de légers vertiges à des troubles de l’équilibre plus prononcés, touchant environ 8 % à 10 % des patients traités [31,32,48].

Gabriele et al. ont étudié la toxicité vestibulaire chez les patients atteints de cancer des voies aéro-digestives supérieures traités par radiothérapie par la réalisation d’une électronystamographie, permettant une mesure objective des nystagmus à l’aide d’électrodes. Une atteinte était présente chez 36 % et 44 % des patients, respectivement, selon les modalités des tests (caloriques et rotatoires), mais seulement 20 % des patients présentaient des symptômes, et aucune relation dose–effet n’a été retrouvée [49]. Dans une étude prospective, la vidéonystagmographie, permettant d’analyser les fonctions vestibulaires périphériques par l’enregistrement des mouvements oculaires, a mis en évidence des anomalies chez 54 % des patients traités par radiothérapie dans les 15j suivant le traitement, principalement sous forme d’hyporéflexies caloriques. Une corrélation dose–effet était retrouvée [50]. Cela suggère une atteinte vestibulaire périphérique, prédominant sur les basses fréquences, traduisant une altération de la détection des mouvements lents de la tête.

Parallèlement, le Video Head Impulse Test (VHIT) a permis de mettre en évidence des atteintes vestibulaires à haute fréquence, non explorées par les épreuves caloriques, en enregistrant les mouvements oculaires lors de secousses rapides de la tête. Dans une étude récente, Galhoum et al. ont observé une baisse significative du gain vestibulaire au niveau des canaux semi-circulaires, associée à des saccades de rattrapage, chez des patients traités par radiothérapie [51].

# Délinéations

L’oreille interne ainsi que la cochlée, bien que non directement visible en tomodensitométrie, sont généralement délinéées en fenêtre osseuse. Pour les organes à risque de petite taille, tel que la cochlée, Brouwer et al. suggèrent la création d’un volume d’expansion, le Planning Organ at Risk Volume (PRV) de 5 mm pour obtenir un histogramme dose–volume plus fiable et cohérent. Ils recommandent également l’acquisition d’une scanographie dosimétrique avec des coupes ≤1 mm d’épaisseur [52].

La délinéation de l’appareil vestibulaire est moins bien documentée et moins souvent réalisée en pratique mais reste recommandée. Il n’existe de plus actuellement aucune recommandation de délinéation du trajet du nerf auditif.

# Contraintes de dose

Les contraintes de doses appliquées à l’appareil cochléovestibulaire, principalement basées sur l’expérience clinique, manquent de fondement scientifique solide en termes de niveau de preuve.

Afin de limiter le risque de surdité, le Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC) recommande une dose moyenne délivrée à la cochlée ≤45Gy [32].

Les recommandations de contraintes de dose à la cochlée publiées par la Société Française de Radiothérapie Ontologique (SFRO) sont essentiellement basées sur les travaux de Hitchcock et al. : il existe ainsi un risque de surdité si la dose maximale (Dmax) est supérieure à 60Gy et un risque d’acouphènes si la dose moyenne (Dmean) est supérieure à 32Gy [53,54]. Ainsi il est recommandé en pratique une Dmean ≤ 40–45Gy et un volume recevant 50Gy (V50Gy)<0,03 mL. Si la conservation de l’audition est essentielle, la contrainte sera plus sévère (Dmean ≤ 35Gy). Une dose moyenne inférieure à 10Gy serait préférable en cas d’association à une chimiothérapie par cisplatine [29,30].

Dans une étude publiée en 2015, Lee et al. ont tenté de développer un modèle de probabilité afin de déterminer les contraintes de dose à la cochlée nécessaires pour limiter l’apparition d’acouphènes après traitement par radiothérapie avec modulation d’intensité (IMRT). Ainsi, pour maintenir une incidence d’acouphènes de grade ≥2 inférieure à 20 %, ils ont suggéré une dose moyenne<32Gy [38].

La RCMI rotationnelle, l’irradiation avec modulation d’intensité volumétrique par arcthérapie (VMAT) et la tomothérapie permettent d’obtenir, comparativement à la RCMI par faisceaux fixes, une réduction significative de la dose à la cochlée [55,56].

Pour les tumeurs de la base du crâne, en particulier les chordomes du clivus qui sont généralement plus résistantes à la radiothérapie que les tumeurs des voies aérodigestives supérieures, le développement des techniques d’hadronthérapie (protonthérapie ou carbonethérapie) ainsi que la radiothérapie stéréotaxique ont permis de réduire la dose aux organes environnants grâce à leur avantage balistique [57]. L’hadronthérapie utilise des particules lourdes (protons ou ions carbone) qui déposent la majeure partie de leur énergie à une profondeur précise (pic de Bragg), limitant ainsi l’irradiation des tissus sains en amont et en aval.

La figure 2
                      représente un exemple de planification de radiothérapie avec délinéation des organes auditifs.

# Impact sur la qualité de vie

Il existe à ce jour très peu d’études ayant étudié l’impact direct de l’atteinte auditive sur la qualité de vie après chimioradiothérapie concomitante ou radiothérapie exclusive.

L’association de la radiothérapie avec la chimiothérapie a été étroitement liée à diverses altérations de la qualité de vie. Selon une étude multicentrique menée par Blanchard et al., les patients traités par chimioradiothérapie pour les cancers ORL présentent fréquemment des déficits fonctionnels et des altérations psychosociales. Les résultats indiquent une diminution significative des scores de qualité de vie liée à la santé, évaluée à l’aide du questionnaire EORTC QLQ-C30, notamment dans les domaines de la fatigue, de la dépression et des symptômes financiers [58].

Cette étude a également souligné que l’intensité des symptômes, en particulier la surdité, était directement corrélée à une dégradation de la qualité de vie.

Par ailleurs, dans le cadre de la radiothérapie exclusive, des données issues d’une enquête prospective ont montré que bien que l’incidence de certains effets indésirables soit moindre par rapport à la chimioradiothérapie, la qualité de vie des patients reste néanmoins altérée. Les scores liés aux aspects émotionnels et sociaux sont significativement affectés, mettant en évidence la complexité psychosociale inhérente à la gestion de la maladie et du traitement [59].

# Conclusion

Bien que la RCMI et l’apparition de nouvelles techniques, notamment la tomothérapie et la VMAT non coplanaire, aient permis des progrès, la toxicité cochléovestibulaire après radiothérapie reste importante avec un impact sur la qualité de vie non négligeable. Par ailleurs, si les pertes auditives à l’audiogramme tonal en particulier sur les hautes fréquences sont bien connues, des données fiables manquent concernant les pertes auditives cachées, l’apparition d’acouphènes et la toxicité vestibulaire au cours et au décours du traitement.

Malgré l’absence de recommandations claires, il semble important de proposer une audiométrie tonale avant le début de la radiothérapie, notamment en cas de chimiothérapie concomitante par cisplatine, de localisation à risque, d’acouphènes ou de perte auditive préexistante. Toute majoration ou apparition de signes auditifs durant le traitement doit inciter à réaliser un bilan audiométrique, afin d’adapter au mieux la prise en charge et limiter l’impact fonctionnel. Une audiométrie tonale avant chaque cycle de cisplatine à haute dose pourrait également constituer une indication pertinente.