Les rhumatismes inflammatoires chroniques (RIC) sont un ensemble de pathologies responsables de douleurs articulaires inflammatoires et peuvent concerner des femmes jeunes avec un désir de grossesse. Les RIC peuvent affecter la fertilité des femmes, bien que l’impact exact soit encore mal compris. Certaines études rapportent une fertilité réduite, notamment par un allongement du délai de conception, lié à des facteurs multiples. Parmi ceux-ci, les dysfonctions sexuelles sont fréquentes en raison des douleurs et de la fatigue chronique. L’impact des RIC sur la réserve ovarienne reste controversé. Concernant les traitements, les traitements de fonds n’ont pas montré d’effet délétère sur la fertilité mais certains traitements tératogènes doivent être évités chez la femme avec un désir de grossesse. Par ailleurs, il semble exister un lien entre les RIC et certaines pathologies gynécologiques responsables d’infertilité. Chez les patientes atteintes de RIC, aborder précocement la question de la fertilité est nécessaire. En cas de projet de grossesse, la consultation pré-conceptionnelle est essentielle pour adapter les traitements, gérer les risques et préparer un projet de grossesse dans les meilleures conditions. En cas d’infertilité avérée, l’assistance médicale à la procréation constitue une option thérapeutique. Certaines études suggèrent que les taux de succès pourraient être inférieurs à ceux de la population générale. Une prise en charge multidisciplinaire impliquant rhumatologues, gynécologues et spécialistes de la reproduction, ainsi que l’optimisation thérapeutique en période pré-conceptionnelle, sont cruciales pour améliorer les chances de conception et assurer un suivi adapté à ces patientes.

Chronic inflammatory rheumatic diseases (CIRDs) are a group of diseases responsible for inflammatory joint pains and can affect young women with a desire to conceive. CIRDs can impact female fertility, although the exact effects are still not fully understood. Some studies report reduced fertility, particularly due to prolonged conception delays, which are related to multiple factors. Among these, sexual dysfunction is common due to pain and chronic fatigue. The impact of CIRDs on ovarian reserve remains controversial. Regarding treatments, disease-modifying drugs have not shown a deleterious effect on fertility, but certain teratogenic treatments should be avoided in women who wish to conceive. Furthermore, there appears to be an association between CIRDs and some gynecological conditions known causes of infertility. For patients with CIRDs, early discussion about fertility is necessary. In the case of a desire for pregnancy, preconception consultation is essential to adjust treatments, manage risks, and prepare for pregnancy under the best possible conditions. In cases of proven infertility, assisted reproductive technology is a therapeutic option. Some studies suggest that success rates may be lower than those observed in the general population. A multidisciplinary approach involving rheumatologists, gynecologists, and reproductive specialists, as well as therapeutic optimization during the preconception period, is crucial to improve the chances of conception and provide appropriate follow-up for these patients.

# Introduction

Les rhumatismes inflammatoires chroniques (RIC) incluent des pathologies telles que la polyarthrite rhumatoïde (PR), le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite. Ces maladies chroniques sont caractérisées par une inflammation persistante des articulations et peuvent entraîner des déformations articulaires associées à des douleurs chroniques et des handicaps fonctionnels au fil du temps. La PR représente l’un des RIC les plus fréquents. La prévalence est de moins de 2 % dans la population [1]. Ces pathologies, plus souvent retrouvées chez les femmes, peuvent survenir à tout âge et donc affecter la femme en âge de procréer [2]. Pourtant, l’impact des RIC sur la fertilité est peu étudié. Ces pathologies inflammatoires, hétérogènes, évoluent sur de longues périodes avec des phases de poussées et peuvent avoir un impact significatif sur la fertilité. L’impact de ces pathologies et de leur traitement sur l’appareil reproducteur féminin, la fertilité et les projets de famille représentent un enjeu important. L’objectif de ce travail est de faire un état des lieux sur l’impact des RIC sur la fertilité féminine et sur la prise en charge en assistance médicale à la procréation (AMP).

# Sources

Une recherche bibliographique a été menée via la base de données PubMed afin d’identifier les articles pertinents publiés entre 1950 et 2024. La stratégie de recherche a utilisé une combinaison de termes MeSH, incluant « rhumatisme inflammatoire chronique », « polyarthrite rhumatoïde », « rhumatisme psoriasique » et « spondylarthrite », ainsi que les termes liés à la « fertilité », à l’« infertilité » et à l’ « assistance médicale à la procréation ». La revue s’est concentrée sur les articles de recherche originaux évalués par les pairs, en anglais et en français. La sélection des articles a été réalisée par deux auteurs, sur la base de ces mots-clés, et complétée par une sélection d’articles supplémentaires jugés pertinents au regard de l’objectif de la revue et de l’expertise des auteurs.

# Impact négatif des rhumatismes inflammatoires chroniques sur la fertilité naturelle ?

La majorité des études disponibles sur la fertilité dans les rhumatismes inflammatoires chroniques (RIC) concernent la PR [3–10]. Les données sont résumées dans le Tableau 1
                     . Il semble exister un impact négatif sur la fertilité naturelle, avec notamment un allongement du délai de conception chez les femmes atteintes de PR [4,8–10], parfois observé même avant le début clinique de la maladie [8,9]. Plusieurs travaux ont également rapporté une augmentation de la nulliparité et un nombre d’enfants réduit chez les femmes atteintes de RIC [3,6,8,10]. Ce phénomène pourrait être lié à la maladie elle-même, aux traitements, mais aussi à une adaptation volontaire du projet parental [11]. Cependant, les résultats restent hétérogènes, avec d’autres publications ne montrant pas d’effet défavorable des RIC sur la fertilité [5,7,12–14], avec des méthodologies et des effectifs variables, rendant les conclusions difficiles à généraliser.

Plusieurs facteurs pourraient expliquer ces difficultés de conception chez les patientes atteintes de PR ou d’autres RIC [15]. Dans les paragraphes suivants, nous aborderons successivement : (i) les troubles de la sexualité, (ii) l’altération potentielle de la réserve ovarienne, (iii) l’impact des traitements, et (iv) la présence de pathologies gynécologiques associées.

## Impact de la pathologie sur l’activité sexuelle

Les dysfonctions de la vie sexuelle sont fréquentes chez les patientes atteintes de RIC, en particulier dans la PR. Une étude norvégienne publiée en 2008, portant sur 830 patients atteints de PR (dont 74 % de femmes), révélait qu’un tiers des patients rapportaient que leur état de santé influençait considérablement leur activité sexuelle [16]. Les symptômes physiques tels que la douleur chronique ou l’asthénie mais aussi les symptômes psychologiques liés à la pathologie pourraient réduire la fréquence des rapports sexuels, influençant négativement la fertilité [17,18].

## Impact de la pathologie sur la réserve ovarienne

Une diminution de la réserve ovarienne a été évoquée dans certaines maladies autoimmunes [19,20]. Cela soulève la question du lien entre RIC et baisse de la réserve ovarienne. Cependant, les résultats des études sur ce sujet sont hétérogènes (Tableau 2
                        ). Certaines études n’ont pas retrouvé de différence significative de taux d’AMH entre les patientes atteintes de RIC et les femmes indemnes de RIC [21,22], tandis que d’autres ont mis en évidence une diminution des concentrations d’AMH [20,23–28], en particulier dans la PR. D’autres études suggèrent une décroissance plus rapide des taux d’AMH avec l’âge chez les femmes atteintes de RIC [25,29]. Ces divergences peuvent s’expliquer par des méthodologies variées (études transversales, longitudinales), des effectifs différents, ou des caractéristiques hétérogènes des populations étudiées. Dans l’ensemble, les données suggèrent un impact potentiel de l’inflammation chronique sur la réserve ovarienne, appelant à des études prospectives de plus grande ampleur pour préciser ces observations.

## Impact des traitements des rhumatismes inflammatoires chroniques

### Traitements de fond

La plupart des traitements de fond utilisés dans les RIC tels que le méthotrexate, le certolizumab, l’étanercept ou la sulfasalazine, n’ont pas montré d’effet délétère sur la réserve ovarienne ou sur la capacité à concevoir. Une revue de la littérature publiée par Cock et al. en 2020 ne retrouvait aucun impact de ces traitements sur le délai de conception, le taux d’AMH ou la présence d’une infertilité chez les patientes atteintes de PR [30]. Les résultats d’une cohorte française confirmait ces données, ne montrant pas de différence significative du taux d’AMH selon le traitement reçu (méthotrexate seul, autres traitements de fond, ou absence de traitement) [22]. Cependant, il est essentiel de rappeler la tératogénicité de certains traitements, notamment du méthotrexate [31], utilisé dans la prise en charge de la PR selon les recommandations européennes de l’European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) et de la Société française de rhumatologie (SFR) [32,33].

### Traitements de crise : anti-inflammatoires non stéroïdiens et corticoïdes

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pourraient avoir un effet délétère sur la fertilité. Brouwer et al. suggéraient dans leur étude prospective que l’utilisation des anti-inflammatoires non stéroïdiens pendant la période pré-conceptionnelle était associée à une augmentation du délai de conception chez les patientes atteintes de PR. Des données similaires ont été publiés chez les patientes atteintes de spondylarthrite [34–36]. Cette action s’explique par l’inhibition de COX-1 et COX-2, enzymes nécessaires à la rupture folliculaire et à la libération de l’ovocyte, pouvant entraîner un syndrome du follicule lutéinisé non rompu. Cet effet semble dose-dépendant [37,38]. Par ailleurs, une étude expérimentale réalisée chez le rat montrait un effet négatif des AINS sur l’implantation [39]. Les corticoïdes pourraient également avoir un impact. Brouwer et al. montraient qu’une dose supérieure à 7,5mg de prednisone par jour était associée à un délai de conception plus long : près de 75 % des patientes qui prenaient plus de 7,5mg de prednisone en période pré-conceptionnelle ne parvenaient pas à être enceintes après 12 mois de suivi versus 30 % chez les patientes sans corticothérapie [35]. Ce phénomène pourrait s’expliquer par une suppression transitoire de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien, avec une diminution de la fréquence des pulses de LH, ou par un effet direct sur la fonction ovarienne ou l’endomètre [40–43].

## Auto-immunité et fertilité

Les auto-anticorps, en particulier le facteur rhumatoïde et les anticorps anti-protéines citrullinées (anti-CCP), sont impliqués dans la physiopathologie des RIC, notamment dans la PR. Leur rôle dans les troubles de la fertilité reste toutefois débattu, les données disponibles étant limitées et parfois contradictoires [44]. Certaines études ont suggéré une association entre la positivité de ces anticorps et un risque accru d’infertilité, d’échec d’implantation ou de fausses couches [35,45–48]. Les mécanismes évoqués incluent une inflammation systémique persistante pouvant altérer la vascularisation de l’endomètre. Cependant, ces résultats restent à confirmer en raison du faible niveau de preuve actuel et du nombre limité d’études dédiées [44].

## Pathologies gynécologiques associées aux rhumatismes inflammatoires chroniques

Un lien potentiel entre endométriose et maladies auto-immunes a été suggéré [49]. Pour rappel, l’endométriose est une pathologie gynécologique chronique caractérisée par la présence ectopique de tissu endométrial. Elle touche environ 10 % des femmes et sa prévalence est estimée entre 20 et 30 % chez les femmes infertiles [50]. La méta-analyse de Shigesi et al. publiée en 2019 s’est intéressé au lien entre endométriose et maladies auto-immunes [49]. Parmi les vingt-six études retenues, cinq ont montré de façon significative une association entre endométriose et au moins une pathologie auto-immune (maladies inflammatoires chroniques intestinales, maladie cœliaque, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Gougerot Sjrögen, lupus érythémateux). Le mécanisme sous-jacent de cette association reste à élucider : il n’est pas encore établi si une dérégulation immunitaire systémique pourrait favoriser l’endométriose et certaines maladies auto-immunes, ou si l’inflammation chronique induite par les lésions endométriosiques pourrait contribuer au développement de pathologies auto-immunes [51,52]. Ces données soulignent l’importance de dépister l’endométriose chez les patientes infertiles atteintes de RIC.

De même, quelques études suggèrent le lien entre RIC et syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) [53–55]. Le SOPK, à l’origine d’une dysovulation, est une cause fréquente d’infertilité [56]. Sharmeen et al. ont comparé la prévalence de la PR chez des patientes SOPK (754 patientes) et chez des patientes sans SOPK (1508 patientes) avec un appariement sur l’âge et l’indice de masse corporelle. La prévalence de la PR était significativement plus élevée chez les patientes SOPK (2,25 %) par rapport aux patientes sans SOPK (1,26 %) et était significativement plus élevée par rapport aux données de la littérature pour la population américaine féminine (1,4 %) [54]. Eudy et al. se sont intéressés de manière rétrospective à la fertilité de 40 femmes avec un rhumatisme psoriasique. Trente-six pour cent de ces femmes avaient été confronté à l’infertilité et le SOPK était la première cause d’infertilité retrouvée [55].

Ainsi, compte tenu des multiples facteurs pouvant impacter la fertilité chez les patientes atteintes de RIC, il est essentiel d’aborder précocement la question de la fertilité. Si les données actuelles ne justifient pas une exploration systématique de la réserve ovarienne, une évaluation personnalisée peut néanmoins être proposée. En particulier, chez les femmes jeunes nécessitant un traitement de fond potentiellement contre-indiqué pendant la grossesse ou susceptible de retarder un projet de conception, la vitrification ovocytaire peut être discutée [57].

# Comment envisager la grossesse chez une patiente atteinte de RIC ?

Chez une patiente atteinte d’un RIC en âge de procréer, il est essentiel d’évoquer le désir de maternité dès le diagnostic de la maladie, afin de définir d’emblée une stratégie thérapeutique compatible avec la grossesse. Il est essentiel que la maladie soit stabilisée et le projet de grossesse doit être discuté à la fois avec le rhumatologue et le gynécologue obstétricien. Une consultation pré-conceptionnelle pluridisciplinaire permettra d’évaluer l’activité de la maladie, d’ajuster les traitements, d’anticiper les risques maternels et fœtaux, et d’informer la patiente de manière claire et personnalisée. L’objectif de la consultation pré-conceptionnelle est d’expliquer à la patiente les modalités de suivi de grossesse et les risques potentiels afin de programmer un suivi de grossesse adapté. En effet, certaines femmes atteintes de RIC réduisent volontairement leur projet parental en raison d’inquiétudes liées à la grossesse, aux effets des traitements ou à la transmission de la maladie [6,11]. Cette donnée souligne l’importance d’un accompagnement en amont de la grossesse.

Contrairement à certaines idées longtemps répandues, il est aujourd’hui bien établi que la grossesse n’induit pas systématiquement une rémission des RIC [58,59]. Si une amélioration transitoire est fréquemment observée dans la PR, elle n’est pas constante, et les spondyloarthrites, notamment axiales, évoluent de manière plus variable, voire défavorable chez certaines patientes [60,61]. Ainsi, une proportion non négligeable de femmes connaissent une poussée pendant la grossesse, en particulier si les traitements sont arrêtés précocement [62].

Il est reconnu que l’activité de la maladie au moment de la conception et pendant la grossesse constitue un facteur clé du risque obstétrical. Plusieurs études ont mis en évidence une augmentation modérée du risque d’accouchement prématuré, de retard de croissance intra-utérin et de prééclampsie chez les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde [63,64]. Ce sur-risque justifie une coordination étroite entre le rhumatologue et l’obstétricien pour assurer un suivi optimal de la grossesse.

Il est donc essentiel d’assurer un contrôle optimal de la maladie avant la conception, et de ne pas interrompre systématiquement les traitements de fond, notamment chez les patientes ayant une forme active. Plusieurs traitements sont désormais considérés comme compatibles avec la grossesse, notamment certains anti-TNF [65,66]. Le méthotrexate, en revanche, reste formellement contre-indiqué [66].

Ces éléments sont importants à connaître pour les spécialistes de la reproduction afin d’orienter les patientes vers une prise en charge multidisciplinaire, anticipée et adaptée.

# Rhumatisme inflammatoire chronique et assistance médicale à la procréation (AMP)

Pour certaines femmes atteintes de RIC, l’AMP représente une option pour concevoir. La consultation pré-conceptionnelle est essentielle avant d’entreprendre une prise en charge en AMP. Le bilan d’infertilité est le même que chez les femmes indemnes de RIC avec une évaluation des paramètres féminins et masculins. Toutes les techniques d’AMP (insémination intra-utérine, fécondation in vitro (FIV), injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI)) sont envisageables, à adapter à la cause d’infertilité.

Les données disponibles sur les taux de succès de l’AMP chez les patientes atteintes de RIC restent limitées. Toutefois, les résultats rapportés, bien que semblant légèrement inférieurs à ceux des femmes non atteintes, demeurent encourageants.

Une étude de Nørgård et al. publiée en 2019 [67] s’est intéressée aux taux de naissances vivantes chez les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde (PR) par rapport à des femmes indemnes. Cette cohorte danoise, incluant des transferts embryonnaires réalisés entre 1994 et 2017, portait sur 1149 transferts chez des patientes atteintes de PR et 198 941 transferts chez des femmes indemnes.

Les résultats montrent que les femmes atteintes de PR présentent un taux de naissance vivante significativement inférieur par transfert embryonnaire, avec un odd ratio ajusté de 0,78 (IC 95 % [0,65–0,92]). Les auteurs suggèrent une réduction des chances d’implantation embryonnaire [67]. En 2021, Nørgård et al. ont analysé l’impact des traitements utilisés dans la PR et les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) sur les chances de succès en AMP [68]. Cette étude a inclus des transferts embryonnaires réalisés entre 2006 et 2018, avec 1824 transferts chez des patientes atteintes de PR ou de MICI et 97 191 transferts chez des femmes indemnes. Les résultats montrent que les patientes atteintes de PR ou de MICI ont un taux de naissance vivante significativement réduit, avec un odd ratio ajusté de 0,79 (IC 95 % [0,68–0,91]). La prescription de corticostéroïdes avant le transfert était positivement associée à une naissance vivante avec un odd ratio ajusté de 1,21 (IC 95 % [1,12–1,31]) tandis que l’utilisation d’agents anti-inflammatoires ou immunosuppresseurs et le type de protocoles de transfert n’avaient pas d’impact significatif [68].

# Conclusion

Les rhumatismes inflammatoires chroniques peuvent influencer la fertilité des femmes de manière complexe (Fig. 1
                     ). Chez une patiente atteinte d’un rhumatisme inflammatoire chronique en âge de procréer, il est essentiel d’évoquer le désir de maternité, afin de définir d’emblée une stratégie thérapeutique compatible avec la grossesse. En cas de report du projet de grossesse et selon l’âge de la patiente, il peut être intéressant d’évoquer la vitrification ovocytaire. Pour les patientes rencontrant des difficultés à concevoir, l’AMP est une option envisageable. Bien que les taux de succès puissent être inférieurs à ceux observés dans la population générale, les données actuelles sont globalement rassurantes, et les patientes atteintes de RIC peuvent espérer de bons résultats. Une collaboration entre gynécologues, spécialistes de la fertilité et rhumatologues demeure essentielle et la prise en charge doit être personnalisée au projet de chaque patiente. Une prise en charge pluridisciplinaire et l’optimisation des traitements en période pré-conceptionnelle apparaissent essentiels pour améliorer les chances de réussite et garantir un suivi adapté à ces patientes.

Enfin, la majorité des données disponibles concernent la PR, qui est l’un des RIC les plus fréquents et le plus étudié en lien avec la fertilité féminine. Toutefois, les problématiques reproductives concernent également d’autres RIC, pour lesquels les données restent encore limitées. Il existe aujourd’hui un véritable manque de données spécifiques sur ces pathologies. Il est donc essentiel de poursuivre les travaux de recherche dans ce domaine, afin d’améliorer la prise en charge et l’accompagnement des patientes dans leur parcours vers la maternité.

# Contribution des auteurs

M.Bo. et C.A. ont conçu et planifié l’étude. M.Bo., M.Ba., A.M. et C.A. contribué à la rédaction du manuscrit. M.Bo., M.Ba., CA., A.M., C.M., C.P., P.S. et C.C. approuvent la version finale du manuscrit.