# Cancer du sein chez la femme en âge de procréer : problématiques autour du rôle des hormones

Ondine Dufour, Andréa Villeneuve, Blandine Courbiere, Alexandre de Nonneville

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## To cite this version:

Ondine Dufour, Andréa Villeneuve, Blandine Courbiere, Alexandre de Nonneville. Cancer du sein chez la femme en âge de procréer : problématiques autour du rôle des hormones. Bulletin du Cancer, 2025, 112 (7-8), pp.867-874. 10.1016/j.bulcan.2025.06.001. hal-05325048

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# Cancer du sein chez la femme en âge de procréer : problématiques autour du rôle des hormones

Ondine Dufour¹, Andréa Villeneuve², Blandine Courbiere²,³, Alexandre de Nonneville¹

Reçu le 17 mars 2025

Accepté le 16 juin 2025

Disponible sur internet le :
30 juin 2025

1. Department of Medical Oncology, CRCM, CNRS, Inserm, institut Paoli-Calmettes, Aix-Marseille université, Marseille, France

2. Department of Gynecology-Obstetric and Reproductive Medicine, hôpital La Conception, AP-HM, 147, boulevard Baille, 13005 Marseille, France

3. IMBE, CNRS, IRD, Aix-Marseille université, Avignon université, Marseille, France

**Correspondance :**

Ondine Dufour, Department of Medical Oncology, CRCM, CNRS, Inserm, institut Paoli-Calmettes, Aix-Marseille université, Marseille, France.

DUFOURO@ipc.unicancer.fr

## Mots clés

Cancer du sein

Préservation de la fertilité

Infertilité

Contraception hormonale

BRCA

## Résumé

Le cancer du sein touche 5 % des femmes en âge de procréer, représentant 30 % des cas de cancer dans cette population. Il est souvent plus agressif avec un pronostic moins favorable chez les jeunes femmes. L'exposition hormonale joue un rôle clé dans le développement de ce cancer, bien que l'impact spécifique de certaines expositions, comme la contraception hormonale ou les traitements de stimulation ovarienne, reste débattu. Les études sur le lien entre contraception hormonale et risque de cancer du sein présentent des résultats contradictoires. Certaines suggèrent une augmentation légère du risque, particulièrement après une utilisation prolongée, tandis que d'autres ne trouvent pas de lien significatif. Ces résultats ne doivent pas minimiser les avancées indéniables qui ont permis l'accès à la contraception. En ce qui concerne l'assistance médicale à la procréation, les données ne montrent pas de risque accru de cancer du sein après stimulation ovarienne. Chez les femmes atteintes de cancer du sein, la préservation de la fertilité est possible avant la mise en place de traitements gonadotoxiques sans impact majeur sur le risque de récidive. La grossesse après un cancer du sein, y compris hormonodépendant, n'est pas associée à un risque accru de récidive. Enfin, les femmes porteuses de mutations BRCA auraient un risque accru de diminution de leur réserve ovarienne mais la préservation de la fertilité et l'utilisation de la contraception ou du traitement hormonal substitutif peuvent être envisagées dans cette population à risque.

## Keywords

Breast cancer

Fertility preservation

Infertility

Hormonal contraceptives

BRCA

## Summary

### Breast cancer in women of childbearing age: Issues surrounding the role of hormones

Breast cancer affects 5% of women of childbearing age, accounting for 30% of cancer cases in this population. These cancers are often more aggressive with a less favorable prognosis in younger

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women. Hormonal exposure plays a key role in the development of this cancer, although the specific impact of certain exposures, such as hormonal contraception or ovarian stimulation treatments, remains debated. Studies on the link between hormonal contraception and breast cancer risk present contradictory results. Some suggest a slight increase in risk, particularly after prolonged use, while others find no significant association. Regarding assisted reproductive technology, data show no increased risk of breast cancer after ovarian stimulation. For women with breast cancer, fertility preservation is possible before the implementation of gonadotoxic treatments without significantly impacting the risk of recurrence. Pregnancy after breast cancer, including hormone-dependent cancer, is not associated with a higher risk of recurrence. Lastly, women with BRCA mutations would face an increased risk of reduced ovarian reserve, but fertility preservation, as well as the use of contraception or hormone replacement therapy, can be considered in this high-risk population.

## Introduction

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent dans le monde [1] et la première cause de cancer chez les femmes en âge de procréer. Il touche 5 à 6 % des femmes avant 40 ans [2], et représente 30 % des cancers chez la femme entre quinze et 40 ans [3]. Le cancer du sein chez la femme jeune (moins de 40 ans) a tendance à augmenter ces dernières années avec une augmentation annuelle de 1,2 % [4]. Chez les femmes jeunes, ces cancers présentent un phénotype plus agressif avec une surreprésentation des cancers triples négatifs (25 % environ selon les études) ou HER2 positif (35 % environ selon les études), un haut grade histologique, et un plus fort taux d'envahissement ganglionnaire [5]. Les lésions sont souvent de plus grande taille que chez les patientes âgées, avec la présence fréquente d'embole vasculaire [6]. Si les progrès thérapeutiques et technologiques ont permis une prise en charge de plus en plus précoce et efficace de cette maladie, l'âge jeune reste indépendamment associé à un pronostic plus défavorable avec des taux de récurrence et de décès plus élevés [7].

Le rôle de l'exposition hormonale dans la carcinogenèse mammaire est établi [8]. Certains facteurs comme le nombre de grossesses, l'allaitement ou la ménopause précoce sont reconnus comme protecteurs dans la population générale où l'âge médian au diagnostic de cancer du sein est de 61 ans. Chez les femmes jeunes, l'impact de l'exposition hormonale exogène pose davantage de problématiques avec des discours parfois différents entre les professionnels de santé.

L'objectif de cette revue est de faire un point de synthèse sur les données existantes concernant le rôle des expositions hormonales chez la femme jeune dans la carcinogenèse mammaire (contraception, stimulation hormonale, traitement substitutif en cas de ménopause précoce, grossesse après un premier cancer du sein ou en situation de risque génétique...) afin d'informer au mieux les cliniciens et leurs patientes sur les risques et les mesures associés.

## Contraception hormonale et risque de cancer du sein

Les relations entre une prise ou un antécédent de prise d'une contraception œstroprogestative et le risque de survenue d'un cancer du sein ont été à l'origine de publications contradictoires. Par exemple, Kanadys et al. dans leur méta-analyse ne retrouvaient pas d'augmentation globale du risque de cancer du sein après prise d'une contraception œstroprogestative. Cependant, une analyse en sous-groupe concernant les femmes qui utilisaient une contraception œstroprogestative depuis plus de cinq ans a rapporté une augmentation significative avec un risque relatif (RR) de 1,09 (Intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] 1,01-1,18) [9].

Sur une large étude de cohorte danoise, Mørch et al. retrouvaient une augmentation globale du risque de cancer du sein avec un RR de 1,20 (IC 95 % 1,14-1,26), et une augmentation de ce risque en fonction de la durée d'utilisation d'une contraception œstroprogestative. Bien que cette augmentation du risque de cancer du sein sous pilule œstroprogestative puisse effrayer les femmes, il paraît important de raisonner en termes de risque absolu et de balance bénéfices/risques. Dans cette étude, l'augmentation de risque absolu était d'un cancer du sein pour 7690 femmes utilisant une contraception œstroprogestative pendant un an [10].

Pendant longtemps, les contraceptions utilisant uniquement de la progestérone n'ont pas été identifiées comme étant un facteur de risque de cancer du sein. Cependant, en 2018, dans une étude de cohorte norvégienne de 74 862 femmes, Busund et al. ont montré une augmentation de risque sur les cancers du sein hormonodépendants après une prise de contraception progestative pure de plus de cinq ans avec un RR de 1,59 (IC 95 % 1,09-2,32) [11]. En 2022, l'étude de Niemeyer et al. corroborait ces résultats et retrouvait même une augmentation du risque de cancer du sein après utilisation d'un dispositif intra utérin à la progestérone avec un risque relatif de 1,10 (IC 95 %
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1,01-1,21) [12], et cette augmentation de risque a été retrouvée dans plusieurs études récentes [10,13,14].

En 2017 dans leur méta-analyse concernant 15 427 patientes, Li et al. retrouvaient une augmentation du risque de cancer du sein triple négatif après utilisation d'une contraception hormonale avec un RR de 1,31 (IC 95 % 1,18-1,45). Cette association entre la contraception hormonale et la survenue de cancer du sein triple négatif n'était pas retrouvée dans plusieurs autres études [15].

Concernant le risque global de cancer, Iversen et al. ont retrouvé, sur une cohorte de 46 022 femmes suivies pendant 44 ans, une diminution des cancers endométriaux, ovariens et colorectaux avec respectivement un RR de 0,66 (IC 95 % 0,48-0,89), 0,67 (IC 95 % 0,50-0,89) et 0,81 (IC 95 % 0,66-0,99). Il existait aussi une augmentation significative du risque de cancer du sein (RR 1,48, IC 95 % 1,10, 1,97) et de cancer du col (RR 2,32, IC 95 % 1,24, 4,34) qui disparaissait totalement cinq ans après l'arrêt de la contraception hormonale. En prenant en compte l'intégralité des cancers : il n'existait pas d'augmentation de l'incidence (RR 0,96 et IC 95 % 0,90-1,03) [16].

Ainsi, il existe une relation entre la prise d'une contraception hormonale et le risque de cancer, comme récapitulé dans le **tableau 1**, qui nécessite une information individualisée sur la balance bénéfice/risque. Ces éléments sont à connaître, afin de mettre en place une décision partagée et éclairée avec la patiente, sans remettre en cause les avancées sociologiques indéniables permises par l'accès des femmes à la contraception.

## Hormones stéroïdiennes et cancer du sein

Une exposition prolongée aux œstrogènes est un facteur de risque établi de cancer du sein hormonodépendant. Ainsi, nul-liparité et première grossesse après l'âge de 30 ans sont associées à une légère majoration du risque de cancer du sein [17]. Une méta-analyse de 117 études portant sur environ 120 000 femmes atteintes de cancer du sein comparées à environ 300 000 femmes d'un groupe témoin sans traitement hormonal a montré que le risque de cancer du sein augmentait pour chaque année de ménarche plus précoce (RR 1,05, IC 95 % 1,04-1,06) et pour chaque année de ménopause plus tardive (RR 1,03, IC 95 % 1,02-1,03). Les femmes pré-ménopausées présentaient un risque majoré de cancer du sein comparé aux femmes ménopausées du même âge. Ces résultats étaient particulièrement significatifs pour les tumeurs hormonodépendantes et lobulaires.

Le traitement hormonal de la ménopause (THM) est un traitement combinant des œstrogènes et de la progestérone afin d'améliorer les symptômes de la ménopause. Son utilisation est associée à un risque accru de cancer du sein post-ménopausique (RR 1,26, IC 95 % 1,00-1,59) [18], avec, en termes de risque relatif, une augmentation de deux cas de cancer du sein pour 1000 patientes. Le risque était augmenté avec la durée d'utilisation mais semblait se dissiper à l'arrêt du traitement hormonal de la ménopause. Bien qu'il existe une augmentation de risque de cancer du sein chez les patientes ménopausées en cours de traitement hormonal de la ménopause, il n'existe pas d'augmentation de la mortalité par cancer du sein [19], avec

<table><caption>TABLEAU 1
Contraception hormonale et cancer du sein</caption><tr><td>2021</td><td>Kanadys et al.</td><td>Méta-analyse de 79 études cas témoin, 175 180 femmes</td><td>Toute contraception hormonale orale actuelle ou passée<br>Contraception hormonale orale prise pendant au moins 5 ans</td><td>RR 1,01 (IC 0,95-1,95)<br>RR 1,09 (IC 1,01-1,18)</td></tr><tr><td>2017</td><td>Mørch et al.</td><td>Cohorte de 1,8 millions de femmes entre 15 et 49 ans, suivies 10,9 ans en moyenne</td><td>Toute contraception hormonale en cours ou dernière prise dans les 6 mois précédents</td><td>RR 1,2 (IC 1,14-1,26)<br>Relation temps dépendante</td></tr><tr><td>2018</td><td>Busund et al.</td><td>Cohorte de 74 862 femmes entre 30 et 70 ans, suivies 7,8 ans en moyenne</td><td>Toute contraception hormonale orale actuelle ou passée<br>Contraception progestative prise pendant au moins 5 ans</td><td>RR 1,12 (0,99-1,12)<br>RR 1,59 (IC 1,09-2,32)</td></tr><tr><td>2022</td><td>Niemeyer et al.</td><td>1,5 millions de femmes entre 15 et 34 ans suivies 8,7 ans en moyenne</td><td>Contraception œstroprogestative actuelle<br>Contraception œstroprogestative prise dans les 5 dernières années<br>Contraception progestative actuelle</td><td>RR 1,03 (0,91-1,16)<br>RR 1,39 (IC 1,14-1,69)<br>RR 1,32 (IC 1,20-1,45)</td></tr><tr><td>2017</td><td>Iversen et al.</td><td>46 022 femmes suivies 40,7 ans en moyenne</td><td>Toute contraception hormonale orale actuelle ou passée<br>Contraception hormonale orale actuelle ou prise dans les 5 dernières années</td><td>RR 1,04 (0,91-1,17)<br>RR 1,48 (1,10-1,97)</td></tr></table>
même une diminution de la mortalité toute cause confondue dans les études récentes [20]. Au contraire, chez les femmes en situation d'insuffisance ovarienne prématurée (ménopause avant 40 ans), traitées par traitement hormonal substitutif (THS), il n'a pas été retrouvé d'augmentation de l'incidence des cancers du sein (odd ratio [OR] 0,80, IC 95 % 0,41-1,59) [21]. La durée d'utilisation et l'âge de la première utilisation n'impactaient pas cette association.

## Assistance médicale à la procréation (AMP) et risque de cancer du sein

En France, depuis la révision de la Loi de bioéthique du 29 juillet 2021, l'Assurance maladie prend en charge à 100 % et jusqu'à 43 ans la majorité des soins liés à l'infertilité et/ou à l'aide à la concrétisation d'un projet parental pour les femmes en couple homme-femme et en couple femme-femme, et jusqu'à 45 ans pour les femmes célibataires. La législation actuelle ainsi que le recul de l'âge des femmes pour concevoir et la baisse physiologique de la fertilité avec l'âge entraîne actuellement une demande importante d'accès à ce type aux techniques d'assistance médicale à la procréation. Dans le dernier rapport médical et scientifique édité en 2022 par l'Agence de la biomédecine, presque 51 000 couples avaient bénéficié d'une tentative de fécondation in vitro (FIV) en 2021 en France avec environ 22 000 enfants nés (toutes techniques confondues). Les naissances issues d'assistance médicale à la procréation représentent environ 3,7 % des naissances en France. Ces chiffres peuvent varier légèrement d'une année à l'autre en fonction de divers facteurs, mais donnent une idée générale du nombre de naissances par fécondation in vitro en France.

Il existe souvent une confusion sur le type d'exposition hormonale endogène et exogène dans le cadre des traitements d'assistance médicale à la procréation. Dans ces protocoles, et en particulier dans les protocoles de fécondation in vitro, la femme est exposée pendant la durée du traitement (environ douze jours) à des doses supra-physiologiques d'œstrogènes endogènes, sécrétés par les follicules ovariens. Schématiquement, une fécondation in vitro nécessite au préalable une stimulation ovarienne multi-folliculaire par des injections d'hormones appelées gonadotrophines, avant de prélever les ovocytes « mürs » de façon chirurgicale au bloc opératoire par une ponction transvaginale sous échographie. Les ovocytes prélevés sont soit cryoconservés (par exemple lors des procédures de préservation de la fertilité), soit fécondés au laboratoire avec des spermatozoïdes, avant mise en culture des embryons.

Différentes études ont recherché un lien entre les traitements de l'infertilité et le risque de cancer du sein avec des résultats contradictoires. L'étude de Reigstad et al., basée sur 800 000 femmes a retrouvé un risque majoré de cancer du sein avec un RR de 1,20, IC 95 % 1,01-1,42. Ce risque était retrouvé dans les analyses en sous-groupes concernant les femmes

traitées par fécondation in vitro et les femmes suivies depuis plus de dix ans [22].

D'autres études ont parfois retrouvé un effet protecteur des traitements de la fertilité sur la survenue d'un cancer du sein, ce qui soulève la notion de biais de sélection de « mère en bonne santé » [23]. En effet, il existe certaines restrictions d'accès au traitement de la fertilité comme un indice de masse corporel élevé ou une pathologie active.

La méta-analyse de Cullinane et al., portant sur environ 620 000 femmes infertiles, avait étudié le lien entre antécédent de traitement pour une infertilité et risque de cancer du sein chez les femmes ayant été prise en charge pour une infertilité [24]. Cette méta-analyse avait inclus des études de cohortes historiques avec sept études comportant plus de dix ans de suivi. Les populations étaient comparées à une population hypofertile pour dix études, à la population générale pour douze et à une population de femmes atteintes de cancer du sein sans traitement de la fertilité pour trois d'entre elles. Les critères d'exclusion de la méta-analyse étaient les femmes porteuses de mutations à risque dont BRCA, un antécédent personnel de cancer du sein et un traitement de la fertilité non hormonal (insémination artificielle simple et gestation pour autrui). Il n'a pas été observé d'augmentation du risque de cancer du sein chez la population de femmes ayant reçu un traitement de la fertilité par rapport à une population générale ou hypofertile : OR 0,97 IC 95 % 0,90-1,94. Aucune association de traitements hormonaux n'était significative et ce quel que soit le traitement. Ainsi, des analyses contradictoires existent mais l'assistance médicale à la procréation semble pouvoir être proposée avec une balance bénéfice/risque plutôt favorable à la population en demande.

## Préservation de la fertilité et cancer du sein

Chez les femmes jeunes ayant un cancer du sein, certains agents de chimiothérapie sont à risque gonadotoxique avec un effet immédiat cytotoxique sur les follicules en croissance (expliquant les aménorrhées transitoires chimio-induites) mais aussi permanent sur les follicules primordiaux. De façon indirecte, la prise en charge du cancer va aussi diminuer les chances de grossesse en retardant la conception, temps pendant lequel la réserve ovarienne continuera sa baisse physiologique au fur et à mesure de l'âge de la femme. La fertilité d'une femme dépend principalement de son âge en raison de la qualité ovocytaire qui diminue dès l'âge de 35 ans. Une préservation de la fertilité doit être discutée chez les femmes jeunes avec désir de grossesse ultérieur et ce sans retarder les traitements oncologiques ni induire de sur risque oncologique. La technique de préservation de la fertilité devra être discutée et individualisée en réunion de concertation pluridisciplinaire avec les oncologues et les médecins des services de médecine de la reproduction autorisés à réaliser des actes de préservation de la fertilité dans le cadre
du cancer. La technique dépendra de l'âge de la femme, de sa réserve ovarienne au moment du diagnostic, de la gonadotoxicité des traitements envisagés et de l'hormonodépendance et du stade de la tumeur.

La stimulation ovarienne pour vitrification ovocytaire est la
technique de référence [25-27]. Le but est d'injecter une forte
dose d'hormone folliculo-stimulante pendant une dizaine de
jours avec une surveillance échographique et biologique.
Lorsque les follicules sont matures, l'ovulation est déclenchée
par de la gonadotrophine chorionique humaine et les ovocytes
sont recueillis par ponction à 36 heures. Ces ovocytes seront
ensuite congelés. Cette procédure peut être débutée à n'importe
quel moment du cycle en « random start » [28].

En situation adjuvante, cette technique est en général réalisée
entre la chirurgie et la mise en route de la chimiothérapie.

En situation néoadjuvante, en général proposée chez des patientes porteuses d'un cancer du sein localisé de phénotype triple négatif ou HER2 surexprimé ou amplifié mais également chez les femmes atteintes de cancers luminaux à un stade avancé (aux récepteurs hormonaux positifs sans surexpression de HER2), la technique de préservation de la fertilité en cas de tumeur « en place » n'est pas consensuelle. Certaines équipes pratiquent une stimulation ovarienne, parfois associée à un traitement par anti-aromatase de type létrozole pour diminuer les taux d'œstrogènes circulants [16,29]. Il n'y a cependant pas d'AMM en France dans cette indication. Dans cette situation, une préservation de la fertilité pourrait faire craindre un retard de prise en charge au-delà du délai consensuel de 60 jours (utilisé pour la chimiothérapie adjuvante après chirurgie) réduit dans le contexte néoadjuvant. La méta-analyse de Benvenuti et al. conclue qu'une préservation de la fertilité n'entraîne pas de retard de traitement cliniquement significatif ni d'augmentation du risque de récidive du cancer du sein [30]. L'analyse a porté sur trois études de cohortes appariées comprenant des patientes atteintes de cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs chez 45 à 65 % avec indication de chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante. Parmi ces trois études, une seule entraînait un retard significatif de prise en charge néoadjuvante (dix jours de différence). Aucune étude ne retrouvait de surrisque de récidive ou de décès et ce même après analyse en sous-groupe ou ajustement en fonction du statut hormonodépendant ou de la situation néoadjuvante. La nécessité d'une chimiothérapie néoadjuvante, y compris en cas de positivité des récepteurs hormonaux, ne devrait donc pas contre-indiquer la stimulation ovarienne nécessaire à une préservation de la fertilité. Toutefois, il s'agit d'extrapolations à partir d'études de faible effectif et de courte durée de suivi dans un contexte de cancer qui peut récidiver de nombreuses années à distance. De nouvelles analyses dédiées spécifiques à la population de cancer du sein hormonodépendante sont nécessaires.

En cas de contre-indication oncologique à une stimulation ova-
rienne, certaines équipes peuvent proposer une maturation

ovocytaire in vitro ou une cryoconservation de tissu ovarien
[31]. Le but de la maturation ovocytaire in vitro est de ponc-
tionner des ovocytes immatures sans stimulation ovarienne
préalable, de les faire maturer dans un milieu de culture puis
de les congeler. Cependant, la maturation ovocytaire in vitro est
toujours considérée comme une technique expérimentale,
à proposer en l'absence d'alternative. Au vu des études mon-
trant un taux élevé de grossesse spontanée après cancer du sein
[32], l'intérêt d'une ablation de tissu ovarien par voie cœliosco-
pique pour cryoconservation est actuellement très discuté et
réservé aux femmes de moins de 36 ans chez lesquelles une
stimulation n'est pas réalisable. Elle est surtout utilisée chez les
patientes prépubères et augmenterait le risque d'insuffisance
ovarienne primaire après chimiothérapie.

Enfin, d'autres équipes proposent de réévaluer la réserve ova-
rienne un à deux ans après la chimiothérapie afin de mettre en
place si nécessaire une stimulation ovarienne pour préservation
de la fertilité « post-cancer » [33,34].

L'utilisation des agonistes de l'hormone de libération des gona-
dotrophines hypophysaires (GnRH) dans le seul but de préserver
la réserve ovarienne et la fertilité à long terme est débattue.
L'INCa a publié de nouvelles recommandations après analyse de
la littérature [32]. Dans l'étude OPTION de Leonard et al. portant
sur 202 patientes traitées pour un cancer du sein, l'impact des
agonistes de la GnRH en administration conjointe à la chimio-
thérapie a été étudié. Ceux-ci n'ont pas montré de bénéfice
à cinq ans sur les marqueurs indirects de la réserve ovarienne
comme le taux d'hormone anti-mullérienne (7 contre 5 % dans
le groupe contrôle, non significatif) [35]. À ce jour, une seule
étude randomisée a rapporté des taux de grossesse plus élevés
en cas de co-traitement par agonistes de la GnRH dans le cancer
du sein (21 contre 3,2 %, p = 0,03) [36]. Cette étude est criti-
quable du fait de l'âge d'inclusion des patientes (jusqu'à 49 ans),
du critère de jugement principal ne comportant pas les gros-
sesses (mais l'aménorrhée à six mois et l'hormone folliculo-
stimulante élevée) et de l'absence d'ajustement statistique sur
les femmes qui souhaitaient ou non une grossesse. Aucune
autre étude randomisée n'a montré de bénéfice en termes
de chance de grossesse [37]. La méta-analyse de Senra et al.
[38] portant sur treize études randomisées a montré une aug-
mentation des chances de grossesse spontanée quand les ago-
nistes de la GnRH étaient administrés de façon concomitante au
traitement d'un cancer du sein ou d'un lymphome (RR 1,43, IC
95 % 1,01-2,02). Cette méta-analyse comporte des biais de
confusion ainsi qu'un suivi relativement court et l'absence d'éva-
luation objective de la réserve ovarienne. Les agonistes de la
GnRH ne peuvent être recommandés en tant que méthode de
préservation de la fertilité et ne pas informer sur la possibilité
d'autres techniques peut être considéré comme une perte de
chance pour la femme [39].

Par ailleurs, l'étude PREFER, portant sur 131 patientes pré-
ménopausées atteintes de cancer du sein avec indication de
chimiothérapie, a montré qu'une préservation de la fertilité était réalisée chez seulement 12 % des femmes de l'essai âgées de moins de 40 ans [40]. La raison principale de l'absence de préservation de la fertilité était la peur de retarder le traitement oncologique.

## Grossesse après cancer du sein

D'après plusieurs méta-analyses, il n'existe pas de risque accru de récidive de cancer du sein après une grossesse, en particulier chez les femmes traitées pour un cancer hormonodépendant [23]. Lambertini et al. ont montré qu'il existe même une meilleure survie globale chez les femmes ayant eu une grossesse après cancer du sein (hazard ratio [HR] 0,56, IC 95 % 0,45-0,68) [41]. Cette association persistait après correction des facteurs confondants comme les caractéristiques tumorales et est probablement expliquée par le biais de « mère en bonne santé » (les patientes qui vont mieux ont plus de grossesses).

L'étude POSITIVE, a montré la faisabilité de l'arrêt d'un traitement par hormonothérapie adjuvante pendant deux ans après au moins dix-huit mois de traitement pour tenter une grossesse [42]. L'arrêt temporaire de l'hormonothérapie pour une grossesse n'entraînait pas d'augmentation du risque de récidive même si le temps de suivi était relativement court (incidence d'événement à trois ans à 8,9 % dans le groupe interruption contre 9,2 % dans le groupe témoin). Un arrêt du tamoxifène est nécessaire pendant au minimum neuf mois avant d'autoriser une grossesse du fait du potentiel tératogène, avec possible relais par anti-aromatase et agoniste de la LHRH dans l'intervalle. Toute suspension de l'hormonothérapie adjuvante doit être validée par l'oncologue référent ou en réunion de concertation pluridisciplinaire.

Concernant les patientes traitées pour un cancer du sein HER2 sureexprimé ou amplifié, le traitement anti-HER2 (trastuzumab) est formellement contre-indiqué pendant la grossesse. Il est recommandé d'attendre au moins sept mois après la fin du traitement pour autoriser une grossesse. En effet, il a été montré que si la mère recevait du trastuzumab pendant le deuxième ou le troisième trimestre, 73 % des grossesses se compliquaient d'un hydramnios ou d'un oligoamnios et 25 % de ces enfants décedaient en période néonatale. Si le trastuzumab était donné uniquement lors du premier trimestre, on ne retrouvait aucun effet dans les suites de la grossesse ou chez le fœtus [43]. Aucune étude n'a pour le moment évalué les possibilités de pause thérapeutique du traitement anti-HER2 chez les patientes avec désir immédiat de grossesse.

Les inhibiteurs de CDK4/6 (abémaciclib et ribociclib) sont utilisés en adjuvant dans certaines situations chez les patientes porteuses de cancers du sein luminaux RH positifs avec facteurs histopronostiques péjoratifs. Leur effet sur les cellules ovariennes n'est pas encore bien compris. Il semblerait qu'ils entraînent un stress réplicatif dû à une interruption du cycle cellulaire, entraînant des dommages excessifs à l'ADN et limitant ainsi

le potentiel prolifératif des cellules gonadiques [44]. Leur utilisation pendant la grossesse n'a pas été formellement étudiée et reste pour l'instant contre-indiquée.

Chez les patientes traitées pour un cancer du sein de phénotype triple négatif avec un schéma comportant une chimio-immunothérapie, Perdrix et al. ont montré que le pembrolizumab ne semble pas affecter la réserve ovarienne [45]. Toutefois, il s'agissait d'une étude de faible effectif (dix-sept patientes traitées par chimio-immunothérapie) prenant en compte l'hormone anti-mullérienne comme reflet de la réserve ovarienne et non les grossesses post-cancer. L'utilisation de l'immunothérapie durant la grossesse est encore très peu étudiée et d'autres études s'avèrent nécessaires dans cette population mais également pour tous les autres types de cancer, l'immunothérapie étant devenue une thérapeutique très fréquente pour de nombreux primitifs différents [46].

Une mutation germinale BRCA serait liée à moins de chance de grossesse après cancer du fait d'une diminution préalable de la fertilité. Cependant, la grossesse spontanée ou après préservation de la fertilité ne semble pas impacter la survie post-cancer des patientes mutées [47].

## Cas particulier des patientes avec mutation germinale de BRCA1/2

Les femmes porteuses d'une mutation germinales BRCA1/2 auraient un risque augmenté d'avoir une diminution prématurée de leur réserve ovarienne associée, au moment du diagnostic de leur cancer, à un risque de mauvaise réponse et des taux de réponse à la stimulation ovarienne moindres [47]. Elles auraient un taux d'hormone anti-mullérienne moindre ainsi qu'une fibrose ovarienne plus précoce. Le lien entre infertilité et cancer du sein apparaît alors plus clair. Il n'existe a priori pas d'augmentation du risque de cancer après fécondation in vitro chez les femmes mutées BRCA (HR 0,79, IC 95 % 0,46-1,36) [48]. Par ailleurs, une préservation de la fertilité par autoconservation ovocytaire dans le cadre d'un parcours oncologique pourrait permettre de discuter un diagnostic pré-implantatoire chez ces femmes à haut risque de transmission à leur descendance. Cette décision n'est pas systématique et doit être évaluée au cas par cas par les comités de diagnostic pré-implantatoire dans le cadre de la loi de bioéthique 2021.

L'utilisation d'une contraception cestroprogestative est autorisée dans cette population, avec une diminution du risque de cancer ovarien et une possible augmentation de l'incidence du cancer du sein identique à l'augmentation décrite en population générale (OR 1,21, IC 95 % 0,93-1,58) [49]. L'utilisation d'un traitement hormonal substitutif chez des femmes porteuses d'une mutation BRCA n'augmente pas le risque de cancer du sein (OR 0,58, IC 95 % 0,35-0,96 dans une étude internationale de 2008 [50]; RR 0,31, IC 95 % 0,04-2,48 dans une étude coréenne avec analyse multivariée [51]). Si ce traitement n'est donc pas contre-indiqué dans les situations à haut risque de cancer du
sein, que ce soit génétique avéré ou étant donné l'agrégation familiale, l'indication initiale et sa prolongation doivent être évaluées par rapport aux symptômes et à l'efficacité des thérapeutiques.

Conclusion

Si le rôle des hormones dans la carcinogenèse mammaire est bien établi, les données concernant les contraceptions hormonales restent controversées, avec des études aux résultats

contradictoires. Parallèlement, de nombreuses études de cohorte chez des femmes en âge de procréer, suggèrent que ni la grossesse après un cancer du sein, ni les traitements de fertilité n'augmentent le risque de récidive, ou ne diminuent la survie à long terme, offrant ainsi des perspectives rassurantes pour les femmes en âge de procréer ayant un antécédent de cancer du sein.

Déclaration de liens d'intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.

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