La pseudopolyarthrite rhizomélique (PPR) et l’artérite à cellules géantes (ACG) sont des maladies inflammatoires où les corticoïdes sont des traitements fondamentaux, bien qu’ils présentent des effets secondaires à long terme. Les cas de corticodépendance ou d’intolérance aux corticoïdes nécessitent des traitements complémentaires. À côté du méthotrexate et des inhibiteurs du récepteur de l’interleukine 6, de nombreux autres traitements, à visée d’épargne cortisonique, sont à l’étude. Dans la PPR, bien que ne disposant pas d’une autorisation de mise sur le marché, le tocilizumab a démontré son efficacité dans les PPR corticodépendantes. Son utilisation doit être discutée collégialement. Le méthotrexate peut également permettre une réduction de la corticothérapie, bien que son efficacité à long terme reste à clarifier. Le rituximab et le tofacitinib ont montré des résultats intéressants dans de petites études. Dans l’ACG, le tocilizumab est approuvé et peut être utilisé dans un objectif de sevrage cortisonique. À défaut, le méthotrexate peut également être utilisé. D’autres traitements comme le sécukinumab, l’abatacept et le mavrilimumab ont également montré des résultats prometteurs. Cependant, des questions persistent sur la durée optimale du traitement d’épargne cortisonique et la gestion des rechutes. Des études futures sont donc nécessaires pour affiner les stratégies thérapeutiques dans ces maladies.

Polymyalgia rheumatica (PMR) and giant cell arteritis (GCA) are inflammatory diseases in which corticosteroids are fundamental treatments, although they have long-term side effects. Cases of corticosteroid dependence or severe intolerance require additional treatments. In addition to methotrexate and interleukin-6 receptor inhibitors, a number of other glucocorticoid-sparing treatments are under investigation. Although tocilizumab does not have marketing authorization, it has been shown to be effective in corticosteroid-dependent PMR. Its use should be discussed collegially. Methotrexate may also reduce the need for corticosteroid therapy, although its long-term efficacy remains to be clarified. Rituximab and tofacitinib have shown interesting results in small studies. In GCA, tocilizumab has been approved and can be used to withdraw corticosteroids. Alternatively, methotrexate can also be used. Other treatments such as secukinumab, abatacept and mavrilimumab have also shown promising results. However, questions remain about the optimal duration of glucocorticoid-sparing treatment and the management of relapses. Future studies are therefore needed to refine therapeutic strategies for these diseases.

# Introduction

La pseudopolyarthrite rhizomélique (PPR) et l’artérite à cellules géantes (ACG) sont des maladies où les corticoïdes jouent un rôle très important, constituant un traitement de fond. Or, ils occasionnent de nombreux effets indésirables à court, moyen et long terme. Ainsi, deux situations distinctes peuvent nécessiter le recours à des traitements de fond complémentaires. La première consiste en une corticodépendance définie par l’impossibilité de décroître la corticothérapie en deçà d’un certain seuil sans rechute de la symptomatologie. La seconde correspond à la nécessité d’un recours le plus court possible à la corticothérapie voire l’impossibilité d’avoir recours à la corticothérapie du fait d’effets indésirables sévères. La prise en charge de la PPR et de l’ACG repose donc sur une stratégie thérapeutique visant à minimiser les effets indésirables des corticoïdes tout en contrôlant l’inflammation sous-jacente. Dans ce contexte, les traitements d’épargne cortisonique ont récemment émergé comme des options thérapeutiques prometteuses.

Dans cet article, nous décrirons les données disponibles des études évaluant les traitements d’épargne cortisonique, notamment le méthotrexate (MTX) et les inhibiteurs du récepteur de l’interleukine (IL) 6, et les positionnerons aux regards des dernières recommandations de prise en charge de la PPR et de l’ACG.

# Pseudo polyarthrite rhizomélique

Les premières recommandations de la Société française de rhumatologie pour la prise en charge de la PPR clarifient la place des traitements épargneurs de corticoïdes [1]. Le traitement de première intention reste la corticothérapie [2], à débuter à la posologie de 0,2–0,3mg/kg/j (12,5–25mg/j selon le poids du patient) puis à décroître sur 12 mois. À partir de la deuxième rechute ou s’il s’avère difficile de diminuer la corticothérapie en dessous de 5mg/j, un traitement d’épargne cortisonique doit être envisagé.

En l’absence d’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans la PPR, ces traitements d’épargne cortisonique doivent être discutés collégialement. Dans cette optique, les biothérapies anti-récepteur de l’IL-6 (anti-IL-6R, tocilizumab par voie intraveineuse [IV] ou sous-cutanée [SC], ou sarilumab SC) sont à privilégier mais à défaut le méthotrexate peut également être utilisé.

## Méthotrexate

Le MTX a été le premier traitement à suggérer une épargne cortisonique, bien que son efficacité semble limitée et tardive. Malgré un premier essai randomisé négatif [3], Caporali et al. [4] ont randomisé 72 patients atteints de PPR récente, pour recevoir en double aveugle du MTX 10mg/semaine pendant 48 semaines, ou un placebo. Tous recevaient une corticothérapie en décroissance sur 6 mois. L’objectif principal, l’absence de corticothérapie à 18 mois, était atteinte chez 88 % sous MTX contre 53 % sous placebo (p
                        =0,003). Les analyses ne montraient pas de différence significative à 24 semaines, mais une supériorité à 48 semaines (81 % vs 47 %, p
                        =0,008). Cependant, après 5 ans de suivi, il n’y avait plus de différence quant au nombre de patients sous corticothérapie [5] alors qu’aucun patient n’avait été retraité par MTX après la 48e semaine.

Deux études sont en cours (ISRCTN17828080 et NL8366) afin de confirmer cet effet d’épargne cortisonique.

## Traitements anti-récepteur de l’Interleukine 6 (Ac anti-IL-6R)

L’IL-6 est présente de façon plus importante chez les patients PPR que les sujets témoins [6], à la fois dans le liquide articulaire et le sang. Ainsi, les traitements anti-IL-6R ont présenté un intérêt croissant.

L’essai randomisé SEMAPHORE, étude académique multicentrique française, s’est intéressé au rôle d’épargneur cortisonique du tocilizumab (8mg/kg/4 semaines, i.v.) versus placebo [7]. Dans cet essai, 101 patients présentant une PPR corticodépendante (définie par une PPR active [DAS-PPR≥10 [8,9]] malgré une corticothérapie≥10mg/j d’équivalent prednisone) ont été inclus. Le critère de jugement principal était composite, associant un DAS-PPR≤10 (faible niveau d’activité de la PPR) et une corticothérapie≤5mg/j à 6 mois ou une diminution≥10mg/j par rapport à la posologie à l’inclusion. Alors que 67 % (33/49) des patients sous tocilizumab atteignaient cet objectif, seuls 31 % des patients sous placebo faisaient de même (16/51, p
                        <0,001). De plus, 24 % des patients sous tocilizumab ont pu arrêter leur corticothérapie, contre 10 % des patients du groupe placebo (p
                        <0,001).

Par la suite l’essai multicentrique international, industriel, SAPHYR a évalué le sarilumab (200mg/2 semaines SC), un autre Ac anti-IL-6R, versus placebo dans la PPR après au moins une rechute [10]. L’objectif principal était la rémission à un an de traitement sans corticothérapie à partir du 3e mois de traitement. Alors qu’il était prévu d’inclure 280 sujets, le recrutement a été interrompu à 118 patients du fait de la COVID-19. Après un an de traitement, 28 % (17/60) des patients sous sarilumab avaient atteint cet objectif, contre 10 % des patients sous placebo (6/58, p
                        =0,02).

Deux essais académiques ont également évalué le tocilizumab chez les patients atteints de PPR nouvellement diagnostiquée et naïfs de corticothérapie. Tout d’abord l’essai « preuve de concept » français TENOR a inclus, en ouvert, 20 patients PPR, tous traités par tocilizumab IV 8mg/kg/4 semaines pendant 3 mois, sans corticothérapie [11]. Tous les patients étaient en faible activité (DAS-PPR≤10) à 12 semaines de traitement. Une corticothérapie à 7,5mg était prescrite au troisième mois, en décroissance sur 3 mois. Tous ont maintenu leur rémission jusqu’au 6e mois. Parmi les 14 patients encore suivis à un an, 12 n’avaient jamais rechuté [12]. Un autre essai de phase II/III, randomisé, évaluant le tocilizumab (162mg/semaine SC) pendant 16 semaines contre placebo, en double aveugle, a inclus 36 patients atteints de PPR nouvellement diagnostiquée [13]. Une corticothérapie à 20mg/j était stoppée en 12 semaines. L’objectif principal était la rémission sans corticoïdes à la 16e semaine, ce qui était atteint dans le bras tocilizumab à la 12e semaine (60 vs 18 % dans le groupe placebo, p
                        =0,02), confirmé à la 16e (63 vs 12 %, p
                        =0,002) et maintenu à la 24e semaine (60 vs 18 %, p
                        =0,02).

Une fois la rémission de la PPR atteinte, la stratégie thérapeutique de maintien ou d’arrêt des traitements épargneurs de corticoïdes est peu documentée. Des études prospectives sont en cours pour savoir comment arrêter le tocilizumab. Dans cette situation, une étude rétrospective a montré un taux de rechute plus important en cas d’arrêt brutal comparé à des stratégies d’espacement progressif [14].

## Autres traitements

La plupart des études évaluant d’autres traitements sont académiques, de faible effectif ou ouvertes. Une étude randomisée évaluant le rituximab [15] et une ouverte avec le tofacitinib [16] permettent d’envisager leur efficacité dans la PPR récente. Chez 49 patients, une perfusion de rituximab 1000mg associée à une décroissance de corticoïdes sur 11 semaines, a permis d’atteindre une rémission à 21 semaines chez 48 % des patients, contre 21 % sous placebo (p
                        =0,049) [15]. Concernant le tofacitinib, un essai académique, randomisé, en ouvert a montré la non-infériorité du tofacitinib 5mg, deux fois par jour sans corticothérapie, comparée à une corticothérapie seule, pour la rémission (DAS-PPR≤10) aux semaines 12 et 24 [16].

L’étude académique française, ALORS, évaluant l’abatacept sans ajout de corticoïdes dans la PPR débutante, suggère que l’effet de l’abatacept n’est pas suffisamment puissant pour contrôler l’activité de la PPR précoce [17]. Enfin, des essais sont en cours avec d’autres molécules telle que le léflunomide, le baricitinib [18] (essais académiques) ou le sécukinumab (essai industriel).

# Artérite à cellules géantes

Dans l’ACG, la situation est un peu différente. Les complications sévères de la maladie ont longtemps rendu les médecins plus frileux à une décroissance rapide de la corticothérapie. Le traitement est parfois prolongé au-delà de 5 ans, voire jamais complètement arrêté chez certains patients. Suite aux résultats positifs de l’étude industrielle GIACTA, conduit par Roche-Chugaï, suivis par de nombreux essais académiques, le tocilizumab a obtenu une autorisation de mise sur le marché dans l’ACG, en association à une corticothérapie à dose décroissante, chez les patients nécessitant une épargne cortisonique. Les recommandations du Groupe d’étude français de l’ACG (à paraître) et l’actualisation du protocole national de soins (PNDS) [19] de l’ACG de 2024 insistent sur les effets délétères de la corticothérapie prolongée et repositionnent les traitements d’épargne cortisonique.

## Méthotrexate

Le méthotrexate a longtemps été le seul traitement d’épargne cortisonique disponible. Son utilisation reposait sur trois essais académiques randomisés, contrôlés contre placebo [20–22]. Toutefois, la dose de méthotrexate utilisée dans ces études était en général faible, en comparaison aux doses habituellement utilisées (7,5, 10 et 15mg/semaine maximum en fonction des études). Une méta-analyse sur données individuelles a néanmoins démontré que le méthotrexate diminuait le risque de la 1re et 2ème poussée en comparaison au placebo (HR et intervalle de confiance à 95 % respectivement de 0,65 [0,44–0,98] et 0,49 [0,27–0,89]). Le nombre de patients à traiter pour éviter une première rechute était estimé à 3,6, justifiant son utilisation. Le méthotrexate a permis une épargne en corticoïdes importante.

Après l’arrivée du tocilizumab, le méthotrexate a été relégué au deuxième rang, le tocilizumab étant positionné en première ligne et le méthotrexate présenté comme une alternative pour certains patients. Il garde cependant une place, en particulier pour des patients chez qui l’exposition au tocilizumab ne semble pas raisonnable. Un essai académique français est en cours pour comparer, pour la première fois, l’efficacité du tocilizumab et du méthotrexate dans l’ACG (NCT03892785). Ces données permettront d’affiner la place du méthotrexate qui ne devrait pas disparaître complètement de la prise en charge de l’ACG.

## Traitements anti-récepteur de l’Interleukine 6 (anti-IL-6R)

L’efficacité du tocilizumab a été démontrée dans l’essai industriel GIACTA [23]. Ces données, de nombreuses analyses post-hoc réalisées ainsi que des essais académiques démontrent un effet sur l’activité de la maladie et une épargne cortisonique. Les rechutes sont toutefois fréquentes à l’arrêt du traitement. Le tocilizumab est utilisé en association à une corticothérapie à dose décroissante. Une étude pilote a tenté d’utiliser le tocilizumab en association à un bolus de corticoïdes, sans corticothérapie orale associée [24]. Mais, la survenue de complications ophtalmologiques a refroidi les espoirs d’un traitement se passant de corticoïdes oraux. Les données disponibles suggèrent donc de continuer d’utiliser des corticoïdes en association au tocilizumab.

Les recommandations actualisées proposent une utilisation du tocilizumab dès le diagnostic pour des patients à fort risque de complication de la corticothérapie (antécédent d’évènement cardiovasculaire, ostéoporose fracturaire, décompensation psychiatrique sous corticoïdes, diabète compliqué, antécédent de corticothérapie systémique supérieure à 6 mois). Dans d’autres cas, l’utilisation du tocilizumab doit être discutée (obésité, maladie athéromateuse importante, complication vasculaire de l’ACG au diagnostic, aortite). Le tocilizumab peut aussi être utilisé au cours du suivi de la maladie, en particulier si la décroissance des corticoïdes ne peut pas être obtenue en 12 mois (du fait de paliers trop longs, d’une poussée) ou en cas de survenue d’une complication des corticoïdes. Le tocilizumab doit être mis en place dans l’objectif d’obtenir un sevrage cortisonique.

En pratique, le tocilizumab a une AMM dans l'ACG pour une utilisation en injections SC, mais les données pharmacologiques suggèrent que la voie IV est également possible. Une étude de phase Ib a permis de montrer que la dose administrée par voie IV pourrait même être réduite à 6mg/kg, donnant des résultats pharmacologiques similaires à une dose de 8mg/kg. Néanmoins, il n’y a pas encore de données d’efficacité suffisantes à cette dose. Dans la PPR, des données d’efficacité sont disponibles à la fois avec la voie IV et la voie SC. Sous tocilizumab, la CRP est effondrée et le suivi de l’activité de la maladie repose sur la clinique. Enfin il est conseillé de traiter pendant 6 à 12 mois, sans qu’il y ait de données claires sur la façon d’arrêter le traitement.

Une étude industrielle avec le sarilumab (semblable à son homologue SAPHYR dans la PPR) avait également été débutée dans l’ACG. Cette étude a aussi été interrompue pendant la COVID-19. Toutefois, le nombre de patients inclus au moment de l’arrêt n’était pas aussi important que dans SAPHYR. Les résultats suggèrent également un effet du sarilumab dans l’ACG, mais sans certitude [25].

## Autres traitements

Une quinzaine de b/tsDMARDs ont été ou sont actuellement évaluées dans l’ACG, à travers des essais académiques pour leur grande majorité.

Des résultats décevants ont été obtenus avec les agents anti-TNF, anticorps monoclonaux ou récepteur soluble : infliximab [26], adalimumab [27] et étanercept [28].

Des résultats intéressants ont été entrevus avec le sécukinumab (Ac anti-IL-17A) dans une étude industrielle de phase II multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée chez 64 patients souffrant d’une ACG nouvellement diagnostiquée ou récidivante. La rémission à la semaine 28 était plus fréquente chez les patients traités par sécukinumab 300mg (70 %) que chez les patients traités par placebo (20 %) en sus d’une corticothérapie [29]. Une étude internationale de phase III est actuellement en cours.

L’abatacept a démontré son efficacité dans la réduction du risque de rechute lors d’un essai académique de phase II [30]. Cet essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, a porté sur 49 patients traités par corticoïdes pendant 28 semaines et par abatacept. Le taux de survie sans rechute à 12 mois était significativement plus élevé dans le groupe abatacept (48 versus 31 % avec placebo, p
                        =0,049). L’abatacept est actuellement évalué dans l’étude ABAGART, un essai académique de phase III (NCT04474847).

Le mavrilimumab, un récepteur du GM-CSF, a fait l’objet d’une étude industrielle de phase II en double aveugle dans laquelle 70 patients ont été traités par mavrilimumab ou placebo, tous deux associés à une réduction des corticoïdes sur 26 semaines. Le temps médian jusqu’à la poussée était significativement plus court dans le groupe mavrilimumab (HR 0,38 [IC 95 % : 0,15–0,92], p
                        =0,026) [31]. Cependant, le développement de la molécule a été suspendu.

Alors qu’une étude de phase II s’est avérée négative avec l’ustekinumab (Ac anti-IL12/23) [32] et qu’une autre étude est en cours (NCT03711448), le blocage de l’IL-23 est également à l’étude avec un essai industriel évaluant le guselkumab (NCT04633447).

Enfin, deux inhibiteurs de JAK sont également évalués dans l’ACG, le baricitinib et l’upadacitinib. Des résultats préliminaires ont été obtenus dans une étude académique pilote, de phase II, en ouvert où 15 patients atteints d’ACG récidivante ont été traités par baricitinib à la dose de 4mg/j en association aux corticoïdes [33]. Un patient a dû interrompre le traitement en raison d’une diminution du débit de filtration glomérulaire en dessous de 40mL/min. Il n’y a pas eu d’évènement cardiovasculaire majeur, de cancer ou de thrombose veineuse au cours de l’étude. Un patient a développé un zona au cours du traitement. Parmi les 14 patients ayant continué le baricitinib, 1 autre a rechuté et les 13 autres ont pu arrêter toute corticothérapie et maintenir une rémission jusqu’à un an. Tout récemment, les résultats de l’étude de phase III multicentrique évaluant l’upadacitinib dans l’ACG (SELECT-GCA) ont été présentés lors du congrès de l’EULAR 2024 [34]. La rémission prolongée à 52 semaines, critère de jugement principal de l’étude, était atteinte pour 46 % des patients traités par upadacitinib contre 29 % des patients recevant le placebo (p
                        =0,002). Ces résultats encourageants du tofacitinib (dans la PPR), du baricitinib et de l’upadacitinib sont à mettre en balance avec le risque cardiovasculaire, thromboembolique et oncologique et la récente réévaluation du PRAC. La balance bénéfice-risque entre les corticoïdes au long cours ou un traitement par inhibiteur de JAK pendant 12 à 18 mois devra être évaluée.

# Conclusion

Dans la PPR, les inhibiteurs de l’IL-6R ont démontré une efficacité significative dans la réduction de la corticothérapie et la maîtrise de l’inflammation au moment du diagnostic, en cas de rechute et en cas de corticodépendance. Ne disposant pas d’AMM, leur utilisation doit être discutée collégialement tel que préconisé par les recommandations de la Société française de rhumatologie pour la prise en charge de la PPR. Le MTX pourrait également jouer un rôle dans la réduction de la corticothérapie, bien que son efficacité à long terme reste à clarifier.

Concernant l’ACG, le tocilizumab s’est avéré être une option thérapeutique efficace pour réduire la corticothérapie chez les patients nécessitant une épargne cortisonique. Des résultats prometteurs ont également été observés avec d’autres agents tels que le sécukinumab, l’abatacept et le mavrilimumab, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies de traitement dans le futur.

Cependant, malgré ces avancées, des défis persistent, notamment en ce qui concerne la durée optimale du traitement d’épargne cortisonique et la gestion des rechutes après l’arrêt des traitements.

# Déclaration de liens d’intérêts

Renaud Felten est consultant pour BMS, Celltion, Fresenius, Galapagos, Janssen-Cilag, Novartis, UCB et a reçu des honoraires de Amgen, GSK, Lilly, Medac, MSD, Nordic, Pfizer, Sanofi et Viatris.

Baptiste Chevet est consultant pour Galapagos, et a reçu des soutiens financiers pour des formations par Glaxosmithkline, Galapagos, Sandoz, Sanofi, Amgen, Novartis, Abbvie.

Guillermo Carvajal Alegria est consultant pour Novartis et a reçu des honoraires de Abbvie, Bristol Myers Squibb, Chugai, Eli Lilly, Pfizer.