# Cyclisation d'équivalents asymétriques de radicaux acyle. Synthèse énantiosélective d'alpha-alkyl-cyclopentanones par voir radicalaire

Didier Stien

► To cite this version:

Didier Stien. Cyclisation d'équivalents asymétriques de radicaux acyle. Synthèse énantiosélective d'alpha-alkyl-cyclopentanones par voir radicalaire. Chimie organique. Université de Droit, d'Economie et des Sciences d'Aix-Marseille, 1997. Français. NNT: . tel-03896471

HAL Id: tel-03896471

https://hal.science/tel-03896471

Submitted on 13 Dec 2022

HAL is a multi-disciplinary open access
archive for the deposit and dissemination of sci-
entific research documents, whether they are pub-
lished or not. The documents may come from
teaching and research institutions in France or
abroad, or from public or private research centers.

L'archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est
destinée au dépôt et à la diffusion de documents
scientifiques de niveau recherche, publiés ou non,
émanant des établissements d'enseignement et de
recherche français ou étrangers, des laboratoires
publics ou privés.

<figure><img src="image_1.png" /></figure>

Distributed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License
UNIVERSITE DE DROIT, D'ECONOMIE ET DES SCIENCES D'AIX-MARSEILLE
FACULTE DES SCIENCES ET TECHNIQUES DE SAINT-JEROME

## THESE DE DOCTORAT

Présentée par **Didier Stien**

Pour obtenir le grade de Docteur en Sciences de l'Université de Droit, d'Economie et des Sciences d'AIX-MARSEILLE

Spécialité : **Chimie Organique**

# Cyclisation d'Equivalents Asymétriques de Radicaux Acyle.
Synthèse Enantiosélective d'α-Alkyl-cyclopentanones par Voie Radicaire.

le 5 décembre 1997

devant la commission d'examen composée de

Pr J. COSSY
Pr M. BERTRAND
Pr D. CRICH
Pr W. MOTHERWELL
Dr R. NOUGUIER
Pr P. TORDO
ESPCI, Paris
Université d'Aix-Marseille III
University of Illinois at Chicago
University College London
Université d'Aix-Marseille III
Université d'Aix-Marseille I
(Rapporteur)
(Examineur)
(Examineur)
(Rapporteur)
(Examineur)
(Examineur)
(Examineur)
The following table sets forth the information required to be included in the consolidated financial statements of the Company for the year ended December 31, 2002 and 2001:

<table><tr><td>Common Stock</td><td>1,000,000 shares</td></tr><tr><td>Preferred Stock</td><td>1,000,000 shares</td></tr><tr><td>Total Common Stock</td><td>1,000,000 shares</td></tr><tr><td>Common Stock</td><td>1,000,000 shares</td></tr><tr><td>Preferred Stock</td><td>1,000,000 shares</td></tr><tr><td>Total Preferred Stock</td><td>1,000,000 shares</td></tr><tr><td>Total Common Stock and Preferred Stock</td><td>1,000,000 shares</td></tr></table>

<table><tr><td>Common Stock</td><td>1,000,000 shares</td></tr><tr><td>Preferred Stock</td><td>1,000,000 shares</td></tr><tr><td>Total Common Stock and Preferred Stock</td><td>1,000,000 shares</td></tr></table>

<table><tr><td>Common Stock</td><td>1,000,000 shares</td></tr><tr><td>Preferred Stock</td><td>1,000,000 shares</td></tr><tr><td>Total Common Stock and Preferred Stock</td><td>1,000,000 shares</td></tr></table>
Remerciements

Cette étude a été réalisée au Laboratoire de Chimie Moléculaire Organique. Je remercie très vivement Michèle Bertrand et Robert Nouguier pour leur disponibilité permanente, leur compétence et leur joie de vivre.

Ce travail est le fruit d'une collaboration entre l'équipe marseillaise et le laboratoire du professeur David Crich à l'University of Illinois at Chicago. Au cours de cette thèse, j'ai eu la chance et le plaisir d'être accueilli pendant six mois par David Crich dans son laboratoire, et je tiens à le remercier pour le rôle essentiel qui a été le sien dans la codirection de ce travail, ainsi que pour l'accueil qu'il m'a réservé. Je lui suis très reconnaissant de la confiance qu'il a placée en moi.

Je remercie respectueusement les membres du jury :

Mlle Janine Cossy, Professeur à l'ESPCI de la ville de Paris

Mr William Motherwell, Professeur à University College London

Mr Paul Tordo, Professeur à l'Université d'Aix-Marseille I

qui m'ont fait l'honneur de juger ce travail.

Je tiens à exprimer ma profonde gratitude pour Raghu Samy, qui a participé à ce travail en réalisant notamment les expériences avec les substrats porteurs de doubles liaisons substituées. Qu'il soit également remercié pour l'aide qu'il m'a apportée dans un pays dont je ne connaissais rien.

Les membres du LCMO et du laboratoire de Chicago ne seront pas oubliés pour la bonne ambiance qu'ils font régner autour d'eux et leur disponibilité, sans oublier Marie-Claire, qui ne fait partie d'aucun des deux laboratoires mais qui m'a régulièrement nourri.

Une petite pensée émue pour Sophie, Anne-Ma, Sophie, Nathalie et Gilles qui ont fait des kilomètres pour ce travail.

Je tiens à remercier également Messieurs Archavlis et De Riggi pour la réalisation des spectres de RMN ²H, les études de COSY H-H, COSY X-H, et NOESY.
the bank of the
Mississippi
river, and
the state of
Missouri.

The city of
Washington,
D.C.

The city of
New York,
N.Y.

The city of
Boston,
Mass.

The city of
New York,
N.Y.
Résumé

Nous avions pour objectif d'étudier la cyclisation de radicaux α,α-dialcoxyalkyle dérivés d'acétals cycliques qui sont en fait des radicaux acyle masqués. Dans la perspective de réaliser la synthèse asymétrique d'α-alkyl-cyclopentanones, notre objectif était de trouver des diols-1,2 ou 1,3 judicieusement substitués afin de contrôler la géométrie de l'état de transition et d'induire une forte diastéréosélectivité dans l'étape de cyclisation.

Dans un premier temps et afin d'évaluer l'influence des différents paramètres sur le contrôle de la diastéréosélectivité de la cyclisation, nous avons étudié le comportement de radicaux 1,3-dioxane-2-yle et 1,3-dioxolane-2-yle formés respectivement à partir de diols-1,3 et -1,2 à axe C₂.

Pour le cas des radicaux 1,3-dioxane-2-yle, la diastéréosélectivité augmente lorsque la taille des substituants diminue. Nous avons utilisé le pentanediol-1,3 ainsi que ses homologues plus encombrés. Nous avons également réalisé des réactions de cyclisation sur des doubles liaisons mono- et disubstituées sur la position terminale. Nous avons montré que des interactions stériques rédhibitoires changeaient la conformation chaise, favorable au contrôle, du cycle dioxanique en une conformation bateau croisée pour laquelle les deux substituants directeurs adoptent une orientation pseudo-équatoriale. La solution pour améliorer la diastéréosélectivité était de rigidifier l'auxiliaire chiral afin de contraindre le dioxane à adopter une conformation chaise. Des acétals bi- et tricycliques ont été préparés. Le meilleur d'entre eux conduit à une diastéréosélectivité de 100/0 lorsque la double liaison est terminale. L'hydrolyse douce des acétals obtenus par cyclisation radicalaire conduit à des α-alkyl-cyclopentanones dont l'excès énantiomérique atteint 90% en raison d'une racémisation partielle.

Pour ce qui est des radicaux 1,3-dioxolane-2-yle, l'augmentation de la taille des substituants directeurs n'améliore que faiblement le contrôle de l'orientation la double liaison dans l'état de transition. Ceci se traduit par une sélectivité maximale de 78/22 à 20°C lorsque le substituant directeur est un CMe₂OMe. L'amélioration de la sélectivité avec un tel groupement est surtout le fruit d'un changement dans la géométrie du dioxolane, qui passe d'une conformation croisée à une conformation plane du fait de la répulsion stérique mutuelle des groupements directeurs. Nous avons voulu étudier la diastéréosélectivité induite lorsque le dioxolane est bloqué dans une conformation enveloppe. Outre le contrôle total du carbone acétalique, les dioxolanes que nous avons testés, dérivés du camphre, permettent de contrôler l'orientation de la double liaison grâce à un substituant directeur peu encombrant, puisqu'il s'agit d'un groupe méthyle (78/22 à 20°C). Si l'on se base sur l'excès diastéréoisomérique mesuré, dans cette conformation enveloppe, l'effet d'un substituant méthyle est le même que celui d'un substituant CMe₂OMe dans un dioxolane à axe C₂. L'augmentation de l'encombrement stérique de la double liaison conduit à une stéréoinduction totale (99/1 à 20°C) lorsque celle-ci est disubstituée sur sa position terminale.
<figure><img src="image_2.png" /></figure>
Rigidification de l'auxiliaire chiral : les dioxanes bicycliques et tricycliques. Synthèse asymétrique d'α-alkyl-cyclopentanones ....

64

I- Dioxadécalines : énergie des conformations chaise et bateau croisé en fonction des substituants

64

II- Synthèse des diols et des acétals

67

III- Cyclisations radicalaires

71

1- Cyclisation radicalaire : l'auxiliaire est le trans-2-(1-hydroxy-1-méthyl-éthyl)-2-méthyl-cyclohexanol (201)

71

2- Cyclisation radicalaire de 229 : l'auxiliaire est le cis-2-(1-hydroxy-1-méthyl-éthyl)-2- méthyl-cyclohexanol (212)

74

3- Cyclisation radicalaire de 228 : l'auxiliaire est le (-)-trans-menthane-3,8-diol (212)

77

4- Cyclisation radicalaire de 230 : l'auxiliaire est le cis-2-(1-hydroxy-1-méthyl-éthyl)-cyclobutane-1-ol (215)

78

IV- Accroissement de la rigidité. Utilisation du camphre pour la synthèse d'un équivalent asymétrique optiquement pur de 201

80

V- Augmentation de l'encombrement stérique sur la position terminale de la double liaison : cyclisation sur des doubles liaisons disubstituées

85

VI- Hydrolyse des acétals. Formation d'α-alkyl-cyclopentanones chirales

87

1- α-Méthylcyclopentanone

87

2- α-Benzylcyclopentanone

92

VII- Conclusion

93

Rigidification de l'auxiliaire chiral : les dioxolanes tricycliques

94

I- Synthèse des diols, réactions d'acétalisation

96

II- Cyclisations radicalaires

97

1- L'auxiliaire est le 2-exo-hydroxy-1-méthyl-exo-bornéol (283)

97

2- L'auxiliaire est le 2-exo-hydroxy-1-phényl-exo-bornéol (284)

99

3- Augmentation de l'encombrement stérique sur la position terminale de la double liaison : cyclisation sur des doubles liaisons trisubstituées

100

III- Conclusion

101

Conclusion

101

Partie expérimentale

104
## Abréviations

ACS : agent chiral de solvatation

AIBN : azobis(isobutyronitrile)

bz. : benzène

CPG : chromatographie en phase gazeuse

CSA : acide camphosulfonique

DHP : dihydropyrane

DIBAL, DIBAL-H : hydrure de diisobutylaluminium

DMF : diméthylformamide

DMSO : diméthylsulfoxyde

ent : énantiomère

HMDS : hexaméthyldisilazane

HPLC : chromatographie liquide haute pression

NOE : effet nucléaire overhauser

PDC : dichromate de pyridinium

PF : point de fusion

py. : pyridine

RMN : résonance magnétique nucléaire

SOMO : orbitale moléculaire monooccupée (singly occupied molecular orbital)

TBAB : bromure de tétrabutylammonium

TBAF : fluorure de tétrabutylammonium

TBS ou TBDMS : tertiobutyldiméthylsilyle

TEMPO : oxyde de 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine

THF : tétrahydrofurane

THP : tétrahydropyranyle

TMS : triméthylsilyle ou tétraméthylsilane

tol. : toluène

TsOH : acide para-toluène sulfonique

TTMSS : tris-triméthylsilyl-silane
Introduction

Il y a quinze ans à peine, les radicaux étaient encore déconsidérés pour une utilisation en synthèse organique. A l'exception de quelques réactions comme la réduction des halogénures à l'hydrure d'étain ou la bromation allylique, ils étaient déclarés trop réactifs pour pouvoir donner des réactions chimiosélectives et surtout diastéréosélectives. Durant cette dernière décennie, l'étude de la stéréoinduction en chimie radicalaire,¹ qu'il faut lier au développement de nouvelles réactions radicalaires, a permis de mieux comprendre et de mieux maîtriser ces "parias de la chimie" que sont les radicaux. En effet, la forte réactivité de ces intermédiaires peut être contrôlée précisément par une évolution rapide vers les produits désirés. Les réactions parasites sont alors dominées et éliminées par des réactions plus rapides encore. Ce sont les vitesses relatives qui importent et la connaissance des constantes de vitesse a permis de faire franchir le pas de l'utilisation des radicaux en synthèse organique. Dès lors, les progrès de la chimie radicalaire ont été rapides. Un "boum bibliographique" s'est produit. Après la compréhension de la chimiosélectivité, c'est l'étude des facteurs qui gouvernent la diastéréosélectivité qui est au centre des recherches.

De nombreuses inductions asymétriques ont été étudiées dans des réactions intermoléculaires pour lesquelles une réduction à l'hydrure d'étain par exemple ou un piégeage de l'intermédiaire par un système π, sont contrôlés par la présence d'un ou plusieurs carbones asymétriques voisins. Il est aujourd'hui possible de prédire la sélectivité de telles réactions grâce à une bonne connaissance des états de transition de ces processus bimoléculaires. C'est beaucoup plus rarement que sont reportées des formations de carbocycles ou d'hétérocycles contrôlées par un auxiliaire chiral. Nous nous appliquerons donc à en faire une étude bibliographique détaillée.

<footnote>1- Curran, D. P.; Porter, N. A.; Giese, B. in "Stereochemistry of Radical Reactions : Concepts, Guidelines, and Synthetic Applications", VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany, 1996.</footnote>
# I- Induction asymétrique dans des réactions de cyclisation radicalaire

## 1- Porter (1989)

Le premier à avoir publié une cyclisation radicalaire avec induction asymétrique est Ned A. Porter. Celle-ci est parue dans le "Journal of the American Chemical Society" en 1989.² La macrocyclisation du radical formé par réduction de l'iodure 1 s'effectue selon les deux modes possibles exo et endo.

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Schéma 1</figcaption></figure>

<table><caption>Tableau 1</caption><thead><tr><th>Substrat</th><th>4 (diastéréosélectivité)</th><th>3 (diastéréosélectivité)</th></tr></thead><tbody><tr><td>1a</td><td>14% (1:1)</td><td>86% (14:1)</td></tr><tr><td>1b</td><td>13% (1:1)</td><td>87% (13:1)</td></tr></tbody></table>

<footnote>2- Porter, N. A.; Lacher, B.; Chang, V. H.-T.; Magnin, D. R. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 8309.</footnote>
Dans les modes de cyclisation 13- et 14-exo, le radical primaire s'additionne sur un site trop éloigné de l'auxiliaire pour qu'une induction soit possible. Ainsi, les produits 4 sont obtenus sans contrôle du carbone asymétrique formé. Par contre, les processus de cyclisation 14 et 15-endo, conduisant à 3, donnent de bons excès diastéréoisomériques.

Le contrôle repose sur la conformation privilégiée *s-cis* de l'amide α,β-insaturée, ainsi que sur l'utilisation d'une amide à axe *C*₂, qui implique que la rotation autour de la liaison carbone-azote n'a pas d'incidence sur l'état de transition. L'attaque du radical primaire se fait sur la face la moins encombrée.

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Schéma 2</figcaption></figure>

Il faut également noter, et c'est ce qui fait la validité de la méthode, que les modes 14 et 15-endo sont majoritaires dans tous les cas, probablement par une balance favorable des effets polaires. En effet, la cétone est plus attractrice d'électrons que l'ester, et le radical primaire nucléophile est orienté vers la position la plus électropositive. Ainsi, Porter a pu synthétiser, à partir de **3b**, la muscone enrichie en son énantiomère *R* (93:7) en dix étapes après la cyclisation radicalaire.

## 2- Sugimura (1997)

Au jour d'aujourd'hui, d'autres réactions de macrocyclisation radicalaire avec induction asymétrique ont été décrites dans la littérature.³ Il s'agit par exemple de la réaction d'un diester α,β-éthylénique du pentane-2,4-diol à axe *C*₂.

<footnote>3- (a) Sugimura, T.; Nagano, S.; Tai, A. *Tetrahedron Lett.* **1997**, *38*, 3547. (b) Porter, N. A.; Scott, D. M.; McPhail, A. T. *J. Org. Chem.* **1993**, *58*, 1178. (c) Tamamoto, T.; Ishibuchi, S.; Ishizuka, T.; Haratake, M.; Kunieda, T. *J. Org. Chem.* **1993**, *58*, 1997.</footnote>
<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Schéma 3</figcaption></figure>

Ce qui intéresse principalement les auteurs n'est pas le faible contrôle de la stéréochimie du carbone quaternaire formé lors de l'étape de cyclisation. En effet, une réduction par le nickel de Raney lui fait perdre son asymétrie. Le produit 7 est obtenu avec un excès diastéréoisomérique total. Cet exemple est particulier en ce sens que l'auxiliaire a un effet template. Après saponification, le produit isolé est acyclique. Porter et Kunieda ont développé des stratégies similaires pour la synthèse énantiosélective de composés acycliques.

### 3- Curran (1990)

Les groupes ester et amide ont été largement exploités pour l'induction asymétrique. Cela est sans aucun doute dû au nombre et à l'accessibilité des amines et des alcools chiraux (8-phényl-menthol (8), camphosultame d'Oppolzer (9), 2,5-diméthylpyrrolidine (10), etc.) (Schéma 4). Le deuxième avantage incontestable de ce type de dérivés est qu'une simple hydrolyse ou une saponification permet généralement d'enlever l'auxiliaire et de le récupérer. Dans la plupart des cas, c'est la configuration du carbone en α de la fonction ester ou amide qui est contrôlée. Nous verrons que l'utilisation de systèmes complexes avec des acides de Lewis a permis également de maîtriser la configuration du carbone en β d'esters de 8-phényl-menthol.

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Schéma 4</figcaption></figure>

Un des auteurs les plus productifs dans le domaine est sans aucun doute Dennis P. Curran. Dans sa première publication, il utilise la camphosultame d'Oppolzer pour engendrer un amide chiral qui va permettre de contrôler la géométrie du produit de cyclisation.⁴

<footnote>4- Curran, D. P.; Shen, W.; Zhang, J.; Heffner, T. A. *J. Am. Chem. Soc.* **1990**, *112*, 6738.</footnote>
<figure><img src="image_7.png" /></figure>

11

<figure><img src="image_8.png" /></figure>

<figure><img src="image_9.png" /></figure>

12

<figure><img src="image_10.png" /></figure>

13

<figure><img src="image_11.png" /></figure>

14

## Schéma 5

Que ce soit par un processus qui correspond en bilan à une cycloaddition [3+2] ou par une réduction directe de l'iodoester **11**, le produit **14**, qui résulte d'une cyclisation selon le mode 5-exo, est obtenu, après réduction de l'iodure vinylique et hydrogénolyse de la liaison carbone silicium, avec un excès diastéréoisomérique de 80%. Un modèle d'état de transition pour l'étape de cyclisation est représenté dans le schéma 6.

<figure><img src="image_12.png" /></figure>

15

## Schéma 6

Les auteurs supposent que l'état de transition est précoce et que par conséquent, le radical peut être considéré comme plan. Ainsi, comme pour les énolates, la géométrie de la liaison C'-CONR₂ est préférentiellement Z, ce qui minimise les interactions stériques avec les substituants encombrants de l'azote. Il faut remarquer également que le carbonyle s'éloigne des doubles liaisons soufre-oxygène à cause de la répulsion entre les dipôles. Le piégeage de ce radical par une chaîne pentynyle par sa face supérieure conduit à **14**. La face inférieure est encombrée lors de l'approche de la triple liaison par la présence d'un oxygène pseudo-axial.
L'étude de la différenciation de deux groupes diastéréotopiques avec ces mêmes esters dérivés de la camphosultame donne des résultats intéressants puisque le diastéréiosomère **18** est minoritaire et ne représente, lorsque la réaction est réalisée à 7°C, que 17% du mélange réactionnel.⁵

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Schéma 7</figcaption></figure>

Là encore, l'intermédiaire acyclique adopte une configuration Z pour la liaison C'-CONR₂. La cyclisation a lieu dans un état de transition pseudo-chaise où le substituant amidyle prend une orientation pseudo-équatoriale. C'est l'approche qui engendre la gêne stérique minimale qui va prédominer, c'est-à-dire celle qui se fait par l'arrière du plan du schéma 8. La face avant est là encore encombrée par la présence de l'oxygène axial du groupe SO₂.

<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>Schéma 8 (les groupes TMS ne sont pas représentés pour des raisons de clarté)</figcaption></figure>

A l'étude de cette publication, il est clair que la différenciation chimique de deux groupes diastéréotopiques est possible en chimie radicalaire. La recherche de nouveaux modèles va permettre de développer plus avant ce champ d'investigation encore peu exploité.

<footnote>5- Curran, D. P.; Geib, S. J.; Lin, C.-H. *Tetrahedron* **1994**, *5*, 199.</footnote>
Le même auteur, associé à J. Rebek, publiait en 1992 une cyclisation diastéréosélective de radicaux α-carbamoyle pour lesquels l'auxiliaire chiral était un dérivé du triacide de Kemp.⁶ Cet acide est aujourd'hui commercialisé chez Aldrich, ce qui rend la méthode plus attractive encore.

<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>triacide de Kemp</figcaption></figure>

<figure><img src="image_16.png" /></figure>

20

<figure><img src="image_17.png" /></figure>

21

### Schéma 9

L'avantage de cet auxiliaire est que l'approche de la face inférieure d'un radical (20) ou d'une double liaison (21) est tellement gênée qu'il est possible de contrôler la configuration absolue du carbone en β aussi bien que celle du carbone en α de l'amide. Lors de réactions de cyclisation radicalaire, c'est le carbone 2 qui va importer, mais les auteurs ont réalisé des réactions d'addition sur la position 3 avec des excès diastéréoisomériques allant de 59 à 94%.⁶,⁷

Le schéma 10 est l'illustration de l'utilisation de cet auxiliaire en cyclisation. L'addition d'un radical α-carbamoyle sur une triple liaison conduit à un contôle total de la configuration du carbone en α de l'amide.

<figure><img src="image_18.png" /></figure>

### Schéma 10

La formation du premier intermédiaire radicalaire 20 se fait par addition sur une double liaison. Celui-ci peut ensuite se cycliser selon un mode 5-exo ou 6-endo. Après réduction de l'iodure vinyleque, les deux produits 23 et 24 comptent respectivement pour 71 et 29% du mélange réactionnel. Pour chacun d'eux, le contrôle du carbone asymétrique formé lors du processus de cyclisation (2) est quasi-total (≥ 99:1). Il est R dans les deux cas et résulte d'une cyclisation

<footnote>6- Stack, J. G.; Curran, D. P.; Geib, S. J.; Rebek, J. Jr.; Ballester, P. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 7007.</footnote>

<footnote>7- Stack, J. G.; Curran, D. P.; Rebek, J. Jr.; Ballester, P. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 5918.</footnote>
dans la conformation stériquement privilégiée *s-cis* du radical 20, où la liaison carbone₁-azote est *s-trans* probablement à cause d'une interaction dipôle-dipôle répulsive entre les deux hétéroatomes d'oxygène (Schéma 11). Dans les réactions d'alkylation d'énolates, la configuration du carbone est également parfaitement contrôlée avec ce même auxiliaire, mais elle est l'inverse de celle obtenue dans les processus radicalaires. Cette inversion s'explique bien lorsqu'on se penche sur les modèles d'états de transition.

<figure><img src="image_19.png" /></figure>

<figure><img src="image_20.png" /><figcaption>Schéma 11</figcaption></figure>

Dans le cas de l'anion, la complexation par le cation lithium est suffisamment stabilisante pour bloquer la liaison carbone-azote dans une conformation *s-cis*. En conclusion de cette étude des publications de Curran, il faut souligner que le benzoxazole dérivé du triacide de Kemp était un des premiers auxiliaires à procurer une si forte induction asymétrique en chimie radicalaire, tant dans des processus bimoléculaires que dans des réactions de cyclisation. Il faut noter également qu'il permet de contrôler presque aussi bien le carbone en α que le carbone en β de l'amide asymétrique.

## 4- Snider (1991)

En 1991, Snider publiait la première cyclisation radicalaire avec 100% d'induction asymétrique.⁸ L'auxiliaire chiral est un sulfoxyde. Il est placé sur le carbone porteur de l'électron célibataire lors de l'étape déterminante. Le radical est formé par oxydation de l'énol de la cétone.

<footnote>8- Snider, B. B.; Wan, B. Y.-F.; Buckman, B. O.; Foxman, B. M. *J. Org. Chem.* **1991**, *56*, 328.</footnote>
<figure><img src="image_21.png" /><figcaption>Schéma 12</figcaption></figure>

Une première cyclisation selon le mode 6-endo, suivie d'une bicyclisation et d'une oxydation du radical primaire pour finalement donner une oléfine, conduisent à la cétone **31** où les configurations absolues des carbones asymétriques sont liées et totalement contrôlées. La structure rigide du produit permet de réduire le β-céto-sulfoxyde en cétone sans perdre la chiralité. Les cétones **32a** et **b** sont formées avec des rendements de 40% environ pour l'étape radicalaire et de 60% pour les deux étapes d'oxydation du soufre, puis de coupure de la liaison carbone soufre. L'excès énantiomérique est total dans les deux cas. Ce résultat s'explique bien si on admet que les doubles liaisons carbone-oxygène et soufre-oxygène adoptent une conformation en W pour minimiser les interactions dipôle-dipôle (Schéma 13).

<figure><img src="image_22.png" /><figcaption>Schéma 13</figcaption></figure>

Les deux conformères où les dipôles sont en W sont en équilibre via l'inversion de la chaise et une rotation autour de la liaison carbone-soufre. La cyclisation a lieu avec une bonne sélectivité sur la face la moins encombrée présentée par le sulfoxyde, puisqu'il est indéniable qu'un doublet libre est plus petit qu'un groupe phényle. La méthode est efficace sur le plan de l'induction asymétrique, mais elle est limitée car il est difficile de préparer des β-céto-
sulfoxydes chiraux. Des procédures sont décrites, mais elles ne sont pas générales et doivent être réétudiées pour chaque sulfure. C'est pour cette raison que les auteurs se sont tournés eux aussi vers des radicaux en α d'esters et d'amides chiraux.⁹

Divers auxiliaires ont été essayés, alcools ou amines, et les excès diastéréoisomériques vont de moins de 10 à 92% dans les réactions radicalaires.

<figure><img src="image_23.png" /><figcaption>Schéma 14</figcaption></figure>

<table><caption>Tableau 2</caption><thead><tr><th></th><th>a</th><th>b</th><th>c</th><th>d</th></tr></thead><tbody><tr><td>80% (&lt;10% de)</td><td>87% (23% de)</td><td>90% (86% de)</td><td>28% (92% de)</td></tr></tbody></table>

Comme dans le cas du sulfoxyde, c'est la première étape de cyclisation 6-endo qui est déterminante. Il faut également noter que la meilleure induction asymétrique est obtenue avec la 2,5-diméthylpyrrolidine qui est par ailleurs l'auxiliaire qui donne un des plus mauvais rendements en cyclisation radicalaire. Pour cette raison, l'ester du 8-phényl-menthol est un substrat à ne pas négliger. Nous verrons que d'autres auteurs ont obtenu d'excellents résultats avec ce même alcool. L'état de transition, ici aussi, peut être bien appréhendé par une stabilisation en W des deux dipôles.

<footnote>9- (a) Zhang, Q.; Snider, B. B. *Tetrahedron Lett.* **1992**, **33**, 5921. (b) Zhang, Q.; Mohan, R. M.; Cook, L.; Kasanis, S.; Peisach, D.; Foxman, B. M.; Snider, B. B. *J. Org. Chem.* **1993**, **58**, 7640.</footnote>
<figure><img src="image_24.png" /></figure>

<figure><img src="image_25.png" /><figcaption>Schéma 15</figcaption></figure>

L'attaque sur la double liaison ne peut ensuite se faire que par la face la moins encombrée du radical, c'est-à-dire par la face avant dans le cas du 8-phénylmenthol et par la face arrière dans cette représentation de l'amide à axe $C_2$.

## 5- Fang et Tsai (1991)

En 1991, Fang et Tsai publiaient la cyclisation d'un radical α-carboxyle où l'auxiliaire était encore le 8-phényl-menthol.¹⁰ La stéréochimie du carbone en α de l'ester est partiellement contrôlée (80:20), contrairement à celle du carbone sp² 6 (Schéma 16). Ce qui fait que cette réaction ne donne pas une aussi bonne stéréoinduction que celle de Snider est l'absence de cette interaction dipôle-dipôle qui bloque considérablement la conformation dans l'état de transition. Cet exemple montre sans ambiguïté que cet auxiliaire peut permettre de contrôler la face du radical vers laquelle va se faire l'approche d'une double liaison. Dans des réactions intermoléculaires d'allylation et de réduction, les auteurs parviennent à une diastéréosélectivité totale à -80°C.

<figure><img src="image_26.png" /><figcaption>Schéma 16</figcaption></figure>

<footnote>10- Chen, M.-Y.; Fang, J.-M.; Tsai, Y.-M.; Yeh, R.-L. *J. Chem. Soc., Chem. Commun.* **1991**, 1603.</footnote>
## 6- Nishida (1994)

Pour pallier la difficulté de contrôler l'addition sur le carbone en β d'un ester chiral, Nishida et al. ont imaginé un modèle ingénieux qui associe l'utilisation du 8-phényl-menthol comme auxiliaire et la complexation par un acide de Lewis pour rigidifier l'état de transition en bloquant la liaison entre le carbone de l'ester et le carbone 2 dans une conformation *s-trans*.11 Nous avons sélectionné pour notre propos les trois réactions qui ont donné les meilleures inductions asymétriques, sans considération de rendement, mais de nombreux exemples ont été traités, tant de réactions simplement d'addition que de réactions de cyclisation.

<figure><img src="image_27.png" /><figcaption>Schéma 17</figcaption></figure>

Le MAD (MethylAluminium bis(2,6-di-tert-butyl-4-methylphenoxyde)) et dans une moindre mesure $BF_3.Et_2O$ se sont avérés très efficaces pour l'objectif recherché. Dans le moins bon des exemples (non représenté), le rapport des diastéréoisomères, après optimisation des conditions, est de 81:19. Il est de 98:2 dans le meilleur des cas (schéma 17). Dans tous ces exemples, la présence d'un acide de Lewis judicieusement choisi est indispensable, faute de quoi les excès diastéréoisomériques sont faibles (voisins de 20%). L'état de transition est si rigide qu'il est

<footnote>11- (a) Nishida, M.; Ueyama, E., Hayashi, H.; Ohtake, Y.; Yamaura, Y.; Yanaginuma, E.; Yonemitsu, O.; Nishida, A.; Kawahara, N. *J. Am. Chem. Soc.* **1994**, *116*, 6455. (b) Nishida, M.; Hayashi, H.; Yamaura, Y.; Yanaginuma, E.; Yonemitsu, O.; Nishida, A.; Kawahara, N. *Tetrahedron Lett.* **1995**, *36*, 269. (c) Nishida, M.; Nishida, A.; Kawahara, N. *J. Org. Chem.* **1996**, *61*, 3574.</footnote>
possible de contrôler la configuration du carbone en β de l'ester. Il est probable que l'état de transition le plus stable soit celui proposé par l'auteur et représenté schéma 18.

<figure><img src="image_28.png" /><figcaption>Schéma 18</figcaption></figure>

La réaction d'addition du radical vinylique se fait sur la face la moins encombrée de la double liaison, qui elle-même adopte une configuration *s-trans* pour minimiser l'interaction stérique avec l'acide de Lewis. Ainsi, si l'agent complexant est suffisamment encombrant, la diastéréosélectivité est totale, tant pour des réactions simples d'addition que pour des réactions de cyclisation.

Cette méthododologie a été appliquée récemment par Ihara à la synthèse totale de la (+)-épidévinylantirhine.12

Pour compléter la bibliographie des cyclisations diastéréosélectives réalisées par Nishida et col., il convient de citer leurs travaux contemporains des nôtres et dont les objectifs sont voisins.13

<footnote>12- Ihara, M.; Katsumata, A.; Fukumoto, K. *J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1* **1997**, 991.</footnote>

<footnote>13- Nishida, A.; Kawahara, N.; Nishida, M.; Yonemitsu, O. *Tetrahedron* **1996**, 52, 9713.</footnote>
<figure><img src="image_29.png" /><figcaption>Schéma 19</figcaption></figure>

La cyclisation du radical acyle masqué, formé par arrachement direct d'un atome d'hydrogène, conduit dans les deux cas à un mélange de deux radicaux cycliques épimères. L'intermédiaire minoritaire est directement réduit pour conduire respectivement à **50** et **54**. L'évolution du radical majoritaire n'a pas été clairement établie. Elle peut soit conduire à **48** et **52**, soit à **49** et **53** respectivement, selon que le substrat présente une jonction de cycle *cis* ou *trans*. Dans les deux cas, la distéréosélectivité est très faible. Nous commenterons de façon détaillée le mécanisme de ces cyclisations lors de la discussion de nos propres résultats.

Il faut aussi mettre à l'actif de Nishida la première réaction de cyclisation radicalaire énantiosélective.¹⁴ Sur le même modèle que dans la cyclisation d'esters complexés par des métaux, appliquant une méthodologie qui a été utilisée avec succès par Hoshino et Porter,¹⁵,¹⁶

<footnote>14- Nishida, M.; Hayashi, H.; Nishida, A.; Kawahara, N. *J. Chem. Soc., Chem. Commun.* **1996**, 579.</footnote>

<footnote>15- (a) Murakata, M.; Tsutsui, H.; Hoshino, O. *J. Chem. Soc., Chem. Commun.* **1995**, 481. (b) Wu, J. H.; Radinov, R.; Porter, N. A. *J. Am. Chem. Soc.* **1995**, 117, 11029.</footnote>

<footnote>16- Pour d'autres exemples postérieurs de réactions radicalaires avec catalyse énantiosélectives, voir (a) Sibi, M. P.; Ji, J.; Wu, J. H.; Gurtler, S.; Porter, N. A. *J. Am. Chem. Soc.* **1997**, 119, 9200. (b) Wu, J. H.; Zhang,</footnote>
il a construit cette fois non plus des molécules ayant une chiralité sur l'ester, mais des agents de complexation contenant des ligands chiraux.

<figure><img src="image_30.png" /></figure>

55

<figure><img src="image_31.png" /></figure>

<figure><img src="image_32.png" /></figure>

(83%)

<figure><img src="image_33.png" /></figure>

56
(ee = 48%)

Schéma 20

La proximité entre le site de complexation, qui n'est autre que le carbonyle de l'ester, et le site radicalaire permet de concevoir qu'une induction asymétrique est possible. Bien sûr, l'excès énantiomérique n'est pas bon puisqu'il est au maximum de 48%, mais tout porte à croire qu'un screening systématique peut permettre, comme pour la chimie ionique, de trouver des modèles pour lesquels la réaction de cyclisation sera totalement contrôlée.

7- Malacria (1994)

Outre celle de Snider déjà citée,⁸ on recense dans la littérature deux autres séries d'exemples de cyclisations où l'auxiliaire chiral est un sulfoxyde. Dans une publication de 1994, Malacria greffe le soufre chiral en position vinylique sur une double liaison.¹⁷ L'oléfine prend alors un caractère d'ester α,β-éthylénique.

<figure><img src="image_34.png" /></figure>

57

<figure><img src="image_35.png" /></figure>

<figure><img src="image_36.png" /></figure>

58 (>98:2)

<footnote>G.; Porter, N. A. *Tetrahedron Lett.* **1997**, *38*, 2067. (c) Fhal, A.-R.; Renaud, P. *Tetrahedron Lett.* **1997**, *38*, 2661. (d) Sibi, M. P.; Shay, J. J.; Ji, J. *Tetrahedron Lett.* **1997**, *38*, 5955. (e) Sibi, M. P.; Ji, J. *J. Org. Chem.* **1997**, *62*, 3800. (f) Porter, N. A.; Wu, J. H.; Zhang, G.; Aimee, R. *J. Org. Chem.* **1997**, *62*, 6702.
17- Zahouily, M.; Journet, M.; Malacria, M. *Synlett* **1994**, 366.</footnote>
## Schéma 21

La stéréochimie de l'addition sur la double liaison est totalement contrôlée, comme était contrôlée la cyclisation sur des esters de 8-phénylmenthol en présence d'acide de Lewis.¹¹ La méthode est ici plus simple grâce à la proximité entre l'auxiliaire et le centre stéréogénique à former. Le point faible de cette méthodologie est qu'elle est sans aucun doute moins généralisable que l'addition sur des esters α,β-éthyléniques.

<figure><img src="image_37.png" /></figure>

## Schéma 22

Il est également important de remarquer que c'est la stéréochimie de la double liaison qui détermine la configuration absolue du carbone formé. Ainsi, l'attaque du radical sur la face la moins encombrée de la double liaison où la liaison carbone vinylique soufre est dans une conformation *s-trans* permet d'expliquer cette différence de réactivité. Alors que l'isomère Z conduit à **58**, l'isomère E de **57**, pour lequel le sulfoxyde a ausi une configuration *R*, conduit majoritairement à l'épimère S de **58** (82:18).

### 8- De Mesmaeker (1993)

Le troisième exemple de cyclisation avec induction asymétrique, où l'asymétrie de l'atome de soufre d'un sulfoxyde est utilisée pour engendrer une diastéréosélectivité, est tiré des travaux de De Mesmaeker.¹⁸

<footnote>18- De Mesmaeker, A.; Waldner, A.; Hoffmann, P.; Mindt, T. *Synlett* **1993**, *871*.</footnote>
<figure><img src="image_38.png" /><figcaption>Schéma 23</figcaption></figure>

La cyclisation de 61 conduit préférentiellement à une stéréochimie *trans* entre le groupe sulfoxyde et le substituant méthyle du lactame (99:1). Pour ces produits de cyclisation *trans*, la diastéréosélectivité est de 95:5 en faveur de 62. Cette forte préférence est expliquée par l'auteur sur la base d'un état de transition différent de celui donné par Snider.

<figure><img src="image_39.png" /><figcaption>Schéma 24</figcaption></figure>

De Mesmaeker place le groupe sulfoxyde dans une orientation pseudo-équatoriale, dans un état de transition rendu intermédiaire entre une chaise et un bateau par la planéité de la fonction amide. Il néglige totalement la stabilisation en W des deux dipôles S=O et C=O qui avait conduit Snider à placer le sulfoxyde en position pseudo-équatoriale dans un état de transition qui, là, était véritablement chaise. Il n'est naturellement pas possible de trancher entre ces propositions puisqu'elles rendent compte toutes les deux de la stéréosélectivité observée.

## 9- Badone (1996)

Il y a peu de temps a été publiée une réaction de cyclisation pour laquelle l'auxiliaire utilisé est original dans le domaine des cyclisations radicalaires puisqu'il s'agit d'une oxazolidinone.
<figure><img src="image_40.png" /><figcaption>Schéma 25</figcaption></figure>

Dans les modèles de Snider et de Curran, les deux doubles liaisons carbone oxygène adoptaient une conformation en W pour minimiser les interactions dipôle-dipôle. Ici, la présence de l'acide de Lewis, comme en chimie ionique (schéma 11), rapproche ces deux dipôles dans la conformation représentée. Le radical benzylique attaque par la face la moins encombrée pour donner 68.

## 10- Zoretic et Caspar (1992)

L'oxydation de composés maloniques avec le couple manganèse/cuivre a conduit Zoretic et Caspar à la synthèse en une étape de squelettes de stéroïdes.19 Tout naturellement, ils se sont ensuite orientés vers la synthèse diastéréosélective de ces mêmes produits.20

<figure><img src="image_41.png" /><figcaption>Schéma 26</figcaption></figure>

En utilisant la camphosultame d'Oppolzer comme auxiliaire, ils ont obtenu un amide bicyclique précurseur de stéroïde. La configuration relative des centres asymétriques formés est totalement

<footnote>19- (a) Zoretic, P. A.; Weng, X.; Caspar, M. L.; Davis, D. G. *Tetrahedron Lett.* **1991**, *32*, 4819. (b) Zoretic, P. A.; Ramchandani, M.; Caspar, M. L. *Synthetic Commun.* **1991**, *21*, 923. (c) Zoretic, P. A.; Ramchandani, M.; Caspar, M. L. *Synthetic Commun.* **1991**, *21*, 915.</footnote>

<footnote>20- Zoretic, P. A.; Weng, X.; Biggers, C. K.; Biggers, M. S.; Caspar, M. L. *Tetrahedron Lett.* **1992**, *33*, 2637.</footnote>
contrôlée. Les deux seuls diastéréoisomères produits sont dans un rapport de 3:1. En outre, ils sont aisément séparés par chromatographie, ce qui rend la méthode synthétiquement utile.

## 11- Molander (1997)

Il vient d'être publié par Molander une étude de la diastéréosélectivité induite par un acétal chiral greffé sur le carbone terminal d'une double liaison.²¹

<figure><img src="image_42.png" /><figcaption>Schéma 27</figcaption></figure>

Ce qui est remarquable, c'est que l'auxiliaire se trouve loin du centre radicalaire et du carbone oléfinique dont il contrôle la géométrie dans l'état de transition. Ce contrôle lointain est rendu possible par une triple complexation du samarium par l'intermédiaire radicalaire. En général, la cyclisation de ce type de radicaux conduit aux 1,2-dialkyl-cyclopentanols *trans*. Ici, la complexation est si forte qu'elle change cette diastéréosélectivité. Les produits, le majoritaire 73 comme le minoritaire 74, sont *cis* tous les deux. L'état de transition le plus probable pour l'isomère majoritaire est celui représenté dans le schéma 28, où l'acide de Lewis complexe le dioxolane par sa face convexe moins encombrée. C'est également celui qui permet d'obtenir l'oléfine *trans* directement, sans avoir à effectuer de décomplexation et de rotation autour d'une liaison C-C.

<figure><img src="image_43.png" /><figcaption>Schéma 28</figcaption></figure>

<footnote>21- Molander, G. A.; McWilliams, J. C.; Noll, B. *J. Am. Chem. Soc.* **1997**, *119*, 1265.</footnote>
## 12- Cossy (1993)

L'induction asymétrique a été étudiée par Cossy dans la cyclisation d'ènamines dérivées de la R-phényl-éthylamine.²² Après divers essais sur des composés achiraux conduisant à des produits spiraniques, la même réaction de cyclisation a été accomplie avec cet auxiliaire. Les diastéréoisomères (65:35) sont séparés, et leur hydrolyse permet d'obtenir les dérivés cycliques optiquement purs dont la configuration absolue reste à déterminer. La proximité entre le radical et l'auxiliaire peut permettre d'espérer de bonnes stéréoinductions.

<figure><img src="image_44.png" /><figcaption>Schéma 29</figcaption></figure>

## 13- Aubé (1992)

Viennent ensuite et pour finir quatre publications différentes des autres puisque l'auxiliaire est la phényléthylamine. L'azote se trouve dans la chaîne porteuse de la double liaison et du radical. Les produits obtenus sont donc des hétérocycles azotés. Pour cette raison, on ne peut pas réellement considérer qu'il s'agisse d'un auxiliaire chiral. Néanmoins, le centre asymétrique benzylique qui sert à contrôler la réaction de cyclisation peut être détruit et l'amine libérée en une seule étape (par hydrogénolyse par exemple). C'est la raison pour laquelle nous avons choisi de développer aussi ces exemples.

Citons pour commencer la publication d'Aubé.²³

<footnote>22- Cossy, J.; Bouzide, A.; Leblanc, C. *Synlett* **1993**, *202*.</footnote>

<footnote>23- Aubé, J.; Peng, X.; Wang, Y.; Takusagawa, F. *J. Am. Chem. Soc.* **1992**, *114*, 5466.</footnote>
<figure><img src="image_45.png" /><figcaption>Schéma 30</figcaption></figure>

L'étape clé est l'addition d'un radical aminyle sur une double liaison. Le premier radical cyclique **78** se réarrange par transfert-1,4 du groupement phényle pour conduire à **79**, qui est oxydé par le cuivre puis dégradé pour donner la pyrroline **80**. Le contrôle du carbone asymétrique formé est excellent à condition que les deux centres asymétriques du radical **77** ne s'opposent pas dans les interactions qu'ils créent dans l'état de transition. Il faut souligner que lorsque la double liaison est substituée sur le carbone terminal, la pyrroline **82** est formée avec un contrôle total de la configuration relative des deux carbones asymétriques et un excellent excès énantiomérique, de plus de 95%. Nous avons là un des rares cas où l'auxiliaire est détruit dans le processus pour être incorporé en partie (phényle) dans le produit d'arrivée. Toutefois, l'accessibilité de la phényl-éthylamine rend la méthode intéressante sur un plan préparatif.

## 14- Ishibashi et Ikeda (1994)

Le groupe d'Ikeda et Ishibashi a récemment développé une stratégie de formation de β-lactames par voie radicalaire.²⁴,²⁵ Devant leur succès en cyclisation 4-exo-trig et l'utilité synthétique des β-lactames, ils se sont naturellement tournés vers des réactions avec induction asymétrique.²⁵

<footnote>24- Ishibashi, H.; Kameoka, C.; Iriyama, H.; Kodoma, K.; Sato, T.; Ikeda, M. *J. Org. Chem.* **1995**, *60*, 1276.</footnote>

<footnote>25- (a) Ishibashi, H.; Kameoka, C.; Sato, T.; Ikeda, M. *Synlett* **1994**, *445*. (b) Ishibashi, H.; Kameoka, C.; Kodoma, K.; Ikeda, M. *Tetrahedron* **1996**, *52*, 489. (c) Ishibashi, H.; Kodoma, K.; Kameoka, C.; Kawanami, H.; Ikeda, M. *Tetrahedron* **1996**, *52*, 13867.</footnote>
<figure><img src="image_46.png" /><figcaption>Schéma 31</figcaption></figure>

Ici encore, l'auxiliaire chiral est la phényléthylamine. Dans leur réaction de formation d'un petit cycle, elle se trouve à proximité du radical et de la double liaison, mais c'est l'interaction avec le substituant en position *cis* sur l'oléfine qui explique l'assez bon contrôle du carbone asymétrique formé dans le processus radicalaire (d.s. = 71:29). Si le groupe SPh *cis* est absent, le lactame est formé avec une diastéréosélectivité considérablement plus faible puisqu'elle tombe à 58:42 (néanmoins toujours en faveur du composé *S*).

<figure><img src="image_47.png" /><figcaption>Schéma 32</figcaption></figure>

## 15- Orena (1994)

L'exemple qui suit est tiré d'une publication d'Orena.²⁶

<figure><img src="image_48.png" /><figcaption>Schéma 33</figcaption></figure>

<footnote>26- (a) Cardillo, B.; Galeazzi, R.; Mobbili, G.; Orena, M.; Rossetti, M. *Heterocycles* **1994**, *38*, 2663. (b) Galeazzi, R.; Mobbili, G.; Orena, M. *Tetrahedron* **1996**, *52*, 1069.</footnote>
Les auteurs engendrent le radical de deux façons différentes, soit par oxydation (schéma 33), soit par réduction d'un halogénure. L'induction asymétrique observée n'est pas très bonne sans doute à cause de l'éloignement entre l'auxiliaire, le centre radicalaire et l'oléfine. Elle avoisine 70:30 pour la dizaine de cyclisations décrites. Toutefois les deux diastéréoisomères **88** et **89** sont séparables par chromatographie. Cette propriété fait de la réaction en question un outil intéressant pour la synthèse de pyrrolidines optiquement actives.

## 15- Takano (1990)

Un essai de cyclisation radicalaire avec induction asymétrique qui n'a pas été approfondi a été réalisé par Takano.²⁷ La stéréochimie des carbones asymétriques formés n'a pas été déterminée.

<figure><img src="image_49.png" /><figcaption>Schéma 34</figcaption></figure>

La chimiosélectivité ainsi que la diastéréosélectivité sont très faibles, mais il est possible de séparer chacun des produits. Néanmoins, il faut bien admettre que la méthode n'est pas vraiment utile synthétiquement puisque les rendements en chacun des produits sont faibles. L'intérêt du travail réside essentiellement dans le développement de cyclisations selon le mode 6-endo.

Puisqu'à un moment donné, il faut mettre une limite à ce que sont les réactions de *cyclisations radicalaires avec induction asymétrique*, quatre publications très proches de ce que nous venons de voir ne seront pas détaillées.²⁸ En effet, dans chacune d'elles, un atome d'azote fait à la fois partie de "l'auxiliaire" (qui n'en est pas réellement un) et du cycle formé lors la réaction radicalaire. La différence essentielle avec les exemples précédents réside dans le fait que plusieurs étapes sont nécessaires à enlever la chiralité portée par cet hétéroatome.

<footnote>27- Takano, S.; Suzuki, M.; Kijima, A.; Ogasawara, K. *Tetrahedron Lett.* **1990**, *31*, 2315.</footnote>

<footnote>28- (a) Genari, C.; Poli, G.; Scolastico, C.; Vassallo, M. *Tetrahedron* : Asymmetry **1991**, *2*, 793. (b) Belvisi, L.; Genari, C.; Poli, G.; Scolastico, C.; Salom, B.; Vassallo, M. *Tetrahedron* **1992**, *48*, 3945. (c) Belvisi, L.; Genari, C.; Poli, G.; Scolastico, C.; Salom, B. *Tetrahedron* : Asymmetry **1993**, *4*, 273. (d) Bowman, R. W.; Broadhurst, M. J.; Coghlan, D. R.; Lewis, K. A. *Tetrahedron Lett.* **1997**, *38*, 6301.</footnote>
## II- Présentation du sujet de recherche

Nous nous sommes fixés comme objectif d'étudier la cyclisation 5-exo-trig des radicaux de type dialcoxycarbinyle 1,3-dioxolan-2-yle et 1,3-dioxan-2-yle ou plus largement des radicaux cycliques doublement stabilisés par des hétéroatomes.

<figure><img src="image_50.png" /></figure>

96

<figure><img src="image_51.png" /></figure>

<figure><img src="image_52.png" /></figure>

98

<figure><img src="image_53.png" /></figure>

<figure><img src="image_54.png" /></figure>

97

<figure><img src="image_55.png" /></figure>

<figure><img src="image_56.png" /></figure>

<figure><img src="image_57.png" /></figure>

99

<caption>Schéma 35</caption>

Les produits formés sont alors des α-alkyl-cyclopentanones protégées et diversement substituées (99). La difficulté était de trouver des diols judicieusement substitués afin d'orienter favorablement la double liaison dans l'état de transition. La cyclisation radicalaire permet de contrôler la configuration du carbone en α de l'acétal. La cétone peut ensuite être libérée par hydrolyse de l'acétal. Cette série de réactions -acétalisation, cyclisation et hydrolyse- est en bilan une cyclisation asymétrique d'un radical acyle.

## III- Formation des radicaux 1,3-dioxolan-2-yle et 1,3-dioxan-2-yle

Le premier problème à résoudre était la formation du radical entre les deux hétéroatomes. Si les réactions pour former les radicaux acyle sont généralement basées sur le départ d'un groupe
libérable au sens radicalaire du terme,²⁹ il n'en est pas de même pour les radicaux acyle masqués. Nous avons recensé en tout cinq voies fondamentalement différentes les unes des autres.

# 1- Arrachement direct d'un atome d'hydrogène

La première méthode, la plus directe, consiste en l'arrachement de l'atome activé. Bien que cette réaction ait été inventée par Schenck dans les années 50,³⁰ c'est Fraser-Reid qui le premier l'a appliquée à la formation de radicaux 1,3-dioxolan-2-yle dans un but synthétique.³¹

<figure><img src="image_58.png" /><figcaption>Schéma 36</figcaption></figure>

L'addition sur la cyclohexénone du radical 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yle, formé par arrachement d'hydrogène par la benzophénone dans son état triplet, conduit au produit 101 avec un assez bon rendement. Cette méthode a été appliquée à des énones polyfonctionnalisées dérivées de sucres. Là encore, les produits d'addition sont formés avec des rendements honorables (30-50%) si on considère la complexité des substrats.

<figure><img src="image_59.png" /><figcaption>Schéma 37</figcaption></figure>

<footnote>29- Pour quelques exemples de génération et cyclisation de radicaux acyle, consulter : (a) Crich, D.; Yao, Q. J. Org. Chem. 1996, 61, 3566. (b) Crich, D.; Chen, C.; Hwang, J.-T.; Yuan, H.; Papadatos, A.; Walter, R. I. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8937. Revues : (c) Nájera, C.; Yus, M. Org. Prep. Proc. Int., 1995, 27, 383. (d) Crich, D.; Yuan, H. in Advances in Free Radical Chemistry, Ed. Rawal, V., Jai, 1997, Vol. 2 et référence citées.</footnote>

<footnote>30- Schenk, G. O.; Kolzenburg, G.; Grossmann, H. Angew. Chem. 1957, 69, 177.</footnote>

<footnote>31- (a) Fraser-Reid, B.; Hicks, D. R.; Walker, D. L.; Iley, D. E.; Yunker, M. B.; Tam, S. Y.-K.; Anderson, R. C.; Saunders, J. Tetrahedron Lett. 1975, 297. (b) Fraser-Reid, B.; Anderson, R. C.; Hicks, D. R.; Walker, D. L. Can. J. Chem. 1977, 55, 3986. (c) Benko, Z.; Fraser-Reid, B.; Mariano, P.; Beckwith, A. L. J. J. Org. Chem. 1988, 53, 2066. (d) Rao, B. V.; Chan, J. B.; Moskowitz, N.; Fraser-Reid, B. Bull. Soc. Chim. Fr. 1993, 130, 229.</footnote>
Lorsque l'on remplace la benzophénone dans son état triplet par l'hyponitrite de tertiobutyle, les rendements sont améliorés puisqu'ils dépassent 80%.

L'arrachement direct de l'atome d'hydrogène a été mis en oeuvre par Nishida *et al.* pour réaliser des réactions de cyclisations radicalaires.<sup>13,32</sup>

<figure><img src="image_60.png" /></figure>

<figure><img src="image_61.png" /></figure>

<figure><img src="image_62.png" /><figcaption>Schéma 38</figcaption></figure>

Malheureusement, cette procédure intramoléculaire ne conduit à des quantités satisfaisantes de produits de cyclisation que lorsqu'au moins un des deux hétéroatomes stabilisants est un soufre (Schéma 19, Schéma 38). Encore faut-il que la double liaison porte un substituant attracteur d'électrons capable d'accélérer la réaction grâce à des effets polaires. Dans le cas d'un dioxolane, le rendement est inférieur à 3%.

Nous avons reproduit ces expériences et nous avons constaté que les produits secondaires formés à partir de la benzophénone introduite en quantité importante sont difficilement séparables des produits de cyclisation.

## 2- Monoréduction d'un dérivé d'orthoester

La deuxième méthode pour engendrer un radical α,α-dialcoxyalkyle est la réduction d'un dérivé d'orthoester. Procédant par homolyse de la liaison carbone-soufre, cette méthode a été proposée initialement par Crich. On trouve quelques exemples de ce type dans la chimie des radicaux anomères.<sup>33,34</sup> Elle a été appliquée par Kahne *et al.* à la synthèse des β-mannosides.

<figure><img src="image_63.png" /></figure>

<figure><img src="image_64.png" /></figure>

<figure><img src="image_65.png" /></figure>

<figure><img src="image_66.png" /></figure>

<figure><img src="image_67.png" /><figcaption>Schéma 39</figcaption></figure>

<footnote>32- Nishida, A.; Nishida, M.; Yonemitsu, O. *Tetrahedron Lett.* **1990**, *31*, 7035.</footnote>

<footnote>33- Crich, D.; Ritchie, T. J. *Tetrahedron* **1988**, *44*, 2319.</footnote>

<footnote>34- Kahne, D.; Yang, D.; Lim, J. J.; Miller, R.; Paguaga, E. *J. Am. Chem. Soc.* **1988**, *110*, 8716.</footnote>
Une S-méthylation de la thiolactone **106** suivie d'une addition de méthanol sur le cation formé conduit à **107** où deux hétéroatomes sont des oxygènes tandis que le troisième est un soufre. L'homolyse de la liaison carbone-soufre produit un radical α,α-dialcoxyle qui est piégé préférentiellement par sa face inférieure pour conduire très majoritairement au β-mannoside perbenzylé **108**.

### 3- Décarboxylation et décarbonylation

Il est aussi possible d'engendrer le radical anomérique par décomposition d'un ester d'acide thiohydroxamique (Schéma 40),<sup>35,36,37</sup> ou par décarbonylation (Schéma 41).<sup>37</sup> Toutefois, la présence d'un groupement attracteur d'électons en α d'un acétal rend compliquée l'acétalisation ou la transacétalisation, car celui-ci déstabilise le carbocation intermédiaire formé lors du départ d'une molécule d'eau ou d'alcool. Ici, les auteurs fonctionnalisent la position en α de l'ester et du premier oxygène par déplacement d'un groupe phénylthiyle, lui-même introduit à partir de l'énolate correspondant.<sup>38</sup>

<figure><img src="image_68.png" /></figure>

109

<figure><img src="image_69.png" /></figure>

<figure><img src="image_70.png" /></figure>

110

<figure><img src="image_71.png" /></figure>

<figure><img src="image_72.png" /></figure>

111

<figure><img src="image_73.png" /></figure>

112
(10:1)

Schéma 40

Pour l'exemple du schéma 41, là encore, l'acétal est formé par un moyen détourné, par oxydation d'un furane précurseur de l'acide carboxylique.

<footnote>35- Crich, D.; Ritchie, T. *J. Chem. Soc., Chem. Commun.* **1988**, 1461.</footnote>

<footnote>36- Sugai, T.; Shen, G.-J.; Ichikawa, Y.; Wong, C.-H. *J. Am. Chem. Soc.* **1993**, *115*, 413.</footnote>

<footnote>37- Crich, D.; Hwang, J.-T.; Yuan, H. *J. Org. Chem.* **1996**, *61*, 6189.</footnote>

<footnote>38- Crich, D.; Ritchie, T. *J. Chem. Soc., Chem. Commun.* **1988**, 985.</footnote>
<figure><img src="image_74.png" /></figure>

113

+

<figure><img src="image_75.png" /></figure>

114

<figure><img src="image_76.png" /></figure>

<figure><img src="image_77.png" /></figure>

115

<caption>Schéma 41</caption>

Comme le montrent ces exemples, un des grands succès de cette méthodologie est la synthèse d'anomères β de sucres.

Dans les deux cas, les substrats sont des dérivés du mannose dans une configuration α alors que les produits ont une configuration β. Dans le schéma 41, une substitution homolytique intramoléculaire sur le soufre conduit à un radical acyle qui se décarbonyle rapidement pour donner le radical sur la position anomérique du sucre.

Nous avions souhaité développer une stratégie similaire, pour laquelle il aurait fallu pouvoir alkyler une position acétalique activée par un groupe attracteur d'électrons (ester). Malheureusement, toutes les méthodes mises en oeuvre pour engendrer l'énolate (LDA, LiHMDS, Ph₃CLi, t-BuLi) ont échouées.

## 4- Addition radicalaire sur un acétal de cétène

Pour engendrer les radicaux acyle masqués, il est également possible d'additionner un radical alkyle sur la double liaison d'un cétène dont le carbonyle est protégé sous forme d'acétal. L'association en cascade de cette addition et d'une cyclisation 5-exo a été réalisée par Renaud sur le substrat 116.³⁹

<figure><img src="image_78.png" /></figure>

116

ClCH₂SO₂Ph
ou PhSCH₂CO₂Me
ou PhSCH₂CN

Bu₃SnH, AIBN, hV
(62 à 84%)

<figure><img src="image_79.png" /></figure>

117

<caption>Schéma 42</caption>

<footnote>39- Renaud, P.; Vionnet, J.-P.; Vogel, P. *Tetrahedron Lett.* **1991**, *32*, 3491.</footnote>
Si les acétals silylés de cétène ont une relative stabilité, il n'en est pas de même lorsque le carbonyle est protégé par un diol-1,2 ou 1,3. Nous avons essayé d'appliquer la méthodologie d'annélation [3+2] à des acétals de cétène cycliques, mais la trop forte sensibilité de ces substrats ne nous a pas permis d'atteindre notre objectif. Nous avons donc focalisé notre attention sur la cinquième et dernière méthode décrite ci-après.

## 5- Tranfert 1,5 d'un atome d'hydrogène

Le transfert d'un atome d'hydrogène acétalique vers un radical vinylique est thermodynamiquement favorisé car les deux hétéroatomes d'oxygène stabilisent le radical formé. Il faut souligner également que c'est la réaction de transfert-1,5 qui est cinétiquement favorisée, bien que l'alignement C···H-C ne soit pas parfait dans l'état de transition.40 C'est effectivement lorsque cet angle est de 180° que le $\Delta H_{act}$ est minimal, ce qui correspond à une transposition-1,8, mais c'est la transposition-1,5 qui représente la juste balance de l'effet enthalpique et de l'effet entropique. Cette préférence marquée permet de contrôler parfaitement la régiosélectivité de la translocation. Le radical formé peut alors s'additionner intramoléculairement sur la double liaison. Ce processus découvert par Heiba et Dessau a été appliqué par Curran à la cyclisation de radicaux acyle masqués.41,42

<figure><img src="image_80.png" /><figcaption>Schéma 43</figcaption></figure>

<footnote>40- Huang, X. L.; Dannenberg, J. J. *J. Org. Chem.* **1991**, *56*, 5421.</footnote>

<footnote>41- Heiba, E. I.; Dessau, R. M. *J. Am. Chem. Soc.* **1967**, *89*, 3772.</footnote>

<footnote>42- (a) Curran, D. P.; Kim, D.; Liu, H. T.; Shen, W. *J. Am. Chem. Soc.* **1988**, *110*, 5900. (b) Curran, D. P.; Shen, W. *J. Am. Chem. Soc.* **1993**, *115*, 6051. (c) Curran, D. P.; Kim, D.; Ziegler, C. *Tetrahedron* **1991**, *47*, 6189.</footnote>
La constante de vitesse de translocation du radical vinylique est de $10^6 s^{-1}$ à 80°C dans le cas des dioxanes ($n = 1$). Elle est légèrement inférieure pour les dioxolanes, ce qui affecte les rendements en produits de cyclisation en augmentant la proportion relative du produit de réduction directe du radical **119**. Il est intéressant de remarquer par ailleurs que la réduction de **120** par l'hydrure de tributylétain n'est pas observée (cela a été démontré par des expériences de réduction par $Bu_3SnD$ : aucun deutérium n'est incorporé sur le carbone acétalique), ce qui simplifie grandement les calculs des constantes de vitesse de transfert-1,5 de l'atome d'hydrogène. Celles-ci sont obtenues directement à partir du rapport entre les produits de réduction **121** et de cyclisation **122**, et de la concentration en hydrure d'étain. Ainsi, $[121]/[122] = k_{1,5}/k_H C_{Bu_3SnH}$.

C'est cette méthodologie que nous avons d'utilisée pour engendrer les radicaux 1,3-dioxan-2-yle et 1,3-dioxolan-2-yle à partir de divers auxiliaires chiraux.
Utilisation de diols à axes C₂ :
Sélectivités, mécanismes réactionnels
et états de transition.

Les acétals dérivés de diols à axe C₂ ont la particularité de ne pas créer d'asymétrie sur le carbone acétalique. Ainsi, dans la plupart des cas, le nombre théorique de diastéréoisomères issus d'une réaction chimique est considérablement réduit, puisqu'il est divisé par deux.
Ils ont été largement utilisés en chimie ionique.43 Beaucoup d'exemples sont en bilan des réactions d'addition nucléophile sur le carbonyle masqué catalysées par des acides de Lewis.
Dans d'autres cas, l'auxiliaire chiral permet de contrôler une réaction (alkylation, cyclopropanation...) en α ou même en β de la position acétalique.

<footnote>43- (a) Whitesell, J. K. *Chem. Rev.* **1989**, *89*, 1581. (b) Alexakis, A.; Mangeney, P. *Tetrahedron* : Asymmetry **1990**, *1*, 477.</footnote>
<figure><img src="image_81.png" /></figure>

123

Ph₂CuLi, BF₃

<figure><img src="image_82.png" /></figure>

124

<figure><img src="image_83.png" /></figure>

125

DIBAL-H

<figure><img src="image_84.png" /></figure>

126

<figure><img src="image_85.png" /></figure>

127

TiCl₄/Ti(OiPr)₄, 1/1

<figure><img src="image_86.png" /></figure>

<figure><img src="image_87.png" /></figure>

128

(96)

+

<figure><img src="image_88.png" /></figure>

129

4)

### Schéma 44 : Additions Nucléophiles

<figure><img src="image_89.png" /></figure>

130

RMgX

<figure><img src="image_90.png" /></figure>

131
(d. e. = 90-99%)

<figure><img src="image_91.png" /></figure>

132

1- Zn-Cu, CH₂I₂
2- H₃O⁺

<figure><img src="image_92.png" /></figure>

133
(d.e. = 80%)

### Schéma 45 : Induction Asymétrique en α

Les cinq exemples cités ont été sélectionnés parmi une multitude d'autres. Chacun d'eux est le reflet d'une méthode pour induire une asymétrie à partir d'acétals à axe C₂. Il existe d'autres
systèmes, qui sont répertoriés dans les revues d'Alexakis et de Whitesell. Il est à remarquer que les diols utilisés sont le pentanediol et le butanediol (commerciaux sous forme *dl* et optiquement purs), ainsi que le dibenzylthréitol (135b) (commercial également), qui est un dérivé de l'acide tartrique et dont la synthèse est décrite dans *Organic Syntheses* sur une grande échelle.⁴⁴ L'accessibilité de ces alcools en fait des auxiliaires de choix pour les premiers essais de cyclisation radicalaire.

Ont été sélectionnés, en ce qui concerne les diols-1,3, le pentane-1,3-diol ainsi que ses homologues plus encombrés. En ce qui concerne les diols-1,2, nous avons choisi le butane-1,2-diol et les deux alcools plus encombrés **135b** et **135c** dérivés de l'acide tartrique.

<figure><img src="image_93.png" /></figure>

134a : R = Me (rac.)

134b : R = iPr (rac.)

134c : R = tBu (rac.)

<figure><img src="image_94.png" /></figure>

135a : R = Me (rac.)

135b : R = CH₂OBn (S,S)

135c : R = CMe₂OMe (R,R)

## Schéma 46

Nous avons également réalisé des réactions de cyclisation radicalaire avec des aldéhydes protégés par un thioalcool et une thioamine oxydés après acétalisation.

<figure><img src="image_95.png" /></figure>

136

<figure><img src="image_96.png" /></figure>

137

## schéma 47

Ces tentatives se sont avérées infructueuses et sans suite. Elles sont par conséquent décrites dans ce chapitre dont le sujet principal est l'utilisation des diols à axe C₂.

<footnote>44- Mash, E. A.; Nelson, K. A.; Van Deusen, S.; Hemperly, S. B. *Org. Synth.* **1989**, *68*, 92.</footnote>
# I- Synthèse des diols et des acétals à axes C₂

Les acétals **140a** et **b** ont été obtenus à partir de l’allylmalonate de diéthyle ou de diméthyle par ozonolyse suivie d’une protection de la fonction aldéhydique, puis d’une allylation avec le 2,3-dibromopropène.

<figure><img src="image_97.png" /><figcaption>schéma 48</figcaption></figure>

Avec les diols commerciaux **134a**, **135a** et **135b**, ainsi qu’avec les deux diols-1,3 qui portent des substituants plus encombrants (**134b** et **c**), la réaction de transacétalisation se fait dans des conditions acides classiques, avec de l’acide camphosulfonique au reflux du toluène. Les rendements sont tous excellents.

<figure><img src="image_98.png" /><figcaption>Schéma 49</figcaption></figure>
Le diol 134b⁴⁵ a été obtenu par condensation aldolique de l'énolate de la méthyl-butanone avec l'isobutyraldéhyde, puis par réduction sélective (dl : 90 / méso : 10) de la cétone. La petite proportion de diol méso a été définitivement éliminée par purification chromatographique après acétalisation, ce qui explique le rendement moyen de cette étape qui est d'habitude une étape à haut rendement (85% avant la séparation des acétals épimères).

<figure><img src="image_99.png" /><figcaption>schéma 50</figcaption></figure>

L'auxiliaire plus encombrant 134c a été synthétisé par réduction de la dicétone 144 commerciale.⁴⁶ L'isomère *thréo* est séparable par cristallisation dans du pentane. Le spectre RMN¹H de cet isomère est très proche de celui décrit dans la littérature pour le diol *thréo*.⁴⁷

La géométrie de ce diol a été déterminée avec certitude par RMN ¹³C de l'acétonide 145 d'après la méthode de Rychnovsky.⁴⁸ Le signal du carbone acétalique est à 99.7 ppm tandis que les signaux des méthyles portés par le carbone acétalique ont des déplacements chimiques identiques à 24 ppm. Ce spectre est caractéristique d'un dioxane disubstitué *trans*.

Si le diol était méso, ces deux groupes méthyle auraient des déplacements chimiques différents (Δδ = 10 ppm environ) caractéristique de la position axiale de l'un et équatoriale de l'autre, tandis que le carbone acétalique serait légèrement plus blindé (δ compris entre 98 et 99 ppm).

<footnote>45- Pour une synthèse du même diol optiquement pur, voir : (a) Tai, A.; Kikukawa, T.; Sugimura, T.; Inoue, Y.; Osawa, T.; Fujii, S. *J. Chem. Soc., Chem. Commun.* **1991**, 795. (b) Sugimura, T.; Futagawa, T.; Yoshikawa, M.; Tai, A. *Tetrahedron Lett.* **1989**, 30, 3807. (c) Jacoby, C.; Braeckman, J. C.; Daloze, D. *Tetrahedron* : *Asymmetry* **1995**, 6, 753.</footnote>

<footnote>46- Dale, J. *J. Chem. Soc. (C)* **1961**, 910.</footnote>

<footnote>47- Cazaux, L.; Maroni, P. *Bull. Soc. Chim. Fr.* **1972**, 773.</footnote>

<footnote>48- (a) Rychnovsky, S. D.; Rogers, B.; Yang, G. *J. Org. Chem.* **1993**, 58, 3511. (b) Rychnovsky, S. D.; Yang, G.; Powers, J. P. *J. Org. Chem.* **1993**, 58, 5251.</footnote>
<figure><img src="image_100.png" /></figure>

<figure><img src="image_101.png" /></figure>

<figure><img src="image_102.png" /></figure>

<figure><img src="image_103.png" /></figure>

<figure><img src="image_104.png" /></figure>

<figure><img src="image_105.png" /></figure>

<figure><img src="image_106.png" /><figcaption>Schéma 51</figcaption></figure>

L'acétalisation qui conduit au substrat de la cyclisation radicalaire se fait dans les conditions acides standard.

Le diol **135c** a été synthétisé à partir de l'acide tartrique en quatre étapes. La première réalise simultanément la protection du diol et l'estérification.44 Une réaction de Grignard classique suivie d'une méthylation des fonctions alcool permettent d'obtenir le composé **147**. La déprotection de ce dernier est délicate et nécessite des conditions peu acides (BF3.OEt2, résine Dowex 50, TsOH ont dégradé le produit). Elle a été réalisée avec succès avec de l'acide trifluoroacétique aqueux. Sa sensibilité en milieu acide trop fort, ainsi sans doute que l'encombrement stérique de ses substituants rendent ce diol difficile à acétaliser. Nous avons trouvé que les conditions de Noyori légèrement modifiées pouvaient, à partir du dérivé disilylé **148**, accomplir la réaction désirée à condition de se placer au reflux du dichlorométhane.49

L'aldéhyde **149** a été synthétisé avec un excellent rendement à partir du diéthyl acétal **140a** par hydrolyse acide.50

<footnote>49- Tsunoda, T.; Suzuki, M.; Noyori, R. *Tetrahedron Lett.* **1980**, *21*, 1357.</footnote>

<footnote>50- Huet, F.; Lechevallier, A.; Pellet, M.; Conia, J. M. *Synthesis* **1978**, *63*.</footnote>
<figure><img src="image_107.png" /></figure>

<figure><img src="image_108.png" /></figure>

<figure><img src="image_109.png" /></figure>

146

<figure><img src="image_110.png" /></figure>

1- MeMgl (84%)
2- NaH, IMe (97%)

<figure><img src="image_111.png" /></figure>

147

TFA, eau
(89%)

<figure><img src="image_112.png" /></figure>

135c

<figure><img src="image_113.png" /></figure>

(100%)

<figure><img src="image_114.png" /></figure>

148

TMSOTf, CH₂Cl₂, reflux
(80%)

<figure><img src="image_115.png" /></figure>

149

<figure><img src="image_116.png" /></figure>

142c

<figure><img src="image_117.png" /></figure>

140a

<figure><img src="image_118.png" /></figure>

<figure><img src="image_119.png" /></figure>

149

Schéma 52

Les synthèses des sulfones **136** et **137** ont été réalisées selon les protocoles ci-après.

L'addition de benzylmercaptan sur l'oxyde de mésityle permet d'introduire le soufre en β. En une seule étape, la fonction cétone est réduite et le thiol est déprotégé pour conduire au thioalcool **151**. La synthèse de **136** est achevée par une acétalisation, puis une oxydation du sulfure en sulfone.⁵¹

<figure><img src="image_120.png" /></figure>

<figure><img src="image_121.png" /></figure>

(78%)

<figure><img src="image_122.png" /></figure>

150

Na, NH₃, MeOH
(51%)

<figure><img src="image_123.png" /></figure>

151

BF₃.OEt₂

<figure><img src="image_124.png" /></figure>

140a

(quant.)

<figure><img src="image_125.png" /></figure>

152

<figure><img src="image_126.png" /></figure>

(36%)

<figure><img src="image_127.png" /></figure>

136

Schéma 53

<footnote>51- Trost, B. M; Curran, D. P. *Tetrahedron Lett.* **1981**, *22*, 1287.</footnote>
L'aldéhyde ci-dessous, intermédiaire dans la synthèse de 140a, est le point de départ pour l'obtention de 137. On forme le thioaminal qui ne peut pas être purifié avec le chlorhydrate de l'ester éthylique de la cystéine. L'amine est directement carbamatée. Une alkylation du malonate par le dibromopropène suivie d'une oxydation du soufre conduisent au composé désiré 137.

<figure><img src="image_128.png" /><figcaption>Schéma 54</figcaption></figure>

<figure><img src="image_129.png" /></figure>

## II- Cyclisations radicalaires : dérivés soufrés

La cyclisation radicalaire de 136 conduit à un mélange 50:50 de deux produits spiraniques dont la stéréochimie n'a pas pu être élucidée. En outre, le rendement de la réaction n'est que de 36%, sans doute à cause de la décomposition d'un ou de plusieurs des radicaux intermédiaires dans le processus radicalaire.

<figure><img src="image_130.png" /><figcaption>Schéma 55</figcaption></figure>

Le bromure 137, quant à lui, ne conduit à aucun produit de cyclisation. On obtient un mélange complexe de produits de décomposition.
<figure><img src="image_131.png" /><figcaption>Schéma 56</figcaption></figure>

Il est possible que la réaction évolue par des substitutions homolytiques sur l'atome de soufre soit par le radical vinyle, soit par le radical primaire issu de la cyclisation.⁴¹b Il est également envisageable que dans le cas de 137, un arrachement d'hydrogène en position captodative engendre un radical β-sulfonyle dont la fragmentation est très rapide. En tout état de cause, ces deux essais peu fructueux nous ont tout naturellement aiguillés vers les radicaux acyle masqués où l'auxiliaire ne possède que des atomes d'oxygène.

### III- Cyclisations radicalaires : dioxanes

Il est généralement admis que les radicaux α,α-dialcoxyalkyle sont des espèces pyramidales où l'électron célibataire occupe une orbitale hybride $sp^3$.⁵² Ainsi, les radicaux 1,3-dioxan-2-yle adoptent une conformation chaise dans laquelle l'orbitale décrivant l'électron célibataire occupe une position axiale.

<figure><img src="image_132.png" /></figure>

156

<figure><img src="image_133.png" /><figcaption>Schéma 57</figcaption></figure>

<figure><img src="image_134.png" /></figure>

157

Le piégeage des radicaux en α d'un ou plusieurs oxygènes dans un cycle à six chaînons est connu pour se faire préférentiellement selon leur direction axiale, ce qui a permis a divers auteurs de réaliser la synthèse de β-mannosides thermodynamiquement défavorisés (voir

<footnote>52- Brunton, G.; Ingold, K. U.; Roberts, B. P.; Beckwith, A. L. J.; Krusic, P. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 3177.</footnote>
schémas 39 à 41 par exemple).<sup>53</sup> Il existe également des cas de piégeage axial par une double liaison (voir schéma 61).<sup>54</sup>

Il était raisonnable de penser que dans l'état de transition de la cyclisation 5-exo, le radical 1,3-dioxanyle adopterait une conformation chaise, conformation dans laquelle le substituant R axial serait suffisamment encombrant pour orienter favorablement la double liaison (157).

# 1- Résultats préliminaires : étude du mécanisme réactionnel et détermination de la diastéréosélectivité

La réaction radicalaire standard réalisée sur les dioxanes à axe $C_2$ conduit pour chacun d'eux à un mélange de trois produits de cyclisation, **158**, **159** et **160**, ainsi qu'à une petite proportion du produit de réduction directe du radical vinylique (schéma 58). Ce composé **161** est soit isolé s'il est aisément séparé du mélange des produits cycliques, soit séparé après avoir été sélectivement transformé en un composé plus polaire (généralement par ozonolyse).

Les produits **158**, **159** et **160** n'ont pas pu être isolés séparément. L'identification est basée sur le spectre de RMN<sup>1</sup>H du mélange.

Le signal des protons en α des oxygènes dans l'isomère majoritaire est caractéristique pour chacun d'eux d'une position axiale. Dans le substrat **141a** à axe $C_2$, l'un de ces protons, celui qui est axial, sort sous la forme d'un doublet de doublet de quadruplet à δ 3.80 ppm, tandis que le deuxième, équatorial, est décrit par un multiplet plus déblindé à δ 4.08-4.27 ppm. Dans **160a**, les deux protons sont réunis dans un seul signal multiplet à δ 3.77-3.97 ppm. Ce déplacement chimique correspond à une position axiale. Le même raisonnement peut être fait à partir des signaux des groupes méthyle (lorsque R = Me). Ils donnent lieu à deux doublets distincts à δ 1.15 et 1.32 ppm dans le composé **141a** à axe $C_2$, tandis que leurs déplacements chimiques sont proches (δ 1.10 et 1.14) pour **160a** dans lequel ils occupent tous les deux une position équatoriale.

Les deux composés minoritaires n'ont pas pu être isolés séparément, et leur spectre proton est partiellement masqué par celui de **160**. La stéréochimie relative de **158** et **159** n'a pas pu être déterminée par RMN. La structure qui leur a été arbitrairement attribuée au départ a été ensuite confirmée par les résultats cinétiques. Il est néanmoins acquis, sur la base des signaux des protons en α des atomes d'oxygène, que le cycle dioxanique de **159** n'a pas subi de transformation épimérisante. Il donnent lieu à deux signaux séparés à des déplacements chimiques de 3.85 et 4.07 ppm (qui sont masqués et qui ont été repérés grâce à une corrélation proton-carbone).

<footnote>53- Pour un exemple dans le cas précis de radicaux 1,3-dioxan-2-yle, voir référence 63b.</footnote>

<footnote>54- Pour un exemple, voir référence 56. Consulter également (a) Bilawa, R. M.; Vogel, P. J. *Org. Chem.* **1992**, *57*, 2076. (b) Giese, B.; Hoch, M.; Lamberth, C.; Schmidt, R. R. *Tetrahedron Lett.* **1988**, *29*, 1375. (c) Kessler, K.; Wittmann, V.; Köck, M.; Kottenhahn, M. *Angew. Chem., Int. Ed. Engl.* **1992**, *31*, 902.</footnote>
<figure><img src="image_135.png" /></figure>

141a : R=Me

141b : R=i-Pr

141c : R=t-Bu

<figure><img src="image_136.png" /></figure>

+

<figure><img src="image_137.png" /></figure>

+

<figure><img src="image_138.png" /></figure>

158 + 159 + 160

a : R=Me

b : R=i-Pr

c : R=t-Bu

<table><thead><tr><th>rdt %</th><th>Proportions relatives</th></tr></thead><tbody><tr><td>71</td><td>6:20:74</td></tr><tr><td>87</td><td>3:14:83</td></tr><tr><td>70</td><td>5:13:82</td></tr></tbody></table>

161

rdt %

10

11

non isolé

Schéma 58

Les produits normalement attendus de cette réaction sont les deux produits minoritaires **158** et **159**. L'isomère majoritaire **160** a perdu la dissymétrie au niveau de l'auxiliaire chiral au cours du processus radicalaire. Cette épimérisation est due au réarrangement du radical primaire cyclopentylméthyle par transfert-1,5 d'un atome d'hydrogène (schéma 59). Cette migration conduit à un radical 1,3-dioxan-4-yle plus stabilisé. Des deux conformères de ce dernier, le plus stable est celui dans lequel les deux groupements R occupent une position équatoriale. La réduction axiale par l'hydrure de tributylétain conduit à l'isomère majoritaire **160**.

<figure><img src="image_139.png" /></figure>

Schéma 59

Il est intéressant de remarquer que puisque **160** a perdu la chiralité de l'auxiliaire, il ne porte plus qu'un seul carbone asymétrique. Ainsi, les deux diastéréoisomères du radical cyclopentylméthyle conduisent, du fait de l'épimérisation, aux deux énantiomères de **160**.
Une expérience de deutériation a permis de mettre en évidence sans ambiguïté l'intervention de ce mécanisme puisque, lorsque R = Me, on mesure par RMN $^2$H que 80% environ du deutérium est incorporé en α d'un atome d'oxygène (δ ≈ 4 ppm), contre 20% sur le groupe CH$_3$ (δ ≈ 1 ppm).

<figure><img src="image_140.png" /><figcaption>Schéma 60</figcaption></figure>

La deutériation n'est pas totale (environ 50% de produit deutérié) car NaBD$_3$CN est capable d'échanger ses hydrures avec l'hydrogène porté par une espèce protique (le tertiobutanol dans cet exemple).$^{55}$ Le mécanisme d'échange est une substitution électrophile sur la liaison bore hydrogène. Dans notre cas, il aurait fallu utiliser du tertiobutanol deutéré. C'est la raison pour laquelle nous avons utilisé le deutérure de tributylétain dans du benzène pour les expériences ultérieures de marquage isotopique.

Cette transposition d'hydrogène avait déjà été observée auparavant sur des systèmes très similaires aux nôtres. Elle a en effet été utilisée par Sugimura et Tai pour introduire une chaîne carbonée en α d'un oxygène dans un dioxane dans la synthèse totale de l'ipoméamarone et la ngaione.$^{56}$

<footnote>55- Kreevoy, M. M.; Hutchins, J. E. C. *J. Am. Chem. Soc.* **1969**, *4329*.</footnote>

<footnote>56- (a) Sugimura, T.; Goto, S.-I.; Koguro, K.; Futagawa, T.; Misaki, S.; Morimoto, Y.; Yasuoka, N.; Tai, A. *Tetrahedron Lett.* **1993**, *34*, 505. (b) Sugimura, T.; Tai, A.; Koguro, K. *Tetrahedron* **1994**, *50*, 11647.</footnote>
<figure><img src="image_141.png" /></figure>

<figure><img src="image_142.png" /></figure>

+)-Ipomeamarone et (-)-Ngaione

<caption>Schéma 61</caption>

Le radical formé par homolyse de la liaison carbone-mercure se réarrange par transfert-1,5 de l'atome d'hydrogène axial pour conduire à un radical α-oxygéné, qui est ensuite piégé exclusivement selon une direction axiale pour conduire à **165a** à partir de **164a** et à **165b** à partir de **164b**. Cette transposition est suffisamment rapide pour que le produit **166**, qui résulte du piégeage du radical primaire par l'acrylonitrile, soit le produit minoritaire.

Il n'y a donc rien d'étonnant à ce que le produit majoritaire de notre réaction de cyclisation radicalaire soit le composé **160**, qui résulte d'un deuxième transfert-1,5 d'hydrogène. En effet les concentrations en hydrure d'étain sont faibles (5.10<sup>-3</sup> M) afin de favoriser la transposition du radical vinylique.

Il restait donc à déterminer quel était l'excès diastéréoisomérique de l'étape de cyclisation, dont la mesure directe est rendue impossible par la destruction de la chiralité de l'auxiliaire. La première possibilité, la plus simple, était de travailler avec un diol optiquement pur et de tenter de séparer les énantiomères de **160**. Malheureusement, toutes les méthodes chromatographiques sur phase chirale ont échouées (CPG : cyclodextrines Lypodex E et Hydrodex βPM (25 m, 0.25 mm, Macherey Nagel), HPLC : triacétylcellulose (éthanol) et Chiracel OD-H (hexane-isopropanol)), de même que les essais de résolution des signaux par RMN avec des complexes de lanthanides chiraux (europium et praséodinium).<sup>57</sup> Il a fallu alors nous tourner vers des méthodes cinétiques.

<footnote>57- Pour une revue sur la séparation des signaux par RMN, consulter Parker, D. *Chem. Rev.* **1991**, *91*, 1441.</footnote>
Le schéma suivant est le mécanisme général de la cyclisation radicalaire. Toutes les étapes élémentaires possibles y sont envisagées. Ce mécanisme est totalement symétrique puisque le mode d'évolution des deux intermédiaires B et D est identique. Ils peuvent chacun être réduits par l'hydrure de tributylétain pour conduire respectivement à 158 et à 159. Ils peuvent également tous les deux se réarranger par tranfert-1,5 d'un atome d'hydrogène pour donner C et E. La réduction de ces deux intermédiaires conduit aux deux énantiomères de 160. Ce mécanisme tient compte également de la possibilité de former respectivement 158 par réduction de C et 159 par réduction de E. La littérature précédemment citée suggère que cette contribution est négligeable.<sup>13,33,34,35,36,37,56,63b</sup> L'étude cinétique que nous avons réalisée confirme que $k_7$ et $k_8$ peuvent être négligés par rapport à $k_9$ et $k_{10}$.

<figure><img src="image_143.png" /><figcaption>Schéma 62 : schéma mécanistique général</figcaption></figure>

De simples considérations stéréochimiques, d'après l'examen de modèles moléculaires, laissent penser que seul B possède une géométrie favorable au transfert-1,5 de l'atome d'hydrogène axial. Si on part de l'hypothèse que 160 n'est formé qu'à partir de l'intermédiaire B ($k_4$ est nul), alors, compte tenu de l'incertitude sur l'identification de 158 et 159, la diastéréosélectivité peut être mesurée directement en calculant soit le rapport 158+160/159 (94/6), soit le rapport 159+160/158 (80/20). Si tel était le cas, un de ces deux rapports devrait rester constant quelle que soit la concentration en hydrure d'étain, puisque la vitesse des étapes élémentaires 1($k_1$) et 2 ($k_2$) ne dépend que de la concentration en A. Nous avons fait varier la concentration en Bu₃SnH (uniquement pour le composé 141a, lorsque R = Me) et nous avons montré sans ambiguïté que ces deux rapports varient. De plus, il est intéressant de noter qu'ils ne varient pas aléatoirement autour d'une valeur idéale, mais qu'ils décroissent tous les deux régulièrement (tableau 3).
Il est donc clair que cette première hypothèse est trop simpliste et qu'à la fois B et D conduisent à 160. Dès lors, seul un traitement cinétique complet pouvait nous permettre de déterminer quelle était la diastéréosélectivité de l'étape de cyclisation.

<table><caption>Tableau 3 : Réduction de 141a à différentes concentrations en hydrure d'étain</caption><thead><tr><th rowspan="2">[Bu<sub>3</sub>SnH]<br>x 10<sup>3</sup> (M)</th><th colspan="4">Proportion relative des produits</th><th>(158a+160a)</th><th>(159a+160a)</th></tr><tr><th>158a</th><th>159a</th><th>160a</th><th>161a</th><th>/159a</th><th>/158a</th></tr></thead><tbody><tr><td>5.4</td><td>5.8</td><td>18</td><td>61.7</td><td>14.5</td><td>3.75</td><td>13.74</td></tr><tr><td>13.0</td><td>9.9</td><td>21.1</td><td>40.1</td><td>28.9</td><td>2.37</td><td>6.18</td></tr><tr><td>15.6</td><td>10.7</td><td>20.9</td><td>35.7</td><td>32.7</td><td>2.22</td><td>5.29</td></tr><tr><td>19.4</td><td>11.3</td><td>20.2</td><td>30.8</td><td>37.7</td><td>2.08</td><td>4.51</td></tr><tr><td>38.9</td><td>12.8</td><td>16.2</td><td>16.2</td><td>54.8</td><td>1.79</td><td>2.53</td></tr><tr><td>45.4</td><td>11.8</td><td>14.7</td><td>14.7</td><td>58.6</td><td>1.78</td><td>2.51</td></tr></tbody></table>

En appliquant l'hypothèse de "l'état quasi-stationnaire" à chacune des espèces à courte durée de vie intervenant dans le mécanisme réactionnel, il est possible d'exprimer la vitesse de formation des produits **158** et **159** en fonction des divers paramètres (constantes de vitesse, [A], [Bu₃SnH]).

$$ \frac{d[158]}{dt} = k_1[\text{Bu}_3\text{SnH}][A] \frac{\frac{k_3 k_7}{k_7 + k_9} + k_5[\text{Bu}_3\text{SnH}]}{k_3 + k_5[\text{Bu}_3\text{SnH}]} \quad \text{eq. 1} $$

$$ \frac{d[159]}{dt} = k_2[\text{Bu}_3\text{SnH}][A] \frac{\frac{k_4 k_8}{k_8 + k_{10}} + k_6[\text{Bu}_3\text{SnH}]}{k_4 + k_6[\text{Bu}_3\text{SnH}]} \quad \text{eq. 2} $$

La vitesse globale de formation des produits de cyclisation ne dépend que de $k_1$, $k_2$, et de la concentration en A : $d([158]+[159]+[160])/dt = (k_1+k_2)[A][\text{Bu}_3\text{SnH}]$. Il est possible d'en déduire la proportion relative en **158** et en **159**, en fonction de la concentration en hydrure d'étain.

$$ \frac{[158]}{[158]+[159]+[160]} = \frac{k_1}{k_1+k_2} \frac{\frac{k_3 k_7}{k_7+k_9} + k_5[\text{Bu}_3\text{SnH}]}{k_3+k_5[\text{Bu}_3\text{SnH}]} \quad \text{eq. 3} $$

$$ \frac{[159]}{[158]+[159]+[160]} = \frac{k_2}{k_1+k_2} \frac{\frac{k_4 k_8}{k_8+k_{10}} + k_6[\text{Bu}_3\text{SnH}]}{k_4+k_6[\text{Bu}_3\text{SnH}]} \quad \text{eq. 4} $$
D'après les données de la littérature concernant le piégeage axial d'un radical 1,3-dioxan-4-yle,
nous avons fait la supposition raisonnable que la réduction de C (resp. E) se faisait
exclusivement selon k₉ (resp. k₁₀).

$k_7 \ll k_9 \Rightarrow \frac{k_3 k_7}{k_7 + k_9} \approx k_3 \frac{k_7}{k_9} \ll k_5[Bu_3SnH]$, puisque la présence des deux diastéréoisomères **122** et **124** implique que $k_3$ et $k_5[Bu_3SnH]$ sont du même ordre de grandeur.

Les contributions des termes contenant $k_7$ et $k_8$ ont donc été négligées, tout en ne perdant pas de
vue que l'approximation serait vérifiée ou contredite par les résultats. Les équations deviennent
donc :

$$
\frac{[158]}{[158] + [159] + [160]} = \frac{k_1}{k_1 + k_2} \frac{k_5[\mathrm{Bu}_3\mathrm{SnH}]}{k_3 + k_5[\mathrm{Bu}_3\mathrm{SnH}]} \quad \text{eq. 5}
$$

$$
\frac{[159]}{[158] + [159] + [160]} = \frac{k_2}{k_1 + k_2} \frac{k_6[\mathrm{Bu}_3\mathrm{SnH}]}{k_4 + k_6[\mathrm{Bu}_3\mathrm{SnH}]} \quad \text{eq. 6}
$$

Il est désormais possible de résoudre ces équations puisque si les approximations ne sont pas
abusives, il existe une relation linéaire entre l'inverse de la proportion relative de **158** (resp.
**159**) et l'inverse de la concentration en hydrure d'étain :

$$
\frac{[158] + [159] + [160]}{[158]} = \frac{k_1 + k_2}{k_1} + \frac{(k_1 + k_2)k_3}{k_1 k_5} \frac{1}{[\mathrm{Bu}_3\mathrm{SnH}]} \quad \text{eq. 7}
$$

$$
\frac{[158] + [159] + [160]}{[159]} = \frac{k_1 + k_2}{k_2} + \frac{(k_1 + k_2)k_4}{k_2 k_6} \frac{1}{[\mathrm{Bu}_3\mathrm{SnH}]} \quad \text{eq. 8}
$$

Si l'on trace les courbes expérimentales, on obtient bien des fonctions affines de l'inverse de la concentration Bu₃SnH. Pour **158**, la pente est de 0.07 et l'ordonnée à l'origine est égale à 1.862. Pour **159**, la pente est de 0.012 et l'ordonnée à l'origine est égale à 2.474. Dans les deux cas, le coefficient de régression linéaire est excellent (r = 1). Il faut souligner que l'erreur commise sur la mesure de la concentration en hydrure d'étain est limitée puisque celle-ci a été recalculée selon la méthode de Curran à partir de la proportion relative de la somme des produits de cyclisation et du produit de réduction directe du radical vinylique ([cycl.]/[red.] = k₁,₅/(k_H[Bu₃SnH]))⁴¹ᵃ La valeur de k₁,₅ à 80°C a été déterminée en réalisant deux fois la réaction de cyclisation sur une grande échelle (500 mg environ) pour minimiser les erreurs dues aux mesures de petits volumes (k₁,₅ = 3.2 x 10⁶ s⁻¹ et k_H = 10⁸ M⁻¹s⁻¹ ⇒ [Bu₃SnH] = 3.2 x 10⁻² [red.]/[cycl.]).
<figure><img src="image_144.png" /><figcaption>Schéma 63</figcaption></figure>

La valeur de la sélectivité ($k_1/k_2$) peut être extraite directement. Elle est égale à 1.3 (valeur moyenne), soit une proportion relative de B/D de 57/43.

Nous pouvons tirer d'autres enseignements de ces résultats : si on prend $6.2 \times 10^6$ comme valeur de la vitesse de réduction d'un radical primaire à 80°C par l'hydrure d'étain ($k_5$ et $k_6$), on peut calculer les valeurs des constantes de vitesse de deuxième translocation ($k_3 = 2.3 \times 10^5$ et $k_4 = 3 \times 10^4$).$^{58}$

B est donc formé en quantité plus importante que D, mais c'est aussi lui qui se réarrange le plus rapidement pour finalement conduire à 160. Nous avons toutes les raisons de conclure que l'isomère minoritaire 158 est bien celui qui est représenté dans le schéma 62. C'est celui qui est formé par l'état de transition le plus favorable mais pour lequel la deuxième réaction de translocation est la plus rapide grâce à la proximité entre le radical primaire $RCH_2^*$ et l'atome d'hydrogène axial en $\alpha$ de l'atome d'oxygène.

La même étude n'a pas été réalisée pour les dioxanes à axe $C_2$ plus encombrés (141b et 141c) car la proportion relative de chacun des produits reste à peu près constante que l'on passe de R = Me à R = iPr ou tBu. Nous avons pensé que la diastéréosélectivité de l'étape de cyclisation ne devait pas être suffisamment différente pour justifier une longue étude cinétique.
## 2- Augmentation de l'encombrement stérique sur la position terminale de la double liaison : introduction d'un substituant phényle

Dans le même temps, une recherche pour empêcher la deuxième transposition d'hydrogène d'avoir lieu était réalisée par Crich et Samy à Chicago.⁵⁹ Il s'agissait d'introduire un substituant stabilisant sur la double liaison afin que l'arrachement d'hydrogène en α d'oxygène dans l'auxiliaire devienne thermodynamiquement défavorisé.

<figure><img src="image_145.png" /></figure>

167

<figure><img src="image_146.png" /></figure>

168

<figure><img src="image_147.png" /></figure>

169

<caption>Schéma 64</caption>

Naturellement, les interactions stériques dans l'état de transition sont à reconsidérer. Si la double liaison est *trans*, le substituant phényle se trouve sous le cycle dioxanique (168). C'est sans aucun doute là que les interactions avec l'auxiliaire sont les plus fortes. Si la double liaison est *cis*, c'est l'atome d'hydrogène qui interagit avec le dioxane (169). La diastéréosélectivité doit être proche de celle observée lorsque la double liaison ne porte pas d'autre substituant (141).

<figure><img src="image_148.png" /></figure>

170

Bu₃SnCl, NaBH₃CN
AIBN, tBuOH, 80°C

<figure><img src="image_149.png" /></figure>

171

<figure><img src="image_150.png" /></figure>

172

<table><caption>Schéma 65</caption><thead><tr><th></th><th>rendement</th><th>rapport 171:172</th></tr></thead><tbody><tr><td>a : R = Me</td><td>62</td><td>67:33</td></tr><tr><td>c : R = t-Bu</td><td>60</td><td>55:45</td></tr></tbody></table>

<footnote>59- (a) Samy, R. *Thèse de doctorat de l'University of Illinois at Chicago* 1996, p. 46. (b) Bertrand, M. P.; Crich, D.; Nouguier, R.; Samy, R; Stien, D. *J. Org. Chem.* **1996**, *61*, 3588. (c) Stien, D.; Samy, R; Nouguier, R.; Crich, D.; Bertrand, M. P. *J. Org. Chem.* **1997**, *62*, 275.</footnote>
La cyclisation radicalaire réalisée sur les substrats **170a** et **170c** conduit à un mélange de deux diastéréoisomères spiraniques. La faible proportion de produit de réduction directe du radical vinylique a été éliminée par ozonolyse puis séparation chromatographique.

La stéréochimie de la double liaison dans l'état de transition résulte d'une balance entre l'interaction 1,2-cis dans l'alcène et l'interaction stérique entre le groupement phényle et le cycle dioxanique, lors de l'étape d'arrachement d'hydrogène. La stéréochimie initiale de la double liaison n'entre pas en compte car les radicaux vinyliques, hybridés sp², s'inversent avec une faible barrière d'énergie.⁶⁰ L'examen des modèles moléculaires montre que c'est sans doute l'interaction entre l'auxiliaire et le phényle qui prédomine, et que par conséquent, la double liaison devrait être cis. Il est possible en fait que la cyclisation ait lieu sur un mélange d'alcènes Z et de E.

<figure><img src="image_151.png" /><figcaption>Schéma 66</figcaption></figure>

Les remarques importantes tirées de ces expériences sont que la cyclisation radicalaire sur une double liaison Z conduit à une sélectivité très légèrement supérieure à la cyclisation de **141a** (67:33 au lieu de 57:43), mais aussi que l'augmentation de la taille des substituants de l'auxiliaire chiral entraîne une diminution de l'excès diastéréoisomérique de la cyclisation (55:45 au lieu de 67:33).

<footnote>60- Pour une série de données RPE sur les radicaux vinyliques, consulter : Neugebauer, F. A. dans Landholt-Bornstein New Series; Fischer, H., Ed.; Springer-Verlag : Berlin, 1989; Vol. 17B, p. 492.</footnote>
### 3- Augmentation de l'encombrement stérique sur la position terminale de la double liaison : cyclisation sur des doubles liaisons trisubstituées

Nous avons alors essayé d'encombrer la position terminale de la double liaison, pensant que la diastéréosélectivité pouvait être meilleure. Le substrat 177 a donc été construit, où le radical vinylique, substitué par deux groupes identiques sur le carbone terminal de la double liaison, est formé lors d'une étape de cyclisation 5-exo sur triple liaison.⁶¹

<figure><img src="image_152.png" /><figcaption>Schéma 67</figcaption></figure>

L'alcool propargylique protégé est alkylé par le dibromobutane pour conduire à 174. Le complexe $PPh_3.Br_2$ permet de réaliser à la fois la déprotection de la fonction alcool, puis la transformation de cet alcool en bromure. L'alkylation du malonate est assez sélective (≈ 90:10) en faveur du bromure propargylique. Les deux régioisomères sont séparés. L'acétalisation dans les conditions standard conduit à 177 avec un rendement de 87%. La cyclisation radicalaire réalisée à 80°C sur 177 conduit à un mélange de trois diastéréoisomères spiraniques, ainsi qu'à deux produits de réduction directe du radical primaire initial et du radical vinylique.

<footnote>61- Bogen, S.; Journet, M.; Malacria, M. *Synlett* **1994**, *958*. Quelques essais d'induction asymétrique avec des dioxanes et des dioxolanes ont été réalisés : Bogen, S. *Thèse de doctorat de l'Université Paris 6* 1996.</footnote>
<figure><img src="image_153.png" /><figcaption>Schéma 68</figcaption></figure>

Une purification chromatographique permet de séparer des échantillons purs de **180** et de **178**, ainsi qu'un mélange contenant seulement **181+182**. L'analyse des signaux caractéristiques permet d'attribuer sans ambiguïté la structure où l'auxiliaire est épimérisé à **180**. Contrairement aux cas précédents, il s'agit là de l'isomère minoritaire de cyclisation. Par conséquent, il était envisageable de faire disparaître complètement ce composé en augmentant la concentration en hydrure d'étain, et d'obtenir ainsi une mesure directe de l'excès diastéréoisomérique engendré lors de l'étape de cyclisation. La même cyclisation radicalaire réalisée sur ce substrat avec 0.7 équivalent de chlorure de tributylétain ([Bu₃SnH] = 3.5x10⁻² au lieu de 5x10⁻³) conduit à la disparition quasi totale du produit **180** au profit exclusif du produit de cyclisation **181**. Cette expérience permet de déterminer la sélectivité de l'étape de cyclisation. Elle est de 51:49.

Une expérience similaire a été réalisée par Raghu Samy. La double liaison est cette fois substituée sur sa position terminale par deux groupements phényle. La cyclisation radicalaire réalisée dans les conditions standard à 80°C sur l'acétal **183** conduit à un mélange équimolaire de deux diastéréoisomères spiraniques.
<figure><img src="image_154.png" /><figcaption>Schéma 69</figcaption></figure>

La sélectivité est nulle. Nous n'avons pas voulu tester les auxiliaires portant des substituants plus encombrants puisque nous avons montré que le contrôle était moins bon.

## 4- Etats de transition de l'étape de cyclisation radicalaire

La faible induction asymétrique enregistrée lors de ces expériences, d'autant plus faible que le substituant R est plus volumineux, nous a amené à reconsidérer nos hypothèses mécanistiques. Contrairement au raisonnement échaffaudé au départ (Schéma 57), le radical 1,3-dioxane-2-yle n'adopte pas dans l'état de transition une conformation chaise mais une conformation bateau croisé.

Les dioxanes sont connus pour adopter soit une conformation chaise, soit préférentiellement une conformation bateau croisé, en fonction des substituants qu'ils portent.48,62 Bien que l'énergie d'activation soit plus élevée que pour les cyclohexanes, il a été montré que deux substituants encombrants pouvaient suffire. Rychnovsky a même prouvé que dans les cas des acétonides de diols-1,3 **thréo**, seul les substituants linéaires (éthynyle, cyano) pouvaient adopter une position axiale.

<footnote>62- Anteunis, M. J. O.; Tavernier, D.; Borremans, F. *Heterocycles* **1976**, *4*, 293.</footnote>
<figure><img src="image_155.png" /></figure>

<figure><img src="image_156.png" /></figure>

<figure><img src="image_157.png" /><figcaption>Schéma 70</figcaption></figure>

Puisqu'il existe, dans l'état de transition de la réaction, une gêne stérique trop forte entre le substituant directeur R axial et la liaison carbone-carbone en train de se former, le cycle dioxanique adopte une conformation bateau croisé qui permet de diminuer les interactions stériques. Tandis que la liaison n'est pas encore formée les substituants R s'éloignent de la double liaison.

<figure><img src="image_158.png" /><figcaption>Schéma 71</figcaption></figure>

Cette gêne est d'autant plus importante que le substituant R est volumineux, ou comme nous l'avons vu que la double liaison porte des substituants encombrants. Pour améliorer la sélectivité, il est alors apparu qu'il fallait non pas augmenter la taille de R, mais la diminuer. Dans ce but, nous avons synthétisé l'acétal **198**, où le groupe méthyle plus encombrant que le cyano devrait adopter préférentiellement la position équatoriale dans l'état de transition, tandis que le substituant cyano axial devrait orienter favorablement la double liaison. La synthèse du substrat se fait simplement et par des étapes à haut rendement. Malheureusement, la réaction de
cyclisation radicalaire réalisée soit avec la méthode catalytique (NaBH₃CN, Bu₃SnCl, AIBN, tBuOH, reflux), soit avec exactement un équivalent d'hydrure d'étain (Bu₃SnH, AIBN, bz., reflux), ne permet pas d'isoler de produit de cyclisation.

$$ \chemfig{EtO2C(=[0]O-C(=[2]O)-CH_2)(=[6]O-C(=[1]O)-CH_2)} \xrightarrow{TsOH, \text{bz., reflux}} \chemfig{193} \quad (71\%) $$

$$ AlLiH_4 \xrightarrow{(97\%)} 194 $$

$$ H_2SO_4 \xrightarrow{SiO_2} 197 $$

$$ \chemfig{HO-[:180]**6(=-=-(-C(=[0]O)-CH_2)-=)} \xrightarrow{TMSCl, NEt_3} \chemfig{195} \quad (63\%) $$

$$ TMSCN \xrightarrow{(quantitatif)} 196 $$

$$ TMSO \xrightarrow{OTMS} 197 $$

$$ \chemfig{TMSOTf-C(=[0]O)-CH_2Cl_2-[:180]**6(=-=-(-C(=[6]O)-CH_2)-=)} \xrightarrow{EtO_2C} \chemfig{149} \quad (78\%) $$

$$ \chemfig{EtO_2C-CO_2Et-[:180]**6(=-=-(-Br)-O-NC-)} \xrightarrow{198} $$

Schéma 72

En conclusion de cette partie, nous pouvons dire que les auxiliaires à six chaînons qui ont été utilisés ont permis de comprendre le mécanisme réactionnel et d'appréhender les interactions qui entrent en jeu dans l'état de transition. Ces systèmes-là sont encore trop flexibles ou trop encombrants, car ils favorisent la conformation bateau croisé du dioxane qui donne des excès diastéréoisomériques faibles.

## IV- Cyclisations radicalaires : dioxolanes

Les dioxolanes ont une conformation plus flexible que les dioxanes. Même à la lumière des paragraphes précédents, il est beaucoup plus difficile de prévoir à priori un état de transition pour l'étape de cyclisation. Comme dans le cas des dioxanes, l'étude a commencé par des auxiliaires à axe C₂, avec une double liaison non substituée.
## 1- Résultats préliminaires : la double liaison n'est pas substituée sur sa position terminale.

La réaction radicalaire standard à 80°C (A) a été réalisée avec chacun des substrats 142a, 142b et 142c.

<figure><img src="image_159.png" /></figure>

(A) $Bu_3SnCl$, $NaBH_3CN$, AIBN, tBuOH, 80°C

(B) $Bu_3SnH$, AIBN, bz., hv, 20°C

### Schéma 73

Les rendements sont parfois faibles. Ceci est dû à la forte proportion de produits de réduction directe du radical vinylique. Les rendements en produits ouverts n'ont pas été déterminés car il a fallu transformer ces composés en dérivés plus polaires par ozonolyse afin de les séparer des produits de cyclisation. Les rapports diastéréoisomériques vont de 50:50 à 73:27 lorsque les substituants R sont les très encombrants $CMe_2OMe$. Lorsque cette dernière réaction est réalisée à température ambiante par initiation photochimique, la sélectivité croît de 73:27 à 82:18.

Afin de s'assurer que, à l'instar des dioxanes, l'un des produits de cyclisation ne résultaient pas d'une épimérisation de l'auxiliaire consécutive à la translocation du radical primaire, nous avons réalisé la réduction en présence de cyanoborodeutérure de sodium. La RMN $^2$H révèle que l'ensemble du deutérium est incorporé sur le méthyle terminal ($\delta$ ≈ 1 ppm).

<figure><img src="image_160.png" /></figure>

### Schéma 74
Dans le cas des dioxolanes, la tension des deux cycles à cinq chaînons spiraniques est suffisamment grande pour éloigner le site radicalaire $RCH_2^-$ de l'hydrogène en α d'oxygène. L'épimérisation de l'auxiliaire ne se fait pas et le rapport des produits de cyclisation donne la mesure directe de l'excès diastéréoisomérique engendré par le processus de cyclisation.

## 2- Augmentation de l'encombrement stérique sur la position terminale de la double liaison : cyclisation sur des doubles liaisons trisubstituées

Nous avons essayé d'encombrer la position terminale de la double liaison en espérant que la sélectivité serait meilleure. La transacétalisation de **176** se fait dans les conditions standard avec un bon rendement. Quant à la cyclisation radicalaire, elle conduit bien au produit attendu **204** avec une sélectivité nulle (52:48), ainsi qu'à une petite proportion des produits de réduction du radical primaire initial et de réduction du radical vinylique. Ces derniers n'ont pas été isolés car il a fallu ozonolyser le mélange pour pouvoir les séparer des isomères issus de la cyclisation.

<figure><img src="image_161.png" /></figure>

176

<figure><img src="image_162.png" /></figure>

<figure><img src="image_163.png" /></figure>

<figure><img src="image_164.png" /></figure>

203

<figure><img src="image_165.png" /></figure>

204
(52:48)

### Schéma 75

## 3- Etats de transition de l'étape de cyclisation radicalaire

En comparaison des dioxanes, les dioxolanes ont une conformation flexible. La réaction de translocation du radical vinylique est généralement plus lente (la proportion en produit de réduction directe est plus importante pour une même concentration en hydrure d'étain), ce qui implique que l'arrachement d'hydrogène qui conduit au radical dialcoxyalkyle est moins favorisé que lorsqu'il est axial dans un cycle à six chaînons.
Nous avons d'autre part noté que le rendement en produit de cyclisation est nettement plus élevé lorsque les substituants R sont encombrants. Par ailleurs, la stéréoinduction est relativement faible.

Les travaux d'Ingold et de Beckwith montrent que pour des réactions intermoléculaires, l'arrachement est au contraire plus rapide dans les cycles à cinq chaînons.⁶³ Ces résultats s'expliquent comme suit : les doublets d'électrons portés par les oxygènes décrivent l'un une orbitale qui est presque une orbitale p pure, et l'autre une orbitale quasi-s. Le doublet p est naturellement à un niveau d'énergie plus élevé que le doublet s, et c'est lui qui va interagir avec l'orbitale monooccupée. La stabilisation du radical, et l'accélération de l'arrachement d'hydrogène qui l'accompagne, sont maximales lorsque l'angle dièdre entre le doublet et la SOMO est nul. Si cet angle dièdre est de 90°, le radical n'est que très peu stabilisé. Dans un dioxolane comme dans un dioxane, l'angle dièdre approximatif entre les doublets p et l'orbitale décrivant le radical est de 30°.

<table><caption>Tableau 4 : réactivités relatives vis a vis de tBuO· par équivalents d'atomes d'hydrogène</caption><thead><tr><th>Ether</th><th>H</th><th>Réactivité/(THF)</th><th>angles dièdres (θ)</th></tr></thead><tbody><tr><td>CH<sub>2</sub>O-CH<sub>a</sub></td><td>H<sub>a</sub> (4)</td><td>1</td><td>30°</td></tr><tr><td rowspan="2">CH<sub>2</sub>O-CH<sub>b</sub></td><td>H<sub>a</sub> (2)</td><td>8.8</td><td>30° et 30°</td></tr><tr><td>H<sub>b</sub> (4)</td><td>0.32</td><td>30°</td></tr><tr><td>CH<sub>2</sub>O-CH<sub>a</sub></td><td>H<sub>a</sub> (2)</td><td>1.2</td><td>30° et 30°</td></tr><tr><td rowspan="2">CH<sub>2</sub>O-CH<sub>b</sub></td><td>H<sub>a</sub> (2)</td><td>0.56</td><td>30° et 30°</td></tr><tr><td>H<sub>b</sub> (1)</td><td>non observée</td><td>30°</td></tr></tbody></table>

A angle dièdre égal, c'est le cycle à cinq chaînons qui réagit le plus vite dans les réactions d'arrachement intermoléculaire. Ingold explique cela en supposant que l'angle dièdre de 30° observé pour les dioxolanes est en fait une valeur moyenne pour les deux hydrogènes $H_a$, mais que dans la conformation "enveloppe", une des liaisons carbone-hydrogène éclipse quasiment les orbitales p, ce qui le rend très réactif.

<footnote>63- (a) Malatesta, V.; Ingold, K. U. *J. Am. Chem. Soc.* **1981**, *103*, 609. (b) Beckwith, A. L. J.; Easton, C. J. *J. Am. Chem. Soc.* **1981**, *103*, 615.</footnote>
<figure><img src="image_166.png" /><figcaption>Schéma 76</figcaption></figure>

Nous pensons que si, dans la réaction de transfert intramoléculaire-1,5 d'un atome d'hydrogène, les dioxolanes réagissent moins vite que les dioxanes, c'est que cette conformation "enveloppe" est défavorisée dans l'état de transition.

<figure><img src="image_167.png" /></figure>

205

<figure><img src="image_168.png" /></figure>

206

<caption>Schéma 77 : états de transitions "enveloppe" défavorisés</caption>

Tout se passe comme si les états de transition 205, avec un hydrogène pseudo-axial dans une conformation en "enveloppe", étaient défavorisés, ce qui laisse augurer qu'il pourra en être de même dans l'état de transition de la cyclisation radicalaire (206).

Dans le cas des dioxolanes, comme prédemment avec les dioxanes, il semble que l'état de transition éloigne les substituants directeurs R du centre asymétrique en train de se créer. Mais cette fois, les raisons sont moins claires, à cause de la flexibilité plus grande de l'auxiliaire à cinq chaînons. Les mesures d'Ingold laissent penser que celui-ci ne se trouve pas dans une conformation "enveloppe" (206). Des calculs de mécanique moléculaire (champ de force d'Allinger) ont été réalisés sur l'acétonide du (dl)-butane-2,3-diol en postulant qu'un groupe CH3 était un bon modèle de la liaison en train de se former, certes plus longue, mais portant un substituant plus volumineux.
<figure><img src="image_169.png" /></figure>

206 : le substituant R est proche de la double liaison et est suceptible de contrôler son orientation.

<figure><img src="image_170.png" /><figcaption>Schéma 78</figcaption></figure>

Ces calculs montrent une forte préférence du 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane pour la conformation représentée sur le schéma 78, où les substituants directeurs sont tous les deux dans une orientation pseudo-équatoriale. A l'instar de la conformation bateau croisé des dioxanes, cette conformation particulière est relativement plane. La pyramidalisation du radical contribue encore un peu plus à accroître la distance entre R et la double liaison (207).

L'analyse conformationnelle peut rendre compte de l'augmentation de la vitesse de translocation lorsque les substituants R deviennent volumineux et se repoussent.

<figure><img src="image_171.png" /><figcaption>207

Schéma 79</figcaption></figure>

Cette répulsion fait tendre le dioxolane vers une conformation dans laquelle la liaison carbone-hydrogène se fragilise grâce à une amélioration du recouvrement avec les doublets des oxygènes. Néanmoins, le dioxolane n'adopte pas une vraie conformation "enveloppe". Le transfert-1,5 de l'atome d'hydrogène se fait approximativement à la même vitesse que dans les dioxanes (la proportion relative en produit de réduction du radical vinylique est d'environ 10% (CPG)). Cette vitesse est huit fois supérieure dans les arrachements intermoléculaires. De plus, si la conformation n'est pas optimale pour le transfert-1,5 de l'atome d'hydrogène, elle l'est
moins encore pour contôler la stéréosélectivité de la cyclisation radicalaire, tant il est évident que la liaison carbone-carbone en train de former (206) est plus encombrante que la liaison carbone-hydrogène.

La minimisation de l'énergie de l'acétonide conduit à un dioxolane non plus distordu comme dans le schéma 78, mais plan. Il y a bien là une conformation intermédiaire entre le conformère croisé et le conformère en "enveloppe". Ce calcul est en accord avec les résultats expérimentaux.

<figure><img src="image_172.png" /><figcaption>Schéma 80</figcaption></figure>

L'excès diastéréoisomérique est amélioré plus par un changement de la conformation qui rapproche les groupes directeurs $CMe_2OMe$ de la double liaison, que par une simple augmentation de l'encombrement proprement dit du substituant.

En conclusion, nous avons pu appréhender l'état de transition dans la cyclisation de radicaux 1,3-dioxolane-2-yle à axe $C_2$ en faisant varier la taille des substituants sur l'auxiliaire et sur la double liaison. Contrairement au cas des dioxanes, les substituants les plus encombrants sur l'auxiliaire sont ceux qui donnent les meilleurs excès diastéréoisomériques, grâce à l'effet de leur répulsion mutuelle sur la conformation du radical dioxolanyle.
Rigidification de l'auxiliaire chiral :
les dioxanes bicycliques et
tricycliques. Synthèse asymétrique
d'α-alkyl-cyclopentanones.

Nous avons montré que les dioxanes à axe C₂ donnaient de mauvaises diastéréosélectivités, et que ceci était dû à la trop grande flexibilité de l'auxiliaire. En effet, celui-ci adopte une conformation bateau croisé dans l'état de transition. Si, sur la base des expériences préliminaires, on suppose que ces conformations indésirables donnent des produits cycliques avec une stéréosélectivité nulle, il devient clair que la seule chance d'obtenir un bon contrôle dans la cyclisation est de rigidifier le dioxane afin de limiter, voire d'interdire, les conformères bateau dans l'état de transition.

I- Dioxadécalines : énergie des conformations chaise et bateau croisé en fonction des substituants

Nous avons pensé que l'utilisation de composés bicycliques pouvait permettre d'obtenir cette rigidité que les radicaux 1,3-dioxane-2-yle n'avaient pas.
<figure><img src="image_173.png" /></figure>

<figure><img src="image_174.png" /></figure>

<figure><img src="image_175.png" /><figcaption>Schéma 81</figcaption></figure>

Le groupe R₁ est le groupement directeur destiné à orienter favorablement la double liaison dans l'état de transition. R₁ ne peut pas être un hydrogène sans quoi l'environnement de la double liaison lors de la cyclisation serait symétrique.

Avec cette idée directrice, nous avons sélectionné une série de diols-1,3 (210, 211, ainsi que le *trans*-menthane-3,8-diol (212) qui est commercial sous forme optiquement pure) et préparé les acétals correspondants précurseurs de radicaux 1,3-dioxadécalinyle.

<figure><img src="image_176.png" /></figure>

<figure><img src="image_177.png" /></figure>

<figure><img src="image_178.png" /><figcaption>Schéma 82</figcaption></figure>

Parallèlement, nous avons modélisé grâce au programme Chem3D les acétonides dérivés de ces mêmes diols afin d'évaluer l'effet des substituants R sur la préférence pour une conformation chaise plutôt que bateau croisé. Il est raisonnable de penser que la tendance dégagée devrait se refléter dans la distéréosélectivité de la cyclisation. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 5.

<table><caption>Tableau 5 : calculs de mécanique moléculaire sur les acétonides</caption><thead><tr><th>Diol</th><th>Chaise</th><th>Bateau croisé</th></tr></thead><tbody><tr><td><img src="image_0_0_1.png" alt="Chemical structure of a diol"></td><td><img src="image_0_0_2.png" alt="Chemical structure of a chaise"></td><td><img src="image_0_0_3.png" alt="Chemical structure of a bateau croisé"></td></tr><tr><td>134a</td><td>ΔG<sub>exp.</sub> = -1.8 kCal.mol<sup>-1</sup> en faveur du bateau <sup>48b</sup><br>(ΔH<sub>calc.</sub> = -2.0)</td><td></td></tr></tbody></table>
<figure><img src="image_179.png" /></figure>

210 (R₁=R₂=R₃=Me)

<figure><img src="image_180.png" /></figure>

36.6 kCal.mol⁻¹

<figure><img src="image_181.png" /></figure>

41.7 kCal.mol⁻¹

<figure><img src="image_182.png" /></figure>

213 (R₁=R₂=Me, R₃=H)

<figure><img src="image_183.png" /></figure>

30.1 kCal.mol⁻¹

<figure><img src="image_184.png" /></figure>

31.8 kCal.mol⁻¹

<figure><img src="image_185.png" /></figure>

214 (R₁=R₃=Me, R₂=H)

<figure><img src="image_186.png" /></figure>

32.7 kCal.mol⁻¹

<figure><img src="image_187.png" /></figure>

33.3 kCal.mol⁻¹

<figure><img src="image_188.png" /></figure>

211 (R₁=R₂=R₃=Me, cis)

<figure><img src="image_189.png" /></figure>

34.8 kCal.mol⁻¹

<figure><img src="image_190.png" /></figure>

40.3 kCal.mol⁻¹

Rychnovsky a mesuré expérimentalement la différence d'énergie entre les deux conformères pour l'acétonide dérivé du pentane-2,4-diol. La faible différence entre la valeur expérimentale et la valeur calculée pour l'acétonide du diol **134a** montre que la méthode de calcul donne des résultats cohérents, en tous cas pour le plus simple des acétonides.

En ce qui concerne les *trans*-dioxadécalines, c'est l'acétonide dérivé de **210**, qui comporte à la fois le groupe méthyle axial (R₁ = Me) et le groupe méthyle angulaire (R₃ = Me), qui donne la différence d'énergie la plus grande entre les deux conformères (5 kCalmol⁻¹ environ).

Lorsqu'on supprime le groupe méthyle angulaire (R₃ = H), c'est le cas de l'acétonide dérivé de **213**, la différence d'énergie n'est plus que de 1.7 kCalmol⁻¹. De façon plus surprenante, lorsqu'on remplace dans le groupe *gem*-diméthyle le méthyle équatorial par un hydrogène, les conformères chaise et bateau croisé ont à peu près la même énergie.

Ainsi donc, R₂, qui au départ n'était qu'un artefact de synthèse, semble être primordial, comme R₃, pour contraindre le radical à adopter une conformation chaise. On observe effectivement
que la conformation bateau croisé de plus basse énergie qui a été calculée présente ces deux groupes R₂ et R₃ éclipsés.

Si les calculs ont une valeur prévisionnelle, la sélectivité de la cyclisation radicalaire devrait être moins bonne avec **212**.

Dans le cas de **211** qui conduit à une cis-dioxadécaline, la différence d'énergie calculée est de l'ordre de 5.4 kCal.mol⁻¹. Ainsi, que la dioxadécaline soit *trans* ou *cis*, la différence d'énergie ne devient importante que lorsque R₂ et R₃ sont des groupes méthyle.

Nous avons également voulu tester la sélectivité d'une réaction de cyclisation radicalaire sur un dioxane bloqué dans une conformation bateau. Dans ce but, nous avons synthétisé **215**. Outre la conformation particulière de l'état de transition, cet auxiliaire, comme nous le verrons, présente l'avantage d'empêcher la transposition du radical cyclopentylméthyl consécutive à la cyclisation.

<figure><img src="image_191.png" /></figure>

215

<figure><img src="image_192.png" /><figcaption>Schéma 83</figcaption></figure>

## II- Synthèse des diols et des acétals

**210** est synthétisé à partir de la 2-carbéthoxycyclohexanone commerciale.

<figure><img src="image_193.png" /></figure>

<figure><img src="image_194.png" /></figure>

<figure><img src="image_195.png" /></figure>

216

<figure><img src="image_196.png" /></figure>

<figure><img src="image_197.png" /></figure>

217

<figure><img src="image_198.png" /></figure>

<figure><img src="image_199.png" /></figure>

218

<figure><img src="image_200.png" /></figure>

<figure><img src="image_201.png" /></figure>

219

<figure><img src="image_202.png" /></figure>

<figure><img src="image_203.png" /></figure>

210

<caption>Schéma 84</caption>
Après avoir été méthylé, le cétoester est réduit par l'hydrure de lithium aluminium pour conduire à un mélange d'alcool **217** et de son épimère. **217** est isolé pur à la suite de deux cristallisations dans un mélange benzène/hexane (1:1).⁶⁴ La configuration relative des carbones asymétriques de ce diol a été déterminée par cristallographie. Une oxydation sélective de l'alcool primaire conduit à l'aldéhyde **218**.⁶⁵ C'est l'encombrement stérique de l'espèce oxydante issue du TEMPO qui est à l'origine de la régiosélectivité vis à vis des alcools primaires. L'aldéhyde est ensuite oxydé directement en ester méthylique en ajoutant une solution méthanolique de potasse sur une solution d'aldéhyde et d'iode dans le même solvant.⁶⁶ Une perméthylation avec le méthyllithium conduit à **210**. Il faut souligner que quelle que soit la stoechiométrie utilisée, l'organomagnésien ne donne pas une alkylation totale, et que 50% d'ester **219** est récupéré à l'issue de la réaction.

La fraction soluble de première recristallisation conduisant à 217 contient majoritairement le diol diastéréoisomère 220 (62:38). Une série d'HPLC semi-préparatives permet d'enrichir ce mélange en l'épimère 220 (85:15). Nous nous sommes aperçus ultérieurement que la séparation est beaucoup plus facile au stade de l'ester.

<figure><img src="image_204.png" /><figcaption>Schéma 85</figcaption></figure>

Comme pour la synthèse précédente, deux étapes consécutives d'oxydation de l'alcool primaire conduisent à l'ester **222**. Le diastéréoisomère indésirable est éliminé définitivement à ce stade par HPLC. L'action du méthyllithium conduit au diol cis **211** dépourvu de toute trace de **210**.

Quant au dérivé cyclobutanique 215, il a été synthétisé à partir du diéthylacétal de la carbéthoxycyclobutanone (224) (l'ester méthylique a été décrit dans la littérature).⁶⁷
L'élimination d'HBr à partir du diéthylacétal du bromoacétaldéhyde commercial a été réalisée en transfert de phase solide-liquide sans solvant.⁶⁸ La synthèse de ce composé a été décrite

<footnote>64- Smith, W. B. *J. Org. Chem.* **1979**, *44*, 1631.</footnote>

<footnote>65- A titre d'exemple, l'oxydation d'un mélange 1:1 de 1-nonanol et de 2-nonanol conduit à 90% d'oxydation de l'alcool primaire. Anelli, P. L.; Biffi, C.; Montanari, F.; Quici, F. *J. Org. Chem.* **1987**, *52*, 2559.</footnote>

<footnote>66- Inch, T. D.; Ley, R. V.; Rich, P. *J. Chem. Soc. (C)* **1968**, 1693.</footnote>

<footnote>67- (a) Amice, P.; Conia, J. M. *Tetrahedron Lett.* **1974**, *479*. (b) Amice, P.; Conia, J. M. *Bull. Soc. Chim. Fr.* **1974**, *1016*.</footnote>

<footnote>68- Diez-Barra, E.; De La Hoz, A.; Diaz-Ortiz, A.; Prieto, P. *Synlett* **1992**, 893.</footnote>
auparavant dans Organic Syntheses par une méthode d'élimination beaucoup plus difficile à mettre en oeuvre.⁶⁹ La formation du cyclobutane se fait ensuite par un processus qui est en bilan une cycloaddition 2+2 mais qui est en réalité une addition de Michael suivie d'une cyclisation.⁶⁷

<figure><img src="image_205.png" /></figure>

KOH, TBAB
ultrasons, 70°C
(89%)

<figure><img src="image_206.png" /></figure>

223

<figure><img src="image_207.png" /></figure>

<figure><img src="image_208.png" /></figure>

224

<figure><img src="image_209.png" /></figure>

<figure><img src="image_210.png" /></figure>

(COOH)₂
SiO₂, H₂O
(91%)

<figure><img src="image_211.png" /></figure>

226

K-selectride
THF, -80 à 0°C
(54%)

<figure><img src="image_212.png" /></figure>

215

225

<caption>Schéma 86</caption>

L'ester 224 est méthylé, puis le diéthylacétal 225 est déprotégé avec de l'acide oxalique déposé sur silice.⁵⁰ La réduction de la fonction cétone par le K-selectride conduit sélectivement au cyclobutanol cis.⁷⁰

La réaction de transacétalisation standard catalysée par l'acide camphosulfonique au reflux du toluène peut être réalisée sur chacun des quatre diols. Bien que le rendement soit faible dans le cas de 215, une quantité de substrat suffisante pour la cyclisation a été isolée. C'est pour cette raison que nous n'avons pas cherché à optimiser la méthode.

<figure><img src="image_213.png" /></figure>

140a (R = Et)

140b (R = Me)

<figure><img src="image_214.png" /></figure>

210 : R₁ = Me, R₂ = H (83 à 88%)

212 : R₁ = H, R₂ = Me (80 à 84%)

CSA, tol. reflux

<figure><img src="image_215.png" /></figure>

<figure><img src="image_216.png" /></figure>

227 : R₁ = Me, R₂ = H

228 : R₁ = H, R₂ = Me

<caption>Schéma 87</caption>

<footnote>69- McElvain, S. M.; Kundiger, D. *Org. Synth.*; Wiley: New York, 1955; Coll. Vol. 3, p. 506.</footnote>

<footnote>70- Trost, B. M.; Jungheim, L. N. *J. Am. Chem. Soc.* **1980**, *102*, 7910.</footnote>
Nous avons, pour certaines réactions radicalaires, utilisé les esters méthyliques et éthyliques. Ils sont complémentaires car ils masquent chacun une partie différente du spectre de RMN ¹H (respectivement environ 3.7 et 4.1 ppm), ce qui nous a permis de mettre en évidence les isomères dont le signal caractéristique du proton en tête de pont était masqué par les signaux des groupes éthyle. C'est pour cette raison que, chaque fois que nous avons fait la réaction avec les deux types d'esters, nous écrirons E pour la fonction en question. Dans le cas contraire, la nature de l'ester sera précisée.

Dans la plupart des cas, l'acétalisation ne donne qu'un seul des épimères possibles au niveau du carbone acétalique. Nous n'avons bien entendu pas de preuve structurale irréfutable pour identifier le diastéréoisomère majoritaire, mais on peut raisonnablement penser que la chaîne alkyle se place dans une direction équatoriale dans un conformère chaise ou dans un conformère bateau (le cas de **215**). Il n'y a que le diol **212** qui donne une petite proportion de l'autre diastéréoisomère, ce qui laisse déjà augurer une moindre préférence pour la conformation chaise dans l'état de transition de la cyclisation.

<figure><img src="image_217.png" /><figcaption>Schéma 88</figcaption></figure>

Comme pour **210**, l'acétalisation de **211** se fait sélectivement de façon à ce que la chaîne alkyle adopte une direction équatoriale.

<figure><img src="image_218.png" /><figcaption>Schéma 89</figcaption></figure>

Dans le cas de **215**, nous pensons que l'unique stéréoisomère formé est celui où la chaîne éthylénique est équatoriale, mais cette fois il s'agit un conformère bateau calculé par mécanique moléculaire pour être le moins énergétique dans le cas de l'acétonide.
### III- Cyclisations radicalaires

**1- Cyclisation radicalaire :** l'auxiliaire est le *trans*-2-(1-hydroxy-1-méthylethyl)-2-méthyl-cyclohexanol (201)

La cyclisation radicalaire réalisée dans les conditions standard sur l'acétal **227** conduit à un mélange 85:15 de deux diastéréoisomères, **231** et **232**. Chacun d'eux a pu être isolé séparément et caractérisé par RMN ¹H au moyen de séquences NOESY.

<figure><img src="image_219.png" /><figcaption>Schéma 90</figcaption></figure>

Il est clair, d'après la RMN du proton, que l'isomère majoritaire a été épimérisé au niveau de l'auxiliaire en raison d'un second transfert d'hydrogène (le signal du proton en tête de pont est un singulet large à 3.84 ppm alors qu'il est un doublet de doublet à 3.68 ppm avec une grande constante de couplage $J_{trans}$ = 11 Hz et une petite $J_{cis}$ = 5 Hz dans substrat **227** qui est une *trans*-dioxadécaline).

Le composé **231** est par conséquent formé par cyclisation selon le mode prévu. Le radical cyclopentylméthyl se réarrange ensuite par transposition-1,5 d'un atome d'hydrogène pour conduire à un radical plus stabilisé, en α de l'atome d'oxygène (schéma 91). Ce dernier s'inverse rapidement afin que le substituant alkyle secondaire le plus encombrant adopte une position équatoriale. Il est ensuite réduit selon sa direction axiale par l'hydrure de tributylétain pour donner **231** où l'auxiliaire a été totalement épimérisé.
<figure><img src="image_220.png" /><figcaption>Schéma 91</figcaption></figure>

Nous avons voulu nous assurer que ce composé **231** résultait bien d'un second transfert d'hydrogène, et surtout que **232**, qui lui, était toujours resté une *trans*-dioxadécaline (le signal du proton en tête de pont est un doublet de doublet à 3.74 (J = 10.9 et 4.9 Hz)), ne résultait pas de la réduction du même intermédiaire que **230**, mais par son autre face. Nous avons donc réalisé la réaction radicalaire en présence de deutérure de tributylétain au reflux du benzène.

<figure><img src="image_221.png" /><figcaption>Schéma 92</figcaption></figure>

L'isomère majoritaire est bien deutérié en α de l'oxygène, tandis que le deutérium est incorporé sur le groupe méthyle du composé minoritaire (on observe la disparition totale du signal à 3.84 ppm alors que le doublet de doublet à 3.74 ppm reste inchangé). Ainsi, contrairement au cas des dioxolanes à axe $C_2$, le diastéréoisomère minoritaire ne se réarrange pas par un second transfert d'hydrogène. L'isomère **232** est bien formé par réduction directe du radical $RCH_2^-$ par l'hydrure d'étain.

Les expériences NOESY confirment cette hypothèse puisqu'il n'y a pas de tache de corrélation entre le méthyle doublet et l'hydrogène angulaire dans **232**, alors qu'une forte interaction entre ce méthyle et le même hydrogène est observée pour **231**. Les interactions les plus importantes pour la détermination de structure sont représentées sur le schéma 93.
<figure><img src="image_222.png" /></figure>

231

<figure><img src="image_223.png" /></figure>

232

Schéma 93

Pour 231, la paire AB des protons 1' présente des taches de corrélation avec les hydrogènes de la face convexe de la dioxadécaline. Il faut souligner également que le proton en 4' est en interaction avec un des protons de la paire 3', qui est lui-même en faible interaction avec l'un des protons de la paire AB en 1'. Cette faible corrélation associée aux preuves mécanistiques déjà invoquées permettent d'élucider sans ambiguïté la structure de 231.

Quant à 232, le proton 4' donne de fortes taches de corrélation avec à la fois le méthyle porté par le carbone 2 et l'hydrogène 8. Cette double interaction témoigne de sa situation endocyclique.

Le groupe méthyle porté par le carbone 4' ne donne pas de tache de corrélation avec l'hydrogène 8, mais seulement avec le méthyle porté par le carbone 2. Le cyclopentane est donc sans doute déformé pour minimiser les interactions stériques. Ce méthyle ($CH_3C_4'$) ne se trouve pas sous le dioxane mais est clairement orienté vers l'arrière du plan de la feuille.

D'autres caractéristiques spectrales font état d'une géométrie particulière pour le cycle à cinq chaînons; l'un des protons 3' sort sous la forme d'un doublet de doublet, tandis que l'autre n'est pas couplé avec le proton en $C_4'$ et ne donne qu'un simple doublet, ce qui est inhabituel dans la série des acétals de cyclopentanones synthétisés. De plus, le méthyle porté par le carbone 4' donne une tache de corrélation avec un des protons de la paire AB en 1'. Pour mieux comprendre la conformation de cet isomère minoritaire 232, nous avons minimisé son énergie par mécanique moléculaire.
<figure><img src="image_224.png" /><figcaption>Schéma 94 (H₃'a, C₃', C₄', H₄') = 90°</figcaption></figure>

La conformation est bien celle que les expériences de NOE laissaient pressentir, avec une forte distorsion du cyclopentane afin d'éviter une interaction déstabilisante trop forte entre les groupes méthyle. Cette forte interaction stérique permet de penser que l'état de transition conduisant à 232 n'est pas un état de transition chaise au niveau du cycle dioxanique, mais plutôt un état de transition bateau croisé qui donnerait sélectivement ou non, le mauvais diastéréoisomère.

<figure><img src="image_225.png" /><figcaption>Schéma 95</figcaption></figure>

## 2- Cyclisation radicalaire de 229 : l'auxiliaire est le cis-2-(1-hydroxy-1-méthyl-éthyl)-2-méthyl-cyclohexanol (212)

La réaction standard de cyclisation radicalaire conduite sur l'acétal 228 à 80°C donne un mélange inséparable de trois diastéréoisomères de cyclisation, 233, 234 et 235 (70:19:11), ainsi qu'une petite proportion du produit de réduction directe du radical vinylique. Ce dernier est ozonolysé afin d'être séparé du mélange des dérivés spiraniques.
<figure><img src="image_226.png" /></figure>

229

<figure><img src="image_227.png" /><figcaption>Schéma 96</figcaption></figure>

La stéréochimie de l'isomère minoritaire **235** n'a pas pu être déterminée avec certitude. L'attribution structurale est basée sur la réaction de cyclisation précédente. En effet, l'état de transition de la cyclisation de **229** doit être proche de celui de la cyclisation radicalaire de **227**. De plus, le signal du proton en tête de pont est un singulet large à 3.69 ppm, caractéristique d'une cis-décaline.

Les deux diastéréoisomères majoritaires réunis comptent pour 89% du mélange. Ils possèdent la même stéréochimie du carbone 4', et ne diffèrent que par la configuration de la dioxadécaline. Dans le composé majoritaire, elle est épimérisée (le proton en α d'oxygène sort en RMN ¹H sous la forme d'un triplet large à 3.82 ppm, J = 7.9 Hz), tandis qu'elle est inchangée dans l'isomère **234** (le proton en tête de pont donne un singulet large à 3.77 ppm). Les structures proposées de **233** et de **234** sont confirmées par une expérience de deutériation. En présence de deutérure de tributylétain, ces deux composés incorporent du deutérium en α de l'atome d'oxygène dans la dioxadécaline (**233** : 100%, **234**, environ 50% de deutérium en α de l'oxygène), tandis que **235** est deutérié exclusivement sur le groupe méthyle.
<figure><img src="image_228.png" /></figure>

229

$Bu_3SnD$

AIBN, bz. reflux

(67%)

<figure><img src="image_229.png" /><figcaption>Schéma 97</figcaption></figure>

Dans le cas de 233, l'incorporation de deutérium en tête de pont est totale puisque celui-ci résulte nécessairement de l'isomérisation radicalaire de la dioxadécaline. En revanche, il est clair que 234 provient à la fois de la réduction directe du radical cyclopentylméthyle et de la réduction du radical α-alcoxyalkyle. Ainsi, lorsque l'auxiliaire est la cis-dioxadécaline, le piégeage de cet intermédiaire n'est pas totalement sélectif (environ 90/10).

Il était concevable d'améliorer la sélectivité en abaissant la température du milieu réactionnel. A notre grande surprise, la réaction de cyclisation radicalaire réalisée sur ce substrat à 20°C par initiation photochimique ($Bu_3SnH$, AIBN, bz., hv) conduit à un mélange des trois mêmes produits de cyclisation dans des proportions à peu près inchangées. La précision de la mesure sur la faible proportion en chacun des isomères minoritaires explique sans doute cette apparente invariance des résultats.

En accord avec les calculs de mécanique moléculaire, nous avons vérifié que les deux auxiliaires cis- et trans-dioxadécalines étudiés permettent un bon contrôle du carbone asymétrique formé dans le processus de cyclisation (89:11 et 85:15 respectivement). Il reste désormais à étudier l'influence des substituants méthyle portés par la dioxadécaline, ainsi qu'à étudier la cyclisation radicalaire de 221 pour lequel l'auxiliaire adopte préférentiellement une conformation bateau.
### 3- Cyclisation radicalaire de 228 : l'auxiliaire est le (-)-trans-menthane-3,8-diol (212)

Nous avons calculé que la différence d'énergie entre les conformations chaise et bateau croisé de l'acétonide formé à partir de ce diol était très faible (ΔH = 1.7 kCal.mol⁻¹). La cyclisation radicalaire standard réalisée à 80°C sur l'acétal **228** conduit à un mélange de quatre diastéréoisomères spiraniques (40:30:15:15). La proportion relative en chacun des produits a été mesurée par RMN¹H du mélange réactionnel brut en réalisant la réaction avec les malonates de diméthyle et de diéthyle, car les signaux des esters se superposent tour à tour avec l'un ou l'autre des signaux des protons en α d'oxygène.

<figure><img src="image_230.png" /><figcaption>Schéma 98</figcaption></figure>

D'après le spectre de RMN ¹H des mélanges (E = CO₂Et et CO₂Me), il est clair que le composé majoritaire **236**, ainsi que les deux diastéréoisomères minoritaires **238a** et **b** n'ont pas subi d'épimérisation de l'auxiliaire chiral. Seul **237** possède le signal caractéristique d'une cis-dioxadécaline (multiplet très déblindé à 4.21 ppm). Pour les autres isomères, ce signal se situe entre 3.40 et 3.60 ppm.

Afin de déterminer la stéréochimie au niveau du carbone 4' pour les différents composants du mélange réactionnel, la réaction de cyclisation radicalaire a été réalisée à une concentration différente en hydrure d'étain. Si **236** résultait de la réduction directe du radical RCH₂•, sans transposition d'hydrogène, la proportion relative en cet isomère devrait fortement augmenter avec la concentration en Bu₃SnH. Avec 0.4 équivalent de chlorure de tributylétain, la réaction conduit à un rapport des deux produits majoritaires de 1.7/1 (contre 1.3/1). L'écart est loin de
celui qu'il devrait être s'il y avait compétition entre la deuxième translocation dans l'auxiliaire et la réduction du radical RCH₂.

Nous avons ensuite vérifié quelles étaient les positions qui se deutéraient dans chacun des isomères. Lorsque la réaction est réalisée en présence de deutérure de tributylétain, la RMN du mélange réactionnel brut montre sans ambiguïté que les deux produits majoritaires incorporent du deutérium sur la position en α de l'oxygène dans la copule chirale. Ces deux expériences démontrent que les deux produits majoritaires **236 et 237** ont la même configuration au niveau du carbone 4'.

La sélectivité de cette réaction de cyclisation est donc soit de 70:30, soit de 85:15, selon qu'un des isomères minoritaires présente ou non une configuration R du carbone 4'. La réaction d'hydrolyse ménagée (faiblement épimérisante) de l'acétal conduit à une cétone dont le rapport énantiomérique est de 76:24 (voir le tableau 6 et le commentaire qui suit, chapitre VI-1), ce qui implique nécessairement que l'un des deux composés minoritaires **229** a la même configuration du carbone 4' que les deux isomères majoritaires.

Il est clair que la présence du substituant méthyle angulaire dans la *trans*-dioxadécaline (227) permet de mieux contrôler la conformation du radical dioxadécalinyle dans l'état de transition de la cyclisation, puisque seulement deux diastéréoisomères sont obtenus. Il est intéressant de remarquer que la présence de ce substituant méthyle angulaire rend l'étape de réduction du radical en tête de pont totalement stéréosélective, ce qui diminue encore le nombre de produits tricycliques.

## 4- Cyclisation radicalaire de 230 : l'auxiliaire est le cis-2-(1-hydroxy-1-méthyl-éthyl)-cyclobutane-1-ol (215)

Il était prévisible que puisque le dioxane est bloqué dans une conformation bateau, la formation du radical acyle masqué serait plus lente. C'est la raison pour laquelle la réaction a été réalisée avec une concentration en hydrure d'étain deux fois inférieure à celle habituellement utilisée.

<figure><img src="image_231.png" /></figure>

Schéma 99
La proportion en produit de réduction directe du radical vinylique est d'environ 10%. Celui-ci est séparable après ozonolyse du mélange réactionnel brut.

Il y a trois produits de cyclisation (CPG : 66/29/5). La stéréochimie de chacun des isomères de cyclisation n'a pas pu être déterminée, mais nous pensons que la réaction évolue préférentiellement par l'état de transition **241** qui correspond au piégeage axial du radical par la double liaison. Cet état de transition conduirait aux deux composés majoritaires, **239a** et **b**. L'atome d'hydrogène en position angulaire n'est pas suffisamment encombrant pour orienter la double liaison.

Quant à l'isomère minoritaire **240**, il est possible qu'il soit formé par l'intermédiaire d'un état de transition chaise (**242**). C'est le groupe méthyle axial qui contrôlerait alors l'orientation de la double liaison lors de l'étape de cyclisation.

<figure><img src="image_232.png" /><figcaption>Schéma 100</figcaption></figure>

La difficulté à prouver les structures et la mauvaise sélectivité nous ont conduits à abandonner ce modèle. Il aurait peut-être été possible d'améliorer le contrôle en introduisant un groupe méthyle supplémentaire, mais la réaction de rétro-Dieckman aurait été prédominante lors de l'alkylation de la carbéthoxycyclobutanone.⁶⁷
<figure><img src="image_233.png" /><figcaption>Schéma 101</figcaption></figure>

## IV- Accroissement de la rigidité. Utilisation du camphre pour la synthèse d'un équivalent asymétrique optiquement pur de 201.

Tel que nous l'avons synthétisé, le diol **210** est racémique. Il était certes possible de le résoudre, mais il est apparu plus simple de construire un auxiliaire optiquement pur à partir d'une molécule du "pool chiral". L'hédéragénine (244) et l'acide camphosulfonique ont été sélectionnés. L'hédéragénine est un stéroïde complexe, et c'est sans doute la présence de la double liaison qui a empêché la réaction d'oxydation de l'alcool primaire par le TEMPO et l'eau de Javel de se faire sans dégradation du squelette.

<figure><img src="image_234.png" /><figcaption>Schéma 102</figcaption></figure>

Le diol **249** en revanche est accessible à partir de l'acide camphosulfonique. Il existe dans la littérature quelques exemples d'utilisation de dérivés de l'acide camphosulfonique comme auxiliaire chiral particulièrement rigide et optiquement pur par nature. Dans la synthèse de l'éther métylique de l'acide atrolactique optiquement pur (248), Eliel alkyle diastéréosélectivement une cétone greffée sur la position acétalique.⁷¹

<footnote>71- Eliel, E. L.; Frasee, W. J. *J. Org. Chem.* **1979**, *44*, 3598.</footnote>
<figure><img src="image_235.png" /><figcaption>Schéma 103</figcaption></figure>

Comme le montre le schéma 104, 249 est équivalent au diol 210. Il peut permettre d'augmenter encore la sélectivité, puisque le substituant méthyle angulaire de l'acétal 227, dont nous avons montré qu'il était essentiel, est ici remplacé par un groupe alkyle tertiaire.

<figure><img src="image_236.png" /><figcaption>Schéma 104</figcaption></figure>

L'acide camphosulfonique est obtenu à partir du camphre par sulfonation.⁷² Il est commercial. Sa conversion en acide cétopinique (250) est décrite dans *Organic Syntheses*.⁷³ L'acide cétopinique est estérifié après avoir été transformé *in situ* en chlorure d'acide. La réduction chimio- et diastéréosélective de la fonction cétone conduit à l'hydroxypinate de méthyle.⁷⁴ Lorsque cet hydroxyester est mis a réagir avec un organomagnésien ou un organolithien, il se dégrade, sans doute par une réaction de rétro-aldolisation. Il faut donc protéger la fonction alcool sous la forme d'un éther de tertiobutyldiméthylsilyle.

<footnote>72- Bartlett, P. D.; Knox, L. H. *Org. Synth.*, Wiley, New York, 1973, Coll. Vol. 5, p. 194.</footnote>

<footnote>73- Bartlett, P. D.; Knox, L. H. *Org. Synth.*, Wiley, New York, 1973, Coll. Vol. 5, p. 689.</footnote>

<footnote>74- Ishizuka, T.; Kimura, K.; Ishibushi, S.; Kunieda, T. *Chem. Lett.* **1990**, 38, 1717.</footnote>
<figure><img src="image_237.png" /></figure>

Org. Synth.

<figure><img src="image_238.png" /></figure>

<figure><img src="image_239.png" /></figure>

250

<figure><img src="image_240.png" /></figure>

<figure><img src="image_241.png" /></figure>

<figure><img src="image_242.png" /></figure>

(98%)

<figure><img src="image_243.png" /></figure>

251

L-Selectride

<figure><img src="image_244.png" /></figure>

(74%)

<figure><img src="image_245.png" /></figure>

252

<figure><img src="image_246.png" /></figure>

<figure><img src="image_247.png" /></figure>

253

<figure><img src="image_248.png" /></figure>

<figure><img src="image_249.png" /></figure>

(83%)

<figure><img src="image_250.png" /></figure>

254

<figure><img src="image_251.png" /></figure>

<figure><img src="image_252.png" /></figure>

(95%)

<figure><img src="image_253.png" /></figure>

249

Schéma 105

L'addition d'un organomagnésien sur l'ester 253 ne permet pas de former l'alcool tertiaire. Même au reflux de l'éther, 253 est récupéré inchangé. L'addition de méthyllitium conduit à un mélange approximativement équimolaire de l'alcool 241 et de la méthylcétone intermédiaire. Naturellement, la quantité d'organolithien n'est pas en cause. Cette cétone est rendue inerte par une réaction compétitive d'énolisation. L'utilisation d'un organocérien permet d'éliminer totalement cette réaction parasite. Le seul produit isolé est l'alcool souhaité. La déprotection de l'alcool secondaire se fait avec du fluorure de tétrabutylammonium.

L'acétalisation de ce diol ne peut pas être réalisée avec de l'acide camphosulfonique, car il se dégrade. Il a donc été silylé, et l'acétal est formé par la méthode de Noyori.⁴⁹ Si cette étape est réalisée à 15°C exactement, on obtient le produit désiré avec un bon rendement.

<figure><img src="image_254.png" /></figure>

249

TMSCI, HMDS

<figure><img src="image_255.png" /></figure>

py.

(89%)

<figure><img src="image_256.png" /></figure>

255

<figure><img src="image_257.png" /></figure>

TMSOTf, CH₂Cl₂

0 à 15°C

(73%)

<figure><img src="image_258.png" /></figure>

256

Schéma 106
Il ne se forme qu'un seul épimère de 256.

La réaction radicalaire réalisée dans les conditions standard à 80°C sur 256 conduit à un mélange de trois isomères, 257, 258 et 259, et à une petite proportion d'oléfine résultant de la réduction directe du radical vinylique. Celle-ci est séparée après une ozonolyse du mélange réactionnel brut et n'est par conséquent pas isolée.

<figure><img src="image_259.png" /></figure>

Schéma 107

Le spectre de RMN ¹H indique clairement que l'isomère majoritaire a conservé la stéréochimie du squelette de l'auxiliaire. Le proton en α d'oxygène donne lieu à un doublet de doublet à 3.79 ppm (J = 7.8 et 2.6 Hz). Ce signal est caractéristique d'une structure de type bornéol (OH exo), tant par la mutiplicité et la valeur des constantes de couplage que par le déplacement chimique. Dans le substrat 256 par exemple, le signal de ce proton est un doublet de doublet à 3.78 ppm, avec des constantes de couplage du même ordre de grandeur (7.8 et 2.9 Hz).

En revanche, l'isomère qui compte pour 11% du mélange réactionnel donne lieu pour ce même proton à une figure complètement modifiée. Il est fortement déblindé, et un couplage à longue distance relativement important dû à un enchaînement en W est observé. Il donne un doublet de doublet de doublet à 4.52 ppm (J = 10.5, 7.5 et 2.2 Hz).

L'isomère minoritaire, quant à lui, présente le signal caractéristique d'une structure de type exobornéol (3.80 ppm, doublet de doublet, seule la plus faible constante de couplage est mesurable : J = 2.5 Hz). La grande constante de couplage ne peut pas être mesurée car le signal est en partie superposé avec celui de l'isomère majoritaire. Elle est d'environ 8 Hz.
Une expérience de deutériation a permis de d'établir sans ambiguïté la stéréochimie de 258 et de 257. Lorsque la réduction est réalisée avec du deutérure de tributylétain dans du benzène, tous deux sont deutériés en α de l'atome d'oxygène. Si cela est tout à fait normal pour le premier, il est clair que le second est également formé par réduction du radical α-alcoxyalkyle 262.

Ils résultent donc tous les deux du même intermédiaire 261, qui se réarrange pour donner 262.

<figure><img src="image_260.png" /></figure>

Schéma 108

L'intermédiaire 262 est piégé par l'hydrure d'étain soit par sa face inférieure pour conduire à 257, soit par sa face supérieure, ce qui donne 258.

Le mode de cyclisation minoritaire du radical 260 n'a pas été clairement établi. Nous avons supposé que l'état de transition ne devait pas être très différent de celui observé lorsque le diol 210 était l'auxiliaire. C'est la raison pour laquelle il est raisonnable de penser que l'intermédiaire qui conduit au produit minoritaire est 263. Ce radical ne se transpose pas. Il est directement réduit par l'hydrure d'étain (seul 259 n'incorpore pas de deutérum en α de l'atome d'oxygène).

Lorsque la réaction de cyclisation radicalaire est réalisée à température ambiante, l'isomère 259 n'est plus détecté dans le mélange réactionnel brut. On obtient seulement les deux diastéréoisomères 257 et 258 dans des proportions relatives de 87:13.
L'abaissement de la température inhibe donc totalement le mode de cyclisation minoritaire conduisant à 263. Le contrôle du centre stéréogénique formé lors de l'étape de cyclisation est total. Le seul inconvénient est qu'une faible proportion de l'auxiliaire se trouve épimérisée au cours du processus. Ce diol présente par conséquent un double avantage par rapport à ceux testés auparavant : il contrôle totalement la cyclisation radicalaire, et il est par nature optiquement pur puisqu'il a été synthétisé à partir du camphre.

L'autre alcool dérivé du camphre qu'il était envisageable de préparer est le diol 266. Celui-ci présentait l'avantage de ne pas pouvoir subir d'épimérisation de l'auxiliaire au cours du processus radicalaire, puisque la position en α d'oxygène porte cette fois deux hydrogènes.

<figure><img src="image_261.png" /><figcaption>Schéma 109</figcaption></figure>

Sa synthèse a été réalisée sans grande difficulté par des réactions classiques et à haut rendement (réduction, protection sélective de l'alcool primaire, réoxydation de l'alcool secondaire, méthylation et déprotection). Malheureusement, celui-ci n'a pas pu être acétalisé dans les conditions acides standard (CSA, tol., reflux), bien qu'il ne se dégrade pas au cours de la réaction. L'alternative était l'acétalisation de Noyori, mais l'acool tertiaire *exo* trop encombré n'a pas pu être silylé (TMSOTf, $NEt_3$ ou BuLi, TMSOTf).

## V- Augmentation de l'encombrement stérique sur la position terminale de la double liaison : cyclisation sur des doubles liaisons disubstituées.

Ce travail a été réalisé dans le laboratoire de David Crich par Raghu Samy.⁵⁹ Il s'agissait d'étudier la cyclisation radicalaire sur des doubles liaisons substituées.

Lorsque la double liaison porte un substituant phényle, le contrôle observé dans la cyclisation n'est que légèrement plus faible. Ainsi, avec le diol 210 comme auxiliaire, la diastéréosélectivité est de 65:35 (au lieu de 85:15 sans substituant). Puisque le radical
benzylique est stabilisé, celui-ci ne transpose pas par arrachement d'hydrogène en α de l'atome d'oxygène.

<figure><img src="image_262.png" /><figcaption>Schéma 110</figcaption></figure>

Avec des doubles liaisons non substituées, lorsque l'auxiliaire est le *trans*-menthane-3,8-diol (212), quatre produits sont formés (40:30:15:15) pour une sélectivité globale de 85:15. Avec un substituant phényle, on obtient cette fois un mélange de trois produits (72:14:14). La structure des deux isomères minoritaires n'a pas été élucidée, mais il est probable qu'avec, comme sans le substituant phényle, un des deux ait la même configuration que 268 pour le carbone porteur du groupe benzyle.

<figure><img src="image_263.png" /><figcaption>Schéma 111</figcaption></figure>

Avec le diol dérivé du camphre, la diastéréosélectivité observée est excellente (94:6) lorsque la réaction est réalisée à température ambiante par initiation photochimique.
<figure><img src="image_264.png" /></figure>

(a) Bu₃SnCl, NaBH₃CN, AIBN, tBuOH reflux

(b) Bu₃SnH, AIBN, benzène, hv, 20°C

(a) 61%

(b) 29%

Rdt. 274:275

80:20

94:6

## Schéma 112

Il est normal que le contrôle soit du même ordre de grandeur que lorsque la position terminale de la double liaison n'est pas substituée, si on considère que cette double liaison est *cis* dans l'état de transition de la cyclisation (voir schéma 66).

La faible diminution dans le contrôle peut s'expliquer soit par la présence d'une petite proportion de double liaison *trans*, soit et surtout par un état de transition plus précoce. En effet, la liaison en train de se former est alors plus longue, ce qui diminue les interactions stériques entre le substituant méthyle directeur et la double liaison.

# VI- Hydrolyse des acétals. Formation d'α-alkyl-cyclopentanones chirales.

## 1- α-Méthylcyclopentanone

Afin que la réaction de cyclisation puisse être utilisée dans la formation d'α-alkyl-cyclopentanones optiquement pures, il fallait trouver une méthode d'hydrolyse de la fonction cétal qui soit non épimérisante.

Pour mesurer la racémisation au cours de l'hydrolyse, il était essentiel de trouver une méthode de dosage des proportions relatives des deux énantiomères de la méthylcétone.

La synthèse de la 3,3-dicarbéthoxy-5-méthylcyclopentanone racémique **278** a été réalisée par Raghu Samy par cyclisation radicalaire de l'allylpropargylmalonate **276** suivie d'une protonolyse de la liaison carbone-étain,⁷⁵ puis par ozonolyse de la double liaison exocyclique.

<footnote>75- La procédure a été empruntée à Mook, R. Jr.; Sher, P. M. *Org. Synth.* **1987**, *66*, 75.</footnote>
<figure><img src="image_265.png" /><figcaption>Schéma 113</figcaption></figure>

Le malonate de diméthyle n'a pas pu être synthétisé par transestérification à partir de 278. La cétone 280 a donc été fabriquée à partir de l'acétal ouvert 140b, par la cyclisation radicalaire standard. La forte proportion du produit de réduction directe du radical vinylique est éliminée par ozonolyse du mélange réactionnel. Lors de la purification, une partie du diméthylacétal de la cyclopentanone est hydrolysée. Le mélange est mis à réagir avec de l'acide para-toluènesulfonique dans de l'acétonitrile aqueux, afin de terminer l'hydrolyse de l'acétal.

<figure><img src="image_266.png" /><figcaption>Schéma 114</figcaption></figure>

Les essais de séparation des signaux des deux cétones énantiomères par RMN ont échoué avec des sels d'europium et de praséodinium chiraux commerciaux.⁵⁷ Nous avons alors essayé de synthétiser l'aminal dérivé la (R,R)-stilbène-diamine.⁷⁶ Malheureusement même après 24 heures dans $CDCl_3$, la réaction n'est toujours pas complète. Il est probable que la cétone est trop encombrée. A cause du risque d'une résolution cinétique, il fallait chercher une autre méthode. Nous avons trouvé enfin que l'utilisation d'un agent chiral de solvatation tel que l'alcool de Pirkle permettait de séparer, avec un retour à la ligne de base, les signaux doublets d'un des protons de la paire AB en α de la fonction cétone pour les deux énantiomères.⁷⁷ Bien que la résolution des signaux avec l'alcool de Pirkle ait généralement été appliquée à des espèces

<figure><img src="image_267.png" /></figure>

Pour la synthèse de la stilbène-diamine optiquement pure, voir Pikul, S.; Corey, E. J. *Org. Synth.* **1972**, *71*, 22. Pour l'utilisation de N,N-diméthyl-stilbènediamine dans la résolution RMN d'aldéhydes, consulter (a) Mangeney, P.; Alexakis, A.; Normant, P. *Tetrahedron Lett.* **1988**, *2677*.

(b) Cuvinot, D.; Mangeney, P.; Alexakis, A.; Normant, P. *J. Org. Chem.* **1989**, *54*, 2420.

77- Approximativement quatre équivalents d'alcool de Pirkle, dix milligrammes de cétone et un minimum de $CDCl_3$ pour faire la RMN permettent d'obtenir une séparation complète du signal.
plus polaires, il existe dans la littérature des exemples antérieurs d'application au dosage de lactones.⁷⁸

<figure><img src="image_268.png" /><figcaption>Alcool de Pirkle</figcaption></figure>

<figure><img src="image_269.png" /><figcaption>Cyclopentanone 278 sans ACS</figcaption></figure>

<figure><img src="image_270.png" /><figcaption>Cyclopentanone 278 avec ACS</figcaption></figure>

## Schéma 115

Le substrat de choix facilement accessible pour les premières expériences d'hydrolyse était l'acétal du *trans*-menthane-3,8-diol. Cet alcool est commercial et optiquement pur puisqu'il est synthétisé à partir du menthol. Une quantité importante du mélange des quatre acétals spiraniques (236, 237 et 238 a et b) a donc été synthétisée, et diverses réactions d'hydrolyse lui ont été appliquées. Les résultats *qualitatifs* concernant le taux d'épimérisation pour la réaction suivante sont reportés dans le tableau 6.

<figure><img src="image_271.png" /></figure>

## Schéma 116

<footnote>78- (a) Pirkle, W. H.; Sikkenga, D. L.; Palvin, M. S. *J. Org. Chem.* **1977**, *42*, 384. (b) Pirkle, W. H.; Adams, P. E. *J. Org. Chem.* **1978**, *43*, 378.</footnote>
<table><caption>Tableau 6 : mesure de la racémisation en fonction de la méthode d'hydrolyse</caption><thead><tr><th></th><th>Méthode</th><th>Produit (rapport des deux énantiomères)</th></tr></thead><tbody><tr><td>1</td><td>1- MeOH sec, SOCl<sub>2</sub>, 25°C</td><td>280 (50:50)</td></tr><tr><td>2</td><td>2- TsOH.H<sub>2</sub>O, 25°C HCl 0.1 M, acétone, 25°C</td><td>Produits de départs</td></tr><tr><td>3</td><td>CF<sub>3</sub>SO<sub>3</sub>H, dichloroéthane, 15°C, 2 h.</td><td>280 (70:30)</td></tr><tr><td>4</td><td>MeOH, MeSO<sub>3</sub>H, 25°C, 18 h.</td><td>280 (50:50)</td></tr><tr><td>5</td><td>H<sub>2</sub>O, MeSO<sub>3</sub>H, 20°C, 50 min.</td><td>280 (50:50)</td></tr><tr><td>6</td><td>CF<sub>3</sub>SO<sub>3</sub>H, CDCl<sub>3</sub>, 10°C, quelques secondes</td><td>280 (61:39)</td></tr><tr><td>7</td><td>CF<sub>3</sub>SO<sub>3</sub>H, hexane, 0°C, 5 min.</td><td>280 (62:38)</td></tr><tr><td>8</td><td>PdCl<sub>2</sub>(CH<sub>3</sub>CN)<sub>2</sub>, acétone, 25°C, 24 h.</td><td>280 (76:24)</td></tr></tbody></table>

En règle générale, les solvants aprotiques donnent de bien meilleurs résultats que les solvants protiques. Sur les huit méthodes mises en oeuvre, trois sont totalement racémisantes (entrées 1, 4 et 5). L'une d'elles n'est pas suffisamment acide pour permettre l'hydrolyse de l'acétal (2). L'acide trifluorométhanesulfonique permet d'obtenir des excès énantiomériques honorables. Il est surprenant de constater que des solvants aussi proches que le chloroforme deutéré et le dichloroéthane donnent une si forte différence d'excès énantiomérique (près de 20%). La meilleure méthode est celle qui utilise PdCl<sub>2</sub>(CH<sub>3</sub>CN)<sub>2</sub> dans de l'acétone.<sup>79</sup> La réaction dure 24 heures, mais c'est celle qui donne le meilleur excès énantiomérique (52%). Il faut souligner que l'excès énantiomérique maximal que l'on pouvait espérer était de 70% (85:15). Il n'y a donc que 9% du produit qui a été épimérisé. En outre, cette expérience est la preuve que l'un des deux isomères minoritaires de cyclisation, dont la structure n'a pas pu être élucidée, possède la bonne configuration au niveau du carbone asymétrique en α de l'acétal.

La même réaction d'hydrolyse conduite sur le mélange des produits de cyclisation avec l'auxiliaire dérivé du camphre (pour la réaction de cyclisation radicalaire à 80°C) conduit à la méthylcétone **278** avec un excès énantiomérique de 78%.

<footnote>79- Lipshutz. B. H.; Pollart, D.; Monforte, J.; Kotsuki, H. *Tetrahedron Lett.* **1985**, *26*, 705.</footnote>
<figure><img src="image_272.png" /><figcaption>Schéma 117</figcaption></figure>

Pour le mélange ne contenant plus l'isomère minoritaire **259** (réaction de cyclisation radicalaire réalisée à température ambiante), la cétone **278** est obtenue avec un excès énantiomérique de 90% (le spectre RMN ¹H (400 MHz) en présence d'alcool de Pirkle (S) est reporté dans le schéma suivant).

<figure><img src="image_273.png" /><figcaption>Schéma 118</figcaption></figure>

La cétone **278** obtenue est lévogyre et présente un effet Cotton positif d'après le spectre de dichroïsme circulaire, ce qui implique qu'elle est enrichie en son énantiomère S.⁸⁰ Cette mesure est une preuve supplémentaire de la validité des états de transition et de l'identification des isomères de cyclisation. Par comparaison entre les spectres RMN des cétones (esters éthyliques) formées à partir de 2367+237+238a,b et de 257+258, il est possible de conclure que la cétone **280** issue de l'hydrolyse des premiers a la même configuration absolue que celle produite à partir du mélange **257+258** et dont nous avons mesuré l'effet Cotton.

<footnote>80- Kagan. H. G. in "Stereochemistry", Georg Thieme Pub., Stuttgart, 1977, Vol. 2 p. 122.</footnote>
## 2- α-Benzylcyclopentanone

La réaction d'hydrolyse ménagée sur le mélange des acétals **274+275** conduit à la benzylcétone **281**. Malheureusement, le signal des protons benzyliques se superpose avec celui de la paire AB en α du carbonyle, empêchant toute mesure de l'excès énantiomérique avec l'alcool de Pirkle.

<figure><img src="image_274.png" /><figcaption>Schéma 119</figcaption></figure>

Pour pallier cette difficulté, la cétone a été réduite en un mélange des deux alcools cis et trans, et c'est l'excès diastéréoisomérique des esters de Mosher qui a été mesuré par RMN ¹H et ¹⁹F.

<figure><img src="image_275.png" /><figcaption>Schéma 120</figcaption></figure>

Dans ce cas, l'excès énantiomérique est très nettement inférieur à l'excès théorique. Puisqu'il n'y a aucune raison pour which cette cétone s'énolise plus rapidement que la précédente, il faut en conclure que la valeur qui a été mesurée ici est une valeur limite inférieure, et que c'est sans doute l'étape de réduction avec NaBH₄ dans le méthanol qui induit la perte supplémentaire d'excès énantiomérique.
## VII- Conclusion

Nous avons montré que pour induire une bonne sélectivité dans les réactions de cyclisation des radicaux 1,3-dioxane-2-yle, il était essentiel de rigidifier l'auxiliaire chiral. L'utilisation de dérivés de camphre permet d'obtenir cette rigidification, et, en sus d'avoir un auxiliaire optiquement pur par nature. Sa synthèse ne nécessite que quelques étapes à haut rendement, et elle a été réalisée sur une grande échelle (plusieurs grammes de diol final) aussi bien que sur une petite échelle.

La réaction d'hydrolyse permet d'engendrer des α-alkyl-cyclopentanones optiquement actives avec un minimum d'épimérisation (5% environ).
Rigidification de l'auxiliaire chiral :
les dioxolanes tricycliques.

Après le succès de la rigidification de l'auxiliaire chiral dans le cas des dioxanes, il était
concevable que des dioxolanes bloqués dans une conformation "enveloppe" vraie soient
capables de contrôler la configuration du carbone asymétrique formé lors de la cyclisation, et ce
même avec un groupement directeur dont l'encombrement stérique est moindre que le
$CMe_2OMe$ de l'acétal 142c. Pour cela, il fallait introduire un substituant volumineux sur une
face de l'auxiliaire, afin que la double liaison soit piégée exclusivement par l'autre face, dans
une direction pseudoaxiale. Nous avons trouvé dans la littérature les diols suivants (283 et
284), dont la structure correspondait tout à fait au modèle recherché.81 Le second avantage de
ces auxiliaires est qu'ils sont encore des dérivés du camphre. Ils sont par conséquent
optiquement purs.

<figure><img src="image_276.png" /><figcaption>283 : R = Me</figcaption></figure>

<figure><img src="image_277.png" /><figcaption>Schéma 121</figcaption></figure>

En raison de l'encombrement stérique du pont isopropylidène, le radical devrait être piégée par
sa face inférieure selon la conformation représentée sur le schéma 121.

<footnote>81- (a) Dallacker, F.; Erkens, M.; Kusumawati, S. *Chem. Ber.* **1978**, *111*, 3191. (b) Herold, T.; Schrott, U.; Hoffmann, R. W.; Schnell, G.; Ladner, W.; Steinback, K. *Chem. Ber.* **1981**, *114*, 359.</footnote>
La minimisation de l'énergie de l'acétonide de 283 par MM2 conduit bien à un cycle dioxolanique dans une conformation enveloppe, le groupement isopropylidène étant fortement repoussé par le pont volumineux du camphre.

<figure><img src="image_278.png" /><figcaption>Schéma 122</figcaption></figure>

Ces diols, ainsi que divers autres de structure équivalentes, ont été utilisés auparavant sous forme d'esters boroniques pour additionner des substituants allyle sur divers aldéhydes.⁸¹b,⁸²

L'excès énantiomérique de l'alcool formé peut atteindre 86%, et c'est la rigidité du boronate entraînant la complexation de l'aldéhyde par le bore selon une orientation pseudo-axiale, qui permet un aussi bon contrôle dans ces réactions.

<figure><img src="image_279.png" /><figcaption>Schéma 123</figcaption></figure>

Venant s'ajouter à la minimisation de l'énergie de l'acétonide par mécanique moléculaire, cette expérience illustre bien la préférence équatoriale d'une chaîne alkyle dans un conformère enveloppe d'un cycle à cinq chaînons issus des diols-1,2 283 et 284.

<footnote>82- (a) Hoffmann, R. W.; Herold, T. *Chem. Ber.* **1981**, *114*, 375. (b) Chataigner, I.; Lebreton, J.; Zammattio, F.; Villiéras, J. *Tetrahedron Lett.* **1997**, *38*, 3719.</footnote>
# I- Synthèse des diols, réactions d'acétalisation

Les deux diols-1,2 ont été synthétisés en suivant les protocoles décrits dans la littérature, mais en y apportant les modifications qui s'imposaient. C'est pour cette raison qu'elle sont décrites ici. La camphoquinone (287, disponible chez Aldrich) a été fabriquée sur une grande échelle (20 g) à partir du camphre par oxydation en α de la fonction cétone avec du dioxyde de sélénium.⁸³

<figure><img src="image_280.png" /><figcaption>Schéma 124</figcaption></figure>

La monoprotection de la camphoquinone conduit à un mélange inséparable (80:20) des deux acétals **288** et **289**. Dans les deux cas, que le groupement R introduit soit le phényllithium ou l'iodure de méthylmagnésium, la séparation est réalisée chromatographiquement au stade de l'alcool tertiaire. Pour les deux substrats, une hydrolyse acide, puis une réduction de la fonction cétone, conduisent aux diols-1,2 désirés.

Les réactions d'acétalisation se font pour les deux diols dans les conditions acides standard. Bien que le rendement soit relativement faible dans le cas où R = Ph, une quantité de substrat suffisante pour la cyclisation radicalaire a pu être isolée. C'est la raison pour laquelle l'acétalisation selon la méthode de Noyori n'a pas été tentée, bien qu'elle soit suceptible de conduire à un rendement supérieur. La perte de rendement est sans doute imputable à la formation du carbocation benzylique à partir de l'alcool tertiaire.

<footnote>83- Marquet, A.; Dvolaitzky, M.; Arigoni, D. *Bull. Soc. Chim. Fr.* **1966**, *2956*.</footnote>
<figure><img src="image_281.png" /></figure>

Schéma 125

## II- Cyclisations radicalaires

### 1- L'auxiliaire est le 2-exo-hydroxy-1-méthyl-exo-bornéol (283)

La réaction de cyclisation radicalaire réalisée dans les conditions standard à 80°C conduit à un mélange de deux produits de cyclisation (71:27), ainsi qu'à une faible proportion du produit de réduction directe du radical vinylique (≈ 5% d'après la CPG). Celui-ci n'a pas été isolé. Il a dû être ozonolysé pour pouvoir être séparé du mélange réactionnel. Toutefois, la faible proportion contenue dans le mélange réactionnel brut indique clairement qu'au moins lors de l'arrachement d'hydrogène par le radical vinylique, le dioxolane est dans une conformation enveloppe.

<figure><img src="image_282.png" /></figure>

Schéma 126

La stéréochimie des deux produits de cyclisation a été déterminée par des expériences de NOESY réalisées sur chacun d'eux séparément (la séparation a été effectuée par HPLC semi-préparative). Les interactions qui permettent l'attribution sont représentées sur le schéma suivant.
<figure><img src="image_283.png" /></figure>

296

<figure><img src="image_284.png" /></figure>

297

Schéma 127

La seule interaction entre un des groupements méthyle sur le pont de l'auxiliaire et les protons de la paire AB sur le carbone 1' mise en évidence pour les deux diastéréoisomères permet d'attribuer au carbone acétalique la configuration S dans les deux cas.

Dans le composé majoritaire 296, le groupe méthyle porté par le carbone 4' est en interaction à la fois avec l'hydrogène en α de l'atome d'oxygène et avec le groupe méthyle porté par le carbone 2. Au contraire, le proton porté par ce même carbone 4' est uniquement en interaction avec le groupe CH3C2. La comparaison des interactions observées par NOESY sur le spectre de RMN $^{1}$H de 297 permet d'attribuer sans ambiguïté la configuration S au carbone 4' dans 296.

En effet, dans 297, c'est le proton porté par le carbone 4' qui est en interaction à la fois avec le proton sur le carbone 8 et le groupe méthyle sur le carbone 2. Le groupe méthyle porté par le carbone 4', quant à lui, ne donne une tache de corrélation qu'avec le groupe méthyle CH3C2.

Comme preuve structurale supplémentaire, 297 présente, comme le composé 232, une figure
de couplage caractéristique d'un cyclopentane déformé pour l'un des protons portés par le
carbone 3'. La torsion est telle que l'un d'eux donne un doublet de doublet (2.65 ppm, JAB =
13.9 Hz, et JAX = 7.2 Hz), alors que le signal du second est un simple doublet (δ = 2 ppm) car
la constante de couplage JBX est nulle.

Lorsque la même réaction de cyclisation radicalaire est réalisée à 20°C, la diastéréosélectivité est légèrement améliorée (78:22 au lieu de 71:29). Le rendement reste bon car le radical vinylique se transpose rapidement.

Grâce à ces expériences, nous avons montré que dans une conformation enveloppe vraie, la double liaison est sélectivement piégée dans la direction pseudo-axiale du radical (schéma 121). La configuration du carbone acétalique est totalement contrôlée. Toutefois, malgré cette conformation enveloppe, le groupement méthyle axial n'est pas suffisamment encombrant pour contrôler totalement l'orientation de cette double liaison dans l'état de transition. Le contrôle est
le même que dans l'acétal à axe C₂ où le groupement directeur était le très encombrant CMe₂OMe (142c). Le fait qu'un groupe moins encombrant contrôle aussi bien la double liaison est bien l'illustration d'un changement de conformation du cycle dioxolanique.

## 2- L'auxiliaire est le 2-exo-hydroxy-1-phényl-exo-bornéol (284)

Lorsque l'auxiliaire possède un groupe phényle comme substituant directeur, la réaction de cyclisation radicalaire réalisée dans les conditions standard à 80°C conduit à un mélange de deux isomères de cyclisation dans des proportions relatives de 71:29. Là encore, la proportion de produit de réduction directe du radical vinylique est très faible. Il est nécessaire d'ozonolyser le mélange pour pouvoir le séparer des diastéréoisomères spiraniques.

<figure><img src="image_285.png" /><figcaption>Schéma 128</figcaption></figure>

La stéréochimie des deux produits cycliques n'a pas été déterminée avec certitude. L'attribution est basée essentiellement sur l'analogie avec la réaction précédente puisque nous avons supposé que l'état de transition ne devait pas être très différent.

L'analyse des spectres de RMN ¹H est rendue compliquée par le fait que ces deux isomères n'ont pas pû être séparés. Néanmoins, pour le composé majoritaire, il est possible d'invoquer une évidence spectrale supplémentaire. En effet, le groupement méthyle doublet porté par le carbone 4' se trouve dans le cône d'anisotropie du groupe phényle. Cela se traduit par un blindage d'environ 0.3 ppm par rapport au glissement chimique moyen, et cela indique que le carbone acétalique possède une configuration S. Afin de rationaliser ce résultat, il faut imaginer qu'il existe une interaction attractive entre une liaison carbone-hydrogène vinylique et le noyau π de l'aromatique.⁸⁴ Si cette observation se confirmait, la stérosélectivité serait l'inverse de celle observée avec un méthyle comme groupement directeur.

<footnote>84- (a) Nishio, M.; Hirota, M. *Tetrahedron* **1989**, *45*, 7201. (b) Nishio, M.; Umezawa, Takeuchi. Y.; Hirota, M. *Tetrahedron* **1995**, *51*, 8665.</footnote>
### 3- Augmentation de l'encombrement stérique sur la position terminale de la double liaison : cyclisation sur des doubles liaisons trisubstituées

Il était raisonnable de supposer que puisque la cyclisation sur des doubles liaisons non substituées se faisait exclusivement selon la direction pseudo-axiale du radical, la faible diastéréosélectivité était due à une interaction trop faible entre la double liaison et le groupement directeur axial dans l'état de transition (300).

<figure><img src="image_286.png" /></figure>

300

<figure><img src="image_287.png" /></figure>

301

### Schéma 129

Ainsi, si on admet que la cyclisation radicalaire par la face supérieure du radical devrait rester totalement rédhibitoire, on peut conclure qu'il suffit que la position terminale de la double liaison soit substituée *trans* ($R_1$ = alkyle) pour que la diastéréosélectivité soit forte.

Nous avons montré auparavant que si un des deux substituants ($R_1$) est un hydrogène, la double liaison est probablement *cis* à cause des interactions stériques entre $R_2$ et l'auxiliaire lors du réarrangement du radical vinylique. Le contrôle de la double liaison lors de la cyclisation est alors proche de ce qu'il est lorsque celle-ci est une double liaison terminale (94:6 au lieu de 100:0). Il était donc primordial pour cet essai qu'à la fois $R_1$ et $R_2$ soient des groupes alkyle. Nous avons donc choisi **302** comme composé modèle.

La réaction de transacétalisation réalisée dans les conditions standard sur **176** avec le diol **283** conduit avec un bon rendement au substrat de la réaction radicalaire.

<figure><img src="image_288.png" /></figure>

### Schéma 130
La réaction radicalaire à 80°C conduit à un mélange des produits de cyclisation (96:4), ainsi qu'à une faible proportion des produits de réduction (le composé majoritaire étant l'isomère de réduction du radical primaire avant cyclisation 5-exo-dig, d'après le spectre de RMN du proton du mélange réactionnel brut).

<figure><img src="image_289.png" /></figure>

<table><thead><tr><th></th><th>Rdt.</th><th>303:304</th></tr></thead><tbody><tr><td>(a)</td><td>72%</td><td>96:4</td></tr><tr><td>(b)</td><td>65%</td><td>99:1</td></tr></tbody></table>

Schéma 131

Les produits de réduction avant la cyclisation 5-exo-trig n'ont pas pu être isolés car il a fallu ozonolyser le mélange réactionnel brut afin d'isoler pur le mélange des diastéréoisomères de cyclisation. Leur stéréochimie relative n'a pas été établie avec une certitude absolue, mais il est raisonnable de penser que l'état de transition de la cyclisation doit être identique à celui des substrats qui évoluent par cyclisation sur des doubles liaisons moins encombrées. En accord avec les prévisions, nous constatons que la diastéréosélectivité est fortement améliorée avec la double liaison substituée.

Lorsque la réaction de cyclisation radicalaire est réalisée à 20°C, l'isomère minoritaire n'est plus observé par RMN. La diastéréosélectivité mesurée par CPG est de 99:1.

### III- Conclusion

Nous avons montré qu'il était également possible de rigidifier l'auxiliaire chiral dans le cas de diols-1,2. L'amélioration de la sélectivité est moins spectaculaire que dans le cas des dioxanes pour ce qui est du contrôle de la diastéréosélectivité faciale par rapport à une double liaison peu encombrée dans l'état de transition. Toutefois, le pont isopropylidène permet de contrôler totalement la face du radical par laquelle va être piégée la double liaison. Cette dernière évidence
ainsi que la diminution de la proportion relative du produit de réduction directe du radical vinylique et l'augmentation concomitante du rendement en produits de cyclisation indique bien que le dioxolane adopte une conformation enveloppe dans l'état de transition. Si l'on se base sur l'excès diastéréoisomérique mesuré, dans cette conformation enveloppe, l'effet d'un substituant méthyle est le même que celui d'un substituant $CMe_2OMe$ dans un dioxolane à axe $C_2$.

Lorsque la double liaison est disubstituée sur sa position terminale, la diastéréosélectivité est totale.
Conclusion

Notre objectif était d'étudier la cyclisation radicalaire d'équivalents asymétriques de radicaux acyle masqués.

<figure><img src="image_290.png" /><figcaption>Schéma 132</figcaption></figure>

Nous avons développé toute une série d'auxiliaires à axe C₂ portant des groupements directeurs différents qui nous ont aidés à appréhender les états de transitions de la cyclisation. Les résultats obtenus, avec et sans substituant sur la double liaison, montrent que la flexibilité conformationnelle des radicaux 1,3-dioxolane-2-yle et surtout 1,3-dioxane-2-yle est responsable de la faible stéréoinduction. Il faut rigidifier le squelette de ces radicaux afin qu'ils adoptent une conformation enveloppe dans le cas des dioxolanes et chaise dans le cas des dioxanes, plutôt que des conformations croisées.

L'utilisation d'acétals bicycliques et tricycliques a permis dans le cas des dioxolanes comme dans le cas des dioxanes, de contrôler la configuration du carbone acétalique dans la quasi totalité des expériences. Celle-ci résulte généralement du piégeage de la double liaison selon la direction axiale du radical.

Le deuxième centre stéréogénique (carbone 4') est totalement ou quasi totalement contrôlé dans le cas du dioxane dérivé du camphre, que la double liaison soit substituée sur sa position terminale ou non ($R_1 = H, Ph, R_2 = H$).

L'hydrolyse dans des conditions douces des acétals ainsi formés permet d'obtenir les α-alkyl-cyclopentanones avec un excès énantiomérique allant jusqu'à 90%.

Dans le cas des dioxolanes bloqués dans une conformation enveloppe, la stéréoinduction est totale lorsque la double liaison est dissubstituée sur sa position terminale.
# Partie Expérimentale

Les spectres de RMN ¹H et ¹³C ont été enregistrés sur des appareils Bruker AC 200, 300 ou 400 MHz ou Bruker AMX 400. Les glissements chimiques sont exprimés en ppm par rapport au tétraméthylsilane (TMS) pris comme référence interne. Les constantes de couplage sont exprimées en Hertz. Les abréviations utilisées : s, d, t, q, quint, m, désignent respectivement un singulet, doublet, triplet, quadruplet, quintuplet et multiplet.

Les séparations par chromatographie liquide ont été réalisées sur colonne de silice Merck Kieselgel 60 (70-230 mesh). Les chromatographies sur couche mince (CCM) ont été effectuées sur gel de silice 60 F254, d'épaisseur 0,2 mm, déposé sur feuille d'aluminiun (Merck).

Les études par HPLC analytique ont été effectuées sur un appareil Waters Model 510 couplé à un réfractomètre R 401. Celui-ci est équipé d'une colonne de silice (3,9 mm x 15 cm) Waters Nova-Pack® (4mm). Les intégrations sont réalisées à l'aide d'un enregistreur-intégrateur Shimadzu C-R6A chromatopac.

Les séparations par HPLC semi-préparative ont été effectuées sur un appareil Waters 610 possédant 2 colonnes de silice en série (25 x 100mm) Prep Nova-Pak® HR Silica 6 µm 60Å.

Les chromatographies en phase gazeuse ont été réalisées sur un chromatogramme Shimadzu GC-14A, équipé d'une colonne capillaire J&W (phase DB-1, longueur 30 m, diamètre intérieur de 0.32 mm, gaz vecteur N₂ à la pression de 1 bar). Les intégrations ont été réalisées avec un enregistreur-intégrateur Shimadzu C-R6A Chromatopac.

Toutes les réactions sont conduites sous pression d'argon. Le tétrahydrofurane (THF) et l'éther éthylique sont distillés sur sodium/benzophénone. Le diméthylsulfoxyde (DMSO) et le diméthylformamide (DMF) sont distillés sur hydrure de calcium. Le *n*-butyllitium et le méthyllithium sont titrés, avant chaque utilisation, à l'aide d'acide diphénylacétique.⁸⁵

Les analyses élémentaires ont été réalisées au service de microanalyse de l'UDESAM.

<footnote>85- Kofron, W. G.; Baclawski, L. M. *J. Org. Chem.* **1976**, *41*, 1879.</footnote>
Le NaH utilisé est en suspension à 60% en masse dans de l'huile de paraffine. Le calcul de la molarité en tient compte. Le sulfate de sodium est le desséchant utilisé.

## Méthode générale d'acétalisation avec l'acide camphosulfonique.

Une solution de diéthyl- ou de diméthyl-acétal (0.14 mmol/mL de solvant), de diol (1.1 eq.) et d'acide camphorsulfonique (0.1 eq.) dans du toluène est chauffée au reflux pendant deux heures. L'azéotrope toluène-(m)éthanol est ensuite distillé. Lorsqu'environ la moitié du solvant a été enlevée, le mélange réactionnel brut est refroidi, l'acide est neutralisé avec un peu de triéthylamine, et le solvant est évaporé. Le substrat est purifié par chromatographie sur silice.

## Méthode générale de cyclisation radicalaire.

On additionne à la spatule de l'AIBN (0.2 eq.) à une solution au reflux de substrat ($C_i$ = 0.05 M), de chlorure de tributylétain (0.1 eq.) et de cyanoborohydrure de sodium (2 eq.) dans du tertiobutanol dégazé, pendant une durée de cinq heures. Lorsque la réaction est terminée, les solvants sont évaporés. Le résidu est repris au dichlorométhane et filtré sur coton. Après une seconde évaporation, le mélange des produits est purifié sur colonne de silice.

## 2-(2-Oxo-éthyl)-malonate de diéthyle.

<figure><img src="image_291.png" /></figure>

A -80°C, on fait circuler de l'ozone dans une solution d'allylmalonate de diéthyle (5.43 g, 0.027 mol) dans du dichlorométhane (100 mL) et de l'éthanol (20 mL). Lorsque le mélange réactionnel devient bleu, on fait circuler de l'azote pendant 30 minutes, puis on additionne 5 mL de diméthylsulfure, on coupe la circulation d'azote et on laisse revenir à température ambiante sous argon. Le solvant est évaporé, le résidu est repris à l'éther (100 mL) et lavé à l'eau (2x40 mL). La phase organique est séchée, filtrée et évaporée. On obtient l'aldéhyde attendu (5.32g, 97%). Son spectre de RMN $^1$H à 200 MHz est indescriptible car il polymérise à basse température mais est régénéré facilement par chauffage à partir de 50°C. L'étape suivante montre qu'il est parfaitement pur.
## 2-(2,2-Diéthoxy-éthyl)-malonate de diéthyle (139a).

<figure><img src="image_292.png" /></figure>

Une solution d'aldéhyde (2.02 g, 10 mmol), d'orthofomiate d'éthyle (3.3 mL, 20 mmol) et d'acide para-toluène-sulfonique (0.19 g, 1 mmol) dans de l'éthanol (50 mL) est chauffée au reflux pendant deux heures. Après refroidissement, l'acide est neutralisé avec du $NaHCO_3$, le solvant est évaporé et l'excès d'orthoformiate est enlevé à la pompe à vide (1 mb). Une filtration sur silice (éther) permet d'isoler l'acétal attendu (2.60g, 94%).

RMN $^{1}$H (CDCl$_3$, 200 MHz) : $\delta$ 1.17 (t, 6 H, *J* = 7.1), 1.25 (t, 6 H, *J* = 7.1), 2.22 (dd, 2 H, *J* = 7.3 et 5.7), 3.34-3.71 (m, 5 H), 4.17 (q, 2 H, *J* = 7.1), 4.18 (q, 2 H, *J* = 7.1), 4.54 (t, 1 H, *J* = 5.7).

## 2-(2-Bromo-allyl)-2-(2,2-diéthoxy-éthyl)-malonate de diéthyle (140a).

<figure><img src="image_293.png" /></figure>

On additionne le malonate 139a (4.973 g, 18 mmol) en solution dans du tétrahydrofurane (40 mL) sur une suspension d'hydrure de sodium (1.08 g, 27 mmol) dans le même solvant (100 mL). Après une heure à température ambiante, le mélange réactionnel est refroidi à 0°C pour y additionner lentement le dibromopropène (2.8 mL, 27 mmol). On laisse remonter lentement à température ambiante et après deux heures, le volume de la solution est doublé avec de l'éther et le précipité est filtré sur célite. Le solvant est évaporé et le résidu est purifié sur colonne de silice (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 98/2, 97/3 et enfin 95/5)). On isole une huile incolore (5.357 g, 75%) qui est le produit attendu.

RMN $^{1}$H (CDCl$_3$, 200 MHz) : $\delta$ 1.18 (t, 6H, *J* = 7.1), 1.26 (t, 6H, *J* = 7.2), 2.37 (d, 2H, *J* = 5.9), 3.23 (s large, 2H), 3.55 (partie AB d'un ABX$_3$, 4H), 4.18 (q large, 4H, *J* = 7.2), 4.60 (t, 1H, *J* = 5.9), 5.60 (d, 1H, *J* = 1.5), 5.73 (m, 1H).

RMN $^{13}$C (CDCl$_3$, 50.3 MHz) : $\delta$ 13.95 (CH$_3$), 15.22 (CH$_3$), 35.37 (CH$_2$), 43.40 (CH$_2$), 54.72 (C), 61.56 (CH$_2$), 62.03 (CH$_2$), 100.23 (CH), 122.23 (CH$_2$), 129.39 (C), 170.31 (C).
## 2-Allyl-malonate de diméthyle (138b).

<figure><img src="image_294.png" /></figure>

Une solution d'allylmalonate de diéthyle (9.9 mL, 0.05 mmol) dans du méthanol (150 mL) est acidifiée à l'acide sulfurique (0.5 g) et est chauffée pendant deux heures au reflux. Le mélange est neutralisé au NaHCO$_3$ et le solvant est évaporé. La RMN révèle que la conversion est de 50%. Le résidu est filtré ($CH_2Cl_2$), le dichlorométhane est évaporé et on recommence deux fois les mêmes opérations en laissant quinze heures au reflux. On obtient enfin un composé pur (7.42 g, 83%).

RMN $^1$H (CDCl$_3$, 300 MHz) : δ 2.62-2.69 (m, 2H), 3.48 (t, 1H, *J* = 7.6), 3.74 (s, 6H), 5.04-5.15 (m, 2H), 5.78 (ddt, 1H, *J* = 17.1, 10.2 et 6.9).

## 2-(2-Oxo-éthyl)-malonate de diméthyle.

<figure><img src="image_295.png" /></figure>

A -80°C, on fait circuler de l'ozone dans une solution d'allylmalonate de diméthyle (7.13 g, 0.041 mol) dans du dichlorométhane (160 mL) et du méthanol (30 mL). Au virage, on fait circuler de l'azote jusqu'à ce que la couleur bleue disparaisse, puis on additionne du diméthylsulfure (10 mL), on coupe la circulation d'azote et on place le montage sous argon pour laisser revenir à température ambiante. Le solvant est évaporé, le résidu est repris à l'éther (100 mL) et lavé trois fois à l'eau. La phase organique est séchée, filtrée et évaporée. On obtient l'aldéhyde attendu (4.12g, 57%). Son spectre de RMN $^1$H est celui d'un composé partiellement polymérisé, mais il se dépolymérise en chauffant.

## 2-(2,2-Diméthoxy-éthyl)-malonate de diméthyle (139b).

<figure><img src="image_296.png" /></figure>
Une solution d'aldéhyde (4.12 g, 23.7 mmol), d'orthoformiate de méthyle (5.2 mL, 47.3 mmol) et d'acide para-toluène-sulfonique (0.45 g, 2.4 mmol) dans du méthanol (50 mL) est chauffée au reflux pendant deux heures. Après refroidissement, l'acide est neutralisé au NaHCO₃, le solvant est évaporé et l'excès d'orthoformiate est évaporé à la pompe à vide (1 mb). Une filtration sur silice (éther) permet d'isoler l'acétal attendu (5.05 g, 97%).

RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) : δ 2.24 (dd, 2H, *J* = 7.2 et 5.5), 3.32 (s, 6H), 3.54 (t, 1H, *J* = 7.2), 3.74 (s, 6H), 4.41 (t, 1H, *J* = 5.5).

RMN ¹³C (CDCl₃, 75 MHz) : δ 31.39 (CH₂), 46.99 (CH), 52.16 (CH₃), 53.04 (CH₃), 102.07 (CH), 169.19 (C).

## 2-(2-Bromo-allyl)-2-(2,2-diméthoxy-éthyl)-malonate de diméthyle (140b).

<figure><img src="image_297.png" /></figure>

On additionne le malonate 139b (3.914 g, 17.8 mmol) en solution dans du tétrahydrofurane (40 mL) sur une suspension d'hydrure de sodium (1.066 g, 26.7 mmol) dans le même solvant (100 mL). Après une heure à température ambiante, le mélange réactionnel est refroidi à -10°C pour y additionner le dibromopropène (2.76 mL, 26.7 mmol). On laisse remonter lentement à température ambiante pendant la nuit, puis la solution est doublée de volume avec de l'éther et le précipité est filtré sur célite. Le solvant est évaporé et le résidu est purifié sur colonne de silice (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 90/10)). On isole une huile incolore (5.3 g, 88%) qui est le produit attendu.

RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) : δ 2.32 (d, 2H, *J* = 5.6), 3.23 (d, 2H, *J* = 0.8), 3.31 (s, 6H), 3.73 (s, 6H), 4.50 (t, 1H, *J* = 5.6), 5.61 (d, 1H, *J* = 1.7), 5.69-5.72 (m, 1H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 75 MHz) : δ 34.71 (CH₂), 43.43 (CH₂), 52.14 (CH₃), 53.11 (CH₃), 53.85 (C), 101.25 (CH), 121.97 (CH₂), 126.55 (C), 170.09 (C).
2-(2-Bromo-allyl)-2-(4,6-diméthyl-[1,3]dioxan-2-ylméthyl)-malonate de diéthyle (141a).

<figure><img src="image_298.png" /></figure>

L'acétalisation du diéthyl-acétal **140a** (580 mg, 1.47 mmol) avec le (dl)-pentane-2,4-diol dans les conditions standard conduit après chromatographie sur silice (pentane/acétate d'éthyle (90/10)) au produit désiré (543 mg, 91%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.15 (d, 3H, *J* = 6.1), 1.26 (t, 6H, *J* = 7.3), 1.32 (d, 3H, *J* = 7.1), 1.14-1.34 (m superposé, 1H), 1.80 (ddd, 1H, *J* = 13.2, 11.6 et 6.1), 2.32 (d, 2H, *J* = 5.1), 3.25 (s large, 2H), 3.80-4.03 (m, 2H), 4.03-4.30 (m, 4H), 4.99 (t, 1H, *J* = 5.1), 5.59 (d, 1H, *J* = 1.5), 5.71 (m, 1H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 13.73 (CH₃), 16.76 (CH₃), 21.50 (CH₃), 36.28 (CH₂), 36.39 (CH₂), 43.50 (CH₂), 54.30 (C), 61.29 (CH₂), 67.50 (CH), 67.87 (CH), 91.29 (CH), 122.01 (CH₂), 127.30 (C), 170.01 (C).

Anal. Calc. pour C₁₇H₂₇BrO₆ : C, 50.13; H, 6.68. Trouvée : C, 50.59; H, 6.83.

2-(2-Bromo-allyl)-2-(4,6-diisopropyl-[1,3]dioxan-2-ylméthyl)-malonate de diéthyle (141b).

<figure><img src="image_299.png" /></figure>

L'acétalisation du diéthyl-acétal **140a** (1.186 g, 3.0 mmol) avec le (dl)-2,6-diméthyl-heptane-3,5-diol dans les conditions standard conduit après chromatographie sur colonne de silice (pentane/acétate d'éthyle (95/5)) au produit désiré (770 mg, 55%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.84 (d, 3H, *J* = 6.3), 0.86 (d, 3H, *J* = 6.8), 0.91 (d, 3H, *J* = 6.8), 0.96 (d, 3H, *J* = 6.6), 1.24 (t, 3H, *J* = 7.3), 1.25 (t, 3H, *J* = 7.3), 1.49-1.79 (m, 3H),
2.14-2.30 (m, 1H), 2.38 (d, 2H, *J* = 5.1), 3.19 (dd, 1H, *J* = 15.1 et 0.5), 3.35 (dd, 1H, *J* = 15.1 et 0.5), 3.28-3.39 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 1H), 4.10-4.25 (m, 4H), 4.86 (t, 1H, *J* = 5.1), 5.60 (d, 1H, *J* = 1.7), 5.77 (m, 1H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 13.73 (CH₃), 17.66 (CH₃), 18.06 (CH₃), 19.27 (CH₃), 19.33 (CH₃), 26.38 (CH), 27.85 (CH₂), 32.61 (CH), 36.08 (CH₂), 43.13 (CH₂), 54.27 (C), 61.26 (CH₂), 61.35 (CH₂), 77.00 (CH), 78.24 (CH), 92.65 (CH), 122.10 (CH₂), 127.41 (C), 169.95 (C).

Anal. Calc. pour C₂₁H₃₅BrO₆ : C, 54.53; H, 7.63. Trouvée : C, 54.41; H, 7.69.

2-(2-Bromo-allyl)-2-(4,6-ditertiobutyl-[1,3]dioxan-2-ylméthyl)-malonate de diéthyle (141c).

<figure><img src="image_300.png" /></figure>

L'acétalisation du diéthyl-acétal **140a** (197 mg, 0.5 mmol) avec le (dl)-2,6-diméthyl-heptan-
3,5-diol dans les conditions standard conduit après chromatographie sur silice (pentane/acétate
d'éthyle (90/10)) au produit désiré (203 mg, 83%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.82 (s, 18H), 1.23 (t, 6H, *J* = 7.1), 1.58 (m, 2H), 2.30 (dd, 1H, *J* = 14.7 et 3.9), 2.44 (dd, 1H, *J* = 14.7 et 7.3), 3.22-3.32 (m, 4H), 4.07-4.37 (m, 4H), 4.97 (dd, 1H, *J* = 7.3 et 3.8), 5.59 (d, 1H, *J* = 1.5), 5.73 (s large, 1H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 75 MHz) : δ 13.80 (CH₃), 13.88 (CH₃), 25.31 (3CH₃), 25.84 (3CH₃), 26.89 (CH₂), 33.78 (C), 34.10 (C), 35.62 (CH₂), 43.21 (CH₂), 54.39 (C), 61.40 (CH₂), 61.50 (CH₂), 74.68 (CH), 80.50 (CH), 96.93 (CH), 121.90 (CH₂), 127.82 (C), 169.99 (C), 170.10 (C).

Anal. Calc. pour C₂₃H₃₉BrO₆ : C, 56.21; H, 8.00. Trouvée : C, 56.21; H, 7.76.
2-(2-Bromo-allyl)-2-(4,5-diméthyl-[1,3]dioxolan-2-ylméthyl)-malonate de diéthyle (142a).

<figure><img src="image_301.png" /></figure>

L'acétalisation du diéthyl-acétal **140a** (280 mg, 0.71 mmol), avec le (dl)-butanediol conduit après chromatographie sur silice (pentane/acétate d'éthyle (90/10)) au produit souhaité (230 mg, 83%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.16-1.20 (m, 3H), 1.23-1.27 (m superposé, 3H), 1.27 (t, 6H, *J* = 7.1), 2.39 (d, 2H, *J* = 4.9), 3.29 (d, 2H, *J* = 0.5), 3.50-3.58 (m, 2H), 4.12-4.25 (m, 4H), 5.17 (t, 1H, *J* = 4.9), 5.61 (d, 1H, *J* = 1.5), 5.77 (m, 1H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 13.59 (CH₃), 16.33 (CH₃), 16.62 (CH₃), 35.62 (CH₂), 43.13 (CH₂), 54.01 (C), 61.23 (CH₂), 61.29 (CH₂), 77.49 (CH), 79.45 (CH), 100.01 (CH), 122.16 (CH₂), 127.15 (C), 169.83 (C).

Anal. Calc. pour C₁₆H₂₅BrO₆ : C, 48.97; H, 6.43. Trouvée : C, 48.90; H, 6.38.

(S,S)-2-(4,5-Bis-benzyloxyméthyl-[1,3]dioxolan-2-ylméthyl)-2-(2-Bromo-allyl)-malonate de diéthyle (142b).

<figure><img src="image_302.png" /></figure>

L'acétalisation du diéthyl-acétal **140a** (395 mg, 1.0 mmol), avec le (S,S)-dibenzyl-thréitol conduit après chromatographie sur silice (pentane/acétate d'éthyle (90/10 puis 80/20)) au produit souhaité (471 mg, 78%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.22 (t, 6H, *J* = 7.3), 2.43 (d, 2H, *J* = 4.6), 3.28 (m, 2H), 3.54-3.62 (m, 4H), 3.88-4.10 (m, 2H), 4.10-4.22 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.18 (t, 1H, *J* = 4.6), 5.57 (d, 1H, *J* = 1.5), 5.74 (m, 1H), 7.31 (m, 10H).
RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 13.70 (CH₃), 35.18 (CH₂), 43.41 (CH₂), 54.10 (C), 61.49 (CH₂), 70.10 (CH₂), 70.27 (CH₂), 73.21 (CH₂), 73.30 (CH₂), 77.08 (CH), 77.69 (CH), 101.86 (CH), 122.50 (CH₂), 127.12 (C), 127.33 (CH), 127.50 (CH), 128.25 (CH), 137.69 (C), 169.98 (C).

Anal. Calc. pour C₃₀H₃₇O₈Br : C, 59.59; H, 6.17. Trouvée : C, 59.57; H, 6.17.

## 2,6-Diméthyl-5-hydroxy-heptan-3-one (143).

<figure><img src="image_303.png" /></figure>

A -10°C, on additionne lentement une solution de butyllithium (21.3 mL, 0.030 mol) dans de l'éther de pétrole sur une solution de diisopropylamine (4.6 mL, 0.033 mol) dans du THF (20 mL). Après 10 minutes à -10°C, le mélange réactionnel est refroidi en dessous de -70°C pour additionner la méthyl-butanone (3.2 mL, 0.030 mol), et après 30 minutes, on ajoute lentement l'isobutyraldéhyde (2.7 mL, 0.030 mol). 10 à 15 minutes après la fin de l'addition, on neutralise avec une solution saturée en NH₄Cl (30 mL) en agitant vigoureusement. L'agitation est arrêtée et le mélange réactionnel est réchauffé jusqu'à température ambiante. On y ajoute de l'éther (50 mL), et la phase aqueuse est séparée. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl (2x30 mL), séchée, filtrée et évaporée. Les substrats non transformés sont enlevés à la pompe à vide (5 mb). Le produit brut (4.14 g, 87%) est assez pur pour l'étape de réduction.

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.92 (d, 3H, *J* = 6.8), 0.95 (d, 3H, *J* = 6.8), 0.90-0.97 (m superposé, 1H), 1.07 (d, 6H, *J* = 7.1), 1.60-1.80 (m, 1H), 2.45-2.71 (m, 2H), 3.1 (d large, *J* = 2.9), 3.74-3.86 (m, 1H).

## 2,6-Diméthyl-heptan-3,5-diol (134b).

<figure><img src="image_304.png" /></figure>

On additionne goutte à goutte une solution d'hydroxycétone **143** (1.424 g, 9.0 mmol) dans de l'acétonitrile (24 mL) sur une solution de Me₄N(AcO)₃BH (9.35 g, 0.036 mol) dans de
l'acétonitrile (120 mL) et de l'acide acétique (12 mL). Le mélange réactionnel est maintenu pendant 30 min. à -40°C, puis on le laisse revenir à température ambiante pendant une nuit. Il est ensuite neutralisé avec une solution saturée de $NaHCO_3$. La fraction organique est séparée et la phase aqueuse est lavée à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées et évaporées. On obtient le produit attendu (1.17 g, 81%) avec une excellente pureté. La petite proportion de diol méso formée sera séparée après acétalisation.

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : $\delta$ 0.85-1.05 (m, 12H), 1.60-1.74 (m, 4H), 2.37 (s large, 1H), 3.63 (t large, 2H, *J* = 6.1), 3.72 (s large, 1H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50 MHz) : $\delta$ 17.97 (CH₃), 18.52 (CH₃), 33.54 (CH), 36.31 (CH₂), 73.82 (CH).

### 2,2,6,6-Tétraméthyl-heptan-3,5-diol (134c).

<figure><img src="image_305.png" /></figure>

Du borohydrure de sodium (8.76 g, 0.232 mol) et de la soude (560 mg, 14 mmol) sont ajoutés à une solution méthanolique (100 mL) de dicétone (9.21 g, 50 mmol). La réaction est portée au reflux pendant deux heures, puis, après avoir été refroidie à température ambiante, elle est diluée à l'eau et extraite quatre fois à l'éther. Les fractions organiques réunies sont lavées à l'eau salée, séchées, filtrées et évaporées. Le diol thréo est obtenu pur (3.76 g, 40%) par recristallisation dans du pentane; PF = 166°C.

RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) : $\delta$ 0.92 (s, 18H), 1.45 (spectre AA'XX', 2H), 1.64 (s large, 2H), 3.54 (dd, 2H, *J* = 10.6 et 2.0).

RMN ¹³C (CDCl₃, 75 MHz) : $\delta$ 25.71 (6CH₃), 32.58 (CH₂), 34.84 (C), 76.20 (CH).

Anal. Calc. pour $C_{11}H_{24}O_2$ : C, 70.16; H, 12.85. Trouvée : C, 69.87; H, 12.78.

### 4,6-Ditertiobutyl-2,2-diméthyl-1,3-dioxane (145).

<figure><img src="image_306.png" /></figure>
De l'acide paratoluène-sulfonique (5 mg, 0.025 mmol) est ajouté à une solution de diol **134c** (47 mg, 0.25 mmol) dans du diméthoxypropane (2 mL). Après deux heures à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué à l'éther et lavé trois fois avec une solution saturée de $NaHCO_3$, séché, filtré et évaporé. On obtient le produit désiré (40 mg, 70%) suffisamment pur.

RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) : $\delta$ 0.84 (s, 18H), 1.25 (s, 6H), 1.50 (t, 2H, *J* = 8.4), 3.32 (t, 2H, *J* = 8.4).

RMN ¹³C (CDCl₃, 75 MHz) : $\delta$ 24.03 (2CH₃), 25.32 (6CH₃), 28.39 (CH₂), 33.34 (C), 74.01 (CH), 99.74 (C).

### 2,3-Di-O-isopropylidène-1,1,4,4-tétraméthylthréitol.

<figure><img src="image_307.png" /></figure>

On additionne une solution d'iodure de méthyle (2.35 mL, 38 mmol) dans de l'éther (40 mL) sur des copeaux de magnésium (0.92 g, 38 mmol), de façon à maintenir un léger reflux. La solution d'organomagnésien est refroidie à 0°C, et on ajoute le diester **146** (1.96 g, 9 mmol) également en solution dans de l'éther (40 mL). Après deux heures, la solution est neutralisée avec un peu d'eau, puis avec de l'acide chlorhydrique 0.5 M jusqu'à dissolution de tout le magnésium. La phase aqueuse est extraite à l'éther (2 x 100 mL). Les fractions organiques sont réunies, séchées, filtrées et évaporées. On obtient le produit attendu (1.64 g, 84%) sous la forme d'un cristal blanc.

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : $\delta$ 1.28 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.38 (s, 6H), 3.39 (s, 2H), 3.76 (s, 2H).

### 2,3-Di-O-isopropylidène-1,4-di-O-méthyl-1,1,4,4-tétraméthylthréitol (147).

<figure><img src="image_308.png" /></figure>

On additionne une solution de diol (0.95 g, 4.35 mmol) dans du THF (20 mL) sur de l'hydrure de sodium (522 mg, 13 mmol). Après trente minutes, on ajoute l'iodure de méthyle (2.2 mL,
35 mmol). Après six heures d'agitation à température ambiante, la réaction est ouverte sous une
hotte bien ventilée et chauffée à 50°C pendant la nuit. Une filtration sur célite (éther) permet
d'enlever la majeure partie du NaI. Le solvant est évaporé et le résidu est purifié par
chromatographie sur silice (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 95/5)). On obtient le produit
diméthylé (1.04 g, 97%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.16 (s, 6H), 1.20 (s, 6H), 1.44 (s, 6H), 3.21 (s, 6H), 4.01 (s, 2H).

1,4-Di-O-méthyl-1,1,4,4-tétraméthylthréitol (135c).

<figure><img src="image_309.png" /></figure>

L'isopropylidène acétal **147** (780 mg, 3.2 mmol) est déprotégé dans une solution à 0°C d'acide trifluoroacétique (18 mL) et d'eau (2 mL) pendant une période de 2h30. Le mélange réactionnel est jeté sur de la glace pilée (50 g) et neutralisé avec de la soude (9 g) en solution concentrée puis avec un peu de NaHCO₃ solide pour terminer. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 mL). Les fractions organiques réunies sont séchées, filtrées et évaporées. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (pentane/acétate d'éthyle (60/40)) pour conduire au produit attendu (580 mg, 89%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.21 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 2.65 (s large, 2H), 3.27 (s, 6H), 3.63 (s, 2H).

2,3-Di-O-triméthylsilyl-1,4-di-O-méthyl-1,1,4,4-tétraméthylthréitol (148).

<figure><img src="image_310.png" /></figure>

On ajoute le chlorure de triméthylsilyle (1.2 mL, 9.1 mmol) sur une solution de diol (0.47 g, 2.3 mmol) et d'HMDS (0.9 mL, 4.6 mmol) dans de la pyridine (7 mL). Après une nuit à température ambiante, on ajoute une solution saturée de NaCl (5 mL) et du pentane. La phase aqueuse est séparée et la phase organique est lavée à la saumure, séchée, filtrée et évaporée. Le reste de solvants et de réactifs volatils est enlevé à la pompe à vide. On obtient un cristal blanc
qui est le produit attendu (0.8 g, 100%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.13 (s, 18H), 1.10 (s, 6H), 1.23 (s, 6H), 3.13 (s, 6H), 3.65 (s, 2H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 0.85 (CH₃), 18.75 (CH₃), 20.28 (CH₃), 47.54 (CH₃), 78.69 (C), 78.81 (CH).

Anal. Calc. pour C₁₆H₃₈O₄Si₂ : C, 54.81; H, 10.92. Trouvée : C, 54.76; H, 10.95.

2-[4,5-Bis-(1-méthoxy-1-méthyl-éthyl)-[1,3]dioxolan-2-ylméthyl]-2-(2-bromoallyl)-malonate de diéthyle (142c).

<figure><img src="image_311.png" /></figure>

On additionne le TMSOTf (14 µL, 0.07 mmol) sur une solution à -20°C d'aldéhyde 149 (207 mg, 0.64 mmol) et de diol protégé 148 (226 mg, 0.64 mmol) dans du dichlorométhane (5 mL). Après un retour à température ambiante, rien ne s'est passé. La réaction est donc portée trente minutes au reflux. Elle est complète. Le TMSOTf est neutralisé avec quelques gouttes de pyridine, puis avec une solution saturée en NaHCO₃. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane, les fractions organiques sont réunies, séchées, filtrées et évaporées. Une purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (95/5 puis 90/10)) permet d'isoler le produit désiré (260 mg, 80%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.07 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.25 (t, 6H, *J* = 7.2), 2.38 (d, 2H, *J* = 5.5), 3.17 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.27 (spectre AB, 2H, *J*<sub>AB</sub> = 15.4), 3.76 (d, 1H, *J* = 3.6), 4.2 (d, 1H, *J* = 3.6), 4.08-4.27 (m, 4H), 5.27 (t, 1H, *J* = 5.5), 5.59 (d, 1H, *J* = 1.5), 5.72-5.75 (m, 1H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 13.76 (2CH₃), 18.73 (CH₃), 21.06 (2CH₃), 22.13 (CH₃), 35.73 (CH₂), 43.13 (CH₂), 49.02 (CH₃), 49.33 (CH₃), 54.44 (C), 61.46 (CH₂), 75.55 (C), 77.14 (C), 81.27 (CH), 83.90 (CH), 102.23 (CH), 122.16 (CH₂), 127.38 (C), 169.98 (C).

Anal. Calc. pour C₂₂H₃₇O₈Br : C, 51.87; H, 7.32. Trouvée : C, 51.86; H, 7.34.
### 2-(2-Bromo-allyl)-2-(2-oxo-éthyl)-malonate de diéthyle (149).

<figure><img src="image_312.png" /></figure>

On imbibe de la silice (3 g) avec un minimum de dichlorométhane, puis on ajoute onze gouttes d'acide sulfurique à 15%. Lorsque le mélange est redevenu homogène, on additionne le diéthylacétal **140a** (415 mg, 1.05 mmol). La réaction est suivie par CCM. Dès qu'elle est terminée, elle est neutralisée avec du $NaHCO_3$, puis évaporée. La silice est déposée sur une courte colonne de silice et le tout est élué à l'éther. Après évaporation, on obtient le produit désiré (326 mg, 97%).

RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) : δ 1.27 (t, 6H, *J* = 7.1), 3.25 (d, 2H, *J* = 0.7), 3.34 (d, 2H, *J* = 0.6), 4.17-4.27 (m, 4H), 5.56 (d, 1H, *J* = 1.6), 5.59-5.61 (m, 1H), 9.74 (m, 1H).

### 4-Benzylsulfanyl-4-méthyle-pentan-2-one (150).

<figure><img src="image_313.png" /></figure>

On ajoute de la soude à 10% (1.5 mL) à un mélange de benzylmercaptan (23.5 mL, 0.2 mol) et d'oxyde de mésityle (28.7 mL, 0.25 mol) dans du tétrahydrofuranne (70 mL). La solution est chauffée au reflux sous argon pendant deux heures. Après refroidissement, elle est lavée avec une solution saturée de $NaCl$ (2x50 mL). La phase aqueuse est extraite à l'éther (3x50 mL). Les fractions organiques sont réunies, séchées, filtrées sur une courte colonne de silice et évaporées. Une distillation sous pression réduite (100-107°C, $10^{-2}$ mb) permet de recueillir une huile jaune pâle (34.73 g, 78%) qui est le produit attendu.

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.46 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.69 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 7.23-7.33 (m, 5H).

### 4-Mercapto-4-méthyle-pentan-2-ol (151).

<figure><img src="image_314.png" /></figure>
Sous argon, à -80°C, on additionne du sodium en morceaux (12.5 g, 0.54 mol) dans 300 mL d'ammoniac distillé. On ajoute ensuite en trois heures une solution du substrat **150** (20.01 g, 0.09 mol) et de méthanol (5.76 g, 0.18 mol) dans de l'éther anhydre (60 mL). La réaction est laissée encore 30 minutes à -80°C, puis on additionne du méthanol (15 mL) et on laisse évaperer l'ammoniac pendant la nuit sous une hotte bien ventilée. Le ballon est plongé dans un bain de glace et le résidu est noyé dans l'eau (70 mL). La solution résultante est transférée dans une ampoule à décanter et les produits organiques sont enlevés par lavage à l'éther (2x30 mL). La phase aqueuse est versée lentement sur un mélange d'acide chlorhydrique concentré (50 mL) et de glace pilée (100 g), puis extraite avec de l'éther (4x20 mL). Les phases organiques sont réunies, lavées avec de l'eau (20 mL) puis de l'eau salée (20 mL), séchées et évaporées. Le résidu est purifié sur silice (pentane/acétate d'éthyle (90/10)) pour conduire à une huile incolore à odeur fétide (6.13 g, 51%) qui est le produit attendu.

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.21 (d, 3H, *J* = 6.1), 1.42 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.88 (s large, 1H), 2.77 (d large, 1H, *J* = 2.9), 4.04-4.18 (m, 1H).

**2-(2-Bromo-allyl)-2-(4,4,6-triméthyl-[1,3]oxathian-2-ylméthyl)-malonate de diéthyle (152).**

<figure><img src="image_315.png" /></figure>

On ajoute du trifluoroéthérate de bore (37 µL, 0.3 mmol) sur une solution de l'acétal **140a** (593 mg, 1.5 mmol) et du thiolalcool **151** (212 mg, 1.58 mmol) dans du dichlorométhane (10 mL). Après cinq heures à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé avec une solution saturée de NaHCO₃ (3x10 mL), séché, filtré et évaporé. On obtient une huile incolore (670 mg, 100%) qui sera purifiée après oxydation.