### 2-(2-Bromo-allyl)-2-(4,4,6-triméthyl-3,3-dioxo-[1,3]oxathian-2-ylméthyl)-malonate de diéthyle (136).

<figure><img src="image_316.png" /></figure>

On ajoute une solution aqueuse saturée d'oxone (1.88 mg, 3.06 mmol) sur le sulfure **152** (670 mg, 1.5 mmol) dilué dans de l'éthanol (10 mL). Après une nuit à température ambiante, l'éthanol et l'eau sont évaporés et le résidu est purifié sur colonne de silice (pentane/acétate d'éthyle (90/10 puis 60/40)). On obtient ainsi un cristal blanc (260 mg, 36%) qui est un seul des deux diastéréoisomères du produit souhaité.

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.18 (d, 3H, *J* = 6.1), 1.27 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.28 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.37 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.71 (dd, 1H, *J* = 14.5 et 1.0), 2.24 (dd, 1H, *J* = 14.5 et 11.8), 2.50 (dd, 1H, *J* = 15.1 et 10.2), 2.73 (dd, 1H, *J* = 15.1 et 1.7), 3.23 (spectre AB, 2H, *J* = 16.6 et *Δν* = 30.7), 3.93-4.17 (m, 1H), 4.21 (q, 2H, *J* = 7.1), 4.22 (q, 2H, *J* = 7.1), 4.88 (dd, 1H, *J* = 10.2 et 1.7), 5.64 (d, 1H, *J* = 2.0), 5.72 (s large, 1H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 13.73 (CH₃), 13.84 (CH₃), 20.43 (CH₃), 20.98 (CH₃), 22.02 (CH₃), 27.13 (CH₂), 43.50 (CH₂), 45.84 (CH₂), 54.30 (C), 57.59 (C), 61.58 (CH₂), 61.81 (CH₂), 71.54 (CH), 84.30 (CH). 122.71 (CH₂), 126.03 (C), 169.49 (C), 169.60 (C).

Anal. Calc. pour C₁₈H₂₉BrO₇S, 0.5(H₂O) : C, 46.84; H, 6.56. Trouvée : C, 46.81; H, 6.48.

### 2-(2,2-Bis-éthoxycarbonyl-éthyl)-thiazolidine-3,4-dicarboxylate de diéthyle (153).

<figure><img src="image_317.png" /></figure>

Une solution d'aldéhyde (2.02 g, 10 mmol) et de chlorhydrate d'éthylcystéine (1.86 g, 10 mmol) dans de l'éthanol (10 mL) est agitée pendant 4 heures en chauffant périodiquement à 50°C pour dépolymériser l'aldéhyde. Ensuite, l'alcool est évaporé et on ajoute une solution
aqueuse (25 mL) d'hydrogénocarbonate de sodium (1,6 g, 19 mmol). Lorsque le dégagement gazeux a cessé, on ajoute du chloroformiate d'éthyle (0.90 mL, 9.5 mmol). Après une nuit à température ambiante, le mélange réactionnel est repris à l'éther (100 mL). La phase aqueuse est décantée et la phase organique est lavée à l'eau (2 x 40 mL), au $NaHCO_3$ saturé (40 mL), puis à l'eau (40 mL), séchée, filtrée et évaporée. L'huile est purifiée sur colonne de silice (Pentane/acétate d'éthyle (80/20)) pour conduire à 1.43 g (37%) de produit purifié.

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : 1.27 (t, 6H, *J* = 7.3), 1.28 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.30 (t, 3H, *J* = 7.3), 2.37-2.48 (m, 2H), 3.23-3.40 (m, 2H), 3.56 (t large, 1H), 4.08-4.30 (m, 8H), 4.62-4.90 (m, 1H), 5.20-5.42 (m, 1H).

## 2-(4-Bromo-2,2-bis-éthoxycarbonyl-pent-4-ényl)-thiazolidine-3,4-dicarboxylate de diéthyle (154).

<figure><img src="image_318.png" /></figure>

On additionne de l'éthanol fraîchement distillé sur éthylate de sodium (15 mL) sur un morceau de sodium (76 mg, 3.3 mmol). Lorsque celui-ci est totalement consommé, on ajoute lentement et à 15°C le malonate 153 (1.32 g, 3.3 mmol) dilué dans 5 mL d'éthanol. Après une demi-heure, on additionne, toujours à 15°C, le dibromopropène (385 µL, 3.9 mmol) et on agite pendant deux heures. Ensuite, le solvant est évaporé et le résidu est purifié sur silice fine (30-70 µm) (pentane/acétate d'éthyle (90/10)). On isole ainsi le produit allylé pur (570 mg, 32%).

RMN ¹H (CDCl₃, 100 MHz) : 1.27 (t, 9H, *J* = 7.1), 1.30 (t, 3H, *J* = 7.1), 2.67 (partie AB d'un ABX, 2H, *J*<sub>AB</sub> = 14.9), 3.05-3.46 (m, 4H), 4.11-4.32 (m, 8H), 4.50-4.80 (m, 1H), 5.22-5.43 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.71-5.90 (m, 1H).

## 2-(4-Bromo-2,2-bis-éthoxycarbonyl-pent-4-ényl)-1,1-dioxo-thiazolidine-3,4-dicarboxylate de diéthyle (137).

<figure><img src="image_319.png" /></figure>

On ajoute une solution aqueuse saturée d'oxone (1.30 mg, 2.12 mmol) sur le sulfure 154 (560
mg, 1.04 mmol) dilué dans de l'éthanol (7 mL). Après une nuit à température ambiante, l'éthanol et l'eau sont évaporés et le résidu est purifié sur colonne de silice (pentane/acétate d'éthyle (60/40 puis 40/60)). On obtient ainsi le produit attendu (310 mg, 54%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.22-1.34 (m, 12H), 2.20 (dd, 1H, *J* = 15.6 et 9.0), 2.42 (dd large, 1H, *J* = 15.6 et 4.6), 2.96-3.52 (m, 4H), 4.10-4.32 (m, 8H), 5.03-5.26 (m, 2H), 5.61 (d, 1H, *J* = 1.7), 5.71-5.80 (m, 1H).

Le spectre RMN ¹³C est trop complexe en raison de la présence des signaux dus aux rotamères des deux diastéréoisomères pour être décrit.

### Cyclisation radicalaire de 136.

<figure><img src="image_320.png" /></figure>

La réaction conduite sur le substrat 136 (117 mg, 0.25 mmol) aboutit après purification chromatographique (pentane/acétate d'éthyle (95/5), puis (65/35)) à deux diastéréoisomères (50/50) parmi les quatre produits de cyclisation possibles (35 mg, 36%). Il n'y a pas de produit de réduction directe du radical vinylique.

### 4,7,9,9-Triméthyl-10,10-dioxo-6-oxathia-spiro[4,5]decane-2,2-dicarboxylate d'éthyle (155), mélange des deux diastéréoisomères :

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.12 (d, 1.5H, *J* = 6.2, CH₃C₇), 1.19 (d, 1.5H, *J* = 6.2, CH₃C₇), 1.21 (d, 1.5H, *J* = 6.9, CH₃C₄), 1.24 (d, 1.5H, *J* = 6.9, CH₃C₄), 1.26 (t, 6H, *J* = 7.1), 1.35 (s, 1.5H), 1.36 (s, 1.5H), 1.56 (s, 3H), 1.69 (dd, 0.5H, *J* = 14.4 et 1.5, H₈a), 1.71 (dd, 0.5H, *J* = 14.4 et 1.5, H₈a), 1.96 (dd, 0.5H, *J* = 12.7 et 10.7, H₃a), 2.15-2.33 (m, 3x0.5H, H₃a, H₈b et H₈b), 2.46-2.65 (2m superposés, 2x0.5H, H₃b et H₄), 2.61 (dd, 0.5H, *J* = 12.7 et 8.3, H₃b), 2.70-2.90 (m superposé, 0.5H, H₄), 2.79 (d, 0.5H, *J* = 14.6, H₁a), 2.82 (d, 0.5H, *J* = 14.6, H₁a), 3.35 (d, 0.5H, *J* = 14.6, H₁b), 3.39 (d, 0.5H, *J* = 14.6, H₁b), 4.20 (q, 4H, *J* = 7.1), 4.10-4.40 (m, 1H, H₇).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 13.70 (CH₃C₄), 13.95 (CH₃), 17.01 (CH₃C₄), 20.88 (CH₃C₇), 22.29 (CH₃C₉), 22.49 (CH₃C₉), 22.58 (CH₃C₉), 34.91 (C₁), 37.50 (C₃), 38.66 (C₃), 39.64 (C₁), 39.99 (C₄), 44.96 (C₄), 45.51 (C₈), 45.57 (C₈), 57.84 (C₂), 58.27 (C₂), 59.02 (C₉), 61.85 (CH₂), 61.91 (CH₂), 62.05 (CH₂), 64.50 (C₇), 99.50 (C₅), 102.25 (C₅),
170.77 (C), 171.09 (C), 171.26 (C), 171.35 (C).

Anal. Calc. pour $C_{18}H_{30}O_7S$ : C, 55.36; H, 7.75. Trouvée : C, 55.33; H, 7.75.

**Deutériation** : la réaction de cyclisation radicalaire réalisée sur le substrat **136** (190 mg, 0.40 mmol) en présence de cyanoborodeutérure de sodium conduit aux produits de cyclisation deutériés exclusivement sur le méthyle porté par le carbone 4', ce qui semble montrer que les radicaux capables de se transposer dans l'auxiliaire sont ceux qui donnent des produits de dégradation.

RMN $^{2}$H (CCl$_{4}$, 14.3 MHz) : δ 1 (s, $^{1}$H).

**Cyclisation radicalaire de 137.**

<figure><img src="image_321.png" /></figure>

La réaction radicalaire standard conduite sur le substrat **137** (200 mg, 0.36 mmol) n'aboutit à aucun produit de cyclisation ou de réduction.

**Cyclisation radicalaire de 141a.**

<figure><img src="image_322.png" /></figure>

La réaction conduite sur le substrat **141a** (244 mg, 0.6 mmol) aboutit après purification sur silice (pentane, puis pentane/acétate d'éthyle (90/10)) aux trois diastéréoisomères possibles (74$^{160a}$/20$^{159a}$/6$^{158a}$) du produit de cyclisation (140 mg, 71%) ainsi qu'au produit de réduction directe du radical vinylique **161a** (20 mg, 10%).

**Isomère majoritaire, 4,7,9-Triméthyl-6,10-dioxa-spiro[4,5]décane-2,2-dicarboxylate d'éthyle (160a) :**

RMN $^{1}$H (CDCl$_{3}$, 200 MHz) : δ 0.95 (d, 3H, *J* = 6.6, CH$_{3}$C$_{4}$), 1.10 (d, 3H, *J* = 5.9, CH$_{3}$C$_{7}$ ou 9), 1.14 (d, 3H, *J* = 6.1, CH$_{3}$C$_{7}$ ou 9), 1.24 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.25 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.30-
1.40 (m superposé, 1H, H<sub>8ax</sub>), 1.49 (dt, 1H, *J* = 12.9 et 2.4, H<sub>8eq</sub>), 1.91 (dd, *J* = 12.5 et 11.5, H<sub>3a</sub>), 1.98-2.13 (m, 1H, H<sub>4</sub>), 2.22 (d, 1H, *J* = 13.7, H<sub>1a</sub>), 2.48 (dd, 1H, *J* = 12.7 et 7.3, H<sub>3b</sub>), 3.05 (d, 1H, *J* = 13.7, H<sub>1b</sub>), 3.77-3.97 (m, 2H, H<sub>7</sub> et 9), 4.17 (q, 4H, *J* = 7.1).

Anal. Calc. pour C<sub>17</sub>H<sub>28</sub>O<sub>6</sub> : C, 62.16; H, 8.60. Trouvée : C, 62.01; H, 8.62.

**2-allyl-2-(4,6-diméthyl-[1,3]dioxan-2-ylméthyl)-malonate de diéthyle (161a) :**

RMN<sup>1</sup>H (CDCl<sub>3</sub>, 200 MHz): δ 1.15 (d, 3H, *J* = 6.1), 1.24 (t, 6H, *J* = 7.1), 1.31 (d, 3H, *J* = 7.1), 1.10-1.30 (m superposé, 1H), 1.80 (ddd, 1H, *J* = 13.2, 11.5 et 6.1), 2.20 (partie AB d'un ABX, 2H), 2.71 (dt, 2H, *J* = 7.3 et 0.9), 3.81-3.97 (m, 1H), 4.08-4.27 (m, 5H), 4.96 (t, 1H, *J* = 5.2), 5.06 (m, 1H), 5.13 (dm, 1H, *J* = 4.6), 5.58-5.79 (m, 1H).

**Deutériation :**

La réaction de cyclisation radicalaire réalisée sur le substrat **141a** (202 mg, 0.50 mmol) en présence de cyanoborodeutérure de sodium conduit aux produits deutériés en position 7 (80%) et sur le méthyle porté par le carbone **4** (20%).

RMN<sup>2</sup>H (CCl<sub>4</sub>, 14.3 MHz) : δ 1 (s, 0.2<sup>2</sup>H), 4 (s, 0.8<sup>2</sup>H).

**Etude cinétique :**

On réalise la cyclisation radicalaire standard sur ce composé à différentes concentrations en chlorure de tributylétain. Le rapport des produits est mesuré directement sur le mélange réactionnel brut par CPG. La concentration réelle en hydrure d'étain est recalculée à partir du rapport entre produits cyclisés et produit de réduction directe du radical vinylique, car les réactions ont été réalisées sur de trop petites quantités de substrat, de solvant et donc de Bu₃SnCl. D'après Curran, k₁,₅ = 3 x 10⁶ s⁻¹. Nous avons mesuré sur nos expériences à grande échelle une valeur légèrement supérieure : k₁,₅ = 3.2 x 10⁶ s⁻¹, que nous utiliserons dans le calcul.

$$ \frac{k_{1,5}}{k_H[\text{Bu}_3\text{SnH}]} = \frac{[\text{Produits Cyclises}]}{[\text{Produit Reduit}]} \qquad k_H = 10^8 \text{ M}^{-1}\text{s}^{-1} $$

d'où on tire
$$ [\text{Bu}_3\text{SnH}] = 3.2 \times 10^{-2} \times \frac{[\text{Produit Reduit}]}{[\text{Produits Cyclises}]} $$
Cyclisation radicalaire de 141b.

<figure><img src="image_323.png" /></figure>

La réaction conduite sur le substrat **141b** (185 mg, 0.4 mmol) aboutit à trois diastéréoisomères (83$^{160b}$/14/3) du produit de cyclisation. Une purification sur silice (pentane, puis pentane/acétate d'éthyle (97/3)) permet d'isoler les produits de cyclisation attendus (134 mg, 87%), dont 34 mg du produit majoritaire pur. On isole également le produit de réduction directe du radical vinylique (**161b**) (17 mg, 11%).

Isomère majoritaire, 7,9-diisopropyl-4-méthyl-6,10-dioxa-spiro[4,5]décane-2,2-dicarboxylate d'éthyle (160b) :

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.88 (d, 3H, *J* = 6.5), 0.89 (d, 6H, *J* = 6.5), 0.91 (d, 3H, *J* = 6.5), 0.98 (d, 3H, *J* = 6.6), 1.27 (t, 6H, *J* = 7.1), 1.27 (m superposé, 1H, H8ax), 1.46 (dt, 1H, *J* = 12.4 and 2.4, H8eq), 1.52-1.72 (m, 2H), 1.92 (dd, 1H, *J* = 12.5 and 10.0, H3a), 2.02-2.20 (m, 1H, H4), 2.20 (d, 1H, *J* = 14.6, H1a), 2.47 (dd, 1H, *J* = 12.5 and 7.3, H3b), 3.05 (d, 1H, *J* = 14.6, H1b), 3.33-3.53 (m, 2H, H7 and H9), 4.19 (q, 2H, *J* = 7.1), 4.14-4.26 (m superposé, 2H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 11.71 (CH₃), 13.90 (CH₃), 17.54 (CH₃), 17.80 (CH₃), 17.89 (CH₃), 18.06 (CH₃), 30.28 (CH₂), 32.87 (CH), 33.08 (CH), 37.70 (CH₂), 43.04 (CH), 56.35 (C), 61.20 (CH₂), 61.35 (CH₂), 74.08 (CH), 76.27 (CH), 105, 93 (C), 171.65 (C), 172.49 (C).

Anal. Calc. pour C₂₁H₃₆O₆ : C, 65.60; H, 9.44. Trouvée : C, 65.54; H, 9.34.

Produit de réduction directe du radical vinylique (161b).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.83 (d, 3H, *J* = 6.6), 0.86 (d, 3H, *J* = 6.8), 0.91 (d, 3H, *J* = 6.8), 0.96 (d, 3H, *J* = 6.6), 1.23 (t, 3H, *J* = 7.2), 1.24 (t, 3H, *J* = 7.2), 1.50-1.80 (m, 3H), 2.12-2.36 (m, 3H), 2.62-2.85 (m, 2H), 3.33 (ddd, 1H, *J* = 11.2, 6.1 et 2.9), 3.47 (ddd, 1H, *J* = 12.0, 8.8 et 1.5), 4.02-4.25 (m, 4H), 4.81 (dd, 1H, *J* = 5.9 et 3.9), 5.02-5.16 (m, 2H), 5.61-5.82 (m, 1H).

Anal. Calc. pour C₂₁H₃₆O₆ : C, 65.60; H, 9.44. Trouvée : C, 65.56; H, 9.44.
Cyclisation radicalaire de 141c.

<figure><img src="image_324.png" /></figure>

La réaction radicalaire standard réalisée sur le composé **141c** (166 mg, 0.34 mmol) conduit après ozonolyse et purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 95/5)) à un mélange inséparable de trois isomères de cyclisation (90 mg, 65%) (82<sup>160c</sup>:13:5, RMN).

Isomère majoritaire, 7,9-ditertiobutyl-4-méthyl-6,10-dioxa-spiro[4,5]décane-2,2-dicarboxylate d'éthyle (160c) :

RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) : δ 0.82 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.93 (d, 3H, *J* = 6.6), 1.20-1.33 (m, 6H), 1.27 (d, 1H, *J* = 2.6), 1.29 (d, 1H, *J* = 2.6), 1.91 (d, 1H, *J* = 12.5), 1.88-2.20 (m, 2H), 2.38 (dd, 1H, *J* = 12.5 and 7.1), 3.06 (d, 1H, *J* = 13.9), 3.23 (dd, 1H, *J* = 11.3 and 2.3), 3.34 (dd, 1H, *J* = 11.3 et 2.6), 4.14-4.26 (m, 4H).

Anal. Calc. pour C₂₃H₄₀O₆ : C, 66.96; H, 9.77. Trouvée : C, 66.73; H, 9.69.

O-Tétrahydropyranyl-prop-2-yn-1-ol (173).

<figure><img src="image_325.png" /></figure>

Une solution d'alcool propargylique (11.8 mL, 0.2 mmol) et de dihydropyrane (20.1 mL, 0.22 mmol) dans du dichlorométhane (200 mL) est acidifiée avec une spatule de résine Amberlyst A15. Après deux heures à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré, le solvant est évaporé et le résidu est purifié par distillation sous pression réduite (92-95°C, 45 mB). On obtient le produit attendu (22.4 g, 80%).
### O-Tétrahydropyranyl-7-bromo-hept-2-yn-1-ol (174).

<figure><img src="image_326.png" /></figure>

Une solution de O-tétrahydropyranyl-prop-1-yn-3-ol 173 (2.103 g, 0.015 mol) dans du THF (20 mL) est refroidie à -80°C. On lui additionne du butyllithium (1.4 M, 10.7 mL, 0.015 mol), puis après retour à température ambiante, le 1,4-dibromobutane (9 mL, 0.075 mol). La réaction nécessite une catalyse par une pointe de spatule de NaI. Après trois jours à température ambiante, le mélange réactionnel est neutralisé avec une goutte d'eau, le solvant est évaporé et le résidu est purifié sur colonne de silice (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 90/10)). On obtient une huile incolore (3.39 g, 82%) qui est le produit attendu.

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.51-1.83 (m, 8H), 1.91-2.06 (m, 2H), 2.28 (tt, 2H, *J* = 7.0 et 2.2), 3.43 (t, 2H, *J* = 6.6), 3.45-3.59 (m, 1H), 3.78-3.91 (m, 1H), 4.24 (partie AB d'un ABX₂, *J*<sub>AB</sub> = 15.1), 4.78-4.83 (m, 1H).

### 1,7-Dibromo-hept-2-yne (175).

<figure><img src="image_327.png" /></figure>

Le bromure de bromo-triphénylphosphonium est engendré in situ par addition de brome (1.91 g, 0.012 mol) dans du CH₂Cl₂ (5 mL) sur une solution à 0°C de triphénylphosphine (3.76g, 0.014 mol) dans du dichlorométhane également (40 mL). La solution est agitée pendant 20 minutes à température ambiante. On obtient un précipité blanc. Le substrat 174 (2.71 g, 9.9 mmol) est additionné en solution dans le même solvant (30 mL) à la seringue. Après 4 heures à 0°C, le solvant est évaporé et le résidu est repris au pentane, filtré et évaporé. Une colonne de silice (pentane) permet d'isoler le produit attendu (1.84 g, 74%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.60-1.75 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.30 (tt, 2H, *J* = 6.8 et 2.3), 3.44 (t, 2H, *J* = 6.7), 3.92 (t, 2H, *J* = 2.3).
2-(7-Bromo-hept-2-yn-1-yl)-2-(2,2-diéthoxy-éthyl)-malonate de diéthyle
(176).

<figure><img src="image_328.png" /></figure>

Une solution de malonate **140a** (1.10 g, 4 mmol) dans du THF (40 mL) est additionnée sur une suspension de NaH (0.241 g, 6 mmol) dans ce même solvant (10 mL). Après 30 minutes à température ambiante, le dibromure **175** (1.07 g, 4.2 mmol) dans du THF (10 mL) et additionné rapidement. Le mélange réactionnel est agité quatre heures à température ambiante.
Le THF est dilué dans de l'éther (150 mL) et la phase organique est lavée avec une solution saturée en NaCl (2x30 mL), séchée, filtrée et évaporée. Une colonne de silice (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 95/5)) permet d'isoler le produit attendu (1.51g, 84%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.17 (t, 6H, *J* = 7.1), 1.24 (t, 6H, *J* = 7.1), 1.53-1.68 (m, 2H), 1.87-2.02 (m, 2H), 2.18 (tt, 2H, *J* = 6.8 et 2.3), 2.40 (d, 2H, *J* = 5.8), 2.83 (t, 2H, *J* = 2.3), 3.42 (t, 2H, *J* = 6.6), 3.46 (dq, 2H, *J* = 9.3 et 7.1), 3.65 (dq, 2H, *J* = 9.3 et 7.1), 4.17 (q, 2H, *J* = 7.1), 4.18 (q, 2H, *J* = 7.1), 4.55 (t, 1H, *J* = 5.8).

2-(7-Bromo-hept-2-yn-1-yl)-2-(4,6-diméthyl-[1,3]dioxan-2-ylméthyl)-malonate de diéthyle (177).

<figure><img src="image_329.png" /></figure>

L'acétalisation du diéthyl-acétal **176** (539 mg, 1.2 mmol) avec le (dl)-pentan-2,4-diol dans les conditions standard conduit après chromatographie sur silice (pentane/acétate d'éthyle (97/3)) au produit désiré (480 mg, 87%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.15 (d, 3H, *J* = 6.1), 1.24 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.25 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.24-1.33 (m superposé, 1H), 1.32 (d, 3H, *J* = 6.8), 1.52-1.67 (m, 2H), 1.80 (ddd, 1H, *J* = 13.4, 11.7 et 6.3), 1.87-2.01 (m, 2H), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.35 (d, 2H, *J* = 5.4),
2.83-2.87 (m, 2H), 3.42 (t, 2H, *J* = 6.6), 3.82-3.97 (m, 1H), 4.08-4.30 (m, 5H), 4.95 (t, 1H, *J* = 5.4).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 13.79 (CH₃), 16.73 (CH₃), 17.60 (CH₂), 21.50 (CH₃), 23.46 (CH₂), 26.93 (CH₂), 31.29 (CH₂), 33.11 (CH₂), 36.37 (CH₂), 36.74 (CH₂), 54.44 (C), 61.12 (CH₂), 67.38 (CH), 67.76 (CH), 75.24 (C), 82.28 (C), 91.12 (CH), 169.83 (C);

Anal. Calc. pour C₂₁H₃₃BrO₆ : C, 54.67; H, 7.21. Trouvée : C, 54.62; H, 7.24.

Cyclisation radicalaire de 177.

<figure><img src="image_330.png" /></figure>

La réaction conduite sur le substrat 177 (185 mg, 0.4 mmol) aboutit après purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 97/3)) aux trois diastéréoisomères possibles (51.5/30/18.5) du produit de cyclisation (113 mg, 74%) ainsi qu'aux produits de réduction (15 mg, 10%).

Anal. Calc. pour C₂₁H₃₄O₆ (mélange des produits de cyclisation) : C, 65.94; H, 8.96. Trouvée : C, 65.92; H, 8.94.
### 4-Cyclopentyl-7,9-diméthyl-6,10-dioxa-spiro[4,5]décane-2,2-dicarboxylate d'éthyle (180).

Certaines fraction pures ont été isolées et permettent de dire que le produit de cyclisation minoritaire est celui qui résulte de la translocation dans la copule chirale du radical tertiaire formé lors de l'étape de cyclisation (temps de rétention le plus faible en CPG).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.05-1.60 (m, 10H), 1.10 (d superposé, 3H, *J* = 6.1), 1.14 (d superposé, 3H, *J* = 6.1), 1.25 (t superposé, 3H, *J* = 7.1), 1.27 (t superposé, 3H, *J* = 7.1), 1.48 (dt superposé, 1H, *J* = 12.9 et 2.6), 1.84-2.12 (m, 3H), 2.20 d, 1H, *J* = 13.8), 2.23-2.53 (m, 1H), 3.12 (d, 1H, *J* = 13.8), 3.74-4.02 (m, 2H), 4.17 (q, 2H, *J* = 7.1), 4.18 (q, 2H, *J* = 7.1).

### 2-(Hept-2-yn-1-yl)-2-(4,6-diméthyl-[1,3]dioxan-2-ylméthyl)-malonate de diéthyle (178).

On isole également une petite fraction pure du produit de réduction directe du radical primaire (sort le deuxième en CPG).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.85-0.95 (m, 3H), 1.15-1.45 (m superposé, 2H), 1.15 (d, 3H, *J* = 6.1), 1.24 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.25 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.32 (d, 3H, *J* = 7.1), 1.54-1.62 (m, 3H), 1.73-1.89 (m, 1H), 2.07-2.23 (m, 2H), 2.37 (d, 2H, *J* = 5.6), 2.83-2.86 (m, 2H), 3.82-4.01 (m, 1H), 4.08-4.27 (m, 5H), 4.96 (t, 1H, *J* = 5.6).

La même cyclisation radicalaire réalisée sur ce substrat (59 mg, 0.13 mmol) avec toutefois 0.7 équivalent de Bu₃SnCl conduit à la disparition quasi totale du produit où la copule chirale est détruite au profit exclusif du produit cyclisé qui est minoritaire dans les conditions standard. On déduit de cette expérience que la sélectivité de la précédente était de 1.04/1.

### (2- Méthyl-[1,3]dioxalan-2-yl)-acétate d'éthyle (193).

<figure><img src="image_331.png" /></figure>

Une solution d'acétoacétate d'éthyle (10 g, 0.077 mol), de glycol (5,24 g, 0.084 mol) et de TsOH.H₂O (1.32 g, 7 mmol) dans 150 ml de benzène est porté au reflux pendant 2h, l'eau est évacuée dans un Dean Stark. 2.5g de Na₂CO₃ sont alors additionnés et le mélange réactionnel est agité 1h. Après filtration le produit est purifié par distillation (55°C sous 0,5 mbar). 9,5g (0,054 mol) de **193** sont ainsi obtenus (71%).
RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz): δ 1.29 (t, J= 7.1, 3H); 1.51 (s, 3H); 2.67 (s, 2H); 3.99 (s, 4H); 4.16 (q, J= 7.1, 2H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz): δ 14.1 (CH₃); 24.4 (CH₃); 44.2 (CH₂); 60.5 (CH₂); 64.7 (CH₂); 107.6 (C); 169.4 (C).

## 2-(2-Méthyl-[1,3]dioxalan-2-yl)-éthanol (194).

<figure><img src="image_332.png" /></figure>

Une solution d'hydrure de lithium aluminium (1.85 g, 49 mmol) dans 50 ml de d'éther éthylique anhydre, est refroidie à 0°C. L'ester (8.5 g, 49 mmol) en solution dans 10 ml d'éther éthylique est alors additionné. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à 0°C. L'excès d'hydrure est alors détruit par l'ajout de 15.8 g de sulfate de sodium décahydraté. La solution ainsi obtenue est filtrée, après 1h d'agitation, sur sulfate de sodium. L'évaporation du solvant conduit à l'alcool attendu (6.25g, 47 mmol) utilisé sans autre purification (Rdt 97%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz): δ 1.28 (s, 3H); 1.86 (t, J= 5.6, 2H); 2.96 (s large, 1H); 3.66 (m, 2H); 3.90 (m, 4H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz): δ 23.7 (CH₃); 40.3 (CH₂); 58.6 (CH₂); 64.3 (CH₂); 110.1 (C).

## 4-Hydroxy-butan-2-one (195):

<figure><img src="image_333.png" /></figure>

On ajoute une solution aqueuse à 14% d'acide oxalique dihydrate (11 gouttes) sur 3 g de silice mouillée avec un minimum de dichlorométhane. Après que la silice soit redevenue homogène, on ajoute l'acétal (925 mg, 7 mmol). Après une nuit à température ambiante, le solvant est évaporé et la silice est déposée au sommet d'une courte colonne de silice, qui est ensuite éluée à l'éther. Le solvant est évaporé et on obtient la β-hydroxycétone suffisamment pure pour l'étape de protection de l'alcool (600 mg, 97%).
### 4-Silyloxy-butan-2-one (196):

<figure><img src="image_334.png" /></figure>

On additionne le chlorure de triméthylsilyle (1.21 mg, 9.54 mmol) puis la triéthylamine (1.37 ml, 9.86 mmol) sur l'hydroxycétone (560 mg, 6.36 mmol) dissoute dans du $CH_2Cl_2$ (20 mL). Après deux heures à température ambiante, la solution est versée dans une ampoule à décanter contenant de l'eau. Après agitation, la phase organique est séparée, séchée, filtrée et évaporée. Une distillation au four à boules (Eb. = 80°C/50 mb) permet d'isoler le produit désiré (640 mg, 63%).

RMN $^1$H (CDCl$_3$, 200 MHz) : $\delta$ 0.10 (s, 9H), 2.17 (s, 3H), 2.63 (t, 2H, *J* = 6.3), 3.84 (t, 2H, *J* = 6.3).

### 2,4-Bis-triméthysilyloxy-2-méthyl-butyronitrile (197):

<figure><img src="image_335.png" /></figure>

On additionne lentement du TMSCN (500 µL, 3.74 mmol) sur un mélange de cétone (600 mg, 3.74 mmol) et de $ZnI_2$ (60 mg, 0.19 mmol). Après trente minutes, le mélange réactionnel est repris au dichlorométhane, filtré et évaporé. On obtient le produit attendu (985 mg, rendement quantitatif).

RMN $^1$H (CDCl$_3$, 200 MHz) : $\delta$ 0.11 (s, 9H), 0.22 (s, 9H), 1.60 (s, 3H), 1.97 (t, 2H, *J* = 6.6), 3.78 (t, 2H, *J* = 6.6).

RMN $^{13}$C (CDCl$_3$, 50.3 MHz) : $\delta$ -0.77 (CH$_3$), 1.14 (CH$_3$), 29.29 (CH$_3$), 45.23 (CH$_2$), 57.77 (CH$_2$), 65.58 (C).

### 2-(2-Bromo-allyl)-2-(4-cyano-4-méthyl-[1,3]dioxan-2-ylméthyl)-malonate de diéthyle (198).

<figure><img src="image_336.png" /></figure>
On additionne le TMSOTf (17 µL, 0.09 mmol) sur une solution à -30°C d'aldéhyde **149** (290 mg, 0.9 mmol) et de diol disilylé **197** (234 mg, 0.9 mmol) dans du dichlorométhane (7.7 mL). Après un lent retour à -20°C (30 min.), la réaction est arrêtée par ajout de quelques gouttes de pyridine, puis d'une solution saturée de NaHCO₃. La phase aqueuse est extraite trois fois au CH₂Cl₂, puis les fractions organiques sont réunies, séchées, filtrées et évaporées. Une purification chromatographique (pentane/acétate d'éthyle (85/15)) permet d'isoler l'acétal attendu (290 mg, 78%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.27 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.27 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.60 (s, 3H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.93 (ddd, 1H, *J* = 13.7, 11.7 et 5.4), 2.27-2.49 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.86-4.27 (m, 6H), 5.07 (t, 1H, *J* = 5.2), 5.61 (d, 1H, *J* = 1.7), 5.74-5.77 (m, 1H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 13.75 (CH₃), 27.12 (CH₃), 34.89 (CH₂), 35.84 (CH₂), 43.52 (CH₂), 53.94 (C), 61.54 (CH₂), 61.60 (CH₂), 63.74 (CH₂), 70.49 (CH), 96.86 (CH), 118.76 (C), 122.33 (CH₂), 127.03 (C), 169.69 (C).

### Cyclisation radicalaire de 142a.

<figure><img src="image_337.png" /></figure>

La réaction type réalisée sur le substrat **142a** (212 mg, 0.54 mmol) conduit après colonne de silice (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 95/5)) à l'obtention d'un mélange de produits cyclisés et du produit de réduction directe du radical vinylique (122 mg, 72%). L'ensemble est ozonolysé (ozonolyse réductrice), et une purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (95/5)) permet d'isoler le mélange des deux diastéréoisomères (50/50) du produit de cyclisation (74 mg, 45%).

### 4,7,8-Triméthyl-6,9-dioxa-spiro[4,4]nonane-2,2-dicarboxylate d'éthyle (199a+ 200a) :

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.94 (d, 3H, *J* = 6.6), 1.19-1.28 (m, 12H), 1.88 (dd, 0.5H, *J* = 12.4 et 5.3, H₃a), 1.94 (dd, 0.5H, *J* = 12.6 et 4.0, H₃a), 2.05-2.25 (m, 1H, H₄), 2.33 (partie A d'un spectre AB, 0.5H, *J* = 14.2, H₁a), 2.47 (partie A d'un spectre AB, 0.5H, *J* = 14.2, H₁a), 2.38-2.48 (m superposé, 1H, H₃b), 2.59 (partie B d'un spectre AB, 0.5H, *J* = 14.2, H₁b), 2.61 (partie B d'un spectre AB, 0.5H, *J* = 14.2, H₁b), 3.43-3.71 (m, 2H, H₇ et
$H_8$), 4.10-4.25 (m, 4H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 11.82 (CH₃), 13.85 (CH₃), 15.95 (CH₃), 16.24 (CH₃), 17.20 (CH₃), 38.13 (CH₂), 38.30 (CH₂), 40.38 (CH), 40.58 (CH), 43.47 (CH₂), 44.54 (CH₂), 55.48 (C), 55.80 (C), 61.23 (CH₂), 61.35 (CH₂), 77.60 (CH), 78.50 (CH), 79.05 (CH), 79.16 (CH), 115.00 (C), 115.29 (C), 171.51 (C), 172.00 (C), 172.20 (C).

Anal. Calc. pour $C_{16}H_{26}O_6$ : C, 61.11; H, 8.34. Trouvée : C, 61.09; H, 8.30.

## Deutériation :

La réaction de cyclisation radicalaire réalisée sur le substrat **142a** (230 mg, 0.58 mmol) en présence de cyanoborodeutérure de sodium conduit aux produits deutériés uniquement sur le méthyle porté par le carbone 4.

RMN ²H (CCl₄, 14.3 MHz) : δ 1 (s, 1²H).

## Cyclisation radicalaire de 142b.

<figure><img src="image_338.png" /></figure>

La réaction type réalisée sur le substrat **142b** (200 mg, 0.33 mmol) conduit après colonne de silice (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 90/10)) à l'obtention d'un mélange de produits cyclisés et du produit de réduction directe du radical vinylique (130 mg, 75%). L'ensemble est ozonolysé (ozonolyse réductrice), et une purification sur colonne de silice (pentane/acétate d'éthyle (90/10)) permet d'isoler le mélange des deux diastéréoisomères (58/42) du produit de cyclisation (74 mg, 45%).

## 2,3-Bis-benzyloxyméthyl-9-méthyl-1,4-dioxa-spiro[4,4]nonane-7,7-dicarboxylate d'éthyle (199b+200b) :

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.93 (d, 3H, *J* = 6.6, CH₃C₉), 1.18-1.27 (m, 6H), 1.90 (dd, 0.42H, *J* = 12.7 et 3.2, H₈a), 1.96 (dd, 0.58H, *J* = 12.7 et 2.9, H₈a), 2.13-2.32 (m, 1H, H₉), 2.32-2.53 (m, 2H, H₆a et H₈b), 2.64 (d, 0.42H, *J* = 14.4, H₆b), 2.67 (d, 0.58H, *J* = 14.4, H₆b), 3.55-3.64 (m, 4H, CH₂OBn), 3.81-4.15 (m, 2H, H₂ et H₃), 4.10-4.22 (m, 4H), 4.55, 4.56 et 4.57 (trois s, 4H), 7.28-7.32 (m, 10H).
RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 11.77 (CH₃C₉), 11.82 (CH₃C₉), 13.87 (CH₃), 38.01 (C₈), 38.27 (C₈), 39.98 (C₉), 40.44 (C₉), 43.21 (C₆), 43.99 (C₆), 55.57 (C₇), 55.66 (C₇), 61.32 (CH₂), 61.43 (CH₂), 69.69 (CH₂), 69.86 (CH₂), 70.12 (CH₂), 70.47 (CH₂), 70.70 (CH₂), 73.21 (CH₂), 73.33 (CH₂), 76.62 (CH), 77.95 (CH), 78.09 (CH), 78.32 (CH), 116.73 (C₅), 117.08 (C₅), 127.41 (CH), 127.50 (CH), 128.25 (CH), 137.81 (C), 137.92 (C), 171.45 (C), 172.00 (C), 172.11 (C).

Anal. Calc. pour C₃₀H₃₈O₈ : C, 68.41; H, 7.28. Trouvée : C, 68.45; H, 7.31.

### Cyclisation radicalaire de 142c.

<figure><img src="image_339.png" /></figure>

La réaction type réalisée sur le substrat 142c (102 mg, 0.2 mmol) conduit après une première colonne de silice (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 90/10)) au produit souhaité (73:27, dosage par CPG sur le mélange réactionnel brut) contenant une très faible proportion du produit de réduction directe du radical vinylique (environ 10%). L'ensemble est ozonolysé (ozonolyse réductrice), et une purification sur colonne de silice (pentane/acétate d'éthyle (90/10)) permet d'isoler le mélange des deux diastéréoisomères du produit de cyclisation (61 mg, 71%).

Anal. Calc. pour C₂₂H₃₈O₈ : C, 61.37; H, 8.90. Trouvée : C, 61.72; H, 9.06.

### 2,3-Bis-[1-méthoxy-1-méthylethyl]-9-méthyl-1,4-dioxaspiro[4,4]nonane-7,7-dicarboxylate d'éthyle (199c+200c) :

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.93 (d, 2.1H, *J* = 6.8), 0.96 (d, 0.9H, *J* = 6.8), 1.10-1.29 (m, 18H), 1.77-1.98 (m, 1.4H), 2.10-2.30 (m, 0.6H), 2.35-2.70 (m, 2.3H), 2.77 (d, 0.7H, *J* = 14.2), 3.17, 3.18 et 3.20 (3 s, 6H en tout), 3.84 (d, 0.7H, *J* = 5.9), 3.89 (d, 0.3H, *J* = 5.1), 3.98 (d, 0.7H, *J* = 5.9), 4.01 (d, 0.3H, *J* = 5.1), 4.02-4.27 (m, 4H).
2-(7-Bromo-hept-2-yn-1-yl)-2-(4,5-diméthyl-[1,3]dioxolan-2-ylméthyl)-
malonate de diéthyle (203).

<figure><img src="image_340.png" /></figure>

L'acétalisation du diéthyl-acétal **176** (539 mg, 1.2 mmol) avec le (dl)-butan-2,3-diol dans les conditions standard conduit après chromatographie sur silice (pentane/acétate d'éthyle (97/3)) au produit désiré pur (413 mg, 77%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.11-1.20 (m, 6H), 1.19 (t, 6H, *J* = 7.1), 1.47-1.62 (m, 2H), 1.81-1.96 (m, 2H), 2.07-2.17 (m, 2H), 2.35 (d, 2H, *J* = 5.1), 2.85 (t, 2H, *J* = 2.3), 3.36 (t, 2H, *J* = 6.6), 3.44-3.54 (m, 2H), 4.03-4.21 (m, 2H), 4.12 (q, 2H, *J* = 7.1), 5.10 (t, 1H, *J* = 5.1).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 13.73 (CH₃), 16.53 (CH₃), 16.68 (CH₃), 17.54 (CH₂), 23.35 (CH₂), 26.90 (CH₂), 31.26 (CH₂), 33.02 (CH₂), 36.37 (CH₂), 54.50 (C), 61.20 (CH₂), 75.18 (C), 77.57 (CH), 79.48 (CH), 82.28 (C), 100.13 (CH), 169.77 (C).

Anal. Calc. pour C₂₀H₃₁BrO₆ : C, 53.70; H, 6.98. Trouvée : C, 53.68; H, 7.02.

Cyclisation radicalaire de 203.

<figure><img src="image_341.png" /></figure>

La réaction standard conduite sur le substrat 203 (190 mg, 0.425 mmol) en présence de 0.05 eq. de Bu₃SnCl aboutit après purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 97/3)) au mélange des deux diastéréoisomères (40/36) du produit de cyclisation (63%) ainsi qu'à un mélange des produits de réduction du radical primaire et du radical vinylique (respectivement 11/7) (15%).
### 4-Cyclopentyl-7,8-diméthyl-6,9-dioxa-spiro[4,4]nonane-2,2-dicarboxylate d'éthyle (204) :

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.19-1.28 (m, 6H), 1.26 (t, 6H, *J* = 7.2), 1.47-1.64 (m, 2H), 1.70-2.12 (m, 4H), 2.05 (s large, 5H), 2.32 (d, 0.5H, *J* = 14.2), 2.46 (d, 0.5H, *J* = 14.2), 2.37-2.52 (m, 0.5H), 2.57 (d, 0.5H, *J* = 14.2), 2.60 (d, 0.5H, *J* = 14.2), 3.50-3.70 (m, 2H), 4.12 (q, 2H, *J* = 7.2), 4.10-4.23 (m, 2H).

Anal. Calc. pour C₂₀H₃₂O₆ : C, 65.18; H, 8.76. Trouvée : C, 65.27; H, 8.77.

### 1-Méthyl-2-oxo-cylohexanecarboxylate d'éthyle (216).

<figure><img src="image_342.png" /></figure>

On additionne le K₂CO₃ en poudre (8.29 g, 60 mmol) sur une solution de 2-carbéthoxycyclohexanone (4.8 mL, 30 mmol) et d'iodure de méthyle (3.7 mL, 60 mmol) dans du DMF sec (40 mL). Après quatre heures à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué dans de l'eau et repris à l'éther. La phase éthérée est séparée, lavée trois fois à l'eau, séchée, filtrée et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie (pentane/acétate d'éthyle (98/2, puis 95/5)) pour conduire au produit souhaité (4.78 g, 87%).

RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) : δ 1.25 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.28 (s, 3H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.60-1.76 (m, 3H), 1.97-2.06 (m, 1H), 2.41-2.54 (m, 3H), 4.15-4.22 (m, 2H).

### 2-Hydroxyméthyl-2-méthyl-cyclohexanol (217).

<figure><img src="image_343.png" /></figure>

Une solution de cétone-ester 216 (1.273 g, 6.9 mmol) dans de l'éther (10 mL) est additionnée sur une suspension d'hydrure de lithium aluminium (0.394 g, 10.4 mmol) dans ce même solvant (10 mL). Après une heure à température ambiante, la solution est neutralisée avec du Na₂SO₄·10H₂O (1 eq. par rapport à AlLiH₄), puis filtrée et évaporée. L'huile est dissoute dans un mélange benzène-hexane (1/1) et après une nuit, les cristaux formés sont filtrés et lavés à l'hexane. Une deuxième cristallisation dans les mêmes conditions permet d'obtenir un produit
parfaitement pur (431 mg, 43%).

**217 :**

RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) : δ 0.99 (s, 3H), 0.96-1.07 (m, 1H), 1.12-1.27 (m, 2H), 1.30-1.50 (m, 3H), 1.63-1.75 (m, 2H), 3.17 (s large, 2H), 3.41 (d, 1H, *J* = 10.4), 3.49 (d, 1H, *J* = 10.4), 3.61 (dd, 1H, *J* = 11.4 et 4.3).

Le jus de première cristallisation contient le diol cis **220** pur à 62% (HPLC). Une série d'HPLC semi-préparatives (isooctane/acétate d'éthyle (70/30), 20 mL/min) permet d'isoler de diol cis pur à 85%. Cette purification n'était pas nécessaire car elle est beaucoup plus facile au stade du β-hydroxyester.

**220 :**

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.02 (s, 3H), 1.02-1.83 (m, 8H), 2.73 (s large, 1H), 2.88 (s large, 1H), 3.42 (d, 1H, *J* = 11), 3.58-3.67 (m, 1H), 3.87 (d, 1H, *J* = 11).

**2-Hydroxy-1-méthyl-cyclohexanecarbaldéhyde (218).**

<figure><img src="image_344.png" /></figure>

Sur une solution de diol **217** (1.73 g, 12 mmol) dans du dichlorométhane (15 mL), on additionne tour à tour les solutions de TEMPO (19 mg, 0.12 mmol) dans ce même solvant (15 mL) et de KBr (143 mg, 1.2 mmol) dans de l'eau (15 mL). Le mélange est refroidi à 0°C, et on y ajoute avec une forte agitation la solution d'eau de Javel (0.35 M, 32 mL, 11.2 mmol) tamponnée à pH=8.6 avec du NaHCO₃ (1.6 g, 50 mg/mL). Après quelques minutes, le mélange est transvasé dans une ampoule à décanter et la phase organique est séparée, séchée, filtrée et évaporée. Le résidu est purifié sur colonne de silice (pentane/acétate d'éthyle (90/10)). On isole le produit attendu (1.185 g, 70%).

RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) : δ 1.11 (s, 3H), 0.99-1.59 (m, 6H), 1.69-1.81 (m, 2H), 1.91-2.09 (s large, 1H), 3.91 (dd, 1H, *J* = 10.5 et 4.0), 9.47 (s, 1H).
## 2-Hydroxy-1-méthyl-cyclohexanecarboxylate de méthyle (219).

<figure><img src="image_345.png" /></figure>

On prépare une solution d'aldéhyde **218** (0.95 g, 6.7 mmol) et d'iode (1.696 g, 6.7 mmol) dans du méthanol (20 mL). Le mélange est porté à 40°C et on lui additionne lentement une solution méthanolique de potasse à 4% jusqu'à décoloration. Le méthanol est ensuite évaporé et le résidu est repris à l'éther et à l'eau. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite une fois à l'éther. Les fractions organiques sont réunies, séchées, filtrées et évaporées. On obtient ainsi le produit attendu avec une bonne pureté (1.029 g, 89%).

RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) : δ 1.21 (s, 3H), 1.22-1.57 (m, 6H), 1.66-1.81 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.94 (dd, 1H, *J* = 10.6 et 4.1).

## 2-(1-Hydroxy-1-méthyl-éthyl)-2-méthyl-cyclohexanol (210).

<figure><img src="image_346.png" /></figure>

On additionne une solution éthérée de méthyllithium (14.7 mL, 20.62 mmol, 1.4 M) sur une solution d'ester **219** (710 mg, 4.12 mmol) dans de l'éther. La réaction est laissée trente minutes à température ambiante, puis arrêtée avec quelques gouttes d'eau, et évaporée. Une purification du résidu sur colonne de silice (pentane/acétate d'éthyle (60/40)) permet d'isoler le produit attendu (520 mg, 73%); PF = 62°C.

RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) : δ 1.06 (s, 3H), 1.05-1.56 (m, 6H), 1.16 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.66-1.75 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 3.22 (d, 1H, *J* = 2.5), 3.93 (m, 1H).

Anal. Calc. pour C₁₀H₂₀O₂ : C, 69.72; H, 11.70. Trouvée : C, 69.67; H, 11.77.
## 2-Hydroxy-1-méthyl-cyclohexanecarbaldéhyde (221).

<figure><img src="image_347.png" /></figure>

Sur une solution de diol **220** (85% cis) (590 mg, 4.09 mmol) dans du dichlorométhane (5 mL), on additionne tour à tour les solutions de TEMPO (6.4 mg, 0.041 mmol) dans ce même solvant (5 mL) et de KBr (49 mg, 0.41 mmol) dans de l'eau (0.8 mL). Le mélange est refroidi à 0°C, et on y ajoute avec une forte agitation la solution d'eau de Javel (0.35 M, 10.9 mL, 3.82 mmol) tamponnée à pH=8.6 avec du $NaHCO_3$ (545 g, 50 mg/mL). Après quelques minutes, le mélange est transvasé dans une ampoule à décanter et la phase organique est séparée, séchée, filtrée et évaporée. Le résidu est purifié sur colonne de silice (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 90/10)). On isole le produit attendu (320 mg, 59%) qui est immédiatement oxydé.

## 2-Hydroxy-1-méthyl-cyclohexanecarboxylate de méthyle (222).

<figure><img src="image_348.png" /></figure>

On prépare une solution d'aldéhyde (300 mg, 2.11 mmol) et d'iodé (535 mg, 2.11 mmol) dans du méthanol. Le mélange est porté à 40°C et on lui additionne lentement une solution méthanolique de potasse à 4% jusqu'à décoloration. Le méthanol est ensuite évaporé sur un peu de $NH_4Cl$ et le résidu est repris à l'éther et à l'eau. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite une fois à l'éther. Les fractions organiques sont réunies, séchées, filtrées et évaporées. On obtient ainsi le produit attendu avec une bonne pureté (320 mg, 88%). Une HPLC semi-préparative permet aisément d'isoler le dérivé cis dépourvu de toute trace de l'isomère *trans*.

* RMN $^1$H (CDCl$_3$, 200 MHz) : $\delta$ 1.06-1.71 (m, 6H), 1.24 (s, 3H), 1.73-1.87 (m, 1H), 2.00-2.20 (m, 1H), 3.22-3.43 (m, 2H), 3.65 (s, 3H).

* RMN $^{13}$C (CDCl$_3$, 50.3 MHz) : $\delta$ 22.57 (CH$_2$), 23.61 (CH$_3$), 23.78 (CH$_2$), 31.66 (CH$_2$), 34.40 (CH$_2$), 47.86 (C), 51.47 (CH$_3$), 75.75 (CH), 178.00 (C).
## 2-(1-Hydroxy-1-méthyl-éthyl)-2-méthyl-cyclohexanol (211).

<figure><img src="image_349.png" /></figure>

On additionne une solution éthérée de méthyllithium (2.9 mL, 3.5 mmol, 1.2 M) sur une solution d'ester **222** (120 mg, 0.697 mmol) dans de l'éther (5 mL). La réaction est laissée trente minutes à température ambiante, puis on ajoute de la silice et le solvant est évaporé. Une purification sur colonne de silice (pentane/acétate d'éthyle (60/40)) permet d'isoler le produit attendu (110 mg, 92%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.81 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.20-1.72 (m, 7H), 1.98 (td, 1H, *J* = 12.2 et 3.7), 3.93 (s large, 1H), 4.17 (s large, 2H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 19.04 (CH₃+CH₂), 21.12 (CH₂), 24.53 (CH₃+CH₂), 24.88 (CH₃), 29.76 (CH₂), 41.34 (C), 72.38 (CH), 79.91 (C).

Anal. Calc. pour C₁₀H₂₀O₂ : C, 69.72; H, 11.70. Trouvée : C, 69.70; H, 11.69.

### 1,1-Diéthoxyéthylène (223) :

<figure><img src="image_350.png" /></figure>

On additionne lentement et en agitant de la potasse pilée (6.8 g, 0.12 mol) sur un mélange du diéthylacétal du bromoacétaldéhyde (4.7 mL, 0.03 mol) et de TBAB (1.9 g, 6 mmol). On place ensuite le ballon dans une cuve à ultrasons à 75°C pendant une heure. Le mélange réactionnel brut est filtré sur célite avec un minimum d'éther anhydre. On rajoute au filtrat 4 à 5 grains de potasse et on le place à l'évaporateur rotatif. Le produit est utilisé brut (3.1 g, 89%) pour l'étape ultérieure de formation du cyclobutane.

### Diéthylacétal de la 2-carbéthoxycyclobutanone (224) :

<figure><img src="image_351.png" /></figure>
On prépare une solution d'acétal de cétène 223 (3.05 g brut, 26.2 mmol) et d'acrylate d'éthyle (2.85 mL, 26.2 mmol) dans de l'acétonitrile sec (6 mL). Après huit jours de reflux, le solvant est évaporé et le résidu est distillé au four à boules (140-160°C, 100 à 200 mb environ) pour donner par crackage le produit brut (2.9 g, 51%). Une purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (95/5)) permet d'obtenir le produit désiré (1.23 g, 22%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.08 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.16 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.21 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.72-1.87 (m, 1H), 1.94-2.32 (m, 3H), 3.18-3.31 (m, 1H), 3.35 (q, 2H, *J* = 7.1), 3.42-3.67 (partie AB d'un ABX₃, 2H), 3.99-4.22 (partie AB d'un ABX₃, 2H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 13.98 (CH₂), 14.71 (CH₃), 14.82 (CH₃), 14.97 (CH₃), 30.44 (CH₂), 49.21 (CH), 56.17 (CH₂), 56.81 (CH₂), 60.07 (CH₂), 101.97 (C), 170.75 (C).

Anal. Calc. pour C₁₁H₂₀O₄ : C, 61.09; H, 9.32. Trouvée : C, 61.08; H, 9.32.

Diéthylacétal de la 2-(1-hydroxy-1-méthyl-éthyl)-cyclobutanone (225) :

<figure><img src="image_352.png" /></figure>

On additionne une solution de méthyllithium (4.3 mL, 1.4 M, 6 mmol) sur une solution d'ester 224 (433 mg, 2 mmol) dans de l'éther (2 mL). Après quelques minutes, la réaction est arrêtée avec de l'eau et diluée dans de l'éther. La phase organique est lavée deux fois à l'eau, séchée, filtrée et évaporée. Une purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (95/5)) permet d'isoler le produit désiré (250 mg, 62%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.05 (s, 3H), 1.16 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.17 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.27 (s, 3H), 1.68-1.83 (m, 2H), 1.88-2.23 (m, 2H), 2.32-2.43 (m, 1H), 3.41 (q, 2H, *J* = 7.1), 3.42 (q, 2H, *J* = 7.1), 3.70 (s large, 1H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 13.29 (CH₂), 15.02 (CH₃), 15.11 (CH₃), 29.03 (CH₃), 30.16 (CH₃), 30.44 (CH₂), 52.56 (CH), 55.80 (CH₂), 56.49 (CH₂), 70.12 (C), 104.05 (C).

Anal. Calc. pour C₁₁H₂₂O₃ : C, 65.31; H, 10.96. Trouvée : C, 65.28; H, 10.96.
2-(1-hydroxy-1-méthyl-éthyl)-cyclobutanone (226):

<figure><img src="image_353.png" /></figure>

On additionne 11 gouttes de solution aqueuse à 14% d'acide oxalique dihydraté sur 3 g de silice en suspension dans du dichlorométhane. Lorsque la silice est redevenue homogène, on ajoute le diéthylacétal **225** (190 mg, 0.94 mmol). Après trente minutes à température ambiante, on neutralise avec un peu de $NaHCO_3$ solide et on évapore le solvant. Une purification sur silice (pentane/éther (90/10 puis 0/100)) permet d'isoler le produit attendu (110 mg, 91%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.15 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.86-2.13 (m, 2H), 2.69-3.02 (m, 2H), 2.84 (s large superposé, 1H), 3.30 (ddt, 1H, *J* = 10, 8.1 et 2.2).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 12.75 (CH₂), 27.24 (CH₃), 27.33 (CH₃), 44.66 (CH₂), 70.18 (C), 70.30 (CH), 210.92 (C).

Anal. Calc. pour $C_7H_{12}O_2$ : C, 65.60; H, 9.44. Trouvée : C, 65.17; H, 9.44.

2-(1-hydroxy-1-méthyl-éthyl)-cyclobutanol (215):

<figure><img src="image_354.png" /></figure>

Une solution commerciale de K-selectride (5.15 mL, 2.57 mmol) dans du THF est additionnée sur une solution à -80°C de cétone **226** (110 mg, 0.858 mmol) dans le même solvant (1.5 mL). Après trente minutes à -80°C, on remplace le bain d'acétone par un bain glace/sel et on laisse lentement revenir à température ambiante. On ajoute ensuite un peu de solution de soude 6M, puis lentement de l'eau oxygénée à 30% (1.9 mL). Le mélange réactionnel brut est dissous dans de l'eau et extrait à l'éther. Les fractions organiques sont réunies, séchées, filtrées et évaporées. Une purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (100/0, 90/10 puis 70/30)) permet d'isoler le produit attendu (60 mg, 54%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.10 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.70-1.92 (m, 2H), 2.09-2.41 (m, 3H), 3.59 (s large, 2H), 4.49-4.59 (m, 1H).
RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 17.92 (CH₂), 26.98 (CH₃), 28.60 (CH₃), 30.16 (CH₂), 47.98 (CH), 70.96 (CH), 72.58 (C).

Anal. Calc. pour C₇H₁₄O₂ : C, 64.58; H, 10.84. Trouvée : C, 64.60; H, 10.81.

### 2-(2-Bromo-allyl)-2-(4,4,4a-triméthyl-hexahydro-benzo[1,3]dioxin-2-ylméthyl)-malonate de diéthyle (227a).

<figure><img src="image_355.png" /></figure>

La réaction standard de transacétalisation sur le diéthyl-acétal **140a** (255 mg, 0.644 mmol) avec le diol **210** conduit après purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (97/3)) au produit souhaité (270 mg, 88%) (un seul épimère).

RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) : δ 1.00-1.10 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.25 (t, 6H, *J* = 7.2), 1.30 (s, 3H), 1.34-1.64 (m, 6H), 1.70-1.78 (m, 1H), 2.34 (d, 2H, *J* = 5.4), 3.21 (dd, 1H, *J* = 15.2 et 0.7), 3.30 (dd, 1H, *J* = 15.2 et 0.7), 3.68 (dd, 1H, *J* = 11.0 et 5.0), 4.16 (q, 2H, *J* = 7.2), 4.16 (q, 2H, *J* = 7.2), 5.00 (t, 1H, *J* = 5.4), 5.59 (d, 1H, *J* = 1.5), 5.74 (m, 1H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 75 MHz) : δ 13.45 (CH₃), 13.78 (CH₃), 19.73 (CH₃), 20.81 (CH₂), 24.01 (CH₃), 26.70 (CH₂), 30.75 (CH₂), 35.80 (CH₂), 39.24 (C), 43.32 (CH₂), 54.30 (C), 61.23 (CH₂), 76.74 (CH), 78.05 (C), 93.17 (CH), 122.01 (CH₂), 127.57 (C), 170.08 (C).

Anal. Calc. pour C₂₂H₃₅BrO₆ : C, 55.58; H, 7.42. Trouvée : C, 55.59; H, 7.48.

### 2-(2-Bromo-allyl)-2-(4,4,4a-triméthyl-hexahydro-benzo[1,3]dioxin-2-ylméthyl)-malonate de diméthyle (227b).

<figure><img src="image_356.png" /></figure>
La réaction standard de transacétalisation réalisée sur le composé **140b** (204 mg, 0.6 mmol) avec le diol **210** conduit après purification sur gel de silice (pentane/acétate d'éthyle (96/4)) au produit souhaité présent sous la forme d'un seul épimère (224 mg, 83%).

RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) : δ 1.00-1.11 (m, 1H), 1.06 (s, 6H), 1.30 (s, 3H), 1.20-1.66 (m, 6H), 1.71-1.79 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 3.22 (dd, 1H, *J* = 15.2 et 0.7), 3.68 (dd superposé, *J* = (non mesurable) et 5.0), 3.71 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.00 (t, 1H, *J* = 5.2), 5.60 (d, 1H, *J* = 1.6), 5.73 (m, 1H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 100 MHz) : δ 13.42 (CH₃), 19.66 (CH₃), 20.76 (CH₂), 24.05 (CH₃), 24.47 (CH₂), 26.69 (CH₂), 30.73 (CH₂), 36.04 (CH₂), 39.22 (C), 43.56 (CH₂), 52.28 (CH₃), 52.31 (CH₃), 54.16 (C), 76.71 (CH), 78.04 (C), 93.03 (CH), 122.26 (CH₂), 127.24 (C), 170.47 (C).

Anal. Calc. pour C₂₀H₃₁BrO₆ : C, 53.70; H, 6.98. Trouvée : C, 53.79; H, 6.95.

2-(2-Bromo-allyl)-2-(4,4,7-triméthyl-hexahydro-benzo[1,3]dioxin-2-ylméthyl)-malonate de diéthyle (228a).

<figure><img src="image_357.png" /></figure>

La réaction de transacétalisation du diéthyl-acétal **140a** (588 mg, 2.5 mmol) réalisée avec le (-)-*trans*-p-menthane-3,8-diol dans les conditions standard conduit après purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (98/2)) au produit attendu où l'un des deux épimères est largement prédominant (95:5 environ) (1 g, 84%).

RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) (isomère majoritaire) : δ 0.91 (d, 3H, *J* = 6.5), 0.80-1.09 (m, 3H), 1.63-1.71 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.25 (t, 6H, *J* = 7.1), 1.25-1.59 (m, 3H), 1.63-1.71 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 3.15-3.37 (m, 2H), 3.39 (td, 1H, *J* = 10.6 et 4.2), 4.09-4.24 (m, 4H), 4.93 (t, 1H, *J* = 5.2), 5.59 (d, 1H, *J* = 1.6), 5.73 (m, 1H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 75 MHz) : δ 13.68 (CH₃), 18.15 (CH₃), 22.02 (CH₃), 24.85 (CH₂),
28.49 (CH), 30.94 (CH), 34.29 (CH₂), 35.76 (CH₂), 40.32 (CH₂), 43.17 (CH₂), 49.25 (CH), 54.19 (C), 61.11 (CH₂), 61.16 (CH₂), 74.73 (C), 74.86 (CH), 92.10 (CH), 121.98 (CH₂), 127.30 (C), 169.93 (C), 169.96 (C).

Anal. Calc. pour C₂₂H₃₅BrO₆ : C, 55.58; H, 7.42. Trouvée : C, 55.37; H, 7.36.

**2-(2-Bromo-allyl)-2-(4,4,7-triméthyl-hexahydro-benzo[1,3]dioxin-2-ylméthyl)-malonate de diméthyle (228b).**

<figure><img src="image_358.png" /></figure>

Le diméthyl-acétal **140b** (0.984 g, 2.9 mmol) est transacétalisé par le **(-)-trans-p-menthane-3,8-diol** avec la méthode standard. On obtient après purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (96/4)) le produit attendu (1.032 g, 80%) où un des deux épimères est largement prédominant.

RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) : δ 0.92 (d, 3H, *J* = 6.5), 0.81-1.09 (m, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.26-1.59 (m, 3H), 1.64-1.73 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 1H), 2.33 (partie AB d'un ABX, 2H), 3.22 (dd, 1H, *J* = 15.2 et 0.7), 3.30 (dd, 1H, *J* = 15.2 et 0.7), 3.39 (td, 1H, *J* = 10.6 et 4.2), 3.71 (s, 6H), 4.95 (t, 1H, *J* = 5.3), 5.60 (d, 1H, *J* = 1.6), 5.72 (m, 1H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 75 MHz) : δ 18.16 (CH₃), 21.99 (CH₃), 24.92 (CH₂), 28.58 (CH₃), 31.00 (CH), 34.37 (CH₂), 36.07 (CH₂), 40.43 (CH₂), 43.48 (CH₂), 49.31 (CH), 52.28 (CH₃), 52.33 (CH₃), 54.20 (C), 74.80 (C), 74.91 (CH), 92.03 (CH), 122.14 (CH₂), 127.15 (C), 170.41 (C), 170.45 (C).

Anal. Calc. pour C₂₀H₃₁BrO₆ : C, 53.70; H, 6.98. Trouvée : C, 54.03; H, 6.98.
2-(2-Bromo-allyl)-2-(4,4,4a-triméthyl-hexahydro-benzo[1,3]dioxin-2-ylméthyl)-malonate de diéthyle (229).

<figure><img src="image_359.png" /></figure>

La réaction standard de transacétalisation sur le diéthyl-acétal **140a** (209 mg, 0.53 mmol) avec le diol **cis 211** conduit après purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (100/0, 98/2 puis 97/3)) au produit souhaité (190 mg, 76%) (un seul épimère).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.75 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.21-1.30 (m, 6H), 1.10-1.70 (m, 6H), 1.90-2.07 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 3.23 (d, 1H, *J* = 14.7), 3.27 (d, 1H, *J* = 14.7), 3.71 (s large, 1H), 4.03-4.24 (m, 4H), 4.99, (t, 1H, *J* = 5.1), 5.60 (d, 1H, *J* = 1.5), 5.75 (m, 1H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 13.73 (CH₃), 16.34 (CH₃), 19.19 (CH₂), 20.37 (CH₃), 21.15 (CH₂), 23.26 (CH₃), 26.29 (CH₂), 27.19 (CH₂), 35.76 (CH₂), 36.46 (C), 43.18 (CH₂), 54.27 (C), 61.17 (CH₂), 74.69 (CH), 77.55 (C), 91.75 (CH), 122.01 (CH₂), 127.53 (C), 170.06 (C).

Anal. Calc. pour C₂₂H₃₅BrO₆ : C, 55.58; H, 7.42. Trouvée : C, 55.47; H, 7.48.

2-(2-Bromo-allyl)-2-(5,5-diméthyl-2,4-dioxa-bicyclo[4,2,0]oct-3-ylméthyl)-malonate de diéthyle (230).

<figure><img src="image_360.png" /></figure>

La procédure standard de transacétalisation avec le diéthylacétal **140a** (182 mg, 0.461 mmol) et le diol **215** (60 mg, 0.461 mmol) conduit après purification chromatographique (pentane/acétate d'éthyle (100/0, 98/2 puis 95/5)) au produit désiré (72 mg, 36%). La réaction d'acétalisation de Noyori donne sensiblement le même rendement.
RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 1.00 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.24 (t large, 6H, *J* = 7.2), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.72-1.99 (m, 3H), 2.25-2.43 (m, 1H), 2.36 (m superposé, 2H, *J* = 5.1), 3.19 (dd, 1H, *J* = 15.1 et 0.7), 3.29 (dd, 1H, *J* = 15.1 et 0.7), 4.07-4.22 (partie AB d'un ABX₃, 2H), 4.15 (q, 2H, *J* = 7.2), 4.29 (q, 1H, *J* = 4.4), 4.73 (t, 1H, *J* = 5.1), 5.57 (d, 1H, *J* = 1.7), 5.70-5.73 (m, 1H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 13.76 (CH₃), 21.56 (CH₂), 23.26 (CH₃), 25.22 (CH₃), 25.40 (CH₂), 35.96 (CH₂), 40.73 (CH), 43.39 (CH₂), 54.36 (C), 61.20 (CH₂), 61.29 (CH₂), 71.16 (C), 72.75 (CH), 89.90 (CH), 121.98 (CH₂), 127.44 (C), 170.00 (C).

Anal. Calc. pour C₁₉H₂₉O₆Br : C, 52.66; H, 6.75. Trouvée : C, 52.58; H, 6.77.

## Cyclisation radicalaire de 227 (E = CO₂Et).

<figure><img src="image_361.png" /></figure>

La réaction standard de cyclisation réalisée sur le composé 227 conduit après traitement oxydant du mélange réactionnel brut au NaIO₄ (5 eq.)/OsO₄ (cat.) dans du THF/eau (4/1) et purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 97/3)) à isoler une première fraction contenant le produit majoritaire seul (47 mg, 56%) (épimérisé en α de l'oxygène dans la copule chirale), ainsi qu'un mélange du produit majoritaire et du minoritaire (15 mg, 18%) (rendement global, 74%). Le rapport des deux produits calculé à partir des intégrations RMN du spectre du mélange réactionnel brut de la cyclisation est de 85<sup>231</sup>/15<sup>232</sup>. Ceux-ci peuvent être parfaitement séparés par HPLC semi-préparative (isooctane/acétate d'éthyle (98/2), 20 mL/min).

Anal. Calc. pour C₂₂H₃₆O₆ : C, 66.64; H, 9.15. Trouvée : C, 66.50; H, 9.09.

## Isomère majoritaire 231 (E = CO₂Et).

RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) : δ 0.79 (s, 3H), 1.03 (d, 3H, *J* = 6.7), 1.04 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.25 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.30 (s, 3H), 1.15-1.63 (m, 8H), 1.87 (t, 1H, *J* = 12.5), 1.95 (d, 1H, *J* = 13.6), 1.92-2.12 (m, 1H), 2.34 (dd, 1H, *J* = 12.8 et 7.8), 3.18 (d, 1H, *J* = 13.6), 3.84 (s large, 1H), 4.12-4.20 (partie AB d'un ABX₃, 2H), 4.16 (q, 2H, *J* = 7.1).
RMN ¹³C (CDCl₃, 75 MHz) : δ 11.43 (CH₃), 13.90 (CH₃), 16.54 (CH₃), 19.33 (CH₂), 21.16 (CH₂), 24.16 (CH₃), 24.61 (CH₃), 25.87 (CH₂), 27.23 (CH₂), 35.97 (C), 36.13 (CH₂), 41.25 (CH₂), 44.16 (CH), 56.54 (C), 61.12 (CH₂), 61.32 (CH₂), 67.65 (CH), 77.23 (C), 103.87 (C), 171.78 (C), 172.79 (C).

### Isomère minoritaire 232 (E = CO₂Et).

RMN ¹H (CDCl₃, 400 MHz) : δ 0.96 (d, 3H, *J* = 7.1), 1.00 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.18 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.19 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.20-1.50 (m, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.76 (d, 1H, *J* = 13.8), 2.37 (d large, 1H, *J* = 13.7), 2.43 (q large, 1H, *J* = 7.2), 2.64 (d, 1H, *J* = 13.7), 2.84 (dd, 1H, *J* = 13.8 et 7.4), 3.72 (dd, 1H, *J* = 10.9 et 4.8), 4.05-4.18 (m, 4H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50 MHz) : δ 13.32 (CH₃), 13.84 (CH₃), 13.91 (CH₃), 17.74 (CH₃), 20.95 (CH₂), 22.97 (CH₃), 24.41 (CH₂), 24.98 (CH₃), 26.91 (CH₂), 30.96 (CH₂), 36.97 (CH), 38.59 (C), 39.43 (CH₂), 44.05 (CH₂), 54.21 (C), 60.00 (CH₂), 61.31 (CH₂), 69.29 (CH), 78.53 (C), 108.04 (C), 171.64 (C), 172.99 (C).

### Expérience de réduction avec Bu₃SnD.

On additionne en deux heures au pousse-seringue une solution de deutérure de tributylétain (65.6 µL, 0.243 mmol) et d'AIBN (5.3 mg, 0.032 mmol) dans du benzène (1 mL) sur une solution à 80°C de substrat (77 mg, 0.162 mmol) dans ce même solvant (3 mL). Après deux heures de reflux supplémentaire, le mélange réactionnel est évaporé et une première purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 95/5)) permet d'isoler les produits de cyclisation et de réduction entachés d'étain. Cette fraction purifiée est oxydée par le couple NaIO₄ (5 eq.)/OsO₄ (cat.) dans un mélange THF/eau (4/1) (10 mL) pendant la nuit. L'ensemble est ensuite repris à l'eau et à l'éther. La phase éthérée est séparée et la phase aqueuse est extraite une fois. Les fractions organiques sont réunies, séchées, filtrées et évaporées. Une deuxième purification chromatographique (pentane/acétate d'éthyle (100/0, 99/1 puis 97/3)) permet d'isoler le mélange des deux isomères de cyclisation (35 mg, 58%). L'un, le majoritaire, est deutérié sur le proton en α de l'oxygène de la copule chirale (on observe la disparition du signal de ce proton en RMN ¹H (3.84 ppm)), tandis que l'autre est deutérié sur le groupe méthyle (le signal du proton en α de l'atome d'oxygène dans l'auxiliaire est toujours présent).
Cyclisation radicalaire de 227 (E = CO₂Me).

<figure><img src="image_362.png" /></figure>

227

<figure><img src="image_363.png" /></figure>

231

<figure><img src="image_364.png" /></figure>

232

Le substrat 227 (103 mg, 0.23 mmol) est cyclisé par la méthode habituelle. Le mélange réactionnel est évaporé, le résidu est repris à l'éther et filtré, puis de nouveau évaporé. On obtient ainsi un produit brut qui est oxydé avec OsO₄ (cat.)/NaIO₄ (5 eq.) dans une solution THF/eau (4/1) (10 mL). Le mélange réactionnel est repris à l'éther et à l'eau. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est réextraite à l'éther. Les fractions organiques sont réunies, séchées, filtrées et évaporées. Une purification chromatographique (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 97/3)) permet d'isoler le produit attendu (58 mg, 68%) qui est un mélange 85<sup>231</sup>/15<sup>232</sup> de deux diastéréoisomères (le produit majoritaire est épimérisé dans la copule chirale).

Anal. Calc. pour C₂₀H₃₂O₆ : C, 65.19; H, 8.75. Trouvée : C, 64.82; H, 8.84.

Isomère majoritaire 231 (E = CO₂Me).

RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) : δ 0.80 (s, 3H), 0.87-0.94 (m, 1H), 1.03 (d, 3H, *J* = (non mesurable)), 1.04 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.16-1.62 (m, 7H), 1.90 (t, 1H, *J* = 12.5, H), 1.96 (d, 1H, *J* = 13.5, H), 1.94-2.12 (m, 1H), 2.34 (dd, 1H, *J* = 12.5 et 7.8, H), 3.20 (d, 1H, *J* = 13.5, H), 3.71 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.82-3.84 (m, 1H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 75 MHz) : δ 11.43 (CH₃), 17.78 (CH₃), 19.32 (CH₂), 21.15 (CH₂), 24.16 (CH₃), 24.60 (CH₃), 25.87 (CH₂), 27.26 (CH₂), 35.98 (C), 36.20 (CH₂), 41.40 (CH₂), 44.13 (CH), 52.52 (CH₃), 52.67 (CH₃), 67.68 (CH), 77.27 (C), 103.80 (C), 172.28 (C), 173.24 (C).

Isomère minoritaire 232 (pics caractéristiques) (E = CO₂Me).

RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) : δ 0.98 (d, 3H, *J* = 7.1), 1.03 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 2.68 (d, 1H, *J* = 13.7), 2.89 (dd, 1H, *J* = 13.8 et 7.4), 3.69 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
## Cyclisation radicalaire de 229.

<figure><img src="image_365.png" /></figure>

La réaction standard sur le composé 229 conduit après traitement oxydant du mélange réactionnel brut par $NaIO_4$ (5 eq.)/$OsO_4$ (cat.) dans du THF/eau (4/1) et purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (100/0, 98/2 puis 97/3)) à isoler le mélange des produits de cyclisation (27 mg, 68%) (233, 234 et 235). Le rapport des produits dosé par CPG sur le mélange réactionnel brut de la cyclisation est de $70^{233}/19^{234}/11^{235}$.

Anal. Calc. pour $C_{22}H_{36}O_6$: C, 66.64; H, 9.15. Trouvée : C, 66.92; H, 9.18.

### Isomère majoritaire 233.

RMN ¹H (CDCl₃, 400 MHz) : $\delta$ 0.95 (d, 3H, *J* = 6.6), 1.01 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.21 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.23 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.33 (s, 3H), 1.05-1.80 (m, 8H), 1.83 (t, 1H, *J* = 12.8), 1.92 (d, 1H, *J* = 13.7), 1.94-2.05 (m, 1H), 2.30 (dd, 1H, *J* = 12.8 et 8.0), 3.21 (d, 1H, *J* = 13.7), 3.82 (pseudo t, 1H, *J* = 7.9), 4.06-4.19 (m, 4H).

### Isomère contant pour 11% (234), signaux caractéristiques.

RMN ¹H (CDCl₃, 400 MHz) : $\delta$ 2.63 (d, 1H, *J* = 14.3), 2.87 (dd, 1H, *J* = 13.9 et 7.3), 3.77 (s large, 1H).

### Isomère minoritaire 235, signaux caractéristiques.

RMN ¹H (CDCl₃, 400 MHz) : $\delta$ 2.68 (d, 1H, *J* = 13.8), 2.92 (dd, 1H, *J* = 13.9 et 7.9), 3.69 (s large, 1H).

### Expérience de réduction avec $Bu_3SnD$.

On additionne en deux heures au pousse-seringue une solution de deutérure de tributylétain (40
µL, 0.15 mmol) et d'AIBN (3.3 mg, 0.02 mmol) dans du benzène (0.8 mL) sur une solution à 80°C de **229** (45 mg, 0.1 mmol) dans ce même solvant (2 mL). Après deux heures de reflux supplémentaire, le mélange réactionnel est évaporé et une RMN ¹H du résidu brut atteste que les deux produits majoritaires **233** et **234** sont deutérés sur la position en α de l'oxygène de l'auxiliaire (on note la disparition complète du signal à 3.82 ppm et la disparition partielle (50%) du signal à 3.77 ppm sur le spectre proton du mélange réactionnel brut). La sélectivité de la réaction radicalaire standard était donc de 89(**233+234**)/11.

## Expérience de réduction à température ambiante.

Une solution de substrat **229** (45 mg, 0.1 mmol), d'AIBN (3.2 mg, 0.02 mmol) et d'hydrure de tributylétain (32 µL, 0.12 mmol) dans du benzène (10 mL) est irradiée pendant trois heures à 20°C. Le benzène est évaporé et le résidu est ozonolysé, puis purifié par chromatographie (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 95/5)) pour conduire au mélange des isomères de cyclisation (71:19:10, mesuré par CPG sur le mélange réactionnel brut) (26 mg, 66%).

## Cyclisation radicalaire de 228 (E = CO₂Et).

<figure><img src="image_366.png" /></figure>

La réaction standard conduite sur le substrat **228** (200 mg, 0.42 mmol) conduit après purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 98/2)) à un mélange complexe et difficile à analyser des produits de cyclisation et de réduction. Un traitement de ce mélange par $NaIO_4$ (5 eq.)/$OsO_4$ (cat.) dans du THF/eau (4/1), suivi d'une deuxième purification dans les mêmes conditions permet d'isoler seuls les produits cyclisés (123 mg, 74%). La complexité de du spectre de RMN ¹H nous a conduits à préparer le malonate diméthylique afin de déterminer la diastéréosélectivité.

Anal. Calc. pour $C_{22}H_{36}O_6$ : C, 66.64; H, 9.15. Trouvée : C, 65.84; H, 9.25.
Cyclisation radicalaire de 228 (E = CO₂Me).

<figure><img src="image_367.png" /></figure>

On réalise la réaction standard sur le substrat 228 (1.03 g, 2.3 mmol). Le mélange réactionnel brut est évaporé, repris au dichlorométhane et filtré. Le solvant est évaporé et le résidu est oxydé avec le couple OsO₄ (cat.)/NaIO₄ (5 eq.) dans un mélange THF/eau (4/1) (60 mL) pendant une nuit. La solution est reprise à l'eau et extraite au dichlorométhane. Les fractions organiques sont réunies, séchées, filtrées et évaporées. Le résidu est purifié sur colonne de silice (pentane/acétate d'éthyle (99/1 puis 96/4)) pour conduire à une huile incolore qui est un mélange de quatre diastéréoisomères (40<sup>236</sup>/30<sup>237</sup>/15<sup>238a</sup>/15<sup>238b</sup>) du produit de cyclisation (606 mg, 72%), dont un seul est épimérisé en α d'oxygène dans la copule chirale (237).

RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) du mélange: δ 0.82-2.08 (m, 22H), 2.33-2.41 (m, 1.5H), 2.65-2.79 (m, 1H), 3.18-3.23 (m, 0.3H), 3.46<sup>236</sup> (td, 0.4H, *J* = 10.6 et 4.4), 3.49-3.57<sup>238a et b</sup> (m, 0.3H), 3.69-3.74 (m, 6H), 4.21<sup>237</sup> (m, 0.3H).

Anal. Calc. pour C₂₀H₃₂O₆ : C, 65.19; H, 8.75. Trouvée : C, 64.70; H, 8.68.

La réaction de cyclisation radicalaire réalisée sur ce composé (89.5 mg, 0.2 mmol) avec 0.4 équivalent de chlorure de tributylétain conduit après traitement oxydant habituel et purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (99/1 puis 96/4)) à un rapport des deux produits majoritaires de 1.8/1 (contre 1.4/1). L'écart est loin de celui qu'il devrait être s'il y avait compétition entre la deuxième translocation dans la copule chirale et la réduction du radical primaire engendré par la cyclisation.

Réduction par Bu₃snD.

Le même composé 228 (45 mg, 0.1 mmol) est dissous dans du benzène (2 mL) au reflux. On y additionne en deux heures au pousse-seringue une solution de deutérure de tributylétain (54 µL, 0.2 mmol) et d'AIBN (3.3 mg, 0.02 mmol) dans du benzène également (0.85 mL). La réaction
est encore chauffée deux heures, puis le mélange réactionnel est évaporé. La RMN montre sans ambiguïté que les deux produits majoritaires sont deutériés sur la position en α de l'oxygène dans la copule chirale (les signaux à $\delta = 3.46$ et $4.21$ ppm disparaissent en RMN $^1$H). Ceci et les résultats précédents permet de dire que les deux produits majoritaires ont la même configuration au niveau du méthyle qui nous intéresse.

## Cyclisation radicalaire de 230.

<figure><img src="image_368.png" /></figure>

On additionne de l'AIBN (12 mg, 0.072 mmol) en solution dans du benzène (1 mL) pendant une durée de dix heures sur une solution au reflux de bromure **230** (104 mg, 0.24 mmol), de chlorure de tributylétain (3.3 µL, 0.012 mmol) et de NaBH₃CN (30 mg, 0.48 mmol) dans du tertiobutanol (4.8 mL). A la fin de l'addition, on chauffe encore pendant deux heures, puis le solvant est évaporé. Le résidu est repris au dichlorométhane et filtré. On ajoute un peu de méthanol au filtrat et la solution est ozonolysée ($O_3$, -80°C, puis $Me_2S$, -80°C à temp. amb.). Il se forme trois produits de cyclisation (CPG : 66/29/5). Une purification chromatographique (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 97/3)) permet d'isoler le mélange des produits cycliques (56 mg, 66%).

Anal. Calc. pour $C_{19}H_{30}O_6$ : C, 64.39; H, 8.53. Trouvée : C, 64.39; H, 8.56.

### isomère majoritaire (239a).

RMN $^1$H (CDCl₃, 200 MHz) : $\delta$ 0.95 (d, 3H, *J* = 7.1), 1.16 (s, 3H), 1.20-1.30 (m, 6H), 1.32 (s, 3H), 1.65-2.40 (m, 8H), 2.52 (d large, 1H, *J* = 13.9), 2.68 (d, 1H, *J* = 13.9), 4.12-4.23 (m, 2H), 4.18 (q, 2H, *J* = 7.1), 4.34-4.44 (m, 1H).

RMN $^{13}$C (CDCl₃, 50.3 MHz) : $\delta$ 13.93 (CH₃), 15.61 (CH₃), 19.97 (CH₂), 20.11 (CH₂), 25.51 (CH₃), 27.33 (CH₂), 30.28 (CH₃), 38.19 (CH₂), 41.88 (CH), 42.03 (CH), 55.98 (C), 61.23 (CH₂), 61.72 (CH₂), 68.19 (CH), 71.22 (C), 107.55 (C), 172.00 (C).
### 7,7-Diméthyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate de méthyle (251).

<figure><img src="image_369.png" /></figure>

Une solution d'acide cétopinique (1.34 g, 7.35 mmol) et d'une goutte de DMF dans du dichlorométhane (20 mL) est refroidie à 0°C. On lui additionne du chlorure d'oxalyle (0.77 mL, 8.83 mmol), puis on laisse revenir à température ambiante. Après deux heures, le mélange réactionnel est de nouveau refroidi à 0°C afin de lui ajouter le mélange pyridine (1.9 mL, 23.5 mmol)/méthanol (0.48 mL, 11.8 mmol). On laisse lentement revenir à température ambiante. Le mélange réactionnel est transféré dans une ampoule à décanter, dilué dans l'éther, lavé à l'acide chlorhydrique 1M jusqu'à ce que la phase aqueuse soit acide, puis une fois avec une solution saturée de $NaHCO_3$. La fraction organique est séchée, filtrée et évaporée. On obtient ainsi le produit souhaité suffisamment pur pour l'étape de réduction de la cétone (1.415 g, 98%).

RMN¹H (CDCl₃, 300 MHz) : δ 1.08 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.42 (ddd, 1H, J = 12.4, 9.3 et 4.0), 1.80 (ddd, 1H, J = 14.1, 9.3 et 4.7), 1.96 (d, 1H, J = 18.4), 1.98-2.13 (m, 2H), 2.32-2.42 (m, 1H), 2.55 (dt, 1H, J = 18.4 et 4.0), 3.76 (s, 3H).

### 2-Hydroxy-7,7-diméthyl-bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate de méthyle (252).

<figure><img src="image_370.png" /></figure>

Une solution commerciale 1M de L-Selectride (41.5 mL, 41.5 mmol) dans du THF est additionnée sur une solution à -80°C de (1R)-cétopinate de méthyle **251** (6.79 g, 34.6 mmol) dans ce même solvant (52 mL). Après trente minutes à cette température, la réaction est conservée à 0°C pendant trente minutes supplémentaires, puis arrêtée par addition de quelques gouttes d'eau et diluée dans de l'acétate d'éthyle. On ajoute alors de la soude 6M, puis de l'eau oxygénée à 30% (30 mL) (la réaction est violente). Après une demi-heure, le mélange réactionnel est dilué dans l'eau et extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. Les fractions organiques sont réunies, séchées, filtrées et évaporées. On obtient le produit attendu avec une excellente pureté.
RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) : δ 1.07 (s, 3H), 1.08-1.17 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.31 (ddd, 1H, *J* = 12.9, 9.3 et 3.9), 1.71-1.94 (m, 4H), 2.05-2.17 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74-3.79 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H, *J* = 8.0 et 3.5).

### 2-(tert-Butyl-diméthyl-silanyloxy)-7,7-diméthyl-bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate de méthyle (253).

<figure><img src="image_371.png" /></figure>

On additionne goutte à goutte le triflate de tertiobutyldiméthylsilyle (9.8 mL, 42.8 mmol) sur une solution à 0°C d'alcool **252** (5.65 g, 28.5 mmol) et de lutidine (6.6 mL, 57 mmol) dans du dichlorométhane (30 mL). Après vingt minutes, on arrête la réaction avec une solution saturée de NaHCO₃, et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La fraction organique est séchée, filtrée et évaporée. Une purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 98/2)) permet d'obtenir le produit désiré (7.45 g, 84%).

RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) : δ -0.01 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1.05 (s, 3H), 1.01-1.11 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.41 (ddd, 1H, *J* = 12.9, 9.2 et 3.8), 1.65-1.95 (m, 5H), 3.64 (s, 3H), 4.00 (dd, 1H, *J* = 7.5 et 3.4).

RMN ¹³C (CDCl₃, 75 MHz) : δ -5.61 (CH₃), -4.73 (CH₃), 17.55 (C), 20.59 (CH₃), 21.07 (CH₃), 25.47 (CH₃), 26.41 (CH₂), 30.54 (CH₂), 41.99 (CH₂), 45.80 (CH), 46.83 (C), 50.59 (CH₃), 59.44 (C), 79.25 (CH), 173.64 (C).

Anal. Calc. pour C₁₇H₃₂O₃Si : C, 65.33; H, 10.32. Trouvée : C, 65.29; H, 10.21.

### 2-[2-(tert-Butyl-diméthyl-silanyloxy)-7,7-diméthyl-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl]-propan-2-ol (254).

<figure><img src="image_372.png" /></figure>

On additionne une solution éthérée 1.4 M de méthyllithium (50 mL, 70.5 mmol) sur une
solution à 0°C d'ester **253** (7.35 g, 23.5 mmol) dans de l'éther anhydre (100 mL). Après une demi-heure à température ambiante, le mélange réactionnel est neutralisé à l'eau et la phase aqueuse est extraite plusieurs fois à l'éther. Les fractions organiques sont réunies, séchées, filtrées et évaporées. Le résidu est purifié par chromatographie (pentane/acétate d'éthyle (98.5/1.5)) pour conduire à l'alcool souhaité (3.03 mg, 41%) ainsi qu'à la cétone (2.92 g, 42%).

### Alcool 254.

RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) : δ 0.12 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.92-1.00 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.51 (t, 1H, *J* = 4.4), 1.60-1.89 (m, 4H), 4.12 (dd, 1H, *J* = 7.9 et 3.6), 4.89 (s, 1H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 75 MHz) : δ -5.26 (CH₃), -3.80 (CH₃), 17.41 (C), 22.51 (CH₃), 24.50 (CH₃), 25.64 (CH₃), 26.42 (CH₃), 26.64 (CH₂), 29.35 (CH₃), 30.27 (CH₂), 41.32 (CH₂), 47.99 (C), 48.16 (CH), 56.52 (C), 74.67 (C), 81.91 (CH).

Anal. Calc. pour C₁₈H₃₆O₂Si : C, 69.17; H, 11.61. Trouvée : C, 69.26; H, 11.40.

### Cétone 254'.

RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) : δ 0.04 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.03-1.13 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.40 (ddd, 1H, *J* = 12.4, 9.3 et 3.7), 1.62-1.76 (m, 3H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 4.09 (dd, 1H, *J* = 7.4 et 3.5).

Anal. Calc. pour C₁₇H₃₂O₂Si : C, 68.86; H, 10.88. Trouvée : C, 69.08; H, 10.78.

<figure><img src="image_373.png" /></figure>

Du chlorure de cérium (III) heptahydraté. CeCl₃, 7H₂O, finement broyé (11.44 g, 30.7 mmol, 3.2 éq) est chauffé à 130°C sous vide pendant 10 heures. De l'azote est ensuite introduit dans le ballon qui est alors refroidi à 0°C. Du tétrahydrofurane anhydre (100 ml) est additionné, et on laisse agiter trois heures à température ambiante. Cette suspension est de nouveau refroidie à 0°C, puis du méthyllitium (19.2 ml, 30.7 mmol) est additionné goutte à goutte. La suspention jaune obtenue est agitée trois heures à cette température avant d'additionner lentement l'ester **253** (3.0 g, 9.6 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant cinq heures, et de l'eau est ajoutée avec précaution. Plusieurs extractions à l'acétate d'éthyle sont effectuées et les phases
organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées. Une chromatographie sur gel de silice (pentane/ acétate d'éthyle: 99/1) permet d'obtenir l'alcool **254** pur (2.45 g, 83%).

### 1-(1-Hydroxy-1-méthyl-éthyl)-7,7-diméthyl-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol (249).

<figure><img src="image_374.png" /></figure>

On additionne une solution commerciale 1 M de fluorure de tétrabutylammonium (14.4 mL, 14.4 mmol) dans du THF sur une solution à 0°C de substrat **254** (3.01 g, 9.63 mmol) également dans du THF (30 mL). La réaction est réchauffée à température ambiante et est suivie par CCM. Lorsqu'elle est terminée, le solvant est évaporé et une purification chromatographique (pentane/acétate d'éthyle (80/20)) permet d'isoler le produit souhaité (1.82 g, 95%); PF = 109°C.

* RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) : δ 0.96-1.04 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.34 (s, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.55 (t, 1H, *J* = 4.2), 1.66-1.90 (m, 4H), 3.54 (s large, 2H), 4.14 (dd, 1H, *J* = 7.9 et 3.5).

* RMN ¹³C (CDCl₃, 75 MHz) : δ 22.17 (CH₃), 24.42 (CH₃), 26.69 (CH₂), 27.00 (CH₃), 29.29 (CH₃), 30.33 (CH₂), 40.69 (CH₂), 47.78 (C), 48.19 (CH), 56.25 (C), 76.00 (C), 80.02 (CH).

Anal. Calc. pour C₁₂H₂₂O₂ : C, 72.68; H, 11.18. Trouvée : C, 72.64; H, 11.22.

### 7,7-Diméthyl-1-(1-méthyl-1-triméthyl-silanyloxy-éthyl)-2-triméthyl-silanyloxy-bicyclo[2.2.1]heptane (255).

<figure><img src="image_375.png" /></figure>

On additionne goutte à goutte le chlorure de triméthylsilyle (1.1 mL, 8 mmol) sur une solution de diol **249** (397 mg, 2 mmol) et d'HMDS (0.81 mL, 4 mmol), dans de la pyridine (6 mL). Après une nuit à température ambiante, on additionne de l'eau glacée (4 mL) et on extrait au
pentane. Les fractions organiques sont réunies et lavées avec de l'eau saturée en NaCl, puis séchées, filtrées et évaporées. On obtient après un long moment à la pompe à vide le produit attendu (612 mg, 89 %) débarrassé de tous les sous-produits volatils.

RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) : δ 0.08 (s, 9H), 0.09 (s, 9H), 0.84-0.97 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.43 (t, 1H, *J* = 4.4), 1.49 (s, 3H), 1.55-1.77 (m, 3H), 2.22-2.35 (m, 1H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 75 MHz) : δ 0.05 (CH₃), 2.43 (CH₃), 23.29 (CH₃), 24.42 (CH₃), 26.11 (CH₂), 27.76 (CH₃), 28.55 (CH₂), 29.67 (CH₃), 42.10 (CH₂), 47.15 (C), 48.46 (CH), 58.31 (C), 76.28 (C), 78.86 (CH).

Anal. Calc. pour C₁₈H₃₈O₂Si₂ : C, 63.09; H, 11.18. Trouvée : C, 62.96; H, 11.22.

2-(2-Bromo-allyl)-2-(2,2,11,11-tétraméthyl-3,5-dioxatricyclo[6.2.1.0$^{1,6}$]undec-4-ylmétyl)-malonate de diéthyl (256).

<figure><img src="image_376.png" /></figure>

On ajoute le TMS-triflate (21 µL, 0.11 mmol) sur une solution à 0°C de diol disilylé 255 (3.63 mg, 1.06 mmol) et d'aldéhyde 149 (340 mg, 1.06 mmol) dans du dichlorométhane (9 mL). Le mélange réactionnel est lentement réchauffé jusqu'à 15°C (deux heures), puis la réaction est arrêtée en ajoutant quelques gouttes de pyridine, puis une solution saturée en NaHCO₃. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les fractions organiques sont réunies, séchées, filtrées et évaporées. Une purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (97/3)) permet d'isoler le produit souhaité (390 mg, 73%); PF = 97°C.

RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) : δ 0.82-1.08 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.25 (t, 6H, *J* = 7.1), 1.27 (s, 3H), 1.50-1.78 (m, 5H), 2.33 (d, 2H, *J* = 5.7), 3.16 (d large, 1H, *J* = 15.3), 3.29 (d large, 1H, *J* = 15.3), 3.78 (dd, 1H, *J* = 7.8 et 2.9), 4.11-4.21 (m, 4H), 4.96 (t, 1H, *J* = 5.7), 5.59 (d, 1H, *J* = 1.6), 5.71-5.72 (m, 1H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 75 MHz) : δ 13.79 (CH₃), 21.60 (CH₃), 23.57 (CH₃), 24.04 (CH₃),
25.59 (CH₃), 26.98 (CH₂), 27.93 (CH₂), 35.71 (CH₂), 36.61 (CH₂), 43.11 (CH₂), 46.98 (C), 47.20 (CH), 50.25 (C), 54.35 (C), 61.24 (CH₂), 61.34 (CH₂), 76.17 (C), 79.88 (CH), 90.57 (CH), 121.94 (CH₂), 127.55 (C), 170.03 (C), 170.12 (C).

Anal. Calc. pour C₂₄H₃₇BrO₆ : C, 57.49; H, 7.41. Trouvée : C, 57.43; H, 7.50.

## Cyclisation radicalaire de 256.

<figure><img src="image_377.png" /></figure>

On réalise la réaction standard de cyclisation radicalaire sur le substrat **256** (138 mg, 0.275 mmol), puis le solvant est évaporé. Le résidu est repris au dichlorométhane, filtré et évaporé. Le produit brut est oxydé avec le couple OsO₄/NaIO₄ dans un mélange THF/eau (4/1) (10 mL). Après une nuit à température ambiante, on ajoute de l'eau et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les fractions organiques sont séchées, filtrées et évaporées. Une purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (99/1 puis 97/3)) permet d'isoler le produit attendu (86 mg, 74%) qui est un mélange de trois diastéréoisomères (84<sup>257</sup>/11<sup>258</sup>/5<sup>259</sup> mesuré par RMN <sup>1</sup>H).

Anal. Calc. pour C₂₄H₃₈O₆ : C, 68.22; H, 9.06. Trouvée : C, 67.81; H, 9.20.

## Isomère majoritaire (257).

RMN <sup>1</sup>H (CDCl₃, 400 MHz) : δ 0.87-1.05 (m, 2H), 0.95 (d superposé, 3H, *J* = 7.2), 1.03 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.25 (t, 3H, *J* = 7.2), 1.26 (t, 3H, *J* = 7.2), 1.28 (s, 3H), 1.49-1.69 (m, 4H), 1.68 (dd superposé, 1H, *J* = 13.7 et 3.3), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.40 (d, 1H, *J* = 13.6), 2.58 (d, 1H, *J* = 13.6), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.91 (dd, 1H, *J* = 13.7 et 3.3), 3.79 (dd, 1H, *J* = 7.8 et 2.6), 4.08-4.22 (m, 4H).

RMN <sup>13</sup>C (CDCl₃, 75 MHz) : δ 13.85 (CH₃), 13.94 (CH₃), 17.43 (CH₃), 21.79 (CH₃), 23.88 (CH₃), 26.97 (CH₂), 27.06 (CH₃), 28.21 (CH₂), 28.31 (CH₃), 37.18 (CH₂), 37.77 (CH₂).
39.27 (CH₂), 45.18 (CH₂), 46.96 (C), 47.16 (CH), 55.50 (C), 60.95 (CH₂), 61.26 (CH₂), 75.41 (C), 75.44 (CH), 107.31 (C), 171.52 (C), 172.61 (C).

### Isomère à 11% (258) (pics caractéristiques).

RMN ¹H (CDCl₃, 400 MHz) : δ 2.85 (dd, 1H, *J* = 13.7 et 7.3), 3.19 (d, 1H, *J* = 13.7), 4.10-4.21 (m, 4H), 4.50-4.55 (m, 1H).

### Isomère minoritaire (259).

RMN ¹H (CDCl₃, 400 MHz) : δ 2.99 (d, 1H, *J* = 13.6), 3.80 (dd, 1H, *J* = ?(non mesurable) et 2.5).

### Réduction avec Bu₃SnD.

On additionne en trois heures au pousse-seringue une solution de Bu₃SnD (34 µL, 126 µmol) et d'AIBN (2.7 mg, 17 µmol) dans du benzène (0.89 mL) sur une solution au reflux de substrat 256 (42 mg, 84 µmol) dans ce même solvant (1.6 mL). Le mélange réactionnel est encore chauffé deux heures, puis évaporé. La RMN montre sans ambiguïté que le produit majoritaire et le produit présent pour 11% (où la copule chirale est épimérisée) incorporent tous les deux du deutérium au pied de l'oxygène dans la copule (disparition des signaux des protons à δ = 3.79 et 4.50-4.55). La sélectivité est donc de 95/5.

### Cyclisation radicalaire de 256 à température ambiante.

<figure><img src="image_378.png" /></figure>

Une solution de substrat 256 (75 mg, 0.15 mmol), d'hydrure de tributylétain (48 µL, 0.18 mmol) et d'AIBN (5 mg, 0.03 mmol) dans du benzène (15 mL) est irradiée trois heures à 18°C, puis évaporée. Une première purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 97/3)) permet d'isoler les produits de cyclisation (87<sup>257</sup>/13<sup>258</sup>) accompagnés du produit de réduction du radical vinylique et d'un tout petit peu de produit de départ. Le mélange est ozonolysé à -80°C dans CH₂Cl₂/MeOH (15 mL/4 mL), et lorsque la réaction vire au bleu, on purge avec de l'azote, on ajoute du diméthylsulfure et de la triéthylamine puis on laisse lentement revenir à température ambiante. La solution est évaporée et le résidu est purifié sur silice une deuxième fois (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 97/3)) pour conduire aux produits de cyclisation (32
mg, 51%).

## 8-Hydroxy-bornéol (264).

<figure><img src="image_379.png" /></figure>

On additionne de l'hydrure de lithium aluminum en poudre (1.52 g, 40 mmol) sur une solution de cétoester **251** (1.96 g, 10 mmol) dans de l'éther (20 mL). Après 30 minutes, la réaction est arrêtée avec 8 g de $Na_2SO_4·10H_2O$, filtrée sur célite et évaporée. Une purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (60/40)) permet d'isoler le produit désiré (1.47 g, 86%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) (isomère majoritaire) : $\delta$ 0.85 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.90-1.40 (m, 6H), 2.08-2.32 (m, 1H), 3.66 (d, 1H, *J* = 11.2), 3.81 (s large, 2H), 3.88 (d, 1H, *J* = 11.2), 3.93 (dd, 1H, *J* = 7.6 et 3.9).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50 MHz) (isomère majoritaire) : $\delta$ 20.48 (CH₃), 20.77 (CH₃), 26.72 (CH₂), 29.81 (CH₂), 40.12 (CH₂), 45.86 (CH), 46.27 (C), 52.74 (C), 62.58 (CH₂), 77.80 (CH).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) (isomère minoritaire, signaux caractéristiques) : $\delta$ 0.88 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 3.62 (d, 1H, *J* = 10.5), 3.74 (d, 1H, *J* = 10.5), 4.41 (ddd, 1H, *J* = 10, 3.4 et 1.9).

## 8-tertio-Butyldiméthylsilyloxy-bornéol.

<figure><img src="image_380.png" /></figure>

De la triéthylamine (1.44 mL, 10.36 mmol) est additionnée sur un mélange de diol **264** (1.47 g, 63.2 mmol) et de TBSCl (1.171 g, 7.769 mmol) dans du dichlorométhane (15 mL). Après une nuit à température ambiante, le mélange réactionnel est repris dans de l'éther et lavé deux fois avec une solution aqueuse de $NaHCO_3$. La phase organique est séchée, filtrée et évaporée. Une purification chromatographique (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 98/2)) permet d'isoler le produit souhaité (1.52 g, 69%).
RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) (isomère majoritaire) : δ 0.05 (s, 6H), 0.83 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.85-1.10 (m, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.29-1.44 (m, 1H), 1.57-1.84 (m, 3H), 3.54 (s large, 1H), 3.71 (d, 1H, *J* = 10.4), 3.87 (d, 1H, *J* = 10.4), 3.93 (dd, 1H, *J* = 7.8 et 3.5).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50 MHz) (isomère majoritaire) : δ -5.84 (CH₃), -5.77 (CH₃), 17.88 (C), 20.57 (CH₃), 20.98 (CH₃), 25.65 (3CH₃), 26.72 (CH₂), 30.25 (CH₂), 39.64 (CH₂), 46.01 (CH), 52.39 (C), 52.74 (C), 63.51 (CH₂), 78.76 (CH).

### 8-tertio-Butyldiméthylsilyloxy-camphre (265).

<figure><img src="image_381.png" /></figure>

On additionne le PDC (207 mg, 0.8 mmol) sur une solution d'hydroxybornéol protégé (57 mg, 0.2 mmol) dans du DMF (2 mL). Lorsque la réaction est terminée (6 heures), le mélange réactionnel est repris à l'éther et lavé à l'eau trois fois. La phase organique est évaporée, et une purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (95/5)) permet d'obtenir le produit désiré (54 mg, 95%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.04 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.94 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.15-1.40 (m, 3H), 1.80 (d, 1H, *J* = 18.2), 1.90-2.19 (m, 3H), 2.36 (ddd, 1H, *J* = 18.2, 4.6 et 3.2), 3.76 (s, 2H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50 MHz) : δ -5.88 (CH₃), -5.77 (CH₃), 18.02 (C), 20.54 (CH₃), 20.59 (CH₃), 24.50 (CH₂), 25.71 (3CH₃), 26.57 (CH₂), 43.44 (CH₂), 43.73 (CH), 46.85 (C), 59.00 (CH₂), 61.89 (C), 206.20 (C).

### 8-tertio-Butyldiméthylsilyloxy-1-méthyl-exo-bornéol.

<figure><img src="image_382.png" /></figure>

L'organomagnésien est fabriqué en additionnant de l'iodure de méthyle (0.43 mL, 6.94 mmol) sur une suspension de copeaux de magnésium (169 mg, 6.94 mmol) dans de l'éther (5 mL). On
additionne ensuite la cétone (980 mg, 3.469 mmol) dans ce même solvant (5 mL). Après 30 minutes, l'excès de magnésien est détruit avec un peu de $NH_4Cl$ solide. Le mélange réactionnel est filtré sur célite et évaporé. Une colonne de silice (pentane/acétate d'éthyle (98/2)) permet d'isoler le produit désiré (780 mg, 75%).

### 8-Hydroxy-1-méthyl-exo-bornéol (266).

<figure><img src="image_383.png" /></figure>

On ajoute du TBAF trihydraté (1.189 g, 3.769 mmol) sur une solution d'alcool silylé (750 mg, 2.513 mmol) dans du THF (10 mL). Après trois heures, la réaction est évaporée, et une purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (98/2 puis 70/30)) permet d'isoler le produit désiré (460 mg, 100%).

Anal. Calc. pour $C_{11}H_{20}O_2$ : C, 71.70; H, 10.94. Trouvée : C, 71.68; H, 10.98.

### Cyclisation radicalaire de 140b.

<figure><img src="image_384.png" /></figure>

On réalise la cyclisation radicalaire standard sur le composé **140b** (509 mg, 1.5 mmol) afin d'obtenir un échantillon authentique de la cétone **280** racémique. Le mélange réactionnel brut est évaporé, repris au dichlorométhane et filtré, puis de nouveau évaporé. L'huile résiduelle est traitée avec le couple $OsO_4$ (cat.)/$NaIO_4$ (5 eq.) dans une solution de THF/eau (4/1) (40 mL). L'ensemble est repris à l'éther et à l'eau. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite une fois. Les fractions organiques sont réunies, séchées, filtrées et évaporées. Une purification sur colonne de silice (pentane/acétate d'éthyle (99/1, 95/5 puis 90/10)) conduit à un mélange d'acétal cyclique et de la cétone correspondante (environ 2/1) (144 mg). Ce mélange est hydrolysé complètement pendant huit heures à température ambiante dans de l'acétonitrile (3.4 mL) aqueux (4% vol.), avec comme catalyseur de l'acide *para*-toluène-sulfonique (11.4 mg, 0.06 mmol). Le mélange réactionnel est neutralisé avec du $NaHCO_3$ solide, puis repris à l'eau et à l'éther. La phase aqueuse est séparée et la phase organique est lavée à l'eau, séchée,
filtrée et évaporée. Une purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (90/10)) permet d'isoler la cétone attendue (110 mg, 34%).

### 3-Méthyl-4-oxo-cyclopentane-1,1-dicarboxylate de méthyle (180) :

RMN ¹H (CDCl₃, 300 MHz) : δ 1.12 (d, 3H, *J* = 7.0), 1.98 (dd, 1H, *J* = 13.2 et 12.4), 2.32-2.47 (m, 1H), 2.74 (d, 1H, *J* = 19.0), 2.87 (ddd, 1H, *J* = 13.2, 8.5 et 2.1), 3.77 (s, 6H), 3.96 (ddd, 1H, *J* = 19.0, 2.1 et 1.9).

Anal. Calc. pour C₁₀H₁₄O₅ : C, 56.07; H, 6.59. Trouvée : C, 55.85; H, 6.69.

### Résolution des signaux par RMN ¹H.

En présence d'un agent chiral de solvatation, l'alcool de Pirkle, on résoud les signaux doublets correspondants aux protons de la paire AB dus aux deux énantiomères solvatés. Il convient d'utiliser une solution diluée du mélange à résoudre (environ 10 mg de cétone dans le minimum de chloroforme deutéré pour faire la RMN) et d'ajouter quatre équivalents d'alcool chiral. La résolution est la même qu'il s'agisse du malonate de diméthyle ou de diéthyle.

### Hydrolyses du mélange des acétals issu de la cyclisation de 228.

<figure><img src="image_385.png" /></figure>

1. On distille sur sodium du méthanol (5 mL) directement dans le mélange réactionnel où on a placé au préalable le mélange d'acétal à déprotéger (69 mg, 0.19 mmol). On ajoute du SOCl₂ (30 µL) afin d'engendrer in situ de l'acide chlorhydrique. Après une nuit à température ambiante, la solution est neutralisée au NaHCO₃ solide, puis évaporée. Une chromatographie sur silice permet d'isoler un mélange de produits transacétalisés et hydrolysés. Le tout est hydrolysé pendant six heures dans un mélange acétonitrile/eau (4/1) avec de l'acide para-toluène-sulfonique (13.7 mg, 0.072 mmol, 0.018 M). La solution est neutralisée au NaHCO₃ et reprise à l'éther. La phase organique est lavée deux fois à l'eau, séchée, filtrée et évaporée. On obtient le produit attendu (280) (32 mg, 80%) **racémique** (*ee* = 0).

2. La réaction conduite sur le même mélange (11.6 mg, 30 µmol) avec de l'acide chlorhydrique 0.1 M (1 mL) et de l'acétone (2 mL) n'a pas évolué après 24 heures.
3- On ajoute de l'acide trifluorométhane-sulfonique (45 µL, 51 µmol) à une solution du mélange des acétals (10.2 mg, 26 µmol) dans du dichloroéthane (1 mL) maintenue à 15°C. Après deux heures, le mélange réactionnel est neutralisé avec du NaHCO₃ solide et évaporé. La RMN du mélange réactionnel brut permet de déterminer un rapport en énantiomères de 70/30 (ee = 40%).

4- Le mélange d'acétals (12 mg, 30 µmol) et du méthanol (15 µL, 0.37 mmol) sont dilués dans de l'acide méthane-sulfonique (1 mL). Après 18 heures à température ambiante, le mélange est repris à l'éther et lavé à l'eau trois fois. La phase organique est séchée, filtrée et évaporée. La RMN montre sans ambiguïté qu'il y a eu **racémisation complète**.

5- Le substrat à hydrolyser (9.5 mg, 24 µmol) et l'eau (1.2 µL, 6.6 µmol) sont dilués par de l'acide méthane-sulfonique (1 mL). Après 50 minutes à 20°C, le mélange réactionnel est dilué dans de l'éther et de l'eau. La phase aqueuse est séparée et la phase organique est lavée avec une solution de NaHCO₃, séchée, filtrée et évaporée. La RMN atteste d'une réaction très propre où la cétone obtenue est **racémique**.

6- Une solution des acétals (10 mg, 25.2 µmol) dans du chloroforme deutéré (1 mL) est refroidie à 10°C dans la sonde RMN, puis acidifiée à l'acide trifluorométhane-sulfonique (4.5 µL, 50.4 µmol). La RMN révèle que le produit de départ disparaît en quelques secondes. Le mélange réactionnel est neutralisé avec du NaHCO₃ solide jusqu'à décoloration. Le rapport des deux énantiomères est de 61/39 (ee = 22%).

7- Une solution d'acétal (12.8 mg, 35 µmol) dans de l'hexane (1 mL) est refroidie à 0°C. On lui additionne l'acide trifluorométhane-sulfonique (6 µL, 69 µmol), puis après cinq minutes, le mélange réactionnel est neutralisé au NaHCO₃. L'hydrolyse est totale, mais le rapport des deux énantiomères n'est que 62/38 (ee = 24%).

8- Le mélange des acétals (8.2 mg, 22 µmol) est dilué dans de l'acétone deutérée (0.5 mL). On ajoute une quantité catalytique de PdCl₂(CH₃CN)₂ et la réaction est suivie par RMN. Lorsqu'elle est terminée (24 heures), on ajoute du NaHCO₃ solide et le mélange réactionnel est évaporé. Le résidu est repris dans du chloroforme deutéré et la RMN révèle que le rapport des énantiomères est 76/24 (ee = 52%).
Hydrolyse de 257+258+259, mélange des acétals issu de la cyclisation
radicalaire à 80°C de 256.

<figure><img src="image_386.png" /></figure>

Le mélange des acétals 257, 258 et 259 (60 mg, 142 µmol) en solution dans de l'acétone (1.4 mL) est hydrolysé en présence d'une quantité catalytique de PdCl₂(CH₃CN)₂ (1.8 mg, 7 µmol). On agite à température ambiante pendant 24 heures. L'acétone est évaporée en présence d'un peu de NaHCO₃ et le résidu est purifié par chromatographie (pentane/acétate d'éthyle (95/5 puis 90/10)) pour conduire au produit attendu (30 mg, 87%). Un dosage de l'énantiosélectivité dans le chloroforme deutéré avec de l'alcool de Pirkle donne un rapport des énantiomères de 89/11 (ee = .78%). Le spectre de dichroïsme circulaire donne un effet Cotton positif avec deux minimums : λ = 302.5, ε = -2.03; λ = 295, ε = -2.04. [α]mélange = -56.6° ⇒ [α]D = -78.6°.

Hydrolyse de 257+258, mélange des acétals issu de la cyclisation radicalaire à
20°C de 256.

<figure><img src="image_387.png" /></figure>

Le mélange des acétals 257 et 258 (12 mg, 0.028 mmol) obtenu avec la cyclisation radicalaire de 256 à température ambiante est agité 24 heures dans de l'acétone (0.3 mL) en présence de PdCl₂(CH₃CN)₂. Le mélange réactionnel est évaporé en présence d'hydrogénocarbonate de sodium et purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/acétate d'éthyle (97/3 puis 90/10)). On obtient le produit attendu (6 mg, 87%) pour lequel le dosage par RMN ¹H (400 MHz) permet de mesurer une pureté optique de 95/5 (ee = 90%).
## Monoéthylèneglycol acétal de la camphoquinone (288).

<figure><img src="image_388.png" /></figure>

Dans un appareil de Dean-Stark, une solution de camphoquinone (20 g, 0.12 mol), d'éthylène glycol (7.4 mL, 0.132 mol) et d'acide paratoluène sulfonique (0.58 g, 3 mmol) dans du benzène (130 mL) est chauffée au reflux pendant 30 heures. Le mélange réactionnel est transféré dans une ampoule à décanter et est lavé trois fois avec une solution aqueuse de $Na_2CO_3$. La fraction organique est séchée sur carbonte de potassium, filtrée et évaporée. Une purification chromatographique (pentane/acétate d'éthyle (98/2)) permet d'isoler le produit souhaité, dans un mélange avec l'autre régioisomère (80/20) (11.6 g, 46%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.90 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.45-2.05 (m, 5H), 3.92-4.33 (m, 4H).

Signaux caractéristiques de l'isomère minoritaire : RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.90 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).

## Ethylène glycol acétal du 1-méthyl-2-oxa-exo-bornéol (290).

<figure><img src="image_389.png" /></figure>

Une solution de MeMgI est préparée en additionnant de l'iodure de méthyle (1.25 mL, 20 mmol) sur une suspension de magnésium (490 mg, 20 mmol) dans de l'éther (10 mL). On ajoute ensuite la cétone (2.1 g, 10 mmol) de façon à maintenir un léger reflux. Après trente minutes, la réaction est diluée avec de l'éther et arrêtée par addition une solution saturée en $NH_4Cl$. La fraction organique est séparée et lavée avec une solution aqueuse de $Na_2CO_3$, puis à l'eau, séchée, filtrée et évaporée. Une purification chromatographique (pentane/acétate d'éthyle (94/6 puis 92/8)) permet d'isoler une fraction où le produit désiré est pur (1.16 g, 51%), ainsi qu'une fraction mélange (630 mg, 28%) et une fraction pure de l'autre alcool (90 mg, 6%).
### Isomère majoritaire 290 :

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.83 (s, 6H), 1.10 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.17-1.78 (m, 5H), 2.79 (s large, 1H), 3.72-4.10 (m, 4H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 10.09 (CH₃), 20.63 (CH₂), 20.78 (CH₃), 21.76 (CH₃), 21.99 (CH₃), 30.65 (CH₂), 46.79 (C), 52.86 (C), 53.29 (CH), 64.32 (CH₂), 65.24 (CH₂), 81.79 (C), 115.57 (C).

## 1-Méthyl-2-oxo-exo-bornéol (292).

<figure><img src="image_390.png" /></figure>

On chauffe une heure au reflux une solution d'acétal (679 mg, 3 mmol) dans un mélange d'éthanol (4.5 mL) et d'acide chlorhydrique 3M (6.5 mL). Le chauffage est arrêté et la réaction est extraite à l'éther. La fraction organique est séchée, filtrée et évaporée. On obtient ainsi le produit désiré suffisamment pur pour être utilisé dans l'étape suivante (350 mg, 64%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.97 (s, 6H), 0.87-1.04 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.30-1.50 (m, 1H), 1.61-1.72 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 1H), 2.15 (s large, 1H), 2.23 (d, 1H, *J* = 5.1).

## 2-exo-Hydroxy-1-méthyl-exo-bornéol (283).

<figure><img src="image_391.png" /></figure>

Le DIBAL (7.7 mL, 1M, 7.7 mmol) en solution dans du dichlorométhane est lentement additionné sur une solution à -80°C de cétone (350 mg, 1.92 mmol) dans du toluène (3 mL). Après un lent retour à température ambiante, on arrête la réaction en ajoutant avec précaution un peu d'eau, puis de l'acide chlorhydrique jusqu'à dissolution de l'alumine. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite à l'éther. Les fractions organiques sont réunies, séchées, filtrées et évaporées. Une purification chromatographique (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 90/10) permet d'isoler le produit désiré (360 mg, 100%).
RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.81 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.86-1.02 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.25-1.38 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.58 (s large, 1H), 3.30 (s large, 1H), 3.43 (s large, 1H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 12.72 (CH₃), 24.96 (CH₂), 25.45 (CH₃), 27.27 (CH₃), 28.45 (CH₃), 33.62 (CH₂), 51.81 (C), 54.38 (CH), 54.73 (C), 82.88 (C), 86.26 (CH).

### Ethylène glycol acétal du 1-phényl-2-oxa-exo-bornéol (291).

<figure><img src="image_392.png" /></figure>

Une solution commerciale de PhLi (30 mL, 2 M, 60 mmol) est additionnée sur le mélange des deux cétones **290** et **291** (2.1 g, 10 mmol) dans de l'éther (15 mL). Après trente minutes, la réaction est diluée dans de l'éther et arrêtée avec quelques gouttes d'eau. La fraction organique est lavée trois fois à l'eau, séchée, filtrée et évaporée. Une purification chromatographique (pentane/acétate d'éthyle (95/5)) permet d'isoler le produit désiré entaché d'une petite proportion de l'autre isomère (2.6 g, 90%). Une série d'HPLC semi-préparatives (isooctane/acétate d'éthyle (98/2)) permet d'obtenir pur l'alcool souhaité (1.65 g).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.73 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.17 (ddd, 1H, *J* = 13.7, 12 et 5.4), 1.34 (s, 3H), 1.44 (ddd, 1H, *J* = 13.7, 9 et 3.9), 1.64-1.81 (m, 1H), 1.87 (d, 1H, *J* = 4.9), 2.01 (ddd, 1H, *J* = 13.2, 9 et 5.1), 3.12-3.26 (m, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.71-3.87 (m, 3H), 7.15-7.32 (m, 3H), 7.75-7.84 (m, 2H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 9.86 (CH₃), 20.97 (CH₂), 22.19 (CH₃), 22.68 (CH₃), 29.95 (CH₂), 46.87 (C), 53.60 (CH), 54.56 (C), 63.74 (CH₂), 64.60 (CH₂), 84.35 (C), 116.64 (C), 126.08 (CH), 126.25 (CH), 129.23 (CH), 140.84 (C).

### 1-Phényl-2-oxa-exo-bornéol (293).

<figure><img src="image_393.png" /></figure>

On chauffe au reflux 45 minutes une solution d'acétal **291** (1.65 mg, 5.72 mmol) dans un
mélange d'éthanol (20 mL) et d'acide chlorhydrique 3M (30 mL). Le chauffage est arrêté et le mélange réactionnel est extrait à l'éther. La fraction organique est lavée deux fois avec une solution saturée de $NaHCO_3$, séchée, filtrée et évaporée. On obtient ainsi le produit désiré suffisamment pur pour être utilisé dans l'étape suivante (1.33 mg, 95%).

### 2-exo-Hydroxy-1-méthyl-exo-bornéol (283).

<figure><img src="image_394.png" /></figure>

Le DIBAL (21.8 mL, 1M, 21.8 mmol) en solution dans du dichlorométhane est lentement additionné sur une solution à -80°C de cétone **284** (1.33 g, 5.44 mmol) dans du toluène (8.5 mL). Après un lent retour à température ambiante (une nuit), on arrête la réaction en ajoutant avec précaution un peu d'eau et de l'éther, puis de l'acide chlorhydrique 1M jusqu'à dissolution de l'alumine. La phase aqueuse est séparée et la phase organique est lavée à l'acide chlorhydrique 1M, puis trois fois au $NaHCO_3$ saturé. Elle est ensuite séchée, filtrée et évaporée. Une purification chromatographique (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 90/10) permet d'isoler le produit désiré (1.34 g, 100%).

### 2-(2-Bromo-allyl)-2-(1,2,10,10-tétraméthylet-3,5-dioxo-tricyclo[5.2.1.0$^{2,6}$]dec-4-ylméthylet)-malonate de diéthylet (294).

<figure><img src="image_395.png" /></figure>

La réaction de transacétalisation standard réalisée sur le diéthylacétal **140a** (316 mg, 0.8 mmol) et avec le diol **283** (167 mg, 0.88 mmol) conduit après purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 95/5)) au produit désiré (310 mg, 80%).

$RMN^{1}$H (CDCl$_3$, 200 MHz) : $\delta$ 0.79 (s, 3H), 0.72-0.87 (m superposé, 1H), 0.88 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.23 (t, 6H, $J$ = 7.1), 1.13-1.30 (m superposé, 2H), 1.58-1.77 (m, 1H), 1.86 (d, 1H, $J$ = 5.1), 2.48 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.47 (s, 1H), 4.17 (q, 4H, $J$ =
7.1), 4.71 (t, 1H, *J* = 5.4), 5.58 (d, 1H, *J* = 1.7), 5.75 (s large, 1H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 9.31 (CH₃), 13.73 (2CH₃), 18.93 (CH₃), 20.92 (CH₃), 23.09 (CH₂), 23.29 (CH₃), 29.55 (CH₂), 33.48 (CH₂), 42.95 (CH₂), 47.49 (CH), 48.15 (C), 50.43 (C), 54.68 (C), 61.52 (CH₂), 89.07 (CH), 89.67 (C), 97.99 (CH), 122.42 (CH₂), 126.89 (C), 169.75 (C), 169.83 (C).

Anal. Calc. pour C₂₃H₃₅O₆Br : C, 56.68; H, 7.24. Trouvée : C, 56.57; H, 7.22.

2-(2-Bromo-allyl)-2-(2-phényl-1,10,10-triméthyl-3,5-dioxa-tricyclo[5.2.1.0<sup>2,6</sup>]déc-4-ylméthyl)-malonate de diéthyl (295).

<figure><img src="image_396.png" /></figure>

La réaction de transacétalisation standard réalisée sur le diéthylacétal **140a** (395 mg, 1 mmol) et avec le diol **284** (271 mg, 1.1 mmol) conduit après purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 97/3)) au produit désiré (270 mg, 50%).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.87 (s, 6H), 0.87-1.3 (m superposé, 3H), 1.19 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.21 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.29 (s, 3H), 1.63-1.90 (m, 1H), 2.05 (d, 1H, *J* = 4.9), 2.48 (d, 2H, *J* = 5.1), 3.10 (spectre AB, 2H, *J*<sub>AB</sub> = 15.4), 4.04-4.37 (m, 4H), 5.44-5.49 (m, 2H), 7.10-7.40 (m, 4H), 7.50-7.60 (m, 1H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 9.57 (CH₃), 13.64 (2CH₃), 21.00 (CH₃), 23.37 (CH₂), 23.69 (CH₃), 29.11 (CH₂), 33.19 (CH₂), 42.43 (CH₂), 47.60 (CH), 50.02 (C), 51.15 (C), 54.56 (C), 61.49 (CH₂), 61.54 (CH₂), 86.98 (CH), 94.35 (C), 98.42 (CH), 122.15 (CH₂), 126.51 (CH), 126.92 (C), 127.18 (2CH), 127.93 (CH), 128.42 (CH), 140.06 (C), 169.65 (C) (tous les CH aromatiques ont des déplacement chimiques différents).

Anal. Calc. pour C₂₈H₃₇O₆Br : C, 61.20; H, 6.79. Trouvée : C, 61.15; H, 6.87.
## Cyclisation radicalaire de 294.

<figure><img src="image_397.png" /></figure>

La réaction de cyclisation radicalaire réalisée dans les conditions standard sur ce substrat (97 mg, 0.2 mmol) conduit à un mélange de deux produits de cyclisation (71:29, CPG) associés à une faible proportion de composé éthylénique résultant de la réduction directe du radical vinylique. Le mélange réactionnel brut est évaporé, repris au diclorométhane et filtré. On ajoute un peu de méthanol au filtrat (1/4 vol.), et la solution est ozonolysée ($O_3$, -80°C, puis $Me_2S$), puis évaporée. Une purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (95/5)) permet d'isoler le mélange des produits de cyclisation.

Anal. Calc. pour $C_{23}H_{36}O_6$: C, 67.62; H, 8.88. Trouvée: C, 67.61; H, 8.77.

Les deux isomères peuvent être séparés par HPLC semi-préparative (isooctane/acétate d'éthyle (98/2), 45 mL/min). Des séquences de NOESY phasée sur chacun des isomères permet d'attribuer sans ambiguïté les structures de 296 pour le majoritaire et de 297 pour le minoritaire.

### Isomère majoritaire 296.

RMN ¹H (CDCl₃, 400 MHz) : δ 0.79 (s, 3H), 0.75-0.82 (m superposé, 1H), 0.84 (s, 3H), 1.00 (d, 3H, *J* = 7), 1.07 (s, 3H), 1.14-1.28 (m superposé, 2H), 1.19 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.22 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.30 (s, 3H), 1.61-1.71 (m, 1H), 1.72 (dd, 1H, *J* = 13 et 8.7), 1.88 (d, 1H, *J* = 3.5), 2.29-2.38 (m, 1H), 2.53 (ddd, *J* = 13, 7.5 et 1.5), 2.68 (d, 1H, *J* = 14.8), 2.73 (d large, 1H, *J* = 14.8), 3.70 (s, 1H), 4.09-4.24 (m, 4H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 9.02 (CH₃), 13.87 (2CH₃), 15.83 (CH₃), 20.34 (CH₃), 22.42 (CH₃), 22.85 (CH₂), 23.69 (CH₃), 29.40 (CH₂), 40.35 (CH₂), 41.99 (CH), 43.87 (CH₂), 47.31 (C), 48.06 (CH), 51.75 (C), 56.75 (C), 61.28 (CH₂), 61.40 (CH₂), 89.35 (CH), 90.01 (C), 117.45 (C), 171.16 (C), 171.50 (C).
### Isomère minoritaire 297.

RMN ¹H (CDCl₃, 400 MHz) : δ 0.80 (s, 3H), 0.74-0.81 (m superposé, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.91 (d, 3H, *J* = 7.2), 1.13 (s, 3H), 1.15-1.30 (m superposé, 2H), 1.21 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.21 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.27 (s, 3H), 1.62-1.70 (m, 1H), 1.88 (d, 1H, *J* = 3.5), 2.00 (d, 1H, *J* = 13.9), 2.07-2.13 (m, 1H), 2.61 (dd, *J* = 14.7 et 1.4), 2.65 (dd, 1H, *J* = 13.9 et 7.2), 2.78 (d, 1H, *J* = 14.6), 3.60 (s, 1H), 4.09-4.24 (m, 4H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 9.36 (CH₃), 13.90 (CH₃), 13.96 (CH₃), 17.07 (CH₃), 20.60 (CH₃), 21.17 (CH₃), 22.97 (CH₂), 23.69 (CH₃), 29.90 (CH₂), 38.04 (CH₂), 38.59 (CH₂), 39.11 (CH), 47.68 (C), 48.09 (CH), 51.29 (C), 55.05 (C), 61.43 (CH₂), 61.57 (CH₂), 88.08 (CH), 90.82 (C), 117.62 (C), 171.67 (C), 172.60 (C).

### Cyclisation radicalaire de l'acétal 294 à 20°C.

Une solution de bromure 294 (73 mg, 0.15 mmol), de Bu₃SnH (48 µL, 0.18 mmol) et d'AIBN (5 mg, 0.03 mmol) dans du benzène (15 mL) est irradiée pendant quatre heures à température ambiante. Le rapport des deux produits de cyclisation est de 78:22 (CPG). Le mélange réactionnel brut est évaporé et ozonolysé. Une purification chromatographique (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 95/5)) permet d'isoler le mélange des produits de cyclisation (43 mg, 73%).

### Cyclisation radicalaire de 295.

<figure><img src="image_398.png" /></figure>

La réaction de cyclisation radicalaire réalisée dans les conditions standard sur ce substrat (99 mg, 0.18 mmol) conduit à un mélange de deux produits de cyclisation (71:29, CPG) associés à une faible proportion de composé éthylénique résultant de la réduction directe du radical vinylique. Le mélange réactionnel brut est évaporé, repris au diclorométhane et filtré. On ajoute un peu de méthanol au filtrat (1/4 vol.), et la solution est ozonolysée (O₃, -80°C, puis Me₂S), puis évaporée. Une purification sur silice (pentane/acétate d'éthyle (100/0, 98/2 puis 97/3)) permet d'isoler le mélange des produits de cyclisation (57 mg, 67%).

Anal. Calc. pour C₂₈H₃₈O₆ : C, 73.03; H, 6.13. Trouvée : C, 72.96; H, 6.13.
**Isomère majoritaire.**

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.60 (d, 3H, *J* = 7.1), 0.85 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 1.20 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.28 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, *J* = 7.1), 0.80-1.50 (m superposé, 5H), 2.10 (d, 1H, *J* = 5.1), 2.32-2.50 (m, 2H), 2.72 (d large, 1H, *J* = 14.8), 2.80 (d, 1H, *J* = 14.8), 4.09-4.32 (m, 4H), 4.45 (s, 1H), 7.13-7.40 (m, 4H), 7.51-7.58 (m, 1H).

**Isomère minoritaire, signaux caractéristiques.**

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.80 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.98 (d, 3H, *J* = 5.1), 1.09 (s, 3H).

2-(7-Bromo-hept-2-ynyl)-2-(1,2,10,10-tétraméthyl-3,5-dioxa- tricyclo[5,2,1,0^{2,6}]déc-4-ylméthyl)-malonate de diéthyle (302) :

<figure><img src="image_399.png" /></figure>

La réaction de transacétalisation réalisée dans les conditions standard avec ce diéthylacétal (404 mg, 0.9 mmol) conduit au produit désiré (435 mg, 89%) après purification chromatographique (pentane/acétate d'éthyle (97/3)).

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.82 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.75-0.93 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.24 (t, 6H, *J* = 7.1), 1.15-1.32 (m, 3H), 1.52-1.79 (m, 4H), 1.85-2.00 (m, 3H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.85-2.90 (m, 2H), 3.41 (t, 2H, *J* = 6.6), 3.50 (s, 1H), 4.10-4.26 (m, 4H), 4.73 (t, 1H, *J* = 5.6).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 9.16 (CH₃), 13.78 (2CH₃), 17.57 (CH₂), 18.84 (CH₃), 20.71 (CH₃), 23.05 (CH₂), 23.17 (CH₂), 23.31 (CH₃), 26.92 (CH₂), 29.43 (CH₂), 31.28 (CH₂), 33.04 (CH₂), 33.91 (CH₂), 47.51 (CH), 48.03 (C), 50.40 (C), 54.84 (C), 61.31 (2CH₂), 74.97 (C), 82.48 (C), 89.00 (CH), 89.61 (C), 97.87 (CH), 169.54 (C), 169.63 (C).

Anal. Calc. pour C₂₇H₄₁O₆Br : C, 59.89; H, 7.63. Trouvée : C, 59.83; H, 7.59.
### Cyclisation radicalaire :

<figure><img src="image_400.png" /></figure>

La cyclisation radicalaire à 80°C réalisée dans les conditions standard sur ce substrat (162 mg, 0.3 mmol) conduit après filtration et ozonolyse du mélange réactionnel brut, puis purification chromatographique (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 97/3)) aux produits de cyclisation (100 mg, 72%). Il semble que l'isomère minoritaire ait été perdu lors de la chromatographie, mais l'analyse par CPG du mélange réactionnel brut, du mélange réactionnel après ozonolyse et la RMN ¹H du mélange réactionnel brut, attestent de sa présence.

Anal. Calc. pour C₂₇H₄₂O₆ : C, 70.10; H, 9.15. Trouvée : C, 70.06; H, 9.11.

### Isomère majoritaire (303) :

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.80 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.75-0.92 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.21 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.24 (t, 3H, *J* = 7.1), 1.33 (s, 3H), 1.15-1.98 (m, 14H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.58 (dd, 1H, *J* = 13.4 et 8.1), 2.66 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 4.06-4.22 (m, 4H).

RMN ¹³C (CDCl₃, 50.3 MHz) : δ 8.96 (CH₃), 13.84 (CH₃), 13.90 (CH₃), 20.22 (CH₃), 22.47 (CH₃), 22.85 (CH₂), 23.77 (CH₃), 24.84 (CH₂), 25.30 (CH₂), 29.26 (CH₂), 29.46 (CH₂), 32.41 (CH₂), 33.85 (CH₂), 40.29 (CH), 42.14 (CH₂), 47.25 (C), 48.00 (CH), 50.54 (CH), 51.81 (C), 56.06 (C), 61.20 (CH₂), 61.40 (CH₂), 89.50 (CH), 89.81 (C), 117.88 (C), 171.16 (C), 171.96 (C).

signaux caractéristiques dans la RMN ¹H du mélange réactionnel brut :

### Isomère minoritaire (304) :

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 3.67 (s, 1H).

### Isomère de réduction du radical primaire :

RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : δ 0.89 (t, 3H, *J* = 7.5), 3.50 (s, 1H).

### Cyclisation radicalaire :

On irradie pendant trois heures une solution de bromure (97 mg, 0.18 mmol), de Bu₃SnH (58 µL, 0.216 mmol) et d'AIBN (6 mg, 0.036 mmol) dans du benzène (18 mL). La CPG du
mélange réactionnel brut donne un rapport de 99:1 entre les deux diastéréoisomères de cyclisation précédemment identifiés. Le mélange réactionnel brut est ozonolysé, et une purification chromatographique (pentane/acétate d'éthyle (100/0 puis 97/3)) permet d'isoler les produits de cyclisation (54 mg, 65%).
<figure><img src="image_401.png" /></figure>