# La LGMD R21 liée au gène *POGLUT1* : une myopathie ultra-rare aisément reconnaissable grâce à la biopsie et à l'imagerie musculaires

Edoardo Malfatti

## Résumé

Dans cet article [1], un consortium international de spécialistes de pathologie neuromusculaire coordonné par Carmen Paradas, neurologue à Séville (Espagne), rapporte une série de 15 patients atteints de dystrophie musculaire des ceintures (LGMD pour limb girdle muscular dystrophy) de type R21 (OMIM# 617232). Cette forme autosomique récesive de LGMD est liée à des mutations bi-alléliques du gène *POGLUT1* codant la protéine O-glucosyltransférase 1 [1].

La protéine O-glucosyltransférase 1 est l'une des principales enzymes responsables de la glycosylation du domaine extracellulaire des récepteurs Notch. Parmi eux, NOTCH1 antagonise la myogenèse et maintient les cellules satellites (SC) à l'état quiescent [2]. Les SC sont des cellules souches adultes du muscle et des contributeurs majeurs à la croissance, à la réparation et la régénération musculaire après une lésion [3].

Les quinze patients rapportés étaient issus de neuf familles, dont quatre consanguines, provenant d'Espagne, de Bulgarie, d'Italie, d'Allemagne, des États-Unis, d'Iran et des Émirats Arabes Unis. Ils étaient porteurs au total de dix variants pathogènes du gène *POGLUT1*, dont neuf faux-sens et un nonsens, à l'état homozygote ou hétérozygote composite, identifiés grâce à des techniques de séquençage à haut débit (NGS pour *Next Generation Sequencing*).

Pour la plupart des patients, le début des symptômes survenait à l'âge adulte (58,3 % au cours de la deuxième décennie, 25 % au cours de la troisième et 16,6 % au cours de la 4-5e). Un seul patient présentait une forme congénitale avec un début avant l'âge de trois ans.

En général, le tableau clinique était celui d'une myopathie des ceintures avec une nette prédominance de la faiblesse musculaire aux membres inférieurs et une progression lente. Sept patients (46,6 %) avaient perdu la marche entre 30 et 50 ans. Onze patients présentaient une *scapula alata*. Le patient avec un début très précoce avait présenté une hypotonie néonatale suivie d'une faiblesse proximale lentement progressive détectée après l'acquisition de la marche et accompagnée de rétractions musculo-tendineuses. Il présentait aussi une atteinte des muscles

faciaux, un palais ogival, un ptosis et une voix nasonnée.

Six patients avaient une atteinte respiratoire restrictive détectée à l'âge adulte, dont deux ont nécessité la mise en place d'une ventilation non-invasive nocturne. Aucune atteinte cardiaque, systémique ou des muscles d'innervation bulbaire n'a été détectée. Chez quatre sujets, le taux sérique de CPK était normal ou légèrement élevé (2 à 6 fois la normale). Des études en imagerie musculaire (IRM ou tomodensitométrie) des membres inférieurs réalisées chez 11 des 15 patients montraient constamment un profil très particulier d'involution fibro-adipeuse partielle des muscles de la cuisse, décrit comme « de l'intérieur vers l'extérieur » et touchant spécifiquement et principalement les muscles vaste externe, vaste interne et intermédiaire, ainsi que le compartment postérieur de la cuisse et les muscles jumeaux des jambes.

L'analyse immunohistochimique (IHC) de neuf biopsies musculaires montrait une diminution de la glycosylation de l'α-dystroglycane membranaire. L'analyse des protéines en western blot a également mis en évidence une expression réduite du domaine intracellulaire de NOTCH1 (IDN1). L'IHC avait aussi révélé un appauvrissement en cellules PAX7+, un marqueur propre aux SC, en parfaite concordance avec le rôle capital de la voie de signalisation Notch dans la régulation de la maintenance des SC.

Les auteurs ont pu aussi montrer une diminution de la prolifération des myoblastes en culture qui présentaient aussi une différenciation prématurée. En outre, des études *in vivo* et *in vitro*, dans des modèles de mouche drosophile exprimant les mêmes mutations *POGLUT1* que celles rencontrées chez les patients, ont confirmé la diminution de l'activité myogénique des SC.

## Commentaire

Cet article décrit de façon très complète les caractéristiques d'une cohorte internationale de 15 patients atteints d'une myopathie ultra-rare due à des mutations du gène *POGLUT1*.

D'un point de vue stratégique, on remarque l'importance de travailler en réseau afin de caractériser une cohorte de patients atteints d'une myopathie

**Edoardo Malfatti**
Centre de Référence
Maladies Neuromusculaires
Paris-Est-Ile-de-France,
CHU Raymond-Poincaré
Paris Ouest, U1179
UVSQ-Inserm Handicap
Neuromusculaire :
Physiologie, Biothérapie
et Pharmacologie
appliquées, UFR des
sciences de la santé
Simone Veil, Université
Versailles-Saint-Quentin-
en-Yvelines, France

**Contact**
edoardo.malfatti@aphp.fr
ultra-rare et d'extrapoler des observations spécifi-
ques. Réunir cliniciens et scientifiques de différents
horizons (neurologues, généticiens, radiologues,
anatomopathologistes spécialistes du muscle, et
chercheurs) constitue un atout maître dans le
domaine de la recherche translationnelle.

D'un point de vue clinique, la myopathie liée à
POGLUT1 se traduit le plus souvent par une faî-
blesse musculaire des ceintures très évocatrice d'une
LGMD classique sans spécificités phénotypiques
permettant de la distinguer des autres au premier
abord [4]. La présence, parmi les 15 patients étu-
diés, d'un individu avec un phénotype évoquant
plutôt une myopathie congénitale renforce cette
idée. Cependant, certains éléments sont atypiques
pour une authentique LGMD : 1) les taux de CPK
sont normaux chez la plupart des patients ; 2) les
biopsies musculaires, tout au moins sur la base des
images incluses dans l'article, ne montrent pas de
signes typiques d'une dystrophie telle que définie par
la triade nécrose/régénération, fibrose, et augmen-
tation du tissu adipeux [5].

L'analyse en IHC de la biopsie musculaire a un rôle
important dans la démarche diagnostique surtout si
on a la possibilité de tester la glycosylation de
l'alpha-dystroglycane. La protéine codée par
POGLUT1 est une O-glucosyltransférase respon-
sable de la glycosylation de nombreuses protéines
dont l'a-dystroglycane. Les mutations de cette pro-
téine provoquent une hypoglycosylation secondaire
qui n'est pourtant pas tout à fait comparable à celle
observée avec les 18 gènes connus associés aux dys-
troglycanopathies [6]. Pour autant, l'interprétation
des résultats de ces études de glycolysation en IHC
est loin d'être simple [5], ce d'autant que ces études
sont peu répandues dans les laboratoires d'histopa-
thologie musculaire de l'hexagone.

Les données d'imagerie musculaire sont plus frap-
pantes et facilement reconnaissables. L'aspect de

dégénérescence graisseuse partielle des muscles
décrit comme « de l'intérieur vers l'extérieur » est très
spécifique, au moins dans les phases précoces de la
maladie, et à condition de disposer d'un myo-radio-
logue entraîné. Les auteurs avertissent toutefois sur
le risque de confusion avec les myopathies rétrac-
tiles de type « collagénopathie » liée au COLVI [7],
celles-ci ayant, selon nous, un aspect plutôt dehors-
dedans.

Au niveau physiopathologique, les biopsies de ces
patients apportent d'autres indices intéressants en
mettant en évidence un appauvissement en cellules
satellites PAX7+ et une réduction de l'expression du
domaine intracellulaire de NOTCH1 (NICD).
L'hypoglycosylation de NOTCH1 est, quant à elle,
à l'origine d'une altération de la prolifération et de
la différentiation des cellules souches, et de la dégé-
nérescence musculaire liée à la mutation p.D233E
de POGLUT1 [1].

En conclusion, le défaut de la protéine O-glucosyl-
transférase 1 provoque une altération de la glycosy-
lation de NOTCH, laquelle entraine une déplétion
des cellules satellites musculaires. Il reste cependant
à identifier et à comprendre la séquence des évène-
ments conduisant de la mutation au déficit muscu-
laire.

Une approche diagnostique intégrée comprenant
analyse clinique détaillée, imagerie musculaire et
biopsie musculaire devrait permettre de reconnaitre
aisément la myopathie, pourtant ultra-rare, liée au
gène POGLUT1, et orienter les études génétiques
en conséquence.

POGLUT1-linked LGMD, a megarare myopathy
easily recognizable on muscle biopsy and ima-
ging

LIENS D'INTÉRÊT

L'auteur déclare n'avoir aucun lien d'intérêt concernant les
données publiées dans cet article.

RÉFÉRENCES

<footnote n="1">1. Servian-Morilla E, Takeuchi H, Lee TV, Clarimon J, Mavillard F, Area-Gomez E, et al. A POGLUT1 mutation causes a muscular dystrophy with reduced Notch signaling and satellite cell loss. EMBO Mol Med 2016; 8: 1289-309.</footnote>

<footnote n="2">2. Baghdadi MB, Castel D, Machado L, Fukada SI, Birk DE, Relaix F, Tajbakhsh S, Mourikis P. Notch/CollagenV/CalcR reciprocal signalling retains muscle stem cells in their niche. *Nature* 2018; 557: 714-8.</footnote>

<footnote n="3">3. Morgan J, Partridge T. Skeletal muscle in health and disease. *Dis Model Mech* 2020; 6: 13.</footnote>

<footnote n="4">4. Straub V, Murphy A, Udd B. 229th ENMC international workshop. *Limb girdle muscular dystrophies-nomenclature and reformed classification*. Naarden, The Netherlands, 17-19 March 2017. NMD 2018; 28: 702-10.</footnote>

<footnote n="5">5. Malfatti E, Romero NB. Pathology of muscular diseases. Handbook of clinical neuropathology. *Handb Clin Neurol* 2017; 145: 429-51.</footnote>

<footnote n="6">6. Muntoni F, Torelli S, Wells DJ, Brown SC. Muscular dystrophies due to glycosylation defects: diagnosis and therapeutic strategies. *Curr Opin Neurol* 2011; 24: 437-42.</footnote>

<footnote n="7">7. Mercuri E, Lampe A, Allsop J, Knight R, Pane M, Kinali M, et al. Muscle MRI in Ullrich congenital muscular dystrophy and Bethlem myopathy. *Neuromuscul Disord* 2005; 15: 303-10.</footnote>