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# Les dysfonctions cardiaques aiguës graves d'origines infectieuses

Sébastien Préau

► To cite this version:

Sébastien Préau. Les dysfonctions cardiaques aiguës graves d'origines infectieuses. Sciences du Vivant [q-bio]. Université de Lille, 2018. tel-04494922

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Submitted on 13 Mar 2024

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Université de Lille
Ecole Doctorale Biologie - Santé de Lille

MEMOIRE
En vue de l'obtention de
L'HABILITATION A DIRIGER LES RECHERCHES

Présenté et soutenu publiquement
par
Sébastien PREAU

Le 29 / 10 / 2018

Les dysfonctions cardiaques aiguës graves d'origines infectieuses

Membres du Jury

Rapporteurs :
Pr David LAUNAY (Lille)
Pr Jean-Paul MIRA (Paris)
Pr Xavier MONNET (Paris)

Examinateurs :
Pr Eric BOULANGER (Lille)
Pr Raphaël FAVORY (Lille)
Pr Fabienne TAMION (Rouen)
Ce travail a été réalisé au sein :

* Du Lille Inflammation Research International Center (LIRIC)
  UMR 995 - Pr Pierre DESREUMAUX
  Equipe 6 - Pr Eric BOULANGER
  « Glycation : de l'inflammation au vieillissement »
  Faculté de médecine de Lille, Pôle recherche
  1, place de Verdun
  59045 Lille Cedex

* Du Pôle de réanimation du CHRU de Lille – Pr Daniel MATHIEU
  Hôpital Roger Salengro
  Rue Emile Laine
  59037 Lille Cedex

Sous la direction des Pr Fabienne SAULNIER et Eric BOULANGER
Table des matières

<table><tr><td>1) CURRICULUM VITAE</td><td>1</td></tr><tr><td>1-1 Informations générales</td><td>1</td></tr><tr><td>1-2 Cursus universitaire et hospitalier</td><td>1</td></tr><tr><td>1-3 Diplômes</td><td>2</td></tr><tr><td>1-3-1 Scientifiques</td><td>2</td></tr><tr><td>1-3-2 Médicaux</td><td>2</td></tr><tr><td>1-4 Indicateurs généraux liés aux publications</td><td>3</td></tr><tr><td>1-5 Publications à visée scientifique</td><td>5</td></tr><tr><td>1-5-1 Revues internationales avec comité de lecture</td><td>5</td></tr><tr><td>1-5-2 Revues nationales avec comité de lecture</td><td>10</td></tr><tr><td>1-6 Publications à visée didactique</td><td>10</td></tr><tr><td>1-6-1 Revues internationales avec comité de lecture</td><td>10</td></tr><tr><td>1-6-2 Revues nationales avec comité de lecture</td><td>11</td></tr><tr><td>1-7 Chapitres de livres</td><td>11</td></tr><tr><td>1-8 Conférences, communications orales et communications affichées</td><td>13</td></tr><tr><td>1-9 Obtention de bourses/contrats de recherche</td><td>17</td></tr><tr><td>1-10 Prix et distinctions scientifiques</td><td>17</td></tr><tr><td>1-11 Organisation de congrès scientifiques</td><td>17</td></tr><tr><td>1-12 Comités de lecture</td><td>18</td></tr><tr><td>1-13 Sociétés savantes</td><td>18</td></tr><tr><td>1-14 Conseils scientifiques, commissions scientifiques spécialisés</td><td>18</td></tr><tr><td>1-15 Indicateurs généraux liés à l'enseignement</td><td>18</td></tr><tr><td>1-16 Collèges d'enseignement</td><td>19</td></tr><tr><td>1-17 Activités d'enseignement</td><td>19</td></tr><tr><td>1-17-1 Enseignements de 1er et 2ème cycle dans le cadre de l'U.F.R.</td><td>19</td></tr><tr><td>1-17-2 Enseignements 3ème cycle</td><td>20</td></tr><tr><td>1-17-3 Encadrement hospitalier des étudiants des différents cycles</td><td>21</td></tr><tr><td>1-17-4 Masters (enseignement)</td><td>21</td></tr><tr><td>1-17-5 Formation des professionnels de santé</td><td>21</td></tr><tr><td>1-17-6 Formation médicale continue</td><td>22</td></tr><tr><td>1-18 Activités cliniques et hospitalières</td><td>22</td></tr><tr><td>2) ACTIVITES D'ENCADREMENT</td><td>24</td></tr><tr><td>3) ACTIVITES DE RECHERCHE</td><td>27</td></tr></table>
3-1 Thématique de recherche.................................................................................................................. 27

3-2 Equipe labellisée de recherche........................................................................................................ 29

3-3 Mobilité, séjours à l'étranger.................................................................................................................. 29

3-4 Collaborations.................................................................................................................................................. 29

3-5 La prédiction de la réponse au remplissage vasculaire chez les patients septiques .................................................................................................................................................................................. 30

3-5-1 Les variations du volume d'éjection systolique du ventricule gauche pour prédire la réponse au remplissage vasculaire en ventilation spontanée.................................................................................. 31

3-5-2 Les variations ventilatoires de la veine cave inférieure pour évaluer la précharge dépendance cardiaque en ventilation spontanée.................................................................................................................. 39

3-6 Les mécanismes des dysfonctions myocardiques et musculaires squelettiques septiques .................................................................................................................................................................................. 46

3-6-1 Les mécanismes de la dysfonction myocardique septique.................................................................................. 46

3-6-2 Les mécanismes de la dysfonction musculaire squelettique septique.................................................................................. 51

3-7 Les facteurs pronostiques des patients atteints d'endocardite infectieuse grave .................................................................................................................................................................................................................................................. 55

4) PERSPECTIVES DE RECHERCHE .................................................................................................................. 61

4-1 Prédiction de la réponse cardiaque au remplissage vasculaire.................................................................................. 61

4-1-1 La variabilité ventilatoire de la pression veineuse centrale pour évaluer l'état de précharge-dépendance en ventilation spontanée.................................................................................................................. 61

4-1-2 Intérêt clinique de l'utilisation des indices de précharge-dépendance en réanimation.................................................................................................................................................................................................................................................. 62

4-2 Mécanismes de la dysfonction cardiaque septique.................................................................................. 65

5) REFERENCES.................................................................................................................................................................................. 69
# 1) CURRICULUM VITAE

## 1-1 Informations générales

Nom : Préau

Prénom : Sébastien

Date de naissance : 07.04.1975

Nationalité française

Adresse professionnelle : Pôle de réanimation, Hôpital Salengro - CHRU de Lille, Rue Emile Laine, 59037 Lille Cedex

Tél : 03-20-44-40-84 / 06-09-55-52-50

E-mails : seb.preau@gmail.com ; sebastien.preau-2@univ-lille2.fr ; sebastien.preau@chru-lille.fr

Situation administrative actuelle : Praticien hospitalier Temps Plein, unité fonctionnelle B (5343), pôle de Réanimation, Pr Daniel MATHIEU, CHRU de Lille.

## 1-2 Cursus universitaire et hospitalier

**Depuis 2016** : Praticien Hospitalier Temps Plein dans le pôle de Réanimation du CHRU de Lille (Pr Daniel MATHIEU)

**Depuis 2016** : Chercheur (20% du temps de travail de Praticien Hospitalier) dans l'équipe du Pr Eric BOULANGER « Glycation: de l'inflammation au vieillissement » au sein du Lille Inflammation Research International Center (LIRIC) - UMR 995 du Pr Pierre DESREUMAUX

**2015** : Mobilité de 1 année dans le laboratoire de recherche du Pr Mervyn SINGER (Bloomsbury Institute of Intensive Care Medicine, Division of Medicine, University College London (UCL), London, United Kingdom) : projet « Recovery of organ dysfunction after critical illness »

**2009-2014** : Praticien Hospitalier Temps Plein dans le pôle de Réanimation du CHRU de Lille (Pr Daniel MATHIEU)

**2014** : Chercheur (20% du temps de travail de Praticien Hospitalier) dans l'EA 4484
« Signaux de mort cellulaire, métabolisme mitochondrial et dysfonction myocardique » (Pr Rémi NEVIERE)

**2010-2013** : Etudiant en Master 2 recherche puis en Thèse d'Université dans l'EA 4484
« Signaux de mort cellulaire, métabolisme mitochondrial et dysfonction myocardique » (Pr Rémi NEVIERE)

**2005-2009** : Praticien Hospitalier Temps Plein dans le service de Réanimation polyvalente du centre hospitalier de Valenciennes (Dr Jean-Luc CHAGNON)

**2003-2005** : Assistant spécialiste partagé entre le service de Réanimation du centre hospitalier de Valenciennes (Dr Jean-Luc CHAGNON) à 80 % et le service d'explorations fonctionnelles cardiovasculaires du CHRU de Lille (Dr Ghislaine DEKLUNDER) à 20 %

**1999-2003** : interne DES médecine - pathologies cardiaques et vasculaires, Faculté de médecine de Lille

**1993-1999** : Premier et deuxième cycles des études médicales, externe des hôpitaux, Faculté de médecine Xavier Bichat, Paris

## 1-3 Diplômes

### 1-3-1 Scientifiques

**2014** : Niveau 1 pour l'expérimentation animale (modules rats et souris) (University College of London, Londres, Grande-Bretagne).

**2013** : Thèse d'Université en Physiologie – Réanimation : « Implication du cytosquelette dans les dysfonctions myocardiques : exemple de la cardiomyopathie septique » (Université Lille)

**2010** : Master 2 Recherche en Biologie Physiologie et Pharmacologie de la Circulation et de la Respiration : « Dysfonction mitochondriale induite par Macrophage Migration Inhibitory Factor » (Université Paris 7)

**1999** : Master 1 Recherche (Université Paris 7)

### 1-3-2 Médicaux

**2018** : DU de pédagogie médicale par la simulation (Université Lille)

**2012** : DIU de pédagogie médicale (Université Paris 6)

**2009** : DU de statistiques biomédicales (Université Lille)
**2007** : Reçu au concours de Praticien hospitalier temps plein en Médecine Intensive – Réanimation

**2005** : DESC de Réanimation médicale (Université Lille)
DIU d'échocardiographie (Université Lille)

**2003** : DES de cardiologie et pathologies vasculaires (Université Lille)
Thèse de docteur en médecine (Université Lille)

## 1-4 Indicateurs généraux liés aux publications

Score SIGAPS (21.05.2018) = 388 + 8 (rang A, investigateur, Jaillette et al. ICM 2017) = 396

H-index = 8

G-index = 21

Impact factor pondéré = 88,8

<table><caption>Période : 2008 - 2018</caption><thead><tr><th>Année</th><th>Total</th><th>A</th><th>B</th><th>C</th><th>D</th><th>E</th><th>NC</th><th>Score</th></tr></thead><tbody><tr><td>2008</td><td>1</td><td>0</td><td>1</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>6</td></tr><tr><td>2009</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>2010</td><td>3</td><td>1</td><td>1</td><td>0</td><td>0</td><td>1</td><td>0</td><td>42</td></tr><tr><td>2011</td><td>2</td><td>0</td><td>0</td><td>1</td><td>0</td><td>0</td><td>1</td><td>10</td></tr><tr><td>2012</td><td>2</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>1</td><td>1</td><td>10</td></tr><tr><td>2013</td><td>1</td><td>1</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>32</td></tr><tr><td>2014</td><td>3</td><td>1</td><td>1</td><td>0</td><td>1</td><td>0</td><td>0</td><td>26</td></tr><tr><td>2015</td><td>3</td><td>2</td><td>1</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>40</td></tr><tr><td>2016</td><td>3</td><td>0</td><td>1</td><td>1</td><td>1</td><td>0</td><td>0</td><td>52</td></tr><tr><td>2017</td><td>6</td><td>3</td><td>0</td><td>2</td><td>0</td><td>1</td><td>0</td><td>78</td></tr><tr><td>2018</td><td>7</td><td>3</td><td>2</td><td>2</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td><td>92</td></tr></tbody><tfoot><tr><th>Total</th><td>31</td><td>11</td><td>7</td><td>6</td><td>2</td><td>3</td><td>2</td><td>388</td></tr></tfoot></table>
Répartition par catégorie

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Nombre de publications par année et par catégorie

<figure><img src="image_3.png" /></figure>

Nombre de publications par catégorie et par position

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**1-5 Publications à visée scientifique**

1-5-1 Revues internationales avec comité de lecture

Liste des publications avec référencement en tant qu'auteur :

1) Jaffal K, Poissy J, Rouzé A, **Preau S**, Sendid B, Cornu M, Nseir S. De-escalation of antifungal treatment in critically ill patients with suspected invasive candida infection : incidence, associated factors and safety. Ann Intensive Care. **2018** Apr 19;8(1):49. (IF **3,7 - Rang B**)

2) Duburcq T, Durand A, Tournoys A, Gnemmi V, Gmyr V, Pattou F, Jourdain M, Tamion F, Besnier E, **Preau S**, Parmentier-Decrucq E, Mathieu D, Poissy J, Favory R. Sodium lactate improves renal microvascular thrombosis compared to sodium bicarbonate and 0.9% NaCl in a porcine model of endotoxic shock: an experimental randomized open label controlled study. Ann Intensive Care. **2018** Feb 14;8(1):24. (IF **3,7 - Rang B**)

3) Georges H, Leroy O, Airapetian N, Lamblin N, Zogheib E, Devos P, **Preau S**. Outcome and prognostic factors of patients with right-sided infective endocarditis requiring intensive care admission. BMC Infect Dis. **2018** Feb 21;18(1):85. (IF **2,8 - Rang C**)

4) Masse J, Elkalioubie A, Blazejewski C, Ledoux G, Wallet F, Poissy J, **Preau S**, Nseir S. Colonization pressure as a risk factor of ICU-acquired multidrug resistant bacteria: a prospective observational study. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. **2017** May;36(5):797-805. (IF **2,9 - Rang C**)

5) **Preau S**, Bortolotti P, Colling D, Dewavrin F, Colas V, Voisin B, Onimus T, Drumez E, Durocher A, Redheuil A, Saulnier F. Diagnostic accuracy of the inferior vena cava collapsibility to predict fluid responsiveness in spontaneously breathing patients with sepsis and acute circulatory failure. Crit Care Med. **2017** Mar;45(3):e290-e297. (IF **7,1 - Rang A**)

6) Neviere R, Delguste F, Durand A, Inamo J, Boulanger E, **Preau S**. Abnormal Mitochondrial cAMP/PKA signaling is involved in sepsis-induced mitochondrial and myocardial dysfunction. Int J Mol Sci. **2016** Dec 10;17(12). pii: E2075. (IF **3,3 - Rang C**)
7) **Preau S**, Delguste F, Yu Y, Remy-Jouet I, Richard V, Saulnier F, Boulanger E, Neviere R. Endotoxemia Engages the RhoA Kinase Pathway to Impair Cardiac Function By Altering Cytoskeleton, Mitochondrial Fission, and Autophagy. Antioxid Redox Signal. 2016 Apr 1;24(10):529-42. (IF 7,1 - Rang B)

8) **Preau S**, Dewavrin F, Demaeght V, Chiche A, Voisin B, Minacori F, Poissy J, Boulle-Geronimi C, Blazejewski C, Onimus T, Durocher A, Saulnier F. The use of static and dynamic haemodynamic parameters before volume expansion: A prospective observational study in six French intensive care units. Anaesth Crit Care Pain Med. 2016 Apr;35(2:96-102. (IF 1,5 - Rang D)

9) Leroy O, Georges H, Devos P, Bitton S, De Sa N, Dedrie C, Beague S, Ducq P, Boulle-Geronimi C, Thellier D, Saulnier F, **Preau S**. Infective endocarditis requiring ICU admission: epidemiology and prognosis. Ann Intensive Care. 2015 Dec;5(1):45-52. (IF 3,7 - Rang B)

10) Montaigne D, Marechal X, Coisne A, Debry N, Modine T, Fayad G, Potelle C, El Arid JM, Mouton S, Sebti Y, Duez H, **Preau S**, Remy-Jouet I, Zerimech F, Koussa M, Richard V, Neviere R, Edme JL, Lefebvre P, Staels B. Myocardial contractile dysfunction is associated with impaired mitochondrial function and dynamics in type 2 diabetic but not in obese patients. Circulation. 2014 Aug 12;130(7):554-64. (IF 19,3 - Rang A)

11) **Preau S**, Marechal X, Montaigne D, Tardivel M, Modine T, Fayad G, M Koussa, Durocher A, Saulnier F, Neviere R. Macrophage migration inhibitory factor induces contractile and mitochondria dysfunction by altering cytoskeleton network in the human heart. Crit Care Med. 2013 Jul;41(7):e125-33. (IF 7,1 - Rang A)

12) **Preau S**, Dewavrin F, Soland V, Bortolotti P, Colling D, Chagnon JL, Durocher A, Saulnier F. Hemodynamic changes during a deep inspiration maneuver predict fluid responsiveness in spontaneously breathing patients. Cardiology Research and practice. 2012:191807. (NC)

13) Montaigne D, Marechal X, **Preau S**, Baccouch R, Modine T, Fayad G, Lancel S, Neviere R. Doxorubicin induces mitochondrial permeability transition and contractile
dysfunction in the human myocardium. Mitochondrion. 2011 jan;11(1):22-6. (IF 3,6 - Rang C)

14) Bartziokas K, Daenas C, **Preau S**, Zygoulis P, Triantaris A, Kerenidi T, Makris D, Gourgoulianis KI, Daniil Z. Vibration response imaging: evaluation of rater agreement in healthy subjects and subjects with pneumonia. BMC Med Imaging. 2010 Mar 11;10:6. (IF 1,7 - Rang D)

15) Montaigne D, Marechal X, Baccouch R, Modine T, **Preau S**, Zannis K, Marchetti P, Lancel S, Neviere R. Stabilization of mitochondrial membrane potential prevents doxorubicin-induced cardiotoxicity in isolated rat heart. Toxicol Appl Pharmacol. 2010 May 1;244(3):300-7. (IF 3,8 - Rang B)

16) **Preau S**, Saulnier F, Dewavrin F, Durocher A, Chagnon JL. Passive leg raising is predictive of fluid responsiveness in spontaneously breathing patients with severe sepsis or acute pancreatitis. Crit Care Med. 2010 Mar 38(3):819-25. (IF 7,1 - Rang A)

Liste des publications avec référencement en tant qu'investigateur :

1) Tumlin JA, Murugan R, Deane AM, Ostermann M, Busse LW, Ham KR, Kashani K, Szerlip HM, Prowle JR, Bihorac A, Finkel KW, Zarbock A, Forni LG, Lynch SJ, Jensen J, Kroll S, Chawla LS, Tidmarsh GF, Bellomo R; **Angiotensin II for the Treatment of High-Output Shock 3 (ATHOS-3) Investigators.** Outcomes in Patients with Vasodilatory Shock and Renal Replacement Therapy Treated with Intravenous Angiotensin II. Crit Care Med. 2018 Jun;46(6):949-957. (IF 7,1 – Rang A)

2) Moreau AS, Martin-Loeches I, Povoa P, Salluh J, Rodriguez A, Thille AW, Diaz Santos E, Vedes E, Lobo SM, Mégarbane B, Molero Silvero E, Coelho L, Argaud L, Sanchez Iniesta R, Labreuche J, Rouzé A, Nseir S; **TAVeM Study Group**. Impact of immunosuppression on incidence, aetiology and outcome of ventilator-associated lower respiratory tract infections. Eur Respir J. 2018 Mar 8;51(3). pii: 1701656. (IF 10,6 – Rang A)

3) Jaillette E, Girault C, Brunin G, Zerimech F, Behal H, Chiche A, Broucqsault-Dedrie C, Fayolle C, Minacori F, Alves I, Barrailler S, Labreuche J, Robriquet L, Tamion F, Delaporte E, Thellier D, Delcourte C, Duhamel A, Nseir S; **BestCuff Study Group** and
the BoRéal Network. Impact of tapered-cuff tracheal tube on microaspiration of gastric contents in intubated critically ill patients: a multicenter cluster-randomized cross-over controlled trial. Intensive Care Med. **2017** Mar 16. (IF 12 – Rang A)

4) Rouzé A, Loridant S, Poissy J, Dervaux B, Sendid B, Cornu M, Nseir S; **S-TAFE study group**. Biomarker-based strategy for early discontinuation of empirical antifungal treatment in critically ill patients: a randomized controlled trial. Intensive Care Med. **2017** Sep 22. (IF 12 – Rang A)

5) Khanna A, English SW, Wang XS, Ham K, Tumlin J, Szerlip H, Busse LW, Altaweel L, Albertson TE, Mackey C, McCurdy MT, Boldt DW, Chock S, Young PJ, Krell K, Wunderink RG, Ostermann M, Murugan R, Gong MN, Panwar R, Hästbacka J, Favory R, Venkatesh B, Thompson BT, Bellomo R, Jensen J, Kroll S, Chawla LS, Tidmarsh GF, Deane AM; **ATHOS-3 Investigators**. Angiotensin II for the Treatment of Vasodilatory Shock. N Engl J Med. **2017** Aug 3;377(5):419-430. (IF 72,4 – Rang A)

6) Cecconi M, Hofer C, Teboul JL, Pettila V, Wilkman E, Molnar Z, Della Rocca G, Aldecoa C, Artigas A, Jog S, Sander M, Spies C, Lefrant JY, De Backer D; **FENICE Investigators**; ESICM Trial Group. Fluid challenges in intensive care: the FENICE study: A global inception cohort study. Intensive Care Med. **2015** Sep;41(9):1529-37. (IF 12 – Rang A)

7) Martin-Loeches I, Povoa P, Rodríguez A, Curcio D, Suarez D, Mira JP, Cordero ML, Lepecq R, Girault C, Candeias C, Seguin P, Paulino C, Messika J, Castro AG, Valles J, Coelho L, Rabello L, Lisboa T, Collins D, Torres A, Salluh J, Nseir S; **TAVeM investigators**. Incidence and prognosis of ventilator-associated tracheobronchitis (TAVeM): a multicentre, prospective, observational study. Lancet Respir Med. **2015** Nov;3(11):859-68. (IF 19,3 – Rang A)

8) Rodríguez A, Póvoa P, Nseir S, Salluh J, Curcio D, Martín-Loeches I; **TAVeM group investigators**. Incidence and diagnosis of ventilator-associated tracheobronchitis in the intensive care unit: an international online survey. Crit Care. **2014** Feb 12;18(1):R32. (IF 5,4 – Rang B)

9) Nseir S, Favory R, Jozefowicz E, Decamps F, Dewavrin F, Brunin G, Di Pompeo C, Mathieu D, Durocher A; **VAT Study Group**. Antimicrobial treatment for ventilator-
associated tracheobronchitis: a randomized, controlled, multicenter study. Crit Care.
**2008;12(3):R62. (IF 5,4 – Rang B)**

Liste des publications en cours de soumission :

1) Bortolotti P, Colling D, Colas V, Voisin B, Dewarin F, Poissy J, Girardie P, Drumez E, Saulnier F, Favory R, **Preau S**. Respiratory changes of the inferior vena cava diameter predict fluid responsiveness in spontaneously breathing patients with cardiac arrhythmias.

2) **Preau S**, Ambler M, Sigurta A, Kleyman A, Dyson A, Hill NE, Boulanger E, Singer M. Protein recycling and limb muscle recovery after critical illness.

3) Contou D, Sonneville R, Canoui-Poitrine F, Colin G, Coudroy R, Pène F, Tadié JM, Cour M, Béduneau G, Marchalot A, Guérin L, Jochmans S, Ehrmann S, Terzi N, **Préau S**, Barbier F, Schnell G, Roux D, Leroy O, Pichereau C, Gélisse E, Zafrani L, Brun-Buisson C, Layese R, Mekontso Dessap A and de Prost N for the Hopeful Study Group*. Clinical spectrum and short-term outcome of adult patients with Purpura Fulminans: a French multicenter retrospective cohort study.

4) Contou D, Canoui-Poitrine F, Coudroy R, **Préau S**, Cour M, Barbier F, Terzi N, Schnell G, Galbois A, Zafrani L, Zuber B, Ehrmann S, Gelisse E, Colling D, Schmidt M, Jaber S, Conia A, Sonneville R, Colin G, Guérin L, Roux D, Jochmans S, Kentish-Barnes N, Alves A, Ouedrago R, Brun-Buisson C, Mekontso Dessap A and de Prost N for the Hopeful Study Group. Long-term quality of life in adult patients surviving Purpura Fulminans: an exposed-unexposed multicenter study.

5) Constance Vuillard; Marc Pineton de Chambrun; Nicolas de Prost; Claude Guérin; Matthieu Schmidt; Auguste Dargent; Jean-Pierre Quenot; **Préau S**; geoffrey Ledoux; Mathilde Neuville; Guillaume Voiriot; Muriel Fartoukh; Rémi Coudroy; Guillaume Dumas; Eric Maury; Nicolas Terzi; Yacine Tandjaoui-Lambiotte; Francis Schneider; Maximilien Grall; Emmanuel Guérot; Romaric Larcher; Sylvie Ricome; Raphaël Le Mao; Gwenhael Colin; Christophe Guitton; Lara Zafrani; Elise Morawiec; Marie Dubert; Olivier Pajot; Hervé Mentec; Gaëtan Plantefève; Damien Contou, MD. Clinical features and outcome of patients with acute respiratory failure revealing anti-synthetase or anti-MDA-5 dermato-pulmonary syndrome: a French multicenter retrospective study.
6) Thieffry C, Wallet F, Parmentier-Decrucq E, Duburcq T, **Préau S**, Favory R, Mathieu D, Poissy J. Legionella pneumophila urinary test in daily clinical practice: uselessness of a non-targeted use for the etiologic diagnosis of pneumonia in Intensive Care Units.

7) Six S, Rouzé A, Pouly O, Poissy J, Wallet F, **Péau S**, Nseir S. Does hyperoxemia impact mortality in patients with ventilator associated pneumonia?

1-5-2 Revues nationales avec comité de lecture

1) Huard D, Clec'h C, Messika J, **Préau S**, Chevalier-Mames G, Couchoux K, Fayeulle C, L'Hotellier S, Pucci A, Robriquet L, Schmitt J, Tirone G, Valéra S, Soury-Lavergne A, Commission du Congrès Infirmier de la SRLF. La recherche clinique en réanimation : Résultats de l'enquête de la Commission du Congrès Infirmier de la SRLF 2014. Méd. Intensive Réa. **2017** Nov;26(6),505-512. (NC)

1-6 Publications à visée didactique

1-6-1 Revues internationales avec comité de lecture

1) Favory R, Durand A, Howsam M, **Preau S**. Arterial pressure targets in patients with septic shock and prior hypertension: should we throw SEPSISPAM findings out with the bathwater? Intensive Care Med. **2018 sous presse** (IF 12 – Rang A)

2) Bortolotti P, Colling D, **Preau S**. Inferior vena cava respiratory variations: a useful tool at bedside to guide fluid therapy in spontaneously breathing patients. Shock. **2018** Feb;49(2):235-236. (IF 3,1 – Rang C)

3) Durand A, Duburcq T, Dekeyser T, Neviere R, Howsam M, Favory R, **Preau S**. Mitochondrial dysfunction in septic cardiomyopathy. Oxid Med Cell Longev. **2017**;2017:4076348. (IF 4,6 – Rang C)

4) Rouzé A, Jaillette E, Poissy J, **Preau S**, Nseir S. Tracheal Tube Design and Ventilator-Associated Pneumonia. Respir Care. **2017** Oct;62(10):1316-1323. (IF 1,7 – Rang E)
5) Bortolotti P, Saulnier F, Colling D, Redheuil A, **Préau S**. New tools for optimizing fluid resuscitation in acute pancreatitis. World J Gastroenterol. **2014** Nov 21;20(43):16113-22. (IF 3,4 – Rang C)

6) Blazejewski C, Guerry MJ, **Préau S**, Durocher A, Nseir S. New methods to clean ICU rooms. Infect Disord Drug Targets. **2011** Aug;11(4):365-75. (NC)

1-6-2 Revues nationales avec comité de lecture

1) Saulnier F, **Préau S**, Onimus T, Six S, Durocher A. Epurations extracorporelles en toxicologie. Med. Intensive Réa. **2016**; 25 (5): 514–528. (NC)

2) Colling D, Bortolotti P, Saulnier F, **Préau S**. Analyse de la variabilité respiratoire de la pression artérielle pulsée en ventilation spontanée. Med. Intensive Réa. **2016**, Volume 25, Issue 2, pp 202-211. (NC)

3) Saulnier F, **Préau S**, Onimus T, Voisin B, Durocher A. Asthme aigu : orientation et prise en charge. Revue des maladies respiratoires. **2012** Apr;29(4):612-25. (NC)

4) Rouze A, **Préau S**, Mathieu D, Durocher A, Nseir S. La sédation comme facteur de risque d'infection acquise en réanimation. Med. Intensive Réa. **2011**; 20 (5): 380-388. (NC)

5) Clec'h C, **Préau S**. Place de la simulation aux examens de réanimation. Med. Intensive Réa. **2014**; 23:698-705. (NC)

1-7 Chapitres de livres

1) **Préau S**, Neviere R. Réponse mitochondriale à l'agression. Réanimation (4ème édition, Ed. Elsevier Masson, Paris), en cours. Collège National des Enseignants de Réanimation médicale.
2) Saulnier F, **Preau S**, Durocher A. Asthme aigu grave. Réanimation (4ème édition, Ed. Elsevier Masson, Paris), **en cours**. Collège National des Enseignants de Réanimation médicale.

3) Saulnier F, Preau S, Durocher A. Indices de mesure de l'activité et de la charge en soins. Réanimation (4ème édition, Ed. Elsevier Masson, Paris), **en cours**. Collège National des Enseignants de Réanimation médicale.

4) Saulnier F, **Preau S**, Durocher A. Enseignement de la réanimation en Europe et filières de formation. Réanimation (4ème édition, Ed. Elsevier Masson, Paris), **en cours**. Collège National des Enseignants de Réanimation médicale.

5) **Préau S**, Saulnier F. Fatigabilité musculaire chez un homme de 43 ans. 55 Dossiers ECN Urgences-Réanimation (3ème édition, Ed. Med-Line, Paris), **2016**. Collège National des Enseignants de Réanimation médicale, Pr F Saulnier, Pr A Cariou, Pr D du Cheyron.

6) **Préau S**, Neviere R. Réponse mitochondriale à l'agression. Réanimation (3ème édition, Ed. Elsevier Masson, Paris), **2016**. Collège National des Enseignants de Réanimation médicale, Pr G Offenstadt, Pr F Zeni, Pr J-P Mira, Pr F Saulnier, Pr P-E Bollaert, Pr J-M Boles, Pr A Mercat.

7) Saulnier F, **Préau S**, Durocher A. Asthme aigu grave. Réanimation (3ème édition, Ed. Elsevier Masson, Paris), **2016**. Collège National des Enseignants de Réanimation médicale, Pr G Offenstadt, Pr F Zeni, Pr J-P Mira, Pr F Saulnier, Pr P-E Bollaert, Pr J-M Boles, Pr A Mercat.

8) Saulnier F, **Préau S**, Durocher A. Indices de mesure de l'activité et de la charge en soins. Réanimation (3ème édition, Ed. Elsevier Masson, Paris), 2016. Collège National des Enseignants de Réanimation médicale, Pr G Offenstadt, Pr F Zeni, Pr J-P Mira, Pr F Saulnier, Pr P-E Bollaert, Pr J-M Boles, Pr A Mercat.

9) Saulnier F, **Préau S**, Durocher A. Enseignement de la réanimation en Europe et filières de formation. Réanimation (3ème édition, Ed. Elsevier Masson, Paris), **2016**. Collège National des Enseignants de Réanimation médicale, Pr G Offenstadt, Pr F Zeni, Pr J-P Mira, Pr F Saulnier, Pr P-E Bollaert, Pr J-M Boles, Pr A Mercat.
10) **Préau S**, Ledoux G, Durocher A. Oedème aigu du poumon cardiogénique. Guide des urgences médicales et chirurgicales (GUMC) (ouvrage en ligne, Association Nationale des Etudiants de Médecine de France), **2014**.

11) Ledoux G, **Préau S**, Durocher A. Décompensation respiratoire d'une insuffisance respiratoire chronique. (ouvrage en ligne, Association Nationale des Etudiants de Médecine de France), **2014**.

12) **Préau S**, Saulnier F. Fatigabilité musculaire chez un homme de 43 ans. 55 55 Dossiers ECN Urgences-Réanimation (2ème édition, Ed. Med-Line, Paris), **2012**. Collège National des Enseignants de Réanimation médicale, Pr F Saulnier, Pr A Cariou, Pr D du Cheyron. 2012; dossier 52 : 363-66.

## 1-8 Conférences, communications orales et communications affichées

* Conférences sur invitation d'universités :

1) **2017**, Conférences de soins intensifs et médecine d'urgence (Hôpital Erasme, Bruxelles) : « La cardiomyopathie septique ».

2) **2017**, Congrès/Journées thématiques de l'APEASEM (**Lille**) : table ronde sur l'évaluation des stages hospitaliers par les étudiants en médecine.

3) **2016**, Journée de DESC de Réanimation (**Lille**) : « La prise en charge chirurgicale des endocardites infectieuses ».

4) **2014**, Journée de DESC de Réanimation (**Amiens**) : « Le cardiomyocyte et ses modifications au cours de la cardiomyopathie septique ».

* Conférences sur invitations dans des congrès :

1) **2018**, Réanimation/SRLF (**Paris**) : « Nos patients, 1 an après ».

2) **2017 (2 présentations)**, Réanimation/SRLF (**Paris**) : « Le choc septique : les nouvelles définitions » ; Cas cliniques paramédicaux (session Quizz).

3) **2016**, Journée thématique du réseau MeetOchondrie (**Paris**) : « Préconditionnement mitochondrial et réponse au choc septique ».

4) **2016 (4 présentations)**, Réanimation/SRLF (**Paris**) : « Le choc septique : les perspectives thérapeutiques » ; « La simulation : un outil de validation des compétences » ; « Le monitorage hémodynamique » (atelier) ; Cas cliniques paramédicaux (session Quizz).
5) **2015 (2 présentations)**, Réanimation/SRLF (Paris) : « Le monitorage hémodynamique » (atelier) ; « Le sevrage des catécholamines pour les IDE : contre » (controverse).

6) **2013**, Entretiens de Réanimation (Lille) : « Monitorage hémodynamique des intoxications par médicaments cardiotoxiques ».

7) **2012**, Entretiens de Réanimation (Lille) : « La conduite du remplissage volémique du choc septique ».

8) **2011**, Entretiens de Réanimation (Lille) : « Mesure des volumes liquidiens intrathoraciques ».

9) **2010 (2 présentations)**, Journées Réanimation et Urgences Respiratoires (Marseille) : « Prédiction de la réponse au remplissage vasculaire » ; « Protéine C activée : pour qui ? quand ? comment ? ».

10) **2009**, Entretiens de Réanimation (Lille) : « Protéine C activée dans le sepsis sévère ».

11) **2009**, Congrès du Collège des Réanimations Extra-Universitaires de France (Montauban) : « Techniques non-invasives de mesure du débit cardiaque ».

12) **2007**, Entretiens de Réanimation (Lille) : « l'hyperperméabilité capillaire idiopathique ».

* Sessions orales sur soumission dans des congrès :

1) **2018, Réanimation/SRLF (Paris)** : Gros A, Séguy B, Toussaint A, Préau S, Durocher A, Coupez E, Souweine B, Marest D, Reignier J, Robin G, Porte L, Lavie-BadieY, Galinier M, Coudroy R, Robert R, Urien JM, Martins R, Leclercq C, Boyer A. « Prognosis of severe infectious endocarditis, impact of preoperative neurological complications and evaluation of surgical tolerance: retrospective multicenter study ».

2) **2018, Réanimation/SRLF (Paris)** : Ben Hamou A, Robriquet L, Kipnis E, Voisin B, Preau S, Tamion F, Vanbaelinghem C, Thellier D, Du Cheyron D, Bignon A, Poissy J, Jaillette E, Jourdain M. « Severe hyperglycemia in 1000 ICU patients: a higher mortality rate and a higher incidence of diabetes in a long-term follow-up study ».

3) **2017, Réanimation/SRLF (Paris)** : Durand A, Nevière R, Delguste F, Boulanger E, Favory R, Preau S. « Free plasmatic mitochondrial DNA - Receptor for Advanced Glycation End-products, a new signaling pathway of critical illness-induced endothelial dysfunction ».

4) **2017, Réanimation/SRLF (Paris)** : Contou D, Sonneville R, Colin R, Coudroy R, Pène F, Tadié JM, Cour M, Beduneau G, Marchalot A, Guérin L, Jochmans S, Ehrmann S, Terzi N, Preau S, Barbier F, Brun-Buisson C, Mekontso Dessap A, De
Prost N, Purpura Fulminans study group. « The clinical spectrum of Purpura Fulminans in adult patients: a national multicenter retrospective study of 306 patients ».

5) **2017, Réanimation/SRLF (Paris)** : Commission du congrès infirmier de la SRLF.
« Prévention et gestion des évènements indésirables en réanimation : Résultats de l'enquête de 2015 de la Commission du Congrès Infirmier de la Société de Réanimation de Langue Française ».

6) **2016, ESICM (Milan)** : Preau S, Ambler M, Sigurta A, Saeed S, Singer M. « Involvement of the anabolic and catabolic signalling pathways in critical illness-acquired myopathy varies by muscle type ».

7) **2016, ESICM (Milan)** : Preau S, Ambler M, Sigurta A, Saeed S, Singer M. « Ubiquitin proteasome system involvement in critical illness acquired myopathy according to muscle type ».

8) **2016, Réanimation/SRLF (Paris)** : Huard D, Clec'h C, Messika J, Chevallier G, Couchoux K, Fayeulle C, L'hotellier S, Pucci A, Preau S, Robriquet L, Schmitt J, Tirone G, Valera S, Soury-Lavergne A, Commission du congrès infirmier de la SRLF.
« La recherche clinique en réanimation : résultats de l'enquête de la Commission du congrès infirmier de la SRLF 2014 ».

9) **2015, SRLF (Paris)** : Colas V, Voisin B, Dewavrin F, Bortolotti P, Colling D, Chagnon J-L, Durocher A, Saulnier F, Preau S. « Analyse des variations respiratoires du diamètre de la veine cave inférieure pour prédire la réponse au remplissage vasculaire chez des patients en ventilation spontanée et en rythme cardiaque irrégulier ».

10) **2015, SRLF (Paris)** : Bortolotti P, Colling D, Dewavrin F, Voisin B, Colas V, Chagnon J-L, Durocher A, Saulnier F, Preau S. « Analyse des variations respiratoires de la veine cave inférieure pour prédire la réponse au remplissage vasculaire chez des patients en ventilation spontanée et en rythme cardiaque régulier ».

11) **2013, SRLF (Paris)** : Voisin B, Preau S, Saulnier F, Onimus T, Durocher A. « Validation des variations respiratoires de la pression artérielle pulsée digitale pour prédire la réponse au remplissage vasculaire chez des patients en ventilation mécanique atteints de syndrome de réaction inflammatoire systémique ».

12) **2010, SRLF (Paris)** : Preau S, Dewavrin F, Saulnier F, Durocher A, Chagnon J-L.
« Prédiction de la réponse au remplissage vasculaire par une manœuvre d'inspiration profonde chez des malades de réanimation en ventilation spontanée ».
13) **2009, SRLF (Paris)** : Dewavrin F, Saulnier F, Preau S, Durocher A, Chagnon J-L.
« Etude hémodynamique du lever de jambes passif en réanimation et prédiction de la réponse au remplissage vasculaire ».

14) **2009, SRLF (Paris)** : Preau S, Saulnier F, Dewavrin F, Durocher A, Chagnon J-L.
« Analyse des variations hémodynamiques induites par le lever de jambes passif pour prédire la réponse au remplissage en ventilation spontanée ».

15) **2006, SRLF (Paris)** : Preau S, Soubrier S, Dewavrin F, Saulnier F. « Analyse du pic de vélocité du flux artériel fémoral pour prédire la réponse au remplissage vasculaire en ventilation spontanée ».

16) **2004, Urgences (Paris)** : Preau S, Girardie P, Chenivesse C, Auffray J-L, Mallat J, Jourdain M, Mangalaboyi J, Chopin C. « Prédiction de la réponse hémodynamique à l'expansion volémique par les variations respiratoires du pic de vélocité du flux transvalvulaire aortique mesurées par Doppler transthoracique ».

17) **2004, SRLF (Paris)** : Preau S, Girardie P, Chenivesse C, Auffray J-L, Mallat J, Jourdain M, Mangalaboyi J, Chopin C. « Prédiction de la réponse hémodynamique à l'expansion volémique par les variations respiratoires du pic de vélocité du flux transvalvulaire mitral mesurées par Doppler transthoracique ».

• Communications affichées sur soumission dans des congrès :

1) **2018, Réanimation/SRLF (Paris)** : Six S, Rouze A, Pouly O, Poissy J, Wallet F, Preau S, Nseir S. « Hyperoxemia impact on the mortality in patients with ventilator-associated pneumonia ».

2) **2017, Réanimation/SRLF (Paris)** : Perrine Bortolotti P, Colling D, Colas V, Voisin B, Dewavrin F, Onimus T, Girardie P, Saulnier F, Preau S. « Diagnostic accuracy of the inferior vena cava collapsibility to predict fluid responsiveness in spontaneously breathing patients with cardiac arrhythmia ».

3) **2014, SFAR (Paris)** : Colling D, Bortolotti P, Colas V, Dewavrin F, Chagnon J-L, Saulnier F, Preau S. « Variations respiratoires des vélocités fémorales avec manœuvre respiratoire standardisée comme facteur prédictif de la réponse au remplissage vasculaire chez des patients en ventilation spontanée atteints de sepsis »

4) **2014, SFAR (Paris)** : Mazaud A, Preau S, Saulnier F. « Dyslipidémie et arrêt des statines : facteur de risque de pneumopathie après chirurgie cardiaque ».

5) **2013, SRLF (Paris)** : Preau S, Marechal X, Montaigne D, Modine T, Fayad G, Koussa M, Tardivel M, Durocher A, Saulnier F, Durocher A, Neviere R. « Macrophage Migration Inhibitory Factor induces contractile and mitochondria dysfunction by altering cytoskeleton network in the human heart ».
6) **2012, SRLF (Paris)** : Preau S, Montaigne D, Marechal X, Lancel S, Decoster B, Saulnier F, Durocher A, Neviere R. « Effets aigus de Macrophage Migration Inhibitory Factor sur la respiration mitochondriale de trabécules auriculaires droites humaines ».

7) **2005, ATS (San Diego)** : Preau S, Girardie P, Chenivesse C, Auffray J-L, Jourdain M, Mangalaboyi J, Saulnier F, Fourrier F, Chopin C. « Respiratory changes of the early diastolic mitral wave for predicting fluid responsiveness ».

## 1-9 Obtention de bourses/contrats de recherche

1) **Bonus H** CHRU de Lille pour le projet de laboratoire **2017** sur l'implication de la dysfonction mitochondriale dans le développement de la faiblesse musculaire acquise en réanimation : 3700 Euros.

2) **Programme innovation** CHRU de Lille **2015-2016** pour la réalisation de l'étude PreMiTE-ARDS (Prediction of outcome with a Miniaturized Transesophageal Echocardiography probe in patients with Acute Respiratory Distress Syndrome) : 80000 Euros.

## 1-10 Prix et distinctions scientifiques

1) Prix du meilleur mémoire de DESC de Réanimation de l'inter-région Nord-Ouest 2005.

2) Prix Junior de la Société de Réanimation de Langue Française 2005 : 1600 Euros

## 1-11 Organisation de congrès scientifiques

1) Participation à l'organisation d'1 Congrès régional de Médecine Intensive – Réanimation à Lille en Novembre **2018**.

2) Participation à l'organisation de 4 Congrès nationaux de la Société de Réanimation de Langue Française (**2015, 2016, 2017, 2018**).
3) Participation à l'organisation d'1 Congrès national du Collège de Réanimation des hôpitaux Extra-Universitaires de France au Touquet Paris Plage en **2008**.

## 1-12 Comités de lecture

* Activités de reviewing pour les revues suivantes : Intensive Care Medicine, Critical Care, Critical Care Nurses, Journal of Clinical Monitoring and Computing, Médecine Intensive – Réanimation, Médecine, Journal of International Medical Research.

## 1-13 Sociétés savantes

* Membre de la Société de Réanimation de Langue Française (depuis 2005)

* Membre de l'European Society of Intensive Care Medicine (depuis 2016)

## 1-14 Conseils scientifiques, commissions scientifiques spécialisés

* Membre de la commission de recherche translationnelle de la Société de Réanimation de Langue Française (depuis 2018)

* Membre de la commission du congrès infirmier de la Société de Réanimation de Langue Française (2014-2017)

* Secrétaire du Collège des Réanimations des Hôpitaux Extra-Universitaires du Nord-Pas-De-Calais (2004-2008)

## 1-15 Indicateurs généraux liés à l'enseignement

* Score SIAPS (25.05.2018) : 638

* Certification SIDES (2014)

* DIU de pédagogie médicale (Université Paris VI, 2012)

* DU de pédagogie médicale par la simulation (Université Lille, 2018)
## 1-16 Collèges d'enseignement

* Membre associé du Collège des Enseignants de Médecine Intensive - Réanimation (depuis 2011)

* Membre de la commission pédagogique du Collège des Enseignants de Médecine Intensive – Réanimation (2011-2017)

## 1-17 Activités d'enseignement

### 1-17-1 Enseignements de 1er et 2ème cycle dans le cadre de l'U.F.R.

**Enseignements :**

* Sémiologie des états de choc (2017-2018) : MED 2, 1 heure cours magistral (Lille).

* Best-of Défaillances Viscérales Aiguës (DVA) - Correction des examens CSCT module DVA (2016-2018) : MED6, 3 heures cours magistral (Lille).

* ED DVA (2014-2018) : MED5, 14 heures ED (Lille)

* ED Lecture Critique d'Articles (2009-2018) : MED4, MED5, MED6, 74 heures ED (Lille)

* ED module 11 – urgences, réanimation (2009-2014) : MED6, 6 heures ED(Lille)

**Responsabilités et charges :**

* Membre du conseil de pédagogie de la Faculté de Médecine de Lille (Depuis 2018) : responsable du projet « Anki-FAC » d'élaboration d'un logiciel institutionnel d'aide à la mémorisation des connaissances des étudiants en médecine de Lille (MED2 à MED6) ; co-responsable de l'évaluation des terrains de stages et de gardes de MED4 à MED6 avec le Dr. Ramy AZZOUZ au sein du groupe évaluation de la commission de pédagogie

* Contrôle continu des MED6 sur les Défaillances Viscérales Aiguës (depuis 2016) : co-responsable avec le Pr. Saad NSEIR pour la Faculté de Médecine de Lille du contrôle continu des MED6 sur les Défaillances Viscérales Aiguës (UE 11)

* Membre invité de la commission Stages et Gardes (depuis 2016) : co-responsable de la restitution des résultats des évaluations des stages et gardes hospitaliers par les étudiants en médecine à la Commission Stages et Gardes de la Faculté de Médecine de Lille (3 restitutions des évaluations des stages en 2016-2017, 2 restitutions des sites de gardes en 2017-2018)
* Membre de la commission Evaluations (2013-2017) : Co-responsable de l'évaluation des terrains de stages de MED4 à MED6 avec le Dr. Ramy AZZOUZ depuis 2013 ; Co-responsable de l'évaluation des sites de gardes avec le Dr. Ramy AZZOUZ depuis 2017

* Gardes des étudiants pour le pôle de Réanimation du CHRU de Lille (depuis 2012) : responsable de la répartition des gardes des étudiants de MED4 à MED6 pour le pôle de Réanimation du CHRU de Lille ; participation à l'élaboration des objectifs pédagogiques des gardes de MED4 à MED6 dans le pôle de Réanimation avec le Professeur Fabienne SAULNIER

## 1-17-2 Enseignements 3ème cycle

### Enseignements :

* DES et DESC de Médecine Intensive Réanimation (2008-2018) : 116 heures (Inter-région Nord-Ouest)

### Responsabilités et charges :

* DES de Médecine Intensive Réanimation, niveau inter-régional (depuis 2017) : co-responsable de l'organisation de l'apprentissage des procédures cardiovasculaires pour les internes en phase socle du DES de Médecine Intensive Réanimation de l'inter-région Nord-Ouest avec le Pr. Mercé JOURDAIN

* DES de Médecine Intensive Réanimation, niveau national en tant que membre de la commission pédagogique du Collège des Enseignants de Médecine Intensive – Réanimation (CEMIR) (2011-2017) : co-responsable de l'élaboration et de la rédaction des objectifs pédagogiques, du programme et de la maquette d'enseignement théorique et des stages du DES de Médecine Intensive et de Réanimation (2015-2017) ; co-coordination de la création de cours en ligne sur le site du CEMIR (http://www.ce-mir.fr/fr/accueil.html) pour les étudiants en phase socle du DES de Médecine Intensive Réanimation (2016-2017)

* DESC de Médecine Intensive Réanimation, niveau inter-régional (depuis 2009) : co-responsable de l'organisation de l'apprentissage des procédures hémodynamiques et de l'intubation pour les Internes en première année du DESC de Médecine Intensive Réanimation de l'inter-région Nord-Ouest avec le Pr. Fabienne SAULNIER
* DESC de Médecine Intensive Réanimation, niveau national en tant que membre de la commission pédagogique du CEMIR (2011-2017) : élaboration et rédaction des objectifs pédagogiques actualisés du DESC de Réanimation (2012-2013)

### 1-17-3 Encadrement hospitalier des étudiants des différents cycles

* Encadrements en premier cycle (2011-2018) : stages d'initiation aux fonctions hospitalières MED2 (groupes de 5) 48 heures (CHRU Lille) ; stages d'initiation aux fonctions hospitalières MED3, 2 étudiants par an (CHRU Lille)

* Encadrements en second cycle (2009-2018) : 20 à 25 externes par an en stage dans l'unité B du pôle de réanimation, ainsi que les étudiants de garde dans le pôle de réanimation (CHRU Lille)

* Encadrements en second cycle (2003-2009) : 16 à 20 externes par an en stage, ainsi que les étudiants de garde en réanimation (CH Valenciennes)

* Encadrements en troisième cycle (2009-2018) : 8 à 10 internes par an en stage dans l'unité B du pôle de réanimation, ainsi que les internes de garde dans le pôle de réanimation (CHRU Lille)

* Encadrements en troisième cycle (2003-2009) : 2 à 4 internes par an en stage, ainsi que les internes de garde en réanimation (CH Valenciennes)

### 1-17-4 Masters (enseignement)

* Master 1 (2011-2013) : 6 heures, Physiologie des systèmes intégrés Module cardiovasculaire (Lille)

### 1-17-5 Formation des professionnels de santé

* DU (2011-2018) : 16 heures + 2 cours en ligne (DU de Soins en Réanimation, Lille) ; 125 heures (DU de délégué à l'information médicale et pharmaceutique, Lille)
* Formation en soins infirmiers de réanimation du Collège de Réanimation Extra-Universitaire du Nord-Pas-De-Calais (CREUNPDC) (2004-2009) : 30 heures (Lille)

* Licence 2 et 3 Faculté lilloise d'ingénierie de la santé (ILIS) (2010-2018) : 158 heures (Lille)

* IFSI de Valenciennes (2004-2009) : 15 heures (Valenciennes)

## 1-17-6 Formation médicale continue

### Enseignements :

* Journées de DPC sur les stages et gardes des étudiants en médecine de MED4 à MED6 (2016) : 3 heures (présentations et ateliers)

* DU et DIU (2008-2018) : 40 heures + 1 cours en ligne (DU Réanimation Polyvalente, Lille) ; 30 heures 15 (DIU Techniques Ultrasoniques En Anesthésie et en Réanimation, Inter-région Nord-Ouest)

### Responsabilités et charges :

* DU de Réanimation Polyvalente (2011-2018) : co-responsable du module Hémodynamique du DU de Réanimation Polyvalente avec le Dr. Benoît VOISIN (Lille)

* En tant que membre de la commission pédagogique du CEMIR (2011-2017) : co-responsable de l'organisation de 7 séminaires pédagogiques de 1,5 jours chacun

## 1-18 Activités cliniques et hospitalières

* Co-responsable d'une unité de 10 lits de Réanimation (Unité B) avec le Pr. Fabienne SAULNIER au sein du pôle de Réanimation du CHRU de Lille. Responsable de l'organisation des groupes de travail sur les pratiques de soins, ainsi que de l'organisation des séances de présentations scientifiques, d'analyses bibliographiques et de présentations de dossiers pour l'unité B.

* Membre suppléant du collège des praticiens hospitaliers titulaire au conseil de pôle de réanimation

* Co-responsable de la formation des internes du pôle à l'intubation et aux techniques de réanimation cardio-vasculaire avec le Pr. Fabienne SAULNIER
* Co-responsable de l'activité et de la formation en échocardiographie des internes et des médecins seniors du pôle avec le Dr. Patrick Girardie et le Dr. Benoit Voisin

* Participation à la continuité des soins du pôle de Réanimation : 20 à 30 Samedi matin par an, 25 à 35 gardes par an, ainsi que 6 à 10 semaines par an dans les unités de déchocage médical, soins intensifs, toxicologie et surveillance continue.
## 2) ACTIVITES D'ENCADREMENT

### Encadrements de masters 2 et de thèses d'Université (n=2 dont 1 article publié) :

* **Vincent PAGES (Master-2, en cours)** : « Implication de la mitophagie dans les dysfonctions mitochondriales et contractiles de la cardiomyopathie septique »

* **Thibault DEKEYSER (Master 2, 2016-2017)** : « Interaction ADN mitochondrial-RAGE dans la dysfonction vasculaire septique » => **expériences en cours et participation à 1 article de synthèse publié** (Durand et al., 2017)

* **Michael AMBLER (Master 2, co-encadrement avec le Professeur Mervyn SINGER, 2015-2016)** : « *Protein recycling and limb muscle recovery after critical illness* » => 1 article soumis

* **Projet de Master 2 pour 2019-2020** : Claire BOUREL, « Implication de la mitophagie dans les dysfonctions mitochondriales et contractiles de la cardiomyopathie septique ».

* **Projet de Thèse d'Université pour 2019-2022** : Vincent PAGES, « Implication de la mitophagie dans les dysfonctions mitochondriales et contractiles de la cardiomyopathie septique ». Financement institutionnel accepté par le Groupement des Hôpitaux de l'Institut Catholique de Lille.

### Encadrements de thèses de Médecine (n=6 dont 1 lettre et 4 articles publiés) :

* **Julien GOUTAY (en cours)** : « Prediction of Outcomes in ICU patients with Sepsis : the metabolic dysfunction »

* **Morgan CAPLAN (en cours)** : « Impact du site de mesure du diamètre de la veine cave inférieure sur la prédiction de la réponse au remplissage vasculaire par l'indice de collapsibilité de la veine cave inférieure en ventilation spontanée »

* **Aurélia TOUSSAINT (2017)** : « Impact de la prise en charge chirurgicale des endocardites critiques compliquées d'AVC au CHRU de Lille » dans le cadre de l'étude ICE-COCA (Intérêt de la Chirurgie des Endocardites avec COmplication Cérébrale
Aigue), étude rétrospective multicentrique coordonnée par le CHU de Bordeaux => **1 manuscrit en préparation**

* **Vincent PAGES (2017)** : « Facteurs pronostiques à long terme des malades atteints d'endocardite infectieuse en réanimation et en soins intensifs cardiologiques dans le Nord et le Pas De Calais » => **1 manuscrit en préparation**

* **Steve BITTON (2014)** : « Facteurs pronostiques des malades atteints d'endocardite infectieuse en réanimation et en soins intensifs cardiologiques de janvier 2002 à Décembre 2012 » => **2 articles publiés** (Georges et al., 2018; Leroy et al., 2015)

* **Perrine BORTOLOTTI (2014)** : « Evaluation des variations respiratoires de la veine cave inférieure pour prédire la réponse au remplissage vasculaire en ventilation spontanée et en rythme cardiaque régulier » => **1 article et 1 lettre publiés** (Bortolotti et al., 2018; Preau et al., 2017)

* **Delphine COLLING (2014)** : « Evaluation des variations respiratoires du pic de vélocité artérielle fémorale pour prédire la réponse au remplissage vasculaire en ventilation spontanée et en rythme cardiaque régulier » => **1 article publié** (Colling et al., 2016)

* **Clément CHARBONNEL (2006)** : « Evaluation des variations respiratoires du pic de vélocité artérielle fémorale pour prédire la réponse au remplissage vasculaire chez des patients en ventilation mécanique »

## Encadrements de mémoires de DES et DESC (n=5 dont 2 articles publiés) :

* **Arthur DURAND (DESC, en cours)** : « The use of the respiratory variations of the central venous pressure to predict fluid responsiveness in spontaneously breathing patients »

* **Olivier POULY (DESC, en cours)** : « Prediction of outcomes in ICU patients with a miniaturized transeophageal-echography probe : the acute respiratory distress syndrome »

* **Juliette PERCHE (DESC, en cours)** : « Prediction of outcomes in ICU patients with sepsis : withdrawal and withholding of life support »
* **Delphine COLLING (DESC, 2016)** : « Analyse des variations respiratoires de la veine cave inférieure et de la veine jugulaire interne pour évaluer la réponse hémodynamique à une saignée programmée en ventilation spontanée » => **1 manuscrit en préparation**

* **Perrine BORTOLOTTI (DES, 2016)** : « Respiratory changes of the inferior vena cava diameter predict fluid responsiveness in spontaneously breathing patients with cardiac arrhythmias » => **1 article soumis**

* **Vincent COLAS (DESC, 2014)** : « Indice de collapsibilité de la veine cave inférieure comme facteur prédictif de la réponse au remplissage vasculaire en ventilation spontanée et en rythme cardiaque irrégulier » => **1 article soumis**

* **Nathalie DESA (DESC, 2014)** : « Facteurs pronostiques des malades atteints d'endocardite infectieuse en réanimation de janvier 2002 à Décembre 2012 » => **2 articles publiés** (Georges et al., 2018; Leroy et al., 2015)

* **Benoit VOISIN (DESC, 2012)** : « Evaluation des variations respiratoires de la pression artérielle pulsée digitale comme facteur prédictif de la réponse au remplissage vasculaire chez des patients en ventilation mécanique »
## 3) ACTIVITES DE RECHERCHE

### 3-1 Thématique de recherche

Ma thématique principale de recherche concerne les dysfonctions cardiaques aiguës graves d'origines infectieuses. Les deux principaux mécanismes de dysfonctions cardiaques aiguës graves d'origines infectieuses sont les lésions indirectement liées à l'agression par les pathogènes au cours de la cardiomyopathie septique et les lésions directement liées à l'agression par les pathogènes au cours de l'endocardite infectieuse. Mon activité de recherche comporte 2 axes cliniques et 1 axe fondamental :

**Axe 1 :** Prédiction de la réponse cardiaque au remplissage vasculaire chez les patients septiques (Clinique)

**Axe 2 :** Mécanismes des dysfonctions myocardiques et musculaires squelettiques septiques (Fondamental)

**Axe 3 :** Facteurs pronostiques des patients atteints d'endocardite infectieuse grave (Clinique)

Le sepsis est défini comme une réaction inappropriée de l'hôte à une infection entraînant une ou plusieurs dysfonctions d'organes (Singer et al., 2016). C'est un syndrome fréquent et grave. Avec une incidence de l'ordre de 150 000 cas par an en France, le sepsis est aussi fréquent que les syndromes coronariens aigus ou les accidents vasculaires cérébraux (Brun-Buisson et al., 2004; Suarez De La Rica et al., 2016). Il est responsable de 3% de l'ensemble des hospitalisations (Seymour et al., 2012) et de 5,3 million de morts par an dans le monde, ce qui représente environ 10% de tous les décès (Fleischmann et al., 2016). Les patients atteints de sepsis ont un risque de mortalité hospitalière entre 25 et 30% ainsi que des séquelles vasculaires, néphrologiques, motrices et neurologiques qui entraînent une surmortalité et une perte d'autonomie à moyen et à long terme (Herridge et al., 2011; Iwashyna et al., 2010; Yende et al., 2014b, 2014a). La forme la plus grave du sepsis, le choc septique, est définie par une réaction inappropriée de l'hôte à une infection entraînant des défaillances circulatoires et métaboliques profondes. Les patients atteints de choc septique ont un risque de mortalité hospitalière supérieur à 40%. La prise en charge des patients septiques nécessite une hospitalisation dans une service de réanimation ou de surveillance continue et comporte une antibiothérapie, un contrôle des foyers infectieux, un remplissage vasculaire, une réhydratation et une prise en charge symptomatique des dysfonctions d'organes. La
dysfonction cardiaque est constante au cours du sepsis et les altérations de la contraction ou de la relaxation ventriculaire sont entièrement réversibles en moins de deux semaines (Vieillard-Baron, 2011). La dysfonction cardiaque gauche diastolique et la défaillance cardiaque droite sont associées à une surmortalité hospitalière (Landesberg et al., 2014; Sanfilippo et al., 2015).

La cardiomyopathie septique est responsable d'une diminution de la tolérance et de l'efficacité du remplissage vasculaire (Rudiger et al., 2013) conduisant à une surcharge hydrosodée, elle-même associés à une surmortalité hospitalière (Silversides et al., 2017). La fréquence élevée de l'administration de remplissages vasculaires associée à une balance bénéfices/risques souvent difficile à évaluer (Michard and Teboul, 2002) ont motivé mon intérêt pour l'étude de la prédiction de la réponse cardiaque au remplissage vasculaire chez les malades atteints de sepsis dès 2004.

Les mécanismes physiopathologiques responsables de la cardiomyopathie septique étaient encore mal connus il y a 10 ans et il n'existait aucun traitement spécifique pour prévenir l'apparition ou accélérer la récupération de cette dysfonction. Ces constatations et la présence d'une équipe de recherche travaillant sur l'implication de la dysfonction mitochondriale dans les dysfonctions myocardiques sur le site de la faculté de médecine de Lille (EA 4484 – Pr Rémi NEVIERE) ont motivé mon orientation vers l'étude de l'implication de la dysfonction mitochondriale dans le développement et la récupération de la cardiomyopathie septique à partir de 2009.

L'endocardite infectieuse, est une maladie rare mais mortelle. Avec une incidence de 33 cas par million d'habitants en France, le taux de mortalité hospitalière des patients atteints d'endocardite infectieuse s'étend de 15 à 22% (Duval et al., 2012; Murdoch et al., 2009). Les patients atteints de complications nécessitant une hospitalisation en unité de soins intensifs cardiologiques ou de réanimation (endocardites infectieuses graves) ont le pronostic le plus sombre avec une mortalité hospitalière supérieure à 40% (Sonneville et al., 2011; Wolff et al., 1995). En 2011, il n'existait que très peu de données sur les patients atteints d'endocardites infectieuses graves (Mourvillier et al., 2004; Sonneville et al., 2011; Wolff et al., 1995) et de nombreuses recommandations de prise en charge étaient issues d'études réalisées sur des patients atteints d'endocardites ne nécessitant pas d'hospitalisation en soins intensifs ou en réanimation (Habib et al., 2009). Le faible nombre d'études sur le sujet et mon implication particulière dans la prise en charge de ces patients du fait de mes compétences mixtes en réanimation, en cardiologie et en échocardiographie m'ont conduit à étudier dès 2011 les
facteurs pronostiques des patients atteints d'endocardite infectieuse grave hospitalisés en réanimation ou en soins intensifs cardiologiques.

## 3-2 Equipe labellisée de recherche

* Equipe du Pr. Eric BOULANGER « Glycation : de l'inflammation au vieillissement » au sein du LIRIC – UMR 995 du Pr. Pierre DESREUMAUX

## 3-3 Mobilité, séjours à l'étranger

* Mobilité du 15 Décembre 2014 au 15 Décembre 2015 dans le laboratoire du Pr Mervyn SINGER, Bloomsbury Institute of Intensive Care Medicine, Division of Medicine, UCL, London, United Kingdom sur le projet « Recovery of organ dysfunction after critical illness »

* Au cours de cette année, j'ai acquis une expertise dans le domaine des séquelles musculaires acquises en réanimation et j'ai co-encadré avec le Professeur Mervyn SINGER un étudiant en master 2 : Michael AMBLER.

* Un article est en cours de soumission : *Preau S, Ambler M, Sigurta A, Kleyman A, Dyson A, Hill NE, Boulanger E, Singer M. Protein recycling and limb muscle recovery after critical illness.*

## 3-4 Collaborations

* Collaboration avec le **Pr. Mervyn SINGER**, responsable du Bloomsbury Institute of Intensive Care Medicine, Division of Medicine, UCL, London, United Kingdom depuis 2015 sur le projet « Recovery of organ dysfunctions after critical illness »

* Collaboration avec le **Pr. Vincent RICHARD** et le **Dr. Isabelle REMY-JOUET**, INSERM U1096 Institute for Research and Innovation in Biomedicine, University of Rouen, France

* Collaboration avec le **Dr. Vincent TIFFREAU**, le **Dr. Frédéric DAUSSIN**, le Pr. **Serge BERTHOIN** et le **Pr. Bruno BASTIDE** de l'équipe équipe "Activité Physique,
Muscle, Santé » au sein de l'unité de Recherche Pluridisciplinaire Sport, Santé, Société (URePSSS-EA 7369) de l'université de Lille.

* Réseau BoReal : réseau dont l'objectif est de promouvoir la recherche clinique en soins critiques (réanimation et surveillance continue) dans l'inter région G4 Nordouest

* Réseau REVA : réseau dont l'objectif est de promouvoir la recherche clinique en ventilation mécanique en France

* Réseau MeetOchondrie : réseau dont l'objectif est de promouvoir la recherche en biologie mitochondriale dans la communauté francophone

* Commission translationnelle de la SRLF : commission dont l'objectif est de promouvoir la recherche translationnelle en soins critiques (réanimation et surveillance continue) dans la communauté francophone

## 3-5 La prédiction de la réponse au remplissage vasculaire chez les patients septiques

Le remplissage vasculaire est le traitement de première intention en cas d'insuffisance circulatoire aiguë liée à un sepsis (Rhodes et al., 2017). Le remplissage vasculaire qui consiste en une perfusion intraveineuse rapide d'une solution cristalloïde ou colloïde a pour but d'augmenter le volume déjection systolique (VES), le débit cardiaque et ainsi le transport en oxygène jusqu'aux tissus (Dyson et al., 2011). Cependant, seulement la moitié des patients de réanimation répondent en augmentant leur débit cardiaque sous l'effet d'un remplissage (Michard and Teboul, 2002). Les paramètres hémodynamiques statiques tels que les mesures des pressions de remplissage des ventricules cardiaques sont de mauvais indices prédictifs de la réponse au remplissage (Michard and Teboul, 2002). Des paramètres utilisant les variations hémodynamiques induites par des modifications standardisées de la précharge cardiaque ont permis d'améliorer nettement le diagnostic de la précharge dépendance (i.e. la capacité du cœur à répondre à une augmentation de précharge par une augmentation de son VES) sans nécessité de remplissage chez les patients de réanimation (Monnet et al., 2016a) : ce sont les paramètres hémodynamiques dynamiques. Alors que de nombreux paramètres dynamiques ont été créés pour diagnostiquer la précharge dépendance chez des patients intubés en ventilation mécanique, les paramètres mesurables et validés pour une utilisation en pratique courante chez les patients en ventilation spontanée étaient inexistants en 2004. C'est pourquoi, j'ai étudié successivement les variations du VES du ventricule gauche puis les variations ventilatoires de la veine cave inférieure pour évaluer la précharge dépendance de patients en ventilation spontanée. Cette thématique a été développée dans le cadre de mon
mémoire de DESC de médecine intensive – réanimation, sous la direction du Pr Fabienne SAULNIER.

### 3-5-1 Les variations du volume d'éjection systolique du ventricule gauche pour prédire la réponse au remplissage vasculaire en ventilation spontanée

D'un point de vu physiologique, il nous a semblé assez simple d'essayer de diagnostiquer la précharge dépendance cardiaque en mesurant les variations du VES ventriculaire gauche au cours de variations standardisées de la précharge.

**Dans un premier temps nous nous sommes intéressés aux variations du VES induites par une manœuvre de lever de jambes passif.** Le LJP est une manœuvre réversible qui mime les effets cardiaques d'un remplissage vasculaire en transférant du sang veineux des membres inférieurs (Rutlen et al., 1981) vers le compartiment thoracique (Hofer et al., 2002; Schrijen et al., 1991). C'est donc en réalisant une forme d'auto-remplissage que le LJP augmente la précharge cardiaque et par définition le VES si le cœur est précharge dépendant (Glower et al., 1985; Patterson and Starling, 1914; Wong et al., 1989). Une étude publiée en 2002 a démontré que la variation du VES induite par une élévation passive des membres inférieurs à 45° était corrélée à la variation du VES induite par un remplissage vasculaire chez des patients en ventilation mécanique et en décubitus dorsal à plat (Boulain et al., 2002).

Ainsi, nous avons réalisé une étude prospective monocentrique (CH de Valenciennes) de 2004 à 2006 afin de tester si la variation du VES du ventricule gauche (mesuré par échocardiographie transthoracique) induite par une manœuvre de LJP pouvait prédire la variation du VES induite par un remplissage vasculaire chez des malades en insuffisance circulatoire aiguë et en ventilation spontanée (Préau et al., 2010). En objectifs secondaires, nous voulions tester si les variations de dérivés du VES (i.e. le pic de vitesse artériel fémoral mesuré par Doppler continu ou la pression pulsée mesurée par cathéter artériel) induites par une manœuvre de LJP pouvaient également prédire la réponse cardiaque au remplissage.

Nous avions émis l'hypothèse que les performances diagnostiques de la variation des substituts du VES au LJP seraient inférieures à celles de la variation du VES au LJP pour prédire la réponse au remplissage. Tous les malades hospitalisés en réanimation, avec un sepsis ou une pancréatite aiguë, sans amputation d'un membre inférieur, sans intubation trachéale, en ventilation spontanée, en rythme cardiaque sinusal et présentant des signes cliniques d'insuffisance circulatoire aiguë (hypotension artérielle, tachycardie, oligurie, marbrures) justifiant l'administration d'un remplissage vasculaire selon le médecin en charge
étaient éligibles. L'état hémodynamique était évalué avant (position basale), pendant (LJP) et après (position basale) une épreuve de LJP avant remplissage vasculaire. Une quatrième évaluation était réalisée en position basale après un remplissage vasculaire de 500 mL d'hydroxyéthylamidon 6%. En position basale, les malades étaient demi-assis entre 30 et 45°. La manœuvre de LJP était réalisée par une bascule arrière du lit de manière à ne pas modifier l'angle coxo-fémoral, afin de maintenir une variabilité de mesure intra-observateur du pic de vécilité artérielle fémorale la plus faible possible. Les mesures hémodynamiques étaient réalisées entre 1 et 5 minutes au cours du LJP. Les variations induites par le LJP étaient calculées de la manière suivante : (mesure pendant LJP – mesure avant LJP) / mesure avant LJP. Les répondeurs au remplissage vasculaire étaient définis par une augmentation de 15% ou plus du VES induite par le remplissage vasculaire (Figure 1).

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>**Figure 1.** Protocole d'étude de l'utilisation d'une manœuvre de lever de jambes passif pour prédire la réponse cardiaque au remplissage vasculaire. PLR, passive leg raising ; VE, volume expansion ; HR, heart rate ; SAP, systolic arterial pressure ; DAP, diastolic arterial pressure, MAP, mean arterial pressure ; PP, radial pulse pressure ; SV, stroke volume ; VF, peak velocity of femoral artery flow ; ΔSV, ΔPP and ΔVF, PLR-induced changes in SV, PP, and VF, respectively. (Préau et al., 2010)</figcaption></figure>

Parmi les 34 malades inclus dans l'étude, 28 (82%) malades étaient en sepsis et 14 étaient répondeurs au remplissage. Une augmentation >10% du VES induite par un LJP permettait de prédire une réponse hémodynamique favorable au remplissage avec une sensibilité de 86% et une spécificité de 90%. Une augmentation >9% de la pression pulsée et >8% du pic de vécilité artérielle fémorale induite par un LJP permettaient de prédire une réponse hémodynamique positive au remplissage avec des sensibilités de 79% et 86%, et des spécificités de 85% et 80%, respectivement.
Dans un deuxième temps nous nous sommes intéressés aux variations du VES induites par la ventilation spontanée. Au cours de la ventilation spontanée, l'inspiration diminue la pression thoracique, ce qui augmente la pression transmurale des ventricules et augmente la précharge cardiaque (Charlier et al., 1974; Magder, 2012). De cette manière, l'inspiration augmente transitoirement le VES ventriculaire droit si le cœur est précharge dépendant (Brecher and Hubay, 1955; Charlier et al., 1974; Wexler et al., 1968). Après 3 à 4 battements cardiaques (temps de transit pulmonaire), le sang éjecté par le ventricule droit est transmis au cœur gauche et le VES ventriculaire gauche augmente à son tour transitoirement, si le cœur est précharge dépendant (Figure 2). Une étude publiée en 2007 a montré que la variabilité ventilatoire de la pression pulsée ne permettait pas de prédire de manière satisfaisante la réponse cardiaque au remplissage vasculaire chez des malades de réanimation en ventilation spontanée, sans intubation trachéale (Soubrier et al., 2007). Une variabilité ventilatoire de la pression pulsée ≥12% en ventilation spontanée sans manœuvre ventilatoire spécifique permettait de prédire la réponse cardiaque au remplissage avec un forte spécificité (92%) et une faible sensibilité (63%). Une manœuvre d'inspiration profonde suivie d'une expiration forcée altérait ces performances diagnostiques.

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>**Figure 2.** Physiologie des interactions cardiopulmonaires en ventilation spontanée. VD, cœur droit ; VG, cœur gauche ; VES, volume d'éjection systolique. (Colling et al., 2016)</figcaption></figure>
Nous avons donc réalisé une étude prospective monocentrique (CH de Valenciennes) de 2008 à 2009 afin de tester si les variations ventilatoires de la pression pulsée et du pic de vélocité artérielle fémorale au cours d'une manœuvre inspiratoire profonde standardisée pouvaient prédire la variation du VES induite par un remplissage vasculaire chez des malades en insuffisance circulatoire aiguë et en ventilation spontanée (Préau et al., 2012). A l'occasion de ce travail, j'ai encadré la thèse de docteur en médecine de Delphine COLLING. Afin de décrire les variations ventilatoires physiologiques du pic de vélocité artérielle fémorale (mesuré en Doppler continu) au cours d'une manœuvre inspiratoire profonde nous avons réalisé une analyse préliminaire de ces données chez 6 volontaires sains. La manœuvre d'inspiration profonde était réalisée de la manière suivante : après une expiration passive, le sujet devait inspirer lentement et de manière continue pendant 5 à 8 secondes puis expirer passivement avant de reprendre des cycles respiratoires non standardisés. Le chronomètre du Doppler de l'appareil d'échographie était utilisé pour mesurer la durée de l'inspiration. En revanche, aucune mesure n'était réalisée pour évaluer l'intensité de l'effort inspiratoire ou les volumes pulmonaires. Ainsi, nous avons observé que le pic de vélocité fémorale évoluait en quatre phases au cours et au décours immédiat de l'inspiration profonde (Figure 3) :

- Phase 1 : le pic de vélocité diminue immédiatement au début de l'effort inspiratoire

- Phase 2 : le pic de vélocité augmente lorsque l'effort inspiratoire se prolonge au-delà de 3 à 4 battements cardiaques

- Phase 3 : le pic de vélocité diminue à nouveau lorsque l'effort inspiratoire se prolonge au-delà de 6 à 8 battements cardiaques

- Phase 4 : le pic de vélocité augmente à nouveau lors de l'expiration passive qui suit immédiatement l'inspiration profonde

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>**Figure 3.** Les quatre phases de retentissement d'une manœuvre d'inspiration profonde sur le pic de vélocité artérielle fémorale (VF). (Préau et al., 2012)</figcaption></figure>
Nous avons inclus ensuite tous les malades hospitalisés en réanimation pour un sepsis ou une
pancréatite aiguë sans intubation trachéale, en ventilation spontanée sans utilisation des
muscles respiratoires accessoires, avec un fréquence respiratoire <30, en rythme cardiaque
sinusal et présentant des signes cliniques d'insuffisance circulatoire aiguë justifiant
l'administration d'un remplissage vasculaire selon le médecin en charge. L'état
hémodynamique était évalué en position demi-assise avant et après remplissage vasculaire.
La variabilité ventilatoire de la pression pulsée ou de la vélocité artérielle fémorale au cours
d'une manœuvre d'inspiration profonde était calculée de la manière suivante : [(valeur
maximale entre les phases 2 et 4) – (valeur minimale pendant le cycle ventilatoire précédent
l'inspiration profonde)] / [(valeur maximale entre les phases 2 et 4) + (valeur minimale pendant
le cycle ventilatoire précédent l'inspiration profonde) / 2].

Parmi les 23 malades inclus dans l'étude, 20 (87%) malades étaient en sepsis et 10 (43%) étaient répondeurs au remplissage. Un (4%) patient avait une bronchopathie chronique obstructive et aucun n'avait d'hypertension pulmonaire, d'épanchement péricardique ou d'embolie pulmonaire. Une variabilité ventilatoire de la pression pulsée ou de la vélocité artérielle fémorale au cours d'une manœuvre d'inspiration profonde ≥12% permettait de prédire une réponse positive au remplissage avec une sensibilité de 90% et une spécificité de 100%. Alors que la variabilité respiratoire de la pression pulsée ou du pic de vélocité fémorale diminuait après remplissage chez les répondeurs, elle ne changeait pas de manière significative chez les non répondeurs.

Dans un troisième temps nous nous sommes intéressés à l'utilisation en pratique
courante des indices de précharge dépendance et en particulier du test de LJP. En 2012,
les recommandations concernant l'utilisation des paramètres hémodynamiques pour guider
un remplissage vasculaire au cours des états septiques étaient contradictoires : alors que les
recommandations internationales prônaient l'utilisation d'indices statiques et la pratique de
tests de remplissage répétés (Antonelli et al., 2007; Dellinger et al., 2013), les
recommandations françaises étaient en faveur d'une utilisation précoce d'indices dynamiques
(Pottecher et al., 2006; Teboul and Etlegroupedexpertsdelasrlf, 2004). De plus, il n'existait
aucune donnée publiée sur l'utilisation en pratique courante des indices hémodynamiques en
général, et du test de LJP en particulier, pour guider l'administration d'un remplissage
vasculaire. Par conséquent, nous avons réalisé une étude prospective observationnelle
multicentrique pendant 6 semaines afin de déterminer la fréquence d'utilisation d'indices
hémodynamiques avant l'administration d'un remplissage vasculaire chez des malades de
réanimation avec un syndrome de réaction inflammatoire systémique (Preau et al., 2015). Pour
chaque remplissage vasculaire administré chez ces patients, le médecin prescripteur devait remplir un questionnaire anonymisé sur les indices hémodynamiques mesurés avant l'administration du remplissage et la méthode de remplissage.

Le volume médian des 566 remplissages étudiés était de 1000mL [500–1000 mL]. Bien qu'au moins un paramètre hémodynamique statique ou dynamique était mesurable avant 99% (95% CI, 99%–100%) des remplissages, au moins l'un d'entre eux était utilisé dans 38% (95% CI, 34%–42%) des cas : ≥1 indice statique dans 11% (95% CI, 10%–12%) des cas ; ≥1 indice dynamique dans 32% (95% CI, 30%–34%) des cas (Tableau 1). Alors qu'un test de LJP était mesurable et interprétable avant 90% des remplissages, celui-ci n'était réalisé que dans 13% des cas.

<table><caption>**Tableau 1.** Utilisation des indices hémodynamiques avant 566 remplissages vasculaires. Les valeurs sont exprimées sous formes de fréquences (pourcentages des 566 remplissages). PPV, respiratory variations in systemic pulse pressure; PLR, passive leg raising; IVCV, respiratory variations in the inferior vena cava diameters; CVP, central venous pressure measured with a central venous catheter; PAOP, pulmonary artery occlusion pressure; GEDV, global end diastolic volume measured with PiCCO™ device (Pulsion). (Preau et al., 2015)</caption><thead><tr><th></th><th>Used</th><th>Measurable and interpretable</th><th>Used when uninterpretable</th><th>Not used, but measurable and interpretable</th></tr></thead><tbody><tr><td>Dynamic parameters</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>PPV</td><td>110 (19%)</td><td>96 (17%)</td><td>65 (12%)</td><td>51 (9%)</td></tr><tr><td>PLR</td><td>75 (13%)</td><td>508 (90%)</td><td>7 (1%)</td><td>440 (78%)</td></tr><tr><td>IVCV</td><td>31 (6%)</td><td>252 (45%)</td><td>15 (3%)</td><td>236 (42%)</td></tr><tr><td>Static parameters</td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>CVP</td><td>50 (9%)</td><td>405 (72%)</td><td>0 (0%)</td><td>355 (63%)</td></tr><tr><td>PAOP</td><td>7 (1%)</td><td>8 (1%)</td><td>0 (0%)</td><td>1 (0%)</td></tr><tr><td>GEDV</td><td>6 (1%)</td><td>26 (5%)</td><td>0 (0%)</td><td>20 (4%)</td></tr></tbody></table>

## Analyse et synthèse des résultats :

Nos travaux ont montré que les variabilités ventilatoires la pression pulsée et de la vélocité artérielle fémorale au cours d'une manœuvre d'inspiration profonde permettraient de prédire la réponse cardiaque au remplissage vasculaire avec une bonne performance diagnostique dans une population très sélectionnée. Cependant, une augmentation de la variabilité ventilatoire du VES ou de ses dérivés peut théoriquement apparaître sans précharge dépendance, dans des situations d'insuffisance cardiaque droite aiguë ou d'insuffisance
respiratoire obstructive, lorsqu'une expansion volémique peut être délétère (Hamzaoui et al., 2013; Mahjoub et al., 2009; Perel, 2014; Ruskin et al., 1973). L'évolution de la variabilité ventilatoire de la pression pulsée ou du pic de vélocité artérielle fémorale induite par le remplissage pourrait permettre de distinguer a posteriori les malades qui ont répondu favorablement au remplissage. Néanmoins, l'obtention de ces indices est complexe et l'absence de mesure de l'effort inspiratoire ou des volumes pulmonaires limite grandement la reproductibilité des mesures. D'une manière générale, nos résultats associés à ceux des différentes études publiées démontrent que l'analyse de la variabilité ventilatoire du VES du ventricule gauche ou de ses substituts est soit inefficace (Colling et al., 2014, 2016; Soubrier et al., 2007) soit trop complexe pour être utilisée en pratique courante pour prédire la réponse cardiaque à un remplissage vasculaire chez des patients en ventilation spontanée (Colling et al., 2016; Monge García et al., 2009; Préau et al., 2012).

En revanche, nous avons démontré que les variations du VES induites par une manœuvre de LJP permettent de prédire la réponse cardiaque au remplissage avec une performance diagnostique et une faisabilité suffisamment satisfaisantes pour être utilisée en pratique clinique. Ces résultats sont concordants avec ceux des autres études publiées et ce quelque- soit le mode ventilatoire ou le rythme cardiaque des malades (Monnet et al., 2016b). Concernant les variations de la pression pulsée ou du pic de vélocité artérielle fémorale au LJP, nos travaux ont montré qu'ils permettent de prédire la réponse cardiaque au remplissage vasculaire avec une performance diagnostique identique au VES dans une population sélectionnée de patients en ventilation spontanée, sans ou avec de faibles doses de catécholamines intraveineuses. Cependant, leur relation avec le VES au cours du LJP est modérément mais significativement modifiée et expose à des risques d'erreurs d'interprétation en cas d'utilisation dans une population différente. En effet, les résultats d'une méta-analyse démontrent que l'utilisation de la variation de la pression pulsée au LJP, dans une population large de patients, permet de prédire la réponse au remplissage avec une bonne spécificité (>75%) mais une mauvaise sensibilité (<60%) (Monnet et al., 2016b). Malgré une excellente faisabilité (>90%) (Preau et al., 2015) et une très bonne performance diagnostique de la manœuvre de LJP pour prédire la réponse au remplissage vasculaire dans une large population de malades de réanimation (Monnet et al., 2016b), nos travaux ont montré qu'elle n'était utilisée qu'avant 13% des remplissage en pratique courante. Le temps nécessaire à sa réalisation, l'absence de système de mesure rapide du volume d'éjection systolique (ou du débit cardiaque), l'absence de lit ou de brancard permettant la manœuvre de référence, une grossesse en cours ou une hypertension intra-abdominale pourraient limiter son utilisation au lit du malade (Lakhal et al., 2010; Mahjoub et al., 2010; Marques et al., 2015). D'une manière générale, la mesure des paramètres de prédiction de la réponse au remplissage vasculaire
est consommatrice de temps et les limites de ces différents paramètres font que moins de la moitié des remplissages vasculaires sont précédés d'une évaluation de l'état de précharge dépendance (Boulain et al., 2015; Cecconi et al., 2015; Preau et al., 2015). Ainsi, dans le but d'améliorer la faisabilité de l'évaluation de la précharge dépendance chez les patients en ventilation spontanée, nous avons décidé de rechercher de nouveaux indices non plus basés sur les variations du VES mais sur les variations de la veine cave inférieure en réponse à une modification standardisée de la précharge cardiaque.

**Publications originales en rapport avec l'axe thématique « Variations du volume d'éjection systolique du ventricule gauche pour prédire la réponse cardiaque au remplissage vasculaire en ventilation spontanée » :**

**Preau S, Saulnier F, Dewavrin F, Durocher A, and Chagnon J-L (2010).** Passive leg raising is predictive of fluid responsiveness in spontaneously breathing patients with severe sepsis or acute pancreatitis. **Crit. Care Med.** 38, 819-82. (IF 7,1 - Rang A)

**Preau S, Dewavrin F, Soland V, Bortolotti P, Colling D, Chagnon J-L, Durocher A, and Saulnier F (2012).** Hemodynamic changes during a deep inspiration maneuver predict fluid responsiveness in spontaneously breathing patients. **Cardiol Res Pract** 2012, 191807. (NC)

**Preau S, Dewavrin F, Demaeght V, Chiche A, Voisin B, Minacori F, Poissy J, Boulle-Geronimi C, Blazejewski C, Onimus T, et al. (2015).** The use of static and dynamic haemodynamic parameters before volume expansion: a prospective observational study in six French intensive care units. **Anaesth Crit Care Pain Med.** 35, 93-102. (IF 1,5 - Rang D)

**Publication didactique :**

**Colling D, Bortolotti P, Saulnier F, and Preau S (2016).** Analyse de la variabilité respiratoire de la pression artérielle pulsée en ventilation spontanée. **Réanimation** 25, 202-211. (NC)

**Encadrement :**

**Delphine COLLING** - thèse de docteur en médecine (2014)
### 3-5-2 Les variations ventilatoires de la veine cave inférieure pour évaluer la précharge dépendance cardiaque en ventilation spontanée

Les diamètres des veines caves sont facilement mesurables en échographie chez des patients de réanimation. Les variations ventilatoires des diamètres des veines caves inférieure et supérieure sont utilisées chez des patients en ventilation mécanique en mode contrôlé pour prédire la réponse au remplissage vasculaire (Barbier et al., 2004; Vieillard-Baron et al., 2004; Vignon et al., 2017). En ventilation spontanée non standardisée, la variabilité ventilatoire de la veine cave inférieure mesurée en échocardiographie transthoracique permet le diagnostic de précharge dépendance avec une forte spécificité mais une faible sensibilité (Airapetian et al., 2015; Muller et al., 2012). Notre équipe de recherche a mis au point une manœuvre d'inspiration profonde standardisée par une mesure de la pression intra-buccale pour des malades en ventilation spontanée.

Dans un premier temps nous nous sommes intéressés à la collapsibilité de la veine cave inférieure pour prédire la réponse au remplissage vasculaire chez des malades en rythme cardiaque régulier. Nous avons réalisé une étude prospective bicentrique (CHRU de Lille, CH de Valenciennes) de 2011 à 2014 afin de tester si la variabilité ventilatoire du diamètre de la veine cave inférieure (mesurée par échocardiographie transthoracique) au cours de cette inspiration standardisée pouvait prédire la variation du VES induite par un remplissage vasculaire chez des malades septiques en rythme cardiaque régulier et en ventilation spontanée (Preau et al., 2017). A l'occasion de ce travail, j'ai encadré la thèse de docteur en médecine de Perrine BORTOLOTTI. Tous les malades hospitalisés en réanimation, avec un sepsis sans intubation trachéale, en ventilation spontanée sans expiration active, en rythme cardiaque sinusal régulier, sans syndrome du compartiment abdominal, sans grossesse en cours et présentant des signes cliniques d'insuffisance circulatoire aiguë (hypotension artérielle, tachycardie, oligurie, marbrures) justifiant l'administration d'un remplissage vasculaire selon le médecin en charge étaient éligibles. Les malades inclus étaient en position demi assise (membres inférieurs horizontaux, tronc entre 30 et 45°) et avait une évaluation hémodynamique avant et après un remplissage vasculaire de 500 mL de solution colloïde en moins de 30 minutes. Les répondeurs au remplissage vasculaire étaient définis par une augmentation de 10% ou plus du VES induite par le remplissage vasculaire. Le diamètre télé-expiratoire (eVCI) et le diamètre minimal inspiratoire (iVCI) de la veine cave inférieure étaient obtenus par des mesures échographiques en mode bidimensionnel, en incidence sous-xiphoïdienne longitudinale, entre 15 et 20 mm en amont des veines sus-hépatiques ou entre 30 et 40 mm en amont de l'abouchement de la veine cave inférieure dans
l'oreillette droite en l'absence de veine sus-hépatique visible (Figure 4). Cette localisation des mesures a été choisie a priori car elle n'est pas sous l'influence de la contraction diaphragmatique (Wallace et al., 2010). L'indice de collapsibilité de la veine cave inférieure était calculé de la manière suivante : cVCI = (eVCI – iVCI) / eVCI. cVCI était mesuré au cours de cycles ventilatoires non standardisés (cVCI-ns) et au cours d'une manœuvre d'inspiration profonde standardisée (cVCI-st). La manœuvre d'inspiration profonde standardisée était réalisée de la manière suivante :

- La pression buccale était mesurée au moyen d'un micro-manomètre MP101 (0 ± 1000 mm H2O) (KIMO Instrument, Montpon, France) (Figure 5)

- La manœuvre ventilatoire standardisée comprenait une inspiration profonde suivi d'une expiration passive.

- L'inspiration profonde consistait en une courte inspiration (< 5 secondes)

- Pendant l'inspiration, les malades étaient guidés oralement pour générer une pression buccale entre -5 et -10 mm H2O, sans aucune résistance, sans pince-nez

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>**Figure 4.** Mesures échographiques des diamètres de la veine cave inférieure (IVC). Visualisation du diamètre télé-expiratoire (eIVC) (A) et du diamètre minimal inspiratoire (iIVC) (B) en mode bidimensionnel et en incidence sous-xyphoïdienne longitudinale. (Preau et al., 2017)</figcaption></figure>
<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>**Figure 5.** Kit de mesure de la pression buccale. La pression buccale était mesurée au moyen d'un manomètre MP101 (0±1000 mmH2O) (KIMO instrument, Montpon, France), connecté à un embout buccal S183 (Teleflex Medical, Int'Air medical, Bourg-en-Bresse, France), via un filtre antibactérien. (Preau et al., 2017)</figcaption></figure>

Huit (8%) malades n'ont pas été inclus en raison d'un cVCI non mesurable. Parmi les 90 malades inclus dans l'étude, 50 (56%) étaient répondeurs au remplissage et l'âge médian était de 55 ans. Un clVC-ns >31% permettait de prédire une réponse favorable au remplissage avec une sensibilité de 76% et une spécificité de 88%. Un clVC-st >48% permettait de prédire une réponse favorable au remplissage avec une sensibilité de 84% et une spécificité de 90%. Une analyse post-hoc suggère qu'une diminution de l'effort inspiratoire de -5 mm H2O à -3 mm H2O pourrait améliorer la faisabilité de l'inspiration standardisée sans altérer les performances diagnostiques de cVCI-st. Enfin, la diminution de clVC-st induite par le remplissage était plus importante chez les répondeurs que chez les non répondeurs (-20±16% versus -7±19%, p < 0,001).

Dans un deuxième temps nous nous sommes intéressés à la collapsibilité de la veine cave inférieure pour prédire la réponse au remplissage vasculaire chez des malades en rythme cardiaque irrégulier. Environ 25% des malades septiques ont une arythmie et sont en général plus vieux avec plus de comorbidités et plus d'insuffisance cardiaque que les malades septiques en rythme sinusal régulier (Klein Klouwenberg et al., 2017). La bronchopathie chronique obstructive, l'hypertension pulmonaire et l'insuffisance cardiaque pourraient particulièrement altérer la performance diagnostique de clVC pour prédire la
réponse au remplissage. Ainsi, nous avons réalisé une étude prospective bicentrique (CHRU de Lille, CH de Valenciennes) de 2012 à 2015 afin de tester si cVCI-st pouvait prédire la variation du VES induite par un remplissage vasculaire chez des malades septiques en rythme cardiaque irrégulier et en ventilation spontanée (article en cours de soumission). A l'occasion de ce travail, j'ai encadré le mémoire de DESC de médecine intensive - réanimation de Vincent COLAS et le mémoire de DES d'anesthésie - réanimation de Perrine BORTOLOTTI. Tous les malades hospitalisés en réanimation, avec un sepsis sans intubation trachéale, en ventilation spontanée sans expiration active, en rythme cardiaque irrégulier (fibrillation atriale ou extrasystoles fréquentes >6/minute), sans syndrome du compartiment abdominal, sans grossesse en cours et présentant des signes cliniques d'insuffisance circulatoire aiguë (hypotension artérielle, tachycardie, oligurie, marbrures) justifiant l'administration d'un remplissage vasculaire selon le médecin en charge étaient éligibles. Le protocole et les méthodes de mesures étaient identiques à ceux du travail précédent.

Treize (19%) malades n'ont pas été inclus en raison d'un cVCI non mesurable en échographie. Parmi les 55 malades inclus dans l'étude, 29 (53%) étaient répondeurs au remplissage et l'âge médian était de 68 ans. Parmi les malades inclus, 13 (24%) avaient une insuffisance cardiaque gauche chronique, 5 (9%) une insuffisance cardiaque droite, 8 (15%) une hypertension pulmonaire et 14 (25%) une bronchopathie chronique obstructive. Conformément aux résultats antérieurs, dans cette population différente, cVCI-ns permettait le diagnostic de précharge dépendance avec une forte spécificité mais une faible sensibilité. Une manœuvre d'inspiration profonde standardisée permettait d'améliorer la sensibilité de cVCI sans altérer sa spécificité. Un cVCI-st >39% permettait de prédire une réponse favorable au remplissage avec une sensibilité de 93% et une spécificité de 88%. Une analyse post-hoc suggère à nouveau qu'une diminution de l'effort inspiratoire de -5 mm H2O à -3 mm H2O pourrait améliorer la faisabilité de l'inspiration standardisée sans altérer les performances diagnostiques de cVCI-st. La diminution de cVCI-st induite par le remplissage était plus importante chez les répondeurs que chez les non répondeurs (-26±22% versus -8±13%, p < 0,001). Enfin, l'augmentation de cVCI à l'inspiration profonde était corrélée positivement à l'augmentation de la dépression respiratoire et de la descente diaphragmatique à cette inspiration standardisée chez les répondeurs, alors qu'elle ne l'était pas chez les non répondeurs (p=0,021, R²=0.19 et p=0,0005, R²=0,42, respectivement).

Dans un troisième temps nous nous sommes intéressés aux variations de la collapsibilité de la veine cave inférieure pour détecter une déplétion volémique. En cas d'hypovolémie modérée, aucune modification significative de la fréquence cardiaque ou de la
pression artérielle systémique n'est constatée (Baraff and Schriger, 1992), l'hypotension artérielle étant tardive et signe de gravité (Monk et al., 2005; Uchino et al., 2007). Les études observant les variations de cVCI-ns après déplétion volémique trouvent des résultats variables. Juhl-Olsen et al et Moore et al observent une augmentation significative de cVCI-ns après un don du sang chez des sujets sains (Juhl-Olsen et al., 2013; Moore et al., 2010). Au contraire, Resnick et al retrouvent une absence de variation de cVCI-ns après don du sang chez 38 volontaires sains (Resnick et al., 2011). Ces discordances de résultats entre les différentes études pourraient être expliquées par des différences de méthodes de mesures de cVCI (temps mouvement versus mode bidimensionnel), mais également par l'absence de monitorage et de standardisation des efforts respiratoires. Aucune étude publiée n'a testé si cVCI-st était modifiée par une baisse modérée de la volémie. Ainsi, nous avons réalisé une étude prospective monocentrique (EFS Nord-de-France) de 2014 à 2016 afin de tester si cVCI-st pouvaient varier significativement sous l'effet d'une déplétion sanguine modérée chez des patients en ventilation spontanée (manuscrit en préparation). A l'occasion de ce travail, j'ai encadré le mémoire de DESC de médecine intensive réanimation de Delphine COLLING. Tous les patients majeurs, non obèses (indice de masse corporel <30Kg/m²), sans grossesse active, atteints d'hémochromatose génétique et bénéficiant d'une saignée thérapeutique de 300 à 500 mL (<10 min) en ventilation spontanée étaient éligibles. Les méthodes utilisées pour réaliser la manœuvre d'inspiration profonde et les mesures de la veine cave inférieure étaient identiques à celles de nos travaux précédents.

Un (4%) patient n'a pas été inclus en raison d'un cVCI non mesurable en échographie. Vingt-sept patients ont été inclus et ont bénéficié d'une saignée thérapeutique de 300 à 500ml. La fréquence cardiaque, la pression artérielle systémique (systolique, diastolique, moyenne ou pulsée), ainsi que les rapports E/A et E/Ea mitraux ne variaient pas significativement avec la saignée. On observait une diminution significative de l'index systolique de 2 [2 ; 4] mL/m² (p<0,01). On observait une augmentation significative de cVCI-ns de 11 [2 ; 15] % (p<0,001) et cVCI-st de 18 [9 ; 35] % (p<0,001). L'augmentation de cVCI-st était supérieure à deux fois sa variabilité de mesure intra-observateur (8,8%+/- 4,4%) calculée précédemment (Preau et al., 2017). Trois (11%) patients diminuaient leur cVCI-st à la suite de la déplétion sanguine.

Dans un quatrième temps nous nous sommes intéressés aux effets du site de mesure de la collapsibilité de la veine cave inférieure pour prédire la réponse au remplissage vasculaire. Dans les travaux précédents, nous avons mesuré eVCI et iVCI dans un segment bien défini de la veine cave inférieure (15 et 20 mm en amont des veines sus-hépatiques). Les effets du site de mesure sur les performances diagnostiques de la précharge dépendance par
cVCI-st et cVCI-ns sont encore inconnus. Ainsi, nous réalisons une étude rétrospective sur l'influence du site de mesure de la veine cave inférieure sur les performances de cVCI pour prédire la réponse cardiaque au remplissage vasculaire chez les 145 patients de nos deux études précédentes sur le sujet (recueil de données en cours). A l'occasion de ce travail, j'encadre la thèse de docteur en médecine de Morgan CAPLAN.

## Analyse et synthèse des résultats :

Tout d'abord, nos travaux ont confirmé que cVCI-ns est un paramètre spécifique mais peu sensible pour prédire la réponse cardiaque au remplissage vasculaire chez des patients en ventilation spontanée et en insuffisance circulatoire aiguë (Airapetian et al., 2015; Bortolotti et al., 2018; Lanspa et al., 2013; Muller et al., 2012). Ensuite, notre équipe de recherche est la seule à avoir a mis au point une méthode d'inspiration profonde standardisée qui permette d'améliorer la sensibilité de cVCI sans altérer sa spécificité chez des patients en ventilation spontanée pour diagnostiquer l'état de précharge dépendance cardiaque. Ainsi, nous avons montré que cVCI-st est un paramètre performant pour prédire la réponse cardiaque au remplissage vasculaire chez des malades septiques en ventilation spontanée, quelque-soit leur rythme cardiaque. En fonction des besoins, des seuils à 39% et 48% permettent d'obtenir une sensibilité et une spécificité >90%, respectivement. De plus, notre groupe a démontré que des augmentations et des diminutions modérées de la volémie pouvaient être détectées par des variations inverses de cVCI-st.

En comparaison avec le test de LJP, les avantages principaux de l'utilisation de cVCI pour évaluer la précharge dépendance sont sa rapidité de mesure (quelques secondes versus quelques minutes) et l'absence de mobilisation du patient. Néanmoins, les données actuelles sur cVCI ne permettent pas encore une utilisation fiable et facile en pratique courante. Premièrement, cVCI-st n'est probablement pas performant pour prédire la réponse au remplissage chez des malades avec une hypertension intra-abdominale. Dans nos travaux, un abdomen souple à la palpation et/ou un indice de masse corporel <30Kg/m² étaient utilisés pour exclure les patients avec une hypertension intra-abdominale. Cependant, la palpation est une évaluation subjective et nous ne connaissons pas de seuil de pression abdominale au-delà duquel cVCI ne permet plus d'évaluer la précharge dépendance. Deuxièmement, la standardisation de l'inspiration nécessite l'utilisation de matériels, certes commercialisés, mais non accessibles en pratique courante dans les services hospitaliers. Une simplification de la méthode de standardisation de l'effort inspiratoire est nécessaire afin d'augmenter la faisabilité
de cVCI et ainsi, son utilisation ultérieure. Enfin, comme décrit précédemment la mesure des diamètres de la veine cave inférieure est impossible chez 5 à 20% des patients selon la population étudiée (Bauman et al., 2015; Preau et al., 2017). L'analyse des déterminants physiologiques de clVC et en particulier l'analyse des variations ventilatoires de la pression veineuse centrale (vPVC) pourrait permettre de remplacer cVCI par des indices non échographiques et de s'affranchir des difficultés d'échogénicité sous-xiphoïdienne.

**Publications originales en rapport avec l'axe thématique « Variations ventilatoires de la veine cave inférieure pour évaluer la précharge dépendance cardiaque en ventilation spontanée » :**

**Preau S, Bortolotti P, Colling D, Dewavrin F, Colas V, Voisin B, Onimus T, Drumez E, Durocher A, Redheuil A, et al. (2017). Diagnostic Accuracy of the Inferior Vena Cava Collapsibility to Predict Fluid Responsiveness in Spontaneously Breathing Patients With Sepsis and Acute Circulatory Failure. Crit. Care Med. 45, e290-e297. (IF 7,1 – Rang A)**

**Bortolotti P, Colling D, Colas V, Voisin B, Dewavrin F, Onimus T, Girardie P, Poissy J, Drumez E, Saulnier F, Favory R, Preau S.** Inspiratory diameter of the inferior vena cava predicts fluid responsiveness in spontaneously breathing patients with cardiac arrhythmias (soumission en cours)

**Publication didactique :**

**Bortolotti P, Colling D, and Preau S (2018).** Inferior Vena Cava Respiratory Variations: A Useful Tool at Bedside to Guide Fluid Therapy in Spontaneously Breathing Patients. **Shock** 49, 235-236. (IF 3,1 – Rang C)

**Encadrements :**

**Perrine BORTOLOTTI** - Thèse de docteur en médecine (2014)

**Vincent COLAS** - Mémoire de DESC de Médecine Intensive (2014)

**Perrine BORTOLOTTI** – Mémoire de DES d'Anesthésie-Réanimation (2016)
## 3-6 Les mécanismes des dysfonctions myocardiques et musculaires squelettiques septiques

De nombreux mécanismes physiopathologiques extra et intracellulaires sont impliqués dans le développement des dysfonctions d'organes au cours du sepsis. Des médiateurs extracellulaires tels que des motifs moléculaires issus des pathogènes (pathogen associated molecular patterns, PAMPs), des motifs moléculaires issus des cellules agressées de l'hôte (damage associatted molecular pattterns, DAMPs), la libération de médiateurs cellulaires, la mise en jeu des systèmes d'activation plasmatique, des modifications neuro-humorales et microcirculatoires sont responsables d'un déséquilibre de l'homéostasie cellulaire au cours du sepsis. Malheureusement, la plupart des thérapeutiques visant à traiter directement ces mécanismes extracellulaires ont échoué pour prévenir la morbi-mortalité liée au sepsis (Vincent and Van Nuffelen, 2013). C'est pourquoi, j'ai étudié les mécanismes intracellulaires des dysfonctions myocardiques et musculaires squelettiques septiques.

### 3-6-1 Les mécanismes de la dysfonction myocardique septique

Les cellules musculaires cardiaques (cardiomyocytes) contiennent une grande quantité de mitochondries accumulées dans les zones subsarcolemmales et intermyofibrillaires (Barth et al., 1992). Les mitochondries sont responsables de la production aérobie d'énergie sous forme d'ATP via l'oxydation phosphorylante. Leur activité est indispensable au bon fonctionnement de la plupart des cellules et des organes chez l'homme. Bien qu'un dysfonctionnement mitochondrial soit connu pour être associé à un pronostic plus sombre chez les patients septiques (Brealey et al., 2002) et pour être impliqué dans le développement de la cardiomyopathie septique expérimentale (Hassoun et al., 2008; Lancel et al., 2009; Larche et al., 2006; Solomon et al., 1994) depuis plus de quinze ans, il n'existe aucune stratégie thérapeutique visant spécifiquement à prévenir ou à traiter cette dysfonction chez les patients septiques. Nous avons travaillé sur l'implication de la dysfonction mitochondriale dans la
dysfonction myocardique septique. Cette thématique a été développée dans le cadre de mon
master 2 recherche et de ma thèse d'université, sous la direction du Pr Rémi NEVIERE.

Dans un premier temps, nous avons étudié l'implication des microtubules sur la
dysfonction mitochondriale dans un modèle de dysfonction inflammatoire de muscle
pectiné humain induite par la chimiokine macrophage migration inhibitory factor (MIF)
(Preau et al., 2013). MIF est une chimiokine pro-inflammatoire synthétisée et sécrétée par de
nombreuses cellules comme les macrophages, les cellules de l'antéhypophyse et les
cardiomyocytes. Des taux élevés de MIF sont retrouvés dans le sérum des patients septiques
et leur augmentation est associée avec une mortalité élevée. MIF induit une dysfonction
cardiaque chez les rongeurs mais les mécanismes d'action ne sont pas complètement
élucidés. Nous avons donc testé l'effet de 60 minutes d'exposition à MIF (100 ng/mL) sur la
contraction isométrique de trabécules auriculaires droites humaines en l'absence et en
présence de colchicine (10 µM), un agent dépolymérisant les microtubules, ou de taxol (10
µM), un agent stabilisateur des microtubules. Des fibres musculaires issues des trabécules
exposées étaient ensuite perméabilisées pour une analyse de la respiration mitochondriale.
L'architecture des myofibrilles, la morphologie des mitochondries et l'état de polymérisation de
microtubules étaient analysés en microscopie électronique et en microscopie confocale.
En comparaison au groupe contrôle, MIF induisait une diminution des capacités contractiles
des trabécules et une altération de la respiration mitochondriale. L'altération des fonctions
mitochondriales impliquait particulièrement le complexe I de la chaîne respiratoire et
s'accompagnait d'une augmentation de la perméabilité de la membrane externe à l'ADP. Un
préconditionnement par la colchicine atténuait la dysfonction contractile et la diminution de la
respiration par le complexe I de la chaîne respiratoire alors que le taxol était sans effet. La
colchicine diminuait la désorganisation des myofibrilles, la fragmentation mitochondriale et
l'hyperpolymérisation des microtubules induites par MIF.

Dans un second temps, nous avons évalué l'implication de l'accumulation de
microfilaments d'actine et l'implication de la voie RhoA-ROCK dans la dysfonction
myocardique précoce induite par une endotoxine bactérienne, le lipopolysaccharide
(LPS) (Preau et al., 2016). ROCK est une enzyme inhibitrice de la cofcline et stabilisatrice des
microfilaments. Rho est une petite GTPase soluble activatrice de ROCK dont la synthèse est
augmentée dans le myocarde septique murin (Rudiger et al., 2013). Certaines données
suggèrent leur activation au cours du sepsis. ROCK est activée par l'activation des
polynucléaires neutrophiles dans le myocarde murin (Davani et al., 2004). De plus, l'activation des caspases provoque le clivage et l'activation de ROCK (Cinel et al., 2012; Lüthi and Martin, 2007). Nous avons testé l'effet à 4 heures de l'injection intrapéritonéale de LPS (20 mg/Kg) chez des souris blanches males de type « suisse » (IOPS-NMRI) avec ou sans préconditionnement par le fasudil (20 mg/Kg), un inhibiteur de ROCK. La fonction contractile du myocarde était évaluée par la technique de cœur isolé perfusé sur colonne de Langendorff et la fonction mitochondriale était évaluée par l'analyse de la respiration de fibres ventriculaires gauches perméabilisées. La polymérisation et la distribution des microfilaments d'actine étaient analysées en microscopie confocale. L'architecture des myofibrilles, la morphologie des mitochondries et les marqueurs d'auto/mitophagie étaient analysés en microscopie électronique.

En comparaison au groupe contrôle, le LPS induisait une diminution des capacités contractiles du myocarde et une altération de la respiration mitochondriale. L'altération des fonctions mitochondriales impliquait particulièrement le complexe I de la chaîne respiratoire et ne s'accompagnait pas d'une augmentation de la perméabilité de la membrane externe à l'ADP. Le LPS induisait une désorganisation et une hyperpolymérisation des microfilaments d'actine, ainsi qu'une activation de l'autophagie. Un préconditionnement par le fasudil prévenait la dysfonction contractile, la dysfonction mitochondriale, ainsi que la désorganisation et l'hyperpolymérisation des microfilaments induites par le LPS. De plus, le fasudil activait différents mécanismes de nettoyage cellulaire :

* l'activation de la cofiline, une enzyme dépolymérisant les filaments d'actine isolés ou altérés, était responsable de la prévention de la désorganisation et de l'hyperpolymérisation des microfilaments

* l'activation supplémentaire de l'autophagie était possiblement responsable de la dégradation des mitochondries défectueuses.

Dans un troisième temps, nous avons étudié l'implication de la signalisation mitochondriale AMPc/PKA dans la cardiomyopathie septique d'un modèle murin de péritonite septique (Neviere et al., 2016). De l'AMPc est produite dans la matrice mitochondriale par une adénylate-cyclase soluble mitochondriale sensible aux concentrations de HCO3-/CO2. Cette adénylate-cyclase mitochondriale couple la production de CO2 issue de l'activité du cycle de Krebs avec l'activité d'oxydation-phosphorylante de la chaîne respiratoire (Acin-Perez et al., 2009; Valsecchi et al., 2013, 2014). Une augmentation de l'AMPc mitochondriale entraîne une activation de la PKA mitochondriale. Ainsi, l'inhibition allostérique du complexe IV de la chaîne respiratoire par le produit de l'oxydation-
phosphorylante, l'ATP, est prévenue par la phosphorylation PKA-dépendante de la sérine 58 de la sous-unité IV-1 du complexe IV. La signalisation mitochondriale AMPc/PKA couple ainsi l'activité du cycle de Krebs à l'oxydation-phosphorylante pour produire l'ATP par les mitochondries. L'implication de la signalisation mitochondriale AMPc/PKA dans la cardiomyopathie septique était inconnue. Nous avons testé l'effet à 24 heures d'une péritonite par ponction ligature caecale chez des souris blanches males de type « suisse » (IOPS-NMRI). La fonction contractile du myocarde était évaluée par la technique de cœur isolé perfusé sur colonne de Langendorff et la fonction mitochondriale était évaluée par l'analyse de la respiration de fibres ventriculaires gauches perméabilisées. La fonction contractile et la respiration mitochondriale du myocarde étaient évalués en fonction de l'administration in vivo et/ou ex vivo d'AMPc diffusant dans les mitochondries (8Br-cAMP), d'une inhibition de la PKA (H89), d'une inhibition de l'adénylate-cyclase soluble (KH7) et d'une inhibition des phosphodiesterases cytoplasmiques (IBMX) ou cytoplasmiques et mitochondriales (BAY60-7550) (Figure 6).

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>**Figure 6.** Description schématique du contrôle de la chaîne respiratoire mitochondriale par la voie de signalisation AMPc-PKA intramitochondriale. TCA, tricarboxylic acid (TCA) cycle or the Krebs cycle ; sAC, soluble adenylyl cyclase ; PKA, protein kinase A ; PDE, phosphodiesterases ; cAMP, cyclic adenosine monophosphate. Les flèches solides indiquent une stimulation ; les barres indiquent une inhibition, les flèches en pointillés indiquent une décomposition. (Neviere et al., 2016)</figcaption></figure>

En comparaison au groupe contrôle, le sepsis induisait une dysfonction contractile du ventricule gauche, une diminution de la signalisation AMPc-PKA mitochondriale, une diminution de la phosphorylation de la sous-unité IV-1 du complexe IV de la chaîne respiratoire sur la sérine 58 et une dysfonction de la respiration mitochondriale. L'inhibition ex vivo de la phosphodiesterase A2 mitochondriale par Bay 607550 prévenait la diminution de l'AMPc, la
déphosphorylation du complexe IV et une partie de la dysfonction mitochondriale par diminution du découplage de l'oxydation-phosphorylante. Un prétraitement in vivo par Bay 607550 ne prévenait pas la dysfonction contractile mais restaurait le rendement énergétique de la contraction du cœur des souris septiques.

Analyse et synthèse des résultats :

Nos travaux ont montré pour la première fois que la dysfonction mitochondriale aiguë pouvait être induite directement par une chémokine dans du muscle cardiaque humain : MIF. Cette dysfonction se caractérise par des anomalies ultrastructurelles de l'organelle, une altération de la capacité à produire de l'ATP par oxydation-phosphorylante et des modifications des interactions entre les mitochondries et le cytosquelette cytosolique. De plus nous avons montré dans des modèles ex vivo et in vivo d'inflammation aiguë qu'une accumulation de cytosquelette polymérisé (tubuline ou actine) dans les cardiomyocytes était associée aux dysfonctions mitochondriales et contractiles du muscle cardiaque. Nos résultats suggèrent que la prévention de cette hyperpolymérisation pourrait permettre de prévenir ces dysfonctions. Nos travaux ont également montré que la destruction des mitochondries qui dysfonctionnent (auto et mitophagie) est activée dans le myocarde de souris exposées à du LPS murin mais qu'une insuffisance relative de ces mécanismes est responsable en partie des dysfonctions mitochondriales et contractiles. Le fasudil est un agent thérapeutique potentiel qui pourrait agir à la fois sur l'hyperpolymérisation de l'actine, l'activation de l'auto/mitophagie et prévenir ainsi les dysfonctions mitochondriales et contractiles du myocarde au cours du sepsis chez l'homme.

Pour finir, nos travaux ont mis en évidence que l'inhibition de la signalisation AMPc/PKA mitochondriale était impliquée dans les dysfonction mitochondriales et contractiles au cours de la cardiomyopathie septique murine. Ce nouveau mécanisme s'ajoute aux autres mécanismes connus pour être au moins en partie responsables de ces dysfonctions dans le myocarde murin comme la signalisation de l'inflammation, le stress oxydant et la surcharge calcique mitochondriale (Hassoun et al., 2008; Joshi et al., 2006; Lancel et al., 2009; Larche et al., 2006). Ainsi, nous avons montré que l'inhibition de phosphodiestérases mitochondriales est une nouvelle option thérapeutique potentielle de la cardiomyopathie septique humaine.
**Publications originales en rapport avec l'axe thématique « Mécanismes de la dysfonction myocardique septique » :**

**Preau S, Montaigne D, Modine T, Fayad G, Koussa M, Tardivel M, Durocher A, Saulnier F, Marechal X, and Neviere R (2013).** Macrophage migration inhibitory factor induces contractile and mitochondria dysfunction by altering cytoskeleton network in the human heart. **Crit. Care Med. 41**, e125-133. (IF 7,1 – Rang A)

**Preau S, Delguste F, Yu Y, Remy-Jouet I, Richard V, Saulnier F, Boulanger E, and Neviere R (2016).** Endotoxemia Engages the RhoA Kinase Pathway to Impair Cardiac Function by Altering Cytoskeleton, Mitochondrial Fission, and Autophagy. **Antioxid. Redox Signal. 24**, 529–542. (IF 6,3 – Rang B)

Neviere R, Delguste F, Durand A, Inamo J, Boulanger E, and Preau S (2016). Abnormal Mitochondrial cAMP/PKA Signaling Is Involved in Sepsis-Induced Mitochondrial and Myocardial Dysfunction. **Int J Mol Sci** 17. (IF 3,2 – Rang C)

**Publication didactique :**

Durand A, Duburcq T, Dekeyser T, Neviere R, Howsam M, Favory R, and Preau S (2017). Involvement of Mitochondrial Disorders in Septic Cardiomyopathy. **Oxid Med Cell Longev** 2017, 4076348. (IF 4,6 – Rang C)

### 3-6-2 Les mécanismes de la dysfonction musculaire squelettique septique

Environ 50% des patients hospitalisés en réanimation pour défaillances aiguës d'organes développent une faiblesse neuromusculaire en cours d'hospitalisation (Kress and Hall, 2014). Le développement d'une faiblesse neuromusculaire est associé à une augmentation de la mortalité à l'hôpital et à 1 an de l'agression aiguë (Hermans et al., 2014; Sharshar et al., 2009). De plus, les séquelles motrices peuvent persister jusqu'à 5 ans après l'hospitalisation (Herridge et al., 2011). Les mécanismes responsables de l'absence de récupération complète des fonctions neuromusculaires au décours de défaillances aiguës d'organes sont encore mal connus mais l'implication d'une dysfonction mitochondriale initiale est fortement suggérée
(Brealey et al., 2002; Rocheteau et al., 2015; Solomon et al., 1994). Aucune étude n'a comparé l'implication de la dysfonction mitochondriale dans la récupération de la dysfonction du myocarde (récupération complète de la contraction et de la relaxation en moins de 15 jours) à celle des muscles squelettiques (récupération incomplète jusqu'à 5 ans après) au cours et au décours du sepsis. Dans un premier temps, mon projet était d'acquérir une expertise dans le domaine des mécanismes intracellulaires de la myopathie acquise en réanimation afin de développer dans un second temps un modèle d'étude expérimental approprié pour une analyse comparative myocarde/muscles squelettiques septiques.

J'ai réalisé en collaboration avec le Pr. Mervyn SINGER une étude dont l'objectif était d'évaluer les mécanismes de la myopathie induite par le sepsis dans un modèle murin de péritonite (Manuscrit en cours de soumission). A l'occasion de ce travail, j'ai co-encadré avec le Pr. Mervyn SINGER le master 2 recherche de Michael AMBLER. Ce projet m'a permis d'utiliser un modèle original d'étude des effets à moyen terme (14 jours) d'une péritonite à zymosan (extrait de paroi fongique) sur des rats Wistard (Hill et al., 2015). Dans ce modèle, les muscles soléaires (essentiellement fibres rouges, métabolisme oxydatif et contraction lente) et les muscles gastrocnémiens (essentiellement fibres blanches, métabolisme glycolytique, contraction rapide) ont une atrophie de l'ordre de 15 à 20% dès 48 heures. Néanmoins, alors que les gastrocnémiens récupèrent une trophicité normale sans anomalie histologique à 14 jours, les soléaires ont une atrophie persistante associée à des zones de nécrose des myocytes. La première partie des expériences a eu lieu dans le laboratoire du Pr. Mervyn SINGER à Londres (2015) et la seconde partie a eu lieu dans le laboratoire du Pr. Eric BOULANGER à Lille (2016-2017).

Soixante-quatorze rats exposés au zymosan étaient sacrifiés 2, 7 et 14 jours après l'agression. Les muscles soléaires et gastrocnémiens étaient prélevés pour les analyses biochimiques et histologiques. Les expériences ont consisté en des tests fonctionnels in vivo (endurance, grip test), des western blots (voies de signalisation musculaire anabolique et catabolique, caspases, protéines du système ubiquitine-protéasome et de l'autophagie), des mesures d'activités enzymatiques (protéasome) et des analyses histologiques. Les différents mécanismes intracellulaires explorés sont présentés schématiquement figure 7.
<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>**Figure 7.** Description schématique des mécanismes de régulation du recyclage protéique dans les muscles squelettiques au cours d'un sepsis. (A) Implication du système Ubiquitin-Proteasome et de l'Autophagie. Une augmentation de l'expression protéique des E3 ubiquitin ligases, Muscle RING Finger-1 (MuRF-1) et Muscle Atrophy F-box (MAFbx) est un marqueur de l'activité d'ubiquitination. Les activités chymotrypsin-(beta-5), trypsin-(beta-2) et caspase-like (beta-1) du protéasome sont des mesures directes de l'activité enzymatique du protéasome 26S. La lipidation de LC3B (LC3B-II) est un marqueur indirect de la formation d'autophagosomes. Une augmentation de l'expression protéique de phospho-ULK1 (Ser555) et une diminution de p62 (SQSTM1) sont des marqueurs d'une initiation et d'une activation de l'autophagie, respectivement. (B) Implication des voies de signalisation anabolique et catabolique dans le recyclage protéique. Une augmentation de l'expression protéique des formes actives d'AKT (phospho-AKT, Thr308) et de mTOR (phospho-mTOR, Ser2448) sont des marqueurs de l'activité de la voie de signalisation anabolique. Une augmentation de l'expression protéique des formes actives de l'AMPK (phospho-AMPK, Thr172) et de FOXO3 (dephospho-FOXO3) sont des marqueurs de l'activité de la voie de signalisation catabolique.</figcaption></figure>

En comparaison avec les animaux contrôles, les rats exposés au zymosan avaient une diminution précoce et réversible de leur masse corporelle. Les muscles soléaires et gastrocnémiens développaient une atrophie précoce de l'ordre de 15 à 20%. Alors que les gastrocnémiens récupéraient une trophicité normale sans anomalie histologique à 14 jours, les soléaires avaient une atrophie persistante associée à des zones de nécrose des myocytes. Les animaux exposés au zymosan avaient une augmentation des activités du protéasome de types *chemotrypsin-* et *trypsin-like* dans les gastrocnémiens à J2 et à J7 mais uniquement à
J2 dans les muscles soléaires. Les marqueurs d'activation de l'autophagie étaient augmentés dans les deux types de muscles à J2. La forme active des caspases 3 et 9 (pourvoyeuses de substrats pour le protéasome), les protéines poly-ubiquitinées (substrats du protéasome) et les fragments de 14kDA d'actine myofibrillaire (substrats du protéasome) étaient augmentés de J2 à J14 uniquement dans les muscles soléaires. Enfin, l'expression de phospho-AMPK, un marqueur de déplétion énergétique, était augmenté uniquement dans les muscles soléaires à J2 et à J7.

Analyse et synthèse des résultats :

Nos travaux ont montré pour la première fois qu'une insuffisance relative du protéasome et de
l'autophagie était associée à un phénotype de myopathie nécrosante post-péritonite dans des
muscles squelettiques. Le maintien d'une activité suffisante du protéasome et/ou de
l'autophagie pourrait permettre un recyclage performant des protéines musculaires altérées
au cours de l'inflammation systémique aiguë et prévenir une partie des séquelles musculaires
à long terme. Enfin, plusieurs éléments comme l'activation de la caspase 9 et l'augmentation
de phospho-AMPK dans les muscles soléaires suggèrent l'implication d'une dysfonction
mitochondriale dans le développement de la myopathie nécrosante post-septique sans la
démontrer.

Publication originale en rapport avec l'axe thématique « Mécanismes de la dysfonction musculaire squelettique septique » :

Preau S, Ambler M, Sigurta A, Kleyman A, Dyson A, Hill N, Boulanger E, Singer M. Protein recycling and limb muscle recovery after critical illness (soumission en cours)

Encadrements :

Michael AMBLER – Master 2, co-encadrement avec le Professeur Mervyn SINGER (2015-2016)
### 3-7 Les facteurs pronostiques des patients atteints d'endocardite infectieuse grave

Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés aux facteurs pronostiques des endocardites infectieuses graves du cœur gauche. En 2011, les facteurs pronostiques spécifiques des endocardites infectieuses graves du cœur gauche nécessitant une hospitalisation en soins intensifs ou en réanimation n'avaient été recherchés que dans une seule étude (Sonneville et al., 2011). Les principaux facteurs indépendants associés à la mortalité à 3 mois chez ces patients étaient : la défaillance neurologique (Score de coma de Glasgow <10), une endocardite à staphylocoque aureus et la présence de comorbidités nombreuses et/ou graves (score de comorbidité de Charlson >2). Nous avons donc réalisé une étude rétrospective multicentrique afin de déterminer les facteurs de mortalité hospitalière chez des malades atteints d'endocardites infectieuses graves du cœur gauche de 2002 à 2012 (Leroy et al., 2015). Tous les adultes avec un endocardite infectieuse active grave du cœur gauche et hospitalisés en unités de soins intensifs ou de réanimation étaient éligibles. Les malades avec une endocardite infectieuse acquise en soins intensifs ou en réanimation, ainsi que ceux admis en soins intensifs uniquement en post-opératoire d'une chirurgie cardiaque pour l'endocardite étaient exclus de l'étude.

Parmi les 248 malades inclus dans l'étude, 103 (42%) décédaient au cours de l'hospitalisation. Les facteurs de risque de mortalité hospitalière trouvés en analyse univariée sont présentés dans le tableau 2. Les facteurs de risque indépendants de mortalité hospitalière étaient : un score mixte de comorbidités et de dysfonctions d'organes (Simplified Acute Physiology Score 2, SAPS 2 score) >35 (OR = 2,6), un score de dysfonction d'organe (Sequential Organ Failure Assessment, SOFA) >8 (OR = 3,3), une endocardite à staphylocoque aureus résistant à la méticilline (OR = 5) et une endocardite sur prothèse (OR = 2,9).
<table><caption>**Tableau 2.** Analyse bivariée des facteurs de risque de mortalité hospitalière des endocardites graves du cœur gauche. Les variables sont exprimées sous forme de fréquences (pourcentages) et de moyennes ± écarts types. *IE*, infective endocarditis; *ICU*, intensive care unit; *MSSA*, methicillin-susceptible *Staphylococcus aureus*; *MRSA*, methicillin-resistant *Staphylococcus aureus*; *SAPS*, simplified acute physiology score, *SOFA*, sequential organ failure assessment score. (Leroy et al., 2015)</caption><thead><tr><th>Factor</th><th>Survivors n = 145</th><th>Non-survivors n = 103</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Charlson score</td><td>4.18 ± 2.80</td><td>5.15 ± 2.46</td><td>0.003</td></tr><tr><td>SAPS II</td><td>30.99 ± 13.16</td><td>44.60 ± 17.95</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>SAPS II &gt; 35</td><td>43 (38.4 %)</td><td>69 (61.6 %)</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>SOFA score</td><td>5.65 ± 2.77</td><td>8.93 ± 3.91</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>SOFA score &gt;8</td><td>30 (33 %)</td><td>61 (67 %)</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>Glasgow Coma Score &lt;9</td><td>7 (17.9 %)</td><td>32 (82.1 %)</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>ICU admission for septic shock</td><td>17 (31.5 %)</td><td>37 (68.5 %)</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>ICU admission for cardiogenic shock</td><td>16 (41 %)</td><td>23 (59 %)</td><td>0.016</td></tr><tr><td>ICU admission for acute respiratory failure</td><td>22 (78.6 %)</td><td>6 (21.4 %)</td><td>0.02</td></tr><tr><td>ICU admission for severe valvular regurgitation</td><td>40 (87 %)</td><td>6 (13 %)</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>Mitral IE</td><td>80 (52.6 %)</td><td>72 (47.4 %)</td><td>0.02</td></tr><tr><td>Native IE</td><td>121 (62.05 %)</td><td>74 (37.95 %)</td><td>0.03</td></tr><tr><td>Prosthetic IE</td><td>24 (45.3 %)</td><td>29 (54.7 %)</td><td>0.03</td></tr><tr><td>Annular abscess</td><td>31 (46.3 %)</td><td>36 (53.7 %)</td><td>0.02</td></tr><tr><td>Severe aortic regurgitation</td><td>50 (75.8 %)</td><td>16 (24.2 %)</td><td>0.0009</td></tr><tr><td>Left ventricular ejection fraction (%)</td><td>57 ± 11</td><td>52 ± 13</td><td>0.005</td></tr><tr><td>IE due to <i>Streptococcus</i> spp.</td><td>72 (67.3 %)</td><td>35 (32.7 %)</td><td>0.01</td></tr><tr><td>IE due to MSSA</td><td>36 (48.70 %)</td><td>38 (51.3 %)</td><td>0.04</td></tr><tr><td>IE due to MRSA</td><td>4 (25 %)</td><td>12 (75 %)</td><td>0.005</td></tr><tr><td>Adequate antimicrobial treatment</td><td>127 (61.7 %)</td><td>79 (38.3 %)</td><td>0.02</td></tr><tr><td>Surgery during ICU stay</td><td>80 (80.8 %)</td><td>19 (19.2 %)</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>Surgery (overall)</td><td>102 (81.6 %)</td><td>23 (18.4 %)</td><td>&lt;0.0001</td></tr><tr><td>Adequate surgery</td><td>65 (85.5 %)</td><td>11 (14.5 %)</td><td>&lt;0.0001</td></tr></tbody></table>

Dans un second temps, nous nous sommes intéressés aux facteurs pronostiques des endocardites infectieuses du cœur droit. Seulement 11% des patients hospitalisés en réanimation pour une endocardite infectieuse ont une atteinte exclusive du cœur droit (Mourvillier et al., 2004). Ces patients ont un taux de mortalité hospitalière de 31% mais les facteurs pronostiques de ces patients étaient encore inconnus en 2011. Nous avons donc réalisé une étude rétrospective multicentrique afin de déterminer les facteurs de mortalité hospitalière chez des malades atteints d'endocardites infectieuses graves exclusivement du cœur droit de 2002 à 2012 (Georges et al., 2018). Tous les adultes avec un endocardite infectieuse active grave exclusivement du cœur droit et hospitalisés en unités de soins intensifs ou de réanimations étaient éligibles. Les malades avec une endocardite infectieuse acquise en soins intensifs ou en réanimation, ainsi que ceux admis en soins intensifs uniquement en post-opératoire d'une chirurgie cardiaque pour l'endocardite étaient exclus de l'étude.
Parmi les 37 malades inclus dans l'étude, 8 (22%) décédaient dans les 30 jours qui suivaient leur admission en soins intensifs ou en réanimation. Le staphylocoque aureus est l'agent pathogène responsable de l'endocardite dans 26 (65%) cas. Les facteurs de risque de mortalité hospitalière trouvés en analyse univariée chez les 37 patients inclus dans l'étude sont présentés dans le tableau 3.

<table><caption>**Tableau 3.** Analyse bivariée des facteurs de risque de mortalité à 30 jours des endocardites graves du cœur droit. Les variables sont exprimées sous forme de fréquences (pourcentages) et de moyennes ± écarts types. * Sept patients n'ont pas eu de scanner. ** Trois patients n'ont pas eu d'évaluation. (Georges et al., 2018)</caption><thead><tr><th>Factor</th><th>Survivors n = 29</th><th>Non survivors n = 8</th><th>p</th></tr></thead><tbody><tr><td>Gender, Male/Female</td><td>17/12</td><td>3/5</td><td>0.28</td></tr><tr><td>Mean Age</td><td>44.8 ± 16.5</td><td>67.2 ± 14.1</td><td>&lt; 0.004</td></tr><tr><td>Age &gt; 45 years</td><td>12 (41.3)</td><td>8 (100)</td><td>&lt; 0.004</td></tr><tr><td>Cause of ICU admission</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Septic shock</td><td>7 (24.1)</td><td>2 (25)</td><td>= 0.9</td></tr><tr><td>Cardiac failure</td><td>9 (31)</td><td>2 (25)</td><td>= 0.7</td></tr><tr><td>Respiratory failure</td><td>11 (37.9)</td><td>1 (12.5)</td><td>= 0.18</td></tr><tr><td>Renal failure</td><td>2 (6.9)</td><td>2 (25)</td><td>= 0.14</td></tr><tr><td>Other causes</td><td>0 (0)</td><td>1 (12.5)</td><td></td></tr><tr><td>Mean SAPS II</td><td>29.6 ± 14.8</td><td>42.5 ± 22.9</td><td>= 0.12</td></tr><tr><td>Mean SOFA</td><td>5.9 ± 4.2</td><td>7.6 ± 5.0</td><td>= 0.39</td></tr><tr><td>Charlson score</td><td>2.5 ± 3.3</td><td>4.8 ± 3.3</td><td>&lt; 0.05</td></tr><tr><td>Charlson score &gt; 3</td><td>10 (34.5)</td><td>6 (75)</td><td>&lt; 0.05</td></tr><tr><td>Diagnosis before ICU admission</td><td>12 (41.3)</td><td>0 (0)</td><td>&lt; 0.03</td></tr><tr><td>RSIE acquired in ICU</td><td>2 (6.9)</td><td>1 (12.5)</td><td>= 0.6</td></tr><tr><td>Community-acquired RSIE</td><td>12 (41.4)</td><td>6 (75)</td><td>= 0.09</td></tr><tr><td>Nosocomial endocarditis</td><td>10 (34.5)</td><td>4 (50)</td><td>= 0.42</td></tr><tr><td>ICED associated endocarditis</td><td>2 (6.9)</td><td>2 (25)</td><td>= 0.14</td></tr><tr><td>Source of infection</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>cutaneous</td><td>4 (13.8)</td><td>3 (37.5)</td><td>= 0.12</td></tr><tr><td>IVDA</td><td>8 (27.6)</td><td>0 (0)</td><td>= 0.09</td></tr><tr><td>Catheter related infection</td><td>9 (31)</td><td>1 (12.5)</td><td>= 0.28</td></tr><tr><td>unknown</td><td>6 (20.7)</td><td>1 (12.5)</td><td>= 0.6</td></tr><tr><td>other</td><td>0 (0)</td><td>1 (12.5)</td><td>= 0.05</td></tr><tr><td>Native tricuspid valve endocarditis</td><td>28 (96.6)</td><td>7 (87.5)</td><td>= 0.31</td></tr><tr><td>Severe tricuspid regurgitation</td><td>9 (31)</td><td>2 (25)</td><td>= 0.74</td></tr><tr><td>Vegetation size</td><td>19.0 ± 9.7</td><td>23.0 ± 13.9</td><td>= 0.59</td></tr><tr><td>LVEF &lt; 50%</td><td>6 (20.7)</td><td>2 (25)</td><td>= 0.79</td></tr><tr><td>Neurological complications</td><td>3 (10.3)</td><td>2 (25)</td><td>&lt; 0.02</td></tr><tr><td>Septic pulmonary embolism (n = 30)*</td><td>23/26 (88.6)</td><td>1/4 (25)</td><td>&lt; 0.002</td></tr><tr><td>Pathogens</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Methicillin-sensible S. aureus</td><td>15 (51.7)</td><td>2 (25)</td><td>= 0.2</td></tr><tr><td>Methicillin-resistant S. Aureus</td><td>6 (20.7)</td><td>3 (37.5)</td><td>= 0.27</td></tr><tr><td>Fungal</td><td>2 (6.9)</td><td>2 (25)</td><td>= 0.12</td></tr><tr><td>Other pathogens</td><td>8 (27.6)</td><td>0 (0)</td><td>= 0.09</td></tr><tr><td>Aminoglycosides indication (n = 34)**</td><td>27/28</td><td>5/6</td><td>= 0.23</td></tr><tr><td>Aminoglycosides delivery (n = 34)**</td><td>22/28</td><td>2/6</td><td>&lt; 0.05</td></tr><tr><td>Aminoglycosides conformity(n = 34)**</td><td>21/28</td><td>1/6</td><td>&lt; 0.02</td></tr><tr><td>Surgical indication</td><td>12 (41.4)</td><td>2 (25)</td><td>= 0.39</td></tr><tr><td>Indication: size of vegetation</td><td>9 (31)</td><td>2 (25)</td><td>= 0.42</td></tr><tr><td>Indication: RHF</td><td>6 (20.7)</td><td>2 (25)</td><td>= 0.18</td></tr><tr><td>Two indications</td><td>3 (10.3)</td><td>2 (25)</td><td>&lt; 0.05</td></tr><tr><td>Surgical procedure performed</td><td>13 (44.8)</td><td>1 (12.5)</td><td>= 0.09</td></tr></tbody></table>
Le seul facteur de risque indépendant de mortalité à 30 jours était l'absence d'utilisation d'un aminoglycoside (OR = 10).

A l'occasion des deux premiers travaux j'ai encadré le mémoire de DESC de médecine intensive – réanimation de Nathalie DESA et la thèse de docteur en médecine de Steve BITTON.

Dans un troisième temps, nous nous sommes intéressés au facteurs pronostiques à long terme en fonction de la présence et du type d'indication d'une chirurgie valvulaire chez des patients atteints d'endocardite infectieuse grave du cœur gauche. Une chirurgie cardiaque dans les 48 premières heures permet de prévenir les épisodes emboliques chez des patients atteints de délabrement valvulaire sévère avec de grosses végétations dans un essai thérapeutique contrôlé randomisé sans impact sur la mortalité (Kang et al., 2012, 2016). Le fait d'avoir une chirurgie en cours d'hospitalisation est associé à une mortalité plus faible chez des patients hospitalisés en réanimation ou en soins intensifs (Leroy et al., 2015; Mourvillier et al., 2004; Samol et al., 2015). Cependant, parce qu'il est possible que certains malades n'ont pas été opérés à l'hôpital car ils sont décédés précocement, ces études ne permettent pas de suggérer un rôle protecteur de la chirurgie chez les patients de réanimation atteints d'endocardite infectieuse compliquée. Par ailleurs, plusieurs études observationnelles ont échoué à démontrer une association entre le délai de chirurgie et la mortalité à court ou à long terme de patients avec une endocardite infectieuse (Thuny et al., 2011; Tleyjeh et al., 2008) ou une endocardite grave du cœur gauche ayant été opérée (Mirabel et al., 2014). Néanmoins, ces études analysaient des échantillons hétérogènes de patients avec des indications chirurgicales reconnues comme électives, urgentes ou de sauvetage (Authors/Task Force Members et al., 2015) et les patients qui décédaient avant d'être opérés avaient été exclus des analyses. Nous avons donc réalisé une étude rétrospective multicentrique afin de déterminer la place de la chirurgie cardiaque et de son délai de réalisation comme facteur de survie à 4 ans chez des malades atteints d'endocardites infectieuses graves du cœur gauche de 2002 à 2012 (manuscrit en préparation). A l'occasion de ce travail j'ai encadré les thèses de docteur en médecine de Vincent PAGES et Aurélia TOUSSAINT.

Tous les adultes avec un endocardite infectieuse active grave du cœur gauche et hospitalisés en unités de soins intensifs ou de réanimations étaient éligibles. Les malades avec une endocardite infectieuse acquise en soins intensifs ou en réanimation, ainsi que ceux admis en
soins intensifs uniquement en post-opératoire d'une chirurgie cardiaque pour l'endocardite étaient exclus de l'étude.

La mortalité à 48 mois des 250 malades inclus dans l'étude de 56%. Une indication chirurgicale était posée chez 200 patients (77%), dont 26 (13%) indications électives, 105 (53%) indications urgentes et 69 (34%) indications de sauvetage. En analyse multivariée, dans l'échantillon total, les facteurs associés à la mortalité à 48 mois était l'âge supérieur à 55 ans (HR 1,99[1,33 ; 2,97] p<0,01, la présence d'un abcès cérébral (HR 2,94[1,73 ;4,99] p<0,01), la présence d'un choc cardiogénique (HR 2,3 [1,55 ;3,51] p<0,001) et l'atteinte de la valve mitrale (HR 1,45 [1,03 ;2,04] p=0,035). Dans le sous-groupe de patients sans indication chirurgicale, un seul facteur indépendant de mortalité était retrouvé : un score SOFA > 8 (HR 1,15 [1,07; 1,25] p<0,001). Dans les sous-groupes de patients avec une indication chirurgicale urgente ou de sauvetage un seul facteur indépendant de survie était retrouvé : la réalisation d'une intervention chirurgicale en cours d'hospitalisation (urgente HR 0.23 [0.13 ; 0.39] p<0.0001; sauvetage HR 0.1 [0.05 ; 0.2] p<0,0001.), sans que le temps d'attente de la réalisation chirurgicale n'ait un impact. En revanche, la réalisation d'une chirurgie au cours de l'hospitalisation initiale n'était pas retrouvée comme facteur de survie chez les patients avec indication chirurgicale élective.

Analyse et synthèse des résultats :

Nos travaux sur les facteurs pronostiques des endocardites graves du cœur gauche ont permis de mettre en évidence qu'un germe causal de type staphylocoque aureus résistant à la méticilline était un facteur de risque indépendant de mortalité hospitalière en plus des autres facteurs connus des endocardites infectieuses graves comme une immunodépression, des comorbidités nombreuses et graves, une endocardite à staphylocoque aureus, une endocardite sur valve mécanique, un choc septique, l'absence de chirurgie en cours d'hospitalisation, des dysfonctions d'organes nombreuses et graves (Mirabel et al., 2014; Mourvillier et al., 2004; Samol et al., 2015; Sonneville et al., 2011). De plus, nous avons mis en évidence que l'existence de défaillances viscérales est le principal facteur pronostique à long terme de ces malades lorsqu'ils ne présentent aucune indication chirurgicale. Pour les patients avec une indication chirurgicale urgente ou de sauvetage, le facteur pronostique principal est la réalisation d'une intervention chirurgicale au cours de l'hospitalisation initiale, sans que le temps d'attente de cette chirurgie n'ait d'influence. Mirabel et al. ont mis en évidence que le principal facteur pronostique des patients opérés d'une chirurgie valvulaire pour endocardite grave du cœur gauche était la présence d'une défaillance multiviscérale mise
en évidence par un score de dysfonctions d'organes (score SOFA) élevé (Mirabel et al., 2014).
Ainsi, nos résultats combinés sont en faveurs de la réalisation d'une intervention de chirurgie valvulaire dès l'absence d'une défaillance multi-viscérale au cours de l'hospitalisation initiale chez les malades avec une indication de chirurgie valvulaire urgente ou de sauvetage.
Nos travaux concernant les facteurs pronostiques des patient atteints d'endocardites infectieuses graves du cœur droit confirment que la mortalité à court terme est élevée (22% à J30) mais inférieure à celle des endocardites graves du cœur gauche (42% à l'hôpital). De plus, ils ont montré que l'agent pathogène principal est le staphylocoque aureus et que cette bactérie doit toujours être traité par l'antibiothérapie probabiliste initiale. Ils suggèrent également qu'un aminoglycoside en combinaison avec une béta-lactamine ou de la vancomycine pourrait réduire la mortalité à 30 jours.

**Publications originales en rapport avec l'axe thématique « Facteurs pronostiques des patients atteints d'endocardite infectieuse grave » :**

Leroy O, Georges H, Devos P, Bitton S, De Sa N, Dedrie C, Beague S, Ducq P, Boulle-Geronimi C, Thellier D, Saulnier F, **Preau S** (2015). Infective endocarditis requiring ICU admission: epidemiology and prognosis. **Ann Intensive Care** 5, 45. (IF 3,7 – Rang B)

Georges H, Leroy O, Airapetian N, Lamblin N, Zogheib E, Devos P, **Preau S** (2018). Outcome and prognostic factors of patients with right-sided infective endocarditis requiring intensive care unit admission. **BMC Infect. Dis.** 18, 85. (IF 2,8 – Rang C)

**Encadrements :**

Nathalie DESA - DESC de Médecine Intensive-Réanimation (2014)

Steve BITTON - Thèse de docteur en médecine (2014)

Vincent PAGES – Thèse de docteur en médecine (2017)

Aurélia TOUSSAINT – Thèse de docteur en médecine (2017)
## 4) PERSPECTIVES DE RECHERCHE

Mes projets de recherche seront, du moins à court terme, recentrés sur la prédiction de la réponse cardiaque au remplissage vasculaire et sur les mécanismes intracellulaires de la dysfonction cardiaque septique.

### 4-1 Prédiction de la réponse cardiaque au remplissage vasculaire

Nous avons deux projets de recherche dans cette thématique. Le premier est centré sur le recueil de données supplémentaires pour sécuriser et faciliter l'utilisation de cVCI comme indice de précharge dépendance. Ce projet comprend la recherche des déterminants physiologiques de cVCI, de sa pression abdominale optimale d'utilisation et de méthodes simplifiées de standardisation de l'effort inspiratoire. Le second projet est centré sur la recherche d'un intérêt clinique à l'utilisation des paramètres de précharge dépendance en réanimation. Dans ce projet, nous chercherons à utiliser certains indices de précharge dépendance pour prédire ou améliorer le pronostic des malades de réanimation.

#### 4-1-1 La variabilité ventilatoire de la pression veineuse centrale pour évaluer l'état de précharge-dépendance en ventilation spontanée

Nous avons émis l'hypothèse qu'une diminution de la pression veineuse centrale au cours d'une manœuvre d'inspiration profonde standardisée pourrait permettre de faire le diagnostic de précharge dépendance chez des patients en ventilation spontanée. En ventilation spontanée sans assistance ventilatoire, chez des sujets hypo- et euvolémiques (c'est-à-dire des probables répondeurs au remplissage vasculaire (Kumar et al., 2004)), la pression veineuse centrale diminue pendant l'inspiration (Barbieri et al., 2002; Takata and Robotham, 1992), ce qui pourrait expliquer la diminution du diamètre de la veine cave inférieure pendant l'inspiration chez les répondeurs au remplissage dans nos travaux précédents (Preau et al., 2017). Inversement, des sujets hypervolémiques ont une augmentation inspiratoire de la pression veineuse centrale (Barbieri et al., 2002; Takata and Robotham, 1992), ce qui pourrait expliquer l'absence de diminution du diamètre de la veine cave inférieure à l'inspiration chez les patients non répondeurs au remplissage. De manière cohérente, Magder et al. ont démontré qu'une baisse de la pression veineuse centrale pendant un effort inspiratoire était prédictive de la réponse au remplissage vasculaire dans une
population hétérogène de patients en ventilation spontanée avec ou sans assistance
ventilatoire mécanique (Magder et al., 1992). Je vais donc coordonner une étude dont l'objectif
est de tester si vPVC est un paramètre performant pour diagnostiquer un état de précharge-
dépendance chez des patients en ventilation spontanée sans assistance ventilatoire. A
l'occasion de ce travail, j'encadrerai le mémoire de DESC de médecine intensive – réanimation
d'Arthur DURAND. Nous allons réaliser une étude prospective monocentrique chez des
patients hospitalisés dans les unités de réanimation, de Soins intensifs, de Déchocage et de
Surveillance continue du Pole de Réanimation de l'Hôpital R. Salengro au CHU de Lille. Le
critère de jugement principal sera une augmentation de 10% du VES mesuré par
échocardiographie transthoracique induite par un auto-remplissage vasculaire réalisé au
moyen d'un test de LJP (Monnet et al., 2016b; Vignon et al., 2017). Cette étude ne nécessitera
aucun financement spécifique. Le projet est en cours de soumission au Comité de Protection
des Personnes.

Encadrement prévu :

Arthur DURAND : DESC de Médecine Intensive-Réanimation

4-1-2 Intérêt clinique de l'utilisation des indices de précharge-dépendance en
réanimation

Dans un premier temps nous avons émis l'hypothèse qu'un indice de collapsibilité
ventilatoire de la veine cave supérieure (cVCS) bas à la phase initiale d'une
hospitalisation pour SDRA pourrait être un facteur de risque de mortalité. Une
insuffisance circulatoire aiguë apparaît chez environ 2/3 des patients en syndrome de détresse
respiratoire aiguë (SDRA) et est associée à une surmortalité (Repessé et al., 2016). Les
principales causes de défaillances hémodynamiques au cours du SDRA sont la défaillance
cardiaque droite et la surcharge hydro-sodée. Une défaillance cardiaque aiguë induite par
l'atteinte pulmonaire, appelée cœur pulmonaire aigu apparaît chez 10 à 22% des patients dans
les 72 heures qui suivent l'apparition d'un SDRA et est un facteur de risque de mortalité
indépendant (Boissier et al., 2013; Vieillard Baron et al., 2001). Une surcharge hydro-sodée
est associée à un mauvais pronostic et une stratégie de limitation des remplissages
vasculaires est associée à une diminution de la durée de ventilation mécanique des patients
atteints de SDRA (National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress
Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network et al., 2006). La détection précoce de l'apparition
thérapeutique visant à prévenir (restriction des apports hydrosodés) et à traiter (augmentation des pertes hydrosodées) cette surcharge après la réanimation initiale, pourrait améliorer le pronostic des patients hospitalisés pour choc septique (Silversides et al., 2017). Une méta-analyse récente suggère qu'une stratégie restrictive de gestion de la balance hydrosodée serait bénéfique chez des patients atteints de syndrome de détresse respiratoire aiguë en termes de durée de ventilation mécanique et de durée d'hospitalisation en réanimation (National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network et al., 2006; Silversides et al., 2017). Quatre essais thérapeutiques contrôlés randomisés ont testé l'efficacité d'une telle stratégie de gestion de la balance hydrosodée chez les patients en choc septique (Silversides et al., 2017). Néanmoins, le faible nombre de sujets inclus (60 à 151) et l'absence de protocole visant à augmenter les pertes hydrosodées pourraient être responsables de résultats hétérogènes et incertains. Ainsi, un essai thérapeutique de forte puissance dans lequel il existerait une différence nette de balance hydrosodée entre le groupe interventionnel et le groupe contrôle est nécessaire (Silversides et al., 2017). Dans un premier temps, j'ai pour projet de coordonner une étude pilote dont l'objectif est de tester si une stratégie thérapeutique originale, dépendante des phases de réanimation (Hoste et al., 2014; Malbrain et al., 2014; Vincent and De Backer, 2013), visant à prévenir et à traiter une surcharge hydrosodée après la réanimation initiale permettrait de diminuer la balance hydrique à 5 jours de l'inclusion dans l'étude. Pour cela nous réaliserons un essai thérapeutique contrôlé, multicentrique (13 unités de Réanimation), randomisé, en ouvert avec deux groupes parallèles de 55 malades :

* **Groupe interventionnel**; Stratégie restrictive de gestion de la balance hydrosodée pendant 7 jours : une stratégie thérapeutique personnalisée dépendante des phases de réanimation (Hoste et al., 2014; Vincent and De Backer, 2013), visant à prévenir (restriction des apports hydrosodés, utilisation des critères de précharge dépendance) et à traiter (augmentation des pertes hydrosodées) une surcharge hydrosodée après la réanimation initiale.

* **Groupe contrôle**; Stratégie habituelle de gestion de la balance hydrosodée : une stratégie de prise en charge selon les recommandations internationales actuelles des patients en choc septique (Levy et al., 2018; Rhodes et al., 2017).

Le critère de jugement principal sera la balance hydrique à 5 jours. Une demande de financement de type PHRC inter-régional à hauteur de 160 000 Euros est en cours. La lettre d'intention a été soumise en mai 2018. Ce travail sera réalisé en collaboration avec le Pr. Raphael FAVORY (CHRU de Lille).
## 4-2 Mécanismes de la dysfonction cardiaque septique

Au cours du sepsis, il existe un lien entre l'intensité des dysfonctions aiguës d'organes et la mortalité aiguë d'une part, ainsi qu'entre l'intensité des dysfonctions aiguës d'organes et les séquelles fonctionnelles à distance chez les survivants d'autre part. Il est probable que les mécanismes responsables de la mortalité aiguë et des séquelles à distance chez les survivants soient en partie identiques. Le récepteur aux produits avancés de la glycation (RAGE) est un récepteur multi-ligands dont l'activation stimule l'inflammation et le stress oxydant dans le myocarde. Notre équipe a montré que l'activation de RAGE est responsable d'une partie des dysfonctions contractiles et mitochondriales du myocarde de souris exposées à un régime riche en graisses (Yu et al., 2017). L'inhibition génétique de RAGE ou l'activation pharmacologique de l'autophagie prévient ces dysfonctions. Ainsi, nous émettons l'hypothèse que l'activation du récepteur RAGE au cours du sepsis est susceptible d'inhiber l'autophagie et la mitophagie, de favoriser l'apparition et la persistance d'une dysfonction mitochondriale systémique conduisant à des dysfonctions aiguës d'organes (pouvant entraîner la mort) et à des séquelles myocardiques et musculaires squelettiques en cas de survie.

Le projet global s'intitule « Implication de l'axe RAGE-Mitophagie dans la dysfonction mitochondriale septique : analyse comparative des dysfonctions myocardiques et musculaires squelettiques à court et à long termes (vieillissement accéléré) ». Cette étude comparative myocarde/muscles squelettiques au cours et au décours d'un sepsis pourrait permettre :

* d'identifier et de suractiver les mécanismes responsables de la récupération complète de la contraction et de la relaxation du myocardique au décours du sepsis.

* de rechercher des séquelles myocardiques post-agression à moyen et à long terme comme une altération du rendement énergétique cardiaque sans modification des capacités de contraction ou de relaxation des ventricules.

* d'identifier et de bloquer les mécanismes responsables de l'absence de récupération complète de la fonction musculaire squelettique au décours du sepsis.
* de tester nos hypothèses mécanistiques sur des échantillons de muscles squelettiques humains

Ce projet de recherche est en lien avec mon intégration en 2020 dans l'unité INSERM 1167 « Risk factors and molecular determinants of aging-related diseases » du Pr. Philippe Amouyel au sein de la future équipe du Pr. Eric Boulanger « RAGE – Mit-Inflamm-Aging ». Je serai responsable du volet « dysfonction myocardique ». La réalisation du volet musculaire squelettique se fera en collaboration avec le Dr. Vincent TIFFREAU, le Dr. Frédéric DAUSSIN, le Pr. Serge BERTHOIN et le Pr. Bruno BASTIDE de l'équipe équipe "Activité Physique, Muscle, Santé » au sein de l'unité de Recherche Pluridisciplinaire Sport, Santé, Société (URePSSS-EA 7369) de l'université de Lille.

Le modèle de péritonite à zymosan utilisé par l'équipe du Pr. Mervyn SINGER reproduit de manière incomplète l'état pathologique des patients atteints de sepsis. Premièrement, le taux de mortalité de ce modèle sans traitement est de l'ordre de 5% avec la totalité des décès ayant lieu dans les 4 premiers jours. Le taux de mortalité hospitalière des patients septiques est situé entre 25 et 30% avec traitements. Or ce sont les patients les plus graves qui développent une défaillance cardiaque et des séquelles neuromusculaires à long terme (Kress and Hall, 2014). Deuxièmement, la péritonite à zymosan est un modèle d'agression inflammatoire aseptique activant le toll-like receptor 2 (TLR2) qui reflète peu les multiples motifs libérés par les pathogènes au cours d'un sepsis. Nous mettons actuellement au point un modèle de péritonite septique entraînant un taux de mortalité sans traitement supérieur à 50% et un taux de mortalité avec traitements (contrôle de la source de l'infection, antibiotiques, réhydratation, remplissage vasculaire) de l'ordre de 25% dans les 4 premiers jours. Pour cela nous développons un modèle de souris avec péritonite par injection intrapéritonéale de fèces de souris (Starr et al., 2014). Ce modèle à l'avantage d'entraîner un taux de mortalité reproductible dans les 4 premiers jours et de permettre d'adapter cette mortalité aiguë en fonction de l'âge des souris et des besoins de l'étude (Gonnert et al., 2011; Starr et al., 2014). De plus, une prise en charge thérapeutique adaptée permet de diminuer la mortalité malgré le développement des dysfonctions d'organes (Gonnert et al., 2011).

**Dans un premier temps (2018-2019) nous analyserons les fonctions cardiaques et musculaires squelettiques à court et à long termes.** Des tests d'effort maximal et d'endurance sur tapis roulant seront réalisés chez les survivants à l'agression aiguë (matériels disponibles et méthodes maîtrisées). La fonction cardiaque sera analysée *in vivo* par échocardiographie transthoracique (technique en développement) et *in vitro* par la technique de cœur isolé perfusé sur colonne de Langendorff (matériels disponibles et méthodes
maîtrisées) (Neviere et al., 2016; Preau et al., 2016). La fonction contractile de différents muscles squelettiques sera étudiée *in vivo* par analyse isolée de la contraction musculaire en conservant une perfusion naturelle chez des animaux sédatés (collaboration avec le Pr. Serge BERTHOIN et le Pr. Bruno BASTIDE, Université de Lille). Comme précédemment dans un autre modèle d'injection intrapéritonéale de fèces chez des rats, nous rechercherons les facteurs non invasifs prédictifs de la mortalité aiguë chez les animaux septiques (Rudiger et al., 2013). Dans ce modèle de rat, la dysfonction myocardique était retrouvée comme facteur prédictif principal de la mortalité à court terme. Nous pourrions ainsi comparer les mécanismes physiopathologiques des animaux susceptibles de décéder à ceux susceptibles de survivre à l'agression aiguë. Un financement de type Bonus H (CHU de Lille, 3K Euros) a été obtenu afin de mettre au point les expériences de contraction musculaire sous l'intitulé : « Implication de la dysfonction mitochondriale dans le développement de la faiblesse musculaire acquise en réanimation ». Une recherche de financements plus conséquents est en cours.

Dans un second temps (2018-2020), nous analyserons les mécanismes de dysfonction mitochondriale dans le myocarde et différents muscles squelettiques à court et à long terme. Des mesures in vivo de la consommation d'oxygène et de la production de dioxyde de carbone seront réalisées au repos (chez tous les animaux) et à l'effort (chez les survivants à l'agression aiguë). La fonction mitochondriale sera analysée dans le myocarde et les muscles squelettiques. Nous étudierons particulièrement l'implication de l'autophagie mitochondriale (mitophagie) dans le développement et la récupération des dysfonctions cardiaque et musculaire squelettique.

La partie fondamentale du projet sera effectuée au sein du laboratoire du Pr. Eric BOULANGER (Equipe 6 de l'UMR 995, LIRIC, Pr. DESREUMAUX) avec le Pr. Raphael FAVORY, le Dr. Steve LANCEL (Ph.D.), Arthur DURAND (MSc), ainsi que deux étudiants en Master 2 (Vincent PAGES et Benoît BRASSART) en 2018-2019 et une étudiante (Claire BOUREL) en 2019-2020.

La partie translationnelle humaine du projet sera réalisée avec le Pr. Eric BOULANGER, le Pr. Raphael FAVORY, le Dr. Steve LANCEL, le Dr. Arthur DURAND, le Dr. Geoffrey LEDOUX, le Dr. Thibault DUBURCQ, le Dr. Ahmed EL KHALIOUBI, ainsi qu'un étudiant en thèse de médecine (Julien GOUTAY) et une étudiante en DESC de médecine intensive – réanimation (Juliette PERCHE). Le projet précis est en cours d'élaboration.
Encadrements prévus :

Vincent PAGES : Master 2 (2018-2019) puis Thèse d'Université (2019-2022)

Julien GOUTAY : Thèse de docteur en Médecine

Juliette PERCHE : DESC de Médecine Intensive-Réanimation

Claire BOUREL : Master 2 (2019-2020)
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