L’échinococcose alvéolaire est une parasitose endémique sévissant dans certaines zones froides de l’hémisphère Nord incluant notamment l’Est de la France, la Suisse, l’Allemagne, le Canada ou les États-Unis. Largement sous-diagnostiquée, elle est liée à l’infection par Echinococcus 
                     multilocularis, un petit taenia appartenant à la classe des cestodes, pouvant entraîner une atteinte multisystémique notamment chez le patient âgé ou immunodéprimé.

Nous rapportons le cas d’une patiente de 82 ans, immunodéprimée par une corticothérapie prolongée et un traitement par dupilumab. Elle était adressée dans notre service pour bilan diagnostique de lésions hépatiques et pulmonaires atypiques, initialement suspectes de tuberculose ou de maladie associée aux IgG4. L’hypothèse d’une échinococcose alvéolaire à E. multilocularis a pu être évoquée sur un faisceau d’arguments, puis confirmée par diagnostic moléculaire. Nous évoquons et discutons le rôle du dupilumab dans l’évolution systémique et la présentation atypique de la maladie, par l’induction d’une immunodépression spécifique.

L’échinococcose alvéolaire devrait être systématiquement recherchée en cas de maladie systémique comprenant une atteinte hépatique et pulmonaire au premier plan, surtout chez le sujet immunodéprimé.

Alveolar echinococcosis is an endemic parasitic disease prevalent in certain cold regions of the Northern Hemisphere, including Eastern France, Switzerland, Germany, Canada, and the United States. Widely underdiagnosed, it is associated with infection by Echinococcus multilocularis, a small tapeworm belonging to the cestode class, capable of causing multi-systemic involvement, particularly in elderly or immunocompromised patients.

We present the case of an 82-year-old patient, immunocompromised due to prolonged corticosteroid therapy and treatment with dupilumab. She was referred to our department for a diagnostic assessment of atypical hepatic and pulmonary lesions, initially suspected of tuberculosis or an IgG4-related disease. The hypothesis of alveolar echinococcosis caused by E. multilocularis was eventually considered based on a set of arguments, further confirmed by molecular diagnosis. We discuss the role of dupilumab in the systemic evolution and atypical presentation of the disease, through the induction of a specific immunosuppression.

Alveolar echinococcosis should be systematically considered in case of systemic disease with prominent hepatic and pulmonary involvement, especially in immunocompromised patients.

# Introduction

L’échinococcose alvéolaire est une zoonose associée aux cestodes du genre Echinococcus multilocularis. Cette infection sévissant dans certaines zones froides et montagneuses de l’hémisphère Nord (Est de la France avec une prévalence la plus élevée dans le département de la Franche-Comté, mais également en Lorraine, dans les Alpes, le Massif Central) est largement sous-diagnostiquée et peut être associée à des atteintes sévères, responsables d’une évolution pseudo-tumorale, d’une dissémination qualifiée de « métastatique », voire de décès. En cas d’atteinte de plusieurs organes, la question du diagnostic différentiel avec d’autres maladies infectieuses ou inflammatoires d’évolution systémique peut être posée, comme la maladie associée aux IgG4 dans notre observation.

Le caractère aspécifique de la présentation clinique, ainsi que la possibilité de formes atypiques dans le cas de patients âgés ou fragilisés par un terrain immunodéprimé font toute la difficulté du diagnostic et de la prise en charge de la maladie. Nous discuterons plus particulièrement chez notre patiente, de la possible implication du dupilumab, un anticorps monoclonal ciblant la voie de signalisation de l’interleukine-4 (IL-4) et l’IL-13, dans la susceptibilité à l’évolution chronique ou systémique d’infections parasitaires, via une baisse spécifique de l’immunité de type Th2.

# Observation

Une patiente de 82 ans était adressée en consultation dans notre service d’immunologie clinique – médecine interne pour avis concernant une possible maladie systémique. Elle présentait comme principaux antécédents, une maladie de Horton diagnostiquée en 2006, ayant bénéficié d’une corticothérapie longue, définitivement sevrée en 2021, et une pancréatite d’étiologie indéterminée en 2011.

L’histoire actuelle débutait en 2021, par la découverte fortuite de multiples nodules hépatiques ayant motivé une première ponction biopsie hépatique dans un hôpital périphérique. L’examen anatomopathologique était en faveur de lésions de nécrose ischémique d’origine indéterminée. Quelques jours après la biopsie, la patiente présentait une cytolyse hépatique à 20 fois la normale, sans cholestase, d’évolution spontanément et rapidement favorable, mais également un prurit intense, persistant après plusieurs semaines. Le diagnostic de prurigo nodulaire était posé par les dermatologues. Un traitement par dupilumab était alors instauré dans cette indication.

La patiente était à nouveau hospitalisée au mois de juillet 2022, en raison de la découverte d’une hyponatrémie sur un bilan de suivi. Le scanner abdominal montrait la persistance des nodules hépatiques, motivant une seconde biopsie hépatique dont les résultats confirmaient un aspect de nécrose ischémique, ainsi peu contributifs. Le scanner thoraco-abdomino-pelvien mettait en évidence une image pulmonaire lobaire inférieure droite évoquant en premier lieu un infarctus pulmonaire, ainsi qu’une pancréatite chronique calcifiante. Le Pet-scanner (18F-FDG) retrouvait un hypermétabolisme modéré de la lésion pulmonaire, conduisant à la réalisation d’une biopsie en septembre 2022, montrant des remaniements fibreux et inflammatoires chroniques avec des granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires très focalement nécrosants. La fibroscopie bronchique était sans particularité et l’ensemble des prélèvements infectieux et notamment les cultures mycobactéries étaient négatives. Une tuberculose était toutefois évoquée devant l’ensemble du tableau, et un traitement antituberculeux d’épreuve était débuté à la fin de l’année 2022, rapidement compliqué d’une réaction cutanée avec pancréatite et hépatite médicamenteuses motivant l’arrêt du traitement.

Elle nous était alors adressée dans ce contexte, pour avis diagnostique et thérapeutique. Elle poursuivait au moment de la consultation un traitement par périndopril, bisoprolol, lévothyrox, magnésium, fer oral, et dupilumab (300mg en sous-cutané toutes les deux semaines). Elle présentait comme plaintes principales, une asthénie persistante, ainsi que la réapparition d’un prurit sévère depuis plusieurs mois sous dupilumab. Elle restait néanmoins très active, avec une marche estimée à 10 kilomètres par jour. Elle avait repris du poids depuis la dernière hospitalisation. Il n’y avait pas de fièvre, pas de sueurs nocturnes. L’examen clinique était sans anomalie notable.

Sur le plan biologique, la NFS était sans particularité, la CRP négative. La fonction rénale et le bilan hépatique étaient normaux, pas de pic à l’électrophorèse, pas d’hypo- ou hypergammaglobulinémie. Le dosage des IgG4 était élevé à 2,21g/L (N<1,03g/L). Le bilan auto-immun comprenant la recherche d’anticorps antinucléaires et d’ANCA était négatif. Il n’y avait pas d’argument biologique pour une granulomatose (ECA basse, 1,25-OH vitamine D dans les normes). Le quantiféron était négatif. Il n’y avait pas de protéinurie significative.

À l’issue de la consultation, le diagnostic de tuberculose était écarté de façon collégiale. Un scanner thoraco-abdomino-pelvien de contrôle était réalisé, retrouvant la présence de la condensation alvéolaire irrégulière et rétractile lobaire inférieure droite de 35mm (Fig. 1
                     ). À l’étage abdominal, on notait une globale stabilité de l’ensemble des nodules hépatiques hypodenses connus. Une IRM hépatique était réalisée en complément (Fig. 2
                     ), sans apport diagnostique supplémentaire, y compris après relecture spécialisée de l’ensemble des imageries antérieures.

Dans l’hypothèse d’une maladie associée aux IgG4, une relecture des pièces biopsiques était également demandée, avec marquage IgG4 complémentaire. La relecture de la biopsie pulmonaire confirmait une inflammation chronique granulomateuse, épithélioïde et gigantocellulaire, focalement nécrosante. La relecture des biopsies hépatiques était en faveur de foyers de nécrose non tumorale avec coque fibroscléreuse inflammatoire, riches en plasmocytes IgG4, avec ratio IgG4/IgG>40. Toutefois, l’aspect global n’était pas en faveur d’une maladie associée aux IgG4, en raison de l’absence de fibrose storiforme ou de phlébite oblitérante, et de la présence non classique d’une inflammation granulomateuse épithélioïde au cours de cette maladie.

La patiente était réhospitalisée afin de discuter une nouvelle biopsie pulmonaire, surtout à visée de documentation microbiologique, afin d’exclure de façon certaine une tuberculose devant l’absence de diagnostic alternatif. Au cours de l’hospitalisation, un bilan infectieux complet était proposé. Finalement, la sérologie échinococcose revenait positive en western blot avec une bande unique à 7kDa, ne permettant pas de diagnostic d’espèce (ELISA Em2+ et Em18 négatifs). La réalisation d’examens de biologie moléculaire n’était à ce moment pas possible en raison d’un défaut de conservation des échantillons biopsiques. Dans l’hypothèse d’une échinococcose alvéolaire, un traitement par albendazole était introduit en mars 2023 en concertation avec les infectiologues, et le traitement par dupilumab stoppé.

Au cours du suivi, la patiente développait tour à tour une intolérance hépatique au traitement par albendazole, puis au mébendazole introduit au mois d’août 2023 (cytolyse résolutive à l’arrêt des traitements), ainsi qu’une hyperéosinophilie. Un scanner de contrôle réalisé en janvier 2024 montrant une majoration en taille des lésions hépatiques, une nouvelle biopsie hépatique était proposée. L’histologie montrait essentiellement une inflammation chronique aspécifique, mais la PCR E. multilocularis revenait positive, permettant de confirmer définitivement le diagnostic d’échinococcose alvéolaire.

# Discussion

Dans cette observation, nous décrivons un cas d’échinococcose alvéolaire atypique, d’évolution systémique, chez une patiente immunodéprimée par un antécédent de corticothérapie au long cours et un traitement par dupilumab.

L’échinococcose alvéolaire est la conséquence chez l’homme de l’infestation par le stade larvaire d’E. multilocularis, un parasite endémique de certaines régions de l’hémisphère Nord, françaises notamment (quart Nord-Est) [1]. Les renards sont les principaux hôtes définitifs, portant des parasites adultes dans leur tractus intestinal. Les hommes peuvent être hôtes intermédiaires accidentels (impasses parasitaires), et peuvent ainsi développer des lésions pseudo-tumorales ou kystiques principalement au niveau hépatique et pulmonaire, mais également d’autres localisations plus rares (cerveau, rate, cœur, rein, pancréas) [2,3]. Notre patiente rapportait une consommation ancienne de fruits des bois au cours de promenades en forêt en zone d’endémie d’échinococcose alvéolaire (Lorraine).

Les individus immunodéprimés (cancers, hémopathies, maladies inflammatoires, transplantation d’organes ou VIH) sont davantage susceptibles de développer une échinococcose alvéolaire en rapport avec la population générale. De plus, ils présentent fréquemment un retard diagnostique et une dissémination plus importante de la maladie [4,5].

Sur le plan biologique, notre patiente ne présentait initialement pas d’hyperéosinophilie jusqu’à quelques semaines avant la dernière biopsie ayant permis le diagnostic de certitude. Celle-ci n’est en effet pas classique au cours des échinococcoses, en raison de la formation d’une « coque » fibreuse autour des fluides parasitaires empêchant leur fuite et un passage systémique, à l’origine de rares manifestations de type allergique [6]. A posteriori, le prurit intense et la cytolyse hépatique ayant suivi la première ponction biopsie hépatique pourraient être associés à un tel phénomène de dissémination induit. Plus à distance, la persistance du prurit a pu être favorisée par un envahissement parasitaire des voies biliaires, mais l’absence de cholestase biologique est atypique.

L’imagerie de référence pour le dépistage de l’échinococcose alvéolaire est l’échographie hépatique, permettant d’évoquer le diagnostic dans la plupart des cas et une classification des lésions en différents stades [7]. Notre patiente n’a pas bénéficié d’échographie hépatique au cours du suivi. Toutefois, après relecture des images de l’IRM hépatique, il était évoqué des lésions présentant une croissance très lente au cours du temps, hypointenses T1, avec un aspect en « coque » pouvant faire évoquer une étiologie infectieuse quiescente, compatible à posteriori avec le diagnostic d’échinococcose alvéolaire.

Par ailleurs, l’antécédent de pancréatite d’origine indéterminée et l’aspect de pancréatite chronique calcifiante sur les dernières imageries, font suspecter une localisation spécifique de l’échinococcose alvéolaire. De telles localisations pancréatiques ont été décrites chez des patients avec échinococcose, essentiellement dans le cadre de la compression des voies biliaires par des kystes hydatiques au cours d’infections à Echinococcus granulosus ; l’atteinte pancréatique liée à E. multilocularis semble beaucoup plus exceptionnelle avec seulement quelques cas décrits dans la littérature anglophone [8,9].

Au cours du bilan diagnostique chez notre patiente, la sérologie n’a mis en évidence qu’une seule bande positive à 7kDa au Western Blot, peu spécifique, n’ayant pas permis d’orienter le diagnostic d’espèce. Les techniques sérologiques reposant sur des antigènes purifiés ne permettent la discrimination entre E. granulosus et E. multilocularis que dans 80 % à 90 % des cas environ [3].

Au plan histologique, l’examen anatomopathologique des biopsies hépatiques et pulmonaire n’a pas permis de mettre en évidence le parasite, qui peut être identifié au direct dans certains cas par la coloration periodic acid schiff (PAS). Dans les cas typiques d’échinococcose alvéolaire, on peut observer la formation d’un granulome dit périparasitique, caractérisé par la présence de cellules épithélioïdes entourant les vésicules parasitaires, ainsi que des macrophages, des fibroblastes et des myofibroblastes, des cellules géantes multinucléées, et d’autres cellules impliquées dans la réponse immunitaire aspécifique [10]. Chez notre patiente, bien que l’examen direct n’ait révélé aucune présence parasitaire, la biopsie pulmonaire avait bien mis en évidence la présence de granulomes épithéloïdes avec nécrose focale, ayant orienté la suspicion initiale de tuberculose.

Afin de porter le diagnostic d’échinococcose alvéolaire confirmée, les recommandations d’expert rappellent la nécessité d’une présentation clinique typique dans un contexte épidémiologique plausible, une sérologie positive, des examens d’imagerie ainsi qu’un examen histologique compatibles et/ou la détection de l’ADN d’E. multilocularis dans un prélèvement [3]. Chez notre patiente, l’argument sérologique était incomplet et l’imagerie aspécifique, même après relecture spécialisée (sous réserve de l’absence d’échographie hépatique réalisée). Malgré ces limites, nous avons pu conclure à un diagnostic d’échinococcose alvéolaire confirmée grâce à un examen histologique compatible et la mise en évidence d’ADN d’E. multilocularis sur la dernière biopsie hépatique.

Le dupilumab, anticorps monoclonal humain ciblant la sous-unité alpha du récepteur de l’IL-4, bloque la signalisation de l’IL-4 et de l’IL-13. Il a été développé pour une utilisation au cours de maladies associées à une inflammation de type Th2, impliquant l’IL-4, l’IL-5, l’IL-13, les IgE, les IgG4 et les polynucléaires éosinophiles, notamment dans l’asthme sévère non contrôlé et la dermatite atopique [11,12]. Son efficacité a également été évoquée au cours du prurigo nodulaire, une maladie inflammatoire chronique de la peau caractérisée par la persistance isolée de papules et nodules prurigineux en lien avec un grattage prolongé [13]. Dans ces essais cliniques, il n’était pas mis en évidence d’effets secondaires infectieux graves, notamment pas d’atteinte parasitaire, bien qu’une hyperéosinophilie significative soit plus fréquemment rapportée chez les patients traités par dupilumab (4,1 % chez des patients avec asthme réfractaire contre 0,6 % des témoins), en général sans répercussion clinique notable [14]. Il est intéressant de noter que les études sur le dupilumab ont été essentiellement conduites en Amérique du Nord et en Europe, où l’incidence des helminthiases est faible.

L’immunité de type Th2 étant associée à la réponse antiparasitaire, nous pourrions émettre l’hypothèse d’une propension particulière à l’évolution systémique d’infections à helminthes en contexte de traitement par dupilumab au long cours. De façon intéressante, ce traitement a été associé dans la littérature, à un cas d’acné sévère liée à Demodex folliculorum chez un adolescent [15], ainsi qu’à un cas de gale norvégienne, une forme extrême d’infection à Sarcoptes scabieï chez l’immunodéprimé [16]. Par ailleurs, l’antécédent de corticothérapie prolongée a pu également favoriser la persistance d’Echinococcus et le développement des lésions. Le rôle des lymphocytes T CD4+ dans le contrôle de l’infection, notamment via la sécrétion d’IL-5, a également été mentionné, de même que l’immunité de type Th1, surtout au début de l’évolution de la maladie [17,18].

L’élévation sérique des IgG4 avait initialement fait évoquer le diagnostic de maladie associée aux IgG4, qui aurait pu expliquer l’atteinte systémique, la lenteur d’évolution des lésions, ainsi que l’antécédent de pancréatite. A posteriori, celle-ci correspond probablement chez notre patiente, à une réponse immunitaire chronique dirigée contre le parasite. En effet, la réponse humorale dirigée contre Echinococcus est portée par les anticorps d’isotypes IgG1 et IgG4, et un taux sérique significativement plus élevé d’IgG4 a été mis en évidence chez des patients présentant une hydatidose, en comparaison aux contrôles [19]. La possibilité d’une infection parasitaire devrait systématiquement être évoquée en cas d’élévation chronique des taux sériques ou d’un infiltrat tissulaire riche en IgG4, particulièrement dans les cas où l’histologie n’est pas évocatrice d’une maladie associée aux IgG4.

La stratégie thérapeutique au cours des différentes formes d’échinococcose a été précisée au cours des dernières années, reposant sur une prise en charge chirurgicale en cas de forme localisée, en association à un traitement antiparasitaire par albendazole ou mebendazole à vie, malgré la fréquence élevée d’effets indésirables sous traitement [3,19]. Par ailleurs, chez les patients immunodéprimés, la prise en charge repose également sur la réduction de l’immunodépression lorsqu’elle est possible. Si le traitement par dupilumab a pu être arrêté chez notre patiente, l’intolérance hépatique à l’albendazole et au mébendazole fait actuellement discuter la possibilité d’une prise en charge alternative avec le Centre national de référence des échinococcoses en raison de la présentation multisystémique (foie, poumon, pancréas), la rendant inopérable [20].

# Conclusion

Nous décrivons ici un cas atypique d’échinococcose alvéolaire de localisation multiple, chez une patiente âgée et immunodéprimée, traitée par dupilumab au long cours. La lenteur d’évolution des lésions, ainsi que le caractère aspécifique de la présentation clinique, du bilan biologique et d’imagerie de base, ainsi que de l’examen anatomopathologique des pièces biopsiques rendent compte de la difficulté du diagnostic. Toutefois, celui-ci devrait être évoqué de façon plus rapide en cas d’atteinte hépatique et/ou pulmonaire survenant chez un patient fragile, âgé ou immunodéprimé. Nous évoquons par ailleurs chez cette patiente un rôle spécifique du dupilumab, un anticorps monoclonal dirigé contre la sous-unité alpha du récepteur de l’IL-4, dans la dissémination de l’atteinte parasitaire, en lien avec une baisse spécifique de l’immunité de type Th2.

# Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

# Contribution des auteurs

Conceptualisation : LJ, AG – Data curation : LJ, BH, GM, AS – Resources : LJ, BH, GM, AS, AG – Supervision : AG – Writing : LJ, AG.

Les auteurs remercient la patiente ainsi que les différents praticiens impliqués dans sa prise en charge.