# Revue pharmacologique des médicaments dopants : mécanismes d'action et effets sur la performance sportive

Emeric Roger

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Emeric Roger. Revue pharmacologique des médicaments dopants : mécanismes d'action et effets sur la performance sportive. Sciences pharmaceutiques. 2024. dumas-05410736

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Année 2023-2024

N°

THESE D'EXERCICE
POUR LE
DIPLÔME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement le lundi 21 octobre 2024

Par Emeric Roger

Revue pharmacologique des médicaments dopants:
Mécanismes d'action et effets sur la performance
sportive

JURY

**Président du Jury :**

Madame le Docteur BALTORA Sylvie, Professeur d'Université, Faculté de Pharmacie
d'Amiens

**Directeur de thèse:**

Madame le Docteur LE MONNIER Laure, Docteur en Médecine physique et
réadaptation, Centre Hospitalier Universitaire Amiens Picardie

**Membres du jury :**

Monsieur le Docteur ARTHAUD Jean-François, Pharmacien d'officine
Monsieur le Docteur TINCQ Rémi, Pharmacien d'officine
REMERCIEMENTS

Aux membres du jury,

Madame le Docteur Sylvie BALTORA,

Professeur d'Université à l'Université Picardie Jules Verne d'Amiens,

Merci d'avoir accepté de présider mon jury de thèse et de juger ce travail.

Je suis honoré de votre présence dans le jury.

Madame le Docteur Laure LE MONNIER,

Docteur en Médecine physique et réadaptation

Centre Hospitalier Universitaire d'Amiens,

Je te remercie sincèrement d'avoir accepté de m'encadrer et de m'accompagner tout au long de la rédaction de cette thèse. Merci également pour ta bienveillance et ta gentillesse. Merci pour ces nombreuses heures de relectures et tes conseils.

Ce fut un plaisir et un honneur de travailler avec toi.

J'espère que ce travail répond à tes attentes.

Monsieur le Docteur Jean-François ARTHAUD,

Pharmacien titulaire de la Pharmacie de Renancourt à Amiens,

Merci d'avoir accepté de juger ce travail.

Je vous adresse mes sincères remerciements pour m'avoir accueilli et formé durant toutes mes années d'études au sein de votre officine. Travailler à vos côtés a été extrêmement enrichissant et formateur. J'en profite également pour remercier toute l'équipe de votre pharmacie pour tous les bons moments partagés ensemble, leur patience et leur écoute.

Je suis extrêmement honoré de votre présence dans le jury.
Monsieur le Docteur Rémi TINCQ

Pharmacien titulaire de la Pharmacie Tincq de Molliens-Dreuil,

Merci d'avoir accepté de juger ce travail

Mes sincères remerciements pour m'avoir fait confiance et m'avoir accepté au sein de ta
pharmacie. Travailler à tes côtés a été un réel plaisir, merci pour tous ces échanges, ces
rires. Notre collaboration ne fut pas longue mais elle restera dans ma mémoire comme l'une
des meilleurs.

Je suis extrêmement honoré de ta présence dans le jury.

À ma famille et mes amis,

À mes parents tout d'abord, sans qui rien de tout cela ne serait arrivé. Merci pour votre amour et votre soutien inconditionnel. Merci de m'avoir accompagné et poussé afin que je réussisse, merci pour tous les efforts et les sacrifices que vous avez faits pour moi. Je sais que sans vous, je ne serais pas là aujourd'hui. En espérant vous rendre fiers, cette réussite est la vôtre. Je vous aime.

À mon frère, j'espère que tu es aussi fier de moi que je le suis de toi. J'espère avoir été l'exemple que j'ai voulu être pour toi. Merci pour ta présence et tous les moments passés ensemble. Je t'aime.

À mes grands-parents, que j'ai le privilège d'avoir, et qui chaque jour, depuis mon plus jeune âge, m'apportent tout leur amour. À mon parrain, ma marraine, merci pour vos encouragements. À mon filleul, tu es encore trop jeune pour comprendre, mais j'espère que tu seras fier.

À toi Camille, mon amour, merci de me supporter, merci pour ton soutien quotidien, ton écoute et ta patience en toutes circonstances. Merci d'être la personne que tu es. Merci pour tous ces moments de bonheur passés ensemble. Le meilleur reste à venir. Je t'aime.
À Théo, Robin et Guy, plus de quinze années d'amitiés et tant de chemin parcouru. Merci d'être là, merci pour tous ces souvenirs, ces rires, ces anecdotes, il y en a depuis ce voyage au ski en cinquième.

À vous, Pierrine, Margaux, Constance, Nicolas, Romain, Julien et Justine, merci à la section sportive de vous avoir mis sur mon chemin. Tant de souvenirs déjà et tant d'autres à créer.

À mes amis pharmaciens, Antoine, Victor, Simon, Josepha, Éléonore, Delphine, sans qui les heures de cours auraient paru bien plus longues (quand on y allait). Merci pour ces moments inoubliables et ces soirées souvent un peu trop arrosées. Une pensée également pour Adrien, tu es un peu pharmacien aussi après tout.

À toi Alexandre, pas pressé de finir ses études, et à toi Sacha, on se souviendra de ce fabuleux doublé un soir de septembre, que dire à part merci pour tous ces rires, nos conversations, ces moments partagés.

À vous, chers confrères Romain et Thibault, ce trinôme timide de TP a bien grandi. Merci de compter parmi mes plus proches amis, merci d'avoir été à mes côtés durant toutes ces années. La Fac n'aurait pas eu la même saveur sans vous. Chacun son tour pour la thèse, il n'en reste plus qu'un...

À toute l'équipe de la Pharmacie Principale qui m'a accueilli pendant cette escapade Annécienne.

À toutes ces personnes qui, de près ou de loin, m'ont aidé, soutenu dans la rédaction de cette thèse d'exercice et l'accomplissement de mon parcours académique, je vous remercie.
Table des matières

<table><tbody><tr><td>LISTE DES ABREVIATIONS</td><td>8</td></tr><tr><td>LISTE DES FIGURES</td><td>10</td></tr><tr><td>INTRODUCTION</td><td>12</td></tr><tr><td>I STEROÏDES ANABOLISANTS</td><td>13</td></tr><tr><td>I.1 GENERALITES</td><td>13</td></tr><tr><td>I.1 HISTOIRE</td><td>14</td></tr><tr><td>I.2 PHARMACOLOGIE</td><td>15</td></tr><tr><td>I.2.1 Généralités</td><td>15</td></tr><tr><td>I.2.2 Effets recherchés</td><td>17</td></tr><tr><td>I.3 EFFETS INDESIRABLES</td><td>18</td></tr><tr><td>I.4 ANTI-ŒSTROGENES</td><td>20</td></tr><tr><td>I.4.1 Généralités</td><td>20</td></tr><tr><td>I.4.2 Histoire</td><td>21</td></tr><tr><td>I.4.3 Pharmacologie</td><td>21</td></tr><tr><td>I.5 EFFETS INDESIRABLES</td><td>23</td></tr><tr><td>II HORMONES DE CROISSANCE</td><td>23</td></tr><tr><td>II.1 GENERALITES</td><td>23</td></tr><tr><td>II.2 HISTOIRE</td><td>24</td></tr><tr><td>II.3 PHARMACOLOGIE</td><td>24</td></tr><tr><td>II.3.1 Généralités</td><td>24</td></tr><tr><td>II.3.2 Effets recherchés</td><td>27</td></tr><tr><td>II.4 EFFETS INDESIRABLES</td><td>28</td></tr><tr><td>II.5 ERYTHROPOÏETINE</td><td>28</td></tr><tr><td>II.5.1 Généralités</td><td>28</td></tr><tr><td>II.5.2 Histoire</td><td>29</td></tr><tr><td>II.5.3 Pharmacologie</td><td>30</td></tr><tr><td>II.6 EFFETS INDESIRABLES</td><td>33</td></tr><tr><td>III B-AGONISTES</td><td>34</td></tr><tr><td>III.1 GENERALITES</td><td>34</td></tr><tr><td>III.2 HISTOIRE</td><td>35</td></tr><tr><td>III.3 PHARMACOLOGIE</td><td>35</td></tr><tr><td>III.3.1 Généralités</td><td>35</td></tr><tr><td>III.3.2 Effets recherchés</td><td>38</td></tr><tr><td>III.4 EFFETS INDESIRABLES</td><td>39</td></tr><tr><td>IV MODULATEURS HORMONEAUX ET METABOLIQUES</td><td>40</td></tr><tr><td>IV.1 INHIBITEURS DE LA MYOSTATINE</td><td>40</td></tr><tr><td>IV.1.1 Généralités</td><td>40</td></tr><tr><td>IV.1.2 Histoire</td><td>41</td></tr><tr><td>IV.1.3 Pharmacologie</td><td>42</td></tr><tr><td>IV.2 INSULINE</td><td>43</td></tr><tr><td>IV.2.1 Généralités</td><td>43</td></tr><tr><td>IV.2.2 Histoire</td><td>44</td></tr><tr><td>IV.2.3 Pharmacologie</td><td>45</td></tr><tr><td>IV.3 ACTIVATEUR DE L'AMPK/AGONISTE PPARΔ</td><td>47</td></tr><tr><td>IV.3.1 Généralités</td><td>47</td></tr><tr><td>IV.3.2 Histoire</td><td>48</td></tr></tbody></table>
<table><tbody><tr><td>IV.3.3</td><td>Pharmacologie</td><td>49</td></tr><tr><td>IV.4</td><td>EFFETS INDESIRABLES</td><td>50</td></tr><tr><td>V</td><td>LES AGENTS MASQUANTS</td><td>51</td></tr><tr><td>V.1</td><td>GENERALITES</td><td>51</td></tr><tr><td>V.2</td><td>HISTOIRE</td><td>52</td></tr><tr><td>V.3</td><td>PHARMACOLOGIE</td><td>53</td></tr><tr><td>V.3.1</td><td>Diurétiques de l'anse de Henlé</td><td>53</td></tr><tr><td>V.3.2</td><td>Diurétiques thiazidiques</td><td>55</td></tr><tr><td>V.3.3</td><td>Diurétiques distaux ou épargneurs de potassium</td><td>56</td></tr><tr><td>V.4</td><td>EFFETS INDESIRABLES</td><td>58</td></tr><tr><td>VI</td><td>STIMULANTS</td><td>58</td></tr><tr><td>VI.1</td><td>GENERALITES</td><td>58</td></tr><tr><td>VI.2</td><td>HISTOIRE</td><td>59</td></tr><tr><td>VI.3</td><td>PHARMACOLOGIE</td><td>60</td></tr><tr><td>VI.3.1</td><td>Généralités</td><td>60</td></tr><tr><td>VI.3.2</td><td>Effets recherchés</td><td>62</td></tr><tr><td>VI.4</td><td>EFFETS INDESIRABLES</td><td>62</td></tr><tr><td>VII</td><td>LES NARCOTIQUES</td><td>63</td></tr><tr><td>VII.1</td><td>GENERALITES</td><td>63</td></tr><tr><td>VII.2</td><td>HISTOIRE</td><td>64</td></tr><tr><td>VII.3</td><td>PHARMACOLOGIE</td><td>65</td></tr><tr><td>VII.3.1</td><td>Généralités</td><td>65</td></tr><tr><td>VII.3.2</td><td>Effets recherchés</td><td>67</td></tr><tr><td>VII.4</td><td>EFFETS INDESIRABLES</td><td>69</td></tr><tr><td>VIII</td><td>CANNABINOÏDES</td><td>69</td></tr><tr><td>VIII.1</td><td>GENERALITES</td><td>69</td></tr><tr><td>VIII.2</td><td>HISTOIRE</td><td>70</td></tr><tr><td>VIII.3</td><td>PHARMACOLOGIE</td><td>70</td></tr><tr><td>VIII.3.1</td><td>Généralités</td><td>70</td></tr><tr><td>VIII.3.2</td><td>Effets recherchés</td><td>73</td></tr><tr><td>VIII.4</td><td>EFFETS INDESIRABLES</td><td>74</td></tr><tr><td>IX</td><td>GLUCOCORTICOÏDES</td><td>74</td></tr><tr><td>IX.1</td><td>GENERALITES</td><td>74</td></tr><tr><td>IX.2</td><td>HISTOIRE</td><td>75</td></tr><tr><td>IX.3</td><td>PHARMACOLOGIE</td><td>77</td></tr><tr><td>IX.3.1</td><td>Généralités</td><td>77</td></tr><tr><td>IX.3.2</td><td>Effets recherchés</td><td>79</td></tr><tr><td>IX.4</td><td>EFFETS INDESIRABLES</td><td>80</td></tr><tr><td>CONCLUSION</td><td></td><td>81</td></tr><tr><td>REFERENCES</td><td></td><td>84</td></tr><tr><td>ANNEXES</td><td></td><td>95</td></tr></tbody></table>
## Liste des abréviations

**AFLD** : Agence Française de Lutte Antidopage

**AICAR** : 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-ribofuranoside

**ALS** : Sous unité Acide Labile

**AMA** : Agence Mondiale Antidopage

**AMM** : Autorisation de Mise sur le Marché

**AMP** : Adénosine Monophosphate

**ATP** : Adénosine Triphosphate

**AUT** : Autorisation d'Usage à des fins Thérapeutiques

**CBD** : Cannabidiol

**DAG** : Diacylglycérol

**EPO** : Erythropoïétine

**ERE** : Estrogen Responsive Element

**GDP** : Guanosine Diphosphate

**GH-BH** : Growth Hormone - Binding Protein

**GHRH** : Growth hormone-releasing hormone

**GLUT4** : Transporteur de Glucose 4

**GTP** : Guanosine Triphosphate

**GRE** : Glucocorticoids Responsive Elements

**HDL** : High Density Lipoproteins

**HGH** : Human Growth Hormones

**HSP** : Heat Shock Protein

**IGF-1** : Insulin-Like Growth Factor

**IGFBP** : Insulin-Like Growth Factor Binding Protein

**LDL** : Low Density Lipoproteins

**SERM** : Selective Estrogen Receptor Modulators

**PC** : Phosphatidylcholine

**PI3K** : Phosphoinositide 3-kinase

**PK** : Protéines Kinases

**PMA** : Puissance Maximale Aérobie

**PMF** : Prescription Médicale Facultative
**PPAR**: Peroxisome Proliferator-Activated Receptors

**RAA**: Résultat d'Analyse Anormal

**RCPG**: Récepteurs Couplés aux Protéines G

**SNC**: Système Nerveux Central

**TGF**: Transforming Growth Factor

**THC**: delta-9-Tétrahydrocannabinol

**UCI**: Union Cycliste Internationale

**VMA**: Vitesse Maximale Aérobie

**VO2max**: Consommation Maximale d'Oxygène
## Liste des Figures

<table>
  <tbody>
    <tr>
      <td>Figure 1. Structure générale et nomenclature des stéroïdes</td>
      <td>13</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 2. Structure des stéroïdes</td>
      <td>14</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 3. Activités tissulaires et fonctionnelles spécifiques de la testostérone et ses principaux métabolites (13)</td>
      <td>15</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 4. Mode d'action de la testostérone (15)</td>
      <td>16</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 5. Mécanismes d'action et effets sur le muscle d'un entraînement de type musculation (ET) et/ou du dopage par stéroïdes anabolisants (SA). RA : récepteur aux androgènes (16)</td>
      <td>16</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 6. Relations structure-activités des stéroïdes anabolisants (10)</td>
      <td>17</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 7. Comparaison des activités myotrophiques et androgènes des stéroïdes anabolisants (17)</td>
      <td>18</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 8. Structure des œstrogènes (22)</td>
      <td>20</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 9. Synthèse des hormones stéroïdiennes (22)</td>
      <td>20</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 10. Voie de signalisation du récepteur d'œstrogène (29)</td>
      <td>22</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 11. Schéma de la structure de la chaîne d'acide aminé de l'hormone de croissance (33)</td>
      <td>23</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 12. Régulation de la sécrétion de l'hormone de croissance (42)</td>
      <td>25</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 13. Relation entre l'hormone de croissance et IGF-1/IGFBP-3 (45)</td>
      <td>25</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 14. Diagramme schématisant les voies de signalisation de l'hormone de croissance dans ses cellules cibles (43)</td>
      <td>27</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 15. Structure de l'érythropoïétine</td>
      <td>29</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 16. Régulation par le rein de la production d'EPO</td>
      <td>30</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 17. Différentes étapes de l'érythropoïèse</td>
      <td>30</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 18. Activation des différentes voies par la liaison de l'EPO à son récepteur (53)</td>
      <td>31</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 19. Voies apoptotiques sous contrôle de l'EPO (53)</td>
      <td>32</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 20. Structures chimiques des différents β 2-agonistes dérivées de l'adrénaline (A) à courte durée d'action (B), longue (C) et ultra-longue (D) (55)</td>
      <td>34</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 21. Délai et durée d'action en fonction des différents β2 agonistes inhalés chez l'Homme (55)</td>
      <td>34</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 22. Structure du récepteur β2 adrénergique (62)</td>
      <td>36</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 23. Schéma général du fonctionnement des récepteurs (55)</td>
      <td>37</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 24. Stimulation des récepteurs βêta 2 (61)</td>
      <td>37</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 25. Taux de synthèse protéique de phénylalanine après 30min d'incubation avec du formotérol et clenbutérol en comparaison d'un groupe contrôle chez le rat (55)</td>
      <td>38</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 26. Cibles des traitements anti-myostatine (68)</td>
      <td>40</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 27. Voies de signalisations de la myostatine (70)</td>
      <td>42</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 28. Structure de l'insuline (73)</td>
      <td>43</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 29. Différentes étapes de l'insuline au sein de l'organisme (74)</td>
      <td>44</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 30. Voie de signalisation et rôle métabolique de l'insuline (78)</td>
      <td>45</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 31. Action synergique entre l'insuline, l'hormone de croissance et les stéroïdes (80)</td>
      <td>46</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 32. Effets de l'insuline sur l'organisme (81)</td>
      <td>46</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 33. Schéma récapitulatif des divers exercices et composés pharmaceutiques pouvant moduler la fonction mitochondriale (83)</td>
      <td>47</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 34. Structure chimique de l'AICAR et de GW501516</td>
      <td>48</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 35. Structure et activation de l'AMPK (89)</td>
      <td>49</td>
    </tr>
  </tbody>
</table>
<table>
  <tbody>
    <tr>
      <td>Figure 36. Mécanisme d'action d'AICAR et GW501516</td>
      <td>50</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 37. Site d'action des diurétiques dans le néphron (94)</td>
      <td>51</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 38. Mécanisme de réabsorption du sodium dans le tubule rénal (94)</td>
      <td>52</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 39. Mode d'action des diurétiques de l'anse de Henlé (94)</td>
      <td>54</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 40. Mode d'action des diurétiques thiazidiques (94)</td>
      <td>55</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 41. Mode d'action des diurétiques distaux (94)</td>
      <td>57</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 42. Structure chimique de l'adrénaline et la p pseudoéphédrine</td>
      <td>58</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 43. Liste des spécialités ne nécessitant pas d'ordonnance contenant une substance interdite (107)</td>
      <td>59</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 44. Mécanisme d'action de la pseudoéphédrine (110)</td>
      <td>61</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 45. Voie activée par la pseudoéphédrine (112)</td>
      <td>61</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 46. Structure chimique de la morphine</td>
      <td>63</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 47. Structure chimique du tramadol</td>
      <td>65</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 48. Localisation des récepteurs aux opioïdes et voies activées (133)</td>
      <td>66</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 49. Mécanisme d'action du tramadol (131)</td>
      <td>67</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 50. Comparaison des données des cyclistes sous tramadol versus placebo (134)</td>
      <td>68</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 51. Structure chimique du THC et du CBD</td>
      <td>69</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 52. Schéma des voies d'action lors de l'activation du récepteur CB1 (146)</td>
      <td>71</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 53. Protéine Gi/o au centre de la cascade, schéma récapitulatif (148)</td>
      <td>72</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 54. Structure du cortisol et de la cortisone</td>
      <td>74</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 55. Tableau des périodes de sevrage après l'administration de glucocorticoïdes (158)</td>
      <td>76</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 56. Récepteur aux glucocorticoïdes (155)</td>
      <td>77</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 57. Schéma récapitulatif de la migration intracellulaire des glucocorticoïdes (155)</td>
      <td>77</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 58. Fixation du complexe ligand-récepteur aux séquences spécifiques (155)</td>
      <td>78</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 59. Voies activées par les glucocorticoïdes (162)</td>
      <td>78</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 60. Inhibition de la phospholipase A2 par les glucocorticoïdes (22)</td>
      <td>79</td>
    </tr>
    <tr>
      <td>Figure 61. Physiologie de la régulation du glucose, et action hyperglycémiante des glucocorticoïdes (3)</td>
      <td>80</td>
    </tr>
  </tbody>
</table>
Introduction

L'utilisation de substances dopantes remonte à la nuit des temps puisqu'il est mentionné l'usage de différents produits dès l'Antiquité. En effet au VI<sup>ème</sup> siècle avant J.-C., à l'aube des premiers jeux olympiques antiques, les connaissances en physiologie humaine étant très limitées voire inexistantes, les athlètes utilisaient certaines viandes pour améliorer leurs performances. Les sauteurs en hauteur consommaient de la viande de chèvre pour sauter plus haut et les lanceurs puisaient leur force dans la viande de taureaux (1). Le dopage de l'ère moderne remonte quant à lui, au début du XX<sup>ème</sup> siècle, grâce aux connaissances scientifiques.

Au fil du temps le dopage s'étend, en même temps que l'essor du sport. C'est ainsi que les premières affaires éclatent durant les années 1960-1970 avec par exemple le décès du tristement célèbre cycliste Tom Simpson en 1967 (2), ou durant les jeux olympiques de 1976 lorsqu'après 2700 contrôles sept athlètes furent disqualifiés dont trois médaillés olympiques (3). Derrière ce dopage se cache même parfois toute une organisation comme en 1998 avec l'affaire Festina (4), ou plus récemment avec la suspension de la délégation olympique Russe pour les jeux 2021 et 2022 suite à différentes enquêtes, révélant plusieurs manipulations pour tromper les instances antidopage impliquant les services secrets et le ministère russe des sports (5,6).

Afin de mieux comprendre pourquoi cette pratique existe il faut d'abord définir ce qu'est le dopage. La première définition du dopage en France date de 1965 avec un énoncé très précis : « est considéré comme dopage le fait d'administrer sciemment en vue ou au cours d'une compétition sportive des substances destinées à accroître artificiellement et passagèrement les possibilités physiques d'un sportif et susceptibles de nuire à sa santé », elle s'applique plus largement à « toute personne qui participe à une manifestation sportive. » Article L230.3 du Code du Sport (7).

Selon le Code Mondial Antidopage de 2015 la définition est plus large, le dopage se caractérise par différents points essentiels : la présence d'une substance interdite, de ses métabolites ou de ses marqueurs dans un prélèvement du sportif, l'usage ou la tentative d'usage par un sportif d'une substance interdite ou d'une méthode interdite, le refus de se soumettre aux contrôles, la falsification ou la tentative de falsification de tout élément du contrôle du dopage, la possession d'une substance ou méthode interdite ou le trafic de substance ou de méthode interdite (8).

Pour lutter contre le dopage l'Agence Mondiale Antidopage (AMA) fut créée le 10 novembre 1999 à Lausanne au lendemain de l'affaire Festina qui a révélé que le dopage sévissait à grande échelle dans le monde du cyclisme professionnel (9). Cette agence a pour rôle principal de développer, harmoniser et coordonner les règles liées au dopage dans tous les sports et tous les pays. L'agence publie et actualise tous les ans la liste des substances et méthodes interdites et à quel moment elles le sont : uniquement en compétition ou de manière permanente (9).
Le principal objectif de cette thèse est d'offrir une revue pharmacologique des substances dopantes mentionnées dans la liste de l'AMA (9). Pour cela nous allons mettre en lumière les mécanismes d'action qui sous-tendent leurs effets sur la performance sportive. Comprendre comment ces substances interagissent avec le métabolisme humain, à travers des processus génomiques et non génomiques, est essentiel pour mieux appréhender les risques associés à leur consommation. En examinant les différentes catégories de médicaments dopants, cette thèse a également pour but d'évaluer leurs effets à court et long terme, aussi bien en termes de bénéfices sportifs que de conséquences sur la santé des athlètes.

# I Stéroïdes anabolisants

## I.1 Généralités

Les agents anabolisants, incluant les stéroïdes anabolisants constituent une classe d'hormones présentes dans l'organisme humain à l'état physiologique. Ils possèdent tous une structure générale similaire constituée de quatre cycles carbonés mais peuvent être divisés en différentes classes selon le nombre d'atomes de carbone qui les composent (10).

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figure 1. Structure générale et nomenclature des stéroïdes</figcaption></figure>

Les trois classes de stéroïdes (8):

- Noyau estrane (C18), correspondant par exemple à l'estrone, précurseur de l'estradiol qui est l'œstrogène majeur

- Noyau androstane (C19), correspondant par exemple à la testostérone qui est l'hormone androgène la plus importante de l'organisme

- Noyau prégnane (C21), correspondant par exemple à la progestérone
<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figure 2. Structure des stéroïdes</figcaption></figure>

Dans cette partie nous nous intéresserons uniquement aux stéroïdes anabolisants, qui sont des dérivés de la testostérone, appartenant à la famille des androgènes.

## I.1 Histoire

L'intérêt pour les stéroïdes est apparu il y a plusieurs milliers d'années lorsque des agriculteurs castraient les animaux pour faciliter leurs domestications, on ne savait alors pas encore à l'époque par quel mécanisme cela était dû. Ce n'est qu'au XIXème siècle qu'un scientifique dénommé Berthold, dépasse la simple constatation des effets de la privation testiculaire pour en démontrer sa réversibilité ; en effet ses expériences permettent une conclusion : la castration du coq supprime le comportement sexuel tandis que la réimplantation rétablit ces caractéristiques. Quelques années plus tard le lauréat du prix Nobel de chimie Oscar Zoth et son collaborateur Fritz Pregl sont les premiers à utiliser des extraits d'hormones sur des athlètes en 1869. En 1935 la testostérone est isolée par Erns Laqueur et ses associés, et quinze années plus tard cette molécule commence à être utilisée par les athlètes et les culturistes. Cela marque le début de vingt-quatre années d'utilisation aux yeux du grand public jusqu'en 1974 où le Comité Internationale Olympique interdit la substance (11).

Ces produits sont alors utilisés dans presque tous les sports mais leur utilisation reste principale dans l'athlétisme lors des épreuves de force et d'endurance, l'haltérophilie, le cyclisme mais aussi la boxe ou encore le football américain. Le cas le plus connu reste celui de Ben Johnson, qui s'est vu destitué de sa médaille d'or qu'il avait remporté après avoir battu Carl Lewis lors des Jeux olympiques de Séoul en 1988 en finale du 100m. Plus récemment c'est le joueur de football Paul Pogba qui a été contrôlé positif à la testostérone (12).
## I.2 Pharmacologie

### I.2.1 Généralités

La testostérone est une hormone essentiellement sécrétée chez l'homme (8), dans les testicules par les cellules de Leydig sous contrôle de l'hormone hypophysaire LH, mais également en faible quantité par les glandes surrénales. Chez la femme elle est sécrétée par les ovaires, et les glandes surrénales également, mais en quantité dix fois moindre.

La testostérone est liposoluble (8) ce qui lui permet de facilement traverser la membrane cellulaire, elle peut être transformée soit en dihydrotestostérone par l'enzyme 5alpha-dihydrotestosterone réductase, soit en 17β-œstradiol par l'aromatase, ou ne pas se transformer. La transformation varie selon les tissus, par exemple, au niveau des muscles squelettiques il n'y a pas d'activités, la testostérone se fixe alors elle-même aux récepteurs des androgènes, mais avec une affinité deux fois plus faible que la DHT.

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 3.** Activités tissulaires et fonctionnelles spécifiques de la testostérone et ses principaux métabolites (13)</figcaption></figure>

En l'absence de ligand, le récepteur des androgènes se situe dans le cytoplasme sous la forme d'un complexe avec des molécules chaperonnes (HSP)(14) stables et inactives, contenant des répétitions tétratricopeptidiques. Après liaison ligand-récepteur, s'en suit un relargage des protéines chaperonnes ainsi qu'une dimérisation du récepteur ce qui entraîne le passage dans le noyau de ce dernier. Une fois le noyau franchit, le complexe ligand-récepteur vient s'associer à une partie de l'ADN qui permet l'activation de certains gènes. La synthèse de l'ARN messager a lieu dans le noyau en réponse à cette activation de gènes, ce dernier pénètre dans le cytoplasme pour activer la synthèse protéique. Cette synthèse protéique peut donner vie à des protéines ayant différentes fonctions, elles peuvent contrôler certains processus cellulaires, réparer des tissus ou encore modifier la fonction enzymatique. La testostérone va également agir en stimulant directement la production d'IGF-1 intramusculaire
(Insuline-like Growth Factor de type 1) qui favorisent la croissance de tous les tissus et la synthèse protéique.

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figure 4. Mode d'action de la testostérone (15)</figcaption></figure>

L'entraînement en plus de l'administration de stéroïdes va donc engendrer une forte hypertrophie musculaire et augmenter les performances.

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figure 5. Mécanismes d'action et effets sur le muscle d'un entraînement de type musculation (ET) et/ou du dopage par stéroïdes anabolisants (SA). RA : récepteur aux androgènes (16)</figcaption></figure>
### I.2.2 Effets recherchés

Les effets androgéniques ne peuvent être dissociés de l'effet anabolisant, mais l'effet anabolisant peut être augmenté au contraire de l'effet androgène, qui peut lui être diminué (17). Pour cela des dizaines de modifications structurelles ont été réalisées, testées et étudiées, dans le but principal de renforcer la synthèse protéique et donc in fine augmenter la masse maigre de l'individu (10) pour améliorer la performance physique. Mais également de modifier les propriétés pharmacocinétiques tels que la solubilité, la demi-vie ou encore la sensibilité à l'effet de premier passage hépatique (8).

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>**Figure 6.** Relations structure-activités des stéroïdes anabolisants (10)</figcaption></figure>

Une étude en particulier s'est intéressée à la croissance d'un muscle squelettique (le releveur de l'anus), par rapport à celle d'un tissu cible androgène (la prostate) ; celle d'Eisenberg et Gordan (18) en 1950 afin de déterminer un indice myotrophique/androgène (17). Ce rapport permet de différencier les effets des différentes molécules, la testostérone étant la molécule de référence avec un ratio de 1. Cela a permis d'évaluer les réponses aux administrations des différents stéroïdes, mais aussi en fonction de la voie utilisée, avec une conclusion : les stéroïdes n'apportent pas tous le même indice, et la voie per os paraît moins avantageuse. Plus l'indice est haut, plus cela est favorable pour le dopage.
<table><caption>Figure 7. Comparaison des activités myotrophiques et androgènes des stéroïdes anabolisants (17)</caption><thead><tr><th rowspan="2">Stéroïde</th><th rowspan="2">Route</th><th rowspan="2">Stéroïde de référence</th><th colspan="2">Activité</th><th rowspan="2">Valeur de l'indice</th></tr><tr><th>Myotrophique</th><th>Androgène</th></tr></thead><tbody><tr><td>Chlorométhyl T</td><td>P.O.</td><td>17α-MeT</td><td>0.5</td><td>0.10-0.15</td><td>3-5</td></tr><tr><td>Methandienone (en anglais seulement)</td><td>P.O.</td><td>17α-MeT</td><td>0.60</td><td>0.20</td><td>3</td></tr><tr><td>Acétate de méthénolone</td><td>P.O.</td><td>17α-MeT</td><td>0.86</td><td>0.12</td><td>7</td></tr><tr><td>Décanoate de nandrolone</td><td>par.</td><td>Propionate de T</td><td>3.29-4.92</td><td>0.41-0.31</td><td>12.1-10.6</td></tr><tr><td>Norbolétone<sup>un</sup></td><td>par.</td><td>Propionate de T</td><td>3.44</td><td>0.15-0.17</td><td>20</td></tr><tr><td>La noréthandrolone</td><td>par.</td><td>Propionate de T</td><td>0.77-1.0</td><td>0.06-0.38</td><td>2-16</td></tr><tr><td>Oxandrolone<sup>b</sup></td><td>par.</td><td>17α-MeT</td><td>3.22</td><td>0.24</td><td>13</td></tr><tr><td>L'oxymestérone</td><td>P.O.</td><td>17α-MeT</td><td>1.34</td><td>0.42-0.61</td><td>2.2-3.2</td></tr><tr><td>L'oxymétholone</td><td>P.O.</td><td>17α-MeT</td><td>3.20</td><td>0.45</td><td>7.1</td></tr><tr><td>Le stanozolol</td><td>P.O.</td><td>17α-MeT</td><td>2.0-3.7</td><td>0.33-0.52</td><td>6-10.6</td></tr><tr><td>T</td><td>P.O.</td><td>17α-MeT</td><td>0.36</td><td>0.28-0.50</td><td>0.7-1.3</td></tr></tbody></table>

Plus tard pour affiner et expliquer encore plus ces résultats, il est décidé d'étudier les différences de concentration de 5α-réductase dans le muscle squelettique et dans le tissu androgène (17). Il en ressort que la réduction de la 5α-réductase se produit plus facilement dans le tissu androgénique que dans le muscle squelettique où elle est négligeable. Mais certains de ces nouveaux métabolites se lient avec une affinité plus faible au récepteur des androgènes que les stéroïdes parents. Dans le muscle squelettique, l'activité de la 5α-réductase est négligeable et, par conséquent, le stéroïde parent lui-même se lie avec une forte affinité au récepteur des androgènes. Une façon d'augmenter la dissociation anabolique-androgène est donc d'administrer un stéroïde qui a une plus grande affinité de liaison pour le récepteur des androgènes, mais qui, lors de la réduction à un métabolite 5α, a une affinité moindre, synonyme d'un indice élevé. Il convient de rappeler qu'une dissociation complète n'a été réalisée avec aucun stéroïde anabolisant synthétisé et, par conséquent, l'administration de ces médicaments de manière chronique, même ceux qui ont une valeur d'indice myotrophique – très élevée entraîneront l'hirsutisme et, éventuellement, la virilisation des femmes et des enfants (17).

## I.3 Effets indésirables

L'utilisation de stéroïdes anabolisants peut induire une multitude d'effets indésirables plus ou moins dangereux pour la santé, mais toujours problématiques.

Tout d'abord au niveau locomoteur, le muscle artificiellement renforcé peut provoquer une traction beaucoup plus importante que la normale sur les tendons et engendrer des tendinopathies ou des ruptures tendineuses (19). Des liaisons musculaires de différents grades peuvent également apparaître (20).

Les stéroïdes ont également des effets néfastes au niveau cardiovasculaire puisqu'il peut y avoir un épaississement des parois du muscle cardiaque engendrant une cardiomyopathie hypertrophique se
compliquant d'une insuffisance cardiaque. Il en est de même au niveau de la paroi des artères, notamment dans la couche média puisqu'étant particulièrement riche en fibres musculaires lisses, il peut s'en suivre un épaississement pariétal entraînant une rigidification. De cette transformation résulte une augmentation des résistances vasculaires périphériques, source d'hypertension artérielle. Ils favorisent aussi les dyslipidémies, caractérisées par la diminution de 30 à 50% des HDL, une élévation des LDL (11) ainsi qu'une élévation de l'activité de la lipase hépatique (19), source de syndrome coronarien aigu qui se traduisent parfois par un infarctus du myocarde.

Au niveau psychique, une augmentation de l'agressivité peut survenir. Elle occasionnera des troubles du comportement, engendrant une irritabilité (11) pouvant aller jusqu'à l'excès de colère, voire un accès maniaque.

Au niveau de la sphère sexuelle, il y a un risque de carcinogenèse, mais également d'atteinte des organes génitaux masculins ce qui peut entraîner une hypersexualité, suivi d'une impuissance ou stérilité (11) pouvant impacter la vie de famille. Une atrophie testiculaire peut s'installer dans un second temps. Une acné majeure peut apparaître par l'effet androgénique de ces produits. Il existe aussi un risque de gynécomastie ce qui peut paraître paradoxal pour des molécules ayant des propriétés virilisantes. Chez les femmes, les stéroïdes anabolisants peuvent entraîner une virilisation irréversible comme évoquée précédemment, se traduisant par une hypertrophie clitoridienne, des perturbations du cycle menstruel, ou encore un développement de la pilosité à type d'hirsutisme, une gravité de la voix. L'ensemble de ces modifications peut avoir des conséquences sur la santé mentale.

Enfin, les stéroïdes anabolisants peuvent engendrer un adénome prostatique et donc des troubles mictionnels. Ils ont une redoutable potentialité cancérigène et les organes cibles sont les testicules et la prostate. Le foie est lui aussi sujet aux processus tumoraux, parfois précédés de réactions hépatiques potentiellement mortelles comme ce fut le cas pour le lanceur de marteaux, Detlef Gertsenberg (21).

En conclusion, l'usage intempestif des stéroïdes anabolisants expose l'individu à de graves risques d'abord de troubles cardiovasculaires, puis, à plus long terme, de processus de cancérisation pouvant aboutir au décès du patient.
## I.4 Anti-œstrogènes

### I.4.1 Généralités

Les œstrogènes sont des hormones stéroïdes à 18 carbones qui dérivent des androgènes. Ils ont un noyau aromatique et au moins un hydroxyle en position 3(22).

<figure><img src="image_8.png" /><figcaption>Figure 8. Structure des œstrogènes (22)</figcaption></figure>

À partir de l'androstènedione on obtient de l'estrone et à partir de la testostérone on a de l'estradiol. S'il y a hydroxylation de l'estradiol on aboutit à l'estriol.

<figure><img src="image_9.png" /><figcaption>Figure 9. Synthèse des hormones stéroïdiennes (22)</figcaption></figure>
## I.4.2 Histoire

Initialement, les SERM étaient développés pour des usages médicaux, comme pour le traitement du cancer du sein. Leurs propriétés pharmacologiques incluent la capacité de se lier aux récepteurs des œstrogènes dans le corps, avec la faculté de pouvoir bloquer ou activer ces récepteurs dans divers tissus.

L'évolution des technologies analytiques ayant conduit les athlètes à adopter diverses stratégies pour contourner l'interdiction du dopage aux androgènes, ils ont cherché des moyens d'augmenter leurs performances sans être détectés par les tests standards. Les modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes ont émergé comme une catégorie de substances dopantes dans le monde du sport en raison de leurs effets sur la modulation hormonale (23).

C'est pour cette raison que depuis 2005, les SERM sont donc classés, avec d'autres médicaments similaires, dans la section 4 « agents ayant une activité anti-œstrogénique » de la liste des substances et méthodes interdites de l'AMA au côté des modulateurs hormonaux et métaboliques que nous étudierons plus tard dans cette thèse (9).

Récemment, l'athlète Russe Alexandr Ivanov gagna la médaille d'argent dans la catégorie 94 kg lors des Jeux olympiques de Londres en 2012. Mais quatre ans plus tard, les analyses de l'Agence Mondiale Anti-Dopage, montre des anomalies sur les urines de ce dernier, on y retrouve un stéroïde anabolisant le déhydrochlorméthyltestostérone, ainsi que du tamoxifène. Il se voit retirer sa médaille olympique (24).

## I.4.3 Pharmacologie

### I.4.3.1 Généralités

Les anti-œstrogènes incluent les inhibiteurs de l'aromatase et les modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes (SERM)(25). C'est la famille la plus utilisée des anti-œstrogènes avec comme médicaments les plus connus le tamoxifène, le raloxifene, le clomifene ainsi que le torémifene.

Les SERM se lient sélectivement aux récepteurs des œstrogènes (ERα, ERβ), modulant leur réponse et agissant comme agonistes ou antagonistes (26) selon le tissu, tout en maintenant la sécrétion des œstrogènes (27). La spécificité des SERM réside dans l'expression spécifique des sous-types de récepteurs des œstrogènes dans les différents tissus, l'expression variable des protéines co-régulatrices et les modifications de la conformation des récepteurs induites par la liaison du ligand. ERα et ERβ, membres de la superfamille des récepteurs nucléaires, jouent un rôle crucial non seulement dans la reproduction féminine mais aussi masculine (28). Ces récepteurs, présents dans de nombreuses cellules et tissus, régulent des fonctions physiologiques essentielles dans divers systèmes d'organes. Contrairement aux SERM, les œstrogènes agissent comme des agonistes des récepteurs des œstrogènes (28).
Les SERM exercent leur activité en modulant la transcription des gènes cibles sensibles aux œstrogènes par deux mécanismes distincts : soit par une fixation directe au promoteur ERE (Estrogen Responsive Element) du gène cible après activation et dimérisation des récepteurs aux œstrogènes (voie classique, « a » ci-dessous) soit par une fixation indirecte au promoteur AP-1 (Activating Protein 1) du gène cible via l'hétérodimère de proto-oncogènes Fos/Jun (voie non classique, « b » ci-dessous)(27).

<figure><img src="image_10.png" /><figcaption>Figure 10. Voie de signalisation du récepteur d'œstrogène (29)</figcaption></figure>

Le blocage de l'action des œstrogènes est cependant une forme de dopage indirect aux androgènes qui peut stimuler une augmentation soutenue, quoique modeste, de la sécrétion endogène de LH pour maintenir une augmentation des concentrations sanguines de testostérone(30).

Les inhibiteurs de l'aromatase vont quant à eux bloquer dans l'organisme l'enzyme aromatase (25) qui est l'enzyme catalysant l'aromatisation du cycle A de la testostérone conduisant à la biosynthèse de l'œstradiol. Les médicaments les plus connus sont le létrozole, l'anastrozole et l'exémestane.

### 1.4.3.2 Effets recherchés

L'utilisation de ces substances dans le sport n'est pas destinée, en premier lieu, à augmenter les performances, mais plutôt à supprimer les effets secondaires indésirables d'un abus d'anabolisants et diminuer les effets androgéniques de ces derniers (25) comme vu précédemment (Figure 3).
## I.5 Effets indésirables

Les anti-œstrogènes peuvent provoquer une gamme variée d'effets secondaires non spécifiques. Le risque d'effets indésirables varie selon la substance utilisée et peut inclure des bouffées de chaleur, de la fatigue, des éruptions cutanées, des saignements vaginaux, des douleurs abdominales, des nausées, des maux de tête, des vertiges, des troubles de la vision, et parfois un risque accru de thrombose (25).

# II Hormones de croissance

## II.1 Généralités

Les hormones de croissance, également appelés Human Growth Hormones (hGH) sont des hormones polypeptidiques constituées de 191 acides aminés, à une seule chaîne, stabilisée par deux ponts disulfures, avec un poids moléculaire de 22 kDa pour la forme dominante. La forme minoritaire est quant à elle une protéine de 20 kDa ayant pour caractéristique l'absence des aminoacides 32 à 46. Cette forme est obtenue par épissage alternatif de l'ARNm (31). Ces hormones sont synthétisées, stockées et sécrétées par les cellules somatotropes de l'hypophyse antérieure, ou adénohypophyse (32). Une hormone peptidique signifie que la substance est naturellement fabriquée par le corps.

<figure><img src="image_11.png" /><figcaption>**Figure 11. Schéma de la structure de la chaîne d'acide aminé de l'hormone de croissance (33)**</figcaption></figure>

Les cellules de l'adénohypophyse sécrètent de façon simultanée les deux formes d'hormones de croissance ; libre ou liée. La sécrétion d'hGH se fait de manière pulsatile le jour comme la nuit, mais l'intensité des pics nocturnes est plus importante en comparaison des pics diurnes. La sécrétion peut également être modulée par différents facteurs (34) comme le sommeil, l'âge, le métabolisme, la prise alimentaire, la pratique sportive ou encore le sexe.
## II.2 Histoire

L'arrivée de l'hormone de croissance dans le milieu du dopage est secondaire à celle des stéroïdes. En effet dans les années 1980 lorsque la lutte antidopage fait de gros progrès et que la détection de stéroïde anabolisant devient une formalité, il a fallu pour les athlètes se tourner vers une autre classe médicamenteuse ayant une action anabolisante également, mais indétectable lors de contrôle ; l'hormone de croissance humaine (35).

Et c'est bien avant les années 80 (34) qu'il a été démontré que l'hormone de croissance humaine possédait des propriétés de croissance comme son nom l'indique, notamment grâce au traitement des enfants déficients en hGH qui étaient traités avec des extraits d'hypophyse de cadavres. Mais l'hGH a également un rôle similaire à celui de l'insuline, c'est pour cela que les somatomédines qui sont des protéines produites en réponse à la stimulation d'hormones de croissances, sont dénommées IGF pour Insulin-Like Growth Factor.

Depuis l'essor de l'utilisation de l'hormone de croissance comme dopant, de nombreuses affaires ont été révélées, comme le cas Ben Johnson qui a avoué avoir bénéficié de mélanges associant stéroïdes anabolisants et hormone de croissance à la suite de la perte de sa médaille olympique lors des jeux de Séoul 1988 (36).

Tout récemment d'autres cas sont recensés comme celui du gallois Rhys Webb, un joueur de rugby du club de Biarritz (37), ou encore le cycliste Miguel Angel Lopez qui est suspecté par l'agence anti-dopage d'avoir eu recours à la ménotrophine, analogue de la GH (38).

## II.3 Pharmacologie

### II.3.1 Généralités

L'hormone de croissance est une hormone peptidique endogène ayant un effet anabolisant en stimulant la division et la croissance des cellules (39).

La sécrétion de l'hormone de croissance est dépendante de deux hormones hypothalamiques spécifiques (40): la première, inductrice, la Somatocrinine qui va donc stimuler sa production (ou GHRH pour growth hormone-releasing hormone). La seconde, une inhibitrice, est la Somatostatine et engendrera un effet inverse (également appelé SRIF pour somatotrope release inhibiting factor). L'IGF-1 (ou somatomédine-C) va quant à elle exercer une régulation par rétrocontrôle négatif. Un autre peptide plus récent, la Ghlérine va elle stimuler la sécrétion d'hormone de croissance en interagissant avec un récepteur différent du GHRH (41).
<figure><img src="image_12.png" /><figcaption>Figure 12. Régulation de la sécrétion de l'hormone de croissance (42)</figcaption></figure>

Comme la plupart des hormones peptidiques, l'hGH va agir en se fixant sur un récepteur spécifique situé à la surface des membranes plasmiques qui appartient à la superfamille des cytokines (43). L'hormone de croissance n'agit pas toujours directement sur les cellules cibles, elle agit sur le foie en stimulant la production de la Somatomédine. Proche de la pro-insuline, la Somatomédine comporte en fait deux variétés : IGF1 et IGF 2 (Somatomédine A).

Les Somatomédines sont véhiculées dans le sang par une protéine de transport, l'IGFBP-3 (44). Les IGFBPs constituent un petit groupe de protéines liant de manière spécifique l'IGF-1 et l'IGF-2, elles ont été mises en évidence dans la circulation sanguine ainsi que les espaces extracellulaires. Le foie est donc le site majeur de synthèse. L'IGFPB-3 joue un rôle prépondérant comme transporteur circulant de l'IGF-1, la Somatomédine A possède une affinité dix fois supérieure avec l'IGFPB-3 qu'avec les autres IGFPBs. Les IGF-1 circulent sous la forme d'un grand complexe associant une molécule d'IGF-1, une molécule d'IFGBP-3 et une sous unité acide labile (ALS).

<figure><img src="image_13.png" /><figcaption>Figure 13. Relation entre l'hormone de croissance et IGF-1/IGFBP-3 (45)</figcaption></figure>
Les Somatomédines stimulent la chondrogenèse (43) (développement des cartilages de croissance), et favorisent l'ostéogenèse (croissance des os en longueur). Cette croissance s'effectue chez les enfants et les adolescents, chez l'adulte quand elle a lieu en excès, elle est pathologique, on parle d'acromégalie.

L'action de l'hormone de croissance au niveau de son récepteur passe par trois étapes : tout d'abord la liaison de l'hormone avec son récepteur membranaire. Une molécule d'hormone se lie à deux molécules de GH-BH (GH binding protein), qui est produite chez l'homme par coupure protéolytique de la partie extracellulaire du récepteur. Cela signifie que la dimérisation du récepteur est importante pour son internalisation et la transmission du message hormonal (43).

Dans un second temps il y a la transmission du signal, ou transduction, qui passe par au moins deux voies.

La première voie met en jeu une cascade de phosphorylations relayées par différentes kinases JAK 2, MAP kinase, S6 kinase. Cette voie est active après un changement conformationnel permettant d'activer la protéine kinase Jak2. Elles phosphorylent la protéine ribosomale S6, pouvant amener à une augmentation de la synthèse protéique (spécifique ou non)(43).

La seconde voie va impliquer l'activation de phospholipases (PL). Elles hydrolysent des phospholipides, dont la phosphatidylcholine (PC), et libèrent des médiateurs intracellulaires comme la phosphocholine (P-chol) et le diacylglycérol (DAG). Cet effet engendre l'activation des Protéines Kinase C (PKC) qui, dans l'hépatocyte, va stimuler la transcription de gènes codant pour c-Fos, IGF-1 et le cytochrome P-450 2C12 par l'intermédiaire de phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA). Dans le cas des gènes IGF-1 et 2C12 l'activation des PKC n'est pas suffisante et nécessite la néosynthèse d'une protéine de nature indéterminée (protéine X)(43).

L'activation des protéines kinases de type A (PKA) par l'AMPc, à la suite d'une stimulation de l'adénylate cyclase (AC) par la Forskoline, ou directement par un analogue non-métabolisable tel que le 8-bromo AMPc (8Br-AMPc), peut quant à elle inhiber (cytochrome P-450 2C12) ou non (IGF-1) l'action de l'hormone de croissance sur l'expression de différents gènes. La Forskoline est un activateur de l'adénylate cyclase, très utilisée en recherche, elle permet son activation sans passer par les récepteurs et les protéines G (43).
<figure><img src="image_14.png" /><figcaption>**Figure 14.** Diagramme schématisant les voies de signalisation de l'hormone de croissance dans ses cellules cibles (43)</figcaption></figure>

### II.3.2 Effets recherchés

L'action principale de l'hGH s'exerce donc sur la croissance du squelette et des tissus (40). L'hormone de croissance et la Somatomédine-C stimulent les chondrocytes et le remodelage osseux, mais régulent également la production de vitamine D. L'hGH va stimuler la synthèse protéique dans le muscle, et sur le métabolisme glucidique et lipidique elle possède un effet assimilable à l'insuline, de façon précoce et très transitoire, traduit par une augmentation du captage du glucose par les graisses et le muscle, suivi d'un effet insulino-résistant prolongé. Ces effets vont entraîner une augmentation de la glycémie à jeun et de la production hépatique de glucose. Du point de vue lipidique, cet effet anti-insuline se traduit par une hydrolyse des triglycérides et une augmentation du transport des acides gras libres du tissu adipeux vers le foie. On observe également une inhibition de la réestérification des acides gras libres par les adipocytes ce qui engendre donc une augmentation des acides gras libres circulants. Sur le métabolisme protidique, l'hGH possède enfin un effet anabolique majeur qui joue un rôle prépondérant dans la croissance tissulaire, elle va aussi augmenter le transport des acides aminés dans les différents tissus, stimuler la synthèse protéique et augmenter la synthèse des acides nucléiques. Ces réactions provoquent ainsi une rétention azotée et une modification de la composition corporelle avec diminution de la masse grasse et augmentation de la masse maigre (40).

Des études récentes ont mis en évidence l'effet des hormones de croissance sur la force ainsi que la vitesse des sprinters qui se traduit par une amélioration des performances. Par ailleurs, l'hormone de croissance a un potentiel d'utilisation abusive important dans toutes les disciplines sportives de force et d'endurance. Leur utilisation est connue dans le cyclisme, l'athlétisme, le ski de fond et l'haltérophilie et fait l'objet de discussions dans la natation et dans différents sports d'équipe. Le dopage à l'hGH est
particulièrement répandu chez les professionnels du bodybuilding, qui servent de modèles à de nombreux amateurs du fitness. C'est en partie pour ces effets, mais aussi sa disponibilité aisée sur Internet, que l'hGH a fait son entrée dans le sport de masse (39).

## II.4 Effets indésirables

L'acromégalie, correspondant à une augmentation pathologique de la production d'hormone de croissance, est régulièrement citée comme un des risques majeurs d'un excès d'hormone de croissance. La maladie est d'apparition progressive (8) et les symptômes les plus souvent cités sont une augmentation importante de la taille de l'extrémité des mains et pieds mais aussi un développement proéminent de la mâchoire pouvant conduire à des problèmes de dentition. L'arthrose est également un des symptômes de l'acromégalie, tout comme les rachialgies et l'augmentation du volume de la thyroïde pouvant être à l'origine de l'apparition d'un goître.

L'hormone de croissance a des effets néfastes sur le système cardiovasculaire (8). En effet l'hGH active le système rénine angiotensine ce qui entraîne une rétention d'eau, provoquant un gonflement des tissus, des paresthésies, raideurs articulaires, œdèmes mais aussi une hypertension. L'apparition d'une cardiomyopathie comme d'une insuffisance cardiaque peuvent également être secondaire à la prise d'hormone de croissance.

D'autre part, même si les extraits d'hypophyses de cadavre se font rares sur le marché parallèle ils étaient délivrés jusqu'en 1990. Le risque de développer la maladie de Creutzfeldt-Jacob associé à leur utilisation n'est donc pas à exclure, comme d'ailleurs celui de développer une réaction allergique à certains composants des préparations recombinantes (bio-similaires) insuffisamment purifiées (34). En effet cette forme de maladie de Creutzfeldt-Jacob possède une période d'incubation allant de 7 à 40 ans, il est donc possible de recenser des cas encore actuellement. C'est une maladie à prion rare qui se manifeste par une dégénération du système nerveux central. Les symptômes sont une démence, associée à des troubles neurologiques tels que l'ataxie, la fatigue et des troubles du comportement (8).

L'hormone de croissance, dans le dopage, est très souvent associée aux stéroïdes anabolisants ; en effet les sportifs les utilisent pour additionner leurs effets anabolisants. L'association de ces deux produits dopants entraîne une toxicité cumulative : les deux substances entraînent des rétentions de fluides avec des troubles cardiovasculaires et le sportif prend donc encore plus de risques (46).

## II.5 Erythropoïétine

### II.5.1 Généralités

L'érythropoïétine (EPO) est une hormone glycoprotéique composée de 165 acides aminés, avec un poids moléculaire compris entre 32 et 40 kDa (8), c'est un facteur de croissance hématopoïétique (47) essentiel pour la régulation de la production de globules rouges. L'EPO est synthétisée dans l'organisme par les
cellules tubulaires des reins. Cette hormone est transportée dans l'organisme via la circulation sanguine et stimule la transformation des cellules souches de la moelle osseuse en globules rouges (érythrocytes).

<figure><img src="image_15.png" /><figcaption>Figure 15. Structure de l'érythropoïétine</figcaption></figure>

Le processus de maturation des cellules souches dans la moelle osseuse en jeunes globules rouges (réticulocytes) puis en globules rouges fonctionnellement actifs dure de cinq à neuf jours (48). Les globules rouges transportent l'oxygène des poumons vers les tissus, notamment les muscles, et jouent un rôle crucial dans l'élimination du dioxyde de carbone des muscles. Ainsi, une augmentation du nombre de globules rouges améliore l'endurance sportive et permet une récupération plus rapide des forces. Le manque d'oxygène dans le corps (hypoxie, par exemple, lors de séjours en altitude) déclenche la production naturelle d'EPO (8).

## II.5.2 Histoire

Le rôle de l'EPO dans l'érythropoïèse a été découvert dès 1906 par Carnot et Deflandre (8), en 1977 c'est le premier facteur de croissance hématopoïétique à avoir été isolé (47). Dans les années 80 les découvertes s'accélèrent puisqu'en 1983 une équipe californienne parvient à cloner le gène de l'EPO ce qui engendrera les premiers essais thérapeutiques deux années plus tard. C'est ainsi qu'en 1989 l'EPO devient le premier médicament biopharmaceutique recombinant provenant de cellules mammifères (8).

L'emploi de l'érythropoïétine recombinante en usage sportif est reconnu dès sa mise à disposition sur le marché (49). L'EPO est notamment utilisée dans les disciplines d'endurance. Son utilisation est particulièrement répandue dans le cyclisme, du moins dans l'esprit du public, ainsi que dans les disciplines telles que le ski de fond, le biathlon, le marathon, le patinage de vitesse et le triathlon.

Différentes affaires ont éclatées avec l'EPO au centre de celles-ci mais la plus connue est l'affaire Festina (4) lorsqu'en 1988 une voiture de l'équipe cycliste fut arrêtée par la douane à la frontière franco-belge. Les douaniers ont retrouvé dans cette voiture une quantité énorme de médicaments avec à l'intérieur 234 doses d'EPO, 82 flacons d'hormone de croissance, 160 gélules de testostérone... La
gendarmerie est alors partie sur le Tour de France pour faire des fouilles dans les voitures et les bus de l'équipe qui fut exclue du Tour. C'est suite à cette affaire qu'est créée un an plus tard l'Agence Mondiale Antidopage. Très répandu dans le cyclisme, l'EPO fait son retour au sein du peloton quelques années plus tard avec Iban Mayo qui sera contrôlé positif lors du Tour 2007 et a été suspendu deux années, il mettra fin à sa carrière à la suite de cette suspension (50). Plus récemment c'est l'athlète de demi-fond franco-allemande Sara Benfares qui a été testée positive et suspendue pour cinq années (51).

## II.5.3 Pharmacologie

### II.5.3.1 Généralités

La synthèse rénale d'EPO est régulée via le phénomène d'hypoxie comme nous l'avons déjà évoqué. Lorsque le nombre de globules rouges diminue, l'apport en oxygène aux cellules rénales baisse, ce qui va stimuler ces cellules pour augmenter la production d'EPO. Cette augmentation d'EPO engendre une hausse de la production de globules rouges, ce qui améliore l'apport en oxygène aux cellules rénales et, en conséquence, réduit la synthèse d'EPO. Ce mécanisme de régulation permet d'ajuster la production de globules rouges en fonction des besoins en oxygène de l'organisme.

<figure><img src="image_16.png" /><figcaption>Figure 16. Régulation par le rein de la production d'EPO</figcaption></figure>

<figure><img src="image_17.png" /><figcaption>Figure 17. Différentes étapes de l'érythropoïèse</figcaption></figure>
Selon les stades de maturation, ce ne sont pas les mêmes facteurs qui seront nécessaires à l'érythropoïèse, l'EPO n'est pas indispensable à l'engagement des cellules souches hématopoïétiques vers la voie érythroïde jusqu'au stade BFU-E, mais devient nécessaire pour les phases terminales (8). En effet le récepteur à l'EPO commence à être synthétisé à des stades plus tardifs, même si le stade précis de son apparition reste encore incertain. Il est présent à partir du stade BFU-E et son expression est maximale aux stades CFU-E, proérythroblaste et érythroblaste basophile, puis l'expression diminue au cours de la différenciation terminale (47). Le rôle de l'EPO est de protéger les progéniteurs érythroïdes (notamment au stade CFU-E) de l'apoptose. C'est la présence ou l'absence d'EPO qui détermine, pour le progéniteur, l'entrée en différenciation ou en apoptose (52). L'EPO va donc se fixer aux récepteurs à la surface des progéniteurs BFU-E ainsi qu'à la surface des CFU-E qui expriment des récepteurs à l'EPO (EPO-R) en grande quantité.

<figure><img src="image_18.png" /><figcaption>Figure 18. Activation des différentes voies par la liaison de l'EPO à son récepteur (53)</figcaption></figure>

### II.5.3.2 Effets recherchés

Dans un premier temps, JAK2 agit comme une protéine chaperonne, facilitant l'expression du récepteur de l'EPO (EPO-R) à la surface cellulaire indépendamment de son activité kinase. Lorsque l'EPO se lie à son récepteur, cela induit un changement de conformation qui active et entraîne la phosphorylation de JAK2 (une protéine kinase). JAK2 phosphoryle alors des résidus tyrosine du récepteur de l'EPO, déclenchant une cascade de signalisation qui active différentes voies, notamment STAT5, PI3K/AKT et MAPK/ERK (47).

STAT5 activé favorise la transcription des gènes stimulant la prolifération cellulaire et antiapoptotique. La seconde voie active la PI3kinase par phosphorylation ce qui induit la production du 3 phospho-
inositol (PiP3), qui va se fixer sur AKT et aboutir à son activation (47). Akt active IKK alors phosphorylé, ce qui provoque la phosphorylation de la protéine inhibitrice IkB, la faisant se dissocier de NF-kB, et engendrant son activation (53). Akt favorise la survie cellulaire et les effets anti-apoptotiques en inhibant différents facteurs, réduisant l'activité des protéines proapoptotiques et à l'inverse en augmentant l'activité de la protéine antiapoptotique. De son côté NF-kB va empêcher l'apoptose en induisant l'expression des inhibiteurs de la protéine apoptotique. La troisième voie est impliquée dans la prolifération et la survie des érythroblastes, et il a été montré que l'inhibition spécifique de la voie ERK1/2 diminue la prolifération et la différenciation cellulaire (54).

<figure><img src="image_19.png" /><figcaption>Figure 19. Voies apoptotiques sous contrôle de l'EPO (53)</figcaption></figure>

L'administration d'érythropoïétine de synthèse va donc engendrer une formation accrue d'érythrocytes transportant de l'oxygène des poumons vers les tissus, via la circulation sanguine comme vu précédemment. Cela permet d'améliorer l'apport en oxygène aux muscles. La conséquence en est une augmentation de la capacité d'endurance (48).

Une amélioration allant jusqu'à 5 – 10% de la VO2max, de la VMA (vitesse maximale aérobie) ou encore de la PMA (puissance maximale aérobie) a été estimée chez l'homme en raison de la capacité maximale accrue de transporter et d'utiliser de l'oxygène. Chacune des améliorations peut se traduire directement par un changement dans les performances (50).
## II.6 Effets indésirables

Il n'existe pratiquement pas d'études des effets indésirables de l'EPO chez les sujets sains ou les sportifs. La majorité des recherches sont menées sur des patients atteints de maladies rénales chroniques, d'anémies ou sous chimiothérapie. Nous allons donc nous intéresser aux effets observés chez ces patients, bien qu'il soit difficile d'établir un lien direct avec l'utilisation de l'EPO comme dopant chez des sujets sains, qui utilisent des microdoses et des injections rapprochées (8).

Le premier effet indésirable majeur est une hypertension, le mécanisme exact n'est pas totalement connu mais l'EPO va augmenter le calcium au niveau des cellules musculaires lisses ce qui, par élévation de l'hématocrite (volume occupé par les globules rouges par rapport au volume sanguin total (exprimé en %)), va augmenter les résistances artérielles périphériques. L'hypertension semble être l'effet indésirable le plus fréquent lors de la prise d'EPO avec une augmentation dose dépendante de la pression artérielle, ainsi qu'une aggravation de la pression artérielle déjà existante (8).

Le second effet indésirable majeur est une augmentation des risques thromboemboliques ; l'augmentation des globules rouges va augmenter l'hématocrite comme vu précédemment, ce qui va engendrer une augmentation de la viscosité du sang, une diminution de l'oxygénation du sang, et donc des risques d'évènements thromboemboliques. De plus, la déshydratation, courante chez le sportif, augmente la viscosité sanguine et donc la coagulation. Pour diminuer ces risques il semblerait que les sportifs de haut niveau se lèvent la nuit pour faire de l'exercice (8). Enfin, bien que le lien ne soit pas clairement établi la consommation d'EPO mènerait aussi à une augmentation du risque de cancer (48).
# III β-agonistes

## III.1 Généralités

Les β-agonistes possèdent une structure chimique dérivée de celle de l'adrénaline (55). Celle-ci se compose d'un noyau benzène auquel sont rattachés des groupements hydroxyles (OH), chlorure (Cl) ou amine (NH2). La complexité de la structure s'accroît avec les nouvelles générations de β-agonistes, notamment caractérisée par l'ajout d'une longue chaîne carbonée qui contient un, voire plusieurs noyaux benzènes.

<figure><img src="image_20.png" /><figcaption>Figure 20. Structures chimiques des différents β 2-agonistes dérivées de l'adrénaline (A) à courte durée d'action (B), longue (C) et ultra-longue (D) (55)</figcaption></figure>

Cette chaine est responsable de la durée d'action et permet de classer les β-agonistes en différentes catégories.

<figure><img src="image_21.png" /><figcaption>Figure 21. Délai et durée d'action en fonction des différents β2 agonistes inhalés chez l'Homme (55)</figcaption></figure>
La première catégorie est celle des β2 agonistes à courte durée d'action (SABA pour short-acting B2 agonist), thérapie de première ligne pour lutter contre la bronchoconstriction, les exacerbations aiguës et en prévention de l'asthme d'effort. La seconde est celle des β2 agonistes à longue durée d'action (LABA pour long acting B2 agonist), traitement complémentaire aux corticoïdes inhalés pour traiter l'asthme à long terme. Enfin la dernière catégorie est celle des β2 agonistes a durée d'action ultra-longue (Ultra-LABA), une toute nouvelle génération de bronchodilatateur permettant de réduire le nombre de prises (56).

### III.2 Histoire

Historiquement, les β agonistes seraient utilisés depuis des millénaires comme bronchodilatateurs, notamment en médecine chinoise lorsque la plante *Ma Huang* contenant de l'éphédrine est utilisée pour atténuer les difficultés respiratoires. Cette dernière est réputée pour son efficacité en activant indirectement les voies des récepteurs β adrénergiques grâce à l'augmentation de l'activité de la noradrénaline (56). Plus tard, au début du XXème siècle c'est l'avènement de l'épinéphrine dans la médecine occidentale (57) mais tout au long des années les recherches tendent progressivement vers une utilisation des β-agonistes jusqu'à l'introduction du premier, l'isoprénaline. Celui-ci devient le traitement inhalé le plus couramment utilisé dans l'asthme jusqu'à l'arrivée du premier β-agoniste sélectif en 1968 : le salbutamol.

Une utilisation non conforme des βêta agonistes, suite à leur découverte, émerge dans le monde du sport. Chez les patients sportifs asthmatiques, les effets recherchés vont être le traitement de l'asthme pour permettre l'accomplissement d'efforts physiques avec un certain confort respiratoire. Dans le même temps, la recherche de pratique dopante a également vu le jour et peut conduire à des effets modifiant les performances ainsi que la santé du sportif (58). C'est pour cela que parmi les βêta-2 agonistes, le Salbutamol, le Salmétérol et le Formotérol sont autorisés chez le sportif, sans démarche préalable, sous réserve de respecter les doses thérapeutiques, et que tous les autres βêta-2 agonistes sont interdits en permanence chez le sportif, aussi bien en entraînement qu'en compétition (9). L'un des cas les plus récents est celui du cycliste britannique Christopher Froome, multiple vainqueur du tour de France qui, lors du Tour d'Espagne, a subi un contrôle anormal au salbutamol (59). Le fondeur norvégien Martin Johnsrud Sundby a, quant à lui été contrôlé positif deux fois avec des taux supérieurs aux seuils tolérés entrainant une condamnation à deux mois de suspension (60).

### III.3 Pharmacologie

#### III.3.1 Généralités

Les récepteurs β2 adrénergiques appartiennent aux groupes β de la sous-famille des rhodopsines, les rhodopsines sont divisées en 4 principaux groupes, α, β, γ et δ. La sous-famille des rhodopsines appartient à la grande famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs), qui est la plus grande
famille de récepteurs de la membrane plasmique. Les RCPPGs sont activés par une très grande variété de ligands et sont la cible de molécules synthétiques comme les β2 agonistes (55). Les récepteurs β2 adrénergiques appartiennent donc aux RCPGs, et sont constitués de 7 domaines transmembranaires (61), ils sont organisés en hélices et connectés entre eux par des boucles intracellulaires et extracellulaires, comprenant un NH2 et un COOH en extrémités.

<figure><img src="image_22.png" /><figcaption>Figure 22. Structure du récepteur β2 adrénergique (62)</figcaption></figure>

La stimulation par un β2 agoniste induit un changement de conformation du récepteur qui lui permet d'entrer en contact avec une protéine G. Les protéines G sont situées sur la face interne de la membrane plasmique et sont formées de trois sous-unités (α, β, γ). Il existe différentes protéines G qui se différencient essentiellement par la structure de la sous-unité α. Après activation du récepteur par le médicament, la protéine G s'active à son tour. La sous-unité α libère du GDP à partir du GTP, elle se dissocie alors des deux sous-unités β et γ, puis active à son tour l'effecteur (canal, enzyme). La sous-unité α va alors hydrolyser lentement le GTP en GDP. Le complexe α-GDP ne possédant aucune affinité pour la protéine effectrice, la sous-unité α va de nouveau s'associer avec les sous-unités β et γ (63).
<figure><img src="image_23.png" /><figcaption>Figure 23. Schéma général du fonctionnement des récepteurs (55)</figcaption></figure>

Comme évoqué ci-dessus la liaison du complexe agoniste β2-récepteur à une protéine G déclenche une cascade de signaux transmembranaires, permettant l'activation de l'adénylate cyclase (61). L'adénylate cyclase augmente ensuite l'AMPc intracellulaire (57) via l'hydrolyse de l'ATP. La concentration élevée d'AMPc sert à activer la protéine kinase A dépendant de l'AMPc (PKA). PKA peut phosphoryler les substrats intracellulaires, qui modulent plusieurs effets à l'intérieur de la cellule. Plus précisément, dans les muscles lisses des voies respiratoires, le PKA agit sur les récepteurs couplés au phosphorylate Gq conduisant eux aussi à une cascade de signaux intracellulaires, notamment trois types de réponses qui vont concourir à la relaxation des muscles lisses : une diminution des concentrations en calcium cytosolique, l'inhibition des interactions actine-myosine empêchant ensuite la contraction musculaire lisse des voies respiratoires et, accessoirement, l'ouverture de canaux potassiques Ca2+ dépendants de conductance élevée (BKCa) conduisant à une hyperpolarisation et à une mise au repos de la cellule (61).

<figure><img src="image_24.png" /><figcaption>Figure 24. Stimulation des récepteurs βêta 2 (61)</figcaption></figure>
### III.3.2 Effets recherchés

Les βêta-2 agonistes sont des agents stimulants du système nerveux autonome, ils stimulent les récepteurs adrénergiques β2 pour simuler ainsi l'action de l'adrénaline et de la noradrénaline. L'adrénaline et la noradrénaline agissent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques (alpha-1, alpha-2 et βêta-1, βêta-2), situés dans des tissus tels que les muscles squelettiques et le tissu adipeux. La stimulation va engendrer plusieurs réactions. Une étude chez l'animal montre l'augmentation du taux de synthèse protéique après administration de βêta agonistes engendrant une hypertrophie musculaire en comparaison à un groupe contrôle (55).

<figure><img src="image_25.png" /><figcaption>**Figure 25.** Taux de synthèse protéique de phénylalanine après 30min d'incubation avec du formotérol et clenbutérol en comparaison d'un groupe contrôle chez le rat (55)</figcaption></figure>

De plus l'hypertrophie s'accompagne d'un changement de typologie des fibres musculaires engendrant une diminution de la proportion de fibres de type I à contraction lente et à l'inverse une augmentation de la proportion des fibres de type II à contraction rapide (55). D'autre part l'administration de β-agoniste sur une longue durée (64) a révélé une diminution significative de la masse du tissu adipeux (65) ainsi qu'une augmentation de la lipolyse grâce à la phosphorylation et l'activation de la lipase hormonosensible (55) qui dépend de la PKA.

Ces médicaments permettent donc aussi d'augmenter la masse musculaire grâce à leurs effets d'anticataboliques vus précédemment, tout en ayant un effet lipolytique. Ils permettent aussi d'améliorer la fonction respiratoire par effet bronchodilatateur, qui est recherché pour permettre l'acheminement, à court terme, d'une plus grande quantité d'oxygène dans les poumons (20).

Les βêta-2 agonistes sont utilisés principalement dans les sports d'endurance tels que le cyclisme, la natation, le ski de fond et l'athlétisme, toutes des disciplines sportives où un apport important d'oxygène est recherché (66). En raison de leur action anabolique sur les muscles (stimulant leur croissance) et leur action catabolique sur les graisses (stimulant leur dégradation), leur utilisation dans le milieu du bodybuilding, où ils sont considérés comme une sorte d'alternative aux stéroïdes anabolisants sans les effets négatifs androgènes de ces derniers, s'est également démocratisée.
Tout cela est à relativiser puisqu'il semblerait que l'administration de β2-agonistes par voie inhalée n'induise pas d'effets notables sur la performance d'athlètes non-asthmatiques. Au contraire, certaines études ont révélé un effet bénéfique de la prise orale de β2-agonistes chez des sujets sains. Cependant, ces études sont limitées puisqu'elles ne concernent que le salbutamol (55). Néanmoins, l'utilisation de β2- agonistes en clinique ou dans le cadre d'une pratique dopante n'est pas sans effets secondaires.

### III.4 Effets indésirables

Les effets indésirables des agonistes βêta-2 impliquent le plus souvent la désensibilisation du récepteur adrénergique βêta-2 à l'agoniste βêta-2 lui-même. En effet cela signifie qu'à cause des propriétés similaires entre les classes des différents récepteurs adrénergiques, les agonistes βêta-2 peuvent créer un effet dit " hors cible ", ce qui va stimuler les récepteurs alpha-1, alpha-2 ou même βêta-1 engendrant des effets indésirables. Les effets secondaires les plus courants des agonistes βêta-2 impliquent le système cardiaque, métabolique ou musculosquelettique (57).

Tout d'abord la toxicité cardiaque qui peut se manifester sous forme d'arythmies, de cardiomyopathie ou d'ischémie, a été la plus fortement corrélée avec les agonistes βêta-2 de génération plus ancienne (57). La fréquence des arythmies augmente chez les patients atteints d'une maladie cardiaque sous-jacente. Les tachycardies quant à elles représentent l'effet cardiovasculaire majeur, mais restent tout de même peu fréquentes après administration de l'aérosol aux doses habituelles. Elles pourraient être aussi la conséquence d'un effet vasculaire, vasodilatateur à l'origine d'une hypotension et d'une activation des barorécepteurs (61).

Il a été démontré que les agonistes βêta-2 diminuent les taux sériques de potassium via un déplacement vers l'intérieur du potassium dans les cellules en raison d'un effet sur la Na / K-ATPase liée à la membrane, qui peut potentiellement entraîner une hypokaliémie. Les agonistes βêta-2 favorisent également la glycogénolyse, ce qui peut entraîner des élévations de la glycémie (57). Les tremblements, notamment au niveau des mains, sont également un effet secondaire potentiel, trouvé plus fréquemment avec l'utilisation d'agonistes βêta-2 par voie orale (61).

Le degré de survenu de ces effets indésirables est généralement associé à différents facteurs tels que la capacité de sélectivité de chaque agoniste βêta-2 à son récepteur respectif et les doses de médicament (57).

Enfin la bronchoconstriction peut survenir dans des cas très rares de chutes de VEMS (Volume expiratoire maximum seconde) apparaissant immédiatement après l'inhalation de βêta-2 agonistes, mais de façon très transitoire (< 5 min). Elle semble due aux gaz vecteurs des aérosols doseurs et ne s'observent pas lorsque le β-stimulant est administré sous forme de poudre sèche (61).
# IV Modulateurs hormonaux et métaboliques

Les différentes substances appartenant à la classe des « modulateurs hormonaux et métaboliques» ont pour rôle d'influencer les effets des hormones en accélérant ou ralentissant certaines réactions enzymatiques (25). Cette classe est divisée en trois sous-classes parmi lesquelles se trouvent les anti-œstrogènes que nous avons évoqués précédemment, les inhibiteurs de la myostatine ainsi que les modulateurs métaboliques.

## IV.1 Inhibiteurs de la myostatine

### IV.1.1 Généralités

La myostatine (67) (MSTN) également connu sous le nom de *Growth and differenciation factor 8* (GDF8) est une protéine endogène (formée dans le corps humain) qui limite la croissance musculaire pour éviter le développement incontrôlé des muscles (25). Elle appartient à la superfamille des facteurs de croissance transformants bêta (TGF-β) sécrétés naturellement par les cellules musculaires squelettiques. Elle agit en inhibant la différenciation terminale de la cellule qui l'a synthétisée, on aura donc une action inhibitrice autocrine de la croissance du muscle squelettique ; ou de cellules adjacentes, on parlera alors d'action inhibitrice paracrine de la croissance musculaire (1).

<figure><img src="image_26.png" /><figcaption>**Figure 26.** Cibles des traitements anti-myostatine (68)</figcaption></figure>
Les inhibiteurs de la myostatine vont donc avoir différentes cibles comme vu ci-dessus. Ils agissent au niveau extracellulaire en se liant directement à la myostatine ou à son complexe récepteur ActRIIB / Alk4/5 afin de bloquer l'activation du signal en aval (1).

Il y a tout d'abord les anticorps anti-myostatine, qui se lient à la myostatine et neutralisent son activité en empêchant sa liaison au récepteur endogène de haute affinité ActRIIB : le stamulumab (anciennement MYO-029), le landogrozumab (LY2495655), le trévogrumab (REGN-1033) et enfin le domagrozumab (PF-06252616). Ensuite vient le peptide anti-myostatine, le Pinta-745 anciennement nommé AMG-745, puis l'anticorps anti-activine A autrement dit le REGN-2477. Il y a également les protéines de fusion recombinantes, qui se lient à plusieurs ligands ActRIIB, et agissent en tant que récepteurs leurres pour bloquer leur interaction avec les récepteurs ActRIIB. On y retrouve le ramatercept (ACE-031) et l'ACE-083. Enfin l'Adnectine anti-myostatine (BMS-986089) ainsi que l'anticorps anti-ActRIIB autrement dit le bimagrumab (BYM-338), clôturent ces différentes classes de molécules (1).

## IV.1.2 Histoire

C'est en 1997 que McPherron, Lawler et Lee se rendent compte que la myostatine suscite un intérêt après la mise en évidence d'une augmentation importante et généralisée de la masse musculaire squelettique chez des souris porteuses d'une mutation du gène de cette dernière (69).
IV.1.3 Pharmacologie

IV.1.3.1 Généralités

La liaison de la myostatine à ses récepteurs entraîne le déclenchement de deux voies de signalisation :
la voie Smad et la voie non-Smad (1).

<figure><img src="image_27.png" /><figcaption>Figure 27. Voies de signalisations de la myostatine (70)</figcaption></figure>

Dans la voie Smad, la transduction du signal TGF-β débute lorsque le ligand se lie à son récepteur, une sérine/thréonine kinase de type II. Dans le cas de la myostatine, ce récepteur est ActRIIB. Cette liaison entraîne l'association de ce récepteur avec un récepteur de type I, tel que ActRIB ou TβRI, formant ainsi un complexe transmembranaire hétérotétramérique avec le dimère de myostatine. Cette formation conduit à la phosphorylation du récepteur de type I. Une fois activé, ActRIB phosphoryle les protéines Smad 2 et 3, qui se lient ensuite pour former un dimère, puis se combinent avec Smad 4 pour constituer un trimère. Ce trimère migre dans le noyau du myocyte où il inhibe la transcription des facteurs de croissance de la famille des MRF (Myogenic Regulatory Factors), comprenant MyoD, Myf-5, la myogénine et MRF-4, tous impliqués dans la réparation des fibres musculaires par la stimulation de la différenciation cellulaire. De plus, l'action du complexe Smad 2/3/4 augmente l'expression de Smad 7, instaurant ainsi un rétrocontrôle négatif en inhibant la phosphorylation d'ActRIB.
La voie non-Smad englobe les mécanismes de signalisation de la myostatine qui ne font pas intervenir les protéines Smad. Dans cette voie, seuls les récepteurs sérine/thréonine kinase de type II (ActRIIB) sont impliqués. La liaison de la myostatine à ce récepteur entraîne la production intracellulaire de Erk 1/2, p38 MAPK et JNK. Ces trois facteurs régulent négativement l'expression de gènes impliqués dans la croissance musculaire, ce qui conduit à l'inhibition de la prolifération et de la différenciation des myoblastes. Erk 1/2 provient de la cascade Ras-MEK1, p38 MAPK de la cascade TAK1-MKK6, et JNK de la cascade TAK1-MKK4.

#### IV.1.3.2 Effets recherchés

Chaque classe de molécules visant à supprimer l'activité de la myostatine va agir différemment, mais dans un même objectif : obtenir une hypertrophie des fibres musculaires et une amélioration de la masse musculaire.

## IV.2 Insuline

### IV.2.1 Généralités

L'insuline appartient également à la sous-classe des modulateurs métaboliques. C'est une hormone peptidique endogène (71) produite dans le pancréas par des cellules spécialisées regroupées en petits amas appelés îlots de Langerhans. La structure de l'insuline est caractérisée par deux brins : un premier brin appelé chaîne A contenant 21 acides aminés et un second appelé chaîne B contenant 30 acides aminés. Ces 2 chaînes sont reliées entre elles par 2 ponts disulfures (S-S) entre 2 cystéines de A et 2 cystéines de B. L'insuline sécrétée par la cellule bêta circule sous la forme d'une molécule isolée appelée « monomère », qui est la forme active de la molécule (72).

<figure><img src="image_28.png" /><figcaption>**Figure 28.** Structure de l'insuline (73)</figcaption></figure>
L'insuline est produite et exprimée dans les cellules β du pancréas, puis elle est transportée vers le foie via la circulation porte. Lors de ce premier passage, plus de 50 % de l'insuline est captée et éliminée par les hépatocytes du foie. L'insuline restante est alors acheminée hors du foie par la veine hépatique, suivant la circulation veineuse jusqu'au cœur, avant d'être distribuée dans tout le corps par la circulation artérielle. En chemin, l'insuline favorise la vasodilatation le long de l'arbre artériel. Une fois délivrée dans les artères, elle exerce ses effets métaboliques dans le foie et subit une élimination secondaire. L'insuline quitte la circulation au niveau des microvaisseaux, atteignant les cellules musculaires et adipeuses, où elle stimule la translocation de GLUT4 et l'absorption du glucose. La portion restante d'insuline circulante est finalement transportée vers les reins, où elle est dégradée (74).

<figure><img src="image_29.png" /><figcaption>Figure 29. Différentes étapes de l'insuline au sein de l'organisme (74)</figcaption></figure>

### IV.2.2 Histoire

En 1921 Frederick Grant Banting, un chirurgien canadien de 29 ans (72), soumet l'idée que le pancréas pouvait en plus de sa fonction exocrine (de sécrétion d'enzymes agissant sur la digestion), avoir une fonction endocrine qui serait la production d'une hormone par les îlots de Langerhans capable de réguler la glycémie. En 1922 le premier patient diabétique est traité par insuline extraite du bœuf ; ainsi jusqu'en 1999 (en France), les diabétiques ont pu recevoir des insulines extraites du porc et du bœuf. Dès le début des années 80 des insulines humaines obtenues par génie génétique sont apparues sur le marché et depuis 1999 (en France) seules ces insulines sont utilisées (72).

L'abus d'insuline s'est par la suite particulièrement répandu dans les sports de force, souvent utilisée en combinaison avec des stéroïdes anabolisants et des hormones de croissance grâce à ses propriétés que nous allons évoquer plus tard. L'utilisation d'insuline de synthèse est également très courante chez les athlètes d'endurance. Lors du Giro d'Italia 2001, la police a trouvé une seringue d'insuline dans la
chambre d'hôtel du coureur cycliste Marco Pantani (75), ce dernier s'est vu infliger une suspension de huit mois.

L'insuline fait donc logiquement partie des substances interdites par l'AMA, excepté pour les sportifs diabétiques qui bénéficient d'une autorisation d'usage à des fins thérapeutiques (AUT) comme le tennisman Alexander Zverev (76).

### IV.2.3 Pharmacologie

#### IV.2.3.1 Généralités

La première étape de l'activation de la voie de signalisation de l'insuline est la liaison de l'insuline à son récepteur membranaire, le récepteur de l'insuline (IR). L'IR est un complexe hétérotétramérique composé de deux sous-unités : la sous-unité α et la sous-unité β, cette dernière possédant un domaine transmembranaire et une partie intracellulaire. Lorsque l'insuline se lie aux sous-unités α de l'IR, cela provoque un changement conformationnel rapide du récepteur. Ce changement stimule l'activité tyrosine kinase intrinsèque de la sous-unité β, entraînant une autophosphorylation des résidus tyrosine dans la région intracellulaire des sous-unités β. Suite à cette autophosphorylation, l'IR devient actif et favorise la phosphorylation des résidus tyrosine de plusieurs protéines cellulaires, notamment les protéines du substrat IR (IRS) (77).

<figure><img src="image_30.png" /><figcaption>**Figure 30.** Voie de signalisation et rôle métabolique de l'insuline (78)</figcaption></figure>

Une molécule clé activée par les IRS en réponse à l'insuline est la phosphoinositide-3-kinase (PI3K). PI3K est une kinase lipidique qui phosphoryle la position D3 de l'inositol, générant ainsi des 3-phosphoinositides. À la suite de l'activation de PI3K, le PIP3 est produit à partir du PIP2. Le PIP3 se lie à une protéine appelée protéine kinase 1 dépendante du 3-phosphoinositide (PDK1). L'activation de PDK1 déclenche l'activation de cibles en aval, telles que la protéine kinase B (PKB/Akt). PKB/Akt est activée via le PIP3 produit par PI3K. Ensuite, PKB/Akt est recrutée à la membrane plasmique où elle
est activée par phosphorylation sur deux sites critiques : la thréonine 308 (T308) dans la boucle d'activation et la sérine 473 (S473) dans le motif hydrophobe. PDK1 phosphoryle PKB/Akt sur T308 ce qui entraîne une activation supplémentaire de mTORC2 pour ensuite activer complètement l'Akt en phosphorylant la sérine 473 (79). Akt joue un rôle central dans la médiation des multiples effets métaboliques de l'insuline dans les tissus cibles.

#### IV.2.3.2 Effets recherchés

Les stéroïdes anabolisants et les hormones de croissance favorisent le développement de la masse musculaire, tandis que l'insuline prévient sa dégradation. De plus, l'hormone de croissance somatotropine diminue la captation du glucose par les cellules musculaires, un effet compensé par l'insuline (71) d'où son utilisation.

<figure><img src="image_31.png" /><figcaption>**Figure 31. Action synergique entre l'insuline, l'hormone de croissance et les stéroïdes (80)**</figcaption></figure>

En effet l'insuline va stimuler l'absorption du glucose dans les tissus musculaires et adipeux ; déclencher le stockage du glucose sous forme de glycogène dans les muscles et dans le foie ce qui favorise l'endurance de force et de performance; stimuler la conversion de l'excès de glucose en lipides dans le foie ; induire la synthèse des protéines dans le muscle afin d'augmenter la masse maigre de l'individu ; également inhiber la dégradation du glycogène dans les muscles et le foie ou encore supprimer la libération d'acides gras libres du tissu adipeux ; et enfin empêcher la dégradation des protéines dans le muscle (77).

<figure><img src="image_32.png" /><figcaption>**Figure 32. Effets de l'insuline sur l'organisme (81)**</figcaption></figure>
## IV.3 Activateur de l'AMPK/Agoniste PPARδ

### IV.3.1 Généralités

La dernière partie des modulateurs métaboliques concerne les molécules qui vont agir sur le PPAR delta. Nous pouvons diviser cette partie en deux sous-classes (25): les agonistes du récepteur δ activés par les proliférateurs des peroxysomes (PPARδ) (GW501516), et les agonistes de l'axe PPARδ-protéine kinase activés par l'AMP (AMPK) (AICAR).

Les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) sont des facteurs de transcription activés par des ligands, appartenant à la superfamille des récepteurs nucléaires. Il existe trois principaux types de PPAR : PPARα, PPARγ et PPARδ (1). Bien que présents dans la plupart des tissus, leur abondance et leurs fonctions varient en fonction des gènes cibles (82).

PPARγ est principalement exprimé dans les tissus adipeux, où il joue un rôle clé dans l'adipogenèse, la lipogenèse et la sensibilité à l'insuline (1). PPARα est fortement exprimé dans le foie ainsi que dans d'autres tissus oxydatifs tels que le cœur et les muscles squelettiques où il facilite le catabolisme des acides gras. PPARδ, bien que modérément exprimé dans divers organes métaboliques, est au contraire particulièrement abondant dans le muscle squelettique. Il est impliqué dans la gestion des troubles métaboliques en favorisant l'utilisation des graisses et du glucose (82). Dans les muscles striés squelettiques, PPARδ induit des modifications phénotypiques et métaboliques des fibres musculaires de par la liaison du récepteur activé au coactivateur PGC-1α, qui stimule la transcription des gènes responsables de la conversion des fibres glycolytiques de type II en fibres oxydatives de type I. Ce processus se produit naturellement chez les athlètes s'entraînant en endurance, qui présentent une concentration musculaire plus élevée en PPARδ et PGC-1α (1).

<figure><img src="image_33.png" /><figcaption>**Figure 33.** Schéma récapitulatif des divers exercices et composés pharmaceutiques pouvant moduler la fonction mitochondriale (83)</figcaption></figure>
IV.3.2 Histoire

Le 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-ribofuranoside (AICAR) a été utilisé pour la première fois comme agent pharmacologique dans les années 1980 pour préserver le flux sanguin cardiaque lors de chirurgies (84) puis, en 1995, il a été proposé comme activateur de l'AMPK (85) comme nous allons le voir dans cette partie. En 2008, une étude (86) réalisée peu avant les Jeux olympiques de Pékin a démontré qu'il était possible d'augmenter l'endurance chez des souris sédentaires en reprogrammant génétiquement leur métabolisme musculaire via PPARδ. AICAR inquiète donc les instances antidopage car la méthode de détection n'est pas encore optimale et de nombreux athlètes, notamment dans le cyclisme, sont soupçonnés de l'utiliser. C'est pour cette raison qu'AICAR a été ajouté à la liste des substances interdites par l'AMA en 2009.

Grâce à ses effets sur le muscle squelettique et à la présence d'un domaine de liaison au ligand bien défini, le récepteur PPARδ est une cible pharmacologique prometteuse pour le traitement des maladies musculaires et métaboliques. GW501516, également connu sous les noms de Cardarine ou Endurobol chez les athlètes recherchant des gains de performance, est un agoniste bien caractérisé de PPARβ/δ, présentant des effets prometteurs sur les muscles squelettiques (83). GW501516 est un agoniste développé initialement par GlaxoSmithKline (GSK) en 1992. À l'origine, il a été utilisé en tant que traitement potentiel de l'obésité, du diabète de type 2, de la dyslipidémie et du syndrome métabolique. En parallèle il a été démontré que GW501516 active PPARδ, provoquant des adaptations physiologiques similaires à celles observées suite à l'exercice physique, comme la transformation des types de fibres musculaires (84) . La substance a été interdite par l'AMA en même temps que l'AICAR, en 2009, ce qui n'empêche pas plusieurs sportifs de l'utiliser : cinq cyclistes sont contrôlés positifs par l'UCI : Vargas Barrantes, Mudarra Segura, Morales Castillo et Villalobos Azofeifa sont suspendus après un contrôle positif au GW501516 pendant une course au Costa Rica en décembre 2012 (87).

<figure><img src="image_34.png" /><figcaption>Figure 34. Structure chimique de l'AICAR et de GW501516</figcaption></figure>
IV.3.3 Pharmacologie

IV.3.3.1 Généralités

L'AMPK est une enzyme clé dans la régulation du métabolisme énergétique, elle appartient à la famille des sérine-thréonine kinases. C'est un complexe hetérotrimérique constituée d'une sous-unité catalytique (AMPKα) et de deux sous-unités régulatrices (AMPKβ et AMPKγ). Son activation survient après la phosphorylation de la thréonine 172 (Thr-172) par d'autres kinases telles que LKB1 et CaMKK (88).

<figure><img src="image_35.png" /><figcaption>Figure 35. Structure et activation de l'AMPK (89)</figcaption></figure>

Souvent surnommée « l'interrupteur principal métabolique », l'AMPK joue un rôle central dans le métabolisme énergétique cellulaire, elle maintient l'équilibre énergétique en favorisant l'absorption cellulaire du glucose, la β-oxydation des acides gras et la biogenèse du transporteur de glucose 4 (GLUT4), tout en inhibant simultanément les voies biosynthétiques consommatrices d'ATP (84).

L'AMPK détecte les fluctuations du rapport AMP/ATP, qui se produisent au repos et pendant l'exercice. L'augmentation de ce rapport déclenche l'activation de l'AMPK. Cette enzyme est activée de manière allostérique par l'AMP et inhibée par l'ATP, ces deux molécules entrant en compétition pour le même site de fixation sur la sous-unité régulatrice γ. Une fois activée, l'AMPK phosphoryle et active PGC-1α, un coactivateur transcriptionnel qui induit la biogenèse mitochondriale et la transformation des fibres musculaires dans les muscles squelettiques. En tant qu'agoniste de l'AMPK, l'AICAR stimule ainsi des récepteurs comme PPARδ via l'activation de PGC-1α (Figure 33), comme mentionné précédemment (1).

En tant qu'agoniste des récepteurs PPARβ/δ, une étude menée en 2008 (86) a rapporté que le traitement par GW501516, associé à l'exercice, augmentait effectivement de manière synergique les fibres oxydatives à contraction lente (type I) et la biogenèse mitochondriale ; ce qui améliorait la capacité d'endurance, mais le traitement par GW501516 à lui seul est insuffisant pour améliorer la capacité d'exercice (84). En effet malgré le rôle démontré du PPARδ dans l'endurance, un traitement de 5
semaines avec un agoniste puissant et sélectif n'a pas réussi à modifier ni la composition des types de fibres ni l'endurance, révélant que l'activation directe et pharmacologique du PPARδ sans exercice est insuffisante pour améliorer les performances en course (86).

<figure><img src="image_36.png" /><figcaption>Figure 36. Mécanisme d'action d'AICAR et GW501516</figcaption></figure>

#### IV.3.3.2 Effets recherchés

Ces molécules intéressent le sportif, avant tout, pour leurs propriétés métaboliques. Les effets de ces dernières sur le muscle entraînent un réarrangement des fibres vers un profil particulier qui permet de mimer les bénéfices d'un exercice physique prolongé et permet ainsi aux potentiels utilisateurs d'augmenter considérablement leur endurance.

### IV.4 Effets indésirables

La prise de modulateurs hormonaux et métaboliques interfère avec le système endocrinien du corps, augmentant ainsi le risque de développer certaines maladies graves (25). En plus de cela l'insuline peut également avoir des effets indésirables tels que l'hypoglycémie avec les différents symptômes qui s'en suivent, ou encore une lipodystrophie qui se manifeste par un épaississement localisé du tissu adipeux sous cutanée, mais également une hypokaliémie engendrant des troubles du rythme (90).

Concernant AICAR et GW501516, en raison de leurs effets secondaires très nombreux ces molécules se sont vu retirer du marché, mais circulent toujours sur des marchés noirs. En effet l'utilisation de ces molécules a révélé une hypoglycémie, parfois une bradycardie (88). Leur prise peut mener à l'augmentation de la quantité d'acide lactique pouvant conduire à l'acidose lactique : la diminution
d'activité de la lactate déshydrogénase et de la néoglucogénèse sont notamment en cause (82). Une augmentation de la production d'acide urique, qui peut entraîner des conséquences au niveau articulaire (douleurs, gênes fonctionnelles), au niveau des reins et au niveau cardiaques a aussi été relevée. Des effets neurologiques (91) ainsi que le développement de tumeurs cérébrales sont également apparues (92).

# V Les agents masquants

## V.1 Généralités

Les agents masquants ne sont pas considérés comme agents dopants à proprement parler (58), mais sont utilisés pour fausser les résultats des tests antidopage et pour dissimuler la prise d'autres substances dopantes. Les agents masquants utilisés sont les diurétiques (utilisés pour diminuer une hypertension artérielle ou diminuer les œdèmes habituellement), ils ont la capacité d'altérer ou de lier la substance interdite dans l'urine ou dans le sang (93) jusqu'à parfois la rendre indétectable. Les substances produisant de tels effets sont donc classées comme dopantes et figurent dans la liste des interdictions de l'AMA depuis 2004.

<figure><img src="image_37.png" /><figcaption>Figure 37. Site d'action des diurétiques dans le néphron (94)</figcaption></figure>

Les diurétiques peuvent être divisés en trois grandes catégories : les diurétiques de l'anse de Henlé, les diurétiques thiazidiques et les diurétiques distaux ou épargneurs de potassium, ils agissent tous trois à des endroits différents.

Avant de voir les différents mécanismes d'action des diurétiques il est important de souligner que dans leur état physiologique, toutes les cellules qui transportent du sodium, possèdent des pompes Na/K ATPase dépendantes au niveau de la membrane. Ces pompes sont indispensables et sont soumises à un processus bien défini : entrée du sodium au niveau de la membrane apicale via un canal ou transporteur Na, puis transfert du sodium à travers la membrane basolatérale via la pompe Na/k ATPase (94).
<figure><img src="image_38.png" /><figcaption>Figure 38. Mécanisme de réabsorption du sodium dans le tubule rénal (94)</figcaption></figure>

## V.2 Histoire

L'introduction des diurétiques thérapeutiques dans les années 1950 a induit un changement majeur dans le traitement de l'hypertension artérielle, ils sont l'un des premiers traitements à apparaître (95). De par leurs propriétés et leurs facilités d'accès les diurétiques se sont rapidement répandus chez les athlètes à des fins de réduction pondérale dans les sports où il existe des catégories de poids (la boxe, la lutte, le judo, l'haltérophilie, etc.). L'utilisation de diurétiques s'est aussi très répandue dans le bodybuilding, où on les appelle « pilules d'eau ». On les utilise pour éliminer un maximum d'eau avant la compétition, afin d'améliorer la définition des muscles (96). En effet au cours des années passées, des cas positifs aux contrôles antidopage ont été rapportés dans différents sports. Cela a été le cas par exemple avec le coureur cycliste russe Alexandr Kolobnev (97) qui est exclu du Tour de France après un contrôle positif à l'hydrochlorothiazide, mais également le champion olympique 2008 du 50m nage libre le brésilien Cesar Cielo (98) qui voit un contrôle revenir positif au furosémide en 2011 qui lui vaut seulement un simple avertissement, ou plus récemment c'est le cycliste allemand Michel Hessmann qui est contrôlé positif au chlortalidone en Aout 2023 (99). Ce dernier s'est vu suspendre seulement 4 mois en raison de la possibilité d'avoir été contaminé à la suite d'une prise de médicament type anti-inflammatoire (100).
## V.3 Pharmacologie

Chaque segment du néphron possède un mécanisme d'entrée du sodium qui lui est propre, ce qui offre la possibilité d'inhiber spécifiquement les différentes étapes, ce sont ces étapes qui différencient les différentes classes de diurétiques.

### V.3.1 Diurétiques de l'anse de Henlé

#### V.3.1.1 Généralités

Cette famille de diurétique regroupe comme principaux médicaments le furosémide, le bumétanide et le pirétanide, ce sont les plus puissants des diurétiques et leurs effets sont corrélés à la dose. Ils sont sécrétés dans la lumière du tube proximal et agissent au niveau de la partie large de la branche ascendante de l'anse de Henlé.

La réabsorption cellulaire au niveau de branche ascendante de l'anse de Henlé se résume ainsi : le pôle apical des cellules épithéliales de l'anse de Henlé est en contact avec la lumière tubulaire, où se trouve un cotransporteur Na+/K+/2Cl-. Le sodium (Na+) de la lumière tubulaire entre dans la cellule épithéliale en suivant son gradient électrochimique (du plus concentré vers le moins concentré) (93). Cette entrée de Na+ génère suffisamment d'énergie pour permettre l'entrée simultanée des ions potassium (K+) et chlorure (Cl-) contre leur gradient de concentration. Le gradient de Na+ est maintenu par la pompe Na+/K+ ATPase située au pôle basal de la cellule. Cette pompe expulse les ions Na+ vers l'espace interstitiel et fait entrer les ions K+ dans la cellule épithéliale. Les ions Cl- diffusent ensuite vers l'espace interstitiel via des canaux chlore situés au pôle basal. Les ions K+ entrent dans la cellule contre leur gradient de concentration, et une partie d'entre eux sont recyclés dans l'espace tubulaire par un canal potassique situé au pôle apical. Cette sortie de K+ génère un potentiel électrique plus électronégatif au pôle apical par rapport au pôle basal, créant ainsi une différence de potentiel transépithéliale de 10 mV. Cette différence de potentiel stimule la diffusion paracellulaire des ions calcium (Ca2+) et magnésium (Mg2+) vers l'espace interstitiel (93).
V.3.1.2 Effets recherchés

<figure><img src="image_39.png" /><figcaption>Figure 39. Mode d'action des diurétiques de l'anse de Henlé (94)</figcaption></figure>

Les diurétiques de l'anse ont pour cible le cotransporteur Na+/K+/2Cl- au pôle apical des cellules pour pouvoir l'inhiber. Dans un premier temps cela entraîne une augmentation de la concentration en Na+ et Cl- dans l'espace tubulaire et une diminution de leur réabsorption dans l'espace interstitiel. Également une réduction de la réabsorption des ions K+ au niveau tubulaire et une inhibition de leur recyclage par le blocage du canal potassique. Bien que la concentration tubulaire de K+ ne change pas significativement, il y a une légère augmentation due à un mécanisme indirect du médicament sur la cellule. La diminution du recyclage du K+ réduit l'électronégativité du pôle apical, diminuant ainsi la différence de potentiel transépithéliale (ddp). Cela réduit la diffusion paracellulaire des ions Ca2+ et Mg2+, entraînant une baisse de leur réabsorption et une augmentation de leur concentration tubulaire (93).

Ils induisent donc notamment une forte augmentation de la diurèse, de l'excrétion du sodium (natriurétiques) et du potassium (kaliurétiques), mais augmentent également l'élimination urinaire du calcium et du magnésium.
## V.3.2 Diurétiques thiazidiques

### V.3.2.1 Généralités

Les principaux diurétiques thiazidiques sont l'hydrochlorothiazide, la chlortalidone, le clopamide, le bendrofluméthiazide, le xipamide et l'altizide, le plus utilisé actuellement est l'hydrochlorothiazide. Leur effet diurétique est moins rapide, moins puissant, plus progressif et plus prolongé que les diurétiques de l'anse et présente un effet maximal limité quelle que soit la dose (101). Les diurétiques thiazidiques agissent au niveau du segment de dilution (segment proximal du tubule contourné distal).

Au niveau du tube contourné distal, les ions sodium sont réabsorbés via un cotransporteur Na+/Cl- situé au pôle apical des cellules épithéliales. Le Na+ entre dans la cellule selon son gradient électrochimique, entraînant les ions Cl- qui traversent contre leur gradient de concentration. Le gradient de Na+ est maintenu par la pompe Na+/K+ ATPase située au pôle basal de la cellule, tandis qu'un canal chlorure recycle les ions Cl-, ils diffusent ainsi vers l'espace interstitiel. Les ions Ca2+ entrent dans la cellule par des canaux calciques au pôle apical, selon leur gradient de concentration, maintenu par l'échangeur Na+/Ca2+ au pôle basal. Cet échangeur fait entrer les ions Na+ dans la cellule et sortir les ions Ca2+ dans l'espace interstitiel, favorisant la réabsorption du Ca2+. Simultanément, le Mg2+ traverse la cellule par diffusion paracellulaire. Contrairement aux cellules épithéliales de la branche ascendante de l'anse de Henlé, celles du tube contourné distal n'ont pas de potentiel transépithélial, donc il n'y a pas de différence notable entre les potentiels de membrane apical et basal (93).

### V.3.2.2 Effets recherchés

<figure><img src="image_40.png" /><figcaption>Figure 40. Mode d'action des diurétiques thiazidiques (94)</figcaption></figure>

Les diurétiques thiazidiques ont pour cible le cotransporteur Na+/Cl- situé au pôle apical des cellules épithéliales du tube contourné distal. Ce blocage entraîne une augmentation de l'excrétion tubulaire de
Na+ et une diminution de sa réabsorption dans l'espace interstitiel, ce qui provoque un effet natriurétique. De même, les ions Cl- voient leur concentration augmenter dans le tubule et diminuer dans l'interstitium. La diminution de la réabsorption de Na+ entraîne une baisse de sa concentration intracellulaire, ce qui stimule l'échangeur Na+/Ca2+ au pôle basal. En conséquence, cet échangeur fait entrer du Na+ dans la cellule et sortir du Ca2+ vers l'espace interstitiel, augmentant ainsi la réabsorption systémique du Ca2+ et, par conséquent, la calcémie. Simultanément, au pôle apical, le canal calcique est stimulé, permettant l'entrée de Ca2+ dans la cellule et réduisant la concentration de Ca2+ dans l'espace tubulaire. Concernant les ions Mg2+, bien que le mécanisme exact demeure inconnu, on observe une augmentation de leur concentration tubulaire et une diminution de leur réabsorption interstitielle, similaire aux effets observés pour les ions Na+ et Cl-, mais dans une moindre mesure (93). Bien que la concentration tubulaire de K+ ne change pas significativement, il y a une légère augmentation due à un mécanisme indirect du médicament sur la cellule, ce mode d'action est commun aux diurétiques de l'anse et aux diurétiques thiazidiques.

### V.3.3 Diurétiques distaux ou épargneurs de potassium

#### V.3.3.1 Généralités

Les diurétiques distaux sont nommés ainsi car ils agissent au niveau de la partie distale du néphron. Ils se divisent en deux sous-familles : les anti-aldostérones vrais et les anti-aldostérones apparentés (102). Les anti-aldostérones vrais, tels que la spironolactone et l'éplérénone, sont de loin les plus utilisés et prescrits. Les anti-aldostérones apparentés, comme l'amiloride et le triamtérène, sont beaucoup moins fréquemment prescrits.

Dans le tube contourné distal, les cellules épithéliales possèdent un canal sodique spécifique sur leur membrane apicale, permettant l'entrée des ions Na+. Ce canal, appelé canal épithélial sodique, utilise l'énergie du gradient favorable de Na+. Au même moment, les ions K+ sont excrétés dans la lumière tubulaire par un canal potassique situé près du canal sodique. Le gradient de Na+ est maintenu au pôle basal par la pompe Na+/K+ ATPase, qui expulse les ions sodium et introduit les ions potassium (93).

L'aldostérone est une hormone qui pénètre dans la cellule et se fixe à un récepteur cytosolique appelé MR. Ce complexe hormone-récepteur migre vers le noyau pour activer plusieurs mécanismes. Cela inclut tout d'abord la synthèse de nouveaux canaux protéiques et de protéines qui déplacent les canaux sodiques stockés dans le cytosol vers la membrane apicale. En outre, il augmente la production de protéines capables de stimuler directement le canal sodique, ainsi que la pompe Na+/K+ ATPase, favorisant également la migration de nouvelles pompes vers la membrane basale et la synthèse de nouvelles pompes. Ainsi, l'aldostérone stimule la réabsorption de Na+ au pôle apical et de K+ au pôle basal (93).
V.3.3.2 Effets recherchés

<figure><img src="image_41.png" /><figcaption>Figure 41. Mode d'action des diurétiques distaux (94)</figcaption></figure>

Les anti-aldostérones vrais sont des antagonistes du récepteur de l'aldostérone. En se fixant aux récepteurs des minéralocorticoïdes, ils réduisent l'expression du canal épithélial sodique. Cela entraîne une diminution de la synthèse et de la migration des canaux sodiques au niveau apical, réduisant ainsi la réabsorption de Na+. De plus, il y a une diminution de la synthèse et de la migration de la pompe Na+/K+ ATPase au niveau basal, ce qui diminue la concentration interstitielle de Na+ et augmente celle de K+. En conséquence, ces antagonistes augmentent l'excrétion de Na+ et diminuent l'excrétion de K+ dans la lumière tubulaire (93).

Les diurétiques apparentés aux anti-aldostérones agissent en inhibant directement le canal épithélial sodique (103) au niveau du néphron, en pénétrant par l'espace tubulaire, selon un mécanisme inverse au mécanisme indirect des diurétiques de l'anse et des diurétiques thiazidiques. Cela entraîne une diminution de la concentration tubulaire de K+ et une augmentation de la concentration intracellulaire en K+. Par conséquent il y a un blocage de la pompe Na+/K+ ATPase, diminuant la concentration de Na+ et augmentant la concentration de K+ dans l'espace interstitiel (93).

Ces diurétiques inhibent les effets de l'aldostérone, augmentant l'excrétion de sodium tout en réduisant l'excrétion de potassium et de magnésium, ce qui entraîne une élévation de leurs concentrations plasmatiques (103).

Avoir recours à un dopage par des agents masquants signifie la plupart du temps qu'il y a une prise de plusieurs substances dopantes. En effet, cela a été évoqué précédemment, ces produits masquants vont permettre au sportif de cacher l'utilisation d'autres substances interdites par le règlement. Mais ils
peuvent également être utilisés dans le but de perdre du poids comme évoqué également, surtout en cas
de catégories de poids, de par l'augmentation du volume urinaire qui peut atteindre 800 à 1600mL
supplémentaire par rapport à la norme (93).

V.4 Effets indésirables

Les agents masquants peuvent avoir divers effets indésirables, premièrement au niveau du système cardiovasculaire, ils enlèvent au corps des quantités considérables d'eau et de sels minéraux ce qui perturbe l'équilibre hydroélectrolytique du corps et peut entraîner des chutes de tension aiguës, des troubles du rythme cardiaque ainsi qu'un collapsus cardiovasculaire. Le risque de thrombose est aussi augmenté en raison de l'épaississement du sang. Un impact sur le système gastro-intestinal et les reins a également été relevé, et enfin au niveau musculaire les effets déshydratant des diurétiques et la perte d'électrolytes peuvent provoquer des crampes musculaires douloureuses (96).

VI Stimulants

VI.1 Généralités

Cette classe de dopant possède des effets similaires aux hormones endogènes de stress telles que l'adrénaline ou la noradrénaline puisqu'elles en dérivent (104), leurs structures chimiques sont proches. On désigne par le terme « stimulant » les molécules agissant tout particulièrement sur deux organes : les bronches et le cœur (58). La liste des interdictions recense plusieurs dizaines de molécules comme par exemple l'amfétamine, la cocaïne, la métamfétamine, l'heptaminol ou encore la pseudoéphédrine parmi les plus connues. En ce qui concerne la caféine, elle n'est pas considérée comme produit dopant à proprement parler mais est sous surveillance car pour ressentir les premiers effets il faudrait ingérer près d'une vingtaine de tasses de café. Ici on s'intéressera principalement à la pseudoéphédrine, molécule présente dans plusieurs spécialités médicamenteuses à prescription médicale facultative, disponibles au grand public avec une grande facilité.

<figure><img src="image_42.png" /><figcaption>Figure 42. Structure chimique de l'adrénaline et la pseudoéphédrine</figcaption></figure>
## VI.2 Histoire

L'Ephedra sinica est l'une des plantes les plus importantes en médecine traditionnelle, elle est utilisée comme diurétique, antipyrétique, diaphorétique, antitussive et antiasthmatique. En tant que médicament, elle possède une monographie officielle dans les pharmacopées chinoise et japonaise, grâce à sa composition naturellement riche en éphédrine et pseudoéphédrine (105), qui sont isolées en 1885 par le professeur Nagayoshi Nagai (106). Pour ses effets décongestionnants, la pseudoéphédrine est indiquée dans le traitement du rhume. En France, elle est disponible en combinaison avec du paracétamol ou de l'ibuprofène, parfois associée à un antihistaminique. Ces spécialités figurent sur la « Liste des médicaments PMF (Prescription Médicale Facultative) contenant une substance dopante ».

<table><thead><tr><td>Spécialités médicamenteuses</td><td>Substances interdites</td></tr></thead><tbody><tr><td>Actifed Rhume cp</td><td>Pseudoéphédrine<fnref n="2" /></td></tr><tr><td>Actifed Rhume jour & nuit cp</td><td>Pseudoéphédrine<fnref n="2" /></td></tr><tr><td>Chlorhydrate d'heptaminol H2 Pharma cp</td><td>Heptaminol</td></tr><tr><td>Dolirhume cp</td><td>Pseudoéphédrine<fnref n="2" /></td></tr><tr><td>Dolirhumepro cp</td><td>Pseudoéphédrine<fnref n="2" /></td></tr><tr><td>Ginkor fort gél.</td><td>Heptaminol</td></tr><tr><td>Heptaminol H2 Pharma solution buvable</td><td>Heptaminol</td></tr><tr><td>Humex Rhume cp et gél.</td><td>Pseudoéphédrine<fnref n="2" /></td></tr><tr><td>Nurofen Rhume cp</td><td>Pseudoéphédrine<fnref n="2" /></td></tr><tr><td>Otylol solution pour instillation auriculaire</td><td>Ephédrine chlorhydrate<fnref n="3" /></td></tr><tr><td>Rhinadvil Rhume cp</td><td>Pseudoéphédrine<fnref n="2" /></td></tr><tr><td>Rhinadvilcaps Rhume capsule</td><td>Pseudoéphédrine<fnref n="2" /></td></tr></tbody></table>

<caption>**Figure 43. Liste des spécialités ne nécessitant pas d'ordonnance contenant une substance interdite (107)**</caption>

De par leurs effets similaires à l'adrénaline comme évoqués précédemment, les molécules telles que la pseudoéphédrine ou l'éphédrine vont dans un premier temps augmenter, accélérer ou améliorer l'activité nerveuse, elles stimulent et imitent les effets du système nerveux sympathique qui contrôle le tonus des vaisseaux et le fonctionnement des glandes. Ainsi ces substances améliorent la concentration et l'attention, renforcent la confiance en soi et éliminent la fatigue. En dilatant les bronches (ce qui améliore l'absorption d'oxygène) et en augmentant la force et la fréquence cardiaque (ce qui améliore le transport d'oxygène), les stimulants permettent au corps de réaliser des performances plus élevées. En stimulant et en imitant le système nerveux sympathique, elles augmentent le degré d'alerte, libèrent plus d'énergie et retardent la sensation de fatigue. Par une élévation de la température corporelle, de la fréquence cardiaque et la tension artérielle, elles induisent un état d'euphorie (104). C'est pour ces effets que ces substances sont utilisées par les sportifs assez rapidement, le recours aux stimulants est plus répandu dans les sports d'endurance et de force-vitesse, mais il s'observe également dans les sports de combat

<footnote n="1">1 : Liste des spécialités mise à jour au 10/01/2024 (sources : décret n°2023-1334 du 29/12/2023, base de données publique des médicaments).</footnote>

<footnote n="2">2 : La pseudoéphédrine est interdite quand sa concentration dans l'urine dépasse 150 microgrammes par millilitre.</footnote>

<footnote n="3">3 : L'éphédrine est interdite quand sa concentration dans l'urine dépasse 10 microgrammes par millilitre.</footnote>
tels que la boxe (104). Bien que les stimulants soient faciles à détecter, ils continuent à être utilisés à des fins de dopage pour augmenter les performances sportives. Ils sont, après les anabolisants, la deuxième substance la plus souvent décelée par les laboratoires antidopage dans le monde. La première grande affaire de dopage avec les stimulants est celle de Tom Simpson, un cycliste britannique dopé à l'amphétamine qui est décédé lors de l'étape du Mont Ventoux en 1967 (2). Plus récemment le sprinteur français Mouhamadou Fall se voit suspendre pour 9 mois, le privant de Jeux Olympiques, après un contrôle positif à l'heptaminol en Juillet 2023 (108), ou plus localement c'est l'athlète de l'Amiens UC Léa Plumecocq qui sera suspendu 6 mois après un contrôle positif à la même substance en 2018 (109).

## VI.3 Pharmacologie

### VI.3.1 Généralités

Avant tout il est nécessaire de rappeler que la répartition des récepteurs alpha et bêta adrénergiques dans le corps humain est la suivante (7) : les alpha-1 sont localisés au niveau des fibres musculaires lisses, leur stimulation provoque une élévation de la tension artérielle, les bêta-1 sont présents au niveau cardiaque, leur stimulation permet la contraction de la fibre musculaire cardiaque, enfin les bêta-2 sont localisés au niveau bronchique et leur stimulation permet la relaxation bronchique.

La pseudoéphédrine est une molécule qui possède une activité sympathomimétique. Son mécanisme principal repose sur une action indirecte de modulation de la transmission noradrénergique. Pour cela la pseudoéphédrine vient remplacer la noradrénaline (NA) au niveau des récepteurs de la recapture de la NA (3), la concentration pré-synaptique de NA diminue ce qui déclenche la libération des neurotransmetteurs de leurs vésicules vers la synapse neuronale (7). Cette augmentation de la concentration en NA dans la synapse permet une activation majorée des récepteurs α1-adrénergiques post-synaptiques situés sur les vaisseaux sanguins.

Il existe également une voie directe au niveau des récepteurs α- et β-adrénergiques mais celle-ci est négligeable.
<figure><img src="image_43.png" /><figcaption>Figure 44. Mécanisme d'action de la pseudoéphédrine (110)</figcaption></figure>

Une fois la liaison agoniste alpha-1 à son récepteur activé cela déclenche une cascade. Le récepteur étant un RCPG, cela suit le même fonctionnement que mentionné précédemment dans la partie des β-agonistes, à l'exception que cette fois-ci le récepteur est lié à une protéine Gq. Gq est activatrice de la Phospholipase C qui va cliver son substrat le PIP2 en DAG et en IP3. L'IP3 va activer le canal calcique sur le réticulum endoplasmique afin de provoquer la sortie de ce dernier dans le cytosol. L'augmentation du calcium intracellulaire engendrera la contraction musculaire (111).

<figure><img src="image_44.png" /><figcaption>Figure 45. Voie activée par la pseudoéphédrine (112)</figcaption></figure>
Ce mécanisme entraîne une réaction au niveau des muscles lisses et plus précisément une vasoconstriction, qui s'accompagne d'une diminution du volume sanguin et une diminution du volume de la muqueuse nasale, à l'origine de la décongestion nasale. La constriction des vaisseaux sanguins permet de réduire la fluidité au niveau du nez, de la gorge et des parois sinusales, qui se traduit par une diminution de l'inflammation des membranes ainsi qu'une diminution de la production de mucus (3) lorsque la pseudoéphédrine est utilisée à bon escient.

### VI.3.2 Effets recherchés

Diverses études (113-116) se sont intéressées aux effets de la pseudoéphédrine chez les sportifs pour savoir si celle-ci possédait réellement des effets sur la performance. En effet les médicaments sympathomimétiques augmentent la pression artérielle systolique et diastolique, la fréquence cardiaque, le tonus vasculaire périphérique, la stimulation respiratoire, la dilatation des bronches, la dilatation pupillaire et la relaxation des muscles lisses du tractus gastro-intestinal (115) comme déjà évoqué précédemment. De plus, les sympathomimétiques favorisent la vasoconstriction des vaisseaux sanguins cutanés, la vasodilatation des muscles squelettiques et une redistribution du sang vers les muscles squelettiques et le cerveau. Cela va entraîner une augmentation de la température corporelle centrale et un effet euphorisant. L'augmentation de la fréquence cardiaque et de la contractilité myocardique avec un retour veineux plus important en raison d'une augmentation du tonus vasculaire peut augmenter le débit cardiaque et donc l'apport sanguin aux muscles en activité. Les différentes études s'accordent sur le fait qu'une dose minimale de 180mg de pseudoéphédrine est nécessaire pour engendrer des gains chez le sportif, comme par exemple un gain de puissance du bas du corps et une amélioration de la fonction respiratoire (115), également une augmentation de la puissance anaérobie maximale (116). L'augmentation de la fréquence cardiaque proportionnelle à l'augmentation de la dose ingérée a également été relevée (114).

A des doses inférieures de 60 mg 3 à 4 fois par jour elle provoque tout de même les propriétés de stimulation du système nerveux central, de bronchodilatation et de vasoconstriction, mais aucun gain sur la performance (113,114).

### VI.4 Effets indésirables

Les stimulants sont particulièrement nuisibles pour le système cardiovasculaire. L'effet indésirable le plus controversé est sans aucun doute son influence sur la tension artérielle (110) induite par la constriction des vaisseaux. Mais d'autres troubles sont également fréquents, notamment la tachycardie, le collapsus cardiovasculaire et plus généralement des troubles du rythme, ceci représente un réel danger mortel pouvant conduire à un infarctus du myocarde.

Des troubles du système nerveux, tels que des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques et ischémiques, des convulsions, des nausées et des céphalées, peuvent également survenir fréquemment
(7). Des troubles psychiatriques, incluant des troubles du comportement et du sommeil, angoisses, paranoïa, dépressions et des hallucinations visuelles ont également été observés. Leur risque de dépendance est très élevé, le potentiel addictif de la pseudoéphédrine est confirmé par le cas d'une femme de 37 ans qui en a abusé pour ses effets euphorisants, augmentant progressivement les doses jusqu'à 3000-4500 mg par jour sur une période de cinq ans (110).

En retardant les sensations d'épuisement, les stimulants aident le corps à mobiliser les réserves protégées par le système neurovégétatif (autonome), ce qui peut conduire à un état d'épuisement total et, à l'extrême, à la mort (104).

Parmi les effets indésirables les moins fréquents, on trouve des réactions cutanées telles que des éruptions de type scarlatine, des taches érythémateuses, des sueurs, des exanthèmes, des pustules ou encore la survenue d'angio-œdèmes (7). D'autres effets indésirables tels que le glaucome à angle fermé et la rétention urinaire peuvent également survenir (7). La pseudoéphédrine n'est donc pas sans danger pour le patient ou le sportif qui en consomme, et ce quelle que soit son intention.

# VII Les narcotiques

## VII.1 Généralités

Les narcotiques sont des analgésiques puissants qui appartiennent à la famille des opioïdes. Les opioïdes sont des substances dérivées de l'opium qui est extrait du pavot et est utilisé depuis l'Antiquité dans la prise en charge de la douleur (117). L'activité analgésique est due à la présence d'un alcaloïde nommé morphine.

<figure><img src="image_45.png" /><figcaption>Figure 46. Structure chimique de la morphine</figcaption></figure>

La plupart des substances opioïdes chimiquement synthétisées ressemblent à la morphine soit par leurs structures ou par leurs activités, et sont regroupées sous le terme d'opiacés. Les opiacés imitent les effets des opioïdes endogènes, tels que les enképhalines, les endorphines ou encore les dynorphines (118). Plusieurs types de récepteurs aux opiacés sont connus : les récepteurs mu, kappa et delta. Chaque opiacé a une affinité spécifique avec ces derniers, et chaque type de récepteur est associé à des effets et des voies de transduction qui lui sont propres.
Les opiacés peuvent interagir différemment avec ces trois types de récepteurs, et sont classés de la manière suivante :

- Agoniste complet : stimule les trois sous-types de récepteurs.

- Agoniste partiel : produit un effet moins important que l'agoniste complet.

- Agoniste-antagoniste : agit comme agoniste pour un sous-type de récepteur et antagoniste pour un autre.

-Antagoniste complet : bloque les effets sur tous les sous-types de récepteurs

De manière générale les opiacés vont agir sur les voies nociceptives, composés de l'ensemble des éléments du système nerveux ayant pour fonction de détecter, transmettre, analyser et contrôler les informations provoquées par un dégât tissulaire afin d'y apporter une réponse adaptée (117). Les voies nociceptives sont composées de deux voies différentes ; la voie ascendante qui va transmettre les signaux douloureux, et à l'inverse la voie descendante (régulée par le neurone gabaergique) qui a pour rôle d'arrêter les signaux de la douleur.

## VII.2 Histoire

La première utilisation du pavot remonte à 1600-1400 avant J.-C. en Crète. La médecine grecque utilise le pavot pour soulager les douleurs où Dioscoride distingue l'opium (suc de la capsule) au méconium (obtenu en faisant infuser la plante coupée) (119). L'utilisation pour son effet analgésique est donc connue depuis plusieurs millénaires. L'identification de la morphine comme principal composé actif de l'opium par Friedrich Serturner, en 1799, a marqué un tournant dans le domaine de la pharmacologie des opioïdes (120), et les premières dérives connues de l'utilisation d'opiacés apparaissent à la fin du XIXᵉ siècle aux Etats unis avec la crise des opioïdes faisant plus de 450000 morts depuis 1999 (121). L'usage de ces substances s'est fortement développé et le monde du sport n'y a pas échappé, en effet cherchant à maximiser leur potentiel de gain au cours de carrières relativement courtes, les athlètes professionnels sont exposés au risque de surconsommation et de mésusage d'opioïdes. En effet ces derniers sont plus sujets au risque de blessures, et jouer malgré la douleur en utilisant ces substances est devenu normal au plus haut niveau (122). Les narcotiques ont été fortement consommés dans le cyclisme, en association avec des stimulants, dans la première moitié du XXᵉ siècle. Combinés aux stimulants, ils devaient provoquer une véritable explosion des performances tout en supprimant les signaux de douleur. Plusieurs sportifs ont abusé de ces substances et se sont fait prendre, c'est le cas du cycliste professionnel belge Frank Vandenbroucke, la police a trouvé des quantités importantes de morphine à son domicile en 2002 (123). En 2021 le kényan Titus Ekiru est lui contrôlé positif après sa victoire au marathon de Milan à la péthidine et se voit suspendre 10 ans (124). Enfin le cycliste colombien Nairo Quintana positif au tramadol en 2019 (substance d'abord interdite par l'UCI la même
année puis par l'AMA à partir de Janvier 2024) a été disqualifié du Tour de France ou il avait terminé sixième (125).

### VII.3 Pharmacologie

Dans cette partie nous nous intéresserons au tramadol qui est un agoniste partiel du récepteur mu, c'est une substance qui a fait son apparition sur la liste des substances dopantes de l'AMA en Janvier 2024, et qui a été utilisé couramment par les sportifs auparavant, notamment chez les cyclistes (126,127).

#### VII.3.1 Généralités

Le tramadol, dérivé de la morphine, a été synthétisé en 1962 puis développé et commercialisé en 1977 par la société Grünenthal GmbH. L'AMM date, elle, de 1997 (128). C'est donc une molécule d'origine synthétique mais qui a récemment été retrouvé à l'état naturel en Afrique dans les racines de *Nauclea latifolia* (129).

<figure><img src="image_46.png" /><figcaption>Figure 47. Structure chimique du tramadol</figcaption></figure>

Le tramadol est une molécule chirale, avec un mélange racémique 1 : 1, dont les énantiomères présentent un mécanisme d'action différent, lévogyre (-) a une action noradrénergique tandis que dextrogyre (+) possède une action opioïde et sérotoninergique (130).

Comme évoqué précédemment le tramadol en se liant à ces récepteurs, va imiter les effets des opioïdes endogènes ce qui modifie la perception de la douleur et augmente le seuil de tolérance à celle-ci. Pour cela le tramadol va agir au niveau des récepteurs opioïdes (mu) qui appartiennent à la famille des RCPG. Bien que son affinité pour les récepteurs mu soit plus faible que celle de la morphine, cette interaction contribue de manière significative à son effet analgésique.

Le tramadol et son métabolite actif, le O-desméthyletramadol (131), se lient donc sur les membranes des neurones ce qui provoque un changement de conformation du récepteur, activant la protéine G associée (protéine Gi/Go) selon le même mécanisme que vu précédemment (Figure 23). Suite à cette activation la protéine Gi/Go va inhiber l'adénylate cyclase, ce qui réduit les niveaux d'AMP cyclique (AMPc). La diminution de l'AMPc entraîne alors la fermeture des canaux calciques voltage-dépendants (132),
réduisant l'entrée de Ca²⁺ dans les neurones. En parallèle, il y a une ouverture des canaux potassiques, entraînant une hyperpolarisation de la membrane neuronale (120). Ces changements réduisent la libération de neurotransmetteurs excitateurs (comme le glutamate et la substance P) dans la moelle épinière, et engendre une diminution de la transmission des signaux de douleur vers le cerveau et élève donc le seuil de perception.

<figure><img src="image_47.png" /><figcaption>**Figure 48. Localisation des récepteurs aux opioïdes et voies activées (133)**</figcaption></figure>

La seconde fonction du tramadol va être d'inhiber la recapture de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NA) dans le système nerveux central (131). Dans un premier temps le tramadol inhibe le transporteur de la sérotonine (SERT), ce qui a pour conséquence d'accroître les niveaux de sérotonine dans la fente synaptique. L'augmentation de la sérotonine active divers récepteurs de la sérotonine (comme 5-HT1A et 5-HT3), qui jouent un rôle dans la modulation de la douleur par des voies inhibitrices descendantes. En parallèle le tramadol inhibe le transporteur de la noradrénaline (NET), augmentant les niveaux de noradrénaline dans la fente synaptique. Cette augmentation de la noradrénaline (130) active les récepteurs alpha-2 adrénergiques (128) sur les neurones présynaptiques, inhibant la libération de neurotransmetteurs excitateurs et augmentant les voies inhibitrices descendantes de la douleur, réduisant ainsi la transmission des signaux de douleur au cerveau.
<figure><img src="image_48.png" /><figcaption>Figure 49. Mécanisme d'action du tramadol (131)</figcaption></figure>

La combinaison des deux mécanismes d'action du tramadol (activation des récepteurs opioïdes et inhibition de la recapture des neurotransmetteurs) produit un effet analgésique synergique, renforçant son efficacité pour le soulagement de la douleur modérée à sévère.

### VII.3.2 Effets recherchés

Les analgésiques sont couramment utilisés dans le sport pour traiter la douleur et l'inflammation liées aux blessures (122). Cependant, de plus en plus d'études suggèrent que certains athlètes pourraient utiliser ces substances pour améliorer leurs performances et non pas uniquement soigner leurs blessures. Une première étude en double aveugle fut réalisée sur vingt-sept cyclistes de haut niveau et visait à déterminer si le tramadol améliore les performances en cyclisme contre-la-montre (134), suite à la prise soit d'un comprimé de tramadol 100mg, soit d'un placebo.
<figure><img src="image_49.png" /><figcaption>Figure 50. Comparaison des données des cyclistes sous tramadol versus placebo (134)</figcaption></figure>

Les différents graphiques montrent une amélioration du temps, de la puissance, de la résistance à la douleur ainsi qu'un gain au niveau de la perception de l'effort de manière générale. En effet le temps moyen d'achèvement sous tramadol était de 3758s ± 232 contre 3808 ± 248 sous placebo. La diminution du temps moyen est proportionnelle à l'augmentation de la puissance. La résistance à la douleur ainsi que le ressenti ont été modifiés de manière favorable après la prise de tramadol, permettant de fournir un effort plus soutenu pour la même difficulté. Ces résultats ont été confirmés par une seconde étude (135) dans laquelle la puissance moyenne de l'essai chronométré était plus élevée dans la condition tramadol que dans la condition placebo (tramadol : 220 W contre placebo : 209 W). La prise de cette substance lors de compétitions pourrait donc amener à une nette amélioration des performances sportives tout en supprimant les signaux douloureux, mais non sans risques.
## VII.4 Effets indésirables

Les opiacés présentent un risque de dépendance très élevé et sont à l'origine d'une grave dépendance physique et psychique (136) lorsqu'ils sont pris au long cours. Mais les effets indésirables généraux, les plus fréquemment rencontrés sont les troubles digestifs tels que les nausées, vomissements ou constipation ou encore douleurs abdominales. D'autres effets indésirables sont souvent relevés tels que la bouche sèche ou encore des maux de tête et de la somnolence, mais ces derniers sont relativement communs aux opiacés (130).

Au-delà de ces effets indésirables fréquents, d'autres plus rares peuvent avoir un effet grave sur la santé, en effet le tramadol peut provoquer une dépression respiratoire par action directe sur les centres respiratoires du tronc cérébral dans le SNC (130). Il peut provoquer des convulsions. Par son action sur la sérotonine, le tramadol peut provoquer un syndrome rare mais potentiellement mortel : le syndrome sérotoninergique. Ce syndrome se présente suite à la prise concomitante d'autres médicaments sérotoninergiques et se caractérise par une altération de l'état mental, une hyperactivité du système neurovégétatif ainsi qu'une hyperactivité neuromusculaire. Le syndrome sérotoninergique est peu probable en cas de prise isolée au tramadol (137).

# VIII Cannabinoïdes

## VIII.1 Généralités

Le cannabis est le terme universel faisant référence à la plante *Cannabis sativa* L (138), le chanvre indien. Ce terme englobe tous les cannabinoïdes, dont les deux plus connus sont le THC (tétrahydrocannabinnol) pour delta-9-tétrahydrocannabinol et le cannabidiol (139), le THC étant la substance active la plus puissante. Ces deux cannabinoïdes vont viser le système endocannabinoïde qui est un système de signalisation présent au niveau du système nerveux central et périphérique, mais également dans d'autres tissus qui régulent plusieurs voies physiologiques dans le corps humain telles que la perception de la douleur, l'activité gastro-intestinale, la régulation hormonale, l'activité cardiovasculaire, ou encore la fonction immunitaire et les réactions inflammatoires.

<figure><img src="image_50.png" /><figcaption>**Figure 51.** *Structure chimique du THC et du CBD*</figcaption></figure>
## VIII.2 Histoire

L'origine du cannabis semble difficile à déterminer avec précision mais la plupart des spécialistes s'accordent sur le fait qu'elle provienne des régions proches de la Mer Caspienne (140). En effet les premières traces de cannabis dans l'histoire remontent à plusieurs millénaires avec des indications concernant un usage toxicomanogène en Chine 5000 ans avant J.C. La migration du cannabis au cours du temps suit celle des hommes. De Chine elle s'est donc répandue vers l'Inde et ses pays voisins (141) où on lui attribuait des propriétés sédatives, relaxantes, anxiolytiques et anti convulsivantes. On lui reconnaissait également des vertus analgésiques, antipyrétiques et antibactériennes. Le cannabis fait son arrivée en Europe au XIXᵉ siècle grâce à Napoléon après sa campagne en Egypte et par les Anglais suite à la conquête des Indes. Au milieu du XIXᵉ siècle, le « Club des haschichins » qui compte parmi ses membres des personnalités telles que Baudelaire, Gauthier ou Dumas, se fait une notoriété. Leurs récits mettront en avant les bienfaits du haschich qui selon eux, permettrait d'utiliser le plein potentiel de leurs capacités intellectuelles. Mais à la fin du siècle les prescriptions médicales de cannabis déclinent, les effets narcotiques de celle-ci sont de plus en plus mis en évidence par les spécialistes et en parallèle, l'usage des opiacés apparaît dans la prise en charge de la douleur, justifiant le déclin de celle-ci (141). En 1960, le comité sur la toxicomanie de l'ONU décrète que les préparations à base de cannabis sont obsolètes et qu'il n'y a plus aucune justification médicale à leur usage. En 1964, Gaoni et Mechoulam isolent le THC et découvrent sa fonction psychoactive, et plus tard le cannabidiol (CBD), le principal composé non psychoactif (142). En ce qui concerne le cannabis dans le milieu sportif, depuis la création de l'AMA l'interdiction de celle-ci est sujette à débats ; certains délégués défendent que le cannabis n'améliore pas les performances et ne devrait donc pas être inclus dans les règlements sportifs, mais est toutefois considéré comme un problème social. D'autres ont affirmé que, puisqu'il s'agit d'une substance illégale et que les athlètes sont des modèles, les cannabinoïdes devraient être interdits en tout temps. Il faut souligner que les cannabinoïdes peuvent atténuer la tension et l'excitation avant la compétition, poussant le sportif à prendre davantage de risques, ce qui peut parfois avoir un effet stimulant sur ses performances (143). Finalement, un compromis a été trouvé en interdisant les cannabinoïdes uniquement en compétition à partir de 2004 (et dans tous les sports ce qui n'était pas le cas précédemment) (144). Il est intéressant de remarquer que l'AMA a retiré le CBD de la liste des substances interdites aussi bien en compétition ou hors compétition depuis 2018 (145).

## VIII.3 Pharmacologie

### VIII.3.1 Généralités

Avant toute chose il est indispensable d'évoquer le système endocannabinoïde, qui est un système neuromodulateur qui participe à la régulation de l'homéostasie générale de l'organisme et jouant un rôle important dans le système nerveux central (146). Les premiers composants du système endocannabinoïde sont les récepteurs (147), en effet les cannabinoïdes et phytocannabinoïdes endogènes
agissent principalement sur deux récepteurs couplés aux protéines G, constitués de sept segments transmembranaires et de parties intracellulaires C-terminales et N-terminales comme déjà vu dans les parties précédentes. Ici ce sont le récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1R) et le récepteur cannabinoïde de type 2 (CB2R). Les récepteurs CB1 sont généralement situés dans le système nerveux central (SNC) et sont liés à la sensation de douleur, aux émotions, au contrôle moteur, à la mémoire, à l'appétit, aux nausées et vomissements ainsi qu'au plaisir et à la récompense. Les CB2R quant à eux sont principalement exprimés dans les zones du corps liées au système immunitaire, au système nerveux périphérique et aux os (142). Dans notre cas ce sont donc les CB1R qui vont nous intéresser.

<figure><img src="image_51.png" /><figcaption>Figure 52. Schéma des voies d'action lors de l'activation du récepteur CB1 (146)</figcaption></figure>

L'activation de ces récepteurs par des agonistes va entraîner une cascade de signalisation caractéristique de ce type de protéine G.
<figure><img src="image_52.png" /><figcaption>Figure 53. Protéine Gi/o au centre de la cascade, schéma récapitulatif (148)</figcaption></figure>

Dans un premier temps la sous unité Gi/o de la protéine G se dissocie pour inhiber l'adénylate cyclase qui est responsable de la conversion de l'ATP en AMPc, ce qui va entraîner une diminution d'AMPc. Cette diminution d'AMPc inactive les PKA (149) ; lorsque la PKA est activée, elle permet de maintenir le canal potassique en position fermée. Par conséquent, en inhibant la PKA, le canal potassique reste en position ouverte (141), et entraîne une hyperpolarisation de la membrane neuronale, réduisant l'excitabilité neuronale et l'activité synaptique.

La deuxième voie consiste en une modification de la perméabilité de certains canaux ioniques. Au niveau neuronal, la liaison entre un agoniste et le récepteur CB1 va agir sur les canaux ioniques présents en pré-synaptique ce qui va conditionner la libération de neurotransmetteurs, on parle de plasticité neuronale (149). Une dépolarisation en présynaptique va ainsi entraîner une augmentation du calcium intracellulaire et va libérer les neurotransmetteurs dans la fente synaptique. Parmi ces neurotransmetteurs, on trouve le GABA (acide γ-aminobutyrique) et le glutamate. La fixation de ces neurotransmetteurs sur leurs récepteurs va activer la synthèse des ligands endocannabinoïdes endogènes permettant un rétrocontrôle (149). Ces endocannabinoïdes endogènes sont l'anandamide (AEA) et le 2-AG (2-arachidonoylglycérol). Ils rentrent dans les terminaisons nerveuses post ou présynaptiques et sont respectivement catabolisés par l'hydrolase d'amide d'acide gras (FAAH) ou la monoacylglycérol-lipase (MGL) produisant soit l'acide arachidonique (AA) et l'éthanolamine (ETA), soit l'acide arachidonique (AA) et le glycérol (150). Ces derniers vont donc être libérés dans la fente synaptique et agir sur les récepteurs présents au niveau du neurone pré-synaptique. La liaison ligand récepteur entraine alors la dissociation des sous-unités bêta et gamma de la protéine G, ce qui va venir inactiver directement les
canaux calciques, comme vu dans le paragraphe précédent avec la sous-unité Gi/o de la protéine G qui va aboutir à la fermeture des canaux calciques (ce qui contribue à l'effet inhibiteur général des cannabinoïdes sur la neurotransmission) et l'ouverture des canaux potassiques (141).

La troisième voie concerne les MAP kinases, et plusieurs mécanismes fonctionnent simultanément dans ce processus (149). Les cannabinoïdes peuvent activer divers membres de la famille des MAP kinases, largement présents dans le cerveau. Cela inclut ERK1/2, qui joue un rôle dans la régulation du cycle cellulaire (141), ainsi que les kinases JNK (c-Jun N-terminal kinase) et p38, qui sont impliquées dans la régulation de l'expression génique et l'apoptose. Les récepteurs CB1 et CB2 peuvent activer la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) par le biais de la sous-unité Gβγ, cela conduit à l'activation de la protéine kinase B (PKB ou Akt) qui est principalement associée à la survie cellulaire. NF-kB intervient dans les processus inflammatoires et est activé par les voies MAPK/ERK et PI3K/AKT. Les cannabinoïdes, par l'activation des voies PI3K/AKT et MAPK/ERK, favorisent donc souvent des effets neuroprotecteurs (149), en diminuant l'apoptose neuronale.

### VIII.3.2 Effets recherchés

Le cannabis figure sur la liste des substances interdites en sport, bien que son effet dopant n'ait pas été prouvé. Malgré cette absence de preuve, il a été montré qu'environ un athlète sur quatre a consommé du cannabis au cours de l'année écoulée (151), nous allons voir dans quel but. Tout d'abord le cannabis est une substance ergolytique, ce qui signifie qu'elle va diminuer les performances en altérant les capacités cognitives, psychomotrices et physiques (152). En effet une étude a montré que la consommation de cannabis réduit la durée de l'effort à intensité maximale (153), dans le meilleur des cas il n'a aucun effet, mais selon les données actuelles, il n'a pas d'impact positif sur les performances. Bien qu'il n'existe aucune donnée sur le rôle du cannabis dans la récupération sportive, certains ont souligné son rôle potentiel. Le cannabis pourrait jouer un rôle dans la gestion de la douleur après une blessure et la fatigue liée à l'entraînement en raison de ses effets analgésiques (151). De plus d'après les données actuelles (154) le cannabidiol présente des avantages et des propriétés potentielles qui pourraient aider l'athlète à se sentir mieux face à la compétition. Parmi ces bienfaits, la consommation de CBD pourrait permettre aux sportifs de mieux se reposer en améliorant la qualité du sommeil, réduire leur stress et se sentir mieux face à la compétition et à l'entraînement. Pour résumer cette substance ne peut qu'améliorer indirectement les performances : elle peut avoir un effet euphorisant, réduisant l'anxiété avant un événement important. De cette manière, le cannabis peut être considéré comme un produit dopant qui apaise l'esprit (152). C'est pour ces bienfaits que le CBD est parfois utilisé par les athlètes, en plus d'être dénués des effets indésirables présents lors de consommation de THC, le CBD est également autorisé par l'AMA (9).
## VIII.4 Effets indésirables

La consommation de cannabis n'est pas sans danger et des effets indésirables peuvent survenir à la suite de sa prise. Ces effets sont principalement dus à son principe actif le Δ-9- tetrahydrocannabinol. Le CBD étant lui dépourvus de psychoactivité, il possède un impact limité sur le système nerveux central (151). Nous nous intéresserons donc ici aux effets indésirables du THC.

Les principaux effets indésirables sont des effets somatiques et psychiques. Du point de vue somatique, à court terme, peuvent se manifester une tachycardie accompagnée de palpitations, une toxicité pulmonaire proche de celle du tabac a également été remarquée (141). Sur le long terme les problèmes cardiaques ne sont plus les mêmes avec l'apparition de bradycardie et d'hypotension. Peuvent aussi survenir des manifestations endocriniennes avec une diminution de testostérone, une perturbation de la production de spermatozoïdes ou encore une altération du cycle ovulatoire (141).

Les effets psychiques sont extrêmement fréquents ; à court terme ils se traduisent par une modification de la perception spatiotemporelle, une diminution de la vigilance, ce qui altère l'aptitude à la conduite. Sur le long terme un syndrome amotivationnel est fréquemment observé et se traduit par une apathie, de l'apragmatisme, une perte de la capacité de projection dans l'avenir, perte de l'élan vital, dés intérêt et manque d'ambition, une diminution de l'efficience intellectuelle, une intolérance aux frustrations ainsi que des troubles mnésiques et de la concentration (141).

# IX Glucocorticoïdes

## IX.1 Généralités

Les glucocorticoïdes, plus communément appelés corticoïdes, appartiennent à la classe des antiinflammatoires stéroïdiens (155). Il s'agit d'hormones stéroïdiennes sécrétées naturellement par les glandes surrénales chez l'homme (22). Les principaux glucocorticoïdes endogènes chez l'homme sont la cortisone et le cortisol, ce dernier étant le chef de file. Ces molécules sont composées de quatre cycles, de 21 atomes de carbones ce qui correspond au noyau prégnant (Figure 1/Figure 2), dont les propriétés varient en fonction des groupements chimiques et des doubles liaisons présentes. Elles sont toutes dérivées du cholestérol, comme illustré à la Figure 9 (22).

<figure><img src="image_53.png" /><figcaption>Figure 54. Structure du cortisol et de la cortisone</figcaption></figure>
## IX.2 Histoire

Les glucocorticoïdes sont produits par les glandes surrénales, dont la fonction a été découverte au milieu du XIXᵉ siècle (156). En 1855, le médecin britannique Thomas Addison décrit une maladie causée par l'insuffisance de ces glandes, aujourd'hui connue sous le nom de maladie d'Addison, résultant d'un déficit en hormones. En 1902, les chercheurs anglais Maddock Bayliss et Ernest Starling ont démontré que certaines glandes, telles que les surrénales, la thyroïde, le pancréas et l'hypophyse, libéraient des "messagers chimiques" capables de stimuler d'autres régions du corps (157). Plusieurs années s'écoulent avant qu'un tournant majeur ait lieu dans l'histoire des glucocorticoïdes, en 1948, lorsque les Américains Edward Kendall et Philip Hench ont utilisé la cortisone pour traiter la polyarthrite rhumatoïde, une maladie inflammatoire sévère. Le Suisse Tadeusz Reichstein a également isolé la cortisone indépendamment. Cette découverte a valu aux trois scientifiques le Prix Nobel de Physiologie et de Médecine en 1950 (156).

Les glucocorticoïdes de synthèse, tels que la prednisone et la dexaméthasone, ont été développés dans les années 1950/1960 et ont rapidement trouvé des indications dans un large éventail de maladies. Leurs puissants effets anti-inflammatoires ont fait des glucocorticoïdes synthétiques, parmi les médicaments les plus efficaces de l'histoire. Ces médicaments, reconnus pour leurs puissants effets anti-inflammatoires, sont rapidement devenus essentiels dans le traitement de nombreuses maladies. Cependant, leur utilisation à des fins de dopage a contraint l'AMA à préciser les conditions d'utilisation des glucocorticoïdes chez les athlètes (158). Depuis 2022, ils sont interdits en compétition lorsqu'ils sont administrés par injection, voie orale ou rectale. Toutefois, d'autres formes d'administration, comme l'inhalation ou l'application topique (cutanée, intranasale, ophtalmologique, etc), restent autorisées si elles respectent les doses thérapeutiques et les indications mentionnées par le fabricant (158).
L'usage des glucocorticoïdes en dehors des compétitions et quelle que soit la voie n'est pas interdit. Cependant, des traces de ces substances dans les échantillons d'urine prélevés en compétition, même si leur consommation a eu lieu hors compétition, peuvent entraîner un résultat d'analyse anormal (RAA). Si une justification médicale est fournie par l'athlète et son médecin, une Autorisation d'Usage à des fins Thérapeutiques (AUT) rétroactive peut être accordée. En l'absence de justification, le RAA peut mener à une sanction. Pour éviter cela et réduire le risque d'un RAA, les sportifs doivent se conformer aux périodes de sevrage minimales indiquées ci-dessous (158).

<table><caption>Figure 55. Tableau des périodes de sevrage après l'administration de glucocorticoïdes (158)</caption><thead><tr><td>Voie</td><td>Glucocorticoïde</td><td>Période de sevrage</td></tr></thead><tbody><tr><td rowspan="2">Orale</td><td>Tous les glucocorticoïdes</td><td>3 jours</td></tr><tr><td>Sauf l'acétonide de triamcinolone</td><td>30 jours</td></tr><tr><td rowspan="3">Intramusculaire</td><td>Bétaméthasone, dexaméthasone, méthylprednisolone</td><td>5 jours</td></tr><tr><td>Prednisolone, prednisone</td><td>10 jours</td></tr><tr><td>Acétonide de triamcinolone</td><td>60 jours</td></tr><tr><td rowspan="2">Injections locales (y compris périarticulaire, intra-articulaire, péritendineuse et intratendineuse)</td><td>Tous les glucocorticoïdes</td><td>3 jours</td></tr><tr><td>Sauf l'acétonide de triamcinolone, la prednisolone et la prednisone</td><td>10 jours</td></tr></tbody></table>

Cela n'empêche tout de même pas les athlètes de contourner les règles, comme le Kényan Titus Ekiru, vainqueur du marathon de Milan en mai 2021, qui a écopé de dix ans de suspension le 16 Octobre 2023 pour dopage et obstruction à l'enquête, après usage de l'acétonide de triamcinolone et d'un narcotique (159). C'est également le cas pour l'athlète Kényan Mark Kangogo, récent vainqueur du prestigieux trail Sierre-Zinal suspendu provisoirement après avoir été contrôlé positif à un stéroïde anabolisant et à l'acétonide de triamcinolone (160).
## IX.3 Pharmacologie

### IX.3.1 Généralités

Tous les glucocorticoïdes possèdent un mécanisme d'action commun, similaire à celui des autres hormones stéroïdiennes (155). Ils vont agir en modulant l'expression génique d'un certain nombre de protéines impliquées dans la réaction inflammatoire. Ce processus passe par la fixation à un récepteur nucléaire appartenant à la superfamille des récepteurs aux stéroïdes (155). Comme évoqué dans la première partie de cette thèse, ce récepteur est intracellulaire et non présent à la surface de la cellule (22). Dans un premier temps, les glucocorticoïdes vont traverser librement les membranes cytoplasmiques par diffusion passive. Une fois à l'intérieur de la cellule, ils se lient à leur récepteur, qui est composé de 777 acides aminés et de trois domaines fonctionnels : un domaine d'activation transcriptionnelle (N-terminal), un domaine de liaison à l'ADN, et enfin un domaine de liaison au ligand (C-terminal) (22).

<figure><img src="image_54.png" /><figcaption>Figure 56. Récepteur aux glucocorticoïdes (155)</figcaption></figure>

À l'état inactif le récepteur des glucocorticoïdes est présent dans le cytosol et son domaine de liaison au ligand est libre, ce domaine libre inhibe l'activité du récepteur. Il est associé à un complexe protéique comprenant la HSP70 et la HSP90 ainsi que l'immunophiline (155).

Lorsque le glucocorticoïde se lie au récepteur, cette interaction lève l'inhibition, provoquant un changement de conformation du récepteur qui expose alors son domaine de liaison à l'ADN. Ce changement va entraîner la dissociation du complexe protéique, permettant au complexe ligand-récepteur de migrer vers le noyau via un processus appelé translocation nucléaire (22).

<figure><img src="image_55.png" /><figcaption>Figure 57. Schéma récapitulatif de la migration intracellulaire des glucocorticoïdes (155)</figcaption></figure>
Une fois dans le noyau le changement de configuration du complexe ligand-récepteur lui permet d'interagir avec la molécule d'ADN via des protéines à doigt de zinc de se fixer à des séquences spécifiques de l'ADN appelées GRE (glucocorticoids-responsive-elements (161). La fixation du complexe sur des GRE "positifs" déclenche la transcription de certains gènes (on appelle ce processus la transactivation), tandis que la liaison à des GRE "négatifs" inhibe la transcription d'autres gènes (appelé aussi transrépression) (161).

<figure><img src="image_56.png" /><figcaption>**Figure 58.** Fixation du complexe ligand-récepteur aux séquences spécifiques (155)</figcaption></figure>

Il résulte de la transactivation une augmentation de production de protéines anti-inflammatoires comme la lipocortine-1 (ou annexine-1), l'interleukine 10 ou la protéine IkB (Voie C figure 59). Au contraire la transrépression conduit à une inhibition des facteurs NF-kappa B, NF-IL6 (Voie A/B figure 59) (162).

<figure><img src="image_57.png" /><figcaption>**Figure 59.** Voies activées par les glucocorticoïdes (162)</figcaption></figure>

Enfin, les glucocorticoïdes exercent aussi des effets non génomiques, expliquant leur action rapide (155). Ces effets incluent des interactions membranaires, des actions post-transcriptionnelles sur les ARNm mais également sur les protéines. Les actions non génomiques sont importantes dans de
nombreux organes tels que le cerveau, les systèmes nerveux central et périphérique, le système cardiovasculaire. De plus ils jouent un rôle majeur dans les cellules immunitaires, puisque l'action non génomique de GR peut avoir un effet anti-inflammatoire, immunosuppressif et anti-allergique (163).

### IX.3.2 Effets recherchés

Le principal effet des glucocorticoïdes est l'effet anti inflammatoire, extrêmement important chez le sportif pour diminuer l'inflammation et la sensibilité à la douleur (164). Ces effets résultent d'une inhibition de la production de médiateurs de l'inflammation comme les prostaglandines et les leucotriènes. Les glucocorticoïdes inhibent l'action de la phospholipase A2 par augmentation de la synthèse de la lipocortine au niveau des leucocytes humains, celle-ci inhibe directement l'interaction de la PLA2 avec les lipides membranaires par simple encombrement stérique (22). Ce blocage empêche donc la production d'acide arachidonique et des médiateurs de l'inflammation en découlant. Les glucocorticoïdes agissent également sur la production cellulaire des cytokines pro inflammatoire en inhibant leur synthèse grâce aux GRE dit « négatifs ». Ainsi ils empêchent la formation d'IL1, IL6 et de TNFα.

<figure><img src="image_58.png" /><figcaption>**Figure 60.** Inhibition de la phospholipase A2 par les glucocorticoïdes (22)</figcaption></figure>

Les athlètes recherchent également d'autres effets suite à la prise de corticoïdes, notamment la stimulation de la gluconéogenèse ainsi que la dégradation des protéines et des graisses (164). En effet au niveau adipocytaire, les glucocorticoïdes inhibent les récepteurs à l'insuline, entraînant une désensibilisation du tissu adipeux aux effets de l'insuline. Cela diminue l'activité des transporteurs membranaires GLUT4, limitant ainsi la pénétration de glucose dans les cellules. En parallèle, ils favorisent la lipolyse par hypersensibilisation des récepteurs à hormones lipolytiques (glucagon et catécholamines) (3). Cette lipolyse permet au foie de capter davantage d'acides gras et de glycérol, et donc d'augmenter la bêta-oxydation et la néoglucogenèse. Au niveau musculaire, la réduction de l'activité du transporteur membranaire GLUT4 diminue aussi l'absorption du glucose, accélérant ainsi le catabolisme musculaire. La protéolyse est alors augmentée, tandis que la protéosynthèse est bloquée. La protéolyse musculaire aura pour effet de relarguer dans le sang les acides aminés nécessaires à la néoglucogenèse (acides aminés glucoformateurs, notamment l'alanine). Au niveau hépatique, les
glucocorticoïdes stimulent les enzymes de la néoglucogenèse (3). Une partie de ce glucose nouvellement formé rehausse la glycémie tandis que l'autre partie permet de reconstituer les réserves de glycogène hépatique. Globalement il en découle une augmentation de la glycémie et une augmentation de la dégradation des protéines et des graisses utilisées ensuite pour la production d'énergie (3).

<figure><img src="image_59.png" /><figcaption>Figure 61. Physiologie de la régulation du glucose, et action hyperglycémiante des glucocorticoïdes (3)</figcaption></figure>

De plus les glucocorticoïdes diminuent les sensations de fatigue physique et possèdent des effets légèrement euphorisants. Toutes ces possibilités d'action des glucocorticoïdes offrent un panel de possibilités pour les sportifs en quête de résultats. Ils sont majoritairement utilisés à court terme dans les sports d'endurance de manière à retarder la fatigue (3).

## IX.4 Effets indésirables

Les glucocorticoïdes pris sur une courte période, inférieure à une semaine, entraînent généralement peu d'effets indésirables, même à posologie élevée. Cependant la fréquence des effets secondaires croît avec la durée de traitement et l'augmentation de la posologie et varie en fonction de nombreux facteurs dont le terrain (âge, antécédents pathologiques), la nature du glucocorticoïde utilisé ainsi que la voie et le mode d'administration (22,165).

Un effet indésirable potentiel est l'insuffisance surrénalienne, qui peut apparaître à l'arrêt du traitement du fait de la mise au repos des glandes corticosurrénales induit par l'administration des corticoïdes exogènes (161).

L'ostéoporose est l'un des principaux effets indésirables des glucocorticoïdes. Elle résulte principalement de la suppression de l'activité des ostéoblastes et de l'augmentation de la résorption par les ostéoclastes. En diminuant l'absorption intestinale du calcium et sa réabsorption tubulaire (165,166), les corticoïdes négativent la balance calcique et induisent une réaction parathyroïdienne secondaire qui accélère le remodelage osseux. Cependant, l'action directe des corticoïdes sur l'os se manifeste surtout
par une dépression des ostéoblastes (166). En outre, comme décrit précédemment les corticoïdes peuvent induire des troubles endocriniens tels que l'hyperglycémie, bien que celle-ci soit rarement à l'origine d'un diabète permanent, et soit souvent réversible à l'arrêt du traitement. Les glucocorticoïdes peuvent également modifier la répartition des graisses en stimulant l'activité de la lipoprotéine lipase (qui hydrolyse les lipoprotéines riches en triglycérides), favorisant ainsi le stockage des acides gras alimentaires dans le tissu adipeux, cela peut conduire à un syndrome de Cushing (167). Des déséquilibres hydro électriques peuvent aussi survenir, comme une rétention hydrosodée ou une hypokaliémie (22). Enfin des troubles du sommeil peuvent survenir, allant jusqu'à l'insomnie. Ces troubles sont provoqués par une modification du rythme circadien du cortisol, induite par le traitement (165).

Conclusion

En conclusion, cette thèse intitulée "Revue pharmacologique des médicaments dopants : mécanismes d'actions et effets sur la performance sportive" a mis en avant les multiples facettes du recours aux substances dopantes, en explorant à la fois leurs mécanismes d'action pharmacologique et leurs répercussions sur la performance athlétique. L'analyse détaillée des mécanismes d'actions de ces substances a permis de comprendre comment celles-ci permettaient d'améliorer artificiellement les performances sportives.

Les médicaments dopants, bien qu'initialement développés pour traiter diverses pathologies, présentent un enjeu de santé publique majeur lorsqu'ils sont utilisés de manière détournée pour améliorer les performances sportives. Ces substances, décrites dans cette thèse, et répertoriées sur le site de l'AMA, possèdent des effets potentiellement dangereux, en particulier lorsqu'elles sont consommées en dehors du cadre médical. Ces risques concernent à la fois la santé physique, avec des effets secondaires graves, et l'éthique sportive, en supprimant la notion d'équité dans les compétitions.

Les athlètes, par la consommation de produits dopants, recherchent des gains de force, d'endurance ou de récupération rapide ; de performance en général, mais souvent au prix de leur santé. Les stéroïdes anabolisants, par exemple, améliorent la synthèse des protéines et augmentent la masse musculaire, mais induisent des effets secondaires graves tels que des risques de cancers, des maladies cardiovasculaires ou encore des troubles psychiatriques. De même pour l'érythropoïétine qui permet une augmentation de l'endurance mais entraîne un risque d'hypertension ou thromboembolique. Il apparaît donc évident que la quête d'une meilleure performance sportive grâce à ces substances s'accompagne inévitablement d'un risque important pour la santé des utilisateurs, sans compter l'atteinte à l'éthique sportive et la morale. Les athlètes compromettant ainsi leur carrière, leur santé et l'image du sport.

La lutte antidopage étant un enjeu majeur dans le domaine sportif, il est important que la recherche, les études cliniques et les instances de régulation se mobilisent pour trouver un équilibre entre une
utilisation appropriée de ces substances à des fins thérapeutiques, et la prévention de leur abus dans le domaine sportif, encore plus lorsque certaines substances dopantes peuvent bénéficier d'une AUT. En parallèle, les contrôles antidopage doivent s'adapter à l'évolution des pratiques dopantes, en intégrant des technologies de détection toujours plus poussées, plus performantes et en élargissant les champs de surveillance, le dopage étant en renouvellement perpétuel. De plus, la recherche doit se poursuivre continuellement pour mieux comprendre les effets à long terme de ces substances, qui peuvent avoir des conséquences irréversibles, et permettre de sensibiliser davantage.

Les professionnels de santé, en particulier les pharmaciens et les médecins, ont aussi un rôle primordial à jouer dans cette lutte. Leur responsabilité est double : d'une part, veiller à une prescription éthique, rigoureuse et encadrée de ces substances dans leur cadre médical, et d'autre part, sensibiliser les patients et les athlètes aux risques encourus associés à leur utilisation détournée. Nous nous intéresserons plus particulièrement ici au rôle du pharmacien, placé au centre du circuit du médicament. Ces derniers doivent être formés sur le sujet pour pouvoir ensuite partager leur savoir et informer les sportifs. La liste des substances interdites doit être à leur disposition, c'est pour cela que différentes ressources existent comme le Vidal, la liste de l'AMA, le Comité d'Education Sanitaire et sociale de la Pharmacie française (CESPHARM) ou encore le site de l'Agence Française de Lutte contre le Dopage (AFLD). Parce que sa compétence scientifique et sa conception humaniste du malade lui octroient un rôle majeur dans la protection de la santé publique, le pharmacien doit s'investir dans la lutte contre le dopage en s'engageant à (168):

- Promouvoir une pratique du sport bénéfique pour la santé, en gardant à l'esprit que si le médicament peut être profitable lorsqu'il est utilisé à bon escient, il peut être très dangereux s'il est utilisé de manière détournée.

- Se tenir régulièrement informé des réglementations internationales concernant le dopage (liste des substances interdites établie par l'AMA, code mondial antidopage).

- Rester vigilant afin de discerner l'acte médical justifié de la pratique illicite dans la prise en charge des sportifs.

- Refuser la dispensation d'un médicament lorsque son utilisation est manifestement détournée en vue d'une amélioration frauduleuse de performances sportives.

- Lorsque sont prescrits ou demandés des médicaments dont la formule comporte des substances interdites figurant sur la liste établie par l'AMA, s'enquérir du statut « sportif » du patient pour prévenir tous les risques liés à sa qualité de compétiteur.

- Apprendre au sportif à identifier les médicaments concernant une substance dopante, l'informer des risques encourus lors d'une utilisation détournée sur les plans sanitaire et sportif.

- Informer le sportif de l'intérêt et des risques liés à la prise de compléments alimentaires.
Le pharmacien possède donc un droit et un devoir important qui est le refus de délivrance de médicaments si ce dernier met en danger la santé du patient. Cela s'applique si la dispensation concerne les produits utilisés en vue d'améliorer les performances sportives comme l'indique l'article R4235-6133, qui nous rappelle que « lorsque l'intérêt de la santé du patient lui paraît l'exiger, le pharmacien doit refuser de dispenser un médicament. Si ce médicament est prescrit sur ordonnance, le pharmacien doit informer immédiatement le prescripteur de son refus et le mentionner sur l'ordonnance ». De plus il doit informer le sportif comme mentionné dans l'article R.5015-2 du Code de déontologie, ce dernier stipulant que le pharmacien :« doit contribuer à l'information et l'éducation du public en matière sanitaire et sociale. Il contribue notamment à la lutte contre la toxicomanie, les maladies sexuellement transmissibles et le dopage ».

Par ailleurs le pharmacien doit également être attentif à toutes les dispensations y compris la délivrance de produits sans ordonnance, en effet, comme mentionné précédemment dans cette thèse, une des substances dopantes que l'athlète peut se procurer lui-même est la pseudoéphédrine. De nombreuses spécialités (Figure 43) contiennent cette substance pouvant engendrer de nombreux effets indésirables. Une autre molécule appartenant aux stimulants est également disponible sans ordonnance, il s'agit de l'heptaminol, contenu dans le Ginkor Fort notamment. Il est alors primordial que le pharmacien effectue son travail de contrôle, étant en contact direct avec les sportifs, en le prévenant des risques encourus et s'informant sur les échéances à venir : compétition ou entraînement, cela permettra de faire un tri dans les substances autorisées ou non.

Malgré toutes ces mesures mise en place la lutte contre le dopage ne cessera jamais, son objectif étant de rattraper le sportif, qui, entouré d'experts scientifiques, aura toujours une longueur d'avance sur les innovations en matière de dopage. Chaque nouvelle avancée pharmaceutique est une potentielle opportunité de détourner la substance en produit dopant. L'ampleur du phénomène de dopage s'étend du fait de ces avancées et de l'accessibilité des produits sur internet ce qui amène les sportifs vers de nouveaux produits tels que le GW1516 ou l'AICAR par exemple, qui sont de nouveaux produits dopants très coûteux et que les organismes de lutte antidopage ne connaissent que très peu. Les sportifs jouant perpétuellement avec les limites de l'acceptable et les règles de l'AMA : si ce n'est pas interdit c'est que le produit est autorisé. De plus le dopage semble tendre vers la génétique, processus qui existe déjà actuellement avec Repoxygen qui permet d'introduire une version modifiée du gène de l'EPO chez le sportif (169). Le passeport biologique de l'athlète est tout de même une avancée majeure dans la lutte contre le dopage, même s'il paraît parfois déjà dépassé lorsque des microdoses sont utilisées. Le chemin est encore long, mais les efforts conjoints des professionnels de santé, des autorités sportives, des régulateurs et des chercheurs permettront de mieux encadrer cette problématique complexe et d'encourager une pratique sportive plus saine et plus respectueuse des règles.
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