# Introduction

Les acides gras poly-insaturés (AGPI) oméga-3 constituent une famille d’acides gras essentiels dont le précurseur indispensable – c’est-à-dire qu’il doit obligatoirement être apporté par l’alimentation – est l’acide alpha-linolénique (ALA). En France, les recommandations nutritionnelles préconisent un apport quotidien de 2g pour l’acide alpha-linolénique et de 500mg pour la somme des 2 principaux oméga-3 à longue chaîne : l’acide eicosapentaénoïque (EPA) plus l’acide docosahexaénoïque (DHA). Les oméga-3 présents dans notre alimentation, de par leur nature et leur abondance, jouent un rôle dans la prévention de plusieurs pathologies. Les taux sanguins d’oméga-3 et plus particulièrement d’EPA/DHA ont un intérêt prédictif sur l’évolution de maladies, notamment celles liées aux troubles métaboliques, cardiovasculaires (CV) ou inflammatoires et à certaines fonctions cérébrales. Les apports en oméga-3 chez les adultes en France restent insuffisants, atteignant en moyenne à peine la moitié des recommandations (Anses. Étude individuelle nationale des consommations alimentaires 3 [INCA 3]). Les apports trop faibles en acides gras oméga-3 déséquilibrent également leur ratio avec les acides gras oméga-6. En effet, le ratio oméga-6/oméga-3 devrait être de 5 mais il est plutôt rapporté autour de 10–12 dans les populations occidentales.

Le webinaire intitulé « Oméga-3 » a été l’occasion de rappeler les fondamentaux biochimiques et métaboliques des acides gras poly-insaturés oméga-3 et oméga-6. Il a permis de faire le point sur les dernières avancées concernant leur rôle dans la santé CV et le fonctionnement du système nerveux. L’intérêt scientifique du rapport oméga-6/oméga-3 et de l’indice oméga-3 (omega-3 index) a également été discuté.

# Équilibre omega-6/omega-3, des recommandations toujours d’actualité ?

## Définitions et métabolisme des acides gras oméga-3

L’acide alpha-linolénique (ALA), retrouvé majoritairement dans les huiles végétales, est le précurseur de la famille des oméga-3. Les mammifères ne sont pas capables de synthétiser l’ALA. Ils sont toutefois capables de le désaturer et de l’allonger pour former l’acide eicosapentaénoïque (EPA) (20 carbones et 5 doubles liaisons) puis l’acide docosahexanénoïque (22 carbones et 6 doubles liaisons). L’ALA est cependant peu converti chez l’homme en EPA et DHA, biologiquement actifs et majoritairement présents dans les huiles d’animaux marins.

Il a été rapporté que cette conversion d’ALA en EPA et DHA est peu efficace chez l’homme en raison d’une compétition entre les acides gras oméga-6 et oméga-3 pour les désaturases. Il est important d’assurer un apport alimentaire direct de DHA, même si le DHA bénéficie d’une accrétion préférentielle dans le cerveau pour son fonctionnement optimal. Comme les mêmes enzymes sont utilisées pour la biosynthèse des familles oméga-6 et oméga-3, la conversion de l’ALA en EPA et en DHA entre en compétition avec la conversion de l’acide linoléique (LA) en acide arachidonique (ARA).

L’ALA (provenant exclusivement de l’alimentation) est métabolisé en DHA via l’EPA et l’acide docosapentaénoïque (DPA). L’acide stéaridonique est le premier métabolite synthétisé à partir de l’ALA par la Δ6-désaturase, et peut ensuite être allongé en acide eicosatétraénoïque. Une désaturation supplémentaire par la Δ5-désaturase donne de l’EPA et du DPA. La conversion de l’ALA en DHA implique ensuite la voie dite de Sprecher, comportant l’élongation et la désaturation du DPA en acide tétracosapentaénoïque (par élongases) et en acide tétracosahexénoïque (par Δ6-désaturase) et enfin en DHA (par bêta-oxydation peroxysomale partielle). Cette dernière étape est très faible avec une conversion inférieure à 1 %, 10 fois moins active chez l’homme que chez le rat, mais plus efficace chez la femme que chez l’homme. Ainsi, l’ALA est facilement converti en EPA, et plus lentement en DHA. La conversion des oméga-3 est compromise en cas d’excès d’oméga-6 mais aussi d’acide oléique, c’est aussi le cas pour l’incorporation des oméga-3 sur les triglycérides et les phospholipides, et pour leur utilisation en tant que précurseurs pour la production d’eicosanoïdes [1].

Une rétroconversion du DHA en EPA a été mise en évidence impliquant une bêta-oxydation peroxysomale et une enoyl réductase, mais cette activité est faible – de l’ordre de 1,4 % – chez l’homme quand l’apport d’ALA est suffisant. Elle peut cependant être accrue à 9 % en cas d’insuffisance en EPA ou de déséquilibre alimentaire, pour assurer la production d’EPA et d’eicosanoïdes. Cette rétroconversion concerne aussi la famille oméga-6 (pour passer de l’acide docosapentaénoïque 22:5 à l’ARA 20:4).

## Quelles recommandations concernant le rapport oméga-6/oméga-3 ?

Le rapport entre l’acide linoléique (oméga-6) et l’acide alpha-linolénique (oméga-3) dans l’alimentation est un indicateur important de l’équilibre nutritionnel en acides gras essentiels.

Il est recommandé de respecter un rapport entre les apports en LA et ALA de 4 pour 1. Ce rapport souvent supérieur aux recommandations, serait depuis peu quasiment respecté dans l’alimentation de la population française. Aussi, dans l’attente de données réactualisées sur les apports réels de la population française, il est conseillé d’ajuster son alimentation pour respecter le rapport recommandé, en augmentant la consommation d’aliments riches en acide alpha-linolénique. En effet, le déficit en oméga-3 (précurseur et dérivés), suspecté de favoriser la survenue de certains cancers et des maladies cardiométaboliques et neurovasculaires, est exacerbé chez la femme dans certaines situations physiologiques comme la grossesse et l’allaitement, avec une forte augmentation des besoins, et il est observé chez la mère un risque majoré d’accouchement prématuré et de dépression post-partum.

Chez les nourrissons, l’enrichissement du lait maternisé en oméga-3 est aujourd’hui obligatoire pour l’ALA et le DHA afin de favoriser les fonctions visuelles et cognitives de l’enfant [2]. Aucune recommandation n’est encore faite concernant l’ARA dont la teneur dans le lait maternel est de 1,5 fois celle du DHA, et ceci dans un contexte de déficits en désaturases et élongases liés à de plus en plus de variants génétiques pour ces enzymes. Les études devraient comparer les effets du DHA avec ceux du DHA+ARA.

## Effets santé et intérêt de l’indice oméga-3

Les oméga-3 avec leur double liaison supplémentaire à longueur de chaîne égale à celle des oméga-6 donnent aux structures membranaires encore plus de fluidité. Cette caractéristique liée au DHA permet notamment le changement de conformation de la rhodopsine au niveau de la rétine (vision).

Les oméga-3 sont les précurseurs de médiateurs oxygénés, souvent antagonistes ou complémentaires à ceux issus des oméga-6. Ces médiateurs oxygénés peuvent avoir un niveau d’efficacité différent en intensité, ou spatio-temporellement ou encore être spécifiques d’une situation donnée (inflammation de bas grade). Ils sont impliqués dans diverses pathologies, aussi la compétition entre les deux séries oméga-3 et 6 peut s’avérer délétère puisque ceux issus des oméga-3 (les résolvines) sont plutôt protecteurs via un effet anti-inflammatoire :
                           
                              •
                              vieillissement ;
                           
                           
                              •
                              prévention/amélioration des maladies neurodégérératives (discuté en 3e partie) ;
                           
                           
                              •
                              prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires, sans doute l’un de leurs rôles le plus documenté (discuté ci-après).

Les oméga-3 seraient également bénéfiques dans le cadre des processus de cancérisation, en prévenant la croissance et la prolifération cellulaire et tumorale par inhibition de la voie mTOR, ou encore en inhibant les effets du Proteolysis-Inducing Factor (PIF) sur la tumorisation cachectisante (EPA).

Enfin, un effet hypolipémiant est attribué aux oméga-3 (surtout EPA et DHA) via une régulation génique impliquant une liaison directe de ces acides gras oméga-3 sur des récepteurs nucléaires, respectement PPAR (récepteur nucléaire activé par proliférateur de peroxysome) et RXR (récepteur nucléaire de l’acide rétinoïque).

L’indice oméga-3 est défini comme le pourcentage d’EPA et de DHA dans les érythrocytes [3]. L’indice oméga-3 idéal se situerait entre 8 et 10 % d’EPA et DHA dans les acides gras totaux des érythrocytes [3]. Un indice oméga-3 faible a été proposé comme nouveau facteur de risque [4] de mort cardiaque subite et d’autres événements cardiovasculaires [5]. Tel que défini actuellement, cet indice oméga-3 ne comprend pas le DPA. Bien qu’il soit détectable dans le poisson et de nombreuses huiles de poisson, comme l’EPA et le DHA, on retiendra cependant que les sources riches en DPA sont rares. L’inclusion uniquement de l’EPA et du DHA était principalement basée sur des recherches qui ont montré une réduction du risque d’arrêt cardiaque primaire chez les personnes ayant des taux érythrocytaires d’EPA et de DHA plus élevés. La mort cardiaque subite a aussi été significativement corrélée à la somme des niveaux d’EPA+DHA+DPA dans le sang total, mais examinés individuellement, seuls l’EPA et le DHA étaient prédictifs, pas le DPA.

L’indice oméga-3, bien qu’il n’inclût que l’EPA et le DHA, reste une mesure privilégiée dans l’évaluation du risque cardiovasculaire, même si des évaluations plus poussées des effets de l’ALA et du DPA seraient souhaitables.

# Oméga-3 et prévention/traitement des maladies cardiovasculaires

## Acide alpha-linolénique (ALA) et prévention cardiovasculaire (CV)

En ce qui concerne le rôle de l’acide alpha-linolénique (ALA, 18:3 n-3), une méta-analyse de 2020 ne montre aucun effet spécifique de l’ALA quel que soit le type d’événement cardiovasculaire (ECV) [6]. Deux autres études, regroupant respectivement 17 et 9 cohortes prospectives ne montrent pas d’effet préventif de la consommation d’ALA, que ce soit vis-à-vis du risque d’évènement ou de la mortalité CV [7,8]. En revanche, une méta-analyse portant sur 41 cohortes et un suivi de patients sur 2 à 32 ans montre un effet dose/réponse à partir d’une consommation d’ALA de 1,5g/j, avec une diminution du risque coronarien de 11 % [9]. De même, Bork et al. [10] ont mis en évidence une relation inverse entre une consommation d’ALA supérieure à 1,7g/j et le risque CV, à condition que les apports en EPA+DHA soient inférieurs à 252mg/j. Plus récemment, une méta-analyse regroupant 13 cohortes montre également une diminution du risque de 11 %. En conclusion, ces études montrent que ALA contribue probablement à la prévention coronarienne (≥ 1,5g/j) en particulier chez les individus ayant un déficit d’apport en EPA/DHA, mais ne diminue pas la mortalité CV [11].

## EPA/DHA et prévention CV primaire

Concernant l’impact de l’EPA et du DHA sur la prévention CV primaire, 5 études datant de 2014 à 2022, rapportent globalement que les cohortes sont en faveur d’un effet protecteur, alors que les essais contrôlés randomisés (ECRs) sont beaucoup moins convaincants. Ainsi, une méta-analyse de cohortes prospectives montre que les apports alimentaires n’ont pas d’effet, mais qu’une concentration plasmatique élevée en EPA/DHA est associée à une diminution de 25 % de la survenue de d’événements CV (PMID : 24723079). Une méta-analyse de cohortes prospectives montre également une diminution de 8 % des événements CV tous risques confondus, avec une diminution de 13 % des événements fatals, de 8 % de la mortalité coronarienne et de 27 % de la mort subite [5]. Plus récemment, l’étude VITAL portant sur 26 000 participants âgés de 50 à 55 ans avec un apport de 1g/j d’EPA/DHA et un suivi de 5,3 ans ne montre pas d’effet significatif sur les événements CV majeurs, mais une diminution de l’incidence d’infarctus du myocarde (IDM) de 28 % (PMID : 31895658). Deux autres méta-analyses récentes portant sur des ECRs ne montrent pas d’impact significatif de la consommation d’EPA/DHA en prévention primaire [6]. En résumé, les cohortes sont en faveur d’un effet protecteur, mais les ECRs sont beaucoup moins convaincants.

## EPA/DHA et prévention CV secondaire

En prévention secondaire, une étude d’intervention japonaise montre une diminution de 38 % de la survenue d’événements CV chez des patients sous statines, avec 1,8g/j d’EPA (PMID : 22186099). L’étude pharmacologique « REDUCE-IT », portant sur des patients à haut risque CV suivis sur 5 ans, tous sous statines et recevant une dose de 4g/j d’icosapentethyl EPA, montre également une réduction du risque de 25 % (PMID : 30415628). En revanche, une autre étude chez des patients diabétiques et hypertriglycéridémiques ne montre pas d’effet d’un traitement avec une dose de 4g/j d’EPA+DHA, lorsqu’ils sont administrés sous une autre forme pharmacologique (PMID : 33190147). En ce qui concerne les méta-analyses, le regroupement des méta-analyses d’ECRs et de cohortes depuis 2019 montre qu’elles sont toutes significatives, avec des diminutions du risque allant de 5 à 55 %. Une méta-analyse s’intéressant aux concentrations plasmatiques en EPA/DHA vis-à-vis de la mortalité CV montre une diminution de 15 % du risque de mortalité CV aux concentrations les plus élevées (PMID : 33888689). De même, la cohorte UK-BIOBANK [7] montre une diminution de 21 % du risque de mortalité CV aux concentrations les plus élevées en DHA. Enfin, une méta-analyse de cohortes très récente met en évidence une diminution de 17 % du risque avec de l’EPA, 25 % avec du DHA et 17 % avec un mélange des deux [11].

## Modes d’action

Les différents modes d’action d’une supplémentation en EPA et DHA passent par leurs effets hypotriglycéridémiants et une élévation du HDL-cholestérol, leurs effets anti-inflammatoires (cytokines et CRP ultrasensible), une diminution de la pression artérielle, leurs effets sur la fonction endothéliale, l’insulinorésistance et le syndrome métabolique. Tous ces modes d’action conjugués peuvent être considérés comme facteurs explicatifs des effets de ces acides gras sur la protection CV.

## Effet de la dose

Une méta-analyse de 2020 regroupant 14 études s’intéressant à différents aspects des maladies CV montre qu’un effet significatif est observé à une dose supérieure à 1g/j d’EPA/DHA [12]. Il est tout à fait possible d’obtenir une telle dose d’oméga-3 par l’alimentation, en consommant par exemple 100g foie de morue 1 fois par semaine, 150g de maquereau 2 fois par semaine, 100g de maquereau cru 3 fois par semaine, 100g de sardine 3 fois par semaine, 250g de saumon 2 fois par semaine ou 170g 3 fois par semaine, 200g de hareng cru 2 fois par semaine, 250g de thon cru 2 fois par semaine ou 170g 3 fois par semaine, 150g de thon cru 1 fois par semaine+170g de saumon 2 fois par semaine, ou bien encore 150g de thon cru 1 fois par semaine+150g de sardine 2 fois par semaine.

En conclusion, l’ALA exerce un effet protecteur probable vis-à-vis du risque CV à une dose supérieure ou égale à 1,5g/j, sauf sur la mortalité CV et surtout si les apports en EPA/DHA sont faibles. L’EPA/DHA n’exerce pas d’effet protecteur vis-à-vis des AVC, mais sont utiles pour la prévention CV primaire et secondaire, à une dose voisine de 1g/j, atteignable avec au moins deux portions de certains poissons gras par semaine. Les bénéfices chez les diabétiques et/ou traités par statines et non hypertriglycéridémiques sont moins évidents, mais confirmés cependant par une méta-analyse. Enfin, ALA, EPA et DHA sont certainement complémentaires, à associer à une alimentation méditerranéenne et à une modification thérapeutique du mode de vie.

# Oméga-3 et système nerveux

Il est bien connu aujourd’hui que la qualité de l’alimentation est un facteur environnemental important dans la santé mentale. Divers constituants de l’alimentation peuvent en effet influencer positivement ou négativement le développement et la progression de pathologies neurodégénératives et psychiatriques. Certains nutriments, comme les acides gras poly-insaturés n-6 et n-3 (respectivement oméga-6 et oméga-3) à chaîne longue et leurs dérivés oxygénés, contribuent à ces effets en régulant le métabolisme de la microglie [13] et des neurones [14], mais également en façonnant les interactions entre les réseaux neuronaux et le système immunitaire [15]. Notamment, les oméga-3 sont des régulateurs clés de la neuro-inflammation, de la plasticité synaptique et de la mémoire. Les mécanismes par lesquels les oméga-3 modulent les fonctions cellulaires sont multiples :
                        
                           •
                           au niveau membranaire, en modulant la fluidité et, en conséquence, l’activité des canaux, récepteurs et voies de signalisation associées ;
                        
                        
                           •
                           via la synthèse de dérivés bioactifs, parmi lesquels les oxylipines et les endocannabinoïdes jouent un rôle crucial dans la régulation de l’inflammation et de la plasticité synaptique [16].

Les lipides, principalement sous forme de phospholipides, représentent 30 % de la masse sèche du cerveau, les AGPI en constituent 30 % et le DHA 10 à 15 %. Les niveaux d’acide arachidonique et de DHA cérébraux augmentent au cours des 3 derniers mois de la grossesse et des 5 premières années de la vie. Les oméga-3 participent à la maturation fonctionnelle du cerveau en stimulant la croissance des neurites et la synaptogenèse [17]. Ainsi, des apports insuffisants en oméga-3 au cours du développement peuvent entraîner un risque plus élevé d’altération de la santé mentale [14].

L’alimentation de la mère et du nourrisson est essentielle pour couvrir le besoin en oméga-3 pour la croissance et la maturation cérébrale de l’enfant. Au cours de l’allaitement, l’alimentation de la mère influence directement la composition en oméga-3 de son lait. Elle fournit 65 % de l’acide alpha-linolénique incorporé dans le lait maternel, contre 30 % pour l’acide linoléique. À l’inverse, les lipides stockés dans la masse grasse fournissent 35 % de l’acide alpha-linolénique incorporé dans le lait maternel, contre 70 % pour l’acide linoléique. Les niveaux d’oméga-3 sont supérieurs dans le plasma des nourrissons nourris au sein par rapport aux formules sans enrichissement en oméga-3. Par ailleurs, le taux d’accumulation de DHA dans le cerveau est de 5mg/jour pour les nourrissons nourris au sein par rapport à 2,3mg/j pour ceux nourris avec une formule non enrichie en DHA [18].

L’exploration des associations entre la consommation d’oméga-3 et les troubles de l’humeur et de la cognition ont montré :
                        
                           •
                           une relation inverse entre la consommation de poisson et la prévalence de la dépression et du déclin cognitif ;
                        
                        
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                           une diminution des niveaux d’oméga-3 dans le sang et le cerveau des patients dépressifs et des patients souffrant de troubles cognitifs par rapport à des sujets âgés en bonne santé ;
                        
                        
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                           des taux plasmatiques plus élevés de DHA et d’EPA à jeun sont associés à une meilleure fonction exécutive chez des personnes âgées exemptes de démence ;
                        
                        
                           •
                           l’épaisseur de la matière grise est associée positivement à l’EPA et au DHA chez les personnes âgées ;
                        
                        
                           •
                           un volume hippocampique plus important est associé à des niveaux plus élevés de DHA et/ou d’EPA ;
                        
                        
                           •
                           un faible taux de DHA est associé à un déficit cognitif chez les nourrissons ;
                        
                        
                           •
                           dans les modèles animaux, une diminution des oméga-3 alimentaires altère le comportement social, le comportement émotionnel et la mémoire ;
                        
                        
                           •
                           la délétion de mfsd2a (transporteur de lysoPC-DHA) déclenche une microencéphalie.

Les études d’intervention, avec supplémentation en oméga-3, ont permis de montrer que :
                        
                           •
                           une supplémentation en DHA/EPA a certains effets positifs sur les symptômes de la dépression, en particulier l’EPA chez les patients présentant une inflammation ;
                        
                        
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                           les interventions multimodales avec des oméga-3 améliorent les altérations cognitives des sujets âgés présentant un indice oméga-3 faible, un statut amyloïde positif ou étant porteurs de l’APOE4 ;
                        
                        
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                           l’EPA est plus efficace que le DHA pour promouvoir la performance mnésique chez les sujets sains ;
                        
                        
                           •
                           la supplémentation en DHA chez les prématurés, mais pas chez les enfants nés à terme ni chez les femmes enceintes et allaitantes, a un certain effet bénéfique sur la cognition de l’enfant ;
                        
                        
                           •
                           la connectivité fonctionnelle corticolimbique augmente chez les individus présentant un risque de dépression bipolaire.

En conclusion, chez l’adulte, EPA et DHA auraient un effet protecteur vis-à-vis de la dépression et du déclin cognitif, en particulier chez les personnes présentant un statut faible en oméga-3. L’EPA serait plus efficace que le DHA dans la prise en charge de la dépression.

Chez l’enfant, un faible taux de DHA est associé à une moindre performance cognitive. La supplémentation en DHA donnée à des enfants prématurés apporte un bénéfice certain sur la trajectoire cognitive.

Nous remercions les orateurs de ce webinaire : Philippe Legrand, Laboratoire de Biochimie-Nutrition humaine/Institut Agro rennes/Inserm NuMeCan ; Sophie Layé, NutriNeuro, UMR 1286 INRAE – Université de Bordeaux -Bordeaux INP ; Jacques Delarue, CHRU ; Département de Nutrition, CHRU/Faculté de Médecine/Université de Brest ; ainsi que Saint Hubert – Lesieur pour son soutien financier.