# Incidence des maladies cardiovasculaires chez les patients atteints du syndrome de Sjögren primaire : une étude de cohorte basée sur la population danoise de 1996 à 2018

Pierre Loiseau

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Pierre Loiseau. Incidence des maladies cardiovasculaires chez les patients atteints du syndrome de Sjögren primaire : une étude de cohorte basée sur la population danoise de 1996 à 2018. Médecine humaine et pathologie. 2022. dumas-04002312

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Incidence des maladies cardiovasculaires chez les patients atteints
du syndrome de Sjögren primaire : Une étude de cohorte basée
sur la population danoise de 1996 à 2018

THÈSE POUR LE DOCTORAT EN MÉDECINE (DIPLÔME D'ÉTAT)

Spécialité Médecine Interne

Présentée et soutenue publiquement

Le Lundi 10 octobre 2022 à 18 heures

Salle des thèses - Bâtiment E - 2ème étage
3, rue des Louvels, 80000 AMIENS

par Monsieur Pierre LOISEAU

Le Président de Jury,

**Monsieur le Professeur Jean SCHMIDT**

Les Juges,

**Monsieur le Professeur Bernard GOICHOT**
**Monsieur le Professeur Christophe TRIBOUILLOY**
**Madame la Professeure Catherine LOK**
**Madame la Professeure Brigitte GUBLER**

Le directeur de thèse,

**Monsieur le Professeur Pierre DUHAUT**
A mon maître et président de jury,

Monsieur le Professeur Jean SCHMIDT

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier
Médecine interne

Vous me faites l'honneur de présider mon jury de thèse. Travailler et apprendre à vos côtés a été un immense honneur et un plaisir. Vos larges connaissances et votre humilité sont un exemple.

Soyez assuré de mon admiration et de mon profond respect.
A mon maître et juge,

Monsieur le Professeur Bernard GOICHOT

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier
Chef du service de Médecine interne, Endocrinologie et Nutrition
Chef du pôle " Médecine interne, Rhumatologie, Nutrition, Endocrinologie, Diabétologie (M.I.R.N.E.D)"

Vous me faites l'honneur de juger ce travail. Vous me faite également l'immense privilège de
m'accueillir dans votre service pour un poste de chef de clinique.

Je vous remercie infiniment de votre confiance et j'ai hâte de commencer à travailler avec vous.
A mon maître et juge,

Monsieur le Professeur Christophe TRIBOUILLOY

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier

(Cardiologie)

Chef du Pôle "Coeur - Thorax - Vaisseaux"

Vous me faites l'honneur de juger ce travail, veuillez trouver ici l'expression de ma sincère reconnaissance.
A mon maître et juge,

Madame la Professeure Catherine LOK

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier
(Dermatologie-Vénéréologie)
Membre du Conseil de l'UFR de Médecine
Chef du Service de Dermatologie

Vous me faites l'honneur de juger ce travail. Cela a été un grand plaisir pour moi de passer six mois dans votre service pour apprendre cette belle spécialité qu'est la dermatologie.

Ces connaissances me seront utiles tout au long de ma carrière.
A mon maître et juge,

Madame la Professeure Brigitte GUBLER

Professeur des Universités - Praticien Hospitalier
Chef de Service "Laboratoire d'Immunologie"
Chef de Service "Laboratoire d'Oncobiologie moléculaire"
Pôle « Biologie et pharmacie»

Vous me faites l'honneur de juger ce travail. J'ai eu la chance de passer quelques jours dans votre laboratoire d'immunologie, ce qui m'a permis de mieux comprendre ce que nous prescrivons au quotidien.

Soyez assuré de ma sincère reconnaissance.
A mon maître et juge,

Monsieur le Professeur Pierre DUHAUT

Professeur des Universités-Praticien Hospitalier
(Médecine Interne)

Chef du service de Médecine interne et maladies systémiques

Pôle "Médico-chirurgical digestif, rénal, infectieux, médecine interne et endocrinologie"
(D.R.I.M.E)

Vous me faites l'honneur de diriger ce travail.

Apprendre la médecine interne dans votre service a été un grand plaisir. Vous avez su me conseiller tout au long de mon internat dans mes choix.

Vous me faite également l'immense honneur de me faire confiance et de me porter dans mon projet universitaire.

Soyez assuré de mon profond respect et de ma sincère reconnaissance.
**A mes parents**, qui m'ont toujours soutenus et accompagnés dans mes projets, et grâce à qui j'en suis la aujourd'hui.

A mes frères, **Alexis, Antoine et Maxime**, et mes belles-sœurs, **Alice et Laura**.

A mes amies d'enfance, **Céline et Clémence**, malgré la distance on a toujours réussi à garder contact et à se voir, même si ce n'est pas toujours évident ! A **Florence et Jean-Marc**, ma tante et mon oncle de cœur.

A mes amis de la faculté de Reims, **Paul, Camille, Justine, Anaïs, Lucie, Candice**. J'ai tellement de souvenirs avec vous de ces six premières années de médecine.

A **Bastien, Geoffrey, Alice et Julie** avec lesquels j'ai partagé mes premiers mois d'internat à Laon.

A toute l'équipe de néphrologie, et mes co-internes **Pierre** et **Alexandre** pour mes premiers pas au CHU.

A toute l'équipe d'hématologie, et mes co-internes **Lydia, Laura, Matthieu, et Vincent**.

Merci à mes co-internes **Florent, Adrien et Elisa** et **Matthieu** pour mon premier semestre de médecine interne où l'on s'est quand même bien marré !

Merci à **Clément**, que j'ai eu la chance d'avoir comme chef de clinique pendant 1 an, en médecine interne puis en réanimation.

Merci à toute l'équipe de réanimation, et mes co-internes **Alice, Damien, Benjamin, Mathilde, Vincent**, et à **Nathalie** et **Pauline** avec qui j'ai eu la chance de beaucoup travailler.

Merci à toute l'équipe d'infectiologie, et mes co-internes **Adrien, Antoine, Anthony**, et à **Florence** et **Cédric**, on a essentiellement fait du covid, mais l'ambiance était au top.

Merci à toute l'équipe de dermatologie, et mes co-internes **Eulalie, Anna, Théo, Clément, Clémence, Tracy et Sarah**. Merci à **Florian, Camille, Lucile et Quentin**, j'ai eu la chance d'apprendre la dermatologie avec vous dans une superbe ambiance.

Merci à toutes les équipes paramédicales du CHU avec lesquelles j'ai pu travailler, particulièrement celle de médecine interne. Malgré les conditions et la charge de travail, vous restez car vous aimez ce que vous faites. Alors merci pour tout, on a besoin de vous.

Merci à tous les étudiants du CHU, pour leur motivation, leur curiosité, et leur aide au quotidien. Je vous souhaite le meilleur dans vos choix et pour votre avenir professionnel.

A toute l'équipe de médecine interne. A **Xavier, Amandine, Jean-Denis** et **Valéry**. Ça a été un réel plaisir de travailler avec vous dans le service, j'ai beaucoup appris à vos côtés. Merci à **Martine, Emilie, Brigitte, Abigail** et aux **Catherine** pour votre disponibilité et votre sympathie.
A tous mes co-internes de médecine interne que je n'ai pas encore remercié, **Marine**, **Caroline**, **Sebastien**, **Hugo**, **Marc-Antoine**, **Nadim**, **Hortense**, **Charlotte**, les **Morgane**, **Lynda**, **Marine**.

Thank you to the whole team at the Centre for Epidemiology in Aarhus, Denmark, especially **Henrik** for his hospitality, and to **Reimar** and **Aurélie** without whom I would not have been able to do this work. It has been a real pleasure and I look forward to continuing to work with you.

**A Julien**, avec qui j'ai la chance de partager ma vie depuis maintenant plus de 5 ans.
TABLE DES MATIÈRES

<table><tr><td>1.</td><td>LE SYNDROME DE SJOGREN</td><td>15</td></tr><tr><td>1.1.</td><td>Définition et épidémiologie</td><td>15</td></tr><tr><td>1.2.</td><td>Présentation clinico-biologique</td><td>15</td></tr><tr><td>1.3.</td><td>La biopsie des glandes salivaires accessoires (BGSA)</td><td>17</td></tr><tr><td>1.4.</td><td>Critères de classification</td><td>18</td></tr><tr><td>1.5.</td><td>Facteurs pronostiques et risque de lymphome</td><td>20</td></tr><tr><td>1.6.</td><td>Traitement</td><td>20</td></tr><tr><td>1.7.</td><td>Physiopathologie</td><td>21</td></tr><tr><td>2.</td><td>INTRODUCTION ET JUSTIFICATION DE L'ÉTUDE</td><td>23</td></tr><tr><td>2.1.</td><td>Risque cardiovasculaire dans les maladies auto-immunes</td><td>23</td></tr><tr><td>2.2.</td><td>L'athérosclérose dans le pSS</td><td>24</td></tr><tr><td>2.3.</td><td>Risque cardiovasculaire dans le pSS</td><td>24</td></tr><tr><td>2.3.1.</td><td>Mortalité d'origine cardiovasculaire</td><td>24</td></tr><tr><td>2.3.2.</td><td>Infarctus du myocarde et cardiopathies ischémiques chroniques</td><td>25</td></tr><tr><td>2.3.3.</td><td>Insuffisance cardiaque</td><td>26</td></tr><tr><td>2.3.4.</td><td>Accident vasculaire cérébraux ischémiques et hémorragiques, évènements cérébrovasculaires</td><td>26</td></tr><tr><td>2.3.5.</td><td>Maladie thromboembolique veineuse (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)</td><td>27</td></tr><tr><td>2.3.6.</td><td>Maladie artérielle périphérique, flutter et fibrillation auriculaire</td><td>28</td></tr><tr><td>2.4.</td><td>Intérêt du projet</td><td>28</td></tr><tr><td>3.</td><td>MATÉRIELS ET MÉTHODES</td><td>30</td></tr><tr><td>3.1.</td><td>Type d'étude</td><td>30</td></tr><tr><td>3.2.</td><td>Population d'étude</td><td>31</td></tr><tr><td>3.2.1.</td><td>Cohorte de pSS</td><td>31</td></tr><tr><td>3.2.2.</td><td>Cohorte de contrôles</td><td>31</td></tr><tr><td>3.3.</td><td>Événements cardiovasculaires</td><td>32</td></tr><tr><td>3.4.</td><td>Covariables</td><td>32</td></tr><tr><td>3.5.</td><td>Analyses statistiques</td><td>33</td></tr><tr><td>4.</td><td>RÉSULTATS</td><td>35</td></tr><tr><td>4.1.</td><td>pSS et risque de maladie cardiovasculaire</td><td>36</td></tr><tr><td>4.2.</td><td>Analyses en sous-groupes</td><td>39</td></tr><tr><td>4.3.</td><td>Analyses de sensibilité</td><td>40</td></tr><tr><td>5.</td><td>DISCUSSION</td><td>41</td></tr><tr><td>5.1.</td><td>Forces et limites de l'étude</td><td>41</td></tr><tr><td>5.2.</td><td>Comparaison avec les autres études</td><td>42</td></tr><tr><td>5.3.</td><td>Mécanismes physiopathologiques potentiels</td><td>43</td></tr><tr><td>6.</td><td>CONCLUSION</td><td>44</td></tr><tr><td>7.</td><td>ANNEXES</td><td>45</td></tr><tr><td>8.</td><td>BIBLIOGRAPHIE</td><td>60</td></tr></table>
LISTE DES ABRÉVIATIONS

<table><tr><td>ACR-EULAR</td><td>American College of Rheumatology and the European League Against Rheumatism</td></tr><tr><td>AINS</td><td>Anti-inflammatoires non stéroïdiens</td></tr><tr><td>ATC</td><td>Anatomical Therapeutic Chemical</td></tr><tr><td>AVC</td><td>Accident vasculaire cérébral</td></tr><tr><td>BAFF</td><td>B-cell activating factor</td></tr><tr><td>BGSA</td><td>Biopsie des glandes salivaires accessoires</td></tr><tr><td>BPCO</td><td>Broncho-pneumopathie chronique obstructive</td></tr><tr><td>DCRS</td><td>Danish Civil Registration System</td></tr><tr><td>DNPR</td><td>Danish National Patient Registry</td></tr><tr><td>HR</td><td>Hazard ratio</td></tr><tr><td>IC</td><td>Intervalle de confiance</td></tr><tr><td>LED</td><td>Lupus érythémateux disséminé</td></tr><tr><td>PR</td><td>Polyarthrite Rhumatoïde</td></tr><tr><td>pSS</td><td>Syndrome de Sjögren primaire</td></tr><tr><td>SMR</td><td>Ratio standardisé de mortalité</td></tr><tr><td>RR</td><td>Risque relatif</td></tr><tr><td>SS</td><td>Syndrome de Sjögren</td></tr></table>
# 1. LE SYNDROME DE SJOGREN

## 1.1. Définition et épidémiologie

Le syndrome de Sjögren (SS) est une maladie auto-immune systémique caractérisée par la présence d'un syndrome sec dû à une infiltration lymphocytaire locale des glandes exocrines, et par la production de différents auto-anticorps. Il peut être primitif (syndrome de Sjögren primaire (pSS)) ou associé à une autre maladie auto-immune telle que la polyarthrite rhumatoïde (PR), le lupus érythémateux disséminé (LED), les myopathies inflammatoires et la sclérodermie. Le pSS est également associé à des maladies auto-immunes spécifiques d'organe, particulièrement la cirrhose biliaire primitive et les thyroïdites auto-immunes (1-3). La prévalence globale de la maladie est de 60 pour 100 000 habitants et l'incidence globale est de 7 pour 100 000 habitants par an. Les ratios d'incidence et de prévalence pour les femmes et les hommes sont respectivement de 9 et 11. L'âge global de découverte de la maladie est d'environ 56 ans (4).

Deux études épidémiologiques ont été menées au Danemark. Une première étude de prévalence réalisée en 2007 a estimé une prévalence de 48 pour 100 000 habitants en 2001 (2 615 cas rapportés) (5) et une seconde étude de prévalence publiée en 2010 estime une prévalence de 59 pour 100 000 habitants en 2006 (6).

## 1.2. Présentation clinico-biologique

Le pSS est caractérisé par la triade symptomatique asthénie, polyarthralgies et syndrome sec buccal et oculaire. Cette triade est retrouvée chez la plupart des patients. Les atteintes glandulaires comme la tuméfaction des glandes parotides et sous-maxillaires ainsi qu'une polyarthrite non destructive sont également d'autres manifestations fréquentes.

La sécheresse peut également être présente au niveau vaginal, cutané et bronchique (tableau 1). La sécheresse buccale peut être évaluée de manière objective via trois examens : la mesure du flux salivaire, la scintigraphie salivaire et la sialographie. Cependant, seule la mesure du flux salivaire est très utilisée en pratique, car non douloureuse et non invasive. Concernant la sécheresse oculaire : le Break-up time et le test de Schirmer permettent d'évaluer la diminution de sécrétion lacrymale, alors que le score de kératite après coloration à la fluorescéine et l'examen au vert de lissamine permettent d'évaluer la conséquence de la sécheresse oculaire, c'est-à-dire la kératoconjonctivite sèche (2,3).
Tableau 1

Les différentes localisations du syndrome sec dans le syndrome de Sjögren

<table><thead><tr><td>Localisation</td><td>Symptômes</td></tr></thead><tbody><tr><td>Oculaire</td><td>Douleurs, rougeurs, sensation de sable dans les yeux</td></tr><tr><td>Buccale</td><td>Bouche sèche, sensation de soif, langue collée au palais</td></tr><tr><td>Vaginale</td><td>Brûlures, démangeaisons, douleurs pendant les rapports sexuels</td></tr><tr><td>Cutanée</td><td>Xérose cutanée, rougeurs, démangeaisons</td></tr><tr><td>Bronchique</td><td>Toux sèche persistante, hyperréactivité bronchique « pseudo-asthmatique »</td></tr></tbody></table>

La présence de manifestations systémiques concerne environ 30 à 40% des patients. Les plus fréquentes sont les atteintes articulaires et glandulaires, suivies des atteintes pulmonaires, cutanées, ganglionnaires et de symptômes généraux. Les manifestations neurologiques, rénales et musculaires sont plus rares. Ces manifestations systémiques sont résumées dans le tableau 2 (2,3,7).

Sur le plan biologique, le syndrome inflammatoire est en général faible, voire absent avec une CRP souvent normale. On retrouve fréquemment une hypergammaglobulinémie polyclonale, et parfois une immunoglobuline monoclonale dans 10 à 20% des cas (8). Le SS est aussi parfois associé à une cryoglobulinémie mixte de type II ou III, ainsi qu’à une baisse de la fraction C4 du complément. Concernant les auto-anticorps, les facteurs rhumatoïdes sont détectés dans 50 à 70 % des cas de pSS, et les anticorps anti-nucléaires ainsi que les anti-SSA sont détectés dans 50 à 80% des cas. Les anticorps anti-SSB sont détectés uniquement chez les patients ayant des anti-SSA (9).
## Tableau 2

<table><caption>Atteintes systémiques du syndrome de Sjögren</caption><thead><tr><td>Localisation</td><td>Symptômes</td><td>Fréquence</td></tr></thead><tbody><tr><td>Articulaire</td><td>Arthralgies avec raideur matinale, synovites</td><td>38%</td></tr><tr><td>Glandulaire</td><td>Tuméfaction palpable des glandes parotides, sous-mandibulaires ou des canaux lacrymaux</td><td>22%</td></tr><tr><td>Pulmonaire</td><td>Bronchite chronique, bronchiolite, syndrome interstitiel pulmonaire</td><td>11%</td></tr><tr><td>Cutanée</td><td>Purpura, vascularite, lupus cutané subaiguë</td><td>10%</td></tr><tr><td>Ganglionnaire</td><td>Lymphadénopathie bénigne, lymphome</td><td>9%</td></tr><tr><td>Symptômes généraux</td><td>Fièvre, perte de poids, sueurs nocturnes</td><td>9%</td></tr><tr><td>Neuropathie périphérique</td><td>Polyneuropathie axonale sensitive pure, ganglionopathie, multinévrite</td><td>6%</td></tr><tr><td>Rénale</td><td>Néphropathie interstitielle, glomérulonéphrite cryoglobulinémique</td><td>5%</td></tr><tr><td>Musculaire</td><td>Myosite avec douleur et/ou faiblesse musculaire</td><td>2%</td></tr><tr><td>Système nerveux central</td><td>Vascularite cérébrale, myélite transverse, lésions démyélinisantes</td><td>2%</td></tr></tbody></table>

## 1.3. La biopsie des glandes salivaires accessoires (BGSA)

La BGSA est un élément essentiel du diagnostic. En effet, en cas d'absence d'anticorps d'anti-SSA, la positivité de la biopsie est nécessaire pour poser le diagnostic de SS. Pour cela, la classification de Chisholm et Mason est utilisée, et repose sur la cotation de l'infiltrat lymphoplasmocytaire des glandes salivaires accessoires (tableau 3) (10,11). Il existe également une autre manière d'évaluer l'infiltrat lymphoïde, le focus-score, qui correspond au nombre de foyers (définis par la présence d'un agrégat d'au moins 50 lymphocytes) dans un champ de 4 mm². Un focus-score à 1 correspond donc au stade 3 de la classification de Chisholm et Mason et un focus-score >1 au stade 4 (12).
<table><caption>**Tableau 3**

Classification de Chisholm et Mason</caption><thead><tr><td>Stade</td><td>Infiltrat</td></tr></thead><tbody><tr><td>0</td><td>Absence d'infiltrat</td></tr><tr><td>1</td><td>Infiltrat léger</td></tr><tr><td>2</td><td>Infiltrat moyen ou moins de 1 foyer*/4 mm²</td></tr><tr><td>3</td><td>1 foyer/4 mm²</td></tr><tr><td>4</td><td>Plus de 1 foyer/4 mm²</td></tr></tbody></table>

## 1.4. Critères de classification

Les symptômes les plus fréquents de la maladie (syndrome sec, douleurs, fatigue) étant également fréquents dans la population générale en dehors de toute maladie auto-immune, il est important d'avoir des critères précis et reconnus pour en établir le diagnostic. Les premiers critères de classification de cette maladie ont été établis en 1993 (13), revus en 2002 (14), puis en 2016 par l'American College of Rheumatology and the European League Against Rheumatism (ACR-EULAR) (tableau 4)(15).

Pour utiliser ces critères, l'ACR-EULAR rappelle qu'il faut au moins un symptôme de sécheresse oculaire ou buccale ou une suspicion de SS basée sur un score d'activité ESSDAI différent de zéro. Ces critères exigent également la présence d'une anomalie immunologique objective pour poser le diagnostic. En cas d'utilisation de médicaments anticholinergiques pouvant être responsable d'un syndrome sec, il convient de réaliser les mesures objectives de sécheresse après un intervalle libre sans prise de ces médicaments (après une période dépassant 4 fois la demi-vie). Ces critères ont une sensibilité de 96% et une spécificité de 95%. Enfin, un antécédent de lymphome n'est plus un critère d'exclusion.

<footnote>*Un foyer est défini par la présence d'un agrégat d'au moins 50 lymphocytes</footnote>
Tableau 4

Critères de classification de l'American College of Rheumatology and the European League Against Rheumatism (ACR-EULAR) pour le syndrome de Sjögren primaire (2016)

<table><thead><tr><td>Items</td><td>Poids</td></tr></thead><tbody><tr><td>Biopsie des glandes salivaires accessoires (BGSA) avec sialadénite lymphocytaire et focus score ≥ 1</td><td>3</td></tr><tr><td>Présence d'anti-SSA/Ro</td><td>3</td></tr><tr><td>Ocular Staining Score ≥5 (ou score de Van Bijsterveld ≥ 4) à au moins 1 œil</td><td>1</td></tr><tr><td>Test de Schirmer ≤ 5 mm/5 min à au moins 1 œil</td><td>1</td></tr><tr><td>Flux salivaire non stimulé ≤ 0,1 ml/min</td><td>1</td></tr></tbody></table>

Maladie de Sjögren si le score total ≥ 4

Critères valables uniquement si le patient présente :

* Au moins 1 symptôme de sécheresse oculaire ou buccale

* Ou une suspicion de SSj basée sur un score d'activité ESSDAI > 0

Symptômes oculaires : Au moins un des 3 critères ci-dessous :

* Avez-vous les yeux secs de façon quotidienne gênante et persistante depuis plus de 3 mois ?

* La sensation récidivante d'avoir du sable ou du gravier dans les yeux ?

* Utilisez-vous des larmes artificielles plus de 3 fois par jour ?

Symptômes buccaux : au moins un des 3 critères ci-dessous :

* Avez-vous eu quotidiennement une sensation de bouche sèche depuis plus de 3 mois ?

* Avez-vous eu à l'âge adulte un gonflement des glandes salivaires persistant ou récidivant ?

* Utilisez-vous souvent des liquides pour vous aider à avaler les aliments solides ?

Critères d'exclusion = antécédent de : irradiation de la tête et du cou, hépatite C active (définie par une PCR positive), maladie liée au VIH, sarcoïdose, amylose, maladie du greffon contre l'hôte, maladie associée aux IgG4
## 1.5. Facteurs pronostiques et risque de lymphome

Les facteurs pronostiques et les causes de décès du SS sont désormais bien connus. Les dernières études ne montrent pas d'augmentation du risque de mortalité par rapport à la population générale. La survie à 5 et 10 ans est d'environ 95% et 90%, respectivement. Les principales causes de décès sont les maladies cardiovasculaires, les cancers solides, les cancers lymphoïdes et les infections.

Les principaux facteurs pronostiques de la maladie sont l'âge élevé au moment du diagnostic, le sexe masculin, la tuméfaction parotidienne, les anomalies parotidiennes à la scintigraphie, la présence d'une vascularite, les manifestations extraglandulaires, les anticorps anti-SSB positifs, une diminution des fractions C3 et C4 du complément, la présence d'une cryoglobulinémie (16).

Le risque de lymphome non hodgkinien est également bien connu dans cette maladie. Les facteurs de risque retrouvés sont une parotidomégalie récurrente, des adénopathies, une splénomégalie, un purpura, un facteur rhumatoïde positif, une cryoglobulinémie, une diminution de la fraction C4 du complément, une gammapathie monoclonale, une lymphopénie CD4, un focus score> 3, la présence de centres germinaux ectopiques dans les glandes salivaires accessoires, un score ESSDAI ≥5 (3,17,18).

## 1.6. Traitement

Il n'existe actuellement pas de traitement de fond ayant fait la preuve de son efficacité dans le SS agissant sur l'activité de la maladie en général et améliorant le syndrome sec ainsi que les autres manifestations. Le traitement du SS repose donc sur le traitement des différents symptômes et des complications afin d'améliorer la qualité de vie et l'espérance de vie des patients.

Concernant le traitement du syndrome sec, les seuls traitements ayant fait la preuve de leur efficacité sur la production de salive et de larmes sont les agonistes cholinergiques, avec notamment le chlorhydrate de pilocarpine (Salagen®) ou le Céviméline (Evoxac®).
Au niveau buccal, des sialagogues tels que la bromhexine (Bisolvon®) et l'anétholtrithione (Sulfarlem®) sont souvent utilisés, même s'ils n'ont jamais montré la preuve de leur efficacité. La salive artificielle est rarement utilisée, car son effet ne dure que quelques minutes.

Au niveau oculaire, les larmes artificielles et les gels lacrymaux peuvent être utilisés sans restriction pour améliorer le confort des patients. Parfois, l'occlusion des canaux lacrymaux inférieurs peut être efficace.

Concernant les traitements symptomatiques des douleurs et notamment les douleurs articulaires, plusieurs antalgiques peuvent être utilisés, en privilégiant le paracétamol si possible. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent être efficaces. La corticothérapie peut également être efficace, mais doit être utilisée à petite dose (7,5 à 15mg/jour) et de préférence en cures courtes, afin d'éviter une corticodépendance. L'hydroxychloroquine (Plaquenil®) et le méthotrexate sont parfois utilisés en traitement de fond des douleurs articulaires notamment en cas de polyarthrite avec une certaine efficacité.

Pour traiter les douleurs neurologiques, le Clonazépam (Rivotril®), l'amitriptyline (Laroxyl®) et la gabapentine (Neurontin®) ou la prégabaline (Lyrica®) sont utilisés. Un antidépresseur de type inhibiteur de la recapture de la sérotonine est parfois prescrit en cas de syndrome dépressif associé.

En cas de complication viscérale type pneumopathie interstitielle lymphoïde, néphropathie interstitielle lymphoïde, neuropathie périphérique avec atteinte motrice ou multinévrite, ou encore vascularite du système nerveux central, une corticothérapie haute dose associée à un traitement immunosuppresseur, comme le cyclophosphamide (Endoxan®) et l'azathioprine (Imurel®) par exemple, sont habituellement utilisés.

## 1.7. Physiopathologie

L'origine du SS, comme pour beaucoup de maladies auto-immunes, reste incomprise. Cependant, de nombreux éléments jouant un rôle dans la maladie sont maintenant identifiés, ainsi que certaines interactions, même si beaucoup d'éléments restent inconnus pour comprendre l'entièreté des mécanismes physiopathologiques de la maladie.

Il est suspecté que l'élément déclencheur de la maladie soit de nature environnementale, comme un virus qui provoquerait une agression épithéliale, entrainant la surproduction d'interféron α. Le virus entrainerait une épithélite salivaire avec une activation des cellules épithéliales salivaires conduisant à l'expression d'auto-antigènes pour l'activation successive
du système immunitaire inné, puis adaptatif. Cette activation des cellules épithéliales est probablement favorisée par une susceptibilité génétique au niveau de certains gènes du système HLA et au niveau de gènes impliqués dans la sécrétion et l'action d'interféron.

En effet, il a été mis en évidence dans le SS une signature « interféron » ressemblant à celle du lupus avec une activation persistante des voies des interférons, notamment via l'interleukine 12. Ces interférons vont participer à l'activation du système immunitaire inné permettant la migration des lymphocytes T et B dans les glandes salivaires. Ces lymphocytes T et B sont activés par les interférons, aboutissant à la production et la sécrétion d'auto-anticorps anti-SSA et anti-SSB par les lymphocytes B. Ces auto-anticorps, formant des complexes immuns, participent au maintien de la sécrétion d'interféron α par les cellules dendritiques plasmacytoïdes et myéloïdes. Tous ces processus permettent l'activation persistante du système immunitaire entraînant un cercle vicieux et les lésions tissulaires.

Il a également été mis en évidence dans le SS une surexpression locale de B-cell activating factor (BAFF), cytokine impliquée dans la maturation, la prolifération et la survie des lymphocytes B. Ainsi, l'apparition de centres germinatifs est favorisée par la cytokine BAFF, mais également la présence d'auto-antigènes, de cellules dendritiques et de lymphocytes B et T. Ces centres germinatifs favorisent la survie des lymphocytes T et B mémoires et le développement d'auto-anticorps.

Enfin, la cellule épithéliale semble jouer un rôle important dans la physiopathologie du SS. Après une agression probablement d'origine multifactorielle (génétique, environnementale notamment virale) de la cellule épithéliale, celle-ci est modifiée et joue un rôle dans le développement de la maladie. Elle devient capable de présenter des antigènes et d'augmenter l'expression et la sécrétion de BAFF, participant ainsi à la pathogénie de la maladie. La cellule épithéliale étant à la fois la cible principale et un acteur dans le SS, cette maladie est parfois appelée « épithélite auto-immune » voir « lupus des muqueuses ». En effet, le lupus et le SS ont des similitudes importantes dans leur physiopathologie (polymorphismes similaires, certains auto-anticorps en commun, signature « interféron »), mais la différence majeure est la présence d'un tropisme important pour les muqueuses dans le SS, la raison de ce tropisme n'étant pas connue à ce jour.

Ainsi, la compréhension de la physiopathologie du SS s'améliore au fil du temps, mais de nombreuses questions restent en suspens et de nombreuses recherches sont encore nécessaires pour améliorer nos connaissances de la maladie afin de mieux la traiter (19).
## 2. INTRODUCTION ET JUSTIFICATION DE L'ÉTUDE

### 2.1. Risque cardiovasculaire dans les maladies auto-immunes

L'augmentation du risque cardiovasculaire est maintenant bien connue dans certaines maladies auto-immunes, comme le LED et la PR, probablement en partie à cause de l'inflammation systémique chronique (20).

Une revue de la littérature a été publiée en 2016 par O'Sullivan et al. concernant le risque de maladies cardiovasculaires chez les patients atteints de connectivites, en particulier le LED, la sclérodermie systémique, la myopathie inflammatoire idiopathique, les connectivites mixtes et le pSS (21). En ce qui concerne la PR, une méta-analyse de 24 études a montré une augmentation de la mortalité pour les cardiopathies ischémiques (ratio standardisé de mortalité (SMR)=1,59, intervalle de confiance (IC) 95%=1,46-1,73) et l'accident vasculaire cérébral (AVC) (méta-SMR=1,52, IC95%=1,40-1,67) (22). Concernant le LED, une méta-analyse portant sur 27123 patients atteints de LED issus de 12 études a montré un risque accru de décès par maladie cardiovasculaire (méta-SMR=2,72, IC95%=2,32-3,83) (23). Une autre méta-analyse publiée en 2014 a montré un risque accru de thrombose veineuse dans les rhumatismes inflammatoires spécifiquement pour la PR (6 études), le LED (2 études) et la sclérodermie systémique (2 études) (24).

Par ailleurs, O'Sullivan et al., dans leur revue de la littérature, mentionnent plusieurs études montrant un risque accru d'infarctus du myocarde, d'AVC, d'hémorragie intracérébrale, d'hémorragie sous-arachnoïdienne, d'insuffisance cardiaque congestive et de maladie artérielle périphérique chez les patients atteints de LED. L'étude montre également un risque accru de coronaropathie chez les patients atteints de myopathie inflammatoire idiopathique (21).

Cependant, les données sur le risque cardiovasculaire dans le pSS sont contradictoires et insuffisantes pour conclure concernant le risque des différentes maladies cardiovasculaires dans cette maladie.
## 2.2. L'athérosclérose dans le pSS

Plusieurs études ont évalué l'athérosclérose dans le pSS, comme dans la PR et le LED, deux maladies associées à une dysfonction endothéliale et à la formation de plaques d'athérome en raison de l'inflammation systémique aiguë et de la vascularite systémique chronique, conduisant par la suite à une maladie cardiovasculaire.

Une méta-analyse publiée en 2018 sur 767 patients à travers 8 études observationnelles a permis d'évaluer l'association entre l'athérosclérose subclinique et la rigidité artérielle dans le pSS. En effet, dans plusieurs études, l'athérosclérose subclinique et la rigidité artérielle ont été évaluées en mesurant la vitesse de l'onde de pouls et l'épaisseur intima-média de plusieurs artères, notamment les artères carotide commune, carotide interne et fémorale. Les résultats ont montré une vitesse d'onde de pouls plus élevée (différence moyenne=1,30 m/s, IC95%=0,48-2,12, p=0,002) et une augmentation significative de l'épaisseur intima-média (Différence moyenne=0,08, IC95%=0,04-0,11, p<0,01) chez les patients atteints de pSS par rapport aux témoins (25).

Cette rigidité artérielle et cette athérosclérose pourraient s'expliquer par un dysfonctionnement endothélial avec l'expression accrue de cytokines et de marqueurs pro-inflammatoires associés à une altération de la dilatation, ce qui peut entraîner une fibrose vasculaire et une prolifération des cellules musculaires lisses (26).

## 2.3. Risque cardiovasculaire dans le pSS

### 2.3.1. Mortalité d'origine cardiovasculaire

Le taux de mortalité de cause cardiovasculaire dans le pSS a été très peu étudié. Seule une étude publiée par Theander *et al*. en 2004 incluant 484 patients atteints de pSS a étudié la mortalité d'origine cardiovasculaire. Dans cette étude, la mortalité cardiovasculaire n'était pas différente entre les patients atteints de pSS comparée à la population générale (ratio standardisé de mortalité (SMR) de 1.06 (IC95%=0.53-1.89) pour les patients remplissant les critères de l'American-European Consensus Criteria (AECG) et SMR de 0.45 (IC95%=0.09-1.31) pour les patients ne remplissant pas ces critères) (29).
### 2.3.2. Infarctus du myocarde et cardiopathies ischémiques chroniques

Quatre articles étudient spécifiquement le risque d'infarctus du myocarde dans le pSS et 4 articles étudient les cardiopathies ischémiques en général (incluant l'infarctus du myocarde et les cardiopathies ischémiques chroniques) sans distinction.

Concernant l'infarctus du myocarde, une première étude de cohorte rétrospective taïwanaise publiée en 2013 et incluant 5205 pSS ne montre pas d'augmentation du risque d'infarctus (Hazard Ratio (HR) =0.86, IC95%=0.55-1.35, p=0.506) comparé à une population contrôle avec ajustement sur les facteurs confondants. Cependant, cette étude ne prenait pas en compte les traitements et la médiane de suivi de 3,7 ans était possiblement trop courte (30). Une étude canadienne incluant 1176 patients rapporte un risque augmenté d'infarctus du myocarde (Risque relatif (RR)=2.2; IC95%=1.41-3.32), mais cette étude ne faisait pas la différence entre les SS primaires et secondaires, ce qui représente une limite importante (31). Bartoloni et al. ont publié une étude italienne incluant 788 pSS et 4774 contrôles montrant une augmentation du risque d'infarctus du myocarde (OR=2.57, IC95%=1.12-5.88) avec un ajustement sur de nombreux facteurs confondants incluant les traitements, mais avec cependant une analyse transversale (32). Une étude de cohorte nationale rétrospective suédoise publiée en 2019 et incluant 960 pSS montre un risque augmenté d'infarctus du myocarde (HR=1.6, IC95%=1.2-2.1). Ils ont réalisé dans cette étude une stratification sur la présence ou non des anticorps anti-SSA et anti-SSB, suggérant que leur présence augmente le risque cardiovasculaire. Cependant, aucun ajustement sur les potentiels facteurs confondants n'est réalisé dans cette étude (33).

Concernant les cardiopathies ischémiques, deux études cas-témoins ne montrent pas d'augmentation du risque de cardiopathie ischémique dans le SS avec des OR de 1.04 (IC95%=0.60-1.79) et 0.898 (IC95%=0.844-0.955). Cependant, les SS primaires et secondaires ne sont pas différenciés dans une des deux études et les facteurs de risques cardiovasculaires ne sont pas pris en compte dans l'autre étude (34,35). Deux autres études de cohorte rétrospective montrent au contraire une augmentation du risque de cardiopathie ischémique. Zöller et al. montrent un ratio standardisé d'incidence (SIR) de 1.63 (IC95%=1.42-1.87), mais ne différencient pas les SS primaires et secondaires et ne prennent en compte que les patients hospitalisés (36). Wu et al. rapportent un risque de cardiopathie ischémique augmenté chez les pSS avec un HR de 1.17 (IC95%=1.03-1.34, P=0.0140) avec ajustement sur les facteurs de confondants incluant les traitements (37).

Enfin, deux méta-analyses publiées en 2018 montrent un risque augmenté de morbidité coronarienne (RR=1.34, IC95%=1.06-1.68, p=0.01 et OR=1.30, IC95%=1.09-1.55, p=0.003
avec 5 et 6 études, respectivement) en incluant notamment les études citées ci-dessus et donc
avec les limites correspondantes (38,39).

Il semble donc exister une tendance pour une augmentation du risque d'infarctus du myocarde dans le pSS, avec cependant des études présentant certaines limites. Le risque de cardiopathie ischémique en général est plus controversé, mais deux méta-analyses semblent montrer une augmentation du risque chez les pSS. Cependant, au vu de certaines données contradictoires et des limites importantes de certaines études, des données supplémentaires sont nécessaires afin de mieux préciser le risque d'infarctus du myocarde et de cardiopathie ischémique chronique.

2.3.3. Insuffisance cardiaque

Peu d'études ont évalué le risque d'insuffisance cardiaque dans le pSS. Dans leur étude,
Bartoloni et al. n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque d'insuffisance cardiaque
chez les pSS (OR=1.52, IC95%=0.81-2.88) (32). Il en est de même pour une étude récente
publiée en 2022 incluant 16466 pSS et contrôles avec une analyse ajustant sur les facteurs
confondants en incluant les traitements (HR=0.98, IC95%=0.84-1.14) (40). Deux autres études
montrent en revanche un risque augmenté d'insuffisance cardiaque avec des OR de 1.19
(IC95%=1.04-1.36) et 1.96 (IC95%=1.69-2.28). Cependant, dans ces deux études,
l'insuffisance cardiaque n'était pas incluse en tant qu'évènement à étudier, mais en tant que
covariable, et donc l'analyse était sans ajustement (30,41). Enfin, une méta-analyse incluant
seulement 3 études montre un sur-risque d'insuffisance cardiaque dans le pSS (RR=2.54 ;
IC95%=1.30-4.97), mais ces études ont des biais importants.

Ainsi, l'insuffisance cardiaque est peu étudiée dans le pSS avec seulement 2 études avec
analyse ajustée et 2 études sans ajustement avec des données contradictoires.

2.3.4. Accident vasculaire cérébraux ischémiques et hémorragiques,
évènements cérébrovasculaires

Concernant les complications vasculaires cérébrales, 3 études ont investigué le risque d'accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique, 2 études le risque d'AVC hémorragique, 1 étude le risque d'AVC (sans distinction entre ischémique et hémorragique), et 2 études le risque de maladie cérébrovasculaire de manière plus large.
Les résultats concernant le risque d'AVC ischémique sont contradictoires. En effet, Mofors *et al.* et Chiang *et al.*, dans leurs cohortes rétrospectives, ne montrent pas de risque augmenté dans le pSS (HR=1.2, IC95%=0.9-1.7 et HR=0.84, IC95%=0.63-1.12, respectivement) même si l'on observe une tendance dans l'étude de Mofors *et al.* ; alors qu'une autre étude suédoise montre un risque plus élevé d'AVC ischémique dans le pSS (SIR=1.31, IC95%=1.02-1.67), mais pas d'AVC hémorragique (SIR=0.81, IC95%=0.26-1.90), cette étude ne faisant cependant pas la différence entre les SS primaires et secondaires (33,42,43). En revanche, Ramagopalan *et al.* montrent dans une étude publiée en 2013 un risque augmenté d'hémorragie sous-arachnoïdienne (RR=1.69, IC95%=1.2-2.31) avec cependant de nombreux biais, car les facteurs confondants ne sont pas pris en compte et les SS primaires et secondaires ne sont pas différenciés non plus (44). Enfin, Kang *et al.*, dans leur étude cas-témoin publiée en 2010, montre une tendance forte en faveur d'une augmentation du risque d'AVC dans le pSS (OR=1.22, IC95%=0.99-1.51) (34).

Concernant le risque cérébrovasculaire, la cohorte rétrospective italienne de Bartoloni *et al.* montre un risque augmenté d'évènement cérébrovasculaire chez les patients atteints de pSS (OR=1.83, IC95%=1.10-3.03) contrairement à la cohorte rétrospective de Yurkovich *et al.* ne montrant pas de différence significative, mais une tendance est observée, avec cependant le biais de ne pas différencier SS primaire et secondaire (RR=1.5, IC95%=0.9-2.4) (31,32).

Enfin, parmi les deux méta-analyses citées précédemment, l'une incluant 5 études ne montre pas d'augmentation du risque d'évènement cérébrovasculaire (OR=1.31, IC95%=0.96-1.79), alors que l'autre incluant 4 études montre un risque augmenté (RR=1.46, IC95%=1.43-1.49), avec cependant des résultats assez proches même si le résultat de la première étude n'est pas significatif (38,39).

### 2.3.5. Maladie thromboembolique veineuse (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Six études ont évalué le risque thromboembolique veineux dans le pSS. En 2012, une étude cas-témoin danoise rapporte un résultat non significatif sur le risque thromboembolique veineux dans le pSS (OR=1.6, IC95%=0.9-2.7). En revanche, les 5 autres études rapportent des résultats significatifs que ce soit sur le risque thromboembolique veineux en général, le risque de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire (33,41,45-47). La méta-analyse de Beltai *et al.* incluant 2 études est également en accord avec ces résultats sur le risque thromboembolique veineux (RR=1.78, IC95%=1.41-2.24) ainsi que l'étude de Ungprasert *et*
al. avec 5 études incluses (RR=2.05, IC95%=1.86-2.27) (38,48). Les résultats sont donc moins contradictoires que pour les évènements précédemment décrits. Cependant, il serait intéressant de confirmer ces résultats avec des études comportant moins de biais et de préciser le mécanisme de la thrombose, notamment si celles-ci sont le plus souvent provoquées ou non.

### 2.3.6. Maladie artérielle périphérique, flutter et fibrillation auriculaire

La maladie artérielle périphérique, le flutter et la fibrillation auriculaire sont très peu voire pas étudiés dans le pSS. Kang et al., dans leur étude cas-témoin, rapportent une tendance à une augmentation du risque de maladie vasculaire périphérique dans le pSS (OR=1.45, IC95%=0.99-2.14) (34). Dans l'étude de Chiang et al. de 2013, la maladie artérielle périphérique était utilisée en tant que covariable donc l'analyse n'était pas ajustée sur les facteurs confondants, mais il y avait une différence significative entre les patients atteints de pSS et les contrôles (OR=1.48, IC95%=1.24-1.76)(30). Le risque de flutter et de fibrillation auriculaire n'a jamais été étudié et l'on retrouve dans la littérature une différence significative uniquement parmi les caractéristiques des patients de l'étude de Chung et al. (OR=1.24, IC95%=1.04-1.48)(41).

## 2.4. Intérêt du projet

Cette brève revue de littérature montre que des données commencent à émerger concernant le risque cardiovasculaire chez les patients atteints de pSS (annexe 1). Cependant, beaucoup d'études ont de nombreuses limites. En effet, l'impact des facteurs de risque cardiovasculaire est encore peu étudié et de nombreuses études ne prennent pas en compte ces facteurs de risque (38,39). Les traitements tels que la prise d'antiagrégants, d'AINS et de corticoïdes sont également peu rapportés dans les études. Il est donc important d'inclure le poids de ces facteurs de risque cardiovasculaire et le traitement de la maladie dans les autres études. La présence d'APL n'est généralement pas non plus prise en compte (32). La durée moyenne de suivi est en général assez courte dans la plupart des études, ce qui pourrait induire des résultats biaisés. En effet, certaines contradictions entre les études concernant le risque cardiovasculaire pourraient être liées à la durée de suivi de la maladie. Un certain nombre d'études ne différencient pas les SS primaires et secondaires, ce qui représente une limite importante. De plus, la taille de l'échantillon de certaines études peut être trop faible pour mettre en évidence une différence.

Les évènements cardiovasculaires les plus étudiés sont l'infarctus du myocarde, les cardiopathies ischémiques, les évènements cérébrovasculaires ainsi que la maladie
thromboembolique veineuse. En revanche, l'insuffisance cardiaque, la maladie artérielle périphérique et la fibrillation auriculaire ont été peu voire non étudiées dans cette maladie. Pourtant, le risque de maladie artérielle périphérique est bien décrit dans d'autres maladies auto-immunes telles que le LES et la PR.

Pour améliorer la compréhension de la morbidité cardiovasculaire dans le pSS, nous avons évalué les risques d'infarctus du myocarde, de cardiopathie ischémique chronique, d'AVC ischémique et hémorragique, de maladie cérébrovasculaire, d'insuffisance cardiaque, de maladie artérielle périphérique, de maladie thromboembolique veineuse, de flutter ou fibrillation atriale ainsi que la mortalité d'origine cardiovasculaire dans une cohorte rétrospective danoise de patients atteints de pSS comparés à ceux de la population générale de 1996 à 2018. Nous avons également évalué cette association en fonction de la durée de suivi de la maladie, de l'âge et du sexe.
# 3. MATÉRIELS ET MÉTHODES

## 3.1. Type d'étude

Il s'agit d'une étude nationale basée sur la population danoise du 1er janvier 1996 au 31 décembre 2018, qui évalue l'incidence des maladies cardiovasculaires dans le pSS comparée à la population générale. L'ensemble du recueil et de l'analyse des données ont été réalisés dans le département d'épidémiologie clinique de l'hôpital universitaire d'Aarhus.

Le Danemark compte environ 5,8 millions d'habitants. Le modèle danois de protection sociale favorise la santé et l'équité sociale à l'échelle de la société grâce à des services financés par l'impôt, notamment les soins de santé universels, l'éducation, l'aide aux étudiants, les pensions d'invalidité et l'assurance chômage. Le système de santé est divisé en 3 niveaux : niveau national, niveau régional (5 régions) et niveau local (98 municipalités). Il permet à chaque citoyen d'avoir un accès gratuit à la plupart des soins (consultation chez le médecin généraliste ou spécialiste à l'hôpital, hospitalisation, remboursement de la plupart des médicaments) (49).

Le Danemark a une longue tradition de collecte de données sur de nombreux aspects de la vie et de la santé des citoyens. Cela a permis au fil du temps de créer de nombreux registres et bases de données couvrant l'ensemble de la population, et incluant des données très diverses. A chaque citoyen danois ou immigrant est assigné, à la naissance ou à l'arrivée dans le pays, un numéro d'enregistrement civil unique (numéro CPR pour Central Personal Registry). Ce numéro est utilisé dans toutes les bases de données de santé, ce qui permet de relier les différentes bases de données avec précision pour chaque patient (50).

Nous avons utilisé trois registres pour cette recherche :

- Le *Danish Civil Registration System* (DCRS) qui permet d'avoir de nombreux renseignements concernant les données civiles des patients et des contrôles (date de naissance, sexe, date d'émigration ou d'immigration, de décès...)

-Le *Danish National Patient Registry* (DNPR) qui utilise le système de classification internationale des maladies (CIM) (CIM-8e révision jusqu'en 1994 et CIM-10e révision à partir de 1995) pour recueillir des informations sur les diagnostics de toutes les hospitalisations au Danemark depuis 1977 et de toutes les consultations externes et d'urgence à l'hôpital depuis 1995. Les diagnostics sont codés avec un diagnostic primaire (c'est-à-dire la raison principale de l'admission) et un ou plusieurs diagnostics secondaires (51).
-Le *Danish National Prescription Registry* qui contient des données sur tous les médicaments sur ordonnance achetés par les citoyens danois dans les pharmacies du Danemark, avec des données complètes depuis 1996. Les médicaments sont classés selon la classification *Anatomical Therapeutic Chemical* (ATC). Les données relatives aux ordonnances comprennent la date de délivrance, la substance, la marque et la quantité. La posologie, l'indication ainsi que la durée de la prescription ne sont pas enregistrées (52). Tous les codes utilisés pour cette étude sont fournis dans l'annexe 2.

## 3.2. Population d'étude

### 3.2.1. Cohorte de pSS

Tous les patients avec un premier diagnostic à l'hôpital de pSS enregistré dans le DNPR du 1er janvier 1996 au 31 décembre 2017 ont été inclus et suivis jusqu'au 31 décembre 2018, ce qui a permis d'avoir au minimum un an de suivi. Pour identifier les patients atteints de pSS, les enregistrements des patients hospitalisés et des patients venus à l'hôpital en consultation externe ont été utilisés. La date d'index a été définie par le premier contact à l'hôpital associé au diagnostic de pSS. Afin d'éviter les SS secondaires, nous avons exclu tous les patients ayant reçu un diagnostic de lupus érythémateux systémique, de lupus cutané, de polyarthrite rhumatoïde, de psoriasis, de spondylarthrite ankylosante, de sclérodermie systémique, de dermatomyosite et de polymyosite avant la date index. Tous les patients ayant reçu un diagnostic d'infarctus du myocarde, de cardiopathie ischémique chronique, d'AVC (ischémique et hémorragique), de maladie cérébrovasculaire, de maladie thromboembolique veineuse, de maladie artérielle périphérique, d'insuffisance cardiaque, de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire avant la date index ont également été exclus.

### 3.2.2. Cohorte contrôle

En utilisant le DCRS, une cohorte contrôle issue de la population générale a été créée (53). Pour chaque patient atteint de pSS, nous avons randomisé 10 personnes sans diagnostic de pSS à la date index et appariées sur le sexe, l'âge en années et l'année civile. Tous les membres de la cohorte contrôle devaient être en vie au moment de l'appariement avec le patient correspondant ayant reçu un diagnostic de pSS. Les mêmes critères d'exclusion que ceux de la cohorte de pSS (c'est-à-dire l'absence de maladie systémique ou cardiovasculaire antérieure à la date index, comme décrite ci-dessus) ont été utilisés pour créer cette cohorte de comparaison.
Pour éviter une censure informative, les individus de la cohorte contrôle qui ont été diagnostiqués avec un pSS pendant le suivi sont restés dans cette cohorte.

### 3.3. Événements cardiovasculaires

Les évènements cardiovasculaires étudiés étaient l'incidence de l'infarctus du myocarde, des cardiopathies ischémiques chroniques, des accidents vasculaires cérébraux (ischémiques et hémorragiques), des maladies cérébrovasculaires, des thromboembolies veineuses, des maladies artérielles périphériques, de l'insuffisance cardiaque et de la fibrillation auriculaire ou du flutter auriculaire. La mortalité d'origine cardiovasculaire, définie par le décès dans les 30 jours suivant le diagnostic de l'un des évènements sus-cités, a également été évaluée. Ces diagnostics ont été définis en utilisant tous les diagnostics primaires et secondaires disponibles pour les patients hospitalisés et ambulatoires enregistrés dans le DNPR. Les risques de thrombose veineuse profonde et d'embolie pulmonaire ont été analysés séparément. Pour étudier le mécanisme sous-jacent du risque thromboembolique veineux, nous avons analysé le risque de thrombose veineuse provoquée et non provoquée. La thrombose veineuse provoquée a été définie par : le diagnostic d'un cancer à tout moment avant le diagnostic de thrombose veineuse, ou d'une grossesse, d'un traumatisme ou d'une fracture, ou d'une intervention chirurgicale dans les 90 jours précédant la thrombose veineuse (Annexe 3)(54). L'enregistrement des diagnostics cardiovasculaires dans le DNPR est précis, les études de validation rapportant le plus souvent des valeurs prédictives positives >80% pour la plupart des pathologies (51,55). Les AVC dont la nature entre ischémique et hémorragique n'est pas précisée ont été classés comme des AVC ischémiques, car environ deux tiers de tous ces AVC sont connus pour être des AVC ischémiques (56).

### 3.4. Covariables

Les antécédents hospitaliers complets (diagnostics des patients hospitalisés et ambulatoires) enregistrés dans le DNPR ont été utilisés pour obtenir des informations sur les comorbidités suivantes avant la date index : diabète, obésité, hyperlipidémie, hypertension, maladie pulmonaire chronique/tabagisme, néphropathies chroniques, hépatopathies chroniques, alcoolisme et cancer. Nous avons également utilisé le *Danish National Prescription Registry* pour obtenir des informations sur les médicaments prescrits dans les 180 jours précédant la date index, c'est-à-dire les médicaments permettant de mieux définir certaines comorbidités (diabète, obésité, hyperlipidémie, hypertension, maladie pulmonaire chronique/fumeur et
l'alcoolisme), les antiagrégants plaquettaires et les traitements anticoagulants, ainsi que les médicaments utilisés dans le pSS (corticoïdes, AINS, immunosuppresseurs) (57).

### 3.5. Analyses statistiques

La distribution des différentes comorbidités a été calculée parmi les patients atteints de pSS et les contrôles. Les deux cohortes ont été suivies depuis la date index jusqu'au diagnostic d'un infarctus du myocarde, d'une cardiopathie ischémique chronique, d'un AVC (ischémique et hémorragique), d'une maladie cérébrovasculaire, d'une thrombose veineuse (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire séparément), d'une maladie artérielle périphérique, d'une insuffisance cardiaque, ou d'une fibrillation ou flutter auriculaire, ou alors de l'émigration, du décès, du diagnostic d'une maladie auto-immune telle que mentionnée ci-dessus, ou de la fin du suivi (31 décembre 2018). Après un événement initial, les patients ont continué à être suivis pour d'autres événements cardiovasculaires ultérieurs afin d'éviter une censure informative et de comprendre l'étendue de la morbidité cardiovasculaire associée au pSS. L'incidence cumulée pour 1000 personnes a été calculée pour chaque évènement, en tenant compte du risque concurrent de décès, pour les périodes suivantes : 0-1 an, >1-5 an, >5-10 ans, >10 ans et 0-23 an (58). Pour les mêmes périodes, les HR ont été estimés à l'aide d'une analyse de régression de Cox avec ajustement sur les covariables énumérées ci-dessus, à l'exception des médicaments utilisés dans les pSS qui pourraient être des médiateurs potentiels. Pour mieux décrire le risque cardiovasculaire dans le pSS, nous avons stratifié les résultats en fonction de l'âge, du sexe, de l'utilisation d'AINS, de corticoïdes ou d'agents immunosuppresseurs, du nombre de facteurs de risque cardiovasculaire (0, 1, ≥2), du type de diagnostic dans le codage dans le PNDR (primaire/secondaire) et du contact avec l'hôpital (patient hospitalisé/ambulatoire). L'hypothèse de proportionnalité des risques dans les périodes de suivi analysées a été vérifiée et aucun écart n'a été constaté. Toutes les associations estimées sont présentées avec des intervalles de confiance à 95%.

Plusieurs analyses de sensibilité ont été réalisées. Tout d'abord, les analyses principales ont été répétées avec l'ajout des traitements suivants dans le modèle de régression de Cox : corticoïdes, AINS ou immunosuppresseurs. Ces traitements n'ont pas été inclus dans le modèle principal, car ils pourraient être des facteurs médiateurs potentiels, mais nous avons testé leur impact sur les principaux résultats dans cette analyse. Deuxièmement, nous avons effectué une analyse avec l'inclusion des covariables, y compris les traitements, jusqu'à 6 mois avant la date index (et non jusqu'à la date index comme pour l'analyse principale) afin d'évaluer l'impact d'un éventuel biais de surveillance ou d'un effet médiateur. Troisièmement, une analyse sur
deux périodes (1996-2002 et >2002-2016) a été réalisée, correspondant au changement des critères de diagnostic du pSS en 2002 (14). Cela pourrait permettre d'évaluer si le changement des critères diagnostiques a pu avoir un impact sur la façon dont le pSS est diagnostiqué, et donc sur les résultats concernant l'évaluation du risque cardiovasculaire. Quatrièmement, les données sur le tabagisme n'étant pas disponibles, nous avons évalué le risque de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) et de cancer du poumon chez les personnes atteintes de pSS et les contrôles afin de déterminer si la différence de prévalence de la BPCO entre les deux groupes pouvait être liée au tabagisme ou au pSS. En effet, le pSS est bien connu pour être responsable de BPCO, mais pas de cancer du poumon (3). Le logiciel de statistique SAS version 9.4 a été utilisé pour toutes les analyses statistiques.
# 4. RÉSULTATS

L'étude inclut 4697 patients atteints de pSS et 46970 personnes dans la cohorte de comparaison provenant de la population générale. L'âge médian au moment du diagnostic de pSS était de 57 ans (intervalle interquartile 47-68), et 87,2% de la population était des femmes. Les patients atteints de pSS présentaient une prévalence légèrement plus élevée de facteurs de risque cardiovasculaire, en particulier de maladies pulmonaires chroniques, et avaient, comme attendu, davantage de prescriptions de médicaments utilisés dans le pSS, c'est-à-dire de corticoïdes, AINS et immunosuppresseurs. (tableau 5).

## Tableau 5

Caractéristiques des patients atteints de pSS et de la cohorte de comparaison. Les valeurs sont en nombre (pourcentage).

<table><thead><tr><th>Caractéristiques</th><th>Cohorte de<br>pSS (n=4697)</th><th>Cohorte de<br>comparaison (n=46970)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Médiane (écart interquartile) Âge, année</td><td>57 (47-68)</td><td>57 (47-68)</td></tr><tr><td>Femmes</td><td>4097 (87.2)</td><td>40970 (87.2)</td></tr><tr><td>Diabète</td><td>209 (4.5)</td><td>1898 (4.0)</td></tr><tr><td>Obésité</td><td>294 (6.3)</td><td>2083 (4.4)</td></tr><tr><td>Hyperlipidémie</td><td>396 (8.4)</td><td>3910 (8.3)</td></tr><tr><td>Hypertension</td><td>845 (18.0)</td><td>7020 (15.0)</td></tr><tr><td>Maladies pulmonaires chroniques</td><td>711 (15.1)</td><td>4210 (9.0)</td></tr><tr><td>Néphropathies chroniques</td><td>86 (1.8)</td><td>327 (0.7)</td></tr><tr><td>Hépatopathies chroniques</td><td>129 (2.8)</td><td>335 (0.7)</td></tr><tr><td>Alcoolisme</td><td>97 (2.1)</td><td>767 (1.6)</td></tr><tr><td>Cancer</td><td>446 (9.5)</td><td>3100 (6.6)</td></tr><tr><td>Aspirine + autres antiagrégants</td><td></td><td></td></tr><tr><td>plaquettaire + anticoagulants</td><td>313 (6.7)</td><td>2484 (5.3)</td></tr><tr><td>Corticoïdes</td><td>438 (9.3)</td><td>1217 (2.6)</td></tr><tr><td>AINS</td><td>1342 (28.6)</td><td>6640 (14.1)</td></tr><tr><td>Immunosuppresseurs</td><td>69 (1.5)</td><td>173 (0.4)</td></tr></tbody></table>

AINS : Anti-inflammatoires non stéroïdiens
## 4.1. pSS et risque de maladie cardiovasculaire

Après 23 ans de suivi, les incidences cumulées pour 1000 personnes de la cohorte de pSS par rapport à la population générale étaient de 54 contre 46 pour l'infarctus du myocarde, 93 contre 65 pour les cardiopathies ischémiques chroniques, 93 contre 69 pour l'insuffisance cardiaque, 124 contre 82 pour l'AVC ischémique, 34 contre 18 pour l'AVC hémorragique, 195 contre 139 pour les maladies cérébrovasculaires, 41 contre 29 pour la maladie artérielle périphérique et 73 contre 51 pour la maladie thromboembolique veineuse (figure 1). En utilisant le modèle de régression de Cox, le pSS était significativement associé à l'infarctus du myocarde (HR=1,23, IC95%=1,01-1,50), aux cardiopathies ischémiques chroniques (HR=1,63, IC95%=1,40-1,89), aux accidents vasculaires cérébraux ischémiques et hémorragiques (HR=1,31, IC95%=1,14-1,52 ; et HR=1,51, IC95%=1,13-2,03, respectivement), aux maladies cérébrovasculaires (HR=1,33, IC95%=1,20-1,49), à la maladie artérielle périphérique (HR=1,44, IC95%=1,13-1,83) aux maladies thromboemboliques veineuses (HR=1,57, IC95%=1,33-1,85) (figure 2). Aucune différence de risque n'a été observée pour la fibrillation ou le flutter auriculaire (HR=1,04, IC95%=0,91-1,18) ou la mortalité d'origine cardiovasculaire (HR=1,11, IC95%=0,95-1,30). On observait une tendance, mais non significative pour une augmentation du risque d'insuffisance cardiaque dans le groupe pSS (HR=1,17, IC95%=0,99-1,39). Le risque de thrombose veineuse semblait être le plus élevé au cours de la première année de suivi, avec une augmentation de 2,6 fois. Pour l'AVC ischémique, le risque semble augmenter légèrement au cours du suivi. En effet, le risque n'est pas augmenté au cours de la première année suivant le diagnostic, mais augmente jusqu'à 1,56 fois après 10 ans de suivi chez les patients atteints de pSS comparé à la cohorte contrôle. Le risque semble être stable au cours du suivi pour l'infarctus du myocarde, les cardiopathies ischémiques chroniques et les maladies artérielles périphériques. Le risque de maladie cérébrovasculaire semble légèrement plus élevé après 10 ans de suivi (1,57 fois). Le risque de thrombose veineuse profonde était plus élevé que celui d'embolie pulmonaire et était similaire pour les thromboses veineuses provoquées et non provoquées (tableau 6).
<figure><img src="image_2.png" /></figure>

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>**Figure 1.** Incidence cumulative des évènements cardiovasculaires chez les patients atteints de pSS comparé à la population générale.</figcaption></figure>
<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>**Figure 2.** Risque d'évènement cardiovasculaire chez les patients atteints de pSS comparé à la population générale, par période de suivi. *Incidence cumulative pour 1000 patients atteints de pSS. Hazard ratio non ajusté : appariement sur l'âge, le sexe et l'année du calendrier. Hazard ratio ajusté : appariement sur l'âge, le sexe et l'année du calendrier et ajustement sur toutes les variables du tableau 5 sauf les traitements utilisés dans le pS</figcaption></figure>
Tableau 6

Incidence cumulative de thrombose veineuse chez les patients atteints de pSS, et comparaison avec la population générale.

<table><thead><tr><th>Années depuis le diagnostic</th><th>Incidence cumulative<br>pour 1000 dans la<br>cohorte de pSS (IC 95%)</th><th>hazard ratio ajusté<br>(IC 95%) *</th></tr></thead><tbody><tr><td><strong>Thrombose veineuse profonde</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>0-1</td><td>2.81 (1.59-4.71)</td><td>2.86 (1.45-5.65)</td></tr><tr><td>&gt;1-5</td><td>9.30 (6.79-12.49)</td><td>2.01 (1.40-2.89)</td></tr><tr><td>&gt;5-10</td><td>9.07 (6.14-13.02)</td><td>1.70 (1.11-2.58)</td></tr><tr><td>&gt;10-23</td><td>23.28 (13.75-36.95)</td><td>1.45 (0.92-2.26)</td></tr><tr><td>0-23</td><td>42.68 (32.85-54.36)</td><td>1.80 (1.45-2.23)</td></tr><tr><td><strong>Embolie pulmonaire</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>0-1</td><td>1.94 (0.97-3.60)</td><td>1.94 (0.86-4.34)</td></tr><tr><td>&gt;1-5</td><td>4.53 (2.87-6.90)</td><td>1.07 (0.66-1.74)</td></tr><tr><td>&gt;5-10</td><td>10.63 (7.43-14.81)</td><td>1.68 (1.10-2.55)</td></tr><tr><td>&gt;10-23</td><td>19.05 (11.35-30.12)</td><td>1.07 (0.66-1.72)</td></tr><tr><td>0-23</td><td>34.66 (26.42-44.56)</td><td>1.35 (1.06-1.72)</td></tr><tr><td><strong>Thrombose veineuse provoquée</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>0-1</td><td>2.16 (1.12-3.89)</td><td>2.98 (1.39-6.40)</td></tr><tr><td>&gt;1-5</td><td>5.67 (3.78-8.26)</td><td>1.37 (0.86-2.19)</td></tr><tr><td>&gt;5-10</td><td>8.65 (5.81-12.50)</td><td>1.53 (0.99-2.37)</td></tr><tr><td>&gt;10-23</td><td>21.20 (13.48-31.79)</td><td>1.63 (1.05-2.54)</td></tr><tr><td>0-23</td><td>35.65 (27.59-45.21)</td><td>1.60 (1.26-2.03)</td></tr><tr><td><strong>Thrombose veineuse non provoquée</strong></td><td></td><td></td></tr><tr><td>0-1</td><td>3.02 (1.75-4.98)</td><td>2.96 (1.53-5.74)</td></tr><tr><td>&gt;1-5</td><td>8.85 (6.41-11.98)</td><td>1.93 (1.34-2.78)</td></tr><tr><td>&gt;5-10</td><td>11.07 (7.78-15.35)</td><td>1.82 (1.22-2.71)</td></tr><tr><td>&gt;10-23</td><td>24.35 (14.15-39.08)</td><td>1.26 (0.79-2.01)</td></tr><tr><td>0-23</td><td>45.66 (35.13-58.14)</td><td>1.74 (1.40-2.17)</td></tr></tbody></table>

## 4.2. Analyses en sous-groupes

L'association semble être similaire pour les personnes d'âge moyen et les personnes âgées, et différente pour celles de moins de 45 ans, bien que les intervalles de confiance soient larges (annexe 4). En général, le risque était similaire chez les hommes et les femmes notamment pour les maladies dont l'incidence est la plus élevée, mais de larges intervalles de confiance ont été observés pour les hommes, car 90 % des patients sont des femmes (annexe 5). Chez les non-

<footnote>*Contrôlé sur l'âge, le sexe et l'année calendaire selon le design de l'étude et ajustement sur les variables du tableau 5 sauf les corticoïdes, les AINS et les immunosuppresseurs.</footnote>

<footnote>Abréviations : IC, intervalle de confiance</footnote>
utilisateurs de médiateurs potentiels (corticoïdes, AINS et immunosuppresseurs), l'association
persiste pour l'AVC hémorragique, la maladie thromboembolique veineuse, les cardiopathies
ischémiques chroniques et les maladies cérébrovasculaires, mais semble être légèrement plus
faible pour l'infarctus du myocarde, l'AVC ischémique et la maladie artérielle périphérique
(annexe 6). Dans l'analyse stratifiée par le nombre de facteurs de risque cardiovasculaire, le
risque semble similaire entre les groupes, mais les intervalles de confiance sont larges (annexe
7). Les risques semblent être similaires pour les patients hospitalisés et les patients
ambulatoires, ainsi que lorsque le diagnostic de pSS est un diagnostic principal ou secondaire.
Cependant, 90 % et 80 % des patients étaient des patients ambulatoires et dont le diagnostic de
pSS était le diagnostic principal, respectivement, ce qui explique les larges intervalles de
confiance parmi les patients hospitalisés et dont le pSS est un diagnostic secondaire (annexes 8
et 9).

4.3. Analyses de sensibilité

La plupart des associations persistent après ajustement pour les facteurs médiateurs
potentiels et les estimations sont très similaires (annexe 10). Les analyses avec inclusion des
covariables jusqu'à 6 mois avant la date index ont montré des résultats similaires avec
ajustement sans et avec les traitements par AINS, corticoïdes et immunosuppresseurs, avec un
risque semblant toutefois légèrement plus élevé que dans l'analyse précédente (annexe 11). Les
résultats étaient globalement similaires pour les patients inclus entre 1996 et 2002 et les patients
inclus entre 2002 et 2016, avec une légère différence pour l'infarctus du myocarde, l'AVC
hémorragique et la maladie artérielle périphérique, maladies pour lesquelles l'incidence étaient
faible (annexe 12). Le risque de cancer du poumon n'était pas augmenté chez les patients atteints
de pSS par rapport à la cohorte contrôle (HR=0,82, IC95%=0,63-1,07), contrairement au risque
de BPCO qui était augmenté dans le pSS (HR=1,45, IC95%=1,33-1,59).
# 5. DISCUSSION

Dans cette étude de cohorte nationale, le pSS a été associé à un risque accru de la plupart des maladies cardiovasculaires étudiées. Le risque était maximal à court terme pour la maladie thromboembolique veineuse, mais persiste à long terme. Le risque d'AVC ischémique et d'événements cérébrovasculaires semblait augmenter avec le temps, tandis que les risques d'événements cardiaques et de maladie artérielle périphérique sont restés stables. Les résultats étaient similaires après ajustement sur les médicaments utilisés dans les pSS, c'est-à-dire les corticoïdes, les AINS et les immunosuppresseurs.

## 5.1. Forces et limites de l'étude

Notre étude présente plusieurs points forts et limites qui doivent être pris en compte. La conception de l'étude basée sur la population danoise, avec un suivi complet à long terme, réduit considérablement le risque de biais de sélection lié à la résidence, à l'assurance, à l'inclusion en fonction de l'âge, ou à la perte d'information lors du suivi. Dans le DNPR, la valeur prédictive positive est élevée pour les diagnostics d'infarctus du myocarde (97%), d'AVC ischémique (97%), de maladie artérielle périphérique (91%), de maladie thromboembolique veineuse (88%), de maladie cérébrovasculaire (97%), de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire (95%), mais elle est plus faible pour l'insuffisance cardiaque (80%) (51,55), et n'est pas évaluée pour les cardiopathies ischémiques chroniques. La validité du diagnostic de pSS dans le DNPR est inconnue.

Des biais de surveillance et de détection ne peuvent être exclus. Cependant, la plupart des maladies étudiées ont des présentations aiguës, ce qui rend le biais de surveillance moins probable. Concernant le biais de détection ou du potentiel effet médiateur des traitements, les analyses avec inclusion des covariables jusqu'à 6 mois avant la date index ont montré un risque légèrement plus élevé sans et avec ajustement pour les AINS, les corticoïdes et les immunosuppresseurs. Ces résultats suggèrent un surajustement potentiel avec le modèle principal en raison d'un meilleur enregistrement des facteurs de confusion dans le pSS avant le diagnostic. Il est également possible que les AINS, les corticoïdes et les immunosuppresseurs soient de véritables facteurs médiateurs. Les résultats étaient globalement similaires après ajustement pour ces facteurs médiateurs potentiels et avec une stratification sur ces traitements. En effet, les quelques différences observées avec la stratification sur ces traitements sont probablement dues au hasard en raison d'un manque de puissance, d'autant plus qu'une interaction semble moins probable au vu de ces résultats.
L'influence de facteurs de confusion inconnus ou résiduels, tels que l'activité physique ou les habitudes alimentaires, ne peut être exclue, bien que les analyses aient été ajustées pour un large éventail de facteurs de confusion potentiels identifiés a priori sur la base de la littérature existante. Les données sur l'utilisation de la contraception orale n'étaient pas disponibles, mais le risque de thrombose veineuse était également accru chez les hommes. Les données sur le tabagisme n'étaient pas disponibles. Cependant, il n'y a pas d'excès de risque de cancer du poumon dans le pSS dans notre étude, ce qui peut être un argument indirect pour dire qu'il n'y a probablement pas plus de fumeurs dans le groupe pSS. De plus, il existe un risque accru de BPCO dans le pSS comparé aux contrôles dans notre étude, mais probablement dans le cadre de la maladie, car 11 % des personnes atteintes de pSS présentent une atteinte pulmonaire, incluant notamment la bronchite chronique. De plus, d'autres études ont montré qu'il y a autant voire même moins de fumeurs dans le pSS que dans la population générale (59), et certaines études ont montré que la BPCO pourrait être un facteur de risque de cancer du poumon, indépendamment du tabagisme (60).

## 5.2. Comparaison avec les autres études

Dans la littérature, le risque d'infarctus du myocarde et de cardiopathie ischémique chez les patients atteints de pSS n'est pas clairement établie. Les 2 méta-analyses publiées en 2018 ont rapporté une augmentation du risque de morbidité coronarienne avec un RR de 1,34 et 1,30 (IC95%=1,06-1,68 avec 5 études et 1,09-1,55 avec 6 études, respectivement) chez les patients atteints de pSS par rapport à ceux sans pSS (38,39). Cependant, ces risques regroupent différentes cardiopathies ischémiques et le risque de cardiopathie ischémique chronique n'est jamais analysé séparément. En ce qui concerne l'infarctus du myocarde, à l'exception d'une étude (30), les résultats s'accordent sur une augmentation du risque dans le pSS, avec toutefois un risque estimé en général supérieur à celui de notre étude, peut-être en raison de l'ajustement sur les comorbidités, de l'exclusion des SS secondaires et de l'analyse longitudinale dans notre étude (31–33).

Les résultats concernant le risque cérébrovasculaire sont contradictoires dans la littérature, bien qu'une tendance vers l'augmentation du risque dans le pSS soit observée. En effet, nos résultats sont tout à fait cohérents avec les deux méta-analyses publiées, même si l'une d'entre elles n'obtient pas un résultat significatif (RR=1,31, IC95%=0,96-1,79 avec 5 études et RR=1,46, IC95%=1,43-1,49 avec 4 études) (38,39). Les résultats concernant le risque spécifique d'AVC ischémique et hémorragique sont incohérents et peu étudiés, mais les résultats de notre étude sont en accord avec une autre étude suédoise à l'échelle nationale sur le
risque d'AVC ischémique (RR=1,31, IC95%=1,02-1,67), mais pas pour le risque d'AVC hémorragique (RR=0,81, IC95%=0,26-1,90). Cependant, cette étude n'a pas analysé séparément les SS primaires et secondaires (43).

Concernant l'insuffisance cardiaque, la méta-analyse incluant 3 études a montré une augmentation du risque d'insuffisance cardiaque, mais les études incluses présentent des biais importants (38). Ces résultats sont discordants par rapport aux 2 études ne montrant pas d'augmentation du risque (40,59). Enfin, notre étude a montré une tendance vers l'augmentation du risque d'insuffisance cardiaque sans résultat significatif.

Concernant le risque de maladie thromboembolique veineuse, les 2 méta-analyses qui ont rapporté une augmentation du risque de 1,78 (IC95%=1,41-2,24 avec 2 études) et de 2,05 (IC95%=1,86-2,27 avec 5 études) sont en accord avec notre étude (38,48). Cependant, aucune donnée n'a été publiée concernant le risque de thrombose veineuse provoquée et non provoquée dans une analyse séparée.

Notre étude complète les résultats des études précédentes en incluant plusieurs maladies non étudiées auparavant, telles que la maladie artérielle périphérique ainsi que la fibrillation auriculaire ou le flutter auriculaire. En outre, nous avons également analysé un large éventail de maladies cardiovasculaires parfois peu étudiées de manière spécifique, comme les cardiopathies ischémiques chroniques ou les thromboses veineuses provoquées et non provoquées. La découverte d'une association entre le pSS et la maladie artérielle périphérique, les cardiopathies ischémiques chroniques, ainsi que l'absence d'association entre le pSS et la fibrillation auriculaire ou le flutter auriculaire, sont nouvelles.

## 5.3. Mécanismes physiopathologiques potentiels

Les mécanismes physiopathologiques expliquant l'augmentation du risque cardiovasculaire dans le pSS ne sont pas entièrement élucidés, mais plusieurs hypothèses ont été formulées. En effet, l'augmentation du risque cardiovasculaire est maintenant bien connue dans certaines maladies auto-immunes telles que le LED et la PR, probablement en partie à cause de l'inflammation systémique chronique (20,21). De plus, plusieurs études ont évalué l'athérosclérose dans le pSS, comme dans la PR et le LED, et ont montré une association avec une dysfonction endothéliale et la formation de plaques d'athérome dues à une inflammation systémique aiguë incluant la sécrétion de cytokines inflammatoires, et une vasculite systémique chronique, conduisant par la suite à la maladie cardiovasculaire. Certaines études ont rapporté
une augmentation significative de l'épaisseur de l'intima-média dans plusieurs endroits, y compris la carotide commune, la carotide interne et les artères fémorales chez les patients atteints de pSS par rapport aux témoins (25,26). De plus, la discordance des résultats entre certaines études signifie probablement que le développement de l'athérosclérose subclinique est lent, peut-être parce que l'inflammation due à l'infiltration lymphocytaire est moins agressive que l'infiltration de neutrophiles. Par exemple, Zardi et al. ont montré une corrélation significative entre l'augmentation de l'épaisseur intima-media carotidien et la durée de la maladie dans le pSS (61). En outre, Rachapalli et al. ont montré que l'index tibio-brachial, une méthode simple d'identification des patients à haut risque de décès prématuré et d'événements vasculaires, n'était pas significativement réduit dans le pSS, sauf pour ceux dont la durée de la maladie était supérieure à 10 ans (28). Ainsi, il est possible que le risque cardiovasculaire soit plus important après au moins 10 ans de progression de la maladie. Cela pourrait expliquer le risque plus élevé d'AVC et de maladie cérébrovasculaire après 10 ans de suivi dans notre étude. Cependant, le risque est d'emblée plus élevé et stable au cours du temps pour d'autres maladies telles que l'infarctus du myocarde, les cardiopathies ischémiques chroniques et la maladie artérielle périphérique. De plus, il a été démontré que l'inflammation chronique liée aux maladies auto-immunes induit un état pro-thrombotique en stimulant la cascade de coagulation, en inhibant la voie de l'anticoagulation et en altérant le processus fibrinolytique (62–64). Cela peut expliquer le risque accru de thrombose veineuse, en particulier au cours de la première année après le diagnostic, lorsque l'inflammation est probablement plus élevée et moins contrôlée.

## 6. CONCLUSION

Dans cette étude de cohorte nationale, le pSS est associé à un risque accru d'infarctus du myocarde, de cardiopathie ischémique chronique, d'insuffisance cardiaque, d'AVC ischémique, d'AVC hémorragique, de maladies cérébrovasculaires, de maladies artérielles périphériques et de maladie thromboembolique veineuse. Ces résultats suggèrent que le pSS peut être un facteur de risque pour la plupart des maladies cardiovasculaires et soulignent l'importance de la gestion des facteurs de risque cardiovasculaire chez ces patients. Afin de poursuivre l'étude des maladies cardiovasculaires dans le pSS, nous allons demander l'accès aux données concernant les anticorps retrouvés dans le SS et les résultats anatomopathologiques des BGSA. En effet, l'impact des anticorps anti-SSA et anti-SSB ainsi que de la présence d'une BGSA positive sur le risque cardiovasculaire n'est quasiment pas étudié dans cette maladie. Cela pourrait permettre d'améliorer notre compréhension de la maladie et d'identifier des groupes plus à risque.
# 7. ANNEXES

## Annexe 1

Résumé de la littérature concernant le risque cardiovasculaire dans le pSS

<table><thead><tr><td>Étude</td><td>Type d'étude</td><td>Pays</td><td>Période d'étude; moyenne de suivi (années)</td><td>Critères diagnostiques</td><td>Nombre de patients et contrôles inclus (n)</td><td>Événements étudiés (résultats significatifs en gras)</td></tr></thead><tbody><tr><td>Mofors et al., 2019 (33)</td><td>Cohorte rétrospective</td><td>Suède</td><td>1987-2013; 9.5</td><td>Critères de l'European Community Study Group on Diagnostic Criteria de 1993 et de l'AECG de 2002</td><td>pSS (960), contrôles (9035)</td><td>Infarctus du myocarde (HR=1.6, IC95%=1.2-2.1), infarctus cérébral (HR=1.2, IC95%=0.9-1.7), Maladie thromboembolique veineuse (HR=2.1, IC95%=1.6-2.9)</td></tr><tr><td>Bartoloni et al., 2015 (32)</td><td>Cohorte rétrospective</td><td>Italie</td><td>NR; 5+/-6</td><td>Critères de l'European Community Study Group on Diagnostic Criteria de 1993 et de l'AECG de 2002</td><td>pSS (788), contrôles (4774)</td><td>Infarctus du myocarde (OR=2.57, IC95%=1.12-5.88), événements cérébrovasculaires (OR=1.83, IC95%=1.10-3.03), insuffisance cardiaque (OR=1.52, IC95%=0.81-2.88)</td></tr><tr><td>Wu et al., 2018 (37)</td><td>Cohorte rétrospective</td><td>Taïwan</td><td>2000-2013; NR</td><td>code de la CIM-9 710.2</td><td>pSS (4175), contrôles (16700)</td><td>Cardiopathie ischémique (HR=1.17, IC95%=1.03-1.34, P=0.0140)</td></tr><tr><td>Chung et al., 2014 (41)</td><td>Cohorte rétrospective</td><td>Taïwan</td><td>1998-2010; 5.09</td><td>Critères de l'AECG de 2002</td><td>SS (8920), contrôles (35680)</td><td>Thrombose veineuse profonde (HR=1.83, IC95%=1.16-2.89), Embolie pulmonaire (HR=3.29, IC95%=2.03-5.31), *Fibrillation atriale (OR=1.24, IC95%=1.04-1.48), *Insuffisance cardiaque (OR=1.19, IC95%=1.04-1.36)</td></tr><tr><td>Ramagopalan et al., 2011 (45)</td><td>Cohorte rétrospective</td><td>Royaume-Uni</td><td>1963-2011; NR</td><td>code de la CIM-10 CM35</td><td>SS (12680), contrôles (3.7 millions)</td><td>Maladie thromboembolique veineuse (RR=2.02, IC95%=1.80-2.26)</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>Ramagopalan<br>et al., 2013 (44)</td><td>Cohorte<br>rétrospective</td><td>Royaume-Uni</td><td>1999-2011; NR</td><td>code de la CIM-10<br>CM35</td><td>SS (17741),<br>contrôles<br>(7,6 millions)</td><td>Hémorragie sous-arachnoïdienne (RR=1.69,<br>IC95%=1.2-2.31, P=0.001)</td></tr><tr><td>Chiang et al.,<br>2013 (30)</td><td>Cohorte<br>rétrospective</td><td>Taïwan</td><td>2000-2006; 3.7</td><td>Critères de l'AECG de<br>2002</td><td>pSS (5205),<br>contrôles (5205)</td><td>Infarctus du myocarde (HR=0.86, IC95%=0.55-<br>1.35, P=0.506),<br>*Maladie artérielle périphérique<br>(OR=1.48, IC95%=1.24-1.76),<br>*maladies valvulaires cardiaques<br>(OR=1.96, IC95%=1.69-2.28)</td></tr><tr><td>Chiang et al.,<br>2014 (42)</td><td>Cohorte<br>rétrospective</td><td>Taïwan</td><td>2000-2006; 3.7</td><td>Critères de l'AECG de<br>2002</td><td>pSS (4276),<br>contrôles (42760)</td><td>AVC ischémique (HR=0.84, IC95%=0.63-1.12,<br>P=0.244)</td></tr><tr><td>Aviña-Zubieta<br>et al., 2017 (46)</td><td>Cohorte<br>rétrospective</td><td>Canada</td><td>1996-2010; NR</td><td>codes de la CIM-9<br>710.2, et de la CIM-10<br>M35.0</td><td>pSS (1175),<br>contrôles (11947)</td><td>Maladie thromboembolique veineuse<br>(HR=2.92, IC95%=1.66-5.16)<br>Thrombose veineuse profonde<br>(HR=2.80, IC95%=1.27-6.17),<br>Embolie pulmonaire<br>(HR=4.07, IC95%=2.04-8.09)</td></tr><tr><td>Zöller et al.,<br>2012 (47)</td><td>Cohorte<br>rétrospective</td><td>Suède</td><td>1964-2008; NR</td><td>Codes des CIM 7-8-9-<br>10</td><td>SS (3410), contrôles<br>(l'ensemble de la<br>population suédoise)</td><td>Embolie pulmonaire (SIR=2.19, IC95%=1.78-<br>2.66)</td></tr><tr><td>Zöller et al.,<br>2012 (43)</td><td>Cohorte<br>rétrospective</td><td>Suède</td><td>1987-2008; NR</td><td>Codes des CIM 7-8-9-<br>10</td><td>SS (1300), contrôles<br>(l'ensemble de la<br>population suédoise)</td><td>AVC ischémique<br>(SIR=1.31, IC95%=1.02-1.67),<br>AVC hémorragique<br>(SIR=0.81, IC95%=0.26-1.90)</td></tr><tr><td>Zöller et al.,<br>2012 (36)</td><td>Cohorte<br>rétrospective</td><td>Suède</td><td>1964-2008; NR</td><td>Codes des CIM 7-8-9-<br>10</td><td>SS (1420), controls<br>(total population of<br>Sweden)</td><td>Cardiopathie ischémique (SIR=1.63,<br>IC95%=1.42-1.87)</td></tr><tr><td>Yurkovich et<br>al., 2014 (31)</td><td>Cohorte<br>rétrospective</td><td>Canada</td><td>1990-2010; NR</td><td>codes de la CIM-9<br>710.2, et de la CIM-10<br>M35.0</td><td>SS (1176 pour<br>infarctus du<br>myocarde, 1195<br>pour accident<br>cérébrovasculaire),<br>contrôle (11879 et<br>11983)</td><td>Infarctus du myocarde (RR=2.2, IC95%=1.41-<br>3.32),<br>Accidents cérébrovasculaires (RR=1.5,<br>IC95%=0.9-2.4)</td></tr></table>
<table><tr><td>Lin et al., 2022 (40)</td><td>Cohorte rétrospective</td><td>Taïwan</td><td>2000-2013; 4</td><td>Critères de l'European Community Study Group on Diagnostic Criteria de 1993 et de l'AECG de 2002</td><td>pSS (16466), contrôles (16466)</td><td>Insuffisance cardiaque (HR=0.98, IC95%=0.84-1.14)</td></tr><tr><td>Luni et al., 2017 (35)</td><td>Étude cas-témoin</td><td>États-Unis</td><td>Étude transversale</td><td>codes de la CIM-9 710.2</td><td>SS (13086), contrôles (52448)</td><td>Maladies cardiaques ischémiques (OR=0.898, IC95%=0.844-0.955)</td></tr><tr><td>Pérez-De-Lis et al., 2010 [43]</td><td>Étude cas-témoin</td><td>Espagne</td><td>1984-2009; NR</td><td>Critères de l'European Community Study Group on Diagnostic Criteria de 1993</td><td>pSS (312), contrôles (312)</td><td>Maladies cardiovasculaires (pas de différence entre les pSS et les contrôles)</td></tr><tr><td>Johannesdottir et al., 2012 (66)</td><td>Étude cas-témoin</td><td>Danemark</td><td>1999-2009; NR</td><td>Codes de la CIM-8 734.90; et de la CIM-10 M35.0, G73.7A, N16.4A</td><td>pSS (117), contrôles (156231)</td><td>Maladie thromboembolique veineuse (OR=1.6, IC95%=0.9-2.7)</td></tr><tr><td>Kang et al., 2010 (34)</td><td>Étude cas-témoin</td><td>Taïwan</td><td>2006-2007; 2</td><td>codes de la CIM-9 710.2</td><td>pSS (1974), contrôles (9870)</td><td>Cardiopathies ischémiques (OR=1.04, IC95%=0.60-1.79), Maladies vasculaires périphériques (OR=1.45, IC95%=0.99-2.14), AVC (OR=1.22, IC95%=0.99-1.51)</td></tr><tr><td>Pasoto et al., 2012 (67)</td><td>Étude de cohorte</td><td>Brésil</td><td>Août 2010-août 2011; 1</td><td>Critères de l'AECG de 2002</td><td>pSS (100), contrôles (89)</td><td>Événements thrombotiques (p=0.061)</td></tr><tr><td>Theander et al., 2004 (29)</td><td>Étude de cohorte</td><td>Suède</td><td>1984-2001; 7</td><td>Critères de Copenhague, de l'AECG et de l'European Community Study Group on Diagnostic Criteria</td><td>pSS (484)</td><td>Mortalité cardiovasculaire (SMR=1.06, IC95%=0.53-1.89 avec les critères de l'AECG; SMR=0.45, IC95%=0.09-1.31 sans les critères de l'AECG)</td></tr></table>

<footnote>*sans ajustement</footnote>
Annexe 2

<table><caption>Liste des codes de la CIM-8, CIM-10, et codes ATC pour les traitements</caption><thead><tr><th></th><th>CIM-8</th><th>CIM-10</th><th>Codes ATC</th></tr></thead><tbody><tr><td colspan="4"><strong>Maladies auto-immunes</strong></td></tr><tr><td>Syndrome de Sjögren</td><td>734.9</td><td>M35.0</td><td>N/A</td></tr><tr><td>Lupus érythémateux systémique</td><td>734.1</td><td>M32</td><td>N/A</td></tr><tr><td>Lupus cutané</td><td>695.4</td><td>L93</td><td>N/A</td></tr><tr><td>Polyarthrite rhumatoïde</td><td>712.1, 712.3</td><td>M05, M06</td><td>N/A</td></tr><tr><td>Psoriasis</td><td>696.0, 696.1</td><td>L40</td><td>N/A</td></tr><tr><td>Spondylarthrite ankylosante</td><td>712.4</td><td>M45</td><td>N/A</td></tr><tr><td>Sclérodermie systémique</td><td>734.0</td><td>M34</td><td>N/A</td></tr><tr><td>Dermatomyosite</td><td>716.0</td><td>M33.0, M33.1, M33.9</td><td>N/A</td></tr><tr><td>polymyosite</td><td>716.1</td><td>M33.2, M33.9</td><td>N/A</td></tr><tr><td colspan="4"><strong>Événements cardiovasculaires</strong></td></tr><tr><td>Infarctus du myocarde</td><td>410</td><td>I21, I22, I23</td><td>N/A</td></tr><tr><td>AVC ischémique</td><td>433, 434</td><td>I63, I64</td><td>N/A</td></tr><tr><td>AVC hémorragique</td><td>430-432</td><td>I60, I61</td><td>N/A</td></tr><tr><td>Maladie artérielle périphérique</td><td>443.8, 443.9</td><td>I73.9</td><td>N/A</td></tr><tr><td>Flutter ou fibrillation atriale</td><td>427.93, 427.94</td><td>I48</td><td>N/A</td></tr><tr><td>Thrombose veineuse profonde</td><td>451.00</td><td>I80.1-80.3</td><td>N/A</td></tr><tr><td>Embolie pulmonaire</td><td>450</td><td>I26</td><td>N/A</td></tr><tr><td>Insuffisance cardiaque</td><td>427.0, 427.1</td><td>I11.0, I13.0, I13.2, I50</td><td>N/A</td></tr><tr><td>Cardiopathie ischémique chronique</td><td>412</td><td>I25</td><td>N/A</td></tr><tr><td>Maladies cérébrovasculaires</td><td>430-437</td><td>I60-69, G45, G46</td><td>N/A</td></tr><tr><td colspan="4"><strong>Covariables</strong></td></tr><tr><td>Hypertension*</td><td>400-404</td><td>I10-I15</td><td>C02, C03A, C03B, C03D, C03EA, C07, C08, C09</td></tr><tr><td>Obésité</td><td>277</td><td>E65, E66, E68</td><td>A08</td></tr><tr><td>Hyperlipidémie</td><td>272.01, 272.08, 272.09, 279.01, 272.00, 279.00</td><td>E78.1-E78.5, E78.0</td><td>C10AA, C10BA, C10BX</td></tr><tr><td>Diabète</td><td>249-250</td><td>E10-E14</td><td>A10A, A10B</td></tr><tr><td>Cancer</td><td>140-209</td><td>C00-86, C88, C90-96</td><td>N/A</td></tr><tr><td>Néphropathies chroniques</td><td>249.02, 250.02, 581-584, 590.09, 593.20, 753.1</td><td>E10.2, E11.2, E12.2, E13.2, E14.2, I12, I13, N02-07, N11, N14, N18, N19, Q61</td><td>N/A</td></tr><tr><td>Hépatopathies chroniques</td><td>571</td><td>B18, I85, K70.0-70.4, K70.9, K71, K72.1, K72.9, K73, K74, K76.0, K76.6</td><td>N/A</td></tr><tr><td>Maladies pulmonaires chroniques</td><td>490-493, 515-518</td><td>J40-47, J60-67, J68.4, J70.1, J70.3, J84.1, J92.0, J96.1, J98.2, J98.3</td><td>R03A, R03B</td></tr><tr><td>Alcoolisme</td><td>291, 303, 571.09, 571.10, 577.10</td><td>E24.4, F10.1-9, G31.2, G62.1, G72.1, I42.6, K29.2, K70, K86.0, L278A, R78.0, Z71.4, Z72.1</td><td>N07BB</td></tr><tr><td colspan="4"><strong>Médicaments</strong></td></tr><tr><td>Aspirine+ autres antiagrégants+ anticoagulants</td><td>N/A</td><td>N/A</td><td>B01AC01, B01AC04, B01AC06, B01AC07, B01AC22, B01AC24,</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td></td><td></td><td></td><td>B01AC30, N02BA01,<br/>B01AA, B01AB,<br/>B01AF, B01AX05</td></tr><tr><td>Corticoïdes</td><td>N/A</td><td>N/A</td><td>H02AB</td></tr><tr><td>Anti-inflammatoires non stéroïdiens</td><td>N/A</td><td>N/A</td><td>M01A</td></tr><tr><td>Immunosuppresseurs</td><td>N/A</td><td>N/A</td><td>L01BA01, L04AX03<br/>L04AX01<br/>L04AA13<br/>L01AA01<br/>L04AA06</td></tr></table>

*Définition de l'hypertension: Avoir un code de la CIM-10 ou avoir 2 codes ATC ou plus ou avoir un de ces codes ATC correspondants à une combinaison de traitement antihypertenseurs : C02L, C02N, C03EA, C07B, C07C, C07D, C07E, C07F, C08G, C09B, C09D
Annexe 3

Définition de la thrombose veineuse provoquée et non provoquée. La thrombose veineuse "provoquée" est définie comme les patients ayant présenté un cancer (à tout moment avant le diagnostic de thrombose veineuse), ou un traumatisme/une fracture, une chirurgie ou une grossesse/ un accouchement dans les 90 jours précédant la date du diagnostic de thrombose veineuse.

<table><thead><tr><th>Maladie</th><th>CIM-8</th><th>CIM-10</th><th>Autres codes</th></tr></thead><tbody><tr><td>Cancer (incluant la polyglobulie primitive et la thrombocytémie essentielle)</td><td>140-209, 287.10</td><td>C00-C99, D45, D47.3</td><td></td></tr><tr><td>Fracture/Traumatisme</td><td>800.929, 950-959</td><td>S00-T14</td><td></td></tr><tr><td>Grossesse</td><td>630-680</td><td>O00-O99</td><td></td></tr><tr><td>Chirurgie</td><td></td><td></td><td>Ancienne classification danoise: 000000-99960; classification NOMESCO: KA-KQ, KX, KY</td></tr></tbody></table>
<table><caption>Annexe 4. Incidence cumulative des évènements cardiovasculaires chez les patients atteints de pSS, et hazard ratios en comparaison à la population générale, par groupe d'âge.</caption><thead><tr><th rowspan="2">Événement cardiovasculaire</th><th colspan="2">Âge &lt;45 ans</th><th colspan="2">Âge 45-65 ans</th><th colspan="2">Âge &gt;65 ans</th></tr><tr><th>Incidence cum. pour 1000 dans la cohorte pSS (IC 95%)</th><th>hazard ratio ajusté (IC 95%) *</th><th>Incidence cum. pour 1000 dans la cohorte pSS (IC 95%)</th><th>hazard ratio ajusté (IC 95%) *</th><th>Incidence cum. pour 1000 dans la cohorte pSS (IC 95%)</th><th>hazard ratio ajusté (IC 95%) *</th></tr></thead><tbody><tr><td>Infarctus du myocarde</td><td>13.73 (4.51-33.25)</td><td>0.97 (0.37-2.54)</td><td>51.68 (36.09-71.20)</td><td>1.17 (0.87-1.58)</td><td>85.95 (62.45-114.03)</td><td>1.31 (0.99-1.72)</td></tr><tr><td>AVC ischémique</td><td>23.91 (10.47-47.03)</td><td>1.27 (0.62-2.57)</td><td>134.00 (98.29-175.28)</td><td>1.40 (1.13-1.73)</td><td>178.14 (138.19-222.29)</td><td>1.23 (1.01-1.51)</td></tr><tr><td>AVC hémorragique</td><td>20.29 (4.53-59.94)</td><td>2.36 (0.85-6.58)</td><td>37.20 (21.81-58.91)</td><td>1.56 (1.02-2.37)</td><td>36.05 (22.29-54.86)</td><td>1.38 (0.88-2.17)</td></tr><tr><td>Maladie artérielle périphérique</td><td>3.93 (0.76-14.00)</td><td>1.06 (0.20-5.45)</td><td>51.79 (33.79-75.22)</td><td>1.52 (1.11-2.09)</td><td>47.96 (30.09-71.84)</td><td>1.40 (0.96-2.03)</td></tr><tr><td>Fibrillation ou flutter atrial</td><td>49.19 (20.93-95.73)</td><td>2.11 (1.09-4.09)</td><td>159.07 (127.59-193.68)</td><td>1.29 (1.06-1.58)</td><td>175.15 (140.72-212.73)</td><td>0.84 (0.70-1.00)</td></tr><tr><td>Maladie thromboembolique veineuse</td><td>42.84 (25.50-66.88)</td><td>2.01 (1.20-3.36)</td><td>79.13 (59.79-101.84)</td><td>1.67 (1.31-2.13)</td><td>83.32 (59.77-111.69)</td><td>1.35 (1.04-1.75)</td></tr><tr><td>Insuffisance cardiaque</td><td>9.46 (2.66-25.64)</td><td>1.14 (0.26-5.07)</td><td>84.27 (60.73-112.54)</td><td>1.24 (0.94-1.64)</td><td>198.85 (91.99-335.08)</td><td>1.14 (0.92-1.41)</td></tr><tr><td>Cardiopathie ischémique chronique</td><td>38.55 (19.63-67.41)</td><td>2.13 (1.16-3.92)</td><td>91.91 (73.15-113.22)</td><td>1.56 (1.25-1.95)</td><td>135.76 (105.74-169.52)</td><td>1.61 (1.30-1.99)</td></tr><tr><td>Maladie cérébrovasculaire</td><td>64.48 (35.07-106.14)</td><td>1.58 (1.00-2.49)</td><td>201.58 (166.96-238.60)</td><td>1.34 (1.14-1.58)</td><td>271.45 (228.31-316.26)</td><td>1.28 (1.09-1.49)</td></tr></tbody></table>

<footnote>*Contrôlé selon les facteurs d'appariement (âge, sexe, année calendaire) et ajusté pour les variables du tableau 5 exceptées les variables corticoïdes, AINS et immunosuppresseurs.</footnote>

<footnote>Abréviations : IC, intervalle de confiance</footnote>
<table><caption>Annexe 5. Incidence cumulative des évènements cardiovasculaires chez les patients atteints de pSS, et hazard ratios en comparaison à la population générale, par sexe.</caption><thead><tr><th rowspan="2">Événement cardiovasculaire</th><th colspan="2">Incidence cumulative pour 1000 dans la cohorte pSS (IC 95%)</th><th colspan="2">hazard ratio ajusté (IC 95%) *</th></tr><tr><th>Femmes</th><th>Hommes</th><th>Femmes</th><th>Hommes</th></tr></thead><tbody><tr><td>Infarctus du myocarde</td><td>51.18 (39.51-64.93)</td><td>69.77 (42.53-105.92)</td><td>1.26 (1.01-1.56)</td><td>1.21 (0.77-1.89)</td></tr><tr><td>AVC ischémique</td><td>125.25 (100.90-152.33)</td><td>114.44 (62.37-183.88)</td><td>1.32 (1.13-1.54)</td><td>1.25 (0.84-1.86)</td></tr><tr><td>AVC hémorragique</td><td>37.36 (25.44-52.71)</td><td>10.47 (3.32-26.22)</td><td>1.60 (1.17-2.17)</td><td>0.77 (0.26-2.31)</td></tr><tr><td>Maladie artérielle périphérique</td><td>44.04 (31.56-59.51)</td><td>20.62 (9.79-38.51)</td><td>1.56 (1.21-2.02)</td><td>0.82 (0.40-1.70)</td></tr><tr><td>Fibrillation ou flutter atrial</td><td>142.04 (120.22-165.63)</td><td>153.13 (94.47-224.84)</td><td>1.03 (0.89-1.19)</td><td>1.10 (0.78-1.53)</td></tr><tr><td>Maladie thromboembolique veineuse</td><td>71.95 (58.06-87.73)</td><td>79.65 (52.32-114.20)</td><td>1.46 (1.22-1.74)</td><td>2.59 (1.68-4.00)</td></tr><tr><td>Insuffisance cardiaque</td><td>94.41 (72.85-119.25)</td><td>79.97 (44.82-128.08)</td><td>1.23 (1.03-1.47)</td><td>0.87 (0.54-1.40)</td></tr><tr><td>Cardiopathie ischémique chronique</td><td>89.19 (74.77-105.12)</td><td>119.42 (84.54-160.74)</td><td>1.63 (1.38-1.92)</td><td>1.69 (1.20-2.36)</td></tr><tr><td>Maladie cérébrovasculaire</td><td>195.58 (171.47-220.91)</td><td>197.43 (116.26-294.30)</td><td>1.35 (1.20-1.52)</td><td>1.23 (0.90-1.68)</td></tr></tbody></table>

<footnote>*Contrôlé selon les facteurs d'appariement (âge, année calendaire) et ajusté pour les variables du tableau 5 exceptées les variables corticoïdes, AINS et immunosuppresseurs.
Abréviations : IC, intervalle de confiance</footnote>
<table><caption>**Annexe 6.** Incidence cumulative des évènements cardiovasculaires chez les patients atteints de pSS, et hazard ratios en comparaison à la population générale, par prescription des médiateurs potentiels (corticoïdes, AINS et immunosuppresseurs).</caption><thead><tr><th rowspan="2">Événement cardiovasculaire</th><th colspan="2">Incidence cumulative pour 1000 dans la cohorte pSS (IC 95%)</th><th colspan="2">hazard ratio ajusté (IC 95%) *</th></tr><tr><th>Pas de médiateur</th><th>Médiateur</th><th>Pas de médiateur</th><th>Médiateur</th></tr></thead><tbody><tr><td>Infarctus du myocarde</td><td>45.62 (32.66-61.67)</td><td>67.30 (49.28-89.00)</td><td>1.05 (0.82-1.36)</td><td>1.33 (0.99-1.78)</td></tr><tr><td>AVC ischémique</td><td>123.43 (92.45-159.11)</td><td>124.98 (94.80-159.51)</td><td>1.16 (0.97-1.38)</td><td>1.52 (1.22-1.90)</td></tr><tr><td>AVC hémorragique</td><td>30.65 (20.44-44.05)</td><td>42.52 (19.92-78.36)</td><td>1.61 (1.14-2.27)</td><td>1.20 (0.72-1.99)</td></tr><tr><td>Maladie artérielle périphérique</td><td>29.46 (18.42-44.59)</td><td>62.89 (39.44-93.75)</td><td>1.05 (0.76-1.45)</td><td>1.83 (1.29-2.61)</td></tr><tr><td>Fibrillation ou flutter atrial</td><td>134.41 (111.10-159.94)</td><td>160.18 (121.68-203.43)</td><td>1.02 (0.87-1.19)</td><td>0.97 (0.78-1.20)</td></tr><tr><td>Maladie thromboembolique veineuse</td><td>75.13 (58.51-94.36)</td><td>68.97 (51.08-90.35)</td><td>1.68 (1.38-2.06)</td><td>1.30 (0.99-1.70)</td></tr><tr><td>Insuffisance cardiaque</td><td>87.34 (66.91-111.04)</td><td>100.35 (62.71-148.25)</td><td>1.08 (0.88-1.33)</td><td>1.23 (0.96-1.58)</td></tr><tr><td>Cardiopathie ischémique chronique</td><td>77.77 (62.91-94.60)</td><td>121.04 (95.14-150.25)</td><td>1.43 (1.19-1.72)</td><td>1.61 (1.28-2.01)</td></tr><tr><td>Maladie cérébrovasculaire</td><td>197.75 (168.06-229.25)</td><td>185.36 (152.17-221.17)</td><td>1.30 (1.14-1.49)</td><td>1.33 (1.12-1.59)</td></tr></tbody></table>

<footnote>*Ajusté sur l'âge, le sexe et les variables du tableau 5 exceptées les variables corticoïdes, AINS et immunosuppresseurs.</footnote>

<footnote>Abréviations : IC, intervalle de confiance</footnote>
<table><caption>**Annexe 7.** Incidence cumulative des évènements cardiovasculaires chez les patients atteints de pSS, et hazard ratios en comparaison à la population générale, par nombre de facteurs de risque cardiovasculaire.</caption><thead><tr><th rowspan="2">Événement cardiovasculaire</th><th colspan="2">Pas de facteur de risque cardiovasculaire**</th><th colspan="2">1 facteur de risque cardiovasculaire</th><th colspan="2">≥2 facteurs de risque cardiovasculaire</th></tr><tr><th>Incidence cum. pour 1000 dans la cohorte pSS (IC 95%)</th><th>hazard ratio ajusté (IC 95%) *</th><th>Incidence cum. pour 1000 dans la cohorte pSS (IC 95%)</th><th>hazard ratio ajusté (IC 95%) *</th><th>Incidence cum. pour 1000 dans la cohorte pSS (IC 95%)</th><th>hazard ratio ajusté (IC 95%) *</th></tr></thead><tbody><tr><td>Infarctus du myocarde</td><td>43.96 (31.55-59.33)</td><td>1.17 (0.90-1.53)</td><td>67.77 (46.65-94.08)</td><td>1.43 (1.03-1.99)</td><td>102.28 (41.81-194.47)</td><td>1.07 (0.66-1.73)</td></tr><tr><td>AVC ischémique</td><td>103.75 (81.26-129.35)</td><td>1.33 (1.11-1.60)</td><td>133.96 (98.00-175.58)</td><td>1.19 (0.93-1.53)</td><td>448.67 (26.32-838.12)</td><td>1.55 (1.08-2.22)</td></tr><tr><td>AVC hémorragique</td><td>31.41 (18.48-49.76)</td><td>1.37 (0.94-2.00)</td><td>34.91 (18.47-59.61)</td><td>1.32 (0.76-2.30)</td><td>57.15 (15.62-139.51)</td><td>2.94 (1.46-5.93)</td></tr><tr><td>Maladie artérielle périphérique</td><td>37.99 (23.70-57.36)</td><td>1.48 (1.07-2.05)</td><td>49.03 (33.82-68.24)</td><td>1.67 (1.14-2.42)</td><td>41.48 (14.34-92.00)</td><td>0.66 (0.33-1.31)</td></tr><tr><td>Fibrillation ou flutter atrial</td><td>125.36 (101.23-152.18)</td><td>1.11 (0.93-1.32)</td><td>171.97 (130.79-217.94)</td><td>0.98 (0.79-1.21)</td><td>222.69 (127.89-333.90)</td><td>0.92 (0.65-1.28)</td></tr><tr><td>Maladie thromboembolique veineuse</td><td>56.62 (42.43-73.60)</td><td>1.59 (1.27-1.99)</td><td>99.22 (72.76-130.42)</td><td>1.70 (1.29-2.25)</td><td>136.55 (65.64-233.27)</td><td>1.71 (1.15-2.56)</td></tr><tr><td>Insuffisance cardiaque</td><td>54.90 (39.70-73.48)</td><td>1.08 (0.84-1.38)</td><td>144.09 (104.52-189.79)</td><td>1.21 (0.93-1.57)</td><td>335.28 (56.09-660.64)</td><td>1.60 (1.13-2.25)</td></tr><tr><td>Cardiopathie ischémique chronique</td><td>69.22 (55.05-85.48)</td><td>1.54 (1.25-1.89)</td><td>125.52 (94.57-161.03)</td><td>1.74 (1.36-2.22)</td><td>188.58 (117.50-272.63)</td><td>1.47 (1.07-2.03)</td></tr><tr><td>Maladie cérébrovasculaire</td><td>168.20 (141.03-197.46)</td><td>1.28 (1.11-1.48)</td><td>233.07 (186.75-282.49)</td><td>1.34 (1.11-1.61)</td><td>299.41 (196.13-409.52)</td><td>1.70 (1.30-2.23)</td></tr></tbody></table>

<footnote>*Ajusté sur l'âge, le sexe et les variables du tableau 5 exceptées les variables corticoïdes, AINS et immunosuppresseurs.</footnote>

<footnote>**Facteurs de risques cardiovasculaires: diabète, obésité, hyperlipidémie, hypertension, maladie pulmonaire chronique, insuffisance rénale chronique
Abréviations : IC, intervalle de confiance</footnote>
<table><caption>**Annexe 8.** Incidence cumulative des évènements cardiovasculaires chez les patients atteints de pSS, et hazard ratios en comparaison à la population générale, par type de diagnostic</caption><thead><tr><th rowspan="2">Événement cardiovasculaire</th><th colspan="2">Incidence cumulative pour 1000 dans la cohorte pSS (IC 95%)</th><th colspan="2">hazard ratio ajusté (IC 95%) *</th></tr><tr><th>Diagnostic principal</th><th>Diagnostic secondaire</th><th>Diagnostic principal</th><th>Diagnostic secondaire</th></tr></thead><tbody><tr><td>Infarctus du myocarde</td><td>53.82 (40.97-69.08)</td><td>54.81 (37.18-77.19)</td><td>1.18 (0.94-1.48)</td><td>1.44 (0.97-2.14)</td></tr><tr><td>AVC ischémique</td><td>129.01 (101.39-160.04)</td><td>108.29 (74.88-148.59)</td><td>1.37 (1.16-1.60)</td><td>1.13 (0.82-1.56)</td></tr><tr><td>AVC hémorragique</td><td>33.77 (21.83-49.71)</td><td>35.14 (16.10-66.19)</td><td>1.39 (1.00-1.93)</td><td>2.16 (1.12-4.17)</td></tr><tr><td>Maladie artérielle périphérique</td><td>42.73 (29.41-59.69)</td><td>35.57 (21.24-55.59)</td><td>1.41 (1.07-1.84)</td><td>1.60 (0.95-2.71)</td></tr><tr><td>Fibrillation ou flutter atrial</td><td>143.43 (120.06-168.82)</td><td>143.18 (102.57-190.34)</td><td>1.04 (0.90-1.21)</td><td>1.02 (0.77-1.34)</td></tr><tr><td>Maladie thromboembolique veineuse</td><td>70.20 (56.03-86.41)</td><td>82.84 (56.27-115.79)</td><td>1.53 (1.27-1.84)</td><td>1.77 (1.23-2.55)</td></tr><tr><td>Insuffisance cardiaque</td><td>90.63 (66.99-118.54)</td><td>104.18 (77.90-134.78)</td><td>1.09 (0.89-1.32)</td><td>1.43 (1.04-1.96)</td></tr><tr><td>Cardiopathie ischémique chronique</td><td>84.43 (70.07-100.43)</td><td>126.37 (93.86-163.89)</td><td>1.53 (1.29-1.82)</td><td>1.99 (1.48-2.68)</td></tr><tr><td>Maladie cérébrovasculaire</td><td>198.33 (171.55-226.57)</td><td>181.35 (138.84-228.46)</td><td>1.37 (1.22-1.55)</td><td>1.20 (0.93-1.53)</td></tr></tbody></table>

<footnote>*Contrôlé selon les facteurs d'appariement (âge, sexe, année calendaire) et ajusté pour les variables du tableau 5 exceptées les variables corticoïdes, AINS et immunosuppresseurs.</footnote>

<footnote>Abréviations : IC, intervalle de confiance</footnote>
<table><caption>Annexe 9. Incidence cumulative des évènements cardiovasculaires chez les patients atteints de pSS, et hazard ratios en comparaison à la population générale, par type d'admission</caption><thead><tr><th rowspan="2">Événement cardiovasculaire</th><th colspan="2">Incidence cumulative pour 1000 dans la cohorte pSS (IC 95%)</th><th colspan="2">hazard ratio ajusté (IC 95%) *</th></tr><tr><th>Ambulatoire</th><th>Hospitalisation</th><th>Ambulatoire</th><th>Hospitalisation</th></tr></thead><tbody><tr><td>Infarctus du myocarde</td><td>53.84 (42.04-67.64)</td><td>53.87 (28.63-90.58)</td><td>1.23 (1.00-1.51)</td><td>1.21 (0.68-2.16)</td></tr><tr><td>AVC ischémique</td><td>127.66 (102.46-155.71)</td><td>95.81 (59.30-142.68)</td><td>1.33 (1.15-1.55)</td><td>1.18 (0.76-1.82)</td></tr><tr><td>AVC hémorragique</td><td>35.94 (24.17-51.23)</td><td>20.20 (8.21-42.00)</td><td>1.56 (1.14-2.12)</td><td>1.03 (0.35-3.04)</td></tr><tr><td>Maladie artérielle périphérique</td><td>41.23 (29.07-56.50)</td><td>41.21 (19.45-75.66)</td><td>1.39 (1.08-1.79)</td><td>2.01 (0.94-4.33)</td></tr><tr><td>Fibrillation ou flutter atrial</td><td>142.78 (121.17-166.11)</td><td>145.72 (85.54-221.17)</td><td>1.06 (0.93-1.22)</td><td>0.83 (0.55-1.26)</td></tr><tr><td>Maladie thromboembolique veineuse</td><td>72.78 (58.97-88.43)</td><td>78.02 (47.68-117.90)</td><td>1.55 (1.30-1.85)</td><td>1.71 (1.05-2.78)</td></tr><tr><td>Insuffisance cardiaque</td><td>94.07 (72.09-119.50)</td><td>88.70 (55.96-130.63)</td><td>1.14 (0.95-1.37)</td><td>1.40 (0.87-2.24)</td></tr><tr><td>Cardiopathie ischémique chronique</td><td>89.91 (75.98-105.23)</td><td>119.21 (75.23-174.05)</td><td>1.58 (1.35-1.85)</td><td>2.08 (1.34-3.23)</td></tr><tr><td>Maladie cérébrovasculaire</td><td>194.58 (170.49-219.89)</td><td>194.44 (121.46-280.23)</td><td>1.35 (1.21-1.52)</td><td>1.15 (0.82-1.61)</td></tr></tbody></table>

<footnote>*Contrôlé selon les facteurs d'appariement (âge, sexe, année calendaire) et ajusté pour les variables du tableau 5 exceptées les variables corticoïdes, AINS et immunosupresseurs.</footnote>

<footnote>Abréviations : IC, intervalle de confiance</footnote>
**Annexe 10.** Hazard des évènements cardiovasculaires chez les patients atteints de pSS ratios en comparaison à la population générale.

Analyse ajustée sur les médicaments utilisés dans le pSS (corticoïdes, AINS et immunosuppresseurs) dans les 6 mois précédents le diagnostic.

<table><thead><tr><th>Événement cardiovasculaire</th><th>hazard ratio non ajusté (IC 95%)*</th><th>hazard ratio ajusté (IC 95%) **</th><th>hazard ratio ajusté avec les médicaments utilisés dans le pSS (95% CI)***</th></tr></thead><tbody><tr><td>Infarctus du myocarde</td><td>1.32 (1.09-1.60)</td><td>1.23 (1.01-1.50)</td><td>1.14 (0.94-1.40)</td></tr><tr><td>AVC ischémique</td><td>1.39 (1.20-1.59)</td><td>1.31 (1.14-1.52)</td><td>1.29 (1.12-1.49)</td></tr><tr><td>AVC hémorragique</td><td>1.56 (1.17-2.08)</td><td>1.51 (1.13-2.03)</td><td>1.49 (1.10-2.01)</td></tr><tr><td>Maladie artérielle périphérique</td><td>1.50 (1.18-1.89)</td><td>1.44 (1.13-1.83)</td><td>1.37 (1.07-1.74)</td></tr><tr><td>Fibrillation ou flutter atrial</td><td>1.12 (0.98-1.27)</td><td>1.04 (0.91-1.18)</td><td>1.00 (0.88-1.15)</td></tr><tr><td>Maladie thromboembolique veineuse</td><td>1.70 (1.45-2.00)</td><td>1.57 (1.33-1.85)</td><td>1.47 (1.24-1.74)</td></tr><tr><td>Insuffisance cardiaque</td><td>1.34 (1.14-1.57)</td><td>1.17 (0.99-1.39)</td><td>1.12 (0.94-1.33)</td></tr><tr><td>Cardiopathie ischémique chronique</td><td>1.72 (1.49-1.99)</td><td>1.63 (1.40-1.89)</td><td>1.51 (1.30-1.76)</td></tr><tr><td>Maladie cérébrovasculaire</td><td>1.40 (1.26-1.56)</td><td>1.33 (1.20-1.49)</td><td>1.31 (1.18-1.47)</td></tr></tbody></table>

<footnote>*Contrôlé selon les facteurs d'appariement (âge, sexe, année calendaire)</footnote>

<footnote>**Contrôlé selon les facteurs d'appariement et ajusté pour les variables du tableau 5 exceptées les variables corticoïdes, AINS et immunosuppresseurs.</footnote>

<footnote>***Contrôlé selon les facteurs d'appariement et ajusté pour les variables du tableau 5 incluant les variables corticoïdes, AINS et immunosuppresseurs.</footnote>

<footnote>Abréviations : IC, intervalle de confiance</footnote>
Annexe 11. Hazard des évènements cardiovasculaires chez les patients atteints de pSS ratios en comparaison à la population générale, avec l'inclusion de covariables jusqu'à 6 mois avant la date index.

<table><thead><tr><th>Événement cardiovasculaire</th><th>hazard ratio non ajusté (IC 95%) *</th><th>hazard ratio ajusté (IC 95%) **</th><th>hazard ratio ajusté avec les médicaments utilisés dans le pSS (95% CI)***</th></tr></thead><tbody><tr><td>Infarctus du myocarde</td><td>1.32 (1.09-1.60)</td><td>1.26 (1.03-1.53)</td><td>1.20 (0.98-1.46)</td></tr><tr><td>AVC ischémique</td><td>1.39 (1.20-1.59)</td><td>1.34 (1.16-1.54)</td><td>1.33 (1.15-1.54)</td></tr><tr><td>AVC hémorragique</td><td>1.56 (1.17-2.08)</td><td>1.55 (1.16-2.08)</td><td>1.49 (1.11-2.01)</td></tr><tr><td>Maladie artérielle périphérique</td><td>1.50 (1.18-1.89)</td><td>1.45 (1.14-1.84)</td><td>1.37 (1.07-1.75)</td></tr><tr><td>Fibrillation ou flutter atrial</td><td>1.12 (0.98-1.27)</td><td>1.06 (0.93-1.20)</td><td>1.04 (0.91-1.18)</td></tr><tr><td>Maladie thromboembolique veineuse</td><td>1.70 (1.45-2.00)</td><td>1.60 (1.36-1.89)</td><td>1.54 (1.30-1.81)</td></tr><tr><td>Insuffisance cardiaque</td><td>1.34 (1.14-1.57)</td><td>1.22 (1.04-1.44)</td><td>1.19 (1.01-1.41)</td></tr><tr><td>Cardiopathie ischémique chronique</td><td>1.72 (1.49-1.99)</td><td>1.64 (1.42-1.91)</td><td>1.56 (1.35-1.82)</td></tr><tr><td>Maladie cérébrovasculaire</td><td>1.40 (1.26-1.56)</td><td>1.35 (1.21-1.51)</td><td>1.34 (1.20-1.50)</td></tr></tbody></table>

<footnote>*Contrôlé selon les facteurs d'appariement (âge, sexe, année calendaire)</footnote>

<footnote>**contrôlé selon les facteurs d'appariement et ajusté pour les variables du tableau 5 exceptées les variables corticoïdes, AINS et immunosuppresseurs.</footnote>

<footnote>***Contrôlé selon les facteurs d'appariement et ajusté pour les variables du tableau 5 incluant les variables corticoïdes, AINS et immunosuppresseurs.</footnote>

<footnote>Abréviations : IC, intervalle de confiance</footnote>
<table><caption>Annexe 12. Incidence cumulative des évènements cardiovasculaires chez les patients atteints de pSS, et hazard ratios en comparaison à la population générale, par période de temps</caption><thead><tr><th rowspan="2">Événement cardiovasculaire</th><th colspan="2">Incidence cumulative pour 1000 dans la cohorte pSS (IC 95%)</th><th colspan="2">hazard ratio ajusté (IC 95%) *</th></tr><tr><th>1996-2002</th><th>&gt;2002-2016</th><th>1996-2002</th><th>&gt;2002-2016</th></tr></thead><tbody><tr><td>Infarctus du myocarde</td><td>66.19 (51.99-82.61)</td><td>21.23 (15.76-27.99)</td><td>1.32 (1.02-1.71)</td><td>1.10 (0.81-1.49)</td></tr><tr><td>AVC ischémique</td><td>126.67 (102.24-153.82)</td><td>72.25 (56.61-90.33)</td><td>1.28 (1.04-1.56)</td><td>1.34 (1.09-1.64)</td></tr><tr><td>AVC hémorragique</td><td>29.57 (18.91-43.96)</td><td>51.23 (20.79-102.34)</td><td>1.23 (0.79-1.91)</td><td>1.82 (1.21-2.72)</td></tr><tr><td>Maladie artérielle périphérique</td><td>44.46 (31.67-60.38)</td><td>19.50 (13.58-27.15)</td><td>1.68 (1.20-2.35)</td><td>1.28 (0.91-1.81)</td></tr><tr><td>Fibrillation ou flutter atrial</td><td>142.46 (119.99-166.80)</td><td>83.35 (60.45-110.77)</td><td>1.12 (0.93-1.35)</td><td>0.96 (0.80-1.15)</td></tr><tr><td>Maladie thromboembolique veineuse</td><td>71.58 (56.38-89.10)</td><td>60.91 (46.74-77.58)</td><td>1.57 (1.22-2.03)</td><td>1.55 (1.24-1.93)</td></tr><tr><td>Insuffisance cardiaque</td><td>102.34 (80.59-127.04)</td><td>55.53 (37.93-77.77)</td><td>1.19 (0.95-1.48)</td><td>1.16 (0.91-1.50)</td></tr><tr><td>Cardiopathie ischémique chronique</td><td>109.72 (91.84-129.37)</td><td>55.32 (43.52-69.04)</td><td>1.54 (1.26-1.89)</td><td>1.72 (1.38-2.14)</td></tr><tr><td>Maladie cérébrovasculaire</td><td>184.92 (159.43-211.92)</td><td>152.45 (114.27-195.74)</td><td>1.22 (1.04-1.44)</td><td>1.44 (1.24-1.66)</td></tr></tbody></table>

<footnote>*Contrôlé selon les facteurs d'appariement (âge, sexe, année calendaire) et ajusté pour les variables du tableau 5 exceptées les variables corticoïdes, AINS et immunosuppresseurs.</footnote>

<footnote>Abréviations : IC, intervalle de confiance</footnote>
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# RÉSUMÉ

## Incidence des maladies cardiovasculaires chez les patients atteints du syndrome de Sjögren primaire : Une étude de cohorte basée sur la population danoise de 1996 à 2018

**Introduction** : l'objectif de l'étude est d'évaluer le risque d'infarctus du myocarde, de cardiopathie ischémique chronique, d'AVC (ischémique et hémorragique), de maladie cérébrovasculaire, de maladie thromboembolique veineuse, de maladie artérielle périphérique, d'insuffisance cardiaque et de fibrillation ou flutter auriculaire dans une cohorte de patients atteints du syndrome de Sjögren primaire (pSS) comparé à la population générale danoise.

**Méthodes** : Nous avons mené une étude de cohorte nationale, basée sur la population danoise, incluant tous les patients avec un diagnostic de pSS de 1996 à 2017, appariés avec une cohorte de contrôle sur l'âge, le sexe et l'année civile. Pour chaque maladie, l'incidence cumulée a été calculée et une analyse de régression de Cox a été réalisée pour calculer les hazard ratios ajustés sur les comorbidités.

**Résultats** : Parmi les patients présentant un pSS incident, un risque absolu plus élevé a été observé pour la plupart des maladies par rapport à la population générale. Les incidences cumulées pour 1000 personnes dans la cohorte pSS par rapport à la population générale après 23 ans de suivi étaient plus élevées pour l'ensemble des maladies étudiées. En utilisant le modèle de régression de Cox, le pSS était significativement associé à la plupart des maladies cardiovasculaires étudiées. Aucune différence de risque n'a été observée pour la fibrillation ou le flutter auriculaire. Il y a une tendance pour l'augmentation du risque d'insuffisance cardiaque.

**Conclusion** : Ces résultats suggèrent que le pSS peut être un facteur de risque pour ces maladies cardiovasculaires et soulignent l'importance de la gestion des facteurs de risque cardiovasculaire dans cette maladie.

**Mots clés** : Syndrome de Sjögren primaire, infarctus du myocarde, AVC, maladie artérielle périphérique, maladie thromboembolique veineuse, insuffisance cardiaque.

# ABSTRACT

## Primary Sjögren's syndrome and risk of cardiovascular diseases: Danish population based matched cohort study from 1996 to 2018

**Objective:** The objective of the study is to evaluate the risk of myocardial infarction, chronic ischaemic heart disease, stroke (ischaemic and haemorrhagic), cerebrovascular disease, venous thromboembolism, peripheral artery disease, heart failure and atrial fibrillation or atrial flutter in a cohort of patients with primary Sjögren's syndrome (pSS) compared to the Danish general population.

**Methods:** We conducted a nationwide, population-based cohort study including all patients with a pSS diagnosis from 1996 to 2017, matched with a control cohort on age, gender and calendar year. For each outcome, the cumulative incidence was calculated and a Cox regression analysis was performed to calculate adjusted hazard ratios for comorbidities.

**Results:** Among patients with incident pSS, a higher absolute risk of most outcomes was observed compared with the general population. The cumulative incidences per 1000 people for the pSS cohort compared with the general population after 23 years of follow-up were higher for all diseases studied. Using Cox regression model, pSS was significantly associated with most cardiovascular outcomes studied. No difference in risk was observed for atrial fibrillation or flutter. The increased risk was borderline significant for heart failure in the pSS.

**Conclusion:** These results suggest that pSS may be a risk factor for these cardiovascular diseases and highlight the importance of managing cardiovascular risk factors in this disease.

**Keywords:** Primary Sjögren's syndrome, myocardial infarction, stroke, peripheral artery disease, venous thromboembolism, heart failure