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Revue générale

# Les lymphomes en pratique clinique : nouveaux enjeux cliniques et thérapeutiques

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## Lymphomas in clinical practice: Emerging clinical and therapeutic challenges

C. Herbaux<sup>a,*</sup>, E. Tchernonog<sup>a</sup>, Y. Al Tabaa<sup>b</sup>

## INFO ARTICLE

Historique de l'article :
Reçu le 6 octobre 2024
Accepté le 9 octobre 2024
Disponible sur Internet le 7 novembre 2024

Mots clés :
Lymphome de Hodgkin
Lymphome non hodgkinien
CAR-T cells
Immunothérapie
TEP FDG

Keywords:
Hodgkin lymphoma
Non-Hodgkin lymphoma
CAR-T cell therapy
Immunotherapy
FDG-PET scan

## RÉSUMÉ

Les lymphomes sont des cancers caractérisés par la prolifération anormale de lymphocytes dans les tissus lymphoïdes. On distingue trois types : le lymphome de Hodgkin (LH), les lymphomes non hodgkiniens (LNH) de haut grade (agressifs) et de bas grade (indolents). Le LH, qui présente un taux de survie élevé, pose toutefois des défis, notamment la réduction des effets secondaires à long terme chez les jeunes adultes. Des techniques modernes, comme la TEP FDG, permettent d'ajuster les traitements. Le lymphome B diffus à grandes cellules (LBDGC) est un des plus fréquents et bien qu'il soit souvent guéri par l'immunochimiothérapie (R-CHOP), des rechutes se produisent. Les CAR-T cells offrent de nouvelles options pour les patients réfractaires ou en rechute. Le lymphome folliculaire, quant à lui, évolue plus lentement, mais reste un défi en raison de ses rechutes fréquentes. Les stratégies incluent les thérapies ciblées, comme l'immunothérapie et les CAR-T cells, qui montrent des résultats prometteurs. L'objectif global est de personnaliser les traitements tout en minimisant la toxicité.

© 2024 Les Auteurs. Publié par Elsevier Masson SAS. Cet article est publié en Open Access sous licence CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

## ABSTRACT

Lymphomas are cancers that affect the lymphatic system, where abnormal lymphocytes proliferate in tissues like lymph nodes and the spleen. The three main types are Hodgkin lymphoma (HL), aggressive high-grade non-Hodgkin lymphoma (NHL), and slower-growing low-grade NHL. HL has a high survival rate, but the focus is now on reducing long-term side effects, especially in young adults who are at risk for secondary cancers and other complications. Modern imaging, like FDG-PET scans, helps to tailor treatments more precisely. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is one of the most common and can often be treated successfully with R-CHOP, an immunochemotherapy regimen, though relapses remain a challenge. CAR-T cell therapy is becoming a game-changer for patients who relapse or are resistant to initial treatments. Follicular lymphoma, while slower to progress, poses ongoing challenges due to frequent relapses. Current strategies are shifting towards personalized medicine, using targeted therapies like immunotherapy and CAR-T cells to improve outcomes while minimizing harmful side effects. The focus is increasingly on refining treatment approaches to balance effectiveness and quality of life for patients.

© 2024 The Author(s). Published by Elsevier Masson SAS. This is an open access article under the CC BY license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

## 1. Introduction

Les lymphomes sont des syndromes lymphoprolifératifs impliquant la prolifération de lymphocytes préférentiellement localisés au niveau du tissu lymphoïde : ganglions lymphatiques,

<footnote><sup>a</sup>Service d'hématologie, CHU Saint-Eloi, 80, avenue Fliche, 34090 Montpellier, France</footnote>

<footnote><sup>b</sup>Scintidoc, 25, rue de Clémentville, 34000 Montpellier, France</footnote>

<footnote>* Auteur correspondant. UMR5535, CHU de Montpellier, 71, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34090 Montpellier, France.
Adresse e-mail : c-herbaux@chu-montpellier.fr (C. Herbaux).</footnote>
rate, MALT (Tissu Lymphoïde Associé aux Muqueuses : amygdales, végétations, tissu lymphoïde entourant l'appendice...).

On peut distinguer trois types de lymphomes totalement différents par leur présentation clinique, leur mode évolutif et leurs caractéristiques anatomopathologiques et moléculaires : le lymphome hodgkinien (lymphome de Hodgkin), le lymphome non hodgkinien (LNH) de haut grade (LNH agressif), le LNH de bas grade (LNH indolent).

Le potentiel de multiplication et donc le stade de maturation sont très variables selon ces types de lymphome.

## 2. Lymphome de Hodgkin

Le lymphome de Hodgkin (LH) représente l'un des lymphomes ayant le meilleur taux de survie. Il présente encore toutefois des défis cliniques et thérapeutiques se concentrant principalement sur l'amélioration du traitement des formes réfractaires ou en rechute, la réduction des effets secondaires à long terme, l'intégration des nouvelles thérapies ciblées et d'immunothérapie.

En effet, puisque le taux de guérison est très élevé, un des enjeux majeurs dans le traitement du LH est de réduire la toxicité à long terme, en particulier chez les jeunes adultes, qui représentent une majorité des cas. Les traitements classiques, bien que efficaces, sont associés à des effets secondaires graves à long terme, tels que les cancers secondaires (leucémies ou cancers solides) dus à la chimiothérapie ou à la radiothérapie, la toxicité cardiovasculaire associée aux anthracyclines (comme la doxorubicine) et à la radiothérapie thoracique, la toxicité pulmonaire ainsi que la stérilité liées au traitement par BEACOPP (bléomycine, étoposide, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, pre-dnisone) dans les formes disséminés.

Les stratégies modernes visent donc à adapter l'intensité des traitements en fonction de la réponse du patient et ceci de manière précoce grâce à l'utilisation de la TEP FDG permettant une désescalade thérapeutique chez les patients répondeurs limitant ainsi les effets secondaires à long terme. Les patients qui n'obtiennent pas une réponse métabolique complète peuvent recevoir des traitements plus intensifs, avec des approches innovantes telles que la thérapie ciblée ou les inhibiteurs de checkpoint.

### 2.1. Enjeux du traitement de première ligne

La première stratification se fait selon le stade d'Ann Arbor différenciant le stade localisé (stades I–II) du stade disséminé (stades III–IV). Les patients en stade localisé sont ensuite stratifiés en fonction de leur pronostic favorable ou défavorable en se basant sur des caractéristiques cliniques (critères EORTC et GHSG) (Tableau 1).

Le traitement des formes favorables localisées repose sur 3 cycles d'ABVD et la radiothérapie (30 Gy). Celui des formes

défavorables localisées repose sur 4 cycles d'ABVD et la radiothérapie (30 Gy), le tout sous réserve d'une TEP à C2 (TEP2) négative, aucune étude n'ayant prouvé la non-infériorité de la seule chimiothérapie. La TEP à C2 apparaît être un point clé car les patients TEP2 négatifs ont une excellente survie globale à 10 ans avec la chimiothérapie seule ou par les traitements combinant chimiothérapie et radiothérapie (100 % vs 98 % dans l'étude H10) [1]. Les patients TEP2 positifs ont une excellente survie sans progression après intensification par deux cycles de BEACOPP escaladé + radiothérapie 30 Gy (90 % vs 77 % à 5 ans dans l'étude H10).

Le traitement des stades disséminés et localisés Bulky repose sur l'ABVD (doxorubicine, bléomycine, vinblastine et dacarbazine) ou le BEACOPP escaladé. Ce dernier permet de guérir environ 80 % des patients et d'améliorer la survie sans progression, toutefois sans impact significatif sur la survie globale par rapport à l'ABVD, en raison de toxicités importantes (neutropénie, cancers secondaires, infertilité). Cela a conduit à la nécessité de mieux équilibrer l'intensité thérapeutique et de proposer des stratégies de désescalade après 2 cures, ceci grâce à la très forte valeur prédictive négative de la TEP (86,2 % pour le bras standard contre 85,7 % pour le bras guidé par la TEP, avec 84 % des patients ayant reçu un traitement moins intensif dans l'étude AHL 2011) [2].

### 2.2. Enjeux thérapeutiques dans les formes réfractaires et en rechute

Bien que les taux de guérison soient élevés, environ 10 à 20 % des patients atteints de lymphome de Hodgkin présentent des rechutes ou une résistance au traitement initial. L'enjeu reste d'optimiser les stratégies thérapeutiques et réduire les toxicités à long terme tout en maintenant une bonne efficacité du traitement.

La base du traitement de première rechute du LH est l'auto-greffe qui constitue le choix de traitement de deuxième ligne. En cas d'échec, d'autres stratégies thérapeutiques sont mises en place.

#### 2.2.1. Brentuximab vedotin

Le Brentuximab vedotin est un anticorps conjugué qui cible le CD30, une protéine exprimée sur les cellules de Reed Sternberg, délivrant une toxine directement dans la cellule tumorale. Cette stratégie vise à améliorer le contrôle tumoral et à réduire les effets secondaires cliniquement significatifs. En effet, il est utilisé :

* en association avec une chimiothérapie dès la deuxième ligne dans le but de mettre le patient en réponse complète pour l'autogreffe ;

* en entretien postautogreffe en monothérapie pour certaines rechutes ;

* en monothérapie pour certaines formes très localisées chez des patients fragiles [3,4].

**Tableau 1**

Facteurs de risques et groupes pronostiques selon les critères EORTC et GHSG.

Risk factors and prognostic groups according to the EORTC and GHSG criteria.

<table><thead><tr><th></th><th>EORTC (LYSA)</th><th>GHSG (allemand)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Facteurs de risque</td><td>(a) Rapport médiothoracique &gt; 0,35<br>(b) A+VS ≥ 50 ; B+VS ≥ 30<br>(c) Aires ganglionnaires ≥ 4<br>(d) Âge ≥ 50 ans</td><td>(a) Rapport médiothoracique ≥ 0,35<br>(b) A+VS ≥ 50 ; B+VS ≥ 30<br>(c) Aires ganglionnaires ≥ 3<br>(d) Atteinte extra-ganglionnaire</td></tr><tr><td>Groupe 1 : localisés favorables</td><td>Stades I et II sus-diaphragmatique ;<br>FR=0</td><td>Stade I et II sus-diaphragmatique ;<br>FR=0</td></tr><tr><td>Groupe 2-intermédiaire : stades localisés défavorables</td><td>Stades I et II sus-diaphragmatique<br>FR ≥ 1</td><td>Stade I et II<br>FR ≥ 1 (parmi c et d)</td></tr><tr><td>Groupe 3 : stades étendus</td><td>Stades III et IV</td><td>Stades III et IV<br>Stade IIB (+a) ; stade II (+d)</td></tr></tbody></table>
### 2.2.2. **Immunothérapie : inhibiteurs de checkpoint (anti-PD-1)**

Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, tels que nivolumab et pembrolizumab (anti-PD-1), ont transformé la prise en charge des formes réfractaires et en rechute. Ces traitements stimulent le système immunitaire en bloquant les signaux d'inhibition qui empêchent les lymphocytes T d'attaquer les cellules tumorales. Ils ont montré une efficacité importante chez les patients réfractaires ou en rechute après échec de la chimiothérapie.

## 3. Lymphome B diffus à grandes cellules

Le lymphome B diffus à grandes cellules (LBDGC) est l'un des lymphomes les plus fréquents, (25 % des cas de LNH) avec un taux de guérison possible chez 60-70 % des patients après une immunochimiothérapie de première ligne avec le schéma R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone). De plus, les patients qui ne présentent aucun événement à 24 mois après le diagnostic, ont une survie globale similaire à celle de la population générale de même âge et sexe. Néanmoins, 30 à 40 % des patients présenteront une maladie réfractaire ou une rechute après la réponse initiale, ce qui réduira considérablement leur espérance de vie. Ces patients continuent de poser un défi thérapeutique et évoluer vers une approche plus personnalisée est un objectif important.

Les avancées dans la compréhension biologique ont conduit à une nouvelle classification du LBDGC. Des études de profilage de l'expression génique ont montré que le LBDGC peut être divisé en au moins deux sous-types majeurs, à savoir le sous-type à cellules B du centre germinatif (GCB) et celui à cellules B activées (ABC), reflétant différentes cellules d'origine et voies oncogéniques, et associés à des résultats cliniques différents. De plus, les patients présentant un double réarrangement des gènes *MYC*, *BCL2* et/ou *BCL6*, appelés « lymphome double hit », ont été reconnus comme ayant un mauvais pronostic et ont été reclassés dans la catégorie des lymphomes de haut grade dans la classification OMS [5]. Plus récemment, différents sous-types génétiques du LBDGC basés sur les mutations ont été découverts. La reconnaissance de cette hétérogénéité biologique devient de plus en plus importante pour s'assurer que les thérapies ciblées sont évaluées chez les patients les plus susceptibles d'en bénéficier.

Bien que les thérapies conventionnelles comme le R-CHOP aient amélioré les taux de guérison, une proportion significative de patients rechute ou présente une résistance aux traitements. Les nouveaux enjeux cliniques et thérapeutiques se concentrent sur les options de traitement pour ces patients réfractaires ou en rechute, ainsi que sur l'amélioration des résultats globaux tout en minimisant les effets secondaires.

### 3.1. Traitement des formes réfractaires et en rechute

La majorité des rechutes surviennent dans les 2-3 premières années suivant l'immunochimiothérapie. Environ 10-15 % de tous les patients atteints de LBDGC traités par R-CHOP ne répondront pas au traitement dans l'année suivant le diagnostic (rechute précoce ou LBDGC réfractaire) et présenteront un pronostic très défavorable. Des rechutes très tardives peuvent également survenir avec une incidence de 3 % après 5 ans.

#### 3.1.1. CAR-T cells

Les CAR-T cells ont révolutionnés la prise en charge des patients réfractaires ou en rechute. Les CAR-T cells commercialisés en France sont Axicabtagene ciloleucel (axi-cel, Yescarta®) et Lisocabtagene maraleucel (liso-cel, Breyanzi®), et ont été approuvés pour traiter les LBDGC en deuxième ligne de traitement [6,7]. Le Tisagenle-

cleucel (Kymriah®) a été approuvé en troisième ligne (l'étude BELINDA [8] n'a pas montré son efficacité par rapport à l'autogreffe en deuxième ligne). Ces thérapies ont montré des taux de réponse impressionnants (CMR 70 % à M3 pour axi-cel) [9]. Il faut rappeler cependant qu'ils sont associés à des effets secondaires importants, tels que le syndrome de libération des cytokines et des toxicités neurologiques. Leur coût élevé ainsi que leur disponibilité limitée restent des défis.

Le traitement de référence pour la première rechute dans l'année suivant la fin du R-CHOP est l'injection de CAR-T cells qui a détrôné l'autogreffe. Pour les rechutes supérieures à un an, le traitement consiste en une chimiothérapie de deuxième ligne suivie de l'autogreffe en cas de réponse complète, sinon CAR-T cells en cas de non-réponse. Un schéma de rattrapage non croisé est utilisé pour la cytoréduction initiale et pour évaluer la sensibilité à la chimiothérapie (schéma RICE, R-DHAP ou R-GDP), car procéder à une autogreffe en présence d'une maladie chimiorésistante est généralement inutile.

#### 3.1.2. Thérapies combinées et ciblées

Un des enjeux actuels est d'optimiser les thérapies combinées et d'intégrer des thérapies ciblées afin d'améliorer les résultats, en particulier pour les patients présentant des formes agressives ou à haut risque.

Outre le rituximab (anti-CD20), plusieurs nouveaux anticorps monoclonaux et conjugués sont en cours d'évaluation ou approuvés.

Le glofitamab [10] et l'epcoritamab [11] ont obtenu l'AMM en troisième ligne de traitement en monothérapie avec toutefois des résultats moins spectaculaires expliqués par la population étudiée de pronostic défavorable et réfractaire aux CAR-T cells, sans combinaison avec d'autres molécules. Néanmoins, ils présentent des résultats très prometteurs lorsque combinés à la chimiothérapie comme le montre l'étude STARGLO (bispé-Gemox vs R Gemox supérieur en OS) [12].

### 3.2. Personnalisation des traitements

L'un des plus grands enjeux cliniques actuels est la personnalisation des traitements par le biais de l'introduction de l'immunothérapie médiée par les cellules T dès la première ligne (bispé-CHOP vs R-CHOP) ainsi que de l'amélioration du traitement des rechutes, possiblement via les traitements personnalisés.

### 3.3. Optimisation de la réponse précoce

L'amélioration des stratégies d'optimisation de la réponse au traitement est un enjeu important pour mieux ajuster les thérapies et implique différentes approches. L'utilisation de la TEP permet d'évaluer la réponse précoce au traitement, permettant ainsi de mieux adapter l'intensité du traitement en fonction de la réponse. Si la TEP montre une réponse insuffisante à C4, cela justifie l'infusion de CAR-T cells. Si la TEP est négative, cela permet de maintenir le schéma thérapeutique sans intensification inutile.

## 4. Lymphome folliculaire

Le lymphome folliculaire (LF) est l'un des sous-types les plus fréquents de LNH à cellules B et se caractérise par une évolution généralement indolente mais souvent chronique avec des rechutes fréquentes. Bien que les traitements conventionnels aient permis des réponses initiales prolongées, les nouveaux enjeux cliniques et thérapeutiques pour le LF portent principalement sur l'amélioration des traitements pour les patients réfractaires ou en rechute.
On distingue les faibles masses tumorales, sans critères GELF (masse ganglionnaire ou extra-ganglionnaire > 7,7 cm dans son plus grand diamètre, symptômes B, taux de LDH supérieur à la normale, taux de Bêta2-microglobuline supérieur à la normale, envahissement d'au moins 3 sites ganglionnaires avec un ganglion > 7 cm dans son plus grand diamètre, splénomégalie symptomatique, syndrome compressif, épanchement pleural ou péritonéal) aboutissant à une indication d'abstention et surveillance, ou, traitement par 4R hebdomadaire [13] et les fortes masses tumorales, avec au moins un critère GELF. Bien que la majorité des patients atteints de lymphome folliculaire répondent initialement bien aux traitements comme la chimiothérapie combinée à l'obinutuzumab (G-CHOP) suivie d'obinutuzumab en entretien [14], une partie des patients rechutent ou deviennent réfractaires. Les formes réfractaires sont définies par une rechute ou progression dans les deux ans à la fin de l'immunochimiothérapie (identifiés par la POD 24 : progression of disease within 24 months). Elles sont un enjeu clé car elles sont associées à une survie plus courte et représentent donc la « cible » des études cliniques.

Les dernières années ont vu le recul de la chimiothérapie et la confirmation de l'intérêt de l'immunothérapie et des thérapies ciblées (lénalidomide).

Si l'immunochimiothérapie (R- ou G- et CHOP ou CVP ou bendamustine) reste recommandée en première ligne dans les fortes masses, l'association d'anti-CD20 et de lénalidomide a montré sa non-infériorité dans cette indication et s'affirme comme un standard de traitement en deuxième ligne.

## 4.1. CAR-T cells

En cas d'échec du traitement de deuxième ligne, les CAR-T cells représentent actuellement la meilleure option de traitement avec le tisagenlecleucel (en troisième ligne) [15] et l'axi-cel (quatrième ligne) [16]. Ils sont, par ailleurs, évalués au sein de multiples études cliniques en traitement plus précoce, dès la deuxième ligne, chez les patients POD 24 avec des résultats impressionnants.

## 4.2. Anticorps bispécifiques

Contrairement au LBDGC, il n'y a pas encore d'accès aux anticorps bispécifiques en dehors d'essais cliniques même en rechute. Les anti-CD20-CD3 (glofituzumab, mosunétuzumab, epcoritamab et otronextamab) ont montré des résultats enthousiasmants chez des patients lourdement prétraités et sont évalués dans le cadre d'essais cliniques, en première ligne chez les patients atteints de LF de forte masse tumorale, en association à la chimiothérapie ou au lénalidomide.

# 5. Conclusion

Les lymphomes présentent des défis thérapeutiques malgré les progrès notables dans leur prise en charge. Bien que certains types, tels que le lymphome de Hodgkin, affichent des taux de guérison élevés, la gestion des effets secondaires à long terme et le traitement des formes réfractaires ou en rechute demeurent des priorités essentielles. L'introduction de la TEP FDG a révolutionné le suivi des patients en permettant une évaluation précoce et précise de la réponse aux traitements, contribuant à ajuster l'intensité des thérapies tout en réduisant les toxicités inutiles. De

plus, les innovations récentes, telles que les thérapies ciblées, l'immunothérapie et les CAR-T cells, offrent de nouvelles perspectives notamment pour les patients réfractaires. Toutefois, la personnalisation des traitements, guidée par des outils comme la TEP, reste cruciale pour améliorer les résultats et la qualité de vie des patients. La recherche continue dans ce domaine est indispensable pour affiner ces stratégies thérapeutiques.

# Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.

# Références

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