Prise en compte de l'adaptation des propriétés mécaniques de la cellule pendant l'endocytose de nanoparticules

Sarah Iaquinta, Shahram Khazaie, Sylvain Fréour, Frédéric Jacquemin, Christophe Blanquart, Eléna Ishow

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Sarah Iaquinta, Shahram Khazaie, Sylvain Fréour, Frédéric Jacquemin, Christophe Blanquart, et al. Prise en compte de l'adaptation des propriétés mécaniques de la cellule pendant l'endocytose de nanoparticules. 15e journées du Cancéropôle Nantes Angers, Jul 2021, Angers, France. hal-03993849

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Submitted on 17 Feb 2023

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<figure><img src="image_1.png" /></figure>

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# Prise en compte de l'adaptation des propriétés mécaniques de la cellule pendant l'endocytose de nanoparticules

Sarah laquinta<fnref n="1" />, Shahram Khazaie<fnref n="1" />, Sylvain Fréour<fnref n="1" />, Frédéric Jacquemin<fnref n="1" />, Christophe Blanquart<fnref n="2" />, Elena Ishow<fnref n="3" />

## 1. Contexte

### Traitements des cancers non localisés :

* Hormonothérapie ;

* Chimiothérapie ;

* Traitements utilisants des anticorps ou des inhibiteurs ;

* Transport par nanoparticules (NP).

### Inconvénient de ces traitements :

* Ne parviennent pas à ne cibler que les cellules cancéreuses ;

* Provoquent de nombreux effets secondaires.

Ils se basent sur des ciblages chimiques [1].

Or, les cellules cancéreuses et saines se distinguent aussi par leurs
propriétés mécaniques [2].

<figure><img src="image_2.png" /></figure>

## 2. Enjeu

Déterminer les propriétés mécaniques à optimiser
pour que les NP qui contiennent les traitements ne
puissent pénétrer que les cellules cancéreuses via un
ciblage mécanique.

## 3. Problématique

Pour déterminer ces paramètres, nous avons développé un modèle mécanique de l'ingestion cellulaire de NP afin de réaliser une étude paramétrique.

Pour cela, nous avons cherché à reproduire le phénomène de manière fiable en prenant en compte la réaction de la cellule à l'interaction avec la NP, généralement négligée dans la littérature.

La prise en compte de la réaction de la membrane cellulaire a-t-elle une influence sur la modélisation de l'enveloppement de la NP?

### Modélisation de l'endocytose

1. Propriétés mécaniques de la membrane et de la NP

2. Prise en compte de la réaction de la cellule

3. Intervalle de paramètres pour représenter la variabilité du vivant

### Étude paramétrique

1. Analyse de l'influence des paramètres

2. Comparaison des résultats avec et sans prise en compte de la réaction de la cellule

3. Généralisation de ces résultats à l'ensemble des cellules

## 4. Réaction de la membrane à l'enveloppement

Les éléments de la membrane ainsi que le cytosquelette sont mobiles.

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Modèle mosaïque fluide de la structure de la membrane cellulaire [3]</figcaption></figure>

La cellule s'adapte à l'enveloppement de la NP en mobilisant l'actine [4] (pour diminuer la tension membranaire) et les éléments responsables des interactions (ce qui génère une augmentation de l'adhésion) [5].

## 5. Modèle

Modélisation de l'interaction entre une NP et la membrane cellulaire pour suivre l'enveloppement de la particule (à l'échelle de la NP).

<figure><img src="image_4.png" /></figure>

## 6. Principe de résolution

Calcul de la variation d'énergie et identification de l'état d'équilibre [6].

Énergie totale : $\Delta E(f) = \Delta E_b(f) + \Delta E_{\bar{\gamma}}(f) + \Delta E_{\bar{\sigma}}(f)$

Énergie de flexion : $\Delta E_b(f) = \frac{1}{2} \kappa_m \int_0^{l_m} \dot{\psi}_m^2 \, ds$

Énergie d'adhésion : $\Delta E_{\bar{\gamma}}(f) = \bar{\gamma}(f) \cdot p \cdot f$

Énergie de tension : $\Delta E_{\bar{\sigma}}(f) = \bar{\sigma}(f) \cdot \Delta l$

f : taux d'enveloppement de la NP par la membrane

$\kappa_m$ : rigidité de flexion de la membrane, $\dot{\psi}_m$ : courbure de la membrane

$\bar{\gamma}(f)$ : adhésion adimensionnalisée entre la NP et la membrane, $p$ : périmètre de la NP

$\bar{\sigma}(f)$ : tension membranaire adimensionnalisée, $\Delta l$ : longueur de membrane étirée

## 7. Modélisation de la tension et de l'adhésion

Hypothèse d'une évolution avec des seuils, représentée par une sigmoïde au cours de l'enveloppement :

<figure><img src="image_5.png" /></figure>

$$ \bar{\sigma}_0 = \bar{\sigma}(f=0), \bar{\gamma}_0 = \bar{\gamma}(f=0), \bar{\sigma}_r = \bar{\sigma}(f=1)/\bar{\sigma}_0, \bar{\gamma}_r = \bar{\gamma}(f=1)/\bar{\gamma}_0 $$

$$ \bar{\sigma}_{\lambda} \text{ et } \bar{\gamma}_{\lambda} \text{ : régularité des évolutions de } \bar{\sigma}(f) \text{ et } \bar{\gamma}(f) $$

$$ f_{s,\bar{\sigma}} \text{ et } f_{s,\bar{\gamma}} \text{ : point d'inflexion de } \bar{\sigma}(f) \text{ et } \bar{\gamma}(f) $$

<figure><img src="image_6.png" /></figure>

## 8. Résultats

* $\Delta E(f)$ en fonction de $\bar{\gamma}_r$ et $\bar{\sigma}_r$ pour $\bar{\gamma}_0 = 8$ et $\bar{\sigma}_0 = 2$

<figure><img src="image_7.png" /></figure>

* **Généralisation des résultats** : diagrammes de phase pour 280 couples $(\bar{\sigma}_0; \bar{\gamma}_0)$ avec $\bar{\sigma}_0 \in [0.5; 5.5]$ et $\bar{\gamma}_0 \in [1; 8]$ [6]

$$ (\bar{\sigma}_r; \bar{\gamma}_r) = (1; 1) $$

$$ (\bar{\sigma}_r; \bar{\gamma}_r) = (0.5; 2) $$

<figure><img src="image_8.png" /></figure>

## 9. Conclusion

* La prise en compte de la réaction de la cellule modifie les predictions d'endocytose d'une NP ;

* Ces résultats sont valables pour un ensemble de paramètres représentatifs de la diversité des cellules ;

* Le modèle propose de nouvelles variables pour différencier le comportement des cellules saines et cancéreuses ;

* Une analyse de sensibilité permettrait de quantifier l'influence de chacun des paramètres.

## 10. Références

<footnote n="1">¹ Institut de Recherche en Génie Civil et Mécanique (UMR CNRS 6183), Université de Nantes, Centrale Nantes, 58 rue Michel Ange, F-44600 Saint-Nazaire, France</footnote>

<footnote n="2">² Centre de Régional de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes Angers (UMR CNRS 6299, INSERM U892), Université de Nantes.</footnote>

<footnote n="3">³ Laboratoire Chimie Et Interdisciplinarité, Synthèse, Analyse, Modélisation (UMR CNRS 6230), Université de Nantes</footnote>