# Ré-irradiation des cancers des VADS par la radiothérapie conformationnelle par modulation d'intensité / volumetric modulated arc therapy : étude rétrospective sur l'expérience du CHU Amiens-Picardie

Yuedan Zhou

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Yuedan Zhou. Ré-irradiation des cancers des VADS par la radiothérapie conformationnelle par modulation d'intensité / volumetric modulated arc therapy : étude rétrospective sur l'expérience du CHU Amiens-Picardie. Médecine humaine et pathologie. 2023. dumas-04534167

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UNIVERSITÉ DE PICARDIE JULES VERNE

FACULTÉ DE MÉDECINE

Année : 2023

Numéro de Thèse : 2023-185

# Ré-irradiation des cancers des VADS par la radiothérapie conformationnelle par modulation d'intensité / volumetric modulated arc therapy : Étude rétrospective sur l'expérience du CHU Amiens-Picardie

THÈSE

POUR LE DOCTORAT EN MÉDECINE

PRESENTÉE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT

LE 31-10-2023

PAR

ZHOU YUEDAN PhD

PRÉSIDENT DU JURY : Monsieur le Professeur Jean-Pierre Marolleau

JUGES : Monsieur le Professeur Pierre Morel

DIRECTEUR : Monsieur le Docteur Alexandre COUTTE
UNIVERSITÉ DE PICARDIE JULES VERNE

FACULTÉ DE MÉDECINE

Année : 2023

Numéro de Thèse : 2023-185

Ré-irradiation des cancers des VADS par la radiothérapie
conformationnelle par modulation d'intensité / volumetric modulated arc
therapy : Étude rétrospective sur l'expérience du CHU Amiens-Picardie

THÈSE

POUR LE DOCTORAT EN MÉDECINE

PRESENTÉE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT

LE 31-10-2023

PAR

ZHOU YUEDAN PhD

PRÉSIDENT DU JURY : Monsieur le Professeur Jean-Pierre Marolleau

JUGES : Monsieur le Professeur Pierre Morel

DIRECTEUR : Monsieur le Docteur Alexandre COUTTE
Dédicaces

Monsieur le Professeur Jean-Pierre MAROLLEAU
Professeur des Universités-Praticien Hospitalier
Chef du Service Hématologie clinique et cellulaire
Chef du Pôle « Oncopôle »

Monsieur le Professeur Pierre MOREL
Professeur Associé
Hématologie – Transfusion

Monsieur le Docteur Alexandre COUTTE
Praticien Hospitalier
Service d'Oncologie-Radiothérapie
Chef du Service d'Oncologie radiothérapeutique
CHU Sud AMIENS
Dédicaces

Monsieur le Professeur Jean-Pierre MAROLLEAU
Professeur des Universités-Praticien Hospitalier
Chef du Service Hématologie clinique et cellulaire
Chef du Pôle « Oncopôle »

Monsieur le Professeur Pierre MOREL
Professeur Associé
Hématologie – Transfusion

Monsieur le Docteur Alexandre COUTTE
Praticien Hospitalier
Service d'Oncologie-Radiothérapie
Chef du Service d'Oncologie radiothérapeutique
CHU Sud AMIENS
Table des matières

<table><tr><td>Résumé en français</td><td>4</td></tr><tr><td>Résumé en anglais</td><td>5</td></tr><tr><td>Liste des abréviations</td><td>6</td></tr><tr><td>Introduction</td><td>8</td></tr><tr><td>Matériel et méthodes</td><td>10</td></tr><tr><td>Résultats</td><td>13</td></tr><tr><td>Discussion</td><td>26</td></tr><tr><td>Conclusion</td><td>29</td></tr><tr><td>Références</td><td>30</td></tr></table>
Table des matières

<table><tr><td>Résumé en français</td><td>4</td></tr><tr><td>Résumé en anglais</td><td>5</td></tr><tr><td>Liste des abréviations</td><td>6</td></tr><tr><td>Introduction</td><td>8</td></tr><tr><td>Matériel et méthodes</td><td>10</td></tr><tr><td>Résultats</td><td>13</td></tr><tr><td>Discussion</td><td>26</td></tr><tr><td>Conclusion</td><td>29</td></tr><tr><td>Références</td><td>30</td></tr></table>
Résumé

**Objectif** : Étudier les résultats du traitement et la toxicité de la ré-irradiation en cas de récidive ou de second cancer primaire de la tête et du cou par la radiothérapie avec modulation d'intensité (IMRT) /l'archéthérapie volumétrique modulée (VMAT) au CHU-Amiens de 2013 à 2021.

**Méthode** : L'histoire de la maladie et les données dosimétriques des 67 patients ayant reçu une ré-irradiation par IMRT/VMAT pour des cancers de la tête et du cou entre 2013 et 2021 au Centre Hospitalier Universitaire Amiens-Picardie ont été recueillis et examinés rétrospectivement dans cette étude. La survie sans progression (SSP), la survie globale (SG), les toxicités aiguës et tardives liées au traitement et les facteurs pronostiques ont été analysés.

**Résultats** : Le suivi médian était 14,96 mois. La dose médiane de ré-irradiation était de 64 Gy, et le délai médian entre deux radiothérapies de 22,1 mois. 53,7 % des patients ont bénéficié d'une ré-irradiation adjuvante. La survie sans progression médiane était de 8,19 mois et le taux de survie sans progression à deux ans de 28,3 %. La survie globale médiane était de 22,31 mois et le taux de survie globale à deux ans de 42,0 %. Quatre patients ont survécu plus de 5 ans après une ré-irradiation pour un carcinome épidermoïde de la tête et du cou. L'analyse univariée ou multivariée des résultats de survie n'a identifié que le performance status comme facteur significatif influençant la survie sans récidive dans notre étude. Les taux de toxicités aiguës de grade ≥3, de grade ≥4 et de grade 5 étaient respectivement de 46,3 %, 1,5 % et 9,0 %. Un taux de toxicité tardive de grade ≥ 2 et de grade ≥3 a été rapportée chez 67,2 % et 23,8 % des patients.

**Conclusions** : La ré-irradiation en cas de récidive ou de second cancer primaire de la tête et du cou est faisable et efficace chez des patients sélectionnés. La morbidité liée au traitement reste le défi inévitable de la ré-irradiation.

**Mots Clés** : ré-irradiation, IMRT/VMAT, MIRI, carcinome épidermoïde des VADS
Résumé

**Objectif** : Étudier les résultats du traitement et la toxicité de la ré-irradiation en cas de récidive ou de second cancer primaire de la tête et du cou par la radiothérapie avec modulation d'intensité (IMRT) /l'archéthérapie volumétrique modulée (VMAT) au CHU-Amiens de 2013 à 2021.

**Méthode** : L'histoire de la maladie et les données dosimétriques des 67 patients ayant reçu une ré-irradiation par IMRT/VMAT pour des cancers de la tête et du cou entre 2013 et 2021 au Centre Hospitalier Universitaire Amiens-Picardie ont été recueillis et examinés rétrospectivement dans cette étude. La survie sans progression (SSP), la survie globale (SG), les toxicités aiguës et tardives liées au traitement et les facteurs pronostiques ont été analysés.

**Résultats** : Le suivi médian était 14,96 mois. La dose médiane de ré-irradiation était de 64 Gy, et le délai médian entre deux radiothérapies de 22,1 mois. 53,7 % des patients ont bénéficié d'une ré-irradiation adjuvante. La survie sans progression médiane était de 8,19 mois et le taux de survie sans progression à deux ans de 28,3 %. La survie globale médiane était de 22,31 mois et le taux de survie globale à deux ans de 42,0 %. Quatre patients ont survécu plus de 5 ans après une ré-irradiation pour un carcinome épidermoïde de la tête et du cou. L'analyse univariée ou multivariée des résultats de survie n'a identifié que le performance status comme facteur significatif influençant la survie sans récidive dans notre étude. Les taux de toxicités aiguës de grade ≥3, de grade ≥4 et de grade 5 étaient respectivement de 46,3 %, 1,5 % et 9,0 %. Un taux de toxicité tardive de grade ≥ 2 et de grade ≥3 a été rapportée chez 67,2 % et 23,8 % des patients.

**Conclusions** : La ré-irradiation en cas de récidive ou de second cancer primaire de la tête et du cou est faisable et efficace chez des patients sélectionnés. La morbidité liée au traitement reste le défi inévitable de la ré-irradiation.

**Mots Clés** : ré-irradiation, IMRT/VMAT, MIRI, carcinome épidermoïde des VADS
**Abstract**

**Aim:** To investigate the treatment outcomes and safety of intensity-modulated radiotherapy (IMRT)-based re-irradiation of recurrent or second primary head and neck squamous cell carcinoma in our institute from 2013 to 2021.

**Materials and Methods:** The history of 67 patients received an IMRT/VMAT-based reirradiation for recurrent or second primary head and neck cancers between 2013 and 2021 in Centre Hospitalier Universitaire Amiens-Picardie were reviewed in this study. Clinical histories and dosimetric data were retrospectively collected and examined. Recurrence-free survival (RFS), overall survival (OS), acute and late treatment-related toxicities, and prognostic factors were analysed.

**Results:** With a median follow-up of 14.96 months. The median dose of reirradiation was 64 Gy, and the median time between two RT courses was 22.1 months. Chemotherapy was used in 79.1% of patients, and 53.7% of patients underwent postoperative re-irradiation. The median recurrence free survival was 8.19 months and the 2-year recurrence-free survival rates was 28.3%, respectively. Thirteen percent of patients were predicted to have long-term remission 5 years after reirradiation. The median overall survival was 22.31 months with a 2-year overall survival rate of 42.0%. Four patients survived beyond 5 years after reirradiation for head and neck squamous cell carcinomas. Univariate analysis of survival only identified the performance status as a significant factor influencing the recurrence free survival in our study. The rates of grade ≥3, grade ≥4, and grade 5 acute toxicities were 46.3%, 1.5%, and 9.0%, respectively. Grade ≥ 2 and grade ≥3 late toxicity was reported in 67.2% and 23.8% of patients.

**Conclusion:** Re-irradiation for recurrent or second primary head and neck cancer is feasible and effective in selected patients. Treatment-related morbidity remains the inevitable challenges followed reirradiation.

**Keywords:** reirradiation, IMRT/VMAT, MIRI, HNSCC
**Abstract**

**Aim:** To investigate the treatment outcomes and safety of intensity-modulated radiotherapy (IMRT)-based re-irradiation of recurrent or second primary head and neck squamous cell carcinoma in our institute from 2013 to 2021.

**Materials and Methods:** The history of 67 patients received an IMRT/VMAT-based reirradiation for recurrent or second primary head and neck cancers between 2013 and 2021 in Centre Hospitalier Universitaire Amiens-Picardie were reviewed in this study. Clinical histories and dosimetric data were retrospectively collected and examined. Recurrence-free survival (RFS), overall survival (OS), acute and late treatment-related toxicities, and prognostic factors were analysed.

**Results:** With a median follow-up of 14.96 months. The median dose of reirradiation was 64 Gy, and the median time between two RT courses was 22.1 months. Chemotherapy was used in 79.1% of patients, and 53.7% of patients underwent postoperative re-irradiation. The median recurrence free survival was 8.19 months and the 2-year recurrence-free survival rates was 28.3%, respectively. Thirteen percent of patients were predicted to have long-term remission 5 years after reirradiation. The median overall survival was 22.31 months with a 2-year overall survival rate of 42.0%. Four patients survived beyond 5 years after reirradiation for head and neck squamous cell carcinomas. Univariate analysis of survival only identified the performance status as a significant factor influencing the recurrence free survival in our study. The rates of grade ≥3, grade ≥4, and grade 5 acute toxicities were 46.3%, 1.5%, and 9.0%, respectively. Grade ≥ 2 and grade ≥3 late toxicity was reported in 67.2% and 23.8% of patients.

**Conclusion:** Re-irradiation for recurrent or second primary head and neck cancer is feasible and effective in selected patients. Treatment-related morbidity remains the inevitable challenges followed reirradiation.

**Keywords:** reirradiation, IMRT/VMAT, MIRI, HNSCC
## Liste des abréviations:

BED : Biological Effective Dose

CBCT : Cone Beam Computed Tomography – images de tomodensitométrie à faisceau conique

CETMET : Carboplatine-paclitaxel-cetuximab

CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events

CTV : Clinical Target Volume

DM : Distant Metastasis

ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group

EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor

EXTREME : Cisplatine/carboplatine-5-FU-cetuximab

FOLFOX : Leucovorin-5FU-Oxaliplatine

GORTEC : Groupe d'Oncologie Radiothérapie Tête et Cou

GTV : Gross Target Volume - volume tumoral macroscopique

Gy : Gray

HNSCC : Head and neck squamous cell carcinoma

HNSCCUP : Head and neck squamous cell carcinoma or unknown primary – carcinome épidermoïde de la tête et du cou de primitif inconnu

HPV : Human Papilloma Virus

IC : Intervalle de Confiance – CI: Confidence Interval

IGRT : Image Guided Radiation Therapy

IMRT : Intensity-Modulated Radiotherapy – la radiothérapie avec modulation d'intensité

LRF : Loco-regional failure – Échec loco-régional

kVkV : Image radiologique en 2 dimensions pré-procédure

MIRI : Multi-Institution Reirradiation

OAR : Organe à Risque

ORL : Oto-rhino-laryngée

PD(L)1 : Programmed cell Death (Ligand) protein 1

PET : Positron Émission Tomography

PS : Performans Status

PTV : Planning Target Volume

RFS : Recurrence Free Survival

RPA : Recursive Partitioning Analysis

RT : Radiothérapie
## Liste des abréviations:

BED : Biological Effective Dose

CBCT : Cone Beam Computed Tomography – images de tomodensitométrie à faisceau conique

CETMET : Carboplatine-paclitaxel-cetuximab

CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events

CTV : Clinical Target Volume

DM : Distant Metastasis

ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group

EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor

EXTREME : Cisplatine/carboplatine-5-FU-cetuximab

FOLFOX : Leucovorin-5FU-Oxaliplatine

GORTEC : Groupe d'Oncologie Radiothérapie Tête et Cou

GTV : Gross Target Volume - volume tumoral macroscopique

Gy : Gray

HNSCC : Head and neck squamous cell carcinoma

HNSCCUP : Head and neck squamous cell carcinoma or unknown primary – carcinome épidermoïde de la tête et du cou de primitif inconnu

HPV : Human Papilloma Virus

IC : Intervalle de Confiance – CI: Confidence Interval

IGRT : Image Guided Radiation Therapy

IMRT : Intensity-Modulated Radiotherapy – la radiothérapie avec modulation d'intensité

LRF : Loco-regional failure – Échec loco-régional

kVkV : Image radiologique en 2 dimensions pré-procédure

MIRI : Multi-Institution Reirradiation

OAR : Organe à Risque

ORL : Oto-rhino-laryngée

PD(L)1 : Programmed cell Death (Ligand) protein 1

PET : Positron Émission Tomography

PS : Performans Status

PTV : Planning Target Volume

RFS : Recurrence Free Survival

RPA : Recursive Partitioning Analysis

RT : Radiothérapie
RTOG : Radiation Therapy Oncology Group

SBRT : Stereotactic Body RadioTherapy

SG : Survie globale – OS : Overall Survival

SRC : Syndromes de Rupture Carotidienne – CBS : carotid blowout syndrome

SSP : Survie sans progression

TPEx : Cisplatine-docetaxel-cetuximab

UNCT : Undifferentiated nasopharyngeal cancer – Carcinome indifférencié du nasopharnx

VADS : Voies aéro-digestives supérieures

VMAT : Volumetric Modulated ArcTherapy – arcthérapie volumétrique modulée (VMAT).

3D-CRT : 3-dimensional conformal radiotherapy des images radiographiques
RTOG : Radiation Therapy Oncology Group

SBRT : Stereotactic Body RadioTherapy

SG : Survie globale – OS : Overall Survival

SRC : Syndromes de Rupture Carotidienne – CBS : carotid blowout syndrome

SSP : Survie sans progression

TPEx : Cisplatine-docetaxel-cetuximab

UNCT : Undifferentiated nasopharyngeal cancer – Carcinome indifférencié du nasopharnx

VADS : Voies aéro-digestives supérieures

VMAT : Volumetric Modulated ArcTherapy – arcthérapie volumétrique modulée (VMAT).

3D-CRT : 3-dimensional conformal radiotherapy des images radiographiques
## Introduction

En France, l'incidence annuelle des cancers de la tête et du cou est d'environ 15 000 cas, dont 90 % sont des carcinomes épidermoïdes. La région Hauts-de-France est une région particulièrement touchée en raison de l'exposition continue aux facteurs de risque (tabac et alcool). L'infection par le papillomavirus humain (HPV) est le troisième facteur de risque le plus important pour le HNSCC (head and neck squamous cell carcinoma).

Malgré les progrès des technologies de radiothérapie et l'amélioration des régimes de chimiothérapie, les patients traités connaissent souvent une récidive ou développent une seconde tumeur primaire. L'incidence est d'environ 16 à 25 % des patients traités par chimioradiothérapie postopératoire [1] et de 17% à 52% des patients traités par radiochimiothérapie définitive [2]. Quinze pour cent des patients développeront un second cancer primitif dans la région de la tête et du cou dans les 5 ans suivant le diagnostic initial de HNSCC. Ce taux peut atteindre 40 % chez les survivants à long terme [3]. Les patients présentent souvent des lésions récurrentes ou de secondes tumeurs primaires à l'intérieur ou à proximité du volume précédemment irradié.

Grâce à une série d'études rétrospectives et à deux études prospectives, nous savons que la chirurgie de rattrapage reste la meilleure option thérapeutique en cas de récidive locorégionale [4-11]. Les patients ayant bénéficié d'une chirurgie de rattrapage sans radiothérapie adjuvante avaient une survie à 5 ans spécifique à la maladie de 40 % et une survie globale à 5 ans de 23 % [4]. Dans des études plus récentes, 22 à 50 % des patients pouvaient bénéficier d'une chirurgie de rattrapage [5-7], et ces patients avaient un avantage médian de survie globale de 6 mois par rapport aux patients ayant reçu une ré-irradiation définitive [8, 9]. Les taux de survie globale à 1 an et 2 ans varient respectivement de 54 à 77 % et de 33,9 à 58 % chez tous les patients, indépendamment de la chirurgie de rattrapage [6-8, 10, 12-21]. Les taux de contrôle locorégional à 1 an et 2 ans étaient respectivement de 46,6 à 67 % et de 36 à 67 % [6, 9, 12-14, 18-20]. Ward et al. ont affiné les critères de sélection des patients pour la ré-irradiation des HNSCC dans une étude de cohorte multi-institutionnelle, les patients qui ont subi des chirurgies de rattrapage ont eu une survie globale à 2 ans de 61,9 % [8].

Mais la majorité des patients présentaient une récidive locorégionale non résécable. La ré-irradiation reste alors la seule option thérapeutique potentiellement curative pour ces patients, avec un risque important de toxicités graves liées au traitement et de radio-résistance de la tumeur. Depuis 20 ans, la radiothérapie avec modulation d'intensité (IMRT) a démontré sa capacité à réduire la toxicité et, dans certaines séries rétrospectives, à améliorer le contrôle de
## Introduction

En France, l'incidence annuelle des cancers de la tête et du cou est d'environ 15 000 cas, dont 90 % sont des carcinomes épidermoïdes. La région Hauts-de-France est une région particulièrement touchée en raison de l'exposition continue aux facteurs de risque (tabac et alcool). L'infection par le papillomavirus humain (HPV) est le troisième facteur de risque le plus important pour le HNSCC (head and neck squamous cell carcinoma).

Malgré les progrès des technologies de radiothérapie et l'amélioration des régimes de chimiothérapie, les patients traités connaissent souvent une récidive ou développent une seconde tumeur primaire. L'incidence est d'environ 16 à 25 % des patients traités par chimioradiothérapie postopératoire [1] et de 17% à 52% des patients traités par radiochimiothérapie définitive [2]. Quinze pour cent des patients développeront un second cancer primitif dans la région de la tête et du cou dans les 5 ans suivant le diagnostic initial de HNSCC. Ce taux peut atteindre 40 % chez les survivants à long terme [3]. Les patients présentent souvent des lésions récurrentes ou de secondes tumeurs primaires à l'intérieur ou à proximité du volume précédemment irradié.

Grâce à une série d'études rétrospectives et à deux études prospectives, nous savons que la chirurgie de rattrapage reste la meilleure option thérapeutique en cas de récidive locorégionale [4-11]. Les patients ayant bénéficié d'une chirurgie de rattrapage sans radiothérapie adjuvante avaient une survie à 5 ans spécifique à la maladie de 40 % et une survie globale à 5 ans de 23 % [4]. Dans des études plus récentes, 22 à 50 % des patients pouvaient bénéficier d'une chirurgie de rattrapage [5-7], et ces patients avaient un avantage médian de survie globale de 6 mois par rapport aux patients ayant reçu une ré-irradiation définitive [8, 9]. Les taux de survie globale à 1 an et 2 ans varient respectivement de 54 à 77 % et de 33,9 à 58 % chez tous les patients, indépendamment de la chirurgie de rattrapage [6-8, 10, 12-21]. Les taux de contrôle locorégional à 1 an et 2 ans étaient respectivement de 46,6 à 67 % et de 36 à 67 % [6, 9, 12-14, 18-20]. Ward et al. ont affiné les critères de sélection des patients pour la ré-irradiation des HNSCC dans une étude de cohorte multi-institutionnelle, les patients qui ont subi des chirurgies de rattrapage ont eu une survie globale à 2 ans de 61,9 % [8].

Mais la majorité des patients présentaient une récidive locorégionale non résécable. La ré-irradiation reste alors la seule option thérapeutique potentiellement curative pour ces patients, avec un risque important de toxicités graves liées au traitement et de radio-résistance de la tumeur. Depuis 20 ans, la radiothérapie avec modulation d'intensité (IMRT) a démontré sa capacité à réduire la toxicité et, dans certaines séries rétrospectives, à améliorer le contrôle de
la maladie par rapport à la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle (3D-CRT) dans
presque toutes les localisations de la maladie.

L'objectif de notre étude est d'analyser les résultats du traitement et les toxicités liées au traitement chez les patients ayant reçu une seconde radiothérapie par IMRT/VMAT pour leur carcinome épidermoïde de la tête et du cou récurrent ou second primtif dans notre institut depuis la démocratisation de cette technique. Nous comparons ensuite les résultats et les toxicités de nos traitements avec ceux de la littérature existante afin d'évaluer notre performance.
la maladie par rapport à la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle (3D-CRT) dans
presque toutes les localisations de la maladie.

L'objectif de notre étude est d'analyser les résultats du traitement et les toxicités liées au traitement chez les patients ayant reçu une seconde radiothérapie par IMRT/VMAT pour leur carcinome épidermoïde de la tête et du cou récurrent ou second primtif dans notre institut depuis la démocratisation de cette technique. Nous comparons ensuite les résultats et les toxicités de nos traitements avec ceux de la littérature existante afin d'évaluer notre performance.
## Matériel et méthodes :

Les critères d'inclusion étaient les suivants : patients adultes âgés de ≥ 18 ans qui présentaient une récidive locorégionale ou un second cancer des VADS, confirmé histologiquement, de type épidermoïde, sans métastases à distance. Ils ont reçu au moins une ré-irradiation IMRT/VMAT dans notre institut. La disponibilité des données dosimétriques relatives au plan de radiothérapie initial n'était pas obligatoire. Initialement, 96 patients ont été identifiés comme ayant reçu une ré-irradiation. Après exclusion des patients atteints de maladies d'autres origines histologiques, 67 patients ont été retenus.

Les patients ayant reçu une radiothérapie avec une chimiothérapie concomitante étaient tous éligibles en raison de l'effet synergique de cette combinaison et des données probantes concernant cette association en cas de première prise en charge. La chimiothérapie systémique avant la deuxième série de radiothérapie pour la maladie récurrente était autorisée.

Les critères d'exclusion comprenaient les patients traités pour des cancers de la tête et du cou d'autres origines histologiques : le carcinome indifférencié de type nasopharyngé (UCNT), les carcinomes des glandes salivaires, les lymphomes, les mélanomes et les carcinomes épidermoïdes de la peau dans les régions de la tête et du cou qui ont nécessité deux séries de radiothérapies.

## Radiothérapie

Tous les patients inclus ont été traités avec une intention curative. La technique d'irradiation utilisée pour la ré-irradiation devait être la radiothérapie avec modulation d'intensité (IMRT) /arcthérapie volumétrique modulée (VMAT). Aucune limite n'a été fixée quant à l'intervalle de temps entre les deux phases de radiothérapie. Pour garantir une évaluation précise de la toxicité aiguë, les patients qui ont interrompu la ré-irradiation prématurément ont été inclus également.

La dose totale de ré-irradiation a été réduite si la dose cumulée à hauteur de l'organe à risque (comme le tronc cérébral, le chiasma optique/nerf ou la moelle épinière) dépassait les contraintes de dose. Les contraintes de dose pour les organes à risque étaient un maximum de 120 Gy pour les artères carotides, 45 à 50 Gy pour la moelle épinière, 54 à 60 Gy pour le tronc cérébral, 54 Gy pour le chiasma optique et le nerf optique, avec une hypothèse de récupération de 50 % de la tolérance à la dose pour un intervalle de retraitement ≥ 12 mois. Tous les patients ont été traités par immobilisation dans un masque thermoformé à 5 attaches. La radiothérapie stéréotaxique pour les cancers de la tête et du cou n'est pas proposée dans notre institut.

Le volume tumoral macroscopique (GTV) a été défini comme l'ensemble de la maladie visible sur les images de tomodensitométrie (CT) ou de tomographie par émission de positons
## Matériel et méthodes :

Les critères d'inclusion étaient les suivants : patients adultes âgés de ≥ 18 ans qui présentaient une récidive locorégionale ou un second cancer des VADS, confirmé histologiquement, de type épidermoïde, sans métastases à distance. Ils ont reçu au moins une ré-irradiation IMRT/VMAT dans notre institut. La disponibilité des données dosimétriques relatives au plan de radiothérapie initial n'était pas obligatoire. Initialement, 96 patients ont été identifiés comme ayant reçu une ré-irradiation. Après exclusion des patients atteints de maladies d'autres origines histologiques, 67 patients ont été retenus.

Les patients ayant reçu une radiothérapie avec une chimiothérapie concomitante étaient tous éligibles en raison de l'effet synergique de cette combinaison et des données probantes concernant cette association en cas de première prise en charge. La chimiothérapie systémique avant la deuxième série de radiothérapie pour la maladie récurrente était autorisée.

Les critères d'exclusion comprenaient les patients traités pour des cancers de la tête et du cou d'autres origines histologiques : le carcinome indifférencié de type nasopharyngé (UCNT), les carcinomes des glandes salivaires, les lymphomes, les mélanomes et les carcinomes épidermoïdes de la peau dans les régions de la tête et du cou qui ont nécessité deux séries de radiothérapies.

## Radiothérapie

Tous les patients inclus ont été traités avec une intention curative. La technique d'irradiation utilisée pour la ré-irradiation devait être la radiothérapie avec modulation d'intensité (IMRT) /arcthérapie volumétrique modulée (VMAT). Aucune limite n'a été fixée quant à l'intervalle de temps entre les deux phases de radiothérapie. Pour garantir une évaluation précise de la toxicité aiguë, les patients qui ont interrompu la ré-irradiation prématurément ont été inclus également.

La dose totale de ré-irradiation a été réduite si la dose cumulée à hauteur de l'organe à risque (comme le tronc cérébral, le chiasma optique/nerf ou la moelle épinière) dépassait les contraintes de dose. Les contraintes de dose pour les organes à risque étaient un maximum de 120 Gy pour les artères carotides, 45 à 50 Gy pour la moelle épinière, 54 à 60 Gy pour le tronc cérébral, 54 Gy pour le chiasma optique et le nerf optique, avec une hypothèse de récupération de 50 % de la tolérance à la dose pour un intervalle de retraitement ≥ 12 mois. Tous les patients ont été traités par immobilisation dans un masque thermoformé à 5 attaches. La radiothérapie stéréotaxique pour les cancers de la tête et du cou n'est pas proposée dans notre institut.

Le volume tumoral macroscopique (GTV) a été défini comme l'ensemble de la maladie visible sur les images de tomodensitométrie (CT) ou de tomographie par émission de positons
(PET) de la planification du traitement. Le volume cible clinique (CTV) a été créé en ajoutant
0,5 cm au GTV ou correspondait au lit tumoral pour les patients ayant subi une résection
chirurgicale, mais il pouvait être réduit dans les régions adjacentes aux organes cruciaux à
risque, tels que la moelle épinière, les artères carotides ou le tronc cérébral. Les régions
lymphatiques électives n'ont pas été incluses dans le champ d'irradiation (pas d'irradiation
ganglionnaire prophylactique). La marge du volume cible de planification (PTV) de 5 mm a
été utilisée. Un guidage quotidien par l'image a été réalisé avec des images radiographiques
(kVkV) pré-procédure ou des images de tomodensitométrie à faisceau conique (CBCT) pour
chaque patient.

Collecte des données

Nous avons pu obtenir les documents dosimétriques complets de la radiothérapie initiale
pour 39 des 67 patients. Si le dossier dosimétrique de la radiothérapie initiale était disponible,
un chevauchement du plan de traitement initial et du plan de traitement de ré-irradiation a été
effectué pour collecter la dose cumulée reçue par les volumes cibles et l'organe à risque. Dans
le cas contraire, une sommation directe des différentes contraintes de doses a été effectuée. Les
informations relatives au premier site de récidive ont été recueillies (à l'intérieur du volume de
traitement initial / au bord du volume de traitement initial / en dehors du volume de traitement
initial).

Objectifs de l'étude et considérations statistiques

Les critères d'évaluation de cette étude comprenaient la survie sans progression (SSP), la
survie globale (SG), l'échec locorégional (LRF) et la survie sans métastase à distance (DM).
Afin de comparer notre étude aux résultats de la littérature existante, la survie sans récidive se
réfère au temps écoulé entre le premier jour de la ré-irradiation et la dernière date de suivi
clinique ou la date de l'évènement. Les probabilités de survie ont été estimées par la méthode
Kaplan-Meier et les différences ont été évaluées par le test du log-rank. Les analyses univariées
des résultats de survie ont été réalisées par le test du log-rank pour les variables catégorielles
et de la régression des risques proportionnels de Cox pour les variables continues. L'incidence
cumulée des échecs locorégionaux (LRF) et des métastases à distance (DM) a été calculée pour
l'ensemble de la cohorte et par la suite comparée entre les différents groupes par le test du log-
rank. La signification statistique pour les tests d'hypothèse a été supposée au niveau de 0,05.
Toutes les analyses ont été effectuées à l'aide de la version 29.0.0.0 de SPSS (IBM SPSS
statistics).
(PET) de la planification du traitement. Le volume cible clinique (CTV) a été créé en ajoutant
0,5 cm au GTV ou correspondait au lit tumoral pour les patients ayant subi une résection
chirurgicale, mais il pouvait être réduit dans les régions adjacentes aux organes cruciaux à
risque, tels que la moelle épinière, les artères carotides ou le tronc cérébral. Les régions
lymphatiques électives n'ont pas été incluses dans le champ d'irradiation (pas d'irradiation
ganglionnaire prophylactique). La marge du volume cible de planification (PTV) de 5 mm a
été utilisée. Un guidage quotidien par l'image a été réalisé avec des images radiographiques
(kVkV) pré-procédure ou des images de tomodensitométrie à faisceau conique (CBCT) pour
chaque patient.

Collecte des données

Nous avons pu obtenir les documents dosimétriques complets de la radiothérapie initiale
pour 39 des 67 patients. Si le dossier dosimétrique de la radiothérapie initiale était disponible,
un chevauchement du plan de traitement initial et du plan de traitement de ré-irradiation a été
effectué pour collecter la dose cumulée reçue par les volumes cibles et l'organe à risque. Dans
le cas contraire, une sommation directe des différentes contraintes de doses a été effectuée. Les
informations relatives au premier site de récidive ont été recueillies (à l'intérieur du volume de
traitement initial / au bord du volume de traitement initial / en dehors du volume de traitement
initial).

Objectifs de l'étude et considérations statistiques

Les critères d'évaluation de cette étude comprenaient la survie sans progression (SSP), la
survie globale (SG), l'échec locorégional (LRF) et la survie sans métastase à distance (DM).
Afin de comparer notre étude aux résultats de la littérature existante, la survie sans récidive se
réfère au temps écoulé entre le premier jour de la ré-irradiation et la dernière date de suivi
clinique ou la date de l'évènement. Les probabilités de survie ont été estimées par la méthode
Kaplan-Meier et les différences ont été évaluées par le test du log-rank. Les analyses univariées
des résultats de survie ont été réalisées par le test du log-rank pour les variables catégorielles
et de la régression des risques proportionnels de Cox pour les variables continues. L'incidence
cumulée des échecs locorégionaux (LRF) et des métastases à distance (DM) a été calculée pour
l'ensemble de la cohorte et par la suite comparée entre les différents groupes par le test du log-
rank. La signification statistique pour les tests d'hypothèse a été supposée au niveau de 0,05.
Toutes les analyses ont été effectuées à l'aide de la version 29.0.0.0 de SPSS (IBM SPSS
statistics).
Les toxicités aiguës et tardives ont été évaluées rétrospectivement en examinant les dossiers cliniques des patients selon les critères de la Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0. La toxicité tardive a été définie comme se développant ≥ 90 jours après la fin de la ré-irradiation. Les événements survenant après la première récidive ou une métastase à distance ont été considérés comme liés à la maladie et n'ont pas été pris en compte. Les événements spécifiquement étudiés comprenaient l'ostéoradionécrose, la pneumopathie sur troubles de déglutition, le syndrome de rupture carotidienne et la fistule. Dans notre institut, la sonde d'alimentation prophylactique avant la ré-irradiation n'était pas systématiquement proposée. Le dysfonctionnement organique incluait donc les patients nécessitant une sonde d'alimentation ou une trachéotomie avant et/ou après la ré-irradiation.
Les toxicités aiguës et tardives ont été évaluées rétrospectivement en examinant les dossiers cliniques des patients selon les critères de la Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0. La toxicité tardive a été définie comme se développant ≥ 90 jours après la fin de la ré-irradiation. Les événements survenant après la première récidive ou une métastase à distance ont été considérés comme liés à la maladie et n'ont pas été pris en compte. Les événements spécifiquement étudiés comprenaient l'ostéoradionécrose, la pneumopathie sur troubles de déglutition, le syndrome de rupture carotidienne et la fistule. Dans notre institut, la sonde d'alimentation prophylactique avant la ré-irradiation n'était pas systématiquement proposée. Le dysfonctionnement organique incluait donc les patients nécessitant une sonde d'alimentation ou une trachéotomie avant et/ou après la ré-irradiation.
## Résultats :

### Caractéristiques des patients et des traitements

De mars 2013 à mai 2021, 96 patients ayant reçu une ré-irradiation dans la région tête et cou dans notre établissement ont été initialement inclus dans notre étude, toutes histologies et toutes intentions (curative / palliative). Trois patients ont reçu une ré-irradiation avec une intention palliative. Soixante-sept patients traités avec une intention curative ont été inclus dans l'analyse. Trois patients ont reçu une troisième irradiation. Pour ces trois patients, les deux séries de ré-irradiations qui se chevauchaient de manière significative dans les plans de traitement ont été incluses dans l'analyse.

Les caractéristiques des 67 patients sont résumées dans le tableau 1. L'âge médian au début de la première radiothérapie était de 57 ans. L'âge médian au début de la ré-irradiation était de 60 ans. Cinquante-cinq patients étaient des hommes (82,1 %) et 12 des femmes (17,9 %). Le performance status était connu pour 65 patients, et la majorité des patients (48, 71,6 %) avaient un OMS de 0-1. Soixante-deux patients (92,5 %) avaient une consommation régulière de tabac, et la consommation la plus élevée enregistrée dans notre cohorte était de 100 paquets-année.

Les localisations initiales de la maladie étaient l'oropharynx (n = 29), la cavité buccale (n = 19), l'hypopharynx (n = 17), le larynx (n = 1) et le carcinome épidermoïde de la tête et du cou de primitif inconnu (HNSCCUP, n = 1). Les sites de ré-irradiation de la maladie étaient l'oropharynx (n = 18), la cavité buccale (n = 20), l'hypopharynx (n = 12), la récidive ganglionnaire (n = 16) et la récidive de la base du crâne (HNSCCUP, n = 1). Quarante-deux patients présentaient des lésions tumorales à différents endroits de la sphère ORL, et 15 d'entre eux n'avaient qu'une récidive ganglionnaire.

Pour les 39 patients dont les deux dosimétries étaient disponibles sous format DICOM-RT, 27 patients (69,2 %) avaient une récidive dans le champs de traitement, 6 patients (15,4 %) au bordure du champs et 6 patients (15,4 %) hors champs de traitement initial. Pour les 28 patients dont les premiers relevés dosimétriques n'étaient pas disponibles, d'après les dossiers cliniques, 18 patients (64,3 %) ont connu une récidive à l'intérieur du volume de traitement, 9 patients (32,1 %) au bord du volume de traitement initial et 1 patient (3,6 %) en dehors du volume de traitement initial.

Pour les 67 patients, le statut du papillomavirus humain (HPV) était connu pour leurs maladies récurrentes. Huit patients (11,9 %) ont eu une récidive HPV positive, quatre patients avaient une maladie initiale dans l'oropharynx et deux d'entre eux ont développé une récidive
## Résultats :

### Caractéristiques des patients et des traitements

De mars 2013 à mai 2021, 96 patients ayant reçu une ré-irradiation dans la région tête et cou dans notre établissement ont été initialement inclus dans notre étude, toutes histologies et toutes intentions (curative / palliative). Trois patients ont reçu une ré-irradiation avec une intention palliative. Soixante-sept patients traités avec une intention curative ont été inclus dans l'analyse. Trois patients ont reçu une troisième irradiation. Pour ces trois patients, les deux séries de ré-irradiations qui se chevauchaient de manière significative dans les plans de traitement ont été incluses dans l'analyse.

Les caractéristiques des 67 patients sont résumées dans le tableau 1. L'âge médian au début de la première radiothérapie était de 57 ans. L'âge médian au début de la ré-irradiation était de 60 ans. Cinquante-cinq patients étaient des hommes (82,1 %) et 12 des femmes (17,9 %). Le performance status était connu pour 65 patients, et la majorité des patients (48, 71,6 %) avaient un OMS de 0-1. Soixante-deux patients (92,5 %) avaient une consommation régulière de tabac, et la consommation la plus élevée enregistrée dans notre cohorte était de 100 paquets-année.

Les localisations initiales de la maladie étaient l'oropharynx (n = 29), la cavité buccale (n = 19), l'hypopharynx (n = 17), le larynx (n = 1) et le carcinome épidermoïde de la tête et du cou de primitif inconnu (HNSCCUP, n = 1). Les sites de ré-irradiation de la maladie étaient l'oropharynx (n = 18), la cavité buccale (n = 20), l'hypopharynx (n = 12), la récidive ganglionnaire (n = 16) et la récidive de la base du crâne (HNSCCUP, n = 1). Quarante-deux patients présentaient des lésions tumorales à différents endroits de la sphère ORL, et 15 d'entre eux n'avaient qu'une récidive ganglionnaire.

Pour les 39 patients dont les deux dosimétries étaient disponibles sous format DICOM-RT, 27 patients (69,2 %) avaient une récidive dans le champs de traitement, 6 patients (15,4 %) au bordure du champs et 6 patients (15,4 %) hors champs de traitement initial. Pour les 28 patients dont les premiers relevés dosimétriques n'étaient pas disponibles, d'après les dossiers cliniques, 18 patients (64,3 %) ont connu une récidive à l'intérieur du volume de traitement, 9 patients (32,1 %) au bord du volume de traitement initial et 1 patient (3,6 %) en dehors du volume de traitement initial.

Pour les 67 patients, le statut du papillomavirus humain (HPV) était connu pour leurs maladies récurrentes. Huit patients (11,9 %) ont eu une récidive HPV positive, quatre patients avaient une maladie initiale dans l'oropharynx et deux d'entre eux ont développé une récidive
ganglionnaire par la suite. Un patient a eu une maladie initiale dans l'hypopharynx, un patient a eu une maladie initiale dans la cavité buccale. Deux patients avaient initialement des tumeurs de l'oropharynx et ont développé des tumeurs récurrentes dans la cavité buccale.

Quarante-cinq des 67 patients (67,1 %) ont subi une ou plusieurs résections chirurgicales entre les deux séances de radiothérapie. Au moment de la ré-irradiation, 31 (46,3 %) patients ont subi une ré-irradiation définitive sur des tumeurs non réséquées. Trente-six (53,7 %) patients ont bénéficié d'une chirurgie de rattrapage suivie d'une ré-irradiation adjuvante avec ou sans chimiothérapie. La récidive de la maladie a été confirmée par des biopsies après avoir été examinée au cas par cas lors d'une réunion de l'équipe multidisciplinaire.

Parmi les 36 patients ayant subi une chirurgie de rattrapage, la chirurgie portait uniquement sur le site primaire pour 14 patients (38,9%), pour 9 patients (25,0%) le cou était le seul site de résection et pour 13 patients (36,1%) la chirurgie concernait à la fois la tumeur primaire et la (les) région(s) ganglionnaire(s) du cou. Un patient a été opéré au niveau du site primaire, mais un ganglion impliqué était situé dans la région rétropharyngée et n'était pas accessible. Dix-huit des patients opérés (50,0 %) ont subi une reconstruction par lambeau libre avant la ré-irradiation. Parmi les 27 patients ayant bénéficié d'une chirurgie du site primaire avec ou sans curage, 14 patients (51,9 %) avaient des marges négatives, 12 patients (44,4 %) avaient des marges étroites (< 5 mm) et 1 patient (3,7 %) avait des marges positives. Sur les 22 patients ayant subi une résection ganglionnaire avec ou sans chirurgie du site primaire, 10 (45,5 %) ont présenté une extension extracapsulaire (ECE) en postopératoire.

<table><caption>Table 1. Baseline characteristics</caption><thead><tr><th>Characteristic</th><th>N (%)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Median age at first course of radiation</td><td>57 years (range: 41 - 85)</td></tr><tr><td>Median age at reirradiation</td><td>60 years (range: 45 - 87)</td></tr><tr><td>Gender</td><td></td></tr><tr><td>Male</td><td>55 (82.1%)</td></tr><tr><td>Female</td><td>12 (17.9%)</td></tr><tr><td>WHO performance status</td><td></td></tr><tr><td>0-1</td><td>48 (71.6%)</td></tr><tr><td>2-3</td><td>17 (25.4%)</td></tr><tr><td>Unknown</td><td>2 (3.0%)</td></tr><tr><td>Regular tobacco consumption</td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>62 (92.5%)</td></tr><tr><td>Unknown</td><td>5 (7.5%)</td></tr><tr><td>Regular alcohol consumption</td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>56 (83.6%)</td></tr></tbody></table>
ganglionnaire par la suite. Un patient a eu une maladie initiale dans l'hypopharynx, un patient a eu une maladie initiale dans la cavité buccale. Deux patients avaient initialement des tumeurs de l'oropharynx et ont développé des tumeurs récurrentes dans la cavité buccale.

Quarante-cinq des 67 patients (67,1 %) ont subi une ou plusieurs résections chirurgicales entre les deux séances de radiothérapie. Au moment de la ré-irradiation, 31 (46,3 %) patients ont subi une ré-irradiation définitive sur des tumeurs non réséquées. Trente-six (53,7 %) patients ont bénéficié d'une chirurgie de rattrapage suivie d'une ré-irradiation adjuvante avec ou sans chimiothérapie. La récidive de la maladie a été confirmée par des biopsies après avoir été examinée au cas par cas lors d'une réunion de l'équipe multidisciplinaire.

Parmi les 36 patients ayant subi une chirurgie de rattrapage, la chirurgie portait uniquement sur le site primaire pour 14 patients (38,9%), pour 9 patients (25,0%) le cou était le seul site de résection et pour 13 patients (36,1%) la chirurgie concernait à la fois la tumeur primaire et la (les) région(s) ganglionnaire(s) du cou. Un patient a été opéré au niveau du site primaire, mais un ganglion impliqué était situé dans la région rétropharyngée et n'était pas accessible. Dix-huit des patients opérés (50,0 %) ont subi une reconstruction par lambeau libre avant la ré-irradiation. Parmi les 27 patients ayant bénéficié d'une chirurgie du site primaire avec ou sans curage, 14 patients (51,9 %) avaient des marges négatives, 12 patients (44,4 %) avaient des marges étroites (< 5 mm) et 1 patient (3,7 %) avait des marges positives. Sur les 22 patients ayant subi une résection ganglionnaire avec ou sans chirurgie du site primaire, 10 (45,5 %) ont présenté une extension extracapsulaire (ECE) en postopératoire.

<table><caption>Table 1. Baseline characteristics</caption><thead><tr><th>Characteristic</th><th>N (%)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Median age at first course of radiation</td><td>57 years (range: 41 - 85)</td></tr><tr><td>Median age at reirradiation</td><td>60 years (range: 45 - 87)</td></tr><tr><td>Gender</td><td></td></tr><tr><td>Male</td><td>55 (82.1%)</td></tr><tr><td>Female</td><td>12 (17.9%)</td></tr><tr><td>WHO performance status</td><td></td></tr><tr><td>0-1</td><td>48 (71.6%)</td></tr><tr><td>2-3</td><td>17 (25.4%)</td></tr><tr><td>Unknown</td><td>2 (3.0%)</td></tr><tr><td>Regular tobacco consumption</td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>62 (92.5%)</td></tr><tr><td>Unknown</td><td>5 (7.5%)</td></tr><tr><td>Regular alcohol consumption</td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>56 (83.6%)</td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>No</td><td>7 (10.4%)</td></tr><tr><td>Unknown</td><td>4 (6.0%)</td></tr><tr><td>Median time lapse from the completion previous irradiation to the start of reirradiation</td><td>22.1 months (range: 6.1 – 185.4)</td></tr><tr><td>Initial primary site of radiation</td><td></td></tr><tr><td>Oral cavity</td><td>19 (28.4%)</td></tr><tr><td>Oropharynx</td><td>29 (43.3%)</td></tr><tr><td>Hypopharynx</td><td>17 (25.4%)</td></tr><tr><td>Larynx</td><td>1 (1.5%)</td></tr><tr><td>Head and neck squamous cell carcinoma of unknown primary</td><td>1 (1.5%)</td></tr><tr><td>Site of recurrence receiving irradiation</td><td></td></tr><tr><td>Oral cavity</td><td>20 (29.9%)</td></tr><tr><td>Oropharynx</td><td>18 (26.9%)</td></tr><tr><td>Hypopharynx</td><td>12 (18.0%)</td></tr><tr><td>Nodal recurrence</td><td>16 (23.9%)</td></tr><tr><td>Skull base recurrence</td><td>1 (1.5%)</td></tr><tr><td>HPV status in recurrent diseases</td><td></td></tr><tr><td>p16 positive</td><td>8 (11.9%)</td></tr><tr><td>p16 negative</td><td>59 (88.1%)</td></tr><tr><td>Surgery before reirradiation</td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>36 (53.7%)</td></tr><tr><td>No</td><td>31 (46.3%)</td></tr><tr><td>Median prior radiation dose</td><td></td></tr><tr><td>Entire cohort</td><td>66 Gy (range: 50.0 - 70.5)</td></tr><tr><td>Initially operated patients</td><td>60 Gy (range: 50.0 - 70.0)</td></tr><tr><td>Definitive irradiation</td><td>69.96 Gy (range: 50.0 - 70.5)</td></tr><tr><td>Reirradiation dose</td><td></td></tr><tr><td>Entire cohort</td><td>64.0 Gy (range: 12.0 – 70.0)</td></tr><tr><td>Operated patients</td><td>60.0 Gy (range: 28.0 - 70.0)</td></tr><tr><td>Definitive irradiation</td><td>66.0 Gy (range: 12.0 - 70.0)</td></tr><tr><td>Chemotherapy prior and concomitant to reirradiation</td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>53 (79.1%)</td></tr><tr><td>No</td><td>14 (20.9%)</td></tr></table>

## Ré-irradiation

Tous les patients de cette étude ont reçu une IMRT/VMAT pour leur ré-irradiation. Trente et un patients sur 62 (50 %) ont reçu une irradiation tridimensionnelle ou conventionnelle pour leur radiothérapie antérieure, la seconde moitié a donc reçu une IMRT. La dose médiane antérieure pour tous les patients était de 66 Gy, la dose médiane antérieure chez les patients opérés avant la première séance de radiothérapie était de 60 Gy et la dose médiane antérieure chez les patients non opérés était de 69,96 Gy.

Le délai médian entre la fin de la radiothérapie antérieure et le début de la ré-irradiation était de 22,1 mois (intervalle : 6,1-185,4 mois, n = 55). La dose médiane de ré-irradiation pour tous les patients était de 64 Gy, la dose médiane de ré-irradiation pour les patients ayant
<table><tr><td>No</td><td>7 (10.4%)</td></tr><tr><td>Unknown</td><td>4 (6.0%)</td></tr><tr><td>Median time lapse from the completion previous irradiation to the start of reirradiation</td><td>22.1 months (range: 6.1 – 185.4)</td></tr><tr><td>Initial primary site of radiation</td><td></td></tr><tr><td>Oral cavity</td><td>19 (28.4%)</td></tr><tr><td>Oropharynx</td><td>29 (43.3%)</td></tr><tr><td>Hypopharynx</td><td>17 (25.4%)</td></tr><tr><td>Larynx</td><td>1 (1.5%)</td></tr><tr><td>Head and neck squamous cell carcinoma of unknown primary</td><td>1 (1.5%)</td></tr><tr><td>Site of recurrence receiving irradiation</td><td></td></tr><tr><td>Oral cavity</td><td>20 (29.9%)</td></tr><tr><td>Oropharynx</td><td>18 (26.9%)</td></tr><tr><td>Hypopharynx</td><td>12 (18.0%)</td></tr><tr><td>Nodal recurrence</td><td>16 (23.9%)</td></tr><tr><td>Skull base recurrence</td><td>1 (1.5%)</td></tr><tr><td>HPV status in recurrent diseases</td><td></td></tr><tr><td>p16 positive</td><td>8 (11.9%)</td></tr><tr><td>p16 negative</td><td>59 (88.1%)</td></tr><tr><td>Surgery before reirradiation</td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>36 (53.7%)</td></tr><tr><td>No</td><td>31 (46.3%)</td></tr><tr><td>Median prior radiation dose</td><td></td></tr><tr><td>Entire cohort</td><td>66 Gy (range: 50.0 - 70.5)</td></tr><tr><td>Initially operated patients</td><td>60 Gy (range: 50.0 - 70.0)</td></tr><tr><td>Definitive irradiation</td><td>69.96 Gy (range: 50.0 - 70.5)</td></tr><tr><td>Reirradiation dose</td><td></td></tr><tr><td>Entire cohort</td><td>64.0 Gy (range: 12.0 – 70.0)</td></tr><tr><td>Operated patients</td><td>60.0 Gy (range: 28.0 - 70.0)</td></tr><tr><td>Definitive irradiation</td><td>66.0 Gy (range: 12.0 - 70.0)</td></tr><tr><td>Chemotherapy prior and concomitant to reirradiation</td><td></td></tr><tr><td>Yes</td><td>53 (79.1%)</td></tr><tr><td>No</td><td>14 (20.9%)</td></tr></table>

## Ré-irradiation

Tous les patients de cette étude ont reçu une IMRT/VMAT pour leur ré-irradiation. Trente et un patients sur 62 (50 %) ont reçu une irradiation tridimensionnelle ou conventionnelle pour leur radiothérapie antérieure, la seconde moitié a donc reçu une IMRT. La dose médiane antérieure pour tous les patients était de 66 Gy, la dose médiane antérieure chez les patients opérés avant la première séance de radiothérapie était de 60 Gy et la dose médiane antérieure chez les patients non opérés était de 69,96 Gy.

Le délai médian entre la fin de la radiothérapie antérieure et le début de la ré-irradiation était de 22,1 mois (intervalle : 6,1-185,4 mois, n = 55). La dose médiane de ré-irradiation pour tous les patients était de 64 Gy, la dose médiane de ré-irradiation pour les patients ayant
bénéficié d'une ou plusieurs résections de rattrapage était de 60 Gy et la dose médiane de ré-
irradiation pour les patients non opérés était de 66 Gy, administrée en une médiane de 33
fractions. Deux patients n'ont pas terminé la ré-irradiation en raison d'une détérioration rapide
de leur état général.

Le cou n'a pas été ciblé pour 38 patients (56,7 %), pour lesquels seul le lit tumoral (après chirurgie de rattrapage) ou la tumeur seule en tant que ré-irradiation définitive a été ciblée. Le cou unilatéral était dans le volume cible pour 18 patients (26,9 %). Douze patients (17,9%) ont eu une récidive ganglionnaire uniquement et ont été traités par ré-irradiation unilatérale du cou. Pour les 36 patients pour lesquels nous disposions du plan de traitement initial, la dose de radiation cumulative médiane était de 111,51 Gy (65,49 -144,86 Gy).

Chimiothérapie :

Une chimiothérapie a été administrée à 53 sur 67 patients (79,1 %), 4 d'entre eux ayant reçu une chimiothérapie d'induction uniquement (2 patients ont reçu le régime TPEx et 2 patients ont reçu FOLFOX en raison d'un carcinome de l'œsophage concomitant). Deux patients ont reçu une chimiothérapie d'induction et une chimiothérapie concomitante avant puis pendant la ré-irradiation par un schéma TPEx suivi d'un traitement hebdomadaire de Cetuximab. Sur les 53 patients qui ont reçu une chimiothérapie concomitante à la ré-irradiation, 17 ont été traités avec un seul agent (2 ou 3 cycles de cisplatine, carboplatine, cetuximab hebdomadaire), 36 avec un traitement multiagent à base de platine. Les chimiothérapies concomitantes les plus courantes étaient le cisplatine, le carboplatine, le 5FU et le cétuximab.

Survie sans progression et survie globale (Tableau 2)

La durée médiane de suivi depuis le début de la ré-irradiation pour l'ensemble des 67 patients inclus dans l'étude était de 14,96 mois. Jusqu'en mars 2023, 24 patients étaient encore en vie, et leur durée médiane de suivi était de 30,05 mois. Trois patients ont été perdus de vue. Quarante décès ont été observés et la durée médiane du suivi était de 7,97 mois.

Les courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans récidive et la survie globale sont présentées dans la figure 1. La médiane de la survie sans progression pour l'ensemble de la cohorte était de 8,192 mois, la survie sans récidive à un an était de 40,9 % et à deux ans de 28,3 %. La majorité des récidives se sont produites au cours des deux premières années. La survie sans récidive à 5 ans était de 13,7 % et on peut considérer que ces patients sont en longue rémission. La médiane de survie globale pour l'ensemble de la cohorte était de 22,31 mois, la
bénéficié d'une ou plusieurs résections de rattrapage était de 60 Gy et la dose médiane de ré-
irradiation pour les patients non opérés était de 66 Gy, administrée en une médiane de 33
fractions. Deux patients n'ont pas terminé la ré-irradiation en raison d'une détérioration rapide
de leur état général.

Le cou n'a pas été ciblé pour 38 patients (56,7 %), pour lesquels seul le lit tumoral (après chirurgie de rattrapage) ou la tumeur seule en tant que ré-irradiation définitive a été ciblée. Le cou unilatéral était dans le volume cible pour 18 patients (26,9 %). Douze patients (17,9%) ont eu une récidive ganglionnaire uniquement et ont été traités par ré-irradiation unilatérale du cou. Pour les 36 patients pour lesquels nous disposions du plan de traitement initial, la dose de radiation cumulative médiane était de 111,51 Gy (65,49 -144,86 Gy).

Chimiothérapie :

Une chimiothérapie a été administrée à 53 sur 67 patients (79,1 %), 4 d'entre eux ayant reçu une chimiothérapie d'induction uniquement (2 patients ont reçu le régime TPEx et 2 patients ont reçu FOLFOX en raison d'un carcinome de l'œsophage concomitant). Deux patients ont reçu une chimiothérapie d'induction et une chimiothérapie concomitante avant puis pendant la ré-irradiation par un schéma TPEx suivi d'un traitement hebdomadaire de Cetuximab. Sur les 53 patients qui ont reçu une chimiothérapie concomitante à la ré-irradiation, 17 ont été traités avec un seul agent (2 ou 3 cycles de cisplatine, carboplatine, cetuximab hebdomadaire), 36 avec un traitement multiagent à base de platine. Les chimiothérapies concomitantes les plus courantes étaient le cisplatine, le carboplatine, le 5FU et le cétuximab.

Survie sans progression et survie globale (Tableau 2)

La durée médiane de suivi depuis le début de la ré-irradiation pour l'ensemble des 67 patients inclus dans l'étude était de 14,96 mois. Jusqu'en mars 2023, 24 patients étaient encore en vie, et leur durée médiane de suivi était de 30,05 mois. Trois patients ont été perdus de vue. Quarante décès ont été observés et la durée médiane du suivi était de 7,97 mois.

Les courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans récidive et la survie globale sont
présentées dans la figure 1. La médiane de la survie sans progression pour l'ensemble de la
cohorte était de 8,192 mois, la survie sans récidive à un an était de 40,9 % et à deux ans de
28,3 %. La majorité des récidives se sont produites au cours des deux premières années. La
survie sans récidive à 5 ans était de 13,7 % et on peut considérer que ces patients sont en longue
rémission. La médiane de survie globale pour l'ensemble de la cohorte était de 22,31 mois, la
survie globale à un an était de 58,8 % et à deux ans de 42,0 %. Plus important encore, 4 patients ont survécu au-delà de 5 ans de suivi (6,0 %). Le taux de survie globale à 5 ans a été estimé à 24,0 %.

<figure><img src="image_1.png" /><figcaption>Figures 1. Kaplan-Meier curves for (A) recurrence-free survival and (B) overall survival of the entire cohort treated in CHU-Amiens.</figcaption></figure>

Les courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans récidive et la survie globale en fonction de l'utilisation de la chirurgie de rattrapage sont présentées dans la figure 2. La médiane de la survie sans récidive pour les patients ayant bénéficié d'une chirurgie de rattrapage était de 8,05 mois et de 8,19 mois pour les patients n'ayant reçu qu'une ré-irradiation définitive (log-rank p = 0,720). La survie sans récidive à 1 et 2 ans était respectivement de 42,8 % et 29,5 % pour les patients opérés et de 38,5 % et 27,0 % pour les patients ayant reçu une ré-irradiation définitive. Les patients ayant subi une chirurgie de rattrapage avant la ré-irradiation
survie globale à un an était de 58,8 % et à deux ans de 42,0 %. Plus important encore, 4 patients ont survécu au-delà de 5 ans de suivi (6,0 %). Le taux de survie globale à 5 ans a été estimé à 24,0 %.

<figure><img src="image_2.png" /><figcaption>Figures 1. Kaplan-Meier curves for (A) recurrence-free survival and (B) overall survival of the entire cohort treated in CHU-Amiens.</figcaption></figure>

Les courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans récidive et la survie globale en fonction de l'utilisation de la chirurgie de rattrapage sont présentées dans la figure 2. La médiane de la survie sans récidive pour les patients ayant bénéficié d'une chirurgie de rattrapage était de 8,05 mois et de 8,19 mois pour les patients n'ayant reçu qu'une ré-irradiation définitive (log-rank p = 0,720). La survie sans récidive à 1 et 2 ans était respectivement de 42,8 % et 29,5 % pour les patients opérés et de 38,5 % et 27,0 % pour les patients ayant reçu une ré-irradiation définitive. Les patients ayant subi une chirurgie de rattrapage avant la ré-irradiation
avaient une survie globale médiane de 23,88 mois, tandis que les patients traités par ré-irradiation définitive (sans aucune chirurgie de rattrapage) avaient une survie globale médiane de 12,50 mois. La différence n'était pas statistiquement significative (log-rank p = 0,217). La survie globale à 1 et 2 ans était respectivement de 64,1 % et 47,2% pour les patients opérés et de 52,1 % et 35,4 % pour les patients définitifs. La survie globale à 5 ans a été estimée à 32,2 % pour les patients opérés et à 14,1 % pour les patients avec tumeur en place. Parmi les 37 patients opérés, 4 patients ont survécu au-delà de 5 ans après la ré-irradiation (10,8 %), et 3 d'entre eux sont encore en vie. Parmi les 30 patients ayant reçu une ré-irradiation définitive, seul un patient a survécu au-delà de 5 ans (3,3 %).

<figure><img src="image_2.png" /></figure>

<figure><img src="image_3.png" /><figcaption>Figures 2. Kaplan-Meier curves for (A) recurrence-free survival log-rank p = 0,720 and (B) overall survival of patients stratified by salvage surgeries, log-rank p = 0,217.</figcaption></figure>
avaient une survie globale médiane de 23,88 mois, tandis que les patients traités par ré-irradiation définitive (sans aucune chirurgie de rattrapage) avaient une survie globale médiane de 12,50 mois. La différence n'était pas statistiquement significative (log-rank p = 0,217). La survie globale à 1 et 2 ans était respectivement de 64,1 % et 47,2% pour les patients opérés et de 52,1 % et 35,4 % pour les patients définitifs. La survie globale à 5 ans a été estimée à 32,2 % pour les patients opérés et à 14,1 % pour les patients avec tumeur en place. Parmi les 37 patients opérés, 4 patients ont survécu au-delà de 5 ans après la ré-irradiation (10,8 %), et 3 d'entre eux sont encore en vie. Parmi les 30 patients ayant reçu une ré-irradiation définitive, seul un patient a survécu au-delà de 5 ans (3,3 %).

<figure><img src="image_3.png" /></figure>

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figures 2. Kaplan-Meier curves for (A) recurrence-free survival log-rank p = 0,720 and (B) overall survival of patients stratified by salvage surgeries, log-rank p = 0,217.</figcaption></figure>
<table><thead><tr><th>Table 2</th><th colspan="2">Treatment outcomes</th></tr></thead><tbody><tr><td>Median follow-up (Range) months</td><td colspan="2">Entire cohort: 14.96 (1.5-113.7)<br/>Patients alive: 30.05 (5.5-113.7)<br/>Deceased patients: 7.97 (1.5-58.1)</td></tr><tr><td>Recurrence-free survival<br/>Median (95% CI) months</td><td>Entire cohort: 8.19 (5.19-11.19)<br/>Operated patients: 8.05 (2.35-13.77)<br/>Definitive re-irradiation: 8.19 (5.09-11.38)</td><td>P = 0.720</td></tr><tr><td>1-year recurrence-free survival %<br/>(95% CI)</td><td>Entire cohort: 40.9% (28.94-52.86)<br/>Operated patients: 42.8% (26.73-58.87)<br/>Definitive re-irradiation: 38.5 (20.86-56.14)</td><td></td></tr><tr><td>2-year recurrence-free survival %<br/>(95% CI)</td><td>Entire cohort: 28.3% (16.74-39.86)<br/>Operated patients: 29.5% (13.82-45.18)<br/>Definitive re-irradiation: 27.0% (10.34-43.66)</td><td></td></tr><tr><td>5-year recurrence-free survival %<br/>(95% CI)</td><td>Entire cohort: 13.7% (2.92-24.48).</td><td></td></tr><tr><td>Overall survival<br/>Median (95% CI) months</td><td>Entire cohort: 22.31 (12.02-32.46)<br/>Patients alive: 30.05 (5.5-113.7)<br/>Deceased patients: 7.97 (1.5-58.1)<br/>Operated patients: 23.88 (8.48-39.28)<br/>Definitive re-irradiation: 12.50 (0-33.28)</td><td>P=0.217</td></tr><tr><td>1-year overall survival % (95% CI)</td><td>Entire cohort: 58.8% (46.84-70.76)<br/>Operated patients: 64.1% (48.42-79.78)<br/>Definitive re-irradiation: 52.1% (33.87-70.33)</td><td></td></tr><tr><td>2-year overall survival % (95% CI)</td><td>Entire cohort: 42.0% (29.26-54.74)<br/>Operated patients: 47.2% (29.95-64.45)<br/>Definitive re-irradiation: 35.4% (16.98-53.82)</td><td></td></tr><tr><td>5-year overall survival % (95% CI)</td><td>Entire cohort: 24.0% (7.73-40.27)<br/>Operated patients: 32.2% (9.66-54.74)<br/>Definitive re-irradiation: 14.1% (0-36.65)</td><td></td></tr><tr><td>1-year cumulative incidence of<br/>locoregional recurrence %<br/>(95% CI)</td><td>Entire cohort: 40.7% (28.0-53.4)<br/>Operated patients: 37.3% (15.3-59.3)<br/>Definitive re-irradiation: 45.8% (26.6-65.0)</td><td></td></tr><tr><td>2-year cumulative incidence of<br/>Locoregional recurrence%<br/>(95% CI)</td><td>Entire cohort: 45.7% (32.2-59.2)<br/>Operated patients: 42.8% (19.7-54.1)<br/>Definitive re-irradiation: 58.2% (36.2-80.2)</td><td>P = 0.418</td></tr><tr><td>1-year cumulative incidence of<br/>distant metastasis % (95% CI)</td><td>Entire cohort: 20.9% (10.3-31.5)<br/>Operated patients: 29.3% (13.8-44.8)<br/>Definitive re-irradiation: 9.1% (0-21.3)</td><td></td></tr></tbody></table>
<table><thead><tr><th>Table 2</th><th>Treatment outcomes</th><th></th></tr></thead><tbody><tr><td>Median follow-up (Range) months</td><td>Entire cohort: 14.96 (1.5-113.7)<br>Patients alive: 30.05 (5.5-113.7)<br>Deceased patients: 7.97 (1.5-58.1)</td><td></td></tr><tr><td>Recurrence-free survival<br>Median (95% CI) months</td><td>Entire cohort: 8.19 (5.19-11.19)<br>Operated patients: 8.05 (2.35-13.77)<br>Definitive re-irradiation: 8.19 (5.09-11.38)</td><td>P = 0.720</td></tr><tr><td>1-year recurrence-free survival %<br>(95% CI)</td><td>Entire cohort: 40.9 % (28.94-52.86)<br>Operated patients: 42.8% (26.73-58.87)<br>Definitive re-irradiation: 38.5 (20.86-56.14)</td><td></td></tr><tr><td>2-year recurrence-free survival %<br>(95% CI)</td><td>Entire cohort: 28.3 % (16.74-39.86)<br>Operated patients: 29.5% (13.82-45.18)<br>Definitive re-irradiation: 27.0% (10.34-43.66)</td><td></td></tr><tr><td>5-year recurrence-free survival %<br>(95% CI)</td><td>Entire cohort: 13.7 % (2.92-24.48).</td><td></td></tr><tr><td>Overall survival<br>Median (95% CI) months</td><td>Entire cohort: 22.31 (12.02-32.46)<br>Patients alive: 30.05 (5.5-113.7)<br>Deceased patients: 7.97 (1.5-58.1)<br>Operated patients: 23.88 (8.48-39.28)<br>Definitive re-irradiation: 12.50 (0-33.28)</td><td>P=0.217</td></tr><tr><td>1-year overall survival % (95% CI)</td><td>Entire cohort: 58.8 % (46.84-70.76)<br>Operated patients: 64.1 % (48.42-79.78)<br>Definitive re-irradiation: 52.1 % (33.87-70.33)</td><td></td></tr><tr><td>2-year overall survival % (95% CI)</td><td>Entire cohort: 42.0 % (29.26-54.74)<br>Operated patients: 47.2 % (29.95-64.45)<br>Definitive re-irradiation: 35.4 % (16.98-53.82)</td><td></td></tr><tr><td>5-year overall survival % (95% CI)</td><td>Entire cohort: 24.0 % (7.73-40.27)<br>Operated patients: 32.2 % (9.66-54.74)<br>Definitive re-irradiation: 14.1% (0-36.65)</td><td></td></tr><tr><td>1-year cumulative incidence of<br>locoregional recurrence %<br>(95% CI)</td><td>Entire cohort: 40.7 % (28.0-53.4)<br>Operated patients: 37.3% (15.3-59.3)<br>Definitive re-irradiation: 45.8% (26.6-65.0)</td><td></td></tr><tr><td>2-year cumulative incidence of<br>Locoregional recurrence%<br>(95% CI)</td><td>Entire cohort: 45.7 % (32.2-59.2)<br>Operated patients: 42.8% (19.7-54.1)<br>Definitive re-irradiation: 58.2% (36.2-80.2)</td><td>P = 0.418</td></tr><tr><td>1-year cumulative incidence of<br>distant metastasis % (95% CI)</td><td>Entire cohort: 20.9 % (10.3-31.5)<br>Operated patients: 29.3% (13.8-44.8)<br>Definitive re-irradiation: 9.1% (0-21.3)</td><td></td></tr></tbody></table>
<table><tr><td>2-year cumulative incidence of distant metastasis % (95% CI)</td><td>Entire cohort: 37.5% (22.8 – 52.2)<br/>Operated patients: 41.8% (23.6-60.0)<br/>Definitive re-irradiation: 34.3% (7.8 – 60.8)</td><td>P = 0.294</td></tr><tr><td>Overall survival<br/>Median (95% CI) months</td><td>MIRI<br/>Class I. 29.16 (12.22-46.10)<br/>Class II. 22.27 (0- 47.97)<br/>Class III. 8.17 (5.42-10.91)</td><td>P = 0.281</td></tr><tr><td>1-year overall survival % (95% CI)</td><td>MIRI<br/>Class I. 72.2% (48.88-95.52)<br/>Class II. 63.1% (47.22- 78.98)<br/>Class III. 37.5% (13.78-61.22)</td><td></td></tr><tr><td>2-year overall survival % (95% CI)</td><td>MIRI<br/>Class I. 55.7% (28.46-82.94)<br/>Class II. 46.0% (28.56- 63.44)<br/>Class III. 18.8% (0-40.75)</td><td></td></tr></table>

Les facteurs pronostiques de la survie sans récidive et de la survie globale ont été évalués en analyse univariée. Seul le performance status au moment de la ré-irradiation (0-1 vs. 2-3) en tant que paramètre catégorique a été associé à une meilleure survie sans récidive. Le temps écoulé entre les deux irradiations (en tant que variable continue), le jeune âge (<60 ans), le sexe, la défaillance d'un organe, la chimiothérapie et une dose d'irradiation plus élevée (≥ 66 Gy) n'ont pas été associés à une amélioration de la survie sans récidive ou de la survie globale. Par conséquence, aucune analyse multivariée n'a été effectuée.

<caption>Table 3</caption>

Univariate analysis

<table><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="2">Recurrence-free survival</th><th colspan="2">Overall survival</th></tr><tr><th>HR (95% CI)</th><th>p-Value</th><th>HR (95% CI)</th><th>p-Value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Time lapse (months)</td><td></td><td>0.353</td><td></td><td>0.767</td></tr><tr><td>Age &lt; 60</td><td>1.34 (0.756 - 2.377)</td><td>0.317</td><td>1.26 (0.655 - 2.420)</td><td>0.489</td></tr><tr><td>Gender</td><td>1.77 (0.899 - 3.478)</td><td>0.099</td><td>1.62 (0.738 - 3.540)</td><td>0.230</td></tr><tr><td>Organ failure</td><td>0.97 (0.534 - 1.757)</td><td>0.916</td><td>0.90 (0.457 - 1.774)</td><td>0.761</td></tr><tr><td>Chemotherapy</td><td>0.88 (0.436 - 1.766)</td><td>0.713</td><td>1.63 (0.682 - 3.913)</td><td>0.266</td></tr><tr><td>High radiation dose (≥ 66 Gy)</td><td>0.66 (0.378 - 1.148)</td><td>0.141</td><td>0.79 (0.419 - 1.477)</td><td>0.454</td></tr><tr><td>ECOG (0-1 vs 2-3)</td><td>2.13 (1.133 - 3.992)</td><td>0.019</td><td>1.48 (0.738 - 2.983)</td><td>0.269</td></tr></tbody></table>

HR: hazards ratio; CI: confidence interval; ECOG performance status (0-1 vs. 2-3)

Au total, 39 récidives ou progressions de la maladie après ré-irradiation sont survenues au cours de la période de suivi. Douze patients ont connu un échec locorégional, dont 4 ont développé des métastases à distance par la suite. Onze patients ont développé des métastases à
<table><tr><td>2-year cumulative incidence of distant metastasis % (95% CI)</td><td>Entire cohort: 37.5% (22.8 – 52.2)<br/>Operated patients: 41.8% (23.6-60.0)<br/>Definitive re-irradiation: 34.3% (7.8 – 60.8)</td><td>P = 0.294</td></tr><tr><td>Overall survival<br/>Median (95% CI) months</td><td>MIRI<br/>Class I. 29.16 (12.22-46.10)<br/>Class II. 22.27 (0- 47.97)<br/>Class III. 8.17 (5.42-10.91)</td><td>P = 0.281</td></tr><tr><td>1-year overall survival % (95% CI)</td><td>MIRI<br/>Class I. 72.2% (48.88-95.52)<br/>Class II. 63.1% (47.22- 78.98)<br/>Class III. 37.5% (13.78-61.22)</td><td></td></tr><tr><td>2-year overall survival % (95% CI)</td><td>MIRI<br/>Class I. 55.7% (28.46-82.94)<br/>Class II. 46.0% (28.56- 63.44)<br/>Class III. 18.8% (0-40.75)</td><td></td></tr></table>

Les facteurs pronostiques de la survie sans récidive et de la survie globale ont été évalués en analyse univariée. Seul le performance status au moment de la ré-irradiation (0-1 vs. 2-3) en tant que paramètre catégorique a été associé à une meilleure survie sans récidive. Le temps écoulé entre les deux irradiations (en tant que variable continue), le jeune âge (<60 ans), le sexe, la défaillance d'un organe, la chimiothérapie et une dose d'irradiation plus élevée (≥ 66 Gy) n'ont pas été associés à une amélioration de la survie sans récidive ou de la survie globale. Par conséquence, aucune analyse multivariée n'a été effectuée.

<caption>Table 3</caption>

Univariate analysis

<table><thead><tr><th rowspan="2"></th><th colspan="2">Recurrence-free survival</th><th colspan="2">Overall survival</th></tr><tr><th>HR (95% CI)</th><th>p-Value</th><th>HR (95% CI)</th><th>p-Value</th></tr></thead><tbody><tr><td>Time lapse (months)</td><td></td><td>0.353</td><td></td><td>0.767</td></tr><tr><td>Age &lt; 60</td><td>1.34 (0.756 - 2.377)</td><td>0.317</td><td>1.26 (0.655 - 2.420)</td><td>0.489</td></tr><tr><td>Gender</td><td>1.77 (0.899 - 3.478)</td><td>0.099</td><td>1.62 (0.738 - 3.540)</td><td>0.230</td></tr><tr><td>Organ failure</td><td>0.97 (0.534 - 1.757)</td><td>0.916</td><td>0.90 (0.457 - 1.774)</td><td>0.761</td></tr><tr><td>Chemotherapy</td><td>0.88 (0.436 - 1.766)</td><td>0.713</td><td>1.63 (0.682 - 3.913)</td><td>0.266</td></tr><tr><td>High radiation dose (≥ 66 Gy)</td><td>0.66 (0.378 - 1.148)</td><td>0.141</td><td>0.79 (0.419 - 1.477)</td><td>0.454</td></tr><tr><td>ECOG (0-1 vs 2-3)</td><td>2.13 (1.133 - 3.992)</td><td>0.019</td><td>1.48 (0.738 - 2.983)</td><td>0.269</td></tr></tbody></table>

HR: hazards ratio; CI: confidence interval; ECOG performance status (0-1 vs. 2-3)

Au total, 39 récidives ou progressions de la maladie après ré-irradiation sont survenues au cours de la période de suivi. Douze patients ont connu un échec locorégional, dont 4 ont développé des métastases à distance par la suite. Onze patients ont développé des métastases à
distance seules et cinq patients ont développé des métastases à distance au moment de l'échec locorégional. Onze patients (16,4 %) n'ont pas répondu à la ré-irradiation et ont continué à progresser peu après la fin de la ré-irradiation. Dix-sept patients n'ont pas connu d'échec et étaient toujours suivis cliniquement en mars 2023.

L'incidence cumulée des récidives locorégionales à un an était de 40,7 % pour tous les patients, de 37,3 % pour les patients opérés et de 45,8 % pour les patients ayant reçu une ré-irradiation définitive. L'incidence cumulative des récidives locorégionales à 2 ans était de 45,7 % pour tous les patients, de 42,8 % pour les patients opérés et de 58,2 % pour les patients ayant reçu une ré-irradiation définitive. La différence entre les patients ayant bénéficié ou non d'une chirurgie de rattrapage n'était pas significative (p = 0,418, figure 3).

<figure><img src="image_4.png" /><figcaption>Figures 3. Cumulative incidence of locoregional recurrence (A) for all patients and (B) for patients with or without salvage surgeries, P = 0.418.</figcaption></figure>
distance seules et cinq patients ont développé des métastases à distance au moment de l'échec locorégional. Onze patients (16,4 %) n'ont pas répondu à la ré-irradiation et ont continué à progresser peu après la fin de la ré-irradiation. Dix-sept patients n'ont pas connu d'échec et étaient toujours suivis cliniquement en mars 2023.

L'incidence cumulée des récidives locorégionales à un an était de 40,7 % pour tous les patients, de 37,3 % pour les patients opérés et de 45,8 % pour les patients ayant reçu une ré-irradiation définitive. L'incidence cumulative des récidives locorégionales à 2 ans était de 45,7 % pour tous les patients, de 42,8 % pour les patients opérés et de 58,2 % pour les patients ayant reçu une ré-irradiation définitive. La différence entre les patients ayant bénéficié ou non d'une chirurgie de rattrapage n'était pas significative (p = 0,418, figure 3).

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figures 3. Cumulative incidence of locoregional recurrence (A) for all patients and (B) for patients with or without salvage surgeries, P = 0.418.</figcaption></figure>
L'incidence cumulée des métastases à distance à un an était de 20,9 % pour l'ensemble des patients, de 29,3 % pour les patients opérés et de 9,1 % pour les patients ayant reçu une ré-irradiation définitive. L'incidence cumulative des métastases à distance à 2 ans était de 37,5 % pour tous les patients, de 41,8 % pour les patients opérés et de 34,3 % pour les patients ayant reçu une ré-irradiation définitive. La différence entre les patients ayant bénéficié ou non d'une chirurgie de rattrapage n'était pas significative (p = 0,294).

<figure><img src="image_5.png" /><figcaption>Figures 4. Cumulative incidence of distant metastasis (A) for all patients and (B) for patients with or without salvage surgeries.</figcaption></figure>
L'incidence cumulée des métastases à distance à un an était de 20,9 % pour l'ensemble des patients, de 29,3 % pour les patients opérés et de 9,1 % pour les patients ayant reçu une ré-irradiation définitive. L'incidence cumulative des métastases à distance à 2 ans était de 37,5 % pour tous les patients, de 41,8 % pour les patients opérés et de 34,3 % pour les patients ayant reçu une ré-irradiation définitive. La différence entre les patients ayant bénéficié ou non d'une chirurgie de rattrapage n'était pas significative (p = 0,294).

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figures 4. Cumulative incidence of distant metastasis (A) for all patients and (B) for patients with or without salvage surgeries.</figcaption></figure>
Nous avons divisé notre cohorte selon le modèle MIRI RPA [8], la classe I (intervalle de temps >2 ans entre les 2 irradiation, patients avec chirurgie de rattrapage) compte 15 patients, la classe II (>2 ans sans chirurgie de rattrapage ou ceux ≤2 ans et sans sonde d'alimentation ou dépendance à la trachéotomie) compte 36 patients, les 16 patients restants forment la classe III. Les patients non classés ne disposaient pas d'informations précises permettant ce classement.

La survie globale médiane était de 29,16 mois dans la classe I, de 22,27 mois dans la classe II et de 8,17 mois dans la classe III. La comparaison de la survie globale n'était pas statistiquement significative (p = 0,281), probablement en raison du faible effectif global. La survie globale à 1 et 2 ans était respectivement de 72,2 % et 55,7 % dans la classe I, 63,1 % et 46,0 % dans la classe II, 37,5 % et 18,8 % dans la classe III (Figure 5).

<figure><img src="image_6.png" /><figcaption>Figures 5. Kaplan-Meier curves for overall survival of patients stratified by MIRI classes, P = 0.281.</figcaption></figure>

## Toxicité aiguë :

Les caractéristiques des toxicités liées à la ré-irradiation sont présentées dans le tableau 4. Presque tous les patients ont développé des complications aiguës liées au traitement. Les toxicités aiguës les plus fréquentes étaient la dermite radique (76,12 %), la mucite (68,66 %), suivies de la douleur nécessitant des antalgiques morphiniques (29,85 %), de la perte de poids (26,87 %), du trismus (14,92 %), de la dysphagie (14,93 %) et de la xérostomie (7,46 %).

Cinquante-cinq patients (82,09%) ont présenté des toxicités aiguës de grade ≥ 2. Outre la douleur nécessitant un traitement à la morphine, la perte de poids, le trismus et la xérostomie,
Nous avons divisé notre cohorte selon le modèle MIRI RPA [8], la classe I (intervalle de temps >2 ans entre les 2 irradiation, patients avec chirurgie de rattrapage) compte 15 patients, la classe II (>2 ans sans chirurgie de rattrapage ou ceux ≤2 ans et sans sonde d'alimentation ou dépendance à la trachéotomie) compte 36 patients, les 16 patients restants forment la classe III. Les patients non classés ne disposaient pas d'informations précises permettant ce classement.

La survie globale médiane était de 29,16 mois dans la classe I, de 22,27 mois dans la classe II et de 8,17 mois dans la classe III. La comparaison de la survie globale n'était pas statistiquement significative (p = 0,281), probablement en raison du faible effectif global. La survie globale à 1 et 2 ans était respectivement de 72,2 % et 55,7 % dans la classe I, 63,1 % et 46,0 % dans la classe II, 37,5 % et 18,8 % dans la classe III (Figure 5).

<figure><img src="image_7.png" /><figcaption>Figures 5. Kaplan-Meier curves for overall survival of patients stratified by MIRI classes, P = 0.281.</figcaption></figure>

## Toxicité aiguë :

Les caractéristiques des toxicités liées à la ré-irradiation sont présentées dans le tableau 4. Presque tous les patients ont développé des complications aiguës liées au traitement. Les toxicités aiguës les plus fréquentes étaient la dermite radique (76,12 %), la mucite (68,66 %), suivies de la douleur nécessitant des antalgiques morphiniques (29,85 %), de la perte de poids (26,87 %), du trismus (14,92 %), de la dysphagie (14,93 %) et de la xérostomie (7,46 %).

Cinquante-cinq patients (82,09%) ont présenté des toxicités aiguës de grade ≥ 2. Outre la douleur nécessitant un traitement à la morphine, la perte de poids, le trismus et la xérostomie,
les toxicités de grade 2 les plus fréquentes comprenaient la dermite radique (20,90 %) et la mucite (28,36 %). Trois cas de fistule cutanée ont été signalés.

Le taux global de toxicité aiguë sévère (grade ≥3) était de 46,27%. Les toxicités de grade 3 les plus fréquentes étaient la dermite (22,39 %) et la mucite (17,91 %). Un patient a présenté une mucite de grade 4 mettant en jeu le pronostic vital. Un patient a présenté une dysphagie de grade 3 ; un autre patient a présenté une xérostomie de grade 3 dès le début de la ré-irradiation. Un patient a développé une embolie pulmonaire proximale bilatérale pendant la ré-irradiation.

On pense que quatre patients (6,0 %) sont décédés en raison de toxicités aiguës. Un patient est décédé d'un choc septique avant la fin de la radiochimiothérapie concomitante. Trois patients sont décédés peu après le dernier jour de la ré-irradiation, deux d'une altération d'état général et un patient d'un choc septique après la fin de la ré-irradiation. Deux patients (3,0 %) ont présenté une évolution significative de leur maladie au cours de la ré-irradiation, de sorte que le traitement n'a pas été mené à son terme. Cependant, ces deux patients ont survécu 211 et 282 jours après la ré-irradiation. Aucune hémorragie ou nécrose aiguë n'a été signalée. Au cours de la ré-irradiation, 52,24 % des patients sont devenus dépendants d'une sonde d'alimentation et 17,91 % d'une trachéotomie.

## Toxicité tardive :

Les complications tardives liées au traitement sont résumées dans le tableau 4. Quarante-deux patients ont présenté des toxicités tardives de grade 2 (62,7 %) et 16 patients (23,8 %) des toxicités tardives de grade 3. La complication la plus fréquente liée au traitement tardif était la toxicité cutanée, 25 patients ayant présenté une fibrose cutanée et/ou muqueuse (37,3 %). Onze patients ont développé un œdème lymphatique visible, en particulier sous mental (16,4 %), 5 patients ont présenté une fistule cutanée (7,5 %). D'autres toxicités courantes ont été observées : des douleurs ayant nécessité l'administration de morphine (26,9 %) et un trismus sévère (14 patients, 20,9 %). Sept patients ont présenté une xérostomie sévère (10,4 %).

Huit patients ont présenté une ostéonécrose de la mâchoire (11,9 %), un patient a présenté une radionécrose cérébrale (1,5 %) et deux patients (3,0 %) ont présenté une nécrose des tissus mous dans le champ d'irradiation, dont un patient qui a présenté une nécrose de la langue (1,5 %). Cinq patients (7,5%) ont présenté des saignements au cours du suivi. Quatre d'entre eux ont eu des saignements de faible quantité après une récidive locorégionale et ont été présumés liés à la progression de la tumeur. Un patient a présenté un saignement important (1,5 %) sans progression de la maladie. Plus de la moitié (52,2 %) des patients ont développé
les toxicités de grade 2 les plus fréquentes comprenaient la dermite radique (20,90 %) et la mucite (28,36 %). Trois cas de fistule cutanée ont été signalés.

Le taux global de toxicité aiguë sévère (grade ≥3) était de 46,27%. Les toxicités de grade 3 les plus fréquentes étaient la dermite (22,39 %) et la mucite (17,91 %). Un patient a présenté une mucite de grade 4 mettant en jeu le pronostic vital. Un patient a présenté une dysphagie de grade 3 ; un autre patient a présenté une xérostomie de grade 3 dès le début de la ré-irradiation. Un patient a développé une embolie pulmonaire proximale bilatérale pendant la ré-irradiation.

On pense que quatre patients (6,0 %) sont décédés en raison de toxicités aiguës. Un patient est décédé d'un choc septique avant la fin de la radiochimiothérapie concomitante. Trois patients sont décédés peu après le dernier jour de la ré-irradiation, deux d'une altération d'état général et un patient d'un choc septique après la fin de la ré-irradiation. Deux patients (3,0 %) ont présenté une évolution significative de leur maladie au cours de la ré-irradiation, de sorte que le traitement n'a pas été mené à son terme. Cependant, ces deux patients ont survécu 211 et 282 jours après la ré-irradiation. Aucune hémorragie ou nécrose aiguë n'a été signalée. Au cours de la ré-irradiation, 52,24 % des patients sont devenus dépendants d'une sonde d'alimentation et 17,91 % d'une trachéotomie.

## Toxicité tardive :

Les complications tardives liées au traitement sont résumées dans le tableau 4. Quarante-deux patients ont présenté des toxicités tardives de grade 2 (62,7 %) et 16 patients (23,8 %) des toxicités tardives de grade 3. La complication la plus fréquente liée au traitement tardif était la toxicité cutanée, 25 patients ayant présenté une fibrose cutanée et/ou muqueuse (37,3 %). Onze patients ont développé un œdème lymphatique visible, en particulier sous mental (16,4 %), 5 patients ont présenté une fistule cutanée (7,5 %). D'autres toxicités courantes ont été observées : des douleurs ayant nécessité l'administration de morphine (26,9 %) et un trismus sévère (14 patients, 20,9 %). Sept patients ont présenté une xérostomie sévère (10,4 %).

Huit patients ont présenté une ostéonécrose de la mâchoire (11,9 %), un patient a présenté une radionécrose cérébrale (1,5 %) et deux patients (3,0 %) ont présenté une nécrose des tissus mous dans le champ d'irradiation, dont un patient qui a présenté une nécrose de la langue (1,5 %). Cinq patients (7,5%) ont présenté des saignements au cours du suivi. Quatre d'entre eux ont eu des saignements de faible quantité après une récidive locorégionale et ont été présumés liés à la progression de la tumeur. Un patient a présenté un saignement important (1,5 %) sans progression de la maladie. Plus de la moitié (52,2 %) des patients ont développé
une dépendance aux sondes d'alimentation ou à la gastrostomie avant ou après la ré-irradiation. Deux autres patients ont tout de même développé une pneumopathie d'inhalation en raison d'un reflux sévère (1 patient, 1,5 %) ou d'une dysphagie (1 patient, 1,5 %).

<table><caption>Table 4. Summary of acute and late grade II, III or IV toxicities</caption><thead><tr><th>Acute toxicity</th><th>Grade II</th><th>Grade III</th><th>Grade IV, V</th><th>Total of grade III to V (%)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Dermatitis</td><td>14 (20.9%)</td><td>15 (22.4%)</td><td>0</td><td>22.4%</td></tr><tr><td>Mucosis</td><td>19 (28.4%)</td><td>12 (17.9%)</td><td>1 (1.5%)</td><td>19.4%</td></tr><tr><td>Infection</td><td>0</td><td>3 (4.4%)</td><td>2 (3.0%) Grade V</td><td>7.4%</td></tr><tr><td>Skin fistula</td><td>3 (4.5%)</td><td>0</td><td>0</td><td>3.0%</td></tr><tr><td>General degradation</td><td>0</td><td>0</td><td>2 (3.0%) Grade V</td><td>3.0%</td></tr><tr><td>Dysphagie</td><td>8 (11.9%)</td><td>1 (1.5%)</td><td>0</td><td>1.5%</td></tr><tr><td>Xerostomia</td><td>4 (6.0%)</td><td>1 (1.5%)</td><td>0</td><td>1.5%</td></tr><tr><td>Bilateral pulmonary embolism</td><td>0</td><td>1 (1.5%)</td><td>0</td><td>1.5%</td></tr><tr><td>Weight loss ≥ 5%</td><td>18 (26.9%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Pain that requires opioids medications</td><td>20 (29.9%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Trismus</td><td>10 (14.9%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Late toxicity</td><td>Grade II</td><td>Grade III</td><td>Grade IV</td><td>Total of grade III to V (%)</td></tr><tr><td>Gastric feeding tube</td><td>0</td><td>15 (22.4%)</td><td>0</td><td>15 (22.4%)</td></tr><tr><td>Tracheostomie</td><td>0</td><td>12 (17.9%)</td><td>0</td><td>12 (17.9%)</td></tr><tr><td>Tumour bleeding</td><td>0</td><td>4 (6.0%)</td><td>1 (1.5%) carotid blowout syndrome</td><td>5 (7.5%)</td></tr><tr><td>Skin fibrosis</td><td>15 (22.4%)</td><td>2 (3.0%)</td><td>0</td><td>2 (3.0%)</td></tr><tr><td>Osteoradionecrosis</td><td>6 (9.0%)</td><td>2 (3.0%)</td><td>0</td><td>2 (3.0%)</td></tr><tr><td>Aspiration pneumonia</td><td>0</td><td>2 (3.0%)</td><td>0</td><td>2 (3.0%)</td></tr><tr><td>Soft tissue necrosis</td><td>0</td><td>2 (3.0%)</td><td>0</td><td>2 (3.0%)</td></tr><tr><td>Nasal feeding tubes</td><td>20 (30.0%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Pain that requires opioids medications</td><td>18 (26.9%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Trismus</td><td>14 (20.9%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>lymph oedema</td><td>11 (16.4%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Xerostomie</td><td>7 (10.4%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Dysphagia and odynophagia</td><td>6 (9.0%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Skin fistula</td><td>5 (7.5%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Cerebral radionecrosis</td><td>1 (1.5%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Unilateral hearing lost</td><td>1 (1.5%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Facial paralysis</td><td>1 (1.5%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr></tbody></table>

## Cause du décès

Parmi les 39 décès observés dans notre cohorte, la plupart des causes de décès n'a pas été clairement enregistrée. La cause de décès la plus fréquente était la progression locorégionale après ré-irradiation, suivie par les métastases à distance. Six patients sont décédés d'un choc septique avec ou sans échec local ou à distance. Un patient est décédé des suites de complications de la cirrhose.
une dépendance aux sondes d'alimentation ou à la gastrostomie avant ou après la ré-irradiation. Deux autres patients ont tout de même développé une pneumopathie d'inhalation en raison d'un reflux sévère (1 patient, 1,5 %) ou d'une dysphagie (1 patient, 1,5 %).

<table><caption>Table 4. Summary of acute and late grade II, III or IV toxicities</caption><thead><tr><th>Acute toxicity</th><th>Grade II</th><th>Grade III</th><th>Grade IV, V</th><th>Total of grade III to V (%)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Dermatitis</td><td>14 (20.9%)</td><td>15 (22.4%)</td><td>0</td><td>22.4%</td></tr><tr><td>Mucosis</td><td>19 (28.4%)</td><td>12 (17.9%)</td><td>1 (1.5%)</td><td>19.4%</td></tr><tr><td>Infection</td><td>0</td><td>3 (4.4%)</td><td>2 (3.0%) Grade V</td><td>7.4%</td></tr><tr><td>Skin fistula</td><td>3 (4.5%)</td><td>0</td><td>0</td><td>3.0%</td></tr><tr><td>General degradation</td><td>0</td><td>0</td><td>2 (3.0%) Grade V</td><td>3.0%</td></tr><tr><td>Dysphagie</td><td>8 (11.9%)</td><td>1 (1.5%)</td><td>0</td><td>1.5%</td></tr><tr><td>Xerostomia</td><td>4 (6.0%)</td><td>1 (1.5%)</td><td>0</td><td>1.5%</td></tr><tr><td>Bilateral pulmonary embolism</td><td>0</td><td>1 (1.5%)</td><td>0</td><td>1.5%</td></tr><tr><td>Weight loss ≥ 5%</td><td>18 (26.9%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Pain that requires opioids medications</td><td>20 (29.9%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Trismus</td><td>10 (14.9%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Late toxicity</td><td>Grade II</td><td>Grade III</td><td>Grade IV</td><td>Total of grade III to V (%)</td></tr><tr><td>Gastric feeding tube</td><td>0</td><td>15 (22.4%)</td><td>0</td><td>15 (22.4%)</td></tr><tr><td>Tracheostomie</td><td>0</td><td>12 (17.9%)</td><td>0</td><td>12 (17.9%)</td></tr><tr><td>Tumour bleeding</td><td>0</td><td>4 (6.0%)</td><td>1 (1.5%) carotid blowout syndrome</td><td>5 (7.5%)</td></tr><tr><td>Skin fibrosis</td><td>15 (22.4%)</td><td>2 (3.0%)</td><td>0</td><td>2 (3.0%)</td></tr><tr><td>Osteoradionecrosis</td><td>6 (9.0%)</td><td>2 (3.0%)</td><td>0</td><td>2 (3.0%)</td></tr><tr><td>Aspiration pneumonia</td><td>0</td><td>2 (3.0%)</td><td>0</td><td>2 (3.0%)</td></tr><tr><td>Soft tissue necrosis</td><td>0</td><td>2 (3.0%)</td><td>0</td><td>2 (3.0%)</td></tr><tr><td>Nasal feeding tubes</td><td>20 (30.0%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Pain that requires opioids medications</td><td>18 (26.9%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Trismus</td><td>14 (20.9%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>lymph oedema</td><td>11 (16.4%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Xerostomie</td><td>7 (10.4%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Dysphagia and odynophagia</td><td>6 (9.0%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Skin fistula</td><td>5 (7.5%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Cerebral radionecrosis</td><td>1 (1.5%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Unilateral hearing lost</td><td>1 (1.5%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr><tr><td>Facial paralysis</td><td>1 (1.5%)</td><td>0</td><td>0</td><td>0</td></tr></tbody></table>

## Cause du décès

Parmi les 39 décès observés dans notre cohorte, la plupart des causes de décès n'a pas été clairement enregistrée. La cause de décès la plus fréquente était la progression locorégionale après ré-irradiation, suivie par les métastases à distance. Six patients sont décédés d'un choc septique avec ou sans échec local ou à distance. Un patient est décédé des suites de complications de la cirrhose.
Discussion :

Les patients atteints d'un HNSCC récurrent ou d'un deuxième carcinome primitif ayant déjà reçu une radiothérapie constituent un groupe difficile à traiter, en raison de son hétérogénéité. Par rapport à d'autres études rétrospectives, où jusqu'à un tiers de la cohorte était composé de maladies d'autres origines histologiques, notre étude a rapporté les résultats exclusifs du traitement de carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou résultant principalement de la consommation de tabac et d'alcool. La plupart (69%) des publications portant sur la ré-irradiation étaient des études de cohorte rétrospectives [22]. La taille des échantillons était généralement faible, environ 61% de ces études incluant 50 patients ou moins. En outre, en raison du manque de données cliniques et dosimétriques pour les patients ayant reçu une ré-irradiation par radiothérapie conformationnelle 3D sans modulation d'intensité, nous n'avons inclus que les patients traités par radiothérapie avec modulation d'intensité. Par conséquent, les résultats de survie et de toxicité de notre étude semblent plus homogènes et représentatifs des HNSCC.

Plus de la moitié des patients ont reçu une ré-irradiation adjuvante dans notre cohorte,
ce qui est plus important que dans les études rétrospectives précédentes. Les critères de
sélection de la ré-irradiation dans notre institut sont les suivants : l'intervalle de temps entre
deux radiothérapies ne doit idéalement pas être inférieur à 2 ans, avec un excellent performance
status. Les patients qui ont bénéficié d'une chirurgie de rattrapage, mais dont les facteurs
pronostiques étaient présents lors de l'analyse pathologique définitive, sont nos meilleurs
candidats pour une ré-irradiation avec une intention curative.

Bien que la survie globale soit un critère important, la progression loco-régionale est la
cause la plus fréquente de décès chez les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou, et des
études antérieures ont suggéré que la survie globale et les métastases à distance sont associées
à un stade avancé de la maladie locale. La survie sans progression médiane pour l'ensemble de
la cohorte était de 8 mois, quel que soit le statut de la chirurgie de rattrapage. La majorité des
récidives se sont produites au cours des deux premières années, même après la ré-irradiation,
tout comme le premier traitement curatif. La survie sans récidive coïncide avec plusieurs études
rétrospectives où la survie sans récidive a été rapportée [12, 15].

La survie globale médiane de notre cohorte était de 22 mois. Les résultats du traitement étaient comparables à ceux des études rétrospectives existantes, qui vont de 15,7 mois à 33 mois, la majorité des études faisant état d'une survie globale d'environ 2 ans [7-9, 13, 15, 16, 18-20]. Nous avons quatre patients en vie au-delà de 5 ans, et trois autres patients ont survécu au-delà de 4 ans et demi. La radiothérapie permet d'observer un nombre, certes encore trop
Discussion :

Les patients atteints d'un HNSCC récurrent ou d'un deuxième carcinome primitif ayant déjà reçu une radiothérapie constituent un groupe difficile à traiter, en raison de son hétérogénéité. Par rapport à d'autres études rétrospectives, où jusqu'à un tiers de la cohorte était composé de maladies d'autres origines histologiques, notre étude a rapporté les résultats exclusifs du traitement de carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou résultant principalement de la consommation de tabac et d'alcool. La plupart (69%) des publications portant sur la ré-irradiation étaient des études de cohorte rétrospectives [22]. La taille des échantillons était généralement faible, environ 61% de ces études incluant 50 patients ou moins. En outre, en raison du manque de données cliniques et dosimétriques pour les patients ayant reçu une ré-irradiation par radiothérapie conformationnelle 3D sans modulation d'intensité, nous n'avons inclus que les patients traités par radiothérapie avec modulation d'intensité. Par conséquent, les résultats de survie et de toxicité de notre étude semblent plus homogènes et représentatifs des HNSCC.

Plus de la moitié des patients ont reçu une ré-irradiation adjuvante dans notre cohorte, ce qui est plus important que dans les études rétrospectives précédentes. Les critères de sélection de la ré-irradiation dans notre institut sont les suivants : l'intervalle de temps entre deux radiothérapies ne doit idéalement pas être inférieur à 2 ans, avec un excellent performance status. Les patients qui ont bénéficié d'une chirurgie de rattrapage, mais dont les facteurs pronostiques étaient présents lors de l'analyse pathologique définitive, sont nos meilleurs candidats pour une ré-irradiation avec une intention curative.

Bien que la survie globale soit un critère important, la progression loco-régionale est la cause la plus fréquente de décès chez les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou, et des études antérieures ont suggéré que la survie globale et les métastases à distance sont associées à un stade avancé de la maladie locale. La survie sans progression médiane pour l'ensemble de la cohorte était de 8 mois, quel que soit le statut de la chirurgie de rattrapage. La majorité des récidives se sont produites au cours des deux premières années, même après la ré-irradiation, tout comme le premier traitement curatif. La survie sans récidive coïncide avec plusieurs études rétrospectives où la survie sans récidive a été rapportée [12, 15].

La survie globale médiane de notre cohorte était de 22 mois. Les résultats du traitement étaient comparables à ceux des études rétrospectives existantes, qui vont de 15,7 mois à 33 mois, la majorité des études faisant état d'une survie globale d'environ 2 ans [7-9, 13, 15, 16, 18-20]. Nous avons quatre patients en vie au-delà de 5 ans, et trois autres patients ont survécu au-delà de 4 ans et demi. La radiothérapie permet d'observer un nombre, certes encore trop
faible, de patients longs survivants à la différence des seuls traitements systémiques. Cela peut représenter une motivation supplémentaire pour les patients lors de la ré-irradiation.

Dans les études rétrospectives, les patients qui ont bénéficié d'une chirurgie de rattrapage ont eu 6 mois de survie en plus par rapport à ceux qui ont été irradiés avec des tumeurs en place [8, 9]. La différence entre les patients ayant bénéficié ou non d'une chirurgie de rattrapage dans notre cohorte n'était pas significative. Mais la tendance est claire : les patients qui ont bénéficié d'une chirurgie de rattrapage survivent plus longtemps. En fait, cela a déjà été observé dans l'étude prospective de Janot et al. avant 2005, où 130 patients ont été inclus. Les patients ont bénéficié d'une chirurgie de sauvetage avec ou sans chimioradiothérapie par la suite. La survie globale médiane était d'environ 21 mois, similaire dans les deux bras [11].

L'étude MIRI a identifié trois groupes pronostiques distincts de patients atteints de cancers de la tête et du cou récidivants, et a éclairé la sélection des patients et fourni des informations sur les résultats de la ré-irradiation basée sur l'IMRT : des patients soigneusement sélectionnés pourraient atteindre une survie à long terme. Nous avons comparé la survie globale à 2 ans de notre cohorte avec celle de l'étude MIRI. La survie globale à 2 ans des 3 classes est comparable à celle de l'étude MIRI (classe I : 55,7 % contre 61,9 % ; classe II : 46 % contre 40,0 % ; classe III : 18,8 % contre 16,8 %). La tendance de la survie globale selon cette classification reproduit également celle de l'étude MIRI mais les différences ne sont pas significatives. Notre cohorte, dans le cadre de HNSCC homogènes, manque encore de puissance. Le seul facteur pronostique de survie sans récidive était le statut OMS.

Le fait que 67,1 % des patients aient reçu une ou plusieurs chirurgies de rattrapage à un moment donné entre les deux phases d'irradiation confirme le fait que ces patients sont susceptibles d'avoir des récidives multiples. Il est intéressant de noter que l'incidence cumulative des métastases à distance augmente régulièrement avec le temps. Le risque de métastases à distance n'a pas été modifié par la ré-irradiation. L'espoir d'une survie globale prolongée repose toujours sur la recherche de traitements systémiques plus efficaces, tels que le Xevinapant encore à l'étude dans le cadre de premier traitement par radio-chimiothérapie en maladie localement avancée.

La proportion de patients souffrant de toxicités aiguës et tardives est considérable. Près de la moitié des patients ont souffert de toxicités aiguës sévères, quatre d'entre eux étant décédés peu après la fin de la ré-irradiation. Cependant, aucun facteur n'a été identifié dans leurs dossiers médicaux avant ou pendant la ré-irradiation qui pourrait faire suspecter les toxicités aiguës de grade 5 de la ré-irradiation. Deux des quatre patients sont décédés à la suite
faible, de patients longs survivants à la différence des seuls traitements systémiques. Cela peut représenter une motivation supplémentaire pour les patients lors de la ré-irradiation.

Dans les études rétrospectives, les patients qui ont bénéficié d'une chirurgie de rattrapage ont eu 6 mois de survie en plus par rapport à ceux qui ont été irradiés avec des tumeurs en place [8, 9]. La différence entre les patients ayant bénéficié ou non d'une chirurgie de rattrapage dans notre cohorte n'était pas significative. Mais la tendance est claire : les patients qui ont bénéficié d'une chirurgie de rattrapage survivent plus longtemps. En fait, cela a déjà été observé dans l'étude prospective de Janot et al. avant 2005, où 130 patients ont été inclus. Les patients ont bénéficié d'une chirurgie de sauvetage avec ou sans chimioradiothérapie par la suite. La survie globale médiane était d'environ 21 mois, similaire dans les deux bras [11].

L'étude MIRI a identifié trois groupes pronostiques distincts de patients atteints de cancers de la tête et du cou récidivants, et a éclairé la sélection des patients et fourni des informations sur les résultats de la ré-irradiation basée sur l'IMRT : des patients soigneusement sélectionnés pourraient atteindre une survie à long terme. Nous avons comparé la survie globale à 2 ans de notre cohorte avec celle de l'étude MIRI. La survie globale à 2 ans des 3 classes est comparable à celle de l'étude MIRI (classe I : 55,7 % contre 61,9 % ; classe II : 46 % contre 40,0 % ; classe III : 18,8 % contre 16,8 %). La tendance de la survie globale selon cette classification reproduit également celle de l'étude MIRI mais les différences ne sont pas significatives. Notre cohorte, dans le cadre de HNSCC homogènes, manque encore de puissance. Le seul facteur pronostique de survie sans récidive était le statut OMS.

Le fait que 67,1 % des patients aient reçu une ou plusieurs chirurgies de rattrapage à un moment donné entre les deux phases d'irradiation confirme le fait que ces patients sont susceptibles d'avoir des récidives multiples. Il est intéressant de noter que l'incidence cumulative des métastases à distance augmente régulièrement avec le temps. Le risque de métastases à distance n'a pas été modifié par la ré-irradiation. L'espoir d'une survie globale prolongée repose toujours sur la recherche de traitements systémiques plus efficaces, tels que le Xevinapant encore à l'étude dans le cadre de premier traitement par radio-chimiothérapie en maladie localement avancée.

La proportion de patients souffrant de toxicités aiguës et tardives est considérable. Près de la moitié des patients ont souffert de toxicités aiguës sévères, quatre d'entre eux étant décédés peu après la fin de la ré-irradiation. Cependant, aucun facteur n'a été identifié dans leurs dossiers médicaux avant ou pendant la ré-irradiation qui pourrait faire suspecter les toxicités aiguës de grade 5 de la ré-irradiation. Deux des quatre patients sont décédés à la suite
d'une dégradation générale rapide, et les deux autres patients sont décédés à la suite d'une
infection. Le taux de toxicité aiguë sévère et fatale dans l'étude MIRI était respectivement de
19 % et de 1,2 %. Dans notre étude, le taux de toxicité aiguë sévère et fatale était de 46,3 % et
6,0 %. Notre étude présente des toxicités aiguës plus élevées que l'étude MIRI, mais
comparables aux taux des études de phase 2 et rétrospectives précédentes, qui rapportent des
taux de toxicité aiguë sévère allant de 28 % à 49,5 % et des taux de toxicité aiguë fatale allant
de 3,6 % à 7,6 % [11, 23, 24].

Parmi les toxicités tardives, les syndromes de rupture carotidienne (SRC) ont été définis
à l'origine comme des hémorragies artérielles de la tête ou du cou en l'absence de maladie
locorégionale non contrôlée [25]. En réalité, le syndrome de rupture carotidienne présente un
éventail de présentations cliniques, classées en trois types : Type I, SRC menaçante, identifiée
à l'imagerie ou à l'examen clinique par la présence d'une fistule, d'air ou d'un abcès autour des
artères carotides ; Type II, SRC imminente, avec des saignements sentinelles qui se produisent
quelques instants à quelques mois avant l'hémorragie. Type III, l'hémorragie du système
carotidien rapidement fatale. Depuis l'avènement de l'IMRT/VMAT, l'hémorragie carotidienne
rapidement fatale est devenue très rare. La SRC imminente est celle que nous avons observée
dans les dossiers cliniques. Dans ce type de SRC, l'hémorragie peut être autolimitée et se
résorber temporairement par la pression et le remplissage de la plaie. Il est observé plus souvent
pendant l'hospitalisation après la progression de la maladie, ce qui explique pourquoi les
saignements sentinelles ne suscitent que peu de soupçons de SRC. Un patient dans notre
cohorte a souffert d'une hémorragie massive 6 mois après la fin de la ré-irradiation, ce qui a
entraîné un arrêt cardiaque. Bien que l'hémorragie ait été arrêtée et que le patient réanimé, il
est décédé 3 semaines plus tard sans que la cause du décès n'ait été clairement identifiée. Ce
patient n'a pas eu de récidive. C'est un SRC de type III.

Si on se prive de la ré-irradiation, l'alternative sera d'opter pour un traitement
systémique. En 2015, l'étude GORTEC 2014-01 a montré que le protocole TPEx confère une
survie globale de 14,5 mois parmi 541 patients avec des maladies localement très avancées et
récidivantes (35% des patients) ou métastatiques [26]. Les patients traités par 4 cycles du
protocole TPEx (puis maintenance par Cetuximab) avaient une survie globale de 14,5 mois
similaire à ceux qui ont reçu 6 cycles du protocole EXTREME (puis maintenance par
Cetuximab) de 13,4 mois en première ligne [27]. Le protocole TPEx donnait moins de toxicité
par rapport au protocole EXTREME. L'étude de phase III KEYNOTE-048 a établi que le
Pembrolizumab, seul ou avec platine-5-FU, peut être utilisé comme traitement de première
ligne pour les patients atteints des carcinomes épidermoïdes des VADS récidivants (30% des
d'une dégradation générale rapide, et les deux autres patients sont décédés à la suite d'une
infection. Le taux de toxicité aiguë sévère et fatale dans l'étude MIRI était respectivement de
19 % et de 1,2 %. Dans notre étude, le taux de toxicité aiguë sévère et fatale était de 46,3 % et
6,0 %. Notre étude présente des toxicités aiguës plus élevées que l'étude MIRI, mais
comparables aux taux des études de phase 2 et rétrospectives précédentes, qui rapportent des
taux de toxicité aiguë sévère allant de 28 % à 49,5 % et des taux de toxicité aiguë fatale allant
de 3,6 % à 7,6 % [11, 23, 24].

Parmi les toxicités tardives, les syndromes de rupture carotidienne (SRC) ont été définis
à l'origine comme des hémorragies artérielles de la tête ou du cou en l'absence de maladie
locorégionale non contrôlée [25]. En réalité, le syndrome de rupture carotidienne présente un
éventail de présentations cliniques, classées en trois types : Type I, SRC menaçante, identifiée
à l'imagerie ou à l'examen clinique par la présence d'une fistule, d'air ou d'un abcès autour des
artères carotides ; Type II, SRC imminente, avec des saignements sentinelles qui se produisent
quelques instants à quelques mois avant l'hémorragie. Type III, l'hémorragie du système
carotidien rapidement fatale. Depuis l'avènement de l'IMRT/VMAT, l'hémorragie carotidienne
rapidement fatale est devenue très rare. La SRC imminente est celle que nous avons observée
dans les dossiers cliniques. Dans ce type de SRC, l'hémorragie peut être autolimitée et se
résorber temporairement par la pression et le remplissage de la plaie. Il est observé plus souvent
pendant l'hospitalisation après la progression de la maladie, ce qui explique pourquoi les
saignements sentinelles ne suscitent que peu de soupçons de SRC. Un patient dans notre
cohorte a souffert d'une hémorragie massive 6 mois après la fin de la ré-irradiation, ce qui a
entraîné un arrêt cardiaque. Bien que l'hémorragie ait été arrêtée et que le patient réanimé, il
est décédé 3 semaines plus tard sans que la cause du décès n'ait été clairement identifiée. Ce
patient n'a pas eu de récidive. C'est un SRC de type III.

Si on se prive de la ré-irradiation, l'alternative sera d'opter pour un traitement
systémique. En 2015, l'étude GORTEC 2014-01 a montré que le protocole TPEx confère une
survie globale de 14,5 mois parmi 541 patients avec des maladies localement très avancées et
récidivantes (35% des patients) ou métastatiques [26]. Les patients traités par 4 cycles du
protocole TPEx (puis maintenance par Cetuximab) avaient une survie globale de 14,5 mois
similaire à ceux qui ont reçu 6 cycles du protocole EXTREME (puis maintenance par
Cetuximab) de 13,4 mois en première ligne [27]. Le protocole TPEx donnait moins de toxicité
par rapport au protocole EXTREME. L'étude de phase III KEYNOTE-048 a établi que le
Pembrolizumab, seul ou avec platine-5-FU, peut être utilisé comme traitement de première
ligne pour les patients atteints des carcinomes épidermoïdes des VADS récidivants (30% des
patients) ou métastatiques [28]. Dans la meilleure situation, où le Pembrolizumab en
monothérapie a amélioré la survie globale des patients atteints de maladies à PD-L1 positif
(CPS ≥ 20%) par rapport au protocole EXTREME, la médiane de survie atteint 14,9 mois (bras
immunothérapie) contre 10,7 mois (bras EXTREME). Les patients survivants à long terme sous
traitement systémique seul à base d'immunothérapie existent mais représentent une proportion
négligeable dans cet essai [28].

**Conclusion :**

Dans notre institut, la ré-irradiation IMRT/VMAT est devenue une option de traitement souvent proposée pour les patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou récurrent ou secondaire. La survie médiane sans récidive et la survie globale de ces patients sont respectivement de 8,19 mois et de 22,31 mois. Trois patients ont connu une rémission à long terme et quatre patients ont survécu au-delà de 5 ans. La ré-irradiation en cas de récidive ou de second cancer primaire de la tête et du cou est faisable et efficace chez des patients extrêmement sélectionnés. La morbidité liée au traitement reste le défi inévitable après la ré-irradiation.
patients) ou métastatiques [28]. Dans la meilleure situation, où le Pembrolizumab en
monothérapie a amélioré la survie globale des patients atteints de maladies à PD-L1 positif
(CPS ≥ 20%) par rapport au protocole EXTREME, la médiane de survie atteint 14,9 mois (bras
immunothérapie) contre 10,7 mois (bras EXTREME). Les patients survivants à long terme sous
traitement systémique seul à base d'immunothérapie existent mais représentent une proportion
négligeable dans cet essai [28].

**Conclusion :**

Dans notre institut, la ré-irradiation IMRT/VMAT est devenue une option de traitement souvent proposée pour les patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou récurrent ou secondaire. La survie médiane sans récidive et la survie globale de ces patients sont respectivement de 8,19 mois et de 22,31 mois. Trois patients ont connu une rémission à long terme et quatre patients ont survécu au-delà de 5 ans. La ré-irradiation en cas de récidive ou de second cancer primaire de la tête et du cou est faisable et efficace chez des patients extrêmement sélectionnés. La morbidité liée au traitement reste le défi inévitable après la ré-irradiation.
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