Le dépistage néonatal de la mucoviscidose a été introduit en France en 2002. Il repose sur un test sanguin mesurant la trypsine immunoréactive, suivi, si nécessaire, d’une analyse génétique. La mise en place de ce dépistage, à l’aube de l’apparition des premiers traitements, a permis une évolution rapide de la prise en charge des malades, se traduisant par une amélioration de l’espérance de vie.

Newborn screening for cystic fibrosis was introduced in France in 2002. It is based on a blood test measuring immunoreactive trypsin, followed, if necessary, by genetic analysis. The introduction of this screening, at the dawn of the first treatments, has led to a rapid evolution in patient care, resulting in improved life expectancy.

# Le dépistage néonatal, dit test de Guthrie

Depuis 1972, le dépistage néonatal est proposé en France aux parents de chaque nouveau-né pour détecter des maladies rares mais graves et, en cas de confirmation diagnostique, proposer une prise en charge précoce [1].

En 50 ans, le principe du dépistage néonatal n’a pas changé : il s’agit de prélever du sang à partir de 48 heures de vie de l’enfant, le déposer sur un papier buvard puis l’analyser lorsqu’il est séché. Seul le nombre de maladies a évolué.

Initialement, le dépistage néonatal concernait uniquement la phénylcétonurie. Progressivement, le nombre de maladies dépistées a augmenté. Elles étaient au nombre de treize en 2024 : la drépanocytose, la mucoviscidose, l’hyperplasie congénitale des surrénales, l’hypothyroïdie congénitale et neuf maladies métaboliques comprenant entre autres la phénylcétonurie ; elles seront bientôt seize.

Le dépistage néonatal est soumis au consentement parental, oral pour les analyses biochimiques et écrit pour les analyses génétiques.

# Le diagnostic de la mucoviscidose avant la mise en place du dépistage

Avant la mise en place de son dépistage, le diagnostic de la mucoviscidose se faisait après les premières manifestations cliniques de la maladie, notamment respiratoires (dyspnée, encombrement bronchique persistant, infections à répétition) ou digestives (malabsorption, dénutrition).

Ces signes ne sont pas spécifiques de la maladie. C’est leur multiplication ainsi que l’existence d’éventuels antécédents familiaux qui orientaient vers le diagnostic de la mucoviscidose.

La procédure diagnostique reposait alors sur le dosage de la trypsine immunoréactive (TIR), le test de la sueur et la réalisation de tests génétiques pour affirmer ou infirmer le diagnostic de la mucoviscidose.

# La mise en place du dépistage de la mucoviscidose

En 2002, 30 ans après le début du dépistage de la phénylcétonurie, celui de la mucoviscidose a été lancé sur tout le territoire métropolitain, puis progressivement étendu aux départements et régions d’outre-mer [2].

Malgré l’amélioration des connaissances des mécanismes physiopathologiques et génétiques et malgré le progrès de la prise en charge thérapeutique, en 2002, la mucoviscidose était encore une maladie mortelle du jeune adulte entre 20 et 30 ans. En 2005, l’âge moyen des patients décédés était de 24 ans [3]. Néanmoins, l’espérance de vie à la naissance des enfants nés avec la mucoviscidose sur la même période était déjà nettement plus importante du fait d’une prise en charge adaptée et la plus précoce possible réduisant et retardant les complications.

Dépister précocement avant même l’apparition des symptômes était donc un enjeu majeur pour améliorer la vie de ces personnes et ce, malgré qu’aucun traitement curatif ou spécifique ne soit disponible. Du fait de l’absence de ces traitements, la mise en place du dépistage néonatal de la mucoviscidose a fait l’objet d’une controverse importante au début des années 2000, mais il a quand même été acté en 2002 [4].

Des impacts immédiats ont été observés à la suite de l’instauration du dépistage néonatal de la mucoviscidose, tels que l’augmentation de l’espérance de vie qui est passée à 47 ans pour les enfants nés atteints entre 2003 et 2005 contre 39 ans pour ceux nés entre 1999 et 2001 [3].

Les nouveaux traitements apparus au cours des deux dernières décennies ont révolutionné la prise en charge de la mucoviscidose, l’espérance de vie (proche de 60 ans pour les enfants nés en 2024) et la qualité de vie des personnes atteintes, ce qui a confirmé que la décision d’instaurer le dépistage néonatal de la mucoviscidose en 2002 était la bonne.

# Le dépistage néonatal de la mucoviscidose

En 2002, la France a été précurseur en étant un des premiers pays à mettre en place le dépistage néonatal de la mucoviscidose. Pour cette maladie, comme pour toutes les pathologies inscrites au programme national de dépistage néonatal, un algorithme national précise les modalités de dépistage (
                        figure 1
                     
                     ).

La particularité du dépistage néonatal de la mucoviscidose réside dans sa réalisation en deux temps : un premier temps basé sur le dosage de la TIR et un second temps reposant soit sur l’analyse des mutations du gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), soit sur un nouveau dosage de la TIR [5].

## Premier temps, le dosage de la TIR

Si le dosage de la TIR est normal (inférieur à un seuil fixé nationalement), le dépistage néonatal s’arrête là, et l’enfant n’est pas considéré à risque d’être atteint de mucoviscidose. Si, et seulement si, la TIR est élevée (supérieure au seuil national), le second temps du dépistage démarre.

## Second temps, l’analyse du gène CFTR ou un nouveau dosage de la TIR

Le dépistage néonatal est soumis au consentement. Pour la grande majorité des dosages réalisés, un consentement oral suffit, mais pour les analyses génétiques, il doit être écrit [1].

Le verso du buvard dédié comporte un encadré réservé au recueil du consentement parental vis-à-vis de ces études génétiques et notamment, dans le cadre de la mucoviscidose, concernant la possibilité d’étudier les mutations du gène CFTR (
                           figure 2
                        
                        ). Cet encadré doit être absolument coché et signé par les parents, ou le cas échéant par l’un d’entre eux, pour que les tests génétiques nécessaires puissent être réalisés [6].

Lorsque le consentement aux investigations génétiques est donné, il est procédé à une analyse des 29 mutations les plus fréquentes du gène CFTR en population française [5]. Trois situations peuvent être rencontrées :
                           
                              •
                              si une ou deux mutations sont retrouvées à l’analyse, l’enfant est convoqué pour une étape de confirmation diagnostique ;
                           
                           
                              •
                              si aucune mutation n’est retrouvée mais que le dosage initial de la TIR était très élevé (seuil national où la TIR très élevée est considérée d’emblée comme suspecte), l’enfant est là encore convoqué pour une étape de confirmation diagnostique ;
                           
                           
                              •
                              si aucune mutation n’est retrouvée et que le dosage initial de la TIR n’était pas très élevé, le dépistage est considéré comme normal.

Lorsque le consentement aux investigations génétiques est absent, les parents sont rappelés pour effectuer un nouveau prélèvement au 21e jour de vie de l’enfant, et une nouvelle analyse de la TIR est réalisée. Si la TIR est de nouveau haute, l’enfant est convoqué pour une étape de confirmation diagnostique.

Les résultats du dépistage néonatal de la mucoviscidose sont donc obtenus vers 25 jours de vie, eu égard au délai nécessaire à la réalisation de ces deux temps (contre environ huit jours pour les dépistages en un temps).

# Organisation actuelle du dépistage néonatal de la mucoviscidose

Le fonctionnement du dépistage néonatal est précisé par l’arrêté du 22 février 2018 [1].

Son organisation repose sur des centres régionaux de dépistage néonatal (CRDN) qui sont des structures régionales hébergées par des centres hospitaliers universitaires (CHU) (
                        figure 3
                     
                     ). Il existe au minimum un CRDN par région métropolitaine et département et région d’outre-mer, mais selon les régions, il peut arriver que l’activité soit répartie sur plusieurs CHU.

Concernant le dépistage de la mucoviscidose, l’ensemble des laboratoires métropolitains réalisent le dosage de la TIR. L’activité de génétique, en vue de l’analyse du gène CFTR, est quant à elle répartie sur huit laboratoires : Bordeaux, Brest, Caen, Lille, Lyon, Montpellier, Paris, Reims [5].

# Quelques données sur le dépistage de la mucoviscidose

Le dépistage néonatal de la mucoviscidose a fait ses preuves. En 20 ans d’existence, ce sont plus de 16 millions d’enfants qui ont été dépistés et 3 000 enfants qui ont été diagnostiqués et pris en charge, avec une forme classique ou une forme dite frontière. L’incidence nationale est proche de 1 enfant sur 5 000, avec une hétérogénéité régionale (
                        figures 4 et 5
                     
                     
                     ) [5]. Par an, ce sont environ 130 enfants qui sont dépistés et diagnostiqués avec une mucoviscidose (
                        figure 6
                     
                     ).

# Les enjeux du dépistage néonatal de la mucoviscidose

Comme tout programme de dépistage, le dépistage néonatal doit répondre à un certain nombre d’exigences. Parmi les enjeux, on retrouve notamment les enjeux de pérennité du programme, avec la stricte nécessité d’inscrire le dépistage de la mucoviscidose dans un fonctionnement quotidien, sur le long terme.

En pratique, cela signifie que l’ensemble des modalités du dépistage, de l’information jusqu’à la transmission du résultat, doit être fonctionnel et performant à tout moment et sur tout le territoire. Ainsi, pour maintenir un dépistage néonatal de qualité, il est nécessaire de :
                        
                           •
                           continuer d’informer et de former les professionnels sur le dépistage néonatal, sur les maladies dépistées, mais également sur les spécificités du dépistage de la mucoviscidose avec son algorithme comprenant une analyse génétique ;
                        
                        
                           •
                           faciliter la transmission de l’information sur le dépistage néonatal par les professionnels, et notamment par les sages-femmes au cours du troisième trimestre de grossesse, mais aussi après la naissance ;
                        
                        
                           •
                           former les professionnels au recueil du consentement oral, le dépistage néonatal étant de plus en plus souvent refusé ;
                        
                        
                           •
                           former les professionnels au recueil du consentement écrit, indispensable pour déclencher l’analyse du gène CFTR, mais aussi dans le cadre des futurs dépistages génétiques ;
                        
                        
                           •
                           favoriser un acheminement des buvards depuis l’ensemble du territoire jusqu’aux CRDN dans des conditions optimales en s’adaptant à l’évolution des circuits actuels ;
                        
                        
                           •
                           s’assurer que les analyses réalisées par les laboratoires le soient dans des conditions optimales.

Par ailleurs, le programme de dépistage néonatal évolue vite puisque de nombreuses maladies sont ajoutées chaque année. Pour autant, ces ajouts ne doivent pas dégrader les organisations actuelles.

Pour les dépistages existants, comme celui de la mucoviscidose, il est important de suivre les paramètres de performance du test : faux positifs et faux négatifs [2]. Il convient :
                        
                           •
                           d’éviter les faux négatifs, à savoir les enfants malades non dépistés ; le test doit être performant et repérer tous les malades ;
                        
                        
                           •
                           de limiter au minimum les faux positifs qui correspondent aux enfants disposant d’un test de dépistage suspect, mais n’étant pas malades. En effet, convoquer des parents pour un test anormal n’est jamais anodin, même si l’examen de confirmation est normal et rassurant.

Actuellement, dans le cadre du dépistage de la mucoviscidose, sur cinq enfants disposant d’un test de dépistage suspect, quatre ne sont pas malades, ce qui est un peu en deçà des attendus internationaux. Un suivi régulier de ces indicateurs est réalisé conjointement avec la filière maladie rare Muco-CFTR. Cela pourrait entraîner des adaptations d’organisations, d’algorithmes et de seuils pour limiter l’impact négatif d’une dégradation des performances.

# Conclusion

Les évolutions thérapeutiques récentes, couplées aux révolutions techniques en devenir, modifieront probablement les organisations et les prises en charge de demain. L’arrivée prochaine de la possibilité de réaliser des cartographies génétiques en masse et à moindre coût fera probablement évoluer les dépistages, dont celui de la mucoviscidose.